CN1905873A - Mek的杂环抑制剂及其使用方法 - Google Patents

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CN1905873A CNA2004800406607A CN200480040660A CN1905873A CN 1905873 A CN1905873 A CN 1905873A CN A2004800406607 A CNA2004800406607 A CN A2004800406607A CN 200480040660 A CN200480040660 A CN 200480040660A CN 1905873 A CN1905873 A CN 1905873A
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阿利森·L.·马洛
伊莱·华莱士
徐廷法
约瑟夫·P.·利西凯托斯
杨鸿云
吉姆·布莱克
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Array Biopharma Inc
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Abstract

本发明公开了式(I)的化合物及其药学可接受的盐和前药，其中R1、R2、R7、R8、R9、W、X和Y如说明书中所定义。这些化合物是MEK抑制剂，并在治疗哺乳动物中的过度增殖性疾病如癌症和炎症以及炎性病症中有用。本发明还公开了使用这些化合物治疗哺乳动物中的过度增殖性疾病的方法以及含有这些化合物的药物组合物。

Description

MEK的杂环抑制剂及其使用方法
本申请要求2003年11月19日提交的美国临时申请60/523,270的优先权，该临时申请以其全部内容引入本文作为参考。
发明背景
1.发明领域
本发明涉及一系列用于治疗哺乳动物中的过度增殖性疾病如癌症和炎症的新型杂环化合物。本发明还涉及使用这些化合物治疗哺乳动物，特别是人中的过度增殖性疾病的方法，本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物。
2.现有技术状况描述
通过生长因子受体和蛋白激酶进行细胞信号传导是细胞生长、增殖和分化的重要调节形式。在正常的细胞生长中，生长因子(即PDGF或EGF等)通过受体活化激活MAP激酶途径。在参与正常及非受控细胞生长的MAP激酶途径中，Ras/Raf激酶途径是最重要且所知最清楚的途径之一。活性GTP-结合Ras导致Raf激酶的活化及间接磷酸化。然后，Raf在MEK1和MEK2的两个丝氨酸残基(MEK1的S218和S222，MEK2的S222和S226)上对它们进行磷酸化(Ahn等，Methods in Enzymology，2001，332，417-431)。然后，激活的MEK使其唯一的已知底物MAP激酶ERK1和ERK2磷酸化。由MEK对ERK进行的磷酸化，对于ERK1而言发生在Y204及T202上，对于ERK2而言发生在Y185及T183上(Ahn等，Methods in Enzymology，2001，332，417-431)。磷酸化的ERK进行二聚，然后移位至细胞核，在细胞核处聚集(Khokhlatchev等，Cell，1998，93，605-615)。在细胞核中，ERK参与数种重要的细胞功能，包括但不限于核转运、信号转导、DNA修复、核小体组装和转位，以及mRNA加工和翻译(Ahn等，Molecular Cell，2000，6，1343-1354)。总之，用生长因子处理细胞导致ERK1及ERK2的激活，ERK1及ERK2的激活导致增殖以及在一些情况下导致分化(Lewis等，Adv.Cancer Res.，1998，74，49-139)。
在增殖性疾病中，参与ERK激酶途径的生长因子受体、下游信号蛋白或者蛋白激酶的基因突变和/或过度表达导致细胞非受控的增殖，并最终形成肿瘤。例如，一些癌症含有突变，该突变由于生长因子持续产生而导致这一途径的持续激活。其它突变可导致活化的GTP-结合Ras复合物去活化中的缺陷，其又导致MAP激酶途径的活化。在50％的结肠癌和超过90％的胰腺癌以及许多其它类型的癌症中均发现了突变的、致癌性的Ras形式(Kohl等，Science，1993，260，1834-1837)。最近，在超过60％的恶性黑素瘤中都鉴别出bRaf突变(Davies，H.等，Nature，2002，417，949-954)。这些bRaf突变导致组成型的活性MAP激酶级联。原发性肿瘤样品及细胞系的研究也表明，在胰腺、结肠、肺、卵巢和肾的癌症中具有组成型的或过度活化的MAP激酶途径(Hoshino，R.等，Oncogene，1999，18，813-822)。因此，在癌症和由于基因突变导致的MAP激酶途径过度活化之间存在密切的关联性。
由于组成型的或过度活化的MAP激酶级联在细胞增殖分化中起非常重要的作用，因此认为抑制这一途径对于过度增殖性疾病是有益的。在这一途径中，MEK充当关键角色，因为它在Ras和Raf的下游。此外，它是引人注目的治疗靶点，因为MEK磷酸化的唯一已知底物是MAP激酶ERK1和ERK2。在一些研究中，已表明抑制MEK具有潜在的治疗价值。例如，已证明小分子MEK抑制剂抑制裸鼠异种移植中的人肿瘤细胞生长(Sebolt-Leopold等，Nature-Medicine 1999，5(7)，810-816；Trachet等，AACR April 6-10，2002，Poster#5426；Tecle，H.，IBC 2nd International Conference of Protein kinases，September 9-10，2002)、阻止动物的静态异常性疼痛(2001年1月25日公布的WO01/05390)以及抑制急性髓性白血病细胞生长(Milella等，J Clin Invest2001，108(6)，851-859)。
包括美国专利公布2003/0232869、2004/0116710和2003/0216460以及美国专利申请10/654,580和10/929,295在内的文献已经公开了一些小分子MEK抑制剂，这些文献的每一篇均引入本文作为参考。在最近的几年中，至少出现了15项另外的专利申请。参见例如美国专利5,525,625；WO 98/43960；WO 99/01421；WO 99/01426；WO00/41505；WO 00/42002；WO 00/42003；WO 00/41994；WO 00/42022；WO 00/42029；WO 00/68201；WO 01/68619；WO 02/06213；WO03/077914；以及WO 03/077855。
发明内容
本发明提供用于治疗过度增殖性疾病的新型杂环化合物及其药学可接受的盐和前药。特别地，本发明的一个实施方案涉及作为MEK抑制剂的式I-V的化合物。
因此，本发明提供式I-V的化合物及其药学可接受的盐、前药和溶剂合物：
Figure A20048004066000621
其中：
X是N或CR10；
Y是NR3、O、S、S(O)、S(O)2、C(O)或CH2；
R1、R2、R8和R9独立地是氢、羟基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-SR11、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-NR4C(O)OR6、-OC(O)R3、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-NR3R4、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、-S(O)j(C1-C6烷基)、-S(O)j(CR4R5)m-芳基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、-O(CR4R5)m-芳基、-NR4(CR4R5)m-芳基、-O(CR4R5)m-杂芳基、-NR4(CR4R5)m-杂芳基、-O(CR4R5)m-杂环基或-NR4(CR4R5)m-杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基部分中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代(条件是其不在芳基或杂芳基上取代)、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-NR4C(O)OR6、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，且其中所述芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基环可以进一步被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、NR3R4和OR3；
R7是氢、三氟甲基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基部分中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代(条件是其不在芳基或杂芳基上取代)、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-C(O)R11、C(O)OR11、-OC(O)R11、-NR11C(O)OR14、-NR11C(O)R12、-C(O)NR11R12、-SR11、-S(O)R14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11C(O)NR12R13、-NR11C(NCN)NR12R13、-OR11、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，且其中所述芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基环可以进一步被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、NR3R4和OR3；
R3是氢、三氟甲基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、磷酸盐(phosphate)或氨基酸残基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基部分中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代(条件是其不在芳基或杂芳基上取代)、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-C(O)R11、C(O)OR11、-OC(O)R11、-NR11C(O)OR14、-NR11C(O)R12、-C(O)NR11R12、-SR11、-S(O)R14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11C(O)NR12R13、-NR11C(NCN)NR12R13、-OR11、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，
或者R3和R4与它们连接的原子一起形成4-10元碳环、杂芳基环或杂环，其中所述碳环、杂芳基环或杂环中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-C(O)R11、C(O)OR11、-OC(O)R11、-NR11C(O)OR14、-NR11C(O)R12、-C(O)NR11R12、-SR11、-S(O)R14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11C(O)NR12R13、-NR11C(NCN)NR12R13、-OR11、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
R4和R5独立地是氢或C1-C6烷基，或者
R4和R5与它们连接的原子一起形成4-10元碳环、杂芳基环或杂环，其中所述烷基或所述碳环、杂芳基环和杂环中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-C(O)R11、C(O)OR11、-OC(O)R11、-NR11C(O)OR14、-NR11C(O)R12、-C(O)NR11R12、-SR11、-S(O)R14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11C(O)NR12R13、-NR11C(NCN)NR12R13、-OR11、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
R6为三氟甲基、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中所述烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基部分中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代(条件是其不在芳基或杂芳基上取代)、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-C(O)R11、C(O)OR11、-OC(O)R11、-NR11C(O)OR14、-NR11C(O)R12、-C(O)NR11R12、-SR11、-S(O)R14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11C(O)NR12R13、-NR11C(NCN)NR12R13、-OR11、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
其中在式I和V中，R10是氢、羟基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-SR11、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-NR4C(O)OR6、-OC(O)R3、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-NR3R4、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、-S(O)j(C1-C6烷基)、-S(O)j(CR4R5)m-芳基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、-O(CR4R5)m-芳基、-NR4(CR4R5)m-芳基、-O(CR4R5)m-杂芳基、-NR4(CR4R5)m-杂芳基、-O(CR4R5)m-杂环基或-NR4(CR4R5)m-杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基部分中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代(条件是其不在芳基或杂芳基上取代)、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-NR4C(O)OR6、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，且其中所述芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基环可以进一步被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、NR3R4和OR3；以及
其中在式II和IV中，每个R10独立地是氢、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-C(O)R3、-C(O)OR3、-SO2NR3R4、-C(O)NR3R4、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、-S(O)j(C1-C6烷基)、-S(O)j(CR4R5)m-芳基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基部分中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代(条件是其不在芳基或杂芳基上取代)、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-NR4C(O)OR6、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，且其中所述芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基环可以进一步被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、NR3R4和OR3；
R11、R12和R13独立地是氢、低级烷基、低级烯基、芳基和芳基烷基，而R14是低级烷基、低级烯基、芳基和芳基烷基；
或者R11、R12、R13或R14中的任意两个与它们连接的原子一起形成4-10元碳环、杂芳基环或杂环，其中所述烷基、烯基、芳基、芳基烷基、碳环、杂芳基环或杂环中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
W是杂芳基、杂环基、-C(O)OR3、-C(O)NR3R4、-C(O)NR4OR3、-C(O)R4OR3、-C(O)NR4SO2R3、-C(O)(C3-C10环烷基)、-C(O)(C1-C10烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(杂芳基)、-C(O)(杂环基)或CR3OR3，其中所述杂芳基、杂环基、-C(O)OR3、-C(O)NR3R4、-C(O)NR4OR3、-C(O)R4OR3、-C(O)NR4SO2R3、-C(O)(C3-C10环烷基)、-C(O)(C1-C10烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(杂芳基)、-C(O)(杂环基)和CR3OR3中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、氰基、硝基、叠氮基、-NR3R4、-OR3、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、环烷基和杂环烷基，其中所述C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、环烷基和杂环烷基中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自-NR3R4和-OR3的基团取代；
m是0、1、2、3、4或5；且
j是0、1或2。
另一方面，本发明提供抑制MEK的组合物，所述组合物包含一种或多种式I-V的化合物。
本发明还涉及式I-V的化合物的药学可接受的前药、药学活性代谢物和药学可接受的盐。还描述了制备式I-V的化合物的方法。
另一方面，本发明提供使用本发明的化合物作为药物治疗由MEK介导的疾病或医学病症的方法。例如，本发明提供治疗哺乳动物中过度增殖性疾病或炎性病症的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物有效治疗所述过度增殖性疾病的量的一种或多种式I-V的化合物或其药学可接受的盐或前药。
另一方面，本发明提供治疗或预防MEK介导的病症的方法，所述方法包括给予需要其的人或动物有效治疗或预防所述MEK介导的病症的量的式I-V的化合物或其药学可接受的盐或在体内可裂解的前药。
本发明的化合物还可以有利地与其它已知的治疗活性剂(therapeutic agent)组合使用。
本发明还涉及抑制MEK的药物组合物，所述组合物包含有效量的选自式I-V的化合物或其药学可接受的前药、药学活性代谢物或药学可接受的盐的化合物。
本发明的另一方面是式I、式II、式III、式IV或式V的化合物在制备用于治疗或预防患有由MEK介导的疾病或医学病症的温血动物，优选哺乳动物，更优选人中由MEK介导的疾病或医学病症的药物中的用途。更特别地，本发明包括本发明的化合物在制备用于治疗或预防哺乳动物中过度增殖性疾病或炎性病症的药物中的用途。
本发明的其它优点和新的特征将在下面的实施方式中部分地阐述，对于本领域技术人员而言，当阅读下面的说明书时这些其它优点和新的特征会部分地变得清楚，或通过实践本发明可以了解它们。利用所附的权利要求书中特别指出的手段、组合、组合物和方法可以实现和获得本发明的这些优点。
附图简述
引入本文并作为说明书一部分的附图例示本发明的非限制性实施方案，并且和具体实施方式一起用于解释本发明的原理。
在附图中：
图1显示化合物5-7的合成反应路线。
图2显示化合物7和11的合成反应路线。
图3显示化合物14和15的合成反应路线。
图4显示化合物16的合成反应路线。
图5显示化合物18-23的合成反应路线。
图6显示化合物25-27的合成反应路线。
图7显示化合物33的合成反应路线。
图8显示化合物34-36的合成反应路线。
图9显示化合物40的合成反应路线。
图10显示化合物42-46的合成反应路线。
图11显示化合物47的合成反应路线。
图12显示化合物48的合成反应路线。
图13显示化合物49的合成反应路线。
图14显示化合物51的合成反应路线。
图15显示化合物54-57的合成反应路线。
图16显示化合物54和56的合成反应路线。
图17显示化合物54-57的另外的合成反应路线。
图18显示化合物54和60的合成反应路线。
图19显示化合物62-64的合成反应路线。
图20显示化合物63的合成反应路线。
图21显示化合物61和66的合成反应路线。
图22显示化合物61的另外的合成反应路线。
图23显示化合物65的合成反应路线。
图24显示化合物65和70的合成反应路线。
图25显示化合物65的另外的合成反应路线。
图26显示化合物65的另外的合成反应路线。
图27显示化合物65的另外的合成反应路线。
图28显示化合物61的另外的合成反应路线。
图29显示化合物80的合成反应路线。
图30显示化合物81和82的合成反应路线。
图31显示化合物83和84的合成反应路线。
图32显示化合物85的合成反应路线。
图33显示化合物86-91的合成反应路线。
图34显示化合物92和93的合成反应路线。
具体实施方式
本发明的式I-V的创造性化合物及其药学可接受的盐和前药在治疗过度增殖性疾病中有用。特别地，本发明一方面涉及作为MEK抑制剂的式I-V的化合物。一般地，本发明一方面涉及具有通式I的化合物及其药学可接受的盐、前药和溶剂合物：
Figure A20048004066000701
其中：
X是N或CR10；
Y是NR3、O、S、S(O)、S(O)2、C(O)或CH2；
R1、R2、R8、R9和R10独立地是氢、羟基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-SR11、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-NR4C(O)OR6、-OC(O)R3、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-NR3R4、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、-S(O)j(C1-C6烷基)、-S(O)j(CR4R5)m-芳基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、-O(CR4R5)m-芳基、-NR4(CR4R5)m-芳基、-O(CR4R5)m-杂芳基、-NR4(CR4R5)m-杂芳基、-O(CR4R5)m-杂环基或-NR4(CR4R5)m-杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基部分中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代(条件是其不在芳基或杂芳基上取代)、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-NR4C(O)OR6、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，且其中所述芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基环可以进一步被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、NR3R4和OR3；
R7是氢、三氟甲基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基部分中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代(条件是其不在芳基或杂芳基上取代)、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-C(O)R11、C(O)OR11、-OC(O)R11、-NR11C(O)OR14、-NR11C(O)R12、-C(O)NR11R12、-SR11、-S(O)R14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11C(O)NR12R13、-NR11C(NCN)NR12R13、-OR11、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，且其中所述芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基环可以进一步被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、NR3R4和OR3；
R3是氢、三氟甲基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、磷酸盐或氨基酸残基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基部分中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代(条件是其不在芳基或杂芳基上取代)、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-C(O)R11、C(O)OR11、-OC(O)R11、-NR11C(O)OR14、-NR11C(O)R12、-C(O)NR11R12、-SR11、-S(O)R14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11C(O)NR12R13、-NR11C(NCN)NR12R13、-OR11、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，
或者R3和R4与它们连接的原子一起形成4-10元碳环、杂芳基环或杂环，其中所述碳环、杂芳基环或杂环中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-C(O)R11、C(O)OR11、-OC(O)R11、-NR11C(O)OR14、-NR11C(O)R12、-C(O)NR11R12、-SR11、-S(O)R14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11C(O)NR12R13、-NR11C(NCN)NR12R13、-OR11、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
R4和R5独立地是氢或C1-C6烷基，或者
R4和R5与它们连接的原子一起形成4-10元碳环、杂芳基环或杂环，其中所述烷基或所述碳环、杂芳基环和杂环中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-C(O)R11、C(O)OR11、-OC(O)R11、-NR11C(O)OR14、-NR11C(O)R12、-C(O)NR11R12、-SR11、-S(O)R14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11C(O)NR12R13、-NR11C(NCN)NR12R13、-OR11、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
R6为三氟甲基、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中所述烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基部分中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代(条件是其不在芳基或杂芳基上取代)、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-C(O)R11、C(O)OR11、-OC(O)R11、-NR11C(O)OR14、-NR11C(O)R12、-C(O)NR11R12、-SR11、-S(O)R14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11C(O)NR12R13、-NR11C(NCN)NR12R13、-OR11、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
R11、R12和R13独立地是氢、低级烷基、低级烯基、芳基和芳基烷基，而R14是低级烷基、低级烯基、芳基和芳基烷基；
或者R11、R12、R13或R14中的任意两个与它们连接的原子一起形成4-10元碳环、杂芳基环或杂环，其中所述烷基、烯基、芳基、芳基烷基、碳环、杂芳基环或杂环中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
W是杂芳基、杂环基、-C(O)OR3、-C(O)NR3R4、-C(O)NR4OR3、-C(O)R4OR3、-C(O)NR4SO2R3、-C(O)(C3-C10环烷基)、-C(O)(C1-C10烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(杂芳基)、-C(O)(杂环基)或CR3OR3，其中所述杂芳基、杂环基、-C(O)OR3、-C(O)NR3R4、-C(O)NR4OR3、-C(O)R4OR3、-C(O)NR4SO2R3、-C(O)(C3-C10环烷基)、-C(O)(C1-C10烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(杂芳基)、-C(O)(杂环基)和CR3OR3中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、氰基、硝基、叠氮基、-NR3R4、-OR3、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、环烷基和杂环烷基，其中所述C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、环烷基和杂环烷基中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自-NR3R4和-OR3的基团取代；
m是0、1、2、3、4或5；且
j是0、1或2。
在一个实施方案中，W选自
图1-3、6、7和10-14显示具有通式I的本发明的化合物合成的非限制性实例。
除通式I的化合物以外，本发明还包括通式II的化合物及其药学可接受的盐、前药和溶剂合物：
其中：
R1、R2、R8和R9独立地是氢、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-SR11、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-NR4C(O)OR6、-OC(O)R3、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-NR3R4、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、-S(O)j(C1-C6烷基)、-S(O)j(CR4R5)m-芳基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、-O(CR4R5)m-芳基、-NR4(CR4R5)m-芳基、-O(CR4R5)m-杂芳基、-NR4(CR4R5)m-杂芳基、-O(CR4R5)m-杂环基或-NR4(CR4R5)m-杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基部分中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代(条件是其不在芳基或杂芳基上取代)、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-NR4C(O)OR6、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，且其中所述芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基环可以进一步被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、NR3R4和OR3；
R7是氢、三氟甲基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基部分中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代(条件是其不在芳基或杂芳基上取代)、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-C(O)R11、C(O)OR11、-OC(O)R11、-NR11C(O)OR14、-NR11C(O)R12、-C(O)NR11R12、-SR11、-S(O)R14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11C(O)NR12R13、-NR11C(NCN)NR12R13、-OR11、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，且其中所述芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基环可以进一步被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、NR3R4和OR3；
每个R10独立地是氢、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-C(O)R3、-C(O)OR3、-SO2NR3R4、-C(O)NR3R4、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、-S(O)j(C1-C6烷基)、-S(O)j(CR4R5)m-芳基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基部分中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代(条件是其不在芳基或杂芳基上取代)、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-NR4C(O)OR6、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，且其中所述芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基环可以进一步被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、NR3R4和OR3；
R3是氢、三氟甲基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、磷酸盐或氨基酸残基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基部分中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代(条件是其不在芳基或杂芳基上取代)、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-C(O)R11、C(O)OR11、-OC(O)R11、-NR11C(O)OR14、-NR11C(O)R12、-C(O)NR11R12、-SR11、-S(O)R14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11C(O)NR12R13、-NR11C(NCN)NR12R13、-OR11、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，
或者R3和R4与它们连接的原子一起形成4-10元碳环、杂芳基环或杂环，其中所述碳环、杂芳基环或杂环中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-C(O)R11、C(O)OR11、-OC(O)R11、-NR11C(O)OR14、-NR11C(O)R12、-C(O)NR11R12、-SR11、-S(O)R14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11C(O)NR12R13、-NR11C(NCN)NR12R13、-OR11、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
R4和R5独立地是氢或C1-C6烷基，或者
R4和R5与它们连接的原子一起形成4-10元碳环、杂芳基环或杂环，其中所述烷基或所述碳环、杂芳基环和杂环中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-C(O)R11、C(O)OR11、-OC(O)R11、-NR11C(O)OR14、-NR11C(O)R12、-C(O)NR11R12、-SR11、-S(O)R14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11C(O)NR12R13、-NR11C(NCN)NR12R13、-OR11、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
R6为三氟甲基、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中所述烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基部分中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代(条件是其不在芳基或杂芳基上取代)、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-C(O)R11、C(O)OR11、-OC(O)R11、-NR11C(O)OR14、-NR11C(O)R12、-C(O)NR11R12、-SR11、-S(O)R14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11C(O)NR12R13、-NR11C(NCN)NR12R13、-OR11、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
R11、R12和R13独立地是氢、低级烷基、低级烯基、芳基和芳基烷基，而R14是低级烷基、低级烯基、芳基和芳基烷基；
或者R11、R12、R13或R14中的任意两个与它们连接的原子一起形成4-10元碳环、杂芳基环或杂环，其中所述烷基、烯基、芳基、芳基烷基、碳环、杂芳基环或杂环中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
m是0、1、2、3、4或5；
n是1或2；且
j是0、1或2。
图5显示具有通式II的本发明的化合物合成的非限制性实例。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式III的化合物及其药学可接受的盐、前药和溶剂合物：
其中：
R1、R2、R8和每个R9独立地是氢、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-SR11、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-NR4C(O)OR6、-OC(O)R3、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-NR3R4、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、-S(O)j(C1-C6烷基)、-S(O)j(CR4R5)m-芳基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、-O(CR4R5)m-芳基、-NR4(CR4R5)m-芳基、-O(CR4R5)m-杂芳基、-NR4(CR4R5)m-杂芳基、-O(CR4R5)m-杂环基或-NR4(CR4R5)m-杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基部分中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代(条件是其不在芳基或杂芳基上取代)、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-NR4C(O)OR6、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，且其中所述芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基环可以进一步被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、NR3R4和OR3；
R7是氢、三氟甲基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基部分中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代(条件是其不在芳基或杂芳基上取代)、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-C(O)R11、C(O)OR11、-OC(O)R11、-NR11C(O)OR14、-NR11C(O)R12、-C(O)NR11R12、-SR11、-S(O)R14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11C(O)NR12R13、-NR11C(NCN)NR12R13、-OR11、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，且其中所述芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基环可以进一步被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、NR3R4和OR3；
R3是氢、三氟甲基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、磷酸盐或氨基酸残基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基部分中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代(条件是其不在芳基或杂芳基上取代)、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-C(O)R11、C(O)OR11、-OC(O)R11、-NR11C(O)OR14、-NR11C(O)R12、-C(O)NR11R12、-SR11、-S(O)R14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11C(O)NR12R13、-NR11C(NCN)NR12R13、-OR11、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，
或者R3和R4与它们连接的原子一起形成4-10元碳环、杂芳基环或杂环，其中所述碳环、杂芳基环或杂环中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-C(O)R11、C(O)OR11、-OC(O)R11、-NR11C(O)OR14、-NR11C(O)R12、-C(O)NR11R12、-SR11、-S(O)R14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11C(O)NR12R13、-NR11C(NCN)NR12R13、-OR11、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
R4和R5独立地是氢或C1-C6烷基，或者
R4和R5与它们连接的原子一起形成4-10元碳环、杂芳基环或杂环，其中所述烷基或所述碳环、杂芳基环和杂环中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-C(O)R11、C(O)OR11、-OC(O)R11、-NR11C(O)OR14、-NR11C(O)R12、-C(O)NR11R12、-SR11、-S(O)R14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11C(O)NR12R13、-NR11C(NCN)NR12R13、-OR11、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
R6为三氟甲基、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中所述烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基部分中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代(条件是其不在芳基或杂芳基上取代)、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-C(O)R11、C(O)OR11、-OC(O)R11、-NR11C(O)OR14、-NR11C(O)R12、-C(O)NR11R12、-SR11、-S(O)R14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11C(O)NR12R13、-NR11C(NCN)NR12R13、-OR11、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
R11、R12和R13独立地是氢、低级烷基、低级烯基、芳基和芳基烷基，且
R14是低级烷基、低级烯基、芳基和芳基烷基；
或者R11、R12、R13或R14中的任意两个与它们连接的原子一起形成4-10元碳环、杂芳基环或杂环，其中所述烷基、烯基、芳基、芳基烷基、碳环、杂芳基环或杂环中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
m是0、1、2、3、4或5；且
j是0、1或2。
图8和9显示具有通式III的本发明的化合物合成的非限制性实例。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式IV的化合物及其药学可接受的盐、前药和溶剂合物：
Figure A20048004066000821
其中：
R1、R2、R8和R9独立地是氢、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-SR11、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-NR4C(O)OR6、-OC(O)R3、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-NR3R4、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、-S(O)j(C1-C6烷基)、-S(O)j(CR4R5)m-芳基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、-O(CR4R5)m-芳基、-NR4(CR4R5)m-芳基、-O(CR4R5)m-杂芳基、-NR4(CR4R5)m-杂芳基、-O(CR4R5)m-杂环基或-NR4(CR4R5)m-杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基部分中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代(条件是其不在芳基或杂芳基上取代)、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-NR4C(O)OR6、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，且其中所述芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基环可以进一步被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、NR3R4和OR3；
每个R7是氢、三氟甲基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基部分中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代(条件是其不在芳基或杂芳基上取代)、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-C(O)R11、C(O)OR11、-OC(O)R11、-NR11C(O)OR14、-NR11C(O)R12、-C(O)NR11R12、-SR11、-S(O)R14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11C(O)NR12R13、-NR11C(NCN)NR12R13、-OR11、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，且其中所述芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基环可以进一步被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、NR3R4和OR3；
每个R10独立地是氢、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-C(O)R3、-C(O)OR3、-SO2NR3R4、-C(O)NR3R4、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、-S(O)j(C1-C6烷基)、-S(O)j(CR4R5)m-芳基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基部分中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代(条件是其不在芳基或杂芳基上取代)、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-NR4C(O)OR6、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，且其中所述芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基环可以进一步被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、NR3R4和OR3；
R3是氢、三氟甲基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、磷酸盐或氨基酸残基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基部分中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代(条件是其不在芳基或杂芳基上取代)、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-C(O)R11、C(O)OR11、-OC(O)R11、-NR11C(O)OR14、-NR11C(O)R12、-C(O)NR11R12、-SR11、-S(O)R14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11C(O)NR12R13、-NR11C(NCN)NR12R13、-OR11、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，
或者R3和R4与它们连接的原子一起形成4-10元碳环、杂芳基环或杂环，其中所述碳环、杂芳基环或杂环中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-C(O)R11、C(O)OR11、-OC(O)R11、-NR11C(O)OR14、-NR11C(O)R12、-C(O)NR11R12、-SR11、-S(O)R14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11C(O)NR12R13、-NR11C(NCN)NR12R13、-OR11、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
R4和R5独立地是氢或C1-C6烷基，或者
R4和R5与它们连接的原子一起形成4-10元碳环、杂芳基环或杂环，其中所述烷基或所述碳环、杂芳基环和杂环中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-C(O)R11、C(O)OR11、-OC(O)R11、-NR11C(O)OR14、-NR11C(O)R12、-C(O)NR11R12、-SR11、-S(O)R14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11C(O)NR12R13、-NR11C(NCN)NR12R13、-OR11、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
R6为三氟甲基、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中所述烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基部分中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代(条件是其不在芳基或杂芳基上取代)、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-C(O)R11、C(O)OR11、-OC(O)R11、-NR11C(O)OR14、-NR11C(O)R12、-C(O)NR11R12、-SR11、-S(O)R14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11C(O)NR12R13、-NR11C(NCN)NR12R13、-OR11、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
R11、R12和R13独立地是氢、低级烷基、低级烯基、芳基或芳基烷基，且
R14是低级烷基、低级烯基、芳基和芳基烷基；
或者R11、R12、R13或R14中的任意两个与它们连接的原子一起形成4-10元碳环、杂芳基环或杂环，其中所述烷基、烯基、芳基、芳基烷基、碳环、杂芳基环或杂环中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
m是0、1、2、3、4或5；且
j是0、1或2。
图5显示具有通式IV的本发明的化合物合成的非限制性实例。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式V的化合物及其药学可接受的盐、前药和溶剂合物：
Figure A20048004066000861
其中：
X是N或CR10；
R1、R2、R8、R9和R10独立地是氢、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-SR11、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-NR4C(O)OR6、-OC(O)R3、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-NR3R4、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、-S(O)j(C1-C6烷基)、-S(O)j(CR4R5)m-芳基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、-O(CR4R5)m-芳基、-NR4(CR4R5)m-芳基、-O(CR4R5)m-杂芳基、-NR4(CR4R5)m-杂芳基、-O(CR4R5)m-杂环基或-NR4(CR4R5)m-杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基部分中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代(条件是其不在芳基或杂芳基上取代)、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-NR4C(O)OR6、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，且其中所述芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基环可以进一步被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、NR3R4和OR3；
R7是氢、三氟甲基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基部分中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代(条件是其不在芳基或杂芳基上取代)、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-C(O)R11、C(O)OR11、-OC(O)R11、-NR11C(O)OR14、-NR11C(O)R12、-C(O)NR11R12、-SR11、-S(O)R14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11C(O)NR12R13、-NR11C(NCN)NR12R13、-OR11、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，且其中所述芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基环可以进一步被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、NR3R4和OR3；
R3是氢、三氟甲基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、磷酸盐或氨基酸残基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基部分中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代(条件是其不在芳基或杂芳基上取代)、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-C(O)R11、C(O)OR11、-OC(O)R11、-NR11C(O)OR14、-NR11C(O)R12、-C(O)NR11R12、-SR11、-S(O)R14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11C(O)NR12R13、-NR11C(NCN)NR12R13、-OR11、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，
或者R3和R4与它们连接的原子一起形成4-10元碳环、杂芳基环或杂环，其中所述碳环、杂芳基环或杂环中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-C(O)R11、C(O)OR11、-OC(O)R11、-NR11C(O)OR14、-NR11C(O)R12、-C(O)NR11R12、-SR11、-S(O)R14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11C(O)NR12R13、-NR11C(NCN)NR12R13、-OR11、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
R4和R5独立地是氢或C1-C6烷基，或者
R4和R5与它们连接的原子一起形成4-10元碳环、杂芳基环或杂环，其中所述烷基或所述碳环、杂芳基环和杂环中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-C(O)R11、C(O)OR11、-OC(O)R11、-NR11C(O)OR14、-NR11C(O)R12、-C(O)NR11R12、-SR11、-S(O)R14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11C(O)NR12R13、-NR11C(NCN)NR12R13、-OR11、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
R6为三氟甲基、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中所述烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基部分中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代(条件是其不在芳基或杂芳基上取代)、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-C(O)R11、C(O)OR11、-OC(O)R11、-NR11C(O)OR14、-NR11C(O)R12、-C(O)NR11R12、-SR11、-S(O)R14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11C(O)NR12R13、-NR11C(NCN)NR12R13、-OR11、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
R11、R12和R13独立地是氢、低级烷基、低级烯基、芳基和芳基烷基，而R14是低级烷基、低级烯基、芳基和芳基烷基；
或者R11、R12、R13或R14中的任意两个与它们连接的原子一起形成4-10元碳环、杂芳基环或杂环，其中所述烷基、烯基、芳基、芳基烷基、碳环、杂芳基环或杂环中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
W是杂芳基、杂环基、-C(O)OR3、-C(O)NR3R4、-C(O)NR4OR3、-C(O)R4OR3、-C(O)NR4SO2R3、-C(O)(C3-C10环烷基)、-C(O)(C1-C10烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(杂芳基)、-C(O)(杂环基)或CR3OR3，其中所述杂芳基、杂环基、-C(O)OR3、-C(O)NR3R4、-C(O)NR4OR3、-C(O)R4OR3、-C(O)NR4SO2R3、-C(O)(C3-C10环烷基)、-C(O)(C1-C10烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(杂芳基)、-C(O)(杂环基)和CR3OR3中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、氰基、硝基、叠氮基、-NR3R4、-OR3、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、环烷基和杂环烷基，其中所述C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、环烷基和杂环烷基中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自-NR3R4和-OR3的基团取代；
条件是当X是CH时，W不能是C(O)芳基或C(O)杂芳基；
进一步的条件是当X是CH，W是C(O)OR3，且R9是F时，R7不能是H；
m是0、1、2、3、4或5；且
j是0、1或2。
图15-34显示具有通式V的本发明的化合物合成的非限制性实例。
如本文所用，术语“C1-C10烷基”、“烷基”和“低级烷基”指具有1-10个碳原子的饱和直链或支链一价烃基，其中所述烷基基团可以任选独立地被一个或多个下面所述的取代基取代。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基、庚基、辛基等。
术语“C2-C10烯基”、“低级烯基”和“烯基”指具有2-10个碳原子和至少一个双键的直链或支链一价烃基，包括但不限于乙烯基、丙烯基、1-丁-3-烯基、1-戊-3-烯基、1-己-5-烯基等，其中所述烯基基团可以任选独立地被一个或多个本文所述的取代基取代，且包括具有“顺式”和“反式”取向或者“E”和“Z”取向的基团。
术语“C2-C10炔基”、“低级炔基”和“炔基”指含有至少一个三键的2-12个碳原子的直链或支链一价烃基。实例包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊-2-炔基等，其中所述炔基基团可以任选独立地被一个或多个本文所述的取代基取代。
术语“烯丙基”指具有式RC＝CHCHR的基团，其中R为烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或本文定义的任何取代基，其中所述烯丙基可以任选独立地被一个或多个本文所述的取代基取代。
术语“碳环”、“碳环基”、“环烷基”或“C3-C10环烷基”指具有3-10个碳原子的饱和或部分不饱和的环烃基。术语“环烷基”包括单环和多环(例如二环和三环)环烷基结构，其中所述多环结构任选包括与饱和或部分不饱和的环烷基环或杂环烷基环或芳基环或杂芳基环稠合的饱和或部分不饱和的环烷基。环烷基基团的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。所述环烷基可以在一个或多个可取代位置任选独立地被各种基团取代。例如，这些环烷基基团可以任选被例如C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、单(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基取代。
术语“杂烷基”指1-12个碳原子的饱和直链或支链一价烃基，其中至少一个碳原子被选自N、O或S的杂原子替代，并且其中该基团可以是碳基团或杂原子基团(即，杂原子可以在基团的中间位置或者在基团的末端)。杂烷基基团可以任选独立地被一个或多个本文所述的取代基取代。术语“杂烷基”包括烷氧基和杂烷氧基基团。
术语“杂环烷基”、“杂环”或“杂环基”指3-8个环原子的饱和或部分不饱和的碳环基，其中至少一个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，其余的环原子为C，其中一个或多个环原子可以任选独立地被一个或多个下文所述的取代基取代。所述基团可以是碳基团或杂原子基团。该术语还包括稠环体系，所述稠环体系包括与一个或多个芳族基稠合的杂环。“杂环烷基”还包括其中杂环基团与一个或多个碳环和/或杂环稠合的基团。杂环烷基环的实例包括但不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代、噻噁烷基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基(thietanyl)、高哌啶基、氧杂环庚烷基(oxepanyl)、硫杂环庚烷基(thiepanyl)、氧氮杂_基(oxazepinyl)、二氮杂_基(diazepinyl)、硫氮杂_基(thiazepinyl)、1，2，3，6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1，3-二氧戊环基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫戊环基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂二环[3.1.0]己烷基、3-氮杂二环[4.1.0]庚烷基、氮杂二环[2.2.2]己烷基、3H-吲哚基和喹嗪基。螺环基团也包括在这一定义的范围内。在C-连接或N-连接可能的情况下，衍生自上述基团的前述基团也可以是C-连接或N-连接基团。例如，衍生自吡咯的基团可以是吡咯-1-基(N-连接)或吡咯-3-基(C-连接)。另外，衍生自咪唑的基团可以是咪唑-1-基(N-连接)或咪唑-3-基(C-连接)。其中2个环碳原子被氧代(＝O)基团取代的杂环基的实例是1，1-二氧代-硫代吗啉基。本文的杂环基是未取代的，或者如所定义的，在一个或者多个可取代的位置上被各种基团取代。例如，这些杂环基团可任选地被例如C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、单(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基取代。
术语“芳基”指具有单环(如苯基)、多环(如联苯基)或其中至少一个是芳香性的多稠环(如1，2，3，4-四氢萘基、萘基)的一价芳族碳环基，其任选被例如卤素、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、芳基、杂芳基和羟基单、二或三取代。
术语“杂芳基”指5元、6元或7元环的一价芳族基，包括稠环系(其中至少一个是芳香性的)，其具有含至少一个且多达4个选自氮、氧或硫的杂原子的5-10个原子。杂芳基的实例为吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、中氮茚基、2，3-二氮杂萘基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基。螺环基团也包括在这一定义的范围内。杂芳基任选地被例如卤素、低级烷基、低级烷氧基、卤代烷基、芳基、杂芳基和羟基单、二或三取代。
术语“卤素”代表氟、溴、氯和碘。
术语“芳基烷基”指被(如上定义的)一个或多个芳基基团取代的(也如上定义的)烷基基团。更优选的芳基烷基为芳基-C1-3-烷基。实例包括苄基、苯基乙基等。
术语“杂芳基烷基”指被(如上定义的)杂芳基基团取代的(也如上定义的)烷基基团。更优选的杂芳基烷基基团是5元或6元杂芳基-C1-3-烷基。实例包括噁唑基甲基、吡啶基乙基等。
术语“杂环基烷基”指被(如上定义的)杂环基基团取代的(也如上定义的)烷基基团。更优选的杂环基烷基基团是5元或6元杂环基-C1-3-烷基。实例包括四氢吡喃基甲基。
术语“环烷基烷基”指被(如上定义的)环烷基基团取代的(也如上定义的)烷基基团。更优选的环烷基烷基基团是5元或6元环烷基-C1-3-烷基。实例包括环丙基甲基。
术语“Me”指甲基，“Et”指乙基，“Bu”指丁基，而“Ac”指乙酰基。
术语“氨基酸残基”包括但不限于20种通常用三个字母符号表示的天然氨基酸，而且还包括4-羟脯氨酸、羟赖氨酸、锁链素(demosine)、异锁链素(isodemosine)、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和甲硫氨酸砜。
一般地，式I-V的化合物的各种基团或官能团可以任选被一个或多个取代基取代。适于本发明目的的取代基的实例包括但不限于氧代(条件是其不在芳基或杂芳基上)、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-NR4C(O)OR6、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中R3、R4和R5如本文所定义。
应理解，在依次用两个或者多个基团定义与一结构连接的取代基的情况下，则第一个命名的基团被认为是端基，而最后命名的基团被认为与所述结构连接。因此，例如，基团芳基烷基通过烷基与所述结构连接。
在本发明的化合物中，在使用术语例如(CR4R5)m时，R4和R5可随1以上的m而每次不同。例如，如果m是2，则术语(CR4R5)m可等于-CH2CH2-或-CH(CH3)C(CH2CH3)(CH2CH2CH3)-或任意数目的在R4和R5定义范围内的类似基团。
本发明的化合物可以具有一个或多个不对称中心；因此这些化合物可以被制备为单个(R)-或(S)-立体异构体或者它们的混合物。除非另外说明，说明书和权利要求中具体化合物的描述或命名意指包括单个对映体以及它们的非对映体混合物、外消旋体等。因此，本发明还包括式I-V的包括非对映体混合物和拆分的对映体在内的所有这些异构体。基于它们的物理化学差异，通过本领域技术人员已知的方法例如通过色谱法或分级结晶法可将非对映体混合物分离成它们的单个非对映体。可以通过如下分离对映体：通过与合适的旋光化合物(如醇)反应将对映体混合物转化为非对映体混合物，分离非对映体并将单个非对映体转化(例如水解)为相应的纯对映体。立体异构体的立体化学测定和分离的方法在本领域中是公知的(参见“Advanced OrganicChemistry”，4th edition，J.March，John Wiley and Sons，New York，1992第四章的讨论)。
本发明还包括含有式I-V的化合物的药物组合物以及通过给予本发明的化合物治疗增殖性疾病或异常细胞生长的方法。具有游离氨基、酰氨基、羟基或羧基的本发明的化合物可转化为药学可接受的前药。
“药学可接受的前药”是在生理条件下或者通过溶剂分解可以转化成特定化合物或者该化合物的药学可接受的盐的化合物。前药包括其中氨基酸残基或两个或多个(如2、3或4个)氨基酸残基的多肽链通过酰胺或酯键共价地与本发明的化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团连接的化合物。氨基酸残基包括但不限于20种通常用三个字母符号表示的天然氨基酸，而且还包括4-羟脯氨酸、羟赖氨酸、锁链素、异锁链素、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和甲硫氨酸砜。本发明的一种优选的前药是与缬氨酸残基共价连接的式I-V的化合物。
还包括其它类型的前药。例如，游离的羧基可衍生作酰胺或烷基酯。作为另一个实例，可以通过将羟基转化为磷酸酯、半琥珀酸酯、二甲基氨基乙酸酯或磷酰氧基甲氧羰基而将含有游离羟基的本发明的化合物衍生为前药，如Advanced Drug Delivery Reviews，1996，19，115中所述。还包括羟基和氨基的氨基甲酸酯前药，例如羟基的碳酸酯前药、磺酸酯前药和硫酸酯前药。还包括羟基衍生作(酰基氧基)甲基和(酰基氧基)乙基醚，其中所述酰基可以是烷基酯，任选被包括但不限于醚、胺和羧酸官能团的基团取代，或者其中所述酰基是如上所述的氨基酸酯。这一类型的前药在J.Med.Chem.1996，39，10中有描述。更特别的实例包括用例如以下的基团替代醇基团中的氢原子：(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧羰基氨甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷酰基、芳酰基和α-氨酰基或α-氨酰基-α-氨酰基，其中每个α-氨酰基独立地选自天然L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(由去除半缩醛形式碳水化合物的羟基得到的基团)。
游离胺还可衍生作酰胺、磺酰胺或膦酰胺。例如，可以通过用例如以下的基团替代胺基团中的氢原子来形成前药：其中R和R′各自独立地是(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、苄基或者R-羰基为天然α-氨酰基或天然α-氨酰基-天然α-氨酰基的R-羰基、RO-羰基、NRR′-羰基，其中Y是H、(C1-C6)烷基或苄基的-C(OH)C(O)OY，其中Y0是(C1-C4)烷基且Y1是(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基烷基的-C(OY0)Y1，其中Y2是H或甲基且Y3是单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基、吗啉代、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基的-C(Y2)Y3。
所有这些前药基团可引入包括但不限于醚、胺和羧酸官能团的基团。
另外，本发明还包括式I-V的化合物的溶剂合物、药学活性代谢物和药学可接受的盐。
术语“溶剂合物”指分子和一种或多种溶剂分子的聚集体。
“药学活性代谢物”是特定化合物或其盐通过在体内代谢而产生的药学活性产物。可以使用本领域已知的常规技术鉴定化合物的代谢物，并且可使用例如本文所述的试验测定它们的活性。
可使用本领域已知的常规技术鉴定化合物的前药和活性代谢物。前药的各种形式在本领域中是已知的。关于这些前药衍生物的实例，参见例如a)Design of Prodrugs，H.Bundgaard编著，(Elsevier，1985)和Methods in Enzymology Vol.42，p.309-396，K.Widder等编著(Academic Press，1985)；b)A Textbook of Drug Design andDevelopment，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编著，H.Bundgaard的第五章“Design and Application of Prodrugs”，p.113-191(1991)；c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)；d)H.Bundgaard等，Journal of Pharmaceutical Sciences，77：285(1988)；和e)N.Kakeya等，Chem.Pharm.Bull.，32：692(1984)，这些文献中的每一篇均特别地引入本文作为参考。
除非另外说明，如本文所用，“药学可接受的盐”包括保留特定化合物的游离酸和游离碱的生物效用的盐，并且该盐不是生物学或其它方面不期望的。本发明的化合物可具有足够酸性的官能团、足够碱性的官能团或这两种官能团均具有，并因此与许多无机或有机碱以及无机和有机酸反应以形成药学可接受的盐。药学可接受的盐的实例包括本发明的化合物与无机或有机酸或者无机碱反应制备的盐，这些盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐(dinitromenzoate)、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。因为本发明的单个化合物可以包含一个以上的酸性或碱性基团，所以本发明的化合物在单个化合物中可以包含单、二或三盐。
如果本发明的化合物是碱，可根据本领域中已有的任何适当的方法制备期望的药学可接受的盐，例如用酸性化合物，特别是无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或者用有机酸如乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、吡喃糖苷酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸、α-羟基酸如柠檬酸或酒石酸、氨基酸如天冬氨酸或谷氨酸、芳香酸如苯甲酸或肉桂酸、磺酸如对甲苯磺酸或乙磺酸等处理游离碱。
如果本发明的化合物是酸，可通过任何适当的方法，例如用无机碱或有机碱处理游离酸来制备期望的药学可接受的盐。优选的无机盐是用碱金属或碱土金属如锂、钠、钾、钡和钙形成的盐。优选的有机碱盐包括例如铵、二苄基铵、苄基铵、2-羟基乙基铵、双(2-羟基乙基)铵、苯基乙基苄胺、二苄基-亚乙基二胺等盐。酸性基团的其它盐可以包括例如用普鲁卡因、奎宁和N-甲基葡糖胺形成的盐，以及用碱性氨基酸如甘氨酸、鸟氨酸、组氨酸、苯基甘氨酸、赖氨酸和精氨酸形成的盐。
本发明提供制备式I、式II、式III、式IV和式V的化合物的方法作为本发明的另外特征。本发明的化合物可使用如下所述的反应途径和合成路线，采用本领域现有的技术，使用可以容易地获得或通过本领域已知的方法可以合成的原料来制备。
制备本发明的化合物的例示显示在图1-34中。
图1例示了式I的化合物的合成。吡啶酮酯2可通过两步一锅(one-pot)方法制备。在升高的温度(120-150℃)下用原甲酸三乙酯和乙酸处理3-氧代-戊二酸二乙酯1得到中间体烯醇醚。然后可通过冷却浓缩的反应残余物并在低温(约0℃)下用合适的胺处理来完成烯醇醚中间体的环化。可用POCl3、亚硫酰氯、草酰氯、PCl5、PBr3或Ph3P和Br2完成吡啶酮酯2的卤化。优选这一转化在室温下用POCl3纯物质或者在胺如三乙胺存在下实现。如果R9是Cl或F，可以在这一阶段引入。可在室温下用在合适有机溶剂例如DMF、MeCN或混合溶剂体系中的NCS完成吡啶酮酯3的氯化。优选该反应在DMF中进行。氟化通过在适宜的温度下在合适的有机溶剂中于碱存在下用[1-(氯甲基)-4-氟-1，4-二氮鎓二环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)处理吡啶酮酯3来实现。最优选是在约85℃下使用LiOH作为碱和MeCN作为溶剂。
继续参考图1，不管R9的特性如何，吡啶酮酸4可通过在使用于标准的混合水/有机溶剂体系中的LiOH或NaOH的标准条件下碱水解来制备。通过SNAr反应完成苯胺基团的引入。这可以在适宜的温度(-78℃至室温)下使用在合适的有机溶剂例如THF中的酰胺碱例如LDA、LiHMDS、NaHMDS或KHMDS来完成。优选，在低温(-20至-80℃)下将苯胺加入在THF中的LDA或LiHMDS中。然后加入吡啶酮4，并将反应混合物暖至室温，产生羧酸5。酰胺6和异羟肟酸酯7可使用标准偶联方法制备，所述标准偶联方法包括但不限于在合适的有机溶剂例如DMF、THF或二氯甲烷中的EDCI、HOBt或PyBOP和适宜的胺或羟胺。在一些情况下，用于该偶联反应的胺或羟胺含有标准保护基。在这些情况下，可通过本领域已知的标准条件去除该保护基。
图2概述了式I的化合物的合成，其中将R9基团引入原料3-氧代戊二酸二乙酯8中。这一路线对其中R9是烷基的类似物特别有用。类似物10的制备在图2中显示，可如以上图1中所述经增加通过转化为三氟甲基磺酸酯完成吡啶酮9的活化来进行制备。这可以通过用在THF或二氯甲烷中的三氟甲基磺酸酐或N-苯基三氟甲磺酰亚胺和胺碱处理吡啶酮9来完成。当Z是Cl或Br时，可以如图1中所述将吡啶酮10转化成酰胺6或异羟肟酸酯7。或者，可以通过图2所述的路线将吡啶酮10转化为异羟肟酸酯7，在该路线中利用钯介导的交叉偶联化学引入苯胺基团。可以通过在升高的温度下用在合适的有机溶剂例如THF、DMF、PhMe、DME或MeCN中的Pd催化剂例如Pd(OAc)2、PdCl2(dppf)、Pd(Ph3P)4、Pd2dba3、膦配体和碱处理适宜的苯胺和吡啶酮10的混合物来完成钯介导的交叉偶联化学。最优选，在70至100℃下Pd(OAc)2、rac-2，2-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘和Cs2CO3在PhMe中使用。可通过在低温下用在合适的有机溶剂例如THF中的适宜的羟胺和酰胺碱例如LDA、LiHMDS或NaHMDS处理吡啶酮酯11来制备异羟肟酸酯7。优选，在0℃下将LiHMDS溶液加入在THF中的吡啶酮酯11和羟胺溶液中。然后将反应混合物暖至室温，得到所期望的异羟肟酸酯7。在一些情况下，用于偶联反应的羟胺含有标准保护基。在这些情况下，可以通过本领域已知的标准条件去除该保护基。
在图3中显示式I的化合物的制备，其中使用4，6-二氯-5-氟烟酸12(Sanchez等J Heterocylc.Chem.1993，30(4)，855-9)作为原料。可通过两步骤方法制备酯13。第一步骤是在适宜的温度(-78℃至室温)下使用酰胺碱例如LDA、LiHMDS、NaHMDS或KHMDS进行在合适的有机溶剂例如THF中的适当取代的苯胺的SNAr加成。优选，在低温(-20至-80℃)下将苯胺加入在THF中的LDA或LiHMDS中。然后加入烟酸12，并将反应混合物暖至室温，产生相应的羧酸。然后通过标准条件制备甲酯13，所述标准条件包括但不限于在MeOH中的TMSCl或在合适的有机溶剂例如PhMe/MeOH中的TMSCHN2。吡啶酮14可经两步骤程序制备。在第一步骤中，在0℃至40℃的温度下用在合适的有机溶剂例如MeOH或THF或MeOH/THF混合物中的甲醇钠处理甲酯13。优选，在0℃下将甲醇钠加入在MeOH/THF中的甲酯13溶液中。然后将该混合物暖至室温，然后至40℃，产生所期望的甲氧基吡啶。然后可以通过标准条件完成脱甲基化，所述标准条件包括但不限于在升高的温度下HCl水溶液、在升高的温度下于乙酸中的pTsOH和在升高的温度下于MeOH中的HBr水溶液。优选，通过在升高的温度(80至120℃)下用在乙酸中的HBr处理甲氧基吡啶来实现脱甲基化得到吡啶酮14。如果希望，可以通过加入烷基卤的标准碱性烷基化条件实现吡啶酮14的烷基化，得到取代的吡啶酮15。这些条件包括但不限于在丙酮或DMF中的K2CO3、在THF中的NaH或在MeOH/PhMe中的NaOMe，或者使用例如NaOH和Bu4NI的相转移条件。优选，通过在0℃下用在DMF中的LiH处理吡啶酮14，然后加入烷基溴并暖至室温来完成。然后可使用标准皂化条件制备羧酸15，所述标准皂化条件例如在标准的混合水/有机溶剂体系中的LiOH或NaOH。可如图1所述将吡啶酮15转化为酰胺6或异羟肟酸酯7。
图4描述了制备式I的化合物的类似物的起始步骤。在升高的温度(120至150℃)下用乙烯酮缩二乙醇和乙酸处理3-氧代戊二酸二乙酯8得到中间体烯醇醚。然后通过冷却浓缩的反应残余物并在低温(大约0℃)下用适宜的胺处理完成烯醇醚中间体的环化，得到吡啶酮16。如果希望R9是Cl或F，那么可以在此时加入如图1中所述的氯化或氟化步骤。另外，可通过如图1中所述的SNAr化学或通过如图2中所述的钯介导的交叉偶联化学将吡啶酮16转化为酰胺6或异羟肟酸酯7。
在图5中描述了式II和IV的化合物的合成。可以使用标准条件例如在合适的有机溶剂中的NBS完成吡啶酮17(如图2和4中所述制备)的溴化得到吡啶酮18。可以通过在室温至略微升高的温度下用在合适的有机溶剂中的氨或伯胺处理来实现环化形成内酰胺19。优选该环化在醇溶剂例如MeOH或EtOH中完成。还可以通过用在合适的有机溶剂例如DMF、THF、MeOH或EtOH中的取代或未取代的肼或叔丁基咔唑酯处理将吡啶酮18转化为哒嗪酮20和21。然后可通过用烷基卤的标准碱性烷基化条件进一步取代哒嗪酮20和21。这些条件包括但不限于在室温或升高的温度下在丙酮或DMF中的K2CO3、在室温或升高的温度下在THF或DMF中的NaH和在升高的温度下在MeOH/PhMe中的NaOMe。然后可在标准条件下将哒嗪酮21脱保护，所述标准条件包括但不限于在二氯甲烷中的TFA或在合适的有机溶剂例如二噁烷中的HCl。
图6描述了其中X是N的式I的化合物的制备。在图6中，可经两种方法之一将4-羟基-6-氧代-1-苯基-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯24(Schober等J.Heterocyclc.Chem.1989，26，169-176)转化为二氢哒嗪25。第一种方法包括卤化，然后SNAr反应和原位皂化。可用POCl3、亚硫酰氯、草酰氯、PCl5、PBr3或Ph3P和Br2完成哒嗪酯24的卤化。优选这一转化在升高的温度(大约85℃)下用POCl3纯物质实现。如果希望R9是Cl或F，那么可在此时加入如图1中所述的氯化或氟化。在第二步骤中，在同一锅中进行苯胺的加成和皂化。可在升高的温度(80至200℃)下在碱例如Cs2CO3或K2CO3存在下在合适的有机溶剂例如1，2-二氯苯、二甲苯或甲苯中完成SNAr反应。优选，通过用在1，2-二氯苯中的苯胺和Cs2CO3处理卤化的哒嗪并加热至180℃保持24小时来完成SNAr反应。通过将水加入在室温下搅拌的粗反应混合物中完成皂化，产生二氢哒嗪25。第二种方法包括哒嗪酯24的卤化或活化，然后钯介导的交叉偶联。如上所述完成卤化。活化通过用在THF或二氯甲烷中的三氟甲基磺酸酐或N-苯基三氟甲磺酰亚胺和胺碱处理哒嗪酯24来完成。在使用卤化的情况下，如果希望R9是Cl或F，那么可以在此时加入如图1中所述的氯化或氟化步骤。可以通过标准方法实现钯介导的交叉偶联反应，所述标准方法包括但不限于在升高的温度下用在合适的有机溶剂例如THF、DMF、PhMe、DME或MeCN中的苯胺、Pd催化剂例如Pd(OAc)2、PdCl2(dppf)、Pd(Ph3P)4、Pd2dba3、膦配体和碱处理卤化或活化的哒嗪。可如上所述通过将水加入在室温下搅拌的粗反应混合物中或通过在使用于标准的混合水/有机溶剂体系中的LiOH或NaOH的标准条件下碱水解实现皂化，产生二氢哒嗪25。可通过如图1或图2中所述的标准方法将二氢哒嗪25转化为酰胺26或异羟肟酸酯27。
其中X＝N的式I的化合物的制备在图7中描述。可以通过两步骤方法将取代肼28转化为亚肼基-丙酸乙酯29。在第一步骤中，将肼28在标准脱水条件例如在0℃至室温下在合适的有机溶剂例如氯仿或二氯甲烷中在MgSO4存在下与丙酮酸乙酯缩合。在第二步骤中，通过在低温下用在合适的有机溶剂例如THF、DMF、二噁烷或MeCN中的碱处理，然后加入甲基丙二酰氯来实现酰化。优选，在0℃下用在THF中的LiH处理肼，然后加入甲基丙二酰氯并暖至室温。通过在强碱性条件下环化，然后皂化和脱羧从亚肼基-丙酸乙酯29制备5-羟基-2H-哒嗪-3-酮31。可通过在室温下用在合适的有机溶剂例如THF或MeCN中的强碱例如DBU、LDA或NaH处理亚肼基-丙酸乙酯29来完成环化。优选，在室温下用在MeCN中的DBU实现环化。可通过在浓盐酸存在下将在合适的有机溶剂例如二噁烷或萘烷或二噁烷/萘烷混合物中的5-羟基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸甲酯30加热至高温实现脱羧形成5-羟基-2H-哒嗪-3-酮31。可通过用POCl3、亚硫酰氯、草酰氯或PCl5处理从5-羟基-2H-哒嗪-3-酮31制备5-氯-2H-哒嗪-3-酮32。优选，在升高的温度(～85℃)下用POCl3纯物质实现该转化。如果希望R9是Cl或F，那么可在脱羧之后或在氯化之后加入如图1中所述的氯化或氟化步骤。可通过在标准条件下氧化来制备羧酸33，所述标准条件包括但不限于在水中的KMnO4、在有机溶剂如二噁烷、二甲苯或吡啶中的SeO2、NaOCl/RuCl3、在H2SO4水溶液中的CrO3、K2Cr2O7以及在水中的Na2Cr2O7。优选用K2Cr2O7-H2SO4实现该转化。可通过例如图1、2和6中所述的标准方法将羧酸33转化为酰胺26或异羟肟酸酯27。
图8例示了式III的化合物的制备。可通过标准条件将吡啶酮11转化为溴化物34，所述标准条件包括但不限于在合适的溶剂例如CCl4或水中有或者没有各种添加剂例如AcOH、H2O2、二氧化硅、AlCl3和t-BuNH2的NBS或溴。可经两步骤方法完成酮35的合成。在第一步骤中，使用钯介导的炔交叉偶联反应产生相应的炔中间体。可以通过标准方法完成该钯介导的交叉偶联反应，所述标准方法包括但不限于在升高的温度下用在合适的有机溶剂例如THF、DMF、PhMe、DME或MeCN中的所期望的炔、Pd催化剂例如Pd(OAc)2和Ph3P、PdCl2(dppf)、Pd(Ph3P)2Cl2、Pd(Ph3P)4、Pd2dba3和Ph3P、CuI，以及胺碱例如Et3N、Et2NH或iPr2NH处理溴化物34。更优选，在50至100℃下用在THF或DMF中的Pd(Ph3P)2Cl2、CuI和胺碱处理溴化物34和炔。在第二步骤中，通过标准方法将中间体炔水解成酮35，所述标准方法包括但不限于H2SO4、TFA、三氟磺酰胺、FeCl3或HgSO4/H2SO4。可通过在室温至大约100℃的温度下用在合适的有机溶剂例如EtOH、iPrOH、DMF、DME或其混合物中的取代或未取代的肼处理酮35来完成环化形成吡啶并-哒嗪-二酮36。
可如图9所述制备式III的化合物。可通过氯化然后芳烃溴化从吡啶酮9合成溴化物37。可用POCl3、亚硫酰氯、草酰氯、PCl5、PBr3或Ph3P和Br2完成氯化。优选，在升高的温度(大约85℃)下用POCl3纯物质完成这一转化。如果R9是Cl或F，那么可以在此时加入如图1中所述的氯化或氟化步骤。可通过标准条件实现芳烃溴化，所述标准条件包括但不限于在合适的溶剂例如CCl4或水中有或者没有各种添加剂例如AcOH、H2O2、二氧化硅、AlCl3和t-BuNH2的NBS或溴。可如图8所述制备酮38和吡啶并-哒嗪-二酮39。可通过钯介导的交叉偶联化学从吡啶并哒嗪-二酮39制备吡啶并哒嗪-二酮40。可通过标准方法实现钯介导的交叉偶联反应，所述标准方法包括但不限于在升高的温度下用在合适的有机溶剂例如THF、DMF、PhMe、DME或MeCN中的适宜的苯胺、Pd催化剂例如Pd(OAc)2、PdCl2(dppf)、Pd(Ph3P)4、Pd2dba3、膦配体和碱处理吡啶并哒嗪-二酮39。
图10-12例示了其中W是杂环或芳香杂环的本发明的式I的化合物的制备。可通过标准偶联方法从羧酸41制备酰肼42，所述标准偶联方法包括但不限于在合适的有机溶剂例如DMF、THF或二氯甲烷中的EDCI、HOBt或PyBOP和肼。通过在室温下用在合适的双相溶剂体系例如二噁烷和水的BrCN和碱例如NaHCO3处理从酰肼42制备氨基噁二唑43。可以使用在合适的有机溶剂例如DMF、PhMe、二氯甲烷或其混合物中的CDI、光气或光气等价物从酰肼42制备噁二唑啉酮44。优选，通过在室温下用在DMF中的CDI处理酰肼42来完成环化以形成噁二唑啉酮44。可通过用氨腈处理酰肼42，然后使用在二氯甲烷中的PPh3、TEA和CCl4进行环化制备氨基三唑45。类似地，可通过用乙亚氨酸乙酯(ethyl acetimidate)处理酰肼42，然后使用在二氯甲烷中的PPh3、TEA和CCl4进行环化制备三唑46。可如图11所述经两步骤方法从噁二唑啉酮44制备取代的氨基噁二唑47。在升高的温度下用在醇溶剂例如MeOH、EtOH或iPrOH中的伯胺或仲胺处理噁二唑啉酮44。优选，在大约90℃下将伯胺或仲胺与在EtOH中的噁二唑啉酮44一起搅拌。然后通过用在二氯甲烷中的PPh3、TEA和CCl4处理使该开环的中间体环化，得到取代的氨基噁二唑47。在一些情况下，用于该加成步骤中的伯胺或仲胺含有需要用标准保护基保护的官能团。在这些情况下，可在标准条件下去除该保护基得到期望的取代的氨基噁二唑47。可如图12所述通过标准EDCI偶联条件使用氨基硫脲，然后使用在二氯甲烷中的PPh3、TEA和CCl4将所得中间体环化来从羧酸41制备噻唑48。
图13例示了式I的化合物的制备。可使用标准偶联方法从羧酸41制备酰基磺酰胺49，所述标准偶联方法包括但不限于在碱存在下在合适的有机溶剂例如DMF、THF或二氯甲烷中的CDI或EDCI、HOBt或PyBOP和适宜的磺酰胺。优选，在室温下用在DMF中的CDI处理羧酸41，几小时后加入适宜的磺酰胺和DBU。
图14例示了其中W是酮的式I的化合物的合成。可通过用Tebbe氏试剂处理甲酯50，然后用酸水溶液处理制备酮51或经利用将烷基锂或格氏试剂加入相应的醛中的四步骤氧化还原方案制备酮51。该四步骤方案可如下完成。在室温下用在EtOH中的NaBH4还原甲酯50，然后在50℃下用在THF:丙酮中的MnO2氧化得到相应的醛。然后通过在-78℃下将格氏试剂或烷基锂加入醛中来制备仲醇。然后通过在50℃下将THF:丙酮中的相应仲醇用MnO2氧化制备酮51。
在图15中描述了其中X是CH，而R9是H或F的式V的化合物的合成，其中使用2，6-二氯烟酸或2，6-二氯-5-氟烟酸作为原料。根据美国专利3,682,932中描述的方法烟通过在2N NaOH水溶液中回流将烟酸52转化为单氯酸53。通过加入烷基卤的标准碱性烷基化条件，用两当量的适宜的烷基卤和碱实现53的烷基化，得到N-烷基吡啶酮酯和区域异构体O-烷基吡啶酯的混合物，通过柱色谱法容易地将它们分离。这些条件包括但不限于在室温或升高的温度下在丙酮或DMF中的K2CO3或在室温或升高的温度下在THF中的NaH以及然后加入烷基卤。优选，通过在0℃下在DMF中的LiH，然后加入烷基溴或烷基碘并暖至室温实现该烷基化。通过SNAr反应完成适当取代的苯胺基团的引入。这可以在适宜的温度(-78℃至室温)下使用酰胺碱例如LDA、LiHMDS、NaHMDS或KHMDS在合适的有机溶剂例如THF中完成。优选，在低温(-20至-80℃)下将苯胺加入在THF中的LDA或LiHMDS中。然后加入吡啶酮，并将混合物在低温下搅拌，产生酯54。然后可使用标准的皂化条件，例如在标准的混合水/有机溶剂体系中的LiOH或NaOH制备羧酸55。可使用标准偶联方法制备异羟肟酸酯56和酰胺57，所述标准偶联方法包括但不限于在合适的有机溶剂例如DMF、THF或二氯甲烷中的EDCI、HOBt或PyBOP和适宜的胺或羟胺。优选该偶联用在DMF中的HOBt和EDCI完成。在一些情况下，用于偶联反应的胺或羟胺含有标准保护基。在这些情况下，可通过本领域已知的标准条件去除该保护基。
在图16中，描述了其中X是CH，而R9是H或F的式V的化合物的另外的合成，其中使用2，6-二氯烟酸或2，6-二氯-5-氟烟酸用作原料。这一路线对于其中R7不是Me或Et的类似物特别有用。可根据五步骤方法将烟酸52转化为N-烷基吡啶酮甲酯54，其中首先将2，6-二氯烟酸52转化为甲氧基吡啶酸，将其酯化得到甲酯，然后脱保护得到单氯酯58。优选通过如下进行转化为甲氧基吡啶酸：将叔丁醇钾加入在MeOH中的酸52溶液中，然后将该混合物加热回流几天。可在标准条件下进行酯化得到甲酯，所述标准条件包括但不限于Fisher酯化(MeOH、H2SO4)、在MeOH中的TMSCl或在合适的有机溶剂例如PhMe/MeOH中的TMSCHN2。然后通过标准条件完成甲氧基吡啶的脱甲基化，所述标准条件包括但不限于在升高的温度下HCl、在升高的温度下在乙酸中的pTsOH和在升高的温度下在MeOH中的HBr水溶液。优选，通过在升高的温度(80至120℃)下用在乙酸中的HBr水溶液处理甲氧基吡啶来实现脱甲基化得到吡啶酮58。58的烷基化通过加入烷基卤的标准碱性烷基化条件，用一当量的适宜的烷基卤和碱来实现，得到N-烷基吡啶酮酯和区域异构体O-烷基吡啶酯的混合物，它们经柱色谱法容易地被分离。这些条件包括但不限于在室温或升高的温度下在丙酮或DMF中的K2CO3或在室温或升高的温度下在THF中的NaH以及然后加入烷基卤。优选，通过用在0℃下在DMF中的LiH，然后加入烷基溴或烷基碘并暖至室温实现该烷基化。通过SNAr反应完成适当取代的苯胺基团的引入。这可以在适宜的温度(-78℃至室温)下使用酰胺碱例如LDA、LiHMDS、NaHMDS或KHMDS在合适的有机溶剂例如THF中来完成。优选，在低温(-20至-80℃)下将苯胺加入在THF中的LDA或LiHMDS中。然后加入吡啶酮并将混合物在低温下搅拌，产生酯54。在适宜的温度(-78℃至室温)下使用适宜的羟胺和酰胺碱例如LDA、LiHMDS、NaHMDS或KHMDS直接从在合适的有机溶剂例如THF中的甲酯54制备异羟肟酸酯56。优选，在0℃下将LiHMDS溶液加入在THF中的甲酯54和羟胺溶液中。然后将反应混合物暖至室温，得到期望的异羟肟酸酯56。在一些情况下，用于该偶联反应的羟胺含有标准保护基。在这些情况下，可通过本领域已知的标准条件去除该保护基。
在图17中，描述了其中X是CH，且R9是H或F，而R7是H的式V的化合物的另外的合成。其中2，6-二氯烟酸或2，6-二氯-5-氟烟酸用作原料。可通过经SNAr反应将适当取代的苯胺基团引入烟酸52中来完成59的形成。这可在适宜的温度(-78℃至室温)下使用酰胺碱例如LDA、LiHMDS、NaHMDS或KHMDS在合适的有机溶剂例如THF中完成。优选，在低温(-20至-80℃)下将苯胺加入在THF中的LDA或LiHMDS中。然后加入烟酸52，并将混合物在低温下搅拌，产生偶联产物。可以在标准条件下进行酯化得到甲酯，所述标准条件包括但不限于Fisher酯化(MeOH、H2SO4)、在MeOH中的TMSCl或在合适的有机溶剂例如PhMe/MeOH中的TMSCHN2。吡啶酮54可以经两步骤程序制备。在第一步骤中，在0℃至回流的温度下用在合适的有机溶剂例如MeOH或THF或MeOH/THF混合物中的甲醇钠处理甲酯59。优选，在室温下将甲醇钠加入在MeOH中的甲酯59溶液中。然后将该混合物回流4日，产生期望的甲氧基吡啶。然后通过标准条件完成甲氧基吡啶的脱甲基化，所述标准条件包括但不限于在升高的温度下HCl、在升高的温度下在乙酸中的pTsOH和在升高的温度下在MeOH中的HBr水溶液。优选，通过在升高的温度(80至120℃)下用在乙酸中的HBr水溶液处理甲氧基吡啶来实现脱甲基化得到吡啶酮54。然后如图15所述制备羧酸55以及异羟肟酸酯56和酰胺57。
在图18中，描述了其中X是CH，而R8不是H的式V的化合物的合成，其中2，6-二氯烟酸用作原料。可用在合适的有机溶剂例如DMF中的Br2及乙酸或NBS完成吡啶酮酯54的溴化。优选，将NBS加入在DMF中的吡啶酮酯54溶液中，得到60。可如图15和/或16所述完成60转化为羧酸55以及异羟肟酸酯56和酰胺57(其中R9是Br)。可使用Pd介导的交叉偶联条件实现溴化物60转化为其中R9是芳基、杂芳基、烷基、环烷基、烯基、炔基、氨基和苯胺基的式V的化合物。当R9是烯基或炔基时，可以使用适宜的还原剂将它们进一步还原得到在R9处的烷基取代。一般地，可以在升高的温度下使用多种Pd催化剂和配体，有或没有添加碱，在合适的有机溶剂例如DMF、PhMe、DME、THF、CH3CN中完成这一化学。偶联配偶体将取决于R9的性质。这些Pd介导的交叉偶联在文献中已被很好地记载，并被本领域技术人员所知晓。可如图15和/或16所述完成54转化为羧酸55以及异羟肟酸酯56和酰胺57。
在图19中，描述了其中X是N的式V的化合物的合成。可使用例如在标准的混合水/有机溶剂体系中的LiOH或NaOH的标准的皂化条件将可如图21或22所示合成的吡嗪酮酯61转化为羧酸62。可使用标准偶联方法制备异羟肟酸酯63和酰胺64，所述标准偶联方法包括但不限于在合适的有机溶剂例如DMF、THF或二氯甲烷中的EDCI、HOBt或PyBOP和适宜的胺或羟胺。在一些情况下，用于该偶联反应的胺或羟胺含有标准保护基。在这些情况下，可通过本领域已知的标准条件去除该保护基。
在图20中，描述了其中X是N的式V的化合物的合成。可在适宜的温度(-78℃至室温)下使用适宜的羟胺和酰胺碱例如LDA、LiHMDS、NaHMDS或KHMDS在合适的有机溶剂例如THF中将可如图21或22所示合成的吡嗪酮酯61直接转化为异羟肟酸酯63。在一些情况下，用于偶联反应的羟胺含有标准保护基。在这些情况下，可通过本领域已知的标准条件去除该保护基。
在图21中，描述了在图19和20中用作原料的吡嗪酮酯61的合成。利用钯介导的交叉偶联化学将苯胺基团引入氨基吡嗪酮65中。可通过在升高的温度下用在合适的有机溶剂例如THF、DMF、PhMe、DME或MeCN中的Pd催化剂例如Pd(OAc)2、PdCl2(dppf)、Pd(Ph3P)4、Pd2dba3、膦配体和碱处理苯胺和氨基吡嗪酮65的混合物来完成钯介导的交叉偶联化学。如果R8是Br或I，那么可在交叉偶联反应之后加入溴化或碘化步骤。因此，66的卤化可用在室温下在合适的有机溶剂例如DMF、MeCN或混合溶剂体系中的NIS或NBS完成，得到61。
在图22中，描述了在图19和20中用作原料的吡嗪酮酯61的另外的合成。在硫酸存在下用亚硝酸对61进行重氮化得到重氮盐，该盐可与HBr和CuBr进一步反应得到溴化物67。然后可通过经SNAr反应将适当取代的苯胺基团引入溴化物中来完成61的形成。这可在适宜的温度(-78℃至室温)下使用酰胺碱例如LDA、LiHMDS、NaHMDS或KHMDS在合适的有机溶剂例如THF中完成。优选，在低温(-20至-80℃)下将苯胺加入在THF中的LDA或LiHMDS中。然后加入溴化物67，并将混合物在低温下搅拌，产生偶联产物61。
在图23-27中，描述了在图21和22中用作原料的氨基吡嗪酮65的几种合成。其取决于R9的特性。可以如文献(Journal of OrganicChemistry 1975，40，2341-2346)中所述合成3-氨基-5-氧代-4，5-二氢吡嗪-2-羧酸乙酯68。可通过加入烷基卤的标准碱性烷基化条件，用一当量的适宜的烷基卤和碱实现68的烷基化，得到N-烷基吡嗪酮65(R9是H)和区域异构体O-烷基吡嗪的混合物，可通过色谱法将它们分离。这些条件包括但不限于在室温或升高的温度下在丙酮或DMF中的K2CO3或在室温或升高的温度下在THF中的NaH以及然后加入烷基卤。
图24描述了其中R9是Me的氨基吡嗪酮核的合成。可如文献(J.Heterocyclic Chemistry 1987，24，1621-1628)中所述合成3-氨基-6-甲基吡嗪-2-羧酸乙酯N-氧化物69。可用乙酸酐和乙酸或三氟乙酸酐和三氟乙酸完成N-氧化物69的重排，然后用MeOH或EtOH脱保护得到70。可通过加入烷基卤的标准碱性烷基化条件，用一当量的适宜的烷基卤和碱实现70的烷基化，得到N-烷基吡嗪酮65(R9是Me)和区域异构体O-烷基吡嗪的混合物，可通过色谱法将它们分离。这些条件包括但不限于在室温或升高的温度下在丙酮或DMF中的K2CO3或在室温或升高的温度下在THF中的NaH以及然后加入烷基卤。
图25也描述了其中R9＝Me的氨基吡嗪酮核的合成。可如文献(J.Heterocyclic Chemistry 1987，24，1621-1628)中所述合成3-氨基-5-氯-6-甲基吡嗪-2-腈71。可经两步骤程序制备吡嗪酮72。在第一步骤中，在0℃至回流的温度下用在合适的有机溶剂例如MeOH或THF或MeOH/THF混合物中的甲醇钠处理吡嗪71。然后通过标准条件完成甲氧基吡嗪的脱甲基化得到72，所述标准条件包括但不限于在升高的温度下在乙酸中的pTsOH或在升高的温度下在MeOH中的HBr水溶液。可通过加入烷基卤的标准碱性烷基化条件，用一当量的适宜的烷基卤和碱实现72的烷基化，得到N-烷基吡嗪酮73和区域异构体O-烷基吡嗪的混合物，可通过色谱法将它们分离。这些条件包括但不限于在室温或升高的温度下在丙酮或DMF中的K2CO3或在室温或升高的温度下在THF中的NaH以及然后加入烷基卤。腈73的水解后进行酯化得到酯65(R9＝Me)。可用酸性或碱性水溶液实现腈的水解，所述酸性或碱性水溶液包括但不限于HCl、KOH或NaOH的水溶液。可在标准条件下进行酯化得到甲酯65(R9是Me)，所述标准条件包括但不限于Fisher酯化(MeOH、H2SO4)、在MeOH中的TMSCl或在合适的有机溶剂例如PhMe/MeOH中的TMSCHN2。
图26描述了其中R9是C(＝O)H的氨基吡嗪酮核的合成。可如文献(Justus Liebigs Annalen der Chemie 1969，726，100-102)中所述用O-苄基-羟胺代替羟胺合成受保护的肟类似物3-氨基-6-(苄基亚氨基甲基)-吡嗪-2-羧酸乙酯N-氧化物74。用标准保护基保护肟官能团，所述标准保护基包括但不限于O-苄基。然后用乙酸酐和乙酸或三氟乙酸酐和三氟乙酸对N-氧化物74进行重排。可用MeOH或EtOH实现75的N-酰基官能团的去除，得到76。可通过加入烷基卤的标准碱性烷基化条件，用一当量的适宜的烷基卤和碱实现76的烷基化，得到N-烷基吡嗪酮77和区域异构体O-烷基吡嗪的混合物，可通过色谱法将它们分离。这些条件包括但不限于在室温或升高的温度下在丙酮或DMF中的K2CO3或在室温或升高的温度下在THF中的NaH以及然后加入烷基卤。肟77脱保护后裂解为醛65(R9＝C(O)H)。肟的脱保护取决于所选择的保护基的性质。如果所选择的保护基是苄基，则它可在具有合适的Pd或Pt催化剂的催化性氢化条件下去除，所述催化性氢化条件包括但不限于在氢气氛下在合适的有机溶剂中的Pd-C或PtO2。可在水解条件下实现肟转化为醛65(R9＝C(O)H)，所述水解条件包括但不限于在适宜的有机溶剂例如二噁烷中的HCl水溶液。
图27描述了其中R9是Cl的氨基吡嗪酮核的合成。可如文献(J.Medicinal Chemistry 1967，10，66-75)中所述合成3-氨基-6-氯-5-氧代-4，5-二氢吡嗪-2-羧酸甲酯78。可通过加入烷基卤的标准碱性烷基化条件，用一当量的适宜的烷基卤和碱实现78的烷基化，得到N-烷基吡嗪酮65(R9＝Cl)和区域异构体O-烷基吡嗪的混合物，可通过色谱法将它们分离。这些条件包括但不限于在室温或升高的温度下在丙酮或DMF中的K2CO3或在室温或升高的温度下在THF中的NaH以及然后加入烷基卤。
在图28中，描述了其中X是N的式V的化合物的合成。可使用Pd介导的交叉偶联反应实现氯化物79转化为其中R9可以是芳基、杂芳基、烷基、环烷基、烯基、炔基、氨基或苯胺基的化合物61。一般地，可在升高的温度下使用多种Pd催化剂和配体，有或没有添加碱，在合适的有机溶剂例如DMF、PhMe、DME、THF、CH3CN中完成这一化学。该偶联配偶体将取决于R9的性质。这些Pd介导的交叉偶联在文献中已被很好地记载，并被本领域技术人员所知晓。当R9是烯基或炔基时，可以使用适宜的还原剂将它们进一步还原得到在R9处的烷基取代。
图29-32描述了其中X是N的式V的化合物的合成。在这些合成中，将醛61(R9＝C(O)H)转化为各种其它的官能团。图29描述了将醛61转化为胺80。这可通过还原氨化来完成，所述还原氨化包括该醛和期望的胺及AcOH反应，然后用合适的还原剂还原，所述合适的还原剂包括但不限于在室温下在合适的有机溶剂例如CH3CN中的Me4NBH(OAc)3。然后可如图19和20所述从80制备其中R9等于CH2NR3R4的羧酸62以及异羟肟酸酯63和酰胺64。
图30描述了醛61(R9＝C(O)H)转化为醇81和醚82。将醛61(R9＝C(O)H)用包括但不限于NaBH4的合适的还原剂还原得到醇81。可通过与合适的碱和期望的烷基卤反应将醇81转化为醚82，所述反应包括但不限于将NaH加入醇81中，然后加入烷基溴或烷基碘。还可以通过卤化或活化，然后加入期望的醇将醇81转化为醚82。可用POCl3、亚硫酰氯、草酰氯、PCl5、PBr3或Ph3P和Br2完成卤化，而活化可通过醛61(R9＝C(O)H)和包括但不限于MsCl或TsCl反应来实现。卤化和活化步骤之后加入期望的醇得到82。然后可如图19和20所述从82制备其中R9是CH2OH或CH2OR的羧酸62以及异羟肟酸酯63和酰胺64。
图31描述了醛61(R9＝C(O)H)转化为酰胺84。用包括但不限于KMnO4、CrO3或Na2Cr2O7的合适的氧化剂将醛61(R9＝C(O)H)氧化可得到羧酸83。可使用标准偶联方法完成酸83转化为酰胺84，所述标准偶联方法包括但不限于在合适的有机溶剂例如DMF、THF或二氯甲烷中的EDCI、HOBt或PyBOP和适宜的胺。在一些情况下，用于偶联反应的胺含有标准保护基。在这些情况下，可通过本领域已知的标准条件去除该保护基。然后可如图19和20所述从84制备其中R9等于C(O)NR3R4的羧酸62以及异羟肟酸酯63和酰胺64。
图32描述了醛61(R9＝C(O)H)转化为烷基85。醛61(R9＝C(O)H)在标准Wittig反应条件下反应，然后将得到的烯还原，可得到烷基85。Wittig反应包括将期望的磷叶立德(phosphorous ylide)R2C-P(C6H5)3加入在合适的有机溶剂例如THF中的该醛中。形成期望的磷叶立德的条件在文献中已被很好地记载，并为本领域技术人员所知晓。可在氢气氛下用合适的催化剂例如PtO2或Pd/C完成将该烯还原得到85。然后可如图19和20所述从85制备其中R9等于CH2CR2的羧酸62以及异羟肟酸酯63和酰胺64。
在图33中，描述了其中W是杂化的式V的化合物的合成。可使用标准偶联方法将羧酸55或62转化为酰肼86，所述标准偶联方法包括但不限于在合适的有机溶剂例如DMF、THF或二氯甲烷中的EDCI、HOBt或PyBOP和肼。然后可通过用适宜的试剂环化将酰肼86转化为几种期望的杂环类似物。可在室温下使用溴化氰和碱例如NaHCO3在双相溶剂体系例如二噁烷和水中完成86转化为氨基噁二唑87。可通过与光气、CDI或光气等价物反应完成86转化为噁二唑啉酮88。可经两步骤方法完成86转化为氨基三唑89，首先与NH3CN和HCl水溶液反应，然后用三苯膦、三乙胺和四氯化碳环化。可经两步骤方法完成86转化为甲基三唑90，首先与适宜的偶联剂例如氨腈或乙亚氨酸乙酯反应，然后用在二氯甲烷中的三苯膦、三乙胺和四氯化碳环化。最后，羧酸55或62转化为氨基噻唑91可使用例如EDCI的标准偶联条件用氨基硫脲，然后用在二氯甲烷中的三苯膦、三乙胺和四氯化碳环化来完成。
在图34中，描述了其中W是杂环的式V的化合物的合成。可在回流条件下在EtOH中完成期望的胺对噁二唑啉酮88的开环，得到92，然后将92用在二氯甲烷中的三苯膦、三乙胺和四氯化碳再环化为93。在一些情况下，用于开环反应的胺中含有标准保护基。在这些情况下，可通过本领域已知的标准条件去除该保护基。
本发明还涉及用于治疗哺乳动物中过度增殖性疾病的药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的本发明的化合物或其药学可接受的盐、前药或水合物和药学可接受的载体。在一个实施方案中，所述药物组合物用于治疗癌症，例如脑、肺、鳞状细胞、膀胱、胃、胰腺、乳腺、头、颈、肾的、肾、卵巢、前列腺、结肠直肠、食管、睾丸、妇科或甲状腺癌。在另一个实施方案中，所述药物组合物用于治疗非癌症性过度增殖性疾病，例如良性的皮肤增生(如银屑病)、再狭窄增生或前列腺增生(如良性前列腺肥大(BPH))。
本发明还涉及用于治疗哺乳动物中的胰腺炎或肾脏疾病(包括增生性肾小球肾炎和糖尿病诱导的肾病)或治疗疼痛的药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的本发明的化合物或其药学可接受的盐、前药或水合物和药学可接受的载体。
本发明还涉及用于防止哺乳动物中胚细胞植入的药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的本发明的化合物或其药学可接受的盐、前药或水合物和药学可接受的载体。
本发明还涉及用于治疗哺乳动物中与血管生成或血管发生有关的疾病的药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的本发明的化合物或其药学可接受的盐、前药或水合物和药学可接受的载体。在一个实施方案中，所述药物组合物用于治疗选自以下的疾病：肿瘤血管发生，慢性炎性疾病或其它炎性病症如类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、炎症性肠病，皮肤疾病如银屑病、湿疹和硬皮病，糖尿病，糖尿病性视网膜病变，早产儿视网膜病变，年龄相关性黄斑变性，血管瘤，神经胶质瘤，黑色素瘤，卡波西氏肉瘤及卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌和表皮样癌。
本发明还涉及治疗哺乳动物中过度增殖性疾病的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的本发明的化合物或其药学可接受的盐、前药或水合物。在一个实施方案中，所述方法涉及治疗癌症例如脑、肺、鳞状细胞、膀胱、胃、胰腺、乳腺、头、颈、肾的、肾、卵巢、前列腺、结肠直肠、食管、睾丸、妇科或甲状腺癌。在另一个实施方案中，所述方法涉及治疗非癌症性过度增殖性疾病如良性的皮肤增生(如银屑病)、再狭窄增生或前列腺增生(如良性前列腺肥大(BPH))。
本发明还涉及用于治疗哺乳动物中过度增殖性疾病的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的本发明的化合物或其药物学可接受的盐、前药或水合物以及选自以下的抗肿瘤药：有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢药、嵌入性抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗激素药、血管发生抑制剂和抗雄激素。
本发明还涉及治疗哺乳动物中胰腺炎或肾脏疾病的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的本发明的化合物或其药学可接受的盐、前药或水合物。
本发明还涉及防止哺乳动物中胚细胞植入的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的本发明的化合物或其药学可接受的盐、前药或水合物。
本发明还涉及治疗哺乳动物中与血管生成或血管发生相关的疾病的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的本发明的化合物或其药学可接受的盐、前药或水合物。在一个实施方案中，所述方法用于治疗选自以下的疾病：肿瘤血管发生，慢性炎性疾病如类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、炎症性肠病，皮肤疾病如银屑病、湿疹和硬皮病，糖尿病，糖尿病性视网膜病变，早产儿视网膜病变，年龄相关性黄斑变性，血管瘤，神经胶质瘤，黑色素瘤，卡波西氏肉瘤及卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌和表皮样癌。
本发明还涉及用于治疗哺乳动物中与炎性疾病、自身免疫性疾病、破坏性骨病、增殖性疾病、感染性疾病、病毒性疾病、纤维变性性疾病或神经变性性疾病相关的疾病或病况的药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的本发明的化合物或其药学可接受的盐、前药或水合物和药学可接受的载体。以上疾病或病况的实例包括但不限于类风湿性关节炎，动脉粥样硬化，炎症性肠病，皮肤疾病如银屑病、湿疹和硬皮病，糖尿病和糖尿病性并发症，糖尿病性视网膜病变，早产儿视网膜病变，年龄相关性黄斑变性，血管瘤，慢性阻塞性肺病，特发性肺纤维变性，包括哮喘、过敏性鼻炎及特应性皮炎在内的过敏反应，肾脏疾病及肾衰，多囊性肾病，急性冠脉综合征，充血性心衰，骨关节炎，神经纤维瘤病，器官移植，恶病质和疼痛。
本发明还提供式I、式II、式III、式IV或式V的化合物，它们在治疗患有上述病症的温血动物，优选哺乳动物，更优选人中的这些疾病和病况中用作药物。本发明还提供式I、式II、式III、式IV或式V的化合物在制备用于治疗患有上述病症的温血动物，优选哺乳动物，更优选人中的上述疾病和病况的药物中的用途。
根据本发明的方法可用本发明的化合物或所述化合物的药学可接受的盐、前药和水合物治疗的患者包括例如已被诊断患有下述疾病的患者：银屑病、再狭窄、动脉粥样硬化、BPH、肺癌、骨癌、CMML、胰腺癌、皮肤癌、头及颈部癌、皮肤或眼内黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区域的癌症、胃癌、结肠癌、乳癌、睾丸癌、妇科肿瘤(如子宫肉瘤、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌或外阴癌)、何杰金氏病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌症(如甲状腺癌、甲状旁腺癌或肾上腺癌)、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、儿童实体瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌(如肾细胞癌、肾盂癌)或者中枢神经系统的肿瘤(如原发性中枢神经系统淋巴瘤、脊髓轴肿瘤、脑干神经胶质瘤或垂体腺瘤)。
本发明还涉及用于抑制哺乳动物中异常细胞生长的药物组合物，所述组合物包含一定量的本发明的化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物或前药以及一定量的化疗剂，其中所述化合物、盐、溶剂合物或前药的量与所述化疗剂的量一起有效地抑制异常细胞生长。许多化疗剂在本领域中目前是已知的。在一个实施方案中，所述化疗剂选自有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢药、嵌入性抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗激素药、血管发生抑制剂以及抗雄激素。
本发明还涉及用于抑制哺乳动物中异常细胞生长或治疗过度增殖性疾病的方法，该方法包括给予所述哺乳动物一定量的本发明的化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物或前药并与放射治疗联合，其中所述组合物、盐、溶剂合物或前药与放射治疗联合有效地抑制所述哺乳动物中异常细胞生长或治疗过度增殖性疾病。给予放射治疗的技术在本领域中是已知的，这些技术均可用于本文所述的联合治疗中。在这一联合治疗中本发明的化合物的给予可如本文所述进行确定。
认为本发明的化合物可使异常细胞对于用于杀死和/或抑制这些细胞生长的放射治疗更敏感。因此，本发明还涉及用于增加哺乳动物中异常细胞对放射治疗敏感性的方法，所述方法包括给予哺乳动物一定量的本发明的化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物或前药，所述量对于增加异常细胞对放射治疗的敏感性是有效的。该方法中所述化合物、盐或溶剂合物的量可根据本文所述的用于测定这些化合物的有效量的方法来确定。
本发明还涉及抑制哺乳动物中异常细胞生长的方法和药物组合物，所述组合物包含一定量的本发明的化合物或其药物可接受的盐或溶剂合物、其前药或其同位素标记衍生物以及一定量的一种或多种选自抗血管发生剂、信号转导抑制剂和抗增殖药的物质。
抗血管发生剂如MMP-2(基质-金属蛋白酶2)抑制剂、MMP-9(基质-金属蛋白酶9)抑制剂和COX-II(环加氧酶II)抑制剂可与本发明的化合物以及本文所述的药物组合物联合使用。有用的COX-II抑制剂的实例包括CELEBREXTM(alecoxib)、伐地考昔和罗非考昔。有用的基质金属蛋白酶抑制剂的实例在以下文献中描述：WO 96/33172、WO96/27583、EP 818442、EP 1004578、WO 98/07697、WO 98/03516、WO 98/34918、WO 98/34915、WO 98/33768、WO 98/30566、EP606,046、EP 931,788、WO 90/05719、WO 99/52910、WO 99/52889、WO 99/29667、WO 99/07675、EP 945864、美国专利5,863,949、美国专利5,861,510和EP 780,386，所有这些文献以其全部内容引入本文作为参考。优选的MMP-2和MMP-9抑制剂是那些对于抑制MMP-1几乎没有或者没有活性的抑制剂。更优选的MMP-2和MMP-9抑制剂是那些相对于其它基质-金属蛋白酶(即MMP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12和MMP-13)而言选择性抑制MMP-2和/或MMP-9的抑制剂。
术语“异常细胞生长”和“过度增殖性疾病”在本申请中可以相互交换使用。
除非另有说明，如本文所用，“异常细胞生长”指不依赖于正常调节机制的细胞生长(如接触抑制丢失)。这包括例如以下的异常生长：(1)通过表达突变的酪氨酸激酶或者受体酪氨酸激酶过度表达而增殖的肿瘤细胞(肿瘤)；(2)其它其中发生异常酪氨酸激酶激活的增殖性疾病的良性和恶性细胞；(3)任何通过受体酪氨酸激酶增殖的肿瘤；(4)任何通过异常丝氨酸/苏氨酸激酶激活而增殖的肿瘤；以及(5)其它其中发生异常丝氨酸/苏氨酸激酶激活的增殖性疾病的良性和恶性细胞。
除非另有说明，如本文所用，术语“治疗(treating)”指逆转、缓解、抑制该术语适用的疾病或病症或这些疾病或病症的一种或多种症状的进展或者预防它们。除非另有说明，如本文所用，术语“治疗(treatment)”指如上所定义的治疗的行为。
与这样的量相应的给定活性剂的量将取决于诸如具体的化合物、病症及其严重程度、需要治疗的哺乳动物特征(如体重)等因素而变化，尽管如此但是其仍可以由本领域技术人员常规地确定。“治疗”意指哺乳动物如人的病症的至少减轻，所述病症至少部分地是由MEK的活性所影响，而且治疗包括但不限于：预防哺乳动物病症的发生，特别是当发现哺乳动物有患该病症的倾向但还没有诊断出患有该疾病时；调节和/或抑制病症；和/或缓解病症。
为了使用式I-V的化合物、其药学可接受的盐或前药用以治疗(包括预防性治疗)包括人在内的哺乳动物，通常根据标准的药学实践将其配制成药物组合物。根据本发明的这一方面，本发明提供了一种包含上文定义的式I-V的化合物或其药学可接受的盐或前药以及药学可接受的稀释剂或载体的药物组合物。
为制备根据本发明的药物组合物，优选根据常规的药物复合技术将治疗或预防有效量的式I-V的化合物或其药学可接受盐、溶剂合物、代谢物或前药(单独或与另外的治疗活性剂一起)和药学可接受的载体充分混合，制成一定剂量。载体可以采用多种形式，取决于期望用于给药的制剂形式，例如口服或肠胃外。合适的载体的实例包括任何用于制备特定治疗组合物可能需要的溶剂、分散介质、助剂、包衣、抗细菌和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂、甜味剂、稳定剂(促进长时间保存)、乳化剂、粘合剂、增稠剂、盐、防腐剂、溶剂、分散介质、包衣、抗细菌和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂、调味剂以及各种混杂物质，例如缓冲剂和吸收剂。这些介质和试剂与药学活性物质的应用在本领域中是熟知的。除非任何常规介质或试剂与式I-V的化合物不相容，否则它在治疗组合物和制剂中的使用是预期的。还可以将辅助活性成分加入本文所述的组合物和制剂中。
本发明的组合物可以是适于口服使用的形式(例如片剂、锭剂、硬或软胶囊剂、水或油混悬剂、乳剂、可分散性散剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)、适于局部使用的形式(例如乳膏、软膏、凝胶剂或水或油溶液剂或混悬剂)、适于吸入给药的形式(例如微细散剂或液态气雾剂)、适于吹入给药的形式(例如微细散剂)或者适于肠胃外给药的形式(例如用于静脉内、皮下或肌内给药的无菌水或油溶液剂或用于直肠给药的栓剂)。例如，用于口服使用的组合物可以包含例如一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
合适的用于片剂制剂的药学可接受的赋形剂包括例如惰性稀释剂如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙；成粒剂和崩解剂如玉米淀粉或藻酸(algenic acid)；粘合剂如淀粉；润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石；防腐剂如对羟基苯甲酸乙酯或丙酯和抗氧化剂如抗坏血酸。片剂制剂可以是未包衣的，或者是包衣的以改进它们在胃肠道内的崩解和随后的活性成分的吸收或者改善它们的稳定性和/或外观，不论那种情况，均使用本领域熟知的常规包衣剂和方法进行。
用于口服使用的组合物可以是其中活性成分与惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合的硬胶囊的形式，或者是其中活性成分与水或油如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的软胶囊的形式。
水混悬剂通常包含细粉末形式的活性成分和一种或多种助悬剂如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂如卵磷脂或环氧烷与脂肪酸的缩合物(如聚氧乙烯硬脂酸酯)或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合物如十七烷乙烯氧基十六醇或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合物如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合物如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。水混悬剂还可以包含一种或多种防腐剂(如对羟基苯甲酸乙酯或丙酯)、抗氧化剂(如抗坏血酸)、着色剂、调味剂和/或甜味剂(如蔗糖、糖精或天冬甜素)。
可通过将活性成分悬浮在植物油(如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(如液体石蜡)中来制备油混悬剂。油混悬剂还可以包含增稠剂如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。还可以加入甜味剂，例如上文所述的那些以及调味剂以得到可口的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗氧化剂如抗坏血酸来保存。
适于通过加入水而制备水悬浮液的可分散性散剂和颗粒剂通常包含活性成分以及分散剂或润湿剂、助悬剂和一种或多种防腐剂。适当的分散剂或润湿剂以及助悬剂的实例如上文所提及的那些。还可以存在其它的赋形剂如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以是水包油型乳剂的形式。油相可以是植物油如橄榄油或花生油，或矿物油如液体石蜡，或它们的任意混合物。适当的乳化剂可以是例如天然胶如阿拉伯树胶或黄蓍树胶、天然磷脂如大豆、卵磷脂、衍生于脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(如脱水山梨糖醇单油酸酯)和所述偏酯和环氧乙烷的缩合物如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳剂还可以包含甜味剂、调味剂和防腐剂。
可以用甜味剂如甘油、丙二醇、山梨糖醇、天冬甜素或蔗糖配制糖浆剂和酏剂，并且糖浆剂和酏剂还可包含缓和剂(demulcent)、防腐剂、调味剂和/或着色剂。
所述药物组合物还可以是无菌可注射用水或油混悬剂的形式，其可以根据已知方法使用一种或多种合适的如上所述的分散剂或润湿剂和助悬剂进行配制。无菌可注射用制剂还可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射用溶液或悬浮液，如在1，3-丁二醇中的溶液。
栓剂可通过将活性成分和合适的非刺激性赋形剂混合来制备，所述非刺激性赋形剂在常温下是固体但在直肠温度下为液体，因此可以在直肠中熔化释放出药物。合适的赋形剂包括例如可可脂和聚乙二醇。
局部用制剂如乳膏、软膏、凝胶剂和水或油溶液剂或混悬剂通常可通过使用本领域熟知的常规方法用活性成分和常规的局部可接受的载体或稀释剂配制而获得。
通过吹入给予的组合物可以是含有平均直径为例如30μm或更小的颗粒的微细散剂形式，该散剂本身仅包含活性成分或者用一种或多种生理学可接受的载体如乳糖稀释。然后将用于吹入的散剂方便地保存在胶囊中，该胶囊包含例如1-50mg活性成分，通过涡轮吸入装置如用于吹入已知药物色甘酸钠的装置使用。
通过吸入给予的组合物可以是用于使活性成分作为包含微细固体粒子或液滴的气溶胶分配的常规加压气雾剂形式。可以使用常规的气雾剂抛射剂如挥发性氟代烃或烃，并且气雾剂装置方便地用于分配计量量的活性成分。
关于制剂的更多信息，参见Comprehensive Medicinal Chemistry第5卷第25.2章(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press 1990，将该文献特别地引入本文作为参考。
与一种或多种赋形剂组合制备单个剂型的本发明的化合物的量将必须根据治疗对象、疾病或病症的严重程度、给药频率、对该化合物的处置以及处方医生的判断而变化。不过，有效剂量为约0.001至约100mg/kg体重/日，优选约1至约35mg/kg/日，单次或分开给予。对于70kg的人，给药量将为约0.05至7g/日，优选约0.05至约2.5/日。在一些情况下，低于前述范围的下限的剂量水平可能是更合适的，而在另一些情况下可以使用较大的剂量而不引起任何有害的副作用，条件是该较大的剂量首先分成几份小的剂量在该一整天中给予。有关给药途径和用药法的更多信息，参见Comprehensive MedicinalChemistry第5卷第25.3章(Corwin Hansch；Chairman of EditorialBoard)，Pergamon Press 1990，将该文献特别地引入本文作为参考。
式I-V的化合物用于治疗或预防目的的剂量大小一般将根据熟知的用药原则，根据病症的性质和严重程度、动物或患者的年龄和性别以及给药途径而变化。
本发明的化合物可以单独与用于治疗将得益于抑制MEK的疾病状态的其它药物和治疗方法组合使用。除了本发明的化合物外，所述治疗还可以包括常规的外科手术或放疗或化疗。所述化疗可以包括一种或多种下面种类的抗肿瘤药：
(i)如医学肿瘤学中使用的抗增殖/抗肿瘤药，例如烷化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝基脲)；抗代谢药(例如抗叶酸类例如氟嘧啶类如5-氟脲嘧啶和替加氟、雷替曲塞、氨甲蝶呤、阿糖胞苷、羟基脲或欧洲专利申请239362中公开的优选的抗代谢药之一，例如N-(5-[N-(3，4-二羟-2-甲基-4-氧代喹唑啉-6-基甲基)-N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰基)-L-谷氨酸)；抗癌抗生素(例如蒽环霉素类如阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素和光神霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春生物碱类如长春新碱、长春花碱、长春地辛和长春瑞宾以及紫杉类如紫杉醇和紫杉特尔)；和拓扑异构酶抑制剂(例如鬼臼霉素类如足叶乙甙(eptoposide)和替尼泊苷、安吖啶、托泼替坎和喜树碱(campothecin))；
(ii)细胞生长抑制剂例如抗雌激素(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和艾多昔芬(iodoxyfene)、雌激素受体下调剂(例如呋维司曲)、抗雄激素(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特、醋酸环丙孕酮(cyproxerone acetate)和CasodexTM(4’-氰基-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基-3’-(三氟甲基)丙酰苯胺))、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素类(例如乙酸甲地孕酮)、芳香化酶抑制剂(例如asanastrozole、来曲唑、vorazole和依西美坦)以及5α-还原酶抑制剂例如非那雄胺；
(iii)抑制肿瘤细胞入侵的活性剂(例如金属蛋白酶抑制剂如马立马司他以及尿激酶纤溶酶原激活物受体功能抑制剂)；
(iv)生长因子功能抑制剂，例如生长因子抗体、生长因子受体抗体(例如抗-erbB2抗体曲司佐单抗[HerceptinTM]和抗-erbB1抗体西土西单抗[C225])、法呢基转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂(例如表皮生长因子家族酪氨酸激酶抑制剂例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃洛替尼，OSI-774)和6-丙烯酰氨-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))、血小板衍生生长因子家族抑制剂和肝细胞生长因子家族抑制剂；
(v)抗血管发生剂例如抑制血管内皮生长因子作用的活性剂(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐佐单抗[AvastinTM]、例如PCT公开WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354)中公开的化合物，以及通过其它机制起作用的化合物(例如罗喹美克、整合蛋白αvβ3功能抑制剂、MMP抑制剂、COX-2抑制剂和血管抑素)；
(vi)血管破坏药例如康布瑞塔卡汀A4(Combretastatin A4)以及PCT公开WO 99/02166、WO 0/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中公开的化合物；
(vii)反义治疗(例如针对上述靶的反义治疗如ISIS 2503以及抗-ras反义)；
(viii)基因治疗方法，包括例如GVAXTM、替代异常基因例如异常p53或者异常BRCA1或BRCA2的方法、GDEPT(基因指导的酶前药治疗(gene-directed enzyme pro-drug therapy))方法例如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的方法以及增强患者对化疗或放疗的耐受性的方法，例如多药耐药基因治疗；
(ix)干扰素；和
(x)免疫治疗方法，包括例如离体和体内增加患者肿瘤细胞的免疫原性的方法例如用细胞因子例如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子转染、降低T细胞无反应性的方法、使用转染的免疫细胞如细胞因子转染的树突状细胞的方法、使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法以及使用抗独特型抗体的方法。
这些联合治疗可通过同时、序惯或单独给予单个治疗成分的方式来实现。这些组合产品采用在本文以上描述的剂量范围内的本发明的化合物和规定的剂量范围内的其它药物活性剂。
根据本发明的这一方面，本发明提供用于联合治疗癌症的包含本文前述定义的式I-V的化合物和本文前述定义的其它抗肿瘤药的药品。
虽然式I-V的化合物主要是作为用于温血动物(包括人)的治疗活性剂有价值，但是在需要抑制MEK作用的任何时候它们也是有用的。因此，它们作为用于开发新的生物学试验和研究新的药理学活性剂的药理学标准物是有用的。
本发明的化合物的活性可通过以下方法进行测定。在大肠杆菌(E.coli)中表达N-末端6His-标记的组成型活性MEK-1(2-393)，并通过常规方法纯化蛋白(Ahn等，Science 1994，265，966-970)。MEK1的活性通过以下方法进行评估：测量在MEK1存在下来自γ-33P-ATP的γ-33P-磷酸在N-端His标记的ERK2中的掺入，该N-端His标记的ERK2在大肠杆菌中表达并通过常规方法纯化。该测定在96孔聚丙烯板上进行。温育混合物(100μL)包含25mM Hepes，pH 7.4、10mMMgCl2、5mM β-甘油磷酸盐、100μM原钒酸钠、5mM DTT、5nMMEK1和1μM ERK2。将抑制剂悬浮于DMSO中，包括对照在内的所有的反应均在终浓度为1％的DMSO下进行。通过添加10μM ATP(0.5μCiγ-33P-ATP/孔)使反应开始，并在室温下温育45分钟。添加等体积的25％TCA终止反应，并使蛋白沉淀。沉淀的蛋白截留在玻璃纤维B过滤板上，并用Tomtec MACH III收集器洗去过量的标记ATP。使板风干，之后添加30μL/孔的Packard Microscint 20，并使用Packard TopCount对板进行计数。在该测定中，本发明的化合物显示少于50μM的IC50。
由本发明涵盖的本发明的代表性化合物包括但不限于实施例中的化合物以及它们的药学可接受的酸或碱加成盐或其前药。下面给出的实施例意欲例示本发明的具体实施方式，但无意于以任何方式限制本申请的说明书或权利要求书的范围。
本申请中公开的全部文章和参考文献包括专利均引入本文作为参考。
                     实施例
为例证本发明，引入以下的实施例。不过，要理解，这些实施例并不限制本发明而仅是意欲提出一种实践本发明的方法。本领域技术人员将认识到所描述的化学反应可容易地适于制备多种本发明的其它MEK抑制剂，而且制备本发明的化合物的其它方法也认为在本发明的范围之内。例如，通过对本领域技术人员而言清楚的修改，例如通过适宜地保护干扰基、通过利用除了那些已描述的试剂以外的本领域已知的其它合适试剂和/或通过对反应条件进行常规修改可以成功地进行根据本发明的未例示化合物的合成。另外，应认识到，本文公开的或者本领域已知的其它反应物适用于制备本发明的其它化合物。
在下面描述的实施例中，除非另有说明，所有温度均以摄氏温度表述。除非另有说明，试剂购自商业供应商如Aldrich ChemicalCompany、Lancaster、TCI或Maybridge，并且使用时没有进一步纯化。四氢呋喃(THF)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷、甲苯、二噁烷和1，2-二氟乙烷以全密封瓶(Sure seal bottle)购自Aldrich，并按原样使用。
以下所述的反应一般在氮气或氩气正压下或使用干燥管(除非另有说明)在无水溶剂中进行，反应瓶通常配备橡胶隔片以经注射器引入底物和试剂。玻璃器皿烘干和/或热干。
柱色谱法在带有硅胶柱的Biotage系统(制造商：Dyax Corporation)上或在硅胶SepPak cartridge(Waters)上进行。
使用Varian仪器于400MHz下记录1H-NMR谱。使用氯仿作为参比标准(7.25ppm)，得到CDCl3溶液的1H-NMR谱(以ppm报告)。如果需要，使用其它的NMR溶剂。当报告多个峰时，使用以下缩略词：s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)、dd(双二重峰)、dt(双三重峰)。给出偶合常数时，以赫兹(Hz)报告。
                    实施例1
4-(4-溴-2-氟苯氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸
步骤A：4-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸乙酯的制备：将原甲酸三乙酯(45.82mL，275.5mmol)和乙酸酐(52.08mL，550.9mmol)加入丙酮二羧酸二乙酯(50mL，275.5mmol)中，并加热至135℃。1小时后，将反应混合物冷却至室温并浓缩。将所得残余物冷却至0℃，在搅拌下加入甲胺(40％，在水中)。加入水(200mL)后，将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用EtOAc(300mL)稀释，并将所得各层分开。将水相用10％HCl溶液中和，产生所需要的产物，为白色沉淀，将其过滤，并用水洗涤。将滤液用EtOAc萃取，干燥(MgSO4)合并的有机萃取液，并浓缩得到白色固体。用Et2O洗涤该第二批产物，与第一批合并，干燥后得到29g(54％)所需要的产物。
步骤B：4-氯-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸乙酯的制备：将三乙胺(7.07mL，50.7mmol)加入4-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(10.0g，50.7mmol)和POCl3(27.85mL，304.3mmol)的悬浮液中。搅拌16小时后，将反应混合物减压下浓缩。将所得残余物倾倒在冰上，小心地用饱和K2CO3溶液中和，并用EtOAc稀释。分层，将水相进一步用EtOAc萃取。干燥(MgSO4)合并的有机萃取液，减压下浓缩，得到7.3g(67％)纯的所需产物。
步骤C：4-氯-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羰酸的制备：向在4∶1的THF∶MeOH的混合物(20mL)中的4-氯-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(0.925g，4.29mmol)溶液中，加入1M LiOH溶液(8.6mL)。搅拌30分钟后，将反应混合物用10％HCl酸化至pH 1，并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取液用盐洗涤，干燥(MgSO4)，并减压下浓缩，得到0.732g(91％)纯的所需产物。
步骤D：4-(4-溴-2-氟苯氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸的制备：在0℃下向在THF(4mL)中的i-Pr2NH(0.39mL，2.80mmol)溶液中加入n-BuLi(1.1mL，2.80mmol，2.5M溶液，在己烷中)。搅拌15分钟后，将混合物冷却至-78℃。加入4-溴-2-氟苯胺(0.38g，2.0mmol)。剧烈搅拌10分钟后，加入在THF(5mL)中的4-氯-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸(0.15g，0.80mmol)混合物。30分钟后去除干冰浴，将反应混合物在室温下搅拌17小时。用10％的HCl水溶液(15mL)处理反应混合物，用EtOAc萃取，干燥(MgSO4)，并浓缩。用二氯甲烷研磨得到0.21g(77％)所需产物。测得MS APCI(-)m/z339，341(M-，Br图形)；1H NMR(400mHz，DMSO-d6)δ9.61(s，1H)，8.53(s，1H)，7.69(dd，1H)，7.46(m，2H)，3.41(s，3H)。
在前面的实施例中，可以使用各种苯胺代替实施例1步骤D的4-溴-2-氟苯胺。
                        实施例2
4-(4-溴-2-氟苯氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸环丙基甲氧
                         基-酰胺
4-(4-溴-2-氟苯氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸环丙基甲氧基-酰胺的制备：将在DMF(5mL)中的4-(4-溴-2-氟苯氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸(0.078g，0.229mmol)、EDCI(0.13g，0.69mmol)和HOBt(0.093g，0.69mmol)混合物搅拌30分钟。加入O-环丙基甲基-羟胺(0.060g，0.69mmol)，然后加入Et3N(0.096mL，0.69mmol)。1小时后，将反应混合物用EtOAc稀释，并用饱和NH4Cl溶液、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。干燥(MgSO4)有机层，浓缩得到83mg(89％)纯的所需产物。测得MS APCI(+)m/z 410，412(M+，Br图形)；1H NMR(400mHz，DMSO-d6)δ11.57(s，1H)，9.42(s，1H)，8.10(s，1H)，7.67(d，1H)，7.43(m，2H)，3.70(d，2H)，3.35(s，3H)，1.11(m，1H)，0.54(m，2H)，0.27(m，2H)。
前面的实施例中使用的任何羟胺均可以如实施例2中所述进行偶联。在一些情况下，可能需要最后的脱保护步骤。这些脱保护可通过标准的文献方法完成。实施例3是一个需要最后脱保护步骤的这样的实施例。
                        实施例3
Figure A20048004066001311
4-(4-溴-2-氟苯氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸(2-羟基乙氧
                        基)-酰胺
步骤A：4-(4-溴-2-氟苯氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羰酸(2-乙烯氧基乙氧基)-酰胺的制备：将在DMF(5mL)中的4-(4-溴-2-氟苯氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸(0.120g，0.352mmol)、EDCI(0.10g，0.53mmol)和HOBt(0.071g，0.53mmol)混合物搅拌3小时。加入O-(2-乙烯氧基-乙基)-羟胺(0.071mL，0.70mmol)，然后加入Et3N(0.098mL，0.70mmol)。2小时后，将反应混合物用EtOAc稀释，用饱和NH4Cl溶液、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。干燥(MgSO4)有机层，并减压下浓缩。经闪蒸柱色谱法(3％MeOH，在二氯甲烷中)纯化得到0.078g(52％)纯的所需产物。
步骤B：4-(4-溴-2-氟苯氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羰酸(2-羟基乙氧基)-酰胺的制备：将1N HCl溶液(0.36mL)加入在1∶1的EtOH∶THF(6mL)混合物中的4-(4-溴-2-氟苯氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸(2-乙烯氧基乙氧基)-酰胺(0.077g，0.181mmol)搅拌溶液中。1小时后，用2N NaOH溶液将反应混合物的pH调节至5-7。用EtOAc稀释反应混合物，用水洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩。用乙醚研磨得到55mg(76％)纯的所需产物，为白色固体。测得MS APCI(-)m/z 398，400(M-，Br图形)；1H NMR(400mHz，DMSO-d6)δ11.65(s，1H)，9.41(s，1H)，8.13(s，1H)，7.68(d，1H)，7.43(m，3H)，4.74(t，1H)，3.91(t，2H)，3.62(m，2H)，3.36(s，3H)。
                       实施例4
Figure A20048004066001321
4-(4-溴-2-氟苯氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸酰胺
4-(4-溴-2-氟苯氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸酰胺的制备：将在DMF(5mL)中的4-(4-溴-2-氟苯氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸(0.069g，0.202mmol)、EDCI(0.12g，0.61mmol)和HOBt(0.082g，0.61mmol)混合物搅拌30分钟。加入NH4Cl(0.033g，0.61mmol)，然后加入Et3N(0.085mL，0.61mmol)。1小时后，用EtOAc稀释反应混合物，并用饱和NH4Cl、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。干燥(MgSO4)有机层，浓缩得到52mg(76％)纯的所需产物，为灰白色固体。测得MS APCI(+)m/z 340，342(M+，Br图形)；1H NMR(400mHz，DMSO-d6)δ10.39(s，1H)，8.34(s，1H)，7.67(dd，1H)，7.43(m，2H)，3.36(s，3H)。
如实施例1、2和3中所述制备以下的化合物，使用苄胺代替实施例1步骤A中的甲胺，没有实施例1步骤B中的Et3N。
                          实施例5
1-苄基-4-(4-溴-2-氟苯氨基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸
测得MS APCI(-)m/z 415，417(M-，Br图形)；1H NMR(400mHz，DMSO-d6)δ9.62(s，1H)，8.60(s，1H)，7.65(dd，1H)，7.48(m，2H)，7.32(m，5H)，5.49(s，1H)，5.12(s，2H)。
                          实施例6
Figure A20048004066001331
1-苄基-4-(4-溴-2-氟苯氨基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸环丙基甲氧
                          基酰胺
测得MS APCI(-)m/z 484，486(M-，Br图形)；1H NMR(400mHz，CD3OD)δ8.04(s，1H)，7.49(d，1H)，7.40(m，2H)，7.32(m，6H)，5.12(s，2H)，3.75(d，2H)，1.14(m，1H)，0.57(m，2H)，0.28(m，2H)。
                         实施例7
1-苄基-4-(4-溴-2-氟苯氨基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸(2-羟基乙氧
                         基)酰胺
测得MS APCI(-)m/z 474，476(M-，Br图形)；1H NMR(400mHz，CD3OD)δ8.10(s，1H)，7.49(d，1H)，7.40(m，2H)，7.33(m，6H)，5.12(s，2H)，4.03(t，2H)，3.77(t，2H)。
如前面所述用加入氯化步骤制备下面的化合物。该氯化的实例在下面描述。
Figure A20048004066001333
将在DMF(30mL)中的4-氯-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(1.00g，4.64mmol)和NCS(0.68g，5.10mmol)混合物搅拌1小时。用EtOAc稀释反应混合物，并用0.1N HCl溶液洗涤。干燥(MgSO4)有机层，并减压下浓缩得到1.10g(95％)4，5-二氯-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸乙酯。
                        实施例8
4-(4-溴-2-氟苯氨基)-5-氯-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸环丙基
                      甲氧基酰胺
测得MS APCI(+)m/z 444，446(M+，Cl，Br图形)；1H NMR(400mHz，DMSO-d6)δ11.52(s，1H)，8.78(s，1H)，7.98(s，1H)，7.52(dd，1H)，7.29(dd，1H)，6.93(t，1H)，3.47(s，3H)，3.40(d，2H)，1.01(m，1H)，0.50(m，2H)，0.20(m，2H)。
                        实施例9
Figure A20048004066001342
4-(4-溴-2-氟苯氨基)-5-氯-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸酰胺
测得MS APCI(+)m/z 374，376(M+，Cl，Br图形)；1H NMR(400mHz，DMSO-d6)δ10.16(s，1H)，8.33(s，1H)，7.99(br.s，1H)，7.64(br.s，1H)，7.55(dd，1H)，7.30(dd，1H)，6.90(m，1H)，3.48(s，3H)。
                        实施例10
Figure A20048004066001343
4-(4-溴-2-氟苯氨基)-5-氯-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸(2-羟基
                       乙氧基)-酰胺
测得MS APCI(+)m/z 434，436(M+，Cl，Br图形)；1H NMR(400mHz，DMSO-d6)δ11.60(s，1H)，8.82(s，1H)，8.03(s，1H)，7.52(dd，1H)，7.28(d，1H)，6.92(t，1H)，4.69(t，1H)，3.68(m，2H)，3.52(m，2H)，3.47(s，3H)。
                       实施例11
4-(4-溴-2-氟苯氨基)-5-氯-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸
测得MS APCI(+)m/z 375，377(M+，Cl，Br图形)；1H NMR(400mHz，DMSO)δ9.58(s，1H)，8.58(s，1H)，7.57(dd，1H)，7.33(d，1H)，7.0(t，1H)，3.53(s，3H)。
                       实施例12
Figure A20048004066001352
4-(4-溴-2-氟苯氨基)-5-氯-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸乙氧基-
                          酰胺
测得MS APCI(+)m/z 418，420(M+，Cl，Br图形)；1H NMR(400mHz，CD3OD)δ7.85(s，1H)，7.34(dd，1H)，7.26(dd，1H)，6.97(t，1H)，3.69(q，2H)，3.58(s，3H)，1.20(t，3H)。
                       实施例13
1-苄基-4-(4-溴-2-氟苯氨基)-5-氯-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸
测得MS APCI(-)m/z 449，451(M-，Cl，Br图形)；1H NMR(400mHz，DMSO-d6)δ9.66(s，1H)，8.67(s，1H)，7.56(d，1H)，7.34(m，6H)，7.03(t，1H)，5.23(s，2H)。
                        实施例14
1-苄基-4-(4-溴-2-氟苯氨基)-5-氯-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸酰胺
测得MS APCI(-)m/z 448，450(M-，Cl，Br图形)；1H NMR(400mHz，DMSO-D6)δ10.21(s，1H)，8.45(s，1H)，8.07(br.s，1H)，7.65(br.s，1H)，7.53(dd，1H)，7.33(m，6H)，6.94(t，1H)，5.12(s，2H)。
                        实施例15
Figure A20048004066001363
1-苄基-4-(4-溴-2-氟苯氨基)-5-氯-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸环丙基
                       甲氧基-酰胺
测得MS APCI(-)m/z 518，520(M-，Cl，Br图形)；1H NMR(400mHz，DMSO-d6)δ8.76(s，1H)，8.08(s，1H)，7.51(d，1H)，7.35(m，6H)，6.96(t，1H)，5.11(s，2H)，3.36(d，2H)，0.99(m，1H)，0.49(m，2H)，0.19(m，2H)。
                    实施例16
Figure A20048004066001371
1-苄基-4-(4-溴-2-氟苯氨基)-5-氯-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸(2-羟基
                      乙氧基)-酰胺
测得MS APCI(-)m/z 508，510(M-，Cl，Br图形)；1H NMR(400mHz，DMSO-d6)δ8.80(s，1H)，8.13(s，1H)，7.51(dd，1H)，7.35(m，6H)，7.27(d，1H)，6.95(t，1H)，5.12(s，2H)，4.67(t，1H)，3.65(m，2H)，3.51(m，2H)。
如前面所述用加入氟化步骤制备下面的化合物。该氟化的实例在下面描述。
Figure A20048004066001372
将在MeCN (50mL)中的4-氯-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(1.00g，4.64mmol)、LiOH(0.22g，9.30mmol)和[1-(氯甲基)-4-氟-1，4-二氮鎓二环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)(3.30g，9.30mmol)混合物在85℃下搅拌1小时。将反应物冷却至室温，并减压下浓缩。将残余物溶解在水中，并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，并减压下浓缩。经闪蒸柱色谱法(60∶40己烷∶EtOAc)去除原料。然后通过将部分纯化的乙酯溶解在4∶1 THF∶MeOH(10mL)中，然后用1M LiOH溶液(2.8mL)处理来水解。1小时后，用10％HCl溶液将反应混合物酸化至pH 1，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取液，干燥(MgSO4)并浓缩，得到0.25g(26％，两步)4-氯-5-氟-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸，将其用乙醚研磨进一步纯化。
                           实施例17
4-(4-溴-2-氟苯氨基)-5-氟-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸环丙基
                          甲氧基-酰胺
测得MS APCI(+)m/z 428，430(M+，Br图形)；1H NMR(400mHz，CD3OD)δ7.85(s，1H)，7.36(dd，1H)，7.28(d，1H)，7.01(m，1H)，3.69(d，2H)，3.57(s，3H)，0.89(m，1H)，0.58(m，2H)，0.30(m，2H)。
                           实施例18
4-(4-溴-2-氟苯氨基)-5-氟-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸(2-羟基
                       乙氧基)-酰胺
测得MS APCI(+)m/z 418，420(M+，Br图形)；1H NMR(400mHz，CD3OD)δ7.90(s，1H)，7.36(dd，1H)，7.28(dd，1H)，7.01(m，1H)，3.98(m，2H)，3.75(m，2H)，3.58(s，3H)。
                           实施例19
4-(4-溴-2-氟苯氨基)-5-氟-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸
测得MS APCI(-)m/z 357，359(M-1，Br图形)；1H NMR(400mHz，CD3OD)δ8.33(s，1H)，7.30(d，1H)，7.26(d，1H)，7.03(td，1H)，3.62(s，3H)。
                           实施例20
4-(4-溴-2-氟苯氨基)-5-氟-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸酰胺
测得MS(+)m/z 358，360(M+，Br图形)；1H NMR(400mHz，CD3OD)δ8.11(s，1H)，7.36(dd，1H)，7.28(dd，1H)，7.02(m，1H)，3.58(s，3H)。
                           实施例21
Figure A20048004066001392
4-(4-溴-2-氟苯氨基)-5-氟-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸乙氧基-
                           酰胺
测得MS APCI(+)m/z 402，404(M+，Br图形)；1H NMR(400mHz，CD3OD)δ7.87(s，1H)，7.35(dd，1H)，7.27(d，1H)，7.01(td，1H)，3.94(q，2H)，3.58(s，3H)，1.27(t，3H)。
                           实施例22
Figure A20048004066001393
4-(4-溴-2-氟苯氨基)-5-氟-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸甲氧基-
                           酰胺
测得MS APCI(+)m/z 388，390(M+，Br图形)；1H NMR(400mHz，CD3OD)δ7.87(s，1H)，7.35(dd，1H)，7.27(d，1H)，7.01(td，1H)，3.75(s，3H)，3.58(s，3H)。
                           实施例23
Figure A20048004066001401
4-(4-氯-2-氟苯氨基)-5-氟-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸环丙基
                           甲氧基-酰胺
测得MS APCI(+)m/z 384，386(M+，Cl图形)；1H NMR(400mHz，CD3OD)δ7.56(s，1H)，6.93(dd，1H)，6.85(d，1H)，6.79(td，1H)，3.41(d，2H)，3.28(s，3H)，0.87(m，1H)，0.29(q，2H)，0.01(q，2H)。
                           实施例24
4-(4-氯-2-氟苯氨基)-5-氟-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸乙氧基-
                           酰胺
测得MS APCI(+)m/z 358，360(M+，Cl图形)；1H NMR(400mHz，CD3OD)δ7.88(s，1H)，7.22(d，1H)，7.14(d，1H)，7.08(td，1H)，3.95(q，2H)，3.58(s，3H)，1.28(t，3H)。
                           实施例25
4-(4-氯-2-氟苯氨基)-5-氟-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸酰胺
测得MS APCI(+)m/z 314，316(M+，Cl图形)；1H NMR(400mHz，DMSO)δ9.96(s，1H)，8.23(s，1H)，7.99(bs，1H)，7.64(bs，1H)，7.45(dd，1H)，7.21(d，1H)，7.09(td，1H)，3.46(s，3H)。
                         实施例26
5-氟-4-(2-氟-4-甲基苯氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸环丙
                        基甲氧基-酰胺
测得MS APCI(+)m/z 364(M+1)；1H NMR(400mHz，CD3OD)δ7.82(s，1H)，7.0(td，1H)，6.94(d，1H)，6.93(s，1H)，3.69(d，2H)，3.56(s，3H)，2.32(s，3H)，1.16(m，1H)，0.58(q，2H)，0.30(q，2H)。
                         实施例27
Figure A20048004066001413
5-氟-4-(2-氟-4-甲基苯氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸乙氧
                         基-酰胺
测得MS APCI(+)m/z 338(M+1)；1H NMR(400mHz，CD3OD)δ7.85(s，1H)，7.0(td，1H)，6.94(d，1H)，6.93(s，1H)，3.93(q，2H)，3.56(s，3H)，2.32(s，3H)，1.27(t，3H)。
                        实施例28
4-(4-溴-2-甲基苯氨基)-5-氟-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸乙氧
                        基-酰胺
测得MS APCI(+)m/z 398，400(M+，Br图形)；1H NMR(400mHz，CD3OD)δ7.84(s，1H)，7.35(s，1H)，7.25(dd，1H)，6.85(dd，1H)，3.92(q，2H)，3.57(s，3H)，2.30(s，3H)，1.28(t，3H)。
                        实施例29
4-(4-溴-2-甲基苯氨基)-5-氟-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸环丙
                       基甲氧基-酰胺
测得MS APCI(+)m/z 424，426(M+，Br图形)；1H NMR(400mHz，CD3OD)δ7.82(s，1H)，7.35(s，1H)，7.25(dd，1H)，6.85(dd，1H)，3.67(d，2H)，3.57(s，3H)，2.29(s，3H)，1.16(m，1H)，0.59(q，2H)，0.31(q，2H)。
                        实施例30
Figure A20048004066001423
4-(4-溴-2-氟苯氨基)-5-氟-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸叔丁氧
                      基-酰胺
测得MS APCI(+)m/z 430，432(M+，Br图形)；1H NMR(400mHz，CD3OD)δ7-94(s，1H)，7.36(dd，1H)，7.28(d，1H)，7.01(td，1H)，3.60(s，3H)，1.30(s，9H)。
                       实施例31
Figure A20048004066001431
4-(4-溴-2-氟苯氨基)-5-氟-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸环丙基
                       甲基-酰胺
测得MS APCI(+)m/z 412，414(M+，Br图形)；1H NMR(400mHz，CD3OD)δ7.97(s，1H)，7.32(dd，1H)，7.25(d，1H)，6.98(td，1H)，3.60(s，3H)，3.15(d，2H)，1.04(m，1H)，0.54(q，2H)，0.26(q，2H)。
                       实施例32
4-(4-溴-2-氟苯氨基)-5-氟-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸甲基酰
                         胺
测得MS APCI(+)m/z 372，374(M+，Br图形)；1H NMR(400mHz，CD3OD)δ7.93(s，1H)，7.35(dd，1H)，7.27(d，1H)，7.0(td，1H)，3.57(s，3H)，2.83(s，3H)。
                       实施例33
Figure A20048004066001441
5-氟-4-(2-氟-4-甲基硫烷基-苯氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧
                       酸乙氧基-酰胺
如前面所述使用2-氟-4-甲基硫烷基-苯胺制备，2-氟-4-甲基硫烷基-苯胺根据WO 03/062191制备。
测得MS APCI(+)m/z 370(M+1)；1H NMR(400mHz，CD3OD)δ7.83(s，1H)，7.03(m，3H)，3.96(q，2H)，3.58(s，3H)，2.48(s，3H)，1.29(t，3H)。
                        实施例34
Figure A20048004066001442
5-氟-4-(2-氟-4-甲基硫烷基-苯氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧
                       酸甲氧基-酰胺
测得MS APCI(+)m/z 370(M+1)；1H NMR(400mHz，CD3OD)δ7.83(s，1H)，7.03(m，3H)，3.96(q，2H)，3.58(s，3H)，2.48(s，3H)，1.29(t，3H)。
                        实施例35
Figure A20048004066001443
5-氟-4-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸乙
                      氧基-酰胺
测得MS APCI(+)m/z 450(M+1)；1H NMR(400mHz，CD3OD)δ7.86(s，1H)，7.48(dd，1H)，7.44(d，1H)，6.84(td，1H)，3.95(q，2H)，3.58(s，3H)，1.28(t，3H)。
                      实施例36
Figure A20048004066001451
5-氟-4-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸甲氧基-
                        酰胺
测得MS APCI(+)m/z 436(M+1)；1H NMR(400mHz，CD3OD)δ7.84(s，1H)，7.47(dd，1H)，7.44(d，1H)，6.83(td，1H)，3.77(s，3H)，3.59(s，3H)。
                       实施例37
4-(4-溴-2-氟苯氨基)-5-氟-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸羟基酰
                         胺
通过TFA介导的脱保护从4-(4-溴-2-氟苯氨基)-5-氟-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸叔丁氧基-酰胺制备4-(4-溴-2-氟苯氨基)-5-氟-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸羟基酰胺。用TFA(0.63mL)处理4-(4-溴-2-氟苯氨基)-5-氟-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸叔丁氧基-酰胺(35mg，0.081mmol)。搅拌4日后，将反应混合物减压下浓缩。经闪蒸柱色谱法(10％MeOH，在二氯甲烷中)纯化，然后用饱和NaHCO3溶液洗涤产物的乙酸乙酯溶液，得到纯的所需产物(10mg，33％)；测得MS APCI(+)m/z 356，358(M-OH，Br图形)；1H NMR(400mHz，CD3OD)δ7.84(s，1H)，7.35(dd，1H)，7.28(d，1H)，7.01(td，1H)，3.57(s，3H)。
                       实施例38
4-(4-溴-2-氟苯氨基)-1-环丙基甲基-5-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧
                       酸
测得MS APCI(-)m/z 393，395(M-，Br图形)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.12(s，1H)，8.51(s，1H)，7.56(d，1H)，7.28(d，1H)，6.69(t，1H)，3.84(d，2H)，1.61(s，3H)，1.25(m，1H)，0.50(q，2H)，0.39(q，2H)。
                       实施例39
4-(4-溴-2-氟苯氨基)-1-环丙基甲基-5-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧
                       酸酰胺
测得MS APCI(-)m/z 392，394(M-，Br图形)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.14(s，1H)，7.33(d，1H)，7.21(d，1H)，6.63(t，1H)，3.87(d，2H)，1.76(s，3H)，1.35(m，1H)，0.60(q，2H)，0.46(q，2H)。
                       实施例40
Figure A20048004066001471
4-(4-溴-2-氟苯氨基)-1-环丙基甲基-5-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧
               酸(2-羟基-1，1-二甲基乙氧基)-酰胺
测得MS APCI(-)m/z 480，482(M-，Br图形)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.06(s，1H)，8.36(s，1H)，8.02(s，1H)，7.50(d，1H)，7.22(d，1H)，6.57(t，1H)，4.60(t，1H)，3.78(d，2H)，3.16(m，2H)，1.71(s，3H)，1.29(m，1H)，1.11(s，6H)，0.51(q，2H)，0.43(q，2H)。
                       实施例41
Figure A20048004066001472
(S)-4-(4-溴-2-氟苯氨基)-1-环丙基甲基-5-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-
                羧酸(2-羟基-丙氧基)-酰胺
测得MS APCI(-)m/z 466，468(M-，Br图形)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.93(s，1H)，7.34(dd，1H)，7.20(d，1H)，6.66(t，1H)，3.88(m，1H)，3.86(d，2H)，3.71(dd，1H)，3.59(dd，1H)，1.86(s，3H)，1.33(m，1H)，1.12(d，3H)，0.91(q，2H)，0.46(q，2H)。
                       实施例42
Figure A20048004066001473
4-(4-溴-2-氯苯氨基)-5-氟-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸
测得MS APCI(-)m/z 373，375(M-，Cl，Br图形)；1H NMR(400mHz，CD3OD)δ8.43(s，1H)，7.62(s，1H)，7.42(dd，1H)，7.01(m，1H)，3.61(s，3H)。
                         实施例43
Figure A20048004066001481
4-(4-溴-2-氯苯氨基)-5-氟-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸环丙基
                         甲氧基-酰胺
测得MS APCI(+)m/z 444，446(M+，Cl，Br图形)；1H NMR(400mHz，CD3OD)δ7.89(s，1H)，7.60(d，1H)，7.39(dd，1H)，6.92(dd，1H)，3.73(d，2H)，3.59(s，3H)，1.17(m，1H)，0.58(m，2H)，0.30(m，2H)。
                         实施例44
Figure A20048004066001482
4-(4-溴-2-氯苯氨基)-5-氟-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸酰胺
测得MS APCI(+)m/z 374，376(M+，Cl，Br图形)；1H NMR(400mHz，CD3OD)δ8.13(s，1H)，7.59(d，1H)，7.39(dd，1H)，6.92(dd，1H)，3.60(s，3H)。
                         实施例45
Figure A20048004066001483
4-(4-溴-2-氯苯氨基)-5-氟-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸(2-羟基
                          乙氧基)-酰胺
测得MS APCI(+)m/z 434，436(M+，Cl，Br图形)；1H NMR(400mHz，CD3OD)δ7.94(s，1H)，7.60(d，1H)，7.40(dd，1H)，6.92(dd，1H)，4.01(m，2H)，3.76(m，2H)，3.59(s，3H)。
                          实施例46
Figure A20048004066001491
4-(4-溴-2-氟苯氨基)-5-氟-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸(2-羟基
                          -1，1-二甲基乙氧基)-酰胺
测得MS APCI(+)m/z 446，448(M+，Br图形)；1H NMR(400mHz，CD3OD)δ7.94(s，1H)，7.36(d，1H)，7.28(d，1H)，7.02(td，1H)，3.59(s，3H)，3.41(s，2H)，1.27(s，6H)。
                          实施例47
(S)-4-(4-溴-2-氟苯氨基)-5-氟-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸(2-
                          羟基-丙氧基)-酰胺
测得MS APCI(+)m/z 432，434(M+，Br图形)；1H NMR(400mHz，CD3OD)δ7.89(s，1H)，7.36(d，1H)，7.28(d，1H)，7.02(td，1H)，3.99(m，1H)，3.83(dd，1H)，3.72(dd，1H)，3.58(s，3H)，1.16(d，3H)。
如前面所述通过使用适宜的胺代替实施例1步骤A中的甲胺制备下面的化合物。
                      实施例48
Figure A20048004066001501
4-(4-溴-2-氟苯氨基)-1-环丙基-5-氟-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸
测得MS APCI(+)m/z 385，387(M+，Br图形)；1H NMR(400mHz，DMSO-D6)δ9.29(s，1H)，8.08(s，1H)，7.58(dd，1H)，7.36(d，1H)，7.12(m，1H)，3.35(m，1H)，1.02(m，2H)，0.90(m，2H)。
                      实施例49
Figure A20048004066001502
4-(4-溴-2-氟苯氨基)-1-环丙基-5-氟-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸环丙
                       基甲氧基-酰胺
测得MS APCI(+)m/z 454，456(M+，Br图形)；1H NMR(400mHz，DMSO-D6)δ11.78(s，1H)，9.07(s，1H)，7.70(s，1H)，7.55(dd，1H)，7.32(dd，1H)，7.03(m，1H)，3.66(d，2H)，3.35(m，1H)，1.07(m，1H)，0.98(m，4H)，0.53(m，2H)，0.25(m，2H)。
                      实施例50
Figure A20048004066001503
4-(4-溴-2-氟苯氨基)-1-环丙基-5-氟-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸酰胺
测得MS APCI(+)m/z 384，386(M+，Br图形)；1H NMR(400mHz，DMSO-D6)δ10.03(s，1H)，8.24(br.s，1H)，7.95(s，1H)，7.63(br.s，1H)，7.56(dd，1H)，7.33(d，1H)，7.00(m，1H)，3.35(m，1H)，0.99(m，4H)。
                        实施例51
4-(4-溴-2-氟苯氨基)-1-环丙基-5-氟-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸(2-羟
                        基乙氧基)-酰胺
测得MS APCI(+)m/z 444，446(M+，Br图形)；1H NMR(400mHz，DMSO-D6)δ11.87(s，1H)，9.09(s，1H)，7.74(s，1H)，7.56(dd，1H)，7.32(d，1H)，7.02(m，1H)，3.89(m，2H)，3.59(m，2H)，3.38(m，1H)，0.99(m，4H)。
                        实施例52
4-(4-溴-2-氟苯氨基)-1-乙基-5-氟-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸环丙基
                       甲氧基-酰胺
测得MS APCI(+)m/z 442，444(M+，Br图形)；1H NMR(400mHz，CD3OD)δ7.85(s，1H)，7.36(dd，1H)，7.28(d，1H)，7.02(td，1H)，4.05(q，2H)，3.70(d，2H)，1.36(t，3H)，1.17(m，1H)，0.58(q，2H)，0.31(q，2H)。
                        实施例53
Figure A20048004066001513
4-(4-溴-2-氟苯氨基)-1-乙基-5-氟-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸酰胺
测得MS APCI(+)m/z 372，374(M+，Br图形)；1H NMR(400mHz，CD3OD)δ8.10(s，1H)，7.35(dd，1H)，7.28(d，1H)，7.02(td，1H)，4.05(q，2H)，1.37(t，3H)。
                         实施例54
4-(4-溴-2-氟苯氨基)-1-乙基-5-氟-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸(2-羟基
                 -1，1-二甲基乙氧基)-酰胺
测得MS APCI(+)m/z 460，462(M+，Br图形)；1H NMR(400mHz，DMSO)δ11.20(bs，1H)，8.80(bs，1H)，8.01(s，1H)，7.55(d，1H)，7.32(d，1H)，7.03(td，1H)，4.40(q，2H)，3.28(s，2H)，1.27(t，3H)，1.17(s，6H)。
                         实施例55
Figure A20048004066001522
4-(4-溴-2-氟苯氨基)-1-乙基-5-氟-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸(2-甲氧
                     基-乙氧基)-酰胺
测得MS APCI(+)m/z 446，448(M+，Br图形)；1H NMR(400mHz，CD3OD)δ7.88(s，1H)，7.36(dd，1H)，7.28(d，1H)，7.02(td，1H)，4.05(m，4H)，3.64(m，2H)，3.37(s，3H)，1.37(t，3H)。
                         实施例56
Figure A20048004066001531
4-(4-溴-2-氟苯氨基)-1-乙基-5-氟-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸甲氧基-
                         酰胺
测得MS APCI(+)m/z 402，404(M+，Br图形)；1H NMR(400mHz，CD3OD)δ7.87(s，1H)，7.36(d，1H)，7.29(d，1H)，7.02(td，1H)，4.02(q，2H)，3.75(s，3H)，1.36(t，3H)。
                       实施例57
Figure A20048004066001532
4-(4-溴-2-氟苯氨基)-1-乙基-5-氟-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸甲基酰
                           胺
测得MS APCI(+)m/z 386，388(M+，Br图形)；1H NMR(400mHz，CD3OD)δ7.93(s，1H)，7.35(dd，1H)，7.27(d，1H)，7.0(td，1H)，4.04(q，2H)，2.83(s，3H)，1.37(t，3H)。
                       实施例58
4-(4-溴-2-氟苯氨基)-1-乙基-5-氟-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸
测得MS APCI(-)m/z 371，373(M-，Br图形)；1H NMR(400mHz，CD3OD)δ8.41(s，1H)，7.38(d，1H)，7.30(d，1H)，7.10(td，1H)，4.08(q，2H)，1.36(t，3H)。
                        实施例59
4-(4-溴-2-氟苯氨基)-1-乙基-5-氟-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸(2-羟基
                       乙氧基)-酰胺
测得MS APCI(+)m/z 432，434(M+，Br图形)；1H NMR(400mHz，CD3OD)δ7.90(s，1H)，7.36(dd，1H)，7.28(d，1H)，7.02(td，1H)，4.05(q，2H)，3.99(t，2H)，3.75(t，2H)，1.37(t，3H)。
                        实施例60
Figure A20048004066001542
(R)-4-(4-溴-2-氟苯氨基)-1-乙基-5-氟-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸(2-
                       羟基-丙氧基)-酰胺
测得MS APCI(+)m/z 446，448(M+，Br图形)；1H NMR(400mHz，CD3OD)δ7.90(s，1H)，7.36(dd，1H)，7.28(d，1H)，7.02(td，1H)，4.05(q，2H)，3.99(m，1H)，3.83(dd，1H)，3.73(dd，1H)，1.36(t，3H)，1.16(d，3H)。
                        实施例61
Figure A20048004066001543
(S)-4-(4-溴-2-氟苯氨基)-1-乙基-5-氟-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸(2-
                    羟基-丙氧基)-酰胺
测得MS APCI(+)m/z 446，448(M+，Br图形)；1H NMR(400mHz，CD3OD)δ7.90(s，1H)，7.36(d，1H)，7.28(d，1H)，7.02(td，1H)，4.04(q，2H)，3.99(m，1H)，3.83(dd，1H)，3.72(dd，1H)，1.36(t，3H)，1.16(d，3H)。
                       实施例62
Figure A20048004066001551
4-(4-溴-2-氟苯氨基)-1-乙基-5-氟-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸(2-羟基
                      丁氧基)-酰胺
测得MS APCI(+)m/z 460，462(M+，Br图形)；1H NMR(400mHz，CD3OD)δ7.90(s，1H)，7.36(dd，1H)，7.28(d，1H)，7.02(td，1H)，4.05(q，2H)，3.89(d，1H)，3.75(m，2H)，1.54(m，1H)，1.45(m，1H)，1.36(t，3H)，0.98(t，3H)。
                       实施例63
4-(4-溴-2-氟苯氨基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸
4-羟基-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸乙酯的制备：将原甲酸三乙酯(3.85mL，23.12mmol)和乙酸酐(4.37mL，46.25mmol)加入2-甲基-3-氧代-戊二酸二乙酯(Caliskan等Aust.J.Chem.1999，52(11)，1013-1020)(5.0g，23.1mmol)中，并将反应混合物加热至135℃。1小时后，将反应混合物冷却至室温，并减压下浓缩。将残余物冷却至0℃，并在搅拌下加入甲胺(40％，在水中，5.0mL，57.81mmol)。加入水(20mL)，并将反应混合物搅拌16小时。用乙酸乙酯萃取反应混合物，并用10％HCl水溶液将水层酸化至pH 2。将酸化的水层用乙酸乙酯萃取。干燥(MgSO4)合并的有机萃取液，浓缩得到固体。用乙醚研磨，得到4.88g(55％)纯的所需产物。如实施例1步骤B-D中所述进一步处理4-羟基-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸乙酯。测得MS APCI(-)m/z 353，355(M-，Br图形)；1H NMR(400mHz，CD3OD)δ8.49(s，1H)，7.36(dd，1H)，7.24(dd，1H)，6.71(m，1H)，3.60(s，3H)，1.68(s，3H)。
如实施例1(步骤B-D)、2、3和63所述制备下面的化合物。
                       实施例64
Figure A20048004066001561
4-(4-溴-2-氟苯氨基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸环丙基
                       甲氧基-酰胺
测得MS APCI(+)m/z 424，426(M+，Br图形)；1H NMR(400mHz，CD3OD)δ7.88(s，1H)，7.33(dd，1H)，7.20(dd，1H)，6.65(m，1H)，3.59(d，2H)，3.57(s，3H)，1.83(s，3H)，1.10(m，1H)，0.54(m，2H)，0.25(m，2H)。
                       实施例65
Figure A20048004066001562
4-(4-溴-2-氟苯氨基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸酰胺
测得MS APCI(+)m/z 354，356(M+，Br图形)；1H NMR(400mHz，CD3OD)δ8.14(s，1H)，7.33(dd，1H)，7.20(d，1H)，6.63(m，1H)，3.58(s，3H)，1.75(s，3H)。
                       实施例66
Figure A20048004066001571
4-(4-溴-2-氟苯氨基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸(2-羟基
                     乙氧基)-酰胺
测得MS APCI(+)m/z 414，416(M+，Br图形)；1H NMR(400mHz，CD3OD)δ7.93(s，1H)，7.33(dd，1H)，7.20(d，1H)，6.65(m，1H)，3.88(m，2H)，3.68(m，2H)，3.57(s，3H)，1.83(s，3H)。
                       实施例67
Figure A20048004066001572
4-(4-溴-2-氟苯氨基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸(2-羟基
                  -1，1-二甲基乙氧基)-酰胺
测得MS APCI(+)m/z 442，444(M+，Br图形)；1H NMR(400mHz，CD3OD)δ7.98(s，1H)，7.33(dd，1H)，7.20(d，1H)，6.62(t，1H)，3.59(s，3H)，1.82(s，3H)，1.21(s，6H)。
                       实施例68
4-(4-溴-2-氯苯氨基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸(2-羟基
                -1，1-二甲基乙氧基)-酰胺
测得MS APCI(-)m/z 456，458(M-，Cl，Br图形)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.01(s，1H)，7.57(d，1H)，7.32(dd，1H)，6.52(d，1H)，3.60(s，3H)，3.34(s，2H)，1.76(s，3H)，1.22(s，6H)。
                       实施例69
4-(4-溴-2-氯苯氨基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸(2-羟基
                       乙氧基)-酰胺
测得MS APCI(-)m/z 428，430(M-，Cl，Br图形)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.98(s，1H)，7.57(d，1H)，7.32(dd，1H)，6.53(d，1H)，3.94(t，2H)，3.71(t，2H)，3.58(s，3H)，1.76(s，3H)。
                       实施例70
Figure A20048004066001583
4-(4-溴-2-甲基苯氨基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸
测得MS APCI(-)m/z 349，351(M-，Br图形)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.04(s，1H)，8.50(s，1H)，7.41(s，1H)，7.26(d，1H)，6.51(d，1H)，3.49(s，3H)，2.26(s，3H)，1.50(s，3H)。
                        实施例71
Figure A20048004066001591
4-(4-溴-2-甲基苯氨基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸(2-羟
             基-1，1-二甲基乙氧基)-酰胺
测得MS APCI(-)m/z 436，438(M-，Br图形)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.96(s，1H)，7.34(s，1H)，7.20(d，1H)，6.50(d，1H)，3.58(s，3H)，3.28(s，2H)，2.29(s，3H)，1.72(s，3H)，1.21(s，6H)。
                        实施例72
4-(4-溴-2-甲基苯氨基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸环丙
                     基甲氧基-酰胺
测得MS APCI(-)m/z 418，420(M-，Br图形)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.86(s，1H)，7.34(d，1H)，7.20(dd，1H)，6.52(d，1H)，3.57(d，2H)，3.56(s，3H)，2.29(s，3H)，1.74(s，3H)，1.10(m，1H)，0.54(q，2H)，0.26(q，2H)。
                        实施例73
4-(4-溴-2-甲基苯氨基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸(2-羟
                       基乙氧基)-酰胺
测得MS APCI(-)m/z 408，410(M-，Br图形)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.91(s，1H)，7.34(d，1H)，7.20(dd，1H)，6.52(d，1H)，3.87(t，2H)，3.68(t，2H)，3.56(s，3H)，2.30(s，3H)，1.74(s，3H)。
                        实施例74
Figure A20048004066001601
4-(4-溴-2-氯苯氨基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸酰胺
测得MS APCI(-)m/z 368，370(M-，Cl，Br图形)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.16(s，1H)，7.57(d，1H)，7.32(dd，1H)，6.53(d，1H)，3.59(s，3H)，1.70(s，3H)。
                        实施例75
Figure A20048004066001602
4-(2，4-二氯苯氨基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸
测得MS APCI(-)m/z 325，327(M-，Cl图形)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.27(s，1H)，8.52(s，1H)，7.62(d，1H)，7.29(dd，1H)，6.66(d，1H)，3.51(s，3H)，1.56(s，3H)。
                        实施例76
4-(4-氯-2-氟苯氨基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸
测得MS APCI(-)m/z 309，311(M-，Cl图形)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.14(s，1H)，8.50(s，1H)，7.45(dd，1H)，7.16(d，1H)，6.74(t，1H)，3.50(s，3H)，1.60(s，3H)。
                         实施例77
Figure A20048004066001612
4-(2，4-二氯苯氨基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸(2-羟基乙
                         氧基)-酰胺
测得MS APCI(-)m/z 384，386(M-，Cl图形)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.98(s，1H)，7.45(d，1H)，7.19(dd，1H)，6.60(d，1H)，3.94(t，2H)，3.71(t，2H)，3.58(s，3H)，1.76(s，3H)。
                         实施例78
4-(4-氯-2-氟苯氨基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸(2-羟基
                       乙氧基)-酰胺
测得MS APCI(-)m/z 368，370(M-，Cl图形)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.93(s，1H)，7.20(dd，1H)，7.07(d，1H)，6.71(t，1H)，3.88(t，2H)，3.68(t，2H)，3.57(s，3H)，1.82(s，3H)。
                        实施例79
Figure A20048004066001621
4-(4-溴-2-氟苯氨基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸甲氧基-
                          酰胺
测得MS APCI(-)m/z 382，384(M-，Br图形)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.90(s，1H)，7.33(m，1H)，7.20(m，1H)，6.66(t，1H)，3.65(s，3H)，3.57(s，3H)，1.83(s，3H)。
                        实施例80
4-(4-溴-2-氟苯氨基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸乙氧基-
                          酰胺
测得MS APCI(-)m/z 396，398(M-，Br图形)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.90(s，1H)，7.33(dd，1H)，7.20(m，1H)，6.65(t，1H)，3.83(q，2H)，3.57(s，3H)，1.83(s，3H)，1.22(t，3H)。
                        实施例81
4-(4-氯-2-氟苯氨基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸环丙基
                      甲氧基-酰胺
测得MS APCI(-)m/z 378，380(M-，Cl图形)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.88(s，1H)，7.20(d，1H)，7.07(d，1H)，6.72(t，1H)，3.58(d，2H)，3.57(s，3H)，1.83(s，3H)，1.10(m，1H)，0.54(q，2H)，0.26(q，2H)。
                        实施例82
Figure A20048004066001631
4-(2-氟-4-碘苯氨基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸(2-羟基
                        乙氧基)-酰胺
测得MS APCI(-)m/z 460(M-1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.92(s，1H)，7.46(d，1H)，7.37(d，1H)，6.50(t，1H)，3.86(t，2H)，3.68(t，2H)，3.57(s，3H)，1.83(s，3H)。
                        实施例83
Figure A20048004066001632
(R)-4-(2-氟-4-碘苯氨基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸(2，3-
                    二羟基丙氧基)-酰胺
测得MS APCI(-)m/z 490(M-1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.93(s，1H)，7.47(d，1H)，7.37(d，1H)，6.50(t，1H)，3.90(m，1H)，3.80(m，2H)，3.57(s，3H)，3.56(m，2H)，1.82(s，3H)。
                        实施例84
4-(2，4-二氯苯氨基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸环丙基甲
                           氧基-酰胺
测得MS APCI(-)m/z 394，396(M-，Cl图形)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.93(s，1H)，7.45(s，1H)，7.18(d，1H)，6.60(d，1H)，3.65(d，2H)，3.58(s，3H)，1.75(s，3H)，1.12(m，1H)，0.53(q，2H)，0.25(q，2H)。
                         实施例85
4-(2，4-二氯苯氨基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸乙氧基-酰
                           胺
测得MS APCI(-)m/z 368，370(M-，Cl图形)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.93(s，1H)，7.42(d，1H)，7.17(dd，1H)，6.58(d，1H)，3.92(q，2H)，3.59(s，3H)，1.75(s，3H)，1.26(t，3H)。
                         实施例86
4-(4-溴-2-氟苯氨基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸(2-氰基-
                        乙基)-酰胺
测得MS APCI(-)m/z 405，407(M-，Br图形)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.00(s，1H)，7.33(dd，1H)，7.20(dd，1H)，6.65(t，1H)，3.59(s，3H)，3.47(t，2H)，2.65(t，2H)，1.80(s，3H)。
                        实施例87
4-(2-氟-4-碘苯氨基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸乙氧基-
                         酰胺
测得MS APCI(-)m/z 444(M-1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.89(s，1H)，7.46(dd，1H)，7.37(dd，1H)，6.50(t，1H)，3.82(q，2H)，3.57(s，3H)，1.84(s，3H)，1.22(t，3H)。
                        实施例88
4-(2-氟-4-碘苯氨基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸甲氧基-
                           酰胺
测得MS APCI(-)m/z 430(M-1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.89(s，1H)，7.47(dd，1H)，7.37(dd，1H)，6.50(t，1H)，3.64(s，3H)，3.57(s，3H)，1.83(s，3H)。
                        实施例89
Figure A20048004066001653
4-(4-溴-2-氟苯氨基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸羟基酰
                         胺
如实施例37所述通过TFA脱保护从4-(4-溴-2-氟苯氨基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸叔丁氧基-酰胺制备4-(4-溴-2-氟苯氨基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸羟基酰胺。测得MSAPCI(+)m/z 370，372(M+，Br图形)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.88(s，1H)，7.32(dd，1H)，7.20(dd，1H)，6.61(t，1H)，3.56(s，3H)，1.77(s，3H)。
                          实施例90
Figure A20048004066001661
4-(4-溴-2-氟苯氨基)-5-氟-6-氧代-1-吡啶-3-基甲基-1，6-二氢吡啶-3-羧
                              酸
步骤A：4-(4-溴-2-氟苯氨基)-6-氯-5-氟-烟酸的制备：在0℃下将nBuLi(14.7mL，36.7mmol，2.5M溶液，在己烷中)加入在THF(20mL)中的二异丙胺(5.15mL，36.7mmol)搅拌溶液中。20分钟后，将反应混合物冷却至-78℃，加入在THF(10mL)中的4-溴-2-氟苯胺(4.65g，24.5mmol)溶液。20分钟后，加入在THF(10mL)中的4，6-二氯-5-氟-烟酸(Sanchez等J Heterocylc.Chem.1993，30(4)，855-9)(2.57g，12.25mmol)溶液。10分钟后，将反应混合物暖至室温，并搅拌1小时。用10％HCl(20mL)终止反应混合物反应后，用乙酸乙酯萃取。干燥(MgSO4)合并的有机萃取液，并在减压下浓缩。用二氯甲烷研磨，得到3.21g(72％)纯的所需产物。
步骤B：4-(4-溴-2-氟苯氨基)-6-氯-5-氟-烟酸甲酯的制备：在0℃下将TMSCH2N2(9.46mL，18,9mmol)的己烷溶液加入于3∶1THF∶MeOH(48mL)溶液中的4-(4-溴-2-氟苯氨基)-6-氯-5-氟-烟酸(4.59g，12.62mmol)中。将反应混合物暖至室温，并搅拌1小时。用AcOH终止反应后，用乙酸乙酯和水稀释反应混合物。分层，并用水、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤有机层。干燥(MgSO4)有机层并浓缩，得到4.40g(92％)纯的所需产物。
步骤C：4-(4-溴-2-氟苯氨基)-5-氟-6-甲氧基-烟酸甲酯的制备：在0℃下将甲醇钠(2.20g，40.8mmol)缓慢加入在4∶1 MeOH∶THF(20mL)中的4-(4-溴-2-氟苯氨基)-6-氯-5-氟-烟酸甲酯搅拌溶液中。将反应混合物暖至室温，搅拌17小时，然后加热至40℃，并搅拌5小时。冷却至室温后，用水终止反应混合物反应，并用乙酸乙酯萃取。干燥(MgSO4)合并的有机萃取液，并在减压下浓缩。将有一些原料污染的所需产物没有纯化而使用。
步骤D：4-(4-溴-2-氟苯氨基)-5-氟-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯的制备：将氢溴酸(5.82mL，51.5mmol)加入4-(4-溴-2-氟苯氨基)-5-氟-6-甲氧基-烟酸甲酯(0.64g，1.72mmol)和乙酸(5.9mL，103mmol)的混合物中。将反应混合物在90℃下搅拌20分钟，并冷却至室温。将水加入混合物中后，形成白色沉淀。过滤收集白色固体，并用水和乙醚洗涤，得到0.60g(97％)纯的所需产物。
步骤E：4-(4-溴-2-氟苯氨基)-5-氟-6-氧代-1-吡啶-3-基甲基-1，6-二氢吡啶-3-羰酸的制备：在0℃下将氢化锂(14mg，1.64mmol)加入在DMF(5mL)中的4-(4-溴-2-氟苯氨基)-5-氟-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(0.190g，0.529mmol)搅拌溶液中。搅拌30分钟后，加入3-溴甲基-吡啶氢溴酸盐(0.14g，0.53mmol)。将反应混合物暖至室温，并搅拌16小时。用冰水终止反应后，用乙酸乙酯萃取反应混合物。干燥(MgSO4)合并的有机萃取液，并减压下浓缩。经闪蒸柱色谱法(1％MeOH，在二氯甲烷中)纯化，得到4-(4-溴-2-氟苯氨基)-5-氟-6-氧代-1-吡啶-3-基甲基-1，6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯。将该甲酯溶于4∶1THF∶MeOH(5mL)中，并加入1M LiOH溶液(1.1mL)。1小时后，用10％HCl水溶液将反应混合物酸化至pH 1，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取液，干燥(MgSO4)，并减压下浓缩。用乙醚研磨得到0.160g(69％，两骤收率)纯的所需产物。测得MS APCI(-)m/z 434，436(M-，Br图形)；1H NMR(400mHz，DMSO-d6)δ9.40(bs，1H)，8.65(s，1H)，8.61(s，1H)，8.51(d，1H)，7.74(d，1H)，7.58(d，1H)，7.39(m，1H)，7.34(s，1H)，7.16(m，1H)，.525(s，1H)。
                       实施例91
Figure A20048004066001681
4-(4-溴-2-氟苯氨基)-5-氟-6-氧代-1-吡啶-3-基甲基-1，6-二氢吡啶-3-羧
                    酸环丙基甲氧基-酰胺
如实施例2所述从4-(4-溴-2-氟苯氨基)-5-氟-6-氧代-1-吡啶-3-基甲基-1，6-二氢吡啶-3-羧酸制备。测得MS APCI(+)m/z 505，507(M+，Br图形)；1H NMR(400mHz，DMSO)δ11.75(bs，1H)，8.97(bs，1H)，8.63(s，1H)，8.53(d，1H)，8.13(s，1H)，7.78(d，1H)，7.55(dd，1H)，7.40(dd，1H)，7.31(d，1H)，7.07(td，1H)，5.14(s，2H)，3.64(d，2H)，1.08(m，1H)，0.52(d，2H)，0.25(d，2H)。
如实施例1、2、3、90和91所述使用适宜的烷基卤制备下面的化合物。
                       实施例92
4-(4-溴-2-氟苯氨基)-5-氟-6-氧代-1-吡啶-3-基甲基-1，6-二氢吡啶-3-羧
                         酸丙氧基-酰胺
测得MS APCI(+)m/z 493，495(M+，Br图形)；1H NMR(400mHz，CD3OD)δ8.62(s，1H)，8.51(d，1H)，8.03(s，1H)，7.88(d，1H)，7.44(dd，1H)，7.36(dd，1H)，7.27(d，1H)，7.02(td，1H)，5.24(s，2H)，3.82(t，2H)，1.68(m，2H)，0.97(t，3H)。
                           实施例93
4-(4-溴-2-氟苯氨基)-5-氟-6-氧代-1-吡啶-2-基甲基-1，6-二氢吡啶-3-羧
                              酸
测得MS APCI(-)m/z 434，436(M-，Br图形)；1H NMR(400mHz，DMSO)δ9.40(s，1H)，8.56(s，1H)，8.51(d，1H)，7.79(t，1H)，7.59(d，1H)，7.34(m，3H)，7.15(m，1H)，5.29(s，2H)。
                           实施例94
Figure A20048004066001693
4-(4-溴-2-氟苯氨基)-1-环丙基甲基-5-氟-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸
测得MS APCI(-)m/z 397，399(M-，Br图形)；1H NMR(400mHz，DMSO)δ9.35(bs，1H)，8.46(s，1H)，7.59(d，1H)，7.36(d，1H)，7.13(td，1H)，3.85(d，2H)，1.23(m，1H)，0.50(d，2H)，0.39(d，2H)。
                       实施例95
Figure A20048004066001701
4-(4-溴-2-氟苯氨基)-1-环丙基甲基-5-氟-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸
               (2-羟基-1，1-二甲基乙氧基)-酰胺
测得MS APCI(+)m/z 486，488(M+，Br图形)；1H NMR(400mHz，DMSO)δ8.02(s，1H)，7.56(d，1H)，7.32(d，1H)，7.04(td，1H)，3.79(d，2H)，3.28(s，2H)，1.28(m，1H)，1.17(s.6H)，0.52(d，2H)，0.43(d，2H)。
                       实施例96
Figure A20048004066001702
4-(4-溴-2-氟苯氨基)-1-环丙基甲基-5-氟-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸
                         酰胺
测得MS APCI(+)m/z 398，400(M+，Br图形)；1H NMR(400mHz，DMSO)δ10.04(s，1H)，8.22(s，1H)，8.05(bs，1H)，7.66(bs，1H)，7.56(d，1H)，7.33(d，1H)，7.04(td，1H)，3.75(d，2H)，1.27(m，1H)，0.51(d，2H)，0.43(d，2H)。
                       实施例97
Figure A20048004066001703
4-(4-溴-2-氟苯氨基)-5-氟-6-氧代-1-吡啶-2-基甲基-1，6-二氢吡啶-3-羧
                    酸环丙基甲氧基-酰胺
测得MS APCI(+)m/z 505，507(M+，Br图形)；1H NMR(400mHz，DMSO)δ11.71(bs，1H)，9.04(bs，1H)，8.52(d，1H)，8.07(s，1H)，7.80(t，1H)，7.56(d，1H)，7.31(m，3H)，7.07(td，1H)，5.21(s，2H)，3.63(d，2H)，1.07(m，1H)，0.51(q，2H)，0.24(q，2H)。
                       实施例98
Figure A20048004066001711
4-(4-溴-2-氟苯氨基)-5-氟-6-氧代-1-吡啶-2-基甲基-1，6-二氢吡啶-3-羧
             酸(2-羟基-1，1-二甲基乙氧基)-酰胺
测得MS APCI(+)m/z 523，525(M+，Br图形)；1H NMR(400mHz，DMSO)δ11.23(bs，1H)，8.86(bs，1H)，8.53(d，1H)，8.18(s，1H)，7.80(t，1H)，7.56(d，1H)，7.31(m，3H)，7.08(td，1H)，5.25(s，2H)，3.28(s，2H)，1.56(s，6H)。
                       实施例99
Figure A20048004066001712
1-苄基-4-(4-溴-2-氟苯氨基)-5-氟-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸
测得MS APCI(+)m/z 433，435(M+，Br图形)；1H NMR(400mHz，DMSO-D6)δ9.35(s，1H)，8.54(s，1H)，7.59(dd，1H)，7.35(m，6H)，7.15(m，1H)，5.22(s，2H)。
                        实施例100
Figure A20048004066001721
1-苄基-4-(4-溴-2-氟苯氨基)-5-氟-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸酰胺
测得MS APCI(-)m/z 432，434(M-，Br图形)；1H NMR(400mHz，CD3OD)δ7.18(s，1H)，7.36(m，6H)，7.27(d，1H)，7.02(m，1H)，5.20(s，2H)。
                        实施例101
Figure A20048004066001722
1-苄基-4-(4-溴-2-氟苯氨基)-5-氟-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸环丙基
                       甲氧基-酰胺
测得MS APCI(-)m/z 502，504(M-，Br图形)；1H NMR(400mHz，CD3OD)δ7.89(s，1H)，7.34(m，7H)，7.27(d，1H)，7.02(m，1H)，5.19(s，2H)，3.65(d，2H)，1.11(m，1H)，0.55(m，2H)，0.26(m，2H)。
                        实施例102
Figure A20048004066001723
1-苄基-4-(4-溴-2-氟苯氨基)-5-氟-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸(2-羟基
                      乙氧基)-酰胺
测得MS APCI(-)m/z 492，494(M-，Br图形)；1H NMR(400mHz，CD3OD)δ7.96(s，1H)，7.36(m，7H)，7.27(d，1H)，7.04(m，1H)，5.19(s，2H)，3.96(t，2H)，3.73(t，2H)。
                      实施例103
1-苄基-4-(4-溴-2-氟苯氨基)-5-氟-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸(2-氨基-
                   乙氧基)-酰胺盐酸盐
通过在标准条件下使4(2-{[1-苄基-4-(4-溴-2-氟苯氨基)-5-氟-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羰基]-氨氧基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯脱保护制备1-苄基-4-(4-溴-2-氟苯氨基)-5-氟-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸(2-氨基-乙氧基)-酰胺；测得MS APCI(+)m/z 493，495(M+，Br图形)；1H NMR(400mHz，CD3OD)δ8.03(s，1H)，7.36(m，6H)，7.29(d，1H)，7.04(td，1H)，5.20(s，2H)，4.12(t，2H)，3.17(t，2H)。
                      实施例104
Figure A20048004066001732
4-(4-溴-2-氟苯氨基)-1-环己基甲基-5-氟-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸
测得MS APCI(-)m/z 439，441(M-，Br图形)；1H NMR(400mHz，CD3OD)δ8.21(s，1H)，7.32(dd，1H)，7.27(d，1H)，7.05(td，1H)，3.88(d，2H)，1.85(m，1H)，1.79(m，2H)，1.69(m，3H)，1.25(m，3H)，1.05(q，2H)。
                      实施例105
4-(4-溴-2-氟苯氨基)-1-环己基甲基-5-氟-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸
                (2-羟基-1，1-二甲基乙氧基)-酰胺
测得MS APCI(+)m/z 528，530(M+，Br图形)；1H NMR(400mHz，CD3OD)δ7.85(s，1H)，7.36(d，1H)，7.28(d，1H)，7.02(td，1H)，3.86(d，2H)，3.42(s，2H)，1.88(m，1H)，1.76(m，2H)，1.67(m，3H)，1.29(m，3H)，1.26(s，6H)，1.06(m，2H)，0.90(m，2H)。
                         实施例106
Figure A20048004066001742
4-(4-溴-2-氟苯氨基)-1-环己基甲基-5-氟-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸
                     环丙基甲氧基-酰胺
测得MS APCI(+)m/z 510，512(M+，Br图形)；1H NMR(400mHz，CD3OD)δ7.76(s，1H)，7.36(d，1H)，7.28(d，1H)，7.02(td，1H)，3.84(d，2H)，3.69(d，2H)，1.86(m，1H)，1.75(m，2H)，1.66(m，2H)，1.26(m，3H)，1.07(m，2H)，0.90(m，2H)，0.58(d，2H)，0.29(d，2H)。
                         实施例107
4-(4-溴-2-氟苯氨基)-5-氟-1-(2-甲氧基乙基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧
                            酸
测得MS APCI(-)m/z 401，403(M-，Br图形)；1H NMR(400mHz，CD3OD)δ8.32(s，1H)，7.38(dd，1H)，7.31(d，1H)，7.10(td，1H)，4.21(t，2H)，3.66(t，2H)，3.35(s，3H)。
                            实施例108
4-(4-溴-2-氟苯氨基)-5-氟-1-(2-甲氧基乙基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧
                       酸环丙基甲氧基-酰胺
测得MS APCI(+)m/z 472，474(M+，Br图形)；1H NMR(400mHz，CD3OD)δ7.79(s，1H)，7.36(dd，1H)，7.28(dd，1H)，7.03(td，1H)，4.18(t，2H)，3.68(m，4H)，3.35(s，3H)，1.15(m，1H)，0.59(q，2H)，0.30(q，2H)。
                            实施例109
Figure A20048004066001752
4-(4-溴-2-氟苯氨基)-5-氟-1-(2-羟基乙基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸
                        环丙基甲氧基-酰胺
通过在标准条件下使4-(4-溴-2-氟苯氨基)-1-[2-(叔丁基-二甲基硅烷氧基)-乙基]-5-氟-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸环丙基甲氧基-酰胺脱保护制备4-(4-溴-2-氟苯氨基)-5-氟-1-(2-羟基乙基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸环丙基甲氧基-酰胺。测得MS APCI(+)m/z 458，460(M+，Br图形)；1H NMR(400mHz，CD3OD)δ7.82(s，1H)，7.35(dd，1H)，7.27(d，1H)，7.02(m，1H)，4.11(t，2H)，3.84(t，2H)，3.72(m，2H)，1.16(m，1H)，0.59(m，2H)，0.31(m，2H)。
                         实施例110
4-(4-溴-2-氟苯氨基)-1-(2-环丙基乙基)-5-氟-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧
                            酸
测得MS APCI(-)m/z 411，413(M-，Br图形)；1H NMR(400mHz，CD3OD)δ8.37(s，1H)，7.34(dd，1H)，7.27(d，1H)，7.04(td，1H)，4.10(t，2H)，1.62(q，2H)，0.67(m，1H)，0.43(q，2H)，0.01(q，2H)。
                         实施例111
Figure A20048004066001762
4-(4-溴-2-氟苯氨基)-5-氟-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶
                          -3-羧酸
测得MS ESI(+)m/z 458，460(M+，Br图形)；1H NMR(400mHz，DMSO)δ8.34(s，1H)，7.58(d，1H)，7.35(d，1H)，7.10(td，1H)，4.10(t，2H)，3.56(m，4H)，3.17(m，2H)，2.62(m，2H)。
                         实施例112
Figure A20048004066001763
4-(4-溴-2-氟苯氨基)-5-氟-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-6-氧代-1，6-二
                      氢吡啶-3-羧酸
1H NMR(400mHz，DMSO)δ9.37(s，1H)，8.68(bs，1H)，8.60(s，1H)，7.60(d，1H)，7.56(s，1H)，7.37(d，1H)，7.14(td，1H)，5.20(s，2H)，3.77(s，3H)。
                       实施例113
Figure A20048004066001771
4-(4-溴-2-氟苯氨基)-1-(2-环丙基乙基)-5-氟-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧
                         酸酰胺
测得MS APCI(+)m/z 412，414(M+，Br图形)；1H NMR(400mHz，CD3OD)δ8.12(s，1H)，7.35(dd，1H)，7.28(d，1H)，7.02(td，1H)，4.10(t，2H)，1.76(q，2H)，0.72(m，1H)，0.47(q，2H)，0.05(q，2H)。
                       实施例114
4-(4-溴-2-氟苯氨基)-5-氟-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶
                -3-羧酸环丙基甲氧基-酰胺
测得MS APCI(+)m/z 527，529(M+，Br图形)；1H NMR(400mHz，CD3OD)δ7.85(s，1H)，7.36(d，1H)，7.28(d，1H)，7.03(td，1H)，4.13(t，2H)，3.68(m，6H)，2.71(t，2H)，2.55(m，4H)，1.17(m，1H)，0.59(q，2H)，0.31(q，2H)。
                       实施例115
4-(4-溴-2-氟苯氨基)-5-氟-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-6-氧代-1，6-二
               氢吡啶-3-羧酸环丙基甲氧基-酰胺
测得MS APCI(+)m/z 508，510(M+，Br图形)；1H NMR(400mHz，CD3OD)δ7.98(s，1H)，7.62(s，1H)，7.34(dd，1H)，7.26(dd，1H)，7.16(s，1H)，7.0(td，1H)，5.04(s，2H)，3.72(d，2H)，3.70(s，3H)，1.18(m，1H)，0.59(q，2H)，0.31(q，2H)。
                        实施例116
4-(4-溴-2-氟苯氨基)-1-(2-环丙基乙基)-5-氟-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧
                     酸(2-羟基乙氧基)-酰胺
测得MS APCI(+)m/z 472，474(M+，Br图形)；1H NMR(400mHz，CD3OD)δ7.90(s，1H)，7.36(d，1H)，7.28(d，1H)，7.02(td，1H)，4.09(t，2H)，3.98(t，2H)，3.75(t，2H)，1.66(q，2H)，0.72(m，1H)，0.47(q，2H)，0.06(q，2H)。
                        实施例117
4-(4-溴-2-氟苯氨基)-5-氟-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶
                  -3-羧酸环丙基甲氧基-酰胺
测得MS APCI(+)m/z 494，496(M+，Br图形)；1H NMR(400mHz，CD3OD)δ7.99(s，1H)，7.70(s，1H)，7.35(dd，1H)，7.26(d，1H)，7.20(s，1H)，7.0(td，1H)，5.10(s，2H)，3.72(d，2H)，1.16(m，1H)，0.59(q，2H)，0.31(q，2H)。
                        实施例118
Figure A20048004066001791
4-(4-溴-2-氟苯氨基)-5-氟-6-氧代-1-吡啶-2-基甲基-1，6-二氢吡啶-3-羧
                     酸(2-羟基乙氧基)-酰胺
测得MS APCI(+)m/z 495，497(M+，Br图形)；1H NMR(400mHz，CD3OD)δ8.52(d，1H)，8.08(s，1H)，7.84(t，1H)，7.44(d，1H)，7.36(m，2H)，7.27(d，1H)，7.04(td，1H)，5.27(s，2H)，4.0(t，2H)，3.75(t，2H)。
                        实施例119
4-(4-溴-2-氟苯氨基)-5-氟-1-(6-甲基吡啶-2-基甲基)-6-氧代-1，6-二氢吡
                啶-3-羧酸环丙基甲氧基-酰胺
测得MS APCI(+)m/z 519，521(M+，Br图形)；1H NMR(400mHz，CD3OD)δ8.03(s，1H)，7.70(t，1H)，7.36(d，1H)，7.28(d，1H)，7.21(d，1H)，7.16(d，1H)，7.04(td，1H)，5.22(s，2H)，3.70(d，2H)，2.52(s，3H)，1.17(m，1H)，0.58(q，2H)，0.30(q，2H)。
                       实施例120
4-(4-溴-2-氟苯氨基)-5-氟-1-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-6-氧代-1，6-二氢
               吡啶-3-羧酸甲氧基-酰胺
测得MS APCI(+)m/z 479，481(M+，Br图形)；1H NMR(400mHz，CD3OD)δ8.05(s，1H)，7.69(t，1H)，7.36(dd，1H)，7.28(d，1H)，7.21(d，1H)，7.14(d，1H)，7.04(td，1H)，5.22(s，2H)，3.75(s，3H)，2.52(s，3H)。
                       实施例121
Figure A20048004066001802
4-(4-溴-2-氟苯氨基)-5-氟-6-氧代-1-吡啶-3-基甲基-1，6-二氢吡啶-3-羧
              酸(3-氨基丙氧基)-酰胺盐酸盐
通过在标准条件下使(3-{[4-(4-溴-2-氟苯氨基)-5-氟-6-氧代-1-吡啶-3-基甲基-1，6-二氢吡啶-3-羰基]-氨氧基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯脱保护制备4-(4-溴-2-氟苯氨基)-5-氟-6-氧代-1-吡啶-3-基甲基-1，6-二氢吡啶-3-羧酸(3-氨基丙氧基)-酰胺。测得MS APCI(+)m/z 508，510(M+，Br图形)；1H NMR(400mHz，DMSO)δ9.01(s，1H)，8.92(m，2H)，8.61(d，1H)，8.29(s，1H)，8.12(m，1H)，7.81(m，2H)，7.57(d，1H)，7.35(d，1H)，7.22(td，1H)，5.34(s，2H)，3.97(t，2H)，3.01(q，2H)，1.91(m，2H)。
                       实施例122
Figure A20048004066001811
4-(4-溴-2-氟苯氨基)-5-氟-6-氧代-1-吡嗪-2-基甲基-1，6-二氢吡啶-3-羧
                            酸
测得MS APCI(-)m/z 435，437(M-，Br图形)；1H NMR(400mHz，DMSO)δ9.42(bs，1H)，8.71(s，1H)，8.63(s，1H)，8.58(s，2H)，7.59(dd，1H)，7.36(d，1H)，7.15(td，1H)，5.39(s，2H)。
                         实施例123
4-(4-溴-2-氟苯氨基)-5-氟-6-氧代-1-吡嗪-2-基甲基-1，6-二氢吡啶-3-羧
                    酸环丙基甲氧基-酰胺
测得MS APCI(+)m/z 506，508(M+，Br图形)；1H NMR(400mHz，CD3OD)δ8.72(s，1H)，8.57(s，1H)，8.55(s，1H)，8.05(s，1H)，7.36(dd，1H)，7.28(d，1H)，7.04(td，1H)，5.33(s，2H)，3.70(d，2H)，1.56(m，1H)，0.59(q，2H)，0.30(q，2H)。
                         实施例124
4-(4-溴-2-氟苯氨基)-5-氟-6-氧代-1-吡嗪-2-基甲基-1，6-二氢吡啶-3-羧
                      酸乙氧基-酰胺
测得MS APCI(+)m/z 480，482(M+，Br图形)；1H NMR(400mHz，CD3OD)δ8.71(s，1H)，8.57(s，1H)，8.55(s，1H)，8.07(s，1H)，7.36(dd，1H)，7.28(d，1H)，7.04(td，1H)，5.33(s，2H)，3.95(q，2H)，1.28(t，3H)。
                       实施例125
4-(4-溴-2-氟苯氨基)-5-氟-6-氧代-1-吡嗪-2-基甲基-1，6-二氢吡啶-3-羧
                      酸丙氧基-酰胺
测得MS APCI(+)m/z 494，496(M+，Br图形)；1H NMR(400mHz，CD3OD)δ8.72(s，1H)，8.58(s，1H)，8.55(s，1H)，8.07(s，1H)，7.36(dd，1H)，7.28(d，1H)，7.04(td，1H)，5.34(s，2H)，3.84(t，2H)，1.69(m，2H)，0.98(t，3H)。
                       实施例126
Figure A20048004066001822
4-(4-溴-2-氟苯氨基)-5-氟-6-氧代-1-哒嗪-3-基甲基-1，6-二氢吡啶-3-羧
                      酸环丙基甲氧基-酰胺
测得MS APCI(+)m/z 506，508(M+，Br图形)；1H NMR(400mHz，CD3OD)δ9.14(d，1H)，8.10(s，1H)，7.80(m，1H)，7.74(m，1H)，7.36(dd，1H)，7.27(d，1H)，7.05(td，1H)，5.46(s，2H)，3.70(d，2H)，1.17(m，1H)，0.58(q，2H)，0.30(q，2H)。
                       实施例127
Figure A20048004066001831
4-(4-溴-2-氟苯氨基)-5-氟-6-氧代-1-嘧啶-4-基甲基-1，6-二氢吡啶-3-羧
                    酸环丙基甲氧基-酰胺
测得MS APCI(+)m/z 506，508(M+，Br图形)；1H NMR(400mHz，CD3OD)δ9.09(s，1H)，8.75(d，1H)，8.0(s，1H)，7.48(d，1H)，7.38(d，1H)，7.29(d，1H)，7.07(td，1H)，5.30(s，2H)，3.69(d，2H)，1.16(m，1H)，0.58(q，2H)，0.30(q，2H)。
                       实施例128
4-(4-溴-2-氟苯氨基)-5-氟-1-甲磺酰基甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧
                     酸环丙基甲氧基-酰胺
步骤A：如前所述使用氯甲基硫烷基甲烷作为亲电子试剂制备4-(4-溴-2-氟苯氨基)-5-氟-1-甲基硫烷基甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯。
步骤B：如下所述从4-(4-溴-2-氟苯氨基)-5-氟-1-甲基硫烷基甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯制备4-(4-溴-2-氟苯氨基)-5-氟-1-甲磺酰基甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯。在室温下将在水(2mL)中的Oxone_(84mg，0.14mmol)溶液逐滴加入在MeOH(2mL)中的4-(4-溴-2-氟苯氨基)-5-氟-1-甲基硫烷基甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(38mg，0.091mmol)搅拌溶液中。搅拌4天后，将反应混合物用水(20mL)稀释，用乙酸乙酯萃取，干燥(MgSO4)并减压下浓缩。经闪蒸柱色谱法(0.5％MeOH，在二氯甲烷中)纯化得到纯的所需产物(25mg，61％)。
步骤C：如前所述从4-(4-溴-2-氟苯氨基)-5-氟-1-甲磺酰基甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯制备4-(4-溴-2-氟苯氨基)-5-氟-1-甲磺酰基甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸环丙基甲氧基-酰胺。测得MSAPCI(+)m/z 506，508(M+，Br图形)；1H NMR(400mHz，CD3OD)δ7.84(s，1H)，7.31(dd，1H)，7.27(d，1H)，7.04(td，1H)，5.37(s，2H)，3.78(d，2H)，3.06(s，3H)，1.21(m，1H)，0.63(q，2H)，0.33(q，2H)。
                       实施例129
4-(4-溴-2-氟苯氨基)-5-氟-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸
用1M LiOH溶液(0.75mL)处理在4∶1 THF∶MeOH(5mL)中的4-(4-溴-2-氟苯氨基)-5-氟-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(0.10g，0.278mmol)搅拌溶液。8小时后，将反应混合物用1N HCl酸化至pH1，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取液，干燥(MgSO4)并减压下浓缩，得到0.095g(99％)所需产物，为白色固体。测得MSAPCI(-)m/z 343，345(M-，Br图形)；1H NMR(400mHz，DMSO)δ12.34(bs，1H)，9.39(bs，1H)，7.95(s，1H)，7.59(d，1H)，7.36(d，1H)，7.12(td，1H)。
                        实施例130
4-(4-溴-2-氟苯氨基)-5-氟-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸环丙基甲氧基-
                        酰胺
如实施例2所述从4-(4-溴-2-氟苯氨基)-5-氟-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸制备。测得MS APCI(+)m/z 414，416(M+，Br图形)；1H NMR(400mHz，DMSO)δ9.15(bs，1H)，7.59(s，1H)，7.55(dd，1H)，7.32(d，2H)，7.02(td，1H)，3.64(d，2H)，1.07(m，1H)，0.50(q，2H)，0.24(q，2H)。
                       实施例131
Figure A20048004066001851
5-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-4-(4-溴-2-氟苯氨基)-3-氟-1-甲基-1H-吡
                        啶-2-酮
步骤A：4-(4-溴-2-氟苯氨基)-5-氟-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羰酸酰肼的制备：将在DMF(3mL)中的4-(4-溴-2-氟苯氨基)-5-氟-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸(70mg，0.195mmol)、EDCI(112mg，0.585mmol)和HOBt(79mg，0.585mmol)混合物搅拌30分钟。加入肼(19mg，0.585mmol)，然后加入Et3N(0.082mL，0.585mmol)。3小时后，用EtOAc稀释反应混合物，并用饱和NH4Cl溶液、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。干燥(MgSO4)有机层并浓缩，得到64mg(89％)所需产物。
步骤B：5-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-4-(4-溴-2-氟苯氨基)-3-氟-1-甲基-1H-吡啶-2-酮的制备：将溴化氰(36mg，0.31mmol)加入在二噁烷(2mL)中的4-(4-溴-2-氟苯氨基)-5-氟-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸酰肼(63mg，0.169mmol)悬浮液中，然后加入NaHCO3水溶液(2mL，0.09M溶液)。17小时后，加入另外的溴化氰(14mg)。19小时后，用水稀释反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取液，干燥(MgSO4)，并减压下浓缩。结晶(MeOH∶THF)然后研磨(Et2O∶MeOH 5∶1)得到纯的所需产物，为白色固体(60mg，89％)。测得MS APCI(+)m/z 398，400(M+，Br图形)；1H NMR(400mHz，CD3OD)δ8.06(s，1H)，7.37(d，1H)，7.31(d，1H)，7.10(td，1H)，3.64(s，3H)。
使用适宜的羧酸类似地制备下面的化合物。
                           实施例132
Figure A20048004066001861
5-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-4-(4-氯-2-氟苯氨基)-3-氟-1-甲基-1H-吡
                            啶-2-酮
测得MS APCI(+)m/z 354，356(M+，Cl图形)；1H NMR(400mHz，CD3OD)δ8.06(s，1H)，7.23(d，1H)，7.16(s，2H)，3.64(s，3H)。
                           实施例133
5-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-4-(4-溴-2-氟苯氨基)-3-氟-1-吡嗪-2-基
                       甲基-1H-吡啶-2-酮
测得MS APCI(+)m/z 476，478(M+，Br图形)；1H NMR(400mHz，CD3OD)δ8.75(s，iH)，8.58(s，1H)，8.55(s，1H)，8.26(s，1H)，7.35(dd，1H)，7.29(d，1H)，7.09(td，1H)，5.40(s，2H)。
                          实施例134
Figure A20048004066001871
5-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-4-(4-溴-2-氟苯氨基)-1，3-二甲基-1H-吡
                          啶-2-酮
测得MS APCI(-)m/z 392，394(M-，Br图形)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.14(s，1H)，7.36(d，1H)，7.23(d，1H)，6.72(t，1H)，3.63(s，3H)，1.78(s，3H)。
                          实施例135
Figure A20048004066001872
5-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-4-(4-溴-2-甲基苯氨基)-3-氟-1-甲基-1H-
                          吡啶-2-酮
测得MS APCI(+)m/z 394，396(M+，Br图形)；1H NMR(400mHz，CD3OD)δ8.05(s，1H)，7.39(s，1H)，7.30(d，1H)，6.95(dd，1H)，3.62(s，3H)，2.31(s，3H)。
                          实施例136
Figure A20048004066001881
4-(4-溴-2-氟苯氨基)-1，3-二甲基-5-(5-氧代-4，5-二羟-[1，3，4]噁二唑-2-
                     基)-1H-吡啶-2-酮
将1，1’-羰基二咪唑(275mg，1.70mmol)加入在DMF(2mL)中的4-(4-溴-2-氟苯氨基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸酰肼(728mg，1.62mmol(82％纯物质))搅拌溶液中。1小时后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，并用盐水洗涤。一些产物沉淀出来，经过滤收集。用1N HCl稀释滤液，并分层。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并减压下浓缩。将所得残余物用乙醚研磨，得到所需产物，将其和先前得到产物合并。纯的所需产物合并后的产量为482mg(75％)；测得MS APCI(-)m/z 393，395(M-，Br图形)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.22(s，1H)，7.88(s，1H)，7.50(dd，1H)，7.21(d，1H)，6.59(t，1H)，3.52(s，3H)，1.76(s，3H)。
                          实施例137
4-(4-溴-2-氟苯氨基)-5-[5-(2-羟基乙氨基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-1，3-二
                       甲基-1H-吡啶-2-酮
将乙醇胺(0.037mL，0.61mmol)加入在EtOH(2mL)中的4-(4-溴-2-氟苯氨基)-1，3-二甲基-5-(5-氧代-4，5-二羟-[1，3，4]噁二唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮(81mg，0.20mmol)悬浮液中。将反应混合物搅拌下加热至90℃，保持17小时。冷却至室温后，将反应混合物减压下浓缩，经闪蒸柱色谱法(5％在二氯甲烷中的MeOH增至20％在5％中的MeOH的步骤)纯化，得到所需中间加成物(58mg，62％)。将该中间体(56mg，0.12mmol)悬浮于2∶1二氯甲烷∶MeCN(4.5mL)中，并加入PPh3(98mg，0.37mmol)、Et3N(0.14mL，1.0mmol)和CCl4(0.036mL，0.37mmol)。将所得混合物搅拌下加热至55℃，保持30分钟。冷却至室温后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，并用盐水洗涤。用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并减压下浓缩。经闪蒸柱色谱法(乙酸乙酯)纯化，得到纯的所需产物(24mg，45％)；测得MS APCI(-)m/z 436，438(M-，Br图形)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.14(s，1H)，7.36(dd，1H)，7.22(dd，1H)，6.71(t，1H)，3.71(t，2H)，3.63(s，3H)，3.41(t，2H)，1.79(s，3H)。
使用适宜的胺类似地制备下面的化合物。在一些情况下，需要最后的标准脱保护步骤。
                          实施例138
Figure A20048004066001891
4-(4-溴-2-氟苯氨基)-1，3-二甲基-5-[5-(2-甲基氨基乙氨基)-[1，3，4]噁二
                        唑-2-基]-1H-吡啶-2-酮
测得MS APCI(-)m/z 449，451(M-，Br图形)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.18(s，1H)，7.37(dd，1H)，7.23(d，1H)，6.71(t，1H)，3.66(t，2H)，3.64(s，3H)，3.29(t，2H)，2.75(s，3H)，1.80(s，3H)。
                          实施例139
5-[5-(2-氨基-乙氨基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-4-(4-溴-2-氟苯氨基)-1，3-二
                       甲基-1H-吡啶-2-酮
测得MS APCI(+)m/z 437，439(M+，Br图形)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.20(s，1H)，7.37(dd，1H)，7.23(dd，1H)，6.71(t，1H)，3.65(s，3H)，3.63(t，2H)，3.22(t，2H)，1.80(s，3H)。
                          实施例140
4-(4-溴-2-氟苯氨基)-3-氟-5-[5-(2-羟基乙氨基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-1-
                       甲基-1H-吡啶-2-酮
测得MS APCI(+)m/z 442，444(M+，Br图形)；1H NMR(400mHz，CD3OD)δ8.06(s，1H)，7.35(dd，1H)，7.29(d，1H)，7.08(td，1H)，3.75(t，2H)，3.65(s，3H)，3.47(t，2H)。
                          实施例141
Figure A20048004066001903
5-[5-(2-氨基-乙氨基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-4-(4-溴-2-氟苯氨基)-3-氟-1-
                 甲基-1H-吡啶-2-酮盐酸盐
测得MS APCI(+)m/z 441，443(M+，Br图形)；1H NMR(400mHz，DMSO)δ8.94(s，1H)，8.17(s，1H)，8.06(t，1H)，7.95(bs，3H)，7.59(dd，1H)，7.36(d，1H)，7.12(td，1H)，3.57(s，3H)，3.51(q，2H)，3.05(q，2H)。
                          实施例142
Figure A20048004066001911
4-(4-溴-2-氟苯氨基)-1，3-二甲基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-吡啶-2-酮
步骤A：3-{5-[4-(4-溴-2-氟苯氨基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-四唑-1-基}-丙腈的制备：将PPh3(83mg，0.32mmol)加入在MeCN(1.5mL)中的4-(4-溴-2-氟苯氨基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸(2-氰基-乙基)-酰胺(51mg，0.12mmol)搅拌悬浮液中。逐滴加入DIAD(0.065mL，0.31mmol)和TMSN3(0.045mL，0.32)。22小时后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，并用水洗涤。用乙酸乙酯萃取水层。干燥(MgSO4)合并的有机萃取液，并减压下浓缩。经闪蒸柱色谱法纯化，得到纯的所需产物(33mg，61％)。
步骤B：4-(4-溴-2-氟苯氨基)-1，3-二甲基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-吡啶-2-酮的制备：将DBU(0.030mL，0.21mmol)加入在二氯甲烷(1.5mL)中的3-{5-[4-(4-溴-2-氟苯氨基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-四唑-1-基}-丙腈(30mg，0.069mmol)溶液中。2小时后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，用1N HCl洗涤。用乙酸乙酯萃取水层。用盐水洗涤合并的有机萃取液，干燥(MgSO4)并减压下浓缩。用乙醚研磨，得到纯的所需产物(20mg，77％)；测得MS APCI(-)m/z 377，379(M-，Br图形)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.20(s，1H)，7.29(dd，1H)，7.13(dd，1H)，6.63(t，1H)，3.65(s，3H)，1.91(s，3H)。
                         实施例143
Figure A20048004066001921
4-(4-溴-2-氟苯氨基)-3-氟-1-甲基-5-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-
                       吡啶-2-酮
步骤A：4-(4-溴-2-氟苯氨基)-5-氟-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羰酸N′-(1-亚氨基-乙基)-酰肼的制备：在0℃下将乙亚氨酸乙酯盐酸盐(40mg，0.32mmol)和Et3N(0.049mL，0.35mmol)加入在2∶1THF∶DMF(3mL)中的4-(4-溴-2-氟苯氨基)-5-氟-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸酰肼(0.10g，0.27mmol)搅拌悬浮液中。0℃下1.5小时以及室温下17小时后，将反应混合物倾倒在水上，用稀盐酸中和，并用乙酸乙酯萃取。干燥(MgSO4)合并的有机萃取液，并减压下浓缩。用二氯甲烷研磨，得到所需产物。
步骤B：4-(4-溴-2-氟苯氨基)-3-氟-1-甲基-5-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吡啶-2-酮的制备：将PPh3(0.12g，0.45mmol)、Et3N(0.17mL，1.21mmol)和CCl4(0.044mL，0.45mmol)加入在二氯甲烷(2mL)中的4-(4-溴-2-氟苯氨基)-5-氟-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸N′-(1-亚氨基-乙基)-酰肼(0.073g，0.18mmol)搅拌悬浮液中。将反应混合物在50℃下搅拌2小时。冷却至室温后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。经闪蒸柱色谱法(4％MeOH，在二氯甲烷中)纯化，得到纯的所需产物(30mg，50％)；测得MS APCI(-)m/z 394，396(M-，Br图形)；1H NMR(400mHz，CD3OD)δ8.16(s，1H)，7.31(dd，1H)，7.25(d，1H)，7.01(td，1H)，3.67(s，3H)，2.51(s，3H)。
                          实施例144
Figure A20048004066001931
5-(5-氨基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-4-(4-溴-2-氟苯氨基)-3-氟-1-甲基-1H-吡
                            啶-2-酮
将4-(4-溴-2-氟苯氨基)-5-氟-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸(200mg，0.557mmol)、EDCI(214mg，1.11mmol)和HOBt(151mg，1.11mol)的混合物在DMF(10mL)中搅拌30分钟。加入氨基硫脲(51mg，0.562mmol)和Et3N(0.116mL，1.5mmol)。1小时后，用饱和NH4Cl水溶液稀释反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。干燥(MgSO4)合并的有机萃取液，并减压下浓缩。经闪蒸柱色谱法(5％至10％MeOH，在二氯甲烷中)纯化，得到70mg部分纯的中间加成物。将PPh3(78mg，0.30mmol)、Et3N(0.10mL，0.74mmol)和CCl4(0.029mL，0.30mmol)加入在1∶1二氯甲烷∶MeCN(4mL)中的中间加成物(40mg，0.093mmol)的搅拌悬浮液中。将反应混合物加热至50℃，保持5小时。冷却至室温后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水洗涤，干燥(MgSO4)并减压下浓缩。经闪蒸柱色谱法(两次)(4％MeOH，在二氯甲烷中)纯化，得到纯的所需产物(10mg，33％)；测得MS APCI(+)m/z 414，416(M+，Br图形)；1H NMR(400mHz，CD3OD)δ7.80(s，1H)，7.31(dd，1H)，7.25(d，1H)，7.02(td，1H)，3.64(s，3H)。
                          实施例145
Figure A20048004066001941
5-(5-氨基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-4-(4-溴-2-氟苯氨基)-3-氟-1-甲基-1H-
                        吡啶-2-酮
将4-(4-溴-2-氟苯氨基)-5-氟-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸酰肼(100mg，0.268mmol)、10％HCl水溶液(0.19mL)和氨腈(0.04mL，0.515mmol)的混合物加热回流3日。将反应混合物减压下浓缩，用水稀释，并用水洗涤。将DMF(10mL)加入水层中，并将其用二氯甲烷萃取。干燥(MgSO4)合并的有机萃取液，减压下浓缩，得到所需中间加成物(35mg)。将PPh3(76mg，0.29mmol)、Et3N(0.10mL，0.74mmol)和CCl4(0.028mL，0.29mmol)加入在二氯甲烷(2mL)中的中间加成物(30mg，0.072mmol)的搅拌悬浮液中。将反应混合物加热至50℃，保持5小时。冷却至室温后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水洗涤，干燥(MgSO4)并减压下浓缩。经闪蒸柱色谱法(4％MeOH，在二氯甲烷中)纯化，然后用二氯甲烷研磨，得到纯的所需产物(1mg，4％)；测得MS APCI(+)m/z 397，399(M+，Br图形)。
                       实施例146
N-[4-(4-溴-2-氟苯氨基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羰基]-C-
                       苯基-甲磺酰胺
如下所述从4-(4-溴-2-氟苯氨基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸制备N-[4-(4-溴-2-氟苯氨基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羰基]-C-苯基-甲磺酰胺。向在DMF(1.5mL)中的4-(4-溴-2-氟苯氨基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸(0.040mg，0.113mmol)溶液中加入1，1’-羰基二咪唑(0.074mg，0.456mmol)。搅拌两小时后，加入α-甲苯磺酰胺(0.079mg，0.461mmol)，然后加入DBU(0.070mL，0.459mmol)。室温下搅拌16小时后，用EtOAc和1N HCl溶液稀释反应混合物。分离有机层，用盐水洗涤。用EtOAc(2x)萃取水层，用盐水洗涤。干燥(MgSO4)合并的有机萃取液，并减压下浓缩。经闪蒸柱色谱法(2％MeOH，在二氯甲烷中)纯化，得到0.039g(68％)纯的所需产物；测得MS APCI(-)m/z 506，508(M-，Br图形)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.29(s，1H)，7.27(m，3H)，7.18(d，1H)，7.11(m，3H)，6.56(t，1H)，4.44(s，2H)，3.54(s，3H)，1.62(s，3H)。
                        实施例147
N-[4-(4-溴-2-氟苯氨基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羰基]-甲
                        磺酰胺
如下所述从4-(4-溴-2-氟苯氨基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸制备N-[4-(4-溴-2-氟苯氨基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羰基]-甲磺酰胺。向在DMF(1mL)中的4-(4-溴-2-氟苯氨基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸(0.041mg，0.115mmol)溶液中加入1，1’-羰基二咪唑(0.039mg，0.241mmol)。搅拌两小时后，加入甲磺酰胺(methanetoluenesulfonamide)(0.023mg，0.242mmol)，然后加入DBU(0.035mL，0.230mmol)。室温下搅拌16小时后，用EtOAc和1N HCl溶液稀释反应混合物。分离有机层，并用盐水洗涤。用EtOAc(2x)萃取水层，并用盐水洗涤。干燥(MgSO4)合并的有机萃取液，并减压下浓缩。经闪蒸柱色谱法(15％MeOH，在二氯甲烷中)纯化，得到0.028g(57％)纯的所需产物；测得MS APCI(-)m/z 430，432(M-，Br图形)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.13(s，1H)，8.25(s，1H)，7.49(dd，1H)，7.23(d，1H)，6.55(t，1H)，3.46(s，3H)，2.83(s，3H)，1.56(s，3H)。
                          实施例148
Figure A20048004066001961
4-(2-氟-4-甲基苯氨基)-1，2，5-三甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸环丙
                         基甲氧基-酰胺
步骤A：4-羟基-1，2，5-三甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸乙酯的制备：将2-甲基-3-氧代-戊二酸二乙酯(10.0g，46.3mmol)、1，1-二乙氧基-乙烯(12.8mL，92.5mmol)和甲醇钠(0.026mg，0.481mmol)的混合物加热至85℃，保持九小时。将反应混合物冷却至室温，并浓缩。向所得残余物中加入甲胺(1.91mL，55.5mmol，40％H2O)。在室温下搅拌16小时后，用乙醚稀释反应混合物，并用水洗涤。用10％HCl溶液将水相酸化至pH 1，并用EtOAc萃取。干燥(MgSO4)有机层，并浓缩。用乙醚研磨所得残余物，闪蒸柱色谱法(3％MeOH，在二氯甲烷中)得到3.55g(34％)所需产物。
步骤B：4-氯-1，2，5-三甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羰酸乙酯的制备：将磷酰氯(20.0mL，216mmol)加入4-羟基-1，2，5-三甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸乙酯中，并加热至80℃。两小时后，将反应混合物减压下浓缩。将所得残余物倾倒入冰上，用饱和NaHCO3小心中和，并用EtOAc稀释。搅拌16小时后，分离有机层，用EtOAc反复萃取水层。用饱和K2CO3将水层的pH调至pH 11，并用EtOAc(2x)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机萃取液，减压下浓缩，得到3.42g(89％)纯的所需产物。
步骤C：4-(2-氟-4-甲基苯氨基)-1，2，5-三甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸乙酯的制备：将2-氟-4-甲基苯胺(0.259g，2.07mmol)、乙酸钯(II)(0.046g，0.205mmol)、rac-2，2-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘(0.192g，0.308mmol)和碳酸铯(1.00g，3.08mmol)加入于密闭小瓶中的在甲苯(7mL)中的4-氯-1，2，5-三甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(0.50g，2.05mmol)溶液中。搅拌10分钟后，将混合物加热至80℃。24小时后，将反应混合物冷却至室温，并用EtOAc稀释。过滤所得沉淀，用EtOAc洗涤。用EtOAc稀释滤液，并用水洗涤。用EtOAc再萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩。经闪蒸柱色谱法(20∶1 二氯甲烷/MeOH)纯化，得到0.048g(71％)所需产物。
步骤D：4-(2-氟-4-甲基苯氨基)-1，2，5-三甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸环丙基甲氧基-酰胺的制备：将O-环丙基甲基-羟胺(0.046g，0.527mmol)加入在THF(2mL)中的4-(2-氟-4-甲基苯氨基)-1，2，5-三甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(0.070g，0.211mmol)溶液中。将溶液冷却至0℃，并逐滴加入双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(1.05mL，1M溶液，在己烷中)。将反应混合物暖至室温。搅拌1小时后，加入饱和NaHCO3水溶液终止反应物反应，并在EtOAc和盐水之间分配。用EtOAc再萃取水层。干燥(Na2SO4)合并的有机萃取液并浓缩。经闪蒸柱色谱法(30∶1 二氯甲烷/MeOH)纯化，得到0.032g(40％)所需产物，为黄色固体；测得MS ESI(+)m/z 374(M+1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ6.91(d，1H)，6.83(d，1H)，6.63(t，1H)，3.59(s，3H)，3.47(d，2H)，2.41(s，3H)，2.27(s，3H)，1.86(s，3H)0.99(m，1H)0.48(m，2H)0.18(m，2H)。19F(376MHz，CD3OD)-132.1(s，1F)。
                       实施例149
Figure A20048004066001981
4-(2-氟-4-甲基苯氨基)-1，2，5-三甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸(2-羟
                    基乙氧基)-酰胺
如实施例148所述使用适宜的羟胺然后使用标准文献方法脱保护来制备4-(2-氟-4-甲基苯氨基)-1，2，5-三甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸(2-羟基乙氧基)-酰胺。测得MS ESI(+)m/z 364(M+1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ6.91(d，1H)，6.83(d，1H)，6.63(t，1H)，3.80(m，2H)，3.63(m，2H)，3.60(s，3H)，2.42(s，3H)，2.27(s，3H)1.85(s，3H)。19F(376MHz，CD3OD)-127.8(s，1F)。
                        实施例150
Figure A20048004066001982
4-(2-氟-4-甲基苯氨基)-1，3-二甲基-6，7-二羟-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶
                         -2，5-二酮
步骤A：2-溴甲基-4-(2-氟-4-甲基苯氨基)-1，5-二甲基-6-氧代-16-二氢吡啶-3-羰酸乙酯的制备：向在DMF(5mL)中的4-(2-氟-4-甲基苯氨基)-1，2，5-三甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(0.150g，0.451mmol)溶液中加入N-溴丁二酰亚胺(0.084g，0.474mmol)。搅拌30分钟后，用EtOAc稀释反应混合物，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并减压下浓缩，得到黄色残余物。经闪蒸柱色谱法(二氯甲烷)纯化，得到0.122g(66％)黄色残余物。
步骤B：4-(2-氟-4-甲基苯氨基)-1，3-二甲基-6，7-二羟-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-2，5-二酮的制备：向在MeOH(0.50mL)中的2-溴甲基-4-(2-氟-4-甲基苯氨基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(0.016g，0.040mmol)溶液中加入氨(0.006mL，0.040mmol，7M溶液，在MeOH中)。室温下搅拌2小时后，将反应混合物加热至40℃，保持8小时。过滤所得的白色沉淀，得到纯的所需产物(0.005g，46％)。测得MS ESI(+)m/z 303(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.16(brs，1H)，8.04(br s，1H)，6.81-6.94(m，3H)，4.33(s，2H)，3.45(s，3H)，2.33(s，3H)，1.63(s，3H)。19F(376MHz，DMSO)-127.1(s，1F)。
                      实施例151
Figure A20048004066001991
4-(4-溴-2-氟苯氨基)-6-氧代-1-苯基-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸环丙基甲氧
                        基-酰胺
步骤A：3-氧代-2-(苯基-亚肼基)-戊二酸二甲酯的制备：根据Schober等(J.Heterocylic Chem.1989，26，169)的方法从3-氧代-戊二酸二甲酯(7.02mL，45.9mmol)制备3-氧代-2-(苯基-亚肼基)-戊二酸二甲酯，得到8.81g(72％)所需产物。
步骤B：4-羟基-6-氧代-1-苯基-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯的制备：将在1，2-二氯苯(15mL)中的3-氧代-2-(苯基-亚肼基)-戊二酸二甲酯(4.38g，15.7mmol)混合物回流。20小时后，将反应混合物减压下浓缩，得到3.83g(99％)所需产物。
步骤C：4-氯-6-氧代-1-苯基-1，6-二氢哒嗪-3-羰酸甲酯的制备：将4-羟基-6-氧代-1-苯基-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯(3.83g，15.6mmol)和磷酰氯(50mL)的混合物加热至85℃。20小时后，将反应混合物减压下浓缩。用水终止所得残余物反应。过滤沉淀，溶于EtOAc中，干燥(MgSO4)并减压下浓缩，得到3.44g(84％)的所需产物。
步骤D：4-(4-溴-2-氟苯氨基)-6-氧代-1-苯基-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸的制备：向在1，2-二氯苯(3.8mL)中的4-氯-6-氧代-1-苯基-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯(0.250g，0.944mmol)混合物中加入4-溴-2-氟苯胺(0.561g，3.78mmol)和碳酸铯(0.615mg，1.89mmol)。将反应混合物加热回流。1小时后，将反应混合物冷却至室温。加入水，并用EtOAc稀释混合物。分离水层，用10％HCl溶液酸化，并用EtOAc萃取。干燥(MgSO4)合并的有机层，减压下浓缩并研磨，得到0.153g(43％)所需产物。
步骤E：4-(4-溴-2-氟苯氨基)-6-氧代-1-苯基-1，6-二氢哒嗪-3-羰酸环丙基甲氧基-酰胺的制备：如实施例2所述从4-(4-溴-2-氟苯氨基)-6-氧代-1-苯基-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸制备4-(4-溴-2-氟苯氨基)-6-氧代-1-苯基-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸环丙基甲氧基-酰胺。测得MS APCI(-)m/z471，473(M-，Br图形)；1H NMR(400MHz，CD3OD-CDCl3)δ7.50(m，8H)，6.12(s，1H)，3.78(d，2H)，1.18(m，1H)，0.59(q，2H)，0.32(q，2H)。
                         实施例152
4-(4-溴-2-氟苯氨基)-6-氧代-1-苯基-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸(2-羟基乙氧
                         基)-酰胺
如实施例3所述从4-(4-溴-2-氟苯氨基)-6-氧代-1-苯基-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸制备。测得MS APCI(-)m/z 461，463(M-，Br图形)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.51(m，8H)，6.09(s，1H)，4.04(t，2H)，3.77(t，2H)。
                         实施例153
Figure A20048004066002011
2-(4-溴-2-氟苯氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸
步骤A.2-氯-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羰酸的制备：根据US3682932(1972)中描述的方法从二氯烟酸(3.00g，15.6mmol，Aldrich)制备2-氯-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸，得到1.31g(48％)的所需产物。
步骤B.2-氯-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯的制备：向在DMF(20mL)中的2-氯-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸(0.644g，3.71mmol)溶液中加入氢化锂(95％，0.078g，9.28mmol)，并将反应混合物在氮气下搅拌40分钟。然后加入甲基碘(0.508mL，1.16g，8.16mmol)，并再将反应混合物搅拌45分钟。用2M HCl将pH调至6-7来终止反应混合物反应。用EtOAc和饱和NaCl稀释反应混合物，分离各层。用EtOAc(1x)反萃取水层。干燥(Na2SO4)合并的有机层，并减压下浓缩，得到粗黄色固体。HPLC分析显示为4∶1比例的两产物，经闪蒸柱色谱法(二氯甲烷/EtOAc，15∶1至10∶1)分离，得到0.466g(62％)纯的所需产物，为白色结晶固体。还分离次产物，为浅黄色结晶固体，鉴定为区域异构体2-氯-6-甲氧基-烟酸甲酯.
步骤C. 2-(4-溴-2-氟苯氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羰酸甲酯的制备：在-78℃和氮气下向在THF(5mL)中的4-溴-2-氟苯胺(0.192g，1.01mmol)溶液中逐滴加入双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(1.50mL，1.50mmol，1M溶液，在己烷中)。在-78℃下搅拌反应混合物一小时。然后逐滴加入在THF(5mL)中的2-氯-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(0.202g，1.00mmol)溶液，并将反应混合物在-78℃下搅拌一小时。加入H2O终止反应混合物反应，用饱和NH4Cl将pH调至pH 7，然后用EtOAc稀释。分离有机层，用饱和NaCl洗涤，干燥(Na2SO4)并减压下浓缩。经闪蒸柱色谱法(二氯甲烷/EtOAc，15∶1)纯化得到0.232g(65％)纯的所需产物，为白色结晶固体。
步骤D.2-(4-溴-2-氟苯氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羰酸的制备：向在MeOH(1.5mL)中的2-(4-溴-2-氟苯氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯溶液中加入1M NaOH(800μL，0.902mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌4小时，然后在室温下搅拌16小时。用H2O稀释反应混合物，用2M HCl酸化直至pH为1-2，然后用EtOAc稀释。分离有机层，用饱和NaCl洗涤，干燥(Na2SO4)并减压下浓缩，得到0.053g(97％)所需产物，为浅橙色固体。测得MSESI(+)m/z 341，343(M+，Br图形)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.08(s，1H)，10.0(s，1H)，7.87(d，1H)，7.65(d，1H)，7.35(d，1H)，6.95(t，1H)，6.16(d，1H)，3.19(s，3H)。
在前面的实施例中，可以使用各种苯胺代替实施例153步骤C中的4-溴-2-氟苯胺。
                        实施例154
2-(4-溴-2-氟苯氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸环丙基甲氧
                         基-酰胺
将在DMA(1mL)中的2-(4-溴-2-氟苯氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸(0.022g，0.064mmol)、EDCI(0.019g，0.097mmol)和HOBt(0.019g，0.097mmol)混合物在氮气和室温下搅拌30分钟。加入O-环丙基甲基-羟胺(0.017g，0.19mmol)，然后加入Et3N(0.022mL，0.016g，0.16mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时后，用EtOAc稀释，并用饱和NH4Cl溶液、饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl洗涤。干燥(Na2SO4)有机层，并减压下浓缩。经闪蒸柱色谱法(二氯甲烷/甲醇，20∶1)纯化，得到0.015g(57％)纯的所需产物，为黄色固体。测得MS APCI(-)m/z 410，411(M-，Br图形)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.4(s，1H)，9.81(s，1H)，7.58(m，2H)，7.28(d，1H)，6.82(t，1H)，6.17(d，1H)，3.46(d，2H)，3.22(s，3H)，0.99(m，1H)，0.48(m，2H)，0.18(m，2H)。
                       实施例155
Figure A20048004066002031
2-(2-氟-4-甲基苯氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸(2-羟基乙
                       氧基)-酰胺
步骤A.2-(2-氟-4-甲基苯氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羰酸(2-乙烯氧基乙氧基)-酰胺的制备：在氮气下向在THF(1.5mL)中的2-(2-氟-4-甲基苯氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(0.050g，0.17mmol)溶液中加入O-(2-乙烯氧基-乙基)-羟胺(0.044g，0.43mmol)。将溶液冷却至0℃，并逐滴加入双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(0.86mL，0.86mmol，1M溶液，在己烷中)。将反应混合物暖至室温。搅拌40分钟后，加入NaHCO3终止反应混合物反应，并在EtOAc和饱和NaCl之间分配。分层，并用EtOAc再萃取水层。干燥(Na2SO4)合并的有机萃取液，并减压下浓缩。经闪蒸柱色谱法(二氯甲烷/甲醇，20∶1)纯化，得到0.048g(77％)纯的所需产物，为灰白色泡沫状固体。
步骤B.2-(2-氟-4-甲基苯氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羰酸(2-羟基乙氧基)-酰胺的制备：向在乙醇(5mL)中的2-(2-氟-4-甲基苯氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸(2-乙烯氧基乙氧基)-酰胺(0.048g，0.13mmol)溶液中加入2M HCl水溶液(0.332mL，0.664mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。用1M NaOH将反应混合物的pH调至7。用EtOAc和H2O稀释反应混合物。分离有机层，用饱和NaCl洗涤，干燥(Na2SO4)并减压下浓缩，得到0.044g(100％)纯的所需产物，为浅黄色泡沫状固体。测得MS ESI(+)m/z 336(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.3(s，1H)，8.46(s，1H)，7.38(d，1H)，6.96-6.87(m，2H)，6.76(t，1H)，6.18(d，1H)，4.04(m，2H)，3.93(brs，1H)，3.75(br s，2H)，3.20(s，3H)，2.33(s，3H)。
可如实施例154或实施例155中所述将前面实施例中使用的羟胺中的任何一个偶联。在一些情况下，要求最后的脱保护步骤。可以通过标准文献方法完成这些脱保护。实施例155是一个其中要求最后的脱保护步骤的这样的实例。
                           实施例156
Figure A20048004066002041
2-(4-溴-2-氟苯氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸(2-羟基乙氧
                           基)-酰胺
步骤A.2-(4-溴-2-氟苯氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸(2-乙烯氧基乙氧基)-酰胺的制备：如前面实施例154中所述使用O-(2-乙烯氧基-乙基)-羟胺对2-(4-溴-2-氟苯氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸(0.020g，0.059mmol)进行偶联，得到0.015g(60％)纯的所需产物，为黄色固体。
步骤B.2-(4-溴-2-氟苯氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸(2-羟基乙氧基)-酰胺的制备：如前面实施例155步骤B中所述对2-(4-溴-2-氟苯氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸(2-乙烯氧基乙氧基)-酰胺(0.015g，0.035mmol)进行脱保护，得到0.010g(70％)的纯的所需产物，为深黄色固体。测得MS ESI(+)m/z 400，402(M+，Br图形)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.3(s，1H)，9.11(s，1H)，7.47(d，1H)，7.32(d，1H)，7.23(d，1H)，6.70(t，1H)，6.22(d，1H)，4.04(br s，2H)，3.75(br s，2H)3.24(s，3H)。
                          实施例157
Figure A20048004066002051
2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸甲氧基-酰胺
如前面实施例155所述使用O-甲基-羟胺对2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯进行偶联。测得MS ESI(+)m/z 418(M+1)。
                          实施例158
2-(4-溴-2-氟苯氨基)-1-乙基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸(2-羟基乙氧
                           基)-酰胺
按照实施例153步骤B-C中所述的方法使用实施例153步骤B中的乙基碘将2-氯-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸转化为2-(4-溴-2-氟苯氨基)-1-乙基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯。然后如实施例155中所述对2-(4-溴-2-氟苯氨基)-1-乙基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯进行偶联，得到所需产物，为褐色固体。测得MS APCI(+)m/z 414，416(M+，Br图形)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.59(d，1H)，7.38(d，1H)，7.24(d，1H)，6.77(t，1H)，6.33(d，1H)，4.16(q，2H)，3.73(m，2H)，3.59(m，2H)，1.21(t，3H)。
                       实施例159
2-(4-溴-2-氟苯氨基)-5-氟-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸(2-羟基
                       乙氧基)-酰胺
按照实施例153步骤A-C中所述的方法将2，6-二氯-5-氟-烟酸(Lancaster合成)转化为2-(4-溴-2-氟苯氨基)-5-氟-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯。然后如实施例155所述对2-(4-溴-2-氟苯氨基)-5-氟-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯进行偶联，得到所需产物，为黄色固体。测得MS ESI(+)m/z 418，420(M+，Br图形)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.32(dd，1H)，7.29-7.19(m，2H)，6.61(t，1H)，4.06(m，2H)，3.76(m，2H)，3.33(s，3H)，3.32(s，3H)。
                       实施例160
Figure A20048004066002062
5-溴-2-(4-溴-2-氟苯氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸
步骤A.5-溴-2-(4-溴-2-氟苯氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羰酸甲酯的制备：向在DMF(10mL)中的2-(4-溴-2-氟苯氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(0.390g，1.34mmol)溶液中加入N-溴丁二酰亚胺(0.263，1.48mmol)。将反应混合物在室温下搅拌25分钟，然后用饱和亚硫酸氢钠终止反应。用H2O稀释反应混合物，在EtOAc/乙醚和饱和NaCl之间分配。分层，并用EtOAc(1x)再萃取水层。干燥(Na2SO4)合并的有机层，并减压下浓缩。经闪蒸柱色谱法(二氯甲烷/EtOAc，15∶1)纯化，得到0.424g(85％)纯的所需产物，为淡紫色泡沫状固体。
步骤B.5-溴-2-(4-溴-2-氟苯氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸的制备：向在甲醇(1mL)中的5-溴-2-(4-溴-2-氟苯氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(0.030g，0.069mmol)悬浮液中加入1M NaOH(0.346mL，0.346mmol)。将反应混合物加热至60℃，保持12小时。用H2O稀释反应混合物，并用1M HCl将pH调至1-2。固体从溶液中沉淀出来，收集固体，用H2O洗涤，真空下干燥，得到0.021g(72％)纯的所需产物，为浅黄色固体。测得MS ESI(+)m/z 421，423(M+，Br图形)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.3(br s，1H)，9.93(s，1H)，8.21(s，1H)，7.66(d，1H)，7.34(d，1H)，7.05(t，1H)，3.18(s，3H)。
                        实施例161
Figure A20048004066002071
5-溴-2-(4-溴-2-氟苯氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸(2-羟基
                      乙氧基)-酰胺
按照实施例156中所述的方法将5-溴-2-(4-溴-2-氟苯氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸(0.018g，0.043mmol)转化为所需产物，得到0.009g(45％)纯的所需产物，为深黄色固体。测得MS ESI(+)m/z 480，482(M+，Br图形)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(s，1H)，7.32(m，1H)，7.24(d，1H)，6.69(t，1H)，3.99(m，2H)，3.73(m，2H)，3.32(s，3H)。
                     实施例162
Figure A20048004066002081
    2-(4-溴-2-氟苯氨基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸
步骤A.2-(4-溴-2-氟苯氨基)-6-氯-烟酸的制备：在-78℃和氮气下于15分钟内向在THF(25mL)中的4-溴-2-氟苯胺(10.4g，54.7mmol)溶液中逐滴加入双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(83.3mL，83.3mmol，1M溶液，在己烷中)。在-78℃下搅拌反应混合物一小时。然后逐滴加入在THF(15mL)中的2，6-二氯-烟酸(5.00g，26.0mmol)溶液，将反应混合物从-78℃暖至室温，并搅拌16小时。通过加入H2O终止反应混合物反应，用6N HCl将pH调至0-2，然后用EtOAc稀释。分离有机层，用H2O、饱和NaCl洗涤，干燥(Na2SO4)并减压下浓缩。用乙酸乙酯研磨粗产物几次，收集所得固体，用二氯甲烷洗涤，真空下干燥，得到7.50g(83％)纯的所需产物，为深粉红色固体。
步骤B.2-(4-溴-2-氟苯氨基)-6-氯-烟酸甲酯的制备：在氮气下向在甲醇/苯(1∶1，100mL)中的2-(4-溴-2-氟苯氨基)-6-氯-烟酸(5.00g，14.5mmol)悬浮液中逐滴加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(2.0M溶液，在己烷中)直至因气体排出导致的冒泡停止。固体从溶液中沉淀出来。将反应物搅拌1小时。通过逐滴加入冰乙酸终止过量的(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷反应。过滤沉淀的固体，并用甲醇洗涤。将滤液浓缩至较小体积，另外的固体从溶液中沉淀出来，将其过滤并用甲醇洗涤。合并固体，并真空干燥，得到4.82g(93％)纯的所需产物，为深粉红色固体。
步骤C.2-(4-溴-2-氟苯氨基)-6-甲氧基-烟酸甲酯的制备：向2-(4-溴-2-氟苯氨基)-6-氯-烟酸甲酯(2.00g，5.56mmol)和甲醇钠(0.791g，13.9mmol)的混合物中加入MeOH(50mL)，得到浆状物，将其在60-65℃和氮气下搅拌16小时。加入另外的甲醇钠(0.791g，13.9mmol)，并将反应混合物在60-65℃下再搅拌3日。将反应混合物冷却至室温，逐滴加入冰乙酸直至pH为7。过滤所得悬浮液，用H2O洗涤，得到粉红色固体，收集并真空下干燥，得到1.74g(88％)纯的所需产物。
步骤D.2-(4-溴-2-氟苯氨基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯的制备：向于密闭烧瓶中的2-(4-溴-2-氟苯氨基)-6-甲氧基-烟酸甲酯(1.00g，2.82mmol)中加入冰乙酸(10mL)和HBr(10mL，48wt％，在H2O中)。在90-95℃下搅拌反应混合物2小时，然后冷却至室温。用EtOAc稀释反应混合物，用H2O、饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，干燥(Na2SO4)，并减压下浓缩。用二氯甲烷/甲醇研磨粗产物两次，收集所得固体，真空干燥，得到0.756g(79％)纯的所需产物，为白色固体。
步骤E.2-(4-溴-2-氟苯氨基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羰酸的制备：向在甲醇(1.5mL)中的2-(4-溴-2-氟苯氨基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(0.050g，0.147mmol)悬浮液中加入1M NaOH(1.47mL，1.47mmol)。在75-80℃下搅拌反应混合物2日。用H2O稀释反应混合物，用1M HCl将pH调至1-2。用EtOAc稀释反应混合物，用饱和NaCl洗涤，干燥(Na2SO4)，并减压下浓缩。用乙醚/二氯甲烷研磨粗产物，收集所得固体，并真空下干燥，得到0.033g(69％)纯的所需产物，为黄色固体。测得MS ESI(+)m/z 327，329(M+，Br图形)；1HNMR(400mHz，DMSO-d6)δ13.1(br s，1H)，11.5(s，1H)，10.9(s，1H)，8.77(br s，1H)，8.10(d，1H)，7.59(d，1H)，7.35(d，1H)6.16(m，1H)。
                        实施例163
2-(4-溴-2-氟苯氨基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸环丙基甲氧基-酰胺
按照实施例154中所述的方法将2-(4-溴-2-氟苯氨基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸(0.025g，0.076mmol)转化成所需产物，得到0.023g(76％)纯的所需产物，为浅黄色固体。测得MS ESI(+)m/z 396，398(M+，Br图形)；1H NMR(400mHz，DMSO-d6)δ11.6(s，1H)，11.3(s，1H)，11.2(s，1H)，9.74(br s，1H)，7.90(d，1H)，7.56(d，1H)，7.32(d，1H)，6.13(d，1H)3.70(d，2H)1.10(m，1H)，0.54(m，2H)，0.27(m，2H)。
                       实施例164
Figure A20048004066002102
4-(2-氟-4-甲基苯氨基)-1，3-二甲基-7，8-二羟-1H，6H-吡啶并[2，3-d]哒嗪
                        -2，5-二酮
向在MeOH中的2-溴甲基-4-(2-氟-4-甲基苯氨基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(1当量)溶液中加入肼(1.10当量)。室温下搅拌2小时后，将反应混合物加热至40℃，保持8小时。用EtOAc稀释反应混合物，并用水洗涤。通过MgSO4干燥有机层，过滤，浓缩，得到粗品，如果需要，经研磨或闪蒸柱色谱法纯化，得到所需产物。
                       实施例165
Figure A20048004066002111
4-(2-氟-4-甲基苯氨基)-1，3，8-三甲基-1H，6H-吡啶并[2，3-d]哒嗪-2，5-二
                           酮
步骤A：2-溴-4-氯-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羰酸乙酯的制备：在室温下向在DMF中的4-氯-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(1.00当量)溶液中加入NBS(1.20当量)。室温下搅拌16小时后，用EtOAc稀释反应混合物，并用水洗涤。通过MgSO4干燥有机层，过滤，并真空浓缩，得到粗品，如果需要，经研磨或闪蒸柱色谱法纯化，得到所需产物。
步骤B：4-氯-1，5-二甲基-6-氧代-2-三甲基硅烷基乙炔基-1，6-二氢吡啶-3-羰酸乙酯的制备：向在THF中的2-溴-4-氯-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(1.00当量)、三甲基甲硅烷基乙炔(1.20当量)和iPr2NH(2.00当量)混合物中加入CuI(0.10当量)，然后加入Pd(PPh3)2Cl2(0.10当量)。将反应混合物回流下搅拌16小时后，冷却至室温，并用乙酸乙酯稀释。用饱和NH4Cl溶液和盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，并在减压下浓缩。如果需要，经闪蒸柱色谱法得到所需产物。
步骤C：2-乙酰基-4-氯-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羰酸乙酯的制备：将在～6∶1丙酮∶水中的4-氯-1，5-二甲基-6-氧代-2-三甲基硅烷基乙炔基-1，6-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(1.00当量)、HgSO4(1.00当量)和H2SO4(2.00当量)混合物回流3小时。将反应混合物冷却至室温，并减压下浓缩。用THF和乙酸乙酯的混合物稀释残余物，并用水和盐水洗涤。干燥(MgSO4)有机层，并减压下浓缩。如果需要，经闪蒸柱色谱法得到所需产物。
步骤D：2-乙酰基-4-氯-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸的制备：向在THF∶水(4∶1)中的2-乙酰基-4-氯-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(1.00当量)溶液中加入1M LiOH水溶液(2.05当量)。30分钟后，用1N HCl溶液将反应混合物酸化至pH～1，并用乙酸乙酯萃取。干燥(MgSO4)合并的有机萃取液，并减压下浓缩，得到所需产物，没有将其进一步纯化而直接使用。
步骤E：4-氯-1，3，8-三甲基-1H，6H-吡啶并[2，3-d]哒嗪-2，5-二酮的制备：向在THF中的2-乙酰基-4-氯-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸(1当量)和一水合肼(3.30当量)溶液中加入1N HCl(0.80当量)。16小时后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并减压下浓缩。如果需要，经研磨或闪蒸柱色谱法纯化所需产物以得到该所需产物。
步骤F：4-(2-氟-4-甲基苯氨基)-1，3，8-三甲基-1H，6H-吡啶并[2，3-d]哒嗪-2，5-二酮的制备：将2-氟-4-甲基苯胺(1.10当量)、乙酸钯(II)(0.10当量)、rac-2，2-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘(0.15当量)和碳酸铯(1.50当量)加入于密闭小瓶中的在甲苯中的4-氯-1，3，8-三甲基-1H，6H-吡啶并[2，3-d]哒嗪-2，5-二酮(1.00当量)溶液中。搅拌10分钟后，将混合物加热至80℃。24小时后，将反应混合物冷却至室温，并用EtOAc稀释。过滤所得沉淀，并用EtOAc洗涤。用EtOAc稀释滤液，并用水洗涤。用EtOAc再萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩。经闪蒸柱色谱法纯化，得到所需产物。
在前的描述仅作为对本发明原理的例证。此外，由于多种修改和变化对本领域技术人员而言是非常清楚的，因此不希望本发明限于上述具体结构和方法。因此，认为所有适当的修改和等价物将落入所附的权利要求书所定义的本发明的范围内。
词语“包含”，“包括”，“含有”当在本发明的说明书和所附的权利要求书中使用时，用于明确所述的特征、整数、成分或步骤的存在，但是它们并不排除其一种或多种其它特征、整数、成分、步骤或基团的存在或加入。

Claims (147)

1.一种化合物，所述化合物包括其拆分的对映体、非对映体、溶剂合物及药学可接受的盐，所述化合物具有下式：
Figure A2004800406600002C1
其中
X是N或CR10；
Y是NR3、O、S、S(O)、S(O)2、C(O)或CH2；
R1、R2、R8、R9和R10独立地是氢、羟基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-SR11、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-NR4C(O)OR6、-OC(O)R3、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-NR3R4、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、-S(O)j(C1-C6烷基)、-S(O)j(CR4R5)m-芳基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、-O(CR4R5)m-芳基、-NR4(CR4R5)m-芳基、-O(CR4R5)m-杂芳基、-NR4(CR4R5)m-杂芳基、-O(CR4R5)m-杂环基或-NR4(CR4R5)m-杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基部分中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代(条件是其不在芳基或杂芳基上取代)、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-NR4C(O)OR6、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，且其中所述芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基环可以进一步被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、NR3R4和OR3；
R7是氢、三氟甲基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基部分中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代(条件是其不在芳基或杂芳基上取代)、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-C(O)R11、C(O)OR11、-OC(O)R11、-NR11C(O)OR14、-NR11C(O)R12、-C(O)NR11R12、-SR11、-S(O)R14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11C(O)NR12R13、-NR11C(NCN)NR12R13、-OR11、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，且其中所述芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基环可以进一步被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、NR3R4和OR3；
R3是氢、三氟甲基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、磷酸盐或氨基酸残基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基部分中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代(条件是其不在芳基或杂芳基上取代)、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-C(O)R11、C(O)OR11、-OC(O)R11、-NR11C(O)OR14、-NR11C(O)R12、-C(O)NR11R12、-SR11、-S(O)R14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11C(O)NR12R13、-NR11C(NCN)NR12R13、-OR11、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，
或者R3和R4与它们连接的原子一起形成4-10元碳环、杂芳基环或杂环，其中所述碳环、杂芳基环或杂环中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-C(O)R11、C(O)OR11、-OC(O)R11、-NR11C(O)OR14、-NR11C(O)R12、-C(O)NR11R12、-SR11、-S(O)R14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11C(O)NR12R13、-NR11C(NCN)NR12R13、-OR11、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
R4和R5独立地是氢或C1-C6烷基，或者
R4和R5与它们连接的原子一起形成4-10元碳环、杂芳基环或杂环，其中所述烷基或所述碳环、杂芳基环和杂环中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-C(O)R11、C(O)OR11、-OC(O)R11、-NR11C(O)OR14、-NR11C(O)R12、-C(O)NR11R12、-SR11、-S(O)R14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11C(O)NR12R13、-NR11C(NCN)NR12R13、-OR11、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
R6为三氟甲基、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中所述烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基部分中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代(条件是其不在芳基或杂芳基上取代)、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-C(O)R11、C(O)OR11、-OC(O)R11、-NR11C(O)OR14、-NR11C(O)R12、-C(O)NR11R12、-SR11、-S(O)R14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11C(O)NR12R13、-NR11C(NCN)NR12R13、-OR11、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
R11、R12和R13独立地是氢、低级烷基、低级烯基、芳基和芳基烷基，而R14是低级烷基、低级烯基、芳基和芳基烷基；
或者R11、R12、R13或R14中的任意两个与它们连接的原子一起形成4-10元碳环、杂芳基环或杂环，其中所述烷基、烯基、芳基、芳基烷基、碳环、杂芳基环或杂环中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
W是杂芳基、杂环基、-C(O)OR3、-C(O)NR3R4、-C(O)NR4OR3、-C(O)R4OR3、-C(O)NR4SO2R3、-C(O)(C3-C10环烷基)、-C(O)(C1-C10烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(杂芳基)、-C(O)(杂环基)或CR3OR3，其中所述杂芳基、杂环基、-C(O)OR3、-C(O)NR3R4、-C(O)NR4OR3、-C(O)R4OR3、-C(O)NR4SO2R3、-C(O)(C3-C10环烷基)、-C(O)(C1-C10烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(杂芳基)、-C(O)(杂环基)和CR3OR3中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、氰基、硝基、叠氮基、-NR3R4、-OR3、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、环烷基和杂环烷基，其中所述C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、环烷基和杂环烷基中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自-NR3R4和-OR3的基团取代；
m是0、1、2、3、4或5；且
j是0、1或2。
2.权利要求1的化合物，其中Y是NH。
3.权利要求2的化合物，其中X是CR10，且R10是氢、卤素、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基或乙基。
4.权利要求3的化合物，其中R9是氢、卤素、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基或乙基。
5.权利要求4的化合物，其中W选自杂芳基、C(O)OR3、C(O)NR3R4、C(O)NR4OR3和C(O)NR4S(O)2R3，其中所述杂芳基、C(O)OR3、C(O)NR3R4、C(O)NR4OR3或C(O)NR4S(O)2R3中的任意一个均任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氨基、氨甲基、二甲氨基、氨乙基、二乙氨基、乙氧基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基和C3-C6杂环烷基，其中所述C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、环烷基或杂环烷基中的任意一个均可以进一步任选被一个或多个选自NR3R4和OR3的基团取代。
6.权利要求4的化合物，其中W选自C(O)OR3、C(O)NHR3和C(O)NHOR3，其中所述C(O)OR3、C(O)NHR3和C(O)NHOR3中的任意一个均任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氨基、氨甲基、二甲氨基、氨乙基、二乙氨基、乙氧基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基和C3-C6杂环烷基，其中所述C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、环烷基或杂环烷基中的任意一个均可以进一步任选被一个或多个选自NR3R4和OR3的基团取代；且
R3选自氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基和C3-C6杂环烷基，其中所述C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、环烷基或杂环烷基中的任意一个均任选被一个或多个选自NR3R4和OR3的基团取代。
7.权利要求4的化合物，其中W选自
Figure A2004800406600007C1
8.权利要求4的化合物，其中R7是C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基，其中所述C1-C4烷基、C2-C4烯基和C2-C4炔基可以任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、氨基、氨甲基、二甲氨基、氨乙基、二乙氨基、乙氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环可以任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、NR3R4和OR3。
9.权利要求5的化合物，其中R7是C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基，其中所述C1-C4烷基、C2-C4烯基和C2-C4炔基可以任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、氨基、氨甲基、二甲氨基、氨乙基、二乙氨基、乙氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环可以任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、NR3R4和OR3。
10.权利要求6的化合物，其中R7是C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基，其中所述C1-C4烷基、C2-C4烯基和C2-C4炔基可以任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、氨基、氨甲基、二甲氨基、氨乙基、二乙氨基、乙氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环可以任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、NR3R4和OR3。
11.权利要求7的化合物，其中R7是C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基，其中所述C1-C4烷基、C2-C4烯基和C2-C4炔基可以任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、氨基、氨甲基、二甲氨基、氨乙基、二乙氨基、乙氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环可以任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、NR3R4和OR3。
12.权利要求4的化合物，其中R8是卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氨基、氨甲基、二甲氨基、氨乙基、二乙氨基、乙基、乙氧基或SR11。
13.权利要求12的化合物，其中R1和R2独立地是氢、卤素、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基或乙基。
14.权利要求4的化合物，其中R1是卤素或甲基，R2是氢，且R8是氢、卤素、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基或SR11。
15.权利要求14的化合物，其中Y是NH，R1是卤素，R8是卤素，R9是烷基或卤素，且R2在与Y相邻的位置，其中R2是H。
16.权利要求5的化合物，其中R8是卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氨基、氨甲基、二甲氨基、氨乙基、二乙氨基、乙基、乙氧基或SR11。
17.权利要求16的化合物，其中R1和R2独立地是氢、卤素、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基或乙基。
18.权利要求5的化合物，其中R1是卤素或甲基，R2是氢，且R8是氢、卤素、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基或SR11。
19.权利要求18的化合物，其中Y是NH，R1是卤素，R8是卤素，R9是烷基或卤素，且R2在与Y相邻的位置，其中R2是氢。
20.权利要求6的化合物，其中R8是卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氨基、氨甲基、二甲氨基、氨乙基、二乙氨基、乙基、乙氧基或SR11。
21.权利要求20的化合物，其中R1和R2独立地是氢、卤素、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基或乙基。
22.权利要求6的化合物，其中Y是NH，R1是卤素，R8是卤素，R9是烷基或卤素，且R2在与Y相邻的位置，其中R2是氢。
23.权利要求22的化合物，其中R1是卤素或甲基，R2是氢，且R8是氢、卤素、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基或SR11。
24.权利要求7的化合物，其中R8是卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氨基、氨甲基、二甲氨基、氨乙基、二乙氨基、乙基、乙氧基或SR11。
25.权利要求24的化合物，其中R1和R2独立地是氢、卤素、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基或乙基。
26.权利要求7的化合物，其中R1是卤素或甲基，R2是氢，且R8是氢、卤素、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基或SR11。
27.权利要求27的化合物，其中Y是NH，R1是卤素，R8是卤素，R9是烷基或卤素，且R2在与Y相邻的位置，其中R2是氢。
28.权利要求10的化合物，其中R8是卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氨基、氨甲基、二甲氨基、氨乙基、二乙氨基、乙基、乙氧基或SR11。
29.权利要求28的化合物，其中R1和R2独立地是氢、卤素、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基或乙基。
30.权利要求10的化合物，其中R1是卤素或甲基，R2是氢，且R8是氢、卤素、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基或SR11。
31.权利要求30的化合物，其中Y是NH，R1是卤素，R8是卤素，R9是烷基或卤素，且R2在与Y相邻的位置，其中R2是氢。
32.权利要求11的化合物，其中R8是卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氨基、氨甲基、二甲氨基、氨乙基、二乙氨基、乙基、乙氧基或SR11。
33.权利要求32的化合物，其中R1和R2独立地是氢、卤素、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基或乙基。
34.权利要求11的化合物，其中R1是卤素或甲基，R2是氢，且R8是氢、卤素、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基或SR11。
35.权利要求34的化合物，其中Y是NH，R1是卤素，R2是氢，R8是卤素，R9是烷基或卤素，且R2在与Y相邻的位置，其中R2是氢。
36.权利要求1的化合物，其中X是N。
37.权利要求36的化合物，其中R9是氢、卤素、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基或乙基。
38.权利要求37的化合物，其中W选自C(O)OR3、C(O)NHR3和C(O)NHOR3，其中所述C(O)OR3、C(O)NHR3和C(O)NHOR3中的任意一个均任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氨基、氨甲基、二甲氨基、氨乙基、二乙氨基、乙氧基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基和C3-C6杂环烷基，其中所述C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、环烷基或杂环烷基中的任意一个均可以进一步任选被一个或多个选自NR3R4和OR3的基团取代；且
R3选自氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基和C3-C6杂环烷基，其中所述C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、环烷基或杂环烷基中的任意一个均任选被一个或多个选自NR3R4和OR3的基团取代。
39.权利要求37的化合物，其中W选自
Figure A2004800406600012C1
40.权利要求38的化合物，其中R7是C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基，其中所述C1-C4烷基、C2-C4烯基和C2-C4炔基可以任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、氨基、氨甲基、二甲氨基、氨乙基、二乙氨基、乙氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环可以任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、NR3R4和OR3。
41.权利要求39的化合物，其中R7是C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基，其中所述C1-C4烷基、C2-C4烯基和C2-C4炔基可以任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、氨基、氨甲基、二甲氨基、氨乙基、二乙氨基、乙氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环可以任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、NR3R4和OR3。
42.权利要求40的化合物，其中R8是卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氨基、氨甲基、二甲氨基、氨乙基、二乙氨基、乙基、乙氧基或SR11。
43.权利要求42的化合物，其中R1和R2独立地是氢、卤素、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基或乙基。
44.权利要求40的化合物，其中R1是卤素或甲基，R2是氢，且R8是氢、卤素、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基或SR11。
45.权利要求44的化合物，其中Y是NH，R1是卤素，R8是卤素，R9是烷基或卤素，且R2在与Y相邻的位置，其中R2是氢。
46.权利要求41的化合物，其中R8是卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氨基、氨甲基、二甲氨基、氨乙基、二乙氨基、乙基、乙氧基或SR11。
47.权利要求46的化合物，其中R1和R2独立地是氢、卤素、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基或乙基。
48.权利要求41的化合物，其中R1是卤素或甲基，R2是氢，且R8是氢、卤素、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基或SR11。
49.权利要求48的化合物，其中Y是NH，R1是卤素，R8是卤素，R9是烷基或卤素，且R2在与Y相邻的位置，其中R2是氢。
50.一种组合物，所述组合物包含权利要求1的化合物和药学可接受的载体。
51.一种组合物，所述组合物包含权利要求2的化合物和药学可接受的载体。
52.一种组合物，所述组合物包含权利要求6的化合物和药学可接受的载体。
53.一种组合物，所述组合物包含权利要求11的化合物和药学可接受的载体。
54.一种组合物，所述组合物包含权利要求35的化合物和药学可接受的载体。
55.一种组合物，所述组合物包含权利要求40的化合物和药学可接受的载体。
56.一种组合物，所述组合物包含权利要求41的化合物和药学可接受的载体。
57.一种抑制哺乳动物中MEK活性的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物有效抑制所述MEK活性的量的一种或多种权利要求1的化合物。
58.一种治疗哺乳动物中过度增殖性疾病的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物有效治疗所述过度增殖性疾病的量的一种或多种权利要求1的化合物。
59.一种治疗哺乳动物中炎性病症的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物有效治疗所述炎性病症的量的一种或多种权利要求1的化合物。
60.一种抑制哺乳动物中MEK活性的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物有效抑制所述MEK活性的量的一种或多种权利要求2的化合物。
61.一种治疗哺乳动物中过度增殖性疾病的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物有效治疗所述过度增殖性疾病的量的一种或多种权利要求2的化合物。
62.一种治疗哺乳动物中炎性病症的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物有效治疗所述炎性病症的量的一种或多种权利要求2的化合物。
63.一种抑制哺乳动物中MEK活性的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物有效抑制所述MEK活性的量的一种或多种权利要求6的化合物。
64.一种治疗哺乳动物中过度增殖性疾病的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物有效治疗所述过度增殖性疾病的量的一种或多种权利要求6的化合物。
65.一种治疗哺乳动物中炎性病症的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物有效治疗所述炎性病症的量的一种或多种权利要求6的化合物。
66.一种抑制哺乳动物中MEK活性的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物有效抑制所述MEK活性的量的一种或多种权利要求11的化合物。
67.一种治疗哺乳动物中过度增殖性疾病的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物有效治疗所述过度增殖性疾病的量的一种或多种权利要求11的化合物。
68.一种治疗哺乳动物中炎性病症的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物有效治疗所述炎性病症的量的一种或多种权利要求11的化合物。
69.一种抑制哺乳动物中MEK活性的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物有效抑制所述MEK活性的量的一种或多种权利要求35的化合物。
70.一种治疗哺乳动物中过度增殖性疾病的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物有效治疗所述过度增殖性疾病的量的一种或多种权利要求35的化合物。
71.一种治疗哺乳动物中炎性病症的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物有效治疗所述炎性病症的量的一种或多种权利要求35的化合物。
72.一种抑制哺乳动物中MEK活性的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物有效抑制所述MEK活性的量的一种或多种权利要求40的化合物。
73.一种治疗哺乳动物中过度增殖性疾病的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物有效治疗所述过度增殖性疾病的量的一种或多种权利要求40的化合物。
74.一种治疗哺乳动物中炎性病症的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物有效治疗所述炎性病症的量的一种或多种权利要求40的化合物。
75.一种抑制哺乳动物中MEK活性的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物有效抑制所述MEK活性的量的一种或多种权利要求41的化合物。
76.一种治疗哺乳动物中过度增殖性疾病的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物有效治疗所述过度增殖性疾病的量的一种或多种权利要求41的化合物。
77.一种治疗哺乳动物中炎性病症的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物有效治疗所述炎性病症的量的一种或多种权利要求41的化合物。
78.一种化合物，所述化合物包括其拆分的对映体、非对映体、溶剂合物及药学可接受的盐，所述化合物具有下式：
Figure A2004800406600018C1
其中
R1、R2、R8和R9独立地是氢、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、二氟甲基、氟甲基、氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-SR11、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-NR4C(O)OR6、-OC(O)R3、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-NR3R4、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、-S(O)j(C1-C6烷基)、-S(O)j(CR4R5)m-芳基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、-O(CR4R5)m-芳基、-NR4(CR4R5)m-芳基、-O(CR4R5)m-杂芳基、-NR4(CR4R5)m-杂芳基、-O(CR4R5)m-杂环基或-NR4(CR4R5)m-杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基部分中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代(条件是其不在芳基或杂芳基上取代)、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-NR4C(O)OR6、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，且其中所述芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基环可以进一步被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、NR3R4和OR3；
R7是氢、三氟甲基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基部分中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代(条件是其不在芳基或杂芳基上取代)、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-C(O)R11、C(O)OR11、-OC(O)R11、-NR11C(O)OR14、-NR11C(O)R12、-C(O)NR11R12、-SR11、-S(O)R14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11C(O)NR12R13、-NR11C(NCN)NR12R13、-OR11、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，且其中所述芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基环可以进一步被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、NR3R4和OR3；
每个R10独立地是氢、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-C(O)R3、-C(O)OR3、-SO2NR3R4、-C(O)NR3R4、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、-S(O)j(C1-C6烷基)、-S(O)j(CR4R5)m-芳基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基部分中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代(条件是其不在芳基或杂芳基上取代)、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-NR4C(O)OR6、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，且其中所述芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基环可以进一步被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、NR3R4和OR3；
R3是氢、三氟甲基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、磷酸盐或氨基酸残基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基部分中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代(条件是其不在芳基或杂芳基上取代)、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-C(O)R11、C(O)OR11、-OC(O)R11、-NR11C(O)OR14、-NR11C(O)R12、-C(O)NR11R12、-SR11、-S(O)R14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11C(O)NR12R13、-NR11C(NCN)NR12R13、-OR11、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，
或者R3和R4与它们连接的原子一起形成4-10元碳环、杂芳基环或杂环，其中所述碳环、杂芳基环或杂环中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-C(O)R11、C(O)OR11、-OC(O)R11、-NR11C(O)OR14、-NR11C(O)R12、-C(O)NR11R12、-SR11、-S(O)R14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11C(O)NR12R13、-NR11C(NCN)NR12R13、-OR11、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
R4和R5独立地是氢或C1-C6烷基，或者
R4和R5与它们连接的原子一起形成4-10元碳环、杂芳基环或杂环，其中所述烷基或所述碳环、杂芳基环和杂环中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-C(O)R11、C(O)OR11、-OC(O)R11、-NR11C(O)OR14、-NR11C(O)R12、-C(O)NR11R12、-SR11、-S(O)R14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11C(O)NR12R13、-NR11C(NCN)NR12R13、-OR11、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
R6为三氟甲基、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中所述烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基部分中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代(条件是其不在芳基或杂芳基上取代)、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-C(O)R11、C(O)OR11、-OC(O)R11、-NR11C(O)OR14、-NR11C(O)R12、-C(O)NR11R12、-SR11、-S(O)R14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11C(O)NR12R13、-NR11C(NCN)NR12R13、-OR11、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
R11、R12和R13独立地是氢、低级烷基、低级烯基、芳基和芳基烷基，而R14是低级烷基、低级烯基、芳基和芳基烷基；
或者R11、R12、R13或R14中的任意两个与它们连接的原子一起形成4-10元碳环、杂芳基环或杂环，其中所述烷基、烯基、芳基、芳基烷基、碳环、杂芳基环或杂环中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
m是0、1、2、3、4或5；
n是1或2；且
j是0、1或2。
79.一种组合物，所述组合物包含权利要求78的化合物和药学可接受的载体。
80.一种抑制哺乳动物中MEK活性的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物有效抑制所述MEK活性的量的一种或多种权利要求78的化合物。
81.一种治疗哺乳动物中过度增殖性疾病的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物有效治疗所述过度增殖性疾病的量的一种或多种权利要求78的化合物。
82.一种治疗哺乳动物中炎性病症的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物有效治疗所述炎性病症的量的一种或多种权利要求78的化合物。
83.一种化合物，所述化合物包括其拆分的对映体、非对映体、溶剂合物及药学可接受的盐，所述化合物具有下式：
Figure A2004800406600023C1
其中
R1、R2、R8和每个R9独立地是氢、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-SR11、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-NR4C(O)OR6、-OC(O)R3、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-NR3R4、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、-S(O)j(C1-C6烷基)、-S(O)j(CR4R5)m-芳基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、-O(CR4R5)m-芳基、-NR4(CR4R5)m-芳基、-O(CR4R5)m-杂芳基、-NR4(CR4R5)m-杂芳基、-O(CR4R5)m-杂环基或-NR4(CR4R5)m-杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基部分中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代(条件是其不在芳基或杂芳基上取代)、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-NR4C(O)OR6、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，且其中所述芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基环可以进一步被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、NR3R4和OR3；
R7是氢、三氟甲基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基部分中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代(条件是其不在芳基或杂芳基上取代)、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-C(O)R11、C(O)OR11、-OC(O)R11、-NR11C(O)OR14、-NR11C(O)R12、-C(O)NR11R12、-SR11、-S(O)R14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11C(O)NR12R13、-NR11C(NCN)NR12R13、-OR11、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，且其中所述芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基环可以进一步被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、NR3R4和OR3；
R3是氢、三氟甲基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、磷酸盐或氨基酸残基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基部分中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代(条件是其不在芳基或杂芳基上取代)、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-C(O)R11、C(O)OR11、-OC(O)R11、-NR11C(O)OR14、-NR11C(O)R12、-C(O)NR11R12、-SR11、-S(O)R14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11C(O)NR12R13、-NR11C(NCN)NR12R13、-OR11、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，
或者R3和R4与它们连接的原子一起形成4-10元碳环、杂芳基环或杂环，其中所述碳环、杂芳基环或杂环中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-C(O)R11、C(O)OR11、-OC(O)R11、-NR11C(O)OR14、-NR11C(O)R12、-C(O)NR11R12、-SR11、-S(O)R14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11C(O)NR12R13、-NR11C(NCN)NR12R13、-OR11、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
R4和R5独立地是氢或C1-C6烷基，或者
R4和R5与它们连接的原子一起形成4-10元碳环、杂芳基环或杂环，其中所述烷基或所述碳环、杂芳基环和杂环中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-C(O)R11、C(O)OR11、-OC(O)R11、-NR11C(O)OR14、-NR11C(O)R12、-C(O)NR11R12、-SR11、-S(O)R14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11C(O)NR12R13、-NR11C(NCN)NR12R13、-OR11、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
R6为三氟甲基、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中所述烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基部分中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代(条件是其不在芳基或杂芳基上取代)、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-C(O)R11、C(O)OR11、-OC(O)R11、-NR11C(O)OR14、-NR11C(O)R12、-C(O)NR11R12、-SR11、-S(O)R14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11C(O)NR12R13、-NR11C(NCN)NR12R13、-OR11、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
R11、R12和R13独立地是氢、低级烷基、低级烯基、芳基和芳基烷基，而R14是低级烷基、低级烯基、芳基和芳基烷基；
或者R11、R12、R13或R14中的任意两个与它们连接的原子一起形成4-10元碳环、杂芳基环或杂环，其中所述烷基、烯基、芳基、芳基烷基、碳环、杂芳基环或杂环中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
m是0、1、2、3、4或5；且
j是0、1或2。
84.一种组合物，所述组合物包含权利要求83的化合物和药学可接受的载体。
85.一种抑制哺乳动物中MEK活性的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物有效抑制所述MEK活性的量的一种或多种权利要求83的化合物。
86.一种治疗哺乳动物中过度增殖性疾病的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物有效治疗所述过度增殖性疾病的量的一种或多种权利要求83的化合物。
87.一种治疗哺乳动物中炎性病症的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物有效治疗所述炎性病症的量的一种或多种权利要求83的化合物。
88.一种化合物，所述化合物包括其拆分的对映体、非对映体、溶剂合物及药学可接受的盐，所述化合物具有下式：
其中
R1、R2、R8和R9独立地是氢、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、二氟甲基、氟甲基、氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-SR11、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-NR4C(O)OR6、-OC(O)R3、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-NR3R4、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、-S(O)j(C1-C6烷基)、-S(O)j(CR4R5)m-芳基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、-O(CR4R5)m-芳基、-NR4(CR4R5)m-芳基、-O(CR4R5)m-杂芳基、-NR4(CR4R5)m-杂芳基、-O(CR4R5)m-杂环基或-NR4(CR4R5)m-杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基部分中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代(条件是其不在芳基或杂芳基上取代)、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-NR4C(O)OR6、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，且其中所述芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基环可以进一步被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、NR3R4和OR3；
每个R7是氢、三氟甲基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基部分中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代(条件是其不在芳基或杂芳基上取代)、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-C(O)R11、C(O)OR11、-OC(O)R11、-NR11C(O)OR14、-NR11C(O)R12、-C(O)NR11R12、-SR11、-S(O)R14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11C(O)NR12R13、-NR11C(NCN)NR12R13、-OR11、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，且其中所述芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基环可以进一步被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、NR3R4和OR3；
每个R10独立地是氢、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-C(O)R3、-C(O)OR3、-SO2NR3R4、-C(O)NR3R4、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、-S(O)j(C1-C6烷基)、-S(O)j(CR4R5)m-芳基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基部分中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代(条件是其不在芳基或杂芳基上取代)、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-NR4C(O)OR6、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，且其中所述芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基环可以进一步被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、NR3R4和OR3；
R3是氢、三氟甲基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、磷酸盐或氨基酸残基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基部分中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代(条件是其不在芳基或杂芳基上取代)、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-C(O)R11、C(O)OR11、-OC(O)R11、-NR11C(O)OR14、-NR11C(O)R12、-C(O)NR11R12、-SR11、-S(O)R14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11C(O)NR12R13、-NR11C(NCN)NR12R13、-OR11、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，
或者R3和R4与它们连接的原子一起形成4-10元碳环、杂芳基环或杂环，其中所述碳环、杂芳基环或杂环中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-C(O)R11、C(O)OR11、-OC(O)R11、-NR11C(O)OR14、-NR11C(O)R12、-C(O)NR11R12、-SR11、-S(O)R14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11C(O)NR12R13、-NR11C(NCN)NR12R13、-OR11、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
R4和R5独立地是氢或C1-C6烷基，或者
R4和R5与它们连接的原子一起形成4-10元碳环、杂芳基环或杂环，其中所述烷基或所述碳环、杂芳基环和杂环中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-C(O)R11、C(O)OR11、-OC(O)R11、-NR11C(O)OR14、-NR11C(O)R12、-C(O)NR11R12、-SR11、-S(O)R14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11C(O)NR12R13、-NR11C(NCN)NR12R13、-OR11、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
R6为三氟甲基、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中所述烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基部分中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代(条件是其不在芳基或杂芳基上取代)、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-C(O)R11、C(O)OR11、-OC(O)R11、-NR11C(O)OR14、-NR11C(O)R12、-C(O)NR11R12、-SR11、-S(O)R14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11C(O)NR12R13、-NR11C(NCN)NR12R13、-OR11、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
R11、R12和R13独立地是氢、低级烷基、低级烯基、芳基和芳基烷基，而R14是低级烷基、低级烯基、芳基和芳基烷基；
或者R11、R12、R13或R14中的任意两个与它们连接的原子一起形成4-10元碳环、杂芳基环或杂环，其中所述烷基、烯基、芳基、芳基烷基、碳环、杂芳基环或杂环中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
m是0、1、2、3、4或5；且
j是0、1或2。
89.一种组合物，所述组合物包含权利要求88的化合物和药学可接受的载体。
90.一种抑制哺乳动物中MEK活性的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物有效抑制所述MEK活性的量的一种或多种权利要求88的化合物。
91.一种治疗哺乳动物中过度增殖性疾病的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物有效治疗所述过度增殖性疾病的量的一种或多种权利要求88的化合物。
92.一种治疗哺乳动物中炎性病症的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物有效治疗所述炎性病症的量的一种或多种权利要求88的化合物。
93.一种化合物，所述化合物包括其拆分的对映体、非对映体、溶剂合物及药学可接受的盐，所述化合物具有下式：
Figure A2004800406600031C1
其中
X是N或CR10；
R1、R2、R8、R9和R10独立地是氢、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-SR11、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-NR4C(O)OR6、-OC(O)R3、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-NR3R4、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、-S(O)j(C1-C6烷基)、-S(O)j(CR4R5)m-芳基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、-O(CR4R5)m-芳基、-NR4(CR4R5)m-芳基、-O(CR4R5)m-杂芳基、-NR4(CR4R5)m-杂芳基、-O(CR4R5)m-杂环基或-NR4(CR4R5)m-杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基部分中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代(条件是其不在芳基或杂芳基上取代)、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-NR4C(O)OR6、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，且其中所述芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基环可以进一步被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、NR3R4和OR3；
R7是氢、三氟甲基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基部分中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代(条件是其不在芳基或杂芳基上取代)、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-C(O)R11、C(O)OR11、-OC(O)R11、-NR11C(O)OR14、-NR11C(O)R12、-C(O)NR11R12、-SR11、-S(O)R14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11C(O)NR12R13、-NR11C(NCN)NR12R13、-OR11、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，且其中所述芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基环可以进一步被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、NR3R4和OR3；
R3是氢、三氟甲基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、磷酸盐或氨基酸残基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基部分中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代(条件是其不在芳基或杂芳基上取代)、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-C(O)R11、C(O)OR11、-OC(O)R11、-NR11C(O)OR14、-NR11C(O)R12、-C(O)NR11R12、-SR11、-S(O)R14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11C(O)NR12R13、-NR11C(NCN)NR12R13、-OR11、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，
或者R3和R4与它们连接的原子一起形成4-10元碳环、杂芳基环或杂环，其中所述碳环、杂芳基环或杂环中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-C(O)R11、C(O)OR11、-OC(O)R11、-NR11C(O)OR14、-NR11C(O)R12、-C(O)NR11R12、-SR11、-S(O)R14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11C(O)NR12R13、-NR11C(NCN)NR12R13、-OR11、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
R4和R5独立地是氢或C1-C6烷基，或者
R4和R5与它们连接的原子一起形成4-10元碳环、杂芳基环或杂环，其中所述烷基或所述碳环、杂芳基环和杂环中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-C(O)R11、C(O)OR11、-OC(O)R11、-NR11C(O)OR14、-NR11C(O)R12、-C(O)NR11R12、-SR11、-S(O)R14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11C(O)NR12R13、-NR11C(NCN)NR12R13、-OR11、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
R6为三氟甲基、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中所述烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基部分中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代(条件是其不在芳基或杂芳基上取代)、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-C(O)R11、C(O)OR11、-OC(O)R11、-NR11C(O)OR14、-NR11C(O)R12、-C(O)NR11R12、-SR11、-S(O)R14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11C(O)NR12R13、-NR11C(NCN)NR12R13、-OR11、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
R11、R12和R13独立地是氢、低级烷基、低级烯基、芳基和芳基烷基，而R14是低级烷基、低级烯基、芳基和芳基烷基；
或者R11、R12、R13或R14中的任意两个与它们连接的原子一起形成4-10元碳环、杂芳基环或杂环，其中所述烷基、烯基、芳基、芳基烷基、碳环、杂芳基环或杂环中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
W是杂芳基、杂环基、-C(O)OR3、-C(O)NR3R4、-C(O)NR4OR3、-C(O)R4OR3、-C(O)NR4SO2R3、-C(O)(C3-C10环烷基)、-C(O)(C1-C10烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(杂芳基)、-C(O)(杂环基)或CR3OR3，其中所述杂芳基、杂环基、-C(O)OR3、-C(O)NR3R4、-C(O)NR4OR3、-C(O)R4OR3、-C(O)NR4SO2R3、-C(O)(C3-C10环烷基)、-C(O)(C1-C10烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(杂芳基)、-C(O)(杂环基)和CR3OR3中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、氰基、硝基、叠氮基、-NR3R4、-OR3、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、环烷基和杂环烷基，其中所述C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、环烷基和杂环烷基中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自-NR3R4和-OR3的基团取代；
条件是当X是CH时，W不能是C(O)芳基或C(O)杂芳基，且进一步的条件是当X是CH，W是C(O)OR3，且R9是F时，R7不能是H：
m是0、1、2、3、4或5；且
j是0、1或2。
94.权利要求93的化合物，其中X是CR10，且R10是氢、卤素、甲基、氟甲基、二氟甲基、氟甲基或乙基。
95.权利要求94的化合物，其中R9是氢、卤素、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基或乙基。
96.权利要求95的化合物，其中W选自杂芳基、C(O)OR3、C(O)NR3R4、C(O)NR4OR3和C(O)NR4S(O)2R3，其中所述杂芳基、C(O)OR3、C(O)NR3R4、C(O)NR4OR3或C(O)NR4S(O)2R3中的任意一个均任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氨基、氨甲基、二甲氨基、氨乙基、二乙氨基、乙氧基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基和C3-C6杂环烷基，其中所述C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、环烷基或杂环烷基中的任意一个均可以进一步任选被一个或多个选自NR3R4和OR3的基团取代。
97.权利要求95的化合物，其中W选自C(O)OR3、C(O)NHR3和C(O)NHOR3，其中所述C(O)OR3、C(O)NHR3和C(O)NHOR3中的任意一个均任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氨基、氨甲基、二甲氨基、氨乙基、二乙氨基、乙氧基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基和C3-C6杂环烷基，其中所述C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、环烷基或杂环烷基中的任意一个均可以进一步任选被一个或多个选自NR3R4和OR3的基团取代；且
R3选自氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基和C3-C6杂环烷基，其中所述C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、环烷基或杂环烷基中的任意一个均任选被一个或多个选自NR3R4和OR3的基团取代。
98.权利要求96的化合物，其中R7是C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基，其中所述C1-C4烷基、C2-C4烯基和C2-C4炔基可以任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、氨基、氨甲基、二甲氨基、氨乙基、二乙氨基、乙氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环可以任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、NR3R4和OR3。
99.权利要求97的化合物，其中R7是C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基，其中所述C1-C4烷基、C2-C4烯基和C2-C4炔基可以任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、氨基、氨甲基、二甲氨基、氨乙基、二乙氨基、乙氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环可以任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、NR3R4和OR3。
100.权利要求98的化合物，其中R8是卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氨基、氨甲基、二甲氨基、氨乙基、二乙氨基、乙基、乙氧基或SR11。
101.权利要求100的化合物，其中R1和R2独立地是氢、卤素、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基或乙基。
102.权利要求98的化合物，其中R1是卤素或甲基，R2是氢，且R8是氢、卤素、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基或SR11。
103.权利要求102的化合物，其中Y是NH，R1是卤素，R8是卤素，R9是烷基或卤素，且R2在与Y相邻的位置，其中R2是氢。
104.权利要求99的化合物，其中R8是卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氨基、氨甲基、二甲氨基、氨乙基、二乙氨基、乙基、乙氧基或SR11。
105.权利要求104的化合物，其中R1和R2独立地是氢、卤素、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基或乙基。
106.权利要求99的化合物，其中R1是卤素或甲基，R2是氢，且R8是氢、卤素、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基或SR11。
107.权利要求106的化合物，其中R1是卤素，R8是卤素，R9是烷基或卤素，且R2在与Y相邻的位置，其中R2是氢。
108.权利要求93的化合物，其中X是N。
109.权利要求108的化合物，其中R9是氢、卤素、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基或乙基。
110.权利要求109的化合物，其中W选自C(O)OR3、C(O)NHR3和C(O)NHOR3，其中所述C(O)OR3、C(O)NHR3和C(O)NHOR3中的任意一个均任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氨基、氨甲基、二甲氨基、氨乙基、二乙氨基、乙氧基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基和C3-C6杂环烷基，其中所述C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、环烷基或杂环烷基中的任意一个均可以进一步任选被一个或多个选自NR3R4和OR3的基团取代；且
R3选自氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基和C3-C6杂环烷基，其中所述C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、环烷基或杂环烷基中的任意一个均任选被一个或多个选自NR3R4和OR3的基团取代。
111.权利要求110的化合物，其中R7是C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基，其中所述C1-C4烷基、C2-C4烯基和C2-C4炔基可以任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、氨基、氨甲基、二甲氨基、氨乙基、二乙氨基、乙氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环可以任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、NR3R4和OR3。
112.权利要求111的化合物，其中R8是卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氨基、氨甲基、二甲氨基、氨乙基、二乙氨基、乙基、乙氧基或SR11。
113.权利要求112的化合物，其中R1和R2独立地是氢、卤素、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基或乙基。
114.权利要求111的化合物，其中R1是卤素或甲基，R2是氢，且R8是氢、卤素、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基或SR11。
115.权利要求114的化合物，其中R1是卤素，R8是卤素，R9是烷基或卤素，且R2在与Y相邻的位置，其中R2是氢。
116.一种组合物，所述组合物包含权利要求93的化合物和药学可接受的载体。
117.一种组合物，所述组合物包含权利要求97的化合物和药学可接受的载体。
118.一种组合物，所述组合物包含权利要求99的化合物和药学可接受的载体。
119.一种组合物，所述组合物包含权利要求107的化合物和药学可接受的载体。
120.一种组合物，所述组合物包含权利要求111的化合物和药学可接受的载体。
121.一种抑制哺乳动物中MEK活性的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物有效抑制所述MEK活性的量的一种或多种权利要求93的化合物。
122.一种治疗哺乳动物中过度增殖性疾病的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物有效治疗所述过度增殖性疾病的量的一种或多种权利要求93的化合物。
123.一种治疗哺乳动物中炎性病症的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物有效治疗所述炎性病症的量的一种或多种权利要求93的化合物。
124.一种抑制哺乳动物中MEK活性的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物有效抑制所述MEK活性的量的一种或多种权利要求97的化合物。
125.一种治疗哺乳动物中过度增殖性疾病的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物有效治疗所述过度增殖性疾病的量的一种或多种权利要求97的化合物。
126.一种治疗哺乳动物中炎性病症的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物有效治疗所述炎性病症的量的一种或多种权利要求97的化合物。
127.一种抑制哺乳动物中MEK活性的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物有效抑制所述MEK活性的量的一种或多种权利要求111的化合物。
128.一种治疗哺乳动物中过度增殖性疾病的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物有效治疗所述过度增殖性疾病的量的一种或多种权利要求111的化合物。
129.一种治疗哺乳动物中炎性病症的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物有效治疗所述炎性病症的量的一种或多种权利要求111的化合物。
130.根据权利要求1-39之任一项的化合物，其用作药物。
131.根据权利要求65、70、75和80之任一项的化合物，其用作药物。
132.根据权利要求1-49之任一项的化合物，其用作用于治疗过度增殖性疾病或炎性病症的药物。
133.根据权利要求78、83、88、93、97、99、107和111之任一项的化合物，其用作用于治疗过度增殖性疾病或炎性病症的药物。
134.根据权利要求1-49之任一项的化合物在生产用于治疗过度增殖性疾病或炎性病症的药物中的用途。
135.根据权利要求78、83、88、93、97、99、107和111之任一项的化合物在生产用于治疗过度增殖性疾病或炎性病症的药物中的用途。
136.式6的化合物的制备方法
Figure A2004800406600042C1
其中
R1、R2和R9独立地是氢、卤素、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基或乙基；
R4是氢或C1-C6烷基；
R3和R7独立地是烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基可以任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、叠氮基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、氨基、氨甲基、二甲氨基、氨乙基、二乙氨基、乙氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；且
R8是卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氨基、氨甲基、二甲氨基、氨乙基、二乙氨基、SR1、乙基或乙氧基，所述方法包括：
(a)使式2的化合物与卤化剂反应，得到式3的化合物
Figure A2004800406600043C1
其中Z是Cl或Br；
(b)使式3的化合物与N-氯丁二酰亚胺或1-(氯甲基)-4-氟-1，4-二氮鎓二环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)反应，然后碱水解，得到式4的化合物
Figure A2004800406600043C2
(c)使式4的化合物与苯胺衍生物反应，得到式5的化合物
Figure A2004800406600043C3
(d)使式5的化合物与胺反应，得到式6的化合物。
137.式7的化合物的制备方法
Figure A2004800406600044C1
其中
R1、R2和R9独立地是氢、卤素、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基或乙基；
R4是氢或C1-C6烷基；
R3和R7独立地是烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基可以任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、叠氮基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、氨基、氨甲基、二甲氨基、氨乙基、二乙氨基、乙氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；且
R8是卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氨基、氨甲基、二甲氨基、氨乙基、二乙氨基、乙基、乙氧基或SR1，所述方法包括：
(a)使式2的化合物与卤化剂反应，得到式3的化合物
Figure A2004800406600044C2
Figure A2004800406600045C1
其中Z是Cl或Br；
(b)使式3的化合物与N-氯丁二酰亚胺或1-(氯甲基)-4-氟-1，4-二氮鎓二环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)反应，然后碱水解，得到式4的化合物
Figure A2004800406600045C2
(c)使式4的化合物与苯胺衍生物反应，得到式5的化合物
Figure A2004800406600045C3
(d)使式5的化合物与羟胺反应，得到式7的化合物。
138.式7的化合物的制备方法
Figure A2004800406600045C4
其中
R1、R2和R9独立地是氢、卤素、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基或乙基；
R4是氢或C1-C6烷基；
R3和R7独立地是烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基可以任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、叠氮基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、氨基、氨甲基、二甲氨基、氨乙基、二乙氨基、乙氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；且
R8是卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氨基、氨甲基、二甲氨基、氨乙基、二乙氨基、乙基、乙氧基或SR1，所述方法包括：
(a)使式9的化合物与卤化剂反应，得到式10的化合物
其中Z是Cl或Br；
(b)使式10的化合物在钯催化剂、膦配体和碱存在下与苯胺衍生物反应，得到式11的化合物
Figure A2004800406600047C1
(c)使式11的化合物与羟胺反应，得到式7的化合物。
139.式43的化合物的制备方法
Figure A2004800406600047C2
其中
X是CH或N；
R1、R2和R9独立地是氢、卤素、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基或乙基；
R7是烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基可以任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、叠氮基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、氨基、氨甲基、二甲氨基、氨乙基、二乙氨基、乙氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；且
R8是卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氨基、氨甲基、二甲氨基、氨乙基、二乙氨基、乙基、乙氧基或SR1，所述方法包括：
(a)使式41的化合物与肼反应，得到式42的化合物
(b)使式42的化合物与溴化氰反应，得到式43的化合物。
140.式44的化合物的制备方法
其中
X是CH或N；
R1、R2和R9独立地是氢、卤素、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基或乙基；
R7是烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基可以任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、叠氮基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、氨基、氨甲基、二甲氨基、氨乙基、二乙氨基、乙氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；且
R8是卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氨基、氨甲基、二甲氨基、氨乙基、二乙氨基、乙基或乙氧基，所述方法包括：
(a)使式41的化合物与肼反应，得到式42的化合物
(b)使式42的化合物与CDI或光气反应，得到式44的化合物。
141.式45的化合物的制备方法
其中
X是CH或N；
R1、R2和R9独立地是氢、卤素、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基或乙基；
R7是烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基可以任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、叠氮基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、氨基、氨甲基、二甲氨基、氨乙基、二乙氨基、乙氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；且
R8是卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氨基、氨甲基、二甲氨基、氨乙基、二乙氨基、乙基或乙氧基，所述方法包括：
(a)使式41的化合物与肼反应，得到式42的化合物
(b)使式42的化合物与氨腈反应，然后与PPh3、TEA和CCl4的混合物反应，得到式45的化合物。
142.式46的化合物的制备方法
Figure A2004800406600050C2
其中
X是CH或N；
R1、R2和R9独立地是氢、卤素、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基或乙基；
R7是烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基可以任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、叠氮基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、氨基、氨甲基、二甲氨基、氨乙基、二乙氨基、乙氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；且
R8是卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氨基、氨甲基、二甲氨基、氨乙基、二乙氨基、乙基或乙氧基，所述方法包括：
(a)使式41的化合物与肼反应，得到式42的化合物
Figure A2004800406600051C1
(b)使式42的化合物与乙亚氨酸乙酯反应，然后与PPh3、TEA和CCl4的混合物反应，得到式46的化合物。
143.式56的化合物的制备方法
Figure A2004800406600052C1
其中
R1、R2和R9独立地是氢、卤素、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基或乙基；
R4是氢或C1-C6烷基；
R3和R7独立地是烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基可以任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、叠氮基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、氨基、氨甲基、二甲氨基、氨乙基、二乙氨基、乙氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；且
R8是卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氨基、氨甲基、二甲氨基、氨乙基、二乙氨基、SR1、乙基或乙氧基，所述方法包括：
(a)使式53或58的化合物与烷基卤和碱反应，然后与苯胺衍生物反应，得到式54的化合物
Figure A2004800406600052C2
Figure A2004800406600053C1
(b)(i)使式54的化合物与羟胺反应，得到式56的化合物
(ii)使式54的化合物与碱水溶液反应，得到式55的化合物
然后使式55的化合物与羟胺反应，得到式56的化合物。
144.式57的化合物的制备方法
其中
R1、R2和R9独立地是氢、卤素、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基或乙基；
R4是氢或C1-C6烷基；
R3和R7独立地是烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基可以任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、叠氮基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、氨基、氨甲基、二甲氨基、氨乙基、二乙氨基、乙氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；且
R8是卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氨基、氨甲基、二甲氨基、氨乙基、二乙氨基、SR1、乙基或乙氧基；
所述方法包括：
(a)使式53或58的化合物与烷基卤和碱反应，然后与苯胺衍生物反应，得到式54的化合物
Figure A2004800406600054C1
(b)使式54的化合物与碱水溶液反应，得到式55的化合物
(c)使式55的化合物与胺反应，得到式57的化合物。
145.式87的化合物的制备方法
Figure A2004800406600055C1
其中
X是CH或N；
R1、R2和R9独立地是氢、卤素、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基或乙基；
R7是烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基可以任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、叠氮基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、氨基、氨甲基、二甲氨基、氨乙基、二乙氨基、乙氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；且
R8是卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氨基、氨甲基、二甲氨基、氨乙基、二乙氨基、SR1、乙基或乙氧基；
所述方法包括：
(a)使式55或62的化合物与肼反应，得到式86的化合物
Figure A2004800406600055C2
Figure A2004800406600056C1
(b)使式86的化合物与溴化氰反应，得到式87的化合物。
146.一种化合物，所述化合物选自：
4-(4-溴-2-氟-苯氨基)-5-氯-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸环丙基甲氧基-酰胺，
4-(4-溴-2-氟-苯氨基)-5-氟-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸环丙基甲氧基-酰胺，
4-(4-溴-2-氟-苯氨基)-5-氟-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸酰胺，
1-苄基-4-(4-溴-2-氟-苯氨基)-5-氯-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺，
4-(4-溴-2-氟-苯氨基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺，
4-(4-溴-2-氟-苯氨基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙氧基)-酰胺，
4-(4-溴-2-氯-苯氨基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙氧基)-酰胺，
4-(4-溴-2-氯-苯氨基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺，
4-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺，
4-(2，4-二氯-苯氨基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺，
4-(4-溴-2-氟-苯氨基)-5-氟-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸乙氧基-酰胺，
4-(2-氟-4-碘-苯氨基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺，
5-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-4-(4-溴-2-氟-苯氨基)-3-氟-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，
4-(2-氟-4-碘-苯氨基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸(2，3-羟基-丙氧基)-酰胺，
4-(4-溴-2-氟-苯氨基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸羟基酰胺，
5-氟-4-(2-氟-4-甲基硫烷基-苯氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸乙氧基-酰胺，
4-(2-氟-4-碘-苯氨基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸甲氧基-酰胺，
4-(2-氟-4-碘-苯氨基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸乙氧基-酰胺，
5-氟-4-(2-氟-4-碘-苯氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸甲氧基-酰胺，
5-氟-4-(2-氟-4-碘-苯氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸乙氧基-酰胺，
5-氟-4-(2-氟-4-甲基硫烷基-苯氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸甲氧基-酰胺，
4-(2-氟-4-甲基硫烷基-苯氨基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸甲氧基-酰胺，
4-(4-溴-2-氟-苯氨基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸(2-甲氧基-乙氧基)-酰胺，
4-(4-溴-2-氟-苯氨基)-5-氟-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸(2-甲氧基-乙氧基)-酰胺，
4-(4-溴-2-氟-苯氨基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸甲氧基-酰胺，
4-(4-溴-2-氟-苯氨基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸乙氧基-酰胺，
4-(4-溴-2-氟-苯氨基)-5-氟-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸甲氧基-酰胺，
5-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-4-(4-溴-2-氟-苯氨基)-1，3-二甲基-1H-吡啶-2-酮。
147.一种化合物，所述化合物选自：
2-(4-溴-2-氟-苯氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸环丙基甲氧基-酰胺，
2-(4-溴-2-氟-苯氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺，
2-(4-溴-2-氟-苯氨基)-5-氟-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺，
2-(4-溴-2-氟-苯氨基)-1-乙基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺，
2-(2-氟-4-甲基-苯氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺，
2-(2-氟-4-碘-苯氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸甲氧基-酰胺。
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