ES2554375T3 - Inhibidores de las MLK y métodos de uso - Google Patents

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ES2554375T3 ES09832359.5T ES09832359T ES2554375T3 ES 2554375 T3 ES2554375 T3 ES 2554375T3 ES 09832359 T ES09832359 T ES 09832359T ES 2554375 T3 ES2554375 T3 ES 2554375T3
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Harris A. Gelbard
Stephen Dewhurst
Val S. Goodfellow
Torsten Wiemann
Colin Loweth
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University of Rochester
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Abstract

Un compuesto que tiene una Fórmula estructural VI o VIII:**Fórmula** o una sal o profármaco del mismo, en donde dicho profármaco se selecciona entre un éster de carboxilato, éster de carbonato, hemiéster, éster de fósforo, nitroéster, éster de sulfato, sulfóxido, amida, carbamato, azo, fosfamida, glucósido, éter, acetal o cetal del mismo; R3 se elige entre cicloalquilo inferior, fenilo y heteroarilo inferior y en donde R3 está sustituido con uno o más sustituyentes elegidos entre halógeno, hidroxi, amino inferior, amido inferior, fenilamido inferior, fenilalquilamido inferior, heterocicloalquilo inferior, alquilheterocicloalquilo inferior, alcoxi C1-C3 y alquilo C1-C3, en donde dos sustituyentes pueden estar unidos entre sí para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico condensado de cinco, seis o siete miembros que comprende de cero a tres heteroátomos; Y3 se elige entre un enlace y metilo; en donde el resto R14-Y4-R2 se elige entre en donde u es un número entero de 0 a 3; en donde Y4 es -CH2-; y en donde cada R15 se elige independientemente entre halógeno, hidroxi, amino inferior, alcoxi C1-C3 y alquilo C1-C3, y en donde R14 se elige entre nada y heterocicloalquilo inferior opcionalmente sustituido, en donde dichos sustituyentes opcionales se seleccionan entre el grupo que consiste en alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcanoílo inferior, heteroalquilo inferior, heterocicloalquilo inferior, haloalquilo inferior, cicloalquilo inferior, fenilo, arilo, ariloxi, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, oxo, aciloxi inferior, carboxilo, alquilcarbonilo inferior, carboxiéster inferior, carboxamido inferior, halógeno, hidroxi, amino, alquilamino inferior, arilamino, amido, nitro, tiol, alquiltio inferior, haloalquiltio inferior, sulfonato y ácido sulfónico, en donde el término "inferior" cuando no se defina específicamente de otra manera significa que contiene de 1 a 6 átomos de carbono inclusive; en donde dicho cicloalquilo inferior es un cicloalquilo monocíclico que tiene entre tres y seis miembros en el anillo, que está opcionalmente insaturado; en donde dicho heteroarilo inferior es ya sea 1) heteroarilo monocíclico que comprende cinco o seis miembros en el anillo, de los que entre uno y cuatro pueden ser heteroátomos elegidos entre O, S y N o 2) heteroarilo bicíclico en donde cada uno de los anillos condensados comprende cinco o seis miembros en el anillo, que comprende entre ellos de uno a cuatro heteroátomos elegidos entre O, S y N; en donde dicho amino inferior se refiere a -NRR', en donde R y R' se eligen independientemente entre hidrógeno, alquilo inferior y heteroalquilo inferior, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido y en donde R y R' pueden combinarse para formar un heterocicloalquilo de cinco o seis miembros, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; en donde dicho heterocicloalquilo inferior es un heterocicloalquilo monocíclico que tiene entre tres y seis miembros en el anillo, de los que entre uno y cuatro pueden ser heteroátomos elegidos entre O, S y N; en donde dicho heteroalquilo se refiere a un radical hidrocarbonado estable de cadena lineal o ramificada o cíclico, o combinaciones del mismo, totalmente saturado o que contiene de 1 a 3 grados de insaturación, que consiste en el número indicado de átomos de carbono y de uno a tres heteroátomos elegidos entre O, N y S y en donde los átomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y el heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado.

Description

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Se pretende que el término "aproximadamente", como se usa en el presente documento, califique los valores numéricos que modifica, señalando a un valor de este tipo como variable dentro de un margen de error. Cuando no se cita ningún margen de error particular, tal como una desviación estándar de un valor medio dado en un gráfico o tabla de datos, el término "aproximadamente" debe entenderse que significa ese intervalo que abarcaría el valor citado y el intervalo que se incluiría por el redondeo hacia arriba o hacia debajo de esa cifra también, teniendo en cuenta las cifras significativas.
El término "acilo", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un carbonilo unido a un alquenilo, alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclo o cualquier otro resto donde el átomo unido al carbonilo es carbono. Un grupo "acetilo" se refiere a un grupo -C(O)CH3. Un grupo "alquilcarbonilo" o "alcanoílo" se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular parental a través de un grupo carbonilo. Los ejemplos de dichos grupos incluyen metilcarbonilo y etilcarbonilo. Los ejemplos de grupos acilo incluyen formilo, alcanoílo y aroílo.
El término "alquenilo", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un radical hidrocarbonado de cadena lineal o cadena ramificada que tiene uno o más dobles enlaces y que contiene de 2 a 20 átomos de carbono. En ciertas realizaciones, dicho alquenilo comprenderá de 2 a 6 átomos de carbono. El término "alquenileno" se refiere a un sistema de doble enlace carbono-carbono unido en dos o más posiciones, tal como etenileno [(-CH=CH-), (-C::C-)]. Los ejemplos de radicales alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, 2propenilo, 2-metilpropenilo, butenilo, isobutenilo, 1,4-butadienilo, isoprenilo, vinilo y similares. A menos que se especifique lo contrario, el término "alquenilo" puede incluir grupos "alquenileno".
El término "alcoxi", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un radical éter alquílico, en donde el término alquilo es como se define a continuación. Los ejemplos de radicales éter alquílico adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi y similares.
El término "alquilo", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un radical alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene de 1 a 20 átomos de carbono. En ciertas realizaciones, dicho alquilo comprenderá de 1 a 10 átomos de carbono. En realizaciones adicionales, dicho alquilo comprenderá de 1 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos como se define en el presente documento. Los ejemplos de radicales alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, secbutilo, terc-butilo, pentilo, iso-amilo, hexilo, octilo, nonilo y similares. El término "alquileno", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo alifático saturado derivado de un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada unido en dos o más posiciones, tal como metileno (-CH2-). A menos que se especifique lo contrario, el término "alquilo" puede incluir grupos "alquileno".
El término "alquilamino", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular parental a través de un grupo amino. Los grupos alquilamino adecuados pueden estar mono o dialquilados, formando grupos tales como, por ejemplo, N-metilamino, N-etilamino, N,N-dimetilamino, N,N-etilmetilamino y similares.
El término "alquilideno", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo alquenilo en el que un átomo de carbono del doble enlace carbono-carbono pertenece al resto al que se une el grupo alquenilo.
El término "alquiltio", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un radical tioéter alquílico (R-S-) en donde el término alquilo es como se ha definido anteriormente y en donde el azufre puede estar individual o doblemente oxidado. Los ejemplos de radicales tioéter alquílico adecuados incluyen metiltio, etiltio, npropiltio, isopropiltio, n-butiltio, iso-butiltio, sec-butiltio, terc-butiltio, metanosulfonilo, etanosulfinilo y similares.
El término "alquinilo", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un radical hidrocarbonado de cadena lineal o cadena ramificada que tiene uno o más triples enlaces y que contiene de 2 a 20 átomos de carbono. En ciertas realizaciones, dicho alquinilo comprende de 2 a 6 átomos de carbono. En otras realizaciones, dicho alquinilo comprende de 2 a 4 átomos de carbono. El término "alquinileno" se refiere a un triple enlace carbono-carbono unido en dos posiciones, tal como etinileno (-C:::C-, -C≡C-). Los ejemplos de radicales alquinilo incluyen etinilo, propinilo, hidroxipropinilo, butin-1-ilo, butin-2-ilo, pentin-1-ilo, 3-metilbutin-1-ilo, hexin-2-ilo y similares. A menos que se especifique lo contrario, el término "alquinilo" puede incluir grupos "alquinileno".
Los términos "amido" y "carbamoílo", como se usan en el presente documento, solos o en combinación, se refieren a un grupo amino como se describe a continuación unido al resto molecular parental a través un grupo carbonilo, o viceversa. El término "C-amido" como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo -C(O)N(RR'), con R y R' como se definen en el presente documento o como se definen por los grupos "R" indicados enumerados específicamente. El término "N-amido" como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo RC(O)N(R')-, con R y R' como se definen en el presente documento o como se definen por los grupos "R" indicados enumerados específicamente. El término "acilamino" como se utiliza en el presente documento, solo o en combinación, abarca un grupo acilo unido al resto parental a través de un grupo amino. Un ejemplo de un grupo "acilamino" es acetilamino (CH3C(O)NH-).
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El término "halo" o "halógeno", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "haloalcoxi", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo haloalquilo unido al resto molecular parental a través un átomo de oxígeno. Haloalcoxi incluye perhaloalcoxi. El término "perhaloalcoxi" se refiere a un grupo alcoxi donde todos los átomos de hidrógeno están reemplazados por átomos de halógeno. Un ejemplo de perhaloalcoxi es perfluorometoxi.
El término "haloalquilo", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un radical alquilo que tiene el significado como se ha definido anteriormente en donde uno o más hidrógenos están reemplazados por un halógeno. Específicamente se incluyen los radicales monohaloalquilo, dihaloalquilo, polihaloalquilo y perhaloalquilo. Un radical monohaloalquilo, por ejemplo, puede tener un átomo de yodo, bromo, cloro o flúor dentro del radical. Los radicales dihalo y polihaloalquilo pueden tener dos o más de los mismos átomos de halo o una combinación de diferentes radicales halo. Los ejemplos de radicales haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo. "Haloalquileno" se refiere a un grupo haloalquilo unido en dos o más posiciones. Los ejemplos de radicales haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo. "Haloalquileno" se refiere a un grupo haloalquilo unido en dos o más posiciones. Los ejemplos incluyen fluorometileno (-CFH-), difluorometileno (-CF2-), clorometileno (-CH-Cl-) y similares. El término "perhaloalquilo", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo donde todos los átomos de hidrógeno están reemplazados por átomos de halógeno. Los ejemplos incluyen perfluorometilo.
El término "heteroalquilo", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un radical hidrocarbonado estable de cadena lineal o ramificada o cíclico o combinaciones del mismo, totalmente saturado o que contiene de 1 a 3 grados de insaturación, que consiste en el número indicado de átomos de carbono y de uno a tres heteroátomos elegidos entre O, N y S y en donde los átomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y el heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. El heteroátomo o heteroátomos O, N y S pueden colocarse en cualquier posición interior del grupo heteroalquilo. Hasta dos heteroátomos pueden estar consecutivos, tal como, por ejemplo, -CH2-NH-OCH3.
El término "heteroarilo", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un anillo heteromonocíclico insaturado de 3 a 15 miembros o un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico condensado en el que al menos uno de los anillos condensados es aromático, que contiene al menos un átomo seleccionado entre O, S y N. Adicionalmente, un heteroarilo puede contener uno o dos grupos C(O), S(O) o S(O)2 como miembros del anillo. En ciertas realizaciones, dicho heteroarilo comprenderá de 5 a 10 átomos. En ciertas realizaciones, dicho heteroarilo comprenderá de 5 a 7 átomos. En ciertas realizaciones, dicho heteroarilo comprenderá de 1 a 4 heteroátomos como miembros del anillo. En realizaciones adicionales, dicho heteroarilo comprenderá de 1 a 2 heteroátomos como miembros del anillo. El término también incluye grupos policíclicos condensados en donde los anillos heterocíclicos están condensados con anillos arilo, en donde los anillos heteroarilo están condensados con otros anillos heteroarilo, en donde los anillos heteroarilo están condensados con anillos heterocicloalquilo o en donde los anillos heteroarilo están condensados con anillos cicloalquilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, imidazolilo, triazinilo, triazolilo, tetrazolilo, piranilo, furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, indazolilo, benzotriazolilo, benzodioxolilo, benzopiranilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzofurilo, benzotienilo, cromonilo, cumarinilo, benzopiranilo, tetrahidroquinolinilo, tetrazolopiridazinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tienopiridinilo, furopiridinilo, pirrolopiridinilo y similares. Los grupos heterocíclicos tricíclicos ejemplares incluyen carbazolilo, bencidolilo, fenantrolinilo, dibenzofuranilo, acridinilo, fenantridinilo, xantenilo y similares.
Los términos "heterocicloalquilo" e, indistintamente, "heterociclo", como se usan en el presente documento, solos o en combinación, se refieren cada uno a un grupo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado monocíclico, bicíclico o tricíclico, que contiene al menos un heteroátomo como miembro del anillo, en donde cada uno de dichos heteroátomos puede elegirse independientemente entre N, O y S. Adicionalmente, un heterocicloalquilo puede contener uno o dos grupos C(O), S(O) o S(O)2 como miembros del anillo. En ciertas realizaciones, dicho heterocicloalquilo comprenderá de 1 a 4 heteroátomos como miembros del anillo. En realizaciones adicionales, dicho heterocicloalquilo comprenderá de 1 a 2 heteroátomos como miembros del anillo. En ciertas realizaciones, dicho heterocicloalquilo comprenderá de 3 a 8 miembros de anillo en cada anillo. En realizaciones adicionales, dicho heterocicloalquilo comprenderá de 3 a 7 miembros de anillo en cada anillo. En más realizaciones adicionales, dicho heterocicloalquilo comprenderá de 5 a 6 miembros de anillo en cada anillo. Se pretende que "heterocicloalquilo" y "heterociclo" incluyan sulfonas, sulfóxidos, N-óxidos de miembros de anillo de nitrógeno terciario y sistemas de anillo carbocíclico condensado y benzo condensado; adicionalmente, ambos términos también incluyen los sistemas donde un anillo heterociclo está condensado con un grupo arilo, como se define en el presente documento o con un grupo heterociclo adicional. Los ejemplos de grupos heterociclo incluyen aziridinilo, azetidinilo, 1,3-benzodioxolilo, dihidroisoindolilo, dihidroisoquinolinilo, dihidrocinolinilo,
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dihidrobenzodioxinilo, dihidro[1,3]oxazolo[4,5-b]piridinilo, benzotiazolilo, dihidroindolilo, dihidropiridinilo, 1,3-dioxanilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, isoindolinilo, morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiridinilo, piperidinilo, tiomorfolinilo y similares. Los grupos heterociclo pueden estar opcionalmente sustituidos a menos que esté prohibido específicamente.
El término "hidroxi", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a -OH.
El término "inferior", como se usa en el presente documento, solo o en una combinación, cuando no se defina específicamente de otra manera, significa que contiene de 1 a, e incluyendo, 6 átomos de carbono.
La expresión "alquilo inferior", como se usa en el presente documento, sola o en combinación, significa alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada. El término "alquenilo inferior" significa alquenilo C2-C6 de cadena lineal o ramificada. El término "alquinilo inferior" significa alquinilo C2-C6 de cadena lineal o ramificada.
La expresión "arilo inferior", como se usa en el presente documento, sola o en combinación, significa fenilo o naftilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido según lo previsto.
La expresión "heteroarilo inferior", como se usa en el presente documento, sola o en combinación, significa ya sea 1) heteroarilo monocíclico que comprende cinco o seis miembros en el anillo, de los cuales entre uno y cuatro de dichos miembros pueden ser heteroátomos elegidos entre O, S y N o 2) heteroarilo bicíclico, en donde cada uno de los anillos condensados comprende cinco o seis miembros en el anillo, que comprende entre ellos de uno a cuatro heteroátomos elegidos entre O, S y N.
La expresión "cicloalquilo inferior", como se usa en el presente documento, sola o en combinación, significa un cicloalquilo monocíclico que tiene entre tres y seis miembros en el anillo. Los cicloalquilos inferiores pueden estar insaturados. Los ejemplos de cicloalquilo inferior incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
La expresión "heterocicloalquilo inferior", como se usa en el presente documento, sola o en combinación, significa un heterocicloalquilo monocíclico que tiene entre tres y seis miembros en el anillo, de los cuales entre uno y cuatro pueden ser heteroátomos elegidos entre O, S y N. Los ejemplos de heterocicloalquilos inferiores incluyen pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo. Los heterocicloalquilos inferiores pueden estar insaturados.
La expresión "amino inferior", como se usa en el presente documento, sola o en combinación, se refiere a -NRR', en donde R y R' se eligen independientemente entre hidrógeno, alquilo inferior y heteroalquilo inferior, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido. Adicionalmente, el R y el R' de un grupo amino inferior pueden combinarse para formar un heterocicloalquilo de cinco o seis miembros, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
El término "nitro", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a -NO2.
Los términos "oxi" u "oxa", como se usan en el presente documento, solos o en combinación, se refieren a -O-.
El término "oxo", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a =O.
El término "perhaloalcoxi" se refiere a un grupo alcoxi donde todos los átomos de hidrógeno están reemplazados por átomos de halógeno.
El término "perhaloalquilo" como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo donde todos los átomos de hidrógeno están reemplazados por halógeno átomos.
Las expresiones "sulfonato", "ácido sulfónico," y "sulfónico," como se usan en el presente documento, solas o en combinación, se refieren al grupo -SO3H y a su anión según el ácido sulfónico se utilice en la formación de sal.
El término "N-sulfonamido" se refiere a un grupo RS(=O)2NR'-con R y R' como se definen en el presente documento
o como se definen por grupos "R" indicados enumerados específicamente.
El término "S-sulfonamido" se refiere a un grupo -S(=O)2NRR', con R y R' como se definen en el presente documento o como se definen por grupos "R" indicados enumerados específicamente. Los términos "tia" y "tio", como se usan en el presente documento, solos o en combinación, se refieren a un grupo S-o a un éter en donde el oxígeno está reemplazado por azufre. Los derivados oxidados del grupo tio, es decir, sulfinilo y sulfonilo, se incluyen en la definición de tia y tio. El término "sulfanilo", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a -S-. El término "sulfinilo", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a -S(O)-. El término "sulfonilo", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a -S(O)2-.
El término "tiol", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo -SH.
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El término "enlace" se refiere a una unión covalente entre dos átomos, o dos restos cuando se considera que los átomos unidos por el enlace son parte de una subestructura mayor. Un enlace puede ser simple, doble o triple a menos que se especifique lo contrario. Una línea discontinua entre dos átomos en un dibujo de una molécula indica que un enlace adicional puede estar presente o ausente en esa posición. Cuando, por ejemplo, Y1 es -(CR6aR6b)mZ1-(CR7aR7b)n-, y m y n son los dos 0, y Z1 es un enlace, entonces Y1 se contrae en un enlace directo que une el sistema de anillo parental con R1. Esto se aplica a todas las estructuras similares utilizadas en el presente documento, incluyendo Y2 e Y3. O, por ejemplo, cuando se indica que cualquiera de R6a y R6b de (CR6aR6b)m es "un enlace", y m ≥ 1, entonces se forma un enlace adicional entre un C de (CR6aR6b) y un átomo adyacente. Cuando m ≥ 2, entonces (CR6aR6b)m puede formar un alqueno (alquenileno) o un alquino (alquinileno).
Como se utiliza en el presente documento, los términos "tratar" y "tratamiento" se refieren a retrasar el comienzo, retardar o invertir el progreso, o aliviar o prevenir la enfermedad o afección a la que se aplica el término o uno o más síntomas de dicha enfermedad o afección.
El término "paciente" (y, de forma equivalente, "sujeto") significa todos los mamíferos incluyendo los seres humanos. Los ejemplos de pacientes incluyen seres humanos, vacas, perros, gatos, cabras, ovejas, cerdos y conejos. Preferentemente, el paciente es un ser humano.
Se pretende que el término "enfermedad", como se usa en el presente documento, sea generalmente sinónimo y se use indistintamente a los términos "trastorno", "síndrome" y "afección" (como en afección médica), en que todos reflejan una condición anormal del cuerpo humano o animal o de una o más de sus partes que deteriora el funcionamiento normal, se manifiesta típicamente por signos y síntomas distintivos y/o provoca que el ser humano o el animal tengan una duración o calidad de vida reducidas.
La expresión "trastorno neuropsiquiátrico" incluye, sin limitación, trastornos psicológicos, psiquiátricos y neurológicos.
La expresión "trastorno neurocognitivo asociado al VIH (TNAV)" se relaciona con, y se pretende que sea sustancialmente sinónimo de, las expresiones demencia por VIH, demencia por SIDA, encefalopatía por VIH y NeuroSIDA.
La expresión "terapia de combinación" significa la administración de dos o más agentes terapéuticos para tratar una afección o trastorno terapéuticos descritos en la presente divulgación. Dicha administración abarca la coadministración de estos agentes terapéuticos de una manera sustancialmente simultánea, tal como en una sola cápsula que tiene una relación fija de principios activos o en múltiples cápsulas separadas para cada principio activo. Además, dicha administración también abarca el uso de cada tipo de agente terapéutico de una manera secuencial. En cualquier caso, la pauta de tratamiento proporcionará efectos beneficiosos de la combinación de fármacos en el tratamiento de las afecciones o trastornos descritos en el presente documento.
Como se usa en el presente documento, el término "administrar" significa la administración oral, la administración como un supositorio, el contacto tópico, la administración intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, intralesional, intranasal o subcutánea, o la implantación de un dispositivo de liberación lenta, por ejemplo, una minibomba osmótica, a un sujeto. La administración es por cualquier vía incluyendo la parenteral y la transmucosa (por ejemplo, oral, nasal, vaginal, rectal o transdérmica). La administración parenteral incluye, por ejemplo, la intravenosa, intramuscular, intrarteriolar, intradérmica, subcutánea, intraperitoneal, intraventricular e intracraneal. Otros modos de administración incluyen, pero no se limitan a, el uso de formulaciones liposómicas, infusión intravenosa, parches transdérmicos y similares.
Como se utiliza en el presente documento, el término "profármaco" se refiere a un compuesto precursor que, después de la administración, libera el compuesto biológicamente activo in vivo a través de algún proceso químico o fisiológico (por ejemplo, un profármaco se convierte en el compuesto biológicamente activo al llegar a pH fisiológico
o a través de la acción enzimática).
Se pretende que las expresiones "liberación controlada", "liberación sostenida", "liberación prolongada" y "liberación temporalizada" se refieran indistintamente a cualquier formulación que contenga el fármaco en la que la liberación del fármaco no sea inmediata, es decir, con una formulación de "liberación controlada", la administración oral no da como resultado la liberación inmediata del fármaco en una reserva de absorción. Las expresiones se utilizan indistintamente a "liberación no inmediata" como se define en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a Ed., Gennaro, Ed., Lippencott Williams & Wilkins (2003). Como se analiza en el mismo, la liberación inmediata y la no inmediata pueden definirse cinéticamente por referencia a la siguiente ecuación:
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La expresión "reserva de absorción" representa una solución del fármaco administrado en un sitio de absorción particular y kl, ka y ke son constantes de velocidad de primer orden para (1) la liberación del fármaco desde la formulación, (2) la absorción y (3) la eliminación, respectivamente. Para las formas de dosificación de liberación inmediata, la constante de velocidad para la liberación del fármaco kl es mucho mayor que la constante de velocidad de absorción ka. Para las formulaciones de liberación controlada, lo contrario es cierto, es decir, kl << ka, de manera que la velocidad de liberación del fármaco desde la forma de dosificación es la etapa limitante de la velocidad en la distribución del fármaco a la zona objetivo.
Las expresiones "liberación sostenida" y "liberación prolongada" se usan en su sentido convencional para referirse a una formulación farmacéutica que proporciona la liberación gradual de un fármaco durante un periodo prolongado de tiempo, por ejemplo, 12 horas o más y que preferentemente, aunque no necesariamente, da como resultado niveles sanguíneos de un fármaco sustancialmente constantes durante un periodo de tiempo prolongado.
Como se utiliza en el presente documento, la expresión "liberación retardada" se refiere a una preparación farmacéutica que pasa intacta a través del estómago y se disuelve en el intestino delgado.
"Inhibidor de la MLK3" se utiliza en el presente documento para referirse a un compuesto que muestra una CI50 con respecto a la actividad de la MLK3 de no más de aproximadamente 100 μΜ y más típicamente de no más de aproximadamente 50 μΜ, como se mide en el MLK3 (nombre de ensayo) que se describe en general a continuación en el presente documento. La "CI50" es aquella concentración de inhibidor que reduce la actividad y/o expresión de una enzima (por ejemplo, la MLK o la MLK3) al nivel de la mitad del máximo. Se ha descubierto que ciertos compuestos desvelados en el presente documento muestran inhibición contra la MLK3. En ciertas realizaciones, los compuestos mostrarán una CI50 con respecto a la MLK3 de no más de aproximadamente 10 μΜ; en realizaciones adicionales, los compuestos mostrarán una CI50 con respecto a la MLK3 de no más de aproximadamente 5 μΜ; en realizaciones adicionales, los compuestos mostrarán una CI50 con respecto a la MLK3 de no más de aproximadamente 1 μΜ; en realizaciones adicionales, los compuestos mostrarán una CI50 con respecto a la MLK3 de no más de aproximadamente 200 nM, como se mide en el ensayo de MLK3 descrito en el presente documento.
Se pretende la expresión "terapéuticamente eficaz" califique la cantidad de principios activos utilizados en el tratamiento de una enfermedad o trastorno. Esta cantidad conseguirá el objetivo de reducir o eliminar dicha enfermedad o trastorno.
La expresión "terapéuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos (o sales, profármacos, tautómeros, formas zwitteriónicas, etc.) que son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de los pacientes sin toxicidad, irritación y respuesta alérgica excesivas, que están proporcionados con una relación beneficio/riesgo razonable y son eficaces para su uso pretendido.
El término "profármaco" se refiere a un compuesto que se hace más activo in vivo. Ciertos compuestos desvelados en el presente documento también pueden existir como profármacos, como se describe en Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism : Chemistry, Biochemistry, and Enzymology (Testa, Bernard y Mayer, Joachim Μ. Wiley-VHCA, Zurich, Suiza, 2003). Los profármacos de los compuestos descritos en el presente documento son formas del compuesto estructuralmente modificadas que experimentan fácilmente cambios químicos en condiciones fisiológicas para proporcionar el compuesto. Adicionalmente, los profármacos pueden convertirse en el compuesto mediante métodos químicos o bioquímicos en un medio ex vivo. Por ejemplo, los profármacos pueden convertirse lentamente en un compuesto cuando se colocan en un parche transdérmico de depósito con una enzima o reactivo químico adecuados. Los profármacos son a menudo útiles porque, en algunas situaciones, pueden ser más fáciles de administrar que el compuesto o fármaco parentales. Pueden, por ejemplo, ser biodisponibles por administración oral mientras que el fármaco original no lo es. El profármaco también puede tener una solubilidad mejorada en las composiciones farmacéuticas sobre el fármaco de origen. Se conoce una amplia diversidad de derivados de profármacos en la técnica, tales como aquellos que dependen de la activación oxidativa o por escisión hidrolítica del profármaco. Un ejemplo, sin limitación, de un profármaco sería un compuesto que se administra como un éster (el "profármaco"), pero después se hidroliza metabólicamente al ácido carboxílico, la entidad activa. Los ejemplos adicionales incluyen derivados de peptidilo de un compuesto.
Los profármacos de los compuestos de Fórmula I se proporcionan en el presente documento. Los profármacos de compuestos proporcionados en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, ésteres de carboxilato, ésteres de carbonato, hemiésteres, ésteres de fósforo, nitroésteres, ésteres de sulfato, sulfóxidos, amidas, carbamatos, compuestos azo, fosfamidas, glucósidos, éteres, acetales y cetales. Los ésteres y carbonatos profármacos pueden formarse, por ejemplo, haciendo reaccionar uno o más grupos hidroxilo de los compuestos de Fórmula I o Fórmula II con reactivos de acilación sustituidos con alquilo, alcoxi o arilo utilizando métodos conocidos por aquellos expertos en la materia para producir carbonatos, acetatos, benzoatos y pivalatos de metilo y similares. Los ejemplos ilustrativos de ésteres profármacos de los compuestos proporcionados en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, los compuestos de fórmula I que tienen un resto carboxilo en donde el hidrógeno libre está reemplazado por alquilo C1-C4, alcanoíloximetilo C1-C7, 1-(alcanoíloxi(C1-C5))etilo, 1-metil-1-(alcanoíloxi(C1-C5))-etilo, alcoxicarboniloximetilo C1-C5, 1-(alcoxicarboniloxi(C1-C5))etilo, 1-metil-1-(alcoxicarboniloxi(C1-C5))etilo, N(alcoxicarbonil(C1-C5))aminometilo, 1-(N-(alcoxicarbonil(C1-C5))amino)etilo, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gammabutirolacton-4-ilo, di-N,N-alquilamino(C1-C2)-alquilo(C2-C3) (por ejemplo, beta-dimetilaminoetilo), carbamoíl
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Ciertos compuestos desvelados en el presente documento pueden administrarse por vía tópica, es decir mediante administración no sistémica. Esto incluye la aplicación de un compuesto desvelado en el presente documento externamente en la epidermis o la cavidad bucal y la instilación de dicho compuesto en el oído, ojo y nariz, de manera que el compuesto no entra significativamente en el torrente sanguíneo. En contraste, la administración sistémica se refiere a la administración oral, intravenosa, intraperitoneal e intramuscular.
Las formulaciones adecuadas para la administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas adecuadas para la penetración a través de la piel hasta el sitio de la inflamación tales como geles, linimentos, lociones, cremas, ungüentos o pastas, y gotas adecuadas para la administración al ojo, oído o nariz. El principio activo para la administración tópica puede comprender, por ejemplo, del 0,001% al 10% p/p (en peso) de la formulación. En ciertas realizaciones, el principio activo puede comprender tanto como el 10% p/p. En otras realizaciones, puede comprender menos del 5% p/p. En ciertas realizaciones, el principio activo puede comprender del 2% p/p al 5% p/p. En otras realizaciones, puede comprender del 0,1% al 1% p/p de la formulación.
Para la administración por inhalación, los compuestos pueden liberarse convenientemente desde un insuflador, envases nebulizadores presurizados u otros medios convenientes de liberación de un aerosol. Los envases presurizados pueden comprender un propulsor adecuado tal como diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para liberar una cantidad medida. Como alternativa, para la administración por inhalación o insuflación, los compuestos pueden adoptar la forma de una composición en polvo seco, por ejemplo una mezcla en polvo del compuesto y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón. La composición en polvo puede presentarse en formas de dosificación unitarias, por ejemplo, cápsulas, cartuchos, gelatina o envases blíster de los que el polvo puede administrarse con la ayuda de un inhalador o insuflador.
En una realización, un compuesto se prepara para su administración en una formulación de liberación sostenida, de liberación controlada, de liberación prolongada, de liberación temporalizada o de liberación retardada, por ejemplo, en matrices semipermeables de polímeros hidrófobos sólidos que contienen el agente terapéutico. Se han establecido diversos tipos de materiales de liberación sostenida y son bien conocidos por aquellos expertos en la materia. Las formulaciones de liberación prolongada actuales incluyen comprimidos recubiertos con película, sistemas multiparticulados o de pellets, tecnologías matriciales utilizando materiales hidrófilos o lipófilos y comprimidos a base de cera con excipientes formadores de poros (véase, por ejemplo, Huang, et al. Drug Dev. Ind. Pharm. 29: 79 (2003); Pearnchob, et al. Drug Dev. Ind. Pharm. 29: 925 (2003); Maggi, et al. Eur. J. Pharm. Biopharm. 55: 99 (2003); Khanvilkar, et al., Drug Dev. Ind. Pharm. 228: 601 (2002); y Schmidt, et al., Int. J. Pharm.
216: 9 (2001)). Los sistemas de administración de liberación sostenida pueden, dependiendo de su diseño, liberar los compuestos durante el transcurso de horas o días, por ejemplo, más de 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24 horas o más. Por lo general, las formulaciones de liberación sostenida pueden prepararse usando polímeros de origen natural o sintéticos, por ejemplo, vinilpirrolidonas poliméricas, tales como polivinilpirrolidona (PVP); polímeros carboxivinílicos hidrofílicos; hidrocoloides hidrófobos y/o hidrófilos, tales como metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa; y carboxipolimetileno.
Las formulaciones de liberación sostenida o prolongada también pueden prepararse usando ingredientes naturales, tales como minerales, incluyendo el dióxido de titanio, dióxido de silicio, óxido de zinc y arcilla (véase, la Patente de los EE.UU. 6.638.521). Las formulaciones de liberación prolongada ejemplificadas que pueden usarse en la administración de un compuesto incluyen aquellas descritas en las Patentes de los EE.UU. Nº 6.635.680; 6.624.200; 6.613.361; 6.613.358, 6.596.308; 6.589.563; 6.562.375; 6.548.084; 6.541.020; 6.537.579; 6.528.080 y 6.524.621. Las formulaciones de liberación controlada de interés particular incluyen aquellas descritas en las Patentes de los EE.UU. Nº 6.607.751; 6.599.529; 6.569.463; 6.565.883; 6.482.440; 6.403.597; 6.319.919; 6.150.354; 6.080.736; 5.672.356; 5.472.704; 5.445.829; 5.312.817 y 5.296.483. Los expertos en la materia reconocerán fácilmente otras formulaciones de liberación sostenida aplicables.
La administración sistémica también puede ser por vía transmucosa o transdérmica. Para la administración transmucosa o transdérmica, se usan en la formulación penetrantes apropiados para la barrera que se permea. Para la administración tópica, los agentes pueden formularse en ungüentos, cremas, pomadas, polvos o geles. En una realización, el agente de administración transdérmica puede ser DMSO. Los sistemas de administración transdérmica pueden incluir, por ejemplo, parches. Para la administración transmucosa, se usan en la formulación penetrantes apropiados para la barrera que se permea. Dichos penetrantes son generalmente conocidos en la técnica. Las formulaciones de administración transdérmica ejemplificadas que pueden encontrar un uso con los compuestos desvelados en el presente documento incluyen aquellas descritas en las Patentes de los EE.UU. Nº 6.589.549; 6.544.548; 6.517.864; 6.512.010; 6.465.006; 6.379.696; 6.312.717 y 6.310.177.
La cantidad precisa de compuesto administrado a un paciente será responsabilidad del médico encargado. El nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, las dietas, el tiempo de administración, la vía de administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos, el trastorno preciso que se trate y la gravedad de la indicación o afección que se trata. Además, la vía de administración puede variar
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dependiendo de la afección y su gravedad. La dosificación puede aumentarse o disminuirse con el tiempo, según se necesite por un paciente individual. Inicialmente puede administrarse a un paciente una dosis baja, que después se aumenta a una dosis eficaz tolerable para el paciente. Típicamente, una dosificación útil para adultos puede ser de 5 a 2000 mg, pero se sabe que varía de 0,1 a 500 mg/kg por día. A modo de ejemplo, una dosis puede variar de 1 a 200 mg, cuando se administra por vía oral; o de 0,1 a 100 mg o, en ciertas realizaciones, de 1 a 30 mg, cuando se administra por vía intravenosa; en cada caso se administran, por ejemplo, de 1 a 4 veces por día. Cuando un compuesto se administra en combinación con otro agente terapéutico, una dosificación útil del compañero de combinación puede ser del 20% al 100% de la dosis normalmente recomendada, puesto que, como se analiza más adelante, incluso las dosis de un fármaco dado que serían subterapéuticas si se administran por sí solas puede ser terapéuticas cuando se usan en combinación con otro agente.
La cantidad de dosificación y el intervalo pueden ajustarse individualmente para proporcionar niveles plasmáticos de los compuestos activos que sean suficientes para mantener el efecto terapéutico. En ciertas realizaciones, los niveles séricos terapéuticamente eficaces se conseguirán mediante la administración de dosis diarias únicas, pero también pueden utilizarse pautas de dosis diarias múltiples eficaces. En los casos de administración local o captación selectiva, la concentración local eficaz del fármaco puede no estar relacionada con la concentración plasmática. Un experto en la materia será capaz de optimizar las dosificaciones locales terapéuticamente eficaces sin excesiva experimentación. Adicionalmente, se describen métodos aplicables para la determinación de una dosis y pauta de dosificación apropiadas para la administración de compuestos tales como aquellos desvelados en el presente documento, por ejemplo, en Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11a Ed., Brunton, Lazo y Parker, Eds., McGraw-Hill (2006) y en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a Ed., Gennaro, Ed., Lippencott Williams & Wilkins (2003).
En ciertos casos, puede ser apropiado administrar al menos uno de los compuestos descritos en el presente documento (o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptables de los mismos) en combinación con otro agente terapéutico. A modo de ejemplo solamente, si uno de los efectos secundarios experimentados por un paciente tras recibir uno de los compuestos del presente documento es la hipertensión, entonces puede ser apropiado administrar un agente antihipertensivo en combinación con el agente terapéutico inicial. O, a modo de ejemplo solamente, la eficacia terapéutica de uno de los compuestos descritos en el presente documento puede potenciarse mediante la administración de un adyuvante (es decir, el adyuvante por sí mismo puede tener solamente un beneficio terapéutico mínimo, pero en combinación con otro agente terapéutico, el beneficio terapéutico global para el paciente se potencia). O, a modo de ejemplo solamente, el beneficio experimentado por un paciente puede aumentarse mediante la administración de uno de los compuestos descritos en el presente documento con otro agente terapéutico (que también incluye una pauta terapéutica) que también tenga un beneficio terapéutico. A modo de ejemplo solamente, en un tratamiento para la demencia por VIH que implica la administración de uno de los compuestos descritos en el presente documento, puede producirse un aumento del beneficio terapéutico por proporcionar además al paciente otro agente terapéutico para la demencia o la inflamación. En cualquier caso, independientemente de la enfermedad, trastorno o afección que se trata, el beneficio global experimentado por el paciente puede ser simplemente aditivo de los dos agentes terapéuticos o el paciente puede experimentar un beneficio sinérgico.
Los ejemplos específicos, no limitantes, de posibles terapias de combinación incluyen el uso de ciertos compuestos desvelados en el presente documento con compuestos usados para el tratamiento de enfermedades y afecciones que pueden estar influidos por la inhibición de la SGLT, tales como agentes antidiabéticos, agentes reductores de lípidos/moduladores de lípidos, agentes para el tratamiento de complicaciones de la diabetes, agentes antiobesidad, agentes antihipertensivos, agentes antihiperuricémicos y agentes para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca crónica, la aterosclerosis o los trastornos relacionados.
En cualquier caso, los agentes terapéuticos múltiples (al menos uno de los cuales es un compuesto desvelado en el presente documento) pueden administrarse en cualquier orden o incluso simultáneamente. Si se hace simultáneamente, los agentes terapéuticos múltiples pueden proporcionarse en una sola forma unificada o en formas múltiples (a modo de ejemplo solamente, ya sea como una sola píldora o como dos píldoras separadas). Uno de los agentes terapéuticos puede administrarse en dosis múltiples o ambos pueden administrarse en forma de dosis múltiples. Si no son simultáneas, la distancia temporal entre las dosis múltiples puede ser de cualquier duración de tiempo que oscila desde unos pocos minutos a cuatro semanas.
Los ejemplos de agentes que se utilizan en combinación con los compuestos desvelados en el presente documento incluyen el litio, el valproato y otros agentes utilizados en la neuroprotección, antagonistas del receptor del PAF, antioxidantes incluyendo antioxidantes los dirigidos a las mitocondrias, activadores de la SIRT1 y otras sirtuinas, inhibidores de la indolamina 2,3 deshidrogenasa (IDO), agentes que potencian la captación de fármacos por la barrera hematoencefálica (BHE), incluyendo los compuestos que inhiben las bombas de fármacos en la BHE tal como, por ejemplo, el ritonavir; fármacos TARGA y otros agentes para su uso en el tratamiento del VIH; agentes para el tratamiento de trastornos cardiovasculares, cardíacos y metabólicos, tales como los inhibidores de la HMG-CoA reductasa incluyendo las estatinas, insulina e insulinomiméticos e inhibidores de la glucógeno sintasa cinasa-3 beta (GSK3β); agentes que "normalizan" la función mitocondrial; agentes antiinflamatorios, incluyendo los antagonistas de los receptores del PAF o la PAF acetilhidrolasa, inhibidores de la ciclooxigenasa (incluyendo los
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Ejemplos
La invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos, que se ofrecen con fines ilustrativos y no se pretende que limiten la invención de ninguna manera. Aquellos expertos en la materia reconocerán fácilmente una 5 diversidad de parámetros no críticos que pueden cambiarse o modificarse para proporcionar esencialmente los mismos resultados.
Las estructuras de los compuestos sintetizados en los ejemplos a continuación se confirmaron usando los siguientes procedimientos. Se realizó un análisis CL-EM/UV/DLE con la instrumentación que consiste en bombas de HPLC 10 Shimadzu LC-10AD serie vp y un detector UV de doble longitud de onda, un automuestreador Gilson 215, un detector de dispersión de luz evaporativa Sedex 75c (DLE) y un espectrómetro de masas PE/Sciex API 150EX. El detector de DEL se fijó a una temperatura de 40°ºC, un ajuste de ganancia de 7 y una presión de N2 de 334,37 kPa. Se empleó la fuente Turbo IonSpray en la API 150 con una tensión de nebulización iónica de 5 kV, una temperatura de 300°ºC y la tensión del orificio y del anillo de 5 V y 175 V, respectivamente. Los iones positivos se exploraron en 15 una Q1 de 160 a 650 m/z. Se realizaron inyecciones de 5,0 µl para cada muestra, en una columna Phenomenex Gemini 5°µm C18. Las fases móviles consistían en ácido fórmico al 0,05% tanto en agua de calidad HPLC (A) como en acetonitrilo de calidad HPLC (B). Se realizaron inyecciones de 5,0 µl para cada muestra, usando un gradiente de elución de B al 5% a B al 100% en 4 min a un caudal de 2,0 ml/min con una retención final en B al 100% de 1,8 min. Los datos de UV y DLE se recogieron durante 4,5 min. Se realizó una espectroscopía de RMN unidimensional de
20 rutina en un espectrómetro Varian Mercury-Plus de 300 MHz. Las muestras se disolvieron en disolventes deuterados obtenidos de Cambridge Isotope Laboratories, Inc. y se transfirieron a tubos de RMN de 5°mm de d.i. Los espectros se obtuvieron a 293 K. Los desplazamientos químicos se registraron en la escala ppm y se referenciaron a las señales de disolventes apropiadas, tales como 2,49 ppm para DMSO-d6, 1,93 ppm para CD3CN, 3,30 ppm para CD3OD, 5,32 ppm para CD2Cl2 y 7,26 ppm para CDCl3 para los espectros 1H.
25 Pueden usarse otros equipos y técnicas convencionales en la técnica del análisis y la caracterización químicos.
Ejemplo 1 (fuera del alcance de la invención)
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(Intermedio A)
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A una solución agitada de 5-bromo-3-yodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,70 g, 2,2°mmol) en 15 ml de THF anhidro enfriada a 0°ºC con un baño de hielo se le añadió NaH [dispersión al 60% en aceite mineral] (0,13 g, 3,3°mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 20 min a 0°ºC, después de lo cual se añadió cloruro de p-toluenosulfonilo 40 (0,47 g, 2,4°mmol). La mezcla resultante se agitó a 0°ºC durante 1,5 h, después de lo cual se añadió HCl 0,5 M frío (20 ml). La mezcla se repartió entre EtOAc y HCl 0,5 M, después de lo cual se separó la capa orgánica, se secó
sobre MgSO4, se filtró y se evaporó al vacío para proporcionar un residuo que se trituró con CH2Cl2 al 20% en hexanos para proporcionar el compuesto del título (0,84 g, 81%) en forma de un polvo de color amarillo claro. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,51 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,02 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 7,44 (dd, J = 8,7 Hz, 0,6 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H); EM IEN (m/z): 477,0/479,0 (M+1)+, calc. 476.
Preparación de 5-bromo-3-(1H-indol-5-il)-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
(Intermedio B)
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A una suspensión agitada de 5-bromo-3-yodo-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,35 g, 0,73°mmol) y ácido 1H-indol-5ilbórico (0,14 mg, 0,88°mmol) en CH3CN (10 ml) se le añadió Na2CO3 1 M (10 ml) seguido de dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,050 g, 0,071°mmol). La mezcla resultante se agitó durante la noche a 60°ºC. Después
15 la mezcla se evaporó a sequedad al vacío, se disolvió en DMF (3 ml), se absorbió sobre Celite y se secó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando CH2Cl2 como eluyente para obtener el compuesto del título (0,26 g, 76%) RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): δ 8,48 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,27 (sa, 1H), 8,26 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,1 Hz), 7,85 (s, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,50 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 1,8, 8,4 Hz), 7,30 (m, 3H), 6,63 (m, 1H), 2,39 (s, 3H); EM IEN (m/z): 466,2/468,2 (M+1)+, calc. 465.
20 Preparación de 3-(1H-indol-5-il)-5-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (Compuesto C)
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25 A una solución de 5-bromo-3-(1H-indol-5-il)-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (65 mg, 0,14°mmol) en CH3CN (1 ml) en un vial de reacción de microondas Personal Chemistry se le añadieron ácido 3,4,5-trimetoxifenilbórico (30 mg, 0,14°mmol), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (7,0 mg, 0,010°mmol) y Na2CO3 1 M (1 ml). La mezcla resultante se desgasificó con Ar durante 10 min, después de lo cual se calentó a 150°ºC durante 10 min en un Personal Chemistry Optimizer. La capa orgánica se separó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en
30 MeOH (3 ml) y acetona (2 ml) y se añadió NaOH 2 M (1,5 ml). La mezcla resultante se agitó a 65°ºC durante 30 min, después de lo cual se repartió entre EtOAc y NaOH 1 M. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se destiló para proporcionar un residuo que se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11,78 (s, 1H), 11,03 (s, 1H), 8,51 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,72 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,45 (s, 2H), 7,32 (m, 1H), 6,92 (s,
35 2H), 6,45 (m, 1H), 3,85 (s, 6H), 3,70 (s, 3H); Tiempo de retención de HPLC: 2,04 minutos; EM IEN (m/z): 400,4 (M+1)+, calc. 399.
Ejemplo 2 (fuera del alcance de la invención)
40 Preparación de 5-(3,4-dimetoxifenil)-3-(1H-indol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (Compuesto D)
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El Compuesto D se preparó por un método análogo a aquel descrito en el Ejemplo 1 mediante la sustitución del ácido 3,4-dimetoxifenilbórico por ácido 3,4,5-trimetoxifenilbórico en la reacción con el intermedio B. Tiempo de retención de HPLC: 2,33 minutos. EM IEN (m/z): 370,2 (M+H)+, calc. 369.
Ejemplo 3 (fuera del alcance de la invención)
Preparación de N-(4-(3-(1H-indol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)fenil)acetamida (Compuesto E)
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10 El Compuesto E se preparó por un método análogo a aquel descrito en el Ejemplo 1 mediante la sustitución del ácido 4-acetamidofenilbórico por ácido 3,4,5-trimetoxifenilbórico en la reacción con el intermedio B. Tiempo de retención de HPLC: 1,86 minutos. EM IEN (m/z): 367,4 (M+H)+, calc. 366.
15 Ejemplo 4 (fuera del alcance de la invención)
Preparación de 5-(3-(1H-indol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)piridin-2-amina (Compuesto F)
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20 El compuesto F se preparó por un método análogo a aquel descrito en el Ejemplo 1 mediante la sustitución de la 5(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina por ácido 3,4,5-trimetoxifenilbórico en la reacción con el intermedio B. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11,73 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 11,05 (s, 1H), 8,43 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,76 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 7,46 (s, 2H), 7,33 (m, 1H),
25 6,55 (dd, J = 0,6, 8,7 Hz, 1H), 6,46 (m, 1H), 5,99 (s, 2H). Tiempo de retención de HPLC: 1,10 minutos. EM IEN (m/z): 326,2 (M+H)+, calc. 325.
Ejemplo 5 (fuera del alcance de la invención)
30 Preparación de 4-(3-(1H-indol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2-metoxianilina (Compuesto G )
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El Compuesto G se preparó por un método análogo a aquel descrito en el Ejemplo 1 mediante la sustitución del 35 ácido 4-amino-3-metoxifenilbórico por ácido 3,4,5-trimetoxifenilbórico en la reacción con el intermedio B. Tiempo de retención de HPLC: 1,54 minutos. EM IEN (m/z): 355,4 (M+H)+, calc. 354.
Ejemplo 6 (fuera del alcance de la invención)
40 Preparación de 3-(1H-indol-5-il)-5-(6-metoxipiridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (Compuesto H)
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Ej.
Ácido bórico Compuesto aislado purificado
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ácido 4-morfolinofenilbórico 1-(1H-indol-5-il)-6-(4-morfolinofenil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-(3H)-ona
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ácido indol-5-bórico 1,6-di(1H-indol-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-(3H)-ona
54
ácido 3-hidroxifenilbórico 6-(3-hidroxifenil)-1-(1H-indol-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-(3H)-ona
55
4-hidroxi-3-metoxifenilo 6-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-1-(1H-indol-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona
56*
ácido indol-6-bórico 1-(1H-indol-5-il)-6-(1H-indol-6-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-(3H)-ona
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ácido 3-metoxi-4-(2morfolinoetoxi)fenilbórico 1-(1H-indol-5-il)-6-(3-metoxi-4-(2-morfolinoetoxi)fenil)-1H-imidazo[4,5b]pirazin-2-(3H)-ona
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ácido 2,5-difluoro-4-hidroxifenilbórico 6-(2,5-difluoro-4-hidroxifenil)-1-(1H-indol-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona
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ácido 3,5-difluoro-4-hidroxifenilbórico 6-(3,5-difluoro-4-hidroxifenil)-1-(1H-indol-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona
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ácido 4-amino-3-metoxifenilbórico 6-(4-amino-3-metoxifenil)-1-(1H-indol-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona
61*
ácido 3,5-difluorofenilbórico 6-(3,5-difluorofenil)-1-(1H-indol-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-(3H)-ona
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ácido 4-hidroxi-3,5-dimetoxifenilbórico 6-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-1-(1H-indol-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona
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ácido 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6bórico 6-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina-il-6)-1-(1H-indol-5-il)-1H-imidazo[4,5b]pirazin-2-(3H)-ona
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ácido 4-hidroxi-3,5-dimetilfenilbórico 6-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-1-(1H-indol-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona
65*
ácido 3,5-dimetoxifenilbórico 6-(3,5-dimetoxifenil)-1-(1H-indol-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-(3H)-ona
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ácido 2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4bórico 1-(1H-indol-5-il)-6-(2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-il)-1H-imidazo[4,5b]pirazin-2-(3H)-ona
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(3-metoxi-4-(2-(piperazin-1il)etoxi)fenilo 1-(1H-indol-5-il)-6-(3-metoxi-4-(2-(piperazin-1-il)etoxi)fenil)-1Himidazo[4,5-b]pirazin-2-(3H)-ona
* (fuera del alcance de la invención)
Ejemplos 68-118
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Preparación de los Intermedios 2BB
A una suspensión agitada de 3,5-dibromopirazin-2-amina (3,48 g, 13,7°mmol) y el correspondiente alquil, aril o heteroaril amina (15,0°mmol) en EtOH (3,5 ml) se le añadió diisopropiletilamina [DIEA] (2,60 ml, 15,0°mmol). La
mezcla resultante se agitó durante 48 horas a 80°ºC, después de lo cual se repartió entre EtOAc y H2O. La capa orgánica se separó, después de lo cual se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó al vacío para proporcionar un residuo que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice a presión media automatizada eluyendo con EtOAc:hexanos 1:1 para proporcionar los intermedios en forma de sólidos amorfos.
5 Preparación de los Intermedios 2BC
Los intermedios 2BB (0,450 g, 1,5°mmol) se disolvieron en THF (5 ml) y se trataron con carbonildiimidazol (1,20 g, 7,40°mmol). La mezcla resultante se calentó a 65°ºC durante 48 h, después de lo cual se concentró al vacío y se
10 repartió entre EtOAc y H2O. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar un residuo que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice automatizada eluyendo con hexano/EtOAc para proporcionar los intermedios 2BC en forma de sólidos amorfos.
Preparación de los compuestos 1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-(3H)-ona de la Tabla 2
15 A las soluciones individuales de los intermedios 2BC (0,08°mmol) en CH3CN (1 ml) en un vial de reacción de microondas Personal Chemistry se les añadieron el ácido bórico correspondiente (0,08°mmol), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (6,0 mg, 0,008°mmol) y Na2CO3 1 M (1 ml). La mezcla resultante se desgasificó con Ar durante 10 min, después de lo cual se calentó a 150°ºC durante 10 min en un Personal Chemistry Optimizer. La
20 capa orgánica se separó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar los compuestos del título de la tabla 2 (> 3 mg) en forma de sólidos amorfos.
Tabla 2.
Ej.
Ácido Bórico Amina Compuesto aislado purificado
68
ácido 3,4,5-trimetoxifenilbórico 4-metoxi-anilina 1-(4-metoxifenil)-6-(3,4,5-trimetoxifenil)-1Himidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona
69*
ácido 3,4-dimetoxifenilbórico 4-metoxi-anilina 6-(3,4-dimetoxifenil)-1-(4-metoxifenil)-1Himidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona
70*
ácido 3,4-dimetoxifenilbórico 4-metoxi-anilina 6-(3,4-dimetoxifenil)-1-(4-metoxifenil)-1Himidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona
71*
ácido piridin-4-bórico 4-metoxi-anilina 1-(4-metoxifenil)-6-(piridin-4-il)-1Himidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona
72
ácido 3,4,5-trimetoxifenilbórico 2-metil-5-amino-indol 1-(2-metil-1H-indol-5-il)-6-(3,4,5trimetoxifenil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin2(3H)-ona
73*
ácido 3,5-diclorofenilbórico 2-metil-5-amino-indol 6-(3,5-diclorofenil)-1-(2-metil-1H-indol-5-il)1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona
74*
ácido 3,4,5-trimetoxifenilbórico 1-amino-ciclopentano 1-ciclopentil-6-(3,4,5-trimetoxifenil)-1Himidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona
75*
ácido 3,4-dimetoxifenilbórico 1-amino-ciclopentano 1-ciclopentil-6-(3,4-dimetoxifenil)-1Himidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona
76*
ácido 4-hidroxifenilbórico 1-amino-ciclopentano 1-ciclopentil-6-(4-hidroxifenil)-1Himidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona
77*
ácido piridin-4-bórico 1-amino-ciclopentano 1-ciclopentil-6-(piridin-4-il)-1H-imidazo[4,5b]pirazin-2(3H)-ona
78*
ácido 3,4,5-trimetoxifenilbórico Ciclopropanometilamina 1-(ciclopropilmetil)-6-(3,4,5-trimetoxifenil)1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona
79*
ácido 3,4-dimetoxifenilbórico Ciclopropanometilamina 1-(ciclopropilmetil)-6-(3,4-dimetoxifenil)-1Himidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona
80*
ácido 3,5-diclorofenilbórico Ciclopropanometilamina 1-(ciclopropilmetil)-6-(3,5-diclorofenil)-1Himidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona
81*
ácido 4-hidroxifenilbórico Ciclopropanometilamina 1-(ciclopropilmetil)-6-(4-hidroxifenil)-1Himidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona
82*
ácido 4-aminopiridinbórico Ciclopropanometilamina 1-(ciclopropilmetil)-6-(piridin-4-il)-1Himidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona
83
ácido 3,4,5-trimetoxifenilbórico 1H-Indazol-5-amina 1-(1H-indazol-5-il)-6-(3,4,5-trimetoxifenil)1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona
84
ácido 4-hidroxifenilbórico 2-metil-5-amino-indol 6-(4-hidroxifenil)-1-(2-metil-1H-indol-5-il)1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona
85*
ácido piridin-4-bórico 2-metil-5-amino-indol 1-(2-metil-1H-indol-5-il)-6-(piridin-4-il)-1Himidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona
86*
ácido 4-morfolinofenilbórico Ciclopropanometilamina 1-(ciclopropilmetil)-6-(4-morfolinofenil)-1Himidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona
Ej.
Ácido Bórico Amina Compuesto aislado purificado
87*
ácido 3,4-dimetoxifenilbórico 1H-Indazol-5-amina 6-(3,4-dimetoxifenil)-1-(1H-indazol-5-il)-1Himidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona
88*
ácido 4-aminopiridinbórico 1H-Indazol-5-amina 1-(1H-indazol-5-il)-6-(piridin-4-il)-1Himidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona
89*
ácido 4-morfolinofenilbórico 1H-Indazol-5-amina 1-(1H-indazol-5-il)-6-(4-morfolinofenil)-1Himidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona
90
ácido 3,4,5-trimetoxifenilbórico 1H-Indazol-5-amina 1-(1H-indazol-6-il)-6-(3,4,5-trimetoxifenil)1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona
91
ácido 3,4-dimetoxifenilbórico 1H-Indazol-5-amina 6-(3,4-dimetoxifenil)-1-(1H-indazol-6-il)-1Himidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona
92*
ácido 4-hidroxifenilbórico 1H-indazol-5-amina 6-(4-hidroxifenil)-1-(1H-indazol-6-il)-1Himidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona
93
ácido 4-aminopiridinbórico 1H-Indazol-5-amina 1-(1H-indazol-6-il)-6-(piridin-4-il)-1Himidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona
94*
2,4,6-trimetoxifenilo 1-amino-ciclopentano 1-ciclopentil-6-(2,4,6-trimetoxifenil)-1Himidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona
95*
ácido 3,5-dimetilfenilbórico 1H-Indazol-5-amina 6-(3,5-dimetilfenil)-1-(1H-indazol-6-il)-1Himidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona
96
ácido 3,4,5-trimetoxifenilbórico benzo[d]tiazol-5-amina 1-(benzo[d]tiazol-5-il)-6-(3,4,5trimetoxifenil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin2(3H)-ona
97
ácido 4-hidroxifenilbórico benzo[d]tiazol-5-amina 1-(benzo[d]tiazol-5-il)-6-(4-hidroxifenil)-1Himidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona
98*
ácido 4-aminopiridinbórico benzo[d]tiazol-5-amina 1-(benzo[d]tiazol-5-il)-6-(piridin-4-il)-1Himidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona
99*
ácido 3,5-dimetilfenilbórico benzo[d]tiazol-5-amina 1-(benzo[d]tiazol-5-il)-6-(3,5-dimetilfenil)1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona
100*
ácido 4-morfolinofenilbórico benzo[d]tiazol-5-amina 1-(benzo[d]tiazol-5-il)-6-(4-morfolinofenil)1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona
101*
ácido 3,4,5-trimetoxifenilbórico 2,3-dihidro-1H-inden-1amina 1-(2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-6-(3,4,5trimetoxifenil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin2(3H)-ona
102
ácido 3,4,5-trimetoxifenilbórico 1H-benzo[d]imidazol-5amina 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-6-(3,4,5trimetoxifenil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin2(3H)-ona
103
ácido 3,4-dimetoxifenilbórico 1H-benzo[d]imidazol-5amina 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-6-(3,4dimetoxifenil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin2(3H)-ona
104*
ácido 4-morfolinofenilbórico 1H-benzo[d]imidazol-5amina 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-6-(4morfolinofenil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin2(3H)-ona
105*
ácido 3,4,5-trimetoxifenilbórico anilina 1-fenil-6-(3,4,5-trimetoxifenil)-1Himidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona
106*
ácido 3,4-dimetoxifenilbórico anilina 6-(3,4-dimetoxifenil)-1-fenil-1H-imidazo[4,5b]pirazin-2(3H)-ona
107*
ácido 3-metoxi-4-(2morfolinoetoxi)fenilbórico Ciclopropanometilamina 1-(ciclopropilmetil)-6-(3-metoxi-4-(2morfolinoetoxi)fenil)-1H-imidazo[4,5b]pirazin-2(3H)-ona
108*
3-metoxi-4-(2-morfolinoetoxi)fenilo 1-amino-ciclopentano 1-ciclopentil-6-(3-metoxi-4-(2morfolinoetoxi)fenil)-1H-imidazo[4,5b]pirazin-2(3H)-ona
109*
ácido 3,4,5-trimetoxifenilbórico 6-morfolinopiridin-3-amina 1-(6-morfolinopiridin-3-il)-6-(3,4,5trimetoxifenil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin2(3H)-ona
110
ácido 3,4,5-trimetoxifenilbórico 2,3-dihidro-1H-inden-2amina 1-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-6-(3,4,5trimetoxifenil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin2(3H)-ona
111
ácido 3,4-dimetoxifenilbórico 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5amina 6-(3,4-dimetoxifenil)-1-(1H-pirrolo[2,36]piridin-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin2(3H)-ona
112
ácido 3,4,5-trimetoxifenilbórico 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5amina 1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-6-(3,4,5trimetoxifenil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin2(3H)-ona
Ej.
Ácido Bórico Amina Compuesto aislado purificado
113
ácido 3,4,5-trimetoxifenilbórico 1H-indol-6-amina 1-(1H-indol-6-il)-6-(3,4,5-trimetoxifenil)-1Himidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona
114
ácido 3,4,5-trimetoxifenilbórico 4-aminofenol 1-(4-hidroxifenil)-6-(3,4,5-trimetoxifenil)-1Himidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona
115
ácido 3,4-dimetoxifenilbórico 4-aminofenol 6-(3,4-dimetoxifenil)-1-(4-hidroxifenil)-1Himidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona
116
ácido 4-morfolinofenilbórico 4-aminofenol 1-(4-hidroxifenil)-6-(4-morfolinofenil)-1Himidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona
117*
ácido 6-aminopiridin-3-bórico 1-amino-ciclopentano 6-(6-aminopiridin-3-il)-1-ciclopentil-1Himidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona
118*
ácido 4-amino-3-metoxifenilbórico 1-amino-ciclopentano 6-(4-amino-3-metoxifenil)-1-ciclopentil-1Himidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona
* (fuera del alcance de la invención)
Los Ejemplos 47-118 se caracterizaron físicamente mediante espectrometría de masas con ionización por electronebulización. Las estructuras y masas moleculares se proporcionan a continuación en la Tabla 3.
Tabla 3.
Ej.
Estructura Nombre IUPAC PM
47
imagen40 6-(3,4-dimetoxifenil)-1-(1H-indol-5-il)-1H-imidazo[4,5b]pirazin-2(3H)-ona 387,13
48*
imagen41 6-(3,5-diclorofenil)-1-(1H-indol-5-il)-1H-imidazo[4,5b]pirazin-2(3H)-ona 395,03
49*
imagen42 6-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1-(1H-indol-5-il)-1Himidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 375,11
50
imagen43 6-(3-amino-4-metoxifenil)-1-(1H-indol-5-il)-1Himidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 372,13
Ej.
Estructura Nombre IUPAC PM
51
imagen44 1-(1H-indol-5-il)-6-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)-1Himidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 371,40
52
imagen45 1-(1H-indol-5-il)-6-(4-morfolinofenil)-1H-imidazo[4,5b]pirazin-2(3H)-ona 412,45
53
imagen46 1,6-di(1H-indol-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)ona 366,39
54
imagen47 6-(3-hidroxifenil)-1-(1H-indol-5-il)-1H-imidazo[4,5b]pirazin-2(3H)-ona 343,35
55
imagen48 6-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-1-(1H-indol-5-il)-1Himidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 373,37
56*
imagen49 1-(1H-indol-5-il)-6-(1H-indol-6-il)-1H-imidazo[4,5b]pirazin-2(3H)-ona 366,39
57
imagen50 1-(1H-indol-5-il)-6-(3-metoxi-4-(2-morfolinoetoxi)fenil)1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 486,53
Ej.
Estructura Nombre IUPAC PM
58
imagen51 6-(2,5-difluoro-4-hidroxifenil)-1-(1H-indol-5-il)-1Himidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 379,33
59
imagen52 6-(3,5-difluoro-4-hidroxifenil)-1-(1H-indol-5-il)-1Himidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 379,33
60
imagen53 6-(4-amino-3-metoxifenil)-1-(1H-indol-5-il)-1Himidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 372,39
61*
imagen54 6-(3,5-difluorofenil)-1-(1H-indol-5-il)-1H-imidazo[4,5b]pirazin-2(3H)-ona 363,33
62
imagen55 6-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-1-(1H-indol-5-il)-1Himidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 403,40
63
imagen56 6-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-1-(1H-indol-5il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 385,39
64*
imagen57 6-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-1-(1H-indol-5-il)-1Himidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 385,43
Ej.
Estructura Nombre IUPAC PM
65*
imagen58 6-(3,5-dimetoxifenil)-1-(1H-indol-5-il)-1H-imidazo[4,5b]pirazin-2(3H)-ona 387,40
66*
imagen59 1-(1H-indol-5-il)-6-(2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-il)1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 426,50
67
imagen60 1-(1H-indol-5-il)-6-(3-metoxi-4-(2-(piperazin-1il)etoxi)fenil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 485,55
68
imagen61 1-(4-metoxifenil)-6-(3,4,5-trimetoxifenil)-1Himidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 408,42
69*
imagen62 6-(3,4-dimetoxifenil)-1-(4-metoxifenil)-1H-imidazo[4,5b]pirazin-2(3H)-ona 378,39
70*
imagen63 6-(4-hidroxifenil)-1-(4-metoxifenil)-1H-imidazo[4,5b]pirazin-2(3H)-ona 334,34
Ej.
Estructura Nombre IUPAC PM
71*
imagen64 1-(4-metoxifenil)-6-(piridin-4-il)-1H-imidazo[4,5b]pirazin-2(3H)-ona 319,33
72
imagen65 1-(2-metil-1H-indol-5-il)-6-(3,4,5-trimetoxifenil)-1Himidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 431,45
73*
imagen66 6-(3,5-diclorofenil)-1-(2-metil-1H-indol-5-il)-1Himidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 410,27
74*
imagen67 1-ciclopentil-6-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazo[4,5b]pirazin-2(3H)-ona 370,41
75*
imagen68 1-ciclopentil-6-(3,4-dimetoxifenil)-1H-imidazo[4,5b]pirazin-2(3H)-ona 340,39
76*
imagen69 1-ciclopentil-6-(4-hidroxifenil)-1H-imidazo[4,5b]pirazin-2(3H)-ona 296,33
77*
imagen70 1-ciclopentil-6-(piridin-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin2(3H)-ona 281,32
Ej.
Estructura Nombre IUPAC PM
78*
imagen71 1-(ciclopropilmetil)-6-(3,4,5-trimetoxifenil)-1Himidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 356,38
79*
imagen72 1-(ciclopropilmetil)-6-(3,4-dimetoxifenil)-1Himidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 326,36
80*
imagen73 1-(ciclopropilmetil)-6-(3,5-diclorofenil)-1H-imidazo[4,5b]pirazin-2(3H)-ona 335,20
81*
imagen74 1-(ciclopropilmetil)-6-(4-hidroxifenil)-1H-imidazo[4,5b]pirazin-2(3H)-ona 282,30
82*
imagen75 1-(ciclopropilmetil)-6-(piridin-4-il)-1H-imidazo[4,5b]pirazin-2(3H)-ona 267,29
83
imagen76 1-(1H-indazol-5-il)-6-(3,4,5-trimetoxifenil)-1Himidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 418,42
84
imagen77 6-(4-hidroxifenil)-1-(2-metil-1H-indol-5-il)-1Himidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 357,37
Ej.
Estructura Nombre IUPAC PM
85*
imagen78 1-(2-metil-1H-indol-5-il)-6-(piridin-4-il)-1H-imidazo[4,5b]pirazin-2(3H)-ona 342,36
86*
imagen79 1-(ciclopropilmetil)-6-(4-morfolinofenil)-1Himidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 351,41
87*
imagen80 6-(3,4-dimetoxifenil)-1-(1H-indazol-5-il)-1Himidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 388,39
88*
imagen81 1-(1H-indazol-5-il)-6-(piridin-4-il)-1H-imidazo[4,5b]pirazin-2(3H)-ona 329,32
89*
imagen82 1-(1H-indazol-5-il)-6-(4-morfolinofenil)-1Himidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 413,44
90
imagen83 1-(1H-indazol-6-il)-6-(3,4,5-trimetoxifenil)-1Himidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 418,42
91
imagen84 6-(3,4-dimetoxifenil)-1-(1H-indazol-6-il)-1Himidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 388,39
Ej.
Estructura Nombre IUPAC PM
92*
imagen85 6-(4-hidroxifenil)-1-(1H-indazol-6-il)-1H-imidazo[4,5b]pirazin-2(3H)-ona 344,34
93
imagen86 1-(1H-indazol-6-il)-6-(piridin-4-il)-1H-imidazo[4,5b]pirazin-2(3H)-ona 329,32
94*
imagen87 1-ciclopentil-6-(2,4,6-trimetoxifenil)-1H-imidazo[4,5b]pirazin-2(3H)-ona 370,41
95*
imagen88 6-(3,5-dimetilfenil)-1-(1H-indazol-6-il)-1H-imidazo[4,5b]pirazin-2(3H)-ona 356,39
96
imagen89 1-(benzo[d]tiazol-5-il)-6-(3,4,5-trimetoxifenil)-1Himidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 435,46
97
imagen90 1-(benzo[d]tiazol-5-il)-6-(4-hidroxifenil)-1Himidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 361,38
98*
imagen91 1-(benzo[d]tiazol-5-il)-6-(piridin-4-il)-1H-imidazo[4,5b]pirazin-2(3H)-ona 346,37
Ej.
Estructura Nombre IUPAC PM
99*
imagen92 1-(benzo[d]tiazol-5-il)-6-(3,5-dimetilfenil)-1Himidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 373,44
100*
imagen93 1-(benzo[d]tiazol-5-il)-6-(4-morfolinofenil)-1Himidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 430,49
101*
imagen94 1-(2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-6-(3,4,5-trimetoxifenil)1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 418,46
102
imagen95 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-6-(3,4,5-trimetoxifenil)1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 418,42
103
imagen96 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-6-(3,4-dimetoxifenil)-1Himidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 388,39
104*
imagen97 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-6-(4-morfolinofenil)-1Himidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 413,44
105*
imagen98 1-fenil-6-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazo[4,5b]pirazin-2(3H)-ona 378,39
Ej.
Estructura Nombre IUPAC PM
106*
imagen99 6-(3,4-dimetoxifenil)-1-fenil-1H-imidazo[4,5-b]pirazin2(3H)-ona 348,36
107*
imagen100 1-(ciclopropilmetil)-6-(3-metoxi-4-(2morfolinoetoxi)fenil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)ona 425,49
108*
imagen101 1-ciclopentil-6-(3-metoxi-4-(2-morfolinoetoxi)fenil)-1Himidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 439,52
109*
imagen102 1-(6-morfolinopiridin-3-il)-6-(3,4,5-trimetoxifenil)-1Himidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 464,48
110
imagen103 1-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-6-(3,4,5-trimetoxifenil)1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 418,46
111
imagen104 6-(3,4-dimetoxifenil)-1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 388,39
112
imagen105 1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-6-(3,4,5-trimetoxifenil)1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 418,42
Ej.
Estructura Nombre IUPAC PM
113
imagen106 1-(1H-indol-6-il)-6-(3,4,5-trimetoxifenil)-1Himidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 418,42
114
imagen107 1-(4-hidroxifenil)-6-(3,4,5-trimetoxifenil)-1Himidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 394,50
115
imagen108 6-(3,4-dimetoxifenil)-1-(4-hidroxifenil)-1H-imidazo[4,5b]pirazin-2(3H)-ona 364,50
116
imagen109 1-(4-hidroxifenil)-6-(4-morfolinofenil)-1H-imidazo[4,5b]pirazin-2(3H)-ona 389,50
117*
imagen110 6-(6-aminopiridin-3-il)-1-ciclopentil-1H-imidazo[4,5b]pirazin-2(3H)-ona 296,33
118*
imagen111 6-(4-amino-3-metoxifenil)-1-ciclopentil-1Himidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 325,37
* (fuera del alcance de la invención)

Ejemplo 119 (fuera del alcance de la invención) Preparación de 5-cloro-1-(ciclopropilmetil)-6-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona
imagen112
imagen113
imagen114
imagen115
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imagen127
imagen128
imagen129
imagen130
imagen131
imagen132
imagen133
imagen134
imagen135
Ej.
CI50 de MK3 PM
5*
+++ 354,50
6*
++ 340,39
7*
+++ 408,50
8*
+++ 324,50
9*
+++ 326,36
10*
++ 394,48
11*
+++ 402,50
12*
++ 348,41
13*
++ 353,43
14*
++ 309,13
15*
+++ 375,43
16*
+++ 417,47
17*
+++ 377,41
18*
+++ 376,42
19*
+++ 404,47
20*
+ 304,32
21*
++ 358,45
22*
+ 366,83
23*
++ 301,35
24*
+++ 413,48
25*
+++ 403,44
26*
+++ 373,14
27*
++ 358,14
28*
++ 329,13
29*
+ 338,77
30*
+++ 339,15
31*
++ 422,54
32
+++ 421,55
33*
+++ 366,47
34*
+++ 467,58
35*
+ 426,52
36
+++ 400,44
37
+++ 370,41
38
+++ 355,40
39
+++ 469,55
40
+++ 417,43
41
++ 431,16
42*
+ 357,12
43
+ 369,16
Ej.
CI50 de MK3 PM
44*
+ 328,11
45*
++ 343,11
46*
+ 355,14
47
++ 387,13
48*
+ 395,03
49*
+ 375,11
50
++ 372,13
51
++ 371,40
52
++ 412,45
53
++ 366,39
54
++ 343,35
55
+++ 373,37
56*
+ 366,39
57
+++ 486,53
58
++ 379,33
59
+++ 379,33
60
+++ 372,39
61*
+ 363,33
62
+++ 403,40
63
++ 385,39
64*
+ 385,43
65*
+ 387,40
66*
+ 426,50
67
++ 485,55
68
++ 408,42
69*
+ 378,39
70*
+ 334,34
71*
+ 319,33
72
+++ 431,45
73*
+ 410,27
74*
+++ 370,41
75*
+ 340,39
76*
++ 296,33
77*
+ 281,32
78*
++ 356,38
79*
++ 326,36
80*
+ 335,20
81*
+ 282,30
82*
+ 267,29
Ej.
CI50 de MK3 PM
83
++ 418,42
84
++ 357,37
85*
+ 342,36
86*
+ 351,41
87*
+ 388,39
88*
+ 329,32
89*
+ 413,44
90
++ 418,42
91
++ 388,39
92*
+ 344,34
93
++ 329,32
94*
+ 370,41
95*
+ 356,39
96
++ 435,46
97
++ 361,38
98*
+ 346,37
99*
+ 373,44
100*
+ 430,49
101*
+ 418,46
102
+++ 418,42
103
++ 388,39
104*
++ 413,44
105*
++ 378,39
106*
++ 348,36
107*
++ 425,49
108*
++ 439,52
109*
+ 464,48
110
+++ 418,46
111
++ 388,39
112
+++ 418,42
113
+++ 418,42
114
++ 394,50
115
++ 364,50
116
++ 389,50
117*
+ 296,33
118*
++ 325,37
119*
+ 390,83
120*
++ 328,37
121
++ 354,41
Ej.
CI50 de MK3 PM
122*
+ 413,40
123*
++ 354,41
124
++ 416,44
125*
+ 355,40
126*
+ 401,43
127*
+ 372,45
128*
++ 389,40
129*
+ 389,40
130*
+ 388,42
131*
++ 431,44
132*
+ 431,44
133*
+ 413,43
134*
+ 413,43
135*
+ 391,42
136*
+ 391,42
137*
+ 390,44
138*
+ 433,46
139*
++ 480,55
140
+ 449,55
141
+++ 435,52
142
+++ 421,49
143
+++ 435,52
144
+++ 507,63
145*
++ 435,52
146*
+++ 463,53
147*
+++ 435,52
148*
+++ 525,60
149*
+++ 425,48
150*
++ 467,52
151*
+++ 525,60
152*
++ Sal de HCI: 461,94
153
++ 467,52
154*
++ 419,43
155
++ 425,53
156
+++ 425,53
157
+++ 453,54
158
+++ 439,51
159*
+++ 431,48
160*
++ 507,58
imagen136
imagen137

Claims (6)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
    metilpiperazinilo, acetamido, metilacetamido, metilpropionamido, fenilacetamidometileno, benzamidometileno, fenilpropanamidometileno, metoxi y metilo.
  2. 8.
    El compuesto como se enumera en la reivindicación 3, en donde dicho compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:
  3. 9.
    Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:
  4. 10.
    El compuesto como se enumera en la reivindicación 8 en donde dicho compuesto es 3-(1H-indol-5-il)-5-(4-((4metilfenilpiperazin-1-il)metil)fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina.
    Estructura
    Nombre IUPAC
    imagen4
    3-(1H-indol-5-il)-5-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-1H-pirrolo[2,3b]piridina
    imagen5
    4-{4-[3-(1H-indol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]-bencil}-1-metilpiperazin-2-ona
    imagen6
    4-{4-[3-(1H-indol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]-bencil}-piperazin-2ona
    imagen7
    4-{3-[3-(1H-indol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]-bencil}-1-metilpiperazin-2-ona
    imagen8
    Éster terc-butílico del ácido 4-{4-[3-(1H-indol-5-il)-1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-il]-bencil}-piperazin-1-carboxílico
    imagen9
    4-{5-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}benzamida
    Estructura
    Nombre IUPAC
    imagen10
    4-{5-[3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}benzamida
    imagen11
    4-{5-[4-(4-acetil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}benzamida
    imagen12
    4-{5-[4-(4-metil-3-oxo-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-1H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il}-benzamida
    imagen13
    N-metil-4-{5-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-1Hipirrolo[2,3b]piridin-3-il}-benzamida
    Estructura
    Nombre IUPAC
    imagen14
    7-(1H-indol-5-il)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-5H-pirrolo[3,2-b]pirazina
    imagen15
    2-(3,4-dimetoxifenil)-7-(1H-indol-5-il)-5H-pirrolo[3,2-b]pirazina
    Estructura
    Nombre IUPAC
    imagen16
    4-(7-(1H-indol-5-il)-5H pirrolo[3,2-b]pirazin-2-il)-2-metoxianilina
    imagen17
    4-(2-(4-(7-(1H-indol-5-il)-5H-pirrolo[3,2-b]pirazin-2-il)-2metoxifenoxi)etil)morfolina
    imagen18
    1-(1H-indol-5-il)-6-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazo[4,5b]pirazin-2(3H)-ona
    imagen19
    1-(1-metil-1H-indol-5-il)-6-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazo[4,5b]pirazin-2(3H)-ona
    imagen20
    6-(3,4-dimetoxifenil)-1-(1H)-indol-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin2(3H)-ona
    imagen21
    6-(3-amino-4-metoxifenil)-1-(1H-indol-5-il)-1H-imidazo[4,5b]pirazin-2(3H)-ona
    Estructura
    Nombre IUPAC
    imagen22
    1-(1H-indol-5-il)-6-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)-1H-imidazo[4,5b]pirazin-2(3H)-ona
    imagen23
    1-(1H-indol-5-il)-6-(4-morfolinofenil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin2(3H)-ona
    imagen24
    1,6-di(1H)-indol-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona
    imagen25
    6-(3-hidroxifenil)-1-(1H-indol-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin2(3H)-ona
    imagen26
    6-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-1-(1H-indol-5-il)-1H-imidazo[4,5b]pirazin-2(3H)-ona
    imagen27
    1-(1H-indol-5-il)-6-(3-metoxi-4-(2-morfolinoetoxi)fenil)-1Himidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona
    imagen28
    6-(2,5-difluoro-4-hidroxifenil)-1-(1H-indol-5-il)-1H-imidazo[4,5b]pirazin-2(3H)-ona
    Estructura
    Nombre IUPAC
    imagen29
    6-(3,5-difluoro-4-hidroxifenil)-1-(1H-indol-5-il)-1H-imidazo[4,5b]pirazin-2(3H)-ona
    imagen30
    6-(4-amino-3-metoxifenil)-1-(1H-indol-5-il)-1H-imidazo[4,5b]pirazin-2(3H)-ona
    imagen31
    6-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-1-(1H-indol-5-il)-1H-imidazo[4,5b]pirazin-2(3H)-ona
    imagen32
    6-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-1-(1H-indol-5-il)-1Himidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona
    imagen33
    1-(1H-indol-5-il)-6-(3-metoxi-4-(2-(piperazin-1-il)etoxi)fenil)-1Himidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona
    imagen34
    1-(4-metoxifenil)-6-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazo[4,5b]pirazin-2(3H)-ona
    imagen35
    1-(2-metil-1H-indol-5-il)-6-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazo[4,5b]pirazin-2(3H)-ona
    Estructura
    Nombre IUPAC
    imagen36
    1-(1H-indazol-5-il)-6-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazo[4,5b]pirazin-2(3H)-ona
    imagen37
    6-(4-hidroxifenil)-1-(2-metil-1H-indol-5-il)-1H-imidazo[4,5b]pirazin-2(3H)-ona
    imagen38
    1-(1H-indazol-6-il)-6-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazo[4,5b]pirazin-2(3H)-ona
    imagen39
    6-(3,4-dimetoxifenil)-1-(1H-indazol-6-il)-1H-imidazo[4,5b]pirazin-2(3H)-ona
    imagen40
    1-(1H-indazol-6-il)-6-(piridin-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin2(3H)-ona
    imagen41
    1-(benzo[d]tiazol-5-il)-6-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazo[4,5b]pirazin-2(3H)-ona
    Estructura
    Nombre IUPAC
    imagen42
    1-(benzo[d]tiazol-5-il)-6-(4-hidroxifenil)-1H-imidazo[4,5b]pirazin-2(3H)-ona
    imagen43
    1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-6-(3,4,5-trimetoxifenil)-1Himidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona
    imagen44
    1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-6-(3,4-dimetoxifenil)-1Himidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona
    imagen45
    1-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-6-(3,4,5-trimetoxifenil)-1Himidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona
    imagen46
    6-(3,4-dimetoxifenil)-1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1Himidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona
    imagen47
    1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-6-(3,4,5-trimetoxifenil)-1Himidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona
    imagen48
    1-(1H-indol-6-il)-6-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazo[4,5b]pirazin-2(3H)-ona
    Estructura
    Nombre IUPAC
    imagen49
    1-(4-hidroxifenil)-6-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazo[4,5b]pirazin-2(3H)-ona
    imagen50
    6-(3,4-dimetoxifenil)-1-(4-hidroxifenil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin2(3H)-ona
    imagen51
    1-(4-hidroxifenil)-6-(4-morfolinofenil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin2(3H)-ona
    imagen52
    5'-(3,4,5-trimetoxifenil)espiro[ciclopentano-1,3'-pirrolo[2,3b]piridin]-2'(1'H)-ona
    imagen53
    1-(1H-indol-5-il)-6-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazo[4,5b]piridin-2(3H)-ona
    imagen54
    4-{5-[3-(4-acetil-piperazin-1-carbonil)-fenil]-1H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il}-benzamida
    5 11. Un compuesto como se enumera en cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para su uso como un medicamento.
  5. 12. Un compuesto como se enumera en cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para su uso como un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por la MLK, elegida entre la diabetes mellitus, la hiperglucemia, la retinopatía, la nefropatía, la neuropatía, las úlceras, las micro y macroangiopatías, la gota y la enfermedad del pie
    10 diabético, la resistencia a la insulina, el síndrome metabólico, la hiperinsulinemia, la hipertensión, la hiperuricemia, la obesidad, el edema, la dislipidemia, la insuficiencia cardiaca crónica, la aterosclerosis, la inflamación periférica, el cáncer y la hepatitis; o un trastorno neuropsiquiátrico tal como la depresión, el trastorno bipolar, el trastorno por estrés postraumático (TEPT); un traumatismo craneoencefálico, tal como el ictus; o la enfermedad de Alzheimer (EA), la enfermedad de Parkinson o el trastorno neurocognitivo asociado al VIH (TNAV); o un trastorno neurológico de la audición o la visión, tal como la ototoxicidad, la pérdida auditiva, la lesión aguda en el oído interno, el trauma acústico y la lesión resultante del ruido de una explosión.
  6. 13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se enumera en cualquiera de las reivindicaciones 1-10, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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