KR20220041180A

KR20220041180A - 중소수화 mk2 경로 억제제 및 이를 이용하는 방법

Info

Publication number: KR20220041180A
Application number: KR1020227006713A
Authority: KR
Inventors: 데이비드 랜돌프 앤더슨; 개리 안토니 데크레센조
Original assignee: 어클라리스 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드
Priority date: 2019-07-31
Filing date: 2020-07-31
Publication date: 2022-03-31
Also published as: AU2020319879A1; BR112022001324A2; MX2022001151A; CN114206339A; EP4003344A1; CA3149304A1; JP2022542434A; WO2021022186A1; EP4003344A4; US20220288070A1; IL290045A

Abstract

본원 개시내용은 p38 MAP 키나제 매개된 질환의 치료에 유용한 화학식 (I)의 구조를 갖는 중소수화 피리디논-피리디닐 화합물 및 조성물을 제공한다.
화학식 (I)

상기 화학식 (I)에서,
A, B, 및 R 그룹은 상세한 설명에 정의된 바와 같다. 사람 또는 동물 대상자에서 p38 MAP 키나제 활성의 억제 방법이 또한 제공된다.

Description

중소수화 MK2 경로 억제제 및 이를 이용하는 방법

관련 출원의 교차-참조

본 출원은 2019년 7월 31일에 출원된 미국 가출원 번호 62/881,026에 대한 이권을 주장하고, 이의 전문이 모든 목적을 위해 본원에 참조로서 포함된다.

요지

본원 실시형태는 하기 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 유도체를 지시하고, 여기서, A, B, 및 R 그룹은 본원에 정의된 바와 같다:

다양한 실시형태에서, 본원 실시형태에 기재된 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제 및/또는 추가 약제학적 활성 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.

다른 실시형태에서, 단독으로 또는 다른 약제학적 활성 화합물과 병용하여 본원 실시형태에 기재된 화합물의 치료학적 유효량을 대상자에게 투여함을 포함하여 상태를 치료하는 방법이 제공되고, 여기서, 치료될 상태는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 자가면역 장애, 만성 염증성 장애, 급성 염증성 장애, 자가-염증 장애, 통증, 죽상동맥경화증, 당뇨병, 섬유증 질환, 대사 장애, 암, 신생물, 백혈병, 림프종, 류마티스 관절염, 및 특발성 폐 섬유증을 포함한다.

도 1은 0.1 mg/kg (mpk) 정맥내 (IV)에서 실시예 1-D₂ 및 실시예 1-H₂에 대한 혈장 시간-코스 데이터를 나타낸다.
도 2는 0.3 mpk IV에서 실시예 1-D₂ 및 실시예 1-H₂에 대한 혈장 시간-코스 데이터를 나타낸다.
도 3은 1 mpk IV에서 실시예 1-D₂, 실시예 1-H₂ 및 실시예 13-D₆에 대한 혈장 시간-코스 데이터를 나타낸다.
도 4는 2 mpk 경구 (PO)에서 실시예 1-D₂ 및 실시예 1-H₂에 대한 혈장 시간-코스 데이터를 나타낸다.
도 5는 0.1 mpk IV에서 실시예 3-D₂ 및 실시예 3-H₂에 대한 혈장 시간-코스 데이터를 나타낸다.
도 6은 1 mpk IV에서 실시예 3-D₂ 및 실시예 3-H₂에 대한 혈장 시간-코스 데이터를 나타낸다.
도 7은 3 mpk IV에서 실시예 3-D₂ 및 실시예 3-H₂에 대한 혈장 시간-코스 데이터를 나타낸다.
도 8은 0.1 mpk IV에서 실시예 5-D₂ 및 실시예 5-H₂에 대한 혈장 시간-코스 데이터를 나타낸다.
도 9는 1 mpk IV에서 실시예 5-D₂ 및 실시예 5-H₂에 대한 혈장 시간-코스 데이터를 나타낸다.
도 10은 0.1 mpk IV에서 실시예 7-D₂ 및 실시예 7-H₂에 대한 혈장 시간-코스 데이터를 나타낸다.
도 11은 1 mpk IV에서 실시예 7-D₂ 및 실시예 7-H₂에 대한 혈장 시간-코스 데이터를 나타낸다.
도 12는 0.1 mpk IV에서 실시예 9-D₂ 및 실시예 9-H₂에 대한 혈장 시간-코스 데이터를 나타낸다.
도 13은 1 mpk IV에서 실시예 9-D₂ 및 실시예 9-H₂에 대한 혈장 시간-코스 데이터를 나타낸다.
도 14는 0.1 mpk IV에서 실시예 11-D₂ 및 실시예 11-H₂에 대한 혈장 시간-코스 데이터를 나타낸다.
도 15는 1 mpk IV에서 실시예 11-D₂ 및 실시예 11-H₂에 대한 혈장 시간-코스 데이터를 나타낸다.
도 16은 래트, 개, 미니피그, 원숭이, 및 사람 간세포에서 실시예 1-D₂에서 제안된 대사 경로를 나타낸다.
도 17은 래트, 개, 미니피그, 원숭이, 및 사람 간세포에서 실시예 1-H₂에서 제안된 대사 경로를 나타낸다.

상세한 설명

본 발명의 조성물 및 방법을 기술하기 전에, 본 발명이 이들이 변화될 수 있기 때문에 특정 공정, 조성물, 또는 방법에 제한되지 않는 것으로 이해하여야 한다. 명세서에 사용되는 용어가 단지 특정 버젼 또는 실시형태만을 기술하기 위한 목적이고, 본 발명이 첨부된 청구범위에 의해서만 제한되며 본원 실시형태의 범위를 제한하는 것을 의도하지 않는다는 것을 또한 이해하여야 한다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 당해 기술분야의 숙련가가 공통적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 물질을 본원 실시형태의 실시형태를 실시 또는 시험하는데 사용할 수 있고, 바람직한 방법, 장치, 및 물질이 여기에 기술된다. 본원에 언급된 모든 간행물은 이의 전문이 참조로서 본원에 포함된다. 본원에 어떠한 것도, 본원 실시형태가 선행 발명에 의해서 이러한 개시내용을 선행할 자격이 없다고 인정하는 것으로 해석되어서는 안된다.

정의

본원 및 첨부된 청구범위에 사용되는 단수 형태 하나 ("a", "an"), 및 상기 ("the")는 문맥에서 달리 명백하게 지시하지 않는 한 복수 참조를 포함한다는 것을 또한 주의하여야 한다. 따라서, 예를 들면, "p38 MAP 키나제 억제제"에 대한 언급은 하나 이상의 p38 MAP 키나제 억제제 및 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 이의 동가물 등에 대한 언급이다.

본원에 사용된 용어 "약"은, 오차 범위 내에 가변적인 이러한 값을 나타내는 변경되는 수치 값을 한정하는 것을 의도한다. 차트 또는 데이터의 표에 제공된 평균 값에 대한 표준편차와 같은 특정 오차 범위가 기재되지 않는 경우, 용어 "약"은 사용되는 수치 값의 플러스 또는 마이너스 10%를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 약 50%은 45%-55%의 범위 내를 의미한다.

용어 "포함하는(comprising)"이 전환 문구로서 사용되는 실시형태 또는 청구범위에서, 이러한 실시형태는 또한 용어 "포함하는"을 용어 "로 이루어진(consisting of)" 또는 "로 본질적으로 이루어진(consisting essentially of)"으로 대체하여 구상할 수 있다

본원에 사용되는 용어 "로 이루어지다(consists of)" 또는 "로 이루어진(consisting of)"은 구체적으로 청구된 실시형태 또는 청구범위에 구체적으로 인용된 약제학적 조성물, 조성물 또는 방법이 단지 요소, 단계, 또는 성분만을 포함하는 것을 의미한다.

본원에 사용되는 용어 "로 본질적으로 이루어진(consisting essentially of)" 또는 "로 본질적으로 이루어지는(consists essentially of)"은 약제학적 조성물, 또는 방법이 특히 특정 청구된 실시형태 또는 청구범위에 인용된 요소, 단계 또는 성분 만을 포함하는 것을 의미하고, 특정 실시형태 또는 청구범위의 기본적인 및 신규한 특성에 영향을 실질적으로 미치지 않는 추가 요소, 단계 또는 성분을 임의로 포함할 수 있다. 예를 들면, 명시된 상태 (예를 들면, 영양소 고갈)를 치료하는 조성물 또는 방법에서 유일한 활성 성분(들)은 특정 실시형태 또는 청구범위에서 구체적으로 인용된 치료제(들)이다.

본원에 사용된 2가지 실시형태는 하나가 다른 것과 상이한 것으로 정의되는 경우 "상호배타적"이다. 예를 들면, 2개의 그룹이 합쳐져서 사이클로알킬을 형성하는 실시형태는 하나의 그룹이 에틸이고 다른 그룹이 수소인 실시형태와 상호배타적이다. 유사하게는, 하나의 그룹이 CH₂인 실시형태는 동일한 그룹이 NH인 실시형태와 상호배타적이다.

본원에 사용되는 용어 "이의 유도체"는 이의 염, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 에스테르, 이의 유리 산 형태, 이의 유리 염기 형태, 이의 용매화물, 이의 공-결정, 이의 하이드레이트, 이의 N-옥사이드, 이의 포접화합물(clathrate), 이의 전구약물, 이의 다형체, 이의 입체이성체, 이의 기하 이성체, 이의 호변체, 이의 호변체의 혼합물, 이의 에난티오머, 이의 부분입체이성체, 이의 라세미체, 이의 입체이성체의 혼합물, 또는 이의 조합을 언급한다.

본원에 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 포유류와 같은 환자에게 투여하기 위해 허용되는 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 언급한다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 통상 사용되어 알칼리 금속 염을 형성하고 유기 산 또는 유기 염기의 부가 염을 형성하는 염을 포함한다. 약제학적으로-허용되는 경우 염의 성질은 중요하지 않다. 이러한 염은 약제학적으로-허용되는 무기 또는 유기 염기로부터 및 약제학적으로-허용되는 무기 또는 유기산으로부터 유도될 수 있다.

값의 범위를 기재하는 경우, 표기 "n1에서 … n2까지" 또는 "n1 … 내지 n2"를 사용하는 경우, n1 및 n2가 수치인 경우, 달리 명시되지 않는 한, 이러한 표기는 수치 자신 및 그들 사이의 범위를 포함하는 것을 의도한다. 이러한 범위는 종점 값을 포함하여 사이의 값에 포함된 것 또는 연속되는 것일 수 있다. 예의 방식으로, 범위 "2개 내지 6개의 탄소"는, 탄소가 정수 단위이기 때문에, 2, 3, 4, 5, 및 6개의 탄소를 포함하는 것을 의도한다. 예의 방식으로, 범위 "1 내지 3 μM (마이크로몰)"은 1 μM, 3 μM, 및 모든 수의 유의한 수치 사이의 모든 것 (예를 들면, 1.255 μM, 2.1 μM, 2.9999 μM 등)을 포함하도록 의도한다는 것을 비교한다.

본원에 사용된 용어 "아실"은, 단독으로 또는 조합하여, 알케닐, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 또는 카보닐에 부착된 원자가 탄소인 임의의 다른 모이어티(moiety)에 부착된 카보닐을 언급한다. "아세틸" 그룹은 -C(O)CH₃ 그룹을 언급한다. "알킬카보닐" 또는 "알카노일" 그룹은 카보닐 그룹을 통해 모 분자 모이어티에 부착된 알킬 그룹을 언급한다. 이러한 그룹의 예는 메틸카보닐 및 에틸카보닐을 포함한다. 아실 그룹의 예는 포밀, 알카노일 및 아로일을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "알케닐"은, 단독으로 또는 조합하여, 하나 이상의 이중 결합을 갖고 2 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 언급한다. 특정 실시형태에서, 상기 알케닐은 2 내지 6개의 탄소 원자를 포함할 것이다. 용어 "알케닐렌"은 2개 이상의 위치에 부착된 탄소-탄소 이중 결합 시스템을 언급하고, 예를 들면, 에테닐렌 [(-CH=CH-),(-C::C-)]이다. 적합한 알케닐 라디칼의 예는 에테닐, 프로페닐, 2-메틸프로페닐, 1,4-부타디에닐 등을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 용어 "알케닐"은 "알케닐렌" 그룹을 포함할 수 있다.

본원에 사용된 용어 "알콕시"는, 단독으로 또는 조합하여, 알킬 에테르 라디칼을 언급하고, 여기서, 용어 알킬은 하기 정의된 바와 같다. 적합한 알킬 에테르 라디칼의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, 2차-부톡시, 3차-부톡시 등을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "알킬"은, 단독으로 또는 조합하여, 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 언급한다. 특정 실시형태에서, 상기 알킬은 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함할 것이다. 추가 실시형태에서, 상기 알킬은 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함할 것이다. 알킬 그룹은 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.

알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 이소-아밀, 헥실, 옥틸, 노닐 등을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "알킬렌"은, 단독으로 또는 조합하여, 2개 이상의 위치에 부착된 직쇄형 또는 분지형 쇄 포화 탄화수소로부터 유도된 포화 지방족 그룹을 언급하고, 예를 들면, 메틸렌 (-CH₂-)이다. 달리 명시되지 않는 한, 용어 "알킬"은 "알킬렌" 그룹을 포함할 수 있다.

본원에 사용된 용어 "알킬아미노"는, 단독으로 또는 조합하여, 아미노 그룹을 통해 모 분자 모이어티에 부착된 알킬 그룹을 언급한다. 적합한 알킬아미노 그룹은 모노- 또는 디알킬화되어, 그룹, 예를 들면, N-메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-에틸메틸아미노 등을 형성할 수 있다.

본원에 사용된 용어 "알킬레덴"은, 단독으로 또는 조합하여, 탄소-탄소 이중 결합의 1개의 탄소 원자가 알케닐 그룹이 부착되는 모이어티에 속하는, 알케닐 그룹을 언급한다.

본원에 사용된 용어 "알킬티오"는, 단독으로 또는 조합하여, 알킬 티오에테르 (R-S-) 라디칼을 언급하고, 여기서, 용어 알킬은 상기 정의된 바와 같고, 황은 단독으로 또는 이중으로 산화될 수 있다. 적합한 알킬 티오에테르 라디칼의 예는 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 이소-부틸티오, 2차-부틸티오, 3차-부틸티오, 메탄설포닐, 에탄설피닐 등을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "알키닐"은, 단독으로 또는 조합하여, 하나 이상의 삼중 결합을 갖고 2 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지형 쇄 탄화수소 라디칼을 언급한다. 특정 실시형태에서, 상기 알키닐은 2 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다. 추가 실시형태에서, 상기 알키닐은 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 용어 "알키닐렌"은 2 위치에 부착된 탄소-탄소 삼중 결합을 언급하고, 예를 들면, 에티닐렌 (-C:::C-, -C≡C-)이다.

알키닐 라디칼의 예는 에티닐, 프로피닐, 하이드록시프로피닐, 부틴-1-일, 부틴-2-일, 펜틴-1-일, 3-메틸부틴-1-일, 헥신-2-일 등을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 용어 "알키닐"은 "알키닐렌" 그룹을 포함할 수 있다.

본원에 사용된 용어 "아미도" 및 "카바모일"은, 단독으로 또는 조합하여, 카보닐 그룹을 통해 모 분자 모이어티에 부착된 하기한 아미노 그룹을 언급하거나 또는 그 반대이다. 본원에 사용된 용어 "C-아미도"는, 단독으로 또는 조합하여, -C(O)N(RR') 그룹을 언급하고, R 및 R'는 본원에 정의되거나 지정되어 구체적으로 히 열거된 "R" 그룹에 의해 정의된다. 본원에 사용된 용어 "N-아미도"는, 단독으로 또는 조합하여, RC(O)NH(R')-그룹을 언급하고, R 및 R'는 본원에 정의되거나 지정된 구체적으로 열거된 "R" 그룹에 의해 정의된다. 본원에 사용된 용어 "아실아미노"는, 단독으로 또는 조합하여, 아미노 그룹을 통해 모 모이어티에 부착된 아실 그룹을 포함한다. "아실아미노" 그룹의 예는 아세틸아미노 (CH₃C(O)NH-)이다.

본원에 사용된 용어 "아미노"는, 단독으로 또는 조합하여, -NRR'를 언급하고, 여기서, R 및 R'는 수소, 알킬, 아실, 헤테로알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클로알킬으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 어느 것은 자체로 임의로 치환될 수 있다. 추가로, R 및 R'는 합해져서 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 이들 중 어느 하나는 임의로 치환될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "아릴"은, 단독으로 또는 조합하여, 이러한 폴리사이클릭 환 시스템은 함께 융합되는, 1, 2 또는 3개의 환을 포함하는 카보사이클릭 방향족 시스템을 의미한다. 용어 "아릴"은 방향족 그룹, 예를 들면, 페닐, 나프틸, 안트리세닐, 및 페난트릴을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "아릴알케닐" 또는 "아르알케닐"은, 단독으로 또는 조합하여, 알케닐 그룹을 통해 모 분자 모이어티에 부착된 아릴 그룹을 언급한다.

본원에 사용된 용어 "아릴알콕시" 또는 "아르알콕시"는, 단독으로 또는 조합하여, 알콕시 그룹을 통해 모 분자 모이어티에 부착된 아릴 그룹을 언급한다.

본원에 사용된 용어 "아릴알킬" 또는 "아르알킬"은, 단독으로 또는 조합하여, 알킬 그룹을 통해 모 분자 모이어티에 부착된 아릴 그룹을 언급한다.

본원에 사용된 용어 "아릴알키닐" 또는 "아르알키닐"은, 단독으로 또는 조합하여, 알키닐 그룹을 통해 모 분자 모이어티에 부착된 아릴 그룹을 언급한다.

용어 "아릴알카노일" 또는 "아르알카노일" 또는 "아로일"은, 본원에 사용된 단독으로 또는 조합하여, 아릴-치환된 알칸카복실산으로부터 유도된 아실 라디칼을 언급하고, 예를 들면, 벤조일, 나프토일, 페닐아세틸, 3-페닐프로피오닐 (하이드로신나모일), 4-페닐부티릴, (2-나프틸)아세틸, 4-클로로하이드로신나모일 등이다.

본원에 사용된 용어 아릴옥시는, 단독으로 또는 조합하여, 옥시를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 아릴 그룹을 언급한다.

본원에 사용된 용어 "벤조" 및 "벤즈"는, 단독으로 또는 조합하여, 벤젠으로부터 유도된 2가 라디칼 C₆H₄=를 언급한다. 이의 예는 벤조티오펜 및 벤즈이미다졸을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "카바메이트"는, 단독으로 또는 조합하여, 질소 또는 산 말단 중 어느 하나로부터 모 분자 모이어티에 부착될 수 있고, 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있는 카밤산의 에스테르 (-NHCOO-)를 언급한다.

본원에 사용된 용어 "O-카바밀"은, 단독으로 또는 조합하여, -OC(O)NRR'- 그룹을 언급하고, R 및 R'는 본원에 정의된 바와 같다.

본원에 사용된 용어 "N-카바밀"은, 단독으로 또는 조합하여, ROC(O)NR'- 그룹을 언급하고, R 및 R'는 본원에 정의된 바와 같다.

본원에 사용된 용어 "카보닐"은, 단독으로 포밀 [-C(O)H]을 포함하고, 조합하여 -C(O)- 그룹을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "카복실" 또는 "카복시"는, -C(O)OH 또는 카복실산 염에서와 같은 상응하는 "카복실레이트" 음이온을 언급한다. "O-카복시" 그룹은 RC(O)O- 그룹을 언급하고, 여기서, R은 본원에 정의된 바와 같다. "C-카복시" 그룹은 -C(O)OR 그룹을 언급하고, 여기서, 여기서, R은 본원에 정의된 바와 같다.

본원에 사용된 용어 "화합물"은 도시된 구조의 모든 입체이성체, 기하 이성체, 및 호변체를 포함하는 것을 의미한다.

본원에 사용된 용어 "시아노"는, 단독으로 또는 조합하여, -CN을 언급한다.

본원에 사용된 용어 "사이클로알킬", 또는, 대안적으로, "카보사이클"은, 단독으로 또는 조합하여, 포화 또는 부분 포화 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 알킬 그룹을 언급하고, 여기서, 각각의 사이클릭 모이어티에서 3 내지 12개의 탄소 원자 환 원을 포함하고, 임의로 벤조 융합된 환 시스템일 수 있고, 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환된다. 특정 실시형태에서, 상기 사이클로알킬은 5 내지 7개의 탄소 원자를 포함할 것이다. 이러한 사이클로알킬 그룹의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 옥타하이드로나프틸, 2,3-디하이드로-1H-인데닐, 아다만틸 등을 포함한다. 본원에 사용된 "바이사이클릭" 및 "트리사이클릭"은 둘 다의 융합된 환 시스템, 예를 들면, 데카하이드로나프탈렌, 옥타하이드로나프탈렌 뿐만 아니라 다중사이클릭 (다중심) 포화 또는 부분 불포화 유형을 포함하는 것을 의도한다. 후자의 유형의 이성체는 일반적으로, 바이사이클로[1,1,1]펩탄, 캄포르, 아다만탄, 및 바이사이클로[3,2,1]옥탄으로 예시된다.

본원에 사용된 용어 "에스테르"는, 단독으로 또는 조합하여, 탄소 원자에 링크된 2개의 모이어티를 브릿징하는 카복시 그룹을 언급한다.

본원에 사용된 용어 "에테르"는, 단독으로 또는 조합하여, 탄소 원자에 링크된 2개의 모이어티를 브릿징하는 옥시 그룹을 언급한다.

본원에 사용된 용어 "할로", 또는 "할로겐"은, 단독으로 또는 조합하여, 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드를 언급한다.

본원에 사용된 용어 "할로알콕시"는, 단독으로 또는 조합하여, 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 할로알킬 그룹을 언급한다.

본원에 사용된 용어 "할로알킬"은, 단독으로 또는 조합하여, 상기 정의된 의미를 갖는 알킬 라디칼을 언급하고, 여기서, 하나 이상의 수소를 할로겐으로 대체한다. 구체적으로 모노할로알킬, 디할로알킬 및 폴리할로알킬 라디칼을 포함한다. 모노할로알킬 라디칼은, 하나의 예로서, 요오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로 원자를 라디칼 내에 가질 수 있다. 디할로 및 폴리할로알킬 라디칼은 2개 이상의 동일한 할로 원자 또는 상이한 할로 라디칼의 조합을 가질 수 있다. 할로알킬 라디칼의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펩타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필을 포함한다. "할로알킬렌"은 2개 이상의 위치에 부착된 할로알킬 그룹을 언급한다. 이의 예는 플루오로메틸렌 (-CFH-), 디플루오로메틸렌 (-CF₂-), 클로로메틸렌 (-CHCl-) 등을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "할로사이클로알킬"은, 단독으로 또는 조합하여, 상기 정의된 의미를 갖는 사이클로알킬 라디칼을 언급하고, 여기서, 하나 이상의 수소를 할로겐으로 대체한다. 구체적으로 모노할로사이클로알킬, 디할로사이클로알킬 및 폴리할로할로알킬 라디칼을 포함한다. 모노할로알킬 라디칼은, 하나의 예로서, 라디칼 내에서 요오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로 원자를 가질 수 있다. 디할로 및 폴리할로알킬 라디칼은 2개 이상의 동일한 할로 원자 또는 상이한 할로 라디칼의 조합을 가질 수 있다. 할로알킬 라디칼의 예는 플루오로사이클로프로필, 디플루오로사이클로프로필, 플루오로사이클로부틸, 클로로사이클로부틸, 및 클로로사이클로펜틸을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "헤테로알킬"은, 단독으로 또는 조합하여, 완전 포화되거나 1 내지 3 정도의 불포화를 포함하고, 기재된 수의 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 직쇄형 또는 분지형 쇄, 또는 이의 조합을 언급하고, 여기서, N 및 S 원자는 임의로 산화될 수 있고, N 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로원자(들)는 헤테로알킬 그룹의 임의의 내부 위치에 위치할 수 있다. 2개 이하의 헤테로원자는, 예를 들면, -CH₂-NH-OCH₃과 같이 연속될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은, 단독으로 또는 조합하여, 3 내지 15원 불포화 헤테로모노사이클릭 환, 또는 융합된 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트리사이클릭 환 시스템을 언급하고, 여기서, 적어도 하나의 융합된 환은 N, O, 및 S로부터 선택된 적어도 하나의 원자를 포함하는 방향족이다. 특정 실시형태에서, 상기 헤테로아릴은 1 내지 4개의 헤테로원자를 환 원으로서 포함할 것이다. 추가 실시형태에서, 상기 헤테로아릴은 1 내지 2개의 헤테로원자를 환 원으로서 포함할 것이다. 특정 실시형태에서, 상기 헤테로아릴은 5 내지 7개의 원자를 포함할 것이다. 상기 용어는 또한 융합된 폴리사이클릭 그룹을 포함하고, 여기서, 헤테로사이클릭 환은 아릴 환으로 융합되고, 여기서, 헤테로아릴 환은 다른 헤테로아릴 환으로 융합되고, 여기서, 헤테로아릴 환은 헤테로사이클로알킬 환으로 융합되거나, 헤테로아릴 환은 사이클로알킬 환으로 융합된다. 헤테로아릴 그룹의 예는 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 트리아졸릴, 피라닐, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조피라닐, 벤족사졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 크로모닐, 쿠마리닐, 벤조피라닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라졸로피리다지닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 티에노피리디닐, 푸로피리디닐, 피롤로피리디닐 등을 포함한다. 예시적인 트리사이클릭 헤테로사이클릭 그룹은 카바졸릴, 벤지돌릴, 페난트롤리닐, 디벤조푸라닐, 아크리디닐, 페난트리디닐, 크산테닐 등을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "헤테로사이클로알킬" 및, 상호교환적으로, "헤테로사이클"는, 단독으로 또는 조합하여, 각각 환 원으로서 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 포화, 부분 불포화, 또는 완전 불포화 (그러나 비방향족) 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트리사이클릭 헤테로사이클릭 그룹을 언급하고, 여기서, 각각의 상기 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소, 및 황으로부터 선택될 수 있다. 특정 실시형태에서, 상기 헤테로사이클로알킬은 1 내지 4개의 헤테로원자를 환 원으로서 포함할 것이다. 추가 실시형태에서, 상기 헤테로사이클로알킬은 1 내지 2 헤테로원자를 환 원으로서 포함할 것이다. 특정 실시형태에서, 상기 헤테로사이클로알킬은 3 내지 8개의 환 원을 각각의 환 내에 포함할 것이다. 추가 실시형태에서, 상기 헤테로사이클로알킬은 3 내지 7개의 환 원을 각각의 환 내에 포함할 것이다. 또한 추가의 실시형태에서, 상기 헤테로사이클로알킬은 5 내지 6개의 환 원을 각각의 환 내에 포함할 것이다. "헤테로사이클로알킬" 및 "헤테로사이클"은 설폰, 설폭사이드, 삼차 질소 환 원의 N-옥사이드, 및 카보사이클릭 융합된 및 벤조 융합된 환 시스템을 포함하는 것을 의도하고; 추가로, 둘 다의 용어는 또한 헤테로사이클 환이 본원에 정의된 바와 같은 아릴 그룹 또는 추가 헤테로사이클 그룹에 융합된 시스템을 포함한다. 헤테로사이클 그룹의 예는 아지리디닐, 아제티디닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 디하이드로이소인돌릴, 디하이드로이소퀴놀리닐, 디하이드로신놀리닐, 디하이드로벤조디옥시닐, 디하이드로[1,3]옥사졸로[4,5-b]피리디닐, 벤조티아졸릴, 디하이드로인돌릴, 디하이드로피리디닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 이소인돌리닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로피리디닐, 피페리디닐, 티오모르폴리닐 등을 포함한다. 헤테로사이클 그룹은, 특별히 금지되지 않는 한, 임의로 치환될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "하이드라지닐"은, 단독으로 또는 조합하여, 단일 결합에 의해 연결된 2개의 아미노 그룹, 즉, -N-N-을 언급한다.

본원에 사용된 용어 "하이드록시"는, 단독으로 또는 조합하여, -OH를 언급한다.

본원에 사용된 용어 "하이드록시알킬"은, 단독으로 또는 조합하여, 알킬 그룹을 통해 모 분자 모이어티에 부착된 하이드록시 그룹을 언급한다.

본원에 사용된 용어 "이미노"는, 단독으로 또는 조합하여, =N-을 언급한다.

본원에 사용된 용어 "이미노하이드록시"는, 단독으로 또는 조합하여, =N(OH) 및 =N-O-를 언급한다.

구절 "주 쇄에서"는 본원에 개시된 화학식 중 어느 것의 화합물에 대한 그룹의 부착 점에서 시작하는 탄소 원자의 가장 긴 근접한 또는 인접한 쇄를 언급한다.

용어 "이소시아나토"는 -NCO 그룹을 언급한다.

용어 "이소티오시아나토"는 -NCS 그룹을 언급한다.

구절 "원자의 선형 쇄"는 탄소, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 가징 긴 원자의 직쇄형 쇄를 언급한다.

본원에 사용된 용어 "저급 알킬"은, 단독으로 또는 조합하여, 달리 구체적으로 정의되지 않는 한, 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 것을 의미한다 (즉, C₁-C₆ 알킬).

본원에 사용된 용어 "저급 아릴"은, 단독으로 또는 조합하여, 제공된 바와 같이 임의로 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸을 의미한다.

본원에 사용된 용어 "저급 헤테로아릴"은, 단독으로 또는 조합하여, 1) 5 또는 6개의 환 원을 포함하는 모노사이클릭 헤테로아릴 (이들 중 1 내지 4개의 상기 구성원 사이에 N, O, 및 S로부터 선택된 헤테로원자가 존재할 수 있다), 또는 2) 바이사이클릭 헤테로아릴 (여기서, 융합된 환 각각은 그들 사이에 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6개의 환 원을 포함한다)을 의미한다.

본원에 사용된 용어 "저급 사이클로알킬"은, 단독으로 또는 조합하여, 3 내지 6개의 환 원을 갖는 모노사이클릭 사이클로알킬을 의미한다 (즉, C₃-C₆ 사이클로알킬). 저급 사이클로알킬은 불포화될 수 있다. 저급 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "저급 헤테로사이클로알킬"은, 단독으로 또는 조합하여, 4 내지 6개의 환 원을 갖는 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬을 의미하고, 이들 환 원 중 1 내지 4개가 N, O, 및 S로부터 선택된 헤테로원자일 수 있다 (즉, C₃-C₆ 헤테로사이클로알킬). 저급 헤테로사이클로알킬의 예는 옥세탄, 아제티디엔, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 및 모르폴리닐을 포함한다. 저급 헤테로사이클로알킬은 불포화될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "저급 아미노"는, 단독으로 또는 조합하여, -NRR'를 언급하고, 여기서, R 및 R'은 독립적으로 수소 및 저급 알킬로부터 선택되고, 이들 중 하나는 임의로 치환될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "머캅틸"은, 단독으로 또는 조합하여, RS- 그룹을 언급하고, 여기서, R은 본원에 정의된 바와 같다.

본원에 사용된 용어 "니트로"는, 단독으로 또는 조합하여, -NO₂를 언급한다.

본원에 사용된 "N-옥사이드"는 용이한 산화제를 사용하여 분자에 존재하는 삼차 염기성 아민 또는 이민으로부터 형성된다.

본원에 사용된 용어 "옥시" 또는 "옥사"는, 단독으로 또는 조합하여, -O-를 언급한다.

본원에 사용된 용어 "옥소"는, 단독으로 또는 조합하여, =O를 언급한다.

용어 "퍼할로알콕시"는 알콕시 그룹을 언급하고, 여기서, 수소 원자 모두는 할로겐 원자로 대체된다.

본원에 사용된 용어 "퍼할로알킬"은, 단독으로 또는 조합하여, 알킬 그룹을 언급하고, 여기서, 모든 수소 원자는 할로겐 원자로 대체된다.

본원에 사용되는 용어 "회전장애이성체적 순도(atropisomeric purity)" 및 "회전장애이성체적 과량" (ae)은 상호교환가능하고, 각각의 회전장애이성체의 몰분획 사이의 절대적 차이의 측정 값을 언급할 수 있고, 퍼센트로서 가장 자주 표현된다. % 회전장애이성체적 과량을 하기 화학식으로 측정할 수 있다:

% ae = |A - B| x 100

여기서, A 및 B는 A+B = 1이 되도록 혼합물 중 회전장애이성체의 각각의 몰분획이다. 라세미 혼합물은 0%의 회전장애이성체적 과량을 갖는 반면, 단일의 완전히 순수한 회전장애이성체는 100%의 회전장애이성체적 과량을 갖는다. 예로서, 70%의 P 이성체 및 30%의 M을 갖는 샘플은 40%의 회전장애이성체적 과량을 가질 것이다. 이는 또한 60%의 라세미 혼합물 (30% P 및 30% M이 전반적인 조성에 기여함)을 갖는 40% 순수한 P의 혼합물로서 고려될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "실질적으로 비함유(substantially free)"는, 단독으로 또는 조합하여, 핵자기공명 (NMR), 가스 크로마토그래피/질량 분광법 (GC/MS), 또는 액체 크로마토그래피/질량 분광법 (LC/MS)을 포함하는 임의의 수단으로 측정하여 검출 한계내에서 모든 다른 화합물이 없는 화합물을 언급한다.

본원에 사용된 용어 "설포네이트", "설폰산", 및 "설포닉"은, 단독으로 또는 조합하여, -SO₃H 그룹 및 설폰산이 염 형성에 사용되는 이의 음이온을 언급한다.

본원에 사용된 용어 "설파닐"은, 단독으로 또는 조합하여, -S-를 언급한다.

본원에 사용된 용어 "설피닐"은, 단독으로 또는 조합하여, -S(O)-를 언급한다.

본원에 사용된 용어 "설포닐"은, 단독으로 또는 조합하여, -S(O)₂-를 언급한다.

용어 "N-설폰아미도"는 RS(=O)₂NR'- 그룹을 언급하고, R 및 R'는 본원에 정의된 바와 같다.

용어 "S-설폰아미도"는 -S(=O)₂NRR', 그룹을 언급하고, R 및 R'는 본원에 정의된 바와 같다.

본원에 사용된 용어 "티아" 및 "티오"는, 단독으로 또는 조합하여, -S- 그룹 또는 에테르를 언급하고, 여기서, 산소는 황으로 대체된다. 티오 그룹의 산화된 유도체, 즉, 설피닐 및 설포닐은, 티아 및 티오의 정의에 포함된다.

본원에 사용된 용어 "티올"은, 단독으로 또는 조합하여, -SH 그룹을 언급한다.

본원에 사용된 용어 "티오카보닐"은, 단독으로 티오포밀 -C(S)H을 포함하고, 조합하여 -C(S)- 그룹이다.

용어 "N-티오카바밀"은 ROC(S)NR'- 그룹을 언급하고, R 및 R'는 정의된 바와 같다.

용어 "O-티오카바밀"은 -OC(S)NRR' 그룹을 언급하고, R 및 R'는 정의된 바와 같다.

용어 "티오시아나토"는 -CNS 그룹을 언급한다.

용어 "트리할로메탄설폰아미도"는 X₃CS(O)₂NR- 그룹을 언급하고, X는 할로겐이고, R은 본원에 정의된 바와 같다.

용어 "트리할로메탄설포닐"은 X₃CS(O)₂- 그룹을 언급하고, 여기서, X는 할로겐이다.

용어 "트리할로메톡시"는 X₃CO- 그룹을 언급하고, 여기서, X는 할로겐이다.

본원에 사용된 용어 "삼치환된 실릴"은, 단독으로 또는 조합하여, 이의 3 자유 원자가에서 아미노의 정의하에 본원에 열거된 그룹으로 치환된 실리콘 그룹을 언급한다. 이의 예는 트리메틸실릴, 3차-부틸디메틸실릴 트리페닐실릴 등을 포함한다.

본원의 임의의 정의는 임의의 다른 정의와 조합하여 사용하여 복합 구조 그룹을 기술할 수 있다. 관례상, 임의의 이러한 정의의 후속(trailing) 요소는 모 모이어티에 부착된 것이다. 예를 들면, 복합 그룹 알킬아미도는 아미도 그룹을 통해 모 분자에 부착된 알킬 그룹을 나타내고, 용어 알콕시알킬은 알킬 그룹을 통해 모 분자에 부착된 알콕시 그룹을 나타낸다.

그룹이 "널(null)"인 것으로 정의되는 경우, 상기 그룹이 부재함을 의미하는 것이다.

용어 "임의로 치환된"은 선행 그룹이 치환된되거나 치환되지 않을 수 있음을 의미한다. 치환되는 경우, "임의로 치환된" 그룹의 치환체는, 제한 없이, 하기 그룹 또는 특정한 지정된 세트의 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 단독으로 또는 조합하여 포함할 수 있다: 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알카노일, 저급 헤테로알킬, 저급 헤테로사이클로알킬, 저급 할로알킬, 저급 할로알케닐, 저급 할로알키닐, 저급 퍼할로알킬, 저급 퍼할로알콕시, 저급 사이클로알킬, 페닐, 아릴, 아릴옥시, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 옥소, 저급 아실옥시, 카보닐, 카복실, 저급 알킬카보닐, 저급 카복시에스테르, 저급 카복스아미도, 시아노, 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 저급 알킬아미노, 아릴아미노, 아미도, 니트로, 티올, 저급 알킬티오, 저급 할로알킬티오, 저급 퍼할로알킬티오, 아릴티오, 설포네이트, 설폰산 트리치환된 실릴, N₃, SH, SCH₃, C(O)CH₃, CO₂CH₃, CO₂H, 피리디닐, 티오펜, 푸라닐, 저급 카바메이트, 및 저급 우레아. 구조적으로 실현가능한 경우, 2개의 치환체는 함께 연결되어 0 내지 3개의 헤테로원자로 이루어진 융합된 5-, 6-, 또는 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고, 예를 들면, 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시를 형성한다. 임의로 치환된 그룹은 치환되지 않거나 (예를 들면, -CH₂CH₃), 완전 치환되거나 (예를 들면, -CF₂CF₃), 일치환되거나 (예를 들면, -CH₂CH₂F), 완전 치환 및 일치환 (예를 들면, -CH₂CF₃) 사이에 임의 수준에서 치환될 수 있다. 치환체가 치환에 대한 자격 없이 인용되는 경우, 치환된 및 치환되지 않은 형태 둘 다를 포함한다. 치환체가 "치환된"으로 자격을 갖는 경우, 치환된 형태를 특히 의도한다. 추가로, 특정한 모이어티에 대한 상이한 세트의 임의의 치환체는 필요한 경우 정의될 수 있다; 이러한 경우, 임의의 치환은 종종 구절 "로 임의로 치환된" 직후에 정의되어 있다.

그 자체로 및 번호 지정 없이 나타내는 용어 R 또는 용어 R'는, 달리 정의되지 않는 한, 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환될 수 있는 것으로부터 선택된 모이어티를 언급한다. 이러한 R 및 R' 그룹이 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환된다는 것을 이해하여야 한다. R 그룹이 번호 지정을 갖는지 여부에 상관없이, R, R' 및 Rn (여기서, n=(1, 2, 3, …n))을 포함하는 모든 R 그룹, 모든 치환체, 및 모든 용어는 그룹으로부터 선택의 면에서 다른 모든 것에 독립적인 것으로 이해하여야 한다. 임의의 변수, 치환체, 또는 용어 (예를 들면, 아릴, 헤테로사이클, R 등)가 화학식 또는 일반 구조에서 한번 이상 발행하는 경우, 이의 정의는 각각의 발생에서 모든 다른 발생에서 정의에 독립적이다. 당해 기술분야의 숙련가는 특정 그룹이 모 분자에 부착될 수 있거나, 작성된 어느 하나의 말단으로부터 요소의 쇄에서 위치를 차지할 수 있음을 추가로 인식할 것이다. 예를 들면, 비대칭 그룹, 예를 들면, -C(O)N(R)-은 모 모이어티에 탄소 또는 질소 중 어느 하나에서 부착될 수 있다.

입체이성질생성 중심은 본원에 개시된 화합물에 존재한다. 이러한 중심은 입체이성질생성 중심 주위의 치환체의 배치에 좌우되어 기호 "R" 또는 "S"로 지정된다. 본 발명이 부분입체이성체, 에난티오머, 및 에피머 형태, 뿐만 아니라 d-이성체 및 1-이성체, 및 이의 혼합물을 포함하는 모든 입체이성체 형태를 포함한다는 것을 이해하여야 한다. 화합물의 개별적인 입체이성체는 한정된 입체화학적 배치를 포함하는 시판되는 출발 물질을 합성하여 제조될 수 있거나, 입체이성체의 혼합물 생성물을 분리에 의해, 부분입체이성체의 혼합물의 전환, 이어서, 분리 또는 재결정화, 크로마토그래피 기술, 키랄 크로마토그래피 컬럼에 의한 입체이성체의 직접 분리, 또는 당해 기술분야에 공지된 임의의 다른 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다. 특정한 배치의 출발 화합물은 시판되거나, 당해 기술분야에 공지된 기술에 의해 제조되고 분해될 수 있다. 추가로, 본원에 개시된 화합물은 기하 이성체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 시스, 트랜스, 신(syn), 안티(anti), 엔도(endo), 엑소(exo), 엔트게겐(entgegen) (E), 및 주잠멘(zusammen) (Z) 이성체 뿐만 아니라 이의 적합한 혼합물을 포함한다. 추가로, 화합물은 호변체로서 존재할 수 있고; 모든 호변체성 이성체가 본 발명로 제공된다. 추가로, 본원에 개시된 화합물은 비용매화된 형태 뿐만 아니라 약제학적으로 허용되는 용매, 예를 들면, 물, 에탄올 등과 함께 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 등가인 것으로 고려된다.

용어 "결합"은 상기 결합으로 연결된 원자가 더 큰 하위구조의 부분인 것으로 고려되는 경우 2개의 원자, 또는 2개의 모이어티 사이의 공유 링크를 언급한다. 결합은 달리 명시되지 않는 한, 단일, 이중, 또는 삼중일 수 있다. 분자를 도시할 때 2개 원자 사이의 점선은 추가적 결합이 당해 위치에 존재할 수 있거나 부재할 수 있음을 지시한다.

본원에 사용된 용어 "질환"은, 정상 기능을 손상시키는 사람 또는 동물 신체 또는 이의 부분 중 하나의 비정상 상태를 모두 반영하는 용어 "장애", "증후군", 및 "상태" (의학적 상태에서와 같은)와 일반적으로 동의어인 것을 의도하고, 상호교환적으로 사용되고, 징후 및 증상과 구별하여 전형적으로 나타내고, 사람 또는 동물에게 감소된 수명 또는 삶의 질을 야기한다.

용어 "병용 요법"은 본원 개시내용에 기재된 치료학적 상태 또는 장애를 치료하기 위한 2개 이상의 치료학적 제제의 투여를 의미한다. 이러한 투여는 실질적으로 동시 방식에서, 예를 들면, 고정된 비의 활성 성분을 갖는 단일 캡슐에서 또는, 각각의 활성 성분을 위한 다중, 개별적인 캡슐에서 이러한 치료학적 제제의 공동-투여를 포함한다. 추가로, 이러한 투여는 또한 각각의 유형의 치료학적 제제를 순차적 방식으로 사용함을 포함한다. 어느 하나의 경우, 치료 용법은 본원에 기재된 상태 또는 장애의 치료에서 약물 병용의 유익한 효과를 제공할 것이다.

"p38 MAP 키나제 억제제"는 본원에서 사용되어 일반적으로 본원에 기재된 p38 MAP 키나제 효소 검정에서 측정하여 약 100 μM 이하 및 보다 전형적으로 약 50 μM 이하의 p38 MAP 키나제 활성에 대해 IC₅₀을 나타내는 화합물을 언급한다. 일부 실시형태에서, 화합물은 약 1 μM 내지 약 50 μM의 p38 MAP 키나제에 대해 IC₅₀을 나타낼 것이다. IC₅₀은 효소 (예를 들면, p38 MAP 키나제)의 활성을 반-최대 수준으로 감소시키는 억제제의 농도이다. 본원에 개시된 특정 화합물이 p38 MAP 키나제에 대항하여 억제를 나타낸다는 것이 발견되었다. 일부 실시형태에서, 화합물은 약 300 nM 이하의 p38 MAP 키나제에 대해 IC₅₀을 나타낼 것이다. 일부 실시형태에서, 화합물은 약 1 nM 이하의 p38 MAP 키나제에 대해 IC₅₀을 나타낼 것이다. 특정 실시형태에서, 화합물은 약 50 μM 이하의 p38 MAP 키나제에 대해 IC₅₀을 나타낼 것이고; 추가 실시형태에서, 화합물은 약 10 μM 이하의 p38 MAP 키나제에 대해 IC₅₀을 나타낼 것이고; 또한 추가의 실시형태에서, 화합물은 약 5 μM 이하의 p38 MAP 키나제에 대해 IC₅₀을 나타낼 것이고; 또한 추가의 실시형태에서, 화합물은 본원에 기재된 p38 MAP 키나제 검정에서 약 1 μM 이하의 p38 MAP 키나제에 대해 IC₅₀을 나타낼 것이다.

구절 "치료학적으로 효과적인"은 질환 또는 장애의 치료에 사용되거나 또는 임상 종점에 영향을 미치는 활성 성분의 양을 한정하는 것을 의도한다.

본원에 사용되는 용어 "치료제" 또는 "치료학적 제제" 또는 "약제학적 활성제"는 환자의 원치 않는 상태 또는 질환을 치료, 퇴치, 개선, 예방 또는 개선시키는 사용되는 제제를 의미한다. 부분적으로, 본 발명의 실시형태는 p38 MAP 키나제 매개된 질환의 치료를 지시한다.

조성물의 "치료학적 유효량" 또는 "효과적인 양"은 목적하는 효과를 성취하기 위해, 즉, 세포의 활성화, 이동, 또는 증식을 억제, 차단, 또는 반전시키기 위해 계산되는 미리 결정된 양이다. 본원 방법에 의해 고려되는 활성은 적합한 경우 의학적 치료 및/또는 예방적 치료 둘 다를 포함한다. 치료적 및/또는 예방적 효과를 수득하기 위해 본 발명에 따라 투여되는 특정 용량의 화합물은, 물론, 예를 들면, 투여되는 화합물, 투여 경로, 및 치료되는 상태를 포함하는 사례를 둘러싼 특정 정황에 의해 결정될 것이다. 화합물은 광범위한 투여량 범위에 걸쳐서 효과적이고, 예를 들면, 1일당 투여량은 정상적으로 0.001 내지 10 mg/kg의 범위 내, 보다 일반적으로 0.01 내지 1 mg/kg의 범위 내에 속할 것이다. 그러나, 효과적인 투여 양은 치료될 상태, 투여될 화합물의 선택, 및 선택된 투여 경로를 포함하는 관련된 상황에 비추어 의사에 의해 결정될 것임을 이해할 수 있고, 이에 따라, 상기한 투여량 범위는 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로든 한정하는 것을 의도하지 않는다. 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량은 전형적으로 생리학적으로 허용가능한 부형제 조성물에 투여되는 경우, 조직에서 효과적인 전신 농도 또는 국소 농도를 성취하는데 충분한 양이다.

용어 "치료학적으로 허용되는"은 과도한 독성, 자극, 및 알레르기 반응 없이, 환자의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이득/위험 비에 적합하고, 이들의 의도하는 용도를 위해 효과적인 이들 화합물, 또는 이의 유도체를 언급한다.

본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료되는", "치료하는", 또는 "치료"는 치료학적 치료 및 예방적 또는 예방 처리를 언급하고, 여기서, 목적은 목적하지 않는 생리학적 상태, 장애 또는 질환을 예방 또는, 서행(완화)시키는 것 또는 유익한 또는 목적하는 임상 결과를 수득하기 위한 것이다. 본 발명의 목적을 위해, 유익한 또는 목적하는 임상 결과는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 증상의 완화; 상태, 장애 또는 질환의 범위의 약화; 상태, 장애 또는 질환의 상태의 안정화 (즉, 악화되지 않음); 상태, 장애 또는 질환의 진행의 개시의 지연 또는 서행; 상태, 장애 또는 질환의 상태의 개선; 및 관해 (부분적인지 또는 전체적인지 여부, 이의 유도 또는 유지 여부), 상태, 장애 또는 질환의 향상 또는 개선을 검출할 수 있는지 또는 검출할 수 없는지 여부를 포함한다. 치료는 과도한 수준의 부작용 없이 임상적으로 유의한 반응을 도출함을 포함한다. 치료는 또한 치료를 받지 않는 경우 예상 생존과 비교하여 생존 연장을 포함한다. 치료는 또한 자연적으로 선제적일 수 있는데, 즉, 질환의 예방을 포함할 수 있다. 질환의 예방은, 예를 들면, 병원체에 의한 감염의 예방의 경우에서와 같이 질환으로부터 완전한 보호를 포함할 수 있거나, 질환 진행의 예방을 포함할 수 있다. 예를 들면, 질환의 예방은 질환에 관련된 임의의 효과를 임의의 수준으로 완전히 봉쇄하는 것을 의미하지 않고, 대신에 임상적으로 유의한 또는 검출할 수 있는 수준까지 질환의 증상의 예방을 의미할 수 있다. 질환의 예방은 또한 질환의 후기 단계까지 질환의 진행의 예방 및 치료를 받지 않는 경우 무-질환 생존과 비교하여 무-질환 생존의 연장 및 치료를 받지 않는 경우 무-질환 생존과 비교하여 무-질환 생존의 연장을 의미할 수 있다.

"투여함"은 치료제와 함께 사용되어 치료제를 직접적으로 표적 조직 내에 또는 조직 상에 투여하여 또는 치료제를 환자에게 투여하여 이에 의해 치료제가 표적화된 조직에 긍정적으로 영향을 주는 것을 의미한다. 따라서, 본원에 사용되는 용어 "투여함"은, 본원 실시형태의 화합물과 함께 사용되는 경우, 이에 제한되는 것은 아니지만, 화합물을 표적 조직 내에 또는 상에 제공함; 화합물을 전신으로 환자에게, 예를 들면, 정맥내 주사로 제공하여 이에 의해 치료제가 표적 조직에 도달함; 화합물을 이의 암호화 서열 형태로 표적 조직에 제공함 (예를 들면, 소위 유전자-요법 기술에 의해)를 포함할 수 있다. 조성물을 "투여함"은 주사, 국소, 경구, 또는 다른 공지된 기술과 조합한 이러한 방법 중 어느 것에 의해 수행할 수 있다.

용어 "환자"는 일반적으로 용어 "대상자"와 동의어이고, 사람을 포함하는 모든 포유류를 포함한다. 환자의 예는 사람, 가축, 예를 들면, 소, 염소, 양, 돼지, 및 토끼, 및 반려 동물, 예를 들면, 개, 고양이, 토끼, 및 말을 포함한다. 바람직하게는, 환자는 사람이다.

용어 "전구약물"은 생체내에서 보다 활성이 되는 화합물을 언급한다. 본원에 개시된 특정 화합물은 또한 문헌에 존재할 수 있다 [참조: Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry, and Enzymology (Testa, Bernard and Mayer, Joachim M. Wiley-VHCA, Zurich, Switzerland 2003)]. 본원에 기재된 화합물의 전구약물은 생리학적 상태하에 화학적 변화를 용이하게 견뎌서 화합물을 제공하는 화합물의 구조적으로 개질된 형태이다. 추가로, 전구약물은 생체외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들면, 전구약물은 적합한 효소 또는 화학적 시약과 함께 경피 패치 저장소에 위치하는 경우 화합물로 느리게 변환될 수 있다. 전구약물은 종종, 일부 상황에서, 이들이 화합물, 또는 모 약물보다 투여되게 용이할 수 있기 때문에 유용하다. 이들은, 예를 들어, 경구 투여에 의해 생체이용가능할 수 있는 반면, 모 약물은 그렇지 않다. 전구약물은 또한 모 약물보다 약제학적 조성물에서 개선된 용해도를 가질 수 있다. 광범위하게 다양한 전구약물 유도체는 당해 기술분야에 공지되어 있고, 예를 들면, 전구약물의 가수분해적 개열 또는 산화적 활성화에 의존하는 것들이다. 제한 없이, 전구약물의 예는 에스테르 ("전구약물")로서 투여되지만, 이어서, 활성 실체인 카복실산으로 대사적으로 가수분해되는 화합물일 수 있다. 이의 추가적인 예는 화합물의 펩티딜 유도체를 포함한다.

본원에 사용된 용어 "부형제" 및 "약제학적으로 허용되는 부형제"는 일반적으로 동의어인 것으로 의도하고, 용어 "담체", "약제학적으로 허용되는 담체", "희석제", "약제학적으로 허용되는 희석제"와 상호교환적으로 사용한다.

본원에 사용된 용어 "치료학적으로 허용되는 염"은, 물 또는 오일-가용성 또는 분산성이고 본원에 정의된 바와 같이 치료학적 허용가능한 본원에 개시된 화합물의 염 또는 쯔비터이온 형태를 나타낸다. 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 또는 개별적으로 유리 염기 형태의 적합한 화합물을 적합한 산과 반응시켜 제조할 수 있다. 대표적인 산 부가 염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, L-아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트 (베실레이트), 비설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 디글루코네이트, 포메이트, 푸마레이트, 겐티사이트, 글루타레이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 반-설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히푸레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트 (이세티오네이트), 락테이트, 말레에이트, 말로네이트, DL-만델레이트, 메시틸렌설포네이트, 메탄설포네이트, 나프틸렌설포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프리오네이트, 포스포네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 피로글루타메이트, 석시네이트, 설포네이트, 타르트레이트, L-타르트레이트 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 포스페이트, 글루타메이트, 비카보네이트, 파라-톨루엔설포네이트 (p-토실레이트), 및 운데카노에이트를 포함한다. 또한, 본원에 개시된 화합물 중 염기성 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드, 및 요오다이드; 디메틸, 디에틸, 디부틸, 및, 디아밀 설페이트; 데실, 라우릴, 미리스틸, 및 스테릴 클로라이드, 브로마이드, 및 요오다이드; 및 벤질 및 페네틸 브로마이드로 4급화될 수 있다. 치료학적으로 허용되는 부가 염을 형성하기 위해 사용할 수 있는 산의 예는 무기산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 및 인산, 및 유기산, 예를 들면, 옥살산, 말레산, 석신산, 및 시트르산을 포함한다. 염은 또한 화합물을 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속 이온과 함께 배위시켜 형성될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본원에 개시된 화합물의 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 및 칼슘 염 등을 고려한다.

본 발명의 실시형태는 화합물 및, 제한 없이, 화합물을 투여하여 환자에서 p38 MAP 키나제 매개된 질환의 치료 방법을 포함하는, p38 MAP 키나제를 억제하는 것으로 밝혀진 당해 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 화합물을 합성하고 이용하는 방법과 함께 지시한다. 일부 실시형태에서 화합물 및 약제학적 조성물은 국소 투여된다.

약어 목록:

ACN 아세토니트릴

Boc 3차-부틸옥시카보닐

Bu 부틸

Bpy 2,2'-비피리딘

DCA 디클로로아세트산

DCI 디사이클로헥실카보디이미드

DCM 디클로로메탄 또는 메틸렌클로라이드

DIPEA 디이소프로필에틸아민

DMA 디메틸아세트아미드

DMAP 4-디메틸아미노피리딘 또는 N,N-디메틸아미노피리딘

DME 1,2-디메톡시에탄

DMF N,N-디메틸포름아미드

DMSO 디메틸설폭사이드

CuBr₂ 구리(II)브로마이드

EDAC N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드

eq. 동가물

Et 에틸

EtOAC 에틸 아세테이트

EtOH 에탄올

HPLC 고압 액체 크로마토그래피

h 시간(들)

IPA 이소프로필 알콜

K₂CO₃ 칼륨 카보네이트

KOtBu 칼륨 3차-부톡사이드

LAH 리튬 알루미늄 하이드라이드

LC/MS 액체 크로마토그래피 질량 분광분석

LC/MS/MS 액체 크로마토그래피 탠덤 질량 분광분석

mCPBA m-클로로퍼벤조산

Me 메틸

MeCN 아세토니트릴

MeOH 메탄올

MgSO₄ 마그네슘 설페이트

mL 밀리리터

mmol 밀리몰

NaH 나트륨 하이드라이드

NaN(TMS)₂ 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드

NCS N-클로로 석신이미드

NMR 핵자기공명

NMP N-메틸피롤리돈

Pd/C 탄소 상 팔라듐

Ph 페닐

PPA 폴리인산

TEA 트리에틸아민

TFA 트리플루오로아세트산

THF 테트라하이드로푸란

TOSMIC 톨루엔설포닐메틸 이소시아나이드

TSA p-톨루엔설폰산.

화합물

본원 실시형태는 p38 MAP 키나제를 억제하는 것으로 밝혀진 화합물 및 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 화합물을 합성하고 사용하는 방법과 함께 지시한다. 일부 실시형태는 본원 실시형태의 화합물을 투여하여 환자에서 질환의 치료 방법을 포함한다.

본원에 개시된 특정 화합물은 유용한 p38 MAP 키나제 억제 활성을 가질 수 있고, p38 MAP 키나제가 활성제 역할을 하는 질환 또는 상태의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 따라서, 실시형태는 또한 본원에 개시된 하나 이상의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물, 뿐만 아니라 화합물 및 조성물을 제조하고 사용하는 방법을 지시한다. 특정 실시형태는 p38 MAP 키나제를 억제하는 방법을 지시한다. 다른 실시형태는 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물의 치료학적 유효량을 상기 환자에게 투여함을 포함하는 이러한 치료를 필요로 하는 환자에서 p38 MAP 키나제 매개된 장애를 치료하는 방법을 지시한다. p38 MAP 키나제의 억제에 의해 개선되는 질환 또는 상태의 치료를 위한 의약의 제조에서 본원에 개시된 특정 화합물의 용도가 또한 제공된다.

달리 기재하지 않는 한, 당해 조합이 상호배타적이지 않다면, 임의의 본원 실시형태가 다른 실시형태의 임의의 하나 이상과 조합될 수 있는 실시형태가 또한 제공된다.

본원에 개시된 실시예로부터 선택되는 화합물이 또한 제공된다. 본원 실시형태의 화합물은 또한 이의 유도체, 또는 본원 실시형태의 화합물의 상기한 것들의 조합물을 언급할 수 있다.

본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 입체이성질생성 중심을 포함할 수 있고, 이에 따라 입체이성체로서 존재할 수 있다. 본원 실시형태는 모든 이러한 가능한 입체이성체를 실질적으로 순수한 분해된 입체이성체, 이의 라세미 혼합물, 뿐만 아니라 부분입체이성체의 혼합물로서 포함한다. 일부 실시형태에서, 화학식은 특정 위치에서 최종적인 입체 화학 없이 나타낸다. 다른 실시형태에서, 화합물은 단일 입체이성체로서 단리되지만, 입체이성질생성 중심의 절대적 배치는 공지되어 있지 않거나, 단지 상대적 입체화학적 배치 (즉, 시스 또는 트랜스 이성체현상)가 공지된다. 이러한 실시형태에서, 화학식은, 이들이 단일 입체이성체이고, 상대적 입체화학적 배치가 또한 기재됨을 나타내기 위해, 임시로 할당된 절대적 배정으로 나타낸다. 본원 실시형태는 이러한 화학식 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 모든 입체이성체를 포함한다. 에난티오머의 부분입체이성체 쌍은 예를 들면, 적합한 용매로부터 분별 결정화에 의해 분리될 수 있고, 이에 따라 수득된 에난티오머 쌍은 종래 방식으로 분리될 수 있고, 예를 들면, 광학적으로 활성 산 또는 염기를 분해제로서 사용하여 또는 키랄 HPLC 컬럼 상에서, 개별적인 입체이성체로 분리될 수 있다. 추가로, 일반적 화학식의 화합물의 임의의 입체이성체를 광학적으로 순수한 또는 회전장애풍부 출발 물질 또는 공지된 배치 시약을 사용하여 입체특이적 또는 입체선택적 합성에 의해 수득할 수 있다. 기재되거나 청구된 본원 실시형태의 범위는 화합물의 라세미 형태 뿐만 아니라 개별적인 에난티오머, 부분입체이성체, 입체이성체 및 입체이성체-풍부 혼합물을 포함한다.

개별적인 에난티오머의 제조/단리를 위한 종래 기술은 적합한 회전장애풍부 또는 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는, 예를 들면, 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 사용하는 라세미체의 분해를 포함한다. 대안적으로, 라세미체 (또는 라세미 전구체)는 적합한 광학적으로 활성인 화합물, 예를 들면, 알콜과, 또는, 화합물이 산성 또는 염기성 모이어티, 산 또는 염기, 예를 들면, 타르타르산 또는 1-페닐에틸아민을 포함하는 경우, 반응할 수 있다. 수득한 부분입체이성체 혼합물은 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화로 분리할 수 있고, 부분입체이성체 중 하나 또는 둘 다는 당해 기술분야의 숙련가에게 잘 공지된 방식으로 상응하는 순수한 에난티오머(들)로 전환될 수 있다. 본원 실시형태의 키랄 화합물 (및 이의 키랄 전구체)은 크로마토그래피, 전형적으로 0 내지 50% 이소프로판올, 전형적으로 2 내지 20%, 및 0 내지 5%의 알킬아민, 전형적으로 0.1% 디에틸아민을 포함하는 탄화수소, 전형적으로 헵탄 또는 헥산으로 이루어진 이동 상을 사용한 비대칭 수지 상 HPLC를 사용하여 에난티오머적으로-풍부 형태로 수득될 수 있다. 용리액의 농도는 풍부 혼합물을 수득한다. 입체이성체 집합체(conglomerates)는 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 종래 기술에 의해 분리될 수 있다. 예를 들면, 문헌을 참조한다 (참조: "Stereochemistry of Organic Compounds" by Ernest L. Eliel (Wiley, New York, 1994)).

회전장애이성체는 단일 결합에 대해 장애 회전로부터 수득된 입체이성체이고, 여기서, 회전에 대한 입체 변형 장벽은 이형태체를 단리할 수 있을 정도로 충분히 높다. 이러한 현상은 축 키랄성을 나타내는 입체이성체를 생성한다.

오키(Oki) (참조: Oki, M; Topics in Stereochemistry 1983, 1)는 제공된 온도에서 1000 초 초과의 반감기로 상호전환되는 회전장애이성체를 이형태체로서 정의한다. 기재되고 청구되는 본원 실시형태의 범위는 화합물의 라세미 형태 뿐만 아니라 개별적인 회전장애이성체 (이의 상응하는 에난티오머의 회전장애이성체 "실질적으로 비함유") 및 입체이성체-풍부 혼합물, 즉, 회전장애이성체의 혼합물을 포함한다.

회전장애이성체의 분리는 키랄 분해 방법, 예를 들면, 선택적 결정화에 의해 가능하다. 회전장애-에난티오머선택적 또는 회전장애선택적 합성에서, 하나의 회전장애이성체룰 다른 것을 희생하여 형성한다. 회전장애선택적 합성을 나이폴론(knipholone)의 전체 합성에서 코리-바크시-시바타(Corey-Bakshi-Shibata) (CBS) 촉매 (프롤린으로부터 유도된 비대칭 촉매)와 같은 키랄 보조제를 사용하여 또는 이성질화 반응이 다른 것보다 하나의 회전장애이성체가 유리한 경우 열역학 평형에 기반한 접근법에 의해 수행할 수 있다.

하기 반응식은 특정 피리디논-피리딘 본 발명의 화합물에 관한 "회전장애이성체현상"을 나타낸다:

본 발명의 화합물의 X와 Y 환 사이의 결합은 장애되거나, 용이한 회전을 불가능하게 한다. 회전에 대한 입체 변형 장벽이 충분히 높아서 개별적인 이형태체가 단리될 수 있다. 본 발명의 화합물은 회전장애이성체, 즉, 키랄 회전 이성체로서 존재한다. 본 발명은 라세미체, 분해된 회전장애이성체, 및 이의 혼합물을 포함한다. 회전장애이성체는 이산화탄소 및 에탄올/메탄올의 이동 상을 사용하여 초임계 유체 크로마토그래피를 통해 분리될 수 있다.

회전장애이성체는 일반적으로 안정하지만, 종종 열적으로 평형상태일 수 있다. 회전장애이성체는 동일하지만, 반대 광학 회전을 가질 수 것이다. 각각의 회전장애이성체는 종종 다른 것 보다 강력하게 하나의 이성체와 함께 효소 또는 수용체에 결합되는 경우 상이한 성질을 가질 수 있다. 회전장애이성체는 빈번하게 약제학적 제제로서 사용된다. 공지된 이의 예는 반코마이신 및 유도체를 포함한다.

회전장애이성체의 배치는 문헌[참조: Bringmann, G. et. al., Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 5384 및 당해 인용된 참조문헌]에 기재된 치환체의 상대적 위치를 기술하는 명명법 (M)- 및 (P)-을 사용하여 설명할 수 있다. 구조를 도시하여 지정하지만, (P)- 또는 (M)- 이성체가 바람직할 수 있음을 이해할 수 있다.

본원 실시형태의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용되는 산 부가 염은 무기산 또는 유기산으로부터 제조될 수 있다. 모든 이러한 염은 상응하는 본원 실시형태의 화합물로부터, 예를 들면, 화합물을 적합한 산 또는 염기로 처리하여, 종래 방식으로 제조할 수 있다.

약제학적으로 허용되는 산은 무기산, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 탄산, 황산, 인산 및 디인산; 및 유기산, 예를 들면 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 석신산, 글리콜산, 엠본산 (파모산), 메탄설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 판토텐산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 설파닐산, 메실산, 사이클로헥실아미노설폰산, 스테아르산, 알겐산, β-하이드록시부티르산, 말론산, 갈락토산, 갈락투론산, 시트르산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 무크산, 아스코르브산, 옥살산, 판토텐산, 석신산, 타르타르산, 벤조산, 아세트산, 시나포산 (1-하이드록시-2-나프토산), 나파디실산 (1,5-나프탈렌디설폰산) 등을 포함한다.

약제학적으로-허용되는 무기 염기로부터 유도되는 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 망간(manganic), 2가 망간(manganous), 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함한다. 약제학적으로-허용되는 유기 염기로부터 유도되는 염은 일차, 이차 및 삼차 아민의 염을 포함하고, 알킬 아민, 아릴알킬 아민, 헤테로사이클릴 아민, 사이클릭 아민, 자연-발생 아민 등, 예를 들면, 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, 클로로프로카인, 디에탄올아민, N-메틸글루카민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 푸린, 테오브롬, 트리에틸아민, 트리메틸아민 트리프로필아민, 트로메타민 등을 포함한다.

본원 실시형태에 따른 다른 바람직한 염은 4급화 암모늄 화합물이고, 여기서, 음이온 (X-)의 등가물은 N 원자의 양성 전하와 회합된다. X-는 다양한 무기산의 음이온, 예를 들면, 예를 들면, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 또는 유기산의 음이온, 예를 들면, 예를 들면, 아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 말레이트, 만델레이트, 트리플루오로아세테이트, 메탄설포네이트 및 p-톨루엔설포네이트일 수 있다. X-는 바람직하게는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 니트레이트, 아세테이트, 말레에이트, 옥살레이트, 석시네이트 또는 트리플루오로아세테이트로부터의 음이온이다. 보다 바람직하게는 X-는 클로라이드, 브로마이드, 트리플루오로아세테이트 또는 메탄설포네이트이다.

본원 실시형태의 화합물은 비용매화된 및 용매화된 형태 둘 다로 존재할 수 있다. 용어 용매화물은 본원 실시형태의 화합물 및 소정 양의 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 용매 분자를 포함하는 분자 복합물을 기술하기 위해 사용된다. 용어 하이드레이트가 상기 용매이 물인 경우 이용된다. 용매화물 형태의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 물, 아세톤, 디클로로메탄, 2-프로판올, 에탄올, 메탄올, 디메틸설폭사이드 (DMSO), 에틸 아세테이트, 아세트산, 에탄올아민, 또는 이의 혼합물과 회합한 본원 실시형태의 화합물을 포함한다. 본원 실시형태에서 하나의 용매 분자는 본원 실시형태의 화합물의 하나의 분자, 예를 들면, 하이드레이트와 회합할 수 있다는 것을 특히 고려한다.

추가로, 본원 실시형태에서, 하나 초과의 용매 분자는, 본원 실시형태의 화합물의 하나의 분자와 회합할 수 있다는 것을 특히 고려한다(예를 들면, 디하이드레이트). 추가로, 본원 실시형태에서 하나 미만의 용매 분자는, 본원 실시형태의 화합물의 하나의 분자와 회합할 수 있다는 것을 특히 고려한다(예를 들면, 반-하이드레이트). 추가로, 본원 실시형태의 용매화물은 화합물의 비-용매화물 형태의 생물학적 효과를 유지하는 본원 실시형태의 화합물의 용매화물로서 고려된다.

"H"로서 표지화되거나 또는 수소 원자가 표지화되지 않은 화학적 구조의 위치에서, 화합물은 당해 위치에서 중수소의 자연 존재비(natural abundance)를 갖는 것으로 추정된다. "D"로 표지화된 화학적 구조의 위치에서, 화합물은 당해 위치에서 자연 존재비보다 더 큰 중수소를 갖는다.

용어 "동위원소 풍부(isotopic enrichment)" 또는 "동위원소 풍부 인자"는 샘플에서 천연 발생 양의 중수소와 비교하여 수소가 중수소로 대체되는 정도를 기술한다. 예를 들면, 2개의 중수소 원자를 갖고 98% d₂ 및 1.5% d₁의 동위원소 풍부인 것으로 묘사되는 화합물의 샘플은, 샘플의 98%가 2개의 중수소 원자를 명시된 위치에 포함하고, 샘플의 1.5%가 하나의 중수소 원자 및 하나의 수소 원자를 명시된 위치에서 포함하고, 0.5%가 중수소를 명시된 위치에서 자연 존재비로 포함함을 의미한다.

동위원소 풍부 인자는 질량 분광분석 (MS) 및 핵자기공명 (NMR)을 포함하는 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 종래 분석 방법을 사용하여 측정할 수 있다.

본원에 기재된 화합물의 전구약물은 또한 본원 실시형태의 범위 내에 있다. 따라서, 본원 실시형태의 화합물의 특정 유도체는, 이러한 유도체가 자체로 약리학적 활성이 거의 없거나 없을 수 있고, 신체 내에 또는 상에 투여되는 경우, 예를 들면, 가수분해적 개열에 의해, 목적하는 활성을 갖는 본원 실시형태의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 유도체는 '전구약물'로서 언급된다. 전구약물의 사용에 대한 추가 정보는 문헌[참조: Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella) and Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association)]에서 발견할 수 있다.

본원 실시형태에 따른 전구약물은, 예를 들면, 본원 실시형태의 화합물에 존재하는 적합한 기능성을 '프로-모이어티'로서 당해 기술분야의 숙련가에 공지된 특정 모이어티로 대체하여 문헌[참조: Design of Prodrugs by H. Bundgaard (Elsevier, 1985)]에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.

고체인 본원 실시형태의 화합물의 경우, 본 발명의 화합물 및 염이, 본원 실시형태의 범위 내에 속하는 것으로 의도되는, 상이한 결정 또는 다형체 형태로, 또는 무정형으로 존재할 수 있다는 것을 당해 기술분야의 숙련가가 이해할 수 있다.

본원에 개시된 화합물은 모든 입체이성체, 회전장애이성체, 호변체, 형태 이성체 및 모든 비의 이의 혼합물로 존재할 수 있고, 따라서 이를 포함한다.

본원에 개시된 화합물은 치료학적으로 허용되는 염으로 존재할 수 있다. 본 발명은 산 부가 염을 포함하는 염 형태의 상기 열거된 화합물을 포함한다. 적합한 염은 유기 및 무기산 둘 다로 형성되는 것들을 포함한다. 이러한 산 부가 염은 정상적으로 약제학적으로 허용될 수 있다. 그러나, 비-약제학적으로 허용되는 염의 염은 당해 화합물의 제조 및 정제에서 유용할 수 있다. 염기성 부가 염이 또한 형성될 수 있고, 약제학적으로 허용될 수 있다. 염의 제조 및 선택에 대한 보다 완전한 논의를 위해서, 문헌을 참조한다 [참조: Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (Stahl, P. Heinrich. Wiley-VCHA, Zurich, Switzerland, 2002)]

염기성 부가 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 카복시 그룹을 적합한 염기, 예를 들면, 금속 양이온의 하이드록사이드, 카보네이트, 또는 비카보네이트와 또는 암모니아 또는 유기 일차, 이차, 또는 삼차 아민과 반응시켜 제조할 수 있다. 치료학적으로 허용되는 염의 양이온은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 및 알루미늄, 뿐만 아니라 비독성 4급 아민 양이온, 예를 들면, 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민 트리에틸아민, 디에틸아민, 에틸아민 트리부틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디사이클로헥실아민, 프로카인, 디벤질아민, N,N-디벤질페네틸아민, 1-에펜아민, 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민을 포함한다. 염 부가 염의 형성에 유용한 다른 대표적인 유기 아민은 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페리딘, 및 피페라진을 포함한다.

특정 실시형태에서, 화합물은 화학식 (I)의 구조 또는 이의 유도체를 갖는다:

상기 화학식 (I)에서,

A 및 B는 독립적으로 수소 및 중수소로부터 선택되는데, A 또는 B 중 적어도 하나의 경우는 중수소가 되도록 하고;

R₁은 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서, 아릴 또는 헤테로아릴은 하기로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고: 할로겐, C_1-5알킬, OH, O-C_1-5알킬 및 CN, 여기서, 각각의 알킬 그룹은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있다.

본 발명의 실시형태는 하기 예의 화학식 (I)의 화합물로 추가로 예시된다.

일부 실시형태는 하기 구조를 갖는 화합물을 제공한다:

3-클로로-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시-d₂)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-비피리딘]-2-온, 또는 이의 유도체.

일부 실시형태에서, 3-클로로-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시-d₂)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-비피리딘]-2-온, 또는 이의 유도체는, 단일 회전장애이성체이고, 여기서, 단일 회전장애이성체는 (P)-3-클로로-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시-d₂)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-비피리딘]-2-온, 또는 이의 유도체이다. 일부 실시형태에서 (P)-3-클로로-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시-d₂)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-비피리딘]-2-온, 또는 이의 유도체는, 상응하는 M 이성체보다 약 약 90% 이상, 상응하는 M 이성체보다 약 91% 이상, 상응하는 M 이성체보다 약 92% 이상, 상응하는 M 이성체보다 약 93% 이상, 상응하는 M 이성체보다 약 94% 이상, 상응하는 M 이성체보다 약 95% 이상, 상응하는 M 이성체보다 약 96% 이상, 상응하는 M 이성체보다 약 97% 이상, 상응하는 M 이성체보다 약 97.5% 이상, 상응하는 M 이성체보다 약 98% 이상, 상응하는 M 이성체보다 약 99% 이상, 상응하는 M 이성체보다 약 99.1% 이상, 상응하는 M 이성체보다 약 99.2% 이상, 상응하는 M 이성체보다 약 99.3% 이상, 상응하는 M 이성체보다 약 99.4% 이상, 상응하는 M 이성체보다 약 99.5% 이상, 상응하는 M 이성체보다 약 99.6% 이상, 상응하는 M 이성체보다 약 99.7% 이상, 상응하는 M 이성체보다 약 99.75% 이상, 상응하는 M 이성체보다 약 99.8% 이상, 상응하는 M 이성체보다 약 99.9% 이상, 상응하는 M 이성체보다 약 99.91% 이상, 상응하는 M 이성체보다 약 99.92% 이상, 상응하는 M 이성체보다 약 99.93% 이상, 상응하는 M 이성체보다 약 99.94% 이상, 상응하는 M 이성체보다 약 99.95% 이상, 상응하는 M 이성체보다 약 99.96% 이상, 상응하는 M 이성체보다 약 99.97% 이상, 상응하는 M 이성체보다 약 99.98% 이상, 또는 상응하는 M 이성체보다 약 99.99% 이상의 회전장애이성체적 순도를 갖는다. 일부 실시형태에서 (P)-3-클로로-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시-d₂)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-비피리딘]-2-온, 또는 이의 유도체는, 이의 상응하는 M 이성체를 실질적으로 포함하지 않는다.

일부 실시형태에서, 3-클로로-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시-d₂)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-비피리딘]-2-온, 또는 이의 유도체는, 단일 회전장애이성체이고, 여기서, 단일 회전장애이성체는 (M)-3-클로로-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시-d₂)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-비피리딘]-2-온, 또는 이의 유도체이다. 일부 실시형태에서 (M)-3-클로로-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시-d₂)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-비피리딘]-2-온, 또는 이의 유도체는, 상응하는 P 이성체보다 약 90% 이상, 상응하는 P 이성체보다 약 91% 이상, 상응하는 P 이성체보다 약 92% 이상, 상응하는 P 이성체보다 약 93% 이상, 상응하는 P 이성체보다 약 94% 이상, 상응하는 P 이성체보다 약 95% 이상, 상응하는 P 이성체보다 약 96% 이상, 상응하는 P 이성체보다 약 97% 이상, 상응하는 P 이성체보다 약 97.5% 이상, 상응하는 P 이성체보다 약 98% 이상, 상응하는 P 이성체보다 약 99% 이상, 상응하는 P 이성체보다 약 99.1% 이상, 상응하는 P 이성체보다 약 99.2% 이상, 상응하는 P 이성체보다 약 99.3% 이상, 상응하는 P 이성체보다 약 99.4% 이상, 상응하는 P 이성체보다 약 99.5% 이상, 상응하는 P 이성체보다 약 99.6% 이상, 상응하는 P 이성체보다 약 99.7% 이상, 상응하는 P 이성체보다 약 99.75% 이상, 상응하는 P 이성체보다 약 99.8% 이상, 상응하는 P 이성체보다 약 99.9% 이상, 상응하는 P 이성체보다 약 99.91% 이상, 상응하는 P 이성체보다 약 99.92% 이상, 상응하는 P 이성체보다 약 99.93% 이상, 상응하는 P 이성체보다 약 99.94% 이상, 상응하는 P 이성체보다 약 99.95% 이상, 상응하는 P 이성체보다 약 99.96% 이상, 상응하는 P 이성체보다 약 99.97% 이상, 상응하는 P 이성체보다 약 99.98% 이상, 또는 상응하는 P 이성체보다 약 99.99% 이상의 회전장애이성체적 순도를 갖고, 일부 실시형태에서 (M)-3-클로로-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시-d₂)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-비피리딘]-2-온, 또는 이의 유도체는, 이의 상응하는 P 이성체를 실질적으로 포함하지 않는다.

일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 유도체는, P 및 M 회전장애이성체의 혼합물로 존재하고, 여기서, 혼합물은 임의의 비율의 P 및 M 회전장애이성체로 존재할 수 있다.

일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 유도체는, 화학식 (P)-II, 또는 이의 유도체, 및 화학식 (M)-II, 또는 이의 유도체로 나타낸 개별적인 회전장애이성체로 분리될 수 있다:

특정 실시형태에서 화학식 (P)-II의 화합물은, 이의 상응하는 M 이성체를 실질적으로 포함하지 않는다. 특정 실시형태에서 화학식 (P)-II의 화합물은, 이의 상응하는 M 이성체 0%를 포함한다. 특정 실시형태에서 화학식 (P)-II의 화합물은, 0.01% 미만의 이의 상응하는 M 이성체를 포함한다. 특정 실시형태에서 화학식 (P)-II의 화합물은, 0.05% 미만의 이의 상응하는 M 이성체를 포함한다. 특정 실시형태에서 화학식 (P)-II의 화합물은, 0.1% 미만의 이의 상응하는 M 이성체를 포함한다. 특정 실시형태에서 화학식 (P)-II의 화합물은, 0.5% 미만의 이의 상응하는 M 이성체를 포함한다. 특정 실시형태에서 화학식 (P)-II의 화합물은, 1% 미만의 이의 상응하는 M 이성체를 포함한다. 특정 실시형태에서 화학식 (P)-II의 화합물은, 1.5% 미만의 이의 상응하는 M 이성체를 포함한다. 특정 실시형태에서 화학식 (P)-II의 화합물은, 2% 미만의 이의 상응하는 M 이성체를 포함한다. 특정 실시형태에서 화학식 (P)-II의 화합물은, 2.5% 미만의 이의 상응하는 M 이성체를 포함한다. 특정 실시형태에서 화학식 (P)-II의 화합물은, 2% 미만의 이의 상응하는 M 이성체를 포함한다. 특정 실시형태에서 화학식 (P)-II의 화합물은, 3.5% 미만의 이의 상응하는 M 이성체를 포함한다. 특정 실시형태에서 화학식 (P)-II의 화합물은, 4% 미만의 이의 상응하는 M 이성체를 포함한다. 특정 실시형태에서 화학식 (P)-II의 화합물은, 4.5% 미만의 이의 상응하는 M 이성체를 포함한다. 특정 실시형태에서 화학식 (P)-II의 화합물은, 5% 미만의 이의 상응하는 M 이성체를 포함한다.

특정 실시형태에서 화학식 (M)-II의 화합물은, 이의 상응하는 P 이성체를 실질적으로 포함하지 않는다. 특정 실시형태에서 화학식 (M)-II의 화합물은, 0%의 이의 상응하는 P 이성체를 포함한다. 특정 실시형태에서 화학식 (M)-II의 화합물은, 0.01% 미만의 이의 상응하는 P 이성체를 포함한다. 특정 실시형태에서 화학식 (M)-II의 화합물은, 0.05% 미만의 이의 상응하는 P 이성체를 포함한다. 특정 실시형태에서 화학식 (M)-II의 화합물은, 0.1% 미만의 이의 상응하는 P 이성체를 포함한다. 특정 실시형태에서 화학식 (M)-II의 화합물은, 0.5% 미만의 이의 상응하는 P 이성체를 포함한다. 특정 실시형태에서 화학식 (M)-II의 화합물은, 1% 미만의 이의 상응하는 P 이성체를 포함한다. 특정 실시형태에서 화학식 (M)-II의 화합물은, 1.5% 미만의 이의 상응하는 P 이성체를 포함한다. 특정 실시형태에서 화학식 (M)-II의 화합물은, 2% 미만의 이의 상응하는 P 이성체를 포함한다. 특정 실시형태에서 화학식 (M)-II의 화합물은, 2.5% 미만의 이의 상응하는 P 이성체를 포함한다. 특정 실시형태에서 화학식 (M)-II의 화합물은, 3% 미만의 이의 상응하는 P 이성체를 포함한다. 특정 실시형태에서 화학식 (M)-II의 화합물은, 3.5% 미만의 이의 상응하는 P 이성체를 포함한다. 특정 실시형태에서 화학식 (M)-II의 화합물은, 4% 미만의 이의 상응하는 P 이성체를 포함한다. 특정 실시형태에서 화학식 (M)-II의 화합물은, 4.5% 미만의 이의 상응하는 P 이성체를 포함한다. 특정 실시형태에서 화학식 (M)-II의 화합물은, 5% 미만의 이의 상응하는 P 이성체를 포함한다.

본원에 개시된 화합물의 특정 실시형태에서 상기 구조에 표지된 각 위치에서 동위원소 풍부는 70% 이상이다. 본 발명의 특정 실시형태에서 상기 구조에 표지된 각 위치에서 동위원소 풍부는 80% 이상이다. 본 발명의 특정 실시형태에서 상기 구조에 표지된 각 위치에서 동위원소 풍부는 90% 이상이다. 본 발명의 특정 실시형태에서 상기 구조에 표지된 각 위치에서 동위원소 풍부는 95% 이상이다. 본 발명의 특정 실시형태에서 상기 구조에 표지된 각 위치에서 동위원소 풍부는 99% 이상이다.

약제학적 조성물

일부 본원 실시형태는 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 지시한다. 특정 실시형태에서 화학식 (P)-II의 화합물, 또는 이의 유도체를 포함하는 약제학적 조성물 각각에서, 약제학적 조성물은 이의 상응하는 M 이성체를 실질적으로 포함하지 않는다. 특정 실시형태에서 화학식 (M)-II의 화합물, 또는 이의 유도체를 포함하는 약제학적 조성물 각각에서, 약제학적 조성물은 이의 상응하는 P 이성체를 실질적으로 포함하지 않는다.

본원에 개시된 화합물과, 약제학적으로 허용되는 부형제를 함께 포함하는 약제학적 조성물이 또한 제공된다.

본원에 기재된 화합물은 원료 화학물질로서 투여되는 것이 가능하지만, 또한 약제학적 조성물로서 존재할 수 있다. 따라서, 본원에 개시된 하나 이상의 특정 화합물, 또는 이의 유도체를, 이의 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제 및 임의로 하나 이상의 다른 치료제 성분과 함께 포함하는 약제학적 조성물이 본원에 제공된다. 부형제(들)는 제형의 다른 성분과의 혼화성이고 이의 수령자에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용"되어야 한다. 약제학적 조성물의 적합한 제형은 선택되는 투여 경로에 좌우된다. 잘-공지된 기술 및 부형제를 당해 기술분야에서 이해되는 적합한 것으로 사용될 수 있다. 본원에 개시된 약제학적 조성물은 당해 기술분야에 공지된 임의의 방식으로, 예를 들면, 종래의 혼합, 용해, 과립화, 드라제-제조, 분말화, 유화, 캡슐화, 포획 또는 압축 프로세스로 제조될 수 있다.

일부 실시형태에서, 본원 실시형태에 따라 사용하기 위한 약제학적 조성물은 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 부형제를 사용하여 종래 방식으로 제형화할 수 있다.

조성물은 경구, 비경구 (피하, 진피내, 근육내, 정맥내, 관절내, 및 척수내를 포함함), 복강내, 경막내, 경막내, 경점막, 경피, 직장, 비강내, 국소 (예를 들면, 진피, 협측, 설하 및 안구내를 포함함), 유리체내, 또는 질내 투여에 적합한 것들을 포함하고, 그러나, 가장 적합한 경로는, 예를 들면 수령자의 상태 및 장애에 좌우될 수 있다. 조성물은 데포 주사 또는 이식에 의한 투여에 적합한 것들을 포함할 수 있다. 조성물은 흡입에 의한 투여에 적합한 것들, 예를 들면, 가스, 증기, 또는 분말을 포함할 수 있다. 조성물은, 예를 들면, 분무기, 가습기, 흡입기 및 증발기 등을 통해 에어로졸로서 투여에 적합한 것들을 포함할 수 있다. 조성물은 용이하게 단위 투여량 형태로 존재할 수 있고, 약학 기술분야에 잘 공지된 방법 중 어느 것으로 제조할 수 있다. 전형적으로, 이러한 방법은 본원에 개시된 화합물 또는 이의 유도체 ("활성 성분")를 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 함께 회합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 이들 둘 다와 함께 균질하고 밀접하게 회합하고, 필요한 경우, 생성물을 목적하는 조성물로 성형하여 제조한다.

경구 투여에 적합한 본원에 개시된 화합물의 조성물은 미리 결정된 양의 활성 성분을 포함하는 캡슐, 카세제 또는 정제 각각과 같은 별개의 단위; 분말 또는 과립으로서; 수성 액체 또는 비-수성 액체 중 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 존재할 수 있다. 활성 성분은 또한 볼루스(bolus), 연질약 또는 페이스트로서 존재할 수 있다.

경구 투여에 사용될 수 있는 약제학적 제제는 정제, 젤라틴으로 만들어진 밀어-맞춤(push-fit) 캡슐, 뿐만 아니라 젤라틴으로 만들어진 연성, 밀봉된 캡슐 및 가소제, 예를 들면, 글리세롤 또는 소르비톨을 포함한다. 정제를 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 몰딩하여 제조할 수 있다. 압축된 정제를 활성 성분을 적합한 기계에서 분말 또는 과립과 같은 자유-유동 형태로 압축하고, 임의로 결합제, 불활성 희석제, 또는, 윤활제, 표면 활성제 또는 분산제와 혼합하여 제조할 수 있다. 몰딩된 정제를 분말화된 화합물의 혼합물을 불활성 액체 희석제와 함께 적합한 기계에서 몰딩하여 제조할 수 있다. 정제를 임의로 코팅 또는 자국을 낼 수 있고(scored), 제형화하여 그 내부에 활성 성분의 서방출 또는 제어 방출을 제공할 수 있다. 모든 경구 투여용 조성물은 이러한 투여에 적합한 투여량으로 존재하여야 한다. 밀어-맞춤 캡슐은 활성 성분을 필러, 예를 들면, 락토스, 결합제, 예를 들면, 전분, 및/또는 윤활제, 예를 들면, 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트 및, 임의로, 안정화제와 혼합하여 포함할 수 있다. 연성 캡슐에서, 활성 화합물을 적합한 액체, 예를 들면, 지방 오일, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에 용해 또는 현탁시킬 수 있다. 추가로, 안정화제를 첨가할 수 있다. 드라제 코어에 적합한 코팅을 제공한다. 이러한 목적을 위해, 농축된 당 용액을 사용할 수 있고, 이는 임의로 아라비아 검, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티탄, 래커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 포함할 수 있다. 염료 또는 안료를 확인을 위해 또는 활성 화합물 용량의 상이한 배합을 특성화히기 위해 정제 또는 드라제 코팅에 첨가할 수 있다.

화합물을 비경구 투여를 위해 주사로, 예를 들면, 볼루스 주사 또는 연속 주입으로 제형화할 수 있다. 주사용 조성물은 단위 투여량 형태로, 예를 들면, 앰풀로 또는 다중-투약 용기로, 추가되는 보존제와 함께 존재할 수 있다. 약제학적 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중 현탁액, 용액 또는 에멀젼 형태를 가질 수 있고, 제형화 제제, 예를 들면, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 포함할 수 있다. 조성물은 단위-투약 또는 다중-투약 용기, 예를 들면 밀봉된 앰풀 및 바이알로 존재할 수 있고, 멸균 액체 담체, 예를 들면, 식염수 또는 멸균 발열원-비함유 물의 첨가만을 사용 직전에 요구하는 분말 형태로 또는 냉동-건조된 (동결건조된) 상태로 저장될 수 있다. 즉각 주사 용액 및 현탁액을 상기 기술된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조할 수 있다.

비경구 투여를 위한 약제학적 조성물은, 항산화제, 완충제, 정균제 및 조성물이 의도되는 수령자의 혈액과 등장성이 되게 하는 용질을 포함할 수 있는 활성 화합물의 수성 및 비-수성 (oily) 멸균 주사 용액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 지방 오일, 예를 들면, 참기름, 또는 합성 지방 산 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레에이트 또는 트리글리세라이드, 또는 리포좀을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 소르비톨, 또는 덱스트란을 포함할 수 있다. 임의로, 현탁액은 또한 적합한 안정화제 또는 화합물의 용해도를 증가시켜 고 농축된 용액의 제조를 가능하게 하는 제제를 포함할 수 있다.

상기한 약제학적 조성물에 추가하여, 화합물은 또한 데포 제제로서 제형화될 수 있다. 이러한 장기간 작용성 조성물은 이식 (예를 들면 피하 또는 근육내)으로 또는 근육내 주사로 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 화합물은 적합한 중합체성 또는 소수성 물질 (예를 들면 허용되는 오일 중 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지와 함께, 또는 열악한 가용성 유도체로서, 예를 들면, 열악한 가용성 염으로서 제형화될 수 있다.

협측 또는 설하 투여를 위해, 약제학적 조성물은 종래 방식으로 제형화된 정제, 로젠지, 파스틸, 또는 겔의 형태를 가질 수 있다. 이러한 조성물은 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트과 같은 향미 베이스 중 활성 성분을 포함할 수 있다.

화합물은 또한 예를 들면, 종래 좌제 베이스, 예를 들면, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 다른 글리세라이드를 포함하는 직장 조성물, 예를 들면, 좌제 또는 정체 관장으로 제형화될 수 있다.

본원에 개시된 특정 화합물을 비-전신 투여에 의해 국소로 투여할 수 있다. 이는 표피 또는 협측강에 외부에서 및 이러한 화합물의 귀, 눈 및 코 내로 점적주입으로 본원에 개시된 화합물의 적용을 포함한다. 대조적으로, 전신 투여는 경구, 정맥내, 복강내 및 근육내 투여를 언급한다.

일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 눈으로 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 안용 조성물로서 투여될 수 있다. 본원 실시형태의 화합물은, 예를 들면, 국소 투여를 위해 안용 로션, 스프레이, 또는 눈 점적제를 포함하는, 액체 제제로서 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은, 예를 들면, 눈꺼풀에 적용되는 반-고체 제제, 예를 들면, 크림, 로션, 겔, 연고, 또는 페이스트로서 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은, 예를 들면, 눈 표면으로 적용되어 변형된 방출을 제조하는 고체 투여량 형태, 예를 들면, 분말로 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원 실시형태의 화합물은 외과적 이식을 위한 장치, 비경구 제품, (예를 들면, 각막내 또는 유리체내 제품), 관류용 액체 등을 통해 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 멸균되고, 입자상 물질(particulate matters)을 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 안구내 주사, 안와내 주사, 또는 유리체내 주사로 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 안구내 주사는 눈의 전방, 눈의 후방, 또는 이의 조합으로 투여될 수 있다. 예를 들면, 본원에 개시된 화합물은 눈의 안와내 후방 영역으로 투여될 수 있다.

일부 실시형태에서, 국소 투여에 적합한 약제학적 조성물은 피부를 통해 염증 부위에 침투하기에 적합한 액체 또는 반-액체 제제, 예를 들면, 용액, 분말, 유체 에멀젼, 유체 현탁액, 반-고체, 연고, 페이스트, 크림, 겔, 젤리, 포움, 도찰제, 로션, 및 눈, 귀 또는 코에 투여하기에 적합한 점적제를 포함한다. 국소 투여용 활성 성분은, 예를 들면, 조성물의 0.001% 내지 10% w/w (중량 기준)로 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 활성 성분을 10% w/w만큼 많이 포함할 수 있다. 다른 실시형태에서, 5% w/w 미만으로 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 활성 성분은 2% w/w 내지 5% w/w로 포함할 수 있다. 다른 실시형태에서, 조성물의 0.1% 내지 1%로 포함할 수 있다.

국소 또는 경피 투여용 겔은, 일반적으로, 휘발성 용매, 비휘발성 용매, 및 물의 혼합물을 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 완충된 용매 시스템의 휘발성 용매 성분은 저급 (C₁-C₆) 알킬 알콜, 저급 알킬 글리콜 및 저급 글리콜 중합체를 포함할 수 있다. 추가 실시형태에서, 휘발성 용매는 에탄올이다. 휘발성 용매 성분은 침투 향상제로서 작용하면서, 동시에 또한 증발함에 따라 피부에 미치는 냉감 효과를 생성하는 것으로 고려된다. 완충된 용매 시스템의 비휘발성 용매 부분은 저급 알킬렌 글리콜 및 저급 글리콜 중합체로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 프로필렌 글리콜이 사용된다. 비휘발성 용매는 휘발성 용매의 증발을 느리게 하고, 완충된 용매 시스템의 증기압은 낮춘다. 이러한 비휘발성 용매 성분의 양은, 휘발성 용매에서처럼, 사용되는 약제학적 화합물 또는 약물에 의해 결정된다. 비휘발성 용매가 너무 적게 시스템에 존재하면, 약제학적 화합물은 휘발성 용매의 증발로 인해 결정화될 수 있지만, 과량은, 용매 혼합물로부터 약물이 열악하게 방출되게 하기 때문에, 생체이용률의 부족을 야기할 수 있다. 완충된 용매 시스템의 완충제 성분은 당해 기술분야에서 통상 사용되는 임의의 완충제로부터 선택될 수 있다; 특정 실시형태에서, 물이 사용된다. 성분의 통상적인 비는 비휘발성 용매 약 20%, 휘발성 용매 약 40%, 및 물 약 40%이다. 국소 조성물에 첨가될 수 있는 수개의 임의 성분이 있다. 이는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 킬레이터 및 겔화 제제를 포함한다. 적합한 겔화 제제는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 반합성 셀룰로스 유도체 (예를 들면, 하이드록시프로필메틸셀룰로스) 및 합성 중합체, 및 화장품 제제를 포함할 수 있다.

로션은 피부 또는 눈에 도포하기에 적합한 것들을 포함한다. 안용 로션은 임의로 살균제를 포함하는 멸균 수성 용액을 포함할 수 있고, 점적제의 제조를 위한 것과 유사한 방법으로 제조할 수 있다. 피부에 도포하기 위한 로션 또는 도찰제는 또한 건조를 촉진하고 피부를 냉각시키는 제제, 예를 들면, 알콜 또는 아세톤, 및/또는 보습제, 예를 들면, 글리세롤 또는 피마자유 또는 땅콩유와 같은 오일을 포함할 수 있다.

크림, 연고 또는 페이스트는 외용 도포를 위한 활성 성분의 반-고체 약제학적 조성물이다. 이는 미분되거나 분말화된 형태 단독인 활성 성분, 또는 수성 또는 비-수성 유체 중 용액 또는 현탁액인 활성 성분을, 적합한 기계류의 도움을 받아, 유지성 또는 비-유지성 베이스를 사용하여 제조할 수 있다. 염기는 탄화수소, 예를 들면, 경질, 연질, 또는 액상 파라핀, 글리세롤, 밀랍, 금속성 비누; 점액; 천연 기원 오일, 예를 들면, 아몬드, 옥수수, 땅콩, 피마자 또는 올리브유; 양모지 또는 이의 유도체 또는 지방 산, 예를 들면, 알콜을 갖는 스테아르산 또는 올레산, 예를 들면, 프로필렌 글리콜 또는 마크로겔을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 임의의 적합한 표면 활성제, 예를 들면, 음이온성, 양이온성 또는 비-이온성 계면활성제, 예를 들면, 소르비탄 에스테르 또는 이의 폴리옥시에틸렌 유도체를 도입할 수 있다. 현탁제, 예를 들면, 천연 검, 셀룰로스 유도체 또는 무기 물질, 예를 들면, 규질 실리카(silicaceous silicas), 및 다른 성분, 예를 들면, 라놀린이, 또한 포함될 수 있다.

점적제는 멸균 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액을 포함할 수 있고, 활성 성분을 살균 및/또는 살진균 제제 및/또는 임의의 다른 적합한 보존제의 적합한 수성 용액 중에 용해시켜 제조할 수 있고, 특정 실시형태에서, 표면 활성제를 포함하여 제조할 수 있다. 이어서, 수득한 용액을 여과하여 정화하고, 적합한 용기로 옮기고, 이어서, 밀봉하고, 98-100℃에서 반 시간 동안 고압살균하거나 유시시켜 멸균할 수 있다. 대안적으로, 용액을 점적제에 포함시키기에 적합한 살진균 제제로 멸균할 수 있고, 당해 제제는 페닐수은 니트레이트 또는 아세테이트 (0.002%), 벤즈알코늄 클로라이드 (0.01%) 및 클로르헥시딘 아세테이트 (0.01%)이다. 유성 용액의 제조에 적합한 용매는 글리세롤, 희석된 알콜 및 프로필렌 글리콜을 포함한다.

입, 예를 들면 협측 또는 설하에 국소 투여를 위한 약제학적 조성물은, 예를 들면, 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트와 같은 향미 기재 중 활성 성분을 포함하는 로젠지, 및 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아와 같은 기재 중 활성 성분을 포함하는 파스틸을 포함한다.

흡입에 의한 투여를 위한, 화합물은 취입기, 분무기 가압식 팩 또는 에어로졸 스프레이를 전달하는 다른 용이한 수단으로부터 용이하게 전달할 수 있다. 가압식 팩은 적합한 추진제, 예를 들면, 디클로로디플루오로메탄 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 가스를 포함할 수 있다. 가압식 에어로졸의 경우, 투여량 단위를 계량된 양을 전달하는 밸브를 제공하여 결정할 수 있다. 대안적으로, 흡입 또는 흡입에 의한 투여를 위해, 본 발명에 따른 화합물은 건조 분말 조성물, 예를 들면 화합물 및 적합한 분말 베이스, 예를 들면, 락토스 또는 전분의 분말 혼합물의 형태를 가질 수 있다. 분말 조성물은 분말이 흡입기(inhalator) 또는 취입기의 도움으로 투여될 수 있는 단위 투여량 형태로, 예를 들면, 캡슐, 카트리지, 젤라틴 또는 블리스터 팩으로 존재할 수 있다.

바람직한 단위 투여량 약제학적 조성물은 활성 성분의 하기에 인용된 효과적인 용량, 또는 이의 적합한 일부를 포함하는 것들이다.

상기 구체적으로 언급한 성분에 추가하여, 상기한 약제학적 조성물은 당해 약제학적 조성물의 유형에 관련하여 당해 기술분야에서 통상 사용되는 다른 제제를 포함할 수 있고, 예를 들면, 경구 투여에 적합한 것들은 향미제를 포함할 수 있다는 것을 이해하여야 한다.

화합물은 1일당 0.1 내지 500 mg/kg의 용량으로 투여될 수 있다. 성인 사람을 위한 용량 범위는 일반적으로 5 mg 내지 2 g/일이다. 정제 또는 별개의 단위로 제공되는 다른 제시 형태는 용이하게 이러한 투여량에서 또는 동일한 다중 투여량, 예를 들어, 5 mg 내지 500 mg, 일반적으로 10 mg 내지 200 mg 근처를 포함하는 단위에서 효과적인 하나 이상의 화합물의 양을 포함할 수 있다.

단일 투여량 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 배합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료될 숙주 및 특정 투여 방식에 좌우되어 가변적일 것이다.

약제로서 사용되는 경우, 화합물은 약제학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 기술분야에 잘 공지된 방식으로 제조할 수 있고, 국소 또는 전신 치료를 목적하는지 여부 및 치료될 부위에 좌우되어 다양한 경로로 투여될 수 있다. 개시된 화합물 또는 조성물의 투여는 경구, 비경구 (피하, 진피내, 근육내, 정맥내, 관절내, 및 척수내를 포함함), 폐 (예를 들면, 분무기를 포함하는 분말 또는 에어로졸의 흡입 또는 흡입에 의해; 기관내 또는 비강내), 복강내, 경점막, 경피, 직장, 국소 (진피, 협측, 설하 및 안구내를 포함함), 또는 질내 투여일 수 있다. 비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 피하, 복강내, 근육내 또는 주사 또는 주입; 또는 두개내, 예를 들면, 경막내 또는 심실내, 투여를 포함한다. 비경구 투여는 단일 볼루스 용량의 형태일 수 있거나, 예를 들면, 연속 관류 펌프에 의한 투여일 수 있다. 국소 투여용 약제학적 조성물은 포움, 경피 패치, 연고, 로션, 크림, 겔, 용액, 유체 에멀젼, 유체 현탁액, 반-고체, 페이스트, 점적제, 좌제, 스프레이, 액체 및 분말을 포함할 수 있다. 종래 약제학적 담체, 수성, 분말 또는 유성 베이스, 증점제 등은 필수적이거나 바람직할 수 있다. 코팅된 콘돔, 글로브 등이 또한 유용할 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물은 약제학적으로 허용되는 희석제, 필러, 붕해제, 결합제, 윤활제, 계면활성제, 소수성 비히클, 물 가용성 비히클, 유화제, 완충제, 습윤제, 보습제, 가용화제, 보존제 등과 함께 이러한 약제학적 조성물에 포함될 수 있다. 당해 기술 분야의 숙련가는 안내를 위해 다양한 약리학적 참조문헌을 언급할 수 있다. 예를 들면, 문헌[참조: Modern Pharmaceutics, 5th Edition, Banker & Rhodes, CRC Press (2009); 및 Goodman & Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, 13th Edition, McGraw Hill, New York (2018)]을 참조할 수 있다.

일부 실시형태에서, p38 MAP 키나제 매개된 질환의 치료 방법은 본원에 개시된 실시형태의 약제학적 조성물을 투여함을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물은 치료학적 유효량으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 치료학적 유효량은 본원에 개시된 양이다.

본원에 개시된 일부 실시형태는 또한, 활성 성분으로서, 하나 이상의 본원에 개시된 화합물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 (부형제)와 배합하여 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.

일부 실시형태에서, 약제학적 조성물의 제조 방법은 활성 성분을 부형제와 혼합하거나, 활성 성분을 부형제를 사용하여 희석시키거나, 활성 성분을 담체 내에서, 예를 들면, 캡슐, 사쉐제, 종이, 또는 다른 용기 형태로 밀봉하는 것을 포함한다. 부형제가 희석제로서 역할을 하는 경우, 활성 성분에 대해 비히클, 담체 또는 매질로서 작용하는 고체, 반-고체, 또는 액체 물질일 수 있다. 따라서, 약제학적 조성물은, 예를 들면, 활성 화합물의 10중량% 이하를 포함하는, 정제, 알약, 분말, 로젠지, 사쉐제, 카세제, 엘릭서제, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸 (고체로서 또는 액체 매질 중에), 연고의 형태, 연성 및 경성 젤라틴 캡슐, 좌제, 멸균 주사가능한 용액, 및 멸균 패키징된 분말의 형태일 수 있다.

적합한 부형제의 일부 예는, 공융(eutectic) 용매, 공융-계 이온성 액체, 또는 이온성 액체를 포함하는, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 검 아카시아, 칼슘 포스페이트, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 및 메틸 셀룰로스를 포함한다. 약제학적 조성물은 추가로 다음을 포함할 수 있다: 윤활제, 예를 들면, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 및 광유; 습윤제; 유화제 및 현탁제; 보존제, 예를 들면, 메틸- 및 프로필하이드록시-벤조에이트; 감미제; 및 향미제. 약제학적 조성물은 당해 기술분야에 공지된 절차를 이용하여 환자에게 투여 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다.

약제학적 조성물은 단위 투여량 형태로 제형화될 수 있다. 용어 "단위 투여량 형태"는 사람 대상자 및 다른 포유류을 위해 단일 투여량으로서 적합한 물리적으로 별개의 단위를 언급하고, 각각의 단위는 적합한 약제학적 부형제와 회합된 목적하는 치료제 효과를 제공하기 위해 계산된 미리 결정된 수량의 활성 물질을 포함한다.

활성 화합물은 광범위한 투여량 범위보다 효과적일 수 있고, 일반적으로 치료학적 유효량으로 투여될 수 있다. 그러나, 실제 투여되는 화합물의 양이 일반적으로 치료될 상태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물, 연령, 체중, 및 개별적인 환자의 반응, 환자의 증상의 중증도 등을 포함하는 관련된 상황에 따라 의사에 의해 결정될 것이라고 이해할 수 있다.

일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 약 0.01% 내지 약 50%의 본원에 개시된 하나 이상의 화합물을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 화합물은 약 0.01% 내지 약 50%, 약 0.01% 내지 약 45%, 약 0.01% 내지 약 40%, 약 0.01% 내지 약 30%, 약 0.01% 내지 약 20%, 약 0.01% 내지 약 10%, 약 0.01% 내지 약 5%, 약 0.05% 내지 약 50%, 약 0.05% 내지 약 45%, 약 0.05% 내지 약 40%, 약 0.05% 내지 약 30%, 약 0.05% 내지 약 20%, 약 0.05% 내지 약 10%, 약 0.1% 내지 약 50%, 약 0.1% 내지 약 45%, 약 0.1% 내지 약 40%, 약 0.1% 내지 약 30%, 약 0.1% 내지 약 20%, 약 0.1% 내지 약 10%, 약 0.1% 내지 약 5%, 약 0.5% 내지 약 50%, 약 0.5% 내지 약 45%, 약 0.5% 내지 약 40%, 약 0.5% 내지 약 30%, 약 0.5% 내지 약 20%, 약 0.5% 내지 약 10%, 약 0.5% 내지 약 5%, 약 1% 내지 약 50%, 약 1% 내지 약 45%, 약 1% 내지 약 40%, 약 1% 내지 약 35%, 약 1% 내지 약 30%, 약 1% 내지 약 25%, 약 1% 내지 약 20%, 약 1% 내지 약 15%, 약 1% 내지 약 10%, 약 1% 내지 약 5%, 약 5% 내지 약 45%, 약 5% 내지 약 40%, 약 5% 내지 약 35%, 약 5% 내지 약 30%, 약 5% 내지 약 25%, 약 5% 내지 약 20%, 약 5% 내지 약 15%, 약 5% 내지 약 10%, 약 10% 내지 약 45%, 약 10% 내지 약 40%, 약 10% 내지 약 35%, 약 10% 내지 약 30%, 약 10% 내지 약 25%, 약 10% 내지 약 20%, 약 10% 내지 약 15%의 양, 또는 이러한 범위 중 하나 이내의 값이다. 특정한 예는 약 0.01%, 약 0.05%, 약 0.1%, 약 0.25%, 약 0.5%, 약 0.75%, 약 1%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 또는 이러한 값 중 임의의 2개 사이의 범위를 포함할 수 있다. 상기한 것 모두는 약제학적 조성물의 중량 퍼센트를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 국소 투여에 적합하다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 경구, 비경구 (피하, 진피내, 근육내, 정맥내, 관절내, 및 척수내를 포함함), 복강내, 경막내, 경막내, 경점막, 경피, 직장, 비강내, 국소 (예를 들면, 진피, 협측, 설하 및 안구내를 포함함), 유리체내, 또는 질내 투여에 적합하다.

일부 실시형태에서, 화합물은 치료학적 유효량 내로 존재한다. 일부 실시형태에서, 치료학적 유효량은 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 약 1 mg 내지 약 900 mg, 약 1 mg 내지 약 800 mg, 약 1 mg 내지 약 700 mg, 약 1 mg 내지 약 600 mg, 약 1 mg 내지 약 500 mg, 약 1 mg 내지 약 400 mg, 약 1 mg 내지 약 300 mg, 약 1 mg 내지 약 200 mg, 약 1 mg 내지 약 100 mg, 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 약 50 mg 내지 약 1000 mg, 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 약 200 mg 내지 약 1000 mg, 약 300 mg 내지 약 1000 mg, 약 400 mg 내지 약 1000 mg, 약 500 mg 내지 약 1000 mg, 약 10 mg 내지 약 500 mg, 약 50 mg 내지 약 500 mg, 약 100 mg 내지 약 500 mg, 약 10 mg 내지 약 300 mg, 약 50 mg 내지 약 300 mg, 약 100 mg 내지 약 300 mg, 약 10 mg 내지 약 150 mg, 약 50 mg 내지 약 150 mg, 약 60 mg 내지 약 120 mg, 약 50 mg 내지 약 120 mg 또는 이러한 값 중 임의의 2개 사이의 범위일 수 있다. 특정한 예 이의 예는, 예를 들면, 약 1000 mg, 약 900 mg, 약 800 mg, 약 700 mg, 약 750 mg, 약 600 mg, 약 500 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 300 mg, 약 250 mg, 약 200 mg, 약 175 mg, 약 150 mg, 약 125 mg, 약 120 mg, 약 110 mg, 약 100 mg, 약 90 mg, 약 80 mg, 약 70 mg, 약 60 mg, 약 50 mg, 약 30 mg, 약 20 mg, 또는 상기 개시된 범위 사이의 임의의 값을 포함한다.

일부 실시형태에서, 치료학적 유효량은, 예를 들면, 치료가 수행되는 특정한 용도, 화합물의 투여 방식, 환자의 건강 및 상태, 및 처방한 의사의 판단에 따라서 가변적일 수 있다. 약제학적 조성물 중 화합물의 비율 또는 농도는 투여량, 화학적 특성 (예를 들면, 소수성), 및 투여 경로를 포함하는 다수의 인자에 좌우되어 가변적일 수 있다. 예를 들면, 화합물은 비경구 투여를 위한 약 0.1 내지 약 10% w/v의 화합물을 포함하는 수성 생리학적 완충제 용액으로 제공될 수 있다. 화합물에 대해 일부 전형적인 용량 범위는 1일당 약 1 μg/kg 체중 내지 약 1 g/kg 체중이다. 일부 실시형태에서, 용량 범위는 1일당 약 0.01 mg/kg 체중 내지 약 100 mg/kg 체중이다. 투여량은 질환 또는 장애의 유형 및 진행 정도, 특정 환자의 전반적인 건강 상태, 선택된 화합물의 상대적 생물학적 효능, 부형제의 조성, 및 이의 투여 경로와 같은 변수에 좌우되는 경향이 있다. 효과적인 용량을 시험관내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유도되는 용량-반응 곡선으로부터 외삽할 수 있다.

환자에게 투여되는 화합물 또는 조성물의 양은 투여되는 것, 투여의 목적, 예를 들면, 예방 또는 요법, 환자의 상태, 투여 방식 등에 좌우되어 변할 것이다. 치료학적 적용에서, 조성물은 질환으로 이미 고통받고 있는 환자에게 질환 및 이의 합병증의 증상을 치유하거나 적어도 부분적으로 저지하는데 충분한 양으로 투여될 수 있다.

정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위해, 주요한 활성 성분을 약제학적 부형제와 혼합하여 본 발명의 화합물의 균질한 혼합물을 포함하는 고체 사전-제형 조성물을 형성할 수 있다. 이러한 사전-제형 조성물을 균질하다고 언급하는 경우, 활성 성분은 전형적으로 약제학적 조성물에 걸쳐서 고르게 분산되어 있어서 약제학적 조성물을 동일하게 치료학적으로 효과적인 단위 투여량 형태, 예를 들면, 정제, 알약 및 캡슐로 용이하게 세분할 수 있다. 이어서, 이러한 고체 사전-제형을 예를 들면, 약 0.1 내지 약 1000 mg의 활성 성분을 포함하는 상기한 유형의 단위 투여량 형태로 세분한다.

본 발명의 정제 또는 알약을 코팅하거나 그렇지 않으면 컴파운딩하여 장시간 작용의 이점을 제공하는 투여량 형태를 제공할 수 있다. 예를 들면, 정제 또는 알약은 내부 투여량 및 외부 투여량 구성요소를 포함할 수 있고, 후자는 전자 상의 외피(envelope) 형태이다. 2개의 구성요소를, 위 내에서 붕해에 저항하는 역할을 하고 내부 구성요소를 십이지장 내로 온전하게 통과시키거나 방출을 지연시킬 수 있게 하는 장용 층에 의해 분리할 수 있다. 이러한 장용 층 또는 코팅을 위해 다양한 물질을 사용할 수 있고, 이러한 물질은 쉘락, 세틸 알콜, 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질과 함께 다수의 중합체성 산 및 중합체성 산의 혼합물을 포함한다.

본 발명의 화합물 및 조성물이 투여 경구를 위해 또는 주사에 의해 도입될 수 있는 액체 형태는, 수성 용액, 적합한 향미 시럽, 수성 또는 오일 현탁액, 및 식용유, 예를 들면, 면실유, 참기름, 코코넛 오일, 또는 땅콩유을 갖는 향미 에멀젼을 포함한다. 뿐만 아니라 엘릭서제 및 유사한 약제학적 비히클.

흡입(inhalation) 또는 흡입(insufflation)을 위한 조성물은 약제학적으로 허용되는, 수성 또는 유기 용매, 또는 이의 혼합물 중 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 상기한 언급한 적합한 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물을 국소 또는 전신 효과를 위한 경구 또는 코 호흡 경로로 투여한다. 조성물을 불활성 가스를 사용하여 분무할 수 있다. 분무된 용액을 분무 장치로부터 직접적으로 들이마실 수 있거나, 분무 장치를 안면 마스크 텐트(face masks tent), 또는 간헐적인 정압 호흡기에 부착할 수 있다. 용액, 현탁액, 또는 분말 조성물을 조성물을 적합한 방식으로 전달하는 장치로부터 경구 또는 코로 투여할 수 있다.

일부 실시형태에서, 환자에게 투여되는 약제학적 조성물은 상기한 약제학적 조성물의 형태일 수 있다. 일부 실시형태에서, 이러한 조성물을 종래 멸균 기술로 멸균할 수 있거나, 멸균 여과할 수 있다. 수성 용액을 그대로 또는 동결건조하여 사용을 위해 패키징할 수 있고, 동결건조된 제제를 투여 전에 멸균 수성 담체와 배합한다. 일부 실시형태에서, 화합물 제제의 pH는 약 3 내지 약 11, 약 5 내지 약 9, 약 5.5 내지 약 6.5, 또는 약 5.5 내지 약 7.5이다. 특정한 상기 부형제, 담체, 또는 안정화제가 약제학적 염의 형성을 초래할 것임을 이해할 수 있다.

사용 방법

본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 본원에 개시된 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 투여를 포함하는 대상자에서 p38 MAP 키나제 매개된 기능을 조절하는 방법에 관한 것이다. 특정 실시형태에서 투여되는 화합물은, 이의 상응하는 M 이성체를 실질적으로 포함하지 않는 화학식 (P)-II의 화합물, 또는 이의 유도체, 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물이다. 특정 실시형태에서 투여되는 화합물은, 이의 상응하는 P 이성체를 실질적으로 포함하지 않는 화학식 (M)-II의 화합물, 또는 이의 유도체, 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물이다.

일부 실시형태에서 투여되는 화합물은 3-클로로-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시-d₂)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-비피리딘]-2-온, 또는 이의 유도체, 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물이다. 일부 실시형태에서 투여되는 화합물은, 이의 상응하는 M 이성체를 실질적으로 포함하지 않는 (P)-3-클로로-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시-d₂)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-비피리딘]-2-온, 또는 이의 유도체, 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물이다. 일부 실시형태에서 투여되는 화합물은 이의 상응하는 P 이성체를 실질적으로 포함하지 않는 (M)-3-클로로-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시-d₂)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-비피리딘]-2-온, 또는 이의 유도체, 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물이다.

본 발명은 또한 p38 MAP 키나제를 본원에 기재된 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는 적어도 하나의 p38 MAP 키나제 기능을 억제하는 방법에 관한 것이다. 세포 표현형, 세포 증식, p38 MAP 키나제의 활성, 활성 p38 MAP 키나제에 의해 생성되는 생화학적 산출의 변화, p38 MAP 키나제의 발현, 또는 p38 MAP 키나제의 천연 결합 파트너와의 결합을 모니터링하여 본원에 기재된 화합물에 의해 성취된 p38 MAP 키나제 조절 수준을 측정할 수 있다. 이러한 방법은 질환의 치료 방식, 생물학적 검정, 세포 검정, 생화학적 검정 등일 수 있다.

치료학적 유효량의 본원에 개시된 화합물, 이의 유도체, 또는 이의 배합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 p38 MAP 키나제 매개된 질환의 치료 방법이 또한 본원에 제공된다. 특정 실시형태에서, 치료학적 유효량의 본원에 개시된 화합물, 이의 유도체, 또는 이의 배합물은, 약제학적 조성물의 형태일 수 있다. 실시형태에서, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있다.

실시형태에서, 본 발명의 화합물에 의해 치료되는 p38 MAP 키나제와 연관된 질환 또는 장애는 자가면역 장애, 만성 염증성 장애, 급성 염증성 장애, 자가-염증 장애, 섬유증 장애, 대사 장애, 신생물, 또는 심혈관 또는 뇌혈관 장애를 포함한다. 따라서, 일부 실시형태에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 환자에서 p38 MAP 키나제 매개된 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하고, 여기서, 상기 방법은 치료학적 유효량의 제공된 화합물, 또는 이의 조성물을 상기 환자에게 투여함을 포함한다. 이러한 p38 MAP 키나제 매개된 질환 또는 장애는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 본원에 기재된 것들을 포함한다.

일부 실시형태에서, 상기 p38 MAP 키나제 매개된 질환 또는 장애는 피부 장애, 소양증, 탈모 장애, 암, 신생물, 알츠하이머병, 염증성 상태, 결합 조직 질환 및 자가면역 상태로부터 선택된다.

특정 실시형태에서, 상기 p38 MAP 키나제 매개된 질환 또는 장애는 신생물, 악성종양, 골수증식 장애, 조혈 신생물, 골수성 신생물, 림프구성 신생물이고, 골수섬유증, 원발 골수섬유증, 참적혈구증가증, 본태성 고혈소판증, 급성 및 만성 백혈병, 림프종, 균상식육종을 포함하는 피부 림프종, 다른 골수성 악성종양, 및 골수형성이상 증후군을 포함한다.

하나의 실시형태에서, 본원에 기재된 방법 및 조성물에 따라 치료되는 염증성 상태는 류마티스 관절염, 건선 관절염, 건선, 판상 건선, 통풍, 염증성 장 질환, 화농땀샘염, 크리오피린 연관된 주기성 증후군 (CAPS), 급성, 만성, 및 재발 심장막염을 포함하는 심장막염, 강직 척추염, 전신 청소년 특발성 관절염, 전신 홍반 루푸스, 다발 경화증, 염증성 골 장애, 골관절염, 패혈 쇼크, 내독소 쇼크, 내독소-유도 독성 쇼크, 독성 쇼크 증후군, 패혈증, 패혈 쇼크, 죽상동맥경화증, 당뇨병, 천식, 재관류 손상, 뉴런 허혈, 뇌졸중, 이식편대숙주 질환, 동종이식편 거부, 사구체신염, 폐 염증, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 급성 관상 증후군, 심부전, 아토피 피부염, 암 (예를 들면, 유방, 췌장, 결장직장, 및 폐 암), 섬유증 질환, 사이토킨 방출 증후군, 및 급성 호흡 곤란 증후군으로부터 선택된다.

일부 실시형태에서, 본원에 기재된 방법에 따라 치료되는 염증성 상태는 관절염, 특히 류마티스 관절염이다. 일부 실시형태에서, 치료되는 상태는 화농땀샘염이다. 일부 실시형태에서, 치료되는 염증성 상태는 통풍이다. 일부 실시형태에서, 치료되는 염증성 상태는 판상 건선 또는 건선 관절염이다. 일부 실시형태에서, 치료되는 염증성 상태는 강직 척추염이다. 일부 실시형태에서, 치료되는 염증성 상태는 심장막염이고, 급성 심장막염, 재발 심장막염, 및 만성 심장막염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료되는 염증성 상태는 크리오피린 연관된 주기성 증후군 (CAPS)이고, 머클 웰스 증후군 및 가족성 한냉 자가염증 증후군 (FCAS)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료되는 염증성 상태는 괴저화농피부증이다. 일부 실시형태에서, 치료될 상태는 염증성 장 질환이고, 크론병 및 궤양 결장염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료되는 염증성 상태는 청소년 특발성 관절염으로서 또한 언급되는 스틸병이다. 일부 실시형태에서, 치료되는 염증성 상태는 아토피 피부염이다. 일부 실시형태에서, 치료되는 염증성 상태는 급성 관상 증후군이다. 일부 실시형태에서, 치료될 상태는 심부전이다. 일부 실시형태에서, 치료되는 염증성 상태는 암이고, 이에 제한되는 것은 아니지만, 유방 암, 췌장 암, 결장직장 암 및 폐 암을 포함한다. 일부 실시형태에서, 염증성 상태는 사이토킨 방출 증후군이다. 일부 실시형태에서, 염증성 상태는 급성 호흡 곤란 증후군이다.

일부 실시형태에서 본원에 기재된 방법은 사이토킨, 효소 및/또는 염증성 매개체 생성, 안정성, 분비, 번역후 처리 조절장애로부터 발생하는 장애를 갖는 환자를 치료하는데 사용된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 방법은, 감염 (예를 들면, 바이러스 감염) 및 특정 약물 (CAR T-세포 요법)을 포함하는 다양한 인자에 의해 촉발되는 전신 염증성 반응인, 사이토킨 방출 증후군을 갖는 환자를 치료하는데 사용된다. 조절장애될 수 있는 사이토킨의 예는 종양 괴사 인자 알파 및 인터페론 알파, 베타 및 감마와 함께 인터류킨 1, 2, 6, 8, 10, 12, 17, 22 및 23을 포함한다. 조절장애될 수 있는 염증성 매개체의 예는 산화질소, 프로스타글란딘 및 류코트리엔을 포함한다. 효소의 예는 사이클로-옥시게나제, 산화질소 신타제 및 매트릭스 메탈로프로테아제를 포함한다.

특정 실시형태에서, 상기 p38 MAP 키나제 매개된 질환은 자가면역 장애 또는 반응, 면역 반응의 광범위 활성화, 세균 감염, 바이러스 감염, 염증, 만성 및/또는 급성 염증성 장애 또는 상태, 및/또는 자가-염증 장애, 섬유증 장애, 대사 장애, 신생물, 또는 심혈관 또는 뇌혈관 장애, 피부 장애, 소양증, 탈모 장애, 암 또는 악성종양, 자가면역 결합 조직 질환 및 자가면역 상태; 스틸병, 성인-발병 스틸병, Th17-연관 염증, 다발연골염 (예를 들면, 재발성 다발연골염); 근육염, 다발근육염, 자가면역 근육염, 피부근육염, 청소년 피부근육염; 중증근육무력증; 관절염 (예를 들면, 류마티스 관절염, 청소년 류마티스 관절염, 전신-발병 청소년 류마티스 관절염, 골관절염, 감염 관절염, 염증성 관절염, 염증성 장 질환-연관 관절염, 특발성 관절염, 청소년 특발성 관절염, 전신 청소년 특발성 관절염, 건선 관절염), 척추염/척추관절염/척추관절병증 (강직 척추염), 통풍, 공피증 (전신 공피증, 청소년 공피증), 라이터 증후군/반응성 관절염, 라임병, 루푸스/ 전신 홍반 루푸스 (SLE) (홍반 루푸스, 소아 전신 홍반 루푸스, 피부 루푸스 (아급성 피부 루푸스, 만성 피부 루푸스/원반모양 루푸스, 동창 홍반 루푸스), 류마티스 다발성 근육통, 골부착부염, 혼합 결합 조직 질환, 골부착부병증; 심장염, 심근염, 혈관형성 장애, 골수형성이상 증후군, 죽상동맥경화증, 재협착 (죽상경화 관상 동맥의 재협착), 급성 관상 증후군, 심근경색증, 심장-동종이식편 혈관병증, 이식 동맥병증; 혈관염 (큰 도관 혈관염, 소형 도관 혈관염, 거대-세포 동맥염, 결절다발동맥염, 다음을 포함하는 혈관염 증후군: 타카야스 동맥염, 베게너 육아종증, 베체트병), 유아기에 발병되는 인터페론 유전자의 자극물질 (STING) 연관 혈관병증 (SAVI); 위장관 장애, 소장결장염, 결장염, 염증성 장 질환 (궤양 결장염, 크론병), 과민성 장 증후군, 장염 증후군/경직 결장, 셀리악병; 급성 및 만성 췌장염; 원발 담관성 간경화증, 원발 경화 담관염, 황달, 경화증 (예를 들면, 원발 담관성 간경화증 또는 지방 간 질환에 기인한 경화증 (예를 들면, 알콜성 및 비-알콜성 지방증); 식도염, 위염, 위 및 십이지장궤양, 복막염; 신장병증: 면역학적으로 매개된 사구체신장병증, 자가면역 신장병증, 막 사구체병증, 만성 진행 신장병증, 당뇨 신장 질환/당뇨병 신장병증, 콩팥 섬유증, 콩팥 허혈/재관류 손상, HIV 연관된 신장병증, 요관 폐쇄 신장병증, 사구체경화증, 단백뇨, 신 증후군, 다낭 신장 질환, 보통염색체우성 다낭 신장 질환, 다음과 같은 신장병증, 면역학적으로 매개된 신장병증, 자가면역 신장병증, 만성 진행 신장병증, 당뇨병 신장병증, 콩팥 섬유증, 허혈/재관류 손상 연관된, HIV 연관된 신장병증, 요관 폐쇄 신장병증, 사구체신염, 만성 신장 질환 (예를 들면, 당뇨병 신장병증), 고혈압 유발된 신장병증, 사구체경화증, 단백뇨, 신 증후군, 다낭 신장 질환, 보통염색체우성 다낭 신장 질환, 당뇨 신장 질환, 루푸스 신장염; 사이질 방광염; 치주염, 치은염; 폐 염증, 부비동염, 폐렴, 기관지염, 천식, 기관지 천식, 알레르기 천식, 비-알레르기 천식, 알레르기 기관지폐 진균증, 아스피린-유도 천식, 성인-발병 천식, 고정된 기류 폐쇄 동반 천식, 운동-유도 천식, 기침-변형 천식, 작업-관련 천식, 밤 (야간) 천식, 비만 동반 천식, 호산구 천식, 스테로이드-내성 천식/중증 천식, 외인성 천식, 내인성/잠복 천식, 처그-스트라우스 증후군, 세기관지염, 폐쇄세기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 사이질 폐 질환 (폐 섬유증, 특발성 폐 섬유증), 급성 폐 손상, 폐 섬유증 (예를 들면, 특발성 폐 섬유증 또는 낭성 섬유증), 만성 폐쇄성 폐 질환, 성인 호흡 곤란 증후군, 급성 폐 손상, 약물-유도 폐 손상; 메니에르병; 다음을 포함하는 눈 장애 (예를 들면, 눈 염증, 포도막염, 건성안/건성각막 결막염, 공막염, 겉공막염, 각막염/각막병증, 맥락막염, 망막 혈관염, 시각 신경염, 망막병증 (당뇨병 망막병증, 면역 매개된 망막병증, 황반변성, 습성 황반변성, 건성 (노인성) 황반변성); 비만세포증, 철 결핍 빈혈, 요독증, 과다호산구 증후군 (HES), 전신 비만세포 질환 (SMCD), 골수형성이상 증후군, 특발성 혈소판 자색반; 골흡수 질환; 신경변성 장애, 신경계/신경근 장애 (예를 들면, 다발 경화증, 파킨슨병, 헌팅턴병, 근위축측삭 경화증 (ALS) (가족성 ALS, 산발 ALS), 알츠하이머병, 중증근육무력증, 람버트-이튼 근무력증 증후군 (LEMS), 길랑-바레 증후군, 수막염, 뇌염, 외상 뇌 손상; 신경계 손상, 기생충 망상증, 뉴런 프로세스 및 감각 지각의 조절곤란, 뇌졸중/뉴런 허혈, 척수 손상, 말초 신경병증, 촉각 환각, 척수 손상, 정신 질환; 통증 (급성 통증, 만성 통증, 신경병성 통증, 또는 섬유근통) 감각이상, 신경 자극, 말초 신경병증; 소양증/가려움 (아토피 소양증, 건성 소양증, 건선 연관된 소양증/건선 가려움/건선-연관 가려움), 급성 소양증, 만성 소양증, 특발성 소양증, 만성 특발성 가려움, 담관성 가려움, 간담도-연관 가려움, 콩팥 연관된 가려움/콩팥 가려움, 요독성 가려움, 담즙정체, 임신 간내 담즙정체, 단순 만성 태선 연관된 소양증, 림프종-연관 가려움, 백혈병-연관 가려움, 결절성 가려움발진, 아토피 피부염-연관 가려움, 아토피 가려움/아토피 소양증, 수포성 가려움, 상완요골 소양증) 신경성 가려움, 신경병성 가려움, 등통증 감각이상, HIV의 소양성 일반적 발진, 심인성 가려움, 몰놀이 가려움, 소양증 또는 요독성 가려움, 두드러기 가려움; 피부과 장애 (예를 들면, 피부과 약물 반응/약물 발진, 건조증/건성 피부, 피부 발진, 피부 감작, 피부 자극, 일광화상, 면도, 몸이, 머릿니/이감염증, 모슬, 피부 유충이행증, 옴, 기생충 감염, 곤충 감염, 두드러기/두드러기, 구진 두드러기, 곤충 물림, 곤충 쏘임, 비듬, 피부 상 이물 또는 장치, 진균 감염, 헤르페스, 수두/수두, 호산구 모낭염, 임신 피부병/임신 소양성 두드러기 구진 및 판 (PUPP), 염증성 피부병, 호중성 피부병, 조직구양 호중성 피부병, 장-우회로 증후군 피부병, 건선/보통 건선, 편평 태선, 경화 태선, 여드름 (보통 여드름, 면포 여드름, 염증성 여드름, 결절낭 여드름, 흉터 여드름, 여드름 켈로이드성 목덜미), 아토피 (알레르기 접촉 감작, 알레르기 피부염) 피부염 (아토피 피부염/습진, 접촉 피부염, 광피부염, 지루 피부염, 정체 피부염, 급성 열성 호중성 피부병 (스위트 증후군), 지방이상증 및 상승된 온도 증후군을 동반한 만성 비정형 호중성 피부병 (CANDLE 증후군), 화농땀샘염, 두드러기, 괴저화농피부증, 탈모 (눈썹 탈모, 비강내 모발 탈모, 흉터 탈모 (예를 들면, 흉터 탈모, 중심 원심성 흉터 탈모, 모공 편평태선, 전두 섬유화 탈모, 탈모모낭염.), 비-흉터 탈모 (원형탈모 (AA) (반점형 AA, 전신 탈모 (AT), 범발성 탈모 (AU), 뱀모양탈모 형태의 원형탈모, 뱀모양탈모 역 형태의 원형탈모), 안드로겐유전성/안드로겐성 탈모 (AGA)/남성형 및 여성형 AGA), 휴지기 탈모, 두부 백선, 털감소증 (단순 유전 털감소증), 모공 편평태선 (전두 섬유화 탈모), 점모양 손발바닥 각피증, 지속 융기 홍반 (EED), 호중성 에크린땀샘염, 울타리모양 호중성 육아종 피부염, 호중성 두드러기 피부병, 분절 백반증 (홀분절 백반증, 이분절 백반증, 뭇분절 백반증) 비-분절 백반증 (말단, 얼굴, 또는 얼굴말단뼈 백반증, 얼굴중심 백반증, 점막 백반증, 컨페티 백반증, 트리크롬 백반증, 변연 염증성 백반증, 쿼드리크롬 백반증, 청색 백반증, 쾨브너 현상, 보통 백반증, 전신 백반증, 전신 백반증), 혼합 백반증/분절 백반증과 연관된 비분절, 국소 백반증, 단발 점막 백반증 또는 백모를 동반거하거나 동반하지 않는 백반증 (체모 관련)을 포함하는 백반증; 수포성 질환, 면역수포성 질환 (수포성 유사천포창, 흉터 유사천포창, 보통천포창, 선상 IgA 질환), 임신 유사천포창, 색소성 건피증; 섬유증 및 흉터의 장애: 섬유종, 간 섬유증, 폐 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 하위 등급 흉터, 예를 들면, 공피증, 증가된 섬유증, 켈로이드, 수술-후 흉터; 상처 치유, 외과적 흉터, 방사선 유발된 섬유증 (예를 들면, 두경부, 위장관 또는 폐), CNS 흉터, 소화관 또는 위장관 섬유증, 콩팥 섬유증, 간 또는 담관성 섬유증, 간 섬유증 (예를 들면, 비-알콜성 지방간염, C형 간염, 또는 간세포 암종), 심장 섬유증 (예를 들면, 심내막심근 섬유증 또는 심방 섬유증), 눈 흉터, 섬유경화증, 흉터 성장, 부상 또는 딱지 치유, 켈로이드, 종격 섬유증, 골수섬유증, 후복막 섬유증/오르몬드병, 진행성 광범위 섬유증, 신장기원 전신 섬유증; 쇼그렌 증후군, 사르코이드증, 가족성 지중해열, 크리오피린 연관된 주기성 증후군 (머클-웰즈 증후군, 가족성 한냉 자가-염증 증후군/가족성 한냉 두드러기/TNF 수용체 연관된 주기성 증후군, 신생아-발병 다발적 염증성 질환), 고산소혈증 유발된 염증, 재관류 손상, 수술-후 외상, 조직 손상, 상승된 온도 증후군; 당뇨병 (I형 당뇨병, II형 당뇨병)/ 진성 당뇨병, 하시모토 갑상샘염, 그레이브병, 애디슨병, 캐슬만병, 부갑상샘기능항진증, 폐경, 비만, 스테로이드-저항성, 포도당 불내성, 대사 증후군, 갑상샘 질병, 뇌하수체염; 전신 면역 노쇠; 자가면역 위축 위염, 악성 빈혈의 자가면역 위축 위염, 자가면역 뇌척수염, 자가면역 고환염, 굿파스쳐 질환, 쇼그렌 증후군, 자가면역 저혈소판증, 교감눈염증; 자가면역 질환의 이차 혈액학적 소견 (예를 들면, 빈혈), 자가면역 용혈 증후군 (자가면역 용혈 빈혈), 자가면역 및 염증성 간염, 자가면역 난소 부전, 자가면역 저혈소판증, 실리콘 삽입물 연관 자가면역 질환, 약물-유도 자가면역, HIV-관련 자가면역 증후군, 금속-유도 자가면역, 자가면역 난청, 자가면역 갑상샘 장애; 과민 반응을 포함하는 알레르기 및 알레르기 반응, 예를 들면, I형 과민 반응, (예를 들면, 아나필락시스를 포함함), II형 과민 반응 (예를 들면, 굿파스쳐 질환, 자가면역 용혈 빈혈), III형 과민 반응 질환 (예를 들면, 아르투스 반응, 혈청 병), 및 IV형 과민 반응 (예를 들면, 접촉 피부염, 동종이식편 거부); 급성 및 만성 감염, 패혈증 증후군 (패혈증, 패혈 쇼크, 내독소 쇼크, 외독소-유도 독성 쇼크, 그램 음성 패혈증, 그램 양성 패혈증, 진균 패혈증, 독성 쇼크 증후군); 급성 및 만성 감염, 패혈증 증후군 (패혈증, 패혈 쇼크, 내독소 쇼크, 외독소-유도 독성 쇼크, 그램 음성 패혈증, 그램 양성 패혈증, 진균 패혈증, 독성 쇼크 증후군); 거부: 이식편대숙주 반응/이식편대숙주 질환, 동종이식편 거부 (예를 들면, 급성 동종이식편 거부 또는 만성 동종이식편 거부), 조기 이식 거부; 악성종양, 암, 림프종, 백혈병, 다발골수종, 고체 종양, 기형종, 전이성 및 뼈 장애, 내부암, 하기의 암: 뼈, 입/인두, 식도, 후두, 위, 장, 결장, 직장, 폐 (예를 들면, 비-소세포 폐 암 또는 소세포 폐 암), 간 (간성), 췌장, 신경, 뇌 (예를 들면, 신경아교종, 다형성 아교모세포종, 별아교세포종, 신경모세포종, 및 신경집종), 두경부, 인후, 난소, 자궁, 전립샘, 고환, 방광, 신장 (콩팥), 유방, 담낭, 자궁경부, 갑상샘, 전립샘, 눈 (눈 악성종양), 및 피부 (흑색종, 각질극세포종); 뿐만 아니라 섬유증 암, 섬유종, 섬유샘종, 섬유육종, 골수증식 장애, 신생물 (조혈 신생물, 골수성 신생물, 림프구성 신생물 (골수섬유증, 원발 골수섬유증, 참적혈구증가증, 본태성 고혈소판증)), 백혈병 (급성 림프구 백혈병, 급성 및 만성 골수성 백혈병, 만성 림프구 백혈병, 급성 림프모구 백혈병, 만성 골수단핵구 백혈병 (CMML), 또는 전골수세포 백혈병), 다발골수종 및 다른 골수성 악성종양 (골수섬유증 동반 골수성 화생 (MMM), 원발 골수섬유증 (PMF), 특발성 골수섬유증 (IMF)), 림프종 (호지킨병, 피부 림프종 (피부 T-세포 림프종, 균상식육종), 림프종 (예를 들면, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 외투세포 림프종, 털모양 세포 림프종, 버킷 림프종, 비만세포 종양, 호지킨병 또는 비-호지킨병); 카포시 육종, 횡문근육종, 고환종, 기형암종, 골육종, 갑상샘 소포 암; 외인 오피오이드 또는 합성 오피오이드의 증가된 축적, 이상감각성 등통증, 강박 장애, 강박 장애와 연관된 등통증, 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

일부 실시형태에서, 장애는 또한, 이에 제한되는 것은 아니지만, 성 기능장애, 예를 들면, 유기 및 심인성 기원의 발기 장애, 성욕 감소 장애, 성흥분 장애, 성감이상증 및 성교통증 장애를 포함한다.

일부 실시형태에서, 추가의 예시적인 장애는, 이에 제한되는 것은 아니지만: 기관 이식 (이종이식을 포함함)으로부터의 합병증, 예를 들면, 이식편대숙주 반응 (예를 들면, 이식편대숙주 질환), 동종이식편 거부 (예를 들면, 급성 동종이식편 거부 또는 만성 동종이식편 거부), 조기 이식, 당뇨병, 골수증식 장애, 거부 (예를 들면, 급성 동종이식편 거부); 골흡수 질환, 천식 (예를 들면, 기관지 천식), 아토피, 자가면역 갑상샘 장애, 지방이상증 및 상승된 온도 증후군을 동반한 만성 비정형 호중성 피부병 (CANDLE 증후군), SAVI (유아기에 발병되는 인터페론 유전자의 자극물질 (STING) 연관 혈관병증), 궤양 결장염, 염증성 장 질환, 크론병, 셀리악병, 궤양 결장염, 베체트병, 중증근육무력증, 신장병증, 및 심근염, 자가면역 질환의 이차 혈액학적 소견 (예를 들면, 빈혈), 자가면역 용혈 증후군, 자가면역 및 염증성 간염, 자가면역 난소 부전, 자가면역 고환염, 자가면역 저혈소판증, 실리콘 삽입물 연관 자가면역 질환, 약물-유도 자가면역, HIV-관련 자가면역 증후군; 급성 및 만성 감염, 패혈증 증후군 (예를 들면) 패혈증, 패혈 쇼크, 내독소 쇼크, 외독소-유도 독성 쇼크, 그램 음성 패혈증, 그램 양성 패혈증, 진균 패혈증, 독성 쇼크 증후군; 고산소혈증 유발된 염증, 재관류 손상, 수술-후 외상, 조직 손상, 통증 (예를 들면) 급성 통증, 만성 통증, 신경병성 통증, 또는 섬유근통을 포함한다.

하나의 실시형태에서, 상기 천식은 알레르기 천식, 비-알레르기 천식, 알레르기 기관지폐 진균증, 아스피린-유도 천식, 성인-발병 천식, 고정된 기류 폐쇄 동반 천식, 운동-유도 천식, 기침-변형 천식, 작업-관련 천식, 밤 (야간) 천식, 비만 동반 천식, 호산구 천식, 스테로이드-내성 천식/중증 천식, 외인성 천식, 또는 내인성/잠복 천식이다.

하나의 실시형태에서, 상기 백반증은 홀분절, 이분절 또는 뭇분절 백반증을 포함하는 분절 백반증, 말단, 얼굴, 또는 얼굴말단뼈 백반증, 얼굴중심 백반증, 점막 백반증, 컨페티 백반증, 트리크롬 백반증, 변연 염증성 백반증, 쿼드리크롬 백반증, 청색 백반증, 쾨브너 현상, 보통 백반증, 전신 백반증, 전신 백반증을 포함하는 비-분절 백반증, 혼합 백반증 (분절 백반증과 연관된 비분절), 국소 백반증, 단발 점막 백반증 또는 백모를 동반거하거나 동반하지 않는 백반증 (체모 관련) 또는 하기 표 1에 열거한 모든 유형의 백반증이다:

하나의 실시형태에서, 상기 피부 장애는 아토피 피부염, 건선, 보통 건선, 피부 감작, 피부 자극, 피부 발진, 접촉 피부염, 알레르기 접촉 감작, 알레르기 피부염, 염증성 피부병, 또는 호중성 피부병이다.

본원에 사용된 "소양증"은, "가려움"과 상호교환가능하다. 일부 실시형태에서, 소양증은 만성 특발성 소양증, 뿐만 아니라 다른 소양성 장애의 소양성 구성요소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 소양증은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환 또는 상태의 증상일 수 있다: 알레르기 반응, 절지동물 물림증, 무좀, 아토피 피부염 (AD), 아토피 가려움, 아토피 피부염-연관 가려움, 자가면역 반응, 자가면역 결합 조직 질환, 세균 감염, 담관성 가려움, 면역 반응의 광범위 활성화, 몸이, 수포성 질환, 상완요골 소양증, 뇌 종양, 만성 특발성 소양증, 접촉 피부염, 담즙정체, 피부 유충이행증, 피부 T-세포 림프종, 신경계 손상, 비듬, 기생충 망상증, 피부근육염, 임신 피부병, 진성 당뇨병, 약물 발진, 뉴런 프로세스 및 감각 지각의 조절곤란, 습진, 호산구 모낭염, 피부 상 이물 또는 장치, 진균 감염, 임신 유사천포창, 머릿니, 헤르페스, 화농땀샘염, 두드러기, 호지킨병, 부갑상샘기능항진증, 특발성 만성 가려움, 염증, 곤충 감염, 곤충 물림, 곤충 쏘임, 임신 간내 담즙정체, 철 결핍 빈혈, 외인 오피오이드 또는 합성 오피오이드의 증가된 축적, 내부암, 황달, 편평 태선, 경화 태선, 홍반 루푸스, 림프종, 림프종-연관 가려움, 백혈병-연관 가려움, 악성종양, 비만세포증, 폐경, 다발 경화증, 신생물, 신경 자극, 신경성 가려움, 신경병성 가려움, 등통증 감각이상, 등통증 강박 장애, 감각이상, 기생충 감염, 일반적 두드러기, 이감염증, 말초 신경병증, 광피부염, 참적혈구증가증, 정신 질환, 심인성 가려움, HIV의 소양성 일반적 발진, 임신 소양성 두드러기 구진 및 판 (PUPPP), 건선, 건선-연관 가려움, 건선 가려움, 모슬, 점모양 손발바닥 각피증, 콩팥 가려움, 류마티스 관절염, 옴, 흉터 성장, 면도, 지루 피부염, 정체 피부염, 일광화상, 몰놀이 가려움, 전신 면역 노쇠, 촉각 환각, Th17-연관 염증, 갑상샘 질병, 요독증, 소양증 또는 요독성 가려움, 두드러기, 두드러기 가려움, 수두, 바이러스 감염, 부상 또는 딱지 치유, 및 건조증.

하나의 실시형태에서, 탈모 장애는 탈모, 원형탈모, 반점형 원형탈모, 전신 탈모, 범발성 탈모, 뱀모양탈모 형태의 원형탈모, 뱀모양탈모 역 형태의 원형탈모, 안드로겐유전성 탈모 (남성형 및 여성형 탈모), 휴지기 탈모, 두부 백선, 털감소증, 단순 유전 털감소증, 흉터 탈모, 모공 편평태선, 중심 원심성 흉터 탈모, 탈모모낭염, 또는 전두 섬유화 탈모로부터 선택된다.

하나의 실시형태에서, 결합 조직 질환은 SLE (전신 홍반 루푸스), 피부 루푸스 (예를 들면, SCLE, 원반모양 루푸스), 동창 홍반 루푸스, 근육염, 다발근육염, 피부근육염, 공피증, 쇼그렌 증후군, 다발연골염 (재발성 다발연골염), 혈관염, 또는 큰 도관 혈관염으로부터 선택된다.

하나의 실시형태에서, 신장병증은 면역학적으로 매개된 신장병증, 자가면역 신장병증, 만성 진행 신장병증, 당뇨병 신장병증, 콩팥 섬유증, 허혈/재관류 손상 연관된, HIV 연관된 신장병증, 요관 폐쇄 신장병증, 사구체경화증, 단백뇨, 신 증후군, 다낭 신장 질환, 보통염색체우성 다낭 신장 질환 또는 당뇨 신장 질환으로부터 선택된다.

하나의 실시형태에서, 상기 암은 고체 종양이다.

하나의 실시형태에서, 상기 암은 전립샘 암, 콩팥 암, 간 암, 유방 암, 폐 암, 갑상샘 암, 카포시 육종, 캐슬만병 또는 췌장 암이다.

하나의 실시형태에서, 상기 암은 림프종, 백혈병, 또는 다발골수종이다.

하나의 실시형태에서, 상기 골수증식 장애 (MPD)는 참적혈구증가증 (PV), 본태성 고혈소판증 (ET), 골수섬유증 동반 골수성 화생 (MMM), 원발 골수섬유증 (PMF), 만성 골수성 백혈병 (CML), 만성 골수단핵구 백혈병 (CMML), 과다호산구 증후군 (HES), 특발성 골수섬유증 (IMF), 또는 전신 비만세포 질환 (SMCD)이다.

하나의 실시형태에서, 상기 골수증식 장애는 골수섬유증이다.

하나의 실시형태에서, 상기 골수증식 장애는 원발 골수섬유증 (PMF)이다.

일부 실시형태에서, p38 MAP 키나제-매개 질환 또는 장애는 암, 전립샘 암, 콩팥 암, 간 암, 유방 암, 폐 암, 갑상샘 암, 카포시 육종, 캐슬만병, 췌장 암, 림프종, 백혈병, 다발골수종, 신생물, 원발 악성종양, 이차 또는 재발 악성종양, 전이성 악성종양, 혈관형성 장애, 급성 림프구 백혈병, 급성 및 만성 골수성 백혈병, 만성 림프구 백혈병, 급성 림프모구 백혈병, 전골수세포 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 외투세포 림프종, 털모양 세포 림프종, 버킷 림프종, 비만세포 종양, 호지킨병 또는 비-호지킨병, 골수형성이상 증후군, 육종, 섬유육종, 횡문근육종; 별아교세포종, 신경모세포종, 신경아교종, 신경집종, 비-흑색종 피부 암, 편평세포 암종, 기저세포 암종, 메르켈 세포 암종, 고환종, 기형암종, 골육종, 색소성 건피증, 각질극세포종, 갑상샘 소포 암, 흑색종, 기형종, 횡문근육종, 전이성 및 뼈 장애, 다형성 아교모세포종, 악성종양, 골수증식 장애, 조혈 신생물, 골수성 신생물, 림프구성 신생물, 골수섬유증, 원발 골수섬유증, 참적혈구증가증, 본태성 고혈소판증, 급성 및 만성 백혈병, 림프종, 피부 림프종, 균상식육종, 다른 골수성 악성종양, 골수형성이상 증후군, 골수증식 장애, 참적혈구증가증, 본태성 고혈소판증, 골수섬유증 동반 골수성 화생, 원발 골수섬유증, 만성 골수성 백혈병 (CML), 만성 골수단핵구 백혈병, 과다호산구 증후군, 특발성 골수섬유증 (IMF), 전신 비만세포 질환, 및 이의 조합이다.

하나의 실시형태에서, 상기 골흡수 질환은 골다공증, 골관절염, 호르몬 불균형과 연관된 골흡수, 호르몬 요법과 연관된 골흡수, 자가면역 질환과 연관된 골흡수, 또는 암과 연관된 골흡수이다.

일부 실시형태에서, p38 MAP 키나제 매개된 질환 또는 장애는 섬유증 장애이다. 예시적인 섬유증 장애는 전신 경화증/공피증, 루푸스 신장염, 결합 조직 질환, 상처 치유, 외과적 흉터, 척수 손상, CNS 흉터, 급성 폐 손상, 폐 섬유증 (예를 들면, 특발성 폐 섬유증 또는 낭성 섬유증), 만성 폐쇄성 폐 질환, 성인 호흡 곤란 증후군, 급성 폐 손상, 약물-유도 폐 손상, 사구체신염, 만성 신장 질환 (예를 들면, 당뇨병 신장병증), 고혈압 유발된 신장병증, 소화관 또는 위장관 섬유증, 콩팥 섬유증, 간 또는 담관성 섬유증, 간 섬유증 (예를 들면, 비-알콜성 지방간염, C형 간염, 또는 간세포 암종), 경화증 (예를 들면, 원발 담관성 간경화증 또는 지방 간 질환에 기인한 경화증 (예를 들면, 알콜성 및 비-알콜성 지방증), 방사선 유발된 섬유증 (예를 들면, 두경부, 위장관 또는 폐), 원발 경화 담관염, 재협착, 심장 섬유증 (예를 들면, 심내막심근 섬유증 또는 심방 섬유증), 눈 흉터, 섬유경화증, 섬유증 암, 섬유종(fibroids), 섬유종(fibroma), 섬유샘종, 섬유육종, 이식 동맥병증, 켈로이드, 종격 섬유증, 골수섬유증, 후복막 섬유증, 진행성 광범위 섬유증, 및 신장기원 전신 섬유증을 포함한다.

일부 실시형태에서, p38 MAP 키나제 매개된 질환 또는 장애는 대사 장애이다. 예시적인 대사 장애는 비만, 스테로이드-저항성, 포도당 불내성, 및 대사 증후군을 포함한다. 일부 실시형태에서, p38 MAP 키나제 매개된 질환 또는 장애는 신생물이다. 예시적인 신생물은 암을 포함한다. 일부 실시형태에서 신생물은 원발 악성종양, 이차 또는 재발 악성종양, 또는 전이성 악성종양을 포함한다. 일부 실시형태에서, 예시적인 신생물은 혈관형성 장애, 다발골수종, 백혈병 (예를 들면, 급성 림프구 백혈병, 급성 및 만성 골수성 백혈병, 만성 림프구 백혈병, 급성 림프모구 백혈병, 또는 전골수세포 백혈병), 림프종 (예를 들면, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 외투세포 림프종, 털모양 세포 림프종, 버킷 림프종, 비만세포 종양, 호지킨병 또는 비-호지킨병), 골수형성이상 증후군, 육종, 섬유육종, 횡문근육종; 별아교세포종, 신경모세포종, 신경아교종 및 신경집종; 흑색종, 비-흑색종 피부 암, (예를 들면, 편평세포 암종, 기저세포 암종, 메르켈 세포 암종), 고환종, 기형암종, 골육종, 색소성 건피증, 각질극세포종, 갑상샘 소포 암, 카포시 육종, 흑색종, 기형종, 횡문근육종, 전이성 및 뼈 장애, 뿐만 아니라 뼈, 입/인두, 식도, 후두, 위, 장, 결장, 직장, 폐 (예를 들면, 비-소세포 폐 암 또는 소세포 폐 암), 간, 췌장, 신경, 뇌 (예를 들면, 신경아교종 또는 다형성 아교모세포종), 두경부, 인후, 난소, 자궁, 전립샘, 고환, 방광, 신장, 유방, 담낭, 자궁경부, 갑상샘, 전립샘, 및 피부의 암을 포함한다.

일부 실시형태에서, p38 MAP 키나제 매개된 장애는 심혈관 또는 뇌혈관 장애이다. 예시적인 심혈관 장애는 죽상동맥경화증, 죽상경화 관상 동맥의 재협착, 급성 관상 증후군, 심근경색증, 심장-동종이식편 혈관병증 및 뇌졸중을 포함한다. 예시적인 뇌혈관 질환은 염증성 또는 아폽토시스 구성요소를 갖는 중추신경계 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 근위축측삭 경화증, 척수 손상, 뉴런 허혈 및 말초 신경병증을 포함한다.

의약으로서 사용하기 위한 본원에 개시된 화합물이 또한 본원에 제공된다.

p38 MAP 키나제 매개된 질환의 치료를 위한 의약으로서 본원에 개시된 화합물이 또한 본원에 제공된다.

의약으로서 본원에 개시된 화합물의 용도가 또한 제공된다.

p38 MAP 키나제 매개된 질환의 치료를 위한 의약으로서 본원에 개시된 화합물의 용도가 또한 제공된다.

p38 MAP 키나제 매개된 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서 사용하기 위한 본원에 개시된 화합물이 또한 제공된다.

p38 MAP 키나제 매개된 질환의 치료를 위한 본원에 개시된 화합물의 용도가 또한 제공된다.

p38 MAP 키나제를 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 유도체와 접촉시킴을 포함하는 p38 MAP 키나제의 억제 방법이 또한 본원에 제공된다.

환자에게 치료학적 유효량의 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 염의 투여를 포함하는 환자에서 효과를 성취하는 방법이 또한 본원에 제공되고, 여기서, 효과는 인지 향상으로부터 선택된다.

특정 실시형태에서, p38 MAP 키나제 매개된 질환은 소양증, 탈모, 원형탈모, 백반증, 남성형 안드로겐유전성 탈모, 여성형 안드로겐유전성 탈모, 아토피 피부염, 류마티스 관절염, 건선 관절염, 및 건선으로부터 선택된다.

화합물은 다양한 방식으로, 예를 들면, 경구, 비경구 (피하, 진피내, 근육내, 정맥내, 관절내, 및 척수내), 복강내, 경막내, 경막내, 경점막, 경피, 직장, 비강내를 포함함), 국소 (예를 들면, 진피, 협측, 설하 및 안구내), 유리체내, 또는 질내 투여로 투여될 수 있다. 임의의 특정한 환자를 위한 특정 용량 수준은 이용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 배출의 속도, 약물 병용, 치료되는 정확한 장애, 및 징후의 중증도 또는 치료되는 상태를 포함하는 다양한 인자에 좌우될 것이다. 또한, 투여 경로는 상태 및 이의 중증도에 좌우되어 변할 수 있다.

특정 실시형태에서, 본원에 기재된 국소 또는 경구 투여된 p38 MAP 키나제 억제제/길항제는, 단독으로 또는 국소 또는 병변내 코르티코스테로이드, 국소 미녹시딜, 경구 미녹시딜, 국소 또는 전신 안티안드로겐, 경구 피나스테라이드, 경구 두타스테라이드, 국소 또는 경구 코르텍솔론 17α-프로피오네이트, 케토코나졸, 스피오노락톤, 프로스타글란딘 F2 유사체 (예를 들면, 비마토프로스트 또는 라타노프로스트), 예를 들면, 스쿠아르산 디부틸 에스테르, 디니트로클로로벤젠, 디펜시프론, 국소 또는 경구 메톡살렌 및 자외선 A (PUVA)를 사용한 접촉 감작 요법, 국소 안트랄린, 모발 이식 시술, 마이크로니들링, 저 수준 레이저 광 요법, 저 수준 비-레이저 광 요법, 혈소판-풍부 혈장 (PRP) 요법 또는 상태에서 유익한 효과를 갖는 것으로 공지된 다른 요법과 병용하여, 원형탈모 (예를 들면, 반점형 원형탈모, 전신 탈모, 범발성 탈모)의 치료를 위해 사용될 수 있다.

특정 실시형태에서, 본원에 개시된 국소 또는 경구 투여된 p38 MAP 키나제 억제제/길항제는, 단독으로 또는 국소 미녹시딜, 경구 미녹시딜, 국소 또는 전신 안티안드로겐, 경구 피나스테라이드, 경구 두타스테라이드, 국소 또는 경구 코르텍솔론 17α-프로피오네이트, 케토코나졸, 스피오노락톤, 프로스타글란딘 F2 유사체 (예를 들면, 비마토프로스트 또는 라타노프로스트), 예를 들면, 스쿠아르산 디부틸 에스테르, 디니트로클로로벤젠, 디펜시프론, 국소 또는 경구 메톡살렌 및 자외선 A (PUVA)를 사용한 접촉 감작 요법, 국소 안트랄린, 모발 이식 시술, 마이크로니들링, 저 수준 레이저 광 요법, 저 수준 비-레이저 광 요법, 혈소판-풍부 혈장 (PRP) 요법 또는 상태에서 유익한 효과를 갖는 것으로 공지된 다른 요법과 병용하여 남성 또는 여성-형 대머리 (안드로겐유전성 탈모)의 치료를 위해 사용될 수 있다.

특정 실시형태에서, 본원에 개시된 국소 또는 경구 투여된 p38 MAP 키나제 억제제/길항제는, 단독으로 또는 국소 미녹시딜, 경구 미녹시딜, 국소 또는 전신 안티안드로겐, 경구 피나스테라이드, 경구 두타스테라이드, 국소 또는 경구 코르텍솔론 17α-프로피오네이트, 케토코나졸, 스피오노락톤, 프로스타글란딘 F2 유사체 (예를 들면, 비마토프로스트 또는 라타노프로스트), 예를 들면, 스쿠아르산 디부틸 에스테르, 디니트로클로로벤젠, 디펜시프론, 국소 또는 경구 메톡살렌 및 자외선 A (PUVA)를 사용한 접촉 감작 요법, 국소 안트랄린, 모발 이식 시술, 마이크로니들링, 저 수준 레이저 광 요법, 저 수준 비-레이저 광 요법, 혈소판-풍부 혈장 (PRP) 요법 또는 상태에서 유익한 효과를 갖는 것으로 공지된 다른 요법과 병용하여 흉터 탈모 (예를 들면, 흉터 탈모, 중심 원심성 흉터 탈모, 모공 편평태선, 전두 섬유화 탈모, 탈모모낭염)의 치료를 위해 사용될 수 있다.

특정 실시형태에서, 화합물을, 단독으로 또는 국소 코르티코스테로이드, 국소 타크롤리무스, 국소 피메크롤리무스, 광선요법, 예를 들면, UVB, 협대역 UVB, 경구 또는 국소 소랄렌 플러스 자외선 A (PUVA)를 사용한 자외선 광 요법, 칼시포트리엔 또는 다른 국소 비타민 D 유사체, 엑시머 레이저 광선요법, 전신 면역억제제, 외과적 치료제, 예를 들면, 피부 미니 이식(minigrafting), 자가 표피 현탁액의 이식, 예를 들면, 화장품 또는 디하이드록시아세톤을 사용한 위장 및 상태에서 유익한 효과를 갖는 것으로 공지된 다른 요법과 병용하여, 백반증 (예를 들면, 국소화 백반증, 국소 백반증, 전신 백반증, 분절 백반증, 말단 백반증, 얼굴 백반증, 얼굴말단뼈 백반증, 점막 백반증, 컨페티 백반증, 트리크롬 백반증, 변연 염증성 백반증, 쿼드리크롬 백반증, 청색 백반증, 쾨브너 현상, 보통 백반증, 혼합 얼굴말단뼈 및 보통 백반증, 또는 전신 백반증)의 치료를 위해 사용할 수 있다.

본원에 개시된 화합물, 조성물, 및 방법에 의해 치료되는 특이적 p38 MAP 키나제 매개된 질환은 피부 장애, 소양증, 암, 알츠하이머병, 염증성 상태, 및 자가면역 상태를 포함한다.

하나의 실시형태에서, 상기 피부 장애는 소양증, 아토피 피부염, 건선, 보통 여드름, 면포 여드름, 염증성 여드름, 결절낭 여드름, 흉터 여드름, 화농땀샘염, 괴저화농피부증, 피부 감작, 피부 자극, 피부 발진, 접촉 피부염 또는 알레르기 접촉 감작이다.

사람 치료용으로 유용하다는 것 이외에, 본원에 개시된 특정 화합물 및 조성물은 또한 포유류, 설치류 등을 포함하는 반려 동물, 이국적인 동물 및 농장 동물의 수의학적 치료에 유용할 수 있다. 보다 바람직한 동물은 말, 개, 및 고양이를 포함한다.

병용 요법

본원 개시내용의 화합물 및 약제학적 조성물을 또다른 약제학적 제제의 순차적 또는 공동-투여에 의해 p38 MAP 키나제 매개된 장애를 예방 또는 치료할 수 있다.

본 발명의 화합물은, 단독으로 또는 다른 약제학적 활성 화합물과 병용하여, 상기한 것들과 같은 상태를 치료하기 위해 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물(들) 및 다른 약제학적 활성 화합물(들)을 동시에 (동일한 투여량 형태로 또는 개별적인 투여량 형태로) 또는 순차적으로 투여할 수 있다. 따라서, 하나의 실시형태에서, 본 발명은 치료학적으로-효과적인 양의 하나 이상의 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 추가 약제학적 활성 화합물을 대상자에게 투여하여 상태를 치료하는 방법을 포함한다.

특정한 경우, 적어도 하나의 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 유도체를, 또다른 약제학적 제제와 병용하여 투여하기에 적합할 수 있다. 단지 예의 방식으로, 본원 화합물 중 하나를 투여받을 때 환자가 경험하는 부작용 중 하나가 고혈압인 경우, 이에, 초기 약제학적 제제와 병용하여 항-고혈압 제제를 투여하는 것이 적합할 수 있다. 또는, 단지 예의 방식으로, 본원에 기재된 화합물 중 하나의 치료학적 효과는 보조제의 투여에 의해 향상될 수 있다 (즉, 그자체로 보조제는 단지 최소 치료학적 이득만을 가질 수 있지만, 또다른 약제학적 제제와 병용시, 환자에 대한 전반적인 치료학적 이득은 향상된다). 또는, 단지 예의 방식으로, 환자가 경험한 이득은 본원에 기재된 화합물 중 하나를 또한 치료학적 이득를 갖는 또다른 약제학적 제제 (이는 또한 치료학적 용법을 포함함)와 함께 투여하여 증가될 수 있다. 단지 예의 방식으로, 본원에 기재된 화합물 중 하나의 투여를 수반하는 당뇨병의 치료에서, 증가된 치료학적 이득은 환자에게 당뇨병을 위한 또다른 약제학적 제제를 또한 함께 제공하여 야기될 수 있다. 임의의 경우, 치료되는 질환, 장애 또는 상태에 상관없이, 환자가 경험하는 전반적인 이득은 단순히 2개의 약제학적 제제의 상가적 이득일 수 있거나, 환자는 상승적 이득을 경험할 수 있다.

가능한 병용 요법의 구체적인, 비-제한적인 예는 하기와 본원 실시형태의 화합물의 사용을 포함한다: 화학요법제 또는 항-증식제, 소염제, 면역조절제 또는 면역억제제, 신경영양 인자, 심혈관 질환 치료용 제제, 당뇨병 치료용 제제, 또는 면역결핍 장애 치료용 제제.

염증에 대한 가능한 병용 요법의 구체적인, 비-제한적인 예는 본원 개시내용의 특정 화합물의 다음 물질과의 사용을 포함한다: (1) 이에 제한되는 것은 아니지만, 코르티손, 덱사메타손, 및 메틸프레드니솔론을 포함하는 코르티코스테로이드; (2) 이에 제한되는 것은 아니지만, 이부프로펜, 나프록센, 아세트아미노펜, 아스피린, 페노프로펜 (NALFON™), 플루르비프로펜 (ANSAID™), 케토프로펜, 옥사프로진 (DAYPRO™), 디클로페낙 나트륨 (VOLTAREN™), 디클로페낙 칼륨 (CATAFLAM™), 에토돌락 (LODINE™), 인도메타신 (INDOCIN™), 케토롤락 (TORADOL™), 술린닥 (CLINORIL™), 톨메틴 (TOLECTIN™), 메클로페나메이트 (MECLOMEN™), 메페남산 (PONSTEL™), 나부메톤 (RELAFEN™) 및 피록시캄 (FELDENE™)을 포함하는 비-스테로이드성 소염성 약물 (NSAIDs); (3) 이에 제한되는 것은 아니지만, 메토트렉세이트 (RHEUMATREX™), 레플루노마이드 (ARAVA™), 아자티오프린 (IMURAN™), 사이클로스포린 (NEORAL™, SANDIMMUNE™), 타크롤리무스 및 사이클로포스파미드 (CYTOXAN™)를 포함하는 면역억압제; (4) 이에 제한되는 것은 아니지만, 리툭시맙 (RITUXAN™)을 포함하는 CD20 차단제; (5) 이에 제한되는 것은 아니지만, 에타네르셉트 (ENBREL™), 인플릭시맙 (REMICADE™) 및 아달리무맙 (HUMIRA™)을 포함하는 종양 괴사 인자 (TNF) 차단제; (6) 이에 제한되는 것은 아니지만, 아나킨라 (KINERET™)를 포함하는 인터류킨-1 수용체 길항제; (7) 이에 제한되는 것은 아니지만, 토실리주맙 (ACTEMRA™)을 포함하는 인터류킨-6 억제제; (8) 이에 제한되는 것은 아니지만, AIN457을 포함하는 인터류킨-17 억제제; (9) 이에 제한되는 것은 아니지만, 타소시티닙을 포함하는 야누스 키나제 억제제; 및 (10) 이에 제한되는 것은 아니지만, 포스타마티닙을 포함하는 syk 억제제.

암의 치료를 위한 가능한 병용 요법의 구체적인, 비-제한적인 예는 하기와 본원 개시내용의 특정 화합물의 사용을 포함한다: (1) 이에 제한되는 것은 아니지만, 시스플라틴 (PLATIN™), 카보플라틴 (PARAPLATIN™), 옥살리플라틴 (ELOXATIN™), 스트렙토조신 (ZANOSAR™), 부설판 (MYLERAN™) 및 사이클로포스파미드 (ENDOXAN™)를 포함하는 알킬화 제제; (2) 이에 제한되는 것은 아니지만, 머캅토푸린 (PURINETHOL™), 티오구아닌, 펜토스타틴 (NIPENT™), 사이토신 아라비노사이드 (ARA-C™), 겜시타빈 (GEMZAR™), 플루오로우라실 (CARAC™), 류코보린 (FUSILEV™) 및 메토트렉세이트 (RHEUMATREX™)를 포함하는 항-대사물; (3) 이에 제한되는 것은 아니지만, 빈크리스틴 (ONCOVIN™), 빈블라스틴 및 파클리탁셀 (TAXOL™)을 포함하는 식물 알칼로이드 및 테르페노이드; (4) 이에 제한되는 것은 아니지만, 이리노테칸 (CAMPTOSAR™), 토포테칸 (HYCAMTIN™) 및 에토포사이드 (EPOSIN™)를 포함하는 토포이소머라제 억제제; (5) 이에 제한되는 것은 아니지만, 악티노마이신 D (COSMEGEN™), 독소루비신 (ADRIAMYCIN™), 블레오마이신 (BLENOXANE™) 및 미토마이신 (MITOSOL™)을 포함하는 세포독성 항생제; (6) 이에 제한되는 것은 아니지만, 수니티닙 (SUTENT™) 및 베바시주맙 (AVASTIN™)을 포함하는 혈관형성 억제제; (7) 이에 제한되는 것은 아니지만, 이마티닙 (GLEEVEC™), 에를로티닙 (TARCEVA™), 라파티닙 (TYKERB™) 및 악시티닙 (INLYTA™)을 포함하는 티로신 키나제 억제제; 및 (8) 이에 제한되는 것은 아니지만, 아테졸리주맙 (TECENTRIQ™), 아벨루맙 (BAVENCIO™), 두르발루맙 (IMFINZI™), 이필리무맙 (YERVOY™), 펨브롤리주맙 (KEYTRUDA™), 니볼루맙 (OPDIVO™), 및 트레멜리무맙을 포함하는 면역 체크포인트 억제제.

하나의 실시형태에서, 상기 조성물은 화학요법제 또는 항-증식제, 항바이러스, 항생제, 항히스타민, 완화제, 전신 광선요법, 소랄렌 광화학요법, 레이저 요법, 호르몬 대체 요법, 소염제, 면역조절제 또는 면역억제제, 신경영양 인자, 심혈관 질환 치료용 제제, 당뇨병 치료용 제제, 면역결핍 장애 치료용 제제, 및 면역 체크포인트 억제제로부터 선택된 추가 약제학적 제제를 추가로 포함한다. 본원 개시내용의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물을 병용 요법으로 이용할 수 있고, 즉, 화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물은 면역, 염증성, 증식성, 및 알레르기 장애의 치료를 위한 다른 요법과 병용하여 잠재적 유용성을 가질 수 있다. 이의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 스테로이드, 류코트리엔 길항제, 항-히스타민, 항-암제, 단백질 키나제 억제제, 사이클로스포린, 라파마이신, 또는 면역 체크포인트 억제제와 함께 공동-투여하는 것을 포함한다.

암 세포는 종종 면역 체크포인트 분자를 사용하여 면역 시스템에 의한 공격을 회피 또는 억압한다. 따라서, 암 세포의 표면 상 면역 체크포인트 분자의 발현은 면역 세포, 예를 들면, T 세포가 이들을 "이물" 또는 "비정상"으로 인식하는 것을 방지한다. 결과적으로, 면역 체크포인트 억제제는 억제 면역 체크포인트 분자를 차단하여 T 세포 인식을 통해 면역 시스템의 활성화를 야기하는 화합물이다.

억제 체크포인트 분자는, 진행 흑색종 - 이필리무맙 (예를 들면, YERVOY™; CTLA-4를 표적화하는 면역 시스템을 활성화시키는 작용을 하는 모노클로날 항체), 및 펨브롤리주맙 (예를 들면, KEYTRUDA™; 프로그램된 세포 사멸 1 (PD-1) 수용체를 표적화하는 사람화된 항체)에 대해 초기에 지시된, 2개의 체크포인트 억제제 약물의 효과로 인한 암 면역요법에 대한 신규한 표적으로서 점점 더 고려되었다. 니볼루맙 (예를 들면, OPDIVO™)으로 공지된 또다른 체크포인트 억제제는 면역 억제를 방지하는 PD-1 및 프로그램된 세포 사멸 리간드 1 (PD-L1) 사이에 상호작용을 차단한다.

하나 이상의 면역 체크포인트 분자를 억제할 수 있는 임의의 분자를 추가 약제학적 제제로서 본원에 개시된 방법에서 사용될 수 있다. 이러한 면역 체크포인트 억제제는, 제한 없이, 이의 항체 또는 기능성 단편, 억제 폴리펩타이드, 소분자 화학적 화합물, 및/또는 억제 핵산 (예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 소 억제 RNAs (siRNAs), 소 헤어핀 RNAs (shRNAs), 및/또는 촉매적 핵산, 예를 들면, 리보자임)을 포함한다. 본원에 개시된 방법 중 어느 것에 사용하기 위한 체크포인트 억제제에 의한 표적화에 적합한 면역 체크포인트 분자는, 제한 없이, 하나 이상의 아데노신 A_2A 수용체 (A2AR), B7-H3 (또한 CD276으로서 공지됨; 예를 들면, MGA271), 세포독성 T-림프구-연관 단백질 4 (CTLA4; 또한 CD152로서 공지됨; 예를 들면, 이필리무맙; AGEN-1884 (Agenus), 프로그램된 세포 사멸 리간드 1 (PD-L1); 또한 CD274로서 공지됨; 예를 들면, MDX-1105 (Bristol Myers Squibb), WBP-3155 (C-stone), LY3300054 (Eli Lilly)), 프로그램된 세포 사멸 단백질 1 (PD-1); 또한 CD279로서 공지됨; 예를 들면, 펨브롤리주맙, SHR-1210 (Incyte), STI-A1110 (Sorrento), REGN2810 (Regeneron), CT-011 (피딜리주맙; Curetech), PDR-001 (Novartis), BGB-A317 (BeiGene), TSR-042 (Tesaro), ENUMC-8 (Enumeral), MGD-013 (Macrogenics; PD1 및 Lag3에 대한 이중특이성 항체), B7-H4 (또한 VTCN1로서 공지됨), T-세포 면역글로불린 및 뮤신-도메인 함유-3 (TIM3; 또한 HAVCR2로서 공지됨), B 및 T 림프구 감쇠자 (BTLA; 또한 CD272로서 공지됨), 인돌아민-피롤 2,3-디옥시게나제 (IDO), 킬러-세포 면역글로불린-유사 수용체 (KIRs; 예를 들면, 리릴루맙), 림프구-활성화 유전자 3 (LAG-3; 예를 들면, BMS-986016), Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T 세포 면역수용체 (TIGIT; 또한 WUCAM 및 Vstm3으로서 공지됨), ILT-3, ILT-4, 및/또는 T 세포 활성화의 V-도메인 Ig 억제인자 (VISTA)를 포함한다.

일부 실시형태에서, 면역 체크포인트 억제제는, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 이필리무맙 (Bristol-Myers Squibb), 니볼루맙 (Bristol-Myers Squibb), 펨브롤리주맙 (Merck), 두르발루맙 (Medimmune), 아테졸리주맙 (Genentech/Roche), 트레멜리무맙 (Medimmune), 및/또는 아벨루맙 (Pfizer) 중 하나 이상과 같은 길항성 항체이다.

본원 개시내용의 화합물 및 약제학적 조성물을 사용하여 또다른 약제학적 제제의 순차적 또는 공동-투여로 JAK1 및/또는 JAK3-매개 질환을 예방 또는 치료할 수 있다.

일부 실시형태에서, 본원 실시형태에 개시된 화합물은 또한 다양한 다른 약제학적 제제 또는 치료제, 예를 들면, 전신, 예를 들면, 경구 또는 비경구로 투여되는 약제학적 제제 또는 치료제와 함께 (동시에 또는 순차적으로) 공-투여될 수 있다. 이러한 전신 치료제의 예는 국소 또는 전신 코르티코스테로이드 (예를 들면, 프레드니손), 항생제 (예를 들면, 에리트로마이신, 테트라사이클린, 및 디클록사실린), 항진균 제제 (예를 들면, 상품명 Diflucan™하에 판매되는 케토코나졸 및 플루코나졸), 항바이러스 제제 (예를 들면, 상품명 Valtrex™하에 판매되는 발라사이클로비르, 아사이클로비르, 및 상품명 Famvir™하에 판매되는 팜시클로비르), 코르티코스테로이드, 면역억압제 (예를 들면, 상품명 Cytoxan™하에 판매되는 사이클로포스파미드, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 마이코페놀레이트), 생물학적제제 (예를 들면, 상품명 Rituxan™하에 판매되는 리툭시맙, 상품명 Enbrel™하에 판매되는 에타네르셉트, 상품명 Humira™하에 판매되는 아달리무맙, 상품명 Remicade™하에 판매되는 인플릭시맙, 상품명 Stelara™하에 판매되는 우스테키누맙, 및 상품명 Amevive™하에 판매되는 알레파셉트), 및/또는 갑상샘 호르몬 대안물을 포함한다.

일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물과 병용하여 사용할 수 있는 다른 요법은, 예를 들면, 머캅토푸린, 국소 또는 전신 코르티코스테로이드, 예를 들면, 프레드니손, 메틸프레드니솔론 및 프레드니솔론, 알킬화 제제, 예를 들면, 사이클로포스파미드, 칼시뉴린 억제제, 예를 들면, 사이클로스포린, 시롤리무스 및 타크롤리무스, 이노신 모노포스페이트 다히아드로게나제 (IMPDH)의 억제제, 예를 들면, 마이코페놀레이트, 마이코페놀레이트 모페틸, 아자티오프린, 다양한 항체, 예를 들면, 항림프구 글로불린 (ALG), 항흉선세포 글로불린 (ATG), 모노클로날 항-T-세포 항체 (OKT3), 및 방사선조사를 포함한다. 이러한 다양한 제제를 시판되는 형태의 약물에 수반되는 처방 정보에 명시된 바와 같이 이들의 표준 또는 공통 투여량에 따라서 사용할 수 있다 (The Physician's Desk Reference의 2006 에디션의 처방 정보를 또한 참조한다). 일부 실시형태에서, 이러한 제제의 표준 투여량은 본원 실시형태의 화합물과 병용하여 사용되는 경우 감소될 수 있다. 본원 개시내용의 범위를 제한하지 않고, 이러한 병용이 요법에 대해 더 우수한 효능, 더 적은 독성, 더 긴 작용 기간, 또는 더 신속한 반응의 상승적 결과를 야기할 수 있다고 고려된다. 일부 실시형태에서, 본원 실시형태에서 병용 요법은 본원 실시형태의 화합물 또는 추가 약제학적 제제 중 어느 하나, 또는 이들 둘 다의 서브-치료학적 양으로 투여될 수 있다. 아자티오프린은 Salix Pharmaceuticals, Inc.에서 상표명 Azasan™하에 시판되고; 머캅토푸린은 Gate Pharmaceuticals, Inc.에서 상표명 Purinethol™하에 시판되고; 프레드니손 및 프레드니솔론은 Roxane Laboratories, Inc.에서 시판되고; 메틸 프레드니솔론은 Pfizer에서 시판되고; 시롤리무스 (라파마이신)는 Wyeth-Ayerst에서 상표명 Rapamune™하에 시판되고; 타크롤리무스는 Fujisawa에서 상표명 Prograf™하에 시판되고; 사이클로스포린은 Novartis에서 상표명 Sandimmune™하에 및 Abbott에서 상표명 Gengraf™하에 시판되고; IMPDH 억제제, 예를 들면, 마이코페놀레이트 모페틸 및 마이코페놀산은 Roche에서 상표명 Cellcept™하에 및 Novartis에서 상표명 Myfortic™하에 시판되고; 아자티오프린은 Glaxo Smith Kline에서 상표명 Imuran™하에 시판되고; 항체는 Ortho Biotech에서 상표명 Orthoclone™하에, Novartis에서 상표명 Simulect™ (바실릭시맙)하에 및 Roche에서 상표명 Zenapax™ (다클리주맙)하에 시판된다.

일부 실시형태에서, 본원 실시형태의 화합물을, 다른 질환을 위한 약제학적 제제 또는 요법에 앞서 및/또는 이와 함께, 약제학적 제제 또는 요법과 함께, 이와 부수적으로 또는 부가적으로 투여한다. 예를 들면, 본원 실시형태의 화합물을 갑상샘 호르몬 대체 요법과 또는 소염성 또는 면역조절 요법과 병용할 수 있다.

일부 실시형태에서, 본원 실시형태에서 병용 요법은 서브-치료학적 양의 본원 실시형태의 화합물 또는 추가 약제학적 제제 중 어느 하나, 또는 둘 다로 투여될 수 있다.

암 및 신생물 질환에서 사용하기 위해 p38 MAP 키나제 억제제는 최적으로 하기 부류의 약물 중 하나 이상과 함께 사용된다: 여기서, 항-암제는 EGFR 키나제 억제제, MEK 억제제, VEGFR 억제제, 항-VEGFR2 항체, KDR 항체, AKT 억제제, PDK-1 억제제, PI3K 억제제, c-kit/Kdr 티로신 키나제 억제제, Bcr-Abl 티로신 키나제 억제제, VEGFR2 억제제, PDGFR-베타 억제제, KIT 억제제, Flt3 티로신 키나제 억제제, PDGF 수용체 부류 억제제, Flt3 티로신 키나제 억제제, RET 티로신 키나제 수용체 부류 억제제, VEGF-3 수용체 길항제, Raf 단백질 키나제 부류 억제제, 혈관형성 억제제, Erb2 억제제, mTOR 억제제, IGF-1R 항체, NFkB 억제제, 프로테오솜 억제제, 화학요법 제제, 또는 글루코스 감소 제제이다.

임의의 경우에, 다중 약제학적 제제 (본원에 개시된 화합물인 것 중 적어도 하나)를 임의의 순서 또는 심지어 동시에 투여할 수 있다. 동시에, 다중 약제학적 제제는, 단일, 통합된 형태로, 또는 다중 형태로 제공될 수 있다 (예의 방식으로 단독으로, 단일 알약으로서 또는 2개의 개별적인 알약으로서). 약제학적 제제 중 하나는 다중 용량으로 제공될 수 있거나, 둘 다가 다중 용량으로 제공될 수 있다. 동시가 아니면, 다중 용량 사이의 시간은 수분 내지 8 주 범위의 임의의 시간 기간, 또는 목적하는 치료학적 효능을 유지하기에 적합한 임의의 간격일 수 있다. 일부 실시형태에서, 다중 용량 사이의 시간은 1분, 1시간, 6 시간, 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 1주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주 또는 8 주일 수 있다.

따라서, 또다른 양상에서, 특정 실시형태는 대상자에서 상기 장애를 감소 또는 예방하기 위해 효과적인 본원에 개시된 화합물의 양을 당해 기술분야에 공지된 상기 장애의 치료를 위한 적어도 하나의 추가 제제와 병용하여 상기 대상자에게 투여함을 포함하는 이러한 치료를 필요로 하는 사람 또는 동물 대상자에서 p38 MAP 키나제 매개된 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 관련 양상에서, 특정 실시형태는 p38 MAP 키나제-매개된 장애를 치료하기 위한 하나 이상의 추가 제제와 병용하여 본원에 개시된 적어도 하나의 화합물을 포함하는 치료학적 조성물을 제공한다.

또다른 실시형태에서, 하나 이상의 본 발명의 화합물, 하나 이상의 추가 약제학적 활성 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.

또다른 실시형태에서, 하나 이상의 추가 약제학적 활성 화합물은 소염성 약물, 항-죽상경화 약물, 면역억압 약물, 면역조절 약물, 세포증식억제 약물, 항-증식제, 혈관형성 억제제, 키나제 억제제, 사이토킨 차단제 및 세포 부착 분자의 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

또다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 하나 이상의 추가 약제학적 제제, 예를 들면, 화학요법제, 스테로이드, 소염성 화합물, 또는 면역억압제를 추가로 포함할 수 있다.

본원에 기재된 p38 MAP 키나제 억제제 조성물은 또한 치료될 상태를 위해 이들의 치료학적 가치를 위해 선택되는 다른 치료학적 시약과 병용하여 임의로 사용한다. 일반적으로, 본원에 기재된 약제학적 조성물 및, 병용 요법이 이용되는 실시형태에서, 다른 제제는 동일한 약제학적 조성물로 투여되어야 할 필요는 없는데, 그 이유는 상이한 물리적 및 화학적 특성 때문에, 상이한 경로로 임의로 투여되기 때문이다. 초기 투여는 일반적으로 확립된 프로토콜에 따라서 수행하고, 이어서, 관찰되는 효과에 기반하여, 투여량, 투여 방식 및 투여 시간을 후속적으로 변경한다. 특정한 경우, 본원에 기재된 p38 MAP 키나제 억제제 조성물을 또다른 치료학적 제제와 병용하여 투여하는 것이 적합하다. 단지 예의 방식으로, 본원에 기재된 p38 MAP 키나제 억제제 조성물을 투여받는 때 환자가 경험하는 부작용 중 하나가 발진인 경우, 이어서, 초기 치료학적 제제와 병용하여 항-히스타민 제제를 투여하기에 적합하다. 또는, 단지 예의 방식으로, p38 MAP 키나제 억제제의 치료학적 효과는 또한 치료학적 이득을 갖는 또다른 치료학적 제제 (이는 또한 치료학적 용법을 포함함)의 투여에 의해 향상된다. 임의의 경우, 치료될 질환, 장애 또는 상태에 상관없이, 환자가 경험한 전반적인 이득은 2개의 치료학적 제제의 단순히 상가적 이득일 수 있거나, 환자는 상승적 이득을 경험한다.

치료학적으로 효과적인 투여량은, 약물이 치료 병용물에 사용되는 경우 다양하다. 병용 치료 용법을 사용하기 위해 약물 및 다른 제제의 치료학적으로 효과적인 투여량을 실험적으로 측정하는 방법은 문서기록된 방법론이다. 병용 치료는 환자의 임상 유지관리를 돕기 위해 다양한 시점에서 시작하고 정지하는 주기성 치료제를 추가로 포함한다. 임의의 경우, 다중 치료학적 제제 (이들 중 하나는 본원에 기재된 p38 MAP 키나제 억제제이다)를 임의의 순서로, 또는 심지어 동시에 투여한다. 동시에, 다중 치료학적 제제는 단일, 통합된 형태로, 또는 다중 형태로 (단지 예의 방식으로, 단일 알약으로서 또는 2개의 개별적인 알약으로서) 임의로 제공된다.

일부 실시형태에서, 치료학적 제제 중 하나를 다중 용량으로 제공하거나, 이들 둘 다를 다중 용량으로 제공한다. 동시가 아니면, 다중 용량 사이의 시간은 임의로 0 주 초과 내지 12 주 미만으로 다양하다.

추가로, 병용 방법 및 조성물은 단지 2개의 제제의 사용에 제한되지 않고, 다중 치료제 병용물의 사용이 또한 구상된다. 경감을 추구하는 상태(들)의 치료, 예방, 또는 개선을 위한 투여량 용법이, 다양한 인자에 따라서 임의로 변형된다는 것이 이해된다. 이러한 인자는 대상자가 앓고 있는 장애, 뿐만 아니라 대상자의 연령, 체중, 성별, 식이, 및 의학적 상태를 포함한다. 따라서, 실제로 사용되는 투여량 용법은 광범위하게 변하고, 일부 실시형태에서, 이에 따라 본원에 기재된 투여량 용법으로부터 벗어난다.

본원에 개시된 병용 요법을 구성하는 약제학적 제제는 임의로 병용된 투여량 형태 또는 실질적으로 동시 투여를 위해 의도되는 개별적인 투여량 형태이다. 병용 요법을 구성하는 약제학적 제제는 임의로 또한 순차적으로 투여되고, 각각의 제제는 2-단계 투여로 칭명되는 용법에 의해 투여된다. 2-단계 투여 용법은 임의로 활성제의 순차적 투여 또는 개별적인 활성제의 이격(spaced-apart) 투여로 칭명된다. 다중 투여 단계 사이의 기간은 수분 내지 수시간의 범위이고, 각각의 약제학적 제제의 성질, 예를 들면, 약제학적 제제의 효능, 용해도, 생체이용률, 혈장 반감기 및 운동학적 프로필에 좌우된다. 표적 분자 농도의 일주기 변화(Circadian variation)를 임의로 사용하여 최적 용량 간격을 결정한다.

또다른 실시형태에서, p38 MAP 키나제 억제제는 임의로 환자에게 상가적 또는 상승적 이득을 제공하는 시술과 병용 사용한다. p38 MAP 키나제 억제제 및 추가 요법(들)을 임의로 질환 또는 상태의 발생 이전, 동안 또는 이후에 투여하고, p38 MAP 키나제 억제제를 포함하는 약제학적 조성물의 투여 시간은 일부 실시형태에서 변한다. 따라서, 예를 들면, p38 MAP 키나제 억제제를 예방약으로 사용하고, 질환 또는 상태의 발생을 예방하기 위해 상태 또는 질환을 발병할 경향을 갖는 대상자에게 연속적으로 투여한다. p38 MAP 키나제 억제제 및 조성물을 임의로 대상자에게 증상 동안 또는 증상의 개시 후 되도록 빨리 투여한다. 본 발명의 실시형태를 본원에 나타내거나 기재되어 있지만, 이러한 실시형태가 예의 방식으로만 제공되는 것이 당해 기술분야의 숙련가에게 명백할 것이다. 다수의 변형, 변화, 및 치환을 본 발명을 벗어나지 않고 당해 기술분야의 숙련가가 구상할 수 있다. 본 발명의 일부 실시형태에서 본원에 기재된 실시형태에 대한 다양한 대안을 본 발명을 실행할 때 이용함을 이해하여야 한다.

p38 MAP 키나제 억제제는 하기 부류로부터의 약물과 병용하여 사용할 수 있다: NSAIDs, 면역억압 약물, 면역조절 약물, 세포증식억제 약물, 항-증식제, 혈관형성 억제제, 생물학적 제제, 스테로이드, 비타민 D3 유사체, 레티노이드, 다른 키나제 억제제, 사이토킨 차단제, 코르티코스테로이드 및 세포 부착 분자의 억제제. 대상자가 죽상동맥경화증 또는 죽상동맥경화증과 연관된 상태를 앓고 있거나 앓을 위험에 처한 경우, 본원에 기재된 p38 MAP 키나제 억제제 조성물을 죽상동맥경화증 또는 죽상동맥경화증과 연관된 상태를 치료하기 위한 하나 이상의 제제 또는 치료하는 방법을 임의로 함께 임의의 병용물로 사용한다. 죽상동맥경화증 또는 죽상동맥경화증에 연관된 상태를 치료하기 위한 치료학적 제제/치료제의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 하기 중 어느 것: 토르세트라핍, 아스피린, 니아신, HMG CoA 리덕타제 억제제 (예를 들면, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴 및 심바스타틴), 콜레세벨람, 콜레스티라민, 콜레스티폴, 겜피브로질, 프로부콜 및 클로피브레이트)를 포함한다.

대상자가 염증성 상태를 앓고 있거나 앓을 위험에 처한 경우, 본원에 기재된 p38 MAP 키나제 억제제 조성물을 염증성 상태를 치료하기 위한 하나 이상의 제제 또는 치료하는 방법과 임의로 함께 임의의 병용물로 사용한다.

특정 실시형태에서, 추가 약제학적 제제는 탁산, bcr-abl의 억제제, EGFR의 억제제, DNA 손상제, 항대사물, 파클리탁셀, 이마티닙, 다사티닙, 닐로티닙, 에를로티닙, 게피티닙, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카보플라틴, 안트라사이클린, AraC, 5-FU, 캄프토테신, 독소루비신, 이다루비신, 파클리탁셀, 도세탁셀, 빈크리스틴, MEK 억제제, U0126, KSP 억제제, 보리노스타트, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 트레멜리무맙, 및 두르발루맙으로부터 선택된다.

일부 실시형태에서, 상기 조성물은 화학요법제 또는 항-증식제, 항바이러스, 항생제, 항히스타민, 완화제, 전신 광선요법, 소랄렌 광화학요법, 레이저 요법, 호르몬 대체 요법, 소염제, 면역조절제 또는 면역억제제, 신경영양 인자, 심혈관 질환 치료용 제제, 당뇨병 치료용 제제, 및 면역결핍 장애 치료용 제제로부터 선택된 추가 약제학적 제제를 추가로 포함한다.

일부 실시형태에서, 본원 실시형태의 하나 이상의 화합물을 p38 MAP 키나제 매개된 장애의 치료에서 사용된 하나 이상의 다른 치료제와 병용하여 사용할 수 있고, 다른 치료제 단독에 대한 반응과 비교하여, 이의 독성 효과의 악화 없이 치료 반응을 개선시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원 실시형태의 화합물은 p38 MAP 키나제 매개된 장애의 치료를 위한 하나 이상의 JAK1 및/또는 JAK3 억제제 및/또는 JAK2 억제제 및/또는 TYK2 억제제와 병용하여 사용할 수 있다. 상가적 또는 상승적 효과는 이러한 병용의 바람직한 결과이다. 추가 제제를 본원 화합물과 단일 형태 또는 연속 투여량 형태로 병용할 수 있거나, 제제를 개별적인 투여량 형태로서 동시에 또는 순차적으로 투여할 수 있다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 추가 제제를 본원에 기재된 적어도 하나의 p38 MAP 키나제 억제제/길항제와 병용하여 환자에게 투여할 수 있고, 여기서, 추가 제제를 지속적 투여에 반대되도록 간헐적으로 투여한다.

예를 들면, 특정 실시형태에서, 국소 또는 경구 투여된 JAK1 및/또는 JAK3 억제제/길항제를, 단독으로 또는 국소 또는 병변내 코르티코스테로이드, 국소 미녹시딜, 경구 피나스테라이드, 경구 두타스테라이드, 접촉 감작 요법, 예를 들면, 스쿠아르산 디부틸 에스테르, 디니트로클로로벤젠, 디펜시프론, 국소 또는 경구 메톡살렌 및 자외선 (PUVA), 국소 안트랄린, 모발 이식 시술, 또는 상태에서 유익한 효과를 갖는 것으로 공지된 다른 요법과 병용하여, 원형탈모 (예를 들면, 반점형 원형탈모, 전신 탈모, 범발성 탈모)의 치료를 위해 본원에 기재된 p38 MAP 키나제 억제 화합물과 함께 투여할 수 있다.

예를 들면, 특정 실시형태에서, 국소 또는 경구 투여된 JAK1 및/또는 JAK3 억제제/길항제를, 단독으로 또는 국소 미녹시딜, 경구 피나스테라이드 (남성에서), 경구 두타스테라이드 (남성에서), 국소 안티안드로겐, 모발 이식 시술, 또는 상태에 유익한 효과를 갖는 것으로 공지된 다른 요법과 병용하여, 남성 또는 여성-형 대머리 (안드로겐유전성 탈모)의 치료를 위한 본원에 개시된 p38 MAP 키나제 억제 화합물과 병용하여 투여할 수 있다.

예를 들면, 특정 실시형태에서, 화합물은, 단독으로 또는 국소 코르티코스테로이드, 국소 타크롤리무스, 국소 피메크롤리무스, 광선요법, 예를 들면, UVB, 협대역 UVB, 경구 또는 국소 소랄렌 플러스 자외선 A (PUVA)를 사용한 자외선 광 요법, 칼시포트리엔 또는 다른 국소 비타민 D 유사체, 엑시머 레이저 광선요법, 전신 면역억제제, 외과적 치료제, 예를 들면, 피부 미니 이식, 자가 표피 현탁액의 이식, 예를 들면, 화장품 또는 디하이드록시아세톤을 사용한 위장, 및 상태에서 유익한 효과를 갖는 것으로 공지된 당해, 또는 다른 요법과 병용하여, 백반증 (예를 들면, 국소화 백반증, 국소 백반증, 전신 백반증, 분절 백반증, 말단 백반증, 얼굴 백반증, 얼굴말단뼈 백반증, 점막 백반증, 컨페티 백반증, 트리크롬 백반증, 변연 염증성 백반증, 쿼드리크롬 백반증, 청색 백반증, 쾨브너 현상, 보통 백반증, 혼합 얼굴말단뼈 및 보통 백반증, 또는 전신 백반증)의 치료를 위해 사용될 수 있다.

특정 실시형태에서 본원 개시내용의 화합물을 위장관 장애의 효과적인 치료제와 동일한 기전 또는 상이한 기전에 의해 작용하는 하나 이상의 제제와 병용하여 사용할 수 있다. 상이한 제제는 순차적으로 또는 동시에 (개별적인 조성물로 또는 동일한 조성물로) 투여할 수 있다. 병용 요법을 위한 유용한 부류의 제제는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아미노살리실레이트, 스테로이드, 전신 면역억압제, 항-TNFα 항체, TNF 알파 리간드 억제제, TNF 결합 제제, 항-VLA-4 항체, 항-인테그린 Cv37 항체, 항-세균 제제, 글루코코르티코이드 작용제, 핵 인자 카파 B 억제제, 5-리폭시게나제 억제제, 인테그린 알파-4/베타-7 길항제, 사이클로옥시게나제 억제제, IL-23 길항제, 류코트리엔 BLT 수용체 길항제, IL-6 길항제, IL-8 길항제, 인테그린 길항제, 니코틴 아세틸콜린 수용체 작용제, PPAR 감마 작용제, 스피오노신-1-포스페이트 수용체-1 조절제, B-림프구 안티겐 CD20 억제제, 칼시뉴린 억제제, CD3 길항제, 세포 부착 분자 억제제, 호산구 퍼옥시다제 억제제, 헤파린 작용제, ICAM1 유전자 억제제, IL-13 길항제, IL-2 수용체 알파 하위단위 억제제, 인슐린 감작제, 인터페론 베타 리간드, 인터페론 감마 수용체 길항제, 인터류킨-1 베타 리간드 조절제, MAdCAM 억제제, PDE 4 억제제, 스피오노신-1-포스페이트 수용체-1 작용제, TLR-9 작용제, 아세틸콜린에스테라제 억제제, ACTH 수용체 작용제, 액티빈 수용체 길항제, CCR5 케모킨 길항제, CCR9 케모킨 길항제, 및 항-설사약을 포함한다.

본원에 개시된 화합물과 병용 사용할 수 있는 아미노살리실레이트는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 메살라민, 오살라진 및 설파살라진을 포함한다. 스테로이드의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 프레드니손, 프레드니솔론, 하이드로코르티손, 부데소나이드, 베클로메타손, 및 플루티카손을 포함한다. 염증성 장애의 치료에 유용한 전신 면역억압제는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 사이클로스포린, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 6-머캅토푸린, 및 타크롤리무스를 포함한다. 추가로, 이에 제한되는 것은 아니지만, 인플릭시맙, 아달리무맙, 골리무맙, 및 세르톨리주맙을 포함하는, 항-TNFα 항체는, 병용 요법에서 사용할 수 있다. 다른 기전에 의해 작용하는 유용한 화합물은 항-VLA-4 항체, 예를 들면, 나탈리주맙, 항-인테그린 α₄β₇ 항체, 예를 들면, 베돌리주맙, 항-세균 제제, 예를 들면, 리팍시민, 및 항-설사약, 예를 들면, 로페라미드를 포함한다. (참조: Mozaffari et al. Expert Opin. Biol. Ther. 2014, 14, 583-600; Danese, Gut, 2012, 61, 918-932; Lam et al., Immunotherapy, 2014, 6, 963-971.)

본원에 개시된 화합물과 병용하여 사용할 수 있는 다른 화합물은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 오파가닙, 아바타셉트, 몬게르센, 필고티닙, LYC-30937, BI-655130, 미리키주맙, 아달리무맙, 타크롤리무스, 리툭시맙, GSK-2982772, 안데칼릭시맙, 날트렉손, 리산키주맙, QBECO, 알리카포르센, 에트롤리주맙, 포랄루맙, 오크렐리주맙, 베돌리주맙, 아미셀리모드, 오자니모드, 돌카나티드, 카트리데카코그, 부데소나이드, STNM-01, 칸나비디올, 텔로트리스타트 에테프레이트, SHP-647, 카로테그라스트 메틸, 페길로데카킨, TOP-1288, 이베로가스트 N, PF-06480605, 페피시티닙, 베클로메타손, 재조합 인터페론 베타-1a, 인플릭시맙, 골리무맙, 트랄로키누맙, 우스테키누맙, 세르톨리주맙 페골, 탈리도미드, 우파다시티닙, 아프레밀라스트, 나탈리주맙, 인터페론 베타-1a, 리팍시민, RBX-2660, 에트라시모드, 질류톤, 핀골리모드, 코비톨리모드, 로피바카인, ABX-464, PF-06700841, 프레드니솔론, GLPG-0974, 발간시클로비르, 시클로스포린, VB-201, 툴리네르셉트, MDGN-002, PTG-100, 덱사메타손, GED-0507-34-Levo, 베르틸리무맙, 브라지쿠맙, KHK-4083, 로시글리타존, 모크라비모드, 소트라스타우린, KAG-308, PUR-0110, E-6007, 발살아지드, 바실릭시맙, LP-02, ASP-3291, 트리추리스 수이스 오바(Trichuris suis ova), K(D)PT, 미디스마제, DNVX-078, 바텔리주맙, 알레퀄, 저 분자 중량 헤파린, 메텐케팔린 트리데카크티드, HMPL-004, SB-012, 올살라진, 발살아지드, 프로피오닐-L-카미틴, 클로스트리듐 부티리쿰(Clostridium butyricum), 베클로메타손 및 아세만난을 포함한다.

화합물을 제조하기 위한 일반적 합성 방법

본 발명의 화합물을 하기한 일반적 합성 반응식 및 실험 절차에 예시된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 일반적 합성 반응식 및 실험 절차는 예시하기 위한 목적으로 제시되고, 제한하는 것을 의도하지 않는다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위해 사용되는 출발 물질은 시판되거나, 당해 기술분야에 공지된 일반적 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물의 제조를 위한 대표적인 절차를 하기 반응식 1 및 2에 개요한다. 이의 합성 제조를 하기에 기술하지 않은 용매 및 시약은, Sigma-Aldrich 또는 Fisher Scientific에서 구입할 수 있다.

중수소로 치환되지 않은 화합물을 반응식 1에 도시된 하기 일반적 방법에 의해 제조하였다.

반응식 1

벤질 치환체 R¹이 마지막 단계에서 첨가되는 목적하는 화합물의 합성을 반응식 1에 나타낸다. 피리디논 1c는 반응식 1에 기재된 바와 같이 용매, 예를 들면, 디옥산 중에서 아세탈 (1a) 및 피리딘 (1b)을 반응시켜 수행될 수 있다. 페놀(1c)을 벤질 브로마이드로 보호하여 벤질화된 (1d)를 제공한다. 팔라듐 촉매의 존재하에 비닐 주석 시약과 (1d)를 반응시켜 메틸 케톤 (1e)을 제공한다. (1e)를 용매, 예를 들면, 이소프로판올 중에서 N-클로로석신이미드를 사용하여 할로겐화하여 (1f)를 제공한다. (1f)를 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈과 반응시켜 동일계내 엔아민을 형성하여 중간체를 제공하고, 이어서 이를 2-하이드록시-2-메틸프로피온아미딘과 용매, 예를 들면, DMF 중에서 반응시켜 피리미딘온 (1g)을 제공한다. (1g)를 산, 예를 들면, HCl로 처리하여 벤질 그룹을 탈보호하여 (1h)를 제공한다. 페놀 (1h)의 목적하는 R¹CH₂Br 또는 R¹CH₂Cl 치환체와의 알킬화는 목적하는 피리디논 (1i)을 제공한다. 수득한 회전장애이성체의 혼합물을 이산화탄소 및 에탄올의 이동 상을 사용하여 초임계 유체 크로마토그래피로 분해할 수 있다.

동위원소 풍부는 단일 이온 기록 모드로 Waters Acquity UPLC 및 SQD 질량 분광계를 사용하여 질량 분광분석으로 측정하고, 데이터를 Empower 3 소프트웨어 (Waters)를 사용하여 분석하였다.

반응식 2는 일반적 합성 및 화학식 (I)의 화합물 및 A가 중수소인 화학식 (II)의 단리를 도시한다.

반응식 2: 중수소 함유 p38/MK2 억제제의 일반적 합성

일반적인 절차 - 3-클로로-4-하이드록시-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-비피리딘]-2-온 (1.0 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (3.0 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 (20 mmol) 중 현탁액을 d₂ 클로로메틸 아렌으로 처리하고, 중간체 (1.2 mmol)를 주위 온도에서 첨가하고, 이어서, 혼합물을 60 ℃로 16 시간 동안 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 차가운 물로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 제공하였다.

D₂ 클로로메틸 아렌을 유사한 방법으로 제조하였다.

반응식 3: 2-(클로로메틸-d ₂ )-3,5-디플루오로피리딘의 제조

단계 1: 메틸 3,5-디플루오로피콜리네이트의 제조

3,5-디플루오로피콜린산 (2 g, 12.5 mmol)의 메탄올 (20 mL) 중 용액에 티오닐 클로라이드 (2 mL)를 0 ℃에서 첨가하고, 용액을 60 ℃로 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 진공하에 농축시켜 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 포화 나트륨 카보네이트 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 메틸 3,5-디플루오로피콜리네이트를 무색 액체 (1.9 g, 조 물질)로서 제공하였다: MS (ES) m/z 174.1 (M+H).

단계 2: (3,5-디플루오로피리딘-2-일)메탄-d₂-올의 제조

메틸 3,5-디플루오로피콜리네이트 (0.5 g, 2.89 mmol)를 메탄-d₃-올-d: 테트라하이드로푸란 (10 mL : 10 mL) 혼합물로 용해시켰다. 나트륨 보로듀테라이드 (0.36 g, 8.67 mmol, 99 원자 % D) 및 염화칼슘 (1.28 g, 11.5 mmol)을 주위 온도에서 첨가하고, 수득한 혼합물을 55 ℃로 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 진공하에 증발시키고, 잔류물을 산화중수소로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 (3,5-디플루오로피리딘-2-일)메탄-d₂-올을 무색 액체 (0.3 g, 조 물질)로서 제공하였다: MS (ES) m/z 148.1 (M+H).

단계 3: 2-(클로로메틸-d₂)-3,5-디플루오로피리딘의 제조

(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메탄-d₂-올 (0.3 g, 2.04 mmol)의 디클로로메탄 (5 mL) 중 교반된 용액에, 티오닐 클로라이드 (0.3 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (cat.)를 0 ℃에서 첨가하고, 수득한 용액을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 2-(클로로메틸-d₂)-3,5-디플루오로피리딘을 액체 (0.3 g, 조 물질)로서 제공하였다: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.34 (s, 1H), 7.22-7.25 (m, 1H).

반응식 4: 3-(클로로메틸-d ₂ )-1-메틸-1H-피라졸의 제조

단계 1: (1-메틸-1H-피라졸-3-일)메탄-d₂-올의 제조

메틸 1-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트 (0.5 g, 3.57 mmol)를 메탄-d₃-올-d: 테트라하이드로푸란 (10 mL : 10 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 나트륨 보로듀테라이드 (0.74 g, 17.8 mmol, 99% D) 및 염화칼슘 (1.58 g, 14.2 mmol)을 주위 온도에서 첨가하고, 수득한 혼합물을 55 ℃로 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축하고, 잔류물을 산화중수소로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 수득한 조 물질을 섬광 크로마토그래피 (5% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)메탄-d₂-올을 무색 액체 (0.4 g, 조 물질)로서 제공하였다: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.31 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.89 (s, 3H).

단계 2: 3-(클로로메틸-d₂)-1-메틸-1H-피라졸의 제조

(1-메틸-1H-피라졸-3-일)메탄-d₂-올 (0.4 g, 3.5 mmol)의 디클로로메탄 (8 mL) 중 용액에 티오닐 클로라이드 (0.38 mL)를 0 ℃에서 첨가하였다. 용액을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하고, 혼합물을 진공하에 농축시켜 3-(클로로메틸-d₂)-1-메틸-1H-피라졸을 액체 (0.4 g, 조 물질)로서 수득하였다: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.59 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.19 (s, 3H).

반응식 5: (클로로메틸-d ₂ )벤젠의 제조

단계 1: 메틸 벤조에이트의 제조

벤조산 (2 g, 16.3 mmol)의 메탄올 (20 mL) 중 교반된 용액에 티오닐 클로라이드 (2 mL)를 0 ℃에서 첨가하고, 용액을 60 ℃로 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 진공하에 농축시켜 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 포화 나트륨 카보네이트 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 메틸 벤조에이트를 무색 액체 (1.7 g, 75% 수율)로서 제공하였다: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.44 (d, J = 7.6Hz, 2H), 7.54-7.64 (m, 1H), 7.42-7.45 (m, 2H), 3.92 (s, 3H).

단계 2: 페닐메탄-d₂-올의 제조

메틸 벤조에이트 (0.5 g, 3.67 mmol)의 메탄-d₃-올-d (4 mL) 중 용액에 나트륨 보로듀테라이드 (0.46 g, 11.02 mmol, 99% D)를 주위 온도에서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 60 ℃로 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축하고, 잔류물을 산화중수소로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 수득한 조 물질을 섬광 크로마토그래피 (15% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 페닐메탄-d₂-올을 무색 액체 (0.15 g, 37% 수율)로서 제공하였다: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.36-7.37 (m, 4H), 7.30-7.32 (m, 1H).

단계 3: (클로로메틸-d₂)벤젠의 제조

페닐메탄-d₂-올 (0.15 g, 1.36 mmol)의 디클로로메탄 (4 mL) 중 용액에 티오닐 클로라이드 (0.2 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (촉매적)를 0 ℃에서 첨가하였다. 수득한 용액을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 (<30 ℃) (클로로메틸-d₂)벤젠을 액체 (0.1 g, 조 물질)로서 제공하였다.

반응식 6: 1-(클로로메틸-d ₂ )-3-(트리플루오로메틸)벤젠의 제조

단계 1: (3-(트리플루오로메틸)페닐)메탄-d₂-올의 제조

메틸 3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (0.25 g, 1.22 mmol)의 메탄-d₃-올-d (4 mL) 중 용액에 나트륨 보로듀테라이드 (0.15 g, 3.67 mmol, 99% D)를 주위 온도에서 첨가하고, 용액을 60 ℃로 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 진공하에 농축하고, 잔류물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 조 물질을 섬광 크로마토그래피 (15% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 (3-(트리플루오로메틸)페닐)메탄-d₂-올을 무색 액체 (0.2 g, 조 물질)로서 제공하였다: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.64 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.46-7.50 (m, 1H).

단계 2: 1-(클로로메틸-d₂)-3-(트리플루오로메틸)벤젠의 제조

(3-(트리플루오로메틸)페닐)메탄-d₂-올 (0.2 g, 1.11 mmol)의 디클로로메탄 (2 mL) 중 용액에 티오닐 클로라이드 (0.25 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (cat.)를 0 ℃에서 첨가하였다. 수득한 용액을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 (<30 ℃) 1-(클로로메틸-d₂)-3-(트리플루오로메틸)벤젠을 액체 (0.2 g, 조 물질)로서 제공하였다: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.65 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.47-7.51 (m, 1H).

반응식 7: 1-(클로로메틸-d ₂ )-3-메톡시벤젠의 제조

단계 1: (3-메톡시페닐)메탄-d₂-올의 제조

메틸 3-메톡시벤조에이트 (0.4 g, 2.4 mmol)의 메탄-d₃-올-d (4 mL) 중 용액에 나트륨 보로듀테라이드 (0.5 g, 12 mmol, 99% D)를 주위 온도에서 첨가하고, 용액을 60 ℃로 36 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 진공하에 농축시켜 조악한 잔류물을 수득하였다. 조악한 잔류물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 조 물질을 섬광 크로마토그래피 (15% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 (3-메톡시페닐)메탄-d₂-올을 무색 액체 (0.15 g, 45% 수율)로서 제공하였다: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.29 (s, 1H), 6.44 (d, J = 6.4Hz, 2H), 6.83-6.85 (m, 1H).

단계 2: 1-(클로로메틸-d₂)-3-메톡시벤젠의 제조

(3-메톡시페닐)메탄-d₂-올 (0.23 g, 1.64 mmol)의 디클로로메탄 (4 mL) 중 용액에 티오닐 클로라이드 (0.4 mL) 및 N,N-디메틸 포름아미드 (cat.)를 0 ℃에서 첨가하고, 용액을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 (<30 ℃) 1-(클로로메틸-d₂)-3-메톡시벤젠을 액체 (0.25 g, 조 물질)로서 제공하였다: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.29 (s, 1H), 6.93-6.97 (m, 2H), 6.85-6.87 (m, 1H).

반응식 8: 1-(클로로메틸-d ₂ )-2,4-디플루오로벤젠의 제조

단계 1: (2,4-디플루오로페닐)메탄-d₂-올의 제조

메틸 2,4-디플루오로벤조에이트 (0.25 g, 1.45 mmol)의 메탄-d₃-올-d (4 mL) 중 용액에 나트륨 보로듀테라이드 (0.12 g, 2.9 mmol, 99% D)를 0 ℃에서 첨가하고, 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔류물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 조 물질을 섬광 크로마토그래피 (15% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 (2,4-디플루오로페닐)메탄-d₂-올을 무색 액체 (0.2 g, 조 물질)로서 제공하였다: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.36-7.42 (m, 1H), 6.79-6.9 (m, 2H), 4.65 (br s, 0.09 H).

단계 2: 1-(클로로메틸-d₂)-2,4-디플루오로벤젠의 제조

(2,4-디플루오로페닐)메탄-d₂-올(0.2 g, 1.36 mmol)의 디클로로메탄 (2 mL), 중 용액에 티오닐 클로라이드 (0.2 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (cat.)를 0 ℃에서 첨가하고, 용액을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용매를 진공하에 증발시켜 1-(클로로메틸-d₂)-2,4-디플루오로벤젠을 액체 (0.1 g, 조 물질)로서 제공하였다: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.03 (s, 1H), 7.38-7.40 (m, 1H), 6.84-6.88 (m, 1H).

실시예 1 및 2: 3-클로로-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시-d ₂ )-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-비피리딘]-2-온의 회전장애이성체의 제조

반응식 9: 3-클로로-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시-d ₂ )-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-비피리딘]-2-온의 회전장애이성체의 제조

단계 1: 3-클로로-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시-d₂)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-비피리딘]-2-온의 제조

3-클로로-4-하이드록시-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-비피리딘]-2-온 (0.4 g, 1.03 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (0.42 g, 3.1 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 현탁액에 2-(클로로메틸-d₂)-3,5-디플루오로피리딘 (0.2 g, 1.24 mmol)을 주위 온도에서 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃로 16 시간 동안 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 차가운 물로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 조 물질을 섬광 크로마토그래피 (4.5% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 3-클로로-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시-d₂)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-비피리딘]-2-온을 미백색 고체 (0.34 g, 64% 수율)로서 제공하였다.

회전장애이성체를 하기 키랄 prep HPLC 방법으로 분리하였다.

분석 조건:

컬럼: CHIRALPAK IC (100 mm X 4.6mm X 3mic)

이동 상: 0.1% DEA를 갖는 에탄올

유속: 1 mL/min

실시예 1: (P)-3-클로로-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시-d ₂ )-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-비피리딘]-2-온, 회전장애이성체 1

Rt: 3.72 (회전장애이성체 1)

미백색 고체 (0.14 g, 19% 수율): ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.94 ( d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.67 (s, 1H ), 8.59 (s, 1H), 8.21 (d, J = 5.2 Hz, 1H ), 8.06-8.1 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.51 (d, J = 4 Hz, 6H); MS (ES) m/z 516.2 (M+H). 94.4% d₂, 5.4% d₁.

실시예 2: (M)-3-클로로-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시-d ₂ )-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-비피리딘]-2-온, 회전장애이성체 2

Rt: 10.14 (회전장애이성체 2)

미백색 고체 (0.12 g, 16 % 수율): ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.95 ( d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.67 (s, 1H ), 8.59 (s, 1H), 8.21 (d, J = 4.8 Hz, 1H ), 8.06-8.1 (m, 1H ), 6.82 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.51 (d, J = 4 Hz, 6H); MS (ES) m/z 516.2 (M+H).

표 2에서의 실시예를 상기한 일반적인 방법으로 제조하였다.

실시예 13 및 14: 3-클로로-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일-1,1,1,3,3,3-d ₆ )피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-비피리딘]-2-온의 회전장애이성체의 제조

반응식 10. 2-하이드록시-2-(메틸-d ₃ )프로판이미드아미드-3,3,3-d ₃ 의 제조

단계 1: 2-하이드록시-2-(메틸-d₃)프로판니트릴-3,3,3-d₃의 제조

프로판-2-온-d₆ (99% 원자 D) (1 g, 15.6 mmol)의 디클로로메탄 (10 mL) 중 용액에 아연 클로라이드 (0.21 g, 1.5 mmol) 및 트리메틸실란카보니트릴 (1.85 g, 18 mmol)을 0 ℃에서 첨가하고, 용액을 실온으로 가온하고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 2-하이드록시-2-(메틸-d₃)프로판니트릴-3,3,3-d₃을 무색 액체 (0.9 g, 조 물질)로서 제공하였다: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 6.35 (s, 1H).

단계 2: 에틸 2-하이드록시-2-(메틸-d₃)프로판이미데이트-3,3,3-d₃의 제조

HCl 가스를 2-하이드록시-2-(메틸-d₃)프로판니트릴-3,3,3-d₃ (0.9 g, 9.8 mmol)의 에탄올 (15 mL) 중 용액에 0 ℃에서 30 분 동안 퍼징하고, 용액을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 휘발성 물질을 제거하여 에틸 2-하이드록시-2-(메틸-d₃)프로판이미데이트-3,3,3-d₃를 점성 액체 (1 g, 조 물질)로서 제공하였다: MS (ES) m/z 138.2 (M+H).

단계 3. 2-하이드록시-2-(메틸-d₃)프로판이미드아미드-3,3,3-d₃의 제조

암모니아 가스를 에틸 2-하이드록시-2-(메틸-d₃)프로판이미데이트-3,3,3-d₃ (1 g, 7.2 mmol)의 에탄올 (10 mL) 중 용액에 0 ℃에서 30 분 동안 퍼징하고, 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 2-하이드록시-2-(메틸-d₃)프로판이미드아미드-3,3,3-d₃를 미백색 고체 (0.8 g, 조 물질)로서 제공하였다: MS (ES) m/z 109.2 (M+H).

반응식 11. 3-클로로-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일-1,1,1,3,3,3-d ₆ )피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-비피리딘]-2-온의 회전장애이성체의 제조

단계 1: 4-(벤질옥시)-3-클로로-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일-1,1,1,3,3,3-d₆)피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-비피리딘]-2-온의 제조

(E)-4-(벤질옥시)-3-클로로-2'-(3-(디메틸아미노)아크릴로일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-비피리딘]-2-온 (0.85 g, 1.94 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (0.8 g, 5.8mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 현탁액을 2-하이드록시-2-(메틸-d₃)프로판이미드아미드-3,3,3-d₃ 하이드로클로라이드 (0.7 g, 4.86 mmol)로 처리하고, 수득한 혼합물을 75 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 차가운 물로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 조 물질을 섬광 크로마토그래피 (4.5% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 4-(벤질옥시)-3-클로로-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일-1,1,1,3,3,3-d₆)피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-비피리딘]-2-온을 미백색 고체 (0.65 g, 65% 수율)로서 제공하였다: MS (ES) m/z 483.3 (M+H).

단계 2: 3-클로로-4-하이드록시-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일-1,1,1,3,3,3-d₆)피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-비피리딘]-2-온의 제조

4-(벤질옥시)-3-클로로-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일-1,1,1,3,3,3-d₆)피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-비피리딘]-2-온 (0.3 g, 0.62 mmol)의 진한 HCl (6 mL) 중 용액을 60 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 진공하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조악한 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 3-클로로-4-하이드록시-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일-1,1,1,3,3,3-d₆)피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-비피리딘]-2-온을 황색 고체 (0.25 g, 조 물질)로서 제공하였다: MS (ES) m/z 392.9 (M+H).

단계 3: 3-클로로-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일-1,1,1,3,3,3-d₆)피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-비피리딘]-2-온의 제조

3-클로로-4-하이드록시-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일-1,1,1,3,3,3-d₆)피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-비피리딘]-2-온 (0.25 g, 0.63 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (0.26 g, 1.9 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 중 현탁액을 2-(클로로메틸)-3,5-디플루오로피리딘 (0.15 g, 0.95 mmol)로 처리하고, 수득한 혼합물을 60 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 차가운 물로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 조 물질을 섬광 크로마토그래피 (3.8% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 3-클로로-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일-1,1,1,3,3,3-d₆)피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-비피리딘]-2-온을 미백색 고체 (0.25 g, 75% 수율)로서 제공하였다.

회전장애이성체를 하기 키랄 prep HPLC 방법으로 분리하였다.

분석 조건:

컬럼: CHIRALPAK IC (100 mm X 4.6mm X 3 mic)

이동 상: 0.1% DEA를 갖는 에탄올

유속: 0.5 mL/min

실시예 13: 3-클로로-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일-1,1,1,3,3,3-d ₆ )피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-비피리딘]-2-온, 회전장애이성체 1

Rt: 2.63 (회전장애이성체 1)

미백색 고체 (0.08 g, 24% 수율): ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.95 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.22 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.05 - 8.1 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.19 (s, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.96 (s, 3H); MS (ES) m/z 520.1 (M+H). 93.44 % d₆, 2.98% d₅, 3.05% d₄, 0.11% d₃, 0.23% d₂, 0.20% d₁, 0.40% d₀.

실시예 14: 3-클로로-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일-1,1,1,3,3,3-d ₆ )피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-비피리딘]-2-온, 회전장애이성체 2

Rt: 7.21 (회전장애이성체 2)

미백색 고체 (0.08 g, 23 % 수율): ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.95 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.21 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.05 - 8.10 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.19 (s, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.96 (s, 3H); MS (ES) m/z 520.1 (M+H).

실시예 15 및 16: 3-클로로-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일-1,1,1,3,3,3-d ₆ )피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-4-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)-2H-[1,4'-비피리딘]-2-온의 회전장애이성체의 제조

반응식 12. 3-클로로-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일-1,1,1,3,3,3-d ₆ )피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-4-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)-2H-[1,4'-비피리딘]-2-온의 회전장애이성체의 제조

단계 1: 3-클로로-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일-1,1,1,3,3,3-d₆)피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-4-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)-2H-[1,4'-비피리딘]-2-온의 제조

3-클로로-4-하이드록시-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일-1,1,1,3,3,3-d₆)피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-비피리딘]-2-온 (0.3 g, 0.76 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (0.52 g, 3.82 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 중 교반된 용액에 3-(클로로메틸)-1-메틸-1H-피라졸 (0.24 g, 1.91 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60 ℃로 16 시간 동안 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 차가운 물로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 조 물질을 섬광 크로마토그래피 (4% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 3-클로로-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일-1,1,1,3,3,3-d₆)피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-4-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)-2H-[1,4'-비피리딘]-2-온을 미백색 고체 (0.15 g, 40 % 수율)로서 제공하였다.

회전장애이성체를 하기 키랄 prep HPLC 방법으로 분리하였다.

분석 조건:

컬럼: CHIRALPAK IC (100 mm X 4.6mm X 3mic)

이동 상: 0.1% DEA 중 100% 에탄올

유속: 0.5 mL/min

실시예 15: 3-클로로-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일-1,1,1,3,3,3-d ₆ )피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-4-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)-2H-[1,4'-비피리딘]-2-온, 회전장애이성체 1.

Rt: 5.51 (회전장애이성체 1)

미백색 고체 (0.04 g, 12% 수율): ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.94 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.21 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.18 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.96 (s, 3H); MS (ES) m/z 487.2 (M+H). 96.33 % d₆, 2.92% d₅, 0.27% d₄, 0.13% d₃, 0.20% d₂, 0.15% d₁, 0.45% d₀

실시예 16: 3-클로로-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일-1,1,1,3,3,3-d ₆ )피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-4-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)-2H-[1,4'-비피리딘]-2-온, 회전장애이성체 2

Rt: 13.31 (회전장애이성체 2)

미백색 고체 (0.05 g, 12 % 수율): ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.94 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.21 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.18 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.96 (s, 3H); MS (ES) m/z 487.2 (M+H).

생물학적 활성 검정

생물학적 평가 약어 목록

p38 스트레스 자극에 응답하는 미토겐-활성화 단백질 키나제의 부류

MAP 미토겐 작용화 단백질 키나제

MK2 또한 MAPKAPK2로서 공지됨. MAP 키나제-활성화 단백질 키나제 2를 언급한다

PRAK p38 조절된/활성화된 키나제

GST 글루타티온 S-트랜스퍼라제

Hsp27 열-쇼크 단백질 27

BSA 소 혈청 알부민

DTT 디티오트레이톨

ATP 아데노신 트리포스페이트

IC₅₀ 프로세스를 반으로 억제하는데 필요한 약물의 양

EC₅₀ 명시된 노출 시간 후 기준선 및 최대 사이의 반응 반을 유도하는 약물의 농도

TNF 종양 괴사 인자

IL 인터류킨

JNK c-Jun N-말단 키나제

RPMI Roswell Park Memorial Institute 배지. 세포 및 조직 배양용 배지

HWB 사람 전혈

DMEM 둘베코 변형된 이글 배지. 비타민 및 영양소-풍부 세포 배지.

FBS 소태아 혈청

RASF 류마티스 관절염 윤활 섬유모세포

약동학적 파라미터를 측정하는 일반적인 절차

일부 실시예예의 약동학적 파라미터를 정맥내 (IV) 및 경구 (PO) 투약 후 수컷 스프라그 돌리 (SD) 래트에서 평가하였다. 수컷 SD 래트 (5-6 주령)를 관심 대상 화합물 투여 후 12 시간 동안 절식시켰다. 동물을 투약 및 물을 임의 공급(ad libitum)한지 2 시간 후 식품에 접근가능하게 하였다. 실시예 13의 화합물을 제외하고는, 중수소 함유 및 비-중수소 함유 화합물을 비교하는 약동학적 실험을 동일한 시간에 동일한 코호트의 동물을 사용하여 수행하였다. 실시예 13의 화합물의 약동학적 성질을 개별적으로 평가하고, 이전 생성된 데이터와 비교하였다.

IV 투약을 위해, 시험 화합물의 0.5 mg/mL 용액을 5% DMSO, 5% Cremophore, 90% 생리식염수로 이루어진 비히클 중에서 제조하였다. 1 mpk 용량의 경우, 2 mL/kg의 이러한 투약 비히클을 각각의 래트에게 볼루스 주사로 꼬리 정맥 내로 투여하였다. 더 낮은 용량에 대해, 투약 용액을 적합한 양의 비히클로 희석하였다. 실시예 3을 동일한 비히클 중 1.5 mg/mL 용액을 제조하여 2 mL/kg을 투약하여 3 mpk에서 평가하였다. 각각의 동물로부터의 혈액 샘플을 디-나트륨 EDTA 코팅된 용기 중에 투약 후 0.12, 0.25, 0.5, 1.0, 2.0, 4.0, 8.0 및 24.0 시간에 수집하였다. 혈장을 수집 후 15 분 이내에 혈액 샘플로부터 분리하고, 분석 전에 -20 ± 5℃에서 보관하였다.

경구 (PO) 투약을 위해, 시험 화합물의 0.2 mg/mL 현탁액을 포스페이트 완충된 염수 (PBS) 중 0.5% 메틸 셀룰로스 중 0.5% Tween-20를 포함하는 비히클 중에서 제조하였다. 2 mpk 용량의 경우, 10 mL/kg의 이러한 투약 비히클을 경구 위관영양으로 투여하였다. 각각의 동물로부터의 혈액 샘플을 디-나트륨 EDTA 코팅된 용기 중에 투약 후 0.25, 0.5, 1.0, 2.0, 4.0, 8.0 10.0 및 24.0 시간에 수집하였다. 혈장을 수집 후 15 분 이내에 혈액 샘플로부터 분리하고, 분석 전에 -20 ± 5℃에서 보관하였다.

표준 곡선을 메탄올 중 공지된 농도를 갖는 시험 화합물의 스톡 용액으로부터 생성하였다. 5-20,000 ng/mL 범위의 공지된 농도를 갖는 작동 용액을 메탄올:물 (80:20 v/v)로 희석하여 스톡 용액으로부터 제조하였다. 5 uL의 작동 용액을 45 uL의 블랭크 래트 혈장에 첨가하여 분석용 표준 샘플을 제공하였다.

투약 후 래트로부터 수집된 혈장 샘플을 실온에 도달하게 하였다. 50 uL 분취량의 각각의 혈장 샘플 및 표준 곡선 혈장 샘플을 내부표준 (100 ng/mL; 와파린/디클로페낙) 및 혼합 웰을 포함하는 200 uL의 아세토니트릴로 처리하였다. 샘플을 5 분 동안 와동시키고, 이어서, 5 분 동안 14000 rpm에서 4 ℃에서 원심분리하였다. 상청액 (10 uL)을 LC-MS/MS (LC: Shimadzu SIL HTc, MS: MDS Sciex API-5500 & 4000, Milli-Q 물 중 75%/25% 아세토니트릴/0.2% 포름산을 사용함, 유속: 1.0 mL/min, 작동 시간 3 분, Atlantis dC18(50 x 4.6 mm, 3 um; Waters®))로 분석하고, 각 시점에서 래트로부터 수집된 혈장 샘플 중 시험 화합물의 농도를 표준 곡선 샘플과 비교하여 측정하였다.

약동학적 파라미터를 비-구획 분석 (NCA) 방법에 의해 Phoenix WinNonlin (Version 7.0)를 사용하여 각 시점에서 혈장 농도로부터 계산하였다. 청소율 값을 mL/min/kg로서 기록한다. AUC 값을 ng·h/mL로서 기록한다.

그래프 및 통계학적 분석을 GraphPad Prism (Version 8.1.0)을 사용하여 생성하였다.

실시예 17: 수컷 SD 래트에서 실시예 1 및 실시예 13의 IV 약동학

실시예 1의 IV 약동학을 수컷 SD 래트에서 0.1, 0.3 및 1.0 mpk 용량에서 측정하여 청소율의 속도를 각각의 용량에서 평가하였다. 비교측정기로서(comparator)로서, (P)-3-클로로-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-비피리딘]-2-온을 평가하였다. 명확하게 하기 위해, 이러한 비교측정기를 도 1-3 및 표 3에서 실시예 1-H₂로서 표지화하고, (P)-3-클로로-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시-d₂)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-비피리딘]-2-온을 실시예 1-D₂로서 표지화한다. 실시예 13은 실시예 1-D₂와 상이한 위치에 도입된 중수소를 갖고, 1 mpk IV에서 평가하였다. 명확하게 하기 위해, 이를 실시예 13-D₆로서 표 3 및 도 3에 표지화한다. 실시예 1-H₂ 및 실시예 1-D₂를 비교하는 약동학적 실험을 동일한 시간에 동일한 코호트의 동물을 사용하여 수행하였다. 실시예 13-D₆의 약동학적 성질을 개별적으로 평가하고, 실시예 1-H₂에 대한 데이터와 비교하였다.

값의 범위는 하나의 표준 편차를 나타낸다. 2개의 테일드(tailed) P 값을 비쌍대 매개변수 t-시험을 사용하여 제공된 용량에서 실시예 1-H₂와 비교하여 측정하였다 (GraphPad Prism Version 8.1.0).

도 1-3 및 표 3에서 볼 수 있는 바와 같이, 화학식 (I) 중 위치 A에서 중수소 치환은 3개의 용량 모두에서 이러한 특정한 R₁ 그룹에서 청소율의 통계학적으로 유의한 감소를 야기한다. 화학식 (I) 중 B 위치에서 중수소 치환은 실험에서 청소율에 유의한 효과를 미치지 않았다.

실시예 18: 수컷 SD 래트에서 실시예 1의 PO 약동학

실시예 1의 PO 약동학을 수컷 SD 래트에서 2 mpk에서 측정하여 이러한 용량에서 노출을 평가하였다. 비교측정기로서, (P)-3-클로로-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-비피리딘]-2-온을 평가하였다. 명확하게 하기 위해, 이러한 비교측정기를 도 4 및 표 4에서 실시예 1-H₂로서 표지화하고, (P)-3-클로로-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시-d₂)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-비피리딘]-2-온을 실시예 1-D₂로서 표지화한다.

값의 범위는 하나의 표준 편차를 나타낸다. 2개의 테일드 P 값을 비쌍대 매개변수 t-시험을 사용하여 제공된 용량에서 실시예 1-H₂와 비교하여 측정하였다 (GraphPad Prism Version 8.1.0).

이러한 데이터는 A 위치에서 중수소 치환이 경구 투약 후 실시예 1의 화합물의 유의하게 더 높은 노출을 야기함을 입증한다.

실시예 19: 수컷 SD 래트에서 실시예 3의 IV 약동학적 파라미터의 측정

실시예 3의 IV 약동학을 수컷 SD 래트에서 0.1, 1.0 및 3.0 mpk 용량에서 측정하여 청소율의 속도를 각각의 용량에서 평가하였다. 비교측정기로서, 3-클로로-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-4-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)-2H-[1,4'-비피리딘]-2-온을 평가하였다. 명확하게 하기 위해, 이러한 비교측정기를 도 5-7 및 표 4에서 실시예 3-H₂로서 표지화하고, 3-클로로-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-4-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시-d₂)-2H-[1,4'-비피리딘]-2-온을 실시예 3-D₂로서 표지화한다.

[표 4]

값의 범위는 하나의 표준 편차를 나타낸다. 2개의 테일드 P 값을 비쌍대 매개변수 t-시험을 사용하여 제공된 용량에서 실시예 3-H₂와 비교하여 측정하였다 (GraphPad Prism Version 8.1.0).

이러한 실시에에서, 실시예 1로부터 수득한 결과와 대조적으로, 시험된 IV 용량 중 어느 것에서도 청소율의 통계학적으로 유의한 감소는 없다.

실시예 20: 수컷 SD 래트에서 실시예 5의 IV PK 파라미터의 측정

실시예 5의 IV 약동학을 수컷 SD 래트에서 0.1 및 1.0 mpk 용량에서 측정하여 청소율의 속도를 각각의 용량에서 평가하였다. 비교측정기로서, 3-클로로-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-4-(페닐메톡시)-2H-[1,4'-비피리딘]-2-온을 평가하였다. 명확하게 하기 위해, 이러한 비교측정기를 도 8 및 9 및 표 5에서 실시예 5-H₂로서 표지화하고, 3-클로로-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-4-(페닐메톡시-d₂)-2H-[1,4'-비피리딘]-2-온을 실시예 5-D₂로서 표지화한다.

값의 범위는 하나의 표준 편차를 나타낸다. 2개의 테일드 P 값을 비쌍대 매개변수 t-시험을 사용하여 제공된 용량에서 실시예 5-H₂와 비교하여 측정하였다 (GraphPad Prism Version 8.1.0).

이러한 실시에에서, 실시예 1로부터 수득한 결과와 대조적으로, 시험된 IV 용량 중 어느 하나에서도 청소율의 통계학적으로 유의한 감소가 없다.

실시예 21: 수컷 SD 래트에서 실시예 7의 IV PK 파라미터의 측정

실시예 7의 IV 약동학을 수컷 SD 래트에서 0.1 및 1.0 mpk 용량에서 측정하여 청소율의 속도를 각각의 용량에서 평가하였다. 비교측정기로서, 3-클로로-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)메톡시)-2H-[1,4'-비피리딘]-2-온을 평가하였다. 명확하게 하기 위해, 이러한 비교측정기를 도 10 및 11 및 표 6에서 실시예 7-H₂로서 표지화하고, 3-클로로-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)메톡시-d₂)-2H-[1,4'-비피리딘]-2-온을 실시예 7-D₂로서 표지화한다.

값의 범위는 하나의 표준 편차를 나타낸다. 2개의 테일드 P 값을 비쌍대 매개변수 t-시험을 사용하여 제공된 용량에서 실시예 7-H₂와 비교하여 측정하였다 (GraphPad Prism Version 8.1.0).

이러한 실시에에서, 실시예 1, 3 및 5로부터 수득한 결과와 대조적으로, 0.1 mpk 용량에서 청소율의 통계학적으로 유의한 감소가 없는데, 이는 아마도 실시예 1-H₂를 사용한 0.1 mpk 용량 그룹 내에 더 높은 가변성 때문이고, 그러나, 중소수화 물질은 1.0 mpk에서 유의하게 더 높은 청소율을 갖는다. 둘 다의 경우, 이러한 실시예에 대한 중수소 치환에서 청소율의 명백한 개선은 없다.

실시예 22: 수컷 SD 래트에서 실시예 9의 IV PK 파라미터의 측정

실시예 9의 IV 약동학을 수컷 SD 래트에서 0.1 및 1.0 mpk 용량에서 측정하여 청소율의 속도를 각각의 용량에서 평가하였다. 비교측정기로서 3-클로로-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-4-일)-4-((3-메톡시페닐)메톡시)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-비피리딘]-2-온을 평가하였다. 명확하게 하기 위해, 이러한 비교측정기를 도 12 및 13 및 표 7에서 실시예 9-H₂로서 표지화하고, 3-클로로-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-4-일)-4-((3-메톡시페닐)메톡시-d₂)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-비피리딘]-2-온을 실시예 9-D₂로서 표지화한다.

값의 범위는 하나의 표준 편차를 나타낸다. 2개의 테일드 P 값을 비쌍대 매개변수 t-시험을 사용하여 제공된 용량에서 실시예 9-H₂와 비교하여 측정하였다 (GraphPad Prism Version 8.1.0)

이러한 실시에에서 0.1 mpk 용량에서 중수소 치환의 경우 청소율의 차이가 없고, 1 mpk 용량에서 중소수화 물질의 더 신속한 청소율이 존재한다.

실시예 23: 수컷 SD 래트에서 실시예 11의 IV PK 파라미터의 측정

실시예 11의 IV 약동학을 수컷 SD 래트에서 0.1 및 1.0 mpk 용량에서 측정하여 청소율의 속도를 각각의 용량에서 평가하였다. 비교측정기로서, 3-클로로-4-((2,4-디플루오로페닐)메톡시-d₂)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-비피리딘]-2-온을 평가하였다. 명확하게 하기 위해, 이러한 비교측정기를 도 13 및 14 및 표 8에서 실시예 11-H₂로서 표지화하고, 3-클로로-4-((2,4-디플루오로페닐)메톡시-d₂)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-비피리딘]-2-온을 실시예 11-D₂로서 표지화한다.

값의 범위는 하나의 표준 편차를 나타낸다. 2개의 테일드 P 값을 비쌍대 매개변수 t-시험을 사용하여 제공된 용량에서 실시예 11-H₂와 비교하여 측정하였다 (GraphPad Prism Version 8.1.0).

이러한 실시에에서 중수소 대체는 0.1 mpk 용량에서 청소율의 명백한 감소를 야기하지만, 1 mpk에서 통계학적으로 유의한 감소는 아니다. 실시예 11-H₂의 청소율은 강력한 용량 의존성을 나타내고, 이는 더 높은 IV 용량에서 청소율의 포화 또는 억제를 제시하는 반면, 실시예 11-D₂는 상이하게 거동한다.

앞선 실시예로부터의 데이터는 이러한 화학적 시리즈 내에서, 화학식 (I)의 A 위치에서 중수소 치환이 R₁ 그룹의 선택에 좌우되어 상이한 결과를 가질 수 있다는 것을 입증한다. 일부 경우에, 청소율의 명백한 개선은 없고, 비-선형 약동학이 존재하고, 일부 경우에, 중수소 치환이 더 높은 청소율을 야기한다. 하나의 경우, 즉, 실시예 1의 화합물에서, 용량에 걸쳐서 위치 A에서 중수소 치환을 사용한 청소율의 명백하고 일관된 감소가 존재한다. 실시예 1은 또한 PO 투약 후 AUC로 측정하였을 때 증가된 노출을 나타내었다. 위치 B에서 중수소 치환은, 그러나, 실시예 13과 비교하여 나타낸 바와 같이 청소율의 통계학적으로 유의한 감소를 야기하지 않았다.

실시예 24: p38 억제 효능 및 p38/MK2 기질 선택도

이러한 연구에서 p38 경로를 억제하는 본원에 기재된 화합물의 효능을 평가하였다. p38은 MK2 및 PRAK를 인산화를 통해 활성화시키고, 이들 둘 다는 Hsp27과 상호작용하여, 증가된 염증을 야기하고, 쇼크를 처리하는 능력을 감소시킨다. 연구에서 MK2 및 PRAK의 활성화를 반으로 억제하는데 필요한 본 발명의 화합물을 측정하였다. 이는 자가면역 상태, 림프종, 및 류마티스 관절염을 포함하는 다수의 질환의 치료를 지원하는, 염증성 반응을 낮추는 것을 지원하는데 본 발명의 화합물이 얼마나 효과적인지를 측정한 것이다. 화합물의 신규한, MK2 기질-선택적 억제 기전은 HSP-27 유래된 펩타이드 기질의 p38/PRAK 유발된 인산화에 대해 p38/MK2를 차단할 때 억제제 효능을 비교하여 효소 검정에서 평가한다. 활성화된 포스포-p38α를 억제하는 화합물의 능력을 p38α/MK2 및 p38α/PRAK 캐스케이드 검정 포맷을 사용하여 평가한다. p38α의 키나제 활성을 GST-MK2 또는 GST-PRAK를 인산화하는 이의 능력에 의해 측정한다. p38α에 의한 MK2 또는 PRAK의 활성화를 형광-표지화된, MK2/PRAK 특이적 펩타이드 기질, Hsp27 펩타이드 (FITC-KKKALSRQLSVAA, American Peptide 카탈로그 번호 222 310945, Sunnyvale, CA)의 인산화를 측정하여 정량화한다. Hsp27 펩타이드의 인산화를 IMAP 기술 (Molecular Devices, Sunnyvale CA)을 사용하여 정량화한다. 키나제 반응을 384-웰 플레이트 (Greiner, 781280)에서 20 mM HEPES pH 7.5, 10 mM MgCl₂, 0.01% Triton X-100, 0.01% BSA, 1 mM DTT, 및 2% DMSO 중에서 수행한다. 억제제 농도는 0.02-30,000 nM 사이에서 가변적인 반면 Hsp27 펩타이드 기질 및 MgATP을 각각 1 μM 및 10 μM에서 일정하게 유지한다. 활성화된 p38α를 캐스케이드 반응에서 비-인산화된 1 nM GST-MK2과의 반응을 위해 30 pM의 최종 농도에 첨가한다. p38α/PRAK 캐스케이드의 경우, 비활성화된 GST-PRAK를 10 nM에서 일정하게 유지하는 반면, p38α를 200 pM의 최종 농도로 첨가한다. 키나제 반응을 실온에서 인큐베이팅하고, IMAP 결합 용액을 첨가한지 120 분 후 켄칭한다. 이러한 조건하에, 기질 Hsp27 펩타이드의 대략 20%를 인산화한다. 반응을 사전인큐베이션 실험을 제외하고는 활성화된 p38α를 첨가하여 개시하고, 여기서, 반응을 Hsp27 펩타이드 및 MgATP를 첨가하여 개시한다. 억제제를 사용한 p38α 또는 비활성화된 GST-MK2 또는 비활성화된 GST-PRAK 및 억제제를 사용한 p38α의 사전인큐베이션을 2X 최종 검정 농도에서 실온에서 ATP 및 Hsp27 펩타이드를 첨가하기 전 240 분에 수행하여 촉매작용을 개시하였다. p38α 화합물 억제 효능을 p38α/MK2 캐스케이드 검정에서 용량-반응 IC₅₀ 값 또는 Ki 값으로부터 정량화하는 반면, 기질 선택도를 p38α/PRAK:p38α/MK2 IC₅₀ 값의 비로서 계산한다. 이러한 검정에서 평가된 상기 본원에 기재된 특정한 화학식 (I)의 화합물은, p38 MAP 키나제 매개된 질환, 예를 들면, 자가면역 질환 및 림프종의 치료에서 치료학적 이득을 제공하는 것이 예상된다.

실시예 1-D₂ 및 실시예 1-H₂는, 실시예 17에 기재된 바와 같이, 상기한 검정에 따라서 시험하고, 표 9에 기재된 IC₅₀ 값을 수득하였다.

실시예 25: 간세포 중 실시예 1의 시험관내 대사물 프로파일의 측정

이러한 연구는 실시예 17에 기재된 바와 같이, 실시예 1-D₂ 및 실시예 1-H₂의 시험관내 대사물 프로파일을, 래트 (SHQY; 카탈로그 # BQR1000.H15), 개 (SHQY; 카탈로그 # BQD1000.H15), 미니피그 (BIOIVT; 카탈로그 # M00615), 원숭이 (XENOTECH; 카탈로그 # P2000H15), 및 사람 (SHQY; 카탈로그 # BQHPCH10)로부터의 냉동보존된 간세포에서 평가하고, 비교하였다. 간단히, 각각의 시험 화합물 (0.1% DMSO를 포함하는 10 μM의 최종 농도)을 37℃에서 5% CO₂를 사용하여 HI 간세포 유지 배지 (BIOIVT; 카탈로그 # Z99009) 중 120 분 동안 래트, 개, 미니피그, 원숭이, 또는 사람 간세포 (1 × 10⁶ 세포/mL의 최종 생존가능한 세포 밀도)로 인큐베이팅하였다. 반응을 HI 유지 배지 중 20 μM 시험 화합물 및 0.2% DMSO를 포함하는 200 μL의 미리 가온된 2× 투약 용액을 HI 유지 배지 중 2 × 10⁶ 세포/mL를 포함하는 200 μL의 사전-가온된 간세포 용액과 함께 배합하여 개시하였다. 반응을 1200 μL 아세토니트릴로 켄칭하여 샘플을 0 분 (T₀) 및 120 분 (T₁₂₀)에 수집하였다. 켄칭 후, 샘플을 2 분 동안 초음파처리하고, 이어서, 1400 rpm에서 5 분 동안 원심분리하였다. 1400-μL 분취량의 상청액을 건조될 될 때까지 N₂의 스트림하에 증발시켰다. 이어서, 건조된 추출물을 200 μL 아세토니트릴: H₂O (1:3 v/v)로 재구성하고, 2 분 동안 와동시키고, 14000 rpm에서 5 분 동안 원심분리하였다. 2-μL 분취량의 상청액을 분석을 위해 양-이온 전기분무 이온화를 포함하는 Xevo UPLC UV-G2-S Q-Tof 시스템 (Waters®)으로 주입하였다. 크로마토그래피 분리를 다양한 비율의 이동 상 A (0.1% 포름산을 포함한 H₂O) 및 이동 상 B (0.1% 포름산을 포함한 아세토니트릴)을 사용하여 구배 용리하여 400 μL/분의 일정한 유속으로 총 작동 시간 10 분에 걸쳐서 Acquity UPLC®BEH C₁₈ 컬럼 (2.1×50 mm, 1.7 μm; Waters®) 상에서 성취하였다. T₁₂₀ 샘플의 LC-UV-MS 추출 이온 크로마토그램 (EIC)을 M _m/z 로 지정되는 주요 추정 대사물을 확인하기 위해 T₀ 샘플과 비교하였다.

표 10 및 도 16에 나타낸 바와 같이, 실시예 1-D₂를 총 5개의 대사물로 변형시키고, 대사물은 O-탈알킬화 생성물 (M387) 및 4개의 하이드록실화 생성물 (M532b, M532c, M532d, 및 M532e)을 포함하였다. 이러한 동일한 5개의 생체내변환을 나타내는 대사물을 또한 실시예 1-H₂, 즉, M387, M530b, M530c, M530d, 및 M530e, 플러스 O-탈알킬화 및 글루쿠로니드화 (M563)의 생성물 (표 10 및 도 17)에서 관찰하였다. 따라서, 실시예 1-H₂를 사용하여 간세포를 인큐베이션한 후 실시예 1-D₂의 각각의 대사물이 나타났다. 그러나, 명백한 정량적 차이를 간세포에서 실시예 1-D₂ 및 실시예 1-H₂ 사이에서 관찰하였다. 특히, 120-분 인큐베이션 말기에 모 화합물 및 각각의 대사물의 퍼센트 비교는 실시예 1-H₂에 비해 실시예 1-D₂에서 일관적으로 더 큰 퍼센트의 모 화합물이 남아있고, 일관적으로 더 작은 퍼센트의 O-탈알킬화 생성물 M387이 형성됨을 나타내었다. 대조적으로, 4-하이드록실화 생성물의 중소수화 및 비-중소수화 형태 간에 분명한 정량적 차이가 없었다.

이러한 실시예에서, 중수소 대체는 상이한 종으로부터 간세포에서 인큐베이션 후 임의의 신규한 대사물의 도입을 야기하지 않지만, 모 화합물의 손실 및 3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시 모이어티의 벤질성 탄소 (즉, 중소수화 부위)에서 산화적 O-탈알킬화의 생성물인 M387의 형성 둘 다가 명백하게 감쇠하였다. 실시예 1-H₂에 상대적으로 실시예 1-D₂에 대해 수득된 결과는 중소수화 형태에 대한 중수소 운동학적 동위원소 효과와 일관된다.

Claims

하기 구조를 갖는 화합물:

3-클로로-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시-d₂)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-비피리딘]-2-온, 또는 이의 유도체.
제1항에 있어서, 3-클로로-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시-d₂)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-비피리딘]-2-온, 또는 이의 유도체가, 단일 회전장애이성체(atropisomer)이고, 여기서, 상기 단일 회전장애이성체가 (P)-3-클로로-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시-d₂)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-비피리딘]-2-온, 또는 이의 유도체인, 화합물.
제1항에 있어서, 3-클로로-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시-d₂)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-비피리딘]-2-온, 또는 이의 유도체가, 단일 회전장애이성체이고, 여기서, 상기 단일 회전장애이성체가 (M)-3-클로로-4-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메톡시-d₂)-2'-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-4-일)-5',6-디메틸-2H-[1,4'-비피리딘]-2-온, 또는 이의 유도체인, 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 구조에 표지된 각 위치에서 동위원소 풍부(enrichment)가 70% 이상인, 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 구조에 표지된 각 위치에서 동위원소 풍부가 80% 이상인, 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 구조에 표지된 각 위치에서 동위원소 풍부가 90% 이상인, 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 구조에 표지된 각 위치에서 동위원소 풍부가 95% 이상인, 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 구조에 표지된 각 위치에서 동위원소 풍부가 99% 이상인, 화합물.
치료학적 유효량의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 유도체, 또는 이의 배합물; 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
치료학적 유효량의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 유도체, 또는 이의 배합물을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여함을 포함하는 상기 대상자에서 p38 MAP 키나제 매개된 질환의 치료 방법.
제10항에 있어서, 또다른 치료학적 제제를 투여함을 추가로 포함하는, 방법.
제10항에 있어서, 상기 p38 MAP 키나제 매개된 질환이 자가면역 장애 또는 반응, 면역 반응의 활성화, 세균 감염, 바이러스 감염, 염증, 만성 염증성 상태, 급성 염증성 장애 또는 상태, 자가-염증 장애, 섬유증 장애, 대사 장애, 신생물, 심혈관, 뇌혈관 장애, 피부 장애, 소양증, 탈모 장애, 자가면역 결합 조직 질환, 스틸병, 성인-발병 스틸병, Th17-연관 염증, 다발연골염, 재발성 다발연골염, 근육염, 다발근육염, 자가면역 근육염, 피부근육염, 청소년 피부근육염, 중증근육무력증, 관절염, 류마티스 관절염, 청소년 류마티스 관절염, 전신-발병 청소년 류마티스 관절염, 골관절염, 감염 관절염, 염증성 관절염, 염증성 장 질환-연관 관절염, 특발성 관절염, 청소년 특발성 관절염, 전신 청소년 특발성 관절염, 건선 관절염, 척추염/척추관절염/척추관절병증, 통풍, 공피증, 라이터 증후군/반응성 관절염, 라임병, 전신 홍반 루푸스 (systemic lupus erythematosus; SLE), 홍반 루푸스, 소아 전신 홍반 루푸스, 피부 루푸스, 아급성 피부 루푸스, 만성 피부 루푸스/원반모양 루푸스, 동창 홍반 루푸스, 류마티스 다발성 근육통, 골부착부염(enthesitis), 혼합 결합 조직 질환, 골부착부병증, 심장염, 심근염, 혈관형성 장애, 골수형성이상 증후군, 죽상동맥경화증, 재협착, 급성 관상 증후군, 심근경색증, 심장-동종이식편 혈관병증, 이식 동맥병증, 혈관염, 큰 도관 혈관염(large vessel vasculitis), 소형 도관 혈관염, 거대-세포 동맥염, 결절다발동맥염, 타카야스 동맥염, 베게너 육아종증, 베체트병, 유아기에 발병되는 인터페론 유전자의 자극물질 (STING) 연관 혈관병증 (SAVI) (stimulator of interferon genes (STING) associated vasculopathy with onset in infancy (SAVI)), 위장관 장애, 소장결장염, 결장염, 염증성 장 질환, 궤양 결장염, 크론병, 과민성 장 증후군, 장염 증후군/경직 결장, 셀리악병, 급성 췌장염, 만성 췌장염, 원발 담관성 간경화증, 원발 경화 담관염, 황달, 경화증, 원발 담관성 간경화증, 지방 간 질환에 기인한 경화증, 식도염, 위염, 위궤양, 십이지장궤양, 복막염, 신장병증, 면역학적으로 매개된 사구체신장병증, 자가면역 신장병증, 막 사구체병증, 만성 진행 신장병증, 당뇨 신장 질환/당뇨병 신장병증, 콩팥 섬유증, 콩팥 허혈/재관류 손상, HIV 연관된 신장병증, 요관 폐쇄 신장병증, 사구체경화증, 단백뇨, 신 증후군, 다낭 신장 질환, 보통염색체우성 다낭 신장 질환, 다음과 같은 신장병증: 면역학적으로 매개된 신장병증, 자가면역 신장병증, 만성 진행 신장병증, 당뇨병 신장병증, 허혈/재관류 손상 연관된, 요관 폐쇄 신장병증, 사구체신염, 만성 신장 질환, 고혈압 유발된 신장병증, 사구체경화증, 단백뇨, 신 증후군, 다낭 신장 질환, 보통염색체우성 다낭 신장 질환, 당뇨 신장 질환, 루푸스 신장염, 사이질 방광염, 치주염, 치은염, 폐 염증, 부비동염, 폐렴, 기관지염, 천식, 기관지 천식, 알레르기 천식, 비-알레르기 천식, 알레르기 기관지폐 진균증, 아스피린-유도 천식, 성인-발병 천식, 고정된 기류 폐쇄 동반 천식, 운동-유도 천식, 기침-변형 천식, 작업-관련 천식, 밤 천식, 비만 동반 천식, 호산구 천식, 스테로이드-내성 천식/중증 천식, 외인성 천식, 내인성/잠복 천식, 처그-스트라우스 증후군, 세기관지염, 폐쇄세기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질환 (chronic obstructive pulmonary disease; COPD), 사이질 폐 질환, 폐 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 급성 폐 손상, 낭성 섬유증, 성인 호흡 곤란 증후군, 급성 폐 손상, 약물-유도 폐 손상, 메니에르병, 눈 장애, 눈 염증, 포도막염, 건성안/건성각막 결막염, 공막염, 겉공막염, 각막염/각막병증, 맥락막염, 망막 혈관염, 시각 신경염, 망막병증, 당뇨병 망막병증, 면역 매개된 망막병증, 황반변성, 습성 황반변성, 건성 (노인성) 황반변성, 비만세포증, 철 결핍 빈혈, 요독증, 과다호산구 증후군 (hypereosinophilic syndrome; HES), 전신 비만세포 질환 (systemic mast cell disease; SMCD), 골수형성이상 증후군, 특발성 혈소판 자색반, 골흡수 질환, 신경변성 장애, 신경계/신경근 장애, 다발 경화증, 파킨슨병, 헌팅턴병, 근위축측삭 경화증 (amyotrophic lateral sclerosis; ALS), 알츠하이머병, 람버트-이튼 근무력증 증후군 (Lambert-Eaton myasthenic syndrome; LEMS), 길랑-바레 증후군, 수막염, 뇌염, 외상 뇌 손상, 신경계 손상, 기생충 망상증, 뉴런 프로세스 및 감각 지각의 조절곤란, 뇌졸중/뉴런(neuronal) 허혈, 척수 손상, 말초 신경병증, 촉각 환각, 척수 손상, 정신 질환, 통증, 급성 통증, 만성 통증, 신경병성 통증, 섬유근통, 감각이상, 신경 자극, 말초 신경병증, 소양증/가려움, 아토피 소양증, 건성 소양증, 건선 연관된 소양증/건선 가려움/건선-연관 가려움, 급성 소양증, 만성 소양증, 특발성 소양증, 만성 특발성 가려움, 담관성 가려움, 간담도-연관 가려움, 콩팥 연관된 가려움/콩팥 가려움, 요독성 가려움, 담즙정체, 임신 간내 담즙정체, 단순 만성 태선 연관된 소양증, 림프종-연관 가려움, 백혈병-연관 가려움, 결절성 가려움발진, 아토피 피부염-연관 가려움, 아토피 가려움/아토피 소양증, 수포성 가려움, 상완요골 소양증, 신경성 가려움, 신경병성 가려움, 등통증 감각이상, HIV의 소양성 일반적 발진, 심인성 가려움, 몰놀이 가려움, 소양증 또는 요독성 가려움, 두드러기 가려움, 피부과 장애, 피부과 약물 반응/약물 발진, 건조증/건성 피부, 피부 발진, 피부 감작, 피부 자극, 일광화상, 면도, 몸이(body louse), 머릿니/이감염증, 모슬, 피부 유충이행증, 옴, 기생충 감염, 곤충 감염, 두드러기(urticaria)/두드러기(hives), 구진 두드러기, 곤충 물림, 곤충 쏘임, 비듬, 진균 감염, 헤르페스, 수두(varicella)/수두(chicken pox), 호산구 모낭염, 임신 피부병/임신 소양성 두드러기 구진 및 판 (pruritic urticarial papules and plaques of pregnancy; PUPP), 염증성 피부병, 호중성 피부병, 조직구양 호중성 피부병, 장-우회로 증후군 피부병, 건선/보통 건선, 편평 태선, 경화 태선, 여드름, 보통 여드름, 면포 여드름, 염증성 여드름, 결절낭 여드름, 흉터 여드름, 여드름 켈로이드성 목덜미, 아토피, 알레르기 접촉 감작, 알레르기 피부염, 피부염, 아토피 피부염/습진, 접촉 피부염, 광피부염, 지루 피부염, 정체 피부염, 급성 열성 호중성 피부병 (스위트 증후군), 지방이상증 및 상승된 온도 증후군을 동반한 만성 비정형 호중성 피부병(chronic atypical neutrophilic dermatosis with lipodystrophy and elevated temperature syndrome) (CANDLE 증후군), 화농땀샘염, 두드러기, 괴저화농피부증, 탈모, 눈썹 탈모, 비강내 모발 탈모, 흉터 탈모(scarring alopecia), 흉터 탈모(cicatricial alopecia), 중심 원심성 흉터 탈모, 모공 편평태선, 전두 섬유화 탈모, 탈모모낭염, 비-흉터 탈모, 원형탈모 (alopecia areata; AA), 반점형 AA, 전신 탈모 (alopecia totalis; AT), 범발성 탈모 (alopecia universalis; AU), 뱀모양탈모 형태(ophiasis pattern)의 원형탈모, 뱀모양탈모 역 형태(sisaihpo pattern)의 원형탈모, 안드로겐유전성/안드로겐성 탈모 (androgenetic/androgenic alopecia; AGA)/남성형 및 여성형 AGA), 휴지기 탈모, 두부 백선, 털감소증 (단순 유전 털감소증), 모공 편평태선 (전두 섬유화 탈모), 점모양 손발바닥 각피증, 지속 융기 홍반 (erythema elevatinum diutinum; EED), 호중성 에크린땀샘염, 울타리모양 호중성 육아종 피부염(palisading neutrophilic granulomatous dermatitis), 호중성 두드러기 피부병, 백반증, 분절 백반증, 홀분절 백반증, 이분절 백반증, 뭇분절 백반증, 비-분절 백반증, 말단 백반증, 얼굴 백반증, 얼굴말단뼈 백반증, 얼굴중심 백반증, 점막 백반증, 컨페티(confetti) 백반증, 트리크롬(trichrome) 백반증, 변연 염증성 백반증, 쿼드리크롬(quadrichrome) 백반증, 청색(blue) 백반증, 쾨브너 현상, 보통 백반증, 전신 백반증(generalized vitiligo), 전신 백반증(universal vitiligo), 혼합 백반증/분절 백반증과 연관된 비분절, 국소 백반증, 단발 점막 백반증, 백모를 동반거하거나 동반하지 않는 백반증, 수포성 질환, 면역수포성 질환, 수포성 유사천포창, 흉터 유사천포창, 보통천포창, 선상 IgA 질환, 임신 유사천포창, 색소성 건피증, 섬유종, 간 섬유증, 공피증, 섬유증, 켈로이드, 수술-후 흉터, 상처 치유, 외과적 흉터, 방사선 유발된 섬유증, CNS 흉터, 위장관 섬유증, 담관성 섬유증, 간 섬유증, 비-알콜성 지방간염, C형 간염, 간세포 암종, 심장 섬유증, 심내막심근 섬유증, 심방 섬유증, 눈 흉터, 섬유경화증, 흉터 성장, 켈로이드, 종격 섬유증, 후복막 섬유증/오르몬드병, 진행성 광범위 섬유증, 신장기원 전신 섬유증, 쇼그렌 증후군, 사르코이드증, 가족성 지중해열, 크리오피린 연관된 주기성 증후군, 머클-웰즈 증후군, 가족성 한냉 자가-염증 증후군/가족성 한냉 두드러기/TNF 수용체 연관된 주기성 증후군, 신생아-발병 다발적 염증성 질환, 고산소혈증 유발된 염증, 수술-후 외상, 조직 손상, 상승된 온도 증후군; 당뇨병, I형 당뇨병, II형 당뇨병, 진성 당뇨병, 하시모토 갑상샘염, 그레이브병, 애디슨병, 캐슬만병, 부갑상샘기능항진증, 폐경, 비만, 스테로이드-저항성, 포도당 불내성, 대사 증후군, 갑상샘 질병, 뇌하수체염, 전신 면역 노쇠, 자가면역 위축 위염, 악성 빈혈의 자가면역 위축 위염, 자가면역 뇌척수염, 자가면역 고환염, 굿파스쳐 질환, 자가면역 저혈소판증, 교감눈염증, 자가면역 질환의 이차 혈액학적 소견, 자가면역 용혈 증후군, 자가면역 및 염증성 간염, 자가면역 난소 부전, 자가면역 저혈소판증, 실리콘 삽입물 연관 자가면역 질환, 약물-유도 자가면역, HIV-관련 자가면역 증후군, 금속-유도 자가면역, 자가면역 난청, 자가면역 갑상샘 장애, I형 과민 반응, II형 과민 반응, III형 과민 반응 질환, IV형 과민 반응, 급성 감염, 만성 감염, 패혈증, 패혈 쇼크, 내독소 쇼크, 외독소-유도 독성 쇼크, 그램 음성 패혈증, 그램 양성 패혈증, 진균 패혈증, 독성 쇼크 증후군, 이식편대숙주 질환, 동종이식편 거부, 조기 이식 거부, 림프종, 백혈병, 고체 종양, 기형종, 내부암, 뼈 암, 입/인두 암, 식도 암, 후두 암, 위 암, 장 암, 결장 암, 직장 암, 폐 암, 간 암, 췌장 암, 신경 암, 뇌 암, 두경부 암, 인후 암, 난소 암, 자궁 암, 전립샘 암, 고환 암, 방광 암, 신장 (콩팥) 암, 유방 암, 담낭 암, 자궁경부 암, 갑상샘 암, 안 암, 피부 암, 섬유증 암, 섬유종, 섬유샘종, 섬유육종, 골수증식 장애, 조혈 신생물, 골수성 신생물, 림프구성 신생물, 골수섬유증, 원발 골수섬유증, 참적혈구증가증, 본태성 고혈소판증, 급성 림프구 백혈병, 급성 및 만성 골수성 백혈병, 만성 림프구 백혈병, 급성 림프모구 백혈병, 만성 골수단핵구 백혈병 (chronic myelomonocytic leukemia; CMML), 전골수세포 백혈병, 다발골수종, 골수섬유증 동반 골수성 화생 (myeloid metaplasia with myelofibrosis; MMM), 특발성 골수섬유증 (idiopathic myelofibrosis; IMF), 호지킨병, 피부 림프종, 피부 T-세포 림프종, 균상식육종, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 외투세포 림프종, 털모양 세포 림프종, 버킷 림프종, 비만세포 종양, 비-호지킨병, 카포시 육종, 횡문근육종, 고환종, 기형암종, 골육종, 갑상샘 소포 암, 외인 오피오이드 또는 합성 오피오이드의 증가된 축적, 이상감각성 등통증(notalgia paraesthetica), 강박 장애, 강박 장애와 연관된 등통증(nostalgia), 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
제11항에 있어서, 상기 다른 치료학적 제제가 화학요법제, 항-증식제, 소염제, 면역조절제, 면역억제제, 신경영양 인자, 심혈관 질환 치료용 제제, 당뇨병 치료용 제제, 면역결핍 장애 치료용 제제, 및 이의 조합으로부터 선택되는, 방법.