BR112020000793A2 - composições farmacêuticas e formas de dosagem - Google Patents

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Ching-Yuan Li
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Abstract

São divulgadas aqui composições farmacêuticas e formas de dosagem, incluindo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino) benzamida que são úteis no tratamento de indivíduos com câncer. A presente divulgação também fornece métodos para preparar essas composições farmacêuticas e formas de dosagem, e métodos de tratamento de indivíduos com câncer utilizando as composições farmacêuticas e formas de dosagem aqui fornecidas.

Description

“COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS E FORMAS DE DOSAGEM” REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[0001] Este pedido reivindica o benefício e a prioridade do Pedido de Patente Provisório dos Estados Unidos No. 62/534.585, depositado em 19 de julho de 2017, cujo conteúdo é aqui incorporado por referência na íntegra.
CAMPO
[0002] A presente divulgação referese a composições farmacêuticas e formas de dosagem que são úteis no tratamento de sujeitos com câncer. A presente divulgação também fornece métodos para preparar essas composições farmacêuticas e formas de dosagem, e métodos de tratamento de sujeitos com câncer usando as composições farmacêuticas e formas de dosagem aqui fornecidas.
ANTECEDENTES
[0003] O composto N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)- benzamida e sua preparação foram divulgados na Patente dos Estados Unidos No. 8.299.057, cujo conteúdo é aqui incorporado por referência na sua totalidade. A N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2- (tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida é um potente inibidor de tirosina quinases, proteínas da tirosina quinase que transformam NTRK1/2/3 (TrkA, TrkB, TrkC), proto-oncogene tirosina-proteína quinase 1 (ROS1) e linfoma quinase anaplásico (ALK). Em vários estudos in vitro, N-[5-(3,5-difluorobenzil)- 1H-indazol|-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-2H-pirano-4-ilamino)- benzamida inibiu a proliferação da linha de células CRC KM12, que depende da atividade da quinase TrkA para proliferação e sobrevivência. Também foi potente na inibição da proliferação celular de linhas de células anaplásicas de células grandes anaplásicas dependentes de ALK.
[0004] Em um estudo do efeito dos alimentos de dose única em cães de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin- 1-i1)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida, em uma formulação que não compreenda pelo menos um acidulante, os níveis de exposição de N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-2H-piran- 4-ilamino)-benzamida nos cães foram aproximadamente 2 vezes maiores sob condições de alimentação comparadas àquelas observadas em condições de jejum. Tais efeitos alimentares podem causar dificuldade durante o teste humano de medicamentos, uma vez que a afecção de alimentação ou jejum do paciente pode fazer com que a exposição ou a biodisponibilidade dos medicamentos variem amplamente.
[0005] Nos primeiros estudos clínicos em seres humanos, — N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2- (tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida tem efeitos antitumorais em pacientes com várias formas de câncer com pelo menos uma alteração molecular em uma ou mais das ALK, ROS1, TrkA, TrkB e TrkC. Nos estudos que utilizam uma formulação de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1])-4-(4-metil- piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida que não compreendia pelo menos um acidulante, a exposição sistêmica de N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazina-1-i1)-2-(tetra-hidro-2H-piran- 4-ilamino)-benzamida aumentou quando coadministrado com alimentos. Em particular, os valores de AUC de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida foram aproximadamente 200% e 50% mais altos usando doses de N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol|-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-2H-piran- 4-ilamino)-benzamida de 200 mg/m?/dia e 400 mg/m2/dia, respectivamente, quando tomados com alimentos. Os valores de Cmax foram aproximadamente 150% mais altos com alimentos para ambas as doses. Além disso, alguns pacientes nesses estudos receberam N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4- (4-metil-piperazina-1-i1)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida e drogas inibidoras concomitantes de bomba de prótons (PPI), como o lansoprazol, demonstraram — N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol|-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1- i1)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida. Além disso, a proporcionalidade da dose foi perdida em doses superiores a 800 mg/mº?/dia. Como tal, é um objetivo da presente divulgação fornecer composições farmacêuticas e formas de dosagem que compreendem N-[5-(3,5-difluorobenzil)- 1H-indazol-3-i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)- benzamida que não sofrem com a variabilidade na absorção em indivíduos, como seres humanos, quando administrados com ou sem alimentos e na presença ou ausência de PPI.
SUMÁRIO
[0006] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, compreendendo um composto orgânico fracamente básico e, pelo menos, um acidulante. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é um acidulante orgânico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é selecionado a partir de ácido tartárico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico e cloridrato de betaína. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido fumárico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido tartárico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido maleico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido cítrico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é cloridrato de betaína.
[0007] Em qualquer das modalidades aqui descritas, o pelo menos um acidulante é um acidulante orgânico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é selecionado a partir de ácido tartárico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico e cloridrato de betaína. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido fumárico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido tartárico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido maleico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido cítrico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é cloridrato de betaína.
[0008] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é um acidulante orgânico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é selecionado a partir de ácido tartárico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico e cloridrato de betaína. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido fumárico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido tartárico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido maleico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido cítrico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é cloridrato de betaína.
[0009] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem, N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a razão molar entre a dita N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4- ilamino)-benzamida e o dito pelo menos um acidulante é de cerca de 0,5 a cerca de 2.
[0010] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas na forma de um comprimido ou cápsula. Em algumas modalidades são fornecidas composições farmacêuticas na forma de um comprimido. Em algumas modalidades são fornecidas composições farmacêuticas na forma de uma cápsula.
[0011] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, em que a dita composição farmacêutica compreende de cerca de 10 mg a cerca de 1.000 mg da dita N-[5-(3,5-
difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4- ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante.
[0012] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo — N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que menos de cerca de 2% da dita N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4- ilamino)-benzamida degrada na dita composição farmacêutica após a dita composição farmacêutica ser armazenada por 3 meses em um recipiente aberto a 40 ºC e 75% de umidade relativa.
[0013] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos acidulante, em que mais de cerca de 98% da dita N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4- ilamino)-benzamida está presente na dita composição farmacêutica após a dita composição farmacêutica ser armazenada por 3 meses em um recipiente aberto a 40 ºC e 75% de umidade relativa.
[0014] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo — N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que menos de cerca de 2% da dita N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4- ilamino)-benzamida degrada na dita composição farmacêutica após a dita composição farmacêutica ser armazenada por 3 meses em um recipiente aberto a 60 ºC e 75% de umidade relativa.
[0015] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo —N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que as ditas composições são não higroscópicas.
[0016] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo — N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a dita composição farmacêutica está na forma de um comprimido ou cápsula e em que o dito comprimido ou cápsula tem um perfil de dissolução em que pelo menos cerca de 30% da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1])-4-(4-metil- piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida foi liberada do dito comprimido ou cápsula em cerca de 60 minutos quando testada no Método de Cesto Tipo | de Aparelhos USP a 50 rpm em 500 ml de tampão de acetato de sódio a um pH de 4,5 e a cerca de 37 ºC. Em algumas modalidades, são fornecidas formulações farmacêuticas em que pelo menos cerca de 40%, ou cerca de 50%, ou cerca de 60%, ou cerca de 70%, ou cerca de 80%, ou cerca de 90%, ou cerca de 95% da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1])-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida foi liberado a partir do dito comprimido ou cápsula em cerca de 60 minutos quando testado no Método de Cesto Tipo | de Aparelhos USP a 50 rpm em 500 ml de tampão de acetato de sódio a um pH de 4,5 e a cerca de 37 ºC.
[0017] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo — N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida, em que o dito comprimido ou cápsula tem um perfil de dissolução em que pelo menos cerca de 20% da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil- piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida foi liberada do dito comprimido ou cápsula em cerca de 45 minutos quando testada no Método de Cesto Tipo | de Aparelhos USP a 50 rom em 500 ml de tampão acetato de sódio a um pH de 4,5 e a cerca de 37 ºC.
[0018] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo — N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida,
em que o dito comprimido ou cápsula tem um perfil de dissolução em que pelo menos cerca de 15% da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1)-4-(4-metil- piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida foi liberada do dito comprimido ou cápsula em cerca de 30 minutos quando testada no Método de Cesto Tipo | de Aparelhos USP a 50 rpm em 500 ml de tampão acetato de sódio a um pH de 4,5 e a cerca de 37 ºC.
[0019] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem, N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica, quando administrada a um sujeito em estado de jejum, fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito, em que a Tmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-11]-4- (4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida em o plasma do dito sujeito está entre cerca de 2 horas e 6 horas após a dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0020] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo — N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica quando administrada a um sujeito em estado de jejum a uma dose total de cerca de 800 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1] -4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2- (tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida fornece um perfil farmacocinético em dito sujeito em que a Cmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1])-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-pirano-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 2.080 nM e cerca de 2.110 nM após a dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0021] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo —N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica quando administrada a um sujeito em um estado alimentado a uma dose total de cerca de 800 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1 H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin- 1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito em que a Cmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-11]-4- (4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre 80% e 125% de 2.560 nM, com base em um intervalo de confiança de 90 por cento após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0022] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem, N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica quando administrada a um sujeito em estado de jejum a uma dose total de cerca de 800 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1] -4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2- (tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito em que a AUC (0 a 24) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]- 4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 28.900 nM*h e cerca de 30.800 nM*h após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0023] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, compreendendo (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para fornecer uma Cmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol- 3-i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma de um sujeito entre cerca de 2.080 nM e cerca de 2.100 nM após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito em estado de jejum e em que a dita composição compreende uma dose total de cerca de 800 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2- (tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida.
[0024] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, compreendendo (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para administrar uma AUC (0 a 24) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)- 1H-indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)- benzamida no plasma de um sujeito entre cerca de 28.900 nM*h e cerca de
30.800 nM*h após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito em jejum e em que a dita composição compreende uma dose total de cerca de 800 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil- piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida.
[0025] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, compreendendo (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para fornecer uma Tmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol- 3-i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma de um sujeito entre cerca de 2 horas e cerca de 6 horas após a administração da dita composição farmacêutica ao sujeito em jejum.
[0026] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, compreendendo (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para administrar a dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol|-3-i1)-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-pirano-4-ilamino)-benzamida a um sujeito que não exibe efeito alimentar.
[0027] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, compreendendo (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para administrar a dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol|-3-i1]-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-pirano-4-ilamino)-benzamida a um sujeito que não exibe efeito alimentar significativo.
[0028] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo — N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida, em que a dita composição farmacêutica não exibe efeito alimentar quando administrada a um sujeito.
[0029] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo —N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida, em que a dita composição farmacêutica não exibe efeito alimentar quando administrada a um sujeito e ao dito sujeito também é administrado um ou mais compostos inibidores da bomba de prótons.
[0030] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo —N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica quando administrada a um sujeito em jejum a uma dose total de cerca de 600 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro- piran-4-ilamino)-benzamida fornece um perfil farmacocinético em dito sujeito em que a Tmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1 H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin- 1-i1)-2-(tetra-hidro-pirano-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 2 horas e cerca de 5 horas após a dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é um acidulante orgânico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é selecionado a partir de ácido tartárico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico e cloridrato de betaína. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido fumárico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido tartárico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido maleico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido cítrico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é cloridrato de betaína.
[0031] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo — N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica quando administrada a um indivíduo a uma dose total de cerca de 600 mg da dita N-[5- (3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran- 4-ilamino)-benzamida fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito, em que a Tmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-il)- 2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 2 horas e cerca de 8 horas após a dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é um acidulante orgânico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é selecionado a partir de ácido tartárico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico e cloridrato de betaína. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido fumárico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido tartárico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido maleico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido cítrico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é cloridrato de betaína.
[0032] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo —N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica quando administrada a um indivíduo no estado alimentado a uma dose total de cerca de 600 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1- iI)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida fornece um perfil farmacocinético em dito sujeito em que o Tmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4- (4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-pirano-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 4 horas e cerca de 8 horas após a dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é um acidulante orgânico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é selecionado a partir de ácido tartárico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico e cloridrato de betaína. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido fumárico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido tartárico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido maleico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido cítrico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é cloridrato de betaína.
[0033] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo —N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica quando administrada a um indivíduo a uma dose total de cerca de 600 mg da dita N-[5- (3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran- 4-ilamino)-benzamida fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito, em que a Tmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-il)- 2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 4 horas e cerca de 8 horas após a dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é um acidulante orgânico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é selecionado a partir de ácido tartárico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico e cloridrato de betaína. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido fumárico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido tartárico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido maleico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido cítrico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é cloridrato de betaína.
[0034] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo — N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-
indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica quando administrada a um sujeito em jejum a uma dose total de cerca de 600 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro- piran-4-ilamino)-benzamida fornece um perfil farmacocinético em dito sujeito em que a Cmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1 H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin- 1-i1)-2-(tetra-hidro-pirano-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 1200 nM e cerca de 3500 nM, após a dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é um acidulante orgânico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é selecionado a partir de ácido tartárico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico e cloridrato de betaína. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido fumárico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido tartárico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido maleico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido cítrico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é cloridrato de betaína.
[0035] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo — N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica quando administrada a um indivíduo a uma dose total de cerca de 600 mg da dita N-[5- (3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran- 4-ilamino)-benzamida fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito, em que a Cmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-il)- 2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 1200 nM e cerca de 3500 nM, após a dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é um acidulante orgânico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é selecionado a partir de ácido tartárico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico e cloridrato de betaína. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido fumárico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido tartárico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido maleico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido cítrico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é cloridrato de betaína.
[0036] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo —N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica quando administrada a um indivíduo no estado alimentado a uma dose total de cerca de 600 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1- i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida fornece um perfil farmacocinético em dito sujeito em que a Cmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4- (4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 1500 nM e cerca de 3500 nM após a dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é um acidulante orgânico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é selecionado a partir de ácido tartárico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico e cloridrato de betaína. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido fumárico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido tartárico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido maleico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido cítrico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é cloridrato de betaína.
[0037] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo —N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica quando administrada a um indivíduo a uma dose total de cerca de 600 mg da dita N-[5- (3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran- 4-ilamino)-benzamida fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito, em que a Cmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-il)- 2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 1500 nM e cerca de 3500 nM após a dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é um acidulante orgânico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é selecionado a partir de ácido tartárico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico e cloridrato de betaína. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido fumárico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido tartárico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido maleico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido cítrico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é cloridrato de betaína.
[0038] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem, N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica quando administrada a um sujeito em jejum a uma dose total de cerca de 600 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro- piran-4-ilamino)-benzamida fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito em que a AUC (0 a 120) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil- piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 30.000 nM*h e cerca de 85.000 nM*h após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é um acidulante orgânico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é selecionado a partir de ácido tartárico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico e cloridrato de betaína. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido fumárico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido tartárico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido maleico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido cítrico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é cloridrato de betaína.
[0039] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem, N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica quando administrada a um estado sujeito a uma dose total de cerca de 600 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro- piran-4-ilamino)-benzamida fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito em que a AUC (0 a 120) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil- piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 30.000 nM*h e cerca de 85.000 nM*h após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é um acidulante orgânico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é selecionado a partir de ácido tartárico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico e cloridrato de betaína. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido fumárico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido tartárico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido maleico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido cítrico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é cloridrato de betaína.
[0040] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem, N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica quando administrada a um sujeito no estado alimentado a uma dose total de cerca de
600 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1- i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito em que a AUC (0 a 120) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol- 3-i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 35.000 nM*h e cerca de 90.000 nM*h após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é um acidulante orgânico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é selecionado a partir de ácido tartárico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico e cloridrato de betaína. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido fumárico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido tartárico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido maleico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido cítrico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é cloridrato de betaína.
[0041] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem, N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica quando administrada a um indivíduo a uma dose total de cerca de 600 mg da dita N-[5- (3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran- 4-ilamino)-benzamida fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito, em que a AUC (0 a 120) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil- piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 35.000 nM*h e cerca de 90.000 nM*h após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é um acidulante orgânico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é selecionado a partir de ácido tartárico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico e cloridrato de betaína. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido fumárico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido tartárico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido maleico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido cítrico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é cloridrato de betaína.
[0042] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem, N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica quando administrada a um sujeito em jejum a uma dose total de cerca de 600 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro- piran-4-ilamino)-benzamida fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito em que a AUC (infinito) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil- piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 30.000 nM*h e cerca de 85.000 nM*h após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é um acidulante orgânico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é selecionado a partir de ácido tartárico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico e cloridrato de betaína. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido fumárico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido tartárico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido maleico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido cítrico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é cloridrato de betaína.
[0043] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem, N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica quando administrada a um indivíduo a uma dose total de cerca de 600 mg da dita N-[5-
(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran- 4-ilamino)-benzamida fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito, em que a AUC (infinito) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1])-4-(4-metil- piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 30.000 nM*h e cerca de 85.000 nM*h após a dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é um acidulante orgânico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é selecionado a partir de ácido tartárico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico e cloridrato de betaína. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido fumárico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido tartárico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido maleico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido cítrico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é cloridrato de betaína.
[0044] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem, N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica quando administrada a um sujeito no estado alimentado a uma dose total de cerca de 600 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1- i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito em que a AUC (infinito) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol- 3-i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 35.000 nM*h e cerca de 90.000 nM*h após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é um acidulante orgânico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é selecionado a partir de ácido tartárico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico e cloridrato de betaína. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido fumárico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido tartárico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido maleico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido cítrico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é cloridrato de betaína.
[0045] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem, N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica quando administrada a um indivíduo a uma dose total de cerca de 600 mg da dita N-[5- (3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran- 4-ilamino)-benzamida fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito, em que a AUC (infinito) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil- piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 35.000 nM*h e cerca de 90.000 nM*h após a dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é um acidulante orgânico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é selecionado a partir de ácido tartárico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico e cloridrato de betaína. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido fumárico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido tartárico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido maleico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido cítrico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é cloridrato de betaína.
[0046] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, compreendendo (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para fornecer uma Cmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol- 3-i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma de um sujeito entre cerca de 1200 nM e cerca de 3500 nM após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito em jejum e em que a dita composição compreende uma dose total de cerca de 600 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro- piran-4-ilamino)-benzamida.
[0047] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, compreendendo (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para fornecer uma Cmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol- 3-i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma de um sujeito entre cerca de 1200 nM e cerca de 3500 nM após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito, e em que a dita composição compreende uma dose total de cerca de 600 mg da dita N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4- ilamino)-benzamida.
[0048] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, compreendendo (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para fornecer uma Cmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol- 3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma de um sujeito entre cerca de 1500 nM e cerca de 3500 nM após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito no estado alimentado, e em que a dita composição compreende uma dose total de cerca de 600 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1 H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin- 1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida.
[0049] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, compreendendo (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para fornecer uma Cmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol- 3-i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma de um sujeito entre cerca de 1500 nM e cerca de 3500 nM após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito, e em que a dita composição compreende uma dose total de cerca de 600 mg da dita N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4- ilamino)-benzamida.
[0050] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, compreendendo (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para administrar uma AUC (0 a 120) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)- 1H-indazol-3-i]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)- benzamida no plasma de um sujeito entre cerca de 30.000 nM*h e cerca de
85.000 nM*h após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito em jejum e em que a dita composição compreende uma dose total de cerca de 600 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil- piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida.
[0051] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, compreendendo (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para administrar uma AUC (0 a 120) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)- 1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)- benzamida no plasma de um sujeito entre cerca de 30.000 nM*h e cerca de
85.000 nM*h após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito, e em que a dita composição compreende uma dose total de cerca de 600 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-11])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2- (tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida.
[0052] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, compreendendo (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para administrar uma AUC (0 a 120) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)- 1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-
benzamida no plasma de um sujeito entre cerca de 35.000 nM*h e cerca de
90.000 nM*h após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito no estado alimentado, e em que a dita composição compreende uma dose total de cerca de 600 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]- 4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida.
[0053] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, compreendendo (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para administrar uma AUC (0 a 120) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)- 1H-indazol-3-i]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)- benzamida no plasma de um sujeito entre cerca de 35.000 nM*h e cerca de
90.000 nM*h após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito, e em que a dita composição compreende uma dose total de cerca de 600 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1] -4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2- (tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida.
[0054] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, compreendendo (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para fornecer uma AUC (infinito) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma de um sujeito entre cerca de 30.000 nM*h e cerca de 85.000 nM*h após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito em jejum e em que a dita composição compreende uma dose total de cerca de 600 mg da dita — N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra- hidro-piran-4-ilamino)-benzamida.
[0055] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, compreendendo (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para fornecer uma AUC (infinito) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma de um sujeito entre cerca de 30.000 nM*h e cerca de 85.000 nM*h após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito e em que a dita composição compreende uma dose total de cerca de 600 mg da dita N-[5- (3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran- 4-ilamino)-benzamida.
[0056] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, compreendendo (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para fornecer uma AUC (infinito) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma de um sujeito entre cerca de 35.000 nM*h e cerca de 90.000 nM*h após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito no estado alimentado e em que a dita composição compreende uma dose total de cerca de 600 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1- iI)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida.
[0057] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, compreendendo (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para fornecer uma AUC (infinito) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma de um sujeito entre cerca de 35.000 nM*h e cerca de 90.000 nM*h após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito, e em que a dita composição compreende uma dose total de cerca de 600 mg da dita N-[5- (3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran- 4-ilamino)-benzamida.
[0058] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, compreendendo (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para fornecer um Tmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3- i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma de um sujeito entre cerca de 2 horas e cerca de 5 horas após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito em jejum e em que a dita composição compreende uma dose total de cerca de 600 mg da dita N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4- ilamino)-benzamida.
[0059] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, compreendendo (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para fornecer um Tmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3- i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma de um sujeito entre cerca de 2 horas e cerca de 5 horas após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito, e em que a dita composição compreende uma dose total de cerca de 600 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)- 1H-indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)- benzamida.
[0060] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, compreendendo (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para fornecer um Tmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3- i1)|-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma de um sujeito entre cerca de 4 horas e cerca de 8 horas após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito no estado alimentado, e em que a dita composição compreende uma dose total de cerca de 600 mg da dita N-[5- (3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran- 4-ilamino)-benzamida.
[0061] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, compreendendo (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para fornecer um Tmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3- i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma de um sujeito entre cerca de 4 horas e cerca de 8 horas após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito, e em que a dita composição compreende uma dose total de cerca de 600 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)- 1H-indazol-3-i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)- benzamida.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0062] A Figura 1 é uma ilustração gráfica da biodisponibilidade (área sob a curva, AUC) de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida, medida em nM*h/ml, após administração da formulação F2A em condições de jejum, com e sem um PPI.
[0063] A Figura 2 é uma ilustração gráfica do efeito dos alimentos na biodisponibilidade (área sob a curva, AUC) de N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4- ilamino)-benzamida, medida em nM*h/ml. A formulação de F2A foi administrada em afecções alimentadas ou em jejum sem um PPI.
[0064] A Figura 3 é uma ilustração gráfica do efeito dos alimentos na biodisponibilidade (área sob a curva, AUC) de N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4- ilamino)-benzamida, medida em nM*h/ml. A formulação de F2A foi administrada em condições de alimentação ou jejum com um PPI.
[0065] A Figura 4 é uma ilustração gráfica dos níveis plasmáticos médios (em nanomolar) ao longo do tempo de N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4- ilamino)-benzamida após tratamento com F2A. Os paralelogramos (+) indicam a administração de F2A em condições de jejum sem um PPI. Os quadrados (=) indicam a administração de F2A em condições de jejum com um PPI. Triângulos (à ) indicam a administração de F2A sob condições de alimentação sem um PPI. Os círculos (o) indicam a administração de F2A sob condições de alimentação com um PPI.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0066] A forma singular “um”, “uma”, e “o” incluem referências plurais a menos que o contexto claramente dita o contrário. Por exemplo, o termo “uma célula” inclui uma ou mais células, incluindo suas misturas. “A e/ou B” é usado aqui para incluir todas as seguintes alternativas: “A”, “B”, “Aou Be “Ae B”.
[0067] Tal como aqui utilizado, o termo “N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4- ilamino)-benzamida” significa um composto com o Registro de Serviço de Resumos Químicos No. 1108743-60-7 e com a estrutura química:
H F
DO HN : o o
ER * H3C
[0068] Doravante, todas as referências a N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4- ilamino)-benzamida inclui aqui referências a solvatos, complexos, formas polimórficas, estereoisômeros e versões isotopicamente marcadas dos mesmos. Também estão incluídas no escopo aqui fornecido composições farmacêuticas compreendendo solvatos, complexos, formas polimórficas, estereoisômeros e versões isotopicamente marcadas de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4- (4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida.
[0069] Tal como aqui utilizado, o termo “cerca de” significa quer dentro de mais ou menos 10% do valor previsto, ou arredondada para o algarismo significativo mais próximo, em todos os casos inclusiva do valor previsto. Onde as faixas são fornecidas, elas incluem os valores dos limites.
[0070] Tal como aqui utilizado, o termo “acidulante” significa um composto químico que é de natureza ácida. Como usado aqui, o termo “acidulante orgânico” significa um acidulante cuja composição química contém carbono. Como usado aqui, o termo “acidulante inorgânico” significa um acidulante cuja composição não contém carbono.
[0071] Como utilizado aqui, os termos “administração” e “administrar” significa a entrega de uma composição bioativa ou formulação a um indivíduo por uma via de administração incluindo, mas não se limitando a, oral, intravenosa, intra-arterial, intramuscular, intraperitoneal, subcutânea, intramuscular, tópica ou suas combinações. Em algumas modalidades, a administração a um sujeito é oral.
[0072] Tal como aqui utilizado, o termo “mistura” significa uma mistura de um ou mais compostos químicos em uma composição. Entende-se por alguém versado na técnica que as composições farmacêuticas divulgadas neste documento compreendem uma mistura de N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4- ilamino)-benzamida e o pelo menos um acidulante.
[0073] Tal como aqui utilizado, o termo “ALK” significa receptor anaplásico de linfoma quinase ou CD246 (aglomerado de diferenciação 246), que é uma enzima que, em seres humanos é codificada pelo gene ALK e também possui o UniProt ALK HUMAN identificado.
[0074] Tal como aqui utilizado, o termo “anticorpo” significa uma imunoglobulina que se liga especificamente a, e é, assim, definida como complementar com, uma organização espacial e polar particular de outra molécula. O anticorpo pode ser monoclonal ou policlonal e pode ser preparado por técnicas bem conhecidas na arte, como imunização de um hospedeiro e coleta de soros (policlonais) ou preparação de linhas celulares híbridas contínuas e coleta da proteína secretada (monoclonal), ou por clonagem e expressão de sequências nucleotídicas ou suas versões mutagenizadas que codificam pelo menos para as sequências de aminoácidos necessárias para a ligação específica de anticorpos naturais. Os anticorpos podem incluir uma imunoglobulina completa ou um fragmento do mesmo, cujas imunoglobulinas incluem as várias classes e isotipos, como IgA, IgD, IgE, I9gG1, IgG2a, I9gG2b e 19G3, IgM, etc. Fragmentos dos mesmos podem incluir Fab, Fv e F(ab')2, Fab' e similares. Além disso, agregados, polímeros e conjugados de imunoglobulinas ou seus fragmentos podem ser utilizados quando apropriado, desde que seja mantida a afinidade de ligação a um alvo em particular.
[0075] Tal como aqui utilizado, o termo “AUC” significa a área sob a curva de um gráfico da concentração de um composto no plasma de um sujeito em função do tempo.
[0076] Tal como aqui utilizado, o termo “cloridrato de betaína” significa um composto com o Registro de Serviço de Resumos Químicos (CAS) No. 590-46-5 e os nomes comuns cloreto de 1-carboxi-n,n,n- trimetilmetanamina e cloridrato de (carboximetil)trimetilamônio.
[0077] Tal como aqui utilizado, o termo “amostra biológica” significa uma amostra obtida a partir de um organismo que pode ser usado em um ensaio de diagnóstico ou monitoração. A amostra pode ser de um tecido saudável, tecido doente ou tecido suspeito de ser tecido doente. A amostra pode ser uma biópsia realizada, por exemplo, durante um procedimento cirúrgico. A amostra pode ser coletada por meio de aspiração por agulha fina, raspagem ou lavagem de uma cavidade para coletar células ou tecidos a partir dela. A amostra pode ser de um tumor, como, por exemplo, tumores sólidos e hematopoiéticos, bem como de tecidos saudáveis vizinhos. A amostra pode ser uma mancha das células em questão ou uma seção de tecido. O termo abrange sangue e outras amostras líquidas de origem biológica, amostras de tecido sólido, como uma amostra de biópsia ou culturas de tecidos ou células dela derivadas e sua progênie. O termo abrange amostras que foram manipuladas de qualquer forma após sua aquisição, como por tratamento com reagentes, solubilização ou enriquecimento para certos componentes. O termo abrange amostras clínicas e também inclui células em cultura celular, sobrenadantes celulares, lisados celulares, extratos celulares, homogenatos celulares e componentes subcelulares, incluindo proteínas sintetizadas, soro, plasma, fluidos corporais e outros fluidos biológicos e amostras de tecidos. A amostra biológica pode conter compostos que não são naturalmente misturados com a célula ou tecido na natureza, como conservantes, anticoagulantes, tampões, fixadores, nutrientes, antibióticos ou similares. Em algumas modalidades, a amostra é preservada como uma amostra congelada ou como preparação de tecido embebido em parafina e fixado em formaldeído ou paraformaldeído (FFPE). Por exemplo, a amostra pode ser incorporada em uma matriz, por exemplo, um bloco FFPE ou uma amostra congelada.
[0078] Tal como aqui utilizado, o termo “biomarcador” significa um ou mais compostos cujo nível de ácido nucleico ou produto proteico tem uma concentração quantitativamente diferencial ou nível no que diz respeito a um aspecto de um estado biológico de um sujeito. O termo “biomarcador” pode ser aqui utilizado de forma intercambiável com o termo “marcador”. O nível do biomarcador pode ser medido tanto no nível do ácido nucleico quanto no nível do polipeptídeo. No nível de ácido nucleico, um gene de ácido nucleico ou um transcrito que é transcrito de qualquer parte do genoma cromossômico e extracromossômico do sujeito, incluindo, por exemplo, o genoma mitocondrial, pode ser medido. Preferencialmente, um transcrito de RNA, mais preferencialmente um transcrito de RNA, inclui um transcrito primário, um transcrito emendado, um transcrito emendado alternativamente ou um mMRNA do biomarcador. No nível do polipeptídeo, um pré-propeptídeo, um propeptídeo, um peptídeo maduro ou um peptídeo secretado do biomarcador podem ser medidos. Um biomarcador pode ser usado isoladamente ou em conjunto com um ou mais biomarcadores identificados, de modo a permitir correlação com o estado biológico de interesse, conforme aqui definido. Exemplos específicos de biomarcadores cobertos pela presente divulgação incluem aqueles associados a ALK, ROS1, TrkA, TrkB e TrkC.
[0079] Tal como aqui utilizado, o termo “Cmax” significa a concentração de pico que um composto alcança no plasma de um sujeito depois de o composto, ou uma composição farmacêutica que compreende o composto, ser administrado ao sujeito. Em algumas modalidades, o composto, ou uma composição farmacêutica que compreende o composto, é administrado por via oral a um sujeito para atingir uma Cmax específica.
[0080] Como utilizado aqui, os termos “câncer” ou “tumor” podem ser utilizados alternadamente. Esses termos significam a presença de células que possuem características típicas de células causadoras de câncer, como proliferação descontrolada, imortalidade, potencial metastático, rápido crescimento e taxa de proliferação e certas características morfológicas características. As células cancerígenas geralmente estão na forma de um tumor, mas essas células podem existir sozinhas dentro de um animal ou podem ser células cancerígenas não tumorigênicas, como células de leucemia. Esses termos incluem um tumor sólido, um tumor de tecido mole ou uma lesão metastática. Como aqui utilizado, o termo “câncer” inclui cânceres pré-malignos e malignos. Em certas modalidades, o câncer é um tumor sólido, um tumor de tecido mole ou uma lesão metastática. Os termos também se referem a tumores sólidos nomeados para o tipo de célula que os forma, câncer de sangue, medula óssea ou sistema linfático. Exemplos de tumores sólidos incluem, mas não estão limitados a, sarcomas e carcinomas. Exemplos de câncer de sangue incluem, entre outros, leucemias, linfomas e mieloma. Os termos incluem, entre outros, um câncer primário que se origina em um local específico do corpo, um câncer metastático que se espalhou do local em que começou a outras partes do corpo, uma recorrência do câncer primário original após remissão e um segundo câncer primário que é um novo câncer primário em uma pessoa com histórico de câncer anterior de tipo diferente do último. Como usado aqui, “câncer” refere-se a qualquer crescimento maligno e/ou invasivo ou tumor causado por crescimento celular anormal.
[0081] Tal como aqui utilizado, o termo “agente quimioterapêutico”, significa uma substância química, tal como um agente citotóxico ou citostático, que é usado para tratar uma afecção, em particular, câncer.
[0082] Como utilizado aqui, os termos “combinação” e “em combinação com” significa que a administração de cloridrato de N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4- ilamino)-benzamida junto com pelo menos um agente farmacêutico ou medicinal adicional (por exemplo, um agente anticâncer), sequencialmente ou simultaneamente. Isso inclui dosagem simultânea, ou em minutos ou horas um do outro, ou no mesmo dia, ou em dias alternados, ou dosagem das composições farmacêuticas aqui fornecidas diariamente, ou vários dias por semana ou semanalmente, por exemplo, enquanto administra outro composto, como um agente quimioterapêutico, no mesmo dia ou em dias ou semanas alternados ou periodicamente, durante um tempo simultâneo com o mesmo ou concorrente com ele, ou pelo menos uma parte do tempo durante o qual as composições farmacêuticas aqui divulgadas são dosadas. Por exemplo, uma composição farmacêutica como aqui fornecida que compreende N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4- ilamino)-benzamida pode ser administrada todos os dias ou vários dias por semana, enquanto o agente quimioterapêutico é administrado em dias alternados ou semanas alternadas ou em outros períodos de tempo, como 1,2, 3,4,5,6,7,8,9,10, 11, 12,13, 14 ou mais dias.
[0083] Tal como aqui utilizado, o termo “contato”, quando utilizado em referência a meios de ligação de especificidade ou específicos significa que duas moléculas são suficientemente perto de modo que as interações químicas de curto alcance não covalentes, tais como forças de Van der Waal, ligações de hidrogênio, interações hidrofóbicas e similares, dominam a interação da molécula.
[0084] Tal como aqui utilizado, o termo “linha celular” significa uma ou mais gerações de células que são derivadas a partir de uma célula clonal. O termo “clone” ou “célula clonal” significa uma única célula que é expandida para produzir uma população isolada de células fenotipicamente semelhantes (isto é, uma “população de células clonais”).
[0085] Como aqui utilizado, os parâmetros Dv10, Dv50, Dv90 e Dv99 representam o tamanho de partícula para os 10%, 50%, 90% e 99% de pontos da distribuição de tamanho com subdimensionamento de partícula de volume cumulativo. Assim, um “Dv10” para um material representa um tamanho de partícula em que 10% do volume do material consiste em partículas com um tamanho de partícula igual ao valor de Dv10 ou menor. Um “Dv50” para um material representa um tamanho de partícula em que 50% do volume do material consiste em partículas com um tamanho de partícula igual ao valor de Dv50 ou menor. Um “Dv90” para um material representa um tamanho de partícula em que 90% do volume do material consiste em partículas com um tamanho de partícula igual ao valor de DV90 ou menor. Um “Dv99” para um material representa um tamanho de partícula em que 99% do volume do material consiste em partículas com um tamanho de partícula igual ao valor de Dv99 ou menor.
[0086] Tal como aqui utilizado, o termo “efeito alimentar” significa uma alteração da taxa e/ou extensão da absorção de um composto em um sujeito quando o composto é administrado ao sujeito pouco depois de uma refeição (condições de alimentação) em comparação com a taxa e/ou extensão de absorção do composto quando o composto é administrado ao sujeito em condições de jejum. Como aqui utilizado, o termo “sem efeito alimentar” significa que não há diferença significativa na taxa e/ou extensão de absorção de um composto em um sujeito quando o composto é administrado ao sujeito em afecções alimentadas em comparação com condições de jejum.
[0087] Tal como aqui utilizado, o termo “imuno- histoquímica”, significa que o processo de localização de antígenos (por exemplo, proteínas) em amostras biológicas, células e/ou células de uma secção de tecido explorando o princípio de anticorpos que se ligam especificamente a antígenos. A coloração imuno-histoquímica é amplamente utilizada no diagnóstico de células anormais, como as encontradas em tumores cancerígenos. Marcadores moleculares específicos são característicos de eventos celulares específicos, como proliferação celular ou morte celular. À visualização de uma interação anticorpo-antígeno pode ser realizada de várias maneiras. No caso mais comum, um anticorpo é conjugado com uma enzima, como a peroxidase, que pode catalisar uma reação produtora de cor. Alternativamente, o anticorpo também pode ser marcado com um fluoróforo, empregando assim os princípios de imunofluorescência. A imuno-histoquímica também pode ser usada para avaliar o conteúdo do tumor na amostra em que o qPCR é realizado, a fim de explicar o fato de que o resultado do qPCR será influenciado pela quantidade de tecido tumoral presente.
[0088] Tal como aqui utilizado, o termo “micronização” refere-se a um processo de redução do tamanho médio de partículas de um material sólido, tipicamente para proporcionar partículas com um tamanho de partícula de alguns micrômetros.
[0089] Tal como aqui utilizado, o termo “micronizado” significa um material que tenha sido submetido a micronização.
[0090] Como utilizado aqui, os termos “anticorpo monoclonal”, “mAb” e “MAB” significa um anticorpo que é uma imunoglobulina produzida por um único clone de linfócitos que reconhece apenas um único epítopo em um antígeno. Por exemplo, um anticorpo monocional útil para os métodos aqui fornecidos exibe uma única especificidade e afinidade de ligação para um epítopo específico de uma ou mais tirosina-quinases.
[0091] Tal como aqui utilizado, o termo “ensaio multiplexado” significa um ensaio em que múltiplas reações de ensaio, por exemplo, ensaios simultâneos de múltiplos biomarcadores alvo, são realizadas em uma câmara de reação única e/ou e analisados em um único formato de separação e detecção.
[0092] Tal como aqui utilizado, o termo “identificação multiplex” significa a identificação simultânea de um ou mais biomarcadores alvo em uma única mistura. Por exemplo, um ensaio de dois plexos significa a identificação simultânea, em uma única mistura de reação, de dois biomarcadores-alvo diferentes.
[0093] Tal como aqui utilizado, o termo “um ou mais alterações moleculares” significa qualquer variação na sequência genética ou proteína em uma ou mais células de um indivíduo em comparação com os correspondentes genes de tipo selvagem ou proteínas. Uma ou mais alterações moleculares incluem, mas não estão limitadas a, mutações genéticas, amplificações de genes, variantes de emenda, deleções, inserções/deleções, rearranjos de genes, variações de nucleotídeo único (SNVs), inserções e expressão de RNA/proteína aberrante.
[0094] Tal como aqui utilizado, o termo “distribuição de tamanho de partículas” significa as proporções relativas de partículas de um composto que tem um dado tamanho de partícula. Embora o tamanho de partícula de um objeto esférico possa ser definido de maneira inequívoca e quantitativa por seu diâmetro, as partículas que compreendem um ingrediente farmacêutico ativo ou um excipiente podem ser não esféricas e de forma irregular. Existem vários métodos pelos quais os versados na técnica medem e expressam o tamanho de partículas não esféricas e irregulares, como medir o tamanho de tais partículas usando difratometria a laser e expressar o tamanho de tais partículas com base na substituição de uma determinada partícula com uma esfera imaginária que possui uma das várias propriedades da partícula. Tais propriedades podem ser selecionadas, por exemplo, mas não estão limitadas a, o diâmetro de uma esfera imaginária tendo o mesmo volume da partícula sendo medido (tamanho de partícula baseado em volume), o diâmetro de uma esfera imaginária tendo o mesmo peso que a partícula sendo medida (tamanho de partícula com base no peso) e o diâmetro de uma esfera imaginária tendo a mesma área de superfície que a partícula sendo medida (tamanho de partícula com base na área). Aqueles versados na técnica estão familiarizados com esses métodos e com a maneira pela qual os resultados de tais métodos são expressos, e esses métodos podem ser aplicados às modalidades divulgadas neste documento sem experimentação indevida. A distribuição do tamanho de partícula pode ser representada, por exemplo, graficamente como um gráfico. Um tipo comum de plotagem é uma plotagem cumulativa de tamanho menor que representa a fração (por exemplo, número, volume ou massa) de partículas que são menores que o tamanho de partícula indicado.
[0095] Tal como aqui utilizado, o termo “anticorpo policlonal” significa uma composição de diferentes moléculas de anticorpo que é capaz de se ligar ou reagir com vários determinantes antigénicos específicos diferente na mesma ou em diferentes antígenos. A variabilidade na especificidade do antígeno de um anticorpo policlonal está localizada nas regiões variáveis dos anticorpos sujeitos que constituem o anticorpo policlonal, em particular nas regiões determinantes da complementaridade (CDRs). Preferencialmente, o anticorpo policlonal é preparado por imunização de um animal com as tirosina-quinases alvo ou porções das mesmas. Alternativamente, o anticorpo policlonal pode ser preparado por mistura de múltiplos anticorpos monoclonais com especificidade desejada para uma tirosina quinase alvo.
[0096] Tal como aqui utilizado, o termo “inibidor da bomba de prótons” ou “PPI” refere-se a um fármaco que reduz a produção de ácido gástrico. Os PPIs que podem ser utilizados em algumas modalidades aqui incluídas são, mas não estão limitados a, dexlansoprazol, esomeprazol, ilaprazol, lansoprazol, omeprazol, pantoprazol, picoprazol, rabeprazol, ienatoprazol e timoprazol.
[0097] Tal como utilizado aqui, “ROS1” significa o receptor tirosina-quinase de proteína ROS1 que tem a designação UniProt ROS1 HUMAN.
[0098] Tal como aqui utilizado, o termo “liga-se seletivamente” significa que a situação em que um membro de um par específico de ligação intra ou inter-espécies não irá apresentar qualquer ligao significativa a outras molulas do que a sua específico parceiro de ligação intra ou interespécies (por exemplo, uma afinidade de cerca de 100 vezes menos), o que significa que ocorre apenas uma reatividade cruzada mínima.
[0099] Tal como aqui utilizado em referência à ligação de duas moléculas ou um ou mais compostos e um complexo de moléculas, o termo “específico” significa que o reconhecimento específico de um para o outro e a formação de um complexo estável, em comparação com substancialmente menos reconhecimento de outras moléculas e a falta de formação de complexos estáveis com essas outras moléculas. De preferência, “específico”, em referência à ligação, significa que, na medida em que um ou mais compostos formam complexos com outras moléculas ou complexos, ele forma pelo menos cinquenta por cento dos complexos com a molécula ou complexo para o qual tem especificidade. Geralmente, as moléculas ou complexos têm áreas em suas superfícies ou cavidades, dando origem a um reconhecimento específico entre as duas porções químicas de ligação. Exemplos de ligação específica são interações anticorpo-antígeno, interações enzima-substrato, hibridizações de polinucleotídeos e/ou formação de duplexos, interações celulares receptor- ligante e assim por diante.
[0100] Tal como aqui utilizado, o termo “sujeito” significa um mamífero, incluindo, mas não limitado a, um ser humano, um cão ou um gato. Em algumas modalidades, o sujeito é um ser humano. Em algumas modalidades, o sujeito é um cachorro. Em algumas modalidades, o sujeito é um gato.
[0101] Tal como aqui utilizado, o termo “Tmax” significa o tempo em que a concentração de pico de um composto no plasma de um objecto é atingido após a administração do composto, ou de uma composição farmacêutica compreendendo o composto, ao sujeito.
[0102] Tal como aqui utilizado, o termo “quantidade terapeuticamente eficaz” significa a quantidade do composto ou compostos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, sendo administradas a um sujeito que vão aliviar em certa medida um ou mais dos sintomas do distúrbio em tratamento. Em referência ao tratamento de um câncer, uma quantidade terapeuticamente eficaz significa a quantidade que tem o efeito de (1) reduzir o tamanho de um tumor de câncer, (2) inibir (isto é, desacelerar até certo ponto, de preferência parar) o tumor de câncer metástase, (3) inibir até certo ponto (isto é, desacelerar até certo ponto, de preferência parar) o crescimento de tumores de câncer e/ou (4) aliviar até certo ponto (ou, de preferência, eliminar) um ou mais sintomas associados ao câncer.
[0103] Como utilizado aqui, os termos “tropomiosina receptor quinase”, “Trk” e “Trk” significam a família de quinases de receptores de tropomiosina (Trk) que são ativados por hormonas peptídicas da família da neurotrofina e incluem, entre outros, TrkA, TrkB e TrkC. Como usado aqui, o termo “TrkA” significa quinase A receptora de tropomiosina do tipo selvagem com o identificador UniProt NTRK1 HUMAN. Como usado aqui, o termo “TrkB” significa quinase B receptora de tropomiosina do tipo selvagem, com o identificador UniProt NTRK2 HUMAN. Como usado aqui, o termo “TrkC” significa quinase C receptora de tropomiosina do tipo selvagem com o identificador UniProt NTRK3 HUMAN. TrkA, TrkB e TrkC também são referidos por aqueles versados na técnica como Trk1, Trk2 e Trk3, respectivamente. Uma referência ao TrkA é uma referência ao Trk1. Uma referência ao TrkB é uma referência ao Trk2. Uma referência ao TrkC é uma referência ao Trk3.
[0104] Tal como aqui utilizado, o termo “um aparelho USP Tipo |” significa que o aparelho 1 (aparelho de cesto ou método Basket) e os procedimentos para o uso do aparelho que são descritos na Farmacopeia dos Estados Unidos (USP) Capítulo Geral <711>.
[0105] Tal como aqui utilizado, o termo “aparelho USP Tipo 1I” significa o Aparelho 2 (aparelho de pás ou Método das Pás) e os procedimentos para o uso do aparelho descrito na Farmacopeia dos Estados Unidos (USP), Capítulo Geral <711>,.
[0106] Em um aspecto, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo — N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol|-3-i1)-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida, pelo menos um acidulante e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0107] Em um aspecto, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo uma mistura de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida, pelo menos um acidulante e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0108] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida, pelo menos um acidulante e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. Entre os acidulantes que podem ser utilizados nas composições farmacêuticas aqui divulgadas estão os acidulantes orgânicos e inorgânicos. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é um acidulante orgânico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é um acidulante inorgânico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante orgânico é selecionado a partir de ácidos carboxílicos orgânicos, sais de amínio e imínio.
[0109] Em algumas modalidades, o acidulante é selecionado a partir de ácido acético, ácido ascórbico, ácido benzóico, ácido benzossulfônico, cloridrato de betaína, ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido etanossulfônico, ácido etilenodiaminotetracético, ácido dodecilsulfônico, ácido fumárico, ácido glucorônico, ácido glutâmico, ácido glicólico, ácido lático, ácido lactobiônico, ácido málico (D) ou (L) ou uma mistura dos mesmos, ácido maleico, ácido mandélico, ácido malônico, ácido metanossulfônico, ácido múcico, ácido naftalenossulfônico, ácido propiônico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido p-toluenossulfônico, ácido trifluoroacético, ácido tartárico (D) ou (L) ou uma mistura dos mesmos, ácido valérico e similares.
[0110] Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é selecionado a partir de ácido acético, ácido benzóico, cloridrato de betaína, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido glucorônico, ácido láctico, ácido málico (D) ou (L) ou uma mistura dos mesmos, ácido maleico, ácido mandélico, ácido malônico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido p- toluenossulfônico e ácido tartárico (D) ou (L) ou uma mistura dos mesmos.
[0111] Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é selecionado a partir de ácido benzóico, cloridrato de betaína, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico (D) ou (L) ou uma mistura dos mesmos, e ácido tartárico (D) ou (L) ou uma mistura dos mesmos.
[0112] Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é selecionado a partir de cloridrato de betaína, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico e ácido tartárico (D) ou (L) ou uma mistura dos mesmos.
[0113] Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é cloridrato de betaína. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido cítrico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido fumárico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido maleico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido tartárico (D) ou (L) ou uma mistura dos mesmos.
[0114] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem, N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que o pelo menos um acidulante é o ácido tartárico (D) Em algumas modalidades são fornecidas composições farmacêuticas, compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol|-3-11]-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que o pelo menos um acidulante é o ácido tartárico (L).
[0115] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem, N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica é preparada utilizando granulação úmida.
[0116] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem, N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica é preparada usando granulação a seco. Em algumas modalidades, a inclusão de pelo menos um acidulante na etapa de granulação seca da fabricação de medicamentos cria um microambiente de pH baixo que melhora a solubilidade de N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4- ilamino)-benzamida.
[0117] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem, N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica é preparada usando granulação úmida e pelo menos um acidulante é selecionado a partir de ácido tartárico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico e cloridrato de betaína. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido fumárico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido tartárico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido maleico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido cítrico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é cloridrato de betaína. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido tartárico (D) ou (L) ou uma mistura dos mesmos. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido tartárico (D). Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido tartárico (L). Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulado é uma mistura de ácido tartárico (D) e (L).
[0118] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem, N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica é preparada usando granulação a seco e pelo menos um acidulante é selecionado a partir de ácido tartárico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico e cloridrato de betaína. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido fumárico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido tartárico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido maleico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido cítrico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é cloridrato de betaína. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido tartárico (D) ou (L) ou uma mistura dos mesmos. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido tartárico (D). Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido tartárico (L). Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulado é uma mistura de ácido tartárico (D) e (L).
[0119] Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante tem um ponto de fusão maior ou igual a cerca de 15 ºC. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante tem um ponto de fusão maior ou igual a cerca de 20 ºC. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante tem um ponto de fusão maior ou igual a cerca de 25 ºC. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante tem um ponto de fusão maior ou igual a cerca de 30 ºC. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante tem um ponto de fusão maior ou igual a cerca de 40 ºC. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante tem um ponto de fusão maior ou igual a cerca de 50 ºC. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante tem um ponto de fusão maior ou igual a cerca de 75 ºC. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante tem um ponto de fusão maior ou igual a cerca de 100 “C. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante tem um ponto de fusão maior ou igual a cerca de 150 ºC. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante tem um ponto de fusão maior ou igual a cerca de 200 ºC. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante tem um ponto de fusão maior ou igual a cerca de 250 ºC. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante tem um ponto de fusão maior ou igual a cerca de 300 ºC.
[0120] Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante tem um pKa inferior a cerca de 9, ou menos do que cerca de 8 ou inferior a cerca de 7, ou menos do que cerca de 6, ou menos do que cerca de 5, ou menor que cerca de 4, ou menor que cerca de 3 ou menor que cerca de 2.
[0121] Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante tem um pKa de cerca de 1 a cerca de 9, ou de cerca de 1 a cerca de 8, ou de cerca de 1 a cerca de 7, ou de cerca de 1 a cerca de 6, ou de cerca de 1 a cerca de 5, ou de cerca de 1 a cerca de 4, ou de cerca de 1 a cerca de 3,5, ou de cerca de 1 a cerca de 3,25, ou de cerca de 1 a cerca de 3, ou de cerca de 1 a cerca de 2,75, ou de cerca de 1 a cerca de 2,5, ou de cerca de 1 a cerca de 2,25, ou de cerca de 1 a cerca de 2, ou de cerca de 1 a cerca de 1,9, ou de cerca de 1,5 a cerca de 5, ou de cerca de 1,5 a cerca de 4,5, ou de cerca de 1,5a cerca de 4, ou de cerca de 1,5 a cerca de 3,5, ou de cerca de 1,5 a cerca de 3,25, ou de cerca de 1,8 a cerca de 3,5.
[0122] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem, N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante em que a razão molar entre a dita N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4- ilamino)-benzamida e o dito pelo menos um acidulante é de cerca de 0,5 a cerca de 2, ou de cerca de 0,75 a cerca de 1,75, ou de cerca de 1 a cerca de 1,75, ou de cerca de 1 a cerca de 1,5, ou de cerca de 1,25 a cerca de 1,75, ou de cerca de 1 a cerca de 1,5.
[0123] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem, N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante em que a razão molar entre a dita N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4- ilamino)-benzamida e o dito pelo menos um acidulante é de cerca de 2 ou cerca de 1,75, ou cerca de 1,5 ou cerca de 1,25, ou cerca de 1, ou cerca de 0,75, ou cerca de 0,5. Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo — N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol|-3-i1)-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante em que a razão molar entre a dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e o dito pelo menos um acidulante é de cerca de 1,5.
[0124] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem, N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que o dito pelo menos um acidulante é ácido tartárico (D), ácido tartárico (L) ou uma mistura de ácido tartárico (D) e (L), e ainda em que a razão molar entre a dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3- i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e o dito pelo menos um acidulante é cerca de 2, ou cerca de 1,75, ou cerca de 1,5, ou cerca de 1,25, ou cerca de 1, ou cerca de 0,75, ou cerca de 0,5. Em algumas modalidades são fornecidas composições farmacêuticas, compreendendo N-[5- (3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran- 4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que o dito pelo menos um acidulante é ácido tartárico (D), ácido tartárico (L) ou uma mistura de ácido tartárico (D) e (L), e ainda em que a razão molar entre o dito N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4- ilamino)-benzamida e o dito pelo menos um acidulante é de cerca de 1,5.
[0125] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem, N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a razão molar entre a dita N-[5-(3,5-
difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4- ilamino)-benzamida e o dito pelo menos um acidulante é de cerca de 0,5 a cerca de 5, ou de cerca de 0,5 a 4,5, ou de cerca de 0,5 a cerca de 4, ou de cerca de 0,5 a cerca de 3,5, ou de cerca de 0,5 a cerca de 3, ou de cerca de 0,5 a cerca de 2,75, ou de cerca de 0,5 a cerca de 2,5 ou de cerca de 0,5 a cerca de 2,25.
[0126] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem, N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e cloridrato de betaína, em que a razão molar entre o dito N-[5-(3,5-difluorobenzil)- 1H-indazol-3-i]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)- benzamida e o dito cloridrato de betaína é de cerca de 0,5 a cerca de 5, ou de cerca de 0,5 a cerca de 4,5, ou de cerca de 0,5 a cerca de 4, ou de cerca de 0,5 a cerca de 3,5, ou de cerca de 0,5 a cerca de 3, ou de cerca de 0,5 a cerca de 2,75, ou de cerca de 0,5 a cerca de 2,5, ou de cerca de 0,5 a cerca de 2,25.
[0127] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem, N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e cloridrato de betaína, em que a razão molar entre o dito N-[5-(3,5-difluorobenzil)- 1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)- benzamida e o dito cloridrato de betaína é de cerca de 0,5. Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo N-[5- (3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran- 4-ilamino)-benzamida e cloridrato de betaína, em que a razão molar entre o dito N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro- piran-4-ilamino)-benzamida e o dito cloridrato de betaína é de cerca de 1. Em algumas — modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1- i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e cloridrato de betaína, em que a razão molar entre o dito N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1)-4-(4-metil- piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e o dito cloridrato de betaína é de cerca de 1,5. Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo — N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e cloridrato de betaína, em que a razão molar entre o dito N-[5-(3,5-difluorobenzil)- 1H-indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-
benzamida e o dito cloridrato de betaína é de cerca de 2. Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo N-[5- (3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran- 4-ilamino)-benzamida e cloridrato de betaína, em que a razão molar entre o dito N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro- piran-4-ilamino)-benzamida e o dito cloridrato de betaína é de cerca de 2,25. Em algumas — modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1- i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e cloridrato de betaína, em que a razão molar entre o dito N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil- piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e o dito cloridrato de betaína é de cerca de 2,5. Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo — N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e cloridrato de betaína, em que a razão molar entre o dito N-[5-(3,5-difluorobenzil)- 1H-indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-
benzamida e o dito cloridrato de betaína é de cerca de 2,75. Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo N-[5- (3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran- 4-ilamino)-benzamida e cloridrato de betaína, em que a razão molar entre o dito N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazo|-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro- piran-4-ilamino)-benzamida e o dito cloridrato de betaína é de cerca de 3. Em algumas — modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1- i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e cloridrato de betaína, em que a razão molar entre o dito N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1])-4-(4-metil- piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e o dito cloridrato de betaína é de cerca de 3,5. Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo —N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e cloridrato de betaína, em que a razão molar entre o dito N-[5-(3,5-difluorobenzil)- 1H-indazol-3-i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)- benzamida e o dito cloridrato de betaína é cerca de 4. Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4- ilamino)-benzamida e cloridrato de betaína, em que a razão molar entre o dito N- [5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro- piran-4-ilamino)-benzamida e o dito cloridrato de betaína é de cerca de 4,5. Em algumas — modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1- iI)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e cloridrato de betaína, em que a razão molar entre o dito N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1)-4-(4-metil- piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e o dito cloridrato de betaína é de cerca de 5.
[0128] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo —N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante. Em algumas modalidades, as formulações compreendem de cerca de 10 mg a cerca de 1.000 mg, ou de cerca de 25 mga cerca de 1.000 mg, ou de cerca de 50 mg a cerca de 1.000 mg, ou de cerca de 100 mg a cerca de 1.000 mg, ou de cerca de 100 mg a cerca de 800 mg, ou de cerca de 100 mg a cerca de 750 mg, ou de cerca de 100 mg a cerca de 500 mg, ou de cerca de 100 mg a cerca de 300 mg, ou de cerca de 100 mg a cerca de 250 mg, ou de cerca de 100 mg a cerca de 200 mg ou de cerca de 100 mg a 150 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-11])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-
(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida.
Em — algumas — modalidades, as composições compreendem cerca de 25 mg ou cerca de 50 mg ou cerca de 75 mg ou cerca de 100 mg ou cerca de 125 mg ou cerca de 150 mg ou cerca de 175 mg ou cerca de 200 mg ou cerca de 225 mg, ou cerca de 250 mg, ou cerca de 275 mg, ou cerca de 300 mg, ou cerca de 325 mg, ou cerca de 350 mg, ou cerca de 375 mg, ou cerca de 400 mg, ou cerca de 475 mg, ou cerca de 500 mg, ou cerca de 525 mg, ou cerca de 550 mg ou cerca de 575 mg ou cerca de 600 mg ou cerca de 625 mg ou cerca de 650 mg ou cerca de 700 mg ou cerca de 750 mg ou cerca de 800 mg ou cerca de 850 mg ou cerca de 900 mg ou cerca de 950 mg, ou cerca de 1.000 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3- i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida.
Em algumas modalidades, as composições compreendem cerca de 25 mg, ou cerca de 50 mg, ou cerca de 75 mg, ou cerca de 100 mg, ou cerca de 125 mg, ou cerca de 150 mg, ou cerca de 175 mg, ou cerca de 200 mg, ou cerca de 225 mg, ou cerca de 250 mg, ou cerca de 275 mg, ou cerca de 300 mg da dita N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4- ilamino)-benzamida.
Em algumas modalidades, as composições compreendem cerca de 25 mg, ou cerca de 50 mg, ou cerca de 75 mg, ou cerca de 100 mg, ou cerca de 125 mg, ou cerca de 150 mg, ou cerca de 175 mg, ou cerca de 200 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2- (tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida.
Em — algumas — modalidades, as composições compreendem cerca de 100 mg, ou cerca de 125 mg, ou cerca de 150 mg, ou cerca de 175 mg, ou cerca de 200 mg, ou cerca de 225 mg, ou cerca de 250 mg, ou cerca de 275 mg, ou cerca de 300 mg da dita N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4- ilamino)-benzamida.
Em algumas modalidades, as composições compreendem cerca de 150 mg, ou cerca de 175 mg, ou cerca de 200 mg, ou cerca de 225 mg, ou cerca de 250 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil- piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida.
Em algumas modalidades, as composições compreendem cerca de 100 mg da dita N-[5-(3,5-
difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4- ilamino)-benzamida. Em algumas modalidades, as composições compreendem cerca de 150 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1])-4-(4-metil- piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida. Em algumas modalidades, as composições compreendem cerca de 200 mg da dita N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4- ilamino)-benzamida. Em algumas modalidades, as composições compreendem cerca de 250 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil- piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida. Em algumas modalidades, as composições compreendem cerca de 300 mg da dita N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4- ilamino)-benzamida. Em algumas modalidades, as composições compreendem cerca de 350 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil- piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida. Em algumas modalidades, as composições compreendem cerca de 400 mg da dita N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4- ilamino)-benzamida. Em algumas modalidades, as composições compreendem cerca de 450 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil- piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida. Em algumas modalidades, as composições compreendem cerca de 500 mg da dita N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4- ilamino)-benzamida.
[0129] As modalidades das composições farmacêuticas aqui fornecidas são em forma adequada para administração oral, tal como um comprimido, cápsula, pó, grânulos, formulações de liberação sustentada, solução suspensão, suspensão ou emulsão. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas estão na forma de um comprimido ou cápsula. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas estão na forma de um comprimido. Em algumas modalidades, o comprimido é um comprimido de múltiplas camadas. Em algumas modalidades, o comprimido é um comprimido de múltiplas camadas em que uma ou mais camadas que compreendem N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-il)- 2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida são separadas de uma ou mais camadas que compreendem pelo menos um acidulante. Em algumas modalidades, o comprimido é um comprimido de duas camadas, em que uma camada que compreende N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil- piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida é separada de uma camada que compreende o pelo menos um acidulante. Em algumas modalidades, qualquer um dos comprimidos de múltiplas camadas aqui descritos compreende ainda pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0130] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas estão na forma de um comprimido, em que o dito comprimido compreende —N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-il)- 2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas estão na forma de um comprimido, em que o dito comprimido compreende uma mistura de N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4- ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante. Em algumas modalidades, qualquer um dos comprimidos aqui descritos compreende ainda pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0131] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas estão na forma de um comprimido, em que o dito comprimido compreende —N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-il)- 2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida, pelo menos um acidulante e pelo menos um agente de enchimento. Em outra modalidade, os comprimidos compreendem ainda pelo menos um desintegrante. Em outra modalidade, os comprimidos compreendem ainda pelo menos um deslizante. Em outra modalidade, os comprimidos compreendem ainda pelo menos um lubrificante. Em outra modalidade, os comprimidos compreendem ainda pelo menos um agente formador de poros. Em outra modalidade, os comprimidos compreendem ainda pelo menos um ligante. Em outra modalidade, os comprimidos compreendem ainda pelo menos um agente formador de gel.
[0132] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas estão na forma de um comprimido, em que o dito comprimido compreende —N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-il)- 2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é selecionado a partir de ácido acético, ácido benzóico, cloridrato de betaína, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido glucorônico, ácido lático, ácido málico (D) ou (L) ou uma mistura dos mesmos, ácido maleico, ácido mandélico, ácido malônico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido p-toluenossulfônico e ácido tartárico (D) ou (L) ou uma mistura dos mesmos. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é selecionado a partir de ácido benzóico, cloridrato de betaína, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico (D) ou (L) ou uma mistura dos mesmos e ácido tartárico (D) ou (L) ou uma mistura dos mesmos. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é selecionado a partir de cloridrato de betaína, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico e ácido tartárico (D) ou (L) ou uma mistura dos mesmos. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é cloridrato de betaína. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido cítrico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido fumárico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido maleico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido tartárico (D) ou (L) ou uma mistura dos mesmos.
[0133] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas estão na forma de um comprimido, em que o dito comprimido compreende —N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-il)- 2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida, pelo menos um acidulante e estearato de magnésio. Em algumas modalidades, pelo menos um acidulante é selecionado a partir de ácido acético, ácido benzóico, cloridrato de betaína, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido glucorônico, ácido lático, ácido málico (D) ou (L) ou uma mistura dos mesmos, ácido maleico, mandélico ácido, ácido malônico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido p-toluenossulfônico e ácido tartárico (D) ou (L) ou uma mistura dos mesmos. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é selecionado a partir de ácido benzóico, cloridrato de betaína, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico (D) ou (L) ou uma mistura dos mesmos e ácido tartárico (D) ou (L) ou uma mistura dos mesmos. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é selecionado a partir de cloridrato de betaína, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico e ácido tartárico (D) ou (L) ou uma mistura dos mesmos. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é cloridrato de betaína. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido cítrico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido fumárico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido maleico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido tartárico (D) ou (L) ou uma mistura dos mesmos.
[0134] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas estão na forma de uma cápsula. Em algumas modalidades, a cápsula é uma cápsula de múltiplas camadas. Em algumas modalidades, a cápsula é uma cápsula de múltiplas camadas, em que uma ou mais camadas que compreendem N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin- 1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida são separadas de uma ou mais camadas compreendendo pelo menos um acidulante. Em algumas modalidades, a cápsula é uma cápsula de duas camadas, em que uma camada que compreende —N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-il)- 2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida é separada de uma camada que compreende o pelo menos um acidulante. Em algumas modalidades, qualquer uma das cápsulas de múltiplas camadas descritas neste documento compreende ainda pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0135] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas estão na forma de uma cápsula, em que a dita cápsula compreende, consiste em, ou consiste essencialmente de componentes intragranulares e extragranulares componentes no interior da cápsula. Em algumas modalidades, os componentes intragranulares compreendem N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4- ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante. Em algumas modalidades, os componentes intragranulares compreendem ainda um material de enchimento, um aglutinante, um desintegrante ou um lubrificante, ou qualquer combinação de dois ou mais dos mesmos. Em algumas modalidades, os componentes intragranulares compreendem ainda lactose, hipromelose, crospovidona ou estearato de magnésio, ou qualquer combinação de dois ou mais dos mesmos. Em algumas modalidades, os componentes extragranulares compreendem um material de enchimento, um desintegrante, um deslizante ou um lubrificante, ou qualquer combinação de dois ou mais dos mesmos. Em algumas modalidades, os componentes extragranulares compreendem celulose microcristalina, crospovidona, dióxido de silício coloidal ou estearato de magnésio, ou qualquer combinação de dois ou mais dos mesmos.
[0136] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas estão na forma de uma cápsula, em que a dita cápsula compreende —N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-il)- 2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas estão na forma de uma cápsula, em que a dita cápsula compreende uma mistura de N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4- ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante. Em algumas modalidades, qualquer uma das cápsulas aqui descritas compreende ainda pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0137] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas estão na forma de uma cápsula, em que a dita cápsula compreende —N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-il)- 2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida, pelo menos um acidulante e pelo menos um agente de enchimento. Em outra modalidade, as cápsulas compreendem ainda pelo menos um desintegrante. Em outra modalidade, as cápsulas compreendem ainda pelo menos um deslizante. Em outra modalidade, as cápsulas compreendem ainda pelo menos um lubrificante.
[0138] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas estão na forma de uma cápsula, em que a dita cápsula compreende —N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-il)- 2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é selecionado a partir de ácido acético, ácido benzóico, cloridrato de betaína, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido glucorônico, ácido lático, ácido málico (D) ou (L) ou uma mistura dos mesmos, ácido maleico, ácido mandélico, ácido malônico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido p-toluenossulfônico e ácido tartárico (D) ou (L) ou uma mistura dos mesmos. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é selecionado a partir de ácido benzóico, cloridrato de betaína, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico (D) ou (L) ou uma mistura dos mesmos e ácido tartárico (D) ou (L) ou uma mistura dos mesmos. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é selecionado a partir de cloridrato de betaína, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico e ácido tartárico (D) ou (L) ou uma mistura dos mesmos. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é cloridrato de betaína. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido cítrico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido fumárico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido maleico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido tartárico (D) ou (L) ou uma mistura dos mesmos.
[0139] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas estão na forma de uma cápsula, em que a dita cápsula compreende —N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-il)- 2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida, pelo menos um acidulante e estearato de magnésio. Em algumas modalidades, pelo menos um acidulante é selecionado a partir de ácido acético, ácido benzóico, cloridrato de betaína, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido glucorônico, ácido lático, ácido málico (D) ou (L) ou uma mistura dos mesmos, ácido maleico, mandélico ácido, ácido malônico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido p-toluenossulfônico e ácido tartárico (D) ou (L) ou uma mistura dos mesmos. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é selecionado a partir de ácido benzóico, cloridrato de betaína, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico (D) ou (L) ou uma mistura dos mesmos e ácido tartárico (D) ou (L) ou uma mistura dos mesmos. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é selecionado a partir de cloridrato de betaína, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico e ácido tartárico (D) ou (L) ou uma mistura dos mesmos. Em algumas modalidades, pelo menos um acidulante é cloridrato de betaína. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido cítrico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido fumárico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido maleico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido tartárico (D) ou (L) ou uma mistura dos mesmos.
[0140] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo — N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida em uma quantidade de cerca de 10 mg a cerca de 2000 mg, ou de cerca de 10 mg a cerca de 1500 mg, ou de cerca de 10 mg a cerca de 1.000 mg, ou de cerca de 10 mg a cerca de 750 mg, ou de cerca de 10 mg a cerca de 500 mg, ou de cerca de 25 mg a cerca de 500 mg, ou de cerca de 50 a cerca de 500 mg, ou de cerca de 100 mg a cerca de 500 mg. Além disso, as composições farmacêuticas aqui fornecidas podem conter N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1])-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida em uma quantidade de cerca de 50 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 200 mg, cerca de 250 mg, cerca de 300 mg, cerca de 350 mg, cerca de 400 mg, cerca de 450 mg ou cerca de 500 mg. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas aqui fornecidas contêm N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida em uma quantidade de cerca de 100 mg a cerca de 200 mg. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas aqui fornecidas contêm N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4- ilamino)-benzamida em uma quantidade de cerca de 25 mg a cerca de 800 mg.
[0141] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo —N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida em uma quantidade de cerca de 0,5% em peso a cerca de 95% em peso ou de cerca de 1% em peso a cerca de 95% em peso, ou de cerca de 1% em peso a cerca de 75% em peso, ou de cerca de 5% em peso a cerca de 75% em peso ou de cerca de 10% em peso a cerca de 75% em peso, ou de cerca de 10% em peso a cerca de 50% em peso.
[0142] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende adicionalmente lactose. Em algumas modalidades, a lactose está presente na composição em uma quantidade de cerca de 15% p/p a cerca de 35% p/p. Isso inclui cerca de 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34 e 35% pí/v, incluindo incrementos nos mesmos e varia entre dois desses valores (incluindo pontos de extremidade). Em algumas modalidades, a lactose está presente na composição em uma quantidade de cerca de 25% p/p a cerca de 30% p/p. Em algumas modalidades, a lactose é lactose anidra.
[0143] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende ainda a hipromelose (hidroxipropil-metilcelulose). Em algumas modalidades, a hipromelose está presente na composição em uma quantidade de cerca de 1% p/p a cerca de 10% p/p. Isso inclui cerca de 1,2,3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10% p/p, incluindo incrementos, e varia entre dois desses valores (incluindo pontos de extremidade). Em algumas modalidades, a hipromelose está presente na composição em uma quantidade de cerca de 3% p/p a cerca de 5% p/p.
[0144] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende ainda celulose microcristaliha. Em algumas modalidades, a celulose microcristalina está presente na composição em uma quantidade de cerca de 1% p/p a cerca de 5% p/p. Isso inclui cerca de 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5 ou 5% p/p, incluindo incrementos, e varia entre dois desses valores (incluindo pontos de extremidade). Em algumas modalidades, a celulose microcristalina está presente na composição em uma quantidade de cerca de 2% p/p a cerca de 4% p/p.
[0145] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende ainda crospovidona. Em algumas modalidades, a crospovidona está presente na composição em uma quantidade de cerca de 1% p/p a cerca de 10% p/p. Isso inclui cerca de 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5 ou 10% p/p, incluindo incrementos, e varia entre dois desses valores (incluindo pontos de extremidade). Em algumas modalidades, a crospovidona está presente na composição em uma quantidade de cerca de 4% p/p a cerca de 7% p/p.
[0146] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende ainda o dióxido de silício coloidal. Em algumas modalidades, o dióxido de silício coloidal está presente na composição em uma quantidade de cerca de 0,5% p/p a cerca de 5% p/p. Isso inclui cerca de 0,05, 0,10, 0,15, 0,20, 0,25, 0,3, 0,35, 0,4, 0,45, 0,5, 0,55, 0,6, 0,65, 0,7, 0,75, 0,8, 0,85, 0,9, 0,95, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5 ou 5% p/p, incluindo incrementos, e varia entre dois desses valores (incluindo pontos de extremidade). Em algumas modalidades, o dióxido de silício coloidal está presente na composição em uma quantidade de cerca de 0,1% p/p a cerca de 1% p/p. Em algumas modalidades, o dióxido de silício coloidal está presente na composição em uma quantidade de cerca de 0,1% p/p a cerca de 0,5% p/p.
[0147] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende ainda estearato de magnésio. Em algumas modalidades, o estearato de magnésio está presente na composição em uma quantidade de cerca de 0,1% p/p a cerca de 5% p/p. Isso inclui cerca de 0,10, 0,15, 0,20, 0,25, 0,3, 0,35, 0,4, 0,45, 0,5, 0,55, 0,6, 0,65, 0,7, 0,75, 0,8, 0,85, 0,9, 0,95, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5 ou 5% p/p, incluindo incrementos, e varia entre dois desses valores (incluindo pontos de extremidade) Em algumas modalidades, o estearato de magnésio está presente na composição em uma quantidade de cerca de 0,5% p/p a cerca de 2% p/p.
[0148] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende ainda a lactose, hipromelose, crospovidona, celulose microcristalina, dióxido de silício coloidal, ou estearato de magnésio, ou qualquer combinação de dois ou mais deles. Em algumas modalidades, a lactose é lactose anidra.
[0149] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem, N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida, ácido tartárico, lactose, hipromelose (hidroxipropilmetilcelulose), crospovidona e estearato de magnésio. Em algumas modalidades, as composições compreendem de cerca de 10 mg a cerca de 1.000 mg da dita N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol|-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4- ilamino)-benzamida. Em algumas modalidades, as composições compreendem de cerca de 25 mg a cerca de 1.000 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida. Em algumas modalidades, as composições compreendem de cerca de 50 mg a cerca de 1.000 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil- piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida. Em algumas modalidades, as composições compreendem de cerca de 100 mg a cerca de
1.000 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1- i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida. Em algumas modalidades, as composições compreendem de cerca de 100 mg a cerca de 800 mg da dita N- [5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro- piran-4-ilamino)-benzamida. Em algumas modalidades, as composições compreendem de cerca de 100 mg a cerca de 750 mg da dita N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4- ilamino)-benzamida.
Em algumas modalidades, as composições compreendem de cerca de 100 mg a cerca de 500 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida.
Em algumas modalidades, as composições compreendem de cerca de 100 mg a cerca de 300 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil- piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida.
Em algumas modalidades, as composições compreendem de cerca de 100 mg a cerca de 250 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2- (tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida.
Em algumas modalidades, as composições compreendem de cerca de 100 mg a cerca de 200 mg da dita N- [5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro- piran-4-ilamino)-benzamida.
Em certas modalidades, as composições compreendem cerca de 25 mg, ou cerca de 50 mg, ou cerca de 75 mg, ou cerca de 100 mg, ou cerca de 125 mg, ou cerca de 150 mg, ou cerca de 175 mg, ou cerca de 200 mg, ou cerca de 225 mg, ou cerca de 250 mg, ou cerca de 275 mg, ou cerca de 300 mg, ou cerca de 325 mg, ou cerca de 350 mg, ou cerca de 375 Mg, ou cerca de 400 mg, ou cerca de 475 mg, ou cerca de 500 mg, ou cerca de 525 mg, ou cerca de 550 mg, ou cerca de 575 mg, ou cerca de 600 mg, ou cerca de 625 mg, ou cerca de 650 mg, ou cerca de 700 mg, mg ou cerca de 750 mg, ou cerca de 800 mg, ou cerca de 850 mg, ou cerca de 900 mg, ou cerca de 950 mg, ou cerca de 1.000 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1)-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida.
Em algumas modalidades, as composições compreendem cerca de 10 mg a cerca de 100 mg de ácido tartárico.
Isso inclui cerca de 10 mg a cerca de 90 mg, cerca de 10 mg a cerca de 80 mg, cerca de 10 mg a cerca de 70 mg, cerca de 10 mg a cerca de 60 mg, cerca de 20 mg a cerca de 100 mg, cerca de 20 mg a cerca de 90 mg, cerca de 20 mg a cerca de 80 mg, cerca de 20 mg a cerca de 70 mg, cerca de mg a cerca de 60 mg, cerca de 30 mg a cerca de 100 mg, cerca de 30 mg a cerca de 90 mg, cerca de 30 mg a cerca de 80 mg, cerca de 30 mg a cerca de 70 mg e cerca de 30 mg a cerca de 60 mg. Em algumas modalidades, o ácido tartárico está presente nas composições em uma quantidade de 10, 11, 12,13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72,73, 74, 75,76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 ou 100 mg, incluindo incrementos, ou varia entre dois desses valores (incluindo pontos de extremidade).
[0150] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem, que consistem em ou que consistem essencialmente em N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol|-3-i1)-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida, ácido tartárico, lactose, hipromelose (hidroxipropilmetilcelulose), celulose microcristalina, crospovidona, dióxido de silício coloidal e estearato de magnésio. Em algumas modalidades, as composições compreendem de cerca de 10 mg a cerca de
1.000 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1- iI)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida. Em algumas modalidades, as composições compreendem de cerca de 25 mg a cerca de 1.000 mg da dita N- [5-(3,5-difluorobenzil)-1 H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro- piran-4-ilamino)-benzamida. Em algumas modalidades, as composições compreendem de cerca de 50 mg a cerca de 1.000 mg da dita N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4- ilamino)-benzamida. Em algumas modalidades, as composições compreendem de cerca de 100 mg a cerca de 1.000 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida. Em algumas modalidades, as composições compreendem de cerca de 100 mg a cerca de 800 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil- piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida. Em algumas modalidades, as composições compreendem de cerca de 100 mg a cerca de 750 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2- (tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida.
Em — algumas — modalidades, as composições compreendem de cerca de 100 mg a cerca de 500 mg da dita N- [5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro- piran-4-ilamino)-benzamida.
Em algumas modalidades, as composições compreendem de cerca de 100 mg a cerca de 300 mg da dita N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4- ilamino)-benzamida.
Em algumas modalidades, as composições compreendem de cerca de 100 mg a cerca de 250 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida.
Em algumas modalidades, as composições compreendem de cerca de 100 mg a cerca de 200 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil- piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida.
Em certas modalidades, as composições compreendem cerca de 25 mg, ou cerca de 50 mg, ou cerca de 75 mg, ou cerca de 100 mg, ou cerca de 125 mg, ou cerca de 150 mg, ou cerca de 175 mg, ou cerca de 200 mg, ou cerca de 225 mg, ou cerca de 250 mg, ou cerca de 275 mg, ou cerca de 300 mg, ou cerca de 325 mg, ou cerca de 350 mg, ou cerca de 375 mg, ou cerca de 400 mg, ou cerca de 475 mg, ou cerca de 500 mg, ou cerca de 525 mg, ou cerca de 550 mg, ou cerca de 575 Mg, ou cerca de 600 mg, ou cerca de 625 mg, ou cerca de 650 mg, ou cerca de 700 mg, mg ou cerca de 750 mg, ou cerca de 800 mg, ou cerca de 850 mg, ou cerca de 900 mg, ou cerca de 950 mg, ou cerca de 1.000 mg da dita N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4- ilamino)-benzamida.
Em algumas modalidades, as composições compreendem cerca de 10 mg a cerca de 100 mg de ácido tartárico.
Isso inclui cerca de 10 mg a cerca de 90 mg, cerca de 10 mg a cerca de 80 mg, cerca de 10 mg a cerca de 70 mg, cerca de 10 mg a cerca de 60 mg, cerca de 20 mg a cerca de 100 mg, cerca de 20 mg a cerca de 90 mg, cerca de 20 mg a cerca de 80 mg, cerca de mg a cerca de 70 mg, cerca de 20 mg a cerca de 60 mg, cerca de 30 mg a cerca de 100 mg, cerca de 30 mg a cerca de 90 mg, cerca de 30 mg a cerca de
80 mg, cerca de 30 mg a cerca de 70 mg e cerca de 30 mg a cerca de 60 mg. Em algumas modalidades, o ácido tartárico está presente nas composições em uma quantidade de 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 ou 100 mg, incluindo incrementos, ou varia entre dois desses valores (incluindo pontos de extremidade).
[0151] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem, que consistem essencialmente em ou que consistem em cerca de 20% p/p de cerca de 60% p/p de N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4- ilamino)-benzamida, cerca de 5% p/p/cerca de 20% p/p de ácido tartárico, cerca de 15% p/p a cerca de 35% p/p de lactose, cerca de 1% p/p a cerca de 10% p/p de hipromelose, cerca de 1% p/p a cerca de 5% p/p celulose microcristalina, cerca de 1% p/p a cerca de 10% p/p de crospovidona, cerca de 0,05% p/p a cerca de 5% p/p de dióxido de silício coloidal e cerca de 0,1% p/p a cerca de 5% p/p de magnésio estearato. Em algumas modalidades são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem, que consistem essencialmente em ou que consistem em cerca de 40% p/p a cerca de 50% p/p de N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4- ilamino)-benzamida, cerca de 10% p/p a cerca de 15% p/p de ácido tartárico, cerca de 25% p/p a cerca de 30% p/p de lactose, cerca de 3% p/p a cerca de 5% p/p de hipromelose, cerca de 2% p/p a cerca de 4% p/p de celulose microcristalina, cerca de 4% p/p a cerca de 7% p/p de crospovidona, cerca de 0,1% p/p a cerca de 1% p/p de dióxido de silício coloidal e cerca de 0,5% p/p a cerca de 2% p/p de estearato de magnésio.
[0152] Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica compreende, consiste essencialmente em ou consiste em N-[5- (3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-
4-ilamino)-benzamida, ácido tartárico, lactose anidra, hipromelose, celulose microcristalina, crospovidona, dióxido de silício coloidal e estearato de magnésio, em que a composição é preparado em um método que compreende, que consiste essencialmente em ou que consiste em:
[0153] adicionar N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol- 3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; lactose anidra; hipromelose; uma porção intragranular de crospovidona; e ácido tartárico juntos e misturados para formar uma primeira mistura;
[0154] peneirar a primeira mistura para formar uma primeira mistura peneirada;
[0155] mesclar a primeira mistura peneirada para formar uma segunda mistura;
[0156] peneirar a segunda mistura para formar uma segunda mistura peneirada;
[0157] mesclar a segunda mistura peneirada para formar uma terceira mistura;
[0158] adicionar uma porção intragranular de estearato de magnésio à terceira mistura e misturar para formar uma quarta mistura;
[0159] compactar e moer a quarta mistura para formar uma quinta mistura;
[0160] adicionar celulose microcristalina, uma porção extragranular de crospovidona e dióxido de silício coloidal à quinta mistura e mistura para formar uma sexta mistura; e
[0161] adicionar uma porção extragranular de estearato de magnésio à sexta mistura e mistura para formar a composição farmacêutica.
[0162] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem, N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida,
ácido fumárico, manitol, amido pré-gelatinizado, dióxido de silício coloidal e estearato de magnésio. Em algumas modalidades, as composições compreendem de cerca de 10 mg a cerca de 1.000 mg da dita N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4- ilamino)-benzamida. Em algumas modalidades, as composições compreendem de cerca de 25 mg a cerca de 1.000 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida. Em algumas modalidades, as composições compreendem de cerca de 50 mg a cerca de 1.000 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil- piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida. Em algumas modalidades, as composições compreendem de cerca de 100 mg a cerca de
1.000 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1- i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida. Em algumas modalidades, as composições compreendem de cerca de 100 mg a cerca de 800 mg da dita N- [5-(3,5-difluorobenzil)-1 H-indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro- piran-4-ilamino)-benzamida. Em algumas modalidades, as composições compreendem de cerca de 100 mg a cerca de 750 mg da dita N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol|-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4- ilamino)-benzamida. Em algumas modalidades, as composições compreendem de cerca de 100 mg a cerca de 500 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida. Em algumas modalidades, as composições compreendem de cerca de 100 mg a cerca de 300 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil- piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida. Em algumas modalidades, as composições compreendem de cerca de 100 mg a cerca de 250 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2- (tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida. Em algumas modalidades, as composições compreendem de cerca de 100 mg a cerca de 200 mg da dita N- [5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro- piran-4-ilamino)-benzamida. Em certas modalidades, as composições compreendem cerca de 25 mg, ou cerca de 50 mg, ou cerca de 75 mg, ou cerca de 100 mg, ou cerca de 125 mg, ou cerca de 150 mg, ou cerca de 175 mg, ou cerca de 200 mg, ou cerca de 225 mg, ou cerca de 250 mg, ou cerca de 275 mg, ou cerca de 300 mg, ou cerca de 325 mg, ou cerca de 350 mg, ou cerca de 375 Mg, ou cerca de 400 mg, ou cerca de 475 mg, ou cerca de 500 mg, ou cerca de 525 mg, ou cerca de 550 mg, ou cerca de 575 mg, ou cerca de 600 mg, ou cerca de 625 mg, ou cerca de 650 mg, ou cerca de 700 mg, mg ou cerca de 750 mg, ou cerca de 800 mg, ou cerca de 850 mg, ou cerca de 900 mg, ou cerca de 950 mg, ou cerca de 1.000 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1)-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida.
[0163] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida, cloridrato de betaína, isomalte, amido pré-gelatinizado, dióxido de silício coloidal e estearato de magnésio. Em algumas modalidades, as composições compreendem de cerca de 10 mg a cerca de 1.000 mg da dita N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4- ilamino)-benzamida. Em algumas modalidades, as composições compreendem de cerca de 25 mg a cerca de 1.000 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida. Em algumas modalidades, as composições compreendem de cerca de 50 mg a cerca de 1.000 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1])-4-(4-metil- piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida. Em algumas modalidades, as composições compreendem de cerca de 100 mg a cerca de
1.000 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1- iI)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida. Em algumas modalidades, as composições compreendem de cerca de 100 mg a cerca de 800 mg da dita N- [5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro- piran-4-ilamino)-benzamida. Em algumas modalidades, as composições compreendem de cerca de 100 mg a cerca de 750 mg da dita N-[5-(3,5-
difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4- ilamino)-benzamida. Em algumas modalidades, as composições compreendem de cerca de 100 mg a cerca de 500 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida. Em algumas modalidades, as composições compreendem de cerca de 100 mg a cerca de 300 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil- piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida. Em algumas modalidades, as composições compreendem de cerca de 100 mg a cerca de 250 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2- (tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida. Em — algumas — modalidades, as composições compreendem de cerca de 100 mg a cerca de 200 mg da dita N- [5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro- piran-4-ilamino)-benzamida. Em certas modalidades, as composições compreendem cerca de 25 mg, ou cerca de 50 mg, ou cerca de 75 mg, ou cerca de 100 mg, ou cerca de 125 mg, ou cerca de 150 mg, ou cerca de 175 mg, ou cerca de 200 mg, ou cerca de 225 mg, ou cerca de 250 mg, ou cerca de 275 mg, ou cerca de 300 mg, ou cerca de 325 mg, ou cerca de 350 mg, ou cerca de 375 Mg, ou cerca de 400 mg, ou cerca de 475 mg, ou cerca de 500 mg, ou cerca de 525 mg, ou cerca de 550 mg, ou cerca de 575 mg, ou cerca de 600 mg, ou cerca de 625 mg, ou cerca de 650 mg, ou cerca de 700 mg, mg ou cerca de 750 mg, ou cerca de 800 mg, ou cerca de 850 mg, ou cerca de 900 mg, ou cerca de 950 Mg, ou cerca de 1.000 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida.
[0164] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que menos de cerca de 2% da dita N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4- ilamino)-benzamida degrada na dita composição farmacêutica após a dita composição farmacêutica ser armazenada por 3 meses em um recipiente aberto em 40 ºC e 75% de umidade relativa.
[0165] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que mais de cerca de 98% da dita N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4- ilamino)-benzamida está presente na dita composição farmacêutica após a dita composição farmacêutica ser armazenada por 3 meses em um recipiente aberto a 40 ºC e 75% de umidade relativa.
[0166] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem, N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que menos de cerca de 2% da dita N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4- ilamino)-benzamida degrada na dita composição farmacêutica após a dita composição farmacêutica ser armazenada por 3 meses em um recipiente aberto em 60 ºC e 75% de umidade relativa.
[0167] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem, N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que mais de cerca de 98% da dita N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4- ilamino)-benzamida está presente na dita composição farmacêutica após a dita composição farmacêutica ser armazenada por 3 meses em um recipiente aberto a 60 ºC e 75% de umidade relativa.
[0168] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo —N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a dita composição farmacêutica está na forma de um comprimido ou cápsula e em que o dito comprimido ou cápsula tem um perfil de dissolução em que pelo menos cerca de 30%, ou pelo menos cerca de 40%, ou pelo menos cerca de 50%, ou pelo menos cerca de 60%, ou pelo menos cerca de 70%, ou pelo menos cerca de 75%, ou pelo menos cerca de 80%, ou pelo menos cerca de 85% ou pelo menos cerca de 90% da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil- piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida foi liberado do dito comprimido ou cápsula em cerca de 60 minutos quando testado no Método de Cesto Tipo | de Aparelhos USP a 50 rpm em 500 ml de tampão de acetato de sódio a um pH de 4,5 e a cerca de 37 “C. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende ainda pelo menos um acidulante.
[0169] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo —N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a dita composição farmacêutica está na forma de um comprimido ou cápsula e em que o dito comprimido ou cápsula tem um perfil de dissolução em que pelo menos cerca de 20%, ou pelo menos cerca de 30%, ou pelo menos cerca de 40%, ou pelo menos cerca de 50%, ou pelo menos cerca de 60%, ou pelo menos cerca de 70% ou pelo menos cerca de 75% da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol- 3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida foi liberada do dito comprimido ou cápsula em cerca de 45 minutos quando testado no Método de Cesto Tipo | de Aparelhos USP a 50 rom em 500 ml de tampão de acetato de sódio a um pH de 4,5 e a cerca de 37 ºC. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende ainda pelo menos um acidulante.
[0170] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo —N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a dita composição farmacêutica está na forma de um comprimido ou cápsula e em que o dito comprimido ou cápsula tem um perfil de dissolução em que pelo menos cerca de 15%, ou pelo menos cerca de 20%, ou pelo menos cerca de 30%, ou pelo menos cerca de 40%, ou pelo menos cerca de 50% da dita N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4- ilamino)-benzamida foi liberada do dito comprimido ou cápsula em cerca de 30 minutos quando testada no Método de cesto em aparelhos USP tipo | a 50 rom em 500 ml de tampão acetato de sódio a um pH de 4,5 e a cerca de 37 ºC. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende ainda pelo menos um acidulante.
[0171] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo —N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a dita composição farmacêutica está na forma de um comprimido ou cápsula e em que o dito comprimido ou cápsula tem um perfil de dissolução em que pelo menos cerca de 10%, ou pelo menos cerca de 15%, ou pelo menos cerca de 20% da dita — N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra- hidro-piran-4-ilamino)-benzamida foi liberada do dito comprimido ou cápsula em cerca de 15 minutos, quando testada no Método de Cesto Tipo | de Aparelhos USP a 50 rpm em 500 ml de acetato de sódio tampão a um pH de 4,5 e a cerca de 37 ºC. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende ainda pelo menos um acidulante.
[0172] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo — N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida, pelo menos um acidulante, e manitol ou isomalte. Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo manitol. Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo isomalte.
[0173] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo — N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida, pelo menos um acidulante, manitol ou isomalte e amido. Em algumas modalidades, a razão peso/peso do dito manitol ou isomalte para o dito amido na dita composição farmacêutica é de cerca de 1 a 1 a cerca de 10 a 1, ou de cerca de 1 a 1 a cerca de 7 a 1, ou de cerca de 1 a | a cerca de 6 a 1, ou de cerca de 1 a | a cerca de 5 a 1, ou de cerca de 1,5 a 1 a cerca de 3 a 1, ou de cerca de 1,75 a 1 a cerca de 3 a 1, ou de cerca de 1 a 1 a cerca de 2,5 a 1 ou de cerca de 1 a 1 a cercade 2a 1.
[0174] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo —N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida, pelo menos um acidulante, manitol ou isomalte e amido. Em algumas modalidades, a razão peso/peso do dito manitol ou isomalte para o dito amido na dita composição farmacêutica é de cerca de 10 a 1, ou cerca de 7 a 1, ou cerca de 6 a 1, ou cerca de 5 a 1, ou cerca de 4 a 1, ou cerca de 3 a 1, ou cerca de 2 a 1, ou cerca de 1,8 a 1, ou cerca de 1,5 a 1, ou cerca de 1 a 1.
[0175] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo — N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida, pelo menos um acidulante e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas em que o dito pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável é selecionado a partir de diluentes, lubrificantes, agentes de ligação, agentes de desintegração, misturas efervescentes, corantes, adoçantes e agentes umectantes.
[0176] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem, N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica quando administrada a um sujeito em jejum fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito em que a Tmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol|-3-11]-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 2 horas e 6 horas após a dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito. Em algumas modalidades, a Tmax da dita — N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra- hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito é de cerca de 5 horas após a dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0177] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica quando administrada a um sujeito no estado alimentado fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito em que a Tmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)- 1H-indazol-3-i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)- benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 5 horas e 12 horas após a dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito. Em algumas modalidades, a Tmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]- 4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito é de cerca de 8 horas após a dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0178] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica quando administrada a um sujeito em jejum a uma dose total de cerca de 800 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro- piran-4-ilamino)-benzamida fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito em que a Cmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-
1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 2.080 nM e cerca de 2.110 nM após a dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0179] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica quando administrada a um sujeito em jejum a uma dose total de cerca de 800 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro- piran-4-ilamino)-benzamida fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito em que a Cmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1)-4-(4-metil-piperazin- 1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 2.080 nM e cerca de 2.560 nM após a dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0180] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem, N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica quando administrada a um sujeito em jejum a uma dose total de cerca de 800 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro- piran-4-ilamino)-benzamida fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito em que a Cmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin- 1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre 80% e 125% de 2.080 nM, com base em um intervalo de confiança de 90% após a dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0181] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem, N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica quando administrada a um indivíduo em um estado alimentado a uma dose total de cerca de 800 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1 H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin- 1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito em que a Cmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]- 4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre 80% e 125% de 2.560 nM, com base em um intervalo de confiança de 90% após a dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0182] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica quando administrada a um sujeito em jejum a uma dose total de cerca de 800 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro- piran-4-ilamino)-benzamida fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito em que a AUC (0 a 24) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil- piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 28.900 nM*h e cerca de 30.800 nM*h após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0183] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica quando administrada a um indivíduo em um estado alimentado a uma dose total de cerca de 800 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1 H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin- 1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito em que a AUC (O a 24) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol- 3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito é de cerca de 40.400 nM*h após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0184] Em algumas modalidades são fornecidas composições farmacêuticas, compreendendo —*N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica quando administrada a um sujeito em jejum a uma dose total de cerca de 800 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro- piran-4-ilamino)-benzamida fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito em que a AUC (0 a 24) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil- piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 80% e cerca de 125% de 30.800 nM*h, a um intervalo de confiança de 90% após a dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0185] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem, N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica quando administrada a um indivíduo em um estado alimentado a uma dose total de cerca de 800 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1 H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin- 1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito em que a AUC (0 a 24) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol- 3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 80% e cerca de 125% de 40.400 nM*h, a um intervalo de confiança de 90% após a dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0186] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para fornecer uma Cmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol- 3-i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma de um sujeito entre cerca de 2.080 nM e cerca de 2.100 nM após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito em jejum e em que a dita composição compreende uma dose total de cerca de 800 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro- piran-4-ilamino)-benzamida.
[0187] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, compreendendo (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para fornecer uma Cmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol- 3-i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma de um sujeito de cerca de 2.560 nM após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito no estado alimentado, e em que a dita composição compreende uma dose total de cerca de 800 mg da dita N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4- ilamino)-benzamida.
[0188] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para administrar uma AUC (0 a 24) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)- 1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)- benzamida no plasma de um sujeito entre cerca de 28.900 nM*h e cerca de
30.800 nM*h após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito em jejum e em que a dita composição compreende uma dose total de cerca de 800 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil- piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida.
[0189] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para administrar uma AUC (0 a 24) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)- 1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)- benzamida no plasma de um sujeito de cerca de 40.400 nM*h após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito no estado alimentado, e em que a dita composição compreende uma dose total de cerca de 800 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin- 1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida.
[0190] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para fornecer um Tmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol- 3-i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma de um sujeito entre cerca de 2 horas e cerca de 6 horas após a administração da dita composição farmacêutica ao sujeito em jejum.
[0191] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para fornecer um Tmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol- 3-i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma de um sujeito entre cerca de 5 horas e cerca de 12 horas após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito no estado alimentado.
[0192] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para fornecer uma Cmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol- 3-i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma de um sujeito que está entre 80% a 125% de 2.080 nM, com base em um intervalo de confiança de 90%, após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito em jejum, e em que a dita composição compreende uma dose total de cerca de 800 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol- 3-i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida.
[0193] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para fornecer uma Cmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol- 3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma de um sujeito que está entre 80% a 125% de 2.560 nM, com base em um intervalo de confiança de 90%, após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito no estado alimentado, e em que a dita composição compreende uma dose total de cerca de 800 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)- 1H-indazol-3-i]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)- benzamida.
[0194] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para administrar uma AUC (0 a 24) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)- 1H-indazol-3-i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)- benzamida no plasma de um sujeito que está entre 80% a 125% de 30.800 nM*h, com base em um intervalo de confiança de 90%, após a administração da dita composição farmacêutica a dito sujeito em estado de jejum e em que a dita composição compreende uma dose total de cerca de 800 mg da dita N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4- ilamino)-benzamida.
[0195] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, compreendendo (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para administrar uma AUC (0 a 24) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)- 1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)- benzamida no plasma de um sujeito que está entre 80% a 125% de 40.400 nM*h, com base em um intervalo de confiança de 90%, após a administração da dita composição farmacêutica a dito sujeito no estado alimentado, e em que a dita composição compreende uma dose total de cerca de 800 mg da dita N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4- ilamino)-benzamida.
[0196] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, compreendendo (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para administrar a dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1])-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida a um sujeito que não exibe efeito alimentar.
[0197] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo —N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida, em que a dita composição farmacêutica não exibe efeito alimentar quando administrada a um sujeito.
[0198] É entendido por aqueles versados na técnica que as referências feitas a “composições farmacêuticas aqui fornecidas” e semelhantes, quer dizer aquelas composições farmacêuticas que são descritos como modalidades aqui. Apenas a título de exemplo, um método de tratamento de um sujeito com câncer compreendendo a administração ao dito sujeito de uma composição farmacêutica como aqui fornecido, significa um método de tratamento de um sujeito com câncer compreendendo a administração ao dito sujeito de qualquer uma das composições aqui descritas que compreendem N- [5-(3,5-difluorobenzil)-1 H-indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro- piran-4-ilamino)-benzamida.
[0199] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas aqui fornecidos para uso como um medicamento. Em algumas modalidades, o medicamento é para uso no tratamento de crescimento celular anormal em um mamífero. Em algumas modalidades, o crescimento celular anormal é câncer. Em algumas modalidades, o medicamento é para uso no tratamento de crescimento celular anormal mediado por um ou mais de ALK, ROS1, TrkA, TrkB e TrkC em um mamífero. Em algumas modalidades, o medicamento é para uso no tratamento de crescimento celular anormal mediado por pelo menos uma alteração molecular em um ou mais de ALK, ROS1, TrkA, TrkB e TrkC em um mamífero. Em algumas modalidades, o medicamento é para uso no tratamento de crescimento celular anormal mediado por pelo menos uma alteração molecular na ALK em um mamífero. Em algumas modalidades, o medicamento é para uso no tratamento de crescimento celular anormal mediado por pelo menos uma alteração molecular na ROS1 em um mamífero. Em algumas modalidades, o medicamento é para uso no tratamento de crescimento celular anormal mediado por pelo menos uma alteração molecular em TrkA em um mamífero. Em algumas modalidades, o medicamento é para uso no tratamento de crescimento celular anormal mediado por pelo menos uma alteração molecular em TrkB em um mamífero. Em algumas modalidades, o medicamento é para uso no tratamento de crescimento celular anormal mediado por pelo menos uma alteração molecular em TrkC em um mamífero. Em algumas dessas modalidades, a alteração molecular é a proteína de fusão EML4-ALK. Em algumas modalidades, a alteração molecular é a proteína de fusão EML4-ALK tendo pelo menos uma mutação. Em algumas modalidades, a mutação é L1196M. Em algumas modalidades, a mutação é C1156Y.
[0200] Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para o tratamento de crescimento celular anormal em um mamífero que compreende a administação a um mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma ou mais composições farmacêuticas aqui fornecidas. Em algumas modalidades, o crescimento celular anormal é mediado por pelo menos uma alteração molecular em um ou mais de ALK, ROS1, TrkA, TrkB e TrkC em um mamífero. Em algumas modalidades, o crescimento celular anormal é mediado por pelo menos uma alteração molecular na ALK em um mamífero. Em algumas modalidades, o crescimento celular anormal é mediado por pelo menos uma alteração molecular na ROS1 em um mamífero. Em algumas modalidades, o crescimento celular anormal é mediado por pelo menos uma alteração molecular em TrkA em um mamífero. Em algumas modalidades, o crescimento celular anormal é mediado por pelo menos uma alteração molecular em TrkB em um mamífero. Em algumas modalidades, o crescimento celular anormal é mediado por pelo menos uma alteração molecular em TrkC em um mamífero. Em algumas dessas modalidades, a alteração molecular é a proteína de fusão EML4-ALK. Em algumas modalidades, a alteração molecular é a proteína de fusão EML4-ALK tendo pelo menos uma mutação. Em algumas modalidades, a mutação é L1196M. Em algumas modalidades, a mutação é C1156Y.
[0201] Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para o tratamento de crescimento celular anormal em um mamífero que compreende a administração a um mamífero de uma quantidade de uma ou mais composições farmacêuticas aqui fornecidos, em combinação com uma quantidade de um anti - agente tumoral, cujas quantidades são eficazes em conjunto no tratamento do dito crescimento celular anormal. Em algumas modalidades, o agente antitumoral é selecionado a partir do grupo que consiste em inibidores mitóticos, agentes alquilantes, anti-metabólitos, antibióticos intercalantes, inibidores do fator de crescimento, radiação, inibidores do ciclo celular, enzimas, inibidores da topoisomerase, modificadores da resposta biológica, anticorpos, citotóxicos, anti-hormônios e anti-andrógenos.
[0202] Em algumas modalidades, são fornecidas uma ou mais composições farmacêuticas aqui fornecidas para uso no tratamento de crescimento celular anormal em um mamífero. Em um aspecto adicional, são divulgados os usos de uma ou mais composições farmacêuticas aqui descritas para o tratamento de crescimento celular anormal em um mamífero.
[0203] Em ainda outro aspecto, são divulgados usos de um ou mais composições farmacêuticas aqui descritas para a preparação de um medicamento para o tratamento de crescimento celular anormal.
[0204] Em modalidades frequentes dos métodos e usos aqui descritos, o crescimento anormal de células é câncer. Em algumas modalidades, o câncer é selecionado a partir de câncer de pulmão, câncer Ósseo, câncer de pâncreas, câncer de pele, câncer de cabeça ou pescoço, melanoma cutâneo ou intra-ocular, câncer uterino, câncer de ovário, câncer retal, câncer da região anal, câncer de estômago, câncer de cólon, câncer de mama, carcinoma das trompas de falópio, carcinoma do endométrio, carcinoma do colo do útero, carcinoma da vagina, carcinoma da vulva, doença de Hodgkin, câncer do esôfago, câncer do intestino delgado, câncer do intestino delgado sistema endócrino, câncer da glândula tireoide, câncer da glândula paratireoide, câncer da glândula adrenal, sarcoma de tecidos moles, câncer da uretra, câncer de pênis, câncer de próstata, leucemia crônica ou aguda, linfomas linfocitários, câncer de bexiga, câncer de rim ou ureter, carcinoma de células renais, carcinoma da pelve renal, neoplasias do sistema nervoso central (SNC), linfoma primário do SNC, tumores do eixo espinhal, glioma do tronco cerebral, adenoma hipofisário e combinações dos mesmos.
[0205] Em algumas modalidades, o câncer é selecionado a partir do grupo que consiste em câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), carcinoma de células escamosas, câncer da próstata de hormônio refratário, carcinoma de célula renal papilar, adenocarcinoma colorrectal, neuroblastomas, linfoma anaplásico de grandes células (ALCL) e câncer gástrico.
[0206] Em algumas modalidades, os métodos descritos aqui compreendem ainda a administração ao mamífero de uma quantidade de um agente terapêutico anticâncer ou um agente paliativo, que quantidades são em conjunto eficazes no tratamento do dito crescimento celular anormal. Em algumas dessas modalidades, um ou mais agentes terapêuticos anticâncer são selecionados dentre agentes antitumorais, agentes antiangiogênese, inibidores de transdução de sinal e agentes antiproliferativos,
cujas quantidades são efetivas em conjunto no tratamento do dito crescimento celular anormal.
[0207] Em outras modalidades, os usos aqui descritos compreendem o uso de uma ou mais composições farmacêuticas aqui fornecidos em combinação com um ou mais substâncias selecionadas dentre agentes anti-tumorais, agentes anti-angiogênese, a transdução de sinal inibidores e agentes antiproliferativos.
[0208] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas aqui descritas são adaptadas para uso em combinação com uma ou mais substâncias selecionadas dentre agentes anti-tumorais, agentes anti- angiogese, inibidores de transdução de sinal e agentes antiproliferativos.
[0209] Cada uma das modalidades das composições farmacêuticas aqui fornecidas pode ser combinada com uma ou mais outras modalidades das composições farmacêuticas aqui descritas que não é inconsistente com a modalidade (ou modalidades) com a qual está combinada.
[0210] Além disso, cada uma das modalidades aqui fornecidas prevê dentro do seu âmbito que as composições farmacêuticas descritas podem compreender N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1)-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida ou um sal farmaceuticamente aceitável de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol|-3-i1]-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida.
[0211] Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para o tratamento de doenças causadas por e/ou associada com a atividade de proteína quinase desregulada, particularmente a família de PLK, proteína quinase C em diferentes isoformas, Met, PAK-4, PAK- 5, ZC-1, STLK- 2, DDR-2, Aurora 1, Aurora 2, Bub-1, Chk1, Chk2, HER2, raf1, MEK1, MAPK, EGF-R, PDGF-R, FGF-R, FLT3, JAK2, IGF-R, ALK, PI3K, quinase weel, Src, Ab, Akt, MAPK, ILK, MK-2, IKK-2, Cdc7, Nek, família de quinase CdkK/ciclina, mais particularmente Aurora 2, IGF-1R e Atividade ALK e atividade ROS1, e ainda mais particularmente atividade ALK e/ou atividade ROS1, que compreende a administração a um mamífero em necessidade de uma quantidade eficaz de uma ou mais composições farmacêuticas aqui fornecidas.
[0212] Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para tratar uma doença causada por e/ou associadas com a atividade da proteína quinase desregulada selecionada a partir do grupo que consiste em câncer e desordens proliferativas celulares.
[0213] Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para tipos tratar específicos de câncer que compreende o carcinoma, carcinoma de célula escamosa, tumores hematopoiéticos de linhagem mielóide ou linfóide, tumores de origem mesenquimal, tumores do sistema nervoso central e periférico melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteossarcoma, xeroderma pigmentoso, — angiossarcoma, —glioblastoma, holangiocarcinoma, tumor miofibroblástico inflamatório, hemangioendotelioma epitelóide, astrocitoma, meningioma, angiossarcoma, hemangiotelioma epiteloide, queratoacantoma, câncer folicular de tireoide, sarcoma de Kaposi e câncer pancreático.
[0214] Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para tipos tratar específicos de câncer, tais como, mas não limitado a, câncer da mama, câncer do pulmão, câncer colorectal, câncer da próstata, câncer do ovário, câncer do endométrio, câncer gástrico, carcinoma de células renais de células claras, carcinoma ductal invasivo (mama), melanoma uveal, mieloma múltiplo, rabdomiossarcoma, sarcoma de Ewing, sarcoma de Kaposi, câncer pancreático, neuroblastoma e meduloblastoma.
[0215] Em algumas modalidades são fornecidos métodos para tratar linfomas ALK anaplásticos de grandes células (ALCL) e, possivelmente, outras indicações em que a atividade ALK pode desempenhar um papel, como neuroblastoma, rabdomiossarcoma, glioblastoma, tumor inflamatório miofibroblástica e algum tipo de melanomas, carcinomas de mama, sarcomas de Ewings, retinoblastomas e carcinomas pulmonares de células não pequenas (NSCLC).
[0216] Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para tratar, reduzir os sintomas de, melhorar os sintomas de, atrasar o aparecimento de, ou de outra forma farmaceuticamente abordar o câncer de pâncreas e possivelmente outras indicações nas quais um defeito no a modulação da atividade de ROS1, ou a regulação positiva, regulação incorreta ou exclusão da mesma pode desempenhar um papel através da administração de uma ou mais composições farmacêuticas aqui fornecidas.
[0217] Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para tratar, reduzir os sintomas de, melhorar os sintomas de, atrasar o aparecimento de, ou de outra forma farmaceuticamente abordar o câncer de pâncreas e possivelmente outras indicações nas quais um defeito no a modulação da atividade ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC, ou uma combinação das mesmas, ou a regulação positiva, regulação incorreta ou exclusão da mesma pode desempenhar um papel através da administração de uma ou mais composições farmacêuticas aqui fornecidas.
[0218] Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para tratar, reduzir os sintomas de, melhorar os sintomas de, atrasar o início ou de outra forma farmaceuticamente abordar o câncer de pâncreas e possivelmente outras indicações nas quais um defeito no a modulação da atividade de ROS1, ou a regulação positiva, regulação incorreta ou exclusão da mesma pode desempenhar um papel através da administração de uma ou mais composições farmacêuticas aqui fornecidas.
[0219] Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para tratar, reduzir os sintomas de, melhorar os sintomas de, retardar o aparecimento de, ou de outra forma farmaceuticamente tratar o câncer do pâncreas e, possivelmente, outras indicações em que um defeito na a modulação da atividade de ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC, ou uma combinação das mesmas, ou a regulação positiva, regulação incorreta ou exclusão da mesma pode desempenhar um papel através da administração de uma ou mais composições farmacêuticas aqui fornecidas.
[0220] Em algumas modalidades, métodos para tratar, reduzir os sintomas de, melhorar os sintomas de, atrasar o aparecimento de, ou de outra forma farmaceuticamente tratar câncer pancreático associado com um defeito ROS1 regulação negativa, por exemplo uma mutação nula, como uma exclusão de ROS1, identificando um defeito de regulação negativa de ROS1, por exemplo, uma mutação nula, como uma exclusão de ROS1 em um câncer ou célula pancreática pré-cancerosa em um sujeito, e administrando ao sujeito uma ou mais composições farmacêuticas aqui fornecidas.
[0221] Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para tratar, reduzir os sintomas de, melhorar os sintomas de, retardar o aparecimento de, ou de outra forma farmaceuticamente tratar câncer pancreático associado com um ALK, ROS1, TrkA, TrkB, ou defeito de regulação negativa de TrkC, por exemplo, uma mutação nula, como uma exclusão ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC, identificando um defeito de regulação negativa de ALK, ROS1, TrkA, TrkA, TrkB ou TrkC, por exemplo, uma mutação nula tal como uma exclusão de ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC em um câncer ou célula pancreática pré-cancerosa em um sujeito e administrar ao sujeito uma ou mais composições farmacêuticas aqui fornecidas.
[0222] Em algumas modalidades, identificar um defeito de modulação ROS1, tais como um defeito de regulação positiva ou de um defeito de regulação negativa, por exemplo, uma mutação nula, tal como uma deleção ROS1 ou um locus de quimérico ROS1 que codifica um ROS1 constitutivamente ativa quinase em um câncer ou célula pancreática pré- cancerosa em um sujeito compreende avaliar a atividade de ROS1 em um extrato celular a partir de uma população de células cancerígenas ou pré- cancerosas pancreáticas.
[0223] Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para tratar, reduzir os sintomas de, melhorar os sintomas de, retardar o aparecimento de, ou de outra forma farmaceuticamente tratar o câncer do pâncreas e, possivelmente, outras indicações em que um defeito na a modulação da atividade de ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC, ou uma combinação das mesmas, ou a regulação positiva, regulação incorreta ou exclusão da mesma pode desempenhar um papel através da administração de uma ou mais composições farmacêuticas aqui fornecidas. Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para tratar, reduzir os sintomas, melhorar os sintomas, retardar o aparecimento ou tratar de farmaceuticamente o câncer de pâncreas e possivelmente outras indicações nas quais um defeito na modulação da atividade de ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC, ou uma combinação dos mesmos, atividade ou regulação positiva, regulação incorreta ou exclusão da mesma pode desempenhar um papel através da administração de uma ou mais composições farmacêuticas aqui fornecidas.
[0224] Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para tratar, reduzir os sintomas de, melhorar os sintomas de, retardar o aparecimento de, ou de outra forma farmaceuticamente tratar câncer pancreático em um sujeito, e, possivelmente, outras indicaes tais sujeito no qual um defeito na modulação da atividade ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC, ou uma combinação dos mesmos, atividade ou regulação positiva, regulação incorreta ou exclusão dos mesmos pode desempenhar um papel ao administrar ao sujeito uma ou mais das composições farmacêuticas aqui fornecidas.
[0225] Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para tratar, reduzir os sintomas de, melhorar os sintomas de, retardar o aparecimento de, ou de outra forma farmaceuticamente tratar câncer pancreático em um sujeito, em que o câncer está associado com um Defeito de regulação negativa ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC, por exemplo, uma mutação nula, como uma exclusão ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC, identificando uma regulação negativa ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC defeito, por exemplo, uma mutação nula, como uma exclusão de ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC em um câncer ou célula pancreática pré-cancerosa em um sujeito, e administrar ao sujeito uma ou mais composições farmacêuticas aqui fornecidas.
[0226] Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para tratar, reduzir os sintomas de, melhorar os sintomas de, retardar o aparecimento de, ou de outra forma farmaceuticamente tratar um estado em um sujeito, selecionado a partir de pulmão de células não pequenas câncer, câncer de tireoide papilar, neuroblastoma, câncer de pâncreas e câncer colorretal e possivelmente outras indicações nas quais um defeito na modulação da atividade da ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC, ou uma combinação dos mesmos, ou uma regulação positiva, regulação negativa ou exclusão da mesma possa desempenhar um papel administrando ao sujeito uma ou mais das composições farmacêuticas aqui fornecidas.
[0227] Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para tratar, reduzir os sintomas de, melhorar os sintomas de, retardar o aparecimento de, ou de outra forma farmaceuticamente tratar uma afecção em um sujeito, selecionado a partir de pulmão de células não pequenas câncer, câncer papiílífero da tireoide, neuroblastoma, câncer pancreático e câncer colorretal e possivelmente outras indicações nas quais um defeito na modulação da atividade de ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC, ou uma combinação de atividade, desempenhar um papel administrando ao sujeito uma ou mais das composições farmacêuticas aqui fornecidas.
[0228] Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para tratar, reduzir os sintomas de, melhorar os sintomas de, retardar o aparecimento de, ou de outra forma farmaceuticamente tratar uma afecção em um sujeito, selecionado a partir de pulmão de células não pequenas câncer, câncer papiílífero da tireoide, neuroblastoma, câncer pancreático e câncer colorretal associado a um defeito de regulação negativa de ROS1, por exemplo, uma mutação nula, como uma exclusão de ROS1, identificando um defeito de regulação negativa de ROS1, por exemplo, uma mutação nula, como uma ROS1 deleção em um câncer ou célula pré-cancerosa em um sujeito e administração ao sujeito de uma ou mais composições farmacêuticas aqui fornecidas.
[0229] Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para tratar, reduzir os sintomas de, melhorar os sintomas de, retardar o aparecimento de, ou de outra forma farmaceuticamente tratar uma afecção em um sujeito, selecionado a partir de pulmão de células não pequenas câncer, câncer de tireoide papilar, neuroblastoma, câncer de pâncreas e câncer colorretal associado a um defeito de regulação negativa de ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC, por exemplo, uma mutação nula como uma exclusão de ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC identificando um defeito de regulação negativa de ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC, por exemplo, uma mutação nula como uma exclusão de ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC em um câncer ou célula pré- cancerosa de um sujeito e administrando a o sujeito uma ou mais das composições farmacêuticas aqui fornecidas.
[0230] Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para desordens proliferativas celulares mimo, tais como, mas não restrito a, hiperplasia benigna da próstata, polipose adenomatose familiar, neuro- fibromatose, psorse, aterosclerose e afecções envolvendo o músculo liso vascular proliferação ou formação neointimal, como reestenose após angioplastia ou cirurgia, fibrose pulmonar, artrite, glomerulonefrite, retinopatias compreendendo retinopatias diabéticas e neonatais e degeneração macular relacionada à idade, doença dos vasos do enxerto, como pode ocorrer após o transplante de vasos ou órgãos, acromegalia e distúrbios secundários a acromegalia e outras afecções hipertróficas nas quais a sinalização de IGF/IGF- 1R está implicada, como doença pulmonar fibrótica, patologias relacionadas ao estresse oxidativo crônico ou agudo ou dano tecidual induzido por hiperóxia e distúrbios metabólicos nos quais níveis elevados de IGF ou IGF-1R atividades estão implicadas, como obesidade.
[0231] Em algumas modalidades, são fornecidos métodos de afetar a angiogênese de tumores e inibição de metástases.
[0232] Em algumas modalidades, os métodos aqui fornecidos ainda compreendem submeter o mamífero em necessidade do mesmo a um regime de terapia de radiação ou quimioterapia em combinação com pelo menos um agente citostático ou citotóxico. Em algumas modalidades, os métodos aqui fornecidos compreendem ainda a inibição da proteína ALK de atividade que compreende colocar a dita proteina em contato com uma quantidade eficaz de uma ou mais composições farmacêuticas aqui fornecidas.
[0233] Em algumas modalidades, os métodos aqui fornecidos para inibir pelo menos uma das atividades de quinase ALK, ROS1, TrkA, TrkB, ou TrkC, ou uma combinação dos mesmos, em uma célula, compreendendo colocar a dita célula em contato com uma quantidade eficaz de uma ou mais composições farmacêuticas aqui fornecidas.
[0234] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem uma ou mais composições farmacêuticas aqui fornecidas e um excipiente farmaceuticamente aceitável, carreador ou diluente.
[0235] Algumas modalidades fornecem métodos de inibição da atividade de ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC, ou uma combinação dos mesmos, em um sujeito, compreendendo a administração ao dito sujeito de uma quantidade eficaz de um ou mais fármacos composições aqui fornecidas.
[0236] Algumas modalidades fornecem métodos de tratamento de câncer em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo a inibição da atividade de ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC, ou uma combinação dos mesmos, no dito sujeito, por administrar ao dito sujeito uma quantidade eficaz de uma ou mais composições farmacêuticas aqui fornecidas.
[0237] Algumas modalidades fornecem métodos de tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de tireoide papilar, neuroblastoma, câncer de pâncreas ou câncer colorretal em um sujeito, compreendendo a administração ao dito sujeito de uma quantidade eficaz de um ou mais composições farmacêuticas aqui fornecidas.
[0238] Algumas modalidades fornecem métodos de tratamento de tumores em um sujeito, os ditos métodos compreendendo a administração ao sujeito de uma quantidade eficaz de uma ou mais composições farmacêuticas aqui fornecidas.
[0239] Algumas modalidades fornecem métodos em que os tumores são causadas pela presença de câncer do pulmão de não pequenas células, câncer da tirde papilar, neuroblastoma, câncer do pâncreas ou o câncer colorretal no sujeito. Algumas modalidades fornecem métodos em que uma ou mais das células que compreendem os tumores no teste positivo para a presença de um gene que expressa pelo menos uma das quinases ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC ou uma ou mais das células compreendendo os tumores no dito sujeito demonstram pelo menos uma atividade de quinase ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC.
[0240] Algumas modalidades fornecem métodos em que uma ou mais das células que compreendem os tumores no indivíduo apresentam um teste positivo para pelo menos um rearranjo genético compreendendo o gene, ou um fragmento do mesmo, que expressa pelo menos um dentre quinase ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC. Algumas modalidades fornecem métodos em que as células são positivas para pelo menos uma das quinases ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC. Algumas modalidades fornecem métodos em que as células testam positivo para quinase ROS1. Algumas modalidades fornecem métodos em que as células testam positivo para pelo menos uma das quinases TrkA, TrkB e TrkC. Algumas modalidades fornecem métodos em que as células testam positivo para quinase TrkA. Algumas modalidades fornecem métodos em que as células testam positivo para quinase TrkB. Algumas modalidades fornecem esses métodos em que as células testam positivo para quinase TrkC.
[0241] Algumas modalidades fornecem métodos de tratamento de câncer em um sujeito, o método compreendendo: (1) teste de uma ou mais células que compreendem os tumores no assunto para a presença de pelo menos um dentre quinase ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC; e (2) administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de uma ou mais composições farmacêuticas aqui fornecidas.
[0242] Algumas modalidades fornecem métodos de tratamento de câncer em um sujeito, o método compreendendo: (1) teste de uma ou mais células que compreendem os tumores no assunto para a presença de pelo menos uma alteração molecular em quinase ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC; e (2) administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de uma ou mais composições farmacêuticas aqui fornecidas.
[0243] Algumas modalidades fornecem métodos de tratamento de câncer em um sujeito, em que uma ou mais células cancerígenas no dito sujeito expressam pelo menos uma das quinase ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC, o método que compreende administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de uma ou mais composições farmacêuticas aqui fornecidas.
[0244] Algumas modalidades fornecem um método para tratar um sujeito com câncer, em que os tumores do dito sujeito são ROS1, TrkA, TrkB, ou TrkC positivo, uma combinação dos mesmos, compreendendo o método a administração ao um sujeito quantidade eficaz de uma ou mais composições farmacêuticas aqui fornecidas.
[0245] Algumas modalidades fornecem um método de tratamento de um sujeito com câncer, que compreende (a) a aquisição do conhecimento da presença de, pelo menos, uma alteração genética em pelo menos um gene alvo no indivuo do câncer, em que o pelo menos um gene alvo é selecionado dentre ALK1, BDNF, NGF, NGFR, NTF3, NTF4, ROS1, SORT1, NTRK1, NTRK2 e NTRK3; (b) selecionar uma ou mais composições farmacêuticas aqui fornecidas como um tratamento para o paciente com câncer, com base no reconhecimento de que a dita composição farmacêutica é eficaz no tratamento de pacientes com câncer que tenham pelo menos uma alteração genética no dito pelo menos um gene alvo; e (c) administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma ou mais das ditas composições farmacêuticas ao dito indivíduo com câncer.
[0246] Algumas modalidades fornecem um método de tratamento de um sujeito com câncer compreendendo administrar ao dito sujeito com câncer uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma ou mais composições farmacêuticas aqui fornecidas, em que antes da dita administração da dita uma ou mais composições farmacêuticas que o sujeito do câncer é conhecido por possuir pelo menos uma alteração genética em pelo menos um gene alvo selecionado entre ALK1, BDNF, NGF, NGFR, NTF3, NTF4, ROS1, SORT1, NTRK1, NTRK2 e NTRK3.
[0247] Algumas modalidades fornecem um método de tratamento de um sujeito com câncer, em que antes do dito tratamento é conhecido que o dito sujeito possui pelo menos uma alteração genética em pelo menos um gene alvo, compreendendo a administração ao dito sujeito com câncer uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma ou mais composições farmacêuticas aqui fornecidas e em que o dito pelo menos um gene alvo é selecionado dentre ALK1, BDNF, NGF, NGFR, NTF3, NTF4, ROS1, SORT1, NTRK1, NTRK2 e NTRK3.
[0248] Algumas modalidades fornecem qualquer um dos métodos descritos aqui, em que o sujeito ou sujeito está sofrendo de câncer e o câncer é selecionado a partir de pelo menos um dentre cânceres de pulmão de células não pequenas, câncer de tireoide papilar, neuroblastoma, câncer de pâncreas e câncer colorretal.
[0249] Em um aspecto, são fornecidos aqui métodos para o tratamento de câncer em um sujeito, que compreende (a) a aquisição do conhecimento da presença de um ou mais moleculares alterações em uma amostra biológica do indivíduo câncer, em que a uma ou mais alterações moleculares é detectada por um ensaio compreendendo um ou mais anticorpos que se ligam a um ou mais dos biomarcadores ALK, ROS1, TrkA, TrkB e TrkC; (b) selecionar um agente quimioterapêutico como tratamento para o paciente com câncer em que o ensaio detecta a presença de uma ou mais alterações moleculares e em que o agente quimioterápico selecionado é uma ou mais das composições farmacêuticas aqui fornecidas, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (c) administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do um ou mais agentes quimioterapêuticos selecionados ao indivíduo com câncer.
[0250] Em outro aspecto, são fornecidos aqui métodos para a seleção de um sujeito câncer que está previsto para responder à administração de um regime terapêutico, compreendendo (a) a aquisição do conhecimento da presença de um ou mais molecular alterações em uma amostra biológica do indivíduo com câncer, em que as uma ou mais alterações moleculares são detectadas por um ensaio compreendendo um ou mais anticorpos que se ligam a um ou mais dos biomarcadores ALK, ROS1, TrkA, TrkB e TrkC; e (b) selecionar o sujeito conforme previsto para responder à administração de um regime terapêutico se uma ou mais alterações moleculares forem detectadas em um ou mais dos biomarcadores, ou selecionar o sujeito conforme previsto para não responder à administração de um terapêutico regime se uma ou mais alterações moleculares não for detectada nos biomarcadores. Nos métodos de acordo com este aspecto da divulgação, o regime terapêutico inclui a administração ao sujeito selecionado de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma ou mais das composições farmacêuticas aqui fornecidas.
[0251] Será apreciado que as dosagens reais N-[5- (3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran- 4-ilamino)-benzamida variarão de acordo com a composição específica formulada, o modo de administração e o local, sujeito ou sujeito e doença específicos a serem tratados. Os versados na técnica que utilizam testes convencionais de determinação de dosagem, tendo em vista os dados experimentais de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin- 1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida podem determinar dosagens ideais para um determinado conjunto de afecções. Para administração oral, uma dose diária exemplar geralmente empregada será de cerca de 0,001 a cerca de
1.000 mg/kg, de cerca de 0,1 mg a cerca de 1.000 mg de peso corporal, com ciclos de tratamento repetidos em intervalos apropriados.
[0252] Esta quantidade vai variar dependendo de uma variedade de factores, incluindo mas não limitado às características das composições farmacêuticas e formulações aqui fornecidas (compreendendo atividade, farmacocinética, farmacodinâmica e biodisponibilidade dos mesmos), a afecção fisiológica do sujeito tratado (compreendendo idade, sexo, tipo e estágio da doença, condição física geral, capacidade de resposta a uma dada dose e tipo de medicamento) ou células, a natureza do transportador farmaceuticamente aceitável mg/kg ou carreadores na formulação e a via de administração. Além disso, uma quantidade eficaz ou terapeuticamente eficaz pode variar dependendo se uma ou mais composições farmacêuticas aqui fornecidas são administradas isoladamente ou em combinação com outro fármaco (ou fármacos), outra terapia/terapias ou outro método (ou métodos) terapêutico ou modalidade/modalidade. Um versado nas técnicas clínica e farmacológica será capaz de determinar uma quantidade eficaz ou terapeuticamente eficaz por meio de experimentação de rotina, nomeadamente monitorando a resposta de uma célula ou indivíduo à administração de uma ou mais composições e formulações farmacêuticas aqui fornecidas e ajustando a dosagem adequadamente.
[0253] Em algumas modalidades, uma dose de N-[5- (3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran- 4-ilamino)-benzamida pode variar de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 100 mg/kg ou mais, dependendo dos fatores mencionados acima. Em outras alternativas, a dosagem pode variar de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 100 mg/kg; ou cerca de 1 mg/kg a cerca de 100 mg/kg; ou cerca de 5 mg/kg até cerca de 100 mg/kg. Para aplicações tópicas como, por exemplo, tratamento de várias afecções capilares, de acordo com algumas alternativas aqui fornecidas, a dosagem adequada pode variar de cerca de 1 mg/kg a cerca de 10 g/Kkg; ou cerca de 10 mg/kg a cerca de 1 g/Kkg; ou cerca de 50 mg/kg até cerca de 10 g/kg. Orientações adicionais sobre esse aspecto podem ser encontradas em, por exemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21º edição, Univ. of Sciences in Philadelphia (USIP), Lippincott Williams & Wilkins, Filadélfia, PA,
2005.
[0254] Algumas modalidades incluem qualquer dos métodos aqui descritos, em que qualquer uma das composições farmacêuticas aqui fornecidas que compreendem N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1])-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida são administradas a um sujeito em uma quantidade tal que a quantidade de N-[5- (3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-2H- piran-4-ilamino)-benzamida que o sujeito recebe varia de cerca de 200 mg/m? a cerca de 1.600 mg/m?, ou de cerca de 200 mg/m? a cerca de 1.200 mg/m?, ou de cerca de 200 mg/m? a cerca de 1.000 mg/m?, ou de cerca de 400 mg/m? a cerca de 1.200 mg/m?, ou de cerca de 400 mg/m? a cerca de 1.000 mg/m?, ou de cerca de 800 mg/m? a cerca de 1.000 mg/m?, ou de cerca de 800 mg/m? a cerca de 1.200 mg/m?, ou de cerca de 800 mg/m? a cerca de 1.200 mg/m?, ou de cerca de 800 mg/m? a cerca de 1.600 mg/m?.
[0255] Algumas modalidades incluem qualquer dos métodos aqui descritos, em que qualquer uma das composições farmacêuticas aqui fornecidas que compreendem N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol|-3-i1)-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida são administradas a um sujeito em uma quantidade tal que a quantidade de N-[5- (3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-2H- piran-4-ilamino)-benzamida que o sujeito recebe é de cerca de 200 mg/m?, cerca de 300 mg/m?, cerca de 400 mg/m?, cerca de 500 mg/m?, cerca de 600 mg/m?, cerca de 700 mg/m?, cerca de 800 mg/m?, cerca de 900 mg/m?, cerca de 1.000 mg/m?, cerca de 1.100 mg/m?, cerca de 1.200 mg/m?, cerca de 1.300 mg/m?, cerca de 1.400 mg/m?, cerca de 1.500 mg/m?, cerca de 1.600 mg/m?, cerca de
1.700 mg/m?, cerca de 1.800 mg/m?, cerca de 1.900 mg/m? ou cerca de 2.000 mg/m?. Em algumas modalidades, a quantidade de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-
indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)- benzamida que o sujeito recebe é de cerca de 200 mg/m?, cerca de 300 mg/m?, cerca de 400 mg/m?, cerca de 500 mg/m?, cerca de 600 mg/m?. Em algumas modalidades, a quantidade de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-11]-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida que o sujeito recebe é de cerca de 200 mg/m?. Em algumas modalidades, a quantidade de N- [5-(3,5-difluorobenzil)-1 H-indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro- 2H-piran-4-ilamino)-benzamida que o sujeito recebe a cerca de 300 mg/m?. Em algumas modalidades, a quantidade de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]- 4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida que o sujeito recebe é de cerca de 400 mg/m?. Em algumas modalidades, a quantidade de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-11)-2-(tetra- hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida que o sujeito recebe a cerca de 500 mg/m?. Em algumas modalidades, a quantidade de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol- 3-i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida que o sujeito recebe é de cerca de 600 mg/m?.
[0256] Algumas modalidades incluem qualquer dos métodos aqui descritos, em que qualquer uma das composições farmacêuticas aqui fornecidas que compreendem N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol|-3-i1)-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida são administradas a um sujeito em uma quantidade tal que a quantidade de N-[5- (3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-2H- piran-4-ilamino)-benzamida que o sujeito recebe é de cerca de 200 mg, cerca de 300 mg, cerca de 400 mg, cerca de 500 mg, cerca de 600 mg, cerca de 700 mg, cerca de 800 mg, cerca de 900 mg, cerca de 1.000 mg, cerca de 1100 mg, cerca de 1200 mg, cerca de 1300 mg, cerca de 1400 mg, cerca de 1500 mg, cerca de 1600 mg, cerca de 1700 mg, cerca de 1800 mg, cerca de 1900 mg ou cerca de 2000 mg. Em algumas modalidades, a quantidade de N-[5-(3,5-difluorobenzil)- 1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)- benzamida que o sujeito recebe é de cerca de 200 mg, cerca de 300 mg, cerca de 400 mg, cerca de 500 mg, cerca de 600 mg, cerca de 700 mg, cerca de 800 mg, cerca de 900 mg ou cerca de 1.000 mg. Em algumas modalidades, a quantidade de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-il)- 2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida que o sujeito recebe é de cerca de 200 mg. Em algumas modalidades, a quantidade de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)- benzamida que o sujeito recebe é de cerca de 300 mg. Em algumas modalidades, a quantidade de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida que o sujeito recebe é de cerca de 400 mg. Em algumas modalidades, a quantidade de N-[5- (3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-2H- piran-4-ilamino)-benzamida que o sujeito recebe é de cerca de 500 mg. Em algumas modalidades, a quantidade de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]- 4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida que o sujeito recebe é de cerca de 600 mg. Em algumas modalidades, a quantidade de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra- hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida que o sujeito recebe é de cerca de 700 mg. Em algumas modalidades, a quantidade de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol- 3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida que o sujeito recebe é de cerca de 800 mg. Em algumas modalidades, a quantidade de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra- hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida que o sujeito recebe é de cerca de 900 mg. Em algumas modalidades, a quantidade de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol- 3-i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida que o sujeito recebe é de cerca de 1.000 mg.
[0257] Algumas modalidades incluem qualquer dos métodos aqui descritos, em que qualquer uma das composições farmacêuticas aqui fornecidas que compreendem N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol|-3-i1)-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida são administradas a um sujeito uma vez por dia em uma quantidade tal que a quantidade de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-il)- 2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida recebe por dia é de cerca de 200 mg, cerca de 300 mg, cerca de 400 mg, cerca de 500 mg, cerca de 600 mg, cerca de 700 mg, cerca de 800 mg, cerca de 900 mg, cerca de 1.000 mg, cerca de 1.100 mg, cerca de 1.200 mg, cerca de 1.300 mg, cerca de 1.400 mg, cerca de 1.500 mg, cerca de 1.600 mg, cerca de 1.700 mg, cerca de 1.800 mg, cerca de 1.900 mg ou cerca de 2.000 mg.
Em algumas modalidades, a quantidade de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro- 2H-piran-4-ilamino)-benzamida que o sujeito recebe uma vez por dia é de cerca de 200 mg.
Em algumas modalidades, a quantidade de N-[5-(3,5-difluorobenzil)- 1H-indazol-3-i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)- benzamida que o sujeito recebe uma vez por dia é de cerca de 300 mg.
Em algumas modalidades, a quantidade de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]- 4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida que o sujeito recebe uma vez por dia é de cerca de 400 mg.
Em algumas modalidades, a quantidade de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1- i1)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida que o sujeito recebe uma vez por dia é de cerca de 500 mg.
Em algumas modalidades, a quantidade de N-[5- (3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-2H- piran-4-ilamino)-benzamida que o sujeito recebe uma vez por dia é de cerca de 600 mg.
Em algumas modalidades, a quantidade de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-il])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)- benzamida que o sujeito recebe uma vez por dia é de cerca de 700 mg.
Em algumas modalidades, a quantidade de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]- 4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida que o sujeito recebe uma vez por dia é de cerca de 800 mg.
Em algumas modalidades, a quantidade de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1- i1)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida que o sujeito recebe uma vez por dia é de cerca de 900 mg.
Em algumas modalidades, a quantidade de N-[5- (3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-2H-
piran-4-ilamino)-benzamida que o sujeito recebe uma vez por dia é de cerca de
1.000 mg.
[0258] Os versados entenderão que, com respeito a composições farmacêuticas compreendendo —N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida fornecidas aqui a composição farmacêutica específica, a dosagem e o número de doses administradas por dia a um mamífero que requer tal tratamento, são todas as opções dentro do conhecimento de alguém versado na técnica e podem ser determinadas sem experimentação indevida.
[0259] Assim, enquanto certos regimes de dosagem e de administração são aqui exemplificados, estes exemplos de modo algum limitam o regime de dosagem e administração que podem ser fornecidas a um indivíduo na prática dos métodos presentemente divulgados.
[0260] Deve-se notar que os valores de dosagem podem variar com o tipo e gravidade da afecção a ser aliviada, e podem incluir doses únicas ou múltiplas. Deve ser entendido ainda que, para qualquer sujeito em particular, os regimes de dosagem específicos devem ser ajustados ao longo do tempo, de acordo com a necessidade do sujeito e o julgamento profissional da pessoa que administra ou supervisiona a administração das composições, e que os intervalos de dosagem aqui estabelecidos são exemplares apenas e não se destinam a limitar o escopo ou a prática da composição reivindicada. Por exemplo, as doses podem ser ajustadas com base em parâmetros farmacocinéticos ou farmacodinâmicos, que podem incluir efeitos clínicos, como efeitos tóxicos e/ou valores laboratoriais. As modalidades aqui fornecidas destinam-se a abranger a escalada de dose intra-sujeito, conforme determinado pelo versado. A determinação de dosagens e esquemas apropriados para administração do agente quimioterapêutico é bem conhecida na técnica relevante e deve ser entendida como abrangida pelo versado na técnica, uma vez fornecidos os ensinamentos aqui fornecidos.
[0261] As implementações dos métodos da presente divulgação podem incluir um ou mais dos seguintes recursos.
Em algumas modalidades, o agente quimioterapêutico selecionado uma ou mais das composições farmacêuticas aqui fornecidas.
Em algumas modalidades, o ensaio inclui um ou mais anticorpos que se ligam a pelo menos dois dos biomarcadores ALK, ROS1, TrkA, TrkB e TrkC.
Em algumas modalidades, as uma ou mais alterações moleculares detectadas na amostra biológica envolvem pelo menos duas, pelo menos três ou pelo menos quatro dos biomarcadores.
Em algumas modalidades, o conhecimento da presença de uma ou mais alterações moleculares na amostra biológica é adquirido a partir de um ensaio que inclui o contato da amostra biológica com um ou mais anticorpos ou fragmentos específicos para os biomarcadores.
Em algumas modalidades, os anticorpos específicos são anticorpos monoclonais.
Em algumas modalidades, os anticorpos específicos incluem pelo menos um dentre D5F3G, D4D50, C17FI1O e combinações dos mesmos.
Em algumas modalidades, a amostra biológica é contatada com um ou mais dos anticorpos específicos simultaneamente.
Em algumas modalidades, a amostra biológica é sequencialmente contatada com os anticorpos específicos.
Em algumas modalidades, as uma ou mais alterações moleculares resultam na expressão elevada de um ou mais dos biomarcadores ALK, ROS1, TrkA, TrkB e TrkC.
Em algumas modalidades, o conhecimento de uma ou mais alterações moleculares é adquirido a partir de um ensaio em que determinar se a expressão de um ou mais biomarcadores é elevada inclui: (a) determinar o nível de expressão de um ou mais biomarcadores na amostra biológica; e (b) comparar o nível de expressão determinado com um nível de expressão de referência.
Em algumas modalidades, o conhecimento de uma ou mais alterações moleculares é adquirido a partir de um ensaio baseado em anticorpos.
Em algumas modalidades, o ensaio à base de anticorpos é selecionado a partir do grupo que consiste em ELISA, imuno-histoquímica, western blotting, espectrometria de massa, citometria de fluxo, citometria de fluxo, microarranjo de proteínas, imunofluorescência e um ensaio de detecção multiplex. Em algumas modalidades, o ensaio à base de anticorpos inclui uma análise imuno-histoquímica.
[0262] Em algumas modalidades, as implementações dos métodos aqui fornecidos incluem ainda adquirir conhecimento de uma alteração genética no câncer do sujeito a partir de um segundo ensaio analítico antes da etapa de administração, em que o segundo ensaio analítico é selecionado do grupo que consiste em eletroforese capilar, sequenciamento de ácidos nucleicos, sequenciamento de polipeptídeos, digestão com restrição, ensaios baseados em amplificação de ácidos nucleicos, ensaio de hibridação de ácidos nucleicos, hibridização genômica comparativa, PCR em tempo real, PCR de transcrição reversa quantitativa (QRT-PCR), Ensaio PCR-RFLP, HPLC, genotipagem espectrométrica de massa, hibridização in situ fluorescente (FISH), sequenciamento de próxima geração (NGS) e um ensaio de atividade de quinase. Em algumas modalidades, o câncer é câncer é selecionado a partir do grupo que consiste em linfoma anaplásico de células grandes (ALCL), câncer colorretal (CRC), colangiocarcinoma, gástrico, glioblastoimas (GBM), leiomiossarcoma, melanoma, câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), câncer de pulmão de células escamosas, neuroblastoma (NB), câncer de ovário, câncer de pâncreas, câncer de próstata, câncer de tireoide medular, câncer de mama e câncer de tireoide papilar. Em algumas modalidades, o conhecimento de uma ou mais alterações moleculares é obtido a partir de um ensaio realizado simultaneamente em uma pluralidade de amostras biológicas. Em algumas modalidades, a pluralidade de amostras biológicas inclui pelo menos 6, 12, 24, 48, 96, 200, 384, 400, 500, 1.000, 1.500 ou 3.000 amostras. Em algumas modalidades, as uma ou mais alterações moleculares são selecionadas a partir de uma mutação genética, uma amplificação genética, um rearranjo genético, uma variação de nucleotídeo único (SNV), uma exclusão, uma inserção, uma mutação InDel, uma mutação de ponto de nucleotídeo único (SNP), uma alteração epigenética, uma variante de emenda, uma superexpressão de RNA/proteína, uma expressão aberrante de RNA/proteína e qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, as uma ou mais alterações moleculares incluem uma inserção de uma sequência de ácido nucleico heteróloga dentro de uma sequência de codificação de um gene de biomarcador. Em algumas modalidades, a inserção forma uma sequência quimérica de ácido nucleico que codifica um peptídeo de fusão. Em algumas modalidades, o conhecimento adquirido de uma ou mais alterações moleculares inclui ainda determinar uma sequência de ácido nucleico e/ou uma sequência de aminoácidos compreendendo as uma ou mais alterações moleculares.
[0263] Algumas — modalidades — fornecem =— uma composição farmacêutica compreendendo uma ou mais composições farmacêuticas aqui fornecidas em combinação com um ou mais agentes quimioterapêuticos ou radioterapia, como radioterapia, como normalmente administrada para tratar, melhorar os sintomas ou prevenir ou retardar o aparecimento do câncer. Esses agentes podem incluir, mas não estão limitados a, agentes anti-hormonais, como antiestrogênios, antiandrogênicos e inibidores da aromatase, inibidores da topoisomerase |, inibidores da topoisomerase |l, agentes que visam microtúbulos, agentes à base de platina, agentes alquilantes, agentes prejudiciais ou intercalantes do DNA, antineoplásicos antimetabólitos, outros inibidores de quinase, outros agentes antiangiogênicos, inibidores de cinesinas, anticorpos monoclonais terapêuticos, inibidores de MTOR, inibidores de histona desacetilase, inibidores de farnesil transferase e inibidores de resposta hipóxica.
[0264] Algumas modalidades fornecem um produto ou kit compreendendo um ou mais composições farmacêuticas aqui fornecidas e um ou mais agentes quimioterapêuticos, como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial em terapia anticâncer.
[0265] Algumas modalidades fornecem uma ou mais composições farmacêuticas tal como aqui fornecidas para uso como um medicamento.
[0266] Algumas modalidades fornecem o uso de um ou mais composições farmacêuticas tal como aqui fornecidas na fabricação de um medicamento com atividade antitumoral.
[0267] Algumas modalidades incluem qualquer dos métodos aqui descritos, em que o dito câncer é selecionado a partir de câncer do pulmão de células não pequenas, câncer da tireoide papilar, neuroblastoma, câncer pancreático e câncer colorrectal. Algumas modalidades são qualquer um dos métodos descritos aqui, em que o dito câncer é um câncer de pulmão de células não pequenas. Algumas modalidades incluem qualquer um dos métodos aqui descritos, em que o dito câncer é o dito câncer é o câncer da tireoide papilar. Algumas modalidades incluem qualquer um dos métodos descritos neste documento, em que o dito câncer é neuroblastoma. Algumas modalidades incluem qualquer um dos métodos descritos aqui, em que o dito câncer é o câncer pancreático. Algumas modalidades incluem qualquer um dos métodos descritos aqui, em que o dito câncer é o câncer colorretal.
[0268] O carreador farmaceuticamente aceitável pode compreender um carreador ou excipiente farmacêutico convencional. Os carreadores farmacêuticos adequados incluem diluentes ou agentes de enchimento inertes, deslizantes, lubrificantes, água e vários solventes orgânicos (como hidratos e solvatos). As composições farmacêuticas podem, se desejado, conter ingredientes adicionais tais como aromas, ligantes, excipientes e similares. Assim, para administração oral, os comprimidos contendo vários excipientes, como o ácido cítrico, podem ser utilizados em conjunto com vários desintegrantes, como amido, ácido algínico e certos silicatos complexos e com agentes de ligação, como sacarose, gelatina e acácia. Em algumas modalidades, o excipiente compreende amido pré-gelatinizado. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas compreendem um deslizante. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas compreendem dióxido de silício coloidal. Além disso, agentes lubrificantes como estearato de magnésio, lauril sulfato de sódio e talco são frequentemente úteis para fins de formação de comprimidos. Composições sólidas de um tipo semelhante também podem ser empregues em cápsulas de gelatina mole e dura. Exemplos não limitativos de materiais, portanto, incluem lactose ou açúcar do leite e polietileno glicóis de alto peso molecular.
[0269] Para tratar ou prevenir doenças ou afecções mediadas por ALK, ROS1, TrkA, TrkB, ou TrkC, ou uma combinação dos mesmos, de uma composição farmacêutica aqui fornecida é administrada através da combinação de uma quantidade terapeuticamente eficaz de N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4- ilamino)-benzamida e em pelo menos um acidulante. Opcionalmente, essas composições farmacêuticas podem compreender um ou mais carreadores farmaceuticamente adequados, que podem ser selecionados, por exemplo, a partir de diluentes, excipientes e auxiliares que facilitam o processamento de N- [5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro- piran-4-ilamino)-benzamida nas preparações farmacêuticas finais.
[0270] Os carreadores farmacêuticos usados podem ser sólidos ou líquidos. Carreadores sólidos exemplares são lactose, sacarose, talco, gelatina, ágar, pectina, acácia, estearato de magnésio, ácido esteárico e similares. Exemplos de carreadores líquidos são xarope, óleo de amendoim, azeite, água e similares. Da mesma forma, as composições da invenção podem incluir material de atraso ou liberação de tempo conhecido na técnica, como monoestearato de gliceril ou distearato de gliceril sozinho ou com uma cera, etilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, metilmetacrilato ou similares. Aditivos ou excipientes adicionais podem ser adicionados para alcançar as propriedades de formulação desejadas. Por exemplo, um melhorador de biodisponibilidade, como Labrasol, Gelucire ou similar, ou formulador, como CMC (carboximetilcelulose), PG (propilenoglicol) ou PEG (polietilenoglicol), pode ser adicionado. Gelucire€, um veículo semi-sólido que protege os ingredientes ativos da luz, umidade e oxidação, pode ser adicionado, por exemplo, ao preparar uma formulação de cápsula.
[0271] Se um carreador sólido é utilizado, a preparação pode ser em comprimidos, colocada em uma cápsula de gelatina dura, em pó ou de pélete, ou formado em um trocisco ou pastilha. A quantidade de carreador sólido pode variar, mas geralmente será de cerca de 25 mg a cerca de 1 g. Se for utilizado um carreador líquido, a preparação pode estar na forma de xarope, emulsão, cápsula de gelatina mole, solução ou suspensão injetável estéril em uma ampola ou frasco para injetáveis ou suspensão líquida não aquosa. Se for utilizado um carreador semissólido, a preparação pode estar na forma de formulações de cápsulas de gelatina dura e mole. As composições inventivas são preparadas na forma de dosagem unitária apropriada para o modo de administração, por exemplo, administração parentérica ou oral.
[0272] Para obter uma forma de dose solúvel em água estável, N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-il)- 2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida pode ser dissolvida em uma solução aquosa de um ácido orgânico ou inorgânico, tal como uma solução 0,3 M de ácido succínico ou ácido cítrico. Se uma forma de sal solúvel não estiver disponível, N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2- (tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida pode ser dissolvida em um cossolvente adequado ou em combinações de cossolventes. Exemplos de cossolventes adequados incluem álcool, propilenoglicol, polietilenoglicol 300, polissorbato 80, glicerina e similares em concentrações que variam de O a 60% do volume total. Em uma modalidade exemplar, N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida é dissolvida em DMSO e diluída com água. A composição farmacêutica também pode estar na forma de uma solução salina de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1])-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida em um veículo aquoso apropriado, tal como água ou solução salina isotônica ou solução de dextrose.
[0273] A formulação adequada é dependente da via de administração selecionada. Para injeção, N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-
indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida pode ser formulada em soluções aquosas, preferencialmente em tampões fisiologicamente compatíveis, como solução de Hanks, solução de Ringer ou tampão fisiológico salino. Para administração transmucosa, são usados na formulação penetrantes apropriados para a barreira a ser permeada. Tais penetrantes são geralmente conhecidos na técnica.
[0274] Para administração oral, N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4- ilamino)-benzamida pode ser formulada combinando-a com carreadores aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico conhecidos na técnica. Esses carreadores permitem que a N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil- piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida seja formulada como comprimidos, pílulas, drágeas, cápsulas, pós, grânulos, líquidos, géis, xaropes, pastas, suspensões e similares, para ingestão oral de um sujeito a ser tratado. As preparações farmacêuticas para uso oral podem ser obtidas usando um excipiente sólido em mistura com N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1])-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida, — opcionalmente moendo a mistura resultante e processando a mistura de grânulos após adição de auxiliares adequados, se desejado, para obter comprimidos ou núcleos de drágeas. Excipientes adequados incluem: enchimentos tais como açúcares, compreendendo isomalte, lactose, sacarose, manitol ou sorbitol; e preparações de celulose, por exemplo, amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batatay gelatina goma, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, celulose microcristalina ou polivinilpirrolidona (PVP). Em algumas modalidades, o material de enchimento é manitol, isomalte, hipromelose (hidroxipropilmetilcelulose) ou celulose microcristalina. Em algumas modalidades, o material de enchimento é manitol. Em algumas modalidades, o material de enchimento é isomalte. Em algumas modalidades, o material de enchimento é celulose microcristalina. Em algumas modalidades, o material de enchimento é lactose. Em algumas modalidades, o material de enchimento é lactose anidra. Se desejado, podem ser adicionados agentes desintegrantes, tais como polivinil pirrolidona reticulada, ágar ou ácido algínico ou um seu sal, como alginato de sódio.
[0275] Os núcleos de drágeas são fornecidos com revestimentos adequados. Para este fim, podem ser utilizadas soluções de açúcar concentradas, que podem opcionalmente conter goma arábica, polivinilpirrolidona, gel de Carbopol, polietilenoglicol e/ou dióxido de titânio, soluções de laca e solventes orgânicos adequados ou misturas de solventes. Corantes ou pigmentos podem ser adicionados aos revestimentos de comprimidos ou drágeas.
[0276] As preparações farmacêuticas que podem ser utilizadas oralmente incluem cápsulas de encaixe feitas de gelatina, bem como cápsulas seladas moles feitas de gelatina e um plastificante, tal como glicerol ou sorbitol. As cápsulas de encaixe podem conter N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida em mistura com agentes de enchimento como lactose, ligantes como amidos e/ou lubrificantes como talco ou estearato de magnésio e, opcionalmente, estabilizadores. Em cápsulas moles, N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4- (4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida — pode — ser dissolvida ou suspensa em líquidos adequados, como óleos gordos, parafina líquida ou polietilenoglicóis líquidos. Além disso, estabilizadores podem ser adicionados. Todas as formulações para administração oral devem estar em dosagens adequadas para essa administração. Para administração bucal, as composições podem assumir a forma de comprimidos ou pastilhas formuladas de maneira convencional.
[0277] As composições farmacêuticas aqui fornecidas são úteis para o tratamento de cânceres que compreendem, mas não se limitando a cânceres da: sistema circulatório, por exemplo, do coração (sarcoma [angiossarcoma, fibrossarcoma, rabdomiossarcoma, lipossarcomal, mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma e teratoma), mediastino e pleura e outros órgãos intratorácicos, tumores vasculares e tecido vascular associado a tumor; trato respiratório, por exemplo, cavidade nasal e orelha média, seios acessórios, laringe, traquéia, brônquios e pulmão, como câncer de pulmão de pequenas células (SCLC), câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), carcinoma broncogênico (célula escamosa, pequenas indiferenciadas) célula, célula grande indiferenciada, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma brônquico, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma; sistema gastrointestinal, por exemplo, esôfago (carcinoma de célula escamosa, adenocarcinoma, leiomiossarcoma, linfoma), estômago (carcinoma, linfoma, leiomiossarcoma), gástrico, pâncreas (adenocarcinoma dutal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma) adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinóides, sarcoma de Karposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grosso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma viloso, hamartoma, leiomioma); trato geniturinário, por exemplo, rim (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma], linfoma, leucemia), bexiga e/ou uretra (carcinoma espinocelular, carcinoma de células transitórias, adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma), testículo (seminoma, teratoma carcinoma embrionário, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma intersticial de células, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma); fígado, por exemplo, hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiossarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma, tumores endócrinos pancreáticos (como feocromocitoma, insulinoma, tumor de peptídeo intestinal vasoativo, tumor de células das ilhotas e glucagonoma); osso, por exemplo, sarcoma osteogênico (osteossarcoma), fibrossarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células reticulares), mieloma múltiplo, cordoma tumoral de células gigantes, osteocronfroma (exostoses osteocartilaginosas), benéfico condromixofibroma, osteoma osteóide e tumores de células gigantes; sistema nervoso, por exemplo, neoplasias do sistema nervoso central (SNC), linfoma primário do SNC, câncer de crânio (osteoma,
hemangioma, granuloma, xantoma, osteite deformante), meninges (meningioma, meningiossarcoma, gliomatose), câncer cerebral (astrocitoma, meduloblastoma glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma]l, glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, “schwannoma, retinoblastoma, tumores congênitos), neurofibroma da medula espinhal, meningioma, glioma, sarcoma); sistema reprodutivo, por exemplo, ginecológico, útero (carcinoma endometrial), colo do útero (carcinoma cervical, displasia cervical pré-tumoral), ovários (carcinoma ovariano — [cistadenocarcinoma — seroso, cistadenocarcihnoma — mucoso, cistadenocarcinoma mucoso, carcinoma não classificado], tumores de células granulosa-tecelais, Sertecert) tumores celulares, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma espinocelular, carcinoma intra-epitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de células claras, carcinoma espinocelular, sarcoma Dbotróide (rabdomiossarcoma embrionário), trompas de falópio e outros associado a órgãos genitais femininos; placenta, pênis, próstata, testículo e outros locais associados a órgãos genitais masculinos; sistema hematológico, por exemplo, sangue (leucemia mieloide [aguda e crônica], leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crônica, doenças mieloproliferativas, mieloma múltiplo, síndrome mielodisplásica), doença de Hodgkin, linfoma não Hodgkin [linfoma maligno]; cavos orais por exemplo, lábio, língua, gengiva, assoalho da boca, palato e outras partes da boca, glândula parótida e outras partes das glândulas salivares, amígdala, orofaringe, nasofaringe, seio piriforme, hipofaringe e outros locais na lábio, cavidade oral e faringe; pele, por exemplo, melanoma maligno, melanoma cutâneo, carcinoma basocelular, carcinoma espinocelular, sarcoma de Karposi, nevos displásicos em toupeiras, lipoma, angioma, dermatofibroma e quelóides; glândulas supra-renais: neuroblastoma; e outros tecidos compreendendo tecido conjuntivo e mole, retroperitônio e peritônio, olho, melanoma intraocular e anexos, mama, cabeça ou pescoço e região anal, tireoide, paratireoide, glândula adrenal e outras glândulas endócrinas e outras estruturas relacionadas, estruturas malignas secundárias e não especificadas neoplasia de linfonodos,
neoplasia maligna secundária dos sistemas respiratório e digestivo e neoplasia maligna secundária de outros locais.
[0278] Mais especificamente, exemplos de câncer, quando aqui utilizado em ligação com as composições farmacêuticas aqui fornecidas incluem o câncer selecionado entre o câncer do pulmão (NSCLC e SCLC), câncer da cabeça ou pescoço, câncer do ovário, câncer do cólon, câncer retal, câncer de próstata, câncer da região anal, câncer de estômago, câncer de mama, câncer de rim ou ureter, carcinoma de células renais, carcinoma de pelve renal, neoplasias do sistema nervoso central (SNC), linfoma primário do SNC, linfoma não Hodgkins, tumores do eixo espinhal ou uma combinação de um ou mais dos cânceres anteriores.
[0279] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas aqui fonecidas são úteis para o tratamento de cânceres, que compreende Spitz melanoma, perineural, carcinoma neuroendócrino célula pulmonar grandes, carcinoma uterino, câncer da mama juvenil, carcinoma da nasofaringe, câncer cístico adenóide, câncer medular da tireoide, câncer salivar, fibrossarcoma infantil congênito, nefroma mesoblástico, câncer de esôfago (escamoso), linfoma difuso de grandes células B, câncer de tireoide papilar e carcinoma secretório analógico mamário.
[0280] Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para o tratamento de doenças causadas por e/ou associada com a atividade proteína quinase desregulada, particularmente a família de PLK, proteína quinase C em diferentes isoformas, Met, PAK-4, PAK-5, ZC-1, STLK-2, DDR-2, Aurora 1, Aurora 2, Bub-1, Chk1, Chk2, HER2, raf1, MEK1, MAPK, EGF- R, PDGF-R, FGF-R, FLT3, JAK2, IGF-R, ALK, PI3K, weel quinase, Src, Abl, AKt, MAPK, ILK, MK-2, IKK-2, Cdc7, Nek, família de quinase Cdkfciclina quinase, mais particularmente Aurora 2, IGF-1R e Atividade ALK e atividade ROS1, e ainda mais particularmente atividade ALK e/ou atividade ROS1, que compreende a administração a um mamífero em necessidade de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica aqui fornecida.
[0281] Em algumas modalidades aqui divulgadas são dirigidos para o tratamento de uma doença causada por e/ou associadas com a atividade da proteína quinase desregulada selecionado a partir do grupo que consiste em câncer e doenças de células proliferativas.
[0282] Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para tratar tipos específicos de câncer, incluindo carcinoma, carcinoma de células escamosas, tumores hematopoiéticos da linhagem mielóide ou linfóide, tumores de origem mesenquimal, tumores do sistema nervoso central e periférico melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteossarcoma, xeroderma pigmentoso, — angiossarcoma, glioblastoma, holangiocarcinoma, tumor miofibroblástico inflamatório, hemangioendotelioma epitelóide, astrocitoma, meningioma, — angiossarcoma, câncer epitelóide, hemangiotiomatoma, tumormanioma maligno, pâncreas, pâncreas e tireoide.
[0283] Algumas “modalidades divulgadas neste documento são direcionadas ao tratamento de tipos específicos de câncer, tais como, mas não restritos a, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer colorretal, câncer de próstata, câncer de ovário, câncer endometrial, câncer gástrico, carcinoma de células renais de células claras, carcinoma ductal invasivo (mama), melanoma uveal, mieloma múltiplo, rabdomiossarcoma, sarcoma de Ewing, sarcoma de Kaposi, sarcoma de Kaposi, câncer de pâncreas e meduloblastoma.
[0284] Em algumas modalidades, são fornecidos métodos de tratamento de Linfomas ALK+ anaplásico Grande celular de células grandes (ALCL) e, possivelmente, outras indicações em que a atividade ALK pode desempenhar um papel, como neuroblastoma, rabdomiossarcoma, glioblastoma, tumor miofibroblástica inflamatória e algum tipo de melanomas, carcinomas da mama, sarcomas de Ewings, retinoblastomas e carcinomas pulmonares de células não pequenas (NSCLC).
[0285] Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para tratar, reduzir os sintomas de, melhorar os sintomas de, atrasar o início de, ou de outra forma farmaceuticamente abordar o câncer de pâncreas e possivelmente outras indicações nas quais um defeito no a modulação da atividade de ROS1, ou a regulação positiva, a regulação incorreta ou a exclusão da mesma podem desempenhar um papel através da administração de uma composição farmacêutica conforme aqui fornecido.
[0286] Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para tratar, reduzir os sintomas de, melhorar os sintomas de, atrasar o aparecimento de, ou de outro modo farmaceuticamente abordar o câncer de pâncreas e possivelmente outras indicações nas quais um defeito no a modulação da atividade de ROS1, ou a regulação positiva, regulação incorreta ou exclusão da mesma pode desempenhar um papel através da administração de um através da administração de composições farmacêuticas, conforme aqui fornecido. Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para tratar, reduzir os sintomas de, melhorar os sintomas de, atrasar o aparecimento de, ou de outro modo abordar farmaceuticamente o câncer de pâncreas e possivelmente outras indicações nas quais um defeito na modulação da atividade da ROS1, ou na regulação positiva, regulação indevida ou sua exclusão pode desempenhar um papel através da administração de uma composição farmacêutica conforme aqui fornecido.
[0287] Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para tratar, reduzir os sintomas de, melhorar os sintomas de, atrasar o início de, ou de outra forma farmaceuticamente abordar o câncer de pâncreas e possivelmente outras indicações nas quais um defeito no a modulação da atividade de ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC, ou uma combinação das mesmas, ou a regulação positiva, regulação incorreta ou exclusão da mesma pode desempenhar um papel através da administração de uma composição farmacêutica conforme aqui fornecido. Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para tratar, reduzir os sintomas de, melhorar os sintomas de, atrasar o aparecimento de, ou de outra forma farmaceuticamente abordar o câncer de pâncreas e possivelmente outras indicações nas quais um defeito na modulação da atividade de ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC, ou uma combinação dos mesmos, ou a regulação positiva, regulação incorreta ou exclusão da mesma pode desempenhar um papel ao administrar uma composição farmacêutica conforme aqui fornecido.
[0288] Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para tratar, reduzir os sintomas de, melhorar os sintomas de, atrasar o aparecimento de, ou de outra forma farmaceuticamente abordar o câncer de pâncreas e possivelmente outras indicações nas quais um defeito no a modulação da atividade de ROS1, ou a regulação positiva, a regulação incorreta ou a exclusão da mesma podem desempenhar um papel através da administração de uma composição farmacêutica conforme aqui fornecido. Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para tratar, reduzir os sintomas de, melhorar os sintomas de, atrasar o aparecimento de, ou de outro modo abordar farmaceuticamente o câncer de pâncreas e possivelmente outras indicações nas quais um defeito na modulação da atividade da ROS1, ou na regulação positiva, regulação indevida ou sua exclusão pode desempenhar um papel através da administração de uma composição farmacêutica conforme aqui fornecido. Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para tratar, reduzir os sintomas de, melhorar os sintomas de, atrasar o aparecimento de, ou de outro modo abordar farmaceuticamente o câncer de pâncreas e possivelmente outras indicações nas quais um defeito na modulação da atividade da ROS1, ou na regulação positiva, regulação indevida ou sua exclusão pode desempenhar um papel através da administração de uma composição farmacêutica conforme aqui fornecido.
[0289] Em algumas modalidades são fornecidos métodos para tratar, reduzir os sintomas de, melhorar os sintomas de, retardar o aparecimento de, ou de outra forma farmaceuticamente tratar o câncer do pâncreas e, possivelmente, outras indicações em que um defeito na a modulação da atividade de ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC, ou uma combinação das mesmas, ou a regulação positiva, regulação incorreta ou exclusão da mesma pode desempenhar um papel através da administração da composição farmacêutica conforme aqui fornecido. Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para tratar, reduzir os sintomas, melhorar os sintomas, retardar o aparecimento ou tratar farmaceuticamente o câncer de pâncreas e possivelmente outras indicações nas quais um defeito na modulação da atividade de ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC, ou uma combinação dos mesmos, atividade ou regulação positiva, regulação incorreta ou exclusão da mesma pode desempenhar um papel ao administrar uma composição farmacêutica conforme aqui fornecido.
[0290] Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para tratar, reduzir os sintomas de, melhorar os sintomas de, atrasar o aparecimento de, ou de outra forma farmaceuticamente abordar o câncer de pâncreas e possivelmente outras indicações nas quais um defeito no a modulação da atividade de ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC, ou uma combinação das mesmas, atividade ou regulação positiva, regulação incorreta ou exclusão da mesma pode desempenhar um papel através da administração de uma composição farmacêutica conforme aqui fornecido. Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para tratar, reduzir os sintomas, melhorar os sintomas, retardar o aparecimento ou tratar farmaceuticamente o câncer de pâncreas e possivelmente outras indicações nas quais um defeito na modulação da atividade de ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC, ou uma combinação dos mesmos, atividade ou regulação positiva, regulação incorreta ou exclusão da mesma pode desempenhar um papel ao administrar uma composição farmacêutica conforme aqui fornecido. Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para tratar, reduzir os sintomas, melhorar os sintomas, retardar o aparecimento ou tratar farmaceuticamente o câncer de pâncreas e possivelmente outras indicações nas quais um defeito na modulação da atividade de ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC, ou uma combinação dos mesmos, atividade ou regulação positiva, regulação incorreta ou exclusão da mesma pode desempenhar um papel ao administrar uma composição farmacêutica conforme aqui fornecido.
[0291] Em algumas modalidades são fornecidos métodos para tratar, reduzir os sintomas de, melhorar os sintomas de, retardar o aparecimento de, ou de outra forma farmaceuticamente tratar câncer pancreático associado com um defeito ROS1 sub-regulação, para exemplo, uma mutação nula, como uma exclusão de ROS1, identificando um defeito de regulação negativa de ROS1, por exemplo, uma mutação nula, como uma exclusão de ROS1 em um câncer ou célula pancreática pré-cancerosa em um sujeito, e administrando ao sujeito uma composição farmacêutica, conforme fornecido neste documento. Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para tratar, reduzir os sintomas de, melhorar os sintomas de, atrasar o início ou tratar de outra forma o câncer de pâncreas associado a um defeito de regulação negativa de ROS1, por exemplo, uma mutação nula, como uma exclusão de ROS1 por identificar um defeito de regulação negativa de ROS1, por exemplo, uma mutação nula, como uma exclusão de ROS1 em um câncer ou célula pancreática pré-cancerosa em um sujeito, e administrar ao sujeito uma composição farmacêutica conforme aqui fornecido. Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para tratar, reduzir os sintomas de, melhorar os sintomas de, atrasar o início ou tratar de outra forma o câncer de pâncreas associado a um defeito de regulação negativa de ROS1, por exemplo, uma mutação nula, como uma exclusão de ROS1 por identificar um defeito de regulação negativa de ROS1, por exemplo, uma mutação nula, como uma exclusão de ROS1 em um câncer ou célula pancreática pré-cancerosa em um sujeito, e administrar ao sujeito uma composição farmacêutica conforme aqui fornecido.
[0292] Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para tratar, reduzir os sintomas de, melhorar os sintomas de, atrasar o início de, ou de outra forma farmaceuticamente abordar o câncer de pâncreas associado a um ALK, ROS1, TrkA, TrkB, ou defeito de regulação negativa de TrkC, por exemplo, uma mutação nula, como uma exclusão ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC, identificando um defeito de regulação negativa de ALK, ROS1,
TrkA, TrkA, TrkB ou TrkC, por exemplo, uma mutação nula tal como uma deleção de ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC em um câncer ou célula pancreática pré- cancerosa em um sujeito, e administrar ao sujeito uma composição farmacêutica conforme aqui fornecido.
[0293] Em algumas modalidades, identificar um defeito de modulação ROS1, como um defeito de regulação positiva ou um defeito de regulação negativa, por exemplo, uma mutação nula, como uma exclusão de ROS1 ou um locus quimérico de ROS1 que codifica um ROS1 constitutivamente ativo quinase em um câncer ou célula pancreática pré- cancerosa em um sujeito compreende a avaliação da atividade de ROS1 em um extrato celular a partir de uma população de células cancerígenas ou pré- cancerosas pancreáticas. Em algumas modalidades, identificar um defeito de modulação ROS1, como um defeito de regulação positiva ou um defeito de regulação negativa, por exemplo, uma mutação nula, como uma exclusão de ROS1 ou um locus quimérico de ROS1, que codifica uma quinase ROS1 constitutivamente ativa em um câncer ou uma célula pancreática pré-cancerosa em um o sujeito compreende testar a acumulação de transcrito de ROS1 em uma população de RNA a partir de uma população de células cancerígenas ou pré-cancerosas pancreáticas. Em algumas modalidades, identificar um defeito de modulação ROS1, como um defeito de regulação positiva ou um defeito de regulação negativa, por exemplo, uma mutação nula, como uma exclusão de ROS1 ou um locus quimérico de ROS1, que codifica uma quinase ROS1 constitutivamente ativa em um câncer ou uma célula pancreática pré-cancerosa em um o sujeito compreende determinar a sequência de ácido nucleico tal como a sequência de ácido desoxirribonucleico genômico em uma célula ou células ou uma população de células compreendendo uma célula ou células de uma população de células cancerígenas ou pré-cancerosas do pâncreas.
[0294] Em algumas modalidades, identificar um defeito de modulação ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC tal como um defeito de regulação positiva ou de um defeito de regulação negativa, por exemplo, uma mutação nula tal como um ALK, ROS1, Deleção TrkA, TrkB ou TrkC ou um locus quimérico ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC que codifica uma quinase ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC constitutivamente ativa em um câncer ou célula pancreática pré-cancerosa em um indivíduo compreende a análise de Atividade de ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC em um extrato celular de uma população de células cancerígenas ou pré-cancerosas pancreáticas. Em algumas modalidades, identificar um defeito de modulação ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC, como um defeito de regulação positiva ou um defeito de regulação negativa, por exemplo, uma mutação nula, como uma exclusão ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC ou um defeito de modulação ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC locus quimérico que codifica uma quinase ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC constitutivamente ativa em um câncer ou célula pancreática pré-cancerosa em um sujeito que compreende a análise de ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC acumulação de transcritos em uma população de RNA a partir de uma população de células cancerígenas ou pré-cancerosas pancreáticas. Em algumas modalidades, identificar um defeito de modulação ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC, como um defeito de regulação positiva ou um defeito de regulação negativa, por exemplo, uma mutação nula, como uma exclusão de ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC ou um defeito de modulação ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC locus quimérico que codifica uma quinase ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC constitutivamente ativa em um câncer ou célula pancreática pré-cancerosa em um indivíduo compreende determinar a sequência de ácido nucleico, como a sequência de ácido desoxirribonucléico genômica em uma célula ou células ou uma população de células compreendendo uma célula ou células de uma população de células cancerígenas ou pré-cancerosas pancreáticas.
[0295] Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para tratar, reduzir os sintomas de, melhorar os sintomas de, retardar o aparecimento de, ou de outra forma farmaceuticamente tratar o câncer do pâncreas e, possivelmente, outras indicações em que um defeito na a modulação da atividade de ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC, ou uma combinação das mesmas, ou a regulação positiva, regulação incorreta ou exclusão da mesma pode desempenhar um papel através da administração de uma composição farmacêutica conforme aqui fornecido. Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para tratar, reduzir os sintomas, melhorar os sintomas, retardar o aparecimento ou tratar farmaceuticamente o câncer de pâncreas e possivelmente outras indicações nas quais um defeito na modulação da atividade de ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC, ou uma combinação dos mesmos, atividade ou regulação positiva, regulação incorreta ou exclusão da mesma pode desempenhar um papel ao administrar uma composição farmacêutica conforme aqui fornecido.
[0296] Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para tratar, reduzir os sintomas de, melhorar os sintomas de, atrasar o aparecimento de, ou de outra forma farmaceuticamente abordar o câncer de pâncreas e possivelmente outras indicações nas quais um defeito no a modulação da atividade de ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC, ou uma combinação das mesmas, atividade ou regulação positiva, regulação incorreta ou exclusão das mesmas pode desempenhar um papel através da administração de uma composição farmacêutica conforme aqui fornecido. Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para tratar, reduzir os sintomas, melhorar os sintomas, retardar o aparecimento ou tratar farmaceuticamente o câncer de pâncreas e possivelmente outras indicações nas quais um defeito na modulação da atividade de ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC, ou uma combinação dos mesmos, atividade ou regulação positiva, regulação incorreta ou exclusão da mesma pode desempenhar um papel ao administrar uma composição farmacêutica conforme aqui fornecido. Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para tratar, reduzir os sintomas, melhorar os sintomas, retardar o aparecimento ou tratar farmaceuticamente o câncer de pâncreas e possivelmente outras indicações nas quais um defeito na modulação da atividade de ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC, ou uma combinação dos mesmos, atividade ou regulação positiva, regulação incorreta ou exclusão da mesma pode desempenhar um papel ao administrar uma composição farmacêutica conforme aqui fornecido.
[0297] Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para tratar, reduzir os sintomas de, melhorar os sintomas de, atrasar o aparecimento de, ou de outra forma farmaceuticamente abordar o câncer de pâncreas associado a um defeito de regulação negativa de ROS1, para exemplo, uma mutação nula, como uma exclusão de ROS1, identificando um defeito de regulação negativa de ROS1, por exemplo, uma mutação nula, como uma exclusão de ROS1 em um câncer ou célula pancreática pré-cancerosa em um sujeito, e administrando ao sujeito uma composição farmacêutica, conforme fornecido neste documento. Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para tratar, reduzir os sintomas de, melhorar os sintomas de, atrasar o início ou tratar de outra forma o câncer de pâncreas associado a um defeito de regulação negativa de ROS1, por exemplo, uma mutação nula, como uma exclusão de ROS1 por identificar um defeito de regulação negativa de ROS1, por exemplo, uma mutação nula, como uma exclusão de ROS1 em um câncer ou célula pancreática pré-cancerosa em um sujeito, e administrar ao sujeito uma composição farmacêutica conforme aqui fornecido. Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para tratar, reduzir os sintomas de, melhorar os sintomas de, atrasar o início ou tratar de outra forma o câncer de pâncreas associado a um defeito de regulação negativa de ROS1, por exemplo, uma mutação nula, como uma exclusão de ROS1 por identificar um defeito de regulação negativa de ROS1, por exemplo, uma mutação nula, como uma exclusão de ROS1 em um câncer ou célula pancreática pré-cancerosa em um sujeito, e administrar ao sujeito uma composição farmacêutica conforme aqui fornecido.
[0298] Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para tratar, reduzir os sintomas de, melhorar os sintomas de, atrasar o início de, ou de outro modo farmaceuticamente abordar o câncer de pâncreas associado a um ALK, ROS1, TrkA, TrkB, ou defeito de regulação negativa de
TrkC, por exemplo, uma mutação nula, como uma exclusão ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC, identificando um defeito de regulação negativa de ALK, ROS1, TrkA, TrkA, TrkB ou TrkC, por exemplo, uma mutação nula tal como uma deleção de ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC em um câncer ou célula pancreática pré- cancerosa em um sujeito, e administrar ao sujeito uma composição farmacêutica conforme aqui fornecido.
[0299] Em algumas modalidades, identificar um defeito de modulação ROS1, tais como um defeito de regulação positiva ou de um defeito de regulação negativa, por exemplo, uma mutação nula, tal como uma deleção ROS1 ou um locus de quimérico ROS1 que codifica um ROS1 constitutivamente ativa quinase em um câncer ou célula pancreática pré- cancerosa em um sujeito compreende a avaliação da atividade de ROS1 em um extrato celular a partir de uma população de células cancerígenas ou pré- cancerosas pancreáticas. Em algumas modalidades, identificar um defeito de modulação ROS1, como um defeito de regulação positiva ou um defeito de regulação negativa, por exemplo, uma mutação nula, como uma exclusão de ROS1 ou um locus quimérico de ROS1, que codifica uma quinase ROS1 constitutivamente ativa em um câncer ou uma célula pancreática pré-cancerosa em um o sujeito compreende testar a acumulação de transcrito de ROS1 em uma população de RNA a partir de uma população de células cancerígenas ou pré-cancerosas pancreáticas. Em algumas modalidades, identificar um defeito de modulação ROS1, como um defeito de regulação positiva ou um defeito de regulação negativa, por exemplo, uma mutação nula, como uma exclusão de ROS1 ou um locus quimérico de ROS1, que codifica uma quinase ROS1 constitutivamente ativa em um câncer ou uma célula pancreática pré-cancerosa em um o sujeito compreende determinar a sequência de ácido nucleico tal como a sequência de ácido desoxirribonucleico genômico em uma célula ou células ou uma população de células compreendendo uma célula ou células de uma população de células cancerígenas ou pré-cancerosas do pâncreas.
[0300] Em algumas modalidades, identificar um defeito de modulação ALK, ROS1, TrkA, TrkB, ou TrkC tal como um defeito de regulação positiva ou de um defeito de regulação negativa, por exemplo, uma mutação nula tal como um ALK, ROS1, Deleção TrkA, TrkB ou TrkC ou um locus quimérico ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC que codifica uma quinase ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC constitutivamente ativa em um câncer ou célula pancreática pré-cancerosa em um indivíduo compreende a análise de Atividade de ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC em um extrato celular de uma população de células cancerígenas ou pré-cancerosas pancreáticas. Em algumas modalidades, identificar um defeito de modulação ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC, como um defeito de regulação positiva ou um defeito de regulação negativa, por exemplo, uma mutação nula, como uma exclusão ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC ou um defeito de modulação ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC locus quimérico que codifica uma quinase ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC constitutivamente ativa em um câncer ou célula pancreática pré-cancerosa em um sujeito que compreende a análise de ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC acumulação de transcritos em uma população de RNA a partir de uma população de células cancerígenas ou pré-cancerosas pancreáticas. Em algumas modalidades, identificar um defeito de modulação ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC, como um defeito de regulação positiva ou um defeito de regulação negativa, por exemplo, uma mutação nula, como uma exclusão de ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC ou um defeito de modulação ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC locus quimérico que codifica uma quinase ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC constitutivamente ativa em um câncer ou célula pancreática pré-cancerosa em um indivíduo compreende determinar a sequência de ácido nucleico, como a sequência de ácido desoxirribonucléico genômica em uma célula ou células ou uma população de células compreendendo uma célula ou células de uma população de células cancerígenas ou pré-cancerosas pancreáticas.
[0301] Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para tratar, reduzir os sintomas de, melhorar os sintomas de, atrasar o início de, ou de outro modo farmaceuticamente abordar uma afecção selecionada a partir de câncer de pulmão de células não pequenas, papilar câncer de tireoide, neuroblastoma, câncer de pâncreas e câncer colorretal e, possivelmente, outras indicações nas quais um defeito na modulação da atividade de ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC, ou uma combinação dos mesmos, ou uma combinação dos mesmos, ou a regulação positiva, a regulação incorreta ou a exclusão dela possam desempenhar um papel administrando a composição farmacêutica como aqui fornecido. Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para tratar, reduzir os sintomas, melhorar os sintomas, retardar o aparecimento ou tratar farmaceuticamente o câncer de pâncreas e possivelmente outras indicações nas quais um defeito na modulação da atividade de ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC, ou uma combinação dos mesmos, atividade ou regulação positiva, regulação incorreta ou exclusão da mesma pode desempenhar um papel ao administrar uma composição farmacêutica conforme aqui fornecido.
[0302] Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para tratar, reduzir os sintomas de, melhorar os sintomas de, retardar o aparecimento de, ou de outra forma farmaceuticamente tratar uma afecção selecionada a partir de câncer do pulmão de células não pequenas, papilar câncer de tireoide, neuroblastoma, câncer de pâncreas e câncer colorretal e, possivelmente, outras indicações nas quais um defeito na modulação da atividade de ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC, ou uma combinação de atividade, atividade ou regulação positiva, regulação incorreta ou exclusão dos mesmos, possa desempenhar um papel administrando uma composição farmacêutica como aqui fornecido. Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para tratar, reduzir os sintomas de, melhorar os sintomas de, atrasar o início ou tratar de outra forma farmaceuticamente uma afecção selecionada dentre câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de tireoide papilar, neuroblastoma, câncer de pâncreas e câncer colorretal e possivelmente outras indicações nas quais um defeito na modulação da atividade de ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC, ou uma combinação dos mesmos, atividade ou regulação positiva, regulação incorreta ou exclusão dos mesmos possa desempenhar um papel ao administrar uma composição farmacêutica conforme aqui fornecido. Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para tratar, reduzir os sintomas de, melhorar os sintomas de, atrasar o início ou tratar de outra forma farmaceuticamente uma afecção selecionada dentre câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de tireoide papilar, neuroblastoma, câncer de pâncreas e câncer colorretal e possivelmente outras indicações nas quais um defeito na modulação da atividade de ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC, ou uma combinação dos mesmos, atividade ou regulação positiva, regulação incorreta ou exclusão dos mesmos possa desempenhar um papel ao administrar uma composição farmacêutica conforme aqui fornecido.
[0303] Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para tratar, reduzir os sintomas de, melhorar os sintomas de, retardar o aparecimento de, ou de outra forma farmaceuticamente tratar uma afecção selecionada a partir de câncer do pulmão de células não pequenas, câncer de tireoide papilar, neuroblastoma, câncer de pâncreas e câncer colorretal associado a um defeito de regulação negativa de ROS1, por exemplo, uma mutação nula como uma exclusão de ROS1, identificando um defeito de regulação negativa de ROS1, por exemplo, uma mutação nula como uma exclusão de ROS1 em um câncer ou célula pré-cancerosa em um sujeito e administrar ao sujeito uma composição farmacêutica como aqui fornecido. Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para tratar, reduzir os sintomas de, melhorar os sintomas de, atrasar o início ou tratar de outra forma farmaceuticamente uma afecção selecionada dentre câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de tireoide papilar, neuroblastoma, câncer de pâncreas e câncer colorretal associado a um defeito de regulação negativa de ROS1, por exemplo, uma mutação nula, como uma exclusão de ROS1, identificando um defeito de regulação negativa de ROS1, por exemplo, uma mutação nula, como uma exclusão de ROS1 em um câncer ou célula pré-
cancerosa em um sujeito, e administrar ao sujeito uma composição farmacêutica como aqui fornecido. Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para tratar, reduzir os sintomas de, melhorar os sintomas de, atrasar o início ou tratar de outra forma farmaceuticamente uma afecção selecionada dentre câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de tireoide papilar, neuroblastoma, câncer de pâncreas e câncer colorretal associado a um defeito de regulação negativa de ROS1, por exemplo, uma mutação nula, como uma exclusão de ROS1, identificando um defeito de regulação negativa de ROS1, por exemplo, uma mutação nula, como uma exclusão de ROS1 em um câncer ou célula pré- cancerosa em um sujeito, e administrar ao sujeito uma composição farmacêutica como aqui fornecido.
[0304] Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para tratar, reduzir os sintomas de, melhorar os sintomas de, retardar o aparecimento de, ou de outra forma farmaceuticamente tratar uma afecção selecionada a partir de câncer do pulmão de células não pequenas, papilar câncer de tireoide, neuroblastoma, câncer de pâncreas e câncer colorretal associados a um defeito de regulação negativa de ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC, por exemplo, uma mutação nula como uma exclusão de ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC, identificando um Defeito de regulação negativa de ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC, por exemplo, uma mutação nula como uma exclusão de ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC em um câncer ou célula pré-cancerosa de um sujeito e administrar ao sujeito uma composição farmacêutica como aqui fornecido.
[0305] Em algumas modalidades, identificar um defeito de modulação ROS1, tais como um defeito de regulação positiva ou de um defeito de regulação negativa, por exemplo, uma mutação nula, tal como uma deleção ROS1 ou um locus de quimérico ROS1 que codifica um ROS1 constitutivamente ativa quinase em um câncer ou célula pré-cancerosa em um sujeito compreende o teste da atividade de ROS1 em um extrato celular de uma população de células cancerígenas ou pré-cancerosas pancreáticas. Em algumas modalidades, identificar um defeito de modulação ROS1, como um defeito de regulação positiva ou um defeito de regulação negativa, por exemplo, uma mutação nula, como uma exclusão de ROS1 ou um locus quimérico de ROS1, que codifica uma quinase ROS1 constitutivamente ativa em um câncer ou célula pré-cancerosa em um sujeito compreende analisar a acumulação de transcritos ROS1 em uma população de RNA a partir de uma população de células cancerígenas ou pré-cancerosas. Em algumas modalidades, identificar um defeito de modulação ROS1, como um defeito de regulação positiva ou um defeito de regulação negativa, por exemplo, uma mutação nula, como uma exclusão de ROS1 ou um locus quimérico de ROS1, que codifica uma quinase ROS1 constitutivamente ativa em um câncer ou célula pré-cancerosa em um sujeito compreende determinar a sequência de ácido nucleico, tal como a sequência de ácido desoxirribonucléico genômico em uma célula ou células ou uma população de células compreendendo uma célula ou células de uma população de células cancerígenas ou pré-cancerosas do pâncreas.
[0306] Em algumas modalidades, identificar um defeito de modulação ALK, ROS1, TrkA, TrkB, ou TrkC tal como um defeito de regulação positiva ou de um defeito de regulação negativa, por exemplo, uma mutação nula tal como um ALK, ROS1, Deleção TrkA, TrkB ou TrkC ou um locus quimérico ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC que codifica uma quinase ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC constitutivamente ativa em um câncer ou célula pré- cancerígena em um indivíduo compreende a análise de ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC em um extrato celular de uma população de células cancerígenas ou pré-cancerosas. Em algumas modalidades, identificar um defeito de modulação ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC, como um defeito de regulação positiva ou um defeito de regulação negativa, por exemplo, uma mutação nula, como uma exclusão de ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC ou um defeito de modulação ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC locus quimérico que codifica uma quinase ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC constitutivamente ativa em um câncer ou célula pré- cancerosa em um sujeito compreende a análise de transcrição de ALK, ROS1,
TrkA, TrkB ou TrkC acumulação em uma população de RNA a partir de uma população de células cancerígenas ou pré-cancerosas. Em algumas modalidades, identificar um defeito de modulação ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC, como um defeito de regulação positiva ou um defeito de regulação negativa, por exemplo, uma mutação nula, como uma exclusão de ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC ou um defeito de modulação ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC locus quimérico que codifica uma quinase ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC constitutivamente ativa em um câncer ou célula pré-cancerosa em um sujeito compreende determinar a sequência de ácido nucleico, como a sequência de ácido desoxirribonucléico genômica em uma célula ou células ou uma população de células compreendendo uma célula ou células de populações de células cancerígenas ou pré-cancerosas.
[0307] Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para inibir pelo menos uma atividade de quinase ALK, ROS1, TrkA, TrkB, ou TrkC, ou uma combinação dos mesmos, em uma célula, compreendendo colocar a dita célula em contato com um quantidade eficaz de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro- 2H-piran-4-ilamino)-benzamida. Algumas modalidades fornecem métodos de inibição de pelo menos uma das atividades de quinase ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC, ou uma combinação das mesmas, em uma célula, colocando a célula em contato com uma quantidade eficaz de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol- 3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida. Algumas modalidades fornecem métodos de inibição de pelo menos uma das atividades de quinase ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC, ou uma combinação das mesmas, em uma célula, compreendendo o contato da dita célula com uma quantidade eficaz de um composto que é N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3- i1)|-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida. Em algumas modalidades, a N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil- piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida é entregue à célula na forma de uma composição farmacêutica como aqui fornecido.
[0308] Algumas modalidades fornecem métodos de inibição de atividade de ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC, ou uma combinação dos mesmos, em um sujeito, compreendendo a administração ao dito sujeito de uma composição farmacêutica tal como aqui fornecida, que compreende uma quantidade eficaz de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil- piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida.
[0309] Algumas modalidades fornecem métodos de tratamento de câncer em um sujeito em necessidade do mesmo, o método compreendendo a inibição da atividade de ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC, ou uma combinação dos mesmos, no dito sujeito, por administrar ao dito sujeito uma composição farmacêutica como aqui fornecida que compreende uma quantidade eficaz de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-11)-2- (tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida.
[0310] Algumas modalidades fornecem métodos de tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de tireoide papilar, neuroblastoma, câncer de pâncreas ou câncer colorretal em um sujeito, compreendendo a administração ao dito sujeito de uma composição farmacêutica, como aqui fornecido, que compreende uma quantidade eficaz de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro- 2H-piran-4-ilamino)-benzamida.
[0311] Algumas modalidades fornecem métodos de tratamento de tumores em um sujeito, os ditos métodos compreendendo a administração ao sujeito de uma composição farmacêutica conforme aqui fornecido que compreende uma quantidade eficaz de N-[5-(3,5-difluorobenzil)- 1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)- benzamida.
[0312] Algumas modalidades fornecem métodos em que os tumores são causadas pela presença de câncer do pulmão de não pequenas células, câncer da tirde papilar, neuroblastoma, câncer do pâncreas ou o câncer colorretal no assunto. Algumas modalidades fornecem métodos em que uma ou mais das células que compreendem os tumores no teste positivo para a presença de um gene que expressa pelo menos uma das quinases ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC ou uma ou mais das células compreendendo os tumores no dito sujeito demonstram pelo menos uma atividade de quinase ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC.
[0313] Algumas modalidades fornecem métodos em que uma ou mais das células que compreendem os tumores no sujeito apresentam positivo para pelo menos um rearranjo genético que compreende o gene, ou um fragmento do mesmo, que expressa pelo menos um dentre quinase ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC. Algumas modalidades fornecem métodos em que as células são positivas para pelo menos uma das quinases ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC. Algumas modalidades fornecem métodos em que as células testam positivo para quinase ROS1. Algumas modalidades fornecem métodos em que as células testam positivo para pelo menos uma das quinase TrkA, TrkB e TrkC. Algumas modalidades fornecem métodos em que as células testam positivo para quinase TrkA. Algumas modalidades fornecem métodos em que as células testam positivo para quinase TrkB. Algumas modalidades fornecem esses métodos em que as células testam positivo para quinase TrkC.
[0314] Algumas modalidades fornecem métodos de tratamento de câncer em um sujeito, o método compreendendo: (1) testar uma ou mais células compreendendo os tumores no sujeito quanto à presença de pelo menos um dentre as quinases ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC ; e (2) administrar ao sujeito uma composição farmacêutica como aqui fornecida que compreende uma quantidade eficaz de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]- 4-(4-metil-piperazina-1-i1)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida, se uma ou mais células apresentarem resultados positivos para pelo menos uma das quinases ALK, ROS1, TrkA, TrkA, TrkB ou TrkC.
[0315] Algumas modalidades fornecem métodos de tratamento de câncer em um sujeito, o método compreendendo: (1) testando uma ou mais células compreendendo os tumores no sujeito quanto à presença de pelo menos uma dentre as quinases ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC ; e (2) administrar ao sujeito uma formulação farmacêutica como aqui fornecida que compreende uma quantidade eficaz de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]- 4-(4-metil-piperazina-1-i1)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida se uma ou mais células apresentarem resultados positivos para pelo menos uma das quinases ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC.
[0316] Algumas modalidades fornecem métodos de tratamento de câncer em um sujeito, em que uma ou mais células cancerígenas no dito sujeito expressam pelo menos uma das quinases ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC, o método que compreende administrar ao sujeito uma composição farmacêutica como aqui fornecida que compreende uma quantidade eficaz de N- [5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro- 2H-piran-4-ilamino)-benzamida.
[0317] Algumas modalidades fornecem métodos de tratamento de câncer em um sujeito, em que uma ou mais células cancerígenas no dito sujeito expressam pelo menos uma das quinases ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC, o método que compreende administrar ao sujeito uma composição farmacêutica como aqui fornecida que compreende uma quantidade eficaz de N- [5-(3,5-difluorobenzil)-1 H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro- 2H-piran-4-ilamino)-benzamida.
[0318] Algumas modalidades fornecem um método para o tratamento de um sujeito com câncer, em que os tumores do dito sujeito são positivos para ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC, ou uma combinação dos mesmos, o método que compreende administrar ao sujeito uma composição farmacêutica como aqui fornecida que compreende uma quantidade eficaz de N- [5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro- 2H-piran-4-ilamino)-benzamida.
[0319] Algumas modalidades fornecem um método para tratar um sujeito com ALK, ROS1, TrkA, TrkB, ou câncer positivo para o TrkC, ou uma combinação dos mesmos, o método compreendendo a administração ao sujeito de uma formulação farmacêutica, tal como previsto aqui que compreende uma quantidade eficaz de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol- 3-i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida.
[0320] Algumas modalidades fornecem um método de tratamento de um sujeito com câncer, compreendendo (a) adquirir conhecimento da presença de pelo menos uma alteração genética em pelo menos um gene alvo no sujeito com câncer, em que o em pelo menos um gene alvo é selecionado dentre ALK1, BDNF, NGF, NGFR, NTF3, NTF4, ROS1, SORT1, NTRKI, NTRK2 e NTRK3; e (b) administrar uma composição farmacêutica como aqui fornecida ao dito sujeito com câncer, compreendendo a dita composição farmacêutica uma quantidade terapeuticamente eficaz de N-[5- (3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-2H- piran-4-ilamino)-benzamida.
[0321] Algumas “modalidades proporcionam um método de tratamento de um indivuo do câncer, compreendendo a administração ao dito sujeito de câncer de uma composição farmacêutica tal como aqui fornecida, que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de N-[5- (3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-2H- piran-4-ilamino)-benzamida, em que antes da dita administração do dito medicamento composição, o dito sujeito de câncer é conhecido por possuir pelo menos uma alteração genética em pelo menos um gene alvo selecionado dentre ALK1, BDNF, NGF, NGFR, NTF3, NTF4, ROS1, SORT1, NTRK1, NTRK2 e NTRK3.
[0322] Algumas modalidades fornecem um método de tratamento de câncer em um sujeito, compreendendo a administração ao dito sujeito de câncer conhecido por possuir pelo menos uma alteração genética em pelo menos um gene alvo selecionado dentre ALK1, BDNF, NGF, NGFR, NTF3, NTF4, ROS1, SORT1, NTRK1, NTRK2 e NTRK3 uma composição farmacêutica como aqui fornecida que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra- hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida.
[0323] Algumas modalidades fornecem um método de tratamento de um sujeito com câncer, em que o dito sujeito com câncer é conhecido por possuir pelo menos uma alteração genética em pelo menos um gene alvo, compreendendo a administração ao dito sujeito com câncer de composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2- (tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida, e em que o dito gene alvo é selecionado dentre ALK1, BDNF, NGF, NGFR, NTF3, NTF4, ROS1, SORT1, NTRK1, NTRK2 e NTRK3.
[0324] Algumas modalidades fornecem um método de tratamento de um indivuo do câncer, em que antes do dito tratamento o dito sujeito é conhecido por possuir, pelo menos, uma alteração genética em pelo menos um gene alvo, compreendendo a administração ao dito sujeito de câncer uma composição farmacêutica conforme aqui fornecida que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]- 4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida, e em que o dito gene alvo é selecionado dentre ALK1, BDNF, NGF, NGFR, NTF3, NTFA, ROS1, SORT1, NTRK1, NTRK2 e NTRK3.
[0325] Algumas modalidades fornecem um método de tratamento de um sujeito com câncer, compreendendo a administração ao dito sujeito de câncer de uma composição farmacêutica tal como aqui fornecida, que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol|-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-2H-piran- 4-ilamino)-benzamida, e em que antes da dita composição farmacêutica estar administrado ao dito sujeito, sabe-se que o dito sujeito possui pelo menos uma alteração genética em pelo menos um gene alvo selecionado entre ALK1, BDNF, NGF, NGFR, NTF3, NTF4, ROS1, SORT1, NTRK1, NTRK2 e NTRK3.
[0326] Algumas modalidades fornecem um método para o tratamento de um sujeito com câncer compreendendo (a) adquirir conhecimento da presença de pelo menos uma alteração genética em pelo menos um gene alvo selecionado dentre ALK1, BDNF, NGF, NGFR, NTF3, NTF4, ROS1, SORT1, NTRK1, NTRK2 e NTRK3; e (b) administrar ao dito sujeito uma composição farmacêutica como aqui fornecida que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]- 4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida.
[0327] Algumas modalidades fornecem qualquer um dos métodos aqui descritos, em que o indivíduo ou sujeito sofre de câncer e o câncer é selecionado a partir de, pelo menos, um de câncer do pulmão de células não pequenas, câncer da tireoide papilar, neuroblastoma, câncer de pâncreas e câncer colorretal. Algumas modalidades fornecem qualquer um dos métodos descritos aqui, em que o sujeito ou sujeito está sofrendo de câncer de pulmão de células não pequenas. Algumas modalidades fornecem qualquer um dos métodos descritos aqui, em que o sujeito ou sujeito está sofrendo de câncer de tireoide papilar. Algumas modalidades fornecem qualquer um dos métodos descritos aqui, em que o sujeito ou sujeito está sofrendo de neuroblastoma. Algumas modalidades fornecem qualquer um dos métodos descritos aqui, em que o sujeito ou sujeito está sofrendo de câncer de pâncreas. Algumas modalidades fornecem qualquer um dos métodos descritos aqui, em que o sujeito ou sujeito está sofrendo de câncer colorretal.
[0328] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas aqui fornecidos podem ser usados em combinação com um ou mais agentes adicionais anticâncer que são descritos abaixo. Quando uma terapia de combinação é usada, um ou mais agentes anticâncer adicionais podem ser administrados sequencialmente ou simultaneamente com as composições farmacêuticas aqui fornecidas. Em algumas modalidades, o agente anticâncer adicional é administrado a um mamífero (por exemplo, um humano) antes da administração das composições farmacêuticas aqui fornecidas. Em algumas modalidades, o agente anticâncer adicional é administrado ao mamífero após a administração das composições farmacêuticas aqui fornecidas. Em algumas modalidades, o agente anticâncer adicional é administrado ao mamífero (por exemplo, um humano) simultaneamente com a administração de composições farmacêuticas aqui fornecidas.
[0329] Algumas modalidades também dizem respeito a composições farmacêuticas para o tratamento de crescimento celular anormal em um mamífero, compreendendo um ser humano, que compreende uma quantidade de uma ou mais composições farmacêuticas aqui fornecidas compreendendo hidratos, solvatos e polimorfos de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida em combinação com um ou mais (de preferência um a três) agentes anticâncer selecionados do grupo que consiste em agentes antiangiogênese e inibidores de transdução de sinal e um transportador farmaceuticamente aceitável, em que as quantidades de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1- i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e os agentes anticancerígenos combinados quando tomados como o conjunto é terapeuticamente eficaz no tratamento do dito crescimento celular anormal.
[0330] Em algumas modalidades, o agente anticâncer usadas em conjunção com as composições farmacêuticas aqui descrito é um anticorpo anti-angiogênese agente (por exemplo, um agente que impede o desenvolvimento de tumores a partir de novos vasos sanguíneos). Exemplos de agentes antiangiogênese incluem, por exemplo, inibidores de VEGF, inibidores de VEGFR, inibidores de TIE-2, inibidores de PDGFR, inibidores de angiopoetina, inibidores de PKC-beta, inibidores de COX-2 (ciclooxigenase |l), integrinas (alfa-v/beta-3), Inibidores de MMP-2 (matriz- metaloproteinase 2) e inibidores de MMP-9 (matriz-metaloproteinase 9). Os agentes antiangiogênese preferidos incluem sunitinibe (Sutent&O), bevacizumabe (AvastinO), axitinibe (AG 13736), SU 14813 (Pfizer) e AG 13958 (Pfizer).
[0331] Agentes anti-angiogênese adicionais incluem vatalanib (CGP 79787), Sorafenib (NexavarO), pegaptanib octasodium (MacugenO), vandetanibe (Zactima&), PF-0337210 (Pfizer), SU 14843 (Pfizer), AZD 2171 (AstraZeneca), ranibizumabe (Lucentis&), Neovastat& (AE 941), tetrathiomolybdata (Coprexa&), AMG 706 (Amgen), VEGF Trap (AVE 0005), CEP 7055 (Sanofi-Aventis), XL 880 (Exelixis), telatinib (BAY 57-9352) e CP-
868.596 (Pfizer).
[0332] Outros agentes anti-angiogênese incluem enzastaurin (LY 317615), midostaurina (CGP 41251), perifosina (KRX 0401), teprenona (Selbex6) e UCN 01 (Kyowa Hakko).
[0333] Outros “exemplos de agentes anti- angiogênese, que podem ser utilizados em conjunto com uma ou mais composições farmacêuticas descritos na presente invenção incluem o celecoxib (Celebrex), parecoxib (DynastatO), deracoxib (SC 59046), lumiracoxib (PreigeO), valdecoxib (BextraG&), rofecoxib (VioxxO), iguratimod (CareramO), IP 751 (Invedus), SC-58125 (Pharmacia) e etoricoxib (Arcoxia€).
[0334] Outros agentes anti-angiogênese incluem exisulind (AptosynO), salsalato (AmigesicO), diflunisal (DolobidO&), ibuprofeno (Motrin), cetoprofeno (Orudis&) nabumetona (RelafenO), piroxicam (Feldene€), naproxeno (AleveO, NaprosynO) diclofenac (Voltarenê), indometacina (IndocinO), sulindac (Clinoril&), tolmetina (Tolectin&O), etodolac (LodineO), cetorolac (ToradolO) e oxaprozina (DayproO).
[0335] Outros agentes anti-angiogênese incluem ABT 510 (Abbott), apratastat (TM! 005), AZD 8955 (AstraZeneca), incyclinide (Metastat&) e PCK 3145 (Procyon).
[0336] Outros agentes anti-angiogênese incluem acitretina (NeotigasonO), plitidepsin (AplidineO), cilengtide (EMD 121974), combretastatina A-4 (CA4P), fenretinida (4 HPR), halofuginona (TempostatinO), PanzemO (2-metoxiestradio!), PF-03446962 (Pfizer), rebimastat (BMS 275291), catumaxomab (Removab€O), lenalidomida (RevlimidO&O) esqualamina (EVIZONO),
talidomida (ThalomidO&), Ukrain& (NSC 631570), Vitaxin& (MEDI 522) e ácido zoledrônico (ZometaO).
[0337] Em algumas modalidades, o agente anticâncer é um assim chamado inibidor de transdução de sinal (por exemplo, inibir o meio pelo qual as moléculas regulatórias que regulam os processos fundamentais do crescimento celular, diferenciação e sobrevivência, comunicaram dentro da célula). Os inibidores de transdução de sinal incluem moléculas pequenas, anticorpos e moléculas antissentido. Os inibidores de transdução de sinal incluem, por exemplo, inibidores de quinase (por exemplo, inibidores de tirosina quinase ou inibidores de serina/treonina quinase) e inibidores do ciclo celular. Mais especificamente, os inibidores de transdução de sinal incluem, por exemplo, inibidores de ALK, inibidores de ROS1, inibidores de TrkA, inibidores de TrkB, inibidores de TrkC, inibidores de farnesil proteína transferase, inibidor de EGF, inibidor de EGF, ErbB-1 (EGFR), ErbB-2, pan erb, inibidores de IGF1R, MEK, inibidores de c-Kit, inibidores de FLT-3, inibidores de K-Ras, inibidores de quinase PI3, inibidores de JAK, inibidores de STAT, inibidores de quinase Raf, inibidores de Akt, inibidor de MTOR, inibidores de quinase P70S6, inibidores da via WNT e os chamados inibidores de quinase multidirecionados.
[0338] Inibidores de transdução de sinal preferidos incluem Gefitinib (Iressa&), cetuximab (Erbitux), erlotinib (Tarceva), trastuzumab (Herceptin), sunitinib (Sutent&) de imatinib (Gleevec), e PD325901 (Pfizer).
[0339] Exemplos adicionais de inibidores de transdução de sinal que podem ser utilizados em conjunto com uma ou mais composições farmacêuticas aqui fornecidas incluem BMS 214662 (Bristol-Myers Squibb), lonafarnib (SarasarO), pelitrexol (AG 2037), matuzumabe (EMD 7200), nimotuzumabe (TheraCIM h-R30), panitumumabe (Vectibix&), Vandetanibe (ZactimaO), pazopanibe (SB 786034), ALT 110 (Alteris Therapeutics), BIBW 2992 (Boehringer Ingelheim) e CerveneO (TP 38).
[0340] Outros exemplos de transdução de sinal incluem inibidor PF-2341066 (Pfizer), PF-299804 (Pfizer), canertinib (Cl 1033), pertuzumab (OmnitargO&), Lapatinib (TycerbO), pelitinib (EKB 569), miltefosina (Miltefosin&), BMS 599626 (Bristol-Myers Squibb), Lapuleucel-T (Neuvenge€), NeuVaxO (vacina contra o câncer E75), OsidemO (IDM 1), mubritinib (TAK-165), CP-724.714 (Pfizer), panitumumab (Vectibix&O), lapatinib (Tycerb&), PF-299804 (Pfizer), pelitinib (EKB 569) e pertuzumab (OmnitargO).
[0341] Outros exemplos de inibidores da transduo de sinal incluem ARRY 142886 (Array Biopharm), everolimus (CerticanO), zotarolimus (EndeavorO), temsirolímus (Torisel&O), AP 23573 (ARIAD) e VX 680 (vértice).
[0342] Além disso, outros inibidores de transdução de sinal incluem XL 647 (Exelixis), sorafenib (NexavarO), LE-AON (Georgetown University) e GI-4000 (Globelmmune).
[0343] Outros inibidores de transdução de sinal incluem ABT 751 (Abbott), alvocidib (flavopirido!), BMS 387032 (Bristol Myers), EM 1421 (Erimos), indisulam (E 7070), seliciclib (CYC 200), BIO 112 (One Bio), BMS 387032 (Bristol-Myers Squibb), PD 0332991 (Pfizer), AG 024322 (Pfizer), LOXO-101 (Loxo Oncology), crizotinibe e ceritinibe.
[0344] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas aqui fornecidas são utilizados em conjunto com agentes antineoplásicos clássicos. Os agentes antineoplásicos clássicos incluem, entre outros, moduladores hormonais, como agonistas hormonais, anti-hormonais e androgênicos, antagonistas de androgênios e agentes terapêuticos antiestrogênicos, inibidores de histona desacetilase (HDAC), agentes silenciadores de genes ou agentes ativadores de genes, ribonucleases, proteossômica, Inibidores da topoisomerase |, derivados da camptotecina, inibidores da topoisomerase ||, agentes alquilantes, antimetabólitos, inibidor de poli (ADP-ribose) polimerase-1 (PARP-1), inibidores de microtubulina, antibióticos, inibidores de fuso derivados de plantas, compostos coordenados com platina, agentes terapêuticos genéticos, oligonucleotídeos antisense, agentes de direcionamento vascular (ATVs) e estatinas.
[0345] Exemplos de agentes antineoplásicos clássicos utilizados em terapia de combinação com uma ou mais composições farmacêuticas aqui fornecidos, opcionalmente, com um ou mais outros agentes incluem, mas não estão limitados a, os glucocorticóides, tal como dexametasona, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, hidrocortisona e progestinas, como medroxiprogesterona, acetato de megestrol (Megace), mifepristona (RU-486), moduladores seletivos de receptores de estrogênio (SERMs); como tamoxifeno, raloxifeno, lasofoxifeno, afimoxifeno, arzoxifeno, bazedoxifeno, fispemifeno, ormeloxigeno, ospemifeno, tesmilifeno, toremifeno, trilostano e CHF 4227 (Cheisi), reguladores negativos para receptores estrogênicos seletivos (SERDs; como fulvestrant), exemestano (Aromasin), anastrozol (Arimidex), atamestano, fadrozol, letrozol (Femara), hormônio liberador de gonadotropina (GnRH; também conhecido como hormônio liberador de hormônio luteinizante [LHRH]) agonistas como buserelina (Suprefact), goserelina (Z oladex), leuprorelina (Lupron) e triptorelina (Trelstar), abarelix (Plenaxis), bicalutamida (Casodex), ciproterona, flutamida (Eulexin), megestrol, nilutamida (Nilandron) e osaterona, dutasterida, epristerida, finasterida, Serenoa repens, PHL 00801, abarelix, goserelina, leuprorelina, triptorelina, bicalutamida, tamoxifeno, exemestano, anastrozol, fadrozol, formestano, letrozol e combinações dos mesmos.
[0346] Outros exemplos de agentes antineoplásicos clássicas utilizadas em combinação com composições farmacêuticas aqui fornecidas incluem, mas não estão limitados a, ácido hidroxâmico suberolanilide (SAHA, Merck Inc./Aton Pharmaceuticals), depsipéptido (FR901228 ou FK228), G2M-777, MS-275, butirato de pivaloiloximetil e PXD-101; Onconase (ranpirnase), PS-341 (MLN-341), Velcade (bortezomibe), 9-aminocamptotecina, belotecano, BN-80915 (Roche), camptotecina, diflomotecano, edotecarina, exatecan (Daiichi), gimatecotina, 10-hidroxicamptotecina, irinotecano HCI (Camptosar), lurtotecano, oratecina (rubitecano, Supergen), SN-38, topotecano,
camptotecina, 10-hidroxicamptotecina, 9-aminocamptotecina, irinotecano, SN- 38, edotecarina, topotecano, aclarubicina, paclitaxel, amonafida, amrubicina, annamicina, — daunorrubicina, — doxorrubicina, —elsamitrucina, epirubicina, etoposídeo, idarubicina, galarubicinay hidroxicarbamida, nemorubicina, novantrona (mitoxantrona), pirarubicina, pixantrona, procarbazina, rebeccamicina, sobuzoxano, taflupósido, valrubicina, Zinecard (dexraxano), N- óxido de nitrogênio mostarda, ciclofosfamida, AMD-473, altretamina, AP-5280, apaziquona, brostallicina, bendamustina, bussulfano, carboquona, carmustina, clorambucil, dacarbazina, estramustina, fotemustina, glufosfamida, ifosfamida, KW-2170, lomustina, mafosfamida, mecloretamina, melfalano, mitobronitol, mitolactol, mitomicina C, mitoxatrona, nimustina, ranimustina, temozolomida, tiotepa e compostos alquilantes coordenados com platina, como cisplatina, Paraplatina (carboplatina), eptaplatina, lobaplatina, nedaplatina, Eloxatina (oxaliplatina, Sanofi), estreptozocina, esatrplatina e combinações dos mesmos.
[0347] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas aqui fornecidas são utilizados em conjunto com inibidores de di- hidrofolato redutase (tais como o metotrexato e NeuTrexin (trimetrexato)), antagonistas de purina (tais como 6-mercaptopurina ribósido, mercaptopurina, 6- tioguanina, cladribina, clofarabina (Clolar), fludarabina, nelarabina e raltitrexed), antagonistas da pirimidina (como 5-fluorouracil (5-FU), Alimta (dissódico pré- meterexídico, LY231514, MTA), capecitabina (XelodaO), citosina arabinósido, GemzarO (gemcitabina, Eli Lilly), Tegafur (UFT Orzel ou Uforal e incluindo a combinação TS-1 de tegafur, gimestat e otostat), doxifluridina, carmofur, citarabina (incluindo ocfosfato, estearato de fosfato, formas de liberação sustentada e lipossomal), enocitabina, 5-azacitidina (Vidaza), decitabina e etinilcitidina) e outros antimetabólitos, como eflornitina, hidroxiureia, leucovorina, nolatrexed (Thymitag), triapina, trimetrexato, ácido N-(5-[N-(3,4-di-hidro-2-metil- 4-0xoquinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoil)-L-glutâmico, AG-014699 (Pfizer Inc.), ABT-472 (Abbott Laboratories), INO-1001 (Inotek Pharmaceuticals),
KU-0687 (KuDOS Pharmaceuticals) e GPI| 18180 (Guilford Pharm Inc) e combinações dos mesmos.
[0348] Outros exemplos de agentes citotóxicos antineoplásicos clássicos utilizados em terapia de combinação com uma ou mais composições farmacêuticas aqui fornecidas opcionalmente com um ou mais outros agentes incluem, mas não estão limitados a, o Abraxane (Abraxis Bioscience, Inc.), Batabulin (Amgen), EPO 906 (Novartis), Vinflunina (Bristol- Myers Squibb Company), actinomicina D, bleomicina, mitomicina C, neocarzinostatina (Zinostatina), vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina (Navelbina), docetaxel (Taxotere), Ortataxel, paclitaxel (incluindo Taxoprexin a DHA/paclitaxel conjugado), cisplatina, carboplatina, Nedaplatina, oxaliplatina (Eloxatina), Satraplatina, Camptosar, capecitabina (Xeloda), oxaliplatina (Eloxatin), Taxotere alitretinoína, Canfosfamida (Telcyta&), DMXAA (Antisoma), ácido ibandrônico, L-asparaginase, pegaspargase (OncasparO), Efaproxiral (EfaproxynO - radioterapia), bexaroteno (Targretin&O), Tesmilifeno (DPPE - aumenta a eficácia dos citotóxicos)), Theratope& (Biomira), Tretinoína (VesanoidO), tirapazamina (TrizaoneG&G), motexafina gadolínio (XcytrinO) Cotara& (mAb) e NBI-3001 (Protox Therapeutics), poliglutamato-paclitaxel (XKyotaxO) e combinações dos mesmos.
[0349] Outros exemplos de agentes antineoplásicos clássicos utilizados em terapia de combinação com uma ou mais composições farmacêuticas aqui fornecidos, opcionalmente, com um ou mais outros agentes incluem, mas não estão limitados a, como Advexin (ING 201), TNFerade (GeneVec, um ou mais compostos que expressam TNFalpha em resposta à radioterapia), RB94 (Baylor College of Medicine), Genasense (Oblimersen, Genta), Combretastatina A4P (CA4P), Oxi-4503, AVE-8062, ZD-6126, TZT- 1027, Atorvastatina (Lipitor, Pfizer Inc.), Provastatina (Pravachol, Bristol-Myers Squibb), Lovastatina (Mevacor, Merck Inc.), Sinvastatina (Zocor, Merck Inc.), Fluvastatina (Lescol, Novartis), Cerivastatina (Baycol, Bayer), Rosuvastatina
(Crestor, AstraZeneca), Lovostatina, Niacina (Advicor, Kos Pharmaceuticals), Caduet, Lipitor, torcetrapib e suas combinações.
[0350] Algumas modalidades referem-se a um método para o tratamento de câncer da mama em um ser humano em necessidade de tal tratamento. Em algumas modalidades, o método inclui, por exemplo, administrar ao dito ser humano uma quantidade de uma ou mais composições farmacêuticas aqui fornecidas em combinação com um ou mais (de preferência um a três) agentes anticâncer selecionados a partir do grupo que consiste em trastuzumabe, tamoxifeno, docetaxel, paclitaxel, capecitabina, gencitabina, vinorelbina, exemestano, letrozol e anastrozol.
[0351] Algumas modalidades fornecem um método de tratamento de câncer colorretal em um mamífero, tal como um humano, em necessidade de tal tratamento, por administração de uma quantidade de uma ou mais composições farmacêuticas aqui fornecidos em combinação com um ou mais (preferencialmente um a três) agentes anticâncer. Exemplos de agentes anticâncer específicos incluem aqueles tipicamente usados em quimioterapia adjuvante, como FOLFOX, uma combinação de 5-fluorouracil (5-FU) ou capecitabina (Xeloda), leucovorina e oxaliplatina (Eloxatina). Outros exemplos de agentes anticâncer específicos incluem aqueles tipicamente usados em quimioterapia para doenças metastáticas, como FOLFOX ou FOLFOX em combinação com bevacizumabe (Avastin); e FOLFIRI, uma combinação de 5-FU ou capecitabina, leucovorina e irinotecano (Camptosar). Outros exemplos incluem 17-DMAG, ABX-EFR, AMG-706, AMT-2003, ANX-510 (CoFactor), aplidina (plitidepsina, Aplidin), aroplatina, axitinibe (AG-13736), AZD-0530, AZD- 2171, bacilo Calmette-Guerin (BCG), bevacizumabe (Avastin), BIO-117, BIO- 145, BMS-184476, BMS-275183, BMS-528664, bortezomibe (Velcade), C-1311 (Symadex), cantuzumabe mertansina, capecitabina (Xeloda), cetuximabe (Erbitux), clofarabina (Clofarex), CMD-193, combretastatina, Cotara, CT-2106, CV-247, decitabina (Dacogen), E-7070, E-7820, edotecarina, EMD-273066, enzastaurina (LY-317615) epotiiona B (EPO-906), erlotinibe (Tarceva),
flavopiridol, GCAN-101, gefitinibe (Iressa), huA33, huC242-DM4, imatinibe (Gleevec), indisulam, ING-1, irinotecano (CPT-11, Camptosar) ISIS 2503, ixabepilona, lapatinibe (Tykerb)) mapatumumabe (HGS-ETR1), MBT-0206, MEDI-522 (Abregrin), Mitomicina, MK-0457 (VX-680), MLN-8054, NB-1011, NGR-TNF, NV-1020, oblimersen (Genasense, G3139), OncoVex, ONYX 015 (CI-1042), oxaliplatina (Eloxatin), panitumumab (ABX-EGF, Vectibix), pelitinibe (EKB-569), pemetrexedo (Alimta), PD-325901, PF-0337210, PF-2341066, RAD- 001 (Everolimus), RAV-12, Resveratrol, Rexin-G, S-1 (TS-1), selicíclib, lipossomo SN-38, estibogluconato de sódio (SSG), sorafenibe (Nexavar), SU- 14813, sunitinibe (Sutent), temsirolimo (CCI 779), tetratiomolibdato, talomida, TLK-286 (Telcita), topotecano (Hycamt), trabectedina (Yondeilis), vatalanib (PTK- 787), vorinostat (SAHA, Zolinza), WX-UK1 e ZYC300, em que as quantidades do agente ativo juntamente com as quantidades dos agentes anticâncer combinados são eficazes no tratamento do câncer colorretal.
[0352] Algumas modalidades fornecem métodos para o tratamento de carcinoma de células renais em um ser humano em necessidade de tal tratamento, compreendendo a administração ao dito ser humano de uma quantidade de composições farmacêuticas aqui fornecidos em combinação com um ou mais (de preferência um a três) agentes anticâncer selecionados a partir do grupo que consiste em capecitabina (Xeloda), interferon alfa, interleucina-2, bevacizumabe (Avastin),) gemcitabina (Gemzar), talidomida, cetuximabe (Erbitux), vatalanibe (PTK-787), Sutent, AG-13736, SU-11248, Tarceva, |ressa, Lapatinib e Gleevec, em que as quantidades do agente ativo juntamente com as quantidades dos agentes anticâncer combinados são eficazes no tratamento do carcinoma de células renais.
[0353] Algumas modalidades fornecem métodos para o tratamento de melanoma em um ser humano necessitado de tal tratamento, compreendendo administrar ao dito ser humano uma quantidade de composições farmacêuticas aqui fornecidas, em combinação com uma ou mais (de preferência uma a três) agentes anticâncer selecionados do grupo que consiste em interferon alfa, interleucina-2, temozolomida (Temodar), docetaxel (Taxotere), paclitaxel, dacarbazina (DTIC), carmustina (também conhecida como BCNU), cisplatina, vinblastina, tamoxifeno PD-325.901, Axitinibe, bevacizumabe (Avastin), talidomida, sorafanibe, vatalanibe (PTK-787), Sutent, CpG-7909, AG- 13736, Iressa, Lapatinibe e Gleevec, em que as quantidades das composições farmacêuticas aqui fornecidas juntamente com as quantidades dos agentes anticâncer combinados são eficazes no tratamento de melanoma.
[0354] Algumas modalidades fornecem métodos para o tratamento de câncer do pulmão em um ser humano em necessidade de tal tratamento, compreendendo a administração ao dito ser humano de uma quantidade de uma ou mais composições farmacêuticas aqui fornecidos em combinação com um ou mais (de preferência um a três) agentes anticâncer selecionados do grupo que consiste em capecitabina (Xeloda), bevacizumabe (Avastin), gemcitabina (Gemzar), docetaxel (Taxotere), paclitaxel, dissódico premetrexado (Alimta), Tarceva, Iressa, Vinorelbina, Irinotecano, Etoposídeo, Vinblastina e Paraplatina (carboplatina), em que as quantidades do agente ativo juntamente com as quantidades dos agentes anticâncer combinados são eficazes no tratamento do câncer de pulmão.
[0355] A presença de, pelo menos, uma alteração genética em pelo menos um gene alvo em um indivuo do câncer, em que o gene, pelo menos, um alvo é selecionado dentre ALK1, BDNF, NGF, NGFR, NTF3, NTF4, ROS1, SORT1, NTRK1, NTRK2 e NTRK3 podem ser detectados pelo uso de um ensaio que inclui um ou mais anticorpos que se ligam a pelo menos dois, três, quatro ou todos os biomarcadores ALK, ROS1, TrkA, TrkB e TrkC. As uma ou mais alterações moleculares detectadas na amostra biológica podem envolver pelo menos duas, pelo menos três ou pelo menos quatro dos biomarcadores. O conhecimento da presença de uma ou mais alterações moleculares na amostra biológica pode ser adquirido a partir de um ensaio que inclui o contato da amostra biológica com um ou mais anticorpos ou fragmentos dos mesmos que são específicos para os biomarcadores. Em alguns casos, os anticorpos específicos são anticorpos monoclonais. Em alguns casos, os anticorpos específicos incluem pelo menos um dos D5F3º, D4D5º, C17F1º e combinações dos mesmos. Em alguns casos, a amostra biológica é colocada em contato com um ou mais dos anticorpos específicos simultaneamente. Em alguns casos, a amostra biológica é sequencialmente colocada em contato com os anticorpos específicos. Em alguns casos, as uma ou mais alterações moleculares resultam na expressão elevada de um ou mais dos biomarcadores ALK, ROS1, TrkA, TrkB e TrkC. Em alguns casos, o conhecimento de uma ou mais alterações moleculares é adquirido a partir de um ensaio em que determinar se a expressão de um ou mais biomarcadores é elevada inclui: (a) determinar o nível de expressão de um ou mais biomarcadores na amostra biológica; e (b) comparar o nível de expressão determinado com um nível de expressão de referência.
[0356] Tal como aqui utilizado, o termo “nível de referência” refere-se ao nível de expressão conhecida do biomarcador (ou biomarcadores) alvo em uma pessoa ou sujeito de controle. Em alguns casos, o nível de expressão de referência é o nível de expressão do biomarcador (ou biomarcadores) alvo em uma pessoa ou sujeito saudável. Em alguns casos, o nível de expressão de referência é o nível de expressão do biomarcador (ou biomarcadores) alvo em uma população de células de controle saudáveis. Em alguns casos, o nível de expressão de referência é o nível de expressão do biomarcador (ou biomarcadores) alvo em uma pessoa ou indivíduo de controle que foi previamente determinado como possuindo uma ou mais alterações moleculares. Em alguns casos, o nível de expressão de referência é o nível de expressão do biomarcador (ou biomarcadores) alvo em uma população de células de controle que foram previamente determinadas como possuindo uma ou mais alterações moleculares.
[0357] Em alguns casos, o conhecimento de uma ou mais alterações moleculares é adquirida a partir de um ensaio à base de anticorpo. O ensaio com base em anticorpos pode geralmente ser qualquer ensaio com base em anticorpos e pode ser, por exemplo, ELISA, imuno- histoquímica, transferência de Western, espectrometria de massa, citometria de fluxo, microarray de proteínas, imunofluorescência e um ensaio de detecção multiplex. Em alguns casos, o ensaio à base anticorpo inclui uma análise imuno- histoquímica.
[0358] Em alguns casos, a identificação de um defeito de modulação ALK, ROS1, TrkA, TrkB, ou TrkC tal como um defeito de regulação positiva ou de um defeito de regulação negativa, por exemplo, uma mutação nula tal como um ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC, ou uma exclusão ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC, que codifica uma quinase ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC constitutivamente ativa em um câncer ou célula pancreática pré-cancerosa em um sujeito compreende teste da atividade de ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC em um extrato celular de uma população de células cancerígenas ou pré- cancerosas do pâncreas. Em alguns casos, identificar um defeito de modulação ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC, como um defeito de regulação positiva ou um defeito de regulação negativa, por exemplo, uma mutação nula, como uma exclusão ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC ou um locus quimérico ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC que codifica uma quinase ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC constitutivamente ativa em um câncer ou célula pancreática pré-cancerosa em um sujeito compreende a análise de ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou Acumulação de transcrito de TTkKC em uma população de RNA de uma população de células cancerígenas ou pré-cancerosas do pâncreas. Em alguns casos, identificar um defeito de modulação ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC, como um defeito de regulação positiva ou um defeito de regulação negativa, por exemplo, uma mutação nula, como uma exclusão ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC ou um locus quimérico ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC que codifica uma quinase ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC constitutivamente ativa em um câncer ou célula pancreática pré-cancerosa em um sujeito compreende determinar a sequência de ácido nucleico, como o ácido desoxirribonucleico genômico sequência em uma célula ou células ou uma população de células compreendendo uma célula ou células de uma população de células cancerígenas ou pré-cancerosas pancreáticas.
[0359] O termo “micromatriz”, tal como aqui utilizado, significa um arranjo ordenado de elementos de matriz (por exemplo, pequenas amostras de uma amostra biológica a partir de um sujeito, tais como amostras de tecido) montado sobre um sólido suporte capaz de ligar outras espécies de moléculas ou anticorpos. Os elementos da matriz são dispostos de modo que haja preferencialmente pelo menos um ou mais elementos diferentes da matriz.
[0360] O termo “suporte sólido”, como aqui utilizado, significa o bem entendido materiais sólidos para que vários componentes, tais como, por exemplo, proteínas e ácidos nucleicos, são fisicamente ligados, imobilizando assim os componentes. O termo “suporte sólido”, como aqui utilizado, significa uma substância não líquida. Um suporte sólido pode ser, mas não está limitado a, uma membrana, folha, gel, vidro, plástico ou metal. Os componentes imobilizados podem ser associados a um suporte sólido por ligações covalentes e/ou por forças atrativas não covalentes, como interações de ligações de hidrogênio, forças atrativas hidrofóbicas e forças iônicas, por exemplo.
[0361] Em alguns casos, os microarranjos adequados para os métodos aqui fornecidos têm uma densidade de pelo menos 1,2,4,6, 8, 10 pontos/cm?, de preferência pelo menos 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, mais preferencialmente pelo menos 210, 220, 230, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1.000, 2000, 3000, 4000, 5000, 6000, 7000, 8000 ou 9000 pontos/cm?.
[0362] Em alguns casos, contempla-se que as manchas na matriz podem cada representar uma espécie diferente de biomarcadores ou que os vários pontos sobre a matriz pode representar as mesmas espécies de biomarcadores. Em alguns casos, cada um dos pontos representa um elemento de matriz de identidade ou características diferentes.
[0363] Em alguns casos, as implementações dos métodos de acordo com este e outros aspectos da presente divulgao ainda incluir adquirir conhecimento de uma alteração genética no câncer do objecto a partir de um segundo ensaio analítico antes a etapa de administração. O segundo ensaio analítico pode geralmente ser qualquer ensaio analítico conhecido por aqueles versados na técnica e pode ser, por exemplo, um ensaio baseado em anticorpos, um ensaio baseado em nucleotídeos ou um ensaio de atividade enzimática. Exemplos não limitativos de segundos ensaios analíticos adequados incluem eletroforese capilar, sequenciamento de ácidos nucleicos, sequenciamento de polipeptídeos, digestão com restrição, ensaios baseados em amplificação de ácidos nucleicos, ensaio de hibridação de ácidos nucleicos, hibridização genômica comparativa, PCR em tempo real, PCR de transcrição reversa quantitativa (QRT-PCR), ensaio de PCR-RFLP, HPLC, genotipagem espectrométrica de massa, hibridização fluorescente in situ (FISH), sequenciação de próxima geração (NGS) e um ensaio de atividade de quinase. Outros exemplos de segundos ensaios analíticos adequados incluem ELISA, imuno-histoquímica, transferência de Western, espectrometria de massa, citometria de fluxo, microarray de proteínas, imunofluorescência e ensaio de detecção multiplex.
[0364] Em alguns casos, a análise FISH é usado para identificar o rearranjo cromossómico resultando na uma ou mais alterações moleculares, tais como os genes de fusão ou produtos de genes, tal como aqui descritos. Por exemplo, para executar o FISH, pelo menos uma primeira sonda marcada com um primeiro marcador detectável pode ser projetada para atingir um primeiro gene de um gene de fusão, como em um ou mais exons do gene e pelo menos uma segunda sonda marcada com um o segundo marcador detectável pode ser projetado para atingir um segundo gene do gene de fusão, como em um ou mais éxons dos genes (por exemplo, os éxons contendo a parte da proteína que inclui o domínio da tirosina quinase). A pelo menos uma primeira sonda e a pelo menos uma segunda sonda estarão mais próximas em um sujeito que carrega a fusão em comparação com um sujeito que não carrega o gene ou o produto do gene da fusão. Em alguns casos, uma variação de um ensaio de FISH, por exemplo, “FISH separado”, é usada para avaliar um sujeito selecionado por um método aqui fornecido. Por esse método, são utilizadas pelo menos uma sonda visando a junção de fusão e pelo menos uma sonda visando um gene da fusão, por exemplo, em um ou mais exons e/ou íntrons do gene. Em células normais, ambas as sondas serão observadas (ou uma cor secundária será observada devido à proximidade dos dois genes da fusão de genes), e somente a sonda de um único gene será observada quando ocorrer a translocação ou as sondas, cores diferentes, serão separadas de modo que um versado na técnica que observe as sondas possa determinar que uma fusão ou exclusão genética relevante esteja presente na amostra. Geralmente, os ensaios de FISH são realizados usando seções de tecido fixadas em formalina e embebidas em parafina que são colocadas em lâminas. O DNA das seções de amostra de tecido é desnaturado para a forma de fita simples e subsequentemente é permitido hibridizar com as sondas de DNA apropriadas que podem ser projetadas e preparadas usando métodos e técnicas conhecidas por aqueles versados na técnica. Após a hibridação, qualquer sonda não ligada pode ser removida por uma série de lavagens e os núcleos das células são contra-corados com DAPI (4' 6diamidino-2-fenilindol), uma mancha específica de DNA que fluoresce azul. A hibridação da sonda ou sondas é visualizada usando um microscópio de fluorescência equipado com filtros de excitação e emissão apropriados, permitindo a visualização dos sinais fluorescentes.
[0365] Por exemplo, um ensaio FISH separado podem ser utilizados para detectar múltiplos tipos de rearranjos envolvendo o locus do gene de ALK. No método, as células tumorais de alguns indivíduos com câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) exibem um padrão de FISH ALK positivo, conforme detectado usando conjuntos de filtros de interferência únicos que compreendem verde (FITC), vermelho (vermelho do Texas) e azul (4' 6-diamidino-2-fenilindo)) bem como filttos passa-banda duplos
(vermelho/verde) e triplos (azul, vermelho, verde). Uma fusão do gene ALK é visualizada como sinais divididos em laranja e verde, sinais únicos em laranja ou sinais únicos em laranja e verde.
[0366] Alterações moleculares relevantes no que diz respeito a ROS1, TrkA, TrkB e TrkC, em amostras biológicas derivadas de indivíduos com câncer usando os mesmos métodos que os descritos acima, mas modificando os reagentes, sondas e outros materiais utilizados nos ensaios de maneiras que sejam apropriadas para a alteração molecular alvo e que possam ser prontamente determinadas por aqueles versados na técnica.
[0367] Outras variações do método FISH conhecidas na técnica são adequadas para avaliação de um objecto selecionado em conformidade com os métodos aqui fornecidos.
[0368] Em algumas instâncias dos métodos aqui fornecidos, o câncer é selecionado a partir do grupo que consiste em linfoma de células “grandes anaplásicas (ALCL) câncer colorretal (CRC), colangiocarcinoma, gtrico, glioblastomas (GBM), leiomiossarcoma, melanoma, câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), câncer de pulmão de células escamosas, neuroblastoma (NB), câncer de ovário, câncer de pâncreas, câncer de próstata, câncer de tireoide medular, câncer de mama e câncer de tireoide papilar. Em alguns casos, são fornecidos tais métodos, em que o conhecimento da presença de uma ou mais alterações moleculares é obtido a partir de um ensaio realizado simultaneamente em uma pluralidade de amostras biológicas. Em alguns casos, a pluralidade de amostras biológicas pode ser testada em uma plataforma multiteste.
[0369] Tal como aqui utilizado, o termo “plataforma multiteste” destina-se a abranger qualquer meio adequado para conter uma ou mais misturas de reação, suspensões, ou reações de detecção. Como tal, os resultados de vários eventos de triagem podem ser montados em uma superfície, resultando em uma “plataforma multiteste” tendo ou consistindo em vários elementos ou partes para realizar mais de um experimento simultaneamente.
Pretende-se que o termo “plataforma multiteste” englobe chips de proteína, placas de microtitulação, placas de vários cavidades, microcartões, tubos de ensaio, placas de petri, bandejas, lâminas e similares. Em alguns casos, a multiplexação pode ainda incluir a realização simultânea de uma pluralidade de eventos de triagem em cada uma de uma pluralidade de amostras biológicas separadas. Por exemplo, o número de amostras biológicas analisadas pode ser baseado no número de manchas em uma lâmina e no número de testes realizados em cada mancha (conforme descrito em mais detalhes no Exemplo 2). Em outro exemplo, o número de amostras biológicas analisadas pode ser baseado no número de cavidades em uma placa de várias cavidades e no número de testes realizados em cada cavidade. Por exemplo, placas de microtitulação de 6 cavidades, 12 cavidades, 24 cavidades, 48 cavidades, 96 cavidades, 384 cavidades, 1536 cavidades ou 3456 cavidades podem ser úteis nos métodos atualmente divulgados, embora seja apreciado pelos versados na técnica, nem cada microtitulação precisa conter uma amostra biológica em questão. Dependendo do tamanho da placa de microtitulação e do número de amostras biológicas em cada cavidade, um número muito alto de testes pode ser executado simultaneamente. Embora a multiplexação tenha sido exemplificada no Exemplo 2 em relação aos micro-slides, será entendido que outros formatos podem ser utilizados para a multiplexação.
[0370] Em alguns casos, são fornecidos tais métodos, em que a pluralidade de amostras biológicas inclui pelo menos 6, 12, 24,48, 96, 200, 384, 400, 500, 1.000, 1.250, 1.500 ou 3.000 amostras.
[0371] Em alguns casos, são fornecidos tais métodos, em que as uma ou mais alterações moleculares são selecionadas a partir de uma mutação genética, uma amplificação do gene, um rearranjo de genes, uma variação de um único nucleótido (SNV), uma deleção, uma inserção, uma mutação InDel, uma única mutação de ponto nucleotídico (SNP), uma alteração epigenética, uma variante de junção, uma superexpressão de RNA/proteína e uma expressão aberrante de RNA/proteína. Em alguns casos,
são fornecidos esses métodos, em que a alteração genética inclui uma inserção de uma sequência heteróloga de ácido nucleico dentro de uma sequência codificadora de um gene de biomarcador. Em alguns casos, são fornecidos tais métodos, em que a inserção forma uma sequência quimérica de ácido nucleico que codifica um peptídeo de fusão.
[0372] Em alguns casos, são fornecidos tais métodos, em que o conhecimento adquirido de uma ou mais alterações moleculares compreende ainda determinar uma sequência de ácido nucleico e/ou uma sequência de aminoácidos compreendendo a uma ou mais moléculas alterações. Em alguns casos, a sequência de ácido nucleico compreendendo as uma ou mais alterações moleculares de um tumor selecionado de sujeito de câncer é sequenciada. Em alguns casos, a sequência é determinada por um método de sequência de próxima geração.
[0373] Algumas — modalidades — fornecem = uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2- (tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida em combinação com um ou mais agentes quimioterapêuticos ou radioterapia, como radioterapia comumente administrada para tratar, melhorar os sintomas ou prevenir ou retardar o aparecimento do câncer. Esses agentes podem incluir, mas não estão limitados a, agentes anti-hormonais, como antiestrogênios, antiandrogênicos e inibidores da aromatase, inibidores da topoisomerase |, inibidores da topoisomerase |l, agentes que visam microtúbulos, agentes à base de platina, agentes alquilantes, agentes prejudiciais ou intercalantes do DNA, antineoplásicos antimetabólitos, outros inibidores de quinase, outros agentes antiangiogênicos, inibidores de cinesinas, anticorpos monoclonais terapêuticos, inibidores de MTOR, inibidores de histona desacetilase, inibidores de farnesil transferase e inibidores de resposta hipóxica.
[0374] Algumas modalidades fornecem um produto ou kit que compreende uma composição farmacêutica como aqui fornecido,
compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1- i1)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida e um ou mais agentes quimioterapêuticos, como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial na terapia anticâncer.
[0375] Algumas modalidades incluem qualquer dos métodos aqui descritos, em que o dito câncer é selecionado dentre câncer do pulmão de não pequenas células, câncer da tirde papilar, neuroblastoma, câncer pancreico e câncer colorretal. Algumas modalidades são qualquer um dos métodos descritos aqui, em que o dito câncer é um câncer de pulmão de células não pequenas. Algumas modalidades incluem qualquer um dos métodos aqui descritos, em que o dito câncer é o dito câncer é o câncer da tireoide papilar. Algumas modalidades incluem qualquer um dos métodos descritos neste documento, em que o dito câncer é neuroblastoma. Algumas modalidades incluem qualquer um dos métodos descritos aqui, em que o dito câncer é o câncer pancreático. Algumas modalidades incluem qualquer um dos métodos descritos aqui, em que o dito câncer é em que o dito câncer é o câncer colorretal.
[0376] Algumas modalidades referem-se a qualquer uma das composições farmacêuticas aqui fornecidos para uso como um medicamento. Algumas modalidades estão relacionadas ao uso de qualquer uma das composições farmacêuticas aqui fornecidas para a fabricação de um medicamento para o tratamento de crescimento celular anormal.
[0377] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo — N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica quando administrada a um sujeito em jejum a uma dose total de cerca de 600 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro- piran-4-ilamino)-benzamida fornece um perfil farmacocinético em dito sujeito em que a Tmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin- 1-iI)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 2 horas e cerca de 5 horas, ou entre cerca de 2,5 horas e cerca de 4,7 horas, ou entre cerca de 2,4 horas e cerca de 4,7 horas, ou entre cerca de 2,6 horas e cerca de 4,8 horas, após a dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é um acidulante orgânico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é selecionado a partir de ácido tartárico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico e cloridrato de betaína. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido fumárico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido tartárico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido maleico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido cítrico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é cloridrato de betaína.
[0378] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo —N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica quando administrada a um indivíduo a uma dose total de cerca de 600 mg da dita N-[5- (3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran- 4-ilamino)-benzamida fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito, em que a Tmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)- 2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 2 horas e cerca de 5 horas, ou entre cerca de 2,5 horas e cerca de 4,7 horas, ou entre cerca de 2,4 horas e cerca de 4,7 horas, ou entre cerca de 2,6 horas e cerca de 4,8 horas, após dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é um acidulante orgânico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é selecionado a partir de ácido tartárico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico e cloridrato de betaína. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido fumárico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido tartárico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido maleico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido cítrico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é cloridrato de betaína.
[0379] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo —N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica quando administrada a um indivíduo no estado alimentado a uma dose total de cerca de 600 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1- i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida fornece um perfil farmacocinético em dito sujeito em que a Tmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4- (4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 4 horas e cerca de 8 horas, ou entre cerca de 4,6 horas e cerca de 5,4 horas, ou entre cerca de 4,5 horas e cerca de 7,2 horas, ou entre cerca de 4,2 horas e cerca de 6,7 horas, após a dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é um acidulante orgânico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é selecionado a partir de ácido tartárico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico e cloridrato de betaína. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido fumárico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido tartárico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido maleico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido cítrico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é cloridrato de betaína.
[0380] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo — N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica quando administrada a um indivíduo a uma dose total de cerca de 600 mg da dita N-[5- (3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-
4-ilamino)-benzamida fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito, em que a Tmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-il)- 2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 4 horas e cerca de 8 horas, ou entre cerca de 4,6 horas e cerca de 5,4 horas, ou entre cerca de 4,5 horas e cerca de 7,2 horas, ou entre cerca de 4,2 horas e cerca de 6,7 horas, após dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é um acidulante orgânico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é selecionado a partir de ácido tartárico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico e cloridrato de betaína. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido fumárico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido tartárico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido maleico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido cítrico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é cloridrato de betaína.
[0381] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo — N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica quando administrada a um sujeito em jejum a uma dose total de cerca de 600 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro- piran-4-ilamino)-benzamida fornece um perfil farmacocinético em dito sujeito em que a Cmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1 H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin- 1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 1.200 nM e cerca de 3.500 nM, ou entre cerca de 1.500 nM e cerca de 2.800 nM, ou entre cerca de 1.490 nM e cerca de 3.030 nM ou entre cerca de 1.670 nM e cerca de 2.930 nM, após a dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é um acidulante orgânico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é selecionado a partir de ácido tartárico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico e cloridrato de betaína. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido fumárico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido tartárico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido maleico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido cítrico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é cloridrato de betaína.
[0382] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo —N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica quando administrada a um indivíduo a uma dose total de cerca de 600 mg da dita N-[5- (3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran- 4-ilamino)-benzamida fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito, em que o Cmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-il)- 2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 1200 nM e cerca de 3500 nM, ou entre cerca de 1500 nM e cerca de 2800 nM, ou entre cerca de 1490 nM e cerca de 3030 nM, ou entre cerca de 1670 nM e cerca de 2930 nM, após dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é um acidulante orgânico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é selecionado a partir de ácido tartárico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico e cloridrato de betaína. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido fumárico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido tartárico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido maleico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido cítrico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é cloridrato de betaína.
[0383] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo — N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica quando administrada a um indivíduo no estado alimentado a uma dose total de cerca de 600 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1- i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida fornece um perfil farmacocinético em dito sujeito em que a Cmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4- (4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 1.500 nM e cerca de 3.500 nM, ou entre cerca de
1.810 nM e cerca de 3.070 nM, ou entre cerca de 2.210 nM e cerca de 2.990 nM ou entre cerca de 1.990 nM e cerca de 2.810 nM, após a dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é um acidulante orgânico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é selecionado a partir de ácido tartárico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico e cloridrato de betaína. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido fumárico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido tartárico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido maleico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido cítrico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é cloridrato de betaína.
[0384] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo — N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica quando administrada a um indivíduo a uma dose total de cerca de 600 mg da dita N-[5- (3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran- 4-ilamino)-benzamida fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito, em que a Cmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-il)- 2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 1500 nM e cerca de 3500 nM, ou entre cerca de 1810 nM e cerca de 3070 nM, ou entre cerca de 2210 nM e cerca de 2990 nM, ou entre cerca de 1990 nM e cerca de 2810 nM, após dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é um acidulante orgânico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é selecionado a partir de ácido tartárico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico e cloridrato de betaína. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido fumárico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido tartárico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido maleico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido cítrico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é cloridrato de betaína.
[0385] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem, N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica quando administrada a um sujeito em jejum a uma dose total de cerca de 600 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro- piran-4-ilamino)-benzamida fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito em que a AUC (0 a 120) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil- piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 30.000 nM*h e cerca de 85.000 nM*h, ou entre 34.100 nM*h e cerca de 71.700 nM*h, ou entre cerca de 32.500 nM*h e cerca de 79.700 nM*h, ou entre cerca de 37.100 nM*h e cerca de 77.300 nM*h, após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é um acidulante orgânico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é selecionado a partir de ácido tartárico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico e cloridrato de betaína. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido fumárico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido tartárico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido maleico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido cítrico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é cloridrato de betaína.
[0386] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem, N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica quando administrada a um indivíduo a uma dose total de cerca de 600 mg da dita N-[5- (3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran- 4-ilamino)-benzamida fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito, em que a AUC (0 a 120) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil- piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 30.000 nM*h e cerca de 85.000 nM*h, ou entre cerca de 34.100 nM*h e cerca de 71.700 nM*h, ou entre cerca de 32.500 nM*h e cerca de 79.700 nM*h, ou entre cerca de 37.100 nM*h e cerca de 77.300 nM*h, após a dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é um acidulante orgânico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é selecionado a partir de ácido tartárico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico e cloridrato de betaína. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido fumárico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido tartárico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido maleico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido cítrico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é cloridrato de betaína.
[0387] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem, N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica quando administrada a um sujeito no estado alimentado a uma dose total de cerca de 600 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-
i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito em que a AUC (0 a 120) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol- 3-i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 35.000 nM*h e cerca de 90.000 nM*h, ou entre cerca de 38.900 nM*h e cerca de 78.700 nM*h, ou entre cerca de 58.900 nM*h e cerca de 84.700 nM*h, ou entre 51.300 nM*h e cerca de 77.500 nM*h, após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é um acidulante orgânico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é selecionado a partir de ácido tartárico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico e cloridrato de betaína. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido fumárico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido tartárico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido maleico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido cítrico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é cloridrato de betaína.
[0388] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem, N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica quando administrada a um indivíduo a uma dose total de cerca de 600 mg da dita N-[5- (3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran- 4-ilamino)-benzamida fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito, em que a AUC (0 a 120) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil- piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 35.000 nM*h e cerca de 90.000 nM*h, ou entre cerca de 38.900 nM*h e cerca de 78.700 nM*h, ou entre cerca de 58.900 nM*h e cerca de 84.700 nM*h, ou entre 51.300 nM*h e cerca de 77.500 nM*h, após a dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é um acidulante orgânico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é selecionado a partir de ácido tartárico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico e cloridrato de betaína. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido fumárico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido tartárico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido maleico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido cítrico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é cloridrato de betaína.
[0389] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica quando administrada a um sujeito em jejum a uma dose total de cerca de 600 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro- piran-4-ilamino)-benzamida fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito em que a AUC (infinito) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil- piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 30.000 nM*hr e cerca de 85.000 nM*h, ou entre
34.700 nM*h e cerca de 72.900 nM*h, ou entre cerca de 33.200 nM*h e cerca de
81.200 nM*h, ou entre cerca de 37.800 nM*h e cerca de 78.800 nM*h, após a dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é um acidulante orgânico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é selecionado a partir de ácido tartárico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico e cloridrato de betaína. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido fumárico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido tartárico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido maleico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido cítrico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é cloridrato de betaína.
[0390] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica quando administrada a um indivíduo a uma dose total de cerca de 600 mg da dita N-[5- (3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran- 4-ilamino)-benzamida fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito, em que a AUC (infinito) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil- piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 30.000 nM*hr e cerca de 85.000 nM*h, ou entre cerca de 34.700 nM*h e cerca de 72.900 nM*h, ou entre cerca de 33.200 nM*h e cerca de 81.200 nM*h, ou entre cerca de 37.800 nM*h e cerca de 78.800 nM*h, após a dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é um acidulante orgânico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é selecionado a partir de ácido tartárico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico e cloridrato de betaína. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido fumárico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido tartárico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido maleico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido cítrico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é cloridrato de betaína.
[0391] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem, N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica quando administrada a um sujeito no estado alimentado a uma dose total de cerca de 600 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1- i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito em que a AUC (infinito) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-
3-i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 35.000 nM*h e cerca de 90.000 nM*h, ou entre cerca de 39.100 nM*h e cerca de 79.700 nM*h, ou entre cerca de 59.400 nM*h e cerca de 87.200 nM*h, ou entre 51.700 nM*h e cerca de 79.700 nM*h, após a dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é um acidulante orgânico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é selecionado a partir de ácido tartárico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico e cloridrato de betaína. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido fumárico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido tartárico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido maleico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido cítrico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é cloridrato de betaína.
[0392] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem, N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica quando administrada a um indivíduo a uma dose total de cerca de 600 mg da dita N-[5- (3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran- 4-ilamino)-benzamida fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito, em que a AUC (infinito) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1])-4-(4-metil- piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 35.000 nM*h e cerca de 90.000 nM*h, ou entre cerca de 39.100 nM*h e cerca de 79.700 nM*h, ou entre cerca de 59.400 nM*h e cerca de 87.200 nM*h, ou entre cerca de 51.700 nM*h e cerca de 79.700 nM*h, após a dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é um acidulante orgânico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é selecionado a partir de ácido tartárico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico e cloridrato de betaína. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido fumárico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido tartárico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido maleico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido cítrico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é cloridrato de betaína.
[0393] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo —N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que o dito acidulante é ácido tartárico, em que a dita composição farmacêutica quando administrada a um sujeito em jejum a uma dose total de cerca de 600 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]- 4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito, em que a Tmax da dita N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4- ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 2 horas e cerca de 5 horas, ou entre cerca de 2,5 horas e cerca de 4,7 horas, ou entre cerca de 2,4 horas e cerca de 4,7 horas, ou entre cerca de 2,6 horas e cerca de 4,8 horas, após a dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0394] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo —N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que o dito acidulante é ácido tartárico, em que a dita composição farmacêutica quando administrada a um indivíduo com uma dose total de cerca de 600 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]- 4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida fornece uma perfil farmacocinético no dito sujeito, em que a Tmax da dita N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4- ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 2 horas e cerca de 5 horas, ou entre cerca de 2,5 horas e cerca de 4,7 horas, ou entre cerca de
2,4 horas e cerca de 4,7 horas ou entre cerca de 2,6 horas e cerca de 4,8 horas, após a dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0395] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo —N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que o dito acidulante é ácido tartárico, em que a dita composição farmacêutica quando administrada a um sujeito em um estado alimentado a uma dose total de cerca de 600 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)- 1H-indazol-3-i]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)- benzamida fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito, em que a Tmax da dita — N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol|-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra- hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 4 horas e cerca de 8 horas, ou entre cerca de 4,6 horas e cerca de 5,4 horas, ou entre cerca de 4,5 horas e cerca de 7,2 horas, ou entre cerca de 4,2 horas e cerca de 6,7 horas, após a dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0396] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo — N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que o dito acidulante é ácido tartárico, em que a dita composição farmacêutica quando administrada a um indivíduo com uma dose total de cerca de 600 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]- 4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida fornece uma perfil farmacocinético no dito sujeito, em que a Tmax da dita N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4- ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 4 horas e cerca de 8 horas, ou entre cerca de 4,6 horas e cerca de 5,4 horas, ou entre cerca de 4,5 horas e cerca de 7,2 horas, ou entre cerca de 4,2 horas e cerca de 6,7 horas, após a dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0397] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo — N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que o dito acidulante é ácido tartárico, em que a dita composição farmacêutica quando administrada a um sujeito em jejum a uma dose total de cerca de 600 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]- 4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito, em que a Cmax da dita N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4- ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 1200 nM e cerca de 3500 nM, ou entre cerca de 1500 nM e cerca de 2800 nM, ou entre cerca de 1490 nM e cerca de 3030 nM, ou entre cerca de 1670 nM e cerca de 2930 nM, após a dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0398] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo — N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que o dito acidulante é ácido tartárico, em que a dita composição farmacêutica quando administrada a um indivíduo com uma dose total de cerca de 600 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]- 4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida fornece uma perfil farmacocinético no dito indivíduo em que a Cmax da dita N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4- ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 1200 nM e cerca de 3500 nM, ou entre cerca de 1500 nM e cerca de 2800 nM, ou entre cerca de 1490 nM e cerca de 3030 nM ou entre cerca de 1670 nM e cerca de 2930 nM, após a dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0399] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo — N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-
indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que o dito acidulante é ácido tartárico, em que a dita composição farmacêutica quando administrada a um sujeito em um estado alimentado a uma dose total de cerca de 600 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)- 1H-indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)- benzamida fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito, em que a Cmax da dita — N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra- hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 1500 nM e cerca de 3500 nM, ou entre cerca de 1810 nM e cerca de 3070 nM, ou entre cerca de 2210 nM e cerca de 2990 nM, ou entre cerca de 1990 nM e cerca de 2810 nM, após a dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0400] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo —N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que o dito acidulante é ácido tartárico, em que a dita composição farmacêutica quando administrada a um indivíduo com uma dose total de cerca de 600 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]- 4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida fornece uma perfil farmacocinético no dito indivíduo em que a Cmax da dita N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4- ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 1500 nM e cerca de 3500 nM, ou entre cerca de 1810 nM e cerca de 3070 nM, ou entre cerca de 2210 nM e cerca de 2990 nM, ou entre cerca de 1990 nM e cerca de 2810 nM, após a dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0401] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem, N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que o dito acidulante é ácido tartárico, em que a dita composição farmacêutica quando administrada a um sujeito em jejum a uma dose total de cerca de 600 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]- 4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito, em que a AUC (0 a 120) da dita N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazina-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4- ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 30.000 nM*h e cerca de 85.000 nM*h, ou entre 34.100 nM*h e cerca de 71.700 nM*h, ou entre cerca de 32.500 nM*h e cerca de 79.700 nM*h, ou entre cerca de 37.100 nM*h e cerca de 77.300 nM*h, seguindo a dita administração ção da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0402] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem, N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que o dito acidulante é ácido tartárico, em que a dita composição farmacêutica quando administrada a um indivíduo com uma dose total de cerca de 600 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]- 4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito, em que a AUC (0 a 120) da dita N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4- ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 30.000 nM*h e cerca de 85.000 nM*h, ou entre 34.100 nM*h e cerca de 71.700 nM*h, ou entre cerca de 32.500 nM*h e cerca de 79.700 nM*h, ou entre cerca de 37.100 nM*h e cerca de 77.300 nM*h, após a dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0403] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que o dito acidulante é ácido tartárico, em que a dita composição farmacêutica quando administrada a um sujeito em um estado alimentado a uma dose total de cerca de 600 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-
1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)- benzamida fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito, em que a AUC (0 a 120) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-11)-2- (tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 35.000 nM*h e cerca de 90.000 nM*h, ou entre 38.900 nM*h e cerca de
78.700 nM*h, ou entre cerca de 58.900 nM*h e cerca de 84.700 nM*h, ou entre cerca de 51.300 nM*h e cerca de 77.500 nM*h, seguindo a dita administração n da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0404] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que o dito acidulante é ácido tartárico, em que a dita composição farmacêutica quando administrada a um indivíduo com uma dose total de cerca de 600 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]- 4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito, em que a AUC (0 a 120) da dita N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4- ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 35.000 nM*h e cerca de 90.000 nM*h, ou entre cerca de 38.900 nM*h e cerca de 78.700 nM*h, ou entre cerca de 58.900 nM*hr e cerca de 84.700 nM*hr, ou entre cerca de
51.300 nM*h e cerca de 77.500 nM*h, após a dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0405] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que o dito acidulante é ácido tartárico, em que a dita composição farmacêutica quando administrada a um sujeito em jejum a uma dose total de cerca de 600 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]- 4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito, em que a AUC (infinito) da dita N-[5-(3,5-
difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4- ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 30.000 nM*h e cerca de 85.000 nM*h, ou entre 34.700 nM*h e cerca de 72.900 nM*h, ou entre cerca de 33.200 nM*h e cerca de 81.200 nM*h, ou entre cerca de 37.800 nM*h e cerca de 78.800 nM*h, seguindo a dita administração ção da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0406] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem, N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que o dito acidulante é ácido tartárico, em que a dita composição farmacêutica quando administrada a um indivíduo com uma dose total de cerca de 600 mg da dita A N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3- i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida fornece um perfil farmacocinético no dito indivíduo em que a AUC (infinito) da dita N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4- ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 30.000 nM*h e cerca de 85.000 nM*h, ou entre cerca de 34.700 nM*h e cerca de 72.900 nM*h, ou entre cerca de 33.200 nM*hr e cerca de 81.200 nM*hr, ou entre cerca de
37.800 nM*hr e cerca de 78.800 nM*h, após a dita administração da dita composição farmacêutica para o dito sujeito.
[0407] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que o dito acidulante é ácido tartárico, em que a dita composição farmacêutica quando administrada a um sujeito em um estado alimentado a uma dose total de cerca de 600 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)- 1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)- benzamida fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito, em que a AUC (infinito) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1- i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 35.000 nM*h e cerca de 90.000 nM*h, ou entre cerca de 39.100 nM*h e cerca de 79.700 nM*h, ou entre cerca de 59.400 nM*h e cerca de 87.200 nM*h, ou entre cerca de 51.700 nM*h e cerca de 79.700 nM*h, seguindo a dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0408] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que o dito acidulante é ácido tartárico, em que a dita composição farmacêutica quando administrada a um indivíduo com uma dose total de cerca de 600 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]- 4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida fornece um perfil farmacocinético no dito indivíduo em que a AUC (infinito) da dita N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4- ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 35.000 nM*h e cerca de 90.000 nM*h, ou entre cerca de 39.100 nM*h e cerca de 79.700 nM*h, ou entre cerca de 59.400 nM*hr e cerca de 87.200 nM*hr, ou entre cerca de
51.700 nM*hr e cerca de 79.700 nM*h, após a dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0409] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo — N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica quando administrada a um sujeito em jejum a uma dose total de cerca de 600 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro- piran-4-ilamino)-benzamida fornece um perfil farmacocinético em dito sujeito em que a Tmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin- 1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 2 horas e cerca de 5 horas, ou entre cerca de 2,5 horas e cerca de 4,7 horas, ou entre cerca de 2,4 horas e cerca de 4,7 horas, ou entre cerca de 2,6 horas e cerca de 4,8 horas, após a dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito, em que a dita composição farmacêutica está na forma de uma cápsula. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é um acidulante orgânico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é selecionado a partir de ácido tartárico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico e cloridrato de betaína. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido fumárico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido tartárico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido maleico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido cítrico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é cloridrato de betaína.
[0410] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo —N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica quando administrada a um indivíduo a uma dose total de cerca de 600 mg da dita N-[5- (3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran- 4-ilamino)-benzamida fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito, em que a Tmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-il)- 2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 2 horas e cerca de 5 horas, ou entre cerca de 2,5 horas e cerca de 4,7 horas, ou entre cerca de 2,4 horas e cerca de 4,7 horas, ou entre cerca de 2,6 horas e cerca de 4,8 horas, após dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito, em que a dita composição farmacêutica está na forma de uma cápsula. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é um acidulante orgânico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é selecionado a partir de ácido tartárico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico e cloridrato de betaína. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido fumárico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido tartárico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido maleico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido cítrico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é cloridrato de betaína.
[0411] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo —N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica quando administrada a um indivíduo no estado alimentado a uma dose total de cerca de 600 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1- i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida fornece um perfil farmacocinético em dito sujeito em que a Tmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4- (4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 4 horas e cerca de 8 horas, ou entre cerca de 4,6 horas e cerca de 5,4 horas, ou entre cerca de 4,5 horas e cerca de 7,2 horas, ou entre cerca de 4,2 horas e cerca de 6,7 horas, após a dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito, em que a dita composição farmacêutica está na forma de uma cápsula. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é um acidulante orgânico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é selecionado a partir de ácido tartárico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico e cloridrato de betaína. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido fumárico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido tartárico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido maleico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido cítrico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é cloridrato de betaína.
[0412] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo — N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica quando administrada a um indivíduo a uma dose total de cerca de 600 mg da dita N-[5- (3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-
4-ilamino)-benzamida fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito, em que a Tmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-il)- 2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 4 horas e cerca de 8 horas, ou entre cerca de 4,6 horas e cerca de 5,4 horas, ou entre cerca de 4,5 horas e cerca de 7,2 horas, ou entre cerca de 4,2 horas e cerca de 6,7 horas, após dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito, em que a dita composição farmacêutica está na forma de uma cápsula. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é um acidulante orgânico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é selecionado a partir de ácido tartárico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico e cloridrato de betaína. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido fumárico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido tartárico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido maleico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido cítrico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é cloridrato de betaína.
[0413] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo — N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica quando administrada a um sujeito em jejum a uma dose total de cerca de 600 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro- piran-4-ilamino)-benzamida fornece um perfil farmacocinético em dito sujeito em que a Cmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin- 1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 1200 nM e cerca de 3500 nM, ou entre cerca de 1500 nM e cerca de 2800 nM, ou entre cerca de 1490 nM e cerca de 3030 nM ou entre cerca de 1670 nM e cerca de 2930 nM, após a dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito, em que a dita composição farmacêutica está na forma de cápsula. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é um acidulante orgânico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é selecionado a partir de ácido tartárico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico e cloridrato de betaína. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido fumárico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido tartárico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido maleico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido cítrico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é cloridrato de betaína.
[0414] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo — N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica quando administrada a um indivíduo a uma dose total de cerca de 600 mg da dita N-[5- (3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran- 4-ilamino)-benzamida fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito, em que o Cmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-il)- 2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 1200 nM e cerca de 3500 nM, ou entre cerca de 1500 nM e cerca de 2800 nM, ou entre cerca de 1490 nM e cerca de 3030 nM, ou entre cerca de 1670 nM e cerca de 2930 nM, após dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito, em que a dita composição farmacêutica está no forma de uma cápsula. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é um acidulante orgânico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é selecionado a partir de ácido tartárico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico e cloridrato de betaína. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido fumárico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido tartárico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido maleico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido cítrico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é cloridrato de betaína.
[0415] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo — N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica quando administrada a um indivíduo no estado alimentado a uma dose total de cerca de 600 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1- iI)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida fornece um perfil farmacocinético em dito sujeito em que a Cmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4- (4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 1500 nM e cerca de 3500 nM, ou entre cerca de 1810 nM e cerca de 3070 nM, ou entre cerca de 2210 nM e cerca de 2990 nM ou entre cerca de 1990 nM e cerca de 2810 nM, após a dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito, em que a dita composição farmacêutica está na forma de uma cápsula. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é um acidulante orgânico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é selecionado a partir de ácido tartárico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico e cloridrato de betaína. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido fumárico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido tartárico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido maleico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido cítrico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é cloridrato de betaína.
[0416] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo — N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica quando administrada a um indivíduo a uma dose total de cerca de 600 mg da dita N-[5- (3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran- 4-ilamino)-benzamida fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito, em que o Cmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-
2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 1500 nM e cerca de 3500 nM, ou entre cerca de 1810 nM e cerca de 3070 nM, ou entre cerca de 2210 nM e cerca de 2990 nM, ou entre cerca de 1990 nM e cerca de 2810 nM, após dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito, em que a dita composição farmacêutica está na forma de uma cápsula. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é um acidulante orgânico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é selecionado a partir de ácido tartárico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico e cloridrato de betaína. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido fumárico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido tartárico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido maleico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido cítrico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é cloridrato de betaína.
[0417] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica quando administrada a um sujeito em jejum a uma dose total de cerca de 600 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro- piran-4-ilamino)-benzamida fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito em que a AUC (0 a 120) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil- piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 30.000 nM*h e cerca de 85.000 nM*h, ou entre 34.100 nM*h e cerca de 71.700 nM*h, ou entre cerca de 32.500 nM*h e cerca de 79.700 nM*h, ou entre cerca de 37.100 nM*h e cerca de 77.300 nM*h, após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito, em que a dita composição farmacêutica está na forma de uma cápsula. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é um acidulante orgânico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é selecionado a partir de ácido tartárico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico e cloridrato de betaína. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido fumárico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido tartárico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido maleico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido cítrico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é cloridrato de betaína.
[0418] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem, N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica quando administrada a um indivíduo a uma dose total de cerca de 600 mg da dita N-[5- (3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran- 4-ilamino)-benzamida fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito, em que a AUC (0 a 120) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil- piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 30.000 nM*h e cerca de 85.000 nM*h, ou entre cerca de 34.100 nM*h e cerca de 71.700 nM*h, ou entre cerca de 32.500 nM*h e cerca de 79.700 nM*h, ou entre cerca de 37.100 nM*h e cerca de 77.300 nM*h, após a dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito, em que a dita composição farmacêutica está na forma de uma cápsula. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é um acidulante orgânico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é selecionado a partir de ácido tartárico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico e cloridrato de betaína. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido fumárico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido tartárico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido maleico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido cítrico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é cloridrato de betaína.
[0419] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem, N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica quando administrada a um sujeito no estado alimentado a uma dose total de cerca de 600 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1- iI)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito em que a AUC (O a 120) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol- 3-i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 35.000 nM*h e cerca de 90.000 nM*h, ou entre cerca de 38.900 nM*h e cerca de 78.700 nM*h, ou entre cerca de 58.900 nM*h e cerca de 84.700 nM*h, ou entre 51.300 nM*h e cerca de 77.500 nM*h, após a administração da dita composição farmacêutica ao sujeito, em que a dita composição farmacêutica está na forma de uma cápsula. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é um acidulante orgânico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é selecionado a partir de ácido tartárico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico e cloridrato de betaína. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido fumárico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido tartárico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido maleico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido cítrico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é cloridrato de betaína.
[0420] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem, N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica quando administrada a um indivíduo a uma dose total de cerca de 600 mg da dita N-[5- (3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran- 4-ilamino)-benzamida fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito, em que a AUC (0 a 120) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil- piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 35.000 nM*h e cerca de 90.000 nM*h, ou entre cerca de 38.900 nM*h e cerca de 78.700 nM*h, ou entre cerca de 58.900 nM*h e cerca de 84.700 nM*h, ou entre 51.300 nM*h e cerca de 77.500 nM*h, após a dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito, em que a dita composição farmacêutica está na forma de uma cápsula. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é um acidulante orgânico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é selecionado a partir de ácido tartárico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico e cloridrato de betaína. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido fumárico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido tartárico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido maleico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido cítrico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é cloridrato de betaína.
[0421] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem, N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica quando administrada a um sujeito em jejum a uma dose total de cerca de 600 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro- piran-4-ilamino)-benzamida fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito em que a AUC (infinito) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil- piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 30.000 nM*h e cerca de 85.000 nM*h, ou entre 34.700 nM*h e cerca de 72.900 nM*h, ou entre cerca de 33.200 nM*h e cerca de 81.200 nM*h, ou entre cerca de 37.800 nM*h e cerca de 78.800 nM*h, após a dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito, em que a dita composição farmacêutica está na forma de uma cápsula. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é um acidulante orgânico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é selecionado a partir de ácido tartárico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico e cloridrato de betaína. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido fumárico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido tartárico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido maleico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido cítrico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é cloridrato de betaína.
[0422] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem, N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica quando administrada a um indivíduo a uma dose total de cerca de 600 mg da dita N-[5- (3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran- 4-ilamino)-benzamida fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito, em que a AUC (infinito) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil- piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 30.000 nM*h e cerca de 85.000 nM*h, ou entre cerca de 34.700 nM*h e cerca de 72.900 nM*h, ou entre cerca de 33.200 nM*h e cerca de 81.200 nM*h, ou entre cerca de 37.800 nM*h e cerca de 78.800 nM*h, após a dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito, em que a dita composição farmacêutica está na forma de uma cápsula. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é um acidulante orgânico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é selecionado a partir de ácido tartárico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico e cloridrato de betaína. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido fumárico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido tartárico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido maleico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido cítrico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é cloridrato de betaína.
[0423] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem, N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica quando administrada a um sujeito no estado alimentado a uma dose total de cerca de 600 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1- i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito em que a AUC (infinito) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol- 3-i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 35.000 nM*h e cerca de 90.000 nM*h, ou entre cerca de 39.100 nM*h e cerca de 79.700 nM*h, ou entre cerca de 59.400 nM*h e cerca de 87.200 nM*h, ou entre 51.700 nM*h e cerca de 79.700 nM*h, após a dita administração da dita composição farmacêutica ao sujeito, em que a dita composição farmacêutica está na forma de uma cápsula. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é um acidulante orgânico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é selecionado a partir de ácido tartárico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico e cloridrato de betaína. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido fumárico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido tartárico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido maleico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido cítrico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é cloridrato de betaína.
[0424] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem, N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica quando administrada a um indivíduo a uma dose total de cerca de 600 mg da dita N-[5-
(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran- 4-ilamino)-benzamida fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito, em que a AUC (infinito) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1])-4-(4-metil- piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 35.000 nM*h e cerca de 90.000 nM*h, ou entre cerca de 39.100 nM*h e cerca de 79.700 nM*h, ou entre cerca de 59.400 nM*h e cerca de 87.200 nM*h, ou entre cerca de 51.700 nM*h e cerca de 79.700 nM*h, após a dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito, em que a dita composição farmacêutica está na forma de uma cápsula. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é um acidulante orgânico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é selecionado a partir de ácido tartárico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico e cloridrato de betaína. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido fumárico. Em algumas modalidades, o pelo menos um acidulante é o ácido tartárico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido maleico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é o ácido cítrico. Em algumas modalidades, o dito pelo menos um acidulante é cloridrato de betaína.
[0425] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, compreendendo (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para entregar uma Tmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazo]- 3-i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma de um sujeito entre cerca de 2 horas e cerca de 5 horas, ou entre cerca de 2,5 horas e cerca de 4,7 horas, ou entre cerca de 2,4 horas e cerca de 4,7 horas, ou entre cerca de 2,6 hora e cerca de 4,8 horas, após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito em jejum.
[0426] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, compreendendo (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida;
e (b) meios para fornecer uma Tmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol- 3-i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma de um sujeito entre cerca de 2 horas e cerca de 5 horas, ou entre cerca de 2,5 horas e cerca de 4,7 horas, ou entre cerca de 2,4 horas e cerca de 4,7 horas, ou entre cerca de 2,6 hora e cerca de 4,8 horas, após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0427] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para fornecer uma Tmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol- 3-i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma de um sujeito entre cerca de 4 horas e cerca de 8 horas, ou entre cerca de 4,6 horas e cerca de 5,4 horas, ou entre cerca de 4,5 horas e cerca de 7,2 horas, ou entre cerca de 4,2 hora e cerca de 6,7 horas, após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito em um estado alimentado.
[0428] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, compreendendo (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para fornecer uma Tmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol- 3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma de um sujeito entre cerca de 4 horas e cerca de 8 horas, ou entre cerca de 4,6 horas e cerca de 5,4 horas, ou entre cerca de 4,5 horas e cerca de 7,2 horas, ou entre cerca de 4,2 hora e cerca de 6,7 horas, após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0429] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, compreendendo (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para fornecer uma Cmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol- 3-i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma de um sujeito entre cerca de 1200 nM e cerca de 3500 nM, ou entre cerca de 1500 nM e cerca de 2800 nM, ou entre cerca de 1490 nM e cerca de 3030 NM, ou entre cerca de 1670 nM e cerca de 2930 nM, após a administração da dita composição farmacêutica ao dito indivíduo em jejum.
[0430] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, compreendendo (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para fornecer um Cmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3- i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma de um sujeito entre cerca de 1200 nM e cerca de 3500 nM, ou entre cerca de 1500 nM e cerca de 2800 nM, ou entre cerca de 1490 nM e cerca de 3030 nM, ou entre cerca de 1670 nM e cerca de 2930 nM, após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0431] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para fornecer uma Cmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol- 3-i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma de um sujeito entre cerca de 1500 nM e cerca de 3500 nM, ou entre cerca de 1810 nM e cerca de 3070 nM, ou entre cerca de 2210 nM e cerca de 2990 NM, ou entre cerca de 1990 nM e cerca de 2810 nM, após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito em um estado alimentado.
[0432] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, compreendendo (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para fornecer uma Cmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol- 3-i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma de um sujeito entre cerca de 1500 nM e cerca de 3500 nM, ou entre cerca de 1810 nM e cerca de 3070 nM, ou entre cerca de 2210 nM e cerca de 2990 NM, ou entre cerca de 1990 nM e cerca de 2810 nM, após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0433] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para administrar uma AUC (0 a 120) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)- 1H-indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)- benzamida no plasma de um indivíduo entre cerca de 30.000 nM*h e cerca de
85.000 nM*h, ou entre 34.100 nM*h e cerca de 71.700 nM*h, ou entre cerca de
32.500 nM*h e cerca de 79.700 nM*h, ou entre cerca de 37.100 nM*h e cerca de
77.300 nM*h, após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito em um estado de jejum.
[0434] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, compreendendo (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para administrar uma AUC (0 a 120) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)- 1H-indazol-3-i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)- benzamida no plasma de um sujeito entre cerca de 30.000 nM*h e cerca de
85.000 nM*h, ou entre 34.100 nM*h e cerca de 71.700 nM*h, ou entre cerca de
32.500 nM*h e cerca de 79.700 nM*h, ou entre cerca de 37.100 nM*h e cerca de
77.300 nM*h, após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0435] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, compreendendo (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para administrar uma AUC (0 a 120) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)- 1H-indazol|-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)- benzamida no plasma de um sujeito entre cerca de 35.000 nM*h e cerca de
90.000 nM*h, ou entre cerca de 38.900 nM*h e cerca de 78.700 nM*h, ou entre cerca de 58.900 nM*h e cerca de 84.700 nM*h, ou entre cerca de 51.300 nM*h e cerca de 77.500 nM*h, após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito no estado alimentado.
[0436] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, compreendendo (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para administrar uma AUC (0 a 120) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)- 1H-indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)- benzamida no plasma de um sujeito entre cerca de 35.000 nM*h e cerca de
90.000 nM*h, ou entre cerca de 38.900 nM*h e cerca de 78.700 nM*h, ou entre cerca de 58.900 nM*h e cerca de 84.700 nM*h, ou entre cerca de 51.300 nM*h e cerca de 77.500 nM*h, após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0437] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, compreendendo (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para fornecer uma AUC (infinito) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma de um sujeito entre cerca de 30.000 nM*h e cerca de 85.000 nM*h, ou entre 34.700 nM*h e cerca de 72.900 nM*h, ou entre cerca de 33.200 nM*h e cerca de 81.200 nM*h, ou entre cerca de 37.800 nM*h e cerca de 78.800 nM*h, após a administração da dita composição farmacêutica ao dito indivíduo em um estado de jejum.
[0438] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, compreendendo (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para fornecer uma AUC (infinito) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma de um sujeito entre cerca de 30.000 nM*h e cerca de 85.000 nM*h, ou entre 34.700 nM*h e cerca de 72.900 nM*h, ou entre cerca de 33.200 nM*h e cerca de 81.200 nM*h, ou entre cerca de 37.800 nM*h e cerca de 78.800 nM*h, após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0439] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, compreendendo (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para administrar uma AUC (0 a 120) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)- 1H-indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)- benzamida no plasma de um sujeito entre cerca de 35.000 nM*h e cerca de
90.000 nM*h, ou entre cerca de 39.100 nM*h e cerca de 79.700 nM*h, ou entre cerca de 59.400 nM*h e cerca de 87.200 nM*h, ou entre cerca de 51.700 nM*h e cerca de 79.700 nM*h, após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito em um estado alimentado.
[0440] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para administrar uma AUC (O a 120) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)- 1H-indazol-3-i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)- benzamida no plasma de um sujeito entre cerca de 35.000 nM*h e cerca de
90.000 nM*h, ou entre cerca de 39.100 nM*h e cerca de 79.700 nM*h, ou entre cerca de 59.400 nM*h e cerca de 87.200 nM*h, ou entre cerca de 51.700 nM*h e cerca de 79.700 nM*h, após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0441] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para fornecer uma Tmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol- 3-i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-pirano-4-ilamino)-benzamida em plasma de um sujeito de entre cerca de 2 horas e cerca de 5 horas, após a administração da dita composição farmacêutica ao dito indivíduo em jejum.
[0442] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida;
e (b) meios para fornecer um Tmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol- 3-i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida em plasma de um sujeito de entre cerca de 2 horas e cerca de 5 horas após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0443] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para fornecer uma Tmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol- 3-i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida em plasma de um sujeito de entre cerca de 4 horas e cerca de 6 horas após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito em um estado alimentado.
[0444] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, que compreendem (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para fornecer um Tmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol- 3-i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida em plasma de um sujeito de entre cerca de 4 horas e cerca de 6 horas após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0445] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, que compreendem (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para fornecer uma Tmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol- 3-i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida em plasma de um sujeito de entre cerca de 4 horas e cerca de 8 horas após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito em um estado alimentado.
[0446] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, que compreendem (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida;
e (b) meios para fornecer uma Tmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol- 3-i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida em plasma de um sujeito de entre cerca de 4 horas e cerca de 8 horas após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0447] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para fornecer uma Tmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol- 3-i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida em plasma de um sujeito de entre cerca de 4 horas e cerca de 7 horas após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito em um estado alimentado.
[0448] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para fornecer uma Tmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol- 3-i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida em plasma de um sujeito de entre cerca de 4 horas e cerca de 7 horas após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0449] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para fornecer uma Cmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol- 3-i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida em plasma de um sujeito de entre cerca de 1500 nM e cerca de 2800 nM após a administração da dita composição farmacêutica ao dito indivíduo em um estado em jejum.
[0450] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, que compreendem (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida;
e (b) meios para fornecer uma Cmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol- 3-i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida em plasma de um sujeito de entre cerca de 1500 nM e cerca de 2800 nM após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0451] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, que compreendem (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para fornecer uma Cmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol- 3-i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida em plasma de um sujeito de entre cerca de 1490 nM e cerca de 3030 nM após a administração da dita composição farmacêutica ao dito indivíduo em um estado em jejum.
[0452] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, que compreendem (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para fornecer uma Cmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol- 3-i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida em plasma de um sujeito de entre cerca de 1490 nM e cerca de 3030 nM após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0453] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, que compreendem (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para fornecer uma Cmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol- 3-i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida em plasma de um sujeito de entre cerca de 1670 nM e cerca de 2930 nM após a administração da dita composição farmacêutica ao dito indivíduo em um estado em jejum.
[0454] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, que compreendem (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida;
e (b) meios para fornecer uma Cmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol- 3-i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida em plasma de um sujeito de entre cerca de 1670 nM e cerca de 2930 nM após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0455] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, que compreendem (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para fornecer uma Cmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol- 3-i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida em plasma de um sujeito de entre cerca de 1810 nM e cerca de 3070 nM após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito em um estado alimentado.
[0456] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, que compreendem (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para fornecer uma Cmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol- 3-i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida em plasma de um sujeito de entre cerca de 1810 nM e cerca de 3070 nM após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0457] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, que compreendem (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para fornecer uma Cmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol- 3-i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma de um sujeito entre cerca de 2210 M nM e cerca de 2990 nM após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito em um estado alimentado.
[0458] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, que compreendem (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida;
e (b) meios para fornecer uma Cmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol- 3-i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida em plasma de um sujeito de entre cerca de 2210 nM e cerca de 2990 nM após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0459] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, que compreendem (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para fornecer uma Cmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol- 3-i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida em plasma de um sujeito de entre cerca de 1990 nM e cerca de 2810 nM após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito em um estado alimentado.
[0460] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, que compreendem (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para fornecer uma Cmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol- 3-i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida em plasma de um sujeito de entre cerca de 1990 nM e cerca de 2810 nM após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0461] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, que compreendem (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para administrar uma AUC (0 a 120) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)- 1H-indazol-3-i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)- benzamida em plasma de um sujeito de entre cerca de 34.100 nM*h e cerca de
71.700 nM*h após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito em um estado de jejum.
[0462] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, que compreendem (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida;
e (b) meios para administrar uma AUC (0 a 120) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)- 1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)- benzamida em plasma de um sujeito de entre cerca de 34.100 nM*h e cerca de
71.700 nM*h após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0463] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para administrar uma AUC (0 a 120) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)- 1H-indazol-3-i]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)- benzamida em plasma de um sujeito de entre cerca de 32.500 nM*h e cerca de
79.700 nM*h após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito em um estado de jejum.
[0464] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para administrar uma AUC (0 a 120) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)- 1H-indazol|-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)- benzamida em plasma de um sujeito de entre cerca de 32.500 nM*h e cerca de
79.700 nM*h após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0465] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, que compreendem (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para administrar uma AUC (0 a 120) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)- 1H-indazol|-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)- benzamida em plasma de um sujeito de entre cerca de 37.100 nM*h e cerca de
77.300 nM*h após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito em um estado de jejum.
[0466] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para administrar uma AUC (0 a 120) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)- 1H-indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)- benzamida em plasma de um sujeito de entre cerca de 37.100 nM*h e cerca de
77.300 nM*h após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0467] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, que compreendem (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para administrar uma AUC (0 a 120) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)- 1H-indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)- benzamida em plasma de um sujeito de entre cerca de 38.900 nM*h e cerca de
78.700 nM*h após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito em um estado alimentado.
[0468] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, que compreendem (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para administrar uma AUC (0 a 120) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)- 1H-indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)- benzamida em plasma de um sujeito de entre cerca de 38.900 nM*h e cerca de
78.700 nM*h após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0469] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, que compreendem (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para administrar uma AUC (0 a 120) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)- 1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)- benzamida em plasma de um sujeito de entre cerca de 58.900 nM*h e cerca de
84.700 nM*h após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito em um estado alimentado.
[0470] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para administrar uma AUC (O a 120) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)- 1H-indazol-3-i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)- benzamida em plasma de um sujeito de entre cerca de 58.900 nM*h e cerca de
84.700 nM*h após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0471] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para administrar uma AUC (0 a 120) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)- 1H-indazol-3-i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)- benzamida em plasma de um sujeito de entre cerca de 51.300 nM*h e cerca de
77.500 nM*h após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito em um estado alimentado.
[0472] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, que compreendem (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para administrar uma AUC (0 a 120) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)- 1H-indazol-3-i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)- benzamida em plasma de um sujeito de entre cerca de 51.300 nM*h e cerca de
77.500 nM*h após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0473] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, que compreendem (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para fornecer uma AUC (infinito) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-
indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida em plasma de um sujeito de entre cerca de 34.700 nM*h e cerca de 72.900 nM*h após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito em estado de jejum.
[0474] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para fornecer uma AUC (infinito) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida em plasma de um sujeito de entre cerca de 34.700 nM*h e cerca de 72.900 nM*h após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0475] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, que compreendem (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para fornecer uma AUC (infinito) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida em plasma de um sujeito de entre cerca de 33.200 nM*h e cerca de 81.200 nM*h após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito em estado de jejum.
[0476] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, que compreendem (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para fornecer uma AUC (infinito) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida em plasma de um sujeito de entre cerca de 33.200 nM*h e cerca de 81.200 nM*h após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0477] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, que compreendem (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para fornecer uma AUC (infinito) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-
indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida em plasma de um sujeito de entre cerca de 37.800 nM*h e cerca de 78.800 nM*h após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito em estado de jejum.
[0478] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para fornecer uma AUC (infinito) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida em plasma de um sujeito de entre cerca de 37.800 nM*h e cerca de 78.800 nM*h após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0479] Em algumas modalidades são fornecidas composições farmacêuticas, compreendendo (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para fornecer uma AUC (infinito) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida em plasma de um sujeito de entre cerca de 39.100 nM*h e cerca de 79.700 nM*h após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito em um estado alimentado.
[0480] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, que compreendem (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para fornecer uma AUC (infinito) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida em plasma de um sujeito de entre cerca de 39.100 nM*h e cerca de 79.700 nM*h após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0481] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, que compreendem (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para fornecer uma AUC (infinito) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-
indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida em plasma de um sujeito de entre cerca de 59,400 nM*h e cerca de 87.200 nM*h após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito em um estado alimentado.
[0482] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, que compreendem (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para fornecer uma AUC (infinito) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida em plasma de um sujeito de entre cerca de 59,400 nM*h e cerca de 87.200 nM*h após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0483] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, que compreendem (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para fornecer uma AUC (infinito) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida em plasma de um sujeito de entre cerca de 51.700 nM*h e cerca de 79.700 nM*h após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito em um estado alimentado.
[0484] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para fornecer uma AUC (infinito) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida em plasma de um sujeito de entre cerca de 51.700 nM*h e cerca de 79.700 nM*h após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0485] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, que compreendem (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para fornecer um Tmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-
3-i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida em plasma de um sujeito que é entre 80% a 125% de 3,6 horas, com base em um intervalo de confiança de 90 por cento, após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito em estado de jejum.
[0486] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, que compreendem (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para fornecer uma Tmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol- 3-i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida em plasma de um sujeito que é entre 80% a 125% de 3,6 horas, com base em um intervalo de confiança de 90 por cento, após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0487] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para fornecer uma Tmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol- 3-i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida em plasma de um sujeito que é entre 80% a 125% de 3,5 horas, com base em um intervalo de confiança de 90 por cento, após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito em estado de jejum.
[0488] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, que compreendem (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para fornecer uma Tmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol- 3-i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida em plasma de um sujeito que é entre 80% a 125% de 3,5 horas, com base em um intervalo de confiança de 90 por cento, após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0489] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, que compreendem (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-
indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para fornecer uma Tmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol- 3-i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida em plasma de um sujeito que é entre 80% a 125% de 3,7 horas, com base em um intervalo de confiança de 90 por cento, após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito em estado de jejum.
[0490] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, que compreendem (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para fornecer uma Tmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol- 3-i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida em plasma de um sujeito que é entre 80% a 125% de 3,7 horas, com base em um intervalo de confiança de 90 por cento, após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0491] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, que compreendem (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para fornecer uma Tmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol- 3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida em plasma de um sujeito que é entre 80% a 125% de 5 horas, com base em um intervalo de confiança de 90 por cento, após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito em um estado alimentado.
[0492] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, que compreendem (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para fornecer uma Tmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol- 3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida em plasma de um sujeito que é entre 80% a 125% de 5 horas, com base em um intervalo de confiança de 90 por cento, após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0493] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para fornecer uma Tmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol- 3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida em plasma de um sujeito que é entre 80% a 125% de 5,8 horas, com base em um intervalo de confiança de 90 por cento, após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito em um estado alimentado.
[0494] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, que compreendem (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para fornecer uma Tmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol- 3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida em plasma de um sujeito que é entre 80% a 125% de 5,8 horas, com base em um intervalo de confiança de 90 por cento, após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0495] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, que compreendem (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para fornecer um Tmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol- 3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida em plasma de um sujeito que é entre 80% a 125% de 5,4 horas, com base em um intervalo de confiança de 90 por cento, após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito em um estado alimentado.
[0496] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, que compreendem (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para fornecer uma Tmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol- 3-i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida em plasma de um sujeito que é entre 80% a 125% de 5,4 horas, com base em um intervalo de confiança de 90 por cento, após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0497] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para fornecer uma Cmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol- 3-i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma de um indivíduo que esteja entre 80% a 125% de 2150 nM, com base em um intervalo de confiança de 90%, após a administração da dita composição farmacêutica ao dito assunto em estado de jejum.
[0498] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, que compreendem (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para fornecer uma Cmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol- 3-i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma de um indivíduo que esteja entre 80% a 125% de 2150 nM, com base em um intervalo de confiança de 90%, após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0499] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, que compreendem (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para fornecer uma Cmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol- 3-i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida em plasma de um sujeito que é entre 80% a 125% de 2260 nM, com base em um intervalo de confiança de 90 por cento, após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito em estado de jejum.
[0500] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, que compreendem (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para fornecer uma Cmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-
3-i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida em plasma de um sujeito que é entre 80% a 125% de 2260 nM, com base em um intervalo de confiança de 90 por cento, após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0501] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, que compreendem (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para fornecer uma Cmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol- 3-i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida em plasma de um sujeito que é entre 80% a 125% de 2300 nM, com base em um intervalo de confiança de 90 por cento, após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito em estado de jejum.
[0502] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, que compreendem (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para fornecer uma Cmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol- 3-i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida em plasma de um sujeito que é entre 80% a 125% de 2300 nM, com base em um intervalo de confiança de 90 por cento, após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0503] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, que compreendem (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para fornecer uma Cmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol- 3-i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida em plasma de um sujeito que é entre 80% a 125% de 2440 nM, com base em um intervalo de confiança de 90 por cento, após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito em um estado alimentado.
[0504] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, que compreendem (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-
indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para fornecer uma Cmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol- 3-i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida em plasma de um sujeito que é entre 80% a 125% de 2440 nM, com base em um intervalo de confiança de 90 por cento, após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0505] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para fornecer uma Cmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol- 3-i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida em plasma de um sujeito que é entre 80% a 125% de 2600 nM, com base em um intervalo de confiança de 90 por cento, após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito em um estado alimentado.
[0506] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, que compreendem (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para fornecer uma Cmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol- 3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida em plasma de um sujeito que é entre 80% a 125% de 2600 nM, com base em um intervalo de confiança de 90 por cento, após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0507] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para fornecer uma Cmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol- 3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida em plasma de um sujeito que é entre 80% a 125% de 2400 nM, com base em um intervalo de confiança de 90 por cento, após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito em um estado alimentado.
[0508] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para fornecer uma Cmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol- 3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida em plasma de um sujeito que é entre 80% a 125% de 2400 nM, com base em um intervalo de confiança de 90 por cento, após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0509] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, que compreendem (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para administrar uma AUC (0 a 120) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)- 1H-indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)- benzamida em plasma de um sujeito que é entre 80% a 125% de 52900 nM*h, com base em um intervalo de confiança de 90 por cento, na sequência administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito em um estado de jejum.
[0510] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, que compreendem (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para administrar uma AUC (0 a 120) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)- 1H-indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)- benzamida em plasma de um sujeito que é entre 80% a 125% de 52900 nM*h, com base em um intervalo de confiança de 90 por cento, na sequência administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0511] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, que compreendem (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para administrar uma AUC (0 a 120) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)- 1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-
benzamida no plasma de um indivíduo que esteja entre 80% a 125% de 56.100 nM*h, com base em um intervalo de confiança de 90%, após administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito em um estado de jejum.
[0512] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, que compreendem (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para administrar uma AUC (0 a 120) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)- 1H-indazol-3-i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)- benzamida no plasma de um indivíduo que esteja entre 80% a 125% de 56.100 nM*h, com base em um intervalo de confiança de 90%, após administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0513] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, que compreendem (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para administrar uma AUC (O a 120) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)- 1H-indazol-3-i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)- benzamida em plasma de um sujeito que é entre 80% a 125% de 57200 nM*h, com base em um intervalo de confiança de 90 por cento, na sequência administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito em um estado de jejum.
[0514] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, que compreendem (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para administrar uma AUC (0 a 120) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)- 1H-indazol|-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)- benzamida em plasma de um sujeito que é entre 80% a 125% de 57200 nM*h, com base em um intervalo de confiança de 90 por cento, na sequência administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0515] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, que compreendem (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-
indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para administrar uma AUC (0 a 120) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)- 1H-indazol-3-i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)- benzamida no plasma de um indivíduo que esteja entre 80% a 125% de 58.800 nM*h, com base em um intervalo de confiança de 90%, após administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito em um estado alimentado.
[0516] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, que compreendem (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para administrar uma AUC (0 a 120) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)- 1H-indazol-3-i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)- benzamida no plasma de um indivíduo que esteja entre 80% a 125% de 58.800 nM*h, com base em um intervalo de confiança de 90%, após administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0517] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, que compreendem (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para administrar uma AUC (0 a 120) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)- 1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)- benzamida em plasma de um sujeito que é entre 80% a 125% de 71800 nM*h, com base em um intervalo de confiança de 90 por cento, na sequência administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito em um estado alimentado.
[0518] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, que compreendem (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para administrar uma AUC (0 a 120) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)- 1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)- benzamida em plasma de um sujeito que é entre 80% a 125% de 71800 nM*h,
com base em um intervalo de confiança de 90 por cento, na sequência administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0519] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, que compreendem (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para administrar uma AUC (0 a 120) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)- 1H-indazol-3-i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)- benzamida em plasma de um sujeito que é entre 80% a 125% de 64400 nM*h, com base em um intervalo de confiança de 90 por cento, na sequência administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito em um estado alimentado.
[0520] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, que compreendem (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para administrar uma AUC (O a 120) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)- 1H-indazol-3-i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)- benzamida em plasma de um sujeito que é entre 80% a 125% de 64400 nM*h, com base em um intervalo de confiança de 90 por cento, na sequência administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0521] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para fornecer uma AUC (infinito) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma de um indivíduo que esteja entre 80% a 125% de 53.800 nM*h, com base em um intervalo de confiança de 90%, após a administração de a dita composição farmacêutica ao dito sujeito em um estado de jejum.
[0522] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida;
e (b) meios para fornecer uma AUC (infinito) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma de um indivíduo que esteja entre 80% a 125% de 53.800 nM*h, com base em um intervalo de confiança de 90%, após a administração de dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0523] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, que compreendem (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para fornecer uma AUC (infinito) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida em plasma de um sujeito que é entre 80% a 125% de 57200 nM*h, com base em um intervalo de confiança de 90 por cento, após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito em um estado de jejum.
[0524] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, que compreendem (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para fornecer uma AUC (infinito) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida em plasma de um sujeito que é entre 80% a 125% de 57200 nM*h, com base em um intervalo de confiança de 90 por cento, após a administração de dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0525] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, que compreendem (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para fornecer uma AUC (infinito) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma de um indivíduo que esteja entre 80% a 125% de 58.300 nM*h, com base em um intervalo de confiança de 90%, após a administração de a dita composição farmacêutica ao dito sujeito em um estado de jejum.
[0526] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, que compreendem (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para fornecer uma AUC (infinito) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma de um indivíduo que esteja entre 80% a 125% de 58.300 nM*h, com base em um intervalo de confiança de 90%, após a administração de dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0527] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, que compreendem (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para fornecer uma AUC (infinito) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma de um indivíduo que esteja entre 80% a 125% de 59.400 nM*h, com base em um intervalo de confiança de 90%, após a administração de a dita composição farmacêutica ao dito sujeito em um estado alimentado.
[0528] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, que compreendem (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para fornecer uma AUC (infinito) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma de um indivíduo que esteja entre 80% a 125% de 59.400 nM*h, com base em um intervalo de confiança de 90%, após a administração de dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0529] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para fornecer uma AUC (infinito) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida em plasma de um sujeito que é entre 80% a 125% de 73300 nM*h, com base em um intervalo de confiança de 90 por cento, após a administração de a dita composição farmacêutica ao dito sujeito em um estado alimentado.
[0530] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para fornecer uma AUC (infinito) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida em plasma de um sujeito que é entre 80% a 125% de 73300 nM*h, com base em um intervalo de confiança de 90 por cento, após a administração de dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0531] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para fornecer uma AUC (infinito) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida em plasma de um sujeito que é entre 80% a 125% de 65700 nM*h, com base em um intervalo de confiança de 90 por cento, após a administração de a dita composição farmacêutica ao dito sujeito em um estado alimentado.
[0532] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas, que compreendem (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e (b) meios para fornecer uma AUC (infinito) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida em plasma de um sujeito que é entre 80% a 125% de 65700 nM*h, com base em um intervalo de confiança de 90 por cento, após a administração de dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
EXEMPLOS
[0533] Todos os números que expressam quantidades de ingredientes, condições de reação, e assim por diante utilizados na especificação são para ser entendidos como sendo modificados em todos os casos pelo termo “cerca de”. Por conseguinte, a menos que indicado pelo contrário, os parâmetros numéricos aqui apresentados são aproximações que podem variar dependendo das propriedades desejadas que se deseja obter. No mínimo, e não como uma tentativa de limitar a aplicação da doutrina de equivalentes ao escopo de qualquer reivindicação em qualquer aplicativo que reivindique prioridade ao presente aplicativo, cada parâmetro numérico deve ser interpretado à luz do número de dígitos significativos e abordagens de arredondamento comuns.
[0534] Como os versados na técnica perceberão, para todos os fins, tal como em termos de propiciar uma descrição por escrito, todas as faixas reveladas neste documento também abrangem toda e qualquer sub-faixa dessas possível e combinações dessas sub-faixas. Qualquer faixa listada pode ser facilmente reconhecida por descrever e permitir de maneira suficiente a mesma faixa que é repartida em pelo menos metades iguais, terços, quartos, quintos, décimos, etc. Como um exemplo sem limitação, cada faixa abordada no presente documento pode ser prontamente repartida em um terço inferior, terço médio e terço superior, etc. Conforme também será entendido por uma pessoa versada na técnica, toda a linguagem, tal como “até”, “pelo menos”, “maior do que”, “menos do que” e semelhantes, incluem o número citado e se referem às faixas que podem ser subsequentemente repartidas em subfaixas, conforme abordado acima. Por fim, como os versados na técnica perceberão, uma faixa inclui cada sujeito membro. Assim, por exemplo, um grupo com 1 a 3 artigos refere-se a grupos com 1, 2 ou 3 artigos. Da mesma forma, um grupo com 1 a 5 artigos refere-se a grupos com 1, 2, 3, 4 ou 5 artigos e assim por diante.
EXEMPLO 1:
[0535] Uma composição farmacêutica compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1- i1)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida e ácido fumárico foram preparados como se segue.
Quantidade alvo por Peso alvo Peso real Componente unidade de | % p/p or lote (g) por lote dosagem Pp 9 (g) ma N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H- indazor-3-il-4-(4-metil | 299, 4444 — |6667 66,67 piperazin-1-il)-2-(tetra- hidro-2H-piran-4- ilamino)-benzamida 11,11 16,67 16,67 173,0 38,44 57,67 57,67 Amido pré-gelatinizado, NF 22,50 5,00 7,50 7,50 (Amido 1500) Dióxido de silício coloidal 2,25 0,50 0,75 0,7542 (Cab-O-SilO) Estearato de magnésio, NF 2,25 0,50 0,75 0,75 Pó HyQualO 5712 450,00 100,00 150,00 150,01
[0536] N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol|-3-i1]-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida foi moída e os materiais resultantes foram passados através de uma peneira de malha 60. À quantidade especificada de ácido fumárico foi moída usando um almofariz e pilão e os materiais resultantes foram passados através de uma peneira de malha 60. O ácido fumárico foi adicionado a um misturador em V e foi misturado por cerca de 30 segundos, após o qual o N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol|-3-i1)-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida foi adicionada ao misturador e a mistura resultante foi misturada por cerca de um minuto a 25 rpm. Cerca de metade do isomalte (estimado pela visão), o amido pré- gelatinizado e o dióxido de silício coloidal foram adicionados ao misturador e a mistura resultante foi misturada por cerca de 3 minutos. O restante do isomalte foi adicionado juntamente com o estearato de magnésio a um grande barco de pesagem, a mistura foi agitada. A mistura resultante de isomalte e estearato de magnésio foi então adicionada ao misturador e a mistura foi misturada por cerca de 3 minutos a 25 rom. A mistura foi removida do misturador, peneirada através de uma peneira de malha 40 e colocada em um saco plástico. Comprimidos ovais modificados, bissectados, foram preparados a partir da mistura, utilizando ferramentas com dimensões de 0,3200 x 0,5800. Alguns problemas de aderência foram observados com essas ferramentas, por isso foram trocadas para ferramentas de cápsulas com dimensões de 0,25 x 0,75, o que resultou em comprimidos menos suscetíveis à aderência. Os comprimidos foram então preparados limpando as ferramentas com estearato de magnésio em uma zaragatoa após cada execução de comprimidos. Geralmente, o fluxo do pó antes da formação de comprimidos era um pouco fraco e exigia agitação, mas a compressão dos comprimidos era aceitável quando a ferramenta era limpa todas as vezes com estearato de magnésio.
EXEMPLO 2:
[0537] Uma composição farmacêutica compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1- i1)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida e cloridrato de glicina foram preparados como se segue.
Quantidade alvo por Peso —alvo|Peso real Componente | unidade de %p/p or lote (g) or lote (g) dosagem Pp 9 Pp 9 ma N-[5-(3,5- difluorobenzil)- 1H-indazol-3- il|-4-(4-metil- piperazin-1-il)- | 200,0 44,44 66,67 66,67 2-(tetra-hidro- 2H-piran-4- ilamino)- benzamida Cloridrato — de | 12 90 10,67 16,00 16,00 glicina 175,0 38,89 58,33 58,33 Amido pré- gelatinizado. — | 22.50 5,00 7,50 7,50 Amido 1500 Dióxido de silício coloidal | 2,25 0,50 0,75 0,7542 Cab-O-Sil& Estearato — de magnésio, NF (Pó HyQual& 2,25 0,50 0,75 0,75 5712 450,00 100,00 150,00 150,00
[0538] Cloridrato de glicina foi moído em um almofariz e pilão N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2- (tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida foi moída, mas não foi peneirada. Aproximadamente os mesmos volumes de isomalte e estearato de magnésio foram adicionados a um barco de pesagem e agitados juntos. Aproximadamente os mesmos volumes de isomalte e dióxido de silício coloidal foram adicionados a um barco de pesagem. A mistura de isomalte e dióxido de silício coloidal foi adicionada a um saco plástico, juntamente com o restante isomalte, amido pré- gelatinizado e cloridrato de glicina. A mistura resultante foi misturada brevemente no saco plástico, após isso, adiciou-se N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]- 4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida ao saco de plástico e a mistura resultante foi misturada manualmente no saco de plástico durante cerca de um minuto. A mistura resultante no saco de plástico foi peneirada através de uma peneira de malha 40 e foi adicionada a um misturador em V. A mistura de estearato de magnésio e isomalte do barco de pesagem também foi adicionada ao misturador em V e a mistura resultante foi misturada a cerca de 25 rpm por cerca de 10 minutos.
[0539] Os comprimidos foram preparados a partir da mistura acima utilizando ferramentas para comprimidos com as dimensões medindo 0,2500 x 0,7500. A aderência e o nivelamento ocorreram nos dois primeiros comprimidos. As ferramentas para comprimidos foram limpas e esfregadas com estearato de magnésio, mas a aderência dos comprimidos ainda era significativa e o peso dos comprimidos resultantes variava significativamente. O fluxo do pó que entrava no ferramental para comprimidos era sensível ao espaço da cabeça na tremonha.
EXEMPLO 3:
[0540] Uma composição farmacêutica compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1- i1)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida e cloridrato de betaína foi preparada como se segue.
Quantidade alvo por Peso —alvo|Peso real Componente | unidade de %p/p or lote (g) or lote (g) dosagem Pp 9 Pp 9 ma N-[5-(3,5- difluorobenzil)- 1H-indazol-3- il|-4-(4-metil- piperazin-1-il)- | 200,0 44,44 66,67 66,67 2-(tetra-hidro- 2H-piran-4- ilamino)- benzamida Cloridrato — de 66,50 14,78 22,17 22,17 156,50 34,78 52,17 52,17 Amido pré- gelatinizado. — | 22.50 5,00 7,50 7,50 Amido 1500 Dióxido de silício coloidal | 2,25 0,50 0,75 0,75 Cab-O-Sil& Estearato — de magnésio, NF (Pó HyQual& 2,25 0,50 0,75 0,75 5712 450,00 100,00 150,00 150,00
[0541] O cloridrato de betaína foi moído em um almofariz e pilão antes da utilização. A N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]- 4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida foi moída antes do uso. Aproximadamente os mesmos volumes de isomalte e estearato de magnésio foram adicionados a um barco de pesagem e agitados juntos. Aproximadamente os mesmos volumes de isomalte e dióxido de silício coloidal foram adicionados a um barco de pesagem e agitados juntos em um saco plástico. O restante do isomalte, amido pré-gelatinizado e cloridrato de betaína foram adicionados a um saco plástico e misturados brevemente. Toda a N-[5-
(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-2H- piran-4-ilamino)-benzamida foi adicionada ao saco plástico e a mistura resultante foi misturada à mão no saco plástico por cerca de um minuto. A mistura resultante no saco de plástico foi peneirada através de uma peneira de malha 40 e foi adicionada a um misturador em V. A mistura de estearato de magnésio e isomalte do barco de pesagem também foi adicionada ao misturador em Ve a mistura resultante foi misturada a cerca de 25 rpm por cerca de 3 minutos.
[0542] Os comprimidos foram preparados a partir da mistura acima utilizando ferramentas para comprimidos com as dimensões medindo 0,2500 x 0,750. O fluxo do pó na tremonha foi melhorado e a limpeza das ferramentas com estearato de magnésio era apenas raramente necessária.
EXEMPLO 4:
[0543] Uma composição farmacêutica compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1- i1)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida e cloridrato de betaína foi preparado como se segue.
Quantidade por Peso Peso real o, Componente unidade de % plp Pote ( por . lote dosagem (mg 9 9 N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1)-4-(4- metil-piperazin-1-il)- | 200,0 57,14 85,71 85,71 2-(tetra-hidro-2H- piran-4-ilamino)- benzamida Cloridrato de betaína | 66,50 19,00 28,50 28,50 37,50 10,71 16,07 16,07 Celulose microcristalina, NE 24,90 7,11 10,67 10,67 (Avicel& PH-200 LM) Amido pré- gelatinizado, NF 17,50 5,00 7,50 7,50 (Amido 1500) Dióxido de silício coloidal 1,80 0,51 0,77 0,77 Cab-O-Sil& Estearato de magnésio, NF 1,80 0,51 0,77 0,77 Pó HyQualO 5712 350,00 100,00 150,00 150,00
[0544] O cloridrato de betaína foi moído em um almofariz e pilão antes da utilização. A N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]- 4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida foi moída antes do uso. Aproximadamente os mesmos volumes de isomalte e estearato de magnésio foram adicionados a um barco de pesagem e agitados juntos. Aproximadamente os mesmos volumes de isomalte e dióxido de silício coloidal foram adicionados a um barco de pesagem e agitados juntos em um saco plástico. O restante do isomalte, amido pré-gelatinizado, celulose microcristalina e cloridrato de betaína foram adicionados a um saco plástico e misturados brevemente. Toda a N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1IH-indazol-3-i1)-4-(4-metil- piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida foi adicionada ao saco plástico e a mistura resultante foi misturada à mão no saco plástico por cerca de dois minutos. A mistura resultante no saco de plástico foi peneirada através de uma peneira de malha 40 e foi adicionada a um misturador em V. À mistura de estearato de magnésio e isomalte do barco de pesagem também foi adicionada ao misturador em V e a mistura resultante foi misturada por cerca de 3 minutos a 25 rpm.
[0545] Os comprimidos foram preparados a partir da mistura acima utilizando ferramentas para comprimidos com as dimensões medindo 0,2500 x 0,7500. O fluxo do pó na tremonha era geralmente ruim e era necessária agitação frequente na tremonha.
EXEMPLO 5:
[0546] Uma composição farmacêutica compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1- i1)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida e o cloridrato de betaína foram preparados como se segue.
Quantidade alvo por Peso alvo |Peso real Componente unidade de | % p/p or lote (g) | por lote (g) dosagem Pp 9) |P 9 ma N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H- indazol-3-i)-4-(4-metil- | 595, 44,44 66,67 66,67 piperazin-1-il)-2-(tetra- hidro-2H-piran-4- ilamino)-benzamida Cloridrato de betaína 66,50 14,78 22,17 22,17 91,00 20,22 30,33 30,33 celulose microcristalina, NE 61,00 13,56 20,33 20,33 (Avicel& PH-200 LM) Croscarmelose de sódio 4,50 1,00 1,50 1,50 (Ac-Di-Sol& SD-711) Amido pré-gelatinizado, NF 22,50 5,00 7,50 7,50 Amido 1500 Dióxido de silício coloidal 2,25 0,50 0,75 0,75 Cab-O-Sil& Estearato de magnésio, NF 2,25 0,50 0,75 0,75 (Pó HyQualO 5712) 450,00 100,00 150,00 150,00
[0547] O cloridrato de betaína foi moído em um almofariz e pilão antes da utilização. A N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]- 4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida foi moída antes do uso. Aproximadamente os mesmos volumes de isomalte e estearato de magnésio foram adicionados a um barco de pesagem e agitados juntos. Aproximadamente os mesmos volumes de isomalte e dióxido de silício coloidal foram adicionados a um barco de pesagem e agitados juntos em um saco plástico. O restante do isomalte, amido pré-gelatinizado, celulose microcristalina, croscarmelose sódica e cloridrato de betaína foram adicionados a um saco plástico e misturados por cerca de um minuto. Toda a N-[5-(3,5-difluorobenzil)- 1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)- benzamida foi adicionada ao saco plástico e a mistura resultante foi misturada à mão no saco plástico. A mistura resultante no saco de plástico foi peneirada através de uma peneira de malha 40 e foi adicionada a um misturador em V. À mistura de estearato de magnésio e isomalte do barco de pesagem também foi adicionada ao misturador em V e a mistura resultante foi misturada por cerca de 3 minutos a 25 rpm.
[0548] Comprimidos foram preparados a partir da mistura acima utilizando ferramentas para comprimidos com as dimensões medindo 0,2500 x 0,7500. A aderência do pó às ferramentas era um problema e requeria o uso de estearato de magnésio para cada compressão e o pó tinha que ser agitado na tremonha duas vezes durante a compressão (comprimidos nº 3 e nº 29).
EXEMPLO 6:
[0549] Uma composição farmacêutica compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1- i1)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida e cloridrato de betaína foram preparados como se segue.
Quantidade alvo por Peso alvo |Peso real Componente unidade de | % p/p or lote (g) | por lote (g) dosagem Pp 9) | P 9 ma N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H- indazol-3-i)-4-(4-metil- | 295 9 44,44 66,67 66,67 piperazin-1-il)-2-(tetra- hidro-2H-piran-4- ilamino)-benzamida Cloridrato de betaína 66,50 14,78 22,17 22,17 94,00 20,889 —/31,33 31,33 celulose microcristalina, NE 62,50 13,89 20,83 20,83 (Avicel& PH-200 LM) Amido pré-gelatinizado, NF 22,50 5,00 7,50 7,50 (Amido 1500) Dióxido de silício coloidal 2,25 0,50 0,75 0,75 Cab-O-Sil& Estearato de magnésio, NF 2,25 0,50 0,75 0,75 Pó HyQualO 5712 450,00 100,00 — | 150,00 150,00
[0550] O cloridrato de betaína foi moído em um almofariz e pilão antes da utilização. A N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]- 4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida foi moída antes do uso. Aproximadamente os mesmos volumes de isomalte e estearato de magnésio foram adicionados a um barco de pesagem e agitados juntos. Aproximadamente os mesmos volumes de isomalte e dióxido de silício coloidal foram adicionados a um barco de pesagem e agitados juntos em um saco plástico. O restante do isomalte, amido pré-gelatinizado, celulose microcristalina e cloridrato de betaína foram adicionados a um saco plástico e misturados por cerca de um minuto. Toda a N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1])-4-(4-metil- piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida foi adicionada ao saco plástico e a mistura resultante foi misturada à mão no saco plástico. À mistura resultante no saco de plástico foi peneirada através de uma peneira de malha 40 e foi adicionada a um misturador em V. A mistura de estearato de magnésio e isomalte do barco de pesagem também foi adicionada ao misturador em V e a mistura resultante foi misturada por cerca de 3 minutos a 25 rpm.
[0551] Os comprimidos foram preparados a partir da mistura acima utilizando ferramentas para comprimidos com as dimensões medindo 0,2500 x 0,7500. A aderência do pó ao ferramental era um problema e exigia a limpeza do ferramental com estearato de magnésio em cada compressão do comprimido. Além disso, o peso dos comprimidos resultantes era variável e requeria alguma agitação do pó na tremonha.
EXEMPLO 7:
[0552] Uma composição farmacêutica compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1- i1)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida e o cloridrato de betaína foram preparados como se segue.
Quantidade alvo por Peso Peso real por Componente unidade de %pl/p alvo por lote (g) dosagem lote (g) 9 ma N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1]-4-(4- metil-piperazin-1-il)- | 200,0 44,44 66,67 66,67 2-(tetra-hidro-2H- piran-4-ilamino)- benzamida Amido pré- gelatinizado, NF 11,25 2,50 3,75 3,75 Amido 1500 Dióxido de silício coloidal 2,25 0,50 0,75 0,75 (Cab-O-SilO) Estearato de magnésio, NF 2,25 0,50 0,75 0,75 (Pó HyQualO 5712) etaína Amido pré- gelatinizado, NF 11,25 2,50 3,75 3,75 Amido 1500 Estearato de magnésio, NF 1,13 0,25 0,38 0,38 Pó HyQualO 5712 Eloa E segunda camada
[0553] O cloridrato de betaína foi moído em um almofariz e pilão antes da utilização. A N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]- 4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida foi moída antes do uso. Aproximadamente os mesmos volumes de isomalte e estearato de magnésio foram adicionados a um barco de pesagem e agitados juntos para a camada nº 1. Aproximadamente os mesmos volumes de isomalte e dióxido de silício coloidal foram adicionados a um barco de pesagem e agitados juntos para a camada nº 1.
[0554] Para camada nº 2, a cloridrato de betaína, isomalte, e amido pré-gelatinizado foram adicionados a um saco de plástico, misturado à mão e, em seguida, adicionado a uma misturadora-V. Misturou-se aproximadamente o mesmo volume de isomalte e magnésio por agitação e a mistura resultante também foi adicionada ao misturador em V e a mistura foi misturada por cerca de 3 minutos a 25 rpm.
[0555] Para camada nº 1, a mistura de dióxido de silício coloidal e isomalte foram adicionados a um saco de plástico e misturou-se por agitação. Ao saco foram adicionados o restante isomalte, amido pré- gelatinizado e a mistura foi agitada. Toda a N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol- 3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida — foi adicionada ao saco, o saco foi agitado e a mistura resultante foi adicionada a um misturador em V. O isomalte pré-misturado e o estearato de magnésio foram adicionados ao misturador em V. A mistura resultante foi removida do misturador, peneirada através de uma tela de malha 40, adicionada de novo no misturador e misturada por cerca de 3 minutos a 25 rpm.
[0556] As mesclas foram pesadas para as camadas de sujeitos para cada comprimido usando ferramental medir 0,2500 x 0,7500: a primeira camada era de cerca de 292,88 mg e a segunda camada era de cerca de 157,12 mg. Os comprimidos foram comprimidos usando uma prensa Carver com uma força de cerca de 400 libras para a primeira camada e cerca de 1400 libras para o comprimido acabado. O estearato de magnésio foi pulverizado nos socos superior e inferior antes de carregar o pó em cada um.
EXEMPLO 8:
[0557] Uma composição farmacêutica compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1- i1)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida e ácido fumárico foram preparados como se segue.
Quantidade por cápsula (mg) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4- metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4- | 200,0 ilamino) benzamida Amido pré-gelatinizado 125,5 Sílica fumada Estearato de magnésio
[0558] N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol|-3-i1]-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(A tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida foi peneirada através de peneira de malha 60, a quantidade designada foi pesada e foi transferida para um recipiente de mistura. O ácido fumárico foi moído de modo a fluir através de uma peneira de malha 60, a quantidade desejada foi pesada e foi transferida para um recipiente de mistura. Os dois componentes foram misturados por aproximadamente 1 minuto. O amido pré-gelatinizado, a sílica pirogenada e meia porção do manitol foram adicionados ao recipiente da mistura. A mistura resultante foi misturada por aproximadamente 1 minuto e foi peneirada através de uma peneira de malha 40. O estearato de magnésio e o restante do manitol foram adicionados a um recipiente separado, misturado por aproximadamente 1 minuto, peneirado através de uma tela de malha 40, adicionado à primeira mistura e a mistura combinada foi misturada por cerca de minutos.
[0559] A mistura resultante foi colocada em cápsulas nº DO. Todas as cápsulas foram preenchidas em aparelho de bandejas de enchimento de cápsulas de pequena escala. O enchimento da cápsula foi baseado no enchimento volumétrico e dependente da densidade da torneira do material da mistura. As cápsulas de dose de 200 mg foram colocadas em invólucros de cápsula tamanho nº 00 e exigiram forte batida do aparelho para atingir o peso final de preenchimento.
[0560] Forças de dosagem de cápsula de 50 mg e 100 também foram preparadas. A composição da mistura para todos os pontos fortes das cápsulas é a mesma que acima, mas o peso de enchimento da cápsula foi ajustado proporcionalmente para alcançar a força de dosagem necessária.
[0561] A cápsula de 100 mg a força de dosagem foi preparada enchendo a mistura acima descrita em cápsulas tamanho nº 1,e a 50 mg de cápsula de dosagem foi colocada em cápsulas tamanho nº 3. A densidade de embalagem foi maior para a força de 200 mg nas cápsulas tamanho nº 00 e exigiu correspondentemente mais batida do pó para encher as cápsulas com o peso desejado. A densidade de embalagem foi a menor para a força de 50 mg.
Volume | Densidade | Toque Tamanho : se Preenchimento | da da necessário Força da . em peso (mg) | cápsula | embalagem | para cápsula 3 3 ; cm glem preenchimento [200mg |nºoo újl450 ÀÚÀÚÚlçog5s Jara Forte == | j1oomg | nº1 1225 "Jos [45006 ——[Médo “=== 1125
[0562] Amostras representativas das cápsulas de 200 mg preparado utilizando os procedimentos acima foram testados quanto à liberação de droga usando o Método do Cesto com aparelho USP Tipo | sob as condições descritas abaixo.
Parâmetros de dissolução Acetato de sódio 0,05M, ajustado para pH 4,5 500 ml Velocidade de agitação Temperatura do banho Volume de amostra Amostras Pontos de tempo | 15, 30, 45, 60, 120 minutos UV a 300 nM
[0563] Amostras representativas das cápsulas de 200 mg foram testados utilizando as afecções descritas acima e forneceu os seguintes resultados de dissoluo que representam a média de liberação de droga por cento (com base na quantidade medida de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)- benzamida contida nos meios de comunicação em comparação com a quantidade total de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1)-4-(4-metil-piperazin- 1-i1)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida contida nas cápsulas. Os resultados abaixo representam os dados médios de dissolução para duas cápsulas que foram testadas. Dissolução (%, média de 2 cápsulas preparadas de acordo com o exemplo 8) [Tempo(min) “= lo |15 |3o [45 6 [120 | % de liberação de N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4- (4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra- hidro-2H-piran-4-ilamino) 0% | 23% | 54% |78% [90% |96% benzamida de cápsulas de 200 mg preparadas de acordo com o Exemplo 8
[0564] Cápsulas de 200 mg representativas preparadas de acordo com o Exemplo 11 foram testadas sob as mesmas afecções de dissolução como acima e forneceu os seguintes resultados de dissoluo que representam a média de liberação de droga por cento (com base na quantidade medida de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1])-4-(4-metil- piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida continha nos meios de comunicação em comparação com a quantidade total de N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazina-1-i1)-2-(tetra-hidro-2H-piran- 4-ilamino)-benzamida contida nas cápsulas. Os resultados abaixo representam os dados médios de dissolução para duas cápsulas que foram testadas. Dissolução (%, média de 2 cápsulas preparadas de acordo com o exemplo 11) [Tempo(min) —=——————fo |15 [30 [45 [6 [120 | % de liberação de N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3- iI]-4-(4-metil-piperazin-1-il)- cápsulas de 200 mg preparadas de acordo com o Exemplo 11
[0565] Uma composição farmacêutica compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1- i1)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante liberaram uma quantidade maior de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4- (4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida no meio de dissolução sob afecções semelhantes e aproximadamente nos mesmos momentos medidos como uma composição farmacêutica compreendendo N-[5- (3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-2H- piran-4-ilamino)-benzamida, mas não compreendendo pelo menos um acidulante. EXEMPLO 9:
[0566] A adequabilidade de ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico e ácido tartárico em mistura com N-[5-(3,5-difluorobenzil)-
1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)- benzamida foi investigada.
[0567] Misturas em pó secas de cada ácido em uma razão de 1:1 em peso com N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1)-4-(4-metil- piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida foram preparadas. As misturas foram preparadas em duplicado para cada amostra e armazenadas em frascos abertos de vidro de 4 ml a (1) 60 *C/calor seco e (2) a 40 ºC e 75% de umidade relativa (RH). Foram incluídas amostras de controle que continham apenas N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2- (tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida.
[0568] Após 13 dias de armazenamento, observou-se que as misturas que compreendem de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]- 4-(4--metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida e tartárico, cítrico, e ácido maleico a 40 ºC e 75% de HR tinha estado liquefeito parcialmente ou completamente. Em contraste, a mistura que compreende ácido fumárico e N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazina-1-i1)-2- (tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida e as amostras de controle permaneceram secas a 40 ºC e 75% de RH permaneceram secas. Todas as amostras de mistura e as amostras de controle armazenadas nas afecções de 60 ºC e calor seco permaneceram em pó seco.
[0569] As amostras de compatibilidade excipiente e controles foram analisadas por cromatografia de alta performance líquida (HPLC) após três meses de armazenamento em ambas as afecções para avaliar a pureza e a degradação de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil- piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida. As análises de rastreio da HPLC foram realizadas em um Agilent 1100 LC, equipado com o Agilent Diode Arrector Detector e o Chemstation Software, usando as condições encontradas na tabela abaixo.
Waters SunFire!y C18, 3,5 um, 150 x Coluna: 4,6 mm, parte no. 186002554, ou equivalente. 303 nM para e N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4- Comprimentos de onda de detecção: | metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-2H- piran-4-ilamino) benzamida e substâncias relacionadas . emperatura ambiente amostra: A: 70% de água: 30% de acetonitrila, 0,1% de ácido trifluoroacético (TFA) Fases móveis: vv B: 30% de água: 70% de acetonitrila, 0,1% de TFA v/v Programa de gradiente o | BA Bo | o Ba eg | BB ie | 150
[0570] Os resultados, conforme medido por meio de HPLC encontram-se abaixo.
Impureza % dej|mais Impureza mais Amostra | Condição pureza | abundante | abundante (% de UV (retenção | área) relativa Ácido 40 ºC/75% RH 99,1% 0,16% tartárico | Calor Seco de 60 ºC | 99,4% 0,13% Ácido — | 40 ºC/75% RH 98,6% 0,14% cítrico — | Calor Seco de 60 ºC | 98,3% 0,45% Ácido 40 *C/75% RH 44,6% 51,3% maleico | Calor Seco de 60 ºC | 80,4% 11,4% Ácido — [40 ºC/75% RH 98,0% fumárico | Calor Seco de 60 ºC | 99,2% 0,18% Controle [40 C/75% RH 99,2% 0,13% Calor Seco de 60 ºC | 99,3% 0,13%
[0571] A mistura de ácido maleico e de N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol|-3-il1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-2H-piran- 4-ilamino)-benzamida mostrou baixa estabilidade química, pois foi observada degradação em ambas as condições de armazenamento. A compatibilidade de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro- 2H-piran-4-ilamino)-benzamida e o ácido cítrico apresentaram apenas discretos aumentos nas impurezas nas duas afecções de armazenamento. Foi observado um aumento na impureza em 0,85 RRT para a amostra de ácido fumárico (1,3% vs. 0,13% para o controle) armazenado na afecção 40 º*C/75% RH, enquanto a amostra armazenada a 60 ºC apresentou apenas um ligeiro aumento nas impurezas em comparação com o controle. A mistura de ácido tartárico e N-[5- (3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-2H- pirano-4-ilamino)-benzamida mostrou excelente estabilidade química com nenhum ou muito pouco aumento nos níveis de impureza.
[0572] Embora a mistura de N-[5-(3,5-difluorobenzil)- 1H-indazol-3-i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)- benzamida e ácido tartárico apresentaram estabilidade química aceitável; a mistura demonstrou instabilidade física inaceitável devido à absorção de umidade. Em contraste, a mistura de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4- (4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida e ácido fumárico não demonstraram higroscopicidade e mantiveram e mantiveram um nível aceitável de estabilidade química.
EXEMPLO 10 (DORAVANTE, REFERIDO COMO COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA “F2”)
[0573] Uma composição farmacêutica compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1- i1)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida e ácido fumárico foram preparados como se segue.
Quantidade Quantidade Componente por cápsula por lote (g) (mg) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4- metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4- 200,0 128,00 ilamino)-benzamida Ácido fumárico, NF 32,00 Amido pré-gelatinizado 44,80 125,5 80,32 Dióxido de silício coloidal, NF Estearato de magnésio Mota 45006 — 2880
[0574] A N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4- (4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida foi peneirado através de uma peneira de malha 60 e foi transferido para o recipiente de mistura em lote. O ácido fumárico foi moído em um moinho de bolas a 30 rotações por segundo durante cerca de 2 minutos, peneirado através de uma peneira de malha 60 e depois transferido para o recipiente de mistura em lote. À mistura de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-11])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2- (tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida e o ácido fumárico foram misturados à mão por cerca de um minuto, após o que o amido pré-gelatinizado, dióxido de silício coloidal e metade da quantidade de manitol necessário foram adicionados ao recipiente do lote. A mistura resultante foi misturada à mão durante cerca de um minuto. O estearato de magnésio e o manitol foram pré-misturados através de uma peneira de malha 40 e depois combinados com os materiais no recipiente de mistura em lote. A mistura final foi misturada à mão durante aproximadamente minutos.
[0575] A mistura resultante encheram-se invólucros de cápsulas de gelatina, branco opaco, tamanho nº 00. O corpo e a tampa das cápsulas foram separados, os corpos da cápsula foram colocados em um dispositivo de cápsula, garantindo que a parte superior do corpo da cápsula estivesse nivelada com a superfície do dispositivo de enchimento, movendo o espaçador do dispositivo. A mistura de pó foi vertida sobre a superfície do dispositivo de enchimento, enchendo volumetricamente o corpo das cápsulas e raspando o excesso de pó uniformemente até que todos os corpos da cápsula estejam cheios. O pó foi firmemente comprimido nas conchas uma vez usando uma calcadeira. Foi adicionada uma mistura de pó adicional para encher o restante da cápsula e qualquer excesso de pó foi raspado. Os procedimentos de compactação, preenchimento e raspagem foram repetidos para cada cápsula até que o peso de preenchimento da cápsula desejado fosse alcançado. As cápsulas cheias foram coletadas em uma peneira de malha 10 e foram removidas a poeira, agitando-as levemente.
[0576] Os limites de aceitação gama de peso de cápsula cheia foram fixados em 93% a 107%. O peso médio das cápsulas vazias da cápsula foi de 119,4 mg. O limite de baixo peso da cápsula foi estabelecido em (0,93 x 450 mg) + 119,4 mg = 538 mg. O limite elevado de peso da cápsula foi estabelecido em (1,07 x 450 mg) + 119,4 mg = 601 mg. Somente as cápsulas que atingiram os limites de peso foram usadas no estudo descrito no Exemplo
12.
EXEMPLO 11 (DORAVANTE, REFERIDO COMO COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA “F1”)
[0577] Cápsulas duras de gelatina compreendendo 50 mg, 100 mg, e 200 mg de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1])-4-(4-metil- piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida, mas não compreendendo pelo menos um acidulante, é preparada como se segue.
[0578] As quantidades requeridas de ingrediente ativo e excipientes são pesadas para a área de distribuição do armazém. O peso de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra- hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida e o manitol são ajustados de acordo com a potência desejada ativa da forma de dosagem. (1) Pré-mistura manual de N-[5- (3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-2H- piran-4-ilamino)-benzamida e dióxido de silício coloidal em um saco de polietileno (PE). (2) A mistura resultante da etapa 1 é passada através de uma peneira de peneira de 0,500 mm, juntamente com uma porção de amido pré- gelatinizado e manitol e os materiais resultantes são coletados em um misturador. (3) A mistura resultante da etapa 2 é ainda misturada durante cerca de 20 minutos a 20 a 25 rpm. (4) O amido pré-gelatinizado e o estearato de magnésio são pré-misturados e passam por uma peneira de tamanho de tela de 0,500 mm. (5) O material da etapa 4 é misturado com os materiais da etapa 3 e misturado por cerca de 20 minutos a 20 a 25 rpm. (6) A mistura resultante da etapa 5 é enchida em cápsulas de gelatina dura utilizando uma máquina de enchimento de cápsulas automática. Formulações representativas de cápsulas compreendendo 50 mg, 100 mg ou 200 mg de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)- benzamida é mostrada abaixo.
[0579] A formulação de lote representativo de cápsula de 50 mg (50 mg F1)
Fórmula de lote | Quantidade — por Componentes Função 50 mg (6.000 | cápsula cápsulas) 50 mg N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1]-4-(4- Ingrediente metil-piperazin-1-11)-2- | ativo 3009 so mg (tetra-hidro-2H-piran- 4-ilamino)-benzamida 255,00 g 42,50 mg Amido Prê" | Enchimento 102,75g 17,125 mg gelatinizado Dióxido — de > silício) cigant 10,50 g 1,750 mg coloidal Estearato de Lubrificante 6,759 1,125 mg magnésio 675,00 g 112,50 mg
[0580] A formulação de lote representativo de cápsula de 100 mg (100 mg F1) Fórmula de lote | Quantidade por Componentes Função 100 mg (3.600 | cápsula cápsulas 100 mg N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1)-4-(4- Ingrediente metil-piperazin-1-i1)-2- | ativo 360,0 g 100,00 mg (tetra-hidro-2H-piran- 4-ilamino)-benzamida 306,00 g 85,00 mg Amido Pré” | Enchimento — | 123,30 g 34,25 mg gelatinizado Dióxido de silício ; Estearato de || pprificante —|8,109g 2,25 mg magnésio 810,00 g 225,00 mg
[0581] A formulação de lote representativo de cápsula de 200 mg (200 mg F1)
Fórmula de lote | Quantidade — por Componentes Função 200 mg (4.100 | cápsula cápsulas) 200 mg N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1]-4-(4- ; metil-piperazin-1-i1)-2- Ingrediente 820,00 g 200,00 mg (tetra-hidro-2H-piran- 4-ilamino)-benzamida 697,00 g 170,00 mg Amido. Pré” | Enchimento — | 280,85 g 68,50 mg gelatinizado Dióxido de silício ; Estearato 9 | pubrificante =| 18,459 4,50 mg magnésio 1845,00 g 450,00 mg EXEMPLO 12: ESTUDO FARMACOCINÉTICO COMPARATIVO DAS FORMULAÇÕES F1 E F2
[0582] Um estudo comparativo farmacocinético em sujeitos humanos saudáveis foi conduzido comparando uma força de dosagem de 200 mg de composição F1 farmacêutica (tal como descrito no Exemplo 11) com um 200 mg de composição de dosagem farmacêutica F2 (como descrito no exemplo 10).
[0583] Composições farmacêuticas F1 e F2, e juntamente com o lansoprazol, foram administrados por via oral com cerca de 240 ml de água, de acordo com o esquema de aleatorizao. O lansoprazol foi administrado como cápsulas de liberação retardada de 30 mg de lansoprazol.
[0584] Os sujeitos foram distribuídos aleatoriamente em dois grupos, A e B. Os períodos 1 e 2 foram conduzidos como um estudo cruzado, em condições de jejum, onde todos os indivíduos receberam F1 e F2. No período 3, os indivíduos receberam a mesma formulação de N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-2H-piran- 4-ilamino)-benzamida, conforme recebida no Período 2, mas sob condições de alimentação. Um resumo representativo dos períodos 1, 2 e 3 e as composições farmacêuticas que os indivíduos dos grupos A e B receberão em cada período é encontrado abaixo.
ejum ejum alimentado B | RR | im
[0585] Em cada período, várias doses diárias orais de lansoprazol foram administradas durante 9 dias consecutivos, com uma dose oral única de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-il)- 2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida administrada concomitantemente no dia 4 em condições de jejum (Períodos 1 e 2) ou alimentada (Período 3). Amostragem de PK para N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol|-3-i1]-4-(4-metil- piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida e seu metabólito, M5, foram realizados por 120 horas após administração de N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-2H-piran- 4-ilamino)-benzamida.
[0586] O período de lavagem foi, pelo menos, 8 dias entre cada dose de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin- 1-i1)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida.
[0587] A fim de assegurar um painel completo dos sujeitos (até 24 indivíduos em cada parte estudo), antes de dosagem de N-[5- (3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-2H- piran-4-ilamino)-benzamida no dia 4, sujeitos, incluindo períodos de espera (3 sujeitos de substituição em cada dosagem grupo responsável por possíveis desistências após as avaliações de segurança no dia 3) receberam uma dose de lansoprazol nos dias 1 a 3. A administração de lansoprazol nos dias 1 a 9 foi realizada pela manhã, aproximadamente 1,5 horas antes da administração de F1 ou F2 na hora O no dia 4.
[0588] Os sujeitos foram randomizados e receberam 3 de 4 tratamentos em uma das seguintes sequências: ABD ou BAC (ou seja, os períodos 1 e 2, foram conduzidos como um desenho cruzado sob jejum afecções [Tratamentos A e BJ). No período 3, os indivíduos receberam a mesma formulação de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)- 2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida, conforme recebida no Período 2, mas sob condições de alimentação [Tratamento C ou DJ). Cada sujeito recebeu cada um dos 3 tratamentos designados em uma ocasião.
[0589] Tratamentos A e C utilizaram cápsulas de 200 mg força F1.
[0590] Tratamentos B e D utilizaram cápsulas de 200 mg F2.
[0591] Tratamentos A, B, C e D foram os seguintes:
[0592] Tratamento A: 30 mg de lansoprazol (1 x 30 mg), durante 9 dias consecutivos (dentro de + 1 hora de dosagem tempo no dia 1), com 800 mg de F1 (4 x 200 mg cápsulas) administradas em jejum 1,5 horas após a administração de lansoprazol no dia 4.
[0593] Tratamento B: 30 mg de lansoprazol (1 x 30 mg), durante 9 dias consecutivos (dentro de + 1 hora de dosagem tempo no dia 1), com 800 mg de F2 (4 x 200 mg cápsulas) administradas em condições de jejum 1,5 horas após a administração de lansoprazol no dia 4.
[0594] Tratamento C: 30 mg de lansoprazol (1 x 30 mg), durante 9 dias consecutivos (dentro de + 1 hora de dosagem tempo no dia 1), com 800 mg de F1 (4 x 200 cápsulas de mg) administradas 30 minutos após o início de um café da manhã com alto teor de gordura no dia 4. No dia 4, o lansoprazol foi administrado aproximadamente 1 hora antes do início da refeição rica em gordura.
[0595] Tratamento D: 30 mg de lansoprazol (1 x 30 mg) no seguimento de um jejum durante a noite, durante 9 dias (dentro de + 1 hora de dosagem tempo no dia 1), com 800 mg de F2 (4 x 200 mg cápsulas)
administrados 30 minutos após o início de um café da manhã com alto teor de gordura no dia 4. No dia 4, o lansoprazol foi administrado aproximadamente 1 hora antes do início da refeição rica em gordura.
[0596] Para todos os procedimentos programados de pós dosagem de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1- i1)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino) benzamida, os pontos de tempo foram relativos ao tempo de dosagem de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida (isto é, hora O no dia 4).
[0597] Para todos os sujeitos, as amostras de sangue foram recolhidas em tubos de colheita de sangue contendo heparina de sódio em pontos de tempo regulares. Os pontos de tempo de amostragem foram relativos ao tempo de dosagem de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida (isto é, hora O no dia 4). A amostragem de sangue para medições farmacocinéticas foi agendada para os seguintes tempos (em horas) (todos os momentos foram medidos em relação a dosagem de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4- (4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida, ou seja, hora O no dia 4 do estudo): 0, 0,5, 1, 2, 3,4, 5, 6, 8, 12, 24, 36, 48, 72, 96 e 120.
[0598] Amostras de plasma dos sujeitos foram analisadas para a presença de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol|-3-i1)-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida e um metabólito da N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-il)- 2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida = usando — métodos — analíticos conhecidos dos versados na técnica.
[0599] Todos os sujeitos que receberam pelo menos uma dose de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)- 2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida e possuíam dados de PK avaliáveis que compunham a população de PK e foram utilizados para todas as análises de PK. Os seguintes parâmetros de PK foram calculados para N-[5-(3,5-
difluorobenzil)-1H-indazol|-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-2H-piran- 4-ilamino)-benzamida no plasma, conforme apropriado: AUCo+, AUCo-int, extrap de % de AUC, Cmax, Tmax, t/2, CL/F e VZ/F.
[0600] Os parâmetros farmacocinéticos AUCot, AUCo-nt e a Cmax para a N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil- piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida foi analisada usando o modelo de análise de variância (ANOVA) para calcular a razão média geométrica dos mínimos quadrados (LSM) usando dados naturais transformados por log. Um intervalo de confiança de 90% (IC) foi construído em torno da razão da média geométrica para os três parâmetros de PK para N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-2H-piran- 4-ilamino)-benzamida.
[0601] Formulação F1 foi utilizada como referência para todas as análises de biodisponibilidade relativa. A dosagem em jejum foi usada como referência para a análise do efeito alimentar. As seguintes avaliações foram feitas: (1) a biodisponibilidade relativa de N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol|-3-il1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-2H-piran- 4-ilamino)-benzamida em duas formulações em condições de jejum foram avaliadas comparando o Tratamento B versus o Tratamento A; e (2) o efeito dos alimentos em cada uma das duas formulações F1 e F2 de N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-tetra-hidro-2H-piran-4- ilamino)-benzamida foi avaliado comparando-se (a) para F1, tratamento C versus tratamento A (dentro da mesma sequência de tratamento) e (b) para F2, tratamento D versus Tratamento B (dentro da mesma sequência de tratamento).
[0602] Os resultados do estudo são mostrados nas tabelas abaixo. Todos os valores, exceto Tmax, São relatados como o valor médio (% de CV). Os valores de Tmax são relatados como o valor mediano e o intervalo. Por exemplo, para a formulação F1, a Tmax média para 23 indivíduos em jejum foi de cerca de 5 horas, com um intervalo de cerca de 2 horas a cerca de 8 horas.
Formulação F1 Formulação F2 Tm | Cm à AU t Tm | Cm e AU t Perí | Alim axé la 17º dE [MP] lada [7 lc. |? odo |ento N 7 * (n (NM (n | (NM | (NM Mm ME 6] fm ia Ph [1 |O Mé 5 62 [9.3 |26. |29 5 2.1 [28. |59. |25 ; dia 3 90 |700 |7 10 [900 [600 |,2 182) 712 2 e m 3 10 67 4 24, |31, |29 de a |; 108 9 a |24 3 3 8 Cv 8 ' 6 ' Formulação F1 Formulação F2
AU AU Perí | Alime Tm) [co JA lt | Tr Sm o, [ADE | tu odo | nto ax lax 24 e 2 NENE 24 E 2 (n | (NM | (NM | (h (n (NM | (NM |(h Mm ch MIM :m hn Mé 5 63 [8.7 |[26. |33 5 2.0 /30. [68.8 [29 dia 1 7 |60 [6001 1 80 [800/00 |,2 2 |Jeium 1% 7/2 84 89, |84, 86 2) 121,|21, 17 de | a g'j2' [6 [al | 4 [7 120%], Cv 8 ' 6 ' Mé 2.5 /37. |88. |28 2.5 40. [102. 27 dia 50 |300 [600 | 1 60 | 400 | 000 3 Alime % 1|/(5 1)/(5 ntado de 1ja |35, 30 32, |26/2 a |/20,/19, 28,3 1215 6 8 12/1 |5 ' cv ) )
[0603] Análise adicional foi realizado para avaliar fixa de dosagem por peso corporal, a dosagem ou ajustado com base na área de superfície corporal. Na dose fixa de 800 mg, um total de 23 sujeitos saudáveis foi avaliado com pesos corporais variando de 55 a 106 kg (mediana 74 kg) e BSA variando de 1,57 a 2,28 mg/m? (mediana 1,79 mg/m?). Exposição total de N-[5- (3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-2H-
piran-4-ilamino)-benzamida não se correlacionou com o peso corporal ou a área de superfície corporal, sugerindo a viabilidade de dosagem fixa.
EXEMPLO 13: (REFERIDO AQUI COMO “F2A”)
[0604] Uma composição farmacêutica compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1- i1)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida e cloridrato de betaína foram preparados como se segue.
Quantidade alvo por Cc unidade de Peso alvo Peso real omponente dosagem por lote (g) | por lote (g) (mg) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1- i)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4- 200,0 22222 — [22223 ilamino)-benzamida Cloridrato de betaína 82,00 91,11 91,11 124,00 137,78 137,78 Amido pré-gelatinizado, NF (Amido 1500) 35,00 38,89 38,89 Dióxido de silício coloidal Estearato de magnésio, NF 450,00 500,00 500,01
[0605] A N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1)-4- (4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida foi peneirado através de uma peneira de malha 60 e foi transferido para o recipiente de mistura em lote. O cloridrato de betaína foi moído com um almofariz e pilão, peneirado através de uma peneira de malha 60 e depois transferido para o recipiente de mistura em lote. A mistura de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol- 3-i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida e o cloridrato de betaína foram misturados à mão por cerca de um minuto, após o que o amido pré-gelatinizado, dióxido de silício coloidal e metade da quantidade de isomalte necessário foram adicionados ao recipiente do lote. A mistura resultante foi misturada à mão durante cerca de um minuto. O estearato de magnésio e o restante isomalte foram pré-misturados através de uma peneira de malha 40 e depois combinados com materiais no recipiente de mistura em lote. A mistura final foi misturada à mão durante aproximadamente 5 minutos.
[0606] A mistura resultante encheram-se invólucros de cápsulas de gelatina, branco opaco, tamanho nº 00. O corpo e a tampa das cápsulas foram separados, os corpos da cápsula foram colocados em um dispositivo de cápsula, garantindo que a parte superior do corpo da cápsula estivesse nivelada com a superfície do dispositivo de enchimento, movendo o espaçador do dispositivo. A mistura de pó foi vertida sobre a superfície do dispositivo de enchimento, enchendo volumetricamente o corpo das cápsulas e raspando o excesso de pó uniformemente até que todos os corpos da cápsula estejam cheios. O pó foi firmemente comprimido nas conchas uma vez usando uma calcadeira. Foi adicionada uma mistura de pó adicional para encher o restante da cápsula e qualquer excesso de pó foi raspado. Os procedimentos de compactação, preenchimento e raspagem foram repetidos para cada cápsula até que o peso de preenchimento da cápsula desejado fosse alcançado. As cápsulas cheias foram coletadas em uma peneira de malha 10 e foram removidas a poeira, agitando-as levemente.
[0607] Os limites de aceitação de faixa de peso de cápsula cheia foram fixados em 93% a 107%. O peso médio das cápsulas vazias da cápsula foi de 119,4 mg. O limite de baixo peso da cápsula foi estabelecido em (0,93 x 450 mg) + 119,4 mg = 538 mg. O limite elevado de peso da cápsula foi estabelecido em (1,07 x 450 mg) + 119,4 mg = 601 mg. Apenas as cápsulas que atingiram os limites de peso foram usadas em estudos subsequentes.
EXEMPLO 14: ESTUDO FARMACOCINÉTICO COMPARATIVO DE F2A
[0608] Um estudo comparativo farmacocinético em sujeitos saudáveis, humanos foi conduzida comparando uma dose única de F2A com ou sem o lansoprazol PPI para determinar os efeitos, se houver, do PPI.
[0609] A composição farmacêutica F2A foi administrada oralmente a uma dosagem de 800 mg (quatro cápsulas de 200 mg F2A) com aproximadamente 240 ml de água para indivíduos saudáveis em condições de jejum. Os sujeitos foram randomizados em dois grupos, E e F. Os períodos 1 e 2 foram conduzidos como delineamento cruzado em condições de jejum, onde todos os indivíduos receberam F2A em condições de jejum, mas no período 1 o grupo A foi administrado com lansoprazol e o grupo B não foi administrado lansoprazol. No período 2, o grupo A não recebeu lansoprazol e o grupo B recebeu lansoprazol. No período 3, os sujeitos continuaram o mesmo tratamento do período 2, mas sob condições de alimentação. Um resumo representativo dos períodos 1, 2e 3 e as composições farmacêuticas que os indivíduos dos grupos A e B receberão em cada período é encontrado abaixo.
[0610] Os sujeitos foram randomizados e receberam 3 de 4 tratamentos em uma das seguintes sequências: EFH ou FEG (ou seja, os períodos 1 e 2, foram conduzidos como um desenho cruzado sob jejum afecções [Tratamentos E e F]). No período 3, os indivíduos receberam o mesmo formulação de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-il)- 2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida, conforme recebida no Período 2, mas sob condições de alimentação [Tratamento G ou HJ). Cada sujeito recebeu cada um dos 3 tratamentos designados em uma ocasião.
[0611] Tratamento E: 800 mg de F2A (4 x 200 mg, cápsulas), sob condições de jejum no dia 4.
[0612] Tratamento F: 30 mg de lansoprazo! (1 x 30 mg) durante 8 dias consecutivos (dentro de + 1 hora de dosagem tempo no dia 1), com 800 mg F2A (4 x 200 mg cápsulas) administradas em condições de jejum 1,5 horas após a administração de lansoprazol no Dia 4.
[0613] Tratamento G: 800 mg F2A (4 x 200 mg, cápsulas), administrada 30 minutos após o início de um pequeno almoço com elevado teor de gordura no Dia 4.
[0614] Tratamento H: 30 mg de lansoprazol (1 x 30 mg) durante 9 dias consecutivos (dentro de + 1 hora de dosagem tempo no dia 1), com 800 mg F2A (4 x 200 mg cápsulas) administradas 30 minutos após o início de um café da manhã com alto teor de gordura no dia 4. No dia 4, o lansoprazol é administrado aproximadamente 1 hora antes do início da refeição rica em gordura.
sujeitos jejum) jejum) (alimentado) lansoprazol lansoprazol lansoprazo| lansoprazol lansoprazo| lansoprazo|
[0615] Em cada período, até 12 dos 24 indivíduos receberam doses de lansoprazol, que foram administradas para determinar o efeito do PPI com base no esquema acima, com uma dose oral única de N-[5- (3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-2H- piran-4-ilamino)-benzamida administrada concomitantemente no dia 4 de cada período, em condições de jejum (períodos 1 e 2) ou de alimentação (período 3). Amostragem farmacocinética plasmática de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol- 3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida e seu metabólito, M5, foram realizados por 120 horas após a administração de N-[5- (3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-2H- piran-4-ilamino)-benzamida.
[0616] O período de lavagem foi, pelo menos, 8 dias entre cada dose de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin- 1-i1)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida.
[0617] O período de lavagem foi, pelo menos, 8 dias entre cada dose de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin- 1-i1)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida.
[0618] Para todos os procedimentos programados de pós dosagem de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1- i1)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino) benzamida, os pontos de tempo foram relativos ao tempo de dosagem de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida (isto é, hora O no dia 4).
[0619] Para todos os sujeitos, 16 mg de ondansetron é administrada sem água no dia 4 de cada período anterior a dosagem de N-[5- (3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-2H- piran-4-ilamino)benzamida, como uma medida antiemética profilática.
[0620] Para todos os sujeitos, as amostras de sangue foram recolhidas em tubos de colheita de sangue contendo heparina de sódio em pontos de tempo regulares. Os pontos de tempo de amostragem foram relativos ao tempo de dosagem de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida (isto é, hora O no dia 4). A amostragem de sangue para medições farmacocinéticas foi agendada para os seguintes tempos (em horas) (todos os momentos foram medidos em relação a dosagem de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4- (4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida, ou seja, hora O no dia 4 do estudo): 0, 0,5, 1, 2, 3,4, 5, 6, 8, 12, 24, 36, 48, 72, 96 e 120.
[0621] As amostras de plasma individuais foram analisados para a presença de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol|-3-i1)-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida e um metabólito da N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-il)- 2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida — usando — métodos — analíticos conhecidos dos versados na técnica.
[0622] Todos os sujeitos que receberam pelo menos uma dose de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)- 2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida e possuíam dados de PK avaliáveis que compunham a população de PK e foram utilizados para todas as análises de PK. Os seguintes parâmetros de PK foram calculados para N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol|-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-2H-piran- 4-ilamino)-benzamida no plasma, conforme apropriado: AUCo+, AUCo-int, extrap de % de AUC, Cmax, Tmax, t/2, CL/F e VzZ/F.
[0623] A parâmetros farmacocinéticos AUCo+, AUCo- int e a Cmax para a N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1 H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin- 1-i1)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida foi analisada usando o modelo de análise de variância (ANOVA) para calcular a razão média geométrica dos mínimos quadrados (LSM) usando dados naturais transformados em log. Um intervalo de confiança de 90% (IC) foi construído em torno da razão da média geométrica para os três parâmetros de PK para N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)- benzamida. A formulação 2A foi usada como referência para todas as análises de biodisponibilidade relativa.
[0624] Os resultados do estudo são mostrados nas tabelas abaixo. Todos os valores, exceto Tmax, são relatados como o valor médio (% de CV). Os valores de Tmax são relatados como o valor mediano e o intervalo. Desse lt Cm —[AUC- |
[0625] Em seguida de uma dose única de F2A a 800 mg (4 x 200 mg cápsulas F2A) a indivíduos saudáveis em condições de jejum, F2A foi prontamente absorvida, com F2A detectável em circulação em 0,5 hora pós- dose e atingindo a Tmax média em 4,5 horas com lansoprazol e 5 horas sem lansoprazol. A meia-vida média terminal (t12) foi de aproximadamente 24 horas, suportando um regime de dosagem uma vez ao dia. A Figura 1 representa uma ilustração gráfica comparando o efeito do lansoprazol. Como visto na Figura 1, e como mostrado na tabela acima, um efeito claro de PPI é observado ao usar
F2A com lansoprazol| em condições de jejum, onde a AUC« é aproximadamente 67% maior sem lansoprazol.
[0626] Além de comparar os efeitos de lansoprazol, o estudo anterior foi utilizado para determinar o efeito dos alimentos com tratamento F2A comparando Período 2 com Período 3 para cada grupo de tratamento. O grupo A não recebeu lansoprazol em condições de jejum no Período 2 e nenhum lansoprazol em condições de alimentação no Período 3. À tabela abaixo mostra o efeito dos alimentos sem lansoprazol. Veja também a Figura 2 e Figura 3.
Po [semPP PR lSemPPI [Pp
[0627] Os dados indicam que quando F2A é administrado sem o lansoprazol, o AUC«- é aproximadamente 25% maior em afecções alimentados em comparação com condições de jejum. Além disso, a diferença individual de AUC- foi até 2,5 vezes maior nas condições de alimentação em comparação com as condições de jejum (Figura 2).
[0628] O efeito da coadministração de PPI foi também avaliado para a formulação F2A. A exposição média ao estado estacionário de F2A foi aproximadamente 40% menor nos indivíduos que receberam coadministração de um PPI, em comparação aos indivíduos que receberam F2A isoladamente. A tabela abaixo resume o efeito da coadministração de PPI na exposição ao F2A em indivíduos saudáveis em condições de jejum.
: PPI PPI PP| LCmax(nm) [22 [1439 2609 [55 ——————jag 6 || NETTO ao fara fee jo ls os |
[0629] O efeito dos alimentos foi também avaliado para a formulação F2A, ambos com e sem coadministração de um PPI. Sem PPI, foi observado um efeito alimentar mínimo, com uma razão média geométrica de 131% para alimentação/jejum. Com a administração concomitante de um PPI, foi observada uma média geométrica mais alta de 213% em relação à alimentação/jejum. No entanto, a diferença no efeito dos alimentos foi significativamente reduzida em comparação com um estudo semelhante da formulação F1 (-4X), como resumido na tabela abaixo. e guina o 2, EE S Tan o m) r or co fim Joe nero re rm PP Nena 1º Jens 12 as J1so Jaco
[0630] Em resumo, formulação F2A muito reduzida a variabilidade inter-sujeitos e o efeito dos alimentos em comparação com a formulação de F1. Além disso, a coadministração de um PPI com a formulação F2A resulta em uma redução de 40% da exposição a F2A.
[0631] Os dados também mostram que, quando F2A é administrado com lansoprazole, a AUC- é aproximadamente 80% maior sob condições de alimentação, em comparação com condições de jejum. A diferença individual de AUC- pode ser até 3 vezes maior em condições de alimentação em comparação com condições de jejum, como é mostrado na Figura 3.
[0632] Os resultados completos do estudo são mostrados nas tabelas abaixo. Todos os valores, exceto Tmax, são relatados como o valor médio (% de CV). Os valores de Tmax são relatados como o valor mediano e o intervalo. Formulação F2A sem PPI Formulação F2A com PPI
AU AU Perí | Alim Tm Ss Je [A lt] [Tr Sic. [À Jte odo | ento na da | o ala | . M) -h) | -h) |) M) ih) 1h)
2.8 [38. |71. |23 30 1.4 | 19. |35. /23 , "" |60 |300 [400 |;7 *“|90 | 000 [200 | 1 1 Jeju % 1 Z 1 G m de o a 28, 27, 132, [152 a 36, | 32, |36, |20 cv 5 8 |3 1 5 5 1 15 4 6 40 2.5 34. |61. /23 5.0 1.5 /22. |44. |24 , * |10 |300 [600 |,2 *"|20 | 200 [300 |,5 2 Jeju % 1 BG 1 G m de 2 à 16, [17, [23, [120 a 24, 26, |31, |18 cv 5 2 | 8 1 6 8 2 6 8 40 2.6 [36. |66. /23 45 1.5 | 20. |39. /23 *"|70 1100 [000 | 4 *"" |OO |400 [400 |,8 " Oo, 1 & 2 Jejum & 2 2 24, 23, 28, |13%? ê 30, 29, |35, |19 cv 5 o jo 8 5 6) 7 8 2 5 Formulação F2A x AUCo- |5,0 |1.520 /22.200 2 Jejum % de/|10 |B a |12 2.270 |36.600 | 95.800 [28,1 | 3 Alimentado | % de (8 a
[0633] A Figura 4 resume os dados de PK para F2A sob condições de alimentação com um PPI.
EXEMPLO 15: COMPARAÇÃO DE FORMULAÇÃO
[0634] Os dados farmacocinéticos para àa administração de formulações de F1 (composição farmacêutica compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro- 2H-piran-4-ilamino)-benzamida que não compreende pelo menos um acidulante), F2 (composição farmacêutica compreendendo N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-2H-piran- 4-ilamino)-benzamida com ácido fumárico como acidulante) e F2A (composição farmacêutica — compreendendo — N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1])-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida com ácido clorídrico betaína como acidulante) em condições de jejum ou alimentação com um PPI são comparados na tabela abaixo.
JEJUM | — ]%decomparaçãodeCV Lo em — [AUCs [Cm —[AUC- =|
26.700
2.110 59.600
1.500 39.400
ALIMENTADO | | %decomparaçãodeCV Lo emm —|AUCs Cn ——VJAUC- =|
2.550 88.600
2.560 102.000 2270 95,800
[0635] Em geral, a exposição é mais alta nas condições de alimentação e o alto teor de gordura é melhor do que as afecções de média gordura. Além disso, a exposição é maior sem a administração de um PPI. Tanto o F2 como o F2A melhoraram a variabilidade interindividual significativamente em comparação com F1 em doses rápidas na presença de um PPI, e as tendências de exposição são mais altas para F2A do que para F1, mas não para um nível estatisticamente significativo. Todas as três formulações fornecem variabilidade interindividual semelhante e exposição absoluta sob condições de alimentação, quando uma refeição com alto teor de gordura foi usada. EXEMPLO 16: COMPARAÇÕES DE DOSES
[0636] Os parâmetros farmacocinéticos foram avaliados quanto à dose com a alimentação para a formulação seguinte F1 dosagem contínua de F1 em doses de 100, 200, 400, e 800 mg/m2/dia. Como mostrado na tabela abaixo, F1 exposição (AUC e Cmax) aumentaram com a dose em uma forma proporcional à dose entre 100 mg/m? e 400 mg/m?. À exposição apresentou uma tendência aproximadamente duas vezes maior em comparação com o dia 1 em cada nível de dose. A 800 mg/m?, a exposição de F1 é comparável à dosagem de 400 mg/m? e mostrou acúmulo semelhante no dia 14. A menor exposição foi observada no dia 28 em comparação ao dia 14, provavelmente devido a uma combinação de variáveis de pesquisa. [000 Toa To sumo Trasio Jon [955 14d Média e T.500 100 % de CV mg/m? 1.140 20.400 | | J%deCv 11 |5 |Méda 6 [1450 21.000 200 | | J%decv mam? j|28 [5 [Média [4 [2120 33.600 | | J%deCv
2.730 41300” 400 PA] %deCV mg/m? 4,400 89400º | | j%deCV 1 [8 Média |5 3770 53.200 LL | j%deCv 800 14 [5 Média |6 5770 101.000 mgmº | | |[%deCV
3.840 62.400 | | j%deCv à mediana e intervalo de Tmax relatados; "N = 9; “N =6; são todos a 600 mg de dosagem.
EXEMPLO 17:
[0637] Uma composição farmacêutica compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1- i1)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida e o ácido tartárico são preparados como se segue. Quantidade por | Quantidade por lote cápsula (mg g N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3- i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra- 200,0 132,0 hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida Lactose anidra, DT, NF 124,15 74,49 Hipromelose, USP (Methocel E5) 18,00 10,80 Croscarmelose de sódio, NF/EP (Ac- 11,25 6,750 Di-Sol) L) Ácido tartárico, USP/NF 80,85 53,36 Estearato de magnésio, Hyqual não bovino, NF, EP 2,250 1,350 Materiais para a etapa (b) Croscarmelose de sódio, NF/EP (Ac- 11,25 6,750 Di-Sol) Estearato de magnésio, Hyqual não bovino, NF, EP 2,250 1,350 450,0 270,0
[0638] Cada um dos componentes na tabela acima para a etapa (a) é pesado conforme estabelecido na tabela para cada lote de cápsulas. A N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2- (tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida é passada através de uma tela manual de malha 30. Cada uma das lactose, hipromelose e croscarmelose é passada através de uma tela manual de malha 20 para um recipiente. O ácido tartárico é passado através de um oscilador Frewitt com uma tela de abertura de 0,4 mm e coletado em um recipiente separado. A N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)- benzamida, lactose, hipromelose e croscarmelose e ácido tartárico são colocados em um misturador em V e a mistura é misturada por 10 minutos. O estearato de magnésio é passado através de uma peneira de malha 20 e adicionado ao misturador em V e a mistura resultante é misturada por 5 minutos. A mistura resultante é colocada em um recipiente adequado forrado com sacos de polietileno duplo. A mistura é granulada usando o Micro Compactador de Rolos TFC Lab usando uma velocidade do rolo de 2.500 rpm e uma pressão hidráulica do rolo de 500 psi até que os finos sejam minimizados. Uma peneira de malha 20 é usada para peneirar finos que são adicionados à mistura de granulação. A mistura é então passada através de um oscilador Frewitt equipado com uma tela de 0,80 mm.
[0639] A croscarmelose e o estearato de magnésio na tabela acima para a etapa (b) são pesadas e passadas através de uma peneira de malha 20. A mistura do passo (a) acima é adicionada a um misturador em V juntamente com a croscarmelose extra-granular e misturada por 10 minutos. O estearato de magnésio é então adicionado à mistura e a mistura resultante é misturada em um misturador em V por 5 minutos.
[0640] Aproximadamente 450 mg da mistura da etapa (b) são preenchidos em cápsulas de cápsulas de gelatina ou cápsulas de cápsulas de HPMC e as cápsulas resultantes são removidas a poeira manualmente, conforme necessário.
EXEMPLO 18:
[0641] Uma composição farmacêutica compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1- iI)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida e ácido tartárico são preparados utilizando os ingredientes nas quantidades listadas abaixo e de acordo com um procedimento semelhante ao divulgado no Exemplo 17, exceto que o Micro Compactador de Rolos TFC Lab foi usado na etapa (a) foi ajustado a uma velocidade de 2.500 rpm e uma pressão hidráulica de 750 psi, e o oscilador Frewitt usado na etapa (a) foi equipado com uma tela de 0,80 mm.
Quantidade — por | Quantidade — por Materiais para a etapa (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol- 3-i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra- | 200,0 132,0 hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida Celulose Microcristalina Silicificada (Prosolv SMCC 90) 124,15 14,49 Hipromelose, USP (Methocel E5 18,00 10,80 Croscammelose de sódio, NF/EP (Ac- 11,25 6,750 L) Ácido tartárico, USP/NF 80,85 48,51 Estearato de magnésio, Hyqual não bovino, NF, EP 2,250 1,350 Materiais para a etapa (b) Croscarmelose de sódio, NF/EP (Ac- 11,25 6,750 Di-Sol) Estearato de magnésio, Hyqual não bovino, NF, EP 2,250 1,350 450,0 270,0 EXEMPLO 19:
[0642] Uma composição farmacêutica compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1- iI)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida e ácido tartárico são preparados utilizando os ingredientes nas quantidades listadas abaixo e de acordo com um procedimento semelhante ao divulgado no Exemplo 17, exceto que, exceto que o Micro Compactador TFC Lab de Rolos foi usado na etapa (a) foi ajustado a uma velocidade de 2.500 rpm e uma pressão hidráulica de 750 psi, e o Oscilador Frewitt usado na etapa (a) foi equipado com uma tela de 0,80 mm.
Quantidade por | Quantidade — por Materiais para a etapa (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin- 1-i)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4- — | 2000 132,0 ilamino)-benzamida Mannitol, USP Pearlito| 100SD 90,00 54,00 Celulose microcristalina (Avicel PH 102) 34,15 20,49 Hipromelose, USP (Methocel E5) | 18,00 10,80 Croscarmelose de sódio, NF/EP (Ac-Di-Sol) 11,25 6,750 L) Ácido tartárico, USP/NF 80,85 48,51 Estearato de magnésio, Hyqual não bovino, NF, EP 2,250 1,350 Materiais para a etapa (b) Croscarmelose de sódio, NF/EP (Ac-Di-Sol) 11,25 6,750 Estearato de magnésio, Hyqual não bovino, NF, EP 2,250 1,350 450,0 270,0 EXEMPLO 20:
[0643] Uma composição farmacêutica compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1- iI)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida e ácido tartárico são preparados utilizando os ingredientes nas quantidades listadas abaixo e de acordo com um procedimento semelhante ao divulgado no Exemplo 17, exceto que, exceto que o TFC Lab Micro O Compactador de Rolos foi usado na etapa (a) foi ajustado a uma velocidade de 2.500 rpm e uma pressão hidráulica de 750 psi, e o Oscilador Frewitt usado na etapa (a) foi equipado com uma tela de 0,80 mm.
Quantidade por | Quantidade por Materiais para a etapa (a) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3- i1]|-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra- 200,0 132,0 hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida Fosfato Dicálcico Anidro (A-Tab) 90,00 54,00 Celulose microcristalina Avicel PH 102 34,15 20,49 Hipromelose, USP (Methocel E5 18,00 10,80 groscarmelose de sódio, NF/EP (Ac-Di- 11,25 6,750 (L) Ácido tartárico, USP/NF 80,85 48,51 Estearato de magnésio, Hyqual não bovino, NF, EP 2,250 1,350 Materiais para a etapa (b groscarmelose de sódio, NF/EP (Ac-Di- 11,25 6,750 Estearato de magnésio, Hyqual não bovino, NF, EP 2,250 1,350 450,0 270,0 EXEMPLO 21 (DORAVANTE, REFERIDO COMO COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA “F05”)
[0644] Uma composição farmacêutica compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1- i1)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida e ácido tartárico foram preparados como se segue.
Quantidade Componente % p/p por cápsula (mg) Componentes intragranulares N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4- 44,44 200,00 ilamino)-benzamida 32,44 146,00 Hidroxipropil celulose 18,00 12,50 Ácido tartárico 43,00 Estearato de magnésio Componentes extragranulares Celulose microcristalina 13,37 11,25 Dióxido de silício coloidal Estearato de magnésio 100,0 450,00
[0645] O ácido tartárico foi peneirado através de um crivo de 30-mesh. Um misturador foi carregado com a lactose, N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-2H-piran- 4-ilamino)-benzamida, hidroxipropilmetilcelulose, crospovidona intragranular e ácido tartárico peneirado e pré-misturado por 250 rotações. A mistura resultante foi peneirada através de uma peneira de malha 30. O liquidificador foi carregado com a pré-mistura peneirada, que foi então misturada por 250 rotações. O estearato de magnésio intragranular foi então peneirado através de uma peneira de malha 20 e carregado no misturador, e misturado na pré-mistura por 125 rotações. A pré-mistura resultante foi então compactada em rolo e moída através de uma tela de 0,8 mm. A celulose microcristalina, crospovidona extragranular e dióxido de silício coloidal foram então rastreados através de uma peneira de malha 20. O misturador foi carregado com a pré-mistura compactada com rolo moído e a celulose microcristalina filtrada, crospovidona extragranular e dióxido de silício coloidal e depois misturada por 250 rotações. O estearato de magnésio extragranular foi peneirado através de uma peneira de malha 20 e carregado no misturador. Todos os componentes foram misturados finalmente por 125 rotações.
[0646] A mistura resultante encheram-se invólucros de cápsulas de HPMC, branco opaco, tamanho nº 0. A mistura de pó foi colocada nas cápsulas para atingir o peso de enchimento desejado, usando um encapsulador H&K 400. As cápsulas cheias foram polidas usando um despoeirador de cápsulas, passaram por um detector de metais e passaram por um classificador de peso.
[0647] Os limites de aceitação gama de peso de enchimento foram fixados em 95% a 105%. Os limites aceitáveis do intervalo de classificação de peso foram estabelecidos em 95% a 105%. Somente as cápsulas que atingiram os limites de peso foram usadas no estudo descrito no Exemplo 24.
EXEMPLO 22 (DORAVANTE, REFERIDO COMO COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA “F06”)
[0648] Uma composição farmacêutica compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1- i1)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida e ácido tartárico foram preparados utilizando os ingredientes nas quantidades listadas abaixo e de acordo com um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 21.
Quantidade Componente % p/p por cápsula (mg) Componentes intragranulares N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4- 44,44 200,00 ilamino)-benzamida 28,89 130,00 Hidroxipropil celulose 18,00 12,50 Ácido tartárico 13,11 59,00 Estearato de magnésio Componentes extragranulares Celulose microcristalina 13,37 11,25 Dióxido de silício coloidal Estearato de magnésio 100,0 450,00
[0649] Em algumas modalidades, a composição de uma cápsula para FO6 é como se segue: Cápsula, HPMC, tamanho O, corpo : : 1 cada opaco laranja e tampa opaca laranja Dióxido de titânio 1,5202 |1,387a1,55 QSP 100 | QSP 90 a 102 FD&C Amarelo nº 6 0,5774 |0,52a0,59 QSP = Quantité Suffisante Pour" (qualidade suficiente para)
[0650] Alternativamente, um processo de fabricação para FO6 composição farmacêutica e a sua encapsulação utilizando a cápsula descrita acima é descrito no Exemplo 26.
EXEMPLO 23 (DORAVANTE, REFERIDO COMO COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA “Fo7”
[0651] Composição farmacêutica compreendendo N- [5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-
2H-piran-4-ilamino)-benzamida e ácido tartárico foram preparados utilizando os ingredientes nas quantidades listadas abaixo e de acordo com um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 21. Quantidade Componente % p/p por cápsula mg Componentes intragranulares N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4- metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4- 44,44 200,00 ilamino)-benzamida 25,33 114,00 Hidroxipropil celulose 18,00 12,50 Ácido tartárico 16,67 75,00 Estearato de magnésio Componentes extragranulares Celulose microcristalina 13,37 11,25 Dióxido de silício coloidal Estearato de magnésio 100,0 450,00 EXEMPLO 24: ESTUDO FARMACOCINÉTICO COMPARATIVO DAS FORMULAÇÕES FOS5, FO6 E FO7
[0652] Um comparativo farmacocinético estudo em sujeitos humanos saudáveis foi conduzida comparando uma força de dosagem de 600 mg da composição FOS5 farmacêutica (tal como descrito no Exemplo 20), com uma for de dosagem de 600 mg da composição FO6 farmacêutica (como descrito no Exemplo 21), com uma dose de 600 mg da composição farmacêutica FO7 (como descrito no Exemplo 22) e comparada com uma dose de 600 mg da composição farmacêutica semelhante a F2A (como descrito no Exemplo 13), exceto que o N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-il)- 2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida foi moída antes da mistura com os excipientes e encapsulando a composição farmacêutica resultante.
[0653] Composições farmacêuticas FO5, FO6, FO7, e branqueado F2A foram administrados por via oral com cerca de 240 ml de água, de acordo com o esquema de aleatorização.
[0654] Os sujeitos foram aleatorizados em quatro sequências, ABCDE, BDACF, CADBG e DCBAH. Os períodos 1, 2, 3 e 4 foram conduzidos como um projeto de cruzamento em condições de jejum, em que todos os sujeitos receberam uma dose oral única de uma das quatro formulações diferentes (FOS5, FO6, FO7 ou F2A). No período 5, os indivíduos receberam uma dose oral única de apenas uma formulação que continha N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol|-3-il1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-2H-piran- 4-ilamino)-benzamida conforme o cronograma de randomização, administrado minutos após o início de uma refeição rica em gorduras e com muitas calorias (descrita abaixo como condições de “alimentação” ou “alimentação”). Após a administração de cada dose respectiva da formulação a cada indivíduo no dia 1 de cada período, foram colhidas amostras farmacocinéticas por 120 horas após a administração, a fim de medir a quantidade de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)- benzamida e seu metabolito des-metil. No dia 1 de cada período de dosagem, foi administrada uma dose única de 16 mg de ondansetron sem água, aproximadamente 30 a 45 minutos antes da administração da respectiva formulação como um agente antiemético profilático. Doses adicionais de ondansetron foram administradas aproximadamente 8 a 12 horas após a administração da respectiva administração, a critério do investigador. Houve um período de lavagem em cada sujeito de pelo menos 9 dias entre doses das respectivas formulações.
[0655] Um resumo representante de Períodos de 1, 2,3,4 e5eas composições farmacêuticas sujeitos em cada sequência irá receber em cada período é encontrada abaixo.
Grupo de | Período 1|Período 2 Período 3 Período 4 Período 5
[0656] Tratamentos A e H utilizaram três cápsulas de 200 mg força FOS5.
[0657] Tratamentos B e G utilizaram três cápsulas de 200 mg força FO6.
[0658] Tratamentos C e F utilizaram três cápsulas de 200 mg força FO7.
[0659] Tratamentos D e E utilizaram três cápsulas de 200 mg força F2A.
[0660] Tratamentos A, B, C, D, E, F, G e H foram como se segue:
[0661] Para todos os procedimentos programados de pós dosagem de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1)-4-(4-metil-piperazin-1- i1)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino) benzamida, os pontos de tempo foram relativos ao tempo de dosagem de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol|-3-i1]-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida (isto é, hora O no dia 1).
[0662] Para todos os sujeitos, as amostras de sangue foram recolhidas em pontos de tempo regulares. Os pontos de tempo de amostragem foram relativos ao tempo de dosagem de N-[5-(3,5-difluorobenzil)- 1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)- benzamida (ou seja, hora O no dia 1). A amostragem de sangue para medições farmacocinéticas foi agendada para os seguintes tempos (em horas) (todos os momentos foram medidos em relação a dosagem de N-[5-(3,5-difluorobenzil)- 1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-
benzamida, ou seja, hora O no dia 4 do estudo): O, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 36, 48, 72, 96 e 120.
[0663] Amostras de plasma dos sujeitos foram analisadas para a presença de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol|-3-i1)-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida e o metabólito des-metil da N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2- (tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida, — utiizando — métodos analíticos conhecidos pelos versados na técnica.
[0664] Todos os sujeitos que receberam pelo menos uma dose de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)- 2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida e possuíam dados de PK avaliáveis que compunham a população de PK e foram utilizados para todas as análises de PK. Amostras de todos os sujeitos foram analisadas, mesmo que os sujeitos não concluíssem o estudo. Todos os sujeitos que cumpriram suficientemente o protocolo e exibiram um perfil de farmacocinética avaliável (por exemplo, exposição ao tratamento, disponibilidade de medições e ausência de violações graves do protocolo) foram incluídos no resumo estatístico dos parâmetros da farmacocinética. A inclusão na análise estatística de qualquer sujeito que vomitou dentro de 8 horas após a administração da respectiva formulação, ou seja, um período de tempo igual a duas vezes a média tax do entrectinibe foi avaliado no momento da análise. Além disso, no caso de lavagem insuficiente, indivíduos com uma concentração de prosa que excedeu 5% da Cmax para o tratamento sendo testado foram considerados como tendo PK inestimável e foram excluídos das estatísticas resumidas da PK e da avaliação de bioequivalência para esse tratamento. A metodologia de comparação de bioequivalência média foi usada na comparação de tratamentos recebidos pelos mesmos sujeitos. A fim de evitar confusão de dados, apenas indivíduos que tiveram PK avaliável em ambos os tratamentos de comparação foram utilizados para análise.
[0665] Os seguintes parâmetros farmacocinéticos foram calculados para a N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil- piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma, conforme apropriado: AUCo+, AUC0o-int, Cmax, Tmax.
[0666] Os parâmetros PK AUCo+, AUCo-nt e a Cmax para a N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra- hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida foi analisada usando o modelo de análise de variância (ANOVA) para calcular a razão média geométrica dos mínimos quadrados (LSM) usando dados naturais transformados em log. Um intervalo de confiança de 90% (IC) foi construído em torno da razão da média geométrica para os três parâmetros de PK para N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol|-3-i1]-4- (4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida.
[0667] Formulação F2A foi utilizada como referência para todas as análises de biodisponibilidade relativa. A dosagem em jejum foi usada como referência para a análise do efeito alimentar. As seguintes avaliações foram feitas: (1) a biodisponibilidade relativa de N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol|-3-il1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-2H-piran- 4-ilamino)-benzamida em quatro formulações em condições de jejum foram avaliadas comparando o tratamento A versus tratamento D, tratamento B versus tratamento D e tratamento C versus tratamento D; (2) o efeito dos alimentos em cada uma das quatro formulações N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol|-3-i1)-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida FO5, FO6, FO7 e F2A foram avaliadas comparando (a) FOS, tratamento A versus tratamento H (dentro da mesma sequência de tratamento), (b) para FO6, Tratamento B versus Tratamento G (dentro da mesma sequência de tratamento), (c) para FO7, Tratamento C versus Tratamento F (dentro da mesma sequência de tratamento) e (d) para F2A, Tratamento D versus Tratamento E (dentro da mesma sequência de tratamento); e (3) a biodisponibilidade relativa de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)- benzamida em quatro formulações sob condições de alimentação foram avaliadas comparando o tratamento F versus tratamento E, tratamento G versus tratamento E e tratamento H versus tratamento E.
[0668] Os resultados do estudo são mostrados nas tabelas abaixo. Todos os valores são relatados como o valor médio (% de CV). Por exemplo, para a formulação FOS5, a Tmax média para 48 indivíduos em jejum foi de cerca de 3,58 horas, com um CV% de cerca de 31,4%. meme 55 [55 2505 Poe den RS sea da Po fame dam RS ai ars os
Tratament |Formulaçõe Alimento N Tmax | Cmax Aos AUC-« o Ss (h) | (nM) nM*h (nM*h) H Fo5 Atimentad de: ão o o o o , G FO6 Alimentado |2 12 3 o o o 4 de) 122 15 1179 119 Cv 9 ' F Fo7 alimentado — 12 = e o o , E F2A moido |alimentado — 12 So e o o , EXEMPLO 25 (DORAVANTE DITO COMO COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA “F06-100”)
[0669] Uma composição farmacêutica compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1- i1)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida e ácido tartárico foram preparados utilizando os ingredientes nas quantidades listadas abaixo e de acordo com um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 21.
Quantidade Componente % p/p por cápsula (mg) Componentes intragranulares N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4- 44,44 100,00 ilamino)-benzamida 28,89 65,00 Hidroxipropil celulose 400 j980 | Ácido tartárico 13,11 29,50 Estearato de magnésio Componentes extragranulares Celulose microcristalina 6,685 5,625 Dióxido de silício coloidal 0,565 Estearato de magnésio 1,125 100,0 225,00
[0670] Em algumas modalidades, a composição de uma cápsula para FO6-100 é como se segue: Cápsula, HPMC, tamanho 2, corpo opaco amarelo e tampa opaca 1 cada amarela Dióxido de titânio 1,4584 |0,83a0,98 Óxido de ferro amarelo FDA/E172 0,2307 |0,13a0,15 QSP = Quantité Suffisante Pour" (qualidade suficiente para)
[0671] Alternativamente, um processo de fabricação para a composição farmacêutica e a sua encapsulação FO6-100 utilizando a cápsula descrita acima é descrito no Exemplo 26.
EXEMPLO 26 PROCESSO DE FABRICAÇÃO DE CÁPSULAS QUE CONTÊM F06 E FO6-100
[0672] O processo de fabricação para cápsulas que contêm FO6 FO6-100 e foi dividida em quatro partes: 1) Fabricação da mistura intragranular, 2) fabricação da mistura extragranular, 3) encapsulação, e 4) embalagem da cápsula. As duas primeiras partes (fabricação da mistura intragranular e fabricação da mescla extragranular) formam o processo de mistura por granulação a seco das cápsulas FO6 e FO6-100. O processo de mistura por granulação a seco consistiu nas seguintes etapas: pré-mistura, compactação de rolos, fresagem, mistura, mistura final (lubrificação) e encapsulamento, conforme detalhado abaixo:
[0673] Fabricação da mistura intragranular:
[0674] Carregar N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol- 3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida, lactose anidra, hipromelose, ácido tartárico, crospovidona (Porção 1) em um liquidificador e misturar por aproximadamente 125 rotações. Rastrear a pré- mistura através de uma tela de malha 30.
[0675] Carregar a pré-mistuara peneirada no liquidificador e misture por aproximadamente 250 rotações. Rastrear a pré- mistura através de uma tela de malha 30.
[0676] Carregar a pré-mistura peneirada no liquidificador e misturar por aproximadamente 250 rotações adicionais.
[0677] Peneirar o estearato de magnésio (Porção 1) através de uma peneira de malha 20 e adicione ao liquidificador e misturar por 125 rotações.
[0678] Compactar a mistura para obter o material compactado.
[0679] Passar o material compactado do rolo por uma tela de 0,80 mm.
[0680] Fabricação da mistura extragranular:
[0681] Usando o rendimento do material moído, ajustar e pesar novamente as quantidades necessárias de celulose microcristalina, crospovidona (Porção 2), dióxido de silício coloidal e estearato de magnésio (Porção 2).
[0682] Rastrear a celulose microcristalina, crospovidona (parte 2), dióxido de silício coloidal e estearato de magnésio (parte 2) através de uma tela de malha 20, enquanto mantém o estearato de magnésio separado.
[0683] Carregar a Celulose Microcristalina, Crospovidona (Porção 2), Dióxido de Silício Coloidal e material moído no liquidificador e misture por aproximadamente 250 rotações.
[0684] Carregar o estearato de magnésio peneirado no liquidificador e misture por aproximadamente 125 rotações para criar a mistura final de granulação a seco.
[0685] Encapsulamento:
[0686] Encher a mistura final de granulação a seco usando o encapsulador, com monitoramento contínuo, no invólucro de cápsula HPMC tamanho O ou tamanho 2, para doses de 200 mg e 100 mg, respectivamente.
[0687] Embalagem:
[0688] Força de 100 mg (FO6-100): encher trinta cápsulas de 100 mg em um frasco de HDPE branco de 40 cm? com um recipiente de 0,5 g de dessecante, fechado com tampas brancas de 33 mm resistentes a crianças e selado a quente por indução.
[0689] 200 mg de Força (FO6): encher noventa cápsulas de 200 mg em um frasco de HDPE branco de 150 cm? com uma lata de dessecante de 2 g, fechada com cápsulas brancas de 38 mm resistentes a crianças e selada a quente por indução.
[0690] Parágrafo. A. Composição farmacêutica compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1- i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante.
[0691] Parágrafo. B. A composição farmacêutica do Parágrafo A, em que o dito pelo menos um acidulante é um acidulante orgânico.
[0692] Parágrafo C. A composição farmacêutica do Parágrafo A, em que o dito pelo menos um acidulante é selecionado a partir de ácido tartárico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico e cloridrato de betaína.
[0693] Parágrafo D. A composição farmacêutica do Parágrafo C, em que o dito pelo menos um acidulante é o ácido fumárico.
[0694] Parágrafo E. A composição farmacêutica do Parágrafo C, em que o dito ácido fumárico está em uma forma micronizada.
[0695] Parágrafo F. A composição farmacêutica do Parágrafo C, em que o dito pelo menos um acidulante é o ácido tartárico.
[0696] Parágrafo G. A composição farmacêutica do Parágrafo C, em que o dito pelo menos um acidulante é o ácido maleico.
[0697] Parágrafo H. A composição farmacêutica do Parágrafo C, em que o dito pelo menos um acidulante é ácido cítrico.
[0698] Parágrafo |. A composição farmacêutica do Parágrafo C, em que o dito pelo menos um acidulante é cloridrato de betaína.
[0699] Parágrafo J. A composição farmacêutica de qualquer um dos Parágrafos A a |, em que a razão molar entre a ditaN-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4- ilamino)-benzamida e o dito pelo menos um acidulante é de cerca de 0,5 a cerca de 2.
[0700] Parágrafo K. A composição farmacêutica do Parágrafo J, em que a dita razão molar entre a dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e o dito pelo menos um acidulante é de cerca de 0,75 a cerca de 1,75.
[0701] Parágrafo L. A composição farmacêutica do Parágrafo J, em que a dita razão molar entre a dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e o dito pelo menos um acidulante é de cerca de 1 a cerca de 1,75.
[0702] Parágrafo M. A composição farmacêutica do Parágrafo J, em que a dita razão molar entre a dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e o dito pelo menos um acidulante é de cerca de 1 a cerca de 1,5.
[0703] Parágrafo N. A composição farmacêutica do Parágrafo J, em que a dita razão molar entre a dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e o dito pelo menos um acidulante é de cerca de 1,25 a cerca de 1,75.
[0704] Parágrafo O. A composição farmacêutica do Parágrafo J, em que a dita razão molar entre a dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e o dito pelo menos um acidulante é de cerca de 1 a cerca de 1,5.
[0705] Parágrafo P. A composição farmacêutica do Parágrafo J, em que a dita razão molar entre a dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e o dito pelo menos um acidulante é de cerca de 1,5.
[0706] Parágrafo Q. A composição farmacêutica de qualquer um dos Parágrafos A a P, em que a dita composição farmacêutica está na forma de um comprimido ou cápsula.
[0707] Parágrafo R. A composição farmacêutica do Parágrafo Q, em que a dita composição farmacêutica está na forma de um comprimido.
[0708] Parágrafo S. A composição farmacêutica do Parágrafo Q, em que a dita composição farmacêutica está na forma de uma cápsula.
[0709] Parágrafo T. A composição farmacêutica de qualquer um dos Parágrafos A a S, em que a dita composição farmacêutica compreende de cerca de 25 mg a cerca de 500 mg da dita N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4- ilamino)-benzamida.
[0710] Parágrafo U. A composição farmacêutica do Parágrafo T, em que a dita composição farmacêutica compreende de cerca de 50 mg a cerca de 450 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida.
[0711] Parágrafo V. A composição farmacêutica do Parágrafo T, em que a dita composição farmacêutica compreende de cerca de 50 mg a cerca de 450 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol|-3-i1)-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida.
[0712] Parágrafo W. A composição farmacêutica do Parágrafo T, em que a dita composição farmacêutica compreende de cerca de 50 mg a cerca de 200 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida.
[0713] Parágrafo X. A composição farmacêutica do Parágrafo T, em que a dita composição farmacêutica compreende cerca de 50 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2- (tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida.
[0714] Parágrafo Y. A composição farmacêutica do Parágrafo T, em que a dita composição farmacêutica compreende cerca de 100 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-11])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2- (tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida.
[0715] Parágrafo Z. A composição farmacêutica do Parágrafo T, em que a dita composição farmacêutica compreende cerca de 200 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2- (tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida.
[0716] Parágrafo AA. A composição farmacêutica do Parágrafo D, em que o tamanho de partícula do dito ácido fumárico é tal que passa através de uma tela de malha 60.
[0717] Parágrafo AB. A composição farmacêutica do Parágrafo A, em que menos de cerca de 2% da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro — piran-4-ilamino)-benzamida degrada em que a dita composição farmacêutica após a dita composição farmacêutica é armazenado durante 3 meses em um recipiente aberto a 40 "Ce 75% de humidade relativa.
[0718] Parágrafo AC. A composição farmacêutica do Parágrafo A, em que mais de 98% da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3- i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro piran-4-ilamino)-benzamida está presente na dita composição farmacêutica após a dita composição farmacêutica é armazenado durante 3 meses em um recipiente aberto a 40 ºC e 75% de humidade relativa.
[0719] Parágrafo AD. A composição farmacêutica do Parágrafo A, em que menos de cerca de 2% da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro — piran-4-ilamino)-benzamida degrada em que a dita composição farmacêutica após a dita composição farmacêutica é armazenado durante 3 meses em um recipiente aberto a 60 ºCe 75% de humidade relativa.
[0720] Parágrafo AE. A composição farmacêutica do Parágrafo A, em que mais de cerca de 98% do dito N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro — piran-4-ilamino)-benzamida está presente na dita composição farmacêutica após a dita composição farmacêutica é armazenado durante 3 meses em um recipiente aberto a 60 “Ce 75% de humidade relativa.
[0721] Parágrafo AF. Composição farmacêutica compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1- i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a dita composição farmacêutica está na forma de um comprimido ou cápsula e em que o dito comprimido ou cápsula tem um perfil de dissolução em que pelo menos cerca de 30% da dita N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4- ilamino)-benzamida foi liberada a partir do dito comprimido ou cápsula cerca de 60 minutos quando testado no Método de Cesto Tipo | de Aparelhos USP a 50 rpm em 500 ml de tampão de acetato de sódio a um pH de 4,5 e a cerca de 37 ºC.
[0722] Parágrafo AG. A composição farmacêutica do Parágrafo AF, em que o dito comprimido ou cápsula tem um perfil de dissolução em que pelo menos cerca de 20% do dito N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3- i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida foi liberada do dito comprimido ou cápsula em cerca de 45 minutos quando testada no Método de Cesto Tipo | de Aparelhos USP a 50 rpm em 500 ml de tampão de acetato de sódio em um pH de 4,5 e a cerca de 37 ºC.
[0723] Parágrafo AH. A composição farmacêutica do Parágrafo AF, em que o dito comprimido ou cápsula tem um perfil de dissolução em que pelo menos cerca de 15% do dito N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3- i1)|-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida foi liberada do dito comprimido ou cápsula em cerca de 30 minutos quando testada no Método de Cesto Tipo | de Aparelhos USP a 50 rom em 500 ml de tampão de acetato de sódio em pH de 4,5 e a cerca de 37 ºC.
[0724] Parágrafo Al. Composição farmacêutica compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1- iI)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a dita composição farmacêutica está na forma de um comprimido ou cápsula e em que o dito comprimido ou cápsula tem um perfil de dissolução em que pelo menos cerca de 50% da dita N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4- ilamino)-benzamida foi liberada a partir do dito comprimido ou cápsula cerca de
60 minutos quando testado no Método de Cesto Tipo | de Aparelhos USP a 50 rpm em 500 ml de tampão de acetato de sódio a um pH de 4,5 e a cerca de 37 ºC.
[0725] Parágrafo AJ. A composição farmacêutica do Parágrafo Al, em que o dito comprimido ou cápsula tem um perfil de dissolução em que pelo menos cerca de 40% do dito N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3- iI)-4-(4-metil-piperazina-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida foi liberada do dito comprimido ou cápsula em cerca de 45 minutos quando testada no Método de Cesto Tipo | de Aparelhos USP a 50 rom em 500 ml de tampão de acetato de sódio em pH de 4,5 e a cerca de 37 ºC.
[0726] Parágrafo AK. Uma composição farmacêutica sólida de acordo com o Parágrafo Al, em que o dito comprimido ou cápsula tem um perfil de dissolução em que pelo menos cerca de 20% da dita N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4- ilamino)-benzamida foi liberada do dito comprimido ou cápsula em cerca de 30 minutos quando testada no Método de Cesto Tipo | de Aparelhos USP a 50 rom em 500 ml de tampão de acetato de sódio em pH de 4,5 e a cerca de 37 ºC.
[0727] Parágrafo AL. A composição farmacêutica de qualquer um dos Parágrafos A a AK, em que a dita composição farmacêutica compreende ainda manitol ou isomalte.
[0728] Parágrafo AM. A composição farmacêutica do Parágrafo AL, em que a dita composição farmacêutica compreende ainda amido.
[0729] Parágrafo AN. A composição farmacêutica do Parágrafo AM, em que a razão peso/peso do dito manitol ou isomalte em relação ao dito amido na dita composição farmacêutica é de cerca de 1 a 1 a cerca de 3 a.
[0730] Parágrafo AO. A composição farmacêutica do Parágrafo AN, em que a dita proporção de peso para peso do dito manitol ou isomalte em relação ao dito amido na dita composição farmacêutica é de cerca de 1,5a | a cercade 3 a 1.
[0731] Parágrafo AP. A composição farmacêutica do Parágrafo AN, em que a dita razão peso/peso do dito manitol ou isomalte em relação ao dito amido na dita composição farmacêutica é de cerca de 1,755a1a cerca de 3 a 1.
[0732] Parágrafo AQ. A composição farmacêutica do Parágrafo AN, em que a dita razão peso/peso do dito manitol ou isomalte em relação ao dito amido na dita composição farmacêutica é de cerca de 1a 1a cerca de 2,5 a 1.
[0733] Parágrafo AR. A composição farmacêutica do Parágrafo AN, em que a dita razão peso/peso do dito manitol ou isomalte em relação ao dito amido na dita composição farmacêutica é de cerca de 1a 1a cerca de 2a 1.
[0734] Parágrafo AS. A composição farmacêutica do Parágrafo AN, em que a dita razão peso/peso do dito manitol ou isomalte em relação ao dito amido na dita composição farmacêutica é de cerca de 2a 1.
[0735] Parágrafo AT. A composição farmacêutica do Parágrafo AN, em que a dita razão peso/peso do dito manitol ou isomalte em relação ao dito amido na dita composição farmacêutica é de cerca de 1,8.
[0736] Parágrafo AU. Composição farmacêutica compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1- i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica, quando administrada a um indivíduo em estado de jejum, fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito, em que a Tmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2- (tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 2 horas e 6 horas após dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0737] Parágrafo AV. Composição farmacêutica compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1- i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica, quando administrada a um sujeito em um estado alimentado, fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito, em que a Tmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-il)- 2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 5 horas e 12 horas após a dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0738] Parágrafo AW. Composição farmacêutica compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1- i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica quando administrada a um indivíduo em jejum a uma dose total de cerca de 800 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito em que a Cmax da dita N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4- ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito é entre cerca de 2.080 nM e cerca de 2.110 nM após a dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0739] Parágrafo AX. Composição farmacêutica compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1- i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica quando administrada a um indivíduo em jejum a uma dose total de cerca de 800 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito em que a Cmax da dita N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4- ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito é entre cerca de 2.080 nM e cerca de 2.560 nM após a dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0740] Parágrafo AY. Composição farmacêutica compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-
i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica quando administrada a um indivíduo em jejum a uma dose total de cerca de 800 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito em que a Cmax da dita N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4- ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre 80% e 125% de 2.080 NM, com base em um intervalo de confiança de 90% após a dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0741] Parágrafo AZ. Composição farmacêutica compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1- i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica quando administrada a um indivíduo no estado alimentado a uma dose total de cerca de 800 mg da dita N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4- ilamino)-benzamida fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito em que a Cmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-1)-2- (tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre 80% e 125% de 2.560 nM, com base em um intervalo de confiança de 90% após a dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0742] Parágrafo BA. Composição farmacêutica compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1- iI)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica quando administrada a um indivíduo em jejum a uma dose total de cerca de 800 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito em que a AUC (0 a 24) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro- piran-4-ilamino)-benzamida na o plasma do dito sujeito está entre cerca de
28.900 nM*h e cerca de 30.800 nM*h após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0743] Parágrafo BB. Composição farmacêutica compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1- i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica quando administrada a um indivíduo em uma taxa de alimentação a uma dose total de cerca de 800 mg da dita N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4- ilamino)-benzamida fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito em que a AUC (0 a 24) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1])-4-(4-metil- piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida na o plasma do dito sujeito é de cerca de 40.400 nM*h após a dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0744] Parágrafo BC. Composição farmacêutica compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1- iI)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica quando administrada a um indivíduo em jejum a uma dose total de cerca de 800 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito em que a AUC (0 a 24) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro- piran-4-ilamino)-benzamida na o plasma do dito sujeito está dentro de cerca de 80% a cerca de 125% de 30.800 nM*h, a um intervalo de confiança de 90% após a dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0745] Parágrafo BD. Composição farmacêutica compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1- i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica quando administrada a um indivíduo no estado alimentado a uma dose total de cerca de 800 mg da dita N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-
ilamino)-benzamida fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito em que a AUC (0 a 24) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1])-4-(4-metil- piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida na o plasma do dito sujeito está dentro de cerca de 80% a cerca de 125% de 40.400 nM*h, a um intervalo de confiança de 90% após a dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0746] Parágrafo BE. A composição farmacêutica de qualquer um dos Parágrafos AA a BD, em que a dita composição farmacêutica está na forma de um comprimido ou cápsula.
[0747] Parágrafo BF. A composição farmacêutica do Parágrafo BE, em que a dita composição farmacêutica está na forma de uma cápsula.
[0748] Parágrafo BG. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender:
[0749] N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e
[0750] meios para fornecer uma Cmax da dita N-[5- (3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran- 4-ilamino)-benzamida no plasma de um sujeito entre cerca de 2.080 nM e cerca de 2.100 nM após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito em jejum e em que a dita composição compreende uma dose total de cerca de 800 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil- piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida.
[0751] Parágrafo BH. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender:
[0752] N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol|-3-i1]-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e
[0753] meios para fornecer uma Cmax da dita N-[5- (3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran- 4-ilamino)-benzamida no plasma de um sujeito de cerca de 2.560 nM após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito no estado alimentado e em que a dita composição compreende uma dose total de cerca de 800 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1- i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida.
[0754] Parágrafo Bl. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender:
[0755] N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e
[0756] meios para administrar uma AUC (0 a 24) da dita — N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra- hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma de um sujeito entre cerca de 28.900 nM*h e cerca de 30.800 nM*h após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito em jejum, e em que a dita composição compreende uma dose total de cerca de 800 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol- 3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida.
[0757] Parágrafo BJ. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender:
[0758] N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol|-3-i1]-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e
[0759] meios para administrar uma AUC (0 a 24) da dita — N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra- hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma de um sujeito de cerca de 40.400 nM*h após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito no estado alimentado, e em que a dita composição compreende uma dose total de cerca de 800 mg de dito N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil- piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida.
[0760] Parágrafo BK. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender:
[0761] N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol|-3-i1]-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e
[0762] meios para fornecer uma Tmax da dita N-[5- (3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran- 4-ilamino)-benzamida no plasma de um sujeito entre cerca de 2 horas e cerca de 6 horas após a administração da dita composição farmacêutica ao sujeito em estado de jejum.
[0763] Parágrafo BL. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender:
[0764] N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e
[0765] meios para fornecer uma Tmax da dita N-[5- (3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran- 4-ilamino)-benzamida no plasma de um sujeito entre cerca de 5 horas e cerca de 12 horas após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito no estado alimentado.
[0766] Parágrafo BM. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender:
[0767] N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol|-3-i1]-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e
[0768] meios para fornecer uma Cmax da dita N-[5- (3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran- 4-ilamino)-benzamida no plasma de um sujeito que está entre 80% a 125% de
2.080 nM, com base em um intervalo de confiança de 90%, após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito em jejum e em que o dito composição compreende uma dose total de cerca de 800 mg da dita N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4- ilamino)-benzamida.
[0769] Parágrafo BN. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender:
[0770] N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol|-3-i1]-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e
[0771] meios para fornecer uma Cmax da dita N-[5- (3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran- 4-ilamino)-benzamida no plasma de um sujeito que está entre 80% a 125% de
2.560 nM, com base em um intervalo de confiança de 90%, após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito no estado alimentado e em que o dito composição compreende uma dose total de cerca de 800 mg da dita N-[5- (3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran- 4-ilamino)-benzamida.
[0772] Parágrafo BO. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender:
[0773] N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol|-3-i1]-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e
[0774] meios para administrar uma AUC (0 a 24) da dita — N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol|-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra- hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma de um sujeito que está entre 80% a 125% de 30.800 nM*h, com base em um intervalo de confiança de 90%, após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito em um estado de jejum e em que a dita composição compreende uma dose total de cerca de 800 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2- (tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida.
[0775] Parágrafo BP. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender:
[0776] N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol|-3-i1]-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e
[0777] meios para administrar uma AUC (0 a 24) da dita — N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra- hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma de um sujeito que está entre 80% a 125% de 40.400 nM*h, com base em um intervalo de confiança de 90%, após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito em um estado alimentado e em que a dita composição compreende uma dose total de cerca de
800 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1- i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida.
[0778] Parágrafo BQ. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender:
[0779] N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol|-3-i1]-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e
[0780] meios para administrar a dita N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4- ilamino)-benzamida a um sujeito que não exibe efeito alimentar.
[0781] Parágrafo BR. Composição farmacêutica compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1- i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida, em que a dita composição farmacêutica não exibe efeito alimentar quando administrada a um sujeito.
[0782] Parágrafo BS. A composição farmacêutica do Parágrafo J, em que a dita razão molar entre a dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e o dito pelo menos um acidulante é de cerca de 0,5 a cerca de 1,5.
[0783] Parágrafo BT. A composição farmacêutica do Parágrafo J, em que a dita razão molar entre a dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e o dito pelo menos um acidulante é de cerca de 0,5 a cerca de 1,25.
[0784] Parágrafo BU. A composição farmacêutica do Parágrafo J, em que a dita razão molar entre a dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e o dito pelo menos um acidulante é de cerca de 0,5 a cerca de 1.
[0785] Parágrafo BV. A composição farmacêutica do Parágrafo J, em que a dita razão molar entre a dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e o dito pelo menos um acidulante é de cerca de 1,2.
[0786] Parágrafo BW. A composição farmacêutica do Parágrafo J, em que a dita razão molar entre a dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e o dito pelo menos um acidulante é de cerca de 0,9.
[0787] Parágrafo BX. A composição farmacêutica do Parágrafo J, em que a dita razão molar entre a dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e o dito pelo menos um acidulante é de cerca de 0,7.
[0788] Parágrafo BY. A composição farmacêutica do Parágrafo T, em que a dita composição farmacêutica compreende de cerca de 50 mg a cerca de 300 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol|-3-i1)-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida.
[0789] Parágrafo BZ. A composição farmacêutica do Parágrafo F, em que o tamanho de partícula do dito ácido tartárico é tal que passa através de uma tela de malha 30.
[0790] Parágrafo CA. Composição farmacêutica compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1- iI)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica, quando administrada a um indivíduo em estado de jejum, fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito, em que a Tmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-11)-2- (tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito ocorre entre cerca de 2 horas e 5 horas após a dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0791] Parágrafo CB. Composição farmacêutica compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1- i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica, quando administrada a um indivíduo em estado de jejum, fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito, em que a Tmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-
(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito é de cerca de 2,5 horas e 4,7 horas após a dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0792] Parágrafo CC. Composição farmacêutica compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1- i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica, quando administrada a um indivíduo em estado de jejum, fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito, em que a Tax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-11]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2- (tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito é de cerca de 2,4 horas e 4,7 horas após dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0793] Parágrafo CD. Composição farmacêutica compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1- iI)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica, quando administrada a um indivíduo em estado de jejum, fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito, em que a Tax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-11]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2- (tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 2,6 horas e 4,8 horas após a dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0794] Parágrafo CE. Composição farmacêutica compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1- iI)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica, quando administrada a um sujeito em um estado alimentado, fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito, em que a Tmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-il)- 2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 4 horas e 8 horas após a dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0795] Parágrafo CF. Composição farmacêutica compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1- i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica, quando administrada a um sujeito em um estado alimentado, fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito, em que a Tmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-il)- 2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito é de cerca de 4,6 horas a 5,4 horas após a dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0796] Parágrafo CG. Composição farmacêutica compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1- i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica, quando administrada a um sujeito em um estado alimentado, fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito, em que a Tmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-il)- 2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 4,5 horas e 7,2 horas após a dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0797] Parágrafo CH. Composição farmacêutica compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1- i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica, quando administrada a um sujeito em um estado alimentado, fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito, em que a Tmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-il)- 2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 4,2 horas e 6,7 horas após a dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0798] Parágrafo Cl. Composição farmacêutica compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1- i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica, quando administrada a um sujeito em jejum, fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito, em que a Cmax da dita N-[5- (3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran- 4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 1200 nM e 3500 nM após a dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0799] Parágrafo CJ. Composição farmacêutica compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1- i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica, quando administrada a um sujeito em jejum, fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito, em que a Cmax da dita N-[5- (3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran- 4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 1500 nM e cerca de 2800 nM após a dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0800] Parágrafo CK. Composição farmacêutica compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1- iI)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica, quando administrada a um sujeito em jejum, fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito, em que a Cmax da dita N-[5- (3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran- 4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 1490 nM e cerca de 3030 nM após a dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0801] Parágrafo CL. Composição farmacêutica compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1- i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica, quando administrada a um sujeito em jejum, fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito, em que a Cmax da dita N-[5- (3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-
4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 1670 nM e cerca de 2930 nM após a dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0802] Parágrafo CM. Composição farmacêutica compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1- i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica, quando administrada a um indivíduo no estado alimentado, fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito, em que a Cmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)- 2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 1500 nM e cerca de 3500 nM após a dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0803] Parágrafo CN. Composição farmacêutica compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1- iI)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica, quando administrada a um indivíduo no estado alimentado, fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito, em que a Cmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)- 2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 1810 nM e cerca de 3070 nM após a dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0804] Parágrafo CO. Composição farmacêutica compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1- iI)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica, quando administrada a um indivíduo no estado alimentado, fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito, em que a Cmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)- 2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 2210 nM e cerca de 2990 nM após a dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0805] Parágrafo CP. Composição farmacêutica compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1- i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica, quando administrada a um indivíduo no estado alimentado, fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito, em que a Cmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)- 2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 1990 nM e cerca de 2810 nM após a dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0806] Parágrafo CQ. Composição farmacêutica compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1- i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica, quando administrada a um indivíduo em estado de jejum, fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito, em que a AUC (0 a 120) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1- iI)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 30.000 nM*h e cerca de 85.000 nM*h após a dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0807] Parágrafo CR. Composição farmacêutica compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1- i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica, quando administrada a um indivíduo em estado de jejum, fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito, em que a AUC (0 a 120) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1- iI)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 34.100 nM*h e cerca de 71.700 nM*h após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0808] Parágrafo CS. Composição farmacêutica compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1- i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica, quando administrada a um indivíduo em estado de jejum, fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito, em que a AUC (0 a 120) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1- i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 32.500 nM*h e cerca de 79.700 nM*h após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0809] Parágrafo CT. Composição farmacêutica compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1- i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica, quando administrada a um indivíduo em estado de jejum, fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito, em que a AUC (0 a 120) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1- i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 37.100 nM*h e cerca de 77.300 nM*h após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0810] Parágrafo CU. Composição farmacêutica compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1- iI)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica, quando administrada a um sujeito em um estado alimentado, fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito, em que a AUC (0 a 120) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1)-4-(4-metil- piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 35.000 nM*h e cerca de 90.000 nM*h após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0811] Parágrafo CV. Composição farmacêutica compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1- i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica, quando administrada a um sujeito em um estado alimentado, fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito, em que a AUC (0 a 120) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1)-4-(4-metil-
piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 38.900 nM*h e cerca de 78.700 nM*h após a dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0812] Parágrafo CW. Composição farmacêutica compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1- i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica, quando administrada a um sujeito em um estado alimentado, fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito, em que a AUC (0 a 120) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1])-4-(4-metil- piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 58.900 nM*h e cerca de 84.700 nM*h após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0813] Parágrafo CX. Composição farmacêutica compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1- iI)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica, quando administrada a um sujeito em um estado alimentado, fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito, em que a AUC (0 a 120) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1])-4-(4-metil- piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 51.300 nM*h e cerca de 77.500 nM*h após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0814] Parágrafo CY. Composição farmacêutica compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1- iI)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica, quando administrada a um indivíduo em estado de jejum, fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito, em que a AUC (infinito) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1- i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 30.000 nM*h e cerca de 85.000 nM*h após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0815] Parágrafo CZ. Composição farmacêutica compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1- i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica, quando administrada a um indivíduo em estado de jejum, fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito, em que a AUC (infinito) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1- iI)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 34.700 nM*h e cerca de 72.900 nM*h após a dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0816] Parágrafo DA. Composição farmacêutica compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1- i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica, quando administrada a um indivíduo em estado de jejum, fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito, em que a AUC (infinito) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1- iI)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 33.200 nM*h e cerca de 81.200 nM*h após a dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0817] Parágrafo DB. Composição farmacêutica compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1- i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica, quando administrada a um indivíduo em estado de jejum, fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito, em que a AUC (infinito) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1- iI)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 37.800 nM*h e cerca de 78.800 nM*h após a dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0818] Parágrafo DC. Composição farmacêutica compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1- i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica, quando administrada a um sujeito em um estado alimentado, fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito, em que a AUC (infinito) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1)-4-(4-metil- piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 35.000 nM*h e cerca de 90.000 nM*h após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0819] Parágrafo DD. Composição farmacêutica compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1- i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica, quando administrada a um sujeito em um estado alimentado, fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito, em que a AUC (infinito) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1)-4-(4-metil- piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 39.100 nM*h e cerca de 79.700 nM*h após a dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0820] Parágrafo DE. Composição farmacêutica compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1- iI)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica, quando administrada a um sujeito em um estado alimentado, fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito, em que a AUC (infinito) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1)-4-(4-metil- piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 59.400 nM*h e cerca de 87.200 nM*h após a dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0821] Parágrafo DF. Composição farmacêutica compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1- i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica, quando administrada a um sujeito em um estado alimentado, fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito, em que a AUC (infinito) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1)-4-(4-metil-
piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 51.700 nM*h e cerca de 79.700 nM*h após a dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0822] Parágrafo DG. Composição farmacêutica compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1- i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e, pelo menos, um acidulante, caracterizado pela dita composição farmacêutica, quando administrado a um sujeito em um estado de fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito, em que a Tmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1 H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin- 1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está dentro da cerca de 80% a cerca de 125% de 3,6 horasa 90% de intervalo de confiança seguido de dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0823] Parágrafo DH. Composição farmacêutica compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1- i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e, pelo menos, um acidulante, caracterizado pela dita composição farmacêutica, quando administrado a um sujeito em um estado de jejum fornece um perfil farmacocinético no dito indivíduo, em que a Tmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol|-3-i1]-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está dentro da cerca de 80% a cerca de 125% de 3,5 horas a 90% de intervalo de confiança seguido de dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0824] Parágrafo DI. Composição farmacêutica compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1- iI)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e, pelo menos, um acidulante, caracterizado pela dita composição farmacêutica, quando administrado a um sujeito em um estado de jejum fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito, em que a Tmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil- piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está dentro da cerca de 80% a cerca de 125% de 3,7 horas a 90% de intervalo de confiança seguido de dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0825] Parágrafo DJ. Composição farmacêutica compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1- i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e, pelo menos, um acidulante, caracterizado pela dita composição farmacêutica, quando administrado a um sujeito em um estado alimentado fornece um perfil farmacocinético no dito indivíduo, em que a Tmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol|-3-i1)-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está dentro da cerca de 80% a cerca de 125% de 5 horas a 90% de intervalo de confiança seguido de dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0826] Parágrafo DK. Composição farmacêutica compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1- i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e, pelo menos, um acidulante, caracterizado pela dita composição farmacêutica, quando administrado a um sujeito em um estado alimentado fornece um perfil farmacocinético no dito indivíduo, em que a Tmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol|-3-i1]-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está dentro da cerca de 80% a cerca de 125% de 5,8 horas a 90% de intervalo de confiança seguido de dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0827] Parágrafo DL. Composição farmacêutica compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1- iI)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e, pelo menos, um acidulante, caracterizado pela dita composição farmacêutica, quando administrado a um sujeito em um estado alimentado fornece um perfil farmacocinético no dito indivíduo, em que a Tmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol|-3-i1]-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está dentro da cerca de 80% a cerca de 125% de 5,4 horas a 90% de intervalo de confiança seguido de dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0828] Parágrafo DM. Composição farmacêutica compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1- i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e, pelo menos, um acidulante, caracterizado pela dita composição farmacêutica, quando administrado a um sujeito em um estado de jejum fornece um perfil farmacocinético no dito indivíduo, em que a Cmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol|-3-i1)-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está dentro da cerca de 80% a cerca de 125% de 2150 nM a 90% de intervalo de confiança seguido de dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0829] Parágrafo DN. Composição farmacêutica compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1- i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e, pelo menos, um acidulante, caracterizado pela dita composição farmacêutica, quando administrado a um sujeito em um estado de jejum fornece um perfil farmacocinético no dito indivíduo, em que a Cmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol|-3-i1]-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está dentro da cerca de 80% a cerca de 125% de 2260 nM a 90% de intervalo de confiança seguido de dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0830] Parágrafo DO. Composição farmacêutica compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1- iI)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e, pelo menos, um acidulante, em que dita composição farmacêutica, quando administrado a um sujeito em um estado de jejum fornece um perfil farmacocinético no dito indivíduo, em que a Cmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-il)- 2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está dentro da cerca de 80% a cerca de 125% de 2300 nM a 90% de intervalo de confiança seguido de dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0831] Parágrafo DP. Composição farmacêutica compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1- i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e, pelo menos, um acidulante, caracterizado pela dita composição farmacêutica, quando administrado a um sujeito em um estado alimentado estado fornece um perfil farmacocinético no dito indivíduo, em que a Cmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]- 4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está dentro da cerca de 80% a cerca de 125% de 2440 nM a 90% de intervalo de confiança seguido de dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0832] Parágrafo DQ. Composição farmacêutica compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1- i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e, pelo menos, um acidulante, caracterizado pela dita composição farmacêutica, quando administrado a um sujeito em um estado alimentados estado fornece um perfil farmacocinético no dito indivíduo, em que a Cmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]- 4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está dentro da cerca de 80% a cerca de 125% de 2600 nM a 90% de intervalo de confiança seguido de dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0833] Parágrafo DR. Composição farmacêutica compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1- iI)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e, pelo menos, um acidulante, caracterizado pela dita composição farmacêutica, quando administrado a um sujeito em um estado alimentados estado fornece um perfil farmacocinético no dito indivíduo, em que a Cmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]- 4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está dentro da cerca de 80% a cerca de 125% de 2400 nM a 90% de intervalo de confiança seguido de dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0834] Parágrafo DS. Composição farmacêutica compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1- i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e, pelo menos, um acidulante, caracterizado pela dita composição farmacêutica, quando administrado a um sujeito em um estado de jejum fornece um perfil farmacocinético no dito indivíduo, em que o AUC (0 a 120) do dito N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol- 3-i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito indivíduo está dentro de cerca de 80% a cerca de 125% de 52900 nM*h a 90% de intervalo de confiança seguido de dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0835] Parágrafo DT. Composição farmacêutica compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1- i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e, pelo menos, um acidulante, caracterizado pela dita composição farmacêutica, quando administrado a um sujeito em um estado de jejum fornece um perfil farmacocinético no dito indivíduo, em que o AUC (0 a 120) do dito N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol- 3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito indivíduo está dentro de cerca de 80% a cerca de 125% de 56100 nM*h a 90% de intervalo de confiança seguido de dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0836] Parágrafo DU. Composição farmacêutica compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1- iI)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e, pelo menos, um acidulante, caracterizado pela dita composição farmacêutica, quando administrado a um sujeito em um estado de jejum fornece um perfil farmacocinético no dito indivíduo, em que o AUC (0 a 120) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol- 3-i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito indivíduo está dentro de cerca de 80% a cerca de 125% de 57200 nM*h a 90% de intervalo de confiança dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0837] Parágrafo DV. Composição farmacêutica compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1- i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e, pelo menos, um acidulante, caracterizado pela dita composição farmacêutica, quando administrado a um sujeito em um estado alimentado estado fornece um perfil farmacocinético no dito indivíduo, em que o AUC (0 a 120) do dito N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito indivíduo está dentro de cerca de 80% a cerca de 125% de 58800 nM*h a 90% de intervalo de confiança seguido de dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0838] Parágrafo DW. Composição farmacêutica compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1- i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e, pelo menos, um acidulante, caracterizado pela dita composição farmacêutica, quando administrado a um sujeito em um estado alimentados estado fornece um perfil farmacocinético no dito indivíduo, em que o AUC (0 a 120) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito indivíduo está dentro de cerca de 80% a cerca de 125% de 71800 nM*h a 90% de intervalo de confiança seguido de dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0839] Parágrafo DX. Composição farmacêutica compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1- iI)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e, pelo menos, um acidulante, caracterizado pela dita composição farmacêutica, quando administrado a um sujeito em um estado alimentado estado fornece um perfil farmacocinético no dito indivíduo, em que o AUC (0 a 120) do dito N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito indivíduo está dentro de cerca de 80% a cerca de 125% de
64400 nM*h a 90% de intervalo de confiança seguido de dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0840] Parágrafo DY. Composição farmacêutica compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1- i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e, pelo menos, um acidulante, caracterizado pela dita composição farmacêutica, quando administrado a um sujeito em um estado de jejum estado fornece um perfil farmacocinético no dito indivíduo, em que o AUC (infinito) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3- i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito é sujeito dentro de cerca de 80% a cerca de 125% de 53800 nM*h a 90% de intervalo de confiança seguido de dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0841] Parágrafo DZ. Composição farmacêutica compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1- i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e, pelo menos, um acidulante, caracterizado pela dita composição farmacêutica, quando administrado a um sujeito com uma jejum estado fornece um perfil farmacocinético no dito indivíduo, em que o AUC (infinito) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito é sujeito dentro de cerca de 80% a cerca de 125% de 57200 nM*h em um 90% de intervalo de confiança seguido de dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0842] Parágrafo EA. Composição farmacêutica compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1- iI)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e, pelo menos, um acidulante, em que a dita composição farmacêutica, quando administrado a um sujeito com uma jejum estado fornece um perfil farmacocinético no dito indivíduo, em que o AUC (infinito) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1- i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito é sujeito dentro de cerca de 80% a cerca de 125% de 58300 nM*h em um 90% de intervalo de confiança seguido de dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0843] Parágrafo EB. Composição farmacêutica compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1- i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e, pelo menos, um acidulante, em que a composição farmacêutica, quando administrado a um sujeito com uma alimentados estado fornece um perfil farmacocinético no dito indivíduo, em que o AUC (infinito) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil- piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito é sujeito dentro de cerca de 80% a cerca de 125% de 59400 nM*h em um 90% de intervalo de confiança seguido de dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0844] Parágrafo EC. Composição farmacêutica compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1- iI)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e, pelo menos, um acidulante, em que a dita composição farmacêutica, quando administrado a um sujeito com uma alimentados estado fornece um perfil farmacocinético no dito indivíduo, em que o AUC (infinito) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil- piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito é sujeito dentro de cerca de 80% a cerca de 125% de 73300 nM*h em um 90% de intervalo de confiança seguido de dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0845] Parágrafo ED. Composição farmacêutica compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1- iI)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e, pelo menos, um acidulante, em que a dita composição farmacêutica, quando administrado a um sujeito com uma alimentados estado fornece um perfil farmacocinético no dito indivíduo, em que o AUC (infinito) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil- piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito é sujeito dentro de cerca de 80% a cerca de 125% de 65700 nM*h em um 90% de intervalo de confiança seguido de dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
[0846] Parágrafo EE. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender:
[0847] N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol|-3-i1]-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e
[0848] meios para administrar uma Tmax da dita N- [5-(3,5-difluorobenzil)-1 H-indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro- piran-4-ilamino)-benzamida em plasma de um sujeito de entre cerca de 2 horas e cerca de 5 horas após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito em um estado de jejum.
[0849] Parágrafo EF. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender:
[0850] N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol|-3-i1]-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e
[0851] meios para administrar um Tmax da dita N-[5- (3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran- 4-ilamino)-benzamida em plasma de um sujeito de entre cerca de 4 horas e cerca de 6 horas após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito em um estado alimentado.
[0852] Parágrafo EG. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender:
[0853] N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol|-3-i1]-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e
[0854] meios para administrar uma Tmax da dita N- [5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro- piran-4-ilamino)-benzamida em plasma de um sujeito de entre cerca de 4 horas e cerca de 8 horas após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito em um estado alimentado.
[0855] Parágrafo EH. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender:
[0856] N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol|-3-i1]-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e
[0857] meios para administrar uma Tmax da dita N- [5-(3,5-difluorobenzil)-1 H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro- piran-4-ilamino)-benzamida em plasma de um sujeito de entre cerca de 4 horas e cerca de 7 horas após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito em um estado alimentado.
[0858] Parágrafo El. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender:
[0859] N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol|-3-i1]-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e
[0860] meios para administrar uma Cmax da dita N- [5-(3,5-difluorobenzil)-1 H-indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro- piran-4-ilamino)-benzamida em plasma de um sujeito de entre cerca de 1500 nM e cerca de 2800 nM após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito em um estado de jejum.
[0861] Parágrafo EJ. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender:
[0862] N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol|-3-i1]-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e
[0863] meios para administrar uma Cmax da dita N- [5-(3,5-difluorobenzil)-1 H-indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro- piran-4-ilamino)-benzamida em plasma de um sujeito de entre cerca de 1490 nM e cerca de 3030 nM após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito em um estado de jejum.
[0864] Parágrafo EK. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender:
[0865] N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol|-3-i1]-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e
[0866] meios para administrar uma Cmax da dita N- [5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro- piran-4-ilamino)-benzamida em plasma de um sujeito de entre cerca de 1670 nM e cerca de 2930 nM após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito em um estado de jejum.
[0867] Parágrafo EL. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender:
[0868] N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol|-3-i1]-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e
[0869] meios para administrar uma Cmax da dita N- [5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro- piran-4-ilamino)-benzamida em plasma de um sujeito de entre cerca de 1810 nM e cerca de 3070 nM após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito em um estado alimentado.
[0870] Parágrafo EM. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender:
[0871] N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol|-3-i1]-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e
[0872] meios para administrar uma Cmax da dita N- [5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro- piran-4-ilamino)-benzamida em plasma de um sujeito de entre cerca de 2210 nM e cerca de 2990 nM após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito em um estado alimentado.
[0873] Parágrafo EN. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender:
[0874] N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol|-3-i1]-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e
[0875] meios para administrar uma Cmax da dita N- [5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro- piran-4-ilamino)-benzamida em plasma de um sujeito de entre cerca de 1990 nM e cerca de 2810 nM após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito em um estado alimentado.
[0876] Parágrafo EO. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender:
[0877] N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e
[0878] meios para administrar uma AUC (0 a 120) da dita — N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol|-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra- hidro-piran-4-ilamino)-benzamida em plasma de um sujeito de entre cerca de
34.100 nM*h e cerca de 71.700 nM*h após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito em um estado de jejum.
[0879] Parágrafo EP. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender:
[0880] N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol|-3-i1]-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e
[0881] meios para administrar uma AUC (0 a 120) da dita — N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol|-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra- hidro-piran-4-ilamino)-benzamida em plasma de um sujeito de entre cerca de
32.500 nM*h e cerca de 79.700 nM*h após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito em um estado de jejum.
[0882] Parágrafo EQ. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender:
[0883] N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol|-3-i1]-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e
[0884] meios para administrar uma AUC (0 a 120) da dita — N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra- hidro-piran-4-ilamino)-benzamida em plasma de um sujeito de entre cerca de
37.100 nM*h e cerca de 77.300 nM*h após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito em um estado de jejum.
[0885] Parágrafo ER. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender:
[0886] N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol|-3-i1]-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e
[0887] meios para administrar uma AUC (0 a 120) da dito N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2- (tetrahidro-piran-4-ilamino)-benzamida em plasma de um sujeito de entre cerca de 38.900 nM*h e cerca de 78.700 nM*h após a administração da dita composição farmacêutica ao dito indivíduo em um estado alimentado.
[0888] Parágrafo ES. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender:
[0889] N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol|-3-i1]-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e
[0890] meios para administrar uma AUC (0 a 120) da dita — N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra- hidro-piran-4-ilamino)-benzamida em plasma de um sujeito de entre cerca de
58.900 nM*h e cerca de 84.700 nM*h após a administração da dita composição farmacêutica ao dito SUJEITO em um estado alimentado.
[0891] Parágrafo ET. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender:
[0892] N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol|-3-i1]-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e
[0893] meios para administrar uma AUC (0 a 120) da dita — N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra- hidro-piran-4-ilamino)-benzamida em plasma de um sujeito de entre cerca de
51.300 nM*h e cerca de 77.500 nM*h após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito em um estado alimentado.
[0894] Parágrafo EU. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender:
[0895] N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol|-3-i1]-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e
[0896] meios para fornecer uma AUC (infinito) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro- piran-4-ilamino)-benzamida em plasma de um sujeito de entre cerca de 34.700 nM*h e cerca de 72.900 nM*h após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito em um estado de jejum.
[0897] Parágrafo EV. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender:
[0898] N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol|-3-i1]-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e
[0899] meios para fornecer uma AUC (infinito) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro- piran-4-ilamino)-benzamida em plasma de um sujeito de entre cerca de 33.200 nM*h e cerca de 81.200 nM*h após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito em um estado de jejum.
[0900] Parágrafo EW. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender:
[0901] N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol|-3-i1]-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e
[0902] meios para fornecer uma AUC (infinito) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro- piran-4-ilamino)-benzamida em plasma de um sujeito de entre cerca de 37.800 nM*h e cerca de 78.800 nM*h após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito em um estado de jejum.
[0903] Parágrafo EX. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender:
[0904] N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol|-3-i1]-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e
[0905] meios para fornecer uma AUC (infinito) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro- piran-4-ilamino)-benzamida em plasma de um sujeito de entre cerca de 39.100 nM*h e cerca de 79.700 nM*h após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito em um estado alimentado.
[0906] Parágrafo EY. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender:
[0907] N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol|-3-i1]-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e
[0908] meios para fornecer uma AUC (infinito) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro- piran-4-ilamino)-benzamida no plasma de um sujeito entre cerca de 59.400 nM*h e cerca de 87.200 nM*h após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito em estado alimentado.
[0909] Parágrafo EZ. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender:
[0910] N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol|-3-i1]-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e
[0911] meios para fornecer uma AUC (infinito) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro- piran-4-ilamino)-benzamida em plasma de um sujeito de entre cerca de 51.700 nM*h e cerca de 79.700 nM*h após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito em um estado alimentado.
[0912] Parágrafo FA. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender:
[0913] N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol|-3-i1]-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e
[0914] meios para fornecer uma Tmax da dita N-[5- (3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran- 4-ilamino)-benzamida em plasma de um sujeito que é entre 80% a 125% de 3,6 horas, com base em um intervalo de confiança de 90 por cento, após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito em um estado de jejum.
[0915] Parágrafo FB. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender:
[0916] N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol|-3-i1]-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e
[0917] meios para fornecer uma Tmax da dita N-[5- (3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran- 4-ilamino)-benzamida em plasma de um sujeito que é entre 80% a 125% de 3,5 horas, com base em um intervalo de confiança de 90 por cento, após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito em um estado de jejum.
[0918] Parágrafo FC. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender:
[0919] N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol|-3-i1]-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e
[0920] meios para fornecer uma Tmax da dita N-[5- (3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran- 4-ilamino)-benzamida no plasma de um sujeito que está entre 80% a 125% de 3,7 horas, com base em um intervalo de confiança de 90%, após a administração da dita composição farmacêutica ao sujeito em estado de jejum.
[0921] Parágrafo FD. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender:
[0922] N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol|-3-i1]-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e
[0923] meios para fornecer uma Tmax da dita N-[5- (3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran- 4-ilamino)-benzamida no plasma de um sujeito que esteja entre 80% a 125% de horas, com base em um intervalo de confiança de 90%, após a administração da dita composição farmacêutica ao sujeito em estado alimentado.
[0924] Parágrafo FE. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender:
[0925] N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e
[0926] meios para fornecer um Tmax da dita N-[5- (3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran- 4-ilamino)-benzamida em plasma de um sujeito que é entre 80% a 125% de 5,8 horas, com base em um intervalo de confiança de 90 por cento, após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito em um estado alimentado.
[0927] Parágrafo FF. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender:
[0928] N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol|-3-i1]-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e
[0929] meios para fornecer um Tmax da dita N-[5- (3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran- 4-ilamino)-benzamida em plasma de um sujeito que é entre 80% a 125% de 5,4 horas, com base em um intervalo de confiança de 90 por cento, após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito em um estado alimentado.
[0930] Parágrafo FG. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender:
[0931] N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol|-3-i1]-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e
[0932] meios para administrar uma Cmax da dita N- [5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro- piran-4-ilamino)-benzamida no plasma de um sujeito que esteja entre 80% e 125% de 2150 nM, com base em um intervalo de confiança de 90%, após a administração da dita composição farmacêutica ao sujeito em estado de jejum.
[0933] Parágrafo FH. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender:
[0934] N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e
[0935] meios para administrar uma Cmax da dita N- [5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro- piran-4-ilamino)-benzamida em plasma de um sujeito que é entre 80% a 125% de 2260 nM, com base em um intervalo de confiança de 90 por cento, após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito em um estado de jejum.
[0936] Parágrafo Fl. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender:
[0937] N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol|-3-i1]-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e
[0938] meios para administrar uma Cmax da dita N- [5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro- piran-4-ilamino)-benzamida em plasma de um sujeito que é entre 80% a 125% de 2300 nM, com base em um intervalo de confiança de 90 por cento, após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito em um estado de jejum.
[0939] Parágrafo FJ. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender:
[0940] N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol|-3-i1]-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e
[0941] meios para administrar uma Cmax da dita N- [5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro- piran-4-ilamino)-benzamida no plasma de um sujeito que está entre 80% e 125% de 2440 nM, com base em um intervalo de confiança de 90%, após a administração da dita composição farmacêutica ao sujeito em estado alimentado.
[0942] Parágrafo FK. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender:
[0943] N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol|-3-i1]-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e
[0944] meios para administrar uma Cmax da dita N- [5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro- piran-4-ilamino)-benzamida em plasma de um sujeito que é entre 80% a 125% de 2600 nM, com base em um intervalo de confiança de 90 por cento, após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito em um estado alimentado.
[0945] Parágrafo FL. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender:
[0946] N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol|-3-i1]-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e
[0947] meios para administrar uma Cmax da dita N- [5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro- piran-4-ilamino)-benzamida no plasma de um sujeito que está entre 80% e 125% de 2400 nM, com base em um intervalo de confiança de 90%, após a administração da dita composição farmacêutica ao sujeito em estado alimentado.
[0948] Parágrafo FM. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender:
[0949] N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol|-3-i1]-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e
[0950] meios para fornecer uma AUC (0 a 120) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro- piran-4-ilamino)-benzamida em plasma de um sujeito que é entre 80% a 125% de 52900 nM*h, com base em um intervalo de confiança de 90 por cento, após a administração do dito produto farmacêutico composição ao dito sujeito em um estado de jejum.
[0951] Parágrafo FN. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender:
[0952] N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol|-3-i1]-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e
[0953] meios para fornecer uma AUC (0 a 120) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro- piran-4-ilamino)-benzamida no plasma de um indivíduo que esteja entre 80% e 125% de 56.100 nM*h, com base em um intervalo de confiança de 90%, após a administração do dito medicamento composição ao dito sujeito em um estado de jejum.
[0954] Parágrafo FO. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender:
[0955] N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol|-3-i1]-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e
[0956] meios para fornecer uma AUC (0 a 120) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro- piran-4-ilamino)-benzamida em plasma de um sujeito que é entre 80% a 125% de 57200 nM*h, com base em um intervalo de confiança de 90 por cento, após a administração do dito produto farmacêutico composição ao dito sujeito em um estado de jejum.
[0957] Parágrafo FP. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender:
[0958] N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol|-3-i1]-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e
[0959] meios para fornecer uma AUC (0 a 120) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro- piran-4-ilamino)-benzamida no plasma de um indivíduo que esteja entre 80% e 125% de 58.800 nM*h, com base em um intervalo de confiança de 90%, após a administração do dito medicamento. composição ao dito sujeito em um estado alimentado.
[0960] Parágrafo FQ. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender:
[0961] N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol|-3-i1]-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e
[0962] meios para fornecer uma AUC (0 a 120) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro- piran-4-ilamino)-benzamida em plasma de um sujeito que é entre 80% a 125% de 71800 nM*h, com base em um intervalo de confiança de 90 por cento, após a administração do dito produto farmacêutico composição ao dito sujeito em um estado alimentado.
[0963] Parágrafo FR. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender:
[0964] N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol|-3-i1]-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e
[0965] meios para fornecer uma AUC (0 a 120) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro- piran-4-ilamino)-benzamida em plasma de um sujeito que é entre 80% a 125% de 64400 nM*h, com base em um intervalo de confiança de 90 por cento, após a administração do dito produto farmacêutico composição ao dito sujeito em um estado alimentado.
[0966] Parágrafo FS. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender:
[0967] N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol|-3-i1]-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e
[0968] meios para fornecer uma AUC (infinito) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro- piran-4-ilamino)-benzamida no plasma de um indivíduo que está entre 80% a 125% de 53.800 nM*h, com base em um intervalo de confiança de 90%, após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito em um estado de jejum.
[0969] Parágrafo FT. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender:
[0970] N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol|-3-i1]-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e
[0971] meios para fornecer uma AUC (infinito) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro- piran-4-ilamino)-benzamida no plasma de um sujeito que está entre 80% a 125% de 57.200 nM*h, com base em um intervalo de confiança de 90%, após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito em um estado de jejum.
[0972] Parágrafo FU. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender:
[0973] N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol|-3-i1]-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e
[0974] meios para fornecer uma AUC (infinito) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro- piran-4-ilamino)-benzamida no plasma de um sujeito que esteja entre 80% a 125% de 58.300 nM*h, com base em um intervalo de confiança de 90%, após a administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito em um estado de jejum.
[0975] Parágrafo FV. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender:
[0976] N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol|-3-i1]-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e
[0977] meios para fornecer uma AUC (infinito) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro- piran-4-ilamino)-benzamida no plasma de um sujeito que está entre 80% a 125% de 59.400 nM*h, com base em um intervalo de confiança de 90%, após a administração da dita composição farmacêutica para dito sujeito em um estado alimentado.
[0978] Parágrafo FW. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender:
[0979] N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol|-3-i1]-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e
[0980] meios para fornecer uma AUC (infinito) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro- piran-4-ilamino)-benzamida em plasma de um sujeito que é entre 80% a 125% de 73300 nM*h, com base em um intervalo de confiança de 90 por cento, após a administração da dita composição farmacêutica para dito sujeito em um estado alimentado.
[0981] Parágrafo FX. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender:
[0982] N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol|-3-i1]-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; e
[0983] meios para fornecer uma AUC (infinito) da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro- piran-4-ilamino)-benzamida em plasma de um sujeito que é entre 80% a 125% de 65700 nM*h, com base em um intervalo de confiança de 90 por cento, após a administração da dita composição farmacêutica para dito sujeito em um estado alimentado.
[0984] Parágrafo FY. A composição farmacêutica de qualquer um dos Parágrafos CA-ED, em que o dito pelo menos um acidulante é o ácido tartárico.
[0985] Parágrafo FZ. A composição farmacêutica de qualquer um dos Parágrafos CA a FY, em que a dita composição compreende uma dose total de cerca de 600 mg da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol- 3-i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida.
[0986] Parágrafo GA. A composição farmacêutica de qualquer um dos Parágrafos CA a FZ, em que a dita composição farmacêutica está na forma de um comprimido ou cápsula.
[0987] Parágrafo GB. A composição farmacêutica de qualquer um dos Parágrafos CA-GA, em que a dita composição farmacêutica está na forma de uma cápsula.
[0988] Parágrafo GC. A composição farmacêutica de qualquer um dos Parágrafos A a GB ainda compreendendo lactose, hipromelose, crospovidona, celulose microcristalina, dióxido de silício coloidal, ou estearato de magnésio, ou qualquer combinação de dois ou mais deles.
[0989] Parágrafo GD. A composição farmacêutica do Parágrafo GC compreendendo cerca de 20% m/m a cerca de 60% m/m de N-[5- (3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran- 4-ilamino)-benzamida, cerca de 5% p/p a cerca de 20% p/p de ácido tartárico, cerca de 15% p/p a cerca de 35% p/p de lactose, cerca de 1% p/p a cerca de 10% p/p de hipromelose, cerca de 1% p/p a cerca de 5% p/p de celulose microcristalina, cerca de 1% p/p a cerca de 10% p/p de crospovidona, cerca de 0,05% p/p a cerca de 5% p/p de dióxido de silício coloidal e cerca de 0,1% p/p a cerca de 5% p/p de estearato de magnésio.
[0990] Parágrafo GE. A composição farmacêutica do Parágrafo GC compreendendo cerca de 40% p/p a cerca de 50% p/p de N-[5- (3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran- 4-ilamino)-benzamida, cerca de 10% p/p a cerca de 15% p/p de ácido tartárico, cerca de 25% p/p a cerca de 30% p/p de lactose, cerca de 3% p/p a cerca de 5% p/p de hipromelose (hidroxipropilmetilcelulose), cerca de 2% p/p a cerca de 4% p/p de celulose microcristalina, cerca de 4% p/p a cerca de 7% p/p de crospovidona, cerca de 0,1% p/p a cerca de 1% p/p de dióxido de silício coloidal e cerca de 0,5% p/p a cerca de 2% p/p de estearato de magnésio.
[0991] Parágrafo GF. A composição farmacêutica de qualquer um dos Parágrafos GC a GE, em que a lactose é lactose anidra.
[0992] Parágrafo GG. A composição farmacêutica de qualquer um dos Parágrafos A-GF, em que N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol- 3-i1)-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e o pelo menos um acidulante estão presentes na composição como uma mistura. Em outras palavras, N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol|-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1- i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida não está presente na composição como forma de sal de pelo menos um acidulante.
[0993] Parágrafo GH. Composição farmacêutica compreendendo N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1- i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida, ácido tartárico, lactose anidra, hipromelose, celulose microcristalina, crospovidona, dióxido de silício coloidal e estearato de magnésio, em que a composição é preparada em um método compreendendo:
[0994] adicionar N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol- 3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; lactose anidra; hipromelose; uma primeira porção de crospovidona; e ácido tartárico juntos e misturados para formar uma primeira mistura;
[0995] peneirar a primeira mistura para formar uma primeira mistura peneirada;
[0996] mesclar a primeira mistura peneirada para formar uma segunda mistura;
[0997] peneirar a segunda mistura para formar uma segunda mistura peneirada;
[0998] mesclar a segunda mistura peneirada para formar uma terceira mistura;
[0999] adicionar uma primeira porção de estearato de magnésio à terceira mistura e misturar para formar uma quarta mistura;
[1000] compactar e moer a quarta mistura para formar uma quinta mistura;
[1001] adicionar — celulose — microcristalina, — uma segunda porção de crospovidona e dióxido de silício coloidal à quinta mistura e mistura para formar uma sexta mistura; e
[1002] adicionar uma segunda porção de estearato de magnésio à sexta mistura e misturar para formar a composição farmacêutica.
[1003] Parágrafo Gl. Método para tratar um sujeito com câncer, o método compreendendo administrar ao sujeito a composição farmacêutica de qualquer um dos Parágrafos A a GH.
[1004] Parágrafo GJ. Método para tratar um sujeito com câncer positivo para ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC, ou uma combinação dos mesmos, o método compreendendo administrar ao sujeito a composição farmacêutica de qualquer um dos Parágrafos A a GH.
[1005] Parágrafo GK. Método para tratar um sujeito com câncer ALK positivo, o método compreendendo a administração ao sujeito da composição farmacêutica de qualquer um dos Paras. A a GH.
[1006] Parágrafo GL. Método para tratar um sujeito com câncer positivo para ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC, ou uma combinação dos mesmos, o método compreendendo administrar ao sujeito a composição farmacêutica de qualquer um dos Paras. A a GH.
[1007] Parágrafo GM. Um método de tratamento de um sujeito com câncer positivo para ROS1, o método compreendendo a administração ao sujeito da composição farmacêutica de qualquer um dos Paras. A a GH.
[1008] Parágrafo GN. Método para tratar um sujeito com câncer positivo para TrkA, TrkB ou TrkC, ou uma combinação dos mesmos,
o método compreendendo administrar ao sujeito a composição farmacêutica de qualquer um dos Paras. A a GH.
[1009] Parágrafo GO. Um método de tratamento de um sujeito com câncer positivo para TrkA, o método compreendendo a administração ao sujeito da composição farmacêutica de qualquer um dos Parágrafos A a GH.
[1010] Parágrafo GP. Método para tratar um sujeito com câncer positivo para TrkB, o método compreendendo a administração ao sujeito da composição farmacêutica de qualquer um dos Paras. A a GH.
[1011] Parágrafo GQ. Método para tratar um sujeito com câncer positivo para TrkC, o método compreendendo a administração ao sujeito da composição farmacêutica de qualquer um dos Paras. A a GH.
[1012] Parágrafo GR. Uma composição farmacêutica de qualquer um dos Parágrafos A a GH para uso em um método de tratamento de um sujeito com câncer.
[1013] Parágrafo GS. Uma composição farmacêutica de qualquer um dos Parágrafos A a GH para uso em um método de tratamento de um sujeito com câncer positivo para ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC, ou uma combinação dos mesmos.
[1014] Parágrafo GT. Uma composição farmacêutica de qualquer um dos Parágrafos A a GH para uso em um método de tratamento de um sujeito com câncer ALK positivo.
[1015] Parágrafo GU. Uma composição farmacêutica de qualquer um dos Parágrafos A a GH para uso em um método de tratamento de um indivíduo com câncer positivo para ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC, ou uma combinação dos mesmos.
[1016] Parágrafo GV. Uma composição farmacêutica de qualquer um dos Parágrafos A a GH para uso em um método de tratamento de um sujeito com câncer ROS1 positivo.
[1017] Parágrafo GW. Uma composição farmacêutica de qualquer um dos Parágrafos A a GH para uso em um método de tratamento de um indivíduo com câncer positivo para TrkA, TrkB ou TrkC, ou uma combinação dos mesmos.
[1018] Parágrafo GX. Uma composição farmacêutica de qualquer um dos Parágrafos A a GH para uso em um método de tratamento de um sujeito com câncer positivo para TrkA.
[1019] Parágrafo GY. Uma composição farmacêutica de qualquer um dos Parágrafos A a GH para uso em um método de tratamento de um sujeito com câncer positivo para TrkB.
[1020] Parágrafo GZ. Uma composição farmacêutica de qualquer um dos Parágrafos A a GH para uso em um método de tratamento de um sujeito com câncer positivo para TrkC.
[1021] Parágrafo = HA. Uso da composição farmacêutica de qualquer um dos Parágrafos A a GH para a preparação de um medicamento para o tratamento de câncer.
[1022] Parágrafo — HB. Uso da composição farmacêutica de qualquer um dos Parágrafos A a GH para a preparação de um medicamento para o tratamento de câncer positivo para ALK, ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC, ou uma combinação dos mesmos.
[1023] Parágrafo = HC. Uso da composição farmacêutica de qualquer um dos Parágrafos A a GH para a preparação de um medicamento para o tratamento de câncer ALK positivo.
[1024] Parágrafo — HD. Uso da composição farmacêutica de qualquer um dos Parágrafos A a GH para a preparação de um medicamento para o tratamento de câncer positivo para ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC, ou uma combinação dos mesmos.
[1025] Parágrafo = HE. Uso da composição farmacêutica de qualquer um dos Parágrafos A a GH para a preparação de um medicamento para o tratamento de câncer ROS1 positivo.
[1026] Parágrafo — HF. Uso da composição farmacêutica de qualquer um dos Parágrafos A a GH para a preparação de um medicamento para o tratamento de câncer positivo para TrkA, TrkB ou TrkC, ou uma combinação dos mesmos.
[1027] Parágrafo = HG. Uso da composição farmacêutica de qualquer um dos Parágrafos A-GH para a preparação de um medicamento para o tratamento de câncer TrkA positivo.
[1028] Parágrafo — HH. Uso da composição farmacêutica de qualquer um dos Parágrafos A a GH para a preparação de um medicamento para o tratamento de câncer positivo para TrkB.
[1029] Parágrafo — HI. Uso da composição farmacêutica de qualquer um dos Parágrafos A a GH para a preparação de um medicamento para o tratamento de câncer positivo para TrkC.
[1030] Conforme será entendido por uma pessoa versada na técnica, para todo e qualquer propósito, particularmente em termos de fornecer uma descrição escrita, todas as faixas reveladas no presente documento também englobam toda e qualquer subfaixa possível e combinações de subfaixas da mesma. Qualquer faixa listada pode ser facilmente reconhecida por descrever e permitir de maneira suficiente a mesma faixa que é repartida em pelo menos metades iguais, terços, quartos, quintos, décimos, etc. Como um exemplo sem limitação, cada faixa abordada no presente documento pode ser prontamente repartida em um terço inferior, terço médio e terço superior, etc. Conforme também será entendido por uma pessoa versada na técnica, toda a linguagem, tal como “até”, “pelo menos”, “maior do que”, “menos do que” e semelhantes, incluem o número citado e se referem às faixas que podem ser subsequentemente repartidas em subfaixas, conforme abordado acima. Por fim, como os versados na técnica perceberão, uma faixa inclui cada sujeito membro. Assim, por exemplo, um grupo com 1 a 3 artigos refere-se a grupos com 1, 2 ou 3 artigos. Da mesma forma, um grupo com 1 a 5 artigos refere-se a grupos com 1,2, 3,4 ou 5 artigos e assim por diante.
[1031] Os títulos, por exemplo, (a), (b), (1), etc, são apresentados meramente para facilitar a leitura da especificação e reivindicações. O uso de cabeçalhos nas especificações ou reivindicações não exige que as etapas ou elementos sejam executados em ordem alfabética ou numérica ou na ordem em que são apresentados.
[1032] A descrição acima apresenta vários métodos e materiais da presente divulgação. As modalidades divulgadas neste documento são suscetíveis a modificações nos métodos e materiais, bem como alterações nos métodos e equipamentos de fabricação. Tais modificações se tornarão evidentes para os versados na técnica a partir de uma consideração desta divulgação ou prática das modalidades aqui fornecidas. Consequentemente, não se pretende que as modalidades divulgadas neste documento sejam limitadas às modalidades específicas aqui fornecidas, mas que cubra todas as modificações e alternativas que estejam dentro do verdadeiro escopo e espírito da divulgação.
[1033] Todas as referências citadas aqui, incluindo, mas não limitado a aplicações publicadas e não publicadas, patentes, e referências da literatura, são aqui incorporadas por referência na sua totalidade e que passam a uma parte desta especificação. Na medida em que as publicações e patentes ou pedidos de patente incorporados por referência contradizem a divulgação contida na especificação, a especificação pretende substituir e/ou ter precedência sobre qualquer material contraditório.

Claims (26)

REIVINDICAÇÕES
1. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende —N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-il)- 2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante.
2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o dito pelo menos um acidulante é um acidulante orgânico.
3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o dito pelo menos um acidulante é selecionado a partir de ácido tartárico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico e cloridrato de betaína.
4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o dito pelo menos um acidulante é o ácido tartárico.
5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o dito pelo menos um acidulante é o ácido fumárico.
6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o dito ácido fumárico está em uma forma micronizada.
7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o dito pelo menos um acidulante é o ácido maleico.
8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o dito pelo menos um acidulante é o ácido cítrico.
9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o dito pelo menos um acidulante é cloridrato de betaína.
10. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que a razão molar entre a dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol|-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra- hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e o dito pelo menos um acidulante é de cerca de 0,5 a cerca de 2.
11. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que a dita composição farmacêutica está na forma de um comprimido ou cápsula.
12. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a dita composição farmacêutica compreende de cerca de 25 mg a cerca de 800 mg da dita N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1])-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4- ilamino)-benzamida.
13. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o tamanho de partícula do dito ácido fumárico é tal que passa através de uma tela de malha 60.
14. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que menos de cerca de 2% da dita N- [5-(3,5-difluorobenzil)-1 H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro- piran-4-ilamino)-benzamida degrada em que a dita composição farmacêutica após a dita composição farmacêutica é armazenado durante 3 meses em um recipiente aberto a 40 ºC e 75% de humidade relativa.
15. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1- iI)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a dita composição farmacêutica está na forma de um comprimido ou cápsula e em que o dito comprimido ou cápsula tem um perfil de dissolução em que pelo menos cerca de 30% da dita N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4- ilamino)-benzamida foi liberada a partir do dito comprimido ou cápsula cerca de
60 minutos quando testado no Método de Cesto Tipo | de Aparelhos USP a 50 rpm em 500 ml de tampão de acetato de sódio a um pH de 4,5 e a cerca de 37 ºC.
16. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizada pelo fato de que a dita composição farmacêutica compreende ainda manitol ou isomalte.
17. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que a dita composição farmacêutica compreende ainda amido.
18. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que a razão peso/peso do dito manitol ou isomalte para o dito amido na dita composição farmacêutica é de cerca de 1 para 1 a cerca de 3 para 1.
19. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1- iI)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida e pelo menos um acidulante, em que a dita composição farmacêutica, quando administrada a um indivíduo em estado de jejum, fornece um perfil farmacocinético no dito sujeito, em que a Tmax da dita N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2- (tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida no plasma do dito sujeito está entre cerca de 2 horas e 6 horas após dita administração da dita composição farmacêutica ao dito sujeito.
20. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizada pelo fato de que a dita composição farmacêutica não exibe efeito alimentar quando administrada a um sujeito.
21. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizada pelo fato de compreender ainda lactose, hipromelose, crospovidona, celulose microcristalina, dióxido de silício coloidal ou estearato de magnésio, ou qualquer combinação de dois ou mais dos mesmos.
22. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 20% em peso/peso a cerca de 60% em peso de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]- 4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida, cerca de 5% p/p a cerca de 20% p/p de ácido tartárico, cerca de 15% p/p a cerca de 35% p/p lactose, cerca de 1% p/p a cerca de 10% p/p de hipromelose, cerca de 1% p/p a cerca de 5% p/p de celulose microcristalina, cerca de 1% p/p a cerca de 10% p/p de crospovidona, cerca de 0,05 % p/p a cerca de 5% p/p de dióxido de silício coloidal e cerca de 0,1% p/p a cerca de 5% p/p de estearato de magnésio.
23. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 40% p/p a cerca de 50% p/p de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil- piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida, cerca de 10% p/p a cerca de 15% p/p de ácido tartárico, cerca de 25% p/p a cerca de 30% p/p lactose, cerca de 3% p/p a cerca de 5% p/p de hipromelose (hidroxipropilmetilcelulose), cerca de 2% p/p a cerca de 4% p/p de celulose microcristalina, cerca de 4% p/p a cerca de 7% p/p crospovidona, cerca de 0,1% p/p a cerca de 1% p/p de dióxido de silício coloidal e cerca de 0,5% p/p a cerca de 2% p/p de estearato de magnésio.
24. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 23, caracterizada pelo fato de que a lactose é lactose anidra.
25. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, caracterizada pelo fato de que N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-4-(4-metil-piperazin-1-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4- ilamino)-benzamida e o pelo menos um acidulante estão presentes na composição como uma mistura.
26. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1- i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida, ácido tartárico, lactose anidra,
hipromelose, celulose microcristalina, crospovidona, dióxido de silício coloidal e estearato de magnésio, em que a composição é preparada em um método que compreende: adicionar N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol|-3-i1)-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida; lactose anidra; hipromelose; uma primeira porção de crospovidona; e ácido tartárico juntos e misturados para formar uma primeira mistura; peneirar a primeira mistura para formar uma primeira mistura peneirada; mesclar a primeira mistura peneirada para formar uma segunda mistura; peneirar a segunda mistura para formar uma segunda mistura peneirada; mesclar a segunda mistura peneirada para formar uma terceira mistura; adicionar uma primeira porção de estearato de magnésio à terceira mistura e misturar para formar uma quarta mistura; compactar e moer a quarta mistura para formar uma quinta mistura; adicionar celulose microcristalina, uma segunda porção de crospovidona e dióxido de silício coloidal à quinta mistura e mistura para formar uma sexta mistura; e adicionar uma segunda porção de estearato de magnésio à sexta mistura e misturar para formar a composição farmacêutica.
27. Método para tratar um sujeito com câncer, sendo que o método é caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao sujeito a composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a
26.
28. Método para tratar um sujeito com câncer positivo para ROS1, TrkA, TrkB ou TrkC, ou uma combinação dos mesmos, sendo que o método é caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao sujeito a composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a
26.
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10231965B2 (en) 2014-02-20 2019-03-19 Ignyta, Inc. Molecules for administration to ROS1 mutant cancer cells
US10085979B2 (en) 2014-12-02 2018-10-02 Ignyta, Inc. Combinations for the treatment of neuroblastoma
JP7061068B2 (ja) 2015-12-18 2022-04-27 イグナイタ インコーポレイテッド 癌治療のための併用薬
EP3654952A1 (en) * 2017-07-19 2020-05-27 Ignyta, Inc. Pharmaceutical compositions comprising entrectinib
JP7311498B2 (ja) 2017-10-17 2023-07-19 イグナイタ インコーポレイテッド 薬学的組成物および剤形
MX2022001159A (es) * 2019-07-31 2022-02-22 Hoffmann La Roche Nueva formulacion farmaceutica.
WO2023230454A1 (en) * 2022-05-24 2023-11-30 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Neurotrophic tyrosine receptor kinase inhibitors as therapeutics for liver disease

Family Cites Families (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6041489A (ja) 1983-08-12 1985-03-05 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 新規生理活性物質ｋ―２５２
US5736158A (en) * 1996-03-27 1998-04-07 The Block Drug Company Partial denture cleanser with fluoride
PT1000029E (pt) 1997-07-11 2004-02-27 Janssen Pharmaceutica Nv (+)-norcisaprida util para perturbacoes mediadas por 5-ht3 e 5-bt4
AU2882699A (en) * 1998-02-27 1999-09-15 Watson Pharmaceuticals, Inc. Stabilizing composition for pharmaceutical dosage forms
JP2002275068A (ja) 2001-03-16 2002-09-25 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd アポトーシス誘導剤
JP2005508337A (ja) 2001-09-27 2005-03-31 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 化合物
WO2003051847A1 (en) 2001-12-19 2003-06-26 Smithkline Beecham P.L.C. (1-h-indazol-3-yl) -amide derivatives as gsk-3 inhibitors
FR2836915B1 (fr) 2002-03-11 2008-01-11 Aventis Pharma Sa Derives d'aminoindazoles, procede de preparation et intermediaires de ce procede a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
AU2003251875A1 (en) 2002-07-15 2004-02-02 Combinatorx, Incorporated Combination therapy for the treatment of neoplasms
AU2003278249B8 (en) 2002-09-05 2010-11-18 Aventis Pharma S.A. Novel aminoindazole derivatives as medicines and pharmaceutical compositions containing same
MXPA05005554A (es) 2002-12-12 2005-07-26 Aventis Pharma Sa Derivados de aminoindazol y su utilizacion como inhibidores de quinasas.
US20040229880A1 (en) 2003-02-21 2004-11-18 Wyeth 4-[(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)amino]-6-alkoxy-3-quinolinecarbonitriles for the treatment of ischemic injury
AP2114A (en) 2003-02-26 2010-03-04 Sugen Inc Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
US7135575B2 (en) * 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
EP1626950A4 (en) * 2003-05-23 2007-05-23 Transform Pharmaceuticals Inc SERTRALINZUSAMMENSETZUNGEN
EP1673085B1 (en) 2003-09-26 2011-11-09 Exelixis, Inc. C-met modulators and methods of use
ATE411395T1 (de) 2003-10-24 2008-10-15 Oncalis Ag Verfahren zur identifizierung und/oder validierung von rezeptortyrosinkinase-inhibitoren
FR2871158A1 (fr) 2004-06-04 2005-12-09 Aventis Pharma Sa Indazoles substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
US7605272B2 (en) 2005-01-27 2009-10-20 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. IGF-1R inhibitor
WO2006111035A1 (en) 2005-04-21 2006-10-26 Oncalis Ag Method for the identification of possibly harmful receptor tyrosine kinase (rtk) mutations and of inhibitors or medication directed against rtk mutantstitle
JP2008540622A (ja) 2005-05-16 2008-11-20 アストラゼネカ アクチボラグ 化合物
US20080214521A1 (en) 2005-08-09 2008-09-04 Martin Schuler Sensitization of Drug-Resistant Lung Caners to Protein Kinase Inhibitors
JP2009520825A (ja) 2005-12-20 2009-05-28 武田薬品工業株式会社 グルコキナーゼ活性剤
DE102006030479A1 (de) 2006-07-01 2008-03-20 Merck Patent Gmbh Indazolderivate
BRPI0714359A2 (pt) 2006-07-07 2013-02-26 Bristol-Myers Squibb Company inibidores de pirrolotriazina cinase
US7790756B2 (en) 2006-10-11 2010-09-07 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases
EP2094850B1 (en) 2006-12-01 2013-06-12 Agency for Science, Technology And Research Cancer-related protein kinases
KR101364277B1 (ko) 2006-12-08 2014-02-21 아이알엠 엘엘씨 단백질 키나제 억제제로서의 화합물
MX2009006170A (es) 2006-12-11 2009-06-19 Irmc Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa.
DK2120932T3 (da) 2006-12-20 2014-10-13 Nerviano Medical Sciences Srl Indazolderivater som kinasehæmmere til behandling af kræft
WO2009009016A1 (en) 2007-07-06 2009-01-15 Osi Pharmaceuticals, Inc. Combination anti-cancer therapy
EP2176231B1 (en) 2007-07-20 2016-10-19 Nerviano Medical Sciences S.r.l. Substituted indazole derivatives active as kinase inhibitors
ES2635131T3 (es) 2007-08-29 2017-10-02 Methylgene Inc. Inhibidores de la actividad de la proteína tirosina cinasa
TWI458729B (zh) 2008-10-22 2014-11-01 Array Biopharma Inc 作為ＴＲＫ激酶抑制劑之經取代吡唑并〔１，５－ａ〕嘧啶化合物
US20100278921A1 (en) * 2009-04-30 2010-11-04 Fischer Cristina M Solid oral formulation of abt-263
AR086913A1 (es) 2011-06-14 2014-01-29 Novartis Ag 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]-n-[5-(4-metil-1h-imidazol-1-il)-3-(trifluoro-metil)-fenil]-benzamida amorfa, forma de dosificacion que la contiene y metodo para prepararlas
CN102924479A (zh) 2011-08-09 2013-02-13 山东鲁北药业有限公司 一种星孢菌素类衍生物的半合成方法
JP2015508644A (ja) 2012-02-08 2015-03-23 インサイト ジェネティクス インコーポレイテッド 癌の診断および治療のためのｒｏｓ１の融合体に関する方法および組成物
NZ627900A (en) 2012-03-06 2016-08-26 Pfizer Macrocyclic derivatives for the treatment of proliferative diseases
AU2013265288B2 (en) 2012-05-23 2017-12-21 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Process for the preparation of N-[5-(3,5-difluoro-benzyl)-1H-indazol-3-yl]-4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-2-(tetrahydro-pyran-4-ylamino)-benzamide
RU2015115634A (ru) 2012-09-28 2016-11-20 Онкоэтикс Гмбх Фармацевтический состав, содержащий соединения тиенотриазолодиазепина
WO2014093750A1 (en) 2012-12-14 2014-06-19 Glaxosmithkline Llc Method of administration and treatment
US10231965B2 (en) 2014-02-20 2019-03-19 Ignyta, Inc. Molecules for administration to ROS1 mutant cancer cells
NZ727418A (en) 2014-05-15 2023-03-31 Array Biopharma Inc 1-((3s,4r)-4-(3-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(4-methyl-3-(2-methylpyrimidin-5-yl)-1-phenyl-1h-pyrazol-5-yl)urea as a trka kinase inhibitor
CN106852119A (zh) 2014-06-13 2017-06-13 翁科埃斯克斯有限公司 利用噻吩并三唑并二氮杂*化合物治疗非小细胞肺癌和/或小细胞肺癌的方法
US10085979B2 (en) 2014-12-02 2018-10-02 Ignyta, Inc. Combinations for the treatment of neuroblastoma
EP3227686A4 (en) 2014-12-03 2018-08-29 Ignyta, Inc. Multiplexed immunohistochemistry assays for diagnosis and treatment of cancer
CA2987281A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Ignyta, Inc. Compositions and methods for treating patients with rtk mutant cells
BR112017025773A2 (pt) 2015-06-01 2018-08-14 Loxo Oncology Inc métodos de diagnóstico e tratamento de câncer
SG11201803438XA (en) 2015-10-26 2018-05-30 Univ Colorado Regents Point mutations in trk inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same
JP7061068B2 (ja) 2015-12-18 2022-04-27 イグナイタ インコーポレイテッド 癌治療のための併用薬
EP3654952A1 (en) 2017-07-19 2020-05-27 Ignyta, Inc. Pharmaceutical compositions comprising entrectinib
JP7311498B2 (ja) 2017-10-17 2023-07-19 イグナイタ インコーポレイテッド 薬学的組成物および剤形

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