JP2002275068A - アポトーシス誘導剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 スタウロスポリン誘導体またはその薬理学的
に許容される塩を有効成分として含有するアポトーシス
誘導剤を提供すること。 【解決手段】 一般式（Ｉ） 【化５】 （式中、Ｒ¹は水素、ヒドロキシまたは低級アルコキシ
であり、Ｒ²は水素、置換もしくは非置換の低級アルキ
ル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしく
は非置換の低級アルカジエニル、置換もしくは非置換の
低級アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換
もしくは非置換の複素環基、ハロゲン、ニトロ、ホルミ
ル、ＣＯＲ⁶、ＮＲ¹¹Ｒ¹²またはＯＲ¹⁴であり、Ｒ⁴は水
素または置換もしくは非置換の低級アルキルであり、Ｒ
⁵はＮＲ^11AＲ^12Aであり、Ｒ³はＲ²と同義であるが、Ｒ²
とＲ³が同時に水素であることはない）で表されるスタ
ウロスポリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩
を有効成分とするアポトーシス誘導剤を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明はスタウロスポリン誘
導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とし
て含有するアポトーシス誘導剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】アポトーシス（Apoptosis）は、細胞死
の一種であり[ジャーナル・オブ・キャンサー（J. Canc
er）、265巻、 239頁（1972年）]、これは生理学上の種
々の条件下で起こるとされている。アポトーシスは、胚
の発達と免疫系でのクローン選択[セル（Cell）、66
巻、233頁（1991年）]を含む多数の生理学的過程におい
て必須であり、未成熟胸腺細胞での、糖質コルチコイド
ホルモンおよびある種の成長因子の除去[ネーチャー（N
ature）、356巻、 314頁（1992年）]等、種々の刺激によ
り開始される。上記アポトーシスは、サイトトキシック
−Ｔ細胞による細胞障害、ホルモン依存性組織の萎縮、
放射線照射、ナチュラルキラー細胞（NK細胞）、キラー
細胞、腫瘍壊死因子(TNF)等のサイトカイン類等によっ
ても誘導されると報告されている[イムノロジー・トゥ
デイ（Immunology Today）、7巻、115頁（1986年）、ジ
ャーナル・オブ・イムノロジー（J. Immunol.）、139
巻、3199頁（1987年）、インターナショナル・ジャーナ
ル・オブ・ラディエーション・バイオロジー（Int. J.
Radiat. Biol.）、53巻、65頁（1988年）、ネーチャー
（Nature）、284巻、555頁（1980年）、プロシーディン
グ・オブ・ナショナル・アカデミー・サイエンス・ユー
エスエー （Proc. Natl. Acad. Sci. USA）、83巻、188
1頁(1986年)、ジャーナル・オブ・イムノロジー（J. Im
munol.）、129巻、1782頁（1982年）、同140巻、689頁
（1988年）、同17巻、689頁（1987年）]。

【０００３】その他に、ある種の抗体、例えば抗CD3抗
体、抗Apo-1抗体、抗Fas抗体等[サイエンス(Science)、
245巻、305頁（1989年）、ネーチャー（Nature）、337
巻、181頁（1989年）、ヨーロピアン・ジャーナル・オ
ブ・イムノロジー（Eur. J. Immunol.）、20巻、779頁
（1990年）]でもアポトーシスが誘導され、悪性腫瘍で
の自然退縮の所見においてもアポトーシスが確認されて
いる[臨床皮膚科、中村保夫他著、35巻、289頁（1981
年）]。

【０００４】このようなアポトーシスの誘導にかかわる
種を超えて保存された生化学的なメカニズムとして、ア
ポトーシスの過程でカスパーゼ（Caspase）という一連
のシステインプロテアーゼの活性化が起こる[セル（Cel
l）、75巻、653頁（1993年）、ネーチャー（Nature）、
376巻、37頁（1995年）]。このカスパーゼによる複数の
蛋白基質の分解が引き金となり、アポトーシスが誘導さ
れるということが明らかにされており、カスパーゼの酵
素活性上昇はアポトーシス誘導の生化学的指標となって
いる[ネーチャー（Nature）、391巻、43頁（1998年）、
同391巻、96頁（1998年）]。

【０００５】上記のアポトーシス誘導の過程は、種々の
蛋白質によって制御されているが、その中でもp53蛋白
質は、DNA損傷を受けた細胞をアポトーシスにより排除
する機能を持ち、細胞の癌化に抑制的に働く点で特に重
要である[アポトーシス（Apoptosis）、3巻、237頁（19
98年）、オンコジーン（Oncogene）、18巻、6145頁（19
99年）]。このようなp53蛋白質をコードするp53遺伝子
は癌抑制遺伝子として知られている。p53遺伝子は、ヒ
ト癌において最も高頻度で変異が見出されている遺伝子
であり、その変異は、乳癌、大腸癌、肺癌をはじめとす
る、全ての癌患者の50％以上にも及ぶ[サイエンス（Sci
ence）、253巻、49頁（1991年）]。また、多くの種類の
癌において、p53遺伝子の有無と、悪性度、予後経過、
転移の有無に相関があることが知られており、p53遺伝
子を欠失したマウスに癌が頻発することからも、p53遺
伝子が癌化の抑制に重要な機能を果たしていることは明
らかである[ネーチャー（Nature）、356巻、215頁（199
2年）]。

【０００６】このようなp53遺伝子の変異が原因で癌化
した細胞に対しアポトーシスを誘導し、これらの癌細胞
を除去することは、癌の薬物治療において重要である。
しかしながら、現在臨床で用いられている大半の抗癌剤
は、p53遺伝子に変異がある細胞（例えばp53変異癌）に
対して、アポトーシスを誘導し難い（アポトーシス抵抗
性）という問題がある[キャンサー・リサーチ（Cancer
Res.）、57巻、4285頁（1997年）]。

【０００７】

【本発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、ス
タウロスポリン誘導体またはその薬理学的に許容される
塩を有効成分として含有するアポトーシス誘導剤を提供
することにある。適用疾患としては、癌、AIDS、ARC(AI
DS関連疾患)、関節症、全身性エリテマトーデス等の自
己免疫疾患、リウマチ、シェーグレン症候群等のこう原
病、動脈硬化等を例示できるが、本発明のアポトーシス
誘導剤は特に、アポトーシス抵抗性を獲得したp53変異
癌に対してもアポトーシスを誘導する薬剤であり、p53
変異癌の治療薬として有用である。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式（Ｉ）

【０００９】

【化２】

【００１０】＜式中、Ｒ¹は水素、ヒドロキシまたは低
級アルコキシであり、Ｒ²は水素、置換もしくは非置換
の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニ
ル、置換もしくは非置換の低級アルカジエニル、置換も
しくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の
アリール、置換もしくは非置換の複素環基、ハロゲン、
ニトロ、ホルミル、ＣＯＲ⁶［式中、Ｒ⁶は置換もしくは
非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリー
ル、置換もしくは非置換の複素環基、ＮＲ⁷Ｒ⁸（式中、
Ｒ⁷およびＲ⁸は同一または異なって、水素、置換もしく
は非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級ア
ルケニル、シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリ
ール、または置換もしくは非置換の複素環基であるか、
またはＲ⁷とＲ⁸が隣接するＮと一緒になって置換もしく
は非置換の複素環基を形成する）、ＯＲ⁹（式中、Ｒ⁹は
水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしく
は非置換の低級アルケニル、シクロアルキル、または置
換もしくは非置換のアリールである）またはＳＲ¹⁰（式
中、Ｒ¹⁰は置換もしくは非置換の低級アルキル、または
置換もしくは非置換のアリールである）である］、ＮＲ
¹¹Ｒ¹²｛式中、Ｒ¹¹およびＲ¹²は同一または異なって、
水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしく
は非置換の低級アルケニル、シクロアルキル、ＣＯＲ¹³
［式中、Ｒ¹³は置換もしくは非置換の低級アルキル、置
換もしくは非置換の低級アルケニル、低級アルコキシカ
ルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしく
は非置換の複素環基、ＯＲ^9A（式中、Ｒ^9Aは前記Ｒ⁹と
同義である）、またはＮＲ^7AＲ^8A（式中、Ｒ^7AおよびＲ
^8Aはそれぞれ前記Ｒ⁷およびＲ⁸と同義である）であ
る］、ＣＳＲ^13A（式中、Ｒ^13Aは前記Ｒ¹³と同義であ
る）、ＳＯ₂Ｒ^13B（式中、Ｒ^13Bは前記Ｒ¹³と同義であ
る）またはアミノ酸のカルボン酸の水酸基を除く残基
（該アミノ酸の官能基は保護基で保護されていてもよ
い）である｝またはＯＲ¹⁴[式中、Ｒ¹⁴は水素、置換も
しくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低
級アルケニル、シクロアルキル、置換もしくは非置換の
低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアロイルまた
はＣＯＮＲ^7BＲ^8B（式中、Ｒ^7BおよびＲ^8Bはそれぞれ前
記Ｒ⁷およびＲ⁸と同義である）である]であり、Ｒ⁴は水
素または置換もしくは非置換の低級アルキルであり、Ｒ
⁵はＮＲ^11AＲ^12A（式中、Ｒ^11AおよびＲ^12Aはそれぞれ
前記Ｒ¹¹およびＲ¹²と同義である）であり、Ｒ³はＲ²と
同義であるが、Ｒ²とＲ³が同時に水素であることはない
＞で表されるスタウロスポリン誘導体［以下、一般式
（Ｉ）で表される化合物を化合物（Ｉ）という。他の式
番号の化合物についても同様である］またはその薬理学
的に許容される塩を有効成分とするアポトーシス誘導剤
に関する。

【００１１】中でも、（i）Ｒ¹が水素である化合物
（Ｉ）、(ii)Ｒ²が水素、置換もしくは非置換の低級ア
ルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換も
しくは非置換の低級アルカジエニル、置換もしくは非置
換の低級アルキニル、ハロゲン、ニトロ、ホルミル、Ｃ
ＯＲ⁶、ＮＲ¹¹Ｒ¹²またはＯＲ¹⁴である化合物（Ｉ）、
(iii)Ｒ³が水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、
置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非
置換の低級アルカジエニル、置換もしくは非置換の低級
アルキニル、ハロゲン、ニトロ、ホルミル、ＣＯＲ⁶、
ＮＲ¹¹Ｒ¹²またはＯＲ¹⁴である化合物（Ｉ）、またはそ
れらの薬理学的に許容される塩を有効成分とするアポト
ーシス誘導剤が、より好ましい。

【００１２】

【発明の実施の形態】化合物（Ｉ）の各基の定義におい
て、 （１）低級アルキルは、炭素数１〜８の直鎖または分岐
状の、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−
ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチ
ル、オクチル等を表す。

【００１３】（２）低級アルコキシおよび低級アルコキ
シカルボニルにおける低級アルキル部分は、前記低級ア
ルキルと同義である。 （３）シクロアルキルは、炭素数３〜６の、例えばシク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル等を表す。 （４）低級アルケニルは、炭素数２〜６の直鎖または分
岐状の、例えばビニル、アリル、ブテニル、ペンテニ
ル、ヘキセニル等を表す。

【００１４】（５）低級アルカジエニルは、炭素数４〜
８の直鎖または分岐状の、例えばブタジエニル、ペンタ
ジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、オクタジ
エニル等を表す。 （６）低級アルキニルは、炭素数２〜８の直鎖または分
岐状の、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペン
チニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル等を表
す。

【００１５】（７）低級アルカノイルは、炭素数２〜９
の直鎖または分岐状の、例えばアセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリ
ル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタ
ノイル等を表す。 （８）アリールおよびアロイルのアリール部分は、例え
ばフェニル、ナフチル等を表す。

【００１６】（９）複素環基は、例えばピロリジニル、
イミダゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオ
モルホリニル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジニル
等の脂肪族複素環基またはフリル、チエニル、ピロリ
ル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チア
ゾリル、ピリジル、ピリミジニル、インドリル、キノリ
ル、イソキノリル、キナゾリニル等の芳香族複素環基を
表す。

【００１７】（１０）隣接するＮと一緒になって形成さ
れる複素環基は、酸素原子、硫黄原子または他の窒素原
子を含んでもよく、例えばピロリジニル、モルホリノ、
チオモルホリノ、Ｎ−メチルピペラジニル、ピラゾリジ
ニル、ピペリジノ、ピペラジニル、ホモピペラジニル、
インドリル、イソインドリル等を表す。 （１１）ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素の
各原子を表す。

【００１８】（１２）アミノ酸は、例えばグリシン、ア
ラニン、プロリン、グルタミン酸、リジン、セリン、シ
ステイン、シスチン、スレオニン、バリン、メチオニ
ン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、フェニル
アラニン、チロシン、チロキシン、ヒドロキシプロリ
ン、トリプトファン、アスパラギン酸、アルギニン、オ
ルニチン、ヒスチジン等のα−アミノ酸等を表す。アミ
ノ酸の官能基の保護基は、通常ペプチド合成で用いられ
るものであればいずれでもよく、例えばベンジルオキシ
カルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル
オキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、メトキシベンゼンスルホ
ニル等があげられる。

【００１９】（１３）置換低級アルキル、置換低級アル
ケニル、置換低級アルカジエニルおよび置換低級アルキ
ニルにおける置換基は、同一または異なって、置換数１
〜３の、例えばハロゲン、カルボキシ、オキソ、低級ア
ルコキシカルボニル、低級アルカノイル、アリール、置
換アリール（該置換アリールの置換基は後記の置換アリ
ールの置換基と同義である）、複素環基、置換複素環基
（該置換複素環基の置換基は後記の置換複素環基の置換
基と同義である）、 ＣＯＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶［式中、Ｒ¹⁵およ
びＲ¹⁶は同一または異なって、水素、ヒドロキシ、アラ
ルキル、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、置
換アリール（該置換アリールの置換基は後記の置換アリ
ールの置換基と同義である）、複素環基、または置換複
素環基（該置換複素環基の置換基は後記の置換複素環基
の置換基と同義である）であるか、またはＲ¹⁵とＲ¹⁶が
隣接するＮと一緒になって複素環基を形成する］、ＮＲ
¹⁷Ｒ¹⁸｛式中、Ｒ¹⁷およびＲ¹⁸は同一または異なって、
水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルカノイ
ル、アロイル、アリール、置換アリール（該置換アリー
ルの置換基は後記の置換アリールの置換基と同義であ
る）、複素環基、置換複素環基（該置換複素環基の置換
基は後記の置換複素環基の置換基と同義である）、置換
低級アルキル[該置換低級アルキルにおける置換基は同
一または異なって、置換数１〜３の、例えばヒドロキ
シ、低級アルコキシ、Ｏ（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ） _nＲ¹⁹（式
中、ｎは１〜１５の整数であり、Ｒ¹⁹は低級アルキルで
ある）、オキソ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニ
ル、アリール、置換アリール（該置換アリールの置換基
は後記の置換アリールの置換基と同義である）、複素環
基、置換複素環基（該置換複素環基の置換基は後記の置
換複素環基の置換基と同義である）、ＣＯＮＲ^15AＲ^16A
（式中、Ｒ^15AおよびＲ^16Aはそれぞれ前記Ｒ¹⁵およびＲ
¹⁶と同義である）、アミノ、低級アルキルアミノ、また
はジ低級アルキルアミノである]、シクロアルキル、ま
たはアラルキルオキシカルボニルであるか、またはＲ¹⁷
とＲ¹⁸が隣接するＮと一緒になって複素環基、もしくは
置換複素環基（該隣接するＮと一緒になって形成される
置換複素環基の置換基は後記の隣接するＮと一緒になっ
て形成される置換複素環基の置換基と同義である）を形
成する｝、Ｎ⁺Ｒ²⁰Ｒ²¹Ｒ²²Ｘ^-[式中、Ｒ²⁰およびＲ²¹
は同一または異なって、低級アルキルであるか、または
Ｒ²⁰とＲ²¹が隣接するＮと一緒になって複素環基を形成
し、Ｒ²²は低級アルキルであり、Ｘは塩素、臭素または
ヨウ素の各原子である]、ＯＲ²³｛式中、Ｒ²³は水素、
低級アルキル、低級アルカノイル、置換低級アルキル
[該置換低級アルキルの置換基は同一または異なって、
置換数１〜３の、例えばヒドロキシ、低級アルコキシ、
Ｏ（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）_nAＲ^19A（式中、ｎＡは１〜１５の
整数であり、Ｒ^19Aは低級アルキルである）、オキソ、
カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アリール、置
換アリール（該置換アリールの置換基は後記の置換アリ
ールの置換基と同義である）、複素環基、置換複素環基
（該置換複素環基の置換基は後記の置換複素環基の置換
基と同義である）、ＣＯＮＲ^15BＲ^{1 6B}（式中、Ｒ^15Bお
よびＲ^16Bはそれぞれ前記Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶と同義であ
る）、アミノ、低級アルキルアミノ、またはジ低級アル
キルアミノである]、アリール、置換アリール（該置換
アリールの置換基は後記の置換アリールの置換基と同義
である）、複素環基、置換複素環基（該置換複素環基の
置換基は後記の置換複素環基の置換基と同義である）で
ある｝、ＳＲ^23A（式中、Ｒ^23Aは前記Ｒ²³と同義であ
る）またはＳＯ₂Ｒ^19B（式中、Ｒ^19Bは低級アルキルで
ある）等を表す。該低級アルキル、該低級アルコキシ、
該低級アルコキシカルボニル、該低級アルキルアミノお
よび該ジ低級アルキルアミノにおける低級アルキル部分
は、前記低級アルキル（１）と同義である。該シクロア
ルキルおよび該低級アルケニルは各々、前記のシクロア
ルキル（３）および低級アルケニル（４）と同義であ
る。該低級アルカノイルは前記低級アルカノイル（７）
と同義である。該アリールおよび該アロイルのアリール
部分は前記アリール（８）と同義であり、該アラルキル
および該アラルキルオキシカルボニルにおけるアラルキ
ル部分は、炭素数７〜１５の、例えばベンジル、フェネ
チル、ベンズヒドリル、ナフチルメチル等を表す。該複
素環基は前記複素環基（９）と同義であり、隣接するＮ
と一緒になって形成される該複素環基は前記の隣接する
Ｎと一緒になって形成される複素環基（１０）と同義で
ある。該ハロゲンは前記ハロゲン（１１）と同義であ
る。

【００２０】（１４）置換低級アルカノイルにおける置
換基は、同一または異なって、置換数１〜３の、例えば
ハロゲン（該ハロゲンは前記ハロゲン（１１）と同義で
ある）またはＮＲ^17AＲ^18A（式中、Ｒ^17AおよびＲ^18Aは
それぞれ前記Ｒ¹⁷およびＲ¹⁸と同義である）等を表す。 （１５）置換アリール、および置換アロイルにおける置
換基は、同一または異なって、置換数１〜３の、例えば
ハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル（該置換低
級アルキルの置換基は、同一または異なって、置換数１
〜３の、例えばハロゲン、オキソ、カルボキシ、低級ア
ルコキシカルボニル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ
低級アルキルアミノ、ヒドロキシまたは低級アルコキシ
である）、ニトロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミ
ノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級
アルカノイル、シアノ等を表す。該低級アルキルならび
に該低級アルコキシカルボニル、該低級アルコキシ、該
低級アルキルアミノおよび該ジ低級アルキルアミノにお
ける低級アルキル部分は、前記低級アルキル（１）と同
義である。該低級アルカノイルは前記低級アルカノイル
（７）と同義である。該ハロゲンは前記ハロゲン（１
１）と同義である。

【００２１】（１６）置換複素環基、および隣接するＮ
と一緒になって形成される置換複素環基における置換基
としては、置換アリール、および置換アロイルにおける
置換基としてあげたもの（１５）の他に、オキソがあげ
られる。化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩は、薬
理学的に許容される、例えば酸付加塩、金属塩、アンモ
ニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等を包含
する。酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン
酸塩等の無機酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、マレ
イン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩
等の有機酸塩があげられ、金属塩としては、例えばナト
リウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウ
ム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニ
ウム塩、亜鉛塩等があげられ、アンモニウム塩として
は、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム等
の塩があげられ、有機アミン付加塩としては、例えばモ
ルホリン、ピペリジン等の付加塩、アミノ酸付加塩とし
ては、例えばリジン、グリシン、フェニルアラニン、ア
スパラギン酸、グルタミン酸等の付加塩があげられる。

【００２２】次に化合物（Ｉ）の製造法について説明す
る。なお、以下に記載の反応工程における各基の定義は
特に断らない限り、前記それぞれの基と同義である。ま
た、以下に示す製造法において、定義した基が実施方法
の条件下で変化するかまたは方法を実施するのに不適切
な場合、有機合成化学で常用される保護基の導入および
脱離方法［例えば、プロテクティブ・グループス・イン
・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in O
rganic Synthesis）、グリーン（T.W.Greene）著、ジョ
ン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド
（JohnWiley & Sons Inc.）（1981年）］を用いること
により、目的化合物を得ることができる。また、必要に
応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもで
きる。

【００２３】化合物（Ｉ）は、以下の反応工程に従い製
造することができる。製造法１

【００２４】

【化３】

【００２５】（式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵はそれぞ
れ前記と同義である） 化合物（Ｉ）において、Ｒ¹が水素である化合物（Ｉ
ａ）は、公知の方法［ジャーナル・オブ・アメリカン・
ケミカル・ソサイエティー（J.Am.Chm.Soc.）、117巻、
552頁（1995年）、ジャーナル・オブ・アンチバイオテ
ィックス（J.Antibiotics）、30巻、275頁（1977年）、
ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティー、ケミカ
ル・コミュニケーションズ（J.Chem.Soc.,Chem.Com
m.）、800頁（1978年）等］により入手することができ
る化合物（ＩＩ）より公知の方法[例えば、Ｒ²またはＲ
³が置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは
非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級ア
ルカジエニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、
置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の
複素環基、ハロゲン（低級アルキル、低級アルケニル、
低級アルカジエニル、低級アルキニル、アリール、複素
環基、ハロゲンおよび各置換基はそれぞれ前記と同義で
ある）、ニトロ、ホルミル、ＣＯＲ⁶（式中、Ｒ⁶は前記
と同義である）、ＮＲ ¹¹Ｒ¹²（式中、Ｒ¹¹およびＲ¹²は
それぞれ前記と同義である）等である化合物（Ｉａ）に
ついては、ＷＯ８８／０７０４５またはＷＯ９７／４６
５６５等に記載の方法、またＲ²またはＲ³がホルミル、
低級アルカノイル（低級アルカノイルは前記と同義であ
る）、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル（低級ア
ルコキシカルボニルは前記と同義である）、ＯＲ¹⁴（式
中、Ｒ¹⁴は前記と同義である）等である化合物（Ｉａ）
については、特開平３−２２０１９４またはＷＯ９４／
０６７９９等に記載の方法]またはそれらに準じて製造
することができる。製造法２

【００２６】

【化４】

【００２７】[式中、Ｒ^1aはヒドロキシまたは低級アル
コキシ（低級アルコキシは前記と同義である）であり、
Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵はそれぞれ前記と同義である] 化合物（Ｉ）において、Ｒ¹がヒドロキシまたは低級ア
ルコキシ（低級アルコキシは前記と同義である）である
化合物（Ｉｂ）は、上述の製造法１で得られる化合物
（Ｉａ）より公知の方法（例えば、Ｒ¹がヒドロキシで
ある化合物についてはＷＯ８９／０７１０５、特開平１
−１６８６８９または特開平６−９６４５等に記載の方
法、Ｒ¹が低級アルコキシ（低級アルコキシは前記と同
義である）である化合物についてはＷＯ８９／０７１０
５または特開平１−１６８６８９等に記載の方法）また
はそれらに準じて製造することができる。

【００２８】また、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴またはＲ⁵の置
換基に含まれる官能基の変換は、上記工程以外にも公知
の他の方法［例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック
・トランスフォーメーションズ（Comprehensive Organi
c Transformations)、Ｒ．Ｃ．ラロック（Larock）著、
（1989年）］によっても行うことができる。上記の方法
を適宜組み合わせて実施することにより、所望の位置に
所望の官能基を有する化合物（Ｉ）を得ることができ
る。

【００２９】上記製造法における生成物の単離、精製
は、通常の有機合成で用いられる方法、例えば濾過、抽
出、洗浄、乾燥、濃縮、結晶化、各種クロマトグラフィ
ー等を適宜組み合わせて行うことができる。また、中間
体においては、特に精製することなく次の反応に供する
ことも可能である。化合物（Ｉ）には、位置異性体、幾
何異性体、互変異性体または光学異性体のような異性体
が存在し得るが、可能な全ての異性体および該異性体の
いかなる比率における混合物も本発明のアポトーシス誘
導剤に使用でき、また化合物（Ｉ）のうち、より望まし
いのはスタウロスポリンと同じ立体配置を有する化合物
である。

【００３０】化合物（Ｉ）の塩を取得したい場合には、
化合物（Ｉ）の塩が得られるときはそのまま精製すれば
よく、また遊離の形で得られるときは化合物（Ｉ）を適
当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加え塩を
形成させればよい。また、化合物（Ｉ）またはその薬理
学的に許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物
の形で存在することもあるが、それら付加物も本発明の
アポトーシス誘導剤に使用できる。化合物（Ｉ）の具体
例およびそれらの物性値を第１表に示す。

【００３１】

【表１】

【００３２】化合物１〜７については特願平１１−１９
８３９３に製造法およびさらに詳しい物性値が記載され
ている。また化合物８〜１４に関する製造法および詳し
い物性値は後述する参考例に示す。化合物（Ｉ）または
その薬理学的に許容される塩は、その薬理作用およびそ
の投与目的に応じ、そのままあるいは各種の製薬形態で
使用することができる。本発明の製薬組成物は、活性成
分として有効な量の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に
許容される塩を薬理学的に許容される担体と均一に混合
して製造できる。この担体は投与に対して望ましい製剤
の形態に応じて、広い範囲の形態をとることができる。
これらの製薬組成物は、経口的または軟膏、注射等の非
経口的投与に対して適する単位服用形態にあることが望
ましい。

【００３３】錠剤の調製にあたっては、例えば乳糖、グ
ルコース、ショ糖、マンニット、メチルセルロース等の
賦形剤、デンプン、アルギン酸ナトリウム、カルボキシ
メチルセルロースカルシウム、結晶セルロース等の崩壊
剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ゼ
ラチン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリド
ン、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース
等の結合剤、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビット脂肪酸
エステル等の界面活性剤等を常法に従って用いればよ
い。錠剤１個あたり1〜200 mgの活性成分を含有する錠
剤が好適である。

【００３４】顆粒剤の調製にあたっては、例えば乳糖、
ショ糖等の賦形剤、デンプン等の崩壊剤、ゼラチン等の
結合剤等を常法により用いればよい。粉剤の調製にあた
っては、例えば乳糖、マンニット等の賦形剤等を常法に
従って用いればよい。カプセル剤の調製にあたっては、
例えばゼラチン、水、ショ糖、アラビアゴム、ソルビッ
ト、グリセリン、結晶セルロース、ステアリン酸マグネ
シウム、タルク等を常法により用いればよい。カプセル
剤１個あたり0.1〜200 mgの活性成分を含有するカプセ
ル剤が好適である。

【００３５】シロップ剤の調製にあたっては、例えばシ
ョ糖等の糖、水、エタノール等を常法により用いればよ
い。軟膏の調製にあたっては、例えばワセリン、液体パ
ラフィン、ラノリン、マクロゴール等の軟膏基剤、ラウ
リル乳酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、ソルビタ
ンモノ脂肪酸エステル、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、アラビアゴム等の乳化剤等を常法により用い
ればよい。

【００３６】注射剤の調製にあたっては、水、生理食塩
水、植物油（オリーブ油、落花生油等）、溶剤（オレイ
ン酸エチル、プロピレングリコール、ポリエチレングリ
コール等）、可溶化剤（安息香酸ナトリウム、サリチル
酸ナトリウム、ウレタン等）、等張化剤（食塩、グルコ
ース等）、保存剤（フェノール、クレゾール、ｐ−ヒド
ロキシ安息香酸エステル、クロロブタノール等）、抗酸
化剤（アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等）等を
常法により用いればよい。

【００３７】化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容さ
れる塩は、経口的または軟膏、注射剤として非経口的に
投与可能であり、その有効用量および投与回数は投与形
態、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、通常一
日当たり、0.1〜200mg/kg を投与するのが好ましい。次
に化合物（Ｉ）の活性について試験例で説明する。

【００３８】試験例１. p53遺伝子が欠損した癌細胞に
対するアポトーシス誘導活性 アポトーシス誘導の過程で活性化するカスパーゼの酵素
活性を以下のように測定することにより、アポトーシス
誘導活性を測定した。p53遺伝子が欠損した癌細胞とし
てはヒト骨肉腫由来細胞株Saos-2細胞を使用した。

【００３９】96穴マイクロタイタープレートの各穴に10
%牛胎児血清を含むDME培地(日水製薬社製；以下培地Ａ
と称す)とともに3x10⁴個のSaos-2細胞を分注した。 該
プレートを炭酸ガスインキュベーター内で37℃、12時間
培養後、これに培地Ａにより適宜希釈した試験化合物を
10μLずつ加え、炭酸ガスインキュベーターで37℃で６
時間培養した。培養上清を除去した後に、細胞を溶解
し、カスパーゼの蛍光基質であるAc-DEVD-AMC(ペプチド
研究所社製)を加え、細胞溶解液中に存在するカスパー
ゼによりAc-DEVD-AMCが分解される結果遊離してくるAMC
(7-アミノ-4-メチルクマリン)の蛍光強度を460nmol/Lで
測定することにより、カスパーゼ活性を測定した。結果
を第２表に示す。

【００４０】

【表２】

【００４１】試験例２. p53遺伝子が欠損した癌細胞に
おける細胞生存率の低下 96穴マイクロタイタープレートの各穴に10%牛胎児血清
を含むDME培地(日水製薬社製；以下培地Ａと称す)とと
もに3x10⁴個のSaos-2細胞を分注した。該プレートを炭
酸ガスインキュベーター内で37℃、12時間培養後、これ
に培地Ａにより適宜希釈した試験化合物を10μLずつ加
え、炭酸ガスインキュベーターで37℃で培養した。培養
24時間後、XTT染色法で生細胞数を測定し、薬剤非処理
時の生細胞数と比較することにより、増殖阻害のIC₅₀(n
mol/L)を算出した。結果を第３表に示す。

【００４２】

【表３】

【００４３】

【実施例】以下に実施例により本発明を詳細に説明す
る。 実施例１ 錠剤 常法により、次の組成からなる錠剤を得る。 化合物Ｉ−１ ５ｍｇ 乳糖 ６０ｍｇ 馬鈴薯デンプン ３０ｍｇ ポリビニルアルコール ２ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ タール色素 微量 実施例２ 顆粒剤 常法により、次の組成からなる顆粒剤を得る。 化合物Ｉ−１ ５ｍｇ 乳糖 ２８０ｍｇ

【００４４】参考例1 化合物８ 化合物a 142 mg (0.254 mmol)をクロロホルム/メタノー
ル(5/1)溶液7.1 mLに懸濁させ、メタンスルホン酸0.016
5 mL (0.254 mmol)を含むテトラヒドロフラン溶液0.7 m
Lを加え、室温で1時間攪拌した。減圧下、反応液から溶
媒を留去した後、残さをジエチルエーテルでスラリー
し、化合物８を161 mg（97%）得た。¹ H-NMR (270 MHz, DMSO-d₆) δ9.43 (1H, s), 8.70 (1
H, br), 8.68 (1H, s), 8.67 (1H, s), 8.18 (3H, m),
7.85 (1H, d, J = 14.5 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.6 H
z), 7.64 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 8.
3, 7.3 Hz), 7.41 (2H, m), 7.38 (1H, s), 6.97 (1H,
m), 5.02 (2H, s), 4.47 (1H, brs), 4.06 (1H, m), 3.
36 (1H, m), 2.71 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.32 (3H,
s), 2.29 (3H, s), 2.14 (1H, m) IR (KBr, cm^-1) 3407, 2729, 1670, 1655, 1473, 1346,
1225, 1194, 1136, 1059.

【００４５】参考例２ 化合物９ 化合物b 114 mg (0.208 mmol)をアセトン5.2 mLに溶解
し、クエン酸43.8 mg (0.208 mmol)を含むアセトン溶液
0.52 mLを加え、室温で2時間攪拌した。減圧下、反応液
から溶媒を留去した後、残さをジエチルエーテルでスラ
リーし、化合物９を140 mg（91%）得た。¹ H-NMR (270 MHz, DMSO-d₆) δ 9.41 (1H, s), 8.62 (1
H, s), 8.03 (2H, d, J= 8.6 Hz), 7.61 (1H, d, J =
8.3 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.48 (1H,dd, J
= 8.3, 7.3 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 7.6, 7.3 Hz), 6.
82 (1H, m), 4.98 (2H, s), 4.23 (1H, brs), 3.73 (2
H, s), 3.59 (1H, m), 2.89 (3H, s), 2.73 (1H, m),
2.62 (2H, m), 2.53 (2H, m), 2.46 (6H, s), 2.38 (3
H, s), 2.33(1H, m), 1.95 (3H, s) IR (KBr, cm^-1) 3444, 2222, 1670, 1655, 1589, 1473,
1396, 1348, 1288, 1215, 1136, 1076.

【００４６】参考例３ 化合物１０ 工程１ 化合物c 855 mg (1.24 mmol)をメタノール 34 mLに溶解
し、Ｎ−ブロモコハク酸イミド243 mg (1.36 mmol)を加
え、室温で1.8時間攪拌した。反応液に水を加え、クロ
ロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残さ
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢
酸エチル＝1/1-1/2）で精製し、５−ブロモ−１７−ヨ
ード−１１−Ｎ−トリフルオロアセチルスタウロスポリ
ンを606 mg（64%）得た。¹ H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ9.64 (1H, d, J = 1.7 H
z), 8.20 (1H, brs), 7.89(1H, d, J = 1.3 Hz), 7.56
(2H, m), 7.47 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.74 (1H,d, J =
8.6 Hz), 6.59 (1H, dd, J = 9.2, 4.0 Hz), 4.98 (1
H, m), 4.91 (2H,s), 3.84 (1H, brs), 2.91 (3H, s),
2.62 (1H, m), 2.55 (3H, s), 2.38 (1H,ddd, J = 14.
8, 12.9, 4.0 Hz), 2.15 (3H, s) IR (KBr, cm^-1) 3410, 2333, 1699, 1687, 1635, 1456,
1340, 1288, 1149, 1084 MS (FAB) m/z 769, 767 (M + 1)⁺ 工程２ ５−ブロモ−１７−ヨード−１１−Ｎ−トリフルオロア
セチルスタウロスポリン 50.0 mg (0.0652 mmol)を7 mo
l/Lアンモニア−メタノール溶液1.5 mLとクロロホルム
0.25 mLの混合溶媒に溶解し、室温で23時間攪拌した。
減圧下、反応液から溶媒を留去し、残さを分取薄層クロ
マトグラフィー（クロロホルム/メタノール＝15/1）で
精製し、化合物１２を38.7 mg（88%）得た。¹ H-NMR (270 MHz, DMSO-d₆) δ9.64 (1H, d, J = 1.7 H
z), 8.63 (1H, s), 8.08(1H, s), 7.94 (1H, d, J = 9.
2 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 8.6, 1.7 Hz), 7.52(2H,
m), 6.71 (1H, m), 4.98 (2H, s), 4.06 (1H, d, J =
3.3 Hz), 3.38 (3H, s), 3.28 (1H, m), 2.51 (2H, b
r), 2.27 (3H, s), 1.35 (3H, s) IR (KBr, cm^-1) 3185, 2715, 1684, 1653, 1454, 1396,
1350, 1284, 1146, 1101 MS (FAB) m/z 673, 671 (M + 1)⁺

【００４７】参考例４ 化合物１１ 化合物ｄ 250 mg (0.347 mmol)をＮ，Ｎ-ジメチルホル
ムアミド7.5 mLに溶解し、Pd[P(C₆H₅)₃]₂Cl₂ 24.4 mg
(0.0347 mmol)、ヨウ化銅26.4 mg (0.139 mmol)、２−
メチル−３−ブチン−２−オール0.673 mL (6.94 mmol)
を加え、アルゴン雰囲気下、80℃で9時間攪拌した。反
応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶
媒を留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム/メタノール＝100/1-15/1）で精製
し、化合物１１を155 mg（62%）得た。¹ H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ9.54 (1H, d, J = 2.0 H
z), 7.83 (1H, br), 7.68(1H, s), 7.63 (1H, d, J =
8.9 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.9, 1.7 Hz), 7.42(1H,
dd, J = 8.3, 1.3 Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.9 Hz), 6.
47 (1H, dd, J = 9.2, 3.3 Hz), 4.97 (1H, m), 4.83
(2H, m), 3.83 (1H, brs), 2.90 (3H, s), 2.62 (1H,
m), 2.57 (3H, s), 2.37 (1H, m), 2.11 (3H, s), 1.77
(6H, s) IR (KBr, cm^-1) 3238, 2981, 1684, 1460, 1344, 1288,
1155, 1092, 798 MS (FAB) m/z 725, 723 (M + 1)⁺

【００４８】参考例５ 化合物１２ 参考例３工程２の方法に準じて、化合物１１ 21.8 mg
(0.0301 mmol)を7 mol/Lアンモニア−メタノール溶液処
理し、化合物１２を16.6 mg（88%）得た。¹ H-NMR (270 MHz, DMSO-d₆) δ 9.45 (1H, d, J = 1.7
Hz), 8.64 (1H, s), 7.95 (1H, d, J = 9.9 Hz), 7.94
(1H, s), 7.63 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.59 (1H,dd, J
= 8.6, 1.7 Hz), 7.42 (1H, d, J = 10.2 Hz), 6.71 (1
H, m), 5.47 (1H, s), 5.00 (2H, s), 4.07 (1H, d, J
= 3.3 Hz), 3.37 (3H, s), 3.27 (1H, m), 2.51 (2H, b
r), 2.28 (3H, s), 1.52 (6H, s), 1.38 (3H, s) IR (KBr, cm^-1) 3444, 2924, 1684, 1635, 1558, 1458,
1352, 1286, 1223, 1155, 1109 MS (FAB) m/z 629, 627 (M + 1)⁺

【００４９】参考例６ 化合物１３ 工程１ 参考例４の方法に準じて、化合物ｄ 150 mg (0.208 mmo
l)、 Pd[P(C₆H₅)₃]₂Cl ₂ 21.8 mg (0.0312 mmol)、ヨウ
化銅23.6 mg (0.125 mmol)および１−ジメチルアミノ−
２−プロピン0.225 mL (2.08 mmol)より、５−（３−ジ
メチルアミノ−１−プロピニル）−１７−ブロモ−１１
−Ｎ−トリフルオロアセチルスタウロスポリンを41.8 m
g（28%）得た。¹ H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ9.45 (1H, brs), 7.90 (1
H, brs), 7.64 (1H, d, J= 8.6 Hz), 7.53 (1H, d, J =
8.6 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.05 (1H, br),
6.99 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.64 (1H, m), 4.98 (1H,
m), 4.94 (2H, s), 3.97 (1H, brs), 3.57 (2H, s),
2.97 (3H, s), 2.66 (1H, m), 2.51 (3H, s), 2.49 (1
H, m), 2.46 (6H, s), 2.35 (3H, s) IR (KBr, cm^-1) 2960, 1684, 1635, 1558, 1458, 1344,
1288, 1196, 1149, 1074 MS (FAB) m/z 724, 722 (M + 1)⁺ 工程２ 参考例３工程２の方法に準じて、５−（３−ジメチルア
ミノ−１−プロピニル）−１７−ブロモ−１１−Ｎ−ト
リフルオロアセチルスタウロスポリン 41.0 mg(0.0567
mmol)を7 mol/Lアンモニア−メタノール溶液処理し、化
合物１３を26.1 mg（73%）得た。¹ H-NMR (270 MHz, DMSO-d₆) δ9.46 (1H, s), 8.63 (1
H, brs), 8.00 (1H, s),7.96 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.
63 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.9Hz),
7.47 (1H, d, J = 8.9 Hz), 6.71 (1H, m), 5.00 (2H,
s), 4.07 (1H, d,J = 3.3 Hz), 3.49 (2H, s), 3.37 (3
H, s), 3.26 (1H, m), 2.51 (2H, br), 2.30 (6H, s),
2.29 (3H, s), 1.37 (3H, s) IR (KBr, cm^-1) 2777, 1686, 1637, 1587, 1458, 1396,
1354, 1286, 1105, 789 MS (FAB) m/z 628, 626 (M + 1)⁺

【００５０】 参考例７ 化合物１４工程１ 参考例４の方法に準じて、参考例３工程１で得られる５
−ブロモ−１７−ヨード−１１−Ｎ−トリフルオロアセ
チルスタウロスポリン 100 mg (0.130 mmol)、Pd[P(C₆H
₅)₃]₂Cl₂ 4.6 mg (0.0065 mmol)、ヨウ化銅5.0 mg (0.0
26 mmol)、２−メチル−３−ブチン−２−オール0.126
mL (1.30 mmol)より、５−ブロモ−１７−（３−ヒドロ
キシ−３−メチル−１−ブチニル）−１１−Ｎ−トリフ
ルオロアセチルスタウロスポリンを 52.8 mg (56%)得
た。¹ H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 9.34 (1H, s), 7.82 (1H,
s), 7.56 (1H, br), 7.54 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.48
(1H, d, J = 9.2 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.
90 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.62 (1H, dd, J = 8.9, 4.0
Hz), 4.97 (1H,m), 4.90 (1H, d, J = 16.2 Hz), 4.82
(1H, d, J = 17.5 Hz), 3.88 (1H, brs), 2.91 (3H,
s), 2.63 (1H, m), 2.50 (3H, s), 2.40 (1H, m), 2.22
(3H, s),1.76 (6H, s) IR(KBr, cm^-1) 3444, 2985, 1686, 1655, 1460, 1394,
1363, 1286, 1153, 1092 MS(FAB) m/z 725, 723 (M + 1)⁺ 工程２ ５−ブロモ−１７−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１
−ブチニル）−１１−Ｎ−トリフルオロアセチルスタウ
ロスポリン 528 mg (0.730 mmol)をトルエン21mLに溶解
し、水素化ナトリウム29.2 mg (0.730 mmol)を加え、2.
5時間加熱還流した。反応液に水を加え、クロロホルム
で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残さを分取薄
層クロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール＝18/
1）で精製し、化合物１４を69.7mg（17%）得た。¹ H-NMR (270 MHz, DMSO-d₆) δ 9.42 (1H, d, J = 1.3
Hz), 8.65 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.94
(1H, d, J = 9.2 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.5
5 (1H, dd, J = 8.6, 1.3 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 9.
2, 2.0 Hz), 6.73(1H, m), 4.99 (2H, s), 4.06 (2H, b
rs), 3.38 (3H, s), 3.28 (1H, m), 2.51(2H, br), 2.2
7 (3H, s), 1.35 (3H, s) IR(KBr, cm^-1) 3219, 1684, 1462, 1350, 1286, 1232,
1128, 1105, 800 MS(FAB) m/z 571, 569 (M + 1)⁺ なお、参考例中で用いている化合物a〜dについては、特
願平１１−１９８３９３に製造法が記載されている。こ
れらの構造を第４表に示す。

【００５１】

【表４】

【００５２】

【発明の効果】本発明により、スタウロスポリン誘導体
またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含
有するアポトーシス誘導剤が提供される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 37/00 37/00 43/00 １０５ 43/00 １０５ // Ｃ０７Ｄ 498/22 Ｃ０７Ｄ 498/22 (72)発明者 網城 宣善 静岡県駿東郡長泉町下土狩1188 協和醗酵 工業株式会社医薬総合研究所内 Ｆターム(参考） 4C072 AA03 AA07 BB04 BB06 CC03 CC11 UU01 4C086 AA01 AA02 CB22 MA01 NA14 ZA45 ZA96 ZB07 ZB15 ZB26 ZC55

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ＜式中、Ｒ¹は水素、ヒドロキシまたは低級アルコキシ
   であり、Ｒ²は水素、置換もしくは非置換の低級アルキ
   ル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしく
   は非置換の低級アルカジエニル、置換もしくは非置換の
   低級アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換
   もしくは非置換の複素環基、ハロゲン、ニトロ、ホルミ
   ル、ＣＯＲ⁶［式中、Ｒ⁶は置換もしくは非置換の低級ア
   ルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは
   非置換の複素環基、ＮＲ⁷Ｒ⁸（式中、Ｒ⁷およびＲ⁸は同
   一または異なって、水素、置換もしくは非置換の低級ア
   ルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、シクロ
   アルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換
   もしくは非置換の複素環基であるか、またはＲ⁷とＲ⁸が
   隣接するＮと一緒になって置換もしくは非置換の複素環
   基を形成する）、ＯＲ⁹（式中、Ｒ⁹は水素、置換もしく
   は非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級ア
   ルケニル、シクロアルキル、または置換もしくは非置換
   のアリールである）またはＳＲ¹⁰（式中、Ｒ¹⁰は置換も
   しくは非置換の低級アルキル、または置換もしくは非置
   換のアリールである）である］、ＮＲ¹¹Ｒ¹²｛式中、Ｒ
   ¹¹およびＲ¹²は同一または異なって、水素、置換もしく
   は非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級ア
   ルケニル、シクロアルキル、ＣＯＲ¹³［式中、Ｒ¹³は置
   換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換
   の低級アルケニル、低級アルコキシカルボニル、置換も
   しくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環
   基、ＯＲ^9A（式中、Ｒ^9Aは前記Ｒ⁹と同義である）、ま
   たはＮＲ^7AＲ^8A（式中、Ｒ^7AおよびＲ^8Aはそれぞれ前記
   Ｒ⁷およびＲ⁸と同義である）である］、ＣＳＲ^13A（式
   中、Ｒ^13Aは前記Ｒ¹³と同義である）、ＳＯ₂Ｒ^13B（式
   中、Ｒ^13Bは前記Ｒ¹³と同義である）またはアミノ酸の
   カルボン酸の水酸基を除く残基（該アミノ酸の官能基は
   保護基で保護されていてもよい）である｝またはＯＲ¹⁴
   [式中、Ｒ¹⁴は水素、置換もしくは非置換の低級アルキ
   ル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、シクロアル
   キル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換も
   しくは非置換のアロイルまたはＣＯＮＲ^7BＲ^8B（式中、
   Ｒ^7BおよびＲ^8Bはそれぞれ前記Ｒ⁷およびＲ⁸と同義であ
   る）である]であり、Ｒ⁴は水素または置換もしくは非置
   換の低級アルキルであり、Ｒ⁵はＮＲ^11AＲ^12A（式中、
   Ｒ^11AおよびＲ^12Aはそれぞれ前記Ｒ¹¹およびＲ¹²と同義
   である）であり、Ｒ³はＲ²と同義であるが、Ｒ²とＲ³が
   同時に水素であることはない＞で表されるスタウロスポ
   リン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成
   分とするアポトーシス誘導剤。
2. 【請求項２】 Ｒ¹が水素である請求項１記載のアポトー
   シス誘導剤。
3. 【請求項３】 Ｒ²が水素、置換もしくは非置換の低級ア
   ルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換も
   しくは非置換の低級アルカジエニル、置換もしくは非置
   換の低級アルキニル、ハロゲン、ニトロ、ホルミル、Ｃ
   ＯＲ⁶（式中、Ｒ⁶は前記と同義である）、ＮＲ¹¹Ｒ
   ¹²（式中、Ｒ¹¹およびＲ¹²はそれぞれ前記と同義であ
   る）、またはＯＲ¹⁴（式中、Ｒ¹⁴は前記と同義である）
   である請求項１または２記載のアポトーシス誘導剤。
4. 【請求項４】 Ｒ³が水素、置換もしくは非置換の低級ア
   ルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換も
   しくは非置換の低級アルカジエニル、置換もしくは非置
   換の低級アルキニル、ハロゲン、ニトロ、ホルミル、Ｃ
   ＯＲ⁶（式中、Ｒ⁶は前記と同義である）、ＮＲ¹¹Ｒ
   ¹²（式中、Ｒ¹¹およびＲ¹²はそれぞれ前記と同義であ
   る）、またはＯＲ¹⁴（式中、Ｒ¹⁴は前記と同義である）
   である請求項１〜３のいずれかに記載のアポトーシス誘
   導剤。
5. 【請求項５】 Ｒ^12Aが置換もしくは非置換アルキルであ
   る請求項１〜４のいずれかに記載のアポトーシス誘導
   剤。
6. 【請求項６】 Ｒ^11Aが水素またはＣＯＲ¹³（式中、Ｒ¹³
   は前記と同義である）である請求項１〜５のいずれかに
   記載のアポトーシス誘導剤。