TWI618706B - 用作ａｔｒ激酶抑制劑之化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於用作ATR蛋白激酶抑制劑之化合物。本發明亦關於包含本發明化合物之醫藥學上可接受之組合物；使用本發明化合物治療各種疾病、病症及病狀之方法；用於製備本發明化合物之方法；用於製備本發明化合物之中間物；及使用該等化合物於活體外應用(諸如該等激酶於生物學及病理學現象中之研究；該等激酶介導之細胞內信號轉導路徑之研究；及新激酶抑制劑之比較評估)之方法。
本發明化合物具有式I：
或醫藥學上可接受之鹽，其中變數如本文所定義。
此外，本發明化合物具有式I-A：
或醫藥學上可接受之鹽，其中變數如本文所定義。

Description

用作ATR激酶抑制劑之化合物
ATR(「ATM及Rad3相關」)激酶為參與對某些形式之DNA損傷(例如雙股斷裂及複製應力)之細胞反應的蛋白激酶。ATR激酶與ATM(「共濟失調微血管擴張突變」)激酶及許多其他蛋白質作用以調節細胞對雙股DNA斷裂及複製應力之反應，通常稱為DNA損傷反應(「DDR」)。DDR刺激DNA修復，促進存活且藉由活化細胞週期檢查點暫停細胞週期進程，由此提供修復時間。在無DDR之情況下，細胞對DNA損傷更加敏感且容易死於由內源性細胞過程(諸如DNA複製)或癌症療法中常用之外源性DNA損傷劑誘導之DNA病變。
健康細胞可依賴於許多不同的DNA修復蛋白，包括DDR激酶ATR及ATM。在一些情況下，此等蛋白質可藉由活化功能富餘之DNA修復過程而彼此補償。相反，許多癌細胞在一些其DNA修復過程(諸如ATM信號傳導)中藏有缺陷，且因此對其其餘完整DNA修復蛋白(其包括ATR)顯示更大依賴性。
另外，許多癌細胞表現活化致癌基因或缺乏關鍵腫瘤抑制劑，且由此可使得此等癌細胞易於出現DNA複製失調階段，由此又造成DNA損傷。已暗示ATR為回應於DNA複製中斷之DDR之關鍵組件。因此，對於存活而言，此等癌細胞比健康細胞更依賴於ATR活性。因此，ATR抑制劑可單獨或與DNA損傷劑組合用於癌症治療，因為其可關閉許多癌細胞中比在健康正常細胞中對細胞存活更重要之DNA修復 機制。
實際上，破壞ATR功能(例如藉由基因缺失)已顯示在不存在及存在DNA損傷劑之情況下均可促進癌細胞死亡。此表明ATR抑制劑可有效用作單一藥劑及輻射療法或基因毒性化學療法之強效敏化劑。
ATR肽可使用文獻中已知的多種方法來表現並分離(參見例如Ünsal-Kaçmaz等人，PNAS 99：10，第6673-6678頁，2002年5月14日；亦參見Kumagai等人，Cell 124，第943-955頁，2006年3月10日；Unsal-Kacmaz等人，Molecular and Cellular Biology,2004年2月，第1292-1300頁；及Hall-Jackson等人，Oncogene 1999,18,6707-6713)。
出於所有此等原因，需要開發強效且具選擇性之ATR抑制劑作為單一藥劑或作為輻射療法或基因毒性化學療法之組合療法以供用於治療癌症。
本發明係關於用作ATR蛋白激酶抑制劑之化合物。本發明亦係關於包含本發明化合物之醫藥學上可接受之組合物；使用本發明化合物治療各種疾病、病症及病狀之方法；製備本發明化合物之方法；製備本發明化合物之中間物；及在活體外應用(諸如對生物學及病理學現象中之激酶之研究；對由該等激酶介導之細胞內信號轉導路徑之研究；及新激酶抑制劑之比較性評估)中使用該等化合物之方法。
本發明化合物為極強效之ATR抑制劑。此等化合物在組合療法中亦顯示與諸如順鉑(cisplatin)及吉西他濱(gemcitabine)之其他癌症藥劑之令人驚訝之協同作用。
本發明之一個態樣提供一種式I化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中：R1係獨立地選自-C(J1)2CN、鹵基、-(L)k-W或M；R9係獨立地選自H、-C(J1)2CN、鹵基、-(L)k-W或M；J1係獨立地選自H或C1-2烷基；或兩個J1與其所連接之碳原子一起形成視情況經取代之3至4員碳環；k為0或1；M及L為C1-8脂族基，其中至多三個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-、-C(O)-或-S(O)n-置換，M及L1各自視情況經0至3個JLM取代；JLM係獨立地選自鹵基、-CN或C1-4脂族鏈，其中該脂族鏈之至多兩個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-、-C(O)-或-S(O)n-置換；W係獨立地選自具有0至3個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員完全飽和、部分不飽和或芳族單環；或具有0至5個選自氧、氮或硫之雜原子的7至12員完全飽和、部分不飽和或芳族雙環；其中W視情況經0至5個JW取代；JW係獨立地選自-CN、鹵基、-CF3；C1-4脂族基，其中至多兩個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-、-C(O)-或-S(O)n-置換；或具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至6員非芳族環；同一原子上的兩個JW與其所連接之原子一起形成具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至6員環；或兩個JW與W一起形成6至10員飽和或部分不飽和橋連環系統； R2係獨立地選自H；鹵基；-CN；NH2；視情況經0至3個氟取代之C1-2烷基；或C1-3脂族鏈，其中該脂族鏈之至多兩個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-、-C(O)-或-S(O)n置換；R3係獨立地選自H；鹵基；視情況經1至3個鹵基取代之C1-4烷基；C3-4環烷基；3至4員雜環基；-CN；或C1-3脂族鏈，其中該脂族鏈之至多兩個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-、-C(O)-或-S(O)n置換；R4係獨立地選自Q1或C1-10脂族鏈，其中該脂族鏈之至多四個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-、-C(O)-或-S(O)n-置換；各R4視情況經0至5個JQ取代；或R3及R4與其所結合之原子一起形成具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的5至6員芳族或非芳族環；該由R3及R4形成之環視情況經0至3個JZ取代；Q1係獨立地選自3至7員完全飽和、部分不飽和或芳族單環，該3至7員環具有0至3個選自氧、氮或硫之雜原子；或具有0至5個選自氧、氮或硫之雜原子的7至12員完全飽和、部分不飽和或芳族雙環；Jz係獨立地選自C1-6脂族基、=O、鹵基或→O；JQ係獨立地選自-CN；鹵基；=O；Q2；或C1-8脂族鏈，其中該脂族鏈之至多三個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-、-C(O)-或-S(O)n-置換；各JQ視情況經0至3個JR取代；或同一原子上之兩個JQ與其所連接之原子一起形成具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至6員環；其中該由兩個JQ形成之環視情況經0至3個JX取代；或兩個JQ與Q1一起形成6至10員飽和或部分不飽和橋連環系統；Q2係獨立地選自具有0至3個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員完全飽和、部分不飽和或芳族單環；或具有0至5個選自氧、氮或硫之雜原子的7至12員完全飽和、部分不飽和或芳族雙環； JR係獨立地選自-CN；鹵基；=O；→O；Q3；或C1-6脂族鏈，其中該脂族鏈之至多三個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-、-C(O)-或-S(O)n-置換；各JR視情況經0至3個JT取代；或同一原子上之兩個JR與其所連接之原子一起形成具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至6員環；其中該由兩個JR形成之環視情況經0至3個JX取代；或兩個JR與Q2一起形成6至10員飽和或部分不飽和橋連環系統；Q3為具有0至3個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員完全飽和、部分不飽和或芳族單環；或具有0至5個選自氧、氮或硫之雜原子的7至12員完全飽和、部分不飽和或芳族雙環；JX係獨立地選自-CN；=O；鹵基；或C1-4脂族鏈，其中該脂族鏈之至多兩個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-、-C(O)-或-S(O)n-置換；JT係獨立地選自鹵基、-CN；→O；=O；-OH；C1-6脂族鏈，其中該脂族鏈之至多兩個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-、-C(O)-或-S(O)n-置換；或具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至6員非芳族環；各JT視情況經0至3個JM取代；或同一原子上的兩個JT與其所連接之原子一起形成具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至6員環；或兩個JT與Q3一起形成6至10員飽和或部分不飽和橋連環系統；JM係獨立地選自鹵基或C1-6脂族基；n為0、1或2；及R係獨立地選自H或C1-4脂族基。
在另一實施例中，本發明為式I化合物，其中R9為H。
在一或多個態樣中，本發明為式I化合物，其中R9為M。在另一態樣中，本發明為式I化合物，其中M為C1-8脂族基，其中至多三個亞甲基單元視情況經-O-或-NR-置換。在一些態樣中，本發明為式I化合 物，其中M為C1-4烷基、-(C1-4烷基)O(C1-3脂族基)、-(C1-3烷基)OH、-O(C1-4烷基)N(C1-2烷基)2、-NH(C1-4烷基)或-(C1-4烷基)NH(C1-4烷基)。在另一態樣中，本發明為式I化合物，其中M為C1-4烷基。
在一或多個實施例中，本發明為式I化合物，其中JLM為鹵基。
在一些實施例中，本發明為式I化合物，其中R9為-(L)k-W。
在另一實例中，本發明為式I化合物，其中k為1。在其他實例中，本發明為式I化合物，其中k為0。
在一或多個態樣中，本發明為式I化合物，其中L為C1-8脂族基，其中至多三個亞甲基單元視情況經-O-或-NR-置換。在本發明之其他態樣中，本發明為式I化合物，其中L為-O-、-O(C1-4脂族基)-或-NR(C1-3烷基)-。
在一或多個實施例中，本發明為式I化合物，其中W為具有0至3個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員完全飽和、部分不飽和或芳族單環。在一些實施例中，本發明為式I化合物，其中W為3至7員雜環基。在另一實施例中，本發明為式I化合物，其中W係獨立地選自吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、氧雜環丁烷基或氮雜環丁烷基。
在其他實施例中，本發明為式I化合物，其中W為具有0至5個選自氧、氮或硫之雜原子的7至12員完全飽和、部分不飽和或芳族雙環。在另一實施例中，本發明為式I化合物，其中W為八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪。
在一些態樣中，本發明為式I化合物，其中JW係選自C1-3烷基或CF3。在其他態樣中，本發明為式I化合物，其中同一原子上之兩個JW與其所連接之原子一起形成具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至6員環。在另一態樣中，本發明為式I化合物，其中該由同一原子上之兩個JW形成之環為氧雜環丁烷基。
本發明之另一態樣提供一種式I-A化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中：R1係獨立地選自氟、氯或-C(J1)2CN；J1係獨立地選自H或C1-2烷基；或兩個J1與其所連接之碳原子一起形成視情況經取代之3至4員碳環；R2係獨立地選自H；鹵基；-CN；NH2；視情況經0至3個氟取代之C1-2烷基；或C1-3脂族鏈，其中該脂族鏈之至多兩個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-、-C(O)-或-S(O)n置換；R3係獨立地選自H；鹵基；視情況經1至3個鹵基取代之C1-4烷基；C3-4環烷基；-CN；或C1-3脂族鏈，其中該脂族鏈之至多兩個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-、-C(O)-或-S(O)n置換；R4係獨立地選自Q1或C1-10脂族鏈，其中該脂族鏈之至多四個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-、-C(O)-或-S(O)n-置換；各R4視情況經0至5個JQ取代；或R3及R4與其所結合之原子一起形成具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的5至6員芳族或非芳族環；該由R3及R4形成之環視情況經0至3個JZ取代；Q1係獨立地選自3至7員完全飽和、部分不飽和或芳族單環，該3至7員環具有0至3個選自氧、氮或硫之雜原子；或具有0至5個選自氧、氮或硫之雜原子的7至12員完全飽和、部分不飽和或芳族雙環；Jz係獨立地選自C1-6脂族基、=O、鹵基或→O； JQ係獨立地選自-CN；鹵基；=O；Q2；或C1-8脂族鏈，其中該脂族鏈之至多三個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-、-C(O)-或-S(O)n-置換；各JQ視情況經0至3個JR取代；或同一原子上之兩個JQ與其所連接之原子一起形成具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至6員環；其中該由兩個JQ形成之環視情況經0至3個JX取代；或兩個JQ與Q1一起形成6至10員飽和或部分不飽和橋連環系統；Q2係獨立地選自具有0至3個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員完全飽和、部分不飽和或芳族單環；或具有0至5個選自氧、氮或硫之雜原子的7至12員完全飽和、部分不飽和或芳族雙環；JR係獨立地選自-CN；鹵基；=O；→O；Q3；或C1-6脂族鏈，其中該脂族鏈之至多三個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-、-C(O)-或-S(O)n-置換；各JR視情況經0至3個JT取代；或同一原子上之兩個JR與其所連接之原子一起形成具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至6員環；其中該由兩個JR形成之環視情況經0至3個JX取代；或兩個JR與Q2一起形成6至10員飽和或部分不飽和橋連環系統；Q3為具有0至3個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員完全飽和、部分不飽和或芳族單環；或具有0至5個選自氧、氮或硫之雜原子的7至12員完全飽和、部分不飽和或芳族雙環；JX係獨立地選自-CN；=O；鹵基；或C1-4脂族鏈，其中該脂族鏈之至多兩個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-、-C(O)-或-S(O)n-置換；JT係獨立地選自鹵基、-CN；→O；=O；-OH；C1-6脂族鏈，其中該脂族鏈之至多兩個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-、-C(O)-或-S(O)n-置換；或具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至6員非芳族環；各JT視情況經0至3個JM取代；或 同一原子上的兩個JT與其所連接之原子一起形成具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至6員環；或兩個JT與Q3一起形成6至10員飽和或部分不飽和橋連環系統；JM係獨立地選自鹵基或C1-6脂族基；n為0、1或2；及R係獨立地選自H或C1-4脂族基。
本發明之另一態樣提供一種式I-A化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中：R1係獨立地選自氟、氯或-C(J1)2CN；J1係獨立地選自H或C1-2烷基；或兩個J1與其所連接之碳原子一起形成視情況經取代之3至4員碳環；R2係獨立地選自H；鹵基；-CN；NH2；視情況經0至3個氟取代之C1-2烷基；或C1-3脂族鏈，其中該脂族鏈之至多兩個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-、-C(O)-或-S(O)n置換；R3係獨立地選自H；鹵基；視情況經1至3個鹵基取代之C1-4烷基；C3-4環烷基；-CN；或C1-3脂族鏈，其中該脂族鏈之至多兩個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-、-C(O)-或-S(O)n置換；R4係獨立地選自Q1或C1-10脂族鏈，其中該脂族鏈之至多四個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-、-C(O)-或-S(O)n-置換；各R4視情況經0至5個JQ取代；或 R3及R4與其所結合之原子一起形成具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的5至6員非芳族環；該由R3及R4形成之環視情況經0至3個JZ取代；Q1係獨立地選自3至7員完全飽和、部分不飽和或芳族單環，該3至7員環具有0至3個選自氧、氮或硫之雜原子；或具有0至5個選自氧、氮或硫之雜原子的7至12員完全飽和、部分不飽和或芳族雙環；Jz係獨立地選自C1-6脂族基、=O、鹵基或→O；JQ係獨立地選自-CN；鹵基；=O；Q2；或C1-8脂族鏈，其中該脂族鏈之至多三個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-、-C(O)-或-S(O)n-置換；各JQ視情況經0至3個JR取代；或同一原子上之兩個JQ與其所連接之原子一起形成具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至6員環；其中該由兩個JQ形成之環視情況經0至3個JX取代；或兩個JQ與Q1一起形成6至10員飽和或部分不飽和橋連環系統；Q2係獨立地選自具有0至3個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員完全飽和、部分不飽和或芳族單環；或具有0至5個選自氧、氮或硫之雜原子的7至12員完全飽和、部分不飽和或芳族雙環；JR係獨立地選自-CN；鹵基；=O；→O；Q3；或C1-6脂族鏈，其中該脂族鏈之至多三個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-、-C(O)-或-S(O)n-置換；各JR視情況經0至3個JT取代；或同一原子上之兩個JR與其所連接之原子一起形成具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至6員環；其中該由兩個JR形成之環視情況經0至3個JX取代；或兩個JR與Q2一起形成6至10員飽和或部分不飽和橋連環系統；Q3為具有0至3個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員完全飽和、部分不飽和或芳族單環；或具有0至5個選自氧、氮或硫之雜原子的7 至12員完全飽和、部分不飽和或芳族雙環，其；JX係獨立地選自-CN；鹵基；或C1-4脂族鏈，其中該脂族鏈之至多兩個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-、-C(O)-或-S(O)n-置換；JT係獨立地選自-CN；=O；-OH；C1-6脂族鏈，其中該脂族鏈之至多兩個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-、-C(O)-或-S(O)n-置換；或具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至6員非芳族環；各JT視情況經0至3個JM取代；或同一原子上的兩個JT與其所連接之原子一起形成具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至6員環；或兩個JT與Q3一起形成6至10員飽和或部分不飽和橋連環系統；JM係獨立地選自鹵基或C1-6脂族基；n為0、1或2；及R係獨立地選自H或C1-4脂族基。
本發明之另一態樣提供一種式I-A化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中：R1係獨立地選自氟、氯或-C(J1)2CN；J1係獨立地選自H或C1-2烷基；或兩個J1與其所連接之碳原子一起形成視情況經取代之3至4員碳環；R2係獨立地選自H；氯；NH2；或視情況經氟取代之C1-2烷基；R3係獨立地選自H；氯；氟；視情況經1至3個鹵基取代之C1-4烷 基；C3-4環烷基；或-CN；R4係獨立地選自Q1或C1-10脂族鏈，其中該脂族鏈之至多三個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-或-S-置換；各R4視情況經0至5個JQ取代；或R3及R4與其所結合之原子一起形成具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的5至6員非芳族環；該由R3及R4形成之環視情況經0至3個JZ取代；Q1係獨立地選自具有0至3個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員完全飽和、部分不飽和或芳族單環；或具有0至5個選自氧、氮或硫之雜原子的7至12員完全飽和、部分不飽和或芳族雙環；Jz係獨立地選自C1-6脂族基、=O、鹵基或→O；JQ係獨立地選自鹵基；=O；Q2；或C1-8脂族鏈，其中該脂族鏈之至多兩個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-、-S-、-C(O)-或-S(O)n-置換；各JQ視情況經0至3個JR取代；或同一原子上之兩個JQ與其所連接之原子一起形成具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至6員環；其中該由兩個JQ形成之環視情況經0至3個JX取代；或兩個JQ與Q1一起形成6至10員飽和或部分不飽和橋連環系統；Q2係獨立地選自具有0至3個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員完全飽和、部分不飽和或芳族單環；或具有0至5個選自氧、氮或硫之雜原子的8至12員完全飽和、部分不飽和或芳族雙環；JR係獨立地選自鹵基；=O；→O；具有0至3個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員完全飽和、部分不飽和或芳族單環；或C1-4脂族鏈，其中該脂族鏈之至多兩個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-、-S-、-C(O)-或-S(O)n-置換；各JR視情況經0至3個JT取代；或同一原子上之兩個JR與其所連接之原子一起形成具有0至2個選自 氧、氮或硫之雜原子的3至6員環；其中該由兩個JR形成之環視情況經0至3個JX取代；或兩個JR與Q2一起形成6至10員飽和或部分不飽和橋連環系統；JX係獨立地選自鹵基或C1-4脂族鏈，其中該脂族鏈之至多兩個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-、-S-、-C(O)-或-S(O)n-置換；或JT係獨立地選自C1-6脂族基或具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至6員非芳族環；各JT視情況經0至3個JM取代；JM係獨立地選自鹵基或C1-6脂族基；n為1或2；及R係獨立地選自H或C1-4脂族基。
在一些實施例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中R1為氟。在另一實施例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中R1為-CH2CN。在另一實施例中，R1為-CH(C1-2烷基)CN。在另一實施例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中R1為C(CH3)2CN。在另一實施例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中R1為氯。
在一個實例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中R2係獨立地選自-CF3、-NH(C1-2烷基)、氯或H。在另一實例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中R2為H。在其他實例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中R2為-氯。
在另一實施例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中R3係獨立地選自H、氯、氟、CHF2、-CN、環丙基或C1-4烷基。在一些實施例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中R3係獨立地選自H、氯或氟。在另一實施例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中R3為H。在另一實施例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中R3為-O(C1-2烷基)。在其他實施例中，本發明為 由結構式I或I-A表示之化合物，其中R3為氯。在另一實施例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中R3為氟。
在一些實施例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中R4係獨立地選自：-O-、、或-CH2-R7，其中：-O-經一個JQ取代；環A係獨立地選自具有1至3個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員完全飽和、部分不飽和或芳族單環；或具有1至5個選自氧、氮或硫之雜原子的7至12員完全飽和、部分不飽和或芳族雙環；環B係獨立地選自具有0至3個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員完全飽和、部分不飽和或芳族單環；或具有0至5個選自氧、氮或硫之雜原子的7至12員完全飽和、部分不飽和或芳族雙環；R6為H；R7係獨立地選自H或C1-8脂族鏈，其中該脂族鏈之至多三個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-、-S-、-C(O)-及-S(O)n-置換；及p為0或1。
在一個實例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中R4為-O-。在一些實例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中當R4為-O-時，JQ係獨立地選自-(C1-4烷基)、-(C1-4烷基)N(C1-4烷基)2、-(C1-3烷基)O(C1-2烷基)N(C1-3烷基)2、(C1-4烷基)OH、-(C1-4烷基)NH2或-(C1-4烷基)O(C1-4烷基)。
在另一實例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中當R4為-O-時，JQ為Q2。在另一實例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中當R4為-O-時，Q2為具有0至3個選自氧、硫或氮之雜原子的3至7員完全飽和、部分不飽和或芳族單環。
在其他實施例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中當R4為-O-時，Q2係獨立地選自5至6員芳基、5至6員雜芳基、4至6員環脂族基或4至7員雜環基。在另一實施例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中當R4為-O-時，Q2為4至7員雜環基。在另一實施例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中當R4為-O-時，Q2係獨立地選自吡咯啶基、哌啶基、氮雜環庚烷基、吡唑啶基、異噁唑啶基、噁唑啶基、噻唑啶基、咪唑啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1,3-氧氮雜環己烷基、1,3-硫氮雜環己烷基、二氫吡啶基、二氫咪唑基、1,3-四氫嘧啶基、二氫嘧啶基、1,4-二氮雜環庚烷基、1,4-氧氮雜環庚烷基、1,4-硫氮雜環庚烷基、四氫硫代哌喃基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、氮雜環丁烷基及氧雜環丁烷基。在一些實施例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中當R4為-O-時，Q2係獨立地選自四氫硫代哌喃基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、四氫呋喃基、四氫哌喃基或氮雜環丁烷基。在其他實施例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中當R4為-O-時，Q2為哌啶基。
在另一實施例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中當R4為-O-時，Q2為5至6員雜芳基。在一些實施例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中當R4為-O-時，Q2係獨立地選自咪唑基、吡咯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基、1,2,3-三唑基或1,2,4-三唑基。在另一實施例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中當R4為-O-時，Q2為吡啶基。
在另一實例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中當R4為-O-時，Q2為4至6員環脂族基。在另一實例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中當R4為-O-時，Q2係獨立地選自環丁基或環己基。在其他實例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中當R4為-O-時，Q2為苯基。
在一些實施例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中當R4為-O-時，Q2為具有0至5個選自氧、氮或硫之雜原子的8至12員完全飽和、部分不飽和或芳族雙環。在一些實施例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中當R4為-O-時，Q2為具有0至5個選自氧、氮或硫之雜原子的7至12員完全飽和、部分不飽和或芳族雙環。在另一實施例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中當R4為-O-時，Q2為6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑。
在另一實施例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中當R4為-O-時，JR為C1-6脂族鏈，其中該脂族鏈之至多兩個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-、-S-、-C(O)-或-S(O)n-置換。在其他實施例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中當R4為-O-時，JR係獨立地選自C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-C(O)OH、-C(O)O(C1-4烷基)、-C(O)N(C1-4烷基)2、-(C1-4烷基)O(C1-4烷基)或-C(O)-。在其他實施例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中當R4為-O-時，JR為C1-4烷基。
在一些實施例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中當R4為-O-時，JR為具有0至3個選自氧、硫或氮之雜原子的3至6員完全飽和、部分不飽和或芳族單環。在另一實施例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中當R4為-O-時，JR為具有1至3個選自氧、氮或硫之雜原子的3至6員雜環基。在另一實施例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中當R4為-O-時，JR係獨立地選自氧雜環丁烷基、哌啶基、氮雜環丁烷基、哌嗪基、吡咯啶基、嗎啉基。在其他實施例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中當R4為-O-時，JR為氧雜環丁烷基。在其他實施例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中當R4為-O-時，JR為環丙基。
在一些實施例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中 當R4為-O-時，JR為Q3。在另一實施例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中Q3為具有0至3個選自氧、硫或氮之雜原子的3至6員完全飽和、部分不飽和或芳族單環。在另一實施例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中當R4為-O-時，Q3為具有1至3個選自氧、氮或硫之雜原子的3至6員雜環基。在另一實施例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中當R4為-O-時，Q3係獨立地選自氧雜環丁烷基、哌啶基、氮雜環丁烷基、哌嗪基、吡咯啶基、嗎啉基。在其他實施例中，當R4為-O-時，Q3為氧雜環丁烷基。在其他實施例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中當R4為-O-時，Q3為環丙基。
在另一實施例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中當R4為-O-時，JR為=O或鹵基。
在其他實施例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中當R4為-O-時，同一原子上之兩個JR與其所連接之原子一起形成具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至6員非芳族環。在另一實施例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中當R4為-O-時，該由同一原子上之兩個JR與其所連接之原子一起形成之環係選自氧雜環丁烷基、環丁基或氮雜環丁烷基。
在其他實例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中當R4為-O-時，JT為具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子的4至6員雜環基環。在一些實例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中當R4為-O-時，JT為哌嗪基。
在另一實例中，本發明之式I及I-A之化合物提供於表1中。熟習此項技術者應瞭解，本發明化合物可表示為不同的互變異構形式。
在另一實例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中R4為由以下結構表示之環A：
在一些實施例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中環A為具有1至3個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員完全飽和、部分不飽和或芳族單環。在其他實施例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中環A為4至6員雜環基。在其他實施例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中環A為3至7員雜環基。在其他實施例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中環A係獨立地選自吡咯啶基、哌啶基、氮雜環庚烷基、吡唑啶基、異噁唑啶基、噁唑啶基、噻唑啶基、咪唑啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1,3-氧氮雜環己烷基、1,3-硫氮雜環己烷基、二氫吡啶基、二氫咪唑基、1,3-四氫嘧啶基、二氫嘧啶基、1,4-二氮雜環庚烷基、1,4-氧氮雜環庚烷基、1,4-硫氮雜環庚烷基及氮雜環丁烷基。在另一實施例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中環A係獨立地選自哌啶基、 哌嗪基、1,4-二氮雜環庚烷基、硫代嗎啉基、吡咯啶基、氮雜環庚烷基及嗎啉基。在一些實施例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中環A係獨立地選自哌嗪基或哌啶基。
在另一實施例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中環A為5員雜芳基。在其他實施例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中環A係獨立地選自吡咯基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基或1,2,4-三唑基。在其他實施例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中環A係獨立地選自吡唑基或咪唑基。
在一些實施例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中環A為具有1至5個選自氧、氮或硫之雜原子的7至12員完全飽和、部分不飽和或芳族雙環。在另一實例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中環A係獨立地選自八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪基、5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶基、八氫-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪基、5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡嗪基、2,5-二氮雜雙環[4.1.0]或八氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪基。
在另一實施例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中當R4為環A時，JQ為C1-8脂族鏈，其中該脂族鏈之至多兩個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-或-C(O)-置換。在另一實施例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中當R4為環A時，JQ為C1-6脂族鏈，其中該脂族鏈之至多兩個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-或-C(O)-置換。在一些實施例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中當R4為環A時，JQ係獨立地選自-O-、-C(O)-、-S(O)2-、C1-4烷基、-(C0-4烷基)NH2、-(C0-4烷基)NH(C1-4烷基)、-(C0-4烷基)N(C1-4烷基)2、-(C0-4烷基)OH、-(C0-4烷基)O(C1-4烷基)、-C(O)OH、-S(O)2N(C1-3烷基)-、-C(O)(C1-4烷基)-、-(O)C(C1-4烷基)N(C1-2烷基)2 or -C(O)O(C1-4烷基)。在一些實施例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中當R4 為環A時，JQ係獨立地選自-C(O)-、C1-4烷基、-(C0-4烷基)NH2、-(C0-4烷基)NH(C1-4烷基)、-(C0-4烷基)N(C1-4烷基)2、-(C0-4烷基)OH、-(C0-4烷基)O(C1-4烷基)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-4烷基)。在其他實施例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中當R4為環A時，JQ為C1-4烷基。在其他實施例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中當R4為環A時，JQ為C1-4烷基、-O-或-C(O)-。
在一或多個實例中，當R4為環A時，JQ為Q2。
在另一實例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中當R4為環A時，Q2為3至7員雜環基或碳環基；該雜環基具有1至3個選自氧、氮或硫之雜原子。在其他實例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中當R4為環A時，Q2係獨立地選自氧雜環丁烷基、四氫哌喃基、四氫呋喃基、環丙基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌嗪基、環丁基、硫代嗎啉基或嗎啉基。在其他實例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中當R4為環A時，Q2係獨立地選自氧雜環丁烷基、四氫哌喃基或四氫呋喃基。在一些實例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中當R4為環A時，Q2為氧雜環丁烷基。
在一些實施例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中當R4為環A時，Q2為具有0至5個選自氧、氮或硫之雜原子的7至12員完全飽和、部分不飽和或芳族雙環。在一些實施例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中當R4為環A時，Q2為具有0至5個選自氧、氮或硫之雜原子的8至12員完全飽和、部分不飽和或芳族雙環。在另一實例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中當R4為環A時，Q2係獨立地選自5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡嗪基或5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪基。
在另一實施例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中兩個JQ與環A一起形成橋連環系統。
在其他實施例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中當R4為環A時，JQ為=O。
在另一實施例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中當R4為環A時，JR為具有1至3個選自氧、氮或硫之雜原子的3至6員雜環基。在其他實施例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中當R4為環A時，JR係獨立地選自氧雜環丁烷基、哌啶基、氮雜環丁烷基、哌嗪基、吡咯啶基或嗎啉基。在另一實施例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中當R4為環A時，JR為哌嗪基。
在一些實施例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中當R4為環A時，JR係獨立地選自鹵基、=O、-OH、C1-4烷基、-(C0-4烷基)N(C1-4烷基)2或-(C0-4烷基)O(C1-4烷基)。
在另一實施例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中當R4為環A時，同一原子上之兩個JR與其所連接之原子一起形成具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至6員芳族或非芳族環。在其他實施例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中當R4為環A時，JR係獨立地選自氧雜環丁烷基或氮雜環丁烷基。
在另一實施例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中兩個JR與環A一起形成橋連環系統。
在一些實施例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中JT為具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至6員非芳族環。在其他實施例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中JT為氧雜環丁烷基。在另一實施例中，JT為C1-6脂族基。在另一實施例中，JT為甲基。
本發明之另一態樣提供一種式I-A-1之化合物： 其中：R5係選自C1-4脂族基、3至6員環烷基或具有1至2個選自氧或硫之雜原子的3至6員雜環基；R8係選自H或C1-3烷基；或R5及R8與其所結合之原子一起形成具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子的5至6員非芳族環。
在另一實施例中，本發明為由結構式I-A-1表示之化合物，其中式I-A-1中之R1為氟。
在另一實例中，本發明為由結構式I-A-1表示之化合物，其中R5為C1-4脂族基。在其他實施例中，本發明為由結構式I-A-1表示之化合物，其中R5係獨立地選自甲基或乙基。
在一些實施例中，本發明為由結構式I-A-1表示之化合物，其中R5為3至6員環烷基。在其他實施例中，本發明為由結構式I-A-1表示之化合物，其中R5為環丙基。
在另一實施例中，本發明為由結構式I-A-1表示之化合物，其中R5為具有1至2個選自氧或硫之雜原子的3至6員雜環基。在一些實施例中，本發明為由結構式I-A-1表示之化合物，其中R5為四氫呋喃基或氧雜環丁烷基。
在其他實施例中，本發明為由結構式I-A-1表示之化合物，其中R5及R8與其所結合之原子一起形成具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子的5至6員非芳族環。在另一實施例中，本發明為由結構式I-A-1表 示之化合物，其中該由R5及R8形成之環為五員環。在另一實施例中，本發明為由結構式I-A-1表示之化合物，其中該由R5及R8形成之環為六員環。
在另一實例中，本發明之式I、I-A及I-A-1之化合物提供於表2中。
在其他實施例中，本發明之化合物係選自以下之一：
在另一實例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中R4為由以下結構表示之環B：
在一些實施例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中p為1。
在另一實施例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中當p為1時，環B為具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員環脂族或雜環基環。在其他實施例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中當p為1時，環B係獨立地選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、吡咯啶基、哌啶基、氮雜環庚烷基、吡唑啶基、異噁唑啶基、噁唑啶基、噻唑啶基、咪唑啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1,3-氧氮雜環己烷基、1,3-硫氮雜環己烷基、二氫吡啶基、二氫咪唑基、1,3-四氫嘧啶基、二氫嘧啶基、1,4-二氮雜環庚烷基、1,4-氧氮雜環庚烷基、1,4-硫氮雜環庚烷基、1,2,3,6-四氫吡啶及氮雜環丁烷基。在其他實施例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中環B為哌啶基。
在一些實施例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中當R4為環B時，JQ為-C(O)-或C1-4烷基。在一些實施例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中當R4為環B時，JQ為C1-4烷基。
在另一實施例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中當R4為環B時，JQ為Q2。在一些實施例中，當R4為環B時，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中Q2係獨立地選自氧雜環丁烷基、四氫哌喃基、四氫呋喃基、環丙基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌嗪基、哌啶基、環丁基、硫代嗎啉基或嗎啉基。在其他實施例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中當R4為環B時，Q2為氧雜環 丁烷基。
在一個實施例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中p為0。
在一些實施例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中當p為0，環B係獨立地選自苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、四氫吡啶基、噠嗪基或吡唑基。在另一實施例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中當p為0時，環B為咪唑基。在其他實施例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中當p為0時，環B係獨立地選自苯基或吡啶基。
在另一實施例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中R4為-CH2-(R7)。在另一實施例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中R7為H。
在其他實施例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中R3及R4與其所結合之原子一起形成具有0至2個選自氧之雜原子的5至6員非芳族環。
在一些實施例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中JZ係獨立地選自→O或C1-4烷基。
在另一實例中，本發明為由結構式I或I-A表示之化合物，其中本發明之化合物提供於表3中。
在另一實施例中，本發明化合物係選自以下之一：
一種化合物，其具有式I-B：
或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中：R1係獨立地選自氟、氯或-C(J1)2CN；J1係獨立地選自H或C1-2烷基；或兩個J1與其所連接之碳原子一起形成視情況經取代之3至4員碳環；R3係獨立地選自H；氯；氟；視情況經1至3個鹵基取代之C1-4烷基；C3-4環烷基；-CN；或C1-3脂族鏈，其中該脂族鏈之至多兩個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-、-C(O)-或-S(O)n置換；L1為H；具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員芳族或非芳族環；或C1-6脂族鏈，其中該脂族鏈之至多兩個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-、-C(O)-或-S(O)n置換；各L1視情況經以下基團取代：C1-4脂族基；-CN；鹵基；-OH；或具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至6員非芳族環；L2為H；具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員芳族或非芳族環；或C1-6脂族鏈，其中該脂族鏈之至多兩個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-、-C(O)-或-S(O)n置換；各L2視情況經以下基團取代：C1-4脂族基；-CN；鹵基；-OH；或具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至6員非芳族環；或L1及L2與其所連接之氮一起形成環D；環D視情況經0至5個JG取代； L3為H；C1-3脂族基；或CN；環D係獨立地選自具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員雜環基環；或具有1至5個選自氧、氮或硫之雜原子的7至12員完全飽和或部分不飽和之雙環；JG係獨立地選自鹵基；-CN；-N(Ro)2；→O；3至6員碳環基；具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至6員雜環基；或C1-4烷基鏈，其中該烷基鏈之至多兩個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-、-C(O)-或-S(O)n置換；各JG視情況經0至2個JK取代。
同一原子上的兩個JG與其所連接之原子一起形成具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至6員環；兩個JG與環D一起形成6至10員飽和或部分不飽和橋連環系統；JK為具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員芳族或非芳族環；n為0、1或2；及R及Ro為H或C1-4烷基。
本發明之另一態樣提供一種式I-B之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中：R1係獨立地選自氟、氯或-C(J1)2CN；J1係獨立地選自H或C1-2烷基；或兩個J1與其所連接之碳原子一起形成視情況經取代之3至4員碳環； R3係獨立地選自H；氯；氟；視情況經1至3個鹵基取代之C1-4烷基；C3-4環烷基；-CN；或C1-3脂族鏈，其中該脂族鏈之至多兩個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-、-C(O)-或-S(O)n置換；L1為H；具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員芳族或非芳族環；或C1-6脂族鏈，其中該脂族鏈之至多兩個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-、-C(O)-或-S(O)n置換；各L1視情況經以下基團取代：C1-4脂族基；-CN；鹵基；-OH；或具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至6員非芳族環；L2為H；具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員芳族或非芳族環；或C1-6脂族鏈，其中該脂族鏈之至多兩個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-、-C(O)-或-S(O)n置換；各L2視情況經以下基團取代：C1-4脂族基；-CN；鹵基；-OH；或具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至6員非芳族環；或L1及L2與其所連接之氮一起形成環D；環D視情況經0至5個JG取代；環D係獨立地選自具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員雜環基環；或具有1至5個選自氧、氮或硫之雜原子的7至12員完全飽和或部分不飽和之雙環；JG係獨立地選自鹵基；-CN；-N(Ro)2；3至6員碳環基；具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至6員雜環基；或C1-4烷基鏈，其中該烷基鏈之至多兩個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-、-C(O)-或-S(O)n置換；各JG視情況經0至2個JK取代。
同一原子上的兩個JG與其所連接之原子一起形成具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至6員環；兩個JG與環D一起形成6至10員飽和或部分不飽和橋連環系統；JK為具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員芳族或非芳族 環；n為0、1或2；及R及Ro為H或C1-4烷基。
本發明之另一態樣提供一種式I-B之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中：R1係獨立地選自氟、氯或-C(J1)2CN；J1係獨立地選自H或C1-2烷基；或兩個J1與其所連接之碳原子一起形成視情況經取代之3至4員碳環；R3係獨立地選自H；氯；氟；視情況經1至3個鹵基取代之C1-4烷基；C3-4環烷基；-CN；或C1-3脂族鏈，其中該脂族鏈之至多兩個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-、-C(O)-或-S(O)n置換；L1為H；具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員芳族或非芳族環；或C1-6脂族鏈，其中該脂族鏈之至多兩個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-、-C(O)-或-S(O)n置換；各L1視情況經以下基團取代：C1-4脂族基；-CN；鹵基；-OH；或具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至6員非芳族環；L2為H；具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員芳族或非芳族環；或C1-6脂族鏈，其中該脂族鏈之至多兩個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-、-C(O)-或-S(O)n置換；各L2視情況經以下基團取代：C1-4脂族基；-CN；鹵基；-OH；或具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子 的3至6員非芳族環；或L1及L2與其所連接之氮一起形成環D；環D視情況經0至5個JG取代；環D係獨立地選自具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員雜環基環；或具有1至5個選自氧、氮或硫之雜原子的7至12員完全飽和或部分不飽和之雙環；JG係獨立地選自鹵基；→O；-CN；-N(Ro)2；3至6員碳環基；具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至6員雜環基；或C1-4烷基鏈，其中該烷基鏈之至多兩個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-、-C(O)-或-S(O)n置換；各JG視情況經0至2個JK取代。
同一原子上的兩個JG與其所連接之原子一起形成具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至6員環；兩個JG與環D一起形成6至10員飽和或部分不飽和橋連環系統；JK為具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員芳族或非芳族環；n為0、1或2；及R及Ro為H或C1-4烷基。
本發明之另一態樣提供一種式I-B之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中：R1係獨立地選自氟、氯或-C(J1)2CN；J1係獨立地選自H或C1-2烷基；或 兩個J1與其所連接之碳原子一起形成視情況經取代之3至4員碳環；R3係獨立地選自H；氯；氟；視情況經1至3個鹵基取代之C1-4烷基；C3-4環烷基；-CN；或C1-3脂族鏈，其中該脂族鏈之至多兩個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-、-C(O)-或-S(O)n置換；L1為H；具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員芳族或非芳族環；或C1-6脂族鏈，其中該脂族鏈之至多兩個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-、-C(O)-或-S(O)n置換；各L1視情況經以下基團取代：C1-4脂族基；-CN；鹵基；-OH；或具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至6員非芳族環；L2為H；具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員芳族或非芳族環；或C1-6脂族鏈，其中該脂族鏈之至多兩個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-、-C(O)-或-S(O)n置換；各L2視情況經以下基團取代：C1-4脂族基；-CN；鹵基；-OH；或具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至6員非芳族環；或L1及L2與其所連接之氮一起形成環D；環D視情況經0至5個JG取代；環D係獨立地選自具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員雜環基環；或具有1至5個選自氧、氮或硫之雜原子的7至12員完全飽和或部分不飽和之雙環；JG係獨立地選自鹵基；-N(Ro)2；3至6員碳環基；具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至6員雜環基；或C1-4烷基鏈，其中該烷基鏈之至多兩個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-、-C(O)-或-S(O)n置換；各JG視情況經0至2個JK取代。
同一原子上的兩個JG與其所連接之原子一起形成具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至6員環； 兩個JG與環D一起形成6至10員飽和或部分不飽和橋連環系統；JK為具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員芳族或非芳族環；n為0、1或2；及R及Ro為H或C1-4烷基。
本發明之另一態樣提供一種式I-B之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中：R1係獨立地選自氟、氯或-C(J1)2CN；J1係獨立地選自H或C1-2烷基；或兩個J1與其所連接之碳原子一起形成視情況經取代之3至4員碳環；R3係獨立地選自H；氯；氟；視情況經1至3個鹵基取代之C1-4烷基；C3-4環烷基；或-CN；L1為視情況經取代之C1-6脂族基；L2為視情況經取代之C1-6脂族基；或L1及L2與其所連接之氮一起形成環D；環D視情況經0至5個JG取代；環D係獨立地選自具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員雜環基環；或具有0至5個選自氧、氮或硫之雜原子的8至12員完全飽和或部分不飽和之雙環；JG係獨立地選自C1-4烷基、-N(Ro)2或3至5員碳環基；或 兩個JG與環D一起形成6至10員飽和或部分不飽和橋連環系統；及Ro為H或C1-4烷基。
在另一實例中，式I-B之R1為氟。在另一實例中，式I-B之R1為-CH2CN。在其他實例中，式I-B之R1為氯。
在一些實施例中，式I-B之R3係獨立地選自H、氯、氟、環丙基或C1-4烷基。在一或多個實施例中，式I-B之R3係獨立地選自H、氯或氟。在另一實施例中，式I-B之R3為H。在其他實施例中，式I-B之R3為氯。在其他實施例中，式I-B之R3為氟。
在另一實施例中，本發明為由結構式I-B表示之化合物，其中L1及L2係獨立地選自H；-(C1-3烷基)O(C1-2烷基)；-(C1-3烷基)N(C1-2烷基)2；C1-4烷基；氮雜環丁烷基；哌啶基；氧雜環丁烷基；或吡咯啶基。在另一實施例中，本發明為由結構式I-B表示之化合物，其中L1及L2為C1-3烷基。
在其他實施例中，本發明為由結構式I-B表示之化合物，其中L1及L2與其所連接之氮一起形成環D。在另一實施例中，本發明為由結構式I-B表示之化合物，其中環D為具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員雜環基。在一些實施例中，本發明為由結構式I-B表示之化合物，其中環D係獨立地選自哌嗪基、哌啶基、嗎啉基、四氫哌喃基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基或1,4-二氮雜環庚烷基。在另一實施例中，本發明為由結構式I-B表示之化合物，其中環D為哌嗪基、哌啶基、1,4-二氮雜環庚烷基、吡咯啶基或氮雜環丁烷基。在其他實施例中，本發明為由結構式I-B表示之化合物，其中環D為哌啶基或哌嗪基。在其他實施例中，環D為哌嗪基。
在一或多個態樣中，本發明為由結構式I-B表示之化合物，其中環D為具有0至5個選自氧、氮或硫之雜原子的8至12員完全飽和或部 分不飽和雙環。在其他實例中，本發明為由結構式I-B表示之化合物，其中環D為八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪或八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。在另一實例中，環D為八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪。
在另一實例中，本發明為由結構式I-B表示之化合物，其中JG為鹵基、C1-4烷基、-O(C1-3烷基)、C3-6環烷基、3至6員雜環基、-NH(C1-3烷基)、-OH或-N(C1-4烷基)2。在其他實施例中，本發明為由結構式I-B表示之化合物，其中JG為甲基、-N(C1-4烷基)2、乙基、-O(C1-3烷基)、環丙基、氧雜環丁烷基、環丁基、吡咯啶基、哌啶基或氮雜環丁烷基。在其他實施例中，本發明為由結構式I-B表示之化合物，其中JG為甲基、-O(C1-3烷基)、氧雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基或氮雜環丁烷基。在另一實例中，本發明為由結構式I-B表示之化合物，其中JG為C1-4烷基、C3-5環烷基或-N(C1-4烷基)2。在其他實施例中，本發明為由結構式I-B表示之化合物，其中JG為甲基、乙基或環丙基。在一些實施例中，本發明為由結構式I-B表示之化合物，其中JG為甲基。在其他實施例中，本發明為由結構式I-B表示之化合物，其中JG為氧雜環丁烷基。
在另一實例中，本發明為由結構式I-B表示之化合物，其中兩個JG與環D一起形成6至10員飽和或部分不飽和橋連環系統。在一些實例中，本發明為由結構式I-B表示之化合物，其中該橋連環系統為1,4-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷、1,4-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷或2,5-二氮雙環[2.2.1]庚烷。在一些實例中，本發明為由結構式I-B表示之化合物，其中該橋連環系統為1,4-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷。
在一些實施例中，本發明為由結構式I-B表示之化合物，其中同一原子上之兩個JG與其所連接之原子一起形成具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至6員環。在其他實施例中，本發明為由結構式I-B表示之化合物，其中該由同一原子上之兩個JG形成之環係選自氧雜環 丁烷基或環丙基。
在另一實例中，本發明為由結構式I、I-A及I-B表示之化合物，其中本發明之化合物提供於表4中。
在另一實施例中，本發明之化合物係選自以下之一：
該化合物較佳具有結構I-G-32：
或醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一態樣包含一種製備式I-A化合物之方法：
該方法包含使式6化合物：
在適合條件下反應以形成醯胺鍵，其中J、R1、R2、R3及R4如本文所定義。
在一些實例中，適於形成醯胺鍵之條件包含在加熱下在非質子性溶劑中使式6化合物與經取代之3-胺基吡啶反應。在其他實例中，非質子性溶劑係選自NMP、視情況經取代之吡啶或DMF。在另一實施例中，非質子性溶劑為視情況經取代之吡啶。在其他實施例中，反應溫度為至少80℃。在另一實施例中，反應溫度為至少100℃。
在另一實施例中，上述方法進一步包含藉由以下方式製備式6化合物：
使式5化合物：
在適合條件下反應以形成活化酯，其中J及R1如本文所定義。
在一些實施例中，適於形成活化酯之條件包含在有機鹼存在下使式5化合物與醯胺偶合劑反應。在其他實施例中，有機鹼為脂族胺。在其他實施例中，有機鹼係獨立地選自三乙胺或DIPEA。在一或多個實施例中，醯胺偶合劑係獨立地選自EDCI、TBTU、TCTU、HATU、T3P或COMU。在另一實施例中，醯胺偶合劑係獨立地選自TBTU或TCTU。在另一實施例中，醯胺偶合劑為TCTU。
本發明之另一態樣包含一種製備式I-A化合物之方法：
該方法包含使式5化合物：
在適合條件下反應以形成醯胺鍵，其中R1、R2、R3及R4如本文所定義。
本發明之另一態樣包含一種藉由以下方式製備式5化合物之方法：
使式4化合物：
在適合水解條件下反應，其中R1如本文所定義。
在一些實施例中，適合水解條件包含在金屬催化劑存在下使式4化合物與矽烷反應。在其他實施例中，矽烷為苯基矽烷。在另一實施例中，金屬催化劑為鈀催化劑。在另一實施例中，鈀催化劑為Pd(PPh3)4。在另一實施例中，適合水解條件包含在金屬催化劑存在下使式4化合物與苯亞磺酸4-甲酯反應。
在其他實施例中，適合水解條件包含使式4化合物與鹼水溶液反應。在一些實施例中，鹼水溶液係選自LiOH、NaOH或KOH。
本發明之另一態樣包含一種藉由以下方式製備式4化合物之方法：
使式3化合物：
在適合縮合條件下反應以形成嘧啶環。
在一些實施例中，用於形成嘧啶環之適合縮合條件包含在溶劑存在下使式3化合物與1,3-二親電子物質反應。在另一實施例中，1,3-二親電子物質係選自1,3-二醛或3-(二烷基胺基)-丙-2-烯醛。在其他實施例中，溶劑係選自含DMF或DMSO之水。在其他實施例中，1,3-二親電子物質係由經保護之1,3-二親電子物質原地產生。在另一實施例中，1,3-二親電子物質係在磺酸存在下由縮酮產生。在另一實施例中，磺酸為PTSA。
本發明之另一態樣包含一種藉由以下方式製備式3化合物之方法：
使式2化合物：
在適合縮合條件下反應以形成吡唑環。
在一些實施例中，用於形成吡唑環之適合縮合條件包含在非質子性溶劑存在下在鹼性條件下使式2化合物與肼或水合肼反應。在另一實施例中，非質子性溶劑為DMF。在另一實施例中，鹼性條件包含在乙酸鉀或乙酸鈉存在下使式2化合物反應。
本發明之另一態樣包含一種藉由以下方式製備式2化合物之方法：
使式1化合物：
在適合陰離子縮合條件下反應。
在一些實施例中，適合陰離子縮合條件包含1)在溶劑存在下使式1化合物與鹼反應，以產生式1化合物之陰離子；及2)使式1化合物之陰離子與三氯乙腈反應。在其他實施例中，鹼為乙酸鉀。在另一實施例中，溶劑為醇。在其他實施例中，溶劑為異丙醇。
本發明之一個實施例包含一種製備式I-A化合物之方法：
該方法包含使式9化合物：
在適合縮合條件下反應以形成嘧啶環，其中R1、R2、R3及R4如本文所定義。
在一些實施例中，用於形成嘧啶環之適合縮合條件包含在溶劑 存在下使式9化合物與1,3-二親電子物質反應。在另一實施例中，1,3-二親電子物質係選自1,3-二醛或3-(二烷基胺基)-丙-2-烯醛。在其他實施例中，溶劑係選自含DMF或DMSO之水。在其他實施例中，1,3-二親電子物質係由經保護之1,3-二親電子物質原地產生。在另一實施例中，1,3-二親電子物質係在磺酸存在下由縮酮產生。在另一實施例中，磺酸為PTSA。
本發明之另一實施例包含一種藉由以下方式製備式9化合物之方法：
使式8化合物：
在適合縮合條件下反應以形成吡唑環。
在一些實施例中，用於形成吡唑環之適合縮合條件包含1)在溶劑存在下使式8化合物與鹼反應，以產生式I化合物之陰離子；2)使該陰離子與三氯乙腈反應；及3)在非質子性溶劑存在下使得自2)之產物與肼或水合肼反應。在另一實施例中，非質子性溶劑為NMP或DMF。在一些實施例中，鹼係選自乙酸鈉或乙酸鉀。
另一實施例包含一種藉由以下方式製備式8化合物之方法：
使式7化合物：
在適合條件下反應以形成醯胺鍵。
在一些實例中，適於形成醯胺鍵之條件包含在非質子性溶劑及有機鹼存在下使式7化合物與經取代之3-胺基吡啶與醯胺偶合劑反應。在其他實例中，非質子性溶劑係選自NMP或DMF。在另一實施例中，有機鹼為脂族胺。在其他實施例中，有機鹼係獨立地選自三乙胺或DIPEA。在另一實施例中，醯胺偶合劑係獨立地選自TBTU或TCTU。
本發明之另一態樣提供一種製備式I-G-32化合物之方法：
該方法包含使該式29化合物：
與式25化合物：
在適合條件下反應以形成醯胺鍵之步驟。
本發明之其他實施例包含提供一種藉由以下方式製備式29化合物之方法：
使該式28化合物：
在適合脫除保護基條件下反應以形成羧酸。
另一實施例提供一種藉由以下方式製備式28化合物之方法：
使該式6a*化合物：
與式27化合物：
在適合條件下反應以形成醯胺鍵。
在一些實施例中，適於形成醯胺鍵之條件包含在醯胺偶合搭配物、非質子性溶劑及鹼存在下使式29化合物與式25化合物反應。在其他實施例中，非質子性溶劑係獨立地選自NMP、DMF或四氫呋喃。在其他實施例中，非質子性溶劑為四氫呋喃。在另一實施例中，鹼為脂族胺。在另一實施例中，鹼為DIPEA。在一些實施例中，醯胺偶合搭配物係獨立地選自TBTU或TCTU。在一或多個實施例中，醯胺偶合搭配物為TCTU。
在其他實施例中，適合脫除保護基條件包含在溶劑存在下使式28化合物與酸反應。在一些實施例中，酸為HCl。在另一實施例中，溶劑為1,4-二噁烷。
在另一實施例中，適於形成醯胺鍵之條件包含在非質子性溶劑中在加熱下使式6a*化合物與式27化合物反應。在其他實施例中，非質子性溶劑係獨立地選自NMP、吡啶或DMF。在另一實施例中，非質子性溶劑為吡啶。在一些實施例中，在至少80℃之溫度下進行反 應。
本發明之另一態樣提供一種製備式27化合物之方法：
該方法包含使式26化合物：
在適合條件下反應以形成胺之步驟。
在一些實施例中，適於形成胺之條件包含使式27化合物在熟習此項技術者已知的柏奇渥-哈特維希胺化條件(Buchwald-Hartwig amination condition)下反應。
另一實施例提供一種藉由以下方式製備式26化合物之方法：
1)使式18化合物：
在適合鹵素交換條件下反應以產生式32化合物 2)使式32化合物：
與式22化合物：
在適合置換條件下反應。
在一些實施例中，適合鹵素交換條件包含在非質子性溶劑及相轉移催化劑存在下使式18化合物與氟化鉀反應。在其他實施例中，非質子性溶劑係獨立地選自DMSO、DMF或環丁碸。在其他實施例中，相轉移催化劑為Me4NCl。在其他實施例中，適合置換條件包含在鹼存在下使式32化合物與式22化合物反應。在另一實施例中，鹼為脂族胺。在一些實施例中，脂族胺為DIPEA。
本發明之其他實施例提供一種藉由以下方式製備式18化合物之方法：
使式31化合物：
在適合鹵化條件下反應。
在一些實施例中，適合鹵化條件包含1)使式31化合物與鹼反應以產生陰離子；及2)使該陰離子與氯化劑反應。在另一實施例中，鹼為LDA。在另一實施例中，氯化劑為1,1,1,2,2,2-六氯乙烷。
出於本申請案之目的，應瞭解術語實施例、實例及態樣可互換使用。
出於本申請案之目的，應瞭解當兩個JQ與Q1一起形成橋連環系統時，兩個JQ連接於Q1之獨立原子。另外，當兩個JR與Q2一起形成橋連環系統時，兩個JR連接於Q2之獨立原子。此外，當兩個JT與Q3一起形成橋連環系統時，兩個JT連接於Q3之獨立原子。此外，當兩個JW與W一起形成橋連環系統時，兩個JW連接於W之獨立原子。最終，當兩個JG與環D一起形成橋連環系統時，兩個JG連接於環D之獨立原子。
熟習此項技術者應瞭解，→O中之箭頭表示配價鍵。
本發明化合物包括本文中大體描述之彼等化合物，且藉由本文所揭示之類別、亞類及種類進一步加以說明。如本文中所用，除非另外指示，否則將應用以下定義。出於本發明之目的，根據Periodic Table of the Elements,CAS版本，Handbook of Chemistry and Physics第75版來鑑別化學元素。另外，有機化學之一般原理描述於「Organic Chemistry」，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito：1999及「March's Advanced Organic Chemistry」，第5版，Smith,M.B.及March,J.編，John Wiley & Sons，New York：2001中，其全部內容以引用的方式併入本文中。
如本文所述，原子之規定數目範圍包括其中之任何整數。舉例而言，具有1至4個原子之基團可具有1、2、3或4個原子。
如本文所述，本發明之化合物可視情況經一或多個諸如本文中大體上說明或如由本發明之特定類別、亞類及種類所例示之取代基取代。應瞭解，片語「視情況經取代」與片語「經取代或未經取代」可互換使用。一般而言，無論是否前綴有術語「視情況」，術語「經取代」均係指以指定取代基之基團置換指定結構中之氫基。除非另外指示，否則視情況經取代之基團可在該基團之各可取代位置具有取代基，且當任何指定結構中一個以上位置可經一個以上選自規定群組之取代基取代時，每個位置之取代基可相同或不同。本發明所預想之取代基組合較佳為使得形成穩定或化學上可行之化合物的取代基。
除非另外指示，否則由自環中心繪製之鍵所連接之取代基意謂該取代基可鍵結於該環中之任何位置。在以下實例i中，例如，Jw可鍵結於吡啶基環上之任何位置。對於雙環而言，經由兩個環繪製之鍵指示該取代基可自雙環之任何位置鍵結。在以下實例ii中，例如，Jw可鍵結於5員環(例如於氮原子上)且鍵結於6員環。
如本文所用之術語「穩定」係指當經受其製造、偵測、回收、純化之條件且用於本文所揭示之一或多個目的時，基本上不改變之化合物。在一些實施例中，穩定化合物或化學上可行之化合物為當無水分或其他化學反應性條件存在下保持在40℃或較低溫度下持續至少一週時實質上不改變之化合物。
如本文所用之術語「配價鍵」定義為在分子物質之間相互作用時形成之配價鍵，其中一種分子物質充當與所形成之錯合物共用之電 子對之供體且另一種充當其受體。
如本文所用之術語「脂族基」或「脂族基」意謂與分子其餘部分具有單一連接點之直鏈(亦即，非分支鏈)、分支鏈或環狀經取代或未經取代之烴鏈，其完全飽和或含有一或多個不飽和單元。
除非另外規定，否則脂族基含有1至20個脂族碳原子。在一些實施例中，脂族基含有1至10個脂族碳原子。在其他實施例中，脂族基含有1至8個脂族碳原子。在其他實施例中，脂族基含有1至6個脂族碳原子，且在其他實施例中，脂族基含有1至4個脂族碳原子。脂族基可為直鏈或分支鏈、經取代或未經取代之烷基、烯基或炔基。特定實例包括但不限於甲基、乙基、異丙基、正丙基、第二丁基、乙烯基、正丁烯基、乙炔基及第三丁基。脂族基亦可為環狀，或具有直鏈或分支鏈與環狀基團之組合。此種類型脂族基之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己烯基、-CH2-環丙基、CH2CH2CH(CH3)-環己基。
術語「環脂族」(或「碳環」或「碳環基」)係指與分子其餘部分具有單一連接點之完全飽和或含有一或多個不飽和單元，但不為芳族之單環C3-C8烴或雙環C8-C12烴，其中該雙環系統中之任何個別環具有3至7個成員。環脂族基之實例包括(但不限於)環烷基及環烯基。特定實例包括(但不限於)環己基、環丙基及環丁基。
如本文所用之術語「雜環」、「雜環基」或「雜環狀」意謂非芳族單環、雙環或三環系統，其中一或多個環成員為獨立選擇之雜原子。在一些實施例中，「雜環」、「雜環基」或「雜環狀」基團具有3至14個環成員，其中一或多個環成員為獨立地選自氧、硫、氮或磷之雜原子，且該系統中之各環含有3至7個環成員。
雜環之實例包括(但不限於)，3-1H-苯并咪唑-2-酮、3-(1-烷基)-苯并咪唑-2-酮、2-四氫呋喃基、3-四氫呋喃基、2-四氫噻吩基、3-四 氫噻吩基、2-嗎啉基、3-嗎啉基、4-嗎啉基、2-硫代嗎啉基、3-硫代嗎啉基、4-硫代嗎啉基、1-吡咯啶基、2-吡咯啶基、3-吡咯啶基、1-四氫哌嗪基、2-四氫哌嗪基、3-四氫哌嗪基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、5-吡唑啉基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-噻唑啶基、3-噻唑啶基、4-噻唑啶基、1-咪唑啶基、2-咪唑啶基、4-咪唑啶基、5-咪唑啶基、吲哚啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、苯并硫雜環戊烷、苯并二噻烷及1,3-二氫-咪唑-2-酮。
環狀基團(例如環脂族及雜環)可線性稠合、橋連或為螺環狀。
術語「雜原子」意謂氧、硫、氮、磷或矽中之一或多者(包括氮、硫、磷或矽之任何氧化形式；任何鹼性氮之四級銨化形式；或雜環之可取代氮，例如N(如3,4-二氫-2H-吡咯基中)、NH(如吡咯啶基中)或NR+(如N-經取代之吡咯啶基中))。
如本文所用之術語「不飽和」意謂具有一或多個不飽和單元之部分。如熟習此項技術者已知，不飽和基團可為部分不飽和或完全不飽和。部分不飽和基團之實例包括(但不限於)丁烯、環己烯及四氫吡啶。完全不飽和基團可為芳族、反芳族或非芳族。完全不飽和基團之實例包括(但不限於)苯基、環辛四烯、吡啶基、噻吩基及1-甲基吡啶-2(1H)-酮。
如本文所用之術語「烷氧基」或「烷硫基」係指經由氧(「烷氧基」)或硫(「烷硫基」)原子連接之如先前所定義之烷基。
術語「鹵烷基」、「鹵烯基」、「鹵脂族基」及「鹵烷氧基」意謂視情況而定經一或多個鹵素原子取代之烷基、烯基或烷氧基。此術語包括全氟化烷基，諸如-CF3及-CF2CF3。
術語「鹵素」、「鹵基」及「鹵」意謂F、Cl、Br或I。
單獨或作為較大部分(如在「芳烷基」、「芳基烷氧基」或「芳氧 基烷基」中)之一部分使用的術語「芳基」係指具有總計5至14個環成員之單環、雙環及三環系統，其中該系統中之至少一個環為芳族環且其中該系統中之各環含有3至7個環成員。術語「芳基」可與術語「芳基環」互換使用。
單獨或作為較大部分(如在「雜芳基烷基」或「雜芳基烷氧基」中)之一部分使用的術語「雜芳基」係指具有總計5至14個環成員之單環、雙環及三環系統，其中該系統中之至少一個環為芳族環，該系統中之至少一個環含有一或多個雜原子，且其中該系統中之各環含有3至7個環成員。術語「雜芳基」與術語「雜芳基環」或術語「雜芳族」可互換使用。雜芳基環之實例包括(但不限於)2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、苯并咪唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、噠嗪基(例如，3-噠嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(例如，5-四唑基)、三唑基(例如，2-三唑基及5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(例如，2-吲哚基)、吡唑基(例如，2-吡唑基)、異噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、嘌呤基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、喹啉基(例如，2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基)及異喹啉基(例如，1-異喹啉基、3-異喹啉基或4-異喹啉基)。
應瞭解術語「雜芳基」包括以兩種不同形式之平衡的方式存在的某些類型雜芳基環。更特定言之，例如，諸如氫吡啶及吡啶酮(及類似之羥基嘧啶及嘧啶酮)之物質欲涵蓋在「雜芳基」之定義內。
如本文所用之術語「保護基」及「保護性基團」可互換且係指用於暫時阻斷具有多個反應位點之化合物中的一或多個所要官能基的試劑。在某些實施例中，保護基具有一或多種或較佳具有所有以下特徵：a)選擇性添加至官能基以便以良好產率得到經保護基質，該基質b)對一或多個其他反應位點處發生之反應穩定；且c)可藉由不侵害所再生之脫除保護基之官能基的試劑以良好產率選擇性地移除。如熟習此項技術者應瞭解，在一些情況下，該等試劑不侵害化合物中之其他反應基團。在其他情況下，該等試劑亦可與化合物中之其他反應基團反應。保護基之實例詳述於Greene,T.W.,Wuts,P.G,「Protective Groups in Organic Synthesis」，第三版，John Wiley & Sons,New York：1999(及該書之其他版本)中，該文獻之全部內容以引用方式併入本文中。如本文所用之術語「氮保護基」係指用於暫時阻斷多官能化合物中之一或多個所要氮反應位點之試劑。較佳氮保護基亦具有就以上保護基所例示之特徵，且某些例示性氮保護基亦詳述於Greene,T.W.,Wuts,P.G,「Protective Groups in Organic Synthesis」，第三版，John Wiley & Sons,New York：1999第7章中，該文獻之全部內容以引用的方式併入本文中。
在一些實施例中，烷基或脂族鏈之亞甲基單元可視情況經另一原子或基團置換。此種原子或基團之實例包括(但不限於)氮、氧、硫、-C(O)-、-C(=N-CN)-、-C(=NR)-、-C(=NOR)-、-SO-及-SO2-。此等原子或基團可組合以形成較大基團。此種較大基團之實例包括(但不限於)-OC(O)-、-C(O)CO-、-CO2-、-C(O)NR-、-C(=N-CN)、-NRCO-、-NRC(O)O-、-SO2NR-、-NRSO2-、-NRC(O)NR-、- OC(O)NR-及-NRSO2NR-，其中R為例如H或C1-6脂族基。應瞭解此等基團可經由單鍵、雙鍵或參鍵而鍵結於脂族鏈之亞甲基單元。經由雙鍵鍵結於脂族鏈之視情況存在之置換(在此情況下為氮原子)的一個實例將為-CH2CH=N-CH3。在一些情況下，尤其在末端上，視情況存在之置換可經由參鍵而鍵結於脂族基。此情況之一個實例將為CH2CH2CH2C≡N。應瞭解在此情形下，末端氮未鍵結於另一原子。
亦應瞭解，術語「亞甲基單元」亦可指分支鏈或經取代之亞甲基單元。舉例而言，在異丙基部分[-CH(CH3)2]中，氮原子(例如NR)置換先前所述之「亞甲基單元」將產生二甲胺[-N(CH3)2]。在諸如此等之情況下，熟習此項技術者應瞭解氮原子將不具有與其鍵結之任何其他原子鍵，且來自「NR」之「R」在此情況下將不存在。
除非另外指示，否則視情況存在之置換形成化學上穩定之化合物。視情況存在之置換可發生在鏈內及鏈之任一端；亦即，在連接點處及/或亦在末端處。兩個視情況存在之置換亦可在鏈內彼此相鄰，只要其產生化學上穩定之化合物即可。舉例而言，C3脂族基可視情況經2個氮原子置換以形成-C-N≡N。視情況存在之置換亦可完全置換鏈中之所有碳原子。舉例而言，C3脂族基可視情況經-NR-、-C(O)-及-NR-置換以形成-NRC(O)NR-(脲)。
除非另外指示，否則若置換發生於末端，則置換原子結合於末端上之氫原子。舉例而言，若-CH2CH2CH3之亞甲基單元視情況經-O-置換，則所得化合物可為-OCH2CH3、-CH2OCH3或-CH2CH2OH。在另一實例中，若-CH2CH2CH3之亞甲基單元視情況經-NH-置換，則所得化合物可為-NHCH2CH3、-CH2NHCH3或-CH2CH2NH2。應瞭解若末端原子不含任何游離價電子，則末端不需要氫原子(例如-CH2CH2CH=O或-CH2CH2C≡N)。
除非另外指示，否則本文所描繪之結構亦欲包括該結構之所有 異構(例如對映異構、非對映異構、幾何異構、構形異構及旋轉異構)形式。舉例而言，各不對稱中心之R及S組態、(Z)及(E)雙鍵異構體以及(Z)及(E)構形異構體包括在本發明中。如熟習此項技術者應瞭解，取代基可圍繞任何可旋轉鍵而自由旋轉。舉例而言，繪製為之取 代基亦表示。
因此，本發明化合物之單一立體化學異構體以及對映異構、非對映異構及幾何異構、構象異構及旋轉異構混合物處於本發明範疇內。
除非另外指示，否則本發明化合物之所有互變異構形式均在本發明範疇內。
另外，除非另外指示，否則本文所描繪之結構亦欲包括僅在一或多種同位素增濃原子存在下有所不同之化合物。舉例而言，除由氘或氚置換氫或由13C或14C增濃碳置換碳以外，具有本發明結構之化合物處於本發明範疇內。此種化合物適用作例如生物學分析中之分析工具或探針。
醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、籠形物、前藥及其他衍生物
本文所述之化合物可以游離形式或適當時作為鹽存在。醫藥學上可接受之鹽尤其受關注，此係因為其適用於出於醫學目的投與下文所述之化合物。非醫藥學上可接受之鹽適用於製造過程、用於分離及純化目的，且在一些情況下，用於分離本發明化合物或其中間物之立體異構形式。
如本文所用之術語「醫藥學上可接受之鹽」係指化合物之鹽在合理醫學判斷範疇內適用於與人類及低等動物之組織接觸而無不當副作用(諸如毒性、刺激、過敏反應及其類似情況)且與合理效益/風險比 相稱。
醫藥學上可接受之鹽在此項技術中為熟知的。舉例而言，S.M.Berge等人在以引用的方式併入本文中之J.Pharmaceutical Sciences，1977，66，1-19中詳細描述醫藥學上可接受之鹽。本文所述之化合物之醫藥學上可接受之鹽包括衍生自適合無機及有機酸及鹼之鹽。此等鹽可在化合物之最終分離及純化期間原地製備。
在本文所述之化合物含有鹼性基團或具有足夠鹼性之生物電子等排物體時，可藉由以下方式製備酸加成鹽：1)使呈游離鹼形式之經純化之化合物與適合有機或無機酸反應；及2)分離因而形成之鹽。實際上，酸加成鹽可能為更便於使用之形式，且使用該鹽相當於使用游離鹼形式。
醫藥學上可接受之無毒酸加成鹽之實例為胺基與無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸)或有機酸(諸如乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸或丙二酸)形成之鹽或藉由使用此項技術中所用之其他方法(諸如離子交換)形成之鹽。其他醫藥學上可接受之鹽包括己二酸鹽、褐藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、乙醇酸鹽、葡糖酸鹽、乙醇酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及其類似 物。
在本文所述之化合物含有羧基或具有足夠酸性之生物電子等排物體時，可藉由以下方式製備鹼加成鹽：1)使呈酸形式之經純化之化合物與適合有機或無機鹼反應；及2)分離因而形成之鹽。實際上，使用鹼加成鹽可能更便利，且使用該鹽形式固有地相當於使用游離酸形式。衍生自適當鹼之鹽包括鹼金屬(例如鈉、鋰及鉀)、鹼土金屬(例如鎂及鈣)、銨及N+(C1-4烷基)4鹽。本發明亦預見本文所揭示之化合物之任何鹼性含氮基團之四級銨化。可藉由此種四級銨化來獲得水或油可溶性或可分散性產物。
鹼加成鹽包括醫藥學上可接受之金屬鹽及胺鹽。適合金屬鹽包括鈉、鉀、鈣、鋇、鋅、鎂及鋁。鈉及鉀鹽通常較佳。其他醫藥學上可接受之鹽在適當時包括無毒銨、四級銨及使用諸如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根及芳基磺酸根之相對離子形成的胺陽離子。適合無機鹼加成鹽係由金屬鹼製備，該等金屬鹼包括氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋁、氫氧化鋰、氫氧化鎂、氫氧化鋅及其類似物。適合胺鹼加成鹽係由藥物化學中由於其在醫學用途中之低毒性及可接受性而時常使用之胺製備。氨水、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、離胺酸、精胺酸、鳥胺酸、膽鹼、N,N'-二苯甲基乙二胺、氯普魯卡因(chloroprocaine)、二乙醇胺、普魯卡因、N-苯甲基苯乙胺、二乙胺、哌嗪、參(羥甲基)-胺基甲烷、氫氧化四甲銨、三乙胺、二苯甲胺、安非胺(ephenamine)、脫氫松香胺、N-乙基哌啶、苯甲胺、四甲基銨、四乙銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、鹼性胺基酸、二環己胺及其類似物為適合鹼加成鹽之實例。
其他酸及鹼儘管本身並非醫藥學上可接受的但仍可用於製備在獲得本文所述之化合物及其醫藥學上可接受之酸或鹼加成鹽時適用作 中間物的鹽。
應瞭解本發明包括不同的醫藥學上可接受之鹽的混合物/組合以及呈游離形式之化合物與醫藥學上可接受之鹽的混合物/組合。
本文所述之化合物亦可呈醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)及籠形物形式存在。如本文所用之術語「醫藥學上可接受之溶劑合物」為由一或多種醫藥學上可接受之溶劑分子與本文所述之化合物之一締合而形成的溶劑合物。術語溶劑合物包括水合物(例如半水合物、單水合物、二水合物、三水合物、四水合物及其類似物)。
如本文所用之術語「水合物」意謂本文所述之化合物或其鹽進一步包括藉由非共價分子間力結合之化學計量或非化學計量之量的水。
如本文所用之術語「籠形物」意謂本文所述之化合物或其鹽呈含有具有內部捕獲有客體分子(例如溶劑或水)之空間(例如通道)的晶格形式。
除本文所述之化合物以外，此等化合物之醫藥學上可接受之衍生物或前藥亦可用於組合物中以治療或預防本文鑑別之病症。
「醫藥學上可接受之衍生物或前藥」包括本文所述之化合物的任何醫藥學上可接受之酯、酯之鹽或其他衍生物或其鹽，其在投與接受者後能夠直接或間接提供本文所述之化合物或其抑制活性代謝物或殘餘物。尤其有利之衍生物或前藥為當化合物投與患者時(例如藉由使經口投與之化合物更容易吸收至血液中)可提高該等化合物之生物可用性或相對於母體物質可增進母體化合物遞送至生物代謝區(例如腦或淋巴系統)的衍生物或前藥。
如本文所用且除非另外指示，否則術語「前藥」意謂在生物學條件(活體外或活體內)下可水解、氧化或者反應以提供本文所述之化合物的化合物衍生物。前藥在生物學條件下進行此種反應後可變得具 有活性，或其可在其未反應形式下具有活性。本發明所涵蓋之前藥之實例包含(但不限於)本發明化合物之類似物或衍生物，其包含可生物水解部分，諸如可生物水解醯胺、可生物水解酯、可生物水解胺基甲酸酯、可生物水解碳酸酯、可生物水解醯脲及可生物水解磷酸酯類似物。前藥之其他實例包括本文所述之化合物之包含-NO、-NO2、-ONO或-ONO2部分之衍生物。前藥通常可使用熟知方法製備，諸如BURGER'S MEDICINAL CHEMISTRY AND DRUG DISCOVERY(1995)172-178,949-982(Manfred E.Wolff編，第5版)所描述之方法。
縮寫
使用以下縮寫：
化合物用途
本發明之一個態樣提供作為ATR激酶抑制劑且因而適用於治療所患疾病、病狀或病症牽涉ATR之個體或患者之疾病、病狀或病症或減輕其嚴重程度的化合物。
如本文所使用之術語「個體」及「患者」可互換使用。術語「個體」及「患者」係指動物且更特定言之係指人類。在一個實施例中，個體為非人類動物，諸如大鼠或狗。在一個較佳實施例中，個體為人類。
本發明之另一態樣提供適用於治療以過度或異常細胞增殖為特徵之疾病、病症及病狀的化合物。該等疾病包括增生性或過度增生性疾病。增生性及過度增生性疾病之實例包括而不限於癌症及脊髓增生病。
在一些實施例中，該等化合物係選自由式I-A化合物組成之群。 在另一態樣中，該等化合物係選自由式I-B組成之群。在另一態樣中，該等化合物係選自由式I或I-A-1組成之群。術語「癌症」包括(但不限於)以下癌症。口部：頰腔、唇、舌、口、咽；心臟：肉瘤(血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肉瘤)、黏液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤及畸胎瘤；肺：非小細胞、支氣管癌(鱗狀細胞癌或表皮樣癌、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌、腺癌)、肺泡(支氣管)癌、支氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨瘤、錯構瘤、間皮瘤；胃腸道：食道(鱗狀細胞癌、喉癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰臟(導管腺癌胰島素瘤、升糖素瘤胃泌素瘤、類癌腫瘤、VIP瘤)、小腸(腺癌、淋巴瘤、類癌腫瘤、卡波西氏肉瘤(Karposi's sarcoma)、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經纖維瘤、纖維瘤)、大腸(腺癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構瘤、平滑肌瘤)、結腸、結腸-直腸、結腸直腸、直腸；生殖泌尿道：腎臟(腺癌、威姆氏腫瘤(Wilm's tumor)[腎母細胞瘤]、淋巴瘤、白血病)、膀胱及尿道(鱗狀細胞癌、移行細胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原細胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎上皮癌、絨膜癌、肉瘤、間質細胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣腫瘤、脂肪瘤)；肝臟：肝癌(肝細胞癌)、膽管癌、肝母細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤、血管瘤、膽道；骨：骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、惡性淋巴瘤(網狀細胞肉瘤)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤、脊索瘤、骨軟骨瘤(骨軟骨外生骨疣)、良性軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨黏液樣纖維瘤、骨樣骨瘤及巨細胞瘤；神經系統：顱骨(骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃瘤、畸形性骨炎)、腦脊膜(腦膜瘤、腦脊膜肉瘤、神經膠質瘤病)、腦(星形細胞瘤、神經管母細胞瘤(medulloblastoma)、神經膠質瘤、室管膜瘤、胚細胞瘤[松果腺瘤]、多形性膠質母細胞瘤、少枝膠質瘤、神經鞘 瘤、視網膜胚細胞瘤、先天腫瘤)、脊髓神經纖維瘤、腦膜瘤、神經膠質瘤、肉瘤)；婦科/女性：子宮(子宮內膜癌)、子宮頸(子宮頸癌、腫瘤前子宮頸發育不良)、卵巢(卵巢癌[漿液性囊腺癌、黏液性囊腺癌、未分類癌瘤]、粒層-泡膜細胞瘤、史脫力-雷迪格細胞瘤(Sertoli-Leydig cell tumors)、無性胚胎瘤、惡性畸胎瘤)、陰門(鱗狀細胞癌、上皮內癌、腺癌、纖維肉瘤、黑色素瘤)、陰道(透明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄樣肉瘤(胚胎性橫紋肌肉瘤)、輸卵管(癌瘤)、乳房；血液科：血液(骨髓白血病[急性及慢性]、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病、脊髓增生病、多發性骨髓瘤、骨髓發育不良症候群)、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、非霍奇金氏淋巴瘤[惡性淋巴瘤]；毛細胞；淋巴病症；皮膚：惡性黑素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤、角化棘皮瘤、發育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢痕瘤、牛皮癬；甲狀腺：乳頭狀甲狀腺癌、濾泡狀甲狀腺癌、未分化甲狀腺癌、甲狀腺髓質癌、2A型多發性內分泌瘤、2B型多發性內分泌瘤、家族性髓質甲狀腺癌、嗜鉻細胞瘤、副神經節瘤；及腎上腺：神經母細胞瘤。
在一些實施例中，癌症係選自肺癌或胰臟癌。在其他實施例中，癌症係選自肺癌、頭頸癌、胰臟癌、胃癌或腦癌。在其他實施例中，癌症係選自非小細胞肺癌、小細胞肺癌、胰臟癌、膽道癌、頭頸癌、膀胱癌、結腸直腸癌、神經膠母細胞瘤、食道癌、乳癌、肝細胞癌或卵巢癌。
在一些實施例中，癌症為肺癌。在其他實施例中，肺癌為非小細胞肺癌或小細胞肺癌。在另一實施例中，癌症為非小細胞肺癌。在另一實施例中，非小細胞肺癌為鱗狀非小細胞肺癌。
因而，如本文所提供之術語「癌細胞」包括罹患任一種上文所鑑別之病狀的細胞。在一些實施例中，癌症係選自結腸直腸癌、甲狀 腺癌或乳癌。在其他實施例中，癌症為三陰性乳癌。
術語「脊髓增生病症」包括諸如真性紅細胞增多症、血小板增多症、伴隨骨髓纖維化症之骨髓細胞化生、嗜伊紅白血球增多症候群、青少年骨髓單核細胞性白血病、全身性肥大細胞病及造血功能障礙之病症，尤其是急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性前髓細胞性白血病(APL)及急性淋巴細胞性白血病(ALL)。
醫藥組合物
本發明亦提供用作ATR激酶抑制劑之化合物及組合物。
本發明之一個態樣提供包含任一種如本文所述之化合物且視情況包含醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑的醫藥學上可接受之組合物。
如本文所用之醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑包括適於所要特定劑型之任何及所有溶劑、稀釋劑或其他液體媒劑、分散或懸浮助劑、表面活性劑、等張劑、增稠劑或乳化劑、防腐劑、固體黏合劑、潤滑劑及其類似物。Remington's Pharmaceutical Sciences，第十六版，E.W.Martin(Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，1980)揭示用於調配醫藥學上可接受之組合物的各種載劑及用於製備其的已知技術。除非任何習知載劑介質與本發明化合物不相容，諸如藉由產生任何不合需要之生物效應或以有害方式與醫藥學上可接受之組合物的任何其他組分相互作用，否則其使用將涵蓋在本發明範疇內。
可充當醫藥學上可接受之載劑的材料的一些實例包括(但不限於)離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(諸如人血清白蛋白)、緩衝物質(諸如磷酸酯、甘胺酸、山梨酸或山梨酸鉀)、飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽)、膠狀二氧化矽、三矽酸 鎂、聚乙烯吡咯啶酮、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、羊毛脂、糖類(諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖)；澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉末狀黃耆膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，諸如可可脂及栓劑蠟；油類，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；二醇，諸如丙二醇或聚乙二醇；酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；褐藻酸；無熱原質水；等滲鹽水；林格氏溶液(Ringer's solution)；乙醇及磷酸鹽緩衝溶液，以及其他無毒相容性潤滑劑，諸如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂，以及著色劑、脫模劑、塗佈劑、甜味劑、調味劑及芳香劑，防腐劑及抗氧化劑亦可根據調配者之判斷存在於組合物中。
組合療法
本發明之另一態樣針對一種治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包含投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽及其他治療劑。在一些實施例中，該方法包含依序或共同投與該化合物或其醫藥學上可接受之鹽及其他治療劑。
如本文所用之術語「組合」或「共同投與」可互換用於指使用一種以上療法(例如，一或多種治療劑)。該術語之使用不限制療法(例如治療劑)投與個體之次序。
在一些實施例中，該其他治療劑為抗癌劑。在其他實施例中，該其他治療劑為DNA損傷劑。在其他實施例中，該其他治療劑係選自輻射療法、化學療法或通常與輻射療法或化學療法組合使用之其他藥劑，諸如輻射敏化劑及化學敏化劑。在其他實施例中，該其他治療劑為電離輻射。
如熟習此項技術者應已知，輻射敏化劑為可與輻射療法組合使用之藥劑。輻射敏化劑以各種不同的方式起作用，包括(但不限於)使 癌細胞對輻射療法更敏感、與輻射療法協同作用以提供改良之協同效應、與輻射療法相加作用、或防止周圍健康細胞因輻射療法而損傷。同樣，化學敏化劑為可與化學療法組合使用。類似地，化學敏化劑以各種不同的方式起作用，包括(但不限於)使癌細胞對化學療法更敏感、與化學療法協同作用以提供改良之協同效應、與化學療法相加作用、或防止周圍健康細胞因化學療法而損傷。
可與本發明化合物組合使用之DNA損傷劑之實例包括(但不限於)含鉑試劑，諸如卡鉑、奈達鉑(Nedaplatin)、賽特鉑(Satraplatin)及其他衍生物；Topo I抑制劑，諸如拓撲替康(Topotecan)、伊立替康(irinotecan)/SN38、魯比替康(rubitecan)及其他衍生物；抗代謝物，諸如Folic家族(甲胺喋呤、培美曲塞(Pemetrexed)及相關物)；嘌呤拮抗劑及嘧啶拮抗劑(硫鳥嘌呤、氟達拉濱(Fludarabine)、克拉屈濱(Cladribine)、阿糖胞苷(Cytarabine)、吉西他濱(Gemcitabine)、6-巰基嘌呤、5-氟尿嘧啶(5FU)及相關物)；烷基化劑，諸如氮芥類(環磷醯胺、美法侖(Melphalan)、苯丁酸氮芥(Chlorambucil)、二氯甲二乙胺(mechlorethamine)、異環磷醯胺(Ifosfamide)及相關物)；亞硝基脲(例如卡莫司汀(Carmustine))；三氮烯(達卡巴嗪(Dacarbazine)、替莫唑胺(temozolomide))；烷基磺酸酯(例如白消安(Busulfan))；丙卡巴嗪(Procarbazine)及氮雜環丙烷；抗生素，諸如羥基脲、蒽環黴素(小紅莓(doxorubicin)、道諾黴素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)及其他衍生物)；蒽二酮(米托蒽醌(Mitoxantrone)及相關物)；鏈黴菌家族(博來黴素(Bleomycin)、絲裂黴素C(Mitomycin C)、放射菌素(actinomycin))；及紫外光。
可與本發明藥劑組合使用之其他療法或抗癌劑包括手術、輻射療法(在僅數個實例中，γ輻射、中子束輻射療法、電子束輻射療法、質子療法、近接療法及全身放射性同位素，僅列舉數例)、內分泌療 法、生物反應調節劑(干擾素、介白素及腫瘤壞死因子(TNF)，僅列舉數例)、高溫及低溫療法、減弱任何不良效應之藥劑(例如止吐劑)及其他已批准化學治療藥物，包括(但不限於)本文所列出之DNA損傷劑、紡錘體抑制劑(長春鹼(Vinblastine)、長春新鹼(Vincristine)、長春瑞濱(Vinorelbine)、太平洋紫杉醇(Paclitaxel))、鬼臼黴素(依託泊苷(Etoposide)、伊立替康(Irinotecan)、拓撲替康)、亞硝基脲(卡莫司汀、洛莫司汀(Lomustine))、無機離子(順鉑、卡鉑)、酶(天冬醯胺酶)及激素(他莫昔芬(Tamoxifen)、亮丙立德(Leuprolide)、氟他胺(Flutamide)及甲地孕酮(Megestrol))、GleevecTM、阿黴素(adriamycin)、地塞米松(dexamethasone)及環磷醯胺(cyclophosphamide)。
本發明化合物亦可與以下治療劑中之任一種組合用於治療癌症：阿巴瑞克(abarelix)(Plenaxis depot®)；阿地白介素(aldesleukin)(Prokine®)；阿地白介素(Proleukin®)；阿侖單抗(Alemtuzumabb)(Campath®)；亞利崔托寜(alitretinoin)(Panretin®)；別嘌醇(allopurinol)(Zyloprim®)；六甲蜜胺(altretamine)(Hexalen®)；胺磷汀(amifostine)(Ethyol®)；阿那曲唑(anastrozole)(Arimidex®)；三氧化砷(Trisenox®)；天冬醯胺酶(Elspar®)；阿紮胞苷(azacitidine)(Vidaza®)；貝伐單抗(bevacuzimab)(Avastin®)；蓓薩羅丁(bexarotene)膠囊(Targretin®)；蓓薩羅丁凝膠(Targretin®)；博來黴素(bleomycin)(Blenoxane®)；硼替佐米(bortezomib)(Velcade®)；靜脈注射用白消安(Busulfex®)；經口白消安(Myleran®)；卡普睾酮(calusterone)(Methosarb®)；卡培他濱(capecitabine)(Xeloda®)；卡鉑(Paraplatin®)；卡莫司汀(BCNU®，BiCNU®)；卡莫司汀(Gliadel®)；具有聚苯丙生20植入物之卡莫司汀(Gliadel Wafer®)；塞內昔布(celecoxib)(Celebrex®)；西妥昔單抗(cetuximab)(Erbitux®)；苯丁酸 氮芥(Leukeran®)；順鉑(Platinol®)；克拉屈濱(cladribine)(Leustatin®，2-CdA®)；氯法拉濱(clofarabine)(Clolar®)；環磷醯胺(Cytoxan®，Neosar®)；環磷醯胺(Cytoxan Injection®)；環磷醯胺(Cytoxan Tablet®)；阿糖胞苷(Cytosar-U®)；阿糖胞苷脂質體(DepoCyt®)；達卡巴嗪(dacarbazine)(DTIC-Dome®)；更生黴素(dactinomycin)、放線菌素D(actinomycin D)(Cosmegen®)；達貝泊汀α(Darbepoetin alfa)(Aranesp®)；道諾黴素脂質體(DanuoXome®)；道諾黴素、柔紅黴素(daunomycin)(Daunorubicin®)；道諾黴素、柔紅黴素(Cerubidine®)；地尼白介素(Denileukin diftitox)(Ontak®)；右雷佐生(dexrazoxane)(Zinecard®)；歐洲紫杉醇(docetaxel)(Taxotere®)；小紅莓(Adriamycin PFS®)；小紅莓(Adriamycin，Rubex®)；小紅莓(Adriamycin PFS Injection®)；小紅莓脂質體(Doxil®)；丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)(dromostanolone®)；丙酸屈他雄酮(masterone injection®)；埃里奧特氏B溶液(Elliott's B Solution®)；表柔比星(Ellence®)；阿法依伯汀(Epoetin alfa)(epogen®)；埃羅替尼(erlotinib)(Tarceva®)；雌莫司汀(estramustine)(Emcyt®)；磷酸依託泊苷(Etopophos®)；依託泊苷(etoposide)、VP-16(Vepesid®)；依西美坦(exemestane)(Aromasin®)；非格司亭(Filgrastim)(Neupogen®)；氟尿苷(floxuridine)(動脈內)(FUDR®)；氟達拉濱(Fludara®)；氟尿嘧啶、5-FU(Adrucil®)；氟維司群(fulvestrant)(Faslodex®)；吉非替尼(gefitinib)(Iressa®)；吉西他濱(gemcitabine)(Gemzar®)；吉妥珠單抗奧唑米星(gemtuzumab ozogamicin)(Mylotarg®)；乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)(Zoladex Implant®)；乙酸戈舍瑞林(Zoladex®)；乙酸組胺瑞林(histrelin acetate)(Histrelin implant®)；羥基脲(Hydrea®)；替伊莫單抗(Zevalin®)；伊達比星(idarubicin)(Idamycin®)；異環磷醯胺(IFEX®)；甲磺酸伊馬替尼 (imatinib mesylate)(Gleevec®)；干擾素α-2a(Roferon A®)；干擾素α-2b(Intron A®)；伊立替康(Camptosar®)；來那度胺(lenalidomide)(Revlimid®)；雷曲唑(letrozole)(Femara®)；亞葉酸(Wellcovorin®，Leucovorin®)；醋酸亮丙瑞林(Leuprolide Acetate)(Eligard®)；左旋咪唑(Ergamisol®)；洛莫司汀、CCNU(CeeBU®)；甲氮芥、氮芥(Mustargen®)；乙酸甲地孕酮(Megace®)；美法侖、L-PAM(Alkeran®)；巰基嘌呤、6-MP(Purinethol®)；美司鈉(mesna)(Mesnex®)；美司鈉(Mesnex tabs®)；甲胺喋呤(Methotrexate®)；甲氧沙林(methoxsalen)(Uvadex®)；絲裂黴素C(Mutamycin®)；米托坦(mitotane)(Lysodren®)；米托蒽醌(Novantrone®)；苯丙酸諾龍(nandrolone phenpropionate)(Durabolin-50®)；奈拉濱(nelarabine)(Arranon®)；諾非單抗(Nofetumomab)(Verluma®)；奧培夫金(Oprelvekin)(Neumega®)；奧沙利鉑(oxaliplatin)(Eloxatin®)；太平洋紫杉醇(Paxene®)；太平洋紫杉醇(Taxol®)；太平洋紫杉醇蛋白質結合粒子(Abraxane®)；帕立非明(palifermin)(Kepivance®)；帕米膦酸鹽(pamidronate)(Aredia®)；培加酶(pegademase)(Adagen(牛培加酶)®)；培門冬酶(pegaspargase)(Oncaspar®)；培非司亭(Pegfilgrastim)(Neulasta®)；培美曲塞二鈉(Alimta®)；噴司他丁(pentostatin)(Nipent®)；哌泊溴烷(pipobroman)(Vercyte®)；普卡黴素(plicamycin)、米拉黴素(mithramycin)(Mithracin®)；卟吩姆鈉(porfimer sodium)(Photofrin®)；丙卡巴嗪(Matulane®)；米帕林(quinacrine)(Atabrine®)；尿酸水解酶(Rasburicase)(Elitek®)；利妥昔單抗(Rituximab)(Rituxan®)；沙格司亭(sargramostim)(Leukine®)；沙格司亭(Prokine®)；索拉非尼(sorafenib)(Nexavar®)；鏈佐星(streptozocin)(Zanosar®)；順丁烯二酸舒尼替尼(sunitinib maleate)(Sutent®)；滑石(Sclerosol®)；他莫昔芬(tamoxifen)(Nolvadex®)；替莫唑胺(temozolomide)(Temodar®)；替尼泊苷(teniposide)、VM-26(Vumon®)；睾內酯(testolactone)(Teslac®)；硫鳥嘌呤、6-TG(Thioguanine®)；塞替派(thiotepa)(Thioplex®)；拓撲替康(Hycamtin®)；托瑞米芬(toremifene)(Fareston®)；托西莫單抗(Tositumomab)(Bexxar®)；托西莫單抗/I-131托西莫單抗(Bexxar)；曲妥珠單抗(Trastuzumab)(Herceptin)；維甲酸、ATRA(Vesanoid®)；尿嘧啶氮芥(Uracil Mustard Capsules®)；伐柔比星(valrubicin)(Valstar®)；長春鹼(Velban®)；長春新鹼(Oncovin®)；長春瑞濱(Navelbine®)；唑來膦酸鹽(Zometa®)及伏立諾他(vorinostat)(Zolinza®)。
關於最新癌症療法之全面論述，參見http：//www.nci.nih.gov/、http：//www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm之FDA批准抗癌藥清單及The Merck Manual,Seventeenth編，1999，該等文獻之全部內容以引用的方式併入本文中。
投與個體之組合物
ATR激酶抑制劑或其醫藥鹽可調配成醫藥組合物以供投與動物或人類。包含一定量的可有效治療或預防本文所述之疾病或病狀之ATR抑制劑及醫藥學上可接受之載劑的此等醫藥組合物為本發明之另一實施例。
治療所需之化合物之準確量將因個體而異，視物種、年齡及個體之一般狀況、病症嚴重程度、特定藥劑、其投藥模式及其類似因素而定。本發明化合物較佳以劑量單元形式調配以便於投藥及劑量均勻性。如本文所用之表述「劑量單元形式」係指適於欲治療之患者的物理離散藥劑單元。然而，應瞭解，本發明化合物及組合物之每日總用量將由主治醫師在合理醫學判斷範疇內來決定。用於任何特定患者或 生物體之特定有效劑量濃度將視多種因素而定，包括欲治療之病症及病症之嚴重程度；所採用之特定化合物之活性；所採用之特定組合物；患者之年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食；所採用之特定化合物之投藥時間、投藥途徑及排泄速率；治療持續時間；與所採用之特定化合物組合使用或一致的藥物；及醫學技術中熟知的類似因素。如本文所用之術語「患者」意謂動物，較佳為哺乳動物，且最佳為人類。
在一些實施例中，此等組合物視情況進一步包含一或多種其他治療劑。舉例而言，化學治療劑或其他抗增生劑可與本發明化合物組合用於治療增生性疾病及癌症。可與此等組合物組合之已知藥劑之實例列於上文之「組合療法」章節下以及整個說明書中。一些實施例提供同時、獨立或依序使用組合製劑。
投藥模式及劑型
醫藥學上可接受之本發明組合物可經口、經直腸、非經腸、經腦池內、經陰道內、經腹膜內、局部(如藉由散劑、軟膏或滴劑)、經頰、作為經口或經鼻噴霧或其類似物投與人類及其他動物，視欲治療之病症的嚴重程度而定。在某些實施例中，本發明化合物可以每公斤個體體重每日約0.01mg至約50mg且較佳約1mg至約25mg之劑量濃度，每日一或多次經口或非經腸投與，以獲得所要治療效應。或者，本發明化合物之給藥時程可變化。
用於經口投藥之液體劑型包括(但不限於)醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物外，液體劑型可含有此項技術中常用之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑、增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油類(尤其是棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘 油、四氫糠醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇脂肪酸酯，及其混合物。除惰性稀釋劑外，經口組合物亦可包括佐劑，諸如潤濕劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。
可根據已知技術使用適合分散劑或潤濕劑及懸浮劑來調配可注射製劑，例如無菌可注射水性或油性懸浮液。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如於1,3-丁二醇中之溶液。在可接受之媒劑及溶劑中，可採用者為水、林格氏溶液、U.S.P.及等張氯化鈉溶液。另外，無菌不揮發性油慣常用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何無刺激性不揮發性油，包括合成單酸甘油酯或二酸甘油酯。此外，在製備注射劑時使用脂肪酸，諸如油酸。
可對可注射調配物進行滅菌，例如，藉由經由細菌截留過濾器進行過濾，或藉由併入呈無菌固體組合物形式之滅菌劑，該等滅菌劑可在使用前溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中。
為延長本發明化合物之效應，通常需要減緩吸收來自皮下或肌肉內注射之化合物。此可藉由使用具有不良水溶解度之結晶或非晶形物質之液體懸浮液來實現。化合物之吸收速率則視其溶解速率而定溶解速率又可視晶體大小及結晶形式而定。或者，藉由將化合物溶解或懸浮於油性媒劑中來延遲非經腸投與之化合物形式的吸收。藉由形成化合物於生物可降解聚合物(諸如聚乳酸交酯-聚乙交酯)中之微膠囊基質來製造可注射積存形式。視化合物與聚合物之比率及所採用之特定聚合物之性質而定，可控制化合物之釋放速率。其他生物可降解聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。亦藉由將化合物包覆於與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備積存可注射調配物。
用於經直腸或經陰道投與之組合物較佳為栓劑，其可藉由將本發明化合物與在環境溫度下為固體但在體溫下為液體且因此在直腸或 陰道腔中熔融並釋放活性化合物之適合非刺激性賦形劑或載劑(諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟)混合來製備。
用於經口投藥之固體劑型包括膠囊劑、錠劑、丸劑、散劑及顆粒劑。在該等固體劑型中，活性化合物可與至少一種惰性醫藥學上可接受之賦形劑或載劑(諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)及/或以下各物混合：a)填充劑或增效劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及矽酸；b)黏結劑，諸如羧甲基纖維素、褐藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠；c)保濕劑，諸如甘油；d)崩解劑，諸如瓊脂-瓊脂，碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；e)阻溶劑，諸如石蠟；f)吸收促進劑，諸如四級銨化合物；g)潤濕劑，諸如十六醇及單硬脂酸甘油酯；h)吸收劑，諸如高嶺土及膨潤土；及i)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉；及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。
亦可使用相似類型之固體組合物作為使用諸如乳糖以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑之軟填充明膠膠囊及硬填充明膠膠囊中的填充劑。可用塗層及外殼(諸如腸溶衣及醫藥調配技術中熟知的其他塗層)製備錠劑、糖衣丸、膠囊、丸劑及顆粒劑之固體劑型。其可視情況含有遮光劑，且亦可具有僅在或優先在腸道之某一部分視情況以延遲方式釋放活性成分的組合物。可使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。類似類型之固體組合物亦可用作使用諸如乳糖以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑之軟填充明膠膠囊及硬填充明膠膠囊中的填充劑。
活性化合物亦可與一或多種上述賦形劑一起呈微膠囊形式。可用塗層及外殼(諸如腸溶衣、釋放控制塗層及醫藥調配技術中熟知的其他塗層)製備錠劑、糖衣丸、膠囊、丸劑及顆粒劑之固體劑型。在 該等固體劑型中，活性化合物可與至少一種諸如蔗糖、乳糖或澱粉之惰性稀釋劑混合。如同正常實務，除惰性稀釋劑以外，該等劑型亦可包含其他物質，例如製錠潤滑劑及其他製錠助劑，諸如硬脂酸鎂及微晶纖維素。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。其可視情況含有遮光劑，且亦可具有僅在或優先在腸道之某一部分視情況以延遲方式釋放活性成分的組合物。可使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。
用於局部或經皮投與本發明化合物之劑型包括軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、散劑、溶液、噴霧、吸入劑或貼片。在無菌條件下，將活性組分與醫藥學上可接受之載劑及任何所需防腐劑或緩衝劑按要求混合。眼用調配物、滴耳劑及滴眼劑亦涵蓋在本發明範疇內。另外，本發明涵蓋使用經皮貼片，經皮貼片具有向身體控制遞送化合物之其他優勢。該等劑型可藉由在適當介質中溶解或分配化合物來製備。亦可使用吸收增強劑來增加化合物透過皮膚之通量。可藉由提供速率控制膜或將化合物分散在聚合物基質或凝膠中來控制速率。
本發明組合物可經口、非經腸、藉由吸入噴霧、局部、經直腸、經鼻、經頰、經陰道或經由植入式儲集囊投與。如本文所用之術語「非經腸」包括(但不限於)皮下、靜脈內、肌肉內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內及顱內注射或輸注技術。組合物較佳經口、經腹膜內或經靜脈內投與。
本發明組合物之無菌可注射形式可為水性或油性懸浮液。可根據此項技術中已知的技術使用適合分散劑或潤濕劑及懸浮劑來調配此等懸浮液。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如作為於1,3-丁二醇中之溶液。可採用之可接受媒劑及溶劑為水、林格氏溶液及等張氯化鈉溶液。另外，無菌不揮發性油慣常用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用 包括合成甘油單酯或甘油二酯之任何無刺激性不揮發性油。諸如油酸之脂肪酸及其甘油酯衍生物適用於製備注射劑，如同醫藥學上可接受之天然油，諸如橄欖油或蓖麻油，尤其是其聚氧乙烯化型式。此等油溶液或懸浮液亦可含有常用於調配醫藥學上可接受之劑型(包括乳液及懸浮液)的長鏈醇稀釋劑或分散劑，諸如羧甲基纖維素或類似分散劑。其他常用界面活性劑(諸如Tweens、Spans及其他乳化劑)或常用於製造醫藥學上可接受之固體、液體或其他劑型的生物可用性增強劑亦可用於調配目的。
本發明之醫藥組合物可以任何經口可接受之劑型經口投與，包括(但不限於)膠囊劑、錠劑、水性懸浮液或溶液。在經口使用之錠劑之情況下，常用載劑包括(但不限於)乳糖及玉米澱粉。通常亦添加潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。對於以膠囊劑形式經口投藥，可用稀釋劑包括乳糖及無水玉米澱粉。當需要經口使用之水性懸浮液時，將活性成分與乳化劑及懸浮劑組合。必要時，亦可添加某些甜味劑、調味劑或著色劑。
或者，本發明之醫藥組合物可以用於直腸投藥之栓劑形式投與。可藉由將藥劑與適合無刺激性賦形劑混合來製備此等組合物，該賦形劑在室溫下為固體但在直腸溫度下為液體且因此將在直腸中熔融以釋放藥物。該等物質包括(但不限於)可可脂、蜂蠟及聚乙二醇。
本發明之醫藥組合物亦可局部投與，尤其當治療目標包括局部施用容易達到之區域或器官時，包括眼病、皮膚病或下腸道疾病。容易製備適合局部調配物以用於此等區域或器官中之每一者。
局部施用於下腸道可以直腸栓劑調配物(參見上文)形式或以適合灌腸調配物形式實現。亦可使用局部-經皮貼片。
對於局部施用，醫藥組合物可調配成含有懸浮或溶解於一或多種載劑中之活性組分的適合軟膏形式。用於局部投與本發明化合物之 載劑包括(但不限於)礦物油、液體石蠟、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟及水。或者，醫藥組合物可調配成含有懸浮或溶解於一或多種醫藥學上可接受之載劑中之活性組分的適合洗劑或乳膏形式。適合載劑包括(但不限於)礦物油、脫水山梨醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六酯蠟、十六醇十八醇、2-辛基十二醇、苯甲醇及水。
對於眼部使用，醫藥組合物可調配成於經pH值調節之等張無菌生理食鹽水中之微粉懸浮液，或較佳調配成含或不含諸如氯苄烷銨之防腐劑的經pH值調節之等張無菌生理食鹽水中之溶液。或者，對於眼部使用，醫藥組合物可調配成軟膏形式，諸如凡士林。
本發明之醫藥組合物亦可藉由經鼻氣霧劑或吸入而投與。該等組合物係根據醫藥調配技術中熟知的技術來製備，且可採用苯甲醇或其他適合防腐劑、用於增強生物可用性之吸收促進劑、氟碳化合物及/或其他習知溶解或分散劑，製備為於生理食鹽水中之溶液。
可與載劑物質組合以產生單一劑型之蛋白激酶抑制劑之量將視所治療之主體及特定投藥模式而變化。較佳地，該組合物應經調配以使得可向接收此等組合物之患者投與每公斤體重每日0.01至100mg抑制劑之劑量。或者，可向接收此等化合物之患者投與每公斤體重每日0.01至50mg抑制劑之劑量。
亦應瞭解，對於任何特定患者之特定劑量及治療方案將視多種因素而定，包括所採用之特定化合物之活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、投藥時間、排出速率、藥物組合及治療醫師之判斷及所治療之特定疾病之嚴重程度。抑制劑之量亦將視組合物中之特定化合物而定。
與另一藥劑一起投與
視欲治療或預防之特定蛋白激酶介導型病狀而定，通常投與以 治療或預防該病狀之其他藥物可與本發明化合物一起投與。
該等其他藥劑可作為多劑量方案之一部分與含蛋白激酶抑制劑之化合物或組合物分開投與。或者，該等藥劑可為單一劑型之一部分與蛋白激酶抑制劑一起混合於單一組合物中。
本發明之另一態樣針對一種治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包含依序或共同投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽及抗癌劑。在一些實施例中，該抗癌劑係選自：含鉑試劑，諸如順鉑、奧沙利鉑(Oxaliplatin)、卡鉑、奈達鉑或賽特鉑及其他衍生物；Topo I抑制劑，諸如喜樹鹼(Camptothecin)、拓撲替康、伊立替康/SN38、魯比替康及其他衍生物；抗代謝物，諸如Folic家族(甲胺喋呤、培美曲塞及相關物)；嘌呤家族(硫鳥嘌呤、氟達拉濱、克拉屈濱、、6-巰基嘌呤及相關物)；嘧啶家族(阿糖胞苷、吉西他濱、5-氟尿嘧啶及相關物)；烷基化劑，諸如氮芥類(環磷醯胺、美法侖、苯丁酸氮芥、二氯甲二乙胺、異環磷醯胺及相關物)；亞硝基脲(例如卡莫司汀)；三氮烯(達卡巴嗪、替莫唑胺)；烷基磺酸酯(例如白消安)；丙卡巴嗪及氮雜環丙烷；抗生素，諸如羥基脲、蒽環黴素(小紅莓、道諾黴素、表柔比星及其他衍生物)；蒽二酮(米托蒽醌及相關物)；鏈黴菌家族(博來黴素、絲裂黴素C、放射菌素)；及紫外光。
另一實施例提供投與本發明化合物與可抑制或調節鹼基切除修復蛋白之其他治療劑。在一些實施例中，鹼基切除修復蛋白係選自UNG、SMUG1、MBD4、TDG、OGG1、MYH、NTH1、MPG、NEIL1、NEIL2、NEIL3(DNA糖基化酶)；APE1、APEX2(AP核酸內切酶)；LIG1、LIG3(DNA連接酶I及III)；XRCC1(LIG3輔酶)；PNK、PNKP(多核苷酸激酶及磷酸酶)；PARP1、PARP2(聚(ADP-核糖)聚合酶)；PolB、PolG(聚合酶)；FEN1(核酸內切酶)或阿普拉他星(Aprataxin)。在其他實施例中，鹼基切除修復蛋白係選自PARP1、 PARP2或PolB。在其他實施例中，鹼基切除修復蛋白係選自PARP1或PARP2。在一些實施例中，該藥劑係選自奧拉帕尼(Olaparib)(亦稱為AZD2281或KU-0059436)、伊尼帕尼(Iniparib)(亦稱為BSI-201或SAR240550)、維利帕尼(Veliparib)(亦稱為ABT-888)、魯卡帕尼(Rucaparib)(亦稱為PF-01367338)、CEP-9722、INO-1001、MK-4827、E7016、BMN673或AZD2461。
生物樣品
作為ATR激酶抑制劑，本發明之化合物及組合物亦適用於生物樣品。本發明之一個態樣係關於抑制生物樣品中之ATR激酶活性，該方法包含使該生物樣品與本文所述之化合物或包含該化合物之組合物接觸。如本文所用之術語「生物樣品」意謂活體外或離體樣品，包括而不限於細胞培養物或其萃取物；獲自哺乳動物之活組織檢查物質或其萃取物；及血液、唾液、尿液、糞便、精液、淚液或其他體液或其萃取物。術語「本文所描述之化合物」包括式I、I-A、I-A-1及I-B之化合物。
抑制生物樣品中之ATR激酶活性適用於熟習此項技術者已知的多種目的。該等目的之實例包括(但不限於)輸血、器官移植及生物樣本儲存。
研究蛋白激酶
本發明之另一態樣係關於對蛋白激酶在生物學及病理學現象中之研究；對由該等蛋白激酶介導之細胞內信號轉導路徑之研究；及對新蛋白激酶抑制劑之比較評估。該等用途之實例包括(但不限於)生物學分析，諸如酶分析及基於細胞之分析。
可在活體外、活體內或在細胞株中分析該化合物作為蛋白激酶抑制劑之活性。活體外分析包括測定對活化激酶之激酶活性或ATP酶活性之抑制的分析。交替活體外分析定量抑制劑結合蛋白激酶之能 力，且可藉由以下方式加以量測：在結合前對抑制劑進行放射性標記，分離抑制劑/激酶複合物，及測定已結合放射性標記之量；或進行將新抑制劑與結合已知放射性配位體之激酶一起培育的競爭實驗。以下實例中闡述用於分析本發明中用作ATR抑制劑之化合物的詳細條件。
本發明之另一態樣提供一種藉由使本文所述之化合物與ATR激酶接觸來調節酶活性的方法。
治療方法
在一個態樣中，本發明提供一種治療疾病病況牽涉ATR激酶之疾病、病狀或病症或減輕其嚴重程度的方法。在另一態樣中，本發明提供一種治療疾病治療牽涉抑制酶活性之ATR激酶疾病、病狀或病症或減輕其嚴重程度的方法。在另一態樣中，本發明提供一種利用藉由結合ATR激酶抑制酶活性之化合物來治療疾病、病狀或病症或減輕其嚴重程度的方法。另一態樣提供一種藉由用ATR激酶抑制劑抑制ATR激酶之酶活性來治療激酶疾病、病狀或病症或減輕其嚴重程度的方法。
本發明之一個態樣係關於一種抑制患者中之ATR激酶活性的方法，該方法包含向該患者投與本文所述之化合物或包含該化合物之組合物。在一些實施例中，該方法用於治療或預防選自增生性及過度增生性疾病的病狀，諸如癌症。
本發明之另一態樣提供一種治療、預防增生性或過度增生性疾病或減輕其嚴重程度的方法，該方法包含向有需要之個體投與有效量之化合物或包含化合物之醫藥學上可接受之組合物。在一些實施例中，該方法用於治療或預防癌症。在一些實施例中，該方法用於治療或預防患有實體腫瘤之癌症類型。在另一實施例中，該癌症係選自以下癌症：口部：頰腔、唇、舌、口、咽；心臟：肉瘤(血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肉瘤)、黏液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪 瘤及畸胎瘤；肺：非小細胞、支氣管癌(鱗狀細胞癌或表皮樣癌、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌、腺癌)、肺泡(支氣管)癌、支氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨瘤、錯構瘤、間皮瘤；胃腸道：食道(鱗狀細胞癌、喉癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰臟(導管腺癌、胰島素瘤、升糖素瘤、胃泌素瘤、類癌腫瘤、VIP瘤)、小腸(腺癌、淋巴瘤、類癌腫瘤、卡波西氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經纖維瘤、纖維瘤)、大腸(腺癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構瘤、平滑肌瘤)、結腸、結腸-直腸、結腸直腸、直腸；生殖泌尿道：腎臟(腺癌、威姆氏腫瘤[腎母細胞瘤]、淋巴瘤)、膀胱及尿道(鱗狀細胞癌、移行細胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原細胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎上皮癌、絨膜癌、肉瘤、間質細胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣腫瘤、脂肪瘤)；肝臟：肝癌(肝細胞癌)、膽管癌、肝母細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤、血管瘤、膽道；骨：骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤文氏肉瘤、惡性淋巴瘤(網狀細胞肉瘤)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤、脊索瘤、骨軟骨瘤(骨軟骨外生骨疣)、良性軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨黏液樣纖維瘤、骨樣骨瘤及巨細胞瘤；神經系統：顱骨(骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃瘤、畸形性骨炎)、腦脊膜(腦膜瘤、腦脊膜肉瘤、神經膠質瘤病)、腦(星形細胞瘤、神經管母細胞瘤、神經膠質瘤、室管膜瘤、胚細胞瘤[松果腺瘤]、多形性膠質母細胞瘤、少枝膠質瘤、神經鞘瘤、視網膜胚細胞瘤、先天腫瘤)、脊髓神經纖維瘤、腦膜瘤、神經膠質瘤、肉瘤)；婦科：子宮(子宮內膜癌)、子宮頸(子宮頸癌、腫瘤前子宮頸發育不良)、卵巢(卵巢癌[漿液性囊腺癌、黏液性囊腺癌、未分類癌瘤]、粒層-泡膜細胞瘤、史脫力-雷迪格細胞瘤、無性胚胎瘤、惡性畸胎瘤)、陰門(鱗狀細胞癌、上皮內癌、腺癌、纖維肉瘤、黑色素瘤)、陰道(透 明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄樣肉瘤(胚胎性橫紋肌肉瘤)、輸卵管(癌瘤)、乳房；皮膚：惡性黑素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤、角化棘皮瘤、發育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢痕瘤、牛皮癬；甲狀腺：乳頭狀甲狀腺癌、濾泡狀甲狀腺癌；甲狀腺髓質癌、2A型多發性內分泌瘤、2B型多發性內分泌瘤、家族性髓質甲狀腺癌、嗜鉻細胞瘤、副神經節瘤；及腎上腺：神經母細胞瘤。
在一些實施例中，癌症係選自本文所述之癌症。在一些實施例中，該癌症為肺癌、頭頸癌、胰臟癌、胃癌或腦癌。在其他實施例中，癌症係選自肺癌或胰臟癌。
在其他實施例中，癌症係選自非小細胞肺癌、小細胞肺癌、胰臟癌、膽道癌、頭頸癌、膀胱癌、結腸直腸癌、神經膠母細胞瘤、食道癌、乳癌、肝細胞癌或卵巢癌。
在一些實施例中，肺癌為小細胞肺癌且其他治療劑為順鉑及依託泊苷。在其他實例中，肺癌為非小細胞肺癌且其他治療劑為吉西他濱及順鉑。在其他實施例中，非小細胞肺癌為鱗狀非小細胞肺癌。在另一實施例中，癌症為乳癌且其他治療劑為順鉑。在其他實施例中，癌症為三陰性乳癌。
在某些實施例中，化合物或醫藥學上可接受之組合物之「有效量」為可有效治療該疾病之量。根據本發明之方法，可使用有效治療該疾病或減輕其嚴重程度之任何量及任何投藥途徑投與該等化合物及組合物。
一種態樣提供一種抑制患者中之ATR之方法，該方法包含投與如本文所述之化合物。另一實施例提供一種治療癌症之方法，該方法包含向患者投與本文所述之化合物，其中變數如本文所定義。
一些實施例包含向該患者投與選自DNA損傷劑之其他治療劑；其中該其他治療劑適用於所治療之疾病；且該其他治療劑與該化合物 一起作為單一劑型投與或與該化合物分開作為多劑型之一部分投與。
在一些實施例中，該DNA損傷劑係選自電離輻射、類輻射新制癌菌素、鉑劑、Topo I抑制劑、Topo II抑制劑、抗代謝物、烷基化劑、烷基磺酸酯、抗代謝物或抗生素。在其他實施例中，該DNA損傷劑係選自電離輻射、鉑劑、Topo I抑制劑、Topo II抑制劑或抗生素。
鉑劑之實例包括順鉑、奧沙利鉑、卡鉑、奈達鉑或賽特鉑及其他衍生物。其他鉑劑包括洛鉑(Lobaplatin)及曲鉑(Triplatin)。其他鉑劑包括四硝酸鹽、吡鉑(Picoplatin)、賽特鉑、普林達克(ProLindac)及阿洛鉑(Aroplatin)。
Topo I抑制劑之實例包括喜樹鹼、拓撲替康、伊立替康/SN38、魯比替康及其他衍生物。其他Topo I抑制劑包括貝洛替康(Belotecan)。
Topo II抑制劑之實例包括依託泊苷、道諾黴素、小紅莓、阿柔比星(Aclarubicin)、表柔比星、伊達比星、胺柔比星、吡柔比星(Pirarubicin)、伐柔比星、左柔比星(Zorubicin)及替尼泊苷。
抗代謝物之實例包括Folic家族、嘌呤家族(嘌呤拮抗劑)或嘧啶家族(嘧啶拮抗劑)之成員。Folic家族之實例包括甲胺喋呤、培美曲塞及相關物；嘌呤家族之實例包括硫鳥嘌呤、氟達拉濱、克拉屈濱、6-巰基嘌呤及相關物；嘧啶家族之實例包括阿糖胞苷、吉西他濱、5-氟尿嘧啶(5FU)及相關物。
抗代謝物之一些其他特定實例包括胺基喋呤、甲胺喋呤、培美曲塞、雷替曲賽、噴司他丁、克拉屈濱、氯法拉濱、氟達拉濱、硫鳥嘌呤、巰基嘌呤、氟尿嘧啶、卡培他濱、喃氟啶(Tegafur)、卡莫氟(Carmofur)、氟尿苷、阿糖胞苷、吉西他濱、阿紮胞苷及羥基脲。
烷基化劑之實例包括氮芥類、三氮烯、烷基磺酸酯、丙卡巴嗪及氮雜環丙烷。氮芥類之實例包括環磷醯胺、美法侖、苯丁酸氮芥及 相關物；亞硝基脲之實例包括卡莫司汀；三氮烯之實例包括達卡巴嗪及替莫唑胺；烷基磺酸酯之實例包括白消安。
烷基化劑之其他特定實例包括二氯甲二乙胺、環磷醯胺、異環磷醯胺、曲磷胺(Trofosfamide)、苯丁酸氮芥、美法侖、潑尼莫司汀(Prednimustine)、苯達莫司汀(Bendamustine)、烏拉莫司汀(Uramustine)、雌莫司汀、卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀(Semustine)、福莫司汀(Fotemustine)、尼莫司汀(Nimustine)、雷莫司汀(Ranimustine)、鏈佐星、白消安、甘露舒凡(Mannosulfan)、曲奧舒凡(Treosulfan)、卡波醌(Carboquone)、塞替派、三亞胺醌(Triaziquone)、三伸乙密胺(Triethylenemelamine)、丙卡巴嗪、達卡巴嗪、替莫唑胺、六甲蜜胺、二溴甘露醇、放射菌素、博來黴素、絲裂黴素及普卡黴素。
抗生素之實例包括絲裂黴素、羥基脲；蒽環黴素、蒽二酮、鏈黴菌家族。蒽環黴素之實例包括小紅莓、道諾黴素、表柔比星及其他衍生物；蒽二酮之實例包括米托蒽醌及相關物；鏈黴菌家族之實例包括博來黴素、絲裂黴素C及放射菌素。
在某些實施例中，該鉑劑為順鉑或奧沙利鉑；該Topo I抑制劑為喜樹鹼；該Topo II抑制劑為依託泊苷；且該抗生素為絲裂黴素。在其他實施例中，該鉑劑係選自順鉑、奧沙利鉑、卡鉑、奈達鉑或賽特鉑；該Topo I抑制劑係選自喜樹鹼、拓撲替康、伊立替康/SN38、魯比替康；該Topo II抑制劑係選自依託泊苷；該抗代謝物係選自Folic家族、嘌呤家族或嘧啶家族之成員；該烷基化劑係選自氮芥類、亞硝基脲、三氮烯、烷基磺酸酯、丙卡巴嗪或氮雜環丙烷；且該抗生素係選自羥基脲、蒽環黴素、蒽二酮或鏈黴菌家族。
在一些實施例中，其他治療劑為電離輻射。在其他實施例中，其他治療劑為順鉑或卡鉑。在其他實施例中，其他治療劑為依託泊 苷。在其他實施例中，其他治療劑為替莫唑胺。
在某些實施例中，其他治療劑係選自以下中之一或多者：順鉑、卡鉑、吉西他濱、依託泊苷、替莫唑胺或電離輻射。
另一實施例提供藉由投與本文所述之化合物與另一已知胰臟癌治療之組合來治療胰臟癌之方法。本發明之一個態樣包括投與本文所述之化合物與吉西他濱之組合。在一些實施例中，胰臟癌包含以下細胞株之一：PSN-1、MiaPaCa-2或Panc-1。根據另一態樣，該癌症包含以下原發性腫瘤細胞株之一：Panc-M或MRC5。
本發明之另一態樣包括投與本文所述之化合物與輻射療法之組合。另一態樣提供一種藉由投與本文所述之化合物與輻射治療之組合來消除輻射誘導之G2/M檢查點的方法。
另一態樣提供一種藉由向胰臟癌細胞投與本文所述之化合物與一或多種癌症療法之組合來治療胰臟癌的方法。在一些實施例中，該化合物與化學輻射、化學療法及/或輻射療法組合。如熟習此項技術者應瞭解，化學輻射係指包括化學療法(諸如吉西他濱)及輻射的治療方案。在一些實施例中，化學療法為吉西他濱。
另一態樣提供一種藉由投與本文所述之化合物與癌症療法之組合來增加胰臟癌細胞對該癌症療法之敏感性的方法，該癌症療法選自吉西他濱或輻射療法。
在一些實施例中，癌症療法為吉西他濱。在其他實施例中，癌症療法為輻射療法。在另一實施例中，癌症療法為化學輻射。
另一態樣提供一種抑制胰臟癌細胞中之Chk1(Ser 345)磷酸化的方法，該方法包含在用吉西他濱(100nM)及/或輻射(6Gy)治療後向胰臟癌細胞投與本文所述之化合物。
另一態樣提供使低氧PSN-1、MiaPaCa-2或PancM腫瘤細胞輻射敏感化之方法，該方法係藉由向該腫瘤細胞投與本文所述之化合物與輻 射療法之組合。
另一態樣提供使低氧PSN-1、MiaPaCa-2或PancM腫瘤細胞敏感化之方法，該方法係藉由向該腫瘤細胞投與本文所述之化合物與吉西他濱之組合。
另一態樣提供使低氧PSN-1及MiaPaCa-2腫瘤細胞對化學輻射敏感化的方法，該方法係藉由向該等腫瘤細胞投與本文所述之化合物與化學輻射之組合。
另一態樣提供一種藉由向胰臟癌細胞投與本文所述之化合物與輻射療法之組合來破壞損傷誘導之細胞週期檢查點的方法。
另一態樣提供一種抑制胰臟癌細胞中之同源重組修復DNA損傷之方法，該方法係藉由投與本文所述之化合物與以下治療中之一或多者的組合：化學輻射、化學療法及輻射療法。
在一些實施例中，化學療法為吉西他濱。
另一態樣提供一種抑制胰臟癌細胞重之同源重組修復DNA損傷之方法，該方法係藉由投與本文所述之化合物與吉西他濱及輻射療法之組合。
在一些實施例中，胰臟癌細胞來源於選自PSN-1、MiaPaCa-2或Panc-1之胰臟細胞株。
在其他實施例中，胰臟癌細胞處於癌症患者中。
本發明之另一態樣提供一種治療非小細胞肺癌之方法，該方法包含向患者投與本文所述之化合物與一或多種以下其他治療劑之組合：順鉑或卡鉑、依託泊苷及電離輻射。一些實施例包含向患者投與本文所述之化合物與順鉑或卡鉑、依託泊苷及電離輻射之組合。在一些實施例中，該組合為順鉑、依託泊苷及電離輻射。在其他實施例中，該組合為卡鉑、依託泊苷及電離輻射。
另一實施例提供一種促進癌細胞之細胞死亡的方法，該方法包 含向患者投與本文所述之化合物或包含該化合物之組合物。
另一實施例提供一種防止癌細胞中對DNA損傷進行細胞修復的方法，該方法包含向患者投與本文所述之化合物或包含該化合物之組合物。另一實施例提供一種防止癌細胞中對DNA損傷進行細胞修復的方法，該方法包含向患者投與式I化合物或包含該化合物之組合物。
另一實施例提供一種使細胞對DNA損傷劑敏感化的方法，該方法包含向患者投與本文所述之化合物或包含該化合物之組合物。
在一些實施例中，該方法係用於在ATM信號級聯中具有缺陷的癌細胞。在一些實施例中，該缺陷為以下中之一或多者的經改變之表現或活性：ATM、p53、CHK2、MRE11、RAD50、NBS1、53BP1、MDC1、H2AX、MCPH1/BRIT1、CTIP或SMC1。在其他實施例中，該缺陷為以下中之一或多者的經改變之表現或活性：ATM、p53、CHK2、MRE11、RAD50、NBS1、53BP1、MDC1或H2AX。根據另一實施例，該方法係用於癌症、癌細胞或表現DNA損傷致癌基因的細胞。
在另一實施例中，該細胞為表現DNA損傷致癌基因的癌細胞。在一些實施例中，該癌細胞具有以下中之一或多者的經改變之表現或活性：K-Ras、N-Ras、H-Ras、Raf、Myc、Mos、E2F、Cdc25A、CDC4、CDK2、細胞週期素E、細胞週期素A及Rb。
根據另一實施例，該方法係用於癌症、癌細胞或參與鹼基切除修復之蛋白質(「鹼基切除修復蛋白」)中具有缺陷的細胞。在此項技術中已知許多用於確定腫瘤是否在鹼基切除修復方面具有缺陷的方法。舉例而言，可對腫瘤樣品進行各鹼基切除修復基因(例如UNG、PARP1或LIG1)之基因組DNA或mRNA產物進行測序，以確定是否存在預期可調節基因產物之功能或表現的突變(Wang等人，Cancer Research 52：4824(1992))。除突變不活化以外，腫瘤細胞可藉由高度甲基化其啟動子區域來調節 DNA修復基因，從而減少基因表現。此最常使用旨在定量相關鹼基切除修復基因之啟動子的甲基化程度的甲基化特異性聚合酶鏈式反應(PCR)來評定。鹼切除修復基因啟動子甲基化之分析可得自市面(http：//www.sabiosciences.com/dna_methylation_product/HTML/MEAH-421A.html)。
最終，可藉由使用標準技術(分別諸如定量反轉錄酶偶合聚合酶鏈式反應(RT-PCR)及免疫組織化學(IHC))直接定量各基因之mRNA及蛋白產物之含量來評定鹼基切除修復基因之表現量(Shinmura等人，Carcinogenesis 25：2311(2004)；Shinmura等人，Journal of Pathology 225：414(2011))。
在一些實施例中，鹼基切除修復蛋白為UNG、SMUG1、MBD4、TDG、OGG1、MYH、NTH1、MPG、NEIL1、NEIL2、NEIL3(DNA糖基化酶)；APE1、APEX2(AP核酸內切酶)；LIG1、LIG3(DNA連接酶I及III)；XRCC1(LIG3輔酶)；PNK、PNKP(多核苷酸激酶及磷酸酶)；PARP1、PARP2(聚(ADP-核糖)聚合酶)；PolB、PolG(聚合酶)；FEN1(核酸內切酶)或阿普拉他星。
在一些實施例中，鹼基切除修復蛋白為PARP1、PARP2或PolB。在其他實施例中，鹼基切除修復蛋白為PARP1或PARP2。
上述方法(基因測序、啟動子甲基化及mRNA表現)亦可用於表徵相關其他基因或蛋白質之狀態(例如表現或突變)，諸如由腫瘤或細胞之ATM信號級聯中之缺陷表現的DNA損傷致癌基因。
另一實施例提供本文所述之化合物作為輻射敏化劑或化學敏化劑之用途。
其他實施例提供式I化合物作為單一藥劑(單一療法)用於治療癌症的用途。在一些實施例中，式I化合物用於治療患有伴隨DNA損傷反應(DDR)缺陷之癌症的患者。在其他實施例中，該缺陷為ATM、 p53、CHK2、MRE11、RAD50、NBS1、53BP1、MDC1或H2AX之突變或損失。
供使用之化合物及組合物
一個實施例提供一種如本文所述之化合物或組合物以供用作輻射敏化劑或化學敏化劑。另一實施例提供一種如本文所述之化合物或組合物以供用作治療癌症之單一藥劑(單一療法)。
另一實施例提供一種如本文所述之化合物或組合物以用於治療患有伴隨DNA損傷反應(DDR)缺陷之癌症的患者。在一些實施例中，該缺陷為ATM、p53、CHK2、MRE11、RAD50、NBS1、53BP1、MDC1或H2AX之突變或損失。在其他實施例中，該缺陷為ATM、p53、CHK2、MRE11、RAD50、NBS1、53BP1、MDC1、H2AX、MCPH1/BRIT1、CTIP或SMC1之突變或損失。
另一實施例提供本文所述之化合物或組合物以用於治療癌症。在一些實施例中，該化合物或組合物進一步與本文所述之其他治療劑組合。在一些實施例中，該化合物或組合物進一步與本文所述之DNA損傷劑組合。
在一些實施例中，該癌症在本文所述之路徑中具有缺陷。
製造藥物
一個實施例提供一種如本文所述之化合物或組合物用於製造藥物之用途，該藥物用作輻射敏化劑或化學敏化劑。另一實施例提供一種本文所述之化合物或組合物用於製造藥物之用途，該藥物用作治療癌症之單一藥劑(單一療法)。
另一實施例提供一種本文所述之化合物或組合物用於製造藥物之用途，該藥物用於治療患有伴隨DNA損傷反應(DDR)缺陷之癌症的患者。
在一些實施例中，該缺陷為ATM、p53、CHK2、MRE11、 RAD50、NBS1、53BP1、MDC1或H2AX之突變或損失。在其他實施例中，該缺陷為ATM、p53、CHK2、MRE11、RAD50、NBS1、53BP1、MDC1、H2AX、MCPH1/BRIT1、CTIP或SMC1之突變或損失。
另一實施例提供一種本文所述之化合物或組合物用於製造藥物之用途，該藥物用於治療癌症。在一些實施例中，該化合物或組合物與其他治療劑組合，諸如本文所述之DNA損傷劑。在另一實施例中，該癌症在本文所述之路徑中具有缺陷。
實驗物質及方法
所有市售溶劑及試劑均依接收原樣使用。微波反應係使用CEM Discovery微波進行。例如在ISCO© CombiflashR CompanionTM系統上進行急驟層析法，用0至100% EtOAc/石油醚梯度溶離。亦利用此項技術中已知的其他方法來進行急驟層析。將樣品施用在經預吸附之二氧化矽上。在闡明的情況下，在Berger Minigram SFC機器上進行超臨界流體層析法(SFC)。所有1H NMR光譜均使用Bruker Avance III 500儀器在500MHz下記錄。在Waters SQD質譜儀上分析MS樣品，其中電噴霧電離係以陽離子及陰離子模式操作。使用層析將樣品引入質譜儀中。除非實驗細節中另外規定，否則所有最終產物具有95%的純度。在Waters Acquity UPLC系統上量測HPLC純度，該系統具有裝備有Waters UPLC BEH C8 1.7μm 2.1×50mm管柱及Vanguard BEH C8 1.7μm 2.1×5mm保護管柱的Waters SQD MS儀器。
如本文所用之術語「Rt(分鐘)」係指與化合物相關的HPLC滯留時間(以分鐘計)。除非另外指示，否則用於獲得所報導之滯留時間的HPLC方法如以下所描述：
HPLC方法A
儀器：Waters Acquity UPLC-MS； 管柱：Waters UPLC BEH C8 1.7μm，2.1×50mm與Vanguard BEH C8 1.7μm，2.1×5mm保護管柱；柱溫：45℃；移動相A：10mM甲酸銨水溶液：乙腈95：5，pH 9；移動相B：乙腈；偵測：210-400nm梯度：初始：2% B，0-1.15min：2% B至98% B，1.15-1.35min：保持在98% B下，1.35-1.40min：98% B至2% B，1.40-1.50min：保持在2% B下；流速：1.0mL/min；
HPLC方法B
儀器：Waters Acquity UPLC-MS；管柱：Waters UPLC BEH C8 1.7μm，2.1×50mm與Vanguard BEH C8 1.7μm，2.1×5mm保護管柱；柱溫：45℃；移動相A：10mM甲酸銨水溶液：乙腈95：5，pH 9；移動相B：乙腈；偵測：210-400nm；梯度：0-0.40min：2% B，0.40-4.85min：2% B至98% B，4.85-4.90min：98% B至2% B，4.90-5.00min：保持在2% B下；流速：0.6mL/min。
實例及流程
本發明之化合物可根據本說明書使用一般熟習此項技術者一般已知的步驟來製備。該等化合物可藉由已知方法加以分析，包括(但 不限於)液相層析質譜(LCMS)及核磁共振(NMR)。以下通用流程及實例說明如何製備本發明之化合物。該等實例僅出於說明之目的且決不應被視為限制本發明之範疇。
應瞭解，當本文所提供之化學結構與相應名稱之間存在不一致時，將以化學結構為準。
本發明化合物可根據與流程1中所描繪之方法相似的方法來合成。
可使市售氰基乙酸烯丙酯1之陰離子與三氯乙腈反應以獲得中間物2。在陰離子縮合步驟中，市售氰基乙酸烯丙酯1之陰離子可在諸如醇(例如異丙醇)之適當溶劑中用諸如乙酸鉀之鹼產生。該陰離子隨後在室溫下與三氯乙腈反應(特定細節提供於以下製備1 步驟1中)。
隨後使中間物2與肼反應以形成二胺基吡唑3。在吡唑形成步驟中，使中間物2與肼(或其水合物)在諸如DMF之非質子性溶劑中反應，以獲得二胺基吡唑3。該反應在鹼性條件下(例如在乙酸鉀或AcONa存在下)在加熱(例如110℃)下發生以確保完全環化(特定細節提供於以下製備1 步驟2中)。
中間物3可進一步與二親電子偶合搭配物縮合以形成嘧啶4a-c。 在嘧啶形成步驟中，使中間物3與1,3-二親電子物質(例如1,3-二醛或3-(二烷基胺基)-丙-2-烯醛)在不同類型溶劑(例如DMF或DMSO/水)中反應以提供雙環核心4a-c。當一或兩個親電子中心受到保護/遮蔽(例如，醛遮蔽為縮酮)時，需要引入磺酸(例如PTSA)以釋放反應性官能基(特定細節提供於以下製備4 步驟1中)。
例如，經由水解將烯丙酯脫除保護基產生羧酸5a-c。在脫除保護基步驟中，使化合物4a-c經歷熟習此項技術者已知的水解條件。舉例而言，在催化量之鈀(例如Pd(PPh3)4)存在下用苯基矽烷或苯亞磺酸4-甲酯處理4a-c，形成相應羧酸5a-c。或者，可用鹼水溶液(例如NaOH、KOH)處理化合物4a-c，以產生酸5a-c(特定細節提供於以下製備4 步驟2中)。
在活化酯形成步驟中，使羧酸5a-c與熟習此項技術者已知的醯胺偶合劑反應。當適當選擇偶合劑時，該反應可在室溫下在有機鹼(例如三乙胺、DIPEA)存在下快速(約1小時)發生以獲得活化酯6a-c。舉例而言，當使用醯胺偶合劑TBTU[J=H]或TCTU[J=Cl]時，藉由過濾反應混合物容易地獲得化合物6a-c(特定細節提供於以下步驟3 製備4中)。
在醯胺鍵形成之前形成活化酯6a-c以製備I-A一般較佳，但亦可能將5a-c直接轉化成本發明之式I-A化合物。亦可利用替代性活化酯(分離或原地形成)且其為熟習此項技術者已知的(例如使用TBTU、TCTU、HATU、T3P、COMU偶合劑)。
在醯胺鍵形成步驟中，可使活化酯6a-c與經取代之3-胺基吡啶反應以獲得本發明之式I-A化合物。醯胺偶合之反應條件一般為在非質子性溶劑(例如NMP、吡啶、DMF等)中在加熱(例如90℃)下(特定細節提供於以下實例1中)。3-胺基吡啶可在醯胺鍵形成後進一步官能化。
或者，可組合上述兩個步驟：可使用羧酸5a-c作為醯胺鍵形成之起始點，原地產生活化酯，使用與上文所述相同的醯胺偶合劑。以類似於上述方式的方式分離本發明之化合物I-A(特定細節提供於以下實例3a中)。
亦可使用類似方法製備式I、I-A-1及I-B之化合物。
或者，可根據與流程2中所描繪之方法相似的方法來製備本發明化合物。
可由市售氰基乙酸7容易地製備醯胺8。在醯胺鍵形成步驟中，可使氰基乙酸7與經取代之3-胺基吡啶反應以獲得本發明之化合物8。醯胺偶合之反應條件一般為在非質子性溶劑(例如DCM、NMP、DMF等)中在諸如脂族胺(例如三乙胺或DIPEA)之有機鹼及熟習此項技術者已知的醯胺偶合劑(例如EDCI、TBTU、COMU、T3P等)存在下(特定細節提供於以下實例3e 步驟1中)。
在吡唑形成步驟中，可在諸如醇(例如乙醇)之適當溶劑中用鹼(諸如乙酸鉀或乙酸鈉)產生氰基醯胺8之陰離子。該陰離子隨後在室溫下與三氯乙腈反應(特定細節提供於以下實例3e 步驟2中)。所得固體可藉由過濾加以收集，隨後與肼(或其水合物)在非質子性溶劑(諸如DMF或NMP)中反應，獲得二胺基吡唑9，該二胺基吡唑進一步與二親電子偶合搭配物縮合，形成本發明之式I-A化合物之嘧啶部分。
在嘧啶形成步驟中，使中間物9與1,3-二親電子物質(例如1,3-二醛或3-(二烷基胺基)-丙-2-烯醛)在不同類型溶劑(例如iPrOH/水、DMF或DMSO/水)中反應以提供所要產物I-A。當一或兩個親電子中心受到 保護/遮蔽(例如，醛遮蔽為縮酮)時，需要引入磺酸(例如PTSA)以釋放反應性官能基(特定細節提供於以下實例3e 步驟3中)。
亦可使用類似方法製備式I、I-A-1及I-B之化合物。
製備1：3,5-二胺基-1H-吡唑-4-甲酸烯丙酯
步驟1：3-胺基-4,4,4-三氯-2-氰基丁-2-烯酸烯丙酯 2
向KOAc(589.4g，6.006mol)於異丙醇(3L)中之溶液中添加氰基乙酸烯丙酯(429.4g，403.2mL，3.432mol)且將反應混合物冷卻至5℃。以50mL逐份添加三氯乙腈(495.5g，3.432mol)，從而維持溫度低於15℃。隨後使反應混合物升溫至20℃且攪拌3小時。添加水(約4L)以溶解無機物質且使所要產物沈澱析出。將混合物攪拌20分鐘且藉由在真空下過濾分離固體。過濾此固體，用水(2×0.5L)洗滌且在真空烘箱中在40℃下乾燥隔夜，得到呈灰白色粉末狀之3-胺基-4,4,4-三氯-2-氰基丁-2-烯酸烯丙酯2(787g，85%)。
步驟2：3,5-二胺基-1H-吡唑-4-甲酸烯丙酯 3
在0℃下經15分鐘向3-胺基-4,4,4-三氯-2-氰基-丁-2-烯酸烯丙酯2(619g，2.297mol)及KOAc(676.3g，6.891mol)於DMF(2.476L)中之懸浮液中緩慢添加水合肼(172.5g，167.6mL，3.446mol)。隨後在環境溫度下將反應混合物攪拌2小時，在該階段1H NMR顯示起始物質完全消耗。隨後在110℃下將反應混合物加熱隔夜，接著冷卻至環境且再攪拌48小時。經由燒結玻璃漏斗過濾混合物以移除沈澱固體且在減壓下蒸發濾液，得到黏稠液體。添加DCM(約2L)，且再次過濾混合物以再移除沈澱固體。經由1kg矽膠栓塞純化濾液(DCM/MeOH梯度 作為溶離劑)，且移除溶劑，得到懸浮於乙腈中之橘色固體且在約70℃下加熱直至所有固體進入溶液中，此時將溶液冷卻至環境溫度，隨後冷卻至2℃。藉由在真空下過濾分離所形成之沈澱物，用冷凍MeCN(約50mL)洗滌且在真空烘箱中乾燥至恆定質量，以提供呈灰白色粉末狀之標題化合物(171.2g，41%)。
製備2a：2-胺基-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基酯
步驟1：2-胺基-6-氟-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸烯丙酯 4a
向3,5-二胺基-1H-吡唑-4-甲酸烯丙酯3(42.72g，234.5mmol)於DMSO(270.8mL)/水(270.8mL)中之懸浮液中添加水合p-TsOH(46.72g，245.6mmol)及3-(二異丙胺基)-2-氟-丙-2-烯醛(描述於Tetrahedron Letters,33(3),357-60；1992中)(38.69g，223.3mmol)。將反應混合物加熱至100℃歷經3小時，在此段時間期間，固體自溶液中緩慢沈澱析出。將橘色懸浮液冷卻至室溫隔夜。過濾固體，用水洗且在真空下乾燥，得到呈砂狀固體之2-胺基-6-氟-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸烯丙酯4a(45.05g，85%產率)。
步驟2：2-胺基-6-氟-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸 5a
向2-胺基-6-氟-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸烯丙酯4a(45g，190.5mmol)於DCM(1.35L)中之懸浮液中添加苯基矽烷(41.23g，46.96mL，381.0mmol)，接著Pd(PPh3)4(8.805g，7.620mmol)。在室溫將反應物攪拌2小時30分鐘。過濾反應混合物且用DCM洗固體，得到淡 黃色固體(43.2g)。此固體在室溫在DCM(225mL)中進一步研磨45分鐘，隨後過濾且在真空下乾燥隔夜，獲得呈淡黃色固體之2-胺基-6-氟-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸5a(37.77g，100%產率)。
在替代方法中，使苯亞磺酸4-甲酯(無水，1.2當量，22.6g，127mmol)懸浮於無水DMSO(20體積，500ml)中。在氮氣氛圍下使經攪拌之混合物升溫至30℃。在完全溶解後，添加Pd(PPh3)4(2莫耳%，2.4g，2.1mmol)。混合物在25℃至30℃攪拌10分鐘，此段時間後得到混濁黃色溶液。逐份添加2-胺基-6-氟-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸烯丙酯(25g，105.8mmol)，維持溫度於25℃至30℃。在添加完成後，攪拌混濁溶液直至HPLC確定反應完成(2至3小時)。在添加基質後15分鐘之後形成重沈澱物。隨著反應進行，混合物變得更稠。用水(125ml)稀釋反應混合物且緩慢添加2M HCl(66ml)，維持溫度於25℃至30℃。將漿液攪拌30分鐘，隨後過濾。該過濾較為緩慢(2小時)。用水洗所得固體，隨後在燒結玻璃上乾燥。使固體在DCM(8體積)中漿液化1小時。過濾(快速過濾)固體且用DCM洗。使固體在三氯甲烷(8體積)中再漿液化1小時。過濾酸且在燒結玻璃上乾燥。在真空烘箱中在50℃進一步乾燥24小時。獲得呈灰白色固體之產物(18.6g，85%)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.14(1H,brs),9.31(1H,dd),8.69(1H,m),6.47(2H,brS)；19F NMR(500MHz,DMSO-d6)δ -153.65；MS(ES+)197.1。
步驟3：2-胺基-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基酯 6a
向2-胺基-6-氟-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸5a(20g，102.0mmol)於三氯甲烷(300mL)中之懸浮液中添加Et3N(11.35g，15.63mL，112.2mmol)。將懸浮液攪拌約5分鐘，隨後添加(苯并三唑-1-基氧基-二甲基胺基-亞甲基)-二甲基-銨四氟化硼(32.75g，102.0mmol)。將懸 浮液加熱至60℃後維持1小時，接著使稠懸浮液冷卻至室溫。過濾所得懸浮液，用三氯甲烷(200mL)洗滌且在真空下乾燥隔夜，得到呈淡黃色粉末狀之標題化合物6a(32.5g，88%)。
製備2b：2-胺基-6-氟-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(6-氯苯并三唑-1-基)酯6a*
在裝備有攪拌棒、冷凝器、氮氣管線及漢納(Hanna)溫度探針之2.5L三頸燒瓶中裝入2-胺基-6-氟-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸5a(60g，305.9mmol)、三氯甲烷(900.0mL)及三乙胺(32.44g，44.68mL，320.6mmol)。經5分鐘逐份添加[(6-氯苯并三唑-1-基)氧基-(二甲胺基)亞甲基]-二甲基-銨(四氟化硼離子(1))(87.00g，244.7mmol)(在完成添加時內部自22.7℃降至21.5℃)。在60℃(內部溫度)下加熱2小時的混合物仍為乳白色懸浮液。將混合物冷卻至室溫，隨後藉由過濾收集固體，用三氯甲烷充分洗滌(直至濾液基本上無色)且藉由抽吸進行乾燥以留下呈乳白色固體狀之產物6a*(82.2g，77%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 9.55(dd,1H),8.91(d,1H),8.22(dd,1H),8.09(dd,1H),7.57(dd,1H)及6.87(s,2H)。MS(ES+)348.1。
在替代方法中，使2-胺基-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸5a(30g，153mmol)在乙腈(540ml)中漿液化。依序添加三乙胺(22.5ml，153mmol)及四氟硼酸[(6-氯苯并三唑-1-基)氧基-(二甲胺基)亞甲基]-二甲基銨(TCTU，54.4g，153mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。藉由過濾分離產物，用乙腈(2×60ml)洗滌濾餅(49.3g，93%)；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 9.55(dd,1H),8.91(d,1H),8.22(dd,1H),8.09(dd,1H),7.57(dd,1H)及6.87(s,2H)；19F NMR(500MHz,DMSO-d6)δ -150.1；MS(ES+)348.1。
製備3：2-胺基-6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基酯
步驟1：2-胺基-6-氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯 4b
向3,5-二胺基-1H-吡唑-4-甲酸烯丙酯3(1g，5.489mmol)於DMF(5mL)中之懸浮液中依序添加六氟磷酸(Z)-2-氯-3-二甲基胺基-丙-2-亞烯基]-二甲基-銨(1.683g，5.489mmol)及三乙胺(722.1mg，994.6μL，7.136mmol)。將反應混合物加熱至60℃後維持4小時，在此段時間期間，固體自溶液中緩慢沈澱析出。將棕色懸浮液冷卻至室溫。過濾固體，用水洗滌且在真空下乾燥，得到呈棕色固體狀之2-胺基-6-氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸烯丙酯4b(1.092g，72%產率)。
步驟2：2-胺基-6-氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸 5b
向2-胺基-6-氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸烯丙酯4b(1g，3.96mmol)於DCM(15mL)中之懸浮液中依序添加苯基矽烷(856.6mg，0.9756mL，7.916mmol)及Pd(PPh3)4(182.9mg，0.1583mmol)。在室溫下攪拌反應物7小時。過濾反應混合物且用DCM洗滌固體，得到淡黃色固體(43.2g)。在室溫下在DCM(225mL)中進一步濕磨此固體45分鐘，隨後過濾且在真空下乾燥隔夜，獲得呈黃色固體狀之2-胺基-6-氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸5b(791mg，94%產率)。
步驟3：2-胺基-6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基酯 6b
向2-胺基-6-氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸5b(1.51g，7.103mmol)於三氯甲烷(15.1mL)中之溶液中添加TBTU四氟化硼(2.737g，8.524mmol)及TEA(862.5mg，1.188mL，8.524mmol)。在50℃下將反應混合物攪拌一小時。過濾所得懸浮液，且在乙酸乙酯中濕磨固體，得到呈黃色固體狀之標題化合物6b(2.05g，88%)。
製備4：2-胺基-6-(氰基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基酯
步驟1：2-胺基-6-(氰基甲基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸烯丙酯 4c
向3,5-二胺基-1H-吡唑-4-甲酸烯丙酯3(63.49g，348.5mmol)於DMSO(340mL)與水(340mL)之混合物中之懸浮液中依序添加3-(二甲氧基甲基)-4,4-二甲氧基-丁腈(以下流程3)(85g，418.2mmol)及對甲苯磺酸水合物(1)(11.27g，59.24mmol)。將反應混合物加熱至85℃且攪拌隔夜。用冰浴冷卻反應混合物。用EtOAc(680mL)及NaHCO3飽和水溶液(1.36L)稀釋混合物。過濾沈澱物且用水沖洗，隨後用水與EtOAc之混合物沖洗。在真空下乾燥棕色固體，得到呈棕色固體狀之2-胺基-6-(氰基甲基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸烯丙酯4c(55.94g，62%產率)。
步驟2：2-胺基-6-(氰基甲基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸 5c
向2-胺基-6-(氰基甲基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸烯丙酯4c(10.2 g，39.65mmol)於DCM(350mL)中之懸浮液中依序添加苯基矽烷(8.581g，9.773mL，79.3mmol)及Pd(PPh3)4(1.5g，1.298mmol)。在室溫下將反應物攪拌2小時。過濾反應混合物且用DCM洗滌固體，並且在真空下乾燥，獲得呈黃色固體狀之2-胺基-6-(氰基甲基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸5c(8.61g，100%產率)。
步驟3：2-胺基-6-(氰基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基酯 6c
向2-胺基-6-(氰基甲基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸5c(5.11g，23.53mmol)於DCM(51mL)中之溶液中添加TBTU四氟化硼(9.067g，28.24mmol)及TEA(2.858g，3.937mL，28.24mmol)。在室溫下攪拌反應混合物一小時。過濾所得懸浮液，且在熱三氯甲烷中濕磨固體，得到呈米色固體狀之標題化合物6c(6.59g，84%)。
實例1：2-胺基-6-氟-N-(4-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-1)
向2-胺基-6-氟-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸苯并三唑-1-基酯6a(根據與製備2a中所描繪之方法相似的方法製備)(5g，15.62mmol)於NMP(78.27mL)中之懸浮液添加4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基]吡啶-3-胺(根據與下文所描述之製備N-1中所描述之方法相似的方法製備)(3.660g，15.62mmol)，且在100℃下將所得混合物加熱18小時。將反應混合物冷卻至室溫，隨後通過預潤濕SCX濾筒(2×50g濾筒)，且用甲醇洗滌濾筒。用2M氨甲醇溶液溶離產物且在真空中濃縮溶離物，留下暗色固體，藉由管柱層析法在二氧化矽上使用ISCO管柱伴 侶加以純化，用DCM及90：10：1 DCM：MeOH：NH3(0至100%梯度，40g管柱)溶離。合併產物溶離份且在真空中濃縮，留下呈黃色固體狀之產物，隨後自甲醇中再結晶，留下呈黃色固體狀之純產物。MS(ES+)413.2。
實例2：2-胺基-N-(4-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(氰基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-2)
向根據與實例1中所描述之方法相似的方法製備的N-[1-[3-[[2-胺基-6-(氰基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基]胺基]-4-吡啶基]-4-哌啶基]胺基甲酸第三丁酯(70mg，0.1424mmol)於DCM(4mL)中之溶液中添加TFA(1mL，12.98mmol)且在環境溫度下攪拌混合物1.5小時。將反應混合物蒸發至乾燥且藉由HPLC加以純化：10%至90% ACN/水(TFA調節劑)，且將溶離份冷凍乾燥。將固體殘餘物溶解於甲醇(1mL)中且裝載至預潤濕(15mL甲醇)之2g SCX-2濾筒上。用甲醇(2×15mL)洗滌濾筒，隨後使用2M氨甲醇溶液(3×15mL)溶離呈游離鹼形式之產物。將含產物之溶離份蒸發至乾燥，再溶解於水/甲醇中且冷凍乾燥，得到呈黃色固體狀之所要產物(17mg，31%)。MS(ES+)391.1。
實例3a：2-胺基-6-氟-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-3)
將4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-胺(根據與以下描述之製備N-1中所 描繪之方法相似的方法製備)(588.1mg，3.059mmol)、2-胺基-6-氟-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸5a(根據與製備2a之順序步驟1至步驟2中所描繪之方法相似的方法製備)(500mg，2.549mmol)、TBTU(1.146g，3.569mmol)及Et3N(515.9mg，710.6μL，5.098mmol)於NMP(7mL)中之混合物在密封管中在110℃下攪拌20小時。用EtOAc稀釋反應混合物，用飽和碳酸氫鹽水溶液及鹽水洗滌。使有機物經MgSO4乾燥且在過濾後加以濃縮。在DCM中濕磨固體，隨後濾出。藉由Fractionlynx HPLC進行進一步純化，以產生呈無色固體狀之標題化合物。MS(ES+)371.3
或者，可根據流程2，使用實例3b中所描述之程序製備化合物I-N-3。
實例3b：2-胺基-6-氟-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-3)
步驟1：2-氰基-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺 8
向2-氰基乙酸7(1.15g，13.52mmol)於DCM(40mL)中之冰冷溶液中逐滴添加乙二醯氯(1.3mL，14.90mmol)，隨後添加催化量之DMF。在室溫下攪拌反應混合物3小時，隨後在真空中濃縮以移除溶劑。將殘餘物添加至4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-胺(根據與以下所描述之製備N-1中所描繪之方法相似的方法製備)(1.3g，6.762mmol)及Et3N(1.026g，1.413mL，10.14mmol)於THF(40mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物18小時。用EtOAc稀釋混合物，用飽和碳酸氫鹽水溶液及鹽水洗滌。用DCM(20mL×2)進一步萃取水層。使所合併之有機層經Na2SO4乾燥且濃縮，獲得呈黃色油狀之2-氰基-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺8。MS(ES+)260.1。
步驟2：3,5-二胺基-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶基]-1H-吡唑-4-甲醯胺 9
向2-氰基-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶基]乙醯胺8(1.6g，6.170mmol)於乙醇(40mL)中之懸浮液中添加乙酸鈉(1.052g，12.83mmol)，隨後逐滴添加三氯乙腈(1.042g，733.8μL，7.219mmol)。在室溫下在氮氣氛圍下攪拌異質混合物18小時。在真空下濃縮反應混合物，且將殘餘物溶解於NMP(30mL)中。添加水合肼(803mg，780.4μL，16.04mmol)且在室溫下攪拌反應混合物3小時。在真空下移除溶劑且在DCM中濕磨殘餘物，形成棕色固體，藉由過濾進行分離，獲得3,5-二胺基-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶基]-1H-吡唑-4-甲醯胺9(1g，51%)。MS(ES+)317.1。
步驟3：2-胺基-6-氟-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
在140℃下將(Z)-3-(二異丙基胺基)-2-氟-丙-2-烯醛( Tetrahedron Letters (1992),33(3),357-60)(22.81mg，0.1317mmol)、4-甲基苯磺酸(水(1))(30.05mg，0.1580mmol)、3,5-二胺基-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(50mg，0.1580mmol)於DMSO(1mL)/H2O(0.5mL)中之混合物攪拌25分鐘。藉由Fractionlynx HPLC純化粗產物混合物。合併水性溶離份且凍乾，產生2-胺基-6-氟-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(10mg，21%)。
實例3c：2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-4)
將2-胺基-6-氟-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸苯并三唑-1-基酯 6a(6.271g，20.02mmol)、[1-(3-胺基-5-氟-4-吡啶基)-4-哌啶基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮氫溴酸鹽17a(6.98g，16.68mmol)及DIPEA(2.802g，3.776mL，21.68mmol)於吡啶(63mL)中之懸浮液置於密封管中且在100℃下加熱24小時。將混合物冷卻至室溫，隨後在真空中濃縮。將所得固體裝載至二氧化矽上且藉由層析(330g SiO2，0.5%至7.5% MeOH(含10%氫氧化銨)/DCM)加以純化。將殘餘物在乙醇中攪拌5分鐘，且藉由過濾收集所形成之固體，用極少乙醇洗滌，藉由抽吸乾燥2小時，得到呈淺黃色固體狀之所要產物(4.71g，56.5%)。MS(ES+)500.2；1H NMR(DMSO-d6)δ 10.63(s,1H),9.67(s,1H),9.47(dd,J=4.8,2.5Hz,1H),9.25(dd,J=2.6,0.7Hz,1H),8.25(d,J=2.4Hz,1H),6.79(s,2H),3.60(t,J=5.0Hz,2H),3.55(t,J=4.9Hz,2H),3.19(m,2H),3.03(m,2H),2.95(tt,J=11.7,3.6Hz,1H),2.34(t,J=5.0Hz,2H),2.29(t,J=5.1Hz,2H),2.20(s,3H),2.13(qd,J=12.4,3.9Hz,2H),1.75-1.72(m,2H)。
實例3d：2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-4)
在 實例3c 中所報導之方法的替代方法中，可如下製備化合物 I-G-4 ：
在環境溫度下隨攪拌在裝備有頂置式攪拌器、空氣冷凝器、溫度計及氮氣管線之2L燒瓶中裝入2-胺基-6-氟-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸5a(14.19g，72.36mmol)，隨後依序裝入吡啶(353mL)及三氟硼酸 [(6-氯苯并三唑-1-基)氧基-(二甲胺基)亞甲基]-二甲基-銨(22.14g，65.78mmol)。將懸浮液在50℃下加熱1小時之時段。隨後依序添加DIPEA(17.85g，24.06mL，138.1mmol)及[1-(3-胺基-5-氟-4-吡啶基)-4-哌啶基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮鹽酸鹽17b(根據製備N-14製備)(23.54g，65.78mmol)。使內部溫度升高至90℃，且在此溫度下攪拌反應混合物13小時。隨後使混合物緩慢冷卻且在真空中蒸發溶劑。使殘餘物在DCM(250ml)中漿液化，且使橘色固體分配在DCM(1L)與2M碳酸鈉(200mL)之間。分離有機層，用2M碳酸鈉(200mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且在真空中濃縮，留下橘色固體。使此固體殘餘物在EtOH(115mL)中進一步漿液化10分鐘，隨後藉由過濾加以收集，再用乙醇(約100mL)洗滌，藉由抽吸進行乾燥，得到呈淺黃色固體狀之產物(18.75g，57%)。
實例3e：2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-4)
在實例3c及3d中所報導之方法的替代方法中，可如下製備化合物I-G-4：
步驟1：2-氰基-N-(5-氟-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基)吡啶-3- 基)乙醯胺 8a
向[1-(3-胺基-5-氟-4-吡啶基)-4-哌啶基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮鹽酸鹽17b(300mg，0.8383mmol)及DIPEA(541.8mg，730.2μL，4.192mmol)於DCM(8mL)中之溶液中添加氰基乙酸7(106.9mg，1.257mmol)。在冰浴上冷卻反應混合物，隨後添加EDCI(241.0mg，1.257mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜，隨後在回流下加熱4小時。將反應混合物冷卻至室溫且用DCM(30mL)稀釋，依序用水(2×10ml)及飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)洗滌。乾燥(MgSO4)有機層，過濾且在真空中濃縮，得到呈橘色發泡體狀之所要產物8a(292mg，90%)。MS(ES+)389.2。
步驟2：3,5-二胺基-N-(5-氟-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺 9a
使2-氰基-N-[5-氟-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1-哌啶基]-3-吡啶基]乙醯胺8a(290mg，0.7466mmol)在乙醇(3.3mL)中漿液化。依序添加乙酸鈉(127.4mg，1.553mmol)及三氯乙腈(129.4mg，91.13μL，0.8959mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物1小時，此段時間之後形成灰白色沈澱物。藉由過濾收集固體，依序用極少乙醇及極少水洗滌，且藉由抽吸進行乾燥，獲得白色固體(155mg)。在真空中濃縮濾液以移除乙醇，隨後用EtOAc(3×)萃取殘餘水溶液。乾燥(MgSO4)所合併之有機層，過濾且在真空中濃縮至乾燥，留下黏性油，在EtOAc(5mL)中濕磨，形成灰白色沈澱物，藉由過濾加以收集，用極少EtOAc洗滌且藉由抽吸進行乾燥，留下第二批固體(49mg)。分離出總計204mg(51%)3-胺基-4,4,4-三氯-2-氰基-N-[5-氟-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1-哌啶基]-3-吡啶基]丁-2-烯醯胺；MS(ES+)532.0。
將3-胺基-4,4,4-三氯-2-氰基-N-[5-氟-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1-哌啶基]-3-吡啶基]丁-2-烯醯胺(4.1g，7.695mmol)溶解於N-甲基吡咯 啶酮(40mL)中。添加水合肼(1.002g，973.8μL，20.01mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物10分鐘，隨後在80℃下加熱3.5小時。在真空中濃縮混合物，隨後使殘餘物分配在EtOAc/水之間。用水(2×)、鹽水(1×)洗滌有機層，乾燥(MgSO4)，過濾且在真空中濃縮，獲得呈白色固體狀之所要化合物(64%)。MS(ES+)446.1,1H NMR(500MHz,DMSO)11.03(s,1H),9.45(s,1H),8.69(s,1H),8.52(d,J=4.7Hz,1H),7.36(br s,4H),4.47-4.43(m,1H),4.23-4.21(m,1H),3.50-3.47(m,2H),3.41-3.39(m,2H),3.24-3.15(m,2H)3.05-2.98(m,2H),2.93-2.88(m,2H),2.77-2.76(m,4H),1.73-1.71(m,4H).
步驟3：2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺 I-G-4
向3,5-二胺基-N-[5-氟-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1-哌啶基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-4-甲醯胺9a(106mg，1.19mmol)於IPA/水(1：1，1mL)及乙酸(71.46mg，67.67μL，0.1078mmol)中之懸浮液中添加3-(二異丙基胺基)-2-氟-丙-2-烯醛(41.21mg，0.2379mmol)。在回流下加熱反應混合物6小時，隨後冷卻至室溫隔夜。在真空中移除IPA，且使所得水溶液分配在DCM與2M碳酸鈉溶液之間。用1：1鹽水/水洗滌有機層，乾燥(MgSO4)，過濾且在真空中濃縮，留下黃色固體，在乙醇(0.5mL)中攪拌為懸浮液，持續2小時。藉由過濾收集固體，獲得所要化合物I-G-4(63mg，53%)。
實例3f：2-胺基-6-氟-N-[5-氟-4-[4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-羰基]-1-哌啶基]-3-吡啶基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-32)
步驟1：1-[3-[(2-胺基-6-氟-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基)胺基]-5-氟-4-吡啶基]哌啶-4-甲酸第三丁酯 28
在95℃內部溫度下將2-胺基-6-氟-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(6-氯苯并三唑-1-基)酯6a*(44.02g，126.6mmol)及1-(3-胺基-5-氟-4-吡啶基)哌啶-4-甲酸第三丁酯27(根據製備N-15製備)(34g，115.1mmol)於吡啶(510.0mL)中之混合物加熱隔夜(18小時)。將混合物冷卻至室溫(產物沈澱)，隨後添加乙醇(340.0mL)，且在室溫下攪拌10分鐘。藉由過濾收集黃色固體，用乙醇充分洗滌，藉由抽吸進行乾燥，隨後在高真空管線上1小時，留下呈黃色固體狀之產物28(32.5g，56%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.45(s,1H),9.58(s,1H),9.51(dd,1H),8.72(dd,1H),8.25(d,1H),6.81(s,2H),3.15-2.93(m,4H), 2.55-2.47(經遮蔽之信號，1H),2.02-1.91(m,4H),1.47(s,9H)。MS(ES+)474.2。
步驟2：1-[3-[(2-胺基-6-氟-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基)胺基]-5-氟-4-吡啶基]哌啶-4-甲酸三氟乙酸鹽 29
向1-[3-[(2-胺基-6-氟-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基)胺基]-5-氟-4-吡啶基]哌啶-4-甲酸第三丁酯28(69.7g，147.2mmol)於DCM(348.5mL)及三乙基矽烷(18.83g，25.87mL，161.9mmol)中之懸浮液中添加TFA(151.1g，102.1mL，1.325mol)(在初始添加TFA時，混合物中沈澱出固體，隨後在完全添加之後進入溶液中)。在室溫下攪拌所得橘色溶液隔夜。再添加TFA(16.78g，11.34mL，147.2mmol)且在室溫下攪拌混合物2小時。隨後在40℃下加熱混合物20分鐘以促使反應完成。在真空中濃縮混合物，添加三氯甲烷(300mL)且再在真空中濃縮混合物，留下橘色固體懸浮液。在DCM(約200mL)中濕磨混合物，攪拌20分鐘，隨後藉由過濾收集固體，用極少DCM洗滌且藉由抽吸進行乾燥，留下黃色固體。在真空中濃縮濾液，使殘餘物在DCM(約50mL)中再漿液化，攪拌20分鐘，然後藉由過濾收集固體，用極少DCM洗滌且藉由抽吸進行乾燥，留下黃色固體，將其與第一批固體合併。在真空下乾燥固體隔夜，留下呈黃色固體狀之所要產物29(82.8g，96%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.44(s,1H),9.59(s,1H),9.50(dd,1H),8.84(dd,1H),8.33(d,1H),3.13-3.10(m,4H),2.57-2.47(經遮蔽之信號，1H)及2.08-1.93(m,4H)。MS(ES+)418.1。
步驟3：1-[3-[(2-胺基-6-氟-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基)胺基]-5-氟-4-吡啶基]哌啶-4-甲酸鹽酸鹽 30
向1-[3-[(2-胺基-6-氟-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基)胺基]-5-氟-4-吡啶基]哌啶-4-甲酸(三氟乙酸)29(73g，124.7mmol)於NMP(662.7mL) 中之溶液中添加氯化氫(4M，1,4-二噁烷溶液)(37.40mL，4M，149.6mmol)。數秒後，形成黃色沈澱物。在室溫下攪拌混合物20分鐘，隨後藉由過濾收集固體，依序用極少NMP及MTBE洗滌，且藉由抽吸進行乾燥，留下呈淡黃色固體狀之純產物30(59.7g，定量產率)。MS(ES+)418.1。
步驟4：2-胺基-6-氟-N-[5-氟-4-[4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-羰基]-1-哌啶基]-3-吡啶基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺 (化合物I-G-32)
向1-[3-[(2-胺基-6-氟-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基)胺基]-5-氟-4-吡啶基]哌啶-4-甲酸(鹽酸)30(59.7g，131.5mmol)於NMP(477.6mL)中之黃色懸浮液中依序添加DIPEA(50.99g，68.72mL，394.5mmol)及[(6-氯苯并三唑-1-基)氧基-(二甲胺基)亞甲基]-二甲基-銨(四氟化硼離子(1))(51.44g，144.7mmol)。數分鐘後形成黃色懸浮液。在室溫下攪拌混合物30分鐘，隨後添加1-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪25(根據以下製備N-32製備)(26.18g，184.1mmol)。乳白色/褐色懸浮液變成橘色溶液(自23.9℃放熱升溫至29.4℃)。將燒瓶置於冰/水浴上直至內部溫度為24℃，隨後移除冰浴且內部溫度此後穩定在24℃。
在室溫下攪拌溶液30分鐘，隨後在冰/鹽/水浴上冷卻至10℃，接著以100mL逐份緩慢添加水(1.015L)。在添加下一份100mL水之前，等待放熱升溫至介於17℃與20℃之間(內部)，隨後冷卻至介於10℃與15℃之間。重複直至所有水均已添加。在放熱升溫停止後，移除冰/鹽水浴且在環境溫度下攪拌混合物20分鐘(形成黃色/乳白色稠懸浮液)。藉由經由燒結玻璃漏斗過濾來收集固體，用水充分洗滌，隨後藉由抽吸乾燥10分鐘。在燒結玻璃漏斗上進行真空移除且使固體在水中漿液化，隨後再施加真空且藉由抽吸乾燥固體隔夜，隨後在<10mBar之40℃真空烘箱中乾燥24小時。
使固體(54.5g)懸浮於乙醇(545mL，10體積當量)中且在回流下 加熱2小時，隨後經2小時冷卻至室溫。藉由過濾收集固體，用最少乙醇洗滌且藉由抽吸乾燥1小時，留下呈淺黃色固體狀之產物。將固體置於23.5℃且<10mBar之真空烘箱中隔夜，留下呈淺黃色固體狀之產物I-G-32(51g，64%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.64(s,1H),9.67(s,1H),9.48(dd,1H),9.26(dd,1H),8.26(d,1H),6.79(s,2H),4.55(t,2H),4.47(t,2H),4.34(t,0.7H),3.61(dt,4H),3.48-3.41(m,2.5H),3.22-3.17(m,2H),3.05-3.03(m,2H),3.99-2.93(m,1H),2.28(dt,4H),2.17-2.10(m,2H),1.74(d,2H),1.07(t,2H).MS(ES+)542.3。
步驟1：1-(3-(2-胺基-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺基)-5-氟吡啶-4-基)哌啶-4-甲酸第三丁酯 28
使2-胺基-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸6-氯-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基酯6a*(45g，129.4mmol)及1-(3-胺基-5-氟吡啶-4-基)哌啶-4-甲酸第三丁酯27(40.1g，135.9mmol)在吡啶(675ml)中漿液化。在95℃下在氮氣下加熱混合物直至反應完成(由HPLC分析測定)。冷卻混合物且逐滴添加乙醇(450ml)。過濾混合物且用乙醇(2×70ml)洗滌濾餅。將潮濕濾餅乾燥，獲得呈黃色結晶固體狀之產物28(47.7g，78%)；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.45(s,1H),9.58(s,1H),9.51(dd,1H),8.72(dd,1H),8.25(d,1H),6.81(s,2H),3.15-2.93(m, 4H),2.55-2.47(經遮蔽之信號，1H),2.02-1.91(m,4H),1.47(s,9H)；19F NMR(500MHz,DMSO-d6)δ -153.5,-136.3；MS(ES+)474.2。
步驟2：1-(3-(2-胺基-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺基)-5-氟吡啶-4-基)哌啶-4-甲酸 29
使1-(3-(2-胺基-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺基)-5-氟吡啶-4-基)哌啶-4-甲酸第三丁酯28(36g，76mmol)懸浮於HCl之1,4-二噁烷溶液(4M，670ml)中。向經快速攪拌之漿液中逐滴添加水(36ml)。在氮氣下攪拌混合物直至反應完成(由HPLC分析測定)。用1,4-二噁烷(180ml)稀釋混合物且過濾。用TBME(2×72ml)洗滌濾餅。乾燥潮濕濾餅，獲得淺棕色固體(鹽酸鹽，32.7g，95%)；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.34(s,1H),9.53-9.49(m,2H),8.82(m,1H),8.50(m,1H),3.13-3.22(m,4H),2.57-2.47(經遮蔽之信號，1H)及2.08-1.93(m,4H)；19F NMR(500MHz,DMSO-d6)δ -152.9,-133.8；MS(ES+)418.1。
步驟3：2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-32)
向1-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪(525mg，3.69mmol)於THF(12ml)中之溶液中依序添加DIPEA(1.72ml，9.91mmol)及1-(3-(2-胺基-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺基)-5-氟吡啶-4-基)哌啶-4-甲酸(鹽酸鹽，1.5g，3.3mmol)。添加四氟硼酸[(6-氯苯并三唑-1-基)氧基-(二甲胺基)亞甲基]-二甲基-銨(TCTU，1.29g，3.64mmol)且在氮氣下攪拌混合物直至反應完成(由HPLC分析測定)。冷卻混合物且逐滴添加水(24ml)。使混合物升溫至環境溫度且攪拌3小時，隨後過濾。洗滌(3×3ml)濾餅。在40℃下在真空下(利用氮氣吹掃)乾燥潮濕濾餅。獲得呈黃色固體狀之產物(1.54g，86%)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.64(s,1H),9.67(s,1H),9.48(dd,1H),9.26(dd,1H),8.26(d,1H),6.79(s,2H),4.55(t,2H),4.47(t,2H),4.34(t,0.7H),3.61(dt,4H),3.48-3.41(m,2.5H),3.22-3.17(m,2H),3.05-3.03(m,2H),3.99-2.93(m,1H),2.28(dt,4H),2.17-2.10(m,2H),1.74(d,2H),1.07(t,2H)；19F NMR(500MHz,DMSO-d6)δ -152.8,-136.1；MS(ES+)542.3。
步驟1：3-(二甲氧基甲基)-4,4-二甲氧基丁腈 11
將2-(二甲氧基甲基)-3,3-二甲氧基-丙-1-醇10(Journal of the American Chemical Society(1973),95(26),8741)(92g，473.7mmol)溶解於無水THF(920mL)中且用冰浴冷卻混合物。立即添加三乙胺(143.8g，198.1mL，1.421mol)，隨後經1小時逐滴添加甲烷磺醯氯(59.69g，40.33mL，521.1mmol)且保持內部溫度低於5℃。將反應混合物攪拌1小時，隨後升溫至室溫。用乙酸乙酯(920mL)及水(920mL)稀釋混合物。分離各層且分離有機層，依序用NaHCO3飽和溶液及鹽水洗滌。使有機物經MgSO4乾燥，過濾並蒸發，獲得呈橙色油狀之甲烷磺酸[2-(二甲氧基甲基)-3,3-二甲氧基丙基]酯(125.31g，97%)，其不經進一步純化即直接使用。
經10分鐘向甲烷磺酸[2-(二甲氧基甲基)-3,3-二甲氧基丙基]酯(124g，455.4mmol)於MeCN(1.24L)中之溶液中逐份添加氰化四乙銨(142.3g，910.8mmol)。在室溫下攪拌反應混合物72小時，隨後分配在乙酸乙酯(1.24L)與水(1.24L)之間。分離各層且分離有機層，用鹽水洗滌。使有機物經MgSO4乾燥，過濾並蒸發，獲得呈暗棕色油狀 之3-(二甲氧基甲基)-4,4-二甲氧基丁腈11(86.1g)。
步驟2：3-(二甲氧基甲基)-4,4-二甲氧基-2-甲基丁腈 12a 反3-(二甲氧基甲基)-4,4-二甲氧基-2,2-二甲基丁腈 13a
在-75℃下向3-(二甲氧基甲基)-4,4-二甲氧基-丁腈11(250mg，1.205mmol)於THF(3mL)中之溶液中添加碘甲烷(513.1mg，225.0μL，3.615mmol)於THF(1ml)中之溶液。隨後添加(雙(三甲基矽烷基)胺基)鈉之THF溶液(1.808mL，2M，3.615mmol)，保持溫度低於-60℃。在添加之後，在-75℃下攪拌反應混合物2小時，隨後用飽和NH4Cl水溶液(5ml)緩慢淬滅。用水及乙醚稀釋混合物，且分離各層。用鹽水洗滌有機層，乾燥(Na2SO4)且在真空中濃縮，得到黃色油，藉由在矽膠上層析加以純化，用100：0至80：20之石油醚：EtOAc梯度溶離。在真空中濃縮溶劑，得到澄清油(194mg)。NMR證實此油為80%單甲基化合物12a與20%雙甲基化合物13a之混合物。此混合物直接用於隨後之步驟中。
步驟3：3-(二甲氧基甲基)-2-乙基-4,4-二甲氧基丁腈 12b 及3-(二甲氧基甲基)-2-二乙基-4,4-二甲氧基丁腈 13b
當在以上流程3 步驟2之類似程序中使用碘乙烷替代碘甲烷時，分離單取代化合物12b及雙取代化合物13b之混合物且直接用於隨後之步驟中。
製備N-1：4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-胺15
步驟1：1-甲基-4-(3-硝基-4-吡啶基)哌嗪 14
用1-甲基哌嗪(1.515g，1.678mL，15.13mmol)及DIPEA(2.445g，3.295mL，18.92mmol)處理含4-氯-3-硝基-吡啶(2g，12.61mmol)之二噁烷(15mL)。在80℃下攪拌混合物1小時，冷卻至室溫。使混合物分配在EtOAc與NaHCO3飽和水溶液(40ml)之間。使所合併之有機萃取物經MgSO4乾燥且在減壓下濃縮，獲得橙色油，藉由在二氧化矽上層析加以純化，用5%至10% MeOH/EtOAc/0.5%至1% NH4OH溶離，獲得呈深黃色油狀之1-甲基-4-(3-硝基-4-吡啶基)哌嗪14(2.56g，11.52mmol，91.36%)，其在靜置時結晶。MS(ES+)223.4。
步驟2：4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-胺 15
用鈀/碳(10wt% Degussa)(300mg)處理含1-甲基-4-(3-硝基-4-吡啶基)哌嗪14(2.56g，11.52mmol)之甲醇(200mL)且在室溫下在氣球壓力下氫化3小時。濾出催化劑且在減壓下濃縮濾液，獲得呈無色固體狀之4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-胺15(2.124g，11.05mmol，95.89%)。MS(ES+)193.1。
使用製備N-1來製備以下3-胺基吡啶中間物： 4-嗎啉基吡啶-3-胺： 4-(吡咯啶-1-基)吡啶-3-胺： 4-(哌啶-1-基)吡啶-3-胺： 4-(氮雜環庚烷-1-基)吡啶-3-胺： (1-(3-胺基吡啶-4-基)哌啶-4-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮： 4-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3-胺： 4-(3-胺基吡啶-4-基)硫代嗎啉1-氧化物： 1-(3-胺基吡啶-4-基)哌啶-4-甲酸甲酯： 4-(4-甲氧基哌啶-1-基)吡啶-3-胺： 1-(3-胺基吡啶-4-基)哌啶-4-醇： 8-(3-胺基吡啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-醇： 1-(3-胺基吡啶-4-基)-4-甲基哌啶-4-醇： 2-(1-(3-胺基吡啶-4-基)哌啶-4-基)丙-2-醇： ((1-(3-胺基吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯： (1-(3-胺基吡啶-4-基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯： (3R,4R)-1-(3-胺基吡啶-4-基)-4-(二甲胺基)哌啶-3-醇： 4-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)吡啶-3-胺： 4-(1,4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)吡啶-3-胺： (S)-4-(六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)吡啶-3-胺： (R)-4-(六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)吡啶-3-胺： 1-(3-胺基吡啶-4-基)-4-((二甲胺基)甲基)哌啶-4-醇： 4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-胺： (4-(3-胺基吡啶-4-基)-1-甲基哌嗪-2-基)甲醇： 4-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)吡啶-3-胺： 4-(4-((二甲胺基)甲基)-4-甲氧基哌啶-1-基)吡啶-3-胺： 4-(4-(第三丁基)哌嗪-1-基)吡啶-3-胺： 4-(4-異丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-胺： 4-(5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)吡啶-3-胺： 4-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-3-胺： 4-(5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)吡啶-3-胺： 4-(3-(二甲胺基)哌啶-1-基)吡啶-3-胺： 4-(4-((二甲胺基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-胺： 4-(3-(三氟甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-胺： 4-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-胺： 4-(4-環丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-胺： 4-(4-環丁基哌嗪-1-基)吡啶-3-胺： 4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)吡啶-3-胺： (1-(3-胺基吡啶-4-基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯： 4-(3-胺基吡啶-4-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯： ((4-(3-胺基吡啶-4-基)嗎啉-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯： 4-(4-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-胺： (R)-4-(六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)吡啶-3-胺： (S)-4-(六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)吡啶-3-胺： 8-(3-胺基吡啶-4-基)六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(3H)-酮： 4-(4-(嗎啉基磺醯基)哌啶-1-基)吡啶-3-胺： 4-(4-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)吡啶-3-胺： 4-(4-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)吡啶-3-胺： 8-(3-胺基吡啶-4-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸第三丁酯： 4-(2-環丙基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-胺： 4-(3-胺基吡啶-4-基)-1-甲基哌嗪-2-酮： 4-(3-胺基吡啶-4-基)硫代嗎啉1,1-二氧化物： (R)-2-(3-胺基吡啶-4-基)六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(2H)-酮： 4-(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-胺： 4-(2-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-胺： 4-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-胺： 4-(3-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)吡啶-3-胺： 2-(3-胺基吡啶-4-基)六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-4(1H)-酮： 4-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)吡啶-3-胺： 2-(3-胺基吡啶-4-基)六氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-6(2H)-酮： 7-(3-胺基吡啶-4-基)四氫-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3(5H)-酮： 8-(3-胺基吡啶-4-基)-1-甲基-1,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮： 8-(3-胺基吡啶-4-基)-2-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-3-酮： 4-(3-胺基吡啶-4-基)-N,N-二甲基嗎啉-2-甲醯胺： 8-(3-胺基吡啶-4-基)-2-甲基八氫-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-1-酮： 9-(3-胺基吡啶-4-基)-2-甲基-2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮： 1-(1-(3-胺基吡啶-4-基)哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮： 8-(3-胺基吡啶-4-基)-3-甲基-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮： (3aS,7aS)-5-(3-胺基吡啶-4-基)-2-甲基六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮： 4-(4-((甲基磺醯基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-胺： 4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-胺： 4-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-胺： 1-(3-胺基吡啶-4-基)-N,N-二甲基哌啶-3-甲醯胺： 4-(4,5-二甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-胺： 4-(4-(1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)吡啶-3-胺： 4-(4-甲氧基哌啶-1-基)吡啶-3-胺： 4-(4-((二甲胺基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-胺： 4-(4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)吡啶-3-胺： 4-(4-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-胺： (S)-2-(3-胺基吡啶-4-基)六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(2H)-酮： 4-(4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-胺： 4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶-3-胺： 4-(4-(1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-基)吡啶-3-胺： 4-(3-胺基吡啶-4-基)-2,2-二甲基硫代嗎啉1,1-二氧化物： 4-(4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-胺：
胺基吡啶之其他製備
製備N-2：1-(3-胺基吡啶-4-基)-N,N-二甲基哌啶-4-甲醯胺
步驟1：1-(3-胺基-4-吡啶基)哌啶-4-甲酸
在微波小瓶中裝入1-(3-胺基-4-吡啶基)哌啶-4-甲酸甲酯(根據與製備N-1中所描繪之方法相似的方法製備)(176mg，0.7106mmol)、MeOH(3mL)及H2O(0.1mL)。添加LiOH(51.06mg，2.132mmol)且在50℃下攪拌混合物隔夜。藉由添加HCl水溶液直至達到pH=3-4來淬滅反應物。隨後在減壓下濃縮反應混合物，產生1-(3-胺基-4-吡啶基)哌啶-4-甲酸，其不經進一步純化即使用。MS(ES+)222.1。
步驟2：1-(3-胺基吡啶-4-基)-N,N-二甲基哌啶-4-甲醯胺
在微波小瓶中裝入1-(3-胺基-4-吡啶基)哌啶-4-甲酸(125mg，0.197mmol)、TBTU(200mg，0.62mmol)及N-甲基甲胺(3.5mL，2M MeOH溶液)。將管子密封且在120℃下攪拌混合物3小時。將粗產物再溶解於MeOH中且裝入經MeOH預洗滌之SCX管柱中，用MeOH沖洗且用甲醇氨釋放產物。在減壓下濃縮氨萃取物，產生1-(3-胺基吡啶-4-基)-N,N-二甲基哌啶-4-甲醯胺。MS(ES+)249.2。
製備N-3：4-(4-(二甲胺基)哌啶-1-基)吡啶-3-胺
步驟1：(1-(3-胺基吡啶-4-基)哌啶-4-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯
在0℃下向N-[1-(3-硝基-4-吡啶基)-4-哌啶基]胺基甲酸第三丁酯(2100mg，6.514mmol)(根據與製備N-1之步驟1中所描繪之方法相似的方法製備)及碘甲烷(4.623g，2.028mL，32.57mmol)於DMF中之溶液中逐份添加氫化鈉(312.7mg，7.817mmol)。在0℃下攪拌反應物1小時，且在室溫下攪拌1小時。藉由將反應混合物傾倒至飽和氯化銨水溶液上來淬滅反應物，隨後用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。用鹽水(2×50mL)洗滌所合併之有機物，乾燥並蒸發，留下橘色固體。向溶解於MeOH(50mL)中之粗產物固體中添加Pd/C(10%)(346mg)，且在氫氣氛圍下攪拌混合物4小時。經由矽藻土過濾反應物且蒸發，留下呈黃色油狀之(1-(3-胺基吡啶-4-基)哌啶-4-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(600mg，20%)。MS(ES+-tBu)251.1。
步驟2：4-(4-(二甲胺基)哌啶-1-基)吡啶-3-胺
在室溫下將LiAlH4(49.57mg，1.306mmol)之溶液逐滴添加至N-[1-(3-胺基-4-吡啶基)-4-哌啶基]-N-甲基-胺基甲酸第三丁酯(100mg，0.3264mmol)於THF中之溶液中。在50℃下攪拌反應物3小時，隨後在室溫下，藉由逐滴添加含水THF淬滅反應混合物。使反應混合物分配在1N NaOH(50mL)與乙醚(50mL)之間。乾燥(MgSO4)所合併之有機物並蒸發，留下呈黃色油狀之4-(4-(二甲胺基)哌啶-1-基)吡啶-3-胺。MS(ES+)221.1。
製備N-4：4-(3-(甲氧基甲基)-4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-胺
步驟1：2-(甲氧基甲基)-1-甲基-4-(3-硝基吡啶-4-基)哌嗪
在0℃下向含(1-甲基-4-(3-硝基吡啶-4-基)哌嗪-2-基)甲醇(根據與製備N-1之步驟1中所描繪之方法相似的方法製備)(250mg，0.9910mmol)之DMF(2mL)中添加NaH(59.43mg，1.486mmol)。將反應混合物攪拌10分鐘，接著逐滴添加MeI(281.3mg，123.4μL，1.982mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌2小時。將反應混合物裝載於經預洗滌之SCX管柱上，用MeOH沖洗且用甲醇氨釋放產物。在減壓下濃縮氨萃取物。藉由管柱層析法在二氧化矽上純化殘餘物，用1%至15% MeOH：DCM溶離，產生2-(甲氧基甲基)-1-甲基-4-(3-硝基吡啶-4-基)哌嗪(84mg，32%)。MS(ES+)237.1。
步驟2：4-(3-(甲氧基甲基)-4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-胺
向2-(甲氧基甲基)-1-甲基-4-(3-硝基吡啶-4-基)哌嗪(84mg，0.31mmol)於甲醇中之溶液中添加Pd/C(10%，濕潤，Degussa)(10mg)，且在室溫下在氫氣球下攪拌反應混合物隔夜。濾出催化劑且在減壓下濃縮濾液，產生呈膜狀之4-(3-(甲氧基甲基)-4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-胺(72mg，96%)。MS(ES+)267.1。
製備N-5：4-(2,4-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-胺
步驟1：2-甲基-1-(3-硝基-4-吡啶基)哌嗪
向3-甲基-4-(3-硝基吡啶-4-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(根據與製備 N-1之步驟1中所描繪之方法相似的方法製備)於DCM(5mL)中之溶液中添加TFA(1.445g，976.4μL，12.67mmol)。在室溫下攪拌反應混合物48小時，隨後在減壓下移除溶劑。將粗產物再溶解於MeOH中且裝入經MeOH預洗滌之SCX管柱中，用MeOH沖洗且用甲醇氨釋放產物。在減壓下濃縮氨萃取物，產生2-甲基-1-(3-硝基-4-吡啶基)哌嗪(334mg，71%)。MS(ES+)223.1。
步驟2：2,4-二甲基-1-(3-硝基吡啶-4-基)哌嗪
在0℃下向2-甲基-1-(3-硝基-4-吡啶基)哌嗪之DMF溶液(1.5mL，0.3M，0.4500mmol)中添加NaH(18.00mg，0.4500mmol)。攪拌反應物10分鐘，隨後添加MeI(60.68mg，26.61μL，0.4275mmol)。在室溫下攪拌反應混合物4小時且藉由添加水將其淬滅。將粗產物裝載於經MeOH預洗滌之SCX管柱上，用MeOH沖洗且用甲醇氨釋放產物。在減壓下濃縮氨萃取物。藉由管柱層析法純化殘餘物，用1%至15% MeOH：DCM溶離，產生2,4-二甲基-1-(3-硝基吡啶-4-基)哌嗪。MS(ES+)237.2。
步驟3：4-(2,4-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-胺
在室溫下在氫氣氛圍(氣球)下將2,4-二甲基-1-(3-硝基-4-吡啶基)哌嗪(89mg，0.3767mmol)於甲醇(4mL)中之溶液及Pd/C(10%，濕潤，Degussa)(20mg)氫化隔夜。經由矽藻土濾筒濾出催化劑，用甲醇洗滌。在減壓下濃縮濾液，產生4-(2,4-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-胺(71mg，91%)。MS(ES+)207.2。
製備N-6：4-(3,3,4-三甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-胺
在0℃下向4-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-胺(製備與製備N-1中所描繪之方法相似的方法製備)(120mg，0.5817mmol)之DMF溶液(2mL)中添加NaH(20.94mg，0.5235mmol)。在0℃下攪拌反應混合物10分鐘，隨後添加MeI(276.3μL，0.5526mmol，2M TBDME溶液)。使反應混合物升溫至室溫且在室溫下攪拌2小時。將粗產物裝載於經MeOH預洗滌之SCX管柱上，用MeOH沖洗且用甲醇氨釋放產物。在減壓下濃縮氨萃取物，產生4-(3,3,4-三甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-胺(128mg，73%)。MS(ES+)221.1。
製備N-7：4-(4-(四氫呋喃-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-胺
步驟1：1-(3-硝基吡啶-4-基)-4-(四氫呋喃-3-基)哌嗪
在圓底燒瓶中裝入含1-(3-硝基-4-吡啶基)哌嗪(根據與製備N-1之步驟1中所描繪之方法相似的方法製備)、二氫呋喃-3(2H)-酮(98mg，1.13mmol)及乙酸(129uL，2.27mmol)之MeCN(4mL)。添加Na(OAc)3BH(482.4mg，2.27mmol)且在室溫下攪拌反應混合物1小時。使反應混合物分配在EtOAC與Na2CO3飽和水溶液之間。使有機萃取物經MgSO4乾燥，且在減壓下濃縮，獲得呈黃色固體狀之1-(3-硝基吡啶-4-基)-4-(四氫呋喃-3-基)哌嗪。MS(ES+)279.1。
步驟2：4-(4-(四氫呋喃-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-胺
在室溫下在氫氣氛圍(氣球)下將1-(3-硝基吡啶-4-基)-4-(四氫呋喃-3-基)哌嗪(316mg，1.13mmol)於MeOH(15mL)中之溶液、Pd/C(10%，濕潤，Degussa)(120mg)攪拌隔夜。經由矽藻土墊過濾混合物且在減壓下濃縮。將粗產物再溶解於MeOH中且裝入經MeOH預洗滌 之SCX管柱中，用MeOH沖洗且用甲醇氨釋放產物。在減壓下濃縮氨萃取物，獲得呈固體狀之4-(4-(四氫呋喃-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-胺，其不經進一步純化即用於下一步驟(300mg，純度77%，產率82%)。MS(ES+)249.2。
根據與製備N-7中所描繪之方法相似的方法製備以下胺基吡啶：
4-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-胺： 4-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-胺： 4-(1-甲基-9-氧雜-1,4-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-基)吡啶-3-胺：
製備N-8：4-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-胺
步驟1：3-硝基-4-(1H-吡唑-1-基)吡啶
在惰性氛圍下將吡唑(150mg，2.2mmol)及Cs2CO3(526mg，1.6mmol)於無水MeCN(3.5mL)中之懸浮液攪拌20分鐘。隨後添加4-氯- 3-硝基-吡啶(233mg，1.47mmol)且在75℃下攪拌隔夜。濾出不溶物且在減壓下濃縮濾液，產生3-硝基-4-(1H-吡唑-1-基)吡啶(410mg，98%)，其不經進一步純化即使用。MS(ES+)191.1。
步驟2：4-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-胺
向3-硝基-4-(1H-吡唑-1-基)吡啶(410mg，2.15mmol)於MeOH(15mL)中之溶液中添加Pd/C(10%，濕潤，Degussa)(129mg)且在室溫下在氫氣氛圍(氣球)下用力攪拌反應混合物隔夜。濾出催化劑且在減壓下濃縮濾液，產生4-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-胺(285mg，82%)。MS(ES+)161.1。
根據與製備N-8中所描繪之方法相似的方法製備以下胺基吡啶： 4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-胺： 4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-胺： 4-(1H-咪唑-1-基)吡啶-3-胺： 4-(2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-胺： 4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-胺： 4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-胺：
製備N-9：5-氟-4-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-胺
步驟1：1-(3-氯-5-氟吡啶-4-基)哌嗪
在100mL密封反應容器/彈形容器中，將3-氯-5-氟-4-碘-吡啶(5600mg，21.75mmol)溶解於NMP(12mL)中。向所得澄清棕色溶液中依序添加DIPEA(3.373g，4.546mL，26.10mmol)及哌嗪(2.810g，32.62mmol)。密封容器且在120℃下以熱加熱18小時。使混合物冷卻至室溫且在真空中濃縮，得到棕色膠狀物，藉由層析法在二氧化矽上進行純化，用DCM-DCM：MeOH：NH3(90：10：1)100：0至0：100之梯度溶離。收集含有清潔產物之溶離份且在真空中濃縮，得到呈乳白色固體狀之1-(3-氯-5-氟吡啶-4-基)哌嗪(3.52g，75%)。MS(ES+)216.0。
步驟2：1-(3-氯-5-氟-4-吡啶基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪
向1-(3-氯-5-氟吡啶-4-基)哌嗪(900mg，4.173mmol)於THF(9.000mL)中之懸浮液中添加3-氧雜環丁烷酮(601.4mg，8.346mmol)。在N2下經5分鐘向此混合物中逐份添加三乙醯氧基硼氫化鈉(2.034g，9.598mmol)且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。將MeOH(2ml)添加至燒瓶中，接著在真空中濃縮混合物。使殘餘物分配在水(50ml)與EtAOc(50ml)之間。用NH4OH將水相鹼化至pH 7-8。用鹽水(30ml)洗滌所合併之有機物，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈乳白色固體狀之1-(3-氯-5-氟-4-吡啶基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS(ES+)272.1。
步驟3：5-氟-4-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-胺
在含有1-(3-氯-5-氟-4-吡啶基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪(800mg，2.944mmol)之壓力管中添加二噁烷(6mL)。向此溶液添加胺基甲酸第三丁酯(517.3mg，4.416mmol)、Cs2CO3(1.918g，5.888mmol)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(85.17mg，0.1472mmol)，隨後添加Pd2(dba)3(134.8mg，0.1472mmol)。將管子密封且在115℃下以熱加熱60小時。將反應混合物冷卻至室溫且在矽藻土墊上過濾。用EtOAc洗滌濾餅且在真空中將所合併之濾液濃縮成黑色油。將殘餘物溶解於DCM(2ml)中且添加TFA(3ml)。在室溫下攪拌所得暗棕色澄清溶液2小時，隨後在真空中濃縮。將殘餘物裝載於SCX-2(10g)濾筒上。用MeOH(×3 CV)沖洗，接著用含2M NH3之MeOH(×3 CV)溶離所要產物。在真空中濃縮鹼性溶離物，得到暗棕色油，藉由層析法在二氧化矽上進行純化，用100：0至30：70之DCM-DCM：MeOH：NH3(90：10：1)梯度溶離。收集含有產物之溶離份且在真空中濃縮，得到呈淡棕色固體狀之5-氟-4-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-胺(295mg)。MS(ES+)253.2。
根據與製備N-9中所描繪之方法相似的方法製備以下胺基吡啶： 4-(5-(氧雜環丁烷-3-基)-2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)吡啶-3-胺：
製備N-10：5-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-胺
步驟1：1-(3-氯-5-氟吡啶-4-基)-4-甲基哌嗪
在130℃下在微波中將3-氯-5-氟-4-碘-吡啶(2.18g，8.468mmol)、1-甲基哌嗪(1.272g，1.409mL，12.70mmol)及DIPEA(2.189g，2.950mL，16.94mmol)於MeCN(13.08mL)中之溶液加熱300分鐘。在真空中濃縮反應混合物，且藉由管柱層析法在二氧化矽上加以純化，用0至10% MeOH/DCM溶離。合併產物溶離份且在真空中濃縮，留下呈黃色/棕色油狀之1-(3-氯-5-氟吡啶-4-基)-4-甲基哌嗪(1.16g，59%)。MS(ES+)230.0。
步驟2：5-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-胺
在110℃下將胺基甲酸第三丁酯(709.9mg，6.060mmol)、Cs2CO3(3.291g，10.10mmol)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(146.1mg，0.2525mmol)、Pd2(dba)3(231.2mg，0.2525mmol)及1-(3-氯-5-氟-4-吡啶基)-4-甲基-哌嗪(1.16g，5.050mmol)於二噁烷(11.60mL)中之混合物加熱1小時。在室溫下，添加胺基甲酸第三丁酯(709.9mg，6.060mmol)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(146.1mg，0.2525mmol)及Pd2(dba)3(231.2mg，0.2525mmol)且在微波中在 120℃下將混合物再加熱1小時。隨後經由矽藻土墊過濾反應混合物，且用甲醇洗滌，並且在真空中濃縮濾液。藉由管柱層析法在二氧化矽上使用ISCO管柱伴侶系統純化殘餘物，用0至10% MeOH/DCM溶離。合併產物溶離份且在真空中濃縮，產生呈淡棕色黏性油狀之5-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-胺(642mg，60%)。MS(ES+)211.1。
製備N-11：4-(3-胺基-5-氯吡啶-4-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
步驟1：4-(3-氯-5-硝基吡啶-4-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
在室溫下將4-溴-3-氯-5-硝基-吡啶(700mg，2.948mmol)、哌嗪-1-甲酸第三丁酯(823.6mg，4.422mmol)及DIPEA(762.0mg，1.027mL，5.896mmol)於NMP(2.5mL)中之混合物攪拌隔夜。使反應混合物分配在EtOAc與水之間。用鹽水洗滌所合併之有機萃取物，經MgSO4乾燥，在減壓下濃縮，產生4-(3-氯-5-硝基吡啶-4-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1g，99%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS(ES+)343.1。
步驟2：4-(3-胺基-5-氯吡啶-4-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
向4-(3-氯-5-硝基吡啶-4-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(900mg，2.626mmol)及ZnBr2(118.3mg，28.16μL，0.5252mmol)於甲醇(27.00mL)中之溶液中添加Pd/C(10%，濕潤，Degussa)(300mg)。在室溫下在氫氣氛圍(氣球)下攪拌反應混合物4小時。濾出催化劑且在真空中濃縮濾液，產生4-(3-胺基-5-氯吡啶-4-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(820mg，99%)，其不經進一步純化即使用。MS(ES+)313.2。
根據與製備N-11中所描繪之方法相似的方法製備以下胺基吡 啶：5-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-胺： (1-(3-胺基-5-氯吡啶-4-基)哌啶-4-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮： (1-(3-胺基-5-氯吡啶-4-基)哌啶-4-基)(1,4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)甲酮： 5-氯-4-(3-(甲基磺醯基)吡咯啶-1-基)吡啶-3-胺： 5-氯-4-(5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶-3-胺： (R)-1-(3-胺基-5-氯吡啶-4-基)吡咯啶-3-甲腈： 1-(3-胺基-5-氯吡啶-4-基)吡咯啶-3-醇： 5-氯-4-(吡咯啶-1-基)吡啶-3-胺：
製備N-12：1-甲基-4-(3-甲基-5-硝基吡啶-4-基)哌嗪
步驟1：1-甲基-4-(3-甲基-5-硝基-4-吡啶基)哌嗪
在氮氣下向烘乾燒瓶中添加1-(3-溴-5-硝基-4-吡啶基)-4-甲基-哌嗪(根據與製備N-1之步驟1中所描繪之方法相似的方法由3-溴-4-氯-5-硝基吡啶合成)(750mg，2.491mmol)、Pd2dba3(34.21mg，0.03736mmol)及X-Phos(35.62mg，0.07473mmol)。依序添加無水THF(37.50mL)及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷三甲基鋁烷(638.6mg，2.491mmol)。在回流下加熱反應物2小時，隨後冷卻至環境溫度。使反應混合物分配在水與EtOAc之間。用鹽水洗滌所合併之有機萃取物，乾燥(MgSO4)且在真空中濃縮。藉由管柱層析法在二氧化矽上使用ISCO管柱伴侶系統(24g管柱，乙酸乙酯/石油醚(0-100% EtOAc))純化殘餘 物，產生呈黃色油狀之1-甲基-4-(3-甲基-5-硝基-4-吡啶基)哌嗪(290mg，49%)。MS(ES+)237.1。
步驟2：5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-胺
在室溫下在氫氣氛圍(氣球)下將Pd/C(10%，濕潤，Degussa)(130.6mg，0.1227mmol)與1-甲基-4-(3-甲基-5-硝基-4-吡啶基)哌嗪(290mg，1.227mmol)於甲醇(5.800mL)中之懸浮液攪拌隔夜。經由矽藻土墊過濾反應混合物且用甲醇及乙酸乙酯洗滌，並且在真空中濃縮濾液，留下呈黃色油狀之5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-胺(243mg，96%)。MS(ES+)207.1。
製備N-13：(1-(3-胺基-5-氟吡啶-4-基)哌啶-4-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(氫溴酸鹽)17a
步驟1：(1-(2-溴-5-氟-3-硝基吡啶-4-基)哌啶-4-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮 16
在圓底燒瓶中裝入含(4-甲基哌嗪-1-基)-(4-哌啶基)甲酮二鹽酸鹽(16.45g，57.89mmol)及DIPEA(23.20g，31.27mL，179.5mmol)之NMP(160mL)。添加2,4-二溴-5-氟-3-硝基-吡啶(17.36g，57.89mmol)且在室溫下在氮氣氛圍下攪拌反應混合物隔夜。再添加(4-甲基哌嗪-1-基)-(4-哌啶基)甲酮二鹽酸鹽(1.65g，0.1當量)及DIPEA(1mL，0.1當量)且在室溫下再攪拌3小時。用EtOAc稀釋混合物，用水(3×)洗滌。用EtOAc(3×)萃取水層，且合併所合併之有機萃取物，用 鹽水洗滌，乾燥(硫酸鈉)，過濾且在真空中濃縮。藉由層析法(330g SiO2，0至5% MeOH(含10%氫氧化銨)/DCM)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之產物(20.24g，81%)。MS(ES+)432.0。
步驟2：(1-(3-胺基-5-氟吡啶-4-基)哌啶-4-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮氫溴酸鹽 17a
將[1-(2-溴-5-氟-3-硝基-4-吡啶基)-4-哌啶基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮16(20.24g，47.04mmol)溶解/懸浮於MeOH(389mL)/EtOAc(78mL)中且添加Pd(OH)2(1.651g，2.352mmol)。藉由真空/氮氣循環(×5)將所得混合物脫氣且藉由真空/氫氣循環(×5)交換氛圍。在氫氣氛圍(氣球)下用力攪拌反應混合物6小時。再添加Pd(OH)2(4.95g)且在氫氣下攪拌反應混合物隔夜。經由矽藻土過濾混合物，用甲醇沖洗。在真空中濃縮濾液，留下橘色膠狀物。添加約150mL乙醇且在布氏漏斗上將混合物旋轉10分鐘，在此段時間期間形成黃色沈澱物。將懸浮液音波處理5分鐘，隨後藉由過濾收集固體，用極少乙醇洗滌且藉由抽吸乾燥1小時，得到呈淺黃色固體狀之產物。藉由在真空中濃縮濾液獲得第二批產物。隨後使殘餘物在極少乙醇中漿液化且音波處理5分鐘，隨後藉由過濾收集固體，藉由抽吸進行乾燥，留下第二批呈黃色固體狀之產物。合併兩批產物，得到呈黃色固體狀之產物(15.8g，79%)。MS(ES+)322.2。
製備N-14：(1-(3-胺基-5-氟吡啶-4-基)哌啶-4-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(鹽酸鹽)17b
步驟1：3-溴-4-氯-5-氟吡啶鹽酸鹽 18
向二異丙胺(6.899g，9.555mL，68.18mmol)於冷卻至-78℃之THF(75mL)中之溶液中添加丁基鋰(25mL，2.5M己烷溶液，62.5mmol)。使反應混合物升溫至-20℃，隨後冷卻回-78℃。逐滴添加3-溴-5-氟-吡啶(10g，56.82mmol)於THF(25mL)中之溶液，保持溫度低於-70℃(約30分鐘)。在-78℃下攪拌反應混合物30分鐘，隨後逐滴添加1,1,1,2,2,2-六氯乙烷(14.8g，62.5mmol)於THF(20mL)中之溶液，保持溫度低於-70℃(約30分鐘)。在-78℃下攪拌混合物20分鐘，升溫至室溫，冷卻回0℃且用水(100mL)淬滅。隨後添加EtOAc(400mL)且分離有機層，用水(2×)、鹽水(1×)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且在真空中濃縮，留下棕色固體。在戊烷(100mL)中濕磨固體10分鐘，隨後過濾。在真空中濃縮濾液，得到呈棕色油狀之產物，其在靜置時變成結晶固體(11.85g，89%)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.78(s,1H),8.76(s,1H)。
向3-溴-4-氯-5-氟-吡啶(7.56g，32.18mmol)於戊烷(100mL)中之溶液中添加氯化氫(2M乙醚溶液)(17.7mL，2M，35.4mmol)。立即形成灰白色沈澱物。攪拌混合物5分鐘，隨後藉由過濾收集固體，用戊烷洗滌且藉由抽吸進行乾燥，得到呈灰白色固體狀之所要產物(4.79g，60%)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.77(s,1H),8.75(s,1H)。
步驟2：(1-(3-溴-5-氟吡啶-4-基)哌啶-4-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮 19
在150℃下將(4-甲基哌嗪-1-基)-(4-哌啶基)甲酮二鹽酸鹽(50.65g，178.2mmol)、3-溴-4-氯-5-氟-吡啶鹽酸鹽18(40g，162mmol)及碳酸二鉀(94.04g，680.4mmol)於NMP(400mL)中之混合物加熱隔夜。將混合物冷卻至室溫，隨後過濾以移除無機鹽且在真空中濃縮濾液。將殘餘物溶解於EtOAc(800mL)中，用鹽水(100mL×4)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且在真空中濃縮，得到棕色黏性油。藉由矽膠管柱 (約800g二氧化矽)純化此殘餘物，將產物裝載至二氧化矽/DCM上，隨後用3%甲醇(含10%氫氧化銨)/DCM溶離，得到呈棕色油狀之所要產物(27.44g，44%)，其在靜置時結晶。MS(ES+)387.1。
步驟3：(1-(3-胺基-5-氟吡啶-4-基)哌啶-4-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮鹽酸鹽 17b
在N2下將Pd2(dba)3(3.818g，4.169mmol)及4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(4.824g，8.337mmol)添加至圓底燒瓶中之二苯基甲胺(16.62g，15.39mL，91.71mmol)、[1-(3-溴-5-氟-4-吡啶基)-4-哌啶基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮19(32.12g，83.37mmol)、胺基甲酸第三丁酯(3.649g，31.15mmol)及Cs2CO3(81.49g，250.1mmol)於二噁烷(550mL)中之經脫氣(3×真空/N2循環)混合物中。經由2×真空/N2循環用氮氣沖洗反應混合物，隨後在100℃下在N2下攪拌隔夜。將混合物冷卻至室溫，隨後分配在EtOAc(1L)與水(100mL)之間。分離有機層，用水(2×100mL)、鹽水(1×100mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且在真空中濃縮，得到暗橙色黏性油(56.15g)。隨後將此粗產物殘餘物溶解於THF(482mL)及氯化氫(300mL，2M，600mmol)中，且在60℃下加熱混合物30分鐘。在真空中移除THF且用EtOAc(2×)洗滌其餘水溶液，隨後用2M NaOH溶液(約310mL)鹼化至pH=8，且用EtOAc(3×)萃取。用鹽水(1×)洗滌所合併之有機萃取物，乾燥(MgSO4)，過濾且在真空中濃縮，得到橘色固體(25.44g)。將橘色固體溶解於二噁烷(300mL)中，隨後經10分鐘緩慢添加4M HCl之二噁烷溶液(19.8mL，79.16mmol)。攪拌混合物20分鐘且藉由過濾收集所形成之沈澱物，用二噁烷(約100mL)、乙醚(100mL)洗滌，藉由抽吸進行乾燥，得到呈白色固體狀之所要產物(25.13g，84%)。MS(ES+)322.2。
步驟3a：(1-(3-胺基-5-氟吡啶-4-基)哌啶-4-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮 17
在以上步驟3之替代方法中，在N2下將參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(1.189g，1.298mmol)及4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(1.502g，2.596mmol)添加至[1-(3-溴-5-氟-4-吡啶基)-4-哌啶基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮19(10g，25.96mmol)及Cs2CO3(16.92g，51.92mmol)於二噁烷(150mL)中之經脫氣(3×真空/N2循環)混合物中。在100℃下攪拌混合物隔夜。將反應物冷卻至環境溫度且濾出沈澱物並且用EtOAc(50mL)洗滌。使濾液分配在EtOAc與水之間。用水、鹽水洗滌所合併之有機層，乾燥(MgSO4)且在真空中濃縮，留下呈紅色固體狀之N-[5-氟-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1-哌啶基]-3-吡啶基]胺基甲酸第三丁酯，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS(ES+)422.2。
向N-[5-氟-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1-哌啶基]-3-吡啶基]胺基甲酸第三丁酯(3.34g，7.924mmol)於二噁烷(25mL)中之懸浮液中添加HCl(4M二噁烷溶液)(8mL，4M)且在40℃下加熱混合物隔夜。將混合物冷卻至室溫且藉由過濾收集固體，依序用二噁烷(15mL)及EtOAc(2×20ml)洗滌且在真空中乾燥，留下白色固體，使其分配在EtOAc(70ml)與1M碳酸鈉(50ml)之間。乾燥所合併之有機萃取物且在真空中濃縮，產生2.26g灰白色固體，在MeCN(5mL)中使其漿液化。藉由過濾收集固體，用極少MeCN(3至5mL)洗滌，且藉由抽吸進行乾燥，留下呈白色固體狀之(1-(3-胺基-5-氟吡啶-4-基)哌啶-4-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮。MS(ES+)322.1。
使用與製備N-13或製備N-14相似之程序來製備以下胺基吡啶中間物：5-氟-4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)吡啶-3-胺： (4-(3-胺基-5-氟吡啶-4-基)哌嗪-1-基)(啶-3-基)甲酮： (R)-5-氟-4-(六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)吡啶-3-胺： (S)-5-氟-4-(六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)吡啶-3-胺： 5-氟-4-(4-嗎啉基哌啶-1-基)吡啶-3-胺： 1-(4-(3-胺基-5-氟吡啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙-2-醇： (4-(3-胺基-5-氟吡啶-4-基)哌嗪-1-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮： 1-(3-胺基-5-氟吡啶-4-基)-N,N-二甲基哌啶-4-磺醯胺： 1-(1-(3-胺基-5-氟吡啶-4-基)哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮： 1-(3-胺基-5-氟吡啶-4-基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-磺醯胺： 5-氟-4-(4-(嗎啉基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-胺： 5-氟-4-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-胺： 1-(1-(3-胺基-5-氟吡啶-4-基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪-2-酮： 5-氟-4-(4-(嗎啉基磺醯基)哌啶-1-基)吡啶-3-胺： 2-(3-胺基-5-氟吡啶-4-基)六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(2H)-酮： 5-氟-4-(4-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)吡啶-3-胺： 5-氟-4-(4-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-胺： 4-((1-(3-胺基-5-氟吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲基)-1-甲基哌嗪-2-酮： (R)-2-(3-胺基-5-氟吡啶-4-基)六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(2H)-酮： (S)-2-(3-胺基-5-氟吡啶-4-基)六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(2H)-酮： 5-氟-4-(4-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)吡啶-3-胺： 5-氟-4-(4-(噻唑-2-基)哌啶-1-基)吡啶-3-胺： 5-氟-4-(8-甲基六氫-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2(6H)-基)吡啶-3-胺： 5-氟-4-(哌啶-1-基)吡啶-3-胺： 2-(3-胺基-5-氟吡啶-4-基)六氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-6(2H)-酮： 4-(3-胺基-5-氟吡啶-4-基)硫代嗎啉1,1-二氧化物： (R)-7-(3-胺基-5-氟吡啶-4-基)四氫-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3(5H)-酮： 5-氟-4-(吡咯啶-1-基)吡啶-3-胺： 2-(3-胺基-5-氟吡啶-4-基)六氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-6(2H)-酮： 8-(3-胺基-5-氟吡啶-4-基)-2-甲基八氫-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-1-酮： 5-氟-4-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)吡啶-3-胺： 2-(3-胺基-5-氟吡啶-4-基)六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-4(1H)-酮： 8-(3-胺基-5-氟吡啶-4-基)-3-甲基-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮： 4-(3-胺基-5-氟吡啶-4-基)-1-甲基哌嗪-2-酮： 1-((1-(3-胺基-5-氟吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-酮： 5-氟-4-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-胺： 5-氟-4-(4-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)吡啶-3-胺： 4-(4-(1H-咪唑-1-基)哌啶-1-基)-5-氟吡啶-3-胺：
製備N-15：1-(3-胺基-5-氟-4-吡啶基)哌啶-4-甲酸第三丁酯
步驟1：1-(3-溴-5-氟-4-吡啶基)哌啶-4-甲酸第三丁酯 26
在40℃(外部溫度)下加熱裝備有溫度計、冷凝器、氮氣管線及頂置式攪拌器之3L凸邊燒瓶中，隨後裝入環己醇(750mL)、碳酸二鈉(129.8g，1.225mol)、3-溴-4-氯-5-氟-吡啶(鹽酸18)(137.5g，556.8mmol)及哌啶-4-甲酸第三丁酯(123.8g，668.2mmol)，用環己醇(350mL)沖洗。將混合物加熱至120℃內部溫度隔夜(18小時)。自熱板上移除反應混合物且冷卻至室溫。添加水(687.5mL)及EtOAc(687.5mL)，攪拌10分鐘，隨後轉移至分液漏斗。再添加EtOAc(1.238L)，混合且移除水相。再用水(687mL)洗滌有機相，移除水相，收集有機層。合併水相且用EtOAc(687.5mL)反萃取，移除水層且將有機相與其他有機物合併。在真空中濃縮有機物(水浴溫度=60℃，真空降至2mBar)，留下黏性棕色油。
將油溶解於25% EtOAc/石油中，隨後通過二氧化矽短墊，用25% EtOAc/石油溶離直至不再溶離出產物。在真空中濃縮濾液，留下棕色油(127.1g)。藉由ISCO伴侶(1.5Kg二氧化矽，裝載於DCM中，用0至20% EtOAc/石油溶離)再純化產物，合併產物溶離份且在真空中濃縮，留下呈淺黃色至乳白色固體狀之所要產物26(98g，49%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.47(s,1H),8.41(d,1H),3.39-3.36(m,2H),3.12(tt,2H),2.49-2.43(m,1H),1.91-1.87(m,2H),1.71-1.64(m,2H)及1.43(s,9H)。MS(ES+)361.0。
步驟2：1-(3-胺基-5-氟-4-吡啶基)哌啶-4-甲酸第三丁酯 27
向1-(3-溴-5-氟-4-吡啶基)哌啶-4-甲酸第三丁酯26(98g，272.8mmol)、二苯基甲胺(59.34g，54.94mL，327.4mmol)及Cs2CO3(177.8g，545.6mmol)於二噁烷(1.274L)中之溶液中添加4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(15.78g，27.28mmol)及Pd2(dba)3(12.49g，13.64mmol)。在95℃下在氮氣下攪拌混合物隔夜。將混合物冷卻 至室溫，隨後分配在EtOAc(1000mL，10體積當量)與水(490mL，5體積當量)之間，混合且分離有機層。再用水(1×250mL)、鹽水(250mL)洗滌有機物，乾燥(MgSO4)，過濾且在真空中濃縮，留下呈暗紅色黏性油狀之粗產物(185.3g)。
將所獲得之產物油(185.3g)溶解於THF(882.0mL)中且添加HCl(545.5mL，2M，1.091mol)。在室溫下攪拌所得混合物20分鐘。在真空中移除THF，隨後再添加HCl(2M)(588.0mL)。用EtOAc(294.0ml)洗滌水相兩次。在萃取有機相及水相期間形成大量黃色沈澱物，藉由過濾收集來自有機相及水相之固體且藉由抽吸進行乾燥。將所混合之有機濾液及水性濾液添加至分液漏斗，用2M HCl(2×200mL)萃取。將燒結玻璃上所收集之所有水相加上固體(產物)合併，獲得懸浮液。使用2M NaOH將pH值調節至6且用DCM(3×600mL)萃取。合併有機物，乾燥(MgSO4)，過濾且在真空中濃縮，留下淺橘色蠟狀固體(112.2g)。使此固體在MeCN(200mL)中漿液化，攪拌10分鐘，隨後藉由過濾收集固體，用極少MeCN洗滌且藉由抽吸進行乾燥，留下呈白色固體狀之產物27(66.8g，83%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.82(d,1H),7.63(d,1H),5.22(s,2H),3.11-3.00(m,2H),2.91(tt,2H),2.36(tt,1H),1.88-1.83(m,2H),1.79-1.71(m,2H),1.43(s,9H).MS(ES+)297.1.
步驟1：3-溴-4-氯-5-氟吡啶鹽酸鹽 18
將二異丙胺(101.2g，140.2mL，1.000mol)於四氫呋喃(1.148L)中之溶液冷卻至介於-25℃與-20℃之間。以維持反應溫度低於-20℃之速率添加丁基鋰(2.5M己烷溶液)(400mL，2.5M，1.000mol)(添加20分鐘)。隨後使混合物經1小時升溫至4℃，隨後再冷卻至-78℃。經40分鐘添加含3-溴-5-氟-吡啶(153.0g，869.6mmol)之四氫呋喃(382.5mL)。攪拌混合物90分鐘，隨後經40分鐘逐滴添加1,1,1,2,2,2-六氯乙烷(205.9g，869.6mmol)於四氫呋喃(350.0mL)中之溶液。在添加完成後，使混合物升溫至環境溫度隔夜。將混合物冷卻至0℃，隨後轉移至冷水(2L)中，攪拌20分鐘，隨後添加MTBE(2.5L)且用力攪拌30分鐘，隨後轉移至分液漏斗且分離有機層。將水相轉移回反應容器且再用MTBE(2.5L)萃取，用力攪拌10分鐘，隨後轉移至分液漏斗且分離有機層。合併有機物，乾燥(MgSO4)、過濾且濃縮成棕色油。將油溶解於戊烷(500ml)及乙醚(300ml)中。隨攪拌緩慢添加HCl(2M乙醚溶液)(434.8mL，2M，869.6mmol)。在完成添加後，攪拌混合物20分鐘，隨後藉由過濾收集固體，用乙醚洗滌且在真空下乾燥1小時，留下呈米色固體狀之產物18(148.9g，69%)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.77(2H,s)；19F NMR(500MHz,DMSO-d6)δ -124.8；MS 210.8。
步驟2：1-(3-溴-5-氟吡啶-4-基)哌啶-4-甲酸第三丁酯 26
使3-溴-4-氯-5-氟-吡啶鹽酸鹽18(62g，251.1mmol)懸浮於DCM(600mL)中且攪拌。在冰浴中冷卻混合物且緩慢添加氫氧化鈉(276.2mL，1M，276.2mmol)。攪拌所得混合物1小時。對混合物進行相分離。再添加DCM/水以輔助相分離。一些油質顆粒仍處於水相中。用鹽水洗滌有機相，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。用庚烷濕磨殘餘物。經由佛羅里矽土墊(florsil pad)過濾庚烷溶液，用庚烷溶離。將濾液濃 縮成凝固油。由此獲得41g游離鹼。
將3-溴-4-氯-5-氟吡啶游離鹼(55g，0.26mol)、氟化鉀(31g，0.53mol)及Me4NCl(5.8g，53mmol)於DMSO(400mL)中之經充分攪拌之混合物加熱至130℃後維持2小時。將反應混合物冷卻至室溫且添加哌啶-4-甲酸第三丁酯鹽酸鹽22(66g，0.30mol)及DIPEA(65g，0.50mol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在真空中蒸發溶劑。使殘餘物分配在DCM/水之間。用水(3×)洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，且使用DCM作為溶離劑經矽膠過濾。蒸發濾液，獲得呈淡黃色固體狀之1-(3-溴-5-氟吡啶-4-基)哌啶-4-甲酸第三丁酯26(61g，65%)；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.47(s,1H),8.41(d,1H),3.39-3.36(m,2H),3.12(tt,2H),2.49-2.43(m,1H),1.91-1.87(m,2H),1.71-1.64(m,2H)及1.43(s,9H)；19F NMR(500MHz,DMSO-d6)δ -135.2；MS(ES+)361.0。
步驟3：1-(3-胺基-5-氟吡啶-4-基)哌啶-4-甲酸第三丁酯 27
將1-(3-溴-5-氟吡啶-4-基)哌啶-4-甲酸第三丁酯26(800g，2.23mol)溶解於1,4-二噁烷(7.5L)中。一次性添加二苯基甲胺(484g，2.67mol)，隨後添加碳酸銫(1.45Kg，4.45mol)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(129g，223mmol)及Pd2(dba)3(102g，111mmol)。再添加1,4-二噁烷(2.9L)且在氮氣下將混合物加熱至95℃直至反應完成(由HPLC分析測定)。將混合物冷卻至20℃且添加乙酸乙酯(8L)及水(4L)。分離有機相且用水(4L)及鹽水(3.5L)洗滌並且經硫酸鎂乾燥且過濾。將濾液濃縮成棕色油(1.3Kg)。將油溶解於2-甲基四氫呋喃(7.2L)中且在20℃下添加2M HCl，並且將混合物攪拌30分鐘。分離水層且用2M HCl(1.2L)萃取有機層。用2M NaOH(5.4L，pH 8-9)中和所合併之水層。將產物萃取至2-甲基四氫呋喃(14L，隨後2×5L)中。用水(1.6L)洗滌所合併之萃取物且濃縮有機溶液。使 殘餘物在乙腈(2L)中漿液化，過濾並乾燥。由此獲得呈白色固體狀之產物27(568.7g，86.5%)；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.82(d,1H),7.63(d,1H),5.22(s,2H),3.11-3.00(m,2H),2.91(tt,2H),2.36(tt,1H),1.88-1.83(m,2H),1.79-1.71(m,2H),1.43(s,9H)；19F NMR(500MHz,DMSO-d6)δ -140.0；MS(ES+)297.1。
製備N-16：5-環丙基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-胺
步驟1：1-(3-環丙基-5-硝基吡啶-4-基)-4-甲基哌嗪
將1-(3-溴-5-硝基-4-吡啶基)-4-甲基-哌嗪(使用製備N-1之步驟1之程序由1-甲基哌嗪及3-溴-4-氯-5-硝基吡啶合成)(467.4mg，1.552mmol)、亞鐵；二氯-雙[環戊二烯并-1,4-二烯-1-基(二苯基)鏻基]鈀(2-)；二氯甲烷(63.37mg，0.07760mmol)、碳酸鉀(429.0mg，3.104mmol)及環丙基酸(200.0mg，2.328mmol)於二噁烷(5mL)中之混合物脫氣且用氮氣(×2)沖洗。在密封管中在100℃下將反應物加熱18小時。在室溫下，經由矽藻土過濾反應混合物且蒸發至乾燥，產生呈暗橙色固體狀之1-(3-環丙基-5-硝基吡啶-4-基)-4-甲基哌嗪(288mg，66%)，其不經進一步純化即直接用於下一反應。MS(ES+)263.2。
步驟2：5-環丙基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-胺
向1-(3-環丙基-5-硝基-4-吡啶基)-4-甲基-哌嗪(220.4mg，0.8403mmol)於甲醇(25mL)中之溶液中添加Pd/C(10%，Degussa，6.387mg，0.006002mmol)。在室溫下在氫氣球下攪拌反應混合物7小時。經由矽藻土塞過濾反應物，用MeOH洗滌且在真空中濃縮濾液，產生呈橘色殘餘物狀之5-環丙基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-胺(194mg， 99%)。
製備N-17：6-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-胺
步驟1：1-(2-氯-5-硝基吡啶-4-基)-4-甲基哌嗪
在0℃下在氮氣氛圍下將含1-甲基哌嗪(298.5mg，330.6μL，2.980mmol)之THF(5mL)添加至2,4-二氯-5-硝基-吡啶(500mg，2.591mmol)及DIPEA(401.8mg，541.5μL，3.109mmol)於THF(10mL)中之攪拌溶液中。在環境溫度下攪拌反應物1小時，隨後在真空中移除溶劑。藉由管柱層析法(ISCO伴侶，40g管柱，用0至10% MeOH/DCM溶液溶離)純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之1-(2-氯-5-硝基吡啶-4-基)-4-甲基哌嗪(638mg，96%產率)。MS(ES+)257.1。
步驟2：6-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-胺
將1-(2-氯-5-硝基-4-吡啶基)-4-甲基-哌嗪(580mg，2.260mmol)溶解於AcOH(20mL)/水(2mL)中且添加Fe(2.524g，45.20mmol)。在50℃下攪拌所得混合物30分鐘。將反應物冷卻至環境溫度，隨後裝載至50g SCX-2濾筒(經MeOH預洗滌)上。用DCM/MeOH混合物洗滌濾筒，接著用含2M NH3之MeOH/DCM混合物來溶離產物。在真空中移除溶劑，獲得呈紫色固體狀之6-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-胺(510mg，99%產率)。MS(ES+)227.1。
製備N-18：4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2,5-二胺
步驟1：：4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-硝基-吡啶-2-胺
在0℃下在氮氣氛圍下將含1-甲基哌嗪(265.5mg，294.0μL，2.651mmol)之THF(5mL)添加至4-氯-5-硝基-吡啶-2-胺(400mg，2.305mmol)及DIPEA(357.5mg，481.8μL，2.766mmol)於THF(10mL)中之攪拌懸浮液中。在環境溫度下攪拌反應物90小時，接著在真空中移除溶劑。自DCM/MeOH中濕磨殘餘物，且用DCM/MeOH溶液洗滌所得沈澱物。在真空中濃縮濾液，且藉由管柱層析法(ISCO伴侶，40g管柱，用0至10%含2M NH3之MeOH/DCM溶離)純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-硝基-吡啶-2-胺(355mg，65%產率)。MS(ES+)238.1。
步驟2：4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2,5-二胺
將Pd/C(10%，濕潤，Degussa)(140mg，0.1316mmol)添加至4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-硝基-吡啶-2-胺(355mg，1.496mmol)於EtOAc(5mL)與EtOH(50mL)之混合物中之攪拌溶液中。將反應物置於氫氣氛圍下且在環境溫度下攪拌16小時。藉由經矽藻土墊過濾移除催化劑且在真空中濃縮濾液，獲得呈棕色固體狀之4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2,5-二胺(291mg，94%產率)。MS(ES+)208.1。
製備N-19：5-(二氟甲基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-胺
步驟1：5-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-胺
在室溫下將含1-甲基哌嗪(2.109g，21.06mmol)之DCM(62.50mL)添加至3-溴-4-氯-5-硝基-吡啶(5000mg，21.06mmol)及DIPEA(3.266g，4.402mL，25.27mmol)於DCM(62.50mL)中之攪拌溶液中。在環境溫度下攪拌反應物2小時，隨後在真空中濃縮。使殘餘物 分配在NaHCO3飽和水溶液與DCM之間。乾燥所合併之有機萃取物且在真空中濃縮。使橘色固體懸浮於乙酸(60.00mL)中，接著添加鐵(7.059g，126.4mmol)。在50℃下使混合物升溫且攪拌15分鐘。使混合物冷卻至室溫且向反應物中添加DCM：EtOAc(4：1)(400mL)。使用經預潤濕之矽藻土濾筒(25g)過濾所得棕色懸浮液，再用DCM：MeOH(4：1)(200mL)洗滌。在真空中濃縮所合併之濾液，得到紅色/棕色膠狀物，藉由層析法在二氧化矽(Rf伴侶，80g濾筒)上進行純化，用100：0至20：80之DCM-DCM：MeOH：NE3(90：10：1)梯度溶離。收集含有清潔產物之溶離份且在真空中濃縮，得到呈黏性澄清淡黃色油狀之5-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-胺，其在靜置時凝固。MS(ES+)273.1。
步驟2：1-(3-溴-5-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)吡啶-4-基)-4-甲基哌嗪
在70℃下將含5-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-胺(3000mg，11.06mmol)、己烷-2,5-二酮(6.312g，6.487mL，55.30mmol)之乙酸(20mL)加熱隔夜。在真空中濃縮反應混合物且使殘餘物分配在EtOAc與NaHCO3飽和水溶液之間。用鹽水洗滌所合併之有機萃取物，乾燥(MgSO4)且在真空中濃縮，產生油，藉由在二氧化矽上過濾加以純化，產生呈灰白色固體狀之1-(3-溴-5-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)吡啶-4-基)-4-甲基哌。MS(ES+)351.1。
步驟3：5-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)菸鹼醛
將1-[3-溴-5-(2,5-二甲基吡咯-1-基)-4-吡啶基]-4-甲基-哌嗪(1250mg，3.579mmol)於THF(35.79mL)中之溶液冷卻至-78℃且逐滴添加t-BuLi(2.105mL，1.7M，3.579mmol)。在-78℃下攪拌混合物30分鐘，接著逐滴添加DMF(261.6mg，277.1μL，3.579mmol)。在-78℃下攪拌混合物2小時。用MeOH(5mL)淬滅反應物且使其升溫至室溫。用氯化銨飽和水溶液(50mL)洗滌反應物，且用EtOAc(100mL及 50mL)萃取。乾燥(MgSO4)所合併之有機物並蒸發，留下橙色油。藉由管柱層析法(EtOAc-EtOAc：MeOH 20%)加以純化，產生呈淺黃色結晶固體狀之5-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)菸鹼醛。MS(ES+)299.2。
步驟4：1-(3-(二氟甲基)-5-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)吡啶-4-基)-4-甲基哌嗪
在室溫下向5-(2,5-二甲基吡咯-1-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-甲醛(100mg，0.3351mmol)於二氯甲烷(335.1μL)中之溶液中添加2-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-N-(三氟-{4}-硫基)乙胺(370.8mg，1.676mmol)且在回流下將混合物加熱18小時。在室溫下，用水(2mL)淬滅反應物且用二氯甲烷(2×5mL)萃取，產生呈黃色油狀之1-(3-(二氟甲基)-5-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)吡啶-4-基)-4-甲基哌嗪。MS(ES+)321.2。
步驟5：5-(二氟甲基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-胺
在回流下將1-[3-(二氟甲基)-5-(2,5-二甲基吡咯-1-基)-4-吡啶基]-4-甲基-哌嗪(80mg，0.2497mmol)及NH2OH(165.0mg，4.994mmol)於三乙胺(101.1mg，139.3μL，0.9988mmol)、乙醇(1mL)及H2O(0.25mL)之混合物中的溶液加熱20小時。在冷卻至室溫之後，藉由直接裝載至SCX-2濾筒上來淬滅反應物且依序用MeOH及NH3/MeOH溶離。在真空中濃縮鹼性溶離份，產生5-(二氟甲基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-胺，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS(ES+)243.1。
製備N-20：(S)-5-氟-4-(4-(四氫呋喃-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-胺
步驟1：(S)-1-(3-氯-5-氟吡啶-4-基)-4-(四氫呋喃-3-基)哌嗪
在0℃下將MsCl(393.3mg，265.7μL，3.433mmol)添加至(3R)-四氫呋喃-3-醇(275mg，3.121mmol)及Et3N(379.0mg，522.0μL，3.745mmol)於DCM(5mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌所得溶液隔夜。用水(5mL)及DCM(5mL)稀釋反應混合物且分離各層。再用DCM(2×5mL)萃取水層且用飽和碳酸氫鈉水溶液(1×5mL)洗滌所合併之有機萃取物，經MgSO4乾燥且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於n-BuOH(5mL)中且添加1-(3-氯-5-氟-4-吡啶基)哌嗪(1.010g，4.682mmol)，並且在118℃下加熱反應混合物隔夜。將反應混合物冷卻至室溫且在真空中濃縮。藉由管柱層析法在二氧化矽(24g管柱，0-100% EtOAc/石油醚)上純化殘餘物。合併產物溶離份且在真空中濃縮，留下呈灰白色固體狀之(S)-1-(3-氯-5-氟吡啶-4-基)-4-(四氫呋喃-3-基)哌嗪。MS(ES+)288.1。
步驟2：(S)-5-氟-4-(4-(四氫呋喃-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-胺
將BrettPhos預催化劑(4.183mg，0.005250mmol)及BrettPhos(2.818mg，0.005250mmol)添加至胺基甲酸第三丁酯(153.7mg，1.312mmol)、第三丁醇鈉(128.7mg，1.339mmol)及1-(3-氯-5-氟-4-吡啶基)-4-[(3S)-四氫呋喃-3-基]哌嗪(75mg，0.2625mmol)於甲苯(1.500mL)中之溶液中，且密封所得混合物(在微波管中反應)並且置於經預加熱之100℃ drysyn加熱套中並加熱6小時。再添加BrettPhos預催化劑(4.183mg，0.005250mmol)及BrettPhos(2.818mg，0.005250mmol)且再密封反應混合物並且在100℃下加熱隔夜。將反應混合物冷卻至室 溫且藉由添加飽和NH4Cl水溶液將其淬滅，隨後經由矽藻土墊過濾，用乙酸乙酯洗滌。用乙酸乙酯(2×5mL)萃取濾液且使所合併之有機萃取物經MgSO4乾燥並且在真空中濃縮，留下淺黃色油(102mg)。將殘餘物溶解於DCM(2mL)中且添加TFA(299.3mg，202.2μL，2.625mmol)並且在室溫下攪拌所得溶液2小時。在真空中濃縮混合物且通過SCX濾筒，用2M氨甲醇溶液溶離產物。在真空中濃縮濾液且藉由管柱層析法在二氧化矽上(4g管柱)加以純化，用0-20% MeOH/DCM溶離。合併產物溶離份且在真空中濃縮，留下呈無色油狀之產物。MS(ES+)267.2。
製備N-21：N2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2,5-二胺
步驟1：1-(2-氯-5-硝基吡啶-4-基)-4-甲基哌嗪
在0℃下在氮氣氛圍下將含1-甲基哌嗪(119.3mg，132.6μL，1.191mmol)之THF(1.5mL)添加至2,4-二氯-5-硝基-吡啶(200mg，1.036mmol)及DIPEA(160.6mg，216.4μL，1.243mmol)於THF(3.000mL)中之攪拌溶液中。在環境溫度下攪拌反應物隔夜。使反應混合物分配在乙酸乙酯與NaHCO3飽和水溶液)之間。用鹽水洗滌所合併之有機物，經MgSO4乾燥且在減壓下濃縮，產生1-(2-氯-5-硝基-4-吡啶基)-4-甲基-哌嗪(100%)。MS(ES+)257.1。
步驟2：N-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-硝基-吡啶-2-胺
在密封管中在60℃下將含1-(2-氯-5-硝基-4-吡啶基)-4-甲基-哌嗪(265.9mg，1.036mmol)及2M甲胺之THF溶液(2.590mL，2M，5.180mmol)加熱隔夜。藉由層析法在二氧化矽(伴侶12g)上純化混合物， 用0.5%至15% MeOH：DCM溶離，產生N-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-硝基-吡啶-2-胺(243mg，93%)。MS(ES+)252.1。
步驟3：N2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2,5-二胺
將N-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-硝基-吡啶-2-胺(243mg，0.9670mmol)溶解於甲醇(10mL)中且添加Pd/C(濕潤，Degussa)(50mg，0.4698mmol)。對反應物進行排氣且用氫氣填充三次，並且留在室溫下攪拌隔夜。濾出催化劑且在減壓下移除溶劑，產生N2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2,5-二胺(173mg，81%)。MS(ES+)222.1。
製備N-22：5-氟-4-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)磺醯基)哌啶-1-基)吡啶-3-胺
步驟1：1-(3-氯-5-氟吡啶-4-基)哌啶-4-醇
向3-氯-5-氟-4-碘-吡啶(1g，3.885mmol)於NMP(1mL)中之溶液中添加DIPEA(753.1mg，1.015mL，5.828mmol)及哌啶-4-醇(589.4mg，5.828mmol)且將混合物加熱至120℃後維持4小時。用乙酸乙酯(30ml)稀釋混合物，用水(20ml)及鹽水洗滌兩次。用MgSO4乾燥有機層且在真空中濃縮成黃色固體，藉由管柱層析法依序使用DCM及2% MeOH/DCM作為溶離劑進行純化，產生1-(3-氯-5-氟-4-吡啶基)哌啶-4-醇。MS(ES+)231.0。
步驟2：硫乙酸S-(1-(3-氯-5-氟吡啶-4-基)哌啶-4-基)酯
在-20℃下將(NE)-N-異丙氧基羰基亞胺基胺基甲酸異丙酯(723.1mg，3.576mmol)逐滴添加至1-(3-氯-5-氟-4-吡啶基)哌啶-4-醇(750mg，3.251mmol)及三苯膦(937.9mg，828.5μL，3.576mmol)於THF 中之溶液中。攪拌15分鐘之後，添加S-硫代乙酸(272.2mg，255.6μL，3.576mmol)，使混合物升溫至室溫且再攪拌30分鐘。隨後用乙酸乙酯(30ml)稀釋混合物，用水(20ml)及鹽水洗滌兩次。用MgSO4乾燥有機層且在真空中濃縮成黃色固體，藉由管柱層析法加以純化，用5/95乙醚/石油醚溶離副產物，隨後用10/90乙醚/石油醚溶離。合併相關溶離份且在真空中濃縮，得到呈綠色固體狀之硫乙酸S-(1-(3-氯-5-氟吡啶-4-基)哌啶-4-基)酯。MS(ES+)289.0。
步驟3：1-(3-氯-5-氟吡啶-4-基)哌啶-4-磺醯氯
向HCl(1.038mL，2M，2.077mmol)及MeCN(8mL)之混合物中添加NCS(693.4mg，5.193mmol)且將混合物冷卻至10℃並且攪拌，直至大部分NCS(693.4mg，5.193mmol)溶解。逐滴添加硫乙酸S-[1-(3-氯-5-氟-4-吡啶基)-4-哌啶基]酯(500mg，1.731mmol)於MeCN(8mL)中之溶液。在10℃下攪拌溶液30分鐘，用乙醚稀釋且用稀鹽水洗滌。用MgSO4乾燥有機層且在真空中濃縮，產生呈黃色固體狀之1-(3-氯-5-氟吡啶-4-基)哌啶-4-磺醯氯。MS(ES+)313.0。
步驟4：1-((1-(3-氯-5-氟吡啶-4-基)哌啶-4-基)磺醯基)-4-甲基哌嗪
向1-(3-氯-5-氟-4-吡啶基)哌啶-4-磺醯氯(400mg，1.277mmol)於DCM(5mL)中之溶液中依序添加TEA(129.2mg，178.0μL，1.277mmol)及1-甲基哌嗪(255.8mg，2.554mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。用乙酸乙酯(30ml)稀釋混合物，用水(20ml)及鹽水洗滌兩次。用MgSO4乾燥有機層且在真空中濃縮成黃色固體。藉由管柱層析法純化產物，用5/95甲醇/DCM溶離。合併相關溶離份且在真空中濃縮，得到呈綠色固體狀之1-((1-(3-氯-5-氟吡啶-4-基)哌啶-4-基)磺醯基)-4-甲基哌嗪。MS(ES+)377.1。
步驟5：5-氟-4-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)磺醯基)哌啶-1-基)吡啶-3-胺
藉由真空/氮氣循環(×5)將胺基甲酸第三丁酯(211.3mg，1.804 mmol)、第三丁醇鈉(173.4mg，1.804mmol)、BrettPhos預催化劑(143.7mg，0.1804mmol)及BrettPhos(96.83mg，0.1804mmol)脫氣。添加1-[[1-(3-氯-5-氟-4-吡啶基)-4-哌啶基]磺醯基]-4-甲基-哌嗪(340mg，0.9022mmol)於無水甲苯(9.884mL)中之溶液且將所得混合物加熱至80℃。在80℃下5分鐘之後，使反應物冷卻至室溫且分配在乙酸乙酯與水之間。用MgSO4乾燥所合併之有機物且在真空中濃縮成黃色固體。藉由管柱層析法純化黃色固體，使用1% MeOH/DCM溶離副產物，隨後使用5%至10% MeOH/DCM溶離產物。合併相關溶離份且在真空中濃縮，產生淡黃色固體。將其溶解於DCM(10mL)中，隨後添加TFA(1.029g，695.3μL，9.022mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。在真空中濃縮混合物，產生呈淡橘色固體狀之5-氟-4-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)磺醯基)哌啶-1-基)吡啶-3-胺。MS(ES+)358.1。
根據與程序N-22中所描繪之方法相似的方法製備以下胺：4-(4-(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)哌啶-1-基)-5-氟吡啶-3-胺： 4-(4-(嗎啉基磺醯基)哌啶-1-基)吡啶-3-胺： 4-(4-(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)哌啶-1-基)吡啶-3-胺： 4-(4-(1,4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基磺醯基)哌啶-1-基)-5-氟吡啶-3-胺： 4-(4-(1,4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基磺醯基)哌啶-1-基)吡啶-3-胺： 4-(4-(氧雜環丁烷-3-基磺醯基)哌啶-1-基)吡啶-3-胺： 4-(4-((2-甲氧基乙基)磺醯基)哌啶-1-基)吡啶-3-胺：
製備N-23：1-((1-(3-胺基-5-氟吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲基)-4-甲基哌嗪-2-酮
步驟1：4-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
在0℃下將甲烷磺醯氯(186.3mg，125.9μL，1.626mmol)逐滴添加至4-(羥甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(350mg，1.626mmol)及DIPEA(222.8mg，300.3μL，1.724mmol)於DCM(5mL)中之攪拌溶液中。使反應混合物經16小時升溫至環境溫度，隨後用水處理。進行相分離且用DCM(×3)萃取水相。乾燥(MgSO4)所合併之有機萃取物，過濾且在真空中濃縮，獲得呈白色固體狀之子標題化合物(505mg，>100%產率)，其可直接使用(假定產率及純度為100%)。MS(ES+-t-Bu)238.0。
步驟2：4-((4-甲基-2-側氧基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
將氫化鈉(84.55mg，2.114mmol)之60%分散液添加至4-甲基哌嗪-2-酮(241.3mg，2.114mmol)於DMF(10mL)中之攪拌溶液中且在環境溫度下攪拌反應物30分鐘。逐滴添加含4-(甲基磺醯基氧甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(477mg，1.626mmol)之DMF(5mL)，且在環境溫度下再攪拌反應物92小時，隨後在50℃下再攪拌20小時。將反應物冷 卻至環境溫度，藉由添加水將其淬滅且用EtOAc(×3)萃取混合物。用鹽水(×3)洗滌所合併之有機萃取物，乾燥(MgSO4)，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析法(ISCO伴侶，40g管柱，用0至10% MeOH/DCM溶離，裝載於DCM中)純化殘餘物，獲得呈無色油狀之4-((4-甲基-2-側氧基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯產物(99mg，20%產率)。MS(ES+)312.2。
步驟3：4-甲基-1-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-2-酮
將TFA(1mL，12.98mmol)添加至4-[(4-甲基-2-側氧基-哌嗪-1-基)甲基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(98mg，0.3147mmol)於DCM(2mL)中之攪拌溶液中且在環境溫度下攪拌反應物16小時。在真空中移除溶劑且使殘餘物與DCM(×2)及乙醚(×2)一起共沸。使殘餘物通過5g SCX-2濾筒且用MeOH/DCM混合物洗滌。藉由用含2M NH3之MeOH/DCM混合物洗滌濾筒來溶離產物。在真空中移除溶劑，獲得呈無色油狀之4-甲基-1-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-2-酮(65mg，98%產率)。MS(ES+)212.0。
步驟4：4-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
遵循製備N-13。MS(ES+)322.1。
製備N-24：4-(4-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-胺
步驟1：4-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
在環境溫度下將3,3-二氟吡咯啶(鹽酸(1))(965mg，6.722mmol)、4-甲醯基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.720g，8.066mmol)、 DIPEA(955.6mg，1.288mL，7.394mmol)及粉碎4A MS(965mg)於DCE(30mL)中之混合物攪拌3小時。添加NaBH(OAc)3(鈉離子(1))(2.848g，13.44mmol)且在環境溫度下再攪拌反應物16小時。隨後經由矽藻土過濾混合物(用DCM洗滌)且在真空中濃縮濾液。藉由管柱層析法(ISCO伴侶，80g管柱，用0至10% MeOH/DCM溶離，裝載於DCM中)純化殘餘物，獲得呈無色油狀之4-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯產物，直接脫除其保護基(假定產率及純度為100%)。MS(ES+)305.1。
步驟2：4-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)哌啶
將TFA(766.5mg，517.9μL，6.722mmol)添加至4-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.046g，6.722mmol)於DCM(15mL)中之攪拌溶液中且在環境溫度下攪拌反應物66小時。在真空中移除溶劑且使殘餘物與DCM(×2)及乙醚(×2)一起共沸。使殘餘物通過50g SCX-2濾筒且用MeOH/DCM混合物洗滌。藉由用含2M NH3之MeOH/DCM混合物洗滌濾筒來溶離產物。在真空中移除溶劑，獲得呈淺黃色固體狀之4-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)哌啶(1.15g，2個步驟之產率為84%)。MS(ES+)205.1。
步驟3：4-(4-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-胺
遵循製備N-1。MS(ES+)297.2。
製備N-25：4-(4-甲基-4-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)吡啶-3-胺
步驟1：1-硫雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸第三丁酯
向1-氧雜-8-氮雜螺[2.5]辛烷-8-甲酸第三丁酯(1g，4.689mmol) 及硫脲(356.9mg，4.689mmol)之混合物中添加水且在室溫下攪拌混合物72小時。使反應混合物分配在DCM與水之間，用鹽水洗滌有機萃取物，乾燥(MgSO4)並濃縮，獲得呈淺黃色油狀之1-硫雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸酯(910mg，84%)，其在靜置後凝固。MS(ES+-t-Bu)173.9。
步驟2：4-巰基-4-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯
向1-硫雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸第三丁酯(430mg，1.875mmol)於THF(5mL)中之溶液中添加LiAlH4(鋰離子(1))(0.9375mL，2M，1.875mmol)且在室溫下攪拌溶液1小時。藉由小心逐滴添加水(2ml)來淬滅反應物，攪拌10分鐘，接著使反應混合物分配在水與EtOAc之間。用鹽水洗滌有機萃取物，乾燥(MgSO4)並濃縮，獲得呈無色油狀之4-甲基-4-硫基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(380mg，87%)。MS(ES-)231.0。
步驟3：4-甲基-4-(甲硫基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
向4-甲基-4-硫基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(380mg，1.642mmol)於冷卻至-78℃之THF(5mL)中之溶液中添加LiHMDS(1.724mL，1M，1.724mmol)且攪拌溶液10分鐘，接著添加MeI(256.3mg，0.1124mL，1.806mmol)並且使溶液經約1小時升溫至0℃。隨後藉由添加飽和氯化銨小心地淬滅反應物且萃取至EtOAc中。再用EtOAc萃取水性物，且用鹽水洗滌所合併之有機物，乾燥(MgSO4)並濃縮，獲得黃色油(390mg，96%)。
步驟4：4-甲基-4-(甲基磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
將4-甲基-4-甲基硫基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(380mg，1.549mmol)於DCM(15mL)中之溶液冷卻至0℃且經約10分鐘逐份添加3-氯過氧苯甲酸(867.8mg，3.872mmol)。攪拌溶液30分鐘，隨後升溫至室溫且再攪拌1小時。用飽和碳酸氫鈉(4ml)及飽和硫代硫酸鈉(4ml) 淬滅反應物且用力攪拌5分鐘。移除DCM層且再用DCM萃取水性物。用飽和碳酸鈉及鹽水洗滌所合併之有機層，乾燥(MgSO4)並濃縮，獲得呈黏性油狀之4-甲基-4-(甲基磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(450mg，100%)，其在靜置後凝固。
步驟5：4-甲基-4-(甲基磺醯基)哌啶
向4-甲基-4-甲基磺醯基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(430mg，1.550mmol)於DCM(10mL)中之溶液中添加TFA(3mL，38.94mmol)且在室溫下攪拌溶液1小時。濃縮反應物且與DCM一起共沸兩次，獲得呈黏性油狀之4-甲基-4-(甲基磺醯基)哌啶，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS(ES+)178.0。
步驟6：：4-(4-甲基-4-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)吡啶-3-胺
遵循製備N-1。MS(ES+)270.1。
製備N-26：8-(3-胺基吡啶-4-基)-2-異丙基八氫-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-1-酮
步驟1：2-異丙基-8-(3-硝基吡啶-4-基)八氫-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-1-酮
在N2下依序將NaH(15.87mg，0.3967mmol)及2-碘丙烷(73.56mg，43.19μL，0.4327mmol)添加至2-(3-硝基-4-吡啶基)-3,4,6,7,8,9a-六氫-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-9-酮(100mg，0.3606mmol)(根據與製備N-1之步驟1相似的程序製備)於THF(5mL)中之溶液中。在回流下攪拌反應混合物24小時，隨後使其分配在EtOAc與飽和碳酸氫鹽水溶液之間。用鹽水洗滌所合併之有機萃取物，經MgSO4乾燥且在真空中濃 縮，產生油，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS(ES+)320.1。
步驟2：8-(3-胺基吡啶-4-基)-2-異丙基八氫-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-1-酮
遵循製備N-1之步驟2。MS(ES+)290.2。
製備N-27：(S)-5-(3-胺基吡啶-4-基)六氫-2H-異噻唑并[2,3-a]吡嗪1,1-二氧化物
步驟1：(S)-4-(甲基磺醯基)-3-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
在0℃下在氮氣氛圍下向(3S)-3-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2.5g，11.56mmol)於DCM(16.25mL)中之溶液中添加TEA(1.872g，2.579mL，18.50mmol)，隨後逐滴添加MsCl(2.913g，1.968mL，25.43mmol)。使反應物升溫至環境溫度且此後攪拌18小時。使懸浮液分配在DCM(2×50mL)與水(50mL)之間。用鹽水(50mL)洗滌所合併之有機物，乾燥(Na2SO4)且在真空中濃縮，得到淺蜜色油(4.9g)。藉由管柱層析法在ISCO伴侶(ELSD)上純化殘餘物，用DCM(A)：甲醇(B)溶離(0至10%(B)，80g，16.0倍CV，60mL/min)，得到產物混合物(2.3g)。藉由管柱層析法在ISCO伴侶(ELSD)上再次純化油性殘餘物，用DCM(A)：乙酸乙酯(B)溶離(0至50%(B)，40g，25.0倍CV，40mL/min)，得到呈無色油狀之(S)-4-(甲基磺醯基)-3-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.58g，37%)。MS(ES+)317.0。
步驟2：(S)-四氫-2H-異噻唑并[2,3-a]吡嗪-5(3H)-甲酸第三丁酯1,1-二氧化物
在-78℃下向(3S)-4-甲基磺醯基-3-(甲基磺醯基氧基甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(500mg，1.342mmol)於無水THF(10mL)中之溶液中逐滴添加LiHMDS(1M THF溶液)(1.476mL，1.0M，1.476mmol)。攪 拌反應混合物且經90分鐘使其緩慢達到環境溫度，並且此後攪拌18小時。再次將反應物冷卻至-78℃，且向其中逐滴添加LiHMDS(1M THF溶液)(1.476mL，1.0M，1.476mmol)。攪拌反應混合物且經90分鐘使其緩慢達到環境溫度，並且此後再攪拌2小時。用水(5mL)淬滅反應物，且使其分配在水與乙酸乙酯(3×50mL)之間。乾燥(Na2SO4)所合併之有機物且在真空中濃縮，得到橙色油(490mg)。藉由管柱層析法在ISCO伴侶(ELSD)上純化殘餘物，用石油醚(A)：乙酸乙酯(B)溶離(0至40%(B)，12g，21.0min，30mL/min)，得到呈淺乳白色固體狀之(S)-四氫-2H-異噻唑并[2,3-a]吡嗪-5(3H)-甲酸第三丁酯1,1-二氧化物(361mg，97%)。MS(ES+-t-Bu)221.0。
步驟3：(S)-六氫-2H-異噻唑并[2,3-a]吡嗪1,1-二氧化物
在0℃下向(3aS)-1,1-二側氧基-2,3,3a,4,6,7-六氫異噻唑并[2,3-a]吡嗪-5-甲酸第三丁酯(360mg，1.303mmol)於DCM(5mL)中之溶液中逐滴添加TFA(1.25mL，16.22mmol)，且攪拌反應物並經45分鐘使其緩慢升溫至環境溫度。在真空中濃縮反應混合物且使殘餘物吸附至預潤濕(甲醇/DCM(1：1)，10mL)之SCX-2濾筒(10g)上，並且用DCM/甲醇(1：1，50mL)沖洗，隨後用2M氨甲醇溶液(50mL)溶離鹼性組分。蒸發鹼性溶離劑至乾燥，得到呈無色油狀之(S)-六氫-2H-異噻唑并[2,3-a]吡嗪1,1-二氧化物(192mg，84%)。
步驟4：(S)-5-(3-胺基吡啶-4-基)六氫-2H-異噻唑并[2,3-a]吡嗪1,1-二氧化物
遵循製備N-1。MS(ES+)269.1。
製備N-28：4-(3-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)吡啶-3-胺
步驟1：3-溴-4-異硫氰基吡啶
使3-溴吡啶-4-胺(5g，28.90mmol)懸浮於無水甲苯(100mL)中且在冰浴中冷卻。經25分鐘逐滴添加硫光氣(6.646g，4.407mL，57.80mmol)於無水甲苯(100mL)中之溶液。在回流下攪拌所得橙色/紅色懸浮液隔夜。使紅色懸浮液冷卻至室溫且在減壓下濃縮，獲得暗棕色/紅色固體。使此物質分配在飽和NaHCO3與DCM之間。再用DCM(3×50mL)萃取水層且使所合併之有機物經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，獲得暗紅色固體/膠狀物。使此物質懸浮於MeOH/DCM中，在減壓下吸附至二氧化矽上且藉由管柱層析法(75% EtOAc/己烷，約300mL二氧化矽)加以純化，獲得呈紅色油狀之3-溴-4-異硫氰基吡啶，其在靜置後凝固(3.513g，57%產率)。MS(ES+)216.9。
步驟2：2-乙醯基-N-(3-溴吡啶-4-基)肼硫代碳醯胺
將3-溴-4-異硫氰基-吡啶(1g，4.650mmol)及乙醯肼(344.5mg，4.650mmol)溶解於無水1,4-二噁烷(10mL)中且在80℃下攪拌0.75小時。將橘色懸浮液冷卻至室溫。用乙醚稀釋黏性懸浮液且藉由過濾收集固體，並且用乙醚(3×5mL)洗滌，獲得呈鮭粉色固體狀之2-乙醯基-N-(3-溴吡啶-4-基)肼硫代碳醯胺(1.2187g，91%產率)。MS(ES-)288.9。
步驟3：4-(3-溴吡啶-4-基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇
將2-乙醯基-N-(3-溴吡啶-4-基)肼硫代碳醯胺(200mg，0.6917mmol)溶解於碳酸氫鈉(4mL)中且在50℃下攪拌2小時並且在100℃下攪拌5小時。隨後使反應混合物在室溫下靜置48小時，接著用稀鹽酸小心地將其中和且用10% MeOH/DCM對其進行分配。再用10% MeOH/DCM(3×10mL)萃取水層，且使所合併之有機物經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，獲得呈橘色固體狀之4-(3-溴吡啶-4-基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇(152.6mg)。MS(ES+)272.9。
步驟4：3-溴-4-(3-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)吡啶
使4-(3-溴-4-吡啶基)-5-甲基-1,2,4-三唑-3-硫醇(145mg，0.5348mmol)懸浮於無水DCM(4)中且在冰浴中冷卻。緩慢逐滴添加過氧化氫(133.5μL，30% w/v，1.177mmol)於AcOH(1.5mL)中之溶液且在室溫下攪拌所得混合物2小時。用冰浴冷卻反應混合物且藉由緩慢添加2M NaOH將其淬滅並且用DCM進行分配。再用DCM(3×10mL)萃取水層且使所合併之有機物經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，獲得黃色膠狀物/固體(112.5mg)。將此物質再溶解於MeOH/DCM中，在減壓下吸附至二氧化矽上且藉由管柱層析法(7.5% MeOH/DCM，約75mL二氧化矽)加以純化，獲得呈乳白色固體狀之3-溴-4-(3-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)吡啶(82.3mg，64%產率)。MS(ES+)240.9。
步驟5：4-(3-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)吡啶-3-胺
使用與製備N-14之步驟3a相似的程序。
製備N-29：5-甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-胺
步驟1：3-溴-4-肼基-5-硝基吡啶
在室溫下攪拌3-溴-4-氯-5-硝基-吡啶(500mg，2.106mmol)、水合肼(158.1mg，153.6μL，3.159mmol)於乙醇(5.000mL)中之溶液1小時。過濾鮮黃色沈澱物，用甲醇洗滌且在真空下乾燥，留下3-溴-4-肼基-5-硝基吡啶(390mg，79.5%)。MS(ES-)232.8。
步驟2：3-溴-4-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-硝基吡啶
在回流下在乙醇(2.864mL)中加熱2-(2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷-2-基)乙醛(320mg，2.459mmol)及(3-溴-5-硝基-4-吡啶基)肼(286.4mg，1.229mmol)隔夜。在真空中濃縮反應混合物且使殘餘物分配在 DCM與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。使所合併之有機萃取物經MgSO4乾燥且在真空中濃縮，留下呈黃色油狀之3-溴-4-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-硝基吡啶(200mg，85%)。MS(ES+)284.9。
步驟3：3-甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-硝基吡啶
在氮氣下向烘乾燒瓶中添加3-溴-4-(5-甲基吡唑-1-基)-5-硝基-吡啶(200mg，0.6005mmol)、Pd2dba3(8.249mg，0.009008mmol)及X-Phos(8.590mg，0.01802mmol)。依序添加無水THF(1.700mL)及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷；三甲基鋁烷(153mg，0.6005mmol)。在回流下加熱反應物2小時，隨後冷卻至環境溫度，接著藉由添加水將其淬滅。用EtOAc(×3)萃取混合物，且用鹽水洗滌所合併之有機萃取物，乾燥(MgSO4)且在真空中濃縮，留下3-甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-硝基吡啶與4-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)-3-硝基吡啶之3/1混合物(分離為混合物形式之140mg產物)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS(ES+)219.0。
步驟4：5-甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-胺
根據製備N-1之步驟2進行還原。MS(ES+)189.0。
製備N-30：5-氟-4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-胺
步驟1：3-溴-5-氟-4-肼基吡啶
在100℃下將含3-溴-4-氯-5-氟-吡啶(500mg，2.376mmol)、肼(761.4mg，745.7μL，23.76mmol)、Na2CO3(503.7mg，4.752mmol)之環己醇加熱隔夜。在矽藻土上過濾反應混合物且裝載於SCX管柱上，用DCM/MeOH混合物洗滌且用NH3於MeOH中之2M溶液溶離。在真空中濃縮濾液且3-溴-5-氟-4-肼基吡啶與3-溴-4-氯-5-肼基吡啶之 3/1混合物不經進一步純化即用於下一步驟。MS(ES+)205.9。
步驟2：3-溴-5-氟-4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶
在45℃至50℃下在150mm Hg真空下將含乙醯胺(136.7mg，2.315mmol)、1,1-二甲氧基-N,N-二甲基-甲胺(382.0mg，425.9μL，3.206mmol)之二噁烷加熱2小時。在真空中濃縮反應混合物。向殘餘物中添加(3-溴-5-氟-4-吡啶基)肼(367mg，1.781mmol)及二噁烷-乙酸(1/1)，且在130℃下加熱混合物1小時，隨後在160℃下加熱2小時。在室溫下，將殘餘物裝載於SCX管柱上，用MeOH/DCM混合物洗滌。在真空中濃縮濾液，產生呈深色油狀之純3-溴-5-氟-4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶。MS(ES+)257.0。
步驟3：5-氟-4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-胺
根據與製備N-14之步驟3相似的程序進行胺化反應。MS(ES+)194.0。
製備N-31：哌啶-4-甲酸第三丁酯
步驟1：哌啶-1,4-二甲酸O1-苯甲酯O4-第三丁酯 21
在5L凸邊燒瓶中裝入含1-苯甲氧基羰基哌啶-4-甲酸20(200g，759.6mmol)之DCM(500.0mL)，隨後再裝入DCM(2.000L)、第三丁醇(140.8g，181.7mL，1.899mol)及DMAP(46.40g，379.8mmol)。在冰/鹽/水浴上冷卻混合物(內部溫度-3.4℃)。經15分鐘逐份添加3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺(鹽酸(1))(145.6g，759.6mmol)，用DCM(500.0mL)沖洗加料漏斗。在冰浴上攪拌混合物約2小時。隨後移除冰浴(內部溫度3℃)且升溫至室溫隔夜。用5%檸 檬酸(2×500mL)，隨後用飽和NaHCO3(500mL)、水(500mL)洗滌混合物，且使有機物經MgSO4乾燥，隨後過濾且在真空中濃縮，留下呈黏性淡黃色油狀之產物21，其在靜置時變成白色固體(246.1g，101%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.40-7.31(m,5H),5.08(s,2H),3.90(dt,2H),2.93(br s,2H),2.43(tt,1H),1.80-1.76(m,2H)及1.45-1.37(m,11H)。
步驟2：哌啶-4-甲酸第三丁酯 22
在氮氣下向3L平底燒瓶中依序裝入Pd/C(濕潤，Degussa，10% Pd，50%水)(8.120g，76.30mmol)及EtOAc(1.706L)。經由N2/真空循環(3×)將混合物脫氣，隨後添加哌啶-1,4-二甲酸O1-苯甲酯O4-第三丁酯21(243.7g，763.0mmol)於EtOAc(243.7mL)中之溶液。在氫氣氛圍下攪拌混合物隔夜。補充氫氣且再攪拌混合物3.5小時。添加甲醇(60mL)以輔助沈澱物溶解，隨後經由矽藻土過濾，用甲醇充分洗滌。在真空中濃縮濾液，留下懸浮少量白色固體之棕色油(138.6g)。藉由過濾移除固體，且用極少EtOAc洗滌。在真空中濃縮濾液，留下呈淡棕色油狀之所要產物(129g，91%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 2.88(dt,2H),2.44(td,2H),2.23(tt,1H),1.69-1.64(m,2H)及1.41-1.33(m,11H)。
製備N-32：1-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪
步驟1：4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯 24
將哌嗪-1-甲酸苯甲酯23(27.3mL，142.2mmol)溶解於無水THF (313.1mL)中且添加氧雜環丁烷-3-酮(12.29g，10.93mL，170.6mmol)。在冰浴中冷卻所得溶液。經30分鐘逐份添加NaBH(OAc)3(59.99g，284.4mmol)，添加約四分之一。自冰浴中移出混合物，升溫至室溫，隨後經30分鐘繼續逐份添加NaBH(OAc)3。在完成添加時，觀察到自22℃緩慢放熱升溫至32℃，因此隨後在冰浴上冷卻混合物直至內部達到22℃。移除冰浴且反應混合物之內部溫度穩定在22℃。在室溫下攪拌混合物隔夜。
藉由添加2M碳酸鈉溶液(約150mL)(pH=8)淬滅所得白色懸浮液且在減壓下濃縮以移除THF。隨後用EtOAc(3×250mL)萃取產物。合併有機物，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，留下呈白色固體狀之產物24(32.7g，83%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.39-7.30(m,5H),5.07(s,2H),4.52(t,2H),4.42(t,2H),3.43-3.39(m,5H)及2.22(t,4H)。MS(ES+)276.8。
步驟2：1-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪 25
在氮氣下在1L平底燒瓶中添加Pd(OH)2(1.661g，2.366mmol)。添加MeOH(130.8mL)及EtOAc(261.6mL)且經由真空/氮氣循環(3×)將混合物脫氣。隨後添加4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯24(32.7g，118.3mmol)且在氫氣氛圍下攪拌混合物經週末。經由矽藻土墊過濾混合物，依序用EtOAc及甲醇充分洗滌。在真空中濃縮濾液，留下呈橙色油1狀之產物25(8.1g，定量產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 4.51(t,2H),4.41(t,2H),3.36-3.30(經遮蔽之信號，1H),2.69(t,4H)及2.14(br s,4H)。
使用與實例1或實例3a至3e相似之程序成功製備以下化合物：2-胺基-6-氟-N-(4-(4-異丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-4)；2-胺基-N-(5-環丙基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-氟吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-5)；2-胺基-N-(5-氯-4-(8-甲基六氫-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2(6H)-基)吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-6)；N-(4-(1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-胺基-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-7)；2-胺基-6-氟-N-(4-(4-(2-(甲基胺基)乙基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-8)；2-胺基-N-(4-(4-(2-(二甲胺基)乙基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-9)；(R)-2-胺基-6-氟-N-(4-(4-(四氫呋喃-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-10)；2-胺基-6-氟-N-(4-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-11)；(S)-2-胺基-6-氟-N-(4-(4-(四氫呋喃-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-12)；2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-13)；2-胺基-6-氯-N-(5-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-14)；2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-15)；2-胺基-6-氟-N-(5-甲基-4-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-16)；2-胺基-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-17)；N-(4-(1,4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)吡啶-3-基)-2-胺基-6-氟吡唑 并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-18)；(R,S)-2-胺基-6-氟-N-(4-(4-(四氫呋喃-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-19)；2-胺基-6-氟-N-(4-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-20)；(S)-2-胺基-6-氟-N-(4-(六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-21)；2-胺基-6-氟-N-(4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-22)；(R)-2-胺基-6-氟-N-(4-(2-甲基-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-23)；(S)-2-胺基-6-氟-N-(4-(2-甲基-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-24)；2-胺基-6-氯-N-(4-(4-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-25)；N-(4-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2-胺基-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-26)；2-胺基-6-氟-N-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-27)；2-胺基-6-氟-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-28)；N-(4-(1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-胺基-6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-29)；2-胺基-6-氟-N-(4-(2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-30)；2-胺基-6-氟-N-(4-(5-(氧雜環丁烷-3-基)-2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚- 2-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-31)；2-胺基-N-(5-環丙基-4-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-32)；2-胺基-N-(4-(4-環丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-33)；2-胺基-N-(4-(4-(第三丁基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-34)；2-胺基-6-氯-N-(4-((3S,4S)-4-(二甲胺基)-3-羥基哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-35)；2-胺基-6-氯-N-(4-(4-((二甲胺基)甲基)-4-羥基哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-36)；2-胺基-6-氯-N-(4-(4-(二甲胺基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-37)；2-胺基-6-氯-N-(4-(4-異丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-39)；2-胺基-6-氯-N-(4-(3-(二甲胺基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-40)；2-胺基-6-氯-N-(5-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-41)；2-胺基-6-氯-N-(4-(3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-42)；2-胺基-6-氯-N-(4-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-43)；2-胺基-6-氯-N-(4-(5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-44)；2-胺基-6-氯-N-(4-(4-((二甲胺基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑 并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-45)；2-胺基-6-氯-N-(4-(4-((二甲胺基)甲基)-4-甲氧基哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-46)；2-胺基-6-氯-N-(4-(3-(甲氧基甲基)-4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-47)；2-胺基-6-氯-N-(4-(4-環丁基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-48)；2-胺基-6-氯-N-(4-(4-(2-(二甲胺基)乙基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-49)；2-胺基-N-(6-胺基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-50)；2-胺基-6-氯-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-51)；2-胺基-6-氯-N-(6-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-52)；2-胺基-6-氯-N-(4-(3,3,4-三甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-53)；2-胺基-6-氯-N-(4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-54)；2-胺基-N-(4-(3-胺基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-55)；N-(4-(1,4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)吡啶-3-基)-2-胺基-6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-56)；2-胺基-6-氯-N-(5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-57)；2-胺基-6-氯-N-(4-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑 并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-58)；2-胺基-6-氯-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-59)；2-胺基-6-氯-N-(4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-60)；2-胺基-6-氯-N-(4-(8-甲基六氫-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2(6H)-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-61)；2-胺基-6-氟-N-(4-(4-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-62)；2-胺基-6-氯-N-(4-(3-(羥甲基)-4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-63)；2-胺基-6-氯-N-(4-(4-環丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-64)；(R)-2-胺基-6-氯-N-(4-(六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-65)；2-胺基-6-氯-N-(4-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-66)；2-胺基-6-氯-N-(4-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-67)；2-胺基-6-氯-N-(4-(1-氧離子基硫代嗎啉基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-68)；2-胺基-6-氯-N-(4-(4-(2-羥基丙-2-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-69)；2-胺基-6-氯-N-(4-(3-(三氟甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-70)；(S)-2-胺基-6-氯-N-(4-(六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)吡啶-3- 基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-71)；2-胺基-6-氯-N-(4-(2,4-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-72)；2-胺基-6-氯-N-(4-(4-甲氧基哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-73)；1-(3-(2-胺基-6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺基)吡啶-4-基)哌啶-4-甲酸甲酯(化合物I-N-74)；2-胺基-6-氯-N-(4-(5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-75)；2-胺基-6-(2-氰基丙烷-2-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-76)；2-胺基-6-(氰基甲基)-N-(4-(吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-77)；2-胺基-6-(1-氰基乙基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-78)；2-胺基-N-(4-(氮雜環庚烷-1-基)吡啶-3-基)-6-(氰基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-79)；2-胺基-6-(氰基甲基)-N-(5-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-80)；2-胺基-6-(氰基甲基)-N-(4-嗎啉基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-81)；2-胺基-6-(氰基甲基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-82)；2-胺基-6-(氰基甲基)-N-(4-(4-羥基哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-83)；2-胺基-6-(氰基甲基)-N-(4-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-甲醯胺(化合物I-N-84)；2-胺基-N-(5-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-85)；2-胺基-N-(5-(二氟甲基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-111)2-胺基-6-氟-N-(4-(5-(氧雜環丁烷-3-基)-2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-112)；2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(8-甲基六氫-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2(6H)-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-114)；(S)-2-胺基-6-氟-N-(4-(六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-115)；(R)-2-胺基-6-氟-N-(4-(六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-116)；2-胺基-6-氯-N-(5-氟-4-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-117)；(S)-2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-(四氫呋喃-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-125)；2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-127)；2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-(啶-3-羰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-130)；2-胺基-6-氟-N-(4-(1-甲基-9-氧雜-1,4-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-133)；(R)-2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-135)；2-胺基-6-氟-N-(4-(4-側氧基六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)- 基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-136)；(S)-2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-137)；2-胺基-6-(2-氰基丙烷-2-基)-N-(5-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-138)；2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-(2-羥基-2-甲基丙基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-139)；2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-140)；2-胺基-6-氟-N-(4-嗎啉基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-141)；2-胺基-6-(2-氰基丙烷-2-基)-N-(4-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-142)；2-胺基-6-(1-氰基乙基)-N-(4-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-143)；2-胺基-6-(1-氰基乙基)-N-(4-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-144)；2-胺基-6-(2-氰基丙烷-2-基)-N-(5-氟-4-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-145)；2-胺基-N-(4-(4-(N,N-二甲基胺磺醯基)哌啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-146)；2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-(2-側氧基吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-147)；2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-(N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)胺磺醯基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-148)；2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-(嗎啉基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑 并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-149)；2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-150)；2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-(4-甲基-2-側氧基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-151)；2-胺基-6-氟-N-(4-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-152)；2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-(嗎啉基磺醯基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-155)；2-胺基-6-氟-N-(4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-161)；2-胺基-6-氟-N-(4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-162)；2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(6-側氧基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-163)；2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-165)；2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)磺醯基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-166)；2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-167)；2-胺基-N-(4-(4-(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)哌啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-169)；2-胺基-6-氟-N-(4-(4-(嗎啉基磺醯基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-170)；2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-((4-甲基-3-側氧基哌嗪-1-基)甲基)哌 啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-171)；2-胺基-6-(1-氰基環丙基)-N-(5-氟-4-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-180)；(R)-2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(6-側氧基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-182)；2-胺基-6-氟-N-(4-(4-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-183)；2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-(噻唑-2-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-184)；(R)-2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(6-側氧基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-186)；2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-(2-(吡咯啶-1-基)乙醯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-187)；2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-嗎啉基哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-189)；2-胺基-6-氟-N-(4-(4-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-190)；2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-191)；2-胺基-6-(1-氰基環丙基)-N-(5-氟-4-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-192)；2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-((4-甲基-2-側氧基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-193)；N-(4-(4-(1,4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基磺醯基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-胺基-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-196)；2-胺基-N-(4-(4-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3- 基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-197)；2-胺基-6-氟-N-(4-(4-(氧雜環丁烷-3-基磺醯基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-200)；2-胺基-N-(4-(2-環丙基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-202)；2-胺基-6-氟-N-(4-(4-((2-甲氧基乙基)磺醯基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-208)；2-胺基-6-氟-N-(4-(4-甲基-3-側氧基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-209)；2-胺基-N-(4-(1,1-二氧離子基硫代嗎啉基)吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-210)；2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-甲基-3-側氧基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-212)；2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-213)；2-胺基-6-氟-N-(4-(4-((甲基磺醯基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-215)；2-胺基-6-氟-N-(4-(3-甲基-2-側氧基-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-216)；(S)-2-胺基-6-氟-N-(4-(6-側氧基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-217)；2-胺基-N-(4-(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-218)；2-胺基-6-氟-N-(4-(2-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-219)；2-胺基-N-(4-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-220)；2-胺基-6-氟-N-(4-(3-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-221)；2-胺基-6-氟-N-(4-(4-側氧基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-222)；2-胺基-6-氟-N-(4-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-223)；2-胺基-6-氟-N-(4-((3aR,7aR)-2-甲基-3-側氧基六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5(6H)-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-224)；2-胺基-6-氟-N-(4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-225)；N-(4-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)吡啶-3-基)-2-胺基-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-226)；2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(3-甲基-2-側氧基-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-229)；2-胺基-6-氟-N-(4-(4-(2-側氧基吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-230)；2-胺基-6-氟-N-(4-(2-甲基-3-側氧基-2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-231)；2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-側氧基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-232)；2-胺基-6-氟-N-(4-(8-甲基-9-側氧基六氫-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2(6H)-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-233)；4-(3-(2-胺基-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺基)吡啶-4-基)-N,N- 二甲基嗎啉-2-甲醯胺(化合物I-N-234)；2-胺基-6-氟-N-(4-(1-甲基-2-側氧基-1,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-235)；2-胺基-6-氟-N-(4-(2-甲基-3-側氧基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-236)；2-胺基-6-氟-N-(4-(3-側氧基四氫-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-7(3H)-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-238)；2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-239)；2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(8-甲基-9-側氧基六氫-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2(6H)-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-240)；N-(4-(4-(1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-胺基-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-241)；2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-242)；2-胺基-6-氟-N-(4-(4-甲基-4-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-243)；2-胺基-6-氟-N-(4-(6-側氧基六氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2(6H)-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-244)；2-胺基-6-氟-N-(4-(8-異丙基-9-側氧基六氫-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2(6H)-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-245)；2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-246)；(S)-2-胺基-N-(4-(1,1-二氧離子基四氫-2H-異噻唑并[2,3-a]吡嗪-5(3H)-基)吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-247)； (S)-2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(3-側氧基四氫-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-7(3H)-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-248)；2-胺基-N-(4-(1,1-二氧離子基硫代嗎啉基)-5-氟吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-250)；2-胺基-N-(4-(2,2-二甲基-1,1-二氧離子基硫代嗎啉基)吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-252)；N-(4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶-3-基)-2-胺基-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-253)；2-胺基-6-氟-N-(4-(4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-256)；(R)-2-胺基-6-氟-N-(4-(6-側氧基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-258)；2-胺基-6-氟-N-(1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-259)；2-胺基-6-氟-N-(4-(4-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-260)；2-胺基-6-氟-N-(4-(3-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-263)；2-胺基-N-(4-(氮雜環庚烷-1-基)吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-264)；2-胺基-6-氟-N-(4-(4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-265)；2-胺基-6-氟-N-(4-(4-甲氧基哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-266)；2-胺基-N-(4-(4-((二甲胺基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-267)； N-(4-(4-(1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-胺基-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-268)；2-胺基-N-(4-(4,5-二甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-269)；2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-270)；2-胺基-N-(4-(4-(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-271)；2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-272)；N-(4-(4-(1,4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基磺醯基)哌啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-胺基-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-273)；2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(6-側氧基六氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2(6H)-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-277)；(S)-2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(6-側氧基六氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2(6H)-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-279)；(R)-2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(6-側氧基六氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2(6H)-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-280)；2-胺基-N-(5-氯-4-(吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-281)；2-胺基-6-氟-N-(4-(4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-282)；2-胺基-6-氟-N-(4-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-283)；2-胺基-N-(5-氯-4-(3-羥基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-284)； (R)-2-胺基-N-(5-氯-4-(3-氰基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-285)；2-胺基-N-(5-氯-4-(5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-286)；2-胺基-N-(5-氯-4-(3-(甲基磺醯基)吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-287)； N-(4-(4-(1H-咪唑-1-基)哌啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-胺基-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-288)2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-289)；2-胺基-N-(4-(3-(二甲基胺甲醯基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-290)；2-胺基-6-氟-N-(5'-甲氧基-[3,4'-聯吡啶]-3'-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-C-82)；2-胺基-6-氟-N-(4-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-C-83)；2-胺基-N-(4-環丙基-5-甲氧基吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-C-84)；2-胺基-6-氟-N-(4-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-1)；2-胺基-N-(4-(4-(二甲基胺甲醯基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-2)；2-胺基-N-(5-氯-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-3)；2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-4)； 2-胺基-6-氯-N-(5-氟-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-5)；2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-6)；N-(4-(4-(1,4-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷-4-羰基)哌啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-胺基-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-7)；2-胺基-N-(4-(4-(4-環丙基哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-13)；2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-(3,3,4-三甲基哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-15)；2-胺基-N-(4-(4-氰基-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-25)；2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-54)；2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-(5-甲基-2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚烷-2-羰基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-65)；及N-(4-(4-(1,4-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷-4-羰基)哌啶-1-基)-5-氯吡啶-3-基)-2-胺基-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-66)。
根據與實例2中所描述之程序中所描繪之方法相似的方法製備以下化合物：2-胺基-N-(4-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-86)；2-胺基-6-氯-N-(4-(4-(甲基胺基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-87)；2-胺基-6-氯-N-(4-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲 醯胺(化合物I-N-88)；2-胺基-6-(氰基甲基)-N-(4-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-89)；2-胺基-N-(4-(2-(胺基甲基)嗎啉基)吡啶-3-基)-6-(氰基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-90)；2-胺基-N-(4-(4-(胺基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-91)；2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-118)；2-胺基-N-(5-氯-4-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-126)；2-胺基-6-氟-N-(6-(甲基胺基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-129)；及N-(4-(2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3-基)-2-胺基-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-255)。
實例4：2-胺基-N-(4-(4-(4-乙基哌嗪1-羰基)哌啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-9)
步驟1：1-(3-(2-胺基-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺基)-5-氟吡啶-4-基)哌啶-4-甲酸(化合物I-N-92)
將根據與實例1中所描繪之方法相似的方法製備的1-(3-(2-胺基-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺基)吡啶-4-基)哌啶-4-甲酸第三丁酯溶 解於DCM(5mL)中。添加TFA(1mL，12.98mmol)且在室溫下攪拌混合物5小時。濃縮反應混合物，獲得呈米色固體狀之1-(3-(2-胺基-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺基)-5-氟吡啶-4-基)哌啶-4-甲酸，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS(ES+)418.1。
步驟2：2-胺基-N-(4-(4-(4-乙基哌嗪1-羰基)哌啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
在室溫下將1-(3-(2-胺基-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺基)吡啶-4-基)哌啶-4-甲酸(三氟乙酸(2))(30mg)、(苯并三唑-1-基氧基-二甲基胺基-亞甲基)-二甲基-銨(四氟化硼離子(1))(46.17mg，0.1438mmol)及TEA(33.07mg，45.55μL，0.3268mmol)於DMF中之混合物攪拌5分鐘，隨後添加1-乙基哌嗪(13.68mg，0.1198mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。過濾混合物且藉由fractionlynx直接純化，產生2-胺基-N-(4-(4-(4-乙基哌嗪1-羰基)哌啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺，產率38%。MS(ES+)514.0。
使用與實例4相似之程序成功製備以下化合物：2-胺基-N-(4-(4-(氮雜環丁烷-1-羰基)哌啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-8)；2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-(八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-10)；(R)-2-胺基-N-(4-(4-(3-(二甲胺基)吡咯啶-1-羰基)哌啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-11)；N-(4-(4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基)哌啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-胺基-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-14)；2-胺基-N-(4-(4-((3-(二甲胺基)丙基)(甲基)胺甲醯基)哌啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-16)；2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-(5-甲基八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基) 哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-18)；2-胺基-N-(4-(4-(第三丁基胺甲醯基)哌啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-19)；2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-((1-甲基哌啶-4-基)胺甲醯基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-20)；2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-羰基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-21)；2-胺基-N-(4-(4-(3-(二甲胺基)氮雜環丁烷-1-羰基)哌啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-22)；2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-((1-甲基氮雜環丁烷-3-基)胺甲醯基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-23)；2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-((1-甲基吡咯啶-3-基)胺甲醯基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-24)；2-胺基-N-(4-(4-((3-(二甲胺基)丙基)胺甲醯基)哌啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-26)；2-胺基-N-(4-(4-(二甲基胺甲醯基)哌啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-29)；2-胺基-N-(4-(4-((2-(二甲胺基)乙基)胺甲醯基)哌啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-30)；2-胺基-N-(4-(4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺甲醯基)哌啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-31)；2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-32)；2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-(甲基胺甲醯基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-33)；2-胺基-N-(4-(4-(4-環丁基哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基)-5-氟吡啶-3- 基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-35)；2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-(嗎啉-4-羰基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-36)；2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-(氧雜環丁烷-3-基胺甲醯基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-37)；2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-(4-甲基-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-羰基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-38)；2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺甲醯基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-40)；2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-(3-羥基氮雜環丁烷-1-羰基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-41)；2-胺基-N-(4-(4-((2-(氮雜環丁烷-1-基)乙基)胺甲醯基)哌啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-42)；2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-(3-(吡咯啶-1-基)氮雜環丁烷-1-羰基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-43)；N-(4-(4-(1,4-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-4-羰基)哌啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-胺基-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-46)；(S)-2-胺基-N-(4-(4-(3,4-二甲基哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-47)；N-(4-(4-([1,3'-聯二氮雜環丁烷]-1'-羰基)哌啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-胺基-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-49)；(R)-2-胺基-N-(4-(4-(3,4-二甲基哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-50)；2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-(8-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羰基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-52)； 2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-(5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-53)；2-胺基-6-氟-N-(5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-55)；2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-(3-(哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-羰基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-57)；(S)-N-(4-(4-([1,3'-聯吡咯啶]-1'-羰基)哌啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-胺基-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-58)；2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-(4-(吡咯啶-1-基)哌啶-1-羰基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-59)；N-(4-(4-([1,4'-聯哌啶]-1'-羰基)哌啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-胺基-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-60)；2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-(3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-羰基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-63)；2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-(3-(哌啶-1-基)吡咯啶-1-羰基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-64)；2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-67)；2-胺基-N-(4-(4-(4-(氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-羰基)哌啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-68)；N-(4-(4-(1,4-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-4-羰基)哌啶-1-基)-5-氯吡啶-3-基)-2-胺基-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-69)；N-(4-(4-((5S)-1,4-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-4-羰基)哌啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-胺基-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-70)；N-(4-(4-((5R)-1,4-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-4-羰基)哌啶-1-基)-5-氟 吡啶-3-基)-2-胺基-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-71)；N-(4-(4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基)哌啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-胺基-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-72)；2-胺基-N-(4-(4-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-羰基)哌啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-73)；2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-74)；2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-(3-甲氧基-3-甲基氮雜環丁烷-1-羰基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-75)；2-胺基-N-(4-(4-(3-氰基氮雜環丁烷-1-羰基)哌啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-76)；2-胺基-N-(4-(4-(氮雜環丁烷-1-羰基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-77)；2-胺基-6-氟-N-(4-(4-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-羰基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-78)；2-胺基-6-氟-N-(4-(4-(3-甲氧基-3-甲基氮雜環丁烷-1-羰基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-79)；2-胺基-N-(4-(4-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-羰基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-80)；2-胺基-N-(4-(4-(3-氰基氮雜環丁烷-1-羰基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-81)；2-胺基-6-氟-N-(4-(4-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-82)；2-胺基-6-氟-N-(4-(4-(吡咯啶-1-羰基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-83)；N-(4-(4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羰基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)- 2-胺基-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-84)；2-胺基-6-氟-N-(4-(4-(嗎啉-4-羰基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-85)；2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-(3-(甲基磺醯基)氮雜環丁烷-1-羰基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-86)；N-(4-(4-(1,4-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷-4-羰基)哌啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-胺基-6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-87)；N-(4-(4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-胺基-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-88)；2-胺基-6-氟-N-(4-(4-(3-(甲基磺醯基)氮雜環丁烷-1-羰基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-89)；N-(4-(4-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-胺基-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-90)；2-胺基-N-(4-(4-(3-乙氧基氮雜環丁烷-1-羰基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-91)；2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-(4-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-92)；(R)-2-胺基-6-氟-N-(4-(4-(3-甲氧基吡咯啶-1-羰基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-93)；(S)-2-胺基-6-氟-N-(4-(4-(3-甲氧基吡咯啶-1-羰基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-94)；4-(1-(3-(2-胺基-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺基)-5-氟吡啶-4-基)哌啶-4-羰基)-1-甲基哌嗪1-氧化物(化合物I-G-95)；2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-(4-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-96)；2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-(3-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-1-羰基)哌 啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-98)；及(S)-2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-(3-甲氧基吡咯啶-1-羰基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-99)。
實例5：2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-(哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-12)
將使用與實例4相似之程序製備的4-(1-(3-(2-胺基-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺基)-5-氟吡啶-4-基)哌啶-4-羰基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯溶解於DCM(5mL)/TFA(1mL，12.98mmol)之混合物中且在室溫下攪拌90分鐘，隨後在真空中濃縮。藉由fractionlynx純化殘餘物。將清潔溶離份冷凍乾燥，產生2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-(哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺。MS(ES+)486.2。
使用與實例5相似之程序成功製備以下化合物：2-胺基-N-(4-(4-(3,3-二甲基哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-27)；N-(4-(4-(4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-羰基)哌啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-胺基-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-28)；2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-(3-(甲基胺基)氮雜環丁烷-1-羰基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-34)；N-(4-(4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羰基)哌啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-胺基-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-44)；(R)-2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-(3-甲基哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基)吡 啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-45)；2-胺基-N-(5-氯-4-(4-(哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-48)；2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-(八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-51)；2-胺基-6-氟-N-(5-甲基-4-(4-(哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-56)；(S)-2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-(3-甲基哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-61)；及N-(4-(4-(2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚烷-2-羰基)哌啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-胺基-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-G-62)。
實例6：2-胺基-N-(4-(4-(氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-93)
步驟1：2-胺基-6-氯-N-(4-(4-側氧基哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
向2-胺基-6-氯-N-[4-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-吡啶基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(根據與實例1相似之程序製備)(420mg，0.9771mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液中添加HCl(4.886mL，2M，9.771mmol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。用水(100mL)稀釋所得反應混合物，用2.5N氫氧化鈉水溶液使其呈鹼性，且用二氯甲烷(100mL)萃取三次。使所合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，獲得呈淺黃色固體狀之2-胺基-6-氯-N-(4-(4-側氧基哌 啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺，其不經進一步純化即使用。MS(ES+)386.1。
步驟2：2-胺基-N-(4-(4-(氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
在回流下用迪恩-斯達克裝置(Dean-Stark apparatus)將2-胺基-6-氯-N-[4-(4-側氧基-1-哌啶基)-3-吡啶基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(50mg，0.1296mmol)、氮雜環丁烷(鹽酸(1))(12.12mg，0.1296mmol)及甲酸銨(8.172mg，0.1296mmol)於甲苯中之溶液加熱1小時。將反應物冷卻至室溫並蒸發。將所得黃色固體溶解於DMSO中且藉由fractionlynx加以純化，產生呈白色固體狀之2-胺基-N-(4-(4-(氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(27mg，31%)。MS(ES+)427.2。
使用與實例6相似之程序成功製備以下化合物：2-胺基-6-氯-N-(4-(4-(3-(二甲胺基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-94)；2-胺基-6-氯-N-(4-(4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-95)；N-(4-(4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-胺基-6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-96)；2-胺基-6-氯-N-(4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-97)；(R)-2-胺基-6-氯-N-(4-(4-(3-氟吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-98)；N-(4-(4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-胺基-6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-99)；2-胺基-6-氯-N-(4-(4-(1-氧離子基硫代嗎啉基)哌啶-1-基)吡啶-3- 基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-100)；2-胺基-6-氯-N-(4-(4-(5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-101)；2-胺基-6-氯-N-(4-(4-(5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-102)；(S)-2-胺基-6-氯-N-(4-(4-(3-氟吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-103)；2-胺基-6-氯-N-(4-(4-嗎啉基哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-104)；2-胺基-6-氯-N-(4-(4-(吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-105)；2-胺基-6-氯-N-(4-(4-(3-(二甲胺基)吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-106)；2-胺基-6-氯-N-(4-(4-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-107)；2-胺基-6-氯-N-(4-(4-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-108)；及N-(4-(4-(6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-胺基-6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-109)。
實例7：2-胺基-N-(5-氯-4-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-110)
向2-胺基-N-(5-氯-4-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(51mg，0.13mmol)(根據與實例2相似之程序合成)於THF(4mL)中之溶液中添加氧雜環丁烷-3-酮(14.31mg，11.63μL，0.1986mmol)及三乙醯氧基硼氫化(鈉離子(1))(56.12mg，0.2648mmol)，且在室溫下攪拌混合物4小時。使反應混合物分配在NaHCO3飽和水溶液與乙酸乙酯之間。用鹽水洗滌有機萃取物，經MgSO4乾燥且在減壓下濃縮。藉由fractionlynx純化殘餘物，產生2-胺基-N-(5-氯-4-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺。MS(ES+)447.2。
根據與實例7相似之程序合成以下化合物：2-胺基-N-(5-氯-4-(8-(氧雜環丁烷-3-基)六氫-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2(6H)-基)吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-38)；(R)-2-胺基-N-(5-環丙基-4-(4-(四氫呋喃-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-119)；(S)-2-胺基-N-(5-環丙基-4-(4-(四氫呋喃-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-120)；2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-121)；2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-(四氫呋喃-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-122)；2-胺基-6-氟-N-(5-甲基-4-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-123)；及2-胺基-N-(5-氯-4-(4-(四氫呋喃-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-124)。
實例8：2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-(1-甲基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-基)吡 啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-128)
在微波小瓶中裝入含2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-哌嗪-1-基-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(79mg，0.2110mmol)(根據與實例2相似之程序合成)、1-甲基哌啶-4-甲酸(鹽酸(1))(37.90mg，0.2110mmol)、TBTU(74.52mg，0.2321mmol)、Et3N(46.97mg，64.70μL，0.4642mmol)之NMP(0.5mL)，將管子密封且在100℃下攪拌隔夜。混合物冷卻至室溫且裝載至經MeOH預洗滌之SCX管柱上，用MeOH沖洗且用甲醇氨釋放。在減壓下濃縮氨萃取物，獲得110mg棕色油/膠狀物，藉由Fraction Lynx逆相管柱層析法進行純化。合併清潔溶離份且冷凍乾燥，產生2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-(1-甲基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺。MS(ES+)500.2。
根據與實例8相似之程序合成以下化合物：2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-(啶-4-羰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-134)；2-胺基-N-(4-(4-(2-(二甲胺基)乙醯基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-153)；2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-(1-甲基吡咯啶-3-羰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-156)；(S)-2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-(1-甲基吡咯啶-2-羰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-157)； 2-胺基-N-(4-(4-(2-(氮雜環丁烷-1-基)乙醯基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-160)；2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-(1-甲基哌啶-2-羰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-173)；2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-(4-甲基嗎啉-2-羰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-174)；(R)-2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-(1-甲基吡咯啶-2-羰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-181)；2-胺基-N-(4-(4-(1-乙基吡咯啶-2-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-185)；2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-(2-(吡咯啶-1-基)乙醯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-187)；(S)-2-胺基-6-氟-N-(4-(4-(1-甲基吡咯啶-2-羰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-198)；(R)-2-胺基-6-氟-N-(4-(4-(1-甲基吡咯啶-2-羰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-199)；2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-(八氫吲哚嗪-2-羰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-203)；2-胺基-N-(4-(4-(1-乙基哌啶-2-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-204)；2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-(1-異丙基吡咯啶-2-羰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-205)；2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-(1-異丙基吡咯啶-3-羰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-206)；2-胺基-N-(4-(4-(1-乙基吡咯啶-3-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-207)； 2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-(1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-羰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-211)；2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-(1-甲基哌啶-2-羰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-214)；2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-(4-甲基嗎啉-3-羰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-227)；2-胺基-6-氟-N-(4-(4-(氧雜環丁烷-3-羰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-254)；N-(4-(2-乙醯基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基)吡啶-3-基)-2-胺基-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-251)；N-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-胺基-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-254)；N-(4-(2-乙醯基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3-基)-2-胺基-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-257)；4-(3-(2-胺基-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺基)-5-氟吡啶-4-基)哌嗪-1-甲酸甲酯(化合物I-N-261)；N-(4-(1-乙醯基-1,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3-基)-2-胺基-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-262)；N-(4-(1-乙醯基哌啶-4-基)吡啶-3-基)-2-胺基-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-C-69)；2-胺基-N-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-C-70)；2-胺基-N-(4-(1-(1-氰基環丙烷羰基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-C-71)；2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-(四氫呋喃-3-羰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-274)； N-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-胺基-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-275)；2-胺基-N-(4-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-276)；及2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-(氧雜環丁烷-3-羰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-278)。
實例9：2-胺基-N-(4-(4-(氮雜環丁烷-3-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-168)
將3-(4-(3-(2-胺基-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺基)-5-氟吡啶-4-基)哌嗪-1-羰基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(73mg，0.1309mmol)(使用與實例8相似之程序製備)溶解於DCM(219.0μL)中。添加TFA(298.5mg，201.7μL，2.618mmol)且在室溫下攪拌混合物2小時。在真空中濃縮反應混合物且藉由fractionlynx純化殘餘物，產生呈乳白色固體狀之2-胺基-N-(4-(4-(氮雜環丁烷-3-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺。MS(ES+)458.1。
根據與實例9相似之程序合成以下化合物：2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-(嗎啉-2-羰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-172)。
實例10：2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-((四氫-2H-哌喃-4-基)磺醯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-158)
將四氫哌喃-4-磺醯氯(16.28mg，0.08815mmol)添加至2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-哌嗪-1-基-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(30mg，0.08014mmol)(根據與實例2相似之程序合成)及Et3N(12.16mg，16.75μL，0.1202mmol)於DMF(0.2mL)中之懸浮液中。藉由Fractionlynx HPLC純化粗產物混合物。合併清潔水性溶離份且凍乾，產生2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-((四氫-2H-哌喃-4-基)磺醯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺。MS(ES+)523.1。
根據與實例10中所描述之程序中所描繪之方法相似的方法合成以下化合物：2-胺基-N-(4-(4-(環丙基磺醯基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-159)；2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-((1-甲基哌啶-4-基)磺醯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-175)；2-胺基-N-(4-(4-(環丙基磺醯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-176)；2-胺基-6-氟-N-(4-(4-((四氫-2H-哌喃-4-基)磺醯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-177)；2-胺基-6-氟-N-(4-(4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-178)；2-胺基-6-氟-N-(4-(4-((四氫呋喃-3-基)磺醯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-179)； 2-胺基-6-氟-N-(4-(4-((1-甲基哌啶-4-基)磺醯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-188)；2-胺基-6-氟-N-(4-(4-(氧雜環丁烷-3-基磺醯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-195)；及2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-(氧雜環丁烷-3-基磺醯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-202)。
實例11：2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-((四氫-2H-哌喃-4-基)磺醯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-131)
將(R)-2-胺基-6-氟-N-(4-(4-(吡咯啶-3-基氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(根據與實例2相似之程序合成)之溶液溶解於DCE(5.0mL)與AcOH(0.050mL)之混合物中。添加甲醛(37%水溶液，47.46mg，0.5848mmol)且在室溫下攪拌混合物30分鐘。逐份添加三乙醯氧基硼氫化(鈉離子(1))(186mg，0.8772mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時且藉由添加水及甲醇將其淬滅。在減壓下濃縮混合物且藉由fractionlynx純化殘餘物，產生2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-((四氫-2H-哌喃-4-基)磺醯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺。MS(ES+)455.2。
根據與實例11相似之程序合成以下化合物：(R)-2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-((1-甲基吡咯啶-3-基)氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-132)；2-胺基-6-氟-N-(4-(4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)吡啶-3- 基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-154)；及2-胺基-6-氟-N-(4-(4-((1-甲基氮雜環丁烷-3-基)氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-164)。
實例12：2-胺基-N-(5-氰基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-113)
將根據與實例1相似之程序合成的2-胺基-N-[5-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶基]-6-氟-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(80.4mg，0.1790mmol)、Pd2(dba)3(6.557mg，0.007160mmol)、氰化鋅(18.92mg，10.23μL，0.1611mmol)及4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(8.286mg，0.01432mmol)之混合物置於密封微波管中並且排氣且用氮氣沖洗。添加溶劑DMF(1.6mL)且使氮氣鼓泡通過反應物(以針作為出口及入口)5分鐘。反應物在120℃加熱1小時。LCMS顯示反應接近完成，因此冷卻至室溫並裝載至SCX-2濾筒上，用MeOH及然後用NH3/MeOH溶離。鹼性溶離份蒸發且藉由fractionlynx純化並凍乾，產生呈白色固體之2-胺基-N-(5-氰基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺。MS(ES+)396.2。
實例13：2-胺基-N-(4-(4-(氮雜環丁烷-3-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-194)
2-胺基-N-[4-[4-(氮雜環丁烷-3-羰基)哌嗪-1-基]-5-氟-3-吡啶基]-6-氟-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(三氟乙酸(2))(20mg，0.02918mmol)(根據實例9合成)及甲醛(3.552μL，37% w/v，0.04377mmol)於DMF(1mL)中之溶液在室溫攪拌1小時。添加三乙醯氧基硼氫化 (boranuide)(鈉離子(1))(9.277mg，0.04377mmol)，且反應混合物在室溫攪拌2小時，接著藉由添加甲醇將其淬滅。藉由Fractionlynx HPLC純化粗產物混合物。合併水性溶離份且凍乾，產生2-胺基-N-(4-(4-(氮雜環丁烷-3-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(3mg，21%)。MS(ES+)472.1。
實例14：2-胺基-N-(4-(4-(2-(氮雜環丁烷-1-基)-2-側氧基乙基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-N-228)
將1-(氮雜環丁烷-1-基)-2-氯-乙酮(12.03mg，0.09003mmol)添加至2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-哌嗪-1-基-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(三氟乙酸(3))(50mg，0.06002mmol)(根據與實例2相似之程序合成)及Et3N(30.37mg，41.83μL，0.3001mmol)於DMF(2mL)中之溶液中。在室溫下攪拌溶液18小時。
藉由Fractionlynx HPLC純化粗產物混合物。合併水性溶離份且凍乾，產生2-胺基-N-(4-(4-(2-(氮雜環丁烷-1-基)-2-側氧基乙基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(30mg，71%)。MS(ES+)472.1。
化合物分析資料
使用以上實驗方法及物質部分中所描述之HPLC方法B量測的滯留時間以(*)表示。對於所有其他化合物，滯留時間係使用HPLC方法A量測。
製備O-1：(S)-3-((3-胺基吡啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
步驟1：(3S)-3-[(3-硝基-4-吡啶基)氧基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
將氫化鈉(492.0mg，12.30mmol)添加至(3S)-3-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.095g，10.41mmol)於THF(20mL)中之溶液中且在0℃下 攪拌反應物15分鐘。添加4-氯-3-硝基-吡啶(1.5g，9.461mmol)於THF(10mL)中之懸浮液且經2小時使反應物緩慢升溫至環境溫度。用水淬滅反應物且使混合物分配在EtOAc與鹽水之間。用鹽水洗滌所合併之有機萃取物，乾燥(MgSO4)，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析法(ISCO伴侶，80g管柱，用0至100% EtOAc/石油醚溶離)純化殘餘物，獲得呈淺黃色固體狀之(3S)-3-[(3-硝基-4-吡啶基)氧基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.65g，87%產率，93%對映異構過量)。MS(ES+)324.1。
步驟2：(S)-3-((3-胺基吡啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
將Pd/C(10%，濕潤，Degussa)(1g，0.9397mmol)添加至(3S)-3-[(3-硝基-4-吡啶基)氧基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.65g，8.196mmol)於EtOAc(30mL)/EtOH(15mL)中之攪拌溶液中。將反應物置於氫氣氛圍下且在環境溫度下攪拌16小時。藉由經由矽藻土墊過濾移除催化劑且在真空中濃縮濾液，獲得呈灰白色固體狀之子標題化合物(2.46g，>100%產率)。MS(2ES+)587.3。
使用製備O-1製備以下胺基吡啶：(R)-4-((1-甲基吡咯啶-3-基)氧基)吡啶-3-胺： 4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-胺： (R)-4-(啶-3-基氧基)吡啶-3-胺： (S)-4-(啶-3-基氧基)吡啶-3-胺： 4-(啶-3-基氧基)吡啶-3-胺： 4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-胺： 2-((3-胺基吡啶-4-基)氧基)乙醇： 3-((3-胺基吡啶-4-基)氧基)丙-1-醇： 4-(2-(二甲胺基)乙氧基)吡啶-3-胺： 4-(2-嗎啉基乙氧基)吡啶-3-胺： (R)-4-((1-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)氧基)吡啶-3-胺： 6-氯-4-(2-(二甲胺基)乙氧基)吡啶-3-胺： 4-(2-(2-(二甲胺基)乙氧基)乙氧基)吡啶-3-胺： 4-(3-(二甲胺基)丙氧基)吡啶-3-胺： 4-(2-(二甲胺基)乙氧基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺： 5-氯-4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-胺： (R)-4-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶-3-胺： (1s,4s)-4-((3-胺基吡啶-4-基)氧基)環己烷甲酸甲酯： (1r,4r)-4-((3-胺基吡啶-4-基)氧基)環己烷甲酸甲酯： (S)-4-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶-3-胺： 4-((1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-胺： (S)-4-((1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-胺： 4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-胺： 4-乙氧基吡啶-3-胺： 4-甲氧基吡啶-3-胺： 4-異丙氧基吡啶-3-胺： 4-環丁氧基吡啶-3-胺： 4-(環戊氧基)吡啶-3-胺： 4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)吡啶-3-胺： 4-(環丙基甲氧基)吡啶-3-胺： 4-(環己氧基)吡啶-3-胺： 4-((四氫呋喃-3-基)氧基)吡啶-3-胺： (R)-4-((四氫呋喃-3-基)氧基)吡啶-3-胺： (S)-4-((四氫呋喃-3-基)氧基)吡啶-3-胺： 4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)吡啶-3-胺： 4-((四氫-2H-哌喃-3-基)氧基)吡啶-3-胺： (R)-3-((3-胺基吡啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯： (2-((3-胺基吡啶-4-基)氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯： (4r,6s)-6-((3-胺基吡啶-4-基)氧基)-1-氮雜螺[3.3]庚烷-1-甲酸第三丁酯： (4s,6r)-6-((3-胺基吡啶-4-基)氧基)-1-氮雜螺[3.3]庚烷-1-甲酸第三丁酯： 4-((四氫-2H-硫代哌喃-4-基)氧基)吡啶-3-胺： 6-((3-胺基吡啶-4-基)氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯： 6-氯-4-甲氧基吡啶-3-胺： 3-((3-胺基吡啶-4-基)氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯： (R)-4-((6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-6-基)氧基)吡啶-3-胺：
胺基吡啶之其他製備
製備O-2：4-((6-((二甲胺基)甲基)吡啶-3-基)氧基)吡啶-3-胺
步驟1：6-((二甲胺基)甲基)吡啶-3-醇
在100℃下將6-(胺基甲基)吡啶-3-醇(150mg，1.208mmol)、甲酸(1mL，26.51mmol)、甲醛(1mL，36.30mmol)加熱隔夜。在真空中濃縮混合物，產生6-((二甲胺基)甲基)吡啶-3-醇，其不經進一步純化即用於下一步驟。
步驟2：N,N-二甲基-1-(5-((3-硝基吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)甲胺
向6-((二甲胺基)甲基)吡啶-3-醇於DMF(5mL)中之溶液中添加K2CO3(834.8mg，6.040mmol)且在室溫下攪拌混合物10分鐘，接著添加4-氯-3-硝基-吡啶(191.5mg，1.208mmol)。在室溫下攪拌混合物60小時。使反應混合物分配在EtOAc與NH4Cl飽和水溶液之間。用鹽水洗滌所合併之有機萃取物，乾燥(MgSO4)且在真空中濃縮，產生油，藉由SCX管柱加以純化，產生呈無色油狀之N,N-二甲基-1-(5-((3-硝基吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)甲胺。MS(ES+)275.1。
步驟3：4-((6-((二甲胺基)甲基)吡啶-3-基)氧基)吡啶-3-胺
在室溫下在氫氣(氣球)下將含N,N-二甲基-1-(5-((3-硝基吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)甲胺(150mg，0.5469mmol)、Pd/C(10%)(58.20mg，0.5469mmol)之MeOH(15mL)攪拌隔夜。濾出催化劑且在真空 中濃縮濾液，產生呈澄清油狀之標題產物。MS(ES+)245.2。
使用製備O-2之步驟2及步驟3合成以下胺基吡啶：4-(吡啶-3-基氧基)吡啶-3-胺： 4-苯氧基吡啶-3-胺：
製備O-3：(1s,4s)-4-((3-胺基吡啶-4-基)氧基)-N,N-二甲基環己烷甲醯胺
步驟1：4-[(3-硝基-4-吡啶基)氧基]環己烷甲酸
在室溫下攪拌4-[(3-硝基-4-吡啶基)氧基]環己烷甲酸甲酯(250.0mg，0.8920mmol)(根據與製備O-1之步驟1中所描繪之方法相似的方法製備)於THF(2.748mL)、水(2.748mL)及MeOH(1.5mL)中之溶液且用單水合(水(1))氫氧化鋰(224.6mg，5.352mmol)處理。在室溫下攪拌混合物隔夜，隨後在減壓下濃縮以移除有機物。在冰浴中冷卻水溶液，隨後用HCl(5.352mL，1M，5.352mmol)酸化至pH 4-5。隨後添加乙酸乙酯且進行層分離。再用乙酸乙酯(2×5mL)萃取水層且使所合併之有機層經MgSO4乾燥且在真空中濃縮，留下呈黃色油狀之4-[(3-硝基-4-吡啶基)氧基]環己烷甲酸。不經進一步純化即用於下一步 驟。MS(ES+)267.0。
步驟2：N,N-二甲基-4-[(3-硝基-4-吡啶基)氧基]環己烷甲醯胺
將TBTU(630.0mg，1.962mmol)及二甲胺(1.784mL，2M，3.568mmol)添加至4-[(3-硝基-4-吡啶基)氧基]環己烷甲酸(475mg，1.784mmol)及DIPEA(253.6mg，341.8μL，1.962mmol)於THF(9.500mL)中之溶液中且在室溫下攪拌所得溶液隔夜。使反應混合物分配在EtOAc與水之間，且使所合併之有機萃取物經MgSO4乾燥且在真空中濃縮。藉由管柱層析法使用ISCO管柱伴侶系統(12g管柱)在二氧化矽上純化殘餘物，用0至100% EtOAc/石油醚溶離。合併清潔溶離份且在真空中濃縮，產生呈淺黃色油狀之N,N-二甲基-4-[(3-硝基-4-吡啶基)氧基]環己烷甲醯胺(180mg，34%)。MS(ES+)294.3。
步驟3：(1s,4s)-4-((3-胺基吡啶-4-基)氧基)-N,N-二甲基環己烷甲醯胺
將Pd/C(10%，濕潤，Degussa)(65.31mg，0.06137mmol)添加至N,N-二甲基-4-[(3-硝基-4-吡啶基)氧基]環己烷甲醯胺(180mg，0.6137mmol)於甲醇(6.300mL)中之溶液中，且在氫氣氛圍下攪拌反應混合物隔夜。濾出催化劑且在真空中濃縮濾液，留下呈黃色油狀之標題產物(160mg，99%)。MS(ES+)264.3。
根據與製備O-3中所描繪之方法相似的方法合成以下胺基吡啶：((1s,4s)-4-((3-胺基吡啶-4-基)氧基)環己基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮：
製備O-4：4-((3-胺基吡啶-4-基)氧基)四氫-2H-硫代哌喃1-氧化物及4- ((3-胺基吡啶-4-基)氧基)四氫-2H-硫代哌喃1,1-二氧化物
在室溫下將一定量之mCPBA(513.0mg，2.081mmol)添加至3-硝基-4-((四氫-2H-硫代哌喃-4-基)氧基)吡啶(根據與製備O-1中所描繪之方法相似的方法製備)(400mg，1.665mmol)於DCM(10mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物隔夜，接著添加5mL NaHCO3飽和水溶液及5mL Na2S2O3飽和水溶液。在室溫下攪拌混合物30分鐘，分配在DCM與水之間。用鹽水洗滌所合併之有機萃取物，乾燥(MgSO4)且在真空中濃縮，產生油，將其溶解於MeOH(15mL)中。添加Pd/C(10%，177.2mg，1.665mmol)且將混合物氫化(H2氣球)隔夜。濾出催化劑且在真空中濃縮濾液，產生「亞碸與碸胺基吡啶」中間物之1/1混合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。
MS(ES+)227.1(亞碸)；及MS(ES+)243.1(碸)。
製備O-5：5-氟-4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-胺
步驟1：2-溴-5-氟-4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-3-硝基吡啶
在0℃下將NaH(86.67mg，2.167mmol)逐份添加至1-甲基哌啶-4-醇(192.0mg，1.667mmol)於THF(5.000mL)中之溶液中且攪拌所得溶液15分鐘，隨後添加含2,4-二溴-5-氟-3-硝基-吡啶(500mg，1.667mmol)之THF(5.000mL)且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。使反應混合物分配在水(10mL)與乙酸乙酯(10mL)之間。使所合併之有機萃取 物經MgSO4乾燥且在真空中濃縮。藉由管柱層析法使用ISCO管柱伴侶系統在二氧化矽上純化殘餘物，用乙酸乙酯/石油醚溶離(24g管柱，0至100% EtOAc)。合併產物溶離份且在真空中濃縮，留下呈黃色油狀之產物(125mg)，其在靜置時凝固。MS(ES+)334.0336.0。
步驟2：5-氟-4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-胺
用氫氣沖洗2-溴-5-氟-4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-3-硝基-吡啶(96mg，0.2873mmol)、ZnBr2(12.94mg，3.080μL，0.05746mmol)及Pd/C(濕潤，Degussa，31mg)於甲醇(5mL)中之溶液且排氣(3×)，並且在氫氣氛圍下攪拌隔夜。經由矽藻土墊濾出催化劑且用甲醇及乙酸乙酯混合物洗滌，並且在真空中濃縮濾液，留下淺黃色油，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS(ES+)226.1。
使用製備O-5之步驟1及步驟2製備以下胺基吡啶：5-氟-4-((1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-胺：
製備O-6：(5-胺基-4-甲氧基吡啶-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯
步驟1：(5-碘-4-甲氧基吡啶-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯
將氫化鈉(37.70mg，0.9425mmol)添加至N-(5-碘-4-甲氧基-2-吡啶基)胺基甲酸第三丁酯(300mg，0.8568mmol)於DMF(3mL)中之攪拌懸浮液中且在0℃下攪拌反應物15分鐘。添加MeI(145.9mg，63.99μL，1.028mmol)且經1小時使反應物升溫至環境溫度。藉由添加水淬 滅混合物，用EtOAc稀釋且進行層分離。用飽和NaHCO3水溶液(×1)、鹽水(×2)洗滌有機層，乾燥(MgSO4)，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析法(ISCO伴侶，40g管柱，用0至30% EtOAc/石油醚溶離，裝載於DCM中)純化殘餘物，獲得呈無色油狀之(5-碘-4-甲氧基吡啶-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(269mg，86%產率)。MS(ES+-t-Bu)309.4。
步驟2：(5-((二苯基亞甲基)胺基)-4-甲氧基吡啶-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯
將Pd2(dba)3(33.70mg，0.03680mmol)及4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(42.58mg，0.07359mmol)添加至含有處於二噁烷(2.5mL)中之N-(5-碘-4-甲氧基-2-吡啶基)-N-甲基-胺基甲酸第三丁酯(268mg，0.7359mmol)、二苯基甲胺(173.4mg，160.6μL，0.9567mmol)及Cs2CO3(719.4mg，2.208mmol)的密封管中。將反應物置於氮氣氛圍下且在100℃下加熱4小時。在室溫下，經由矽藻土過濾反應混合物且在真空中濃縮濾液。藉由管柱層析法(ISCO伴侶，40g管柱，用0至30% EtOAc/石油醚溶離，裝載於DCM中)純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之(5-((二苯基亞甲基)胺基)-4-甲氧基吡啶-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(213mg，69%產率)。MS(ES+)418.2。
步驟3：(5-胺基-4-甲氧基吡啶-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯
將HCl(100μL，2M，0.2000mmol)添加至N-[5-(二苯亞甲基胺基)-4-甲氧基-2-吡啶基]-N-甲基-胺基甲酸第三丁酯(212mg，0.5078mmol)於THF(2mL)中之攪拌溶液中且在環境溫度下攪拌反應物18小時。藉由過濾分離所得沈澱物且在環境溫度下再攪拌濾液6小時。用1M HCl稀釋反應物且用Et2O(×3)萃取。藉由添加飽和NaHCO3水溶液使水層呈鹼性且用DCM(×3)萃取。乾燥(MgSO4)所合併之有機萃取物，過濾且在真空中濃縮，獲得呈紅色油狀之(5-胺基-4-甲氧基吡啶- 2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(98.2mg，76%產率)。MS(ES+)254.1。
使用與實例1或實例3a相似之程序合成以下化合物：(S)-2-胺基-6-氟-N-(4-((1-甲基吡咯啶-3-基)氧基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-O-1)；(R,S)-2-胺基-6-(氰基甲基)-N-(4-(哌啶-3-基氧基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-O-2)；2-胺基-N-(4-((6-((二甲胺基)甲基)吡啶-3-基)氧基)吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-O-3)；2-胺基-6-氟-N-(4-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-O-4)；(R)-2-胺基-6-氟-N-(4-(啶-3-基氧基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-O-5)；(R,S)-2-胺基-6-氟-N-(4-(啶-3-基氧基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-O-6)；2-胺基-6-氟-N-(4-(吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-O-7)；4-((3-(2-胺基-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺基)吡啶-4-基)氧基)環己烷甲酸(化合物I-O-8)；(S)-2-胺基-6-氟-N-(4-((1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-3-基)氧基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-O-9)；(S)-2-胺基-6-氟-N-(4-(啶-3-基氧基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-O-10)；2-胺基-6-氟-N-(4-((1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-O-11)；2-胺基-6-氟-N-(4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-O-12)； (1r,4r)-4-((3-(2-胺基-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺基)吡啶-4-基)氧基)環己烷甲酸甲酯(化合物I-O-13)；2-胺基-N-(4-乙氧基吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-O-14)；(R,S)-2-胺基-6-氟-N-(4-((四氫呋喃-3-基)氧基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-O-15)；(S)-2-胺基-N-(4-((6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-6-基)氧基)吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-O-16)；2-胺基-N-(4-(((1s,4s)-4-(二甲基胺甲醯基)環己基)氧基)吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-O-17)；(1s,4s)-4-((3-(2-胺基-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺基)吡啶-4-基)氧基)環己烷甲酸甲酯(化合物I-O-18)；2-胺基-6-氟-N-(4-(((1s,4s)-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)環己基)氧基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-O-19)；2-胺基-6-(1-氰基丙基)-N-(4-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-O-20)；2-胺基-6-(1-氰基乙基)-N-(4-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-O-21)；(R,S)-2-胺基-6-(氰基甲基)-N-(4-(啶-3-基氧基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-O-22)；2-胺基-6-(氰基甲基)-N-(4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-O-23)；2-胺基-6-(氰基甲基)-N-(4-(2-(二甲胺基)乙氧基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-O-24)；2-胺基-6-(氰基甲基)-N-(4-苯氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-O-25)； 2-胺基-6-(氰基甲基)-N-(4-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-O-26)；2-胺基-N-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-6-(氰基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-O-27)；2-胺基-6-(氰基甲基)-N-(4-乙氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-O-28)；2-胺基-6-(氰基甲基)-N-(4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-O-29)；2-胺基-6-(氰基甲基)-N-(4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-O-30)；(R)-2-胺基-6-(氰基甲基)-N-(4-((四氫呋喃-3-基)氧基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-O-31)；2-胺基-6-(氰基甲基)-N-(4-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-O-32)；2-胺基-6-(氰基甲基)-N-(4-(2-羥基乙氧基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-O-33)；2-胺基-6-(氰基甲基)-N-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-O-34)；2-胺基-6-(氰基甲基)-N-(4-異丙氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-O-35)；2-胺基-6-(氰基甲基)-N-(4-環丁氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-O-36)；(R,S)-2-胺基-6-(氰基甲基)-N-(4-((四氫呋喃-3-基)氧基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-O-37)；2-胺基-6-(氰基甲基)-N-(4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-O-38)； 2-胺基-6-(氰基甲基)-N-(4-(環己氧基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-O-39)；2-胺基-6-(氰基甲基)-N-(4-(3-羥基丙氧基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-O-40)；2-胺基-6-(氰基甲基)-N-(4-((四氫-2H-哌喃-3-基)氧基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-O-41)；(S)-2-胺基-6-(氰基甲基)-N-(4-((四氫呋喃-3-基)氧基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-O-42)；2-胺基-6-(氰基甲基)-N-(4-(環戊氧基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-O-43)；2-胺基-6-氟-N-(4-((1-氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)氧基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-O-44)；2-胺基-N-(4-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)氧基)吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-O-45)；2-胺基-6-氯-N-(5-氯-4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-O-46)；2-胺基-6-氯-N-(4-(2-(2-(二甲胺基)乙氧基)乙氧基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-O-47)；2-胺基-6-氯-N-(4-(2-(二甲胺基)乙氧基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-O-48)；(R)-2-胺基-6-氯-N-(4-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-O-49)；(S)-2-胺基-6-氯-N-(4-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-O-50)；2-胺基-6-氯-N-(4-((1-甲基哌啶-3-基)氧基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-O-51)； 2-胺基-6-氯-N-(4-(3-(二甲胺基)丙氧基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-O-52)；2-胺基-6-氯-N-(4-(3-羥基丙氧基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-O-53)；(R)-2-胺基-6-氯-N-(4-((四氫呋喃-3-基)氧基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-O-54)；2-胺基-6-氯-N-(4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-O-55)；2-胺基-6-氯-N-(4-乙氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-O-56)；2-胺基-6-氯-N-(4-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-O-57)；(S)-2-胺基-6-氯-N-(4-((四氫呋喃-3-基)氧基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-O-58)；2-胺基-6-氯-N-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-O-59)；2-胺基-6-氯-N-(4-(2-嗎啉基乙氧基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-O-60)；2-胺基-6-氯-N-(4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-O-61)；2-胺基-6-氯-N-(4-(啶-3-基氧基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-O-62)；(R)-2-胺基-6-氯-N-(4-((1-甲基吡咯啶-3-基)氧基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-O-63)；2-胺基-6-氯-N-(4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-O-64)； 2-胺基-6-氯-N-(4-((四氫-2H-哌喃-3-基)氧基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-O-65)；2-胺基-6-氯-N-(4-(2-羥基乙氧基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-O-66)；(S)-2-胺基-6-氯-N-(4-((1-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)氧基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-O-67)；2-胺基-6-氯-N-(6-氯-4-(2-(二甲胺基)乙氧基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-O-68)；(S)-2-胺基-6-氯-N-(4-((1-甲基吡咯啶-3-基)氧基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-O-69)；2-胺基-6-氯-N-(4-(吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-O-70)；2-胺基-6-氯-N-(4-(2-(二甲胺基)乙氧基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-O-71)；2-胺基-N-(4-(第三丁氧基)吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-O-88)；2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-O-89)；2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-((1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-O-91)；及2-胺基-6-氟-N-(4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-O-92)。
使用與實例2相似之程序製備以下化合物：N-(4-(2-氮雜螺[3.3]庚-6-基氧基)吡啶-3-基)-2-胺基-6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-O-72)；2-胺基-N-(4-(氮雜環丁烷-3-基氧基)吡啶-3-基)-6-氯吡唑并[1,5-a] 嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-O-73)；(S)-2-胺基-6-氯-N-(4-(哌啶-3-基氧基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-O-74)；2-胺基-6-氯-N-(4-(哌啶-3-基氧基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-O-75)；(S)-2-胺基-6-氯-N-(4-(吡咯啶-3-基氧基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-O-76)；(R)-2-胺基-6-氯-N-(4-(吡咯啶-3-基氧基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-O-77)；N-(4-((4s,6r)-1-氮雜螺[3.3]庚-6-基氧基)吡啶-3-基)-2-胺基-6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-O-78)；N-(4-((4r,6s)-1-氮雜螺[3.3]庚-6-基氧基)吡啶-3-基)-2-胺基-6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-O-79)；2-胺基-6-氯-N-(4-(哌啶-4-基氧基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-O-80)；(R)-2-胺基-6-氯-N-(4-(哌啶-3-基氧基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-O-81)；2-胺基-N-(4-(氮雜環丁烷-3-基氧基)吡啶-3-基)-6-(氰基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-O-82)；2-胺基-N-(4-(2-胺基乙氧基)吡啶-3-基)-6-(氰基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-O-83)；2-胺基-6-(氰基甲基)-N-(4-(哌啶-4-基氧基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-O-84)；(S)-2-胺基-6-氟-N-(4-(哌啶-3-基氧基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-O-85)；(S)-2-胺基-6-(氰基甲基)-N-(4-(吡咯啶-3-基氧基)吡啶-3-基)吡唑 并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-O-86)；(R)-2-胺基-6-(氰基甲基)-N-(4-(吡咯啶-3-基氧基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-O-87)；及2-胺基-6-氟-N-(4-甲氧基-6-(甲基胺基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-O-90)。
化合物分析資料
使用以上實驗方法及物質部分中所描述之HPLC方法B量測的滯留時間以(*)表示。對於所有其他化合物，滯留時間係使用HPLC方法A量測。
製備C-1：4-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-3-胺
步驟1：4-(1-甲基-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基)-3-硝基-吡啶
向4-氯-3-硝基-吡啶(350mg，2.208mmol)於甲苯(7.00mL)、乙醇(1.75mL)及碳酸鈉溶液(水溶液)(2.21mL，1M，2.21mmol)中之溶液中添加1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶(985.3mg，4.416mmol)、Pd2(dba)3(60.66mg，0.07mmol)及三苯膦(115.8mg，102.3μL，0.44mmol)。在75℃(回流)下攪拌混合物18小時。將反應混合物蒸發至乾燥且使殘餘物分配在水(30mL)與DCM(2×30mL)之間。用水(30mL)及鹽水(30mL)洗滌所合併之有機物，乾燥且蒸發至乾燥，得到暗棕色油，藉由管柱層析法在矽膠上加以純化，依序用石油醚(A)：乙酸乙酯(B)(20%至100%(B)，24g，30.0倍CV，35mL/min)及乙酸乙酯(A)：甲醇(B)(0至10%(B))溶離，得到呈紅色油狀之4-(1-甲基-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基)-3-硝基-吡啶(305mg，63%)。MS(ES+)220.1。
步驟2：4-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-3-胺
向4-(1-甲基-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基)-3-硝基-吡啶(300mg，1.37mmol)於甲醇(3.00mL)中之溶液中添加Pd/C(10%，濕潤，Degussa)(29.12mg，0.274mmol)且在環境溫度下在氫氣氛圍下攪拌混合物18小時。濾出催化劑且在真空中濃縮濾液，得到4-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-3-胺。MS(ES+)192.1。
根據製備C-1合成以下胺基吡啶：4-(四氫呋喃-3-基)吡啶-3-胺：
製備C-2：5-胺基-3,4-二氫-2,7- 啶-2(1H)-甲酸第三丁酯
步驟1：7-第三丁氧基羰基-6,8-二氫-5H-2,7- 啶-4-甲酸
向5,6,7,8-四氫-2,7-啶-4-甲酸(鹽酸(2))(1g，3.982mmol)於NaHCO3(1.673g，19.91mmol)於水(20.00mL)及二噁烷(20.00mL)中之混合物中之溶液中添加Boc2O(869.1mg，914.8μL，3.982mmol)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。在真空中濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於乙酸乙酯及水混合物中且使用硫酸氫鈉溶液將水相之pH值調節至pH 4。分離有機層與水層，用鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥且在減壓下濃縮，產生7-第三丁氧基羰基-6,8-二氫-5H-2,7-啶-4-甲酸(440mg，40%)。MS(ES+)279.2。
步驟2：5-胺基-3,4-二氫-2,7- 啶-2(1H)-甲酸第三丁酯
在室溫下在氮氣下向7-第三丁氧基羰基-6,8-二氫-5H-2,7-啶-4-甲酸(440mg，1.581mmol)於NMP(6mL)中之溶液中依序添加TEA(207.9mg，286.4μL，2.055mmol)及二苯基磷醯基疊氮化物(478.6mg，374.8μL，1.739mmol)。將反應物加熱至90℃後維持2小時。在室溫下，使反應混合物分配在NaHCO3飽和水溶液與EtOAc之間。用鹽水洗滌所合併之有機萃取物，經MgSO4乾燥且在減壓下濃縮。藉由層析法在二氧化矽上純化殘餘物，用1%至15% MeOH：DCM溶離，產生5-胺基-3,4-二氫-2,7-啶-2(1H)-甲酸第三丁酯(397mg，100.7%)。MS(2ES+)501.2。
製備C-3：[4,4'-聯吡啶]-3-胺
在130℃下在微波中將含4-氯-3-硝基-吡啶(100mg，0.6307mmol)、4-吡啶基酸(77.52mg，0.6307mmol)、三苯基膦鈀(36.45mg，0.03154mmol)、K3PO4(946.0μL，2M，1.892mmol)之二噁烷(3mL)加熱30分鐘。將混合物裝載於SCX管柱上，用MeOH洗滌。用含2M NH3之MeOH溶離產物。在真空中濃縮濾液。將殘餘物溶解於MeOH(20mL)中，添加Pd/C(10%，42.04mg，0.3950mmol)且將混合物氫化(H2氣球)隔夜。濾出催化劑且在真空中濃縮濾液，產生[4,4'-聯吡啶]-3-胺，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS(ES+)172.1。
製備C-4：3'-甲基-[4,4'-聯吡啶]-3-胺
在130℃下在微波中將含[3-(第三丁氧基羰基胺基)-4-吡啶基]酸(100mg，0.4201mmol)、三苯基膦鈀(48.55mg，0.04201mmol)、4-溴-3-甲基-吡啶(113.9mg，0.5461mmol)、K3PO4(630.0μL，2M，1.260mmol)之二噁烷(4.000mL)加熱30分鐘。使反應混合物分配在水與DCM之間。乾燥所合併之有機萃取物且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DCM(10mL)中且添加TFA(2mL)。1小時之後，在真空中濃縮反應混合物。將殘餘物裝載於SCX管柱上，用MeOH洗滌。用含2M NH3之MeOH溶離產物，在真空中濃縮濾液，產生3'-甲基-[4,4'-聯吡啶]-3-胺(90mg)，其不經進一步純化即用於下一反應。MS(ES+)172.1。
使用與製備C-3或製備C-4相似之程序製備以下胺基吡啶：[3,4'-聯吡啶]-3'-胺： 2-甲基-[3,4'-聯吡啶]-3'-胺： 6-甲基-[3,4'-聯吡啶]-3'-胺： (4-(3-胺基吡啶-4-基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮： 4-(噠嗪-4-基)吡啶-3-胺： 6-甲氧基-[3,4'-聯吡啶]-3'-胺： 4-(嘧啶-5-基)吡啶-3-胺： 4-甲基-[3,4'-聯吡啶]-3'-胺： 4-(3-甲基噠嗪-4-基)吡啶-3-胺： 3'-胺基-[3,4'-聯吡啶]-2-醇： 4-(4-甲基噠嗪-3-基)吡啶-3-胺： 6-氟-2-甲基-[3,4'-聯吡啶]-3'-胺： 2-氟-[3,4'-聯吡啶]-3'-胺： 3-甲基-[2,4'-聯吡啶]-3'-胺： 2-氯-[3,4'-聯吡啶]-3'-胺： 4-(4-(3-胺基吡啶-4-基)苯甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯： (4-(3-胺基吡啶-4-基)-3-甲基苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮： (3'-胺基-3-氯-[2,4'-聯吡啶]-5-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮： (3'-胺基-2-甲基-[3,4'-聯吡啶]-6-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮： 2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-[3,4'-聯吡啶]-3'-胺： (S)-2-甲基-6-((1-甲基吡咯啶-3-基)氧基)-[3,4'-聯吡啶]-3'-胺： (3'-胺基-[3,4'-聯吡啶]-6-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮： 6-(4-甲基哌嗪-1-基)-[3,4'-聯吡啶]-3'-胺： 4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)吡啶-3-胺： 4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-3-胺： 4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-胺： 3'-胺基-1-甲基-[2,4'-聯吡啶]-6(1H)-酮： 3'-胺基-1-甲基-[3,4'-聯吡啶]-6(1H)-酮： [2,4'-聯吡啶]-3'-胺： 4-(4-(甲基磺醯基)苯基)吡啶-3-胺： 4-(3-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-胺： 4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-胺： 4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)吡啶-3-胺： 4-(4-(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)苯基)吡啶-3-胺： 4-(5-甲基嘧啶-4-基)吡啶-3-胺： 4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-胺： 4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-3-胺： 4-(1,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-3-胺： 4-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)吡啶-3-胺： 5-甲氧基-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-3-胺： 4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-3-胺： (S)-4-(4-(4-甲基嗎啉-3-基)苯基)吡啶-3-胺： 5-氟-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-3-胺： (4-(3-胺基吡啶-4-基)苯基)(1,4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)甲酮： (4-(3-胺基吡啶-4-基)苯基)(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲酮： (4-(3-胺基吡啶-4-基)-3-氟苯基)(1,4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)甲酮： (4-(3-胺基吡啶-4-基)-3-氟苯基)(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲酮： (3'-胺基-[3,4'-聯吡啶]-6-基)(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲酮： (3'-胺基-[3,4'-聯吡啶]-6-基)(4-(吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)甲酮： (3'-胺基-[3,4'-聯吡啶]-6-基)(4-(氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)甲酮： 5'-甲氧基-[3,4'-聯吡啶]-3'-胺： 4-環丙基-5-甲氧基吡啶-3-胺： 4-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)吡啶-3-胺：
製備C-5：4-(1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)吡啶-3-胺
步驟1：3'-硝基-5,6-二氫-[4,4'-聯吡啶]-1(2H)-甲酸第三丁酯
使用3×真空/氮氣循環將含4-氯-3-硝基-吡啶(1g，6.307mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(2.145g，6.938mmol)及PdCl2(PPh3)2(221.4mg，0.3154mmol)之DME(20.00mL)脫氣。添加Na2CO3(9.460mL，2M，18.92mmol)， 隨後進一步脫氣，並且在80℃下加熱反應物18小時。將反應物冷卻至環境溫度且用EtOAc/水稀釋。進行層分離且用EtOAc(×3)萃取水層。用鹽水(×1)洗滌所合併之有機萃取物，乾燥(MgSO4)，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析法(ISCO伴侶，120g管柱，用0至70% EtOAc/石油醚溶離，乾式裝載)純化殘餘物，獲得呈淺黃色固體狀之3'-硝基-5,6-二氫-[4,4'-聯吡啶]-1(2H)-甲酸第三丁酯(884mg，46%產率)。MS(ES Na+)328.1。
步驟2：3'-硝基-1,2,3,6-四氫-4,4'-聯吡啶
將TFA(2mL，25.96mmol)添加至4-(3-硝基-4-吡啶基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(883mg，2.892mmol)於DCM(10mL)中之攪拌溶液中且在環境溫度下攪拌反應物15小時。在真空中移除溶劑且使殘餘物與DCM(×2)及乙醚(×2)一起共沸。使殘餘物通過25g SCX-2濾筒且用MeOH/DCM混合物洗滌。藉由用含2M NH3之MeOH/DCM混合物洗滌濾筒來溶離產物，並且在真空中濃縮，獲得呈橙色油狀之3'-硝基-1,2,3,6-四氫-4,4'-聯吡啶(523mg，88%產率)。MS(ES+)206.1。
步驟3：3'-硝基-1-(氧雜環丁烷-3-基)-1,2,3,6-四氫-4,4'-聯吡啶
在0℃下在氮氣氛圍下將三乙醯氧基硼氫化鈉(鈉離子(1))(1.189g，5.608mmol)逐份添加至3-硝基-4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)吡啶(523mg，2.549mmol)及3-氧雜環丁烷酮(312.2mg，277.8μL，4.333mmol)於THF(10mL)中之攪拌溶液中。使反應物升溫至環境溫度且攪拌16小時。逐滴添加MeOH(2mL)且在環境溫度下攪拌混合物30分鐘。在真空中濃縮混合物，並且使殘餘物分配在水與EtAOc之間。藉由添加NH4OH將水層之pH值調節至pH 7-8且進行層分離。用EtOAc(×3)萃取水層，且用鹽水(×1)洗滌所合併之有機萃取物，乾燥(MgSO4)，過濾且在真空中濃縮，獲得呈紅色油狀之3'-硝基-1-(氧雜環丁烷-3-基)-1,2,3,6-四氫-4,4'-聯吡啶(615mg，92%產率)。MS(ES+) 262.1。
步驟4：4-(1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)吡啶-3-胺
將Pd/C(濕潤，Degussa，240mg，0.2255mmol)添加至3-硝基-4-[1-(氧雜環丁烷-3-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基]吡啶(614mg，2.350mmol)於EtOAc(20mL)/EtOH(20mL)中之攪拌溶液中。將反應物置於氫氣氛圍下且在環境溫度下攪拌15小時。藉由經矽藻土墊過濾移除催化劑且在真空中濃縮濾液，獲得呈淺黃色固體狀之4-(1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)吡啶-3-胺(518mg，95%產率)。MS(ES+)234.2。
製備C-6：5-氟-4-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-3-胺
步驟1：3'-氯-5'-氟-1-甲基-1,2,3,6-四氫-4,4'-聯吡啶
使3×真空/氮氣循環將含3-氯-5-氟-4-碘-吡啶(500mg，1.942mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-3,6-二氫-2H-吡(476.6mg，2.136mmol)及Pd(PPh3)2Cl2(68.15mg，0.09710mmol)之DME(10.00mL)脫氣。添加Na2CO3(2.913mL，2M，5.826mmol)，隨後進一步脫氣，並且在80℃下加熱反應物18小時。將反應物冷卻至環境溫度且用EtOAc/水稀釋。進行層分離且用EtOAc(×3)萃取水層。用鹽水(×1)洗滌所合併之有機萃取物，乾燥(MgSO4)，過濾且在真空中濃縮。使殘餘物通過10g SCX-2濾筒且用MeOH/DCM混合物洗滌。藉由用含2M NH3之MeOH/DCM混合物洗滌濾筒來溶離產物且在真空中濃縮。藉由管柱層析法(ISCO伴侶，40g管柱，用0至10% MeOH/DCM+1% NH4OH溶離，裝載於DCM中)純化殘餘物，獲得呈紅色固體狀之3'-氯-5'-氟-1-甲基-1,2,3,6-四氫-4,4'-聯吡啶(378mg，86% 產率)。MS(ES+)227.1。
步驟2：(5-氟-1'-甲基-1',2',3',6'-四氫-[4,4'-聯吡啶]-3-基)胺基甲酸第三丁酯
將3-氯-5-氟-4-(1-甲基-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基)吡啶(377mg，1.663mmol)、胺基甲酸第三丁酯(974.1mg，8.315mmol)、第三丁醇鈉(815.1mg，8.481mmol)、BrettPhos預催化劑(66.25mg，0.08315mmol)及BrettPhos(44.63mg，0.08315mmol)置於可密封管中，且藉由真空/氮氣循環(×5)脫氣。添加無水二噁烷(10mL)且將所得混合物置於100℃預熱加熱套中且在此溫度下攪拌16小時。再逐份添加BrettPhos預催化劑(66.25mg，0.08315mmol)及BrettPhos(44.63mg，0.08315mmol)且在100℃下加熱反應物8小時。將反應混合物冷卻至環境溫度且用飽和NH4Cl淬滅。使混合物通過經預潤濕(EtOAc)之矽藻土濾筒(2.5g)。用EtOAc/飽和NH4Cl洗滌濾筒且對濾液進行層分離。用EtOAc(×3)萃取水層且用鹽水(×1)洗滌所合併之有機萃取物，乾燥(MgSO4)，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析法(ISCO伴侶，40g管柱，用0至10% MeOH/DCM溶離，裝載於DCM中)純化殘餘物，獲得(5-氟-1'-甲基-1',2',3',6'-四氫-[4,4'-聯吡啶]-3-基)胺基甲酸第三丁酯。MS(ES+)308.2。
步驟3：5-氟-1'-甲基-1',2',3',6'-四氫-[4,4'-聯吡啶]-3-胺
將TFA(2mL，25.96mmol)添加至N-[5-氟-4-(1-甲基-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基)-3-吡啶基]胺基甲酸第三丁酯(483mg，1.571mmol)於DCM(10mL)中之攪拌溶液中且在環境溫度下攪拌反應物6小時。在真空中移除溶劑且使殘餘物與DCM(×2)及乙醚(×2)一起共沸。使殘餘物通過10g SCX-2濾筒且用MeOH/DCM混合物洗滌。藉由用含2M NH3之MeOH/DCM混合物洗滌濾筒來溶離產物且在真空中濃縮。藉由管柱層析法(ISCO伴侶，40g管柱，用0至10% MeOH/DCM+1% NH4OH溶離，裝載於DCM中)純化殘餘物，獲得呈灰白色固體狀之5-氟-1'-甲基-1',2',3',6'-四氫-[4,4'-聯吡啶]-3-胺(61mg，2個步驟之產率為19%)。MS(ES+)208.1。
步驟4：5-氟-4-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-3-胺
將Pd/C(濕潤，Degussa，25mg，0.1175mmol)添加至5-氟-4-(1-甲基-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基)吡啶-3-胺(61mg，0.2943mmol)於EtOAc(5mL)/EtOH(5mL)中之攪拌溶液中。將反應物置於氫氣氛圍下且在環境溫度下攪拌15小時。再添加一份Pd/C(濕潤，Degussa，25mg，0.1175mmol)且將反應物置於氫氣氛圍下且在環境溫度下攪拌24小時。藉由經矽藻土墊過濾移除催化劑且在真空中濃縮濾液，獲得呈灰白色固體狀之5-氟-4-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-3-胺(58mg，95%產率)。MS(ES+)210.1。
製備C-7：5-氟-4-(1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)吡啶-3-胺
步驟1：3'-氯-5'-氟-5,6-二氫-[4,4'-聯吡啶]-1(2H)-甲酸第三丁酯
使用3×真空/氮氣循環將含3-氯-5-氟-4-碘-吡啶(750mg，2.913mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(990.7mg，3.204mmol)及Pd(PPh3)2Cl2(102.2mg，0.1456mmol)之DME(15mL)脫氣。添加Na2CO3(4.370mL，2M，8.739mmol)，隨後再脫氣，並且在90℃下加熱反應物2小時。將反應物冷卻至環境溫度且用EtOAc/水稀釋。進行層分離且用EtOAc(×3)萃取水層。用鹽水(×1)洗滌所合併之有機萃取物，乾燥(MgSO4)，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析法(ISCO伴侶，80g管柱，用0至20% EtOAc/石油醚溶離，裝載於DCM中)純化殘餘物，獲得呈灰白色固體狀之3'-氯-5'-氟-5,6-二氫-[4,4'-聯吡啶]-1(2H)-甲酸第三丁酯(708mg，78%產率)。MS(ES+)313.1。
步驟2：3'-氯-5'-氟-1,2,3,6-四氫-4,4'-聯吡啶
將TFA(2mL，25.96mmol)添加至4-(3-氯-5-氟-4-吡啶基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(708mg，2.264mmol)於DCM(10mL)中之攪拌溶液中且在環境溫度下攪拌反應物2小時。在真空中移除溶劑且使殘餘物與DCM(×2)及乙醚(×2)一起共沸。使殘餘物通過10g SCX-2濾筒且用MeOH/DCM混合物洗滌。藉由用含2M NH3之MeOH/DCM混合物洗滌濾筒來溶離產物，並且在真空中濃縮，獲得呈灰白色固體狀之3'-氯-5'-氟-1,2,3,6-四氫-4,4'-聯吡啶(468mg，97%產率)。MS(ES+)213.1。
步驟3：3'-氯-5'-氟-1-(氧雜環丁烷-3-基)-1,2,3,6-四氫-4,4'-聯吡啶
在0℃下在氮氣氛圍下將三乙醯氧基硼氫化鈉(鈉離子(1))(1.026g，4.842mmol)逐份添加至3-氯-5-氟-4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)吡啶(468mg，2.201mmol)及3-氧雜環丁烷酮(269.7mg，239.9μL，3.742mmol)於THF(10mL)中之攪拌溶液中。使反應物經16小時升溫至環境溫度。逐滴添加MeOH(2mL)且在環境溫度下攪拌混合物30分鐘。在真空中濃縮混合物，並且分配在水與EtAOc之間。藉由添加NH4OH將水層之pH值調節至pH 7-8且進行層分離。用EtOAc(×3)萃取水層，且用鹽水(×1)洗滌所合併之有機萃取物，乾燥(MgSO4)，過濾且在真空中濃縮，獲得呈白色固體狀之3'-氯-5'-氟-1-(氧雜環丁烷-3-基)-1,2,3,6-四氫-4,4'-聯吡啶(573mg，97%產率)。MS(ES+)269.1。
步驟4：(5-氟-1'-(氧雜環丁烷-3-基)-1',2',3',6'-四氫-[4,4'-聯吡啶]-3-基)胺基甲酸第三丁酯
將3-氯-5-氟-4-[1-(氧雜環丁烷-3-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基]吡啶 (572mg，2.129mmol)、胺基甲酸第三丁酯(1.246g，10.64mmol)、第三丁醇鈉(1.044g，10.86mmol)、BrettPhos預催化劑(84.78mg，0.1064mmol)及BrettPhos(57.11mg，0.1064mmol)置於可密封管中且藉由真空/氮氣循環(×5)脫氣。添加無水二噁烷(10mL)且將所得混合物置於100℃預熱加熱套中且在此溫度下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至環境溫度且用飽和NH4Cl淬滅。使混合物通過經預潤濕(EtOAc)之矽藻土濾筒(2.5g)。用EtOAc/飽和NH4Cl洗滌濾筒且對濾液進行層分離。用EtOAc(×3)萃取水層，且乾燥(Na2SO4)所合併之有機萃取物，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析法(ISCO伴侶，80g管柱，用0至100% EtOAc/石油醚溶離，裝載於DCM中)純化殘餘物，獲得呈淺黃色固體狀之(5-氟-1'-(氧雜環丁烷-3-基)-1',2',3',6'-四氫-[4,4'-聯吡啶]-3-基)胺基甲酸第三丁酯(180mg，24%產率)。亦分離SM與產物之混合物(197mg)。MS(ES+)350.2。
步驟5：(5-氟-4-(1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯
將Pd/C(濕潤，Degussa，70mg，0.06578mmol)添加至N-[5-氟-4-[1-(氧雜環丁烷-3-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基]-3-吡啶基]胺基甲酸第三丁酯(180mg，0.5152mmol)於EtOAc(5mL)/EtOH(5mL)中之攪拌溶液中。將反應物置於氫氣氛圍下且在環境溫度下攪拌46小時。藉由經由矽藻土墊過濾移除催化劑且在真空中濃縮濾液，獲得呈灰白色固體狀之(5-氟-4-(1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(175mg，97%產率)。MS(ES+)352.2。
步驟6：5-氟-4-(1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)吡啶-3-胺
將TFA(1mL，12.98mmol)添加至N-[5-氟-4-[l-(氧雜環丁烷-3-基)-4-哌啶基]-3-吡啶基]胺基甲酸第三丁酯(174mg，0.4951mmol)於DCM(5mL)中之攪拌溶液中且在環境溫度下攪拌反應物4小時。在真 空中移除溶劑且使殘餘物與DCM(×2)及乙醚(×2)一起共沸。使殘餘物通過5g SCX-2濾筒且用MeOH/DCM混合物洗滌。藉由用含2M NH3之MeOH/DCM混合物洗滌濾筒來溶離產物且在真空中濃縮，獲得呈黃色油狀之5-氟-4-(1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)吡啶-3-胺(109mg，88%產率)。MS(ES+)252.1。
製備C-8：(3'-胺基-5'-氟-5,6-二氫-[4,4'-聯吡啶]-1(2H)-基)(1-甲基哌啶-4-基)甲酮
步驟1：(3'-氯-5'-氟-5,6-二氫-[4,4'-聯吡啶]-1(2H)-基)(1-甲基哌啶-4-基)甲酮
向3-氯-5-氟-4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)吡啶(540mg，2.539mmol)(根據與製備C-7之步驟1及步驟2中所描繪之方法相似的方法製備)於NMP(5mL)中之溶液中添加TBTU(1.223g，3.809mmol)、1-甲基哌啶-4-甲酸(鹽酸(1))(547.4mg，3.047mmol)及DIPEA(656.3mg，884.5μL，5.078mmol)且在環境溫度下攪拌反應物2小時。使反應混合物吸附至經預潤濕(甲醇，20mL)之SCX-2濾筒(10g)上，並且用DCM/甲醇(1：1，2×20mL)沖洗，隨後用2M氨甲醇溶液(2×20mL)溶離鹼性組分。蒸發鹼性溶離劑至乾燥，得到淺橙色油(744mg)。在DCM(2mL)中濕磨殘餘物且濾出白色固體。藉由管柱層析法在矽膠上純化濾液，用DCM(A)：DCM/甲醇/NH4OH(90：10：1，(B))溶離(0至100%(B)，40g，20.0倍CV，40mL/min)，得到呈淺橙色油狀之(3'-氯-5'-氟-5,6-二氫-[4,4'-聯吡啶]-1(2H)-基)(1-甲基哌啶-4-基)甲酮(410 mg，48%)。MS(ES+)338.5。
步驟2：(3'-胺基-5'-氟-5,6-二氫-[4,4'-聯吡啶]-1(2H)-基)(1-甲基哌啶-4-基)甲酮
在氮氣氛圍下將[4-(3-氯-5-氟-4-吡啶基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-(1-甲基-4-哌啶基)甲酮(400mg，1.184mmol)、胺基甲酸第三丁酯(693.5mg，5.920mmol)、BrettPhos(63.55mg，0.1184mmol)、BrettPhos預催化劑(94.34mg，0.1184mmol)及第三丁醇鈉(580.3mg，6.038mmol)添加至Schlenk管中。藉由真空/氮氣循環(×5)將固體混合物脫氣，隨後添加無水甲苯(8.000mL)且將所得混合物置於100℃預熱加熱套中且攪拌4小時。將反應混合物冷卻至環境溫度，用飽和NH4Cl溶液淬滅且分配在DCM/MeOH(9：1，2×50mL)與水(50mL)之間。用鹽水(50mL)洗滌所合併之有機物，乾燥且在真空中濃縮，得到淺橙色油(456mg)。藉由管柱層析法在矽膠上純化殘餘物，用DCM(A)：DCM/MeOH/NH4OH(90：10：1，(B))溶離(0至100%(B)，40g，20.0倍CV，40mL/min)，得到(3'-胺基-5'-氟-5,6-二氫-[4,4'-聯吡啶]-1(2H)-基)(1-甲基哌啶-4-基)甲酮(200mg)。將其溶解於DCM(2.000mL)中且添加TFA(1.0mL)，並且在環境溫度下攪拌混合物隔夜。在真空中濃縮反應混合物且將殘餘物裝載至經預潤濕(DCM/甲醇(1：1)，10mL)之SCX-2濾筒(5g)上且用DCM/甲醇(1：1，25mL)沖洗，隨後用2M氨甲醇溶液(20mL)溶離鹼性組分。將鹼性溶離劑蒸發至乾燥，得到淺黃色油(325mg)，藉由管柱層析法在矽膠上加以純化，用DCM(A)：DCM/甲醇/NH4OH(90：10：1，(B))溶離(50%至100%(B)，24g，20.0倍CV，35mL/min)，得到呈無色油狀之(3'-胺基-5'-氟-5,6-二氫-[4,4'-聯吡啶]-1(2H)-基)(1-甲基哌啶-4-基)甲酮(55mg，12%)。MS(ES+)319.2。
製備C-9：4-(3-胺基吡啶-4-基)-1-甲基哌啶-2-酮
步驟1：(1'-甲基-2'-側氧基-1',2'-二氫-[4,4'-聯吡啶]-3-基)胺基甲酸第三丁酯
向[3-(第三丁氧基羰基胺基)-4-吡啶基]酸(200mg,0.8402mmol)、4-溴-1-甲基-吡啶-2-酮(158.0mg，0.8402mmol)及Pd(PPh3)4(48.55mg，0.04201mmol)於二噁烷(2mL)中之懸浮液中添加Na2CO3(840.0μL，2M，1.680mmol)且在80℃下加熱隔夜。將反應混合物冷卻至環境溫度且經由經預潤濕(甲醇，5mL)之矽藻土濾筒(2.5g)過濾並且用甲醇(35mL)洗滌。在真空中濃縮濾液，得到淺棕色油(500mg)。將殘餘物分配在DCM(2×30mL)與飽和碳酸氫鈉溶液(30mL)之間。乾燥(相分離濾筒)所合併之有機物且在真空中濃縮，得到橙色油(280mg)。藉由管柱層析法在ISCO伴侶上純化殘餘物，用DCM(A)：DCM/甲醇/NH4OH(90：10：1，(B))溶離(0至100%(B)，12g，16.0倍CV，30mL/min)，得到呈淺黃色油狀之(1'-甲基-2'-側氧基-1',2'-二氫-[4,4'-聯吡啶]-3-基)胺基甲酸第三丁酯(121mg，48%)。MS(ES+)302.1。
步驟2：(4-(1-甲基-2-側氧基哌啶-4-基)吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯
在50℃及50巴下使N-[4-(1-甲基-2-側氧基-4-吡啶基)-3-吡啶基]胺基甲酸第三丁酯(120mg，0.3982mmol)於乙醇(8mL)中之0.05M溶液以0.5mL/min之流速通過H-cube中之Pd/C CatCart。將該程序再重複3次。在真空中濃縮產物溶液，得到呈無色油狀之(4-(1-甲基-2-側氧基哌啶-4-基)吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(74mg，61%)。MS(ES+)306.1。
步驟3：4-(3-胺基吡啶-4-基)-1-甲基哌啶-2-酮
將TFA(0.75mL，9.735mmol)添加至N-[4-(1-甲基-2-側氧基-4-哌啶基)-3-吡啶基]胺基甲酸第三丁酯(74mg，0.2423mmol)於DCM(2mL)中之溶液中且在環境溫度下攪拌2小時。使反應混合物吸附至經預潤濕(甲醇/DCM(1：1)，2mL)之SCX-2濾筒(2g)上，並且用DCM/甲醇(1：1，20mL)沖洗，隨後用2M氨甲醇溶液(20mL)溶離鹼性組分。蒸發鹼性溶離劑至乾燥，得到呈淺黃色油狀之4-(3-胺基吡啶-4-基)-1-甲基哌啶-2-酮(50mg，97%)。MS(ES+)206.1。
製備C-10：1-((3-胺基吡啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-酮
步驟1：1-((3-溴吡啶]4-基)甲基)吡咯啶-2-酮
溶液A：將氫化鈉(141.5mg，3.537mmol)添加至吡咯啶-2-酮(316.1mg，282.2μL，3.714mmol)於THF(5mL)中之溶液中且攪拌溶液30分鐘。
溶液B：在0℃下向(3-溴-4-吡啶基)甲醇(665mg，3.537mmol)於DCM(20mL)中之溶液中添加三乙胺(0.467mL，3.351mmol)及甲烷磺醯氯(0.287mL，3.708mmol)且使溶液升溫至室溫並且攪拌1小時。
將溶液B添加至溶液A中且攪拌混合物2小時。使反應混合物分配在水與EtOAc之間。用鹽水洗滌所合併之有機萃取物，乾燥(MgSO4)且在真空中(在室溫下)濃縮，獲得油，藉由層析法在二氧化矽上進行純化(用2%至4% MeOH/EtOAc溶離)，獲得呈黃色油狀之1-((3-溴吡啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-酮。MS(ES+)211.0。
步驟2：1-((3-胺基吡啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-酮
根據與製備N-14之步驟3相似的程序製備。MS(ES+)192.0。
使用與實例1或實例3a相似之程序形成以下醯胺：2-胺基-6-氟-N-(4-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-C-1)；2-胺基-6-氯-N-(4-甲基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-C-2)；2-胺基-6-(氰基甲基)-N-(4-甲基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-C-3)；2-胺基-6-氟-N-(4-甲基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-C-4)；2-胺基-6-氟-N-(4-苯基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-C-5)；2-胺基-6-(氰基甲基)-N-(4-苯基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-C-6)；2-胺基-6-氟-N-(5,6,7,8-四氫-2,7-啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-C-7)；2-胺基-6-氟-N-(4-(1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-C-10)；2-胺基-6-氯-N-(4-(1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-C-11)；2-胺基-6-氟-N-(5-氟-1'-(氧雜環丁烷-3-基)-1',2',3',6'-四氫-[4,4'-聯吡啶]-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-C-12)；2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-C-13)；2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-C-14)；N-([3,4'-聯吡啶]-3'-基)-2-胺基-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺 (化合物I-C-15)；2-胺基-6-氟-N-(6-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-[3,4'-聯吡啶]-3'-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-C-19)；2-胺基-6-氟-N-(2-甲基-[3,4'-聯吡啶]-3'-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-C-20)2-胺基-6-氟-N-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-[3,4'-聯吡啶]-3'-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-C-21)；2-胺基-6-氟-N-(6-甲基-[3,4'-聯吡啶]-3'-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-C-22)；2-胺基-6-(2-氰基丙烷-2-基)-N-(4-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-C-23)；N-([4,4'-聯吡啶]-3-基)-2-胺基-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-C-24)；2-胺基-6-氟-N-(4-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-C-25)；2-胺基-6-氟-N-(4-(噠嗪-4-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-C-26)；2-胺基-6-氟-N-(6-甲氧基-[3,4'-聯吡啶]-3'-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-C-27)；2-胺基-6-氟-N-(4-(嘧啶-5-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-C-28)；2-胺基-6-氟-N-(3'-甲基-[4,4'-聯吡啶]-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺I-C-29)；2-胺基-6-氟-N-(4-甲基-[3,4'-聯吡啶]-3'-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-C-30)；2-胺基-6-氟-N-(4-(3-甲基噠嗪-4-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-甲醯胺(化合物I-C-31)；2-胺基-6-氟-N-(2-羥基-[3,4'-聯吡啶]-3'-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-C-32)；2-胺基-6-氟-N-(4-(4-甲基噠嗪-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-C-33)；2-胺基-6-氟-N-(6-氟-2-甲基-[3,4'-聯吡啶]-3'-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-C-34)；2-胺基-6-氟-N-(2-氟-[3,4'-聯吡啶]-3'-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-C-35)；2-胺基-6-氟-N-(3-甲基-[2,4'-聯吡啶]-3'-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-C-36)；2-胺基-N-(2-氯-[3,4'-聯吡啶]-3'-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-C-37)；2-胺基-6-氟-N-(5-氟-1'-(1-甲基哌啶-4-羰基)-1',2',3',6'-四氫-[4,4'-聯吡啶]-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-C-38)；2-胺基-6-氟-N-(2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-[3,4'-聯吡啶]-3'-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-C-39)；2-胺基-6-氟-N-(2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-[3,4'-聯吡啶]-3'-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-C-40)；(R)-2-胺基-6-氟-N-(2-甲基-6-((1-甲基吡咯啶-3-基)氧基)-[3,4'-聯吡啶]-3'-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-C-41)；2-胺基-N-(4-環丙基吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-C-42)；2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-C-43)；2-胺基-6-氟-N-(4-(4-(哌嗪-1-羰基)苯基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a] 嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-C-44)；2-胺基-6-氟-N-(4-(2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-C-45)；2-胺基-N-(3-氯-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-[2,4'-聯吡啶]-3'-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-C-46)；及2-胺基-N-(4-(1-(環丙基磺醯基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-C-47)；N-(4-(4-(1,4-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷-4-羰基)苯基)吡啶-3-基)-2-胺基-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-C-48)；2-胺基-6-氟-N-(4-(4-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-羰基)苯基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-C-49)；N-(4-(4-(1,4-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷-4-羰基)-2-氟苯基)吡啶-3-基)-2-胺基-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-C-50)；2-胺基-6-氟-N-(4-(2-氟-4-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-羰基)苯基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-C-51)；2-胺基-6-氟-N-(6-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-羰基)-[3,4'-聯吡啶]-3'-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-C-52)；2-胺基-6-氟-N-(6-(4-(吡咯啶-1-基)哌啶-1-羰基)-[3,4'-聯吡啶]-3'-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-C-53)；2-胺基-N-(6-(4-(氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-羰基)-[3,4'-聯吡啶]-3'-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-C-54)；2-胺基-6-氟-N-(4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-C-55)；2-胺基-6-氟-N-(4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-C-56)；2-胺基-6-氟-N-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a] 嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-C-57)；2-胺基-6-氟-N-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-[2,4'-聯吡啶]-3'-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-C-58)；2-胺基-6-氟-N-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-[3,4'-聯吡啶]-3'-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-C-59)；N-([2,4'-聯吡啶]-3'-基)-2-胺基-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-C-60)；2-胺基-6-氟-N-(4-(4-(甲基磺醯基)苯基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-C-61)；2-胺基-6-氟-N-(4-(3-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-C-62)；2-胺基-N-(4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-C-63)；2-胺基-N-(4-(4-(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)苯基)吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-C-64)；2-胺基-6-氟-N-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-C-65)；(S)-2-胺基-6-氟-N-(4-(4-(4-甲基嗎啉-3-基)苯基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-C-66)；2-胺基-6-氟-N-(4-(5-甲基嘧啶-4-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-C-67)；2-胺基-6-氟-N-(4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-C-68)；2-胺基-6-氟-N-(4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-C-72)；2-胺基-6-氟-N-(4-(1-甲基-2-側氧基哌啶-4-基)吡啶-3-基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-C-73)；2-胺基-6-氟-N-(4-(四氫呋喃-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-C-75)；2-胺基-6-氟-N-(4-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-C-76)；2-胺基-N-(4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-C-77)；2-胺基-N-(4-(1,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-C-78)；2-胺基-6-氟-N-(5-氟-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-C-79)；2-胺基-N-(4-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-C-80)；2-胺基-6-氟-N-(5-甲氧基-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-C-81)；2-胺基-6-氟-N-(5'-甲氧基-[3,4'-聯吡啶]-3'-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-C-82)；2-胺基-6-氟-N-(4-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-C-83)；及2-胺基-N-(4-環丙基-5-甲氧基吡啶-3-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-C-84)。
實例15：2-胺基-6-氟-N-(7-甲基-5,6,7,8-四氫-2,7- 啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-C-8)
將5-(2-胺基-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺基)-3,4-二氫-2,7-啶-2(1H)-甲酸第三丁酯溶解於MeOH(8mL)中。相繼添加乙酸(91.88mg，87.01μL，1.530mmol)、甲醛(37%水溶液，99.33mg，91.13μL，1.224mmol)及NaBH(OAc)3(324.3mg，1.530mmol)且在室溫下攪拌混合物1小時。使反應混合物分配在NaHCO3飽和水溶液與DCM之間。濾出不溶物且乾燥所合併之有機萃取物並且在真空中濃縮。合併不溶物及殘餘物且藉由fractionlynx加以純化，產生2-胺基-6-氟-N-(7-甲基-5,6,7,8-四氫-2,7-啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺。MS(ES+)342.2。
實例16：5-(2-胺基-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫-2,7- 啶2-氧化物(化合物I-C-9)
向含2-胺基-6-氟-N-(7-甲基-5,6,7,8-四氫-2,7-啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(12mg，0.03516mmol)之DCM(2mL)中添加mCPBA(5.764mg，0.03340mmol)且在室溫下攪拌混合物2小時，接著在真空中移除溶劑。藉由FractionLynx純化殘餘物，產生5-(2-胺基-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫-2,7-啶2-氧化物。MS(ES+)358.2。
實例17：2-胺基-6-氟-N-(4-(1-(1-甲基哌啶-4-羰基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-C-16)
步驟1：2-胺基-6-氟-N-(4-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
向4-[3-[(2-胺基-6-氟-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基)胺基]-4-吡啶基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(555mg，1.218mmol)(使用與實例2相似之程序製備)於MeOH(2.135mL)及DCM(2.135mL)中之溶液中添加TFA(6.2g，4.2mL，54mmol)且在室溫下攪拌所得溶液96小時。在真空中濃縮反應混合物且溶解於甲醇及DCM中，並且通過25g SCX濾筒，依序用甲醇(3倍管柱體積)及2M氨甲醇溶液(3倍管柱體積)沖洗以溶離產物。在真空中濃縮濾液，留下呈黃色固體狀之2-胺基-6-氟-N-(4-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。MS(ES+)356.1。
步驟2：2-胺基-6-氟-N-(4-(1-(1-甲基哌啶-4-羰基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
將TBTU(154.5mg，0.4812mmol)及DIPEA(82.92mg，111.8μL，0.6416mmol)添加至2-胺基-6-氟-N-[4-(4-哌啶基)-3-吡啶基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(114mg，0.3208mmol)及1-甲基哌啶-4-甲酸(鹽酸(1))(69.16mg，0.3850mmol)於NMP(2.280mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌所得溶液2小時。通過SCX濾筒，用2M氨甲醇溶液沖洗所要產物且在真空中濃縮濾液。藉由fractionlynx HPLC純化殘餘物，且合併產物溶離份並且冷凍乾燥，留下呈黃色結晶固體狀之2-胺基-6-氟-N-(4-(1-(1-甲基哌啶-4-羰基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-甲醯胺。MS(ES+)481.3。
使用與實例17相似之程序形成以下化合物：2-胺基-6-氟-N-(4-(1-(4-甲基哌嗪-1-羰基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-C-17)；及2-胺基-6-氟-N-(4-(1-(啶-4-羰基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-C-18)。
實例18：2-胺基-6-氟-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物I-C-74)
在N2下將NaH(3.958mg，0.09894mmol)添加至2-胺基-6-氟-N-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(28mg，0.08995mmol)(根據與實例1或實例3a相似之程序合成)及MeI(11.49mg，5.039μL，0.08096mmol)於DMF(3mL)中之懸浮液中。在室溫下攪拌懸浮液5小時，接著添加水(2滴)。藉由fractionlynx HPLC純化粗產物混合物。凍乾清潔溶離份，產生2-胺基-6-氟-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(5mg，16%)。MS(ES+)326.1。
化合物分析資料
使用以上實驗方法及物質部分中所描述之HPLC方法B量測的滯留時間以(*)表示。對於所有其他化合物，滯留時間係使用HPLC方法A量測。
實例19：細胞ATR抑制分析：
可使用免疫螢光顯微術分析偵測經羥基脲處理之細胞中的ATR受質組織蛋白H2AX之磷酸化針對化合物抑制細胞內ATR之能力來篩選化合物。將HT29細胞以14,000個細胞/孔接種於96孔黑色成像板(BD 353219)中補充有10%胎牛血清(JRH Biosciences 12003)、以1：100稀釋之青黴素/鏈黴素溶液(Sigma P7539)及2mM L-麩醯胺酸(Sigma G7513)之McCoy's 5A培養基(Sigma M8403)中，且允許在37℃下在5% CO2中黏附隔夜。隨後自25μM之最終濃度以3倍連續稀釋將化合物添加至細胞培養基中，且在37℃下在5% CO2中培育細胞。15分鐘後，添加羥基脲(Sigma H8627)直至2mM之最終濃度。
在用羥基脲處理45分鐘之後，在PBS中洗滌細胞，在稀釋於PBS 中之4%甲醛(Polysciences Inc 18814)中固定10分鐘，在含0.2% Tween-20之PBS(洗滌緩衝液)中洗滌，且在含0.5% Triton X-100之PBS中滲透10分鐘(均在室溫下)。隨後在洗滌緩衝液中將細胞洗滌一次且在室溫下在稀釋於洗滌緩衝液中之10%山羊血清(阻斷緩衝液)(Sigma G9023)中阻斷30分鐘。為偵測H2AX磷酸化程度，隨後在室溫下在1：250稀釋於阻斷緩衝液中之初級抗體(小鼠單株抗磷酸化組織蛋白H2AX Ser139抗體；Upstate 05-636)中培育細胞1小時。隨後在洗滌緩衝液中將細胞洗滌五次，接著在室溫下在分別以1：500及1：5000稀釋於洗滌緩衝液中之二級抗體(山羊抗小鼠Alexa Fluor 488結合抗體；Invitrogen A11029)與Hoechst染色劑(Invitrogen H3570)之混合物中於暗處培育1小時。隨後在洗滌緩衝液中將細胞洗滌五次，且最終向各孔中添加100μl PBS，接著成像。
藉由使用BD Pathway 855 Bioimager及Attovision軟體(BD Biosciences，版本1.6/855)分別定量磷酸化H2AX Ser139及DNA染色來針對Alexa Fluor 488及Hoechst強度將細胞成像。隨後使用BD Image Data Explorer軟體(BD Biosciences，版本2.2.15)針對各孔計算20×放大下之9個影像之集錦中的磷酸化H2AX陽性核之百分比。磷酸化H2AX陽性核定義為Alexa Fluor 488強度為未經羥基脲處理之細胞中之平均Alexa Fluor 488強度的1.75倍的相關Hoechst陽性區域。最終將H2AX陽性核之百分比相對於各化合物之濃度繪圖，且使用Prism軟體(用於Macintosh之GraphPad Prism版本3.0cx，GraphPad Software，San Diego California，USA)確定細胞內ATR抑制之IC50。
亦可根據此項技術中已知的其他方法測試本文所述之化合物(參見Sarkaria等人，「Inhibition of ATM and ATR Kinase Activities by the Radiosensitizing Agent,Caffeine」：Cancer Research 59：4375-5382(1999)；Hickson等人，「Identification and Characterization of a Novel and Specific Inhibitor of the Ataxia-Telangiectasia Mutated Kinase ATM」Cancer Research 64：9152-9159(2004)；Kim等人，「Substrate Specificities and Identification of Putative Substrates of ATM Kinase Family Members」The Journal of Biological Chemistry,274(53)：37538-37543(1999)；及Chiang等人，「Determination of the catalytic activities of mTOR and other members of the phosphoinositide-3-kinase-related kinase family」Methods Mol.Biol.281：125-41(2004))。
實例20：ATR抑制分析：
使用放射性磷酸鹽併入分析針對化合物抑制ATR激酶之能力來篩選化合物。在50mM Tris/HCl(pH 7.5)、10mM MgCl2及1mM DTT之混合物中進行分析。最終受質濃度為10μM[γ-33P]ATP(3mCi 33P ATP/mmol ATP，Perkin Elmer)及800μM標靶肽(ASELPASQPQPFSAKKK)。
在25℃下在5nM全長ATR存在下進行分析。製備含有上文所列出之所有試劑(除ATP及相關測試化合物以外)的分析儲備緩衝溶液。將13.5μL儲備溶液置於96孔板中，隨後以一式兩份添加2μL含有連續稀釋之測試化合物(通常自15μM之最終濃度開始，以3倍連續稀釋)的DMSO儲備液(最終DMSO濃度為7%)。在25℃下將培養板預培育10分鐘，且藉由添加15μL[γ-33P]ATP(最終濃度為10μM)來引發反應。
在24小時之後藉由添加30μL含2mM ATP之0.1M磷酸來終止反應。用100μL 0.2M磷酸預處理多網磷酸纖維素過濾器96孔板(Millipore，目錄號MAPHN0B50)，接著添加45μL已終止反應之分析混合物。用5×200μL 0.2M磷酸洗滌培養板。在乾燥之後，將100μL Optiphase『SuperMix』液體閃爍混合液(Perkin Elmer)添加至孔中，接著進行閃爍計數(1450 Microbeta Liquid Scintillation Counter， Wallac)。
在移除所有資料點之平均背景值之後，使用Prism套裝軟體(用於Macintosh之GraphPad Prism版本3.0cx，GraphPad Software，San Diego California，USA)由對初始速率資料之非線性回歸分析計算Ki(app)資料。
以下表5展示本發明化合物之ATR抑制Ki值。Ki值<0.01μM之化合物用「+++」標記。Ki值>0.01μM但<1μM之化合物用「++」標記。Ki值>1μM但<5μM之化合物用「+」標記。
實例21：順鉑敏感性分析
可使用96小時細胞生存力(MTS)分析針對化合物使HCT116結腸直腸癌細胞對順鉑敏感化的能力來篩選化合物。將在對順鉑之ATM信號傳導方面具有缺陷的HCT116細胞(參見Kim等人；Oncogene 21：3864(2002)；亦參見Takemura等人；JBC 281：30814(2006))以470個細胞/孔接種於96孔聚苯乙烯板(Costar 3596)中補充有10%胎牛血清(JRH Biosciences 12003)、以1：100稀釋之青黴素/鏈黴素溶液(Sigma P7539)及2mM L-麩醯胺酸(Sigma G7513)之150μl McCoy's 5A培養基(Sigma M8403)中，且允許在37℃下在5% CO2中黏附隔夜。隨後將化合物及順鉑兩者以2倍連續稀釋自10μM之頂部最終濃度以全濃度矩陣形式以200μl之最終細胞體積同時添加至細胞培養基中，隨後在37℃下在5% CO2中培育細胞。在96小時之後，將40μl MTS試劑(Promega G358a)添加至各孔且在37℃下在5% CO2中培育細胞1小時。最終，在490nm下使用SpectraMax Plus 384讀數器(Molecular Devices)量測吸收率，且可報導使順鉑之IC50單獨降低至少3倍(至1個小數位)所需的化合物濃度。
以下表6展示本發明化合物之順鉑敏感值。順鉑敏感值<0.02μM之化合物用「+++」標記。順鉑敏感值>0.02μM但<0.2μM之化合物用「++」標記。順鉑敏感值>0.2μM但<5μM之化合物用「+」標記。
表6
實例22：單一藥劑HCT116活性
可使用96小時細胞生存力(MTS)分析篩選化合物針對HCT116結腸直腸癌細胞之單一藥劑活性。將HCT116以470個細胞/孔接種於96孔聚苯乙烯板(Costar 3596)中補充有10%胎牛血清(JRH Biosciences 12003)、以1：100稀釋之青黴素/鏈黴素溶液(Sigma P7539)及2mM L-麩醯胺酸(Sigma G7513)之150μl McCoy's 5A培養基(Sigma M8403)中，且允許在37℃下在5% CO2中黏附隔夜。隨後將化合物以2倍連續稀釋自10μM之頂部最終濃度以全濃度矩陣形式以200μl之最終細胞體積添加至細胞培養基中，隨後在37℃下在5% CO2中培育細胞。在96小時之後，將40μl MTS試劑(Promega G358a)添加至各孔且在37℃下在5% CO2中培育細胞1小時。最終，在490nm下使用SpectraMax Plus 384讀數器(Molecular Devices)量測吸收率且可計算IC50值。
實例23：ATR複合物抑制分析
使用放射性磷酸鹽併入分析針對化合物在搭配蛋白ATRIP、CLK2及TopBP1存在下抑制ATR激酶之能力來篩選化合物。在50mM Tris/HCl(pH 7.5)、10mM MgCl2及1mM DTT之混合物中進行分析。最終受質濃度為10μM[g-33P]ATP(3.5μCi 33P ATP/nmol ATP，Perkin Elmer，Massachusetts，USA)及800μM標靶肽(ASELPASQPQPFSAKKK，Isca Biochemicals，Cambridgeshire，UK)。
在25℃下在4nM全長ATR、40nM全長ATRIP、40nM全長CLK2及600nM TopBP1(A891-S1105)存在下進行分析。製備含有上文所列出之所有試劑(除標靶肽、ATP及相關測試化合物以外)的酶儲備緩衝溶液。在25℃下將此酶儲備液預培育30分鐘。將8.5μL酶儲備溶液置於96孔板中，隨後以一式兩份添加5μl標靶肽及2μL含有連續稀釋之測試化合物(通常自1.5μM之最終濃度起始，以2.5倍連續稀釋)的 DMSO儲備液(最終DMSO濃度為7%)。在25℃下將培養板預培育10分鐘，且藉由添加15μL[g-33P]ATP(最終濃度為10μM)來引發反應。
在20小時之後藉由添加30μL含有2mM ATP之0.3M磷酸來終止反應。用100μL 0.1M磷酸預處理磷酸纖維素過濾器96孔板(Multiscreen HTS MAPHNOB50，Merck-Millipore，Massachusetts，USA)，接著添加45μL已終止反應之分析混合物。用5×200μL 0.1M磷酸洗滌培養板。在乾燥之後，將50μL Optiphase『SuperMix』液體閃爍混合液(Perkin Elmer，Massachusetts，USA)添加至孔中，接著進行閃爍計數(Wallac 1450 Microbeta Liquid Scintillation Counter，Perkin Elmer，Massachusetts，USA)。
在移除所有資料點之平均背景值之後，使用Prism套裝軟體(用於Macintosh之GraphPad Prism版本6.0c，GraphPad Software Inc.，San Diego，USA)由對初始速率資料之非線性回歸分析計算Ki(app)資料。
以下表7展示本發明化合物之順鉑敏感值。順鉑敏感值<0.02μM之化合物用「+++」標記。Ki值>0.02μM但<0.2μM之化合物用「++」標記。Ki值>0.2μM但<5μM之化合物用「+」標記。
儘管已描述本發明之許多實施例，但顯然可改變基本實例以獲得利用本發明之化合物、方法及製程的其他實施例。因此，應瞭解本發明之範疇將由所附申請專利範圍而非由本文中之實例代表之特定實施例定義。

Claims (48)

  1. 一種具有式I之化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1係獨立地選自-C(J1)2CN、鹵基、-(L)k-W或M；R9係獨立地選自H、-C(J1)2CN、鹵基、-(L)k-W或M；J1係獨立地選自H或C1-2烷基；或兩個J1與其所連接之碳原子一起形成視情況經取代之3至4員碳環；k為0或1；M及L為C1-8脂族基，其中至多三個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-、-C(O)-或-S(O)n-置換，M及L各視情況經0至3個JLM取代；JLM係獨立地選自鹵基、-CN或C1-4脂族鏈，其中該脂族鏈之至多兩個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-、-C(O)-或-S(O)n-置換；W係獨立地選自具有0至3個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員完全飽和、部分不飽和或芳族單環；或具有0至5個選自氧、氮或硫之雜原子的7至12員完全飽和、部分不飽和或芳族雙環；其中W視情況經0至5個JW取代；JW係獨立地選自-CN、鹵基、-CF3；C1-4脂族基，其中至多兩個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-、-C(O)-或-S(O)n-置換；或具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至6員非芳族環； R2係獨立地選自H；鹵基；-CN；NH2；視情況經0至3個氟取代之C1-2烷基；或C1-3脂族鏈，其中該脂族鏈之至多兩個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-、-C(O)-或-S(O)n置換；R3係獨立地選自H；鹵基；視情況經1至3個鹵基取代之C1-4烷基；C3-4環烷基；3至4員雜環基；-CN；或C1-3脂族鏈，其中該脂族鏈之至多兩個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-、-C(O)-或-S(O)n置換；R4係獨立地選自Q1或C1-10脂族鏈，其中該脂族鏈之至多四個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-、-C(O)-或-S(O)n-置換；各R4視情況經0至5個JQ取代；或R3及R4與其所結合之原子一起形成具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的5至6員芳族或非芳族環；由R3及R4形成之該環視情況經0至3個JZ取代；Q1係獨立地選自3至7員完全飽和、部分不飽和或芳族單環，該3至7員環具有0至3個選自氧、氮或硫之雜原子；或具有0至5個選自氧、氮或硫之雜原子的7至12員完全飽和、部分不飽和或芳族雙環；Jz係獨立地選自C1-6脂族基、=O、鹵基或→O；JQ係獨立地選自-CN；鹵基；=O；Q2；或C1-8脂族鏈，其中該脂族鏈之至多三個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-、-C(O)-或-S(O)n-置換；各JQ視情況經0至3個JR取代；或同一原子上之兩個JQ與其所連接之原子一起形成具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至6員環；其中由兩個JQ形成之該環視情況經0至3個JX取代；或兩個JQ與Q1一起形成6至10員飽和或部分不飽和橋連環系統；Q2係獨立地選自具有0至3個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7 員完全飽和、部分不飽和或芳族單環；或具有0至5個選自氧、氮或硫之雜原子的7至12員完全飽和、部分不飽和或芳族雙環；JR係獨立地選自-CN；鹵基；=O；→O；Q3；或C1-6脂族鏈，其中該脂族鏈之至多三個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-、-C(O)-或-S(O)n-置換；各JR視情況經0至3個JT取代；或同一原子上之兩個JR與其所連接之原子一起形成具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至6員環；其中由兩個JR形成之該環視情況經0至3個JX取代；或兩個JR與Q2一起形成6至10員飽和或部分不飽和橋連環系統；Q3為具有0至3個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員完全飽和、部分不飽和或芳族單環；或具有0至5個選自氧、氮或硫之雜原子的7至12員完全飽和、部分不飽和或芳族雙環；JX係獨立地選自-CN；=O；鹵基；或C1-4脂族鏈，其中該脂族鏈之至多兩個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-、-C(O)-或-S(O)n-置換；JT係獨立地選自鹵基、-CN；→O；=O；-OH；C1-6脂族鏈，其中該脂族鏈之至多兩個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-、-C(O)-或-S(O)n-置換；或具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至6員非芳族環；各JT視情況經0至3個JM取代；或同一原子上的兩個JT與其所連接之原子一起形成具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至6員環；或兩個JT與Q3一起形成6至10員飽和或部分不飽和橋連環系統；JM係獨立地選自鹵基或C1-6脂族基；n為0、1或2；及R係獨立地選自H或C1-4脂族基。
  2. 一種具有式I-A之化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1係獨立地選自氟、氯或-C(J1)2CN；J1係獨立地選自H或C1-2烷基；或兩個J1與其所連接之碳原子一起形成視情況經取代之3至4員碳環；R2係獨立地選自H；鹵基；-CN；NH2；視情況經0至3個氟取代之C1-2烷基；或C1-3脂族鏈，其中該脂族鏈之至多兩個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-、-C(O)-或-S(O)n置換；R3係獨立地選自H；鹵基；視情況經1至3個鹵基取代之C1-4烷基；C3-4環烷基；-CN；或C1-3脂族鏈，其中該脂族鏈之至多兩個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-、-C(O)-或-S(O)n置換；R4係獨立地選自Q1或C1-10脂族鏈，其中該脂族鏈之至多四個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-、-C(O)-或-S(O)n-置換；各R4視情況經0至5個JQ取代；或R3及R4與其所結合之原子一起形成具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的5至6員芳族或非芳族環；由R3及R4形成之該環視情況經0至3個JZ取代；Q1係獨立地選自3至7員完全飽和、部分不飽和或芳族單環，該3至7員環具有0至3個選自氧、氮或硫之雜原子；或具有0至5個選自氧、氮或硫之雜原子的7至12員完全飽和、部分不飽和或芳族雙環； Jz係獨立地選自C1-6脂族基、=O、鹵基或→O；JQ係獨立地選自-CN；鹵基；=O；Q2；或C1-8脂族鏈，其中該脂族鏈之至多三個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-、-C(O)-或-S(O)n-置換；各JQ視情況經0至3個JR取代；或同一原子上之兩個JQ與其所連接之原子一起形成具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至6員環；其中由兩個JQ形成之該環視情況經0至3個JX取代；或兩個JQ與Q1一起形成6至10員飽和或部分不飽和橋連環系統；Q2係獨立地選自具有0至3個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員完全飽和、部分不飽和或芳族單環；或具有0至5個選自氧、氮或硫之雜原子的7至12員完全飽和、部分不飽和或芳族雙環；JR係獨立地選自-CN；鹵基；=O；→O；Q3；或C1-6脂族鏈，其中該脂族鏈之至多三個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-、-C(O)-或-S(O)n-置換；各JR視情況經0至3個JT取代；或同一原子上之兩個JR與其所連接之原子一起形成具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至6員環；其中由兩個JR形成之該環視情況經0至3個JX取代；或兩個JR與Q2一起形成6至10員飽和或部分不飽和橋連環系統；Q3為具有0至3個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員完全飽和、部分不飽和或芳族單環；或具有0至5個選自氧、氮或硫之雜原子的7至12員完全飽和、部分不飽和或芳族雙環；JX係獨立地選自-CN；=O；鹵基；或C1-4脂族鏈，其中該脂族鏈之至多兩個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-、-C(O)-或-S(O)n-置換；JT係獨立地選自鹵基、-CN；=O；C1-6脂族鏈，其中該脂族鏈之至多兩個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-、-C(O)-或-S(O)n-置 換；或具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至6員非芳族環；各JT視情況經0至3個JM取代；或同一原子上的兩個JT與其所連接之原子一起形成具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至6員環；或兩個JT與Q3一起形成6至10員飽和或部分不飽和橋連環系統；JM係獨立地選自鹵基或C1-6脂族基；n為0、1或2；及R係獨立地選自H或C1-4脂族基。
  3. 一種具有式I-A之化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1係獨立地選自氟、氯或-C(J1)2CN；J1係獨立地選自H或C1-2烷基；或兩個J1與其所連接之碳原子一起形成視情況經取代之3至4員碳環；R2係獨立地選自H；鹵基；-CN；NH2；視情況經0至3個氟取代之C1-2烷基；或C1-3脂族鏈，其中該脂族鏈之至多兩個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-、-C(O)-或-S(O)n置換；R3係獨立地選自H；鹵基；視情況經1至3個鹵基取代之C1-4烷基；C3-4環烷基；-CN；或C1-3脂族鏈，其中該脂族鏈之至多兩個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-、-C(O)-或-S(O)n置換；R4係獨立地選自Q1或C1-10脂族鏈，其中該脂族鏈之至多四個 亞甲基單元視情況經-O-、-NR-、-C(O)-或-S(O)n-置換；各R4視情況經0至5個JQ取代；或R3及R4與其所結合之原子一起形成具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的5至6員非芳族環；由R3及R4形成之該環視情況經0至3個JZ取代；Q1係獨立地選自3至7員完全飽和、部分不飽和或芳族單環，該3至7員環具有0至3個選自氧、氮或硫之雜原子；或具有0至5個選自氧、氮或硫之雜原子的7至12員完全飽和、部分不飽和或芳族雙環；Jz係獨立地選自C1-6脂族基、=O、鹵基或→O；JQ係獨立地選自-CN；鹵基；=O；Q2；或C1-8脂族鏈，其中該脂族鏈之至多三個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-、-C(O)-或-S(O)n-置換；各JQ視情況經0至3個JR取代；或同一原子上之兩個JQ與其所連接之原子一起形成具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至6員環；其中由兩個JQ形成之該環視情況經0至3個JX取代；或兩個JQ與Q1一起形成6至10員飽和或部分不飽和橋連環系統；Q2係獨立地選自具有0至3個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員完全飽和、部分不飽和或芳族單環；或具有0至5個選自氧、氮或硫之雜原子的7至12員完全飽和、部分不飽和或芳族雙環；JR係獨立地選自-CN；鹵基；=O；→O；Q3；或C1-6脂族鏈，其中該脂族鏈之至多三個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-、-C(O)-或-S(O)n-置換；各JR視情況經0至3個JT取代；或同一原子上之兩個JR與其所連接之原子一起形成具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至6員環；其中由兩個JR形成之該環視情況經0至3個JX取代；或 兩個JR與Q2一起形成6至10員飽和或部分不飽和橋連環系統；Q3為具有0至3個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員完全飽和、部分不飽和或芳族單環；或具有0至5個選自氧、氮或硫之雜原子的7至12員完全飽和、部分不飽和或芳族雙環；JX係獨立地選自-CN；鹵基；或C1-4脂族鏈，其中該脂族鏈之至多兩個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-、-C(O)-或-S(O)n-置換；JT係獨立地選自-CN；=O；-OH；C1-6脂族鏈，其中該脂族鏈之至多兩個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-、-C(O)-或-S(O)n-置換；或具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至6員非芳族環；各JT視情況經0至3個JM取代；或同一原子上的兩個JT與其所連接之原子一起形成具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至6員環；兩個JT與Q3一起形成6至10員飽和或部分不飽和橋連環系統；JM係獨立地選自鹵基或C1-6脂族基；n為0、1或2；及R係獨立地選自H或C1-4脂族基。
  4. 一種具有式I-A之化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1係獨立地選自氟、氯或-C(J1)2CN；J1係獨立地選自H或C1-2烷基；或 兩個J1與其所連接之碳原子一起形成視情況經取代之3至4員碳環；R2係獨立地選自H；氯；NH2；或視情況經氟取代之C1-2烷基；R3係獨立地選自H；氯；氟；視情況經1至3個鹵基取代之C1-4烷基；C3-4環烷基；或-CN；R4係獨立地選自Q1或C1-10脂族鏈，其中該脂族鏈之至多三個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-或-S-置換；各R4視情況經0至5個JQ取代；或R3及R4與其所結合之原子一起形成具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的5至6員非芳族環；由R3及R4形成之該環視情況經0至3個JZ取代；Q1係獨立地選自具有0至3個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員完全飽和、部分不飽和或芳族單環；或具有0至5個選自氧、氮或硫之雜原子的7至12員完全飽和、部分不飽和或芳族雙環；Jz係獨立地選自C1-6脂族基、=O、鹵基或→O；JQ係獨立地選自鹵基；=O；Q2；或C1-8脂族鏈，其中該脂族鏈之至多兩個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-、-S-、-C(O)-或-S(O)n-置換；各JQ視情況經0至3個JR取代；或同一原子上之兩個JQ與其所連接之原子一起形成具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至6員環；其中由兩個JQ形成之該環視情況經0至3個JX取代；或兩個JQ與Q1一起形成6至10員飽和或部分不飽和橋連環系統；Q2係獨立地選自具有0至3個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員完全飽和、部分不飽和或芳族單環；或具有0至5個選自氧、氮或硫之雜原子的8至12員完全飽和、部分不飽和或芳族雙環； JR係獨立地選自鹵基；=O；→O；具有0至3個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員完全飽和、部分不飽和或芳族單環；或C1-4脂族鏈，其中該脂族鏈之至多兩個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-、-S-、-C(O)-或-S(O)n-置換；各JR視情況經0至3個JT取代；或同一原子上之兩個JR與其所連接之原子一起形成具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至6員環；其中由兩個JR形成之該環視情況經0至3個JX取代；或兩個JR與Q2一起形成6至10員飽和或部分不飽和橋連環系統；JX係獨立地選自鹵基或C1-4脂族鏈，其中該脂族鏈之至多兩個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-、-S-、-C(O)-或-S(O)n-置換；或JT係獨立地選自C1-6脂族基或具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至6員非芳族環；各JT視情況經0至3個JM取代；JM係獨立地選自鹵基或C1-6脂族基；n為1或2；及R係獨立地選自H或C1-4脂族基。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R4係獨立地選自： -O-；；；或-CH2-R7，其中：-O-經一個JQ取代；環A係獨立地選自具有1至3個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員完全飽和、部分不飽和或芳族單環；或具有1至5個選自氧、氮或硫之雜原子的7至12員完全飽和、部分不飽和或芳族雙環；環B係獨立地選自具有0至3個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員完全飽和、部分不飽和或芳族單環；或具有0至5個選自氧、氮或硫之雜原子的7至12員完全飽和、部分不飽和或芳族雙環；R6為H； R7係獨立地選自H或C1-8脂族鏈，其中該脂族鏈之至多三個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-、-S-、-C(O)-及-S(O)n-置換；及p為0或1。
  6. 一種化合物，其係選自以下化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  7. 如請求項1之化合物，其具有式I-A-1： 其中：R5係選自C1-4脂族基、3至6員環烷基或具有1至2個選自氧或硫之雜原子的3至6員雜環基；R8係選自H或C1-3烷基；或R5及R8與其所結合之原子一起形成具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子的5至6員非芳族環。
  8. 一種化合物，其係選自以下化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  9. 一種化合物，其係選自以下化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  10. 一種具有式I-B之化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1係獨立地選自氟、氯或-C(J1)2CN； J1係獨立地選自H或C1-2烷基；或兩個J1與其所連接之碳原子一起形成視情況經取代之3至4員碳環；R3係獨立地選自H；氯；氟；視情況經1至3個鹵基取代之C1-4烷基；C3-4環烷基；-CN；或C1-3脂族鏈，其中該脂族鏈之至多兩個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-、-C(O)-或-S(O)n置換；L1為H；具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員芳族或非芳族環；或C1-6脂族鏈，其中該脂族鏈之至多兩個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-、-C(O)-或-S(O)n置換；各L1視情況經以下取代：C1-4脂族基；-CN；鹵基；-OH；或具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至6員非芳族環；L2為H；具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員芳族或非芳族環；或C1-6脂族鏈，其中該脂族鏈之至多兩個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-、-C(O)-或-S(O)n置換；各L2視情況經以下取代：C1-4脂族基；-CN；鹵基；-OH；或具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至6員非芳族環；或L1及L2與其所連接之氮一起形成環D；環D視情況經0至5個JG取代；L3為H；C1-3脂族基；或CN；環D係獨立地選自具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員雜環基環；或具有1至5個選自氧、氮或硫之雜原子的7至12員完全飽和或部分不飽和雙環；JG係獨立地選自鹵基；-CN；-N(Ro)2；→O；3至6員碳環基；具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至6員雜環基；或C1-4烷基鏈，其中該烷基鏈之至多兩個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-、-C(O)-或-S(O)n置換；各JG視情況經0至2個JK取代； 同一原子上的兩個JG與其所連接之原子一起形成具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至6員環；兩個JG與環D一起形成6至10員飽和或部分不飽和橋連環系統；JK為具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員芳族或非芳族環；n為0、1或2；及R及Ro為H或C1-4烷基。
  11. 一種具有式I-B之化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1係獨立地選自氟、氯或-C(J1)2CN；J1係獨立地選自H或C1-2烷基；或兩個J1與其所連接之碳原子一起形成視情況經取代之3至4員碳環；R3係獨立地選自H；氯；氟；視情況經1至3個鹵基取代之C1-4烷基；C3-4環烷基；-CN；或C1-3脂族鏈，其中該脂族鏈之至多兩個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-、-C(O)-或-S(O)n置換；L1為H；具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員芳族或非芳族環；或C1-6脂族鏈，其中該脂族鏈之至多兩個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-、-C(O)-或-S(O)n置換；各L1視情況經以下取代：C1-4脂族基；-CN；鹵基；-OH；或具有0至2個選自氧、氮 或硫之雜原子的3至6員非芳族環；L2為H；具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員芳族或非芳族環；或C1-6脂族鏈，其中該脂族鏈之至多兩個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-、-C(O)-或-S(O)n置換；各L2視情況經以下取代：C1-4脂族基；-CN；鹵基；-OH；或具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至6員非芳族環；或L1及L2與其所連接之氮一起形成環D；環D視情況經0至5個JG取代；L3為H；C1-3脂族基；或CN；環D係獨立地選自具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員雜環基環；或具有1至5個選自氧、氮或硫之雜原子的7至12員完全飽和或部分不飽和雙環；JG係獨立地選自鹵基；-CN；-N(Ro)2；→O；3至6員碳環基；具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至6員雜環基；或C1-4烷基鏈，其中該烷基鏈之至多兩個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-、-C(O)-或-S(O)n置換；各JG視情況經0至2個JK取代；同一原子上的兩個JG與其所連接之原子一起形成具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至6員環；兩個JG與環D一起形成6至10員飽和或部分不飽和橋連環系統；JK為具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員芳族或非芳族環；n為0、1或2；及R及Ro為H或C1-4烷基。
  12. 一種具有式I-B之化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1係獨立地選自氟、氯或-C(J1)2CN；J1係獨立地選自H或C1-2烷基；或兩個J1與其所連接之碳原子一起形成視情況經取代之3至4員碳環；R3係獨立地選自H；氯；氟；視情況經1至3個鹵基取代之C1-4烷基；C3-4環烷基；-CN；或C1-3脂族鏈，其中該脂族鏈之至多兩個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-、-C(O)-或-S(O)n置換；L1為H；具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員芳族或非芳族環；或C1-6脂族鏈，其中該脂族鏈之至多兩個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-、-C(O)-或-S(O)n置換；各L1視情況經以下取代：C1-4脂族基；-CN；鹵基；-OH；或具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至6員非芳族環；L2為H；具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員芳族或非芳族環；或C1-6脂族鏈，其中該脂族鏈之至多兩個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-、-C(O)-或-S(O)n置換；各L2視情況經以下取代：C1-4脂族基；-CN；鹵基；-OH；或具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至6員非芳族環；或L1及L2與其所連接之氮一起形成環D；環D視情況經0至5個JG取代；L3為H；C1-3脂族基；或CN； 環D係獨立地選自具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員雜環基環；或具有1至5個選自氧、氮或硫之雜原子的7至12員完全飽和或部分不飽和之雙環；JG係獨立地選自鹵基；-CN；-N(Ro)2；3至6員碳環基；具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至6員雜環基；或C1-4烷基鏈，其中該烷基鏈之至多兩個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-、-C(O)-或-S(O)n置換；各JG視情況經0至2個JK取代；同一原子上的兩個JG與其所連接之原子一起形成具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至6員環；兩個JG與環D一起形成6至10員飽和或部分不飽和橋連環系統；JK為具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員芳族或非芳族環；n為0、1或2；及R及Ro為H或C1-4烷基。
  13. 一種具有式I-B之化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1係獨立地選自氟、氯或-C(J1)2CN；J1係獨立地選自H或C1-2烷基；或兩個J1與其所連接之碳原子一起形成視情況經取代之3至4員碳環； R3係獨立地選自H；氯；氟；視情況經1至3個鹵基取代之C1-4烷基；C3-4環烷基；-CN；或C1-3脂族鏈，其中該脂族鏈之至多兩個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-、-C(O)-或-S(O)n置換；L1為H；具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員芳族或非芳族環；或C1-6脂族鏈，其中該脂族鏈之至多兩個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-、-C(O)-或-S(O)n置換；各L1視情況經以下取代：C1-4脂族基；-CN；鹵基；-OH；或具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至6員非芳族環；L2為H；具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員芳族或非芳族環；或C1-6脂族鏈，其中該脂族鏈之至多兩個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-、-C(O)-或-S(O)n置換；各L2視情況經以下取代：C1-4脂族基；-CN；鹵基；-OH；或具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至6員非芳族環；或L1及L2與其所連接之氮一起形成環D；環D視情況經0至5個JG取代；環D係獨立地選自具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員雜環基環；或具有1至5個選自氧、氮或硫之雜原子的7至12員完全飽和或部分不飽和雙環；JG係獨立地選自鹵基；-N(Ro)2；3至6員碳環基；具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至6員雜環基；或C1-4烷基鏈，其中該烷基鏈之至多兩個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-、-C(O)-或-S(O)n置換；各JG視情況經0至2個JK取代；同一原子上的兩個JG與其所連接之原子一起形成具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至6員環；兩個JG與環D一起形成6至10員飽和或部分不飽和橋連環系統； JK為具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員芳族或非芳族環；n為0、1或2；及R及Ro為H或C1-4烷基。
  14. 一種具有式I-B之化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1係獨立地選自氟、氯或-C(J1)2CN；J1係獨立地選自H或C1-2烷基；或兩個J1與其所連接之碳原子一起形成視情況經取代之3至4員碳環；R3係獨立地選自H；氯；氟；視情況經1至3個鹵基取代之C1-4烷基；C3-4環烷基；或-CN；L1為視情況經取代之C1-6脂族基；L2為視情況經取代之C1-6脂族基；或L1及L2與其所連接之氮一起形成環D；環D視情況經0至5個JG取代；環D係獨立地選自具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員雜環基環；或具有0至5個選自氧、氮或硫之雜原子的8至12員完全飽和或部分不飽和之雙環；JG係獨立地選自C1-4烷基、-N(Ro)2或3至5員碳環基；或兩個JG與環D一起形成6至10員飽和或部分不飽和橋連環系 統；及Ro為H或C1-4烷基。
  15. 一種化合物，其係選自以下化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  16. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至15中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑。
  17. 如請求項1至4及6至15中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療患者癌症。
  18. 如請求項1至4及6至15中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其係與吉西他濱、輻射療法或吉西他濱與輻射療法兩者組合以治療胰臟癌。
  19. 如請求項1至4及6至15中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於增加胰臟癌細胞對選自化學療法或輻射療法之癌症療法之敏感性。
  20. 如請求項1至4及6至15中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其係與吉西他濱及/或輻射組合以抑制胰臟癌細胞中之Chk1(Ser 345)磷酸化。
  21. 如請求項1至4及6至15中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其係與化學輻射組合以使胰臟癌細胞對化學輻射敏感。
  22. 如請求項1至4及6至15中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其係與輻射療法組合以使低氧胰臟癌細胞輻射敏感化。
  23. 如請求項1至4及6至15中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其係與化學療法組合以使低氧胰臟癌細胞敏感化。
  24. 如請求項1至4及6至15中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其係與輻射療法及/或吉西他濱組合以破壞損傷誘導之細胞週期檢查點。
  25. 如請求項1至4及6至15中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其係與輻射療法及/或吉西他濱組合以抑制胰臟癌細胞中之同源重組修復DNA損傷。
  26. 如請求項1至4及6至15中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其係與一或多種以下其他治療劑組合：順鉑、卡鉑、依託泊苷及電離輻射，以治療非小細胞肺癌。
  27. 如請求項1至4及6至15中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於促進癌細胞之細胞死亡。
  28. 如請求項1至4及6至15中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於防止DNA損傷之細胞修復。
  29. 如請求項1至4及6至15中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於抑制生物樣品中之ATR。
  30. 如請求項1至4及6至15中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於使細胞對DNA損傷劑敏感。
  31. 一種製備式I-A化合物或其鹽之方法， 該方法包含使式6化合物： 在適合條件下反應形成醯胺鍵，其中J、R1、R2、R3及R4如請求項1至15中任一項所定義。
  32. 如請求項31之方法，其進一步包含製備式6化合物之步驟： 藉由使式5化合物： 在適合條件下反應形成活化酯。
  33. 一種製備式I-A化合物或其鹽之方法， 該方法包含使式5化合物： 在適合條件下反應形成醯胺鍵，其中R1、R2、R3及R4如請求項1至15中任一項所定義。
  34. 如請求項33之方法，其進一步包含製備式5化合物之步驟： 藉由使式4化合物： 在適合脫除保護基條件下反應。
  35. 如請求項34之方法，其進一步包含製備式4化合物之步驟： 藉由使式3化合物： 在適合縮合條件下反應形成嘧啶環。
  36. 如請求項35之方法，其進一步包含製備式3化合物之步驟： 藉由使式2化合物： 在適合縮合條件下反應形成吡唑環。
  37. 如請求項36之方法，其進一步包含製備式2化合物之步驟： 藉由使式1化合物： 在適合陰離子縮合條件下反應。
  38. 一種製備式I-A化合物或其鹽之方法， 該方法包含使式9化合物： 在適合縮合條件下反應形成嘧啶環，其中R1、R2、R3及R4如請求項1至15中任一項所定義。
  39. 如請求項38之方法，其進一步包含製備式9化合物之步驟： 藉由使式8化合物： 在適合縮合條件下反應形成吡唑環。
  40. 如請求項39之方法，其進一步包含製備式8化合物之步驟： 藉由使式7化合物： 在適合條件下反應形成醯胺鍵。
  41. 一種製備式I-G-32化合物或其鹽之方法， 該方法包含使該式29化合物： 與式25化合物： 在適合條件下反應形成醯胺鍵之步驟。
  42. 如請求項41之方法，其進一步包含製備式29化合物之步驟： 藉由使式28化合物： 在適合脫除保護基條件下反應形成羧酸。
  43. 如請求項42之方法，其進一步包含製備式28化合物之步驟： 藉由使式6a*化合物： 與式27化合物： 在適合條件下反應形成醯胺鍵。
  44. 一種製備式27化合物之方法， 該方法包含使式26化合物： 在適合條件下反應形成胺之步驟。
  45. 如請求項44之方法，其進一步包含製備式26化合物之步驟： 藉由1)使式18化合物： 在適合鹵素交換條件下反應產生式32化合物 2)使式32化合物： 與式22化合物： 在適合置換條件下反應。
  46. 如請求項45之方法，其進一步包含製備式18化合物之步驟： 藉由使式31化合物： 在適合鹵化條件下反應。
  47. 一種具有結構I-G-32之化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  48. 一種化合物，其係選自以下化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
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Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT3354650T (pt) 2008-12-19 2022-06-20 Vertex Pharma Compostos úteis como inibidores da cinase atr
WO2012178125A1 (en) 2011-06-22 2012-12-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
CA2850566C (en) 2011-09-30 2022-05-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for making 4-[chloro-n-hydroxycarbonimidoyl]phenyl derivative
IN2014CN02501A (zh) 2011-09-30 2015-06-26 Vertex Pharma
JP2015515478A (ja) 2012-04-05 2015-05-28 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ａｔｒキナーゼの阻害剤として有用な化合物及びそれらの併用療法
PL3808749T3 (pl) 2012-12-07 2023-07-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pirazolo[1,5-a]pirymidyny użyteczne jako inhibitory kinazy atr do leczenia chorób nowotworowych
WO2014110574A1 (en) 2013-01-14 2014-07-17 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
SG10201705662WA (en) 2013-01-15 2017-08-30 Incyte Corp Thiazolecarboxamides and pyridinecarboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
EP2970288A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
EP2970289A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2014143240A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Fused pyrazolopyrimidine derivatives useful as inhibitors of atr kinase
PE20160532A1 (es) 2013-08-23 2016-05-21 Incyte Corp Compuesto de carboxamida de furo y tienopiridina utiles como inhibidores de cinasas pim
JP6543252B2 (ja) 2013-12-06 2019-07-10 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ＡＴＲキナーゼ阻害剤として有用な２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−［５−フルオロ−ピリジン−３−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド化合物、その調製、その異なる固体形態および放射性標識された誘導体
MX2016015874A (es) * 2014-06-05 2017-03-27 Vertex Pharma Derivados radiomarcadores de un compuesto de 2-amino-6-fluoro-n-[5 -fluoro-piridin-3-il]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida util como inhibidor de ataxia telangiectasia mutada y rad3 relacionado (atr) cinasa, preparacion de tal compuesto y diferentes formas solidas del mismo.
PT3157566T (pt) 2014-06-17 2019-07-11 Vertex Pharma Método para tratamento de cancro utilizando uma combinação de inibidores chk1 e atr
US9580418B2 (en) 2014-07-14 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
WO2016010897A1 (en) * 2014-07-14 2016-01-21 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
TWI700283B (zh) 2014-08-04 2020-08-01 德商拜耳製藥公司 ２-(嗎啉-４-基)-１,７-萘啶
CN107108581B (zh) * 2014-08-21 2020-06-23 百时美施贵宝公司 作为强效rock抑制剂的回接苯甲酰胺衍生物
AU2015342883B2 (en) 2014-11-06 2020-07-02 Bial - R&D Investments, S.A. Substituted pyrrolo(1,2-a)pyrimidines and their use in the treatment of medical disorders
US20170333435A1 (en) 2014-11-06 2017-11-23 Lysosomal Therapeutics Inc. Substituted imidazo[1,5-a]pyrimidines and their use in the treatment of medical disorders
AU2015342887B2 (en) 2014-11-06 2020-09-10 Bial - R&D Investments, S.A. Substituted pyrazolo(1,5-a)pyrimidines and their use in the treatment of medical disorders
WO2016196244A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Incyte Corporation Pyridineamine compounds useful as pim kinase inhibitors
TWI734699B (zh) 2015-09-09 2021-08-01 美商英塞特公司 Ｐｉｍ激酶抑制劑之鹽
CA3000684A1 (en) * 2015-09-30 2017-04-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of dna damaging agents and atr inhibitors
TW201718546A (zh) 2015-10-02 2017-06-01 英塞特公司 適用作pim激酶抑制劑之雜環化合物
WO2017123588A1 (en) 2016-01-11 2017-07-20 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Inhibiting ataxia telangiectasia and rad3-related protein (atr)
RU2018132559A (ru) * 2016-02-16 2020-03-17 Массачусетс Инститьют Оф Текнолоджи Связывающие молекулы для max в качестве модуляторов myc и их применения
WO2017176961A1 (en) 2016-04-06 2017-10-12 Lysosomal Therapeutics Inc. Imidazo [1,5-a]pyrimidinyl carboxamide compounds and their use in the treatment of medical disorders
MX2018012211A (es) 2016-04-06 2019-03-28 Lysosomal Therapeutics Inc Compuestos de pirazol[1,5-a]pirimidinil carboxamida y su uso en el tratamiento de trastornos médicos.
JP7034935B2 (ja) 2016-04-06 2022-03-14 リソソーマル・セラピューティクス・インコーポレイテッド ピロロ［１，２－ａ］ピリミジニルカルボキサミド化合物および医学的障害の処置におけるその使用
EP3452455A4 (en) 2016-05-05 2019-11-13 Lysosomal Therapeutics Inc. SUBSTITUTED IMDAZO [1,2-] PYRIDINES, SUBSTITUTED IMIDAZO [1,2-] PYRAZINES, RELATED COMPOUNDS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF ILLNESSES
CN109311902B (zh) 2016-05-05 2022-07-15 Bial研发投资股份有限公司 取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪、咪唑并[1,5-b]哒嗪、相关化合物及其用途
WO2018083085A1 (en) * 2016-11-02 2018-05-11 F. Hoffmann-La Roche Ag PYRAZOLO[1,5a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS IRAK4 MODULATORS
WO2018153972A1 (en) 2017-02-24 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination of atr kinase inhibitors and antiandrogens
WO2018153969A1 (en) 2017-02-24 2018-08-30 Bayer Aktiengesellschaft Combination of atr kinase inhibitors with radium-223 salt
JOP20190197A1 (ar) 2017-02-24 2019-08-22 Bayer Pharma AG مثبط كيناز ايه تي آر للاستخدام في طريقة لعلاج مرض فرط التكاثر
CN106946890A (zh) * 2017-04-26 2017-07-14 中国药科大学 吡啶类irak4抑制剂、其制备方法及应用
WO2018206547A1 (en) 2017-05-12 2018-11-15 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination of bub1 and atr inhibitors
EP3630116B1 (en) 2017-05-26 2024-05-01 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidine inhibitors of atr kinase
CN111867590B (zh) 2017-07-13 2023-11-17 德州大学系统董事会 Atr激酶的杂环抑制剂
JP7216705B2 (ja) 2017-07-28 2023-02-02 ニンバス ラクシュミ， インコーポレイテッド Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用方法
US11690911B2 (en) 2017-08-04 2023-07-04 Bayer Aktiengesellschaft Combination of ATR kinase inhibitors and PD-1/PD-L1 inhibitors
WO2019036641A1 (en) 2017-08-17 2019-02-21 Board Of Regents, The University Of Texas System HETEROCYCLIC INHIBITORS OF KINASE ATR
EP3461480A1 (en) 2017-09-27 2019-04-03 Onxeo Combination of a dna damage response cell cycle checkpoint inhibitors and belinostat for treating cancer
CN107935918A (zh) * 2017-11-15 2018-04-20 山东潍坊润丰化工股份有限公司 一种百草枯的制备方法
JP7402159B2 (ja) 2017-11-30 2023-12-20 シージェン インコーポレイテッド 薬物リンカー化合物の調製のためのプロセス
US11712440B2 (en) 2017-12-08 2023-08-01 Bayer Aktiengesellschaft Predictive markers for ATR kinase inhibitors
US10596161B2 (en) 2017-12-08 2020-03-24 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
CN111526889B (zh) * 2017-12-29 2023-06-02 沃泰克斯药物股份有限公司 使用atr抑制剂治疗癌症的方法
WO2019178590A1 (en) 2018-03-16 2019-09-19 Board Of Regents, The University Of Texas System Heterocyclic inhibitors of atr kinase
WO2020064971A1 (en) 2018-09-26 2020-04-02 Merck Patent Gmbh Combination of a pd-1 antagonist, an atr inhibitor and a platinating agent for the treatment of cancer
WO2020078905A1 (en) 2018-10-15 2020-04-23 Merck Patent Gmbh Combination therapy utilizing dna alkylating agents and atr inhibitors
EP3866805A1 (en) 2018-10-16 2021-08-25 Bayer Aktiengesellschaft Combination of atr kinase inhibitors with 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline compounds
CN112142744A (zh) * 2019-06-28 2020-12-29 上海瑛派药业有限公司 取代的稠合杂芳双环化合物作为激酶抑制剂及其应用
US20230119558A1 (en) * 2020-03-06 2023-04-20 The Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine, Inc. Dna damage repair genes in cancer
WO2021187605A1 (ja) * 2020-03-19 2021-09-23 田辺三菱製薬株式会社 含窒素複素環αシアノカルボニル化合物
US20230226066A1 (en) 2020-06-18 2023-07-20 Merck Patent Gmbh Compounds for the treatment of viral infections
WO2022002243A1 (zh) * 2020-07-02 2022-01-06 江苏恒瑞医药股份有限公司 咪唑并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2023116865A1 (zh) * 2021-12-23 2023-06-29 优领医药科技（上海）有限公司 含吡唑类衍生物、其药学上可接受的盐及其制备方法和应用
CN115322143B (zh) * 2022-07-21 2023-07-14 安徽德诺医药股份有限公司 一种4-哌啶甲酸叔丁酯盐酸盐的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012138938A1 (en) * 2011-04-05 2012-10-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrazine compounds useful as inhibitors of tra kinase

Family Cites Families (264)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4309430A (en) 1980-06-27 1982-01-05 Merck & Co., Inc. Pyrazinyl-1,2,4-oxadiazole-5-ones, for treatment of edema, and processes for preparing same
US5329012A (en) 1987-10-29 1994-07-12 The Research Foundation Of State University Of New York Bis(acyloxmethyl)imidazole compounds
JP2597917B2 (ja) 1990-04-26 1997-04-09 富士写真フイルム株式会社 新規な色素形成カプラー及びそれを用いたハロゲン化銀カラー写真感光材料
KR19990008451A (ko) 1995-05-09 1999-01-25 페라스타르크 피라졸로-(1,5ａ)-피리미딘, 그의 제조 방법 및 용도
WO1997043267A1 (en) 1996-05-11 1997-11-20 Kings College London Pyrazines
US6191131B1 (en) 1997-07-23 2001-02-20 Dupont Pharmaceuticals Company Azolo triazines and pyrimidines
RO121272B1 (ro) 1996-07-24 2007-02-28 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Azolotriazine şi pirimidine
US6060478A (en) 1996-07-24 2000-05-09 Dupont Pharmaceuticals Azolo triazines and pyrimidines
JPH10218881A (ja) 1997-02-03 1998-08-18 Pola Chem Ind Inc 新規なピロロピラゾロピリミジン誘導体
GB2323861B (en) 1997-02-05 2001-06-20 Sector Exhibiting Systems Artificial wall structure
JP2002241379A (ja) 1997-03-21 2002-08-28 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ３−オキサジアゾリルキノキサリン誘導体
US6235741B1 (en) 1997-05-30 2001-05-22 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
JP2002501532A (ja) 1997-05-30 2002-01-15 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 新規血管形成阻害薬
CN1146561C (zh) 1998-07-16 2004-04-21 盐野义制药株式会社 具有抗肿瘤活性的嘧啶衍生物
US6245759B1 (en) 1999-03-11 2001-06-12 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US6660753B2 (en) 1999-08-19 2003-12-09 Nps Pharmaceuticals, Inc. Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
JP2001302666A (ja) 1999-09-21 2001-10-31 Nissan Chem Ind Ltd アゾール縮合ヘテロ環アニライド化合物及び除草剤
MY125533A (en) 1999-12-06 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic dihydropyrimidine compounds
DE60037905T2 (de) 1999-12-17 2009-01-29 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc., Emeryville Pyrazin-basierte hemmer der glycogen-synthase-kinase 3
WO2001092257A1 (en) 2000-05-26 2001-12-06 Neurogen Corporation Oxo-imidazopyrimidine-carboxamides and their use as gaba brain receptor ligands
US20020041880A1 (en) 2000-07-05 2002-04-11 Defeo-Jones Deborah Method of treating cancer
US6849660B1 (en) 2000-08-01 2005-02-01 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial biaryl compounds
US7067520B2 (en) 2000-11-17 2006-06-27 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. Preventive or therapeutic medicines for diabetes containing fused-heterocyclic compounds or their salts
EP1217000A1 (en) 2000-12-23 2002-06-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
US6420637B1 (en) 2001-01-29 2002-07-16 Asgrow Seed Company L.L.C. Plants and seeds of corn variety I389972
GB0103926D0 (en) 2001-02-17 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2002305450A1 (en) 2001-05-08 2002-11-18 Yale University Proteomimetic compounds and methods
AU2002315389A1 (en) 2001-06-21 2003-01-08 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel pyrazolo-and pyrrolo-pyrimidines and uses thereof
SE0102438D0 (sv) 2001-07-05 2001-07-05 Astrazeneca Ab New compounds
SE0102439D0 (sv) 2001-07-05 2001-07-05 Astrazeneca Ab New compounds
WO2003037900A2 (en) 2001-11-01 2003-05-08 Icagen, Inc. Pyrazolopyrimidines
US6992087B2 (en) 2001-11-21 2006-01-31 Pfizer Inc Substituted aryl 1,4-pyrazine derivatives
EP1446387B1 (en) 2001-11-21 2009-11-04 Pharmacia & Upjohn Company LLC Substituted aryl 1,4-pyrazine derivatives
CA2475633C (en) 2002-02-06 2013-04-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl compounds useful as inhibitors of gsk-3
CN101450934B (zh) 2002-03-13 2012-10-10 詹森药业有限公司 用作组蛋白去乙酰酶抑制剂的磺酰基衍生物
GB0206860D0 (en) 2002-03-22 2002-05-01 Glaxo Group Ltd Compounds
TWI319387B (en) 2002-04-05 2010-01-11 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives
CA2483306A1 (en) * 2002-04-23 2003-11-06 Shionogi & Co., Ltd. Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivative and nad(p)h oxidase inhibitor containing the same
GB0209715D0 (en) 2002-04-27 2002-06-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1501514B1 (en) 2002-05-03 2012-12-19 Exelixis, Inc. Protein kinase modulators and methods of use
US7704995B2 (en) 2002-05-03 2010-04-27 Exelixis, Inc. Protein kinase modulators and methods of use
JP4414881B2 (ja) 2002-05-31 2010-02-10 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ピラゾール化合物およびこれを含んでなる医薬組成物
WO2003101993A1 (en) 2002-06-04 2003-12-11 Neogenesis Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolo` 1,5a! pyrimidine compounds as antiviral agents
US7449488B2 (en) 2002-06-04 2008-11-11 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
AU2003249369A1 (en) 2002-06-21 2004-01-06 Cellular Genomics, Inc. Certain amino-substituted monocycles as kinase modulators
US7205308B2 (en) 2002-09-04 2007-04-17 Schering Corporation Trisubstituted 7-aminopyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US7601724B2 (en) 2002-09-04 2009-10-13 Schering Corporation Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as protein kinase inhibitors
MXPA05002570A (es) 2002-09-04 2005-09-08 Schering Corp Pirazolopirimidinas como inhibidores de cinasa dependientes de ciclina.
US7563798B2 (en) 2002-09-04 2009-07-21 Schering Corporation Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as protein kinase inhibitors
US8580782B2 (en) 2002-09-04 2013-11-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
TW200413377A (en) 2002-09-04 2004-08-01 Schering Corp Novel pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US8673924B2 (en) 2002-09-04 2014-03-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US7196092B2 (en) 2002-09-04 2007-03-27 Schering Corporation N-heteroaryl pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US7119200B2 (en) 2002-09-04 2006-10-10 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US7196078B2 (en) 2002-09-04 2007-03-27 Schering Corpoartion Trisubstituted and tetrasubstituted pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
CA2497544C (en) 2002-09-04 2010-11-02 Schering Corporation Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines compounds as cyclin dependent kinase inhibitors
KR101088922B1 (ko) 2002-09-04 2011-12-01 파마코페이아, 엘엘씨. 사이클린 의존성 키나제 억제제로서의 피라졸로피리미딘
AU2003282679A1 (en) 2002-10-04 2004-05-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Hydroxypyrazoles for use against metabolic-related disorders
WO2004052315A2 (en) 2002-12-11 2004-06-24 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
SE0203754D0 (sv) 2002-12-17 2002-12-17 Astrazeneca Ab New compounds
SE0203752D0 (sv) 2002-12-17 2002-12-17 Astrazeneca Ab New compounds
ES2401330T3 (es) 2003-02-26 2013-04-18 Sugen, Inc. Compuesto de heteroarilamino inhibidores de proteín quinasas
CA2516824A1 (en) 2003-02-28 2004-09-10 Teijin Pharma Limited Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives
MXPA05009245A (es) 2003-03-11 2005-10-19 Pfizer Prod Inc Nuevos compuestos de pirazina como inhibidores del factor de crecimiento transformante (tgf).
EP1606266A4 (en) 2003-03-21 2008-06-25 Smithkline Beecham Corp CHEMICAL COMPOUNDS
CN101468965A (zh) 2003-03-24 2009-07-01 默克公司 联芳基取代的6元杂环钠通道阻滞剂
GB2400101A (en) 2003-03-28 2004-10-06 Biofocus Discovery Ltd Compounds capable of binding to the active site of protein kinases
US20060252741A1 (en) 2003-05-15 2006-11-09 Colandrea Vincent J 3-(2-amino-1-azacyclyl)-5-aryl-1,2,4-oxadiazoles as s1p receptor agonists
AR045595A1 (es) 2003-09-04 2005-11-02 Vertex Pharma Composiciones utiles como inhibidores de proteinas quinasas
KR20060070572A (ko) 2003-09-18 2006-06-23 콘포마 세러퓨틱스 코포레이션 Ｈｓｐ90-저해제로서의 신규 헤테로시클릭 화합물
WO2005034952A2 (en) 2003-10-07 2005-04-21 The Feinstein Institute For Medical Research Isoxazole and isothiazole compounds useful in the treatment of inflammation
WO2005051301A2 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of mek and methods of use thereof
DE10356579A1 (de) 2003-12-04 2005-07-07 Merck Patent Gmbh Aminderivate
AU2005215379A1 (en) 2004-02-12 2005-09-01 Merck & Co., Inc. Bipyridyl amides as modulators of metabotropic glutamate receptor-5
EP1720879A2 (de) 2004-02-25 2006-11-15 Basf Aktiengesellschaft Azolopyrimidin-verbindungen und ihre verwendung zur bekämpfung von schadpilzen
WO2005117909A2 (en) 2004-04-23 2005-12-15 Exelixis, Inc. Kinase modulators and methods of use
WO2005123672A2 (en) 2004-06-14 2005-12-29 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
AU2005269387A1 (en) 2004-07-27 2006-02-09 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
US7626021B2 (en) 2004-07-27 2009-12-01 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
PT1812440E (pt) 2004-11-04 2011-01-25 Vertex Pharma Pirazolo[1,5-a]pirimidinas úteis enquanto inibidores de proteínas cinases
US8003806B2 (en) 2004-11-12 2011-08-23 OSI Pharmaceuticals, LLC Integrin antagonists useful as anticancer agents
EP1814883A1 (en) 2004-11-22 2007-08-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic inhibitors or rho kinase
GB0428235D0 (en) 2004-12-23 2005-01-26 Glaxo Group Ltd Novel compounds
ES2368338T3 (es) 2004-12-27 2011-11-16 Novartis Ag Análogos de aminopirazina para el tratamiento del glaucoma y otras enfermedades mediadas por la rho cinasa.
WO2007076360A1 (en) 2005-12-22 2007-07-05 Alcon Research, Ltd. (indazol-5-yl)-pyrazines and (1,3-dihydro-indol-2-one)- pyrazines for treating rho kinase-mediated diseases and conditions
US7635699B2 (en) 2004-12-29 2009-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolopyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
GB0500492D0 (en) 2005-01-11 2005-02-16 Cyclacel Ltd Compound
US20060156482A1 (en) 2005-01-14 2006-07-20 The Procter & Gamble Company Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof
US7622583B2 (en) 2005-01-14 2009-11-24 Chemocentryx, Inc. Heteroaryl sulfonamides and CCR2
GB0501999D0 (en) 2005-02-01 2005-03-09 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
CA2598456A1 (en) 2005-02-16 2006-08-24 Schering Corporation Heterocyclic substituted piperazines with cxcr3 antagonist activity
DE102005007534A1 (de) 2005-02-17 2006-08-31 Bayer Cropscience Ag Pyrazolopyrimidine
JP5033119B2 (ja) 2005-04-25 2012-09-26 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング キナーゼ阻害剤としての新規アザ複素環化合物
US20070155738A1 (en) 2005-05-20 2007-07-05 Alantos Pharmaceuticals, Inc. Heterobicyclic metalloprotease inhibitors
US20070155737A1 (en) 2005-05-20 2007-07-05 Alantos Pharmaceuticals, Inc. Heterobicyclic metalloprotease inhibitors
JP5463034B2 (ja) 2005-05-20 2014-04-09 アラントス・フアーマシユーテイカルズ・ホールデイング・インコーポレイテツド ピリミジン若しくはトリアジン縮合二環式メタロプロテアーゼ阻害薬
WO2007015632A1 (en) 2005-08-04 2007-02-08 Cgk Co., Ltd. Atm and atr inhibitor
EP1931676B1 (en) 2005-10-06 2011-11-16 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
US7645762B2 (en) * 2005-10-06 2010-01-12 Schering Corporation Substituted pyrazolo[1,5-a] pyrimidines as protein kinase inhibitors
WO2007044441A2 (en) 2005-10-06 2007-04-19 Schering Corporation Use of pyrazolo [1 , 5 -a] pyrimidine derivatives for inhibiting protein kinases methods for inhibiting protein kinases
AR055206A1 (es) 2005-10-06 2007-08-08 Schering Corp Pirazolo[1, 5 - a]pirimidinas como inhibidoras de proteina quinasa, composiciones farmaceuticas y combinaciones con agentes citostaticos que las comprenden y su uso en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento del cancer.
AR056876A1 (es) 2005-10-21 2007-10-31 Tanabe Seiyaku Co Compuestos de pirazolo[1-5-a]pirimidina, antagonistas de receptores canabinoides cb1, composiciones farmaceuticas que los contienen y usos en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central, tales como trastornos psicoticos, neurologicos y similares
CA2626789A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Exelixis, Inc. Pyrimidinones as casein kinase ii (ck2) modulators
TW200736260A (en) 2005-11-10 2007-10-01 Smithkline Beecham Corp Inhibitors of Akt activity
CA2630460C (en) 2005-12-01 2013-01-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Heteroaryl substituted piperidine derivatives as l-cpt1 inhibitors
WO2007066805A1 (ja) 2005-12-09 2007-06-14 Meiji Seika Kaisha, Ltd. リンコマイシン誘導体およびこれを有効成分とする抗菌剤
ITMI20060311A1 (it) 2006-02-21 2007-08-22 Btsr Int Spa Dispositivo perfezionato di alimentazione di filo o filatio ad una macchina tessile e metodo per attuare tale alimentazione
GB0603684D0 (en) 2006-02-23 2006-04-05 Novartis Ag Organic compounds
WO2007096764A2 (en) 2006-02-27 2007-08-30 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Bicyclic heteroaryl derivatives as cannabinoid receptor modulators
TW200800203A (en) 2006-03-08 2008-01-01 Astrazeneca Ab New use
ATE453635T1 (de) 2006-03-22 2010-01-15 Vertex Pharma C-met-proteinkinasehemmer zur behandlung proliferativer erkrankungen
JP2009531443A (ja) 2006-03-29 2009-09-03 フォールドアールエックス ファーマシューティカルズ インコーポレーティッド α−シヌクレイン毒性の抑制
US7700601B2 (en) 2006-03-31 2010-04-20 Schering Corporation Substituted indazoles of formula 1.0 that are kinase inhibitors
EP2027127A1 (en) 2006-05-22 2009-02-25 Shering Corporation Pyrazolo [1, 5-a]pyrimidines as cdk inhibitors
CN101472912A (zh) 2006-06-22 2009-07-01 比奥维特罗姆上市公司 作为mnk激酶抑制剂的吡啶和吡嗪衍生物
US9216963B2 (en) 2006-06-22 2015-12-22 Medibeacon Inc. Pyrazine derivatives with extended conjugation and methods of using the same in optical applications
AR061793A1 (es) 2006-07-05 2008-09-24 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Compuesto de pirazolo[1,5-a] pirimidina y composicion farmaceutica
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
PE20080403A1 (es) 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
US8198448B2 (en) 2006-07-14 2012-06-12 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
ATE502943T1 (de) 2006-09-29 2011-04-15 Novartis Ag Pyrazolopyrimidine als pi3k-lipidkinasehemmer
GB0619342D0 (en) 2006-09-30 2006-11-08 Vernalis R&D Ltd New chemical compounds
KR101107896B1 (ko) 2006-10-04 2012-01-25 에프. 호프만-라 로슈 아게 고 밀도 지단백질(ｈｄｌ)-콜레스테롤 상승제로서 3-피리딘카복스아마이드 및 2-피라진카복스아마이드 유도체
ZA200902382B (en) 2006-10-19 2010-08-25 Signal Pharm Llc Heteroaryl compounds, compositions thereof, and their use as protein kinase inhibitors
US8148361B2 (en) 2006-11-10 2012-04-03 Bristol-Myers Squibb Company Kinase inhibitors
US20080176870A1 (en) 2006-11-20 2008-07-24 Bert Nolte Heterobicyclic metalloprotease inhibitors
AR064348A1 (es) 2006-12-15 2009-04-01 Bayer Schering Pharma Ag 3-h-pirazolopiridinas y sales de estas, composiciones farmaceuticas que las comprenden, metodos para prepararlas y sus usos
CA2672438A1 (en) 2006-12-20 2008-07-03 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
PE20121126A1 (es) 2006-12-21 2012-08-24 Plexxikon Inc Compuestos pirrolo [2,3-b] piridinas como moduladores de quinasa
GB0625659D0 (en) 2006-12-21 2007-01-31 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds and their use
EP2114898A2 (en) 2007-02-16 2009-11-11 Amgen Inc. Nitrogen-containing heterocyclyl ketones and their use as c-met inhibitors
MX2009009304A (es) 2007-03-01 2009-11-18 Novartis Ag Inhibidores de cinasa pim y metodos para su uso.
AU2008235089B8 (en) 2007-04-10 2014-04-10 Bayer Intellectual Property Gmbh Insecticidal aryl isoxazoline derivatives
EP2150255A4 (en) 2007-05-10 2011-10-05 Glaxosmithkline Llc CHINOXALINE DERIVATIVES AS P13 KINASE INHIBITORS
PE20090717A1 (es) 2007-05-18 2009-07-18 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinolina como inhibidores de la pi3 quinasa
EP2014661A1 (de) 2007-06-13 2009-01-14 Bayer CropScience AG Heterocyclisch substituierte Heterocyclyl-carbonsäurederivate
UY31137A1 (es) 2007-06-14 2009-01-05 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinazolina como inhibidores de la pi3 quinasa
EP2157090A4 (en) 2007-06-21 2011-09-07 Taisho Pharmaceutical Co Ltd PYRAZINAMIDVERBINDUNG
CN101784269A (zh) 2007-06-26 2010-07-21 莱西肯医药有限公司 治疗由5-羟色胺介导的疾病和病症的方法
WO2009006580A1 (en) 2007-07-05 2009-01-08 Cv Therapeutics, Inc. Optionally condensed dihydropyridine, dihydropyrimidine and dihydropyrane derivatives acting as late sodium channel blockers
US20090012103A1 (en) 2007-07-05 2009-01-08 Matthew Abelman Substituted heterocyclic compounds
GB0713259D0 (en) 2007-07-09 2007-08-15 Astrazeneca Ab Pyrazine derivatives 954
KR101552742B1 (ko) 2007-07-19 2015-09-11 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 단백질 키나제 억제제로서의 헤테로사이클릭 아미드 화합물
AU2008275891B2 (en) 2007-07-19 2013-10-10 H.Lundbeck A/S 5-membered heterocyclic amides and related compounds
WO2009017954A1 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Phenomix Corporation Inhibitors of jak2 kinase
KR20100038119A (ko) 2007-08-01 2010-04-12 화이자 인코포레이티드 피라졸 화합물 및 ｒａｆ 억제제로서 이의 용도
WO2009024825A1 (en) 2007-08-21 2009-02-26 Astrazeneca Ab 2-pyrazinylbenzimidazole derivatives as receptor tyrosine kinase inhibitors
US8415358B2 (en) 2007-09-17 2013-04-09 Neurosearch A/S Pyrazine derivatives and their use as potassium channel modulators
AU2008315746A1 (en) 2007-10-25 2009-04-30 Astrazeneca Ab Pyridine and pyrazine derivatives useful in the treatment of cell proliferative disorders
CA2706946A1 (en) 2007-11-28 2009-06-04 Schering Corporation 2-fluoropyrazolo[1,5-a]pyrimidines as protein kinase inhibitors
WO2009075790A1 (en) 2007-12-07 2009-06-18 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Metalloprotease inhibitors for intra-articular application
AU2008343173A1 (en) * 2007-12-19 2009-07-09 Aj Park Pyrazolo [1,5-a] pyrimidines useful as JAK2 inhibitors
NZ587051A (en) 2008-01-04 2012-12-21 Intellikine Llc Isoquinolinone derivatives, compositions and methods of inhibiting phosphatidyl inositol-3 kinase (pi3 kinase)
EP2085398A1 (en) 2008-02-01 2009-08-05 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Pyrazolopyrimidines, a process for their preparation and their use as medicine
PT2247592E (pt) 2008-02-25 2011-11-03 Hoffmann La Roche Inibidores de pirrolpirazina-cinase
EP2250172B1 (en) 2008-02-25 2011-08-31 F. Hoffmann-La Roche AG Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
BRPI0907928A2 (pt) 2008-02-25 2015-07-28 Hoffmann La Roche Inibidores de pirrolopirazina quinase.
WO2009106445A1 (en) 2008-02-25 2009-09-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
TW200940537A (en) 2008-02-26 2009-10-01 Astrazeneca Ab Heterocyclic urea derivatives and methods of use thereof
MX2010010151A (es) 2008-03-20 2010-10-25 Amgen Inc Moduladores de cinasa aurora y metodo de uso.
WO2009152087A1 (en) 2008-06-10 2009-12-17 Plexxikon, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
BRPI0915231A2 (pt) 2008-07-08 2018-06-12 Intellikine Inc compostos inibidores de quinase e métodos de uso
GB0814364D0 (en) 2008-08-05 2008-09-10 Eisai London Res Lab Ltd Diazaindole derivatives and their use in the inhibition of c-Jun N-terminal kinase
WO2010017047A1 (en) 2008-08-05 2010-02-11 Merck & Co., Inc. Therapeutic compounds
CN102223798A (zh) 2008-09-24 2011-10-19 巴斯夫欧洲公司 用于防治无脊椎动物害虫的吡唑化合物
WO2010048131A1 (en) 2008-10-21 2010-04-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated C-met protein kinase inhibitors
PE20131197A1 (es) 2008-10-31 2013-11-06 Genentech Inc Compuestos de pirazolopirimidina como inhibidores de jak y composiciones farmaceuticas que los contienen
RU2011123647A (ru) 2008-11-10 2012-12-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Соединения, полезные в качестве ингибиторов atr киназы
WO2010059836A1 (en) 2008-11-20 2010-05-27 Decode Genetics Ehf Substituted aza-bridged bicyclics for cardiovascular and cns disease
JP5930278B2 (ja) 2008-11-25 2016-06-08 ユニバーシティー オブ ロチェスター Ｍｌｋ阻害剤および使用方法
BRPI0922937A2 (pt) 2008-12-05 2019-09-24 Hoffmann La Roche inibidores de pirrolopirazinil uréia quinase
PT3354650T (pt) 2008-12-19 2022-06-20 Vertex Pharma Compostos úteis como inibidores da cinase atr
EP2367824B1 (en) 2008-12-23 2016-03-23 AbbVie Inc. Anti-viral derivatives of pyrimidine
WO2010086040A1 (en) 2009-01-29 2010-08-05 Biomarin Iga, Ltd. Pyrazolo-pyrimidines for treatment of duchenne muscular dystrophy
BRPI1007302A2 (pt) 2009-01-30 2019-09-24 Toyama Chemical Co Ltd composto, inibidor da produção de colágeno, e, agente para tratar doenças associadas com a produção excessiva de colágeno
US20100204265A1 (en) 2009-02-09 2010-08-12 Genelabs Technologies, Inc. Certain Nitrogen Containing Bicyclic Chemical Entities for Treating Viral Infections
EP2396327A1 (en) 2009-02-11 2011-12-21 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Histamine h3 inverse agonists and antagonists and methods of use thereof
CN101537007A (zh) 2009-03-18 2009-09-23 中国医学科学院血液病医院（血液学研究所） N-(噻吩-2)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺类化合物在制备抗恶性肿瘤药物方面的应用
WO2010111653A2 (en) 2009-03-27 2010-09-30 The Uab Research Foundation Modulating ires-mediated translation
UA110324C2 (en) 2009-07-02 2015-12-25 Genentech Inc Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
MX2012000711A (es) 2009-07-15 2012-03-16 Abbott Lab Inhibidores de pirrolopirazina de cinasas.
MX2012002066A (es) 2009-08-17 2012-03-29 Intellikine Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos.
WO2011025706A2 (en) 2009-08-26 2011-03-03 Schering Corporation Heterocyclic amide compounds as protein kinase inhibitors
CN101671336B (zh) 2009-09-23 2013-11-13 辽宁利锋科技开发有限公司 芳杂环并嘧啶衍生物和类似物及其制备方法和用途
CA2782684C (en) 2009-12-04 2018-09-04 Mustapha Haddach Pyrazolopyrimidines and related heterocycles as ck2 inhibitors
BRPI0924512A2 (pt) 2009-12-22 2016-03-01 Intel Corp método e aparelho de fornecimento de execução de aplicativos seguros
SG10201502109VA (en) 2010-03-18 2015-05-28 Pasteur Institut Korea Anti-infective compounds
US8518945B2 (en) 2010-03-22 2013-08-27 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
WO2011121096A1 (en) 2010-03-31 2011-10-06 Dkfz Deutsches Krebsforschungszentrum PYRAZOL[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS WNT PATHWAY ANTAGONISTS
CA2794428A1 (en) 2010-04-08 2011-10-13 Pfizer Inc. Substituted 3,5-diphenyl-isoxazoline derivatives as insecticides and acaricides
US20130030237A1 (en) 2010-04-15 2013-01-31 Charles Theuer Potentiation of anti-cancer activity through combination therapy with ber pathway inhibitors
EP2569289A1 (en) 2010-05-12 2013-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazines useful as inhibitors of atr kinase
EP2568984A1 (en) 2010-05-12 2013-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
MX2012013081A (es) 2010-05-12 2013-05-09 Vertex Pharma Compuestos utiles como inhibidores de cinasa atr.
EP2569286B1 (en) 2010-05-12 2014-08-20 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
JP2013526540A (ja) 2010-05-12 2013-06-24 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用な化合物
CN102947272A (zh) 2010-05-12 2013-02-27 沃泰克斯药物股份有限公司 用作atr激酶抑制剂的2-氨基吡啶衍生物
KR20130083386A (ko) 2010-05-20 2013-07-22 에프. 호프만-라 로슈 아게 피롤로[2,3-ｂ]피라진-7-카복스아마이드 유도체 및 ＪＡＫ 및 ＳＹＫ 억제제로서의 그의 용도
EP2571881A1 (en) 2010-05-20 2013-03-27 F.Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolopyrazine derivatives as syk and jak inhibitors
US8623869B2 (en) 2010-06-23 2014-01-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
EA201591390A1 (ru) 2010-06-24 2016-06-30 Джилид Сайэнс, Инк. Пиразол[1,5-a]пиримидины для противовирусного лечения
CN102311396B (zh) 2010-07-05 2015-01-07 暨南大学 一种吡嗪类衍生物和其制备方法及在制药中的应用
MX340490B (es) 2010-07-13 2016-07-11 F Hoffmann-La Roche Ag * Derivados de pirazolo [1, 5a] pirimidina y de tieno [3, 2b] pirimidina como moduladores de la cinasa asociada al receptor de la interleucina 4 (irak4).
EP2407478A1 (en) 2010-07-14 2012-01-18 GENETADI Biotech, S.L. New cyclotetrapeptides with pro-angiogenic properties
WO2012022045A1 (en) 2010-08-20 2012-02-23 Hutchison Medipharma Limited Pyrrolopyrimidine compounds and uses thereof
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
US8609669B2 (en) 2010-11-16 2013-12-17 Abbvie Inc. Potassium channel modulators
EP2640386B1 (en) 2010-11-16 2017-01-18 Array Biopharma Inc. Combination of checkpoint kinase 1 inhibitors and wee 1 kinase inhibitors
DK2649075T3 (en) 2010-12-08 2018-07-30 Us Health SUBSTITUTED PYRAZOLOPYRIMIDINES AS GLUCOCEREBROSIDASE ACTIVATORS
CA2825098C (en) 2011-01-27 2020-03-10 Universite De Montreal Pyrazolopyridine and pyrazolopyrimidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
KR102104125B1 (ko) 2011-04-21 2020-05-29 재단법인 한국파스퇴르연구소 소염 화합물
ES2583086T3 (es) 2011-04-21 2016-09-19 Bayer Intellectual Property Gmbh Pirazolopiridinas sustituidas con fluoroalquilo y su uso
CN103502249A (zh) 2011-05-17 2014-01-08 普林斯匹亚生物制药公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的氮杂吲哚衍生物
WO2012178125A1 (en) 2011-06-22 2012-12-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
JP2014522818A (ja) 2011-06-22 2014-09-08 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用な化合物
EP2723745A1 (en) 2011-06-22 2014-04-30 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
AU2012272815B2 (en) 2011-06-22 2017-09-07 The General Hospital Corporation Treatment of proteinopathies
KR20140048968A (ko) 2011-07-13 2014-04-24 파마시클릭스, 인코포레이티드 브루톤형 티로신 키나제의 억제제
WO2013052263A2 (en) 2011-09-16 2013-04-11 Microbiotix, Inc. Antifungal compounds
CA2850566C (en) 2011-09-30 2022-05-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for making 4-[chloro-n-hydroxycarbonimidoyl]phenyl derivative
IN2014CN02501A (zh) 2011-09-30 2015-06-26 Vertex Pharma
MX2014003796A (es) 2011-09-30 2015-01-16 Vertex Pharma Compuestos utiles como inhibidores de la cinasa ataxia telangiectasia mutada y rad3 relacionados (atr).
WO2013049719A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US8853217B2 (en) 2011-09-30 2014-10-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
AU2012325909B2 (en) 2011-10-20 2016-06-09 Glaxosmithkline Llc Substituted bicyclic aza-heterocycles and analogues as sirtuin modulators
EP2776420A1 (en) 2011-11-09 2014-09-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazine compounds useful as inhibitors of atr kinase
US8841449B2 (en) 2011-11-09 2014-09-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
US8846917B2 (en) 2011-11-09 2014-09-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
WO2013071090A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2013071094A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2013138436A1 (en) 2012-03-14 2013-09-19 Bristol-Myers Squibb Company Cyclolic hydrazine derivatives as hiv attachment inhibitors
CN104379597A (zh) 2012-04-02 2015-02-25 赛特凯恩蒂克公司 改善膈肌功能的方法
AR090548A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Incyte Corp Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k
JP2015515478A (ja) 2012-04-05 2015-05-28 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ａｔｒキナーゼの阻害剤として有用な化合物及びそれらの併用療法
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN103373996A (zh) 2012-04-20 2013-10-30 山东亨利医药科技有限责任公司 作为crth2受体拮抗剂的二并环衍生物
EP2855448B1 (en) 2012-05-15 2017-02-08 Cancer Research Technology Ltd 5-[[4-[[morpholin-2-yl]methylamino]-5-(trifluoromethyl)-2-pyridyl]amino]pyrazine-2-carbonitrile and therapeutic uses thereof
US20130317021A1 (en) 2012-05-23 2013-11-28 Savira Pharmaceuticals Gmbh Heterocyclic pyrimidine carbonic acid derivatives which are useful in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease
WO2013174930A2 (en) 2012-05-23 2013-11-28 Savira Pharmaceuticals Gmbh 7-oxo-thiazolopyridine carbonic acid derivatives and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease
US20140018361A1 (en) 2012-07-11 2014-01-16 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
WO2014015523A1 (en) 2012-07-27 2014-01-30 Hutchison Medipharma Limited Novel heteroaryl and heterocycle compounds, compositions and methods
US8921388B2 (en) 2012-08-06 2014-12-30 European Molecular Biology Laboratory Dihydroxypyrimidine carbonic acid derivatives and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease
ES2616432T3 (es) 2012-08-09 2017-06-13 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Derivados de alquenos tricíclicos como inhibidores de la unión del VIH
ES2614034T3 (es) 2012-08-09 2017-05-29 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Derivados de amidina tricíclica como inhibidores de la unión del VIH
WO2014025854A1 (en) 2012-08-09 2014-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Piperidine amide derivatives as hiv attachment inhibitors
KR20150044895A (ko) 2012-08-17 2015-04-27 바이엘 크롭사이언스 아게 살곤충제 및 살응애제로서의 아자인돌 카르복실산 아미드 및 아자인돌 티오카르복실산 아미드
BR112015002950A2 (pt) 2012-08-24 2017-08-08 Hoffmann La Roche novos derivados de bicíclico-piridina
WO2014035140A2 (en) 2012-08-30 2014-03-06 Kainos Medicine, Inc. Compounds and compositions for modulating histone methyltransferase activity
EP2909212B1 (en) 2012-09-07 2017-02-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Substituted 1,4-dihydropyrazolo[4,3-b]indoles
WO2014042433A2 (en) 2012-09-14 2014-03-20 Kainos Medicine, Inc. Compounds and compositions for modulating adenosine a3 receptor activity
TW201412740A (zh) 2012-09-20 2014-04-01 Bayer Pharma AG 經取代之吡咯并嘧啶胺基苯并噻唑酮
WO2014047648A1 (en) 2012-09-24 2014-03-27 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
EP2904406B1 (en) 2012-10-04 2018-03-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for measuring atr inhibition mediated increases in dna damage
CA2900335C (en) 2012-10-22 2021-10-26 City Of Hope Synthetic analogs of epipolythiodioxopiperazines and uses thereof
BR112015003160A2 (pt) 2012-10-24 2017-07-04 Becton Dickinson Co corantes de azaindolina - cianina substituídos por hidroxamato e bioconjugados dos mesmos
PL3808749T3 (pl) 2012-12-07 2023-07-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pirazolo[1,5-a]pirymidyny użyteczne jako inhibitory kinazy atr do leczenia chorób nowotworowych
EP2970289A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
EP2970288A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2014143240A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Fused pyrazolopyrimidine derivatives useful as inhibitors of atr kinase
US20150158868A1 (en) 2013-12-06 2015-06-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
JP6543252B2 (ja) 2013-12-06 2019-07-10 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ＡＴＲキナーゼ阻害剤として有用な２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−［５−フルオロ−ピリジン−３−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド化合物、その調製、その異なる固体形態および放射性標識された誘導体
MX2016015874A (es) 2014-06-05 2017-03-27 Vertex Pharma Derivados radiomarcadores de un compuesto de 2-amino-6-fluoro-n-[5 -fluoro-piridin-3-il]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida util como inhibidor de ataxia telangiectasia mutada y rad3 relacionado (atr) cinasa, preparacion de tal compuesto y diferentes formas solidas del mismo.
PT3157566T (pt) 2014-06-17 2019-07-11 Vertex Pharma Método para tratamento de cancro utilizando uma combinação de inibidores chk1 e atr

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012138938A1 (en) * 2011-04-05 2012-10-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrazine compounds useful as inhibitors of tra kinase

Also Published As

Publication number Publication date
US11117900B2 (en) 2021-09-14
US9340546B2 (en) 2016-05-17
DK3486245T3 (da) 2021-07-19
AU2018204431B2 (en) 2020-04-02
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JP6574859B2 (ja) 2019-09-11
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RU2015127079A (ru) 2017-01-10
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HRP20211034T1 (hr) 2021-12-10
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ZA201605990B (en) 2019-12-18
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IL263262B (en) 2019-07-31
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US20200140441A1 (en) 2020-05-07
CY1120232T1 (el) 2019-07-10
US20210047333A1 (en) 2021-02-18
US20160347754A1 (en) 2016-12-01
EP2941432B8 (en) 2018-06-27
US20140249157A1 (en) 2014-09-04
LT3808749T (lt) 2023-06-12
US9718827B2 (en) 2017-08-01
EP3418281B1 (en) 2020-09-30
AU2013355124B2 (en) 2018-03-22
HUE061909T2 (hu) 2023-08-28
PT2941432T (pt) 2018-06-01
CY1126044T1 (el) 2023-11-15
EP3808749B1 (en) 2023-03-08
US20180155346A1 (en) 2018-06-07
EP2941432A1 (en) 2015-11-11
US11370798B2 (en) 2022-06-28
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DK3808749T3 (da) 2023-06-06
MX368042B (es) 2019-09-17
HUE037371T2 (hu) 2018-08-28
CA2892608C (en) 2021-10-19
CN104903325B (zh) 2017-10-20
AU2013355124A1 (en) 2015-06-18
CN107501274A (zh) 2017-12-22
WO2014089379A1 (en) 2014-06-12
ES2669423T3 (es) 2018-05-25
JP2018087213A (ja) 2018-06-07
AU2018204431A1 (en) 2018-07-05
NZ630457A (en) 2017-05-26
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US20140163000A1 (en) 2014-06-12
KR20150091171A (ko) 2015-08-07
PL3808749T3 (pl) 2023-07-10
HRP20180859T1 (hr) 2018-07-13
WO2014089379A9 (en) 2015-01-15
SG10201606373XA (en) 2016-09-29
CN104903325A (zh) 2015-09-09
EP3418281A1 (en) 2018-12-26
SI3418281T1 (sl) 2021-02-26
SG11201504467YA (en) 2015-07-30
US20180072735A1 (en) 2018-03-15
JP6401709B2 (ja) 2018-10-10
EP3808749A1 (en) 2021-04-21
US10787452B2 (en) 2020-09-29
CY1124291T1 (el) 2022-07-22
PT3486245T (pt) 2021-07-30
RS64234B1 (sr) 2023-06-30
HK1217190A1 (zh) 2016-12-30
PT3418281T (pt) 2020-12-30
ES2946360T3 (es) 2023-07-17
US10392391B2 (en) 2019-08-27
KR102213986B1 (ko) 2021-02-09
IL263262A (en) 2018-12-31
HK1209746A1 (zh) 2016-04-08
RU2689996C2 (ru) 2019-05-30
EP4190786A1 (en) 2023-06-07
ES2884030T3 (es) 2021-12-10
JP2016501244A (ja) 2016-01-18
CN107629059A (zh) 2018-01-26
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