CN101568535A - 用作蛋白激酶抑制剂的氨基吡啶类和氨基嘧啶类 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用作蛋白激酶抑制剂的化合物。本发明还提供了包含所述化合物的药学上可接受的组合物和使用这些组合物治疗各种疾病，疾患或病症的方法。本发明还提供了制备本发明化合物的方法。
Description
本发明的技术领域
[0001]本发明涉及用作蛋白激酶抑制剂的化合物。本发明还提供了包含本发明化合物的药学上可接受的组合物和使用这些组合物治疗各种病症的方法。本发明还提供了制备本发明化合物的方法。
发明背景
[0002]由糖原合酶激酶-3(GSK-3)为各自由不同基因编码的α和β同种型组成的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶[Coghlan等，Chemistry &Biology 2000，7，793-803；和Kim和Kimmel，Curr.Opinion GeneticsDev.，2000 10，508-514]。GSK-3涉及各种疾病，病症和疾患，包括糖尿病，阿尔茨海默病，CNS疾病，诸如双相情感障碍，精神分裂症，脑中风，亨廷顿病和其它神经变性疾病，白血球减少和心肌细胞肥大[PCT申请号：WO 99/65897和WO 00/38675；和Haq等，J.Cell Biol.2000，151，117-130]。这些疾病，病症和疾患涉及某些GSK-3起作用的细胞信号传导途径的异常运转。已经发现GSK-3磷酸化和调节许多调节蛋白的活性。这些蛋白质包括为糖原合成必不可少的限速酶的糖原合酶，微管相关蛋白Tau，基因转录因子β-连环蛋白，转译起始因子e1F2B和ATP柠檬酸分解酶，轴蛋白，热激因子-1，c-Jun，c-myc，c-myb，CREB和CEPBα。这些不同的蛋白质靶标涉及细胞代谢，增殖，分化和发育的许多方面中的GSK-3。
[0003]在涉及治疗II型糖尿病的GSK-3介导的途径中，胰岛素-诱导的信号传导导致细胞葡萄糖摄取和糖原合成。沿着这一途径，GSK-3为胰岛素-诱导的信号的负调节物。一般而言，胰岛素的存在导致GSK-3介导的糖原合酶磷酸化和失活抑制。GSK-3抑制导致糖原合成和葡萄糖摄取增加[Klein等，PNAS 1996，93，8455-8459；Cross等，Biochem.J.1994，303，21-26)；Cohen，Biochem.Soc.Trans.1993，21，555-567；和Massillon等，Biochem J.1994，299，123-128]。然而，在胰岛素应答受损的糖尿病患者中，尽管存在相对高的胰岛素血液水平，但是糖原合成和葡萄糖摄取仍然难以增加。这导致葡萄糖的异常高血液水平与可能最终导致心血管疾病，肾衰竭和失明的急性和长期作用。在这类患者中，GSK-3的正常胰岛素-诱导的抑制难以出现。还报导了在具有II型糖尿病的患者中，GSK-3超表达[参见，PCT申请：WO 00/38675]。GSK-3的治疗抑制剂由此能够用于治疗患有对胰岛素应答受损的糖尿病患者。
[0004]GSK-3活性与阿尔茨海默病相关。该病的标志在于由聚集的β-淀粉样蛋白肽类形成的胞外斑块和通过tau蛋白形成胞内神经原纤维缠结。
[0005]已经证实GSK-3抑制减少阿尔茨海默病动物模型中的淀粉样蛋白-β肽类。参见435，438页。Phiel等，Nature 423，435-439(2003)。超表达用锂处理3周以上的淀粉样前蛋白(APP)(GSK-3α抑制剂)表现出淀粉样蛋白-β肽组织水平的50％减少。
[0006]神经原纤维缠结包含高度磷酸化Tau蛋白，其中Tau在异常位点上被磷酸化。已知GSK-3为使细胞和动物模型周的这些异常位点磷酸化。超表达GSK-3的条件转基因小鼠发生AD局面，包括tau高度磷酸化，神经元细胞凋亡和空间学习能力缺失。在这些小鼠中GSK-3截断恢复了正常行为，减少了Tau高度磷酸化和神经元细胞凋亡(Engel T等，J Neuro Sci，2006，26，5083-5090和Lucas等，EMBO J，2001，20，27-39)。还证实GSK-3抑制剂防止细胞中Tau的高度磷酸化[Lovestone等，Current Biology 1994，4，1077-86；和Brownlees等，Neuroreport 1997，8，3251-55]。
[0007]在文献中已经分别报导了作为精神病和情绪障碍，诸如精神分裂症和双极疾病的靶标的GSK-3。在与一小组增加的GSK-3活性相关的精神分裂症患者中鉴定了AKT单体型缺乏。GSK-3β的单一等位基因敲除导致活动过度减弱作为对躁狂行为模型中的苯丙胺的反应。
[0008]已经证实用于治疗精神分裂症和双极患者的几种抗精神病药和情绪稳定剂抑制GSK-3(Emamian等，Nat Genet，2004，36，131-137；Obrien等，J Neurosci，2004，24，6791-6798；Beaulieu等，PNAS，2004，101，5099-5104；Li等，Int J Neuropsychopharmacol，2006，pp 1-13；Gould TD，Expert Opin Ther Targets，2006，10，377-392)。此外，在近期的患者中，US 2004/0039007描述了在相关小鼠行为模型中表现出抗精神分裂症和抗焦虑作用的GSK-3抑制剂。
[0009]GSK-3活性与中风相关。Wang等证实已知的GSK-3抑制剂IGF-1(胰岛素生长因子-1)在减小了短暂中脑动脉闭塞(MCAO)后大鼠大脑，即大鼠中风，模型的梗塞面积[Wang等，Brain Res 2000，859，381-5；Sasaki等，Neurol Res 2001，23，588-92；Hashimoto等，J.Biol.Chem 2002，277，32985-32991]。US 2004/0039007描述了GSK-3抑制剂在MCAO，即大鼠中风模型中的作用。这些GSK-3抑制剂显著减轻了大鼠纹状体缺血性脑伤并且减少了水肿形成。另外，大鼠“证实了实验时间过程中神经功能显著改善”。
[0010]抑制GSK-3活性与干细胞增殖，分化和神经元可塑性相关。已经证实GSK-3抑制剂支持胚胎干细胞自我更新，促进神经元，β-细胞，骨髓和成骨细胞分化(Sato等，Nature Medicine 10，55-63，2004；Ding等，PNAS 100，7632-37，2003；Branco等，J Cell Science117，5731-37，2004；Trowbridge等，Nature Medicine 12，89-98，2006；Mussmann等，JBC(出版前的电子版)2007；Kulkarni等，Journalof Bone and Mineral Res.21，910-920，2006)。就神经元可塑性而言，已经证实抑制GSK-3对调节极性，长时程增强(LTP)和神经突/轴突生长而言具有重要性(Hooper等，European J of Neuroscience25，81-86，2007；Kim等，Neuron 52，981-996，2006；Jiang等，Cell 120，123-135，2005)。所有这些共同表明GSK-3小分子抑制剂具有起细胞分化和具有许多类型变性性疾患含义的可塑性的化学调节剂的作用的潜能，所述的变性性疾患诸如神经变性疾病(中风，阿尔茨海默病，帕金森病，亨廷顿病，ALS和多发性硬化)，白血球减少，糖尿病和骨质疏松症。
[0011]因此，对研发用作蛋白激酶抑制剂的化合物存在巨大需求。特别地，期望研发用作GSK-3抑制剂的化合物，特别是目前指定可利用的抑制剂不足以治疗代表法涉及其活化的病症。
发明概述
[0012]本发明提供了式I的化合物：
其中变量如本文所定义。
[0013]本发明还提供了制备这些化合物，组合物，药物组合物的方法和使用这类化合物和组合物抑制蛋白激酶的方法。这些化合物特别用作GSK-3抑制剂。
[0014]这些化合物及其药学上可接受的组合物用于治疗或预防各种疾病，病症或疾患，包括，但不限于自身免疫病，炎性疾病，增殖性疾病或过度增殖性疾病，神经变性疾病或免疫-介导的疾病。
[0015]本发明提供的化合物还用于生物和病理现象中的激酶研究；由这类疾病介导的胞内信号转导途径的研究；和新激酶抑制剂的对比评价。
发明详述
本发明提供式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
Ht为
环D为5-7元单环芳基或杂芳基环，所述的杂芳基环具有选自氮，氧或硫的1-4个环杂原子；其中所述的环D具有独立地选自-R1的一个或两个邻位取代基；环D上任意可取代的非邻位碳位置独立地被-R5取代，且环D上两个相邻的取代基任选地与介于其间(intervening)的原子一起构成具有0-3个选自氧，硫或氮的杂原子的稠合的不饱和或部分不饱和的5-6元环，所述的稠合环任选地被卤素，氧代或-R8取代；
R1选自-卤素，-CN，-NO2，T-V-R6，苯基，5-6元杂芳基环，4-6元杂环基环或C1-6脂族基团；其中所述的苯基，杂芳基和杂环基环各自任选地被至多3个基团取代，所述的基团独立地选自卤素，氧代或-R8；且其中所述的C1-6脂族基团任选地被卤素，氰基，硝基，OH或氧代取代；或R1和相邻的取代基与介于其间的原子一起构成所述与环D稠合的环；
X为硫，氧或NR2′；
Y为氮或CR2；
Z1和Z2各自独立地为N或CR9；前提是Z1或Z2中的至少一个为N；
RX为-T1-R3；
RY为-T2-R10；
R2和R2′独立地选自-R或-T3-W-R6；或R2和R2′与介于其间的原子一起构成具有0-3个选自氮，氧或硫的环杂原子的稠合的5-8元不饱和或部分不饱和的环；其中由R2和R2′构成的所述稠合环上的每个可取代的碳被卤素，氧代，-CN，-NO2，-R7或-V-R6取代，且由R2和R2′构成的所述环上的任意可取代的氮被R4取代；
T，T1和T3各自为键或C1-4亚烷基链；
T2独立地为键或C1-4亚烷基链，其中亚烷基链中的至多3个亚甲基单元任选地被-O-，-C(＝O)-，-S(O)-，-S(O)2-，-S-或-N(R4)-替代；
R3选自-R，-卤素，-OR，-C(＝O)R，-CO2R，-COCOR，-COCH2COR，-NO2，-CN，-S(O)R，-S(O)2R，-SR，-N(R4)2，-CON(R7)2，-SO2N(R7)2，-OC(＝O)R，-N(R7)COR，-N(R7)CO2R″，-N(R4)N(R4)2，-N(R7)CON(R7)2，-N(R7)SO2N(R7)2，-N(R4)SO2R或-OC(＝O)N(R7)2；
R4各自独立地选自-R7，-COR7，-CO2R″，-CON(R7)2或-SO2R7或同一氮上的两个R4一起构成3-8元杂环基或杂芳基环；
R5各自独立地选自-R，卤素，-OR，-C(＝O)R，-CO2R，-COCOR，-NO2，-CN，-S(O)R，-SO2R，-SR，-N(R4)2，-CON(R4)2，-SO2N(R4)2，-OC(＝O)R，-N(R4)COR，-N(R4)CO2R″，-N(R4)N(R4)2，-C＝NN(R4)2，-C＝N-OR，-N(R4)CON(R4)2，-N(R4)SO2N(R4)2，-N(R4)SO2R或-OC(＝O)N(R4)2；
V为-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-N(R6)SO2-，-SO2N(R6)-，-N(R6)-，-CO-，-CO2-，-N(R6)CO-，-N(R6)C(O)O-，-N(R6)CON(R6)-，-N(R6)SO2N(R6)-，-N(R6)N(R6)-，-C(O)N(R6)-，-OC(O)N(R6)-，-C(R6)2O-，-C(R6)2S-，-C(R6)2SO-，-C(R6)2SO2-，-C(R6)2SO2N(R6)-，-C(R6)2N(R6)-，-C(R6)2N(R6)C(O)-，-C(R6)2N(R6)C(O)O-，-C(R6)＝NN(R6)-，-C(R6)＝N-O-，-C(R6)2N(R6)N(R6)-，-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-或-C(R6)2N(R6)CON(R6)-；
W为-C(R6)2O-，-C(R6)2S-，-C(R6)2SO-，-C(R6)2SO2-，-C(R6)2SO2N(R6)-，-C(R6)2N(R6)-，-CO-，-CO2-，-C(R6)2OC(O)-，-C(R6)2OC(O)N(R6)-，-C(R6)2N(R6)CO-，-C(R6)2N(R6)C(O)O-，-C(R6)＝NN(R6)-，-C(R6)＝N-O-，-C(R6)2N(R6)N(R6)-，-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-，-C(R6)2N(R6)CON(R6)-或-CON(R6)-；
R6各自独立地选自氢或任选地被0-3个J6取代的C1-4脂族基团；或同一氮原子上的两个R6基团与氮原子一起构成4-6元杂环基或杂芳基环，其中所述的杂环基或杂芳基环任选地被0-4个J6取代；
R7各自独立地选自氢或R″；或同一氮上的两个R7与氮一起构成4-8元杂环基或杂芳基环，其中所述的杂环基或杂芳基环任选地被0-4个J7取代；
R8各自独立地选自-OR6，-SR6，-COR6，-SO2R6，-N(R6)2，-N(R6)N(R6)2，-CN，-NO2，-CON(R6)2，-CO2R6或C1-4脂族基团，其中所述的C1-4脂族基团任选地被0-3个J8取代；
R9各自为-R′，-卤素，-OR′，-C(＝O)R′，-CO2R′，-COCOR′，COCH2COR′，-NO2，-CN，-S(O)R′，-S(O)2R′，-SR′，-N(R′)2，-CON(R′)2，-SO2N(R′)2，-OC(＝O)R′，-N(R′)COR′，-N(R′)CO2(C1-6脂族基团)，-N(R′)N(R′)2，-N(R′)CON(R′)2，-N(R′)SO2N(R′)2，-N(R′)SO2R′，-OC(＝O)N(R′)2，＝NN(R′)2，＝N-OR′或＝O；
R10各自为包含1-2个选自O，NR11或S的杂原子的4-元杂环；R10各自任选地被0-6次出现的J取代；
R11各自为-R7，-COR7，-CO2R″，-CON(R7)2或-SO2R7；
R各自独立地选自氢或选自C1-6脂族基团，C6-10芳基，具有5-10个环原子的杂芳基环或具有4-10个环原子的杂环基环的任选取代的基团；R各自任选地被0-5个R9取代；
R′各自独立地为氢或任选地被0-4个J′取代的C1-6脂族基团；或两个R′与连接它们的原子一起构成3-6元碳环基或杂环基，其中所述的碳环基或杂环基任选地被0-4个J′取代；
R″各自独立地为任选地被0-4个J″取代的C1-6脂族基团；
J′和J″各自独立地为NH2，NH(C1-4脂族基团)，N(C1-4脂族基团)2，卤素，C1-4脂族基团，OH，O(C1-4脂族基团)，NO2，CN，CO2H，CO2(C1-4脂族基团)，O(卤代C1-4脂族基团)或卤代C1-4脂族基团；
J，J6和J8各自独立地为-卤素，-OR，氧代，C1-6脂族基团，-C(＝O)R，-CO2R，-COCOR，COCH2COR，-NO2，-CN，-S(O)R，-S(O)2R，-SR，-N(R4)2，-CON(R7)2，-SO2N(R7)2，-OC(＝O)R，-N(R7)COR，-N(R7)CO2(C1-6脂族基团)，-N(R4)N(R4)2，＝NN(R4)2，＝N-OR，-N(R7)CON(R7)2，-N(R7)SO2N(R7)2，-N(R4)SO2R或-OC(＝O)N(R7)2；
J7各自独立地为-卤素，-OR，氧代，C1-6脂族基团，-C(＝O)R，-CO 2R，-COCOR，COCH2COR，-NO2，-CN，-S(O)R，-(O)2R，-SR，-N(R12)2，-CON(R12)2，-SO2N(R12)2，-OC(＝O)R，-N(R12)COR，-N(R12)CO2(C1-6脂族基团)，-N(R12)N(R12)2，＝NN(R12)2，＝N-OR，-N(R12)CON(R12)2，-N(R12)SO2N(R12)2，-N(R12)SO2R或-OC(＝O)N(R12)2；或同一原子或不同原子上的2个J基团，2个J6基团，2个J7基团或2个J8基团与连接它们的原子一起构成具有0-2个选自O，N或S的杂原子的3-8元饱和，部分饱和或不饱和的环；
R12独立地选自氢或R″；或同一氮上的两个R12与氮一起构成4-8元杂环基或杂芳基环，其中所述的杂环基或杂芳基环任选地被0-4个J″取代。
[0016]本发明的化合物包括一般上述那些并且进一步由本文披露的类型，亚类和种类例证。除非另有陈述，否则本文所用的下列定义应适用。就本发明的目的而言，按照元素周期表，CAS版，Handbook ofChemistry and Physics，75th Ed.确定化学元素。另外，有机化学的一般原理描述在“Organic Chemistry”，Thomas Sorrell，UniversityScience Books，Sausalito：1999和“March′s Advanced OrganicChemistry”，5th Ed.，Ed.：Smith，M.B.和March，J.，John Wiley& Sons，New York：2001中，将这些文献的全部内容引入本文作为参考。
[0017]本文所述的原子具体数量范围包括本文的任意整数。例如，具有1-4个原子的基团可以具有1，2，3或4个原子。
[0018]如本文所述，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基取代，诸如一般上述例证或以本发明具体类型，亚类和种类为典型。可以理解术语“任选取代的”与术语“取代或未取代的”可以互换使用。一般而言，术语“取代的”，无论是否在其前面有“任选”，均意旨在指定结构上的氢基团被具体的取代基基团取代。除非另作陈述，否则任选取代的基团可以在该基团各自可取代的位置上具有取代基，并且在任何指定结构上的一个位置上可以被一个以上选自具体的基团的取代基取代时，在所述的取代基每一个位置上可以相同或不同。本发明关注的取代基组合优选为导致稳定或化学上切实可行的化合物形成的那些。
[0019]本文所用的术语“稳定”意旨在接触其生产，检测，回收，纯化的条件和用于本文披露的一个或多个目的时基本上不会改变的化合物。在某些实施方案中，稳定或化学上切实可行的化合物在保持在40℃或40℃以下的温度下和没有湿气或其它化学反应条件存在下至少1周时基本上不会改变。
[0020]本文所用的术语“脂族基团”或“脂族基”意旨直链(即非支链的)或环状，支链或非支链，取代或未取代的烃链，其为完全饱和的或包含具有连接分子其余部分的单一点的一个或多个不饱和单元。除非另有具体说明，否则脂族基团包含1-20个脂族碳原子。在某些实施方案中，脂族基团包含1-10个脂族碳原子。在其它实施方案中，脂族基团包含1-8个脂族碳原子。在其它实施方案中，脂族基团包含1-6个脂族碳原子，且在其它实施方案中，脂族基团包含1-4个脂族碳原子。合适的脂族基团包括，但不限于直链或支链，取代或未取代的烷基，烯基或炔基。具体实例包括，但不限于甲基，乙基，异丙基，正-丙基，仲-丁基，乙烯基，正-丁烯基，乙炔基和叔丁基。
[0021]术语“环脂族基团”(或“碳环”或“碳环基”或“环烷基”)意旨单环C3-C8烃或双环C8-C12烃，其为完全饱和的或包含一个或多个不饱和单元，但其不是芳族的，其具有连接分子其余部分的单一点，其中所述双环环系中的任意单个环均具有3-7个成员。合适的环脂族基团包括，但不限于环烷基和环烯基。具体实例包括，但不限于环己基，环丙烯基和环丁基。
[0022]本文所用的术语“杂环”，“杂环基”或“杂环化合物”意旨非-芳族的单环，双环或三环环系，其中一个或多个环成员为独立选择的杂原子。在某些实施方案中，“杂环”，“杂环基”或“杂环化合物”具有3-14个环成员，其中一个或多个环成员为独立选自氧，硫，氮或磷的杂原子并且环系中的各环包含3-7个环成员。
[0023]合适的杂环包括，但不限于3-1H-苯并咪唑-2-酮，3-(1-烷基)-苯并咪唑-2-酮，2-四氢呋喃基，3-四氢呋喃基，2-四氢噻吩基，3-四氢噻吩基，2-吗啉代，3-吗啉代，4-吗啉代，2-硫代吗啉代，3-硫代吗啉代，4-硫代吗啉代，1-吡咯烷基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，1-四氢哌嗪基，2-四氢哌嗪基，3-四氢哌嗪基，1-哌啶基，2-哌啶基，3-哌啶基，1-吡唑啉基，3-吡唑啉基，4-吡唑啉基，5-吡唑啉基，1-哌啶基，2-哌啶基，3-哌啶基，4-哌啶基，2-噻唑烷基，3-噻唑烷基，4-噻唑烷基，1-咪唑烷基，2-咪唑烷基，4-咪唑烷基，5-咪唑烷基，二氢吲哚基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，苯并硫杂戊环(benzothiolane)，苯并二噻烷和1，3-二氢-咪唑-2-酮。
[0024]环状基团(例如环脂族基团和杂环)可以为线性稠合，桥连或螺环的。
[0025]术语“杂原子”意旨氧，硫，氮或磷中的一个或多个(包括任意氧化形式的氮，硫或磷；任意碱性氮的季铵化形式；或杂环的可取代氮，例如N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基中)，NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。
[0026]本文所用的术语“不饱和的”意旨部分具有一个或多个不饱和单元。
[0027]本文所用的术语“烷氧基”或“烷硫基(thioalkyl)”意旨如上述定义的通过氧(“烷氧基”)或硫(“烷硫基”)原子连接主要碳的烷基。
[0028]术语“卤代烷基”，“卤代烯基”，“卤代脂族基团”和“卤代烷氧基”就此而言意旨被一个或多个卤素原子取代的烷基，烯基或烷氧基。术语“卤素”，“卤代”和“hal”意旨F，Cl，Br或I。
[0029]术语“芳基”单独使用或作为“芳烷基”，“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的较大结构部分的组成部分意旨具有总计5-14个环成员的单环，双环和三环环系，其中系统中的至少一个环为芳族的并且其中系统中的各环包含3-7个环成员。术语“芳基”可以与术语“芳基环”互换使用。术语“芳基”还意旨如下文所定义的杂芳基环系。
[0030]术语“杂芳基”单独使用或作为“杂芳烷基”或“杂芳氧基烷基”的较大部分的组成部分意旨具有总计5-14个环成员的单环，双环和三环环系，其中系统中的至少一个环为芳族的，系统中的至少一个环包含一个或多个杂原子并且其中系统中的各环包含3-7个环成员。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳基环”或术语“杂芳族化合物”互换使用。术语“芳基”还意旨如下文所定义的杂芳基环系。合适的杂芳基环包括，但不限于2-呋喃基，3-呋喃基，N-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，苯并咪唑基，3-异噁唑基，4-异噁唑基，5-异噁唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基，N-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，哒嗪基(例如3-哒嗪基)，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，四唑基(例如5-四唑基)，三唑基(例如2-三唑基和5-三唑基)，2-噻吩基，3-噻吩基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基(例如2-吲哚基)，吡唑基(例如2-吡唑基)，异噻唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，2，3-三唑基，1，2，3-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，嘌呤基，吡嗪基，1，3，5-三嗪基，喹啉基(例如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)和异喹啉基(例如1-异喹啉基，3-异喹啉基或4-异喹啉基)。
[0031]本文所用的术语“保护基”和“保护基团”可以互换使用并且意旨用于暂时阻断多官能化合物上的一个或多个所需反应位置的试剂。在某些实施方案中，保护基具有一个或多个或优选具有所有下列特征：a)选择性加入到官能基上以便以良好产率得到被保护底物；b)对其它反应位置中的一个或多个上出现的反应而言保持稳定；和c)可以良好产率被不攻击再生，脱保护官能基的试剂选择性除去。典型的保护基详细描述在Greene，T.W.，Wuts，P.G：“Protective Groupsin Organic Synthesis”，Third Edition，John Wiley & Sons，NewYork：1999(和其它版本的书籍)，将这些文献的全部内容引入本文作为参考。本文所用的术语“氮保护基”意旨用于暂时阻断多官能化合物上的一个或多个所需氮反应位置的试剂。优选的氮保护基也具有上述典型特征并且某些典型氮保护基也详细描述在Chapter 7，Greene，T.W.，Wuts，P.G：“Protective Groups in Organic Synthesis”，Third Edition，John Wiley & Sons，New York：1999中，将这些文献的全部内容引入本文作为参考。
[0032]在某些实施方案中，烷基或脂族基团链上的一个或多个亚甲基单元可以任选地被其它原子或基团替代。这类原子或基团的实例包括，但不限于-NR-，-O-，-S-，-CO2-，-OC(O)-，-C(O)CO-，-C(O)-，-C(O)NR-，-C(＝N-CN)，-NRCO-，-NRC(O)O-，-SO2NR-，-NRSO2-，-NRC(O)NR-，-OC(O)NR-，-NRSO2NR-，-SO-或-SO2-，其中R如本文所定义。
[0033]除非另有具体说明，否则任选的替代构成化学上稳定的化合物。任选的替代可以发生在链内和链的任一端；即在连接点和/或还可以在末端上。两个任选的替代还可以在链内彼此相邻，只要它产生化学上稳定的化合物。任选的替代还可以完全替代链内的所有碳原子。例如，C3脂族基团可以任选地被-NR-，-C(O)-和-NR-替代成-NRC(O)NR-(脲)。
[0034]除非另有具体说明，否则，如果替代发生在末端，那么替代原子与末端上的氢原子结合。例如，如果-CH2CH2CH3的亚甲基单元任选地被-O-替代，那么所得化合物可以为-OCH2CH3，-CH2OCH3或-CH2CH2OH。
[0035]除非另有具体说明，否则本文所述的结构还意旨包括该结构的所有异构体(例如对映异构体，非对映异构体和几何异构体(或构象))形式；例如每个不对称中心的R和S构型，(Z)和(E)双键异构体和(Z)和(E)构象异构体。因此，单一立体化学异构体和对映异构体，非对映异构体和几何异构体(或构象)混合物属于本发明的范围。
[0036]除非另有具体说明，否则本发明化合物的所有互变体形式属于本发明的范围。
[0037]除非另有具体说明，否则取代基可以围绕任意可旋转的键自由旋转。例如，绘制为
的取代基还表示
[0038]另外，除非另有具体说明，否则本文所述的结构还意旨包括仅在有一个或多个富含同位素的原子存在下不同的化合物。例如，具有目前结构，但用氘或氚取代氢或用富含13C-或14C-的碳取代碳外的化合物属于本发明的范围。这类化合物例如用作生物试验中的分析工具或探针。
[0039]还可以理解为用于治疗本发明的化合物可以以游离形式存在，或如果合适，作为其药学上可接受的盐，盐类或混合物存在。
[0040]本文所用的术语“药学上可接受的盐”意旨属于健康医学判断范围内的适用于接触人和低等动物组织，但无过度毒性，刺激，过敏反应等并且具有相称合理有益/风险比的化合物的盐。
[0041]药学上可接受的盐为本领域众所周知的。例如，S.M.Berge等在J.Pharmaceutical Sciences，1977，66，1-19中详细描述了药学上可接受的盐，将该文献引入本文作为参考。本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机和有机酸和碱的那些。可以在化合物的最终分离和纯化过程中在原位制备这些盐。可以通过下列步骤制备酸加成的盐：1)使纯化的化合物以其游离碱形式与合适的有机酸或无机酸反应；和2)分离由此形成的盐。
[0042]药学上可接受的无毒性酸加成的盐的实例为使用无机酸，诸如盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸和高氯酸或有机酸，诸如乙酸，草酸，马来酸，酒石酸，柠檬酸，琥珀酸或丙二酸或通过使用本领域中使用的其它方法，诸如离子交换形成的氨基的盐。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，硫酸氢盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，柠檬酸盐，环戊烷丙酸盐，二葡糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，富马酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，羟乙酸盐，葡糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，草酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐(palmoate)，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，磷酸盐，苦味酸盐，新戊酸盐，丙酸盐，水杨酸盐，硬脂酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，对-甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐等。衍生自合适的碱的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-4烷基)4盐。本发明还涉及本文披露化合物的任何含碱性氮的季铵化。可以通过这类季铵化获得水溶性或油溶性或可分散的产物。
[0043]可以通过下列步骤制备碱加成的盐：1)使纯化的化合物以其酸形式与合适的有机碱或无机碱反应；和2)分离由此形成的盐。碱加成的盐包括碱金属或碱土金属盐。有代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁等。如果合适，其它药学上可接受的盐包括使用抗衡离子，诸如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸盐，磷酸盐，硝酸盐，低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐形成的无毒性的铵，季铵和胺阳离子。其它酸和碱，而自身并非药学上可接受的可以用于制备用作获得本发明化合物及其药学上可接受的酸或碱加成的盐的中间体的盐。
[0044]使用下列缩写：
DCM 二氯甲烷
CDI 羰基二咪唑
DMF 二甲基甲酰胺
EtOAc 乙酸乙酯
DMSO 二甲亚砜
ATP 腺苷三磷酸
DTT 二硫苏糖醇
NMR 核磁共振
HPLC 高效液相色谱法
LCMS 液相色谱法-质谱法
TLC 薄层色谱法
Rt 保留时间
[0045]一个实施方案提供了式I的化合物
或其药学上可接受的盐，
其中：
Ht为
环D为5-7元单环芳基或杂芳基环，所述的杂芳基环具有1-4个选自氮，氧或硫的环杂原子；其中所述的环D具有1或2个独立地选自-R1的邻位取代基；环D上任何可取代的非邻位的碳位置独立地被-R5取代，且环D上的两个相邻取代基任选地与介于其间的原子一起构成具有0-3个选自氧，硫或氮的杂原子的稠合的不饱和或部分不饱和的5-6元环，所述的稠合环任选地被卤素，氧代或-R8取代；
R1选自-卤素，-CN，-NO2，T-V-R6，苯基，5-6元杂芳基环，5-6元杂环基环或C1-6脂族基团；其中所述的苯基，杂芳基和杂环基环各自任选地被至多3个独立地选自卤素，氧代或-R8的基团取代；且其中所述的C1-6脂族基团任选地被卤素，氰基，硝基，OH或氧代取代；或R1和相邻取代基与介于其间的原子一起构成与所述环D稠合的环；
X为硫，氧或NR2′；
Y为氮或CR2；
Z1和Z2各自独立地为N或CR9；前提是Z1或Z2中的至少一个为N；
RX为-T1-R3；
RY为-T2-R10；
R2和R2′独立地选自-R或-T3-W-R6；或R2和R2′与介于其间的原子一起构成具有0-3个选自氮，氧或硫的环杂原子的稠合的5-8元不饱和或部分不饱和的环；其中由R2和R2′构成的所述环上每个可取代的碳被卤素，氧代，-CN，-NO2，-R7或-V-R6取代，并且由R2和R2′构成的所述环上的任何可取代的氮被R4取代；
T，T1和T3各自为键或C1-4亚烷基链；
T2独立地为键或C1-4亚烷基链，其中亚烷基链中的至多3个亚甲基单元任选地被-O-，-C(＝O)-，-S(O)-，-S(O)2-，-S-或-N(R4)-替代；
R3选自-R，-卤素，-OR，-C(＝O)R，-CO2R，-COCOR，-COCH2COR，-NO2，-CN，-S(O)R，-S(O)2R，-SR，-N(R4)2，-CON(R7)2，-SO2N(R7)2，-OC(＝O)R，-N(R7)COR，-N(R7)CO2R″，-N(R4)N(R4)2，-N(R7)CON(R7)2，-N(R7)SO2N(R7)2，-N(R4)SO2R或-OC(＝O)N(R7)2；
R4各自独立地选自-R7，-COR7，-CO 2R″，-CON(R7)2或-SO2R7或同一氮上的两个R4一起构成3-8元杂环基或杂芳基环；
R5各自独立地选自-R，卤素，-OR，-C(＝O)R，-CO2R，-COCOR，-NO2，-CN，-S(O)R，-SO2R，-SR，-N(R4)2，-CON(R4)2，-SO2N(R4)2，-OC(＝O)R，-N(R4)COR，-N(R4)CO2R″，-N(R4)N(R4)2，-C＝NN(R4)2，-C＝N-OR，-N(R4)CON(R4)2，-N(R4)SO2N(R4)2，-N(R4)SO2R或-OC(＝O)N(R4)2；
V为-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-N(R6)SO2-，-SO2N(R6)-，-N(R6)-，-CO-，-CO2-，-N(R6)CO-，-N(R6)C(O)O-，-N(R6)CON(R6)-，-N(R6)SO2N(R6)-，-N(R6)N(R6)-，-C(O)N(R6)-，-OC(O)N(R6)-，-C(R6)2O-，-C(R6)2S-，-C(R6)2SO-，-C(R6)2SO2-，-C(R6)2SO2N(R6)-，-C(R6)2N(R6)-，-C(R6)2N(R6)C(O)-，-C(R6)2N(R6)C(O)O-，-C(R6)＝NN(R6)-，-C(R6)＝N-O-，-C(R6)2N(R6)N(R6)-，-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-或-C(R6)2N(R6)CON(R6)-；
W为-C(R6)2O-，-C(R6)2S-，-C(R6)2SO-，-C(R6)2SO2-，-C(R6)2SO2N(R6)-，-C(R6)2N(R6)-，-CO-，-CO2-，-C(R6)2OC(O)-，-C(R6)2OC(O)N(R6)-，-C(R6)2N(R6)CO-，-C(R6)2N(R6)C(O)O-，-C(R6)＝NN(R6)-，-C(R6)＝N-O-，-C(R6)2N(R6)N(R6)-，-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-，-C(R6)2N(R6)CON(R6)-或-CON(R6)-；
R6各自独立地选自氢或任选地被0-3个J6取代的C1-4脂族基团；或同一氮上的两个R6基团与氮原子一起构成5-6元杂环基或杂芳基环，其中所述的杂环基或杂芳基环任选地被0-4个J6取代；
R7各自独立地选自氢或R″；或同一氮上的两个R7与氮一起构成5-8元杂环基或杂芳基环，其中所述的杂环基或杂芳基环任选地被0-4个J7取代；
R8各自独立地选自-OR6，-SR6，-COR6，-SO2R6，-N(R6)2，-N(R6)N(R6)2，-CN，-NO2，-CON(R6)2，-CO2R6或C1-4脂族基团，其中所述的C1-4脂族基团任选地被0-3个J8取代；
R9各自为-R′，-卤素，-OR′，-C(＝O)R′，-CO2R′，-COCOR′，COCH2COR′，-NO2，-CN，-S(O)R′，-S(O)2R′，-SR′，-N(R′)2，-CON(R′)2，-SO2N(R′)2，-OC(＝O)R′，-N(R′)COR′，-N(R′)CO2(C1-6脂族基团)，-N(R′)N(R′)2，-N(R′)CON(R′)2，-N(R′)SO2N(R′)2，-N(R′)SO2R′，-OC(＝O)N(R′)2，＝NN(R′)2，＝N-OR′或＝O；
R10各自为含1-2个选自O，NR11或S的杂原子的4-元杂环；R10各自任选地被0-6次出现的J取代；
R11各自为-R7，-COR7，-CO2R″，-CON(R7)2或-SO2R7；
R各自独立地选自氢或选自C1-6脂族基团，C6-10芳基，具有5-10个环原子的杂芳基环或具有4-10个环原子的杂环基环的任选取代的基团；R各自任选地被0-5个R9取代；
R′各自独立地为氢或任选地被0-4个J′取代的C1-6脂族基团；或两个R′与连接它们的原子一起构成3-6元碳环基或杂环基，其中所述的碳环基或杂环基任选地被0-4个J′取代；
R″各自独立地为任选地被0-4个J″取代的C1-6脂族基团；
J′和J″各自独立地为NH2，NH(C1-4脂族基团)，N(C1-4脂族基团)2，卤素，C1-4脂族基团，OH，O(C1-4脂族基团)，NO2，CN，CO2H，CO2(C1-4脂族基团)，O(卤代C1-4脂族基团)或卤代C1-4脂族基团；
各自J，J6和J8独立地为-卤素，-OR，氧代，C1-6脂族基团，-C(＝O)R，-CO2R，-COCOR，COCH 2COR，-NO2，-CN，-S(O)R，-S(O)2R，-SR，-N(R4)2，-CON(R7)2，-SO2N(R7)2，-OC(＝O)R，-N(R7)COR，-N(R7)CO2(C1-6脂族基团)，-N(R4)N(R4)2，＝NN(R4)2，＝N-OR，-N(R7)CON(R7)2，-N(R7)SO2N(R7)2，-N(R4)SO2R或-OC(＝O)N(R7)2；
J7各自独立地为-卤素，-OR，氧代，C1-6脂族基团，-C(＝O)R，-CO2R，-COCOR，COCH 2COR，-NO2，-CN，-S(O)R，-S(O)2R，-SR，-N(R12)2，-CON(R12)2，-SO2N(R12)2，-OC(＝O)R，-N(R12)COR，-N(R12)CO2(C1-6脂族基团)，-N(R12)N(R12)2，＝NN(R12)2，＝N-OR，-N(R12)CON(R12)2，-N(R12)SO2N(R12)2，-N(R12)SO2R或-OC(＝O)N(R12)2；或
相同原子上或不同原子上的2个J基团，2个J6基团，2个J7基团或2个J8基团与连接它们的原子一起构成具有0-2个选自O，N或S的杂原子3-8元饱和，部分饱和或不饱和的环；
R12独立地选自氢或R″；或同一氮上的两个R12与氮一起构成5-8元杂环基或杂芳基环，其中所述的杂环基或杂芳基环任选地被0-4个J″取代。
[0046]在本发明的某些实施方案中，Ht为
在某些实施方案中，Ht为在其它实施方案中，Ht为
[0047]在本发明的其它实施方案中，X为S。在某些实施方案中，Y为N或CR2。在其它实施方案中，Y为N。在其它实施方案中，Y为CR2。在某些实施方案中，X为S和Y为N。在其它实施方案中，X为S和Y为CR2。
[0048]在某些实施方案中，Ht为吡唑，噻唑或噻二唑。
[0049]在某些实施方案中，R1为卤素，卤代C1-6脂族基团或C1-6脂族基团。在某些实施方案中，R1为卤素，CF3或C1-6烷基。在某些实施方案中，R1为卤素。在某些实施方案中，所述的卤素为氯。
[0050]在某些实施方案中，T2独立地为键或C1-4亚烷基链，其中亚烷基链中的至多3个亚甲基单元任选地被-O-，-C(＝O)-，-S(O)-，-S(O)2-，-S-或-N(R4)-替代；在某些实施方案中，T的亚甲基单元上的所述任选的替代基团选自-CO2-，-COCO-，-COCH2CO-，-S(O)-，-S(O)2-，-S-，-N(R4)-，-CON(R7)-，-SO2N(R7)-，-OC(＝O)-，-N(R7)CO-，-N(R7)CO2-，-N(R4)N(R4)-，-N(R7)CON(R7)-，-N(R7)SO2N(R7)-，-N(R4)SO2-或-OC(＝O)N(R7)-。
[0051]在本发明的某些实施方案中，Z1和Z2均为氮。在其它实施方案中，Z1为CR9和Z2为氮。
[0052]在本发明的某些实施方案中，R2′为氢或甲基。在某些实施方案中，R2′为氢。在其它实施方案中，R2为T3-W-R6或R；其中W为-C(R6)2O-，-C(R6)2N(R6)-，-CO-，-CO2-，-C(R6)2OC(O)-，-C(R6)2N(R6)CO-，-C(R6)2N(R6)C(O)O-或-CON(R6)-，且R是选自C1-6脂族基团或苯基的任选取代的基团。在其它实施方案中，R2为氢或选自芳基，杂芳基或C1-6脂族基团的取代或未取代的基团。在某些实施方案中，R2为氢或为选自芳基或C1-6脂族基团的取代或未取代的基团。在某些实施方案中，R2为C1-6脂族基团。在某些实施方案中，R2为甲基。在某些实施方案中，R2为甲基和R2′为氢。
[0053]在本发明的某些实施方案中，R2和R2′与介于其间的原子一起构成取代或未取代的苯并，吡啶并，嘧啶并或部分不饱和的6-元碳环。在其它实施方案中，R2和R2′与介于其间的原子一起构成取代或未取代的苯并或吡啶并环。在某些实施方案中，所述的苯并或吡啶并环被1-2个卤素取代基取代。在某些实施方案中，所述的卤素为氟。
[0054]在本发明的其它方面中，RX为氢，C1-4脂族基团或卤素。在某些实施方案中，RX为氢，氟，甲基或乙基。在其它实施方案中，RX为氢。
[0055]在本发明的其它方面中，RY由式ii-a表示：
[0056]在本发明的其它方面中，RY为T2-R10，其中T2为键。在某些实施方案中，R10为任选取代的氮杂环丁烷。
[0057]在本发明的其它方面中，RY由式i表示：
[0058]在本发明的其它方面中，RY由式iii表示：
[0059]在某些实施方案中，R11为H。
[0060]在某些实施方案中，J为C1-4烷基，C3-6烷基O(C-1-34烷基)，OH，CN或氟。在其它实施方案中，J为甲基，乙基，丙基，丁基或氟。在其它实施方案中，J为甲基，环丙基，叔丁基或氟。
[0061]在本发明的一个方面中，环D为选自苯基，吡啶基，喹啉基或萘基的任选取代的环。在某些实施方案中，环D为苯基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基或1，2，4-三嗪基环。在其它实施方案中，环D为苯基或吡啶基。在其它实施方案中，环D为苯基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，哒嗪基，吡嗪基，萘基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，喹啉基，喹唑啉基，异苯并呋喃，吲哚基或吲唑基。在某些实施方案中，环D任选地被取代。
[0062]在本发明的其它方面中，R1为-卤素，任选取代的C1-6脂族基团，苯基，-COR6，-OR6，-CN，-SO2R6，-SO2NH2，-N(R6)2，-CO2R6，-CONH2，-NHCOR6，-OC(O)NH2或-NHSO2R6。在某些实施方案中，R1为-卤素，C1-6卤代脂族基团，任选取代的C1-6脂族基团，苯基或-CN。在其它实施方案中，R1为-卤素，任选地被卤素取代的C1-4脂族基团或-CN。
[0063]本发明的一个实施方案由式Ia表示：
其中Rx，Ry，Ht和环D如本文所定义。
[0064]本发明的另一个实施方案由式Ib表示：
其中Rx，Ry，X，Y和环D如本文所定义。
[0065]本发明的另一个实施方案由式Ic表示：
其中Rx，Ry，R2，R2′，Z1，Z2和环D如本文所定义。
[0066]本发明的另一个实施方案由式Id表示：
其中Rx，Ry，R2，Z1，Z2和环D如本文所定义。
[0067]本发明的另一个实施方案由式Ie表示：
其中Rx，Ry，R2，R2′和环D如本文所定义。
[0068]本发明的另一个实施方案由式If表示：
其中R2和R2′与介于其间的原子一起构成取代或未取代的苯并或吡啶并环且Rx，Ry，R2，R2′和环D如本文所定义。
[0069]另一个实施方案提供了式Ie-1的化合物：
其中Ry，R2，R2′和R5如本文所定义。
[0070]在某些实施方案中，变量如表1化合物中所述。
[0071]在某些实施方案中，本发明的化合物由表1中所表示：
表1
一般合成方法
[0072]一般可以通过诸如下列一般方案和如下制备实施例中所述的那些方法制备本发明的化合物。除非另有陈述，否则下列方案中的变量如本文所定义。
方案1
试剂和条件：(i)梅钟酸，DMAP，CDI，CH2Cl2 0℃-r.t.且然后EtOH，回流；(ii)Et3N，EtOH，回流；(iii)POCl3，回流；(iv)NH2Ht，DIPEA，NaI，DMF，120℃；(v)TFA，DCM。
[0073]上述方案1表示用于制备化合物5的一般合成途径。式5的化合物可以由中间体1制备。通过在有CDI存在下使用梅钟酸处理中间体1形成衍生物2，在偶联和脱羧后通过用回流乙醇处理粗混合物酯化所得酸。然后在EtOH中回流状态下用脒处理中间体2并且用POCl3处理相应的羟基嘧啶中间体而得到中间体4。该反应适合于各种脒类3。在有DIPEA和NaI存在下用不同的胺类，如NH2Ht处理氯嘧啶4，并且最终用TFA处理以除去保护基而得到最终的化合物5。该反应还适合于各种杂环胺类，如NH2Ht。
方案2
[0074]试剂和条件：(i)EtONa，EtOH，回流；(ii)POCl3，回流；(iii)HtNH2，NaI，DMF，110℃，(iv)氮杂环丁烷，正-丁醇，108℃。
[0075]上述方案2表示用于制备化合物9的一般合成途径。可以由中间体7制备式9的化合物。通过在有EtONa作为碱存在下的回流乙醇中使丙二酸二乙酯与相应的脒反应形成中间体7。然后用POCl3处理粗物质而得到二氯嘧啶中间体7。然后用杂环胺类和氮杂环丁烷衍生物依次处理二氯嘧啶中间体而得到最终的化合物9。这两种反应的次序适合于各种杂环胺类和取代的氮杂环丁烷类。
[0076]因此，本发明还提供了制备本发明化合物的方法。
[0077]本发明的一个实施方案提供了制备式I的化合物的方法：
其中RY为Z1和Z2为氮和Ht，环D和RX如本文所定义；
该方法包括使式8的化合物：
与氮杂环丁烷在适当的取代条件下反应而形成式I的化合物。合适的取代条件包括，但不限于在适当溶剂，诸如丁醇中加热氮杂环丁烷和化合物8。
[0078]另一个实施方案提供了制备式8化合物的方法，包括在适当取代条件下和HtNH2存在下加热式7的化合物：
从而形成式8的化合物。适当的取代条件包括，但不限于NaI，DMF，110℃。
[0079]另一个实施方案提供了制备式7化合物的方法，包括下列步骤：
1)使丙二酸二乙酯与式3的化合物；
在有适当碱(诸如EtONa)和适当溶剂(诸如EtOH)存在下和适当条件下(回流的EtOH)反应；
2)用POCl3处理步骤1的产物而得到式7的化合物。
[0080]本发明的另一个实施方案提供了制备式I的化合物的方法：
其中RY为
Z1和Z2为氮和Ht，环D和RX如本文所定义，该方法包括：
1)使式4的化合物：
与NH2Ht在适当条件下(例如DIPEA/NaI)反应；和
2)用TFA处理步骤1的产物以便除去保护基而得到式I的化合物。
[0081]另一个实施方案提供了制备式4化合物的方法，包括
1)使式3的化合物与式2的化合物在适当条件下(例如在EtOH中回流)；
2)用POCl3处理步骤1的产物而得到式4的化合物。
[0082]本发明的另一个实施方案提供了制备式2化合物的方法，包括
1)在有CDI存在下和适当条件下(例如DMAP/DCM，在0℃下和氮气环境中)用梅钟酸处理式1的化合物：
2)在适当条件下(例如使用HCl水溶液处理)使步骤1的产物脱羧；
3)在适当条件下(例如在乙醇中回流)酯化步骤2的产物而形成式4的化合物。
[0083]本发明提供了用作蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物。在某些实施方案中，所述的蛋白激酶为GSK-3激酶。
[0084]作为蛋白激酶抑制剂，本发明的化合物和组合物特别用于治疗或减轻疾病，疾患或病症的严重性，其中蛋白激酶涉及所述的疾病，疾患或病症。本发明在一个方面中提供了治疗或减轻疾病，疾患或病症的方法，其中蛋白激酶涉及疾病状态。本发明在另一个方面中提供了治疗或减轻疾病，疾患或病症严重性的方法，其中抑制酶活性涉及治疗疾病。本发明在另一个方面中提供了使用通过结合蛋白激酶抑制酶活性的化合物治疗或减轻疾病，疾患或病症严重性的方法。另一个方面提供了通过使用蛋白激酶抑制剂抑制酶活性治疗或减轻疾病，疾患或病症严重性的方法。
[0085]在某些实施方案中，所述的蛋白激酶抑制剂为GSK-3。
[0086]作为蛋白激酶抑制剂，本发明的化合物和组合物还用于生物样品。本发明的一个方面涉及抑制生物样品中的蛋白激酶活性，该方法包括使所述的生物样品接触式I的化合物或包含该化合物的组合物。本文所用的术语“生物样品”意旨体外或离体样品，包括，但不限于细胞培养物或其提取物；获自哺乳动物的活检材料或其提取物；和血液，唾液，尿，粪便，精液，泪液或其它体液或其提取物。
[0087]抑制生物样品中的蛋白激酶活性用于本领域技术人员公知的各种目的。这类目的实例包括，但不限于输血，器官移植和生物样本储存。
[0088]本发明的另一个方面涉及研究生物和病理现象中的蛋白激酶；研究由这类蛋白激酶介导的细胞内信号转导；和评价新蛋白激酶抑制剂。这类应用的实例包括，但不限于生物试验，诸如酶试验和基于细胞的试验。
[0089]可以在体外，体内或细胞系中测定作为蛋白激酶抑制剂的化合物的活性。体外测定法包括测定激酶活性或活化激酶的ATPase活性抑制的测定法。可选择的体外测定法对抑制剂结合蛋白激酶的能力进行定量并且可以通过在放射性标记结合前的抑制剂，分离抑制剂/激酶复合物并且测定结合的放射性标记的量或通过进行竞争性实验来测定，其中将新的抑制剂与结合公知放射性配体的激酶一起孵育。
[0090]本发明的另一个方面提供了应用治疗疾病，病症和疾患的化合物，所述的疾病，病症和疾患包括，但不限于自身免疫病，炎性疾病，增殖性和过度增殖性疾病，免疫-介导的疾病，免疫缺陷病症，免疫调节或免疫抑制病症，骨疾病，代谢性疾病，神经和神经变性疾病，神经营养因子，心血管疾病，激素相关疾病，糖尿病，过敏反应，哮喘和阿尔茨海默病。本发明的另一个方面提供了为蛋白激酶抑制剂且由此用于治疗疾病，病症和疾患的化合物与本文所述的其它应用。
[0091]另一个方面提供了药学上可接受的组合物，包含本文所述的任意化合物且任选包含药学上可接受的载体，佐剂或媒介物。在某些实施方案中，这些组合物任选进一步包含一种或多种额外的治疗剂。
[0092]本发明的一个方面提供了治疗或减轻疾病，病症或疾患严重性的方法，所述的疾病，病症或疾患选自自身免疫病，炎性疾病，增殖性和过度增殖性疾病，诸如癌症，免疫-介导的疾病，免疫缺陷病症，骨疾病，代谢性疾病，神经和神经变性疾病，心血管疾病，过敏反应，糖尿病，哮喘，阿尔茨海默病或激素相关疾病，该方法包括对有此需要的受试者给予有效量的化合物或包含化合物的药学上可接受的组合物。
[0001]术语“癌症”包括，但不限于下列癌症：表皮样瘤口腔：口腔，唇，舌，口，咽；心：肉瘤(血管肉瘤，纤维肉瘤，横纹肌肉瘤，脂肪肉瘤)，粘液瘤，横纹肌瘤，纤维瘤，脂肪瘤和畸胎瘤；肺：支气管原癌(鳞状上皮细胞或表皮样，未分化小细胞，未分化大细胞，腺癌)，肺泡(细支气管)癌，支气管腺瘤，肉瘤，淋巴瘤，软骨错构瘤，间皮瘤；胃肠：食道(鳞状上皮细胞癌，喉，腺癌，平滑肌肉瘤，淋巴瘤)，胃(癌，淋巴瘤，平滑肌肉瘤)，胰腺(导管腺癌，胰岛素瘤，胰高血糖素瘤，胃肝素瘤，类癌瘤，胰腺瘤)，小肠(small bowel)或小肠(smallintestines)(腺癌，淋巴瘤，类癌瘤，卡波西肉瘤，平滑肌瘤，血管瘤，脂肪瘤，神经纤维瘤，纤维瘤)，大肠(large bowel)或大肠(largeintestines)(腺癌，管状腺瘤，绒毛状腺瘤，错构瘤，平滑肌瘤)，结肠，结肠-直肠，结肠直肠；直肠，泌尿生殖道：肾(腺癌，维尔姆斯瘤[肾母细胞瘤]，淋巴瘤，白血病)，膀胱和尿道(鳞状上皮细胞癌，移行细胞癌，腺癌)，前列腺(腺癌，肉瘤)，睾丸(精原细胞瘤，畸胎瘤，胚胎癌，畸胎癌，绒毛膜癌，肉瘤，间质细胞癌，纤维瘤，纤维腺瘤，腺瘤样瘤，脂肪瘤)；肝：肝细胞瘤(肝细胞癌)，胆管上皮癌，肝胚细胞瘤，血管肉瘤，肝细胞腺瘤，血管瘤，胆道；骨：成骨性肉瘤(骨肉瘤)，纤维肉瘤，恶化纤维组织细胞瘤，软骨肉瘤，尤因肉瘤，恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)，多发性骨髓瘤，恶性巨细胞瘤脊索瘤，osteochronfroma(骨软骨外生骨疣)，良性软骨瘤，软骨母细胞瘤，软骨粘液纤维瘤，骨样骨瘤和巨细胞瘤；神经系统：头盖骨(骨瘤，血管瘤，肉芽肿，软骨，变形性骨炎)，脑膜(脑膜瘤，脑膜肉瘤(meningiosarcoma)，神经胶质瘤病)，脑(星形细胞瘤，髓母细胞瘤，神经胶质瘤，室管膜瘤，室管膜瘤[松果体瘤]，多形胶质母细胞瘤，少突神经胶质瘤，许旺细胞瘤，视网膜母细胞瘤，先天性肿瘤)，脊髓神经纤维瘤，脑膜瘤，神经胶质瘤，肉瘤)；妇科：子宫(子宫内膜癌)，宫颈(宫颈癌，肿瘤前宫颈发育不良)，卵巢(卵巢癌[浆液囊腺癌，粘液囊腺癌，无类别癌]，粒膜-鞘细胞瘤，塞尔托利-莱迪希细胞瘤，无性细胞瘤，恶性畸胎瘤)，外阴(鳞状上皮细胞癌，上皮内癌，腺癌，纤维肉瘤，黑素瘤)，阴道(透明细胞癌，鳞状上皮细胞癌，葡萄形肉瘤(胚胎型横纹肌肉瘤)，输卵管(癌)，乳腺；血液：血液(髓样白血病[急性和慢性]，急性淋巴细胞性白血病，慢性淋巴细胞性白血病，骨髓增殖性疾病，多发性骨髓瘤，骨髓增生异常综合征)，何杰金病，非何杰金淋巴瘤[恶性淋巴瘤]毛细胞；淋巴样病症；皮肤：恶性黑素瘤，基底细胞癌，鳞状上皮细胞癌，卡波西肉瘤，角化棘皮瘤，发育异常痣，脂肪瘤，血管瘤，皮肤纤维瘤，瘢痕疙瘩，银屑病，甲状腺：乳头状甲状腺癌，滤泡性甲状腺癌；甲状腺髓样癌，分化不良型甲状腺癌，2A型多发性内分泌腺肿瘤形成，2B型多发性内分泌腺肿瘤形成，家族性甲状腺髓样癌，嗜铬细胞瘤，副神经节瘤；和肾上腺：神经细胞瘤。因此，本文提供的术语″癌细胞″包括受上述鉴定的情况中任意一种侵害的细胞。在某些实施方案中，癌症选自结肠直肠癌，甲状腺癌或乳腺癌。
[0002]本文所用的术语“Aurora-介导的疾患”或“Aurora-介导的疾病”意旨任意的疾病或其它有害情况，其中已知Aurora(AuroraA，Aurora B和Aurora C)起作用。这类情况包括，但不限于：癌症，诸如结肠直肠癌，甲状腺癌和乳腺癌；和骨髓增殖性疾病，诸如红细胞增多症，血小板增多症，具有骨髓纤维化的髓样化生，慢性髓细胞性白血病(CML)，慢性髓单核细胞性白血病，高嗜酸粒细胞综合征，青少年粒单核细胞白血病和系统性肥大细胞病。
[0093]在某些实施方案中，化合物或药学上可接受到组合物的″有效量″为有效治疗所述疾病的用量。可以按照本发明的方法，使用治疗或减轻所述疾病严重性的任意用量和任意给药途径给予本发明的化合物和组合物。在某些实施方案中，所述的疾病选自过敏性或I型超敏反应，哮喘，糖尿病，阿尔茨海默病，亨廷顿病，帕金森病，AIDS-相关痴呆，双相情感障碍，肌萎缩侧索硬化(ALS，Lou Gehrig病)，多发性硬化(MS)，精神分裂症，白血球减少，心肌细胞肥大，再灌注/局部缺血，中风，脱发，移植物排斥，移植物抗宿主病，类风湿性关节炎和实体恶性肿瘤和恶性血液病。在某些实施方案中，所述的疾病选自糖尿病，双相情感障碍，精神分裂症，中风，亨廷顿病，白血球减少和心肌细胞肥大。
[0094]在本发明的其它实施方案中，所述的疾病为蛋白激酶介导的疾患。在某些实施方案中，所述的蛋白激酶为GSK-3。
[0095]本文所用的术语“蛋白激酶介导的疾患”意旨任意的疾病或其它有害情况，其中蛋白激酶起作用。这类情况包括，但不限于自身免疫病，炎性疾病，增殖性和过度增殖性疾病，免疫介导的疾病，免疫缺陷病症，免疫调节或免疫抑制病症，骨疾病，代谢性疾病，神经和神经变性疾病，心血管疾病，激素相关疾病，糖尿病，过敏反应，哮喘和阿尔茨海默病。
[0096]本文所用的术语“GSK-3-介导的疾患”意旨任意的疾病或其它有害情况，其中GSK-3起作用。这类情况包括，但不限于糖尿病，阿尔茨海默病，亨廷顿病，帕金森病，AIDS-相关痴呆，双相情感障碍，肌萎缩侧索硬化(ALS，Lou Gehrig病)，多发性硬化(MS)，精神分裂症，白血球减少，心肌细胞肥大，中风，骨质疏松症和类风湿性关节炎。
[0097]在某些实施方案中，所述的化合物用于通过促进β细胞乙再生治疗糖尿病。
[0098]在其它实施方案中，所述的化合物用于治疗中风复发。在某些情况中，所述的化合物用于中风后给药。治疗持续时间可以在1个月-1年。
[0099]在其它实施方案中，所述的化合物用于通过骨胚细胞样转化治疗骨质疏松症。
[00100]还可以理解本发明化合物中的某些可以以用于治疗的游离形式存，或如果合适，作为药学上可接受的盐或其药学上可接受的衍生物存在。
[00101]应理解本发明包括不同药学上可接受的盐的混合物/组合，并且还包括游离形式和药学上可接受的盐形式的混合物/组合。
[00102]本文所用的本发明药学上可接受的组合物还包含药学上可接受的载体，佐剂或媒介物，本文所用的药学上可接受的载体，佐剂或媒介物包括任意和所有的溶剂，稀释剂或其它液体媒介物，分散或悬浮助剂，表面活性剂，等渗剂，增稠剂或乳化剂，防腐剂，固体粘合剂，润滑剂等，因为它们适合于期望的具体剂型。Remington′sPharmaceutical Sciences，Sixteenth Edition，E.W.Martin(MackPublishing Co.，Easton，Pa.，1980)中披露了用于配制药学上可接受的组合物的各种载体和所述组合物制备的公知技术。就此而言，除诸如因产生任何不需要的生物作用，否则就以有害方式与药学上可接受的组合物中的任意其它成分发生相互作用与本发明化合物不相容的载体介质外，关注属于本发明范围的其应用。
[00103]可以用作药学上可接受的载体的某些材料的实例包括，但不限于离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，诸如人血清清蛋白，缓冲物质，诸如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸或山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物，水，盐或电解质，诸如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸酯类，蜡，聚乙烯-聚丙烯-嵌段共聚物，羊毛脂，糖类，诸如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；西黄蓍胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂，诸如可可脂和栓剂蜡；油，诸如花生油，棉籽油；红花油；芝麻油；橄榄油；玉米油和大豆油；二醇类；诸如丙二醇或聚乙二醇；酯类，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等渗盐水；林格液；乙醇和磷酸盐缓冲液，和其它无毒性相容性润滑剂，诸如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，并且根据配制者的判断，着色剂，释放剂，包衣剂，甜味剂，矫味剂和香味剂，防腐剂和抗氧化剂也可以存在于组合物中。
[00104]可以将蛋白激酶抑制剂或其药用盐配制成用于对动物或人给药的药物组合物。这些药物组合物为本发明的另一个实施方案，其包含有效治疗或预防蛋白激酶-介导的疾患的蛋白质抑制剂和药学上可接受的载体。在某些实施方案中，所述的蛋白激酶-介导的疾患为GSK-3-介导的疾患。
[00105]治疗所需的化合物的确切量根据受试者与受试者的不同而改变，这取决于受试者的种类，年龄和一般情况，感染的严重性，具体的药剂，其给药方式等。优选将本发明的化合物配制成易于给药和剂量均匀的单位剂型。本文所用的表达方式“单位剂型”意旨适合于所治疗的患者的药剂的物理分散单位。然而，可以理解本发明化合物和组合物的总每日用法由属于健康医学判断范围的主治医师决定。用于任何具体患者或生物体的具体有效剂量取决于各种因素，包括所治疗的病症和该病症的严重性；所用的具体化合物的活性；所用的具体组合物；患者的年龄，体重，一般健康状况，性别和膳食；给药时间；给药途径和所用具体化合物的排泄速率；治疗期限；与所用具体化合物联用或同时使用的药物等医学领域众所周知的因素。本文所用的术语“患者”意旨动物，优选哺乳动物且最优选人。
[00106]可以将本发明药学上可接受的组合物对人和其它动物通过口服，直肠，非肠道，脑池内，阴道内，腹膜内，局部(如作为粉末，软膏或滴剂)，口含，作为口腔或鼻部喷雾剂等给药，这取决于所治疗的感染的严重性。在某些实施方案中，可以通过口服或非肠道以约0.01mg/kg-约50mg/kg且优选约1mg/kg-约25mg/kg受试者体重/天的剂量水平给予本发明的化合物，每天一次或多次，以便获得期望的治疗作用。
[00107]用于口服给药的液体剂型包括，但不限于药学上可接受的乳剂，微乳，溶液，悬浮液，糖浆剂和酏剂。除活性化合物外，液体剂型还可以包含本领域中常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，诸如乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苄醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1，3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油(特别是棉籽油，花生油，玉米油，胚油，橄榄油，蓖麻油和芝麻油)，甘油，四氢糠醇，聚乙二醇类和山梨糖醇脂肪酸酯类及其混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物还可以包括佐剂，诸如湿润剂，乳化剂和悬浮剂，甜味剂，矫味剂和香味剂。
[00108]可以按照本领域公知的方式，使用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制可注射制剂，例如无菌可注射水或油悬浮液。无菌可注射制剂还可以为在无毒性非肠道可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液，悬浮液或乳剂，例如，为在1，3-丁二醇中的溶液。在可以使用的可接受媒介物和溶剂中有水，林格液，U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外，无菌固定油常用作溶剂或悬浮介质。就该目的而言，可以使用任意温和的固定油，包括合成的单酸甘油酯类或二脂酰甘油酯类。此外，脂肪酸，诸如油酸用于制备注射剂。
[00109]例如，可以通过经截留细菌的滤膜过滤或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂对可注射制剂进行灭菌，可以在使用前将所述无菌固体组合物形式的灭菌剂溶于或分散于无菌水或其它无菌可注射介质。
[00110]为了延长本发明化合物的作用，通常期望延缓化合物从皮下或肌内注射中吸收。可以通过使用具有水溶性极差的结晶或非晶形物质的液体悬浮液达到这一目的。化合物的吸收速率随即取决于其溶出速率，由此可以取决于晶体粒度和晶型。可选择地，通过将化合物溶于或悬浮于油媒介物延缓非肠道给药的化合物形式的吸收。通过使化合物在生物可降解聚合物，诸如聚丙交酯-聚乙交酯中形成微囊基质制备可注射长效剂型。根据化合物于聚合物之比和所用基体聚合物的性质的不同，可以控制化合物的释放速率。其它生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将化合物俘获在与身体组织相容的脂质体或微乳中制备长效可注射制剂。
[00111]用于直肠或阴道给药的组合物优选为可以通过混合本发明化合物与合适的无刺激性赋形剂或载体制备的栓剂，所述的无刺激性赋形剂或载体诸如可可脂，聚乙二醇或栓剂蜡，它们在环境温度下为固体，而在体温下为液体且由此在直肠或阴道腔内熔化并且释放活性化合物。
[00112]用于口服给药的固体剂型包括胶囊，片剂，丸剂，粉末和颗粒。在这类固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体混合，所述的惰性的药学上可接受的赋形剂或载体诸如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或：a)填充剂或增充剂，诸如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露糖醇和硅酸，b)粘合剂，诸如，例如羧甲基纤维素，藻酸盐，明胶，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖和阿拉伯胶，c)保湿剂，诸如甘油，d)崩解剂，诸如琼脂，碳酸钙，马铃薯或木薯淀粉，藻酸，某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶解阻滞剂，诸如石蜡，f)吸收促进剂，诸如季铵化合物，g)湿润剂，诸如，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸附剂，诸如高岭土和膨润土粘土，和i)润滑剂，诸如滑石粉，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇类，十二烷基硫酸钠及其混合物。就胶囊，片剂和丸剂而言，剂型还可以包含缓冲剂。
[00113]相似类型的固体组合物还可以作为在软和硬填充胶囊中的填充剂使用，其中使用乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)和高分子量聚乙二醇类等这类赋形剂。可以使用包衣材料和壳，诸如肠溶衣和其它药物配制领域众所周知的包衣材料制备片剂，锭剂，丸剂和颗粒的固体剂型。它们还可以包含遮光剂并且还可以具有如下组成，即它们仅或优选在肠道的某些部分任选以延迟方式释放活性组分。可以使用的包埋组合物的实例聚合物物质和蜡。相似类型的固体组合物还可以作为在软和硬填充胶囊中的填充剂使用，其中使用乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)和高分子量聚乙二醇类等这类赋形剂。
[00114]活性化合物还可以在具有如上所述的一种或多种赋形剂的微囊化形式中。可以使用包衣材料和壳，诸如肠溶衣，控释包衣材料和其它药物配制领域众所周知的包衣材料制备片剂，锭剂，丸剂和颗粒的固体剂型。在这类固体剂型中，可以将活性化合物与至少一种惰性稀释剂，诸如蔗糖，乳糖或淀粉混合。这类固体剂型还可以包含作为正常实施用的非惰性稀释剂的额外的物质，例如压片润滑剂和其它压片助剂，诸如硬脂酸镁和微晶纤维素。就胶囊，片剂和丸剂而言，剂型还可以包含缓冲剂。它们任选可以包含遮光剂并且还可以具有如下组成，即它们仅或优选在肠道的某些部分任选以延迟方式释放活性组分。可以使用的包埋组合物的实例聚合物物质和蜡。
[00115]本发明化合物的局部或透皮给药用剂型包括软膏，糊剂，霜剂，洗剂，凝胶，粉末，溶液，喷雾剂，吸入剂或贴剂。在无菌途径下将活性化合物与药学上可接受的载体混合并且可能需要任何所需的防腐剂或缓冲剂。在本发明范围内还关注眼科制剂，滴耳剂和滴眼剂。另外，本发明关注透皮贴剂的应用，它们具有提供化合物受控递送至身体的附加优点。可以通过将化合物溶于或分散于适当介质中制备这类剂型。吸收促进剂也可以用于增加化合物通过皮肤的流量。可以通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中控制速率。
[00116]除本发明的化合物外，在治疗或预防上述确定的病症的组合物中还可以使用本发明化合物的药学上可接受的衍生物或前体药物。
[00117]“药学上可接受的衍生物或前体药物”意旨本发明化合物的任何药学上可接受的酯，酯的盐或其它衍生物，在对接受者给药时，其能够直接或间接提供本发明的化合物或其抑制性活性代谢物或残余物。特别有利的衍生物或前体药物为在对患者给药时与母体种类相比增加本发明化合物生物利用度(例如通过使口服给药的化合物更易于吸收入血液)或促进母体化合物递送至生物隔室(例如脑或淋巴系统)的那些。
[00118]本发明化合物的药学上可接受的前体药物包括，但不限于酯类，氨基酸酯类，磷酸酯类，金属盐和磺酸酯类。
[00119]可以用于这些药物组合物中的药学上可接受的载体包括，但不限于离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，诸如人血清清蛋白，缓冲物质，诸如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物，水，盐或电解质，诸如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，基于纤维素的物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯类，蜡，聚乙烯-聚丙烯-嵌段共聚物，聚乙二醇和羊毛脂。
[00120]可以通过口服，非肠道，通过吸入喷雾剂，局部，直肠，鼻部，阴道或通过植入储器给予本发明的组合物。本文所用的术语“非肠道”包括，但不限于皮下，静脉内，肌内，关节内，滑膜内，胸骨内，鞘内，肝内，损害内和颅内注射或输注技术。优选通过口服，腹膜内或静脉内给予组合物。
[00121]本发明组合物的无菌可注射形式可以为水或油的悬浮液。可以按照本领域公知的技术，使用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制这些悬浮液。无菌可注射制剂还可以为在无毒性非肠道可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如为在1，3-丁二醇中的溶液。在可以使用的可接受媒介物和溶剂中有水，林格液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌固定油常用作溶剂或悬浮介质。就该目的而言，可以使用任意温和的固定油，包括合成的单酸甘油酯类或二脂酰甘油酯类。此外，脂肪酸，诸如油酸用于制备注射剂，因为它们为天然药学上可接受的油，诸如橄榄油或蓖麻油，尤其是以其聚氧乙基化形式。这些油溶液或悬浮液还可以包含长链醇稀释剂或分散剂，诸如羧甲基纤维素或常用于配制药学上可接受剂型，包括乳剂和悬浮液的类似分散剂。其它常用的表面活性剂，诸如Tweens，Spans和常用于制备药学上可接受的固体，液体或其它剂型的生物利用度的其它乳化剂或促进剂也可以用于配制目的。
[00122]可以通过口服以任意口服可接受的剂型给予本发明的药物组合物，包括，但不限于胶囊，片剂，水悬浮液或溶液。就口服应用的片剂而言，常用载体包括，但不限于乳糖和玉米淀粉。一般还添加润滑剂，诸如硬脂酸镁。就以胶囊形式口服给药而言，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当需要水悬浮液用于口服应用时，将活性组分与乳化剂和悬浮剂合并。如果需要，还可以加入某些甜味剂，矫味剂或着色剂。
[00123]可选择地，可以以用于直肠给药的形式给予本发明的药物组合物。可以通过将药剂与合适的无刺激性赋形剂混合制备它们，所述的无刺激性赋形剂在室温下为固体，而在直肠温度下为液体且由此在直肠内熔化并且释放药物。这类材料包括，但不限于可可脂，蜂蜡和聚乙二醇类。
[00124]还可以通过局部给予本发明的药物组合物，尤其是在治疗靶标包括易于通过局部施用进入的区域或器官时，包括眼，皮肤或下肠道的疾病。易于制备用于这些区域或器官各自的合适的局部制剂。
[00125]可以以直肠栓剂(参见上文)或合适的灌肠剂的形式进行下肠道局部施用。还可以使用局部透皮贴剂。
[00126]就局部施用而言，可以将药物组合物配制成含悬浮于或溶于一种或多种载体的活性成分的合适的软膏。用于本发明成分局部给药的载体包括，但不限于矿物油，液体石蜡，白凡士林，丙二醇，聚氧乙烯，聚氧丙烯化合物，乳化蜡和水。可选择地，可以将药物组合物配制成含悬浮于或溶于一种或多种药学上可接受的载体中的活性成分的合适的洗剂或霜剂。合适的载体包括，但不限于矿物油，硬脂山梨坦，聚山梨醇酯60，鲸蜡酯蜡，十六醇十八醇混合物(cetearyl alcohol)，2-辛基十二烷醇，苄醇和水。
[00127]就眼部应用而言，可以将药物组合物配制成在等渗，pH调节的无菌盐水中的微粉化悬浮液，或优选配制成在等渗，pH调节的无菌盐水中的溶液，它们各自含有或不含防腐剂，诸如苯扎氯铵(benzylalkonium chloride)。可选择地，为了眼部应用，可以将药物组合物配制成软膏，诸如凡士林。
[00128]还可以通过鼻用气溶胶或吸入给予本发明的药物组合物。按照药物制剂领域众所周知的技术制备这类组合物，并且可以使用苄醇或其它合适的防腐剂，提高生物利用度的吸收促进剂，氟碳化合物和/或其它常用增溶剂或分散剂将它们制备成在盐水中的溶液。
[00129]可以与载体材料合并产生单一剂型的蛋白激酶抑制剂的量根据所治疗宿主，具体给药方式的不同而改变。优选应将组合物配制成可以对接受这些组合物的患者给予0.01-100mg/kg体重/天的抑制剂的剂量。
[00130]还应理解用于任何具体患者的具体剂量和治疗方案取决于各种因素，包括所用具体化合物的活性，年龄，体重，一般健康状况，性别，给药时间，排泄速率，药物组合和治疗的临床医师的判断和所治疗具体疾病的严重性。抑制剂的量还取决于组合物中的具体化合物。
[00131]本发明的另一个实施方案提供了治疗或预防激酶-介导的疾患(在某些实施方案中，为GSK-3-介导的疾患)的方法，包括对患者给予上述药物组合物之一的步骤。本文所用的术语“患者”意旨动物，优选人。
[00132]在某些实施方案中，该方法用于治疗或预防疾患，其选自癌症，诸如乳腺，结肠，前列腺，皮肤，胰腺，脑，泌尿生殖器道，淋巴系统，胃，喉和肺的癌症，包括肺腺癌和小细胞肺癌；中风，糖尿病，骨髓瘤，肝肿大，心脏扩大，阿尔茨海默病，囊性纤维化和病毒性疾病或上述任何具体的疾病。
[00133]在其它实施方案中，该方法用于治疗或预防疾患，其选自糖尿病，阿尔茨海默病，亨廷顿病，帕金森病，AIDS-相关痴呆，双相情感障碍，肌萎缩侧索硬化(ALS，Lou Gehrig病)，多发性硬化(MS)，精神分裂症，白血球减少，心肌细胞肥大，中风或类风湿性关节炎。
[00134]在某些实施方案中，该方法用于通过促进β细胞再生治疗糖尿病。
[00135]在其它实施方案中，该方法用于治疗中风复发。在某些情况中，所述的组合物用于中风后给药。治疗持续时间可以在1个月-1年。
[00136]在其它实施方案中，所述的组合物用于通过骨胚细胞样转化治疗骨质疏松症。
[00137]本发明的另一个粉末涉及抑制患者蛋白激酶活性，该方法包括对所述的患者给予式I的化合物或包含所述化合物的组合物。
[00138]根据所治疗或预防的具体蛋白激酶-介导的疾患的不同，可以与本发明抑制剂一起给予一般治疗或预防该病的额外的药物。例如，可以将化疗剂其它抗增殖剂与本发明的蛋白激酶抑制剂联用以便治疗增殖性疾病。
[00139]可以单独，作为多剂量方案的组成部分与含蛋白激酶抑制剂的化合物或组合物共同给予那些额外的药剂。可选择地，那些药剂可以为单一剂型的组成部分，与蛋白激酶抑制剂一起混合在单一组合物中。
[00140]在某些实施方案中，所述的蛋白激酶抑制剂为GSK-3激酶抑制剂。
[00141]本发明还可以用于非涉及对患者给药的那些方法。
[00142]一般可以按照本领域技术人员公知的方法制备本发明的化合物。可以通过公知方法分析那些化合物，包括，但不限于LCMS(液相色谱法质谱法)和NMR(核磁共振)。还可以按照这些实例测试本发明的化合物。应理解如下所示的具体情况仅为实施例并且不意味着限制可以用于制备，分析或测试本发明化合物的本发明的范围。而本发明还包括本领域技术人员公知用于制备，分析和测试本发明化合物的条件。
实施例
[00143]本文所用的术语“Rt(min)”意旨与化合物相关的以分钟计的HPLC保留时间。除非另作陈述，否则用于获得报告的保留时间的HPLC方法如下：
柱：ACE C8柱，4.6x150mm
梯度：0-100％乙腈+甲醇60∶40(20mM Tris磷酸盐)
流速：1.5mL/分钟
检测：225nm。
[00144]用以具有电喷雾离子化的单一MS模式运转的MicroMassQuattro Micro质谱仪分析质谱样品。使用色谱法将样品导入质谱仪。用于所用质谱分析的流动相由10mM pH 7乙酸铵和1∶1乙腈-甲醇混合物组成，柱梯度条件为5％-100％乙腈-甲醇，在3.5min梯度时间内，且在ACE C8 3.0x75mm柱上5min运行时间。流速为1.2ml/min。
[00145]使用Bruker DPX 400仪器在400MHz记录1H-NMR光谱。制备下式I的化合物并且如下分析。
中间体1
2-(2-氯苯基)嘧啶-4，6-二醇
[00146]在环境温度和搅拌下用丙二酸二乙酯(14.73mL，97mmol)处理乙醇钠(19.83g，291mmol)在乙醇中的溶液[预先通过将钠(6.7g291mmol)溶于乙醇(200mL)制备]。然后在室温和搅拌下滴加2-氯苄脒(15g，97mmol)在乙醇(100mL)中的溶液。一旦添加完成，然后就在回流状态下将该反应混合物加热5h并且使其稳定过夜。在真空中浓缩该反应混合物，加入水并且使用2N HCl将pH调整至pH 3-4。过滤形成的所得固体并且用水和乙醚洗涤而得到标题化合物，为固体(17.12g，79％)。MS(ES+)m/e＝223。1H NMR：(DMSO)5.33(1H，s)，7.43-7.70(4H，m)，12.00(2H，brs)。
中间体2
4，6-二氯-2-(2-氯苯基)嘧啶
[00147]用N，N-二乙基苯胺(12.22mL，76.81mmol)谨慎处理在室温和搅拌下含2-(2-氯苯基)嘧啶-4，6-二醇(17.10g，76.81mmol)和磷酰氯(36mL，386mmol)的混合物。然后在回流状态下将该反应混合物加热2h，此后冷却至室温并且在真空中浓缩。然后用冰水处理形成的半固体并且过滤所得固体。从乙醇中重结晶得到标题化合物，为白色固体(13.05g，65％)。MS(ES+)m/e＝259。1H NMR：(DMSO)7.48-7.67(3H，m)，7.77-7.82(1H，m)，8.13(1H，s)。
中间体3
6-氯-2-(2-氯苯基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺
[00148]用4，6-二氯-2-(2-氯苯基)嘧啶(500mg，1.93mmol)处理含5-甲基-1H-吡唑-3-胺(187mg，1.93mmol)，N，N-二异丙基乙胺(503μl，2.89mmol)，碘化钠(289mg，1.93mmol)和DMF(50mL)的混合物。然后将该反应混合物在110℃下加热48h，此后冷却至室温并且在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化所得残余物(用MeOH/DCM，5/95洗脱)而得到标题化合物，为固体(433mg，70％)。MS(ES+)m/e＝320。1HNMR：(DMSO)2.18-2.23(3H，m)，7.40-7.70(6H，m)，10.32(1H，s)，12.10(1H，brs)。
实施例1
6-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(2-氯苯基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(I-1)
[00149]在108℃下将含6-氯-2-(2-氯苯基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(430mg，1.34mmol)，N，N-二异丙基乙胺(1.17ml，6.72mmol)，氮杂环丁烷(272mL，4.03mmol)和正-丁醇(20mL)的混合物加热过夜。将该反应混合物冷却至室温并且在真空中浓缩。用乙酸乙酯/石油醚和水处理浓缩物并且过滤所得固体。再用一定量的乙酸乙酯/石油醚和水洗涤该固体并且在真空中干燥而得到标题化合物，为白色固体(350mg，76％)。MS(ES+)m/e＝341。1H NMR：(DMSO)2.28-2.40(2H，m)，3.91-4.03(4H，m)，5.90(1H，brs)，6.30(1H，brs)，7.31-7.60(4H，m)，9.28(1H，brs)，11.88(1H，brs)。
按照用于制备化合物I-1的方法制备下列化合物。
中间体4
3-氧代-3-(3′-N-Boc-氮杂环丁烷)丙酸乙酯
[00150]在10min内向在0℃下氮气环境中的Boc-氮杂环丁烷-3-甲酸(3.99g，19.8mmol)，梅钟酸(4.29g，29.8mmol)和DMAP(3.63g，29.7mmol)在DCM(80mL)中的混合物中加入在DCM(50mL)中的CDI(3.87g，23.9mmol)。在5min后除去冷却浴并且将该反应混合物搅拌过夜。用1M HCl(x2)，盐水，然后用水洗涤该反应体系并且干燥(MgSO4)，过滤和浓缩。加入无水乙醇(40mL)并且将该混合物回流6h且然后在真空中浓缩。通过柱色谱法进行纯化(用石油醚/乙酸乙酯1/1洗脱)而得到所需酮酯(4.91g，92％)，为无色油状物。MS(ES+)m/e＝276。1H NMR：(CDCl3)1.30(3H，t)，1.42(9H，s)，3.48(2H，s)，3.60(1H，五重峰)，4.02-4.10(4H，m)，4.20(2H，q)。
中间体5
3-(2-(2-氯苯基)-6-羟基嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
[00151]将3-氧代-3-(3′-N-Boc-氮杂环丁烷)丙酸乙酯(6.11g，22.5mmol)，2-氯苄脒(7.32g，47.3mmol)和三乙胺(12.6mL，90.2mmol)在乙醇(100mL)中的混合物回流过夜。浓缩该反应混合物并且通过柱色谱法纯化残余物(用乙酸乙酯/甲醇9/1洗脱)而得到所需嘧啶(6.09g，75％)，为白色固体。MS(ES-)m/e＝320。1H NMR：(CDCl3)1.41(9H，s)，3.64(1H，quin)，4.13(2H，t)，4.21(2H，t)，6.27(1H，s)，7.33-7.50(3H，m)，7.62(1H，d)。
中间体6
4-(氮杂环丁烷-3-基)-6-氯-2-(2-氯苯基)嘧啶
[00152]将在POCl3(10mL)中的3-(2-(2-氯苯基)-6-羟基嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.27g，6.27mmol)回流90min且然后浓缩。通过柱色谱法纯化残余物(用DCM/甲醇/NH3水70/9/1洗脱)而在与EtOAc一起研磨后得到所需氯嘧啶(986mg，56％)，为白色固体。MS(ES+)m/e＝280。1H NMR：(DMSO)4.22-4.40(5H，m)，7.50-7.60(2H，m)，7.66(1H，d)，7.81(1H，s)，7.89(1H，d)。
中间体7
3-(6-氯-2-(2-氯苯基)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
[00153]在氮气环境中将三乙胺(795mg，7.86mmol)加入到在THF(26mL)中的4-(氮杂环丁烷-3-基)-6-氯-2-(2-氯苯基)嘧啶(1.1g，3.93mmol)和二碳酸二叔丁酯(在THF中1M，4.72mmol)中。1h后，浓缩该反应体系并且通过柱色谱法纯化残余物(用EtOAc/DCM 1/9洗脱)而得到所需氨基甲酸酯(1.30g，87％)，为无色油状物。MS(ES+)m/e＝380。
实施例2
6-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(2-氯苯基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(I-12)
[00154]将3-(6-氯-2-(2-氯苯基)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(280mg，0.74mmol)，5-甲基-1H-吡唑-3-胺(86mg，0.88mmol)，DIPEA(124mg，0.96mmol)和碘化钠(122mg，0.81mmol)在DMF(5mL)中的混合物在120℃下加热过夜。浓缩该反应混合物并且使残余物分配在EtOAc与盐水之间。再用EtOAc萃取后，干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤和浓缩。通过柱色谱法进行纯化(用石油醚/乙酸乙酯1/1洗脱)。将残余物溶于TFA(1mL)和DCM(3mL)并且搅拌45min且然后浓缩。通过制备型HPLC纯化得到氮杂环丁烷，为白色固体(32mg，13％)。MS(ES+)m/e＝341。1H NMR：(DMSO)2.23(3H，s)，4.05-4.28(5H，m)，6.25(1H，s)，7.11(1H，s)，7.43-7.65(3H，m)，7.78(1H，d)，8.97(1H，s)，9.61(1H，s)，10.47(1H，s)。
[00155]按照用于制备化合物I-12的方法制备下列化合物。
实施例2：GSK-3抑制试验：
[00156]使用标准配对酶系统筛选本发明化合物抑制GSK-3β(AA 1-420)活性的能力(Fox等，Protein Sci.1998，7，2249)。在含100mM HEPES(pH 7.5)，10mM MgCl2，25mM NaCl，300μM NADH，1mMDTT和1.5％DMSO的溶液中进行反应。本试验中的最终底物浓度为20μM ATP(Sigma Chemicals，St Louis，MO)和300μM肽(AmericanPeptide，Sunnyvale，CA)。反应在30℃和20nM GSK-3β下进行。配对酶系统中的成分的终浓度为2.5mM磷酸烯醇丙酮酸，300μM NADH，30μg/ml丙酮酸激酶和10μg/ml如梭脱氢酶。
[00157]制备含上述所有试剂，但不包含ATP和本发明测试化合物的试验储备溶液。将该试验储备溶液(175μl)与5μl 0.002μM-30μM范围终浓度的本发明测试化合物一起在96孔平板中和30℃下孵育10min。一般而言，通过在子平板中使用DMSO制备本发明测试化合物的连续稀释液(由10mM化合物储备溶液)进行12-点滴定。通过添加20μl ATP(终浓度20μM)启动反应。在30℃下和10min内使用MolecularDevices Spectramax平板读出器(Sunnyvale，CA)获得反应速率。由作为抑制剂浓度函数的速率数据测定Ki值。
[00158]发现本发明的化合物抑制GSK-3。发现化合物I-2，I-3，I-9和I-11在＜50nM的Ki值下抑制GSK-3。发现化合物I-1，I-4，I-5，I-10和I-12在50nM-500nM的Ki值下抑制GSK-3。发现化合物I-6和I-7在500nM-1μM的Ki值下抑制GSK-3。发现化合物I-8在1μM-5μM的Ki值下抑制GSK-3。
[00159]尽管我们描述了本发明的许多实施方案，但是显而易见可以改变我们的基础实施例以便提供应用本发明化合物，方法和工艺的其它实施方。因此，可以理解本发明的范围由待批权利要求而非借助于本文实施例表示的具体实施方案来定义。
Claims (43)
1.式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
Ht为
环D为5-7元单环芳基或杂芳基环，所述的杂芳基环具有1-4个选自氮，氧或硫的环杂原子；其中所述的环D具有1或2个独立地选自-R1的邻位取代基；环D上任何可取代的非邻位碳位置独立地被-R5取代，且环D上两个相邻的取代基任选地与介于其间的原子一起构成具有0-3个选自氧，硫或氮的杂原子的稠合的不饱和或部分不饱和的5-6元环，所述的稠合环任选地被卤素，氧代或-R8取代；
R1选自-卤素，-CN，-NO2，T-V-R6，苯基，5-6元杂芳基环，4-6元杂环基环或C1-6脂族基团；其中所述的苯基，杂芳基和杂环基环各自任选地被至多3个独立地选自卤素，氧代或-R8的基团取代；且其中所述的C1-6脂族基团任选地被卤素，氰基，硝基，OH或氧代取代；或R1和相邻取代基与介于其间的原子一起构成与环D稠合的所述环；
X为硫，氧或NR2′；
Y为氮或CR2；
Z1和Z2各自独立地为N或CR9；前提是Z1或Z2中的至少一个为N；
RX为-T1-R3；
RY为-T2-R10；
R2和R2′独立地选自-R或-T3-W-R6；或R2和R2′与介于其间的原子一起构成具有0-3个选自氮，氧或硫的环杂原子的稠合的5-8元不饱和或部分不饱和的环；其中由R2和R2′构成的所述稠合环上的每个可取代的碳被卤素，氧代，-CN，-NO2，-R7或-V-R6取代，且R2和R2′构成的所述环上任何可取代的氮被R4取代；
T，T1和T3各自为键或C1-4亚烷基链；
T2独立地为键或C1-4亚烷基链，其中亚烷基链中的至多3个亚甲基单元任选地被-O-，-C(＝O)-，-S(O)-，-S(O)2-，-S-或-N(R4)-替代；
R3选自-R，-卤素，-OR，-C(＝O)R，-CO2R，-COCOR，-COCH2COR，-NO2，-CN，-S(O)R，-S(O)2R，-SR，-N(R4)2，-CON(R7)2，-SO2N(R7)2，-OC(＝O)R，-N(R7)COR，-N(R7)CO2R″，-N(R4)N(R4)2，-N(R7)CON(R7)2，-N(R7)SO2N(R7)2，-N(R4)SO2R或-OC(＝O)N(R7)2；
R4各自独立地选自-R7，-COR7，-CO2R″，-CON(R7)2或-SO2R7或同一氮上的两个R4一起构成3-8元杂环基或杂芳基环；
R5各自独立地选自-R，卤素，-OR，-C(＝O)R，-CO2R，-COCOR，-NO2，-CN，-S(O)R，-SO2R，-SR，-N(R4)2，-CON(R4)2，-SO2N(R4)2，-OC(＝O)R，-N(R4)COR，-N(R4)CO2R″，-N(R4)N(R4)2，-C＝NN(R4)2，-C＝N-OR，-N(R4)CON(R4)2，-N(R4)SO2N(R4)2，-N(R4)SO2R或-OC(＝O)N(R4)2；
V为-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-N(R6)SO2-，-SO2N(R6)-，-N(R6)-，-CO-，-CO2-，-N(R6)CO-，-N(R6)C(O)O-，-N(R6)CON(R6)-，-N(R6)SO2N(R6)-，-N(R6)N(R6)-，-C(O)N(R6)-，-OC(O)N(R6)-，-C(R6)2O-，-C(R6)2S-，-C(R6)2SO-，-C(R6)2SO2-，-C(R6)2SO2N(R6)-，-C(R6)2N(R6)-，-C(R6)2N(R6)C(O)-，-C(R6)2N(R6)C(O)O-，-C(R6)＝NN(R6)-，-C(R6)＝N-O-，-C(R6)2N(R6)N(R6)-，-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-或-C(R6)2N(R6)CON(R6)-；
W为-C(R6)2O-，-C(R6)2S-，-C(R6)2SO-，-C(R6)2SO2-，-C(R6)2SO2N(R6)-，-C(R6)2N(R6)-，-CO-，-CO2-，-C(R6)2OC(O)-，-C(R6)2OC(O)N(R6)-，-C(R6)2N(R6)CO-，-C(R6)2N(R6)C(O)O-，-C(R6)＝NN(R6)-，-C(R6)＝N-O-，-C(R6)2N(R6)N(R6)-，-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-，-C(R6)2N(R6)CON(R6)-或-CON(R6)-；
R6各自独立地选自氢或任选地被0-3个J6取代的C1-4脂族基团；或同一氮原子上的两个R6基团与氮原子一起构成4-6元杂环基或杂芳基环，其中所述的杂环基或杂芳基环任选地被0-4个J6取代；
R7各自独立地选自氢或R″；或同一氮上的两个R7与氮一起构成4-8元杂环基或杂芳基环，其中所述的杂环基或杂芳基环任选地被0-4个J7取代；
R8各自独立地选自-OR6，-SR6，-COR6，-SO2R6，-N(R6)2，-N(R6)N(R6)2，-CN，-NO2，-CON(R6)2，-CO2R6或C1-4脂族基团，其中所述的C1-4脂族基团任选地被0-3个J8取代；
R9各自为-R′，-卤素，-OR′，-C(＝O)R′，-CO2R′，-COCOR′，COCH2COR′，-NO2，-CN，-S(O)R′，-S(O)2R′，-SR′，-N(R′)2，-CON(R′)2，-SO2N(R′)2，-OC(＝O)R′，-N(R′)COR′，-N(R′)CO2(C1-6脂族基团)，-N(R′)N(R′)2，-N(R′)CON(R′)2，-N(R′)SO2N(R′)2，-N(R′)SO2R′，-OC(＝O)N(R′)2，＝NN(R′)2，＝N-OR′或＝O；
R10各自为含1-2个选自O，NR11或S的杂原子的4-元杂环；R10各自任选地被0-6次出现的J取代；
R11各自为-R7，-COR7，-CO2R″，-CON(R7)2或-SO2R7；
R各自独立地选自氢或选自C1-6脂族基团，C6-10芳基，具有5-10个环原子的杂芳基环或具有4-10个环原子的杂环基环的任选取代的基团；R各自任选地被0-5个R9取代；
R′各自独立地为氢或任选地被0-4个J′取代的C1-6脂族基团；或两个R′与连接它们的原子一起构成3-6元碳环基或杂环基，其中所述的碳环基或杂环基任选地被0-4个J′取代；
R″各自独立地为任选地被0-4个J″取代的C1-6脂族基团；
J′和J″各自独立地为NH2，NH(C1-4脂族基团)，N(C1-4脂族基团)2，卤素，C1-4脂族基团，OH，O(C1-4脂族基团)，NO2，CN，CO2H，CO2(C1-4脂族基团)，O(卤代C1-4脂族基团)或卤代C1-4脂族基团；
J，J6和J8各自独立地为-卤素，-OR，氧代，C1-4脂族基团，-C(＝O)R，-CO2R，-COCOR，COCH2COR，-NO2，-CN，-S(O)R，-S(O)2R，-SR，-N(R4)2，-CON(R7)2，-SO2N(R7)2，-OC(＝O)R，-N(R7)COR，-N(R7)CO2(C1-6脂族基团)，-N(R4)N(R4)2，＝NN(R4)2，＝N-OR，-N(R7)CON(R7)2，-N(R7)SO2N(R7)2，-N(R4)SO2R或-OC(＝O)N(R7)2；
J7各自独立地为-卤素，-OR，氧代，C1-6脂族基团，-C(＝O)R，-CO2R，-COCOR，COCH2COR，-NO2，-CN，-S(O)R，-S(O)2R，-SR，-N(R12)2，-CON(R12)2，-SO2N(R12)2，-OC(＝O)R，-N(R12)COR，-N(R12)CO2(C1-6脂族基团)，-N(R12)N(R12)2，＝NN(R12)2，＝N-OR，-N(R12)CON(R12)2，-N(R12)SO2N(R12)2，-N(R12)SO2R或-OC(＝O)N(R12)2；或
相同原子或不同原子上的2个J基团，2个J6基团，2个J7基团或2个J8基团与连接它们的原子一起构成具有0-2个选自O，N或S的杂原子的3-8元饱和，部分饱和或不饱和的环；
R12独立地选自氢或R″；或同一氮上的两个R12与氮一起构成4-8元杂环基或杂芳基环，其中所述的杂环基或杂芳基环任选地被0-4个J″取代。
2.权利要求1所述的化合物，其中Ht为
3.权利要求1所述的化合物，其中Ht为
4.权利要求3所述的化合物，其中X为S。
5.权利要求4所述的化合物，其中Y为N。
6.权利要求4所述的化合物，其中Y为CR2。
7.权利要求1-6中任意一项所述的化合物，其中Z1和Z2均为氮。
8.权利要求1-6中任意一项所述的化合物，其中Z1为CR9且Z2为氮。
9.权利要求7-8中任意一项所述的化合物，其中R2′为氢或甲基。
10.权利要求9所述的化合物，其中R2′为氢。
11.权利要求9或10所述的化合物，其中R2为T3-W-R6或R；其中W为-C(R6)2O-，-C(R6)2N(R6)-，-CO-，-CO2-，-C(R6)2OC(O)-，-C(R6)2N(R6)CO-，-C(R6)2N(R6)C(O)O-或-CON(R6)-且R为选自C1-6脂族基团或苯基的任选取代的基团。
12.权利要求9或10所述的化合物，其中R2为氢或选自芳基，杂芳基或C1-6脂族基团的取代或未取代的基团。
13.权利要求12所述的化合物，其中R2为氢或选自芳基或C1-6脂族基团的取代或未取代的基团。
14.权利要求1-6中任意一项所述的化合物，其中R2和R2′与介于其间的原子一起构成取代或未取代的苯并，吡啶并，嘧啶并或部分不饱和的6-元碳环。
15.权利要求14所述的化合物，其中R2和R2′与介于其间的原子一起构成取代或未取代的苯并或吡啶并环。
16.权利要求15所述的化合物，其中所述的苯并或吡啶并环被1-2个卤素取代基取代。
17.权利要求7-14中任意一项所述的化合物，其中RX为氢，C1-4脂族基团或卤素。
18.权利要求17所述的化合物，其中RX为氢，氟，甲基或乙基。
19.权利要求18所述的化合物，其中RX为氢。
20.权利要求7-19中任意一项所述的化合物，其中RY由式ii-a表示：
21.权利要求7-19中任意一项所述的化合物，其中RY为T2-R10，其中T2为键。
22.权利要求21所述的化合物，其中R10为任选取代的氮杂环丁烷。
23.权利要求22所述的化合物，其中RY由式i表示：
24.权利要求22所述的化合物，其中RY由式iii表示：
25.权利要求7-24中任意一项所述的化合物，其中环D为选自苯基，吡啶基，喹啉基或萘基的任选取代的环。
26.权利要求7-24中任意一项所述的化合物，其中环D为苯基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基或1，2，4-三嗪基环。
27.权利要求26所述的化合物，其中环D为苯基或吡啶基。
28.权利要求7-24中任意一项所述的化合物，其中环D为任选取代的苯基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，哒嗪基，吡嗪基，萘基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，喹啉基，喹唑啉基，异苯并呋喃，吲哚基或吲唑基。
29.权利要求7-24中任意一项所述的化合物，其中R1为-卤素，任选取代的C1-6脂族基团，苯基，-COR6，-OR6，-CN，-SO2R6，-SO2NH2，-N(R6)2，-CO2R6，-CONH2，-NHCOR6，-OC(O)NH2或-NHSO2R6。
30.权利要求29所述的化合物，其中R1为-卤素，C1-6卤代脂族基团，任选取代的C1-6脂族基团，苯基或-CN。
31.权利要求30所述的化合物，其中R1为-卤素，任选地被卤素取代的C1-4脂族基团或-CN。
32.权利要求1所述的化合物，选自如下：
33.组合物，包含权利要求1-32中任意一项的化合物和药学上可接受的载体，佐剂或媒介物。
34.权利要求33所述的组合物，还包含选自如下的治疗剂：化疗剂或抗增殖剂，抗炎剂，免疫调节或免疫抑制剂，神经营养因子，治疗心血管疾病的药剂，治疗糖尿病的药剂或治疗免疫缺陷性疾患的药剂。
35.使用权利要求1-32中任意一项的化合物抑制离体或体外生物样品中的GSK-3活性的方法。
36.治疗疾病或疾患或减轻其严重性的方法，所述疾病或疾患选自糖尿病，阿尔茨海默病，亨廷顿病，帕金森病，AIDS-相关痴呆，双相情感障碍，肌萎缩侧索硬化(ALS，Lou Gehrig病)，多发性硬化(MS)，精神分裂症，白血球减少，心肌细胞肥大，中风或类风湿性关节炎，所述方法包括对所述的患者给与权利要求1-32中任意一项的化合物的步骤。
37.权利要求36所述的方法，其中所述的疾病为中风。
38.权利要求36所述的方法，其中所述的疾病为糖尿病。
39.权利要求36所述的方法，其中所述的疾病为精神分裂症。
40.权利要求36所述的方法，其中所述的疾病为双相情感障碍。
41.权利要求36所述的方法，所述方法包括对所述的患者给与额外的治疗剂的额外步骤，所述的额外的治疗剂选自治疗糖尿病的药剂，治疗阿尔茨海默病的药剂，治疗亨廷顿病的药剂，治疗帕金森病的药剂，治疗AIDS-相关痴呆的药剂，治疗双相情感障碍的药剂，治疗肌萎缩侧索硬化(ALS，Lou Gehrig病)的药剂，治疗多发性硬化(MS)的药剂，治疗精神分裂症的药剂，治疗白血球减少的药剂，治疗心肌细胞肥大的药剂，治疗中风的药剂和治疗类风湿性关节炎的药剂，其中：
a)所述的额外的治疗剂适合于所治疗的疾病；且
b)将所述的额外的治疗剂与所述的组合物一起作为单一剂型给药或作为多剂型的组成部分与所述的组合物分别给药。
42.治疗疾病或疾患或减轻其严重性的方法，所述疾病或疾患选自白血球减少，糖尿病，中风复发或骨质疏松症，所述方法包括对所述的患者给与权利要求1-32中任意一项的化合物的步骤。
43.权利要求42所述的方法，所述方法包括对所述的患者给与额外的治疗剂的步骤，所述的额外的治疗剂选自治疗糖尿病的药剂，治疗白血球减少的药剂，治疗中风复发的药剂或治疗骨质疏松症的药剂。
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