ES2669423T3 - 2-Amino-6-fluoro-N-(5-fluoro-4-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-carbonil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5alfa]pirimidin-3-carboxamida como inhibidor de ATR quinasa - Google Patents

2-Amino-6-fluoro-N-(5-fluoro-4-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-carbonil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5alfa]pirimidin-3-carboxamida como inhibidor de ATR quinasa Download PDF

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Chris Davis
Rebecca Davis
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Damien Fraysse
Juan-Miguel Jimenez
David Kay
Ronald Knegtel
Donald Middleton
Michael ODONNELL
Maninder PANESAR
Francoise Pierard
Joanne Pinder
David Shaw
Pierre-Henri Storck
John Studley
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Abstract

Un compuesto que tiene la estructura I-G-32: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Description

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DESCRIPCION
2-Amino-6-fluoro-N-(5-fluoro-4-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-carbonil)piperidin-1-il)piridin-3- il)pirazolo[1,5alfa]pirimidin-3-carboxamida como inhibidor de ATR quinasa
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La ATR quinasa (“relacionada con ATM y Rad3”) es una proteína quinasa implicada en respuestas celulares a ciertas formas de daño del ADN (por ejemplo, roturas de doble cadena y estrés de replicación). La ATR quinasa actúa con ATM ("ataxia telangiectasia mutada") quinasa y muchas otras proteínas para regular la respuesta de una célula a roturas de ADN de doble cadena y estrés de replicación, comúnmente conocida como la Respuesta a Daño de ADN ("DDR"). La DDR estimula la reparación del ADN, promueve la supervivencia y frena la progresión del ciclo celular activando los puntos de control del ciclo celular, que proporcionan tiempo para la reparación. Sin DDR, las células son mucho más sensibles al daño del ADN y mueren fácilmente por las lesiones de ADN inducidas por procesos celulares endógenos, como la replicación del ADN o los agentes exógenos que dañan el aDn, comúnmente utilizados en terapia contra el cáncer.
Las células sanas pueden apoyarse en una multitud de proteínas diferentes para la reparación del ADN, incluidas las DDR quinasas ATR y ATM. En algunos casos, estas proteínas pueden compensarse entre sí activando procesos de reparación de ADN funcionalmente redundantes. Por el contrario, muchas células cancerígenas albergan defectos en algunos de sus procesos de reparación de ADN, como la señalización de ATM, y por lo tanto muestran una mayor dependencia de sus proteínas de reparación de ADN intactas que incluyen ATR.
Además, muchas células cancerosas expresan oncogenes activados o carecen de supresores tumorales clave, y esto puede hacer que estas células cancerosas sean propensas a las fases desreguladas de la replicación del ADN, lo que a su vez causa daño en el ADN. La ATR ha sido implicada como un componente crítico de DDR en respuesta a la replicación del ADN interrumpido. Como resultado, estas células cancerosas dependen más de la actividad de ATR para la supervivencia que las células sanas. Por consiguiente, los inhibidores de ATR pueden ser útiles para el tratamiento del cáncer, ya sea solos o en combinación con agentes que dañan el ADN, porque cierran un mecanismo de reparación del ADN que es más importante para la supervivencia celular en muchas células cancerosas que en células sanas normales.
De hecho, se ha demostrado que la alteración de la función de ATR (por ejemplo, por eliminación de genes) promueve la muerte de células cancerosas tanto en ausencia como en presencia de agentes que dañan el ADN. Esto sugiere que los inhibidores de ATR pueden ser eficaces tanto como agentes únicos como potentes sensibilizadores a la radioterapia o la quimioterapia genotóxica.
El péptido ATR puede expresarse y aislarse usando una variedad de métodos conocidos en la literatura (véase, por ejemplo, Ünsal-Kagmaz et al., PnAs 99: 10, pp6673-6678, 14 de mayo de 2002; ver también Kumagai et al., Cell 124, pp943)-955, 1o de marzo de 2006, Unsal-Kacmaz et al., Molecular and Cellular Biology, febrero de 2004, páginas 1292-1300, and Hall-Jackson et al., Oncogene 1999, 18, 6707-6713).
Por todos estos motivos, existe la necesidad de desarrollar inhibidores de ATR potentes y selectivos para el tratamiento del cáncer, como agentes únicos o como terapias de combinación con radioterapia o quimioterapia genotóxica.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a compuestos útiles como inhibidores de la proteína ATR quinasa. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden los compuestos de esta invención; compuestos o composiciones para uso en métodos de tratamiento de diversas enfermedades, trastornos y condiciones; procesos para preparar los compuestos de esta invención; intermedios para la preparación de los compuestos de esta invención; y métodos para usar los compuestos en aplicaciones in vitro, tales como el estudio de quinasas en fenómenos biológicos y patológicos; el estudio de rutas de transducción de señales intracelulares mediadas por tales quinasas; y la evaluación comparativa de nuevos inhibidores de quinasas.
Los compuestos de la invención son inhibidores de ATR muy potentes. Estos compuestos también muestran una sinergia sorprendente con otros agentes contra el cáncer, tales como cisplatino y gemcitabina, en terapias de combinación.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Un aspecto de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, definido más estrictamente en las reivindicaciones:
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R1 se selecciona independientemente de -C(J1)2CN, halo, -(L)k-W o M;
R9 se selecciona independientemente de H, -CJ^CN, halo, -(L)k-W o M;
J1 se selecciona independientemente de H o alquilo C1-2; o
dos apariciones de J1, junto con el átomo de carbono al que están unidas, forman un anillo carbocíclico opcionalmente sustituido de 3-4 miembros;
k es 0 o 1;
M y L son un alifático C1-8 en donde hasta tres unidades de metileno están opcionalmente reemplazadas con -O-, - NR-, -C(O)- o -S(O)n-, cada M y L1 está opcionalmente sustituido con 0-3 apariciones de JLM;
JLM se selecciona independientemente de halo, -CN, o una cadena alifática C1-4 en la que hasta dos unidades de metileno de la cadena alifática se reemplazan opcionalmente por -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n-;
W se selecciona independientemente de un anillo monocíclico completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático de 3-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o un anillo bicíclico de 7-12 miembros completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; donde W está opcionalmente sustituido con 0-5 apariciones de JW;
JW se selecciona independientemente de -CN, halo, -CF3; un alifático C1-4 en donde hasta dos unidades de metileno están opcionalmente reemplazadas con -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n-; o un anillo no aromático de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre;
dos apariciones de JW en el mismo átomo, junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o dos apariciones de JW, junto con W, forman un sistema de anillo puenteado saturado o parcialmente insaturado de 6-10 miembros;
R2 se selecciona independientemente de H; halo; -CN; NH2; un alquilo C1-2 opcionalmente sustituido con 0-3 apariciones de flúor; o una cadena alifática C1-3 en la que hasta dos unidades de metileno de la cadena alifática están opcionalmente reemplazadas con -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n;
R3 se selecciona independientemente de H; halo; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de halo; cicloalquilo C3-4; heterociclilo de 3-4 miembros; -CN; o una cadena alifática C1-3 en la que hasta dos unidades de metileno de la cadena alifática están opcionalmente reemplazadas con -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n;
R4 se selecciona independientemente de Q1 o una cadena alifática C1-10 en donde hasta cuatro unidades de metileno de la cadena alifática están opcionalmente reemplazadas por -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n-; cada R4 está opcionalmente sustituido con 0-5 apariciones de JQ; o
R3 y R4, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo aromático o no aromático de 5-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; el anillo formado por R3 y R4 está opcionalmente sustituido con 0-3 apariciones de JZ;
Q1 se selecciona independientemente de un anillo monocíclico completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático de 3-7 miembros, el anillo de 3-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno,
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nitrógeno o azufre; o un anillo bicíclico de 7-12 miembros completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre;
JZ se selecciona independientemente de alifático C1-6, =O, halo, o ^O;
JQ se selecciona independientemente de -CN; halo; =O; Q2; o una cadena alifática Ci-8 en la que hasta tres unidades de metileno de la cadena alifática están opcionalmente reemplazadas con -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n-; cada aparición de JQ está opcionalmente sustituida por 0-3 apariciones de JR; o dos apariciones de JQ en el mismo átomo, tomadas junto con el átomo al que están unidas, forman un anillo de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; en donde el anillo formado por dos apariciones de JQ está opcionalmente sustituido con 0-3 apariciones de JX; o
dos apariciones de JQ, junto con Q1, forman un sistema de anillo puenteado saturado o parcialmente insaturado de 6-10 miembros;
Q2 se selecciona independientemente de un anillo monocíclico completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático de 3-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o un anillo bicíclico de 7-12 miembros completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre;
JR se selecciona independientemente de -CN; halo; =O; ^O; Q3; o una cadena alifática C1-6 en la que hasta tres unidades de metileno de la cadena alifática están opcionalmente reemplazadas con -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n-; cada JR está opcionalmente sustituido con 0-3 apariciones de JT; o
dos apariciones de JR en el mismo átomo, junto con el átomo al que están unidas, forman un anillo de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; en donde el anillo formado por dos apariciones de JR está opcionalmente sustituido con 0-3 apariciones de JX; o
dos apariciones de JR, junto con Q2, forman un sistema de anillo puenteado saturado o parcialmente insaturado de 6-10 miembros;
Q3 es un anillo monocíclico aromático, parcialmente insaturado, de 3-7 miembros, totalmente saturado, que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o un anillo bicíclico de 7-12 miembros completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre;
JX se selecciona independientemente de-CN; =O; halo; o una cadena alifática C1-4 en la que hasta dos unidades de metileno de la cadena alifática están opcionalmente reemplazadas por -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n-;
JT se selecciona independientemente de halo, -CN; ^O; =O; -OH; una cadena alifática C1-6 en la que hasta dos unidades de metileno de la cadena alifática están opcionalmente reemplazadas con -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n-; o un anillo no aromático de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; cada aparición de JT está opcionalmente sustituido con 0-3 apariciones de JM; o
dos apariciones de JT en el mismo átomo, junto con el átomo al que están unidas, forman un anillo de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o
dos apariciones de JT, junto con Q3, forman un sistema de anillo puenteado saturado o parcialmente insaturado de 610 miembros;
JM se selecciona independientemente entre halo o alifático C1-6; n es 0, 1 o 2; y
R se selecciona independientemente de H o alifático C1-4.
En otra realización, la presente invención es un compuesto de fórmula I, en la que R9 es H.
Otro aspecto de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I-A, definido más estrictamente en las reivindicaciones:
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o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R1 se selecciona independientemente de flúor, cloro o -C(J1)2CN;
J1 se selecciona independientemente de H o alquilo C1-2; o
dos apariciones de J1, junto con el átomo de carbono al que están unidas, forman un anillo carbocíclico opcionalmente sustituido de 3-4 miembros;
R2 se selecciona independientemente de H; halo; -CN; NH2; un alquilo C1-2 opcionalmente sustituido con 0-3 apariciones de flúor; o una cadena alifática C1-3 en la que hasta dos unidades de metileno de la cadena alifática están opcionalmente reemplazadas con -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n;
R3 se selecciona independientemente de H; halo; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de halo; cicloalquilo C3-4; -CN; o una cadena alifática C1-3 en la que hasta dos unidades de metileno de la cadena alifática están opcionalmente reemplazadas por -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n;
R4 se selecciona independientemente de Q1 o una cadena alifática C1-10 en donde hasta cuatro unidades de metileno de la cadena alifática están opcionalmente reemplazadas por -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n-; cada R4 está opcionalmente sustituido con 0-5 apariciones de JQ; o
R3 y R4, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo no aromático de 5-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; el anillo formado por R3 y R4 está opcionalmente sustituido con 0-3 apariciones de JZ;
Q1 se selecciona independientemente de un anillo monocíclico completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático de 3-7 miembros, el anillo de 3-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o un anillo bicíclico de 7-12 miembros completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre;
Jz se selecciona independientemente de alifático C1-6, =O, halo, o ^O;
JQ se selecciona independientemente de -CN; halo; =O; Q2; o una cadena alifática C1-8 en la que hasta tres unidades de metileno de la cadena alifática están opcionalmente reemplazadas con -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n-; cada aparición de JQ está opcionalmente sustituida por 0-3 apariciones de JR; o
dos apariciones de JQ en el mismo átomo, tomadas junto con el átomo al que están unidas, forman un anillo de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; en donde el anillo formado por dos apariciones de JQ está opcionalmente sustituido con 0-3 apariciones de JX; o
dos apariciones de JQ, junto con Q1, forman un sistema de anillo puenteado saturado o parcialmente insaturado de 6-10 miembros;
Q2 se selecciona independientemente de un anillo monocíclico completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático de 3-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o un anillo bicíclico de 7-12 miembros completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre;
JR se selecciona independientemente de -CN; halo; =O; ^O; Q3; o una cadena alifática C1-6 en la que hasta tres unidades de metileno de la cadena alifática están opcionalmente reemplazadas con -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n-; cada JR está opcionalmente sustituido con 0-3 apariciones de JT; o
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dos apariciones de JR en el mismo átomo, junto con el átomo al que están unidas, forman un anillo de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; en donde el anillo formado por dos apariciones de JR está opcionalmente sustituido con 0-3 apariciones de JX; o
dos apariciones de JR, junto con Q2, forman un sistema de anillo puenteado saturado o parcialmente insaturado de 6-10 miembros;
Q3 es un anillo monocíclico aromático, parcialmente insaturado, de 3-7 miembros, totalmente saturado, que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o un anillo bicíclico de 7-12 miembros completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre;
JX se selecciona independientemente de -CN; halo; o una cadena alifática C1-4 en la que hasta dos unidades de metileno de la cadena alifática están opcionalmente reemplazadas por -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n-;
JT se selecciona independientemente de -CN; =O; -OH; una cadena alifática C1-6 en la que hasta dos unidades de metileno de la cadena alifática están opcionalmente reemplazadas por -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n-; o un anillo no aromático de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; cada aparición de JT está opcionalmente sustituido con 0-3 apariciones de JM; o
dos apariciones de JT en el mismo átomo, junto con el átomo al que están unidas, forman un anillo de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o
dos apariciones de JT, junto con Q3, forman un sistema de anillo puenteado saturado o parcialmente insaturado de 610 miembros;
JM se selecciona independientemente entre halo o alifático C1-6; n es 0, 1 o 2; y
R se selecciona independientemente de H o alifático C1-4.
En algunas realizaciones, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde R1 es flúor.
En un ejemplo, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde R2 se selecciona independientemente de -CF3, -NH(alquilo C1-2), cloro o H. En otro ejemplo, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde R2 es H.
En aún otra realización, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en la que R3 se selecciona independientemente entre H, cloro, flúor, CHF2, -CN, ciclopropilo o alquilo C1-4. En aún otra realización, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde R3 es flúor.
En algunas realizaciones, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en la que R4 se selecciona independientemente de:
-O-;
imagen3
o -CH2-R7, en donde:
-O- se sustituye por un JQ;
El anillo A se selecciona independientemente de un anillo monocíclico aromático, parcialmente insaturado, de 3-7 miembros, completamente saturado, que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o un anillo bicíclico completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático de 7-12 miembros que tiene 1-5 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre;
El anillo B se selecciona independientemente de un anillo monocíclico aromático, parcialmente insaturado, de 3-7 miembros, totalmente saturado, que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o un
anillo bicíclico de 7-12 miembros completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre;
R6 es H;
5
R7 se selecciona independientemente entre H o una cadena alifática C1-8 en donde hasta tres unidades de metileno de la cadena alifática se reemplazan opcionalmente por -O-, -NR-, -S-, -C(O)- o -S(O)n-; y
p es 0 o 1.
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En otro ejemplo, los compuestos de referencia de fórmula I e I-A se representan en la Tabla 1. Los expertos en la técnica apreciarán que los compuestos de la presente invención se pueden representar en formas tautoméricas variables.
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Claims (30)

1. Un compuesto que tiene la estructura I-G-32:
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imagen1
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la estructura I-G-32:
10
imagen2
El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es una sal farmacéuticamente aceptable de:
imagen3
4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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5. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, para uso en el tratamiento del cáncer en un paciente.
6. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, para uso según la reivindicación 5, en donde dicho compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o dicha composición farmacéutica es para uso en el tratamiento del cáncer en un paciente en combinación con un agente dañino para el ADN; en donde dicho agente dañino para el ADN es apropiado para la enfermedad que se está tratando; y dicho agente dañino para el ADN se administra junto con dicho compuesto como una forma de dosificación individual o por separado de dicho compuesto como parte de una forma de dosificación múltiple.
7. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, para su uso según la reivindicación 6, en donde dicho agente dañino para el ADN es quimioterapia o tratamiento de radiación; opcionalmente, en donde dicho agente dañino para el ADN es radiación ionizante, neocarzinostatina radiomimética, un agente de platino, un inhibidor de Topo I, un inhibidor de Topo II, un antimetabolito, un agente de alquilación, un alquilsulfonato o un antibiótico.
8. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, para uso según la reivindicación 7, en donde dicho agente de platino es cisplatino, oxaliplatino, carboplatino, nedaplatino, lobaplatin, tetranitrato de triplatino, picoplatin, satraplatin, proLindac o aroplatin; dicho inhibidor de Topo I es camptotecina, topotecan, irinotecan/SN38, rubitecan o belotecan; dicho inhibidor de Topo II es etopósido, daunorrubicina, doxorrubicina, aclarrubicina, epirrubicina, idarrubicina, amrubicina, pirarrubicina, valrubicina, zorrubicina o tenipósido; dicho antimetabolito se selecciona del grupo que consiste en aminopterina, metotrexato, pemetrexed, raltitrexed, pentostatina, cladribina, clofarabina, fludarabina, tioguanina, mercaptopurina, 6-mercaptopurina, fluorouracilo, 5-fluorouracilo, capecitabina, tegafur, carmofur, floxuridina, citarabina, gemcitabina, azacitidina e hidroxiurea; dicho agente alquilante se selecciona del grupo que consiste en mostazas de nitrógeno, nitrosoureas, triazenos, alquilsulfonatos, aziridinas; mecloretamina, ciclofosfamida, ifosfamida, trofosfamida, clorambucilo, melfalán, prednimustina, bendamustina, uramustina, estramustina, carmustina, lomustina, semustina, fotemustina, nimustina, ranimustina, estreptozocina, busulfano, manosulfán, treosulfan, carbocuona, tioTEPA, triaziquona, trietilenmelamina, procarbazina, dacarbazina, temozolomida, altretamina y mitobronitol; y dicho antibiótico se selecciona del grupo que consiste en hidroxiurea, antraciclinas, antracenodionas, la familia Streptomyces, actinomicina, bleomicina, mitomicina y plicamicina.
9. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una composición farmacéutica según la reivindicación 4, para uso según la reivindicación 7, en donde el agente dañino para el ADN es
un agente de platino o radiación ionizante;
gemcitabina; radiación ionizante;
un agente de platino seleccionado independientemente de cisplatino y carboplatino;
etopósido; o
temozolomida.
10. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, para uso según la reivindicación 7, en donde el agente dañino para el ADN es uno o más de los siguientes: cisplatino, carboplatino, gemcitabina, etopósido, temozolomida y radiación ionizante; por ejemplo, en donde el agente dañino para el ADN es uno o más de los siguientes: gemcitabina, cisplatino o carboplatino y etopósido.
11. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, para su utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 10, en donde dicho cáncer es un tumor sólido seleccionado del grupo que consiste en cáncer oral, cáncer cardíaco, cáncer de pulmón, cáncer gastrointestinal, cáncer del tracto genitourinario, cáncer de hígado, cáncer de hueso, cáncer del sistema nervioso, cáncer ginecológico/femenino, cáncer de piel, cáncer de glándula tiroides y cáncer de glándulas suprarrenales; por ejemplo, en donde dicho cáncer oral se selecciona del grupo que consiste en: cáncer de cavidad bucal, cáncer de labio, cáncer de lengua, cáncer de boca y cáncer de faringe; en donde dicho cáncer cardíaco se selecciona del grupo que consiste en: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma; en donde dicho cáncer de pulmón se selecciona del grupo que consiste en: carcinoma broncogénico (células escamosas o epidermoide, células pequeñas indiferenciadas, células grandes indiferenciadas, adenocarcinoma), carcinoma alveolar
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(bronquiolar), adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso y mesotelioma; donde dicho cáncer gastrointestinal se selecciona del grupo que consiste en: cáncer de esófago (carcinoma de células escamosas, laringe, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma), cáncer de estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), cáncer de páncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestino delgado o cáncer de intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Karposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grueso o cáncer de intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma), cáncer de colon, cáncer de colon y recto, cáncer colorrectal; y cáncer de recto; donde dicho cáncer del tracto genitourinario se selecciona del grupo que consiste en: cáncer de riñón (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma], linfoma), cáncer de vejiga y uretral (carcinoma de células escamosas, carcinoma de células transicionales, adenocarcinoma), cáncer de próstata (adenocarcinoma, sarcoma) y cáncer testicular (seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma); en donde dicho cáncer de hígado se selecciona del grupo que consiste en: hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma y pasajes biliares; en donde dicho cáncer de hueso se selecciona del grupo que consiste en: sarcoma osteogénico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células del retículo), mieloma múltiple, condroma del tumor de células gigantes malignas, osteocondroma (exostosis osteocartilaginosas), condromablastoma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de células gigantes; en donde dicho cáncer del sistema nervioso se selecciona del grupo que consiste en: cáncer de cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteítis deformante), cáncer meningal (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis), cáncer cerebral (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependinoma, germinoma [pinealoma], glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congénitos), cáncer de la médula espinal, neurofibroma, meningioma, glioma y sarcoma; donde dicho cáncer ginecológico/femenino se selecciona del grupo que consiste en: cáncer uterino (carcinoma endometrial), cáncer cervical (carcinoma cervical, displasia cervical pretumoral), cáncer ovárico (carcinoma ovárico [cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado], tumores de células granulosas y tecales, tumores de células de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), cáncer de vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), cáncer vaginal (carcinoma de células claras, carcinoma de células escamosas, sarcoma de botryoid (rabdomiosarcoma embrionario), cáncer de las trompas de Falopio (carcinoma) y cáncer de mama, en donde dicho cáncer de piel se selecciona del grupo que consiste en: melanoma maligno, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Karposi, queratoacantoma, nevos displásicos, lipoma, angioma, y dermatofibroma, en donde dicho cáncer de glándula tiroides se selecciona del grupo que consiste en: un auto tiroideo papilar cinoma, carcinoma papilar de tiroides; carcinoma medular de tiroides, neoplasia endocrina múltiple tipo 2A, neoplasia endocrina múltiple tipo 2B, cáncer de tiroides medular familiar, feocromocitoma y paraganglioma; y en donde dicho cáncer de glándula suprarrenal es neuroblastoma.
12. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 10, en donde dicho cáncer es cáncer de pulmón, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de páncreas, cáncer gástrico o cáncer cerebral; o dicho cáncer es cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de páncreas, cáncer de vías biliares, cáncer de vejiga, cáncer colorrectal, glioblastoma, cáncer de esófago, cáncer de mama, carcinoma hepatocelular o cáncer de ovario; por ejemplo, dicho cáncer es un cáncer de pulmón o páncreas.
13. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una composición farmacéutica según la reivindicación 4, para uso según la reivindicación 11, en donde el cáncer es cáncer de pulmón y el cáncer de pulmón es cáncer de pulmón de células pequeñas, y el agente dañino para el ADN es cisplatino y etopósido; o en donde el cáncer de pulmón es cáncer de pulmón de células no pequeñas, y el agente dañino para el ADN es gemcitabina y cisplatino, por ejemplo, en donde el cáncer de pulmón de células no pequeñas es cáncer de pulmón no microcítico escamoso.
14. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una composición farmacéutica según la reivindicación 4, para uso según las reivindicaciones 5 a 10, en donde el cáncer es cáncer de mama y el agente de degradación de ADN es cisplatino; por ejemplo, en donde el cáncer es cáncer de mama triple negativo.
15. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, para uso según la reivindicación 7, en donde el cáncer es cáncer de páncreas y el agente dañino para el ADN es gemcitabina.
16. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, para usar en el tratamiento de cáncer de páncreas en combinación con un agente dañino para el ADN, seleccionado del grupo que consiste en gemcitabina, radioterapia y gemcitabina y radioterapia juntas.
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17. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, para uso en aumentar la sensibilidad de las células de cáncer de páncreas a una terapia contra el cáncer seleccionada entre quimioterapia y radioterapia; por ejemplo, en donde a) la quimioterapia es gemcitabina; b) la terapia contra el cáncer es gemcitabina; c) la terapia contra el cáncer es radiación; o d) la terapia contra el cáncer es gemcitabina y radiación.
18. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, en combinación con gemcitabina (100 nM) y/o radiación (6 Gy) para inhibir fosforilación de Chk1 (Ser 345) en una célula de cáncer de páncreas.
19. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, en combinación con quimiorradiación para uso en la sensibilización de células de cáncer de páncreas a quimiorradiación; por ejemplo, en donde la quimiorradiación es gemcitabina y radiación.
20. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, en combinación con radioterapia, para uso en radiosensibilizar células de cáncer de páncreas hipóxicas; o en combinación con quimioterapia, para uso en sensibilizar de células de cáncer de páncreas hipóxicas.
21. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, en combinación con radioterapia y/o gemcitabina, para su uso en
a) interrumpir los puntos de control del ciclo celular inducidos por daños; o
b) inhibir la reparación del daño del ADN mediante recombinación homóloga en una célula de cáncer de páncreas;
por ejemplo, en donde el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra a un paciente o a una célula de cáncer de páncreas.
22. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una composición farmacéutica según la reivindicación 4, en combinación con uno o más de los siguientes agentes que dañan el ADN: cisplatino o carboplatino, etopósido. y radiación ionizante, para uso en el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas.
23. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, para su uso en
a) promover la muerte celular en células cancerosas en un paciente;
b) prevenir la reparación celular del daño del ADN en un paciente; o
c) sensibilizar una célula a un agente dañino para el ADN en un paciente.
24. Un método in vitro o ex vivo para inhibir ATR en una muestra biológica que comprende la etapa de poner en contacto un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, con dicha muestra biológica, por ejemplo, en donde dicha muestra biológica es una célula.
25. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7-23, en donde dicho cáncer, célula cancerosa o la célula tiene un defecto en una proteína de reparación de escisión de base, en donde la proteína de reparación de escisión de bases es PART1 o PARP2.
26. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7-23, en donde el uso comprende además administrar un agente adicional terapéutico que inhibe o modula una proteína de reparación de escisión de base, en donde la proteína de reparación de escisión de bases es PART1 o PARP2.
27. Un proceso de preparación de un compuesto de fórmula I-G-32:
imagen4
que comprende la etapa de hacer reaccionar el compuesto de fórmula 30:
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imagen5
con un compuesto de fórmula 25:
10
imagen6
bajo condiciones adecuadas para formar un enlace amida;
por ejemplo, en donde las condiciones adecuadas para formar el enlace amida comprenden hacer reaccionar el compuesto de fórmula 30 con el compuesto de fórmula 25 en presencia de un asociado de acoplamiento de amida, 15 un disolvente aprótico y una base;
por ejemplo, en donde el disolvente aprótico es NMP, DMF o tetrahidrofurano;
por ejemplo, en donde la base es una amina alifática, opcionalmente en donde la base es DIPEA; y,
20
por ejemplo, en donde el asociado de acoplamiento de amida es TBTU o TCTU.
28. El proceso de la reivindicación 27, que comprende además la etapa de preparar el compuesto de fórmula 30:
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imagen7
haciendo reaccionar el compuesto de fórmula 28:
imagen8
en condiciones de desprotección adecuadas para formar el ácido carboxílico; por ejemplo, que comprende adicionalmente la etapa de preparar un compuesto de fórmula 28:
imagen9
haciendo reaccionar el compuesto de fórmula 6a*:
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imagen10
con un compuesto de fórmula 27:
imagen11
bajo condiciones adecuadas para formar un enlace amida.
29. El procedimiento de la reivindicación 28, en donde las condiciones de desprotección adecuadas comprenden hacer reaccionar el compuesto de fórmula 28 con un ácido en presencia de un disolvente; por ejemplo,
en donde el ácido es HCl; y, por ejemplo,
en donde el disolvente es 1,4-dioxano.
30. El procedimiento de la reivindicación 28, en donde las condiciones adecuadas para formar el enlace amida comprenden hacer reaccionar el compuesto de fórmula 6a* con el compuesto de fórmula 27 en un disolvente aprótico bajo calor; por ejemplo,
en donde el disolvente aprótico es NMP, piridina o DMF; y, por ejemplo, en donde la reacción se lleva a cabo a una temperatura de al menos 80°C.
31. Un proceso de preparación de un compuesto de fórmula 27:
imagen12
que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula 26:
imagen13
bajo condiciones adecuadas para formar una amina; opcionalmente, en donde 5
el proceso comprende además la etapa de preparar un compuesto de fórmula 26:
imagen14
por
10
imagen15
en condiciones de intercambio de halógeno adecuadas para generar el compuesto de fórmula 32 15
imagen16
y
2) hacer reaccionar el compuesto de fórmula 32:
con un compuesto de fórmula 22:
5
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imagen17
imagen18
en condiciones de desplazamiento adecuadas;
opcionalmente, que comprende adicionalmente la etapa de preparar un compuesto de fórmula 18:
imagen19
haciendo reaccionar el compuesto de fórmula 31:
imagen20
en condiciones de halogenación adecuadas.
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WO (1) WO2014089379A1 (es)
ZA (2) ZA201503871B (es)

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2921576T3 (es) 2008-12-19 2022-08-29 Vertex Pharma Compuestos útiles como inhibidores de la quinasa ATR
US9309250B2 (en) 2011-06-22 2016-04-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as ATR kinase inhibitors
RU2018108589A (ru) 2011-09-30 2019-02-25 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Лечение рака поджелудочной железы и немелкоклеточного рака легкого ингибиторами atr
EP3878851A1 (en) 2011-09-30 2021-09-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for making compounds useful as inhibitors of atr kinase
PT2833973T (pt) 2012-04-05 2017-12-21 Vertex Pharma Compostos úteis como inibidores da cinase atr e terapias de combinação dos mesmos
WO2014089379A1 (en) 2012-12-07 2014-06-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
CA2897200C (en) 2013-01-14 2021-07-06 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
PE20191245A1 (es) 2013-01-15 2019-09-18 Incyte Holdings Corp Compuestos de tiazolcarboxamidas y piridinacarboxamida utiles como inhibidores de quinasa pim
EP2970289A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
EP2970288A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US9663519B2 (en) 2013-03-15 2017-05-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
CN105658653A (zh) * 2013-08-23 2016-06-08 因赛特公司 可用作pim激酶抑制剂的呋喃并-和噻吩并-吡啶甲酰胺化合物
WO2015085132A1 (en) * 2013-12-06 2015-06-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-pyridin-3-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carboxamide compound useful as atr kinase inhibitor, its preparation, different solid forms and radiolabelled derivatives thereof
HRP20200186T1 (hr) 2014-06-05 2020-05-29 Vertex Pharmaceuticals Inc. Radioaktivno obilježeni derivati 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-piridin-3-il]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid spojeva koji se koriste kao inhibitori atr kinaze, priprava navedenih spojeva i njihovi različiti čvrsti oblici
JP6936007B2 (ja) 2014-06-17 2021-09-15 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ｃｈｋ１阻害剤とａｔｒ阻害剤との組み合わせを使用してがんを処置する方法
US9580418B2 (en) 2014-07-14 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
US9822124B2 (en) 2014-07-14 2017-11-21 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
TWI656121B (zh) 2014-08-04 2019-04-11 德商拜耳製藥公司 ２－（嗎啉－４－基）－１，７－萘啶
US10112939B2 (en) * 2014-08-21 2018-10-30 Bristol-Myers Squibb Company Tied-back benzamide derivatives as potent rock inhibitors
HRP20240644T1 (hr) 2014-11-06 2024-08-02 Bial-R&D Investments, S.A. Supstituirani pirazolo(1,5-a)pirimidini i njihova uporaba u liječenju medicinskih poremećaja
US20170333435A1 (en) 2014-11-06 2017-11-23 Lysosomal Therapeutics Inc. Substituted imidazo[1,5-a]pyrimidines and their use in the treatment of medical disorders
CA2966581A1 (en) 2014-11-06 2016-05-12 Lysosomal Therapeutics Inc. Substituted pyrrolo[1,2-a]pyrimidines and their use in the treatment of medical disorders
WO2016196244A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Incyte Corporation Pyridineamine compounds useful as pim kinase inhibitors
AR105967A1 (es) 2015-09-09 2017-11-29 Incyte Corp Sales de un inhibidor de pim quinasa
EP3355926B1 (en) 2015-09-30 2025-12-24 Vertex Pharmaceuticals Inc. Combination of dna damaging agents and atr inhibitors for use in a method for treating cancer using
WO2017059251A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 Incyte Corporation Heterocyclic compounds useful as pim kinase inhibitors
IL260469B2 (en) * 2016-01-08 2025-10-01 The Institute Of Cancer Res Royal Cancer Hospital Inhibitors of ataxia telangiectasia and rad3-related protein kinase (atr) mutations for use in cancer treatment methods
ES2997263T3 (en) 2016-01-11 2025-02-14 Celator Pharmaceuticals Inc Inhibiting ataxia telangiectasia and rad3-related protein (atr)
CN109071456A (zh) * 2016-02-16 2018-12-21 麻省理工学院 作为myc调节剂的max结合剂及其用途
JP7046827B2 (ja) 2016-04-06 2022-04-04 リソソーマル・セラピューティクス・インコーポレイテッド イミダゾ［１，５－ａ］ピリミジニルカルボキサミド化合物および医学的障害の処置におけるその使用
SG11201808830YA (en) 2016-04-06 2018-11-29 Lysosomal Therapeutics Inc Pyrazolo[1,5-a]pyrimidinyl carboxamide compounds and their use in the treatment of medical disorders
US11124516B2 (en) 2016-04-06 2021-09-21 BIAL-BioTech Investments, Inc. Pyrrolo[1,2-A]pyrimidinyl carboxamide compounds and their use in the treatment of medical disorders
WO2017192931A1 (en) 2016-05-05 2017-11-09 Lysosomal Therapeutics Inc. SUBSTITUTED IMDAZO[1,2-α]PYRIDINES, SUBSTITUTED IMIDAZO[1,2-α]PYRAZINES, RELATED COMPOUNDS, AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF MEDICAL DISORDERS
JP7164774B2 (ja) 2016-05-05 2022-11-02 ビアル－アール・アンド・ディ・インベストメンツ・ソシエダーデ・アノニマ 置換イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン、置換イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン、関連化合物、および医学的障害の治療におけるその使用
WO2018083085A1 (en) * 2016-11-02 2018-05-11 F. Hoffmann-La Roche Ag PYRAZOLO[1,5a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS IRAK4 MODULATORS
TW201840319A (zh) 2017-02-24 2018-11-16 德商拜耳廠股份有限公司 Atr激酶抑制劑與鐳-223鹽之組合
JOP20190197A1 (ar) 2017-02-24 2019-08-22 Bayer Pharma AG مثبط كيناز ايه تي آر للاستخدام في طريقة لعلاج مرض فرط التكاثر
WO2018153972A1 (en) 2017-02-24 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination of atr kinase inhibitors and antiandrogens
CN106946890A (zh) * 2017-04-26 2017-07-14 中国药科大学 吡啶类irak4抑制剂、其制备方法及应用
WO2018206547A1 (en) 2017-05-12 2018-11-15 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination of bub1 and atr inhibitors
US10421765B2 (en) 2017-05-26 2019-09-24 Board Of Regents, The University Of Texas System Tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidine inhibitors of ATR kinase
DK3651768T3 (da) 2017-07-13 2024-03-18 Univ Texas Heterocykliske inhibitorer af atr-kinase
JP7216705B2 (ja) 2017-07-28 2023-02-02 ニンバス ラクシュミ， インコーポレイテッド Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用方法
US11690911B2 (en) 2017-08-04 2023-07-04 Bayer Aktiengesellschaft Combination of ATR kinase inhibitors and PD-1/PD-L1 inhibitors
US10800774B2 (en) 2017-08-17 2020-10-13 Board Of Regents, The University Of Texas System Heterocyclic inhibitors of ATR kinase
EP3461480A1 (en) 2017-09-27 2019-04-03 Onxeo Combination of a dna damage response cell cycle checkpoint inhibitors and belinostat for treating cancer
CN107935918A (zh) * 2017-11-15 2018-04-20 山东潍坊润丰化工股份有限公司 一种百草枯的制备方法
CN111417408B (zh) 2017-11-30 2024-04-23 思进公司 药物接头化合物的制备方法
US11712440B2 (en) 2017-12-08 2023-08-01 Bayer Aktiengesellschaft Predictive markers for ATR kinase inhibitors
WO2019113487A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
EP3732301A4 (en) * 2017-12-29 2022-02-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated METHOD OF TREATMENT OF CANCER USING AN ATR INHIBITOR
CN112218631B (zh) 2018-03-16 2023-12-22 德州大学系统董事会 Atr激酶的杂环抑制剂
BR112021004935A2 (pt) 2018-09-26 2021-06-01 Merck Patent Gmbh combinação de antagonista de pd-1, inibidor de atr e agente de platinação para tratamento de câncer
EP3866785A1 (en) 2018-10-15 2021-08-25 Merck Patent GmbH Combination therapy utilizing dna alkylating agents and atr inhibitors
US20210369724A1 (en) 2018-10-16 2021-12-02 Bayer Aktiengesellschaft Combination of atr kinase inhibitors with 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline compounds
CN112142744A (zh) 2019-06-28 2020-12-29 上海瑛派药业有限公司 取代的稠合杂芳双环化合物作为激酶抑制剂及其应用
WO2021178832A2 (en) * 2020-03-06 2021-09-10 The Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine, Inc. Dna damage repair genes in cancer
WO2021187605A1 (ja) * 2020-03-19 2021-09-23 田辺三菱製薬株式会社 含窒素複素環αシアノカルボニル化合物
WO2021254978A1 (en) * 2020-06-18 2021-12-23 Merck Patent Gmbh Compounds for the treatment of viral infections
TW202214642A (zh) * 2020-07-02 2022-04-16 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 咪唑并嘧啶類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
IL299804A (en) * 2020-07-13 2023-03-01 Beijing Tide Pharmaceutical Co Ltd Pyrazolopyrimidine compounds for use as ATR kinase inhibitors
EP4370502A4 (en) * 2021-07-16 2025-10-29 Aphiotx Inc SULFAMOYL BENZENE DERIVATIVES AND THEIR USES
US20250042873A1 (en) * 2021-08-24 2025-02-06 The Johns Hopkins University Compositions and methods for treating proteotoxicity-associated diseases
CN116283960A (zh) 2021-12-21 2023-06-23 上海安诺达生物科技有限公司 取代的稠杂环化合物及其制备方法与应用
WO2023116865A1 (zh) * 2021-12-23 2023-06-29 优领医药科技（上海）有限公司 含吡唑类衍生物、其药学上可接受的盐及其制备方法和应用
CN115322143B (zh) * 2022-07-21 2023-07-14 安徽德诺医药股份有限公司 一种4-哌啶甲酸叔丁酯盐酸盐的制备方法
CN121605107A (zh) 2023-08-01 2026-03-03 普林斯匹亚生物制药公司 2-[(3r)-2-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]-戊-2-烯腈及其溶剂化物形式的制备方法

Family Cites Families (265)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4309430A (en) 1980-06-27 1982-01-05 Merck & Co., Inc. Pyrazinyl-1,2,4-oxadiazole-5-ones, for treatment of edema, and processes for preparing same
US5329012A (en) 1987-10-29 1994-07-12 The Research Foundation Of State University Of New York Bis(acyloxmethyl)imidazole compounds
JP2597917B2 (ja) 1990-04-26 1997-04-09 富士写真フイルム株式会社 新規な色素形成カプラー及びそれを用いたハロゲン化銀カラー写真感光材料
DE59608203D1 (de) 1995-05-09 2001-12-20 Basf Ag PYRAZOLO- 1,5a]-PYRIMIDINE, VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG UND IHRE VERWENDUNG
WO1997043267A1 (en) 1996-05-11 1997-11-20 Kings College London Pyrazines
US6191131B1 (en) 1997-07-23 2001-02-20 Dupont Pharmaceuticals Company Azolo triazines and pyrimidines
US6060478A (en) 1996-07-24 2000-05-09 Dupont Pharmaceuticals Azolo triazines and pyrimidines
HU229024B1 (en) 1996-07-24 2013-07-29 Bristol Myers Squibb Pharma Co Azolo-pyridimidines, pharmaceutical compositions containing the same and use thereof
JPH10218881A (ja) 1997-02-03 1998-08-18 Pola Chem Ind Inc 新規なピロロピラゾロピリミジン誘導体
GB2323861B (en) 1997-02-05 2001-06-20 Sector Exhibiting Systems Artificial wall structure
JP2002241379A (ja) 1997-03-21 2002-08-28 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ３−オキサジアゾリルキノキサリン誘導体
US6235741B1 (en) 1997-05-30 2001-05-22 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
AU734009B2 (en) 1997-05-30 2001-05-31 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
CA2336832A1 (en) 1998-07-16 2000-01-27 Shionogi & Co., Ltd. Pyrimidine derivatives exhibiting antitumor activity
US6245759B1 (en) 1999-03-11 2001-06-12 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US6660753B2 (en) 1999-08-19 2003-12-09 Nps Pharmaceuticals, Inc. Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
JP2001302666A (ja) 1999-09-21 2001-10-31 Nissan Chem Ind Ltd アゾール縮合ヘテロ環アニライド化合物及び除草剤
MY125533A (en) 1999-12-06 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic dihydropyrimidine compounds
CN1272328C (zh) 1999-12-17 2006-08-30 希龙公司 糖元合成酶激酶3的基于吡嗪的抑制剂
US6723332B2 (en) 2000-05-26 2004-04-20 Neurogen Corporation Oxomidazopyridine-carboxamides
US20020041880A1 (en) 2000-07-05 2002-04-11 Defeo-Jones Deborah Method of treating cancer
US6849660B1 (en) 2000-08-01 2005-02-01 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial biaryl compounds
US7067520B2 (en) 2000-11-17 2006-06-27 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. Preventive or therapeutic medicines for diabetes containing fused-heterocyclic compounds or their salts
EP1217000A1 (en) 2000-12-23 2002-06-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
US6420637B1 (en) 2001-01-29 2002-07-16 Asgrow Seed Company L.L.C. Plants and seeds of corn variety I389972
GB0103926D0 (en) 2001-02-17 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
ATE409181T1 (de) 2001-05-08 2008-10-15 Univ Yale Proteomimetische verbindungen und verfahren
EP1463742A4 (en) 2001-06-21 2006-05-10 Ariad Pharma Inc NEW PYRAZOLO AND PYRROLO PYRIMIDINES AND THEIR USES
SE0102438D0 (sv) 2001-07-05 2001-07-05 Astrazeneca Ab New compounds
SE0102439D0 (sv) 2001-07-05 2001-07-05 Astrazeneca Ab New compounds
WO2003037900A2 (en) 2001-11-01 2003-05-08 Icagen, Inc. Pyrazolopyrimidines
AU2002343557A1 (en) 2001-11-21 2003-06-10 Pharmacia And Upjohn Company Substituted aryl 1,4-pyrazine derivatives
US6992087B2 (en) 2001-11-21 2006-01-31 Pfizer Inc Substituted aryl 1,4-pyrazine derivatives
KR20040084896A (ko) 2002-02-06 2004-10-06 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ｇｓｋ-3의 억제제로서 유용한 헤테로아릴 화합물
MXPA04007775A (es) 2002-03-13 2004-10-15 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de sulfonilo como novedosos inhibidores de la histona desacetilasa.
GB0206860D0 (en) 2002-03-22 2002-05-01 Glaxo Group Ltd Compounds
TWI319387B (en) 2002-04-05 2010-01-11 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives
US7662826B2 (en) * 2002-04-23 2010-02-16 Shionogi & Co., Ltd. Pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivative and nad (p) h oxidase inhibitor containing the same
GB0209715D0 (en) 2002-04-27 2002-06-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP4901102B2 (ja) 2002-05-03 2012-03-21 エクセリクシス， インク． プロテインキナーゼモジュレーターおよびその使用方法
US7704995B2 (en) 2002-05-03 2010-04-27 Exelixis, Inc. Protein kinase modulators and methods of use
CN1656079A (zh) 2002-05-31 2005-08-17 卫材株式会社 吡唑化合物和含有该化合物的药物组合物
US7449488B2 (en) 2002-06-04 2008-11-11 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
AU2003240488A1 (en) 2002-06-04 2003-12-19 Neogenesis Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolo` 1,5a! pyrimidine compounds as antiviral agents
US7015227B2 (en) 2002-06-21 2006-03-21 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain amino-substituted monocycles as kinase modulators
TWI335919B (en) 2002-09-04 2011-01-11 Schering Corp Novel pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US7563798B2 (en) 2002-09-04 2009-07-21 Schering Corporation Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as protein kinase inhibitors
US8580782B2 (en) 2002-09-04 2013-11-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
EP1537116B1 (en) 2002-09-04 2010-06-02 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines suitable for the treatment of cancer diseases
US7196078B2 (en) 2002-09-04 2007-03-27 Schering Corpoartion Trisubstituted and tetrasubstituted pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
WO2004022559A1 (en) 2002-09-04 2004-03-18 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US7196092B2 (en) 2002-09-04 2007-03-27 Schering Corporation N-heteroaryl pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US7205308B2 (en) 2002-09-04 2007-04-17 Schering Corporation Trisubstituted 7-aminopyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US7601724B2 (en) 2002-09-04 2009-10-13 Schering Corporation Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as protein kinase inhibitors
CN1701073B (zh) 2002-09-04 2011-06-22 先灵公司 作为细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂的吡唑并[1,5-a]嘧啶
US7119200B2 (en) 2002-09-04 2006-10-10 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US8673924B2 (en) 2002-09-04 2014-03-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
AU2003282679A1 (en) 2002-10-04 2004-05-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Hydroxypyrazoles for use against metabolic-related disorders
WO2004052315A2 (en) 2002-12-11 2004-06-24 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
SE0203754D0 (sv) 2002-12-17 2002-12-17 Astrazeneca Ab New compounds
SE0203752D0 (sv) 2002-12-17 2002-12-17 Astrazeneca Ab New compounds
GEP20084341B (en) 2003-02-26 2008-03-25 Sugen Inc Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
EP1599482A4 (en) 2003-02-28 2008-10-01 Teijin Pharma Ltd PYRAZOLO1,5-A PYRIMIDINE DERIVATIVES
JP2006519833A (ja) 2003-03-11 2006-08-31 ファイザー・プロダクツ・インク トランスフォーミング成長因子（ｔｇｆ）阻害剤としてのピラジン化合物
JP2006520794A (ja) 2003-03-21 2006-09-14 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 化合物
US20060293339A1 (en) 2003-03-24 2006-12-28 Chakravarty Prasun K Biaryl substituted 6-membered heterocycles as sodium channel blockers
GB2400101A (en) 2003-03-28 2004-10-06 Biofocus Discovery Ltd Compounds capable of binding to the active site of protein kinases
JP2006528980A (ja) 2003-05-15 2006-12-28 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｓ１ｐ受容体作働薬としての３−（２−アミノ−１−アザシクロ）−５−アリール−１，２，４−オキサジアゾール類
AR045595A1 (es) 2003-09-04 2005-11-02 Vertex Pharma Composiciones utiles como inhibidores de proteinas quinasas
EP2145888A1 (en) 2003-09-18 2010-01-20 Conforma Therapeutics Corporation Deazapurine derivatives as HSP90-Inhibitors
WO2005034952A2 (en) 2003-10-07 2005-04-21 The Feinstein Institute For Medical Research Isoxazole and isothiazole compounds useful in the treatment of inflammation
CN1905873A (zh) 2003-11-19 2007-01-31 阵列生物制药公司 Mek的杂环抑制剂及其使用方法
DE10356579A1 (de) 2003-12-04 2005-07-07 Merck Patent Gmbh Aminderivate
JP2007524682A (ja) 2004-02-12 2007-08-30 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 代謝調節型グルタミン酸受容体−５の調節物質としてのビピリジルアミド
EP1720879A2 (de) 2004-02-25 2006-11-15 Basf Aktiengesellschaft Azolopyrimidin-verbindungen und ihre verwendung zur bekämpfung von schadpilzen
JP5213229B2 (ja) 2004-04-23 2013-06-19 エグゼリクシス， インコーポレイテッド キナーゼ調節因子および使用方法
WO2005123672A2 (en) 2004-06-14 2005-12-29 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
BRPI0513899A (pt) 2004-07-27 2008-05-20 Sgx Pharmaceuticals Inc moduladores de cinase heterocìclica de anel fundido
US7626021B2 (en) 2004-07-27 2009-12-01 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
EP1812440B1 (en) 2004-11-04 2010-09-22 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
US8003806B2 (en) 2004-11-12 2011-08-23 OSI Pharmaceuticals, LLC Integrin antagonists useful as anticancer agents
EP1814883A1 (en) 2004-11-22 2007-08-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic inhibitors or rho kinase
GB0428235D0 (en) 2004-12-23 2005-01-26 Glaxo Group Ltd Novel compounds
ATE519488T1 (de) 2004-12-27 2011-08-15 Novartis Ag Aminopyrazin-analoga zur behandlung von glaukomen und anderen durch rho-kinase verursachten krankheiten
US7635699B2 (en) 2004-12-29 2009-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolopyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
GB0500492D0 (en) 2005-01-11 2005-02-16 Cyclacel Ltd Compound
US20060156482A1 (en) 2005-01-14 2006-07-20 The Procter & Gamble Company Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof
US7622583B2 (en) 2005-01-14 2009-11-24 Chemocentryx, Inc. Heteroaryl sulfonamides and CCR2
GB0501999D0 (en) 2005-02-01 2005-03-09 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
WO2006088837A2 (en) 2005-02-16 2006-08-24 Schering Corporation Heterocyclic substituted piperazines with cxcr3 antagonist activity
DE102005007534A1 (de) 2005-02-17 2006-08-31 Bayer Cropscience Ag Pyrazolopyrimidine
WO2006114180A1 (de) 2005-04-25 2006-11-02 Merck Patent Gmbh Neuartige aza-heterozyklen als kinase-inhibitoren
US20070155738A1 (en) 2005-05-20 2007-07-05 Alantos Pharmaceuticals, Inc. Heterobicyclic metalloprotease inhibitors
US20070155737A1 (en) 2005-05-20 2007-07-05 Alantos Pharmaceuticals, Inc. Heterobicyclic metalloprotease inhibitors
EA013525B1 (ru) 2005-05-20 2010-06-30 Алантос-Фармасьютикалз Холдинг, Инк. Гетеробициклические ингибиторы металлопротеазы и их применение
WO2007015632A1 (en) 2005-08-04 2007-02-08 Cgk Co., Ltd. Atm and atr inhibitor
AR057979A1 (es) 2005-10-06 2008-01-09 Schering Corp PIRAZOLPIRIMIDINAS COMO INHIBIDORAS DE PROTEíNA QUINASA. COMPOSICIONES FARMACEUTICAS.
US7776865B2 (en) 2005-10-06 2010-08-17 Schering Corporation Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as protein kinase inhibitors
CN101360499B (zh) 2005-10-06 2015-10-07 默沙东公司 吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物在制备抑制蛋白激酶的药物中的用途
WO2007044426A2 (en) 2005-10-06 2007-04-19 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
EP1945220A1 (en) 2005-10-21 2008-07-23 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compounds as cannabinoid receptor antagonists
JP5119157B2 (ja) 2005-10-21 2013-01-16 エクセリクシス， インク． カゼインキナーゼｉｉ（ｃｋ２）モジュレーターとしてのピラゾロ−ピリミジン類
TW200736260A (en) 2005-11-10 2007-10-01 Smithkline Beecham Corp Inhibitors of Akt activity
CN101321525B (zh) 2005-12-01 2013-01-30 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为l-cpt1抑制剂的杂芳基取代的哌啶衍生物
EP1970377A4 (en) 2005-12-09 2013-02-27 Meiji Seika Kaisha LINCOMYCIN DERIVATIVE AND ANTIBACTERIAL AGENT CONTAINING THIS AS AN ACTIVE SUBSTANCE
BRPI0620463A2 (pt) 2005-12-22 2011-11-16 Alcon Res Ltd composição farmacêutica oftálmica, compostos, e seus usos
ITMI20060311A1 (it) 2006-02-21 2007-08-22 Btsr Int Spa Dispositivo perfezionato di alimentazione di filo o filatio ad una macchina tessile e metodo per attuare tale alimentazione
GB0603684D0 (en) 2006-02-23 2006-04-05 Novartis Ag Organic compounds
WO2007096764A2 (en) 2006-02-27 2007-08-30 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Bicyclic heteroaryl derivatives as cannabinoid receptor modulators
TW200800203A (en) 2006-03-08 2008-01-01 Astrazeneca Ab New use
RU2008141761A (ru) 2006-03-22 2010-04-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) ИНГИБИТОРЫ с-МЕТ ПРОТЕИНКИНАЗЫ
JP2009531443A (ja) 2006-03-29 2009-09-03 フォールドアールエックス ファーマシューティカルズ インコーポレーティッド α−シヌクレイン毒性の抑制
EP2001870A2 (en) 2006-03-31 2008-12-17 Schering Corporation Kinase inhibitors
KR20090019796A (ko) 2006-05-22 2009-02-25 쉐링 코포레이션 ＣＤＫ 억제제로서의 피라졸로[1,5-ａ]피리미딘
EP2044051B1 (en) 2006-06-22 2010-01-27 BIOVITRUM AB (publ) Pyridine and pyrazine derivatives as mnk kinase inhibitors
JP2009541323A (ja) 2006-06-22 2009-11-26 マリンクロット インコーポレイテッド 拡張された共役を有するピラジン誘導体およびその使用
AR061793A1 (es) 2006-07-05 2008-09-24 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Compuesto de pirazolo[1,5-a] pirimidina y composicion farmaceutica
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
US8198448B2 (en) 2006-07-14 2012-06-12 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
PE20080403A1 (es) 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
RU2009115954A (ru) 2006-09-29 2010-11-10 Новартис АГ (CH) Пиразолопиримидины в качестве ингибиторов липидной киназы р13к
GB0619342D0 (en) 2006-09-30 2006-11-08 Vernalis R&D Ltd New chemical compounds
BRPI0717845A2 (pt) 2006-10-04 2015-06-16 Hoffmann La Roche Uso de compostos, composições farmacêuticas e métodos para o tratamento e/ou profilaxia de enfermidades que podem ser tratadas com agentes de elevação de colesterol-hdl e compostos
NZ576278A (en) 2006-10-19 2011-12-22 Signal Pharm Llc Heteroaryl compounds, compositions thereof, and their use as protein kinase inhibitors
EP2081928B1 (en) 2006-11-10 2014-02-26 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo-pyridine kinase inhibitors
CA2670083A1 (en) 2006-11-20 2008-05-29 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Heterobicyclic metalloprotease inhibitors
KR20090088962A (ko) 2006-12-15 2009-08-20 바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트 ３-ｈ-피라졸로피리딘 및 그의 염, 이를 포함하는 제약 조성물, 이의 제조 방법 및 이의 용도
EP2125781A2 (en) 2006-12-20 2009-12-02 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
GB0625659D0 (en) 2006-12-21 2007-01-31 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds and their use
PE20081581A1 (es) 2006-12-21 2008-11-12 Plexxikon Inc COMPUESTOS PIRROLO[2,3-b]PIRIDINAS COMO MODULADORES DE QUINASA
CA2676173A1 (en) 2007-02-16 2008-08-28 Amgen Inc. Nitrogen-containing heterocyclyl ketones and their use as c-met inhibitors
ES2431163T3 (es) 2007-03-01 2013-11-25 Novartis Ag Inhibidores de PIM quinasa y métodos para su uso
KR20090130064A (ko) 2007-04-10 2009-12-17 바이엘 크롭사이언스 아게 살충성 아릴 이속사졸린 유도체
US7592342B2 (en) 2007-05-10 2009-09-22 Smithkline Beecham Corporation Quinoxaline derivatives as PI3 kinase inhibitors
PE20090717A1 (es) 2007-05-18 2009-07-18 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinolina como inhibidores de la pi3 quinasa
EP2014661A1 (de) 2007-06-13 2009-01-14 Bayer CropScience AG Heterocyclisch substituierte Heterocyclyl-carbonsäurederivate
UY31137A1 (es) 2007-06-14 2009-01-05 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinazolina como inhibidores de la pi3 quinasa
WO2008156174A1 (ja) 2007-06-21 2008-12-24 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. ピラジンアミド化合物
CA2691003A1 (en) 2007-06-26 2008-12-31 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating serotonin-mediated diseases and disorders
US20090012103A1 (en) 2007-07-05 2009-01-08 Matthew Abelman Substituted heterocyclic compounds
WO2009006580A1 (en) 2007-07-05 2009-01-08 Cv Therapeutics, Inc. Optionally condensed dihydropyridine, dihydropyrimidine and dihydropyrane derivatives acting as late sodium channel blockers
GB0713259D0 (en) 2007-07-09 2007-08-15 Astrazeneca Ab Pyrazine derivatives 954
SG187396A1 (en) 2007-07-19 2013-02-28 Lundbeck & Co As H 5-membered heterocyclic amides and related compounds
US8293747B2 (en) 2007-07-19 2012-10-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic amide compounds as protein kinase inhibitors
CN101815712A (zh) 2007-08-01 2010-08-25 辉瑞有限公司 吡唑化合物及其作为raf抑制剂的用途
WO2009017954A1 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Phenomix Corporation Inhibitors of jak2 kinase
WO2009024825A1 (en) 2007-08-21 2009-02-26 Astrazeneca Ab 2-pyrazinylbenzimidazole derivatives as receptor tyrosine kinase inhibitors
US8415358B2 (en) 2007-09-17 2013-04-09 Neurosearch A/S Pyrazine derivatives and their use as potassium channel modulators
AU2008315746A1 (en) 2007-10-25 2009-04-30 Astrazeneca Ab Pyridine and pyrazine derivatives useful in the treatment of cell proliferative disorders
WO2009070567A1 (en) 2007-11-28 2009-06-04 Schering Corporation 2-fluoropyrazolo[1,5-a]pyrimidines as protein kinase inhibitors
WO2009075790A1 (en) 2007-12-07 2009-06-18 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Metalloprotease inhibitors for intra-articular application
CN101932583A (zh) * 2007-12-19 2010-12-29 沃泰克斯药物股份有限公司 用作JAK2抑制剂的吡唑并[1,5-a]嘧啶类
AU2009204483B2 (en) 2008-01-04 2014-03-13 Intellikine, Llc Certain chemical entities, compositions and methods
EP2085398A1 (en) 2008-02-01 2009-08-05 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Pyrazolopyrimidines, a process for their preparation and their use as medicine
PT2250172E (pt) 2008-02-25 2011-11-30 Hoffmann La Roche Inibidores de pirrolpirazina-cinase
ATE517107T1 (de) 2008-02-25 2011-08-15 Hoffmann La Roche Pyrrolopyrazinkinaseinhibitoren
MX2010008198A (es) 2008-02-25 2010-08-23 Hoffmann La Roche Inhibidores de cinasa de pirrolopirazina.
CA2713718A1 (en) 2008-02-25 2009-09-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
TW200940537A (en) 2008-02-26 2009-10-01 Astrazeneca Ab Heterocyclic urea derivatives and methods of use thereof
WO2009117157A1 (en) 2008-03-20 2009-09-24 Amgen Inc. Aurora kinase modulators and method of use
WO2009152087A1 (en) 2008-06-10 2009-12-17 Plexxikon, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
MX2011000216A (es) 2008-07-08 2011-03-29 Intellikine Inc Inhibidores de cinasa y metodos para su uso.
GB0814364D0 (en) 2008-08-05 2008-09-10 Eisai London Res Lab Ltd Diazaindole derivatives and their use in the inhibition of c-Jun N-terminal kinase
WO2010017047A1 (en) 2008-08-05 2010-02-11 Merck & Co., Inc. Therapeutic compounds
CN102223798A (zh) 2008-09-24 2011-10-19 巴斯夫欧洲公司 用于防治无脊椎动物害虫的吡唑化合物
MX2011004188A (es) 2008-10-21 2011-06-09 Vertex Pharma Inhibidores de la proteina cinasa c-met.
RU2539568C2 (ru) 2008-10-31 2015-01-20 Дженентек, Инк. Пиразолопиримидиновые соединения-ингибиторы jak и способы
MX2011004953A (es) 2008-11-10 2011-12-14 Vertex Pharma Compuestos utiles como inhibidores de cinasa atr.
WO2010059836A1 (en) 2008-11-20 2010-05-27 Decode Genetics Ehf Substituted aza-bridged bicyclics for cardiovascular and cns disease
CN102264743B (zh) 2008-11-25 2015-02-11 罗彻斯特大学 Mlk抑制剂及其使用方法
JP5431495B2 (ja) 2008-12-05 2014-03-05 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ピロロピラジニル尿素キナーゼ阻害薬
ES2921576T3 (es) * 2008-12-19 2022-08-29 Vertex Pharma Compuestos útiles como inhibidores de la quinasa ATR
CN102264737A (zh) 2008-12-23 2011-11-30 雅培制药有限公司 抗病毒化合物
WO2010086040A1 (en) 2009-01-29 2010-08-05 Biomarin Iga, Ltd. Pyrazolo-pyrimidines for treatment of duchenne muscular dystrophy
SG173027A1 (en) 2009-01-30 2011-08-29 Toyama Chemical Co Ltd N-acyl anthranilic acid derivative or salt thereof
US20100204265A1 (en) 2009-02-09 2010-08-12 Genelabs Technologies, Inc. Certain Nitrogen Containing Bicyclic Chemical Entities for Treating Viral Infections
WO2010093425A1 (en) 2009-02-11 2010-08-19 Sepracor Inc. Histamine h3 inverse agonists and antagonists and methods of use thereof
CN101537007A (zh) 2009-03-18 2009-09-23 中国医学科学院血液病医院（血液学研究所） N-(噻吩-2)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺类化合物在制备抗恶性肿瘤药物方面的应用
JP2012522013A (ja) 2009-03-27 2012-09-20 ザ ユーエービー リサーチ ファウンデーション 調節ｉｒｅｓ媒介翻訳
UA110324C2 (en) 2009-07-02 2015-12-25 Genentech Inc Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
ES2483594T3 (es) 2009-07-15 2014-08-06 Abbott Laboratories Pirrolopirazinas inhibidoras de quinasas
GEP201706639B (en) 2009-08-17 2017-03-27 Intellikine Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2011025706A2 (en) 2009-08-26 2011-03-03 Schering Corporation Heterocyclic amide compounds as protein kinase inhibitors
CN101671336B (zh) 2009-09-23 2013-11-13 辽宁利锋科技开发有限公司 芳杂环并嘧啶衍生物和类似物及其制备方法和用途
KR101851130B1 (ko) 2009-12-04 2018-04-23 센화 바이오사이언시즈 인코포레이티드 Ｃｋ2 억제제로서 피라졸로피리미딘 및 관련된 헤테로사이클
KR101457355B1 (ko) 2009-12-22 2014-11-04 인텔 코포레이션 보안 애플리케이션 실행을 제공하는 방법 및 장치
ES2572387T3 (es) 2010-03-18 2016-05-31 Pasteur Institut Korea Compuestos anti-infecciosos
US8518945B2 (en) 2010-03-22 2013-08-27 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
WO2011121096A1 (en) 2010-03-31 2011-10-06 Dkfz Deutsches Krebsforschungszentrum PYRAZOL[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS WNT PATHWAY ANTAGONISTS
CA2794428A1 (en) 2010-04-08 2011-10-13 Pfizer Inc. Substituted 3,5-diphenyl-isoxazoline derivatives as insecticides and acaricides
EP2558866B1 (en) 2010-04-15 2016-08-17 Tracon Pharmaceuticals, Inc. Potentiation of anti-cancer activity through combination therapy with ber pathway inhibitors
US9334244B2 (en) 2010-05-12 2016-05-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
EP2569286B1 (en) 2010-05-12 2014-08-20 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
EP2569313A1 (en) 2010-05-12 2013-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
NZ603478A (en) 2010-05-12 2014-09-26 Vertex Pharma 2 -aminopyridine derivatives useful as inhibitors of atr kinase
US8969356B2 (en) 2010-05-12 2015-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
WO2011143419A1 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazines useful as inhibitors of atr kinase
KR20130083387A (ko) 2010-05-20 2013-07-22 에프. 호프만-라 로슈 아게 Syk 및 jak 억제제로서 피롤로피라진 유도체
KR20130083386A (ko) 2010-05-20 2013-07-22 에프. 호프만-라 로슈 아게 피롤로[2,3-ｂ]피라진-7-카복스아마이드 유도체 및 ＪＡＫ 및 ＳＹＫ 억제제로서의 그의 용도
EP2585468A1 (en) 2010-06-23 2013-05-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolo- pyrazine derivatives useful as inhibitors of atr kinase
RS54761B1 (sr) 2010-06-24 2016-10-31 Gilead Sciences Pirazolo[1,5-a]pirimidini i-triazini kao antiviralni agensi
CN102311396B (zh) 2010-07-05 2015-01-07 暨南大学 一种吡嗪类衍生物和其制备方法及在制药中的应用
KR101995013B1 (ko) 2010-07-13 2019-07-02 에프. 호프만-라 로슈 아게 Irak4 조절제로서 피라졸로[1,5a]피리미딘 및 티에노[3,2b]피리미딘 유도체
EP2407478A1 (en) 2010-07-14 2012-01-18 GENETADI Biotech, S.L. New cyclotetrapeptides with pro-angiogenic properties
WO2012022045A1 (en) 2010-08-20 2012-02-23 Hutchison Medipharma Limited Pyrrolopyrimidine compounds and uses thereof
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
CA2817968C (en) 2010-11-16 2019-03-12 Array Biopharma Inc. Combination of checkpoint kinase 1 inhibitors and wee 1 kinase inhibitors
US8609669B2 (en) 2010-11-16 2013-12-17 Abbvie Inc. Potassium channel modulators
EP2649075B1 (en) 2010-12-08 2018-04-25 The U.S.A. As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Substituted pyrazolopyrimidines as glucocerebrosidase activators
CA2825098C (en) 2011-01-27 2020-03-10 Universite De Montreal Pyrazolopyridine and pyrazolopyrimidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
AU2012240030A1 (en) 2011-04-05 2013-10-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrazine compounds useful as inhibitors of TRA kinase
KR102104125B1 (ko) 2011-04-21 2020-05-29 재단법인 한국파스퇴르연구소 소염 화합물
ES2583086T3 (es) 2011-04-21 2016-09-19 Bayer Intellectual Property Gmbh Pirazolopiridinas sustituidas con fluoroalquilo y su uso
AU2012255792A1 (en) 2011-05-17 2013-11-07 Principia Biopharma Inc. Azaindole derivatives as tyrosine kinase inhibitors
EP2723747A1 (en) 2011-06-22 2014-04-30 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US9309250B2 (en) 2011-06-22 2016-04-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as ATR kinase inhibitors
CN103764166B (zh) 2011-06-22 2017-10-24 通用医疗公司 蛋白质病的治疗
WO2012178123A1 (en) 2011-06-22 2012-12-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
BR112014000653A2 (pt) 2011-07-13 2017-02-14 Pharmacyclics Inc inibidores de tirosina quinase de bruton
WO2013052263A2 (en) 2011-09-16 2013-04-11 Microbiotix, Inc. Antifungal compounds
WO2013049720A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
EP3878851A1 (en) 2011-09-30 2021-09-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for making compounds useful as inhibitors of atr kinase
CA2850564A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
RU2018108589A (ru) 2011-09-30 2019-02-25 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Лечение рака поджелудочной железы и немелкоклеточного рака легкого ингибиторами atr
US8765751B2 (en) 2011-09-30 2014-07-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
EP2768509B1 (en) 2011-10-20 2017-03-22 Glaxosmithkline LLC Substituted bicyclic aza-heterocycles and analogues as sirtuin modulators
EP2776420A1 (en) 2011-11-09 2014-09-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazine compounds useful as inhibitors of atr kinase
EP2776429A1 (en) 2011-11-09 2014-09-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2013071090A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
JP2015502925A (ja) 2011-11-09 2015-01-29 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ａｔｒキナーゼの阻害剤として有用なピラジン化合物
US8846917B2 (en) 2011-11-09 2014-09-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
WO2013138436A1 (en) 2012-03-14 2013-09-19 Bristol-Myers Squibb Company Cyclolic hydrazine derivatives as hiv attachment inhibitors
AR090548A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Incyte Corp Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k
AU2013243671B2 (en) 2012-04-02 2017-09-21 Cytokinetics, Inc. Methods for improving diaphragm function
PT2833973T (pt) 2012-04-05 2017-12-21 Vertex Pharma Compostos úteis como inibidores da cinase atr e terapias de combinação dos mesmos
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN103373996A (zh) 2012-04-20 2013-10-30 山东亨利医药科技有限责任公司 作为crth2受体拮抗剂的二并环衍生物
KR20210156333A (ko) 2012-05-15 2021-12-24 캔써 리서치 테크놀로지 리미티드 5-[[4-[[모르폴린-2-일]메틸아미노]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]피라진-2-카보니트릴 및 그의 치료적 용도
HK1204987A1 (en) 2012-05-23 2015-12-11 Savira Pharmaceuticals Gmbh 7-oxo-4,7 -dihydro- pyrazolo [1, 5 -a]pyrimidine derivatives which are useful in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease
CN104334563B (zh) 2012-05-23 2017-03-08 萨维拉制药有限公司 7‑氧代‑噻唑并吡啶碳酸衍生物和它们在治疗、改善或预防病毒疾病中的用途
US20140018361A1 (en) 2012-07-11 2014-01-16 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
WO2014015523A1 (en) 2012-07-27 2014-01-30 Hutchison Medipharma Limited Novel heteroaryl and heterocycle compounds, compositions and methods
CA2879245A1 (en) 2012-08-06 2014-02-13 Savira Pharmaceuticals Gmbh Dihydroxypyrimidine carbonic acid derivatives and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease
WO2014025850A1 (en) 2012-08-09 2014-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic amidine derivatives as hiv attachment inhibitors
US9505752B2 (en) 2012-08-09 2016-11-29 Viiv Healthcare Uk (No. 5) Limited Piperidine amide derivatives as HIV attachment inhibitors
WO2014025852A1 (en) 2012-08-09 2014-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic alkene derivatives as hiv attachment inhibitors
KR20150044895A (ko) 2012-08-17 2015-04-27 바이엘 크롭사이언스 아게 살곤충제 및 살응애제로서의 아자인돌 카르복실산 아미드 및 아자인돌 티오카르복실산 아미드
MX2015001099A (es) 2012-08-24 2015-04-08 Hoffmann La Roche Nuevos derivados biciclicos de piridina.
WO2014035140A2 (en) 2012-08-30 2014-03-06 Kainos Medicine, Inc. Compounds and compositions for modulating histone methyltransferase activity
WO2014039831A1 (en) 2012-09-07 2014-03-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited SUBSTITUTED-1,4-DIHYDROPYRAZOLO[4,3-b]INDOLES
WO2014042433A2 (en) 2012-09-14 2014-03-20 Kainos Medicine, Inc. Compounds and compositions for modulating adenosine a3 receptor activity
TW201412740A (zh) 2012-09-20 2014-04-01 Bayer Pharma AG 經取代之吡咯并嘧啶胺基苯并噻唑酮
CN104812389B (zh) 2012-09-24 2020-07-17 润新生物公司 某些化学实体、组合物及方法
WO2014055756A1 (en) 2012-10-04 2014-04-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for measuring atr inhibition mediated increases in dna damage
CA2900335C (en) 2012-10-22 2021-10-26 City Of Hope Synthetic analogs of epipolythiodioxopiperazines and uses thereof
US9012643B2 (en) 2012-10-24 2015-04-21 Becton, Dickinson And Company Hydroxamate substituted azaindoline-cyanine dyes and bioconjugates of the same
WO2014089379A1 (en) 2012-12-07 2014-06-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
EP2970288A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US9663519B2 (en) 2013-03-15 2017-05-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
EP2970289A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2015085132A1 (en) 2013-12-06 2015-06-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-pyridin-3-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carboxamide compound useful as atr kinase inhibitor, its preparation, different solid forms and radiolabelled derivatives thereof
US20150158868A1 (en) 2013-12-06 2015-06-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
HRP20200186T1 (hr) 2014-06-05 2020-05-29 Vertex Pharmaceuticals Inc. Radioaktivno obilježeni derivati 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-piridin-3-il]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid spojeva koji se koriste kao inhibitori atr kinaze, priprava navedenih spojeva i njihovi različiti čvrsti oblici
JP6936007B2 (ja) 2014-06-17 2021-09-15 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ｃｈｋ１阻害剤とａｔｒ阻害剤との組み合わせを使用してがんを処置する方法

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