JP2018521973A - Rtk突然変異細胞を有する患者を処置するための組成物及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2015年5月29日に出願された米国仮特許出願第62/168,237号、及び2016年3月17日に出願された米国仮特許出願第62/309,900号に対する優先権を主張するものである。上記参照出願の内容は、明白にその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
添付の配列表のデータが参照により本出願に組み込まれる。名称IGNYT.051WO_Sequence Listingの添付の配列表テキストファイルは、2016年5月5日に作成され、69KBである。このファイルは、Windows OSを使用するコンピュータでMicrosoft Wordを使用して評価することができる。
本開示は、癌患者、例えば、以前に1つ以上の化学療法剤により処置されており、1つ以上の化学療法剤に対して少なくとも部分的な耐性を持つようになった癌患者を処置するための組成物及び方法に関する。
単数形「a」、「an」、及び「the」は、文脈が明らかに別のことを規定していない限り、複数の言及を含む。例えば、「a cell(細胞)」という用語は、それらの混合物を含む1つ以上の細胞を含む。「A及び/またはB」は、本明細書中では以下の選択肢のすべてを含んで使用される:「A」、「B」、「AまたはB」、及び「A及びB」。
ニューロトロフィンは、受容体チロシンキナーゼ(RTK)のtrkファミリーによる結合及びシグナル伝達によって脊椎動物の神経系のニューロンの生存及び分化の多くの局面を制御する。神経系において重要な役割を有するRTKをコードする遺伝子ファミリーは、進化の過程で高度に保存されてきたことが示された(Gad et al., J. Neurobiol. Jul;60(1):12−20, 2004)。受容体チロシンキナーゼの例としては、上皮増殖因子受容体ファミリー(EGFR)、血小板由来増殖因子受容体(PDGFR)ファミリー、血管内皮増殖因子受容体(VEGFR)ファミリー、神経成長因子受容体(NGFR)ファミリー、線維芽細胞成長因子受容体ファミリー(FGFR)インスリン受容体ファミリー、エフリン受容体ファミリー、Metファミリー、及びRorファミリーが挙げられるが、これらに限定されるものではない。それぞれのファミリーは、特徴的な構造的及び/または機能的類似点を持っている1つ以上のファミリーメンバーを含む場合もある。
一態様において、本開示は、患者の癌を処置するための方法を提供し、本方法は、(a)患者からの生体サンプル中の1つ以上の分子改変の存在の情報を得ることであって、1つ以上の分子改変は、1つ以上の受容体チロシンキナーゼポリペプチドに1つ以上の突然変異を含み、1つ以上の受容体チロシンキナーゼポリペプチドは、TrkA、TrkB、TrkC、ALK及びROS1から選択される、得ることと;(b)癌の処置に適した化学療法剤を選択することと;(c)治療有効量の選択された化学療法剤を患者に投与することとを含む。
この実施例は、エントレクチニブ耐性KM12細胞株及びエントレクチニブ耐性BA/F3−TEL/TRKA細胞株の形成について記載する。
この実施例は、親KM12細胞及びエントレクチニブ耐性KM12細胞においてRTK阻害薬、例えば、エントレクチニブの抗増殖活性を評価するために開発された一般的な手順について記載する。親KM12株及びエントレクチニブ耐性KM12株の細胞を、トリプシン処理し、96ウェルアッセイホワイトプレート(Costar #3610)の各ウェル当たり5,000細胞で播いた後、エントレクチニブを含まない完全培地で一晩、インキュベートした。次の日、異なる濃度のそれぞれのRTK阻害薬、例えば、エントレクチニブ(0から1μM)を、ウェルに添加した。各処理条件を2回実施した。同様に、Ba/F3−Tel/TrkA細胞を、96ウェルアッセイホワイトプレート(Costar #3610)の各ウェル当たり5,000細胞でエントレクチニブを含まない完全培地に播き、次の日に、二つ組で異なる濃度のそれぞれのRTK阻害薬、例えば、エントレクチニブ(0から1μM)で処理した。3日間のインキュベーション後、細胞生存率をCellTiter−Glo(登録商標)試薬(Promega)を使用したルシフェラーゼに基づくATPレベル検出により測定し、IC50を可変の傾きを用いた4−パラメータ曲線フィッティングにより求めた。
この実施例は、野生型タンパク質TPM3−TrkAまたはTPM3−TrkA−G595R融合タンパク質のいずれかを発現するトランスジェニックBa/F3細胞を形成するために実施された研究について記載する。TPM3−TrkA融合物をコードするcDNAを、PCR−ベースの技術によってKM12親細胞株及びエントレクチニブ耐性細胞からクローン化した後、レンチウイルスベクターpVL−EF1a−MCS−IRES−Puro(BioSettia、サンディエゴ、カリフォルニア州)に挿入した。直接シークエンシングによりcDNA挿入を確認した後、TPM3−TrkA cDNAまたはTPM3−TrkA−G595R cDNAのいずれかを含む水泡性口内炎ウイルスGP(VSVG)シュードタイプレンチウイルスを、8μg/mLのポリブレン(EMD Millipore)により異なる感染効率(MOI)でネズミIL−3依存性プロB細胞Ba/F3に形質導入した。形質導入Ba/F3細胞を10%FBS及び1μg/mLのピューロマイシンを加えたネズミIL−3含有RPMI培地において2週間選択した。安定した細胞プールを、ネズミIL−3を含まない10%FBS(ウシ胎仔血清)を加えたRPMI培地(GIBCO(登録商標))において4週間さらに選択した。
親KM12細胞の6つのサンプル(各処理における複製サンプル)を、0.01%のDMSO(v/v)、1nMのエントレクチニブ、3nMのエントレクチニブ、または10nMのエントレクチニブで約2週間処理した。細胞の形態及び倍加時間に明らかな変化は観察されなかった。2週間の処理の終わりに、10nMのエントレクチニブで処理したKM12細胞の複製サンプルを、30nMのエントレクチニブを含有する増殖培地において培養した。これらのKM12−10nM処理細胞に関してやや遅い増殖速度が観察された。図5に示されるとおり、3日間の増殖阻害調査では、DMSO(ビヒクル)及び1〜10nMのエントレクチニブにおいて培養したKM12細胞(セットA)は、増殖阻害曲線の重なり及び類似のIC50値を示した(表3及び図5)。しかしながら、KM12−30nM−A処理細胞は、上にシフトした増殖曲線及びIC50値の約2倍の増加を示し(表3)、これは、エントレクチニブに対する感受性の低下を示す。
親Ba/F3−Tel/TrkA細胞をRTK阻害薬、エントレクチニブにより上記実施例4に記載される処置計画で処理した。実施例4に記載されている手順を使用することによってエントレクチニブ耐性Ba/F3−Tel/TrkA細胞を単離し、続いて特徴づけた。10nMエントレクチニブ耐性Ba/F3−Tel/TrkAの細胞プールを2週間の選択後に確立した(図9)。意外なことに、図11A及び11Bに示されるとおり、10nMエントレクチニブ耐性Ba/F3−Tel/TrkA−10nMA細胞プールは、対照親株のものより100倍超高いIC50を示し、これは、これらの細胞のエントレクチニブに対する感受性の劇的な低下を示す。図15に示されるとおり、これらのエントレクチニブ耐性Baf3−trkA(A)細胞は、エントレクチニブ耐性KM12細胞株に関して実施例4において上で述べたのと同じG667C及びG595R突然変異を持つことがわかった。さらに、図19に示されるとおり、12nMのエントレクチニブのBa/F3−Tel/TrkAの異なる処理は、結果として複数のクローンにG667C変化をもたらし、これはまた実施例4において上で述べたエントレクチニブ−KM12耐性細胞において特定された同じ変化であった。
この実施例は、G595RまたはG667C突然変異のいずれかを持っている突然変異KM12及びBa/F3−tel/trkA細胞の増殖を阻害する能力に関して多くの化学化合物をスクリーニングするために上記実施例2に記載されている実験手順を使用して実施した調査について記載する。そのような化合物は、特定されると、受容体チロシンキナーゼの阻害薬に対して耐性を持つようになった癌患者の処置に有用であろう。この実験では、Ba/F3−tel/trkA、Ba/F3−tel/trkA−10nMA(G595R)、KM12−DMSO、KM12−30nM101−B(G667C)、KM12−100nM101−B(G667C)、KM12−300nM101−B(G595R)の細胞株のそれぞれを多くの化学化合物に対してスクリーニングした。そのような化合物の適例を表2及び8〜9に列挙する。
この実施例は、野生型及びさまざまな突然変異を持つ突然変異Ba/F3−tel/TrkA細胞の増殖を阻害するエントレクチニブ及びLOXO−101化合物の能力を調査するために上記実施例2に記載されている実験手順を使用して実施した調査について記載する。この実験では、エントレクチニブ及びLOXO−101のそれぞれを表10の変異体に対してスクリーニングした。
この実施例は、野生型及びさまざまな突然変異を持つ突然変異Ba/F3−tel/trkA細胞の増殖を阻害するエントレクチニブ、LOXO−101、及びスタウロスポリン化合物の能力を調査するために、上記実施例2に記載されている実験手順を使用して実施した調査について記載する。この実験では、エントレクチニブ、LOXO−101、及びスタウロスポリンのそれぞれを表11の変異体に対してスクリーニングした。
Claims (396)
- 患者の癌を処置するための方法であり、前記方法は、
a)前記患者からの生体サンプル中の1つ以上の分子改変の存在の情報を得ることであって、前記1つ以上の分子改変は、1つ以上の受容体チロシンキナーゼポリペプチド中の1つ以上の突然変異を含み、前記1つ以上の受容体チロシンキナーゼポリペプチドは、TrkA、TrkB、TrkC、ALK及びROS1から選択される、前記得ることと、
b)前記癌の前記処置に適した化学療法剤を選択することと、
c)治療有効量の前記選択された化学療法剤を前記患者に投与することと、
を含む、前記方法。 - 前記1つ以上の突然変異は、前記1つ以上の受容体チロシンキナーゼポリペプチドのキナーゼ触媒ドメインに1つ以上のアミノ酸置換を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、図1及び/または表1において保存残基と特定されたアミノ酸残基から選択されるアミノ酸残基、及び任意のそれらの組み合わせに対応する位置にある、請求項1から2のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、
a)配列番号:1に記載のTrkAポリペプチドのV573、F589、G595及びG667;
b)配列番号:3に記載のTrkBポリペプチドのV619、F633、G639及びG709;
c)配列番号:5に記載のTrkCポリペプチドのV603、F617、G623及びG696;
d)配列番号:7に記載のALKポリペプチドのV1182、L1196、G1202及び1269;ならびに
e)配列番号:9に記載のROS1ポリペプチドのL2012、L2026、G2032及び2101
から選択されるアミノ酸残基に対応する位置にある、請求項1から3のいずれか1項に記載の方法。 - 前記1つ以上のアミノ酸置換は、前記TrkAポリペプチドのアミノ酸残基V573に対応する位置にある、請求項1から4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、ValからMetへの置換(V573M)である、請求項5に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、前記TrkAポリペプチドのアミノ酸残基F589に対応する位置にある、請求項1から4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、PheからLeuへの置換(F598L)である、請求項7に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、前記TrkAポリペプチドのアミノ酸残基G595に対応する位置にある、請求項1から4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、GlyからArgへの置換(G595R)である、請求項9に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、前記TrkAポリペプチドのアミノ酸残基G667に対応する位置にある、請求項1から4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、GlyからCysへの置換(G667C)である、請求項11に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、GlyからAlaへの置換(G667A)である、請求項11に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、GlyからSerへの置換(G667S)である、請求項11に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、前記TrkBポリペプチドのアミノ酸残基V619に対応する位置にある、請求項1から4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、ValからMetへの置換(V619M)である、請求項15に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、前記TrkBポリペプチドのアミノ酸残基F633に対応する位置にある、請求項1から4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、PheからLeuへの置換(F633L)である、請求項17に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、前記TrkBポリペプチドのアミノ酸残基G639に対応する位置にある、請求項1から4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、GlyからArgへの置換(G639R)である、請求項19に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、前記TrkBポリペプチドのアミノ酸残基G709に対応する位置にある、請求項1から4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、GlyからCysへの置換(G709C)である、請求項21に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、GlyからAlaへの置換(G709A)である、請求項21に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、GlyからSerへの置換(G709S)である、請求項21に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、前記TrkCポリペプチドのアミノ酸残基V603に対応する位置にある、請求項1から4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、ValからMetへの置換(V603M)である、請求項25に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、前記TrkCポリペプチドのアミノ酸残基F617に対応する位置にある、請求項1から4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、PheからLeuへの置換(F617L)である、請求項27に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、前記TrkCポリペプチドのアミノ酸残基G623に対応する位置にある、請求項1から4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、GlyからArgへの置換(G623R)である、請求項29に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、前記TrkCポリペプチドのアミノ酸残基G696に対応する位置にある、請求項1から4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、GlyからCysへの置換(G696C)である、請求項31に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、GlyからAlaへの置換(G696A)である、請求項31に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、GlyからSerへの置換(G696S)である、請求項31に記載の方法。
- 前記患者は、以前に1つ以上の受容体チロシンキナーゼ阻害薬により処置されており、前記1つ以上の受容体チロシンキナーゼ阻害薬に対して少なくとも部分的な耐性を持つようになった、請求項1から34のいずれか1項に記載の方法。
- 前記選択された化学療法剤は、エントレクチニブ、レバスチニブ、スタウロスポリン、NVP−TAE684、及びCompound 2、または任意の薬学的に許容されるその塩から成る群から選択される、請求項1から35のいずれか1項に記載の方法。
- 前記癌は、未分化大細胞リンパ腫(ALCL)、結腸直腸癌(CRC)、胆管細胞癌、胃癌、膠芽腫(GBM)、平滑筋肉腫、メラノーマ、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺扁平上皮癌、神経芽腫(NB)、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、甲状腺髄様癌、乳癌、乳頭様甲状腺癌、またはそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項1から36のいずれか1項に記載の方法。
- 前記生体サンプルは、痰、気管支肺胞洗浄、胸水、組織、全血、血清、血漿、口腔粘膜採取物、唾液、脳脊髄液、尿、便、血中循環腫瘍細胞、血中循環核酸、骨髄、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項1から37のいずれか1項に記載の方法。
- 前記情報は、核酸シークエンシング、ポリペプチドシークエンシング、制限分解、キャピラリー電気泳動、核酸増幅ベースのアッセイ、核酸ハイブリダイゼーションアッセイ、比較ゲノムハイブリダイゼーション、リアルタイムPCR、定量的逆転写PCR(qRT−PCR)、PCR−RFLPアッセイ、HPLC、質量分析ジェノタイピング、蛍光インサイツハイブリダイゼーション(FISH)、次世代シークエンシング(NGS)、キナーゼ活性アッセイ、またはそれらの任意の組み合わせから選択される分析アッセイから得られる、請求項1から38のいずれか1項に記載の方法。
- 前記分析アッセイは、前記受容体チロシンキナーゼ遺伝子中の前記突然変異に対応する核酸領域を増幅し、前記増幅された核酸の電気泳動移動度を野生型受容体チロシンキナーゼ遺伝子中の対応する領域の電気泳動移動度と比較することによって、前記1つ以上の突然変異をコードする核酸配列が検出される電気泳動移動度アッセイである、請求項39に記載の方法。
- 前記分析アッセイは、対立遺伝子特異的ポリメラーゼ連鎖反応または次世代シークエンシングである、請求項39に記載の方法。
- 前記分析アッセイは、前記生体サンプルからの核酸を、前記1つ以上の突然変異をコードする核酸配列と相補的な核酸配列を含み、検出可能な標識をさらに含む核酸プローブと接触させることを含む核酸ハイブリダイゼーションアッセイである、請求項39に記載の方法。
- 前記情報は、ELISA、免疫組織化学、ウエスタンブロッティング、質量分析、フローサイトメトリー、タンパク質マイクロアレイ、免疫蛍光法、マルチプレックス検出アッセイ、またはそれらの任意の組み合わせから選択される抗体ベースのアッセイから得られる、請求項1から38のいずれか1項に記載の方法。
- 前記アッセイは、TrkA、TrkB、TrkC、ALK及びROS1ポリペプチドの1つ以上と選択的に結合する1つ以上の抗体を含む、請求項43に記載の方法。
- 前記選択された化学療法剤、または薬学的に許容されるその塩は、単一の療法剤として、または1つ以上の追加の療法剤と組み合わせて投与される、請求項1から44のいずれか1項に記載の方法。
- a)i.配列番号:1に記載のTrkAポリペプチドのV573、F589、G595及びG667;
ii.配列番号:3に記載のTrkBポリペプチドのV619、F633、G639及びG709;
iii.配列番号:5に記載のTrkCポリペプチドのV603、F617、G623及びG696;
iv.配列番号:7に記載のALKポリペプチドのV1182、L1196、G1202及び1269;ならびに
v.配列番号:9に記載のROS1ポリペプチドのL2012、L2026、G2032及び2101;
から選択されるアミノ酸位置に1つ以上の突然変異を有する患者を特定することと、
b)前記1つ以上の突然変異を有する前記患者を処置するのに適した化学療法剤を選択することと、
c)治療有効量の前記選択された化学療法剤を前記患者に投与することと、
を含む、患者の癌を処置するための方法。 - 前記1つ以上のアミノ酸置換は、前記TrkAポリペプチドのアミノ酸残基V573に対応する位置にある、請求項46に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、ValからMetへの置換(V573M)である、請求項47に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、前記TrkAポリペプチドのアミノ酸残基F589に対応する位置にある、請求項46に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、PheからLeuへの置換(F598L)である、請求項49に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、前記TrkAポリペプチドのアミノ酸残基G595に対応する位置にある、請求項46に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、GlyからArgへの置換(G595R)である、請求項51に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、前記TrkAポリペプチドのアミノ酸残基G667に対応する位置にある、請求項46に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、GlyからCysへの置換(G667C)である、請求項53に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、GlyからAlaへの置換(G667A)である、請求項53に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、GlyからSerへの置換(G667S)である、請求項53に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、前記TrkBポリペプチドのアミノ酸残基V619に対応する位置にある、請求項46に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、ValからMetへの置換(V619M)である、請求項57に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、前記TrkBポリペプチドのアミノ酸残基F633に対応する位置にある、請求項46に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、PheからLeuへの置換(F633L)である、請求項59に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、前記TrkBポリペプチドのアミノ酸残基G639に対応する位置にある、請求項46に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、GlyからArgへの置換(G639R)である、請求項55に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、前記TrkBポリペプチドのアミノ酸残基G709に対応する位置にある、請求項46に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、GlyからCysへの置換(G709C)である、請求項63に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、GlyからAlaへの置換(G709A)である、請求項63に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、GlyからSerへの置換(G709S)である、請求項63に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、前記TrkCポリペプチドのアミノ酸残基V603に対応する位置にある、請求項46に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、ValからMetへの置換(V603M)である、請求項67に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、前記TrkCポリペプチドのアミノ酸残基F617に対応する位置にある、請求項46に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、PheからLeuへの置換(F617L)である、請求項69に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、前記TrkCポリペプチドのアミノ酸残基G623に対応する位置にある、請求項46に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、GlyからArgへの置換(G623R)である、請求項65に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、前記TrkCポリペプチドのアミノ酸残基G696に対応する位置にある、請求項46に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、GlyからCysへの置換(G696C)である、請求項73に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、GlyからAlaへの置換(G696A)である、請求項73に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、GlyからSerへの置換(G696S)である、請求項73に記載の方法。
- 前記患者は、以前に1つ以上の受容体チロシンキナーゼ阻害薬により処置されており、前記1つ以上の受容体チロシンキナーゼ阻害薬に対して少なくとも部分的な耐性を持つようになった、請求項46から74のいずれか1項に記載の方法。
- 前記選択された化学療法剤は、エントレクチニブ、レバスチニブ、スタウロスポリン、NVP−TAE684、及びCompound 2、または任意の薬学的に許容されるその塩から成る群から選択される、請求項46から75のいずれか1項に記載の方法。
- 前記癌は、未分化大細胞リンパ腫(ALCL)、結腸直腸癌(CRC)、胆管細胞癌、胃癌、膠芽腫(GBM)、平滑筋肉腫、メラノーマ、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺扁平上皮癌、神経芽腫(NB)、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、甲状腺髄様癌、乳癌、乳頭様甲状腺癌、またはそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項46から78のいずれか1項に記載の方法。
- 前記生体サンプルは、痰、気管支肺胞洗浄、胸水、組織、全血、血清、血漿、口腔粘膜採取物、唾液、脳脊髄液、尿、便、血中循環腫瘍細胞、血中循環核酸、骨髄、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項46から79のいずれか1項に記載の方法。
- 前記情報は、核酸シークエンシング、ポリペプチドシークエンシング、制限分解、キャピラリー電気泳動、核酸増幅ベースのアッセイ、核酸ハイブリダイゼーションアッセイ、比較ゲノムハイブリダイゼーション、リアルタイムPCR、定量的逆転写PCR(qRT−PCR)、PCR−RFLPアッセイ、HPLC、質量分析ジェノタイピング、蛍光インサイツハイブリダイゼーション(FISH)、次世代シークエンシング(NGS)、キナーゼ活性アッセイ、またはそれらの任意の組み合わせから選択される分析アッセイから得られる、請求項46から80のいずれか1項に記載の方法。
- 前記分析アッセイは、前記受容体チロシンキナーゼ遺伝子中の前記突然変異に対応する核酸領域を増幅し、前記増幅された核酸の電気泳動移動度を野生型受容体チロシンキナーゼ遺伝子中の対応する領域の電気泳動移動度と比較することによって、前記1つ以上の突然変異をコードする核酸配列が検出される電気泳動移動度アッセイである、請求項81に記載の方法。
- 前記分析アッセイは、対立遺伝子特異的ポリメラーゼ連鎖反応または次世代シークエンシングである、請求項81に記載の方法。
- 前記分析アッセイは、前記生体サンプルからの核酸を、前記1つ以上の突然変異をコードする核酸配列と相補的な核酸配列を含み、検出可能な標識をさらに含む核酸プローブと接触させることを含む核酸ハイブリダイゼーションアッセイである、請求項81に記載の方法。
- 前記情報は、ELISA、免疫組織化学、ウエスタンブロッティング、質量分析、フローサイトメトリー、タンパク質マイクロアレイ、免疫蛍光法、マルチプレックス検出アッセイ、またはそれらの任意の組み合わせから選択される抗体ベースのアッセイから得られる、請求項46から80のいずれか1項に記載の方法。
- 前記アッセイは、TrkA、TrkB、TrkC、ALK及びROS1ポリペプチドの1つ以上と選択的に結合する1つ以上の抗体を含む、請求項85に記載の方法。
- 前記選択された化学療法剤、または薬学的に許容されるその塩は、単一の療法剤として、または1つ以上の追加の療法剤と組み合わせて投与される、請求項46から86のいずれか1項に記載の方法。
- 治療計画による処置に対する不応答性のリスクが増加していることが予測される、癌がある患者を選択するための方法であり、前記方法は、
a)前記患者からの生体サンプル中の1つ以上の突然変異の存在の情報を得ることであって、前記1つ以上の突然変異は、
i.配列番号:1に記載のTrkAポリペプチドのV573、F589、G595及びG667;
ii.配列番号:3に記載のTrkBポリペプチドのV619、F633、G639及びG709;
iii.配列番号:5に記載のTrkCポリペプチドのV603、F617、G623及びG696;
iv.配列番号:7に記載のALKポリペプチドのV1182、L1196、G1202及び1269;ならびに
v.配列番号:9に記載のROS1ポリペプチドのL2012、L2026、G2032及び2101
から選択されるアミノ酸位置にある、前記得ることと、
b)1つ以上の前記突然変異が前記生体サンプル中で検出された場合に、治療計画による処置に対する不応答性のリスクが増加していることが予測されると前記患者を選択すること、または
前記1つ以上の突然変異が前記生体サンプル中で検出されない場合に、治療計画による処置に対する不応答性のリスクが増加していないと予測されると前記患者を選択することと
を含み、
前記治療計画は、前記選択された患者に治療有効量の1つ以上の化学療法剤を投与することを含む、前記方法。 - 前記1つ以上のアミノ酸置換は、前記TrkAポリペプチドのアミノ酸残基V573に対応する位置にある、請求項88に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、ValからMetへの置換(V573M)である、請求項89に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、前記TrkAポリペプチドのアミノ酸残基F589に対応する位置にある、請求項88に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、PheからLeuへの置換(F598L)である、請求項91に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、前記TrkAポリペプチドのアミノ酸残基G595に対応する位置にある、請求項88に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、GlyからArgへの置換(G595R)である、請求項89に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、前記TrkAポリペプチドのアミノ酸残基G667に対応する位置にある、請求項88に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、GlyからCysへの置換(G667C)である、請求項95に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、GlyからAlaへの置換(G667A)である、請求項95に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、GlyからSerへの置換(G667S)である、請求項95に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、前記TrkBポリペプチドのアミノ酸残基V619に対応する位置にある、請求項88に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、ValからMetへの置換(V619M)である、請求項99に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、前記TrkBポリペプチドのアミノ酸残基F633に対応する位置にある、請求項88に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、PheからLeuへの置換(F633L)である、請求項101に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、前記TrkBポリペプチドのアミノ酸残基G639に対応する位置にある、請求項88に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、GlyからArgへの置換(G639R)である、請求項97に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、前記TrkBポリペプチドのアミノ酸残基G709に対応する位置にある、請求項88に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、GlyからCysへの置換(G709C)である、請求項105に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、GlyからAlaへの置換(G709A)である、請求項105に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、GlyからSerへの置換(G709S)である、請求項105に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、前記TrkCポリペプチドのアミノ酸残基V603に対応する位置にある、請求項88に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、ValからMetへの置換(V603M)である、請求項109に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、前記TrkCポリペプチドのアミノ酸残基F617に対応する位置にある、請求項88に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、PheからLeuへの置換(F617L)である、請求項111に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、前記TrkCポリペプチドのアミノ酸残基G623に対応する位置にある、請求項88に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、GlyからArgへの置換(G623R)である、請求項107に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、前記TrkCポリペプチドのアミノ酸残基G696に対応する位置にある、請求項88に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、GlyからCysへの置換(G696C)である、請求項115に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、GlyからAlaへの置換(G696A)である、請求項115に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、GlyからSerへの置換(G696S)である、請求項115に記載の方法。
- 前記患者は、以前に1つ以上の受容体チロシンキナーゼ阻害薬により処置されており、前記1つ以上の受容体チロシンキナーゼ阻害薬に対して少なくとも部分的な耐性を持つようになった、請求項88から116のいずれか1項に記載の方法。
- 前記選択された化学療法剤は、エントレクチニブ、レバスチニブ、スタウロスポリン、NVP−TAE684、及びCompound 2、または任意の薬学的に許容されるその塩から成る群から選択される、請求項88から117のいずれか1項に記載の方法。
- 前記癌は、未分化大細胞リンパ腫(ALCL)、結腸直腸癌(CRC)、胆管細胞癌、胃癌、膠芽腫(GBM)、平滑筋肉腫、メラノーマ、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺扁平上皮癌、神経芽腫(NB)、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、甲状腺髄様癌、乳癌、乳頭様甲状腺癌、またはそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項88から120のいずれか1項に記載の方法。
- 前記生体サンプルは、痰、気管支肺胞洗浄、胸水、組織、全血、血清、血漿、口腔粘膜採取物、唾液、脳脊髄液、尿、便、血中循環腫瘍細胞、血中循環核酸、骨髄、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項88から121のいずれか1項に記載の方法。
- 前記情報は、核酸シークエンシング、ポリペプチドシークエンシング、制限分解、キャピラリー電気泳動、核酸増幅ベースのアッセイ、核酸ハイブリダイゼーションアッセイ、比較ゲノムハイブリダイゼーション、リアルタイムPCR、定量的逆転写PCR(qRT−PCR)、PCR−RFLPアッセイ、HPLC、質量分析ジェノタイピング、蛍光インサイツハイブリダイゼーション(FISH)、次世代シークエンシング(NGS)、キナーゼ活性アッセイ、またはそれらの任意の組み合わせから選択される分析アッセイから得られる、請求項88から122のいずれか1項に記載の方法。
- 前記分析アッセイは、前記受容体チロシンキナーゼ遺伝子中の前記突然変異に対応する核酸領域を増幅し、前記増幅された核酸の電気泳動移動度を野生型受容体チロシンキナーゼ遺伝子中の対応する領域の電気泳動移動度と比較することによって、前記1つ以上の突然変異をコードする核酸配列が検出される電気泳動移動度アッセイである、請求項123に記載の方法。
- 前記分析アッセイは、対立遺伝子特異的ポリメラーゼ連鎖反応または次世代シークエンシングである、請求項123に記載の方法。
- 前記分析アッセイは、前記生体サンプルからの核酸を、前記1つ以上の突然変異をコードする核酸配列と相補的な核酸配列を含み、検出可能な標識をさらに含む核酸プローブと接触させることを含む核酸ハイブリダイゼーションアッセイである、請求項123に記載の方法。
- 前記情報は、ELISA、免疫組織化学、ウエスタンブロッティング、質量分析、フローサイトメトリー、タンパク質マイクロアレイ、免疫蛍光法、マルチプレックス検出アッセイ、またはそれらの任意の組み合わせから選択される抗体ベースのアッセイから得られる、請求項88から122のいずれか1項に記載の方法。
- 前記アッセイは、TrkA、TrkB、TrkC、ALK及びROS1ポリペプチドの1つ以上と選択的に結合する1つ以上の抗体を含む、請求項127に記載の方法。
- 前記選択された化学療法剤、または薬学的に許容されるその塩は、単一の療法剤として、または1つ以上の追加の療法剤と組み合わせて投与される、請求項88から128のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1つ以上の化学療法剤は、エントレクチニブ、レバスチニブ、スタウロスポリン、NVP−TAE684、及びCompound 2、または任意の薬学的に許容されるその塩である、請求項129に記載の方法。
- 前記治療計画による処置に対して不応答性のリスクが増加していると選択された前記患者を処置することをさらに含む、請求項88から130のいずれか1項に記載の方法。
- 前記処置することは、1つ以上の前記突然変異を有する患者を処置するのに適した療法剤を前記患者に投与することを含む、請求項131に記載の方法。
- 前記処置することは、複数の受容体チロシンキナーゼに対して効果的な療法剤を前記患者に投与することを含む、請求項131から132のいずれか1項に記載の方法。
- 受容体チロシンキナーゼの1つ以上の突然変異の結果として生じた前記受容体チロシンキナーゼの阻害薬に対して耐性を持つようになった患者の癌の処置に適した化合物を特定するための方法であり、前記方法は、
a)前記患者からの生体サンプル中の1つ以上の突然変異の存在の情報を得ることであって、前記1つ以上の突然変異は、
i.配列番号:1に記載のTrkAポリペプチドのV573、F589、G595及びG667;
ii.配列番号:3に記載のTrkBポリペプチドのV619、F633、G639及びG709;
iii.配列番号:5に記載のTrkCポリペプチドのV603、F617、G623及びG696;
iv.配列番号:7に記載のALKポリペプチドのV1182、L1196、G1202及び1269;ならびに
v.配列番号:9に記載のROS1ポリペプチドのL2012、L2026、G2032及び2101
から選択されるアミノ酸位置にある、前記得ることと、
b)1つ以上の前記突然変異を有する前記受容体チロシンキナーゼを阻害する前記化合物の能力を判定することと、
c)前記化合物が1つ以上の前記突然変異を有する前記受容体チロシンキナーゼを阻害する場合に、前記患者の処置に適していると化合物を特定することと、
を含む、前記方法。 - 前記1つ以上のアミノ酸置換は、前記TrkAポリペプチドのアミノ酸残基V573に対応する位置にある、請求項134に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、ValからMetへの置換(V573M)である、請求項135に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、前記TrkAポリペプチドのアミノ酸残基F589に対応する位置にある、請求項134に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、PheからLeuへの置換(F598L)である、請求項137に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、前記TrkAポリペプチドのアミノ酸残基G595に対応する位置にある、請求項134に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、GlyからArgへの置換(G595R)である、請求項135に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、前記TrkAポリペプチドのアミノ酸残基G667に対応する位置にある、請求項134に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、GlyからCysへの置換(G667C)である、請求項141に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、GlyからAlaへの置換(G667A)である、請求項141に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、GlyからSerへの置換(G667S)である、請求項141に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、前記TrkBポリペプチドのアミノ酸残基V619に対応する位置にある、請求項134に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、ValからMetへの置換(V619M)である、請求項145に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、前記TrkBポリペプチドのアミノ酸残基F633に対応する位置にある、請求項134に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、PheからLeuへの置換(F633L)である、請求項147に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、前記TrkBポリペプチドのアミノ酸残基G639に対応する位置にある、請求項134に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、GlyからArgへの置換(G639R)である、請求項143に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、前記TrkBポリペプチドのアミノ酸残基G709に対応する位置にある、請求項134に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、GlyからCysへの置換(G709C)である、請求項151に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、GlyからAlaへの置換(G709A)である、請求項151に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、GlyからSerへの置換(G709S)である、請求項151に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、前記TrkCポリペプチドのアミノ酸残基V603に対応する位置にある、請求項134に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、ValからMetへの置換(V603M)である、請求項155に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、前記TrkCポリペプチドのアミノ酸残基F617に対応する位置にある、請求項134に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、PheからLeuへの置換(F617L)である、請求項157に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、前記TrkCポリペプチドのアミノ酸残基G623に対応する位置にある、請求項134に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、GlyからArgへの置換(G623R)である、請求項153に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、前記TrkCポリペプチドのアミノ酸残基G696に対応する位置にある、請求項134に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、GlyからCysへの置換(G696C)である、請求項161に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、GlyからAlaへの置換(G696A)である、請求項161に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、GlyからSerへの置換(G696S)である、請求項161に記載の方法。
- 前記患者は、以前に1つ以上の受容体チロシンキナーゼ阻害薬により処置されており、前記1つ以上の受容体チロシンキナーゼ阻害薬に対して少なくとも部分的な耐性を持つようになった、請求項134から162のいずれか1項に記載の方法。
- 前記選択された化学療法剤は、エントレクチニブ、レバスチニブ、スタウロスポリン、NVP−TAE684、及びCompound 2、または任意の薬学的に許容されるその塩から成る群から選択される、請求項134から163のいずれか1項に記載の方法。
- 前記癌は、未分化大細胞リンパ腫(ALCL)、結腸直腸癌(CRC)、胆管細胞癌、胃癌、膠芽腫(GBM)、平滑筋肉腫、メラノーマ、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺扁平上皮癌、神経芽腫(NB)、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、甲状腺髄様癌、乳癌、乳頭様甲状腺癌、またはそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項134から166のいずれか1項に記載の方法。
- 前記生体サンプルは、痰、気管支肺胞洗浄、胸水、組織、全血、血清、血漿、口腔粘膜採取物、唾液、脳脊髄液、尿、便、血中循環腫瘍細胞、血中循環核酸、骨髄、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項134から167のいずれか1項に記載の方法。
- 前記情報は、核酸シークエンシング、ポリペプチドシークエンシング、制限分解、キャピラリー電気泳動、核酸増幅ベースのアッセイ、核酸ハイブリダイゼーションアッセイ、比較ゲノムハイブリダイゼーション、リアルタイムPCR、定量的逆転写PCR(qRT−PCR)、PCR−RFLPアッセイ、HPLC、質量分析ジェノタイピング、蛍光インサイツハイブリダイゼーション(FISH)、次世代シークエンシング(NGS)、キナーゼ活性アッセイ、またはそれらの任意の組み合わせから選択される分析アッセイから得られる、請求項134から168のいずれか1項に記載の方法。
- 前記分析アッセイは、前記受容体チロシンキナーゼ遺伝子中の前記突然変異に対応する核酸領域を増幅し、前記増幅された核酸の電気泳動移動度を野生型受容体チロシンキナーゼ遺伝子中の対応する領域の電気泳動移動度と比較することによって、前記1つ以上の突然変異をコードする核酸配列が検出される電気泳動移動度アッセイである、請求項169に記載の方法。
- 前記分析アッセイは、対立遺伝子特異的ポリメラーゼ連鎖反応または次世代シークエンシングである、請求項169に記載の方法。
- 前記分析アッセイは、前記生体サンプルからの核酸を、前記1つ以上の突然変異をコードする核酸配列と相補的な核酸配列を含み、検出可能な標識をさらに含む核酸プローブと接触させることを含む核酸ハイブリダイゼーションアッセイである、請求項169に記載の方法。
- 前記情報は、ELISA、免疫組織化学、ウエスタンブロッティング、質量分析、フローサイトメトリー、タンパク質マイクロアレイ、免疫蛍光法、マルチプレックス検出アッセイ、またはそれらの任意の組み合わせから選択される抗体ベースのアッセイから得られる、請求項134から168のいずれか1項に記載の方法。
- 前記アッセイは、TrkA、TrkB、TrkC、ALK及びROS1ポリペプチドの1つ以上と選択的に結合する1つ以上の抗体を含む、請求項173に記載の方法。
- 前記選択された化学療法剤、または薬学的に許容されるその塩は、単一の療法剤として、または1つ以上の追加の療法剤と組み合わせて投与される、請求項134から174のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1つ以上の化学療法剤は、エントレクチニブ、レバスチニブ、スタウロスポリン、NVP−TAE684、及びCompound 2、または任意の薬学的に許容されるその塩である、請求項175に記載の方法。
- 前記治療計画による処置に対して不応答性のリスクが増加していると選択された前記患者を処置することをさらに含む、請求項134から176に記載の方法。
- 前記処置することは、1つ以上の前記突然変異を有する患者を処置するのに適した療法剤を前記患者に投与することを含む、請求項177に記載の方法。
- 前記処置することは、複数の受容体チロシンキナーゼに対して効果的な療法剤を前記患者に投与することを含む、請求項177から178のいずれか1項に記載の方法。
- 癌がある患者のために処置計画を選択するための方法であり、前記方法は、
a)前記患者からの生体サンプル中の1つ以上の突然変異の存在の情報を得ることであって、前記1つ以上の突然変異は、
i.配列番号:1に記載のTrkAポリペプチドのV573、F589、G595及びG667;
ii.配列番号:3に記載のTrkBポリペプチドのV619、F633、G639及びG709;
iii.配列番号:5に記載のTrkCポリペプチドのV603、F617、G623及びG696;
iv.配列番号:7に記載のALKポリペプチドのV1182、L1196、G1202及び1269;ならびに
v.配列番号:9に記載のROS1ポリペプチドのL2012、L2026、G2032及び2101;
から選択されるアミノ酸位置にある、前記得ることと、
b)1つ以上の前記突然変異が前記生体サンプルに存在するかどうかに基づいて前記患者のために適切な処置計画を選択することと、
を含む、前記方法。 - 前記1つ以上のアミノ酸置換は、前記TrkAポリペプチドのアミノ酸残基V573に対応する位置にある、請求項180に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、ValからMetへの置換(V573M)である、請求項181に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、前記TrkAポリペプチドのアミノ酸残基F589に対応する位置にある、請求項180に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、PheからLeuへの置換(F598L)である、請求項183に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、前記TrkAポリペプチドのアミノ酸残基G595に対応する位置にある、請求項180に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、GlyからArgへの置換(G595R)である、請求項181に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、前記TrkAポリペプチドのアミノ酸残基G667に対応する位置にある、請求項180に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、GlyからCysへの置換(G667C)である、請求項187に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、GlyからAlaへの置換(G667A)である、請求項187に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、GlyからSerへの置換(G667S)である、請求項187に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、前記TrkBポリペプチドのアミノ酸残基V619に対応する位置にある、請求項180に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、ValからMetへの置換(V619M)である、請求項191に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、前記TrkBポリペプチドのアミノ酸残基F633に対応する位置にある、請求項180に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、PheからLeuへの置換(F633L)である、請求項193に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、前記TrkBポリペプチドのアミノ酸残基G639に対応する位置にある、請求項180に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、GlyからArgへの置換(G639R)である、請求項189に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、前記TrkBポリペプチドのアミノ酸残基G709に対応する位置にある、請求項180に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、GlyからCysへの置換(G709C)である、請求項197に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、GlyからAlaへの置換(G709A)である、請求項197に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、GlyからSerへの置換(G709S)である、請求項197に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、前記TrkCポリペプチドのアミノ酸残基V603に対応する位置にある、請求項180に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、ValからMetへの置換(V603M)である、請求項201に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、前記TrkCポリペプチドのアミノ酸残基F617に対応する位置にある、請求項180に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、PheからLeuへの置換(F617L)である、請求項203に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、前記TrkCポリペプチドのアミノ酸残基G623に対応する位置にある、請求項180に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、GlyからArgへの置換(G623R)である、請求項199に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、前記TrkCポリペプチドのアミノ酸残基G696に対応する位置にある、請求項180に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、GlyからCysへの置換(G696C)である、請求項207に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、GlyからAlaへの置換(G696A)である、請求項207に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、GlyからSerへの置換(G696S)である、請求項207に記載の方法。
- 前記患者は、以前に1つ以上の受容体チロシンキナーゼ阻害薬により処置されており、前記1つ以上の受容体チロシンキナーゼ阻害薬に対して少なくとも部分的な耐性を持つようになった、請求項180から208のいずれか1項に記載の方法。
- 前記選択された化学療法剤は、エントレクチニブ、レバスチニブ、スタウロスポリン、NVP−TAE684、及びCompound 2、または任意の薬学的に許容されるその塩から成る群から選択される、請求項180から209のいずれか1項に記載の方法。
- 前記癌は、未分化大細胞リンパ腫(ALCL)、結腸直腸癌(CRC)、胆管細胞癌、胃癌、膠芽腫(GBM)、平滑筋肉腫、メラノーマ、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺扁平上皮癌、神経芽腫(NB)、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、甲状腺髄様癌、乳癌、乳頭様甲状腺癌、またはそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項180から212のいずれか1項に記載の方法。
- 前記生体サンプルは、痰、気管支肺胞洗浄、胸水、組織、全血、血清、血漿、口腔粘膜採取物、唾液、脳脊髄液、尿、便、血中循環腫瘍細胞、血中循環核酸、骨髄、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項180から213のいずれか1項に記載の方法。
- 前記情報は、核酸シークエンシング、ポリペプチドシークエンシング、制限分解、キャピラリー電気泳動、核酸増幅ベースのアッセイ、核酸ハイブリダイゼーションアッセイ、比較ゲノムハイブリダイゼーション、リアルタイムPCR、定量的逆転写PCR(qRT−PCR)、PCR−RFLPアッセイ、HPLC、質量分析ジェノタイピング、蛍光インサイツハイブリダイゼーション(FISH)、次世代シークエンシング(NGS)、キナーゼ活性アッセイ、またはそれらの任意の組み合わせから選択される分析アッセイから得られる、請求項180から214のいずれか1項に記載の方法。
- 前記分析アッセイは、前記受容体チロシンキナーゼ遺伝子中の前記突然変異に対応する核酸領域を増幅し、前記増幅された核酸の電気泳動移動度を野生型受容体チロシンキナーゼ遺伝子中の対応する領域の電気泳動移動度と比較することによって、前記1つ以上の突然変異をコードする核酸配列が検出される電気泳動移動度アッセイである、請求項215に記載の方法。
- 前記分析アッセイは、対立遺伝子特異的ポリメラーゼ連鎖反応または次世代シークエンシングである、請求項215に記載の方法。
- 前記分析アッセイは、前記生体サンプルからの核酸を、前記1つ以上の突然変異をコードする核酸配列と相補的な核酸配列を含み、検出可能な標識をさらに含む核酸プローブと接触させることを含む核酸ハイブリダイゼーションアッセイである、請求項215に記載の方法。
- 前記情報は、ELISA、免疫組織化学、ウエスタンブロッティング、質量分析、フローサイトメトリー、タンパク質マイクロアレイ、免疫蛍光法、マルチプレックス検出アッセイ、またはそれらの任意の組み合わせから選択される抗体ベースのアッセイから得られる、請求項180から214のいずれか1項に記載の方法。
- 前記アッセイは、TrkA、TrkB、TrkC、ALK及びROS1ポリペプチドの1つ以上と選択的に結合する1つ以上の抗体を含む、請求項219に記載の方法。
- 前記選択された化学療法剤、または薬学的に許容されるその塩は、単一の療法剤として、または1つ以上の追加の療法剤と組み合わせて投与される、請求項180から220のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1つ以上の化学療法剤は、エントレクチニブ、レバスチニブ、スタウロスポリン、NVP−TAE684、及びCompound 2、または任意の薬学的に許容されるその塩である、請求項221に記載の方法。
- 前記治療計画による処置に対して不応答性のリスクが増加していると選択された前記患者を処置することをさらに含む、請求項180から221に記載の方法。
- 前記処置することは、1つ以上の前記突然変異を有する患者を処置するのに適した療法剤を前記患者に投与することを含む、請求項223に記載の方法。
- 前記処置することは、複数の受容体チロシンキナーゼに対して効果的な療法剤を前記患者に投与することを含む、請求項223から224のいずれか1項に記載の方法。
- 癌がある患者のための処置計画の予後を予測するための方法であり、前記方法は、前記患者からの生体サンプル中の1つ以上の突然変異の存在の情報を得ることであって、前記1つ以上の突然変異は、
i.配列番号:1に記載のTrkAポリペプチドのV573、F589、G595及びG667;
ii.配列番号:3に記載のTrkBポリペプチドのV619、F633、G639及びG709;
iii.配列番号:5に記載のTrkCポリペプチドのV603、F617、G623及びG696;
iv.配列番号:7に記載のALKポリペプチドのV1182、L1196、G1202及び1269;ならびに
v.配列番号:9に記載のROS1ポリペプチドのL2012、L2026、G2032及び2101;
から選択されるアミノ酸位置にある、前記得ることを含み、
前記生体サンプル中の1つ以上の前記突然変異の存在は、前記処置計画に対する前記患者の不応答性が増加していることを示す、前記方法。 - 前記1つ以上のアミノ酸置換は、前記TrkAポリペプチドのアミノ酸残基V573に対応する位置にある、請求項226に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、ValからMetへの置換(V573M)である、請求項227に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、前記TrkAポリペプチドのアミノ酸残基F589に対応する位置にある、請求項226に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、PheからLeuへの置換(F598L)である、請求項229に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、前記TrkAポリペプチドのアミノ酸残基G595に対応する位置にある、請求項226に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、GlyからArgへの置換(G595R)である、請求項227に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、前記TrkAポリペプチドのアミノ酸残基G667に対応する位置にある、請求項226に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、GlyからCysへの置換(G667C)である、請求項233に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、GlyからAlaへの置換(G667A)である、請求項233に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、GlyからSerへの置換(G667S)である、請求項233に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、前記TrkBポリペプチドのアミノ酸残基V619に対応する位置にある、請求項226に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、ValからMetへの置換(V619M)である、請求項237に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、前記TrkBポリペプチドのアミノ酸残基F633に対応する位置にある、請求項226に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、PheからLeuへの置換(F633L)である、請求項239に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、前記TrkBポリペプチドのアミノ酸残基G639に対応する位置にある、請求項226に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、GlyからArgへの置換(G639R)である、請求項235に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、前記TrkBポリペプチドのアミノ酸残基G709に対応する位置にある、請求項226に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、GlyからCysへの置換(G709C)である、請求項243に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、GlyからAlaへの置換(G709A)である、請求項243に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、GlyからSerへの置換(G709S)である、請求項243に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、前記TrkCポリペプチドのアミノ酸残基V603に対応する位置にある、請求項226に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、ValからMetへの置換(V603M)である、請求項247に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、前記TrkCポリペプチドのアミノ酸残基F617に対応する位置にある、請求項226に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、PheからLeuへの置換(F617L)である、請求項249に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、前記TrkCポリペプチドのアミノ酸残基G623に対応する位置にある、請求項226に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、GlyからArgへの置換(G623R)である、請求項245に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、前記TrkCポリペプチドのアミノ酸残基G696に対応する位置にある、請求項226に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、GlyからCysへの置換(G696C)である、請求項253に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、GlyからAlaへの置換(G696A)である、請求項253に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、GlyからSerへの置換(G696S)である、請求項253に記載の方法。
- 前記患者は、以前に1つ以上の受容体チロシンキナーゼ阻害薬により処置されており、前記1つ以上の受容体チロシンキナーゼ阻害薬に対して少なくとも部分的な耐性を持つようになった、請求項226から254のいずれか1項に記載の方法。
- 前記選択された化学療法剤は、エントレクチニブ、レバスチニブ、スタウロスポリン、NVP−TAE684、及びCompound 2、または任意の薬学的に許容されるその塩から成る群から選択される、請求項226から255のいずれか1項に記載の方法。
- 前記癌は、未分化大細胞リンパ腫(ALCL)、結腸直腸癌(CRC)、胆管細胞癌、胃癌、膠芽腫(GBM)、平滑筋肉腫、メラノーマ、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺扁平上皮癌、神経芽腫(NB)、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、甲状腺髄様癌、乳癌、乳頭様甲状腺癌、またはそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項226から258のいずれか1項に記載の方法。
- 前記生体サンプルは、痰、気管支肺胞洗浄、胸水、組織、全血、血清、血漿、口腔粘膜採取物、唾液、脳脊髄液、尿、便、血中循環腫瘍細胞、血中循環核酸、骨髄、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項226から259のいずれか1項に記載の方法。
- 前記情報は、核酸シークエンシング、ポリペプチドシークエンシング、制限分解、キャピラリー電気泳動、核酸増幅ベースのアッセイ、核酸ハイブリダイゼーションアッセイ、比較ゲノムハイブリダイゼーション、リアルタイムPCR、定量的逆転写PCR(qRT−PCR)、PCR−RFLPアッセイ、HPLC、質量分析ジェノタイピング、蛍光インサイツハイブリダイゼーション(FISH)、次世代シークエンシング(NGS)、キナーゼ活性アッセイ、またはそれらの任意の組み合わせから選択される分析アッセイから得られる、請求項226から260のいずれか1項に記載の方法。
- 前記分析アッセイは、前記受容体チロシンキナーゼ遺伝子中の前記突然変異に対応する核酸領域を増幅し、前記増幅された核酸の電気泳動移動度を野生型受容体チロシンキナーゼ遺伝子中の対応する領域の電気泳動移動度と比較することによって、前記1つ以上の突然変異をコードする核酸配列が検出される電気泳動移動度アッセイである、請求項261に記載の方法。
- 前記分析アッセイは、対立遺伝子特異的ポリメラーゼ連鎖反応または次世代シークエンシングである、請求項261に記載の方法。
- 前記分析アッセイは、前記生体サンプルからの核酸を、前記1つ以上の突然変異をコードする核酸配列と相補的な核酸配列を含み、検出可能な標識をさらに含む核酸プローブと接触させることを含む核酸ハイブリダイゼーションアッセイである、請求項261に記載の方法。
- 前記情報は、ELISA、免疫組織化学、ウエスタンブロッティング、質量分析、フローサイトメトリー、タンパク質マイクロアレイ、免疫蛍光法、マルチプレックス検出アッセイ、またはそれらの任意の組み合わせから選択される抗体ベースのアッセイから得られる、請求項226から260のいずれか1項に記載の方法。
- 前記アッセイは、TrkA、TrkB、TrkC、ALK及びROS1ポリペプチドの1つ以上と選択的に結合する1つ以上の抗体を含む、請求項265に記載の方法。
- 前記選択された化学療法剤、または薬学的に許容されるその塩は、単一の療法剤として、または1つ以上の追加の療法剤と組み合わせて投与される、請求項226から266のいずれか1項に記載の方法。
- 癌腫瘍がある患者を処置するための方法であり、前記方法は、
a)前記患者の腫瘍サンプル中の突然変異Trkタンパク質をコードする核酸の存在を判定することであって、前記突然変異Trkタンパク質の突然変異は、
i.配列番号:1に記載のTrkAポリペプチドのV573、F589、G595及びG667;
ii.配列番号:3に記載のTrkBポリペプチドのV619、F633、G639及びG709;
iii.配列番号:5に記載のTrkCポリペプチドのV603、F617、G623及びG696;
iv.配列番号:7に記載のALKポリペプチドのV1182、L1196、G1202及び1269;ならびに
v.配列番号:9に記載のROS1ポリペプチドのL2012、L2026、G2032及び2101;
から選択されるアミノ酸位置に少なくとも1つの突然変異を含む、前記判定することと、
b)前記腫瘍の処置に適したTrk阻害薬を選択することと、
c)前記Trk阻害薬を前記患者に投与することと、
を含む、前記方法。 - 前記1つ以上のアミノ酸置換は、前記TrkAポリペプチドのアミノ酸残基V573に対応する位置にある、請求項268に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、ValからMetへの置換(V573M)である、請求項269に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、前記TrkAポリペプチドのアミノ酸残基F589に対応する位置にある、請求項268に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、PheからLeuへの置換(F598L)である、請求項271に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、前記TrkAポリペプチドのアミノ酸残基G595に対応する位置にある、請求項268に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、GlyからArgへの置換(G595R)である、請求項269に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、前記TrkAポリペプチドのアミノ酸残基G667に対応する位置にある、請求項268に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、GlyからCysへの置換(G667C)である、請求項275に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、GlyからAlaへの置換(G667A)である、請求項275に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、GlyからSerへの置換(G667S)である、請求項275に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、前記TrkBポリペプチドのアミノ酸残基V619に対応する位置にある、請求項268に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、ValからMetへの置換(V619M)である、請求項279に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、前記TrkBポリペプチドのアミノ酸残基F633に対応する位置にある、請求項268に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、PheからLeuへの置換(F633L)である、請求項281に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、前記TrkBポリペプチドのアミノ酸残基G639に対応する位置にある、請求項268に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、GlyからArgへの置換(G639R)である、請求項277に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、前記TrkBポリペプチドのアミノ酸残基G709に対応する位置にある、請求項268に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、GlyからCysへの置換(G709C)である、請求項285に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、GlyからAlaへの置換(G709A)である、請求項285に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、GlyからSerへの置換(G709S)である、請求項285に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、前記TrkCポリペプチドのアミノ酸残基V603に対応する位置にある、請求項268に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、ValからMetへの置換(V603M)である、請求項289に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、前記TrkCポリペプチドのアミノ酸残基F617に対応する位置にある、請求項268に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、PheからLeuへの置換(F617L)である、請求項291に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、前記TrkCポリペプチドのアミノ酸残基G623に対応する位置にある、請求項268に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、GlyからArgへの置換(G623R)である、請求項287に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、前記TrkCポリペプチドのアミノ酸残基G696に対応する位置にある、請求項268に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、GlyからCysへの置換(G696C)である、請求項295に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、GlyからAlaへの置換(G696A)である、請求項295に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、GlyからSerへの置換(G696S)である、請求項295に記載の方法。
- 前記患者は、以前に1つ以上の受容体チロシンキナーゼ阻害薬により処置されており、前記1つ以上の受容体チロシンキナーゼ阻害薬に対して少なくとも部分的な耐性を持つようになった、請求項268から296のいずれか1項に記載の方法。
- 前記選択された化学療法剤は、エントレクチニブ、レバスチニブ、スタウロスポリン、NVP−TAE684、及びCompound 2、または任意の薬学的に許容されるその塩から成る群から選択される、請求項268から297のいずれか1項に記載の方法。
- 前記癌は、未分化大細胞リンパ腫(ALCL)、結腸直腸癌(CRC)、胆管細胞癌、胃癌、膠芽腫(GBM)、平滑筋肉腫、メラノーマ、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺扁平上皮癌、神経芽腫(NB)、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、甲状腺髄様癌、乳癌、乳頭様甲状腺癌、またはそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項268から300のいずれか1項に記載の方法。
- 前記生体サンプルは、痰、気管支肺胞洗浄、胸水、組織、全血、血清、血漿、口腔粘膜採取物、唾液、脳脊髄液、尿、便、血中循環腫瘍細胞、血中循環核酸、骨髄、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項268から301のいずれか1項に記載の方法。
- 前記情報は、核酸シークエンシング、ポリペプチドシークエンシング、制限分解、キャピラリー電気泳動、核酸増幅ベースのアッセイ、核酸ハイブリダイゼーションアッセイ、比較ゲノムハイブリダイゼーション、リアルタイムPCR、定量的逆転写PCR(qRT−PCR)、PCR−RFLPアッセイ、HPLC、質量分析ジェノタイピング、蛍光インサイツハイブリダイゼーション(FISH)、次世代シークエンシング(NGS)、キナーゼ活性アッセイ、またはそれらの任意の組み合わせから選択される分析アッセイから得られる、請求項268から296のいずれか1項に記載の方法。
- 前記分析アッセイは、前記受容体チロシンキナーゼ遺伝子中の前記突然変異に対応する核酸領域を増幅し、前記増幅された核酸の電気泳動移動度を野生型受容体チロシンキナーゼ遺伝子中の対応する領域の電気泳動移動度と比較することによって、前記1つ以上の突然変異をコードする核酸配列が検出される電気泳動移動度アッセイである、請求項303に記載の方法。
- 前記分析アッセイは、対立遺伝子特異的ポリメラーゼ連鎖反応または次世代シークエンシングである、請求項303に記載の方法。
- 前記分析アッセイは、前記生体サンプルからの核酸を、前記1つ以上の突然変異をコードする核酸配列と相補的な核酸配列を含み、検出可能な標識をさらに含む核酸プローブと接触させることを含む核酸ハイブリダイゼーションアッセイである、請求項303に記載の方法。
- 前記情報は、ELISA、免疫組織化学、ウエスタンブロッティング、質量分析、フローサイトメトリー、タンパク質マイクロアレイ、免疫蛍光法、マルチプレックス検出アッセイ、またはそれらの任意の組み合わせから選択される抗体ベースのアッセイから得られる、請求項268から296のいずれか1項に記載の方法。
- 前記アッセイは、TrkA、TrkB、TrkC、ALK及びROS1ポリペプチドの1つ以上と選択的に結合する1つ以上の抗体を含む、請求項307に記載の方法。
- 前記選択された化学療法剤、または薬学的に許容されるその塩は、単一の療法剤として、または1つ以上の追加の療法剤と組み合わせて投与される、請求項268から308のいずれか1項に記載の方法。
- 癌腫瘍がある患者を処置する方法であって、前記癌腫瘍は突然変異Trk遺伝子を含み、前記癌腫瘍内の前記突然変異Trk遺伝子は、Trk阻害薬による処置に対して耐性または獲得耐性を示し、前記方法は、任意に放射線療法、放射免疫療法及び/または手術による腫瘍切除と組み合わせて、前記突然変異Trk遺伝子によってコードされるポリペプチドに対して有効な治療有効量のTrk阻害薬を、それを必要とする患者に投与することを含む、前記方法。
- a)Trk突然変異を有する癌がある患者を選択するステップと、
b)前記患者に1つ以上の前記Trk突然変異に対して有効な阻害薬を投与するステップと
を含む、患者の癌を処置する方法。 - 癌腫瘍がある患者を処置するための方法であり、前記方法は、
a)前記患者からの腫瘍サンプル中の突然変異Trkタンパク質の存在を判定することであって、前記突然変異Trkタンパク質の突然変異は、
i.配列番号:1に記載のTrkAポリペプチドのV573、F589、G595及びG667;
ii.配列番号:3に記載のTrkBポリペプチドのV619、F633、G639及びG709;
iii.配列番号:5に記載のTrkCポリペプチドのV603、F617、G623及びG696;
iv.配列番号:7に記載のALKポリペプチドのV1182、L1196、G1202及び1269;ならびに
v.配列番号:9に記載のROS1ポリペプチドのL2012、L2026、G2032及び2101;
から選択されるアミノ酸位置に少なくとも1つの突然変異を含む、前記判定することと、
b)前記腫瘍の処置に適したTrk阻害薬を選択することと、
c)前記Trk阻害薬を前記患者に投与することと、
を含む、前記方法。 - 前記1つ以上のアミノ酸置換は、前記TrkAポリペプチドのアミノ酸残基V573に対応する位置にある、請求項312に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、ValからMetへの置換(V573M)である、請求項313に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、前記TrkAポリペプチドのアミノ酸残基F589に対応する位置にある、請求項312に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、PheからLeuへの置換(F598L)である、請求項315に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、前記TrkAポリペプチドのアミノ酸残基G595に対応する位置にある、請求項312に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、GlyからArgへの置換(G595R)である、請求項313に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、前記TrkAポリペプチドのアミノ酸残基G667に対応する位置にある、請求項312に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、GlyからCysへの置換(G667C)である、請求項319に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、GlyからAlaへの置換(G667A)である、請求項319に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、GlyからSerへの置換(G667S)である、請求項319に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、前記TrkBポリペプチドのアミノ酸残基V619に対応する位置にある、請求項312に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、ValからMetへの置換(V619M)である、請求項323に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、前記TrkBポリペプチドのアミノ酸残基F633に対応する位置にある、請求項312に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、PheからLeuへの置換(F633L)である、請求項325に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、前記TrkBポリペプチドのアミノ酸残基G639に対応する位置にある、請求項312に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、GlyからArgへの置換(G639R)である、請求項321に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、前記TrkBポリペプチドのアミノ酸残基G709に対応する位置にある、請求項312に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、GlyからCysへの置換(G709C)である、請求項329に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、GlyからAlaへの置換(G709A)である、請求項329に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、GlyからSerへの置換(G709S)である、請求項329に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、前記TrkCポリペプチドのアミノ酸残基V603に対応する位置にある、請求項312に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、ValからMetへの置換(V603M)である、請求項333に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、前記TrkCポリペプチドのアミノ酸残基F617に対応する位置にある、請求項312に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、PheからLeuへの置換(F617L)である、請求項335に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、前記TrkCポリペプチドのアミノ酸残基G623に対応する位置にある、請求項312に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、GlyからArgへの置換(G623R)である、請求項331に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、前記TrkCポリペプチドのアミノ酸残基G696に対応する位置にある、請求項312に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、GlyからCysへの置換(G696C)である、請求項339に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、GlyからAlaへの置換(G696A)である、請求項339に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、GlyからSerへの置換(G696S)である、請求項339に記載の方法。
- 前記患者は、以前に1つ以上の受容体チロシンキナーゼ阻害薬により処置されており、前記1つ以上の受容体チロシンキナーゼ阻害薬に対して少なくとも部分的な耐性を持つようになった、請求項312から340のいずれか1項に記載の方法。
- 前記選択された化学療法剤は、エントレクチニブ、レバスチニブ、スタウロスポリン、NVP−TAE684、及びCompound 2、または任意の薬学的に許容されるその塩から成る群から選択される、請求項312から341のいずれか1項に記載の方法。
- 前記癌は、未分化大細胞リンパ腫(ALCL)、結腸直腸癌(CRC)、胆管細胞癌、胃癌、膠芽腫(GBM)、平滑筋肉腫、メラノーマ、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺扁平上皮癌、神経芽腫(NB)、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、甲状腺髄様癌、乳癌、乳頭様甲状腺癌、またはそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項312から344のいずれか1項に記載の方法。
- 前記生体サンプルは、痰、気管支肺胞洗浄、胸水、組織、全血、血清、血漿、口腔粘膜採取物、唾液、脳脊髄液、尿、便、血中循環腫瘍細胞、血中循環核酸、骨髄、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項312から345のいずれか1項に記載の方法。
- 前記情報は、核酸シークエンシング、ポリペプチドシークエンシング、制限分解、キャピラリー電気泳動、核酸増幅ベースのアッセイ、核酸ハイブリダイゼーションアッセイ、比較ゲノムハイブリダイゼーション、リアルタイムPCR、定量的逆転写PCR(qRT−PCR)、PCR−RFLPアッセイ、HPLC、質量分析ジェノタイピング、蛍光インサイツハイブリダイゼーション(FISH)、次世代シークエンシング(NGS)、キナーゼ活性アッセイ、またはそれらの任意の組み合わせから選択される分析アッセイから得られる、請求項312から346のいずれか1項に記載の方法。
- 前記分析アッセイは、前記受容体チロシンキナーゼ遺伝子中の前記突然変異に対応する核酸領域を増幅し、前記増幅された核酸の電気泳動移動度を野生型受容体チロシンキナーゼ遺伝子中の対応する領域の電気泳動移動度と比較することによって、前記1つ以上の突然変異をコードする核酸配列が検出される電気泳動移動度アッセイである、請求項347に記載の方法。
- 前記分析アッセイは、対立遺伝子特異的ポリメラーゼ連鎖反応または次世代シークエンシングである、請求項347に記載の方法。
- 前記分析アッセイは、前記生体サンプルからの核酸を、前記1つ以上の突然変異をコードする核酸配列と相補的な核酸配列を含み、検出可能な標識をさらに含む核酸プローブと接触させることを含む核酸ハイブリダイゼーションアッセイである、請求項347に記載の方法。
- 前記情報は、ELISA、免疫組織化学、ウエスタンブロッティング、質量分析、フローサイトメトリー、タンパク質マイクロアレイ、免疫蛍光法、マルチプレックス検出アッセイ、またはそれらの任意の組み合わせから選択される抗体ベースのアッセイから得られる、請求項312から346のいずれか1項に記載の方法。
- 前記アッセイは、TrkA、TrkB、TrkC、ALK及びROS1ポリペプチドの1つ以上と選択的に結合する1つ以上の抗体を含む、請求項351に記載の方法。
- 前記選択された化学療法剤、または薬学的に許容されるその塩は、単一の療法剤として、または1つ以上の追加の療法剤と組み合わせて投与される、請求項312から352のいずれか1項に記載の方法。
- 癌腫瘍がある患者を処置するための方法であり、前記方法は、
a)前記患者からの腫瘍サンプル中のTrkタンパク質をコードするDNA配列中に1つ以上の突然変異の存在を判定することであって、前記1つ以上の突然変異は、
i.配列番号:1に記載のTrkAポリペプチドのV573、F589、G595及びG667;
ii.配列番号:3に記載のTrkBポリペプチドのV619、F633、G639及びG709;
iii.配列番号:5に記載のTrkCポリペプチドのV603、F617、G623及びG696;
iv.配列番号:7に記載のALKポリペプチドのV1182、L1196、G1202及び1269;ならびに
v.配列番号:9に記載のROS1ポリペプチドのL2012、L2026、G2032及び2101;
から選択されるアミノ酸残基に対応する位置にある、前記判定することと、
b)前記腫瘍の処置に適したTrk阻害薬を選択することと、
c)前記Trk阻害薬を前記患者に投与することと
を含む、前記方法。 - 前記1つ以上のアミノ酸置換は、前記TrkAポリペプチドのアミノ酸残基V573に対応する位置にある、請求項354に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、ValからMetへの置換(V573M)である、請求項355に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、前記TrkAポリペプチドのアミノ酸残基F589に対応する位置にある、請求項354に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、PheからLeuへの置換(F598L)である、請求項357に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、前記TrkAポリペプチドのアミノ酸残基G595に対応する位置にある、請求項354に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、GlyからArgへの置換(G595R)である、請求項355に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、前記TrkAポリペプチドのアミノ酸残基G667に対応する位置にある、請求項354に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、GlyからCysへの置換(G667C)である、請求項361に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、GlyからAlaへの置換(G667A)である、請求項361に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、GlyからSerへの置換(G667S)である、請求項361に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、前記TrkBポリペプチドのアミノ酸残基V619に対応する位置にある、請求項354に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、ValからMetへの置換(V619M)である、請求項365に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、前記TrkBポリペプチドのアミノ酸残基F633に対応する位置にある、請求項354に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、PheからLeuへの置換(F633L)である、請求項367に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、前記TrkBポリペプチドのアミノ酸残基G639に対応する位置にある、請求項354に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、GlyからArgへの置換(G639R)である、請求項363に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、前記TrkBポリペプチドのアミノ酸残基G709に対応する位置にある、請求項354に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、GlyからCysへの置換(G709C)である、請求項371に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、GlyからAlaへの置換(G709A)である、請求項371に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、GlyからSerへの置換(G709S)である、請求項371に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、前記TrkCポリペプチドのアミノ酸残基V603に対応する位置にある、請求項354に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、ValからMetへの置換(V603M)である、請求項375に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、前記TrkCポリペプチドのアミノ酸残基F617に対応する位置にある、請求項354に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、PheからLeuへの置換(F617L)である、請求項377に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、前記TrkCポリペプチドのアミノ酸残基G623に対応する位置にある、請求項354に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、GlyからArgへの置換(G623R)である、請求項373に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、前記TrkCポリペプチドのアミノ酸残基G696に対応する位置にある、請求項354に記載の方法。
- 前記1つ以上の突然変異は、GlyからCysへの置換(G696C)である、請求項381に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、GlyからAlaへの置換(G696A)である、請求項381に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、GlyからSerへの置換(G696S)である、請求項381に記載の方法。
- 前記患者は、以前に1つ以上の受容体チロシンキナーゼ阻害薬により処置されており、前記1つ以上の受容体チロシンキナーゼ阻害薬に対して少なくとも部分的な耐性を持つようになった、請求項354から382のいずれか1項に記載の方法。
- 前記選択された化学療法剤は、エントレクチニブ、レバスチニブ、スタウロスポリン、NVP−TAE684、及びCompound 2、または任意の薬学的に許容されるその塩から成る群から選択される、請求項354から383のいずれか1項に記載の方法。
- 前記癌は、未分化大細胞リンパ腫(ALCL)、結腸直腸癌(CRC)、胆管細胞癌、胃癌、膠芽腫(GBM)、平滑筋肉腫、メラノーマ、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺扁平上皮癌、神経芽腫(NB)、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、甲状腺髄様癌、乳癌、乳頭様甲状腺癌、またはそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項354から386のいずれか1項に記載の方法。
- 前記生体サンプルは、痰、気管支肺胞洗浄、胸水、組織、全血、血清、血漿、口腔粘膜採取物、唾液、脳脊髄液、尿、便、血中循環腫瘍細胞、血中循環核酸、骨髄、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項354から387のいずれか1項に記載の方法。
- 前記情報は、核酸シークエンシング、ポリペプチドシークエンシング、制限分解、キャピラリー電気泳動、核酸増幅ベースのアッセイ、核酸ハイブリダイゼーションアッセイ、比較ゲノムハイブリダイゼーション、リアルタイムPCR、定量的逆転写PCR(qRT−PCR)、PCR−RFLPアッセイ、HPLC、質量分析ジェノタイピング、蛍光インサイツハイブリダイゼーション(FISH)、次世代シークエンシング(NGS)、キナーゼ活性アッセイ、またはそれらの任意の組み合わせから選択される分析アッセイから得られる、請求項354から388のいずれか1項に記載の方法。
- 前記分析アッセイは、前記受容体チロシンキナーゼ遺伝子中の前記突然変異に対応する核酸領域を増幅し、前記増幅された核酸の電気泳動移動度を野生型受容体チロシンキナーゼ遺伝子中の対応する領域の電気泳動移動度と比較することによって、前記1つ以上の突然変異をコードする核酸配列が検出される電気泳動移動度アッセイである、請求項389に記載の方法。
- 前記分析アッセイは、対立遺伝子特異的ポリメラーゼ連鎖反応または次世代シークエンシングである、請求項389に記載の方法。
- 前記分析アッセイは、前記生体サンプルからの核酸を、前記1つ以上の突然変異をコードする核酸配列と相補的な核酸配列を含み、検出可能な標識をさらに含む核酸プローブと接触させることを含む核酸ハイブリダイゼーションアッセイである、請求項389に記載の方法。
- 前記情報は、ELISA、免疫組織化学、ウエスタンブロッティング、質量分析、フローサイトメトリー、タンパク質マイクロアレイ、免疫蛍光法、マルチプレックス検出アッセイ、またはそれらの任意の組み合わせから選択される抗体ベースのアッセイから得られる、請求項354から388のいずれか1項に記載の方法。
- 前記アッセイは、TrkA、TrkB、TrkC、ALK及びROS1ポリペプチドの1つ以上と選択的に結合する1つ以上の抗体を含む、請求項393に記載の方法。
- 前記選択された化学療法剤、または薬学的に許容されるその塩は、単一の療法剤として、または1つ以上の追加の療法剤と組み合わせて投与される、請求項354から394のいずれか1項に記載の方法。
- Trk突然変異を持つ患者の癌を処置するための方法であって、前記患者は、少なくとも1つのTrk阻害薬に対して耐性を持つようになっており、前記患者に複数の受容体チロシンキナーゼに対して効果的な有効量の1つ以上の阻害薬を投与することを含む、前記方法。
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