ES2669423T3 - 2-Amino-6-fluoro-N-(5-fluoro-4-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-carbonil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5alfa]pirimidin-3-carboxamida como inhibidor de ATR quinasa - Google Patents

2-Amino-6-fluoro-N-(5-fluoro-4-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-carbonil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5alfa]pirimidin-3-carboxamida como inhibidor de ATR quinasa Download PDF

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Chris Davis
Rebecca Davis
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Damien Fraysse
Juan-Miguel Jimenez
David Kay
Ronald Knegtel
Donald Middleton
Michael ODONNELL
Maninder PANESAR
Francoise Pierard
Joanne Pinder
David Shaw
Pierre-Henri Storck
John Studley
Heather Twin
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Abstract

Un compuesto que tiene la estructura I-G-32: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Description

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DESCRIPCION
2-Amino-6-fluoro-N-(5-fluoro-4-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-carbonil)piperidin-1-il)piridin-3- il)pirazolo[1,5alfa]pirimidin-3-carboxamida como inhibidor de ATR quinasa
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La ATR quinasa (“relacionada con ATM y Rad3”) es una proteína quinasa implicada en respuestas celulares a ciertas formas de daño del ADN (por ejemplo, roturas de doble cadena y estrés de replicación). La ATR quinasa actúa con ATM ("ataxia telangiectasia mutada") quinasa y muchas otras proteínas para regular la respuesta de una célula a roturas de ADN de doble cadena y estrés de replicación, comúnmente conocida como la Respuesta a Daño de ADN ("DDR"). La DDR estimula la reparación del ADN, promueve la supervivencia y frena la progresión del ciclo celular activando los puntos de control del ciclo celular, que proporcionan tiempo para la reparación. Sin DDR, las células son mucho más sensibles al daño del ADN y mueren fácilmente por las lesiones de ADN inducidas por procesos celulares endógenos, como la replicación del ADN o los agentes exógenos que dañan el aDn, comúnmente utilizados en terapia contra el cáncer.
Las células sanas pueden apoyarse en una multitud de proteínas diferentes para la reparación del ADN, incluidas las DDR quinasas ATR y ATM. En algunos casos, estas proteínas pueden compensarse entre sí activando procesos de reparación de ADN funcionalmente redundantes. Por el contrario, muchas células cancerígenas albergan defectos en algunos de sus procesos de reparación de ADN, como la señalización de ATM, y por lo tanto muestran una mayor dependencia de sus proteínas de reparación de ADN intactas que incluyen ATR.
Además, muchas células cancerosas expresan oncogenes activados o carecen de supresores tumorales clave, y esto puede hacer que estas células cancerosas sean propensas a las fases desreguladas de la replicación del ADN, lo que a su vez causa daño en el ADN. La ATR ha sido implicada como un componente crítico de DDR en respuesta a la replicación del ADN interrumpido. Como resultado, estas células cancerosas dependen más de la actividad de ATR para la supervivencia que las células sanas. Por consiguiente, los inhibidores de ATR pueden ser útiles para el tratamiento del cáncer, ya sea solos o en combinación con agentes que dañan el ADN, porque cierran un mecanismo de reparación del ADN que es más importante para la supervivencia celular en muchas células cancerosas que en células sanas normales.
De hecho, se ha demostrado que la alteración de la función de ATR (por ejemplo, por eliminación de genes) promueve la muerte de células cancerosas tanto en ausencia como en presencia de agentes que dañan el ADN. Esto sugiere que los inhibidores de ATR pueden ser eficaces tanto como agentes únicos como potentes sensibilizadores a la radioterapia o la quimioterapia genotóxica.
El péptido ATR puede expresarse y aislarse usando una variedad de métodos conocidos en la literatura (véase, por ejemplo, Ünsal-Kagmaz et al., PnAs 99: 10, pp6673-6678, 14 de mayo de 2002; ver también Kumagai et al., Cell 124, pp943)-955, 1o de marzo de 2006, Unsal-Kacmaz et al., Molecular and Cellular Biology, febrero de 2004, páginas 1292-1300, and Hall-Jackson et al., Oncogene 1999, 18, 6707-6713).
Por todos estos motivos, existe la necesidad de desarrollar inhibidores de ATR potentes y selectivos para el tratamiento del cáncer, como agentes únicos o como terapias de combinación con radioterapia o quimioterapia genotóxica.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a compuestos útiles como inhibidores de la proteína ATR quinasa. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden los compuestos de esta invención; compuestos o composiciones para uso en métodos de tratamiento de diversas enfermedades, trastornos y condiciones; procesos para preparar los compuestos de esta invención; intermedios para la preparación de los compuestos de esta invención; y métodos para usar los compuestos en aplicaciones in vitro, tales como el estudio de quinasas en fenómenos biológicos y patológicos; el estudio de rutas de transducción de señales intracelulares mediadas por tales quinasas; y la evaluación comparativa de nuevos inhibidores de quinasas.
Los compuestos de la invención son inhibidores de ATR muy potentes. Estos compuestos también muestran una sinergia sorprendente con otros agentes contra el cáncer, tales como cisplatino y gemcitabina, en terapias de combinación.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Un aspecto de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, definido más estrictamente en las reivindicaciones:
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R1 se selecciona independientemente de -C(J1)2CN, halo, -(L)k-W o M;
R9 se selecciona independientemente de H, -CJ^CN, halo, -(L)k-W o M;
J1 se selecciona independientemente de H o alquilo C1-2; o
dos apariciones de J1, junto con el átomo de carbono al que están unidas, forman un anillo carbocíclico opcionalmente sustituido de 3-4 miembros;
k es 0 o 1;
M y L son un alifático C1-8 en donde hasta tres unidades de metileno están opcionalmente reemplazadas con -O-, - NR-, -C(O)- o -S(O)n-, cada M y L1 está opcionalmente sustituido con 0-3 apariciones de JLM;
JLM se selecciona independientemente de halo, -CN, o una cadena alifática C1-4 en la que hasta dos unidades de metileno de la cadena alifática se reemplazan opcionalmente por -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n-;
W se selecciona independientemente de un anillo monocíclico completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático de 3-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o un anillo bicíclico de 7-12 miembros completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; donde W está opcionalmente sustituido con 0-5 apariciones de JW;
JW se selecciona independientemente de -CN, halo, -CF3; un alifático C1-4 en donde hasta dos unidades de metileno están opcionalmente reemplazadas con -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n-; o un anillo no aromático de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre;
dos apariciones de JW en el mismo átomo, junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o dos apariciones de JW, junto con W, forman un sistema de anillo puenteado saturado o parcialmente insaturado de 6-10 miembros;
R2 se selecciona independientemente de H; halo; -CN; NH2; un alquilo C1-2 opcionalmente sustituido con 0-3 apariciones de flúor; o una cadena alifática C1-3 en la que hasta dos unidades de metileno de la cadena alifática están opcionalmente reemplazadas con -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n;
R3 se selecciona independientemente de H; halo; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de halo; cicloalquilo C3-4; heterociclilo de 3-4 miembros; -CN; o una cadena alifática C1-3 en la que hasta dos unidades de metileno de la cadena alifática están opcionalmente reemplazadas con -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n;
R4 se selecciona independientemente de Q1 o una cadena alifática C1-10 en donde hasta cuatro unidades de metileno de la cadena alifática están opcionalmente reemplazadas por -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n-; cada R4 está opcionalmente sustituido con 0-5 apariciones de JQ; o
R3 y R4, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo aromático o no aromático de 5-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; el anillo formado por R3 y R4 está opcionalmente sustituido con 0-3 apariciones de JZ;
Q1 se selecciona independientemente de un anillo monocíclico completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático de 3-7 miembros, el anillo de 3-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno,
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nitrógeno o azufre; o un anillo bicíclico de 7-12 miembros completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre;
JZ se selecciona independientemente de alifático C1-6, =O, halo, o ^O;
JQ se selecciona independientemente de -CN; halo; =O; Q2; o una cadena alifática Ci-8 en la que hasta tres unidades de metileno de la cadena alifática están opcionalmente reemplazadas con -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n-; cada aparición de JQ está opcionalmente sustituida por 0-3 apariciones de JR; o dos apariciones de JQ en el mismo átomo, tomadas junto con el átomo al que están unidas, forman un anillo de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; en donde el anillo formado por dos apariciones de JQ está opcionalmente sustituido con 0-3 apariciones de JX; o
dos apariciones de JQ, junto con Q1, forman un sistema de anillo puenteado saturado o parcialmente insaturado de 6-10 miembros;
Q2 se selecciona independientemente de un anillo monocíclico completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático de 3-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o un anillo bicíclico de 7-12 miembros completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre;
JR se selecciona independientemente de -CN; halo; =O; ^O; Q3; o una cadena alifática C1-6 en la que hasta tres unidades de metileno de la cadena alifática están opcionalmente reemplazadas con -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n-; cada JR está opcionalmente sustituido con 0-3 apariciones de JT; o
dos apariciones de JR en el mismo átomo, junto con el átomo al que están unidas, forman un anillo de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; en donde el anillo formado por dos apariciones de JR está opcionalmente sustituido con 0-3 apariciones de JX; o
dos apariciones de JR, junto con Q2, forman un sistema de anillo puenteado saturado o parcialmente insaturado de 6-10 miembros;
Q3 es un anillo monocíclico aromático, parcialmente insaturado, de 3-7 miembros, totalmente saturado, que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o un anillo bicíclico de 7-12 miembros completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre;
JX se selecciona independientemente de-CN; =O; halo; o una cadena alifática C1-4 en la que hasta dos unidades de metileno de la cadena alifática están opcionalmente reemplazadas por -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n-;
JT se selecciona independientemente de halo, -CN; ^O; =O; -OH; una cadena alifática C1-6 en la que hasta dos unidades de metileno de la cadena alifática están opcionalmente reemplazadas con -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n-; o un anillo no aromático de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; cada aparición de JT está opcionalmente sustituido con 0-3 apariciones de JM; o
dos apariciones de JT en el mismo átomo, junto con el átomo al que están unidas, forman un anillo de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o
dos apariciones de JT, junto con Q3, forman un sistema de anillo puenteado saturado o parcialmente insaturado de 610 miembros;
JM se selecciona independientemente entre halo o alifático C1-6; n es 0, 1 o 2; y
R se selecciona independientemente de H o alifático C1-4.
En otra realización, la presente invención es un compuesto de fórmula I, en la que R9 es H.
Otro aspecto de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I-A, definido más estrictamente en las reivindicaciones:
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o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R1 se selecciona independientemente de flúor, cloro o -C(J1)2CN;
J1 se selecciona independientemente de H o alquilo C1-2; o
dos apariciones de J1, junto con el átomo de carbono al que están unidas, forman un anillo carbocíclico opcionalmente sustituido de 3-4 miembros;
R2 se selecciona independientemente de H; halo; -CN; NH2; un alquilo C1-2 opcionalmente sustituido con 0-3 apariciones de flúor; o una cadena alifática C1-3 en la que hasta dos unidades de metileno de la cadena alifática están opcionalmente reemplazadas con -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n;
R3 se selecciona independientemente de H; halo; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de halo; cicloalquilo C3-4; -CN; o una cadena alifática C1-3 en la que hasta dos unidades de metileno de la cadena alifática están opcionalmente reemplazadas por -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n;
R4 se selecciona independientemente de Q1 o una cadena alifática C1-10 en donde hasta cuatro unidades de metileno de la cadena alifática están opcionalmente reemplazadas por -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n-; cada R4 está opcionalmente sustituido con 0-5 apariciones de JQ; o
R3 y R4, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo no aromático de 5-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; el anillo formado por R3 y R4 está opcionalmente sustituido con 0-3 apariciones de JZ;
Q1 se selecciona independientemente de un anillo monocíclico completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático de 3-7 miembros, el anillo de 3-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o un anillo bicíclico de 7-12 miembros completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre;
Jz se selecciona independientemente de alifático C1-6, =O, halo, o ^O;
JQ se selecciona independientemente de -CN; halo; =O; Q2; o una cadena alifática C1-8 en la que hasta tres unidades de metileno de la cadena alifática están opcionalmente reemplazadas con -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n-; cada aparición de JQ está opcionalmente sustituida por 0-3 apariciones de JR; o
dos apariciones de JQ en el mismo átomo, tomadas junto con el átomo al que están unidas, forman un anillo de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; en donde el anillo formado por dos apariciones de JQ está opcionalmente sustituido con 0-3 apariciones de JX; o
dos apariciones de JQ, junto con Q1, forman un sistema de anillo puenteado saturado o parcialmente insaturado de 6-10 miembros;
Q2 se selecciona independientemente de un anillo monocíclico completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático de 3-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o un anillo bicíclico de 7-12 miembros completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre;
JR se selecciona independientemente de -CN; halo; =O; ^O; Q3; o una cadena alifática C1-6 en la que hasta tres unidades de metileno de la cadena alifática están opcionalmente reemplazadas con -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n-; cada JR está opcionalmente sustituido con 0-3 apariciones de JT; o
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dos apariciones de JR en el mismo átomo, junto con el átomo al que están unidas, forman un anillo de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; en donde el anillo formado por dos apariciones de JR está opcionalmente sustituido con 0-3 apariciones de JX; o
dos apariciones de JR, junto con Q2, forman un sistema de anillo puenteado saturado o parcialmente insaturado de 6-10 miembros;
Q3 es un anillo monocíclico aromático, parcialmente insaturado, de 3-7 miembros, totalmente saturado, que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o un anillo bicíclico de 7-12 miembros completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre;
JX se selecciona independientemente de -CN; halo; o una cadena alifática C1-4 en la que hasta dos unidades de metileno de la cadena alifática están opcionalmente reemplazadas por -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n-;
JT se selecciona independientemente de -CN; =O; -OH; una cadena alifática C1-6 en la que hasta dos unidades de metileno de la cadena alifática están opcionalmente reemplazadas por -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n-; o un anillo no aromático de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; cada aparición de JT está opcionalmente sustituido con 0-3 apariciones de JM; o
dos apariciones de JT en el mismo átomo, junto con el átomo al que están unidas, forman un anillo de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o
dos apariciones de JT, junto con Q3, forman un sistema de anillo puenteado saturado o parcialmente insaturado de 610 miembros;
JM se selecciona independientemente entre halo o alifático C1-6; n es 0, 1 o 2; y
R se selecciona independientemente de H o alifático C1-4.
En algunas realizaciones, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde R1 es flúor.
En un ejemplo, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde R2 se selecciona independientemente de -CF3, -NH(alquilo C1-2), cloro o H. En otro ejemplo, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde R2 es H.
En aún otra realización, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en la que R3 se selecciona independientemente entre H, cloro, flúor, CHF2, -CN, ciclopropilo o alquilo C1-4. En aún otra realización, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde R3 es flúor.
En algunas realizaciones, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en la que R4 se selecciona independientemente de:
-O-;
imagen3
o -CH2-R7, en donde:
-O- se sustituye por un JQ;
El anillo A se selecciona independientemente de un anillo monocíclico aromático, parcialmente insaturado, de 3-7 miembros, completamente saturado, que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o un anillo bicíclico completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático de 7-12 miembros que tiene 1-5 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre;
El anillo B se selecciona independientemente de un anillo monocíclico aromático, parcialmente insaturado, de 3-7 miembros, totalmente saturado, que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o un
anillo bicíclico de 7-12 miembros completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre;
R6 es H;
5
R7 se selecciona independientemente entre H o una cadena alifática C1-8 en donde hasta tres unidades de metileno de la cadena alifática se reemplazan opcionalmente por -O-, -NR-, -S-, -C(O)- o -S(O)n-; y
p es 0 o 1.
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En otro ejemplo, los compuestos de referencia de fórmula I e I-A se representan en la Tabla 1. Los expertos en la técnica apreciarán que los compuestos de la presente invención se pueden representar en formas tautoméricas variables.
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Claims (30)

1. Un compuesto que tiene la estructura I-G-32:
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imagen1
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la estructura I-G-32:
10
imagen2
El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es una sal farmacéuticamente aceptable de:
imagen3
4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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5. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, para uso en el tratamiento del cáncer en un paciente.
6. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, para uso según la reivindicación 5, en donde dicho compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o dicha composición farmacéutica es para uso en el tratamiento del cáncer en un paciente en combinación con un agente dañino para el ADN; en donde dicho agente dañino para el ADN es apropiado para la enfermedad que se está tratando; y dicho agente dañino para el ADN se administra junto con dicho compuesto como una forma de dosificación individual o por separado de dicho compuesto como parte de una forma de dosificación múltiple.
7. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, para su uso según la reivindicación 6, en donde dicho agente dañino para el ADN es quimioterapia o tratamiento de radiación; opcionalmente, en donde dicho agente dañino para el ADN es radiación ionizante, neocarzinostatina radiomimética, un agente de platino, un inhibidor de Topo I, un inhibidor de Topo II, un antimetabolito, un agente de alquilación, un alquilsulfonato o un antibiótico.
8. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, para uso según la reivindicación 7, en donde dicho agente de platino es cisplatino, oxaliplatino, carboplatino, nedaplatino, lobaplatin, tetranitrato de triplatino, picoplatin, satraplatin, proLindac o aroplatin; dicho inhibidor de Topo I es camptotecina, topotecan, irinotecan/SN38, rubitecan o belotecan; dicho inhibidor de Topo II es etopósido, daunorrubicina, doxorrubicina, aclarrubicina, epirrubicina, idarrubicina, amrubicina, pirarrubicina, valrubicina, zorrubicina o tenipósido; dicho antimetabolito se selecciona del grupo que consiste en aminopterina, metotrexato, pemetrexed, raltitrexed, pentostatina, cladribina, clofarabina, fludarabina, tioguanina, mercaptopurina, 6-mercaptopurina, fluorouracilo, 5-fluorouracilo, capecitabina, tegafur, carmofur, floxuridina, citarabina, gemcitabina, azacitidina e hidroxiurea; dicho agente alquilante se selecciona del grupo que consiste en mostazas de nitrógeno, nitrosoureas, triazenos, alquilsulfonatos, aziridinas; mecloretamina, ciclofosfamida, ifosfamida, trofosfamida, clorambucilo, melfalán, prednimustina, bendamustina, uramustina, estramustina, carmustina, lomustina, semustina, fotemustina, nimustina, ranimustina, estreptozocina, busulfano, manosulfán, treosulfan, carbocuona, tioTEPA, triaziquona, trietilenmelamina, procarbazina, dacarbazina, temozolomida, altretamina y mitobronitol; y dicho antibiótico se selecciona del grupo que consiste en hidroxiurea, antraciclinas, antracenodionas, la familia Streptomyces, actinomicina, bleomicina, mitomicina y plicamicina.
9. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una composición farmacéutica según la reivindicación 4, para uso según la reivindicación 7, en donde el agente dañino para el ADN es
un agente de platino o radiación ionizante;
gemcitabina; radiación ionizante;
un agente de platino seleccionado independientemente de cisplatino y carboplatino;
etopósido; o
temozolomida.
10. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, para uso según la reivindicación 7, en donde el agente dañino para el ADN es uno o más de los siguientes: cisplatino, carboplatino, gemcitabina, etopósido, temozolomida y radiación ionizante; por ejemplo, en donde el agente dañino para el ADN es uno o más de los siguientes: gemcitabina, cisplatino o carboplatino y etopósido.
11. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, para su utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 10, en donde dicho cáncer es un tumor sólido seleccionado del grupo que consiste en cáncer oral, cáncer cardíaco, cáncer de pulmón, cáncer gastrointestinal, cáncer del tracto genitourinario, cáncer de hígado, cáncer de hueso, cáncer del sistema nervioso, cáncer ginecológico/femenino, cáncer de piel, cáncer de glándula tiroides y cáncer de glándulas suprarrenales; por ejemplo, en donde dicho cáncer oral se selecciona del grupo que consiste en: cáncer de cavidad bucal, cáncer de labio, cáncer de lengua, cáncer de boca y cáncer de faringe; en donde dicho cáncer cardíaco se selecciona del grupo que consiste en: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma; en donde dicho cáncer de pulmón se selecciona del grupo que consiste en: carcinoma broncogénico (células escamosas o epidermoide, células pequeñas indiferenciadas, células grandes indiferenciadas, adenocarcinoma), carcinoma alveolar
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(bronquiolar), adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso y mesotelioma; donde dicho cáncer gastrointestinal se selecciona del grupo que consiste en: cáncer de esófago (carcinoma de células escamosas, laringe, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma), cáncer de estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), cáncer de páncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestino delgado o cáncer de intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Karposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grueso o cáncer de intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma), cáncer de colon, cáncer de colon y recto, cáncer colorrectal; y cáncer de recto; donde dicho cáncer del tracto genitourinario se selecciona del grupo que consiste en: cáncer de riñón (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma], linfoma), cáncer de vejiga y uretral (carcinoma de células escamosas, carcinoma de células transicionales, adenocarcinoma), cáncer de próstata (adenocarcinoma, sarcoma) y cáncer testicular (seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma); en donde dicho cáncer de hígado se selecciona del grupo que consiste en: hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma y pasajes biliares; en donde dicho cáncer de hueso se selecciona del grupo que consiste en: sarcoma osteogénico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células del retículo), mieloma múltiple, condroma del tumor de células gigantes malignas, osteocondroma (exostosis osteocartilaginosas), condromablastoma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de células gigantes; en donde dicho cáncer del sistema nervioso se selecciona del grupo que consiste en: cáncer de cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteítis deformante), cáncer meningal (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis), cáncer cerebral (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependinoma, germinoma [pinealoma], glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congénitos), cáncer de la médula espinal, neurofibroma, meningioma, glioma y sarcoma; donde dicho cáncer ginecológico/femenino se selecciona del grupo que consiste en: cáncer uterino (carcinoma endometrial), cáncer cervical (carcinoma cervical, displasia cervical pretumoral), cáncer ovárico (carcinoma ovárico [cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado], tumores de células granulosas y tecales, tumores de células de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), cáncer de vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), cáncer vaginal (carcinoma de células claras, carcinoma de células escamosas, sarcoma de botryoid (rabdomiosarcoma embrionario), cáncer de las trompas de Falopio (carcinoma) y cáncer de mama, en donde dicho cáncer de piel se selecciona del grupo que consiste en: melanoma maligno, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Karposi, queratoacantoma, nevos displásicos, lipoma, angioma, y dermatofibroma, en donde dicho cáncer de glándula tiroides se selecciona del grupo que consiste en: un auto tiroideo papilar cinoma, carcinoma papilar de tiroides; carcinoma medular de tiroides, neoplasia endocrina múltiple tipo 2A, neoplasia endocrina múltiple tipo 2B, cáncer de tiroides medular familiar, feocromocitoma y paraganglioma; y en donde dicho cáncer de glándula suprarrenal es neuroblastoma.
12. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 10, en donde dicho cáncer es cáncer de pulmón, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de páncreas, cáncer gástrico o cáncer cerebral; o dicho cáncer es cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de páncreas, cáncer de vías biliares, cáncer de vejiga, cáncer colorrectal, glioblastoma, cáncer de esófago, cáncer de mama, carcinoma hepatocelular o cáncer de ovario; por ejemplo, dicho cáncer es un cáncer de pulmón o páncreas.
13. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una composición farmacéutica según la reivindicación 4, para uso según la reivindicación 11, en donde el cáncer es cáncer de pulmón y el cáncer de pulmón es cáncer de pulmón de células pequeñas, y el agente dañino para el ADN es cisplatino y etopósido; o en donde el cáncer de pulmón es cáncer de pulmón de células no pequeñas, y el agente dañino para el ADN es gemcitabina y cisplatino, por ejemplo, en donde el cáncer de pulmón de células no pequeñas es cáncer de pulmón no microcítico escamoso.
14. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una composición farmacéutica según la reivindicación 4, para uso según las reivindicaciones 5 a 10, en donde el cáncer es cáncer de mama y el agente de degradación de ADN es cisplatino; por ejemplo, en donde el cáncer es cáncer de mama triple negativo.
15. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, para uso según la reivindicación 7, en donde el cáncer es cáncer de páncreas y el agente dañino para el ADN es gemcitabina.
16. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, para usar en el tratamiento de cáncer de páncreas en combinación con un agente dañino para el ADN, seleccionado del grupo que consiste en gemcitabina, radioterapia y gemcitabina y radioterapia juntas.
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17. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, para uso en aumentar la sensibilidad de las células de cáncer de páncreas a una terapia contra el cáncer seleccionada entre quimioterapia y radioterapia; por ejemplo, en donde a) la quimioterapia es gemcitabina; b) la terapia contra el cáncer es gemcitabina; c) la terapia contra el cáncer es radiación; o d) la terapia contra el cáncer es gemcitabina y radiación.
18. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, en combinación con gemcitabina (100 nM) y/o radiación (6 Gy) para inhibir fosforilación de Chk1 (Ser 345) en una célula de cáncer de páncreas.
19. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, en combinación con quimiorradiación para uso en la sensibilización de células de cáncer de páncreas a quimiorradiación; por ejemplo, en donde la quimiorradiación es gemcitabina y radiación.
20. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, en combinación con radioterapia, para uso en radiosensibilizar células de cáncer de páncreas hipóxicas; o en combinación con quimioterapia, para uso en sensibilizar de células de cáncer de páncreas hipóxicas.
21. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, en combinación con radioterapia y/o gemcitabina, para su uso en
a) interrumpir los puntos de control del ciclo celular inducidos por daños; o
b) inhibir la reparación del daño del ADN mediante recombinación homóloga en una célula de cáncer de páncreas;
por ejemplo, en donde el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra a un paciente o a una célula de cáncer de páncreas.
22. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una composición farmacéutica según la reivindicación 4, en combinación con uno o más de los siguientes agentes que dañan el ADN: cisplatino o carboplatino, etopósido. y radiación ionizante, para uso en el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas.
23. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, para su uso en
a) promover la muerte celular en células cancerosas en un paciente;
b) prevenir la reparación celular del daño del ADN en un paciente; o
c) sensibilizar una célula a un agente dañino para el ADN en un paciente.
24. Un método in vitro o ex vivo para inhibir ATR en una muestra biológica que comprende la etapa de poner en contacto un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, con dicha muestra biológica, por ejemplo, en donde dicha muestra biológica es una célula.
25. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7-23, en donde dicho cáncer, célula cancerosa o la célula tiene un defecto en una proteína de reparación de escisión de base, en donde la proteína de reparación de escisión de bases es PART1 o PARP2.
26. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7-23, en donde el uso comprende además administrar un agente adicional terapéutico que inhibe o modula una proteína de reparación de escisión de base, en donde la proteína de reparación de escisión de bases es PART1 o PARP2.
27. Un proceso de preparación de un compuesto de fórmula I-G-32:
imagen4
que comprende la etapa de hacer reaccionar el compuesto de fórmula 30:
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imagen5
con un compuesto de fórmula 25:
10
imagen6
bajo condiciones adecuadas para formar un enlace amida;
por ejemplo, en donde las condiciones adecuadas para formar el enlace amida comprenden hacer reaccionar el compuesto de fórmula 30 con el compuesto de fórmula 25 en presencia de un asociado de acoplamiento de amida, 15 un disolvente aprótico y una base;
por ejemplo, en donde el disolvente aprótico es NMP, DMF o tetrahidrofurano;
por ejemplo, en donde la base es una amina alifática, opcionalmente en donde la base es DIPEA; y,
20
por ejemplo, en donde el asociado de acoplamiento de amida es TBTU o TCTU.
28. El proceso de la reivindicación 27, que comprende además la etapa de preparar el compuesto de fórmula 30:
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imagen7
haciendo reaccionar el compuesto de fórmula 28:
imagen8
en condiciones de desprotección adecuadas para formar el ácido carboxílico; por ejemplo, que comprende adicionalmente la etapa de preparar un compuesto de fórmula 28:
imagen9
haciendo reaccionar el compuesto de fórmula 6a*:
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imagen10
con un compuesto de fórmula 27:
imagen11
bajo condiciones adecuadas para formar un enlace amida.
29. El procedimiento de la reivindicación 28, en donde las condiciones de desprotección adecuadas comprenden hacer reaccionar el compuesto de fórmula 28 con un ácido en presencia de un disolvente; por ejemplo,
en donde el ácido es HCl; y, por ejemplo,
en donde el disolvente es 1,4-dioxano.
30. El procedimiento de la reivindicación 28, en donde las condiciones adecuadas para formar el enlace amida comprenden hacer reaccionar el compuesto de fórmula 6a* con el compuesto de fórmula 27 en un disolvente aprótico bajo calor; por ejemplo,
en donde el disolvente aprótico es NMP, piridina o DMF; y, por ejemplo, en donde la reacción se lleva a cabo a una temperatura de al menos 80°C.
31. Un proceso de preparación de un compuesto de fórmula 27:
imagen12
que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula 26:
imagen13
bajo condiciones adecuadas para formar una amina; opcionalmente, en donde 5
el proceso comprende además la etapa de preparar un compuesto de fórmula 26:
imagen14
por
10
imagen15
en condiciones de intercambio de halógeno adecuadas para generar el compuesto de fórmula 32 15
imagen16
y
2) hacer reaccionar el compuesto de fórmula 32:
con un compuesto de fórmula 22:
5
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imagen17
imagen18
en condiciones de desplazamiento adecuadas;
opcionalmente, que comprende adicionalmente la etapa de preparar un compuesto de fórmula 18:
imagen19
haciendo reaccionar el compuesto de fórmula 31:
imagen20
en condiciones de halogenación adecuadas.
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