CN111187251B - 吡啶酰基哌啶衍生物及其用途 - Google Patents

吡啶酰基哌啶衍生物及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了吡啶酰基哌啶衍生物及其用途，具体地，本发明涉及一类新颖的吡啶酰基哌啶衍生物以及包含该类化合物的药物组合物，可用于激活5‑HT1F受体。本发明还涉及制备这类化合物和药物组合物的方法，以及它们在制备治疗与5‑HT1F受体有关的疾病，特别是偏头痛的药物中的用途。

Description

吡啶酰基哌啶衍生物及其用途
技术领域
本发明属于药物技术领域，具体涉及新颖的吡啶酰基哌啶衍生物和包含这些化合物的药物组合物，及其使用方法和用途。特别地，本发明所述的新颖的吡啶酰基哌啶衍生物，可用于激活5-HT1F受体，用于预防、治疗或减轻与5-HT1F受体有关的疾病，尤其是偏头痛。
背景技术
偏头痛是一类发作性且常为单侧的搏动性头痛，常伴有恶心、呕吐，是一种常见的慢性神经血管性疾患，多起病于儿童和青春期，中青年期达发病高峰，女性多见，男女患者比例约为1：2～3，人群中患病率为5％～10％，常有遗传背景。
偏头痛虽然不是致命的疾病，但能严重影响患者的社会生活。在美国，偏头痛造成的社会经济负担为10～17亿美元。在我国也有大量患者因偏头痛而影响工作、学习和生活。随着生活节奏的加快，偏头痛的发病率呈逐渐增加的趋势。最近调查发现大约5.7％的男性、17.6％的妇女平均每年有1次以上的偏头痛发作。此外，尚有许多人具有偏头痛的遗传发病倾向。
偏头痛的发病机制复杂多样，主要有血管源学说、神经源学说、三叉神经血管学说、生化因素和遗传因素。目前用于治疗偏头痛的药物主要为5-HT1B/D受体激动剂曲坦类药物，但由于曲坦类药物会使血管收缩，因此对于心脑血管和周围血管疾病患者禁用。此外，40％～70％的偏头痛患者对曲坦类药物治疗疗效较差，1/3初始治疗有效的患者也会经常遇到头痛复发的情况，曲坦类药物对中重度头痛患者的疗效显著降低。为了克服曲坦类药物的这些不良反应，降钙素基因相关肽(CGRP)受体拮抗剂和选择性5-HT1F受体激动剂类抗偏头痛药物应运而生。然而，CGRP受体拮抗剂仍存在诸多缺陷，如olcagepant只能静注使用而不宜口服，telcagepant长期使用会引起肝酶升高，BI-44370则因会与细胞色素P450发生相互作用而中止了临床开发。因此，迫切需要开发新的急性期治疗药物。而开发选择性5-HT1F受体激动剂类抗偏头痛药物，一直被认为是一条新的很有希望的途径。
自1938年以来，Graham和Wolff的工作(Arch.Neurol.Psychiatry,39:737-63,1938)在有关偏头痛病理生理学的理论中一直占据主导地位。他们提出，偏头痛的原因是颅外血管的血管舒张。这种观点得到如下证据的支持：麦角生物碱和舒马坦，作为一种不能穿越血-脑屏障的吸水性5-HT1激动剂，能使头部血管平滑肌收缩，并能有效治疗偏头痛(Humphrey,et al.,Ann.NY Acad.Sci.,600:587-600,1990)。但是，Moskowitz研究小组的工作表明，偏头痛的发生与血管直径改变无关(Cephalalgia,12:5-7,1992)。
Moskowitz研究小组提出，目前未知的疼痛触发器刺激了三叉神经节(三叉神经节使头部组织内的脉管系统受神经支配)，导致脉管系统上的轴索释放血管活性神经肽。然后，这些释放的神经肽激活了一系列事件，从而导致疼痛。这种神经原性炎症被麦角生物碱和舒马坦阻断，其阻断机制涉及5-HT受体，并与位于三叉神经血管纤维上的5-HT1D亚型密切相关(Neurology,43(supp1.3):S16-S20,1993)。实际上，舒马坦对5-HT1B和5-HT1D受体具有高亲和力，Ki分别为10.3nM和5.1nM，该活性表现出血管收缩活性。
5-羟色胺受体，也被称为血清素受体或5-HT受体，是一群于中枢神经系统中央处和末梢神经系统周边出现的G蛋白偶联受体，可分为七个亚科5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7，分别介导不同的生理活性。其中，5-HT1受体是5-HT受体家族中最庞大的一科，目前有5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT1E和5-HT1F五种亚型。Kao研究小组分离出表达这些5-HT1受体亚型之一(称为5-HT1F)的人类基因(Proc.Natl.Acad.Sci.USA,90:408-412,1993)。该5-HT1F受体显示出的药理学活性明显不同于已公开的任何血清素受体。他们发现，舒马坦除了对5-HT1B和5-HTID受体具有上述强亲和力外，还对这种受体亚型具有亲和力，其Ki约为23nM。这表明5-HT1F受体在偏头痛中可能起作用。
5-HT1F受体主要表达于肠系膜、子宫和脑部，也存在于大脑血管、三叉神经节和三叉神经尾核等三叉神经脉管系统中各部分以及小脑、海马及新大脑皮层。与其他5-HT受体一样，5-HT1F受体不仅表达在神经元，也可表达于神经胶质细胞。突触前5-HT1F受体的激活可抑制降钙素基因相关肽(CGRP)的释放，并阻滞三叉神经尾核内神经元信号传导，从而产生抗偏头痛作用，且这种选择性5-HT1F受体激动作用，极大地降低了曲坦类药物引发的血管收缩相关副作用。
随后开发出对5-HT1F受体亚型具有相对选择性的各种5-HT1F受体激动剂，并且这种选择性通常会降低用作治疗偏头痛及相关疾病潜药的其它化合物所特有的血管收缩活性。
经过持续不断地努力研究，发明人得到了一类意想不到的新的选择性5-HT1F激动剂，其具有不同的化学和受体结合特性，能抑制肽外渗，同时能避免明显的血管收缩活性，因而可用于治疗偏头痛和其它与5-HT1F受体相关的疾病。而且，本发明化合物的溶解性好，因而在优选制剂(如舌下、经颊和/或鼻内给药制剂)中的适应性高。
发明内容
本发明提供了一类作为5-HT1F受体激动剂的新颖的吡啶酰基哌啶衍生物，其可以用于激活5-HT1F受体、抑制神经元蛋白质外渗，因此，可以用于治疗由5-HT1F受体介导的疾病，特别是用于治疗偏头痛。并且通过实验发现，本发明的吡啶酰基哌啶衍生物的性质稳定，安全性良好，具有良好的药效学和药代动力学性质，例如良好的脑/血浆比(brainplasma ratio)、良好的生物利用度或良好的代谢稳定性等。因此，其具备良好的临床应用前景。
本发明还提供了制备这类化合物的方法、含有这类化合物的药物组合物以及这类化合物和包含这类化合物的药物组合物在制备药物中的用途。
一方面，本发明涉及一种化合物，其为式(I)所示的化合物，或者式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
Figure BDA0002284071410000021
其中：
X为N或CRx；
各R1a、R1b、R1c、R1d和Rx独立地为H、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-SH、-COOH、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷氧基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氨基、羟基取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、3-8元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；
R2为H、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-COOH、-C(＝O)NH2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或羟基取代的C1-C6烷基；
R3、R4和R5各自独立地为H、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-COOH、-C(＝O)NH2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或羟基取代的C1-C6烷基；和
R0为C3-C8环烷基、3-8元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基。
在一实施方案中，各R1a、R1b、R1c、R1d和Rx独立地为H、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-SH、-COOH、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷氧基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷氨基、羟基取代的C1-C4烷基、C3-C6环烷基、3-6元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；
R2为H、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-COOH、-C(＝O)NH2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基或羟基取代的C1-C4烷基；
R3、R4和R5各自独立地为H、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-COOH、-C(＝O)NH2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基或羟基取代的C1-C4烷基。
在另一实施方案中，各R1a、R1b、R1c、R1d和Rx独立地为H、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-SH、-COOH、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)-CH3、-C(＝O)-OCH3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、丙烯基、炔丙基、丙炔基、-CHF2、-CF3、-CHFCH2F、-CF2CHF2、-CH2CF3、-CH2CF2CHF2、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、-OCHF2、-OCF3、-OCHFCH2F、-OCF2CHF2、-OCH2CF3、-OCH2CF2CHF2、甲硫基、乙硫基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、羟甲基、2-羟基乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、茚基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并咪唑基、吲哚基或喹啉基；
R2为H、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-COOH、-C(＝O)NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CF3、-CH2CF3、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基或异丙基氧基；
R3、R4和R5各自独立地为H、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-COOH、-C(＝O)NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CF3、-CH2CF3、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基或异丙基氧基。
在一实施方案中，R0为C3-C6环烷基、3-6元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基。
在另一实施方案中，R0为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、茚基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并咪唑基、吲哚基或喹啉基。
另一方面，本发明涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明公开的式(I)所示化合物。
在一实施方案中，本发明涉及的药物组合物，进一步包含药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂或它们的任意组合。
又一方面，本发明涉及本发明公开的式(I)所示化合物或其药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、治疗或减轻与5-HT1F受体有关的疾病。
在一实施方案中，所述的与5-HT1F受体有关的疾病为偏头痛、一般性疼痛、三叉神经痛、牙痛或颞下颌关节机能障碍疼痛、孤独症、强迫症、恐慌症、抑郁症、社交恐惧症、焦虑、广泛性焦虑症、睡眠障碍、创伤后综合征、慢性疲劳综合征、经前综合征或后黄体期综合征、边缘型人格障碍、破坏性行为障碍、冲动控制障碍、注意力缺陷多动障碍、酒精中毒、烟草滥用、缄默症、拔毛发癖、食欲过盛、神经性厌食症、早泄、勃起机能障碍、记忆丧失或痴呆。
再一方面，本发明涉及本发明公开的式(I)所示化合物或其药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于激活5-HT1F受体。
另一方面，本发明涉及式(I)所示化合物的制备、分离和纯化的方法。
生物试验结果表明，本发明化合物可以激活5-HT1F受体、抑制神经元蛋白质外渗，并可作为较好的5-HT1F受体激动剂。
本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。
前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。本说明书中的所有参考文献通过整体引用于此。当本说明书的公开内容与引用文献有差异时，以本说明书的公开内容为准。
本发明的详细说明书
定义和一般术语
现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本发明所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本发明所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
除非另外说明，应当应用本发明所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和“March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and JerryMarch,John Wiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本发明。
除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本发明所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本发明所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如，“一组分”指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。
术语“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反异构体)、阻转异构体，等等。
术语“手性分子”是具有与其镜像不能重叠性质的分子；而“非手性分子”是指与其镜像可以重叠的分子。
术语“对映异构体”是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体。
术语“外消旋物”或“外消旋混合物”是指两个对映异构体的等摩尔混合物，该混合物缺少光学活性。
术语“非对映异构体”是指有两个或多个手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如HPLC来分离。
本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker，Ed.,McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；andEliel,E.and Wilen,S,“Stereochemistry of Organic Compounds”,John Wiley&Sons,Inc,New York,1994。许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。在描述光学活性化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。一种具体的立体异构体是对映异构体，这种异构体的混合物称作对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时，可出现这种情况。
本发明公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。
依据起始物料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物，例如外消旋体和非对映异构体混合物(这取决于不对称碳原子的数量)的形式存在。光学活性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物含有一个双键，取代基可能为E或Z构型；如果化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能有顺式或反式构型。
所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。
可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员熟悉的方法拆分成光学对映体，如，通过对获得的其非对映异构的盐进行分离。外消旋的产物也可以通过手性色谱来分离，如，使用手性吸附剂的高效液相色谱(HPLC)。特别地，对映异构体可以通过不对称合成制备，例如，可参考Jacques,et al.,Enantiomers,Racematesand Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Principles of AsymmetricSynthesis(2nd Ed.Robert E.Gawley,Jeffrey Aube,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.Tablesof Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of NotreDame Press,Notre Dame,IN 1972)；Chiral Separation Techniques:A PracticalApproach(Subramanian,G.Ed.,Wiley-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA,Weinheim,Germany,2007)。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(lowenergy barrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。
“药学上可接受的”是指这样一些化合物、原料、组合物和/或剂型，它们在合理医学判断的范围内，适用于与患者组织接触而无过度毒性、刺激性、变态反应或与合理的利益/风险比相对称的其他问题和并发症，并有效用于既定用途。
术语“任选地被……所取代”，可以与术语“未取代或被……所取代”交换使用，即所述结构是未取代的或者被一个或多个本发明所述的取代基取代，本发明所述的取代基包括，但不限于D、F、Cl、Br、I、N3、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-SH、-COOH、-CONH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)-烷基、-C(＝O)-烷氧基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、烷氨基、羟基取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基等等。
一般而言，术语“取代的”表示所给结构或基团中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个取代基可以在基团各个可取代的合理的位置进行取代。当所给出的结构式中不止一个位置能被选自的一个或多个具体取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在结构式中各个合理的位置进行取代。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各…独立地为”与“…各自独立地为”和“…独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
本发明所使用的术语“受试对象”是指动物。典型地所述动物是哺乳动物。受试对象，例如也指灵长类动物(例如人类，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，所述受试对象是灵长类动物。在其他实施方案中，所述受试对象是人。
本发明所使用的术语“患者”是指人(包括成人和儿童)或者其他动物。在一些实施方案中，“患者”是指人。
术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-C6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。
术语“D”表示单个氘原子。
术语“卤素”和“卤代”在本发明中可互换使用，是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
术语“杂原子”是指O、S、N、P和Si，包括N、S和P任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，N(像3,4-二氢-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR，R为本发明所述的取代基)。
本发明使用的术语“烷基”或“烷基基团”，表示含有1-20个碳原子，饱和的直链或支链一价烃基基团，其中，所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。在一实施方案中，烷基基团含有1-6个碳原子；在另一实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子；还在一实施方案中，烷基基团含有1-3个碳原子。烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基(Me、-CH3)，乙基(Et、-CH2CH3)，正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr、-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)，异丁基(i-Bu、-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu、-C(CH3)3)，等等。
术语“烯基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp2双键，其中，所述烯基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，其包括“cis”和“trans”的定位，或者“E”和“Z”的定位。在一实施方案中，烯基基团包含2-8个碳原子；在另一实施方案中，烯基基团包含2-6个碳原子；在又一实施方案中，烯基基团包含2-4个碳原子。烯基基团的实例包括，但并不限于，乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)、1-丙烯基(即，丙烯基，-CH＝CH-CH3)，等等。
术语“炔基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp三键，其中，所述炔基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一实施方案中，炔基基团包含2-8个碳原子；在另一实施方案中，炔基基团包含2-6个碳原子；在又一实施方案中，炔基基团包含2-4个碳原子。炔基基团的实例包括，但并不限于，乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)、1-丙炔基(即，丙炔基，-C≡C-CH3)，等等。
术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述烷氧基基团含有1-12个碳原子。在一实施方案中，烷氧基基团含有1-6个碳原子；在另一实施方案中，烷氧基基团含有1-4个碳原子；在又一实施方案中，烷氧基基团含有1-3个碳原子。所述烷氧基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。
烷氧基基团的实例包括，但并不限于，甲氧基(MeO、-OCH3)，乙氧基(EtO、-OCH2CH3)，1-丙氧基(正丙基氧基、n-PrO、n-丙氧基、-OCH2CH2CH3)，2-丙氧基(异丙基氧基、i-PrO、i-丙氧基、-OCH(CH3)2)，1-丁氧基(n-BuO、n-丁氧基、-OCH2CH2CH2CH3)，2-甲基-l-丙氧基(i-BuO、i-丁氧基、-OCH2CH(CH3)2)，2-丁氧基(s-BuO、s-丁氧基、-OCH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙氧基(t-BuO、t-丁氧基、-OC(CH3)3)，等等。
术语“烷硫基”表示烷基基团通过硫原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述烷硫基基团含有1-12个碳原子。在一实施方案中，烷硫基基团含有1-6个碳原子；在另一实施方案中，烷硫基基团含有1-4个碳原子；在又一实施方案中，烷硫基基团含有1-3个碳原子。所述烷硫基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。
烷硫基基团的实例包括，但并不限于，甲硫基(MeS、-SCH3)，乙硫基(EtS、-SCH2CH3)，1-丙硫基(n-PrS、n-丙硫基、-SCH2CH2CH3)，2-丙硫基(i-PrS、i-丙硫基、-SCH(CH3)2)，1-丁硫基(n-BuS、n-丁硫基、-SCH2CH2CH2CH3)，2-甲基-l-丙硫基(i-BuS、i-丁硫基、-SCH2CH(CH3)2)，2-丁硫基(s-BuS、s-丁硫基、-SCH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙硫基(t-BuS、t-丁硫基、-SC(CH3)3)，等等。
术语“烷氨基”或“烷基氨基”包括“N-烷基氨基”和“N,N-二烷基氨基”，其中氨基基团分别独立地被一个或两个烷基基团所取代，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。合适的烷基氨基基团可以是单烷基氨基或二烷基氨基，这样的实例包括，但并不限于，N-甲氨基(甲氨基)，N-乙氨基(乙氨基)，N,N-二甲氨基(二甲氨基)，N,N-二乙氨基(二乙氨基)等等。所述烷氨基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“羟基取代的烷基”表示烷基基团被一个或多个羟基所取代，其中烷基基团具有如本发明所述的含义；这样的实例包含，但并不限于，羟甲基、2-羟基乙基、2-羟基-1-丙基、3-羟基-1-丙基、2,3-二羟基丙基等等。
术语“卤代烷基”表示烷基基团被一个或多个卤素原子所取代，其中烷基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包含，但并不限于，-CHF2、-CF3、-CHFCH2F、-CF2CHF2、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CHFCH3、-CH2CH2F、-CF2CH3、-CH2CF2CHF2等。在一实施方案中，C1-C6卤代烷基包含氟取代的C1-C6烷基；在另一实施方案中，C1-C4卤代烷基包含氟取代的C1-C4烷基；在又一实施方案中，C1-C2卤代烷基包含氟取代的C1-C2烷基。
术语“卤代烷氧基”表示烷氧基基团被一个或多个卤素原子所取代，其中烷氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包含，但并不限于，-OCHF2、-OCF3、-OCHFCH2F、-OCF2CHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCHFCH3、-OCH2CH2F、-OCF2CH3、-OCH2CF2CHF2等。在一实施方案中，C1-C6卤代烷氧基包含氟取代的C1-C6烷氧基；在另一实施方案中，C1-C4卤代烷氧基包含氟取代的C1-C4烷氧基；在又一实施方案中，C1-C2卤代烷氧基包含氟取代的C1-C2烷氧基。
术语“n个原子组成的”或“n元”在此处可交换使用，其中n是整数，典型地描述分子中成环原子的数目，在所述分子中成环原子的数目是n。例如，5-10元杂芳基表示5、6、7、8、9或10个环原子组成的杂芳基。再例如，哌啶基是6个环原子组成的杂环基或6元杂环基，而吡啶基是6个环原子组成的杂芳基或6元杂芳基。
术语“碳环基”或“碳环”表示含有3-12个碳原子的，单价或多价的非芳香性的饱和或部分不饱和单环、双环或者三环体系。碳双环基包括螺碳双环基和稠合碳双环基，合适的碳环基基团包括，但并不限于，环烷基、环烯基和环炔基。碳环基基团的实例进一步包括，环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊基-1-烯基、1-环戊基-2-烯基、1-环戊基-3-烯基、环己基、1-环己基-1-烯基、1-环己基-2-烯基、1-环己基-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基，等等。所述碳环基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“环烷基”表示含有3-12个碳原子的，单价或多价的饱和单环，双环或三环体系。双环或三环体系可以包括稠环、桥环和螺环。在一实施方案中，环烷基包含3-10个碳原子；在另一实施方案中，环烷基包含3-8个碳原子；在又一实施方案中，环烷基包含3-6个碳原子。环烷基基团的实例包含，但并不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基，等等。所述环烷基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂环基”和“杂环”在此处可交换使用，都是指包含3-12个环原子的，非芳香性的饱和或部分不饱和的单环、双环或三环体系，其中，所述双环或三环体系可以包括稠环、桥环和螺环。其中环上一个或多个原子独立地被杂原子所替换，所述杂原子具有如本发明所述的含义。在一实施方案中，杂环基是3-8个环原子组成的的单环杂环基(2-6个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基团)；在又一实施方案中，杂环基是3-6个环原子组成的的单环杂环基(2-5个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基团)；在另一实施方案中，杂环基是7-12个环原子组成的双环杂环基(4-9个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基团)。所述杂环基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
杂环基可以是碳基或杂原子基。其中，环的-CH2-基团任选地被-C(＝O)-替代，环的硫原子任选地被氧化成S-氧化物，环的氮原子任选地被氧化成N-氧化合物。杂环基的实例包括，但不限于，环氧乙烷基、氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，二氢噻吩基，1,3-二氧环戊基，二硫环戊基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基，高哌嗪基，高哌啶基，氧杂环庚烷基，硫杂环庚烷基，氧氮杂
Figure BDA0002284071410000071
基，二氮杂
Figure BDA0002284071410000072
基，硫氮杂
Figure BDA0002284071410000073
基，2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基，等等。杂环基中-CH2-基团被-C(＝O)-取代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-哌啶酮基、3,5-二氧代哌啶基、嘧啶二酮基，等等。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基、硫代吗啉基1,1-二氧化物，等等。所述的杂环基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“芳基”表示含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环、双环和三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7个原子组成的环。芳基基团通常，但不必须地通过芳基基团的芳香性环与母体分子连接。术语“芳基”可以和术语“芳香环”或“芳环”交换使用。芳基基团的实例可以包括苯基、茚基、萘基和蒽基。所述芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂芳基”表示含有5-12个环原子，或5-10个环原子，或5-6个环原子的单环、双环和三环体系，其中至少一个环体系是芳香族的，且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含5-7个原子组成的环。杂芳基基团通常，但不必须地通过杂芳基基团的芳香性环与母体分子连接。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”，“芳杂环”或“杂芳族化合物”交换使用。所述杂芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一实施方案中，5-10个原子组成的杂芳基包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子。
杂芳基基团的实例包括，但并不限于，2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基(如3-哒嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(如5-四唑基)、三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基(如2-吡唑基)、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基；也包括以下的双环，但绝不限于这些双环：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)、异喹啉基(如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基，等等。
术语“保护基团”或“PG”是指一个取代基与其他官能团起反应的时候，通常用来阻断或保护特殊的功能性。例如，“氨基的保护基团”是指一个取代基与氨基基团相连来阻断或保护化合物中氨基的功能性，合适的氨基保护基团包括乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧羰基(BOC,Boc)，苄氧羰基(CBZ,Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)。相似地，“羟基保护基团”是指羟基的取代基用来阻断或保护羟基的功能性，合适的保护基团包括三烷基甲硅烷基，乙酰基，苯甲酰基和苄基。“羧基保护基团”是指羧基的取代基用来阻断或保护羧基的功能性，一般的羧基保护基包括-CH2CH2SO2Ph，氰基乙基，2-(三甲基硅烷基)乙基，2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基，2-(对甲苯磺酰基)乙基，2-(对硝基苯磺酰基)乙基，2-(二苯基膦基)乙基，硝基乙基，等等。对于保护基团一般的描述可参考文献：Greene et al.,Protective Groups inOrganic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991and Kocienski et al.,Protecting Groups,Thieme,Stuttgart,2005。
本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。
“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,describepharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences,1977,66:1-19.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-C8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸、乙醇胺或其混合物。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
当所述溶剂为水时，可以使用术语“水合物”。在一实施方案中，一个本发明化合物分子可以与一个水分子相结合，比如一水合物；在另一实施方案中，一个本发明化合物分子可以与多于一个的水分子相结合，比如二水合物；在又一实施方案中，一个本发明化合物分子可以与少于一个的水分子相结合，比如半水合物。应注意，本发明所述的水合物保留有非水合形式的所述化合物的生物有效性。
术语“治疗”任何疾病或病症，在其中一些实施方案中指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一些实施方案中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施方案中，“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。
术语“防止”或“预防”指获病或障碍的风险的减少(即：使疾病的至少一种临床症状在主体内停止发展，该主体可能面对或预先倾向面对这种疾病，但还没有经历或表现出疾病的症状)。
除非另作说明，本发明的化合物所有合适的同位素变化、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物、盐和药学上可接受的前药都包含在本发明范围内。
在本发明公开的结构中，当任意特定的手性原子的立体化学未指明时，则该结构的所有立体异构体都考虑在本发明之内，并且作为本发明公开化合物包括在本发明中。当立体化学被表示特定构型的实楔形线(solid wedge)或虚线指明时，则该结构的立体异构体就此明确和定义。
本发明化合物的氮氧化物也包含在本发明的范围之内。可以通过在升温下使用常用氧化剂(例如过氧化氢)，在有例如乙酸的酸存在下，氧化相应的含氮碱性物质，或者通过在适合的溶剂中与过酸反应，例如在二氯甲烷、乙酸乙酯或乙酸甲酯中与过乙酸反应，或在氯仿或二氯甲烷中与3-氯过氧苯甲酸反应，制备本发明化合物的氮氧化物。
式(I)所示化合物可以以盐的形式存在。在一实施方案中，所述盐是指药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”是指物质或组合物必须与包含制剂的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物化学上和/或毒理学上相容。在另一实施方案中，所述盐不一定是药学上可接受的盐，可以是用于制备和/或提纯式(I)所示化合物和/或用于分离式(I)所示化合物的对映体的中间体。
本发明的可药用盐可以用常规化学方法由母体化合物、碱性或酸性部分来合成。一般而言，该类盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计量量的适宜碱(如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或者通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量量的适宜酸反应来进行制备。该类反应通常在水或有机溶剂或二者的混合物中进行。一般地，在适当的情况中，需要使用非水性介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。在例如“Remington′s Pharmaceutical Sciences”，第20版，Mack Publishing Company,Easton,Pa.,(1985)；和“药用盐手册：性质、选择和应用(Handbook of PharmaceuticalSalts:Properties,Selection,and Use)”,Stahl and Wermuth(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)中可找到另外一些适宜盐的列表。
本发明给出的任何结构式也意欲表示这些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本发明给出的通式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有所选择原子量或质量数的原子替换。可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。
另一方面，本发明涉及制备式(I)所示化合物的中间体。
另一方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明化合物。在一实施方案中，本发明所述药物组合物，更进一步包括药学上可接受的载体、赋形剂、佐剂、溶媒或它们的组合。在另一实施方案中，药物组合物可以是液体、固体、半固体、凝胶或喷雾剂型。
本发明化合物的描述
本发明涉及的吡啶酰基哌啶衍生物，其药学上可接受的盐，药物制剂及其组合物，可以用于激活5-HT1F受体、抑制神经元蛋白质外渗，对与5-HT1F受体有关的疾病，特别是偏头痛的治疗有潜在的用途。本发明又进一步描述了合成所述化合物的方法。本发明的化合物显示出良好的生物活性。
一方面，本发明涉及一种化合物，其为式(I)所示的化合物，或者式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
Figure BDA0002284071410000101
其中，各R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R3、R4、R5、R0和X具有如本发明所述的含义。
在一实施方案中，X为N或CRx；其中，Rx具有如本发明所述的含义。
在一实施方案中，各R1a、R1b、R1c、R1d和Rx独立地为H、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-SH、-COOH、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷氧基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氨基、羟基取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、3-8元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基。
在一实施方案中，R2为H、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-COOH、-C(＝O)NH2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或羟基取代的C1-C6烷基。
在一实施方案中，R3、R4和R5各自独立地为H、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-COOH、-C(＝O)NH2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或羟基取代的C1-C6烷基。
在一实施方案中，R0为C3-C8环烷基、3-8元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基。
在一实施方案中，各R1a、R1b、R1c、R1d和Rx独立地为H、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-SH、-COOH、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷氧基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷氨基、羟基取代的C1-C4烷基、C3-C6环烷基、3-6元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基。
在另一实施方案中，各R1a、R1b、R1c、R1d和Rx独立地为H、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-SH、-COOH、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)-CH3、-C(＝O)-OCH3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、丙烯基、炔丙基、丙炔基、-CHF2、-CF3、-CHFCH2F、-CF2CHF2、-CH2CF3、-CH2CF2CHF2、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、-OCHF2、-OCF3、-OCHFCH2F、-OCF2CHF2、-OCH2CF3、-OCH2CF2CHF2、甲硫基、乙硫基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、羟甲基、2-羟基乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、茚基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并咪唑基、吲哚基或喹啉基。
在一实施方案中，R2为H、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-COOH、-C(＝O)NH2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基或羟基取代的C1-C4烷基。
在另一实施方案中，R2为H、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-COOH、-C(＝O)NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CF3、-CH2CF3、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基或异丙基氧基。
在一实施方案中，R3、R4和R5各自独立地为H、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-COOH、-C(＝O)NH2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基或羟基取代的C1-C4烷基。
在另一实施方案中，R3、R4和R5各自独立地为H、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-COOH、-C(＝O)NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CF3、-CH2CF3、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基或异丙基氧基。
在一实施方案中，R0为C3-C6环烷基、3-6元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基。
在另一实施方案中，R0为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、茚基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并咪唑基、吲哚基或喹啉基。
在一实施方案中，本发明所述的化合物，其为具有下列之一结构的化合物或具有下列之一结构的化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，但绝不限于：
Figure BDA0002284071410000111
Figure BDA0002284071410000121
另一方面，本发明涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明公开的式(I)所示化合物。
在一实施方案中，本发明涉及的药物组合物，进一步包含药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂或它们的任意组合。
又一方面，本发明涉及本发明公开的式(I)所示化合物或其药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、治疗或减轻与5-HT1F受体有关的疾病。
在一实施方案中，所述的与5-HT1F受体有关的疾病为偏头痛、一般性疼痛、三叉神经痛、牙痛或颞下颌关节机能障碍疼痛、孤独症、强迫症、恐慌症、抑郁症、社交恐惧症、焦虑、广泛性焦虑症、睡眠障碍、创伤后综合征、慢性疲劳综合征、经前综合征或后黄体期综合征、边缘型人格障碍、破坏性行为障碍、冲动控制障碍、注意力缺陷多动障碍、酒精中毒、烟草滥用、缄默症、拔毛发癖、食欲过盛、神经性厌食症、早泄、勃起机能障碍、记忆丧失或痴呆。
在另一实施方案中，所述的与5-HT1F受体有关的疾病为偏头痛。
再一方面，本发明涉及本发明公开的式(I)所示化合物或其药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于激活5-HT1F受体。
另一方面，本发明涉及式(I)所示化合物的制备、分离和纯化的方法。
本发明化合物的药物组合物、制剂和给药
本发明提供一种药物组合物，包括式(I)所示化合物或其单独的立体异构体，异构体的外消旋或非外消旋混合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在本发明的一个实施方式中，所述药物组合物进一步包含至少一种药学上可接受的载体、辅剂或赋形剂，以及任选地，其它的治疗和/或预防成分。
本发明方法中使用的化合物的给药剂型可以通过所选择的特定化合物、给药途径所要求的药物动力学分布类型及患者的状态来确定。
按制药领域的公知方法制备适合于经口、舌下、鼻内或注射给药的制剂，并且所述制剂含有至少一种活性化合物。参见，例如，REMINGTON′S PHARMACEUTICAL SCIENCES(16thed.1980)。
一般而言，本发明的制剂包括活性组份(式(I)所示化合物)，并通常与赋型剂混合、被赋型剂稀释或包封在可呈胶囊、小药囊、纸或其它容器状的载体中。当赋型剂用作稀释剂时，其可以是固体、半固体或液体物料，对活性组份起赋型剂、载体或介质的作用。因此，制剂可以是片剂、丸剂、粉剂、锭剂、香囊、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳剂、溶液、糖浆、气溶胶(为固体或在液体介质中)、含有例如高达10重量％活性化合物的软膏、软和硬胶囊、凝胶、栓剂、无菌注射液和无菌封装粉剂。
在制剂的制备中，在与其它组份混合之前，可能需要研磨活性化合物，以提供合适的粒度。如果活性化合物基本不溶，则通常将其研磨至小于200目的粒度。如果活性化合物基本上是水溶性的，则通过研磨调节其粒度，以使制剂中具有均匀粒度分布，例如，约40目。在本发明的一个实施方案中，粒度为大约0.1-100μm。
合适的载体、辅剂和赋形剂对于本领域技术人员是熟知的并且详细描述于例如Ansel H.C.et al.,Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems(2004)Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia；Gennaro A.R.et al.,Remington：The Science and Practice of Pharmacy(2000)Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia；和Rowe R.C.,Handbook of Pharmaceutical Excipients(2005)Pharmaceutical Press,Chicago中。
本发明所用“药学上可接受的赋形剂”意指与给药剂型或药物组合物一致性相关的药学上可接受的材料，混合物或溶媒。每种赋形剂在混合时必须与药物组合物的其它成分相容，以避免对患者给药时会大大降低本发明公开化合物的功效的相互作用和/或会导致不是药学上可接受的药物组合物的相互作用。此外，每种赋形剂必须是药学上可接受的，例如，具有足够高的纯度。
合适的药学上可接受的赋形剂会依所选具体剂型而不同。此外，可根据它们在组合物中的特定功能来选择药学上可接受的赋形剂。例如，可选择能有助于生产均一剂型的某些药学上可接受的赋形剂。可选择能有助于生产稳定剂型的某些药学上可接受的赋形剂。可选择对患者给药时有助于携带或运输本发明化合物从身体的一个器官或部分到身体的另一个器官或部分的某些药学上可接受的赋形剂。可选择增强患者依从性的某些药学上可接受的赋形剂。
一些合适的赋型剂实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。合适的药学上可接受的赋形剂还包括以下类型的赋形剂：稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂(诸如滑石粉、硬脂酸镁和矿物油)、助流剂、造粒剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、助悬剂、乳化剂、甜味剂、矫味剂、掩味剂、着色剂、防结块剂、保湿剂、螯合剂、塑化剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂(诸如羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯)、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。技术人员可认识到，某些药学上可接受的赋形剂可提供不止一种功能，并提供可供选择的功能，这取决于制剂中存在多少该赋形剂和制剂中存在哪些其他赋形剂。可以采用本领域的已知方法来配制本发明化合物，以便对患者给药后能快速、持续或延缓释放出活性组份。
技术人员掌握本领域的知识和技能，以使他们能选择用于本发明的适当量的合适的药学上可接受的赋形剂。此外，存在大量技术人员可获得的资源，他们描述药学上可接受的赋形剂，并用于选择合适的药学上可接受的赋形剂。实例包括Remington'sPharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company),The Handbook ofPharmaceutical Additives(Gower Publishing Limited),and The Handbook ofPharmaceutical Excipients(the American Pharmaceutical Association and thePharmaceutical Press)。
为了用本发明所描述的化合物来制备药物组合物，药学上可接受的载体可以是固体或液体载体。固体形式制剂包括粉剂，片剂，可分散的颗粒剂，胶囊剂，扁囊剂和栓剂。粉剂和片剂可以包含大约5％至大约95％的活性组分。合适的固体载体在本领域是已知的，例如，碳酸镁，硬脂酸镁，滑石粉，糖或乳糖。片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊剂可以用作适合于口服的固体剂型。制备各种组合物的可药用载体和方法的例子可以在下列中得到：A.Gennaro(ed.),Remington's Pharmaceutical Sciences,18th ed.,1990,Mack PublishingCompany Co.,Easton,Pennsylvania。
在Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st edition,2005,ed.D.B.Troy,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,and Encyclopedia ofPharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrick and J.C.Boylan,1988-1999,MarcelDekker,New York中披露了用于配置药学上可接受的组合物的各种载体，和用于其制备的公知技术，这些文献各自的内容通过引用并入本发明。除任何诸如因产生任何不期望的生物作用，或以有害方式与药学上可接受组合物中的任何其它成分发生相互作用而与本发明化合物不相容的任何常用载体外，关注其应用属于本发明的范围。
本发明公开的药物组合物使用本领域技术人员已知的技术和方法来制备。本领域一些常用方法的描述可参见Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack PublishingCompany)。
因此，另一方面，本发明涉及制备药物组合物的工艺，所述药物组合物包含本发明公开化合物和药学上可接受的赋形剂，载体，辅剂，溶媒或它们的组合，该工艺包括混合各种成分。包含本发明公开化合物的药物组合物，可以在例如环境温度和大气压下混合来制备。
本发明公开的化合物通常被配制成适合于通过所需途径对患者给药的剂型。例如，剂型包括那些适合于以下给药途径的剂型：(1)口服给药，例如片剂、胶囊剂、囊片剂、丸剂、含片剂、粉剂、糖浆剂、酏剂、混悬剂、溶液剂、乳剂、香包剂和扁囊剂；(2)胃肠外给药，例如无菌溶液剂、混悬剂和复溶粉末；(3)透皮给药，例如透皮贴片剂；(4)直肠给药，例如栓剂；(5)吸入，例如气雾剂、溶液剂和干粉剂；和(6)局部给药，例如乳膏剂、油膏剂、洗剂、溶液剂、糊剂、喷雾剂、泡沫剂和凝胶剂。
也应认识到，本发明的某些化合物可以以游离形式存在用于治疗，或者如果适当可以以其药学上可接受的衍生物的形式存在。药学上可接受衍生物的一些非限制性的实施方案包括药学上可接受的前药，盐，酯，这些酯的盐，或者对有需要的患者给药时能直接或间接提供本发明所述化合物或其代谢产物或残留物的任何另外的加合物或衍生物。
在一实施方案中，本发明公开的化合物可以配制成口服剂型。在另一实施方案中，本发明公开的化合物可以配制成吸入剂型。在另一实施方案中，本发明公开的化合物可以配制成经鼻给药剂型。在又一实施方案中，本发明公开的化合物可以配制成透皮给药剂型。还在一实施方案中，本发明公开的化合物可以配制成局部给药剂型。
本发明提供的药物组合物可以以压制片、研制片、可咀嚼锭剂、速溶片、复压片、肠溶片、糖衣或薄膜衣片来提供。肠溶片是用能抗胃酸作用但在肠中溶解或崩解的物质包衣的压制片，从而防止了活性成分接触胃的酸性环境。肠包衣包括，但不限于，脂肪酸、脂肪、水杨酸苯酯、蜡、紫胶、氨化紫胶和邻苯二甲酸乙酸纤维素酯。糖衣片为糖衣包围的压制片，其可利于掩盖令人不愉快的味道或气味并且能防止片剂氧化。薄膜包衣片为用水溶性物质的薄层或薄膜覆盖的压制片。薄膜包衣包括，但不限于，羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和邻苯二甲酸乙酸纤维素酯。薄膜包衣赋有和糖包衣相同的一般特性。复压片为经过超过一个压缩周期制备的压制片，包括多层片、压制包衣或干包衣片。
片剂剂型可以由呈粉末、结晶或颗粒状的活性成分单独的或与本发明描述的一种或多种载体或赋形剂组合来制备，所述载体和赋形剂包括粘合剂、崩解剂、控释聚合物、润滑剂、稀释剂和/或着色剂。增香剂和甜味剂在形成咀嚼片和锭剂时特别有用。
本发明提供的药物组合物可以以软胶囊或硬胶囊来提供，其可以由明胶、甲基纤维素、淀粉或海藻酸钙来制备。所述硬明胶胶囊也称为干填充胶囊(DFC)，由两段组成，一段塞入另一段中，因此完全包封了活性成分。软弹性胶囊(SEC)是软的、球形壳，比如明胶壳，其通过加入甘油、山梨醇或类似的多元醇塑化。软明胶壳可以包含防腐剂来预防微生物生长。合适的防腐剂为如本发明所述的那些，包括尼泊金甲酯和尼泊金丙酯，以及山梨酸。本发明提供的液体、半固体和固体剂型可以包囊在胶囊中。合适的液体和半固体剂型包括在碳酸丙烯酯、植物油或甘油三酯中的溶液和混悬剂。包含这样的溶液的胶囊可以如在美国专利U.S.Pat.Nos.4,328,245；4,409,239和4,410,545中描述的来制备。所述胶囊也可以采用如本领域技术人员已知的涂层，从而改善或维持活性成分的溶出。
本发明提供的药物组合物可以以液体和半固体剂型来提供，包括乳剂、溶液、混悬剂、酏剂和糖浆剂。乳剂为二相系统，其中一种液体以小球形式完全分散在另一种液体中，其可以是水包油型或油包水型。乳剂可以包括药学上可接受的非水液体和溶剂、乳化剂和防腐剂。混悬剂可以包括药学上可接受的助悬剂和防腐剂。含水醇溶液可以包括药学上可接受的缩醛，比如低级烷基醛的二(低级烷基)缩醛，例如乙醛二乙基缩醛；和具有一个或多个羟基的水溶性溶剂，比如丙二醇和乙醇。酏剂是透明的、甜味的水醇溶液。糖浆剂是浓的糖例如蔗糖的水溶液，并且还可以包含防腐剂。对于液体剂型，例如，在聚乙二醇中的溶液可以用足量的药学上可接受的液体载体例如水稀释，以精确方便地给药。
本发明提供的药物组合物可以配制成适于对患者吸入给药的任何剂型，例如干粉剂、气雾剂、混悬剂或溶液组合物。在一实施方案中，本发明所公开的药物组合物可以配制成适于用干粉剂对患者吸入给药的剂型。在又一实施方案中，本发明所公开的药物组合物可以配制成适于通过喷雾器对患者吸入给药的剂型。通过吸入递送至肺的干粉组合物通常包含精细粉末状的本发明所公开的化合物和一种或多种精细粉末状的药学上可接受的赋形剂。特别适合用作干粉剂的药学上可接受的赋形剂为本领域技术人员所知晓，其包括乳糖、淀粉、甘露醇、和单-、二-和多糖。精细粉末可通过例如微粉化和研磨制备得到。一般来说，尺寸减小的(如微粉化的)化合物可以通过约1至10微米的D50值(例如，用激光衍射法测量的)来定义。
适合于透皮给药的药物组合物可制备成不连续的贴片剂，意在与患者的表皮保持紧密接触一段延长的时间。例如，可通过离子渗透从贴片剂中递送活性成分，如Pharmaceutical Research,3(6),318(1986)中的一般描述。
适合于局部给药的药物组合物可以被配制成油膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、粉剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。例如，油膏剂、乳膏剂和凝胶剂可以用水或油基质，和适合的增稠剂和/或凝胶剂和/或溶剂来配置。这样的基质可以包括，水，和/或油例如液体石蜡和植物油(例如花生油或蓖麻油)，或溶剂例如聚乙二醇。根据基质性质使用的增稠剂和凝胶剂包括软石蜡、硬脂酸铝、鲸蜡硬脂醇、聚乙二醇、羊毛脂、蜂蜡、聚羧乙烯和纤维素衍生物，和/或单硬脂酸甘油脂和/或非离子型乳化剂。
本发明化合物也可以与作为靶向药物载体的可溶性聚合物结合。这样的聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或棕榈酰残基取代的聚氧乙烯聚赖氨酸。此外，本发明所公开的化合物可以与在实现药物的控制释放中使用的一类生物可降解的聚合物结合，例如，聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物。
本发明提供的药物组合物可以通过注射、输注或植入肠胃外给药，用于局部或全身给药。如本发明使用的肠胃外给药包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内、滑膜内和皮下给药。
本发明提供的药物组合物可以配制成适于肠胃外给药的任何剂型，包括溶液、混悬剂、乳剂、胶束、脂质体、微球、纳米体系和适于在注射前在液体中制成溶液或混悬液的固体形式。这样的剂型可以根据药物科学领域的技术人员已知的常规方法来制备(参见Remington:The Science和Practice of Pharmacy,同上)。
预期用于肠胃外给药的药物组合物可以包括一种或多种药学上可接受的载体和赋形剂，包括，但不限于，含水运载体、水混溶性运载体、非水运载体、抗微生物剂或抗微生物生长的防腐剂、稳定剂、溶解增强剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧剂、局部麻醉剂、助悬剂和分散剂、湿润剂或乳化剂、络合剂、多价螯合剂或螯合剂、防冻剂、冷冻保护剂、增稠剂、pH调节剂和惰性气体。
本发明提供的药物组合物可以通过直肠栓剂给药，通过将药物与合适的无刺激性的赋形剂(如可可油，聚乙烯乙二醇合成的甘油酯)混合，常温下为固体，然后在直肠腔内液化或溶解释放药物。由于个体差异，症状的严重程度会呈现比较大的变化，而且每种药都有其独特的治疗特性，因此，对于每个个体的精确的给药方式，剂型和治疗方案都应该由执业医生来判定。
本发明提供的药物组合物可以配制成立即或改性释放剂型，包括延迟-、缓释-、脉冲-、控制-、靶向-和程序化释放形式。
虽然可以不用任何制剂而直接施用本发明的化合物，但本发明化合物通常是以含可药用赋型剂和至少一种活性组分的药物制剂的形式服用。这些制剂可以通过各种途径施用，包括经口、颊、直肠、鼻内、透皮、皮下、静脉内、肌内和鼻内给药。本发明方法中使用的许多化合物作为注射和口服组合物是有效的。
为了经皮给药，需要一种透皮释放装置(“贴剂”)。这种透皮贴剂可用来连续或间断注入控制量的本发明化合物。用于传送药物的透皮贴剂的结构和应用是本领域公知的。例如，参见，US5,023,252。这种贴剂可制成连续、脉动或按需释放药物。
常常希望或需要将药物组合物直接或间接引入脑中。直接技术通常涉及将药物传输导管置于宿主的心室系统以绕过血-脑屏障。在US5,011,472中描述了这样一种可植入输送系统，用于向躯体特定解剖学区域传送生物学因子。通过动脉内输注能够瞬间打开血-脑屏障的高渗溶液，可以增强亲水性药物的输送。
在本发明的一个优选实施方案中，提供了含有至少一种上述活性化合物并适于经颊和/或舌下或经鼻给药的药物制剂。该实施方案提供了以避免胃并发症的方式(如，首先绕过胃系统代谢和/或首先经过肝脏代谢)施用活性化合物。这种给药途径还可以降低吸附时间，从而更快地带来治疗效果。本发明化合物还可以提供特别有利的溶解性分布，有利于舌下/经颊给药制剂。这种制剂一般需要相对高的活性组分浓度，以便在制剂与舌下/颊粘膜表面接触的较短延续时间内，对舌下/颊粘膜的有限表面传送足量的活性组分，使得活性组分被吸收。因此，本发明化合物的极高活性及其高溶解性促使其适用于制备舌下/经颊给药制剂。
本文所使用的术语“治疗有效量”是指足以显示出有益的治疗效果的各活性组分的总量。例如，给药或使体内达到平衡的足以治疗、治愈或减轻疾病的症状的量。特殊的治疗方案所需的有效量依赖于多种因素，包括治疗的疾病，疾病的严重程度，使用的特定药物的活性，给药方式，特定药物的清除率，治疗持续时间，联合用药，年龄，体重，性别，饮食和病人的健康等。本领域关于“治疗有效量”需要考虑的其他因素的描述可参见Gilman etal.,eds.,Goodman And Gilman’s:The Pharmacological Bases of Therapeutics,8thed.,Pergamon Press,1990；Remington's Pharmaceutical Sciences,17th ed.,MackPublishing Company,Easton,Pa.,1990。
优选将式(I)化合物配制成单位剂型，每剂含大约0.001-100mg活性组分，更经常是含约1.0-30mg活性组分。术语“单位剂型”是指适合作为人类患者和其它哺乳动物的单位剂量的物理分离单元，每个单元含有经计算能产生所需治疗效果的预定量活性组分以及合适的上述可药用赋型剂。
活性化合物通常在很大剂量范围内有效。例如，每天的剂量一般为约0.0001-30mg/kg体重。对于成人治疗，特别优选的剂量(单次剂量或均分剂量)为约0.1-15mg/kg/天。然而，应当理解，实际给药的化合物量将由主治医师根据有关情况决定，包括所治疗的疾病、所选择的给药途径、实际要服用的一种或多种化合物、具体患者的年龄、体重和响应以及患者症状的严重程度，因此，以上剂量范围不应以任何方式限制本发明范围。在某些情况下，低于上述剂量范围低限的剂量水平可能更为合适，而在其它情况下，可以采用不产生任何副作用的更高剂量，其前提条件是，首先将这种较大剂量分成数个较小剂量供全天给药。
术语“给药”指给个体提供治疗有效量的药物，给药方式包括口服，舌下，静脉，皮下，经皮，肌内，皮内，鞘内，硬膜上，眼内，颅内，吸入，直肠，阴道等。给药剂型包括膏剂，洗剂，片剂，胶囊剂，丸剂，飞散性粉末剂，颗粒剂，栓剂，丹剂，锭剂，注射剂，无菌溶液或非水溶液剂，悬浮剂，乳剂，贴片剂等。活性组分与无毒的药学上可接受的载体(如葡萄糖，乳糖，阿拉伯树胶，明胶，甘露醇，淀粉糊，三硅酸镁，滑石粉，玉米淀粉，角蛋白，硅胶，土豆淀粉，尿素，右旋糖酐等)复合。
优选的给药途径会随着临床特征而变化，剂量的变化必须依赖于正在治疗的病人的情况，医生会根据个体患者来确定合适的剂量。每单位剂量的治疗有效量取决于体重，生理机能和选择的接种方案。每单位剂量的化合物是指每次给药时化合物的重量，不包括载体的重量(药物里含有载体)。
本发明提供的药物组合物可以配制成单剂量或多剂量给药。所述单剂量制剂被包装在安瓿剂、小瓶或注射器中。所述多剂量肠胃外制剂必须包含抑菌或抑真菌浓度的抗微生物剂。所有的肠胃外制剂都必须是无菌的，如本领域已知和实践的。
本发明提供的药物组合物可以与不会损害预期的治疗作用的其它活性成分共同配制，或者与补充预期的作用的物质共同配制。
在一实施方案中，本发明的治疗方法包括对有需要的患者给予安全有效量的本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物。本发明各实施方案包括通过对有需要的患者给予安全有效量的本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物，来治疗本发明提及的疾病。
在一实施方案中，本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物可以通过任何适合的给药途径来给药，包括全身给药和局部给药。全身给药包括口服给药、胃肠外给药、透皮给药和直肠给药。典型的胃肠外给药是指通过注射或输注给药，包括静脉内、肌内和皮下注射或输注给药。局部给药包括施用于皮肤以及眼内、耳、阴道内、吸入和鼻内给药。在一个实施方案中，本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物可以是口服给药。在另一实施方案中，本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物可以是吸入给药。还在一实施方案中，本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物可以是经鼻内给药。
在一实施方案中，本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物可以一次性给药，或者根据给药方案，在指定时间段内，在不同的时间间隔给药若干次。例如，每天给药一次、两次、三次或四次。在一实施方案中，每天给药一次。在又一实施方案中，每天给药两次。可以给药直至达到想要的治疗效果或无限期地维持想要的治疗效果。本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物的合适给药方案取决于该化合物的药代动力学性质，例如吸收、分布和半衰期，这些可以由技术人员测定。此外，本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物的合适给药方案，包括实施该方案的持续时间，取决于被治疗的疾病，被治疗疾病的严重程度、被治疗患者的年龄和身体状况、被治疗患者的医疗史、同时疗法的性质、想要的治疗效果等在技术人员知识和经验范围内的因素。这样的技术人员还应该理解，对于个体患者对给药方案的反应，或随着时间推移个体患者需要变化时，可要求调整适宜的给药方案。
本发明化合物可以与一种或多种其它治疗剂同时，或在其之前或之后给药。本发明化合物可以与其他治疗剂通过相同或不同给药途径分别给药，或与之以同一药物组合物形式给药。这由本领域技术人员根据患者的健康、年龄、体重等身体的实际情况选择。如果配制为固定剂量，这种联用产品使用本发明的化合物(在本文所描述的剂量范围之内)和其他药学活性剂(在其剂量范围之内)。
相应地，在一个方面，本发明包括联合用药，其包括一定数量的至少一种本发明的化合物或其可药用盐、溶剂化物、酯或前体药物和有效量的一种或多种附加治疗剂。
此外，本发明化合物可以以前药形式给药。在本发明中，本发明化合物的“前药”是对患者给药时，最终能在体内释放出本发明化合物的功能性衍生物。以前药形式给予本发明化合物时，本领域技术人员可实施下列方式中的一种及以上：(a)变更化合物的体内起效时间；(b)变更化合物的体内作用持续时间；(c)变更化合物的体内输送或分布；(d)变更化合物的体内溶解度；及(e)克服化合物所面临的副作用或其他难点。用于制备前药的典型的功能性衍生物，包含在体内以化学方式或酶的方式裂解的化合物的变体。包含制备磷酸盐、酰胺、酯、硫代酯、碳酸盐及氨基甲酸盐的这些变体对本领域技术人员来讲是众所周知的。
本发明化合物和药物组合物的用途
本发明提供的化合物和药物组合物可用于制备用于激活5-HT1F受体的药品，也可以用于制备用于预防、治疗或减轻与5-HT1F受体有关的疾病，特别是偏头痛的药品。
具体而言，本发明的化合物或药物组合物中化合物的量可以有效地可探测地选择性地激活5-HT1F受体。
具体而言，本发明的化合物或药物组合物中化合物的量可以有效地可探测地选择性地抑制神经元蛋白质外渗。
本发明的化合物可以应用于，但绝不限于，使用本发明的化合物或药物组合物的有效量对患者给药来预防、治疗或减轻与5-HT1F受体有关的疾病。所述与5-HT1F受体有关的疾病，进一步包括但并不限于，偏头痛、一般性疼痛、三叉神经痛、牙痛或颞下颌关节机能障碍疼痛、孤独症、强迫症、恐慌症、抑郁症、社交恐惧症、焦虑、广泛性焦虑症、睡眠障碍、创伤后综合征、慢性疲劳综合征、经前综合征或后黄体期综合征、边缘型人格障碍、破坏性行为障碍、冲动控制障碍、注意力缺陷多动障碍、酒精中毒、烟草滥用、缄默症、拔毛发癖、食欲过盛、神经性厌食症、早泄、勃起机能障碍、记忆丧失和痴呆。
本发明的化合物及药物组合物除了对人类治疗有益以外，还可应用于兽医治疗宠物、引进品种的动物和农场的动物中的哺乳动物。另外一些动物的实例包括马、狗和猫。在此，本发明的化合物包括其药学上可接受的衍生物。
一般合成步骤
为描述本发明，以下列出了实施例。但需要理解，本发明不限于这些实施例，只是提供实践本发明的方法。
一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(I)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
所属领域的专业人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如Aldrich Chemical Company,Arco ChemicalCompany and Alfa ChemicalCompany，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，天津市福晨化学试剂厂，武汉鑫华远科技发展有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。
无水四氢呋喃，二氧六环，甲苯，乙醚是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。
以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿都是干燥过的。
色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。
1H NMR谱使用Bruker 400MHz或600MHz核磁共振谱仪记录。1H NMR谱以CDC13、DMSO-d6、CD3OD或丙酮-d6为溶剂(以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.26ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)，d(doublet，双峰)，t(triplet，三重峰)，q(quartet，四重峰)，quint(quintet，五重峰)，m(multiplet，多重峰)，br(broadened，宽峰)，brs(broadened singlet，宽的单峰)，dd(doublet of doublets，双二重峰)，dq(doublet of quartets，双四重峰)，ddd(doublet of doublet of doublets，双双二重峰)，dtd(doublet of triplet of doublets，双三二重峰)，dt(doublet oftriplets，双三重峰)，td(triplet of doublets，三双重峰)，tt(triplet of triplets，三三重峰)。偶合常数J，用赫兹(Hz)表示。
低分辨率质谱(MS)数据的测定条件是：Agilent6120四级杆HPLC-M(柱子型号：Zorbax SB-C18,2.1x 30mm,3.5微米,6min,流速为0.6mL/min。流动相：5％-95％(含0.1％甲酸的CH3CN)在(含0.1％甲酸的H2O)中的比例，采用电喷雾电离(ESI)，在210nm/254nm下，用UV检测。
纯的化合物使用Agilent 1260pre-HPLC或Calesep pump 250pre-HPLC(柱子型号：NOVASEP 50/80mm DAC)，在210nm/254nm用UV检测。
下面简写词的使用贯穿本发明：
CH2Cl2、DCM 二氯甲烷 mg 毫克
CDC13 氘代氯仿 g 克
DMSO 二甲基亚砜 mL、ml 毫升
DMSO-d6 氘代二甲基亚砜 μL、μl 微升
EtOAc、EA 乙酸乙酯 nL、nl 纳升
CH3OH、MeOH 甲醇 min 分钟
CD3OD 氘代甲醇 h 小时
nM 纳摩尔每升 PE 石油醚(60-90℃)
μM 微摩尔每升 RT、rt、r.t. 室温
mM 毫摩尔每升 EDTA-K2 乙二胺四乙酸二钾
M 摩尔每升 PEG400 聚乙二醇400
ng 纳克 Boc、BOC 叔丁氧羰基
μg 微克 cAMP Cyclic adenosine monophosph
ate、环磷酸腺苷
下列合成方案描述了制备本发明公开化合物的步骤，除非另外说明，其中各R1a、R1b、R1c、R1d、Rx和R0具有本发明所述的定义。
合成方案1
Figure BDA0002284071410000191
式(9)所示的化合物可以通过下列过程制备得到：式(1)所示的化合物在还原剂(例如，氰基硼氢化钠)存在下，与相应的酮或缩酮发生Borch还原胺化反应，得到式(2)所示的化合物；式(2)所示的化合物与式(3)所示的化合物反应，得到式(4)所示的化合物；然后式(4)所示的化合物与式(5)所示的化合物反应，得到式(6)所示的化合物。式(6)所示的化合物脱除Boc保护基得到式(7)所示的化合物；式(7)所示的化合物与式(8)所示的化合物反应，得到式(9)所示的目标产物。
以下结合实施例对本发明提供的化合物、药物组合物及其应用进行进一步说明。
实施例
实施例1N-(6-(1-环丙基哌啶-4-羰基)吡啶-2-基)-4-氟苯甲酰胺的合成
Figure BDA0002284071410000201
步骤1)1-环丙基-N,N-二乙基哌啶-4-甲酰胺的合成
Figure BDA0002284071410000202
将N,N-二乙基哌啶-4-甲酰胺(3.0g,16mmol)和甲醇(25mL)加入到100mL单口圆底烧瓶中，加入醋酸(1.0mL,17mmol)和1-乙氧基-1-三甲硅氧基环丙烷(4.0mL,20mmol)，然后分批加入氰基硼氢化钠(2.1g,33mmol)，油浴60℃下反应10小时，停止反应，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭(40mL)，然后用二氯甲烷萃取(30mL×2)。合并有机相，无水硫酸钠(2g)干燥；过滤，滤液减压旋干，柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)得到标题化合物为淡黄色油状物(2.3g,63％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:225.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)3.35(dq,J＝14.1,7.1Hz,4H),3.10(d,J＝11.7Hz,2H),2.42(tt,J＝11.4,3.7Hz,1H),2.20(td,J＝12.0,2.4Hz,2H),1.84(ddd,J＝15.9,12.8,3.7Hz,2H),1.69–1.55(m,3H),1.21(t,J＝7.1Hz,3H),1.10(t,J＝7.1Hz,3H),0.48–0.39(m,4H).
步骤2)(6-溴吡啶-2-基)(1-环丙基哌啶-4-基)甲酮的合成
Figure BDA0002284071410000203
在-78℃下将正丁基锂(2.5M,19mL)和四氢呋喃(20mL)加入到250mL单口烧瓶中，氮气保护下滴加入2,6-二溴吡啶(11g,46.4mmol,溶于35mL四氢呋喃)，搅拌反应1小时后，滴加入1-环丙基-N,N-二乙基哌啶-4-甲酰胺(5.4g,24mmol,溶于25mL四氢呋喃)，继续搅拌反应2小时，然后加入水(40mL)淬灭反应，减压旋干除去大部分溶剂，然后加入二氯甲烷萃取(60mL)，分液，收集有机相，减压旋干后柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)得到标题化合物为黄色油状物(5.7g,77％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:309.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.97(dd,J＝7.3,1.1Hz,1H),7.74–7.68(m,1H),7.66(dd,J＝7.9,1.1Hz,1H),3.78(tt,J＝11.5,3.7Hz,1H),3.14–3.08(m,2H),2.43–2.32(m,2H),1.90(d,J＝12.9Hz,2H),1.75–1.63(m,3H),0.48–0.42(m,4H).
步骤3)叔丁基(6-(1-环丙基哌啶-4-羰基)吡啶-2-基)氨基羧酸酯的合成
Figure BDA0002284071410000211
将(6-溴吡啶-2-基)(1-环丙基哌啶-4-基)甲酮(2.7g,8.7mmol)、氨基甲酸叔丁酯(1.5g,13mmol)、碳酸铯(3.4g,10.4mmol)、醋酸钯(210mg,0.89mmol)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(0.56g,0.87mmol)和甲苯(50mL)加入到250mL单口烧瓶中，氮气保护下100℃继续反应10小时；停止反应，加入水(50mL)，再用二氯甲烷萃取(50mL×2)，收集有机相，加入无水硫酸钠(1.5g)干燥，过滤，滤液减压旋干，柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)得到标题化合物为黄色黏状物(2.27g,75％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:346.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.13(d,J＝8.3Hz,1H),7.81(t,J＝7.9Hz,1H),7.68(d,J＝7.4Hz,1H),3.70(tt,J＝11.3,3.7Hz,1H),3.11(d,J＝11.6Hz,2H),2.35(dd,J＝11.6,9.6Hz,2H),2.10–1.96(m,1H),1.86(d,J＝12.2Hz,2H),1.80–1.69(m,2H),1.57(s,9H),0.51–0.40(m,4H).
步骤4)(6-氨基吡啶-2-基)(1-环丙基哌啶-4-基)甲酮的合成
Figure BDA0002284071410000212
在25℃下将叔丁基(6-(1-环丙基哌啶-4-羰基)吡啶-2-基)氨基羧酸酯(370mg,1.07mmol)和二氯甲烷(3mL)加入到50mL单口圆底烧瓶中，加入三氟乙酸(1mL)，继续搅拌反应15小时；停止反应，减压旋干，加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，然后加入二氯甲烷萃取(30mL)；分液，有机相用无水硫酸钠(1.0g)干燥；过滤，滤液减压旋干，柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)得到标题化合物为黄色油状物(111mg,42.2％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:246.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.56(t,J＝7.8Hz,1H),7.39(d,J＝7.4Hz,1H),6.67(d,J＝8.1Hz,1H),3.75(tt,J＝11.4,3.7Hz,1H),3.11(dd,J＝8.5,3.2Hz,2H),2.37(t,J＝10.8Hz,2H),1.77–1.62(m,4H),1.31–1.26(m,1H),0.47(d,J＝5.4Hz,4H).
步骤5)N-(6-(1-环丙基哌啶-4-羰基)吡啶-2-基)-4-氟苯甲酰胺的合成
Figure BDA0002284071410000213
在0℃下将(6-氨基吡啶-2-基)(1-环丙基哌啶-4-基)甲酮(400mg,1.63mmol)，三乙胺(0.3mL,2.1mmol)和二氯甲烷(10mL)加入到100mL单口圆底烧瓶中，滴加入4-氟苯甲酰氯(0.25mL,2.1mmol)，转移至25℃下反应4小时；反应结束后，将反应液倒入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)中，用二氯甲烷萃取(40mL)，收集有机相，减压旋干，柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)得到标题化合物为白色固体(445mg,74.3％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:368.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.63(s,1H),8.55(d,J＝8.2Hz,1H),8.04–7.98(m,2H),7.92(t,J＝7.9Hz,1H),7.83–7.77(m,1H),7.24(t,J＝8.6Hz,2H),3.72(tt,J＝11.1,4.0Hz,1H),3.13(d,J＝11.7Hz,2H),2.38(td,J＝11.6,2.8Hz,2H),1.83(dtd,J＝15.3,13.1,3.3Hz,4H),1.70–1.60(m,1H),0.48(d,J＝6.6Hz,4H).
实施例2N-(6-(1-环丙基哌啶-4-羰基)吡啶-2-基)-4-氯苯甲酰胺的合成
Figure BDA0002284071410000221
本步骤标题化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将(6-氨基吡啶-2-基)(1-环丙基哌啶-4-基)甲酮(400mg,1.63mmol)，三乙胺(0.35mL,2.55mmol)、4-氯苯甲酰氯(0.3mL,2.3mmol)在二氯甲烷(10mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得到标题化合物为白色固体(612mg,97.8％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:384.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.69(s,1H),8.53(d,J＝8.2Hz,1H),7.95–7.86(m,3H),7.82–7.75(m,1H),7.51(d,J＝8.6Hz,2H),3.69(tt,J＝11.1,4.0Hz,1H),3.11(d,J＝11.7Hz,2H),2.34(td,J＝11.6,2.8Hz,2H),1.92–1.70(m,4H),1.68–1.54(m,1H),0.51–0.38(m,4H).
实施例3N-(6-(1-环丙基哌啶-4-羰基)吡啶-2-基)-2,4-二氟苯甲酰胺的合成
Figure BDA0002284071410000222
本步骤标题化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将(6-氨基吡啶-2-基)(1-环丙基哌啶-4-基)甲酮(500mg,2.04mmol)，三乙胺(0.43mL,3.0mmol)、2,4-二氟苯甲酰氯(0.33mL,2.7mmol)在二氯甲烷(10mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)，得到标题化合物为白色固体(486mg,61.9％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:386.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)9.03(d,J＝13.5Hz,1H),8.55(d,J＝8.2Hz,1H),8.23(td,J＝8.9,6.5Hz,1H),7.92(t,J＝7.9Hz,1H),7.85–7.77(m,1H),7.15–7.06(m,1H),7.01(ddd,J＝11.7,8.4,2.4Hz,1H),3.77(tt,J＝11.4,3.7Hz,1H),3.17–3.07(m,2H),2.37(td,J＝11.7,2.4Hz,2H),1.83–1.68(m,4H),1.65(td,J＝6.4,3.2Hz,1H),0.50–0.43(m,4H).
实施例4N-(6-(1-环丙基哌啶-4-羰基)吡啶-2-基)-4-氯-2-氟苯甲酰胺的合成
Figure BDA0002284071410000223
本步骤标题化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将(6-氨基吡啶-2-基)(1-环丙基哌啶-4-基)甲酮(500mg,2.04mmol)，三乙胺(0.6mL,4.27mmol)、4-氯-2-氟苯甲酰氯(0.59g,3.06mmol)在二氯甲烷(10mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)，得到标题化合物为白色固体(518mg,63.2％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:402.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)9.04(d,J＝13.3Hz,1H),8.55(d,J＝8.2Hz,1H),8.15(t,J＝8.5Hz,1H),7.92(t,J＝7.9Hz,1H),7.86–7.79(m,1H),7.40–7.30(m,2H),3.76(tt,J＝11.4,3.7Hz,1H),3.18–3.07(m,2H),2.38(td,J＝11.7,2.2Hz,2H),1.75(ddd,J＝15.9,12.6,3.8Hz,4H),1.66(td,J＝6.2,3.1Hz,1H),0.48(d,J＝6.8Hz,4H).
实施例5N-(6-(1-环丙基哌啶-4-羰基)吡啶-2-基)-2,4,6-三氟苯甲酰胺的合成
Figure BDA0002284071410000231
本步骤标题化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将(6-氨基吡啶-2-基)(1-环丙基哌啶-4-基)甲酮(500mg,2.04mmol)，三乙胺(0.4mL,2.85mmol)、2,4,6-三氟苯甲酰氯(0.35mL,2.7mmol)在二氯甲烷(10mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)，得到标题化合物为白色固体(606mg,73.7％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:404.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.53(d,J＝8.1Hz,1H),8.44(s,1H),7.94(t,J＝7.9Hz,1H),7.84(d,J＝7.4Hz,1H),6.84(t,J＝8.2Hz,2H),3.74–3.61(m,1H),3.11(d,J＝11.6Hz,2H),2.33(td,J＝11.6,2.5Hz,2H),1.83–1.70(m,4H),1.63(ddd,J＝10.1,6.5,4.0Hz,1H),0.49–0.42(m,4H).
实施例6N-(6-(1-环丁基哌啶-4-羰基)吡啶-2-基)-2,4-二氟苯甲酰胺的合成
Figure BDA0002284071410000232
步骤1)1-环丁基-N,N-二乙基哌啶-4-甲酰胺的合成
Figure BDA0002284071410000233
将N,N-二乙基哌啶-4-甲酰胺(6.0g,32.5mmol)和甲醇(50mL)加入到100mL单口圆底烧瓶中，加入醋酸(5.6mL,98mmol)和环丁酮(7.3mL,98mmol)，然后分批加入氰基硼氢化钠(6.3g,98mmol)，25℃下反应10小时，停止反应，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭(60mL)，然后用二氯甲烷萃取(50mL×2)。合并有机相，无水硫酸钠(2g)干燥；过滤，滤液减压旋干，柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)得到标题化合物为黄色油状物(7.6g,98％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:239.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)3.31(dq,J＝14.3,7.1Hz,4H),2.91(d,J＝11.4Hz,2H),2.72–2.61(m,1H),2.36(tt,J＝11.2,3.7Hz,1H),2.04–1.93(m,2H),1.93–1.78(m,4H),1.78–1.56(m,6H),1.15(t,J＝7.1Hz,3H),1.06(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤2)(6-溴吡啶-2-基)(1-环丁基哌啶-4-基)甲酮的合成
Figure BDA0002284071410000234
在-78℃下将正丁基锂(2.5M,23mL)和四氢呋喃(20mL)加入到250mL单口烧瓶中，氮气保护下滴加入2,6-二溴吡啶(14g,59.1mmol,溶于40mL四氢呋喃)，搅拌反应1小时后，滴加入1-环丁基-N,N-二乙基哌啶-4-甲酰胺(7.0g,29mmol,溶于25mL四氢呋喃)，继续搅拌反应4小时，然后加入水(40mL)淬灭反应，减压旋干除去大部分溶剂，然后加入二氯甲烷萃取(60mL)，分液，收集有机相，减压旋干后柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)得到标题化合物为棕色油状物(7.48g,79％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:323.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.95(d,J＝7.3Hz,1H),7.69(t,J＝7.6Hz,1H),7.66–7.61(m,1H),3.76(tt,J＝11.2,3.8Hz,1H),2.98(d,J＝11.7Hz,2H),2.88–2.75(m,1H),2.10–1.88(m,9H),1.71–1.65(m,3H).
步骤3)叔丁基(6-(1-环丁基哌啶-4-羰基)吡啶-2-基)氨基羧酸酯的合成
Figure BDA0002284071410000241
将(6-溴吡啶-2-基)(1-环丁基哌啶-4-基)甲酮(1.5g,4.6mmol)、氨基甲酸叔丁酯(0.82g,7.0mmol)、碳酸铯(2.3g,7.1mmol)、醋酸钯(110mg,0.465mmol)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(0.3g,0.47mmol)和甲苯(35mL)加入到100mL单口烧瓶中，氮气保护下100℃继续反应12小时；停止反应，加入水(50mL)，再用二氯甲烷萃取(50mL×2)，收集有机相，加入无水硫酸钠(1.5g)干燥，过滤，滤液减压旋干，柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)得到标题化合物为棕色黏状物(1.48g,89％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:360.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.13(d,J＝8.2Hz,1H),7.80(t,J＝7.9Hz,1H),7.69(d,J＝7.5Hz,1H),3.67(tt,J＝10.9,3.8Hz,1H),2.93(t,J＝12.8Hz,2H),2.74(dq,J＝15.8,8.0Hz,1H),1.99–1.85(m,7H),1.85–1.76(m,5H),1.57(s,9H).
步骤4)(6-氨基吡啶-2-基)(1-环丁基哌啶-4-基)甲酮的合成
Figure BDA0002284071410000242
在25℃下将叔丁基(6-(1-环基哌啶-4-羰基)吡啶-2-基)氨基羧酸酯(1.38g,3.84mmol)和二氯甲烷(40mL)加入到100mL单口圆底烧瓶中，加入氯化氢乙酸乙酯溶液(18mL,2M)，继续搅拌反应12小时；停止反应，减压旋干，加入饱和碳酸氢钠溶液(40mL)，然后加入二氯甲烷萃取(50mL)；分液，有机相用无水硫酸钠(1.0g)干燥；过滤，滤液减压旋干，柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)得到标题化合物为棕色固体(759mg,76.2％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:260.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.57(t,J＝7.8Hz,1H),7.40(d,J＝7.4Hz,1H),6.67(d,J＝8.1Hz,1H),3.72(ddd,J＝15.1,7.6,3.7Hz,1H),2.94(d,J＝11.1Hz,2H),2.81–2.67(m,1H),2.12–1.99(m,2H),1.99–1.84(m,6H),1.75–1.68(m,5H).
步骤5)N-(6-(1-环丁基哌啶-4-羰基)吡啶-2-基)-2,4-二氟苯甲酰胺的合成
Figure BDA0002284071410000251
本步骤标题化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将(6-氨基吡啶-2-基)(1-环丁基哌啶-4-基)甲酮(400mg,1.54mmol)，三乙胺(0.43mL,3.0mmol)、2,4-二氟苯甲酰氯(0.38mL,3.1mmol)在二氯甲烷(10mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)，得到标题化合物为白色固体(165mg,26.8％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:400.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)9.12(d,J＝12.7Hz,1H),8.55(d,J＝8.2Hz,1H),8.20(td,J＝8.9,6.6Hz,1H),7.92(t,J＝7.9Hz,1H),7.81(d,J＝7.5Hz,1H),7.14–7.05(m,1H),7.04–6.95(m,1H),3.76(s,1H),3.02(d,J＝11.1Hz,2H),2.96–2.82(m,1H),2.09–2.01(m,10H),1.82–1.65(m,2H).
实施例7N-(6-(1-环丁基哌啶-4-羰基)吡啶-2-基)-4-氯2-氟苯甲酰胺的合成
Figure BDA0002284071410000252
本步骤标题化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将(6-氨基吡啶-2-基)(1-环丁基哌啶-4-基)甲酮(400mg,1.54mmol)，三乙胺(0.43mL,3.0mmol)、4-氯-2-氟苯甲酰氯(357mg,1.85mmol)在二氯甲烷(10mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)，得到标题化合物为白色固体(264mg,41.2％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:416.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)9.03(d,J＝13.1Hz,1H),8.53(d,J＝8.2Hz,1H),8.13(t,J＝8.5Hz,1H),7.91(t,J＝7.9Hz,1H),7.82(d,J＝7.5Hz,1H),7.35(d,J＝8.5Hz,1H),7.28(d,J＝3.9Hz,1H),3.78–3.66(m,1H),2.96(d,J＝11.1Hz,2H),2.82–2.70(m,1H),2.11–2.00(m,2H),1.94(t,J＝12.2Hz,6H),1.86–1.64(m,4H).
实施例8N-(6-(1-环丁基哌啶-4-羰基)吡啶-2-基)-2,4,6-三氟苯甲酰胺的合成
Figure BDA0002284071410000253
本步骤标题化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将(6-氨基吡啶-2-基)(1-环丁基哌啶-4-基)甲酮(400mg,1.54mmol)，三乙胺(0.26mL,1.9mmol)、2,4,6-三氟苯甲酰氯(0.24mL,1.8mmol)在二氯甲烷(10mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)，得到标题化合物为白色固体(119mg,18.5％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:418.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)11.51(s,1H),8.37(s,1H),8.09(t,J＝7.8Hz,1H),7.76(d,J＝7.3Hz,1H),7.38(t,J＝8.6Hz,2H),3.54–3.10(m,6H),2.30–1.87(m,8H),1.78–1.57(m,2H).
实施例9 4-氟-N-(6-(1-(氧杂环丁基-3-基)哌啶-4-羰基)吡啶-2-基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0002284071410000261
步骤1)N,N-二乙基-1-(氧杂环丁基-3-基)哌啶-4-甲酰胺的合成
Figure BDA0002284071410000262
将N,N-二乙基哌啶-4-甲酰胺(7.5g,40.6mmol)和甲醇(100mL)加入到500mL单口圆底烧瓶中，加入醋酸(7.3g,121.7mmol)和氧杂环丁酮(7.1mL,120mmol)，然后分批加入氰基硼氢化钠(7.7g,122.6mmol)，25℃下反应10小时，停止反应，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭(100mL)，然后用二氯甲烷萃取(100mL×2)。合并有机相，无水硫酸钠(5g)干燥；过滤，滤液减压旋干，柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)得到标题化合物为黄色油状物(5.8g,59％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:241.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)3.54–3.43(m,1H),3.42–3.25(m,4H),2.82(dd,J＝14.8,6.7Hz,2H),2.49–2.36(m,1H),2.10(s,2H),1.99–1.81(m,4H),1.67(dd,J＝15.7,9.1Hz,2H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H),1.10(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤2)(6-溴吡啶-2-基)(1-(氧杂环丁基-3-基)哌啶-4-基)甲酮的合成
Figure BDA0002284071410000263
在-78℃下将正丁基锂(2.5M,16mL)和甲基叔丁基醚(20mL)加入到100mL单口烧瓶中，氮气保护下滴加入2,6-二溴吡啶(10g,42.2mmol)，搅拌反应半小时后，滴加入N,N-二乙基-1-(氧杂环丁基-3-基)哌啶-4-甲酰胺(5.0g,21mmol)，继续搅拌反应2小时，然后加入水(40mL)淬灭反应，然后加入乙酸乙酯萃取(60mL)，分液，收集有机相，减压旋干后柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)得到标题化合物为红棕色油状物(6.2g,92％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:325.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.98(dt,J＝11.2,5.6Hz,1H),7.76–7.63(m,2H),4.70–4.64(m,4H),3.79(tt,J＝11.3,3.8Hz,1H),3.54(quint,J＝6.5Hz,1H),2.82(d,J＝11.5Hz,2H),2.06(td,J＝11.6,2.3Hz,2H),1.96(d,J＝12.5Hz,2H),1.83–1.76(m,2H).
步骤3)叔丁基(6-(1-(氧杂环丁基-3-基)哌啶-4-羰基)吡啶-2-基)氨基羧酸酯的 合成
Figure BDA0002284071410000264
将(6-溴吡啶-2-基)(1-(氧杂环丁基-3-基)哌啶-4-基)甲酮(2.4g,7.4mmol)、氨基甲酸叔丁酯(1.7g,15mmol)、碳酸铯(4.8g,14.7mmol)、醋酸钯(170mg,0.72mmol)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(0.96g,1.5mmol)和甲苯(50mL)加入到100mL单口烧瓶中，氮气保护下100℃继续反应12小时；停止反应，加入水(50mL)，再用二氯甲烷萃取(50mL×2)，收集有机相，加入无水硫酸钠(1.5g)干燥，过滤，滤液减压旋干，柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)得到标题化合物为红棕色黏状物(2.3g,86％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:362.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.12(t,J＝8.5Hz,1H),7.90(d,J＝9.4Hz,1H),7.77(t,J＝7.9Hz,1H),7.65(d,J＝7.5Hz,1H),4.64(d,J＝2.0Hz,2H),4.62(d,J＝1.2Hz,2H),3.67(tt,J＝11.1,4.0Hz,1H),3.50–3.45(m,1H),2.77(d,J＝11.4Hz,2H),1.99–1.92(m,2H),1.88–1.76(m,4H),1.51(d,J＝5.5Hz,10H).
步骤4)(6-氨基吡啶-2-基)(1-(氧杂环丁基-3-基)哌啶-4-基)甲酮的合成
Figure BDA0002284071410000271
在25℃下将叔丁基(6-(1-(氧杂环丁基-3-基)哌啶-4-羰基)吡啶-2-基)氨基羧酸酯(6.8g,18.8mmol)和二氯甲烷(60mL)加入到250mL单口圆底烧瓶中，加入三氟乙酸(10mL,134.6mmol)，继续搅拌反应5小时；停止反应，减压旋干，加入饱和碳酸氢钠溶液(60mL)，然后加入二氯甲烷萃取(50mL)；分液，有机相用无水硫酸钠(1.0g)干燥；过滤，滤液减压旋干，柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)得到标题化合物为黄色固体(3.7g,75％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:262.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.54(t,J＝7.8Hz,1H),7.36(d,J＝7.4Hz,1H),6.66(d,J＝8.1Hz,1H),4.65(s,2H),4.64(s,2H),3.80–3.68(m,1H),3.55–3.44(m,1H),2.78(d,J＝11.4Hz,2H),1.99(td,J＝11.6,2.3Hz,2H),1.91(d,J＝12.6Hz,2H),1.77(ddd,J＝15.2,12.4,3.6Hz,2H).
步骤5)4-氟-N-(6-(1-(氧杂环丁基-3-基)哌啶-4-羰基)吡啶-2-基)苯甲酰胺的 合成
Figure BDA0002284071410000272
本步骤标题化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将(6-氨基吡啶-2-基)(1-(氧杂环丁基-3-基)哌啶-4-基)甲酮(400mg,1.53mmol)，三乙胺(0.35mL,2.55mmol)、4-氟苯甲酰氯(500mg,3.1mmol)在二氯甲烷(10mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)，得到标题化合物为白色固体(280mg,47.7％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:384.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.69(s,1H),8.51(d,J＝8.1Hz,1H),8.02–7.93(m,2H),7.89(t,J＝7.9Hz,1H),7.78(d,J＝7.2Hz,1H),7.19(t,J＝8.5Hz,2H),4.68–4.62(m,4H),3.71(tt,J＝9.7,4.8Hz,1H),3.53(quint,J＝6.5Hz,1H),2.82(d,J＝11.2Hz,2H),2.05(td,J＝10.9,3.2Hz,2H),1.96–1.83(m,4H).
实施例10 2,4-二氟-N-(6-(1-(氧杂环丁基-3-基)哌啶-4-羰基)吡啶-2-基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0002284071410000273
本步骤标题化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将(6-氨基吡啶-2-基)(1-(氧杂环丁基-3-基)哌啶-4-基)甲酮(400mg,1.53mmol)，三乙胺(0.68mL,4.94mmol)、2,4-二氟苯甲酰氯(320mg,1.81mmol)在二氯甲烷(10mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)，得到标题化合物为白色固体(0.33g,53.7％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:402.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)9.02(d,J＝13.4Hz,1H),8.54(d,J＝8.2Hz,1H),8.28–8.13(m,1H),7.99–7.86(m,1H),7.82(d,J＝7.4Hz,1H),7.15–7.06(m,1H),7.04–6.95(m,1H),4.68(d,J＝6.6Hz,4H),3.87–3.71(m,1H),3.56(quint,J＝6.5Hz,1H),2.84(d,J＝11.2Hz,2H),2.07(t,J＝10.6Hz,2H),1.96(d,J＝11.3Hz,2H),1.90–1.80(m,2H).
实施例11 4-氯-2-氟-N-(6-(1-(氧杂环丁基-3-基)哌啶-4-羰基)吡啶-2-基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0002284071410000281
本步骤标题化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将(6-氨基吡啶-2-基)(1-(氧杂环丁基-3-基)哌啶-4-基)甲酮(400mg,1.53mmol)，三乙胺(0.68mL,4.94mmol)、4-氯-2-氟苯甲酰氯(350mg,1.81mmol)在二氯甲烷(10mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)，得到标题化合物为白色固体(0.22g,34.4％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:418.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)9.01(d,J＝13.3Hz,1H),8.54(d,J＝8.1Hz,1H),8.14(t,J＝8.4Hz,1H),7.92(t,J＝7.8Hz,1H),7.83(d,J＝7.4Hz,1H),7.36(d,J＝8.2Hz,1H),7.30–7.21(m,1H),4.68(d,J＝6.4Hz,4H),3.77(t,J＝10.8Hz,1H),3.65–3.52(m,1H),2.84(d,J＝10.8Hz,2H),2.07(t,J＝10.9Hz,2H),1.96(d,J＝11.9Hz,2H),1.88–1.80(m,2H).
实施例12 2,4,6-三氟-N-(6-(1-(氧杂环丁基-3-基)哌啶-4-羰基)吡啶-2-基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0002284071410000282
本步骤标题化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将(6-氨基吡啶-2-基)(1-(氧杂环丁基-3-基)哌啶-4-基)甲酮(400mg,1.53mmol)，三乙胺(0.68mL,4.94mmol)、2,4,6-三氟苯甲酰氯(330mg,1.7mmol)在二氯甲烷(10mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)，得到标题化合物为白色固体(0.28g,43.6％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:420.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.94(s,1H),8.53(d,J＝7.9Hz,1H),7.92(t,J＝7.9Hz,1H),7.81(d,J＝7.5Hz,1H),6.78(t,J＝8.2Hz,2H),4.87(t,J＝6.5Hz,2H),4.68(t,J＝6.9Hz,2H),3.89–3.73(m,2H),3.09–2.96(m,2H),2.50(d,J＝5.1Hz,2H),2.09(br,4H).
生物试验
实施例A：评价本发明化合物对CHO-K1细胞转染的人源5-HT1F受体的激动作用实验目的：使用HitHunter cAMP检测试剂盒，评价本发明化合物对CHO-K1细胞转染的人源5-HT1F受体的激动作用。
实验简要流程：将CHO-K1细胞培养于384微孔板中，细胞培养基(AssayCompleteTMCell Plating Reagent,DIscoverX)体积为20μL，细胞密度为10,000/孔，置于37℃、5％CO2过夜培养。然后移除培养基，每孔先加入15μL cAMP Assay Buffer(DIscoverX)，然后加入5μL共含有4X供试品(测试化合物或5-HT)和4X毛猴素(毛猴素终浓度为15μM)的测试样品，微孔板置于37℃培养30分钟。然后加入5μL cAMP AntibodyReagent(DiscoverX)和20μL cAMP Working Detection Solution(DiscoverX)避光孵育1小时，然后加入20μL cAMP Solution A，避光孵育3小时。将微孔板置于酶标仪(PerkinElmer EnvisionTM)读取发光信号强度。通过测试不同浓度的化合物，得到相应的发光信号强度，以此计算出激动率((1-(Y/Z))*100％＝激动率，其中，Y表示加测试样品的发光信号强度，Z表示只加毛猴素的发光信号强度)，再通过Prism软件计算化合物剂量-效果曲线，产生半最大响应的激动剂浓度以EC50值表示。结果见表A。本实验采用5-HT作为阳性对照药，以确保实验体系正常。
表A：本发明化合物对CHO-K1细胞转染的人源5-HT1F受体的激动作用测定结果
实施例号 EC50(μM)
实施例1 +++
实施例5 +++
实施例12 +++
注：+++表示1μM<EC50<10μM
实验结果显示，本发明化合物具有较强的5-HT1F受体激动活性。
实施例B：大鼠、犬静注或灌胃定量本发明化合物的药代动力学评价
发明人在大鼠、犬体内对本发明的化合物进行了药代动力学评估。其中，动物信息详见表1。
表1：本发明受试动物信息表
种系 等级 性别 体重 年龄 来源
SD大鼠 SPF 雄性 180-350g 6-11周 湖南斯莱克景达实验动物有限公司
Beagle犬 普通级 雄性 8～12kg 6-12月 北京玛斯生物技术有限公司
实验方法
将本发明化合物以5％DMSO+60％PEG400+35％Saline溶液或10％DMSO+10％Kolliphor HS15+30％PEG400+50％Saline溶液形式，对受试动物进行给药，给药前动物禁食12h，自由饮水。对于静脉注射给药组，给药剂量为0.5mg/kg或1mg/kg，给药后在以下时间点静脉取血(取血量约0.15mL)：0.083、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0和24h(犬)或0.083、0.25、0.5、1.0、2.0、5.0、7.0和24h(大鼠)，采血管内预先加入EDTA-K2作为抗凝剂，血样在12,000rpm下离心2分钟，收集血浆，并于-20℃或-70℃下保存。对于灌胃给药组，给药剂量为2.5mg/kg或5mg/kg，给药后在以下时间点进行静脉取血(取血量约0.15mL)：0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0和24h(犬)或0.25、0.5、1.0、2.0、5.0、7.0和24h(大鼠)，采血管内预先加入EDTA-K2作为抗凝剂，血样在12,000rpm下离心2分钟，收集血浆，并于-20℃或-70℃下保存。
对上述收集的血浆样品进行处理(冰冻血浆于室温下融化后，涡旋15s混匀，取10-20μL血浆，加入含内标的乙腈溶液120-150μL，涡旋5min混匀，4,000rpm下离心5分钟，取上清液100μL，加入120-150μL甲醇-水(v/v＝1/1)混匀)后，采用LC-MS/MS分析血浆中化合物的浓度。分析结果表明，本发明化合物在大鼠、犬体内均具有较好的药代动力学性质。说明本发明化合物成药性更好，具有更好的临床应用前景。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一实施方案”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”或“一些示例”等的描述意指结合该实施例、实施方案或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例、实施方案或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例、实施方案或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例、实施方案或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例、实施方案或示例以及不同实施例、实施方案或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (10)

1.一种化合物，其为式(I)所示的化合物，或者式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，
Figure FDA0004046961030000011
其中：
X为N或CRx；
各R1a、R1b、R1c、R1d和Rx独立地为H、F、Cl、Br、I或C1-C6烷基；
R2为H；
R3、R4和R5各自独立地为H、F、Cl、Br、I或C1-C6烷基；和
R0为C3-C8环烷基或3-8元杂环基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中各R1a、R1b、R1c、R1d和Rx独立地为H、F、Cl、Br、I或C1-C4烷基；
R2为H；
R3、R4和R5各自独立地为H、F、Cl、Br、I或C1-C4烷基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中各R1a、R1b、R1c、R1d和Rx独立地为H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、正丙基或异丙基；
R2为H；
R3、R4和R5各自独立地为H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、正丙基或异丙基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R0为C3-C6环烷基或3-6元杂环基。
5.根据权利要求1或4所述的化合物，其中R0为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其为具有下列之一结构的化合物或具有下列之一结构的化合物的立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐：
Figure FDA0004046961030000012
Figure FDA0004046961030000021
7.一种药物组合物，包含权利要求1-6任意一项所述的化合物；和
所述药物组合物任选地进一步包含药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂或它们的任意组合。
8.权利要求1-6任意一项所述的化合物或权利要求7所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、治疗或减轻与5-HT1F受体有关的疾病。
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述的与5-HT1F受体有关的疾病为偏头痛、三叉神经痛、牙痛或颞下颌关节机能障碍疼痛、孤独症、强迫症、恐慌症、抑郁症、社交恐惧症、广泛性焦虑症、睡眠障碍、创伤后综合征、慢性疲劳综合征、经前综合征或后黄体期综合征、边缘型人格障碍、破坏性行为障碍、冲动控制障碍、注意力缺陷多动障碍、酒精中毒、烟草滥用、缄默症、拔毛发癖、食欲过盛、神经性厌食症、早泄、勃起机能障碍、记忆丧失或痴呆。
10.权利要求1-6任意一项所述的化合物或权利要求7所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于激活5-HT1F受体。
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