NO332188B1 - Aminoheteroarylforbindelser samt anvendelse av slike for fremstilling av preparat for behandling av sykdom. - Google Patents

Aminoheteroarylforbindelser samt anvendelse av slike for fremstilling av preparat for behandling av sykdom. Download PDF

Info

Publication number
NO332188B1
NO332188B1 NO20054080A NO20054080A NO332188B1 NO 332188 B1 NO332188 B1 NO 332188B1 NO 20054080 A NO20054080 A NO 20054080A NO 20054080 A NO20054080 A NO 20054080A NO 332188 B1 NO332188 B1 NO 332188B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
pyridin
ethoxy
amino
dichloro
Prior art date
Application number
NO20054080A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20054080D0 (no
NO20054080L (no
Inventor
Mitchell David Nambu
Dilip Bhumralkar
Stephen A Kolodziej
Cathleen E Hanau
Jingjong Jean Cui
Iriny Botrous
Ji Yu Chu
Lee A Funk
Jr G Davis Harris
Lei Jia
Joanne Johnson
Pei-Pei Kung
Xiaoyuan Li
Jason Lin
Jerry Jialun Meng
Christopher G Nelson
Mason Pairish
Hong Shen
Michelle Tran-Dube
Allison Walter
Original Assignee
Uszhang Jennifer R
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=32930516&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO332188(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Uszhang Jennifer R filed Critical Uszhang Jennifer R
Publication of NO20054080D0 publication Critical patent/NO20054080D0/no
Publication of NO20054080L publication Critical patent/NO20054080L/no
Publication of NO332188B1 publication Critical patent/NO332188B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Aminopyridin- og aminopyrazinforbindelser med formelen (1), preparater innbefattende disse forbindelser, og fremgangsmåter for anvendelse av disse er tilveiebrakt. Foretrukne forbindelser med formel 1 har aktivitet som proteinkinaseinhibitorer, innbefattende som inhibitorer for c-MET.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår generelt kjemiske forbindelser og metoder. Mer spesielt tilveiebringer oppfinnelsen aminoheteroarylforbindelser, spesielt aminopyridiner og aminopyraziner, samt anvendelse av slike for fremstilling av preparat for behandling av sykdom.
Proteinkinaser ("PK") er enzymer som katalyserer fosforylering av hydroksygrupper på tyrosin-, serin- og treoninrester i proteiner. Følgene av denne tilsynelatende enkle aktivitet er overveldende; cellevekst, differensiering og proliferering, dvs. at praktisk talt alle aspekter ved cellenes liv på én eller annen måte avhenger av PK-aktivitet. Videre er unormal PK-aktivitet blitt satt i forbindelse med en vrimmel av forstyrrelser, som varierer fra relativt ikke livstruende sykdommer så som psoriasis, til ytterst virulente sykdommer så som glioblastom (hjernekreft).
PK kan hensiktsmessig deles i to klasser, proteintyrosinkinasene (PTK) og serin-treonin-kinasene (STK).
Et av hovedaspektene ved PTK-aktiviteten er deres involvering med hensyn til vekstfaktor-reseptorer. Vekstfaktor-reseptorer er celleoverflateproteiner. Når vekstfaktor-reseptorer bindes av en vekstfaktorligand, omdannes de til en aktiv form som interagerer med proteiner på den indre overflate av en cellemembran. Dette fører til fosforylering på tyrosinrester i reseptoren og andre proteiner, samt til dannelse inne i cellen av komplekser med mange forskjellige cytoplasmatiske signaliseringsmolekyler, som i sin tur bevirker tallrike celleresponser så som celledeling (proliferasjon), celledifferensiering, cellevekst, ekspresjon av metabolske virkninger til det ekstracellulære mikromiljø, osv. For en mer fullstendig omtale, se Schlessinger og Ullrich, Neuron 9:303-391 (1992).
Vekstfaktor-reseptorer med PTK-aktivitet er kjent som reseptor-tyrosinkinaser ("RTK"). De omfatter en stor familie av transmembranreseptorer med forskjellig biologisk aktivitet, På det nåværende tidspunkt er det identifisert minst nitten (19) forskjellige subfamilier av RTK. Et eksempel på disse er subfamilien betegnet "HER"-RTK, som innbefatter EGFR (epitelialvekstfaktor-reseptor), HER2, HER3 og HER4, Disse RTK består av et ekstracellulært glykosylert ligandbindingsdoméne, et transmembrandoméne og et intracellulært cytoplasmatisk katalytisk doméne som kan fosforylere tyrosinrester på proteiner.
En annen RTK-subfamilie består av insulinreseptor (IR), insulinliknende faktor l-reseptor (IGF-1R) og insulinreseptor-relatert reseptor (IRR). IR og IGF-1R interagerer med insulin, IGF-I og IGF-II under dannelse av en heterotetramer av to fullstendig ekstracellulære glykosylerte a-subenheter og to p-subenheter som krysser cellemembranen, og som inneholder tyrosinkinasedoménet.
En tredje RTK-subfamilie omtales som den blodplate-avledede vekstfaktor-reseptor-("PDGFR")-gruppe, som innbefatter PDGFRa, PDGFRp, CSFIR, c-kit og c-fms. Disse reseptorer består av glykosylerte ekstracellulære doméner bestående av variable antall av immunglobulin-liknende sløyfer og et intracellulært doméne hvor tyrosinkinasedoménet er avbrutt av ikke-relaterte aminosyresekvenser.
En annen gruppe som på grunn av sin likhet med PDGFR-subfamilien noen ganger innbefattes i den sistnevnte gruppe, er føtus-leverkinase-("flk")-reseptor-subfamilien. Denne gruppe antas å utgjøres av kinaseinnskuddsdoméne-reseptor føtal leverkinase-1 (KDR/FLK-1), flk-1R, flk-4 og fms-liknende tyrosinkinase 1 (flt-1)-
Et ytterligere medlem av tyrosinkinasevekstfaktor-reseptorfamilien er fibroblastvekstfaktor-("FGF")-reseptor-subgruppen. Denne gruppe består av fire reseptorer, FGFR1-4, og sju ligander, FGF1-7. Selv om det ikke ennå er grundig definert, ser det ut til at reseptorene består av et glykosylert ekstracellulært doméne inneholdende et variabelt antall immunglobinliknende sløyfer, og et intracellulært doméne hvor tyrosinkinasesekvensen er avbrutt av regioner av ikke-relaterte aminosyresekvenser.
Enda et annet medlem av tyrosinkinasevekstfaktor-reseptorfamilien er vaskulær endotelial vekstfaktor ("VEGF")-reseptor-subgruppen. VEGF er et dimert glykoprotein som likner PDGF, men har andre biologiske funksjoner og målcellespesifisitet in vivo. Spesielt er VEGF for tiden antatt å spille en viktig rolle ved vaskulogenese og angiogenese.
Enda et annet medlem av tyrosinkinasevekstfaktor-reseptorfamilien er MET, ofte omtalt som c-Met, også kjent som human hepatocyttvekstfaktor-reseptor-tyrosinkinase (hHGFR). c-Met antas å spille en rolle ved primær tumorvekst og
-metastase.
En mer fullstendig oppregning av de kjente RTK-subfamilier er beskrevet i Plowman et al., DN&P, 7(6):334-339 (1994).
I tillegg til RTK finnes det også en familie av fullstendig intracellulære PTK kalt "ikke-reseptor-tyrosinkinaser" eller "cellulære tyrosinkinaser". Denne siste betegnelse, forkortet "CTK", vil bli anvendt her. CTK inneholder ikke ekstracellulære og transmembran-doméner. På det nåværende tidspunkt er det identifisert over 24 CTK i 11 subfamilier (Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes, Fps, Fak, Jak og Ack). Src-subfamilien ser så langt ut til å være den største gruppe av CTK og innbefatter Src, Yes, Fyn, Lyn, Lek, Blk, Hek, Fgr, AUR1, AUR2 og Yrk. For en mer detaljert omtale av CTK, se Bolen, Oncogene, 8:2025-2031 (1993).
Serin/treonin-kinasene, STK, er, i likhet med CTK, hovedsakelig intracellulære, skjønt det er noen få reseptorkinaser av STK-typen. STK er den mest alminnelige av de cytosoliske kinaser; dvs. kinaser som utfører sin funksjon i den del av cytoplasma som ikke er cytoplasmaorganeller og cytoskjelett. Cytosolen er det område i cellen hvor mye av cellens intermediære metabolske og biosyntetiske aktivitet finner sted; f.eks. er det i cytosolen at proteiner syntetiseres på ribosomer. STK innbefatter CDk2, Raf, ZC-familien av kinaser, NEK-familien av kinaser, samt BUB1.
RTK, CTK og STK har alle vært innblandet i en vrimmel av patogene tilstander, innbefattende kreft, som spesielt må bemerkes. Andre patogene tilstander som er blitt forbundet med PTK, innbefatter, uten begrensning, psoriasis, levercirrhose, diabetes, angiogenese, restenose, øyesykdommer, reumatoid artritt og andre inflammatoriske forstyrrelser, immunologiske forstyrrelser så som autoimmun sykdom, kardiovaskulær sykdom så som aterosklerose, samt en rekke nyrelidelser.
Når det gjelder kreft, gjelder to av hovedhypotesene som er fremsatt for å forklare den overdrevne celleproliferasjon som styrer tumorutviklingen, funksjoner som er kjent for å være PK-regulerte. Det vil si at det har vært antydet at malign cellevekst er et resultat av en nedbrytning i mekanismene som regulerer celledeling og/eller -differensiering. Det er vist at proteinproduktene av en rekke proto-onkogener er involvert i signaloverføringsveiene som regulerer cellevekst og -differensiering. Disse proteinprodukter av proto-onkogener innbefatter de ekstracellulære vekstfaktorer, transmembran-vekstfaktor-PTK-reseptorer (RTK), cytoplasmatiske PTK (CTK) og cytosoliske STK, omtalt ovenfor.
På bakgrunn av den tilsynelatende forbindelse mellom PK-relaterte celleaktiviteter og mange forskjellige sykdommer hos mennesker, er det ikke overraskende at det gjøres stor innsats i et forsøk på å identifisere måter til å modulere PK-aktiviteten. Noen av disse har innbefattet biomimetiske fremgangsmåter med anvendelse av store molekyler laget etter mønster av dem som inngår i de virkelige celleprosesser (f.eks. mutante ligander (US-patentsøknad nr. 4 966 849); løselige reseptorer og antistoffer (patentsøknad nr. WO 94/10202, Kendall og Thomas, Proe. Nati. Acad. Sei., 90:10705-10709
(1994), Kim, et al., Nature, 362:841-844 (1993)); RNA-ligander (Jelinek, et al., Biochemistry, 33:10450-56); Takano, et al., Mol. Bio. Cell, 4:358A (1993); Kinsella, et al., Exp. Cell Res., 199:56-62 (1992); Wright, et al., J. Cellular Phys., 152:448-57) og tyrosinkinaseinhibitorer (WO 94/03427; WO 92/21660; WO 91/15495; WO 94/14808; US-patent nr. 5 330 992; Mariani, et al., Proe. Am. Assoc. Cancer Res., 35:2268 (1994)).
I tillegg til ovenstående har det vært gjort forsøk på å identifisere små molekyler som virker som PK-inhibitorer. For eksempel er bis-monocykliske, bicykliske og heterocykliske arylforbindelser (PCT WO 92/20642), vinylen-azaindolderivater (PCT WO 94/14808) og 1-cyklopropyl-4-pyridylkinoloner (US-patent nr. 5 330 992) beskrevet som tyrosinkinaseinhibitorer. Styryl-forbindelser (US-patent nr. 5 217 999), styryl-substituerte pyridylforbindelser (US-patent nr. 5 302 606), kinazolinderivater (EP-patentsøknad nr. 0 566 266 A1), selenindoler og selenider (PCT WO 94/03427), tricykliske polyhydroksyl-forbindelser (PCT WO 92/21660) og benzylfosfonsyreforbindelser (PCT WO 91/15495) alle beskrevet som PTK-inhibitorer som er anvendelige ved behandling av kreft. Ved én utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse med formel 1
hvor:
Y er CR<12>;
R<1>er valgt blant C6-i2-aryl, 5-12-leddet heteroaryl, C3-i2-cykloalkyl og 3-12-leddet heteroalicyklisk gruppe; og hvert hydrogen i R<1>er eventuelt substituert med én eller flere R<3->grupper;
R<2>er hydrogen;
R<3>er halogen, Ci-12-alkyl, C2-i2-alkenyl, C2-i2-alkynyl, C3-i2-cykloalkyl, C6-12-aryl, 3-12-leddet heteroalicyklisk, 5-12-leddet heteroaryl, -S(0)mR<4>, -S02NR<4>R<5>,
-S(0)2OR<4>, -N02, -NR<4>R<5>, -(CR<6>R<7>)nOR<4>, -CN, -C(0)R<4>, -OC(0)R<4>, -0(CR<6>R<7>)nR<4>, -NR<4>C(0)R<5>, -(CR<6>R<7>)nC(0)OR<4>, -C(=NR<6>)NR<4>R<5>, -NR<4>C(0)NR<5>R<6>, -NR<4>S(0)pR<5>eller -C(0)NR<4>R<5>, hvert hydrogen i R<3>er eventuelt substituert med én eller flere R<8->grupper, og R<3->grupper på naboatomer kan sammen danne en C6-i2-aryl-, 5-12-leddet heteroaryl-, C3-i2-cykloalkyl- eller 3-12-leddet heteroalicyklisk gruppe; hverR<4>,R<5>, R6 og R<7>er uavhengig hydrogen, halogen, Ci-i2-alkyl, C-2-12-alkenyl, C2-i2-alkynyl, C3-i2-cykloalkyl, C6-i2-aryl, 3-12-leddet heteroalicyklisk, 5-12-leddet heteroaryl; eller hvilke som helst to av R<4>, R<5>, R6 og R<7>bundet til det samme nitrogenatom kan, sammen med nitrogenet som de er bundet til, danne en 3- til 12-leddet heteroalicyklisk eller 5-12-leddet heteroarylgruppe som eventuelt inneholder 1 til 3 ytterligere heteroatomer valgt blant N, O og S; eller hvilke som helst to av R<4>, R<5>, R6 og R<7>bundet til det samme karbonatom kan sammen danne en C3-i2-cykloalkyl-, C6-i2-aryl-, 3-12-leddet heteroalicyklisk eller 5-12-leddet heteroarylgruppe; og hvert hydrogen i R<4>, R<5>, R6 og R<7>er eventuelt substituert med én eller flere R<8->grupper; hver R<8>er uavhengig halogen, Ci-12-alkyl, C2-i2-alkenyl, C2-i2-alkynyl, C3-12-cykloalkyl, C6-i2-aryl, 3-12-leddet heteroalicyklisk, 5-12-leddet heteroaryl, -CN, -O-Ci-12-alkyl, -0-(CH2)nC3-i2-cykloalkyl, -0-(CH2)nC6-i2-aryl, -0-(CH2)n(3-12-leddet heteroalicyklisk) eller -0-(CH2)n(5-12-leddet heteroaryl); og hvert hydrogen i R8 er eventuelt substituert med én eller flere R<11->grupper; A1 er-(CR9R10)n-A2; hverR9 og R<10>er uavhengig hydrogen, halogen, Ci-i2-alkyl, C3-i2-cykloalkyl, Ce-12-aryl, 3-12-leddet heteroalicyklisk, 5-12-leddet heteroaryl, -S(0)mR<4>, -S02NR<4>R<5>, -S(0)2OR<4>, -N02, -NR<4>R<5>, -(CR<6>R<7>)nOR<4>, -CN, -C(0)R<4>, -OC(0)R<4>, -NR4C(0)R<5>, -(CR<6>R<7>)nC(0)OR<4>, -NR<4>C(0)NR<5>R<6>, -NR4S(0)pR5 eller -C(0)NR4R5;R9 og R<10>kan sammen danne en C3.12-cykloalkyl-, 3-12-leddet heteroalicyklisk, C6-12-aryl- eller 5-12-leddet heteroarylring; og hvert hydrogen i R9 og R10 er eventuelt substituert med én eller flere R<3->grupper;
A<2>er C6-i2-aryl, 5-12-leddet heteroaryl, C3-i2-cykloalkyl eller 3-12-leddet heteroalicyklisk, og A2 er eventuelt substituert med én eller flere R<3->grupper;
hver R<11>er uavhengig halogen, Ci-12-alkyl, Ci-12-alkoksy, C3-i2-cykloalkyl, Ce-12-aryl, 3-12-leddet heteroalicyklisk, 5-12-leddet heteroaryl, -O-Cv^-alkyl, -O-(CH2)nC3-i2-cykloalkyl, -0-(CH2)nC6.i2-aryl, -0-(CH2)n(3-12-leddet heteroalicyklisk), -0-(CH2)n(5-12-leddet heteroaryl) eller -CN, og hvert hydrogen i R<11>er eventuelt substituert med én eller flere grupper valgt blant halogen, -OH, -CN, -Ci-12-alkyl som kan være delvis eller fullstendig halogenert, -0-Ci-i2-alkyl som kan være delvis eller fullstendig halogenert, -CO, -SO og -SO2;
R<12>er hydrogen;
m er 0, 1 eller 2;
n erO, 1, 2, 3 eller 4; og
p er 1 eller 2;
hvor nevnte 3-12 leddede heteroalicykliske gruppe er valgt fra pyrrolin, pyrrolidin, dioksolan, imidazolin, imidazolidin, pyrazolin, pyrazolidin, pyran, piperidin, dioksan, morfolin, ditian, tiomorfolin, piperazin og tritian og nevnte 5-12 leddede heteroarylgruppe er valgt fra furan, tiofen, pyrrol, oksazol, tiazol, imidazol, pyrazol, isoksazol, isotiazol, oksadiazol, triazol, tiadiazol, pyridin, pyridazin, pyrimidin, pyrazin og triazin og C6-12aryl er fenyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Ved spesielle aspekter ved denne utførelsesform, og i kombinasjon med hvilke som helst andre spesielle aspekter ved denne utførelsesform, har forbindelsen formel la
hvor A<2>er C6-i2-aryl eller 5-12-leddet heteroaryl eventuelt substituert med én eller flere R<3->grupper.
Ved spesielle aspekter ved denne utførelsesform, og i kombinasjon med hvilke som helst andre spesielle aspekter ved denne utførelsesform, er R<1>valgt blant C6-i2-aryl og 5-12-leddet heteroaryl, og hvert hydrogen i R<1>er eventuelt substituert med én eller flere R<3->grupper.
Ved spesielle aspekter ved denne utførelsesform, og i kombinasjon med hvilke som helst andre spesielle aspekter ved denne utførelsesform, er A<2>substituert med minst ett halogenatom.
Ved spesielle aspekter ved denne utførelsesform, og i kombinasjon med hvilke som helst andre spesielle aspekter ved denne utførelsesform som ikke er i uoverensstemmelse med følgende definisjon av R<1>, er R<1>en furan-, tiofen-, pyrrol-, pyrrolin-, pyrrolidin-, dioksolan-, oksazol-, tiazol-, imidazol-, imidazolin-, imidazolidin-, pyrazol-, pyrazolin-, pyrazolidin-, isoksazol-, isotiazol-, oksadiazol-, triazol-, tiadiazol-, pyran-, pyridin-, piperidin-, dioksan-, morfolin-, ditian-, tiomorfolin-, pyridazin-, pyrimidin-, pyrazin-, piperazin-, triazin-, tritian- eller fenylgruppe, og hvert hydrogen i R<1>er eventuelt substituert med én eller flere R<3->grupper.
Ved en annen utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse valgt fra gruppen bestående av: (4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluoro-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-(4-metyl-piperazin-1-yl)-metanon; N-[2-(4-acetyl-piperazin-1-yl)-etyl]-4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-benzamid; 4-{6-amino-5-1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-N-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-benzamid; 4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-N-(2-morfolin-4-yl-etyl)-benzamid; (4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-((S)-3-amino-pyrrolidin-1 -yl)metanon; (4-{6-amino-5-[1 -(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-((R)-3-aminopyrrolidin-1-yl)-metanon; (4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-(4-amino-piperidin-1-yl)-metanon; (4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-((S)-3-hydroksy-pyrrolidin-1 -yl)-metanon; (4-{6-amino-5-[1 -(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-((R)-3-hydroksy-pyrrolidin-1-yl)-metanon; (4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-((R)-2-hydroksymetyl-pyrrolidin-1-yl)-metanon; 4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-N-(2-dietylamino-etyl)-benzamid;4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-N-(2-pyrrolidin-1-yl-etyl)-benzamid; 3-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-benzosyre; (3-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-(4-metyl-piperazin-1-yl)-metanon; 3-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-N-(1-metyl-piperidin-4-yl)- benzamid; (3-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-((S)-2-pyrrolidin-1-ylmetyl-pyrrolidin-1-yl)-metanon; N-[2-(4-acetyl-piperazin-1-yl)-etyl]-3-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-benzamid; (3-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-((S)-3-amino-pyrrolidin-1-yl)-metanon; 3-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-N-(3-morfolin-4-yl-propyl)-benzamid; (3-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-((R)-2-pyrrolidin-1-ylmetyl-pyrrolidin-1-yl)-metanon; 3-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-N-(2-pyrrolidin-1-yl-etyl)-benzamid; 3-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-N-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-benzamid; 3-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-N-(2-morfolin-4-yl-etyl)-benzamid; (3-{6-amino-5-[1 -(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-(4-pyrrolidin-1 -yl-piperidin-1 - yl)-metanon; 2-dietylamino-etansulfonsyre-(4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-amid; 2-(4-hydroksy-piperidin-1-yl)-etansulfonsyre-(4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-amid; 2-piperidin-1 -yl-etansulfonsyre-(4-{6-amino-5-[1 -(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-amid; 2-(cyklopropylmetyl-amino)-etansulfonsyre-(4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-amid; 2-((R)-3-hydroksy-pyrrolidin-1-yl)-etansulfonsyre-(4-{6-amino-5-[1-(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-amid; 2-cyklopropylamino-etansulfonsyre-(4-{6-amino-5-[1-(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-amid; 2-dietylamino-etansulfonsyre-(4-{6-amino-5-[1-(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-amid; 4-{6-amino-5-[1-(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-benzosyre; 4-{6-amino-5-[1-(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-N-(2-morfolin-4-yl-etyl)-benzamid; 4-{6-amino-5-[1-(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-N-(1-metyl-piperidin-4-yl)-benzamid; (4-{6-amino-5-[1-(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-((R)-2-pyrrolidin-1-ylmetyl-pyrrolidin-1-yl)-metanon; (4-{6-amino-5-[1-(2-klor-3l6-difluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-((R)-3-amino-pyrrolidin-1-yl)-metanon; (4-{6-amino-5-[1-(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-((3R, 5S)-3,5-dimetyl-piperazin-1 -yl)-metanon; 4-{6-amino-5-[1-(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-N-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-benzamid; (4-{6-amino-5-[1-(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-((S)-2-pyrrolidin-1-ylmetyl-pyrrolidin-1-yl)-metanon; (4-{6-amino-5-[1-(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-(4-metyl-piperazin-1-yl)-metanon; (4- amino-5-[1-(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-(4-pyrrolidin-1^ piperidin-1-yl)-metanon; 4-{6-amino-5-[1-(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-N-(2-pyrrolidin-1 -yl-etyl)-benzamid; (4-{6-amino-5-[1 -(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-((S)-3-amino-pyrrolidin-1 -yl)-metanon; 3-{6-amino-5-[1 -
(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-benzosyre; (3-{6-amino-5-[1-(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-((3R, 5S)-3,5-dimetyl-piperazin-1-yl)-metanon; (3-{6-amino-5-[1-(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-((R)-3-amino-pyrrolidin-1-yl)-metanon; 3-{6-amino-5-[1-(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-N-(1-metyl-piperidin-4-yl)-benzamid; (3-{6-amino-5-[1-(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl)-fenyl)-(4-metyl-piperazin-1-yl)-metanon; 3-{6-amino-5-[1-(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-N-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-benzamid; 3-{6-amino-5-[1-(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-N-(2-pyrrolidin-1 -yl-etyl)-benzamid; (3-{6-amino-5-[1 -(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-((S)-3-amino-pyrrolidin-1 -yl)-metanon; 3-{6-amino-5-[1 -(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-N-(2-morfolin-4-yl-etyl)-benzamid; (3-{6-amino-5-[1-(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-((R)-2-pyrrolidin-1-ylmetyl-pyrrolidin-1 -yl)-metanon; (3-{6-amino-5-[1 -(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-((S)-2-pyrrolidin-1-ylmetyl-pyrrolidin-1-yl)-metanon; 3-[1-(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-5-[4-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-fenyl]-pyridin-2-ylamin; 3-[1-(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-5-[3-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-fenyl]-pyridin-2-ylamin; 3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-etoksy)-fenyl]-pyridin-2-ylamin; 3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-{4-[2-(1-metyl-pyrrolidin-2-yl)-etoksy]-fenyl}-pyridin-2-ylamin; 3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-[4-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-fenyl]-pyridin-2-ylamin; 3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-[3-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-fenyl]-pyirdin-2-ylamin; 1-(4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenoksy)-3-morfolin-4-yl-propan-2-ol; 3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-[4-(2-dietylamino-etoksy)-fenyl]-pyridin-2-ylamin; 3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-[4-(1-metyl-piperidin-3-ylmetoksy)-fenyl]-pyridin-2-ylamin; 3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-[4-(2-diisopropylamino-etoksy)-fenyl]-pyridin-2-ylamin; 3-[1 -(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-[4-(1 -metyl-piperidin-4-yloksy)-fenyl]-pyridin-2-ylamin; N-(4-{6-amino-5-[1-(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-metansulfonamid; 3-[1-(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-5-[4-(1,1-diokso-1lambda*6Nsotiazolidin-2-yl)-fenyl]-pyridin-2-ylamin; N-(4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)- ;metansulfonamid; 3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-fenyl-pyridin-2-ylamin; N-(4-{6-amino-5-[(R)-1-(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-metansulfonamid; 3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-tiofen-3-yl-pyridin-2-ylamin; 5-benzo[b]tiofen-2-yl-3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-2-ylamin; 4-metyl-piperazin-1-karboksylsyre-(4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-amid; 1 -(4-{6-amino-5-[1 -(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-3-(2-pyrrolidin-1 -yl-etyl)-urea; 1 -(4-{6-amino-5-[1 -(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-3-(2-hydroksy-etyl)-urea; 1-(4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-3-(2-morfolin-4-yl-etyl)-urea; (R)-3-amino-pyrrolidin-1-karboksylsyre-(4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-amid; (S)-3-amino-pyrrolidin-1-karboksylsyre-(6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-amid; 1-(4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-3-(1-metyl-piperidin-4-yl)-urea; 1-(4-{6-amino-5-[1-(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-3-(1-metyl-piperidin-4-yl)-urea; (R)-3-amino-pyrrolidin-1-karboksylsyre-(4-{6-amino-5-[1-(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-amid; (S)-3-amino-pyrrolidin-1-karboksylsyre-(4-{6-amino-5-[1-(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-amid; 1 -(4-{6-amino-5-[1 -(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-3-(2-hydroksy-etyl)-urea; 4-metyl-piperazin-1-karboksylsyre-(4-{6-amino-5-[1-(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-amid; 1-(4-{6-amino-5-[1-(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-3-(2-pyrrolidin-1 -yl-etyl)-urea; 1 -(4-{6-amino-5-[1 -(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-3-(2-morfolin-4-yl-etyl)-urea; (R)-2-pyrrolidin-1-ylmetyl-pyrrolidin-1-karboksylsyre-(4-{6-amino-5-[1-(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-amid; 3-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-benzoci acid; (3-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-((3R, 5S)-3,5-dimetyl-piperazin-1-yl)-metanon; (3-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-(4-pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-yl)-metanon; 3-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-N-(2-pyrrolidin-1-yl-etyl)-benzamid; 3-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-N-(2-morfolin-4-yl-etyl)-benzamid; (3-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-((S)-2-pyrrolidin-1 -ylmetyl-pyrrolidin-1 -yl)-metanon; 3-{6-amino-5-[1 -(2,6-diklor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-N-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-benzamid; N-[2-(4-acetyl-piperazin-1-yl)-etyl]-3-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}- benzamid; 3-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-N-(1-metyl-piperidin-4-yl)-benzamid; (3-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-metanon; (3-{6-amino-6-[1 -(2,6-diklor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-((R)-2-pyrrolidin-1-ylmetyl-pyrrolidin-1-yl)-metanon; (3-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-((S)-3-amino-pyrrolidin-1-yl)-metanon; (3-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-((R)-3-amino-pyrrolidin-1 -yl)-metanon; 4-{6-amino-5-[1 -(2,6-diklor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-benzosyre; 4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-N-(2-pyrrolidin-1-yl-etyl)-benzamid; 4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-N-(2-morfolin-4-yl-etyl)-benzamid; (4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-((S)-2-pyrrolidin-1-ylmetyl-pyrrolidin-1-yl)-metanon; 4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-N-(1-metyl-piperidin-4-yl)-benzamid; (4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-((3R, 5S)-3,5-dimetyl-piperazin-1-yl)-metanon; N-[2-(4-acetyl-piperazin-1-yl)-etyl]-4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-benzamid; 4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-N-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-benzamid; (4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-((S)-3-aminopyrrolidin-1-yl)-metanon; (4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-((R)-3-amino-pyrrolidin-1-yl)-metanon; (4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-((R)-2-pyrrolidin-1-ylmetyl-pyrrolidin-1-yl)-metanon; (4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-(4-pyrrolidin-1 -yl-piperidin-1 -yl)-metanon; (4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-fenyl)-etoksy)-pyridin-3-yl}-fenyl)-(4-metyl-piperazin-1-yl)-metanon; (4-{6-amino-5-[1-(3-fluor-2-trifluormetyl-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-(4-mety^ piperazin-1-yl)-metanon; (4-{6-amino-5-[1-(3-fluor-2-trifluormetyl-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-(4-pyrrolidin-1-yl-piperidin-1 yl)-metanon; (4-{6-amino-5-[1-(3-fluor-2-trifluormetyl-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-((3Rl5S)-3l5-dimetyl-piperazin-1-yl)-metanon; (4-{6-amino-5-[1-(3-fluor-2-trifluormetyl-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-((S)-2-pyrrolidin-1-ylmetyl-pyrrolidin-1-yl)-metanon; (4-{6-amino-5-[1-(3-fluor-2-trifluormetyl-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-((R)-2-pyrrolidin-1-ylmetyl-pyrrolidin-1 -yl)-metanon; 4-{6-amino-5-[1 -(3-fluor-2-trifluormetyl-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-N-(1-metyl-piperidin-4-yl)-benzamid; 4-{6-amino-5-[1-(3-fluor-2-trifluormetyl-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-N-(2-pyrrolidin-1-yl-etyl)-benzamid; 4-{6-amino-5-[1-(3-fluor-2-trifluormetyl-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-N-(2-morfolin-4-yl-etyl)-benzamid; 4-{6-amino-5-[1-(3-fluor-2-trifluormetyl-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}- ;N-(3-pyrrolidin-1 -yl-propyl)-benzamid; 4-{6-amino-5-[1 -(3-fluor-2-trifluormetyl-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-N-(3-morfolin-4-yl-propyl)-benzamid; 3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-(1 H-pyrazol-4-yl)-pyridin-2-ylamin; 3-[1 -(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-[1 -(2-pyrrolidin-1 -yl-etyl)-1 H-pyrazol-4-yl]-pyridin-2-ylamin; 3-[1 - ;(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-[1-(2-diisopropylamino-etyl)-1H-pyrazol-4-yl]-pyridin-2-ylamin; 3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-[1-(2-morfolin-4-yl-etyl)-1H-pyrazol-4-yl]-pyridin-2-ylamin; {4-[6-amino-5-(3-fluor-2-metoksy-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-fenyl}-((3R, 5S)-3,5-dimetyl-piperazin-1-yl)-metanon; (4-{6-amino-5-[1-(3-fluor-2-metoksy-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-((3R, 5S)-3,5-dimetyl-piperazin-1-yl)-metanon; {4-[6-amino-5-(3-fluor-2-isopropoksy-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-fenyl}-((3R, 5S)-3,5-dimetyl-piperazin-1-yl)-metanon; 5-(4-amino-fenyl)-3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-2-ylamin; (4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenoksy)-eddiksyre-metylester; (4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenoksy)-eddiksyre; 2-(4-{6-amino-5-[1 -(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenoksy)-1 -((3R, 5S)-3,5-dimetyl-piperazin-1-yl)-etanon; 2-(4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenoksy)-1-((R)-3-hydroksy-pyrrolidin-1-yl)-etanon; 4-[2-(4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenoksy)-acetyl]-piperazin-1-karboksylsyre tert-butylester; 2-(4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenoksy)-1-((R)-2-pyrrolidin-1-ylmetyl-pyrrolidin-1-yl)-etanon; {4-[6-amino-5-(3-fluor-6,7I819-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-5-yloksy)-pyridin-3-yl]-fenyl}-((3R, 5S)-3,5-dimetyl-piperazin-1-yl)-metanon; 3-(3-fluor-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-5-yloksy)-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-etoksy)-fenyl]-pyridin-2-ylamin; N-{4-[6-amino-5-(3-fluor-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-5-yloksy)-pyridin-3-yl]-fenyl}-metansulfonamid; 3-(3-fluor-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-5-yloksy)-5-(1 H-pyrazol-4-yl)-pyridin-2-ylamin; 3-[1 -(2-klor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-etoksy)-fenyl]-pyridin-2-ylamin; 5'-benzyloksy-[2,3']bipyridinyl-6'-ylamin; 5-benzyloksy-[3,3']bipyridinyl-6-ylamin; 3-benzyloksy-5-pyrimidin-5-yl-pyridin-2-ylamin; 5-benzyloksy-[3,3']bipyridinyl-6, 6'-diamin; 5,-(2-klor-benzyloksy)-[2,3']bipyridinyl-6'-ylamin; 5-(2-klor-benzyloksy)-[3,3']bipyridinyl-6-ylamin; 3-(2-klor-benzyloksy)-5-pyrimidin-5-yl-pyridin-2-ylamin; 5-(2-klor-benzyloksy)-[3,3']bipyridinyl-6,6,-diamin; 5'-(4-klor-benzyloksy)-P.S^bipyridinyl-e^ylamin; 5-(4-klor-benzyloksy)-[3,3']bipyridinyl-6-ylamin; 3-(4-klor-benzyloksy)-5-pyrimidin-5-yl-pyridin-2-ylamin; 5-(4-klor-benzyloksy)- ;[S^bipyridinyl-e.fr-diamin; S^-klor-S.e-difluor-benzyloksyJ-p.a^bipyridinyl-e'-ylamin; S^Z-klor-S.S-difluor-benzyloksyJ-p.a^bipyridinyl-e-ylamin; 5-(2-klor-3,6-difluor-benzyloksyj-ta^^bipyridinyl-e-ylamin; 3-(2-klor-3,6-difluor-benzyloksy)-5-pyrimidin-5-yl-pyridin-2-ylamin; 5-(2-klor-3,6-difluor-benzyloksy)-[3,3,]bipyridinyl-6,6'-diamin; 5,-(2,6-diklor-benzyloksy)-[2,3,]bipyridinyl-6'-ylamin; 5-(2,6-diklor-benzyloksy)-[3,3']bipyridinyl-6-ylamin; 5-(2,6-diklor-benzyloksy)-[3>4']bipyridinyl-6-ylamin; 3-(2,6-diklor-benzyloksy)-5-pyrimidin-5-yl-pyridin-2-ylamin; 5-(2,6-diklor-benzyloksyHS^bipyridinyl-S^-diamin; 5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-[S.Slbipyridinyl-e.e-diamin; {6,-amino-5'-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-[2,3']bipyridinyl-4-yl}-(4-metyl-piperazin-1-yl)-metanon; {6'-amino-5'-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-[2,3,]bipyridinyl-6-yl}-(4-metyl-piperazin-1-yl)-metanon; {<6->amino-5,-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-[3,3']bipyridinyl-5-yl}-(4-metyl-piperazin-1-yl)-metanon; {6,-amino-5'-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-[3,3']bipyridinyl-6-yl}-(4-metyl-piperazin-1-yl)-metanon; {6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-[3,4,]bipyridinyl-2'-yl}-(4-metyl-piperazin-1-yl)-metanon; 5-[1-(2-klor-S.e-difluor-fenyO-etoksyj-lS.^bipyridinyl-e, 6'-diamin; {6'-amino-5'-[1 -(2-klor-3>6-difluor-fenyl)-etoksy]-[2)3']bipyridinyl-5-yl}-(4-metyl-piperazin-1-yl)-metanon; {6,-amino-5'-[1-(2-klor-3l6-difluor-fenyl)-etoksy]-[2,3,]bipyridinyl-4-yl}-(4-metyl-piperazin-1-yl)-metanon; {6,-amino-5'-[1-(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-[2,3,]bipyridinyl-6-yl}-(4-metyl-piperazin-1-yl)-metanon; {6'-amino-5'-[1-(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-[3,3,]bipyridinyl-5-yl}-(4-metyl-piperazin-1-yl)-metanon; {6-amino-5,-[1-(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-[3,3,]bipyridinyl-6-yl}-(4-metyl-piperazin-1-yl)-metanon; {6-amino-5-[1-(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-[3,4,]bipyridinyl-2,-yl}-(4-metyl-piperazin-1-yl)-metanon; 5'-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyO-etoksyJ-p.S^bipyridinyl-e-ylamin; 5'-[1-(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-p^bipyridinyl-e-ylamin; 5-[1-(2-klor-3>6-difluor-fenyl)-etoksy]-[3,3,]bipyridinyl-6-ylamin; 3-[1 -(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-5-pyrimidin-5-yl-pyridin-2-ylamin; {6'-amino-5,-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-[2,3']bipyridinyl-5-yl}-(4-metyl-piperazin-1-yl)-metanon; 5-[1-(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-[3,4,]bipyridinyl-6-ylamin; (4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-((3R, ;5S)-3,5-dimetyl-piperazin-1 -yl)-metanon; 5-{6-amino-5-[1 -(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-2-fluor-benzonitril; 4-(4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-piperidin-4-ol; (4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-piperidin-1-yl-metanon; (4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3- ;fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-pyrrolidin-1 -yl-metanon; 4-{6-amino-5-[1 - ;(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-3-metyl-benzosyre-metylester; 3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-[4-(dimetyl-piperazin-1-ylmetyl)-fenyl]-pyridin-2-ylamin; (4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-3,5-dimetoksy-fenyl)-(dimetyl-piperazin-1-yl)-metanon; (4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-2-fluor-fenyl)-(dimetyl-piperazin-1-yl)-iTietanon; (4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-3-fluor-fenyl)-(dimetyl-piperazin-1 -yl)-metanon; (4-{6-amino-5-[1 -(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-3-metyl-fenyl)-(dimetyl-piperazin-1-yl)-metanon; (4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-(4-metyl-[1,4]diazepan-1 -yl)-metanon; (4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-[1,4]diazepan-1-yl-metanon; (4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-piperazin-1 -yl-metanon; 3-[1 -(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-vinyl-pyridin-2-ylamin; (4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-((3R, 4S)-3,4-dihydroksy-pyrrolidin-1-yl)-metanon; 5-[(1-benzyl-pyrrolidin-3-ylamino)-metyl]-3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-2-ylamin; 4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-N-azetidin-3-yl-benzamid; 4-{6-amino-5-[l^.e-diklor-S-fluor-fenyO-etoksyJ-pyridin-S-ylJ-N, N-dimetyl-benzensulfonamid; 3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-(6-metoksy-1H-benzoimidazol-2-yl)-pyridin-2-ylamin; 3-[1 -(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-(6-metoksy-1 -metyl-1 H-benzoimidazol-2-yl)-pyridin-2-ylamin; 3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-[4-(4-metyl-[1,4]diazepan-1-sulfonyl)-fenyl]-pyridin-2-ylamin; 6-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-1-metyl-1 H-indazol-3-karboksylsyreamid; 3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-(1-metyl-1 H-pyrazol-4-yl)-pyridin-2-ylamin; 5-(3-klor-fenyl)-3-[1-(2,6-dikl6r-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-2-ylamin; 3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-(4-fluor-3-metyl-fenyl)-pyridin-2-ylamin; 3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-(3-trifluormetyl-fenyl)-pyridin-2-ylamin; 3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-(3-fluor-fenyl)-pyridin-2-ylamin; 3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-(3-trifluormetoksy-fenyl)-pyridin-2-ylamin; 5-benzo[1,3]dioksol-5-yl-3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-2-ylamin; 3-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenol; (3-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-metanol; 3-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-benzonitril; 3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-(3-metoksy-fenyl)-pyridin-2-yiamin; 3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-(3,5-diklor- ;fenyl)-pyridin-2-ylamin; 3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-(2,5-dimetyl-fenyl)-pyridin-2-ylamin; 5-(5-klor-2-metoksy-fenyl)-3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-2-ylamin; 5-(3-klor-4-fluor-fenyl)-3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-2-ylamin; 3-(1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-(5-fluor-2-metoksy-fenyl)-pyridin-2-ylamin; 3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-(3-isopropyl-fenyl)-pyridin-2- ylamin; 3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-(3,4-diklor-fenyl)-pyridin-2-ylamin; 4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-benzonitril; 3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-(3,4-difluor-fenyl)-pyridin-2-ylamin; (4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-((2R,6S)-2,6-dimetyl-morfoH 4- yl)-metanon; 3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-(2-etoksy-fenyl)-pyridin-2-ylamin; 3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-(2,5-dimetoksy-fenyl)-pyridin-2-ylamin; 3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-(2,4-dimetoksy-fenyl)-pyridin-2-ylamin; 3-[1-(2)6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-(2,6-dimetoksy-fenyl)-pyridin-2-ylamin; 3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-(2-trifluormetyl-fenyl)-pyridin-2-ylamin; 5-(2-klor-fenyl)-3-[1 -(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-2-ylamin; 3-[1 - ;(216-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-(2-trifluormetoksy-fenyl)-pyridin-2-ylamin; 1-(2-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-etanon; 3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-(2-fluor-fenyl)-pyridin-2-ylamin; (2-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-metanol; 3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-o-tolyl-pyridin-2-ylamin; 3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5- (2-metoksy-fenyl)-pyridin-2-ylamin; 3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-(2,6-dimetyl-fenyl)-pyridin-2-ylamin; (4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-morfolin-4-yl-metanon; (4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl)-2-klor-fenyl)-((3R,5S)-dimetyl-piperazin-1-yl)-metanon; 4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-2-metyl-fenyl)-((3R,5S)-dimetyl-piperazin-1-yl)-metanon; 3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-[4-((2R,6S)-2, 6-dimetyl-mofrolin-4-ylmetyl)-fenyl]-pyridin-2-ylamin; 3-[1 -(2,6-diklor-3- fluor-fenyl)-etoksy]-5-(4-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-pyridin-2-ylamin; 3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-(3,5-dimetyl-fenyl)-pyridin-2-ylamin; 3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-m-tolyl-pyridin-2-ylamin; 3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-(3,4-dimetoksy-fenyl)-pyridin-2-ylamin; 5-bifenyl-3-yl-3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-2-ylamin; 5-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-2-ylamin; 3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-(3,4-diklor-fenyl)-pyridin-2-ylamin; 1-(3-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]- ;pyridin-3-yl}-fenyl)-etanon; 3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-(3,5-difluor-fenyl)-pyridin-2-ylamin; 3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-(2,5-diklor-fenyl)-pyridin-2-ylamin; (4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-4-trifluormetyl-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-((3R, 5S)-3,5-dimetyl-piperazin-1 -yl)-metanon; 3-[1 -(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-(3-etoksy-fenyl)-pyridin-2-ylamin; (4-{6-amino-5-[1-(2-trifluormetyl-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-(3,5-dimetyl-piperazin-1-yl)-metanon; (4-{6-amino-5-(1-(3-trifluormetyl-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-(3,5-dimetyl-piperazin-1 -yl)-metanon; 7-[4-(3,5-dimetyl-piperazin-1 -karbonyl)-fenyll-2-fenyl-4-H-pyrido[3,2-b] [1,4]oksazin-3-on; {4-[6-amino-5-(3-fluor-2-trifluormetyl-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-fenyl}-(3,5-dimetyl-piperazin-1-yl)-metanon; {4-[6-amino-5-(2,6-difluor-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-fenyl}-(3,5-dimetyl-piperazin-1-yl)-metanon; [4-(6-amino-5-benzyloksy-pyridin-3-yl)-fenyl]-(3,5-dimetyl-piperazin-1-yl)-metanon; (4-{6-amino-5-[1-(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-(4-etyl-piperazin-1-yl)-metanon; [4-(6-amino-5-benzyloksy-pyridin-3-yl)-fenyl]-(4-etyl-piperazin-1-yl)-metanon; {4-[6-amino-5-(2-metyl-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-fenyl}-(3,5-dimetyl-piperazin-1-yl)-metanon; 3-{2-amino-5-[4-(4-pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-karbonyl)-fenyl]-pyridin-3-yloksymetyl}-benzosyre-metylester; 3-{2-amino-5-[4-(3,5-dimetyl-piperazin-1-karbonyl)-fenyl]-pyridin-3-yloksymetyl}-benzosyre-metylester; (4-[6-amino-5-(2-metyl-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-fenyl}-(4-pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-yl)-metanon; [4-(6-amino-5-cykloheksylmetoksy-pyridin-3-yl)-fenyl]-(4-pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-yl)-metanon; 4-(1-{2-amino-5-[4-(4-pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-karbonyl)-fenyl]-pyridin-3-yloksy}-etyl)-[2-(3-hydroksy-fenyl)-etyl]-benzamid; 4-(1-{2-amino-5-[4-(4-pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-karbonyl)-fenyl]-pyridin-3-yloksy}-etyl)-[2-(2,6-diklor-fenyl)-etyl]-benzamid; 4-(1-{2-amino-5-[4-(4-pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-karbonyl)-fenyl]-pyridin-3-yloksy}-etyl)-(1-benzyl-piperidin-4-yl)-benzamid; 4-(1-{2-amino-5-[4-(4-pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-karbonyl)-fenyl]-pyridin-3-yloksy}-etyl)-[3-(2-okso-pyrrolidin-1-yl)-propyl]-benzamid; (4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-(4-etyl-piperazin-1-yl)-metanon; {4-[6-amino-5-(2,6-diklor-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-fenyl}-(3,5-dimetyl-piperazin-1-yl)-metanon; (6-amino-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-3-yl)-(4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-metanon; 5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-6'-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-[3,3']bipyridinyl-6-ylamin; 6,-amino-5'-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-1-(2-pyrrolidin-1-yl-etyl)-1H-[3,3']bipyridinyl-6-on; 5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-6'-(2-pyrrolidin-1-yl-etoksy)-[3,3,]bipyridinyl-6-ylamin; 6-amino- 5'-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-1-[2-(1-metyl-pyrrolidin-2-yl)-etyl]-1H-[3,3']bipyridinyl-6-on; (4-{6-amino-5-[1-(2l4,6-trimetyl-fenyl)-etoksy]-pyridin-3]-yl}-fenyl)-(4-pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-yl)-metanon; (4-{6-amino-5-[1-(2-klor-6-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-(4-pyrrolidin-1 -yl-piperidin-1 -yl)-metanon; 3-[1 - ;(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-(4-fluor-fenyl)-pyridin-2-ylamin; 6'-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-1 H-[3,3']bipyridinyl-6-on; 5'-brom-5-[1 -(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksyH3,3']bipyridinyl-6-ylamin; 3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-(4-dimetylamino-fenyl)-pyridin-2-ylamin; 5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-2'-metoksy-[3,3]bipyridinyl-6-ylamin; 3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5- H-indol-5-yl)-pyridin-2-ylamin; (4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-fenyl)-proipoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-(3,5-dimetyl-piperazin-1-yl)-metanon; [4-(6-amino-5-benzyloksy-pyridin-3-yl)-fenyl]-(4-pyrrolidin-1 -yl-piperidin-1 -yl)-metanon; 3-(2,6-diklor-3-fluor-benzyloksy)-5-tiazol-2-yl-pyridin-2-ylamin; (4-{6-amino-5-[1-(2-fluor-6-trifluormetyl-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-(4-pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-yl)-metanon; 3-(2,6-diklor-3-fluor-benzyloksy)-5-(1-metyl-1 H-imidazol-2-yl)-pyridin-2-ylamin; {4-[6-amino-5-(2,4,6-trimetyl-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-fenyl}-(4-pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-yl)-metanon; {4-[6-amino-5-(2,3,516-tetrametyl-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-fenyl}-(4-pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-yl)-metanon; {4-[6-amino-5-(2,4,6-trifluor-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-fenyl}-(4-pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-yl)-metanon; (4-{6-amino-5-[1-(2-fluor-6-trifluormetyl-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-(4-pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-yl)-metanon; 6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-N-metyl-; 6- amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-N-(2-morfolin-4-yl-etyl)-nikotinamidin; (4-{6-amino-5-[1-(2I4,5-trifluor-fenyl)-propoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-(4-pyrrolidin-1 -yl-piperidin-1 -yl)-metanon; (4-{6-amino-5-[1-(6-klor-2-fluor-3-metyl-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-(4-pyrrolidin-1 -yl-piperidin-1 -yl)-metanon; 3-(1-{2-amino-5-[4-(4-pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-karbonyl)-fenyl]-pyridin-3-yloksy}-etyl)-benzosyre; og farmasøytisk akseptable salter, hydrater og solvater derav. ;Ved et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse valgt fra gruppen bestående av forbindelsene vist i tabell 1 og farmasøytisk akseptable salter, hydrater og solvater derav. ;Ved et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse valgt fra gruppen bestående av forbindelsene vist i tabell 2 og farmasøytisk akseptable salter, hydrater og solvater derav. ;Ved et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse valgt fra gruppen bestående av forbindelsene vist i tabell 3 og farmasøytisk akseptable salter, hydrater og solvater derav. ;Ved et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse valgt fra gruppen bestående av forbindelsene vist i tabell 4 og farmasøytisk akseptable salter, hydrater og solvater derav. ;Ved et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse valgt fra gruppen bestående av forbindelsene vist i tabell 5 og farmasøytisk akseptable salter, hydrater og solvater derav. ;Ved et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse valgt fra gruppen bestående av forbindelsene vist i tabell 6 og farmasøytisk akseptable salter, hydrater og solvater derav. ;Ved et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse valgt fra gruppen bestående av forbindelsene vist i tabell 7 og farmasøytisk akseptable salter, hydrater og solvater derav. ;Ved et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse valgt fra gruppen bestående av forbindelsene vist i tabell 8 og farmasøytisk akseptable salter, hydrater og solvater derav. ;Foretrukne forbindelser over innbefatter slike som har c-MET-hemmende aktivitet som definert ved hvilken som helst eller flere av IC50, Ki eller prosent hemning. En fagperson på området kan lett bestemme om hvorvidt en forbindelse har en slik aktivitet, ved utførelse av den hensiktsmessige analyse. Ved én utførelsesform har spesielt foretrukne forbindelser en C-MET-IC50på under 5^M, eller under 2^M, eller under 1 \ iM, eller under 500 nM, eller under 400 nM, eller under 300 nM, eller under 200 nM, eller under 100 nM, eller under 50 nM. Ved en annen utførelsesform har spesielt foretrukne forbindelser en c-MET-Ki på under 5 nM, eller under 2 jiM, eller under 1 |aM, eller under 500 nM, eller under 400 nM, eller under 300 nM, eller under 200 nM, eller under 100 nM, eller under 50 nM. Ved en annen utførelsesform har spesielt foretrukne forbindelser en c-MET-hemning ved 1 jaM på minst 10% eller minst 20% eller minst 30% eller minst 40% eller minst 50% eller minst 60% eller minst 70% eller minst 80% eller minst 90%. ;Følgene definisjoner og synteser er kun angitt for å illustrere fremstilling av forbindelsene over. ;Lignende forbindelser med formelen under kan fremstilles på følgende måte, omfattende ;(i) bromering av en forbindelse med formelen (a): ; under dannelse av en forbindelse med formel (b): ; og ;ii. omsetting av (b) med et borsyre- eller esterderivat med formelen R<23>B(OR)2i nærvær av en palladiumkatalysator; ;hvor R er hydrogen eller en alkoholbeskyttende gruppe og aryl, R21,R<22>og R<23>er som definert ovenfor. ;Ved en annen utførelsesform er R<23>aryl eller heteroaryl. ;De kjemiske formler angitt her kan oppvise fenomenet tautomerisme og strukturisomerisme. Denne oppfinnelse omfatter hvilken som helst tautomer eller strukturisomer form og blandinger derav som har evne til å modulere RTK-, CTK-og/eller STK-aktiviteten, og er ikke begrenset til noen bestemt tautomer eller strukturisomer form. ;Formlene angitt her kan i tillegg også oppvise stereoisomerisme, hvor slike forbindelser kan innta en R- eller S-konfigurasjon ved kirale sentre. Følgelig omfatter denne oppfinnelse også hvilken som helst stereoisomer form, deres tilsvarende enantiomerer (d- og I- eller (+)- og (-)-isomerer) og diastereomerer derav, og blandinger derav, som har evnen til å modulere RTK-, CTK- og/eller STK-aktiviteten og ikke er begrenset til noen stereoisomer form. ;Ved spesielle utførelsesformer er forbindelsen valgt blant forbindelsene i ;tabellene 1-8. ;Oppfinnelsen omfatter også anvendelse av en forbindelse definert over, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av unormal cellevekst hos et pattedyr og spesielt kreft. ;Krefttypene over er valgt blant lungekreft, NSCLC (ikke-småcelle-lungekreft), benkreft, pankreaskreft, hudkreft, kreft i hode og hals, kutant eller intraokulært melanom, uteruskreft, ovariekreft, rektalkreft, kreft i analområdet, magesekk-kreft, tykktarmskreft, brystkreft, gynekologiske tumorer (f.eks. uterus-sarkomer, karsinom i egglederne, karsinom i endometriet, karsinom i livmorhalsen, karsinom i vagina eller karsinom i vulva), Hodgkins sykdom, kreft i spiserøret, kreft i tynntarmen, kreft i det endokrine system (f.eks. kreft i tyreoidea, paratyreoidea eller binyrene), sarkomer i bløtvev, kreft i uretra, kreft i penis, prostatakreft, kronisk eller akutt leukemi, faste ("solid") tumorer hos barn, lymfocyttiske lymfomer, kreft i blæren, kreft i nyren eller urinlederen (f.eks. nyrecellekarsinom, karsinom i nyrebekkenet), pediatrisk malignitet, neoplasmer i sentralnervesystemet (f.eks. primært CNS-lymfom, spinalaxis-tumorer, hjernestammegliom eller hypofyseadenomer), kreft i blodet så som akutt myeloid leukemi, kronisk myeloid leukemi, osv., Barretts øsofagus (pre-malignt syndrom), neoplastisk kutan sykdom, psoriasis, mycoses fungoides og benign prostatahypertrofi, diabetesrelaterte sykdommer så som diabetisk retinopati, retinal iskemi og retinal neovaskularisering, levercirrhose, kardiovaskulær sykdom så som aterosklerose, immunologisk sykdom så som autoimmun sykdom og nyresykdom. Sykdommen er fortrinnsvis kreft så som akutt myeloid leukemi og kolorektalkreft. ;Organismen i hvilken den proteinkinasen-relaterte forstyrrelse behandles eller forebygges, er et menneske ved enda et annet aspekt ved denne ;Ovennevnte anvendelser kan utføres i kombinasjon med et kjemoterapeutisk middel valgt fra gruppen bestående av mitotoksiske inhibitorer, alkyleringsmidler, antimetabolitter, cellesyklusinhibitorer, enzymer, topoisomeraseinhibitorer, biologisk respons-modifiseringsmidler, anti-hormoner, antiangiogene midler så som MMP-2-, MMP-9- og COX-2-inhibitorer, samt anti-androgener. ;Eksempler på anvendelige COX-ll-inhibitorer innbefatter VIOXX™, CELEBREX™ (alecoxib), valdecoxib, paracoxib, rofecoxib og Cox189. Eksempler på anvendelige matriks-metallproteinaseinhibitorer er beskrevet i WO 96/33172 (publisert 24. oktober 1996), W096/27583 (publisert 7. mars 1996), europeisk patentsøknad nr. 97304971.1 (innlevert 8. juli 1997), europeisk patentsøknad nr. 99308617.2 (innlevert 29. oktober 1999), WO 98/07697 (publisert 26. februar 1998), WO 98/03516 (publisert 29. januar 1998), W098/34918 (publisert 13. august 1998), WO 98/34915 (publisert 13. august 1998), WO 98/33768 (publisert 6. august 1998), WO 98/30566 (publisert 16. juli 1998), publisert europeisk patent 606 046 (publisert 13. juli 1994), publisert europeisk patent 931 788 (publisert 28. juli 1999), WO 90/05719 (publisert 31 mai 1990), WO 99/52910 (publisert 21. oktober 1999), WO 99/52889 (publisert 21. oktober 1999), WO 99/29667 (publisert 17. juni 1999), internasjonal PCT-patentsøknad nr. PCT/IB98/01113 (innlevert 21. juli 1998), europeisk patentsøknad nr. 99302232.1 (innlevert 25. mars 1999), britisk patentsøknad nr. 9912961.1 (innlevert 3, juni 1999), midlertidig US-patentsøknad nr. 60/148 464 (innlevert 12. august 1999), US-patent nr. 5 863 949 (utstedt 26. januar 1999), US-patent nr. 5 861 510 (utstedt 19. januar 1999) og publisert europeisk patent 780 386 (publisert 25. juni 1997). Foretrukne MMP-2-og MMP-9-inhibitorer er slike som har liten eller ingen aktivitet som hemmer MMP-1. Mer foretrukket er slike som selektivt hemmer MMP-2 og/eller MMP-9 i forhold til de andre matriks-metallproteinaser (dvs. MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 og MMP-13). ;Noen spesifikke eksempler på MMP-inhibitorer som er anvendelige ved foreliggende oppfinnelse, er AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830 og forbindelsene oppført i følgende liste: 3-[[4-(4-fluor-fenoksy)-benzensulfonyl]-(1-hydroksy-karbamoyl-cyklopentyl)-aminoj-propionsyre; 3-ekso-3-[4-(4-fluor-fenoksy)-benzensulfonylamino]-8-oksa-bicyklo[3.2.1]oktan-3-karboksylsyrehydroksyamid; (2R, 3R)-1-[4-(2-klor-4-fluor-benzyloksy)-benzensulfonyl]-3-hydroksy-3-metyl-piperidin-2-karboksylsyre hydroksyamid; 4-[4-(4-fluor-fenoksy)-benzensulfonyl-amino]-tetrahydropyran-4-karboksylsyre-hydroksyamid; 3-[[4-(4-fluor-fenoksy)-benzensulfonyl]-(1- hydroksykarbamoyl-cyklobutyl)-amino]-propionsyre; 4-[4-(4-klor-fenoksy)-benzensulfonylamino]-tetrahydro-pyran-4-karboksylsyre-hydroksyamid; (R)-3-[4-(4-klor-fenoksy)-benzensulfonylamino]-tetrahydro-pyran-3-karboksylsyre-hydroksyamid; (2R, 3R)-1 -[4-(4-fluor-2-metyl-benzyloksy)-benzensulfonyl]-3-hydroksy-3-metylpiperidin-2-karboksylsyre-hydroksyamid; 3-[[4-(4-fluor-fenoksy)-benzensulfonyl]-(1 -hydroksykarbamoyl-1 -metyl-etyl)-amino]-propionsyre; 3-[[4-(4-fluor-fenoksy)-benzensulfonyl]-(4-hydroksykarbamoyl-tetrahydro-pyran-4-yl)-aminoj-propionsyre ; 3-ekso-3-[4-(4-klor-fenoksy)-benzensulfonylamino]-8-oksa-bicyklo[3.2.1]oktan-3-karboksylsyre-hydroksyamid; 3-endo-3-[4-(4-fluor-fenoksy)-benzensulfonylamino]-8-oksa-bicyklo-[3.2.1]oktan-3-karboksylsyre-hydroksyamid ; og (R)-3-[4-(4-fluor-fenoksy)-benzensulfonylamino]-tetrahydro-furan-3-karboksylsyre-hydroksyamid; og farmasøytisk akseptable salter og solvater av disse forbindelser. ;Andre anti-angiogenesemidler, innbefattende andre COX-ll-inhibitorer og andre MMP-inhibitorer, kan også anvendes ved foreliggende oppfinnelse. ;En forbindelse som over kan også anvendes med ;signaloverføringsinhibitorer, så som midler som kan hemme EGFR-(epidermal vekstfaktor-reseptor-) responser, så som EGFR-antistoffer, EGF-antistoffer og molekyler som er EGFR-inhibitorer; VEGF- (vaskulær endotelial vekstfaktor-) inhibitorer; og erbB2-reseptor-inhibitorer, så som organiske molekyler eller antistoffer som bindes til erbB2-reseptoren, for eksempel HERCEPTINS (Genentech, Inc., South San Francisco, Calif., USA). EGFR-inhibitorer er beskrevet for eksempel i WO 95/19970 (publisert 27. juli 1995), WO 98/14451 (publisert 9. april 1998), WO 98/02434 (publisert 22. januar 1998) og US-patent nr. 5 747 498 (utstedt 5. mai 1998). ;EGFR-hemmende midler innbefatter de monoklonale antistoffer C225 og anti- EGFR 22Mab (ImClone Systems Incorporated, New York, N.Y., USA), forbindelsene ZD-1839 (AstraZeneca), BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim), MDX-447 (Medarex Inc., Annandale, N. J., USA), og OLX-103 (Merck & Co., Whitehouse Station, N.J., USA), VRCTC-310 (Ventech Research) og EGF-fusjonstoksin (Seragen Inc., Hopkinton, Mass.). ;Disse og andre EGFR-hemmende midler kan anvendes. ;VEGF-inhibitorer, for eksempel 3-(2,4-dimetylpyrrol-5-yl)metylen-2-indolinon, 5-(5-fluor-2-okso-1,2-dihydro-indol-3-ylidenmetyl)-2,4-dimetyl-1 H-pyrrol- 3-karboksylsyre-(2-dietylaminoetyl)-amid, 3-[2,4-dimetyl-5-okso-1,2-dihydroindol-3-ylidenmetyl)-1H-pyrrol-3-yl-propionsyre (Sugen Inc., South San Francisco, Calif., USA), kan også kombineres med en forbindelse over. VEGF-inhibitorer er beskrevet for eksempel i WO 99/24440, internasjonal PCT-patentsøknad PCT/IB99/00797 (innlevert 3. mai 1999), i WO 95/21613, WO 99/61422 (publisert 2. desember 1999), US-patent nr. 5 834 504 (utstedt 10. november 1998), WO 01/60814, WO 02/04407, WO 98/50356, US-patent nr. 5 883 113 (utstedt 16. mars 1999), US-patent nr. 5 886 020 (utstedt 23. mars 1999), US-patent nr. 5 792 783 (utstedt 11. august 1998), WO 99/10349 (publisert 4. mars 1999), WO 97/32856 (publisert 12. september 1997), WO 97/22596 (publisert 26, juni 1997), WO 98/54093 (publisert 3. desember 1998), WO 98/02438 (publisert 22. januar 1998), WO 99/16755 (publisert 8. april 1999), og WO 98/02437 (publisert 22. januar 1998). Andre eksempler på noen spesifikke VEGF-inhibitorer som er anvendelige ved foreliggende oppfinnelse, er IM862 (Cytran Inc., Kirkland, Wash., USA); monoklonalt anti-VEGF-antistoff fra Genetech, Inc., South San Francisco, Calif.; og angiozym, et syntetisk ribozym fra Ribozyme (Boulder, Colo.) og Chiron (Emeryville, Calif.). Disse og andre VEGF-inhibitorer kan også anvendes. ;ErbB2-reseptor-inhibitorer, så som GW-282974 (Glaxo Wellcome plc), og de monoklonale antistoffer AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc., The Woodlands, Tex., USA) og 2B-1 Chiron), kan videre kombineres med hvilken som helst av forbindelsene over for eksempel slike som er angitt i WO 98/02434 (publisert 22. januar 1998), WO 99/35146 (publisert 15. juli 1999), WO 99/35132 (publisert 15. juli 1999), WO 98/02437 (publisert 22. januar 1998), WO 97/13760 (publisert 17. april 1997), WO 95/19970 (publisert 27. juli 1995), US-patent nr. 5 587 458 (utstedt 24. desember 1996), og US-patent nr. 5 877 305 (utstedt 2. mars 1999). ErbB2-reseptor-inhibitorene som er anvendelige, er også beskrevet i midlertidig US-patentsøknad nr. 60/117 341, innlevert 27. januar 1999, og i midlertidig US-patentsøknad nr. 60/117 346, innlevert 27. januar 1999. erbB2-reseptorinhibitorforbindelsene og substansene beskrevet i forannevnte PCT-patentsøknader, US-patenter og midlertidige US-patentsøknader, samt andre forbindelser og substanser som hemmer erbB2-reseptoren, kan anvendes. ;Forbindelsene over kan også anvendes med andre midler som er anvendelige til behandling av kreft, innbefattende midler som kan forsterke antitumor-immunresponser, så som CTLA4- (cytotoksisk lymfocyttantigen 4)- antistoffer, og andre midler som kan blokkere CTLA4; og anti-proliferative midler så som andre farnesylprotein-transferaseinhibitorer, for eksempel farnesylproteintransferaseinhibitorene beskrevet i referansene angitt i "Bakgrunns"-avsnittet, ifølge US-patent nr. 6 258 924 B1. Spesifikke CTLA4-antistoffer som kan anvendes ved foreliggende oppfinnelse, innbefatter dem som er beskrevet i foreløpig US-patentsøknad nr. 60/113 647 (innlevert 23. desember 1998); imidlertid kan det anvendes andre CTLA4-antistoffer ved foreliggende oppfinnelse. ;Ovennevnte anvendelse kan også utføres i kombinasjon med bestrålingsterapi, hvor mengden av forbindelsen over i kombinasjon med bestrålingsterapien er effektiv til behandling av ovennevnte sykdommer. Teknikker for administrering av bestrålingsterapi er kjent på området, og disse teknikker kan anvendes ved kombinasjonsterapien beskrevet her i dokumentet. Administreringen av forbindelsen ifølge oppfinnelsen ved denne kombinasjons-terapi kan bestemmes som beskrevet her. ;Et annet aspekt ved oppfinnelsen er rettet mot anvendelse av hvilken som helst av forbindelsene ifølge oppfinnelsen beskrevet her ved fremstilling av et medikament som er anvendelig ved behandling av en sykdom formidlet ved unormal Met-kinase-aktivitet, så som kreft. ;Definisjoner ;Følgende definisjoner gjelder om ikke på annen måte definert i kravene. Betegnelsene pyridin og pyrazin angir henholdsvis følgende strukturer: ; "Farmasøytisk akseptabelt salt" eller "farmasøytisk akseptabelt salt derav" angir salter som bibeholder den biologiske effektivitet og egenskaper hos de frie baser og som fås ved reaksjon med uorganiske eller organiske syrer, så som saltsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, salicylsyre, eddiksyre, benzensulfonsyre (besylat), benzosyre, kamfersulfonsyre, citronsyre, fumarsyre, glukonsyre, glutaminsyre, isetionsyre, melkesyre, maleinsyre, eplesyre, ;mandelsyre, mucinsyre, pamoinsyre, pantotensyre, ravsyre og vinsyre. ;Et "farmasøytisk preparat" angir en blanding av én eller flere av forbindelsene beskrevet her i dokumentet, eller fysiologisk akseptable salter derav, med andre kjemiske komponenter, så som fysiologisk akseptable bærere og eksipienser. Formålet med et farmasøytisk preparat er å lette administreringen av en forbindelse til en organisme. ;Anvendt her i dokumentet angir en "fysiologisk akseptabel bærer" en bærer eller et fortynningsmiddel som ikke forårsaker noen irritasjon av betydning hos en organisme og ikke opphever den biologiske aktivitet og egenskapene hos den administrerte forbindelse. ;En "eksipiens" angir en inert substans tilsatt til et farmasøytisk preparat for ytterligere å lette administreringen av en forbindelse. Eksempler, uten begrensning, på eksipienser innbefatter kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat, forskjellige sukkerarter og typer av stivelse, cellulosederivater (innbefattende mikrokrystallinsk cellulose), gelatin, vegetabilske oljer, polyetylenglykoler, fortynningsmidler, granuleringsmidler, glattemidler, bindemidler og nedbrytingsmidler. ;Forbindelser som har samme molekylformel, men er forskjellig med hensyn til beskaffenheten eller sekvensen av bindingen av sine atomer eller anordningene av sine atomer i rommet, betegnes "isomerer". Isomerer som er forskjellige med hensyn til anordningen av sine atomer i rommet, betegnes "stereoisomerer". Stereoisomerer som ikke er speilbilder av hverandre, betegnes "diastereomerer", og de som er ikke-overleggbare speilbilder av hverandre, betegnes "enantiomerer". Når en forbindelse har et asymmetrisk senter, for eksempel er bundet til fire forskjellige grupper, er et par av enantiomerer mulig. En enantiomer kan karakteriseres ved den absolutte konfigurasjon av sitt asymmetriske senter, og er beskrevet ved R- og S-sekvenseringsreglene ifølge Cahn og Perlog, eller ved måten på hvilken molekylet roterer planet for polarisert lys, og er betegnet som dekstroroterende eller levoroterende (dvs. som henholdsvis (+)- eller (-)-isomerer). En kiral forbindelse kan finnes enten som en individuell enantiomer eller som en blanding av disse. En blanding inneholdende like deler av enantiomerene kalles en "racemisk blanding". ;Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse kan ha ett eller flere asymmetriske sentre; slike forbindelser kan derfor fremstilles som individuelle (R)- eller (S)- stereoisomerer eller som blandinger derav. Dersom ikke annet er angitt, er beskrivelsen eller betegnelsen for en bestemt forbindelse i beskrivelsen og kravene ment å innbefatte både individuelle enantiomerer og blandinger, racemiske eller andre, av disse. Metodene for bestemmelse av stereokjemi og separering av stereoisomerer er velkjente på området (se omtale i kapittel 4 i "Advanced Organic Chemistry", 4, utg., J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992). ;Forbindelsene ifølge oppfinnelsen her i dokumentet kan oppvise fenomenet tautomerisme og strukturisomerisme. Denne oppfinnelse omfatter hvilken som helst tautomer eller strukturisomer form og blandinger derav som har evne til å modulere RTK-, CTK- og/eller STK-aktiviteten, og er ikke begrenset til noen bestemt tautomer eller strukturisomer form. ;Det er påtenkt at en forbindelse ifølge oppfinnelsen beskrevet her i dokumentet vil bli metabolisert ved enzymer i kroppen hos organismen så som et menneske under frembringelse av en metabolitt som kan modulere aktiviteten av proteinkinasene. ;Anvendt her i dokumentet angir "PK" reseptorprotein-tyrosinkinase (RTK), ikke-reseptor- eller "cellulær" tyrosinkinase (CTK) og serin-treonin-kinaser (STK). ;Betegnelsen "metode" angir måter, midler, teknikker og fremgangsmåter for utførelse av en gitt oppgave, innbefattende måter, midler, teknikker og fremgangsmåter som enten er kjent for, eller som lett kan utvikles fra kjente måter, midler, teknikker og fremgangsmåter av, utøvere på de kjemiske, farmasøytiske, biologiske, biokjemiske og medisinske fagområder. ;Anvendt her i dokumentet angir betegnelsen "modulasjon" eller "modulering" forandring av den katalytiske aktivitet av RTK, CTK og STK. Spesielt angir modulering aktivering av den katalytiske aktivitet av RTK, CTK og STK, fortrinnsvis aktivering eller hemming av den katalytiske aktivitet av RTK, CTK og STK, avhengig av konsentrasjonen av forbindelsen eller saltet som RTK, CTK eller STK eksponeres for, eller mer foretrukket hemming av den katalytiske aktivitet av RTK, CTK og STK. ;Betegnelsen "katalytisk aktivitet" anvendt her i dokumentet angir hastigheten av fosforylering av tyrosin under innvirkning, direkte eller indirekte, av RTK og/eller CTK, eller fosforylering av serin og treonin under innvirkning, direkte eller indirekte, av STK. ;Betegnelsen "bringe i kontakt" anvendt her angir at en forbindelse ifølge denne oppfinnelse og en mål-PK bringes sammen på en slik måte at forbindelsen kan påvirke den katalytiske aktivitet av PK, enten direkte, dvs. ved interagering med selve kinasen, eller indirekte, dvs. ved interagering med et annet molekyl som den katalytiske aktivitet av kinasen er avhengig av. Slik "sammenbringing" kan utføres in vitro, dvs. i et testrør, en petriskål eller liknende. I et testrør kan sammenbringingen involvere bare en forbindelse og en aktuell PK, eller den kan involvere hele celler. Celler kan også vedlikeholdes eller dyrkes i celledyrkningsskåler og bringes i kontakt med en forbindelse i dette miljø. I denne forbindelse kan evnen hos en spesiell forbindelse til å påvirke en PK-relatert forstyrrelse, dvs. IC50for forbindelsen, definert nedenfor, bestemmes før anvendelse av forbindelsene in vivo med mer komplekse levende organismer forsøkes. Når det gjelder celler utenfor organismen, finnes det multiple metoder som er velkjente for fagfolk på området, for å få PK i kontakt med forbindelsene, innbefattende, men ikke begrenset til, direkte celle-mikroinjeksjon og tallrike transmembranbærerteknikker. ;"In vitro" angir fremgangsmåter som utføres i et kunstig miljø, så som, f.eks., i et testrør eller dyrkningsmedium. En fagperson vil forstå at en isolert PK for eksempel kan bringes i kontakt med en modulator i et in vitro-miljø. Alternativt kan en isolert celle bringes i kontakt med en modulator i et in vitro-miljø. ;Anvendt her i dokumentet angir "in vivo" fremgangsmåter som utføres i en levende organisme, så som en mus, rotte, kanin, et hovdyr, kveg, en hest, gris, hund, katt, primat eller et menneske. ;Anvendt her i dokumentet angir "PK-relatert forstyrrelse", PK-styrt forstyrrelse" og "unormal PK-aktivitet" alle en tilstand kjennetegnet ved uhensiktsmessig, dvs. under, eller mer vanlig over, PK-katalytisk aktivitet, hvor den bestemte PK kan være en RTK, en CTK eller en STK. Uhensiktsmessig katalytisk aktivitet kan oppstå som resultat av enten: (1) PK-ekspresjon i celler som normalt ikke uttrykker PK, (2) øket PK-ekspresjon som fører til uønsket celleproliferasjon, -differensiering og/eller -vekst, eller (3) redusert PK-ekspresjon som fører til uønskede reduksjoner i celleproliferasjon, -differensiering og/eller - vekst. Over-aktivitet av en PK angir enten amplifikasjon av genet som koder for en bestemt PK, eller dannelse av et nivå av PK-aktivitet som kan samsvare med en celleproliferasjons-, -differensierings- og/eller -vekstforstyrrelse (dvs. at etter hvert som nivået av PK øker, øker graden av ett eller flere av symptomene på den cellulære forstyrrelsen). Under-aktivitet er selvfølgelig det motsatte, hvor graden av ett eller flere symptomer på en celleforstyrrelse øker etter hvert som nivået av PK-aktiviteten minsker. ;Anvendt her i dokumentet angir betegnelsene "forebygge", "forebyggende" og "forebygging" en metode for hindring av en organisme i utgangspunktet i å erverve en PK-relatert forstyrrelse. ;Anvendt her i dokumentet angir betegnelsene "behandle", "behandlende" og "behandling" en metode for å bedre eller avskaffe en PK-mediert cellulær forstyrrelse og/eller dens tilknyttede symptomer. Når det spesielt gjelder kreft, angir disse betegnelser ganske enkelt at den forventede levetid for et individ som er angrepet av kreft, vil bli øket, eller at ett eller flere av symptomene på sykdommen vil bli redusert. ;Betegnelsen "organisme" angir hvilken som helst levende enhet som består av minst én celle. En levende organisme kan være så enkel som for eksempel en enkelt eukaryot celle, eller så kompleks som et pattedyr. Ved et foretrukket aspekt er organismen et pattedyr. Ved et spesielt foretrukket aspekt er pattedyret et menneske. ;Betegnelsen "terapeutisk effektiv mengde" angir, slik den er anvendt her, den mengde av forbindelsen som administreres som i en viss grad vil lindre ett eller flere av symptomene på forstyrrelsen som behandles. Med henvisning til behandling av kreft, angir en terapeutisk effektiv mengde den mengde som har den virkning at den (1) reduserer størrelsen av tumoren, (2) hemmer (dvs. sinker i en viss grad, fortrinnsvis stopper) tumormetastasering, (3) hemmer i en viss grad (det vil si sinker i en viss grad, fortrinnsvis stopper) tumorvekst, og/eller (4) lindrer i en viss grad (eller fortrinnsvis eliminerer) ett eller flere symptomer som er forbundet med kreften. ;Med "overvåking" menes observering eller påvisning av virkningen av at en forbindelse bringes i kontakt med en celle som uttrykker en bestemt PK. Den observerte eller påviste virkning kan være en forandring i celle-fenotype, i den katalytiske aktivitet av en PK eller en forandring i interaksjonen mellom en PK og en naturlig bindingspartner. Teknikker for observering eller påvisning av slike virkninger er velkjente på området. For eksempel kan den katalytiske aktivitet av en PK observeres ved bestemmelse av hastigheten eller mengden av fosforylering av et målmolekyl. ;Henvisning til forbindelser ifølge oppfinnelsen innbefatter farmasøytisk akseptable salter derav. ;"Celle-fenotype" angir det ytre utseende av en celle eller et vev eller den biologiske funksjon av cellen eller vevet. Eksempler på en celle-fenotype er cellestørrelse, cellevekst, celleproliferasjon, celledifferensiering, celleoverlevelse, apoptose og næringsmiddelopptak og -anvendelse. Slike fenotypiske karakteregenskaper kan måles ved teknikker som er velkjente på området. ;En "naturlig bindingspartner" angir et polypeptid som bindes til en bestemt PK i en celle. Naturlige bindingspartnere kan spille en rolle med hensyn til overføring av et signal ved en PK-mediert signaloverføringsprosess. En forandring i interaksjonen mellom den naturlige bindingspartner og PK kan vise seg som en øket eller redusert konsentrasjon av komplekset mellom PK og den naturlige bindingspartner, og, som et resultat, i en observerbar forandring i evnen hos PK til å formidle signaloverføring. ;Anvendt her i dokumentet angir "administrere" eller "administrering" avgivelse av en forbindelse eller et salt ifølge foreliggende oppfinnelse eller av et farmasøytisk preparat inneholdende en forbindelse eller et salt ifølge denne oppfinnelse til en organisme for det formål å forebygge eller behandle en PK-relatert forstyrrelse. ;Et "farmasøytisk preparat" angir en blanding av én eller flere av forbindelsene beskrevet her i dokumentet, eller farmasøytisk akseptable salter eller prodroger derav, med andre kjemiske komponenter, så som farmasøytisk akseptable eksipienser. Formålet med et farmasøytisk preparat er å gjøre administrering av en forbindelse til en organisme lettere. ;"Farmasøytisk akseptabel eksipiens" angir en inert substans som tilsettes til et farmasøytisk preparat for ytterligere å gjøre administrering av en forbindelse lettere. Eksempler, uten begrensning, på eksipienser innbefatter kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat, forskjellige sukkerarter og typer av stivelse, cellulosederivater, gelatin, vegetabilske oljer og polyetylenglykoler. ;"Farmasøytisk akseptabelt salt" angir salter som bibeholder den biologiske effektivitet og egenskapene som hos opphavsforbindelsen. Slike salter innbefatter: (1) syreaddisjonssalt som fås ved reaksjon mellom den frie base av opphavsforbindelsen og uorganiske syrer så som saltsyre, hydrobromsyre, salpetersyre, fosforsyre, svovelsyre og perklorsyre og liknende, eller organiske syrer så som eddiksyre, oksalsyre, (D)- eller (L)-eplesyre, maleinsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, salicylsyre, vinsyre, citronsyre, ravsyre eller malonsyre og liknende, fortrinnsvis saltsyre eller (L)-eplesyre; og (2) salter dannet når et surt protein som finnes i opphavsforbindelsen, enten erstattets av et metall-ion, f.eks. et alkalimetall-ion, et jordalkalimetall-ion eller et aluminium-ion; eller koordineres med en organisk base så som etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, trometamin og N-metylglukamin. ;Forbindelsene over kan også virke som en prodroge. En "prodroge" angir et middel som omdannes til modermedikamentet in vivo. Prodroger er ofte anvendelige på grunn av at de i noen situasjoner kan være lettere å administrere enn modermedikamentet. De kan for eksempel være biotilgjengelige ved oral administrering, mens moder-medikamentet ikke er det. Prodrogen kan også ha forbedret løselighet i farmasøytiske preparater fremfor modermedikamentet. ;Indikasjoner ;PK hvis katalytiske aktivitet moduleres ved forbindelsene ifølge denne oppfinnelse, innbefatter proteintyrosinkinaser, som det er to typer av, reseptor-tyrosinkinaser (RTK) og cellulære tyrosinkinaser (CTK), og serin-treonin-kinaser (STK). RTK-formidlet signaloverføring settes i gang ved ekstracellulær interaksjon med en spesifikk vekstfaktor (ligand), fulgt av reseptordimerisering, forbigående stimulering av egen-proteintyrosinkinaseaktiviteten, og fosforylering. Det frembringes derved bindingsseter for intracellulære signaloverføringsmolekyler, som fører til dannelse av komplekser med et spektrum av cytoplasmatiske signaliseringsnolekyler som gjør den passende cellerespons lettere (f.eks. celledeling, metabolske virkninger på det ekstracellulære mikromiljø, osv.). Se Schlessinger og Ullrich, Neuron, 9:303-391 (1992). ;Det er vist at tyrosinfosforyleringsseter på vekstfaktor-reseptorer funksjonerer som høyaffinitets-bindingsseter for SH2 (src-homologi)-doméner av signaliseringsmolekyler. Fantl et al., Cell, 69:413-423 (1992), Songyang et al, Mol. Cell. Biol., 14:2777-2785 (1994), Songyang et al., Cell, 72:767-778 (1993), og Koch et al., Science, 252:668-678 (1991). Det er identifisert flere intracellulære substratproteiner som forbindes med RTK. De kan deles i to hovedgrupper: (1) substrater som har et katalytisk doméne, og (2) substrater som mangler slikt doméne, men som tjener som adaptere og forbindes med katalytisk aktive molekyler. Songyang et al., Cell, 72:767-778 (1993). Spesifisiteten av interaksjonene mellom reseptorer og SH2-doméner av deres substrater bestemmes ved aminosyrerestene som umiddelbart omgir den fosforylerte tyrosinrest. Forskjeller i bindingsafflniteter mellom SH2-doméner og aminosyresekvensene som omgir fosfotyrosinrestene på bestemte reseptorer, er i samsvar med de observerte forskjeller i deres substratfosforyleringsprofiler. Sonyang et al., Cell, 72:767-778 (1993). Disse observasjoner tyder på at funksjonen av hver RTK ikke bare bestemmes ved dens mønster for ekspresjon og ligandtilgjengelighet, men også ved rekken av nedstrøms signaloverførings-veier som aktiveres ved en bestemt reseptor. Således tilveiebringer fosforylering et viktig regulatorisk trinn som bestemmer selektiviteten av signaliseringsveier fremskaffet ved spesifikke vekstfaktor-reseptorer, samt differensieringsfaktor-reseptorer. ;STK, som hovedsakelig er cytosoliske, påvirker cellens indre biokjemi, ofte som en fjernrespons ("downline response") overfor en PTK-hendelse. STK har vært innblandet i signaliseringsprosessen som setter i gang DNA-syntese og påfølgende mitose som fører til celleproliferasjon. ;Således resulterer PK-signaloverføring, blant andre responser, i celleproliferasjon, -differensiering, -vekst og -metabolisme. Unormal celleproliferasjon kan resultere i en lang rekke forstyrrelser og sykdommer, innbefattende utvikling av neoplasi så som karsinom, sarkom, glioblastom og hemangiom, lidelser så som leukemi, psoriasis, ateriosklerose, art ritt og diabetisk retinopati og andre lidelser knyttet til ukontrollert angiogenese og/eller vaskulogenese. ;En nøyaktig forståelse av mekanismen ved hvilken forbindelsene ifølge oppfinnelsen, spesielt forbindelsene frembrakt in vivo ut fra forbindelsene ifølge oppfinnelsen, hemmer PK, er ikke nødvendig for utøvelse av foreliggende oppfinnelse. Skjønt man imidlertid herved ikke er bundet til noen bestemt mekanisme eller teori, antas dete at forbindelsene interagerer med aminosyrene i den katalytiske region av PK. PK har typisk en tolappstruktur hvor ATP ser ut til å bindes i spalten mellom de to lapper i en region hvor aminosyrene er konservert blant PK. Inhibitorer for PK antas å bindes ved ikke-kovalente interaksjoner så som hydrogenbinding, van der Waals-krefter og ioniske interaksjoner i den samme generelle region hvor det forannevnte ATP bindes til PK. Mer spesifikt antas det at forbindelsene ifølge denne oppfinnelse bindes i det generelle rom som normalt opptas av adeninringen i ATP. ;Ved et annet aspekt er proteinkinasen, hvis katalytiske aktivitet moduleres ved kontakt med en forbindelseover, en proteintyrosinkinase, mer spesielt en reseptorproteintyrosinkinase. Reseptorproteintyrosinkinasene hvis katalytiske aktivitet kan moduleres med en forbindelse over, eller et salt der, er valgt fra gruppen bestående av Met, Fik, FGFR, PDGFR, HER, IR, IGF, IRR, CSFIR, C-Kit, C-fms, fit. Ved et foretrukket aspekt kan reseptorproteintyrosinkinasens katalytiske aktivitet moduleres med en forbindelse ifølge denne oppfinnelse, eller et salt derav. ;Proteintyrosinkinasen hvis katalytiske aktivitet moduleres ved kontakt med en forbindelse over, eller et salt derav, kan også være en ikke-reseptor- eller cellulær proteintyrosinkinase (CTK). Således kan den katalytiske aktivitet av CTK så som Src, Frk, Btk, Csk, Abl, ZAP70, Fes, Fps, Fak, Jak, Ack, Yes, Fyn, Lyn, Lek, Blk, Hek, Fgr, Aur2 og Yrk, moduleres ved kontakt med en forbindelse som over eller et salt derav. ;Enda en annen gruppe av PK som kan få sin katalytiske aktivitet modulert ved kontakt med en forbindelse som over, er serin-treonin-proteinkinasene så som, uten begrensning, CDK2, Raf, NEK (innbefattende NEK 4a, NEK 4b, NEK 5 og NEK 6) og BUB1. ;Forbindelsene over kan modulere PK-signaloverføring ved påvirkning av den enzymatiske aktivitet av RTK, CTK og/eller STK, hvorved de innvirker på signalene som overføres av slike proteiner. Mer spesielt kan forbindelsene over modulere RTK-, CTK- og/eller STK-medierte signaloverføringsveier som en terapeutisk fremgangsmåte for helbredelse av mange typer faste tumorer, innbefattende karsinomer, sarkomer innbefattende Kaposis sarkom, erytroblastom, glioblastom, meningiom, astrocytom, melamon og myoblastom, krefttyper så som lungekreft, NSCLC (ikke-småcelle-lungekreft), benkreft, pankreaskreft, hudkreft, kreft i hode og hals, kutant eller intraokulært melanom, uteruskreft, ovariekreft, rektalkreft, kreft i analområdet, magesekk-kreft, tykktarmskreft, brystkreft, gynekologiske tumorer (f.eks. uterus-sarkomer, karsinom i egglederne, karsinom i endometriet, karsinom i livmorhalsen, karsinom i vagina eller karsinom i vulva), Hodgkins sykdom, kreft i spiserøret, kreft i tynntarmen, kreft i det endokrine system (f.eks. kreft i tyreoidea, paratyreoidea eller binyrene), sarkom i bløtvev, kreft i urinrøret, kreft i penis, prostatakreft, kronisk eller akutt leukemi, faste tumorer hos barn, lymfocyttiske lymfomer, kreft i blæren, kreft i nyren eller urinlederen (f.eks. nyrecellekarsinom, karsinom i nyrebekkenet), pediatrisk malignitet, neoplasmer i sentralnervesystemet (f.eks. primært CNS-lymfom, spinalaxis-tumorer, hjernestammegliom eller hypofyseadenomer), kreft i blodet så som akutt myeloid leukemi, kronisk myeloid leukemi, osv., Barretts øsofagus (pre-malignt syndrom), neoplastisk kutan sykdom, psoriasis, mycoses fungoides og benign prostatahypertrofi, diabetesrelaterte sykdommer så som diabetisk retinopati, retinal iskemi og retinal neovaskularisering, levercirrhose, kardiovaskulær sykdom så som aterosklerose, immunologisk sykdom så som autoimmun sykdom og nyresykdom. Sykdommen er fortrinnsvis kreft så som akutt myeloid leukemi og kolorektal-kreft. ;Ytterligere eksempler på typene av forstyrrelser knyttet til upassende PK-aktivitet som forbindelsene beskrevet her kan være anvendelige til forebygging, behandling og undersøkelse av, er celleproliferative forstyrrelser, fibrotiske forstyrrelser, metabolske forstyrrelser og infeksiøse sykdommer. ;Celleproliferative forstyrrelser, innbefatter kreft, blodkar-proliferative forstyrrelser og mesangialcelle-proliferative forstyrrelser. ;Blodkarproliferative forstyrrelser angir forstyrrelser relatert til unormal vaskulogenese (blodkardannelse) og angiogenese (spredning av blodkar), skjønt vaskulogenese og angiogenese spiller viktige roller ved en rekke normale fysiologiske prosesser så som embryutvikling, corpus luteum-dannelse, sårheling og organregenerasjon, spiller de også en sentral rolle ved kreftutvikling, hvor de resulterer i dannelse av nye kapillærer som trenges for å holde en tumor i live. Andre eksempler på blodkarproliferasjonsforstyrrelser innbefatter artritt, hvor nye kapillærblodkar invaderer leddet og ødelegger brusk, og øyesykdommer, så som diabetisk retinopati, hvor nye kapillærer i retina invaderer glasslegemet, gir blødning og forårsaker blindhet. ;Normal vaskulogenese og angiogenese spiller viktige roller ved en rekke fysiologiske prosesser så som embryoutvikling, sårheling, organ-regenerering og kvinnelige reproduktive prosesser så som follikkelutvikling i corpus luteum under ovulasjonen, og placentavekst etter graviditet. Folkman & Shing, J. Biological Chem., 267(16): 10931-10934 (1992). Ukontrollert vaskulogenese og/eller angiogenese har vært forbundet med sykdommer så som diabetes samt med maligne faste tumorer som er basert på vaskularisering for vekst. Klagsburn & Soker, Current Biology, 3(10):699-702 (1993); Folkham, J. Nati. Cancer Inst, 82:4-6 (1991); Weidner, et al., New Engl. J. Med., 324:1-5 (1991). ;Som man er klar over på det nåværende tidspunkt, tyder VEGF's rolle ved endotelcelle-proliferasjon og -vandring under angiogenese og vaskulogenese på en viktig rolle for KDR/FLK-1-reseptoren ved disse prosesser. Sykdommer så som diabetes mellitus (Folkman, 198, i Xlth Congress of Thrombosis and Haemostasis (Verstraeta. et al., red.), s. 583-596, Leuven University Press, Leuven) og artritt, samt malign tumorvekst kan være et resultat av ukontrollert angiogenese. Se f.eks. Folkman, N. Engl. J. Med., 285:1182-1186 (1971). Reseptorene til hvilke VEGF spesifikt bindes er et viktig og kraftig terapeutisk mål for regulering og modulering av vaskulogenese og/eller angiogenese og en rekke alvorlige sykdommer som involverer unormal cellevekst forårsaket av slike prosesser. Plowman, et al., DN& P, 7(6):334-339 (1994). Mer spesielt gjør KDR/FLK-1 - reseptorens meget spesifikke rolle ved neovaskularisering den til et målvalg for terapeutiske fremgangsmåter for behandling av kreft og andre sykdommer som involverer ukontrollert dannelse av blodkar. ;Forbindelserne overer i stand til å regulere og/eller modulere tyrosinkinase-signaloverføring innbefattende KDR/FLK-1-reseptor-signaloverføring for hemming eller befordring av angiogenese og/eller vaskulogenese, dvs. forbindelser som hemmer, forhindrer eller innvirker på signalet som overføres av KDR/FLK-1 aktivert ved ligander så som VEGF. Skjønt det antas at forbindelsene over virker på en reseptor eller annen komponent langs tyrosinkinase-signaloverføringsveien, kan de også virke direkte på tumorcellene som er et resultat av ukontrollert angiogenese. ;Forbindelsene over regulerer, modulerer og/eller hemmer vaskulogenese og/eller angiogenese ved påvirkning av den enzymatiske aktivitet av KDR/FLK-1-reseptoren og innvirkning på signalet som overføres ved KDR/FLK-1, Ved et annet aspekt regulerer, modulerer og/eller hemmer forbindelsene over den KDR/FLK-1 - medierte signaloverføringsvei som en terapeutisk fremgangsmåte for behandling av mange typer faste tumorer, innbefattendeglioblastom, melanom og Kaposis sarkom, og ovarie-, lunge-, bryst-, prostata-, pankreas-, colon- og epidermoid karsinom. Dessuten tyder data på at administrering av forbindelser som hemmer den KDR/FLK-1-medierte signaloverføringsvei, også kan anvendes ved behandling av hemangiom, restenose og diabetisk retinopati. ;Reseptor-tyrosinkinase-mediert signaloverføring igangsettes ved ekstracellulær interaksjon med en spesifikk vekstfaktor (ligand), fulgt av reseptordimerisering, forbigående stimulering av den iboende proteintyrosinkinaseaktivitet og autofosforylering. Det frembringes derved bindingsseter for intracellulære signaloverføringsmolekyler som fører til dannelse av komplekser med et spektrum av cytoplasmatiske signaliseringsmolekyler som gjør den passende cellulære respons, f.eks. celledeling og metabolske virkninger på det ekstracellulære mikromiljø, lettere. Se Schlessinger og Ullrich, Neuron, 9:1-20 (1992). ;Den nære homologi mellom de intracellulære regioner av KDR/FLK-1 og regionene i PDGF-p-reseptoren (50,3% homologi) og/eller den beslektede flt-l-reseptor tyder på induksjon av overlappende signaloverføringsveier. For eksempel er det vist at PDGF-p-reseptoren, medlemmer av src-familien (Twamley et al., Proe. Nati. Acad. Sei. USA, 90:7696-7700 (1993)), fosfatidylinositol-3-kinase (Hu et al., Mol. Cell. Biol., 12:981-990 (1992), fosfolipase cy (Kashishian & Cooper, Mol. Cell. Biol., 4:49-51 (1993)), ras-GTPase-aktiverende protein, (Kashishian et al., EMBOJ., 11:1373-1382 (1992), PTP-ID/syp (Kazlauskas et al., Proe. Nati. Acad. Sei. USA, 90:6939-6943 (1993)), Grb2 (Arvidsson et al., Mol. Cell. Biol., 14:6715-6726 (1994)), og adaptermolekylene Shc og Nek (Nishimura et al., Mol. Cell. Biol., 13:6889-6896 (1993)), bindes til regioner som involverer forskjellige autofosforylerings-seter. Se generelt Claesson-Welsh, Prog. Growth FactorRes., 5:37-54 (1994). Det er således sannsynlig at signaloverføringsveier aktivert ved KDR/FLK-1 innbefatter ras-veien (Rozakis et al., Nature, 360 : 689-692 (1992)), PI-3'-kinaseveien, den src-medierte vei og den plcy-medierte vei. Hver av disse veier kan spille en avgjørende rolle ved den angiogene og/eller vaskulogene virkning av KDR/FLK-1 i endotelceller. Følgelig angår enda et ytterligere aspekt ved denne oppfinnelse anvendelse av de organiske forbindelser beskrevet her i dokumentet til modulering av angiogenese og vaskulogenese, siden slike prosesser reguleres ved disse veier. ;Omvendt inngår også forstyrrelser knyttet til innskrumping, kontraksjon eller lukking av blodkar, så som restenose, og disse kan behandles eller forebygges ved fremgangsmåtene ifølge denne oppfinnelse. ;Fibrotiske forstyrrelser angir unormal dannelse av ekstracellulære matrikser. Eksempler på fibrotiske forstyrrelser innbefatter levercirrhose og mesengialcelleproliferative forstyrrelser. Levercirrhose er kjennetegnet ved økning i bestanddeler i den ekstracellulære matriks, noe som resulterer i dannelse av et leverarr. En øket ekstracellulær matriks som resulterer i et leverarr, kan også forårsakes av en virusinfeksjon så som hepatitt. Lipocytter ser ut til å spille en hovedrolle ved levercirrhose. Andre fibrotiske forstyrrelser som inngår, innbefatter aterosklerose. ;Mesangialcelle-proliferative forstyrrelser angir forstyrrelser frembrakt ved unormal proliferasjon av mesangialceller. Mesangialproliferative forstyrrelser innbefatter forskjellige humane nyresykdommer så som glomerulonefritt, diabetisk nefropati og malign nefrosklerose samt slike forstyrrelser som trombotiske mikroangiopatisyndromer, transplantatforkastelse og glomerulopatier. RTK-PDGFR har vært innblandet i opprettholdelse av mesangialcelleproliferasjon. Floege et al., Kidney International, 43:47S-54S (1993). ;Mange krefttyper er celleproliferative forstyrrelser, og, som angitt tidligere, har PK vært forbundet med celleproliferative forstyrrelser. Det er således ikke overraskende at PK så som for eksempel medlemmer av RTK-familien har vært knyttet til utviklingen av kreft. Noen av disse reseptorer, så som EGFR (Tuzi et al, Br. J. Cancer, 63:227-233 (1991), Torp etat, APMIS, 100:713-719 (1992)) HER2/neu (Slamon et al, Science, 244:707-712 (1989)) og PDGF-R (Kumabe et al, Oncogene, 7:627-633 (1992)) er over-uttrykt i mange tumorer og/eller vedvarende aktivert ved autokrine sløyfer. Ved de mest alminnelige og alvorlige krefttyper er faktisk disse reseptor-overekspresjoner (Akbasak og Suner-Akbasak et al, J. Neurol. Sei, 111:119-133 (1992), Dickson et al, Cancer Treatment Res., 61:249-273 (1992), Kore et al., J. Clin. Invest, 90:1352-1360 (1992)) og autokrine sløyfer (Lee og Donoghue, J. Cell. Biol., 118:1057-1070 (1992), Kore et at, som ovenfor, Akbasak og Suner-Akbasak et at, som ovenfor) blitt påvist. For eksempel er EGFR blitt satt i forbindelse med plateepitelkarsinom, astrocytom, gliblastom, hode- og halskreft, lungekreft og blærekreft. HER2 er blitt satt i forbindelse med bryst-, ovarie-, mage-, lunge-, bukspyttkjertel- og blærekreft. PDGFR er blitt satt i forbindelse med glioblastom og metalom samt lunge-, ovarie- og prostatakreft. RTK c-met er også blitt satt i forbindelse med dannelse av maligne tumorer. For eksempel er c-met blitt satt i forbindelse med, blant andre krefttyper, kolorektal, tyreoidea-, bukspyttkjertel-, mage- og hepatocellulære karsinomer og lymfomer. Dessuten er c-met blitt knyttet til leukemi. Overekspresjon av c-met-genet er også påvist hos pasienter med Hodgkins sykdom og Burkitts sykdom. ;IGF-IR har, i tillegg til å være innblandet i næringsunderstøttelse og diabetes type II, også vært satt i forbindelse med flere krefttyper. For eksempel har IGF-I vært innblandet som en autokrin vekststimulator for flere tumortyper, f.eks. humane brystkreft-karsinomceller (Arteaga et al., J. Clin. Invest, 84:1418-1423 ;(1989) ) og små-lungetumorceller (Macauley et at., Cancer Res., 50:2511-2517 ;(1990) ). I tillegg ser det også ut til at IGF-I, skjønt den er uløselig involvert i den normale vekst og differensiering av nervesystemet, er en autokrin stimulator for humane gliomer. Sandberg-Nordqvist et al., Cancer Res., 53:2475-2478 (1993). Betydningen av IGF-IR og dens ligander ved celleproliferasjon er ytterligere understøttet ved det faktum at mange celletyper i kultur (fibroblaster, epitelceller, glattmuskelceller, T-lymfocytter, myeloide celler, kondrocytter og osteoblaster (stamcellene i benmargen)) stimuleres av IGF-I til å vokse. Goldring og Goldring, Eukaryotic Gene Expression, 1:301-326 (1991). I en serie av nylige publikasjoner antyder Baserga at IGF-IR spiller en sentral rolle ved mekanismen for transformasjon, og kan som sådan være et foretrukket mål for terapeutiske intervensjoner for et bredt spektrum av humane maligniteter. Baserga, Cancer Res, 55:249-252 (1995), Baserga, Cell, 79:927-930 (1994), Coppola at al, Mol. Cell. Biol., 14:4588-4595 (1994). ;STK har vært innblandet i mange typer kreft, innbefattende særlig brystkreft (Cance, et al., Int. J. Cancer, 54:571-77(1993)). ;Forbindelsen mellom unormal PK-aktivitet og sykdom er ikke begrenset til kreft. For eksempel har RTK vært knyttet til sykdommer så som psoriasis, diabetes mellitus, endometriose, angiogenese, utvikling av ateromatøse plakk, Alzheimers sykdom, von Hippel-Lindaus sykdom, epidermal hyperproliferasjon, neurodegenerative sykdommer, aldersrelatert makuladegenerasjon og hemangiomer. For eksempel er EGFR indikert ved kornea- og hud-sårheling. Defekter i insulin-R og IGF-1R er indikert ved diabetes mellitus type II. En mer fullstendig korrelasjon mellom spesifikke RTK og deres terapeutiske indikasjoner er angitt i Plowman et al., DN& P, 7:334-339 (1994). ;Som angitt tidligere, inngår ikke bare RTK, men CTK, innbefattende, men ikke begrenset til, src, abl, fps, yes, fyn, lyn, lek, blk, hek, fgr, AUR1, AUR2 og yrk (beskrevet av Bolen et al, FASEB J., 6:3403-3409 (1992)) i den proliferative og metabolske signaloverføringsvei, og kan således ventes, og er vist, å være innblandet i mange PTK-medierte forstyrrrelser som foreliggende oppfinnelse er rettet mot. For eksempel er mutert src (v-src) blitt vist å være et onkoprotein (pp60v src) i kylling. Videre overfører dens cellulære homolog, proto-onkogenet pp60°"<src>onkogene signaler hos mange reseptorer. Over-ekspresjon av EGFR eller HER2/neu i tumorer fører til konstitutiv aktivering av pp60<c>"<src>, som er karakteristisk for maligne celler, men fraværende i normale celler. På den annen side oppviser mus som mangler ekspresjon av c-src, en osteopetrotisk fenotype, noe som tyder på en nøkkel-deltagelse av c-src i osteoklastfunksjonen og en mulig involvering i beslektede lidelser. ;Likeledes har Zap70 vært innblandet i T-celle-signalisering som kan ha forbindelse med autoimmune forstyrrelser. ;STK har vært knyttet til inflammasjon, autoimmun sykdom, immunresponser og hyperproliferasjonsforstyrrelser så som restenose, fibrose, psoriasis, osteoartritt og reumatoid artritt. ;PK har også vært innblandet ved embryoplacentering. Således kan forbindelsene ifølge denne oppfinnelse tilveiebringe en effektiv metode for forhindring av slik embryoplacentering og derved være anvendelige som fødselskontrollmidler. ;Endelig er det også for tiden mistanke om at både RTK og CTK inngår ved hyperimmunforstyrrelser. ;Farmasøytiske preparater oa anvendelse ;En forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse eller et fysiologisk akseptabelt salt derav kan administreres som sådan til et menneske, eller administreres i farmasøytiske preparater hvor de forannevnte materialer er blandet med egnede bærere eller eksipiens(er). Teknikker for utforming og administrering av medikamenter kan finnes i "Remington's Pharmacological Sciences", Mack Publishing Co., Easton, PA, siste utgave. ;Administrerinqsmåter ;Egnede administreringsmåter kan innbefatte, uten begrensning, oral, intraoral, rektal, transmukosal eller intestinal administrering, eller intramuskulær, epikutan, parenteral, subkutan, transdermal, intramedullær, intratekal, direkte intraventrikulær, intravenøs, intravitreal, intraperitoneal, intranasal, intramuskulær, intradural, intrarespiratorisk, neseinhalasjons- eller intraokulær injeksjon. De foretrukne administreringsmåter er oral og parenteral. ;Alternativt kan man administrere forbindelsen på lokal heller enn systemisk måte, for eksempel via injeksjon av forbindelsen direkte i en fast tumor, ofte i en depotutformning eller en utformning med langvarig frigjøring. ;Videre kan man administrere medikamentet i et målrettet medikament-avgivelsessystem, for eksempel i et liposom belagt med tumorspesifikt antistoff. Liposomene vil bli målrettet mot og tatt opp selektivt av tumoren. ;Preparat/ utformning ;Farmasøytiske preparater ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved fremgangsmåter som er velkjente på området, f.eks. ved hjelp av konvensjonell blanding, oppløsing, granulering, drasjédannelse, pulverisering, emulgering, innkapsling, innfanging, lyofiliseringsprosesser eller sprøytetørking. ;Farmasøytiske preparater for anvendelse ved fremgangsmåtene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved hjelp av hvilke som helst farmasimetoder, men alle metoder innbefatter trinnet for å bringe sammen den aktive bestanddel med bæreren som utgjør én eller flere nødvendige bestanddeler. Spesielt kan det utformes farmasøytiske preparater for anvendelse i henhold til foreliggende oppfinnelse på konvensjonell måte under anvendelse av én eller flere fysiologisk akseptable bærere omfattende eksipienser og hjelpestoffer som gjør prosessering av de aktive forbindelser til preparater som kan anvendes farmasøytisk, lettere. Passende utformninger er avhengig av den valgte administreringsmåte. ;Doseringsformer innbefatter tabletter, drasjéer, dispersjoner, suspensjoner, oppløsninger, kapsler, lapper, sirup, eliksirer, geler, pulvere, masser, pastiller, salver, kremer, pastaer, plaster, losjoner, lameller, stikkpiller, nese- eller munnspray og aerosoler. ;For injeksjon kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen utformes i vandige oppløsninger, fortrinnsvis i fysiologisk kompatible buffere så som buffere med eller uten en lav konsentrasjon av overflateaktivt middel eller ko-løsningsmiddel, eller fysiologisk saltoppløsnings-buffer. For transmukosal administrering anvendes penetreringsmidler som er passende for barrieren som skal trenges igjennom, i utformningen. Slike penetreringsmidler er generelt kjent på området. ;For oral administrering kan forbindelsene utformes ved kombinering av de aktive forbindelser med farmasøytisk akseptable bærere som er velkjente på området. Slike bærere muliggjør at forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan utformes som tabletter, piller, pastiller, drasjéer, kapsler, væsker, geler, sirup, oppslemninger og suspensjoner, for oralt inntak av en pasient. Farmasøytiske preparater for oral bruk kan lages under anvendelse av en fast eksipiens, eventuelt knusing av den resulterende blanding, samt prosessering av blandingen av granuler, etter tilsetting av andre egnede hjelpestoffer hvis ønskelig, under oppnåelse av tabletter eller drasjékjerner. Anvendelige eksipienser er spesielt fyllmaterialer så som sukkerarter, innbefattende laktose, sakkarose, mannitol eller sorbitol, cellulosepreparater så som for eksempel maisstivelse, hvetestivelse, risstivelse og potetstivelse og andre materialer så som gelatin, tragantgummi, metylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon (PVP). Hvis ønskelig, kan det tilsettes oppløsingsmidler så som kryssbundet polyvinylpyrrolidon, agar eller alginsyre. Et salt så som natriumalginat kan også anvendes. ;Drasjékjerner er forsynt med egnede belegg. For dette formål kan det anvendes konsentrerte sukkeroppløsninger som eventuelt kan inneholde gummi arabicum, talk, polyvinylpyrrolidon, karbopol-gel, polyetylenglykol og/eller titandioksid, lakkoppløsninger og egnede organiske løsningsmidler eller løsningsmiddelblandinger. Fargestoffer eller pigmenter kan tilsettes til tablettene eller drasjébeleggene for identifikasjon eller for å karakterisere forskjellige kombinasjoner av aktive forbindelses-doser. ;Farmasøytiske preparater som kan anvendes oralt, innbefatter "push-fit" kapsler laget av gelatin, samt myke, forseglede kapsler laget av gelatin og et mykningsmiddel så som glycerol eller sorbitol. "Push-fit"-kapslene kan inneholde de aktive bestanddeler i blanding med et fyllmateriale så som laktose, et bindemiddel så som stivelse, og/eller et glattemiddel så som talk eller magnesiumstearat, og eventuelt stabilisatorer. I myke kapsler kan de aktive forbindelser være oppløst eller oppslemmet i egnede væsker, så som fettoljer, flytende paraffin, flytende polyetylenglykoler, cremophor, capmul, middel- eller langkjedede mono-, di- eller triglycerider. Stabilisatorer kan også tilsettes i disse utformninger. ;For administrering ved inhalasjon avgis forbindelsene for anvendelse ifølge foreliggende oppfinnelse hensiktsmessig i form av en aerosolspray under anvendelse av en forpakning under trykk eller en forstøvningsinnretning og et egnet drivmiddel, f.eks., uten begrensning, diklordifluormetan, triklorfluormetan, diklortetrafluoretan eller karbondioksid. Når det gjelder en aerosol under trykk, kan doseenheten reguleres ved tilveiebringelse av en ventil for avgivelse av en utmålt mengde. Det kan utformes kapsler og patroner av for eksempel gelatin for anvendelse i en inhalator eller insufflator inneholdende en pulverblanding av forbindelsen og en egnet pulverbasis så som laktose eller stivelse. ;Forbindelsene kan også utformes for parenteral administrering, f.eks. ved bolusinjeksjon eller kontinuerlig infusjon. Utformninger for injeksjon kan presenteres i enhetsdoseringsform, f.eks. i ampuller eller i multidosebeholdere, med et tilsatt konserveringsmiddel. Preparatene kan ha slike former som suspensjoner, oppløsninger eller emulsjoner i olje- eller vann-konstituenter, og kan inneholde utformingsmaterialer så som oppslemmings-, stabiliserings- og/eller dispergeringsmidler. ;Farmasøytiske preparater for parenteral administrering innbefatter vandige oppløsninger av en vannløselig form, så som, uten begrensning, et salt, av den aktive forbindelse. Dessuten kan det fremstilles suspensjoner av de aktive forbindelser i en lipofil konstituent. Egnede lipofile konstituenter innbefatter fettoljer så som sesamolje, syntetiske fettsyreestere så som etyloleat og triglycerider, eller materialer så som liposomer. Vandige injeksjonssuspensjoner kan inneholde substanser som øker suspensjonens viskositet, så som natriumkarboksymetylcellulose, sorbitol eller dekstran. Eventuelt kan suspensjonen også inneholde egnede stabilisatorer og/eller midler som øker løseligheten av forbindelsene for å muliggjøre fremstilling av sterkt konsentrerte oppløsninger. ;Alternativt kan den aktive bestanddel være i pulverform for utforming med en egnet konstituent, f.eks. sterilt, pyrogenfritt vann, før bruk. ;Forbindelsene kan også utformes i rektalpreparater så som stikkpiller eller retensjonsklyster, under anvendelse av f.eks. konvensjonelle stikkpillebasiser så som kakaosmør eller andre glycerider. ;I tillegg til utformningene beskrevet tidligere, kan forbindelsene også utformes som depotpreparater. Slike lengevirkende utformninger kan administreres ved implantasjon (for eksempel subkutant eller intramuskulært) eller ved intramuskulær injeksjon. En forbindelse ifølge denne oppfinnelse kan utformes for denne administreringsmåte med egnede polymere eller hydrofobe materialer (for eksempel i en emulsjon med en farmakologisk akseptabel olje), med ionebytterharpikser, eller som et lite løselig derivat så som, uten begrensning, et lite løselig salt. ;Alternativt kan det anvendes andre avgivelsessystemer for hydrofobe farmasøytiske forbindelser. Liposomer og emulsjoner er velkjente eksempler på avgivelseskonstituenter eller -bærere for hydrofobe medikamenter. Dessuten kan det også anvendes visse organiske løsningsmidler så som dimetylsulfoksid, skjønt ofte på bekostning av større toksisitet. ;Forbindelsene kan dessuten avgis under anvendelse av et system for langvarig frigjøring, så som semipermeable matrikser av faste hydrofobe polymerer inneholdende det terapeutiske middel. Det er påvist forskjellige materialer for langvarig frigjøring, og disse er velkjente for fagfolk på området. Kapsler med langvarig frigjøring kan, avhengig av sin kjemiske beskaffenhet, frigjøre forbindelsene i noen få uker opp til over 100 dager. Avhengig av den kjemiske beskaffenhet og den biologiske stabilitet av det terapeutiske reagens, kan det anvendes ytterligerre strategier for proteinstabilisering. ;De farmasøytiske preparater her kan også omfatte egnede faste eller gelfasebærere eller eksipienser. Eksempler på slike bærere eller eksipienser innbefatter, men er ikke begrenset til, kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat, forskjellige sukkerarter, stivelsestyper, cellulosederivater, gelatin og polymerer så som polyetylenglykoler. ;Mange av de PK-modulerende forbindelser ifølge oppfinnelsen kan tilveiebringes som fysiologisk akseptable salter hvor den patentsøkte forbindelse kan danne de negativt eller de positivt ladde deler ("species"). Eksempler på salter hvor forbindelsen danner den positivt ladde del, innbefatter, uten begrensning, kvaternære ammonium- (definert ellers her i dokumentet) salter så som hydrokloridet, sulfatet, malatet, karbonatt, laktatet, tartratet, maleatet, suksinatet hvor nitrogenatomet i den kvaternære ammoniumgruppe er et nitrogen av den valgte forbindelse ifølge denne oppfinnelse som har reagert med den passende syre. Salter hvor en forbindelse ifølge denne oppfinnelse danner den negativt ladde del, innbefatter, uten begrensning, natrium-, kalium-, kalsium- og magnesiumsaltene dannet ved reaksjon mellom en karboksylsyregruppe i forbindelsen og en passende base (f.eks. natriumhydroksid (NaOH), kaliumhydroksid (KOH), kalsiumhydroksyd (Ca(OH)2), osv. ;Dosering ;Farmasøytiske preparater egnet for anvendelse ved foreliggende oppfinnelse, innbefatter preparater hvor de aktive bestanddeler finnes i en mengde tilstrekkelig til oppnåelse av det påtenkte formål, dvs. modulering av PK-aktivitet eller behandling eller forebygging av en PK-relatert forstyrrelse. ;Mer spesifikt betyr en terapeutisk effektiv mengde en mengde av en forbindelse som er effektiv til forhindring, lindring eller bedring av symptomer på sykdom, eller til forlengelse av overlevelsen av individet som behandles. ;Bestemmelse av en terapeutisk effektiv mengde er godt innenfor evnen hos fagfolk på området, spesielt i lys av den detaljerte beskrivelse tilveiebrakt her. ;Når det gjelder hvilken som helst forbindelse som anvendes ved fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen, kan den terapeutisk effektive mengde eller dose anslås innledningsvis ut fra celledyrkningsforsøk. Deretter kan dosen utformes for anvendelse i dyremodeller for oppnåelse av et sirkulasjons-konsentrasjonsområde som innbefatter IC50ifølge bestemmelse i cellekultur (dvs. konsentrasjonen av testforbindelsen som oppnår en halvmaksimal hemning av PK-aktiviteten). Slik informasjon kan så anvendes til mer nøyaktig å bestemme anvendelige doser for mennesker. ;Toksisitet og terapeutisk effektivitet av forbindelsene beskrevet her kan bestemmes ved farmasøytiske standardmetoder i cellekulturer eller forsøksdyr, f.eks. ved bestemmelse av IC50og LD50(som begge er omtalt ellers her i dokumentet) for en aktuell forbindelse. Dataene oppnådd fra disse celledyrkningsanalyser og dyrestudier kan anvendes til utforming av en rekke doseringer for bruk på mennesker. Doseringen kan variere avhengig av den anvendte doseringsform og den anvendte administreringsvei. Den nøyaktige utformning, administreringsvei og dosering kan velges av den individuelle lege på bakgrunn av pasientens tilstand. (Se f.eks. Fingl, et al., 1975, i "The Pharmacological Basis of Therapeutics", kap. 1, s. 1). ;Doseringsmengde og -intervall kan justeres individuelt for tilveiebringelse av plasmanivåer av den aktive forbindelse som er tilstrekkelig til opprettholdelse av de kinasemodulerende virkninger. Disse plasmanivåer omtales som minimale effektive konsentrasjoner (MEC). MEC vil variere for hver forbindelse, men kan anslås ut fra in vitro-data; f.eks. kan konsentrasjonen som er nødvendig for oppnåelse av 50-90% hemning av en kinase, fastslås ved anvendelse av analysene beskrevet her i dokumentet. Doseringer som er nødvendige for oppnåelse av MEC, vil avhenge av individuelle karakteregenskaper og administreringsvei. HPLC-analyser eller bioanalyser kan anvendes til bestemmelse av plasmakonsentrasjoner. ;Doseringsintervaller kan også bestemmes ved anvendelse av MEC-verdi. Forbindelser bør administreres under anvendelse av et regimen som opprettholder plasmanivåene over MEC i 10-90% av tiden, fortrinnsvis mellom 30 og 90%, og mest foretrukket mellom 50 og 90%. På det nåværende .tidspunkt kan de terapeutisk effektive mengder av forbindelsene ifølge oppfinnelsen beskrevet her være i området fra ca. 25 mg/m<2>til 1000 mg/m<2>pr. dag, og enda mer foretrukket fra 25 mg/m<2>til 150 mg/m<2,>;I tilfeller med lokal administrering eller selektivt opptak er den effektive lokale konsentrasjon av medikamentet kanskje ikke relatert til plasma-konsentrasjonen, og andre metoder kjent på området kan anvendes til bestemmelse av den riktige doseringsmengde og -intervall. ;Mengden av et preparat som administreres, vil selvfølgelig være avhengig av individet som behandles, graden av plagen, administreringsmåten, den behandlende leges bedømmelse osv. ;Innpakking ;Preparatene kan, hvis ønskelig, presenteres i en innpakning eller dispenserinnretning, så som et FDA-godkjent utstyrssett, som kan inneholde én eller flere enhetsdoseringsformer inneholdende den aktive bestanddel. Innpakningen kan for eksempel omfatte metall- eller plastfolie, så som en blæreforpakning. Innpaknings- eller dispenserinnretningen kan ledsages av instruksjoner for administrering. Innpakningen eller dispenseren kan også ledsages av en notis knyttet til beholderen i en form som er foreskrevet av et statlig byrå som regulerer fremstilling, anvendelse ellere salg av farmasøytiske preparater, hvilken notis gjenspeiler godkjennelse av byrået av formen av preparatene eller av human eller veterinærmedisinsk administrering. En slik notis kan for eksempel være en etikett som er godkjent av U.S. Food and Drug Administration for foreskriving av medikamenter, eller et godkjent produktinnlegg. Preparater omfattende en forbindelse ifølge oppfinnelsen utformet i en kompatibel farmasøytisk bærer kan også fremstilles, anbringes i en passende beholder og merkes for behandling av en angitt tilstand. Egnede tilstander angitt på merkelappen kan innbefatte behandling av en tumor, hemming av angiogenese og behandling av fibrose, diabetes og liknende. ;EKSEMPLER ;Følgende eksempler er gitt for å illustrere foreliggende oppfinnelse. ;Nummereringen i eksemplene svarer til nummereringen i tabellene her i dokumentet. Reaksjonsskjemaer og eksempelnumre som begynner med bokstaven (I), angår pyridinforbindelser, mens de som begynner med bokstaven (II), angår pyrazinforbindelser. Eksempelnumre som begynner med L, er biblioteksynteser. Eksempelnumre med en bokstavanmerkning (a, b, c, osv.), illustrerer syntese av reagenser som senere anvendes ved syntese av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, som har en nummerangivelse (1, 2, 3 osv.). Reagenser kan syntetiseres som vist her i dokumentet, eller er tilgjengelige fra kommersielle kilder (f.eks. Aldrich, Milwaukee, Wl; Acros, Morris Plains, NJ; Biosynth International, Naperville, IL; Frontier Scientific, Logan, UT; TCI America, Portland, OR; Combi-Blocks, San Diego, CA; Matrix Scientific, Columbia, SC; Acros, Morris Plains, NJ ; Alfa Aesar, Ward Hill, MA; Apollo Scientific, Storbritannia; osv.), eller de kan syntetiseres ved hjelp av metoder kjent på området. Når en generell metode eller syntesemetode eller et eksempel på en syntesemetode omtales, kan en fagperson på området lett bestemme de passende reagenser, hvis ikke angitt, idet man ekstrapolerer fra den generelle metode eller eksempelmetodene. ;Ved de generelle metoder 1 -43 beskrevet her i dokumentet anvendes det, skjønt noen av metodene er generalisert og som eksempler, fortid for å angi at disse generelle metoder var de metoder som ble anvendt til syntetisering av forbindelsene. Noen av de generelle metoder er gitt som eksempler for fremstilling av spesifikke forbindelser. En fagperson på området kan lett tilpasse slike metoder til syntetiseringen av andre forbindelser. Det må være klart at R-grupper vist i de generelle metoder er ment å være generiske og ikke-begrensende, og svarer ikke til definisjoner av R-grupper åndrer steder i dette dokument. Hver slik R-gruppe representerer én eller multiple kjemiske deler som kan være den samme eller forskjellige fra andre kjemiske deler som også er representert ved det samme R-symbol. Dessuten er presentering av en usubstituert posisjon i strukturer som er vist eller omtalt ved de generelle metoder, av lettvinthetshensyn og utelukker ikke substitusjon som beskrevet annet sted her i dokumentet. Spesifikke grupper som kan være til stede, enten som R-grupper ved de generelle metoder eller som valgfrie substituenter som ikke er vist, henviser til beskrivelsene i resten av dette dokument, innbefattende kravene, sammendraget og den detaljerte beskrivelse. Det må videre være klart at forbindelsesnumre vist i de generelle reaksjonsskjemaer og generelle metoder i eksemplene kun er for hensiktsmessig referanse, og svarer ikke til tallene anvendt annet sted i dette dokument. For eksempel er nitropyridinforbindelsen (1) i det generelle skjema I forskjellig fra forbindelsen med formel 1 ; beskrevet her i dokumentet. ;Generelt skjema I for syntese av 5-aryl-3-(substituert benzyloksy)-pyridin-2-ylamin (6): ;Generelt skjema II for syntese av 5-aryl-3-(substituert benzyloksy)-pyrazin-2-ylamin ; Generell metode 1 for syntese av 5-brom-3-(substituert benzyloksy)-pyridin-2-ylamin (5): 1. Fremstilling av 3-(substituert benzyloksy)-2-nitro-pyridin (3): Til en oppløsning under omrøring av CS2CO3(1,0 molekvivalent)) i DMF (0,2 M) under N2-atmosfære inneholdende 3-hydroksy-4-nitro-pyridin (Aldrich, 1,0 molekvilvalent) ble det tilsatt substituert benzylbromid (1,0 molekvivalent). Blandingen ble omrørt i 6 timer ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble så fortynnet med EtOAc og delt med H20. Vannfasen ble ekstrahert med EtOAc to ganger. De organiske faser ble så blandet, vasket med H20 og saltoppløsning, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert til tørrhet under vakuum under dannelse av 3-(substituert benzyloksy)-2-nitro-pyridin (3) som faststoff. 2. Fremstilling av 3-(substituert benzyloksy)-pyridin-2-ylamin (4): I en omrørt blanding av AcOH og EtOH (1,3:1) ble det oppslemmet 3-(substituert benzyloksy-2-nitro-pyridin (1,0 molekvivalent, 1 M) og jernspon (1,0 molekvivalent). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet langsomt under tilbakeløp og fikk omrøres i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og deretter filtrert gjennom en pute av Celite. Det resulterende filtrat ble nøytralisert med konsentrert NH4OH og deretter ekstrahert med EtOAc tre ganger. De blandede organiske ekstrakter ble vasket med mettet NaHC03, H20 og saltoppløsning, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert til tørrhet under vakuum, under dannelse av 3-(substituert benzyloksy)-pyridin-2-ylamin (4) som faststoff. 3. Fremstilling av 5-brom-3-(substituert benzyloksy)-pyridin-2-ylamin (5): En oppløsning av 3-(substituert benzyloksy)-pyridin-2-ylamin (4) (1,0 molekvivalent) i acetonitril under omrøring ble avkjølt til 0°C under anvendelse av isbad. Til denne oppløsning ble det tilsatt N-bromsuksinimid (Aldrich, 1,0 molekvivalent) porsjonsvis. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 15 min. ;Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet under vakuum. Den resulterende mørke olje ble oppløst i EtOAc og delt med H20. Den organiske fase ble derettet vasket med mettet NaHC03to ganger og saltoppløsning én gang. Aktivert trekull ble tilsatt til den organiske fase og oppvarmet under tilbakeløp. Oppløsningen ble deretter avkjølt til romtemperatur og filtrert gjennom en pute av Celite. Den organiske fase ble så konsentrert til tørrhet under vakuum til én tredjedel av det opprinnelige volum. De faste stoffer ble deretter filtrert fra under dannelse av 5-brom-3-(substituert benzyloksy)-pyridin-2- ylamin (5) som faststoff. ;Generell metode 2 for syntese av 5-brom-3-(substituert benzyloksy)-pyrazin-2- ylamin. ; Til en isavkjølt oppløsning av substituert benzylalkohol (1,0 molekvivalent) og vannfritt tetrahydrofuran (0,14 M) ble det tilsatt natriumhydrid (1,0 molekvivalent) langsomt under nitrogenatmosfære. Etter omrøring i 30 minutter ble 3,5-dibrompyrazin-2-ylamin (1,0 molekvivalent) i tetrahydrofuran (0,56 M) tilsatt via en tilsetningstrakt ved hurtig dråpevis hastighet. Straks tilsettingen var fullført, ble isbadet fjernet og reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp under nitrogen og overvåket ved reversert fase-HPLC. Etter 18 timer viste HPLC at hovedandelen av utgangs-3,5-dibrompyrazin-2-ylaminet var forbrukt, og reaksjonsblandingen fikk avkjøles til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, fortynnet med etyacetat og vasket med saltoppløsning. Den organiske fase ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble renset ved anvendelse av silikagel under eluering med 1:1 etylacetat/diklormetan, hvorved man fikk 5-brom-3-(substituert benzyloksy)-pyrazin-2-ylamin som et hvitt faststoff i et utbytte på 60-90%. ;Generell metode 3 for syntese av 5-aryl-3-(substituert benzyloksy)-pyridin-2-ylamin og 5-aryl-3-(substituert benzyloksy)-pyrazin-2-ylamin. ; En blanding av 5-brom-3-(substituert benzyloksy)-pyridin-2-ylamin eller 5-brom-3-(benzyloksy)-pyrazin-2-ylamin, (1 mol-ekvivalent), aryl-borsyre eller -ester (1,2 molekvivalent), bis(trifenylfosfin)-palladium ll-klorid (0,03 molekvivalent) og natriumkarbonat (3,0 molekvivalenter) i etylenglykoldimetyleter og vann (10:0,5, 0,03 M) ble avgasset og gjennomblåst med nitrogen tre ganger, og deretter oppvarmet under tilbakeløp under nitrogen natten over. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og fortynnet med etylacetat. Blandingen ble vasket med vann, saltoppløsning, tørket over Na2S04og renset på en silikagelkolonne, hvorved man fikk 5-aryl-3-(substituert benzyloksy)-pyridin-2-ylamin, eller 5-aryl-3-(substituert benzyloksy)-pyrazin-2-ylamin. ;Generell metode 4 for amideringsreaksjon av 6-amino-5-(substituert benzyloksy)-pyridin-3-yl-benzosyre: ; Til en oppløsning av 6-amino-5-(substituert benzyloksy)-pyridin-3-yl-benzosyre (1 molekvivalent), 1-hydroksybenzotriazolhydrat (HOBT, 1,2 molekvivalent), og 1-(3-dimetylaminopropyl-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (EDC, 1,2 molekvivalent) i DMF (0,2 M) ble det tilsatt amin (1,2 molekvivalent). Reaksjonsoppløsningen ble omrørt ved romtemperatur natten over og deretter fortynnet med EtOAc, og delt med H20. Den organiske fase ble fraskilt, og vannfasen ble ekstrahert med EtOAc. De organiske faser ble blandet, vasket med mettet NaHC03og konsentrert til tørrhet under vakuum. Materialet ble renset under anvendelse av kolonnekromatografi (silikagel, 99:1 til 95:5 CH2CI2/Me0H). Fraksjonene inneholdende produkt ble konsentrert under vakuum under dannelse av amidproduktet. ;Generell metode 5 for fremstilling av 3-(substituert benzyloksy)-5-(3-dialkylaminometyl-1H-indol-5-yl)-pyridin-2-ylamin: ; Til en oppløsning av benzotriazol (1,0 molekvivalent) i diklormetan (0,2 M) ble det tilsatt amin (1,0 molekvivalent). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 5 minutter ved romtemperatur, hvoretter formaldehyd (37% på vektbasis, 1,0 molekvivalent) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble tildekket og omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Straks TLC (10 % etylacetat:diklormetan) viste forbruk av utgangs-benzotriazol, ble reaksjonsblandingen tørket med vannfritt magnesiumsulfat (10 g), filtrert og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble renset med en silikagelkolonne under eluering med 1:1 etylacetatdiklormetan under dannelse av det ønskede produkt som et hvitt faststoff. ;Til en oppløsning av aminometylbenzotriazol-mellomproduktet (1,0 molekvivalent) i diklormetan (0,43 M) ble det tilsatt aluminiumklorid (2,0 molekvivalent), fulgt av 3-(2,6-diklor-benzyloksy)-5-(1H-indol-5-yl)-pyridin-2-ylamin (1,1 molekvivalent). Reaksjonsblandingen ble tildekket og oppvarmet under omrøring til 40°C i 3-4 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter fjernet fra varmen og fikk avkjøles til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med natriumhydroksid (0,2 M) og kloroform, tildekket på nytt og kraftig omrørt ved romtemperatur for oppløsing av residuet i medisinglasset. Kloroformen ble ekstrahert fra vannfasen, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble renset med en silikagelkolonne, idet man først eluerte med 1:1, etylacetatdiklormetan, under eluering av de minst polare forurensninger og deretter eluering av produktet med 90:9:1, ;kloroform:metanol:ammoniumhydroksid. (Utbytter 10-67%.) ;Generell metode 6 for syntese av 3-(substituert benzyloksy)-5-fenyl-pyridin-2-ylamin under anvendelse av eksempel 1-88: ; Til en oppløsning av 3-benzyloksy-5-fenyl-pyridin-2-ylamin (eksempel 1-87, 3,27 g, 11,8 mmol) i metanol (30 ml) ble det tilsatt Pd(OH)2(2,5g, 2,37 mmol). Blandingen ble avgasset og gjennomblåst med hydrogen tre ganger og deretter omrørt under en hydrogenballong i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en Celitepute, vasket med metanol og kondensert. Etter høyvakuumtørking fikk mari 2-amino-5-fenylpyridin-3-ol (2,04 g, 93% utbytte). MS m/z[M+1]. ;Til en oppløsning av 2-amino-5-fenyl-pyridin-5-ol (2,04 g, 10,95 mmol) i THF (vannfritt, 30 ml) ble det langsomt tilsatt NaH (1,31 g, 32,85 mmol). Blandingen ble omrørt under nitrogen i 20 minutter, og deretter ble tritylklorid (3,66 g, 13,14 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over under nitrogen. Løsningsmidlet ble inndampet, og residuet ble oppløst i diklormetan, vasket med vann og tørket over Na2S04. Etter filtrering og kondensering ble råproduktet renset på en silikagelkolonne under eluering med EtOAc-heksan (1:10), hvorved man fikk 5-fenyl-2-(trityl-amino)-pyridin-3-ol (1,09 g, 23% utbytte). MS m/ z 427 [M+1]. ;Til en oppløsning av 5-fenyl-2-(trityl-amino)-pyridin-3-ol (100 mg, 0,24 mmol) i THF (3 ml) ble det tilsatt Cs2C03(79 mg, 0,24 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 minutter, og deretter ble 3-metoksybenzylbromid (0,037 ml, 0,26 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over, fortynnet med diklormetan (5 ml) og filtrert under fjerning av saltene. Løsningsmidlene ble inndampet, og residuet ble oppløst i 10% trifluoreddiksyre i diklormetan (2 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer og inndampet. Residuet ble oppløst i diklormetan, vasket med mettet NaHC03og tørket over Na2S04. Etter filtrering og konsentrering ble råproduktet renset på en silikagelkolonne under eluering med metanol-diklormetan (fra 3% til 15% gradient) under tilveiebringelse av 3-(3-metoksy-benzyloksy)-5-fenyl-pyridin-2-ylamin som et hvitt faststoff (43,5 mg, 60% utbytte). ;Generell metode 7 for syntese av 3-(substituert benzyloksy)-5-aryl-pyridin-2-ylamin under anvendelse av eksempel 1-106: ; Til en oppløsning av 2-amino-5-[4-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-fenyl]-pyridin-3-ol ;(fremstilt i henhold til metodene for 2-amino-6-fenyl-pyridin-3-ol i eksempel I-88) ;(45,5 mg, 0,14 mmol) i DMF (3 ml) ved 0°C ble det tilsatt NaH (60% i olje) (5,6 mg, 0,14 mmol), og blandingen ble omrørt ved 0°C i 20 min. Deretter ble 1-brommetyl-3-nitro-benzen tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 0°C i 1 time og ved romtemperatur i 2 timer. Kaldt 1 N vandig HCI (0,1 ml) ble tilsatt, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset med silikagelkromatografi (CH2CI2:MeOH:NH4OH = 100:3:0,3), hvorved man fikk 5-[4-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-fenyl]-3-(3-nitro-benzyloksy)-pyridin-2-ylamin som et gult faststoff (44 mg, 68%). ;Generell metode 8 for syntese av {4-[6-amino-5-(substituert benzyloksy)-pyridin-3-yl]-fenyl}-[(2R)-2-pyrrolidin-1-ylmetyl-pyrrolidin-1-yl)-metanon under anvendelse av Eksempel 1-111: ; 1. 6-Amino-5-benzyloksy-nikotinsyre ble fremstilt i henhold til metode 3, ut fra 3-benzyloksy-5-brom-pyridin-2-ylamin og 4-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-benzosyre. MS m/ z 321 (M+1). 2. [4-(6-amino-5-benzyloksy-pyridin-3-yl)-fenyl]-[(2R)-2-pyrrolidin-1-ylmetyl-pyrrolidin-1-yl]-metanon ble fremstilt idet man fulgte metode 4 under anvendelse av 6-amino-5-benzyloksy-nikotinsyre og (2R)-pyrrolidin-1-ylmetyl-pyrrolidin (fremstilt i eksempel I-39). MS m/ z 457 (M+1). 3. Til en oppløsning av [4-(6-amino-5-benzyloksy-pyridin-3-yl)-fenyl]-[(2R)-pyrrolidin-1-ylmetyl-pyrrolidin-1-yl]-metanon (2,28 g, 5,00 mmol) i metanol (25 ml) ble det tilsatt 10% Pd/C (100 mg). Blandingen ble avgasset og gjennomblåst med hydrogen tre ganger og deretter omrørt under hydrogenballong natten over. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en Celitepute, vasket med metanol og kondensert. Etter høyvakuumtørking fikk man [4-(6-amino-5-hydroksy-pyridin-3-yl)-fenyl]-[(2R)-2-pyrrolidin-1-ylmetyl-pyrrolidin-1-yl]-metanon (1,74 g, 95% utbytte).<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,79 (s, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,46 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 5,68 (s, 2H), 4,22 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 2,66 (m, 1H), 2,52 (m, 4H), 1,96 (m, 2H), 1,84 (m, 3H), 1,64 (m, 4H); MS m/ z 367 (M+1). 4. Til en oppløsning under omrøring av [4-(6-amino-5-hydroksy-pyridin-3-yl)-fenyl]-[(2R)-2-pyrrolidin-1-ylmetyl-pyrrolidin-1-yl]-metanon (100 mg, 0,27mmol) i vannfritt DMF(15 ml) under N2-atmosfære, ved 0°C, ble det tilsatt natriumhydrid (60% dispersjon i mineralolje, 11 mg, 0,49 mmol). Blandingen fikk omrøres ved 0°C i 30 min. 1-(Brommetyl-4-fluor-2-(trifluormetyl)-benzen (0,046 ml, 0,27 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc og delt med H2O. Vannfasen ble ekstrahert med EtOAc (2 x 25 ml). De organiske faser ble blandet, vasket med H2O (1x15 ml) og saltoppløsning (1x15 ml), tørket over MgS04, filtrert, konsentrert og renset på en silikagelkolonne under dannelse av {4-[6-amino-5-(4-fluor-2-trifluormetyl-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-fenyl}-[(2R)-2-pyrrolidin-1-ylmetyl-pyrrolidin-1-yl]-metanon som varmhvite krystaller. ;Generell metode 9 for syntese av 2-dialkylamino-etansulfonsyre-[6-amino-5-(substituert benzyloksy)-pyridin-3-yl]-fenyl-amid under anvendelse av eksempel I-243. ; 1. Til en oppløsning av 4-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenylamin (5 g, 22,8 mmol) i diklormetan (120 ml) ble det tilsatt N-metylmorfolin (7,5 ml, 68,4 mmol). Denne blanding ble avkjølt til 0°C under nitrogenatmosfære. 2-Kloretansulfonylklorid (2,5 ml, 23,9 mmol) i diklormetan (60 ml) ble deretter tilsatt dråpevis med omrøring. Straks tilsettingen var fullført, ble kolben omrørt ved 0°C i 1 time og deretter ved romtemperatur mens det ble overvåket ved hjelp av TLC (1:1 etylacetat:heksaner) og merking med ninhydrin. Etter 4 timers omrøring var det fremdeles tilbake en del utgangs-borsyreester, og ytterligere 0,2 ekvivalenter (0,5 ml) 2-kloretansulfonylklorid i diklormetan (25 ml) ble tilsatt dråpevis ved romtemperatur. Etter 1 time var borsyreesteren forbrukt ifølge påvisning ved hjelp av TLC, og det totale reaksjonsvolum ble redusert med én halvdel via rotasjonsfordampning. Innholdet ble fortynnet med etylacetat (200 ml), vasket med 50% saltoppløsning (2 x 100 ml), tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble renset under anvendelse av silikagel (120 g) og eluering med 10% etylacetat, diklormetan under dannelse av etensulfonsyre [4-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]-dioksaborolan-2-yl)-fenyl]-amid som et hvitt faststoff (6,2 g, 20,2 mmol, 89% utbytte).<1>H-NMR (CDCI3, 300 MHz), 8 7,76 (d, J = 8,4, 2H), 7,12 (d, J = 8,45, 2H) 6,65 (s, 1H), 6,55 (dd, J = 9,77, 6,7, 1H), 6,31 (d, J = 16,54, 1H), 5,96 (d, J = 9,8, 1H), 1,33 (s, 12H). 2. Til en oppløsning av etensulfonsyre-[4-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenyl]-amid (0,500 g, 1,6 mmol) i metanol (5 ml) ble det tilsatt dietylamin (0,707 g, 4,0 mmol) i metanol (5 ml), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur og overvåket ved hjelp av TLC (1:1 etylacetat:heksaner). Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert i vakuum og residuet delt mellom etylacetat (50 ml) og vann (50 ml). Etylacetatet ble derettet vasket med 50% saltoppløsning (1 x 50 ml), tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble renset under anvendelse av en 10 g for-pakket silikagelkolonne under eluering med 1:1 etylacetat:diklormetan, hvorved man fikk 2-dietylamino-etansulfonsyre-[4-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenyl]-amid som et hvitt faststoff (0,346 g, 0,90 mmol, 56%).<1>H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 7,78 (d, J = 6,65, 2H) 7,15 (d, J = 6,66, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 2,55 (q, J= 7,15, 7,16 4H), 1,34 (s, 12H), 1,05 (t, J = 7,19, 6H). 3. 2-dietylamino-etansulfonsyre-{4-[6-amino-5-(2-klor-3,6-difluor-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-fenyl}-amid ble fremstilt ifølge den generelle Suzuki-koplingsmetode 3 ut fra 5-brom-3-(2-klor-3,6-difluor-benzyloksy)-pyridin-2-ylamin og 2-dietylamino-etansulfonsyre-[4-(4,4,5,5-tetrameyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenyl]-amid fremstilt i del 2 som et hvitt faststoff i et utbytte på 60%. ;Generell metode 10: ;1: 4-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaboralan-2-yl)-anilin (3 g, 0,013 mol) ble oppløst i diklormetan (350 ml) til hvilket pyridin (1,02 g, 0,013 mol) og 4-nitrofenyl-klorformiat ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 13 timer, hvor TLC-analyse viste forbruk av alle utgangsmaterialer. Oppløsningen ble vasket med mettet NaHC03(3 x 50 ml), vann (3 x 50 ml) og saltoppløsning (3 x 50 ml). ;Den organiske fase ble tørket over Na2S04og løsningsmiddel fjernet under dannelse av et hvitt krystallinsk faststoff [4-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]-dioksaborolan-2-yl)-fenyl]karbaminsyre-fenylester, 4,45 g, 91%.<1>H-NMR (CDCI3300 MHz) 8 1,4 (s, 12H), 7,1 (brs, 1H), 7,3 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,8 (d, 2H), 8,3 (d, 2H). ; 2: [4-(4,4,5,5-Tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenyl]-karbaminsyre-fenylester (500 mg, 1,3 mmol) ble oppløst i vannfritt diklormetan (0,5 ml) og trietylamin (0,187 ml, 1,3 mmol). Til denne omrørte oppløsning ble det tilsatt 1-metylpiperazin (eller hvilket som helst annet amin) (0,144 ml, 1,3 mmol). Oppløsningen ble straks gul, og tlc-analyse viste forbruk av alt utgangsmateriale. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann (3 x 500 ml), mettet natriumbikarbonat (2 x 200 ml) og tørket før fjerning av løsningsmidler i vakuum. Borsyreesterne ble anvendt uten rensning. 3. Til en blanding av 2,1 ml DME og 2,8 ml 2N Na2C03ble det tilsatt 100 mg bromidbasis, 1 ekvivalent av borsyren og 5 mol% Pd(PPh3)4. Reaksjonsblandingen ble omrørt og oppvarmet ved 80°C natten over i et 7 ml medisinglass. Den ubearbeidede blanding ble filtrert gjennom ceolitt og ekstrahert med EtOAc (2 x 100 ml). De blandede ekstrakter ble vasket med NaHC03(1 x 100 ml), fulgt av vann (1 x 100 ml) og deretter mettet saltoppløsning (1 x 100 ml). Den resulterende blanding ble konsentrert i vakuum. Residuet ble oppløst i heksan og renset via kolonnekromatografi. ;Generell metode 11: ; 1. Til en oppløsning av 3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-2-ylamin (10,0 g, 33,2 mmol) i acetonitril (600 ml) og eddiksyre (120 ml) ble det tilsatt N-jodsuksinimid (11,2 g, 49,8 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer, og reaksjonen ble stoppet med Na2S20s-oppløsning. Etter inndamping ble residuet delt mellom etylacetat og vann. Den organiske fase ble vasket med 2N NaOH-oppløsning og saltoppløsning, og tørket over Na2S04. Råproduktet ble renset på en silikagelkolonne under tilveiebringelse av 3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-jod-pyridin-2-ylamin (7,1 g, 50% utbytte). MS m/ z 427 [M+1]. 2. Til en oppløsning av 3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-jod-pyridin-2-ylamin (7,1 g,16,6 mmol) og prop-2-ynyl-karbaminsyre-tert-butylester (3,1 g, 20,0 mmol) i THF (60 ml) og Et3N (60 ml) ble det tilsatt Cul (63 mg, 0,3 mmol) og Pd(PPh3)4(384 mg, 0,3 mmol). Blandingen ble omrørt under nitrogen og overvåket ved hjelp av TLC til reaksjonen var fullstendig. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc og vasket med vann. Råproduktet ble renset på en silikagelkolonne under eluering med 20-40% EtOAc i heksaner under tilveiebringelse av (3-{6-amino-5-[1 -(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-prop-2-ynyl)-karbaminsyre-tert-butylester (2,2 g, 29% utbytte). 3. Oppløsningen av (3-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-prop-2-ynyl)-karbaminsyre-tert-butylester i 25% TFA i diklormetan ble omrørt i 2 timer, deretter vasket med 2N NaOH, vann to ganger og saltoppløsning, og tørket over Na2S04. Etter filtrering og inndamping fikk man 5-(3-amino-prop-1-ynyl)-3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl]-etoksy]-pyridin-2-ylamin i et utbytte på 93%. 4. Til en oppløsning av 5-(3-amino-prop-1-ynyl)-3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-2-ylamin (0,282 mmol, 1 ekv) og 4-nitrofenylklorformiat (1 ekv) i vannfritt diklormetan (10 ml) ble det tilsatt pyridin (1 ekv). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 timer under nitrogen, og deretter ble det valgte amin (1 ekv) og trietylamin (1 ekv) tilsatt. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 5 minutter og avkjølt til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann. Den organiske fase ble inndampet og renset på en silikagelkolonne under eluering med 0-20% metanol i diklormetan på for-pakkede silikakolonner. Slutt-utbytter varierte mellom 24% og 71%. ;Generell metode 12: ; 1. Til en oppløsning av 5-(3-amino-prop-1-ynyl)-3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-2-ylamin (fremstilt ved metode 11) (400 mg, 1,1 mmol) i diklormetan (17 ml) ble det tilsatt kloracetylklorid (153 mg, 1,4 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur med TLC-overvåking av fullføringen av reaksjonen. Etter fullføring ble løsningsmidlet inndampet, hvorved man fikk råproduktet. 2. Til en oppløsning av N-(3-(6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl)-prop-2-ynyl)-2-klor-acetamid (1 ekv) i acetonitril (5 ekv) ble det individuelle amin (5 ekv) tilsatt. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp under nitrogen natten over. Etter inndamping av løsningsmiddel ble residuet renset på en silikagelkolonne under eluering med 1-10% metanol i diklormetan, hvorved man fikk produktet med utbytter som varierte mellom 47% og 97%. ;Generell metode 13: ; 1. Til en oppløsning under omrøring av 2-amino-3-benzyloksypyridin (42,0 g, 0,21 mol) i CH3CN (600 ml) ved 0°C ble det tilsatt N-bromsuksinimid (37,1 g, 0,21 mol) i løpet av 30 minutter. Blandingen ble omrørt i 1/2 time, hvoretter reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc (900 ml) og delt med H20 (900 ml). Den organiske fase ble vasket med saltoppløsning og tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert til tørrhet under vakuum, under dannelse av 3-benzyloksy-5-brompyridin-2-ylamin (31,0 g, 0,11 mol, 53%).<1>H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 4,63-4,78 (brs, 2H), 5,04 (s, 2H), 7,07 (d, 1H, J, 1,8 Hz), 7,33-7,42 (m, 5H), 7,73 (d, 1H, J, 1,8 Hz). 2. Til en omrørt blanding av 3-benzyloksy-5-brom-pyridin-2-ylamin (31,0 g, 0,11 mol) i en blanding av DME (600 ml) og H20 (600 ml) ble det tilsatt 4-karboksymetylborsyre (29,9 g, 0,11 mol), Pd(PPh3)4(6,4 g, 5,55 mmol) og Na2C03(82,0 g, 0,78 mol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet langsomt under tilbakeløp og fikk omrøres i 3 timer Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og deretter fortynnet med CH2CI2(1,5 I) og delt med H20 (700 ml). Den organiske fase ble vasket med mettet NaHC03(700 ml), tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert i vakuum. Råmaterialet ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel, 1:1 til 4:1 EtOAc:heksaner), og fraksjonene inneholdende produkt ble blandet og konsentrert i vakuum under dannelse av 4-(6-amino-5-benzyloksy-pyridin-3-yl)-benzosyre-metylester (29,4 g, 0,086 mol, 79%).<1>H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 3,92 (s, 3H), 4,82-4,94 (brs, 2H), 5,15 (s, 2H), 7,22 (d, 1H, J, 1,8 Hz), 7,33-7,42 (m, 5H), 7,54 (d, 2H, J, 8, 6), 7,98 (d, 1H, J, 1,8 Hz), 8,06 (d, 2H, J, 8,6 Hz). 3. Til en oppløsning under omrøring av 4-(6-amino-5-benzyloksy-pyridin-3-yl)-benzosyre-metylester (10,0 g, 0,03 mol) i EtOH:H20 (95:5, 600 ml) ble det tilsatt Pd/C (15,9 g, 0,015 mol) (reaksjonsblandingen ble avgasset under vakuum). Oppløsningen fikk omrøres under H2-atmosfære i 22 timer. Oppløsningen ble filtrert gjennom fuktig Celite og Celiteen vasket med EtOH. Filtratet ble konsentrert under vakuum under dannelse av 4-(6-amino-5-hydroksy-pyridin-3-yl)-benzosyre-metylester (2,3 g, 9,3 mmol, 31%).<1>H-NMR (MeOD, 300 MHz) 8 3,90 (s, 3H), 7,21 (d, 1H, J, 1,9 Hz), 7,62 (d, 2H, J, 8,5 Hz), 7,76 (d, 1H, J, 1,9 Hz), 8,04 (d, 2H, J. 8,5 Hz). 4. Til en oppløsning under omrøring av 4-(6-amino-5-hydroksy-pyridin-3-yl)-benzosyre-metylester (2,3 g, 9,3 mmol) i CH2CI2(180 ml) ble det tilsatt N,N-diisopropyletylamin (3,2 ml, 0,019 mol), 4-metylbenzensulfonylklorid (2,66 g, 0,014 mol), og PS-DMAP (katalytisk mengde). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 6 timer og deretter filtrert under fjerning av harpiksen. Harpiksen ble vasket med CH2CI2(3 x 20 ml), og de kombinerte fraksjoner ble vasket med 10% citronsyre (100 ml), mettet NaCI (100 ml), tørket (Na2S04) og filtrert og konsentrert i vakuum. Det resulterende råmateriale ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel, 100% CH2CI2til 95:5 CH2CI2:MeOH), og fraksjonene inneholdende det ønskede produkt ble kombinert og konsentrert i vakuum, hvorved man fikk 4-[6-amino-5-(toluen-4-sulfonyloksy)-pyridin-3-yl]-benzosyre-metylester (3,3 g, 82 mmol, 88%).<1>H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 2,47 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 4,81-4,88 (brs, 2H), 7,36-7,44 (m, 5H), 7,81 (d, 2H, J, 8,3 Hz), 8,05 (d, 2H, J, 8,4 Hz), 8,19-8,27 (brs, 1H). 5. Til en oppløsning under omrøring av 1-(3-fluor-2-trifluormetyl-fenyl)-etanol (2,0 g, 9,6 mmol) i vannfritt DMF (500 ml) ved 0°C under N2-atmosfære ble det tilsatt NaH (0,38 g, 9,6 mmol). Reaksjonsblandingen fikk omrøres i 1/2 time. En oppløsning av 4-[6-amino-5-(toluen-4-sulfonyloksy)-pyridin-3-yl]-benzosyre-metylester (3,8 g, 9,6 mmol) i vannfritt DMF (30 ml) ble tilsatt til reaksjons-blandingen som langsomt fikk komme til omgivelsestemperatur og ble omrørt i 21 timer ved denne temperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc (500 ml) og H20 (100 ml). Den organiske fase ble separert fra, og den vandige fase ble ytterligere ekstrahert med EtOAc (1 x 200 ml). De organiske faser ble blandet og vasket med saltoppløsning (1 x 100 ml), tørket med Na2S04og konsentrert til tørrhet under vakuum. Den ubearbeidede blanding ble renset ved hjelp av kolonne-kromatografi (silikagel, 40:60 til 70:30 EtOAc:heksaner), og fraksjonene inneholdende produkt ble blandet og konsentrert i vakuum under dannelse av 4- {6-amino-5-[1-(3-fluor-2-trilfuormetyl-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-benzosyre-metylester (1,4 g, 3,2 mmol, 34%).<1>H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 1,73 (d, 3H, J, 6,2 Hz), 3,91 (s, 3H), 4,87-4,64 (brs, 2H), 5,81 (q, 1H, J, 6,1, 6,3 Hz), 6,92 (d, 1H, J, 1,8 Hz), 7,38 (d, 2H, J, 8,5 Hz), 7,46-7,66 (m, 3H), 7,93 (d, 1H, J, 1,8 Hz), 8,02 (d, 2H, J, 8,5 Hz). 6. Til en oppløsning under omrøring av 4-{6-amino-5-[1-(3-fluor-2-trifluormetyl-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-benzosyre-metylester (1,4 g, 3,2 mmol) i varm IPA (72 ml) ble det tilsatt H20 (38 ml) inneholdende LiOH (0,68 g, 16,2 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 1/2 time. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert og fortynnet med EtOAc (200 ml) og ekstrahert ved avkjøling. Den organiske fase ble vasket med saltoppløsning (50 ml), tørket over Na2S04og konsentrert under vakuum under dannelse av 4-{6-amino-5-[1-(3-fluor-2-trifluormetyl-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-benzosyre (1,2 g, 2,8 mmol, 88%).<1>H-NMR (MeOD, 300 MHz) 8 1,75 (d, 3H, J, 6,2 Hz), 4,88-4,93 (m, 1H), 7,01 (d, 1H, J, 1,8 Hz), 7,39 (d, 2H, J, 8,3 Hz), 7,52-7,67 (m, 3H), 7,80 (d, 1H, J, 1,8 Hz), 7,97 (d, 2H, J, 8,3 Hz). 7. Fremstilling av amidforbindelser: En oppløsning under omrøring av 4-{6-amino-5-[1-(3-fluor-2-trifluormetyl-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-benzosyre (50 mg, 0,12 mmol), EDC (27,0 mg, 0,13 mmol) og HOBt (18,0 mg, 0,13 mmol) i DMF (2 ml) ble tilsatt til et 7 ml medisinglass inneholdende NHRiR2(0,12 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjons-blandingen ble så fortynnet med CH2CI2(3 ml) og delt med H20. Den organiske fase ble fraskilt og vasket med mettet NaCI (1x2 ml) og mettet NaHC03(1x2 ml). Den organiske fase ble konsentrert til tørrhet under vakuum. Materialet ble renset under anvendelse av kolonnekromatografi (silikagel, 99:1 til 95:5 CH2CI2/MeOH). Fraksjonene inneholdende produkt ble konsentrert under vakuum under dannelse av amidforbindelser. ;Generell metode 14: ; 1. Til en blanding av 1-(2-kloretyl)pyrrolidinhydroklorid (200 mg, 1,18 mmol) og 4-[4-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)]-1H-pyrazol (229 mg, 1,19 mmol) i DMF (6 ml) ble det tilsatt CS2CO3Blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Vann (10 ml) ble deretter tilsatt til blandingen. Produktet ble ekstrahert med EtOAc (3x10 ml). De blandede ekstrakter ble deretter vasket med saltoppløsning (5x10 ml) under fjerning av DMF, og deretter tørket over Na2S04og konsentrert (142 mg, 41% utbytte). 2. Til en blanding av 3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-jod-pyridin-2-ylamin (200 mg, 0,468 mmol), pinacol-borsyreester (1,2 ekv), Na2C03(149 mg, 1,41 mmol) i vann (1,25 ml) og dimetyletylglykol (3,75 ml, 0,1 M) ble det tilsatt Pd(PPh3)2Cl2(16 mg, 0,020 mmol) i en mikrobølge-reaksjonsbeholder. Systemet ble avgasset og gjennomblåst med nitrogen. Blandingen ble omrørt ved 160°C i et mikrobølgeapparat i 15 minutter. Blandingen ble avkjølt til romt, fulgt av tilsetting av vann (10 ml). Produktet ble ekstrahert med EtOAc (3 x 20 ml), tørket over Na2S04og konsentrert. Råproduktet ble renset ved revers fase-HPLC med 0,1% TFA i vann og acetonitril. ;Generell metode 15: ; 1. Til en oppløsning av 3H-oksazolo[4,5-b]pyridin-2-on (13,6 g, 100 mmol) i acetonitril (600 ml) og eddiksyre (120 ml) ble det tilsatt N-bromsuksinimid (21,4 g, 120 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer, og reaksjonen ble slukket med Na2S205-oppløsning. Etter inndamping ble residuet delt mellom etylacetat og vann. Den organiske fase ble vasket med 2N NaOH-oppløsning og saltoppløsning, og tørket over Na2S04. Råproduktet ble renset på en silikagelkolonne under tilveiebringelse av 6-brom-3H-oksazolo[4,5-b]pyridin-2-on (11,5 g, 55% utbytte). 2. 6-Brom-3H-oksazolo[4,5-b]pyridin-2-on (21,5 g, 100 mmol) ble oppslemmet i NaOH-oppløsning (2N, 250 ml, 500 mmol). Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp natten over, og det ble oppnådd en klar oppløsning. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsoppløsningen nøytralisert til pH~7. Det ble frigjort en del C02, og det ble også observert utfelling. Produktet ble filtrert, vasket med vann og tørket under høyvakuum under tilveiebringelse av 2-amino-5-brom-pyridin-3-ol som et varmhvitt faststoff (17,5 g, 98% utbytte). ;3. Til en oppløsning av 2-amino-5-brom-pyridin-3-ol (358 mg, 1,89 mmol) i DMF (8 ml) ble det tilsatt Cs2C03(620 mg, 1,89 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 1 time. Til reaksjonsblandingen ble det langsomt tilsatt bromforbindelse (0,9 ekv) i DMF (5 ml). Reaksjonsoppløsningen ble omrørt under nitrogen i fem timer og deretter delt mellom vann og etylacetat. Den organiske fase ble vasket med saltoppløsning tre ganger og tørket over MgS04. Råproduktet ble renset på en silikagelkolonne under eluering med heksan-etylacetat (4:1), hvorved man fikk produktet i et utbytte på 70%- ;80%. ;Generell metode 16 med anvendelse av eksempel I-488: ; 1. Til en oppløsning av 3-benzyloksy-5-brom-pyridin-2-ylamin (1 g, 3,58 mmol) i dimetylsulfoksid (7 ml) ble det sekvensielt tilsatt bis(pinakolat)diboran (1,0 g, 3,94 mmol), kaliumacetat (1,05 g, 10,7 mmol) [1,1'-bis(difenylfosfin)ferrocin]-diklorpalladium (II), kompleks med diklormetan (1:1) (146 mg, 0,18 mmol). Blandingen ble oppvarmet til 80°C i 16 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat (50 ml) og filtrert. Filtratet ble vasket med vann (2X50 ml) og tørket over magnesiumsulfat. Konsentrering i vakuum ga det ubearbeidede boronat som et brunt faststoff (1,13 g, 97%).<1>H-NMR (CDCI3) 5 1,32 (s, 12 H), 5,08 (s, 2H), 5,44 (br s, 2H), 7,33-7,42 (rn, 6H), 8,03 (s, 1H). 2. En 18 ml reaksjonsbeholder ble ifylt det ubearbeidede 3-benzyloksy-5-(4,4,5,5-tetrametyl[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-pyridin-2-ylamin (161 mg, 0,49 mmol), dimetoksyetan (3 ml) og 2-brompyridin (117 mg, 0,74 mmol). Til denne oppløsning ble det tilsatt [1,1'- bis(difenylfosfin)ferrocin]diklorpalladium (II), kompleks med diklormetan (1:1) (20 mg, 0,05 mmol) og en 2 M oppløsning av cesiumkarbonat i vann (0,75 ml, 1,5 mmol). Reaktoren ble oppvarmet til 80°C i 66 timer under nitrogenatmosfære og deretter avkjølt til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble delt mellom etylacetat (5 ml) og vann (5 ml). Den organiske fase ble vasket med ytterligere vann (5 ml) og fortynnet med dimetylformamid (5 ml). Polymerbundet sulfonsyre (0,5 g, 2,1 mmol) ble tilsatt til den organiske oppløsning, og den resulterende blanding ble forsiktig agitert i 2 timer. Harpiksen ble filtrert og vasket med dimetylformamid, metanol og metylenklorid (3X5 ml av hvert løsningsmiddel). Deretter ble polymeren omsatt med 2 M ammoniakk i metanol i 1 time. Harpiksen ble filtrert og vasket med ytterligere 2 M ammoniakk i metanol (2X5 ml), og de kombinerte filtrater ble konsentrert i vakuum. Rensing av råproduktet ved hjelp av hurtig-kolonnekromatografi ga 52,2 mg produkt som et brungult faststoff (38% utbytte). ;Generell metode 17: ; 1. Til oppløsningen av 3-(2-klor-3,6-difluor-benzyloksy)-5-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-pyridin-2-ylamin (metode 16) (10,0 g, 24,3 mmol) i f-butylalkohol (50 ml) ble det tilsatt boc-anhydrid (5,83 g, 26,7 mmol), og reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Ytterligere boc-anhydrid (2,25 g, 10,3 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen igjen omrørt natten over. Materialet ble konsentrert til en viskøs svart olje og anvendt som det var. 1. Den ubearbeidede borsyreester (24,3 mmol teoretisk) i THF (150 ml) ble tilsatt til en oppløsning av natriumbikarbonat (16,3 g, 194 mmol) i vann (150 ml) og aceton (23 ml). Blandingen ble avkjølt til 2°C og okson (13,5 g, 21,9 mmol) langsomt tilsatt, idet temperaturen ble holdt på under 8°C. Etter fullføring av tilsettingen, ble reaksjonsblandingen omrørt i 5 minutter, og deretter ble reaksjonen stoppet med natriumbisulfitt (14,2 g) i vann (28 ml). Etylacetat ble tilsatt (200 ml) og fasene separert. Vannfasen ble nøytralisert med 6N HCI og ekstrahert med etylacetat (2 x 200 ml). De kombinerte organiske faser ble vasket med vann (250 ml) og saltoppløsning (250 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert til en svart råolje. Silikagelkromatografi (etylacetat/heksan) ga produktet som et lysebrunt skum (4,78 g, 49,0 %).<1>H-NMR (CDCI3) 8 1,48 (s, 9H), 1,74 (d, 3H), 5,75 (q, 1H), 6,61 (d, 1H), 76,89 (dt, 1H), 6,94-7,04 (m, 2H), 7,26 (d, 1H), 8,19 (bs, 1H). MS m/ z 401 (M+H)<+>. 3. Til cesiumkarbonat i et 7 ml medisinglass ble det tilsatt [3-(2-klor-3,6-difluor-benzyloksy)-5-hydroksy-pyridin-2-yl]-karbaminsyre-tert-butylester (100 mg, 0,25 mmol) i vannfritt DMF (1 ml) fulgt av benzylbromid (89,2 ul, 0,75 mmol). Medisinglasset ble påsatt lokk og innholdet omrørt ved 90°C natten over. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom et 5 ml Chem-Elut-rør for-fuktet med vann (3,5 ml) og eluert med 1:1 etylacetat: metylen klorid. Etter delvis konsentrering ble det tilsatt 4N HCI i dioksan (1-2 ml), og oppløsningen ble konsentrert. Reversert fase-kromatografi (vann.acetonitril, 0,05% TFA) fulgt av lyofilisering ga det ønskede produkt som et varmhvitt amorft faststoff (25,3 mg, 20,0 %) og bis-addisjonsproduktet som et gyllenbrunt amorft faststoff (35,2 mg, 23,7%). ;Generell metode 18: ; Natriumborhydrid (1,5 molekvivalent) ble tilsatt til en oppløsning av keton (3,89 mmol) i 10 ml etanol under nitrogenatmosfære. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Blandingen ble deretter satt i isbad og reaksjonen stoppet med fortynnet vandig HCI. Etanolen ble inndampet og EtOAc ble tilsatt under ekstrahering av den vandige oppløsning. EtOAc-fasen ble tørket over Na2S04. Na2S04ble filtrert fra og filtratet ble inndampet, hvorved man fikk et oljeresiduum, forbindelse A5. Residuet ble anvendt uten ytterligere rensning. 3-Hydroksy-2-nitropyridin (1,1 molekvivalent) og trifenylfosfin (1,5 molekvivalent) ble tilsatt til en oppløsning av forbindelse A5 (1,1 mmol) i 10 ml THF. Reaksjonsblandingen ble deretter satt i et isbad, og diisopropylazodikarboksylat (1,5 molekvivalent) ble tilsatt. Isbadet ble fjernet og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Løsningsmidlet ble inndampet, hvorved man fikk et gult oljeresiduum. Residuet ble renset ved silikagelkromatografi (eluering med EtOAc i heksaner), hvorved man fikk forbindelse A1. 2 M HCI (0,2 ml) ble tilsatt til en oppløsning av forbindelse A1 (0,97 mmol) i 2 ml etanol. Blandingen ble deretter satt i isbad, og Fe-pulver (365 mg) ble tilsatt langsomt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 85°C i 1 time og avkjølt til romtemperatur. Celite (0,5 g) ble tilsatt under omrøring, og den resulterende blanding ble filtrert gjennom et sjikt av Celite og skyllet med etanol. Filtratet ble inndampet, hvorved man fikk et brunt oljeresiduum, forbindelse A2. Residuet ble anvendt uten ytterligere rensning. ;Perjodsyre (0,25 molekvivalent), jod (0,5 molekvivalent), H2O (0,5 ml), og konsentrert svovelsyre (0,03 ml) ble tilsatt til en oppløsning av forbindelse A2 i 3 ml eddiksyre. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 85°C i 5 timer. Reaksjons-blandingen ble deretter avkjølt i isbad og gjort basisk med mettet vandig Na2C03til en pH på 3-4. Etylacetat ble tilsatt for ekstrahering av den vandige oppløsning. Tørt EtOAc-lag over Na2S04. Na2S04ble filtrert fra, og filtratet ble inndampet, hvorved man fikk et brunt oljeresiduum. Residuet ble renset ved silikagel-kromatografi (under eluering med EtOAc og heksaner), hvorved man fikk det ønskede produkt, forbindelse A3. ;Generell metode 19: ; ; Borsyreester eller borsyre (1,3 molekvivalent) ble tilsatt til en oppløsning av forbindelse A3 (0,47 mmol) i 5 ml DME. Blandingen ble gjennomblåst med nitrogen flere ganger, og deretter ble diklorbis(trifenylfosfino)palladium (II) (0,05 molekvivalent) tilsatt. Natriumkarbonat (3 molekvivalenter) i 1 ml H20 ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og den resulterende oppløsning ble oppvarmet til 85°C i 12 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen for stopping av reaksjonen. EtOAc ble deretter tilsatt for ekstrahering av den vandige oppløsning. Tørt EtOAc-lag over Na2S04. Na2S04ble filtrert fra, og filtratet ble inndampet, hvorved man fikk et mørkebrunt oljeresiduum. Residuet ble renset ved silikagelkromatografi (under eluering med CH3OH, CH2CI2, EtOAc og heksaner), hvorved man fikk det ønskede produkt, forbindelse A4. ;Generell metode 20: ; ; Forbindelse A6 ble fremstilt under anvendelse av den generelle metode 19. 0-(7-azabenzotriazol-1-yl)-NlN,N',N,-tetrametyluronium-fosforpentafluorid (HATU) ;(1,1 molekvivalent), diisopropyletylamin (5 molekvivalenter) og amin (1,3 molekvivalent) ble tilsatt til en oppløsning av forbindelse A6 (0,17 mmol) i 3 ml DMF under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen fikk omrøres ved romtemperatur i 12 timer. Mettet NaHC03ble tilsatt til reaksjonsblandingen for stopping av reaksjonen. EtOAc ble deretter tilsatt for ekstrahering av den vandige oppløsning. Tørt EtOAc-lag over Na2S04. Na2S04ble filtrert fra, og filtratet ble inndampet, hvorved man fikk et brunt oljeresiduum. Residuet ble renset ved silikagelkromatografi (under eluering med EtOAc og heksaner), hvorved man fikk det ønskede amidprodukt, forbindelse A7, som en gul olje. ;Generell metode 21: ; ; Syre (16 molekvivalent eller mindre) ble tilsatt til forbindelse A7 (0,13 mmol) ved romtemperatur. Den resulterende oppløsning ble omrørt ved romtemperatur eller oppvarmet til 60°C i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet, og residuet ble renset ved silikagelkromatografi (under eluering med CH3OH, EtOAc og CH2CI2), hvorved man fikk det ønskede amidprodukt, forbindelse A8, som et gulaktig til hvitt faststoff. ;Generell metode 22: ; ; Forbindelse A9 ble fremstilt under anvendelse av den generelle metode 19. Di-tert-butyl-dikarbonat (3 molekvivalenter) og 4-(dimetylamino)-pyridin (0,14 mol-ekvivalent) ble tilsatt til en oppløsning av forbindelse A9 (3 mmol) i 20 ml DMF. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen for stopping av reaksjonen. EtOAc ble deretter tilsatt for ekstrahering av den vandige oppløsning. Tørt EtOAc-lag over Na2S04. Na2S04ble filtrert fra, og filtratet ble inndampet, hvorved man fikk et brungult oljeresiduum. Residuet ble renset ved silikagelkromatografi (under eluering med 25-30% EtOAc i heksaner), hvorved man fikk det ønskede produkt, forbindelse A10, som en gulaktig olje (87,8% utbytte). Ozon ble boblet gjennom en oppløsning av forbindelse A10 i 50 ml CH2CI2ved -78°C, og dimetylsulfid ble tilsatt for stopping av reaksjonen. Mettet natriumklorid ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og EtOAc ble tilsatt for ekstrahering av den vandige oppløsning. Kombinert EtOAc-lag ble tørket over Na2S04. Na2S04ble filtrert fra, og filtratet ble inndampet, hvorved man fikk et gult oljeresiduum. Residuet ble renset ved silikagelkromatografi (under eluering med 35-40 % EtOAc i heksaner), hvorved man fikk det ønskede produkt, forbindelse A11 som en gulaktig olje (58,4% utbytte). ;Generell metode 23: Reduktiv aminerin<q>; ; Aminhydrokloridsalt (1,2 molekvivalent), natriumacetat (2 molekvivalenter til aminhydrokloridsaltet) ble tilsatt til en oppløsning av forbindelse A11 (0,45 mmol) i 4 ml CH3OH under nitrogenatmosfære. Molekylsikt (0,5 g) ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og deretter ble natriumcyanoborhydrid (2 molekvivalenter) tilsatt. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom et sjikt av Celite, og filtratet ble inndampet og renset ved silikagelkromatografi (eluering CH3OH, EtOAc og CH2CL2), hvorved man fikk det ønskede produkt, forbindelse A12, som en olje (52,6% utbytte). Syre (16 molekvivalent eller mindre) ble tilsatt til forbindelse A12 (0,17 mmol) ved romtemperatur. Den resulterende oppløsning ble omrørt ved romtemperatur eller oppvarmet til 60°C i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet, og residuet ble renset ved silikagelkromatografi (under eluering med CH3OH, EtOAc og CH2CI2), hvorved man fikk det ønskede produkt, forbindelse A13. ;Generell metode 24: ; ; O-fenyldiaminer (1,2 molekvivalent) og natriumbisulfitt (2,1 molekvivalent) ble tilsatt til en oppløsning av forbindelse A11 (0,41 mmol) i 5 ml DMA. Den resulterende oppløsning ble oppvarmet til 110°C i 12 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen for stopping av reaksjonen. EtOAc ble deretter tilsatt for ekstrahering av den vandige oppløsning. Tørt EtOAc-lag over Na2S04. Na2S04ble filtrert fra, og filtratet ble inndampet, hvorved man fikk et brungult oljeresiduum. Residuet ble renset ved silikagelkromatografi (under eluering med EtOAc i heksaner), hvorved man fikk det ønskede produkt, forbindelse A14. Syre (16 molekvivalenter eller mindre) ble tilsatt til forbindelse A14 (0,16 mmol) ved romtemperatur. Den resulterende oppløsning ble omrørt ved romtemperatur eller oppvarmet til 60°C i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet, og residuet ble renset ved silikagelkromatografi (under eluering med CH3OH, EtOAc og CH2CI2), hvorved man fikk det ønskede amidprodukt, forbindelse A15. ;Generell metode 25: ; ; Di-tert-butyl-dikarbonat (3 molekvivalent), 4-(dimetylamino)-pyridin (0,14 molekvivalent) ble tilsatt til en oppløsning av forbindelse A3b (2 mmol) i 10 ml DMF. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen for stopping av reaksjonen. EtOAc ble deretter tilsatt for ekstrahering av den vandige oppløsning. Tørt EtOAc-lag over Na2S04. Na2S04ble filtrert fra, og filtratet ble inndampet, hvorved man fikk et brungult oljeresiduum (forbindelse A16). Residuet ble anvendt uten ytterligere rensning. ;Bis(pinakolat)dibor (1,2 molekvivalent) og kaliumacetat (3,4 molekvivalenter) ble tilsatt til en oppløsning av forbindelse A16 i 4 ml DMSO. Blandingen ble gjennomblåst med nitrogen flere ganger, og deretter ble diklorbis(trifenylfosfin)palladium (II) (0,05 molekvivalent) tilsatt. Den resulterende oppløsning ble oppvarmet til 80°C i 12 timer. Vann ble tilsatt til reaksjons-blandingen for stopping av reaksjonen. EtOAc ble deretter tilsatt for ekstrahering av den vandige oppløsning. Tørt EtOAc-lag over Na2S04. Na2S04ble filtrert fra, og filtratet ble inndampet, hvorved man fikk et mørkebrunt oljeresiduum. Residuet ble renset ved silikagelkromatografi (under eluering med 30% EtOAc i heksaner), hvorved man fikk det ønskede produkt, forbindelse A17 (76% utbytte). HCI (5 molekvivalenter) ble tilsatt til en oppløsning av forbindelse A17 (0,43 mmol) i 4 ml CH2CI2. Den resulterende blanding ble oppvarmet til 50°C i 12 timer. Mettet NaHC03ble tilsatt til reaksjonsblandingen for nøytralisering av reaksjonen. EtOAc ble deretter tilsatt for ekstrahering av den vandige oppløsning. Tørt EtOAc-lag over Na2S04. Na2S04ble filtrert fra og filtratet ble inndampet, hvorved man fikk det ønskede produkt (forbindelse A18) som et gult faststoff (75% utbytte). ;Generell metode 26: ; ; Forbindelse A17 (1,3 molekvivalent) ble tilsatt til en oppløsning av arylhalogenid (0,36 mmol) i 3 ml DME. Blandingen ble gjennomblåst med nitrogen flere ganger, og deretter ble diklorbis-(trifenylfosfin)palladium (II) (0,05 molekvivalent) tilsatt. Natriumkarbonat (3 molekvivalenter) i 0,8 ml H20 ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og den resulterende oppløsning ble oppvarmet til 85°C i 12 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen for stopping av reaksjonen. EtOAc ble deretter tilsatt for ekstrahering av den vandige oppløsning. Tørt EtOAc-lag over Na2S04. Na2S04ble filtrert fra, og filtratet ble inndampet, hvorved man fikk et mørkebrunt oljeresiduum. Residuet ble renset ved silikagelkromatografi (under eluering med EtOAc i heksaner), hvorved man fikk det ønskede produkt, forbindelse A19 (74,4% utbytte). HCI (5 molekvivalenter) ble tilsatt til en oppløsning av forbindelse A19 (0,26 mmol) i 10 ml isopropylalkohol. Den resulterende blanding ble oppvarmet til 50°C i 12 timer. Løsningsmidlet ble inndampet, hvorved man fikk det ønskede produkt, forbindelse A20. ;Generell metode 27: ; ; Forbindelse A18 (1,3 molekvivalent) ble tilsatt til en oppløsning av arylhalogenid (0,21 mmol) i 3 ml DME. Blandingen ble gjennomblåst med nitrogen flere ganger, og deretter ble diklorbis(trifenylfosfin)palladium (II) (0,05 molekvivalent) tilsatt. Natriumkarbonat (3 molekvivalenter) i 0,6 ml H20 ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og den resulterende oppløsning ble oppvarmet til 85°C i 12 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen for stopping av reaksjonen. EtOAc ble deretter tilsatt under ekstrahering av den vandige oppløsning. Tørt EtOAc-lag over Na2S04. Na2S04ble filtrert fra og filtratet ble inndampet, hvorved man fikk et mørkebrunt oljeresiduum. Residuet ble renset ved silikagel-kromatografi (under eluering med CH3OH CH2CI2, EtOAc og heksaner), hvorved man fikk det ønskede produkt, forbindelse A21. ;Generell metode 28: ; ; Amin (1,5 molekvivalent) og K2CO3(1,5 molekvivalent) ble tilsatt til en oppløsning av 4-halogenbenzylhalogenid (1,0 molekvivalent) i 2 ml toluen. Den resulterende blanding ble mikrobølge-påvirket under anvendelse av Smithsynthesizer (150°C, 1 time). Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen for stopping av reaksjonen. EtOAc ble deretter tilsatt for ekstrahering av den vandige oppløsning. Tørt EtOAc-lag over Na2S04. Na2S04ble filtrert fra og filtratet ble inndampet, hvorved man fikk det ønskede produkt, forbindelse A23. Residuet ble anvendt ved metode 11 uten ytterligere rensning, under syntetisering av forbindelse A22. ;Generell metode 29: ; ; Amin (1,2 molekvivalent) og diisopropylamin (5 molekvivalenter) ble tilsatt til en oppløsning av 4-brombenzensulfonylklorid (0,77 mmol) i 5 ml CHCI3under nitrogenatmosfære. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen for stopping av reaksjonen. EtOAc ble deretter tilsatt for ekstrahering av den vandige oppløsning. Tørt EtOAc-lag over Na2S04. Na2S04ble filtrert fra og filtratet ble inndampet, hvorved man fikk det ønskede produkt, forbindelse A25. Residuet ble anvendt i metode 11 uten ytterligere rensning til syntetisering av forbindelse A24. ;Generell metode 30: ; ; Borsyreester eller borsyre (1,2 molekvivalent) ble tilsatt til en oppløsning av 1-klor-4-jodbenzen (0,84 mmol) i 10 ml etylenglykol-dimetyleter (DME) under nitrogenatmosfære. Blandingen ble gjennomblåst med nitrogen flere ganger, og deretter ble diklorbis(trifenylfosfin)palladium (II) (0,05 molekvivalent) tilsatt. Natriumkarbonat (3 molekvivalenter) i 1,8 ml H2O ble tilsatt til reaksjons-blandingen, og den resulterende oppløsning ble oppvarmet til 85°C i 12 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen for stopping av reaksjonen. EtOAc ble deretter tilsatt for ekstrahering av den vandige oppløsning. Tørt EtOAc-lag over Na2S04. Na2S04ble filtrert fra og filtratet ble inndampet, hvorved man fikk et mørkebrunt oljeresiduum. Residuet ble renset ved silikagelkromatografi (under eluering med CH3OH, CH2CI2) EtOAc og heksaner), hvorved man fikk det ønskede produkt, forbindelse A27. Forbindelse A27 ble anvendt ved metode 11 til syntetisering av forbindelse A26. ;Generell metode 31 for kiral separasjon av racemater: ;Den racemiske prøve ble renset under anvendelse av preparativ superkritisk fluidkromatografi SFC-MS. Rensebetingelsene var: kolonne-Chiralpak AD-H, 250x21 mm, 5 ^m, 100A-kolonne (Kolonne #:ADH0CJ-C1003); kolonnetemperatur 35°C; mobil fase 35% metanol (med 0,1% isopropylamin)-modifisert CO2; preparativ strømningshastighet 52 ml/min; isobartrykk ved 1,2 x10<7>N/m<2>. Isomerenes spesifikke kiralitet ble ikke definitivt bestemt. ;Generell metode 32: med anvendelse av eksempel 1-617 ; ; Til en blanding av 4-[4-(6-amino-5-hydroksypyridin-3-yl)-benzoyl]-2,6-dimetyl-piperazin-1-karboksylsyre-tetr-butylester (100 mg, 0,23 mmol) og 1-(1-brometyl)-3-trifluormetyl-benzen (64 mg, 0,25 mmol) i DMF (2 ml) ble det tilsatt NaH (12 mg, 0,47 mmol) ved 0°C. Blandingen ble omrørt natten over. LCMS viste at reaksjonen var fullført. DMF og vann ble fjernet. TFA (2 ml) ble tilsatt til residuet, og dette ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. TFA ble fjernet, fulgt av tilsetning av metanol. Residuet ble renset ved prep-HPLC, hvorved man fikk (4-{6-amino-5-[1-(3-trifluormetyl-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-(3,5-dimetyl-piperazin-1-yl)-metanon (30 mg, utbytte 25,7%). ;Generell metode 33: med anvendelse av eksempel 1-616 ; ; Til en blanding av 4-[4-(6-amino-5-hydroksy-pyridin-3-yl)-benzoyl]-2,6-dimetyl-piperazin-1-karboksylsyre-tert-butylester (50 mg, 0,12 mmol) og 1-(1-brometyl)-2-trifluormetyl-benzen (32 mg, 0,12 mmol) i DMF (2 ml) ble det tilsatt 2 M Cs2C03(0,18 ml, 0,35 mmol), fulgt av vann (0,5 ml). Blandingen ble omrørt natten over og deretter oppvarmet ved 70°C i 8 timer. LCMS viste at reaksjonen var fullstendig. DMF og vann ble fjernet. TFA (2 ml) ble tilsatt til residuet, og dette ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. TFA ble fjernet, fulgt av tilsetning av metanol. Residuet ble renset ved prep-HPLC, hvorved man fikk (4-{6-amino-5-[1-(2-trifluormetyl-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-(3,5-dimetyl-piperazin-1-yl)-metanon (20 mg, utbytte 34,2%). ;Metode 34: med anvendelse av Eksempel I-624 ; ; Til en blanding av (2R,6S)-4-[4-(6-amino-5-hydroksy-pyridin-3-yl)-benzoyl]-2,6-dimetyl-piperazin-l-karboksylsyre-tert-butylester (100 mg, 0,23 mmol) og 1-brommetyl-2-metyl-benzen (47 mg, 0,25 mmol) i DMF(2 ml) ble det tilsatt 2 M CS2CO3(0,35 ml, 0,7 mmol) fulgt av vann (0,5 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. LCMS viste at reaksjonen var fullstendig. DMF ble fjernet, fulgt av tilsetning av 4 N HCI i dioksan (2 ml), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. De flyktige materialer ble fjernet, fulgt av tilsetning av metanol. Denne oppløsning ble renset ved prep-HPLC, hvorved man fikk {4-[6-amino-5-(2-metyl-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-fenyl}-(3,5-dimetyl-piperazin-1-yl)-metanon (47 mg, utbytte 46,6%). ;Metode 35: med anvendelse av eksempel I-635 ; ; Til en blanding av [3-(4-jod-benzoyl)-3-azo-bicyklo[3.1.0]-heks-6-yl)-karbaminsyre-tert-butylester (100 mg, 0,234 mmol) og 3-[1-(2,6-dliklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-(4,4,5,5-tetrametyl[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-pyridin-2-ylamin (100 mg, 0,234 mmol) i DME (2 ml) ble det tilsatt Pd(dppf)2CI2-CH2Cl2(10 mg, 0,012 mmol) og CS2CO3(351 mg, 0,702 mmol). Blandingen ble gjennomboblet med nitrogen i 10 min og deretter mikrobølge-påvirket ved 150°C i 30 min. LCMS kontrollerte at reaksjonen var fullstendig. Den ubearbeidede reaksjonsblanding ble fortynnet med etylacetat, fulgt av vaskinger med vann og saltoppløsning. Oppløsningen ble tørket over MgS04. Rensing ved hjelp av prep-HPLC ga et fast stoff. Faststoffet ble omrørt med 4 N HCI/dioksan (3 ml) i 3 timer ved romtemperatur. Fjerning av de flyktige materialer førte til et residuum, som ble renset ved prep-HPLC, hvorved man fikk (6-amino-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-3-yl)-(4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-metanon (30 ;mg, utbytte 26%). ;Metode 36: med anvendelse av Eksempel 1-636 ; ; Til en blanding av 6'-amino-5'-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-[3,3']bipyridinyl-6-ol (78 mg, 0,20 mmol), trifenylfosfin (63 mg, 0,24 mmol) og 2-morfolin-4-yl-etanol (0,026 ml, 0,22 mmol) ble det tilsatt DEAD (0,034 ml, 0,22 mmol). Etter omrøring natten over ble det tilsatt mer PPh3(63 mg, 0,24 mmol) og mer DEAD (0,034 ml, 0,22 mmol). Etter flere timer ble det tilsatt mer alkohol (0,026 ml, 0,22 mmol). Etter enda flere timer ble det tilsatt mer PPh3(63 mg. 0,24 mmol) og mer DEAD (0,034 ml, 0,22 mmol). Etter omrøring natten over ble blandingen delt mellom diklormetan og halvmettet saltoppløsning. Fasene ble separert, og den vandige fase ble ekstrahert med diklormetan. De blandede organiske faser ble tørket over NaaSCvog konsentrert ved rotasjonsfordampning. Residuet ble renset ved silikagelkromatografi under anvendelse av gradienteluering av diklormetan, metanol, hvorved man fikk 5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-6,-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-[3,3']bipyridinyl-6-ylamin (53 mg, 53%). ;Metode 37: med anvendelse av eksempel I-650 ; ; 3-(2,6-Diklor-3-fluor-benzyloksy)-5-tiazol-2-yl-pyridin-2-ylamin: I et mikrobølgerør utstyrt med rørestav ble det tilsatt jod-pyridyl-utgangsmateriale (300 mg, 0,702 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0) (40 mg, 5 mol%) og tetrahydrofuran (vannfritt, 6 ml). Medisinglasset ble påsatt kork og gjennomblåst med nitrogen i 5 minutter. 2-Tiazolylsinkbromid (0,5 M i THF, 1,4 mmol, 2,8 ml) ble deretter tilsatt via sprøyte. Medisinglasset ble oppvarmet til 120°C i mikrobølgerøret i 10 minutter. TLC (1:1 etylacetat:metylenklorid) viste at det var tilbake en stor mengde utgangsmateriale. Ytterligere 2-tiazolylsinkbromid (0,5 M i ;THF, 500 fal) ble tilsatt, og medisinglasset ble oppvarmet til 120°C i mikrobølgerøret i 20 minutter. TLC (1:1 etylacetat:metylenklorid) viste at det fremdeles var tilbake en stor mengde utgangsmateriale. Ytterligere 2-tiazolylsinkbromid (0,5 M i THF, 500 pl) ble tilsatt, og medisinglasset ble oppvarmet til 120°C i mikrobølgerøret i 60 minutter. TLC (1:1 etylacetat.metylenklorid) viste at det fremdeles var tilbake en stor mengde utgangsmateriale, men det var også blitt meget tilsølt ("messy"). Medisin-glassinnholdet ble helt i en mettet NH4CI-oppløsning (10 ml), og denne oppløsning ble ekstrahert med etylacetat (2 x 30 ml). De blandede etylacetatfaser ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble påsatt på en 10 g for-pakket silikagelkolonne, og 1:1 etylacetat:metylenklorid ble anvendt til eluering av det ønskede produkt. (40 mg, 15%). ;Metode 38: med anvendelse av eksempel I-652 ; ; 3-(2,6-Diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-(1-metyl-1H-imidazol-2-yl)-pyridin-2-ylamin: N-metyl-imidazol (92 mg, 1,1 mmol) ble oppløst i tetrahydrofuran (vannfritt, 4 ml) i en 50 ml rundbunnet kolbe. Kolben ble avkjølt med tørris/aceton-bad under nitrogenatmosfære. N-butyllitium (2,5 M, 562 1,4 mmol) ble tilsatt via sprøyte i 100 jil porsjoner i løpet av 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -70°C i 30 minutter. Fast sinkklorid (vannfritt, 383 mg, 2,8 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 minutter. Isbadet ble deretter fjernet, og reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur. Straks alt sinkklorid var i oppløsning og reaksjonsblandingen hadde fått romtemperatur, ble det tilsatt jodbasismateriale ("iodo scaffold") (400 mg, 0,936 mmol) i tetrahydrofuran (vannfritt, 4 ml), fulgt av tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0) (108 mg, 10 mol%), og reaksjons-blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp. Reaksjonen ble overvåket ved hjelp av LC/MS til alt utgangs-jodbasismaterialet var oppbrukt. Reaksjons-blandingen fikk avkjøles og ble deretter fortynnet med en mettet NH4CI-oppløsning (20 ml). Denne oppløsning ble ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml). De kombinerte etylacetat-lag ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert i vakuum. ;Råproduktet ble påsatt på en 10 g for-pakket silikagelkolonne, og 10% metanolietylacetat ble anvendt til eluering av det ønskede produkt (25 mg, 7%). ;Generell metode 39: med anvendelse av eksempel I-657 ; ; I 6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-nikotin-nitril (400 mg, 1,23 mmol) i 70 ml tørr metanol ved 0°C ble det gjennomboblet HCI gass i 3 minutter. Omrørt natten over ved 3°C. Flyktige materialer ble fjernet og faststoffene vasket med dietyleter under dannelse av imidatet kvantitativt. Til 200 mg av imidatet i 4 ml metanol ved 0°C ble det tilsatt 2N metylamin i THF (837 Fikk omrøres ved 0°C i ca. 1 time, og lot det deretter oppvarmes til romtemperatur natten over. De flyktige materialer ble fjernet, og residuet ble kromatografert med 10-20% metanol/diklormetan under dannelse av 70 mg produkt. ;Generell metode 40: ; 1. 6-Nitro-5-hydroksynikotinsyre (B2): Til en opp-løsning av 5-hydroksynikotinsyre (B1) (7,0 g, 50 mmol) i konsentrert H2SO4ble det tilsatt 9 ml rykende HN03(90%) (9 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 55-60°C i et forseglet rør i fire dager. Blandingen ble deretter helt i is, og pH ble justert til 3 med 50% NaOH. MgS04ble tilsatt til metning av den vandige blanding, som deretter ble ekstrahert med isopropylalkohol (4x45 ml). Etter fjerning av isopropylalkoholen under redusert trykk, fikk man 5,93 g (64% utbytte) av B2 som et gult faststoff. MS (APCI), (M+H)<+>185,<1>H-NMR (DMSO-d6) 8 8,01 (d, 1H, Ar-H), 8,41 (d, 1H, Ar-H). 2. 2,6-Diklorbenzyl-6-nitro-5-[(2,6-diklorbenzyl)oksy]nikotinat (B3): 6-nitro-5-hydroksynikotinsyre (B2) (3,4 g, 18,5 mmol), 2,6-diklorbenzylbromid (8,88 g, 37 mmol), DIPEA (5,5 g, 42,5 mmol) ble oppløst i DMF (25 ml) i en 250 ml rundbunnet kolbe, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4,5 timer og deretter konsentrert under redusert trykk. Den resulterende blanding ble helt i is og filtrert. Det oppsamlede faststoff ble tørket under redusert trykk, hvorved man fikk 4,25 g (46% utbytte) av B3. MS (APCI) (M+H)<+>503.<1>H-NMR (DMSO-de) 5 5,47 (s, 2H, ArCH20), 5,71 (s, 2H, ArCH20), 7,24-7,43 (m, 6H, Ar-H), 8,26 (d, 1H, Ar-H), 8,66 (d, 1H, Ar-H). 3. 2,6-Diklorbenzyl-6-amino-5-[(2,6-diklorbenzyl)oksy]nikotinat (B4): En blanding av2,6-diklorbenzyl-6-nitro-5-[(2,6-diklorbenzyl)oksy]nikotinat (B3) (5,5 g, 10,96 mmol), jernpulver (0,92 g, 16,43 mmol), iseddik (20 ml) og metanol (17 ml) ble omrørt ved 85°C i tre timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til nær tørrhet, og ammoniumhydroksid (30%) ble tilsatt for nøytralisering av blandingen. Minimal mengde av DMF ble tilsatt for oppløsing av reaksjonsblandingen, som ble renset ved hurtig-kolonnekromatografi (elueringsmiddel: EtOAc-EtOH, 9:1), hvorved man fikk 4,5 g (87%) av B4 som et blekgult faststoff. MS (APCI) (M+H)<+>473. 4. 6-Amino-5-[(2,6-diklorbenzyl)oksy]nikotinsyre (B5): En blanding av 2,6-diklorbenzyl-6-amino-5-[(2,6-diklorbenzyl)oksy]nikotinat (B4) (3,5 g, 7,4 mmol), litiumhydroksid (0,41 g, 17 mmol), vann (22 ml) og metanol (30 ml) ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp ved 85°C i 5 timer. Blandingen ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Det resulterende residuum ble oppløst i vann, ekstrahert med en blanding av Et20/heksan (1:1, 4x25 ml) og nøytralisert med 1N HCI under dannelse av en hvit utfelning, som ble filtrert og tørket under redusert trykk, hvorved man fikk 1,83 gram (79%) av B5 som et hvitt faststoff. MS (APCI) (M+H)<+>313.<1>H-NMR (DMSO-d6) 8 5,26 (s, 2H, ArCH20), 6,37 (s, 2H, NH2), 7,43-7,48 (t, 1H, Ar-H), 7,54 (s, 2H, Ar-H), 7,56 (s, 1H, Ar-H), 8,18 (s, 1H, Ar-H). ; Til en rekke av 400 ul 0,2 M oppløsning av forskjellige aminer i DMF i en 96-brønns-plate ble det tilsatt 400 ul (0,2 M i DMF) 4-[6-amino-5-(2,6-diklor-3-fluor-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-benzosyre, 80 |il trietylamin (1M i DMF) og 160 |al HATU (0,5 M i DMF), og reaksjonsblandingene ble omrørt ved 70°C i 2 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under anvendelse av SpeedVac-apparatet, og de ubearbeidede reaksjonsblandinger ble oppløst på nytt i DMSO og overført under anvendelse av et væskehåndteringsapparat, til en 1 ml 96-brønnsplate, hvorved man fikk en teoretisk sluttkonsentrasjon på -10 mM. Reaksjonene ble analysert, og det ble utført positiv produktidentifikasjon under anvendelse av LC/MS. Moder-forrådsoppløsningen ble fortynnet til 50 nM og analysert med henblikk på prosent inhibering av c-MET ved 50 nM. ;Generell metode 41: ; ; Til en rekke av 400 \ i\ 0,2 M oppløsning av forskjellige aminer i DMF i en 96-brønnsplate ble det tilsatt 400 |al (0,2 M i DMF) 6-amino-5-[(2,6-diklorbenzyl)-oksyjnikotinsyre, 80 |al trietylamin (1M i DMF) og 160 jai HATU (0,5 M i DMF), og reaksjonsblandingene ble omrørt ved 70°C i 2 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under anvendelse av SpeedVac-apparatet, og de ubearbeidede reaksjonsblandinger ble oppløst på nytt i DMSO og overført under anvendelse av et væskehåndteringsapparat til en 1 ml 96-brønnsplate, hvorved man fikk en teoretisk sluttkonsentrasjon på -10 mM. Reaksjonsblandingene ble analysert, og det ble utført positiv produktidentifikasjon under anvendelse av LC/MS. Moder-forrådsoppløsningen ble fortynnet til 1jaM og analysert. ;Generell metode 42: [4-(6-Amino-5-hydroksy-pyridin-3-yl)-fenyl]-(4-pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-yl)-metanon: Til en oppløsning av [4-(6-amino-5-benzyloksy-pyridin-3-yl)-fenyl]-(4-pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-yl)-metanon (3,67 g, 8,1 mmol) i 100 ml etanol ble det tilsatt 25 ml cykloheksan og 367 mg palladium-svart. Oppvarmet under tilbakeløp natten over. Oppløsningen ble filtrert, og de flyktige materialer ble fjernet. Til residuet ble det tilsatt 60 ml MeOH, 20 ml cykloheksen og 350 mg Pd-svart. Oppvarmet under tilbakeløp natten over. Filtrert og fjernet flyktige materialer, gjenoppslemmet i metanol, tilsatt 350 mg Pd-svart og hydrogenert ved 1 atm natten over (alle trykkreaktorer opptatt). Filtrert og isolert 3,0 gram av et faststoff-skum.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 7,82 (d, J=2,02 Hz, 1 H) 7,58 (d, J=8,34Hz, 2 H) 7,41 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 7,12 (d, J=2,02 Hz, 1 H) 5,74 (s, 2 H) 3,33 (s, 5 H) 3,08 (s, 2 H) 1,95 (m, 8 H) 1,49 (s, 2 H). LC/MS(APCI) 367 m/e (M+1). ;Til en rekke av 10x75 mm testrør ble det tilsatt [4-(6-amino-5-hydroksy-pyridin-3-yl)-fenyl]-(4-pyrrolidin-1 -yl-piperidin-1 -yl)-metanon (0,2 M i DMF, 80 jamol, 1,0 ekv.), Cs2C03(2 M, 160^mol, 2,0 ekviv) og forskjellige alkylhalogenider (0,2 M i DMF, 88 iimol, 1,1 ekv.). Reaksjonsblandingene ble omrørt ved romtemperatur natten over. For separering av de uorganiske salter ble den resulterende suspensjon inndampet, og DMF (625 ul) ble tilsatt. Etter agitering ble blandingen sentrifugert under bunnfelling av faststoffresiduet, og supernatanten ble overført til et nytt 10x75 mm testrør. Reaksjonsblandingene ble analysert, og det ble utført positiv produktidentifikasjon under anvendelse av LC/MS. Moder-forrådsoppløsningen ble fortynnet til 1 (iM og analysert. ;Generell metode 43: (2R,6S)-4-[4-(6-Amino-5-hydroksy-pyridin-3-yl)-benzoyl]-2,6-dimetyl-piperazin-1-karboksylisyre-tert-butylester. Se generell metode IG. Utbytte 83,5%.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 7,81 (d, J=2,27 Hz, 1 H) 7,57 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 7,41 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 7,12 (d, J=2,02 Hz, 1 H) 5,70 (s, 2 H) 4,07 (s, 2 H) 3,31 (s, 3 H) 1,39 (s, 10 H) 1,03 -1,14 (m, 7H). ; Til en rekke av 10x75 mm testrør ble det tilsatt [4-(6-amino-5-hydroksy-pyridin-3-yl)-fenyl]-(4-pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-yl)-metanon (0,2 M i DMF, 80 (amol, 1,0 ekv.), Cs2C03(2 M, 160fimol, 2,0 ekviv.) og forskjellige alkylhalogenider (0,2 M i DMF, 88^mol, 1,1 ekv.). Reaksjonsblandingene ble omrørt ved romtemperatur natten over. For separering av de uorganiske salter ble den resulterende suspensjon inndampet, og DMF (625 uJ) ble tilsatt. Etter omrøring ble blandingen sentrifugert for bunnfelling av faststoffresiduet, og supernatanten ble overført til et nytt 10x75 mm testrør. Faststoffrestene ble ekstrahert med mer DMF (400fal), og ekstraktene ble blandet med den første organiske fase. DMF ble inndampet, og HCI (4 M i dioksan, 2,5 mmol, 31 ekv.) ble tilsatt til reaksjonsblandingen i mottaks-testrøret. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingene ble analysert, og positiv produktidentifikasjon ble utført under anvendelse av LC/MS. Moder-forrådsoppløsningen ble fortynnet til 1 (iM og analysert. ;Referanseeksempel Ka) : ;1. Til en oppløsning under omrøring av CS2CO3(11,63 g, 35,69 mmol) i DMF (180 ml) under N2-atmosfære inneholdende 3-hydroksy-4-nitro-pyridin (5 g, 35,69 mmol) ble det tilsatt 2,6-diklorbenzylbromid (8,56 g, 35,69 mmol). Blandingen ble omrørt i 6 timer ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble så fortynnet med EtOAc (400 ml) og delt med H20 (100 ml). Vannfasen ble ekstrahert med EtOAc (2 x 50 ml). De organiske faser ble så blandet og vasket med H20 (2 x 50 ml) og saltoppløsning (1 x 50 ml). De organiske faser ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert til tørrhet under vakuum, under dannelse av 3-(2,6-dklor-benzyloksy)-2-nitro-pyridin (10,5 g, 98,4%) som et hvitt faststoff. 2. I en omrørt blanding av AcOH (650 ml) og EtOH (500 ml) ble det oppslemmet 3-(2,6-diklorbenzyloksy)-2-nitro-pyridin (37,4 g, 0,11 mol) og jernspon (69,4 g, 0,11 mol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet langsomt under tilbakeløp og fikk omrøres i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og deretter filtrert gjennom en pute av Celite. Det resulterende filtrat ble nøytralisert med konsentrert NH4OH (600 ml) og deretter ekstrahert med EtOAc (3 x 500 ml). De blandede organiske ekstrakter ble vasket med mettet NaHC03(2 x 100 ml), H20 (2 x 100 ml) og saltoppløsning (1 x 100 ml) og deretter tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert til tørrhet under vakuum, under dannelse av 3-(2,6-diklor-benzyloksy)-pyridin-2-ylamin (32,4 g, 0,11 mol, 99%) som et lysegult faststoff.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,56 (m, 3H), 7,46 (dd, 2H), 7,36 (d, 1H), 6,62 (dd, 1H), 6,18 (br s, 2H, NH2), 5,24 (s, 2H); MS m/ z 270 [M+1]. 3. En oppløsning under omrøring av 3-(2,6-diklor-benzyloksy)-pyridin-2-ylamin (32,4 g, 0,11 mol) i acetonitril ble avkjølt til 0°C under anvendelse av isbad. Til denne oppløsning ble det tilsatt N-bromsuksinimid (19,5 g, 0,11 mol) porsjonsvis. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 15 min. Reaksjons-blandingen ble konsentrert til tørrhet under vakuum. Den resulterende mørke olje ble oppløst i EtOAc (500 ml) og delt med H20 (250 ml). Den organiske fase ble derettet vasket med mettet NaHC03(2 x 200 ml) og saltoppløsning (1 x 200 ml). Aktivert trekull ble tilsatt til den organiske fase, og det ble oppvarmet under tilbakeløp. Oppløsningen ble deretter avkjølt til romtemperatur og filtrert gjennom en pute av Celite. Den organiske fase ble deretter konsentrert til tørrhet under vakuum til én tredjedel av det opprinnelige volum. De faste stoffer ble deretter filtrert fra under dannelse av 5-brom-3-(2,6-diklor-benzyloksy)-pyridin-2-ylamin (22,0 g, 0,07 mol, 64%) som et gyllenbrunt faststoff. Det gjenværende filtrat ble konsentrert under vakuum, under dannelse av ubearbeidet 5-brom-3-(2,6-diklor-benzyloksy)-pyridin-2-ylamin (12,1 g, 0,04 mol, 35%) som et brunt faststoff. ;Referanseeksempel Kb) : 3-Benzyloksy-5-brom-pyridin-2-ylamin ble fremstilt idet man fulgte metode 1, ut fra 3-benzyloksy-pyridin-2-ylamin som et gyllenbrunt faststoff i et utbytte på 65%. ;Referanseeksempel Kc) : 5-Brom-3-(2,6-difluor-benzyloksy)-pyridin-2- ylamin ble fremstilt idet man fulgte metode 1. 3-(2,6-Difluor-benzyloksy)-2-nitropyridin ble fremstilt i et utbytte på 99%.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,14 (m, 2H), 7,79 (dd, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,16 (m, 2H), 5,37 (s, 2H); MS m/ z 266 [M<+>]. 3-(2,6-Difluor-benzyloksy)-pyridin-2-ylamin ble fremstilt i et utbytte på 100%.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,88 (m, 2H), 7,64 (dd, 1H), 7,57 (m, 2H), 6,84 (dd, 1H), 5,24 (s, 2H); MS m/ z 237 [M+1). 5-Brom-3-(2,6-difluor-benzyloksy)-pyridin-2-ylamin ble fremstilt i et utbytte på 91%. ;Referanseeksem<p>el l( d) : 5-Brom-3-(2-brom-benzyloksy)-pyridin-2-ylamin ble fremstilt idet man fulgte metode 1. 3-(2-Brom-benzyloksy)-2-nitro-pyridin-mellomprodukt ble fremstilt i et utbytte på 99% som et hvitt faststoff. 3-(2-Brom-benzyloksy)-pyridin-2-ylamin ble fremstilt i et utbytte på 100% som faststoff. 5-Brom-3-(2-brom-benzyloksy)-pyridin-2-ylamin ble oppnådd i et utbytte på 37% som et gyllenbrunt faststoff. ;Referanseeksem<p>el l( e) : 5-Brom-3-(2-klor-6-fluor-benzyloksy)-pyridin-2-ylamin ble fremstilt idet man fulgte metode 1. 3-(2-Klor-6-fluor-benzyloksy)-2-nitropyridin ble fremstilt i et utbytte på 90% som et varmhvitt faststoff.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 8,15 (m, 2H), 7,80 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,30 (m, 1 H), 5,39 (s, 2H). 3-(2-Klor-6-fluor-benzyloksy)-pyridin-2-ylamin ble fremstilt i 88% utbytte som et gyllenbrunt faststoff.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,70-7,15 (rn, 5H), 6,45 (m, 1H), 5,45 (br s, 2H), 5,06 (s, 2H). 5-Brom-3-(2-klor-6-fluor-benzyloksy)-pyridin-2-ylamin ble fremstilt i et utbytte på 81%. ;Referanseeksem<p>el Kfl: 5-Brom-3-(2-klor-4-fluor-benzyloksy)-pyridin-2-ylamin ble fremstilt idet man fulgte metode 1. 3-(2-Klor-4-fluor-benzyloksy)-2-nitropyridin ble fremstilt i et utbytte på 91% som et varmhvitt faststoff.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 8,08 (m, 2H), 7,75 (rn, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 5,45 (s, 2H). 3-(2-Klor-4-fluor-benzyloksy)-pyridin-2-ylamin ble fremstilt i 100% utbytte som et gyllenbrunt faststoff.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,70 (m, 2H), 7,47 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,45 (m, 1H), 5,62 (brs, 2H), 5,08 (s, 2H). 5-Brom-3-(2-klor-4-fluor-benzyloksy)-pyridin-2-ylamin ble fremstilt i et utbytte på 63%. ;Referanseeksem<p>el Ka) : 5-Brom-3-(2,4-diklor-benzyloksy)-pyridin-2-ylamin ble fremstilt idet man fulgte metode 1. 3-(2,4-Diklor-benzyloksy)-2-nitropyridin ble fremstilt i et utbytte på 96% som et varmhvitt faststoff.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 8,05-7,50 (m, 6H), 5,39 (s, 2H); MS ( m/ z) 299 (M+1). 3-(2,4-Diklor-benzyloksy)-pyridin-2-ylamin ble fremstilt i et utbytte på 98% som et gyllenbrunt faststoff.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,65-6,25 (m, 6H), 5,85 (br s, 2H), 5,06 (s, 2H). 5-Brom-3-(2,4-diklor-benzyloksy)-pyridin-2-ylamin ble fremstilt i et utbytte på 65%. ;Referanseeksempel Kh) : 2-(2-Amino-5-brom-pyridin-3-yloksymetyl)-benzonitril ble fremstilt idet man fulgte metode 1. 2-(2-Nitro-pyridin-3-yloksymetyl)-benzonitril ble fremstilt i et utbytte på 91% som et varmhvitt faststoff.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8,15-7,55 (m, 1H), 5,50 (s, 2H). 2-(2-Amino-pyridin-3-yloksymetyl)-benzonitril ble fremstilt i et utbytte på 86% som et gyllenbrunt faststoff.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,95-6,45 (m, 7H), 5,65 (br s, 2H), 5,20 (s, 2H). 2-(2-Amino-5-brom-pyridin-3-yloksymetyl)-benzonitril ble fremstilt i et utbytte på 77%. ;Referanseeksempel KO: 5-Brom-3-(2-trifluormetyl-benzyloksy)-pyridin-2-ylamin ble fremstilt idet man fulgte metode 1. 3-(2-Trifluormetyl-benzyloksy)-2-nitro-pyridin ble fremstilt i et utbytte på 92% som et varmhvitt faststoff.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8,05-7,58 (m, 7H), 5,45 (s, 2H). 3-(2-Trifluormetyl-benzyloksy)-pyridin-2-ylamin ble fremstilt i et utbytte på 80% som et gyllenbrunt faststoff. 5-Brom-3-(2-klor-4-fluor-benzyloksy)-pyridin-2-ylamin ble fremstilt i et utbytte på 43% som faststoff. ;Referanseeksempel I ( i) : 5-Brom-3-(4-tert-butyl-benzyloksy)-pyridin-2-ylamin ble fremstilt idet man fulgte metode 1. 3-(4-tert-Butyl-benzyloksy)-2-nitropyridin ble fremstilt i et utbytte på 80% som en olje.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,10-7,30 (m, 7H), 5,30 (s, 2H), 1,25 (5, 9H). 3-(4-tert-Butyl-benzyloksy)-pyridin-2-ylamin ble fremstilt i et utbytte på 100% som et gyllenbrunt faststoff.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 7,45-6,25 (m, 7H), 5,58 (brs, 2H), 5,05 (s, 2H), 1,25 (s, 9H). 5-Brom-3-(4-tert-butyl-benzyloksy)-pyridin-2-ylamin ble fremstilt i et utbytte på 55% som faststoff. ;Referanseeksempel l( k) : 5-Brom-3-(2-klor-benzyloksy)-pyridin-2-ylamin ble fremstilt idet man fulgte metode 1. 3-(2-Klor-benzyloksy)-2-nitro-pyridin ble fremstilt i et utbytte på 89% som et varmhvitt faststoff.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 8,10-7,40 (m, 7H), 5,40 (s, 2H). 3-(2-Klor-benzyloksy)-pyridin-2-ylamin ble fremstilt i et utbytte på 100% som et gyllenbrunt faststoff.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 8,65-6,45 (m, 7H), 5,62 (br s, 2H), 5,10 (s, 2H). 5-Brom-3-(2-klor-benzyloksy)-pyridin-2-ylamin ble fremstilt i et utbytte på 22% som faststoff. ;Referanseeksem<p>el Kl) : 5-Brom-3-(2-klor-3,6-difluor-benzyloksy)-pyridin-2-ylamin ble fremstilt idet man fulgte metode 1. 3-(2-Klor-3,6-difluor-benzyloksy)-2-nitro-pyridin-mellomprodukt ble fremstilt i et utbytte på 99% som et varmhvitt faststoff.<1>H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 5 5,31 (s, 2H), 7,02-7,09 (dt, 1H, J, 4, 8), 7,17-7,23 (dt, 1H, J, 4,5, 8,4), 7,54-7,58 (dd, 1H, J, 4,5, 8,4), 7,71-7,68 (dd, 1H, J, 1,21, 8,4), 8,14-8,16 (dd, 1H, J, 1,23, 4,5). 3-(2-Klor-3,6-difluor-benzyloksy)-pyridin-2-ylamin ble fremstilt i et utbytte på 100% som et lysegult faststoff.<1>H-NMR (CDCI3, 300 MHz) S 4,6-4,8 (brs, 2H), 5,2 (s, 2H), 7,0-7,08 (dt, 1H, J, 4,1, 9,0), 7,09-7,12 (dd, 1H, J, 1,0, 7,8), 7,15-7,22 (dt, 1H, J, 41,8, 8,0), 7,69-7,71 (dd, 1H, J, 1,2, 5,1). 5-Brom-3-(2-klor-3,6-difluor-benzyloksy)-pyridin-2-ylamin ble oppnådd ;i 64% utbytte som et gyllenbrunt faststoff. ;Referanseeksem<p>el Km) : 5-Brom-3-(3-fluor-2-trifluormetyl-benzyloksy)-pyridin-2-ylamin ble fremstilt idet man fulgte metode 1 og startet ut fra 3-hydroksy-4-nitro-pyridin og 1-brommetyl-3-fluor-2-trifluormetyl-benzen. ;Referanseeksempel Kn) : ;1. 2,6-Diklor-3-fluoracetofenon (15 g, 0,072 mol) ble omrørt i THF (150 ml, 0,5 M) ved 0°C under anvendelse av isbad i 10 min. Litiumaluminiumhydrid (2,75 g, 0,072 mol) ble langsomt tilsatt. Reaksjons-blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt i isbad, og vann (3 ml) ble tilsatt dråpevis fulgt av langsom tilsetting av 15% NaOH (3 ml). Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 30 min. 15% NaOH (9 ml), MgS04ble tilsatt, og blandingen ble filtrert under fjerning av faststoffer. Faststoffene ble vasket med THF (50 ml), og filtratet ble konsentrert, hvorved man fikk 1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etanol (14,8 g, 95% utbytte) som en gul olje.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 1,45 (d, 3H), 5,42 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,42 (m, 1H). 2. Til en oppløsning under omrøring av trifenylfosfin (8,2 g, 0,03 mol) og DEAD (13,65 ml av en 40% oppløsning i toluen) i THF (200 ml) ved 0°C ble det tilsatt en oppløsning av 1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etanol (4,55 g, 0,021 mol) og 3-hydroksy-nitropyridin (3,35 g, 0,023 mol) i THF (200 ml). Den resulterende sterkt oransje oppløsning ble omrørt under nitrogenatmosfære ved omgivelsestemperatur i 4 timer, på hvilket punkt alle utgangsmaterialer var forbrukt. Løsningsmidlet ble fjernet, og råmaterialet ble tørt påsatt på silikagel og eluert med etylacetat-heksaner (20:80), hvorved man fikk 3-(2,6-diklor-3-fluor-benzyloksy)-2-nitro-pyridin (6,21 g, 0,021 mol, 98%) som et lyserødt faststoff.<1>H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 1,8-1,85 (d, 3H), 6,0-6,15 (q, 1H), 7,0-7,1 (t, 1H), 7,2-7,21 (d, 1H), 7,25-7,5 (m, 2H), 8,0-8,05 (d, 1H). 3. 3-(2,6-Diklor-3-fluor-benzyloksy)-pyridin-2-ylamin ble fremstilt idet man fulgte metode 1.1 en omrørt blanding av AcOH (650 ml) og EtOH (500 ml) ble det oppslemmet 3-(2,6-diklor-3-fluorbenzyloksy)-2-nitro-pyridin (9,43 g, 0,028 mol) og jernspon (15,7 g, 0,28 mol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet langsomt under tilbakeløp og fikk omrøres i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, og deretter ble dietyleter (500 ml) og vann (500 ml) tilsatt. Oppløsningen ble omhyggelig nøytralisert ved tilsetning av natriumkarbonat. De blandede organiske ekstrakter ble vasket med mettet NaHC03(2 x 100 ml), H20 (2 x 100 ml) og saltoppløsning (1 x 100 ml) og deretter tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert til tørrhet under vakuum, hvorved man fikk 3-(2,6-diklor-3-fluor-benzyloksy)-pyridin-2-ylamin (9,04 g, 0,027 mol, 99%) som et lyserødt faststoff.<1>H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 1,8-1,85 (d, 3H), 4,9-5,2 (brs, 2H), 6,7-6,84 (q, 1H), 7,0-7,1 (m, 1H) 7,2-7,3 (m, 1H), 7,6-7,7 (m, 1H). 4. 5-Brom-3-(2,6-diklor-3-fluor-benzyloksy)-pyridin-2-ylamin ble fremstilt idet man fulgte metode 1. En oppløsning under omrøring av 3-(2,6-diklor-3-fluor-benzyloksy)-pyridin-2-ylamin (9,07 g, 0,03 mol) i acetonitril ble avkjølt til 0°C under anvendelse av isbad. Til denne oppløsning ble det tilsatt NBS (5,33 g, 0,03 mol) porsjonsvis. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 15 min. Reaksjons-blandingen ble konsentrert til tørrhet under vakuum. Den resulterende mørke olje ble oppløst i EtOAc (500 ml) og renset via silikagelkromatografi. Løsningsmidlene ble deretter fjernet i vakuum, hvorved man fikk 5-brom-3-(2,6-diklor-3-fluor-benzyloksy)-pyridin-2-ylamin (5,8 g, 0,015 mol, 51%) som et hvitt krystallinsk faststoff. ;Referanseeksempel l( o) : ; 1. 2-Klor-3,6-difluorbenzaldehyd (1,0 molekvivalent) ble oppløst i THF (0,2 M) og omrørt ved 0°C i 5 min. Den tilsvarende metylmagnesiumklorid-oppløsning (1,1 molekvivalent) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble gradvis oppvarmet til omgivelsestemperatur og omrørt i 2 timer. Metanol og 1N HCI ble tilsatt til blandingen og fortynnet med etylacetat. Blandingen ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket over MgSCv, filtrert og konsentrert, hvorved man fikk 1-(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etanol som en olje.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 1,42 (d, 3H), 5,21 (m, 1H), 5,42 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 7,18 (m, 1H). 2. 5-Brom-3-[1 -(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-2-ylamin ble fremstilt idet man fulgte samme metode som i eksempel l(n) og startet ut fra 1-(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etanol og 3-hydroksy-nitropyridin. ;Referanseeksempel I Ka) : Til en isavkjølt oppløsning av (2,6-diklor-fenyl)-metanol (5 g, 28,2 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (200 ml) ble det langsomt tilsatt natriumhydrid (1,13 g, 28,2 mmol, 60% disp.) under nitrogenatmosfære. ;Etter omrøring i 30 minutter ble 3,5-dibrom-pyrazin-2-ylamin (7,08 g, 28,2 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (50 ml) tilsatt via en tilsetningstrakt. Straks tilsettingen var fullført, ble isbadet fjernet, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp under nitrogen og overvåket ved reversert fase-HPLC. Etter 18 timer viste HPLC at hovedandelen av utgangs-3,5-dibrom-pyrazin-2-ylamin var forbrukt, og reaksjonsblandingen fikk avkjøles til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum til det var tilbake 50 ml. Blandingen ble fortynnet med etylacetat (200 ml) og ekstrahert med 50% saltoppløsning (2 x 200 ml). Den organiske fase ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble renset under anvendelse av en silikagel-kolonne under eluering med 1:1 etylacetat/diklormetan, hvorved man fikk 5-brom-3-(2,6-diklor-benlyloksy)-pyrazin-2-ylamin som et hvitt faststoff (8,17 g, 83% utbytte). ;Referanseeksem<p>el I Kb) : 5-Brom-3-(2-klor-3,6-difluor-benzyloksy)-pyrazin-2-ylamin ble fremstilt idet man fulgte metode 2, ut fra (2-klor-3,6-difluor-fenyl)-metanol og 3,5-dibrom-pyrazin-2-ylamin. ;Referanseeksempel IKc) : 2-Klor-3,6-difluorbenzaldehyd (1,0 molekvivalent) ble oppløst i THF (0,2 M) og omrørt ved 0°C i 5 min. Den tilsvarende metyl- magnesiumklorid-oppløsning (1,1 molekvivalent) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble gradvis oppvarmet til omgivelsestemperatur og omrørt i 2 timer. Metanol og 1N HCI ble tilsatt til blandingen, og det ble fortynnet med etylacetat. Blandingen ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert, hvorved man fikk 1-(2-klor-3,6-difluorfenyl)-etanol som en olje.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 1,42 (d, 3H), 5,21 (m, H), 5,42 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 7,18 (m, 1H). 2. 5-Brom-3-[1 -(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-pyrazin-2-ylamin ble fremstilt idet man fulgte metode 2, ut fra 1-(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etanol og 3,5-dibrom-pyrazin-2-ylamin. ;Referanseeksempel ll( d) : ;1. 1-(2-Klor-3,6-difluor-fenyl)-2-metyl-propan-1-ol ble fremstilt idet man fulgte metoden ifølge eksempel ll(c), under anvendelse av isopropylmagnesium-klorid.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 0,63 (d, 3H), 1,06 (d, 3H), 2,19 (m, 1H), 4,59 (m, 1H), 5,54 (d, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,36 (m, 1H). 2. 5-Brom-3-[1-(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-2-metyl-propoksy]-pyrazin-2-ylamin ble fremstilt idet man fulgte metode 2, utfra 1-(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-2-metyl-propan-1-ol og 3,5-dibrom-pyrazin-2-ylamin. ;Referanseeksempel ll( e) : ;1. 2,6-Diklor-3-fluoracetofenon (15 g, 0,072 mol) ble omrørt i THF (150 ml, 0,5M) ved 0°C under anvendelse av isbad i 10 min. Litiumaluminiumhydrid (fra Aldrich, 2,75 g, 0,072 mol) ble langsomt tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Reaksjonen ble avkjølt i isbad, og vann (3 ml) ble tilsatt dråpevis, fulgt av langsom tilsetting av 15% NaOH (3 ml). Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 30 min. 15% NaOH (9 ml), MgS04ble tilsatt, og blandingen ble filtrert under fjerning av faststoffer. Faststoffene ble vasket med THF (50 ml), og filtratet ble konsentrert, hvorved man fikk 1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etanol (14,8 g, 95% utbytte) som en gul olje.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 1,45 (d, 31-1), 5,42 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,42 (m, 1H). 2. 5-Brom-3-[1 -(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyrazin-2-ylamin ble fremstilt idet man fulgte metode 2, ut fra 1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etanol og 3,5-dibrom-pyrazin-2-ylamin. ;Referanseeksempel ll( f) : 5-Brom-3-(3-fluor-2-trifluormetyl-benzyloksy)-pyrazin-2-ylamin ble fremstilt idet man fulgte metode 2, ut fra (3-fluor-2- ;trifluormetyl-fenyl)-metanol og 3,5-dibrom-pyrazin-2-ylamin. ;Eksempel 1- 1: En blanding av 5-brom-3-(2,6-diklor-benzyloksy)-pyridin-2-ylamin (eksempel l(a), 100 mg, 0,29 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3-2-dioksabordan-2-yl)-fenol (86 mg, 0,35 mmol), bis(trifenylfosfin)palladium(ll)klorid (8 mg, 0,009 mmol) og natriumkarbonat (91 mg, 0,87 mmol) i etylenglykol-dimetyleter (10 ml) og vann (0,5 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp under nitrogen i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og fortynnet med etylacetat. Blandingen ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket over Na2S04og renset på silikakolonne, hvorved man fikk 4-[6-amino-5-(2,6-diklor-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-fenol som lyserøde krystaller (89 mg, 85% utbytte). ;Eksempel I- 2: ;1. Til en blanding av 4-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3-2-dioksabordan-2-yl)-fenol (5,00 g, 22,72 mmol) og Cs2C03(16,29 g, 49,98 mmol) i DMF (100 ml) ble det tilsatt 4-(2-kloretylmorfolin-hydroklorid (4,65 g, 24,99 mmol) og Kl (0,2 g, 0,6 mmol). Blandingen ble omrørt ved 65°C på oljebad ;natten over og deretter avkjølt til omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat (600 ml) og delt med vann. Vannfasen ble ekstrahert med etylacetat (2x50 ml). Den blandede etylacetatoppløsning ble vasket med saltoppløsning (5x100 ml), tørket over Na2S04, filtrert, kondensert og tørket i høyvakuum under tilveiebringelse av 4-{2-[4-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]-dioksaborolan-2-yl)-fenoksy]-etyl-morfolin (6,8 g, 90% utbytte) som et varmhvitt faststoff.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,55 (d, 2H), 6,90 (d, 2H), 4,07 (t, 2H), 3,54 (m, 4H), 2,65 (t, 2H), 2,43 (m, 4H). 2. 3-(2,6-Diklor-benzyloksy)-5-[4-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-fenyl]-pyridin-2-ylamin ble fremstilt ut fra 5-brom-3-(2,6-diklor-benzyloksy)-pyridin-2-ylamin (eksempel l(a)) og 4-{2-[4-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenoksy]-etylj-morfolin (fremstilt i del 1) idet man fulgte metode 3, som et hvitt faststoff. ;Eksempel I- 3: ; 1. 3-{2-[4-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenoksy]-etyl}-morfolin ble fremstilt idet man fulgte samme metode som for 4-{2-[4-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenoksy]-etyl}-morfolin i eksempel I-2 under anvendelse av 3-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3-2-dioksabordan-2-yl)-fenol i et utbytte på 92% som et hvitt voks-faststoff.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,28 (t, 1H), 7,22 (dt, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,04 (ddd, 1H), 4,06 (t, 2H), 3,56 (m, 4H), 2,49 (t, 2H), 2,45 (m, 4H). 2. 3-(2,6-Diklor-benzyloksy)-5-[3-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-fenyl]-pyridin-2-ylamin ble fremstilt ut fra 5-brom-3-(2,6-diklor-benzyloksy)-pyridin-2-ylamin (eksempel l(a)) og 3-{2-[4-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]-dioksaborolan-2-yl)-fenoksy]-etyl}-morfolin fremstilt i del 1 idet man fulgte metode 3, som et lysegult faststoff. ;Eksempel I- 4: ; 1. Til en blanding av 4-bromindol (9,80 g, 50 mmol), pinakoldiborat (13,97 g, 55 mmol) og KOAc (14,72 g, 150 mmol) i DMSO (200 ml) ble det tilsatt palladiumkatalysator PdCI2(dppf.CH2CI2(1,22 g, 1,5 mmol). Systemet ble avgasset og deretter gjennomblåst med nitrogen tre ganger. Blandingen ble omrørt ved 80°C på oljebad under nitrogen i 22 timer. TLC viste fullstendig forsvinning av utgangsmaterialet, 4-bromindol. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og deretter helt i vann (1 I). Produktet ble ekstrahert med etylacetat tre ganger. De blandede ekstrakter ble vasket med saltoppløsning fem ganger under fjerning av DMSO-løsningsmiddel, og deretter tørket over Na2S04. Under vasketrinnet kan katalysatoren utfelles, og dette ble fjernet ved filtrering. Etylacetatoppløsningen ble filtrert og kondensert. Residuet ble renset på en silikagelkolonne under eluering med EtOAc-heksan (9:1). Den første fraksjon ga biproduktet indol (1,25 g, 21% utbytte), Rf 0,55 (EtOAc-heksan 5:1). Den andre fraksjon ga 4-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-1 H-indol som et hvitt faststoff (8,01 g, 66%), R, 0,46 (EtOAc-heksan 5:1).<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-de): 5 11,03 (bs, 1H, N-H)), 7,49 (d, J7,7 Hz, 1H, H-5), 7,38 (dd, J 0,9 Hz, J 7,0 Hz, 1H, H-7), 7,38 (t, J 2,6Hz, 1H, H-2), 7,06 (dd, J 7,7 Hz, J 7,0 Hz, 1H, H-6), 6,73 (bd, J2,2 Hz, 1H, H-3), 1,32 (s, 12H, 4CH3); MS ( m/ e) : 244 (M+H)<+>. ;2. 3-(2,6-Diklor-benzyloksy)-5-(1 H-indol-4-yl)-pyridin-2-ylamin ble ;fremstilt ut fra 5-brom-3-(2,6-diklor-benzyloksy)-pyridin-2-ylamin (eksempel l(a)) og 4-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-1 H-indol idet man fulgte metode 3. Den første fraksjon ble identifisert til å være 3-(2,6-diklor-benzyloksy)-5-(1H-indol-4-yl)-pyridin-2-ylamin. ;Eksempel I- 5: Det samme forsøk som i eksempel 4 ble utført, og den andre fraksjon ble identifisert som 3-[2-klor-6-(1H-indol-4-yl)-benzyloksy]-5-(1H-indol-4-yl)-pyridin-2-ylamin. ;Eksempel I- 6: 2-[6-Amino-5-(2,6-diklor-benzyloksy)-pridin-3-yl]-pyrrol-1-karboksylsyre-tert-butylester ble fremstilt ut fra 5-brom-3-(2,6-diklor-benzyloksy)-pyridin-2-ylamin (eksempel l(a)) og N-Boc-pyrrol-2-borsyre idet man fulgte metode 3. ;Eksempel I- 7: Til en blanding av 2-[6-amino-5-(2,6-diklor-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-pyrrol-1-karboksylsyre-tert-butylester (eksempel 6, 30 mg, 0,069 mmol) i etanol/vann (2:1,10 ml) ble det tilsatt natriumkarbonat (100 mg, 0,95 mmol). Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp natten over. Reaksjons-blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og ekstrahert med etylacetat. Blandingen ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket over Na2S04og renset på en silikagelkolonne, hvorved man fikk 3-(2,6-diklor-benzyloksy)-5-(1H-pyrrol-2-yl)-pyridin-2-ylamin. ;Eksempler I- 8 til 1- 12: Forbindelsene ifølge eksempler I-8 til 1-12 ble fremstilt i henhold til metode 3 under anvendelse av 5-brom-3-(2,6-diklor-benzyloksy)-pyridin-2-ylamin og 4-fluorfenylborsyre (eksempel I-8); fenylborsyre (eksempel I-9); 2-fluorfenylborsyre (eksempel 1-10); 3-fluorfenylborsyre (eksempel 1-11); og 4-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl-fenylamin (eksempel 1-12). ;Eksempel 1- 13: Til en oppløsning av 5-(4-amino-fenyl)-3-(2,6-diklor-benzyloksy-pyridin-2-ylamin (100 mg, 0,28 mmol) i metylenklorid (5 ml) ved 0°C ble det tilsatt metansulfonylklorid (0,021 ml, 0,28 mmol) og 4-metylmorfolin (0,16 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og fortynnet med etylacetat. De organiske faser ble vasket med saltoppløsning, tørket over natriumsulfat og konsentrert. Residuet ble renset ved hjelp av en silikagelkolonne under eluering med heksan-etylacetat (5:1), hvorved man fikk N-{4-[6-amino-5-(2,6-diklor-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-fenyl}-metansulfonamid. ;Eksempel 1- 14: Til en oppløsning av 5-(4-amino-fenyl)-3-(2,6-diklor-benzyloksy)-pyridin-2-ylamin (100 mg, 0,28 mmol) i acetonitril (3 ml) ved 0°C ble det tilsatt pyridin (0,035 ml, 1,5 ekv.) og eddiksyreanhydrid (0,03 ml, 0,28 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over, og utfelningen ble filtrert under tilveiebringelse av N-{4-[6-amino-5-(2,6-diklor-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-fenylj-acetamid som et hvitt faststoff. ;Eksempler 1- 15 til I- 35: Forbindelsene ifølge eksempler 1-15 til I-35 ble fremstilt i henhold til metode 3 ut fra 5-brom-3-(2,6-diklor-benzyloksy)-pyridin-2-ylamin og: 3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenol (eksempel 1-15); 4-metoksyfenylborsyre (eksempel 1-16); 3-aminobenzenborsyre (eksempel 1-17); 4-trifluormetoksy-benzenborsyre (eksempel 1-18); 2-hydroksybenzenborsyre (eksempel 1-19); 2-fenoksyfenylborsyre (eksempel I-20); 3,4-difluorfenylborsyre (eksempel 1-21); (3-isopropyl)fenylborsyre (eksempel I-22); (2-trifluormetylfenyl)-borsyre (eksempel I-23); (2-metoksyfenyl)borsyre (eksempel I-24); (4-trifluor-metylfenyl)-borsyre (eksempel I-25); [(2-metylsulfonylamino)fenyl]borsyre (eksempel I-26); 4-hydroksymetylfenylborsyre (eksempel I-27); 3,4-metylen-dioksyfenylborsyre (eksempel I-28); 2-trifluormetoksyfenylborsyre (eksempel I-29); 4-metyltiofen-2-borsyre (eksempel I-30); 2-benzyloksyfenylborsyre (eksempel I-31); 3-metoksyfenylborsyre (eksempel I-32); 1-(tert-butoksykarbonyl)indol-2-borsyre og tert-butoksykarbonyl-gruppen ble fjernet under anvendelse av 20% trifluoreddiksyre i diklormetan (eksempel I-33); (3-fluor-4-benzyloksyfenyl)-borsyre (eksempel I-34); og 4-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-benzosyre (eksempel I-35). ;Eksempel I- 36: Til en oppløsning av 4-[6-amino-5-(2,6-diklor-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-benzosyre (50 mg, 0,13 mmol), HOBT (21 mg, 0,156 mmol) og EDC (30 mg, 0,156 mmol) i DMF (2 ml) ble det tilsatt N,N-dietyletylen-diamin (0,022 ml, 0,156 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer og deretter fortynnet med EtOAc, og delt med H2O. Den organiske fase ble fraskilt, og vannfasen ble ekstrahert med EtOAc. De organiske faser ble blandet, vasket med mettet NaHC03og konsentrert til tørrhet under vakuum. Materialet ble renset under anvendelse av kolonnekromatografi (silikagel, 99:1 til 95:5 CH2CI2/MeOH), hvorved man fikk 4-[6-amino-5-(2,6-diklor-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-N-(2-dietylamino-etyl)-benzamid (45 mg, 72% utbytte) som et hvitt faststoff. ;Eksempler I- 37 og I- 38: Forbindelsene ifølge eksempler I-37 og I-38 ble frermstilt ut fra 4-[6-amino-5-(2,6-diklor-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-benzosyre og N,N-dietyl-1,3-propandiamin (eksempel I-37) og 1-metylpiperazin (eksempel I-38), idet man fulgte metode 4. ;Eksempel I- 39: ; 1. En blanding av (+)-karbobenzyloksy-D-prolin (1,5 g, 6 mmol), EDC (2,3 g, 12 mmol), HOBt (800 mg, 6 mmol), TEA (1,5 ml) og pyrrolidin (853 mg, 12 mmol) i DMF (20 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjons-blandingen ble fortynnet med vann og natriumbikarbonat og ekstrahert med diklormetan (3x). Det blandede DCM ble konsentrert og renset på en silikagelkolonne, hvorved man fikk (R)-2-(pyrrolidin-1-karbonyl)-pyrrolidin-1-karboksylsyre-benzylester. (R)-2-(pyrrolidin-1 -karbonyl)-pyrrolidin-1 -karboksylsyre-benzylester ble hydrogenert under anvendelse av Pd/C i metanol ved omgivelsestemperatur i 20 timer under tilveiebringelse av pyrrolidin-l-yl-(R)-pyrrolidin-2-yl-metanon. Til en oppløsning av pyrrolidin-1-yl-(R)-pyrrolidin-2-yl-metanon (1,2 g, 7,1 mmol) i THF (10 ml) ved 0°C ble det tilsatt B2H6(10 ml, 10 mmol). Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 16 timer. Reaksjons-blandingen ble surgjort med HCI og konsentrert. Residuet ble gjort basisk til pH 10 med 2N NaOH og ekstrahert med 5% metanol i DCM. Den organiske fase ble konsentrert og renset på en silikagelkolonne, hvorved man fikk 800 mg (73%) (R)-2-pyrrolidin-1-ylmetylpyrrolidin. 2. {4-[6-Amino-5-(2,6-diklor-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-fenyl}-[(2R)-2-pyrrolidin-1-ylmetyl-pyrrolidin-1-yl]-metanon ble fremstilt ut fra 4-[6-amino-5-(2,6-diklor-benzyloksy)-pyridin-3-yl)-benzosyre og (2R)-2-pyrrolidin-1 -ylmetyl-pyrrolidin ;idet man fulgte metode 4. ;Eksempler 1- 40 til 1- 45: Forbindelsene ifølge eksempler 1-40 til 1-45 ble fremstilt i henhold til metode 4 ut fra 4-[6-amino-5-(2,6-diklor-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-benzosyre og: (2S)-2-pyrrolidin-1-ylmetyl-pyrrolidin (eksempel I-40); 4-pyrrolidin-1 -yl-piperidrn (eksempel 1-41); 4-piperidinetanol (eksempel I-42); (3S)-(3-dimetylamino-pyrrolidin (eksempel I-43); (3R)-(3-dimetylamino-pyrrolidin (eksempel I-44); og (S)-3-cyklopropylaminometyl-piperidin (fremstilt i henhold til metodene for (R)-2-pyrrolidin-1-ylmetyl-pyrrolidin i eksempel I-39) (eksempel I-45). ;Eksempel I- 46: ; 1. Til en oppløsning av epiklorhydrin (fra Aldrich, Milwaukee, 3,91 ml, 50,0 mmol) i EtOH (100 ml) ble det tilsatt pyrrolidin (4,18 ml, 50,0 mmol) ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt ved 55~60°C i 20 timer og deretter oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og ubearbeidet 1-klor-3-pyrrolidin-1-yl-propan-2-ol ble oppnådd som en olje (10 g). Dette oljeaktige produkt ble oppløst i 7 M ammoniakk i MeOH (40 ml) og omrørt ved romtemperatur natten over. Deretter ble ytterliggere 30 ml 7M ammoniakk i MeOH tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 40°C natten over. NMR viste at utgangsmaterialet forsvant fullstendig. Løsningsmidlet ble fjernet, og residuet ble oppløst i 2 N HCI og deretter lyofilisert, hvorved man fikk 10,8 g oljesaltprodukt, som ble oppløst i MeOH-H20 ved 0°C, og harpiksen (AG1-X8, hydroksidform) ble tilsatt i porsjoner med omrøring til pH i oppløsningen var over 9,0. Etter filtrering ble filtratet inndampet under redusert trykk, hvorved man fikk det frie amin 1-amino-3-pyrrolidin-1-yl-propan-2-ol som en gulaktig olje (6,6 g). Råproduktet ble anvendt for reaksjonen uten ytterligere rensning. 2. 4-[6-Amino-5-(2,6-diklor-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-N-(2-hydroksy-3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-benzamid ble fremstilt ut fra 4-[6-amino-5-(2,6-diklor-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-benzosyre og 1-amino-3-pyrrolidin-1-yl-propan-2-ol idet man fulgte metode 4. ;Eksempler I- 47 til I- 52: Forbindelsene ifølge eksempler I-47 til I-52 ble fremstilt i henhold til metode 4 ut fra 4-[6-amino-5-(2,6-diklor-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-benzosyre og: 3-fluor-1-(2S)-pyrrolidin-2-ylmetyl-piperidin (fremstilt i henhold til metodene for (R)-2-pyrrolidin-1-ylmetyl-pyrrolidin) (eksempel I-47); 1-cyklopropyl-piperazin (eksempel I-48); (R)-2-[(cyklopropylmetyl-amino)-metyl]-pyrrolidin (fremstilt i henhold til metodene for (R)-2-pyrrolidin-1-ylmetyl-pyrrolidin) ;(første fraksjon, eksempel I-49; andre fraksjon, eksempel I-50); N-(2-hydroksy-3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-N-metylamin (fremstilt ifølge den samme metode som for 1-amino-3-pyrrolidin-1-yl-propan-2-ol (eksempel 1-51); og (2S)-2-[(3R)-3-hydroksy-pyrrolidin-1-ylmetyl)-pyrrolidin (fremstilt ifølge metoden for (R)-2-pyrrolidin-1-ylmetyl-pyrrolidin) (eksempel I-52). ;Eksempel I- 53: 3-[6-Amino-5-(2,6-diklor-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-benzosyre ble fremstilt ut fra 5-brom-3-(2,6-diklor-benzyloksy)-pyridin-2-ylamin og 3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]-dioksaborolan-2-yl)-benzosyre idet man fulgte metode 3. ;Eksempel I- 54: {3-[6-Amino-5-(2,6-diklor-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-fenyl}-[(2R)-2-pyrrolidin-1-ylmetyl-pyrrolidin-1-yl]-metanon ble fremstilt utfra 3-[6-amino-5-(2,6-diklor-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-benzosyre og (R)-2-pyrrolidin-1 - ylmetyl-pyrrolidin idet man fulgte metode 4. ;Eksempel I- 55: ; 1. Til en oppløsning av 4-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3]dioksolan-2-yl)-fenol (10,0 g, 45,5 mmol) og Cs2C03(23,5 g, 68,25 mmol) i DMF (60 ml) ble det tilsatt etyl-a-bromacetat (11,6 g, 68,25 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer og deretter fortynnet med etylacetat, vasket med vann og tørket over Na2S04. Etter filtrering og inndamping ble residuet tørket under høyvakuum under tilveiebringelse av [4-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3]dioksolan-2-yl)-fenoksy]-eddiksyre-etylester (12,52 g, 90% utbytte) som en olje. 2. En blanding av 5-brom-3-(2,6-diklor-benzyloksy)-pyridin-2-ylamin (eksempel l(a)) (2,2 g, 6,3 mmol), [4-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3]-dioksolan-2-yl)-fenoksy)-eddiksyre-etylester (2,9 g, 1,5 ekv.), bis(trifenylfosfin)palladium(ll)klorid (136 mg) og natriumkarbonat (1,93 g, 3,0 ekv.) i etylenglykoldimetyleter (30 ml), DMF (5 ml) og vann (8 ml) ble oppvarmet til 90-100°C under nitrogen i 7 timer. ;Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med etylacetat. Blandingen ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket og renset på silikakolonne, hvorved man fikk {4-[6-amino-5-(2,6-diklor-benzyloksy)pyridin-3-yl]-fenoksyj-eddiksyre-etylester. Denne ester ble behandlet med natriumkarbonat og vann ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat. Blandingen ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket og renset på silikakolonne, hvorved man fikk {4-[6-amino-5-(2,6-diklor-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-fenoksy}-eddiksyre. ;Eksempel 1- 56: 2-{4-[6-Amino-5-(2,6-diklor-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-fenoksy}-1-[(2R)-2-pyrrolidin-1-ylmetyl-pyrrolidin-1-yl]-etanon ble fremstilt ut fra {4-[6-amino-5-(2,6-diklor-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-fenoksy}-eddiksyre og (R)-2-pyrrolidin-1 -ylmetyl-pyrrolidin idet man fulgte metode 4. ;Eksempel I- 57: 2-{4-[6-Amino-5-(2,6-diklor-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-fenoksy}-1-[(2S)-2-pyrrolidin-1-ylmetyl-pyrrolidin-1-yl]-etanon ble fremstilt ut fra 4-[6-amino-5-(2,6-diklor-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-fenoksy}-eddiksyre og (S)-2-pyrrolidin-1-ylmetyl-pyrrolidin idet man fulgte metode 4. ;Eksempel I- 58: 3-(2,6-Diklor-benzyloksy)-5-(1 H-indol-5-yl)-pyridin-2-ylamin ble fremstilt ut fra 5-brom-3-(2,6-diklor-benzyloksy)-pyridin-2-ylamin og indol-5-borsyre idet man fulgte metode 3. ;Eksempel I- 59: Til en oppløsning av 3-(2,6-diklor-benzyloksy)-5-(1 H-indol-5-yl)-pyridin-2-ylamin (eksempel I-58, 200 mg, 0,52 mmol) i eddiksyre (4 ml) og trifluoreddiksyre (1 ml) ble det tilsatt 1-metyl-4-piperidon (0,32 ml, 2,6 mmol). Oppløsningen ble oppvarmet under tilbakeløp natten over, og inndampet. Residuet ble oppløst i etylacetat, vasket med mettet NaHC03og saltoppløsning, tørket over Na2S04og kondensert. Råproduktet ble renset på en silikagelkolonne under eluering med diklormetan-metanol-trietylamin (95:5:0,1) under tilveiebringelse av 3-(2,6-diklor-benzyloksy)-5-[3-(1 -metyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-4-yl)-1H-indol-5-yl]-pyridin-2-ylamin (103,5 mg, 41% utbytte) som et oransje krystallinsk faststoff. ;Eksempel I- 60: Til en avgasset oppløsning av 3-(2,6-diklor-benzyloksy)-5-[3-(1 -metyl-1,2,3,6- tetrahydro-pyridin-4-yl)-1 H-indol-5-yl]-pyridin-2-ylamin (eksempel 1-61, 130 mg, 0,27 mmol) i metanol (50 ml) og eddiksyre (5 ml) ble det tilsatt 10% Pd/C (50 mg). Oppløsningen ble avgasset og gjennomblåst med hydrogen tre ganger og ble deretter omrørt under hydrogenballong natten over. Blandingen ble filtrert gjennom en Celitepute, vasket med metanol og deretter kondensert. Residuet ble oppløst i etylacetat, vasket med mettet NaHC03og saltoppløsning, tørket over Na2S04og kondensert. Råproduktet ble renset på en silikagelkolonne under eluering med diklormetan-metanol-trietylamin (95:5:0,1) under tilveiebringelse av 3-(2,6-diklor-benzyloksy)-5-[3-(1-metyl-piperidin-4-yl)-1 H-indol-5-yl]-pyridin-2-ylamin som et hvitt faststoff. ;Eksempler 1- 61 - 1- 68: Forbindelsene ifølge eksempler 1-61 til I-68 ble fremstilt i henhold til metode 5 ut fra 3-(2,6-diklor-benzyloksy)-5-(1H-indol-5-yl)-pyridin-2-ylamin og: morfolin (eksempel 1-61); piperidin (eksempel I-62); pyrrolidin (eksempel I-63); dietylamin (eksempel I-64); pyrrolidin-3-yl-karbaminsyre-tert-butylester (eksempel I-65); 2,6-dimetyl-morfolin idet man fulgte (eksempel I-66); (R)-pyrrolidin-3-yl-acetamid (eksempel I-67); og piperazin-1-yl-etanon (eksempel I-68). ;Eksempel I- 69: 3-(2-Klor-3,6-difluor-benzyloksy)-5-(1 H-indol-5-yl)-pyridin-2-ylamin ble fremstilt ut fra 5-brom-3-(2-klor-3,6-difluor-benzyloksy)-pyridin-2-ylamin og indol-5-borsyre idet man fulgte metode 3. ;Eksempler I- 70 til I- 75: Forbindelsene ifølge eksempler I-70 til I-75 ble fremstilt i henhold til metode 5, utfra 3-(2-klor-3,6-difluor-benzyloksy)-5-(1H-indol-5-yl)-pyridin-2-ylamin og: piperazin-1-yl-etanon (eksempel I-70); 2,6-dimetyl-morfolin (eksempel 1-71); (3S)-pyrrolidin-3-yl-acetamid (eksempel I-72); piperidin (eksempel I-73); morfolin (eksempel I-74); og pyrrolidin (eksempel I-75). ;Eksempel I- 76: ; 1. Til en oppløsning under omrøring av etyl-5-brom-1 H-indol-2-karboksylat (5 g, 18,6 mmol) i DMSO (75 ml, 0,25 M) ble det tilsatt 4,4,4'^'.S.S.^.S^oktametyl^.Z-bi-I.S^-dioksaborolan (11,2 g, 44,3 mmol), kaliumacetat (5,5 g, 56,0 mmol), og [bis(difenylfosfin)ferrocen]diklorpalladium II (1,23 mmol). Blandingen ble avgasset og gjennomblåst med nitrogen tre ganger, og deretter oppvarmet ved 80°C under nitrogen natten over. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og fortynnet med etylacetat (2x1 OOml). Blandingen ble vasket med vann (1x50 ml) og saltoppløsning (1x50ml), tørket over MgSCMog renset på en silikagelkolonne, hvorved man fikk etyl-5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)-1H-indol-2-karboksylat som et varmhvitt faststoff.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 1,31 (t, 3H), 4,32 (m, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 11,96 (s, 1H); MS m/ z 315 (M+1). 2. 5-[6-Amino-5-(2,6-diklor-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-1H-indol-2-karboksylsyre-etylester ble fremstilt ut fra 5-brom-3-(2,6-diklor-benzyloksy)-pyridin-2- ylamin og 5-(4,4,5,5-tetrametyl[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-1 H-indol-2-karboksylsyre-etylester idet man fulgte metode 3. ;Eksempel I- 77: Til en blanding av etyl-5-{6-amino-5-[(2,6-diklorbenzyl)-oksy]pyridin-3-yl}-1H-indol-2-karboksylat (2,5 g, 5,5 mmol) i metanohvann (60ml:20ml) ble det tilsatt litiumhydroksid (0,65 g, 27,1 mmol). Reaksjons-blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp natten over. Størstedelen av løsningsmidlet ble inndampet og blandingen ble surgjort og omrørt i 10 min. Utfelningen ble filtrert ut og vasket med vann under dannelse av 5-{6-amino-5-[(2,6-diklorbenzyl)oksy]pyridin-3-yl}-1 H-indol-2-karboksylsyre som et gyllenbrunt faststoff. ;Eksempler I- 78 til I- 85: Forbindelsene ifølge eksempler I-78 til I-85 ble fremstilt i henhold til metode 4, ut fra 5-[6-amino-5-(2,6-diklor-benzyloksy)-pyridin-3- yl]-1H-indol-2-karboksylsyre og: N-metylpiperazin (eksempel I-78); (3R)-3-dimetylamino-pyrrolidin (eksempel I-79); (2R)-2-pyrrolidin-ylmetyl-pyrrolidin (fremstilt som i eksempel I-39) (eksempel I-80); 2-pyrrolidin-1-yletylamin (eksempel 1-81); 2-morfolin-4-yl-etylamin (eksempel I-82); (S)-pyrrolidin-3-yl-karbaminsyre-tert-butylester (eksempel I-83), fulgt av fjerning av Boc-beskyttelsesgrupper i 20% trifluoreddiksyre i diklormetan (eksempel I-84); 2-hydroksy-3-pyrrolidin-1-yl-propylamin (eksempel I-85). ;Eksempel I- 86: 4-(6-Amino-5-benzyloksy-pyridin-3-yl)-fenol ble fremstilt ut fra 3-benzyloksy-5-brom-pyridin-2-ylamin og 4-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3-2-dioksabordan-2-yl)-fenol idet man fulgte metode 3. ;Eksempel I- 87: 3-Benzyloksy-5-fenyl-pyridin-2-ylamin ble fremstilt ut fra 3-benzyloksy-5-brom-pyridin-2-ylamin og fenylborsyre idet man fulgte metode 3. ;Eksempel I- 88: 3-(3-Metoksy-benzyloksy)-5-fenyl-pyridin-2-ylamin ble fremstilt i henhold til metode 6. ;Eksempler 1- 89 til 1- 105: Forbindelsene ifølge eksempler I-89 til 1-105 ble fremstilt i henhold til metode 6, ut fra: 2-klor-4-fluor-benzylbromid (eksempel I-89); 2-klorbenzylbromid (eksempel I-90); 2,5-diklorbenzylbromid (eksempel 1-91); 2-klor-5-trifluormetyl-benzylbromid (eksempel I-92); 2,4-diklor-5-fluor-benzylbromid (eksempel I-93); 2-klor-3-trifluormetyl-benzylbromid (eksempel I-94); 2-klor-3,6-difluor-benzylbromid (eksempel I-95); 3,4-diklor-benzylbromid (eksempel I-96); 2-brommetyl-benzonitril (eksempel I-97); 2-klor-6-fluor-3-metyl-benzylbromid (eksempel I-98); 2- brommetyl-1,3,4-trifluor-benzen (eksempel I-99); 2-brommetyl-1,3-difluor-benzen (eksempel 1-100); 2-brommetyl-1,3-difluor-4-metyl-benzen (eksempel 1-101); 2-brommetyl-4-klor-1,3-difluor-benzen (eksempel 1-102); 2-brommetyl-1-klor-3-fluor-benzen (eksempel 1-103); 4-brommetyl-2-fluor-1-metoksy-benzen (eksempel 1-104); og l-brommetyl-3-nitro-benzen, fulgt av reduksjon av nitrogruppen til amino og omsetting med metansulfonylklorid (eksempel 1-105). ;Eksempel 1- 106: 5-[4-(2-Morfolin-4-yl-etoksy)-fenyl)-3-(3-nitro-benzyloksy)-pyridin-2-ylamin ble syntetisert i henhold til metode 7. ;Eksempler 1- 107 til 1- 110: Forbindelsene ifølge eksempler 1-107 til 1-110 ble fremstilt i henhold til metode 7, ut fra: 1-brommetyl-naftalen (eksempel 1-107); 2-brommetyl-3-klor-1,4-difluor-benzen (eksempel 1-108); 2-brom-N-(4-isopropyl-fenyl)-2-fenyl-acetamid (eksempel 1-109); og 3-brommetyl-5-klor-benzo[b]tiofen (eksempel 1-110). ;Eksempel 1- 111: {4-[6-Amino-5-(4-fluor-2-trifluormetyl-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-fenyl}-[(2R)-2-pyrrolidin-1-ylmetyl-pyrrolidin-1-yl]-metanon ble syntetisert i henhold til metode 8. ;Eksempler 1- 112 til 1- 117: Forbindelsene ifølge eksempler 1-112 til 1-117 ble fremstilt i henhold til metode 8, utfra: 2-brommetyl-1-fluor-3-trifluormetyl-benzen ;(eksempel 1-112); 2-brommetyl-4-fluor-1-trifluormetyl-benzen (eksempel 1-113); 1-(1-brom-etyl)-2-trifluormetylbenzen (eksempel 1-114); 1-brom-2-brommetyl-benzen (eksempel 1-115); 1-brommetyl-3-fluor-2-trifluormetyl-benzen (eksempel 1-116); og 2-brommetyl-3-klor-1,4-difluor-benzen (eksempel 1-117). ;Eksempler 1- 118 til 1- 121: Forbindelsene ifølge eksempler 1-118 til 1-121 ble fremstilt i henhold til metode 3, ut fra 5-brom-3-(2,6-difluor-benzyloksy)-pyridin-2-ylamin og: 4-(4,4,5I5-tetrametyl-[1,3]dioksolan-2-yl)-fenol (eksempel 1-118); 4-{2[4-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenoksy]-etyl}-morfolin (eksempel I- 119); 4-(4,4>5l5-tetrametyl[1,3]dioksolan-2-yl)-1 H-indol (eksempel 1-120); og 4-(4,4,5,5-tetrametyl[1 ,3]dioksolan-2-yl)-benzosyre (eksempel 1-121). ;Eksempel 1- 122: {4-[6-Amino-5-(2,6-difluor-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-fenyl}-[(2R)-2-pyrrolidin-1-ylmetyl-pyrrolidin-1-yl]-metanon ble fremstilt ut fra 4-[6-amino-5-(2,6-difluor-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-benzosyre og (2R)-2-pyrrolidin-1-ylmetyl-pyrrolidin idet man fulgte metode 4. ;Eksempel 1- 123: {4-[6-Amino-5-(2,6-difluor-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-fenyl}-[(2S)-2-pyrrolidin-1-ylmetyl-pyrrolidin-1-yl]-metanon ble fremstilt ut fra 4-[6-amino-5-(2,6-difluor-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-benzosyre og (2S)-2-pyrrolidin-1 - ylmetyl-pyrrolidin idet man fulgte metode 4. ;Eksempel 1- 124: {4-[6-Amino-5-(2,6-difluor-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-fenoksyj-eddiksyre-etylester ble fremstilt ut fra 5-brom-3-(2,6-difluor-benzyloksy)-pyridin-2-ylamin og [4-(4)4,5,5-tetrametyl-[1,3]dioksolan-2-yl)-fenoksy]-eddiksyre-etylester idet man fulgte metode 3. ;Eksempel 1- 125: {4-[6-Amino-5-(2,6-difluor-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-fenoksyj-eddiksyre-etylester (1,0 g, 2,41 mmol) ble behandlet med natriumkarbonat (1,28 g, 12,05 mmol) og vann (10 ml) ved 90-100°C natten over. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med etylacetat. Blandingen ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket og renset på silikakolonne, hvorved man fikk {4-[6-amino-5-(2,6-difluorbenzyloksy)-pyridin-3-yl]-fenoksyj-eddiksyre. ;Eksempel 1- 126: 2-{4-[6-Amino-5-(2,6-difluor-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-fenoksy}-1-[(2R)-2-pyrrolidin-1-ylmetyl-pyrrolidin-1-yl]-etanon ble fremstilt ut fra 4-[6-amino-5-(2,6-difluor-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-fenoksy}-eddiksyre og (2R)-2-pyrrolidin-1-ylmetyl-pyrrolidin idet man fulgte metode 4. ;Eksempel 1- 127: 2-{4-[6-Amino-5-(2,6-difluor-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-fenoksy}-1[(2S)-2-pyrrolidin-1-ylmetyl-pyrrolidin-1-yl]-etanon ble fremstilt ut fra 4-[6-amino-5-(2,6-difluor-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-fenoksy}-eddiksyre og (2S)-2-pyrrolidin-1-ylmetyl-pyrrolidin idet man fulgte metode 4. ;Eksempler 1- 128 til 1- 134: Forbindelsene ifølge eksempler 1-128 til 1-134 ble fremstilt i henhold til metode 3, ut fra 4-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3]dioksolan-2-yl)-fenol og: 5-brom-3-(2-klor-6-fluorbenzyloksy)-pyridin-2-ylamin (eksempel 1-128); 5-brom-3-(2-klor-4-fluor-benzyloksy)-pyridin-2-ylamin (eksempel 1-129); 5-brom-3-(2,4-diklor-benzyloksy)-pyridin-2-ylamin (eksempel 1-130); 2-(2-amino-5-brom- py rid i n-3-y I o ksy metyl )-benzo n itri I (eksempel 1-131); 5-brom-3-(2-trifluormetyl-benzyloksy)-pyridin-2-ylamin (eksempel 1-132); 5-brom-3-(2-klor-benzyloksy)-pyridin-2-ylamin (eksempel 1-133); og 5-brom-3-(4-tert-butyl-benzyloksy)-pyridin-2-ylamin (eksempel 1-134). ;Eksempel 1- 135: ; 1. Til en oppløsning av 4-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenylamin (5,00 g, 22,8 mmol) i metylenklorid (100 ml) og 4-metylmorfolin (16 ml) ved 0°C ble det tilsatt metensulfonylklorid (2,1 ml, 28 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og fortynnet med etylacetat. Den organiske fase ble vasket med saltoppløsning, tørket over natriumsulfat og konsentrert under tilveiebringelse av N-[4-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenyl]-metansulfonamid som et hvitt faststoff (6,32 g, 93% utbytte). MS m/ z 298 (M+1). 2. N-{4-[6-Amino-5-(2-cyano-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-fenyl}-metansulfonamid ble fremstilt idet man fulgte metode 3, ut fra 2-(2-amino-5-brompyridin-3-yloksymetyl)-benzonitril og N-[4-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]-dioksaborolan-2-yl)-fenyl]-metansulfonamid. ;Eksempel 1- 136: 10% NaOH-oppløsning (25 ml) ble tilsatt til N-{4-[6-amino-5-(2-cyano-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-fenyl}-metansulfonamid (eksempel I-135, 650 mg, 1,65 mmol) i etylenglykol (55 ml). Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp og fikk omrøres i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur. Størstedelen av løsningsmidlet ble inndampet, og blandingen ble surgjort. Det utfelte faststoff ble filtrert ut, hvorved man fikk 2-[2-amino-5-(4-metansulfonylamino-fenyl)-pyridin-3-yloksymetyl]-benzosyre som et lysebrunt faststoff. Filtratet ble nøytralisert og ekstrahert med EtOAc (5 x 20 ml). De organiske faser ble blandet, tørket over MgS04og konsentrert, hvorved man fikk 2-[2-amino-5-(4-metansulfonylamino-fenyl)-pyridin-3-yloksymetyl]-benzamid som et varmhvitt faststoff. ;Eksempel 1- 137: 2-[2-Amino-5-(4-metansulfonylamino-fenyl)-pyridin-3- yloksymetyl]-benzosyre ble fremstilt som i eksempel 1-136. ;Eksempel 1- 138 til 1- 140: Forbindelsene ifølge eksempler 1-138 til 1-140 ble fremstilt i henhold til metode 4, ut fra 2-[2-amino-5-(4-metansulfonylamino-fenyl)-pyridin-3-yloksymetyl]-benzosyre og: N-metyl-piperazin (eksempel 1-138); 2-hydroksyetylamin (eksempel 1-139); og isobutylamin (eksempel 1-140). ;Eksempel 1- 141: 5-Brom-3-(2-klor-6-fluor-benzyloksy)-pyridin-2-ylamin (eksempel l(e). 9,00 g, 27,0 mmol), 4-karboksybenzenborsyre (4,41 g, 27,0 mmol), tetrakis-(trifenylofsfin)palladium(0) (0,99 g, 0,9 mmol), kaliumkarbonat (13,1 g, 95,0 mmol), dimetylformamid (72 ml) og vann (36 ml) ble fylt i en 250 ml trehalset rundbunnet kolbe utstyrt med termometer, tilbakeløpskondensator og magnetisk omrøring. Blandingen ble gjennomblåst med nitrogen og gradvis oppvarmet fra 81 °C til 98°C i løpet av et tidsrom på 4 timer. Tynnsjiktkromatografi (etylacetat:heksan:eddiksyre 4:6:0,5) viste spor av utgangsmateriale ved Rf 0,7, produkt ved Rf 0,4 og mange små forurensninger. Blandingen ble avkjølt til 45°C. Faststoffene ble oppsamlet ved vakuumfiltrering, vasket med 30 ml etanol.vann 1:1 og kastet. Filtratet ble fortynnet med 432 ml vann og 8 ml 9 N kaliumhydroksid-oppløsning (til pH 12-13), avkjølt i isbad og omrørt i 30 minutter. Faststoffene ble oppsamlet ved vakuumfiltrering og vasket med 5 ml vann. Filtratet ble avkjølt i isbad og surgjort til pH 7,5 med eddiksyre under anvendelse av pH-meter. Faststoffene ble oppsamlet ved vakuumfiltrering, vasket med 10 ml etanol:vann 1:1 og tørket under vakuum, hvorved man fikk 2,5 g 4-[6-amino-5-(2-klor-6-fluor-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-benzosyre og en andre forbindelse som et brunt faststoff i et forhold på ca. 1:1 ifølge<1>H-NMR. Dette materiale ble kastet. Filtratet ble surgjort til pH 6,5 med eddiksyre under anvendelse av pH-meter. Faststoffene ble oppsamlet ved vakuumfiltrering, vasket med 10 ml etanohvann 1:1 og tørket under vakuum, hvorved man fikk 3,6 g (36 % utbytte) 4-[6-amino-5-(2-klor-6-fluor-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-benzosyre som et brunt faststoff inneholdende en 5-10 % forurensning ifølge<1>H-NMR. ;Eksempler 1- 142 til 1- 149: Forbindelsene ifølge eksempler 1-142 til 1-149 ble fremstilt i henhold til metode 4, ut fra 4-[6-amino-5-(2-klor-6-fluor-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-benzosyre og: (2R)-2-pyrrolidin-1-ylmetyl-pyrrolidin (eksempel 1-142); (2S)-2-pyrrolidin-1-ylmetyl-pyrrolidin (eksempel 1-143); (3S)-3-dimetylamino-pyrrolidin (eksempel 1-144); (S)-pyrrolidin-3-yl-karbaminsyre-tetr-butylester, fulgt av fjerning av Boc-beskyttelsesgruppe med trifluoreddiksyre i diklormetan ;(eksempel 1-145); N-metylpiperazin (eksempel 1-146); 1-piperazin-1-yl-etanon (eksempel 1-147); 2-morfolin-4-yl-etylamin (eksempel 1-148); 3-morfolin-4-yl-propylamin (eksempel 1-149). ;Eksempel 1- 150: 5-Brom-3-(2-klor-benzyloksy)-pyridin-2-ylamin (4,50 g, 14,3 mmol), 4-karboksybenzenborsyre (2,62 g, 15,8 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(O) (0,56 g, 0,5 mmol), kaliumkarbonat (6,90 g, 50 mmol), dimetylformamid (36 ml) og vann (18 ml) ble fylt i en 250 ml trehalset rundbunnet kolbe utstyrt med termometer, tilbakeløpskondensator og magnetisk omrøring. Blandingen ble gjennomblåst med nitrogen og gradvis oppvarmet fra 82 til 93°C i løpet av et tidsrom på 4 timer. Tynnsjiktkromatografi (etylacetat:heksan:eddiksyre 4:6:0,5) viste produkt ved Rf 0,3 og noen få små forurensninger. Blandingen ble avkjølt til 45°C. Faststoffene ble oppsamlet ved vakuumfiltrering, vasket med 10 ml etanol:vann 1:1 og kastet. Det blandede filtrat ble fortynnet med 216 ml vann og 4 ml 9 N kaliumhydroksidoppløsning (til pH 12-13), avkjølt i isbad og omrørt i 30 minutter med 3 g Celite og 3 g Norit. Faststoffene ble oppsamlet ved vakuumfiltrering gjennom en pute av Celite og vasket med 10 ml vann. Faststoffene ble kastet. Det blandede filtrat ble avkjølt i isbad og surgjort til pH 7 med eddiksyre under anvendelse av pH-meter. Faststoffene ble oppsamlet ved vakuumfiltrering, vasket med 20 ml etanohvann 1:1 og tørket under vakuum, hvorved man fikk 2,7 g (53 % utbytte) 4-[6-amino-5-(2-klor-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-benzosyre. ;Eksempler 1- 151 til 1- 159: Forbindelsene ifølge eksempler 1-151 til 1-159 ble fremstilt i henhold til metode 4, ut fra 4-[6-amino-5-(2-klor-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-benzosyre og: (2R)-2-pyrrolidin-1-ylmetyl-pyrrolidin (eksempel 1-151); (2S)-2-pyrrolidin-1-ylmetyl-pyrrolidin (eksempel 1-152); (3S)-3-dimetylamino-pyrrolidin (eksempel 1-153); pyrrolidin-3-yl-karbaminsyre-tert-butylester, fulgt av fjerning av Boc-beskyttelsesgruppe med trifluoreddiksyre i diklormetan (eksempel 1-154); 4-pyrrolidin-1-ylpiperidin (eksempel 1-155); N-metylpiperazin (eksempel 1-156); 1-piperazin-1-yl-etanon (eksempel 1-157); 2-morfolin-4-yl-etylamin (eksempel 1-158); og 3-morfolin-4-yl-propylamin (eksempel 1-159). ;Eksempel 1- 160: 2-(2-Amino-5-brom-pyridin-3-yloksymetyl)-benzonitril (9,0 g, 29,6 mmol), 4-karboksybenzenborsyre (5,4 g, 32,5 mmol), tetrakis-(trifenylfosfin)palladium(O) (1,1 g, 1,0 mmol), vannfritt kaliumkarbonat (13,8 g, 70,0 mmol), dimetylformamid (72 ml) og vann (36 ml) ble fylt i en 250 ml trehalset rundbunnet kolbe utstyrt med termometer, tilbakeløpskondensator og magnetisk omrøring. Blandingen ble gjennomblåst med nitrogen og gradvis oppvarmet fra 81 til 90°C i løpet av et tidsrom på 2 timer. Tynnsjiktkromatografi (etylacetat:heksaner:eddiksyre 4:6:0,5) viste spor av utgangsmateriale ved Rf 0,7, produkt ved Rf 0,4 og en forurensning ved Rf 0,5. Blandingen ble avkjølt til 45°C. De klebrige faststoffer ble oppsamlet ved vakuumfiltrering, vasket med 30 ml etanol:vann 1:1 og kastet. Filtratet ble fortynnet med 432 ml vann og 8 ml 9 N kaliumhydroksidoppløsning (til pH 12-13), avkjølt i isbad og omrørt i 30 minutter. Faststoffene ble oppsamlet ved vakuumfiltrering og vasket med 20 ml vann. Faststoffene ble kastet. Filtratet ble avkjølt i isbad og surgjort med eddiksyre til pH 7,5 under anvendelse av pH-meter. Faststoffene ble oppsamlet ved vakuumfiltrering, vasket med 20 ml vann og tørket under vakuum, hvorved man fikk 8,5 g (83 % utbytte) av 4-[6-amino-5-(2-cyano-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-benzosyre som et meget mørkt faststoff. ;Eksempler 1- 161 til 1- 170: Forbindelsene ifølge eksempler 1-161 til 1-170 ble fremstilt i henhold til metode 4, ut fra 4-[6-amino-5-(2-cyano-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-benzosyre og: (2R)-2-pyrrolidin-1-ylmetyl-pyrrolidin (eksempel 1-161); (2R)-2-pyrrolidin-1-ylmetyl-pyrrolidin (eksempel 1-162); (3S)-3-dimetylamino-pyrrolidin (eksempel 1-163); (S)-pyrrolidin-3-yl-karbaminsyre-tetr-butylester, fulgt av fjerning av Boc-beskyttelsesgruppe med trifluoreddiksyre i diklormetan (eksempel 1-164); 4-pyrrolidin-1 -yl-piperidin (eksempel 1-165); N-metylpiperazin (eksempel 1-166); 1-piperazin-1-yl-etanon (eksempel 1-167); 1-metyl-piperidin-4-ylamin (eksempel I-168); 2-morfolin-4-yl-etylamin (eksempel 1-169); og 3-morfolin-4-yl-propylamin (eksempel 1-170). ;Eksempel 1- 171: 5-Brom-3-(2,4-diklor-benzyloksy)-pyridin-2-ylamin (6,96 g, 20,0 mmol), 4-karboksybenzenborsyre (3,98 g, 24,0 mmol), tetrakis-(trifenylfosfin)-palladium(O) (0,74 g, 0,66 mmol), kaliumkarbonat (9,7 g, 70 mmol), dimetylformamid (35 ml) og vann (17 ml) ble fylt i en 250 ml trehalset rundbunnet kolbe utstyrt med termometer, tilbakeløpskondensator og magnetisk omrøring. Blandingen ble gjennomblåst med nitrogen og gradvis oppvarmet fra 81 til 95°C i løpet av et tidsrom på 9 timer. Tynnsjiktkromatografi (etylacetat:heksan:eddiksyre 4:6:0,5) viste spor av utgangsmateriale ved Rf 0,7, produkt ved Rf 0,4 og forurensninger ved Rf 0,5 og 0,3. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og fikk stå i ca. 48 timer. Faststoffene ble oppsamlet ved vakuumfiltrering, vasket med 30 ml etanohvann 1:1 og oppbevart. Filtratet ble fortynnet med 210 ml vann og 8 ml 9 N kaliumhydroksidoppløsning (til pH 12-13), avkjølt i isbad og omrørt i 30 minutter. Faststoffene ble oppsamlet ved vakuumfiltrering og vasket med 5 ml vann, hvorved man fikk ca. 1 g av en blanding av produkt og en liten rest ("a spot") som strømmet med utgangsmaterialet. Denne blanding ble kastet. Filtratet ble avkjølt i isbad og surgjort til pH 5-6 med ca. 10 ml eddiksyre. Faststoffene ble oppsamlet ved vakuumfiltrering, vasket med 10 ml etanol:vann 1:1 og tørket under vakuum, hvorved man fikk 2,9 g (37 % utbytte) 4-[6-amino-5-(2,4-diklor-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-benzosyre som et brunt faststoff. ;Eksempler 1- 172 til 1- 181: Forbindelsene ifølge eksempler 1-172 til 1-181 ble fremstilt i henhold til metode 4, ut fra 4-[6-amino-5-(2,4-diklor-benzyloksy)-pyridin-3- yl]-benzosyre og: (2R)-2-pyrrolidin-1-ylmetyl-pyrrolidin (eksempel 1-172); (2S)-2-pyrrolidin-1-ylmetyl-pyrrolidin (eksempel 1-173); (3S)-3-dimetylamino-pyrrolidin (eksempel 1-174); (S)-pyrrolidin-3-yl-karbaminsyre-tert-butylester, fulgt av fjerning av Boc-beskyttelsesgruppe med trifluoreddiksyre i diklormetan (eksempel 1-175); 4- pyrrolidin-1 -yl-piperidin (eksempel 1-176); N-metylpiperazin (eksempel 1-177); 1-piperazin-1-yl-etanon (eksempel 1-178); 1-metyl-piperidin-4-ylamin (eksempel I-179); 2-morfolin-4-yl-etylamin (eksempel 1-180); og 3-morfolin-4-yl-propylamin (eksempel 1-181). ;Eksempel 1- 182: 5-Brom-3-(2-trifluormetyl-benzyloksy)-pyridin-2-ylamin (5,80 g, 16,7 mmol), 4-karboksybenzenborsyre (3,05 g, 18,4 mmol), tetrakis-(trifenylfosfin)-palladium(O) (0,62 g, 0,6 mmol), kaliumkarbonat (8,10 g, 58 mmol), dimetylformamid (47 ml) og vann (23 ml) ble fylt i en 250 ml trehalset rundbunnet kolbe utstyrt med termometer, tilbakeløpskondensator og magnetisk omrøring. Blandingen ble gjennomblåst med nitrogen og gradvis oppvarmet fra 81 til 93°C i løpet av et tidsrom på 4 timer. Tynnsjiktkromatografi (etylacetat:heksan:eddiksyre 4:6:0,5) viste produkt ved Rf 0,6 og noen få små forurensninger. Blandingen ble avkjølt til 45°C. Faststoffene ble oppsamlet ved vakuumfiltrering, vasket med 10 ml etanol:vann 1:1 og kastet. Filtratet ble fortynnet med 300 ml vann og 4 ml 9 N kaliumhydroksidoppløsning (til pH 12-13), avkjølt i isbad og omrørt i 30 minutter med 3 g Celite og 3 g Norit. Faststoffene ble oppsamlet ved vakuumfiltrering gjennom en pute av Celite og vasket med 10 ml vann. Faststoffene ble kastet. Filtratet ble avkjølt i isbad og surgjort til pH 7,3 med eddiksyre under anvendelse av pH-meter. Faststoffene ble oppsamlet ved vakuumfiltrering, vasket med 20 ml etanohvann 1:1 og tørket under vakuum, hvorved man fikk 4,5 g (69% utbytte) av 4-[6-amino-5-(2-trifluormetyl-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-benzosyre som et brunt faststoff. ;Eksempler 1- 183 til 1- 192: Forbindelsene ifølge eksempler 1-183 til 1-192 ble fremstilt i henhold til metode 4 ut fra 4-[6-amino-5-(2-trifluormetyl-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-benzosyre og: (2R)-2-pyrrolidin-1-ylmetyl-pyrrolidin (eksempel 1-183); (2S)-2-pyrrolidin-1 -ylmetyl-pyrrolidin (eksempel 1-184); (3S)-3-dimetylamino-pyrrolidin (eksempel 1-185); pyrrolidin-3-yl-karbaminsyre-tert-butylester, fulgt av fjerning av Boc-beskyttelsesgruppe med trifluoreddiksyre i diklormetan (eksempel 1-186); 4-pyrrolidin-1-yl-piperidin (eksempel 1-187); N-metylpiperazin (eksempel I-188); 1-piperazin-1-yl-etanon (eksempel 1-189); 1-metyl-piperidin-4-ylamin (eksempel 1-190); 2-morfolin-4-yl-etylamin (eksempel 1-191); og 3-morfolin-4-yl-propylamin (eksempel 1-192). ;Eksempel 1- 193: 2-(2-Amino-5-brom-pyridin-3-yloksymetyl)-benzonitril (9,0 g, 26,8 mmol), 4-karboksybenzenborsyre (4,9 g, 30,0 mmol), tetrakis-(trifenylfosfin)-palladium(O) (1,1 g, 1,0 mmol), vannfritt kaliumkarbonat (13,1 g, 95 mmol), dimetylformamid (72 ml), og vann (36 ml) ble fylt i en 250 ml trehalset rundbunnet kolbe utstyrt med termometer, tilbakeløpskondensator og magnetisk omrøring. Blandingen ble gjennomblåst med nitrogen og gradvis oppvarmet fra 81 til 96°C i løpet av et tidsrom på 2 timer. Tynnsjiktkromatografi (etylacetat:heksan:eddiksyre 4:6:0,5) viste spor av utgangsmateriale ved Rf 0,8, produkt ved Rf 0,5 og en forurensning ved Rf 0,4. Blandingen ble avkjølt til 45°C og filtrert under fjerning av faststoffene. Filtratet ble fortynnet med 432 ml vann og 8 ml 9 N kaliumhydroksidoppløsning (til pH 12-13) og avkjølt i isbad, og 4 g Celite og 2 g of Norit ble tilsatt. Faststoffene ble oppsamlet ved vakuumfiltrering gjennom 4 g Celite, vasket med 30 ml etanol:vann 1:1 og kastet. Filtratet ble avkjølt i isbad og surgjort med eddiksyre til pH 7,5 under anvendelse av pH-meter. Faststoffene ble oppsamlet ved vakuumfiltrering, vasket med 20 ml vann og tørket under vakuum, hvorved man fikk 8,1 g (80 % utbytte) 4-[6-amino-5-(4-tert-butyl-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-benzosyre som et mørkt faststoff. ;Eksempler 1- 194 til 1- 201: Forbindelsene ifølge eksempler 1-194 til 1-201 ble fremstilt i henhold til metode 4 ut fra 4-[6-amino-5-(4-tert-butyl-berizyloksy)-pyridin-3-yl]-benzosyre og: (2R)-2-pyrrolidin-1-ylmetyl-pyrrolidin (eksempel 1-194); (2S)-2-pyrrolidin-1-ylmetyl-pyrrolidin (eksempel 1-195); (3S)-3-dimetylamino-pyrrolidin ;(eksempel 1-196); N-metylpiperazin (eksempel 1-197); 1-piperazin-1-yl-etanon (eksempel 1-198); 1-metyl-piperidin-4-ylamin (eksempel 1-199); 2-morfolin-4-yl-etylamin (eksempel I-200); og 3-morfolin-4-yl-propylamin (eksempel 1-201). ;Eksempel I- 202: 5-Brom-3-(2-klor-4-fluor-benzyloksy)-pyridin-2-ylamin (9,00 g, 27,0 mmol), 4-karboksybenzenborsyre (4,41 g, 27,0 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(0) (0,99 g, 0,9 mmol), kaliumkarbonat (13,1 g, 95 mmol), dimetylformamid (72 ml), og vann (36 ml) ble fylt i en 250 ml trehalset rundbunnet kolbe utstyrt med termometer, tilbakeløpskondensator og magnetisk omrøring. Blandingen ble gjennomblåst med nitrogen og gradvis oppvarmet fra 81 til 98°C i løpet av et tidsrom på 4 timer. Tynnsjiktkromatografi (etylacetat:heksan:eddiksyre 4:6:0,5) viste spor av utgangsmateriale ved Rf 0,7, produkt ved Rf 0,4 og noen få små forurensninger. Blandingen ble avkjølt til 45°C. Faststoffene ble oppsamlet ved vakuumfiltrering, vasket med 20 ml etanohvann 1:1 og kastet. Filtratet ble fortynnet med 432 ml vann og 8 ml 9 N kaliumhydroksid-oppløsning (til pH 12-13), avkjølt i isbad og omrørt i 30 minutter. Faststoffene ble oppsamlet ved vakuumfiltrering og vasket med 5 ml vann, hvorved man fikk ca. 1 g av en blanding, som ble kastet. Filtratet ble avkjølt i isbad og surgjort til pH 6,5 med eddiksyre under anvendelse av pH-meter. Faststoffene ble oppsamlet ved vakuumfiltrering, vasket med 10 ml etanol:vann 1:1 og tørket under vakuum, hvorved man fikk 3,6 g (36 % utbytte) 4-[6-amino-5-(2-klor-4-fluor-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-benzosyre som et brunt faststoff. ;Eksempler I- 203 til 1- 210: Forbindelsene ifølge eksempler I-203 til 1-210 ble fremstilt i henhold til metode 4, ut fra 4-[6-amino-5-(2-klor-4-fluor-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-benzosyre og: (2R)-2-pyrrolidin-1-ylmetyl-pyrrolidin (eksempel I-203); (2S)-2-pyrrolidin-1-ylmetyl-pyrrolidin (eksempel I-204); (3S)-3-dimetylamino-pyrrolidin (eksempel I-205); og (S)-pyrrolidin-3-yl-karbaminsyre-tert-butylester, fulgt av fjerning av Boc-beskyttelsesgruppe med trifluoreddiksyre i diklormetan (eksempel I-206); N-metylpiperazin (eksempel I-207); 1-piperazin-1-yl-etanon (eksempel I-208); 2-morfolin-4-yl-etylamin (eksempel I-209); og 3-morfolin-4-yl-propylamin (eksempel 1-210). ;Eksempel 1- 211: 4-[6-Amino-5-(2-klor-3,6-difluor-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-benzosyre-metylester ble fremstilt idet man fulgte metode 3, ut fra 5-brom-3-(2-klor-3,6-difluor-benzyloksy)-pyridin-2-ylamin og 4-metoksykarbonylbenzenborsyre, som et varmhvitt faststoff i et utbytte på 55%.<1>H-NMR (CDCI3>300 MHz) 5 3,94 ;(s, 3H), 4,79 (brs, 2H), 5,29-5,30 (d, 2H, J, 1,6), 7,06-7,19 (dt, 1H, J, 4,1, 9,0), 7,2-7,26 (m, 1H), 7,37-7,38 (d, 1H, 1,8), 7,58-7,61 (m, 2H), 8,01-8,02 (d, 2H, J, 1,8;, 8,08-8,11 (m, 2H). ;Til en oppløsning under omrøring av 4-[6-amino-5-(2-klor-3,6-difluor-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-benzosyre-metylester (2,5 g, 6 mmol) i varm isopropanol (300 ml) ble det tilsatt H20 (100 ml) inneholdende LiOH (0,74 g, 31 mmol). Reaksjonsblandingen ble umiddelbart oransje og fikk stå og omrøres ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc (200 ml) og saltoppløsning (50 ml). Den organiske fase ble fraskilt, og vannfasen ble ekstrahert med EtOAc (2 x 50 ml). De organiske faser ble blandet og vasket med saltoppløsning (2 x 25 ml), tørket med Na2S04og konsentrert til tørrhet under vakuum, hvorved man fikk 4-[6-amino-5-(2-klor-3,6-difluor-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-benzosyre (2,4 g, 6 mmol, 99%) som et varmhvitt faststoff. ;Eksempler 1- 212 til I- 224: Forbindelsene ifølge eksempler 1-212 til I-224 ble fremstilt i henhold til metode 4, ut fra 4-[6-amino-5-(2-klor-3,6-difluor-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-benzosyre og: N-metylpiperazin (eksempel 1-212); 4-pyrrolidin-1-yl-piperidin (eksempel 1-213); piperidin-4-yl-karbaminsyre-tert-butylester, fulgt av fjerning av Boc-beskyttelsesgruppe med trifluoreddiksyre i diklormetan (eksempel 1-214); 3,5-dimetyl-piperazin (eksempel 1-215); (2S)-2-pyrrolidin-1-ylmetyl-pyrrolidin (eksempel 1-216); (3S)-3-dimetylamino-pyrrolidin (eksempel 1-217); (R)-pyrrolidin-3-yl-karbaminsyre-tert-butylester, fulgt av fjerning av Boc-beskyttelsesgruppe med trifluoreddiksyre i diklormetan (eksempel 1-218); (S)-pyrrolidin-3-yl-karbaminsyre-tert-butylester, fulgt av fjerning av Boc-beskyttelsesgruppe med trifluoreddiksyre i diklormetan (eksempel 1-219); 1-metyl-piperidin-4-ylamin (eksempel I-220); 2-pyrrolidin-1-yl-etylamin (eksempel 1-221); 3-pyrrolidin-1-yl-propylamin (eksempel I-222); 2-morfolin-4-yl-etylamin (eksempel I-223); og 3-morfolin-4-yl-propylamin (eksempel I-224). ;Eksempel I- 225: 3-[6-Amino-5-(2-klor-3,6-difluor-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-benzosyre ble fremstilt under anvendelse av den samme metode som for 4-[6-amino-5-(2-klor-3,6-difluor-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-benzosyre ut fra 5-brom-3-(2-klor-3,6-difluor-benzyloksy)-pyridin-2-ylamin og 3-metoksykarbonylbenzenborsyre. ;Eksempler I- 226 til I- 239: Forbindelsene ifølge eksempler I-226 til I-239 ble fremstilt i henhold til metode 4, ut fra 3-[6-amino-5-(2-klor-3,6-difluor-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-benzosyre og: N-metylpiperazin (eksempel I-226); 4-pyrrolidin-1-yl- piperidin (eksempel 1-227); piperidin-4-yl-karbaminsyre-tert-butylester, og deretter fulgt av fjerning av Boc-beskyttelsesgruppe med trifluoreddiksyre i diklormetan (eksempel 1-228); 3,5-dimetyl-piperazin (eksempel 1-229); (2S)-2-pyrrolidin-1-ylmetyl-pyrrolidin (eksempel I-230); (3S)-3-dimetylamino-pyrrolidin (eksempel I-231); (R)-pyrrolidin-3-yl-karbaminsyre-tert-butylester, fulgt av fjerning av Boc-beskyttelsesgruppe med trifluoreddiksyre i diklormetan (eksempel I-232); (S)-pyrrolidin-3-yl-karbaminsyre-tert-butylester, fulgt av fjerning av Boc-beskyttelsesgruppe med trifluoreddiksyre i diklormetan (eksempel I-233); 1-metyl-piperidin-4-ylamin (eksempel I-234); 2-pyrrolidin-1-yl-etylamin (eksempel I-235); 3-pyrrolidin-1-yl-propylamin (eksempel I-236); 2-morfolin-4-yl-etylamin (eksempel I-237); 3-morfolin-4-yl-propylamin (eksempel I-238); og 1-[4-(2-amino-etyl)-piperazin-1-yl]-etanon (eksempel I-239). ;Eksempel I- 240: ; ; 1. 4-(4,4,5,5-Tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)anilin (5 g, 22,8 mmol) ble oppløst i DCM (100 ml, 0,2 M), og trietylamin (15 ml, 5,0 molekvivalent) ble tilsatt til blandingen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 5 min. 3-klorpropan-1-sulfonylklorid (4,2 g, 23,0 mmol) ble tilsatt porsjonsvis. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 1 time og gradvis brakt til ;romtemperatur, og oppvarmet under tilbakeløp ved 70°C i 2 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med EtOAc og vann. Den organiske fase ble vasket med saltoppløsning, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset gjennom en silikakolonne, hvorved man fikk 2-[4-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)fenyl]isotiazolidin-1,1-dioksid som et varmhvitt faststoff (5,2 g, 70% utbytte).<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,62 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 3,76 (t, 2H), 3,53 (t, 2H), 2,41 (t, 2H), 1,28 (s, 12H). ;2. 3-(2-Klor-3,6-difluor-benzyloksy)-5-[4-(1,1-diokso-U<6->isotiazolidin-2-yl)fenyl]-pyridin-2-ylamin ble fremstilt idet man fulgte metode 3, ut fra 5-brom-3-(2-klor-3,6-difluor-benzyloksy)-pyridin-2-ylamin og 2-[4-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2- ;dioksaborolan-2-yl)fenyl]isotiazolidin-1,1 -dioksid. ;Eksempel 1- 241: 3-(2,6-Diklor-benzyloksy)-5-[4-(1,1-diokso-U<6->isotiazolidin-2-yl)-fenyl]-pyridin-2-ylamin ble fremstilt idet man fulgte metode 3, ut fra 5-brom-3-(2,6-diklor-benzyloksy)-pyridin-2-ylamin og 2-[4-(4,415,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)fenyl]iso-tiazolidin-1,1-dioksid. ;Eksempel I- 242: 5-[4-(1,1-diokso-U<6->isotiazolidin-2-yl)-fenyl]-3-(2-fluor-6-trifluormetyl-benzyloksy)-pyridin-2-ylamin ble fremstilt i henhold til metode 8. ;Eksempel I- 243: 2-Dietylamino-etansulfonsyre-{4-[6-amino-5-(2-klor-3,6-difluor-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-fenyl}-amid ble syntetisert i henhold til metode 9. ;Eksempler I- 244 til I- 266: Forbindelsene ifølge eksempler I-244 til I-266 ble fremstilt idet man fulgte metode 9. ;Eksempler I- 267 til I- 269: Forbindelsene ifølge eksempler I-267 til I-269 ble fremstilt ifølge metode 3, med rensing ved preparativ reversert fase-HPLC under eluering med acetonitril-vann-trifluoreddiksyre-system og oppnådd som trifluoreddiksyresalter, ut fra 5-brom-3-(2-klor-3,6-difluor-benzyloksy)-pyridin-2-ylamin og: 2-(dimetylaminometyl)-fenylborsyre (eksempel I-267); 3-(pyrrolidin-1-yl)-fenylborsyre (eksempel I-268) og N-[4-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenyl]-metansulfonamid (eksempel I-269). ;Eksempel I- 270: 5-[6-Amino-5-(2-klor-3,6-difluor-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-tiofen-2-karboksylsyre ble fremstilt idet man fulgte metode 3 og startet ut fra 5-brom-3-(2-klor-3,6-difluorbenzyloksy)-pyridin-2-ylamin og 5-karboksytiofen-2-borsyre. ;Eksempler 1- 271 til I- 276: Eksempler 1-271 til I-276 ble fremstilt i henhold til metode 4 ut fra 5-[6-amino-5-(2-klor-3,6-difluor-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-tiofen-2-karboksylsyre og: N-metylpiperazin (eksempel 1-271); (2R)-2-pyrrolidin-1-ylmetyl-pyrrolidin (eksempel I-272); 1-metylpiperidin-4-yl)-amin (eksempel I-273); 3,5-dimetyl-piperazin (eksempel I-274); 2-pyrrolidin-1-yl-etylamin (eksempel I-275); og 4-pyrrolidin-1 -yl-piperidin (eksempel I-276). ;Eksempel I- 277: 4-[6-Amino-5-(3-fluor-2-trifluormetyl-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-benzosyre ble fremstilt under anvendelse av den samme metode som for 4-[6-amino-5-(2-klor-3,6-difluor-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-benzosyre ut fra 5-brom-3-(3-fluor-2-trifluormetyl-benzyloksy)-pyridin-2-ylamin og metoksykarbonylbenzen-borsyre. ;Eksempler I- 278 til I- 285: Eksempler I-278 til I-285 ble fremstilt i henhold til metode 4, ut fra 4-[6-amino-5-(3-fluor-2-trifluormetyl-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-benzosyre og: 4-pyrrolidin-1 -yl-piperidin (eksempel I-278); 1-metyl-piperidin-4-ylamin (eksempel I-279); 3,5-dimetyl-piperazin (eksempel I-280); 3-dimetylamino-pyrrolidin (eksempel 1-281); (2S)-2-pyrrolidin-1-ylmetyl-pyrrolidin (eksempel I-282); 2-morfolin-4-yl-etylamin (eksempel I-283); N-metylpiperazin (eksempel I-284); og 4-acetyl-piperazin-1-yl)-etylamin (eksempel I-285). ;Eksempler I- 286 til I- 289: Forbindelsene ifølge eksemplene 1-286 til I-289 ble fremstilt idet man fulgte metode 9. ;Eksempel I- 290: 4-{6-Amino-5-[1 -(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-benzosyre ble fremstilt under anvendelse av den samme metode som for 4-[6-amino-5-(2-klor-3,6-difluor-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-benzosyre, ut fra 5-brom-3-[1 -(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-2-ylamin og 4-metoksykarbonylbenzen-borsyre. ;Eksempler 1- 291 til I- 296: Forbindelsene ifølge eksempler 1-291 til I-296 ble fremstilt i henhold til metode 4, ut fra 4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-benzosyre og: (2R)-2-pyrrolidin-1-ylmetyl-pyrrolidin (eksempel 1-291); 1-metyl-piperidin-4-ylamin (eksempel I-292); (R)-pyrrolidin-3-yl-karbaminsyre-tert-butylester, fulgt av fjerning av Boc-beskyttelsesgruppe med trifluoreddiksyre i diklormetan (eksempel I-293); 4-pyrrolidin-1-yl-piperidin (eksempel I-294); N-metyl-piperazin (eksempel I-295); og 3,5-dimetyl-piperazin (eksempel I-296). ;Eksempler I- 297 til I- 299: Forbindelsene ifølge eksempler I-297 til I-299 ble fremstilt idet man fulgte metode 9. ;Eksempler I- 300 til 1- 661 ble fremstilt ifølge metodene angitt i tabellene her i dokumentet, bortsett fra det som er spesifikt beskrevet i de følgende avsnitt. Når multiple metoder er angitt i tabellene skilt ved " F\ ble de angitte metoder utført sekvensielt. ;Eksempel 1- 311: 3-{6-Amino-5-[1 -(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-benzosyre ble fremstilt under anvendelse av den samme metode som for 4-[6-amino-5-(2-klor-3,6-difluor-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-benzosyre, ut fra 5-brom-3-[1 -(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-2-ylamin og 3-metoksykarbonylbenzenborsyre. ;Eksempel 1- 312: 3-{6-Amino-5-[1 -(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-metanon ble fremstilt idet man fulgte metode 4 og startet ut fra 3-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-benzosyre og 1-metyl-piperidin-4-ylamin. ;Eksempel I- 330: 4-{6-Amino-5-[1 -(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-benzosyre ble fremstilt under anvendelse av den samme metode som for 4-[6-amino-5-(2-klor-3,6-difluor-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-benzosyre, ut fra 5-brom-3-[1-(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-2-ylamin og 4- metoksykarbonylbenzenborsyre. ;Eksempel 1- 331: 4-{6-Amino-5-[1 -(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-N-(2-morfolin-4-yl-etyl)-benzamid ble fremstilt idet man fulgte metode 4 og startet utfra 4-{6-amino-5-[1-(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-benzosyre og det tilsvarernde amin. ;Eksempel I- 342: 3-{6-Amino-5-[1 -(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-benzosyre ble fremstilt under anvendelse av den samme metode som for 4-[6-amino-5-(2-klor-3,6-difluor-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-benzosyre, ut fra 5-brom-3-[1-(2-klor-3l6-difluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-2-ylamin og 3-metoksykarbonylbenzenborsyre. ;Eksempel I- 343: (3-{6-Amino-5-[1 -(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-((3R,5S)-3,5-dimetyl-piperazin-1-yl)-metanon ble fremstilt idet man fulgte metode 4 og startet ut fra 3-{6-amino-5-[1-(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-benzosyre og det tilsvarende amin. ;Eksempel I- 359: ;1. Fremstilling av 2-hydroksy-7-oksa-4-azonia-spiro[3.5]nonan: Til en oppløsning av morfolin (17,4 ml, 0,2 mol, 1,0 ekv.) i etanol (20 ml) ble det tilsatt epiklorhydrin (16,1 ml, 1,03 ekv.) fra tilsetningstrakten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt med isvannbad og gradvis øket til romtemperatur. Etter 24 timer ble reaksjonen konsentrert ved 50°C til det ikke kunne kondenseres mer destillat. Den resulterende olje ble oppbevart ved romtemperatur i 24-48 timer eller til det ble observert en betydelig masse av krystaller. Oppslemningen ble fortynnet med aceton og filtrert. Faststoffene ble tørket under høyvakuum. Dette ga 20 g krystallinsk produkt. Moderlutene kunne konsentreres og krystallisasjons-prosessen gjentas for øket gjenvinning. 2. Fremstilling av 1-morfolin-4-yl-3-[4-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenoksy]-propan-2-ol: 4-(4,4,5,5-Tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenol (440 mg, 2 mmol) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av NaH (96 mg, 2 ekv) i DMF (10 ml) ved 0°C. Etter 1 time ble 2-hydroksy-7-oksa-4-azonia-spiro[3.5]nonan (714 mg, 2 ekv.) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble helt i mettet NH4CI-oppløsning og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble vasket med saltoppløsning, tørket over Na2S04og kondensert til tørrhet. Råproduktet ble renset med en silikagelkolonne under eluering med 2% metanol i metylenklorid, hvorved man fikk 220 mg produkt som et lyserødt faststoff (30%).<1>H-NMR: (400 MHz, DMSO-de): 5 7,58 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 6,915 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 4,89 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 3,98 (m, 3H), 3,55 (m, 4H), 2,40 (m, 6H), 1,27 (s, 12H). MS (m/e): 364[M+H]<+>(100%). 3. 1-(4-{6-Amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenoksy)-3-morfolin-4-yl-propan-2-ol ble fremstilt idet man fulgte metode 3 og startet utfra 5-brom-3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-2-ylamin og 1-morfolin-4-yl-3-[4-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenoksy]-propan-2-ol. ;Eksempel 1- 371: 4-Metyl-piperazin-1-karboksylsyre-(4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-amid ble fremstilt i henhold til metode 10. ;Eksempel I- 386: 3-{6-Amino-5-[1 -(2,6-diklor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-benzosyre ble fremstilt under anvendelse av den samme metode som for 4-[6-amino-5-(2-klor-3,6-difluor-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-benzosyre, ut fra 5-brom-3-[1- ;(2,6-diklor-fenyl)-etoksy]-pyridin-2-ylamin og 3-metoksykarbonylbenzenborsyre. ;Eksempel 1- 387: (3-{6-Amino-5-[1-(2,6-diklor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-((3R,5S)-3,5-dimetyl-piperazin-1-yl)-metanon ble fremstilt idet man fulgte metode 4 og startet ut fra 3-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-benzosyre og 3,5-dimetyl-piperazin. ;Eksempel 399: 4-{6-Amino-5-[1 -(2,6-diklor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-benzosyre ble fremstilt under anvendelse av den samme metode som for 4-[6-amino-5-(2-klor-3,6-difluor-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-benzosyre, ut fra 5-brom-3-[1-(2,6-diklor-fenyl)-etoksy]-pyridin-2-ylamin og 4-metoksykarbonylbenzenborsyre. ;Eksempel 400: 4-{6-Amino-5-[1-(2,6-diklor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-N-(2-pyrrolidin-1-yl-etyl)-benzamid ble fremstilt idet man fulgte metode 4 og startet ut fra 4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklorfenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-benzosyre og 2-pyrrolidin-1 -yl-etylamin ;Referanseeksempel I- 454: ; ; Til en oppløsning av 5-brom-3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-2-ylamin (5,00 g, 13,15 mmol) i DMF (73 ml) og vann (1 ml) ble det tilsatt Zn(CN)2(4,50 g, 26,3 mmol), Pd2(dba)3(0,602 g, 0,65 mmol) og DPPF (0,86 g, 1,55 mmol). Blandingen ble avgasset og gjennomblåst med nitrogen 3 ganger og deretter omrørt under nitrogen ved 100°C i 3 timer. Reaksjonsoppløsningen ble delt mellom etylacetat og vann. Den organiske fase ble vasket med en oppløsning av mettet NH4CI-kons. NH4OH-vann (4:1:4) og deretter tørket over MgS04. Råproduktet ble renset på en silikagelkolonne under eluering med etylacetat-heksaner (1:4) under tilveiebringelse av 6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksyj-nikotinonitril som et hvitt faststoff (4,15 g, 97% utbytte). ;Referanseeksempel I- 455: 6-Amino-5-[1 -(2,6-diklor-3-cyano-fenyl)-etoksyj-nikotinonitril ble oppnådd som biprodukt ved fremstilling av 6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl]-etoksy]-nikotinonitril. ;Referanseeksempel I- 456: 5-Aminometyl-3-[1 -(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-2-ylamin ble fremstilt med reduksjon av 6-amino-5-[1-(2,6- diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-nikotinonitril. Til en oppløsning av boran i THF (1,0 M, 16,8 ml, 16,8 mmol) ble det tilsatt 6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-nikotinonitril (785 mg, 2,41 mmol) i vannfritt THF (8 ml) ved 0°C under nitrogen. Reaksjons-oppløsningen ble omrørt under nitrogen ved 0°C i 5 timer, og deretter ble HCI-oppløsning (6N, 12 ml) tilsatt langsomt, fulgt av tilsetting av vann (12 ml) og metanol (80 ml). Blandingen ble omrørt natten over. Etter inndampning av løsningsmidlene ble residuet delt mellom diklormetan og NaOH-oppløsning (1 N). Vannfasen ble ekstrahert tre ganger, og de blandede ekstrakter ble tørket over MgS04. Etter filtrering, inndamping og høyvakuum-tørking ble det oppnådd et hvitt faststoffprodukt (750 mg, 94% utbytte). ;Referanseeksempel I- 457: (R)-2-Pyrrolidin-1-ylmetyl-pyrrolidin-1-karboksylsyre-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-ylmetyl}-amid ble fremstilt med den samme metode som for trinn 4 ved metode 11. ;Referanseeksempel I- 462: (S)-1-{6-Amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-etan-1,2-diol ble fremstilt som følger: Til en oppløsning av asymmetisk dihydroksyleringsblanding a (2,33 g) i en 1:1-blanding av t-BuOH og vann (8 ml av hver) avkjølt til 0°C ble det tilsatt 3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-vinyl-pyridin-2-ylamin (500 mg, 1,67 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C til utgangsmaterialet var oppbrukt. Tre ytterligere mengder av AD-blanding a ble tilsatt periodisk for øking av reaksjonshastigheten. Vann ble tilsatt (5 ml), og blandingen ble ekstrahert med EtOAc (3 x 20 ml). Den blandede organiske fase ble tørket over Na2S04og konsentrert. Råproduktet ble renset ved revers fase-HPLC under tilveiebringelse av (S)-1-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-etan-1,2-diol (320 mg, 53% utbytte). ;Referanseeksempel I- 463: (R)-1-{6-Amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-etan-1,2-diol ble fremstilt ved den samme metode som for eksempel I-462 med AD-blanding a. ;Referanseeksempel 11- 1 til II- 6: Forbindelsene ifølge eksempler 11-1 til II-6 ble fremstilt ifølge Suzuki-koplingsmetode 3 ut fra 5-brom-3-(2,6-diklor-benzyloksy)-pyrazin-2-ylamin og: 4-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenol (eksempel 11-1); 2-[4-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2- dioksaborolan-2-yl)-fenyl]isotiazolidin-1,1-dioksid (eksempel II-2); 3-{2-[4-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenoksy]-etyl}-morfolin (eksempel II-3); 4-{2-[4-(4,4,5,5- tetrametyl-tl^^Jdioksaborolan^-ylHenoksyJ-etylJ-morfolin (eksempel 11-4); 4-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3l2]dioksaborolan-2-yl)-fenylamin (eksempel II-5); og 4-(4,4,5,5-tetrametyl-[1 ,3,2]dioksaborolan-2-yl)-benzosyre (eksempel 11-6). ;Referanseeksempel 111- 7: {4[5-Amino-6-(2,6-diklor-benzyloksy)-pyrazin-2-yl]-fenyl}-[(2R)-2-pyrrolidin-1-ylmetyl-pyrrolidin-1-yl]-metanon ble fremstilt idet man fulgte amideringsmetode 4, ut fra 4-[5-amino-6-(2,6-diklor-benzyloksy)-pyrazin-2-yl]-benzosyre og (2R)-2-pyrrolidin-1-ylmetyl-pyrrolidin. ;Referanseeksempel II- 8: {4-[5-Amino-6-(2,6-diklor-benzyloksy)-pyrazin-2-yl]-fenyl}-(4-pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-yl)-metanon ble fremstilt idet man fulgte amideringsmetode 4, ut fra 4-[5-amino-6-(2,6-diklor-benzyloksy)-pyrazin-2-yl]-benzosyre og 4-pyrrolidin-1-yl-piperidin. ;Referanseeksempel II- 9 til II- 32: Forbindelsene ifølge eksempler II-9 til II-32 ble fremstilt idet man fulgte Suzuki-koplingsmetode 3, ut fra 5-brom-3-(2-klor-3,6-difluor-benzyloksy)-pyrazin-2-ylamin, og de følgende forbindelser fremstilt ifølge metoden i eksempel I-243: 2-morfolin-4-yl-etansulfonsyre-[4-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenyl]-amid (eksempel II-9); 2-piperidin-1-yl-etansulfonsyre-[4-(4,4I5,5-tetrametyl-[1I3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenyl]-amid (eksempel 11-10); 2-(4-hydroksy-piperidin-1-yl)-etansulfonsyre-[4-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenyl]-amid (eksempel 11-11); 2-pyrrolidin-1-yl-etansulfonsyre-[4-(4l4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-feny]-amid (eksempel 11-12); 2-[(3R)-3-hydroksy-pyrrolidin-1-yl]-etansulfonsyre-[4-(4,4,5,5-tetrametyK1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenyl]-amid (eksempel 11-13); 2-[(2S)-2-hydroksymetyl-pyrrolidin-1-yl]-etansulfonsyre-[4-(4,4)5,5-tetrametyl-[1,3,2]-dioksaborolan-2-yl)-fenyl]-amid (eksempel 11-14); 2-(cyklopropylmetyl-amino)-etansulfonsyre-[4-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenyl]-amid (eksempel 11-15); 2-dimetylamino-etansulfonsyre-[4-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenyl]-amid (eksempel 11-16); 2-dietylamino-etansulfonsyre-[4(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenyl]-amid (eksempel 11-17); 2-(4-acetyl-piperazin-1 -yl)-etansulfonsyre-[4-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenyl]-amid (eksempel 11-18); 2-[4-(2-hydroksy-acetyl)-piperazin-1-yl]-etansulfonsyre-[4-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenyl]-amid (eksempel 11-19); 2-cyklopropylamino-etansulfonsyre-[4-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenyl]-amid (eksempel II-20): 2-[(3R)-2-hydroksymetyl-pyrrolidin-1-yl]-etansulfonsyre-[3-(4,4,5,5-tetrametyl- ;[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenyl]-amid (eksempel 11-21); 2-(4-hydroksy-piperidin-1-yl)-etansulfonsyre-[3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1l3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenyl]-amid (eksempel 11-22); 2-(4-acetyl-piperazin-1 -yl)-etansulfonsyre-[3-(4I4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenyl]-amid (eksempel II-23); 2-piperidin-1-yl-etansulfonsyre-[3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1I3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenyl]-amid (eksempel II-24); 2-dietylamino-etansulfonsyre-[3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenyll-amid (eksempel II-25); 2-morfolin-4-yl-etansulfonsyre-[3-(4,4)5,5-tetrametyl-[1l3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenyl]-amid (eksempel II-26); 2-pyrrolidin-1-yl-etansulfonsyre-[3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenyl]-amid (eksempel II-27); 2-dimetylamino-etansulfonsyre-[3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3I2]dioksaborolan-2-yl)-fenyl]-amid (eksempel II-28); 2-[4-(2-hydroksy-acetyl)-piperazin-1-yl]-etansulfonsyre-[3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenyl]-amid (eksempel II-29); 2-(cyklopropylmetyl-amino)-etansulfonsyre-[3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenyl]-amid (eksempel II-30); 2-[(3R)-3-hydroksy-pyrrolidin-1-yl]-etansulfonsyre-[3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3I2]dioksaborolan-2-yl)-fenyl]-amid (eksempel 11-31); og 2-cyklopropylamino-etansulfonsyre-[3-(4l4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl-fenyl]-amid (eksempel II-32). ;Referanseeksempel II- 33: 4-[5-Amino-6-(2-klor-3,6-difluor-benzyloksy)-pyrazin-2-yl]-benzosyre ble fremstilt idet man fulgte Suzuki-koplingsmetode 3, ut fra 5-brom-3-(2-klor-3,6-difluor-benzyloksy)-pyrazin-2-ylamin og 4-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksa-borolan-2-yl)-benzosyre. ;Referanseeksempel II- 34: {4-[5-Amino-6-(2-klor-3,6-difluor-benzyloksy-pyrazin-2-yl]-fenyl}-[(2R)-2-pyrrolidin-1-ylmetyl-pyrrolidin-1-yl]-metanon ble fremstilt idet man fulgte amideringsmetode 4, ut fra 4-[5-amino-6-(2-klor-3,6-difluor-benzyloksy)-pyrazin-2-yl]-benzosyre og (2R)-2-pyrrolidin-1-ylmetyl-pyrrolidin. ;Referanseeksempel II- 35 til 11- 46:Forbindelsene ifølge eksempler II-35 til II-46 ble fremstilt ifølge amideringsmetode 4, ut fra 4-[5-amino-6-(2-klor-3,6-difluor-benzyloksy)-pyrazin-2-yl]-benzosyre og: 2-pyrrolidin-1-yl-etylamin (eksempel II-35); (S)-pyrrolidin-3-yl-karbaminsyre-tert-butylester, fulgt av fjerning av Boc-beskyttelsesgruppe med trifluoreddiksyre i diklormetan (eksempel II-36); 1-[4-(2-amino-etyl)-piperazin-1-yl]-etanon (eksempel II-37); 3-pyrrolidin-1-yl-propylamin (eksempel II-38); (3S)-3-dimetylamino-pyrrolidin (eksempel II-39); (R)-pyrrolidin-3- yl-karbaminsyre-tert-butylester, fulgt av fjerning av Boc-beskyttelsesgruppe med trifluoreddiksyre i diklormetan (eksempel 11-40); 3,5-dimetyl-piperazin (eksempel II-41); 4-pyrrolidin-1-yl-piperidin (eksempel II-42); 3-morfolin-4-yl-propylamin (eksempel II-43); 1-metyl-piperidin-4-ylamin (eksempel II-44); 2-morfolin-4-yl-etylamin (eksempel II-45); og N-metylpiperazin (eksempel II-46). ;Referanseeksempel II- 47: 3-[5-Amino-6-(2-klor-3,6-difluor-benzyloksy)-pyrazin-2-yl]-benzosyre ble fremstilt idet man fulgte Suzuki-koplingsmetode 3, ut fra 5-brom-3-(2-klor-3,6-difluor-benzyloksy)-pyrazin-2-ylamin (eksempel ll(b)) og 3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-benzosyre (Aldrich, Milwaukee). ;Referanseeksempel II- 48 til II- 60: Forbindelsene ifølge eksempler II-48 til II-60 ble fremstilt ifølge amideringsmetode 4, ut fra 3-[5-amino-6-(2-klor-3,6-difluor-benzyloksy)-pyrazin-2-yl]-benzosyre og: N-metylpiperazin (eksempel II-48); (R)-pyrrolidin-3-yl-karbaminsyre-tert-butylester, fulgt av fjerning av Boc-beskyttelsesgruppe med trifluoreddiksyre i diklormetan (eksempel II-49); (S)-pyrrolidin-3-yl-karbaminsyre-tert-butylester, fulgt av fjerning av Boc-beskyttelsesgruppe med trifluoreddiksyre i diklormetan (eksempel II-50); 3,5-dimetyl-piperazin (eksempel 11-51); 3-morfolin-4-yl-propylamin (eksempel II-52); 4-pyrrolidin-1-yl-piperidin (eksempel II-53); (3S)-3-dimetylamino-pyrrolidin (eksempel II-54); 2-pyrrolidin-1-yl-etylamin (eksempel II-55); 1-metyl-piperidin-4-ylamin (eksempel II-56); (2S)-pyrrolidin-1-ylmetyl-pyrrolidin (eksempel II-57); 2-morfolin-4-yl-etylamin (eksempel II-58); 2-(4-acetyl-piperazin-1-yl)-etylamin (eksempel II-59); og 3-pyrrolidin-1-yl-propylamin (eksempel II-60). ;Referanseeksempel 11- 61: 3-(2-Klor-3,6-difluor-benzyloksy)-5-(1 H-indol-5-yl)-pyrazin-2-ylamin ble fremstilt ut fra 5-brom-3-(2-klor-3,6-difluor-benzyloksy)-pyrazin-2-ylamin og indol-5-borsyre idet man fulgte metode 3. ;Referanseeksempel II- 62 til 11- 68:Forbindelsene ifølge eksempler II-62 til Il-es ble fremstilt i henhold til metode 5, ut fra 3-(2-klor-3,6-difluor-benzyloksy)-5-(1H-indol-5-yl)-pyrazin-2-ylamin og: pyrrolidin (eksempel II-62); dietylamin (eksempel II-63); 1-piperazin-1-yl-etanon (eksempel II-64); 2,6-dimetyl-morfolin (eksempel II-65); N-(S)-pyrrolidin-3-yl-acetamid (eksempel II-66); piperidin (eksempel II-67); og morfolin (eksempel II-68). ;Referanseeksempel II- 69: 3-[1 -(2-Klor-3,6-difluor-fenyl)-2-metyl-propoksy]-5-[4-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-fenyl]-pyrazin-2-ylamin ble fremstilt idet man fulgte Suzuki-koplingsmetode 3, utfra 5-brom-3-[1-(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-2-metyl- propoksy]-pyrazin-2-ylamin og 4-{2-[4-(4,4)5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenoksy]-etyl}-morfolin. ;Referanseeksempel II- 70: (3-[1 -(2-Klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-5-[4-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-fenyl]-pyrazin-2-ylamin, forbindelse med trifluoreddiksyre, ble fremstilt idet man fulgte Suzuki-koplingsmetode 3, ut fra 5-brom-3-[1-(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-2-metyl-propoksy]-pyrazin-2-ylamin og 4-{2-[4-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenoksy]-etyl}-morfolin. Produktet ble renset med preparativ reversert fase C-18-HPLC under eluering med acetonitril-vann-trifluoreddiksyre, og oppnådd som et trifluoreddiksyresalt. ;Referanseeksempel 11- 71 til II- 83: Forbindelsene ifølge eksempler II-71 til II-83 ble fremstilt ifølge Suzuki-koplingsmetode 3, ut fra 5-brom-3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyrazin-2-ylamin og: 4-{2-[4-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksa-borolan-2-yl)-fenoksy]-etyl}-morfolin, fulgt av rensing med preparativ reversert fase C-18-HPLC under eluering med acetonitril-vann-trifluoreddiksyre og oppnådd som et trifluoreddiksyresalt (eksempel 11-71); N-[4-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksa-borolan-2-yl)-fenyl]-metan-sulfonamid (eksempel II-72); 2-pyrrolidin-1-yl-etansulfonsyre-[4-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenyl]-amid (fremstilt som i eksempel I-243) (eksempel II-73); 2-(4-hydroksy-piperidin-1-yl)-etansulfonsyre-[4-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenyl]-amid (fremstilt som i eksempel I-243) (eksempel II-74); 2-piperidin-1-yl-etansulfonsyre-[4-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]-dioksaborolan-2-yl)-fenyl]-amid (fremstilt ifølge metoden i eksempel I-243) (eksempel II-75); 2-(cyklopropylmetyl-amino)-etansulfonsyre-[4-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenyl]-amid (fremstilt som i eksempel I-243) (eksempel II-76); 2-[(3R)-3-hydroksy-pyrrolidin-1-yl]-etansulfonsyre-[4-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenyl]-amid (fremstilt som i eksempel I-243) (eksempel II-77); 2-[(2S)-2-hydroksymetyl-pyrrolidin-1-yl]-etansulfonsyre-[4-(4,4,5,5-tetrametyl[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenyl]-amid (fremstilt som i eksempel I-243) (eksempel II-78); 2-dimetylamino-etansulfonsyre-[4-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenyl]-amid (fremstilt som i eksempel I-243) (eksempel II-79); 2-morfolin-4-yl-etansulfonsyre-[4-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenyl]amid (fremstilt som i eksempel I-243) (eksempel II-80); 2-dietylamino-etansulfonsyre-[4-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenyl]-amid (fremstilt som i eksempel I-243) ;(eksempel 11-81); 2-cyklopropylamino-etansulfonsyre-[4-(4,4,5,5-tetrametyl- ;[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenyl]amid (fremstilt som i eksempel I-243); og 3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-benzosyre (eksempel II-83). ;Referanseeksempel II- 84 til II- 88: Forbindelsene ifølge eksempler II-84 til II-88 ble fremstilt ifølge amideringsmetode 4, ut fra 3-{5-amino-6-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyrazin-2-yl}-benzosyre og: (S)-pyrrolidin-3-yl-karbaminsyre-tert-butylester, fulgt av fjerning av Boc-beskyttelsesgruppe med trifluoreddiksyre i diklormetan (eksempel II-84); (R)-pyrrolidin-3-yl-karbaminsyre-tert-butylester, fulgt av fjerning av Boc-beskyttelsesgruppe med trifluoreddiksyre i diklormetan (eksempel II-85); (2R)-2-pyrrolidin-1-ylmetyl-pyrrolidin (eksempel II-86); 2-(4-acetyl-piperazin-1-yl)-etylamin (eksempel II-87); og (2S)-pyrrolidin-1-ylmetyl-pyrrolidin (eksempel II-88). ;Referanseeksempel II- 89: 3-{5-Amino-6-[1 -(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-pyrazin-2-yl}-benzosyre ble fremstilt idet man fulgte Suzuki-koplingsmetode 3, ut fra 5-brom-3-[1-(2-klor-3,6-difluorfenyl)-etoksy]-pyrazin-2-ylamin og 3-[4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-benzosyre. ;Referanseeksempel II- 90: 3-{5-amino-6-[1 -(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyrazin-2-yl}-N-(1-metylpiperidin-4-yl)-benzamid ble fremstilt idet man fulgte amideringsmetode 4, utfra 3-{5-amino-6-[1-(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-pyrazin-2-yl}-benzosyre og 1-metyl-piperidin-4-ylamin. ;Referanseeksempel 111- 91: 3-{5-Amino-6-[1 -(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyrazin-2-yl}-N-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-benzamid ble fremstilt idet man fulgte amideringsmetode 4, utfra 3-{5-amino-6-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyrazin-2-yl}-benzosyre og 3-pyrrolidin-1-yl-propylamin. ;Referanseeksempel II- 92: (3-{5-Amino-6-[1 -(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyrazin-2-yl}-fenyl)-(4-pyrrolidin-1 -yl-piperidin-1 -yl)-metanon ble fremstilt idet man fulgte amideringsmetode 4, ut fra 3-{5-amino-6-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyrazin-2-yl}-benzosyre og 4-pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-ylamin. ;Referanseeksempel II- 93: 4-[5-Amino-6-(3-fluor-2-trifluormetyl-benzyloksy)-pyrazin-2-yl]-benzosyre ble fremstilt idet man fulgte Suzuki-koplingsmetode 3, ut fra 5-brom-3-(3-fluor-2-trifluormetyl-benzyloksy)-pyrazin-2-ylamin og 3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-benzosyre. ;Referanseeksem<p>el II- 94: 4-[5-Amino-6-(3-fluor-2-trifluormetyl-benzyloksy)-pyrazin-2-yl]-N-(2-morfolin-4-yl-etyl)-benzamid ble fremstilt idet man fulgte amideringsmetode 4, ut fra 4-[5-amino-6-(3-fluor-2-trifluormetyl-benzyloksy)- ;pyrazin-2-yl]-benzosyre og 2-morfolin-4-yl-etylamin. ;Referanseeksem<p>el 11- 95: 4-[5-Amino-6-(3-fluor-2-trifluormet<y>l-benz<y>loks<y>)-pyrazin-2-yl]-N-(1-metyl-piperidin-4-yl)-benzamid ble fremstilt idet man fulgte amideringsmetode 4, ut fra 4-[5-amino-6-(3-fluor-2-trifluormetyl-benzyloksy)-pyrazin-2-yl]-benzosyre og 1-metyl-piperidin-4-ylamin. ;Referanseeksempel II- 96 til 11- 211 ble fremstilt ifølge metodene angitt i ;tabellene her i dokumentet, bortsett fra det som spesifikt er beskrevet i de følgende avsnitt. ;Referanseeksempel 11- 108: 4-{5-Amino-6-[1 -(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-pyrazin-2-yl}-benzosyre ble fremstilt under anvendelse av den samme metode som for 4-[6-amino-5-(2-klor-3,6-difluor-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-benzosyre, utfra 5-brom-3-[1-(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-pyrazin-2-ylamin og 4metoksykarbonylbenzenborsyre. ;Referanseeksempel 11- 109: 4-{5-Amino-6-[1 -(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-pyrazin-2-yl}-N-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-benzamid ble fremstilt idet man fulgte metode 4 og startet ut fra 4-{5-amino-6-[1-(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-pyrazin-2-yl}-benzosyre og 3-pyrrolidin-1-yl-propylamin. ;Referanseeksempel 11- 121: 3-[5-Amino-6-(3-fluor-2-trifluormetyl-benzyloksy)-pyrazin-2-yl]-benzosyre med anvendelse av de samme metoder som for 4-[6-amino-5-(2-klor-3,6-difluor-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-benzosyre, ut fra 5-brom-3-(3-fluor-2-trifluormetyl-benzyloksy)-pyrazin-2-ylamin og 3-metoksykarbonylbenzen-borsyre. ;Referanseeksempel 11- 122: {3-[5-Amino-6-(3-fluor-2-trifluormetyl-benzyloksy)-pyrazin-2-yl]-fenyl}-(4-pyrrolidin-1 -yl-piperidin-1 -yl)-metanon ble fremstilt idet man fulgte metode 4 og startet ut fra 3-[5-amino-6-(3-fluor-2-trifluormetyl-benzyloksy)-pyrazin-2-yl]-benzosyre og 4-pyrrolidin-1 -yl-piperidin-1 - ylamin. ;Referanseeksempel 111- 145: 4-{5-Amino-6-[1 -(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyrazin-2-yl}-benzosyre ble fremstilt under anvendelse av den samme metode som for 4-[6-amino-5-(2-klor-3,6-difluor-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-benzosyre, utfra 5-brom-3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyrazin-2-ylamin og 4- metoksykarbonylbenzenborsyre. ;Referanseeksempel 11- 148: 4-{5-Amino-6-[1 -(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyrazin-2-yl}-N-((R)-2-hydroksy-3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-benzamid ble fremstilt idet man fulgte metode 4 og startet ut fra 4-{5-amino-6-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyrazin-2-yl}-benzosyre og (R)-2-hydroksy-3-pyrrolidin-1 -yl-propylamin. ;Referanseeksempel 11- 156: 4-{5-Amino-6-[1 -(2,6-diklor-fenyl)-etoksy]-pyrazin-2-yl}-benzosyre ble fremstilt under anvendelse av den samme metode som for 4-[6-amino-5-(2-klor-3,6-difluor-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-benzosyre, ut fra 5-brom-3-[1-(2,6-diklor-fenyl)-etoksy]-pyrazin-2-ylamin og 4-metoksykarbonylbenzenborsyre. ;Referanseeksempel 11- 157: (4-{5-Amino-6-[1 -(2,6-diklor-fenyl)-etoksy]-pyrazin-2-yl}-fenyl)-(4-pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-yl)-metanon ble fremstilt idet man fulgte metode 4 og startet ut fra 4-{5-amino-6-[1-(2,6-diklor-fenyl)-etoksy]-pyrazin-2-yl}-benzosyre og 4-pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-ylamin. ;Referanseeksempel 11- 168: 3-{5-Amino-6-[1 -(2,6-diklor-fenyl)-etoksy]-pyrazin-2-yl}-benzosyre ble fremstilt under anvendelse av den samme metode som for 4-[6-amino-5-(2-klor-3,6-difluor-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-benzosyre, ut fra 5-brom-3-[1-(2,6-diklor-fenyl)-etoksy]-pyrazin-2-ylamin og 3-metoksykarbonylbenzenborsyre. ;Referanseeksempel 11- 169: 3-{5-Amino-6-[1-(2,6-diklor-fenyl)-etoksy]-pyrazin-2-yl}-N-(1-metylpiperidin-4-yl)-benzamid ble fremstilt idet man fulgte metode 4 og startet ut fra 3-{5-amino-6-[1-(2,6-diklor-fenyl)-etoksy]-pyrazin-2-yl}-benzosyre og 1-metyl-piperidin-4-ylamin. ;Referanseeksempel 11- 193: 5-[5-Amino-6-(2-klor-3,6-difluor-benzyloksy)-pyrazin-2-yl]-tiofen-2-karboksylsyre ble fremstilt idet man fulgte metode 3 og startet ut fra 5-brom-3-(2-klor-3,6-difluorbenzyloksy)-pyrazin-2-ylamin og 5-karboksytiofen-2-borsyre. ;Referanseeksempel 11- 194: {5-[5-Amino-6-(2-klor-3,6-difluor-benzyloksy)-pyrazin-2-yl]-tiofen-2-yl}-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-metanon ble fremstilt idet man fulgte metode 4 og startet ut fra 5-[5-amino-6-(2-klor-3,6-difluor-benzyloksy)-pyrazin-2-yl]-tiofen-2-karboksylsyre og 4-metyl-piperazin-1 -ylamin. ;Eksempler L- 1 til L- 176 ble fremstilt i henhold til metode 40.1 tabell 5 er forbindelsene gruppert i avsnitt, idet hvert avsnitt har en bokstavbetegnelse. Eksempelnumrene er angitt fra venstre mot høyre i radene. I avsnitt A er for eksempel forbindelsene i toppraden, fra venstre mot høyre, eksemplene L-1 til L-4, og forbindelsene i den andre rad er, fra venstre mot høyre, eksemplene L-5 - L-8. ;% Inhibering er prosent c-MET-inhibering ved 50 nM. ;Eksempler L- 177 til L- 352 ble fremstilt i henhold til metode 41.1 tabell 6 er forbindelsene gruppert i avsnitt, idet hvert avsnitt har en bokstavbetegneise. Eksempelnumrene er angitt fra venstre mot høyre i rader. % Inhibering er prosent c-MET-inhibering ved 1 \ iM. ;Eksempler L- 353 til L- 548 ble fremstilt i henhold til metode 42.1 tabell 7 er forbindelsene gruppert i avsnitt, idet hvert avsnitt har en bokstavbetegnelse. Eksempelnumrene er angitt fra venstre mot høyre i rader. % Inhibering er prosent c-MET-inhibering ved 1 yM. ;Eksempler L- 549 til L- 636 ble fremstilt i henhold til metode 43. I tabell 8 er forbindelsene gruppert i avsnitt, idet hvert avsnitt har en bokstavbetegnelse. Eksempelnumrene er angitt fra venstre mot høyre i rader. % Inhibering er prosent c-MET-inhibering ved 1 jaM. ;BIOLOGISKE EKSEMPLER ;Man vil forstå at i hvilken som helst gitt serie av forbindelser vil det bli observert en rekke biologiske aktiviteter. Ved sine for tiden foretrukne aspekter angår denne oppfinnelse nye forbindelser som er i stand til å modulere, regulere og/eller hemme proteinkinaseaktiviteten. Følgende analyser kan anvendes til utvelging av de forbindelser som viser den optimale grad av den ønskede aktivitet. ;Analysemetoder ;Følgende in vitro-analyse kan anvendes til bestemmelse av nivået av aktivitet og effekt av de forskjellige forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse på én eller flere av PK. Liknende analyser kan utformes langs de samme linjer for hvilken som helst PK under anvendelse av teknikker som er velkjente på området. En litteraturhenvisning er tilveiebrakt (Technikova-Dobrova Z, Sardanelli AM, Papa S FEBS Lett. 1991 4. nov; 292: 69-72). ;Den generelle metode er som følger: forbindelser og kinaseanalyse-reagenser innføres i testbrønner. Analysen igangsettes ved tilsetting av kinase-enzymet. Enzyminhibitorer reduserer den målte aktivitet av enzymet. ;Ved den kontinuerlig koplede spektrofotometriske analyse bestemmes den tidsavhengige dannelse av ADP ved kinasen ved analyse av hastigheten av forbruk av NADH ved måling av reduksjonen i absorbans ved 340 nm. Etter hvert som PK danner ADP, blir det gjen-omdannet til ATP ved reaksjon med fosfoenolpyruvat og pyruvatkinase. Pyruvat dannes også ved denne reaksjon. Pyruvat omdannes deretter til laktat ved reaksjon med laktatdehydrogenase, som samtidig omdanner NADH til NAD. NADH har en målbar absorbans ved 340 nm, mens NAD ikke har dette. ;Den for tiden foretrukne protokoll for utførelse av de kontinuerlig koplede spektrofotometriske forsøk for spesifikke PK er angitt nedenfor. Imidlertid er tilpasning av denne protokoll for bestemmelse av aktiviteten av forbindelser overfor andre RTK, samt for CTK og STK, godt innenfor kunnspkapsrammen hos fagfolk på området. ;HGFR kontinuerlig koplet spektrofotometrisk analyse ;Denne analyse analyserer tyrosinkinaseaktiviteten av HGFR på Met-2-substratpeptidet, et peptid som stammer fra aktiveringssløyfen for HGFR. Materialer og reagenser: ;1. HGFR-enzym fra Upstate (Met, aktiv) kat. nr. 14-526 ;2. Met-2-peptid (HGFR-aktiveringssløyfe) Ac-ARDMYDKEYYSVHNK ;(MW = 1960). Oppløs i 200 mM HEPES, pH 7,5 ved 10 mM forråd. ;3. 1 M PEP (fosfo-enol-pyruvat) i 200 mM HEPES, pH 7,5 ;4. 100 mM NADH (B-nikotinamid-adenin-dinukleotid, redusert form) i ;200 mM HEPES, pH 7,5 ;5. 4 M MgCl2(magnesiumklorid) i ddH20 ;6. 1 M DTT (ditiotreitol) i 200 mM HEPES, pH 7,5 ;7. 15 enhetert/ml LDH (melkesyredehydrogenase) ;8. 15 enheter/ml PK (pyruvatkinase) ;9. 5M NaCI oppløst i ddH20 ;10. Tween-20 (proteinkvalitet) 10% oppløsning ;11. 1 M HEPES-buffer: (N-[2-hydroksyetyl]piperazin-N-[2-etansulfonsyre]), natriumsalt. Oppløs i ddH20, juster pH til 7,5, bring volumet til 1 I. Filtrer ved 0,1^m. 12. Vann av HPLC-kvalitet; Burdick og Jackson nr. 365-4,1 X 4 liter ;(eller ekvivalent) ;13. 100% DMSO (SIGMA) ;14. Costar nr. 3880 - svarte, klare flatbunnede halvområde-plater for K,-bestemmelse og % inhibering 15. Costar nr. 3359 - 96 brønns polypropylenplater, rundbunnede for ;seriefortynninger ;16. Costar nr. 3635 - UV-plate klare, flatbunnede plater for % inhibering ;17. Beckman DU-650 med mikrocelleholdere ;18. Beckman 4-posisjons mikrocelle-kyvette ;Metode: ;Prep-fortynningsbuffer (DB) for enzym (for 30 ml prep) ;1. DB sluttkonsentrasjon er 2 mM DTT, 25 mM NaCI2, 5 mM MgCI2, ;0,01% Tween-20 og 50 mM HEPES-buffer, pH 7,5. ;2. Lag opp 50 mM HEPES ved tilsetting av 1,5 ml 1 M HEPES i 28,1 ml ;ddH20. Tilsett resten av reagensene. I 50 ml konisk medisinglass, tilsett 60 lii 1M DTT, 150 pl 5 M NaCI2, 150 ul 1M MgCI2og 30 ul 10% Tween-20, noe som gir et totalt volum på 30 ml. ;3. Virvelbland i 5-10 sekunder. ;4. Porsjoner ut DB med 1 ml/rør og merk rørene med "DB HGFR". ;5. Bemerk: Dette kan tillages og oppbevares før tiden. ;6. Frys ubrukte porsjoner i mikrosentrifugerør ved -20°C i ;fryseinnretning. ;Prep forbindelser ;1. For forbindelsesfortynningsplate, tilsett 4 (il 10 mM forråd i kolonne 1 i plate, og bring volumet til 100 ul med 100% DMSO. 2. Sett opp Precision 2000-fortynningsmetoden. En sluttkonsentrasjon på 200 uM ;forbindelse i 50% DMSO, 100 mM HEPES (1:2 seriefortynning). ;Prep koplet enzymatisk buffer: ;1. Sluttkonsentrasjon i analyse: ;Reagens (forrådskons.) Sluttkons. i analyse ;a. PEP (1 M) 1 mM ;b. NADH (100 mM) 300 uM ;c. MgCI2 (4 M) 20 mM ;d. DTT (1 M) 2 mM ;e. ATP (500 mM) 300 uM ;f. HEPES 200 mM (pH 7,5) 100 mM ;g. Pyruvatkinase (PK) 15 enheter/ml ;h. Melkesyredehydrogenase (LDH) 15 enheter/ml i. Met-2-peptid (10 mM) 0,500 mM ;j. HGFR 50 nM ;2. For en 10 ml reaksjonsbuffer, tilsett 10 ul 1M PEP, 33 ul 100 mM NADH, 50 ul 4M MgCI2, 20 ul 1M DTT, 6 ul 500 mM ATP og 500 ul 10 mM Met-2-peptid til ;100 mM HEPES-buffer pH 7,5 og virvle/bland. ;3. Tilsett koplingsenzymer, LDH og PK, til reaksjonsblanding. Bland ved forsiktig ;inversjon. ;Kjøring av prøver ;1. Spektrofotometerinnstillinger: ;i. Absorbans-bølgelengde (X): 340 nm ;ii. Inkubasjonstid: 10 min ;iii. Kjøretid: 10 min ;iv. Temperatur: 37°C ;2. Tilsett 85 ul CE-reaksjonsblanding i hver brønn i analyseplaten. ;3. Tilsett 5 ul fortynnet forbindelse i en brønn i analyseplaten. ;4. Tilsett 5 (il 50% DMSO for negativ kontroll i siste kolonne i analyseplaten. ;5. Bland med multikanal-pipetteapparat eller orbital-risteapparat. ;6. For-inkuber i 10 minutter ved 37°C. ;7. Tilsett 10 ul 500 nM HGFR i hver brønn i analyseplaten; den endelige ;HGFR-konsentrasjon er 50 nM i et totalt sluttvolum på 100 ul. ;8. Mål aktiviteten i 10 minutter ved X = 340 nm og 37°C. ;Følgende in vitro-analyser kan anvendes til bestemmelse av nivået for aktivitet og effekt av de forskjellige forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse på én eller flere PK. Liknende analyser kan utformes langs de samme linjer for hvilken som helst PK under anvendelse av teknikker som er velkjente på området. ;Flere av analysene beskrevet her i dokumentet utføres i et ELISA-(Enzym-bundet immunsorpsjons-sandwich-analyse)-format (Voller, et al., 1980, "Enzyme-Linked Immunosorbent Assay", Manual of Clinical Immunology, 2. utg., Rose og Friedman, Am. Soc. Of Microbiology, Washington, D.C., s. 359-371). Generell metode er som følger: en forbindelse innføres i celler som uttrykker testkinasen, enten naturlig eller rekombinant, i et utvalgt tidsrom, hvoretter man, hvis testkinasen er en reseptor, tilsetter en ligand som er kjent for å aktivere reseptoren,. Cellene lyseres, og lysatet overføres til brønnene i en ELISA-plate som på forhånd er belagt med et spesifikt antistoff som gjenkjenner substratet for den enzymatiske fosforyleringsreaksjon. Ikke-substrat-komponenter i cellelysatet vaskes bort, og mengden av fosforylering på substratet påvises med et antistoff som spesifikt gjenkjenner fosfotyrosin sammenliknet med kontrollceller som ikke var blitt brakt i kontakt med en testforbindelse. ;De for tiden foretrukne protokoller for utførelse av ELISA-forsøkene for spesifikke PK er tilveiebrakt nedenfor. Imidlertid er tilpasning av disse protokoller for bestemmelse av aktiviteten av forbindelser mot andre RTK, samt for CTK og STK, godt innenfor rammen for kunnskapen hos fagfolk på området. ;Andre analyser beskrevet her i dokumentet måler mengden av DNA dannet som svar på aktivering av en testkinase, som er et generelt mål for en proliferativ respons. Generell metode for denne analyse er som følger: en forbindelse introduseres for celler som uttrykker testkinasen, enten naturlig eller rekombinant, for et valgt tidsrom, hvoretter, hvis testkinasen er en reseptor, det tilsettes en ligand som er kjent for å aktivere reseptoren. Etter inkubering minst natten over, tilsettes et DNA-merkingsreagens så som 5-bromdeoksyuridin (BrdU) eller<3>H-tymidin. Mengden av merket DNA påvises med enten et anti-BrdU-antistoff eller ved måling av radioaktivitet, og sammenliknes med kontrollceller som ikke er brakt i kontakt med en testforbindelse. ;MET- TRANSFOSFORYLERINGSANALYSE ;Denne analyse anvendes til måling av fosfotyrosin-nivåer på et poly(glutaminsyre:tyrosin, 4:1)-substrat som et middel for identifisereing av agonister/antagonister til met-transfosforylering av substratet. ;Materialer og reagenser: ;1. Corning 96-brønns ELISA-plater, Coming katalog nr. 25805-96. ;2. Poly(glu-tyr), 4:1, Sigma, kat. nr: P 0275. ;3. PBS, Gibco katalog nr. 450-1300EB ;4. 50 mM HEPES ;5. Blokkeringsbuffer: Løs opp 25 g bovint serumalbumin, Sigma kat. nr. A-7888, i 500 ml PBS, filtrer gjennom et 4 um filter. 6. Renset GST-fusjonsprotein inneholdende Met-kinasedomenet, SUGEN, Inc. ;7. TBST-buffer. ;8. 10% vandig (MilliQue H20) DMSO. ;9. 10 mM vandig (dH20) adenosin-5-trifosfat, Sigma kat. nr. A-5394. 10. 2X Kinasefortynningsbuffer: for 100 ml, bland 10 ml 1M HEPES ved pH 7,5 med 0,4 ml 5% BSA/PBS, 0,2 ml 0,1 M natriumortovanadat og 1 ml 5M natriumklorid i 88,4 ml dH20. 11. 4X ATP-reaksjonsblanding: for 10 ml, bland 0,4 ml 1 M manganklorid og 0,02 ml 0,1 M ATP i 9,56 ml dH20. 12. 4X blanding av negative kontroller: for 10 ml, bland 0,4 ml 1 M manganklorid i 9,6 ml dH20. 13. NUNC 96-brønns V-bunns-polypropylenplater, Applied Scientific katalog nr. S-72092. ;14. 500 mM EDTA. ;15. Antistoff-fortynningsbuffer: for 100 ml, bland 10 ml 5% BSA/PBS, 0,5 ml 5%, Carnation<®>melkepulver i PBS og 0,1 ml 0,1 M natriumortovanadat i 88,4 ml TBST. ;16. Polyklonalt kanin-antifosfotyrosin-antistoff, SUGEN, Inc. ;17. Geite-antikanin-pepperrotperoksidase-konjugert antistoff, Biosource, Inc. 18. ABTS-oppløsning: for 1 I, bland 19,21 g citronsyre, 35,49 g Na2HP04og 500 mg ARTS med tilstrekkelig dH20 til at det blir 1 liter. 19. ABTS/H202: bland 15 ml ABTS-oppløsning med 2 (al H202fem minutter før bruk. ;20. 0,2 M HCI ;Metode: ;1. Belegg ELISA-plater med 2 ug Poly(Glu-Tyr) i 100 (al PBS, hold natten over ved 4°C. ;2. Blokkér platen med 150 ul 5% BSA/PBS i 60 min. ;3. Vask platen to ganger med PBS, og deretter én gang med 50 mM Hepes-buffer pH 7,4. 4. Tilsett 50 ul av den fortynnede kinase i alle brønnene. (Renset kinase er fortynnet med kinasefortynningsbuffer. Sluttkonsentrasjonen skal være 10 ng/beønn). 5. Tilsett 25 ul av testforbindelsen (i 4% DMSO) eller DMSO alene (4% i ;dH20) for kontroller til platen. ;6. Inkuber kinase/forbindelse-blandingen i 15 minutter. ;7. Tilsett 25 ul 40 mM MnCI2i de negative kontrollbrønner. ;8. Tilsett 25 ul ATP/MnCI2-blanding i alle de andre brønner (bortsett fra de negative kontroller). Inkuber i 5 min. ;9. Tilsett 25 (al 500 mM EDTA for å stoppe reaksjonen. ;10. Vask platen 3x med TBST. ;11. Tilsett 100 ul polyklonalt kanin-anti-Ptyr fortynnet 1:10 000 i antistoff-fortynningsbuffer i hver brønn. Inkubér, med risting, ved romtemperatur i én time. ;12. Vask platen 3x med TBST. ;13. Fortynn Biosource HRP-konjugert anti-kanin-antistoff 1: 6 000 i antistoff-fortynningsbuffer. Tilsett 100 (il pr. brønn og inkubér ved romtemperatur, med risting, i én time. ;14. Vask platen 1X med PBS. ;15. Tilsett 100 ul ABTS/H202-oppløsning i hver brønn. ;16. Hvis nødvendig, stopp reaksjonen som er under utvikling, ved tilsetning av 100 ul 0,2M HCI pr. brønn. 17. Avles platen på Dynatech MR7000 ELISA-leser med testfilteret ved 410 nM og referansefilteret ved 630 nM. ;BrdU- INNLEMMINGSANALYSER ;Ved følgende analyser anvendes celler konstruert for å uttrykke en utvalgt reporter, og deretter evalueres virkningen av en aktuell forbindelse på aktiviteten av ligand-indusert DNA-syntese ved bestemmelse av BrdU-inkorporering i DNA. ;Følgende materialer, reagenser og metode er generelle for hver av de følgende BrdU-inkorporeringsanalyser. Varianser i spesifikke analyser bemerkes. Generelle materialer og reagenser: ;1. Den passende ligand. ;2. De passende konstruerte celler. ;3. BrdU-merkingsreagens: 10 mM, i PBS. pH 7,4 (Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN). 4. FixDenat: fikseringsoppløsning (Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN). 5. Anti-BrdU-POD: monoklonalt museantistoff konjugert med ;peroksidase (Chemicon, Temecula, CA). ;6. TMB-substratoppløsning: tetrametylbenzidin (TMB, klar til bruk, Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN). ;7. PBS vaskeoppløsning : 1X PBS, pH 7,4. ;8. Albumin, bovint (BSA), fraksjon V-pulver (Sigma Chemical Co., ;USA). ;Generell metode: ;1. Cellene utsås med 8000 celler/brønn i 10% CS, 2mM Gin i DMEM, i en 96 brønns-plate. Cellene inkuberes natten over ved 37°C i 5% C022. Etter 24 timer vaskes cellene med PBS og blir deretter "serum-utsultet" i serumfritt medium (0%CS DMEM med 0,1% BSA) i 24 timer. 3. På dag 3 tilsettes den passende ligand og testforbindelsen til cellene samtidig. De negative kontrollbrønner får serumfritt DMEM med kun 0,1% BSA; de positive kontrollceller får liganden, men ingen testforbindelse. Testforbindelsene tilberedes i serumfritt DMEM med ligand i en 96 brønns-plate, og seriefortynnes for 7 testkonsentrasjoner. 4. Etter 18 timers ligandaktivering tilsettes fortynnet BrdU-merkingsreagens (1:100 i DMEM, 0,1% BSA), og cellene inkuberes med BrdU (sluttkonsentrasjon er 10 uM) i VÆ time. 5. Etter inkubasjon med merkingsreagens, fjernes mediet ved dekantering og banking av den omsnudde plate på et papirhåndkle. FixDenat-oppløsning tilsettes (50 ul/brønn), og platene inkuberes ved romtemperatur i 45 minutter på en plateristeinnretning. 6. FixDenat-oppløsningen fjernes ved dekantering og banking av den omsnudde plate på et papirhåndkle. Melk tilsettes (5% dehydratisert melk i PBS, 200ul/brønn) som blokkeringsoppløsning, og platen inkuberes i 30 minutter ved romtemperatur på en plateristeinnretning. 7. Blokkeringsoppløsningen fjernes ved dekantering, og brønnene vaskes én gang med PBS. Anti-BrdU-POD-oppløsning tilsettes (1:200 fortynning i PBS, 1% BSA, 50 ul/brønn), og platen inkuberes i 90 minutter ved romtemperatur på en plateristeinnretning. 8. Antistoffkonjugatet fjernes ved dekantering og skylling av brønnene 5 ganger med PBS, og platen tørkes ved at den snus opp ned og bankes på et ;papirhåndkle. ;9. TMB-substratoppløsning tilsettes (100 ul/brønn), og det inkuberes i 20 minutter ved romtemperatur på en plateristeinnretning til fargeutviklingen er tilstrekkelig for fotometrisk påvisning. 10. Prøvenes absorbans måles ved 410 nm (i "dobbeltbølgelengde"-modus med filteravlesning ved 490 nm, som referansebølgelengde) på en Dynatech ELISA-plateavlesningsinnretning. ;HGF- indusert BrdU- inkorporeringsanalvse ;Materialer og reagenser: ;1. Rekombinant human HGF (kat. nr. 249-HG, R&D Systems, Inc. ;USA). ;2. BxPC-3 celler (ATCC CRL-1687). ;Gjenværende materialer og reagenser, som ovenfor. ;Metode: ;1. Celler utsås med 9000 celler/brønn i RPMI 10% FBS i en 96 brønns-plate. Cellene inkuberes natten over ved 37°C i 5% CO2. 2. Etter 24 timer vaskes cellene med PBS og blir deretter serum-utsultet i 100 ul serumfritt medium (RPMI med 0,1% BSA) i 24 timer. 3. På dag 3 tilsettes 25 ul inneholdende ligand (tilberedt med 1 ug/ml i RPMI med 0,1% BSA; HGF-sluttkons. er 200 ng/ml) og testforbindelsene tilsettes til cellene. De negative kontrollbrønner får 25 ul serumfritt RPMI med kun 0,1% BSA; de positive kontrollceller får liganden (HGF), men ingen testforbindelse. Testforbindelsene tilberedes i 5 ganger sin sluttkonsentrasjon i serumfritt RPMI med ligand i en 96 brønns-plate og seriefortynnes, hvorved man får 7 testkonsentrasjoner. Den høyeste sluttkonsentrasjon av testforbindelse er typisk 100 uM, og 1:3-fortynninger anvendes (dvs. at sluttkonsentrasjonsområdet for testforbindelsene er 0,137-100 uM). 4. Etter 18 timers ligandaktivering tilsettes 12,5 fortynnet BrdU-merkingsreagens (1:100 i RPMI, 0,1% BSA) i hver brønn, og cellene inkuberes med BrdU (sluttkonsentrasjonen er 10 uM) i 1 time. ;5. Samme som Generell metode. ;6. Samme som Generell metode. ;7. Blokkeringsoppløsningen fjernes ved dekantering, og brønnene vaskes én gang med PBS. Anti-BrdU-POD-oppløsning (1:100 fortynning i PBS, 1% BSA) tilsettes (100 ul/brønn), og platen inkuberes i 90 minutter ved romtemperatur på en plateristeinnretning. ;8. Samme som Generell metode. ;9. Samme som Generell metode. ;10. Samme som Generell metode. ;In vivo- dvremodeller ;XENOTRANSPLANTAT- DYREMODELLER ;Humane tumorers evne til å vokse som xenotransplantater i atymiske mus (f.eks. Balb/c, nu/nu) gir en anvendelig in vivo-modell for studering av den biologiske respons overfor terapier for humane tumorer. Siden den første vellykkede xenotransplantasjon av humane tumorer i atymiske mus (Rygaard og Povlsen, 1969, Acta Pathol. Microbial. Scand. 77:758-760), er mange forskjellige humane tumorcellelinjer (f.eks. bryst-, lunge-, genitourinale, gastrointestinale, hode- og hals-, glioblastom- og ben-tumorcellelinjer og maligne melanomer) blitt transplantert og dyrket med hell i hårløse mus. Følgende analyser kan anvendes til bestemmelse av nivået av aktivitet, spesifisitet og effekt av de forskjellige forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse. Tre generelle typer analyser er anvendelige for evaluering av forbindelser: cellulære/katalytiske, cellulære/biologiske og in vivo. Formålet med de cellulære/katalytiske analyser er å bestemme virkningen av en forbindelse på evnen hos en TK til å fosforylere tyrosiner på et kjent substrat i en celle. Formålet med de cellulære/biologiske analyser er å bestemme virkningen av en forbindelse på den biologiske respons stimulert med en TK i en celle. Formålet med in vivo-analysene er å bestemme virkningen av en forbindelse i en dyremodell for en bestemt forstyrrelse så som kreft. ;Egnede cellelinjer for subkutane xenotransplantatforsøk innbefatter C6-celler (gliom, ATCC nr. CCL 107), A375-celler (melanom, ATCC nr. CRL 1619), A431-celler (epidermoid karsinom, ATCC nr. CRL 1555), Calu 6-celler (lunge, ATCC nr. HTB 56), PC3-celler (prostata, ATCC nr. CRL 1435), SKOV3TP5-celler, S114 (NIH3T3-fibroblastcellelinje genteknologisk konstruert for cMet- og HGF-ekspresjoner fra NCI), U-87MG (humant malignt gliom, ATCC HTB 14) og NIH 3T3-fibroblaster genteknologisk konstruert til å over-uttrykke EGFR, PDGFR, IGF-IR eller hvilken som helst annen testkinase. Følgende protokoll kan anvendes til ;utførelse av xenotransplantatforsøk: ;Atymiske hunnmus (BALB/c, nu/ nu) anskaffes fra Simonsen Laboratories (Gilroy, CA). Alle dyrene oppbevares under rentrom-betingelser i Micro-isolatorbur med Alpha-dri-underlag. De får steril mat for gnagere og vann etter behag. ;Cellelinjene dyrkes i passende medium (for eksempel MEM, DMEM, Ham's F10, eller Ham's F12 pluss 5% -10% føtalt bovint serum (FBS) og 2 mM glutamin (GLN)). Alle celledyrkningsmedier, glutamin og føtalt bovint serum anskaffes fra Gibco Life Technologies (Grand Island, NY) dersom ikke annet er spesifisert. Alle celler dyrkes i fuktig atmosfære med 90-95% luft og 5-10% C02ved 37°C. Alle cellelinjene subdyrkes rutinemessig to ganger i uken og er negative med hensyn til mykoplasma ifølge bedømmelse ved Mycotect-metoden (Gibco). ;Cellene høstes ved eller nær konfluens med 0,05% trypsin-EDTA og pelleteres ved 450 x g i 10 min. Pelletene gjenoppslemmes in sterilt PBS eller medium (uten FBS) til en bestemt konsentrasjon, og cellene implanteres i musenes bakdel (8-10 mus pr. gruppe, 2-10 x 10<6>celler pr. dyr). Tumorveksten måles i løpet av 3-6 uker under anvendelse av "venier"-passer. Tumorvolumene beregnes som produkt av lengde x bredde x høyde dersom ikke annet er angitt. P-verdiene beregnes ved anvendelse av Students t-test. Testforbindelser i 50-100 ul eksipiens (DMSO, eller VPD:D5W) kan avgis ved IP-injeksjon i forskjellige konsentrasjoner som generelt starter på dag én etter implantering. ;Met- fosforvlerinq - Celleanalvse ;Materialer og reagenser: ;1. Falcon 10 cm dyrkningsskåler. ;2. A549 lungekarsinomceller. ;3. F12K-vekstmedium (med 2% FBS + 2 mM glutamin. ;4. F12K-analysemedium (med 0,1% BSA). ;5. Fisher-celleskrapere. ;6. Lysebuffer (HNTG, 1 mM natriumortovanidat, 1 mM PMSF og 2mM natriumfluorid). ;7. 1,5 ml Eppendorf-rør. ;8. Eppendorf mikrosentrifuge. ;9. BCA-analysereagenser A og B (nr. 23223 og 23224, Pierce). ;10. Prøverørsrotator. ;11. Gel-blot-beholder-rotator. ;12. 5X prøvebuffer. ;13. Novex for-stivnede tris-glycin-8% akrylamid-geler. ;14. Bio-Rad-elektroforesekammer. ;15. SDS-PAGE-buffer. ;16. TBS (pH 7,6) + 0,1 % Triton X-100 (TBST), med og uten 5% melk. ;17. Western blot-overføringsbuffer. ;18. Osmonics nitrocellulosepapir. ;19. Bio-Rad-Transblot-papir. ;20. Geloverføringsapparat. ;21. Anti-fosfotyrosin (monoklonalt mus). ;22. Bio-Rad Kaleidoskop-for-merkede standarder (161-0324). ;23. Anti-h-met (C-28)-kanin polyklonalt, konjugert og ikke-konjugert med agarose (nr. sc-161 AC og sc-161, Santa Cruz Biotechnology, Inc.). ;24. Esel- og anti-kanin-lg-HRP (NA 934, Amersham). ;25. Sau-anti-mus-lg-HRP (NA 931, Amersham). ;26. SuperSignal West Pico kjemiluminescens-substrat (nr.34080, Pierce). ;27. Saran-innpakning. ;28. Kodak BioMax eksponeringskassett. ;29. Fuji røntgenfilm. ;30. Kodak filmfremkallingsinnretning. ;Metode: ;1. Utplat cellene i 10 cm skåler med vekstmedium med 2% FBS + 2mM glutamin. Dyrk til nær konfluens. 2. Serum-utsult cellene natten over i analysemedium med 0,1% BSA. 3. Tilsett medikament til platene, én dose pr. plate, vanligvis ved en 2-"flod" titrering. Tilsett analysemedium (med samme DMSO-konsentrasjon som medikamentene) for intet medikament. 4. Inkuber platene i 4-5 timer med medikamentet, og tilsett så HG, 50 ng/ml i 10 minutter. 5. Vask platene én gang med PBS, tilsett 400 ul lysebuffer, og skrap av cellene. Samle opp i 1,5 ml Eppendorf-rør. 6. Etter ca. 10-20 minutter i lysebufferen: sentrifuger lysatene i en mikrosentrifuge ved full hastighet (14 000 g) og samle opp supernatantene i et separat Eppendorf-rør. ;7. Bestem proteinkonsentrasjonen med BCA-analysereagensene. ;8. Justér prøvekonsentrasjonen til 0,5 mg protein i 0,4 ml under anvendelse av lysebuffer. 9. Tilsett 15 (il anti-h-met-AC for immunpresipitasjon, rotér prøvene i 2 timer ved 4°C. 10. Vask prøvene 3 ganger med lysebuffer og gjenoppslem i 35 ul 5X prøvebuffer. 11. Kok prøven ved 100°C i 10 minutter og mikrosentrifuger ved høyeste innstilling i 30 minutter for pelettering av agarosekornene. 12. Påsett 15 ul av hver på 2 geler, én for anti-fosforylering og den andre for anti-h-met. Påsett også 10 ul for-merkede standarder, én bane pr. gel. 13. Kjør gelen ved rundt 100-125 V, og overfør deretter gelen til nitrocellulose enten natten over ved 70 mAmp eller i 1 time ved 500 mAmp. 14. Blokker membranene på roteringsapparat i 1 time i TBS + 0,1% Triton X-100 (TBST) + 5% PBS. Alle trinn fra dette punkt er ved romtemperatur dersom ikke annet er angitt. 15. Tilsett 0,8 ug/ml antifosfotyrosin og 0,25 ug/ml anti-h-met på rotasjonsapparat enten i 2 timer eller natten over. 16. Vask membranene 3 ganger i 5 minutter hver gang i TBST på rotasjonsapparat. 17. Tilsett HRP-konjugerte antistoffer (sau-antimus for antifosfotyroeinene; esel-antikanin for anti-h-met) ved 1:5000 i ca. 45 minutter på rotasjonsapparat. 18. Vask membranene 3 ganger i 5 minutter hver gang i TBST på rotasjonsapparat. 19. Tilsett de 2 reagenser i SuperSignal-settet sammen i like volum (3 ml + 3 ml for hver blot), rotér i 1-2 minutter. 20. Pakk blofene inn i Saran-innpakning og fest forsvarlig inne i eksponeringskassetten. 21. Anbring et filmark i kassetten, i mørkerommet med bare sikkerhetslyset på. Etter et anvist tidsrom: Fjern filmen og anbring den i fremkallingsmaskinen for automatisk prosessering. Eksperimenter med eksponeringstiden for å få riktig eksponering. ;TABELLER ;I tabellene under er referanseeksempler markert med stjerne (<*>).
Beskrivelsen ifølge midlertidig US-patentsøknad nr. 60/449 588, innlevert 26. februar 2003, og midlertidig US-patentsøknad nr. 60/540 229, innlevert 29. januar 2004.

Claims (11)

1. Forbindelse, karakterisert vedat den har formelen 1_
hvor: Y er CR<12>; R<1>er valgt blant C6-i2-aryl, 5-12-leddet heteroaryl, C3.i2-cykloalkyl og 3-12-leddet heteroalicyklisk gruppe; og hvert hydrogen i R<1>er eventuelt substituert med én eller flere R<3->grupper;R<2>er hydrogen; R<3>er halogen, Ci-12-alkyl, C2-i2-alkenyl, C2-i2-alkynyl, C3.i2-cykloalkyl, C6-12-aryl, 3-12-leddet heteroalicyklisk, 5-12-leddet heteroaryl, -S(0),t,R<4>, -S02NR<4>R<5>, -S(0)2OR<4>, -N02, -NR<4>R<5>, -(CR<6>R<7>)nOR<4>, -CN, -C(0)R<4>, -OC(0)R<4>, -0(CR<6>R<7>)nR<4>, -NR<4>C(0)R<5>, -(CR<6>R<7>)nC(0)OR<4>, -C(<=>NR<6>)NR<4>R<5>, -NR<4>C(0)NR<5>R<6>, -NR<4>S(0)pR<5>eller -C(0)NR<4>R<5>, hvert hydrogen i R3 er eventuelt substituert med én eller flere R<8->grupper, og R<3->grupper på naboatomer kan sammen danne en C6-i2-aryl-, 5-12-leddet heteroaryl-, C3-i2-cykloalkyl- eller 3-12-leddet heteroalicyklisk gruppe; hverR<4>,R<5>, R6 og R<7>er uavhengig hydrogen, halogen, Ci-12-alkyl, C-2-12-alkenyl, C2-i2-alkynyl, C3.i2-cykloalkyl, C6-i2-aryl, 3-12-leddet heteroalicyklisk, 5-12-leddet heteroaryl; eller hvilke som helst to av R<4>, R<5>, R6 og R<7>bundet til det samme nitrogenatom kan, sammen med nitrogenet som de er bundet til, danne en 3- til 12-leddet heteroalicyklisk eller 5-12-leddet heteroarylgruppe som eventuelt inneholder 1 til 3 ytterligere heteroatomer valgt blant N, O og S; eller hvilke som helst to av R<4>, R<5>, R6 og R<7>bundet til det samme karbonatom kan sammen danne en C3-i2-cykloalkyl-, C6-i2-aryl-, 3-12-leddet heteroalicyklisk eller 5-12-leddet heteroarylgruppe; og hvert hydrogen i R<4>, R<5>, R6 og R<7>er eventuelt substituert med én eller flere R<8->grupper; hver R<8>er uavhengig halogen, Ci_i2-alkyl, C2-i2-alkenyl, C2.i2-alkynyl, C3-12-cykloalkyl, C6-i2-aryl, 3-12-leddet heteroalicyklisk, 5-12-leddet heteroaryl, -CN, -O-Ci-12-alkyl, -0-(CH2)nC3-i2-cykloalkyl, -0-(CH2)nC6-i2-aryl, -0-(CH2)n(3-12-leddet heteroalicyklisk) eller -0-(CH2)n(5-12-leddet heteroaryl); og hvert hydrogen i R<8>er eventuelt substituert med én eller flere R<11->grupper; A1 er-(CR9R10)n-A2; hverR<9>og R<10>er uavhengig hydrogen, halogen, Ci-12-alkyl, C3.i2-cykloalkyl, Ce-^-aryl, 3-12-leddet heteroalicyklisk, 5-12-leddet heteroaryl, -S(0)mR<4>, -S02NR<4>R<5>, -S(0)2OR<4>, -N02, -NR<4>R<5>, -(CR6R7)nOR4, -CN, -C(0)R<4>, -OC(0)R<4>, -NR<4>C(0)R<5>, -(CR<6>R<7>)nC(0)OR4,-NR<4>C(0)NR<5>R<6>, -NR<4>S(0)pR<5>eller -C(0)NR<4>R<5>; R9 og R<10>kan sammen danne en C3-i2-cykloalkyl-, 3-12-leddet heteroalicyklisk, C6.12-aryl- eller 5-12-leddet heteroarylring; og hvert hydrogen i R9 og R<10>er eventuelt substituert med én eller flere R<3->grupper; A2 er C6-i2-aryl, 5-12-leddet heteroaryl, C3-i2-cykloalkyl eller 3-12-leddet heteroalicyklisk, og A2 er eventuelt substituert med én eller flere R<3->grupper; hver R<11>er uavhengig halogen, Ci.i2-alkyl, Ci-12-alkoksy, C3-i2-cykloalkyl, C6-i2-aryl, 3-12-leddet heteroalicyklisk, 5-12-leddet heteroaryl, -0-Ci-i2-alkyl, -O-(CH2)nC3.12-cykloalkyl, -0-(CH2)nC6-i2-aryl, -0-(CH2)n(3-12-leddet heteroalicyklisk), -0-(CH2)n(5-12-leddet heteroaryl) eller -CN, og hvert hydrogen i R<11>er eventuelt substituert med én eller flere grupper valgt blant halogen, -OH, -CN, -Ci-i2-alkyl som kan være delvis eller fullstendig halogenert, -0-Ci-i2-alkyl som kan være delvis eller fullstendig halogenert, -CO, -SO og -S02; R<12>er hydrogen; m er 0,1 eller 2; nerO, 1, 2, 3 eller 4; og p er 1 eller 2; hvor nevnte 3-12 leddede heteroalicykliske gruppe er valgt fra pyrrolin, pyrrolidin, dioksolan, imidazolin, imidazolidin, pyrazolin, pyrazolidin, pyran, piperidin, dioksan, morfolin, ditian, tiomorfolin, piperazin og tritian og nevnte 5-12 leddede heteroarylgruppe er valgt fra furan, tiofen, pyrrol, oksazol, tiazol, imidazol, pyrazol, isoksazol, isotiazol, oksadiazol, triazol, tiadiazol, pyridin, pyridazin, pyrimidin, pyrazin og triazin og C6.i2aryl erfenyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert vedat forbindelsen har formel la
hvor A2 er C6-i2-aryl eller 5-12-leddet heteroaryl eventuelt substituert med én eller flere R<3->grupper.
3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert vedat R1 er valgt blant C6-i2-aryl og 5-12-leddet heteroaryl, og hvert hydrogen i R<1>er eventuelt substituert med én eller flere R<3->grupper.
4. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert vedat A2 er substituert med minst ett halogenatom.
5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert vedat R<1>er en furan-, tiofen-, pyrrol-, pyrrolin-, pyrrolidin-, dioksolan-, oksazol-, tiazol-, imidazol-, imidazolin-, imidazolidin-, pyrazol-, pyrazolin-, pyrazolidin-, isoksazol-, isotiazol-, oksadiazol-, triazol-, tiadiazol-, pyran-, pyridin-, piperidin-, dioksan-, morfolin-, ditian-, tiomorfolin-, pyridazin-, pyrimidin-, pyrazin-, piperazin-, triazin-, tritian- eller fenylgruppe, og hvert hydrogen i R<1>er eventuelt substituert med én eller flere R<3->grupper.
6. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er valgt fra gruppen bestående av: (4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluoro-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-(4-metyl-piperazin-1-yl)-metanon; N-[2-(4-acetyl-piperazin-1-yl)-etyl]-4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-benzamid; 4-{6-amino-5-1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-N-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-benzamid; 4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-N-(2- morfolin-4-yl-etyl)-benzamid; (4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-((S)-3-amino-pyrrolidin-1-yl)metanon; (4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-((R)-3-aminopyrrolidin-1-yl)-metanon; (4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-(4-amino-piperidin-1-yl)-metanon; (4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-((S)-3-hydroksy-pyrrolidin-1-yl)-metanon; (4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-lfuor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-((R)-3-hydroksy-pyrrolidin-1-yl)-metanon; (4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-((R)-2-hydroksymetyl-pyrrolidin-1-yl)-metanon; 4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-N-(2-dietylamino-etyl)-benzamid; 4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-N-(2-pyrrolidin-1-yl-etyl)-benzamid; 3-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-benzosyre; (3-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-(4-metyl-piperazin-1-yl)-metanon; 3-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-N-(1-metyl-piperidin-4-yl)-benzamid; (3-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-((S)-2-pyrrolidin-1 -ylmetyl-pyrrolidin-1 -yl)-metanon; N-[2-(4-acetyl-piperazin-1-yl)-etyl]-3-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-benzamid; (3-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-((S)-3-amino-pyrrolidin-1-yl)-metanon; 3-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-N-(3-morfolin-4-yl-propyl)-benzamid; (3-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-((R)-2-pyrrolidin-1-ylmetyl-pyrrolidin-1-yl)-metanon; 3-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-N-(2-pyrrolidin-1-yl-etyl)-benzamid; 3-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-N-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-benzamid; 3-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-N-(2-morfolin-4-yl-etyl)-benzamid; (3-{6-amino-5-[1 -(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-(4-pyrrolidin-1 -yl-piperidin-1 - yl)-metanon; 2-dietylamino-etansulfonsyre-(4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-amid; 2-(4-hydroksy-piperidin-1-yl)-etansulfonsyre-(4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-amid; 2-piperidin-1 -yl-etansulfonsyre-(4-{6-amino-5-[1 -(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-amid; 2-(cyklopropylmetyl-amino)-etansulfonsyre-(4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-amid; 2-((R)-3-hydroksy-pyrrolidin-1-yl)-etansulfonsyre-(4-{6-amino-5-[1-(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-amid; 2-cyklopropylamino-etansulfonsyre-(4-{6- amino-5-[1-(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-amid; 2-dietylamino-etansulfonsyre-(4-{6-amino-5-[1-(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-amid; 4-{6-amino-5-[1-(2-klor-3l6-difluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-benzosyre; 4-{6-amino-5-[1-(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-N-(2-morfolin-4-yl-etyl)-benzamid; 4-{6-amino-5-[1-(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-N-(1-metyl-piperidin-4-yl)-benzamid; (4-{6-amino-5-[1-(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-((R)-2-pyrrolidin-1-ylmetyl-pyrrolidin-1-yl)-metanon; (4-{6-amino-5-[1-(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-((R)-3-amino-pyrrolidin-1-yl)-metanon; (4-{6-amino-5-[1-(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-((3R, 5S)-3,5-dimetyl-piperazin-1 -yl)-metanon; 4-{6-amino-5-[1-(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-N-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-benzamid; (4-{6-amino-5-[1-(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-((S)-2-pyrrolidin-1-ylmetyl-pyrrolidin-1-yl)-metanon; (4-{6-amino-5-[1-(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-(4-metyl-piperazin-1-yl)-metanon; (4-amino-5-[1-(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-(4-pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-yl)-metanon; 4-{6-amino-5-[1-(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-N-(2-pyrrolidin-1-yl-etyl)-benzamid; (4-{6-amino-5-[1-(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-((S)-3-amino-pyrrolidin-1-yl)-metanon; 3-{6-amino-5-[1-(2-klor-3,6-difluor-fenyI)-etoksy]-pyridin-3-yl}-benzosyre; (3-{6-amino-5-[1 -(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-((3R, 5S)-3,5-dimetyl-piperazin-1-yl)-metanon; (3-{6-amino-5-[1-(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-((R)-3-amino-pyrrolidin-1 -yl)-metanon; 3-{6-amino-5-[1 -(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-N-(1-metyl-piperidin-4-yl)-benzamid; (3-{6-amino-5-[1-(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl)-fenyl)-(4-metyl-piperazin-1-yl)-metanon; 3-{6-amino-5-[1-(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-N-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-benzamid; 3-{6-amino-5-[1-(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-N-(2-pyrrolidin-1-yl-etyl)-benzamid; (3-{6-amino-5-[1-(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-((S)-3-amino-pyrrolidin-1-yl)-metanon; 3-{6-amino-5-[1-(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-N-(2-morfolin-4-yl-etyl)-benzamid; (3-{6-amino-5-[1-(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-((R)-2-pyrrolidin-1-ylmetyl-pyrrolidin-1-yl)-metanon; (3-{6-amino-5-[1-(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-((S)-2-pyrrolidin-1-ylmetyl-pyrrolidin-1-yl)-metanon; 3-[1-(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-5-[4-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-fenyl]-pyridin-2-ylamin; 3-[1-(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-5-[3-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-fenyl]-pyridin-2- ylamin; 3-[1 -(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-[4-(2-pyrrolidin-1 -yl-etoksy)-fenyl]-pyridin-2-ylamin; 3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-{4-[2-(1-metyl-pyrrolidin-2-yl)-etoksy]-fenyl}-pyridin-2-ylamin; 3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-[4-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-fenyl]-pyridin-2-ylamin; 3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-[3-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-fenyl]-pyridin-2-ylamin; 1-(4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3- fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenoksy)-3-morfolin-4-yl-propan-2-ol; 3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-[4-(2-dietylamino-etoksy)-fenyl]-pyridin-2-ylamin; 3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-[4-(1-metyl-piperidin-3-ylmetoksy)-fenyl]-pyridin-2-ylamin; 3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-[4-(2-diisopropylamino-etoksy)-fenyl]-pyridin-2-ylamin; 3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-[4-(1-metyl-piperidin-4-yloksy)-fenyl]-pyridin-2-ylamin; N-(4-{6-amino-5-[1-(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-metansulfonamid; 3-[1-(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-5-[4-(1,1-diokso-1lambda<*>6<*->isotiazolidin-2-yl)-fenyl]-pyridin-2-ylamin; N-(4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-metansulfonamid; 3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-fenyl-pyridin-2-ylamin; N-(4-{6-amino-5-[(R)-1-(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-metansulfonamid; 3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-tiofen-3-yl-pyridin-2-ylamin; 5-benzo[b]tiofen-2-yl-3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-2-ylamin;
4- metyl-piperazin-1-karboksylsyre-(4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-amid; 1 -(4-{6-amino-5-[1 -(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-3-(2-pyrrolidin-1-yl-etyl)-urea; 1-(4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-3-(2-hydroksy-etyl)-urea; 1-(4-{6-amino-5-[1-(2l6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-3-(2-morfolin-4-yl-etyl)-urea; (R)-3-amino-pyrrolidin-1-karboksylsyre-(4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-amid; (S)-3-amino-pyrrolidin-1-karboksylsyre-(6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-amid; 1-(4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-3-(1-metyl-piperidin-4-yl)-urea; 1-(4-{6-amino-5-[1-(2-klor-3l6-difluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-3-(1-metyl-piperidin-4-yl)-urea; (R)-3-amino-pyrrolidin-1-karboksylsyre-(4-{6-amino-5-[1-(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-amid; (S)-3-amino-pyrrolidin-1-karboksylsyre-(4-{6-amino-5-[1-(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-amid; 1-(4-{6-amino-5-[1-(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-3-(2-hydroksy-etyl)-urea; 4-metyl-piperazin-1-karboksylsyre-(4-{6-amino-5-[1-(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)- amid; 1-(4-{6-amino-5-[1-(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-3-(2-pyrrolidin-1 -yl-etyl)-urea; 1-(4-{6-amino-5-[1-(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-3-(2-morfolin-4-yl-etyl)-urea; (R)-2-pyrrolidin-1-ylmetyl-pyrrolidin-1-karboksylsyre-(4-{6-amino-5-[1-(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-amid; 3-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-benzoci acid; (3-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-((3R, 5S)-3,5-dimetyl-piperazin-1 -yl)-metanon; (3-{6-amino-5-[1 -(2,6-diklor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-(4-pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-yl)-metanon; 3-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-N-(2-pyrrolidin-1-yl-etyl)-benzamid; 3-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-N-(2-morfolin-4-yl-etyl)-benzamid; (3-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-((S)-2-pyrrolidin-1 -ylmetyl-pyrrolidin-1 -yl)-metanon; 3-{6-amino-5-[1 -(2,6-diklor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-N-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-benzamid; N-[2-(4-acetyl-piperazin-1-yl)-etyl]-3-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-benzamid; 3-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-N-(1-metyl-piperidin-4-yl)-benzamid; (3-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-(4-metyl-piperazin-1-yl)-metanon; (3-{6-amino-6-[1-(2,6-diklor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-((R)-2-pyrrolidin-1-ylmetyl-pyrrolidin-1-yl)-metanon; (3-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-((S)-3-amino-pyrrolidin-1-yl)-metanon; (3-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-((R)-3-amino-pyrrolidin-1-yl)-metanon; 4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-benzosyre; 4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-N-(2-pyrrolidin-1-yl-etyl)-benzamid; 4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-N-(2-morfolin-4-yl-etyl)-benzamid; (4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-((S)-2-pyrrolidin-1 -ylmetyl-pyrrolidin-1 -yl)-metanon; 4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-N-(1-metyl-piperidin-4-yl)-benzamid; (4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-((3R, 5S)-3,5-dimetyl-piperazin-1-yl)-metanon; N-[2-(4-acetyl-piperazin-1-yl)-etyl]-4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-benzamid; 4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-N-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-benzamid; (4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-((S)-3-aminopyrrolidin-1-yl)-metanon; (4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-((R)-3-amino-pyrrolidin-1-yl)-metanon; (4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-((R)-2-pyrrolidin-1-ylmetyl-pyrrolidin-1-yl)-metanon; (4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-fenyl)- etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-(4-pyrrolidin-1 -yl-piperidin-1 -yl)-metanon; (4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-fenyl)-etoksy)-pyridin-3-yl}-fenyl)-(4-metyl-piperazin-1-yl)-metanon; (4-{6-amino-5-[1-(3-fluor-2-trifluormetyl-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-(4-metyl-piperazin-1-yl)-metanon; (4-{6-amino-5-[1-(3-fluor-2-trifluormetyl-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-(4-pyrrolidin-1-yl-piperidin-1 yl)-metanon; (4-{6-amino-5-[1-(3-fluor-2-trifluormetyl-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-((3RI5S)-315-dimetyl-piperazin-1 -yl)-metanon; (4-{6-amino-5-[1 -(3-fluor-2-trifluormetyl-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-((S)-2-pyrrolidin-1 -ylmetyl-pyrrolidin-1 -yl)-metanon; (4-{6-amino-5-[1-(3-fluor-2-trifluormetyl-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-((R)-2-pyrrolidin-1-ylmetyl-pyrrolidin-1 -yl)-metanon; 4-{6-amino-5-[1 -(3-fluor-2-trifluormetyl-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-N-(1-metyl-piperidin-4-yl)-benzamid; 4-{6-amino-5-[1-(3-fluor-2- trifluormetyl-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-N-(2-pyrrolidin-1-yl-etyl)-benzamid; 4-{6-amino-5-[1-(3-fluor-2-trifluormetyl-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-N-(2-morfolin-4-yl-etyl)-benzamid; 4-{6-amino-5-[1-(3-fluor-2-trifluormetyl-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-N-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-benzamid; 4-{6-amino-5-[1-(3-fluor-2-trifluormetyl-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-N-(3-morfolin-4-yl-propyl)-benzamid; 3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-(1 H-pyrazol-4-yl)-pyridin-2-ylamin; 3-[1 -(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-[1 -(2-pyrrolidin-1 -yl-etyl)-1 H-pyrazol-4-yl]-pyridin-2-ylamin; 3-[1 - (2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-[1-(2-diisopropylamino-etyl)-1H-pyrazol-4-yl]-pyridin-2-ylamin; 3-[1 -(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-[1 -(2-morfolin-4-yl-etyl)-1H-pyrazol-4-yl]-pyridin-2-ylamin; {4-[6-amino-5-(3-fluor-2-metoksy-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-fenyl}-((3R, 5S)-3,5-dimetyl-piperazin-1 -yl)-metanon; (4-{6-amino-5-[1 - (3-fluor-2-metoksy-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-((3R, 5S)-3,5-dimetyl-piperazin-1-yl)-metanon; {4-[6-amino-5-(3-fluor-2-isopropoksy-benzyloksy)-pyridin-3- yl]-fenyl}-((3R, 5S)-3,5-dimetyl-piperazin-1-yl)-metanon; 5-(4-amino-fenyl)-3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-2-ylamin; (4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenoksy)-eddiksyre-metylester; (4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenoksy)-eddiksyre; 2-(4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenoksy)-1-((3R, 5S)-3,5-dimetyl-piperazin-1-yl)-etanon; 2-(4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenoksy)-1-((R)-3-hydroksy-pyrrolidin-1-yl)-etanon; 4-[2-(4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenoksy)-acetyl]-piperazin-1-karboksylsyre tert-butylester; 2-(4-{6-amino-5-[1-(2I6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenoksy)-1-((R)-2-pyrrolidin-1-ylmetyl-pyrrolidin-1-yl)-etanon; {4-[6-amino-5-(3- fluor-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-5-yloksy)-pyridin-3-yl]-fenyl}-( 5S)-3,5-dimetyl-piperazin-1-yl)-metanon; 3-(3-fluor-6,7,8.9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-5-yloksy)-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-etoksy)-fenyl]-pyridin-2-ylamin; N^-ie-amino-S-tS-fluor-ey.S.<g->tetrahydro-SH-benzocyklohepten-S-yloksy)-pyridin-3-yl]-fenyl}-metansulfonamid; 3-(3-fluor-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-5-yloksy)-5-(1H-pyrazol-4-yl)-pyridin-2-ylamin; 3-[1-(2-klor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-etoksy)-fenyl]-pyridin-2-ylamin; 5'-benzyloksy-p^bipyridinyl-e-ylamin; 5-benzyloksy-[3,3']bipyridinyl-6-ylamin; 3-benzyloksy-5-pyrimidin-5-yl-pyridin-2-ylamin; S-benzyloksy-P^bipyridinyl-S, 6'-diamin; 5,-(2-klor-benzyloksy)-[2I3']bipyridinyl-6'-ylamin; 5-(2-klor-benzyloksy)-[3,3']bipyridinyl-6-ylamin; 3-(2-klor-benzyloksy)-5-pyrimidin-5-yl-pyridin-2-ylamin; 5-(2-klor-benzyloksy)-[3,3,]bipyridinyl-6,6'-diamin; 5'-(4-klor-benzyloksy)-[2,3']bipyridinyl-6'-ylamin; 5-(4-klor-benzyloksy)-[3,3']bipyridinyl-6-ylamin; 3-(4-klor-benzyloksy)-5-pyrimidin-5-yl-pyridin-2-ylamin; 5-(4-klor-benzyloksy)-[S^bipyridinyl-e.ff-diamin; 5,-(2-klor-3,6-difluor-benzyloksy)-[2I3,]bipyridinyl-6,-ylamin; 5-(2-klor-3I6-difluor-benzyloksy)-[3,3,]bipyridinyl-6-ylamin; 5-(2-klor-3,6-difluor-benzyloksy)-[3,4']bipyridinyl-6-ylamin; 3-(2-klor-3,6-difluor-benzyloksy)-5-pyrimidin-5-yl-pyridin-2-ylamin; 5-(2-klor-316-difluor-benzyloksy)-[3,3,]bipyridinyl-6,6'-diamin; S^.e-diklor-benzyloksyJ-^.S^bipyridinyl-e-ylamin; 5-(2,6-diklor-benzyloksy)-[3,3']bipyridinyl-6-ylamin; 5-(2,6-diklor-benzyloksy)-[3,4']bipyridinyl-6-ylamin; 3-(2,6-diklor-benzyloksy)-5-pyirmidin-5-yl-pyridin-2-ylamin; 5-(2,6-diklor-benzyloksyJ-^.S^bipyridinyl-e.e-diamin; 5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-[S^bipyridinyl-e.e-diamin; {6,-amino-5'-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-[2,3']bipyridinyl-4-yl}-(4-metyl-piperazin-1-yl)-metanon; {6,-amino-5'-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-[2,3']bipyridinyl-6-yl}-(4-metyl-piperazin-1-yl)-metanon; {6'-amino-5,-[1-(2I6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-[3I3,]bipyridinyl-5-yl}-(4-metyl-piperazin-1-yl)-metanon; {6,-amino-5,-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-[3,3']bipyridinyl-6-yl}-(4-metyl-piperazin-1-yl)-metanon; {6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-[3,4,]bipyridinyl-2,-yl}-(4-metyl-piperazin-1-yl)-metanon; 5-[1-(2-klor-S.e-difluor-fenyO-etoksyl-^.S^bipyridinyl-e, 6-diamin; {6'-amino-5'-[1 -(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-[2,3,]bipyridinyl-5-yl}-(4-metyl-piperazin-1-yl)-metanon; {6,-amino-5,-[1-(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-[2,3,]bipyridinyl-4-yl}-(4-metyl-piperazin-1-yl)-metanon; {6'-amino-5'-[1-(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-[2,3']bipyridinyl-6-yl}-(4-metyl-piperazin-1-yl)-metanon; {6,-amino-5'-[1-(2-klor-3,6- difluor-fenyl)-etoksy]-[3,3']bipyridinyl-5-yl}-(4-metyl-piperazin-1-yl)-metanon; {6-amino-5,-[1-(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-[3l3,]bipyridinyl-6-yl}-(4-mety^ piperazin-1-yl)-metanon; {6-amino-5-[1-(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-[3,4,]bipyridinyl-2'-yl}-(4-metyl-piperazin-1-yl)-metanon; 5'-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyO-etoksyl-p^bipyridinyl-rf-ylamin; 5'-[1-(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-^^'Ibipyridinyl-e-ylamin; 5-[1-(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-[3,3']bipyridinyl-6-ylamin; 3-[1 -(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-5-pyrimidin-5-yl-pyridin-2-ylamin; {6-amino-5,-[1-(2)6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-[2,3,]bipyridinyl-5-yl}-(4-metyl-piperazin-1-yl)-metanon; 5-[1-(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-[3,4,]bipyridinyl-6-ylamin; (4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-((3R, 5S)-3,5-dimetyl-piperazin-1-yl)-metanon; 5-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-2-fluor-benzonitril; 4-(4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-piperidin-4-ol; (4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-piperidin-1-yl-metanon; (4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-pyrrolidin-1 -yl-metanon; 4-{6-amino-5-[1 - (2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-3-metyl-benzosyre-metylester; 3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-[4-(dimetyl-piperazin-1-ylmetyl)-fenyl]-pyridin-2-ylamin; (4-{6-amino-5-[1-(2)6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-3l5-dimetoksy-fenyl)-(dimetyl-piperazin-1 -yl)-metanon; (4-{6-amino-5-[1 -(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-2-fluor-fenyl)-(dimetyl-piperazin-1-yl)-metanon; (4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-3-fluor-fenyl)-(dimetyl-piperazin-1-yl)-metanon; (4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-3-metyl-fenyl)-(dimetyl-piperazin-1-yl)-metanon; (4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-(4-metyl-[1,4]diazepan-1 -yl)-metanon; (4-{6-amino-5-[1 -(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-[1,4]diazepan-1 - yl-metanon; (4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-piperazin-1 -yl-metanon; 3-[1 -(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-vinyl-pyridin-2-ylamin; (4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-((3R, 4S)-3,4-dihydroksy-pyrrolidin-1-yl)-metanon; 5-[(1-benzyl-pyrrolidin-3-ylamino)-metyl]-3-[1 -(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-2-ylamin; 4-{6-amino-5-[1 -(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-N-azetidin-3-yl-benzamid; 4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-N, N-dimetyl-benzensulfonamid; 3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-(6-metoksy-1H-benzoimidazol-2-yl)-pyridin-2-ylamin; 3-[1 -(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-(6-metoksy-1 -metyl-1 H- benzoimidazol-2-yl)-pyridin-2-ylamin; 3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-[4-(4-metyl-[1,4]diazepan-1-sulfonyl)-fenyl]-pyridin-2-ylarriin; 6-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3- fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-1-metyl-1H-indazol-3-karboksylsyreamid; 3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-(1 -metyl-1 H-pyrazol-4-yl)-pyridin-2-ylamin; 5-(3-klor-fenyl)-3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-2-ylamin; 3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-(4-fluor-3-metyl-fenyl)-pyridin-2-ylamin; 3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-(3-trifluormetyl-fenyl)-pyridin-2-ylamin; 3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-(3-fluor-fenyl)-pyridin-2-ylamin; 3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-(3-trifluormetoksy-fenyl)-pyridin-2-ylamin; 5-benzo[1,3]dioksol-5-yl-3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-2-ylamin; 3-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenol; (3-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-metanol; 3-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-benzonitril; 3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-(3-metoksy-fenyl)-pyridin-2-yiamin; 3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-(3,5-diklor-fenyl)-pyridin-2-ylamin; 3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-(2,5-dimetyl-fenyl)-pyridin-2-ylamin; 5-(5-klor-2-metoksy-fenyl)-3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-2-ylamin; 5-(3-klor-4-fluor-fenyl)-3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-2-ylamin; 3-(1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-(5-fluor-2-metoksy-fenyl)-pyridin-2-ylamin; 3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-(3-isopropyl-fenyl)-pyridin-2-ylamin; 3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-(3,4-diklor-fenyl)-pyridin-2-ylamin;
4- {6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-benzonitril; 3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-(3,4-difluor-fenyl)-pyridin-2-ylamin; (4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-((2R,6S)-2,6-dimetyl-morfolin-4-yl)-metanon; 3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-(2-etoksy-fenyl)-pyridin-2-ylamin; 3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-(2,5-dimetoksy-fenyl)-pyridin-2-ylamin; 3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-(2,4-dimetoksy-fenyl)-pyridin-2-ylamin; 3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-(2,6-dimetoksy-fenyl)-pyridin-2-ylamin; 3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-(2-trifluormetyl-fenyl)-pyridin-2-ylamin; 5-(2-klor-fenyl)-3-[1 -(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-2-ylamin; 3-[1 - (2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-(2-trifluormetoksy-fenyl)-pyridin-2-ylamin; 1-(2-{6-amino-5-[1 -(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-etanon; 3-[1 - (2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-(2-fluor-fenyl)-pyridin-2-ylamin; (2-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-metanol; 3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-o-tolyl-pyridin-2-ylamin; 3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]- 5-(2-metoksy-fenyl)-pyridin-2-ylamin; 3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-(2,6-dimetyl-fenyl)-pyridin-2-ylamin; (4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-morfolin-4-yl-metanon; (4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl)-2-klor-fenyl)-((3R,5S)-dimetyl-piperazin-1-yl)-metanon;
4- {6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-2-metyl-fenyl)-((3R,5S)-dimetyl-piperazin-1-yl)-metanon; 3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-[4-((2R,6S)-2, 6-dimetyl-mofrolin-4-ylmetyl)-fenyl]-pyridin-2-ylamin; 3-[1 -(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-(4-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-pyridin-2-ylamin; 3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-(3,5-dimetyl-fenyl)-pyridin-2-ylamin; 3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-m-tolyl-pyridin-2-ylamin; 3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-(3,4-dimetoksy-fenyl)-pyridin-2-ylamin; 5-bifenyl-3-yl-3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-2-ylamin; 5-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-2-ylamin; 3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-(3,4-diklor-fenyl)-pyridin-2-ylamin; 1 -(3-{6-amino-5-[1 -(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-etanon; 3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-(3,5-difluor-fenyl)-pyridin-2-ylamin; 3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-(2,5-diklor-fenyl)-pyridin-2-ylamin; (4-{6-amino-5-[1-(2I6-diklor-4-trifluormetyl-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-((3R, 5S)-3,5-dimetyl-piperazin-1-yl)-metanon; 3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-(3-etoksy-fenyl)-pyridin-2-ylamin; (4-{6-amino-5-[1-(2-trifluormetyl-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-(3,5-dimetyl-piperazin-1-yl)-metanon; (4-{6-amino-5-(1-(3-trifluormetyl-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-(3,5-dimetyl-piperazin 1 -yl)-metanon; /-^-(S.S-dimetyl-pi<p>erazin-l -karbonyl)-fenyll-2-fenyl-4-H-pyrido[3,2-b] [1,4]oksazin-3-on; {4-[6-amino-5-(3-fluor-2-trifluormetyl-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-fenyl}-(3,5-dimetyl-piperazin-1-yl)-metanon; {4-[6-amino-5-(2,6-difluor-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-fenyl}-(3,5-dimetyl-piperazin-1-yl)-metanon; [4-(6-amino-
5- benzyloksy-pyridin-3-yl)-fenyl]-(3l5-dimetyl-piperazin-1-yl)-metanon; (4-{6-amino-5-[1-(2-klor-3,6-difluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-(4-etyl-piperazin-1-yl)-metanon; [4-(6-amino-5-benzyloksy-pyridin-3-yl)-fenyl]-(4-etyl-piperazin-1-yl)-metanon; {4-[6-amino-5-(2-metyl-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-fenyl}-(3,5-dimetyl-piperazin-1 -yl)-metanon; 3-{2-amino-5-[4-(4-pyrrolidin-1 -yl-piperidin-1 -karbonyl)-fenyl]-pyridin-3-yloksymetyl}-benzosyre-metylester; 3-{2-amino-5-[4-(3,5-dimetyl-piperazin-1-karbonyl)-fenyl]-pyridin-3-yloksymetyl}-benzosyre-metylester; {4-[6-amino-5-(2-metyl-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-fenyl}-(4-pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-yl)-metanon; [4-(6-amino-5-cykloheksylmetoksy-pyridin-3-yl)-fenyl]-(4-pyrrolidin-1-yl- piperidin-1 -yl)-metanon; 4-(1 -{2-amino-5-[4-(4-pyrrolidin-1 -yl-piperidin-1 -karbonyl)-fenyl]-pyridin-3-yloksy}-etyl)-[2-(3-hydroksy-fenyl)-etyl]-benzamid; 4-(1-{2-amino-5-[4-(4-pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-karbonyl)-fenyl]-pyridin-3-yloksy}-etyl)-[2-(2,6-diklor-fenyl)-etyl]-benzamid; 4-(1-{2-amino-5-[4-(4-pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-karbonyl)-fenyl]-pyridin-3-yloksy}-etyl)-(1 -benzyl-piperidin-4-yl)-benzamid; 4-(1 -{2-amino-5-[4-(4-pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-karbonyl)-fenyl]-pyridin-3-yloksy}-etyl)-[3-(2-okso-pyrrolidin-1-yl)-propyl]-benzamid; (4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-(4-etyl-piperazin-1-yl)-metanon; {4-[6-amino-5-(2,6-diklor-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-fenyl}-(3,5-dimetyl-piperazin-1-yl)-metanon; (6-amino-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-3-yl)-(4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-metanon; 5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-6'-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-[3,3']bipyridinyl-6-ylamin; 6,-amino-5'-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-1-(2-pyrrolidin-1-yl-etyl)-1H-[3,3']bipyridinyl-6-on; 5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-6,-(2-pyrrolidin-1-yl-etoksy)-[3,3']bipyridinyl-6-ylamin; 6'-amino-5'-[1 -(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-1 -[2-(1 -metyl-pyrrolidin-2-yl)-etyl]-1 H-[3,3']bipyridinyl-6-on; (4-{6-amino-5-[1-(2,4,6-trimetyl-fenyl)-etoksy]-pyridin-3]-yl}-fenyl)-(4-pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-yl)-metanon; (4-{6-amino-5-[1-(2-klor-6-fluor-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-(4-pyrrolidin-1 -yl-piperidin-1 -yl)-metanon; 3-[1 - (2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-(4-fluor-fenyl)-pyridin-2-ylamin; 6'-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-1 H-[3,3']bipyridinyl-6-on; 5'-brom-5-[1 -(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-[3,3']bipyridinyl-6-ylamin; 3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-(4-dimetylamino-fenyl)-pyridin-2-ylamin; 5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-2,-metoksy-[3,3']bipyridinyl-6-ylamin; 3-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-5-H-indol-5-yl)-pyridin-2-ylamin; (4-{6-amino-5-[1-(2,6-diklor-fenyl)-proipoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-(3,5-dimetyl-piperazin-1-yl)-metanon; [4-(6-amino-5-benzyloksy-pyridin-3-yl)-fenyl]-(4-pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-yl)-metanon; 3-(2,6-diklor-3-fluor-benzyloksy)-5-tiazol-2-yl-pyridin-2-ylamin; (4-{6-amino-5-[1-(2-fluor-6-trifluormetyl-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-(4-pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-yl)-metanon; 3-(2,6-diklor-3-fluor-benzyloksy)-5-(1 -metyl-1 H-imidazol-2-yl)-pyridin-2-ylamin; {4-[6-amino-5-(2,4,6-trimetyl-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-fenyl}-(4-pyrrolidin-1 -yl-piperidin-1 -yl)-metanon; {4-[6-amino-5-(2,3,5,6-tetrametyl-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-fenyl}-(4-pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-yl)-metanon; {4-[6-amino-5-(2,4,6-trifluor-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-fenyl}-(4-pyrrolidin-1 -yl-piperidin-1 -yl)-metanon; (4-{6-amino-5-[1-(2-fluor-6-trifluormetyl-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-(4-pyrrolidin-1- yl-piperidin-1 -yl)-metanon; 6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-N-metyl-; 6-amino-5-[1-(2,6-diklor-3-fluor-fenyl)-etoksy]-N-(2-morfolin-4-yl-etyl)-nikotinamidin; (4-{6-amino-5-[1-(2,4,5-trifluor-fenyl)-propoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-(4-pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-yl)-metanon; (4-{6-amino-5-[1-(6-klor-2-fluor-3-metyl-fenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-(4-pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-yl)-metanon; 3-(1-{2-amino-5-[4-(4-pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-karbonyl)-fenyl]-pyridin-3-yloksy}-etyl)-benzosyre; og farmasøytisk akseptable salter, hydrater og solvater derav.
7. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av unormal cellevekst hos et pattedyr.
8. Anvendelse ifølge krav 7, hvor den unormale cellevekst er kreft.
9. Anvendelse ifølge krav 8, hvor krefttypen er valgt blant lungekreft, benkreft, pankreaskreft, hudkreft, kreft i hode og hals, kutant eller intraokulært melanom, uteruskreft, ovariekreft, rektalkreft, kreft i analområdet, magesekk-kreft, tykktarmskreft, brystkreft, karsinom i egglederne, karsinom i endometriet, karsinom i livmorhalsen, karsinom i vagina, karsinom i vulva, Hodgkins sykdom, kreft i spiserøret, kreft i tynntarmen, kreft i det endokrine system, kreft i tyreoidea, kreft i paratyreoidea, kreft i binyrene, sarkomer i bløtvev, kreft i uretra, kreft i penis, prostatakreft, kronisk eller akutt leukemi, lymfocyttiske lymfomer, kreft i blæren, kreft i nyren eller urinlederen, nyrecellekarsinom, karsinom i nyrebekkenet, neoplasmer i sentralnervesystemet (CNS), primært CNS-lymfom, spinalaxis-tumorer, hjernestammegliom, hypofyseadenom og kombinasjoner av disse.
10. Anvendelse ifølge krav 8, hvor krefttypen er valgt blant gastrointestinalstroma- tumorer, nyrecellekarsinom, brystkreft, kolorektalkreft, ikke-småcelle-lungekreft, neuroendokrine tumorer, tyreoideakreft, småcelle-lungekreft, mastocytose, gliom, sarkom, akutt myeloid leukemi, prostatakreft, lymfom, og kombinasjoner av disse.
11. Anvendelse ifølge krav 7, hvor anvendelsen videre omfatter ko-administering av et antitumormiddel valgt fra gruppen bestående av mitoseinhibitorer, alkyleringsmidler, antimetabolitter, interkalerende antibiotka, vekstfaktor- inhibitorer, cellecyklusinhibitorer, enzymer, topoisomeraseinhibitorer, biologisk respons-modifiseringsmidler, antistoffer, cytotoksiske midler, anti-hormoner, anti-androgener og blandinger derav.
NO20054080A 2003-02-26 2005-09-01 Aminoheteroarylforbindelser samt anvendelse av slike for fremstilling av preparat for behandling av sykdom. NO332188B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US44958803P 2003-02-26 2003-02-26
US54022904P 2004-01-29 2004-01-29
PCT/US2004/005495 WO2004076412A2 (en) 2003-02-26 2004-02-26 Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20054080D0 NO20054080D0 (no) 2005-09-01
NO20054080L NO20054080L (no) 2005-11-21
NO332188B1 true NO332188B1 (no) 2012-07-23

Family

ID=32930516

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20054080A NO332188B1 (no) 2003-02-26 2005-09-01 Aminoheteroarylforbindelser samt anvendelse av slike for fremstilling av preparat for behandling av sykdom.

Country Status (29)

Country Link
US (2) US7230098B2 (no)
EP (2) EP1603570B9 (no)
JP (1) JP4695588B2 (no)
KR (1) KR101106905B1 (no)
CN (1) CN103265477B (no)
AP (1) AP2114A (no)
AU (1) AU2004215428B2 (no)
BR (1) BRPI0407827B8 (no)
CA (1) CA2517256C (no)
CY (2) CY1113837T1 (no)
DK (2) DK2476667T3 (no)
EA (1) EA010727B1 (no)
EC (1) ECSP055988A (no)
ES (2) ES2401330T3 (no)
GE (1) GEP20084341B (no)
HR (1) HRP20050714B1 (no)
IL (1) IL170291A (no)
IS (1) IS2910B (no)
MA (1) MA27713A1 (no)
ME (1) MEP52808A (no)
MX (1) MXPA05009063A (no)
NO (1) NO332188B1 (no)
NZ (1) NZ541861A (no)
OA (1) OA13151A (no)
PL (1) PL216368B1 (no)
PT (2) PT2476667E (no)
RS (1) RS53118B (no)
TN (1) TNSN05208A1 (no)
WO (1) WO2004076412A2 (no)

Families Citing this family (180)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA05009063A (es) * 2003-02-26 2005-12-12 Sugen Inc Compuestos de aminoheteroarilo como inhibidores de proteina cinasa.
MXPA06009547A (es) * 2004-02-23 2007-01-26 Dana Farber Cancer Inst Inc Metodo para tratar el crecimiento celular anormal usando inhibidores de c-met y m-tor.
EP1719762B1 (en) 2004-02-27 2012-06-27 Eisai R&D Management Co., Ltd. Novel pyridine derivative and pyrimidine derivative (1)
AU2005228899A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-13 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Substituted thiophene derivatives as anti-cancer agents
US8008301B2 (en) 2004-04-01 2011-08-30 Eli Lilly And Company Histamine H3 receptor agents, preparation and therapeutic uses
JP4777974B2 (ja) * 2004-04-01 2011-09-21 イーライ リリー アンド カンパニー ヒスタミンｈ３受容体作用物質、製剤および治療的使用
MX2007002274A (es) 2004-08-23 2007-05-07 Lilly Co Eli Agentes del receptor de histamina h3. preparacion y usos terapeuticos.
PL1786785T3 (pl) * 2004-08-26 2010-08-31 Pfizer Enancjomerycznie czyste związki aminoheteroarylowe jako kinazy białkowe
MX2007002247A (es) * 2004-08-26 2007-04-20 Pfizer Biotransformacion enantioselectiva para la preparacion de intermedios de inhibidores de la proteina tirosina quinasa.
PT1784396E (pt) * 2004-08-26 2011-01-27 Pfizer Compostos amino-heteroarílicos substituídos com pirazole como inibidores de proteína quinases
CA2578075A1 (en) * 2004-08-26 2006-03-02 Pfizer Inc. Aminoheteroaryl compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
GT200600042A (es) * 2005-02-10 2006-09-27 Aventis Pharma Inc Compuestos de bis arilo y heteroarilo sustituido como antagonistas selectivos de 5ht2a
AU2006218404A1 (en) * 2005-03-03 2006-09-08 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. N-phenyl benzamide derivatives as sirtuin modulators
WO2006124748A2 (en) * 2005-05-13 2006-11-23 Lexicon Genetics Incorporated Multicyclic compounds and methods of their use
US8088928B2 (en) * 2005-08-04 2012-01-03 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
US7855289B2 (en) * 2005-08-04 2010-12-21 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
DK1910384T3 (da) * 2005-08-04 2012-12-17 Sirtris Pharmaceuticals Inc Imidazo [2,1-b] thiazol-derivater som sirtuinmodulerende forbindelser
US8093401B2 (en) * 2005-08-04 2012-01-10 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
WO2007023768A1 (ja) * 2005-08-24 2007-03-01 Eisai R & D Management Co., Ltd. 新規ピリジン誘導体およびピリミジン誘導体（３）
SI1959955T1 (sl) * 2005-12-05 2011-02-28 Pfizer Prod Inc Postopek zdravljenja abnormalne celične rasti
RU2387650C2 (ru) * 2005-12-05 2010-04-27 Пфайзер Продактс Инк. Полиморфы с-met/hgfr ингибитора
PE20070978A1 (es) * 2006-02-14 2007-11-15 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks)
JP2009529047A (ja) 2006-03-07 2009-08-13 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド ヘテロ二環系ピラゾール化合物およびその使用
WO2007111904A2 (en) * 2006-03-22 2007-10-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated C-met protein kinase inhibitors for the treatment of proliferative disorders
ES2637592T3 (es) 2006-04-14 2017-10-13 Cell Signaling Technology, Inc. Defectos de genes y quinasa ALK mutante en tumores sólidos humanos
US8168383B2 (en) 2006-04-14 2012-05-01 Cell Signaling Technology, Inc. Gene defects and mutant ALK kinase in human solid tumors
US7601716B2 (en) 2006-05-01 2009-10-13 Cephalon, Inc. Pyridopyrazines and derivatives thereof as ALK and c-Met inhibitors
MX2008014953A (es) * 2006-05-26 2009-03-05 Bayer Healthcare Llc Combinaciones de medicamentos con diarilureas sustituidas para el tratamiento de cancer.
CA2655128A1 (en) * 2006-06-08 2007-12-21 Array Biopharma Inc. Quinoline compounds and methods of use
JP2010500365A (ja) 2006-08-07 2010-01-07 インサイト・コーポレイション キナーゼ阻害剤としてのトリアゾロトリアジン
ATE535520T1 (de) * 2006-08-23 2011-12-15 Eisai R&D Man Co Ltd Salz eines phenoxypyridinderivats oder kristall davon und verfahren zu dessen herstellung
US7790885B2 (en) 2006-08-31 2010-09-07 Eisai R&D Management Co., Ltd. Process for preparing phenoxypyridine derivatives
WO2008042867A2 (en) * 2006-09-29 2008-04-10 Emiliem Inc. Modulators of multiple kinases
EP2222647B1 (en) 2006-10-23 2015-08-05 Cephalon, Inc. Fused bicyclic derivatives of 2,4-diaminopyrimidine as alk and c-met inhibitors
GB0621607D0 (en) * 2006-10-31 2006-12-06 Chroma Therapeutics Ltd Inhibitors of c-Met
AU2007323725B2 (en) 2006-11-22 2014-02-20 Incyte Holdings Corporation Imidazotriazines and imidazopyrimidines as kinase inhibitors
CA2672167C (en) 2006-12-14 2016-01-26 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Dihydropyridine derivatives useful as protein kinase inhibitors
WO2008087736A1 (ja) * 2007-01-19 2008-07-24 Ube Industries, Ltd. アラルキルオキシ又はヘテロアラルキルオキシ基を有する芳香族アミンの製法
ES2531002T3 (es) 2007-01-19 2015-03-09 Xcovery Inc Compuestos inhibidores de quinasa
US8715665B2 (en) 2007-04-13 2014-05-06 The General Hospital Corporation Methods for treating cancer resistant to ErbB therapeutics
JP5496876B2 (ja) * 2007-04-16 2014-05-21 アッヴィ・インコーポレイテッド ７−置換されていないインドール系Ｍｃｌ−１阻害薬
US8263585B2 (en) 2007-05-04 2012-09-11 Novartis Ag Organic compounds
CL2008001822A1 (es) * 2007-06-20 2009-03-13 Sirtris Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de tiazolo[5,4-b]piridina; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y uso del compuesto en el tratamiento de la resistencia a la insulina, sindrome metabolico, diabetes, entre otras.
US20100190777A1 (en) 2007-07-17 2010-07-29 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
CA2694275A1 (en) * 2007-07-26 2009-01-29 Novartis Ag Organic compounds
JP5973131B2 (ja) 2007-09-13 2016-08-23 コデクシス， インコーポレイテッド アセトフェノンの還元のためのケトレダクターゼポリペプチド
CN101868455B (zh) * 2007-10-23 2013-11-13 阿勒根公司 治疗性的取代的内酰胺
JP2011502984A (ja) * 2007-11-01 2011-01-27 サートリス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド サーチュインモジュレーターとしてのアミド誘導体
US20110009381A1 (en) * 2007-11-08 2011-01-13 Sirtis Pharmaceuticals, Inc. Solubilized thiazolopyridines
JP2009132660A (ja) 2007-11-30 2009-06-18 Eisai R & D Management Co Ltd 食道癌治療用組成物
WO2009073224A1 (en) * 2007-12-07 2009-06-11 Ambit Biosciences Corp. Methods of treating certain diseases using pyrimidine derivatives
JP2009203226A (ja) * 2008-01-31 2009-09-10 Eisai R & D Management Co Ltd ピリジン誘導体およびピリミジン誘導体を含有するレセプターチロシンキナーゼ阻害剤
JPWO2009096198A1 (ja) * 2008-02-01 2011-05-26 一般社団法人ファルマＩｐ 新規ビアリール誘導体
EP2265270A1 (en) * 2008-02-04 2010-12-29 OSI Pharmaceuticals, Inc. 2-aminopyridine kinase inhibitors
AR070317A1 (es) 2008-02-06 2010-03-31 Osi Pharm Inc Furo (3,2-c) piridina y tieno (3,2-c) piridinas
WO2009104520A1 (ja) * 2008-02-18 2009-08-27 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 フェノキシピリジン誘導体の製造方法（２）
US20110092452A1 (en) * 2008-03-05 2011-04-21 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for diagnosing and treating pancreatic cancer
US8268834B2 (en) * 2008-03-19 2012-09-18 Novartis Ag Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme
FR2928923B1 (fr) 2008-03-21 2010-04-23 Sanofi Aventis Derives polysubstitues de 2-heteroaryl-6-phenyl-imidazo °1,2-a!pyridines, leur preparation et leur application en therapeutiques
FR2928924B1 (fr) 2008-03-21 2010-04-23 Sanofi Aventis Derives polysubstitues de 6-heteroaryle-imidazo°1,2-a! pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2928922B1 (fr) 2008-03-21 2010-04-23 Sanofi Aventis Derives de 2-aryl-6-phenyl-imidazo°1,2-a!pyridines polysubstitues, leur preparation et leur application en therapeutique
US20110039860A1 (en) * 2008-05-07 2011-02-17 Cangming Yang Soluble epoxide hydrolase inhibitors, compositions containing such compounds and methods of treatment
NZ602791A (en) 2008-05-21 2014-04-30 Incyte Corp Salts of 2-fluoro-n-methyl-4-[7-(quinolin-6-yl-methyl)- imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamide and processes related to preparing the same
PL2303018T3 (pl) * 2008-06-19 2016-06-30 Xcovery Holdings Inc Podstawione związki pirydazynokarboksyamidowe jako związki będące inhibitorami kinazy
CN102137939A (zh) * 2008-08-29 2011-07-27 霍夫曼-拉罗奇有限公司 不依赖vegf的肿瘤的诊断和治疗
WO2010046780A2 (en) * 2008-10-22 2010-04-29 Institut Pasteur Korea Anti viral compounds
JP2012509342A (ja) * 2008-11-20 2012-04-19 オーエスアイ・フアーマスーテイカルズ・インコーポレーテツド 置換ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジンおよび−ピラジン
WO2010077624A1 (en) * 2008-12-09 2010-07-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Biaryl carboxamides
EP2376502B1 (en) 2008-12-19 2015-06-17 GlaxoSmithKline LLC Thiazolopyridine sirtuin modulating compounds
SG10201607592PA (en) 2008-12-19 2016-11-29 Vertex Pharma Pyrazine derivatives useful as inhibitors of atr kinase
JP2012102018A (ja) * 2009-03-03 2012-05-31 Astellas Pharma Inc アミド化合物
TW201100441A (en) 2009-06-01 2011-01-01 Osi Pharm Inc Amino pyrimidine anticancer compounds
DE102009056886A1 (de) 2009-12-03 2011-06-09 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft cMet-Inhibitoren zur Behandlung der Endometriose
EA025304B1 (ru) 2010-02-03 2016-12-30 Инсайт Холдингс Корпорейшн ИМИДАЗО[1,2-b][1,2,4]ТРИАЗИНЫ В КАЧЕСТВЕ c-Met ИНГИБИТОРОВ
EP2566858A2 (en) 2010-05-04 2013-03-13 Pfizer Inc. Heterocyclic derivatives as alk inhibitors
JP2013526540A (ja) 2010-05-12 2013-06-24 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用な化合物
WO2011143423A2 (en) * 2010-05-12 2011-11-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
CA2798763A1 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US20130072495A1 (en) 2010-05-14 2013-03-21 OSI Pharmaceuticals, LLC Fused bicyclic kinase inhibitors
AR081039A1 (es) 2010-05-14 2012-05-30 Osi Pharmaceuticals Llc Inhibidores biciclicos fusionados de quinasa
US9526648B2 (en) 2010-06-13 2016-12-27 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
US10010439B2 (en) 2010-06-13 2018-07-03 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
US8628554B2 (en) 2010-06-13 2014-01-14 Virender K. Sharma Intragastric device for treating obesity
US10420665B2 (en) 2010-06-13 2019-09-24 W. L. Gore & Associates, Inc. Intragastric device for treating obesity
MX2012014776A (es) 2010-06-25 2013-01-29 Eisai R&D Man Co Ltd Agente antitumoral que emplea compuestos con efecto inhibidor de cinasas combinados.
US9120752B2 (en) 2010-07-16 2015-09-01 Purdue Pharma, L.P. Pyridine compounds as sodium channel blockers
WO2012042421A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Pfizer Inc. Method of treating abnormal cell growth
US9126947B2 (en) 2010-10-08 2015-09-08 Xcovery Holding Company Llc Substituted pyridazine carboxamide compounds
EP2646448B1 (en) 2010-11-29 2017-08-30 OSI Pharmaceuticals, LLC Macrocyclic kinase inhibitors
GB201021103D0 (en) 2010-12-13 2011-01-26 Univ Leuven Kath New compounds for the treatment of neurodegenerative diseases
CA2824970C (en) 2011-02-11 2016-05-03 Batmark Limited Inhaler component
RU2598849C2 (ru) * 2011-02-24 2016-09-27 Цзянсу Хэнсох Фармасьютикал Ко., Лтд. Содержащие фосфор соединения в качестве ингибиторов протеинкина3
US9145390B2 (en) 2011-03-03 2015-09-29 Concert Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of pyrazole-substituted amino-heteroaryl compounds
JO3438B1 (ar) * 2011-04-13 2019-10-20 Epizyme Inc مركبات بنزين مستبدلة بأريل أو أريل غير متجانس
BR112013028895A2 (pt) 2011-05-10 2016-08-09 Bayer Ip Gmbh (tio)carbonilamidinas bicíclicas
EP2710003A1 (en) 2011-05-16 2014-03-26 OSI Pharmaceuticals, LLC Fused bicyclic kinase inhibitors
JP2014517079A (ja) 2011-06-22 2014-07-17 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用な化合物
EP2739617A4 (en) * 2011-07-27 2015-01-28 Nanjing Allgen Pharma Co Ltd SPIROCYCLIC MOLECULES AS PROTEIN KINASE INHIBITORS
KR20140041906A (ko) 2011-08-02 2014-04-04 화이자 인코포레이티드 암의 치료에 사용하기 위한 크리조티닙
WO2013049859A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treating pancreatic cancer and non-small cell lung cancer with atr inhibitors
EP2940017B1 (en) 2011-09-30 2019-08-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for making compounds useful as inhibitors of ATR kinase
LT2822953T (lt) 2012-03-06 2017-04-10 Pfizer Inc. Makrocikliniai dariniai, skirti proliferacinių ligų gydymui
WO2013136170A1 (en) 2012-03-16 2013-09-19 Purdue Pharma L.P. Substituted pyridines as sodium channel blockers
CN108478577A (zh) 2012-04-05 2018-09-04 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作atr激酶抑制剂的化合物及其组合疗法
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
JP6340361B2 (ja) * 2012-04-13 2018-06-06 エピザイム，インコーポレイティド がんを処置するための組合せ治療
CN103387535B (zh) * 2012-05-10 2016-06-01 广东东阳光药业有限公司 取代的炔基吡啶化合物及其使用方法和用途
WO2013177092A1 (en) * 2012-05-23 2013-11-28 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted alkynyl pyridine compounds and methods of use
CA2880896C (en) 2012-06-26 2021-11-16 Del Mar Pharmaceuticals Methods for treating tyrosine-kinase-inhibitor-resistant malignancies in patients with genetic polymorphisms or ahi1 dysregulations or mutations employing dianhydrogalactitol, diacetyldianhydrogalactitol, dibromodulcitol, or analogs or derivatives thereof
GB201211310D0 (en) * 2012-06-26 2012-08-08 Chroma Therapeutics Ltd CSF-1R kinase inhibitors
WO2014046730A1 (en) 2012-09-24 2014-03-27 Ventana Medical Systems, Inc. Method of identifying treatment responsive non-small cell lung cancer using anaplastic lymphoma kinase (alk) as a marker
WO2014055756A1 (en) 2012-10-04 2014-04-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for measuring atr inhibition mediated increases in dna damage
US20150299170A1 (en) * 2012-11-21 2015-10-22 Concert Pharmaceuticals, Inc. Fluoro-derivatives of pyrazole-substituted amino-heteroaryl compounds
LT3418281T (lt) 2012-12-07 2021-01-11 Vertex Pharmaceuticals Inc. Pirazolo[1,5-a]pirimidinai, naudotini kaip atr kinazės inhibitoriai, skirti vėžinių ligų gydymui
WO2014096941A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Purdue Pharma L.P. Cyclic sulfonamides as sodium channel blockers
KR20150098605A (ko) 2012-12-21 2015-08-28 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 퀴놀린 유도체의 비정질 형태 및 그의 제조방법
KR101791762B1 (ko) * 2013-02-02 2017-11-20 치아타이 티안큉 파마수티컬 그룹 주식회사 치환된 2-아미노피리딘 단백질 키나제 억제제
JP2016512815A (ja) 2013-03-15 2016-05-09 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ａｔｒキナーゼの阻害剤として有用な縮合ピラゾロピリミジン誘導体
US11491154B2 (en) 2013-04-08 2022-11-08 Dennis M. Brown Therapeutic benefit of suboptimally administered chemical compounds
JP6411379B2 (ja) 2013-05-14 2018-10-24 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 レンバチニブ化合物に対する子宮内膜がん対象の応答性を予測及び評価するためのバイオマーカー
WO2015034729A1 (en) * 2013-09-05 2015-03-12 Calitor Sciences, Llc Substituted pyridine compounds and methods of use
WO2015036898A2 (en) * 2013-09-10 2015-03-19 Shilpa Medicare Limited Novel salts of crizotinib and their preparation
RU2550346C2 (ru) 2013-09-26 2015-05-10 Общество с ограниченной ответственностью "Отечественные Фармацевтические Технологии" ООО"ФармТех" Новые химические соединения (варианты) и их применение для лечения онкологических заболеваний
RU2643361C2 (ru) 2013-09-30 2018-02-01 Кореа Рисёч Инститьют Оф Кемикал Текнолоджи Новые производные триазолопиразина и их применение
WO2015069922A2 (en) 2013-11-06 2015-05-14 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Alk antibodies, conjugates, and chimeric antigen receptors, and their use
PT3077397T (pt) 2013-12-06 2020-01-22 Vertex Pharma Composto de 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-piridin-3-il]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida útil como inibidor da atr quinase, a sua preparação, diferentes formas sólidas e derivados radiomarcados do mesmo
KR20160100329A (ko) 2013-12-20 2016-08-23 3-브이 바이오사이언시스, 인코포레이티드 지질 합성의 헤테로사이클릭 조절물질 및 이들의 조합물
CN103755627B (zh) * 2014-01-09 2016-02-17 定陶县友帮化工有限公司 2-氨基-3-羟基-5-氯吡啶的合成方法
US10231965B2 (en) 2014-02-20 2019-03-19 Ignyta, Inc. Molecules for administration to ROS1 mutant cancer cells
JP2017516458A (ja) 2014-03-24 2017-06-22 ジェネンテック， インコーポレイテッド ｃ−ｍｅｔ拮抗剤による癌治療及びｃ−ｍｅｔ拮抗剤のＨＧＦ発現との相関
US10730866B2 (en) 2014-04-07 2020-08-04 Purdue Pharma L.P. Indole derivatives and use thereof
WO2015167825A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 Emory University Prostaglandin receptor ep2 antagonists, derivatives, compositions, and uses related thereto
WO2015172747A1 (en) * 2014-05-16 2015-11-19 Zhaoyin Wang Spirocyclic molecules as mth1 inhibitors
RS60013B1 (sr) 2014-06-05 2020-04-30 Vertex Pharma Radioaktivno obeleženi derivati jedinjenja 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoropiridin-3-il]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida, korisnog kao inhibitora atr kinaze, dobijanje pomenutog jedinjenja i njegovi različiti čvrsti oblici
CA2950780C (en) 2014-06-17 2023-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of chk1 and atr inhibitors
WO2016019909A1 (zh) * 2014-08-07 2016-02-11 江苏豪森药业股份有限公司 一种抗癌化合物的新晶型及其制备方法和用途
WO2016028971A1 (en) 2014-08-21 2016-02-25 Bristol-Myers Squibb Company Tied-back benzamide derivatives as potent rock inhibitors
ES2926687T3 (es) 2014-08-28 2022-10-27 Eisai R&D Man Co Ltd Derivado de quinolina muy puro y método para su producción
JP6678679B2 (ja) 2014-10-13 2020-04-08 エイトリン ファーマシューティカルズ エルエルシー 毛細血管拡張性運動失調症およびＲａｄ３関連（ＡＴＲ）プロテインキナーゼ阻害剤
GB2535427A (en) 2014-11-07 2016-08-24 Nicoventures Holdings Ltd Solution
UY36391A (es) * 2014-11-05 2016-06-01 Flexus Biosciences Inc Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido1), sus métodos de síntesis y composiciones farmacèuticas que las contienen
JP6902466B2 (ja) * 2014-11-07 2021-07-14 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン ミオカルディン関連転写因子および血清応答因子（ｍｒｔｆ／ｓｒｆ）媒介性遺伝子転写の阻害剤ならびにその使用方法
AU2015355220B2 (en) 2014-12-02 2020-02-27 Ignyta, Inc. Combinations for the treatment of neuroblastoma
EP3789027A1 (en) 2015-01-13 2021-03-10 Kyoto University Bosutinib, sunitinib, tivozanib, imatinib, nilotinib, rebastinib or bafetinib for preventing and/or treating amyotrophic lateral sclerosis
MA41598A (fr) * 2015-02-25 2018-01-02 Constellation Pharmaceuticals Inc Composés thérapeutiques de pyridazine et leurs utilisations
US20180028662A1 (en) 2015-02-25 2018-02-01 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for Suppressing Bitterness of Quinoline Derivative
CA2978226A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Merck Sharpe & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
WO2016198691A1 (en) 2015-06-11 2016-12-15 Basilea Pharmaceutica Ag Efflux-pump inhibitors and therapeutic uses thereof
CA2988707C (en) 2015-06-16 2023-10-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of cbp/catenin inhibitor and immune checkpoint inhibitor for treating cancer
US10405627B2 (en) * 2015-07-14 2019-09-10 Michael Charles Boland, III Luggage with fold out table
AU2016331955B2 (en) 2015-09-30 2022-07-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of DNA damaging agents and ATR inhibitors
AU2016370846B2 (en) 2015-12-18 2022-08-25 Ignyta, Inc. Combinations for the treatment of cancer
US11129808B2 (en) 2016-03-15 2021-09-28 University Of South Florida PKC-delta-I inhibitor formulations and uses thereof
WO2017180723A1 (en) 2016-04-12 2017-10-19 Atrin Pharmaceuticals LLC Ataxia telengiectasia and rad3-related (atr) inhibitors and methods of their use
US10779980B2 (en) 2016-04-27 2020-09-22 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
WO2017201585A1 (en) * 2016-05-26 2017-11-30 Genea Ip Holdings Pty Ltd Modulators of dux4 for regulation of muscle function
TWI646094B (zh) 2016-06-01 2019-01-01 大陸商貝達藥業股份有限公司 Crystal form of inhibitory protein kinase active compound and application thereof
WO2018110669A1 (en) 2016-12-15 2018-06-21 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Activator of trek (twik related k+ channels) channels
CN106866627B (zh) * 2017-01-24 2021-09-14 南方医科大学 3-(1-(氨基吡啶氧基)乙基)苯甲酰胺衍生物及其合成方法和应用
US11028058B2 (en) 2017-07-18 2021-06-08 Nuvation Bio Inc. Heterocyclic compounds as adenosine antagonists
MX2020000693A (es) 2017-07-18 2020-07-29 Nuvation Bio Inc Compuestos de 1,8-naftiridinona, y usos de los mismos.
BR112020000793A2 (pt) 2017-07-19 2020-07-14 Ignyta, Inc. composições farmacêuticas e formas de dosagem
EP3697390A1 (en) 2017-10-17 2020-08-26 Ignyta, Inc. Pharmaceutical compositions and dosage forms
CN107794282B (zh) * 2017-11-20 2020-12-25 浙江工业大学 一种克唑替尼手性中间体的制备方法及菌株
WO2019154665A1 (en) * 2018-02-07 2019-08-15 Basf Se New pyridine carboxamides
WO2019174601A1 (en) * 2018-03-15 2019-09-19 Fujian Haixi Pharmaceuticals Co., Ltd Heteroaryl compounds as kinase inhibitor
CN110372664A (zh) * 2018-04-13 2019-10-25 华东理工大学 选择性jak2抑制剂及其应用
WO2019206049A1 (en) * 2018-04-25 2019-10-31 Zhuhai Yufan Biotechnologies Co., Ltd Hpk1 inhibitors, preparation method and application thereof
CN110396088B (zh) * 2018-04-25 2024-03-12 珠海宇繁生物科技有限责任公司 Hpk1激酶抑制剂、制备方法及其应用
CN108947895B (zh) * 2018-08-22 2021-09-24 肇庆中彩机电技术研发有限公司 一种抗癌活性的化合物
JP2022517418A (ja) * 2019-01-18 2022-03-08 ニューベイション・バイオ・インコーポレイテッド アデノシンアンタゴニストとしてのヘテロ環式化合物
CN113939291A (zh) 2019-01-18 2022-01-14 诺维逊生物股份有限公司 1,8-萘啶酮化合物及其用途
KR20210116550A (ko) * 2019-01-18 2021-09-27 누베이션 바이오 인크. 아데노신 길항제로서의 헤테로시클릭 화합물
JP7345901B2 (ja) 2019-05-14 2023-09-19 テリジーン リミテッド キナーゼ阻害剤として有用な置換大員環類
KR102426921B1 (ko) 2019-09-24 2022-07-29 주식회사 이노보테라퓨틱스 헤테로아릴아미도피리딘올 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 자가면역질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN112552293A (zh) * 2019-09-25 2021-03-26 珠海宇繁生物科技有限责任公司 一种protac小分子化合物及其应用
KR102344185B1 (ko) * 2020-02-26 2021-12-27 계명대학교 산학협력단 신규한 Pim 키나아제 억제제 및 이의 용도
CN113493437B (zh) * 2020-04-03 2022-07-26 中国药科大学 含苯并咪唑结构的化合物及其制备方法和用途
WO2021196655A1 (zh) * 2020-04-03 2021-10-07 中国药科大学 含苯并咪唑结构的化合物及其制备方法与用途
WO2023086671A1 (en) * 2021-11-15 2023-05-19 The Broad Institute, Inc. Compounds, compositions, and methods for inducing antimicrobial intracellular activity and for preventing and treating microbial infections

Family Cites Families (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4725601A (en) 1985-06-04 1988-02-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Certain imidazo[1,2-a]pyridines useful in the treatment of ulcers
US4966849A (en) 1985-09-20 1990-10-30 President And Fellows Of Harvard College CDNA and genes for human angiogenin (angiogenesis factor) and methods of expression
US5217999A (en) 1987-12-24 1993-06-08 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Styryl compounds which inhibit EGF receptor protein tyrosine kinase
GB8827305D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
ES2064101T3 (es) 1990-04-02 1995-01-16 Pfizer Compuestos de acido bencilfosfonico inhibidores de la quinasa de tirosina.
US5302606A (en) 1990-04-16 1994-04-12 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Styryl-substituted pyridyl compounds which inhibit EGF receptor tyrosine kinase
WO1992020642A1 (en) * 1991-05-10 1992-11-26 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
JPH06503095A (ja) 1991-05-29 1994-04-07 ファイザー・インコーポレーテッド 三環式ポリヒドロキシ系のチロシンキナーゼ阻害薬
US5587458A (en) 1991-10-07 1996-12-24 Aronex Pharmaceuticals, Inc. Anti-erbB-2 antibodies, combinations thereof, and therapeutic and diagnostic uses thereof
GB9201693D0 (en) 1992-01-27 1992-03-11 Smithkline Beecham Intercredit Compounds
CA2372813A1 (en) 1992-02-06 1993-08-19 L.L. Houston Biosynthetic binding protein for cancer marker
AU672224B2 (en) 1992-08-06 1996-09-26 Warner-Lambert Company 2-thioindoles (selenoindoles) and related disulfides (selenides) which inhibit protein tyrosine kinases and whichhave antitumor properties
US5330992A (en) 1992-10-23 1994-07-19 Sterling Winthrop Inc. 1-cyclopropyl-4-pyridyl-quinolinones
DE69233803D1 (de) 1992-10-28 2011-03-31 Genentech Inc Verwendung von vaskulären Endothelwachstumsfaktor-Antagonisten
US6177401B1 (en) 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
GB9226855D0 (en) 1992-12-23 1993-02-17 Erba Carlo Spa Vinylene-azaindole derivatives and process for their preparation
US5455258A (en) 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5521190A (en) * 1993-05-27 1996-05-28 Fmc Corporation Insecticidal pterdines and 8-deazapteridines
JPH07109260A (ja) * 1993-10-12 1995-04-25 Fuji Photo Film Co Ltd ５−アミノ−２−ニトロピリジン誘導体及び２，５−ジアミノ−３−ヒドロキシピリジン誘導体の製造方法
IL112248A0 (en) 1994-01-25 1995-03-30 Warner Lambert Co Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
US5863949A (en) 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
EP0821671B1 (en) 1995-04-20 2000-12-27 Pfizer Inc. Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives as mmp and tnf inhibitors
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US5880141A (en) 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
GB9520822D0 (en) 1995-10-11 1995-12-13 Wellcome Found Therapeutically active compounds
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
DK0780386T3 (da) 1995-12-20 2003-02-03 Hoffmann La Roche Matrixmetalloproteaseinhibitorer
CN1116286C (zh) 1996-03-05 2003-07-30 曾尼卡有限公司 4－苯胺基喹唑啉衍生物
HRP970371A2 (en) 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
DK0912559T3 (da) 1996-07-13 2003-03-10 Glaxo Group Ltd Kondenserede heterocykliske forbindelser som proteintyrosinkinaseinhibitorer
US6207669B1 (en) 1996-07-13 2001-03-27 Glaxo Wellcome Inc. Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
TR199900066T2 (xx) 1996-07-18 1999-04-21 Pfizer Inc. Matriks metalloproteazlar�n fosfinat bazl� inhibit�rleri
PL331895A1 (en) 1996-08-23 1999-08-16 Pfizer Arylosulphonylamino derivatives of hydroxamic acid
ID18494A (id) 1996-10-02 1998-04-16 Novartis Ag Turunan pirazola leburan dan proses pembuatannya
US6077864A (en) 1997-01-06 2000-06-20 Pfizer Inc. Cyclic sulfone derivatives
BR9807815A (pt) 1997-02-03 2000-03-08 Pfizer Prod Inc Derivados de ácido arilsulfonilamino-hidroxâmico
WO1998034915A1 (en) 1997-02-07 1998-08-13 Pfizer Inc. N-hydroxy-beta-sulfonyl-propionamide derivatives and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases
HUP0000657A3 (en) 1997-02-11 2000-10-30 Pfizer N-arylsulfonyl-piperidine, -morpholine hydroxamic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
SE9700661D0 (sv) * 1997-02-25 1997-02-25 Astra Ab New compounds
EP0984930B1 (en) 1997-05-07 2005-04-06 Sugen, Inc. 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity
JP2002501532A (ja) 1997-05-30 2002-01-15 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 新規血管形成阻害薬
WO1999010349A1 (en) 1997-08-22 1999-03-04 Zeneca Limited Oxindolylquinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
EP1017682A4 (en) 1997-09-26 2000-11-08 Merck & Co Inc NEW ANGIOGENESIS INHIBITORS
EP1028964A1 (en) 1997-11-11 2000-08-23 Pfizer Products Inc. Thienopyrimidine and thienopyridine derivatives useful as anticancer agents
GB9725782D0 (en) 1997-12-05 1998-02-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9800575D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
RS49779B (sr) 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
GB9801690D0 (en) 1998-01-27 1998-03-25 Pfizer Ltd Therapeutic agents
PA8469501A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico
PA8469401A1 (es) 1998-04-10 2000-05-24 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos del acido hidroxamico
SE9801526D0 (sv) * 1998-04-29 1998-04-29 Astra Ab New compounds
AU759226B2 (en) 1998-05-29 2003-04-10 Sugen, Inc. Pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors
US20010002396A1 (en) * 1998-07-16 2001-05-31 Charles Achkar Compositions and methods of treating skin conditions
CN1340051A (zh) 1999-02-11 2002-03-13 辉瑞产品公司 可用作抗癌剂的杂芳基取代的喹啉－2－酮衍生物
GB9908410D0 (en) 1999-04-13 1999-06-09 Pfizer Ltd Pyridines
JP2003523942A (ja) 1999-06-30 2003-08-12 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｓｒｃキナーゼ阻害剤化合物
HN2001000008A (es) * 2000-01-21 2003-12-11 Inc Agouron Pharmaceuticals Compuesto de amida y composiciones farmaceuticas para inhibir proteinquinasas, y su modo de empleo
ME00415B (me) 2000-02-15 2011-10-10 Pharmacia & Upjohn Co Llc Pirol supstituisani 2-indol protein kinazni inhibitori
EE200200453A (et) 2000-02-16 2003-12-15 Neurogen Corporation Asendatud arüülpürasiinid
CN102336679A (zh) 2000-07-07 2012-02-01 塔夫茨大学信托人 7-取代的四环素化合物
WO2002024681A2 (en) * 2000-09-20 2002-03-28 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Pyrazine derivatives as modulators of tyrosine kinases
GB0101577D0 (en) 2001-01-22 2001-03-07 Smithkline Beecham Plc Compounds
WO2002064594A2 (en) * 2001-02-12 2002-08-22 F. Hoffmann-La Roche Ag 6-substituted pyrido-pyrimidines
US6825198B2 (en) * 2001-06-21 2004-11-30 Pfizer Inc 5-HT receptor ligands and uses thereof
BR0214309A (pt) 2001-11-21 2004-10-13 Upjohn Co Derivados aril-1,4-pirazina substituìdos
MXPA05009063A (es) * 2003-02-26 2005-12-12 Sugen Inc Compuestos de aminoheteroarilo como inhibidores de proteina cinasa.
PT1784396E (pt) * 2004-08-26 2011-01-27 Pfizer Compostos amino-heteroarílicos substituídos com pirazole como inibidores de proteína quinases
PL1786785T3 (pl) * 2004-08-26 2010-08-31 Pfizer Enancjomerycznie czyste związki aminoheteroarylowe jako kinazy białkowe
US10181126B2 (en) 2012-03-13 2019-01-15 American Express Travel Related Services Company, Inc. Systems and methods for tailoring marketing
US10884952B2 (en) 2016-09-30 2021-01-05 Intel Corporation Enforcing memory operand types using protection keys
JP6943759B2 (ja) 2017-12-28 2021-10-06 株式会社東海理化電機製作所 シフト装置

Also Published As

Publication number Publication date
AU2004215428B2 (en) 2009-08-27
PT1603570E (pt) 2013-03-26
IS2910B (is) 2014-11-15
DK1603570T5 (da) 2013-12-09
PL216368B1 (pl) 2014-03-31
ES2502490T3 (es) 2014-10-03
GEP20084341B (en) 2008-03-25
JP4695588B2 (ja) 2011-06-08
ES2401330T3 (es) 2013-04-18
EP2476667A2 (en) 2012-07-18
NZ541861A (en) 2009-05-31
US20070072874A1 (en) 2007-03-29
AU2004215428A1 (en) 2004-09-10
RS20050708A (en) 2007-06-04
EP1603570B9 (en) 2013-10-23
PT2476667E (pt) 2014-09-18
US7230098B2 (en) 2007-06-12
MXPA05009063A (es) 2005-12-12
EP1603570A4 (en) 2008-05-21
EA010727B1 (ru) 2008-10-30
HRP20050714B1 (hr) 2016-07-15
BRPI0407827A (pt) 2006-02-14
NO20054080D0 (no) 2005-09-01
EP1603570B1 (en) 2013-01-23
AP2114A (en) 2010-03-04
EP2476667B1 (en) 2014-07-16
CA2517256A1 (en) 2004-09-10
EP1603570A2 (en) 2005-12-14
NO20054080L (no) 2005-11-21
US20050009840A1 (en) 2005-01-13
EA200501236A1 (ru) 2006-04-28
AP2005003383A0 (en) 2005-09-30
BRPI0407827B1 (pt) 2020-01-07
IS7990A (is) 2005-08-18
IL170291A (en) 2012-08-30
WO2004076412A3 (en) 2004-12-29
RS53118B (en) 2014-06-30
DK1603570T3 (da) 2013-05-21
CN103265477A (zh) 2013-08-28
CA2517256C (en) 2013-04-30
KR20050111604A (ko) 2005-11-25
WO2004076412A2 (en) 2004-09-10
BRPI0407827B8 (pt) 2021-05-25
OA13151A (en) 2006-12-13
CY1115472T1 (el) 2017-01-04
DK2476667T3 (da) 2014-09-15
ECSP055988A (es) 2006-01-16
US8106197B2 (en) 2012-01-31
CY1113837T1 (el) 2016-07-27
MA27713A1 (fr) 2006-01-02
HRP20050714A2 (en) 2006-03-31
EP2476667A3 (en) 2013-01-02
CN103265477B (zh) 2017-01-11
TNSN05208A1 (fr) 2007-06-11
MEP52808A (en) 2011-05-10
JP2006519232A (ja) 2006-08-24
KR101106905B1 (ko) 2012-01-25
PL378759A1 (pl) 2006-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO332188B1 (no) Aminoheteroarylforbindelser samt anvendelse av slike for fremstilling av preparat for behandling av sykdom.
US10618902B2 (en) Substituted pyrido[2,3-d]pyrimidines as inhibitors of protein kinases
CN109328059B (zh) Egfr酪氨酸激酶的临床重要突变体的选择性抑制剂
US7157460B2 (en) Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors
US7186832B2 (en) Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors
EP3122353B1 (en) Substituted indole mcl-1 inhibitors
EP3094325B1 (en) Heteroaryls and uses thereof
CN103124730B (zh) 杂环炔苯类化合物及其药用组合物和应用
US10590109B2 (en) Heterocyclic compounds used as FGFR inhibitors
US20160046634A1 (en) Heteroaryl compounds and uses thereof
AU2011311814B2 (en) Substituted pyridazine carboxamide compounds
US20220017539A1 (en) Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compound, composition containing the same and use thereof
CN102503959A (zh) 一种稠三环类化合物及其制备方法、以及含该类化合物的药物组合物及其应用
CN1777427A (zh) 作为蛋白激酶抑制剂的氨基杂芳基化合物
US20200069695A1 (en) Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
WO2024151638A2 (en) Compounds for fgfrs inhibitors