BR112015012454B1 - Compostos inibidores de atr quinase, seu uso e composição farmacêutica compreendendo os mesmos - Google Patents

Compostos inibidores de atr quinase, seu uso e composição farmacêutica compreendendo os mesmos Download PDF

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Abstract

COMPOSTOS INIBIDORES DE ATR QUINASE, SEU USO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO OS MESMOS, SEUS INTERMEDIÁRIOS E MÉTODO DE PREPARAÇÃO. A presente invenção refere-se aos compostos úteis como inibidores de ATR proteína quinase, composições farmaceuticamente aceitáveis compreendendo os mesmos; seu uso; processos de preparação; intermediários para a preparação; e métodos de usar os compostos em aplicações in vitro, tal como o estudo de quinases em fenômenos biológicos e patológicos; o estudo de séries de reação de transdução de sinal intracelulares mediadas por tais quinases; e a avaliação comparativa de novos inibidores de quinase.

Description

ANTECEDENTE DA INVENÇÃO
[001] ATR ("ATM e Rad3 relacionada") quinase é uma proteína quinase envolvida em respostas celulares em certas formas de dano ao DNA (por exemplo, rupturas de filamento duplo e estresse da replicação). ATR quinase age com ATM ("ataxia telangiectasia mutada") quinase e muitas outras proteínas para regular a resposta da célula às rupturas de DNA de filamento duplo e estresse da replicação, geralmente referido como Resposta do Dano ao DNA ("DDR"). A DDR estimula o reparo do DNA, promove a sobrevivência e para o progresso do ciclo celular ativando-se pontos de checagem do ciclo celular, que fornece o tempo para o reparo. Sem a DDR, as células são muito mais sensíveis ao dano ao DNA e morrem facilmente a partir de lesões do DNA induzidas por processos celulares endógenos tal como replicação do DNA ou agentes de danificação de DNA exógeno geralmente usados na terapia do câncer.
[002] Células saudáveis podem depender de um hospedeiro de proteínas diferentes para reparo do DNA incluindo as quinases ATR e ATM de DDR. Em alguns casos estas proteínas podem compensar entre si ativando-se os processos de reparo ao DNA funcionalmente redundantes. Pelo contrário, muitas células cancerosas abrigam defeitos em alguns de seus processos de reparo ao DNA, tal como sinalização de ATM, e portanto exibe uma maior confiança em suas proteínas de reparo ao DNA intactas que incluem ATR.
[003] Além disso, muitas células cancerosas expressam oncogenes ativados ou necessitam de supressores de tumor fundamentais, e isto pode tornar estas células cancerosas propensas às fases desreguladas de replicação de DNA que por sua vez causam o dano ao DNA. ATR foi implicada como um componente crítico da DDR com respeito à replicação do DNA rompido. Como um resultado, estas células cancerosas são mais dependentes na atividade de ATR para sobrevivência do que as células saudáveis. Consequentemente, os inibidores de ATR podem ser úteis para o tratamento do câncer, usados sozinhos ou em combinação com os agentes de danificação do DNA, porque eles fecham um mecanismo de reparo ao DNA que é mais importante para a sobrevivência celular em muitas células cancerosas do que em células normais saudáveis.
[004] Na realidade, o rompimento da função de ATR (por exemplo, por deleção do gene) foi mostrado para promover a morte da célula cancerosa tanto na ausência quanto na presença dos agente de danificação de DNA. Isto sugere que os inibidores de ATR podem ser eficazes como agentes isolados e como sensibilizadores potentes para radioterapia ou quimioterapia genotóxica.
[005] Peptídeo de ATR pode ser expresso e isolado usando uma variedade de métodos conhecidos na literatura (veja, por exemplo, Unsal-Kacmaz et al, PNAS 99: 10, pp 6673-6678, May 14, 2002; veja da mesma forma Kumagai et al. Cell 124, pp 943-955, March 10, 2006; Unsal-Kacmaz et al. Molecular and Cellular Biology. Feb 2004, pl2921300; e Hall-Jackson et al. Oncogene 1999, 18, 6707-6713).
[006] Por todas estas razões, há uma necessidade quanto ao desenvolvimento de inibidores de ATR potentes e seletivos para o tratamento de câncer, como agentes isolados ou como terapias de combinação com radioterapia ou quimioterapia genotóxica.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[007] A presente invenção refere-se aos compostos úteis como inibidores de ATR proteína quinase. A invenção da mesma forma refere-se às composições farmaceuticamente aceitáveis compreendendo os compostos desta invenção; métodos de tratamento de várias doenças, distúrbios, e condições usando os compostos desta invenção; processos para preparar os compostos desta invenção; intermediários para a preparação dos compostos desta invenção; e métodos de usar os compostos em aplicações in vitro, tal como o estudos das quinases em fenômenos biológicos e patológicos; o estudo das séries de reação de transdução de sinal intracelulares mediadas por tais quinases; e a avaliação comparativa de novos inibidores de quinase.
[008] Os compostos da invenção são inibidores de ATR muito potentes. Estes compostos da mesma forma mostram sinergia surpreendente com outros agentes de câncer, tais como cisplatina e gencitabina, em terapias de combinação.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[009] Um aspecto da invenção fornece um composto de Fórmula I:
Figure img0001
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou profármaco do mesmo, em que:
[0010] R1 é independentemente selecionado a partir de -C(J1)2CN, halo, -(L)k-W, ou M;
[0011] R9 é independentemente selecionado a partir de H, - G(J1)2CN, halo, -(L)k-W, ou M;
[0012] J1 é independentemente selecionado a partir de H ou C1-2 alquila; ou
[0013] duas ocorrências de J1, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, formam um anel carbocíclico opcionalmente substituído de 3-4 membros;
[0014] k é 0 ou 1;
[0015] M e L são um C1-8 alifático em que até três unidades de metileno são opcionalmente substituídas com -O-, -NR-, -C(O)-, ou - S(O)n-, cada M e L1 é opcionalmente substituído com 0-3 ocorrências de JLM.
[0016] JLM é independentemente selecionado a partir de halo, -CN, ou uma cadeia de C1-4 alifático em que até duas unidades de metileno da cadeia alifática são opcionalmente substituídas com -O-, -NR-, - C(O)-, ou -S(O)n-;
[0017] W é independentemente selecionado a partir de um anel monocíclico de 3-7 membros completamente saturado, parcialmente insaturado, ou aromático tendo 0-3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio ou enxofre; ou um anel bicíclico de 7-12 membros completamente saturado, parcialmente insaturado, ou aromático tendo 0-5 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre; em que W é opcionalmente substituído com 0-5 ocorrências de Jw;
[0018] Jw é independentemente selecionado a partir de -CN, halo, - CF3; um C1-4 alifático em que até duas unidades de metileno são opcionalmente substituídas com -O-, -NR-, -C(O)-, ou -S(O)n-; ou um anel não aromático de 3-6 membros tendo 0-2 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre;
[0019] duas ocorrências de Jw no mesmo átomo, juntamente com átomo ao qual elas são ligadas, formam um anel de 3-6 membros tendo 0-2 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre; ou
[0020] duas ocorrências de Jw, juntamente com W, formam um sistema de anel em ponte de 6-10 membros saturado ou parcialmente insaturado;
[0021] R2 é independentemente selecionado a partir de H; halo; - CN; NH2; uma C1-2 alquila opcionalmente substituída com 0-3 ocorrências de flúor; ou uma cadeia de C1-3 alifático em que até duas unidades de metileno da cadeia alifática são opcionalmente substituídas com -O-, -NR-, -C(O)-, ou -S(O)n;
[0022] R3 é independentemente selecionado a partir de H; halo; C1-4 alquila opcionalmente substituída com 1-3 ocorrências de halo; C34 cicloalquila; heterociclila de 3-4 membros; -CN; ou uma cadeia de C13 alifático em que até duas unidades de metileno da cadeia alifática são opcionalmente substituídas com -O-, -NR-,-C(O)-, ou -S(O)n;
[0023] R4 é independentemente selecionado a partir de Q1 ou uma cadeia de C1-10 alifático em que até quatro unidades de metileno da cadeia alifática são opcionalmente substituídas com -O-, -NR-, -C(O)-, ou -S(O)n-; cada R4 é opcionalmente substituído com 0-5 ocorrências de JQ; ou
[0024] R3 e R4, empregados juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel aromático ou não aromático de 5-6 membros tendo 0-2 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio ou enxofre; o anel formado por R3 e R4 é opcionalmente substituído com 0-3 ocorrências de JZ;
[0025] Q1 é independentemente selecionado a partir de um anel monocíclico de 3-7 membros completamente saturado, parcialmente insaturado, ou aromático, o anel de 3-7 membros tendo 0-3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio ou enxofre; ou um anel bicíclico de 7-12 membros completamente saturado, parcialmente insaturado, ou aromático tendo 0-5 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre;
[0026] JZ é independentemente selecionado a partir de C1-6 alifático, =O, halo, ou -K);
[0027] JQ é independentemente selecionado a partir de -CN; halo; =O; Q2; ou uma cadeia de C1-8 alifático em que até três unidades de metileno da cadeia alifática são opcionalmente substituídas com -O-, - NR-, -C(O)-, ou -S(O)n-; cada ocorrência de JQ é opcionalmente substituída por 0-3 ocorrências de JR; ou
[0028] duas ocorrências de JQ no mesmo átomo, empregadas juntamente com o átomo ao qual elas são ligadas, formam um anel de 3-6 membros tendo 0-2 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre; em que o anel formado por duas ocorrências de JQ é opcionalmente substituída com 0-3 ocorrências de JX; ou
[0029] duas ocorrências de JQ, juntamente com Q1, formam um sistema de anel em ponte de 6-10 membros saturado ou parcialmente insaturado;
[0030] Q2 é independentemente selecionado a partir de um anel monocíclico de 3-7 membros completamente saturado, parcialmente insaturado, ou aromático tendo 0-3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre; ou um anel bicíclico de 7-12 membros completamente saturado, parcialmente insaturado, ou aromático tendo 0-5 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre;
[0031] JR é independentemente selecionado a partir de -CN; halo; =O; ^O; Q3; ou uma cadeia de C1-6 alifático em que até três unidades de metileno da cadeia alifática são opcionalmente substituídas com - O-, -NR-, -C(O)-, ou -S(O)n-; cada JR é opcionalmente substituído com 0-3 ocorrências de JT; ou
[0032] duas ocorrências de JR no mesmo átomo, juntamente com o átomo ao qual elas são ligadas, formam um anel de 3-6 membros tendo 0-2 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre; em que o anel formado por duas ocorrências de JR é opcionalmente substituído com 0-3 ocorrências de JX; ou
[0033] duas ocorrências de JR, juntamente com Q2, formam um sistema de anel em ponte de 6-10 membros saturado ou parcialmente insaturado;
[0034] Q3 é um anel monocíclico de 3-7 membros completamente saturado, parcialmente insaturado, ou aromático tendo 0-3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre; ou um anel bicíclico de 7-12 membros completamente saturado, parcialmente insaturado, ou aromático tendo 0-5 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre;
[0035] JX é independentemente selecionado a partir de -CN; =O; halo; ou uma cadeia de C1-4 alifático em que até duas unidades de metileno da cadeia alifática são opcionalmente substituídas com -O-, -NR-, -C(O)-, ou -S(O)n-;
[0036] JT é independentemente selecionado a partir de halo, -CN; ^O; =O; -OH; uma cadeia de C1-6 alifático em que até duas unidades de metileno da cadeia alifática são opcionalmente substituídas com - O-, -NR-, -C(O)-, ou -S(O)n-; ou um anel não aromático de 3-6 membros tendo 0-2 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre; cada ocorrência de JT é opcionalmente substituída com 0-3 ocorrências de JM; ou
[0037] duas ocorrências de JT no mesmo átomo, juntamente com o átomo ao qual elas são ligadas, formam um anel de 3-6 membros tendo 0-2 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre; ou
[0038] duas ocorrências de JT, juntamente com Q3, formam um sistema de anel em ponte de 6-10 membros saturado ou parcialmente insaturado;
[0039] JM é independentemente selecionado a partir de halo ou C1 6 alifático; n é 0, 1 ou 2; e
[0040] R é independentemente selecionado a partir de H ou C1-4 alifático.
[0041] Em outra modalidade, a presente invenção é um composto de fórmula I, em que R9 é H.
[0042] Em um ou mais aspectos, a presente invenção é um composto de fórmula I, em que R9 é M. Em outro aspecto, a presente invenção é um composto de fórmula I, em que M é um C1-8 alifático em que até três unidades de metileno são opcionalmente substituídas com -O- ou -NR-. Em alguns aspectos, a presente invenção é um composto de fórmula I, em que M é C1-4 alquila, -(C1-4 alquil)O(C1-3 alifático), -(C13 alquil)OH, -O(CI-4 alquil)N(C1-2 alquil)2, -NH(CI-4 alquila), ou -(C1-4 alquil)NH(C1-4 alquila). Em ainda outro aspecto, a presente invenção é um composto de fórmula I, em que M é C1-4 alquila.
[0043] Em uma ou mais modalidades, a presente invenção é um composto de fórmula I, em que JLM é halo.
[0044] Em algumas modalidades, a presente invenção é um composto de fórmula I, em que R9 é -(L)k-W.
[0045] Em outro exemplo, a presente invenção é um composto de fórmula I, em que k é 1. Em outros exemplos, a presente invenção é um composto de fórmula I, em que k é 0.
[0046] Em um ou mais aspectos, a presente invenção é um composto de fórmula I, em que L é um C1-8 alifático em que até três unidades de metileno são opcionalmente substituídas com -O- ou -NR. Em outros aspectos da invenção, a presente invenção é um composto de fórmula I, em que L é -O-, -O(CI-4 alifático)-, ou -NR(CI-3 alquil)-.
[0047] Em uma ou mais modalidades, a presente invenção é um composto de fórmula I, em que W é um anel monocíclico de 3-7 membros completamente saturado, parcialmente insaturado, ou aromático tendo 0-3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio ou enxofre. Em algumas modalidades, a presente invenção é um composto de fórmula I, em que W é uma heterociclila de 3-7 membros. Em outra modalidade, a presente invenção é um composto de fórmula I, em que W é independentemente selecionado a partir de pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, oxetanila, ou azetidinila.
[0048] Em outras modalidades, a presente invenção é um composto de fórmula I, em que W é um anel bicíclico de 7-12 membros completamente saturado, parcialmente insaturado, ou aromático tendo 0-5 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre. Em ainda outra modalidade, a presente invenção é um composto de fórmula I, em que W é octa- hidropirrolo[1,2-a]pirazina.
[0049] Em alguns aspectos, a presente invenção é um composto de fórmula I, em que Jw é selecionado a partir de C1-3 alquila ou CF3. Em outros aspectos, a presente invenção é um composto de fórmula I, em que duas ocorrências de Jw no mesmo átomo, juntamente com átomo ao qual elas são ligadas, formam um anel de 3-6 membros tendo 0-2 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre. Em ainda outro aspecto, a presente invenção é um composto de fórmula I, em que o anel formado pelas duas ocorrências de Jw no mesmo átomo é oxetanila.
[0050] Outro aspecto da invenção fornece um composto de Fórmula I-A:
Figure img0002
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou profármaco do mesmo, em que:
[0051] R1 é independentemente selecionado a partir de flúor, cloro, ou -C(J1)2CN;
[0052] J1 é independentemente selecionado a partir de H ou C1-2 alquila; ou
[0053] duas ocorrências de J1, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, formam um anel carbocíclico opcionalmente substituído de 3-4 membros;
[0054] R2 é independentemente selecionado a partir de H; halo; - CN; NH2; uma C1-2 alquila opcionalmente substituída com 0-3 ocorrências de flúor; ou uma cadeia de C1-3 alifático em que até duas unidades de metileno da cadeia alifática são opcionalmente substituídas com -O-, -NR-, -C(O)-, ou -S(O)n;
[0055] R3 é independentemente selecionado a partir de H; halo; C1-4 alquila opcionalmente substituída com 1-3 ocorrências de halo; C34 cicloalquila; -CN; ou uma cadeia de C1-3 alifático em que até duas unidades de metileno da cadeia alifática são opcionalmente substituídas com -O-, -NR-, -C(O)-, ou -S(O)n;
[0056] R4 é independentemente selecionado a partir de Q1 ou uma cadeia de C1-10 alifático em que até quatro unidades de metileno da cadeia alifática são opcionalmente substituídas com -O-, -NR-, -C(O)-, ou -S(O)n-; cada R4 é opcionalmente substituído com 0-5 ocorrências de JQ; ou
[0057] R3 e R4, empregados juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel aromático ou não aromático de 5-6 membros tendo 0-2 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio ou enxofre; o anel formado por R3 e R4 é opcionalmente substituído com 0-3 ocorrências de JZ;
[0058] Q1 é independentemente selecionado a partir de um anel monocíclico de 3-7 membros completamente saturado, parcialmente insaturado, ou aromático, o anel de 3-7 membros tendo 0-3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio ou enxofre; ou um anel bicíclico de 7-12 membros completamente saturado, parcialmente insaturado, ou aromático tendo 0-5 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre;
[0059] JZ é independentemente selecionado a partir de C1-6 alifático, =O, halo, ou ^O;
[0060] JQ é independentemente selecionado a partir de -CN; halo; =O; Q2; ou uma cadeia de C1-8 alifático em que até três unidades de metileno da cadeia alifática são opcionalmente substituídas com -O-, - NR-, -C(O)-, ou -S(O)n-; cada ocorrência de JQ é opcionalmente substituída por 0-3 ocorrências de JR; ou
[0061] duas ocorrências de JQ no mesmo átomo, empregadas juntamente com o átomo ao qual elas são ligadas, formam um anel de 3-6 membros tendo 0-2 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre; em que o anel formado por duas ocorrências de JQ é opcionalmente substituída com 0-3 ocorrências de JX; ou
[0062] duas ocorrências de JQ, juntamente com Q1, formam um sistema de anel em ponte de 6-10 membros saturado ou parcialmente insaturado;
[0063] Q2 é independentemente selecionado a partir de um anel monocíclico de 3-7 membros completamente saturado, parcialmente insaturado, ou aromático tendo 0-3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre; ou um anel bicíclico de 7-12 membros completamente saturado, parcialmente insaturado, ou aromático tendo 0-5 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre;
[0064] JR é independentemente selecionado a partir de -CN; halo; =O; ^O; Q3; ou uma cadeia de C1-6 alifático em que até três unidades de metileno da cadeia alifática são opcionalmente substituídas com - O-, -NR-, -C(O)-, ou -S(O)n-; cada JR é opcionalmente substituído com 0-3 ocorrências de JT; ou
[0065] duas ocorrências de JR no mesmo átomo, juntamente com o átomo ao qual elas são ligadas, formam um anel de 3-6 membros tendo 0-2 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre;
[0066] em que o anel formado por duas ocorrências de J é opcionalmente substituída com 0-3 ocorrências de JX; ou
[0067] duas ocorrências de JR, juntamente com Q2, formam um sistema de anel em ponte de 6-10 membros saturado ou parcialmente insaturado;
[0068] Q3 é um anel monocíclico de 3-7 membros completamente saturado, parcialmente insaturado, ou aromático tendo 0-3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre; ou um anel bicíclico de 7-12 membros completamente saturado, parcialmente insaturado, ou aromático tendo 0-5 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre;
[0069] JX é independentemente selecionado a partir de -CN; =O; halo; ou uma cadeia de C1-4 alifático em que até duas unidades de metileno da cadeia alifática são opcionalmente substituídas com -O-, - NR-, -C(O)-, ou -S(O)n-;
[0070] JT é independentemente selecionado a partir de halo, -CN; ^O; =O; -OH; uma cadeia de C1-6 alifático em que até duas unidades de metileno da cadeia alifática são opcionalmente substituídas com - O-, -NR-, -C(O)-, ou -S(O)n-; ou um anel não aromático de 3-6 membros tendo 0-2 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre; cada ocorrência de JT é opcionalmente substituída com 0-3 ocorrências de JM; ou
[0071] duas ocorrências de JT no mesmo átomo, juntamente com o átomo ao qual elas são ligadas, formam um anel de 3-6 membros tendo 0-2 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre; ou
[0072] duas ocorrências de JT, juntamente com Q3, formam um sistema de anel em ponte de 6-10 membros saturado ou parcialmente insaturado;
[0073] JM é independentemente selecionado a partir de halo ou CI- 6 alifático;
[0074] n é 0, 1 ou 2; e
[0075] R é independentemente selecionado a partir de H ou C1-4 alifático.
[0076] Outro aspecto da invenção fornece um composto de Fórmula I-A:
Figure img0003
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou profármaco do mesmo, em que:
[0077] R1 é independentemente selecionado a partir de flúor, cloro, ou -C(J1)2CN;
[0078] J1 é independentemente selecionado a partir de H ou C1-2 alquila; ou
[0079] duas ocorrências de J1, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, formam um anel carbocíclico opcionalmente substituído de 3-4 membros;
[0080] R2 é independentemente selecionado a partir de H; halo; - CN; NH2; uma C1-2 alquila opcionalmente substituída com 0-3 ocorrências de flúor; ou uma cadeia de C1-3 alifático em que até duas unidades de metileno da cadeia alifática são opcionalmente substituídas com -O-, -NR-, -C(O)-, ou -S(O)n;
[0081] R3 é independentemente selecionado a partir de H; halo; C1-4 alquila opcionalmente substituída com 1-3 ocorrências de halo; C34 cicloalquila; -CN; ou uma cadeia de C1-3 alifático em que até duas unidades de metileno da cadeia alifática são opcionalmente substituídas com -O-, -NR-, -C(O)-, ou -S(O)n;
[0082] R4 é independentemente selecionado a partir de Q1 ou uma cadeia de C1-10 alifático em que até quatro unidades de metileno da cadeia alifática são opcionalmente substituídas com -O-, -NR-, -C(O)-, ou -S(O)n-; cada R4 é opcionalmente substituído com 0-5 ocorrências de JQ; ou
[0083] R3 e R4, empregados juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel não aromático de 5-6 membros tendo 0-2 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio ou enxofre; o anel formado por R3 e R4 é opcionalmente substituído com 0-3 ocorrências de JZ;
[0084] Q1 é independentemente selecionado a partir de um anel monocíclico de 3-7 membros completamente saturado, parcialmente insaturado, ou aromático, o anel de 3-7 membros tendo 0-3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio ou enxofre; ou um anel bicíclico de 7-12 membros completamente saturado, parcialmente insaturado, ou aromático tendo 0-5 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre;
[0085] JZ é independentemente selecionado a partir de C1-6 alifático, =O, halo, ou ^O;
[0086] JQ é independentemente selecionado a partir de -CN; halo; =O; Q2; ou uma cadeia de C1-8 alifático em que até três unidades de metileno da cadeia alifática são opcionalmente substituídas com -O-, - NR-, -C(O)-, ou -S(O)n-; cada ocorrência de JQ é opcionalmente substituída por 0-3 ocorrências de JR; ou
[0087] duas ocorrências de JQ no mesmo átomo, empregadas juntamente com o átomo ao qual elas são ligadas, formam um anel de 3-6 membros tendo 0-2 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre; em que o anel formado por duas ocorrências de JQ é opcionalmente substituída com 0-3 ocorrências de JX; ou
[0088] duas ocorrências de JQ, juntamente com Q1, formam um sistema de anel em ponte de 6-10 membros saturado ou parcialmente insaturado;
[0089] Q2 é independentemente selecionado a partir de um anel monocíclico de 3-7 membros completamente saturado, parcialmente insaturado, ou aromático tendo 0-3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre;
[0090] ou um anel bicíclico de 1-12 membros completamente saturado, parcialmente insaturado, ou aromático tendo 0-5 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre;
[0091] JR é independentemente selecionado a partir de -CN; halo; =O; ^O; Q3; ou uma cadeia de C1-6 alifático em que até três unidades de metileno da cadeia alifática são opcionalmente substituídas com - O-, -NR-, -C(O)-, ou -S(O)n-; cada JR é opcionalmente substituído com 0-3 ocorrências de JT; ou
[0092] duas ocorrências de JR no mesmo átomo, juntamente com o átomo ao qual elas são ligadas, formam um anel de 3-6 membros tendo 0-2 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre; em que o anel formado por duas ocorrências de JR é opcionalmente substituída com 0-3 ocorrências de JX; ou
[0093] duas ocorrências de JR, juntamente com Q2, formam um sistema de anel em ponte de 6-10 membros saturado ou parcialmente insaturado;
[0094] Q3 é um anel monocíclico de 3-7 membros completamente saturado, parcialmente insaturado, ou aromático tendo 0-3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre; ou um anel bicíclico de 7-12 membros completamente saturado, parcialmente insaturado, ou aromático tendo 0-5 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre;
[0095] JX é independentemente selecionado a partir de -CN; halo; ou uma cadeia de C1-4 alifático em que até duas unidades de metileno da cadeia alifática são opcionalmente substituídas com -O-, -NR-, - C(O)-, ou -S(O)„-;
[0096] JT é independentemente selecionado a partir de -CN; =O; - OH; uma cadeia de C1-6 alifático em que até duas unidades de metileno da cadeia alifática são opcionalmente substituídas com -O-, - NR-, -C(O)-, ou -S(O)n-; ou um anel não aromático de 3-6 membros tendo 0-2 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre; cada ocorrência de JT é opcionalmente substituída com 0-3 ocorrências de JM; ou
[0097] duas ocorrências de JT no mesmo átomo, juntamente com o átomo ao qual elas são ligadas, formam um anel de 3-6 membros tendo 0-2 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre; ou
[0098] duas ocorrências de JT, juntamente com Q3, formam um sistema de anel em ponte de 6-10 membros saturado ou parcialmente insaturado;
[0099] JM é independentemente selecionado a partir de halo ou C1-6 alifático;
[00100] n é 0, 1 ou 2; e
[00101] R é independentemente selecionado a partir de H ou C1-4 alifático.
[00102] Outro aspecto da invenção fornece um composto de fórmula I-A:
Figure img0004
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou profármaco do mesmo, em que:
[00103] R1 é independentemente selecionado a partir de flúor, cloro, ou -C(J1)2CN;
[00104] J1 é independentemente selecionado a partir de H ou C1-2 alquila; ou
[00105] duas ocorrências de J1, juntamente com o átomo de carbono ao qual elas são ligadas, formam um anel carbocíclico de 3-4 membros opcionalmente substituído;
[00106] R2 é independentemente selecionado a partir de H; cloro; NH2; ou uma C1-2 alquila opcionalmente substituída com flúor;
[00107] R3 é independentemente selecionado a partir de H; cloro; flúor; C1-4 alquila opcionalmente substituída com 1-3 ocorrências de halo; C3-4 cicloalquila; ou -CN;
[00108] R4 é independentemente selecionado a partir de Q1 ou uma cadeia de C1-10 alifático em que até três unidades de metileno da cadeia alifática são opcionalmente substituídas com -O-, -NR-, ou -S-; cada R4 é opcionalmente substituído com 0-5 ocorrências de JQ; ou
[00109] R3 e R4, empregados juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel não aromático de 5-6 membros tendo 0-2 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio ou enxofre; o anel formado por R3 e R4 é opcionalmente substituído com 0-3 ocorrências de JZ;
[00110] Q1 é independentemente selecionado a partir de um anel monocíclico de 3-7 membros completamente saturado, parcialmente insaturado, ou aromático tendo 0-3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio ou enxofre; ou um anel bicíclico de 7-12 membros completamente saturado, parcialmente insaturado, ou aromático; tendo 0-5 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre;
[00111] JZ é independentemente selecionado a partir de C1-6 alifático, =O, halo, ou ^O;
[00112] JQ é independentemente selecionado a partir de halo; =O; Q2; ou uma cadeia de C1-8 alifático em que até duas unidades de metileno da cadeia alifática são opcionalmente substituídas com -O-, - NR-, -S-, -C(O)-, ou -S(O)n-; cada ocorrência de JQ é opcionalmente substituída por 0-3 ocorrências de JR; ou
[00113] duas ocorrências de JQ no mesmo átomo, empregadas juntamente com o átomo ao qual elas são ligadas, formam um anel de 3-6 membros tendo 0-2 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre; em que o anel formado por duas ocorrências de JQ é opcionalmente substituída com 0-3 ocorrências de JX; ou
[00114] duas ocorrências de JQ, juntamente com Q1, formam um sistema de anel em ponte de 6-10 membros saturado ou parcialmente insaturado;
[00115] Q2 é independentemente selecionado a partir de um anel monocíclico de 3-7 membros completamente saturado, parcialmente insaturado, ou aromático tendo 0-3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre; ou um anel bicíclico de 8-12 membros completamente saturado, parcialmente insaturado, ou aromático tendo 0-5 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre;
[00116] JR é independentemente selecionado a partir de halo; =O; ^O; um anel monocíclico de 3-7 membros completamente saturado, parcialmente insaturado, ou aromático tendo 0-3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre; ou uma cadeia de C1-4 alifático em que até duas unidades de metileno da cadeia alifática são opcionalmente substituídas com -O-, -NR-, -S-, - C(O)-, ou -S(O)n-; cada JR é opcionalmente substituído com 0-3 ocorrências de JT; ou
[00117] duas ocorrências de JR no mesmo átomo, juntamente com o átomo ao qual elas são ligadas, formam um anel de 3-6 membros tendo 0-2 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre; em que o anel formado por duas ocorrências de JR é opcionalmente substituída com 0-3 ocorrências de JX; ou
[00118] duas ocorrências de JR, juntamente com Q2, formam um sistema de anel em ponte de 6-10 membros saturado ou parcialmente insaturado;
[00119] JX é independentemente selecionado a partir de halo ou uma cadeia de C1-4 alifático em que até duas unidades de metileno da cadeia alifática são opcionalmente substituídas com -O-, -NR-, -S-, - C(O)-, ou -S(O)n-; ou
[00120] JT é independentemente selecionado a partir de a C1-6 alifático ou um anel não aromático de 3-6 membros tendo 0-2 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre; cada ocorrência de JT é opcionalmente substituída com 0-3 ocorrências de JM;
[00121] JM é independentemente selecionado a partir de halo ou C16 alifático;
[00122] n é 1 ou 2; e
[00123] R é independentemente selecionado a partir de H ou C1-4 alifático.
[00124] Em algumas modalidades, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que R1 é flúor. Em outra modalidade, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que R1 é -CH2CN. Em outra modalidade R1 é -CH(CI-2 alquil)CN. Em outra modalidade, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que R1 é C(CH3)2CN. Em ainda outra modalidade, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que R1 é cloro.
[00125] Em um exemplo, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que R2 é independentemente selecionado a partir de -CF3, -NH(CI-2 alquila), cloro, ou H. Em outro exemplo, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que R2 é H. Em outros exemplos, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que R2 é -cloro.
[00126] Em ainda outra modalidade, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que R3 é independentemente selecionado a partir de H, cloro, flúor, CHF2, -CN, ciclopropila, ou C1-4 alquila. Em algumas modalidades, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que R3 é independentemente selecionado a partir de H, cloro, ou flúor. Em outra modalidade, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que R3 é H. Em outra modalidade, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que R3 é -O(CI-2 alquila). Em outras modalidades, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que R3 é cloro. Em ainda outra modalidade, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que R3 é flúor.
[00127] Em algumas modalidades, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que R4 é independentemente selecionado a partir de :
Figure img0005
[00128] -O- é substituído com um JQ;
[00129] Anel A é independentemente selecionado a partir de um anel monocíclico de 3-7 membros completamente saturado, parcialmente insaturado, ou aromático tendo 1 -3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio ou enxofre; ou um anel bicíclico de 7-12 membros completamente saturado, parcialmente insaturado, ou aromático tendo 1-5 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre;
[00130] Anel B é independentemente selecionado a partir de um anel monocíclico de 3-7 membros completamente saturado, parcialmente insaturado, ou aromático tendo 0-3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio ou enxofre; ou um anel bicíclico de 7-12 membros completamente saturado, parcialmente insaturado, ou aromático tendo 0-5 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre;
[00131] R6 é H;
[00132] R7 é independentemente selecionado a partir de H ou uma cadeia de C1-8 alifático em que até três unidades de metileno da cadeia alifática são opcionalmente substituídas com -O-, -NR-, -S-, -C(O)-, ou -S(O)n-; e
[00133] p é 0 ou 1.
[00134] Em um exemplo, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que R4 é -O-. Em alguns exemplos, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que quando R4 é -O-, JQ é independentemente selecionado a partir de -(C1-4 alquila), -(C1-4 alquil)N(C1-4 alquil)2, -(C1-3 alquil)O(C1-2 alquil)N(C1-3 alquil)2, (C1-4 alquil)OH, -(C1-4 alquil)NH2, ou -(C1-4 alquil)O(Ci-4 alquila).
[00135] Em outro exemplo, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que quando R4 é -O-, JQ é Q2. Em ainda outro exemplo, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que quando R4 é -O-, Q2 é um anel monocíclico de 3-7 membros completamente saturado, parcialmente insaturado, ou aromático tendo 0-3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, enxofre, ou nitrogênio.
[00136] Em outras modalidades, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que quando R4 é -O-, Q2 é independentemente selecionado a partir de uma arila de 5-6 membros, uma heteroarila de 5-6 membros, um cicloalifático de 4-6 membros, ou uma heterociclila de 4-7 membros. Em ainda outra modalidade, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que quando R4 é -O-, Q2 é uma heterociclila de 4-7 membros. Em ainda outra modalidade, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que quando R4 é -O-, Q2 é independentemente selecionado a partir de pirrolidinila, piperidinila, azepanila, pirazolidinila, isoxazolidinila, oxazolidinila, tiazolidinila, imidazolidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, 1,3-oxazinanila, 1,3-tiazinanila, di-hidropiridinila, di-hidroimidazolila, 1,3-tetra-hidropirimidinila, di- hidropirimidinila, 1,4-diazepanila, 1,4-oxazepanila, 1,4-tiazepanila, tetra-hidrotiopiranila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, azetidinila, e oxetanila. Em algumas modalidades, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que quando R4 é -O-, Q2 é independentemente selecionado a partir de tetra-hidrotiopiranila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, tetra- hidrofuranila, tetra-hidropiranila, ou azetidinila. Em outras modalidades, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que quando R4 é -O-, Q2 é piperidinila.
[00137] Em outra modalidade, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que quando R4 é -O-, Q2 é uma heteroarila de 5-6 membros. Em algumas modalidades, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que quando R4 é -O-, Q2 é independentemente selecionado a partir de imidazolila, pirrolila, piridinila, pirazinila, pirimidinila, pirazolila, 1,2,3-triazolila, ou 1,2,4-triazolila. Em ainda outra modalidade, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que quando R4 é -O-, Q2 é piridinila.
[00138] Em outro exemplo, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que quando R4 é -O-, Q2 é um cicloalifático de 4-6 membros. Em ainda outro exemplo, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que quando R4 é -O-, Q2 é independentemente selecionado a partir de ciclobutila ou ciclo-hexila. Em outros exemplos, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que quando R4 é -O-, Q2 é fenila.
[00139] Em algumas modalidades, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que quando R4 é -O-, Q2 é um anel bicíclico de 8-12 membros completamente saturado, parcialmente insaturado, ou aromático tendo 0-5 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre. Em algumas modalidades, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que quando R4 é -O-, Q2 é um anel bicíclico de 7-12 membros completamente saturado, parcialmente insaturado, ou aromático tendo 0-5 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre. Em outra modalidade, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que quando R4 é -O-, Q2 é 6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol.
[00140] Em outra modalidade, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que quando R4 é -O-, JR é uma cadeia de C1-6 alifático em que até duas unidades de metileno da cadeia alifática são opcionalmente substituídas com -O-, - NR-, -S-, -C(O)-, ou -S(O)n-. Em outras modalidades, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que quando R4 é -O-, JR é independentemente selecionado a partir de C1-4 alquila, -N(CI-4 alquil)2, -C(O)OH, -C(O)O(CI-4 alquila), - C(O)N(CI-4 alquil)2, -(C1-4 alquil)O(C1-4 alquila), ou -C(O)-. Em ainda outras modalidades, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que quando R4 é -O-, JR é C1-4 alquila.
[00141] Em algumas modalidades, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que quando R4 é -O-, JR é um anel monocíclico de 3-6 membros completamente saturado, parcialmente insaturado, ou aromático tendo 0-3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, enxofre, ou nitrogênio. Em ainda outra modalidade, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que quando R4 é -O-, JR é uma heterociclila de 3-6 membros tendo 1-3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre. Em outra modalidade, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que quando R4 é -O-, JR é independentemente selecionado a partir de oxetanila, piperidinila, azetidinila, piperazinila, pirrolidinila, morfolinila. Em outras modalidades, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que quando R4 é -O-, JR é oxetanila. Em ainda outras modalidades, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que quando R4 é -O-, JR é ciclopropila.
[00142] Em algumas modalidades, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que quando R4 é -O-, JR é Q3. Em outra modalidade, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que Q3 é um anel monocíclico de 3-6 membros completamente saturado, parcialmente insaturado, ou aromático tendo 0-3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, enxofre, ou nitrogênio. Em ainda outra modalidade, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que quando R4 é -O-, Q3 é uma heterociclila de 3-6 membros tendo 1-3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre. Em outra modalidade, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que quando R4 é -O-, Q3 é independentemente selecionado a partir de oxetanila, piperidinila, azetidinila, piperazinila, pirrolidinila, morfolinila. Em outras modalidades, quando R4 é -O-, Q3 é oxetanila. Em ainda outras modalidades, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que quando R4 é -O-, Q3 é ciclopropila.
[00143] Em outra modalidade, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que quando R4 é -O-, JR é =O ou halo.
[00144] Em outras modalidades, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que quando R4 é -O-, duas ocorrências de JR no mesmo átomo, empregadas juntamente com o átomo ao qual elas são ligadas, formam um anel não aromático de 3-6 membros tendo 0-2 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre. Em ainda outra modalidade, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que quando R4 é -O-, o anel formado pelas duas ocorrências de JR no mesmo átomo, juntamente com o átomo ao qual elas são ligadas, é selecionado a partir de oxetanila, ciclobutila, ou azetidinila.
[00145] Em outros exemplos, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que quando R4 é -O-, JT é um anel de heterociclila de 4-6 membros tendo 1 -2 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre. Em alguns exemplos, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que quando R4 é -O-, JT é piperazinila.
[00146] Em outro exemplo, os compostos de fórmula I e I-A desta invenção são representados na Tabela 1. Será apreciado por aqueles versados na técnica que os compostos da presente invenção podem ser representados em formas tautoméricas variadas.
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[00147] Em outro exemplo, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que R4 é Anel A, que é representado pela estrutura:
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[00148] Em algumas modalidades, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que Anel A é um anel monocíclico de 3-7 membros completamente saturado, parcialmente insaturado, ou aromático tendo 1-3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio ou enxofre. Em outras modalidades, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que Anel A é uma heterociclila de 4-6 membros. Em outras modalidades, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que Anel A é uma heterociclila de 3-7 membros. Em ainda outras modalidades, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que Anel A é independentemente selecionado a partir de pirrolidinila, piperidinila, azepanila, pirazolidinila, isoxazolidinila, oxazolidinila, tiazolidinila, imidazolidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, 1,3-oxazinanila, 1,3-tiazinanila, di- hidropiridinila, di-hidroimidazolila, 1,3-tetra-hidropirimidinila, di- hidropirimidinila, 1,4-diazepanila, 1,4-oxazepanila, 1,4-tiazepanila, e azetidinila. Em ainda outra modalidade, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que Anel A é independentemente selecionado a partir de piperidinila, piperazinila, 1,4-diazepanila, tiomorfolinila, pirrolidinila, azepanila, e morfolinila. Em algumas modalidades, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que Anel A é independentemente selecionado a partir de piperazinila ou piperidinila.
[00149] Em outra modalidade, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que Anel A é uma heteroarila de 5 membros. Em outras modalidades, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que Anel A é independentemente selecionado a partir de pirrolila, imidazolila, pirazolila, 1,2,3-triazolila, ou 1,2,4-triazolila. Em ainda outras modalidades, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que Anel A é independentemente selecionado a partir de pirazolila ou imidazolila.
[00150] Em algumas modalidades, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que Anel A é um anel bicíclico de 7-12 membros completamente saturado, parcialmente insaturado, ou aromático tendo 1-5 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre. Em outro exemplo, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que Anel A é independentemente selecionado a partir de octa-hidropirrolo[1,2-a]pirazinila, 5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridinila, octa-hidro-1 H-pirazino[1,2-a]pirazinila, 5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,5-a]pirazinila, 2,5-diazabiciclo[4.1.0], ou octa-hidropirazino[2,1 -c] [ 1,4]oxazinila.
[00151] Em ainda outra modalidade, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que quando R4 é Anel A, JQ é cadeia de C1-8 alifático em que até duas unidades de metileno da cadeia alifática são opcionalmente substituídas com -O-, -NR-, ou -C(O)-. Em ainda outra modalidade, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que quando R4 é Anel A, JQ é uma cadeia de C1-6 alifático em que até duas unidades de metileno da cadeia alifática são opcionalmente substituídas com -O-, -NR-, ou -C(O)-. Em algumas modalidades, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que quando R4 é Anel A, JQ é independentemente selecionado a partir de -O-, -C(O)-, - S(O)2-, C1-4alquila, -(C0-4 alquil)NH2, -(C0-4 alquil)NH(C1-4alquila), -(C0- 4alquil)N(C1-4alquil)2, -(C0-4alquil)OH, -(C0-4 alquil)O(C1-4 alquila), - C(O)OH, -S(O)2N(CI-3 alquil)-, -C(O)(C1-4alquil)-, -(O)C(C1-4alquil)N(C1-2 alquil)2 ou -C(O)O(CI-4 alquila). Em algumas modalidades, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que quando R4 é Anel A, JQ é independentemente selecionado a partir de -C(O)-, C1-4 alquila, -(C0-4 alquil)NH2, -(C0-4 alquil)NH(C1-4 alquila), -(C0-4 alquil)N(C1-4 alquil)2, -(C0-4 alquil)OH, -(C0-4 alquil)O(C1-4 alquila), -C(O)OH, -C(O)O(CI-4 alquila). Em ainda outras modalidades, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que quando R4 é Anel A, JQ é C1-4 alquila. Em ainda outras modalidades, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que quando R4 é Anel A, JQ é C1-4 alquila, -O-, ou -C(O)-.
[00152] Em um ou mais exemplos, quando R4 é Anel A, JQ é Q2.
[00153] Em outro exemplo, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que quando R4 é Anel A, Q2 é uma heterociclila de 3-7 membros ou carbociclila; a heterociclila tendo 1 -3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre. Em outros exemplos, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que quando R4 é Anel A, Q2 é independentemente selecionado a partir de oxetanila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrofuranila, ciclopropila, azetidinila, pirrolidinila, piperazinila, ciclobutila, tiomorfolinila, ou morfolinila. Em ainda outros exemplos, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que quando R4 é Anel A, Q2 é independentemente selecionado a partir de oxetanila, tetra-hidropiranila, ou tetra-hidrofuranila. Em alguns exemplos, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que quando R4 é Anel A, Q2 é oxetanila.
[00154] Em algumas modalidades, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que quando R4 é Anel A, Q2 é um anel bicíclico de 7-12 membros completamente saturado, parcialmente insaturado, ou aromático tendo 0-5 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre. Em algumas modalidades, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que quando R4 é Anel A, Q2 é um anel bicíclico de 8-12 membros completamente saturado, parcialmente insaturado, ou aromático tendo 0-5 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre. Em outro exemplo, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que quando R4 é Anel A, Q2 é independentemente selecionado a partir de 5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,5-a]pirazinila ou 5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2- a]pirazinila.
[00155] Em ainda outra modalidade, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que duas ocorrências de JQ, juntamente com o Anel A, formam um sistema de anel em ponte.
[00156] Em outras modalidades, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que quando R4 é Anel A, JQ é =0.
[00157] Em outra modalidade, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que quando R4 é Anel A, JR é uma heterociclila de 3-6 membros tendo 1-3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre. Em ainda outras modalidades, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que quando R4 é Anel A, JR é independentemente selecionado a partir de oxetanila, piperadinila, azetidinila, piperazinila, pirrolidinila, ou morfolinila. Em ainda outra modalidade, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que quando R4 é Anel A, JR é uma piperazinila.
[00158] Em algumas modalidades, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que quando R4 é Anel A, JR é independentemente selecionado a partir de halo, =O, -OH, CI-4 alquila, -(C0-4 alquil)N(C1-4 alquil)2, ou -(C0-4 alquil)O(C1-4 alquila).
[00159] Em outra modalidade, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que quando R4 é Anel A, duas ocorrências de JR no mesmo átomo, juntamente com o átomo ao qual elas são ligadas, formam um anel aromático ou não aromático de 3-6 membros tendo 0-2 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre. Em outras modalidades, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que quando R4 é Anel A, JR é independentemente selecionado a partir de oxetanila ou azetidinila.
[00160] Em ainda outra modalidade, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que duas ocorrências de JR, juntamente com o Anel A, formam um sistema de anel em ponte.
[00161] Em algumas modalidades, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que JT é um anel não aromático de 3-6 membros tendo 0-2 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre. Em outras modalidades, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que JT é oxitanila. Em outra modalidade, JT é um C1-6 alifático. Em outra modalidade, JT é metila.
[00162] Outro aspecto da presente invenção fornece um composto de fórmula I-A-1:
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em que:
[00163] R5 é selecionado a partir de C1-4 alifático, uma cicloalquila de 3-6 membros, ou uma heterociclila de 3-6 membros tendo 1-2 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio ou enxofre;
[00164] R8 é selecionado a partir de H ou C1-3 alquila; ou
[00165] R5 e R8, empregados juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel não aromático de 5-6 membros tendo 1 -2 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio ou enxofre.
[00166] Em outra modalidade, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I-A-1, em que R1 na fórmula I-A-1 é flúor.
[00167] Em outro exemplo, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I-A-1, em que R5 é C1-4 alifático. Em ainda outras modalidades, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I-A-1, em que R5 é independentemente selecionado a partir de metila ou etila.
[00168] Em algumas modalidades, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I-A-1, em que R5 é uma cicloalquila de 3-6 membros. Em outras modalidades, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I-A-1, em que R5 é ciclopropila.
[00169] Em ainda outra modalidade, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I-A-1, em que R5 é uma heterociclila de 3-6 membros tendo 1-2 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio ou enxofre. Em algumas modalidades, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I-A-1, em que R5 é tetra-hidrofuranila ou oxetanila.
[00170] Em outras modalidades, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I-A-1, em que R5 e R8, empregados juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel não aromático de 5-6 membros tendo 1-2 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio ou enxofre. Em outra modalidade, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I-A-1, em que o anel formado por R5 e R8 é um anel de cinco membros. Em ainda outra modalidade, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I-A-1, em que o anel formado por R5 e R8 é um anel de seis membros.
[00171] Em outro exemplo, os compostos de fórmula I, I-A, e I-A-1 desta invenção são representados na Tabela 2. Tabela 2
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[00172] Em outras modalidades, os compostos da presente invenção são selecionados de um dos seguintes:
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[00173] Em outro exemplo, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que R4 é Anel B, que é representado pela estrutura:
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[00174] Em algumas modalidades, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que p é 1.
[00175] Em outra modalidade, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que quando p é 1, Anel B é um anel cicloalifático ou de heterociclicla de 3-7 membros tendo 1 -2 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio ou enxofre. Em outras modalidades, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que quando p é 1, Anel B é independentemente selecionado a partir de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, cicloeptila, pirrolidinila, piperidinila, azepanila, pirazolidinila, isoxazolidinila, oxazolidinila, tiazolidinila, imidazolidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, 1,3- oxazinanila, 1,3-tiazinanila, di-hidropiridinila, di-hidroimidazolila, 1,3- tetra-hidropirimidinila, di-hidropirimidinila, 1,4-diazepanila, 1,4- oxazepanila, 1,4-tiazepanila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridina, e azetidinila. Em ainda outras modalidades, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que Anel B é piperidinila.
[00176] Em algumas modalidades, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que quando R4 é Anel B, JQ é -C(O)- ou C1-4 alquila. Em algumas modalidades, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que quando R4 é Anel B, JQ é C1- 4alquila.
[00177] Em ainda outra modalidade, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que quando R4 é Anel B, JQ é Q2. Em algumas modalidades, quando R4 é Anel B, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que Q2 é independentemente selecionado a partir de oxetanila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrofuranila, ciclopropila, azetidinila, pirrolidinila, piperazinila, piperidinila, ciclobutila, tiomorfolinila, ou morfolinila. Em outras modalidades, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que quando R4 é Anel B, Q2 é oxetanila.
[00178] Em uma modalidade, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que p é 0.
[00179] Em algumas modalidades, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que quando p é 0, Anel B é independentemente selecionado a partir de fenila, piridinila, pirazinila, pirimidinila, tetra-hidropiridinila, piridizinila, ou pirazolila. Em ainda outra modalidade, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que quando p é 0, Anel B é imidazolila. Em outras modalidades, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que quando p é 0, Anel B é independentemente selecionado a partir de fenila ou piridinila.
[00180] Em outra modalidade, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que R4 é -CH2-(R7). Em ainda outra modalidade, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que R7 é H.
[00181] Em ainda outras modalidades, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que R3 e R4, empregados juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel não aromático de 5-6 membros tendo 0-2 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio.
[00182] Em algumas modalidades, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que JZ é independentemente selecionado a partir de ^O ou C1-4 alquila.
[00183] Em outro exemplo, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I ou I-A, em que os compostos desta invenção são representados na Tabela 3. Tabela 3
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[00184] Em outra modalidade, os compostos da presente invenção são selecionados a partir de um dos seguintes
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[00185] Composto tendo a fórmula I-B: ou um sal farmaceuticamente aceitável ou profármaco do mesmo, em que:
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[00186] R1 é independentemente selecionado a partir de flúor, cloro, ou -C(J1)2CN;
[00187] J1 é independentemente selecionado a partir de H ou C1- 2alquila; ou
[00188] duas ocorrências de J1, juntamente com o átomo de carbono ao qual elas são ligadas, formam um anel carbocíclico de 3-4 membros opcionalmente substituído;
[00189] R3 é independentemente selecionado a partir de H; cloro; flúor; C1-4alquila opcionalmente substituída com 1-3 ocorrências de halo; C3-4cicloalquila; -CN; ou uma cadeia de C1-3 alifático em que até duas unidades de metileno da cadeia alifática são opcionalmente substituídas com -O-, -NR-, -C(O)-, ou -S(O)n;
[00190] L1 é H; um anel aromático ou não aromático de 3-7 membros tendo 0-2 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio ou enxofre; ou uma cadeia de C1-6 alifático em que até duas unidades de metileno da cadeia alifática são opcionalmente substituídas com -O-, -NR-, -C(O)-, ou -S(O)n; cada L1 é opcionalmente substituído com C1-4 alifático; -CN; halo; -OH; ou um anel não aromático de 3-6 membros tendo 0-2 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre;
[00191] L2 é H; um anel aromático ou não aromático de 3-7 membros tendo 0-2 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio ou enxofre; ou uma cadeia de C1-6 alifático em que até duas unidades de metileno da cadeia alifática são opcionalmente substituídas com -O-, -NR-, -C(O)-, ou -S(O)n; cada L2 é opcionalmente substituído com C1-4 alifático; -CN; halo; -OH; ou um anel não aromático de 3-6 membros tendo 0-2 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre; ou
[00192] L1 e L2, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um Anel D; Anel D é opcionalmente substituído com 0-5 ocorrências de JG;
[00193] Anel D é independentemente selecionado a partir de um anel de heterociclila de 3-7 membros tendo 1-2 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio ou enxofre; ou um anel bicíclico de 7-12 membros completamente saturado ou parcialmente insaturado tendo 1-5 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre;
[00194] JG é independentemente selecionado a partir de halo; - N(R°)2; uma carbocicila de 3-6 membros; uma heterociclila de 3-6 membros tendo 1-2 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio nitrogênio, ou enxofre; ou uma cadeia de C1-4 alquila em que até duas unidades de metileno da cadeia de alquila são opcionalmente substituídas com -O-, -NR-, -C(O)-, ou -S(O)n; cada JG é opcionalmente substituído com 0-2 ocorrências de JK.
[00195] duas ocorrências de JG no mesmo átomo, juntamente com o átomo ao qual elas são ligadas, formam um anel de 3-6 membros tendo 0-2 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre;
[00196] duas ocorrências de JG, juntamente com o Anel D, formam um sistema de anel em ponte de 6-10 membros saturado ou parcialmente insaturado;
[00197] JK é um anel aromático ou não aromático de 3-7 membros tendo 0-2 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre;
[00198] L3 é independentemente selecionado a partir de H; cloro; flúor; C1-4 alquila opcionalmente substituída com 1-3 ocorrências de halo; -CN; ou uma cadeia de C1-3 alifático em que até duas unidades de metileno da cadeia alifática são opcionalmente substituídas com - O-, -NR-, -C(O)-, ou -S(O)n;
[00199] n é 0, 1, ou 2; e
[00200] R e R° são H ou C1-4 alquila.
[00201] Outro aspecto da presente invenção fornece um composto de Fórmula I-B:
Figure img0054
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou profármaco do mesmo, em que:
[00202] R1 é independentemente selecionado a partir de flúor, cloro, ou -C(J1)2CN;
[00203] J1 é independentemente selecionado a partir de H ou C1- 2alquila; ou
[00204] duas ocorrências de J1, juntamente com o átomo de carbono ao qual elas são ligadas, formam um anel carbocíclico de 3-4 membros opcionalmente substituído;
[00205] R3 é independentemente selecionado a partir de H; cloro; flúor; C1-4alquila opcionalmente substituída com 1-3 ocorrências de halo; C3-4cicloalquila; -CN; ou uma cadeia de C1-3 alifático em que até duas unidades de metileno da cadeia alifática são opcionalmente substituídas com -O-, -NR-, -C(O)-, ou -S(O)n;
[00206] L1 é H; um anel aromático ou não aromático de 3-7 membros tendo 0-2 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio ou enxofre; ou uma cadeia de C1-6 alifático em que até duas unidades de metileno da cadeia alifática são opcionalmente substituídas com -O-, -NR-, -C(O)-, ou -S(O)n; cada L1 é opcionalmente substituído com C1-4 alifático; -CN; halo; -OH; ou um anel não aromático de 3-6 membros tendo 0-2 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre;
[00207] L2 é H; um anel aromático ou não aromático de 3-7 membros tendo 0-2 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio ou enxofre; ou uma cadeia de C1-6alifático em que até duas unidades de metileno da cadeia alifática são opcionalmente substituídas com -O-, -NR-, -C(O)-, ou -S(O)n; cada L2 é opcionalmente substituído com C1-4 alifático; -CN; halo; -OH; ou um anel não aromático de 3-6 membros tendo 0-2 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre; ou
[00208] L1 e L2, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um Anel D; Anel D é opcionalmente substituído com 0-5 ocorrências de JG;
[00209] Anel D é independentemente selecionado a partir de um anel de heterociclila de 3-7 membros tendo 1-2 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio ou enxofre; ou um anel bicíclico de 7-12 membros completamente saturado ou parcialmente insaturado tendo 1-5 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre;
[00210] JG é independentemente selecionado a partir de halo; -CN; -N(R°)2; uma carbocicila de 3-6 membros; uma heterociclila de 3-6 membros tendo 1-2 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio nitrogênio, ou enxofre; ou uma cadeia de C1-4 alquila em que até duas unidades de metileno da cadeia de alquila são opcionalmente substituídas com -O-, -NR-, -C(O)-, ou -S(O)n; cada JG é opcionalmente substituído com 0-2 ocorrências de JK
[00211] duas ocorrências de JG no mesmo átomo, juntamente com o átomo ao qual elas são ligadas, formam um anel de 3-6 membros tendo 0-2 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre;
[00212] duas ocorrências de JG, juntamente com o Anel D, formam um sistema de anel em ponte de 6-10 membros saturado ou parcialmente insaturado;
[00213] JK é um anel aromático ou não aromático de 3-7 membros tendo 0-2 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre;
[00214] n é 0, 1, ou 2; e
[00215] R e R° são H ou C1-4 alquila.
[00216] Outro aspecto da presente invenção fornece um composto de Fórmula I-B:
Figure img0055
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou profármaco do mesmo, em que:
[00217] R1 é independentemente selecionado a partir de flúor, cloro, ou -C(J1)2CN;
[00218] J1 é independentemente selecionado a partir de H ou C1-2 alquila; ou
[00219] duas ocorrências de J1, juntamente com o átomo de carbono ao qual elas são ligadas, formam um anel carbocíclico de 3-4 membros opcionalmente substituído;
[00220] R3 é independentemente selecionado a partir de H; cloro; flúor; C1-4alquila opcionalmente substituída com 1-3 ocorrências de halo; C3-4cicloalquila; -CN; ou uma cadeia de C1-3 alifático em que até duas unidades de metileno da cadeia alifática são opcionalmente substituídas com -O-, -NR-, -C(O)-, ou -S(O)n;
[00221] L1 é H; um anel aromático ou não aromático de 3-7 membros tendo 0-2 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio ou enxofre; ou uma cadeia de C1-6 alifático em que até duas unidades de metileno da cadeia alifática são opcionalmente substituídas com -O-, -NR-, -C(O)-, ou -S(O)n; cada L1 é opcionalmente substituído com C1-4 alifático; -CN; halo; -OH; ou um anel não aromático de 3-6 membros tendo 0-2 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre;
[00222] L2 é H; um anel aromático ou não aromático de 3-7 membros tendo 0-2 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio ou enxofre; ou uma cadeia de C1-6alifático em que até duas unidades de metileno da cadeia alifática são opcionalmente substituídas com -O-, -NR-, -C(O)-, ou -S(O)n; cada L2 é opcionalmente substituído com C1-4 alifático; -CN; halo; -OH; ou um anel não aromático de 3-6 membros tendo 0-2 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre; ou
[00223] L1 e L2, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um Anel D; Anel D é opcionalmente substituído com 0-5 ocorrências de JG;
[00224] Anel D é independentemente selecionado a partir de um anel de heterociclila de 3-7 membros tendo 1-2 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio ou enxofre; ou um anel bicíclico de 7-12 membros completamente saturated ou parcialmente insaturado tendo 1 -5 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre;
[00225] JG é independentemente selecionado a partir de halo; ^O; -CN; -N(R°)2; uma carbocicila de 3-6 membros; uma heterociclila de 36 membros tendo 1-2 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio nitrogênio, ou enxofre; ou uma cadeia de C1-4 alquila em que até duas unidades de metileno da cadeia de alquila são opcionalmente substituídas com -O-, -NR-, -C(O)-, ou -S(O)n; cada JG é opcionalmente substituído com 0-2 ocorrências de JK.
[00226] duas ocorrências de JG no mesmo átomo, juntamente com o átomo ao qual elas são ligadas, formam um anel de 3-6 membros tendo 0-2 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre;
[00227] duas ocorrências de JG, juntamente com o Anel D, formam um sistema de anel em ponte de 6-10 membros saturado ou parcialmente insaturado;
[00228] JK é um anel aromático ou não aromático de 3-7 membros tendo 0-2 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre;
[00229] n é 0, 1, ou 2; e
[00230] R e R° são H ou C1-4 alquila.
[00231] Outro aspecto da presente invenção fornece um composto de Fórmula I-B:
Figure img0056
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou profármaco do mesmo, em que:
[00232] R1 é independentemente selecionado a partir de flúor, cloro, ou -C(J1)2CN;
[00233] J1 é independentemente selecionado a partir de H ou CI- 2alquila; ou
[00234] duas ocorrências de J1, juntamente com o átomo de carbono ao qual elas são ligadas, formam um anel carbocíclico de 3-4 membros opcionalmente substituído;
[00235] R3 é independentemente selecionado a partir de H; cloro; flúor; C1-4alquila opcionalmente substituída com 1-3 ocorrências de halo; C3-4cicloalquila; -CN; ou uma cadeia de C1-3 alifático em que até duas unidades de metileno da cadeia alifática são opcionalmente substituídas com -O-, -NR-, -C(O)-, ou -S(O)n;
[00236] L1 é H; um anel aromático ou não aromático de 3-7 membros tendo 0-2 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio ou enxofre; ou uma cadeia de C1-6 alifático em que até duas unidades de metileno da cadeia alifática são opcionalmente substituídas com -O-, -NR-, -C(O)-, ou -S(O)n; cada L1 é opcionalmente substituído com C1-4 alifático; -CN; halo; -OH; ou um anel não aromático de 3-6 membros tendo 0-2 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre;
[00237] L2 é H; um anel aromático ou não aromático de 3-7 membros tendo 0-2 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio ou enxofre; ou uma cadeia de C1-6 alifático em que até duas unidades de metileno da cadeia alifática são opcionalmente substituídas com -O-, -NR-, -C(O)-, ou -S(O)n; cada L2 é opcionalmente substituído com C1-4 alifático; -CN; halo; -OH; ou um anel não aromático de 3-6 membros tendo 0-2 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre; ou
[00238] L1 e L2, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um Anel D; Anel D é opcionalmente substituído com 0-5 ocorrências de JG;
[00239] Anel D é independentemente selecionado a partir de um anel de heterociclila de 3-7 membros tendo 1-2 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio ou enxofre; ou um anel bicíclico de 7-12 membros completamente saturado ou parcialmente insaturado tendo 1 -5 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre;
[00240] JG é independentemente selecionado a partir de halo; - N(R°)2; uma carbocicila de 3-6 membros; uma heterociclila de 3-6 membros tendo 1-2 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio nitrogênio, ou enxofre; ou uma cadeia de C1-4 alquila em que até duas unidades de metileno da cadeia de alquila são opcionalmente substituídas com -O-, -NR-, -C(O)-, ou -S(O)n; cada JG é opcionalmente substituído com 0-2 ocorrências de JK;
[00241] duas ocorrências de JG no mesmo átomo, juntamente com o átomo ao qual elas são ligadas, formam um anel de 3-6 membros tendo 0-2 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre;
[00242] duas ocorrências de JG, juntamente com o Anel D, formam um sistema de anel em ponte de 6-10 membros saturado ou parcialmente insaturado;
[00243] JK é um anel aromático ou não aromático de 3-7 membros tendo 0-2 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre;
[00244] n é 0, 1, ou 2; e
[00245] R e R° são H ou C1-4 alquila.
[00246] Outro aspecto da presente invenção fornece um composto de Fórmula I-B:
Figure img0057
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou profármaco do mesmo, em que:
[00247] R1 é independentemente selecionado a partir de flúor, cloro, ou -C(J1)2CN;
[00248] J1 é independentemente selecionado a partir de H ou CI- 2alquila; ou
[00249] duas ocorrências de J1, juntamente com o átomo de carbono ao qual elas são ligadas, formam um anel carbocíclico de 3-4 membros opcionalmente substituído;
[00250] R3 é independentemente selecionado a partir de H; cloro; flúor; C1-4alquila opcionalmente substituída com 1-3 ocorrências de halo; C3-4cicloalquila; ou -CN;
[00251] L1 é um C1-6alifático opcionalmente substituído;
[00252] L2 é um C1-6alifático opcionalmente substituído; ou
[00253] L1 e L2, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um Anel D; Anel D é opcionalmente substituído com 0-5 ocorrências de JG;
[00254] Anel D é independentemente selecionado a partir de um anel de heterociclila de 3-7 membros tendo 1-2 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio ou enxofre; ou um anel bicíclico de 8-12 membros completamente saturado ou parcialmente insaturado tendo 0-5 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre;
[00255] JG é independentemente selecionado a partir de C1-4 alquila, -N(R°)2, ou uma carbociclila de 3-5 membros; ou
[00256] duas ocorrências de JG, juntamente com o Anel D, formam um sistema de anel em ponte de 6-10 membros saturado ou parcialmente insaturado; e
[00257] R° é H ou C1-4 alquila.
[00258] Em outro exemplo, R1 de fórmula I-B é flúor. Em ainda outro exemplo, R1 de fórmula I-B é -CH2CN. Em ainda outros exemplos, R1 de fórmula I-B é cloro.
[00259] Em algumas modalidades, R3 de fórmula I-B é independentemente selecionado a partir de H, cloro, flúor, ciclopropila, ou C1-4 alquila. Em uma ou mais modalidades, R3 de fórmula I-B é independentemente selecionado a partir de H, cloro, ou flúor. Em ainda outra modalidade, R3 de fórmula I-B é H. Em outras modalidades, R3 de fórmula I-B é cloro. Em ainda outras modalidades, R3 de fórmula I-B é flúor.
[00260] Em outra modalidade, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I-B, em que L1 e L2 são independentemente selecionados a partir de H; -(C1-3 alquil)O(C1-2 alquila); -(C1-3 alquil)N(C1-2 alquil)2; C1-4alquila; azetidinila; piperidinila; oxitanila; ou pirrolidinila. Em outra modalidade, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I-B, em que L1 e L2 são C1-3 alquila.
[00261] Em outras modalidades, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I-B, em que L1 e L2, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam Anel D. Em ainda outra modalidade, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I-B, em que Anel D é um anel de heterociclila de 3-7 membros tendo 1-2 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre. Em algumas modalidades, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I-B, em que Anel D é independentemente selecionado a partir de piperazinila, piperidinila, morfolinila, tetraidopiranila, azetidinila, pirrolidinila, ou 1,4-diazepanila. Em outra modalidade, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I-B, em que Anel D é piperazinila, piperidinila, 1,4- diazepanila, pirrolidinila ou azetidinila. Em ainda outras modalidades, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I-B, em que Anel D é piperidinila ou piperazinila. Em ainda outras modalidades, Anel D é piperazinila.
[00262] Em um ou mais aspectos, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I-B, em que Anel D é um anel bicíclico de 8-12 membros completamente saturado ou parcialmente insaturado tendo 0-5 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre. Em outros exemplos, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I-B, em que Anel D é octa-hidropirrolo[1,2-a]pirazina ou octa-hidropirrolo[3,4- c]pirrol. Em outro exemplo, Anel D é octa-hidropirrolo[1,2-a]pirazina.
[00263] Em ainda outro exemplo, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I-B, em que JG é halo, C1-4 alquila, -O(CI-3 alquila), C3-6 cicloalquila, uma heterociclila de 3-6 membros, -NH(CI-3 alquila), -OH, ou -N(CI-4 alquil)2. Em outras modalidades, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I-B, em que JG é metila, -N(CI-4 alquil)2, etila, -O(CI-3 alquila), ciclopropila, oxetanila, ciclobutila, pirrolidinila, piperidinila, ou azetidinila. Em ainda outras modalidades, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I-B, em que JG é metila, -O(C1-3alquila), oxetanila, pirrolidinila, piperidinila, ou azetidinila. Em ainda outro exemplo, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I-B, em que JG é C1-4 alquila, C3- 5cicloalquila, ou -N(CI-4 alquil)2. Em outras modalidades, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I-B, em que JG é metila, etila, ou ciclopropila. Em algumas modalidades, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I-B, em que JG é metila. Em ainda outras modalidades, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I-B, em que JG é oxetanila.
[00264] Em outro exemplo, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I-B, em que duas ocorrências de JG, juntamente com o Anel D, formam um sistema de anel em ponte de 6-10 membros saturado ou parcialmente insaturado. Em alguns exemplos, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I-B, em que o sistema de anel em ponte é 1,4- diazabiciclo[3.2.2]nonano, 1,4-diazabiciclo[3.2.1]octano, ou 2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptano. Em alguns exemplos, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I-B, em que o sistema de anel em ponte é 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano.
[00265] Em algumas modalidades, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I-B, em que duas ocorrências de JG no mesmo átomo, juntamente com o átomo ao qual elas são ligadas, formam um anel de 3-6 membros tendo 0-2 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I-B, em que em outras modalidades, o anel formado pelas duas ocorrências de JG no mesmo átomo é selecionado a partir de oxetanila ou ciclopropila.
[00266] Em outro exemplo, a presente invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I, I-A, e I-B, em que os compostos desta invenção são representados na Tabela 4.
Figure img0058
Figure img0059
Figure img0060
Figure img0061
Figure img0062
Figure img0063
Figure img0064
Figure img0065
Figure img0066
Figure img0067
Figure img0068
[00267] Em outra modalidade, o composto da presente invenção é selecionado a partir de um dos seguintes:
Figure img0069
[00268] Preferivelmente, o composto tem a estrutura I-G-32:
Figure img0070
ou um sal farmaceuticamente aceitável.
[00269] Outro aspecto da presente invenção compreende um processo para preparar um composto de fórmula I-A:
Figure img0071
compreendendo reagir um composto de fórmula 6: sob condições adequadas para formar uma ligação de amida, em que J, R1, R2, R3, e R4 são como definidos aqui.
Figure img0072
[00270] Em alguns exemplos, as condições adequadas para formar a ligação de amida compreendem reagir o composto de fórmula 6 com um 3-amino piridina substituído em um solvente aprótico sob calor. Em outros exemplos, o solvente aprótico é selecionado a partir de NMP, piridina opcionalmente substituída, ou DMF. Em outra modalidade, o solvente aprótico é piridina opcionalmente substituída. Em ainda outras modalidades, a temperatura de reação é pelo menos 80°C. Em outra modalidade, a temperatura de reação é pelo menos 100°C
[00271] Em outra modalidade, o processo, descrito acima, também compreende preparar um composto de fórmula 6:
Figure img0073
reagindo-se um composto de fórmula 5:
Figure img0074
sob condições adequadas para formar um éster ativado, em que J e R1 são como definidos aqui.
[00272] Em algumas modalidades, as condições adequadas para formar o éster ativado compreende reagir o composto de fórmula 5 com um agente de acoplamento de amida na presença de uma base orgânica. Em outras modalidades, uma base orgânica é uma amina alifática. Em ainda outras modalidades, uma base orgânica é independentemente selecionada a partir de trietilamina ou DIPEA. Em uma ou mais modalidades, o agente de acoplamento de amida é independentemente selecionado a partir de EDCI, TBTU, TCTU, HATU, T3P, ou COMU. Em ainda outra modalidade, o agente de acoplamento de amida é independentemente selecionado a partir de TBTU ou TCTU. Em outra modalidade, o agente de acoplamento de amida é TCTU.
[00273] Outro aspecto da invenção compreende um processo para preparar um composto de fórmula I-A:
Figure img0075
compreendendo reagir um composto de fórmula 5:
Figure img0076
sob condições adequadas para formar uma ligação de amida, em que R1, R2, R3, e R4 são como definidos aqui.
[00274] Ainda outro aspecto da presente invenção compreende um processo para preparar um composto de fórmula 5:
Figure img0077
reagindo-se um composto de fórmula 4: sob condições hidrolíticas adequadas, em que R1 é como definido aqui.
Figure img0078
[00275] Em algumas modalidades, as condições hidrolíticas adequadas compreendem reagir o composto de fórmula 4 com um silano na presença de um catalisador de metal. Em outras modalidades, o silano é um fenilsilano. Em outra modalidade, o catalisador de metal é um catalisador de paládio. Em ainda outra modalidade, o catalisador de paládio é Pd(PPh3)4. Em outra modalidade, as condições hidrolíticas adequadas compreendem reagir o composto de fórmula 4 com 4-metilbenzenossulfinato na presença de um catalisador de metal.
[00276] Em ainda outras modalidades, as condições hidrolíticas adequadas compreendem reagir o composto de fórmula 4 com um álcali aquoso. Em algumas modalidades, o álcali aquoso é selecionado a partir de LiOH, NaOH ou KOH.
[00277] Outro aspecto da presente invenção compreende um processo para preparar um composto de fórmula 4:
Figure img0079
reagindo-se um composto de fórmula 3: sob condições de condensação adequadas para formar um anel de pirimidina.
Figure img0080
[00278] Em algumas modalidades, as condições de condensação adequadas para formar um anel de pirimidina compreendem reagir o composto de fórmula 3 com uma espécie de 1,3-dieletrofílica na presença de um solvente. Em outra modalidade, a espécie 1,3- dieletrofílica é selecionada a partir de 1,3-dialdeído ou 3- (dialquilamino)-prop-2-enal. Em ainda outras modalidades, o solvente é selecionado a partir de DMF ou DMSO em água. Em outras modalidades, a espécie 1,3-dieletrofílica é gerada in situ de uma espécie 1,3-dieletrofílica protegida. Em outra modalidade, a espécie 1,3-dieletrofílica é gerada de um cetal na presença de um ácido sulfônico. Em ainda outra modalidade, o ácido sulfônico é PTSA.
[00279] Outro aspecto da presente invenção compreende um processo para preparar o composto de fórmula 3:
Figure img0081
reagindo-se um composto de fórmula 2:
Figure img0082
sob condições de condensação adequadas para formar um anel de pirazol.
[00280] Em algumas modalidades, as condições de condensação adequadas para formar um anel de pirazol compreendem reagir o composto de fórmula 2 com uma hidrazina ou hidrato de hidrazina na presença de um solvente aprótico sob condições básicas. Em outra modalidade, o solvente aprótico é DMF. Em ainda outra modalidade, as condições básicas compreendem reagir o composto de fórmula 2 na presença de acetato de potássio ou acetato de sódio.
[00281] Ainda outro aspecto da presente invenção compreende um processo para preparar um composto de fórmula 2:
Figure img0083
reagindo-se um composto de fórmula 1:
Figure img0084
sob condições de condensação aniônicas adequadas.
[00282] Em algumas modalidades, as condições de condensação aniônicas adequadas compreendem 1) reagir o composto de fórmula 1 com uma base, na presença de um solvente, para gerar o ânion do composto de fórmula 1; e 2) reagir o ânion do composto de fórmula 1 com tricloroacetonitrila. Em ainda outras modalidades, a base é acetato de potássio. Em ainda outra modalidade, o solvente é um álcool. Em outras modalidades, o solvente é álcool isopropílico.
[00283] Uma modalidade da presente invenção compreende um processo para preparar um composto de fórmula I-A:
Figure img0085
compreendendo reagir um composto de fórmula 9:
Figure img0086
sob condições de condensação adequadas para formar um anel de pirimidina, em que R1, R2, R3 andR4 são como definidos aqui.
[00284] Em algumas modalidades, as condições de condensação adequadas para formar um anel de pirimidina compreendem reagir o composto de fórmula 9 com uma espécie 1,3-dieletrofílica na presença de um solvente. Em outra modalidade, a espécie 1,3-dieletrofílica é selecionada a partir de 1,3-dialdeído ou 3-(dialquilamino)-prop-2-enal. Em ainda outras modalidades, o solvente é selecionado a partir de DMF ou DMSO em água. Em outras modalidades, a espécie 1,3- dieletrofílica é gerada in situ a partir de uma espécie 1,3-dieletrofílica protegida. Em outra modalidade, a espécie 1,3-dieletrofílica é gerada de um cetal na presença de um ácido sulfônico. Em ainda outra modalidade, o ácido sulfônico é PTSA.
[00285] Outra modalidade da presente invenção compreende um processo para preparar um composto de fórmula 9:
Figure img0087
reagindo-se um composto de fórmula 8:
Figure img0088
sob condições de condensação adequadas para formar um anel de pirazol.
[00286] Em algumas modalidades, as condições de condensação adequadas para formar um anel de pirazol compreendem 1) reagir o composto de fórmula 8 com uma base, na presença de um solvente, para gerar o ânion do composto de fórmula I; 2) reagir o ânion com tricloroacetonitrila; e 3) reagir o produto a partir de 2) com uma hidrazina ou hidrato de hidrazina na presença de um solvente aprótico. Em outra modalidade, o solvente aprótico é NMP ou DMF. Em algumas modalidades, a base é selecionada a partir de acetato de sódio ou acetato de potássio.
[00287] Ainda outra modalidade compreende um processo para preparar um composto de fórmula 8:
Figure img0089
reagindo-se um composto de fórmula 7:
Figure img0090
sob condições adequadas para formar uma ligação de amida.
[00288] Em alguns exemplos, as condições adequadas para formar a ligação de amida compreendem reagir o composto de fórmula 7 com um 3-amino piridina substituído com um agente de acoplamento de amida na presença de um solvente aprótico e uma base orgânica. Em outros exemplos, o solvente aprótico é selecionado a partir de NMP ou DMF. Em outra modalidade, uma base orgânica é uma amina alifática. Em ainda outras modalidades, uma base orgânica é independentemente selecionada a partir de trietilamina ou DIPEA. Em ainda outra modalidade, o agente de acoplamento de amida é independentemente selecionado a partir de TBTU ou TCTU.
[00289] Outro aspecto da presente invenção fornece um processo de preparar um composto de fórmula I-G-32:
Figure img0091
compreendendo a etapa de reagir o composto de fórmula 30:
Figure img0092
com um composto de fórmula 25:
Figure img0093
sob condições adequadas para formar uma ligação de amida.
[00290] Ainda outras modalidades da presente invenção compreendem fornecer um processo para preparar o composto de fórmula 30:
Figure img0094
reagindo-se o composto de fórmula 28:
Figure img0095
sob condições de desproteção adequadas para formar o ácido carboxílico.
[00291] Outra modalidade fornece um processo para preparar um composto de fórmula 28:
Figure img0096
reagindo-se o composto de fórmula 6a*
Figure img0097
com um composto de fórmula 27:
Figure img0098
sob condições adequadas para formar uma ligação de amida.
[00292] Em algumas modalidades, as condições adequadas para formar a ligação de amida compreendem reagir o composto de fórmula 29 com o composto de fórmula 25 na presença de um par de acoplamento de amida, um solvente aprótico, e uma base. Em outras modalidades, o solvente aprótico é independentemente selecionado a partir de NMP, DMF, ou tetra-hidrofurano. Em ainda outras modalidades, o solvente aprótico é tetra-hidrofurano. Em outra modalidade, a base é uma amina alifática. Em ainda outra modalidade, a base é DIPEA. Em algumas modalidades, o par de acoplamento de amida é independentemente selecionado a partir de TBTU ou TCTU. Em uma ou mais modalidades, o par de acoplamento de amida é TCTU.
[00293] Em outras modalidades, as condições de deproteção adequadas compreendem reagir o composto de fórmula 28 com um ácido na presença de um solvente. Em algumas modalidades, o ácido é HCl. Em outra modalidade, o solvente é 1,4-dioxano.
[00294] Em ainda outra modalidade, as condições adequadas para formar a ligação de amida compreendem reagir o composto de fórmula 6a* com o composto de fórmula 27 em um solvente aprótico sob calor. Em ainda outras modalidades, o solvente aprótico é independentemente selecionado a partir de NMP, piridina, ou DMF. Em outra modalidade, o solvente aprótico é piridina. Em algumas modalidades, a reação é realizada em uma temperatura de pelo menos 80°C.
[00295] Outro aspecto da presente invenção fornece um processo de preparar um composto de fórmula 27:
Figure img0099
compreendendo a etapa de reagir um composto de fórmula 26:
Figure img0100
sob as condições adequadas para formar uma amina.
[00296] Em algumas modalidades, as condições adequadas para formar uma amina compreendem reagir o composto de fórmula 27 sob condições de aminação de Buchwald-Hartwig, conhecidas por aqueles versados na técnica.
[00297] Ainda outra modalidade fornece um processo para preparar um composto de fórmula 26:
Figure img0101
[00298] 1) reagindo-se um composto de fórmula 18:
Figure img0102
sob condições de troca de halogênio adequadas para gerar o composto de fórmula 32
Figure img0103
[00299] 2) reagindo-se o composto de fórmula 32:
Figure img0104
com um composto de fórmula 22:
Figure img0105
sob condições de deslocamento adequadas.
[00300] Em algumas modalidades, condições de troca de halogênio adequadas compreendem reagir o composto de fórmula 18 com fluoreto de potássio na presença de um solvente aprótico e um catalisador de transferência de fase. Em outras modalidades, o solvente aprótico é independentemente selecionado a partir de DMSO, DMF, ou sulfolano. Em ainda outras modalidades, o catalisador de transferência de fase é Me4NCl. Em ainda outras modalidades, as condições de deslocamento adequadas compreendem reagir o composto de fórmula 32 com um composto de fórmula 22 na presença de uma base. Em outra modalidade, a base é uma amina alifática. Em algumas modalidades, a amina alifática é DIPEA.
[00301] Outras modalidades da presente invenção fornece um processo para preparar um composto de fórmula 18:
Figure img0106
reagindo-se o composto de fórmula 31:
Figure img0107
sob condições de halogenação adequadas.
[00302] Em algumas modalidades, condições de halogenação adequadas compreendem 1) reagir o composto de fórmula 31 com uma base para gerar um ânion; e 2) reagir o ânion com um agente de cloração. Em ainda outra modalidade, a base é LDA. Em outra modalidade, o agente de cloração é 1,1,1,2,2,2-hexacloroetano.
[00303] Para propósitos deste pedido, será entendido que os termos modalidade, exemplo, e aspecto são usados alternadamente.
[00304] Para propósitos deste pedido, será entendido que quando duas ocorrências de JQ, juntamente com Q1, formam um sistema de anel em ponte, as duas ocorrências de JQ são ligadas para separar os átomos de Q1. Adicionalmente, quando duas ocorrências de JR, juntamente com Q2, formam um sistema de anel em ponte, as duas ocorrências de JR são ligadas para separar os átomos de Q2. Além disso, quando duas ocorrências de JT, juntamente com Q3, formam um sistema de anel em ponte, as duas ocorrências de JT são ligadas para separar os átomos de Q3. Além disso, quando duas ocorrências de Jw, juntamente com W, formam um sistema de anel em ponte, as duas ocorrências de Jw são ligadas para separar os átomos de W. Finalmente, quando duas ocorrências de JG, juntamente com o Anel D, formam um sistema de anel em ponte, as duas ocorrências de JG são ligadas para separar os átomos de Anel D.
[00305] Será entendido por aqueles versados na técnica que a seta em ^O representa uma ligação dativa.
[00306] Compostos desta invenção incluem aqueles descritos geralmente aqui, e são também ilustrados pelas classes, subclasses, e espécies descritas aqui. Quando aqui usado, as seguintes definições devem aplicar-se a menos que de outra maneira indicado. Para propósitos desta invenção, os elementos químicos são identificados de acordo com a Tabela Periódica dos Elementos, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. Adicionalmente, os princípios gerais da química orgânica são descritos em "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, e "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, todos os conteúdos dos quais são aqui incorporados por referência.
[00307] Como aqui descrito, uma faixa de número especificada de átomos inclui qualquer número inteiro nesta. Por exemplo, um grupo tendo de 1-4 átomos poderia ter 1,2, 3, ou 4 átomos.
[00308] Como aqui descrito, os compostos da invenção podem opcionalmente ser substituídos com um ou mais substituintes, tais como são ilustrados geralmente aqui, ou como exemplificado por classes, subclasses, e espécies particulares da invenção. Será apreciado que a frase "opcionalmente substituída" é usada alternadamente com a frase "substituída ou não substituída". Em geral, o termo "substituído", se precedido pelo termo "opcionalmente" ou não, refere-se à substituição de radicais de hidrogênio em uma dada estrutura com o radical de um substituinte especificado. A menos que de outra maneira indicado, um grupo opcionalmente substituído pode ter um substituinte em cada posição substituível do grupo, e quando mais de uma posição em qualquer dada estrutura pode ser substituída com mais de um substituinte selecionado a partir de um grupo especificado, o substituinte pode ser o mesmo ou diferente em cada posição. As combinações dos substituintes considerados por esta invenção são preferivelmente aquelas que resultam na formação de compostos estáveis ou quimicamente viáveis.
[00309] A menos que de outra maneira indicado, um substituinte conectado por uma ligação descrita do centro de um anel significa que o substituinte pode ser ligado a qualquer posição no anel. No exemplo i abaixo, por exemplo, Jw pode ser ligado a qualquer posição no anel de piridila. Para anéis bicíclicos, uma ligação descrita por ambos anéis indica que o substituinte pode ser ligado de qualquer posição do anel bicíclico. No exemplo ii abaixo, por exemplo, Jw pode ser ligado ao anel de 5 membros (no átomo de nitrogênio, por exemplo), e ao anel de 6 membros.
Figure img0108
[00310] O termo "estável", quando aqui usado, refere-se aos compostos que não são substancialmente alterados quando submetidos às condições para permitir sua produção, detecção, recuperação, purificação, e uso para um ou mais dos propósitos descritos aqui. Em algumas modalidades, um composto estável ou composto quimicamente viável é aquele que não é substancialmente alterado quando mantido em uma temperatura de 40°C ou menor, na ausência de umidade ou outras condições quimicamente reativas, durante pelo menos uma semana.
[00311] O termo "ligação dativa", quando aqui usado, é definido como a ligação de coordenação formada na interação entre espécies moleculares, uma das quais serve como um doador e a outra como um aceptor do par de elétron a ser compartilhado no complexo formado.
[00312] O termo " alifático" ou "grupo alifático", quando aqui usado, significa uma cadeia linear (isto é, não ramificada), ramificada, ou cíclica, cadeia de hidrocarboneto substituída ou não substituída que é completamente saturada ou que contém uma ou mais unidades de instauração que tem um único ponto de ligação ao restante da molécula.
[00313] A menos que de outra maneira especificado, grupos alifáticos contêm 1-20 átomos de carbono alifáticos. Em algumas modalidades, grupos alifáticos contêm 1-10 átomos de carbono alifáticos. Em outras modalidades, grupos alifáticos contêm 1-8 átomos de carbono alifáticos. Em ainda outras modalidades, grupos alifáticos contêm 1-6 átomos de carbono alifáticos, e em ainda outras modalidades os grupos alifáticos contêm 1-4 átomos de carbono alifáticos. Grupos alifáticos podem ser grupos alquila, alquenila, ou alquinila lineares ou ramificados, substituídos ou não substituídos. Exemplos específicos incluem, porém não são limitados à, metila, etila, isopropila, n-propila, sec-butila, vinila, n-butenila, etinila, e terc-butila. Grupos alifáticos podem da mesma forma ser cíclicos, ou terem uma combinação de grupos lineares ou ramificados e cíclicos. Exemplos de tais tipos de grupos alifáticos incluem, porém não são limitados à ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-hexenila, -CH2- ciclopropila, CH2CH2CH(CHs)-ciclo-hexila.
[00314] O termo "cicloalifático" (ou "carbociclo" ou "carbociclila") refere-se a um C3-C8 hidrocarboneto monocíclico ou C8-C12 hidrocarboneto bicíclico que é completamente saturado ou que contém uma ou mais unidades de insaturação, porém o qual não é aromático, que tem um único ponto de ligação ao restante da molécula em que qualquer anel individual no referido sistema de anel bicíclico tem 3-7 membros. Exemplos de grupos cicloalifáticos incluem, porém não são limitados a grupos cicloalquila e cicloalquenila. Exemplos específicos incluem, porém não são limitados à, ciclo-hexila, ciclopropila, e ciclobutila.
[00315] O termo "heterociclo", "heterociclila", ou "heterocíclico" quando aqui usado significa sistemas de anel não aromáticos, monocíclicos, bicíclicos ou tricíclicos em que um ou mais membros no anel são um heteroátomo independentemente selecionado. Em algumas modalidades, o grupo "heterociclo", "heterociclila", ou "heterocíclico" têm três a quatorze membros no anel em que um ou mais membros no anel é um heteroátomo independentemente selecionado a partir de oxigênio, enxofre, nitrogênio, ou fósforo, e cada anel no sistema contém 3 a 7 membros no anel.
[00316] Exemplos de heterociclos incluem, porém não são limitados à, 3-1H-benzimidazol-2-ona, 3-(1-alquil)-benzimidazol-2-ona, 2-tetra- hidrofuranila, 3-tetra-hidrofuranila, 2-tetra-hidrotiofenila, 3-tetra- hidrotiofenila, 2-morfolino, 3-morfolino, 4-morfolino, 2-tiomorfolino, 3- tiomorfolino, 4-tiomorfolino, 1-pirrolidinila, 2-pirrolidinila, 3-pirrolidinila, 1-tetra-hidropiperazinila, 2-tetra-hidropiperazinila, 3-tetra- hidropiperazinila, 1-piperidinila, 2-piperidinila, 3-piperidinila, 1- pirazolinila, 3-pirazolinila, 4-pirazolinila, 5-pirazolinila, 1-piperidinila, 2- piperidinila, 3-piperidinila, 4-piperidinila, 2-tiazolidinila, 3-tiazolidinila, 4- tiazolidinila, 1-imidazolidinila, 2-imidazolidinila, 4-imidazolidinila, 5- imidazolidinila, indolinila, tetra-hidroquinolinila, tetra-hidroisoquinolinila, benzotiolano, benzoditiano, e 1,3-di-hidro-imidazol-2-ona.
[00317] Grupos cíclicos, (por exemplo, cicloalifático e heterociclos), podem ser linearmente fundidos, em ponte ou espirocíclicos.
[00318] O termo "heteroátomo" significa um ou mais dentre oxigênio, enxofre, nitrogênio, fósforo, ou silício (incluindo, qualquer forma oxidada de nitrogênio, enxofre, fósforo, ou silício; a forma quaternizada de qualquer nitrogênio básico ou; um nitrogênio substituível de um anel heterocíclico, por exemplo, N (como em 3,4-di- hidro-2H-pirrolila), NH (como em pirrolidinila) ou NR+ (como em pirrolidinila N-substituída)).
[00319] O termo "insaturado", quando aqui usado, significa que uma porção tem uma ou mais unidades de insaturação. Como seria conhecido por alguém de experiência na técnica, grupos insaturados podem ser parcialmente insaturados ou completamente insaturados. Exemplos de grupos parcialmente insaturados incluem, porém não são limitados à, buteno, ciclo-hexeno, e tetra-hidropiridina. Grupos completamemte insaturados podem ser aromáticos, antiaromáticos, ou não aromáticos. Exemplos de grupos completamente insaturados incluem, porém não são limitados à, fenila, ciclooctatetraeno, piridila, tienila, e 1-metilpiridin-2(1H)-ona.
[00320] O termo "alcóxi", ou "tioalquila", quando aqui usado, refere- se a um grupo alquila, como previamente definido, ligado por um átomo de oxigênio ("alcóxi") ou enxofre ("tioalquila").
[00321] Os termos "haloalquila", "haloalquenila", "haloalifático", e "haloalcóxi" significam alquila, alquenila ou alcóxi, como o caso por ser, substituído com um ou mais átomos de halogênio. Este termo inclui grupos alquila perfluorados, tais como -CF3 e -CF2CF3.
[00322] Os termos "halogênio", "halo", e "hal" significam F, Cl, Br, ou I.
[00323] O termo "arila" usado sozinho ou como parte de uma porção maior como em "arilalquila", "arilalcóxi", ou "ariloxialquila", refere-se aos sistemas de anel monocíclicos, bicíclicos e tricíclicos tendo um total de cinco a quatorze membros no anel, em que pelo menos um anel no sistema é aromático e em que cada anel no sistema contém 3 a 7 membros no anel. O termo "arila" pode ser usado alternadamente com o termo "anel de arila".
[00324] O termo "heteroarila", usado sozinho ou como parte de uma porção maior como em "heteroarilalquila" ou "heteroarilalcóxi", refere- se aos sistemas de anel monocíclicos, bicíclicos, e tricíclicos tendo um total de cinco a quatorze membros no anel, em que pelo menos um anel no sistema é aromático, pelo menos um anel no sistema contém um ou mais heteroátomos, e em que cada anel no sistema contém 3 a 7 membros no anel. O termo "heteroarila" pode ser usado alternadamente com o termo "anel de heteroarila" ou o termo "heteroaromático". Exemplos de anéis de heteroarila incluem, porém não são limitados à, 2-furanila, 3-furanila, N-imidazolila, 2-imidazolila, 4-imidazolila, 5-imidazolila, benzimidazolila, 3-isoxazolila, 4-isoxazolila, 5-isoxazolila, 2-oxazolila, 4-oxazolila, 5-oxazolila, N-pirrolila, 2-pirrolila, 3-pirrolila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-pirimidinila, 4-pirimidinila, 5- pirimidinila, piridazinila (por exemplo, 3-piridazinila), 2-tiazolila, 4- tiazolila, 5-tiazolila, tetrazolila (por exemplo, 5-tetrazolila), triazolila (por exemplo, 2-triazolila e 5-triazolila), 2-tienila, 3-tienila, benzofurila, benzotiofenila, indolila (por exemplo, 2-indolila), pirazolila (por exemplo, 2-pirazolila), isotiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,5- oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,3,4- tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, purinila, pirazinila, 1,3,5-triazinila, quinolinila (por exemplo, 2-quinolinila, 3-quinolinila, 4-quinolinila), e isoquinolinila (por exemplo, 1-isoquinolinila, 3-isoquinolinila, ou 4- isoquinolinila).
[00325] Deve ser entendido que o termo "heteroarila" inclui certos tipos de anéis de heteroarila que existem em equilíbrio entre duas formas diferentes. Mais especificamente, por exemplo, espécies tais como hidropiridina e piridinona (e da mesma forma hidroxipirimidina e pirimidinona) são destinadas a ser abrangidas dentro definição de "heteroarila".
Figure img0109
[00326] O termo "grupo protetor" e "grupo protetivo" quando aqui usado, é alternável e refere-se ao agente usado para temporariamente bloquear um ou mais grupos funcionais desejados em um composto com múltiplos sítios reativos. Em certas modalidades, um grupo protetor tem uma ou mais ou preferivelmente todas as seguintes características: a) é adicionado seletivamente a um grupo funcional em bom rendimento para produzir um substrato protegido que é b) estável em reações que ocorrem em um ou mais dos outros sítios reativos; e c) é seletivamente removível em bom rendimento por reagentes que não atacam o grupo funcional regenerado, desprotegido. Como seria entendido por alguém versado na técnica, em alguns casos, os reagentes não atacam outros grupos reativos no composto. Em outros casos, os reagentes podem reagir da mesma forma com outros grupos reativos no composto. Exemplos de grupos protetores são detalhados em Greene, T.W., Wuts, P. G in "Protective Groups in Organic Synthesis", Third Edition, John Wiley & Sons, New York: 1999 (e outras edições do livro), os conteúdos inteiros de qual estão por este meio incorporados por referência. O termo "grupo protetor de nitrogênio", quando aqui usado, refere-se a um agente usado para temporariamente bloquear um ou mais sítios reativos de nitrogênio desejados em um composto multifuncional. Grupos protetores de nitrogênio preferidos da mesma forma possuem as características exemplificadas para um grupo protegendo acima, e certos grupos protetores de nitrogênio exemplares são da mesma forma detalhados no Capítulo 7 em Greene, T.W., Wuts, P. G in "Protective Groups in Organic Synthesis", Third Edition, John Wiley & Sons, New York: 1999, os conteúdos inteiros de qual estão por este meio incorporados por referência.
[00327] Em algumas modalidades, uma unidade de metileno de uma cadeia de alquila ou alifática é opcionalmente substituída com outro átomo ou grupo. Exemplos de tais átomos ou grupos incluem, porém não são limitados a, nitrogênio, oxigênio, enxofre, -C(O)-, - C(=N-CN)-, -C(=NR)-, -C(=NOR)-, -SO-, e -SO2-. Estes átomos ou grupos podem ser combinados para formar grupos maiores. Exemplos de tais grupos maiores incluem, porém não são limitados a, -OC(O)-, - C(O)CO-, -CO2-, -C(O)NR-, -C(=N-CN), -NRCO-, -NRC(O)O-, -SO2NR- , -NRSO2-, -NRC(O)NR-, -OC(O)NR-, e -NRSO2NR-, em que R é, por exemplo, H ou C1-6alifático. Deve ser entendido que estes grupos podem ser ligados a unidades de metileno da cadeia alifática por meio de ligações simples, duplas ou triplas. Um exemplo de uma substituição opcional (átomo de nitrogênio neste caso) que é ligada à cadeia alifática por meio de uma ligação dupla seria -CH2CH=N-CH3. Em alguns casos, especialmente na extremidade terminal, uma substituição opcional pode ser ligada ao grupo alifático por meio de uma ligação tripla. Um exemplo disto seria CH2CH2CH2C=N. Seria entendido que nesta situação, o nitrogênio terminal não é ligado a outro átomo.
[00328] Deveria ser entendido da mesma forma que, o termo "unidade de metileno" pode referir-se da mesma forma às unidades de metileno ramificadas ou substituídas. Por exemplo, em uma porção de isopropila [-CH(CH3)2], um átomo de nitrogênio (por exemplo, NR) substituindo a primeira "unidade de metileno" relacionada resultaria em dimetilamina [-N(CH3)2]. Em exemplos tais como estes, alguém de experiência na técnica entenderia que o átomo de nitrogênio não terá nenhum átomo adicional ligado a isto, e o "R" a partir de "NR" estaria ausente neste caso.
[00329] A menos que de outra maneira indicado, as substituições opcionais formam um composto quimicamente estável. Substituições opcionais podem ocorrer igualmente dentro da cadeia e/ou na extremidade da cadeia; isto é, ambos no ponto de ligação e/ou da mesma forma na extremidade terminal. Duas substituições opcionais podem ser da mesma forma adjacentes entre si dentro de uma cadeia contanto que resulte em um composto quimicamente estável. Por exemplo, um C3 alifático pode ser opcionalmente substituído por 2 átomos de nitrogênio para formar -C-N N. As substituições opcionais podem da mesma forma substituir completamente todos os átomos de carbono em uma cadeia. Por exemplo, um C3 alifático pode ser opcionalmente substituído por -NR-, -C(O)-, e -NR- para formar - NRC(O)NR- (uma ureia).
[00330] A menos que de outra maneira indicado, se a substituição ocorre na extremidade final, o átomo de substituição é ligado a um átomo de hidrogênio na extremidade terminal. Por exemplo, se uma unidade de metileno de -CH2CH2CH3 foi opcionalmente substituída com -O-, o composto resultante pode ser -OCH2CH3, -CH2OCH3, ou - CH2CH2OH. Em outro exemplo, se uma unidade de metileno de - CH2CH2CH3 foi opcionalmente substituída com -NH-, o composto resultante pode ser -NHCH2CH3, -CH2NHCH3, ou -CH2CH2NH2. Deveria ser entendido que se o átomo terminal não contém qualquer elétron de valência livre, em seguida um átomo de hidrogênio não é requerido na extremidade terminal (por exemplo, -CH2CH2CH=O ou - CH2CH2C=N).
[00331] A menos que de outra maneira indicado, estruturas descritas aqui são da mesma forma pretendidas incluir todas as formas isoméricas (por exemplo, enantioméricas, diastereoméricas, geométricas, conformacionais, e rotacionais) da estrutura. Por exemplo, as configurações de R e S para cada centro assimétrico, isômeros de ligação dupla (Z) e (E), e isômeros conformacionais (Z) e (E) são incluídos nesta invenção. Como seria entendido por alguém versado na técnica, um substituinte pode girar livremente ao redor de qualquer ligação girável. Por exemplo, um substituinte definido como
Figure img0110
da mesma forma representa
Figure img0111
[00332] Portanto, isômeros estereoquímicos simples bem como misturas enantioméricas, diastereoméricas, geométricas, conformacionais, e rotacionalis dos compostos presentes estão dentro do escopo da invenção.
[00333] A menos que de outra maneira indicado, todas as formas tautoméricas dos compostos da invenção estão dentro do escopo da invenção.
[00334] Adicionalmente, a menos que de outra maneira indicado, estruturas descritas aqui são da mesma forma pretendidas incluir os compostos dos que que diferem-se apenas na presença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidas. Por exemplo, os compostos tendo as estruturas presentes com exceção da substituição de hidrogênio por deutério ou trício, ou a substituição de um carbono por um carbono enriquecido por 13C ou 14C estão dentro do escopo desta invenção. Tais compostos são úteis, por exemplo, como ferramentas analíticas ou sondas em ensaios biológicos.
Sais farmaceuticamente Aceitáveis, Solvatos, Clatratos, Profármacos e Outros Derivados
[00335] Os compostos descritos aqui podem existir em forma livre, ou, onde apropriado, como sais. Esses sais que são farmaceuticamente aceitáveis são de interesse particular desde que eles sejam úteis na administração dos compostos descritos abaixo para propósitos médicos. Sais que não são farmaceuticamente aceitáveis são úteis em processos industriais, para propósitos de isolamento e purificação, e em alguns exemplos, para uso na separação de formas estereoisoméricas dos compostos da invenção ou intermediários dos mesmos.
[00336] Quando aqui usado, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se aos sais de um composto que estão dentro do escopo do diagnóstico médico seguro, adequados para uso em contato com os tecidos de humanos e animais inferiores sem efeitos colaterais impróprios, tais como, toxicidade, irritação, resposta alérgica, e similares, e é comensurável com uma relação de benefício/risco razoável.
[00337] Sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, S. M. Berge et al., descreve sais farmaceuticamente aceitáveis em detalhes em J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, incorporados aqui por referência. Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos descritos aqui incluem aqueles derivados de ácidos e bases inorgânicos e orgânicos adequados. Estes sais podem ser preparados in situ durante o isolamento final e purificação dos compostos.
[00338] Onde o composto descrito aqui contém um grupo básico, ou um bioisóstere suficientemente básico, sais de adição de ácido podem ser preparados 1) reagindo-se o composto purificado em sua forma de base livre com um ácido orgânico ou inorgânico adequado e 2) isolando-se o sal desse modo formado. Na prática, sais da adição de ácido poderiam ser uma forma mais conveniente para uso e uso das quantidades de sal para usar da forma básica livre.
[00339] Exemplos de sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, não tóxicos são sais de um grupo amino formados com ácidos inorgânicos tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido perclórico ou com ácidos orgânicos tal como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido sucínico ou ácido malônico ou usando outros métodos usados na técnica tal como troca de íon. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, bissulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digliconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, formiato, fumarato, glicoeptonato, glicerofosfato, glicolato, gliconato, glicolato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, cloridrato, bromidrato, hidroiodeto, 2-hidróxi-etanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurel sulfato, malato, maleato, malonato, metanossulfonato, 2- naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, estearato, sucinato, sulfato, tartarato, tiocianato, p-toluenossulfonato, undecanoato, valerato, e similares.
[00340] Onde o composto descrito aqui contém um grupo carbóxi ou um bioisóstere suficientemente ácido, sais da adição de base podem ser preparados 1) reagindo-se o composto purificado em sua forma ácida com uma base orgânica ou inorgânica adequada e 2) isolando-se o sal desse modo formado. Na prática, o uso do sal de adição de base pode ser mais conveniente e o uso do sal forma quantidades inerentemente para o uso da forma de ácido livre. Sais derivados de bases apropriadas incluem sais de metal de álcali (por exemplo, sódio, lítio e potássio), metal alcalino terroso (por exemplo, magnésio e cálcio), amônia e N+(C1-4alquil)4. Esta invenção da mesma forma considera a quaternização de quaisquer grupos contendo nitrogênio básico dos compostos descritos aqui. Produtos dispersíveis ou solúveis em óleo ou água podem ser obtidos por tal quaternização.
[00341] Sais de adição básicos incluem sais de amina e de metal farmaceuticamente aceitáveis. Sais de metal adequados incluem o sódio, potássio, cálcio, bário, zinco, magnésio e alumínio. Os sais de sódio e potássio normalmente são preferidos. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, quando apropriado, amônia não tóxica, amônia quaternária, e cátions de amina formados usando contraíons tais como haleto, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquila superior e aril sulfonato. Sais de adição de base inorgânicos adequados são preparados a partir de bases de metal, que incluem hidreto de sódio hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, hidróxido de alumínio, hidróxido de lítio, hidróxido de magnésio, hidróxido de zinco, e similares. Sais de adição de base de amina adequados são preparados a partir de aminas que são frequentemente usadas na química medicinal por causa de sua baixa toxicidade e aceitabilidade para uso médico. Amônia, etilenodiamina, N-metil-glicamina, lisina, arginina, ornitina, colina, N,N'- dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, dietanolamina, procaína, N- benzilfenetilamina, dietilamina, piperazina, tris(hidroximetil)- aminometano, hidróxido de tetrametilamônio, trietilamina, dibenzilamina, efenamina, desiidroabietilamina, N-etilpiperidina, benzilamina, tetrametilamônio, tetraetilamônio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, aminoácidos básicos, diciclo- hexilamina, e similares são exemplos de sais de adição de base adequados.
[00342] Outros ácidos e bases, enquanto não sendo eles próprios farmaceuticamente aceitáveis, podem ser empregados na preparação de sais úteis como intermediários obtendo-se os compostos descritos aqui e seus sais de adição de base ou ácido farmaceuticamente aceitáveis.
[00343] Deveria ser entendido que esta invenção inclui misturas/combinações de sais farmaceuticamente aceitáveis diferente e da mesma forma misturas/combinações de compostos em forma livre e sais farmaceuticamente aceitáveis.
[00344] Os compostos descritos aqui podem existir da mesma forma como solvatos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, hidratos) e clatratos. Quando aqui usado, o termo "solvato farmaceuticamente aceitável", é um solvato formado da associação de uma ou mais moléculas de solvente farmaceuticamente aceitáveis a um dos compostos descritos aqui. O termo solvato inclui hidrato (por exemplo, hemiidrato, monoidrato, di-hidrato, triidrato, tetra-hidrato, e similares).
[00345] Quando aqui usado, o termo "hidrato" significa um composto descrito aqui ou um sal do mesmo que também inclui uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de água ligada por forças intermoleculares não covalentes.
[00346] Quando aqui usado, o termo "clatrato" significa um composto descrito aqui ou um sal do mesmo na forma de uma treliça de cristal que contém espaços (por exemplo, canais) que têm uma molécula hóspede (por exemplo, um solvente ou água) capturada dentro.
[00347] Além dos compostos descritos aqui, profármacos ou derivados farmaceuticamente aceitáveis destes compostos podem da mesma forma ser empregados em composições para tratar ou prevenir os distúrbios aqui identificados.
[00348] Um "profármaco ou derivado farmaceuticamente aceitável" inclui qualquer éster farmaceuticamente aceitável, sal de um éster, ou outro derivado ou sal dos mesmos de um composto descrito aqui em que, na administração a um recipiente, é capaz de fornecer, diretamente ou indiretamente, um composto descrito aqui ou um metabólito inibitoriamente ativo ou resíduo do mesmo. Profármacos ou derivados particularmente favorecidos são aqueles que aumentam a biodisponibilidade dos compostos quando tais compostos são administrados a um paciente (por exemplo, permitindo-se um composto oralmente administrado ser mais facilmente absorvidos no sangue) ou que realçam a liberação do composto origem a um compartimento biológico (por exemplo, o cérebro ou sistema linfático) em relação às espécies de origem.
[00349] Quando aqui usado e a menos que de outra maneira indicado, o termo "profármaco" significa um derivado de um composto que pode hidrolisar, oxidar, ou de outra maneira reagir sob condições biológicas (in vitro ou in vivo) para fornecer um composto descrito aqui. Profármacos podem tornar-se ativos em tal reação sob condições biológicas, ou eles podem ter atividade em suas formas não reagidas. Exemplos de profármacos considerados nesta invenção incluem, porém não são limitados a análogos ou derivados de compostos da invenção que compreendem porções bioidrolisáveis tais como amidas bioidrolisáveis, ésteres bioidrolisáveis, carbamatos bioidrolisáveis, carbonatos bioidrolisáveis, ureídos bioidrolisável, e análogos de fosfato bioidrolisáveis. Outros exemplos de profármacos incluem derivados de compostos descritos aqui que compreendem porções de -NO, - NO2, - ONO, ou -ONO2. Profármacos podem tipicamente ser preparados usando métodos bem conhecidos, tais como aqueles descritos por BURGER'S MEDICINAL CHEMISTRY AND DRUG DISCOVERY (1995) 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5a ed). Abreviações
[00350] As seguintes abreviações são usadas: DMSO dimetil sulfóxido DCM diclorometano ATP trifosfato de adenosina 1HRMN ressonância magnética nuclear protônica HPLC cromatografia líquida de alto desempenho LCMS cromatografia líquida-espectrometria de massa Ta tempo de retenção TA temperatura ambiente TEA trietilamina NMP N-metil-2-pirrolidona TFA ácido trifluoroacético Bp ponto de ebulição DMF dimetilformamida PTSA ácido p-Toluenossulfônico DIPEA N,N-diisopropiletilamina mCPBA ácido meta-cloroperoxibenzoico HOBt hidroxibenzotriazol HATU Hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H- 1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido TBTU tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3- tetrametilurônio T3P Anidrido propilfosfônico COMU Hexafluorofosfato de 1-[(1-(ciano-2-etóxi-2- oxoetilidenoaminoóxi)-dimetilamino-morfolino)] urônio TCTU Tetrafluoroborato de [(6-clorobenzotriazol-1-il)óxi- (dimetilamino)metileno]-dimetil-amônio HBTU Hexafluoro-fosfato de O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametil- urônio LDA Diisopropilamida de lítio EDCI 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
Usos de Composto
[00351] Um aspecto desta invenção fornece compostos que são inibidores de ATR quinase, e desse modo são úteis para tratar ou diminuir a severidade de uma doença, condição, ou distúrbio em um indivíduo ou paciente onde ATR está implicada na doença, condição ou distúrbio.
[00352] Quando aqui usado, os termos "indivíduo" e "paciente" são usados alternadamente. Os termos "indivíduo" e "paciente" referem-se a um animal, e mais especificamente um humano. Em uma modalidade, o indivíduo é um animal não humano tal como um rato ou cachorro. Em uma modalidade preferida, o indivíduo é um humano.
[00353] Outro aspecto desta invenção fornece compostos que são úteis para o tratamento de doenças, distúrbios, e condições caracterizados por proliferação de célula excessiva ou anormal. Tais doenças incluem uma doença proliferativa ou hiperproliferativa. Exemplos de doenças proliferativas e hiperproliferativas incluem, sem limitação, câncer e distúrbios mieloproliferativos.
[00354] Em algumas modalidades, os referidos compostos são selecionados a partir do grupo consistindo em um composto de fórmula I-A. Em outro aspecto, os referidos compostos são selecionados a partir do grupo consistindo na fórmula I-B. Em outro apecto, os referidos compostos são selecionados a partir do grupo consistindo na fórmula I ou I-A-1. O termo "câncer" inclui, porém não está limitado aos seguintes cânceres. Oral: cavidade bucal, lábio, língua, boca, faringe; Cardíaco: sarcoma (angiossarcoma, fibrossarcoma, rhabdomiossarcoma, lipossarcoma), mixoma, rhabdomioma, fibroma, lipoma e teratoma; Pulmão: carcinoma broncogênico de células não pequenas (célula escamosa ou epidermoide, células pequenas não diferenciadas, células grandes não diferenciadas, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma; Gastrointestinal: esôfago (carcinoma de célula escamosa, laringe, adenocarcinoma, leiomiossarcoma, linfoma), estômago (carcinoma, linfoma, leiomiossarcoma), pâncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestino delgado (small bowel) ou intestino delgado (small intestines) (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Karposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intesino grosso (large bowel) ou intesino grosso (large intestines) (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma viloso, hamartoma, leiomioma), cólon, cólon-reto, colorretal; reto, Trato genitourinário: rim (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma], linfoma, leucemia), bexiga e uretra (carcinoma de célula escamosa, carcinoma de célula transicional, adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma), testículos (seminoma, teratoma, carcinoma embrionário, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de célula intersticial, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma); Fígado: hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiossarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma, passagens biliares; Osso: sarcoma osteogênico (osteossarcoma), fibrossarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrossarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de célula do retículo), mieloma múltiplo, cordoma de tumor de célula gigantesca maligno, osteocronfroma (exostoses osteocartilaginosas), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide e tumores de células gigantescas; Sistema nervoso: crânio (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteíte deformante), meninges (meningioma, meningiossarcoma, gliomatose), cérebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma], glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwanoma, retinoblastoma, tumores congênitos), neurofibroma da medula óssea, meningioma, glioma, sarcoma); Ginecológico/Feminino: útero (carcinoma endometrial), cérvix (carcinoma cervical, displasia cervical pré-tumor), ovários (carcinoma ovariano [cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma não classificado], tumores de célula granulosa-tecal, tumores de célula de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de célula escamosa, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrossarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de células claras, carcinoma de célula escamosa, sarcoma botrioide (rabdomiossarcoma embrionário), trompas de falópio (carcinoma), mama; Hematológico: sangue (leucemia mieloide [aguda e crônica], leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crônica, doenças mieloproliferativas, mieloma múltiplo, síndrome mielodisplásica), doença de Hodgkin, linfoma não Hodgkin [linfoma maligno] célula pilosa; distúrbios linfoides; Pele: melanoma maligno, carcinoma de células basais, carcinoma de célula escamosa, sarcoma de Karposi, ceratoacantoma, nevos displásicos, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, psoríase, Glândula Tireoide: carcinoma da tireoide papilar, carcinoma da tireoide folicular, câncer da tireoide não diferenciado, carcinoma da tireoide medular, neoplasia endócrina múltiplo tipo 2A, neoplasia endócrino múltipla tipo 2B, câncer da tireoide medular familiar, feocromocitoma, paraganglioma; e Glândulas suprarrenais: neuroblastoma.
[00355] Em algumas modalidades, o câncer é selecionado a partir de um câncer de pulmão ou de pâncreas. Em outras modalidades, o câncer é selecionado a partir de câncer de pulmão, câncer de cabeça e pescoço, câncer pancreático, câncer gástrico ou câncer cerebral. Em ainda outras modalidades, o câncer é selecionado a partir de câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de pulmão de células pequenas, câncer pancreático, câncer do trato biliar, câncer de cabeça e pescoço, câncer de bexiga, câncer colorretal, glioblastoma, câncer esofágico, câncer de mama, carcinoma hepatocelular ou câncer ovariano.
[00356] Em algumas modalidades, o câncer é câncer de pulmão. Em outras modalidades, o câncer de pulmão é câncer de pulmão de células não pequenos ou câncer de pulmão de células pequenas. Em outra modalidade, o câncer é câncer de pulmão de células não pequenas. Em ainda outra modalidade, o câncer de pulmão de célula não pequena é câncer de pulmão de células não pequenas escamosas.
[00357] Desse modo, o termo "célula cancerosa" como fornecido aqui, inclui uma célula afligida por qualquer uma dentre as condições acima identificadas. Em algumas modalidades, o câncer é selecionado a partir de câncer colorretal, tireoide, ou mama. Em outras modalidades, o câncer é câncer de mama negativo triplo.
[00358] O termo "distúrbios mieloproliferativos", inclui distúrbios tais como policitemia vera, trombocitemia, metaplasia mieloide com mielofibrose, síndrome hipereosinofílica, leucemia mielomonocítica juvenil, doença de mastócito sistêmica, e distúrbios hematopoéticos, em particular, leucemia mielogenosa aguda (AML), leucemia mielogenosa crônica (CML), leucemia promielocítica aguda (APL), e leucemia linfocítica aguda (ALL).
Composições Farmacêuticas
[00359] A presente invenção também fornece compostos e composições que são úteis como inibidores de ATR quinase.
[00360] Um aspecto desta invenção fornece composições farmaceuticamente aceitáveis que compreendem quaisquer dos compostos como descrito aqui, e opcionalmente compreendem um veículo farmaceuticamente aceitável, adjuvante ou veículo.
[00361] O veículo farmaceuticamente aceitável, adjuvante ou veículo, quando aqui usado, inclui qualquer e todos os solventes, diluentes, ou outro veículo líquido, dispersão ou auxiliares de suspensão, agentes tensoativos, agentes isotônicos, agentes espessantes ou emulsificantes, preservativos, aglutinantes sólidos, lubrificantes, e similares, quando adequados à forma de dosagem particular desejada. Remington's Pharmaceutical Science, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) descreve vários veículos usados na formulação de composições farmaceuticamente aceitáveis e técnicas conhecidas para a preparação dos mesmos. Exceto quando qualquer meio de veículo convencional é incompatível com os compostos da invenção, tal como produzindo-se qualquer efeito biológico indesejável ou de outra maneira interagindo de uma maneira danosa com qualquer(quaisquer) outro(s) componente(s) da composição farmaceuticamente aceitável, seu uso é considerado por estar dentro do escopo desta invenção.
[00362] Alguns exemplos de materiais que podem servir como veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não são limitados a trocadores de íons, alumínio, estearato de alumínio, lecitina, proteínas do soro, tal como albumina de soro humana, substâncias de tampão tal como fosfato, glicina, ácido sórbico, ou sorbato de potássio, misturas de glicerídeo parciais de ácidos graxos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, tais como sulfato de protamina, hidrogenofosfato dissódico, hidrogenofosfato de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinil pirrolidona, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloco de polietileno-polioxipropileno, lanolina, açúcares tais como lactose, glicose e sacarose; amidos tais como amido de milho e amido de batata; celulose e seus derivados tais como carboximetil celulose sódica, etil celulose e acetato de celulose; tragacanto pulverizado; malte; gelatina; talco; excipientes tal como manteiga de cacau e cera de supositório; óleos tais como óleo de amendoim, óleo de caroço de algodão; óleo de açafroa; óleo de gergelim; azeite de oliva; óleo de milho e óleo de soja; glicóis; tal um propileno glicol ou polietileno glicol; ésteres tais como oleato de etila e laurato de etila; ágar; agentes de tamponamento tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; ácido algínico; água sem pirogênio; solução salina isotônica; solução de Ringer; álcool etílico, e soluções de tampão de fosfato, bem como outros lubrificantes compatíveis não tóxicos tais como laurel sulfato de sódio e estearato de magnésio, bem como agentes corantes, agentes de liberação, agentes de revestimento, agentes adoçantes, flavorizantes e perfumantes, preservativos e antioxidantes podem estar da mesma forma presentes na composição, de acordo com o julgamento do formulador.
Terapias de Combinação
[00363] Outro aspecto desta invenção é direcionado a um método de tratar o câncer em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo a administração de um composto desta invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um agente terapêutico adicional. Em algumas modalidades, o referido método compreende o sequencial ou coadministração do composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o agente terapêutico adicional.
[00364] Quando aqui usado, o termo "em combinação" ou "coadministração" pode ser usado alternadamente para referir-se ao uso de mais de uma terapia (por exemplo, um ou mais agentes terapêuticos). O uso do termo não restringe a ordem em que as terapias (por exemplo, agentes terapêuticos) são administradas a um indivídui.
[00365] Em algumas modalidades, o referido agente terapêutico adicional é um agente anticâncer. Em outras modalidades, o referido agente terapêutico adicional é um agente de danificação de DNA. Em ainda outras modalidades, o referido agente terapêutico adicional é selecionado a partir de radioterapia, quimioterapia, ou outros agentes tipicamente usados em combinação com a radioterapia ou quimioterapia, tais como radiosensibilizadores e quimiossensibilizadores. Em ainda outras modalidades, o referido agente terapêutico adicional é a radiação por ionização.
[00366] Como seria conhecido por alguém de experiência na técnica, os radiossensibilizadores são agentes que podem ser usados em combinação com radioterapia. Radiossensibilizadores trabalham de vários modos diferentes, incluindo, porém não limitados a, tornar as células cancerosas mais sensíveis à radioterapia, trabalhando em sinergia com radioterapia para fornecer um efeito sinergístico melhorado, aditivamente agindo com a radioterapia, ou protegendo as células saudáveis circundantes do dano causado por radioterapia. Da mesma maneira, os quimiossensibilizadores são agentes que podem ser usados em combinação com a quimioterapia. Semelhantemente, os quimiossensibilizadores trabalham de vários modos diferentes, incluindo, porém não limitados a, tornar as células cancerosas mais sensíveis à quimioterapia, trabalhando em sinergia com a quimioterapia para fornecer um efeito sinergístico melhorado, agindo aditivamente para quimioterapia, ou protegendo as células saudáveis circundantes do dano causado por quimioterapia.
[00367] Exemplos de agentes de danificação de DNA que podem ser usados em combinação com os compostos desta invenção incluem, porém não são limitados aos Agentes de platinação, tais como Carboplatina, Nedaplatina, Satraplatina e outros derivados; Inibidores de Topo I, tais como Topotecana, irinotecana/SN38, rubitecana e outros derivados; Antimetabólitos, tal como família do Fólico (Metotrexato, Pemetrexede e referentes); Antagonistas de purina e Pirimidina (Tioguanina, Fludarabina, Cladribina, Citarabina, Gencitabina, 6-Mercaptopurina, 5-Fluorouracila (5FU) e referentes); Agentes de alquilação, tais como Mostardas de nitrogênio (Ciclofosfamida, Melfalana, Clorambucila, mecloretamina, Ifosfamida e referentes); nitrosoureias (por exemplo, Carmustina); Triazenos (Dacarbazina, temozolomida); Sulfonato de alquilas (por exemplo, Bussulfano); Procarbazina e Aziridinas; Antibióticos, tais como Hidroxiureia, Antraciclinas (doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina e outros derivados); Antracenodionas (Mitoxantrona e referentes); família de Streptomyces (Bleomicina, Mitomicina C, actinomicina); e Luz ultravioleta.
[00368] Outras terapias ou agentes anticâncer que podem ser usados em combinação com os agentes inventivos da presente invenção incluem cirurgia, radioterapia (porém em alguns exemplos, gama-radiação, radioterapia de feixe de nêutron, radioterapia de feixe de elétron, terapia de próton, braquiterapia, e isótopos radioativos sistêmicos, para designar alguns), terapia endócrina, modificadores de resposta biológica (interferonas, interleucinas, e fator de necrose de tumor (TNF) para designar alguns), hipertermia e crioterapia, agentes para atenuar qualquer efeito adverso (por exemplo, antieméticos), e outros fármacos quimioterapêuticos aprovados, incluindo, porém não limitados aos agentes de danificação de DNA listados aqui, venenos de fuso (Vinblastina, Vincristina, Vinorelbina, Paclitaxel), podofilotoxinas (Etoposídeo, Irinotecana, Topotecana), nitrosoureias (Carmustina, Lomustina), íons inorgânicos (Cisplatina, Carboplatina), enzimas (Asparaginase), e hormônios (Tamoxifeno, Leuprolida, Flutamida, e Megestrol), Gleevec™, adriamicina, dexametasona e ciclofosfamida.
[00369] Um composto da presente invenção pode ser da mesma forma útil para tratar o câncer em combinação com quaisquer dos seguintes agentes terapêuticos: abarelix (Plenaxis depot®); aldesleucina (Prokine®); Aldesleucina (Proleukin®); Alentuzumabe (Campat®); alitretinoína (Panretin®); alopurinol (Zyloprim®); altretamina (Hexalen®); amifostina (Etiol®); anastrozol (Arimidex®); trióxido arsênico (Trisenox®); asparaginase (Elspar®); azacitidina (Vidaza®); bevacuzimabe (Avastin®); cápsulas de bexaroteno (Targretin®); gel de bexaroteno (Targretin®); bleomicina (Blenoxane®); bortezomibe (Velcade®); bussulfano intravenoso (Busulfex®); bussulfano oral (Myleran®); calusterona (Metosarb®); capecitabina (Xeloda®); carboplatina (Paraplatin®); carmustina (BCNU®, BiCNU®); carmustina (Gliadel®); carmustina com Implante de Polifeprosam 20 (Gliadel Wafer®); celecoxibe (Celebrex®); cetuximabe (Erbitux®); clorambucila (Leukeran®); cisplatina (Platinol®); cladribina (Leustatin®, 2-CdA®); clofarabina (Clolar®); ciclofosfamida (Cytoxan®, Neosar®); ciclofosfamida (Cytoxan Injection®); ciclofosfamida (Cytoxan Tablet®); citarabina (Cytosar-U®); citarabina lipossômica (DepoCyt®); dacarbazina (DTIC-Dome®); dactinomicina, actinomicina D (Cosmegen®); Darbepoetina alfa (Aranesp®); daunorrubicina lipossômica (DanuoXome®); daunorrubicina, daunomicina (Daunorrubicin®); daunorrubicina, daunomicina (Cerubidine®); Denileucina diftitox (Ontak®); dexrazoxano (Zinecard®); docetaxel (Taxotere®); doxorrubicina (Adriamycin PFS®); doxorrubicina (Adriamicyn®, Rubex®); doxorrubicina (Adriamycin PFS Injection®); doxorrubicina lipossômica (Doxil®); propionato de dromostanolona (dromostanolone®); propionato de dromostanolona (masterone injection®); Solução B de Elliott (Elliott's B Solution®); epirrubicina (Ellence®); Epoetina alfa (epogen®); erlotinibe (Tarceva®); estramustina (Emcyt®); fosfato de etoposídeo (Etopophos®); etoposídeo, VP-16 (Vepesid®); exemestano (Aromasin®); Filgrastim (Neupogen®); floxuridina (intra-arterial) (FUDR®); fludarabina (Fludara®); fluorouracila, 5-FU (Adrucil®); fulvestrante (Faslodex®); gefitinibe (Iressa®); gencitabina (Gemzar®); gentuzumabe (Mylotarg®); acetato de gosserrelina (Zoladex Implant®); acetato de gosserrelina (Zoladex®); acetato de histrelina (Histrelin implant®); hidroxiureia (Hydrea®); Ibritumomabe Tiuxetam (Zevalin®); idarrubicina (Idamycin®); ifosfamida (IFEX®); mesilato de imatinibe (Gleevec®); interferona alfa 2a (Roferon A®); Interferona alfa-2b (Intron A®); irinotecana (Camptosar®); lenalidomida (Revlimid®); letrozol (Femara®); leucovorina (Wellcovorin®, Leucovorin®); Acetato de Leuprolida (Eligard®); levamisol (Ergamisol®); lomustina, CCNU (CeeBU®); mecloretamina, mostarda de nitrogênio (Mustargen®); acetato de megestrol (Megace®); melfalana, L-PAM (Alkeran®); mercaptopurina, 6-MP (Purinathol®); mesna (Mesnex®); mesna (Mesnex tabs®); metotrexato (Methotrexate®); metoxsaleno (Uvadex®); mitomicina C (Mutamycin®); mitotano (Lysodren®); mitoxantrona (Novantrone®); fempropionato de nandrolona (Durabolin- 50®); nelarabina (Arranon®); Nofetumomabe (Verluma®); Oprelvecina (Neumega®); oxaliplatina (Eloxatin®); paclitaxel (Paxene®); paclitaxel (Taxol®); partículas ligadas à proteína paclitaxel (Abraxane®); palifermina (Kepivance®); pamidronato (Aredia®); pegademase (Adagen (Pegademase Bovine)®); pegaspargase (Oncaspar®); Pegfilgrastim (Neulasta®); pemetrexede dissódico (Alimta®); pentostatina (Nipent®); pipobromam (Vercyte®); plicamicina, mitramicina (Mithracin®); porfímero sódico (Photofrin®); procarbazina (Matulane®); quinacrina (Atabrine®); Rasburicase (Elitek®); Rituximabe (Rituxan®); sargramostim (Leukine®); Sargramostim (Prokine®); sorafenibe (Nexavar®); estreptozocina (Zanosar®); maleato de sunitinibe (Sutent®); talco (Sclerosol®); tamoxifeno (Nolvadex®); temozolomida (Temodar®); teniposídeo, VM-26 (Vumon®); testolactona (Teslac®); tioguanina, 6-TG (Thioguanine®); tiotepa (Thioplex®); topotecana (Hycamtin®); toremifeno (Fareston®); Tositumomabe (Bexxar®); Tositumomabe/I-131 tositumomabe (Bexxar®); Trastuzumabe (Herceptin®); tretinoína, ATRA (Vesanoid®); Mostarda de Uracila (Uracil Mustard Capsules®); valrubicina (Valstar®); vimblastina (Velban®); vincristina (Oncovin®); vinorelbina (Navelbine®); zoledronato (Zometa®) e vorinostate (Zolinza®).
[00370] Em uma discussão inclusiva de terapias de câncer atualizadas veja, http://www.nci.nih.gov/, uma lista dos fármacos de oncologia aprovados pela FDA em http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm, e The Merck Manual, Seventeenth Ed. 1999, os conteúdos inteiros dos quais estão por este meio incorporados por referência. Composições para Administração em um Indivíduo
[00371] Os inibidores de ATR quinase ou sais farmacêuticos dos mesmos podem ser formulados em composições farmacêuticas para administração aos animais ou humanos. Estas composições farmacêuticas, que compreendem uma quantidade do inibidor de ATR eficaz para tratar ou prevenir as doenças ou condições descritas aqui e um veículo farmaceuticamente aceitável, são outra modalidade da presente invenção.
[00372] A quantidade exata do composto requerido para tratamento variará de indivíduo para indivíduo, dependendo da espécie, idade, e condição geral do indivíduo, a severidade do distúrbio, o agente particular, seu modo de administração, e similares. Os compostos da invenção são formulados preferivelmente em forma de unidade de dosagem para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A expressão "forma de unidade de dosagem" quando aqui usado refere-se a uma unidade fisicamente discreta de agente apropriado para o paciente a ser tratado. Será entendido, entretanto, que o uso diário total dos compostos e composições da presente invenção será decidido pelo médico assistente dentro do escopo do diagnóstico médico seguro. O nível de dose eficaz específico para qualquer paciente ou organismo particular dependerá de uma variedade de fatores incluindo o distúrbio a ser tratado, e a severidade do distúrbio; a atividade do composto específico empregado; a composição específica empregada; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do paciente; o tempo de administração, rotina de administração, e taxa de excreção do composto específico empregadou; a duração do tratamento; fármaco usado em combinação ou coincidente com o composto específico empregado, e fatores similares bem conhecidos nas técnicas médicas. O termo "paciente", quando aqui usado, significa um animal, preferivelmente um mamífero, e preferivelmente um humano.
[00373] Em algumas modalidades, estas composições opcionalmente também compreendem um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Por exemplo, agentes quimioterapêuticos ou outros agentes antiproliferativos podem ser combinados com os compostos desta invenção para tratar doenças proliferativas e câncer. Exemplos de agentes conhecidos com os quais estas composições podem ser combinadas são listados acima sob a seção "Terapias de Combinação" e da mesma forma ao longo da especificação. Algumas modalidades fornecem um uso simultâneo, separado ou sequencial de uma preparação combinada.
Modos de Administração e Formas de Dosagem
[00374] As composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção podem ser administradas oralmente aos humanos e outros animais, retalmente, parenteralmente, intracisternalmente, intravaginalmente, intraperitonealmente, topicamente (como por pós, unguentos, ou gotas), bucalmente, como um spray oral ou nasal, ou similares, dependendo da severidade do distúrbio a ser tratado. Em certas modalidades, os compostos da invenção podem ser administrados oralmente ou parenteralmente em níveis de dosagem de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 50 mg/kg e preferivelmente de cerca de 1 mg/kg a cerca de 25 mg/kg, de peso corporal do indivíduo por dia, uma ou mais vezes por dia para obter o efeito terapêutico desejado. Alternativamente, o horário da dosagem dos compostos da presente invenção pode variar.
[00375] Formas de dosagem líquidas para administração oral incluem, porém não são limitadas às emulsões farmaceuticamente aceitáveis, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires. As formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes geralmente usados na técnica tal como além dos compostos ativos, por exemplo, água ou outros solventes, agentes de solubilização e emulsificadores tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, dimetilformamida, óleos (em particular, óleos de caroço de algodão, amendoim, milho, germe, azeitona, rícino, e gergelim), glicerol, álcool tetra-hidrofurfurílico, polietileno glicóis e ésteres de ácido graxo de sorbitano, e misturas dos mesmos. Além dos diluentes inertes, as composições orais podem da mesma forma incluir adjuvantes tais como agentes de umectação, agentes de emulsificação e suspensão, agentes adoçantes, flavorizantes e perfumantes.
[00376] Preparações injetáveis, por exemplo, suspensões aquosas ou oleaginosas injetáveis estéreis podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida usando agentes de dispersão ou umectação adequados e agentes de suspensão. A preparação injetável estéril pode ser da mesma forma uma solução, suspensão ou emulsão injetável estéril em um diluente ou solvente parenteralmente aceitável não tóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer, U.S.P. e solução de cloreto de sódio isotônica. Além disso, óleos estéreis, fixos são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito, qualquer óleo fixo insípido pode ser empregado incluindo mono ou diglicerídeos sintético. Além disso, os ácidos graxos tal como ácido oleico são usados na preparação de injetáveis.
[00377] As formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração por um filtro de reteção bacteriano, ou incorporando-se os agentes de esterilização na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou dispersas em água estéril ou outro médio injetável estéril antes do uso.
[00378] Para prolongar o efeito de um composto da presente invenção, é frequentemente desejável reduzir a absorção do composto a partir de injeção subcutânea ou intramuscular. Isto pode ser realizado pelo uso de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo com solubilidade em água inferior. A taxa de absorção do composto em seguida depende de sua taxa de dissolução que, por sua vez, pode depender do tamanho do cristal e forma cristalina. Alternativamente, a absorção atrasada de uma forma de composto parenteralmente administrada é realizada dissolvendo-se ou suspendendo-se o composto em um veículo oleoso. Formas de depósito injetáveis são feitas formando-se matrizes de microencapsulamento do composto em polímeros biodegradáveis tais como polilactídeo-poliglicolídeo. Dependendo da relação do composto para polímero, e a natureza do polímero particular empregado, a taxa de liberação do composto pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). Formulações injetáveis de depósito são preparadas da mesma forma atraindo-se o composto em lipossomas ou microemulsões que são compatíveis com tecidos corporais.
[00379] Composições para administração retal ou vaginal são preferivelmente supositórios que podem ser preparados misturando-se os compostos desta invenção com excipientes não irritantes adequados ou veículos tal como manteiga de cacau, polietileno glicol ou uma cera de supositório que são sólidos em temperatura ambiente, porém, líquidos na temperatura corporal e, portanto, derretem no reto ou cavidade vaginal e liberam o composto ativo.
[00380] Formas de dosagem sólidas para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós, e grânulos. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo é misturado com pelo menos um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável, inerte tal como citrato de sódio ou fosfato de dicálcio e/ou a) cargas ou extensores tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol, e ácido silícico, b) aglutinantes tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarose, e acácia, c) umectantes tal como glicerol, d) agentes de desintegração tal como ágar--ágar, carbonato de cálcio, batata ou amido de tapioca, ácido algínico, certos silicatos e carbonato de sódio, e) agentes retardantes de solução tal como parafina, f) aceleradores de absorção tais como compostos de amônia quaternários, g) agentes de umectação tais como, por exemplo, álcool cetílico e monoestearato de glicerol, h) absorventes tais como caulim e argila bentonita, e i) lubrificantes tais como talco, estearato de cálcio, estearate de magnésio, polietileno glicóis sólidos, laurel sulfato de sódio, e misturas dos mesmos. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem pode da mesma forma compreender os agentes de tamponamento.
[00381] Composições sólidas de um tipo similar podem da mesma forma ser empregadas como cargas em cápsulas de gelatina cheias macias e duras usando tais excipientes como lactose ou açúcar de leite bem como polietileno glicóis de alto peso molecular, e similares. As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas, e grânulos podem ser bem preparados com revestimentos e cascas tais como os revestimentos entéricos e outros revestimentos conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Eles podem opcionalmente conter os agentes de opacificação e podem ser da mesma forma de uma composição que eles libertam apenas o(s) ingrediente(s) ativo(s), ou preferencialmente, em uma certa parte do trato intestinal, opcionalmente, de uma maneira atrasada. Exemplos de composições de inclusão que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras. Composições sólidas de um tipo similar podem da mesma forma ser empregadas como cargas em cápsulas de gelatina cheias macias e duras usando tais excipientes como lactose ou açúcar de leite bem como polietileno glicóis de alto peso molecular, e similares.
[00382] Os compostos ativos podem estar da mesma forma em formas microencapsuladas com um ou mais excipientes como notado acima. As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas, e grânulos podem ser preparados com revestimentos e cascas tais como revestimentos entéricos, revestimentos de controle de liberação e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo pode ser misturado com pelo menos um diluente inerte tal como sacarose, lactose ou amido. Tais formas de dosagem podem da mesma forma compreender, como é prática normal, substâncias adicionais diferentes de diluentes inertes, por exemplo, lubrificantes de tabletagem e outros auxiliares de tabletagem tais como estearato de magnésio e celulose microcristalina. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem podem da mesma forma compreender os agentes de tamponamento. Eles podem opcionalmente conter os agentes de opacificação e podem ser da mesma forma de uma composição que eles liberam apenas o(s) ingrediente(s) ativo(s), ou preferencialmente, em uma certa parte do trato intestinal, opcionalmente, de uma maneira atrasada. Exemplos de composições de inclusão que podem ser usados incluem substâncias poliméricas e ceras.
[00383] Formas de dosagem para administração tópica ou transdérmica de um composto desta invenção incluem unguentos, pastas, cremes, loções, géis, pós, soluções, sprays, inalantes ou emplastros. O componente ativo é misturado sob condições estéreis com um veículo farmaceuticamente aceitável e quaisquer preservativos necessários ou tampões visto que podem ser requeridos. Formulação oftálmicas, gotas otológicas e colírios são da mesma forma considerados como estando dentro do escopo desta invenção. Adicionalmente, a presente invenção considera o uso de emplastros transdérmicos, que têm a vantagem adicionada de fornecer liberação controlada de um composto ao corpo. Tais formas de dosagem podem ser feitas dissolvendo-se ou distribuindo-se o composto no próprio meio. Realçadores de absorção podem ser da mesma forma ser usados para aumentar o fluxo do composto pela pele. A taxa pode ser controlada fornecendo-se uma membrana de controle de taxa ou dispersando-se o composto em uma matriz de polímero ou gel.
[00384] As composições da presente invenção podem ser administradas oralmente, parenteralmente, por spray de inalação, topicamente, retalmente, nasalmente, bucalmente, vaginalmente ou por meio de um reservatório implantado. O termo "parenteral" quando aqui usado inclui, porém não está limitado às técnicas subcutânea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intrassinovial, intraesternal, intratecal, intraepática, intralesional e infusão ou injeção intracraniana. Preferivelmente, as composições são administradas oralmente, intraperitonealmente ou intravenosamente.
[00385] Formas injetáveis estéreis das composições desta invenção podem ser suspensão aquosa ou oleaginosa. Estas suspensões podem ser formuladas de acordo com técnicas conhecidas na arte usando agentes de dispersão ou umectação adequados e agentes de suspensão. A preparação injetável estéril pode ser da mesma forma uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente parenteralmente aceitável não tóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotônica. Além disso, os óleos estéreis, fixos são empregados convencionalmente como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito, qualquer óleo fixo insípido pode ser empregado incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos. Ácidos graxos, tal como ácido oleico e seus derivados de glicerídeo são úteis na preparação de injetáveis, como são os óleos farmaceuticamente aceitáveis naturais, tal como azeite de oliva ou óleo de rícino, especialmente em suas versões polioxietiladas. Estas soluções ou suspensões oleosas podem da mesma forma conter um diluente de álcool de cadeiaa ou dispersante, tal como carboximetil celulose ou agentes de dispersão similares que são geralmente usados na formulação de formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis incluindo emulsões e suspensões. Outros tensoativos geralmente usados, tais como Tweens, Spans e outros agentes de emulsificação ou realçadores de biodisponibilidade que são geralmente usados na fabricação de sólido, líquido, ou outras formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados da mesma forma com a finalidade da formulação.
[00386] As composições farmacêuticas desta invenção podem ser administradas oralmente em qualquer forma de dosagem oralmente aceitável incluindo, porém não limitadas a, cápsulas, comprimidos, suspensões ou soluções aquosas. No caso de comprimidos para uso oral, veículos geralmente usados incluem, porém não são limitados à, lactose e amido de milho. Agentes de lubrificação, tal como estearato de magnésio, são da mesma forma tipicamente adicionados. Para administração oral em uma forma de cápsula, diluentes úteis incluem lactose e amido de milho seco. Quando as suspensões aquosas são requeridas para uso oral, o ingrediente ativo é combinado com agentes de emulsificação e suspensão. Se desejado, certos agentes adoçantes, flavorizantes ou corantes podem da mesma forma ser adicionados.
[00387] Alternativamente, as composições farmacêuticas desta invenção podem ser administradas na forma de supositórios para administração retal. Estas podem ser preparados misturando-se o agente com um excipiente não irritante adequado que é sólido em temperatura ambiente, porém, líquido em temperatura retal e, portanto, derreterá no reto para libertar o fármaco. Tais materiais incluem, porém não são limitados à, manteiga de cacau, cera de abelha e polietileno glicóis.
[00388] As composições farmacêuticas desta invenção podem da mesma forma ser administradas topicamente, especialmente quando o alvo de tratamento inclui áreas ou órgãos facilmente acessíveis por aplicação tópica, incluindo doenças dos olhos, da pele, ou do trato intestinal inferior. Formulações tópicas adequadas são facilmente preparadas para cada destas áreas ou órgãos.
[00389] Aplicação tópica para o trato intestinal inferior pode ser realizada em uma formulação de supositório retal (veja acima) ou em uma formulação de enema adequada. Emplastros topicamente transdérmicos podem da mesma forma ser usados.
[00390] Para aplicações tópicas, as composições farmacêuticas podem ser formuladas em um unguento adequado contendo o componente ativo suspenso ou dissolvido em um ou mais veículos. Veículos para administração tópica dos compostos desta invenção incluem, porém, não são limitados a, óleo mineral, petrolato líquido, petrolato branco, propileno glicol, polioxietileno, composto de polioxipropileno, cera emulsificante e água. Alternativamente, as composições farmacêuticas podem ser formuladas em uma loção ou creme adequado contendo os componentes ativos suspensos ou dissolvidos em um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis. Veículos adequados incluem, porém não são limitados a, óleo mineral, monoestearato de sorbitano, polissorbate 60, cera de ésteres de cetila, álcool cetearíilico, 2-octildodecanol, álcool benzílico e água.
[00391] Para uso oftálmico, as composições farmacêuticas podem ser formuladas como suspensões micronizadas em solução salina estéril ajustada por pH, isotônico, ou preferivelmente como soluções em solução salina estéril ajustada por pH, isotônico, com ou sem um preservativo tal como cloreto de benzilalcônio. Alternativamente, para usos oftálmicos, as composições farmacêuticas podem ser formuladas em um unguento tal como petrolato.
[00392] As composições farmacêuticas desta invenção podem da mesma forma ser administradas por aerossol nasal ou inalação. Tais composições são preparadas de acordo com técnicas bem conhecidas na arte da formulação farmacêutica e podem ser preparadas como soluções em solução salina, empregando álcool benzílico ou outros preservativos adequados, promotores de absorção para realçar a biodisponibilidade, fluorocarbonos, e/ou outros agentes de dispersão ou solubilização convencionais.
[00393] A quantidade do inibidor de proteína quinase que pode ser combinada com os materiais de veículo para produzir uma única forma de dosagem variará, dependendo do hospedeiro tratado, do modo particular de administração. Preferivelmente, as composições deveriam ser formuladas de forma que uma dosagem dentre 0,01 - 100 mg/kg de peso corporal/dia do inibidor podem ser administradas a um paciente recebendo estas composições. Alternativamente, uma dosagem dentre 0,01 - 50 mg/kg de peso corporal/dose do inibidor pode ser administrada a um paciente recebendo estes compostos.
[00394] Deve ser entendido da mesma forma que uma dosagem específica e regime de tratamento para qualquer paciente particular dependerá de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico empregada, a idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, taxa de excreção, combinação de fármaco, e o diagnóstico do médico de tratamente e a severidade da doença particular a ser tratada. A quantidade de inibidor da mesma forma dependerá do composto particular na composição.
Administrando com outro Agente
[00395] Dependendo das condições mediadas por proteína quinase particular a ser tratadadas ou prevenidas, fármacos adicionais, que são normalmente administrados para tratar ou prevenir que a condição, podem ser administrados juntamente com os compostos desta invenção.
[00396] Aqueles agentes adicionais podem ser administrados separadamente, como parte de um regime de dosagem múltiplo, a partir da composição ou composto contendo inibidor de proteína quinase. Alternativamente, aqueles agentes podem fazer parte de uma única forma de dosagem, misturada juntamente com o inibidor de proteína quinase em uma única composição.
[00397] Outro aspecto desta invenção é direcionado a um método de tratar câncer em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo a sequencial ou coadministração de um composto desta invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um agente anticâncer. Em algumas modalidades, o referido o agente anticâncer é selecionado a partir de Agentes de platinação, tal como Cisplatina, Oxaliplatina, Carboplatina, Nedaplatina, ou Satraplatina e outros derivados; inibidores de Topo I, tais como Camptotecina, Topotecana, irinotecana/SN38, rubitecana e outros derivados; Antimetabólitos, tal como a família de Fólico (Metotrexato, Pemetrexede e referentes); a família de Purina (Tioguanina, Fludarabina, Cladribina, 6-Mercaptopurina e referentes); a família de Pirimidina (Citarabina, Gencitabina, 5-Fluorouracila e referentes); Agentes de alquilação, tais como Mostardas de nitrogênio (Ciclofosfamida, Melfalana, Clorambucila, mecloretamina, Ifosfamida, e referentes); nitrosoureias (por exemplo, Carmustina); Triazenos (Dacarbazina, temozolomida); Sulfonato de alquilas (por exemplo, Bussulfano); Procarbazina e Aziridinas; Antibióticos, tais como Hidroxiureia; Antraciclinas (doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina e outros derivados); Antracenadionas (Mitoxantrona e referentes); família de Streptomyces (Bleomicina, Mitomicina C, actinomicina) e luz Ultravioleta.
[00398] Outra modalidade fornece a administração de um composto desta invenção com um agente terapêutico adicional que inibe ou modula uma proteína de reparo de excisão de base. Em algumas modalidades, a proteína de reparo de excisão de base é selecionado a partir de UNG, SMUG1, MBD4, TDG, OGG1, MYH, NTH1, MPG, NEIL1, NEIL2, NEIL3 (DNA glicosilases); APE1, APEX2 (AP endonucleases); LIG1, LIG3 (DNA ligases I e III); XRCC1 (LIG3 adicional); PNK, PNKP (polinucleotídeo quinase e fosfatase); PARP1, PARP2 (Poli(ADP-Ribose) Polimerases); PolB, PolG (polimerases); FEN1 (endonuclease) ou Aprataxina. Em outras modalidades, a proteína de reparo de excisão de base é selecionada a partir de PARP1, PARP2, ou PolB. Em ainda outras modalidades, a proteína de reparo de excisão de base é selecionada a partir de PARP1 ou PARP2. Em algumas modalidades, o agente é selecionado a partir de Olaparibe (da mesma forma conhecido como AZD2281 ou KU- 0059436), Iniparibe (da mesma forma conhecido como BSI-201 ou SAR240550), Veliparibe (da mesma forma conhecido como ABT-888), Rucaparibe (da mesma forma conhecido como PF-01367338), CEP- 9722, INO-1001, MK-4827, E7016, BMN673, ou AZD2461. Amostras Biológicas
[00399] Como inibidores de ATR quinase, os compostos e composições desta invenção são da mesma forma úteis em amostras biológicas. Um aspecto da invenção refere-se a inibir a atividade de ATR quinase em uma amostra biológica, cujo método compreende contatar a referida amostra biológica com um composto descrito aqui ou uma composição compreendendo o referido composto. O termo "amostra biológica", quando aqui usado, significa uma amostra in vitro ou in vivo, incluindo, sem limitação, culturas de célula ou extratos das mesmas; material submetido à biopsia obtido de um mamífero ou extratos do mesmo; e sangue, saliva, urina, fezes, sêmen, lágrimas, ou outros fluidos corporais ou extratos dos mesmos. O termo "compostos descreveram aqui" incluem compostos de fórmula I, I-A, I-A-1, e I-B.
[00400] A inibição da atividade de ATR quinase em uma amostra biológica é útil para uma variedade de propósitos que são conhecidos por alguém de experiência na técnica. Exemplos de tais propósitos incluem, porém não são limitados a, transfusão de sangue, transplante de órgão, e armazenamento de espécime biológico. Estudo de Proteína Quinases
[00401] Outro aspecto desta invenção refere-se ao estudo de proteína quinases em fenômenos biológicos e patológicos; o estudo das séries de reação de transdução de sinal intracelulares mediadas por tais proteína quinases;, e a avaliação comparativa de novos inibidores de proteína quinase. Exemplos de tais usos incluem, porém não são limitados a, ensaios biológicos tais como ensaios de enzima e ensaios com base em célula.
[00402] A atividade dos compostos como inibidores de proteína quinase pode ser analisada in vitro, in vivo ou em uma linhagem celular. Ensaios in vitro incluem ensaios que determinam a inibição da atividade de quinase ou atividade de ATPase da quinase ativada. Ensaios in vitro alternados quantificam a capacidade do inibidor de ligar-se à proteína quinase e podem ser medidos radiorrotulando-se o inibidor antes da ligação, isolando-se o complexo de inibidor/quinase e determinando-se a quantidade de radiorrótulo ligado, ou conduzindo- se uma experiência de competição onde novos inibidores são incubados com a quinase ligada aos radioligantes conhecidos. Condições detalhadas para analisar um composto utilizado nesta invenção como um inibidor de ATR são mencionadas nos Exemplos abaixo.
[00403] Outro aspecto da invenção fornece um método para modular a atividade de enzima contatando-se um composto descrito aqui com ATR quinase.
Métodos de Tratamento
[00404] Em um aspecto, a presente invenção fornece um método para tratar ou diminuir a severidade de uma doença, condição, ou distúrbio onde a ATR quinase é implicada no estado de doença. Em outro aspecto, a presente invenção fornece um método para tratar ou diminuir a severidade de uma doença, condição, ou distúrbio de ATR quinase onde a inibição da atividade enzimática está implicada no tratamento da doença. Em outro aspecto, esta invenção fornece um método para tratar ou diminuir a severidade de uma doença, condição, ou distúrbio com compostos que inibem a atividade enzimática ligando-se à ATR quinase. Outro aspecto fornece um método para tratar ou diminuir a severidade de uma doença de quinase, condição, ou distúrbio inibindo-se a atividade enzimática de ATR quinase com um inibidor de ATR quinase.
[00405] Um aspecto da invenção refere-se a um método de inibir a atividade de ATR quinase em um paciente cujo método compreende administrar ao paciente um composto descrito aqui, ou uma composição compreendendo o referido composto. Em algumas modalidades, o referido método é usado para tratar ou prevenir uma condição selecionada a partir de doenças proliferativas e hiperproliferativas, tal como câncer.
[00406] Outro aspecto desta invenção fornece um método para tratar, prevenir, ou diminuir a severidade de doenças proliferativas ou hiperproliferativas compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto, ou uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo um composto, a um indivíduo em necessidade do mesmo. Em algumas modalidades, o referido método é usado para tratar ou prevenir o câncer. Em algumas modalidades, o referido método é usado para tratar ou prevenir um tipo de câncer com tumores sólidos. Em ainda outra modalidade, o referido câncer é selecionado a partir dos seguintes cânceres: Oral: cavidade bucal, lábio, língua, boca, faringe; Cardíaco: sarcoma (angiossarcoma, fibrossarcoma, rabdomiossarcoma, lipossarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma e teratoma; Pulmão: carcinoma broncogênico de células não pequenas (célula escamosa ou epidermoide, de células pequenas não diferenciadas, de células grandes não diferenciadas, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma; Gastrointestinal: esôfago (carcinoma de célula escamosa, laringe, adenocarcinoma, leiomiossarcoma, linfoma), estômago (carcinoma, linfoma, leiomiossarcoma), pâncreas (adenocarcinoma dutal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestino delgado (small bowel) ou intestino delgado (small intestines) (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Karposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intesino grosso (large bowel) ou intesino grosso (large intestines) (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma viloso, hamartoma, leiomioma), cólon, cólon-reto, colorretal; reto, Trato genitourinário: rim (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma], linfoma), bexiga e uretra (carcinoma de célula escamosa, carcinoma de célula transicional, adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma), testículos (seminoma, teratoma, carcinoma embrionário, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de célula intersticial, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma); Fígado: hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiossarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma, passagens biliares; Osso: sarcoma osteogênico (osteossarcoma), fibrossarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrossarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de célula do retículo), mieloma múltiplo, cordoma de tumor de célula gigantesca maligno, osteocronfroma (exostoses osteocartilaginosas), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide e tumores de célula gigantesca; Sistema nervoso: crânio (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteíte deformante), meninges (meningioma, meningiossarcoma, gliomatose), cérebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma], glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwanoma, retinoblastoma, tumores congênitos), neurofibroma da medula óssea, meningioma, glioma, sarcoma); Ginecológico: útero (carcinoma endometrial), cérvix (carcinoma cervical, displasia cervical pré-tumor), ovários (carcinoma ovariano [cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma não classificado], tumores de célula granulosa-tecal, tumores de célula de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de célula escamosa, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrossarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de células claras, carcinoma de célula escamosa, sarcoma botrioide (rabdomiossarcoma embrionário), trompas de falópio (carcinoma), mama; Pele: melanoma maligno, carcinoma de células basais, carcinoma de célula escamosa, sarcoma de Karposi, ceratoacantoma, nevos displásicos, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, psoríase, Glândula da Tiroide: carcinoma da tireoide papilar, carcinoma da tireoide folicular; carcinoma da tireoide medular, neoplasia endócrina múltiplo tipo 2A, neoplasia endócrina múltiplo tipo 2B, câncer da tireoide medular familiar, feocromocitoma, paraganglioma; e Glândulas suprarrenais: neuroblastoma.
[00407] Em algumas modalidades, o câncer é selecionado a partir dos cânceres descritos aqui. Em algumas modalidades, o referido câncer é câncer de pulmão, câncer de cabeça e pescoço, câncer pancreático, câncer gástrico, ou câncer cerebral. Em outras modalidades, o câncer é selecionado a partir de um câncer de pulmão ou do pâncreas.
[00408] Em ainda outras modalidades, o câncer é selecionado a partir de câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de pulmão de células pequenas, câncer pancreático, câncer do trato biliar, câncer de cabeça e pescoço, câncer de bexiga, câncer colorretal, glioblastoma, câncer esofágico, câncer de mama, carcinoma hepatocelular, ou câncer ovariano.
[00409] Em algumas modalidades, o câncer de pulmão é câncer de pulmão de células pequenas, e os agentes terapêuticos adicionais são cisplatina e etoposídeo. Em outros exemplos, o câncer de pulmão é câncer de pulmão de células não pequenas, e os agentes terapêuticos adicionais são gencitabine e cisplatina. Em ainda outras modalidades, o câncer de pulmão de células não pequenas é câncer de pulmão de células não pequenas escamosas. Em outra modalidade, o câncer é câncer de mama, e o agente terapêutico adicional é cisplatina. Em outras modalidades, o câncer é câncer de mama negativo triplo.
[00410] Em certas modalidades, uma" quantidade eficaz" do composto ou composição farmaceuticamente aceitável é aquela quantidade eficaz para tratar a referida doença. Os compostos e composições podem ser administrados de acordo com o método da presente invenção usando qualquer quantidade e qualquer rotina de administração eficaz para tratar ou diminuir a severidade da referida doença.
[00411] Um aspecto fornece um método para inibir ATR em um paciente compreendendo administrar um composto descrito aqui como descrito aqui. Outra modalidade fornece um método de tratar o câncer compreendendo administrar a um paciente um composto descrito aqui, em que as variáveis são como definido aqui.
[00412] Algumas modalidades compreendendo administrar ao referido paciente um agente terapêutico adicional selecionado a partir de um agente de danificação do DNA; em que o referido agente terapêutico adicional é apropriado para a doença a ser tratada; e o referido agente terapêutico adicional é administrado juntamente com o referido composto como uma única forma de dosagem ou separadamente a partir do referido composto como parte de uma forma de dosagem múltipla.
[00413] Em algumas modalidades, o referido agente danificação do DNA é selecionado a partir da radiação por ionização, neocarzinoestatina radiomimética, um agente de platinação, um inibidor de Topo I, um inibidor de Topo II, um antimetabólito, agente de alquilação, um sulfonato de alquila, um antimetabólito, ou um antibiótico. Em outras modalidades, o referido o agente de danificação do DNA é selecionado a partir de radiação por ionização, um agente de platinação, um inibidor de Topo I, um inibidor de Topo II, ou um antibiótico.
[00414] Exemplos de agentes de Platinação incluem Cisplatina, Oxaliplatina, Carboplatina, Nedaplatina, Satraplatina e outros derivados. Outros agentes de platinação incluem Lobaplatina, e Triplatina. Outros agentes de platinação incluem Tetranitrato, Picoplatina, Satraplatina, ProLindac e Aroplatina.
[00415] Exemplos de inibidor de Topo I incluem Camptotecina, Topotecana, irinotecana/SN38, rubitecana e outros derivados. Outros inibidores de Topo I incluem Belotecana.
[00416] Exemplos de inibidores de Topo II incluem Etoposídeo, Daunorrubicina, Doxorrubicina, Aclarrubicina, Epirrubicina, Idarrubicina, Anrubicina, Pirarrubicina, Valrubicina, Zorrubicin e Teniposídeo.
[00417] Exemplos de Antimetabólitos incluem os membros da família do Fólico, família de Purina (antagonistas de purina), ou família de Pirimidina (antagonistas de pirimidina). Exemplos da família do Fólico incluem metotrexato, pemetrexede e referentes; exemplos da família de Purina incluem Tioguanina, Fludarabina, Cladribina, 6- Mercaptopurina, e referentes; exemplos da família de Pirimidina incluem Citarabina, gencitabina, 5-Fluorouracila (5FU) e referentes.
[00418] Alguns outros exemplos específicos de antimetabólitos incluem Aminopterina, Metotrexato, Pemetrexede, Raltitrexede, Pentostatina, Cladribina, Clofarabina, Fludarabina, Tioguanina, Mercaptopurina, Fluorouracila, Capecitabina, Tegafur, Carmofur, Floxuridina, Citarabina, Gencitabina, Azacitidina e Hidroxiureia.
[00419] Exemplos de agentes de alquilação incluem mostardas de Nitrogênio, Triazenos, sulfonato de alquilas, Procarbazina e Aziridinas. Exemplos de mostardas de Nitrogênio incluem Ciclofosfamida, Melfalana, Clorambucila e referentes; exemplos de nitrosoureias incluem Carmustina; exemplos de triazenos incluem Dacarbazina e temozolomida; exemplos de sulfonato de alquilas incluem Bussulfano.
[00420] Outros exemplos específicos de agentes de alquilação incluem Mecloretamina, Ciclofosfamida, Ifosfamida, Trofosfamida, Clorambucila, Melfalana, Prednimustina, Bendamustina, Uramustina, Estramustina, Carmustina, Lomustina, Semustina, Fotemustina, Nimustina, Ranimustina, Estreptozocina, Bussulfano, Manossulfano, Treossulfano, Carboquona, TioTEPA, Triaziquona, Trietilenomelamina, Procarbazina, Dacarbazina, Temozolomida, Altretamina, Mitobronitol, Actinomicina, Bleomicina, Mitomicina e Plicamicina.
[00421] Exemplos de antibióticos incluem Mitomicina, Hidroxiureia; Antraciclinas, Antracenodionas, família de Streptomyces. Exemplos de Antraciclinas incluem doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina e outros derivados; exemplos de Antracenodionas incluem Mitoxantrona e referentes; exemplos da família de Streptomyces incluem Bleomicina, Mitomicina C, e actinomicina.
[00422] Em certas modalidades, o referido o agente de platinação é Cisplatina ou Oxaliplatina; o referido inibidor de Topo I é Camptotecina; o referido inibidor de Topo II é Etoposídeo; e o referido antibiótico é Mitomicina. Em outras modalidades, o referido agente de platinação é selecionado a partir de Cisplatina, Oxaliplatina, Carboplatina, Nedaplatina, ou Satraplatina; o referido inibidor de Topo I é selecionado a partir de Camptotecina, Topotecana, irinotecana/SN38, rubitecana; o referido inibidor de Topo II é selecionado a partir de Etoposídeo; o referido antimetabólito é selecionado a partir de um membro da Família do Fólico, a Família de Purina, ou a Família de Pirimidina; o referido agente de alquilação é selecionado a partir de mostardas de nitrogênio, nitrosoureias, triazenos, sulfonato de alquilas, Procarbazina, ou aziridinas; e o referido antibiótico é selecionado a partir de Hidroxiureia, Antraciclinas, Antracenodionas, ou família de Streptomyces.
[00423] Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é a radiação por ionização. Em outras modalidades, o agente terapêutico adicional é Cisplatina ou Carboplatina. Em ainda outras modalidades, o agente terapêutico adicional é Etoposídeo. Em ainda outras modalidades, o agente terapêutico adicional é Temozolomida.
[00424] Em certas modalidades, o agente terapêutico adicional é selecionado a partir de um ou mais dos seguintes: Cisplatina, Carboplatina, gencitabina, Etoposídeo, Temozolomida, ou radiação por ionização.
[00425] Outra modalidade fornece métodos para tratar o câncer pancreático administrando-se um composto descrito aqui em combinação com outro tratamento de câncer pancreático conhecido. Um aspecto da invenção inclui administrar um composto descrito aqui em combinação com gencitabina. Em algumas modalidades, o câncer pancreático compreende uma das seguintes linhagens celulares: PSN- 1, MiaPaCa-2 ou Panc-1. De acordo com outro aspecto, o câncer compreende uma das seguintes linhagens de tumor primários: Panc-M ou MRC5.
[00426] Outro aspecto da invenção inclui administrar um composto descrito aqui em combinação com radioterapia. Ainda outro aspecto fornece um método de abolir o ponto de checagem de G2/M induzido por radiação administrando-se um composto descrito aqui em combinação com o tratamento por radiação.
[00427] Outro aspecto fornece um método de tratar o câncer pancreático administrando-se às células de câncer pancreático um composto descrito aqui em combinação com uma ou mais terapias de câncer. Em algumas modalidades, o composto é combinado com quimiorradiação, quimioterapia e/ou radioterapia. Como seria entendido por alguém de experiência na técnica, a quimiorradiação refere-se a um regime de tratamento que inclui igualmente quimioterapia (tal como gencitabina) e radiação. Em algumas modalidades, a quimioterapia é gencitabina.
[00428] Ainda outro aspecto fornece um método de aumentar a sensibilidade de células de câncer pancreático a uma terapia cancerosa selecionado a partir de gencitabina ou radioterapia administrando-se um composto descrito aqui em combinação com a terapia de câncer.
[00429] Em algumas modalidades, a terapia de câncer é gencitabina. Em outras modalidades, a terapia de câncer é radioterapia. Em ainda outra modalidade a terapia de câncer é quimiorradiação.
[00430] Outro aspecto fornece um método de inibir a fosforilação de Chk1 (Ser 345) em uma célula de câncer pancreático compreendendo administrar um composto descrito aqui depois do tratamento com gencitabina (100 nM) e/ou radiação (6 Gy) a uma célula de câncer pancreático.
[00431] Outro aspecto fornece método hipóxico de radiossensibilizar células de tumor PSN-1, MiaPaCa-2 ou PancM administrando-se um composto descrito aqui à célula de tumor em combinação com radioterapia.
[00432] Ainda outro aspecto fornece um método de sensibilizar as células de tumor PSN-1, MiaPaCa-2 ou PancM hipóxicas administrando-se um composto descrito aqui à célula de tumor em combinação com gencitabina.
[00433] Outro aspecto fornece um método de sensibilizar células de tumor PSN-1 e MiaPaCa-2 à quimiorradiação administrando-se um composto descrito aqui às células de tumor em combinação com quimiorradiação.
[00434] Outro aspecto fornece um método de romper os pontos de checagem de ciclo celular induzidos por dano administrando-se um composto descrito aqui em combinação com radioterapia a uma célula de câncer pancreático.
[00435] Outro aspecto fornece um método de inibir o reparo do dano ao DNA por recombinação homóloga em uma célula de câncer pancreático administrando-se um composto descrito aqui em combinação com um ou mais dos seguintes tratamentos: quimiorradiação, quimioterapia, e radioterapia.
[00436] Em algumas modalidades, a quimioterapia é gencitabina.
[00437] Outro aspecto fornece um método de inibir o reparo do dano ao DNA por recombinação homóloga em uma célula de câncer pancreático administrando-se um composto descrito aqui em combinação com gencitabina e radioterapia.
[00438] Em algumas modalidades, as células de câncer pancreático são derivadas de uma linhagem de célula pancreática selecionada a partir de PSN-1, MiaPaCa-2 ou Panc-1.
[00439] Em outras modalidades, as células de câncer pancreático estão em um paciente com câncer.
[00440] Outro aspecto da invenção fornece um método de tratar o câncer de pulmão de células não pequenas compreendendo administrar a um paciente um composto descrito aqui em combinação com um ou mais dos seguintes agentes terapêuticos adicionais: Cisplatina ou Carboplatina, Etoposídeo, e radiação por ionização. Algumas modalidades compreendem administrar a um paciente um composto descrito aqui em combinação com Cisplatina ou Carboplatina, Etoposídeo, e radiação por ionização. Em algumas modalidades, a combinação é Cisplatina, Etoposídeo, e radiação por ionização. Em outras modalidades, a combinação é Carboplatina, Etoposídeo, e radiação por ionização.
[00441] Outra modalidade fornece um método de promover a morte da célula em células cancerosas compreendendo administrar a um paciente um composto descrito aqui, ou uma composição compreendendo o referido composto.
[00442] Ainda outra modalidade fornece um método de prevenir o reparo da célula do dano ao DNA em células cancerosas compreendendo administrar a um paciente um composto descrito aqui, ou uma composição compreendendo o referido composto. Ainda outra modalidade fornece um método de prevenir o reparo da célula causado do dano ao DNA em células cancerosas compreendendo administrar a um paciente um composto de fórmula I, ou composição compreendendo o referido composto.
[00443] Outra modalidade fornece um método de sensibilizar células para os agentes de danificação do DNA compreendendo administrar a um paciente um composto descrito aqui, ou uma composição compreendendo o referido composto.
[00444] Em algumas modalidades, o método é usado em uma célula cancerosa tendo defeitos na cascata de sinalização de ATM. Em algumas modalidades, o referido defeito é a expressão ou atividade alterada de um ou mais dos seguintes: ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1, H2AX, MCPH1/BRIT1, CTIP, ou SMC1. Em outras modalidades, o referido defeito é expressão ou atividade alterada de um ou mais dos seguintes: ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1 ou H2AX. De acordo com outra modalidade, o método é usado em um câncer, célula cancerosa, ou célula que expressam os oncogenes de danificação do DNA.
[00445] Em outra modalidade, a célula é uma célula cancerosa expressando oncogenes de danificação do DNA. Em algumas modalidades, a referida célula cancerosa tem expressão ou atividade alterada de um ou mais dos seguintes: K-Ras, N-Ras, H-Ras, Raf, Myc, Mos, E2F, Cdc25A, CDC4, CDK2, Ciclin E, Ciclina A e Rb.
[00446] De acordo com outra modalidade, o método é usado em um câncer, célula cancerosa, ou célula tem um defeito em uma proteína envolvida em o reparo de excisão de base ("proteína de reparo de excisão de base"). Há muitos métodos conhecidos na técnica para determinar se um tumor tem um defeito no reparo de excisão de base. Por exemplo, o sequenciamento do DNA genômico ou produtos de mRNA de cada gene de reparo de excisão de base (por exemplo, UNG, PARP1, ou LIG1) pode ser realizado em uma amostra para estabelecer ser as mutações esperadas modular a função ou expressão do produto de gene estão presentes (Wang et al., Cancer Research 52:4824 (1992)). Além da inativação mutacional, as células de tumor podem modular um gene de reparo ao DNA hipermetilando- se sua região de promotor, conduzindo a expressão de gene reduzida. Isto é mais geralmente avaliado usando a reação em cadeia de polimerase específica de metilação (PCR) para quantificar os níveis de metilação nos promotores de genes de reparo de excisão de base de interesse. A análise da metilação do promotor de gene de reparo de excisão de base está comercialmente disponível (http://www.sabiosciences.com/dna_metilation_produto/HTML/MEAH- 421A.html).
[00447] Finalmente, os níveis de expressão de genes de reparo de excisão de base podem ser avaliados quantificando-se diretamente os níveis do mRNA e produtos de proteína de cada gene usando técnicas padrão tal como reação em cadeia de polimerase acoplada com transcriptase reversa quantitativa (TA-PCR) e imunoistoquímica (IHC), respectivamente (Shinmura et al., Carcinogenesis 25: 2311 (2004); Shinmura et al.,Journal of Pathology 225:414 (2011)).
[00448] Em algumas modalidades, a proteína de reparo de excisão de base é UNG, SMUG1, MBD4, TDG, OGG1, MYH, NTH1, MPG, NEIL1, NEIL2, NEIL3 (DNA glicosilases); APE1, APEX2 (AP endonucleases); LIG1, LIG3 (DNA ligases I e III); XRCC1 (LIG3 adicional); PNK, PNKP (polinucleotídeo quinase e fosfatase); PARP1, PARP2 (Poli(ADP-Ribose) Polimerases); PolB, PolG (polimerases); FEN1 (endonuclease) ou Aprataxina.
[00449] Em algumas modalidades, proteína de reparo de excisão de base é PARP1, PARP2, ou PolB. Em outras modalidades, a proteína de reparo de excisão de base é PARP1 ou PARP2.
[00450] Os métodos descritos acima (sequência de gene, metilação de promotor e expressão de mRNA) podem da mesma forma ser usados para caracterizar o estado (por exemplo, expressão ou mutação) de outros genes ou proteínas de interesse, tais oncogenes de danificação do DNA expressos por um tumor ou defeitos na cascata de sinalização de ATM de uma célula.
[00451] Ainda outra modalidade fornece o uso de um composto descrito aqui como um radiossensibilizador ou um quimiossensibilizador.
[00452] Ainda outra modalidade fornece uso de um composto de fórmula I como um único agente (monoterapia) para tratar o câncer. Em algumas modalidades, os compostos de fórmula I são usados para tratar pacientes que têm câncer com um defeito de resposta de dano ao DNA (DDR). Em outras modalidades, o referido defeito é uma mutação ou perda de ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1, ou H2AX.
Compostos e composições para Uso
[00453] Uma modalidade fornece um composto ou composição como descrito aqui para uso como um radiossensibilizador ou um quimiossensibilizador. Outra modalidade fornece um composto ou composição como descrito aqui para uso como um único agente (monoterapia) para tratar o câncer.
[00454] Outra modalidade fornece um composto ou composição como descrito aqui para tratar pacientes tendo câncer com um defeito à resposta de dano ao DNA (DDR). Em algumas modalidades, o referido defeito é uma mutação ou perda de ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1, ou H2AX. Em outras modalidades, o referido defeito é uma mutação ou perda de ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1, H2AX, MCPH1/BRIT1, CTIP, ou SMC1.
[00455] Outra modalidade fornece compostos ou composições descritas aqui para tratar o câncer. Em algumas modalidades, o composto ou composição é também combinado com agente terapêutico adicional descrito aqui. Em algumas modalidades, o composto ou composição é também combinado com um agente de danificação de DNA descrito aqui.
[00456] Em algumas modalidades, o câncer tem um defeito em uma série de reação descrita aqui.
Fabricação de Medicamentos
[00457] Uma modalidade fornece o uso de um composto ou composição descrito aqui para a fabricação de um medicamento para uso como um radiossensibilizador ou um quimiossensibilizador. Outra modalidade fornece o uso de um composto ou composição descrito aqui para a fabricação de um medicamento para a fabricação de um medicamento para uso como um único agente (monoterapia) para tratar o câncer.
[00458] Ainda outra modalidade fornece o uso de um composto ou composição descrito aqui para a fabricação de um medicamento para tratar pacientes que têm câncer com um defeito à resposta de dano ao DNA (DDR).
[00459] Em algumas modalidades, o referido defeito é uma mutação ou perda de ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1, ou H2AX. Em outras modalidades, o referido defeito é uma mutação ou perda de ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1, H2AX, MCPH1/BRIT1, CTIP, ou SMC1.
[00460] Outra modalidade fornece o uso de um composto ou composição descrito aqui para a fabricação de um medicamento para tratar o câncer. Em algumas modalidades, o composto ou composição é combinado com um agente terapêutico adicional, tal como um agente de danificação do DNA, descrito aqui. Em outra modalidade, o câncer tem um defeito em uma série de reação descrita aqui.
MATERIAIS E MÉTODOS EXPERIMENTAIS
[00461] Todos os solventes e reagentes comercialmente disponíveis foram usados quando recebidos. As reações em microondas foram realizadas usando um micro-ondas CEM Discovery. Cromatografia Flash, por exemplo, foi realizada em um sistema ISCO© CombiflashR CompanionTM eluindo com um gradiente de 0 a 100% de EtOAc/éter de petróleo. Outros métodos conhecidos na técnica foram da mesma forma utilizados para realizar a Cromotografia Flash. As amostras foram aplicadas pré-absorvidas em silica.Onde declarado, a cromatografia de fluido supercrítico (SFC) foi realizada em uma máquina Berger Minigram SFC. Todos os espectros de 1H RMN foram registrados usando um instrumento Bruker Avance III 500 em 500 MHz. As amostras de MS foram analisadas em um espectrômetro de massa Waters SQD com ionização por eletrovaporização operando em modo de íon positivo e negativo. As amostras foram introduzidas no espectrômetro de massa usando produtos finais de cromatografia. Todos os produtos finais tiveram uma pureza > 95%, a menos que especificado de outra maneira nos detalhes experimentais. Pureza de HPLC foi medida em um sistema Waters Acquity UPLC com um instrumento Waters SQD MS equipado com uma coluna Waters UPLC BEH C8 1,7 μm, 2,1 x 50 mm e uma coluna de guarda Vanguard BEH C8 1,7 μm, 2,1 x 5 mm.
[00462] Quando aqui usado, o termo "Ta(min)" refere-se ao tempo de retenção de HPLC, em minutos, associado com o composto. A menos que de outra maneira indicado, os métodos de HPLC utilizados para obter os tempos de retenção relatados são como descrito abaixo: Método de HPLC A
[00463] Instrumento: Waters Acquity UPLC-MS;
[00464] Coluna: Waters UPLC BEH C8 1,7 μm, 2,1 x 50 mm com coluna de guarda Vanguard BEH C8 1,7 μm, 2,1 x 5 mm;
[00465] Temperatura da coluna: 45°C;
[00466] Fase Móvel A: 10 mM de formiato de amônio em água:acetonitrila 95:5, pH 9;
[00467] Fase Móvel B: acetonitrila;
[00468] Detecção: 210-400 nm
[00469] Gradiente: initial: 2% de B, 0-1,15 min: 2% de B para 98% de B, 1,15-1,35 min: manutenção a 98% de B, 1,35-1,40 min: 98% de B para 2% de B, 1,40-1,50 min: manutenção a 2% de B;
[00470] Taxa de fluxo: 1,0 mL/minuto;
Método de HPLC B
[00471] Instrumento: Waters Acquity UPLC-MS;
[00472] Coluna: Waters UPLC BEH C8 1,7 μm, 2,1 x 50 mm com coluna de guarda Vanguard BEH C8 1,7 μm, 2,1 x 5 mm;
[00473] Temperatura da coluna: 45°C;
[00474] Fase Móvel A: 10 mM de formiato de amônio em água:acetonitrila 95:5, pH 9;
[00475] Fase Móvel B: acetonitrila;
[00476] Detecção: 210-400 nm;
[00477] Gradiente: 0-0.40 min: 2% de B, 0,40-4,85 min: 2% de B para 98% de B, 4,85-4,90 min: 98% de B para 2% de B, 4,90-5,00 min: manutenção a 2% de B;
[00478] Taxa de fluxo: 0,6 mL/minuto.
EXEMPLOS E ESQUEMAS
[00479] Os compostos da descrição podem ser preparados levando em conta a especificação usando etapas geralmente conhecidas por aqueles de experiência ordinária na técnica. Esses compostos podem ser analisados por métodos conhecidos, incluindo porém ão limitados à LCMS (cromatografia líquido/espectrometria de massa) e RMN (ressonância magnética nuclear). Os seguintes esquemas genéricos e exemplos ilustram como preparar os compostos da descrição presente. Os exemplos são para propósitos apenas de ilustração e não devem ser interpretados como limitantes do escopo da invenção de qualquer forma.
[00480] Será entendido que quando uma inconsistência existe entre a estrutura química e o nome correspondente fornecido aqui, a estrutura química controlará. Esquema 1: Método geral para a preparação dos compostos I-A
Figure img0112
[00481] Os compostos desta invenção podem ser sintetizados de acordo com os métodos similares àquele descrito no Esquema 1.
[00482] O ânion de cianoacetato de alila 1 pode reagir com tricloroacetonitrila para fornecer o intermediário 2. Na etapa de condensação de ânion, o ânion de cianoacetato de alila 1 comercialmente disponível pode ser gerado com uma base tal como acetato de potássio em um solvente apropriado tal como um álcool (por exemplo, álcool isopropílico). O ânion, em seguida, reage com tricloroacetonitrila em temperatura ambiente (detalhes específicos são determinados na Preparação 1, Etapa 1 abaixo).
[00483] Intermediário 2 em seguida reage com hidrazina para formar o diaminopirazol 3. Na etapa de formação de pirazol, o intermediário 2 é reagido com hidrazina (ou seu hidrato) em um solvente aprótico, tal como DMF, para fornecer o diaminopirazol 3. A reação ocorre sob condições básicas (por exemplo, na presença de acetato de potássio ou AcONa) com aquecimento (por exemplo, 110°C) para assegurar a ciclização completa (detalhes específicos são determinados na Preparação 1, Etapa 2 abaixo).
[00484] O intermediário 3 pode também ser condensado com um par de acoplamento dieletrofílico para formar a pirimidina 4a-c. Na etapa de formação de pirimidina, o intermediário 3 é reagido com uma espécie 1,3-dieletrofílica (por exemplo, um 1,3-dialdeído ou um 3- (dialquilamino)-prop-2-enal) em vários tipos de solventes (por exemplo, DMF ou DMSO/água) para fornecer os núcleos bicíclicos 4a-c. Quando um ou dois dos centros eletrofílicos é protegido/mascarado (por exemplo, aldeído mascarado como um cetal), a introdução de um ácido sulfônico (por exemplo, PTSA) é exigida para liberar o grupo reativo funcional (detalhes específicos são determinados na Preparação 4, Etapa 1 abaixo).
[00485] A desproteção, por exemplo, por meio de hidrólise, do éster de alila leva aos ácidos carboxílicos 5a-c. Na etapa de desproteção, o composto 4a-c é submetido às condições hidrolíticas que são conhecidas por aqueles versados na técnica. Por exemplo, o tratamento de 4a-c com fenilsilano ou 4-metilbenzenossulfinato na presença de uma quantidade catalítica de paládio (por exemplo, Pd(PPh3)4) leva à formação do ácido carboxílico correspondente 5a-c. Alternativamente, os compostos 4a-c pode ser tratado com álcali aquoso (por exemplo, NaOH, KOH) para produzir os ácidos 5a- c(detalhes específicos são dados na Preparação 4, Etapa 2 abaixo).
[00486] Na etapa de formação de éster ativada, os ácidos carboxílicos 5a-c são reagidos com os agentes de acoplamento de amida conhecidos por aqueles versados na técnica. Quando o agente de acoplamento é adequadamente escolhido, as reações podem proceder rapidamente (~1 h) em temperatura ambiente na presença de uma base orgânica (por exemplo, trietilamina, DIPEA) para fornecer os ésteres ativados 6a-c. Por exemplo, quando os agentes de acoplamento de amida TBTU [J=H] ou TCTU [J=Cl] são usados, os compostos 6a-c são obtidos facilmente por filtração da mistura reacional (detalhes específicos são determinados na Preparação 4, Etapa 3 abaixo).
[00487] A formação dos ésteres ativados 6a-c antes da formação de ligação de amida para preparar I-A é geralmente preferida, embora uma conversão direta de 5a-c nos compostos de fórmula I-A desta invenção seja da mesma forma possível. Ésteres ativados alternativos podem da mesma forma ser utilizados (isolados ou formados in situ) e serão conhecidos por aqueles versados na técnica (por exemplo, usando os reagentes de acoplamento TBTU, TCTU, HATU, T3P, COMU).
[00488] Na etpa de formação de ligação de amida, ésteres ativados 6a-c podem reagir com uma 3-aminopiridina substituída para fornecer os compostos de fórmula I-A desta invenção. As condições reacionais para o acoplamento de amida geralmente estão em um solvente aprótico (por exemplo, NMP, piridina, DMF, etc ...) com aquecimento (por exemplo, > 90°C) (detalhes específicos são determinados no Exemplo 1 abaixo). A 3-aminopiridina pode ser também funcionalizada seguindo a formação de ligação de amida.
[00489] Alternativamente, as duas etapas descritas acima podem ser combinadas: ácidos carboxílicos 5a-c podem ser usados como pontos de partida para a formação de ligação de amida, os ésteres ativados sendo gerados in situ, usando os mesmos agentes de acoplamentos de amida como aqueles descritos acima. Compostos I-A desta invenção são isolados de uma maneira similar àquele descrito acima (detalhes específicos são determinados no Exemplo 3a abaixo).
[00490] Compostos de fórmula I, I-A-1, e I-B podem ser da mesma forma ser preparados usando métodos similares. Esquema 2: Método alternativo para a preparação dos compostos I-A formação de liga- O r2 formação de NH2 0 N formação de
Figure img0113
[00491] Alternativamente, os compostos da presente descrição podem ser preparados de acordo com os métodos similares para o descrito no Esquema 2.
[00492] A amida 8 pode ser facilmente preparada a partir de ácido cianoacético comercialmente disponível 7. Na etapa de formação de ligação de amida, ácido cianoacético 7 pode reagir com uma 3- aminopiridina substituída para fornecer o composto 8 desta invenção. As condições reacionais para o acoplamento de amida estão geralmente em um solvente aprótico (por exemplo, DCM, NMP, DMF, etc), na presença de uma base orgânica, tal como uma amina alifática, (por exemplo, trietilamina ou DIPEA) e um agente de acoplamento de amida conhecido por aqueles versados na técnica: por exemplo EDCI, TBTU, COMU, T3P, etc (detalhes específicos são determinados no Exemplo 3e, etapa 1 abaixo).
[00493] Na etapa de formação de pirazol, o ânion de cianoamida 8 pode ser gerado com uma base (tal como acetato de potássio ou sódio) em um solvente apropriado tal como um álcool (por exemplo, etanol). O ânion, em seguida reage com tricloroacetonitrila em temperatura ambiente (detalhes específicos são determinados no Exemplo 3e, etapa 2 abaixo). O sólido resultante, que pode ser coletado por filtração, é em seguida reagido com hidrazina (ou seu hidrato) em um solvente aprótico, tal como DMF ou NMP, para fornecer o diaminopirazol 9, o último sendo também condensado com um par de acoplamento dieletrofílico para formar a porção de pirimidina dos compostos de fórmula I-A desta invenção.
[00494] Na etapa de formação de pirimidina, o intermediário 9 é reagido com uma espécie 1,3-dieletrofílica (por exemplo, um 1,3- dialdeído ou um 3-(dialquilamino)-prop-2-enal) em vários tipos de solventes (por exemplo, iPrOH/água, DMF, ou DMSO/água) para fornecer os produtos desejados I-A. Quando um ou dois dos centros eletrofílicos é protegido/mascarado (por exemplo, mascarado por aldeído como um cetal), introdução de um ácido sulfônico (por exemplo, PTSA) é exigida para liberar o grupo funcional reativo. (detalhes específicos são determinados no Exemplo 3e, etapa 3 abaixo).
[00495] Compostos de fórmula I, I-A-1, e I-B podem ser preparados usando os métodos similares. Preparação 1: 3,5-diamino-1H-pirazol-4-carboxilato de alila
Figure img0114
Etapa 1: 3-amino-4,4,4-tricloro-2-cianobut-2-enoato de alila 2
[00496] Em uma solução de KOAc (589,4 g, 6,006 mol) em isopropanol (3 L) foi adicionado cianoacetato de alila (429,4 g, 403,2 mL, 3,432 mol), e a mistura reacional foi resfriada a 5°C. Tricloroacetonitrila (495,5 g, 3,432 mol) foi adicionado em porções de 50 mL, mantendo a temperatura abaixo de 15°C. A mistura reacional foi em seguida permitida aquecer a 20°C e agitada durante 3 h. Água (~4 L) foi adicionada para dissolver os materiais inorgânicos e precipitar o produto desejado. A mistura foi agitada durante 20 minutos, e o sólido foi isolado por filtração sob vácuo. Este sólido foi filtrado, lavado com água (2 x 0,5 L) e secado durante a noite em um forno à vácuo a 40°C para proporcionar 3-amino-4,4,4-tricloro-2- cianobut-2-enoato de alila 2 como um pó esbranquiçado (787 g, 85%). Etapa 2: 3,5-diamino-1H-pirazol-4-carboxilato de alila 3
[00497] Em uma suspensão de 3-amino-4,4,4-tricloro-2-ciano-but-2- enoato de alila 2 (619 g, 2,297 mol) e KOAc (676,3 g, 6,891 mol) em DMF (2,476 L) a 0°C foi adicionado lentamente hidrato de hidrazina (172,5 g, 167,6 mL, 3,446 mol) durante 15 min. A mistura reacional foi em seguida agitada em temperatura ambiente durante 2 h, no estágio em que 1H RMN mostra o consumo completo do material de partida. A mistura reacional foi em seguida aquecida durante a noite a 110°C antes de ser permitida resfriar até a temperatura ambiente e agitada durante outras 48 h. A mistura foi filtrada por um funil de copo sinterizado para remover o sólido precipitado, e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para produzir um líquido espesso. DCM (aprox. 2 L) foi adicionado, e a mistura filtrada para remover os sólidos adicionais que precipitaram novamente. O filtrado foi purificado através de um tampão de sílica-gel de 1 kg (gradiente de DCM/MeOH como um eluente), e o solvente foi removido para proporcionar um sólido laranja, que foi suspenso em acetonitrila e aquecido a aproximadamente 70°C até que todo o sólido entrasse na solução, no ponto em que a solução foi permitida resfriar em temperatura ambiente, em seguida a 2°C. O precipitado que formou-se foi isolado por filtração sob vácuo, lavado com MeCN resfriado (~50 mL) e secado até a massa constante em um forno à vácuo para fornecer o composto do título como um pó esbranquiçado (171,2 g, 41%). Preparação 2a: 2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ila
Figure img0115
Etapa 1: fíúor2-amino-6-fíúor-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de alila 4a
[00498] Em uma suspensão de 3,5-diamino-1H-pirazol-4-carboxilato de alila 3 (42,72 g, 234,5 mmol) em DMSO (270,8 mL) / Água (270,8 mL), foi adicionado hidrato de p-TsOH (46,72 g, 245,6 mmol) e 3- (diisopropilamino)-2-flúor-prop-2-enal (descrito em Tetrahedron Letters, 33(3), 357-60; 1992) (38,69 g, 223,3 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 100°C durante 3 h durante o tempo em que um sólido precipitou lentamente da solução. A suspensão laranja foi permitida resfriar durante a noite até a TA. O sólido foi filtrado, lavado com água e secado sob vácuo para produzir flúor2-amino-6-flúor- pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de alila 4a como um sólido areia (45,05 g, 85% de rendimento). Etapa 2: ácido 2-amino-6-fíúor-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico 5a
[00499] Em uma suspensão de flúor2-amino-6-flúor-pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxilato de alila 4a (45 g, 190,5 mmol) em DCM (1,35 L) foi adicionado fenilsilano (41,23 g, 46,96 mL, 381,0 mmol), seguido por Pd(PPh3)4 (8,805 g, 7,620 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2h e 30 min. A mistura reacional foi filtrada, e o sólido foi lavado com DCM para produzir um sólido amarelo claro (43,2 g). Este sólido também foi triturado em DCM (225 mL) em TA durante 45 min, em seguida filtrada e secada durante a noite sob vácuo para fornecer ácido 2-amino-6-flúor-pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxílico 5a como um sólido amarelo claro (37,77g, 100% de rendimento).
[00500] Em um método alternativo, 4-metilbenzenossulfinato (anidroso, 1,2 eqv, 22,6 g, 127 mmol) foi suspenso em DMSO seco (20 vol, 500 ml). A mistura agitada foi aquecida a 30°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Na dissolução completa, Pd(PPh3)4 (2 % em mol, 2,4 g, 2,1 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 10 min a 2530°C depois do tempo em que uma solução amarela turva esteve presente. flúor2-amino-6-flúor-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de alila (25 g, 105,8 mmol) foi adicionado em porções, mantendo a temperatura a 25-30°C. Uma vez que a adição foi concluída, a solução turva foi agitada até que a reação fosse concluída por HPLC (2-3 hrs). Um precipitado pesado formou-se depois de 15 minutos após a adição do substrato. A mistura tornou-se mais espessa quando a reação prosseguiu. A mistura reacional foi diluída com água (125 ml) e HCl a 2M (66 ml) foi adicionado lentamente, mantendo a temperatura a 2530°C. A suspensão foi agitado durante 30 minutos, em seguida filtrada. A filtração foi lenta (2 hrs). O sólido resultante foi lavado com água, em seguida secado no sinterizador. O sólido foi suspenso em DCM (8 vol) durante 1 hr. O sólido foi filtrado (filtração rápida) e lavado com DCM. O sólido foi ressuspenso em clorofórmio (8 vol) durante 1 hr. O ácido foi filtrado e secado no sinterizador. Também foi secado em um forno à vácuo a 50°C durante 24 hrs. O produto foi obtido como um sólido esbranquiçado (18,6 g, 85%); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,14 (1H, brs), 9,31 (1H, dd), 8,69 (1H, m), 6,47 (2H, brS); 19F RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ -153,65; MS (ES+) 197,1. Etapa 3: 2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de 1H- benzo[d][1,2,3]triazol-1-ila 6a
[00501] Em uma suspensão de ácido 2-amino-6-flúor-pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxílico 5a (20 g, 102,0 mmol) em clorofórmio (300 mL) foi adicionado Et3N (11,35 g, 15,63 mL, 112,2 mmol). A suspensão foi agitada durante ~ 5 mins e em seguida Tetrafluoreto de Boro de (benzotriazol-1-ilóxi-dimetilamino-metileno)-dimetil-amônio foi adicionado (32,75 g, 102,0 mmol). A suspensão foi aquecida a 60°C durante 1 h antes que a suspensão espessa fosse permitida resfriar até a TA. A suspensão resultante foi filtrada, lavada com clorofórmio (200 mL) e secada durante a noite sob vácuo para proporcionar o composto do título 6a como um pó amarelo claro (32,5 g, 88%). Preparação 2b: (6-clorobenzotriazol-1-il)-2-amino-6-flúor-pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxilato 6a *
Figure img0116
[00502] Em um frasco com três gargalos de 2,5 L equipado com barra agitadora, condensador, linha de nitrogênio e sonda de temperatura de Hanna foram carregados ácido 2-amino-6-flúor- pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico 5a (60 g, 305,9 mmol), clorofórmio (900,0 mL) e trietilamina (32,44 g, 44,68 mL, 320,6 mmol). [(6-clorobenzotriazol-1-il)óxi-(dimetilamino)metileno]-dimetil-amônio (Íon de Tetrafluoreto de Boro (1)) (87,00 g, 244,7 mmol) foi adicionado em porções durante 5 mins (interna caiu de 22,7 para 21,5°C na adição completa). A mistura foi aquecida a 60°C (temperatura interna) durante 2 h, até uma suspensão creme. A mistura foi resfriada em temperatura ambiente, em seguida o sólido foi coletado por filtração, lavado bem com clorofórmio (até o filtrado tornar-se essencialmente incolor) e secado por sucção para deixar o produto 6a* como um sólido creme (82,2 g, 77% de rendimento). 1H RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ 9,55 (dd, 1H), 8,91 (d, 1H), 8,22 (dd, 1H), 8,09 (dd, 1H), 7,57 (dd, 1H) e 6,87 (s, 2H). MS (ES+) 348,1.
[00503] Em um método alternativo, ácido 2-amino-6- fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico 5a (30 g, 153 mmol) foi suspenso em acetonitrila (540 ml). Trietilamina (22,5 ml, 153 mmol) foi adicionada, seguido por tetrafluoroborato de [(6-clorobenzotriazol- 1il)óxi-(dimetilamino)metileno]-dimetilamônio (TCTU, 54,4 g, 153 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 hrs. O produto foi isolado por filtração - a massa filtrante foi lavada com acetonitrila (2x60 ml) (49,3 g, 93%); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,55 (dd, 1H), 8,91 (d, 1H), 8,22 (dd, 1H), 8,09 (dd, 1H), 7,57 (dd, 1H) e 6,87 (s, 2H); 19F RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ -150,1; MS (ES+) 348,1. Preparação 3 1 H-benzo[d][ 1,2,3]triazol-1-il cloropirazolo[ 1,5-a]pirimidina-3-carboxilato
Figure img0117
Etapa 1: 2-amino-6-cloro-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato 4b
[00504] Em uma suspensão de 3,5-diamino-1H-pirazol-4-carboxilato de alila 3 (1 g, 5,489 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado hexafluorofosfato de (Z)-2-cloro-3-dimetilamino-prop-2-enilideno]- dimetil-amônio (1,683 g, 5,489 mmol), seguido por trietilamina (722,1 mg, 994,6 μL, 7,136 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 60°C durante 4 h durante o tempo em que um sólido precipitou lentamente da solução. A suspensão marrom foi permitida resfriar até a TA. O sólido foi filtrado, lavado com água e secado sob vácuo para produzir 2-amino-6-cloro-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de alila 4b como um sólido marrom (1,092 g, 72% de rendimento). Etapa 2: ácido 2-amino-6-cloro-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico 5b
[00505] Em uma suspensão de 2-amino-6-cloro-pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxilato de alila 4b (1 g, 3,96 mmol) em DCM (15 mL) foi adicionado fenilsilano (856,6 mg, 0,9756 mL, 7,916 mmol), seguido por Pd(PPh3)4 (182,9 mg, 0,1583 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 7 h. A mistura reacional foi filtrada, e o sólido foi lavado com DCM para produzir um sólido amarelo claro (43,2 g). Este sólido também foi triturado em DCM (225 mL) em TA durante 45 min, em seguida filtrado e secado durante a noite sob vácuo para fornecer ácido 2-amino-6-cloro-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico 5b como um sólido amarelo (791m, 94% de rendimento). Etapa 3: 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il 2-amino-6-cloropirazolo[1,5- a ]pirimidina-3-carboxilato 6 b
[00506] Em uma solução de ácido 2-amino-6-cloro-pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxílico 5b (1,51 g, 7,103 mmol) em clorofórmio (15,1 mL) foi adicionado tetrafluoreto de boro de TBTU (2,737 g, 8,524 mmol) e TEA (862,5 mg, 1,188 mL, 8,524 mmol). A mistura reacional foi agitada a 50°C durante uma hora. A suspensão resultante foi filtrada, e o sólido triturado em acetato de etila para proporcionar o composto do título 6b como um sólido amarelo (2,05 g, 88%). Preparação 4 1 H-benzo[d][ 1,2,3]triazol-1-il 2-amino-6- (cianometil)pirazolo[ 1,5-a]pirimidina-3-carboxilato
Figure img0118
Etapa 1: 2-amino-6-(cianometil)-pirazolo[ 1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de alila 4c
[00507] Em uma suspensão de 3,5-diamino-1H-pirazol-4-carboxilato de alila 3 (63,49 g, 348,5 mmol) em uma mistura de DMSO (340 mL) e água (340 mL), foi adicionado 3-(dimetoximetil)-4,4-dimetóxi- butanonitrila (Esquema 3, abaixo de) (85 g, 418,2 mmol), seguido por hidrato de ácido para-toluenossulfônico (1) (11,27 g, 59,24 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 85°C e agitada durante a noite. A mistura reacional foi resfriada com um banho de gelo. A mistura foi diluída com EtOAc (680 mL) e uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (1,36 L). O precipitado foi filtrado e enxaguado com água, em seguida com uma mistura de água e EtOAc. O sólido marrom foi secado sob vácuo para produzir 2-amino-6-(cianometil)-pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxilato de alila 4c como um sólido marrom (55,94 g, 62% de rendimento). Etapa 2: ácido 2-amino-6-(cianometil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxílico 5c
[00508] Em uma suspensão de 2-amino-6-(cianometil)-pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxilato de alila 4c (10,2 g, 39,65 mmol) em DCM (350 mL) foi adicionado fenilsilano (8,581g, 9,773 mL, 79,3 mmol), seguido por Pd(PPh3)4 (1,5 g, 1,298 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. A mistura reacional foi filtrada, e o sólido foi lavado com DCM e secado sob vácuo para fornecer ácido 2- amino-6-(cianometil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico 5c como um sólido amarelo (8,61g, 100% de rendimento). Etapa 3: 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il 2-amino-6-(cianometil)pirazolo- [1,5-a]pirimidina-3-carboxilato 6c
[00509] Em uma solução de ácido 2-amino-6-(cianometil)- pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico 5c (5,11 g, 23,53 mmol) em DCM (51 mL) foram adicionados tetrafluoreto de boro de TBTU (9,067 g, 28,24 mmol) e TEA (2,858 g, 3,937 mL, 28,24 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora. A suspensão resultante foi filtrada, e o sólido triturado em clorofórmio quente para proporcionar o composto do título 6c como um sólido bege (6,59 g, 84%). Exemplo 1: 2-amino-6-flúor-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-1)
Figure img0119
[00510] Em uma suspensão de 2-amino-6-fluoroflúor-pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxilato de benzotriazol-1-ila 6a (preparado de acordo com métodos similares ao descrito na Preparação 2a) (5 g, 15,62 mmol) em NMP (78,27 mL) foi adicionado 4-[4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il]piridin-3-amina (preparado de acordo com métodos similares ao descrito na Preparação N-1, descrito abaixo) (3,660 g, 15,62 mmol), e a mistura resultante aquecida a 100°C durante 18 horas. A mistura reacional foi resfriada em TA e em seguida passada através de um cartucho SCX pré-umedecido (cartucho de 2 x 50 g), e o cartucho foi lavado com metanol. O produto foi eluído com amônia a 2M em metanol, e o eluente foi concentrado em vácuo para deixar um sólido escuro, que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica usando a coluna ISCO companion, eluindo com DCM e 90:10:1 DCM:MeOH:NH3 (gradiente de 0-100%, coluna de 40 g). As frações de produto foram combinadas e concentradas em vácuo para deixar o produto como um sólido amarelo que foi em seguida recristalizado a partir de metanol para deixar o produto puro como um sólido amarelo. MS (ES+) 413,2. Exemplo 2: 2-amino-N-(4-(4-aminopiperidin-1-il)piridin-3-il)-6- (cianometil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-2)
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[00511] Em uma solução de N-[1-[3-[[2-amino-6- (cianometil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonil]amino]-4-piridil]-4- piperidil]carbamato de terc-butila preparada de acordo com um método similar ao descrito no Exemplo 1 (70 mg, 0,1424 mmol) em DCM (4 mL) foi adicionado TFA (1 mL, 12,98 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora. A mistura reacional foi evaporada até a secura e purificada por HPLC: 10-90% de ACN em Água (modificador de TFA), e as frações foram secadas por congelamento. O resíduo sólido foi dissolvido em metanol (1 mL) e carregado em um cartucho SCX-2 de 2 g pré-umedecido (15 mL de metanol). O cartucho foi lavado com metanol (2x15 mL), em seguida o produto eluído como uma base livre usando amônia a 2M em solução de metanol (3x15 mL). As frações contendo produto foram evaporadas até a secura, redissolvidas em água / metanol e secadas por congelamento para proporcionar o produto desejado como um sólido amarelo (17 mg, 31%). MS (ES+) 391,1. Exemplo 3a: 2-amino-6-flúor-N-(4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-3)
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[00512] Uma mistura de 4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-amina (preparado de acordo com métodos similares ao descrito na Preparação N-1, descrito abaixo) (588,1 mg, 3,059 mmol), ácido 2- amino-6-flúor-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico 5a (preparado de acordo com métodos similares ao descrito na sequência Etapa 1 - Etapa 2 da Preparação 2a) (500 mg, 2,549 mmol), TBTU (1,146 g, 3,569 mmol) e EtβN (515,9 mg, 710,6 μL, 5,098 mmol) em NMP (7 mL) foi agitada a 110°C em um tubo selado durante 20 h. A mistura reacional foi diluída com EtOAc, lavada com uma solução aquosa de bicarbonato saturada e salmoura. O orgânico foi secado em MgSO4 e concentrado depois da filtração. O sólido foi triturado em DCM e em seguida filtrado. Também foi purificado por HPLC Fractionlynx para produzir o composto do título como um sólido incolor. MS (ES+) 371,3.
[00513] Alternativamente, o composto I-N-3 pode ser preparado de acordo com o Esquema 2 usando o procedimento descrito no Exemplo 3b. Exemplo 3b: 2-amino-6-flúor-N-(4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-3) Etapa 1: 2-ciano-N-(4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)acetamida 8
[00514] Em um solução gelada de ácido 2-cianoacético 7 (1,15 g, 13,52 mmol) em DCM (40 mL) foi adicionado cloreto de oxalila (1,3 mL, 14,90 mmol) gota a gota, seguido por uma quantidade catalítica de DMF. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h, e em seguida concentrada em vácuo para remover o solvente. O resíduo foi adicionado a uma solução de 4-(4- metilpiperazin-1-il)piridin-3-amina (Preparada de acordo com métodos similares ao descrito na Preparação N-1, descrita abaixo) (1,3 g, 6,762 mmol) e Et3N (1,026 g, 1,413 mL, 10,14 mmol) em THF (40 mL), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 18 h. A mistura foi diluída com EtOAc, lavada com uma solução aquosa de bicarbonato saturada e salmoura. A camada aquosa também foi extraída com DCM (20 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4 e concentradas para produzir 2-ciano-N-(4- (4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)acetamida 8 como um óleo amarelo. MS (ES+) 260,1. Etapa 2: 3,5-diamino-N-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-1H-pirazol-4- carboxamida 9
[00515] Em uma suspensão de 2-ciano-N-[4-(4-metilpiperazin-1-il)- 3-piridil]acetamida 8 (1,6 g, 6,170 mmol) em etanol (40 mL) foi adicionado acetato de sódio (1,052 g, 12,83 mmol), seguido por tricloroacetonitrila (1,042 g, 733,8 μL, 7,219 mmol) gota a gota. A mistura heterogênea foi agitada em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio durante 18 h. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo, e o resíduo foi dissolvido em NMP (30 mL). Hidrato de hidrazina (803 mg, 780,4 μL, 16,04 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h. Os solventes foram removidos sob vácuo, e o resíduo triturado em DCM para formar um sólido marrom, que foi isolado por filtração para fornecer 3,5-diamino-N-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-1H-pirazol-4- carboxamida 9 (1g, 51%). MS (ES+) 317,1. Etapa 3:2-amino-6-flúor-N-(4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
[00516] Uma mistura de (Z)-3-(diisopropilamino)-2-flúor-prop-2-enal (Tetrahedron Letters (1992), 33(3), 357-60) (22,81 mg, 0,1317 mmol), ácido 4-metilbenzenossulfônico (Água (1)) (30,05 mg, 0,1580 mmol), 3,5-diamino-N-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-1H-pirazol-4- carboxamida (50 mg, 0,1580 mmol) em DMSO (1 mL) / H2O (0,5 mL) foi agitada a 140°C durante 25 min. A mistura crua foi purificada por HPLC Fractionlynx. As frações aquosas foram combinadas e liofilizadas para produzir 2-amino-6-flúor-N-(4-(4-metilpiperazin-1- il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida. (10 mg, 21%). Exemplo 3c: 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(4-(4-metilpiperazina-1- carbonil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[ 1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-G-4)
Figure img0122
[00517] Uma suspensão de 2-amino-6-fluoroflúor-pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxilato de benzotriazol-1-ila 6a (6,271 g, 20,02 mmol), bromidrato de [1-(3-amino-5-flúor-4-piridil)-4-piperidil]-(4- metilpiperazin-1-il)metanona 17a (6,98 g, 16,68 mmol) e DIPEA (2,802 g, 3,776 mL, 21,68 mmol) em piridina (63 mL) foram colocados em um tubo selado e aquecidos a 100°C durante 24 h. A mistura foi resfriada em temperatura ambiente, em seguida concentrada em vácuo. O sólido resultante foi carregado em sílica e purificado por cromatografia (330 g SiO2, 0,5-7,5% de MeOH (contendo 10% de hidróxido de amônio) / DCM). O resíduo foi agitado em etanol durante 5 mins, e o sólido que formou-se foi coletado por filtração, lavado com etanol mínimo, secado por sucção para 2 h, proporcionando o produto desejado como um sólido amarelo pálido (4,71 g, 56,5%). MS (ES+) 500,2; 1H RMN (DMSO-d6) δ 10,63 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 9,47 (dd, J = 4,8, 2,5 Hz, 1H), 9,25 (dd, J = 2,6, 0,7 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,79 (s, 2H), 3,60 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,55 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,19 (m, 2H), 3,03 (m, 2H), 2,95 (tt, J = 11,7, 3,6 Hz, 1H), 2,34 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 2,29 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,13 (qd, J = 12,4, 3,9 Hz, 2H), 1,75 - 1,72 (m, 2H). Exemplo 3d: 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(4-(4-metilpiperazina-1- carbonil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[ 1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-G-4)
Figure img0123
[00518] Em um método alternativo ao relatado no Exemplo 3c, o composto I-G-4 pode ser preparado como segue:
[00519] Um frasco de 2 L equipado com um agitador suspenso, um condensador de ar, um termômetro e uma linha de nitrogênio foi carregado com ácido 2-amino-6-flúor-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxílico 5a (14,19 g, 72,36 mmol), em seguida piridina (353 mL) seguido por trifluoroborato de [(6-clorobenzotriazol-1-il)óxi- (dimetilamino)metileno]-dimetil-amônio (22,14 g, 65,78 mmol), com agitação em temperatura ambiente. A suspensão foi aquecida a 50°C durante um período de 1 h. DIPEA (17,85 g, 24,06 mL, 138,1 mmol) foi em seguida adicionado, seguido por cloridrato de [1-(3-amino-5-flúor- 4-piridil)-4-piperidil]-(4-metilpiperazin-1-il)metanona 17b (preparado de acordo com a Preparação N-14) (23,54 g, 65,78 mmol). A temperatura interna foi elevada para 90°C, e a mistura reacional agitada a esta temperatura durante 13 h. A mistura foi em seguida permitida resfriar lentamente, e o solvente foi evaporado em vácuo. O resíduo foi suspenso em DCM (250 ml), e o sólido laranja foi dividido entre DCM (1 L) e carbonato de sódio a 2M (200 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com carbonato de sódio a 2M (200 mL), secada (MgSO4), filtrada e concentrada em vácuo para deixar um sólido laranja. Este resíduo sólido também foi suspenso em EtOH (115 mL) durante 10 mins, em seguida coletado por filtração, lavado com etanol adicional (aprox. 100 mL) secado por sucção para proporcionar o produto como um sólido amarelo pálido, 18,75 g, 57%). Exemplo 3e: 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(4-(4-metilpiperazina-1- carbonil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[ 1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-G-4)
Figure img0124
[00520] Em um método alternativo ao relatado nos Exemplos 3c e 3d, o composto I-G-4 pode ser preparado como segue: Esquema 2a:
Figure img0125
Etapa 1:2-ciano-N-(5-flúor-4-(4-(4-metilpiperazina-1-carbonil)piperidin- 1-il)piridin-3-il)acetamida 8a
[00521] Em uma solução de cloridrato de [1-(3-amino-5-flúor-4- piridil)-4-piperidil]-(4-metilpiperazin-1-il)metanona 17b (300 mg, 0,8383 mmol) e DIPEA (541,8 mg, 730,2 μL, 4,192 mmol) em DCM (8 mL) foi adicionado ácido cianoacético 7 (106,9 mg, 1,257 mmol). A mistura reacional foi resfriada em um banho de gelo e EDCI (241,0 mg, 1,257 mmol) foi em seguida adicionado. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, em seguida aquecida sob refluxo durante 4 h. A mistura reacional foi resfriada em temperatura ambiente e diluída com DCM (30 mL), lavada com água (2 x 10 ml), em seguida solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada (10 mL). A camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada em vácuo para proporcionar o produto desejado 8a como uma espuma laranja (292 mg, 90%). MS (ES+) 389,2. Etapa 2 3,5-diamino-N-(5-flúor-4-(4-(4-metilpiperazina-1- carbonil)piperidin-1-il)piridin-3-il)-1H-pirazol-4-carboxamida 9a
[00522] 2-Ciano-N-[5-flúor-4-[4-(4-metilpiperazina-1-carbonil)-1- piperidil]-3-piridil]acetamida 8a (290 mg, 0,7466 mmol) foi suspenso em etanol (3,3 mL). Acetato de sódio (127,4 mg, 1,553 mmol) foi adicionado, seguido por tricloroacetonitrila (129,4 mg, 91,13 μL, 0,8959 mmol), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hr, depois do tempo em que um precipitado esbranquiçado tinha se formado. O sólido foi coletado por filtração, lavado com etanol mínimo, em seguida água mínima e secado por sucção para produzir um sólido branco (155 mg). O filtrado foi concentrado em vácuo para remover etanol, em seguida solução aquosa residual foi extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas e concentradas até a secura em vácuo para deixar um óleo viscoso, que foi triturado em EtOAc (5 mL) para formar um precipitado esbranquiçado que foi coletado por filtração, lavado com EtOAc mínimo e secado por sucção para deixar uma segunda cultura de sólido (49 mg). Um total de 204 mg (51%) de 3-amino-4,4,4-tricloro- 2-ciano-N-[5-flúor-4-[4-(4-metilpiperazina-1-carbonil)-1-piperidil]-3- piridil]but-2-enamida foi isolado; MS (ES+) 532,0.
[00523] 3-Amino-4,4,4-tricloro-2-ciano-N-[5-flúor-4-[4-(4- metilpiperazina-1-carbonil)-1-piperidil]-3-piridil]but-2-enamida (4,1 g, 7,695 mmol) foi dissolvido em N-metilpirrolidinona (40 mL). Hidrato de hidrazina (1,002 g, 973,8 μL, 20,01 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 10 mins, em seguida aquecida a 80°C durante 3,5 h. A mistura foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi em seguida dividido entre EtOAc/água. A camada orgânica orgânica foi lavada com água (2x), salmoura (1x), secada (MgSO4), filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto desejado como um sólido branco. (64%). MS (ES+) 446,1, 1H RMN (500 MHz, DMSO) 11,03 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,52 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,36 (br s, 4H),4,47 - 4,43 (m, 1H), 4,23 - 4,21 (m, 1H), 3,50 - 3,47 (m, 2H), 3,41 - 3,39 (m,2H), 3,24 - 3,15 (m, 2H) 3,05 - 2,98 (m, 2H), 2,93 - 2,88 (m, 2H), 2,77 - 2,76 (m, 4H), 1,73 - 1,71 (m, 4H). Etapa 3: 2-amino-6-fíúor-N-(5-fíúor-4-(4-(4-metilpiperazina-1- carbonil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida I-G-4
[00524] Em uma suspensão de 3,5-diamino-N-[5-flúor-4-[4-(4- metilpiperazina-1-carbonil)-1-piperidil]-3-piridil]-1H-pirazol-4- carboxamida 9a (106 mg, 1,19 mmol) em IPA/água (1:1, 1 mL) e ácido acético (71,46 mg, 67,67 μL, 0,1078 mmol) foi adicionado 3- (diisopropilamino)-2-flúor-prop-2-enal (41,21 mg, 0,2379 mmol). A mistura reacional foi aquecida sob refluxo durante 6h e em seguida permitida resfriar em temperatura ambiente durante a noite. IPA foi removido em vácuo, e a solução aquosa resultante foi dividida entre DCM e solução de carbonato de sódio a 2M. A camada orgânica foi lavada com 1:1 salmoura/água, secada (MgSO4), filtrada e concentrada em vácuo para deixar um sólido amarelo, que foi agitado como uma suspensão em etanol (0,5 mL) durante 2 h. O sólido foi coletado por filtração para produzir o composto desejado I-G-4 (63 mg, 53%). Exemplo 3f: 2-amino-6-flúor-N-[5-flúor-4-[4-[4-(oxetan-3-il)piperazina-1- carbonil]-1-piperidil]-3-piridil]pirazolo[ 1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-G-32)
Figure img0126
Esquema 2b: Preparação do composto I-G-32
Figure img0127
Etapa 1:1-[3-[(2-amino-6-fíúor-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carbonil)amino]-5-fíúor-4-piridil]piperidina-4-carboxilato de terc-butila 28
[00525] Uma mistura de (6-clorobenzotriazol-1-il) 2-amino-6-flúor- pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato 6a* (44,02 g, 126,6 mmol) e 1- (3-amino-5-flúor-4-piridil)piperidina-4-carboxilato de terc-butila 27 (preparado de acordo com a Preparação N-15) (34 g, 115,1 mmol) em piridina (510,0 mL) foi aquecida a 95°C internamente durante a noite (18 h). A mistura foi resfriada em temperatura ambiente (produto precipitou), em seguida adicionado etanol (340,0 mL) e agitada em temperatura ambiente durante 10 mins. O sólido amarelo coletado por filtração, lavado bem com etanol, secado por sucção, em seguida em linha de alto vac durante 1 h para deixar o produto 28 como um sólido amarelo, (32,5 g 56% de rendimento). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,45 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 9,51 (dd, 1H), 8,72 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H), 6,81 (s, 2H), 3,15 - 2,93 (m, 4H), 2,55 - 2,47 (sinal mascarado, 1H), 2,02 - 1,91 (m, 4H), 1,47 (s, 9H). MS (ES+) 474,2. Etapa 2: trifluoroacetato de ácido 1-[3-[(2-amino-6-flúor-pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carbonil)amino]-5-fíúor-4-piridil]piperidina-4-carboxílico 29
[00526] Em uma suspensão de 1-[3-[(2-amino-6-flúor-pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carbonil)amino]-5-flúor-4-piridil]piperidina-4-carboxilato de terc-butila 28 (69,7 g, 147,2 mmol) em DCM (348,5 mL) e trietilsilano (18,83 g, 25,87 mL, 161,9 mmol) foi adicionado TFA (151,1 g, 102,1 mL, 1,325 mol) (a mistura começa sólida na adição inicial de TFA, em seguida entra na solução depois da adição completa). A solução laranja resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. TFA adicional (16,78 g, 11,34 mL, 147,2 mmol) foi adicionado, e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 2 h. A mistura foi em seguida aquecida a 40°C durante 20 mins para forçar a conclusão da reação. A mistura foi concentrada em vácuo, clorofórmio (300 mL) foi adicionado e a mistura concentrada novamente em vácuo para deixar uma suspensão sólida laranja. A mistura foi triturada em DCM (aprox. 200 mL), agitada durante 20 mins, em seguida o sólido foi coletado por filtração, lavado com DCM mínimo e secado por sucção para deixar um sólido amarelo. O filtrado foi concentrado em vácuo, ressuspenso de resíduo em DCM (aprox. 50 mL), agitado durante 20 mins, em seguida o sólido foi coletado por filtração, lavado com DCM mínimo e secado por sucção para deixar um sólido amarelo, que foi combinado com a primeira cultura de sólido. O sólido foi secado durante a noite sob vácuo para deixar o produto desejado 29 como um sólido amarelo (82,8 g, 96%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,44 (s, 1H), 9,59 (s, 1H), 9,50 (dd, 1H), 8,84 (dd, 1H), 8,33 (d, 1H), 3,13 - 3,10 (m, 4H), 2,57 - 2,47 (sinal mascarado, 1H) e 2,08 - 1,93 (m, 4H). MS (ES+) 418,1. Etapa 3: cloridrato de ácido 1-[3-[(2-amino-6-flúor-pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carbonil)amino]-5-fíúor-4-piridil]piperidina-4-carboxílico 30
[00527] Em uma solução de ácido 1-[3-[(2-amino-6-flúor- pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonil)amino]-5-flúor-4-piridil]piperidina-4- carboxílico (Ácido Trifluoroacético) 29 (73 g, 124,7 mmol) em NMP (662,7 mL) foi adicionado cloreto de hidrogênio (4M em 1,4-dioxano) (37,40 mL de 4 M, 149,6 mmol). Depois de alguns segundos, um precipitado amarelo formou-se. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 mins, em seguida o sólido foi coletado por filtração, lavado com NMP mínimo, em seguida MTBE e secado por sucção para deixar o produto puro 30 como um sólido amarelo claro, (59,7g, rendimento quantitativo). MS (ES+) 418,1. Etapa 4: 2-amino-6-flúor-N-[5-flúor-4-[4-[4-(oxetan-3-il)piperazina-1- carbonil]-1 -piperidil]-3-piridil]pirazolo[ 1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-G-32)
[00528] Em uma suspensão amarela de ácido 1-[3-[(2-amino-6- flúor-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonil)amino]-5-flúor-4- piridil]piperidina-4-carboxílico (Ácido Clorídrico) 30 (59,7 g, 131,5 mmol) em NMP (477,6 mL) foi adicionado DIPEA (50,99 g, 68,72 mL, 394,5 mmol), em seguida [(6-clorobenzotriazol-1-il)óxi- (dimetilamino)metileno]-dimetil-amônio (Íon de Tetrafluoreto de Boro (1)) (51,44 g, 144,7 mmol). Uma suspensão amarela forma-se depois de alguns minutos. A mistura foi agitada durante 30 mins em temperatura ambiente, em seguida 1-(oxetan-3-il)piperazina 25 (preparado de acordo com a Preparação N-32, abaixo) (26,18 g, 184,1 mmol) foi adicionado. A suspensão creme/castanha torna-se uma solução laranja (exotermia de 23,9 a 29,4°C). O frasco foi colocado em banho de gelo/água até que temperatura interna estivesse a 24°C, em seguida o banho de gelo foi removido e a temperatura interna fixou-se a 24°C depois disso.
[00529] A solução foi agitada durante 30 mins em temperatura ambiente, em seguida resfriada em um banho de gelo/sal/água a 10°C antes da adição lenta de água (1,015 L) em porções de 100 mL. Antes de adicionar os próximos 100 mL de água, esperou-se pela exotermia entre 17°C e 20°C (interna), em seguida permita resfriar entre 10 e 15°C. Repetiu-se até que toda a água foi adicionada. Uma vez que a exotermia cessou, o banho de gelo/sal/água foi removido e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 20 mins (suspensão amarela/creme espesso forma-se). O sólido foi coletado por filtração por um funil sinterizador, lavado bem com água, em seguida secado por sucção durante 10 mins. O vácuo foi removido e o sólido suspenso em água em funil sinterizador, em seguida o vácuo foi reaplicado e o sólido secado durante a noite por sucção, em seguida secado em forno à vácuo durante 24 h a 40°C < 10 mBar.
[00530] O sólido (54,5 g) foi suspenso em etanol (545 mL, 10 eq. em vol) e aquecido sob refluxo durante 2 h, em seguida resfriado em temperatura ambiente durante 2 h. O sólido foi coletado por filtração, lavado com etanol mínimo e secado por sucção durante 1 h para deixar o produto como um sólido amarelo pálido. O sólido foi colocado em forno à vácuo a 23,5°C e < 10 mBar durante a noite para deixar o produto I-G-32 como um sólido amarelo pálido, (51 g, 64% de rendimento). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,64 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 9,48 (dd, 1H), 9,26 (dd, 1H), 8,26 (d, 1H), 6,79 (s, 2H), 4,55 (t, 2H), 4,47 (t, 2H), 4,34 (t, 0,7H), 3,61 (dt, 4H), 3,48 - 3,41 (m, 2,5H), 3,22 - 3,17 (m, 2H), 3,05 - 3,03 (m, 2H), 3,99 - 2,93 (m, 1H), 2,28 (dt, 4H), 2,17 - 2,10 (m, 2H), 1,74 (d, 2H), 1,07 (t, 2H). MS (ES+) 542,3. Esquema 2c: Método alternativa para preparar o composto I-G-32
Figure img0128
Etapa 1 1-(3-(2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamido)-5-fluoropiridin-4-il)piperidina-4-carboxilato de terc-butila 28
[00531] 2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de 6- cloro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ila 6a* (45 g, 129,4 mmol) e 1-(3- amino-5-fluoropiridin-4-il)piperidina-4-carboxilato de terc-butila 27 (40,1 g, 135,9mmol) foi suspenso em piridina (675 ml). A mistura foi aquecida a 95°C sob nitrogênio até que a reação foi concluída (determinado por análise por HPLC). A mistura foi resfriada e etanol (450 ml) foi adicionado gota a gota. A mistura foi filtrada, e a massa filtrante lavada com etanol (2x70 ml). A massa úmida foi secada para produzir o produto 28 como um sólido cristalino amarelo (47,7 g, 78%); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,45 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 9,51 (dd, 1H), 8,72 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H), 6,81 (s, 2H), 3,15 - 2,93 (m, 4H), 2,55 - 2,47 (sinal mascarado, 1H), 2,02 - 1,91 (m, 4H), 1,47 (s, 9H); 19F RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ - 153,5, -136,3; MS (ES+) 474,2. Etapa 2: ácido 1-(3-(2-amino-6-fíuoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamido)-5-fluoropiridin-4-il)piperidina-4-carboxílico hidroclorídrico3 0
[00532] 1-(3-(2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamido)-5-fluoropiridin-4-il)piperidina-4-carboxilato de terc-butila 28 (36 g, 76 mmol) foi suspenso em uma solução de HCl em 1,4- dioxano (4M, 670 ml). Água (36 ml) foi adicionada gota a gota à suspensão rapidamente agitada. A mistura foi agitada sob nitrogênio até que a reação foi concluída (determinado por análise por HPLC). A mistura foi diluída com 1,4-dioxano (180 ml) e filtrada. A massa filtrante foi lavada com TBME (2x72 ml). A massa úmida foi secada para produzir um sólido marrom pálido (sal de cloridrato, 32,7 g, 95%); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,34 (s, 1H), 9,53-9,49 (m, 2H), 8,82 (m, 1H), 8,50 (m, 1H), 3,13 - 3,22 (m, 4H), 2,57 - 2,47 (sinal mascarado, 1H) e 2,08 - 1,93 (m, 4H); 19F RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ - 152,9, - 133,8; MS (ES+) 418,1. Etapa 3: 2-amino-6-fíúor-N-(5-flúor-4-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazina-1- carbonil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (composto I-G-32)
[00533] Em uma solução de 1-(oxetan-3-il)piperazina (525 mg, 3,69 mmol) em THF (12 ml) foi adicionado DIPEA (1,72 ml, 9,91mmol), seguido por ácido 1-(3-(2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamido)-5-fluoropiridin-4-il)piperidina-4-carboxílico (sal de cloridrato, 1,5 g, 3,3 mmol). Tetrafluoroborato de [(6-clorobenzotriazol- 1-il)óxi-(dimetilamino)metileno]-dimetil-amônio (TCTU, 1,29 g, 3,64 mmol) foi adicionado, e a mistura agitada sob nitrogênio até conclusão da reação (determinado por análise por HPLC). A mistura foi resfriada e água (24 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura foi permitida aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante 3 hrs, em seguida filtrada. A massa filtrante foi lavada com (3x3 ml). A massa úmida foi secada sob vácuo (com uma drenagem de nitrogênio) a 40°C. O produto foi obtido como um sólido amarelo (1,54 g, 86%); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,64 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 9,48 (dd, 1H), 9,26 (dd, 1H), 8,26 (d, 1H), 6,79 (s, 2H), 4,55 (t, 2H), 4,47 (t, 2H), 4,34 (t, 0,7H), 3,61 (dt, 4H), 3,48 - 3,41 (m, 2,5H), 3,22 - 3,17 (m, 2H), 3,05 - 3,03 (m, 2H), 3,99 - 2,93 (m, 1H), 2,28 (dt, 4H), 2,17 - 2,10 (m, 2H), 1,74 (d, 2H), 1,07 (t, 2H); 19F RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ - 152,8, - 136,1; MS (ES+) 542,3. Esquema 3 - Preparação de intermediários de butanonitrila
Figure img0129
Etapa 1: 3-(dimetoximetil)-4,4-dimetoxibutanonitrila 11
[00534] 2-(dimetoximetil)-3,3-dimetóxi-propan-1-ol 10 (Journal of the American Chemical Society (1973), 95(26), 8741) (92 g, 473,7 mmol) foi dissolvido em THF seco (920 mL), e a mistura foi arrefecida com um banho de gelo. Trietilamina (143,8 g, 198,1 mL, 1,421 mol) foi adicionado imediatamente, seguido por adição gota a gota de cloreto de metanossulfonila (59,69 g, 40,33 mL, 521,1 mmol), durante 1 h e mantendo a temperatura interna abaixo de 5°C. A mistura reacional foi agitada durante 1 h e em seguida permitida aquecer em temperatura ambiente. A mistura foi diluída com acetato de etila (920 mL) e água (920 mL). As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi isolada, lavada com uma solução saturada de NaHCO3, em seguida salmoura. Os orgânicos foram secados em MgSO4, filtrados e evaporados para produzir [2-(dimetoximetil)-3,3- dimetoxipropil]metanossulfonato como um óleo laranja (125,31 g, 97%), que foi diretamente usado sem outra purificação.
[00535] Cianeto de tetraetilamônio (142,3 g, 910,8 mmol) foi adicionado em porções durante 10 minutos a uma solução de [2- (dimetoximetil)-3,3-dimetoxipropil]metanossulfonato (124 g, 455,4 mmol) em MeCN (1,24L). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 72 h, em seguida repartida entre acetato de etila (1,24L) e água (1,24L). As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi isolada e lavada com salmoura. Os orgânicos foram secados em MgSO4, filtrados e evaporados para produzir 3- (dimetoximetil)-4,4-dimetoxibutanonitrila 11 como um óleo marrom escuro (86,1 g). Etapa 2: 3-(dimetoximetil)-4,4-dimetóxi-2-metilbutanonitrila 12a e 3- (dimetoximetil)-4,4-dimetóxi-2,2-dimetilbutanonitrila 13a
[00536] Em uma solução de 3-(dimetoximetil)-4,4-dimetóxi- butanonitrila 11 (250 mg, 1,205 mmol) em THF (3 mL) a -75°C foi adicionada uma solução de iodometano (513,1 mg, 225,0 μL, 3,615 mmol) em THF (1 ml). Uma solução de THF de (bis(trimetilsilil)amino)sódio (1,808 mL de 2M, 3,615 mmol) foi em seguida adicionada, mantendo a temperatura abaixo de -60°C. Depois da adição, a mistura reacional foi agitada a -75°C durante 2 hrs e em seguida lentamente extinguida com solução de NH4Cl saturada aquosa (5 ml). A mistura foi diluída com água e éter e as camadas separadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4) e concentrada em vácuo para proporcionar um óleo amarelo, que foi purificado por cromatografia em sílica-gel, eluindo com um gradiente de éter de petróleo:EtOAc de 100:0 a 80:20. Os solventes foram concentrados em vácuo para proporcionar um óleo claro (194 mg). RMN comprovou que este óleo foi uma mistura de 80% de composto 12a de mono metila e 20% de composto 13a de bis metila. Esta mistura foi diretamente usada nas etapas subsequentes. Etapa 3: 3-(dimetoximetil)-2-etil-4,4-dimetoxibutanonitrila 12b e 3- (dimetoximetil)-2-dietil-4,4-dimetoxibutanonitrila 13b
[00537] Quando iodeto de etila foi usado em vez de iodeto de metila em um procedimento similar ao Esquema 3, etapa 2, acima, uma mistura de composto 12b monossubstituído e composto 13b dissubstituído foi diretamente isolada e usada nas etapas subsequentes. Preparação N-1: 4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-amina 15 Esquema 4
Figure img0130
Etapa 1:1-metil-4-(3-nitro-4-piridil)piperazina 14
[00538] 4-cloro-3-nitro-piridina (2 g, 12,61 mmol) em dioxano (15 mL) foi tratado com 1-metilpiperazina (1,515 g, 1,678 mL, 15,13 mmol) e DIPEA (2,445 g, 3,295 mL, 18,92 mmol). A mistura foi agitada a 80°C durante 1 hora, resfriada em TA. A mistura foi dividida entre EtOAc e uma solução saturada aquosa de NaHCO3 (40 ml). Extrato orgânico combinado foi secado em MgSO4 e concentrado sob pressão reduzida para produzir um óleo laranja, que foi purificado por cromatografia em sílica eluindo com 5-10% de MeOH/EtOAc/0,5-1% de NH4OH para produzir 1-metil-4-(3-nitro-4-piridil)piperazina 14 como um óleo amarelo intenso que cristalizou em repouso. (2,56 g, 11,52 mmol, 91,36%). MS (ES+) 223,4. Etapa 2:4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-amina 15
[00539] 1-metil-4-(3-nitro-4-piridil)piperazina 14 (2,56 g, 11,52 mmol) em metanol (200 mL) foi tratado com paládio em carbono (Degussa a 10% em peso) (300 mg) e hidrogenado sob pressão de balão em TA durante 3 horas. O catalisador foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 4-(4-metilpiperazin-1- il)piridin-3-amina 15 como um sólido incolor (2,124 g, 11,05 mmol, 95,89%). MS (ES+) 193,1.
[00540] Os intermediários de 3-aminopiridina seguintes foram preparados usando a Preparação N-1:
[00541] 4-morfolinopiridin-3-amina;
Figure img0131
4-(pirrolidin-1-il)piridin-3-amina:
Figure img0132
4-(piperidin-1-il)piridin-3-amina:
Figure img0133
4-(azepan-1-il)piridin-3-amina:
Figure img0134
(1-(3-aminopiridin-4-il)piperidin-4-il)(4-metilpiperazin-1- il)metanona:
Figure img0135
4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-il)piridin-3-amina:
Figure img0136
1-óxido de 4-(3-aminopiridin-4-il)tiomorfolina:
Figure img0137
1-(3-aminopiridin-4-il)piperidina-4-carboxilato de metila:
Figure img0138
4-(4-metoxipiperidin-1-il)piridin-3-amina:
Figure img0139
1-(3-aminopiridin-4-il)piperidin-4-ol:
Figure img0140
8-(3-aminopiridin-4-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ol:
Figure img0141
1-(3-aminopiridin-4-il)-4-metilpiperidin-4-ol:
Figure img0142
2-(1-(3-aminopiridin-4-il)piperidin-4-il)propan-2-ol:
Figure img0143
((1-(3-aminopiridin-4-il)piperidin-4-il)metil)carbamato de terc-butila:
Figure img0144
(1-(3-aminopiridin-4-il)piperidin-4-il)carbamato de terc- butila:
Figure img0145
(3R,4R)-1-(3-aminopiridin-4-il)-4-(dimetilamino)piperidin-3-
Figure img0146
4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)piridin-3-amina:
Figure img0147
4-(1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonan-4-il)piridin-3-amina:
Figure img0148
(S)-4-(hexa-hidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)piridin-3- amina:
Figure img0149
(R)-4-(hexa-hidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)piridin-3-amina:
Figure img0150
1-(3-aminopiridin-4-il)-4-((dimetilamino)metil)piperidin-4-ol:
Figure img0151
4-(3,4-dimetilpiperazin-1-il)piridin-3-amina:
Figure img0152
(4-(3-aminopiridin-4-il)-1-metilpiperazin-2-il)metanol:
Figure img0153
4-(4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il)piridin-3-amina:
Figure img0154
4-(4-((dimetilamino)metil)-4-metoxipiperidin-1-il)piridin-3-amina:
Figure img0155
4-(4-(terc-butil)piperazin-1-il)piridin-3-amina:
Figure img0156
4-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridin-3-amina:
Figure img0157
4-(5,6-di-hidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)piridin-3-amina:
Figure img0158
4-(4-etilpiperazin-1-il)piridin-3-amina:
Figure img0159
4-(5,6-di-hidroimidazo[1,5-a]pirazin-7(8H)-il)piridin-3-amina:
Figure img0160
4-(3-(dimetilamino)piperidin-1-il)piridin-3-amina:
Figure img0161
4-(4-((dimetilamino)metil)piperidin-1-il)piridin-3-amina:
Figure img0162
4-(3-(trifluorometil)piperazin-1-il)piridin-3-amina:
Figure img0163
4-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-3-amina:
Figure img0164
4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)piridin-3-amina:
Figure img0165
4-(4-ciclobutilpiperazin-1-il)piridin-3-amina:
Figure img0166
4-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)piridin-3-amina:
Figure img0167
(1-(3-aminopiridin-4-il)piperidin-4-il)carbamato butila:
Figure img0168
4-(3-aminopiridin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila:
Figure img0169
((4-(3-aminopiridin-4-il)morfolin-2-il)metil)carbamato de terc-butila:
Figure img0170
4-(4-(3-metiloxetan-3-il)piperazin-1-il)piridin-3-amina:
Figure img0171
(R)-4-(hexa-hidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-il)piridin- 3-amina:
Figure img0172
(S)-4-(hexa-hidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-il)piridin- 3-amina:
Figure img0173
8-(3-aminopiridin-4-il)hexa-hidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin- 4(3H)-ona:
Figure img0174
4-(4-(morfolinossulfonil)piperidin-1-il)piridin-3-amina:
Figure img0175
4-(4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)piridin-3-amina:
Figure img0176
4-(4-metil-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)piridin-3- amina:
Figure img0177
8-(3-aminopiridin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2- carboxilato de terc-butila:
Figure img0178
4-(2-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)piridin-3-amina:
Figure img0179
4-(3-aminopiridin-4-il)-1-metilpiperazin-2-ona:
Figure img0180
4-(3-aminopiridin-4-il)tiomorfolina 1,1-dióxido:
Figure img0181
(R)-2-(3-aminopiridin-4-il)hexa-hidropirrolo[1,2-a]pirazin- 6(2H)-ona:
Figure img0182
4-(3,5-dimetil-1H-1,2,4-triazol-1-il)piridin-3-amina:
Figure img0183
4-(2-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)piridin-3-amina:
Figure img0184
4-(2,2-dimetilpirrolidin-1-il)piridin-3-amina:
Figure img0185
4-(3-(metilsulfonil)piperidin-1-il)piridin-3-amina:
Figure img0186
2-(3-aminopiridin-4-il)hexa-hidropirrolo[1,2-a]pirazin-4(1H)- ona:
Figure img0187
4-(2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)piridin-3-amina:
Figure img0188
2-(3-aminopiridin-4-il)hexa-hidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin- 6(2H)-ona:
Figure img0189
7-(3-aminopiridin-4-il)tetra-hidro-1H-oxazolo[3,4-a]pirazin- 3(5H)-ona:
Figure img0190
8-(3-aminopiridin-4-il)-1-metil-1,8-diazaespiro[4.5]decan-2- ona:
Figure img0191
8-(3-aminopiridin-4-il)-2-metil-2,8-diazaespiro[4.5]decan-3- ona:
Figure img0192
4-(3-aminopiridin-4-il)-N,N-dimetilmorfolina-2-carboxamida:
Figure img0193
8-(3-aminopiridin-4-il)-2-metilocta-hidro-1H-pirazino[1,2-a]pirazin-1-ona:
Figure img0194
9-(3-aminopiridin-4-il)-2-metil-2,9-diazaespiro[5.5]undecan- 3-ona:
Figure img0195
1-(1-(3-aminopiridin-4-il)piperidin-4-il)pirrolidin-2-ona:
Figure img0196
8-(3-aminopiridin-4-il)-3-metil-1-oxa-3,8- diazaespiro[4.5]decan-2-ona:
Figure img0197
(3aS,7aS)-5-(3-aminopiridin-4-il)-2-metilexaidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-3(2H)-ona:
Figure img0198
4-(4-((metilsulfonil)metil)piperidin-1-il)piridin-3-amina:
Figure img0199
4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-amina:
Figure img0200
4-(5-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-amina:
Figure img0201
1-(3-aminopiridin-4-il)-N,N-dimetilpiperidina-3-carboxamida:
Figure img0202
4-(4,5-dimetil-1H-imidazol-1-il)piridin-3-amina:
Figure img0203
4-(4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidin-1-il)piridin-3-amina:
Figure img0204
4-(4-metoxipiperidin-1-il)piridin-3-amina:
Figure img0205
4-(4-((dimetilamino)metil)piperidin-1-il)piridin-3-amina:
Figure img0206
4-(4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidin-1-il)piridin-3-amina:
Figure img0207
4-(4-(4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-il)piperazin-1-il)piridin-3- amina:
Figure img0208
(S)-2-(3-aminopiridin-4-il)hexa-hidropirrolo[1,2-a]pirazin- 6(2H)-ona:
Figure img0209
4-(4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperazin-1-il)piridin-3- amina:
Figure img0210
4-(2-oxa-6-azaespiro[3.5]nonan-6-il)piridin-3-amina:
Figure img0211
4-(4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)piperidin-1-il)piridin-3-amina:
Figure img0212
4-(3-aminopiridin-4-il)-2,2-dimetiltiomorfolina 1,1-dióxido:
Figure img0213
4-(4-(metoximetil)piperidin-1-il)piridin-3-amina:
Figure img0214
Preparações Heterogêneas de aminopiridinas Preparação N-2: 1-(3-aminopiridin-4-il)-N,N-dimetilpiperidina-4- carboxamida
Figure img0215
Etapa 1: ácido 1-(3-amino-4-piridil)piperidina-4-carboxílico
[00542] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 1-(3-amino-4- piridil)piperidina-4-carboxilato de metila (preparado de acordo com os métodos similares ao descrito na Preparação N-1) (176 mg, 0,7106 mmol), MeOH (3 mL) e H2O (0,1 mL). LiOH (51,06 mg, 2,132 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante a noite a 50 °C. A reação foi extinguida por adição de uma solução aquosa de HCl até o pH = 34 ser alcançado. A mistura reacional foi em seguida concentrada sob pressão reduzida para produzir ácido 1-(3-amino-4-piridil)piperidina-4- carboxílico, que foi usado sem outra purificação. MS (ES+) 222,1. Etapa 2:1-(3-aminopiridin-4-il)-N,N-dimetilpiperidina-4-carboxamida
[00543] Um frasco de micro-ondas foi carregado com ácido 1-(3- amino-4-piridil)piperidina-4-carboxílico (125 mg, 0,197 mmol), TBTU (200 mg, 0,62 mmol) e N-metilmetanamina (3,5 mL, 2M em MeOH). O tubo foi selado, e a mistura agitada durante 3 h a 120°C. O cru foi redissolvido em MeOH e carregado em uma coluna SCX pré-lavada de MeOH, enxaguado com MeOH, e o produto foi liberado com amônia metanólica. Os extratos de amônia foram concentrados sob pressão reduzida para produzir 1-(3-aminopiridin-4-il)-N,N-dimetilpiperidina-4- carboxamida. MS (ES+) 249,2. Preparação N-3: 4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)piridin-3-amina
Figure img0216
Etapa 1: (1-(3-aminopiridin-4-il)piperidin-4-il)(metil)carbamato de terc- butila
[00544] Em uma solução de N-[1-(3-nitro-4-piridil)-4- piperidil]carbamato de terc-butila (2100 mg, 6,514 mmol) (preparado de acordo com os métodos similares ao descrito na Etapa 1 da Preparação N-1) e iodometano (4,623 g, 2,028 mL, 32,57 mmol) em DMF a 0°C em porções foi adicionado hidreto de sódio (312,7 mg, 7,817 mmol). A reação foi agitada a 0°C durante 1 h, e em temperatura ambiente durante 1 h. A reação foi extinguida vertendo-se a mistura reacional sobre uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio, em seguida extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (2 x 50 mL), secados e evaporados para deixar um sólido laranja. Ao sólido cru dissolvido em MeOH (50 mL) foi adicionado Pd/C (10%) (346 mg), e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante 4 h. A reação foi filtrada por celite e evaporada para deixar (1-(3-aminopiridin-4- il)piperidin-4-il)(metil)carbamato de terc-butila como um óleo amarelo. (600 mg, 20%) MS (ES+ - tBu) 251,1. Etapa 2:4-(4-(dimetilamino)piperidin- 1-il)piridin-3-amina
[00545] Uma solução de LiAlH4 (49,57 mg, 1,306 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de N-[1-(3-amino-4-piridil)-4- piperidil]-N-metil-carbamato de terc-butila (100 mg, 0,3264 mmol) em THF em temp. ambiente. A reação foi agitada a 50°C durante 3 h, em seguida em temperatura ambiente, a mistura reacional foi extinguida pela adição gota a gota de THF úmido. A mistura reacional foi dividida entre NaOH a 1N (50 mL) e dietil éter (50 mL). Os orgânicos combinados foram secados (MgSO4) e evaporados para deixar 4-(4- (dimetilamino)piperidin-1-il)piridin-3-amina como um óleo amarelo. MS (ES+) 221,1. Preparação N-4: 4-(3-(metoximetil)-4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-amina
Figure img0217
Etapa 1: 2-(metoximetil)-1-metil-4-(3-nitropiridin-4-il)piperazina
[00546] Em (1-metil-4-(3-nitropiridin-4-il)piperazin-2-il)metanol (preparado de acordo com os métodos similares ao descrito na Etapa 1 da Preparação N-1) (250 mg, 0,9910 mmol) em DMF (2 mL) a 0°C foi adicionado NaH (59,43 mg, 1,486 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 10 min antes de Mel (281,3 mg, 123,4 μL, 1,982 mmol) ter sido adicionado gota a gota. A mistura reacional foi permitida aquecer em TA e agitada durante 2 horas. A mistura reacional foi carregada em uma coluna SCX pré-lavada, enxaguada com MeOH, e o produto foi liberado com amônia metanólica. Os extratos de amônia foram concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica, eluindo com 1-15% de MeOH:DCM produzindo 2-(metoximetil)-1-metil-4-(3-nitropiridin-4-il)piperazina (84 mg, 32%). MS (ES+) 237,1. Etapa 2:4-(3-(metoximetil)-4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-amina
[00547] Em uma solução de 2-(metoximetil)-1-metil-4-(3-nitropiridin- 4-il)piperazina (84 mg, 0,31mmol) em metanol foi adicionado Pd em C (10%, úmido, Degussa) (10 mg), e a mistura reacional foi agitada durante a noite em temperatura ambiente sob um balão de hidrogênio. O catalisador foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 4-(3-(metoximetil)-4-metilpiperazin-1-il)piridin-3- amina como uma película. (72 mg, 96%). MS (ES+) 267,1. Preparação N-5: 4-(2,4-dimetilpiperazin-1-il)piridin-3-amina
Figure img0218
Etapa 1: 2-metil-1-(3-nitro-4-piridil)piperazina
[00548] Em uma solução de 3-metil-4-(3-nitropiridin-4-il)piperazina- 1-carboxilato de terc-butila (preparado de acordo com os métodos similares ao descrito na Etapa 1 da Preparação N-1) em DCM (5 mL) foi adicionado TFA (1,445 g, 976,4 μL, 12,67 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 48 h em TA, em seguida o solvente foi removido sob pressão reduzida. O cru foi redissolvido em MeOH e carregado em um coluna SCX pré-lavada de MeOH, enxaguada com MeOH, e o produto foi liberado com amônia metanólica. Os extratos de amônia foram concentrados sob pressão reduzida para produzir 2- metil-1-(3-nitro-4-piridil)piperazina (334 mg, 71%). MS (ES+) 223,1. Etapa 2: 2,4-dimetil-1-(3-nitropiridin-4-il)piperazina
[00549] Em 2-metil-1-(3-nitro-4-piridil)piperazina em DMF (1,5 mL de 0,3 M, 0,4500 mmol) a 0°C foi adicionado NaH (18,00 mg, 0,4500 mmol). A reação foi agitada durante 10 mins, em seguida MeI (60,68 mg, 26,61 μL, 0,4275 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada durante 4 horas em TA e extinguida pela adição de água. O cru foi carregado em um coluna SCX pré-lavada de MeOH, enxaguado com MeOH, e o produto foi liberado com amônia metanólica. Os extratos de amônia foram concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna eluindo com 1-15% de MeOH:DCM para produzir 2,4-dimetil-1-(3-nitropiridin-4- il)piperazina. MS (ES+) 237,2. Etapa 3:4-(2,4-dimetilpiperazin-1 -il) piridin-3-amina
[00550] Uma solução de 2,4-dimetil-1-(3-nitro-4-piridil)piperazina (89 mg, 0,3767 mmol) em metanol (4 mL) e Pd em C (10%, úmido, Degussa) (20 mg) foi hidrogenada durante a noite em TA sob uma atmosfera de hidrogênio (balão). O catalisador foi filtrado por um cartucho Celite, lavado com metanol. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida produzindo 4-(2,4-dimetilpiperazin-1-il)piridin-3- amina (71 mg, 91%). MS (ES+) 207,2. Preparação N-6: 4-(3,3,4-trimetilpiperazin-1-il)piridin-3-amina
Figure img0219
[00551] Em 4-(3,3-dimetilpiperazin-1-il)piridin-3-amina (preparado de acordo com os métodos similares ao descrito na Preparação N-1) (120 mg, 0,5817 mmol) em DMF (2 mL) a 0 °C foi adicionado NaH (20,94 mg, 0,5235 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 10 mins a 0°C, em seguida MeI (276,3uL, 0,5526 mmol, 2M em TBDME) foi adicionado. A mistura reacional foi permitida aquecer em TA e agitada durante 2 horas em TA. O cru foi carregado em um coluna SCX pré-lavada de MeOH, enxaguado com MeOH, e o produto foi liberado com amônia metanólica. Os extratos de amônia foram concentrados sob pressão reduzida para produzir 4-(3,3,4- trimetilpiperazin-1-il)piridin-3-amina (128 mg, 73%). MS (ES+) 221,1. Preparação N-7: 4-(4-(tetra-hidrofuran-3-il)piperazin-1-il)piridin-3-amina °?
Figure img0220
Etapa 1: 1-(3-nitropiridin-4-il)-4-(tetra-hidrofuran-3-il)piperazina
[00552] Um frasco com base arredondada foi carregado com 1-(3- nitro-4-piridil)piperazina (preparado de acordo com os métodos similares ao descrito na Etapa 1 da Preparação N-1), di-hidrofuran- 3(2H)-ona (98 mg, 1,13 mmol) e ácido acético (129 uL, 2,27 mmol) em MeCN (4 mL). Na(OAc)3BH (482,4 mg, 2,27 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada em TA durante 1 h. A mistura reacional foi dividida entre EtOAC e uma solução saturada aquosa de Na2CO3. Os extratos orgânicos foram secados em MgSO4 e concentrados sob pressão reduzida para produzir 1-(3-nitropiridin-4-il)-4-(tetra-hidrofuran- 3-il)piperazina como um sólido amarelo. MS (ES+) 279,1. Etapa 2:4-(4-(tetra-hidrofuran-3-il)piperazin-1-il)piridin-3-amina
[00553] Uma solução de 1-(3-nitropiridin-4-il)-4-(tetra-hidrofuran-3- il)piperazina (316 mg, 1,13 mmol) em MeOH (15 mL), Pd em C (10%, úmido, Degussa) (120 mg) foi agitada durante a noite em TA sob uma atmosfera de hidrogênio (balão). A mistura foi filtrada por uma almofada de Celite e concentrada sob pressão reduzida. O cru foi redissolvido em MeOH e carregado em um coluna SCX pré-lavada de MeOH, enxaguado com MeOH, e o produto foi liberado com amônia metanólica. Os extratos de amônia foram concentrados sob pressão reduzida para produzir 4-(4-(tetra-hidrofuran-3-il)piperazin-1-il)piridin-3- amina como um sólido, que foi usado em próxima etapa sem outra purificação. (300 mg, pureza 77%, rendimento 82%). MS (ES+) 249,2.
[00554] A aminopiridina seguinte foi preparada de acordo com os métodos similares ao descrito na Preparação N-7: 4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)piridin-3-amina:
Figure img0221
4-(4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)piridin-3-amina:
Figure img0222
4-(1-metil-9-oxa-1,4-diazaespiro[5.5]undecan-4-il)piridin-3- amina:
Figure img0223
Preparação N-8: 4-(1H-pirazol-1-il)piridin-3-amina
Figure img0224
Etapa 1: 3-nitro-4-(1H-pirazol-1-il)piridina
[00555] Uma suspensão de pirazol (150 mg, 2,2 mmol) e Cs2CO3 (526 mg, 1,6 mmol) em MeCN anidroso (3,5 mL) foi agitada durante 20 min sob uma atmosfera inerte. 4-cloro-3-nitro-piridina (233 mg, 1,47 mmol) foi em seguida adicionado e agitado durante a noite a 75°C. O insolúvel foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida produzindo 3-nitro-4-(1H-pirazol-1-il)piridina que foi usado sem outra purificação. (410 mg, 98%). MS (ES+) 191,1. Etapa 2:4-(1H-pirazol-1-il)piridin-3-amina
[00556] Em uma solução de 3-nitro-4-(1H-pirazol-1-il)piridina (410 mg, 2,15 mmol) em MeOH (15 mL) foi adicionado Pd em C (10%, úmido, Degussa) (129 mg), e a mistura reacional foi agitada vigorosamente durante a noite em TA sob uma atmosfera de hidrogênio (balão). O catalisador foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida produzindo 4-(1H-pirazol-1-il)piridin-3-amina. (285 mg, 82%). MS (ES+) 161,1.
[00557] A aminopiridina seguinte foi preparada de acordo com os métodos similares ao descrito na Preparação N-8: 4-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)piridin-3-amina:
Figure img0225
4-(2-metil-1H-imidazol-1-il)piridin-3-amina:
Figure img0226
4-(1H-imidazol-1-il)piridin-3-amina:
Figure img0227
4-(2-metil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)piridin-3-amina:
Figure img0228
4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)piridin-3-amina:
Figure img0229
4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)piridin-3-amina:
Figure img0230
Preparação N-9: 5-flúor-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)piridin-3-amina
Figure img0231
Etapa 1:1-(3-cloro-5-fluoropiridin-4-il)piperazina
[00558] Em um vaso/bomba de reação selado de 100 mL, 3-cloro-5- flúor-4-iodo-piridina (5600 mg, 21,75 mmol) foi apreendido em NMP (12 mL). À solução marrom clara resultante foi adicionado DIPEA (3,373 g, 4,546 mL, 26,10 mmol) seguido por piperazina (2,810 g, 32,62 mmol). O vaso foi selado e aquecido termicamente a 120°C durante 18 hrs. A mistura foi permitida resfriar em TA e concentrada em vácuo para proporcionar uma goma marrom, que foi purificada por cromatografia em sílica, eluindo com um gradiente de DCM- DCM:MeOH:NH3 (90:10:1) 100-0 a 0:100. As frações que contêm produto limpo foram coletadas e concentradas em vácuo para proporcionar 1-(3-cloro-5-fluoropiridin-4-il)piperazina como um sólido creme. (3,52 g, 75%). MS (ES+) 216,0. Etapa 2:1-(3-cloro-5-flúor-4-piridil)-4-(oxetan-3-il)piperazina
[00559] Em uma suspensão de 1-(3-cloro-5-fluoropiridin-4- il)piperazina (900 mg, 4,173 mmol) em THF (9,000 mL) foi adicionado 3-oxetanona (601,4 mg, 8,346 mmol). A esta mistura, sob N2, foi adicionado triacetoxiboroidreto de sódio (2,034 g, 9,598 mmol) em porções durante 5 min, e a mistura reacional foi agitada durante a noite em TA. MeOH (2 ml) foi adicionado ao frasco antes da mistura ter sido concentrada em vácuo. O resíduo foi dividido entre água (50 ml) e EtAOc (50 ml). A fase aquosa foi basificada em pH 7-8 com NH4OH. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (30 ml), secados em Na2SO4, filtrados e concentrados em vácuo para proporcionar 1-(3-cloro-5-flúor-4-piridil)-4-(oxetan-3-il)piperazina como um sólido creme, que foi usado na próxima etapa sem outra purificação. MS (ES+) 272,1. Etapa 3: 5-flúor-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin- 1-il)piridin-3-amina
[00560] Em um tubo de pressão que contém 1-(3-cloro-5-flúor-4- piridil)-4-(oxetan-3-il)piperazina (800 mg, 2,944 mmol) foi adicionado dioxano (6 mL). A esta solução foram adicionados terc-butilcarbamato (517,3 mg, 4,416 mmol), Cs2CO3 (1,918 g, 5,888 mmol), xantphos (85,17 mg, 0,1472 mmol) seguido por Pd2(dba)3 (134,8 mg, 0,1472 mmol). O tubo foi selado e aquecido termicamente durante 60 h a 115°C. A mistura reacional foi resfriada em TA e filtrada em uma almofada de celite. A massa foi lavada com EtOAc, e o filtrado combinado foi concentrado em vácuo para um óleo preto. O resíduo foi levado em DCM (2 ml) e TFA (3 ml) foi adicionado. A solução clara marrom escuro resultante foi agitada em TA durante 2 h, e em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi carregado em um cartucho SCX- 2 (10 g). Estimulado com MeOH (x3, CV) antes de eluir o produto desejado com NH3 a 2M em MeOH (x3 CV). O eluente básico foi concentrado em vácuo para proporcionar um óleo marrom escuro, que foi purificado por cromatografia em sílica eluindo com DCM- DCM:MeOH:NH3 (90:10:1) um gradiente de 100-0 a 30:70. As frações que contêm produto foram coletadas e concentradas em vácuo para proporcionar 5-flúor-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)piridin-3-amina como um sólido marrom claro. 295 mg: MS (ES+) 253,2.
[00561] As aminopiridinas seguintes foram preparadas de acordo com os métodos similares ao descrito na Preparação N-9: 4-(5-(oxetan-3-il)-2,5-diazabiciclo[4.1.0]heptan-2-il)piridin-3- amina:
Figure img0232
Preparação N-10: 5-flúor-4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-amina
Figure img0233
Etapa 1: 1-(3-cloro-5-fluoropiridin-4-il)-4-metilpiperazina
[00562] Uma solução de 3-cloro-5-flúor-4-iodo-piridina (2,18 g, 8,468 mmol), 1-metilpiperazina (1,272 g, 1,409 mL, 12,70 mmol) e DIPEA (2,189 g, 2,950 mL, 16,94 mmol) em MeCN (13,08 mL) foi aquecida a 130°C no micro-ondas durante 300 min. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e purificada por cromatografia de coluna em sílica eluindo com 0-10% de MeOH / DCM. As frações de produto foram combinadas e concentradas em vácuo para deixar 1-(3- cloro-5-fluoropiridin-4-il)-4-metilpiperazina como um óleo amarelo/marrom. (1,16 g, 59%). MS (ES+) 230,0. Etapa 2: 5-flúor-4-(4-metilpiperazin- 1-il)piridin-3-amina
[00563] Uma mistura de terc-butilcarbamato (709,9 mg, 6,060 mmol), Cs2CO3 (3,291 g, 10,10 mmol), xantphos (146,1 mg, 0,2525 mmol), Pd2(dba)3 (231,2 mg, 0,2525 mmol) e 1-(3-cloro-5-flúor-4- piridil)-4-metil-piperazina (1,16 g, 5,050 mmol) em dioxano (11,60 mL) foi aquecida a 110°C durante 1 h. Em temperatura ambiente, terc- butilcarbamato (709,9 mg, 6,060 mmol), xantphos (146,1 mg, 0,2525 mmol) e Pd2(dba)3 (231,2 mg, 0,2525 mmol) foram adicionados, e a mistura também foi aquecida a 120°C no micro-ondas durante 1 h. A mistura reacional foi em seguida filtrada por uma almofada de celite e lavada com metanol, e o filtrado concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica, usando a sistema de coluna ISCO companion eluindo com 0-10% de MeOH/DCM. As frações de produto foram combinadas e concentradas em vácuo para produzir 5-flúor-4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-amina como um óleo viscoso marrom claro. (642 mg, 60%). MS (ES+) 211,1. Preparação N-11: 4-(3-amino-5-cloropiridin-4-il)piperazina-1- carboxilato de terc-butila
Figure img0234
Etapa 1: 4-(3-cloro-5-nitropiridin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc- butila
[00564] Uma mistura de 4-bromo-3-cloro-5-nitro-piridina (700 mg, 2,948 mmol), terc-butilpiperazina-1-carboxilato (823,6 mg, 4,422 mmol) e DIPEA (762,0 mg, 1,027 mL, 5,896 mmol) em NMP (2,5 mL) foi agitada durante a noite em TA. A mistura reacional foi dividida entre EtOAc e água. O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, secado em MgSO4, concentrado sob pressão reduzida para produzir 4- (3-cloro-5-nitropiridin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila, que foi usado na próxima etapa sem outra purificação (1 g, 99%). MS (ES+) 343,1. Etapa 2: 4-(3-amino-5-cloropiridin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc- butila
[00565] Em uma solução de 4-(3-cloro-5-nitropiridin-4-il)piperazina- 1-carboxilato de terc-butila (900 mg, 2,626 mmol) e ZnBr2 (118,3 mg, 28,16 μL, 0,5252 mmol) em metanol (27,00 mL) foi adicionado Pd em C (10%, úmido, Degussa) (300 mg). A mistura reacional foi agitada em TA durante 4 h sob uma atmosfera de hidrogênio (balão). O catalisador foi filtrado, e o filtrado foi concentrado em vácuo para produzir 4-(3-amino-5-cloropiridin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc- butila, que foi usado sem outra purificação (820 mg, 99%). MS (ES+) 313,2.
[00566] As aminopiridinas seguintes foram preparados de acordo com os métodos similares ao descrito na Preparação N-11: 5-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-amina:
Figure img0235
(1-(3-amino-5-cloropiridin-4-il)piperidin-4-il)(4- metilpiperazin-1-il)metanona:
Figure img0236
(1-(3-amino-5-cloropiridin-4-il)piperidin-4-il)(1,4- diazabiciclo[3.2.2]nonan-4-il)metanona:
Figure img0237
5-cloro-4-(3-(metilsulfonil)pirrolidin-1-il)piridin-3-amina:
Figure img0238
5-cloro-4-(5-metilexaidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)piridin-3- amina:
Figure img0239
(R)-1-(3-amino-5-cloropiridin-4-il)pirrolidina-3-carbonitrila:
Figure img0240
1-(3-amino-5-cloropiridin-4-il)pirrolidin-3-ol:
Figure img0241
5-cloro-4-(pirrolidin-1-il)piridin-3-amina:
Figure img0242
Preparação N-12: 1-metil-4-(3-metil-5-nitropiridin-4-il)piperazina
Figure img0243
Etapa 1:1-metil-4-(3-metil-5-nitro-4-piridil)piperazina
[00567] Em um frasco secado ao forno sob nitrogênio foi adicionado 1-(3-bromo-5-nitro-4-piridil)-4-metil-piperazina (sintetizado a partir de 3-bromo-4-cloro-5-nitropiridina de acordo com os métodos similares ao descrito na Etapa 1 da Preparação N-1) (750 mg, 2,491 mmol), Pd2dba3 (34,21 mg, 0,03736 mmol) e X-Phos (35,62 mg, 0,07473 mmol). THF anidroso (37,50 mL) foi adicionado, seguido por 1,4- diazabiciclo[2.2.2]octano trimetilalumano (638,6 mg, 2,491 mmol). A reação foi aquecida em refluxo durante 2 horas, em seguida resfriada em temperatura ambiente. A mistura reacional foi dividida entre água e EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (MgSO4) e concentrados em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica usando o sistema de coluna ISCO companion (coluna de 24 g, Acetato de etila/éter de petróleo (0-100% de EtOAc)) para produzir 1-metil-4-(3-metil-5-nitro-4- piridil)piperazina como um óleo amarelo. (290 mg, 49%). MS (ES+) 237,1.
Etapa 2: 5-metil-4-(4-metilpiperazin- 1-il)piridin-3-amina
[00568] Uma suspensão de Pd em C, (10%, úmido, Degussa) (130,6 mg, 0,1227 mmol) com 1-metil-4-(3-metil-5-nitro-4- piridil)piperazina (290 mg, 1,227 mmol) em metanol (5,800 mL) foi agitada durante a noite em ta sob uma atmosfera de hidrogênio (balão). A mistura reacional foi filtrada por uma almofada de celite e lavada com metanol e acetato de etila, e o filtrado concentrado em vácuo para deixar 5-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-amina como um óleo amarelo (243 mg, 96%). MS (ES+) 207,1. Preparação N-13: (1-(3-amino-5-fluoropiridin-4-il)piperidin-4-il)(4- metilpiperazin-1-il)metanona (bromidrato) 17a
Figure img0244
Etapa 1: (1-(2-bromo-5-flúor-3-nitropiridin-4-il)piperidin-4-il)(4- metilpiperazin-1-il)metanona 16
[00569] Um frasco com base arredondada foi carregado com dicloridrato de (4-metilpiperazin-1-il)-(4-piperidil)metanona (16,45 g, 57,89 mmol) e DIPEA (23,20 g, 31,27 mL, 179,5 mmol) em NMP (160 mL). 2,4-Dibromo-5-flúor-3-nitro-piridina (17,36 g, 57,89 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada durante a noite em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. Dicloridrato de (4-metilpiperazin-1-il)-(4-piperidil)metanona adicional (1,65 g, 0,1eq) e DIPEA (1mL, 0,1eq) foram adicionados e agitados em temperatura ambiente durante um 3 h adicionais. A mistura foi diluída com EtOAc, lavada com água (3x). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x), e os extratos orgânicos combinados foram combinados, lavados com salmoura, secados (sulfato de sódio), filtrados e concentrados em vácuo. O produto cru foi purificado por cromatografia (330 g de SiO2, 0 a 5% de MeOH (contendo 10% de hidróxido de amônio) / DCM) para proporcionar o produto como um sólido amarelo (20,24 g, 81%). MS (ES+) 432,0. Etapa 2: bromidrato de (1-(3-amino-5-fíuoropiridin-4-il)piperidin-4-il)(4- metilpiperazin-1-il)metanona 17 a
[00570] [1-(2-Bromo-5-flúor-3-nitro-4-piridil)-4-piperidil]-(4- metilpiperazin-1-il)metanona 16 (20,24 g, 47,04 mmol) foi dissolvido / suspenso em MeOH (389 mL) / EtOAc (78 mL) e Pd(OH)2 (1,651 g, 2,352 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi desgaseificada por ciclos de vácuo/nitrogênio (x5), e a atmosfera foi trocada por ciclos de vácuo/hidrogênio (x5). A mistura reacional foi agitada vigorosamente sob uma atmosfera de hidrogênio (balão) durante 6 hrs. Pd(OH)2 adicional (4,95 g) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada durante a noite sob hidrogênio. A mistura foi filtrada por celite, lavando com metanol. O filtrado foi concentrado em vácuo para deixar uma goma laranja. Aprox. 150 mL de etanol foram adicionados, e a mistura girou em buchii durante 10 mins, um precipitado amarelo formou-se durante este tempo. A suspensão foi sonicada durante 5 mins, e o sólido foi em seguida coletado por filtração, lavado com etanol mínimo e secado por sucção durante 1 h para proporcionar o produto como um sólido amarelo pálido. Uma segunda cultura de produto foi obtida concentrando-se o filtrado em vácuo. O resíduo foi em seguida suspenso em etanol mínimo e sonicado durante 5 mins, em seguida o sólido foi coletado por filtração, secado por sucção para deixar a segunda cultura de produto como um sólido amarelo. Foram combinadas ambas as culturas de produto para proporcionar o produto como um sólido amarelo (15,8 g, 79%). MS (ES+) 322,2. Preparação N-14: (1-(3-amino-5-fluoropiridin-4-il)piperidin-4-il)(4- metilpiperazin-1-il)metanona (cloridrato) 17b Esquema 6
Figure img0245
Etapa 1: cloridrato de 3-bromo-4-cloro-5-fíuoropiridina 18
[00571] Em uma solução de diisopropilamina (6,899 g, 9,555 mL, 68,18 mmol) em THF (75 mL) resfriada a -78°C, foi adicionado butillítio (25 mL de 2,5 M em hexanos, 62,5 mmol). A mistura reacional foi permitida aquecer a -20°C, em seguida resfriada outra vez até -78°C. Uma solução de 3-bromo-5-flúor-piridina (10 g, 56,82 mmol) em THF (25 mL) foi adicionada gota a gota mantendo a temperatura abaixo de -70°C (aprox. 30 mins). A mistura reacional foi agitada a -78°C durante 30 min e uma solução de 1,1,1,2,2,2-hexacloroetano (14,8 g, 62,5 mmol) em THF (20 mL) foi em seguida adicionada gota a gota, mantendo a temperatura abaixo de -70°C (em aprox. 30 mins). A mistura foi agitada a -78°C durante 20 minutos, permitida aquecer em temperatura ambiente, resfriados novamente a 0°C e extinguida com água (100 mL). EtOAc (400 mL) foi em seguida adicionado, e camada orgânica separada, lavada com água (2x), salmoura (1x), secada (MgSO4), filtrada e concentrada em vácuo para deixar um sólido marrom. O sólido foi triturado em pentano (100 mL) durante 10 minutos, em seguida filtrado. O filtrado foi concentrado em vácuo para proporcionar o produto como um óleo marrom que tornou-se um sólido cristalino em repouso, 11,85 g, 89%). 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,78 (s, 1H), 8,76 (s, 1H).
[00572] Em uma solução de 3-bromo-4-cloro-5-flúor-piridina (7,56 g, 32,18 mmol) em pentano (100 mL) foi adicionado cloreto de hidrogênio (2M em éter) (17,7 mL de 2 M, 35,4 mmol). Um precipitado esbranquiçado formou-se imediatamente. A mistura foi agitada durante 5 minutos, em seguida o sólido foi coletado por filtração, lavado com pentano e secado por sucção para proporcionar o produto desejado como um sólido esbranquiçado (4,79 g, 60%). 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,77 (s, 1H), 8,75 (s, 1H). Etapa 2: (1-(3-bromo-5-fluoropiridin-4-il)piperidin-4-il)(4-metilpiperazin- 1-il)metanona 19
[00573] Uma mistura de dicloridrato de (4-metilpiperazin-1-il)-(4- piperidil)metanona (50,65 g, 178,2 mmol), cloridrato de 3-bromo-4- cloro-5-flúor-piridina 18 (40 g, 162 mmol) e carbonato de dipotássio (94,04 g, 680,4 mmol) em NMP (400 mL) foi aquecida durante a noite a 150°C. A mistura foi resfriada em temperatura ambiente, em seguida filtrada para remover sais inorgânicos, e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (800 mL), lavado com salmoura (100 mL x 4), secado (MgSO4), filtrado e concentrado em vácuo para proporcionar um óleo viscoso marrom. Este resíduo foi purificado por coluna em sílica-gel (aprox. 800 g de sílica), o produto carregado em sílica em DCM, em seguida eluindo com 3% de metanol (contendo 10% de hidróxido de amônio) / DCM para proporcionar o produto desejado como um óleo marrom que cristalizou em repouso (27,44 g, 44%). MS (ES+) 387,1. Etapa 3: cloridrato de (1-(3-amino-5-fluoropiridin-4-il)piperidin-4-il)(4- metilpiperazin-1-il)metanona 17b
[00574] Pd2(dba3) (3,818 g, 4,169 mmol) e Xantphos (4,824 g, 8,337 mmol) foram adicionados a uma mistura desgaseificada (ciclos de 3 x vácuo/N2) de difenilmetanimina (16,62 g, 15,39 mL, 91,71 mmol), [1-(3- bromo-5-flúor-4-piridil)-4-piperidil]-(4-metilpiperazin-1-il)metanona 19 (32,12 g, 83,37 mmol), terc-butilcarbamato (3,649 g, 31,15 mmol), e Cs2CO3 (81,49 g, 250,1 mmol) em dioxano (550 mL) em um frasco com base arredondada sob N2. A mistura reacional foi estimulada com nitrogênio por meio de ciclos de 2 x vácuo/N2, em seguida agitada durante a noite a 100°C sob N2. A mistura foi resfriada em temperatura ambiente, em seguida dividida entre EtOAc (1 L) e água (100 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com água (2x 100 mL), salmoura (1x 100 mL), secada (MgSO4), filtrada e concentrada em vácuo para proporcionar um óleo viscoso laranja escuro (56,15 g). Este resíduo cru foi em seguida dissolvido em THF (482 mL) e cloreto de hidrogênio (300 mL de 2 M, 600 mmol), e a mistura foi aquecida a 60°C durante 30 minutos. THF foi removido em vácuo, e a solução aquosa restante foi lavada com EtOAc (2x), em seguida basificada em pH = 8 com solução de NaOH a 2M (aprox. 310 mL), e extraída com EtOAc (3x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (1x), secados (MgSO4), filtrados e concentrados em vácuo para proporcionar um sólido laranja (25,44 g). O sólido laranja foi dissolvido em dioxano (300 mL), em seguida HCl a 4M em dioxano (19,8 mL, 79,16 mmol) foi adicionado durante 10 mins lentamente. A mistura foi agitada durante 20 minutos, e o precipitado que formou-se foi coletado por filtração, lavado com dioxano (aprox. 100 mL), dietil éter (100 mL) e secado por sucção para proporcionar o produto desejado como um sólido branco (25,13 g, 84%). MS (ES+) 322,2. Etapa 3a:(1-(3-amino-5-fluoropiridin-4-il)piperidin-4-il)(4-metilpiperazin- 1-il)metanona 17
[00575] Em um método alternativo à Etapa 3, acima, Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (1,189 g, 1,298 mmol) e xantphos (1,502 g, 2,596 mmol) foi adicionado a uma mistura desgaseificada (ciclos de 3 x vácuo/N2) de [1-(3-bromo-5-flúor-4-piridil)-4-piperidil]-(4- metilpiperazin-1-il)metanona 19 (10 g, 25,96 mmol) e Cs2CO3 (16,92 g, 51,92 mmol) em dioxano (150 mL) sob N2. A mistura foi agitada durante a noite a 100°C. A reação foi resfriada em temperatura ambiente, e o precipitado foi filtrado e lavado com EtOAc (50 mL). O filtrado foi dividido entre EtOAc e água. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secadas (MgSO4) e concentradas em vácuo para deixar N-[5-flúor-4-[4-(4-metilpiperazina- 1-carbonil)-1-piperidil]-3-piridil]carbamato de terc-butila como um sólido vermelho, que foi usado na próxima etapa sem outra purificação. MS (ES+) 422,2.
[00576] Em uma suspensão de N-[5-flúor-4-[4-(4-metilpiperazina-1- carbonil)-1-piperidil]-3-piridil]carbamato de terc-butila (3,34 g, 7,924 mmol) em dioxano (25 mL) foi adicionado HCl (4M em dioxano) (8 mL de 4 M), e a mistura foi aquecida durante a noite a 40°C. A mistura foi resfriada em TA, e o sólido foi coletado por filtração, lavado com dioxano (15 mL), em seguida com EtOAc (2 x 20 ml) e secado em vácuo para deixar um sólido branco, que foi dividido entre EtOAc (70 ml) e carbonato de sódio a 1M (50 ml). O extrato orgânico combinado foi secado e concentrado em vácuo para produzir 2,26 g de um sólido esbranquiçado, que foi suspenso em MeCN (5 mL). O sólido foi coletado por filtração, lavado com MeCN mínimo (3 a 5 mL) e secado por sucção para deixar (1-(3-amino-5-fluoropiridin-4-il)piperidin-4-il)(4- metilpiperazin-1-il)metanona como um sólido branco. MS (ES+) 322,1.
[00577] Os intermediários de aminopiridina seguintes foram preparados usando um procedimento similar à Preparação N-13 ou Preparação N-14: 5-flúor-4-(4-(3-metoxipropil)piperazin-1-il)piridin-3-amina:
Figure img0246
(4-(3-amino-5-fluoropiridin-4-il)piperazin-1-il)(quinuclidin-3- il)metanona:
Figure img0247
(R)-5-flúor-4-(hexa-hidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)- il)piridin-3-amina:
Figure img0248
(S)-5-flúor-4-(hexa-hidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)- il)piridin-3-amina:
Figure img0249
5-flúor-4-(4-morfolinopiperidin-1-il)piridin-3-amina:
Figure img0250
1-(4-(3-amino-5-fluoropiridin-4-il)piperazin-1-il)-2- metilpropan-2-ol:
Figure img0251
(4-(3-amino-5-fluoropiridin-4-il)piperazin-1-il)(4- metilpiperazin-1-il)metanona:
Figure img0252
1-(3-amino-5-fluoropiridin-4-il)-N,N-dimetilpiperidina-4- sulfonamida:
Figure img0253
1-(1-(3-amino-5-fluoropiridin-4-il)piperidin-4-il)pirrolidin-2- ona:
Figure img0254
1-(3-amino-5-fluoropiridin-4-il)-N-metil-N-(1-metilpiperidin-4- il)piperidina-4-sulfonamida:
Figure img0255
5-flúor-4-(4-(morfolinometil)piperidin-1-il)piridin-3-amina:
Figure img0256
5-flúor-4-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)piridin- 3-amina:
Figure img0257
1-(1-(3-amino-5-fluoropiridin-4-il)piperidin-4-il)-4- metilpiperazin-2-ona:
Figure img0258
5-flúor-4-(4-(morfolinossulfonil)piperidin-1-il)piridin-3-amina:
Figure img0259
2-(3-amino-5-fluoropiridin-4-il)hexa-hidropirrolo[1,2- a]pirazin-6(2H)-ona:
Figure img0260
5-flúor-4-(4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)piridin-3-amina:
Figure img0261
5-flúor-4-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)piperidin-1-il)piridin-3- amina:
Figure img0262
4-((1-(3-amino-5-fluoropiridin-4-il)piperidin-4-il)metil)-1- metilpiperazin-2-ona:
Figure img0263
(R)-2-(3-amino-5-fluoropiridin-4-il)hexa-hidropirrolo[1,2- a]pirazin-6(2H)-ona:
Figure img0264
(S)-2-(3-amino-5-fluoropiridin-4-il)hexa-hidropirrolo[1,2- a]pirazin-6(2H)-ona:
Figure img0265
5-flúor-4-(4-metil-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9- il)piridin-3-amina:
Figure img0266
5-flúor-4-(4-(tiazol-2-il)piperidin-1-il)piridin-3-amina:
Figure img0267
5-flúor-4-(8-metilexaidro-1H-pirazino[1,2-a]pirazin-2(6H)- il)piridin-3-amina:
Figure img0268
5-flúor-4-(piperidin-1-il)piridin-3-amina:
Figure img0269
2-(3-amino-5-fluoropiridin-4-il)hexa-hidro-1H-pirido[1,2- a]pirazin-6(2H)-ona:
Figure img0270
1,1-dióxido de 4-(3-amino-5-fluoropiridin-4-il)tiomorfolina:
Figure img0271
(R)-7-(3-amino-5-fluoropiridin-4-il)tetra-hidro-1H- oxazolo[3,4-a]pirazin-3(5H)-ona:
Figure img0272
5-flúor-4-(pirrolidin-1-il)piridin-3-amina:
Figure img0273
2-(3-amino-5-fluoropiridin-4-il)hexa-hidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin-6(2H)-ona:
Figure img0274
8-(3-amino-5-fluoropiridin-4-il)-2-metilocta-hidro-1H- pirazino[1,2-a]pirazin-1-ona:
Figure img0275
5-flúor-4-(2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)piridin-3-amina:
Figure img0276
2-(3-amino-5-fluoropiridin-4-il)hexa-hidropirrolo[1,2- a]pirazin-4(1H)-ona:
Figure img0277
8-(3-amino-5-fluoropiridin-4-il)-3-metil-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]decan-2-ona:
Figure img0278
4-(3-amino-5-fluoropiridin-4-il)-1-metilpiperazin-2-ona:
Figure img0279
1-((1-(3-amino-5-fluoropiridin-4-il)piperidin-4- il)metil)pirrolidin-2-ona:
Figure img0280
5-flúor-4-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)piridin-3-amina:
Figure img0281
5-flúor-4-(4-metil-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9- il)piridin-3-amina:
Figure img0282
4-(4-(1H-imidazol-1-il)piperidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-amina:
Figure img0283
Preparação N-15: 1-(3-amino-5-flúor-4-piridil)piperidina-4-carboxilato de terc-butila Esquema 7a:
Figure img0284
Etapa 1: 1-(3-bromo-5-fíuorofíúor-4-piridil)piperidina-4-carboxilato de terc-butila 26
[00578] Um frasco com flange de 3L equipado com um termômetro, condensor, linha de nitrogênio e agitador suspenso foi aquecido a 40°C (externa), em seguida carregado com ciclo-hexanol (750 mL), carbonato dissódico (129,8 g, 1,225 mol), 3-bromo-4-cloro-5-flúor- piridina (Ácido Clorídrico 18) (137,5 g, 556,8 mmol) e terc- butilpiperidina-4-carboxilato (123,8 g, 668,2 mmol) e enxaguado com ciclo-hexanol (350 mL). A mistura foi aquecida durante a noite a 120°C de temperatura interna (18 h). A mistura reacional foi removida da placa de aquecimento e permitida resfriar em temperatura ambiente. Água (687,5 mL) e EtOAc (687,5 mL) foram adicionados, agitados durante 10 mins, em seguida transferidos para um funil separador. EtOAc adicional (1,238 L) foi adicionado, misturada e a fase aquosa foi removida. A fase orgânica também foi lavada com água (687 mL), a fase aquosa foi removida, e a camada orgânica coletada. As fases aquosas foram combinadas e outra vez extraídas com EtOAc (687,5 mL), a camada aquosa foi removida e a fase orgânica combinada com outros orgânicos. Os orgânicos foram concentrados em vácuo (temp. do banho de água = 60°C, vácuo até 2 mBar) deixando um óleo marrom viscoso.
[00579] O óleo foi dissolvido em 25% de EtOAc/gasolina, em seguida passado através de uma almofada de sílica curta, eluindo com 25% de EtOAc/gasolina até que mais nenhum produto apareça. O filtrado foi concentrado em vácuo para deixar um óleo marrom, 127,1 g. O Produto foi repurificado por ISCO companion (1,5Kg de Sílica, carregado em DCM, eluindo 0 a 20% de EtOAc/gasolina), as frações de produto foram combinadas e concentradas em vácuo para deixar o produto desejado 26 como um sólido amarelo pálido a creme, (98 g, 49% de rendimento). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,47 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 3,39 - 3,36 (m, 2H), 3,12 (tt, 2H), 2,49 - 2,43 (m, 1H), 1,91 - 1,87 (m, 2H), 1,71 - 1,64 (m, 2H) e 1,43 (s, 9H). MS (ES+) 361,0. Etapa 2: 1-(3-amino-5-flúor-4-piridil)piperidina-4-carboxilato de terc- butila 27
[00580] Em uma solução de 1-(3-bromo-5-fluoroflúor-4- piridil)piperidina-4-carboxilato de terc-butila 26 (98 g, 272,8 mmol), difenilmetanimina (59,34 g, 54,94 mL, 327,4 mmol) e Cs2CO3 (177,8 g, 545,6 mmol) em Dioxano (1,274 L) foram adicionados xantphos (15,78 g, 27,28 mmol) e Pd2(dba)3 (12,49 g, 13,64 mmol). A mistura foi agitada durante a noite sob nitrogênio a 95°C. A mistura foi resfriada em temperatura ambiente, em seguida dividida entre EtOAc (1000 mL, 10 eq. em vol) e água (490 mL, 5 eq. em vol), misturada e a camada orgânica separada. Os orgânicos também foram lavados com água (1 x 250 mL), salmoura (250 mL), secados (MgSO4), filtrados e concentrados em vácuo para deixar o produto cru como um óleo viscoso vermelho escuro, 185,3 g.
[00581] O óleo de produto obtido (185,3 g) foi dissolvido em THF (882,0 mL) e HCl (545,5 mL de 2 M, 1,091 mol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 20 mins. O THF foi removido em vácuo, em seguida HCl adicional (2M) (588,0 mL) foi adicionado. O aquoso foi lavado duas vezes com EtOAc (294,0 mL). Uma grande quantidade de um precipitado amarelo formou-se durante a extração igualmente na fase orgânica e na aquosa, o sólido de ambas as fases orgânica e aquosa foram coletados por filtração e secados por sucção. O filtrado orgânico e aquoso misto foi adicionado ao funil separador e extraído com HCl a 2M (2 x 200 mL). Todas as fases aquosas mais o sólido coletado no sinterizador (produto) foram combinados para produzir uma suspensão. O pH foi ajustado em 6 usando NaOH a 2M e extraído com DCM (3 x 600 mL). Os orgânicos foram combinados, secados (MgSO4), filtrados e concentrados em vácuo para deixar um sólido ceroso laranja pálido, 112,2 g. Este sólido foi suspenso em MeCN (200 mL), agitado durante 10 mins, em seguida o sólido foi coletado por filtração, lavado com MeCN mínimo e secado por sucção para deixar o produto 27 como um sólido branco (66,8 g, 83% de rendimento). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,82 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,11 - 3,00 (m, 2H), 2,91 (tt, 2H), 2,36 (tt, 1H), 1,88 - 1,83 (m, 2H), 1,79 - 1,71 (m, 2H), 1,43 (s, 9H). MS (ES+) 297,1. Esquema 7b: Síntese alternative de 1-(3-amino-5-flúor-4- piridil)piperidina-4-carboxilato de terc-butila
Figure img0285
Etapa 1: cloridrato de 3-bromo-4-cloro-5-fluoropiridina 18
[00582] Uma solução de diisopropilamina (101,2 g, 140,2 mL, 1,000 mol) em tetra-hidrofurano (1,148 L) foi resfriada entre -25°C e -20°C. Butillítio (2,5M em hexanos) (400 mL de 2,5 M, 1,000 mol) foi adicionado a uma tal taxa de modo a manter a temperatura de reação abaixo de -20°C (20 minutos de adição). A mistura foi em seguida permitida aquecer a 4°C durante 1 hora, em seguida resfriada novamente a -78°C. 3-bromo-5-flúor-piridina (153,0 g, 869,6 mmol) em tetra-hidrofurano (382,5 mL) foi adicionado durante 40 minutos. A mistura foi agitada durante 90 minutos, em seguida uma solução de 1,1,1,2,2,2-hexacloroetano (205,9 g, 869,6 mmol) em tetra-hidrofurano (350,0 mL) foi adicionada gota a gota durante 40 minutos. Uma vez que a adição foi concluída, a mistura foi permitida aquecer durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi resfriada a 0°C, em seguida transferida em água fria (2 L), agitada durante 20 mins, em seguida MTBE (2,5 L) foi adicionado e agitado vigorosamente durante 30 mins, em seguida transferida para um funil separador e a camada orgânica separada. O aquoso foi transferido outra vez para o vaso de reação e também extraído com MTBE (2,5 L), agitado vigorosamente durante 10 mins, a em seguida transferido para um funil separador, e a camada orgânica separada. Os orgânicos foram combinados, secados (MgSO4), filtrados e concentrados até um óleo marrom. O óleo foi dissolvido em pentano (500 ml) e éter (300 ml). HCl (2M em éter) (434,8 mL de 2 M, 869,6 mmol) foi adicionado lentamente com agitação. Na adição completa, a mistura foi agitada durante 20 mins, em seguida o sólido foi coletado por filtração, lavado com éter e secado sob vácuo durante 1 h para deixar o produto 18 como um sólido bege (148,9 g, 69%); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,77 (2H, s); 19F RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ -124,8; MS 210,8. Etapa 2: 1-(3-bromo-5-fluoropiridin-4-il)piperidina-4-carboxilato de terc- butila 26
[00583] Cloridrato de 3-bromo-4-cloro-5-flúor-piridina 18 (62 g, 251,1 mmol) foi suspenso em DCM (600 mL) e agitado. A mistura foi resfriada em um banho de gelo e hidróxido de sódio (276,2 mL de 1 M, 276,2 mmol) foi adicionado lentamente. A mistura resultante foi agitada durante 1 hora. A mistura foi separada por fase. Mais DCM/água foi adicionado para ajudar na separação de fase. Alguns particulados alcatroados permaneceram na fase aquosa. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi triturado com heptano. A solução de heptano foi filtrada por uma almofada florsil, eluindo com heptano. O filtrado foi concentrado até um óleo que solidificou-se. Isto produziu 41 g de base livre.
[00584] Uma mistura completamente agitada de base livre de 3- bromo-4-cloro-5-fluoropiridina (55 g, 0,26 mol), fluoreto de potássio (31 g, 0,53 mol) e Me4NCl (5,8 g, 53 mmol) em DMSO (400 mL) foi aquecida a 130°C durante 2 horas. A mistura reacional foi resfriada em temperatura ambiente e cloridrato de terc-butilpiperidina-4-carboxilato 22 (66 g, 0,30 mol) e DIPEA (65 g, 0,50 mol) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. O solvente foi evaporado em vácuo. O resíduo foi repartido entre DCM/água. A camada orgânica foi lavada com água (3x), secada em Na2SO4 e filtrada em sílica-gel usando DCM como eluente. O filtrado foi evaporado para produzir 1-(3-bromo-5-fluoropiridin-4-il)piperidina-4- carboxilato de terc-butila 26 (61 g, 65%) como um sólido amarelo claro; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,47 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 3,39 - 3,36 (m, 2H), 3,12 (tt, 2H), 2,49 - 2,43 (m, 1H), 1,91 - 1,87 (m, 2H), 1,71 - 1,64 (m, 2H) e 1,43 (s, 9H); 19F RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ - 135,2; MS (ES+) 361,0. Etapa 3: 1-(3-amino-5-fluoropiridin-4-il)piperidina-4-carboxilato de terc- butila 27
[00585] 1-(3-bromo-5-fluoropiridin-4-il)piperidina-4-carboxilato de terc-butila 26 (800 g, 2,23 mol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (7,5L). Difenilmetanimina (484 g, 2,67 mol) foi adicionada em uma porção seguida por carbonato de césio (1,45Kg, 4,45 mol), xantphos (129 g, 223 mmol) e Pd2(dba)3 (102 g, 111mmol). 1,4-Dioxano adicional (2,9L) foi adicionado, e a mistura foi aquecida a 95°C sob nitrogênio até que a reação tenha sido concluída (determinado por análise por HPLC). A mistura foi resfriada a 20°C e acetato de etila (8L) e água (4L) foram adicionados. A fase orgânica foi isolada e lavada com água (4L) e salmoura (3,5L) e secada em sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi concentrado até um óleo marrom (1,3 Kg). O óleo foi dissolvido em 2-metiltetra-hidrofurano (7,2L) e HCl a 2M foi adicionado a 20°C, e a mistura agitada durante 30 minutos. A camada aquosa foi isolada, e a camada orgânica extraída com HCl a 2M (1,2L). O combinado aquoso foi neutralizado com NaOH a 2M (5,4L, pH 8-9). O produto foi extraído em 2-metiltetra-hidrofurano (14L, em seguida 2x5L). Os extratos combinados foram lavados com água (1,6L), e a solução orgânica concentrada. O resíduo foi suspenso em acetonitrila (2L), filtrado e secado. Isto produziu o produto 27 como um sólido branco (568,7 g, 86,5%); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,82 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,11 - 3,00 (m, 2H), 2,91 (tt, 2H), 2,36 (tt, 1H), 1,88 - 1,83 (m, 2H), 1,79 - 1,71 (m, 2H), 1,43 (s, 9H); 19F RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ - 140,0; MS (ES+) 297,1. Preparação N-16: 5-ciclopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-amina
Figure img0286
Etapa 1: 1-(3-ciclopropil-5-nitropiridin-4-il)-4-metilpiperazina
[00586] Uma mistura de 1-(3-bromo-5-nitro-4-piridil)-4-metil- piperazina (sintetizado a partir de 1-metilpiperazina e 3-bromo-4-cloro- 5-nitropiridina usando o procedimento Etapa 1 da Preparação N-1) (467,4 mg, 1,552 mmol), ferroso; dicloro-bis[ciclopenta-1,4-dien-1- il(difenil)fosfaniumil]paládio (2 -); diclorometano (63,37 mg, 0,07760 mmol), carbonato de potássio (429,0 mg, 3,104 mmol) e ácido ciclopropilborônico (200,0 mg, 2,328 mmol) em dioxano (5 mL) foi desgaseificada e estimulada com nitrogênio (x2). A reação foi aquecida a 100°C em um tubo selado durante 18 h. Em temperatura ambiente, a mistura reacional foi filtrada por Celite e evaporada até a secura, produzindo 1-(3-ciclopropil-5-nitropiridin-4-il)-4-metilpiperazina como um sólido laranja escuro, que foi diretamente usado na próxima reação sem outra purificação (288 mg, 66%). MS (ES+) 263,2 Etapa 2: 5-ciclopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-amina
[00587] Em uma solução de 1-(3-ciclopropil-5-nitro-4-piridil)-4-metil- piperazina (220,4 mg, 0,8403 mmol) em metanol (25 mL) foi adicionado Pd em carbono (10%, Degussa, 6,387 mg, 0,006002 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente sob um balão de hidrogênio, durante 7 h. A reação foi filtrada por uma tampão de Celite, lavada com MeOH, e o filtrado foi concentrado em vácuo produzindo 5-ciclopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-amina como um resíduo laranja. (194 mg, 99%). Preparação N-17: 6-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-amina
Figure img0287
Etapa 1: 1-(2-cloro-5-nitropiridin-4-il)-4-metilpiperazina
[00588] 1-metilpiperazina (298,5 mg, 330,6 μL, 2,980 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado a uma solução agitada de 2,4-dicloro-5- nitro-piridina (500 mg, 2,591 mmol) e DIPEA (401,8 mg, 541,5 μL, 3,109 mmol) em THF (10 mL) a 0°C sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi permitida agitar em temperatura ambiente durante 1 hora, em seguida o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (ISCO Companion, coluna de 40 g, eluindo com soluções de MeOH/DCM a 0 a 10%) para produzir 1-(2- cloro-5-nitropiridin-4-il)-4-metilpiperazina como um sólido amarelo (638 mg, 96% de Rendimento). MS (ES+) 257,1. Etapa 2: 6-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-amina
[00589] 1-(2-cloro-5-nitro-4-piridil)-4-metil-piperazina (580 mg, 2,260 mmol) foi dissolvido em AcOH (20 mL) / Água (2 mL) e Fe (2,524 g, 45,20 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada a 50°C durante 30 minutos. A reação foi resfriada em temperatura ambiente, em seguida carregada em cartucho SCX-2 de 50 g (pré-lavado com MeOH). O cartucho foi lavado com misturas de DCM/MeOH, antes do produto ter sido eluído com NH3 a 2M em misturas de MeOH/DCM. O solvente foi removido em vácuo para produzir 6-cloro-4-(4- metilpiperazin-1-il)piridin-3-amina como um sólido roxo (510 mg, 99% de Rendimento). MS (ES+) 227,1. Preparação N-18: 4-(4-metilpiperazin-1-il)piridina-2,5-diamina
Figure img0288
Etapa 1: 4-(4-metilpiperazin-1-il)-5-nitro-piridin-2-amina
[00590] 1-metilpiperazina (265,5 mg, 294,0 μL, 2,651 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado a uma suspensão agitada de 4-cloro-5-nitro- piridin-2-amina (400 mg, 2,305 mmol) e DIPEA (357,5 mg, 481,8 μL, 2,766 mmol) em THF (10 mL) a 0°C sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi permitida agitar em temperatura ambiente durante 90 horas antes do solvente ter sido removido em vácuo. O resíduo foi tritrurado a partir de DCM / MeOH, e o precipitado resultante foi lavado com soluções de DCM/MeOH. O filtrado foi concentrado em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (ISCO Companion, coluna de 40 g, eluindo com 0 a 10% de NH3 a 2M em MeOH / DCM) para produzir 4-(4-metilpiperazin-1-il)-5-nitro-piridin-2-amina como um sólido amarelo (355 mg, 65% de Rendimento). MS (ES+) 238,1. Etapa 2:4-(4-metilpiperazin-1-il)piridina-2,5-diamina
[00591] Pd em C, (10%, úmido, Degussa) (140 mg, 0,1316 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 4-(4-metilpiperazin-1-il)-5- nitro-piridin-2-amina (355 mg, 1,496 mmol) em uma mistura de EtOAc (5 mL) e EtOH (50 mL). A reação foi colocada sob uma atmosfera de hidrogênio e agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. O catalisador foi removido por filtração por uma almofada de celite, e o filtrado concentrado em vácuo para produzir 4-(4-metilpiperazin-1- il)piridina-2,5-diamina como um sólido marrom (291 mg, 94% de Rendimento). MS (ES+) 208,1. Preparação N-19: 5-(difluorometil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3- amina
Figure img0289
Etapal: 5-bromo-4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-amina
[00592] 1-metilpiperazina (2,109 g, 21,06 mmol) em DCM (62,50 mL) foi adicionado a uma solução agitada de 3-bromo-4-cloro-5-nitro- piridina (5000 mg, 21,06 mmol) e DIPEA (3,266 g, 4,402 mL, 25,27 mmol) em DCM (62,50 mL) em TA. A reação foi permitida agitar em temperatura ambiente durante 2 h, em seguida foi concentrada em vácuo. O resíduo foi dividido entre uma solução aquosa saturada de NaHCO3 e DCM. O extrato orgânico combinado foi secado e concentrado em vácuo. O sólido laranja foi suspenso em ácido acético (60,00 mL) antes de ferro (7,059 g, 126,4 mmol) ter sido adicionado. A mistura foi aquecida a 50°C e agitada durante 15 min. A mistura foi permitida resfriar em TA e DCM:EtOAc (4:1) (400 mL) foi adicionado à reação. A suspensão marrom resultante foi filtrada usando um cartucho Celite pré-umedecido (25 g), lavando com mais DCM:MeOH (4:1) (200 mL). O filtrado combinado foi concentrado em vácuo para proporcionar um goma vermelho/marrom, que foi purificada por cromatografia em sílica (Rf companion, 80 g cartucho), eluindo com DCM-DCM:MeOH:NE3(90:10:1) um gradiente de 100-0 a 20:80. As frações que contêm produto limpo foram coletadas e concentradas em vácuo para proporcionar 5-bromo-4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3- amina como uma óleo amarelo, leve, claro, viscoso, que solidificou-se em repouso. MS (ES+) 273,1. Etapa 2: 1-(3-bromo-5-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)piridin-4-il)-4- metilpiperazina
[00593] 5-bromo-4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-amina (3000 mg, 11,06 mmol) e hexano-2,5-diona (6,312 g, 6,487 mL, 55,30 mmol) em ácido acético (20 mL) foram aquecidos durante a noite a 70° C. A mistura reacional foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi dividido entre EtOAc e uma solução saturada aquosa de NaHCO3. O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, secado (MgSO4) e concentrado em vácuo produzindo um óleo, que foi purificado por filtração em sílica para produzir 1-(3-bromo-5-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1- il)piridin-4-il)-4-metilpiperazina como um sólido esbranquiçado. MS (ES+) 351,1. Etapa 3 5-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-4-(4-metilpiperazin-1- il)nicotinaldeído
[00594] Uma solução de 1-[3-bromo-5-(2,5-dimetilpirrol-1-il)-4- piridil]-4-metil-piperazina (1250 mg, 3,579 mmol) em THF (35,79 mL) foi resfriada a -78°C e t-BuLi (2,105 mL de 1,7 M, 3,579 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura foi agitada durante 30 mins a -78°C antes de DMF (261,6 mg, 277,1 μL, 3,579 mmol) ter sido adicionado gota a gota. A mistura foi agitada durante 2 h a -78°C. A reação foi extinguida com MeOH (5 mL) e permitida aquecer em temperatura ambiente. A reação foi lavada com uma solução saturada aquosa de cloreto de amônio (50 mL) e extraída com EtOAc (100 mL e 50 mL). Os orgânicos combinados foram secados (MgSO4) e evaporados para deixar um óleo laranja. A purificação por cromatografia de coluna (EtOAc para EtOAc:MeOH 20%) produziu 5-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)- 4-(4-metilpiperazin-1-il)nicotinaldeído como um amarelo pálido sólido cristalino. MS (ES+) 299,2. Etapa 4: 1-(3-(difluorometil)-5-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)piridin-4-il)-4- metilpiperazina
[00595] Em uma solução de 5-(2,5-dimetilpirrol-1-il)-4-(4- metilpiperazin-1-il)piridina-3-carbaldeído (100 mg, 0,3351 mmol) em cloreto de metileno (335,1 μL) em TA foi adicionado 2-metóxi-N-(2- metoxietil)-N-(triflúor-{4}-sulfanil)etanamina (370,8 mg, 1,676 mmol), e a mistura foi aquecida em refluxo durante 18 h. Em temperatura ambiente, a reação foi extinguida com água (2 mL) e extraída com cloreto de metileno (2 x 5 mL) para produzir 1-(3-(difluorometil)-5-(2,5- dimetil-1H-pirrol-1-il)piridin-4-il)-4-metilpiperazina como um óleo amarelo. MS (ES+) 321,2. Etapa 5: 5-(difluorometil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-amina
[00596] Uma solução de 1-[3-(difluorometil)-5-(2,5-dimetilpirrol-1-il)- 4-piridil]-4-metil-piperazina (80 mg, 0,2497 mmol) e NH2OH (165,0 mg, 4,994 mmol) em uma mistura de trietilamina (101,1 mg, 139,3 μL, 0,9988 mmol), etanol (1 mL) e H2O (0,25 mL) foi aquecida em refluxo durante 20 h. Depois de resfriar em TA, a reação foi extinguida carregando diretamente em um cartucho SCX-2 e eluída com MeOH, seguido por NH3 / MeOH. A fração básica foi concentrada em vácuo produzindo 5-(difluorometil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-amina que foi usado na próxima etapa sem outra purificação. MS (ES+) 243,1. Preparação N-20: (S)-5-flúor-4-(4-(tetra-hidrofuran-3-il)piperazin-1- il)piridin-3-amina
Figure img0290
Etapa 1: (S)-1-(3-cloro-5-fluoropiridin-4-il)-4-(tetra-hidrofuran-3- il)piperazina
[00597] MsCl (393,3 mg, 265,7 μL, 3,433 mmol) foi adicionado a uma solução de (3R)-tetra-hidrofuran-3-ol (275 mg, 3,121 mmol) e Et3N (379,0 mg, 522,0 μL, 3,745 mmol) em DCM (5 mL) a 0°C, e a solução resultante agitada durante a noite em TA. A mistura reacional foi diluída com água (5 mL) e DCM (5 mL), e as camadas separadas. A camada aquosa também foi extraída com DCM (2 x 5 mL), e os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada (1 x 5 mL), secados em MgSO4 e concentrados em vácuo. O resíduo foi apreendido em n- BuOH (5 mL) e 1-(3-cloro-5-flúor-4-piridil)piperazina (1,010 g, 4,682 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional aquecida durante a noite a 118°C. A mistura reacional foi resfriada em TA e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica (coluna de 24 g, 0-100% de EtOAc / éter de petróleo). As frações de produto foram combinadas e concentradas em vácuo para deixar (S)- 1-(3-cloro-5-fluoropiridin-4-il)-4-(tetra-hidrofuran-3-il)piperazina como um sólido esbranquiçado. MS (ES+) 288,1. Etapa 2: (S)-5-flúor-4-(4-(tetra-hidrofuran-3-il)piperazin- 1-il)piridin-3- amina
[00598] O pré-catalisador de BrettPhos (4,183 mg, 0,005250 mmol) e BrettPhos (2,818 mg, 0,005250 mmol) foram adicionados a uma solução de terc-butilcarbamato (153,7 mg, 1,312 mmol), terc-butóxido de sódio (128,7 mg, 1,339 mmol) e 1-(3-cloro-5-flúor-4-piridil)-4-[(3S)- tetra-hidrofuran-3-il]piperazina (75 mg, 0,2625 mmol) em tolueno (1,500 mL), e a mistura resultante selada (reação em um tubo de micro-ondas) e colocada em um bloco pré-aquecido drysyn a 100°C e aquecida durante 6 h. O pré-catalisador de BrettPhos adicional (4,183 mg, 0,005250 mmol) e BrettPhos (2,818 mg, 0,005250 mmol) foram adicionados, e a mistura reacional foi resselada e aquecida a 100°C durante a noite. A mistura reacional foi resfriada em TA e extinguida por adição de NH4Cl aquoso saturado e em seguida filtrada por uma almofada de celite lavando com acetato de etila. O filtrado foi extraído com acetato de etila (2 x 5 mL), e os extratos orgânicos combinados foram secados em MgSO4 e concentrados em vácuo para deixar um óleo amarelo pálido (102 mg). O resíduo foi apreendido em DCM (2 mL) e TFA (299,3 mg, 202,2 μL, 2,625 mmol) foi adicionado, e a solução resultante foi agitada em ta durante 2 h. A mistura foi concentrada em vácuo e passada através de um cartucho SCX eluindo o produto com amônia a 2M em metanol. O filtrado foi concentrado em vácuo e purificado por cromatografia de coluna em sílica eluindo com 0-20% de MeOH / DCM, coluna de 4 g. As frações de produto foram combinadas e concentradas em vácuo para deixar o produto como um óleo incolor. MS (ES+) 267,2. Preparação N-21: N2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)piridina-2,5-diamina
Figure img0291
Etapa 1: 1-(2-cloro-5-nitropiridin-4-il)-4-metilpiperazina
[00599] 1-metilpiperazina (119,3 mg, 132,6 μL, 1,191 mmol) em THF (1,5 mL) foi adicionado a uma solução agitada de 2,4-dicloro-5- nitro-piridina (200 mg, 1,036 mmol) e DIPEA (160,6 mg, 216,4 μL, 1,243 mmol) em THF (3,000 mL) a 0°C sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi permitida agitar durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi dividida entre acetato de etila e NaHCO3 (solução aq. sat.). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados em MgSO4 e concentrados sob pressão reduzida para produzir 1-(2-cloro-5-nitro-4-piridil)-4-metil- piperazina. (100%) MS (ES+) 257,1. Etapa 2: N-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-5-nitro-piridin-2-amina
[00600] 1-(2-cloro-5-nitro-4-piridil)-4-metil-piperazina (265,9 mg, 1,036 mmol) e metilamina 2M em THF (2,590 mL de 2 M, 5,180 mmol) foram aquecidos durante a noite em um tubo selado a 60°C. A mistura foi purificada por cromatografia em sílica (Companion 12 g) eluindo com 0,5-15% de MeOH:DCM, produzindo N-metil-4-(4-metilpiperazin- 1-il)-5-nitro-piridin-2-amina (243 mg, 93%). MS (ES+) 252,1. Etapa: 3: N2-metil-4-(4-metilpiperazin- 1-il)piridina-2,5-diamina
[00601] N-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-5-nitro-piridin-2-amina (243 mg, 0,9670 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL) e Pd em C, úmido, Degussa (50 mg, 0,4698 mmol) foi adicionado. A reação foi evacuada e carregada de hidrogênio três vezes e deixada agitar durante a noite em TA. O catalisador foi filtrado, e o solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir N2-metil-4-(4- metilpiperazin-1-il)piridina-2,5-diamina (173 mg, 81%). MS (ES+) 222,1. Preparação N-22: 5-flúor-4-(4-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)piperidin- 1-il)piridin-3-amina
Figure img0292
Etapa 1:1-(3-cloro-5-fíuoropiridin-4-il)piperidin-4-ol
[00602] Em uma solução de 3-cloro-5-flúor-4-iodo-piridina (1 g, 3,885 mmol) em NMP (1 mL) foram adicionadoS DIPEA (753,1 mg, 1,015 mL, 5,828 mmol) e piperidin-4-ol (589,4 mg, 5,828 mmol), e a mistura foi aquecida a 120°C durante 4 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila (30 ml), lavadA duas vezes com água (20 ml) e com salmoura. A camada orgânica foi secada com MgSO4 e concentradA em vácuo até um sólido amarelo, que foi purificado por cromatografia de coluna usando DCM e em seguida 2% de MeOH / DCM como eluente, produzindo 1-(3-cloro-5-flúor-4-piridil)piperidin-4-ol. MS (ES+) 231,0. Etapa 2: S-( 1-(3-cloro-5-fluoropiridin-4-il)piperidin-4-il)etanotioato
[00603] (NE)-N-isopropoxicarboniliminocarbamato de isopropila (723,1 mg, 3,576 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de 1-(3-cloro-5-flúor-4-piridil)piperidin-4-ol (750 mg, 3,251 mmol) e Trifenilfosfina (937,9 mg, 828,5 μL, 3,576 mmol) em THF a -20°C. Depois de agitar durante 15 mins, S-ácido etanotioico (272,2 mg, 255,6 μL, 3,576 mmol) foi adicionado, a mistura foi permitida aquecer em temperatura ambiente e agitada durante 30 minutos adicionais. A mistura foi em seguida diluída com acetato de etila (30 ml), lavada duas vezes com água (20 ml) e com salmoura. A camada orgânica foi secada com MgSO4 e concentrada em vácuo até um sólido amarelo, que foi purificado por cromatografia de coluna eluindo com 5/95 éter/éter de pet. para eluir subprodutos e em seguida 10/90 éter/éter de pet.. As frações relevantes foram combinadas e concentradas em vácuo para proporcionar S-(1-(3-cloro-5-fluoropiridin-4-il)piperidin-4- il)etanotioato como um sólido verde. MS (ES+) 289,0. Etapa 3: cloreto de 1-(3-cloro-5-fluoropiridin-4-il)piperidina-4-sulfonila
[00604] Em uma mistura de HCl (1,038 mL de 2 M, 2,077 mmol) e MeCN (8 mL) foi adicionado NCS (693,4 mg, 5,193 mmol), e a mistura foi resfriada a 10°C e agitada até que a maior parte de NCS (693,4 mg, 5,193 mmol) tenha sido dissolvida. Uma solução de S-[1-(3-cloro-5- flúor-4-piridil)-4-piperidil] etanotioato (500 mg, 1,731 mmol) em MeCN (8 mL) foi adicionada gota a gota. A solução foi agitada durante 30 minutos a 10°C, diluída com éter e lavada com salmoura diluída. A camada orgânica foi secada com MgSO4 e concentrada em vácuo para produzir cloreto de 1-(3-cloro-5-fluoropiridin-4-il)piperidina-4- sulfonila como um sólido amarelo. MS (ES+) 313,0. Etapa 4: 1-(( 1-(3-cloro-5-fíuoropirídin-4-il)piperídin-4-il)sulfonil)-4- metilpiperazina
[00605] Em uma solução de cloreto de 1-(3-cloro-5-flúor-4- piridil)piperidina-4-sulfonila (400 mg, 1,277 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado TEA (129,2 mg, 178,0 μL, 1,277 mmol) seguido por 1- metilpiperazina (255,8 mg, 2,554 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi diluída com acetato de etila (30 ml), lavada duas vezes com água (20 ml) e com salmoura. A camada orgânica foi secada com MgSO4 e concentrada em vácuo até um sólido amarelo. O produto foi purificado por cromatografia de coluna eluindo com 5/95 metanol/DCM. As frações relevantes foram combinadas e concentradas em vácuo para proporcionar 1-((1-(3- cloro-5-fluoropiridin-4-il)piperidin-4-il)sulfonil)-4-metilpiperazina como um sólido verde. MS (ES+) 377,1. Etapa 5: 5-fíúor-4-(4-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)piperidin-1-il)piridin- 3-amina
[00606] Terc-butilcarbamato (211,3 mg, 1,804 mmol), terc-butóxido de sódio (173,4 mg, 1,804 mmol), Pré-catalisador de BrettPhos (143,7 mg, 0,1804 mmol) e BrettPhos (96,83 mg, 0,1804 mmol) foram desgaseificados por ciclos de vácuo/nitrogênio (x5). Uma solução de 1-[[1-(3-cloro-5-flúor-4-piridil)-4-piperidil]sulfonil]-4-metil-piperazina (340 mg, 0,9022 mmol) em tolueno seco (9,884 mL) foi adicionada, e a mistura resultante foi aquecida a 80°C. Depois de 5 minutos a 80°C, a reação foi resfriada em TA e dividida entre acetato de etila e água. Os orgânicos combinados foram secados com MgSO4 e concentrados em vácuo até um sólido amarelo. O sólido amarelo foi purificado por cromatografia de coluna usando 1% de MeOH/DCM para eluir os subprodutos e em seguida 5-10% de MeOH/DCM para eluir o produto. As frações relevantes foram combinadas e concentradas em vácuo para produzir um sólido amarelo claro. Foi dissolvido em DCM (10 mL) seguido pela adição de TFA (1,029 g, 695,3 μL, 9,022 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi concentrada em vácuo para produzir 5-flúor-4-(4-((4- metilpiperazin-1-il)sulfonil)piperidin-1-il)piridin-3-amina como um sólido laranja claro. MS (ES+) 358,1.
[00607] As aminas seguintes foram preparadas de acordo com os métodos similares ao descrito no Procedimento N-22 4-(4-(azetidin-1-ilsulfonil)piperidin-1-il)-5-fluoropiridin-3- amina:
Figure img0293
4-(4-(morfolinossulfonil)piperidin-1-il)piridin-3-amina:
Figure img0294
4-(4-(azetidin-1-ilsulfonil)piperidin-1-il)piridin-3-amina:
Figure img0295
4-(4-(1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonan-4-ilsulfonil)piperidin-1-il)- 5-fluoropiridin-3-amina:
Figure img0296
4-(4-(1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonan-4-ilsulfonil)piperidin-1-il)piridin-3-amina:
Figure img0297
4-(4-(oxetan-3-ilsulfonil)piperidin-1-il)piridin-3-amina:
Figure img0298
4-(4-((2-metoxietil)sulfonil)piperidin-1-il)piridin-3-amina:
Figure img0299
Preparação N-23: 1-((1-(3-amino-5-fluoropiridin-4-il)piperidin-4-il)metil)-4-metilpiperazin-2-ona
Figure img0300
Etapa 1: 4-(((metilsulfonil)óxi)metil)piperidina-1-carboxilato de terc- butila
[00608] Cloreto de metanossulfonila (186,3 mg, 125,9 μL, 1,626 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução agitada de 4- (hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (350 mg, 1,626 mmol) e DIPEA (222,8 mg, 300,3 μL, 1,724 mmol) em DCM (5 mL) a 0°C. A mistura reacional foi permitida aquecer em temperatura ambiente durante 16 horas, em seguida tratada com água. As fases foram separadas, e a fase aquosa extraída com DCM (x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secados (MgSO4), filtrados e concentrados em vácuo para produzir o composto subtítulo como um sólido branco (505 mg, > 100% de Rendimento) que foi usado diretamente presumindo 100% de rendimento e pureza. MS (ES+ - t- Bu) 238,0. Etapa 2: 4-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[00609] Uma dispersão a 60% de hidreto de sódio (84,55 mg, 2,114 mmol) foi adicionada a uma solução agitada de 4-metilpiperazin-2-ona (241,3 mg, 2,114 mmol) em DMF (10 mL), e a reação agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. 4- (metilsulfoniloximetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (477 mg, 1,626 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado gota a gota, e a reação agitada em temperatura ambiente durante 92 horas adicionais, em seguida a 50°C durante 20 horas adicionais. A reação foi resfriada em temperatura ambiente, extinguida pela adição de água, e a mistura extraída com EtOAc (x 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (x 3), secados (MgSO4), filtrados e concentrados em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (ISCO Companion, coluna de 40 g, eluindo com 0 a 10% de MeOH/DCM, carregado em DCM) para produzir o produto 4-((4-metil- 2-oxopiperazin-1-il)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila como um óleo incolor (99 mg, 20% de Rendimento). MS (ES+) 312,2. Etapa 3:4-metil-1-(piperidin-4-ilmetil)piperazin-2-ona
[00610] TFA (1 mL, 12,98 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 4-[(4-metil-2-oxo-piperazin-1-il)metil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (98 mg, 0,3147 mmol) em DCM (2 mL), e a reação agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. O solvente foi removido em vácuo, e o resíduo azeotropado com DCM (x 2) e éter (x 2). O resíduo foi passado por um cartucho SCX-2 de 5 g e lavado com misturas de MeOH/DCM. O produto foi eluído lavando o cartucho com NH3 a 2M em misturas de MeOH/DCM. O solvente foi removido em vácuo para produzir 4-metil-1-(piperidin-4-ilmetil)piperazin-2-ona como um óleo incolor (65 mg, 98% de Rendimento). MS (ES+) 212,0. Etapa 4: 4-(((metilsulfonil)óxi)metil)piperidina-1-carboxilato de terc- butila
[00611] A Preparação N-13 foi seguida. MS (ES+) 322,1. Preparação N-24: 4-(4-((3,3-difluoropirrolidin-1-il)metil)piperidin-1- il)piridin-3-amina
Figure img0301
Etapa 1: 4-((3,3-difíuoropirrolidin-1-il)metil)piperídina-1-carboxilato de terc-butila
[00612] Uma mistura de 3,3-difluoropirrolidina (Ácido Clorídrico (1)) (965 mg, 6,722 mmol), 4-formilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila (1,720 g, 8,066 mmol), DIPEA (955,6 mg, 1,288 mL, 7,394 mmol) e MS a 4A moído (965 mg,) em DCE (30 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. NaBH(OAc)3 (Íon de sódio (1)) (2,848 g, 13,44 mmol) foi adicionado, e a reação agitada em temperatura ambiente durante 16 horas adicionais. A mistura foi filtrada por Celite (lavando com DCM), e o filtrado concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (ISCO Companion, coluna de 80 g, eluindo com 0 a 10% de MeOH/DCM, carregado em DCM) para produzir 4-((3,3-difluoropirrolidin-1-il)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila como um óleo incolor, que foi deprotegido diretamente presumindo 100% de rendimento e pureza. MS (ES+) 305,1. Etapa 2:4-((3,3-difluoropirrolidin-1-il)metil)piperidina
[00613] TFA (766,5 mg, 517,9 μL, 6,722 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 4-[(3,3-difluoropirrolidin-1-il)metil]piperidina-1- carboxilato de terc-butila (2,046 g, 6,722 mmol) em DCM (15 mL), e a reação agitada em temperatura ambiente durante 66 horas. O solvente foi removido em vácuo, e o resíduo azeotropado com DCM (x 2) e éter (x 2). O resíduo foi passado por um cartucho SCX-2 de 50 g e lavado com misturas de MeOH/DCM. O produto foi eluído lavando o cartucho com NH3 a 2M em misturas de MeOH/DCM. O solvente foi removido em vácuo para produzir 4-((3,3-difluoropirrolidin-1-il)metil)piperidina como um sólido amarelo pálido (1,15 g, 84% de Rendimento durante 2 etapas). MS (ES+) 205,1. Etapa 3: 4-(4-((3,3-difluoropirrolidin-1-il)metil)piperidin-1-il)piridin-3- amina
[00614] A Preparação N-1 foi seguida. MS (ES+) 297,2. Preparação N-25: 4-(4-metil-4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)piridin-3- amina
Figure img0302
Etapa 1:1-tia-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de terc-butila
[00615] Em uma mistura de 1-oxa-8-azaespiro[2.5]octano-8- carboxilato de terc-butila (1 g, 4,689 mmol) e tioureia (356,9 mg, 4,689 mmol) foi adicionado água, e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 72 h. A mistura reacional foi dividida entre DCM e água, o extrato orgânico foi lavado com salmoura, secado (MgSO4) e concentrado para produzir 1-tia-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato como um óleo amarelo pálido que solidificou-se em repouso. (910 mg, 84%). MS (ES+ - t-Bu) 173,9. Etapa 2:4-mercapto-4-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila
[00616] Em uma solução de 1-tia-6-azaespiro[2.5]octano-6- carboxilato de terc-butila (430 mg, 1,875 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado LiAlH4 (Íon de Lítio (1)) (0,9375 mL de 2 M, 1,875 mmol), e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. A reação foi extinguida por adição gota a gota cuidadosa de água (2 ml), agitada durante 10 mins antes da mistura reacional ter sido dividida entre água e EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, secado (MgSO4) e concentrado para produzir 4-metil-4-sulfanil-piperidina-1-carboxilato de terc-butila como um óleo incolor. (380 mg, 87%). MS (ES-) 231,0. Etapa 3:4-metil-4-(metiltio)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[00617] Em uma solução de 4-metil-4-sulfanil-piperidina-1- carboxilato de terc-butila (380 mg, 1,642 mmol) em THF (5 mL) resfriada a -78°C foi adicionado LiHMDS (1,724 mL de 1 M, 1,724 mmol), e a solução agitada durante 10 mins antes de MeI (256,3 mg, 0,1124 mL, 1,806 mmol) ter sido adicionado, e a solução permitida aquecer a 0°C durante aproximadamente 1 h. A reação foi em seguida extinguida cuidadosamente pela adição de cloreto de amônio saturado e extraída em EtOAc. O aquoso também foi extraído com EtOAc, e os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (MgSO4) e concentrados para produzir um óleo amarelo (390 mg, 96%). Etapa 4:4-metil-4-(metilsulfonil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[00618] Uma solução de 4-metil-4-metilsulfanil-piperidina-1- carboxilato de terc-butila (380 mg, 1,549 mmol) em DCM (15 mL) foi resfriada a 0°C e ácido 3-cloroperoxibenzoico (867,8 mg, 3,872 mmol) foi adicionado em porções durante aprox. 10 mins. A solução foi agitada durante 30 mins e em seguida permitida aquecer em temperatura ambiente e agitada durante 1 h adicional. A reação foi extinguida com hidrogenocarbonato de sódio saturado (4 ml) e tiossulfato de sódio saturado (4 ml) e agitada vigorosamente durante 5 mins. A camada de DCM foi removida, e a aquosa também extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com carbonato de sódio saturado e salmoura, secadas (MgSO4) e concentradas para produzir 4-metil-4-(metilsulfonil)piperidina-1- carboxilato de terc-butilacomo um óleo pegajoso que solidificou-se em repouso (450 mg, 100%). Etapa 5:4-metil-4-(metilsulfonil)piperidina
[00619] Em uma solução de 4-metil-4-metilsulfonil-piperidina-1- carboxilato de terc-butila (430 mg, 1,550 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado TFA (3 mL, 38,94 mmol), e a solução agitada em temperatura ambiente durante 1 h. A reação foi concentrada e azeotropada duas vezes com DCM para produzir 4-metil-4- (metilsulfonil)piperidina como um óleo pegajoso, que foi usado na próxima etapa sem outra purificação. MS (ES+) 178,0. Etapa 6:4-(4-metil-4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)piridin-3-amina
[00620] A Preparação N-1 foi seguida. MS (ES+) 270,1. Preparação N-26: 8-(3-aminopiridin-4-il)-2-isopropilocta-hidro-1H- pirazino[1,2-a]pirazin-1-ona
Figure img0303
Etapa 1: 2-isopropil-8-(3-nitropiridin-4-il) octa-hidro-1 H-pirazino[ 1,2- a]pirazin-1-ona
[00621] NaH (15,87 mg, 0,3967 mmol), em seguida 2-iodopropano (73,56 mg, 43,19 μL, 0,4327 mmol) foram adicionados a uma solução de 2-(3-nitro-4-piridil)-3,4,6,7,8,9a-hexa-hidro-1H-pirazino[1,2-a]pirazin- 9-ona (100 mg, 0,3606 mmol) (preparado de acordo com um procedimento similar à Etapa 1 da Preparação N-1) em THF (5 mL) sob N2. A mistura reacional foi agitada em refluxo durante 24 h, em seguida foi dividida entre EtOAc e uma solução aquosa de bicarbonato saturada. • extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, secado em MgSO4 e concentrado em vácuo para produzir um óleo, que foi usado na próxima etapa sem outra purificação. MS (ES+) 320,1. Etapa 2: 8-(3-aminopiridin-4-il)-2-isopropilocta-hidro-1H-pirazino[1,2- a]pirazin-1-ona
[00622] A Etapa 2 da Preparação N-1 foi seguida. MS (ES+) 290,2 Preparação N-27: 1,1-dióxido de (S)-5-(3-aminopiridin-4-il)hexa-hidro- 2H-isotiazolo[2,3-a]pirazina Etapa 1: 4-(metilsulfonil)-3-(((metilsulfonil)óxi)metil)piperazina-1- carboxilato de (S)-terc-butila
[00623] Em uma solução de (3S)-3-(hidroximetil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila (2,5 g, 11,56 mmol) em DCM (16,25 mL) a 0°C sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado TEA (1,872 g, 2,579 mL, 18,50 mmol) e em seguida gota a gota MsCl (2,913 g, 1,968 mL, 25,43 mmol). A reação foi permitida aquecer em temperatura ambiente e agitado por conseguinte durante 18 horas. A suspensão foi dividida entre DCM (2x50 mL) e água (50 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 mL), secados (Na2SO4) e concentrados em vácuo para proporcionar um óleo cor de mel pálido (4,9 g). O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em ISCO Companion (ELSD) eluindo com DCM (A): Metanol (B) (0-10% (B), 80 g, 16,0 CV, 60 mL/min) para proporcionar uma mistura de produtos (2,3 g). Este resíduo oleoso foi purificado novamente por cromatografia de coluna em ISCO Companion (ELSD) eluindo com DCM (A): Acetato de Etila (B) (0-50% (B), 40 g, 25,0 CV, 40 mL/min) para proporcionar 4-(metilsulfonil)-3-(((metilsulfonil)óxi)metil)piperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butila como um óleo incolor (1,58 g, 37%). MS (ES+) 317,0. Etapa 2: 1,1-dióxido de (S)-terc-butiltetra-hidro-2H-isotiazolo[2,3- a]pirazina-5(3H)-carboxilato
[00624] Em uma solução de (3S)-4-metilsulfonil-3- (metilsulfoniloximetil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (500 mg, 1,342 mmol) em THF anidroso (10 mL) a -78°C gota a gota foi adicionado LiHMDS (1 M em THF) (1,476 mL de 1,0 M, 1,476 mmol). A mistura reacional foi agitada e permitida alcançar a temperatura ambiente lentamente durante 90 mins e agitada por conseguinte durante 18 horas. A reação foi resfriada novamente a -78°C e a isto foi adicionado gota a gota LiHMDS (1 M em THF) (1,476 mL de 1,0 M, 1,476 mmol). A mistura reacional foi agitada e permitida alcançar a temperatura ambiente lentamente durante 90 mins e agitada por conseguinte durante 2 horas adicionais. A reação foi extinguida com água (5 mL) e dividida entre a aquosa e acetato de etila (3x50 mL). Os orgânicos combinados foram secados (Na2SO4) e concentrados em vácuo para proporcionar um óleo laranja (490 mg). O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em ISCO Companion (ELSD) eluindo com éter de petróleo (A): acetato de etila (B) (0-40% (B), 12 g, 21,0 min, 30 mL/min) para proporcionar 1,1-dióxido de (S)-terc- butiltetra-hidro-2H-isotiazolo[2,3-a]pirazina-5(3H)-carboxilato como uma sólido creme pálido (361 mg, 97%). MS (ES+ - t-Bu) 221,0 Etapa 3:1,1-dióxido de (S)-hexa-hidro-2H-isotiazolo[2,3-a]pirazina
[00625] Em uma solução de (3aS)-1,1-dioxo-2,3,3a,4,6,7- hexaidrhexa-hidroisotiazolo[2,3-a]pirazina-5-carboxilato de terc-butila (360 mg, 1,303 mmol) em DCM (5 mL) a 0°C foi adicionado TFA (1,25 mL, 16,22 mmol) gota a gota, e a reação foi agitada e aquecida lentamente em temperatura ambiente durante 45 mins. A mistura reacional foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi adsorvido em um cartucho SCX-2 (10 g) pré-umedecido (metanol/DCM (1:1), 10 mL) e estimulada com DCM/metanol (1:1, 50 mL) e em seguida os componentes básicos eluídos com amônia a 2 M em metanol (50 mL). O eluente básico foi evaporado até a secura para proporcionar 1,1- dióxido de (S)-hexa-hidro-2H-isotiazolo[2,3-a]pirazina como um óleo incolor (192 mg, 84%). Etapa 4: 1,1-dióxido de (S)-5-(3-aminopiridin-4-il)hexa-hidro-2H- isotiazolo[2,3-a]pirazina
[00626] A Preparação N-1 foi seguida. MS (ES+) 269,1 Preparação N-28: 4-(3-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)piridin-3-amina
Figure img0304
Etapa 1: 3-bromo-4-isotiocianatopiridina
[00627] 3-bromopiridin-4-amina (5 g, 28,90 mmol) foi suspenso em tolueno seco (100 mL) e resfriado em um banho de gelo. Uma solução de tiofosgênio (6,646 g, 4,407 mL, 57,80 mmol) em tolueno seco (100 mL) foi adicionada gota a gota durante 25 mins. A suspensão laranja/vermelha resultante foi agitada durante a noite em refluxo. A suspensão vermelha foi permitida resfriar em TA e concentrada sob pressão reduzida para produzir um sólido marrom/vermelho escuro. Este material foi dividido entre NaHCO3 saturado e DCM. A camada aquosa foi extraída com DCM adicional (3 x 50 mL), e os orgânicos combinados foram secados em Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para produzir um sólido/goma vermelho escuro. Este material foi suspenso em MeOH/DCM, adsorvido em sílica sob pressão reduzida e purificado por cromatografia de coluna (75% de EtOAc em hexanos, ~300 mL de sílica) para produzir 3-bromo-4- isotiocianatopiridina como um óleo vermelho que solidificou-se em repouso (3,513 g, 57% de Rendimento). MS (ES+) 216,9. Etapa 2: 2-acetil-N-(3-bromopiridin-4-il)hidrazinacarbotioamida
[00628] 3-bromo-4-isotiocianato-piridina (1 g, 4,650 mmol) e acetilidrazina (344,5 mg, 4,650 mmol) foram dissolvidos em 1,4- dioxano seco (10 mL) e agitados a 80°C durante 0,75 hr. A suspensão laranja foi permitida resfriar em TA. A suspensão viscosa foi diluída com éter, e o sólido foi coletado por fitração e lavado com éter (3 x 5 mL) para produzir 2-acetil-N-(3-bromopiridin-4- il)hidrazinacarbotioamida como um sólido salmão-rosa (1,2187 g, 91% de Rendimento). MS (ES-) 288,9. Etapa 3:4-(3-bromopiridin-4-il)-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-tiol
[00629] 2-acetil-N-(3-bromopiridin-4-il)hidrazinacarbotioamida (200 mg, 0,6917 mmol) foi dissolvido em hidrogenocarbonato de sódio (4 mL) e agitado a 50°C durante 2 hrs e a 100°C durante 5 hrs. A mistura reacional foi em seguida permitida repousar em TA 48 h antes que fosse cuidadosamente neutralizada com HCl diluído e dividida com 10% de MeOH em DCM. A camada aquosa foi extraída com 10% de MeOH adicional em DCM (3 x 10 mL), e os orgânicos combinados foram secados em Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para produzir 4-(3-bromopiridin-4-il)-5-metil-4H-1,2,4-triazol- 3-tiol como um sólido laranja (152,6 mg). MS (ES+) 272,9. Etapa 4: 3-bromo-4-(3-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)piridina
[00630] 4-(3-bromo-4-piridil)-5-metil-1,2,4-triazol-3-tiol (145 mg, 0,5348 mmol) foi suspenso em DCM seco (4 mL) e resfriado em um banho de gelo. Uma solução de peróxido de hidrogênio (133,5 μL de 30% em p/v, 1,177 mmol) em AcOH (1,5 mL) foi adicionada gota a gota lentamente, e a mistura resultante foi agitada em TA durante 2 hrs. A mistura reacional foi resfriada com um banho de gelo e extinguida por adição lenta de NaOH a 2M e dividida com DCM. A camada aquosa foi extraída com DCM adicional (3 x 10 mL), e os orgânicos combinados foram secados em Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para produzir uma goma/sólido amarelo (112,5 mg). Este material foi redissolvido em MeOH/DCM, adsorvido em sílica sob pressão reduzida e purificado por cromatografia de coluna (7,5% de MeOH em DCM, ~75 mL de sílica) para produzir 3-bromo-4-(3-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)piridina como um sólido creme (82,3 mg, 64% de Rendimento). MS (ES+) 240,9. Etapa 5:4-(3-metil-4H-1,2A-triazol-4-il)piridin-3-amina
[00631] Procedimento similar à Etapa 3a da Preparação N-14 foi usado. Preparação N-29: 5-metil-4-(5-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-amina
Figure img0305
Etapa 1: 3-bromo-4-hidrazinil-5-nitropiridina
[00632] Uma solução de 3-bromo-4-cloro-5-nitro-piridina (500 mg, 2,106 mmol), hidrato de hidrazina (158,1 mg, 153,6 μL, 3,159 mmol) em etanol (5,000 mL) foi agitada em TA durante 1 h. O precipitado amarelo brilhante foi filtrado, lavado com metanol e secado sob vácuo para deixar 3-bromo-4-hidrazinil-5-nitropiridina (390 mg, 79,5%). MS (ES-) 232,8. Etapa 2: 3-bromo-4-(5-metil-1H-pirazol-1-il)-5-nitropiridina
[00633] 2-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)acetaldeído (320 mg, 2,459 mmol) e (3-bromo-5-nitro-4-piridil)hidrazina (286,4 mg, 1,229 mmol) foram aquecidos sob refluxo em etanol (2,864 mL) durante a noite. A mistura reacional foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi dividido entre DCM e uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada. O extrato orgânico combinado foi secado em MgSO4 e concentrado em vácuo para deixar 3-bromo-4-(5-metil-1H-pirazol-1-il)- 5-nitropiridina como um óleo amarelo. (200 mg, 85%). MS (ES+) 284,9. Etapa 3: 3-metil-4-(5-metil-1H-pirazol- 1-il)-5-nitropiridina
[00634] Em um frasco secado ao forno sob nitrogênio foram adicionados 3-bromo-4-(5-metilpirazol-1-il)-5-nitro-piridina (200 mg, 0,6005 mmol), Pd2dba3 (8,249 mg, 0,009008 mmol) e X-Phos (8,590 mg, 0,01802 mmol). THF anidroso (1,700 mL) foi adicionado, seguido por 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano; trimetilalumano (153 mg, 0,6005 mmol). A reação foi aquecida em refluxo durante 2 horas, em seguida resfriada em temperatura ambiente antes que fosse extinguida pela adição de água. A mistura foi extraída com EtOAc (x 3), e o extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, secado (MgSO4) e concentrado em vácuo para deixar uma mistura 3/1 de 3-metil-4-(5- metil-1H-pirazol-1-il)-5-nitropiridina e 4-(5-metil-1H-pirazol-1-il)-3- nitropiridina, que foi usada na próxima etapa sem outra purificação. (140 mg de produto isolado como uma mistura). MS (ES+) 219,0. Etapa 4: 5-metil-4-(5-metil-1H-pirazol- 1-il)piridin-3-amina
[00635] A redução foi conduzida de acordo com a Etapa 2 da Preparação N-1. MS (ES+) 189,0. Preparação N-30: 5-flúor-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)piridin-3-amina
Figure img0306
Etapa 1: 3-bromo-5-fíúor-4-hidrazinilpiridina
[00636] 3-bromo-4-cloro-5-flúor-piridina (500 mg, 2,376 mmol), hidrazina (761,4 mg, 745,7 μL, 23,76 mmol), Na2CO3 (503,7 mg, 4,752 mmol) em ciclo-hexanol foram aquecidos durante a noite a 100C. A mistura reacional foi filtrada em celite e carregada em uma coluna SCX, lavada com misturas de DCM/MeOH e eluída com uma solução a 2M de NH3 em MeOH. O filtrado foi concentrado em vácuo, e a mistura 3/1 de 3-bromo-5-flúor-4-hidrazinilpiridina e 3-bromo-4-cloro-5- hidrazinilpiridina foi usada na próxima etapa sem outra purificação. MS (ES+) 205,9. Etapa 2: 3-bromo-5-fíúor-4-(5-metil-1H-1,2A-triazol-1-il)piridina
[00637] Acetamida (136,7 mg, 2,315 mmol) e 1,1-dimetóxi-N,N- dimetil-metanamina (382,0 mg, 425,9 μL, 3,206 mmol) em dioxano foram aquecidos a 45-50°C sob vácuo de Hg de 150 mm durante 2 h. A mistura reacional foi concentrada em vácuo. Ao resíduo, (3-bromo-5- flúor-4-piridil)hidrazina (367 mg, 1,781 mmol) e ácido dioxano-acético (1/1) foram adicionados, e a mistura foi aquecida a 130°C durante 1 h, em seguida a 160°C durante 2 h. Em TA, o resíduo foi carregado em uma coluna SCX, lavado com mistura de MeOH/DCM. O filtrado é concentrado em vácuo produzindo 3-bromo-5-flúor-4-(5-metil-1H-1,2,4- triazol-1-il)piridina puro como um óleo escuro. MS (ES+) 257,0. Etapa 3: 5-flúor-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)piridin-3-amina
[00638] A reação de aminação foi conduzida de acordo com um procedimento similar à Etapa 3 da Preparação N-14. MS (ES+) 194,0. Preparação N-31: terc-butilpiperidina-4-carboxilato
Figure img0307
Etapa 1: O1-benzil O4-terc-butilpiperidina-1,4-dicarboxilato 21
[00639] Em um frasco com flange de 5L foi carregado ácido 1- benziloxicarbonilpiperidina-4-carboxílico 20 (200 g, 759,6 mmol) em DCM (500,0 mL) seguido por DCM adicional (2,000 L), t-butanol (140,8 g, 181,7 mL, 1,899 mol) e DMAP (46,40 g, 379,8 mmol). A mistura foi resfriada em banho de gelo/sal/água (interno -3,4°C). 3- (etiliminometilenoamino)-N,N-dimetil-propan-1-amina (Ácido Clorídrico (1)) (145,6 g, 759,6 mmol) foi adicionado em porções durante 15 mins, com funil de adição enxaguado com DCM (500,0 mL). A mistura foi agitada em banho de gelo durante aprox. 2 h. O banho de gelo foi em seguida removido (interna 3°C) e permitido aquecer em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi lavada com 5% de ácido cítrico (2 x 500 mL), em seguida NaHCO3 saturado (500 mL), água (500 mL), e os orgânicos secados em MgSO4, que foram em seguida filtrados e concentrados em vácuo para deixar o produto 21 como um óleo de amarelo claro viscoso que tornou-se um sólido branco em repouso. (246,1 g, 101%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,40 - 7,31 (m, 5H), 5,08 (s, 2H), 3,90 (dt, 2H), 2,93 (br s, 2H), 2,43 (tt, 1H), 1,80 - 1,76 (m, 2H) e 1,45 - 1,37 (m, 11H). Etapa 2: terc-butilpiperidina-4-carboxilato 22
[00640] Em um florentine de 3L sob nitrogênio foi carregado Pd em C, úmido, Degussa (Pd a 10%, 50% de ÁGUA) (8,120 g, 76,30 mmol), em seguida EtOAc (1,706 L). A mistura foi desgaseificada por meio de ciclos de N2/vácuo (3x), em seguida uma solução de O1-benzil O4- terc-butilpiperidina-1,4-dicarboxilato 21 (243,7 g, 763,0 mmol) em EtOAc (243,7 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada durante a noite sob uma atmosfera de hidrogênio. Hidrogênio foi reabastecido e a mistura foi agitada durante um adicional de 3,5 h. Metanol (60 mL) foi adicionado para ajudar a dissolução precipitar, em seguida filtrado por celite, lavando com metanol. O filtrado foi concentrado em vácuo para deixar um óleo marrom com uma suspensão leve de um sólido branco, 138,6 g. O sólido foi removido por filtração e lavado com EtOAc mínimo. O filtrado foi concentrado em vácuo para deixar o produto desejado como um óleo marrom claro (129 g, 91%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,88 (dt, 2H), 2,44 (td, 2H), 2,23 (tt, 1H), 1,69 - 1,64 (m, 2H) e 1,41 - 1,33 (m, 11H). Preparação N-32:1-(oxetan-3-il)piperazina Esquema 9
Figure img0308
Etapa 1:4-(oxetan-3-il)piperazina-1-carboxilato de benzila 24
[00641] Benzilpiperazina-1-carboxilato 23 (27,3 mL, 142,2 mmol) foi dissolvido em THF seco (313,1 mL) e oxetan-3-ona (12,29 g, 10,93 mL, 170,6 mmol) foi adicionado. A solução resultante foi resfriada em um banho de gelo. NaBH(OAc)3 (59,99 g, 284,4 mmol) foi adicionado em porções durante 30 mins, cerca de um quarto foi adicionado. A mistura foi removida do banho de gelo, permitida aquecer em temperatura ambiente, em seguida continuou a adicionando em porções de NaBH(OAc)3 durante 30 mins. Na adição completa, foi observado uma exotermia a partir de 22°C lentamente para 32°C, por meio da qual a mistura foi subsequentemente resfriada em um banho de gelo até uma temperatura interna de 22°C ter sido alcançada. O banho de gelo foi removido, e a temperatura interna da mistura reacional foi fixada em 22°C. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente.
[00642] A suspensão branca resultante foi extinguida por adição de solução de carbonato de sódio a 2M (aprox. 150 mL) (pH = 8) e concentrada sob pressão reduzida para remover THF. O produto foi em seguida extraído com EtOAc (3 x 250 mL). Os orgânicos foram combinados, secados em MgSO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para deixar o produto 24 como um sólido branco (32,7 g 83% de rendimento). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,39 - 7,30 (m, 5H), 5,07 (s, 2H), 4,52 (t, 2H), 4,42 (t, 2H), 3,43 - 3,39 (m, 5H) e 2,22 (t, 4H). MS (ES+) 276,8. Etapa 2:1-(oxetan-3-il)piperazina 25
[00643] Em um florentine de 1L foi adicionado Pd(OH)2 (1,661 g, 2,366 mmol) sob nitrogênio. MeOH (130,8 mL) e EtOAc (261,6 mL) foram adicionados, e a mistura desgaseificada por meio de ciclos de vácuo/nitrogênio (3x). 4-(oxetan-3-il)piperazina-1-carboxilato de benzila 24 (32,7 g, 118,3 mmol) foi em seguida adicionado, e a mistura agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante o fim de semana. A mistura foi filtrada por uma almofada de celite, lavando com EtOAc, em seguida metanol. O filtrado foi concentrado em vácuo para deixar o produto 25 como um óleo laranja 1(8,1 g, rendimento quantitativo). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 4,51 (t, 2H), 4,41 (t, 2H), 3,36 - 3,30 (sinal mascarado, 1H), 2,69 (t, 4H) e 2,14 (br s, 4H).
[00644] Os compostos seguintes foram bem sucedidamente preparados usando um procedimento similar ao Exemplo 1 ou Exemplos 3a-3e:
[00645] 2-amino-6-flúor-N-(4-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-4);
[00646] 2-amino-N-(5-ciclopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)- 6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-5);
[00647] 2-amino-N-(5-cloro-4-(8-metilexaidro-1H-pirazino[1,2- a]pirazin-2(6H)-il)piridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-N-6);
[00648] N-(4-(1H-imidazol-1-il)piridin-3-il)-2-amino-6- fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-7);
[00649] 2-amino-6-flúor-N-(4-(4-(2-(metilamino)etil)-1H-pirazol-1- il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N- 8);
[00650] 2-amino-N-(4-(4-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-1-il)piridin- 3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-9);
[00651] (R)-2-amino-6-flúor-N-(4-(4-(tetra-hidrofuran-3-il)piperazin- 1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N- 10);
[00652] 2-amino-6-flúor-N-(4-(4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperazin- 1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N- 11);
[00653] (S)-2-amino-6-flúor-N-(4-(4-(tetra-hidrofuran-3-il)piperazin- 1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N- 12);
[00654] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N- 13);
[00655] 2-amino-6-cloro-N-(5-flúor-4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-14);
[00656] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-15);
[00657] 2-amino-6-flúor-N-(5-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N- 16);
[00658] 2-amino-N-(4-(4-etilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6- fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-17);
[00659] N-(4-(1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonan-4-il)piridin-3-il)-2-amino- 6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-18);
[00660] (R,S)-2-amino-6-flúor-N-(4-(4-(tetra-hidrofuran-3- il)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-19);
[00661] 2-amino-6-flúor-N-(4-(4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1- il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N- 20);
[00662] (S)-2-amino-6-flúor-N-(4-(hexa-hidropirrolo[1,2-a]pirazin- 2(1H)-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-21);
[00663] 2-amino-6-flúor-N-(4-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-22);
[00664] (R) - 2-amino-6-flúor-N-(4-(2-metil-4-(oxetan-3-il)piperazin- 1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N- 23);
[00665] (S)-2-amino-6-flúor-N-(4-(2-metil-4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N- 24);
[00666] 2-amino-6-cloro-N-(4-(4-(3-metiloxetan-3-il)piperazin-1- il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N- 25);
[00667] N-(4-(1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)-2-amino-6- fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-26);
[00668] 2-amino-6-flúor-N-(4-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1- il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N- 27);
[00669] 2-amino-6-flúor-N-(4-(2-metil-1H-imidazol-1-il)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-28);
[00670] N-(4-(1H-imidazol-1-il)piridin-3-il)-2-amino-6- cloropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-29);
[00671] 2-amino-6-flúor-N-(4-(2-metil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol- 1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N- 30);
[00672] 2-amino-6-flúor-N-(4-(5-(oxetan-3-il)-2,5- diazabiciclo[4.1.0]heptan-2-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-N-31);
[00673] 2-amino-N-(5-ciclopropil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il)piridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-32);
[00674] 2-amino-N-(4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6- fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-33);
[00675] 2-amino-N-(4-(4-(terc-butil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6- cloropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-34);
[00676] 2-amino-6-cloro-N-(4-((3S,4S)-4-(dimetilamino)-3- hidroxipiperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-35);
[00677] 2-amino-6-cloro-N-(4-(4-((dimetilamino)metil)-4- hidroxipiperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-36);
[00678] 2-amino-6-cloro-N-(4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)piridin- 3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-37);
[00679] 2-amino-6-cloro-N-(4-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-39);
[00680] 2-amino-6-cloro-N-(4-(3-(dimetilamino)piperidin-1-il)piridin- 3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-40);
[00681] 2-amino-6-cloro-N-(5-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-41);
[00682] 2-amino-6-cloro-N-(4-(3-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N- 42);
[00683] 2-amino-6-cloro-N-(4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-43);
[00684] 2-amino-6-cloro-N-(4-(5,6-di-hidroimidazo[1,2-a]pirazin- 7(8H)-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-44);
[00685] 2-amino-6-cloro-N-(4-(4-((dimetilamino)metil)piperidin-1- il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N- 45);
[00686] 2-amino-6-cloro-N-(4-(4-((dimetilamino)metil)-4- metoxipiperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-46);
[00687] 2-amino-6-cloro-N-(4-(3-(metoximetil)-4-metilpiperazin-1- il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N- 47);
[00688] 2-amino-6-cloro-N-(4-(4-ciclobutilpiperazin-1-il)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-48);
[00689] 2-amino-6-cloro-N-(4-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperazin-1- il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N- 49);
[00690] 2-amino-N-(6-amino-4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6- cloropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-50);
[00691] 2-amino-6-cloro-N-(4-(4-etilpiperazin-1-il)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-51);
[00692] 2-amino-6-cloro-N-(6-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-52);
[00693] 2-amino-6-cloro-N-(4-(3,3,4-trimetilpiperazin-1-il)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-53);
[00694] 2-amino-6-cloro-N-(4-(3,4-dimetilpiperazin-1-il)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-54);
[00695] 2-amino-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-il)-6- cloropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-55);
[00696] N-(4-(1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonan-4-il)piridin-3-il)-2-amino- 6-cloropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-56);
[00697] 2-amino-6-cloro-N-(5-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-57);
[00698] 2-amino-6-cloro-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-58);
[00699] 2-amino-6-cloro-N-(4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-59);
[00700] 2-amino-6-cloro-N-(4-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-60);
[00701] 2-amino-6-cloro-N-(4-(8-metilexaidro-1H-pirazino[1,2- a]pirazin-2(6H)-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-61);
[00702] 2-amino-6-flúor-N-(4-(4-(3-metiloxetan-3-il)piperazin-1- il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N- 62);
[00703] 2-amino-6-cloro-N-(4-(3-(hidroximetil)-4-metilpiperazin-1- il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N- 63);
[00704] 2-amino-6-cloro-N-(4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-64);
[00705] (R)-2-amino-6-cloro-N-(4-(hexa-hidropirrolo[1,2-a]pirazin- 2(1H)-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-65);
[00706] 2-amino-6-cloro-N-(4-(4-hidróxi-4-metilpiperidin-1-il)piridin- 3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-66);
[00707] 2-amino-6-cloro-N-(4-(4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1- il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N- 67);
[00708] 2-amino-6-cloro-N-(4-(1-oxidotiomorfolino)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-68);
[00709] 2-amino-6-cloro-N-(4-(4-(2-hidroxipropan-2-il)piperidin-1- il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N- 69);
[00710] 2-amino-6-cloro-N-(4-(3-(trifluorometil)piperazin-1-il)piridin- 3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-70);
[00711] (S)-2-amino-6-cloro-N-(4-(hexa-hidropirrolo[1,2-a]pirazin- 2(1H)-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-71);
[00712] 2-amino-6-cloro-N-(4-(2,4-dimetilpiperazin-1-il)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-72);
[00713] 2-amino-6-cloro-N-(4-(4-metoxipiperidin-1-il)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-73);
[00714] metil-1-(3-(2-amino-6-cloropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamido)piridin-4-il)piperidina-4-carboxilato (Composto I-N-74);
[00715] 2-amino-6-cloro-N-(4-(5,6-di-hidroimidazo[1,5-a]pirazin- 7(8H)-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-75);
[00716] 2-amino-6-(2-cianopropan-2-il)-N-(4-(4-metilpiperazin-1- il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N- 76);
[00717] 2-amino-6-(cianometil)-N-(4-(pirrolidin-1-il)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-77);
[00718] 2-amino-6-(1-cianoetil)-N-(4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-78);
[00719] 2-amino-N-(4-(azepan-1-il)piridin-3-il)-6- (cianometil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N- 79);
[00720] 2-amino-6-(cianometil)-N-(5-flúor-4-(4-metilpiperazin-1- il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N- 80);
[00721] 2-amino-6-(cianometil)-N-(4-morfolinopiridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-81);
[00722] 2-amino-6-(cianometil)-N-(4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-82);
[00723] 2-amino-6-(cianometil)-N-(4-(4-hidroxipiperidin-1-il)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-83);
[00724] 2-amino-6-(cianometil)-N-(4-(piperidin-1-il)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-84);
[00725] 2-amino-N-(5-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6- fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-85);
[00726] 2-amino-N-(5-(difluorometil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin- 3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N- 111)
[00727] 2-amino-6-flúor-N-(4-(5-(oxetan-3-il)-2,5- diazabiciclo[4.1.0]heptan-2-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-N-112);
[00728] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(8-metilexaidro-1H-pirazino[1,2- a]pirazin-2(6H)-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-114);
[00729] (S)-2-amino-6-flúor-N-(4-(hexa-hidropirazino[2,1- c][1,4]oxazin-8(1H)-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-N-115);
[00730] (R)-2-amino-6-flúor-N-(4-(hexa-hidropirazino[2,1- c][1,4]oxazin-8(1H)-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-N-116);
[00731] 2-amino-6-cloro-N-(5-flúor-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N- 117);
[00732] (S)-2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(4-(tetra-hidrofuran-3- il)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-125);
[00733] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(4-(2-metoxietil)piperazin-1- il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N- 127);
[00734] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(4-(quinuclidina-3- carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-N-130);
[00735] 2-amino-6-flúor-N-(4-(1-metil-9-oxa-1,4- diazaespiro[5.5]undecan-4-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-N-133);
[00736] (R)-2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(hexa-hidropirazino[2,1- c][1,4]oxazin-8(1H)-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-N-135);
[00737] 2-amino-6-flúor-N-(4-(4-oxoexaidropirazino[2,1- c][1,4]oxazin-8(1H)-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-N-136);
[00738] (S)-2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(hexa-hidropirazino[2,1- c][1,4]oxazin-8(1H)-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-N-137);
[00739] 2-amino-6-(2-cianopropan-2-il)-N-(5-flúor-4-(4- metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-138);
[00740] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(4-(2-hidróxi-2- metilpropil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-N-139);
[00741] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(4-(4-metilpiperazina-1- carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-N-140);
[00742] 2-amino-6-flúor-N-(4-morfolinopiridin-3-il)pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-141);
[00743] 2-amino-6-(2-cianopropan-2-il)-N-(4-(4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-142);
[00744] 2-amino-6-(1-cianoetil)-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N- 143);
[00745] 2-amino-6-(1-cianoetil)-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N- 144);
[00746] 2-amino-6-(2-cianopropan-2-il)-N-(5-flúor-4-(4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-145);
[00747] 2-amino-N-(4-(4-(N,N-dimetilsulfamoil)piperidin-1-il)-5- fluoropiridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-146);
[00748] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)piperidin- 1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N- 147);
[00749] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(4-(N-metil-N-(1-metilpiperidin- 4-il)sulfamoil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-N-148);
[00750] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(4-(morfolinometil)piperidin-1- il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N- 149);
[00751] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(4-((4-metilpiperazin-1- il)metil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-150);
[00752] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(4-(4-metil-2-oxopiperazin-1- il)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-151);
[00753] 2-amino-6-flúor-N-(4-(piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-152);
[00754] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(4-(morfolinossulfonil)piperidin- 1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N- 155);
[00755] 2-amino-6-flúor-N-(4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-161);
[00756] 2-amino-6-flúor-N-(4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-162);
[00757] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(6-oxoexaidropirrolo[1,2- a]pirazin-2(1H)-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-163);
[00758] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(4-(metilsulfonil)piperidin-1- il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N- 165);
[00759] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(4-((4-metilpiperazin-1- il)sulfonil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-N-166);
[00760] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(4-(2-(pirrolidin-1- il)etóxi)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-167);
[00761] 2-amino-N-(4-(4-(azetidin-1-ilsulfonil)piperidin-1-il)-5- fluoropiridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-169);
[00762] 2-amino-6-flúor-N-(4-(4-(morfolinossulfonil)piperidin-1- il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N- 170);
[00763] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(4-((4-metil-3-oxopiperazin-1- il)metil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-171);
[00764] 2-amino-6-(1-cianociclopropil)-N-(5-flúor-4-(4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-180);
[00765] (R)-2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(6-oxoexaidropirrolo[1,2- a]pirazin-2(1H)-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-182);
[00766] 2-amino-6-flúor-N-(4-(4-metil-1-oxa-4,9- diazaespiro[5.5]undecan-9-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-N-183);
[00767] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(4-(tiazol-2-il)piperidin-1- il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N- 184);
[00768] (R)-2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(6-oxoexaidropirrolo[1,2- a]pirazin-2(1H)-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-186);
[00769] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(4-(2-(pirrolidin-1- il)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-N-187);
[00770] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(4-morfolinopiperidin-1-il)piridin- 3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-189);
[00771] 2-amino-6-flúor-N-(4-(4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-190);
[00772] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(3-(4-metilpiperazina-1- carbonil)pirrolidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-N-191);
[00773] 2-amino-6-(1-cianociclopropil)-N-(5-flúor-4-(4-((4- metilpiperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-192);
[00774] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(4-((4-metil-2-oxopiperazin-1- il)metil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-193);
[00775] N-(4-(4-(1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonan-4-ilsulfonil)piperidin-1- il)piridin-3-il)-2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-196);
[00776] 2-amino-N-(4-(4-((3,3-difluoropirrolidin-1-il)metil)piperidin-1- il)piridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-197);
[00777] 2-amino-6-flúor-N-(4-(4-(oxetan-3-ilsulfonil)piperidin-1- il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N- 200);
[00778] 2-amino-N-(4-(2-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)piridin-3-il)-6- fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-202);
[00779] 2-amino-6-flúor-N-(4-(4-((2-metoxietil)sulfonil)piperidin-1- il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N- 208);
[00780] 2-amino-6-flúor-N-(4-(4-metil-3-oxopiperazin-1-il)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-209);
[00781] 2-amino-N-(4-(1,1-dioxidotiomorfolino)piridin-3-il)-6- fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-210);
[00782] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(4-metil-3-oxopiperazin-1- il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N- 212);
[00783] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(4-((2-oxopirrolidin-1- il)metil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-213);
[00784] 2-amino-6-flúor-N-(4-(4-((metilsulfonil)metil)piperidin-1- il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N- 215);
[00785] 2-amino-6-flúor-N-(4-(3-metil-2-oxo-1-oxa-3,8- diazaespiro[4.5]decan-8-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-N-216);
[00786] (S)-2-amino-6-flúor-N-(4-(6-oxoexaidropirrolo[1,2-a]pirazin- 2(1H)-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-217);
[00787] 2-amino-N-(4-(3,5-dimetil-1H-1,2,4-triazol-1-il)piridin-3-il)-6- fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-218);
[00788] 2-amino-6-flúor-N-(4-(2-(trifluorometil)-1H-imidazol-1- il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N- 219);
[00789] 2-amino-N-(4-(2,2-dimetilpirrolidin-1-il)piridin-3-il)-6- fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-220);
[00790] 2-amino-6-flúor-N-(4-(3-(metilsulfonil)piperidin-1-il)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-221);
[00791] 2-amino-6-flúor-N-(4-(4-oxoexaidropirrolo[1,2-a]pirazin- 2(1H)-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-222);
[00792] 2-amino-6-flúor-N-(4-(5-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-223);
[00793] 2-amino-6-flúor-N-(4-((3aR,7aR)-2-metil-3-oxoexaidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-5(6H)-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-N-224);
[00794] 2-amino-6-flúor-N-(4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-225);
[00795] N-(4-(2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)piridin-3-il)-2-amino- 6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-226);
[00796] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(3-metil-2-oxo-1-oxa-3,8- diazaespiro[4.5]decan-8-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-N-229);
[00797] 2-amino-6-flúor-N-(4-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)piperidin-1- il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N- 230);
[00798] 2-amino-6-flúor-N-(4-(2-metil-3-oxo-2,9- diazaespiro[5.5]undecan-9-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-N-231);
[00799] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(4-oxoexaidropirrolo[1,2- a]pirazin-2(1H)-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-232);
[00800] 2-amino-6-flúor-N-(4-(8-metil-9-oxoexaidro-1H-pirazino[1,2- a]pirazin-2(6H)-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-233);
[00801] 4-(3-(2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamido)piridin-4-il)-N,N-dimetilmorfolina-2-carboxamida (Composto I-N-234);
[00802] 2-amino-6-flúor-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,8- diazaespiro[4.5]decan-8-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-N-235);
[00803] 2-amino-6-flúor-N-(4-(2-metil-3-oxo-2,8- diazaespiro[4.5]decan-8-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-N-236);
[00804] 2-amino-6-flúor-N-(4-(3-oxotetra-hidro-1H-oxazolo[3,4- a]pirazin-7(3H)-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-238);
[00805] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonan- 7-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N- 239);
[00806] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(8-metil-9-oxoexaidro-1H- pirazino[1,2-a]pirazin-2(6H)-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-N-240);
[00807] N-(4-(4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)piperidin-1-il)piridin-3-il)-2- amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N- 241);
[00808] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1- il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N- 242);
[00809] 2-amino-6-flúor-N-(4-(4-metil-4-(metilsulfonil)piperidin-1- il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N- 243);
[00810] 2-amino-6-flúor-N-(4-(6-oxoexaidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin- 2(6H)-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-244);
[00811] 2-amino-6-flúor-N-(4-(8-isopropil-9-oxoexaidro-1H- pirazino[1,2-a]pirazin-2(6H)-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-N-245);
[00812] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(pirrolidin-1-il)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-246);
[00813] (S)-2-amino-N-(4-(1,1-dioxidotetra-hidro-2H-isotiazolo[2,3- a]pirazin-5(3H)-il)piridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-N-247);
[00814] (S)-2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(3-oxotetra-hidro-1H- oxazolo[3,4-a]pirazin-7(3H)-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-N-248);
[00815] 2-amino-N-(4-(1,1-dioxidotiomorfolino)-5-fluoropiridin-3-il)-6- fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-250);
[00816] 2-amino-N-(4-(2,2-dimetil-1,1-dioxidotiomorfolino)piridin-3- il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N- 252);
[00817] N-(4-(2-oxa-6-azaespiro[3.5]nonan-6-il)piridin-3-il)-2-amino- 6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-253);
[00818] 2-amino-6-flúor-N-(4-(4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2- il)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-256);
[00819] (R)-2-amino-6-flúor-N-(4-(6-oxoexaidropirrolo[1,2-a]pirazin- 2(1H)-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-258);
[00820] 2-amino-6-flúor-N-(1-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-7- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-259);
[00821] 2-amino-6-flúor-N-(4-(4-(4-metil-1,2,5-oxadiazol-3- il)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-260);
[00822] 2-amino-6-flúor-N-(4-(3-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-263);
[00823] 2-amino-N-(4-(azepan-1-il)piridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-264);
[00824] 2-amino-6-flúor-N-(4-(4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2- il)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-265);
[00825] 2-amino-6-flúor-N-(4-(4-metoxipiperidin-1-il)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-266);
[00826] 2-amino-N-(4-(4-((dimetilamino)metil)piperidin-1-il)piridin-3- il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N- 267);
[00827] N-(4-(4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidin-1-il)piridin-3-il)-2- amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N- 268);
[00828] 2-amino-N-(4-(4,5-dimetil-1H-imidazol-1-il)piridin-3-il)-6- fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-269);
[00829] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(piperidin-1-il)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-270);
[00830] 2-amino-N-(4-(4-(azetidin-1-ilsulfonil)piperidin-1-il)piridin-3- il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N- 271);
[00831] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(4-metil-1-oxa-4,9- diazaespiro[5.5]undecan-9-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-N-272);
[00832] N-(4-(4-(1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonan-4-ilsulfonil)piperidin-1- il)-5-fluoropiridin-3-il)-2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-N-273);
[00833] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(6-oxoexaidro-1H-pirido[1,2- a]pirazin-2(6H)-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-277);
[00834] (S)-2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(6-oxoexaidro-1H- pirido[1,2-a]pirazin-2(6H)-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-N-279);
[00835] (R)-2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(6-oxoexaidro-1H- pirido[1,2-a]pirazin-2(6H)-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-N-280);
[00836] 2-amino-N-(5-cloro-4-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il)-6- fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-281);
[00837] 2-amino-6-flúor-N-(4-(4-(metoximetil)piperidin-1-il)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-282);
[00838] 2-amino-6-flúor-N-(4-(5-metil-1H-imidazol-1-il)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-283);
[00839] 2-amino-N-(5-cloro-4-(3-hidroxipirrolidin-1-il)piridin-3-il)-6- fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-284);
[00840] (R)-2-amino-N-(5-cloro-4-(3-cianopirrolidin-1-il)piridin-3-il)-6- fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-285);
[00841] 2-amino-N-(5-cloro-4-(5-metilexaidropirrolo[3,4-c]pirrol- 2(1H)-il)piridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-286);
[00842] 2-amino-N-(5-cloro-4-(3-(metilsulfonil)pirrolidin-1-il)piridin-3- il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N- 287);
[00843] N-(4-(4-(1H-imidazol-1-il)piperidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il)-2- amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N- 288)
[00844] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(3-(4-metilpiperazina-1- carbonil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-N-289);
[00845] 2-amino-N-(4-(3-(dimetilcarbamoil)piperidin-1-il)piridin-3-il)- 6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-290);
[00846] 2-amino-6-flúor-N-(5'-metóxi-[3,4'-bipiridin]-3'-il)pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-C-82);
[00847] 2-amino-6-flúor-N-(4-(1-(2-metoxietil)-1H-imidazol-5- il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-C- 83);
[00848] 2-amino-N-(4-ciclopropil-5-metoxipiridin-3-il)-6- fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-C-84);
[00849] 2-amino-6-flúor-N-(4-(4-(4-metilpiperazina-1- carbonil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-G-1);
[00850] 2-amino-N-(4-(4-(dimetilcarbamoil)piperidin-1-il)piridin-3-il)- 6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-G-2);
[00851] 2-amino-N-(5-cloro-4-(4-(4-metilpiperazina-1- carbonil)piperidin-1-il)piridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-G-3);
[00852] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(4-(4-metilpiperazina-1- carbonil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-G-4);
[00853] 2-amino-6-cloro-N-(5-flúor-4-(4-(4-metilpiperazina-1- carbonil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-G-5);
[00854] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(4-(4-metil-1,4-diazepano-1- carbonil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-G-6);
[00855] N-(4-(4-(1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carbonil)piperidin- 1-il)-5-fluoropiridin-3-il)-2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-G-7);
[00856] 2-amino-N-(4-(4-(4-ciclopropilpiperazina-1- carbonil)piperidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-G-13);
[00857] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(4-(3,3,4-trimetilpiperazina-1- carbonil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-G-15);
[00858] 2-amino-N-(4-(4-ciano-4-(4-metilpiperazina-1- carbonil)piperidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-G-25);
[00859] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(4-metil-4-(4-metilpiperazina-1- carbonil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-G-54);
[00860] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(4-(5-metil-2,5- diazabiciclo[4.1.0]heptano-2-carbonil)piperidin-1-il)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-G-65); e
[00861] N-(4-(4-(1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carbonil)piperidin- 1-il)-5-cloropiridin-3-il)-2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-G-66).
[00862] Os compostos seguintes foram preparados de acordo com os métodos similares ao descrito no procedimento descrito no Exemplo 2:
[00863] 2-amino-N-(4-(4-aminopiperidin-1-il)piridin-3-il)-6- cloropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-86);
[00864] 2-amino-6-cloro-N-(4-(4-(metilamino)piperidin-1-il)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-87);
[00865] 2-amino-6-cloro-N-(4-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-88);
[00866] 2-amino-6-(cianometil)-N-(4-(piperazin-1-il)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-89);
[00867] 2-amino-N-(4-(2-(aminometil)morfolino)piridin-3-il)-6- (cianometil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N- 90);
[00868] 2-amino-N-(4-(4-(aminometil)piperidin-1-il)piridin-3-il)-6- cloropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-91);
[00869] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(piperazin-1-il)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-118);
[00870] 2-amino-N-(5-cloro-4-(piperazin-1-il)piridin-3-il)-6- fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-126);
[00871] 2-amino-6-flúor-N-(6-(metilamino)-4-(4-metilpiperazin-1- il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N- 129); e
[00872] N-(4-(2,8-diazaespiro[4.5]decan-8-il)piridin-3-il)-2-amino-6- fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-255). Exemplo 4: 2-amino-N-(4-(4-(4-etilpiperazina-1 -carbonil)piperidin-1-il)- 5-fluoropiridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (composto I-G-9)
Figure img0309
Etapa 1: ácido 1-(3-(2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamido)-5-fluoropiridin-4-il)piperidina-4-carboxílico (Composto I- N-92)
[00873] 1-(3-(2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamido)piridin-4-il)piperidina-4-carboxilato de terc-butila preparado de acordo com os métodos similares ao descrito no Exemplo 1 foi dissolvido em DCM (5 mL). TFA (1 mL, 12,98 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em TA durante 5 hr. A mistura reacional foi concentrada para produzir ácido 1-(3-(2-amino-6- fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamido)-5-fluoropiridin-4- il)piperidina-4-carboxílico como um sólido bege, que foi usado na próxima etapa sem outra purificação. MS (ES+) 418,1. Etapa 2: 2-amino-N-(4-(4-(4-etilpiperazina-1-carbonil)piperidin- 1-il)-5- fluoropiridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
[00874] Uma mistura de ácido 1-(3-(2-amino-6-fluoropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamido)piridin-4-il)piperidina-4-carboxílico (Ácido Trifluoroacético (2)) (30 mg), (benzotriazol-1-ilóxi-dimetilamino- metileno)-dimetil-amônio (Íon de tetrafluoreto de Boro (1)) (46,17 mg, 0,1438 mmol) e TEA (33,07 mg, 45,55 μL, 0,3268 mmol) em DMF foram agitados em temperatura ambiente durante 5 minutos, seguido pela adição de 1-etilpiperazina (13,68 mg, 0,1198 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi filtrada e purificada diretamente, por fractionlynx, produzindo 2-amino-N-(4-(4- (4-etilpiperazina-1-carbonil)piperidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il)-6- fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida. rendimento 38% de MS (ES+) 514,0.
[00875] Os compostos seguintes foram bem sucedidamente preparados usando um procedimento similar ao Exemplo 4:
[00876] 2-amino-N-(4-(4-(azetidina-1-carbonil)piperidin-1-il)-5- fluoropiridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-G-8);
[00877] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(4-(octa-hidropirrolo[1,2- a]pirazina-2-carbonil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina- 3-carboxamida (Composto I-G-10);
[00878] (R)-2-amino-N-(4-(4-(3-(dimetilamino)pirrolidina-1- carbonil)piperidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-G-11);
[00879] N-(4-(4-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano-6-carbonil)piperidin- 1-il)-5-fluoropiridin-3-il)-2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-G-14);
[00880] 2-amino-N-(4-(4-((3- (dimetilamino)propil)(metil)carbamoil)piperidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il)- 6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-G-16);
[00881] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(4-(5-metilocta-hidropirrolo[3,4- c]pirrol-2-carbonil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-G-18);
[00882] 2-amino-N-(4-(4-(terc-butilcarbamoil)piperidin-1-il)-5- fluoropiridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-G-19);
[00883] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(4-((1-metilpiperidin-4- il)carbamoil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-G-20);
[00884] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(4-(3-metoxiazetidina-1- carbonil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-G-21);
[00885] 2-amino-N-(4-(4-(3-(dimetilamino)azetidina-1- carbonil)piperidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-G-22);
[00886] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(4-((1-metilazetidin-3- il)carbamoil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-G-23);
[00887] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(4-((1-metilpirrolidin-3- il)carbamoil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-G-24);
[00888] 2-amino-N-(4-(4-((3- (dimetilamino)propil)carbamoil)piperidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il)-6- fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-G-26);
[00889] 2-amino-N-(4-(4-(dimetilcarbamoil)piperidin-1-il)-5- fluoropiridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-G-29);
[00890] 2-amino-N-(4-(4-((2-(dimetilamino)etil)carbamoil)piperidin-1- il)-5-fluoropiridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-G-30);
[00891] 2-amino-N-(4-(4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)carbamoil)piperidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il)-6- fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-G-31);
[00892] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazina-1- carbonil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-G-32);
[00893] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(4-(metilcarbamoil)piperidin-1- il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-G- 33);
[00894] 2-amino-N-(4-(4-(4-ciclobutilpiperazina-1-carbonil)piperidin- 1-il)-5-fluoropiridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-G-35);
[00895] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(4-(morfolina-4- carbonil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-G-36);
[00896] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(4-(oxetan-3- ilcarbamoil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-G-37);
[00897] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(4-(4-metil-4,7- diazaespiro[2.5]octano-7-carbonil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-G-38);
[00898] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(4-((2- metoxietil)(metil)carbamoil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-G-40);
[00899] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(4-(3-hidroxiazetidina-1- carbonil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-G-41);
[00900] 2-amino-N-(4-(4-((2-(azetidin-1-il)etil)carbamoil)piperidin-1- il)-5-fluoropiridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-G-42);
[00901] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(4-(3-(pirrolidin-1-il)azetidina-1- carbonil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-G-43);
[00902] N-(4-(4-(1,4-diazabiciclo[3.2.1]octano-4-carbonil)piperidin-1- il)-5-fluoropiridin-3-il)-2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-G-46);
[00903] (S)-2-amino-N-(4-(4-(3,4-dimetilpiperazina-1- carbonil)piperidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-G-47);
[00904] N-(4-(4-([1,3'-biazetidina]-1'-carbonil)piperidin-1-il)-5- fluoropiridin-3-il)-2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-G-49);
[00905] (R)-2-amino-N-(4-(4-(3,4-dimetilpiperazina-1- carbonil)piperidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-G-50);
[00906] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(4-(8-metil-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carbonil)piperidin-1-il)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-G-52);
[00907] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(4-(5-metil-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)piperidin-1-il)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-G-53);
[00908] 2-amino-6-flúor-N-(5-metil-4-(4-(4-metilpiperazina-1- carbonil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-G-55);
[00909] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(4-(3-(piperidin-1-il)azetidina-1- carbonil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-G-57);
[00910] (S)-N-(4-(4-([1,3'-bipirrolidina]-1'-carbonil)piperidin-1-il)-5- fluoropiridin-3-il)-2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-G-58);
[00911] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(4-(4-(pirrolidin-1-il)piperidina-1- carbonil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-G-59);
[00912] N-(4-(4-([1,4'-bipiperidina]-1'-carbonil)piperidin-1-il)-5- fluoropiridin-3-il)-2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-G-60);
[00913] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(4-(3-hidróxi-3-metilazetidina-1- carbonil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-G-63);
[00914] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(4-(3-(piperidin-1-il)pirrolidina-1- carbonil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-G-64);
[00915] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(4-(3-fluoroazetidina-1- carbonil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-G-67);
[00916] 2-amino-N-(4-(4-(4-(azetidin-1-il)piperidina-1- carbonil)piperidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-G-68);
[00917] N-(4-(4-(1,4-diazabiciclo[3.2.1]octano-4-carbonil)piperidin-1- il)-5-cloropiridin-3-il)-2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-G-69);
[00918] N-(4-(4-((5S)-1,4-diazabiciclo[3.2.1]octano-4- carbonil)piperidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il)-2-amino-6-fluoropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-G-70);
[00919] N-(4-(4-((5R)-1,4-diazabiciclo[3.2.1]octano-4- carbonil)piperidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il)-2-amino-6-fluoropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-G-71);
[00920] N-(4-(4-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano-6-carbonil)piperidin- 1-il)-5-fluoropiridin-3-il)-2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-G-72);
[00921] 2-amino-N-(4-(4-(3,3-difluoroazetidina-1-carbonil)piperidin- 1-il)-5-fluoropiridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-G-73);
[00922] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(4-(3-fluoroazetidina-1- carbonil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-G-74);
[00923] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(4-(3-metóxi-3-metilazetidina-1- carbonil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-G-75);
[00924] 2-amino-N-(4-(4-(3-cianoazetidina-1-carbonil)piperidin-1-il)- 5-fluoropiridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-G-76);
[00925] 2-amino-N-(4-(4-(azetidina-1-carbonil)piperidin-1-il)piridin-3- il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-G-77);
[00926] 2-amino-6-flúor-N-(4-(4-(3-metoxiazetidina-1- carbonil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-G-78);
[00927] 2-amino-6-flúor-N-(4-(4-(3-metóxi-3-metilazetidina-1- carbonil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-G-79);
[00928] 2-amino-N-(4-(4-(3,3-difluoroazetidina-1-carbonil)piperidin- 1-il)piridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-G-80);
[00929] 2-amino-N-(4-(4-(3-cianoazetidina-1-carbonil)piperidin-1- il)piridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-G-81);
[00930] 2-amino-6-flúor-N-(4-(4-(3-fluoroazetidina-1- carbonil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-G-82);
[00931] 2-amino-6-flúor-N-(4-(4-(pirrolidina-1-carbonil)piperidin-1- il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-G- 83);
[00932] N-(4-(4-(2-oxa-6-azaespiro[3,4]octano-6-carbonil)piperidin- 1-il)piridin-3-il)-2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-G-84);
[00933] 2-amino-6-flúor-N-(4-(4-(morfolina-4-carbonil)piperidin-1- il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-G- 85);
[00934] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(4-(3-(metilsulfonil)azetidina-1- carbonil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-G-86);
[00935] N-(4-(4-(1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carbonil)piperidin- 1-il)-5-fluoropiridin-3-il)-2-amino-6-cloropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-G-87);
[00936] N-(4-(4-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano-6-carbonil)piperidin- 1-il)piridin-3-il)-2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-G-88);
[00937] 2-amino-6-flúor-N-(4-(4-(3-(metilsulfonil)azetidina-1- carbonil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-G-89);
[00938] N-(4-(4-(1-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano-6-carbonil)piperidin- 1-il)piridin-3-il)-2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-G-90);
[00939] 2-amino-N-(4-(4-(3-etoxiazetidina-1-carbonil)piperidin-1- il)piridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-G-91);
[00940] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(4-(4-(3-metiloxetan-3- il)piperazina-1-carbonil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-G-92);
[00941] (R)-2-amino-6-flúor-N-(4-(4-(3-metoxipirrolidina-1- carbonil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-G-93);
[00942] (S)-2-amino-6-flúor-N-(4-(4-(3-metoxipirrolidina-1- carbonil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-G-94);
[00943] 1-óxido de 4-(1-(3-(2-amino-6-fluoropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamido)-5-fluoropiridin-4-il)piperidina-4-carbonil)-1- metilpiperazina (Composto I-G-95);
[00944] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(4-(4-(1-metilazetidin-3- il)piperazina-1-carbonil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-G-96);
[00945] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(4-(3-(metoximetil)azetidina-1- carbonil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-G-98); e
[00946] (S)-2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(4-(3-metoxipirrolidina-1- carbonil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-G-99). Exemplo 5 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(4-(piperazina-1- carbonil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[ 1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-G-12)
Figure img0310
[00947] 4-(1-(3-(2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamido)-5-fluoropiridin-4-il)piperidina-4-carbonil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila preparado usando um procedimento similar ao Exemplo 4 foi dissolvido em uma mistura de DCM (5 mL)/TFA (1 mL, 12,98 mmol) e agitado em TA durante 90 min., em seguida concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por fractionlynx. As frações limpas foram secadas por congelamento para produzir 2- amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(4-(piperazina-1-carbonil)piperidin-1- il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida. MS (ES+) 486,2.
[00948] Os compostos seguintes foram bem sucedidamente preparados usando um procedimento similar ao Exemplo 5:
[00949] 2-amino-N-(4-(4-(3,3-dimetilpiperazina-1-carbonil)piperidin- 1-il)-5-fluoropiridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-G-27);
[00950] N-(4-(4-(4,7-diazaespiro[2.5]octano-7-carbonil)piperidin-1- il)-5-fluoropiridin-3-il)-2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-G-28);
[00951] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(4-(3-(metilamino)azetidina-1- carbonil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-G-34);
[00952] N-(4-(4-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carbonil)piperidin-1- il)-5-fluoropiridin-3-il)-2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-G-44);
[00953] (R)-2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(4-(3-metilpiperazina-1- carbonil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-G-45);
[00954] 2-amino-N-(5-cloro-4-(4-(piperazina-1-carbonil)piperidin-1- il)piridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-G-48);
[00955] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(4-(octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol- 2-carbonil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-G-51);
[00956] 2-amino-6-flúor-N-(5-metil-4-(4-(piperazina-1- carbonil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-G-56);
[00957] (S)-2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(4-(3-metilpiperazina-1- carbonil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-G-61); e
[00958] N-(4-(4-(2,5-diazabiciclo[4.1.0]heptano-2-carbonil)piperidin- 1-il)-5-fluoropiridin-3-il)-2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-G-62). Exemplo 6: 2-amino-N-(4-(4-(azetidin-1-il)piperidin-1-il)piridin-3-il)-6- cloropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-93)
Figure img0311
Etapa 1:2-amino-6-cloro-N-(4-(4-oxopiperidin-1-il)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
[00959] Em uma solução de 2-amino-6-cloro-"-[4-(1,4-dioxa-8- azaespiro[4.5]decan-8-il)-3-piridil]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (preparado de acordo com um procedimento similar ao Exemplo 1) (420 mg, 0,9771 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi adicionado HCl (4,886 mL de 2 M, 9,771 mmol). A mistura resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional resultante foi diluída com água (100 mL), tornada básica com hidróxido de sódio aquoso a 2,5 " e extraída três vezes com diclorometano (100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir 2-amino-6-cloro-"-(4-(4-oxopiperidin-1- il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida como um sólido amarelo pálido, que foi usado sem outra purificação. MS (ES+) 386,1. Etapa 2: 2-amino-N-(4-(4-(azetidin-1-il)piperidin-1-il)piridin-3-il)-6- cloropirazolo[ 1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
[00960] Uma solução de 2-amino-6-cloro-"-[4-(4-oxo-1-piperidil)-3- piridil]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (50 mg, 0,1296 mmol), azetidina (Ácido Clorídrico (1)) (12,12 mg, 0,1296 mmol) e formiato de amônio (8,172 mg, 0,1296 mmol) em tolueno foi aquecida em refluxo durante 1 h com um mecanismo Dean-Stark. A reação foi resfriada em temperatura ambiente e evaporada. O sólido amarelo resultante foi dissolvido em DMSO e purificado por fractionlynx para produzir 2- amino-N-(4-(4-(azetidin-1-il)piperidin-1-il)piridin-3-il)-6- cloropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida como um sólido branco. (27 mg, 31%). MS (ES+) 427,2.
[00961] Os compostos seguintes foram bem sucedidamente preparados usando um procedimento similar ao Exemplo 6:
[00962] 2-amino-6-cloro-N-(4-(4-(3-(dimetilamino)azetidin-1- il)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-94);
[00963] 2-amino-6-cloro-N-(4-(4-(3-metoxipirrolidin-1-il)piperidin-1- il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N- 95);
[00964] N-(4-(4-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)piperidin-1- il)piridin-3-il)-2-amino-6-cloropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-96);
[00965] 2-amino-6-cloro-N-(4-(4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1- il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N- 97);
[00966] (R)-2-amino-6-cloro-N-(4-(4-(3-fluoropirrolidin-1-il)piperidin- 1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N- 98);
[00967] N-(4-(4-(2-oxa-6-azaespiro[3,4]octan-6-il)piperidin-1- il)piridin-3-il)-2-amino-6-cloropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-99);
[00968] 2-amino-6-cloro-N-(4-(4-(1-oxidotiomorfolino)piperidin-1- il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N- 100);
[00969] 2-amino-6-cloro-N-(4-(4-(5,6-di-hidroimidazo[1,5-a]pirazin- 7(8H)-il)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-N-101);
[00970] 2-amino-6-cloro-N-(4-(4-(5,6-di-hidroimidazo[1,2-a]pirazin- 7(8H)-il)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-N-102);
[00971] (S)-2-amino-6-cloro-N-(4-(4-(3-fluoropirrolidin-1-il)piperidin- 1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N- 103);
[00972] 2-amino-6-cloro-N-(4-(4-morfolinopiperidin-1-il)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-104);
[00973] 2-amino-6-cloro-N-(4-(4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-105);
[00974] 2-amino-6-cloro-N-(4-(4-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1- il)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-106);
[00975] 2-amino-6-cloro-N-(4-(4-(3-metoxiazetidin-1-il)piperidin-1- il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N- 107);
[00976] 2-amino-6-cloro-N-(4-(4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piperidin-1- il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N- 108); e
[00977] N-(4-(4-(6-oxa-1-azaespiro[3.3]heptan-1-il)piperidin-1- il)piridin-3-il)-2-amino-6-cloropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-109). Exemplo 7: 2-amino-N-(5-cloro-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)piridin-3- il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-110)
Figure img0312
[00978] Em uma solução de 2-amino-N-(5-cloro-4-(piperazin-1- il)piridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (51mg, 0,13 mmol) (sintetizado de acordo com um procedimento similar ao Exemplo 2) em THF (4 mL) foram adicionados oxetan-3-ona (14,31 mg, 11,63 μL, 0,1986 mmol) e triacetoxiboroidreto (Íon de sódio (1)) (56,12 mg, 0,2648 mmol), e a mistura foi agitada em ta durante 4 h. A mistura reacional foi dividida entre uma solução saturada aquosa de NaHCO3 e acetato de etila. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, secado em MgSO4 e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por fractionlynx para produzir 2-amino-N-(5-cloro- 4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida. MS (ES+) 447,2.
[00979] Os compostos seguintes foram sintetizados de acordo com um procedimento similar ao Exemplo 7:
[00980] 2-amino-N-(5-cloro-4-(8-(oxetan-3-il)hexa-hidro-1H- pirazino[1,2-a]pirazin-2(6H)-il)piridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-38);
[00981] (R)-2-amino-N-(5-ciclopropil-4-(4-(tetra-hidrofuran-3- il)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-N-119);
[00982] (S)-2-amino-N-(5-ciclopropil-4-(4-(tetra-hidrofuran-3- il)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-N-120);
[00983] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(4-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-121);
[00984] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(4-(tetra-hidrofuran-3- il)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-122);
[00985] 2-amino-6-flúor-N-(5-metil-4-(4-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-123); e
[00986] 2-amino-N-(5-cloro-4-(4-(tetra-hidrofuran-3-il)piperazin-1- il)piridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-124). Exemplo 8: 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(4-( 1 -metilpiperidina-4- carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[ 1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-N-128)
Figure img0313
[00987] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 2-amino-6- flúor-N-(5-flúor-4-piperazin-1-il-3-piridil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (79 mg, 0,2110 mmol) (sintetizado de acordo com um procedimento similar ao Exemplo 2), ácido 1-metilpiperidina-4- carboxílico (Ácido Clorídrico (1)) (37,90 mg, 0,2110 mmol), TBTU (74,52 mg, 0,2321 mmol), EtsN (46,97 mg, 64,70 μL, 0,4642 mmol) em NMP (0,5 mL), o tubo foi selado e agitado durante a noite a 100°C. A mistura foi resfriada em TA e carregada em um coluna SCX pré-lavada de MeOH, enxaguada com MeOH e liberada com amônia metanólica. Os extratos de amônia foram concentrados sob pressão reduzida para produzir 110 mg de um óleo/goma marrom, que foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa Fraction Lynx. As frações limpas foram combinadas e secadas por congelamento, produzindo 2- amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(4-(1-metilpiperidina-4-carbonil)piperazin-1- il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida. MS (ES+) 500,2.
[00988] Os compostos seguintes foram sintetizados de acordo com um procedimento similar ao Exemplo 8:
[00989] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(4-(quinuclidina-4- carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-N-134);
[00990] 2-amino-N-(4-(4-(2-(dimetilamino)acetil)piperazin-1-il)-5- fluoropiridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-153);
[00991] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(4-(1-metilpirrolidina-3- carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-N-156);
[00992] (S)-2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(4-(1-metilpirrolidina-2- carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-N-157);
[00993] 2-amino-N-(4-(4-(2-(azetidin-1-il)acetil)piperazin-1-il)-5- fluoropiridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-160);
[00994] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(4-(1-metilpiperidina-2- carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-N-173);
[00995] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(4-(4-metilmorfolina-2- carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-N-174);
[00996] (R)-2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(4-(1-metilpirrolidina-2- carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-N-181);
[00997] 2-amino-N-(4-(4-(1-etilpirrolidina-2-carbonil)piperazin-1-il)-5- fluoropiridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-185);
[00998] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(4-(2-(pirrolidin-1- il)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-N-187);
[00999] (S)-2-amino-6-flúor-N-(4-(4-(1-metilpirrolidina-2- carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-N-198);
[001000] (R)-2-amino-6-flúor-N-(4-(4-(1-metilpirrolidina-2- carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-N-199);
[001001] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(4-(octa-hidroindolizine-2- carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-N-203);
[001002] 2-amino-N-(4-(4-(1-etilpiperidina-2-carbonil)piperazin-1-il)-5- fluoropiridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-204);
[001003] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(4-(1-isopropilpirrolidina-2- carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-N-205);
[001004] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(4-(1-isopropilpirrolidina-3- carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-N-206);
[001005] 2-amino-N-(4-(4-(1-etilpirrolidina-3-carbonil)piperazin-1-il)-5- fluoropiridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-207);
[001006] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(4-(1-(oxetan-3-il)piperidina-4- carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-N-211);
[001007] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(4-(1-metilpiperidina-2- carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-N-214);
[001008] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(4-(4-metilmorfolina-3- carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-N-227);
[001009] 2-amino-6-flúor-N-(4-(4-(oxetano-3-carbonil)piperazin-1- il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N- 254);
[001010] N-(4-(2-acetil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-il)piridin-3-il)-2- amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N- 251);
[001011] N-(4-(4-acetilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-2-amino-6- fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-254);
[001012] N-(4-(2-acetil-2,8-diazaespiro[4.5]decan-8-il)piridin-3-il)-2- amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N- 257);
[001013] metil-4-(3-(2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamido)-5-fluoropiridin-4-il)piperazina-1-carboxilato (Composto IN-261);
[001014] N-(4-(1-acetil-1,8-diazaespiro[4.5]decan-8-il)piridin-3-il)-2- amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N- 262);
[001015] N-(4-(1-acetilpiperidin-4-il)piridin-3-il)-2-amino-6- fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-C-69);
[001016] 2-amino-N-(4-(1-(ciclopropanocarbonil)piperidin-4-il)piridin- 3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-C- 70);
[001017] 2-amino-N-(4-(1-(1-cianociclopropanocarbonil)piperidin-4- il)piridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-C-71);
[001018] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(4-(tetra-hidrofuran-3- carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-N-274);
[001019] N-(4-(4-acetilpiperazin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il)-2-amino-6- fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-275);
[001020] 2-amino-N-(4-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazin-1-il)-5- fluoropiridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-276); e
[001021] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(4-(oxetano-3- carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-N-278). Exemplo 9: 2-amino-N-(4-(4-(azetidina-3-carbonil)piperazin-1-il)-5- fluoropiridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-168)
Figure img0314
[001022] 3-(4-(3-(2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamido)-5-fluoropiridin-4-il)piperazina-1-carbonil)azetidina-1- carboxilato de terc-butila (73 mg, 0,1309 mmol) (preparado usando um procedimento similar ao Exemplo 8) foi dissolvido em DCM (219,0 μL). TFA (298,5 mg, 201,7 μL, 2,618 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em TA durante 2 hr. A mistura reacional foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi purificado por fractionlynx, produzindo 2-amino- N-(4-(4-(azetidina-3-carbonil)piperazin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il)-6- fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida como um sólido creme. MS (ES+) 458,1.
[001023] Os compostos seguintes foram sintetizados de acordo com o procedimento similar ao Exemplo 9:
[001024] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(4-(morfolina-2- carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-N-172). Exemplo 10: 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(4-((tetra-hidro-2H-piran-4- il)sulfonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-N-158)
Figure img0315
[001025] Cloreto de tetra-hidropiran-4-sulfonila (16,28 mg, 0,08815 mmol) foi adicionado a uma suspensão de 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor- 4-piperazin-1-il-3-piridil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (30 mg, 0,08014 mmol) (sintetizado de acordo com o procedimento similar ao Exemplo 2) e Et3N (12,16 mg, 16,75 μL, 0,1202 mmol) em DMF (0,2 mL). A mistura crua foi purificada por HPLC Fractionlynx. As frações aquosas limpas foram combinadas e liofilizadas, produzindo 2- amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(4-((tetra-hidro-2H-piran-4- il)sulfonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida. MS (ES+) 523,1.
[001026] Os compostos seguintes foram sintetizados de acordo com os métodos similares ao descrito no procedimento descrito no Exemplo 10:
[001027] 2-amino-N-(4-(4-(ciclopropilsulfonil)piperazin-1-il)-5- fluoropiridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-159);
[001028] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(4-((1-metilpiperidin-4- il)sulfonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-N-175);
[001029] 2-amino-N-(4-(4-(ciclopropilsulfonil)piperazin-1-il)piridin-3- il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N- 176);
[001030] 2-amino-6-flúor-N-(4-(4-((tetra-hidro-2H-piran-4- il)sulfonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-N-177);
[001031] 2-amino-6-flúor-N-(4-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-178);
[001032] 2-amino-6-flúor-N-(4-(4-((tetra-hidrofuran-3- il)sulfonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-N-179);
[001033] 2-amino-6-flúor-N-(4-(4-((1-metilpiperidin-4- il)sulfonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-N-188);
[001034] 2-amino-6-flúor-N-(4-(4-(oxetan-3-ilsulfonil)piperazin-1- il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N- 195); e
[001035] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(4-(oxetan-3-ilsulfonil)piperazin- 1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N- 202). Exemplo 11: 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(4-((tetra-hidro-2H-piran-4- il)sulfonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-N-131)
Figure img0316
[001036] Uma solução de (R)-2-amino-6-flúor-N-(4-(4-(pirrolidin-3- ilóxi)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (sintetizado de acordo com um procedimento similar ao Exemplo 2) foi dissolvida em uma mistura de DCE (5,0 mL) e AcOH (0,050 mL). Formaldeído (37% em água, 47,46 mg, 0,5848 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em TA durante 30 mins. Triacetoxiboranuida (Íon de sódio (1)) (186 mg, 0,8772 mmol) foi adicionado em porções. A mistura foi agitada em TA durante 1 hora e extinguida pela adição de água e metanol. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por fractionlynx para produzir 2-amino-6-flúor-N- (5-flúor-4-(4-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)sulfonil)piperazin-1-il)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida. MS (ES+) 455,2.
[001037] Os compostos seguintes foram sintetizados de acordo com um procedimento similar ao Exemplo 11:
[001038] (R)-2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(4-((1-metilpirrolidin-3- il)óxi)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-132);
[001039] 2-amino-6-flúor-N-(4-(4-((1-metilpiperidin-4-il)óxi)piperidin-1- il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N- 154); e
[001040] 2-amino-6-flúor-N-(4-(4-((1-metilazetidin-3-il)óxi)piperidin-1- il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N- 164). Exemplo 12: 2-amino-N-(5-ciano-4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6- fluoropirazolo[ 1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-113)
Figure img0317
[001041] Uma mistura de 2-amino-N-[5-bromo-4-(4-metilpiperazin-1- il)-3-piridil]-6-flúor-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (80,4 mg, 0,1790 mmol) sintetizado de acordo com um procedimento similar ao Exemplo 1, Pd2(dba)3 (6,557 mg, 0,007160 mmol), cianeto de zinco (18,92 mg, 10,23 μL, 0,1611 mmol) e xantphos (8,286 mg, 0,01432 mmol) foram colocados em um tubo de micro-ondas selado, e evacuada e estimulada com nitrogênio. O solvente DMF (1,6 mL) foi adicionado e nitrogênio borbulhado pela reação (com agulha como saída e entrada) durante 5 mins. A reação foi aquecida a 120°C durante 1 h. LCMS mostra a reação próxima da conclusão, e então resfriada em temperatura ambiente e carregada em um cartucho SCX- 2, eluindo com MeOH e em seguida NH3/MeOH. A fração básica foi evaporada e purificada por fractionlynx e liofilizado para produzir 2- amino-N-(5-ciano-4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6- fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida como um sólido branco. MS (ES+) 396,2. Exemplo 13: 2-amino-N-(4-(4-(azetidina-3-carbonil)piperazin-1-il)-5- fluoropiridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-194);
[001042] Uma solução de 2-amino-N-[4-[4-(azetidina-3- carbonil)piperazin-1-il]-5-flúor-3-piridil]-6-flúor-pirazolo[1,5-a]pirimidina- 3-carboxamida (Ácido Trifluoroacético (2)) (20 mg, 0,02918 mmol), (sintetizado de acordo com o Exemplo 9) e formaldeído (3,552 μL de 37% em p/v, 0,04377 mmol) em DMF (1 mL) foi agitada durante 1 h em TA. Triacetoxiboranuida (Íon de sódio (1)) (9,277 mg, 0,04377 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada em TA durante 2 hr antes que fosse extinguida pela adição de metanol. A mistura crua foi purificada por HPLC Fractionlynx. As frações aquosas foram combinadas e liofilizadas, produzindo 2-amino-N-(4-(4-(azetidina-3- carbonil)piperazin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida (3 mg, 21%). MS (ES+) 472,1. Exemplo 14: 2-amino-N-(4-(4-(2-(azetidin-1-il)-2-oxoetil)piperazin-1-il)- 5-fluoropiridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-N-228)
[001043] 1-(azetidin-1-il)-2-cloro-etanona (12,03 mg, 0,09003 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-piperazin- 1-il-3-piridil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Ácido Trifluoroacético (3)) (50 mg, 0,06002 mmol) (sintetizado de acordo com um procedimento similar ao Exemplo 2) e Et3N (30,37 mg, 41,83 μL, 0,3001 mmol) em DMF (2 mL). A solução foi agitada em TA durante 18 hr.
[001044] A mistura crua foi purificada por HPLC Fractionlynx. As frações aquosas foram combinadas e liofilizadas produzindo 2-amino- N-(4-(4-(2-(azetidin-1-il)-2-oxoetil)piperazin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il)-6- fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (30 mg, 71%). MS (ES+) 472,1. Dados Analíticos do Composto
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Tempos de retenção medidos usando o Método B de HPLC, descrito na seção Métodos e Materiais Experimentais, acima, são designados por (*). Em todos os outros compostos, o tempo de retenção foi medido usando o Método A de HPLC. Preparação O-1: 3-((3-aminopiridin-4-il)óxi)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila Esquema 7
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Etapa 1: (3S)-3-[(3-nitro-4-piridil)óxi]piperidina-1-carboxilato de terc- butila
[001045] Hidreto de sódio (492,0 mg, 12,30 mmol) foi adicionado a uma solução de (3S)-3-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila (2,095 g, 10,41 mmol) em THF (20 mL), e a reação agitada a 0°C durante 15 minutos. Uma suspensão de 4-cloro-3-nitro-piridina (1,5 g, 9,461 mmol) em THF (10 mL) foi adicionada, e a reação permitida aquecer lentamente em temperatura ambiente durante 2 horas. A reação foi extinguida com água, e a mistura foi dividida entre EtOAc e salmoura. O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, secado (MgSO4), filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (ISCO Companion, coluna de 80 g, eluindo com 0 a 100% de EtOAc/Éter de Petróleo) para produzir (3S)-3-[(3-nitro-4-piridil)óxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila como um sólido amarelo pálido (2,65 g, 87% de Rendimento, 93% ee). MS (ES+) 324,1. Etapa 2: 3-((3-aminopiridin-4-il)óxi)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc- butila
[001046] Pd em C, (10%, úmido, Degussa) (1 g, 0,9397 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de (3S)-3-[(3-nitro-4- piridil)óxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (2,65 g, 8,196 mmol) em EtOAc (30 mL)/EtOH (15 mL). A reação foi colocada sob uma atmosfera de hidrogênio e agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. O catalisador foi removido por filtração por uma almofada de celite, e o filtrado concentrado em vácuo para produzir o composto subtítulo como um sólido esbranquiçado (2,46 g, >100% de Rendimento). MS (2ES+) 587,3.
[001047] As aminopiridinas seguintes foram preparadas usando a Preparação O-1: (R)-4-((1-metilpirrolidin-3-il)óxi)piridin-3-amina:
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4-((1-metilpiperidin-4-il)óxi)piridin-3-amina:
Figure img0387
(R)-4-(quinuclidin-3-ilóxi)piridin-3-amina:
Figure img0388
(S)-4-(quinuclidin-3-ilóxi)piridin-3-amina:
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4-(quinuclidin-3-ilóxi)piridin-3-amina:
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4-(2-metoxietóxi)piridin-3-amina:
Figure img0391
2-((3-aminopiridin-4-il)óxi)etanol:
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3-((3-aminopiridin-4-il)óxi)propan-1-ol:
Figure img0393
4-(2-(dimetilamino)etóxi)piridin-3-amina:
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4-(2-morfolinoetóxi)piridin-3-amina:
Figure img0395
(R)-4-((1-(2-metoxietil)piperidin-3-il)óxi)piridin-3-amina:
Figure img0396
6-cloro-4-(2-(dimetilamino)etóxi)piridin-3-amina:
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4-(2-(2-(dimetilamino)etóxi)etóxi)piridin-3-amina:
Figure img0398
4-(3-(dimetilamino)propóxi)piridin-3-amina:
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4-(2-(dimetilamino)etóxi)-6-(trifluorometil)piridin-3-amina:
Figure img0400
5-cloro-4-((1-metilpiperidin-4-il)óxi)piridin-3-amina:
Figure img0401
(R)-4-((1-metilpirrolidin-2-il)metóxi)piridin-3-amina:
Figure img0402
4-((3-aminopiridin-4-il)óxi)ciclo-hexanocarboxilato (1s,4s)-metila:
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4-((3-aminopiridin-4-il)óxi)cicloexciclo-hexanocarboxilato de (1r,4r)-metila:
Figure img0404
(S)-4-((1-metilpirrolidin-2-il)metóxi)piridin-3-amina:
Figure img0405
4-((1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)óxi)piridin-3-amina:
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(S)-4-((1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)óxi)piridin-3-amina:
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4-(2,2,2-trifluoroetóxi)piridin-3-amina:
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4-etoxipiridin-3-amina:
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4-metoxipiridin-3-amina:
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4-isopropoxipiridin-3-amina:
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4-ciclobutoxipiridin-3-amina:
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4-(ciclopentilóxi)piridin-3-amina:
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4-(oxetan-3-ilóxi)piridin-3-amina:
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4-(ciclopropilmetóxi)piridin-3-amina:
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4-(ciclo-hexilóxi)piridin-3-amina:
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4-((tetra-hidrofuran-3-il)óxi)piridin-3-amina:
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(R)-4-((tetra-hidrofuran-3-il)óxi)piridin-3-amina:
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(S)-4-((tetra-hidrofuran-3-il)óxi)piridin-3-amina:
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4-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)piridin-3-amina:
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4-((tetra-hidro-2H-piran-3-il)óxi)piridin-3-amina:
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3-((3-aminopiridin-4-il)óxi)piperidina-1-carboxilato de (R)- terc-butila:
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(2-((3-aminopiridin-4-il)óxi)etil)carbamato de terc-butila:
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6-((3-aminopiridin-4-il)óxi)-1-azaespiro[3.3]heptano-1-carboxilato de (4r,6s)-terc-butila:
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6-((3-aminopiridin-4-il)óxi)-1-azaespiro[3.3]heptano-1-carboxilato de (4s,6r)-terc-butila:
Figure img0425
4-((tetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)óxi)piridin-3-amina:
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6-((3-aminopiridin-4-il)óxi)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila:
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6-cloro-4-metoxipiridin-3-amina:
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3-((3-aminopiridin-4-il)óxi)azetidina-1-carboxilato de terc-butila:
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3-amina:
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Preparação Heterogênea de aminopiridinas Preparação O-2: 4-((6-((dimetilamino)metil)piridin-3-il)óxi)piridin-3- amina
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Etapa 1: 6-((dimetilamino)metil)piridin-3-ol
[001048] 6-(aminometil)piridin-3-ol (150 mg, 1,208 mmol), ácido fórmico (1 mL, 26,51 mmol), formaldeído (1 mL, 36,30 mmol) foi aquecida durante a noite a 100°C. A mistura foi concentrada em vácuo para produzir 6-((dimetilamino)metil)piridin-3-ol que foi usado na próxima etapa sem outra purificação. Etapa 2: N,N-dimetil-1-(5-((3-nitropiridin-4-il)óxi)piridin-2-il)metanamina
[001049] Em uma solução de 6-((dimetilamino)metil)piridin-3-ol em DMF (5 mL) foi adicionado, K2CO3 (834,8 mg, 6,040 mmol), e a mistura foi agitada em TA durante 10 min antes de 4-cloro-3-nitro- piridina (191,5 mg, 1,208 mmol) ter sido adicionado. A mistura foi agitada em TA durante 60 h. A mistura reacional foi dividida entre EtOAc e NH4Cl aq. sat.. O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, secado (MgSO4) e concentrado em vácuo produzindo um óleo que foi purificado por coluna SCX, produzindo N,N-dimetil-1-(5- ((3-nitropiridin-4-il)óxi)piridin-2-il)metanamina como um óleo incolor. MS (ES+) 275,1. Etapa 3:4-((6-((dimetilamino)metil)piridin-3-il)óxi)piridin-3-amina
[001050] N,N-dimetil-1-(5-((3-nitropiridin-4-il)óxi)piridin-2- il)metanamina (150 mg, 0,5469 mmol), Pd/C (10%) (58,20 mg, 0,5469 mmol) em MeOH (15 mL) foi agitado durante a noite em TA sob hidrogênio (balão). O catalisador foi filtrado, e o filtrado foi concentrado em vácuo para produzir o produto título como um óleo claro. MS (ES+) 245,2.
[001051] A aminopiridina seguinte foi sintetizada usando as Etapa 2 e Etapa 3 da Preparação O-2: 4-(piridin-3-ilóxi)piridin-3-amina: .
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4-fenoxipiridin-3-amina:
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Preparação O-3: (1s,4s)-4-((3-aminopiridin-4-il)óxi)-N,N-dimetilciclo- hexanocarboxamida
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Etapa 1: ácido 4-[(3-nitro-4-piridil)óxi]ciclo-hexanocarboxílico
[001052] 4-[(3-nitro-4-piridil)óxi]ciclo-hexanocarboxilato de metila (250,0 mg, 0,8920 mmol) (preparado de acordo com os métodos similares ao descrito na Etapa 1 da preparação O-1) em THF (2,748 mL), solução de Água (2,748 mL) e MeOH (1,5 mL) foi agitada em TA e tratada com Monoidrato de hidróxido de lítio (Água (1)) (224,6 mg, 5,352 mmol). A mistura foi agitada durante a noite em TA, em seguida foi concentrada sob pressão reduzida para remover os orgânicos. A solução aquosa foi resfriada em um banho de gelo, em seguida acidificada com HCl (5,352 mL de 1 M, 5,352 mmol) em pH 4-5. Acetato de etila foi em seguida adicionado, e as camadas separadas. A camada aquosa também foi extraída com acetato de etila (2 x 5 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram secadas em MgSO4 e concentradas em vácuo para deixar ácido 4-[(3-nitro-4-piridil)óxi]ciclo- hexanocarboxílico como um óleo amarelo. Usado na próxima etapa sem outra purificação. MS (ES+) 267,0.
Etapa 2: N,N-dimetil-4-[(3-nitro-4-piridil)óxi]ciclo-hexanocarboxamida
[001053] TBTU (630,0 mg, 1,962 mmol) e dimetilamina (1,784 mL de 2 M, 3,568 mmol) foram adicionados a uma solução de ácido 4-[(3- nitro-4-piridil)óxi]ciclo-hexanocarboxílico (475 mg, 1,784 mmol) e DIPEA (253,6 mg, 341,8 μL, 1,962 mmol) em THF (9,500 mL), e a solução resultante foi agitada durante a noite em TA. A mistura reacional foi dividida entre EtOAc e água, e os extratos orgânicos combinados foram secados em MgSO4 e concentrados em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica eluindo com 0-100% de EtOAc/éter de petróleo usando o sistema de coluna ISCO companion (coluna de 12 g). As frações limpas foram combinadas e concentradas em vácuo para produzir N,N-dimetil-4-[(3- nitro-4-piridil)óxi]ciclo-hexanocarboxamida como um óleo amarelo pálido. (180 mg, 34%). MS (ES+) 294,3. Etapa 3(1s, 4s) -4-((3-aminopiridin-4-il) óxi) -N, N-dimetilciclo- hexanocarboxamida
[001054] Pd em C, (10%, úmido, Degussa) (65,31 mg, 0,06137 mmol) foi adicionado a uma solução de N,N-dimetil-4-[(3-nitro-4- piridil)óxi]ciclo-hexanocarboxamida (180 mg, 0,6137 mmol) em metanol (6,300 mL), e a mistura reacional foi agitada durante a noite sob uma atmosfera de hidrogênio. O catalisador foi filtrado, e o filtrado foi concentrado em vácuo para deixar o produto título como um óleo amarelo. (160 mg, 99%), MS (ES+) 264,3.
[001055] A aminopiridina seguinte foi sintetizada de acordo com os métodos similares ao descrito na Preparação O-3: ((1s,4s)-4-((3-aminopiridin-4-il)óxi)ciclo-hexil)(4- metilpiperazin-1-il)metanona:
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Preparação O-4: 1-óxido de 4-((3-aminopiridin-4-il)óxi)tetra-hidro-2H- tiopirano e 1,1-dióxido de 4-((3-aminopiridin-4-il)óxi)tetra-hidro-2H- tiopirano
Figure img0436
[001056] Uma quantidade de mCPBA (513,0 mg, 2,081 mmol) foi adicionada a uma solução de 3-nitro-4-((tetra-hidro-2H-tiopiran-4- il)óxi)piridina (preparado de acordo com os métodos similares ao descrito na Preparação O-1) (400 mg, 1,665 mmol) em DCM (10 mL) em TA. A mistura foi agitada durante a noite em TA antes de 5 mL de uma solução saturada aquosa de NaHCO3 e 5 mL de uma solução saturada aquosa de Na2S2O3 terem sido adicionados. A mistura foi agitada em TA durante 30 min, dividida entre DCM e água. O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, secado (MgSO4) e concentrado em vácuo, produzindo um óleo, que foi dissolvido em MeOH (15 mL). Pd/C 10% (177,2 mg, 1,665 mmol) foi adicionado, e a mistura foi hidrogenada (balão de H2) durante a noite. O catalisador foi filtrado, e o filtrado foi concentrado em vácuo para produzir umamistura 1/1 de intermediários "sulfóxido e sulfona aminopiridina" que foram usados na próxima etapa sem outra purificação.
[001057] MS (ES+) 227,1 (sulfóxido); e
[001058] MS (ES+) 243,1 (sulfona). Preparação O-5: 5-flúor-4-((1-metilpiperidin-4-il)óxi)piridin-3-amina
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Etapa 1: 2-bromo-5-fíúor-4-(( 1-metilpiperidin-4-il)óxi)-3-nitropiridina
[001059] NaH (86,67 mg, 2,167 mmol) foi adicionado em porções a uma solução de 1-metilpiperidin-4-ol (192,0 mg, 1,667 mmol) em THF (5,000 mL) a 0°C, e a solução resultante foi agitada durante 15 min e em seguida 2,4-dibromo-5-flúor-3-nitro-piridina (500 mg, 1,667 mmol) em THF (5,000 mL) foi adicionado, e a mistura reacional agitada durante a noite em TA. A mistura reacional foi dividida entre água (10 mL) e acetato de etila (10 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secados em MgSO4 e concentrados em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (coluna de 24 g, 0-100% de EtOAc) usando o sistema de coluna ISCO companion. As frações de produto foram combinadas e concentradas em vácuo para deixar o produto como um óleo amarelo no que solidificou-se em repouso. (125 mg). MS(ES+) 334,0 336,0. Etapa 2: 5-flúor-4-(( 1-metilpiperidin-4-il)óxi)piridin-3-amina
[001060] Uma solução de 2-bromo-5-flúor-4-[(1-metil-4-piperidil)óxi]- 3-nitro-piridina (96 mg, 0,2873 mmol), ZnBr2 (12,94 mg, 3,080 μL, 0,05746 mmol) e Pd em C, úmido, Degussa (31 mg) em metanol (5 mL) foi estimulada com hidrogênio e evacuada (3 x) e em seguida agitada durante a noite sob uma atmosfera de hidrogênio. O catalisador foi filtrado por uma almofada de celite e lavado com metanol e misturas de acetato de etila, e o filtrado foi concentrado em vácuo para deixar um óleo amarelo pálido, que foi usado na próxima etapa sem outra purificação. MS (ES+) 226,1.
[001061] A aminopiridina seguinte foi preparada usando as Etapa 1 e Etapa 2 da Preparação O-5: 5-flúor-4-((1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)óxi)piridin-3-amina:
Figure img0438
Preparação O-6: (5-amino-4-metoxipiridin-2-il)(metil)carbamato de terc-butila
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Etapa 1: (5-iodo-4-metoxipiridin-2-il)(metil)carbamato de terc-butila
[001062] Hidreto de sódio (37,70 mg, 0,9425 mmol) foi adicionado a uma suspensão agitada de N-(5-iodo-4-metóxi-2-piridil)carbamato de terc-butila (300 mg, 0,8568 mmol) em DMF (3 mL), e a reação foi agitada a 0°C durante 15 minutos. Mel (145,9 mg, 63,99 μL, 1,028 mmol) foi adicionado, e a reação permitida aquecer em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi extinguida pela adição de água, diluída com EtOAc, e as camadas separadas. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado (x 1), salmoura (x 2), secada (MgSO4), filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (ISCO Companion, coluna de 40 g, eluindo com 0 a 30% de EtOAc/Éter de Petróleo, carregado em DCM) para produzir (5-iodo-4-metoxipiridin-2-il)(metil)carbamato de terc-butila como um óleo incolor (269 mg, 86% de Rendimento). MS (ES+ -t-Bu) 309,4. Etapa 2(5-((difenilmetileno)amino)-4-metoxipiridin-2- il)(metil)carbamato de terc-butila
[001063] Pd2(dba)3 (33,70 mg, 0,03680 mmol) e Xantphos (42,58 mg, 0,07359 mmol) foram adicionados a um tubo selado contendo N-(5- iodo-4-metóxi-2-piridil)-N-metil-carbamato de terc-butila (268 mg, 0,7359 mmol), difenilmetanimina (173,4 mg, 160,6 μL, 0,9567 mmol) e Cs2CO3 (719,4 mg, 2,208 mmol) em dioxano (2,5 mL). A reação foi colocada sob uma atmosfera de nitrogênio e aquecida a 100°C durante 4 horas. Em TA, a mistura reacional foi filtrada por celite, e o filtrado concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (coluna de 40 g, ISCO Companion, eluindo com 0 a 30% de EtOAc/Éter de Petróleo, carregado em DCM) para produzir (5-((difenilmetileno)amino)-4-metoxipiridin-2- il)(metil)carbamato de terc-butila como um sólido amarelo (213 mg, 69% de Rendimento). MS(ES+) 418,2. Etapa 3: (5-amino-4-metoxipiridin-2-il)(metil)carbamato de terc-butila
[001064] HCl (100 μL de 2 M, 0,2000 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de terc-butil N-[5-(benzidrilidenoamino)-4-metóxi-2- piridil]-N-metil-carbamato (212 mg, 0,5078 mmol) em THF (2 mL), e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. O precipitado resultante foi isolado por filtração, e o filtrado agitada em temperatura ambiente durante 6 horas adicionais. A reação foi diluída com HCl a 1M e extraída com Et2O (x 3). A camada aquosa foi tornada básica pela adição de NaHCO3 aquoso saturado e extraída com DCM (x 3). O extratcs orgânico combinado foram secados (MgSO4), filtrados e concentrados em vácuo para produzir (5-amino-4-metoxipiridin-2- il)(metil)carbamato de terc-butila como um óleo vermelho (98,2 mg, 76% de Rendimento). MS(ES+) 254,1.
[001065] Os compostos seguintes foram sintetizados usando um procedimento similar aos Exemplo 1 ou Exemplo 3a:
[001066] (S)-2-amino-6-flúor-N-(4-((1-metilpirrolidin-3-il)óxi)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-O-1);
[001067] (R,S)-2-amino-6-(cianometil)-N-(4-(piperidin-3-ilóxi)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-O-2);
[001068] 2-amino-N-(4-((6-((dimetilamino)metil)piridin-3-il)óxi)piridin- 3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-O- 3);
[001069] 2-amino-6-flúor-N-(4-metoxipiridin-3-il)pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-O-4);
[001070] (R)-2-amino-6-flúor-N-(4-(quinuclidin-3-ilóxi)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-O-5);
[001071] (R,S)-2-amino-6-flúor-N-(4-(quinuclidin-3-ilóxi)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-O-6);
[001072] 2-amino-6-flúor-N-(4-(piridin-3-ilóxi)piridin-3-il)pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-O-7);
[001073] ácido 4-((3-(2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamido)piridin-4-il)óxi)xciclo-hexanocarboxílico (Composto I-O- 8);
[001074] (S)-2-amino-6-flúor-N-(4-((1-(oxetan-3-il)piperidin-3- il)óxi)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I- O-9);
[001075] (S)-2-amino-6-flúor-N-(4-(quinuclidin-3-ilóxi)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-O-10);
[001076] 2-amino-6-flúor-N-(4-((1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)óxi)piridin- 3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-O-11);
[001077] 2-amino-6-flúor-N-(4-((1-metilpiperidin-4-il)óxi)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-O-12);
[001078] (1r,4r)-metil 4-((3-(2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina- 3-carboxamido)piridin-4-il)óxi)ciclo-hexanocarboxilato(Composto I-O- 13);
[001079] 2-amino-N-(4-etoxipiridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-O-14);
[001080] (R,S)-2-amino-6-flúor-N-(4-((tetra-hidrofuran-3-il)óxi)piridin- 3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-O-15);
[001081] (S)-2-amino-N-(4-((6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-6- il)óxi)piridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-O-16);
[001082] 2-amino-N-(4-(((1s,4s)-4-(dimetilcarbamoil)ciclo- hexil)óxi)piridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-O-17);
[001083] (1s,4s)-metil 4-((3-(2-amino-6-fluoropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamido)piridin-4-il)óxi)ciclo- hexanocarboxilato(Composto I-O-18);
[001084] 2-amino-6-flúor-N-(4-(((1s,4s)-4-(4-metilpiperazina-1- carbonil)ciclo-hexil)óxi)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-O-19);
[001085] 2-amino-6-(1-cianopropil)-N-(4-metoxipiridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-O-20);
[001086] 2-amino-6-(1-cianoetil)-N-(4-metoxipiridin-3-il)pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-O-21);
[001087] (R,S)-2-amino-6-(cianometil)-N-(4-(quinuclidin-3-ilóxi)piridin- 3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-O-22);
[001088] 2-amino-6-(cianometil)-N-(4-((1-metilpiperidin-4-il)óxi)piridin- 3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-O-23);
[001089] 2-amino-6-(cianometil)-N-(4-(2-(dimetilamino)etóxi)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-O-24);
[001090] 2-amino-6-(cianometil)-N-(4-fenoxipiridin-3-il)pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-O-25);
[001091] 2-amino-6-(cianometil)-N-(4-metoxipiridin-3-il)pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-O-26);
[001092] 2-amino-N-(6-cloro-4-metoxipiridin-3-il)-6- (cianometil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-O- 27);
[001093] 2-amino-6-(cianometil)-N-(4-etoxipiridin-3-il)pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-O-28);
[001094] 2-amino-6-(cianometil)-N-(4-(2-metoxietóxi)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-O-29);
[001095] 2-amino-6-(cianometil)-N-(4-((tetra-hidro-2H-piran-4- il)óxi)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I- O-30);
[001096] (R)-2-amino-6-(cianometil)-N-(4-((tetra-hidrofuran-3- il)óxi)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I- O-31);
[001097] 2-amino-6-(cianometil)-N-(4-(ciclopropilmetóxi)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-O-32);
[001098] 2-amino-6-(cianometil)-N-(4-(2-hidroxietóxi)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-O-33);
[001099] 2-amino-6-(cianometil)-N-(4-(2,2,2-trifluoroetóxi)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-O-34);
[001100] 2-amino-6-(cianometil)-N-(4-isopropoxipiridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-O-35);
[001101] 2-amino-6-(cianometil)-N-(4-ciclobutoxipiridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-O-36);
[001102] (R,S)-2-amino-6-(cianometil)-N-(4-((tetra-hidrofuran-3- il)óxi)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I- O-37);
[001103] 2-amino-6-(cianometil)-N-(4-(oxetan-3-ilóxi)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-O-38);
[001104] 2-amino-6-(cianometil)-N-(4-(ciclo-hexilóxi)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-O-39);
[001105] 2-amino-6-(cianometil)-N-(4-(3-hidroxipropóxi)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-O-40);
[001106] 2-amino-6-(cianometil)-N-(4-((tetra-hidro-2H-piran-3- il)óxi)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I- O-41);
[001107] (S)-2-amino-6-(cianometil)-N-(4-((tetra-hidrofuran-3- il)óxi)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I- O-42);
[001108] 2-amino-6-(cianometil)-N-(4-(ciclopentilóxi)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-O-43);
[001109] 2-amino-6-flúor-N-(4-((1-oxidotetra-hidro-2H-tiopiran-4- il)óxi)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I- O-44);
[001110] 2-amino-N-(4-((1,1-dioxidotetra-hidro-2H-tiopiran-4- il)óxi)piridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-O-45);
[001111] 2-amino-6-cloro-N-(5-cloro-4-((1-metilpiperidin-4- il)óxi)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I- O-46);
[001112] 2-amino-6-cloro-N-(4-(2-(2-(dimetilamino)etóxi)etóxi)piridin- 3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-O-47);
[001113] 2-amino-6-cloro-N-(4-(2-(dimetilamino)etóxi)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-O-48);
[001114] (R)-2-amino-6-cloro-N-(4-((1-metilpirrolidin-2- il)metóxi)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-O-49);
[001115] (S)-2-amino-6-cloro-N-(4-((1-metilpirrolidin-2- il)metóxi)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-O-50);
[001116] 2-amino-6-cloro-N-(4-((1-metilpiperidin-3-il)óxi)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-O-51);
[001117] 2-amino-6-cloro-N-(4-(3-(dimetilamino)propóxi)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-O-52);
[001118] 2-amino-6-cloro-N-(4-(3-hidroxipropóxi)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-O-53);
[001119] (R)-2-amino-6-cloro-N-(4-((tetra-hidrofuran-3-il)óxi)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-O-54);
[001120] 2-amino-6-cloro-N-(4-(2-metoxietóxi)piridin-3-il)pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-O-55);
[001121] 2-amino-6-cloro-N-(4-etoxipiridin-3-il)pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-O-56);
[001122] 2-amino-6-cloro-N-(4-metoxipiridin-3-il)pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-O-57);
[001123] (S)-2-amino-6-cloro-N-(4-((tetra-hidrofuran-3-il)óxi)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-O-58);
[001124] 2-amino-6-cloro-N-(4-(2,2,2-trifluoroetóxi)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-O-59);
[001125] 2-amino-6-cloro-N-(4-(2-morfolinoetóxi)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-O-60);
[001126] 2-amino-6-cloro-N-(4-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-O-61);
[001127] 2-amino-6-cloro-N-(4-(quinuclidin-3-ilóxi)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-O-62);
[001128] (R)-2-amino-6-cloro-N-(4-((1-metilpirrolidin-3-il)óxi)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-O-63);
[001129] 2-amino-6-cloro-N-(4-((1-metilpiperidin-4-il)óxi)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-O-64);
[001130] 2-amino-6-cloro-N-(4-((tetra-hidro-2H-piran-3-il)óxi)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-O-65);
[001131] 2-amino-6-cloro-N-(4-(2-hidroxietóxi)piridin-3-il)pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-O-66);
[001132] (S)-2-amino-6-cloro-N-(4-((1-(2-metoxietil)piperidin-3- il)óxi)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I- O-67);
[001133] 2-amino-6-cloro-N-(6-cloro-4-(2-(dimetilamino)etóxi)piridin- 3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-O-68);
[001134] (S)-2-amino-6-cloro-N-(4-((1-metilpirrolidin-3-il)óxi)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-O-69);
[001135] 2-amino-6-cloro-N-(4-(piridin-3-ilóxi)piridin-3-il)pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-O-70);
[001136] 2-amino-6-cloro-N-(4-(2-(dimetilamino)etóxi)-6- (trifluorometil)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-O-71);
[001137] 2-amino-N-(4-(terc-butóxi)piridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-O-88);
[001138] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-((1-metilpiperidin-4-il)óxi)piridin- 3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-O-89);
[001139] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-((1-(oxetan-3-il)piperidin-4- il)óxi)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I- O-91); e
[001140] 2-amino-6-flúor-N-(4-(oxetan-3-ilóxi)piridin-3-il)pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-O-92).
[001141] Os compostos seguintes foram preparados usando um procedimento similar ao Exemplo 2:
[001142] N-(4-(2-azaespiro[3.3]heptan-6-ilóxi)piridin-3-il)-2-amino-6- cloropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-O-72);
[001143] 2-amino-N-(4-(azetidin-3-ilóxi)piridin-3-il)-6- cloropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-O-73);
[001144] (S)-2-amino-6-cloro-N-(4-(piperidin-3-ilóxi)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-O-74);
[001145] 2-amino-6-cloro-N-(4-(piperidin-3-ilóxi)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-O-75);
[001146] (S)-2-amino-6-cloro-N-(4-(pirrolidin-3-ilóxi)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-O-76);
[001147] (R)-2-amino-6-cloro-N-(4-(pirrolidin-3-ilóxi)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-O-77);
[001148] N-(4-((4s,6r)-1-azaespiro[3.3]heptan-6-ilóxi)piridin-3-il)-2- amino-6-cloropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-O- 78);
[001149] N-(4-((4r,6s)-1-azaespiro[3.3]heptan-6-ilóxi)piridin-3-il)-2- amino-6-cloropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-O- 79);
[001150] 2-amino-6-cloro-N-(4-(piperidin-4-ilóxi)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-O-80);
[001151] (R)-2-amino-6-cloro-N-(4-(piperidin-3-ilóxi)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-O-81);
[001152] 2-amino-N-(4-(azetidin-3-ilóxi)piridin-3-il)-6- (cianometil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-O- 82);
[001153] 2-amino-N-(4-(2-aminoetóxi)piridin-3-il)-6- (cianometil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-O- 83);
[001154] 2-amino-6-(cianometil)-N-(4-(piperidin-4-ilóxi)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-O-84);
[001155] (S)-2-amino-6-flúor-N-(4-(piperidin-3-ilóxi)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-O-85);
[001156] (S)-2-amino-6-(cianometil)-N-(4-(pirrolidin-3-ilóxi)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-O-86);
[001157] (R)-2-amino-6-(cianometil)-N-(4-(pirrolidin-3-ilóxi)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-O-87); e
[001158] 2-amino-6-flúor-N-(4-metóxi-6-(metilamino)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-O-90). Dados Analíticos do Composto
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Tempos de retenção medidos usando o Método B de HPLC, descrito na seção Métodos e Materiais Experimentais, acima, são designados por (*). Em todos os outros compostos, o tempo de retenção foi medido usando o Método A de HPLC. Preparação C-1: 4-(1-metilpiperidin-4-il)piridin-3-amina
Figure img0460
Etapa 1:4-( 1-metil-3,6-di-hidro-2H-piridin-4-il)-3-nitro-piridina
[001159] Em uma solução de 4-cloro-3-nitro-piridina (350 mg, 2,208 mmol) em Tolueno (7,00 mL), Etanol (1,75 mL) e solução de carbonato de sódio (aq) (2,21 mL de 1 M, 2,21mmol) foram adicionados 1-metil- 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-di-hidro-2H-piridina (985,3 mg, 4,416 mmol), Pd2(dba)3 (60,66 mg, 0,07 mmol) e trifenil fosfina (115,8 mg, 102,3 μL, 0,44 mmol). A mistura foi agitada a 75°C (refluxo) durante 18 horas. A mistura reacional foi evaporada até a secura, e o resíduo foi dividido entre água (30 mL) e DCM (2x30 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com água (30 mL) e salmoura (30 mL), secados e evaporados até a secura para proporcionar um óleo marrom escuro, que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com éter de petróleo (A): acetato de etila (B) (20-100% (B), 24 g, 30,0 CV, 35 mL/min), em seguida acetato de etila (A): metanol (B) (0-10% (B)) para proporcionar 4-(1-metil-3,6-di-hidro-2H-piridin-4-il)-3-nitro-piridina como um óleo vermelho (305 mg, 63%). MS (ES+) 220,1. Etapa 2:4-(1-metilpiperidin-4-il)piridin-3-amina
[001160] Em uma solução de 4-(1-metil-3,6-di-hidro-2H-piridin-4-il)-3- nitro-piridina (300 mg, 1,37 mmol) em Metanol (3,00 mL) foi adicionado Pd em C, (10%, úmido, Degussa) (29,12 mg, 0,274 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio durante 18 horas. O catalisador foi filtrado, e o filtrado foi concentrado em vácuo para proporcionar 4-(1-metilpiperidin-4-il)piridin-3-amina. MS (ES+) 192,1.
[001161] A aminopiridina seguinte foi sintetizada de acordo com a Preparação C-1: 4-(tetra-hidrofuran-3-il)piridin-3-amina:
Figure img0461
Preparação C-2: 5-amino-3,4-di-hidro-2,7-naftiridina-2(1H)-carboxilato de terc-butila
Figure img0462
Etapa 1: ácido 7-terc-butoxicarbonil-6,8-di-hidro-5H-2,7-naftiridina-4- carboxílico
[001162] Em uma solução de ácido 5,6,7,8-tetra-hidro-2,7-naftiridina- 4-carboxílico (Ácido Clorídrico (2)) (1 g, 3,982 mmol) em uma mistura de NaHCO3 (1,673 g, 19,91 mmol) em água (20,00 mL) e dioxano (20,00 mL), foi adicionado Boc2O (869,1 mg, 914,8 μL, 3,982 mmol), e a mistura foi agitada durante a noite em TA. A mistura reacional foi concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e mistura de água, e o pH da fase aquosa foi ajustado em pH4 usando uma solução de bissulfato de sódio. As camadas orgânicas e aquosas foram separadas, a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida para produzir ácido 7- terc-butoxicarbonil-6,8-di-hidro-5H-2,7-naftiridina-4-carboxílico (440 mg, 40%). MS (ES+) 279,2. Etapa 2: 5-amino-3,4-di-hidro-2,7-naftiridina-2(1H)-carboxilato de terc- butila
[001163] Em uma solução de ácido 7-terc-butoxicarbonil-6,8-di-hidro- 5H-2,7-naftiridina-4-carboxílico (440 mg, 1,581 mmol) em NMP (6 mL) foi adicionado TEA (207,9 mg, 286,4 μL, 2,055 mmol) seguido por difenilfosforil azida (478,6 mg, 374,8 μL, 1,739 mmol) em ta sob nitrogênio. A reação foi aquecida a 90°C durante 2 horas. Em TA, a mistura reacional foi dividida entre uma solução saturada aquosa de NaHCO3 e EtOAc. O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, secado em MgSO4 e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica, eluindo com 1-15% de MeOH:DCM para produzir 5-amino-3,4-di-hidro-2,7-naftiridina- 2(1H)-carboxilato de terc-butila. (397 mg, 100,7%). MS (2ES+) 501,2. Preparação C-3: [4,4'-bipiridin]-3-amina
Figure img0463
[001164] 4-cloro-3-nitro-piridina (100 mg, 0,6307 mmol), ácido 4- piridilborônico (77,52 mg, 0,6307 mmol), paládio; trifenilfosfano (36,45 mg, 0,03154 mmol), K3PO4 (946,0 μL de 2 M, 1,892 mmol) em dioxano (3 mL) foi aquecido a 130°C durante 30 min em um micro-ondas. A mistura foi carregada em uma coluna SCX, lavada com MeOH. O produto foi eluído com NH3 a 2M em MeOH. O filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi dissolvido em MeOH (20 mL), Pd/C 10% (42,04 mg, 0,3950 mmol) foi adicionado, e a mistura foi hidrogenada (balão de H2) durante a noite. O catalisador foi filtrado, e o filtrado foi concentrado em vácuo produzindo [4,4'-bipiridin]-3-amina que foi usado na próxima etapa sem outra purificação. MS (ES+) 172,1. Preparação C-4: 3'-metil-[4,4'-bipiridin]-3-amina
[001165] Ácido [3-(terc-butoxicarbonilamino)-4-piridil]borônico (100 mg, 0,4201 mmol), paládio; trifenilfosfano (48,55 mg, 0,04201 mmol), 4-bromo-3-metil-piridina (113,9 mg, 0,5461 mmol) e K3PO4 (630,0 μL de 2 M, 1,260 mmol) em dioxano (4,000 mL) foram aquecidos a 130°C durante 30 min em um MW. A mistura reacional foi dividida entre água e DCM. O extrato orgânico combinado foi secado e concentrado em vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM (10 mL) e TFA (2 mL) foi adicionado. Depois de 1 h, a mistura reacional foi concentrada em vácuo. O resíduo foi carregado em uma coluna SCX e lavado com MeOH. O produto foi eluído com NH3 a 2M em MeOH, o filtrado foi concentrado em vácuo produzindo 3'-metil-[4,4'-bipiridin]-3-amina que foi usado na próxima reação sem outra purificação (90 mg). MS (ES+) 172,1.
[001166] A amino piridina seguinte foi preparada usando procedimentos similares às Preparação C-3 ou Preparação C-4: [3,4'-bipiridin]-3'-amina:
Figure img0464
2-metil-[3,4'-bipiridin]-3'-amina:
Figure img0465
6-metil-[3,4'-bipiridin]-3'-amina:
Figure img0466
(4-(3-aminopiridin-4-il)fenil)(4-metilpiperazin-1-il)metanona:
Figure img0467
4-(piridazin-4-il)piridin-3-amina:
Figure img0468
6-metóxi-[3,4'-bipiridin]-3'-amina:
Figure img0469
4-(pirimidin-5-il)piridin-3-amina:
Figure img0470
4-metil-[3,4'-bipiridin]-3'-amina:
Figure img0471
4-(3-metilpiridazin-4-il)piridin-3-amina:
Figure img0472
3'-amino-[3,4'-bipiridin]-2-ol:
Figure img0473
4-(4-metilpiridazin-3-il)piridin-3-amina:
Figure img0474
6-flúor-2-metil-[3,4'-bipiridin]-3'-amina:
Figure img0475
2-flúor-[3,4'-bipiridin]-3'-amina:
Figure img0476
3-metil-[2,4'-bipiridin]-3'-amina:
Figure img0477
2-cloro-[3,4'-bipiridin]-3'-amina:
Figure img0478
4-(4-(3-aminopiridin-4-il)benzoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila:
Figure img0479
(4-(3-aminopiridin-4-il)-3-metilfenil)(4-metilpiperazin-1- il)metanona:
Figure img0480
(3'-amino-3-cloro-[2,4'-bipiridin]-5-il)(4-metilpiperazin-1- il)metanona:
Figure img0481
(3'-amino-2-metil-[3,4'-bipiridin]-6-il)(4-metilpiperazin-1- il)metanona:
Figure img0482
2-metil-6-(4-metilpiperazin-1-il)-[3,4'-bipiridin]-3'-amina:
Figure img0483
(S)-2-metil-6-((1-metilpirrolidin-3-il)óxi)-[3,4'-bipiridin]-3'- amina:
Figure img0484
(3'-amino-[3,4'-bipiridin]-6-il)(4-metilpiperazin-1-il)metanona:
Figure img0485
6-(4-metilpiperazin-1-il)-[3,4'-bipiridin]-3'-amina:
Figure img0486
4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)piridin-3-amina:
Figure img0487
4-(1-metil-1H-imidazol-5-il)piridin-3-amina:
Figure img0488
4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-amina:
Figure img0489
3'-amino-1-metil-[2,4'-bipiridin]-6(1H)-ona:
Figure img0490
3'-amino-1-metil-[3,4'-bipiridin]-6(1H)-ona:
Figure img0491
[2,4'-bipiridin]-3'-amina:
Figure img0492
4-(4-(metilsulfonil)fenil)piridin-3-amina:
Figure img0493
4-(3-metilpirazin-2-il)piridin-3-amina:
Figure img0494
4-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-amina:
Figure img0495
4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)piridin-3-amina:
Figure img0496
4-(4-(azetidin-1-ilsulfonil)fenil)piridin-3-amina:
Figure img0497
4-(5-metilpirimidin-4-il)piridin-3-amina:
Figure img0498
4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-3-amina:
Figure img0499
4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)piridin-3-amina:
Figure img0500
4-(1,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)piridin-3-amina:
Figure img0501
4-(1-etil-1H-imidazol-5-il)piridin-3-amina:
Figure img0502
5-metóxi-4-(1-metil-1H-imidazol-5-il)piridin-3-amina:
Figure img0503
4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)piridin-3-amina:
Figure img0504
(S)-4-(4-(4-metilmorfolin-3-il)fenil)piridin-3-amina:
Figure img0505
5-flúor-4-(1-metil-1H-imidazol-5-il)piridin-3-amina:
Figure img0506
(4-(3-aminopiridin-4-il)fenil)(1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonan-4- il)metanona:
Figure img0507
(4-(3-aminopiridin-4-il)fenil)(4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il)metanona:
Figure img0508
(4-(3-aminopiridin-4-il)-3-fluorofenil)(1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonan-4-il)metanona:
Figure img0509
(4-(3-aminopiridin-4-il)-3-fluorofenil)(4-(oxetan-3-il)piperazin- 1-il)metanona:
Figure img0510
(3'-amino-[3,4'-bipiridin]-6-il)(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)metanona:
Figure img0511
(3'-amino-[3,4'-bipiridin]-6-il)(4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1- il)metanona:
Figure img0512
(3'-amino-[3,4'-bipiridin]-6-il)(4-(azetidin-1-il)piperidin-1- il)metanona:
Figure img0513
5'-metóxi-[3,4'-bipiridin]-3'-amina:
Figure img0514
4-ciclopropil-5-metoxipiridin-3-amina:
Figure img0515
4-(1-(2-metoxietil)-1H-imidazol-5-il)piridin-3-amina:
Figure img0516
Preparação C-5: 4-( 1 -(oxetan-3-il)piperidin-4-il)piridin-3-amina
Figure img0517
Etapa 1: 3'-nitro-5,6-di-hidro-[4,4'-bipiridina]-1(2H)-carboxilato de terc- butila
[001167] 4-cloro-3-nitro-piridina (1 g, 6,307 mmol), 4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-diidrdi-hidro-2H-piridina-1- carboxilato de terc-butila (2,145 g, 6,938 mmol) e PdCl2(PPh3)2 (221,4 mg, 0,3154 mmol) em DME (20,00 mL) foram desgaseificados usando ciclos de 3x vácuo/nitrogênio. Na2CO3 (9,460 mL de 2 M, 18,92 mmol) foi adicionado, seguido por desgaseificação adicional, e a reação aquecida a 80°C durante 18 horas. A reação foi resfriada em temperatura ambiente e diluída com EtOAc/água. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (x 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (x1), secados (MgSO4), filtrados e concentrados em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (ISCO Companion, coluna de 120 g, eluindo com 0 a 70% de EtOAc/Éter de Petróleo, carregado seco) para produzir 3'-nitro-5,6-di-hidro-[4,4'-bipiridina]-1(2H)- carboxilato de terc-butilacomo um sólido amarelo pálido (884 mg, 46% de Rendimento). MS (ES Na+) 328,1. Etapa 2: 3'-nitro-1,2,3,6-tetra-hidro-4,4'-bipiridina
[001168] TFA (2 mL, 25,96 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de terc-butil 4-(3-nitro-4-piridil)-3,6-di-hidro-2H-piridina-1- carboxilato (883 mg, 2,892 mmol) em DCM (10 mL), e a reação agitada em temperatura ambiente durante 15 horas. O solvente foi removido em vácuo, e o resíduo azeotropado com DCM (x 2) e éter (x 2). O resíduo foi passado por um cartucho SCX-2 de 25 g e lavado com misturas de MeOH/DCM. O produto foi eluído lavando o cartucho com NH3 a 2M em misturas de MeOH/DCM e concentrado em vácuo para produzir 3'-nitro-1,2,3,6-tetra-hidro-4,4'-bipiridina como um óleo laranja (523 mg, 88% de Rendimento). MS (ES+) 206,1. Etapa 3: 3'-nitro-1-(oxetan-3-il)-1,2,3,6-tetra-hidro-4,4'-bipiridina
[001169] Triacetoxiboroidreto de sódio (Íon de sódio (1)) (1,189 g, 5,608 mmol) foi adicionado em porções a uma solução agitada de 3- nitro-4-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)piridina (523 mg, 2,549 mmol) e 3- oxetanona (312,2 mg, 277,8 μL, 4,333 mmol) em THF (10 mL) a 0°C sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi permitida aquecer em temperatura ambiente e agitada durante 16 horas. MeOH (2 mL) foi adicionado gota a gota, e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi dividido entre água e EtAOc. O pH da camada aquosa foi ajustado em pH 7-8 pela adição de NH4OH, e as camadas separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (x 3), e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (x 1), secados (MgSO4), filtrados e concentrados em vácuo para produzir 3'-nitro-1-(oxetan-3-il)- 1,2,3,6-tetra-hidro-4,4'-bipiridina como um óleo vermelho (615 mg, 92% de Rendimento). MS (ES+) 262,1. Etapa 4:4-( 1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)piridin-3-amina
[001170] Pd em C, úmido, Degussa (240 mg, 0,2255 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 3-nitro-4-[1-(oxetan-3-il)-3,6-di- hidro-2H-piridin-4-il]piridina (614 mg, 2,350 mmol) em EtOAc (20 mL)/EtOH (20 mL). A reação foi colocada sob uma atmosfera de hidrogênio e agitada em temperatura ambiente durante 15 horas. O catalisador foi removido por filtração por uma almofada de celite, e o filtrado concentrado em vácuo para produzir 4-(1-(oxetan-3-il)piperidin- 4-il)piridin-3-amina como um sólido amarelo pálido (518 mg, 95% de Rendimento). MS (ES+) 234,2. Preparação C-6: 5-flúor-4-( 1 -metilpiperidin-4-il)piridin-3-amina
Figure img0518
Etapa 1: 3'-cloro-5'-flúor-1-metil-1,2,3,6-tetra-hidro-4,4'-bipiridina
[001171] 3-cloro-5-flúor-4-iodo-piridina (500 mg, 1,942 mmol), 1- metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-di-hidro-2H- piridina (476,6 mg, 2,136 mmol) e Pd(PPh3)2Cl2 (68,15 mg, 0,09710 mmol) em DME (10,00 mL) foram desgaseificados usando ciclos de 3 x vácuo/nitrogênio. Na2CO3 (2,913 mL de 2 M, 5,826 mmol) foi adicionado seguido por desgaseificação adicional, e a reação foi aquecida a 80 °C durante 18 horas. A reação foi resfriada em temperatura ambiente e diluída com EtOAc/água. As camadas foram separadas, e a camada aquosa extraída com EtOAc (x 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (x1), secados (MgSO4), filtrados e concentrados em vácuo. O resíduo foi passado por um cartucho SCX-2 de 10 g e lavado com misturas de MeOH/DCM. O produto foi eluído lavando o cartucho com NH3 a 2M em misturas de MeOH/DCM e concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (ISCO Companion, coluna de 40 g, eluindo com 0 a 10% de MeOH/DCM + 1% de NH4OH, carregado em DCM) para produzir 3'-cloro-5'-flúor-1-metil-1,2,3,6-tetra-hidro-4,4'- bipiridina como um sólido vermelho (378 mg, 86% de Rendimento). MS (ES+) 227,1. Etapa 2: (5-flúor-1'-metil-1',2',3',6'-tetra-hidro-[4,4'-bipiridin]-3- il)carbamato de terc-butila
[001172] 3-cloro-5-flúor-4-(1-metil-3,6-di-hidro-2H-piridin-4-il)piridina (377 mg, 1,663 mmol), terc-butilcarbamato (974,1 mg, 8,315 mmol), terc-butóxido de sódio (815,1 mg, 8,481 mmol) e pré-catalisador de BrettPhos (66,25 mg, 0,08315 mmol) e BrettPhos (44,63 mg, 0,08315 mmol) foram colocados em um tubo selável e desgaseificados por ciclos de vácuo/nitrogênio (x 5). Dioxano seco (10 mL) foi adicionado, e a mistura resultante foi colocada em um bloco pré-aquecido a 100°C e agitada a esta temperatura durante 16 horas. Porções adicionais de pré-catalisador de BrettPhos (66,25 mg, 0,08315 mmol) e BrettPhos (44,63 mg, 0,08315 mmol) foram adicionadas, e a reação aquecida a 100°C durante 8 horas. A mistura reacional foi resfriada em temperatura ambiente e extinguida com NH4Cl saturado. A mistura foi passada por um cartucho celite (2,5 g) pré-umedecido (EtOAc). O cartucho foi lavado com EtOAc/NH4Cl saturado, e as camadas do filtrado separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (x 3), e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (x 1), secados (MgSO4), filtrados e concentrados em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (ISCO Companion, coluna de 40 g, eluindo com 0 a 10% de MeOH/DCM, carregado em DCM) para produzir (5-flúor-1'-metil-1',2',3',6'-tetra-hidro-[4,4'-bipiridin]-3- il)carbamato de terc-butila. MS (ES+) 308,2. Etapa 3: 5-flúor-1 '-metil-1',2',3', 6'-tetra-hidro-[4,4'-bipiridinl-3-amina
[001173] TFA (2 mL, 25,96 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de terc-butil N-[5-flúor-4-(1-metil-3,6-di-hidro-2H-piridin-4-il)-3- piridil]carbamato (483 mg, 1,571 mmol) em DCM (10 mL), e a reação agitada em temperatura ambiente durante 6 horas. O solvente foi removido em vácuo, e o resíduo azeotropado com DCM (x 2) e éter (x 2). O resíduo foi passado por um cartucho SCX-2 de 10 g e lavado com misturas de MeOH/DCM. O produto foi eluído lavando o cartucho com NH3 a 2M em misturas de MeOH/DCM e concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (ISCO Companion, coluna de 40 g, eluindo com 0 a 10% de MeOH/DCM + 1% de NH4OH, carregado em DCM) para produzir 5-flúor-1'-metil- 1',2',3',6'-tetra-hidro-[4,4'-bipiridin]-3-amina como um sólido esbranquiçado (61 mg, 19% de Rendimento durante 2 etapas). MS (ES+) 208,1. Etapa 4: 5-flúor-4-( 1-metilpiperidin-4-il)piridin-3-amina
[001174] Pd em C, úmido, Degussa (25 mg, 0,1175 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 5-flúor-4-(1-metil-3,6-di-hidro-2H- piridin-4-il)piridin-3-amina (61 mg, 0,2943 mmol) em EtOAc (5 mL)/EtOH (5 mL). A reação foi colocada sob uma atmosfera de hidrogênio e agitada em temperatura ambiente durante 15 horas. Uma porção adicional de Pd em C, úmido, Degussa (25 mg, 0,1175 mmol) foi adicionado, e a reação foi colocada sob uma atmosfera de hidrogênio e agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. O catalisador foi removido por filtração por uma almofada de celite, e o filtrado concentrado em vácuo para produzir 5-flúor-4-(1-metilpiperidin- 4-il)piridin-3-amina como um sólido esbranquiçado (58 mg, 95% de Rendimento). MS (ES+) 210,1. Preparação C-7: 5-flúor-4-( 1 -(oxetan-3-il)piperidin-4-il)piridin-3-amina
Figure img0519
Etapa 1: 3'-cloro-5'-flúor-5,6-di-hidro-[4,4'-bipiridina]-1 (2H)-carboxilato de terc-butila
[001175] 3-cloro-5-flúor-4-iodo-piridina (750 mg, 2,913 mmol), 4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-diidrdi-hidro-2H-piridina- 1-carboxilato de terc-butila (990,7 mg, 3,204 mmol) e Pd(PPh3)2Cl2 (102,2 mg, 0,1456 mmol) em DME (15 mL) foram desgaseificados usando ciclos de 3 x vácuo/nitrogênio. Na2CO3 (4,370 mL de 2 M, 8,739 mmol) foi adicionado, seguido por desgaseificação adicional, e a reação aquecida a 90°C durante 2 horas. A reação foi resfriada em temperatura ambiente e diluída com EtOAc/água. As camadas foram separadas, e a camada aquosa extraída com EtOAc (x 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (x1), secados (MgSO4), filtrados e concentrados em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (ISCO Companion, coluna de 80 g, eluindo com 0 a 20% de EtOAc/Éter de Petróleo, carregado em DCM) para produzir 3'-cloro-5'-flúor-5,6-di-hidro-[4,4'-bipiridina]-1(2H)- carboxilato de terc-butilacomo um sólido esbranquiçado (708 mg, 78% de Rendimento). MS (ES+) 313,1. Etapa 2: 3'-cloro-5'-flúor-1,2,3,6-tetra-hidro-4,4'-bipiridina
[001176] TFA (2 mL, 25,96 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de terc-butil 4-(3-cloro-5-flúor-4-piridil)-3,6-di-hidro-2H-piridina- 1-carboxilato (708 mg, 2,264 mmol) em DCM (10 mL), e a reação agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi removido em vácuo, e o resíduo azeotropado com DCM (x 2) e éter (x 2). O resíduo foi passado por um cartucho SCX-2 de 10 g e lavado com misturas de MeOH/DCM. O produto foi eluído lavando o cartucho com NH3 a 2M em misturas de MeOH/DCM e concentrado em vácuo para produzir 3'-cloro-5'-flúor-1,2,3,6-tetra-hidro-4,4'-bipiridina como um sólido esbranquiçado (468 mg, 97% de Rendimento). MS (ES+) 213,1. Etapa 3: 3'-cloro-5'-flúor-1-(oxetan-3-il)-1,2,3,6-tetra-hidro-4,4'- bipiridina
[001177] Triacetoxiboroidreto de sódio (Íon de sódio (1)) (1,026 g, 4,842 mmol) foi adicionado em porções a uma solução agitada de 3- cloro-5-flúor-4-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)piridina (468 mg, 2,201 mmol) e 3-oxetanona (269,7 mg, 239,9 μL, 3,742 mmol) em THF (10 mL) a 0°C sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi permitida aquecer em temperatura ambiente durante 16 horas. MeOH (2 mL) foi adicionado gota a gota, e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi concentrada em vácuo e dividida entre água e EtAOc. O pH da camada aquosa foi ajustado em pH 7-8 pela adição de NH4OH, e as camadas separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (x 3), e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (x 1), secados (MgSO4), filtrados e concentrados em vácuo para produzir 3'-cloro-5'-flúor-1-(oxetan-3-il)- 1,2,3,6-tetra-hidro-4,4'-bipiridina como um sólido branco (573 mg, 97% de Rendimento). MS (ES+) 269,1. Etapa 4: (5-flúor-1'-(oxetan-3-il)-1',2',3',6'-tetra-hidro-[4,4'-bipiridin]-3- il)carbamato de terc-butila
[001178] 3-cloro-5-flúor-4-[1-(oxetan-3-il)-3,6-di-hidro-2H-piridin-4- il]piridina (572 mg, 2,129 mmol), terc-butilcarbamato (1,246 g, 10,64 mmol), terc-butóxido de sódio (1,044 g, 10,86 mmol) e pré-catalisador de BrettPhos (84,78 mg, 0,1064 mmol) e BrettPhos (57,11 mg, 0,1064 mmol) foram colocados em um tubo selável e desgaseificados por ciclos de vácuo/nitrogênio (x5). Dioxano seco (10 mL) foi adicionado, e a mistura resultante foi colocada em um bloco pré-aquecido a 100°C e agitada a esta temperatura durante 16 horas. A mistura reacional foi resfriada em temperatura ambiente e extinguida com NH4Cl saturado. A mistura foi passada por um cartucho celite (2,5 g) pré-umedecido (EtOAc). O cartucho foi lavado com EtOAc/NH4Cl saturado, e as camadas do filtrado separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (x 3), e os extratos orgânicos combinados foram secados (Na2SO4), filtrados e concentrados em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (ISCO Companion, coluna de 80 g, eluindo com 0 a 100% de EtOAc/Éter de Petróleo, carregado em DCM) para produzir (5-flúor-1'-(oxetan-3-il)-1',2',3',6'-tetra-hidro-[4,4'- bipiridin]-3-il)carbamato de terc-butila como um sólido amarelo pálido (180 mg, 24% de Rendimento). Da mesma forma, isolou-se 197 mg de uma mistura de SM e produto. MS (ES+) 350,2. Etapa 5: (5-flúor-4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)piridin-3-il)carbamato de terc-butila
[001179] Pd em C, úmido, Degussa (70 mg, 0,06578 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de N-[5-flúor-4-[1-(oxetan-3-il)-3,6- di-hidro-2H-piridin-4-il]-3-piridil]carbamato de terc-butila (180 mg, 0,5152 mmol) em EtOH (5 mL)/EtOAc (5 mL). A reação foi colocada sob uma atmosfera de hidrogênio e agitada em temperatura ambiente durante 46 horas. O catalisador foi removido por filtração por uma almofada de celite, e o filtrado concentrado em vácuo para produzir (5- flúor-4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)piridin-3-il)carbamato de terc-butila como um sólido esbranquiçado (175 mg, 97% de Rendimento). MS (ES+) 352,2. Etapa 6: 5-flúor-4-( 1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)piridin-3-amina
[001180] TFA (1 mL, 12,98 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de terc-butil N-[5-flúor-4-[1-(oxetan-3-il)-4-piperidil]-3- piridil]carbamato (174 mg, 0,4951 mmol) em DCM (5 mL), e a reação agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. O solvente foi removido em vácuo, e o resíduo azeotropado com DCM (x 2) e éter (x 2). O resíduo foi passado por um cartucho SCX-2 de 5 g e lavado com misturas de MeOH/DCM. O produto foi eluído lavando o cartucho com NH3 a 2M em misturas de MeOH/DCM e concentrada em vácuo para produzir 5-flúor-4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)piridin-3-amina como um óleo amarelo (109 mg, 88% de Rendimento). MS (ES+) 252,1. Preparação C-8: (3'-amino-5'-flúor-5,6-di-hidro-[4,4'-bipiridin]-1(2H)- il)( 1 -metilpiperidin-4-il)metanona
Figure img0520
Etapa 1: (3'-cloro-5'-flúor-5,6-di-hidro-[4,4'-bipi^din]-1(2H)-il)(1- metilpiperidin-4-il)metanona
[001181] Em uma solução de 3-cloro-5-flúor-4-(1,2,3,6-tetra- hidropiridin-4-il)piridina (540 mg, 2,539 mmol) (preparada de acordo com os métodos similares a aqueles descritos nas etapa 1 e etapa 2 da Preparação C-7) em NMP (5 mL) foram adicionados TBTU (1,223 g, 3,809 mmol), ácido 1-metilpiperidina-4-carboxílico (Ácido Clorídrico (1)) (547,4 mg, 3,047 mmol) e DIPEA (656,3 mg, 884,5 μL, 5,078 mmol), e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi adsorvida em um cartucho SCX-2 (10 g) pré-umedecido (metanol, 20 mL) e estimulada com DCM/metanol (1:1, 2 x 20 mL) e em seguida os componentes básicos eluídos com amônia a 2 M em metanol (2x20 mL). O eluente básico foi evaporado até a secura para proporcionar um óleo laranja pálido (744 mg). O resíduo foi triturado em DCM (2 mL) e um sólido branco foi filtrado. O filtrado foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com DCM (A): DCM/Metanol/NH4OH (90:10:1, (B)) (0-100% (B), 40 g, 20,0 CV, 40 mL/min) para proporcionar (3'-cloro-5'-flúor-5,6-di-hidro-[4,4'- bipiridin]-1(2H)-il)(1-metilpiperidin-4-il)metanona como um óleo laranja pálido (410 mg, 48%). MS (ES+) 338,5. Etapa 2: (3'-amino-5'-flúor-5,6-di-hidro-[4,4'-bipiridin]-1(2H)-il)(1- metilpiperidin-4-il)metanona
[001182] [4-(3-cloro-5-flúor-4-piridil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-1-il]-(1- metil-4-piperidil)metanona (400 mg, 1,184 mmol), terc-butilcarbamato (693,5 mg, 5,920 mmol), BrettPhos (63,55 mg, 0,1184 mmol), pré- catalisador de BrettPhos (94,34 mg, 0,1184 mmol) e terc-butóxido de sódio (580,3 mg, 6,038 mmol) foram adicionados a um tubo de Schlenk sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura sólida foi desgaseificada por ciclos de vácuo/nitrogênio (x5) e em seguida foi adicionado Tolueno anidroso (8,000 mL), e a mistura resultante foi colocada em um bloco pré-aquecido a 100°C e agitada durante 4 horas. A mistura reacional foi resfriada em temperatura ambiente, extinguida com solução de NH4Cl saturada e dividida entre DCM/MeOH (9:1, 2x50 mL) e água (50 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 mL), secados e concentrados em vácuo para proporcionar um óleo laranja pálido (456 mg). O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com DCM (A): DCM/MeOH/NH4OH (90:10:1, (B)) (0-100% (B), 40 g, 20,0 CV, 40 mL/min) para proporcionar (3'-amino-5'-flúor-5,6-di-hidro-[4,4'-bipiridin]- 1(2H)-il)(1-metilpiperidin-4-il)metanona (200 mg). Foi dissolvido em DCM (2,000 mL) e TFA (1,0 mL) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi carregado em um cartucho SCX-2 (5 g) pré-umedecido (DCM/metanol, (1:1) 10 mL) e estimulada com DCM/metanol (1:1, 25 mL), e em seguida os componentes básicos foram eluídos com amônia a 2 M em metanol (20 mL). O eluente básico foi evaporado até a secura para proporcionar um óleo amarelo pálido (325 mg) que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com DCM (A): DCM/Metanol/NH4OH (90:10:1, (B)) (50-100% (B), 2 4 g, 20,0 CV, 35 mL/min) para proporcionar (3'- amino-5'-flúor-5,6-di-hidro-[4,4'-bipiridin]-1(2H)-il)(1-metilpiperidin-4- il)metanona como um óleo incolor (55 mg, 12%). MS (ES+) 319,2. Preparação C-9: 4-(3-aminopiridin-4-il)-1-metilpiperidin-2-ona
Figure img0521
Etapa 1: (1'-metil-2'-oxo-1',2'-di-hidro-[4,4'-bipiridin]-3-il)carbamato de terc-butila
[001183] Em uma suspensão de ácido [3-(terc-butoxicarbonilamino)- 4-piridil]borônico (200 mg, 0,8402 mmol), 4-bromo-1-metil-piridin-2-ona (158,0 mg, 0,8402 mmol) e Pd(PPh3)4 (48,55 mg, 0,04201 mmol) em Dioxano (2 mL) foi adicionado Na2CÜ3 (840,0 μL de 2 M, 1,680 mmol) e aquecida durante a noite a 80°C. A mistura reacional foi resfriada em temperatura ambiente e filtrada por um cartucho Celite (2,5 g) pré- umedecido (metanol, 5 mL) e lavada com metanol (35 mL). o filtrado foi concentrado em vácuo para proporcionar um óleo marrom pálido (500 mg). o resíduo foi dividido entre DCM (2x30 mL) e solução de bicarbonato de sódio saturada (30 mL). os orgânicos combinados foram secados (cartucho de sep de fase) e concentrados em vácuo para proporcionar um óleo laranja (280 mg). o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em ISCo Companion eluindo com DCM (A): DCM/Metanol/NH4oH (90:10:1, (B)) (0-100% (B), 12 g, 16,0 CV, 30 mL/min) para proporcionar (1'-metil-2'-oxo-1',2'-di-hidro-[4,4'- bipiridin]-3-il)carbamato de terc-butilacomo um óleo amarelo pálido (121 mg, 48%). MS (ES+) 302,1. Etapa 2: (4-(1-metil-2-oxopiperidin-4-il)piridin-3-il)carbamato de terc- butila
[001184] Uma solução a 0,05 M de N-[4-(1-metil-2-oxo-4-piridil)-3- piridil]carbamato de terc-butila (120 mg, 0,3982 mmol) em Etanol (8 mL) foi passada por um Pd/C CatCart no H-cube a uma taxa de fluxo de 0,5 mL/min em 50 C e 50 bar. o procedimento foi repetida mais 3 vezes. A solução de produto foi concentrada em vácuo para proporcionar (4-(1-metil-2-oxopiperidin-4-il)piridin-3-il)carbamato de terc-butila como um óleo incolor (74 mg, 61%). MS (ES+) 306,1. Etapa 3:4-(3-aminopiridin-4-il)-1-metilpiperidin-2-ona
[001185] TFA (0,75 mL, 9,735 mmol) foi adicionado a uma solução de terc-butil N-[4-(1-metil-2-oxo-4-piperidil)-3-piridil]carbamato (74 mg, 0,2423 mmol) em DCM (2 mL) e agitado em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi adsorvida em um cartucho SCX-2 (2 g) pré-umedecido (metanol/DCM (1:1), 2 mL) e estimulada com DCM/metanol (1:1, 20 mL) e em seguida os componentes básicos eluídos com amônia a 2 M em metanol (20 mL). O eluente básico foi evaporado até a secura para proporcionar 4-(3-aminopiridin-4-il)-1- metilpiperidin-2-ona como um óleo amarelo pálido (50 mg, 97%). MS (ES+) 206,1. Preparação C-10: 1-((3-aminopiridin-4-il)metil)pirrolidin-2-ona
Figure img0522
Etapa 1:1-((3-bromopiridin-4-il) metil) pirrolidin-2-ona
[001186] Solução A: Hidreto de sódio (141,5 mg, 3,537 mmol) foi adicionado a uma solução de pirrolidin-2-ona (316,1 mg, 282,2 μL, 3,714 mmol) em THF (5 mL), e a solução foi agitada durante 30 mins.
[001187] Solução B: Em uma solução de (3-bromo-4-piridil)metanol (665 mg, 3,537 mmol) em DCM (20 mL) a 0°C foram adicionados trietilamina (0,467 mL, 3,351 mmol) e cloreto de metanossulfonila (0,287 mL, 3,708 mmol), e a solução permitida aquecer em temperatura ambiente e agitada durante 1 h.
[001188] A solução B foi adicionada à Solução A, e a mistura foi agitada durante 2 h. A mistura reacional foi dividida entre água e EtOAc. O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, secado (MgSO4) e concentrado em vácuo (em TA) para produzir um óleo, que foi purificado por cromatografia em sílica (eluindo com 2-4% de MeOH em EtOAc) para produzir 1-((3-bromopiridin-4- il)metil)pirrolidin-2-ona como um óleo amarelo. MS (ES+) 211,0. Etapa 2:1-((3-aminopiridin-4-il) metil) pirrolidin-2-ona
[001189] Preparado de acordo com um procedimento similar à Etapa 3 da Preparação N-14. MS (ES+) 192,0.
[001190] As amidas seguintes foram formadas usando um procedimento similar ao Exemplo 1 ou Exemplo 3a:
[001191] 2-amino-6-flúor-N-(4-(1-metilpiperidin-4-il)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-C-1);
[001192] 2-amino-6-cloro-N-(4-metilpiridin-3-il)pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-C-2);
[001193] 2-amino-6-(cianometil)-N-(4-metilpiridin-3-il)pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-C-3);
[001194] 2-amino-6-flúor-N-(4-metilpiridin-3-il)pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-C-4);
[001195] 2-amino-6-flúor-N-(4-fenilpiridin-3-il)pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-C-5);
[001196] 2-amino-6-(cianometil)-N-(4-fenilpiridin-3-il)pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-C-6);
[001197] 2-amino-6-flúor-N-(5,6,7,8-tetra-hidro-2,7-naftiridin-4- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-C-7);
[001198] 2-amino-6-flúor-N-(4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-C-10);
[001199] 2-amino-6-cloro-N-(4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-C-11);
[001200] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-1'-(oxetan-3-il)-1',2',3',6'-tetra- hidro-[4,4'-bipiridin]-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-C-12);
[001201] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4- il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-C- 13);
[001202] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(1-metilpiperidin-4-il)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-C-14);
[001203] N-([3,4'-bipiridin]-3'-il)-2-amino-6-fluoropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-C-15);
[001204] 2-amino-6-flúor-N-(6-(4-metilpiperazina-1-carbonil)-[3,4'- bipiridin]-3'-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-C- 19);
[001205] 2-amino-6-flúor-N-(2-metil-[3,4'-bipiridin]-3'-il)pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-C-20)
[001206] 2-amino-6-flúor-N-(6-(4-metilpiperazin-1-il)-[3,4'-bipiridin]-3'- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-C-21);
[001207] 2-amino-6-flúor-N-(6-metil-[3,4'-bipiridin]-3'-il)pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-C-22);
[001208] 2-amino-6-(2-cianopropan-2-il)-N-(4-(1-metilpiperidin-4- il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-C- 23);
[001209] N-([4,4'-bipiridin]-3-il)-2-amino-6-fluoropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-C-24);
[001210] 2-amino-6-flúor-N-(4-(4-(4-metilpiperazina-1- carbonil)fenil)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-C-25);
[001211] 2-amino-6-flúor-N-(4-(piridazin-4-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-C-26);
[001212] 2-amino-6-flúor-N-(6-metóxi-[3,4'-bipiridin]-3'-il)pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-C-27);
[001213] 2-amino-6-flúor-N-(4-(pirimidin-5-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-C-28);
[001214] 2-amino-6-flúor-N-(3'-metil-[4,4'-bipiridin]-3-il)pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-C-29);
[001215] 2-amino-6-flúor-N-(4-metil-[3,4'-bipiridin]-3'-il)pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-C-30);
[001216] 2-amino-6-flúor-N-(4-(3-metilpiridazin-4-il)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-C-31);
[001217] 2-amino-6-flúor-N-(2-hidróxi-[3,4'-bipiridin]-3'-il)pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-C-32);
[001218] 2-amino-6-flúor-N-(4-(4-metilpiridazin-3-il)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-C-33);
[001219] 2-amino-6-flúor-N-(6-flúor-2-metil-[3,4'-bipiridin]-3'- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-C-34);
[001220] 2-amino-6-flúor-N-(2-flúor-[3,4'-bipiridin]-3'-il)pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-C-35);
[001221] 2-amino-6-flúor-N-(3-metil-[2,4'-bipiridin]-3'-il)pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-C-36);
[001222] 2-amino-N-(2-cloro-[3,4'-bipiridin]-3'-il)-6-fluoropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-C-37);
[001223] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-1'-(1-metilpiperidina-4-carbonil)- 1',2',3',6'-tetra-hidro-[4,4'-bipiridin]-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-C-38);
[001224] 2-amino-6-flúor-N-(2-metil-6-(4-metilpiperazina-1-carbonil)- [3,4'-bipiridin]-3'-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-C-39);
[001225] 2-amino-6-flúor-N-(2-metil-6-(4-metilpiperazin-1-il)-[3,4'- bipiridin]-3'-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-C- 40);
[001226] (R)-2-amino-6-flúor-N-(2-metil-6-((1-metilpirrolidin-3-il)óxi)- [3,4'-bipiridin]-3'-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-C-41);
[001227] 2-amino-N-(4-ciclopropilpiridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-C-42);
[001228] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(4-(4-metilpiperazina-1- carbonil)fenil)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-C-43);
[001229] 2-amino-6-flúor-N-(4-(4-(piperazina-1-carbonil)fenil)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-C-44);
[001230] 2-amino-6-flúor-N-(4-(2-metil-4-(4-metilpiperazina-1- carbonil)fenil)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-C-45);
[001231] 2-amino-N-(3-cloro-5-(4-metilpiperazina-1-carbonil)-[2,4'- bipiridin]-3'-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-C-46); e
[001232] 2-amino-N-(4-(1-(ciclopropilsulfonil)piperidin-4-il)piridin-3-il)- 6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-C-47);
[001233] N-(4-(4-(1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4- carbonil)fenil)piridin-3-il)-2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-C-48);
[001234] 2-amino-6-flúor-N-(4-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazina-1- carbonil)fenil)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-C-49);
[001235] N-(4-(4-(1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carbonil)-2- fluorofenil)piridin-3-il)-2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-C-50);
[001236] 2-amino-6-flúor-N-(4-(2-flúor-4-(4-(oxetan-3-il)piperazina-1- carbonil)fenil)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-C-51);
[001237] 2-amino-6-flúor-N-(6-(4-(oxetan-3-il)piperazina-1-carbonil)- [3,4'-bipiridin]-3'-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-C-52);
[001238] 2-amino-6-flúor-N-(6-(4-(pirrolidin-1-il)piperidina-1-carbonil)- [3,4'-bipiridin]-3'-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-C-53);
[001239] 2-amino-N-(6-(4-(azetidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-[3,4'- bipiridin]-3'-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-C-54);
[001240] 2-amino-6-flúor-N-(4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-C-55);
[001241] 2-amino-6-flúor-N-(4-(1-metil-1H-imidazol-5-il)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-C-56);
[001242] 2-amino-6-flúor-N-(4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-C-57);
[001243] 2-amino-6-flúor-N-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidro-[2,4'-bipiridin]- 3'-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-C-58);
[001244] 2-amino-6-flúor-N-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidro-[3,4'-bipiridin]- 3'-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-C-59);
[001245] N-([2,4'-bipiridin]-3'-il)-2-amino-6-fluoropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-C-60);
[001246] 2-amino-6-flúor-N-(4-(4-(metilsulfonil)fenil)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-C-61);
[001247] 2-amino-6-flúor-N-(4-(3-metilpirazin-2-il)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-C-62);
[001248] 2-amino-N-(4-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)-6- fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-C-63);
[001249] 2-amino-N-(4-(4-(azetidin-1-ilsulfonil)fenil)piridin-3-il)-6- fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-C-64);
[001250] 2-amino-6-flúor-N-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-C-65);
[001251] (S)-2-amino-6-flúor-N-(4-(4-(4-metilmorfolin-3-il)fenil)piridin- 3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-C-66);
[001252] 2-amino-6-flúor-N-(4-(5-metilpirimidin-4-il)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-C-67);
[001253] 2-amino-6-flúor-N-(4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-C-68);
[001254] 2-amino-6-flúor-N-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-C-72);
[001255] 2-amino-6-flúor-N-(4-(1-metil-2-oxopiperidin-4-il)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-C-73);
[001256] 2-amino-6-flúor-N-(4-(tetra-hidrofuran-3-il)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-C-75);
[001257] 2-amino-6-flúor-N-(4-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-C-76);
[001258] 2-amino-N-(4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)piridin-3-il)-6- fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-C-77);
[001259] 2-amino-N-(4-(1,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)piridin-3-il)-6- fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-C-78);
[001260] 2-amino-6-flúor-N-(5-flúor-4-(1-metil-1H-imidazol-5-il)piridin- 3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-C-79);
[001261] 2-amino-N-(4-(1-etil-1H-imidazol-5-il)piridin-3-il)-6- fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-C-80);
[001262] 2-amino-6-flúor-N-(5-metóxi-4-(1-metil-1H-imidazol-5- il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-C- 81);
[001263] 2-amino-6-flúor-N-(5'-metóxi-[3,4'-bipiridin]-3'-il)pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-C-82);
[001264] 2-amino-6-flúor-N-(4-(1-(2-metoxietil)-1H-imidazol-5- il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-C- 83); e
[001265] 2-amino-N-(4-ciclopropil-5-metoxipiridin-3-il)-6- fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-C-84). Exemplo 15: 2-amino-6-flúor-N-(7-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-2,7- naftiridin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-C-8)
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[001266] 5-(2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamido)-3,4-diidrdi-hidro-2,7-naftiridina-2(1H)-carboxilato de terc- butila foi dissolvido em MeOH (8 mL). Ácido acético (91,88 mg, 87,01 μL, 1,530 mmol), formaldeído (37% solução em água, 99,33 mg, 91,13 μL, 1,224 mmol) e NaBH(OAc)3 (324,3 mg, 1,530 mmol) foram adicionados sequencialmente, e a mistura foi agitada durante 1 hora em TA. A mistura reacional foi dividida entre uma solução saturada aquosa de NaHCO3 e DCM. O insolúvel foi filtrado, e o extrato orgânico combinado foi secado e concentrado em vácuo. O insolúvel e o resíduo foram combinados e purificados por fractionlynx para produzir 2-amino-6-flúor-N-(7-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-2,7-naftiridin-4- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida. MS (ES+) 342,2. Exemplo 16: 2-óxido de 5-(2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamido)-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-2,7-naftiridina (Composto I-C- 9)
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[001267] Em 2-amino-6-flúor-N-(7-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-2,7- naftiridin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (12 mg, 0,03516 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado mCPBA (5,764 mg, 0,03340 mmol), e a mistura foi agitada em TA durante 2 h antes do solvente ter sido removido em vácuo. O resíduo foi purificado por FractionLinx para produzir 2-óxido de 5-(2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamido)-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-2,7-naftiridina. MS (ES+) 358,2. Exemplo 17:2-amino-6-flúor-N-(4-( 1 -(1 -metilpiperidina-4- carbonil)piperidin-4-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-C-16)
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Etapa 1: 2-amino-6-fíúor-N-(4-(piperidin-4-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5- a ]pirimidina-3-carboxamida
[001268] Em uma solução de 4-[3-[(2-amino-6-fluoroflúor- pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonil)amino]-4-piridil]piperidina-1- carboxilato de terc-butila (555 mg, 1,218 mmol) (preparada usando um procedimento similar ao exemplo 2) em MeOH (2,135 mL) e DCM (2,135 mL) foi adicionado TFA (6,2 g, 4,2 mL, 54 mmol), e a solução resultante agitada em ta durante 96 h. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e apreendida em metanol e DCM e passada através de um cartucho SCX de 25 g estimulando com metanol (3 volumes de coluna) seguido por amônia a 2M em metanol (3 volumes de coluna) para eluir o produto. O filtrado foi concentrado em vácuo para deixar 2-amino-6-flúor-N-(4-(piperidin-4-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida como um sólido amarelo, que foi diretamente usado na próxima etapa sem outra purificação. MS (ES+) 356,1. Etapa 2: 2-amino-6-flúor-N-(4-( 1-( 1-metilpiperidina-4-carbonil)piperidin- 4-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
[001269] TBTU (154,5 mg, 0,4812 mmol) e DIPEA (82,92 mg, 111,8 μL, 0,6416 mmol) foram adicionados a uma solução de 2-amino-6- flúor-N-[4-(4-piperidil)-3-piridil]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (114 mg, 0,3208 mmol) e ácido 1-metilpiperidina-4-carboxílico (Ácido Clorídrico (1)) (69,16 mg, 0,3850 mmol) em NMP (2,280 mL), e a solução resultante agitada em TA durante 2 h. Passada através de um cartucho SCX, estimulando o produto desejado com amônia a 2M em metanol, e o filtrado concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC fractionlynx, e as frações de produto combinadas e secadas por congelamento para deixar 2-amino-6-flúor-N-(4-(1-(1- metilpiperidina-4-carbonil)piperidin-4-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida como um sólido cristalino amarelo. MS (ES+) 481,3.
[001270] Os compostos seguintes foram formados usando um procedimento similar ao Exemplo 17:
[001271] 2-amino-6-flúor-N-(4-(1-(4-metilpiperazina-1- carbonil)piperidin-4-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida (Composto I-C-17); e
[001272] 2-amino-6-flúor-N-(4-(1-(quinuclidina-4-carbonil)piperidin-4- il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-C- 18). Exemplo 18: 2-amino-6-flúor-N-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Composto I-C-74)
[001273] NaH (3,958 mg, 0,09894 mmol) foi adicionado a uma suspensão de 2-amino-6-flúor-N-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (28 mg, 0,08995 mmol) (sintetizado de acordo com um procedimento similar ao Exemplo 1 ou Exemplo 3a) e MeI (11,49 mg, 5,039 μL, 0,08096 mmol) em DMF (3 mL) sob N2. A suspensão foi agitada em TA durante 5 h antes de água (2 gotas) ter sido adicionada. A mistura crua foi purificada por HPLC fractionlynx. As frações limpas foram liofilizadas para produzir 2- amino-6-flúor-N-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida (5 mg, 16%). MS (ES+) 326,1. Dados Analíticos do Composto
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Tempos de retenção medidos usando o Método B de HPLC, descrito na seção Métodos e Materiais Experimentais, acima, são designados por (*). Em todos os outros compostos, o tempo de retenção foi medido usando o Método A de HPLC.
Exemplo 19: Ensaio de Inibição de ATR Celular:
[001274] Os compostos podem ser avaliados quanto a sua capacidade para inibir ATR intracelular usando um ensaio de microscopia de imunofluorescência para detectar a fosforilação de H2AX de histona de substrato de ATR em células tratadas por hidroxiureia. As células HT29 são semeadas a 14.000 células por cavidade em placas de imageamento pretas de 96 cavidades (BD 353219) em meios 5A mídia de McCoy (Sigma M8403) suplementado com com 10% de soro bovino fetal (JRH Biosciences 12003), solução de Penicilina/Estreptomicina diluída 1:100 (Sigma P7539) e L- glutamina a 2 mM (Sigma G7513), e permitidas aderir durante a noite a 37°C em CO2 a 5%. Os compostos são em seguida adicionados ao meio de célula a partir de uma concentração final de 25 μM em diluições seriais de 3 vezes, e as células são incubadas a 37°C eem CO2 a 5%. Depois de 15 min, hidroxiureia (Sigma H8627) é adicionada a uma concentração final de 2 mM.
[001275] Depois de 45 min de tratamento com hidroxiureia, as células são lavadas em PBS, fixadas durante 10 min em formaldeído a 4% diluído em PBS (Polysciences Inc 18814), lavadas em Tween-20 a 0,2% em PBS (tampão de lavagem), e permeabilizadas durante 10 min em Triton X-100 a 0,5% em PBS, tudo em temperatura ambiente. As células são em seguida lavadas uma vez em tampão de lavagem e bloqueadas durante 30 min em temperatura ambiente em soro de cabra a 10% (Sigma G9023) diluído em tampão de lavagem (tampão de bloco). Para detectar os níveis de fosforilação de H2AX, as células são em seguida incubadas durante 1 h em temperatura ambiente em anticorpo primário (anticorpo Ser139 de H2AX de histona antifosforilado monoclonal de camundongo; Upstate 05-636) diluído 1:250 em tampão de bloco. As células são em seguida lavadas cinco vezes em tampão de lavagem antes da incubação durante 1 h em temperatura ambiente no escuro em uma mistura de anticorpo secundário (anticorpo conjugado Alexa Fluor 488 anticamundongo de cabra; Invitrogen A11029) e manchamento de Hoechst (Invitrogen H3570); diluiu 1:500 e 1:5000, respectivamente, em tampão de lavagem. As células são em seguida lavadas cinco vezes em tampão de lavagem e finalmente 100ul de PBS são adicionados a cada cavidade antes do imageamento.
[001276] Células são imageadas para intensidade de Alexa Fluor 488 e Hoechst usando o software BD Pathway 855 Bioimager and Attovision (BD Biosciences, Version 1.6/855) para quantificar o manchamento de DNA e H2AX Ser139 fosforilado, respectivamente. A porcentagem dos núcleos H2Ax-positivo fosforilado em uma montagem de 9 imagens em ampliação 20x é em seguida calculada para cada cavidade usando o software BD Image Data Explorer (BD Biosciences Versão 2.2.15). Os núcleos H2AX-positivos fosforilados são definidos como regiões Hoechst-positivas de interesse contendo intensidade de Alexa Fluor 488 em 1,75 vez a intensidade de Alexa Fluor 488 média em células não tratadas com hidroxiureia. A porcentagem dos núcleos H2AX-positivos é finalmente plotada diante da concentração para cada composto e IC50s para inibição de ATR intracelular são determinadas usando o software Prism (GraphPad Prism versão 3,0cx para Macintosh, GraphPad Software, San Diego California, USA).
[001277] Os compostos descritos aqui podem da mesma forma ser testados de acordo com outros métodos conhecidos na técnica (veja Sarkaria et al, "Inhibition of ATM and ATR Kinase Activities by the Radiosensitizing Agent, Caffeine: Cancer Research 59: 4375-5382 (1999); Hickson et al, "Identification and Characterization of a Novel and Specific Inhibitor of the Ataxia-Telangiectasia Mutated Kinase ATM" Cancer Research 64: 9152-9159 (2004); Kim et al, "Substrate Specificities and Identification of Putative Substrates of ATM Kinase Family Members" The Journal of Biological Chemistry, 274(53): 3753837543 (1999); e Chiang et al, "Determination of the catalytic activities of mTOR and other members of the phosphoinositide-3-kinase-related kinase family" Methods Mol. Biol. 281:125-41 (2004)).
Exemplo 20: Ensaio de Inibição de ATR:
[001278] Os compostos foram avaliados quanto a sua capacidade de inibir a ATR quinase usando um ensaio de incorporação de fosfato radioativo. Os ensaios foram realizados em uma mistura de 50 mM de Tris/HCl (pH 7,5), 10 mM de MgCl2 e 1mM de DTT. Concentrações de substrato finais foram 10μM de [Y-33P]ATP (3 mCi 33P ATP/mmol ATP, Perkin Elmer) e 800 μM de peptídeo alvo (ASELPASQPQPFSAKKK).
[001279] Os ensaios foram realizados a 25oC na presença de 5 nM de ATR de tamanho natural. Uma solução de tampão de matéria-prima de ensaio foi preparada contendo todos dentre os reagentes listados acima, com a exceção de ATP, e o composto teste de interesse. 13,5 μL da solução de matéria-prima foi colocado em uma placa de 96 cavidades seguido por adição de 2 μL de matéria-prima de DMSO contendo diluições seriais do composto teste (tipicamente a partir de uma concentração final de 15 μM com diluições seriais em 3 vezes) em duplicata (concentração de DMSO final 7%). A placa foi pré- incubada durante 10 minutos a 25°C, e a reação iniciada por adição de 15 μL de [Y-33P]ATP (concentração final 10 μM).
[001280] A reação foi interrompida depois de 24 horas pela adição de 30μL de ácido fosfórico a 0,1M contendo 2 mM de ATP. Uma placa de 96 cavidades de filtro de celulose multiscreen (Millipore, Cat no. MAPHN0B50) foi pré-tratada com 100μL de ácido fosfórico a 0,2M antes da adição de 45μL da mistura de ensaio interrompida. A placa foi lavada com 5 x 200μL de ácido fosfórico a 0,2M. Depois de secar, 100 μL de coquetel de cintilação líquido Optifase 'SuperMix' (Perkin Elmer) foram adicionados à cavidade antes da contagem de cintilação (1450 Microbeta Liquid Scintillation Counter, Wallac).
[001281] Depois de remover os valores de base médios para todos os pontos de dados, os dados de Ki(app) foram calculados a partir de análise de regressão não linear dos dados de taxa iniciais usando o pacote do software Prism (GraphPad Prism versão 3,0cx for Macintosh, GraphPad Software, San Diego California, USA).
[001282] Tabela 5, abaixo, mostra a os valores de Ki da Inibição de ATR dos compostos da descrição. Compostos com um valor de Ki de < 0,01 μM são marcados com "+++". Compostos com um valor de Ki > 0,01 μM porém < 1 μM são marcados com "++". Compostos com um valor de Ki > 1 μM porém < 5 μM são marcados com "+".
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Exemplo 21: Ensaio de Sensibilização de Cisplatina
[001283] Os compostos podem ser avaliados quanto a sua capacidade de sensibilizar células de câncer colorretal HCT116 para Cisplatina usando um ensaio de viabilidade celular de 96h (MTS). Células HCT116, que possuem um defeito na sinalização de ATM para Cisplatina (veja, Kim et al.; Oncogene 21:3864 (2002); veja da mesma forma, Takemura et al.; JBC 281:30814 (2006)) são semeadas em 470 células por cavidade em placas de poliestireno de 96 cavidades (Costar 3596) em 150 μl de meios 5A de McCoy (Sigma M8403) suplementados com 10% de soro bovino fetal (JRH Biosciences 12003), solução de Penicilina/Estreptomicina diluída 1:100 (Sigma P7539), e 2 mM de L-glumtamina (Sigma G7513), e permitidas aderir durante a noite a 37oC em 5% de CO2. Compostos e Cisplatina são em seguida igualmente adicionados simultaneamente aos meios de célula em diluições seriais em 2 vezes a partir de um concentração final de topo de 10 μM como uma matriz completa de concentrações em um volume de célula final de 200 μl, e as células são em seguida incubadas a 37oC em 5% de CO2. Depois das 96h, 40 μl de reagente de MTS (Promega G358a) são adicionado a cada cavidade, e as células são incubadas durante 1 h a 37oC em 5% de CO2. Finalmente, a absorvência é medida em 490nm usando uma leitora SpectraMax Plus 384 (Molecular Devices), e a concentração do composto exigido para reduzir a IC50 apenas de Cisplatina por pelo menos 3 vezes (1 casa decimal) pode ser relatada.
[001284] Tabela 6, abaixo, mostra os valores de sensibilização de Cisplatina dos compostos da descrição. Compostos com um valor de sensibilização de Cisplatina de < 0,02 μM são marcados com "+++". Compostos com um valor de sensibilização de Cisplatina > 0,02 μM porém < 0,2 μM são marcados com "++". Compostos com um valor de sensibilização de Cisplatina > 0,2 μM porém < 5 μM são marcados com "+". Tabela 6
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Exemplo 22: Atividade de HCT116 de Agente Isolada
[001285] Compostos podem ser avaliados quanto a atividade de agente isolada diante de células de câncer colorretal HCT116 usando um ensaio de viabilidade de célula de 96h (MTS). HCT116 são semeadas em 470 células por cavidade em placas de poliestireno de 96 cavidades (Costar 3596) em 150 μl de meios 5A de McCoy (Sigma M8403) suplementados com 10% de soro bovino fetal (JRH Biosciences 12003), solução de Penicilina/Estreptomicina diluída 1:100 (Sigma P7539), e 2 mM de L-glumtamina (Sigma G7513), e permitidas aderir durante a noite a 37oC em 5% de CO2. Os compostos são em seguida adicionados em meios de célula em diluições seriais em 2 vezes a partir de uma concentração final de topo de 10 μM como uma matriz completa de concentrações em um volume de célula final de 200 μl, e as células são em seguida incubadas a 37oC em 5% de CO2. Depois de 96h, 40 μl de reagente de MTS (Promega G358a) são adicionados a cada cavidade, e as células são incubadas durante 1 h a 37oC em 5% de CO2. Finalmente, a absorvência é medida em 490nm usando uma leitora SpectraMax Plus 384 (Molecular Devices) e os valores de IC50 podem ser calculados.
Exemplo 23: Ensaio de Inibição de Complexo de ATR
[001286] Os compostos foram avaliados quanto a sua capacidade de inibir a ATR quinase, na presença de proteínas parceiras ATRIP, CLK2 e TopBP1, usando um ensaio de incorporação de fosfato radioativo. Os ensaios foram realizados em uma mistura de 50 mM de Tris/HCl (pH 7,5), 10 mM de MgCl2 e 1 mM de DTT. Concentrações de substrato finais foram 10 μM de [g-33P]ATP (3,5 μCi 33P ATP/nmol ATP, Perkin Elmer, Massachusetts, USA) e 800 μM de peptídeo alvo (ASELPASQPQPFSAKKK, Isca Biochemicals, Cambridgeshire, UK).
[001287] Os ensaios foram realizados a 25oC na presença de 4 nM de ATR de tamanho natural, 40 nM de ATRIP de tamanho natural, 40 nM de CLK2 de tamanho natural e 600 nM de TopBP1(A891- S1105). Uma solução de tampão de matéria-prima de enzima foi preparada contendo todos dentre os reagentes listados acima, com a exceção do peptídeo alvo, ATP, e o composto teste de interesse. Esta matéria-prima de enzima foi pré-incubada durante 30 minutos a 25°C. 8,5 μL da solução de matéria-prima de enzima foram colocados em uma placa de 96 cavidades seguido por adição de 5μl de peptídeo alvo e 2 μL de matéria-prima de DMSO contendo diluições seriais do composto teste (tipicamente a partir de uma concentração final de 1,5 μM com diluições seriais em 2,5 vezes) em duplicata (concentração de DMSO final 7%). A placa foi pré-incubada durante 10 minutos a 25°C, e a reação iniciada por adição de 15 μL de [g-33P]ATP (concentração final 10 μM).
[001288] A reação foi interrompida depois de 20 horas pela adição de 30 μL de ácido fosfórico a 0,3 M contendo 2 mM de ATP. Uma placa de 96 cavidades de filtro de fosfocelulose (Multiscreen HTS MAPHNOB50, Merck-Millipore, Massachusetts, USA) foi pré-tratada com 100 μL de ácido fosfórico a 0,1 M antes da adição de 45 μL da mistura de ensaio interrompida. A placa foi lavada com 5 x 200 μL de ácido fosfórico a 0,1 M. Depois de secar, 50 μL de coquetel de cintilação líquido Optifase 'SuperMix' (Perkin Elmer, Massachusetts, USA) foram adicionados à cavidade antes da contagem de cintilação (Wallac 1450 Microbeta Liquid Scintillation Counter, Perkin Elmer, Massachusetts, USA).
[001289] Depois de remover valores de base médios para todos os pontos de dados, os dados de Ki(app) foram calculados a partir de análise de regressão não linear dos dados de taxa iniciais usando o pacote do software Prism (GraphPad Prism versão 6.0c for Macintosh, GraphPad Software Inc., San Diego, USA).
[001290] Tabela 7, abaixo, mostra os valores de sensibilização de Cisplatina dos compostos da descrição. Compostos com um valor de sensibilização de Cisplatina de < 0,02 μM são marcados com "+++". Compostos com um valor de Ki > 0,02 μM porém < 0,2 μM são marcados com "++". Compostos com um valor de Ki > 0,2 μM porém < 5 μM são marcados com "+". Tabela 7
Figure img0558
[001291] Enquanto são descritas várias modalidades desta invenção,é evidente que os exemplos básicos podem ser alterados para fornecer outras modalidades que utilizam os compostos, métodos, e processos desta invenção. Portanto, será apreciado que o escopo desta invenção deve ser definido pelas reivindicações anexas em vez de pelas modalidades específicas que foram representadas por meio de exemplo aqui.

Claims (9)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é:
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ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto, caracterizado pelo fato de que é:
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ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
3. Composto, caracterizado pelo fato de que é:
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4. Composto, caracterizado pelo fato de é:
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ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composto, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura I-G-32:
Figure img0614
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir de:
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ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a estrutura I-C-79:
Figure img0617
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veículo farmaceuticamente aceitável.
9. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um medicamento é para (i) tratar o câncer em um paciente; (ii) tratar câncer pancreático em combinação com Gencitabina, radioterapia, ou tanto Gencitabina quanto radioterapia juntamente; (iii) aumentar a sensibilidade de células de câncer pancreático a uma terapia de câncer selecionada a partir do grupo consistindo em quimioterapia ou radioterapia; (iv) inibir a fosforilação de Chk1 (Ser 345) em uma célula de câncer pancreático em combinação com gencitabina e/ou radiação; (v) sensibilizar as células do câncer pancreático a quimiorradiação em combinação com quimiorradiação; (vi) radiossensibilizar células hipóxicas de câncer pancreático em combinação com radioterapia; (vii) sensibilizar as células hipóxicas de câncer pancreático em combinação com quimioterapia; (viii) romper pontos de checagem do ciclo celular induzidos por dano em combinação com radioterapia e/ou gencitabina; (ix) inibir o reparo do dano ao DNA por recombinação homóloga em uma célula de câncer pancreático em combinação com radioterapia e/ou gencitabina; (x) tratar o câncer pulmonar de células não pequenas em combinação com um ou mais dos seguintes agentes terapêuticos adicionais: cisplatina ou carboplatina, etoposídeo, e radiação ionizante; (xi) promover a morte celular em células cancerosas; (xii) prevenir o reparo da célula do dano ao DNA; (xiii) inibir ATR em uma amostra biológica; ou (xiv) sensibilizar as células a agentes de danificação de DNA.
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