JP5836367B2 - Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用な化合物 - Google Patents

Description

（発明の背景）
ＡＴＲ（「ＡＴＭおよびＲａｄ３関連」）キナーゼは、ＤＮＡ損傷に対する細胞応答に関与するタンパク質キナーゼである。ＡＴＲキナーゼは、ＡＴＭ（「血管拡張性失調症変異」）キナーゼおよび多くの他のタンパク質と作用し、通常ＤＮＡ損傷応答（「ＤＤＲ」）と称されるＤＮＡ損傷に対する細胞の応答を調節する。ＤＤＲは、細胞周期チェックポイントを活性化させることにより、ＤＮＡ修復を活性化させ、生存を促進し、細胞周期進行を遅らせ、これにより修復の時間を与える。ＤＤＲがないと、細胞はＤＮＡ損傷に対していっそう感受性であり、ＤＮＡ複製などの内因性細胞過程または癌治療に通常使用される外因性ＤＮＡ損傷因子により誘発されるＤＮＡ損傷から容易に死亡する。

健康な細胞は、ＤＤＲキナーゼＡＴＲを含むＤＮＡ修復のための多数の種々のタンパク質に依存し得る。一部の場合には、これらのタンパク質は、機能的に冗長なＤＮＡ修復過程を活性化させることにより互いに代償し得る。一方、多くの癌細胞は、それらのＤＮＡ修復過程、例えば、ＡＴＭ信号伝達の一部に欠陥を持ち、したがって、ＡＴＲを含む、それらの残存する無傷のＤＮＡ修復タンパク質に、より大きい依存性を示す。

さらに、多くの癌細胞は、活性化腫瘍遺伝子を発現するかまたは主要な腫瘍抑制因子を欠き、これにより、これらの癌細胞をＤＮＡ複製の無調節段階に陥りやすくさせることができ、そして次にＤＮＡ損傷を引き起こす。ＡＴＲは、破壊されたＤＮＡ複製への応答におけるＤＤＲの重要な要素として関連づけられてきた。結果として、これらの癌細胞は、健康な細胞より生存のためのＡＴＲ活性により依存している。したがって、ＡＴＲ阻害剤は、単独でまたはＤＮＡ損傷因子と組み合わせて用いられて、癌治療に有用であり得るが、その理由は、それらが健康な正常細胞における細胞生存より、多くの癌細胞における細胞生存にとって重要であるＤＮＡ修復機構を停止させるからである。

実際、ＡＴＲ機能の崩壊（例えば、遺伝子欠失による）は、ＤＮＡ損傷因子の非存在下と存在下の両方において、癌細胞死を促進させることが示されている。これは、ＡＴＲ阻害剤が、単剤としておよび放射線療法または遺伝毒性化学療法に対する強力な増感剤として有効であり得ること示唆している。

ＡＴＲペプチドは、文献で公知の様々な方法によって発現させ、単離することができる（例えば、非特許文献１を参照されたい；また非特許文献２；非特許文献３；および非特許文献４も参照されたい）。

これらの理由のために、単独の薬剤としてまたは放射線療法もしくは遺伝毒性化学療法との併用療法として、癌の治療のための強力で選択的なＡＴＲ阻害剤の開発の必要性がある。

Ｕｎｓａｌ−Ｋａｃｍａｚら、ＰＮＡＳ ９９：１０巻、６６７３〜６６７８頁、２００２年５月１４日 Ｋｕｍａｇａｉら、Ｃｅｌｌ、１２４巻、９４３〜９５５頁、２００６年３月１０日 Ｕｎｓａｌ−Ｋａｃｍａｚら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、２００４年２月、１２９２〜１３００頁 Ｈａｌｌ−Ｊａｃｋｓｏｎら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １９９９年、１８巻、６７０７〜６７１３頁

（発明の概要）
本発明は、ＡＴＲタンパク質キナーゼの阻害剤として有用なピラジンおよびピリジン化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物；本発明の化合物を使用して様々な疾患、障害および状態を治療する方法；本発明の化合物を調製するためのプロセス；本発明の化合物の調製のための中間体；ならびに生物学的および病理学的現象におけるキナーゼの研究；このようなキナーゼに媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究；および新規のキナーゼ阻害剤の比較評価などのインビトロ利用において本化合物を使用する方法に関する。これらの化合物は、単剤として癌を治療する予想外の能力を有している。これらの化合物は、シスプラチンなどの他の抗癌剤との併用で驚くべき相乗効果も示す。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉ：

の化合物またはその薬学的に許容される塩（式中、
ＡはＣまたはＮであり、
環Ｄはイソオキサゾリルまたはオキサジアゾリルであり、
Ｊは−Ｃ _１〜３ アルキル、−Ｏ（Ｃ _１〜３ アルキル）、ハロまたはＣＮであり、
ｑは０または１であり、
Ｒ ^１ はＨ、Ｃ _１〜６ 脂肪族、フェニルまたはテトラヒドロフラニルであり、前記Ｃ _１〜６ 脂肪族は、１個のＯＨおよび最大で２個のＦで必要に応じて置換されており、
Ｒ ^２ はＨまたはＣ _１〜３ アルキルであるか、あるいは
Ｒ ^１ およびＲ ^２ はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜６員の単環式ヘテロシクリル環を必要に応じて形成しており、
Ｒ ^３ は、Ｈ、またはＣ _１〜３ アルキルであり、ここで、前記アルキルは、最大で３個のＦで必要に応じて置換されており、
Ｒ ^３’ はＨまたはＣ _１〜３ アルキルであるか、あるいは
Ｒ ^３ およびＲ ^３’ はそれらが結合している炭素原子と一緒になって３〜４員の単環式の飽和炭素環を形成しており、
Ｒ ^４ はＱ、−（Ｃ _１〜２ アルキル）−ＱまたはＣ _１〜１０ 脂肪族であり、前記Ｃ _１〜１０ 脂肪族の最大で２個のメチレン単位はＯ、ＮＲ’、ＳまたはＣＯで必要に応じて置き換えられており、前記Ｃ _１〜２ アルキルの１個のメチレン単位はＣ（＝Ｏ）で必要に応じて置き換えられていてよく、
Ｒ ^４ は、１〜３個の、ハロ、ＣＮ、ＮＲＲ’、ＯＲまたはＣ _１〜３ 脂肪族で必要に応じて置換されており、前記Ｃ _１〜３ 脂肪族は、最大で１個のＣＮおよび最大で４個のＦで必要に応じて置換されており、
Ｑは、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和、部分不飽和または芳香族単環式環であり、Ｑは、１〜３個の、ハロ、ＣＮ、ＮＲＲ’、ＯＲまたはＣ _１〜３ 脂肪族で必要に応じて置換されており、前記Ｃ _１〜３ 脂肪族は、最大で４個のＦで必要に応じて置換されており、
Ｒ’はＨまたはＣ _１〜４ アルキルであり、
ＲはＨまたはＣ _１〜４ アルキルであるか、あるいは
ＲおよびＲ’はそれらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の複素環を必要に応じて形成しており、
Ｊ ^２ はＨ、Ｃ _１〜６ 脂肪族、ハロ、フェニルまたはＣＮであり、前記Ｃ _１〜６ 脂肪族は、１〜２個の、ハロ、ＯＨ、ＣＮまたはＯＲで必要に応じて置換されている）。
（項目２）
Ｒ ^１ が、Ｈ、Ｃ _１〜６ 脂肪族またはテトラヒドロフラニルであり、前記Ｃ _１〜６ 脂肪族は、１個のＯＨおよび最大で２個のＦで必要に応じて置換されており、Ｒ ^３’ がＨであり、
Ｒ ^４ がＱ、−（Ｃ _１〜２ アルキル）−ＱまたはＣ _１〜１０ 脂肪族であり、前記Ｃ _１〜１０ 脂肪族の最大で２個のメチレン単位はＯ、ＮＲ’、ＳまたはＣＯで必要に応じて置き換えられており、
Ｑが、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和または部分不飽和の単環式環であり、Ｑが、１〜３個の、ハロ、ＣＮ、ＮＲＲ’、ＯＲまたはＣ _１〜３ 脂肪族で必要に応じて置換されており、前記Ｃ _１〜３ 脂肪族は、最大で４個のＦで必要に応じて置換されており、
Ｊ ^２ がＨである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
ＡがＮである、項目１に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ ^２ がＨである、項目１または２に記載の化合物。
（項目５）
環Ｄがイソオキサゾリルである、項目１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６）
環Ｄがオキサジアゾリルである、項目１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７）

が、以下の式ＩａおよびＩｂ：

で示すように、フェニル環のメタまたはパラ位で結合している、項目５または６に記載の化合物。
（項目８）
式Ｉｂを有する、項目７に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ ^３ がＨまたはメチルである、項目８に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ ^３ がＨである、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ ^１ がＣ _１〜６ 脂肪族、フェニルまたはテトラヒドロフラニルである、項目１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ ^１ がＣ _１〜６ 脂肪族またはテトラヒドロフラニルである、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ ^１ がＣ _１〜４ アルキルまたはテトラヒドロフラニルである、項目１２に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ ^１ がＣ _１〜４ アルキルである、項目１３に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ ^１ がメチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはテトラヒドロフラニルである、項目１３に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ ^１ のＣ _１〜６ アルキルが、１〜２個のＯＨまたはフルオロで必要に応じて置換されている、項目１１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１７）
ｑが１である、項目１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１８）
Ｊが、式Ｉｃ：

で示すように、フェニル環のオルト位で結合している、項目１７に記載の化合物。
（項目１９）
Ｊがフルオロ、Ｃ _１〜３ アルキル、Ｏ（Ｃ _１〜３ アルキル）またはＣＮである、項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
前記Ｃ _１〜３ アルキルがメチルまたはイソプロピルである、項目１９に記載の化合物。
（項目２１）
Ｊがフルオロ、ＣＨ _３ 、ＯＣＨ _３ またはＣＮである、項目１８に記載の化合物。
（項目２２）
ｑが０である、項目１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ ^４ が、Ｑ、−（Ｃ _１〜２ アルキル）−ＱまたはＣ _１〜１０ 脂肪族であり、前記Ｃ _１〜１０ 脂肪族の最大で２個のメチレン単位はＯ、ＮＲ’またはＣＯで必要に応じて置き換えられており、前記Ｃ _１〜２ アルキルの１個のメチレン単位はＣ（＝Ｏ）で必要に応じて置き換えられてよい、項目１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２４）
Ｑが、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール、ＯまたはＮから選択される１個のヘテロ原子を有する４〜６員のヘテロシクリル、あるいは３〜６員のシクロアルキルである、項目２３に記載の化合物。
（項目２５）
Ｑが、フラニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジノニルまたは３〜６員のシクロアルキルである、項目２４に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ ^４ が、Ｃ _１〜１０ 脂肪族、−（Ｃ _１〜４ アルキル）−ＣＦ _３ 、−（Ｃ _１〜４ アルキル）−（Ｃ _３ 〜Ｃ _６ シクロ脂肪族）、−（Ｃ _１〜４ アルキル）−Ｎ（Ｃ _１〜３ アルキル） _２ 、−（Ｃ _１〜４ アルキル）−Ｏ（Ｃ _１〜３ アルキル）、Ｃ _３ 〜Ｃ _６ シクロ脂肪族またはテトラヒドロフラニルであり、前記アルキル基は必要に応じて置換されている、項目２３に記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ ^４ が、Ｃ _１〜６ アルキル、−（Ｃ _１〜４ アルキル）−ＣＦ _３ 、−（Ｃ _１〜４ アルキル）−（Ｃ _３ 〜Ｃ _６ シクロ脂肪族）、Ｃ _３ 〜Ｃ _６ シクロ脂肪族またはテトラヒドロフラニルである、項目２６に記載の化合物。
（項目２８）
Ｒ ^４ が、メチル、エチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ＣＨ（ＣＨ _３ ）Ｃ≡ＣＣＨ _３ 、ＣＨ（ＣＨ _３ ）ＣＯＯＨ、ＣＨ _２ ＣＯＮＨ _２ 、ＣＨ（ＣＨ _３ ）ＣＯＮＨ _２ 、ＣＨ（ＣＨ _３ ）ＣＯＮＨＣＨ _３ 、ＣＨ（ＣＨ _３ ）ＣＯＮＣＨ _２ ＣＨ _３ ） _２ 、シクロブチル、シクロペンチル、メチルシクロペンチル、ＣＨ（ＣＨ _３ ）（シクロプロピル）、ＣＨ _２ （シクロプロピル）、ＣＨ _２ ＣＨ _２ （シクロプロピル）、ＣＨ _２ ＣＨ _２ （シクロペンチル）、ＣＨ（ＣＨ _３ ）ＣＨ _２ Ｆ、ＣＨ（ＣＨ _３ ）ＣＦ _３ 、ＣＨ _２ ＣＦ _３ 、Ｃ（ＣＨ _３ ） _２ ＣＮ、Ｃ（ＣＨ _２ ＣＨ _３ ） _２ ＣＮ、ＣＨ（ＣＨ _３ ）ＣＮ、ＣＨ _２ ＣＮ、ＣＨ _２ ＣＨ（ＣＨ _３ ）ＣＨ _２ ＣＨ _３ 、ＣＨ（ＣＨ _２ ＣＨ _３ ） _２ ＣＨ（ＣＨ _２ ＯＨ） _２ ＣＨ（ＣＨ _３ ）ＣＨ _２ ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ _３ ）ＣＨ _２ ＯＣＨ _３ 、ＣＨ _２ ＣＨ _２ ＯＨ、ＣＨ _２ ＣＨ _２ ＯＣＨ _３ 、ＣＨ _２ ＣＨ _２ Ｎ（ＣＨ _３ ） _２ 、ＣＨ _２ ＣＨ _２ ＣＨ _２ ＮＨ _２ 、テトラヒドロフラニル、テトロヒドロピラニル、ＣＨ _２ （フラニル）、ＣＨ _２ （チアゾリル）、ＣＨ _２ （イミダゾリル）、ＣＨ _２ ＣＨ _２ ＣＮ、ＣＨ _２ ＣＨ（ＯＣＨ _３ ）ＣＨ _２ ＣＨ _３ 、ＣＨ _２ ＣＨ _２ ＣＨ（ＣＨ _３ ）ＣＨ _２ ＣＨ _３ 、

である、項目２６に記載の化合物。
（項目２９）
Ｒ ^４ が、メチル、エチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ＣＨ（ＣＨ _３ ）Ｃ≡ＣＣＨ _３ 、ＣＨ（ＣＨ _３ ）ＣＯＯＨ、シクロブチル、シクロペンチル、ＣＨ（ＣＨ _３ ）（シクロプロピル）、ＣＨ（ＣＨ _３ ）ＣＨ _２ Ｆ、ＣＨ（ＣＨ _３ ）ＣＦ _３ 、ＣＨ _２ ＣＦ _３ 、ＣＨ（ＣＨ _３ ）ＣＮ、ＣＨ _２ ＣＮ、ＣＨ（ＣＨ _３ ）ＣＨ _２ ＯＨ、ＣＨ _２ ＣＨ _２ ＯＨ、ＣＨ _２ ＣＨ _２ ＯＣＨ _３ 、ＣＨ _２ ＣＨ _２ Ｎ（ＣＨ _３ ） _２ 、ＣＨ _２ ＣＨ _２ ＣＨ _２ ＮＨ _２ 、ＣＨ（ＣＨ _３ ）ＣＨ _２ ＯＣＨ _３ 、またはテトラヒドロフラニルである、項目２６に記載の化合物。
（項目３０）
Ｒ ^４ が、メチル、エチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ＣＨ（ＣＨ _３ ）Ｃ≡ＣＣＨ _３ 、シクロブチル、シクロペンチル、ＣＨ（ＣＨ _３ ）（シクロプロピル）、ＣＨ（ＣＨ _３ ）ＣＨ _２ Ｆ、ＣＨ（ＣＨ _３ ）ＣＦ _３ 、ＣＨ _２ ＣＦ _３ 、ＣＨ（ＣＨ _３ ）ＣＮ、ＣＨ _２ ＣＮ、またはテトラヒドロフラニルである、項目２８に記載の化合物。
（項目３１）
Ｊ ^２ が、Ｈ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ＝ＣＨ _２ 、メチル、エチル、イソプロピル、ＣＨ _２ ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ _２ ＣＨ _３ ）ＣＨ _２ ＣＨ _２ ＣＨ _３ 、ＣＨ（ＣＨ _２ ＣＨ _３ ） _２ 、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、またはフェニルである、項目１〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３２）
ＡがＮであり、
Ｊ ^２ がＨであり、
Ｒ ^１ がメチルであり、
Ｒ ^２ がＨであり、
Ｒ ^３ がＨであり、
Ｒ ^４ が、Ｃ _１〜１０ 脂肪族、−（Ｃ _１〜４ アルキル）−ＣＦ _３ 、−（Ｃ _１〜４ アルキル）−（Ｃ _３ 〜Ｃ _６ シクロ脂肪族）、−（Ｃ _１〜４ アルキル）−Ｎ（Ｃ _１〜３ アルキル） _２ 、−（Ｃ _１〜４ アルキル）−Ｏ（Ｃ _１〜３ アルキル）、Ｃ _３ 〜Ｃ _６ シクロ脂肪族またはテトラヒドロフラニルであり、前記アルキル基は必要に応じて置換されている、項目１に記載の化合物。
（項目３３）
Ｒ ^４ が、Ｃ _１〜１０ 脂肪族、−（Ｃ _１〜４ アルキル）−ＣＦ _３ 、−（Ｃ _１〜４ アルキル）−（Ｃ _３ 〜Ｃ _６ シクロ脂肪族）、Ｃ _３ 〜Ｃ _６ シクロ脂肪族またはテトラヒドロフラニルである、項目３２に記載の化合物。
（項目３４）
前記アルキル基が、ＣＨ _３ 、ＯＨ、ＯＣＨ _３ 、ＮＨ _２ 、ＣＮまたはテトラヒドロフラニルで必要に応じて置換されている、項目３３に記載の化合物。
（項目３５）

から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３６）
項目１から３５のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
（項目３７）
項目１から３５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその誘導体を投与する段階を含む、患者における癌を治療するための方法。
（項目３８）
前記患者に、ＤＮＡ損傷因子から選択される追加の治療剤を投与する段階をさらに含み、前記追加の治療剤が、治療される疾患に適しており；前記追加の治療剤が、単一剤形として前記化合物と一緒に、または複数剤形の一部として前記化合物と別個に投与される、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
前記ＤＮＡ損傷因子が、選択された化学療法または放射線治療である、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記ＤＮＡ損傷因子が、電離放射線、放射線類似作用ネオカルジノスタチン、白金酸塩剤、トポＩ阻害剤、トポＩＩ阻害剤、代謝拮抗物質、アルキル化剤、アルキルスルホネート、または抗生物質から選択される、項目３８に記載の方法。
（項目４１）
前記ＤＮＡ損傷因子が、電離放射線、白金酸塩剤、トポＩ阻害剤、トポＩＩ阻害剤、または抗生物質から選択される、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
前記白金酸塩剤が、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、ロバプラチン、四硝酸トリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン、プロリンダクおよびアロプラチンから選択され、前記トポＩ阻害剤が、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカンおよびベロテカンから選択され、前記トポＩＩ阻害剤が、エトポシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、アクラルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビシンおよびテニポシドから選択され、前記代謝拮抗物質が、アミノプテリン、メトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、ペントスタチン、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、チオグアニン、メルカプトプリン、フルオロウラシル、カペシタビン、テガフル、カルモフル、フロクスウリジン、シタラビン、ゲンシタビン、アザシチジンおよびヒドロキシ尿素から選択され、前記アルキル化剤が、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、プレドニムスチン、ベンダムスチン、ウラムスチン、エストラムスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ホテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、マンノスルファン、トレスルファン、カルボコン、チオＴＥＰＡ、トリアジコン、トリエチレンメラミン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、アルトレタミン、ミトブロニトール、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、およびプリカマイシンから選択される、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
前記白金酸塩剤が、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、またはサトラプラチンから選択され、前記トポＩ阻害剤が、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカンから選択され、前記トポＩＩ阻害剤が、エトポシドから選択され、前記代謝拮抗物質が、メトトレキサート、ペメトレキセド、チオグアニン、フルダラビン、クラドリビン、シタラビン、ゲンシタビン、６−メルカプトプリン、または５−フルオロウラシルから選択され、前記アルキル化剤が、ナイトロジェンマスタード、ニトロソ尿素、トリアゼン、アルキルスルホネート、プロカルバジン、またはアジリジンから選択され、前記抗生物質が、ヒドロキシ尿素、アントラサイクリン、アントラセンジオン、またはストレプトマイセスファミリーから選択される、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
前記ＤＮＡ損傷因子が、白金酸塩剤または電離放射線である、項目４１に記載の方法。
（項目４５）
前記癌が、以下の癌：口腔：頬腔、唇、舌、口腔、咽頭；心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞または類表皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、胞巣状（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮癌、咽頭、腺腫、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋腫）、膵臓（管癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺腫、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺腫、管状腺腫、絨毛状腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、結腸、結腸−直腸、結腸直腸；直腸、尿生殖路：腎臓（腺腫、ウィルム腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺腫）、前立腺（腺腫、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胎児性癌、悪性奇形腫、絨毛癌、肉腫、間細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：ヘパトーム（肝細胞癌）、肝内胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆管経路；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、キサントーマ、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星細胞腫、髄芽腫、グリオーマ、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性グリア芽腫、希突起グリオーマ、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、グリオーマ、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頚部（子宮頸癌、前腫瘍子宮頚部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性腺癌、粘液性腺癌、未分類癌］、顆粒膜−髄膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺腫、線維肉腫、メラノーマ）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋腫）、ファロピウス管（癌）、乳房；皮膚：悪性メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、ケラトアカントーマ、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚繊維腫、ケロイド、乾癬；甲状腺：乳頭状甲状腺癌腫、小胞状甲状腺癌腫、未分化甲状腺癌腫、髄質甲状腺癌腫、多発性内分泌腺腫２Ａ型、多発性内分泌腺腫２Ｂ型、家族性髄質甲状腺癌腫、褐色細胞腫、傍神経節腫；ならびに副腎：神経芽細胞腫から選択される固形腫瘍である、項目３７から４４のいずれか一項に記載の方法。
（項目４６）
前記癌が、肺癌、頭頚部癌、膵臓癌、胃癌、および脳腫瘍から選択される、項目４５に記載の方法。
（項目４７）
項目１から３５のいずれか一項に記載の化合物を患者に投与する段階を含む、癌細胞における細胞死を促進する方法。
（項目４８）
項目１から３５のいずれか一項に記載の化合物を患者に投与する段階を含む、ＤＮＡ損傷からの細胞修復を予防する方法。
（項目４９）
生物学的試料におけるＡＴＲを阻害する方法であって、項目１から３５のいずれか一項に記載の化合物を前記生物学的試料と接触させる段階を含む方法。
（項目５０）
前記生物学的試料が細胞である、項目４９に記載の方法。
（項目５１）
項目１から３５のいずれか一項に記載の化合物を患者に投与する段階を含む、ＤＮＡ損傷因子に細胞を感作させる方法。
（項目５２）
前記細胞が、ＡＴＭシグナル伝達カスケードにおける欠陥を有する癌細胞である、項目３７から５１のいずれか一項に記載の方法。
（項目５３）
前記欠陥が、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１またはＨ２ＡＸの１種または複数種の変化した発現または活性である、項目５２に記載の方法。
（項目５４）
前記細胞が、ＤＮＡ損傷腫瘍遺伝子を発現する癌細胞である、項目３７から５１のいずれか一項に記載の方法。
（項目５５）
前記癌細胞が、Ｋ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｒａｆ、Ｍｙｃ、Ｍｏｓ、Ｅ２Ｆ、Ｃｄｃ２５Ａ、ＣＤＣ４、ＣＤＫ２、サイクリンＥ、サイクリンＡおよびＲｂの１種または複数種の変化した発現または活性を有する、項目５４に記載の方法。
（項目５６）
放射線増感剤または化学療法増感剤としての項目１から３５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
（項目５７）
癌を治療するための単一剤（単剤療法）としての項目１から３５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
（項目５８）
ＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）欠陥を伴う癌を有する患者を治療するための項目１から３５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
（項目５９）
前記欠陥が、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１、またはＨ２ＡＸの突然変異または欠失である、項目５８に記載の使用。

（発明の詳細な説明）
本発明の一態様は、式Ｉ：

の化合物またはその薬学的に許容される塩（式中、
ＡはＣまたはＮであり、
環Ｄはイソオキサゾリルまたはオキサジアゾリルであり、
Ｊは−Ｃ_１〜３アルキル、−Ｏ（Ｃ_１〜３アルキル）、ハロまたはＣＮであり、
ｑは０または１であり、
Ｒ^１はＨ、Ｃ_１〜６脂肪族、フェニルまたはテトラヒドロフラニルであり、前記Ｃ_１〜６脂肪族は１個のＯＨおよび最大で２個のＦで必要に応じて置換されており、
Ｒ^２はＨまたはＣ_１〜３アルキルであるか、あるいは
Ｒ^１およびＲ^２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜６員の単環式ヘテロシクリル環を必要に応じて形成しており、
Ｒ^３は、Ｈ、またはＣ_１〜３アルキルであり、ここで、前記アルキルは、最大で３個のＦで必要に応じて置換されており、
Ｒ^３’はＨまたはＣ_１〜３アルキルであるか、あるいは
Ｒ^３およびＲ^３’はそれらが結合している炭素原子と一緒になって３〜４員の単環式の飽和炭素環を形成しており、
Ｒ^４はＱ、−（Ｃ_１〜２アルキル）−ＱまたはＣ_１〜１０脂肪族であり、前記Ｃ_１〜１０脂肪族の最大で２個のメチレン単位はＯ、ＮＲ’、ＳまたはＣＯで必要に応じて置き換えられており、Ｃ_１〜２アルキルの１個のメチレン単位はＣ（＝Ｏ）で必要に応じて置き換えられていてよく、
Ｒ^４は、１〜３個の、ハロ、ＣＮ、ＮＲＲ’、ＯＲまたはＣ_１〜３脂肪族で必要に応じて置換されており、前記Ｃ_１〜３脂肪族は、最大で１個のＣＮおよび最大で４個のＦで必要に応じて置換されており、
Ｑは、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和、部分不飽和または芳香族単環式環であり、Ｑは、１〜３個の、ハロ、ＣＮ、ＮＲＲ’、ＯＲまたはＣ_１〜３脂肪族で必要に応じて置換されており、前記Ｃ_１〜３脂肪族は最大で４個のＦで必要に応じて置換されており、
Ｒ’はＨまたはＣ_１〜４アルキルであり、
ＲはＨまたはＣ_１〜４アルキルであるか、あるいは
ＲおよびＲ’はそれらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の複素環を必要に応じて形成しており、
Ｊ^２はＨ、Ｃ_１〜６脂肪族、ハロ、フェニルまたはＣＮであり、前記Ｃ_１〜６脂肪族は１〜２個の、ハロ、ＯＨ、ＣＮまたはＯＲで必要に応じて置換されている）を提供する。

一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１〜６脂肪族またはテトラヒドロフラニルであり、前記Ｃ_１〜６脂肪族は１個のＯＨおよび最大で２個のＦで必要に応じて置換されており、Ｒ^３’はＨであり、
Ｒ^４はＱ、−（Ｃ_１〜２アルキル）−ＱまたはＣ_１〜１０脂肪族であり、前記Ｃ_１〜１０脂肪族の最大で２個のメチレン単位はＯ、ＮＲ’、ＳまたはＣＯで必要に応じて置き換えられており、
Ｑは、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和または部分不飽和の単環式環であり、Ｑは１〜３個の、ハロ、ＣＮ、ＮＲＲ’、ＯＲまたはＣ_１〜３脂肪族で必要に応じて置換されており、前記Ｃ_１〜３脂肪族は最大で４個のＦで必要に応じて置換されており、
Ｊ^２はＨである。

一部の実施形態では、ＡはＮである。他の実施形態では、Ｒ^２はＨである。

一部の実施形態では、環Ｄはイソオキサゾリルである。他の実施形態では、環Ｄはオキサジアゾリルである。

別の実施形態は、

が以下の式ＩａおよびＩｂ：

で示すように、フェニル環のメタ位またはパラ位で結合している化合物を提供する。

一部の実施形態では、Ｒ^３はＨまたはメチルである。他の実施形態では、Ｒ^３はＨである。

一部の実施形態では、Ｒ^１はＣ_１〜６脂肪族、フェニルまたはテトラヒドロフラニルである。他の実施形態では、Ｒ^１はＣ_１〜６脂肪族またはテトラヒドロフラニルである。さらに他の実施形態では、Ｒ^１はＣ_１〜４アルキルまたはテトラヒドロフラニルである。一部の実施形態では、Ｒ^１はＣ_１〜４アルキルである。他の実施形態では、Ｒ^１はメチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはテトラヒドロフラニルである。

別の実施形態は、Ｒ^１のＣ_１〜６アルキルが、１〜２個のＯＨまたはフルオロで必要に応じて置換されている化合物を提供する。一部の実施形態では、ｑは１である。

別の実施形態は、Ｊが、式Ｉｃ：

で示すように、フェニル環のオルト位で結合している化合物を提供する。

一部の実施形態では、Ｊはフルオロ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｏ（Ｃ_１〜３アルキル）またはＣＮである。一部の実施形態では、Ｃ_１〜３アルキルはメチルまたはイソプロピルである。他の実施形態では、Ｊはフルオロ、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３またはＣＮである。

別の態様は、ｑが０である化合物を提供する。一部の実施形態では、Ｒ^４は、Ｑ、−（Ｃ_１〜２アルキル）−ＱまたはＣ_１〜１０脂肪族であり、前記Ｃ_１〜１０脂肪族の最大で２個のメチレン単位はＯ、ＮＲ’またはＣＯで必要に応じて置き換えられており、Ｃ_１〜２アルキルの１個のメチレン単位はＣ（＝Ｏ）で必要に応じて置き換えられてよい。一部の実施形態では、Ｑは、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール、ＯまたはＮから選択される１個のヘテロ原子を有する４〜６員のヘテロシクリル、あるいは３〜６員のシクロアルキルである。他の実施形態では、Ｑは、フラニル、チアゾリル（ｔｈｉａｚｏｙｌ）、イミダゾリル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジノニル（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｏｎｙｌ）または３〜６員のシクロアルキルである。

一部の実施形態では、Ｒ^４は、Ｃ_１〜１０脂肪族、−（Ｃ_１〜４アルキル）−ＣＦ_３、−（Ｃ_１〜４アルキル）−（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロ脂肪族）、−（Ｃ_１〜４アルキル）−Ｎ（Ｃ_１〜３アルキル）_２、−（Ｃ_１〜４アルキル）−Ｏ（Ｃ_１〜３アルキル）、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロ脂肪族またはテトラヒドロフラニルであり、前記アルキル基は必要に応じて置換されている。他の実施形態では、Ｒ^４は、Ｃ_１〜６アルキル、−（Ｃ_１〜４アルキル）−ＣＦ_３、−（Ｃ_１〜４アルキル）−（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロ脂肪族）、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロ脂肪族またはテトラヒドロフラニルである。さらに他の実施形態では、Ｒ^４は、メチル、エチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ≡ＣＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＯＯＨ、ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＯＮＨ_２、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＯＮＨＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＯＮＣＨ_２ＣＨ_３）_２、シクロブチル、シクロペンチル、メチルシクロペンチル、ＣＨ（ＣＨ_３）（シクロプロピル）、ＣＨ_２（シクロプロピル）、ＣＨ_２ＣＨ_２（シクロプロピル）、ＣＨ_２ＣＨ_２（シクロペンチル）、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＮ、Ｃ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２ＣＮ、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＮ、ＣＨ_２ＣＮ、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２ ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）_２ ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、テトラヒドロフラニル、テトロヒドロピラニル、ＣＨ_２（フラニル）、ＣＨ_２（チアゾリル）、ＣＨ_２（イミダゾリル）、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＮ、ＣＨ_２ＣＨ（ＯＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、

である。

別の実施形態によれば、Ｒ^４は、メチル、エチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ≡ＣＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＯＯＨ、シクロブチル、シクロペンチル、ＣＨ（ＣＨ_３）（シクロプロピル）、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＮ、ＣＨ_２ＣＮ、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＯＣＨ_３、またはテトラヒドロフラニルである。

さらに別の実施形態によれば、Ｒ^４は、メチル、エチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ≡ＣＣＨ_３、シクロブチル、シクロペンチル、ＣＨ（ＣＨ_３）（シクロプロピル）、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＮ、ＣＨ_２ＣＮ、またはテトラヒドロフラニルである。

一部の実施形態では、Ｊ^２は、Ｈ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ＝ＣＨ_２、メチル、エチル、イソプロピル、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、またはフェニルである。

別の実施形態によれば、
ＡはＮであり、
Ｊ^２はＨであり、
Ｒ^１はメチルであり、
Ｒ^２はＨであり、
Ｒ^３はＨであり、
Ｒ^４は、Ｃ_１〜１０脂肪族、−（Ｃ_１〜４アルキル）−ＣＦ_３、−（Ｃ_１〜４アルキル）−（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロ脂肪族）、−（Ｃ_１〜４アルキル）−Ｎ（Ｃ_１〜３アルキル）_２、−（Ｃ_１〜４アルキル）−Ｏ（Ｃ_１〜３アルキル）、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロ脂肪族またはテトラヒドロフラニルであり、前記アルキル基は必要に応じて置換されている。

一部の実施形態では、Ｒ^４は、Ｃ_１〜１０脂肪族、−（Ｃ_１〜４アルキル）−ＣＦ_３、−（Ｃ_１〜４アルキル）−（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロ脂肪族）、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロ脂肪族またはテトラヒドロフラニルである。他の実施形態では、前記アルキル基は、ＣＨ_３、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＮＨ_２、ＣＮまたはテトラヒドロフラニルで必要に応じて置換されている。

本発明の別の態様は、式Ｉ：

の化合物またはその薬学的に許容される塩（式中、
ＡはＣまたはＮであり、
環Ｄはイソオキサゾリルまたはオキサジアゾリルであり、
Ｊは−Ｃ_１〜３アルキル、−Ｏ（Ｃ_１〜３アルキル）、ハロまたはＣＮであり、
ｑは０または１であり、
Ｒ^１はＨ、Ｃ_１〜６脂肪族またはテトラヒドロフラニルであり、前記Ｃ_１〜６脂肪族は、１個のＯＨおよび最大で２個のＦで必要に応じて置換されており、
Ｒ^２はＨまたはＣ_１〜３アルキルであるか、あるいは
Ｒ^１およびＲ^２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜６員の単環式ヘテロシクリル環を必要に応じて形成しており、
Ｒ^３は、Ｈ、またはＣ_１〜３アルキルであり、ここで、前記アルキルは、最大で３個のＦで必要に応じて置換されており、
Ｒ^４はＱ、−（Ｃ_１〜２アルキル）−ＱまたはＣ_１〜１０脂肪族であり、前記Ｃ_１〜１０脂肪族の最大で２個のメチレン単位はＯ、ＮＲ’、ＳまたはＣＯで必要に応じて置き換えられており、Ｒ^４は、１〜３個の、ハロ、ＣＮ、ＮＲＲ’、ＯＲまたはＣ_１〜３脂肪族で必要に応じて置換されており、前記Ｃ_１〜３脂肪族は、最大で１個のＣＮおよび最大で４個のＦで必要に応じて置換されており、
Ｑは、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和または部分不飽和単環式環であり、Ｑは、１〜３個の、ハロ、ＣＮ、ＮＲＲ’、ＯＲまたはＣ_１〜３脂肪族で必要に応じて置換されており、前記Ｃ_１〜３脂肪族は最大で４個のＦで必要に応じて置換されており、
Ｒ’はＨまたはＣ_１〜４アルキルであり、
ＲはＨまたはＣ_１〜４アルキルであるか、あるいは
ＲおよびＲ’はそれらが結合している窒素と一緒になってＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の複素環を必要に応じて形成しており、
Ｊ^２はＨである）を提供する。

一部の実施形態では、ＡはＮである。一部の実施形態では、Ｒ^２はＨである。

一部の実施形態では、環Ｄはイソオキサゾリルである。他の実施形態では、環Ｄはオキサジアゾリルである。一部の実施形態では、Ｊ^２はＨである。

一実施形態は、

が以下の式ＩａおよびＩｂ：

で示すように、フェニル環のメタ位またはパラ位で結合している化合物を提供する。

一部の実施形態では、化合物は式Ｉｂを有する。一部の実施形態では、Ｒ^３はＨまたはメチルである。他の実施形態では、Ｒ^３はＨである。特定の実施形態では、Ｒ^１はＣ_１〜６脂肪族またはテトラヒドロフラニルである。他の実施形態では、Ｒ^１はＣ_１〜４アルキルまたはテトラヒドロフラニルである。一部の実施形態では、Ｒ^１はＣ_１〜６脂肪族である。他の実施形態では、Ｒ^１はＣ_１〜４アルキルである。さらに他の実施形態では、Ｒ^１はメチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはテトラヒドロフラニルである。

別の実施形態は、ｑが１である化合物を提供する。一部の実施形態では、Ｊは、式Ｉｃ：

で示すように、フェニル環のオルト位で結合している。

一部の実施形態では、Ｊはフルオロ、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３またはＣＮである。

別の実施形態は、ｑが０である化合物を提供する。

別の実施形態では、Ｒ^４は、Ｃ_１〜１０脂肪族、−（Ｃ_１〜４アルキル）−ＣＦ_３、−（Ｃ_１〜４アルキル）−（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロ脂肪族）、−（Ｃ_１〜４アルキル）−Ｎ（Ｃ_１〜３アルキル）_２、−（Ｃ_１〜４アルキル）−Ｏ（Ｃ_１〜３アルキル）、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロ脂肪族またはテトラヒドロフラニルであり、前記アルキル基は必要に応じて置換されている。一部の実施形態では、Ｒ^４は、Ｃ_１〜６アルキル、−（Ｃ_１〜４アルキル）−ＣＦ_３、−（Ｃ_１〜４アルキル）−（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロ脂肪族）、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロ脂肪族またはテトラヒドロフラニルである。さらに他の実施形態では、Ｒ^４はメチル、エチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ≡ＣＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＯＯＨ、シクロブチル、シクロペンチル、ＣＨ（ＣＨ_３）（シクロプロピル）、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＮ、ＣＨ_２ＣＮ、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＯＣＨ_３、またはテトラヒドロフラニルである。さらに他の実施形態では、Ｒ^４はメチル、エチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ≡ＣＣＨ_３、シクロブチル、シクロペンチル、ＣＨ（ＣＨ_３）（シクロプロピル）、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＮ、ＣＨ_２ＣＮ、またはテトラヒドロフラニルである。

別の実施形態は、
ＡがＮであり、
Ｊ^２がＨであり、
Ｒ^１がメチルであり、
Ｒ^２がＨであり、
Ｒ^３がＨであり、
Ｒ^４が、Ｃ_１〜１０脂肪族、−（Ｃ_１〜４アルキル）−ＣＦ_３、−（Ｃ_１〜４アルキル）−（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロ脂肪族）、−（Ｃ_１〜４アルキル）−Ｎ（Ｃ_１〜３アルキル）_２、−（Ｃ_１〜４アルキル）−Ｏ（Ｃ_１〜３アルキル）、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロ脂肪族またはテトラヒドロフラニルであり、前記アルキル基は必要に応じて置換されている化合物を提供する。

一部の実施形態では、Ｒ^４は、Ｃ_１〜１０脂肪族、−（Ｃ_１〜４アルキル）−ＣＦ_３、−（Ｃ_１〜４アルキル）−（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロ脂肪族）、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロ脂肪族またはテトラヒドロフラニルである。

別の実施形態では、以下の表：

から選択される化合物が提供される。

一部の実施形態では、その可変基は、上記表の化合物を含む開示化合物において示されているとおりである。

本発明の化合物は、本明細書で一般的に記載されるものを含み、本明細書で開示されるクラス、サブクラス、および種でさらに例示される。本明細書で用いられる場合、特に断りのない限り、以下の定義が適用されるものとする。本発明の目的のために、化学的元素は、元素の周期律表、ＣＡＳバージョン、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ（第７５版）に従って特定される。さらに、有機化学の一般的な原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９年、および「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、Ｓｍｉｔｈ， Ｍ．ＢおよびＭａｒｃｈ， Ｊ．編、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１年に記載されており、それらの内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。

本明細書で記載される場合、原子の特定の数値範囲は、その中の任意の整数を含む。例えば、１〜４個の原子を有する基は、１、２、３、または４個の原子を有し得る。

本明細書で記載される場合、本発明の化合物は、本明細書で一般的に説明されるか、または本発明の特定のクラス、サブクラス、および種で例示されるとおりの１種または複数種の置換基で必要に応じて置換され得る。「必要に応じて置換された」という表現は、「置換されたかもしくは非置換の」という表現と交換して用いられる。一般に、「必要に応じて」という用語が、前に置かれるか否かにかかわらず、「置換された」という用語は、所与の構造における水素ラジカルの特定の置換基のラジカルによる置き換えを指す。特に断りのない限り、必要に応じて置換された基は、その基のそれぞれ置換可能な位置に置換基を有することができ、任意の所与の構造における２つ以上の位置が、特定の群から選択される２個以上の置換基で置換することができ、該置換基は、あらゆる位置で同じかまたは異なっていてもよい。本発明で想定される置換基の組合せは好ましくは、安定かまたは化学的に可能な化合物の形成をもたらすものである。

特に断りのない限り、環の中心から引かれた結合で連結される置換基は、その置換基が環の任意の位置に結合できることを意味する。例えば、以下の例ｉでは、Ｊ^１は、ピリジル環上の任意の位置に結合することができる。二環式環については、両方の環を通して引かれた結合は、その置換基が、二環式環の任意の位置から結合できることを示す。例えば、以下の例ｉｉでは、Ｊ^１は、５員環に（例えば、窒素原子上に）、および６員環に結合することができる。

本明細書で用いられる場合、「安定な」という用語は、本明細書で開示される１つ以上の目的で、それらの生成、検出、回収、精製、および使用を可能にする条件下に置いた場合、実質的に変化しない化合物を指す。一部の実施形態において、安定な化合物または化学的に可能な化合物は、水分または他の化学的反応性条件の非存在下、４０℃以下の温度で少なくとも１週間保存される場合に、実質的に変化しないものである。

本明細書で用いられる場合、「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、完全に飽和しているか、または分子の残部への単一の結合点を有する１つもしくは複数の不飽和を含む、直鎖（すなわち、非分枝鎖）、分枝鎖、または環状の、置換されているかまたは非置換の炭化水素鎖を意味する。

特に断りのない限り、脂肪族基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。一部の実施形態では、脂肪族基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態では、脂肪族基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含み、さらに他の実施形態では、脂肪族基は１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。脂肪族基は、直鎖または分枝鎖の、置換されているかまたは非置換のアルキル、アルケニル、またはアルキニル基であり得る。具体的な例には、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、ビニル、ｎ−ブテニル、エチニル、およびｔｅｒｔ−ブチルが含まれるが、これらに限定されない。脂肪族基は、環状基であっても、直鎖状または分枝鎖状基と環状基の組合せを有していてもよい。そうした脂肪族基の種類の例には、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、−ＣＨ_２−シクロプロピル、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−シクロヘキシルが含まれる。

「脂環式」（または「炭素環」もしくは「カルボシクリル」）という用語は、分子の残部への単一の結合点を有する、完全に飽和しているかまたは１個もしくは複数の不飽和単位を含むが、芳香族ではない、単環式Ｃ_３〜Ｃ_８炭化水素または二環式Ｃ_８〜Ｃ_１２炭化水素を指し、ここで、前記二環式環系における任意の個々の環は、３〜７員を有する。脂環式基の例には、シクロアルキル基およびシクロアルケニル基が含まれるが、これらに限定されない。具体的な例には、シクロヘキシル、シクロプロペニル、およびシクロブチルが含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で用いられる「複素環」、「ヘテロシクリル」、または「複素環式」という用語は、１つまたは複数の環員が、独立して選択されるヘテロ原子である非芳香族の、単環式、二環式、または三環式環系を意味する。一部の実施形態では、「複素環」、「ヘテロシクリル」、または「複素環式」基は、１つまたは複数の環員が、酸素、硫黄、窒素、またはリンから独立して選択されるヘテロ原子である、３から１４の環員を有し、系における各環は、３から７つの環員を含む。

複素環の例には、３−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンゾイミダゾール−２−オン、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアン、および１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンが含まれるが、これらに限定されない。

環式基（例えば、脂環式および複素環）は、線状に縮合していても、架橋していても、スピロ環式であってもよい。

「ヘテロ原子」という用語は、１種または複数種の酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（窒素、硫黄、リン、もしくはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の四級化形態または；複素環式環の置換可能な窒素、例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるような）またはＮＲ^＋（Ｎ−置換ピロリジニルにおけるような）を含む）を意味する。

本明細書で用いられる場合、「不飽和の」という用語は、ある部分が１つまたは複数の不飽和単位を有することを意味する。当業者に公知であるように、不飽和基は、部分的に不飽和または完全に不飽和であり得る。部分的不飽和基の例には、ブテン、シクロヘキセン、およびテトラヒドロピリジンが含まれるが、これらに限定されない。完全不飽和基は、芳香族、反芳香族、または非芳香族であり得る。完全不飽和基の例には、フェニル、シクロオクタテトラエン、ピリジル、チエニル、および１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンが含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で用いられる場合、「アルコキシ」、または「チオアルキル」という用語は、酸素原子（「アルコキシ」）または硫黄原子（「チオアルキル」）を介して結合した、前に定義されたとおりのアルキル基を指す。

「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロ脂肪族」、および「ハロアルコキシ」という用語は、場合によっては、１個または複数のハロゲン原子で置換された、アルキル、アルケニルまたはアルコキシを意味する。この用語には、例えば、−ＣＦ_３および−ＣＦ_２ＣＦ_３などのペルフルオロアルキル基が含まれる。

「ハロゲン」、「ハロ」、および「ハラ（ｈａｌ）」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。

単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」、もしくは「アリールオキシアルキル」におけるようなより大きな部分の一部として用いられる「アリール」という用語は、合計５から１４個の環員を有する、単環式、二環式、および三環式の環系を指し、系における少なくとも１つの環は芳香族であり、系における各環は３から７つの環員を含む。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と交換して用いることができる。

単独で、または「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」におけるようにより大きな部分の一部として用いられる「ヘテロアリール」という用語は、合計で５から１４個の環員を有する、単環式、二環式、および三環式の環系を指し、系における少なくとも１つの環は芳香族であり、系における少なくとも１つの環は、１個または複数のヘテロ原子を含み、系における各環は３から７個の環員を含む。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」という用語または「複素環式芳香族」という用語と交換して用いることができる。ヘテロアリール環の例には、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（例えば、５−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば、２−トリアゾリルおよび５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル（例えば、２−インドリル）、ピラゾリル（例えば、２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、プリニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）、およびイソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、または４−イソキノリニル）が含まれるが、これらに限定されない。

「ヘテロアリール」という用語は、２つの異なる形態間で平衡にある特定の種類のヘテロアリール環を含むことを理解すべきである。より具体的には、例えばヒドロピリジンおよびピリジノンなどの種（ならびにヒドロキシピリミジンおよびピリミジノンのような）は「ヘテロアリール」の定義に包含されることを意味するものとする。

本明細書で用いられる「保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）」および「保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐ）」という用語は交換可能であり、複数の反応性部位を有する化合物における１個または複数の所望の官能基を一時的に封鎖するために用いられる作用物質を指す。ある特定の実施形態では、保護基は、以下の特性の１つもしくは複数、または好ましくはすべてを有する：ａ）官能基に対して良好な収率で選択的に付加されて、保護された基質を与え、これは、ｂ）他の反応性部位の１つまたは複数で行われる反応に安定であり；ｃ）再生されて、脱保護された官能基を攻撃しない反応剤で良好な収率で選択的に除去可能である。当業者に理解されるように、一部の場合に、この反応剤は、化合物における他の反応性基を攻撃しない。他の場合に、この反応剤はまた、化合物における他の反応性基と反応し得る。保護基の例は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｇｒｅｅｎｅ， Ｔ．Ｗ．、Ｗｕｔｓ， Ｐ．Ｇの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：１９９９年（およびこの本の他の版）に詳述されている。本明細書で用いられる場合、「窒素保護基」という用語は、多官能性化合物における１個または複数の所望の窒素反応性部位を一時的に封鎖するために用いられる作用物質を指す。好ましい窒素保護基は、上記保護基について例示された特性も保有し、ある特定の例示的な窒素保護基は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｇｒｅｅｎｅ， Ｔ．Ｗ．、Ｗｕｔｓ， Ｐ．Ｇ．における、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：１９９９年の第７章にも詳述されている。

一部の実施形態では、アルキルまたは脂肪族鎖のメチレン単位は、別の原子または基で必要に応じて置き換えられる。このような原子または基の例には、窒素、酸素、硫黄、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ）−、−ＳＯ−、および−ＳＯ_２−が含まれるが、これらに限定されない。これらの原子または基は、より大きな基を形成するために組み合わせることができる。このようなより大きな基の例には、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−ＣＯ_２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ_２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ_２−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、および−ＮＲＳＯ_２ＮＲ−（ここで、Ｒは、例えば、ＨまたはＣ_１〜６脂肪族である）が含まれるが、これらに限定されない。これらの基は、単結合、二重結合、または三重結合を介して脂肪族鎖のメチレン単位に結合できることが理解されるべきである。二重結合を介して脂肪族鎖に結合している任意選択の置き換えの例（この場合は、窒素原子）は、−ＣＨ_２ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ_３である。一部の場合に、特に終末端において、任意選択の置き換えは、三重結合を介して脂肪族基に結合することができる。この一例は、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ≡Ｎである。この状況において、末端窒素は、別の原子に結合していないことが理解されるべきである。

「メチレン単位」という用語が分枝鎖状メチレン単位または置換されたメチレン単位を指すこともできることも理解すべきである。例えば、イソプロピル部分［−ＣＨ（ＣＨ_３）_２］では、最初に挙げた「メチレン単位」を窒素原子（例えば、ＮＲ）で置き換えるとジメチルアミン［−Ｎ（ＣＨ_３）_２］がもたらされることになる。こうした場合、当業者は、窒素原子はそれと結合した追加の原子をもたず、この場合「ＮＲ」からの「Ｒ」は存在しないことを理解されよう。

特に断らない限り、この任意選択の置き換えは、化学的に安定な化合物を形成する。任意選択の置き換えは、鎖内および鎖のいずれかの末端の両方で、または鎖内もしくは鎖のいずれかの末端で、すなわち、結合点および終末端の両方で、または結合点もしくはさらに終末端でも行われ得る。２つの任意選択の置き換えは、それが化学的に安定な化合物をもたらす限り、分子鎖内で互いに隣接していてもよい。例えば、Ｃ_３脂肪族は、２個の窒素原子で必要に応じて置き換えられ、−Ｃ−Ｎ≡Ｎを形成し得る。任意選択の置き換えは、鎖中の炭素原子のすべてを完全に置き換え得る。例えば、Ｃ_３脂肪族は、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、および−ＮＲ−で必要に応じて置き換えられ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−（尿素）を形成し得る。

特に断らない限り、置き換えが終末端で行われる場合、その置き換え原子は、終末端上の水素原子に結合している。例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３のメチレン単位が、−Ｏ−で必要に応じて置き換えられる場合、得られる化合物は、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨであり得る。末端原子が、遊離の原子価電子をまったく含まない場合、水素原子は、終末端で必要でないことが理解されるべきである（例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ＝Ｏまたは−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ≡Ｎ）。

特に断らない限り、本明細書で表現される構造は、その構造の異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体、配座異性体、および回転異性体）型すべてを含むことも意図される。例えば、それぞれの不斉中心に対するＲおよびＳ配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）配座異性体は、本発明に含まれる。当業者に理解されるように、置換基は、任意の回転可能な結合の周りを自由に回転できる。例えば、

として描かれた置換基は、

も表す。

したがって、本化合物の単一の立体化学異性体ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体、配座異性体、および回転異性体の混合物は、本発明の範囲内である。

特に断らない限り、本発明の化合物の互変異性体のすべては、本発明の範囲内である。

さらに、特に断らない限り、本明細書で表現される構造は、１種または複数種の、同位体富化された原子が存在するという点でのみ異なる化合物を含むことも意図される。例えば、重水素もしくは三重水素による水素の置き換え、または^１３Ｃもしくは^１４Ｃ富化炭素による炭素の置き換えを除いて、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールまたはプローブとして有用である。

薬学的に許容される塩
本発明の化合物は、処理のために遊離の形態で、または適切な場合は、薬学的に許容される塩として存在し得る。

「薬学的に許容される塩」は、受容者に投与した際に、本発明の化合物またはその阻害的に活性な代謝産物もしくは残基を直接的または間接的に供与することができる、本発明の化合物の任意の非毒性の塩を意味する。本明細書で用いられる場合、「その阻害的に活性な代謝産物または残基」という用語は、その代謝産物または残基も、ＡＴＲタンパク質キナーゼの阻害剤であることを意味する。

薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ． Ｂｅｒｇｅらは、参照により本明細書で組み込まれる、Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９９７年、６６巻、１〜１９頁に薬学的に許容される塩について詳細に記述している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、適切な無機酸、有機酸、無機塩基および有機塩基から誘導されるものを含む。これらの塩は、本化合物の最終的な単離および精製の最中にインサイチュで調製され得る。酸付加塩は、１）その遊離塩基形態の精製化合物を適切な有機酸または無機酸と反応させ、２）このように形成された塩を単離することによって調製され得る。

薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、無機酸（例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸）もしくは有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸）と形成されるアミノ基の塩、またはイオン交換などの当技術分野で使用される他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。

塩基付加塩は、１）酸形態の精製化合物を適切な有機塩基または無機塩基と反応させ、２）そのようにして形成された塩を単離することによって調製され得る。適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、リチウム、およびカリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウムおよびカルシウム）、アンモニウムおよびＮ^＋（Ｃ_１〜４アルキル）_４の塩が含まれる。本発明は、本明細書で開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も想定する。水溶性もしくは油溶性または水分散性もしくは油分散性の生成物を、このような四級化により得ることができる。

さらなる薬学的に許容される塩には、適切な場合に、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを用いて形成される非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンのカチオンが含まれる。他の酸および塩基（それら自体は薬学的に許容されないが）は、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される酸または塩基付加塩を得る際に中間体として有用な塩の調製に用いることができる。

略語
以下の略語が用いられる：
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＡＴＰ アデノシン三リン酸
^１ＨＮＭＲ プロトン核磁気共鳴
ＨＰＬＣ 高性能液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー−質量分析
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
Ｒｔ 保持時間。

化合物の使用
本発明の一態様では、ＡＴＲキナーゼの阻害剤であり、したがって、ＡＴＲが、疾患、状態、または障害に関与している疾患、状態、または障害を治療するかまたはその重症度を軽減するのに有用である化合物が提供される。

本発明の別の態様では、過剰または異常細胞増殖を特徴とする疾患、障害、および状態の治療に有用である化合物が提供される。このような疾患は、増殖性または過剰増殖性疾患を含む。増殖性および過剰増殖性疾患の例には、癌および骨髄増殖性障害が含まれるが、これらに限定されない。

一部の実施形態では、前記化合物は式Ｉの化合物からなる群から選択される。「癌」という用語には、以下の癌が含まれるが、これらに限定されない：口腔：頬腔、唇、舌、口腔、咽頭；心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞または類表皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、胞巣状（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮癌、咽頭、腺腫、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋腫）、膵臓（管癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（ｓｍａｌｌ ｂｏｗｅｌ ｏｒ ｓｍａｌｌ ｉｎｓｔｅｓｔｉｎｅ）（腺腫、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（ｌａｒｇｅ ｂｏｗｅｌ ｏｒ ｌａｒｇｅ ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ）（腺腫、管状腺腫、絨毛状腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、結腸、結腸−直腸（ｃｏｌｏｎ−ｒｅｃｔｕｍ）、結腸直腸（ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ）；直腸、尿生殖路：腎臓（腺腫、ウィルム腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺腫）、前立腺（腺腫、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胎児性癌、悪性奇形腫、絨毛癌、肉腫、間細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：ヘパトーム（肝細胞癌）、肝内胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆管経路；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、脊索腫、骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽腫、軟骨粘液線維腫（ｃｈｏｎｄｒｏｍｙｘｏｆｉｂｒｏｍａ）、類骨骨腫および巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、キサントーマ、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星細胞腫、髄芽腫、グリオーマ、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性グリア芽腫、希突起グリオーマ、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、グリオーマ、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頚部（子宮頸癌、前腫瘍子宮頚部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性腺癌、粘液性腺癌、未分類癌］、顆粒膜−髄膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺腫、線維肉腫、メラノーマ）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋腫）、ファロピオ管（癌）、胸；血液学的：血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキンス病、非ホジキンスリンパ腫［悪性リンパ腫］毛髪様細胞、リンパ性障害；皮膚：悪性メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、ケラトアカントーマ、異形成母斑（ｍｏｌｅｓ ｄｙｓｐｌａｓｉｔｃ ｎｅｖｉ）、脂肪腫、血管腫、皮膚繊維腫、ケロイド、乾癬；甲状腺：乳頭状甲状腺癌腫、小胞状甲状腺癌腫、未分化甲状腺癌腫、髄質甲状腺癌腫、多発性内分泌腺腫２Ａ型、多発性内分泌腺腫２Ｂ型、家族性髄質甲状腺癌腫、褐色細胞腫、傍神経節腫；ならびに副腎：神経芽細胞腫。

したがって、本明細書で与えられる「癌細胞」という用語は、上で特定された状態のいずれか１つを罹っている細胞を含む。一部の実施形態では、癌は、結腸直腸癌、甲状腺癌、または乳癌から選択される。

「骨髄増殖性障害」という用語には、真性赤血球増加症、血小板血症、骨髄線維症を伴う骨髄様化生症、好酸球増加症候群、若年性骨髄単球性白血病、全身性肥満細胞疾患、および造血器障害、特に急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、および急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）などの障害が含まれる。

薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグ
本発明の化合物に加えて、本発明の化合物の薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグは、本明細書で特定される障害を治療または予防するための組成物に用いることもできる。

本発明の化合物は、薬学的に許容される誘導体としても存在し得る。

「薬学的に許容される誘導体」は、必要としている患者に投与した際に、本明細書で別に記載されるとおりの化合物、またはその代謝産物もしくは残基を直接的または間接的に提供することができる付加体または誘導体である。薬学的に許容される誘導体の例には、エステルおよびこのようなエステルの塩が含まれるが、これらに限定されない。

「薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグ」は、受容者に投与した際に、本発明の化合物またはその阻害的に活性な代謝産物もしくは残基を直接的または間接的に提供することができる、本発明の化合物の任意の薬学的に許容されるエステル、エステルの塩または他のその誘導体もしくは塩を意味する。特に好都合な誘導体またはプロドラッグは、親種に比べて、このような化合物が患者に投与される場合に本発明の化合物の生物学的利用能を増加させる（例えば、経口投与された化合物を血液中により容易に吸収させることによって）か、または親化合物の生物学的区画（例えば、脳またはリンパ系）への送達を増強するものである。

本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグには、エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、金属塩およびスルホン酸エステルが含まれるが、これらに限定されない。

薬学的組成物
本発明は、ＡＴＲキナーゼの阻害剤として有用である化合物および組成物も提供する。

本発明の一態様は、本明細書で記載される化合物のいずれかを含み、そして必要に応じて、薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む、薬学的に許容される組成物を提供する。

本明細書で用いられる場合、薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルは、所望される特定の剤形に適した溶媒、希釈剤、もしくは他の液体ビヒクル、分散助剤もしくは懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、増粘剤もしくは乳化剤、保存剤、固体結合剤、滑沢剤などのすべてを含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１６版、Ｅ． Ｗ． Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９８０年）には、薬学的に許容される組成物を製剤化において使用される種々の担体およびその調製のための公知技術が開示されている。例えば任意の望ましくない生物学的効果をもたらす、またはそうでなければ薬学的に許容される組成物の任意の他の成分（複数可）と有害な様式で相互作用することによって、任意の従来の担体媒体が本発明の化合物と配合禁忌である場合を除いて、その使用は、本発明の範囲内にあることが企図される。

薬学的に許容される担体として役立ち得る物質の一部の例には、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（ヒト血清アルブミンなど）、緩衝物質（リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、もしくはソルビン酸カリウムなど）、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩もしくは電解質（硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウムなど）、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、糖類（ラクトース、グルコースおよびスクロースなど）；デンプン（トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなど）；セルロースおよびその誘導体（カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなど）；粉末状トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤（ココアバターおよび坐薬ワックスなど）；油（落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油など）；グリコール（プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなど）；エステル（オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど）；寒天；緩衝剤（水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど）；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張生理食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコール、およびリン酸塩緩衝液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の非毒性の適合性滑沢剤が含まれるが、これらに限定されず、また、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、保存剤および酸化防止剤も、製剤者の判断に従って本組成物中に存在してもよい。

併用療法
本発明の別の態様は、癌の治療を必要としている被験体において癌を治療する方法であって、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、および追加の治療剤を投与する段階を含む方法に関する。一部の実施形態では、前記方法は、本化合物またはその薬学的に許容される塩、および追加の治療剤を逐次的にまたは共投与する段階を含む。

一部の実施形態では、前記追加の治療剤は抗癌剤である。他の実施形態では、前記追加の治療剤はＤＮＡ損傷因子である。さらに他の実施形態では、前記追加の治療剤は、放射線療法剤、化学療法剤、または放射線療法もしくは化学療法と併用して通常使用される他の作用物質、例えば、放射線増感剤および化学療法増感剤などから選択される。

当業者に公知であるように、放射線増感剤は、放射線療法と併用して使用され得る作用物質である。放射線増感剤は、限定されるものではないが、癌細胞を放射線療法に対してより感受性にさせること、放射線療法と相乗効果で働いて、改善された相乗効果を与えること、放射線療法と加算的に作用すること、または周囲の健康な細胞を放射線療法で引き起こされる損傷から保護することを含む様々な異なる仕方で働く。同様に、化学療法増感剤は、化学療法と併用して使用され得る作用物質である。同様に、化学療法増感剤は、限定されるものではないが、癌細胞を化学療法に対してより感受性にさせること、化学療法と相乗効果で働いて、改善された相乗効果を与えること、化学療法に対して加算的に作用すること、または健康な細胞を化学療法で引き起こされる損傷から保護することを含む様々な異なる仕方で働く。

本発明の化合物と併せて使用され得るＤＮＡ損傷因子の例には、白金酸塩剤（Ｐｌａｔｉｎａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、例えば、カルボプラチン、ネダプラチン、サトラプラチンおよび他の誘導体；トポＩ阻害剤、例えば、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカンおよび他の誘導体；代謝拮抗物質、例えば、葉酸ファミリー（メトトレキサート、ペメトレキセドおよび関連物質）；プリン拮抗剤およびピリミジン拮抗剤（チオグアニン、フルダラビン、クラドリビン、シタラビン、ゲンシタビン、６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル（５ＦＵ）および関連物質）；アルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマスタード（シクロホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、メクロールエタミン、イホスファミドおよび関連物質）；ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン）；トリアゼン（ダカルバジン、テモゾロミド）；アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン）；プロカルバジンおよびアジリジン；抗生物質、例えば、ヒドロキシ尿素、アントラサイクリン（ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシンおよび他の誘導体）；アントラセンジオン（ミトキサントロンおよび関連物質）；ストレプトマイセスファミリー（ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、アクチノマイシン）；ならびに紫外線が含まれるが、これらに限定されない。

本発明の発明作用物質と併用して使用され得る他の療法または抗癌剤には、外科的処置、放射線療法（ほんの数例において、数例を挙げると、ガンマ放射線、中性子ビーム放射線療法、電子ビーム放射線療法、陽子線療法、近接照射療法、および全身放射性同位体）、内分泌療法、生物学的反応修飾物質（数例を挙げると、インターフェロン、インターロイキン、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ））、発熱療法および凍結療法、任意の有害事象を軽減する作用物質（例えば、制吐剤）、ならびに他の認可化学療法薬物（本明細書で記載されるＤＮＡ損傷因子、紡錘体毒（ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタクセル）、ポドフィロトキシン（エトポシド、イリノテカン、トポテカン）、ニトロソ尿素（カルムスチン、ロムスチン）、無機イオン（シスプラチン、カルボプラチン）、酵素（アスパラギナーゼ）、およびホルモン（タモキシフェン、ロイプロリド、フルタミド、およびメゲストロール）、グリベック（商標）、アドリアマイシン、デキサメタゾン、およびシクロホスファミドが含まれるが、これらに限定されない）が含まれる。

本発明の化合物はまた、以下の治療剤を併用する癌の治療において有用であり得る：アバレリクス（Ｐｌｅｎａｘｉｓ ｄｅｐｏｔ（登録商標））、アルデスロイキン（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録商標））、アルデスロイキン（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標））、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））、アリトレチノイン（Ｐａｎｒｅｔｉｎ（登録商標））、アロプリノール（Ｚｙｌｏｐｒｉｍ（登録商標））；アルトレタミン（Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標））、アミフォスチン（Ｅｔｈｙｏｌ（登録商標））、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））、三酸化ヒ素（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（登録商標））、アスパラギナーゼ（Ｅｌｓｐａｒ（登録商標））、アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ（登録商標））、ベバクチマブ（ｂｅｖａｃｕｚｉｍａｂ）（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、ベキサロテンカプセル（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））、ベキサロテンゲル（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））、ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））；ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、ブスルファン静脈用（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標））、ブスルファン経口用（Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））、カルステロン（Ｍｅｔｈｏｓａｒｂ（登録商標））、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、カルムスチン（ＢＣＮＵ（登録商標）、ＢｉＣＮＵ（登録商標））、カルムスチン（Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標））、Ｐｏｌｉｆｅｐｒｏｓａｎ ２０インプラント付カルムスチン（Ｇｌｉａｄｅｌ Ｗａｆｅｒ（登録商標））、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））、クラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標）、２−ＣｄＡ（登録商標））、クロファラビン（Ｃｌｏｌａｒ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ Ｔａｂｌｅｔ（登録商標））、シタラビン（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標））、シタラビンリポソーム（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ ｌｉｐｏｓｏｍａｌ）（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））、ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ（Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登録商標））、ダルベポエチンアルファ（Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標））、ダウノルビシンリポソーム（ＤａｎｕｏＸｏｍｅ（登録商標））、ダウノルビシン、ダウノマイシン（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ダウノルビシン、ダウノマイシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））、デニロイキンディフチトクス（Ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎ ｄｉｆｔｉｔｏｘ）（Ｏｎｔａｋ（登録商標））、デクスラゾキサン（Ｚｉｎｅｃａｒｄ（登録商標））、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ ＰＦＳ（登録商標））、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ ＰＦＳ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））、ドキソルビシンリポソーム（Ｄｏｘｉｌ（登録商標））、プロピオン酸ドロモスタノロン（ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ（登録商標））、プロピオン酸ドロモスタノロン（ｍａｓｔｅｒｏｎｅ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））、ＥｌｌｉｏｔｔのＢ溶液（Ｅｌｌｉｏｔｔ’ｓ Ｂ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（登録商標））、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（登録商標））、エポエチンアルファ（ｅｐｏｇｅｎ（登録商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、エストラムスチン（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））、エトポシドホスフェート（Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（登録商標））、エトポシド、ＶＰ−１６（Ｖｅｐｅｓｉｄ（登録商標））、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標））、フィルグラスチム（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標））、フロクスウリジン（動脈内用）（ＦＵＤＲ（登録商標））、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、フルオロウラシル、５−ＦＵ（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標））、フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標））、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））、ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））、ゲムツズマブオゾガマイシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標））、酢酸ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ Ｉｍｐｌａｎｔ（登録商標））、酢酸ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標））、酢酸ヒストレリン（ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ ａｃｅｔａｔｅ）（Ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ ｉｍｐｌａｎｔ（登録商標））、ヒドロキシ尿素（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））、イブリツモマブチウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））、イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））、イホスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））、メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））、インターフェロンアルファ２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ Ａ（登録商標））、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ Ａ（登録商標））、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））、レナリドマイド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））、ロイコボリン（Ｗｅｌｌｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標）、Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標））、酢酸ロイプロリド（Ｅｌｉｇａｒｄ（登録商標））、レバミゾール（Ｅｒｇａｍｉｓｏｌ（登録商標））、ロムスチン、ＣＣＮＵ（ＣｅｅＢＵ（登録商標））、メクロレタミン（ｍｅｃｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、ナイトロジェンマスタード（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標））、酢酸メゲストロール（Ｍｅｇａｃｅ（登録商標））、メルファラン、Ｌ−ＰＡＭ（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））、メルカプトプリン、６−ＭＰ（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ（登録商標））、メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ ｔａｂｓ（登録商標））、メトトレキサート（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ（登録商標））、メトキサレン（Ｕｖａｄｅｘ（登録商標））、マイトマイシンＣ（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））、ミトタン（Ｌｙｓｏｄｒｅｎ（登録商標））、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））、ナンドロロンフェンプロピオネート（ｎａｎｄｒｏｌｏｎｅ ｐｈｅｎｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）（Ｄｕｒａｂｏｌｉｎ−５０（登録商標））、ネララビン（Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標））、ノフェツモマブ（Ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ）（Ｖｅｒｌｕｍａ（登録商標））、オプレルベキン（Ｎｅｕｍｅｇａ（登録商標））、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標））、パクリタキセル（Ｐａｘｅｎｅ（登録商標））、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、パクリタキセルタンパク質結合粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））、パリフェルミン（ｐａｌｉｆｅｒｍｉｎ）（Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ（登録商標））、パミドロネート（Ａｒｅｄｉａ（登録商標））、ペガデマーゼ（ｐｅｇａｄｅｍａｓｅ）（Ａｄａｇｅｎ（Ｐｅｇａｄｅｍａｓｅ Ｂｏｖｉｎｅ）（登録商標））、ペグアスパラガーゼ（Ｏｎｃａｓｐａｒ（登録商標））、ペグフィルグラスチム（Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標））、ペメトレキセド二ナトリウム（Ａｌｉｍｔａ（登録商標））、ペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標））、ピポブロマン（Ｖｅｒｃｙｔｅ（登録商標））、プリカマイシン、ミトラマイシン（Ｍｉｔｈｒａｃｉｎ（登録商標））、ポルフィマーナトリウム（Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ（登録商標））、プロカルバジン（Ｍａｔｕｌａｎｅ（登録商標））、キナクリン（Ａｔａｂｒｉｎｅ（登録商標））、ラスブリカーゼ（Ｅｌｉｔｅｋ（登録商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、サルグラモスチム（Ｌｅｕｋｉｎｅ（登録商標））、サルグラモスチム（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録商標））、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））、ストレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標））、マレイン酸スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））、タルク（Ｓｃｌｅｒｏｓｏｌ（登録商標））、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））、テモゾロマイド（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標））、テニポシド、ＶＭ−２６（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））、テストラクトン（Ｔｅｓｌａｃ（登録商標））、チオグアニン、６−ＴＧ（Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ（登録商標））、チオテパ（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標））、トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標））、トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標））、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））、トシツモマブ／Ｉ−１３１トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、トレチノイン、ＡＴＲＡ（Ｖｅｓａｎｏｉｄ（登録商標））、ウラシルマスタード（Ｕｒａｃｉｌ Ｍｕｓｔａｒｄ Ｃａｐｓｕｌｅｓ（登録商標））、バルルビシン（Ｖａｌｓｔａｒ（登録商標））、ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））、ゾレドロネート（ｚｏｌｅｄｒｏｎａｔｅ）（Ｚｏｍｅｔａ（登録商標））およびボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標））。

最新の癌療法の総合的な検討には、それらの内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｃａｎｃｅｒ／ｄｒｕｇｌｉｓｔｆｒａｍｅ．ｈｔｍにおけるＦＤＡ承認の腫瘍学薬剤の一覧、およびＴｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ、第１７版、１９９９年を参照されたい。

被験体への投与のための組成物
ＡＴＲキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、動物またはヒトへの投与のために、薬学的組成物へと製剤化され得る。本明細書で記載される疾患または状態を治療または予防するのに有効な量のＡＴＲ阻害剤、および薬学的に許容される担体を含むこれらの薬学的組成物は、本発明の別の実施形態である。

治療に必要な化合物の正確な量は、被験体の種、年齢、および全般的な状態、感染の重症度、特定の作用物質、その投与方式などに依存して、被験体ごとに変わる。本発明の化合物は好ましくは、投与の容易性および投薬量の均一性のために、投薬量単位の形態に製剤化される。本明細書で用いられる「投薬量単位の形態」という表現は、治療される患者に適した作用物質の物理的に別個の単位を指す。しかし、本発明の化合物および組成物の総一日使用は、妥当な医学的判断の範囲内で担当医師により決定される。任意の特定の患者または生物に対する具体的な有効な用量レベルは、治療される障害およびその障害の重症度；用いられる特定の化合物の活性；用いられる特定の組成；患者の年齢、体重、全般的健康、性および食事；投与時間、投与経路、および用いられる特定の化合物の排泄率；治療期間；用いられる特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物、および医学分野で周知の同様の因子を含む様々な因子に依存する。本明細書で用いられる場合、「患者」という用語は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。

一部の実施形態では、これらの組成物は、１種または複数種の追加の治療剤を必要に応じてさらに含む。例えば、化学療法剤または他の抗増殖剤は、増殖性疾患および癌を治療するために、本発明の化合物と組み合わせることができる。これらの組成物が組み合わせることができる公知の作用物質の例は、「併用療法」のセクションにて上記の通り列挙されており、また本明細書全体を通して記載される。一部の実施形態では、組み合わせた調製物の同時使用、別個での使用、または逐次使用が提供される。

投与方式および剤形
本発明の薬学的に許容される組成物は、ヒトおよび他の動物に、治療される感染の重症度に依存して、経口、直腸、非経口、槽内、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏または点滴剤によってのように）、頬側（経口または鼻腔スプレーとして）などで投与され得る。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日当たり被験体の体重に対して約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重から約５０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ体重から約２５ｍｇ／ｋｇ体重の投薬量レベルで、１日１回または複数回、経口または非経口投与され得る。

経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が含まれるが、これらに限定されない。本活性化合物に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般に用いられる不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、プロピレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含み得る。不活性希釈剤の他に、経口組成物には、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、および芳香剤なども含まれ得る。

注射調製物、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて公知の技術によって製剤化され得る。滅菌注射用調製物は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液、懸濁液またはエマルション、例えば、１，３−ブタンジオール溶液であってもよい。用いられ得る許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌の固定油は、溶媒または懸濁化媒体として従来通り用いられる。この目的で、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油が用いられ得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の調製に使用される。

注射製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通すろ過によって、または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒体に溶解もしくは分散させ得る滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を取り込むことによって滅菌され得る。

本発明の化合物の効果を延長させるために、皮下または筋内注射からの本化合物の吸収を遅延させることがしばしば望ましい。これは、水難溶性の結晶性または非晶質の物質の液体懸濁液を使用することによって行われ得る。次いで、本化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、そして次に、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与された化合物形態の遅延吸収は、本化合物を油ビヒクルに溶解または懸濁させることにより達成される。注射用デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコシドなどの生分解性ポリマー中に本化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成させることによって作製される。化合物対ポリマーの比および用いられる特定のポリマーの性質に依存して、化合物放出の速度は制御され得る。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）が含まれる。デポー注射用製剤は、生体組織に適合するマイクロエマルションまたはリポソーム中に本化合物を捕捉させることによっても調製される。

直腸または膣投与のための組成物は好ましくは、本発明の化合物を適当な非刺激性賦形剤または担体、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、または周囲温度で固体であるが体温で液体であり、したがって直腸または膣腔内で融解して本活性化合物を放出する坐薬ワックスと混合することにより調製され得る坐薬である。

経口投与のための固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が含まれる。このような固体剤形では、本活性化合物は、少なくとも１種の不活性の薬学的に許容される賦形剤もしくは担体、例えば、クエン酸ナトリウムもしくは第二リン酸カルシウムおよび／またはａ）充填剤もしくは増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシアなど、ｃ）保湿剤、例えば、グリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケート、および炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、例えば、パラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば、四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなど、ｈ）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイトクレー、およびｉ）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ならびにこれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は緩衝剤を含むこともできる。

同様の種類の固体組成物も、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟質充填（ｓｏｆｔ−ｆｉｌｌｅｄ）および硬質充填（ｈａｒｄ−ｆｉｌｌｅｄ）ゼラチンカプセル剤中の充填剤として用いることができる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒の固体剤形は、腸溶コーティングおよび薬学的製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルで調製され得る。それらは、乳白剤を必要に応じて含有し得、また、腸管の特定の部分のみでまたは優先的にその部分で、必要に応じて遅延様式で、本活性成分（複数可）を放出する組成のものであり得る。使用され得る包埋組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。同様の種類の固体組成物も、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟質充填および硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として用いることができる。

本活性化合物は、１種または複数種の上記賦形剤とともにマイクロカプセル化形態であってもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび薬学的製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製され得る。このような固体剤形では、本活性化合物は、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１種の不活性な希釈剤と混合され得る。このような剤形は、通常の慣例と同様に、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば、打錠滑沢剤および他の打錠助剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースも含み得る。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤も含み得る。それらは、乳白剤を必要に応じて含有し得、また、腸管の特定の部分のみでまたは優先的にその部分で、必要に応じて遅延様式で、本活性成分（複数可）を放出する組成のものであり得る。用いることのできる包埋組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。

本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形には、軟膏剤、ペースト、クリーム、ローション、ジェル、散剤、液剤、スプレー、吸入剤またはパッチが含まれる。本活性成分は、薬学的に許容される担体、および必要に応じて任意の必要とされる保存剤または緩衝剤と滅菌条件下で混合される。眼科用製剤、点耳剤、および点眼液も、本発明の範囲内にあると企図される。さらに、本発明では、身体への化合物の制御された送達をもたらすという追加の利点を有する経皮パッチの使用が企図される。このような剤形は、本化合物を適当な媒体に溶解または分散させることにより作製され得る。吸収促進剤はまた、皮膚を横断する本化合物のフラックスを増加させるために用いられ得る。その速度は、速度制御膜を与えるかまたは本化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させることにより制御され得る。

本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーで、局所的に、直腸に、鼻腔に、頬側に、膣にまたは包埋貯蔵器を介して投与され得る。本明細書で用いられる「非経口の」という用語には、皮下、静脈内、筋内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、鞘内、肝内、病変内および頭蓋内の注射または輸液技術が含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、本組成物は、経口的に、腹腔内にまたは静脈内に投与される。

本発明の組成物の滅菌注射用形態は、水性または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、当技術分野で公知の技術に従って製剤化され得る。滅菌注射調製物はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール溶液であってもよい。用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌の固定油は、溶媒または懸濁媒体として従来通りに用いられる。この目的で、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含めて、任意の無刺激性固定油が用いられ得る。オレイン酸などの脂肪酸およびそのグリセリド誘導体は、特にそれらのポリオキシエチル化バージョンで、オリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に許容される油と同様に、注射剤の調製に有用である。これらの油溶液または懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、またはエマルションおよび懸濁液を含む薬学的に許容される剤形の製剤において通常用いられる同様の分散剤も含有し得る。他の通常用いられる界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ、および薬学的に許容される固体、液体、または他の剤形の製造に通常用いられる他の乳化剤または生物学的利用能増強剤も、製剤目的で使用され得る。

本発明の薬学的組成物は、限定されるものではないが、カプセル剤、錠剤、水性懸濁液または液剤を含む任意の経口的に許容される剤形で経口投与され得る。経口使用するための錠剤の場合、通常用いられる担体には、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが含まれるが、これらに限定されない。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も通常添加される。カプセル剤の形態での経口投与をするために、有用な希釈剤にはラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが含まれる。水性懸濁液が経口使用に必要とされる場合、本活性成分は、乳化剤および懸濁化剤と混合される。必要に応じて、ある特定の甘味剤、香味剤または着色剤も添加され得る。

あるいは、本発明の薬学的組成物は、直腸投与するための坐薬の形態で投与され得る。これらは、本剤を、室温で固体であるが直腸温度で液体であり、したがって、直腸で融解して薬物を放出する適当な非刺激性賦形剤と混合することにより調製され得る。このような物質には、ココアバター、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが含まれるが、これらに限定されない。

本発明の薬学的組成物はまた、特に、治療の標的が、眼、皮膚、または下部腸管の疾患を含めて、局所適用により容易に到達できる領域または器官を含む場合、局所投与され得る。適当な局所製剤は、これらの領域または器官のそれぞれのために容易に調製される。

下部腸管に対する局所適用は、直腸坐薬製剤（上記参照）または適当な浣腸製剤で行うことができる。局所経皮パッチも使用され得る。

局所適用するために、本薬学的組成物は、１種または複数種の担体に懸濁または溶解させた本活性成分を含有する適当な軟膏で製剤化され得る。本発明の化合物の局所投与のための担体には、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が含まれるが、これらに限定されない。あるいは、本薬学的組成物は、１種または複数種の薬学的に許容される担体に懸濁または溶解させた本活性成分を含有する適当なローションまたはクリームに製剤化され得る。適当な担体には、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれるが、これらに限定されない。

眼科的使用のために、本薬学的組成物は、塩化ベンジルアルコニウムなどの保存剤と一緒にまたはそれ無しで、等張性のｐＨ調整滅菌食塩水中の微粉化懸濁液として、または好ましくは、等張性のｐＨ調整滅菌食塩水中の溶液として製剤化され得る。あるいは、眼科的使用のために、本薬学的組成物は、ワセリンなどの軟膏に製剤化され得る。

本発明の薬学的組成物は、鼻腔エアロゾルまたは吸入によっても投与され得る。このような組成物は、薬学的製剤の技術分野で周知の技術によって調製され、ベンジルアルコールもしくは他の適当な保存剤、生物学的利用能を増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、生理食塩水中溶液として調製され得る。

単一剤形を作製するために担体材料と組み合わされ得るタンパク質キナーゼ阻害剤の量は、治療される宿主、特定の投与方法に依存して変わる。好ましくは、本組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投薬量の阻害剤がこれらの組成物を受ける患者に投与され得るように製剤化されるべきである。

任意の特定の患者のための特定の投薬量および治療計画は、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的健康、性、食事、投与時間、排泄率、薬物組合せ、および治療する医師の判断ならびに治療される特定の疾患の重症度を含む、様々な要因に依存する。阻害剤の量は、本組成物中の特定の化合物にも依存する。

別の薬剤と一緒の投与
治療または予防される特定のタンパク質キナーゼ媒介状態に依存して、その状態を治療または予防するために通常投与される追加の薬剤が、本発明の化合物と一緒に投与され得る。

追加の薬剤は、多剤投与計画の一部として、本タンパク質キナーゼ阻害剤含有化合物または組成物と別個に投与され得る。あるいは、そういった追加の薬剤は、単一組成物中のタンパク質キナーゼ阻害剤と一緒に混合された単一剤形の一部であり得る。

本発明の別の態様は、癌の治療を必要としている被験体の癌を治療する方法であって、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、および抗癌剤を逐次的に投与するかまたは共投与する段階を含む方法に関する。一部の実施形態では、前記抗癌剤は、白金酸塩剤、例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、またはサトラプラチンおよび他の誘導体；トポＩ阻害剤、例えば、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカンおよび他の誘導体；代謝拮抗物質、例えば、葉酸ファミリー（メトトレキサート、ペメトレキセドおよび関連物質）；プリンファミリー（チオグアニン、フルダラビン、クラドリビン、６−メルカプトプリンおよび関連物質）；ピリミジンファミリー（シタラビン、ゲンシタビン、５−フルオロウラシルおよび関連物質）；アルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマスタード（シクロホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、メクロールエタミン、イホスファミドおよび関連物質）；ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン）；トリアゼン（ダカルバジン、テモゾロミド）；アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン）；プロカルバジンおよびアジリジン；抗生物質、例えば、ヒドロキシ尿素；アントラサイクリン（ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシンおよび他の誘導体）；アントラセンジオン（ミトキサントロンおよび関連物質）；ストレプトマイセスファミリー（ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、アクチノマイシン）；ならびに紫外線から選択される。

生物学的試料
ＡＴＲキナーゼの阻害剤として、本発明の化合物および組成物は、生物学的試料にも有用である。本発明の一態様は、生物学的試料におけるＡＴＲキナーゼ活性の阻害に関し、この方法は、前記生物学的試料を本明細書で記載される化合物または前記化合物を含む組成物と接触させる段階を含む。本明細書で用いられる場合、「生物学的試料」という用語は、限定なしに、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物；血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、もしくは他の体液、またはこれらの抽出物を含めて、インビトロまたはエクスビボの試料を意味する。「本明細書で記載される化合物」という用語は、式Ｉの化合物を含む。

生物学的試料におけるＡＴＲキナーゼ活性の阻害は、当業者に公知である様々な目的に有用である。このような目的の例には、輸血、臓器移植、および生物学的試料の保存が含まれるが、これらに限定されない。

タンパク質キナーゼの研究
本発明の別の態様は、生物学的および病理学的現象におけるタンパク質キナーゼの研究；このようなタンパク質キナーゼに媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究；および新規のタンパク質キナーゼ阻害剤の比較評価に関する。このような使用の例には、酵素アッセイおよび細胞系アッセイなどの生物学的アッセイが含まれるが、これらに限定されない。

タンパク質キナーゼ阻害剤としての本化合物の活性は、インビトロ、インビボ、または細胞株でアッセイされ得る。インビトロアッセイには、活性化キナーゼのキナーゼ活性またはＡＴＰ合成酵素活性のいずれかの阻害を決定するアッセイが含まれる。代わりのインビトロアッセイは、阻害剤がタンパク質キナーゼに結合する能力を定量し、結合前に阻害剤を放射性標識化し、阻害剤／キナーゼ複合体を単離し、結合した放射性標識の量を決定することによって、または新規の阻害剤が公知の放射性リガンドに結合したキナーゼと一緒にインキュベートされる場合、競争実験を行うことによって測定され得る。ＡＴＲの阻害剤として本発明で用いられる化合物をアッセイするための詳細な条件は、以下の実施例で示される。

本発明の別の態様では、本明細書で記載される化合物をＡＴＲキナーゼと接触させることにより酵素活性を調節するための方法が提供される。

治療の方法
一態様では、本発明では、ＡＴＲキナーゼが疾患状態に関与している疾患、状態、または障害を治療するかまたはその重症度を軽減するための方法が提供される。別の態様では、本発明では、酵素活性の阻害が疾患の治療に関与しているＡＴＲキナーゼ疾患、状態、または障害を治療するかまたはその重症度を軽減するための方法が提供される。別の態様では、本発明では、ＡＴＲキナーゼに結合することにより酵素活性を阻害する化合物で、疾患、状態、または障害を治療するかまたはその重症度を軽減するための方法が提供される。別の態様では、ＡＴＲキナーゼの酵素活性をＡＴＲキナーゼ阻害剤で阻害することによりキナーゼ疾患、状態、または障害を治療するかまたはその重症度を軽減するための方法が提供される。

本発明の一態様は、患者におけるＡＴＲキナーゼ活性を阻害する方法であって、患者に本明細書で記載される化合物、または前記化合物を含む組成物を投与する段階を含む方法に関する。一部の実施形態では、前記方法は、増殖性および過剰増殖性疾患、例えば、癌から選択される状態を治療または予防するために使用される。

本発明の別の態様では、増殖性または過剰増殖性疾患を治療もしくは予防するか、またはその重症度を軽減するための方法であって、有効量の化合物、または化合物を含む薬学的に許容される組成物を、それを必要としている被験体に投与する段階を含む方法が提供される。一部の実施形態では、前記被験体は患者である。本明細書で用いられる場合、「患者」という用語は、動物、好ましくはヒトを意味する。

一部の実施形態では、前記方法は、癌を治療または予防するために使用される。一部の実施形態では、前記方法は、固形腫瘍を伴うある種の癌を治療または予防するために使用される。さらに別の実施形態では、前記癌は、以下の癌から選択される：口腔：頬腔、唇、舌、口腔、咽頭；心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞または類表皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、胞巣状（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮癌、咽頭、腺腫、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋腫）、膵臓（管癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（ｓｍａｌｌ ｂｏｗｅｌ ｏｒ ｓｍａｌｌ ｉｎｓｔｅｓｔｉｎｅｓ）（腺腫、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（ｌａｒｇｅ ｂｏｗｅｌ ｏｒ ｌａｒｇｅ ｉｎｔｅｓｔｉｎｅｓ）（腺腫、管状腺腫、絨毛状腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、結腸、結腸−直腸（ｃｏｌｏｎ−ｒｅｃｔｕｍ）、結腸直腸（ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ）；直腸、尿生殖路：腎臓（腺腫、ウィルム腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺腫）、前立腺（腺腫、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胎児性癌、悪性奇形腫、絨毛癌、肉腫、間細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：ヘパトーム（肝細胞癌）、肝内胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆管経路；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫 脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、キサントーマ、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星細胞腫、髄芽腫、グリオーマ、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性グリア芽腫、希突起グリオーマ、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、グリオーマ、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頚部（子宮頸癌、前腫瘍子宮頚部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性腺癌、粘液性腺癌、未分類癌］、顆粒膜−髄膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺腫、線維肉腫、メラノーマ）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋腫）、ファロピウス管（癌）、乳房；皮膚：悪性メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、ケラトアカントーマ、異形成母斑（ｍｏｌｅｓ ｄｙｓｐｌａｓｉｔｃ ｎｅｖｉ）、脂肪腫、血管腫、皮膚繊維腫、ケロイド、乾癬；甲状腺：乳頭状甲状腺癌腫、小胞状甲状腺癌腫、未分化甲状腺癌腫、髄質甲状腺癌腫、多発性内分泌腺腫２Ａ型、多発性内分泌腺腫２Ｂ型、家族性髄質甲状腺癌腫、褐色細胞腫、傍神経節腫；ならびに副腎：神経芽細胞腫。

一部の実施形態では、癌は、本明細書で記載される癌から選択される。一部の実施形態では、前記癌は、肺癌、頭頚部癌、膵臓癌、胃癌、または脳腫瘍（ｂｒａｉｎ ｃａｎｃｅｒ）である。

ある特定の実施形態では、本化合物または薬学的に許容される組成物の「有効量」は、前記疾患を治療するのに有効な量である。本発明の方法によって、本化合物および組成物は、前記疾患を治療するかまたはその重症度を軽減するのに有効な任意の量および任意の投与経路を用いて投与され得る。

一態様では、患者におけるＡＴＲを阻害するための方法であって、本明細書で記載されるとおりの、本明細書で記載される化合物を投与する段階を含む方法が提供される。別の実施形態では、癌を治療する方法であって、前記可変基は本明細書で定義されるとおりである本明細書で記載される化合物を患者に投与する段階を含む方法が提供される。

一部の実施形態では、ＤＮＡ損傷因子から選択される追加の治療剤を前記患者に投与する段階を含み；ここで、前記追加の治療剤は、治療される疾患に適切であり、前記追加の治療剤は、単一剤形として前記化合物と一緒にまたは複数剤形の一部として前記化合物と別個に投与される。

一部の実施形態では、前記ＤＮＡ損傷因子は、電離放射線、放射線類似作用ネオカルチノスタチン、白金酸塩剤、トポＩ阻害剤、トポＩＩ阻害剤、代謝拮抗物質、アルキル化剤、アルキルスルホネート、代謝拮抗物質または抗生物質から選択される。他の実施形態では、前記ＤＮＡ損傷因子は、電離放射線、白金酸塩剤、トポＩ阻害剤、トポＩＩ阻害剤、または抗生物質から選択される。

白金酸塩剤の例には、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、サトラプラチンおよび他の誘導体が含まれる。他の白金酸塩剤には、ロバプラチン、およびトリプラチンが含まれる。他の白金酸塩剤には、テトラニトレート、ピコプラチン、サトラプラチン、プロリンダクおよびアロプラチンが含まれる。

トポＩ阻害剤の例には、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカンおよび他の誘導体が含まれる。他のトポＩ阻害剤にはベロテカンが含まれる。

トポＩＩ阻害剤の例には、エトポシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、アクラルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビシンおよびテニポシドが含まれる。

代謝拮抗物質の例には、葉酸ファミリー、プリンファミリー（プリンアンタゴニスト）、またはピリミジンファミリー（ピリミジンアンタゴニスト）のメンバーが含まれる。葉酸ファミリーの例は、メトトレキサート、ペメトレキセドおよび関連物質が含まれ、プリンファミリーの例には、チオグアニン、フルダラビン、クラドリビン、６−メルカプトプリン、および関連物質が含まれ、ピリミジンファミリーの例には、シタラビン、ゲンシタビン、５−フルオロウラシル（５ＦＵ）および関連物質が含まれる。

代謝拮抗物質の一部の他の具体例には、アミノプテリン、メトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、ペントスタチン、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、チオグアニン、メルカプトプリン、フルオロウラシル、カペシタビン、テガフル、カルモフル、フロクスウリジン、シタラビン、ゲンシタビン、アザシチジンおよびヒドロキシ尿素が含まれる。

アルキル化剤の例には、ナイトロジェンマスタード、トリアゼン、アルキルスルホネート、プロカルバジンおよびアジリジンが含まれる。ナイトロジェンマスタードの例には、シクロホスファミド、メルファラン、クロラムブシルおよび関連物質が含まれ、ニトロソ尿素の例には、カルムスチンが含まれ、トリアゼンの例には、ダカルバジンおよびテモゾロミドが含まれ、アルキルスルホネートの例には、ブスルファンが含まれる。

アルキル化剤の他の具体例には、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、プレドニムスチン、ベンダムスチン、ウラムスチン、エストラムスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ホテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、マンノスルファン、トレスルファン、カルボコン、チオＴＥＰＡ、トリアジコン、トリエチレンメラミン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、アルトレタミン、ミトブロニトール、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシンおよびプリカマイシンが含まれる。

抗生物質の例には、マイトマイシン、ヒドロキシ尿素；アントラサイクリン、アントラセンジオン、ストレプトマイセスファミリーが含まれる。アントラサイクリンの例には、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシンおよび他の誘導体が含まれ、アントラセンジオンの例には、ミトキサントロンおよび関連物質が含まれ、ストレプトマイセスファミリーの例には、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、およびアクチノマイシンが含まれる。

ある特定の実施形態では、前記白金酸塩剤は、シスプラチンまたはオキサリプラチンであり、前記トポＩ阻害剤はカンプトテシンであり、前記トポＩＩ阻害剤はエトポシドであり、前記抗生物質はマイトマイシンである。他の実施形態では、前記白金酸塩剤は、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、またはサトラプラチンから選択され、前記トポＩ阻害剤は、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカンから選択され、前記トポＩＩ阻害剤は、エトポシドから選択され、前記代謝拮抗物質は、葉酸ファミリー、プリンファミリー、またはピリミジンファミリーのメンバーから選択され、前記アルキル化剤は、ナイトロジェンマスタード、ニトロソ尿素、トリアゼン、アルキルスルホネート、プロカルバジン、またはアジリジンから選択され、前記抗生物質は、ヒドロキシ尿素、アントラサイクリン、アントラセンジオン、またはストレプトマイセスファミリーから選択される。

別の実施形態では、癌細胞における細胞死を促進する方法であって、本明細書で記載される化合物、または前記化合物を含む組成物を患者に投与する段階を含む方法が提供される。

さらに別の実施形態では、癌細胞におけるＤＮＡ損傷の細胞修復を予防する方法であって、本明細書で記載される化合物、または前記化合物を含む組成物を患者に投与する段階を含む方法が提供される。さらに別の実施形態では、癌細胞におけるＤＮＡ損傷によって引き起こされる細胞修復を予防する方法であって、式Ｉの化合物、または前記化合物を含む組成物を患者に投与する段階を含む方法が提供される。

別の実施形態では、ＤＮＡ損傷因子に対して細胞を感作させる方法であって、本明細書で記載される化合物、または前記化合物を含む組成物を患者に投与する段階を含む方法が提供される。

一部の実施形態では、該方法は、ＡＴＭシグナル伝達カスケードに欠陥を有する癌細胞に対して使用される。一部の実施形態では、前記欠陥は、以下の１種または複数種の変化した発現または活性である：ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１またはＨ２ＡＸ。別の実施形態では、該細胞は、ＤＮＡ損傷腫瘍遺伝子を発現する癌細胞である。一部の実施形態では、前記癌細胞は、以下の１種または複数種の変化した発現または活性を有する：Ｋ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｒａｆ、Ｍｙｃ、Ｍｏｓ、Ｅ２Ｆ、Ｃｄｃ２５Ａ、ＣＤＣ４、ＣＤＫ２、サイクリンＥ、サイクリンＡおよびＲｂ。

さらに別の実施形態では、放射線増感剤または化学療法増感剤としての本明細書で記載される化合物の使用が提供される。

さらに他の実施形態では、癌を治療するための単一の薬剤（単独療法）としての式Ｉの化合物の使用が提供される。一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、ＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）欠陥を持つ癌を有する患者を治療するために使用される。他の実施形態では、前記欠陥は、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１、またはＨ２ＡＸの突然変異または損失である。

スキームおよび実施例
本開示の化合物は、一般に当業者に公知の工程を用いて本明細書に照らして調製することができる。これらの化合物は、これらに限定されないが、ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分析）およびＮＭＲ（核磁気共鳴）を含む公知の方法で分析することができる。以下の一般的スキームおよび実施例は、本開示の化合物の調製の仕方を例示する。実施例は単に例示目的であり、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではまったくない。^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＰＸ４００装置を用いて４００ＭＨｚで記録した。質量分析試料は、エレクトロスプレーイオン化を用いて単一ＭＳモードで操作されるＭｉｃｒｏＭａｓｓ Ｑｕａｔｔｒｏ Ｍｉｃｒｏ質量分析計で分析した。

スキームＡ−１は、環Ｄがオキサジアゾールである式Ｉの化合物を作製するための一般的方法を表す。化合物Ａ、好ましくはそのメチルエステルをヒドラジンと反応させてアシルヒドラジドＡ−ｉを生成する。式Ａ−ｉの化合物および適切に置換された安息香酸から、これらに限定されないが、ＰＰｈ_３Ｂｒ_２および塩基などの試薬を用いて、対応する１，３，４−オキサジアゾールＡ−ｉｉを得ることができる。あるいは、式Ａ−ｉｉの化合物は、適切な酸を用いたアシルヒドラジドＡ−ｉの段階的な縮合、続く、これらに限定されないが、ＰＰｈ_３Ｂｒ_２、ＰＯＣｌ_３またはＴ３Ｐ（登録商標）などの試薬を用いた脱水環化によって得ることができる。化合物Ａ−ｉｉの脱離基ＬＧは、式ＮＨＲ^１Ｒ^２のアミンで置換して式Ａ−ｉｉｉの化合物をもたらすことができる基からなり、それにはこれらに限定されないが、塩素および臭素が含まれる。次いで式Ａ−ｉｉｉの化合物を、これらに限定されないが、ＢＯＣ（^ｔブチルカルバメート）などの適切なアミン保護基ＰＧで保護して式Ａ−ｉｖの化合物（Ａ−ｉｉｉのＲ^２＝ＨであればＲ^２はＰＧとして保護される）を得る。

ピリドン環系を、これらに限定されないが、適切なボロン酸エステルまたはボロン酸を用いた鈴木カップリングを含む金属媒介カップリング条件下で導入して式Ａ−ｖの化合物を得る。これらに限定されないが、ＨＣｌまたはＴＦＡを用いた処理などの当業者に公知の標準的な条件下で式Ａ−ｖの化合物から窒素保護基ＰＧの除去を行って、環Ｄがオキサジアゾールである式Ｉの化合物を得る。Ａ−ｖｉｉｉを介した式Ａ−ｖｉの化合物の生成のための保護、カップリング、脱離基置換および脱保護反応は、上記で説明したものと同様である。さらに、式Ｉの置換基Ｒ^４に、これらに限定されないが、加水分解、求核置換反応、アシル化反応、アミド結合形成反応またはさらなる脱保護などの当業者に公知の反応でさらなる官能化を施して追加的な官能性をもたらすことができる。

スキームＡ−２は、環Ｄがオキサジアゾールである式Ｉの化合物を作製するための一般的方法を表す。式Ａ−ｉの化合物および式−ＮＲ^１Ｒ^２（Ｒ^２＝ＨであればＰＧとして保護される）のアミンで置換された適切な安息香酸から、これらに限定されないが、ＰＰｈ_３Ｂｒ_２および塩基などの試薬を用いて、対応する１，３，４−オキサジアゾールＡ−ｉｉｉを得ることができる。あるいは、式Ａ−ｉｉｉの化合物は、安息香酸で置換されたアシルヒドラジドＡ−ｉの段階的な縮合、続く、これらに限定されないが、ＰＰｈ_３Ｂｒ_２、ＰＯＣｌ_３またはＴ３Ｐ（登録商標）などの試薬を用いた脱水環化によって得ることができる。式Ａ−ｉｉｉの化合物を、これらに限定されないが、ＢＯＣ（^ｔブチルカルバメート）などの適切なアミン保護基ＰＧで保護して式Ａ−ｉｖの化合物を得ることができる。ピリドン環系を、これらに限定されないが、適切なボロン酸エステルまたはボロン酸を用いたＡ−ｉｖの鈴木カップリングを含む金属媒介カップリング条件下で導入して式Ａ−ｖの化合物を得る。これらに限定されないが、ＨＣｌまたはＴＦＡを用いた処理などの当業者に公知の標準的な条件下で、式Ａ−ｖの化合物から窒素保護基ＰＧの除去を行って、環Ｄがオキサジアゾールである式Ｉの化合物を得る。あるいは、環Ｄがオキサジアゾールである式Ｉの化合物に、上記の金属媒介カップリング条件を用いて、Ａ−ｉｉｉから直接アクセスすることができる。さらに、式Ｉの置換基Ｒ^４に、これらに限定されないが、加水分解、求核置換反応、アシル化反応、アミド結合形成反応またはさらなる脱保護などの当業者に公知の反応でさらなる官能化を施して追加的な官能性をもたらすことができる。

調製例１〜７はスキームＡ１およびＡ２に関係する。

（調製例１）
５−ブロモ−３−（５−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミンの合成

工程１：エタノール（５０ｍＬ）中のメチル３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボキシレート（２．５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の懸濁液にヒドラジン水和物（３．２ｇ、３ｍＬ、６４．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で１．５時間加熱すると濃厚な黄色の固体が生成した。反応混合物をろ過し、固体を水（２０ｍＬ）およびエタノール（４０ｍＬ）で洗浄した。固体を減圧下で乾燥して３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボヒドラジド（２．７ｇ、９４％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２３３．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）。

工程２：ジブロモ（トリフェニル）ホスホラン（１．７４６ｇ、４．１３７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（４ｍＬ）中の３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボヒドラジド（２００ｍｇ、０．８６２ｍｍｏｌ）および４−（ブロモメチル）安息香酸（１８５ｍｇ、０．８６２ｍｍｏｌ）の室温での懸濁液に添加し、得られた懸濁液を１時間撹拌した。反応混合物をアセトニトリル（２ｍＬ）で希釈し、ＤＩＥＡ（９００μＬ、５．１７１ｍｍｏｌ）を滴下して処理し、１６時間撹拌した。懸濁液をろ過し、アセトニトリルおよびヘキサンで洗浄し、乾燥して５−ブロモ−３−（５−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン（３５４ｍｇ、６８％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４１２．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８２ （ｓ， ２Ｈ）。

（調製例２）
５−ブロモ−３−（５−（４−（ブロモメチル）−２−メチルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミンの合成

工程１：ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のメチル４−ブロモ−３−メチルベンゾエート（５０ｇ、２１９ｍｍｏｌ）の０℃での溶液に、水素化アルミニウムリチウム（２６２ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液、２６２ｍｍｏｌ）を１５分かけて添加した。２０分撹拌した後、水（５０ｍＬ）を滴下し、次いで１Ｍ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を滴下した。反応混合物をセライトでろ過し、減圧濃縮した。得られた残留物をトルエンと１回共沸させ、次いでＤＣＭに溶解させ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去して（４−ブロモ−３−メチルフェニル）メタノールを無色固体（４２ｇ、９６％収率）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）。

工程２：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（４−ブロモ−３−メチルフェニル）メタノール（５．０ｇ、２４．８７ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（５．１ｇ、７４．６１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、クロロ（トリイソプロピル）シラン（７．２ｇ、７．９ｍＬ、３７．３０ｍｍｏｌ）で処理し、次いで室温に加温し１６時間撹拌した。反応混合物を水およびＤＣＭで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して（４−ブロモ−３−メチルベンジルオキシ）トリイソプロピルシランを無色油状物（８．８ｇ、９７％収率）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， １．２２ − １．１４ （ｍ， ３Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １８Ｈ）。

工程３：ＤＭＦ（３８ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２３ｍＬ）の中の（４−ブロモ−３−メチルベンジルオキシ）トリイソプロピルシラン（６．８ｇ、１９．０３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（４２７ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、３−ジフェニルホスファニルプロピル（ジフェニル）ホスファン（７８５ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．５ｍＬ、６０．９０ｍｍｏｌ）の溶液を４０ｐｓｉのＣＯガスで処理し、８０℃で１４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、圧抜きを行った。反応物を濃縮し、酢酸エチルと水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製してメチル２−メチル−４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）ベンゾエートを無色油状物（６．０ｇ、９４％収率）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ３Ｈ）， １．２２ − １．１２ （ｍ， ３Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １８Ｈ）。

工程４：ＴＨＦ（３５ｍＬ）中のメチル２−メチル−４−（トリイソプロピルシリルオキシメチル）ベンゾエート（６．０ｇ、１７．８３ｍｍｏｌ）を水（１８ｍＬ）中の水酸化リチウム（２．６ｇ、１０７．０ｍｍｏｌ）で処理し、次いでＭｅＯＨ（１８ｍＬ）で処理し、反応混合物を６０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌでクエンチしてｐＨ２にした。得られた層を分離し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して２−メチル−４−（トリイソプロピルシリルオキシメチル）安息香酸を無色固体（５．４ｇ、９４％収率）として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３２１．５ ［Ｍ］−． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ３Ｈ）， １．２２ − １．１１ （ｍ， ３Ｈ）， １．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １８Ｈ）。

工程５：ジブロモ（トリフェニル）ホスホラン（２５．０ｇ、５６．９ｍｍｏｌ）を、無水アセトニトリル（１００ｍＬ）中の３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボヒドラジド（３．０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）および２−メチル−４−（トリイソプロピルシリルオキシメチル）安息香酸（４．２ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで０℃に冷却した。ＤＩＥＡ（１０．０ｇ、１４ｍＬ、７７．６ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を１．５時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を撹拌溶液に滴下し、得られた懸濁液を２０分撹拌した。沈殿物をろ過により収集し、固体を１０％アセトニトリル水溶液で黒ずんだ色が消えるまで洗浄した。次いで固体を乾燥して５−ブロモ−３−（５−（４−（ブロモメチル）−２−メチルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミンを黄色の固体（３．４ｇ、６２％収率）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ６７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６９ − ７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ３Ｈ）。

（調製例３）
５−ブロモ−３−（５−（４−（ブロモメチル）−２−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミンの合成

工程１：４−（ブロモメチル）−２−フルオロ安息香酸を、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００２年、１１６巻、１７３〜１７９頁に記載されているようにして調製した。ジブロモ（トリフェニル）ホスホラン（１８．４０ｇ、４３．６０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（７５ｍＬ）中の４−（ブロモメチル）−２−フルオロ安息香酸（２．５４ｇ、１０．９０ｍｍｏｌ）および３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボヒドラジド（２．５３ｇ、１０．９０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応混合物を室温で３０分撹拌し、次いで０℃に冷却し、ＤＩＥＡ（１１．０ｍＬ、６５．４ｍｍｏｌ）で処理した。次いで反応混合物を室温で３時間撹拌し、ろ過した。得られた固体を２０％水／ＣＨ_３ＣＮで洗浄し、乾燥して５−ブロモ−３−（５−（４−（ブロモメチル）−２−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミンを黄色の固体（１．６９ｇ、３６％収率）として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４２９．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（調製例４）
５−ブロモ−３−（５−（４−（ブロモメチル）−２−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミンの合成

工程１：ＣＣｌ_４（８０ｍＬ）中の２−メトキシ−４−メチル安息香酸（８．０ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）をＮ−ブロモスクシンイミド（９．１ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）で処理し、次いでＡＩＢＮ（７９１ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ）で処理し、還流下で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。得られた沈殿物をろ過により除去し、水で洗浄して過剰のスクシンアミドおよび未反応の出発原料を除去した。次いで固体をアセトニトリルで洗浄し、ＤＣＭに溶解させ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して４−（ブロモメチル）−２−メトキシ安息香酸（５．１５ｇ、４４％収率）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １０．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｓ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ３Ｈ）。

工程２：ジブロモ（トリフェニル）ホスホラン（１９．１７ｇ、４３．６１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（７０ｍＬ）中の３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボヒドラジド（２．３ｇ、９．９１ｍｍｏｌ）および４−（ブロモメチル）−２−メトキシ安息香酸（２．４３ｇ、９．９１ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで氷水浴中で冷却し、その上にＤＩＥＡ（７．６９ｇ、１０．４ｍＬ、５９．４７ｍｍｏｌ）を滴下した。ＤＩＥＡを添加した後、氷水浴を取り外し、反応混合物を一晩撹拌した。水（２０ｍＬ）を撹拌溶液に滴下し、水を添加した後２０分さらに撹拌した。得られた沈殿物をろ過し、次いで１：１水／アセトニトリル混合液で黒ずんだ色が消えるまで洗浄した。次いで固体を水およびヘキサンで洗浄し、乾燥して５−ブロモ−３−［５−［４−（ブロモメチル）−２−メトキシ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−アミン（１．８８ｇ、４３％収率）をからし色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）。

（調製例５）
５−ブロモ−３−（５−（３−（ブロモメチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミンの合成

工程１：ジブロモ（トリフェニル）ホスホラン（９．０ｇ、２０．４６ｍｍｏｌ）を、無水アセトニトリル（３１ｍＬ）中の３−（ブロモメチル）安息香酸（１．０ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで０℃で冷却し、その上にＤＩＥＡ（８．０ｍＬ、４５．９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を撹拌溶液に滴下し、さらに２０分撹拌した。反応混合物をろ過し、得られた固体を、１０％水／アセトニトリル混合液で黒ずんだ色が消えるまで洗浄した。固体を乾燥して５−ブロモ−３−（５−（３−（ブロモメチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミンを黄色の固体（１．９ｇ、９９％収率）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １９．０， １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９０ （ｓ， ２Ｈ）。

（調製例６）
（Ｒ）−４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）安息香酸を、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２００９年、２５巻、１８７〜１９４頁に記載されているようにして調製した。

（調製例７）
３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）安息香酸をＷＯ２００９／０３６９９６に記載されているようにして調製した。

スキームＢに式Ｂ−ｉｉの中間体の調製のための一般的方法を示す。化合物Ｂを光延条件下でアルコールＲ^４ＯＨと反応させて式Ｂ−ｉの化合物を得た。適切な光延条件は、これらに限定されないが、ＣＨＣｌ_３またはＴＨＦなどの適切な溶媒中でのＢｕ_３Ｐ／ＤＥＡＤを含む。

あるいは、式Ｂ−ｉの化合物を、これらに限定されないが、Ｒ^４−ＬＧ（ＬＧはハロゲン、メシラートまたはトリフラートなどの適切な脱離基である）および塩基でのＢの処理などの当業者に公知のアルキル化条件を用いてＢから得ることができる。式Ｂ−ｉの化合物を、これらに限定されないが、ビス（ピナコラト）ジボロン、Ｐｄ−触媒および塩基を用いた処理などの当業者に公知の標準的な条件を用いて、対応するボロン酸またはエステルＢ−ｉｉに転換させる。

（調製例８）
１−（１−シクロプロピルエチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成

工程１：ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−５−ブロモピリジン（６．０ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）の０℃での溶液に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＤＥＡＤ（４０％ｗ／ｖの３０ｍＬ、６８．９６ｍｍｏｌ）の溶液を２０分かけて添加した。次いで得られた混合物を、トリブチルホスフィン（１４．０ｇ、１７ｍＬ、６８．７ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下して処理した。反応混合物を０℃で３０分撹拌し、次いで１−シクロプロピルエタノール（４．５ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、ＨＣｌでクエンチした。層を分離し、有機層を１Ｍ ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）により５−ブロモ−１−（１−シクロプロピルエチル）ピリジン−２−オン（２．０ｇ、２４％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８ − ４．２６ （ｍ， １Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１０ − ０．９９ （ｍ， １Ｈ）， ０．８０ − ０．６８ （ｍ， １Ｈ）， ０．５９ − ０．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３８ − ０．２６ （ｍ， １Ｈ）。

工程２：５−ブロモ−１−（１−シクロプロピルエチル）ピリジン−２−オン（３．５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（５．５ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１．１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（４．３ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）をジオキサン（３７ｍＬ）に溶解させ、９０℃で２時間加熱した。反応混合物をセライトでろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して１−（１−シクロプロピルエチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．９ｇ、４５％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ２９０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

以下のボロンピナコールエステルを、上記したのと同様の手順を用いて調製した：
１−ｓｅｃ−ブチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ２７８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
１−（１−メトキシプロパン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ２９４．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（調製例９）
１−イソプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成

工程１：カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１６．８ｇ、１４２．２ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（２４８ｍＬ）中の５−ブロモ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２５．０ｇ、１４２．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、反応混合物を３０分撹拌した。この混合物に炭酸カリウム（１３．８ｇ、９９．５ｍｍｏｌ）および２−ブロモプロパン（３５．０ｇ、２６．７ｍＬ、２８４．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６５時間還流させた。反応混合物をろ過し、減圧濃縮した。得られた固体を、ジクロロメタン／ヘキサンから再結晶化して５−ブロモ−１−イソプロピル−ピリジン−２−オン（１９．１ｇ、８８．４０ｍｍｏｌ、６２％収率）を灰白色結晶として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２１７．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．６， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。

工程２：５−ブロモ−１−イソプロピル−ピリジン−２−オン（９．０ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）、ビス（ジピナコラト）ジボロン（１５．９ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１０．２ｇ、１０４．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（９１５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍＬ）に懸濁させた。次いで反応混合物を脱ガスして、次いで窒素雰囲気下、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５〜６０％酢酸エチル／ジクロロメタン）により１−イソプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（７．９ｇ、７２％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２６４．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２６ （七重線， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．３１ （ｓ， １２Ｈ）。

以下のボロンピナコールエステルを、上記したのと同様の手順を用いて対応するＲ−Ｘ（Ｘ＝ハライドまたは他の脱離基）から調製した：
１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２３６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
１−イソブチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２７８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
２−（２−オキソ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトニトリル。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２６１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
１−エチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２５０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
１−（２−メトキシエチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２８０．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。
１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２９２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３１８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
２−（２−オキソ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンニトリル。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２７５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
１−（２−ヒドロキシエチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２６６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（調製例１０）
１−（１−フルオロプロパン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成

工程１：ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の１−フルオロプロパン−２−オール（１．２ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１８８ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、ＴＥＡ（１．７ｇ、２．４ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌ）で処理し、次いでＭｓＣｌ（１．８ｇ、１．３ｍＬ、１６．１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を徐々に室温に加温し、１時間撹拌した。次いで反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して（２−フルオロ−１−メチル−エチル）メタンスルホネートを得た。これを直ちに次の工程に持ち込んだ。

工程２：ＤＭＥ（３０ｍＬ）中の５−ブロモ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２．７ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）をＫＯ^ｔＢｕ（１．７ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を３０分撹拌した。次いで反応物をＫ_２ＣＯ_３（１．５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ（１０ｍＬ）中の（２−フルオロ−１−メチル−エチル）メタンスルホネート（２．４ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応物を室温で２０分撹拌し、次いで還流下で１６時間加熱した。反応物を冷却し酢酸エチルで希釈し、ＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液、水およびブラインで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜９０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して５−ブロモ−１−（２−フルオロ−１−メチル−エチル）ピリジン−２−オンを無色固体（１．２ｇ、３３％収率）として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２３５．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３８ − ５．１４ （ｍ， １Ｈ）， ４．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。

工程３：５−ブロモ−１−（２−フルオロ−１−メチル−エチル）ピリジン−２−オン（５５０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６９２ｍｇ、７．０５ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（８９５ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１７２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をジオキサン（１２ｍＬ）中で合わせて、９０℃で２．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却しろ過した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜８０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して１−（１−フルオロプロパン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（４５５ｍｇ、６９％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ２３５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

以下のボロンピナコールエステルを、上記したのと同様の手順を用いて対応するＲ^４−ＯＭから調製した：
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ３１８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
１−（ペンタ−３−イン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ２８８．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（調製例１１）
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（１−（トリイソプロピルシリルオキシ）プロパン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成

工程１：エチル２−ブロモプロパノエート（５．０ｍＬ、３８．４ｍｍｏｌ）をアセトン（６０ｍＬ）に溶解させ、ヨウ化ナトリウム（１２．６７ｇ、８４．５４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。別個のフラスコで、５−ブロモ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（３．３４ｇ、１９．２１ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（４０ｍＬ）に懸濁させ、ＫＯ^ｔＢｕ（２．１６ｇ、１９．２１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで１５分撹拌した。次いでＫ_２ＣＯ_３（１．８６ｇ、１３．４５ｍｍｏｌ）および調製したエチル２−ヨードプロパノエートを添加し、混合物を８５℃で１時間加熱した。反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機画分をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮してエチル２−（５−ブロモ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパノエート（３．６８ｇ、７０％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ２７５．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程２：メタノール（１５ｍＬ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）の中のエチル２−（５−ブロモ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパノエート（３．６８ｇ、１３．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍの１８．８ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で１８時間撹拌した。次いで３Ｍ ＨＣｌをｐＨが約１に達するまで添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機画分をＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮して２−（５−ブロモ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸（２．６１ｇ、７９％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２４６．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９−７．９３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０−７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ６．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１３ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．４， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ４．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。

工程３：無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２−（５−ブロモ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸（１．３３ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）の溶液にボラン−ジメチルスルフィド（１．２３ｇ、１．４４ｍＬ、１６．２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５５℃で加熱した。３時間後、追加のボラン−ジメチルスルフィド（１．２３ｇ、１．４４ｍＬ、１６．２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を還流下で２時間加熱した。反応物を３Ｍ ＨＣｌ（３０ｍＬ）でクエンチし、次いで水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機画分をＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮して５−ブロモ−１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．８２ｇ、６５％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ２３２．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程４：ＴＨＦ（８ｍＬ）中の５−ブロモ−１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（８１９ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（５２９ｍｇ、７．７６ｍｍｏｌ）の溶液にクロロ（トリイソプロピル）シラン（６３８ｍｇ、７８８μＬ、４．２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して５−ブロモ−１−（１−（トリイソプロピルシリルオキシ）プロパン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを透明な油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ２４７．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程５：５−ブロモ−１−（１−（トリイソプロピルシリルオキシ）プロパン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（４３１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（４７４ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（９１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３６６ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）をジオキサン（８ｍＬ）に溶解させ、９０℃で加熱した。混合物をセライトでろ過し、塩化メチレンで洗浄した。ろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（１−（トリイソプロピルシリルオキシ）プロパン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３３５ｍｇ、４６％収率）を淡黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ３９４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例１）
２−［５−［５−アミノ−６−［５−［２−メトキシ−４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−２−オキソ−１−ピリジル］プロパンニトリルの合成
化合物Ｉ−３４

工程１：ＴＨＦ（１２５ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（５−（４−（ブロモメチル）−２−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン（５．０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸ナトリウム（３．６ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）を一括して添加した。次いでメチルアミン（２８．３ｍｌ、メタノール中２Ｍ、５６．７ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。懸濁液を３０分撹拌し、次いで６０℃で１時間加熱した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。次いで固体をエーテルで摩砕して５−ブロモ−３−（５−（２−メトキシ−４−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン（４．１ｇ、９２％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ３９２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程２：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（５−（２−メトキシ−４−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン（１．７ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）の溶液を（Ｂｏｃ）_２Ｏ（４．７ｇ、５．０ｍＬ、２１．７２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で３０分撹拌し、次いで、４５℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製してｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−ブロモ−ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３−メトキシ−フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−カルバメートを灰白色の泡状物（１．９ｇ、６３％収率）として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ６９２．５［Ｍ＋Ｈ^＋。

工程３：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−ブロモ−ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３−メトキシ−フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（２００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、２−［２−オキソ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１ピリジル］プロパンニトリル（１０１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）およびＮａ_２ＣＯ_３（２．８ｍＬの２Ｍ水溶液、５．６ｍｍｏｌ）に溶解させた。反応混合物を８５℃で１時間加熱し、次いで冷却し、酢酸エチルと水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（２０〜１００％酢酸エチル／ＤＣＭ）で精製してジ−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）メチル）−２−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（１−（１−シアノエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルイミノジカーボネートを黄色の泡状物（１７８ｍｇ、８３％収率）として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ７５９．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程４：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）メチル）−２−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（１−（１−シアノエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルイミノジカーボネート（１７８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解させ、３０分撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、５０％飽和炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残留物をＨＰＬＣ（１０〜９９％ＣＨ_３ＣＮ／５ｍＭ ＨＣｌ）で精製し、得られた塩酸塩をＤＣＭと５０％飽和重炭酸ナトリウムに分配した。有機相を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮して２−［５−［５−アミノ−６−［５−［２−メトキシ−４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−２−オキソ−１−ピリジル］プロパンニトリル化合物Ｉ−３４（５５ｍｇ、４２％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４５９．５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．８３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， １．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。

（実施例２）
２−［５−［５−アミノ−６−［５−［２−メチル−４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−２−オキソ−１−ピリジル］プロパン酸の合成
化合物Ｉ−３８

工程１：２−［５−［５−アミノ−６−［５−［２−メチル−４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−２−オキソ−１−ピリジル］プロパンニトリル（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を１Ｎ ＨＣｌに懸濁させ、５０℃で１．５時間加熱し、酸にクリーン転換させた。反応物を減圧濃縮して２−［５−［５−アミノ−６−［５−［２−メチル−４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−２−オキソ−１−ピリジル］プロパン酸化合物Ｉ−３８を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ４６１．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例３）
５−［５−アミノ−６−［５−［２−メチル−４−［［［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］アミノ］メチル］フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−１−イソプロピル−ピリジン−２−オン
化合物Ｉ−１３の合成

工程１：ＴＨＦ（９６ｍＬ）中の５−ブロモ−３−［５−［４−（ブロモメチル）−２−メチル−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−アミン（３．１ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（８９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の混合物に、（Ｂｏｃ）_２Ｏ（６．７ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を５０℃で２時間加熱し、次いで室温に冷却し、酢酸エチルと１Ｍ ＨＣｌに分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製してｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−ブロモ−３−［５−［４−（ブロモメチル）−２−メチル−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（３．３ｇ、７２％収率）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ − ７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｓ， Ｊ ＝ １５．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２８ （ｓ， １８Ｈ）。

工程２：Ｎａ_２ＣＯ_３（２Ｍの１．４ｍＬ、２．８８ｍｍｏｌ）の水溶液を、ＤＭＥ（９ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−ブロモ−３−［５−［４−（ブロモメチル）−２−メチル−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（６００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、１−イソプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オン（２５３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_２（６７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物をアルゴンで脱ガスし、シールして、８０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと水に分配した。水層を酢酸エチルで１回抽出し、合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜７０％酢酸エチル／ヘキサン）によりｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［５−［４−（ブロモメチル）−２−メチル−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（１−イソプロピル−６−オキソ−３−ピリジル）ピラジン−２−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（３００ｍｇ、４６％）を黄色泡状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２６ − ５．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ３Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．２９ （ｓ， １８Ｈ）。

工程３および４：ＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［５−［４−（ブロモメチル）−２−メチル−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（１−イソプロピル−６−オキソ−３−ピリジル）ピラジン−２−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（２００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−アミン（７７ｍｇ、０．８７９９ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（１９０ｍｇ、２５５μＬ、１．４７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８５℃で４５分加熱した。反応物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を５０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（１ｍＬ）で処理し、室温で２０分撹拌した。反応物を濃縮し、ＨＰＬＣ（ＣＨ_３ＣＮ／５ｍＭ ＨＣｌ）で精製して５−［５−アミノ−６−［５−［２−メチル−４−［［［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］アミノ］メチル］フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−１−イソプロピル−ピリジン−２−オン 化合物Ｉ−１３を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ４８８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例４）
５−［５−アミノ−６−［５−［３−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−１−イソプロピル−ピリジン−２−オン
化合物Ｉ−４７の合成

工程１：ＴＨＦ（３１ｍＬ）中の５−ブロモ−３−［５−［３−（ブロモメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−アミン（１．０ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物に（Ｂｏｃ）_２Ｏ（２．２ｇ、２．３ｍＬ、９．７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で３時間加熱し、次いで室温に冷却し、酢酸エチルと１Ｍ ＨＣｌに分配した。有機層をＮａＨＣＯ_３飽和溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、乾燥するまで減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製してｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−ブロモ−３−［５−［３−（ブロモメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（０．７ｇ、４５％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ９．７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８８ （ｓ， ２Ｈ）， １．２９ （ｓ， １８Ｈ）。

工程２：Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（２Ｍの１．２ｍＬ、２．４５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（７ｍＬ）中の１−イソプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オン（２１５ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−ブロモ−３−［５−［３−（ブロモメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（５００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（６０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物をアルゴンで脱ガスし、シールして、８０℃で３０分加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと水に分配した。水層を酢酸エチルで１回抽出し、合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）により、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［５−［３−（ブロモメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（１−イソプロピル−６−オキソ−３−ピリジル）ピラジン−２−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（２６７ｍｇ、４９％）をオレンジ色の油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６−８．０６ （ｍ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３−７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７−５．０８ （ｍ， １Ｈ）， ４．８７ （ｓ， ２Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．２９ （ｓ， １８Ｈ）。

工程３：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［５−［３−（ブロモメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（１−イソプロピル−６−オキソ−３−ピリジル）ピラジン−２−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（２６５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、次いでＨＣｌ（４．０ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ溶液、１５．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒および過剰のＨＣｌを減圧下で除去して５−［５−アミノ−６−［５−［３−（ブロモメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−１−イソプロピル−ピリジン−２−オンを黄色の固体として得た。これを直接次の工程に取った。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ４６８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程４：５−［５−アミノ−６−［５−［３−（ブロモメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−１−イソプロピル−ピリジン−２−オン（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、メチルアミン（３．０ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ溶液、６．０ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（４４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＤＭＦ（１ｍＬ）で希釈し、ＨＰＬＣ（１０〜９９％ＣＨ_３ＣＮ／５ｍＭ ＨＣｌ）で精製して５−［５−アミノ−６−［５−［３−（メチルアミノ−メチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−１−イソプロピル−ピリジン−２−オン 化合物Ｉ−４７を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）． ９．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ − ８．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２４ − ８．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２１ − ５．０６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。

スキームＣは、環Ｄがイソオキサゾールである式Ｉの化合物を作製するための一般的方法を表す。化合物Ｃを、薗頭カップリング条件下で、適切に保護されたアルキンと選択的に反応させて式Ｃ−ｉの化合物を得る。適切なアルキン保護基ＰＧ’には、これらに限定されないが、ＴＭＳ、ＴＥＳまたはＴＩＰＳが含まれる。次いで式Ｃ−ｉの化合物を、これらに限定されないが、ＢＯＣ（^ｔブチルカルバメート）などのＰＧ’と直交する適切なアミン保護基ＰＧで保護して式Ｃ−ｉｉの化合物を得る。ピリドン環系を、これらに限定されないが、適切なボロン酸エステルまたはボロン酸を用いたＣ−ｉｉの鈴木カップリングなどの金属媒介カップリング条件下で導入して式Ｃ−ｉｉｉの化合物を得る。次いで式Ｃ−ｉｉｉの化合物を、これらに限定されないが、Ｋ_２ＣＯ_３などの塩基またはフルオリドを用いた処理などの当業者に公知の標準的な条件下で選択的に脱保護し、アルキン保護基ＰＧ’を除去して式Ｃ−ｉｖの化合物を得る。３，５−二置換イソオキサゾールの構築を、適切なクロロオキシムを用いた化合物Ｃ−ｉｖの末端アセチレンの１，３−双極性付加環化によって所望イソオキサゾールを得ることにより達成することができる。式Ｃ−ｖの化合物は、アミン官能基−ＮＲ^１Ｒ^２（Ｒ^２＝ＨであればＰＧとして保護される）が環化の前にクロロオキシム構築ブロック上に導入される経路によって構成されるが、式Ｃ−ｖｉの化合物は、クロロオキシム構築ブロックが適切な脱離基（ＬＧ）で官能化される環化を介して構成される。イソオキサゾール中間体Ｃ−ｖｉを、アミンＮＨＲ^１Ｒ^２を用いた脱離基（ＬＧ）の求核置換によりさらに官能化して式Ｃ−ｖｉｉを生成する。適切な脱離基には、これらに限定されないが、ハロゲン、メシラートまたはトリフラートが含まれる。式Ｃ−ｖおよびＣ−ｖｉｉの化合物からの窒素保護基ＰＧの除去を、これらに限定されないが、ＨＣｌまたはＴＦＡを用いた処理などの当業者に公知の標準的な条件下で行って、環Ｄがイソオキサゾールである式Ｉの化合物を得る。さらに、式Ｉの置換基Ｒ^４に、これらに限定されないが、加水分解、求核置換反応、アシル化反応、アミド結合形成反応またはさらなる脱保護などの当業者に公知の反応によってさらなる官能化を施して追加的な官能性をもたらすことができる。

（調製例１２）
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−（１−シクロペンチル−６−オキソ−３−ピリジル）−３−エチニル−ピラジン−２−イル］カルバメートの合成

工程１：（トリメチルシリル）アセチレン（１．９ｇ、２．７ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の３，５−ジブロモピラジン−２−アミン（５．０ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０．０ｇ、１３．８ｍＬ、９８．９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４５２ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１．１４ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、得られた溶液を室温で３０分撹拌した。反応物を酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチルでさらに抽出し、合わせた有機物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。混合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して５−ブロモ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ピラジン−２−アミンを黄色の固体（３．９９ｇ、７５％収率）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ０．３０ （ｓ， ９Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ^＋） ２７１．８２。

工程２：５−ブロモ−３−（２−トリメチルシリルエチニル）ピラジン−２−アミン（４８０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解させ、Ｂｏｃ無水物（１．１６ｇ、１．２２ｍＬ、５．３３ｍｍｏｌ）で処理し、次いでＤＭＡＰ（２２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ_３で洗浄し、ＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた褐色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して生成物を無色油状物（６４１ｍｇ、７７％収率）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ０．００ （ｓ， ９Ｈ）， １．１１ （ｓ， １８Ｈ）および８．６３ （ｓ， １Ｈ）。

工程３：１−シクロペンチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オン（４．７１ｇ、１６．２９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−ブロモ−３−（２−トリメチルシリルエチニル）ピラジン−２−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（５．１１ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（７６２ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）中で合わせて、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍの１６ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃で２時間加熱した。反応物を水および酢酸エチルで希釈し、セライト充填物に通し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）によりｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−（１−シクロペンチル−６−オキソ−３−ピリジル）−３−（２−トリメチルシリルエチニル）ピラジン−２−イル］カルバメートを褐色の泡状物（４．３６ｇ、７３％収率）として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ５５３．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程４：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−（１−シクロペンチル−６−オキソ−３−ピリジル）−３−（２−トリメチルシリルエチニル）ピラジン−２−イル］カルバメート（４．３６ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）を炭酸ナトリウム（２Ｍの４．７ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）で処理し、７５℃で１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水（６０ｍＬ）で処理し、１時間超音波処理した。溶液を不溶性物質からデカントし、酢酸エチルに取り、０．５Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮してｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−（１−シクロペンチル−６−オキソ−３−ピリジル）−３−エチニル−ピラジン−２−イル］カルバメートを褐色の泡状物（３．１ｇ、８２％収率）として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４８１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６ − ５．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．８９ （ｓ， １Ｈ）， ２．０８ − ２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４ − １．８１ （ｍ， ４Ｈ）， １．７３ − １．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８ （ｓ， １８Ｈ）。

式Ｃ−ｉｖの場合の以下のアセチレン中間体を同様に調製した：
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［１−（１−シクロプロピルエチル）−６−オキソ−３−ピリジル］−３−エチニル−ピラジン−２−イル］カルバメート。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８３ − ８．６７ （ｍ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５６ − １．４３ （ｍ， ５Ｈ）， １．４２ − １．３０ （ｍ， ２１Ｈ）， ０．６８ （ｓ， １Ｈ）， ０．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）。
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［３−エチニル−５−（１−イソプロピル−６−オキソ−３−ピリジル）ピラジン−２−イル］カルバメート。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４５５．５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．６， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４６ （ｓ， １Ｈ）， １．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．４２ （ｓ， １８Ｈ）。

（調製例１３）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（クロロ（ヒドロキシイミノ）メチル）−３−フルオロベンジル（メチル）カルバメートの合成

工程１：ＡＩＢＮ（５３３ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（６．３５ｇ、３５．６８ｍｍｏｌ）をＣＣｌ_４（５０ｍＬ）中の２−フルオロ−４−メチル−安息香酸（５．０ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）に添加し、反応混合物を９０℃で３時間加熱した。反応混合物を冷却し、ろ過し、ろ過ケーキをＣＣｌ_４で１回洗浄し、次いで水で３回洗浄した。次いでろ過ケーキをアセトニトリル／ＭｅＯＨの１：１混合液に溶解させ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して４−（ブロモメチル）−２−フルオロ−安息香酸（４．７ｇ、６２％収率）を灰白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ１３．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ − ７．８１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３ （ｓ， ２Ｈ）。

工程２：４−（ブロモメチル）−２−フルオロ−安息香酸（４．６５ｇ、１９．９５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ（７０ｍＬ）に溶解させ、氷浴中で冷却した。ＴＨＦ中のボラン−ＴＨＦ錯体（１Ｍの３２ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応混合物を室温に５時間かけて加温した。反応混合物をメタノールでクエンチし、減圧濃縮した。得られた残留物を酢酸エチルと１Ｍ ＨＣｌに分配し、水層を酢酸エチルで１回抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮して（４−（ブロモメチル）−２−フルオロフェニル）メタノールを白色の固体（４．１２ｇ、９４％収率）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ − ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２９ （ｓ， １Ｈ）， ４．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５３ （ｓ， ２Ｈ）。

工程３：［４−（ブロモメチル）−２−フルオロ−フェニル］メタノール（５．１４ｇ、２３．４６ｍｍｏｌ）をメチルアミン（２３５ｍＬ、メタノール中２Ｍ、４７０ｍｍｏｌ）に溶解させ、４５℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒および過剰のメチルアミン（ｍｅｔｈｙａｍｉｎｅ）を減圧下で除去した。残留物をＥｔ_２Ｏで摩砕して［２−フルオロ−４−（メチルアミノメチル）フェニル］メタノール（４．８４ｇ、８２％収率）を灰白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ − ７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３３ （ｓ， １Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｓ， １Ｈ）。

工程４：ＴＨＦ（１３７ｍＬ）中の［２−フルオロ−４−（メチルアミノメチル）フェニル］メタノール（４．５８ｇ、１８．３１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１７．９ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ）の混合物に、（Ｂｏｃ）_２Ｏ（４．８０ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を一括して添加した。水（７ｍＬ）を加えて均一な溶液を生成させ、反応物を４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと１Ｍ ＨＣｌに分配した。有機層をＮａＨＣＯ_３飽和溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）によりｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（３．５３ｇ、７２％収率）を無色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ３Ｈ）， １．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， ９Ｈ）。

工程５：ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（３．５１ｇ、１３．０３ｍｍｏｌ）の溶液にＭｎＯ_２（９．０６ｇ、１０４．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で４８時間撹拌した。９ｇのＭｎＯ_２を追加的に添加し、反応物をさらに２４時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、減圧濃縮してｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３−フルオロ−４−ホルミル−フェニル）メチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（２．５６ｇ、７４％収率）を透明黄色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｔ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｓ， ３Ｈ）， １．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ３６．５ Ｈｚ， ９Ｈ）。

工程６：ＴＨＦ（４３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３−フルオロ−４−ホルミル−フェニル）メチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（２．５ｇ、９．４ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸ナトリウム（１．９２ｇ、２３．３８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃（氷浴）に冷却し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（８４５ｍｇ、１２．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２時間かけて室温に加温した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルと水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮してｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−（（ヒドロキシイミノ）メチル）ベンジル（メチル）カルバメート（２．６２ｇ、９９％収率）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １１．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ − ７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７９ （ｓ， ３Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ２３．７ Ｈｚ， ９Ｈ）。

工程７：ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−（（ヒドロキシイミノ）メチル）ベンジル（メチル）カルバメート（２．６ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の０℃での溶液にＮ−クロロスクシンイミド（１．３５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温に加温し、３時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、０．５ＨＣｌ、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。有機物を減圧濃縮してｔｅｒｔ−ブチル４−（クロロ（ヒドロキシイミノ）メチル）−３−フルオロベンジル（メチル）カルバメートを無色油状物として得た。これを精製することなく次に持ち込んだ。

（調製例１４）
ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（クロロ（ヒドロキシイミノ）メチル）フェニル）エチルカルバメートの合成

工程１：３−アセチル安息香酸（１０．０ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３３．９ｇ、４８７．４ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（４５．０ｇ、５４８．３ｍｍｏｌ）をエタノール（１１５ｍＬ）および水（１１５ｍＬ）に懸濁させ、混合物を３０分還流させた。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物を水で摩砕した。得られた固体をろ過し、乾燥して３−（１−（ヒドロキシイミノ）エチル）安息香酸（１０．３４ｇ、９５％収率）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．８６ （ｓ， １Ｈ）， １１．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ − ７．９１ （ｍ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）。

工程２：エタノール（１７０ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（１２Ｍの２．１ｍＬ、２４．２ｍｍｏｌ）の中の３−（１−（ヒドロキシイミノ）エチル）安息香酸（２．２８ｇ、１２．７３ｍｍｏｌ）および活性炭担持パラジウム（１０ｗｔ．％、１．３５５ｇ、１２．７３ｍｍｏｌ）をＨ_２雰囲気下、４０ｐｓｉで６時間撹拌した。反応混合物を窒素で３０分スパージし、次いでメタノールで溶出しながらセライト充填物を通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、Ｅｔ_２Ｏで摩砕して３−（１−アミノエチル）安息香酸塩酸塩（２．４ｇ、９４％収率）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）。

工程３：水（２８３ｍＬ）中の３−（１−アミノエチル）安息香酸（１０．２ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトン（２８３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［（シアノ−フェニル−メチレン）アミノ］カーボネート（１３．１ｇ、５３．１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、次いでトリエチルアミン（２１ｍＬ、１５１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルと水に分配し、層を分離した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で抽出した。合わせた水層を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して灰白色固体を得た。固体を酢酸エチル／ヘキサンで摩砕して３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］安息香酸（８．３ｇ、６２％収率）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ − ７．９４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０ − ７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８８ （ｓ， １Ｈ）， １．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）。

工程４：３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］安息香酸（７．５７ｇ、２８．５３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（４５ｍＬ）に溶解させ、次いでボラン−ジメチルスルフィド（４２．８ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ、８５．６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温で３時間撹拌し、次いで０℃に冷却し、ＭｅＯＨでクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物を１Ｍ ＨＣｌと酢酸エチルに分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）によりｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル］カルバメート（４．９１ｇ、６８％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ − ４．５４ （ｍ， １Ｈ）， ４．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３６ （ｓ， ９Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。

工程５：ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル］カルバメート（４．９１ｇ、１９．５４ｍｍｏｌ）の溶液にＭｎＯ_２（１３．５９ｇ、１５６．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４８時間撹拌した。追加の３ｇのＭｎＯ_２を添加し、反応混合物をさらに１２時間撹拌した。反応混合物をセライト充填物を通してろ過し、減圧濃縮してｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（３−ホルミルフェニル）エチル］カルバメート（４．０ｇ、８２％収率）を透明な油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．４， ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７５ − ４．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．４１ − １．３０ （ｍ， １２Ｈ）。

工程６：ＴＨＦ（６９ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（３−ホルミルフェニル）エチル］カルバメート（４．０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（３．３ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）の０℃での溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（１．４ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温に加温し、１６時間撹拌した。反応物を濃縮し、得られた残留物を酢酸エチルと水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮してｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（（ヒドロキシイミノ）メチル）フェニル）エチルカルバメートを無色ゲル状物（４．２４ｇ、定量的収率）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １１．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｑ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ − ７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ２１．１ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。

工程７：ＤＭＦ（６９ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（（ヒドロキシイミノ）メチル）フェニル）エチルカルバメート（４．２ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）の０℃での溶液にＮ−クロロスクシンイミド（２．４ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を添加し、室温に加温しながら、反応物を２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、次いでブライン飽和溶液で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮して濃厚な無色ゲル状物を得た。次いで残留物をＥｔ_２Ｏ／ヘキサンで摩砕し、ろ過してｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（クロロ（ヒドロキシイミノ）メチル）フェニル）エチルカルバメート（４．３ｇ、９０％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ − ７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３６．５， ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．６４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．６， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４５ − １．２５ （ｍ， １２Ｈ）。

（調製例１５）
４−（クロロメチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリドの合成

工程１：酢酸エチル（１４２ｍＬ）中の４−メチル安息香酸（１０．０ｇ、７３．５ｍｍｏｌ）の溶液を、水（１１０ｍＬ）中のＢｒＯ_３Ｎａ（２８．２ｇ、２２０．４ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。次いで水（２２０ｍＬ）中のＮａＨＳＯ_３（２２．９ｇ、２２０．４ｍｍｏｌ）の溶液を２０分かけて反応混合物に滴下し［注意：発熱］、反応混合物を４時間撹拌した。水層をＥｔ_２Ｏで抽出した。合わせた有機物を１Ｍ Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた固体をメタノールから再結晶化して４−（ブロモメチル）安息香酸（１２．２ｇ、７７％収率）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １３．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７６ （ｓ， ２Ｈ）。

工程２：ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４−（ブロモメチル）安息香酸（５．５ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ボラン−ＴＨＦ溶液（１Ｍの３８．４ｍＬ、３８．４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温に加温し、次いで２時間撹拌した。反応物をメタノールでクエンチし、次に水でクエンチし、次いで減圧下で濃縮した。残留物を１Ｎ ＨＣｌと酢酸エチルに分配し、有機層をＮａＨＣＯ_３、水およびブラインで洗浄した。溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して［４−（ブロモメチル）フェニル］メタノールを無色固体（５．１ｇ、９９％収率）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， １．７３ − １．６２ （ｍ， １Ｈ）。

工程３：ＤＣＭ（５６ｍＬ）中の［４−（ブロモメチル）フェニル］メタノール（５．１ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）の溶液をＭｎＯ_２（１７．７ｇ、２０３．０ｍｍｏｌ）で処理し、１６時間撹拌した。追加のＭｎＯ_２（１７．７ｇ、２０３．０ｍｍｏｌ）を添加し、４８時間撹拌を続行した。反応物をセライトでろ過し、ＤＣＭで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して４−（ブロモメチル）ベンズアルデヒドを白色の固体（３．２ｇ、６３％収率）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７９ （ｓ， ２Ｈ）。

工程４：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−（ブロモメチル）ベンズアルデヒド（５．０ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）の０℃での溶液を酢酸ナトリウム（４．５ｇ、５５．３ｍｍｏｌ）で処理し、次いでヒドロキシルアミン塩酸塩（１．９ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温に加温し、次いで１６時間撹拌した。反応物を濃縮し、得られた残留物を酢酸エチルと水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して４−（ブロモメチル）ベンズアルデヒドオキシムを無色固体（５．３ｇ、９８％収率）として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ２１５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程５：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−（ブロモメチル）ベンズアルデヒドオキシム（５２１ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の０℃での溶液をＮ−クロロスクシンイミド（３５８ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温に加温し、次いで１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルと水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して４−（クロロメチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリドと４−（ブロモメチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリドの混合物を淡黄色油状物として定量的収率で得た。この粗製物質をさらに精製することなく次に持ち込んだ。

（調製例１６）
３−（クロロメチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリドの合成

工程１：エタノール（１３ｍＬ）中の３−（ブロモメチル）ベンズアルデヒド（２．５ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の溶液にヒドロキシルアミン（５０％ｗ／ｖの８３０μＬ、１２．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、３０分撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物を酢酸エチルと水に分配した。有機層をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜５％酢酸エチル／ヘキサン）により３−（ブロモメチル）ベンズアルデヒドオキシム（２．７ｇ、５８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２１５．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １１．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ （ｓ， ２Ｈ）。

工程２：ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の３−（ブロモメチル）ベンズアルデヒドオキシム（５００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の溶液にＮ−クロロスクシンイミド（３１２ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。２時間後に追加のＮ−クロロスクシンイミド（１５０ｍｇ）を添加し、反応混合物をさらに２時間撹拌し、続いて反応物を氷上に注ぎ、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）により３−（クロロメチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリドと３−（ブロモメチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリドの混合物（３４８ｍｇ、６０％）を得た。この粗製物質をさらに精製することなく次に持ち込んだ。

（実施例５）
５−（５−アミノ−６−（３−（３−（１−アミノエチル）フェニル）イソオキサゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−１−（１−シクロプロピルエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
化合物Ｉ−５７の合成

工程１：ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（クロロ（ヒドロキシイミノ）メチル）フェニル）エチルカルバメート（９４２ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［１−（１−シクロプロピルエチル）−６−オキソ−３−ピリジル］−３−エチニル−ピラジン−２−イル］カルバメート（５０５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（４４０μＬ、３．１５ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。反応物を６５℃で１時間加熱し、次いで冷却し、氷上に注いだ。水溶液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０〜３０％酢酸エチル／ＤＣＭ）によりｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［３−［３−［３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］フェニル］イソオキサゾール−５−イル］−５−［１−（１−シクロプロピルエチル）−６−オキソ−３−ピリジル］ピラジン−２−イル］カルバメート（２７３ｍｇ、３５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ − ７．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ − ４．６７ （ｍ， １Ｈ）， ４．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．７， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６２ − １．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．５２ − １．４８ （ｍ， ３Ｈ）， １．４２ − １．２９ （ｍ， ３０Ｈ）， ０．７８ − ０．６５ （ｍ， １Ｈ）， ０．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）。

工程２：無水ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［３−［３−［３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］フェニル］イソオキサゾール−５−イル］−５−［１−（１−シクロプロピルエチル）−６−オキソ−３−ピリジル］ピラジン−２−イル］カルバメート（２７３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍの３．７ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で４時間撹拌した。溶媒および過剰のＨＣｌを減圧下で除去した。得られた固体をＭｅＯＨ／Ｅｔ_２Ｏで摩砕し、ろ過し、乾燥して５−［５−アミノ−６−［３−［３−（１−アミノエチル）フェニル］イソオキサゾール−５−イル］ピラジン−２−イル］−１−（１−シクロプロピルエチル）ピリジン−２−オン（１４０ｍｇ、７８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７ − ８．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ − ７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ − ４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ４．２４ （ｔｔ， Ｊ ＝ １３．６， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５６ − １．５１ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．５２ − ０．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．２６ − ０．１５ （ｍ， １Ｈ）。

（実施例６）
５−（５−アミノ−６−（３−（３−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）イソオキサゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−１−イソプロピルピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物Ｉ−４９）の合成

工程１：ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［３−エチニル−５−（１−イソプロピル−６−オキソ−３−ピリジル）ピラジン−２−イル］カルバメート（３００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および３−（クロロメチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド（１３５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１１０μＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を６５℃で１時間加熱し、次いで冷却し、氷上に注いだ。水溶液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）によりｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［３−［３−［３−（クロロメチル）フェニル］イソオキサゾール−５−イル］−５−（１−イソプロピル−６−オキソ−３−ピリジル）ピラジン−２−イル］カルバメート（３００ｍｇ、７３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．５， １４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１７ − ８．０２ （ｍ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ − ７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８７ （ｓ， １Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．２９ （ｓ， １８Ｈ）。

工程２：ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［３−［３−［３−（クロロメチル）フェニル］イソオキサゾール−５−イル］−５−（１−イソプロピル−６−オキソ−３−ピリジル）ピラジン−２−イル］カルバメート（２９５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ（４．７ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ、１９．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌し、次いで４０℃で１時間加熱した。溶媒および過剰のＨＣｌを減圧下で除去して５−［５−アミノ−６−［３−［３−（クロロメチル）フェニル］イソオキサゾール−５−イル］ピラジン−２−イル］−１−イソプロピル−ピリジン−２−オンを定量的収率で得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ − ７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１２ （ｍ， １Ｈ）， ４．８８ （ｓ， ２Ｈ）， １．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。

工程３：５−［５−アミノ−６−［３−［３−（クロロメチル）フェニル］イソオキサゾール−５−イル］ピラジン−２−イル］−１−イソプロピル−ピリジン−２−オン（９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、メチルアミン（５．０ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ、１０．０ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（６２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で１６時間撹拌した。ＨＰＬＣ精製（１０〜９９％ＣＨ_３ＣＮ／５ｍＭ ＨＣｌ）により５−［５−アミノ−６−［３−［３−（メチルアミノメチル）フェニル］イソオキサゾール−５−イル］ピラジン−２−イル］−１−イソプロピル−ピリジン−２−オンを得た。
（化合物Ｉ−４９）。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４１７．５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．７， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， ６Ｈ）。

スキームＤは式Ｉの化合物を作製するための一般的方法を表す。式Ｄの化合物を、これらに限定されないが、ＢＯＣ（^ｔブチルカルバメート）などの適切なアミン保護基ＰＧで保護し、−ＮＲ^１Ｒ^２においてＲ^２＝Ｈである場合、Ｒ^２をＰＧとして保護する。ピロン環系を、これらに限定されないが、適切なピロンボロン酸エステルまたはボロン酸を用いた鈴木カップリングを含む金属媒介カップリング条件下で導入して式Ｄ−ｉの化合物を得る。ピロンＤ−ｉを、これらに限定されないがメタノールなどの適切な溶媒中、ニートのアミンＮＨＲ^１Ｒ^２かまたはＮＨＲ^１Ｒ^２で処理することによって、対応するピリドンＤ−ｉｉに転換させる（Ｂｕｌｌ． Ｋｏｒｅａｎ Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．２００１年、２２巻、２３４〜２３６頁を参照されたい）。これらに限定されないが、ＨＣｌまたはＴＦＡを用いた処理などの当業者に公知の標準的な条件下で、式Ｄ−ｉｉの化合物から窒素保護基ＰＧを除去して式Ｉの化合物を得る。さらに、式Ｉの置換基Ｒ^４に、これらに限定されないが、加水分解、求核置換反応、アシル化反応、アミド結合形成反応またはさらなる脱保護などの当業者に公知の反応によってさらなる官能化を施して追加的な官能性をもたらすことができる。中間体５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−ピラン−２−オンを、Ｓｙｎｌｅｔｔ、２００３年、２巻、２５３〜２５５頁に記載されているようにして合成した。

（実施例７）
５−［５−アミノ−６−［５−［２−メチル−４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−１−（２−ジメチルアミノエチル）ピリジン−２−オン（化合物Ｉ−２４）の合成

工程１：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−３−（５−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）メチル）−２−メチルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イルイミノジカーボネート（５４５ｍｇ、０．８０７ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−ピラン−２−オン（１９７ｍｇ、０．８８７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_２（５７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（４ｍＬ）およびＮａ_２ＣＯ_３水溶液（２Ｍの８００μＬ、１．６０ｍｍｏｌ）に溶解させた。混合物を窒素雰囲気下、８０℃で１時間加熱した。混合物をセライトでろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を濃縮し、粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）である程度精製して灰白色の固体（４２３ｍｇ、７６％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ６９１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程２：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）メチル）−２−メチルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（２−オキソ−２Ｈ−ピラン−５−イル）ピラジン−２−イルイミノジカーボネート（８５ｍｇ、０．１２３１ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解させ、混合物を０℃に冷却した。Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（２４ｍｇ、３０μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分撹拌し、次いで室温に加温し、３時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％メタノール／ＤＣＭ）により所望生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ７６１．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程３：工程２からのジ−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）メチル）−２−メチルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルイミノジカーボネートをジオキサン（１ｍＬ）中４Ｍ ＨＣｌに溶解させ、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた固体をＥｔ_２Ｏで摩砕し、ろ過して５−［５−アミノ−６−［５−［２−メチル−４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−１−（２−ジメチルアミノエチル）ピリジン−２−オン（８ｍｇ、工程１から１２％の収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４６１．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．３８ − １０．２３ （ｍ， １Ｈ）， ９．３８ − ９．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ − ８．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．５７ − ３．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ７Ｈ）， ２．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ４Ｈ）。

スキームＥ−１は、環Ｄがイソオキサゾールである式Ｉの化合物を作製するための一般的方法を表す。化合物Ｃはアミノ保護基ＰＧおよびアルキン保護基ＰＧ’を含む。適切なＰＧには、これに限定されないがＢｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）が含まれ；適切なＰＧ’には、これらに限定されないが、ＴＭＳ、ＴＥＳまたはＴＩＰＳが含まれる。式Ｃの化合物を、これらに限定されないが、Ｋ_２ＣＯ_３またはフルオリドなどの条件を用いて選択的に脱保護し、アルキン保護基ＰＧ’を除去して式Ｅの化合物を得る。３，５−二置換イソオキサゾールの構築を、塩基性条件下で適切なクロロオキシムを用いた化合物Ｅの末端アセチレンの１，３−双極性付加環化によって実施して式Ｅｉ、ＥｉｉまたはＥｉｖの化合物において所望のイソオキサゾールを提供することができる。適切な条件には、これらに限定されないがトリエチルアミンの使用が含まれる。

式Ｅ−ｉの化合物に、これらに限定されないがＮＢＳなどの試薬を用いてベンジル性メチル（ｂｅｎｚｙｌｉｃ ｍｅｔｈｙｌ）のハロゲン化を施して、Ｘがハロゲンである式Ｅ−ｉｖの化合物を得る。式Ｅ−ｉｖの化合物は、環化に先行して、クロロオキシム上にすでに存在するハロゲンで直接作製することもできる。式Ｅ−ｉｖの化合物上の脱離基Ｘを式ＮＨＲ_１Ｒ_２のアミンで置換して式Ｅ−ｉｉの化合物をもたらすことができる。式Ｅ−ｉｉの化合物を、適切なアミン置換を含む、クロロオキシムを用いた１，３−双極性付加環化により直接作製することができる。式Ｅ−ｉｉの化合物からのアミノ保護基ＰＧの除去を当業者に公知の標準的な条件下で行って中間体Ｅ−ｖｉを得る。あるいは、式Ｅ−ｖｉの化合物を提供することになるアミン置換に先行して、式Ｅ−ｉｖの化合物からのそうしたＰＧ脱保護を実施して式Ｅ−ｖの化合物を得ることができる。

式Ｅ−ｉｉの化合物から、ピリドン環系を、これらに限定されないが、適切なボロン酸エステルまたはボロン酸を用いた鈴木カップリングを含む金属媒介カップリング条件下で導入して式Ｅ−ｉｉｉの化合物を得る。式Ｅ−ｉｉｉの化合物からのアミノ保護基ＰＧの除去を、これらに限定されないが、ＨＣｌまたはＴＦＡを用いた処理などの当業者に公知の標準的な条件下で行って環Ｄがイソオキサゾールである式Ｉの化合物を得る。

あるいは、ピリドン環系を、上記した条件を用いて式Ｅ−ｖｉの化合物に導入して式Ｉの化合物を直接得ることができる。さらに、式Ｉの化合物に、これらに限定されないが、加水分解、求核置換反応、アシル化反応、アミド結合形成反応またはさらなる脱保護などの当業者に公知の反応を用いて置換基Ｒ_４上でのさらなる官能基変換を施して追加的な官能性をもたらすことができる。

調製例１７〜２４および実施例９〜１１はスキームＥ−１に関係する。

（調製例１７）
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−３−エチニルピラジン−２−イル）カルバメートの合成

工程１：炭酸ナトリウム（２Ｍの７７．３０ｍＬ、１５４．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０３．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−ブロモ−３−（２−トリメチルシリルエチニル）ピラジン−２−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（６０．６ｇ、１２８．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、７５℃で４５分加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで水（９００ｍＬ）で希釈した。沈殿物を３０分静置させ、ろ過により単離し、水（３００ｍＬ）で洗浄した。黄色の粉末をフラスコに移し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で摩砕して副表題生成物を白色の粉末（４８．３９ｇ、９４％収率）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００．０ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） １．４３ （１８Ｈ， ｓ）， ３．５３ （１Ｈ， ｓ）， ８．５５ （１Ｈ， ｓ）； ＭＳ （ＥＳ^＋） ２４３．９， ＭＳ （ＥＳ⁻） ３３４．２。

（調製例１８）
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−３−（３−（４−（クロロメチル）フェニル）イソオキサゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）カルバメートの合成

工程１：ＭｎＯ_２（５１．０８ｇ、５８７．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６０８ｍＬ）中の［４−（クロロメチル）フェニル］メタノール（９．２ｇ、５８．７５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で４８時間撹拌した。酸化剤をろ過により除去し、ろ液を減圧濃縮して４−（クロロメチル）ベンズアルデヒドを白色の固体（７．５ｇ、８３％収率）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００．０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） ４．６５ （２Ｈ， ｓ）， ７．５８ （２Ｈ， ｄ）， ７．９１ （２Ｈ， ｄ）および１０．０５ （Ｈ， ｓ）。

工程２：ヒドロキシルアミン（Ｈｙｄｒｏｘｌａｍｉｎｅ）塩酸塩（１０．１１ｇ、１４５．５ｍｍｏｌ）をエタノール中の４−（クロロメチル）ベンズアルデヒド（７．５ｇ、４８．５１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を５０℃で３時間加熱した。続いて、反応混合物を減圧濃縮した。残留物をＤＣＭと水に分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して（１Ｅ）−４−（クロロメチル）ベンズアルデヒドオキシムを白色の固体（８．１ｇ、９８％収率）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００．０ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） ４．７５ （２Ｈ， ｓ）， ７．４５ （２Ｈ， ｄ）， ７．６０ （２Ｈ， ｄ）， ８．１５ （１Ｈ， ｓ）， １１．３ （Ｈ， ｓ）。

工程３：（１Ｅ）−４−（クロロメチル）ベンズアルデヒドオキシム（１．６６２ｇ、９．８０１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３４．９９ｍＬ）に溶解させ、Ｎ−クロロスクシンイミド（１．５７０ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ）を添加し、次いでジオキサン中のＨＣｌ溶液（４Ｍの１５．７０ｍＬ、６２．８２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分撹拌した。続いて、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、飽和ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して（１Ｚ）−４−（クロロメチル）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズイミドイルクロリドを固体（２．０ｇ、１００％収率）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００．０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） ４．６３ （２Ｈ， ｓ）， ７．４５ （２Ｈ， ｄ）， ７．８６ （２Ｈ， ｄ）および８．３６ （Ｈ， ｓ）。

工程４：トリエチルアミン（１．１２８ｇ、１．５５４ｍＬ、１１．１５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２６．２４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−ブロモ−３−エチニル−ピラジン−２−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（３．７ｇ、９．２９１ｍｍｏｌ）および（１Ｚ）−４−（クロロメチル）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズイミドイルクロリド（１．９９４ｇ、９．７７４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭと水に分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して粗生成物を油状物として得た。１０〜４０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出してシリカクロマトグラフィーで精製して副表題生成物を淡黄色の固体（３．１９ｇ、６６％収率）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００．０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） １．４１ （１８Ｈ， ｓ）， ４．６６ （２Ｈ， ｓ）， ７．３７ （１Ｈ， ｓ）， ７．５４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．２）， ７．９０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ）および８．６６ （１Ｈ， ｓ）； ＭＳ （ＥＳ^＋） ４１０．９， ＭＳ （ＥＳ⁻） ４６４．８。

（調製例１９）
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−３−（３−（４−（ブロモメチル）フェニル）イソオキサゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）カルバメートの合成

工程１：Ｎ−ヒドロキシ−４−メチル−ベンズイミドイルクロリド（１．５４８ｇ、９．１２７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−ブロモ−３−エチニル−ピラジン−２−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（４ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．５４０ｍＬ）に溶解させた。Ｅｔ_３Ｎ（１．１０８ｇ、１．５２６ｍＬ、１０．９５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で４５分撹拌し、次いで６５℃で１時間加熱した。続いて、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチル（２×５ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた有機抽出物を水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。０〜３０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出してシリカクロマトグラフィーで精製してｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−ブロモ−３−［３−（ｐ−トリル）イソオキサゾール−５−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメートを固体（３．５ｇ、６０％収率）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００．０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） １．４ （１８Ｈ， ｓ）， ２．４５ （３Ｈ， ｓ）， ７．３５ （１Ｈ， ｓ）， ７．３５ （２Ｈ， ｄ）， ７．８ （２Ｈ， ｄ）および８．６５ （１Ｈ， ｓ）； ＭＳ （ＥＳ^＋） ３７６．９， ４３１．０。

工程２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−ブロモ−３−［３−（ｐ−トリル）イソオキサゾール−５−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（１．８００ｇ、３．３８７ｍｍｏｌ）をフルオロベンゼン（１５ｍＬ）に溶解させた。２−（１−シアノ−１−メチル−エチル）アゾ−２−メチル−プロパンニトリル（１１１．２ｍｇ、０．６７７４ｍｍｏｌ）および１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（７２３．３ｍｇ、４．０６４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で１時間加熱した。続いて、固体をろ過により除去し、ろ液を減圧濃縮して副表題生成物を油状物として得た（２ｇ、７０％純度、６８％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００．０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） １．５ （１８Ｈ， ｓ）， ４．５５ （２Ｈ， ｓ）， ７．３５ （１Ｈ， ｓ）， ７．５５ （２Ｈ， ｄ）， ７．８５ （２Ｈ， ｄ）および８．６５ （１Ｈ， ｓ）， ＭＳ （ＥＳ^＋） ４５４．８， ５１０．８。

（調製例２０）
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−３−（３−（４−（（イソプロピルアミノ）メチル）フェニル）イソオキサゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）カルバメートの合成

工程１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−ブロモ−３−［３−［４−（ブロモメチル）フェニル］イソオキサゾール−５−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（１００ｍｇ、０．１６３９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のプロパン−２−アミン（９６．８８ｍｇ、１４０．８μＬ、１．６３９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。続いて、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、減圧濃縮して粗生成物を得た。２０％エーテル／石油エーテルで溶出してシリカクロマトグラフィーで精製して副表題生成物を固体として得た。この物質は完全に透明ではなかったが、そのまま次の工程で使用した（９０ｍｇ、９３％収率）。ＭＳ（ＥＳ^＋）５９０．０。

（調製例２１）
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−ブロモ−ピラジン−２−イル］イソオキサゾール−３−イル］フェニル］メチル］−Ｎ−シクロプロピル−カルバメートの合成

工程１：ＮＣＳ（２０４．６ｍｇ、１．５３２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−シクロプロピル−Ｎ−［［４−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノメチル］フェニル］メチル］カルバメートの溶液に添加し、混合物を５５℃で３０分加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−ブロモ−３−エチニル−ピラジン−２−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（６１０ｍｇ、１．５３２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１８６．０ｍｇ、２５６．２μＬ、１．８３８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で４５分撹拌し、次いで６５℃で２時間加熱した。続いて、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチル（２×５ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して固体を得た。１０〜３０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出してシリカクロマトグラフィーで精製して副表題生成物（４３０ｍｇ、４１％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００．０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） ０．６６ − ０．７７ （４Ｈ， ｍ）， １．４０ （１８Ｈ， ｓ）， １．４８ （９Ｈ， ｓ）， ２．５１ （１Ｈ， ｍ）， ３．２５−３．３１ （２Ｈ， ｍ）， ４．５０ （２Ｈ， ｓ）， ７．３５−７．３８ （３Ｈ， ｍ）， ７．８３−７．８９ （２Ｈ， ｍ）および８．６５ （１Ｈ， ｓ）； ＭＳ （ＥＳ^＋） ５３２．０， ５８８．１。

（調製例２２）
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（４−（（シクロプロピルアミノ）メチル）フェニル）イソオキサゾール−５−イル）−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）カルバメートの合成

工程１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−ブロモ−３−［３−［４−（ブロモメチル）フェニル］イソオキサゾール−５−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（１００ｍｇ、０．１６３９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中のシクロプロパンアミン（９３．５８ｍｇ、１１３．６μＬ、１．６３９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。続いて、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、減圧濃縮して固体を得た。固体をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（１６．５９ｍｇ、２２．８５μＬ、０．１６３９ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（３５．７７ｍｇ、３７．６５μＬ、０．１６３９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで減圧濃縮して油状物を得た。２０％エーテル／石油（ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ）で溶出してシリカクロマトグラフィーで精製してｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−ブロモ−ピラジン−２−イル］イソオキサゾール−３−イル］フェニル］メチル］−Ｎ−シクロプロピル−カルバメート（８０ｍｇ、７１％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００．０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） ０．６６ − ０．７７ （４Ｈ， ｍ）， １．４０ （１８Ｈ， ｓ）， １．４８ （９Ｈ， ｓ）， ２．５１ （１Ｈ， ｍ）， ３．２５−３．３１ （２Ｈ， ｍ）， ４．５０ （２Ｈ， ｓ）， ７．３５−７．３８ （３Ｈ， ｍ）， ７．８３−７．８９ （２Ｈ， ｍ）および８．６５ （１Ｈ， ｓ）； ＭＳ （ＥＳ^＋） ５３２．０， ５８８．１。

工程２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−ブロモ−ピラジン−２−イル］イソオキサゾール−３−イル］フェニル］メチル］−Ｎ−シクロプロピル−カルバメート（８００ｍｇ、１．１６５ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍＬ）に溶解させ、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オール（２５７．５ｍｇ、１．１６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３×の窒素／減圧サイクルで脱ガスした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＤＣＭ（２３．７８ｍｇ、０．０２９１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をさらに３回脱ガスした。炭酸ナトリウムの水溶液（２Ｍの１．７４７ｍＬ、３．４９５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。水層を酢酸エチルでさらに抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（×２）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。０〜１００％酢酸エチル／石油エーテルで溶出して自動型シリカクロマトグラフィーで精製して副表題生成物をベージュ色の固体（５０５ｍｇ、６２％収率）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） ０．６９ − ０．７８ （４Ｈ， ｍ）， １．４２ （１８Ｈ， ｓ）， １．５０ （９Ｈ， ｓ）， ２．５４ （１Ｈ， ｍ）， ４．５２ （２Ｈ， ｓ）， ６．８２ − ６．８５ （Ｈ， ｄ）， ７．３５ （Ｈ， ｓ）， ７．４０ − ７．４２ （２Ｈ， ｄ）， ７． ８８ − ７．９０ （２Ｈ， ｄ）， ８．２９ − ８．３２ （１Ｈ， ｍ）， ８．４２ （１Ｈ， ｓ）， ８．８３ （１Ｈ， ｓ）および１２．７５ （１Ｈ， ｍ）； ＭＳ （ＥＳ^＋） ５４５．１， ６０１．２， ７０１．２， ＭＳ （ＥＳ⁻） ７０１．２。

（調製例２３）
１−（（４−（５−（３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）ベンジル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オールの合成

工程１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−ブロモ−３−［３−［４−（クロロメチル）フェニル］イソオキサゾール−５−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（５００ｍｇ、０．８８３６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解させた。ＴＦＡ（２．５００ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１５分撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して５−ブロモ−３−［３−［４−（クロロメチル）フェニル］イソオキサゾール−５−イル］ピラジン−２−アミンを黄色の固体（３３０ｍｇ、９９％収率）として得た。これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳ⁻）３６４．９。

工程２：１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オール（７８．７５ｍｇ、０．８８３５ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−３−［３−［４−（クロロメチル）フェニル］イソオキサゾール−５−イル］ピラジン−２−アミン（３２．３０ｍｇ、０．０８８３５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２２．８４ｍｇ、３０．７８μＬ、０．１７６７ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１ｍＬ）中で合わせて、反応混合物をマイクロ波反応器中、１１０℃で３０分加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、副表題生成物を粗製のまま使用した。ＭＳ（ＥＳ^＋）４２０．５（ＥＳ⁻）４１８．６。

（調製例２４）
５−ブロモ−３−（３−（２−フルオロ−４−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）イソオキサゾール−５−イル）ピラジン−２−アミンの合成

工程１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−ブロモ−ピラジン−２−イル］イソオキサゾール−３−イル］−３−フルオロ−フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（５０ｍｇ、０．０７３６９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）とＴＦＡ（０．５ｍＬ）の混合液中、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残留物をＤＣＭと重炭酸塩飽和溶液に分配した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して副表題生成物を油状物として得た。生成物をさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳ^＋）３８０．５。

（実施例９）
５−［５−アミノ−６−［３−［４−［（シクロプロピルアミノ）メチル］フェニル］イソオキサゾール−５−イル］ピラジン−２−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物Ｉ−１１１）の合成

工程１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル］イソオキサゾール−３−イル］フェニル］メチル］−Ｎ−シクロプロピル−カルバメート（２９．９９ｍｇ、０．０４２８０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させ、次いでＴＦＡ（１４６．４ｍｇ、９８．９２μＬ、１．２８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮して油状物を得た。これを逆相分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１０ｍＭ、１００Åカラム、勾配１０％〜９５％のＢ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液；溶媒Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間かけて］で精製して副表題生成物（９．５ｍｇ、４４％収率）を得た。Ｈ^１ ＮＭＲ （４００．０ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） ０．８−０．９ （４Ｈ， ｍ）， ２．６−２．６５ （１Ｈ， ｍ）， ４．２５−４．３ （２Ｈ， ｍ）， ６．５ （１Ｈ， ｄ）， ６．９ （２Ｈ， ｓ）， ７．６５ （２Ｈ， ｄ）， ７．７８ （１Ｈ， ｓ）， ８．０５ （２Ｈ， ｄ）， ８．１−８．１２ （１Ｈ， ｍ）， ８．７ （１Ｈ， ｓ）， ８．８ （２Ｈ， ｂｒｓ）； ＭＳ （ＥＳ^＋） ４０１．１， ＭＳ （ＥＳ⁻） ３９９．１。

（実施例１０）
２−［５−［５−アミノ−６−［３−［４−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−２−フルオロ−フェニル］イソオキサゾール−５−イル］ピラジン−２−イル］−２−オキソ−１−ピリジル］−２−エチル−ブタンニトリル（化合物Ｉ−１３５）の合成

工程１：トルエン（２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）の中の５−ブロモ−３−［３−［４−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−２−フルオロ−フェニル］イソオキサゾール−５−イル］ピラジン−２−アミン（２８．７０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、２−エチル−２−［２−オキソ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ピリジル］ブタンニトリル（３５ｍｇ、０．１１０７ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（２Ｍの１０６．５μＬ、０．２１３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（８．２０４ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を脱ガスし、次いでマイクロ波反応器中、８０℃で２０分加熱した。反応混合物を減圧濃縮した。残留物をＤＣＭと水に分配した。層を分離し、有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して油状物を得た。これを逆相分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１０ｍＭ、１００Åカラム、勾配１０％〜９５％のＢ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液；溶媒Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間かけて］で精製して副表題生成物（３．４４ｍｇ、９．４４％収率）を得た。Ｈ^１ ＮＭＲ （４００．０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３−７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８−７．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ６Ｈ）および０．４１−０．３３ （ｍ， ４Ｈ） ｐｐｍ； ＭＳ （ＥＳ^＋） ５１４．０， ＭＳ （ＥＳ⁻） ５１２．０。

（実施例１１）
２−（５−（５−アミノ−６−（３−（４−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）イソオキサゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルプロパンアミド（化合物Ｉ−１０１）の合成

工程１：ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のエチル２−［５−［５−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−［３−［４−［［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］メチル］フェニル］イソオキサゾール−５−イル］ピラジン−２−イル］−２−オキソ−１−ピリジル］プロパノエート（２．７ｇ、３．４８５ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ（２Ｍの８．７１０ｍＬ、１７．４２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を４０℃で４時間撹拌した。続いて、反応混合物をＨＣｌで中和し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して２−［５−［５−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−［３−［４−［［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］メチル］フェニル］イソオキサゾール−５−イル］ピラジン−２−イル］−２−オキソ−１−ピリジル］プロパン酸を黄色の固体（１．２ｇ、４６％収率）として得た。

工程２：１，２−ジメトキシエタン（１ｍＬ）中の２−［５−［５−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−［３−［４−［［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］メチル］フェニル］イソオキサゾール−５−イル］ピラジン−２−イル］−２−オキソ−１−ピリジル］プロパン酸（１００ｍｇ、０．１３３９ｍｍｏｌ）、ジエトキシホスホリルホルモニトリル（２１．８４ｍｇ、０．１３３９ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（４０．６５ｍｇ、５５．９９μＬ、０．４０１７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ中のＮ−ジエチルアミン溶液（２Ｍの１３３．９μＬ、０．２６７８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。続いて、水を添加し、次いでＤＣＭ（５ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（３−（３−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）イソオキサゾール−５−イル）−５−（１−（１−（ジエチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）カルバメートを含む有機溶液を次の工程で直接使用した。

工程３：ＨＣｌ（１Ｍの１ｍＬ、１．０００ｍｍｏｌ）をジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（３−（３−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）イソオキサゾール−５−イル）−５−（１−（１−（ジエチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）カルバメートを含むＤＣＭの溶液に添加し、得られた溶液を１時間撹拌した。続いて、反応混合物をＳＣＸカートリッジに通し、カートリッジをＭｅＯＨで洗浄した。生成混合物をＭｅＯＨ／ＮＨ_３で溶出した。これを逆相分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１０ｍＭ、１００Åカラム、勾配１０％〜９５％のＢ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液；溶媒Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間かけて］で精製して副表題生成物（３．８９ｍｇ、６％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ^＋）５０２．０、ＭＳ（ＥＳ⁻）５００．０。

スキームＥ−２は、ピリドン核が置換基Ｊ_２（Ｊ_２≠Ｈ）でさらに官能化されている式Ｅ−ｉｉｉの化合物の調製のための一般的方法を示す。式Ｅ−ｉｉｉの化合物に、これらに限定されないがＮＢＳなどの試薬でハロゲン化を施して式Ｅ−ｖｉｉの化合物を得ることができる。式Ｅ−ｖｉｉの化合物を、これらに限定されないが、適切なボロン酸エステルまたはボロン酸を用いた鈴木カップリングを含む金属媒介カップリング反応におけるカップリングパートナーとして使用して式Ｅ−ｉｉｉの化合物を得た。このピリドン核を置換基Ｊ_２（Ｊ_２≠Ｈ）でさらに官能化する。

調製例２５および実施例１２はスキームＥ−２に関係する。

（調製例２５）
ｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−ブロモ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−（３−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）イソオキサゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバメートの合成

工程１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル］イソオキサゾール−３−イル］フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（５００ｍｇ、０．７４１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、次いでＮＢＳ（１５８．３ｍｇ、０．８８９２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。追加のＮＢＳ（３９．５８ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をさらに３０分撹拌した。混合物を減圧濃縮して油状物を得た。エーテルで溶出し、次いで２０％酢酸エチル／ジエチルエーテルで溶出してシリカクロマトグラフィーで精製して副表題生成物（３７０ｍｇ、６５％収率）を得た。Ｈ^１ ＮＭＲ （４００．０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） １．３４ （１８Ｈ， ｓ）， １．４２ （９Ｈ， ｓ）， ２．７２−２．８４ （３Ｈ， ｍ）， ４．４３ （２Ｈ， ｍ）， ７．３２ （３Ｈ， ｍ）， ７．８４−７．８６ （２Ｈ， ｍ）， ８．４ （１Ｈ， ｓ）， ８．６３ （１Ｈ， ｓ）および８．７５ （１Ｈ， ｓ）； ＭＳ （ＥＳ^＋） ５９７．０， ６５５．０， ＭＳ （ＥＳ⁻） ７５３．０。

（実施例１２）
３−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］イソオキサゾール−５−イル］ピラジン−２−イル］−３−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物Ｉ−１２３）の合成

工程１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（５−ブロモ−６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル］イソオキサゾール−３−イル］フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（５０ｍｇ、０．０６６３４ｍｍｏｌ）をジオキサン（１．３３４ｍＬ）に添加し、次いでシクロペンタ−１，４−ジエン−１−イル（ジフェニル）ホスファン（３．２９４ｍｇ、０．０１３２７ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１０．５２ｍｇ、０．０８６２４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２１．０９ｍｇ、０．１９９０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で２時間加熱した。混合物をセライトでろ過し、減圧濃縮して油状物を得た。３０％ジエチルエーテル／石油エーテルで溶出してカラムクロマトグラフィーで精製して生成物（２５ｍｇ、５０％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ^＋）６５１．３、７５１．３、ＭＳ（ＥＳ⁻）７４９．２。

工程２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（６−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル］イソオキサゾール−３−イル］フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（２５ｍｇ、０．０３３３０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させ、次いでＴＦＡ（１８９．８ｍｇ、１２８．２μＬ、１．６６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで減圧濃縮して油状物を得た。残留物を逆相分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１０ｍＭ、１００Åカラム、勾配１０％〜９５％のＢ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液；溶媒Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間かけて］で精製して副表題生成物（６ｍｇ、３１％収率）を得た。Ｈ^１ ＮＭＲ （４００．０ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） ２．６２−２．６８ （３Ｈ，ｓ）， ４．２２ （２Ｈ，ｓ）， ６．９ （２Ｈ，ｓ）， ７．４７ （１Ｈ，ｔ）， ７．４５ （２Ｈ，ｔ）， ７．６８ （２Ｈ，ｄ）， ７．７４ （１Ｈ，ｓ）， ７．８２ （２Ｈ，ｄ）， ８．０８−８．１２ （３Ｈ，ｍ）， ８．３１ （１Ｈ，ｄ）， ８．７７−８．８３ （３Ｈ，ｍ）， １２．２ （１Ｈ，ｓ）． ＭＳ （ＥＳ^＋） ４５１．２， ＭＳ （ＥＳ⁻） ４４９．２。

スキームＥ−３は式Ｅ−ｉｉｉの中間体（ここでＲ_４≠Ｈ）の調製のための別の一般的方法を示す。式Ｅ−ｉｉｉの化合物（Ｒ_４＝Ｈ）を光延条件下でアルコールＲ_４ＯＨと反応させて式Ｅ−ｉｉｉの化合物（Ｒ_４≠Ｈ）を得る。適切な光延条件には、これらに限定されないが、ＣＨＣｌ_３またはＴＨＦなどの適切な溶媒中でのＢｕ_３Ｐ／ＤＩＡＤが含まれる。あるいは、式Ｅ−ｉｉｉの化合物（Ｒ_４≠Ｈ）を、これらに限定されないが、Ｒ_４−ＬＧおよび塩基（例えばトリエチルアミン）での式Ｅ−ｉｉｉの化合物（Ｒ_４＝Ｈ）の処理などの当業者に公知のアルキル化条件を用いて、式Ｅ−ｉｉｉの化合物（Ｒ_４＝Ｈ）から得ることができる。ここで、ＬＧはハロゲン、メシラートまたはトリフラートなどの適切な脱離基である。

調製例２６はスキームＥ−３に関係する。

（調製例２６）
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−［１−（３−メチルシクロペンチル）−６−オキソ−３−ピリジル］ピラジン−２−イル］イソオキサゾール−３−イル］フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−カルバメートの合成

工程１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル］イソオキサゾール−３−イル］フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（１３０ｍｇ、０．１９２７ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（７７．９３ｍｇ、７５．８８μＬ、０．３８５４ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２ｍＬ）に溶解させ、氷浴中で０℃に冷却し、トリブチルホスファン（７７．９７ｍｇ、９６．０２μＬ、０．３８５４ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。反応物を室温で３０分撹拌し、次いで３−メチルシクロペンタノール（２８．９６ｍｇ、３１．８２μＬ、０．２８９１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出してシリカクロマトグラフィーで直接精製して副表題生成物を黄色の固体（３３．８ｍｇ、２３％収率）として得た。Ｈ^１ ＮＭＲ （４００．０ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） ｄ １．１８ （ｄ， ３Ｈ）， １．３０ （ｓ， １８Ｈ）， １．３５ − １．４１ （ｍ， ３Ｈ）， １．４９ （２ ｘ ｓ， ９Ｈ）， ２．０２ − ２．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２４ − ５．２８ （ｍ， １Ｈ）， ６．６０ （２ ｘ ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４１ （２ ｘ ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， ２Ｈ）， ８．４０ （ｄ， １Ｈ）， ８．７０ （２ ｘ ｄ， １Ｈ）および９．３３ （２ ｘ ｓ， １Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ^＋） ７５７．４５。

（実施例２）
細胞ＡＴＲ阻害アッセイ
ヒドロキシ尿素で処理した細胞中のＡＴＲ基質ヒストンＨ２ＡＸのリン酸化を検出するために免疫蛍光顕微鏡アッセイを用いて細胞内ＡＴＲを阻害するそれらの能力について、化合物をスクリーニングすることができる。１０％ウシ胎児血清（ＪＲＨ Ｂｉｏｓｉｅｎｃｅｓ １２００３）、１：１００に希釈したペニシリン／ストレプトマイシン溶液（Ｓｉｇｍａ Ｐ７５３９）および２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｓｉｇｍａ Ｇ７５１３）を補充したマッコイ５Ａ培地（Ｓｉｇｍａ Ｍ８４０３）において、ＨＴ２９細胞を、９６ウェル黒色イメージングプレート（ＢＤ３５３２１９）に１ウェル当たり１４，０００個の細胞で蒔き、５％ＣＯ_２中３７℃で一晩付着させる。次いで、最終濃度２５μＭから細胞培地に３倍の連続希釈で化合物を添加し、細胞を５％ＣＯ_２中３７℃でインキュベートする。１５分後、ヒドロキシ尿素（Ｓｉｇｍａ Ｈ８６２７）を添加して最終濃度２ｍＭにする。

ヒドロキシ尿素で４５分間処理した後、すべて室温において、細胞をＰＢＳで洗浄し、ＰＢＳ（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ １８８１４）で希釈した４％ホルムアルデヒド中で１０分間固定し、ＰＢＳ中０．２％Ｔｗｅｅｎ−２０（洗浄緩衝液）で洗浄し、ＰＢＳ中０．５％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００に１０分間浸透させる。次いで、細胞を洗浄緩衝液で１回洗浄し、洗浄緩衝液（ブロック緩衝剤）で希釈した１０％ヤギ血清（Ｓｉｇｍａ Ｇ９０２３）中、室温で３０分間ブロッキングする。Ｈ２ＡＸリン酸化レベルを検出するために、次いで細胞を、ブロック緩衝液中１：２５０に希釈した一次抗体（マウスモノクローナル抗リン酸化ヒストンＨ２ＡＸ Ｓｅｒ１３９抗体；最新情報０５−６３６）中室温で１時間インキュベートする。次いで、細胞を、洗浄緩衝液で５回洗浄し、その後、それぞれ、洗浄緩衝液で１：５００および１：５０００に希釈した、二次抗体（ヤギ抗マウスＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８複合抗体；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ａ１１０２９）とＨｏｅｃｈｓｔ染色液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｈ３５７０）の混合物中、暗所にて室温で１時間インキュベートする。次いで、細胞を洗浄緩衝液で５回洗浄し、最後に１００μＬのＰＢＳをそれぞれのウェルに添加し、その後画像化する。

リン酸化Ｈ２ＡＸ Ｓｅｒ１３９およびＤＮＡ染色を定量化するために、ＢＤ Ｐａｔｈｗａｙ ８５５ ＢｉｏｉｍａｇｅｒおよびＡｔｔｏｖｉｓｉｏｎソフトウェア（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、バージョン１．６／８５５）をそれぞれ用いて、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８およびＨｏｅｃｈｓｔ強度について画像化する。次いで、ＢＤ Ｉｍａｇｅ Ｄａｔａ Ｅｘｐｌｏｒｅｒソフトウェア（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓバージョン２．２．１５）を用いて、２０×の倍率での９画像のモンタージュにおけるリン酸化Ｈ２ＡＸ−ポジティブ核のパーセンテージを、それぞれのウェルについて計算する。リン酸化Ｈ２ＡＸ−ポジティブ核は、ヒドロキシ尿素で処理されていない細胞における平均Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８強度の１．７５倍のＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８強度を有する目的のＨｏｅｃｈｓｔ−ポジティブ領域と定義する。Ｈ２ＡＸポジティブ核のパーセンテージを最終的に、それぞれの化合物について濃度に対してプロットし、細胞内ＡＴＲ阻害についてのＩＣ５０を、Ｐｒｉｓｍソフトウェア（Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ用ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍバージョン３．０ｃｘ、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）を用いて決定する。

本明細書で記載される化合物は、当業界で公知の他の方法に従って試験することもできる（Ｓａｒｋａｒｉａ ら、「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＡＴＭ ａｎｄ ＡＴＲ Ｋｉｎａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｂｙ ｔｈｅ Ｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｚｉｎｇ Ａｇｅｎｔ， Ｃａｆｆｅｉｎｅ」： Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５９巻：４３７５〜５３８２頁（１９９９年）； Ｈｉｃｋｓｏｎら、「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｎｏｖｅｌ ａｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｔｈｅ Ａｔａｘｉａ−Ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｓｉａ Ｍｕｔａｔｅｄ Ｋｉｎａｓｅ ＡＴＭ」、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ６４巻：９１５２〜９１５９頁（２００４年）； Ｋｉｍら、「Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ Ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｉｅｓ ａｎｄ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｔａｔｉｖｅ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ ｏｆ ＡＴＭ Ｋｉｎａｓｅ Ｆａｍｉｌｙ Ｍｅｍｂｅｒｓ」、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２７４巻（５３号）：３７５３８〜３７５４３頁（１９９９年）；およびＣｈｉａｎｇら、「Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｃａｔａｌｙｔｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ ｍＴＯＲ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｍｅｍｂｅｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ−３−ｋｉｎａｓｅ−ｒｅｌａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ ｆａｍｉｌｙ」、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ２８１巻：１２５〜４１頁（２００４年）を参照されたい）。

（実施例３）
ＡＴＲ阻害アッセイ：
放射性ホスフェート取り込みアッセイ（ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ａｓｓａｙ）を用いて、化合物がＡＴＲキナーゼを阻害する能力についてスクリーニングした。アッセイは、５０ｍＭのＴｒｉｓ／ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２および１ｍＭのＤＴＴの混合物中で実施した。最終基質濃度は、１０μＭ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（３ｍＣｉ ３３Ｐ ＡＴＰ／ｍｍｏｌ ＡＴＰ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）および８００μＭ標的ペプチド（ＡＳＥＬＰＡＳＱＰＱＰＦＳＡＫＫＫ）であった。

アッセイは、５ｎＭの完全長ＡＴＲの存在下２５℃で実施した。アッセイ原液緩衝液は、ＡＴＰおよび目的の試験化合物を除いて、上に挙げた試薬すべてを含めて調製した。１３．５μＬの原液を９６ウェルプレートに入れ、続いて２連で試験化合物の連続希釈液（通常、１５μＭの最終濃度から出発し、３倍の連続希釈で）を含む２μＬのＤＭＳＯ原液を添加した（最終ＤＭＳＯ濃度７％）。プレートを２５℃で１０分間プレインキュベートし、１５μＬ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰを添加して反応を開始させた（最終濃度１０μＭ）。

２ｍＭのＡＴＰを含む３０μＬの０．１Ｍリン酸を添加して、反応を２４時間後に停止させた。マルチスクリーンホスホセルロースフィルター９６ウェルプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、カタログ番号ＭＡＰＨＮ０Ｂ５０）を１００μＬの０．２Ｍリン酸で前処理し、次いで４５μＬの停止アッセイ混合物を添加した。プレートを５×２００μＬの０．２Ｍリン酸で洗浄した。乾燥後、１００μＬのＯｐｔｉｐｈａｓｅ［ＳｕｐｅｒＭｉｘ］液体シンチレーションカクテル（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）をウェルに添加し、次いでシンチレーション計数（１４５０ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ Ｌｉｑｕｉｄ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｃｏｕｎｔｅｒ、Ｗａｌｌａｃ）を実施した。

データ点のすべてについて平均バックグラウド値を除いた後、Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ用ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ バージョン３．０ｃｘ、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）を用いて、Ｋｉ（ａｐｐ）データを初速度データの非線形回帰分析から計算した。

以下は、本開示の化合物のＡＴＲ阻害Ｋｉ値を示す表である。５ｎＭ以下のＫｉ値を有する化合物は「＋＋＋」で印される。５ｎＭを超え、５０ｎＭ以下のＫｉ値を有する化合物は「＋＋」で印される。５０ｎＭを超え、１００ｎＭ未満のＫｉ値を有する化合物は「＋」で印される。

（実施例４）
シスプラチン感作アッセイ
９６時間細胞生存率（ＭＴＳ）アッセイを用いて、ＨＣＴ１１６結腸直腸癌細胞をシスプラチンに感作させる化合物の能力について、化合物をスクリーニングすることができる。１０％ウシ胎児血清（ＪＲＨ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ １２００３）、１：１００に希釈したペニシリン／ストレプトマイシン溶液（Ｓｉｇｍａ Ｐ７５３９）および２ｍＭ Ｌ−グルタミン（Ｓｉｇｍａ Ｇ７５１３）を補充した１５０μｌのマッコイ５Ａ培地（Ｓｉｇｍａ Ｍ８４０３）において、シスプラチンへのＡＴＭシグナル伝達において欠陥を有するＨＣＴ１１６細胞（Ｋｉｍら；Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２１巻：３８６４頁（２００２年）を参照されたい。また、Ｔａｋｅｍｕｒａら；ＪＢＣ ２８１巻：３０８１４頁（２００６年）も参照されたい）を、９６ウェルポリスチレンプレート（Ｃｏｓｔａｒ３５９６）に、ウェル当たり４７０個の細胞で蒔き、５％ＣＯ_２中３７℃で一晩付着させる。次いで、化合物とシスプラチンを、２００μｌの最終細胞容積でいくつかの濃度の完全マトリックスとして、１０μＭの最高最終濃度から２倍の連続希釈で細胞培地に同時に添加し、次いで細胞を５％ＣＯ_２中３７℃でインキュベートする。９６時間後、４０μｌのＭＴＳ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｇ３５８ａ）を各ウェルに添加し、細胞を５％ＣＯ_２中３７℃で１時間インキュベートする。最後に、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｐｌｕｓ３８４リーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて４９０ｎｍで吸光度を測定し、シスプラチンだけのＩＣ５０を、１／３以下に（小数第１位まで）低減させるのに要する化合物の濃度を報告し得る（ＣＰ３シフト）。

本発明のいくつかの実施形態を説明してきたが、本発明者らの基本実施例は、本発明の化合物、方法およびプロセスを利用する他の実施形態を与えるように変更され得ることは明らかである。したがって、本発明の範囲は、本明細書で例として示された特定の実施形態による範囲よりは、むしろ添付の特許請求の範囲により定義されるべきであることが理解される。

Claims (59)

1. 式Ｉ：
   

   

   の化合物またはその薬学的に許容される塩（式中、
   ＡはＣまたはＮであり、
   環Ｄはイソオキサゾリルまたはオキサジアゾリルであり、
   Ｊは−Ｃ_１〜３アルキル、−Ｏ（Ｃ_１〜３アルキル）、ハロまたはＣＮであり、
   ｑは０または１であり、
   Ｒ^１はＨ、Ｃ_１〜６脂肪族またはテトラヒドロフラニルであり、前記Ｃ_１〜６脂肪族は、１個のＯＨおよび最大で２個のＦで必要に応じて置換されており、
   Ｒ^２はＨまたはＣ_１〜３アルキルであるか、あるいは
   Ｒ^１およびＲ^２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜６員の単環式ヘテロシクリル環を必要に応じて形成しており、
   Ｒ^３は、Ｈ、またはＣ_１〜３アルキルであり、ここで、前記アルキルは、最大で３個のＦで必要に応じて置換されており、
   Ｒ^３’はＨであるか、あるいは
   Ｒ^３およびＲ^３’はそれらが結合している炭素原子と一緒になって３〜４員の単環式の飽和炭素環を形成しており、
   Ｒ^４はＱ、−（Ｃ_１〜２アルキル）−ＱまたはＣ_１〜１０脂肪族であり、前記Ｃ_１〜１０脂肪族の最大で２個のメチレン単位はＯ、ＮＲ’、ＳまたはＣＯで必要に応じて置き換えられており、前記Ｃ_１〜２アルキルの１個のメチレン単位はＣ（＝Ｏ）で必要に応じて置き換えられていてよく、
   Ｒ^４は、１〜３個の、ハロ、ＣＮ、ＮＲＲ’、ＯＲまたはＣ_１〜３脂肪族で必要に応じて置換されており、前記Ｃ_１〜３脂肪族は、最大で１個のＣＮおよび最大で４個のＦで必要に応じて置換されており、
   Ｑは、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和、部分不飽和または芳香族単環式環であり、Ｑは、１〜３個の、ハロ、ＣＮ、ＮＲＲ’、ＯＲまたはＣ_１〜３脂肪族で必要に応じて置換されており、前記Ｃ_１〜３脂肪族は、最大で４個のＦで必要に応じて置換されており、
   Ｒ’はＨまたはＣ_１〜４アルキルであり、
   ＲはＨまたはＣ_１〜４アルキルであるか、あるいは
   ＲおよびＲ’はそれらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の複素環を必要に応じて形成しており、
   Ｊ^２はＨ、Ｃ_１〜６脂肪族、ハロ、フェニルまたはＣＮであり、前記Ｃ_１〜６脂肪族は、１〜２個の、ハロ、ＯＨ、ＣＮまたはＯＲで必要に応じて置換されている）。
2. Ｒ^１が、Ｈ、Ｃ_１〜６脂肪族またはテトラヒドロフラニルであり、前記Ｃ_１〜６脂肪族は、１個のＯＨおよび最大で２個のＦで必要に応じて置換されており、Ｒ^３’がＨであり、
   Ｒ^４がＱ、−（Ｃ_１〜２アルキル）−ＱまたはＣ_１〜１０脂肪族であり、前記Ｃ_１〜１０脂肪族の最大で２個のメチレン単位はＯ、ＮＲ’、ＳまたはＣＯで必要に応じて置き換えられており、
   Ｑが、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和または部分不飽和の単環式環であり、Ｑが、１〜３個の、ハロ、ＣＮ、ＮＲＲ’、ＯＲまたはＣ_１〜３脂肪族で必要に応じて置換されており、前記Ｃ_１〜３脂肪族は、最大で４個のＦで必要に応じて置換されており、
   Ｊ^２がＨである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
3. ＡがＮである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
4. Ｒ^２がＨである、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
5. 環Ｄがイソオキサゾリルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
6. 環Ｄがオキサジアゾリルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
7. 

   が、以下の式ＩａおよびＩｂ：
   

   

   で示すように、フェニル環のメタまたはパラ位で結合している、請求項５または６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
8. 式Ｉｂを有する、請求項７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
9. Ｒ^３がＨまたはメチルである、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
10. Ｒ^３がＨである、請求項９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
11. Ｒ^１がＣ_１〜６脂肪族またはテトラヒドロフラニルである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
12. Ｒ^１がＣ_１〜６脂肪族である、請求項１１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
13. Ｒ^１がＣ_１〜４アルキルまたはテトラヒドロフラニルである、請求項１１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
14. Ｒ^１がＣ_１〜４アルキルである、請求項１３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
15. Ｒ^１がメチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはテトラヒドロフラニルである、請求項１３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
16. Ｒ^１のＣ_１〜６アルキルが、１〜２個のＯＨまたはフルオロで必要に応じて置換されている、請求項１１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
17. ｑが１である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
18. Ｊが、式Ｉｃ：
    

    

    で示すように、フェニル環のオルト位で結合している、請求項１７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
19. Ｊがフルオロ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｏ（Ｃ_１〜３アルキル）またはＣＮである、請求項１８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
20. 前記Ｃ_１〜３アルキルがメチルまたはイソプロピルである、請求項１９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
21. Ｊがフルオロ、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３またはＣＮである、請求項１８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
22. ｑが０である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
23. Ｒ^４が、Ｑ、−（Ｃ_１〜２アルキル）−ＱまたはＣ_１〜１０脂肪族であり、前記Ｃ_１〜１０脂肪族の最大で２個のメチレン単位はＯ、ＮＲ’またはＣＯで必要に応じて置き換えられており、前記Ｃ_１〜２アルキルの１個のメチレン単位はＣ（＝Ｏ）で必要に応じて置き換えられてよい、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
24. Ｑが、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール、ＯまたはＮから選択される１個のヘテロ原子を有する４〜６員のヘテロシクリル、あるいは３〜６員のシクロアルキルである、請求項２３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
25. Ｑが、フラニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジノニルまたは３〜６員のシクロアルキルである、請求項２４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
26. Ｒ^４が、Ｃ_１〜１０脂肪族、−（Ｃ_１〜４アルキル）−ＣＦ_３、−（Ｃ_１〜４アルキル）−（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロ脂肪族）、−（Ｃ_１〜４アルキル）−Ｎ（Ｃ_１〜３アルキル）_２、−（Ｃ_１〜４アルキル）−Ｏ（Ｃ_１〜３アルキル）、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロ脂肪族またはテトラヒドロフラニルであり、前記アルキル基は必要に応じて置換されている、請求項２３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
27. Ｒ^４が、Ｃ_１〜６アルキル、−（Ｃ_１〜４アルキル）−ＣＦ_３、−（Ｃ_１〜４アルキル）−（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロ脂肪族）、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロ脂肪族またはテトラヒドロフラニルである、請求項２６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
28. Ｒ^４が、メチル、エチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ≡ＣＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＯＯＨ、ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＯＮＨ_２、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＯＮＨＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＯＮＣＨ_２ＣＨ_３）_２、シクロブチル、シクロペンチル、メチルシクロペンチル、ＣＨ（ＣＨ_３）（シクロプロピル）、ＣＨ_２（シクロプロピル）、ＣＨ_２ＣＨ_２（シクロプロピル）、ＣＨ_２ＣＨ_２（シクロペンチル）、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＮ、Ｃ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２ＣＮ、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＮ、ＣＨ_２ＣＮ、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２ ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）_２ ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、テトラヒドロフラニル、テトロヒドロピラニル、ＣＨ_２（フラニル）、ＣＨ_２（チアゾリル）、ＣＨ_２（イミダゾリル）、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＮ、ＣＨ_２ＣＨ（ＯＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、
    

    

    である、請求項２６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
29. Ｒ^４が、メチル、エチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ≡ＣＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＯＯＨ、シクロブチル、シクロペンチル、ＣＨ（ＣＨ_３）（シクロプロピル）、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＮ、ＣＨ_２ＣＮ、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＯＣＨ_３、またはテトラヒドロフラニルである、請求項２６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
30. Ｒ^４が、メチル、エチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ≡ＣＣＨ_３、シクロブチル、シクロペンチル、ＣＨ（ＣＨ_３）（シクロプロピル）、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＮ、ＣＨ_２ＣＮ、またはテトラヒドロフラニルである、請求項２８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
31. Ｊ^２が、Ｈ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ＝ＣＨ_２、メチル、エチル、イソプロピル、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、またはフェニルである、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
32. ＡがＮであり、
    Ｊ^２がＨであり、
    Ｒ^１がメチルであり、
    Ｒ^２がＨであり、
    Ｒ^３がＨであり、
    Ｒ^４が、Ｃ_１〜１０脂肪族、−（Ｃ_１〜４アルキル）−ＣＦ_３、−（Ｃ_１〜４アルキル）−（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロ脂肪族）、−（Ｃ_１〜４アルキル）−Ｎ（Ｃ_１〜３アルキル）_２、−（Ｃ_１〜４アルキル）−Ｏ（Ｃ_１〜３アルキル）、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロ脂肪族またはテトラヒドロフラニルであり、前記アルキル基は必要に応じて置換されている、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
33. Ｒ^４が、Ｃ_１〜１０脂肪族、−（Ｃ_１〜４アルキル）−ＣＦ_３、−（Ｃ_１〜４アルキル）−（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロ脂肪族）、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロ脂肪族またはテトラヒドロフラニルである、請求項３２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
34. 前記アルキル基が、ＣＨ_３、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＮＨ_２、ＣＮまたはテトラヒドロフラニルで必要に応じて置換されている、請求項３３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
35. 

    

    

    

    

    から選択される、化合物またはその薬学的に許容される塩。
36. 請求項１から３５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
37. 請求項１から３５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、患者における癌を治療するための組成物。
38. 追加の治療剤が、前記患者にさらに投与され、前記追加の治療剤が、ＤＮＡ損傷因子であり、および治療される疾患に適しており；前記追加の治療剤が、単一剤形として前記組成物と一緒に、または複数剤形の一部として前記組成物と別個に投与されることを特徴とする、請求項３７に記載の組成物。
39. 前記ＤＮＡ損傷因子が、選択された化学療法または放射線治療である、請求項３８に記載の組成物。
40. 前記ＤＮＡ損傷因子が、電離放射線、放射線類似作用ネオカルジノスタチン、白金酸塩剤、トポＩ阻害剤、トポＩＩ阻害剤、代謝拮抗物質、アルキル化剤、アルキルスルホネート、または抗生物質から選択される、請求項３８に記載の組成物。
41. 前記ＤＮＡ損傷因子が、電離放射線、白金酸塩剤、トポＩ阻害剤、トポＩＩ阻害剤、または抗生物質から選択される、請求項４０に記載の組成物。
42. 前記白金酸塩剤が、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、ロバプラチン、四硝酸トリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン、プロリンダクおよびアロプラチンから選択され、前記トポＩ阻害剤が、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカンおよびベロテカンから選択され、前記トポＩＩ阻害剤が、エトポシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、アクラルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビシンおよびテニポシドから選択され、前記代謝拮抗物質が、アミノプテリン、メトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、ペントスタチン、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、チオグアニン、メルカプトプリン、フルオロウラシル、カペシタビン、テガフル、カルモフル、フロクスウリジン、シタラビン、ゲンシタビン、アザシチジンおよびヒドロキシ尿素から選択され、前記アルキル化剤が、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、プレドニムスチン、ベンダムスチン、ウラムスチン、エストラムスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ホテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、マンノスルファン、トレスルファン、カルボコン、チオＴＥＰＡ、トリアジコン、トリエチレンメラミン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、アルトレタミン、ミトブロニトール、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、およびプリカマイシンから選択される、請求項４１に記載の組成物。
43. 前記白金酸塩剤が、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、またはサトラプラチンから選択され、前記トポＩ阻害剤が、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカンから選択され、前記トポＩＩ阻害剤が、エトポシドから選択され、前記代謝拮抗物質が、メトトレキサート、ペメトレキセド、チオグアニン、フルダラビン、クラドリビン、シタラビン、ゲンシタビン、６−メルカプトプリン、または５−フルオロウラシルから選択され、前記アルキル化剤が、ナイトロジェンマスタード、ニトロソ尿素、トリアゼン、アルキルスルホネート、プロカルバジン、またはアジリジンから選択され、前記抗生物質が、ヒドロキシ尿素、アントラサイクリン、アントラセンジオン、またはストレプトマイセスファミリーから選択される、請求項４２に記載の組成物。
44. 前記ＤＮＡ損傷因子が、白金酸塩剤または電離放射線である、請求項４１に記載の組成物。
45. 前記癌が、以下の癌：口腔：頬腔、唇、舌、口腔、咽頭；心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞または類表皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、胞巣状（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮癌、咽頭、腺腫、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋腫）、膵臓（管癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺腫、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺腫、管状腺腫、絨毛状腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、結腸、結腸−直腸、結腸直腸；直腸、尿生殖路：腎臓（腺腫、ウィルム腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺腫）、前立腺（腺腫、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胎児性癌、悪性奇形腫、絨毛癌、肉腫、間細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：ヘパトーム（肝細胞癌）、肝内胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆管経路；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、キサントーマ、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星細胞腫、髄芽腫、グリオーマ、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性グリア芽腫、希突起グリオーマ、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、グリオーマ、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頚部（子宮頸癌、前腫瘍子宮頚部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性腺癌、粘液性腺癌、未分類癌］、顆粒膜−髄膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺腫、線維肉腫、メラノーマ）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋腫）、ファロピウス管（癌）、乳房；皮膚：悪性メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、ケラトアカントーマ、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚繊維腫、ケロイド、乾癬；甲状腺：乳頭状甲状腺癌腫、小胞状甲状腺癌腫、未分化甲状腺癌腫、髄質甲状腺癌腫、多発性内分泌腺腫２Ａ型、多発性内分泌腺腫２Ｂ型、家族性髄質甲状腺癌腫、褐色細胞腫、傍神経節腫；ならびに副腎：神経芽細胞腫から選択される固形腫瘍である、請求項３７から４４のいずれか一項に記載の組成物。
46. 前記癌が、肺癌、頭頚部癌、膵臓癌、胃癌、および脳腫瘍から選択される、請求項４５に記載の組成物。
47. 請求項１から３５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、癌細胞における細胞死を促進するための組成物。
48. 請求項１から３５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、ＤＮＡ損傷からの細胞修復を予防するための組成物。
49. 請求項１から３５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、生物学的試料におけるＡＴＲを阻害するための組成物。
50. 前記生物学的試料が細胞である、請求項４９に記載の組成物。
51. 請求項１から３５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、ＤＮＡ損傷因子に細胞を感作させるための組成物。
52. 前記細胞が、ＡＴＭシグナル伝達カスケードにおける欠陥を有する癌細胞である、請求項３７から５１のいずれか一項に記載の組成物。
53. 前記欠陥が、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１またはＨ２ＡＸの１種または複数種の変化した発現または活性である、請求項５２に記載の組成物。
54. 前記細胞が、ＤＮＡ損傷腫瘍遺伝子を発現する癌細胞である、請求項３７から５１のいずれか一項に記載の組成物。
55. 前記癌細胞が、Ｋ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｒａｆ、Ｍｙｃ、Ｍｏｓ、Ｅ２Ｆ、Ｃｄｃ２５Ａ、ＣＤＣ４、ＣＤＫ２、サイクリンＥ、サイクリンＡおよびＲｂの１種または複数種の変化した発現または活性を有する、請求項５４に記載の組成物。
56. 放射線増感剤または化学療法増感剤としての使用のための組成物であって、請求項１から３５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、組成物。
57. 癌を治療するための単一剤（単剤療法）としての使用のための組成物であって、請求項１から３５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、組成物。
58. ＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）欠陥を伴う癌を有する患者を治療するための組成物であって、請求項１から３５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、組成物。
59. 前記欠陥が、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１、またはＨ２ＡＸの突然変異または欠失である、請求項５８に記載の組成物。