WO2023165554A1 - 一种氘代三联吡啶二酮化合物或其盐及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本申请属于化学药物技术领域，涉及一种通式（I）所示的氘代化合物，或其消旋体、或其异构体、或其可药用的盐，作为p38/MK2抑制剂，可以抑制细胞因子TNFα的产生，用于治疗关节炎等疾病。

Description

一种氘代三联吡啶二酮化合物或其盐及其制备方法与应用 技术领域
本发明属于化学药物技术领域，涉及一种氘代三联吡啶二酮化合物，或其消旋体、或其异构体、或其可药用的盐，及其制备方法与应用。
背景技术
丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)是使用磷酸化级联反应传递和传送外部刺激以产生对环境协调的细胞反应的保守的酶家族。MAPK是调节诸如基因表达、有丝分裂、分化及细胞存活/细胞凋亡的细胞活性的脯氨酸引导的丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶。迄今为止，已鉴定了四种不同类别的哺乳动物MAPK：细胞外信号传导激酶(ERK1和ERK2)、c-jun N末端激酶-1(JNK1-3)、p38MAPK(p38α、p38β、p38γ及p38δ)及ERK5。
从生物学、细胞及活体角度进行的这种途径的科学探究主要通过针对p38MAPK的性能良好的、选择性小分子抑制剂的可得性来实现，所述小分子抑制剂靶向p38MAPK的α亚型及较小程度上靶向β亚型。p38αMAPK是参与免疫反应和炎症反应的主要亚型。因此，它的功能对于在诸如巨噬细胞、单核细胞、滑膜细胞及内皮细胞的细胞中多种促炎性细胞因子的产生和活性是关键的，所述促炎性细胞因子包括TNFα、IL-1、IL-6及IL-8。p38MAPK还负责诱导关键的炎症性酶，例如COX2和iNOS，它们分别是炎症位点处类花生酸和一氧化氮的主要来源。此外，p38MAPK途径调节基质金属蛋白酶(MMP)的表达，所述基质金属蛋白酶包括MMP2、MMP9及MMP13。
使用选择性且有效的抑制剂已促进发现p38MAPK底物的若干家族，所述p38MAPK底物包括转录因子、MAPKAP激酶和其他酶。而MAPKAP激酶(MK2、MK-3及PRAK)被p38MAPK选择性磷酸化，而MSK1/2、MNK1/2和RSKb的磷酸化通过p38MAPK和ERK两者催化。尽管由于没有特异性抑制剂，底物的鉴定很困难，但RSKb的激活被认为在细胞存活中起作用。
一旦被p38MAPK磷酸化和激活，MK-2、MK-3和PRAK共有类似的底物特异性。所有的这些激酶能使小热休克蛋白Hsp27磷酸化。研究已表明PRAK-和MK3-缺陷小鼠未对内毒素休克或脂多糖(LPS)诱导的细胞因子产生的降低显示出任何耐受性。相比之下，MK-2-缺陷小鼠对内毒素休克和受损的炎症反应以及诸如TNFα、IFNγ和IL-6的细胞因子产生的显著降低显示出耐受性。因此，p38/MK2轴(axis)对于调节促炎症反应是特别必要和充足的。
利用p38:MK2相互作用以及使用MK2作为p38底物，发现显示出感兴趣性质的新的p38α抑制剂(Davidson等人)。该抑制剂通过防止MK2(Kiapp 300nM)的p38α依赖性磷酸化同时保留ATF2(Kiapp>20uM)的p38α依赖性磷酸化来显示底物选择性。与阻断所有p38底物的p38依赖性磷酸化的常规p38ATP竞争性抑制剂相比，这种新的抑制剂功能独特。第二个独立研究也描述了具有独特机制性能的p38抑制剂。该工作显示了选择性抑制MK2的p38依赖性磷酸化的新的机制。不同于Davidson等人之前的研究，这些机制独特的化合物与ATP相竞争且使p38/MK2复合物稳定。
综上所述，这两个研究清晰地证明了这样的概念：使用小分子抑制剂可实现选择性的p38/MK2轴阻滞。相对于常规的p38MAPK抑制剂，这些p38/MK2抑制剂在疾病的动物模型中或在人体临床环境中应保留或增强效能且显示出改善的安全特性。
发明内容
鉴于现有技术存在的问题，本申请提供一类氘代化合物，作为p38/MK2抑制剂，该化合物可以抑制细胞因子TNFα的产生，从而可以调节炎症反应等相关疾病。
第一方面，本申请提供一种通式(I)所示的氘代化合物，或其消旋体、或其异构体、或其可药用的盐：
第二方面，本发明还提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的上述任一项所述的氘代化合物或其药物可接受的盐和药物可接受的载体。
第三方面，本发明还提供一种治疗有效量的上述所述的氘代化合物或其药物可接受的盐在制备用于治疗病况的药物中的用途，所述疾病是p38/MK2相关疾病，该化合物可以抑制细胞因子TNFα的产生，从而可以调节炎症反应等相关疾病；具体地，所述病况选自慢性炎症性病症、急性炎症性病症、自身炎症性病症。
具体地，本发明通过以下技术方案来实现：
一种通式(I)所示的氘代化合物，或其消旋体、或其异构体、或其可药用的盐，
其中：R1-14各自独立地为H或D，且R1-14中至少有一个氢原子被氘取代。
作为本发明的一种优选技术方案，所述的氘代化合物选自：
作为本发明的一种优选技术方案，R1、R2、R3中至少一个为D；
和/或R4、R5、R6中至少一个为D；
和/或R7、R8、R9中至少一个为D；
和/或R10、R11、R12中至少一个为D。
作为本发明的一种优选技术方案，R1、R2、R3中至少两个为D；
和/或R4、R5、R6中至少两个为D；
和/或R7、R8、R9中至少两个为D；
和/或R10、R11、R12中至少两个为D。
作为本发明的一种优选技术方案，R1、R2、R3同时为D；
和/或R4、R5、R6同时为D；
和/或R7、R8、R9同时为D；
和/或R10、R11、R12同时为D。
作为本发明的一种优选技术方案，R14、R15中至少一个为D。
作为本发明的一种优选技术方案，R14、R15同时为D。
作为本发明的一种优选技术方案，R1、R2、R3同时为D；和R4、R5、R6同时为D。
作为本发明的一种优选技术方案，所述的氘代化合物，或其消旋体、或其异构体、或其可药用的盐选自：


作为本发明的一种优选技术方案，所述药学上可接受的盐是指所述氘代化合物，或其消旋体、或其异构体、或其可药用的盐与药学上可接受的酸或碱制备。
本发明进一步提供了一种药物组合物，其特征在于，包含治疗有效量的所述氘代化合物，或其消旋体、或其异构体、或其可药用的盐和药物可接受的载体。
本发明进一步提供了所述氘代化合物，或其消旋体、或其异构体、或其可药用的盐在制备用于治疗疾病的药物中的用途，所述疾病为p38/MK2相关疾病，具体选自慢性炎症性病症和急性炎症性病症，其中，慢性炎症性病症优选为类风湿性关节炎。
本发明的氘代化合物相对于非氘代化合物具有改善的TNFα活性，溶解度，体内PK效果。
为清楚起见，本文定义了在化合物的描述中所使用的通用术语。
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的氘代化合物与药学上可接受的酸或碱制备。
除了盐的形式，本发明所提供的氘代化合物还存在前药形式。本文所描述的氘代化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的氘代化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的氘代化合物。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。
本发明的氘代化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，阻转异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，所述混合物例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体，以及D和L异构体，阻转异构体等。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
所述氘代化合物的制备方法通常包括：相转移催化方法。例如，优选的氘化方法采用相转移催化剂(例如，四烷基铵盐，NBu4HSO4)。使用相转移催化剂交换二苯基甲烷化合物的亚甲基质子，导致比在酸(例如，甲磺酸)存在下用氘化硅烷(例如三乙基氘化甲硅烷)或用路易斯酸如三氯化铝采用氘化硼酸钠还原而引入较高的氘。
术语“药学上可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂载体或介质，代表性的载体包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。关于载体的其他信息，可以参考Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st Ed.,Lippincott,Williams&Wilkins(2005)，该文献的内容通过引用的方式并入本文。
术语“赋形剂”通常是指配制有效的药物组合物所需要载体、稀释剂和/或介质。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“活性成分”、“治疗剂”，“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。
“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
本发明的氘代化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
具体实施方式
下面结合实施例对本申请作进一步详细的描述，但本申请的实施方式不限于此。
实施例1
编号为1的化合物的合成路线如下：
步骤A：合成2-(溴甲基)-3,5-二氟吡啶。
零摄氏度下，向含有(3,5-二氟-2-吡啶)甲醇(300.0毫克，2.07毫摩尔)的四氢呋喃(THF，5.0毫升)中，依次加入三苯基膦(PPh3，813.5毫克，3.11毫摩尔)和四溴化碳(CBr4，823.8毫克，2.48毫摩尔)，升至室温(r.t.)反应1小时。
反应结束，直接浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝10/1)。得到372.4毫克无色油状物2-(溴甲基)-3,5-二氟吡啶(收率：86.5％)。LC-MS:RT＝1.89min,[M+H]+＝208.01。
步骤B：合成3”-氯-4”-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-3-(2-羟基丙烷-2-基)-5',6”-二甲基-2H,2”H-[1,2':4',1”-三联吡啶]-2,2”-二酮。
室温下，向含有3”-氯-4”-羟基-3-(2-羟基丙烷-2-基)-5',6”-二甲基-2H,2”H-[1,2':4',1”-三联吡啶]-2,2”-二酮(50.0毫克，0.12毫摩尔)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF，2.0毫升)中，加入2-(溴甲基)-3,5-二氟吡啶(37.4毫克，0.18毫摩尔)和碳酸钾(K2CO3，33.12毫克，0.24毫摩尔)，室温反应2小时。
反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/0)。得到28.0毫克白色固体3”-氯-4”-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-3-(2-羟基丙烷-2-基)-5',6”-二甲基-2H,2”H-[1,2':4',1”-三联吡啶]-2,2”-二酮(收率：53.7％)。
LC-MS:RT＝1.86min,[M+H]+＝529.22。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.68(s,1H),8.60(d,J＝2.3Hz,1H),8.13-8.05(m,1H),7.85(dd,J＝6.9,2.1Hz,1H),7.78(s,1H),7.69(dd,J＝7.0,2.1Hz,1H),6.79(s,1H),6.42(t,J＝7.0Hz,1H),5.47(d,J＝1.6Hz,2H),5.22(s,1H),2.07(s,3H),2.00(s,3H),1.47(s,3H),1.46(s,3H)。
使用超临界流体色谱法(AS-H柱)通过二氧化碳和异丙醇的流动相分离外消旋实施例1化合物，先后洗脱出阻转异构体实施例1A化合物和1B化合物：
实施例1A化合物：RT＝4.21min(SFC，AS-H，0.46cm I.D.×15cm L柱，30％异丙醇等梯度方法，流速为2.5mL/min以及循环时间为10min)；[a]D 25-1.68°(MeOH，Rudolph Autopol I比旋仪)；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.68(s,1H),8.59(d,J＝2.3Hz,1H),8.11-8.05(m,1H),7.85(dd,J＝6.9,2.0Hz,1H),7.79(s,1H),7.69(dd,J＝7.0,2.0Hz,1H),6.80(s,1H),6.42(t,J＝6.9Hz,1H),5.48(d,J＝1.2Hz,2H),5.23(s,1H),2.07(s,3H),2.00(s,3H),1.47(s,3H),1.46(s,3H)。
实施例1B化合物：RT＝4.68min(SFC，AS-H，0.46cm I.D.×15cm L柱，30％异丙醇等梯度方法，流速为2.5mL/min以及循环时间为10min)。[a]D 25+1.64°(MeOH，Rudolph Autopol I比旋仪)；1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.68(s,1H),8.59(d,J＝2.3Hz,1H),8.11-8.06(m,1H),7.85(dd,J＝6.9,2.1Hz,1H),7.78(s,1H),7.69(dd,J＝7.0,2.1Hz,1H),6.80(s,1H),6.42(t,J＝6.9Hz,1H),5.47(d,J＝1.3Hz,2H),5.24(s,1H),2.07(s,3H),2.00(s,3H),1.47(s,3H),1.46(s,3H)。
abs表示绝对构型。
对比例1
化合物3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮的结构为：
对比例1的化合物合成路线参见中国专利号为CN201480032278.5的说明书编号为49的化合物的合成路线。
使用超临界流体色谱法(OD-H柱)通过二氧化碳和乙醇的流动相分离外消旋对比例1化合物，先后洗脱出阻转异构体对比例1A化合物和1B化合物：
对比例1A化合物：RT＝4.47min(SFC，OD-H，0.46cm I.D.×15cm L柱，40％乙醇等梯度方法，流速为2.5mL/min以及循环时间为10min)；[a]D 25-0.66°(MeOH，Rudolph Autopol I比旋仪)。
对比例1B化合物：RT＝4.68min(SFC，OD-H，0.46cm I.D.×15cm L柱，40％乙醇等梯度方法，流速为2.5mL/min以及循环时间为10min)。[a]D 25+0.68°(MeOH，Rudolph Autopol I比旋仪)。
实施例2：LPS诱导U937释放TNFα实验
人单核细胞中的细胞因子调节：已显示p38途径是包括TNFα、IL-1β和IL-6在内的多种促炎细胞因子的生物合成的关键。因此，p38 MAPK途径的抑制通过减少促炎细胞因子的生物合成来降低炎症反应。本研究显示了抑制TNFα(促炎细胞因子)的生物合成所需的本发明化合物的半量。这是本发明化合物有助于降低炎症的效果的反映，该效果有助于治疗许多 疾病，包括慢性炎症性病症、急性炎症性病症、自身炎症性病症。使用人U937细胞系对p38抑制剂阻断细胞因子产生的效能和功效进行了评价。
试剂与仪器：
1640培养基，货号A10491-01，Gibco。青链霉素，货号15140-122，Gibco。胎牛血清，货号10099-141C，Gibco。PBS，货号10010-031，Gibco。LPS，货号L2880，Sigma。PMA，货号P1585，Sigma。二甲基亚砜，货号D8418-1L，Sigma。TNFα试剂盒，货号K151QWD-4，MSD。
96孔板，货号3599，康宁。振板器，货号QB-9002，QILINBEIER。离心机，货号5810R，Eppendorf。二氧化碳培养箱，货号371，Thermo。计数器，货号C10281，Gibco。显微镜，货号CKX41，OLYMPUS。MSD读板机，1201MESO SECTOR 600，MSD
实验细胞：
U937，ATCC，货号CRL-1593.2。
药物配制：
称取一定的药物约2mg的药物，用DMSO配制成10mM(以游离碱计算)的母液，10倍稀释母液至1mM,然后依次4倍稀释至250μM，62.5μM，15.6μM，3.9μM，0.97μM，0.24μM，0.061μM。而后将上述稀释的一系列DMSO的药物，用培养基稀释20倍作为工作液。
实验方法：
Day0：接种10000/孔，用20ng/ml的PMA刺激48h，37℃，5％CO2培养；
Day2：1、将分化的U937去除上清，PBS清洗一次，加入96μl的1640培养基；
2、加入2μl含有(终浓度0.1％DMSO)的化合物，37℃，5％CO2培养30min；
3、加入2μl LPS(终浓度100ng/ml)，刺激细胞，37℃，5％CO2培养4h；
4、离心，取上清，ELISA测定上清中TNFα中含量。
统计方法：
使用试剂盒中的标准曲线计算出每个孔对应的TNFα的含量；
例用GraphPad非线性拟合公式计算化合物IC50，实验结果参见表1。
表1本发明化合物抑制TNFα生成IC50值
由上表1的实验结果可知，本发明化合物对TNFα生成具有明显抑制活性，可以调节炎症反应等相关疾病。
实施例3：溶解度的测定。
1、对照溶液的配制
称取待测样品约0.5mg于离心管中，先加适量DMSO使样品完全溶解后再加甲醇定容至1ml，其中，待测样品为编号为1的化合物和对比例1的化合物。
2、供试品溶液的配制
分别称取对比例1的和编号为1的化合物各约1.0mg于两个离心管中，两份分别加入1ml的PBS＝2.0、7.4的缓冲溶液。(若需考察的PH值较多，配制方法以此类推)。
3、将配制好的对照溶液和供试品溶液同时放入到37℃水浴中加热1h，1h后取出冷却至室温，用0.22μm滤膜过滤后进样。
4、根据C＝(A*(ms/vs))/AS计算供试品溶液中样品的浓度；实验结果见表2。
注：ms、vs、AS分别为对照溶液中样品的称重、体积和峰面积；
A为供试品溶液的峰面积。
表2为本发明化合物溶解度
由表2的实验结果可知，实施例1的化合物具有很好的溶解性能，且优于对比例1中化合物的溶解性能。
实施例4：药代动力学实验
1、试剂与仪器
聚乙二醇400(批号GORKREUT，萨恩化学技术(上海)有限公司)，DMSO(批号20200319，广东光华科技有限公司)，生理盐水(批号C20052604，江西科伦药业有限公司)。LC-MS仪器(赛默飞Ultimate 3000 UPLC，TSQ QUANTUM ULTRA三重四极杆质谱)。
2、实验动物
Beagle犬5只，雄性，体重5kg-7kg，购于北京玛斯生物技术有限公司。
3、制剂配制
精密称取供试品粉末，以DMSO完全溶解后，加入PEG-400，涡旋超声混匀后加入生理盐水涡旋超声混匀使成0.5mg/mL(DMSO:PEG-400:NS＝5:60:35,V/V/V)，灌胃给药5mL/kg，静脉给药1mL/kg。
4、血样采集
犬单次灌胃(n＝3)或静脉(n＝2)给药后，于5min(灌胃不采)、15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、24h分别用头皮针于前肢或后肢静脉采集血液约1mL放置于含EDTA-K2抗凝剂采血管中，4000rpm离心10min分离血浆，-80℃保存待测。
5、生物分析
精密称取一定量供试品用DMSO溶解至2mg/mL，作为储备液。储备液用乙腈:水(1:1)稀释至30000、10000、3000、1000、300、100、50、30、10ng/mL得到标准曲线工作溶液。取5μL工作溶液加到45μL空白犬血浆中，涡旋混匀，配制成相当于血浆浓度为3000、1000、300、100、30、10、5、3、1ng/mL的标曲样品。取30μL标曲样品和采集的血浆样品(静脉给药5min、15min、30min的血浆稀释5倍)加入150μL普萘洛尔乙腈溶液(内标，50ng/mL)沉淀蛋白，再加100μL水涡旋混匀后，4000rpm离心5min，取上清液LC-MS分析。LC-MS检测条件如下：
色谱柱：Waters ACQUITYTM PREMIER HSS T3，50*2.1mm，1.8μm。
流动相A：水(0.1％甲酸)，流动相B：乙腈，流速：0.5mL/min，梯度洗脱见下表3：
表3
6、数据处理
LC-MS检测血药浓度后，采用WinNonlin6.1软件，非房室模型计算比格犬给药后的药动学参数，结果见下表4。
表4：本发明化合物的犬药代动力学参数(IV及PO给药)
由表4的实验结果可知，实施例1的化合物的犬PK与对比例1的化合物相比，具有更高的口服暴露量和生物利用度。
实施例5：p38α/MK2复合物激酶筛选实验
表5试剂:
表6仪器:

药物配制:
称取一定的药物，用DMSO配制成10mM的母液，分两步稀释母液至100μM(100X工作液)，然后依次3倍稀释至33.33μM，11.11μM，3.70μM，1.23μM，0.41μM，0.14μM，0.046μM，0.015μM，0.005μM。另设DMSO对照。
而后将上述稀释的一系列DMSO的药物，用1X IMAP Reaction Buffer稀释25倍作为4X药物工作液。
实验方法:
a)用1X IMAP Reaction Buffer配置酶(MEK6(active)，p38α(unactive)，MK2(unactive)，底物(HSP27)和ATP。
b)在黑色384孔板中，依次加入10μL 2X酶&底物工作液、5μL 4X药物工作液，快速
离心后，加入5μL ATP工作液开始酶反应。每组化合物设10个梯度浓度，2复孔，另
设DMSO对照组、阴性对照组(DMSO，无ATP)。各组份终浓度见下表7：
表7
c)室温孵育1h后，加入1X Progressive Binding Solution终止酶反应，孵育30min后，以BMGPHERASTER FSX多功能酶标仪检测荧光偏振(FP)信号[FP(Ex485/Em520/Em520nm)]。
统计方法:
使用GraphPad Prism 7非线性拟合公式计算化合物IC50，结果详见表8。
表8：本发明化合物对p38α/MK2复合物抑制IC50值
由上表8的实验结果可知，本发明化合物对p38α/MK2复合物具有明显抑制活性，可以调节炎症反应等相关疾病。
实施例6：p38α激酶筛选实验
表9试剂：

表10仪器：
药物配制：
称取一定的化合物，用DMSO配制成10/50mM的母液，用DMSO进行3倍稀释，稀释10个浓度点，作为化合物工作液。
实验方法：
用Echo 655向反应板(784075，Greiner)每孔转移50nL稀释好的化合物工作液，然后加入2.5μL(4ng/μL)的p38α激酶溶液，室温放置10分钟后，加2.5μL激酶底物(0.2mg/mL)和ATP(150μM)混合液，室温反应60分钟后，加入4μL ADP Glo试剂，在室温下孵育40分钟。加入8μL激酶检测试剂，在室温下孵育40分钟，最后在Envision2104读取发光信号。
数据分析
使用GraphPad Prism 8非线性拟合公式计算化合物IC50，测试结果参见表11。
表11：本发明化合物对p38α抑制IC50值
由上表11的实验结果可知，与现有技术相比，本发明化合物相对p38α/(p38α/MK2复合物)的活性倍数更高，具有更好的选择性。
注：p38α/MK2复合物激酶数据来自实施例50。
实施例7：p38β激酶筛选实验
表12试剂：

表13仪器：
药物配制：
称取一定的化合物，用DMSO配制成10/50mM的母液，用DMSO进行3倍稀释，稀释10个浓度点，作为化合物工作液。
实验方法：
用Echo 655向反应板(784075，Greiner)每孔转移50nL稀释好的化合物工作液，然后加入2.5μL(2ng/μL)p38β激酶溶液)，室温放置10分钟后，加2.5μL激酶底物(0.4mg/mL)和ATP(100μM)混合液，室温反应60分钟后，加入4μL ADP Glo试剂，在室温下孵育40分钟。加入8μL激酶检测试剂，在室温下孵育40分钟，最后在Envision 2104读取发光信号。
数据分析
使用GraphPad Prism 8非线性拟合公式计算化合物IC50，测试结果参见表14。
表14：本发明化合物对p38β抑制IC50值
由上表14的实验结果可知，与现有技术相比，本发明化合物相对p38β/(p38α/MK2复合物)的活性倍数更高，具有更好的选择性。
注：p38α/MK2复合物激酶数据来自实施例4。
实施例8
合成3″-氯-4″-((3，5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-3-(2-羟基丙烷-2-基-1，1，1，3，3，3-d6)-5'，6″-二甲基-2H，2″H-[1，2′:4′，1″-三联吡啶]-2，2″-二酮
具体合成路线如下：
步骤A：合成3-(乙酰基-d3)吡啶-2(1H)-酮
零下78摄氏度下，向含2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲腈(500.0毫克，4.17毫摩尔)的四氢呋喃(10.0毫升)中，滴加三氘代甲基碘化镁的四氢呋喃溶液(6.26毫升，1摩尔/升)，升至室温反应2小时。
反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(30毫升×5次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)。得到426.0毫克白色固体3-(乙酰基-d3)吡啶-2(1H)-酮(收率：73.0％)。LC-MS:RT＝0.63min,[M+H]+＝141.13。
步骤B：合成3-(2-羟基丙烷-2-基-1，1，1，3，3，3-d6)吡啶-2(1H)-酮
零下78摄氏度下，向含3-(乙酰基-d3)吡啶-2(1H)-酮(426毫克，3.04毫摩尔)的四氢呋喃(8.0毫升)中，滴加三氘代甲基碘化镁的四氢呋喃溶液(4.56毫升，1摩尔/升)，升至室温反应2小时。
反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(30毫升×5次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)。得到326.0毫克白色固体3-(2-羟基丙烷-2-基-1,1,1,3,3,3-d6)吡啶-2(1H)-酮(收率：67.4％)。LC-MS:RT＝1.15min,[M+H]+＝160.16。核磁数据:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.64(s,1H),7.52(dd,J＝6.9,2.1Hz,1H),7.28(dd,J＝6.4,2.1Hz,1H),6.21(t,J＝6.7Hz,1H),5.51(s,1H).
步骤C：合成2'-溴-3-氯-4-((3，5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5'，6-二甲基-2H-[1，4'-联吡啶]-2-酮
室温下，向含2'-溴-3-氯-4-羟基-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(39.1毫克，0.12毫摩尔)的N,N-二甲基甲酰胺(2.0毫升)中，加入2-溴甲基-3,5-二氟吡啶(37.4毫克，0.18毫摩尔)和碳酸钾(33.1毫克，0.24毫摩尔)，室温反应2小时。
反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/0)。得到41.0毫克白色固体合成2'-溴-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(收率：75.1％)。LC-MS:RT＝1.91min,[M+H]+＝456.05。
步骤D:合成3″-氯-4″-((3，5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-3-(2-羟基丙烷-2-基-1，1，1，3，3，3-d6)-5′，6″-二甲基-2H，2″H-[1，2′:4′，1″-三联吡啶]-2，2″-二酮
室温下，将2'-溴-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(41.0毫克，0.09毫摩尔)和3-(2-羟基丙烷-2-基-1,1,1,3,3,3-d6)吡啶-2(1H)-酮(14.3毫克，0.09毫摩尔)溶于二氧六环(1毫升)中，加入碘化亚铜(3.8毫克0.02毫摩尔)和碳酸钾(26.2毫克0.19毫摩尔)，滴入二甲基乙二胺(1滴)，氮气保护，升至120摄氏度反应1小时。
反应完成后，降至室温，过滤，乙酸乙酯洗涤，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化纯化(乙酸乙酯)，得到37毫克白色固体产物3”-氯-4”-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-3-(2-羟基丙烷-2-基-1,1,1,3,3,3-d6)-5',6”-二甲基-2H,2”H-[1,2':4',1”-三联吡啶]-2,2”-二酮(收率：75.0％)。LC-MS:RT＝1.84min,[M+H]+＝535.21。核磁数据:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),8.61(d,J＝2.4Hz,1H),8.15-8.06(m,1H),7.86(dd,J＝7.0,2.1Hz,1H),7.79(s,1H),7.70(dd,J＝7.0,2.1Hz,1H),6.81(s,1H),6.43(t,J＝7.0Hz,1H),5.48(d,J＝2.0Hz,2H),5.20(s,1H),2.08(s,3H),2.01(s,3H).
实施例9
合成3″-氯-4″-((3，5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-3-(2-羟基丙烷-2-基)-5'，6″-二甲基-2H，2″H-[1，2′:4′，1″-三联吡啶]-2，2″-二酮
具体合成路线如下：
步骤A：合成(3，5-二氟吡啶-2-基)甲基-d2-醇
零下20摄氏度下，向含(3,5-二氟吡啶-2-基)甲酸甲酯(1.0克，5.78毫摩尔)的四氢呋喃(5.0毫升)中，加入氘代锂铝(145.7毫克，3.47毫摩尔)，保温反应0.5小时。
反应结束，保温下滴加纯净水(3毫升)，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝10/3)。得到542毫克白色固体(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基-d2-醇(收率：63.8％)。核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(d,J＝2.3Hz,1H),7.23(ddd,J＝9.0,8.1,2.3Hz,1H),3.57(s,1H).
步骤A：合成2-(溴甲基-d2)-3，5-二氟吡啶
零摄氏度下，向含(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基-d2-醇(542毫克，3.69毫摩尔)的二氯甲烷(10.0毫升)中，依次加入三苯基膦(1.16克，4.42毫摩尔)和四溴化碳(1.47克，4.42毫摩尔)，升至室温反应1小时。
反应结束，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝10/1)。得到310毫克无色油状物2-(溴甲基-d2)-3,5-二氟吡啶(收率：40.7％)。
步骤B：合成2'-溴-3-氯-4-((3，5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-5'，6-二甲基-2H-[1，4'-联吡啶]-2-酮
室温下，向含2'-溴-3-氯-4-羟基-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(39.4毫克，0.12毫摩尔)的N,N-二甲基甲酰胺(2.0毫升)中，加入2-(溴甲基-d2)-3,5-二氟吡啶(37.8毫克，0.18毫摩尔)和碳酸钾(33.1毫克，0.24毫摩尔)，室温反应2小时。
反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/0)。得到45.0毫克白色固体合成2'-溴-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(收率：82.1％)。LC-MS:RT＝1.91min,[M+H]+＝458.02。
步骤C:合成3″-氯-4″-((3，5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-3-(2-羟基丙烷-2-基)-5'，6″-二甲基-2H，2″H-[1，2′:4′，1″-三联吡啶]-2，2″-二酮
室温下，将2'-溴-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(45.0毫克，0.098毫摩尔)和3-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(15.1毫克，0.098毫摩尔)溶于二氧六环(1毫升)中，加入碘化亚铜(3.8毫克0.02毫摩尔)和碳酸钾(27毫克0.196毫摩尔)，滴入二甲基乙二胺(1滴)，氮气保护下，升至120摄氏度反应1小时。
反应完成后，降至室温，过滤，乙酸乙酯洗涤，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)，得到38毫克白色固体产物3”-氯-4”-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-3-(2-羟基丙烷-2-基)-5',6”-二甲基-2H,2”H-[1,2':4',1”-三联吡啶]-2,2”-二酮(收率：73.2％)。LC-MS:RT＝1.84min,[M+H]+＝531.15。核磁数据:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),8.61(d,J＝2.3Hz,1H),8.10(m,1H),7.86(dd,J＝6.9,2.1Hz,1H),7.79(s,1H),7.70(dd,J＝7.0,2.1Hz,1H),6.81(s,1H),6.43(t,J＝6.9Hz,1H),5.23(s,1H),2.08(s,3H),2.01(s,3H),1.48(s,3H),1.47(s,3H).
实施例10
合成合成3″-氯-4″-((3，5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-3-(2-羟基丙烷-2-基-1，1，1，3，3，3-d6)-5′，6″-二甲基-2H，2″H-[1，2′:4′，1″-三联吡啶]-2，2″-二酮
具体合成路线如下：
步骤A:合成3″-氯-4″-((3，5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-3-(2-羟基丙烷-2-基-1，1，1，3，3，3-d6)-5′，6″-二甲基-2H，2″H-[1，2′:4′，1″-三联吡啶]-2，2″-二酮
室温下，将2'-溴-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(45.0毫克，0.098毫摩尔)和3-(2-羟基丙烷-2-基-1,1,1,3,3,3-d6)吡啶-2(1H)-酮(15.6毫克，0.098毫摩尔)溶于二氧六环(1毫升)中，加入碘化亚铜(3.8毫克0.02毫摩尔)和碳酸钾(27毫克0.196毫摩尔)，滴入二甲基乙二胺(1滴)，氮气保护，升至120摄氏度反应1小时。
反应完成后，降至室温，过滤，乙酸乙酯洗涤，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)，得到48毫克白色固体产物3”-氯-4”-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-3-(2-羟基丙烷-2-基-1,1,1,3,3,3-d6)-5',6”-二甲基-2H,2”H-[1,2':4',1”-三联吡啶]-2,2”-二酮(收率：91.4％)。LC-MS:RT＝1.84min,[M+H]+＝537.20。核磁数据:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),8.61(d,J＝2.3Hz,1H),8.10(m,1H),7.86(dd,J＝6.9,2.1Hz,1H),7.79(s,1H),7.70(dd,J＝7.0,2.1Hz,1H),6.81(s,1H),6.43(t,J＝6.9Hz,1H),5.21(s,1H),2.08(s,3H),2.00(s,3H).
实施例11-33
化合物编号为4-33的化合物的合成路线具体参见实施例8-10的化合物的合成路线，所不同的是氘取代的位置和数量略有不同，根据目标化合物确定。




实施例34：本发明化合物大鼠药代动力学研究
1、实验材料
SD大鼠：雄性，180-250g，购于浙江维通利华实验动物技术有限公司。
试剂：DMSO(二甲亚砜)，PEG-400(聚乙二醇400)，生理盐水，乙腈，甲酸，普萘洛尔(内标)均为市售可得。
仪器：赛默飞LC-MS(Ultimate 3000 UPLC，TSQ QUANTUMN ULTRA三重四级杆质谱)。
2、实验方法
称取化合物溶于DMSO-PEG-400-生理盐水(5：60：35，v/v/v)体系中，大鼠静脉或灌胃给药后，于15min、30min、1h、2h、5h、7h、24h(iv组加采5min)采集静脉血200μL于EDTA-K2抗凝管中，10000rpm离心2min，取血浆-80℃冻存待测。精密称取一定量供试品用DMSO溶解至2mg/mL，作为储备液。准确吸取适量的化合物储备液，加入乙腈:水(1:1，v/v)稀释制成标准系列溶液。准确吸取上述标准系列溶液各5μL，加入45μL空白血浆中，涡旋混匀，配制成相当于血浆浓度为0.3、1、3、10、30、100、300、1000、3000ng/mL的血浆样品，建立标准曲线。取30μL血浆(静脉给药5min、15min、30min血浆稀释5倍)，加入内标普萘洛尔(50ng/mL)的乙腈溶液150μL，涡旋混匀后，加入100μL纯化水，再次涡旋混匀，4000rpm离心5min，取上清LC-MS分析。LC-MS检测条件如下：
色谱柱：Waters CORTECSC18，3.0*50mm，2.7μm。
流动相：水(0.1％甲酸)-乙腈按下表进行梯度洗脱
3、数据处理
LC-MS检测血药浓度后，采用WinNonlin6.1软件，非房室模型法计算药动学参数，结果见表15。
表15：本发明化合物对大鼠药代动力学结果
结论：从表15中可以看出氘代化合物实施例8-10相对非氘代化合物实施例1具有更高的暴露量和更低的清除率。
实施例35：本发明化合物肝微粒稳定性研究
1、储备液和工作液的配制
供试品及阳性药用DMSO溶解得到10mM储备液，储备液用乙腈-水(1:1)稀释得到100μM的溶液，然后用0.1M磷酸钾缓冲溶液进一步稀释得到30μM的工作液。
称取NADPH溶于0.1M磷酸钾缓冲溶液中得到5mg/mL溶液。
用0.1M磷酸钾缓冲溶液分别把各种属的肝微粒体(20mg/mL)稀释为0.8mg/mL的肝微粒体工作液。
2、肝微粒体稳定性测定
25μL供试品和阳性药工作液加入到475μL肝微粒体工作液中并混合均匀，将混合液分装30μL/孔(n＝2)到96孔板中，0min样品中加入150μL内标乙腈溶液沉淀蛋白，然后加入15μL NADPH溶液，放置于4℃冰箱。其他样品37℃条件下预孵育10min后，分别在20min和60min样品中加入15μL NADPH溶液启动反应，不添加NADPH的样品中加入15μL磷酸钾缓冲溶液，共同放置于37℃条件下。到达反应时间后，加入150μL内标乙腈溶液沉淀蛋白。
沉淀样品涡旋并于4000rpm离心5min。上清液中加入100μL纯化水后，进液相色谱-质谱联用仪分析。
3、数据分析
分析物与内标的峰面积比用于计算化合物孵育后的相对百分含量(剩余率％)并进行指数函数拟合。计算公式如下：
剩余率％＝各时间点分析物与内标峰面积比/0时分析物与内标峰面积比×100
CLHep(肝清除率)＝(0.693/t1/2)×1/(肝微粒体浓度(0.5mg/mL))×转换因子
CLin vivo(体内清除率)＝CLHep*肝血流量/(CLHep+肝血流量)
ER(提取率)＝CLinvivo/肝血流量
分类标准：慢代谢(ER<0.3)，中等代谢(0.3<ER<0.7)，快代谢(ER>0.7)。
表16：本发明化合物肝微粒体稳定性结果
结论：从表16中可以看出氘代化合物实施例8-10相对非氘代化合物实施例1在多种种属中具有更高的肝微粒体稳定性。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (12)

  1. 一种通式(I)所示的氘代化合物，或其消旋体、或其异构体、或其可药用的盐，其特征在于：
    其中：R1-14各自独立地为H或D，且R1-14中至少有一个氢原子被氘取代。
  2. 根据权利要求1所述的氘代化合物，或其消旋体、或其异构体、或其可药用的盐，其特征在于，所述的氘代化合物选自：
  3. 根据权利要求1或2所述的氘代化合物，或其消旋体、或其异构体、或其可药用的盐，其特征在于，
    R1、R2、R3中至少一个为D；
    和/或R4、R5、R6中至少一个为D；
    和/或R7、R8、R9中至少一个为D；
    和/或R10、R11、R12中至少一个为D。
  4. 根据权利要求1或2所述的氘代化合物，或其消旋体、或其异构体、或其可药用的盐，其特征在于，
    R1、R2、R3中至少两个为D；
    和/或R4、R5、R6中至少两个为D；
    和/或R7、R8、R9中至少两个为D；
    和/或R10、R11、R12中至少两个为D。
  5. 根据权利要求1或2所述的氘代化合物，或其消旋体、或其异构体、或其可药用的盐，其特征在于，
    R1、R2、R3同时为D；
    和/或R4、R5、R6同时为D；
    和/或R7、R8、R9同时为D；
    和/或R10、R11、R12同时为D。
  6. 根据权利要求1-5任一项所述的氘代化合物，或其消旋体、或其异构体、或其可药用的盐，其特征在于，
    R13、R14中至少一个为D。
  7. 根据权利要求1-5任一项所述的氘代化合物，或其消旋体、或其异构体、或其可药用的盐，其特征在于，
    R13、R14同时为D。
  8. 根据权利要求1-7任一项所述的氘代化合物，或其消旋体、或其异构体、或其可药用的盐，其特征在于，
    R1、R2、R3同时为D；和R4、R5、R6同时为D。
  9. 根据权利要求1所述的氘代化合物，或其消旋体、或其异构体、或其可药用的盐，其特征在于，选自：



  10. 根据权利要求1-9任一项所述的化合物，或其消旋体、或其异构体、或其可药用的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐是指化合物，或其异构体、或其消旋体与药学上可接受的酸或碱制备。
  11. 一种药物组合物，其特征在于，包含治疗有效量的权利要求1-10任一项所述的化合物，或其消旋体、或其异构体、或其可药用的盐和药物可接受的载体。
  12. 权利要求1-10任一项所述的化合物，或其消旋体、或其异构体、或其可药用的盐在制备用于治疗疾病的药物中的用途，所述疾病为p38/MK2相关疾病，具体选自慢性炎症性病症和急性炎症性病症，其中，慢性炎症性病症优选为类风湿性关节炎。
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