ES2355797T7 - Inhibidores heterocíclicos de MEK - Google Patents

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Abstract

Un compuesto que incluye enantiómeros resueltos, diastereómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, dicho compuesto tiene la fórmula: donde X es N o CR 10 ; R 1 , R 2 , R 8 , R 9 y R 10 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -SR 11 , -OR 3 , -C(O)R 3 , -C(O)OR 3 , -NR 4 C(O)OR 6 , - OC(O)R 3 , -NR 4 SO2R 6 , -SO2NR 3 R 4 , -NR 4 C(O)R 3 , -C(O)NR 3 R 4 , -NR 5 C(O)NR 3 R 4 , -NR 5 C(NCN)NR 3 R 4 , -NR 3 R 4 , alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilalquilo C3-C10, -S(O)j(alquilo de C1- C6), -S(O)j(CR 4 R 5 )m-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, - O(CR 4 R 5 )m-arilo, -NR 4 (CR 4 R 5 )m-arilo, -O(CR 4 R 5 )m-heteroarilo, -NR 4 (CR 4 R 5 )m-heteroarilo, -O(CR 4 R 5 )m-heterociclilo o -NR 4 (CR 4 R 5 )m-heterociclilo, en donde cualquiera de dichas partes alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidas con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo (con la condición de que no esté sustituido en un arilo o heteroarilo), halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR 4 SO2R 6 , -SO2NR 3 R 4 , -C(O)R 3 , -C(O)OR 3 , -OC(O)R 3 , -NR 4 C(O)OR 6 , - NR 4 C(O)R 3 , -C(O)NR 3 R 4 , -NR 3 R 4 , -NR 5 C(O)NR 3 R 4 , - NR 5 C(NCN)NR 3 R 4 , -OR 3 , arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, y en donde dichos anillos arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo pueden estar adicionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C3-C6, NR 3 R 4 y OR 3 ; R 7 es hidrógeno, trifluorometilo, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilalquilo C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde cualquiera de dichas partes alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidas con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo (con la condición de que no esté sustituido en un arilo o heteroarilo), halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR 11 SO2R 14 , -SO2NR 11 R 12 , - C(O)R 11 , C(O)OR 11 , -OC(O)R 11 , -NR 11 C(O)OR 14 , -NR 11 C(O)R 12 , -C(O)NR 11 R 12 , -SR 11 , -S(O)R 14 , -SO2R 14 , - NR 11 R 12 , -NR 11 C(O)NR 12 R 13 , -NR 11 C(NCN)NR 12 R 13 , -OR 11 , alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C10, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo y en donde dichos anillos arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo pueden estar además sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C3-C6, NR 3 R 4 y OR 3 ; R 3 es hidrógeno, trifluorometilo, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilalquilo C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, fosfato o un residuo de aminoácido, en donde cualquiera de dichas partes alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidas con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo (con la condición de que no esté sustituido en un arilo o heteroarilo), halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR 11 SO2R 14 , - SO2NR 11 R 12 , -C(O)R 11 , C(O)OR 11 , -OC(O)R 11 , -NR 11 C(O)OR 14 , -NR 11 C(O)R 12 , -C(O)NR 11 R 12 , -SR 11 , -S(O)R 14 , - SO2R 14 , -NR 11 R 12 , -NR 11 C(O)NR 12 R 13 , -NR 11 C(NCN)NR 12 R 13 , -OR 11 , arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, o R 3 y R 4 junto con el átomo al que están unidos forman un anillo carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, en donde cualquiera de dichos anillos carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR 11 SO2R 14 , -SO2NR 11 R 12 , -C(O)R 11 , C(O)OR 11 , -OC(O)R 11 , - NR 11 C(O)OR 14 , -NR 11 C(O)R 12 , -C(O)NR 11 R 12 , -SR 11 , -S(O)R 14 , -SO2R 14 , -NR 11 R 12 , -NR 11 C(O)NR 12 R 13 , - NR 11 C(NCN)NR 12 R 13 , -OR 11 , arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R 4 y R 5 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6, o R 4 y R 5 junto con el átomo al que están unidos forman un anillo carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, en donde dicho alquilo o cualquiera de dichos anillos carbocíclico, heteroarilo y heterocíclico están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR 11 SO2R 14 , -SO2NR 11 R 12 , -C(O)R 11 , C(O)OR 11 , -OC(O)R 11 , -NR 11 C(O)OR 14 , -NR 11 C(O)R 12 , -C(O)NR 11 R 12 , -SR 11 , -S(O)R 14 , -SO2R 14 , -NR 11 R 12 , -NR 11 C(O)NR 12 R 13 , - NR 11 C(NCN)NR 12 R 13 , -OR 11 , arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R 6 es trifluorometilo, alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde cualquiera de dichas partes alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidas con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo (con la condición de que no esté sustituido en un arilo o heteroarilo), halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR 11 SO2R 14 , - SO2NR 11 R 12 , -C(O)R 11 , C(O)OR 11 , -OC(O)R 11 , -NR 11 C(O)OR 14 , -NR 11 C(O)R 12 , -C(O)NR 11 R 12 , -SR 11 , -S(O)R 14 , - SO2R 14 , -NR 11 R 12 , -NR 11 C(O)NR 12 R 13 , -NR 11 C(NCN)NR 12 R 13 , -OR 11 , arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, R 11 , R 12 y R 13 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, arilo y arilalquilo, y R 14 es alquilo C1-C10, alquenilo C1-C10, arilo y arilalquilo; o dos cualquiera de R 11 , R 12, R 13 o R 14 junto con el átomo al que están unidos forman un anillo carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, en donde cualquiera de dichos alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, anillos carbocíclico, anillos heteroarilo o anillos heterocíclico están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; W es heteroarilo, heterociclilo, -C(O)OR 3 , -C(O)NR 3 R 4 , -C(O)NR 4 OR 3 , -C(O)R 4 OR 3 , -C(O)NR 4 SO2R 3 , - C(O)(cicloalquilo C3-C10), -C(O)(alquilo C1-C10), -C(O)(arilo), -C(O)(heteroarilo), -C(O)(heterociclilo) o CR 3 OR 3 , en donde cualquiera de dichos heteroarilo, heterociclilo, -C(O)OR 3 , -C(O)NR 3 R 4 , -C(O)NR 4 OR 3 , -C(O)R 4 OR 3 , - C(O)NR 4 SO2R 3 , -C(O)(cicloalquilo C3-C10), -C(O)(alquilo C1-C10), -C(O)(arilo), -C(O)(heteroarilo), - C(O)(heterociclilo) o CR 3 OR 3 , están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, azido, -NR 3 R 4 , -OR 3 , alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C10, cicloalquilo y heterocicloalquilo, en donde cualquiera de de dichos alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C10, cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de -NR 3 R 4 y -OR 3 ; con la condición de que cuando X es CH, W no puede ser C(O)arilo o C(O)heteroarilo, y además con la condición de que cuando X es CH, W es C(O)OR 3 y R 9 es F, R 7 no puede ser H; m es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; y j es 0, 1 ó 2.

Description

Inhibidores heterocíclicos de MEK
1.
Campo de la invención Esta invención se refiere a una serie de compuestos heterocíclicos que son útiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas, tales como cáncer e inflamación, en mamíferos. Esta invención también se refiere a tales compuestos en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas en mamíferos, especialmente seres humanos, y a composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos.
2.
Descripción del estado de la técnica La señalización celular a través de receptores de factores de crecimiento y proteínas quinasas es un regulador importante del crecimiento, proliferación y diferenciación celulares. En el crecimiento celular normal, los factores de crecimiento, mediante la activación de receptores (es decir, PDGF o EGF y otros), activan las vías de la MAP quinasa. Una de las vías de MAP quinasa más importantes y mejor conocidas implicada en crecimiento celular normal e incontrolado es la vía Ras/quinasa Raf. Ras activo unido a GTP produce la activación y fosforilación indirecta de la quinasa Raf. Raf fosforila luego MEK1 y 2 en dos residuos de serina (S218 y S222 para MEK1 y S222 y S226 para MEK2) (Ahn et al., Methods in Enzymology, 2001, 332, 417-431). MEK activada fosforila después sus únicos sustratos conocidos, las MAP quinasas, ERK1 y 2. La fosforilación de ERK por MEK se produce en Y204 y T202 para ERK1 e Y185 y T183 para ERK2 (Ahn et al., Methods in Enzymology, 2001, 332, 417-431). ERK fosforilada se dimeriza y después se transloca al núcleo donde se acumula (Khokhlatchev et al., Cell, 1998, 93, 605615). En el núcleo, ERK está implicada en varias funciones celulares importantes, incluyendo pero no limitadas a transporte nuclear, transducción de señales, reparación de ADN, ensamblaje y translocación de nucleosomas, y procesamiento y traducción de ARNm (Ahn et al., Molecular Cell, 2000, 6, 1343-1354). En conjunto, el tratamiento de células con factores de crecimiento produce la activación de ERK1 y 2 que produce proliferación y, en algunos casos, diferenciación (Lewis et al., Adv. Cancer Res., 1998, 74, 49-139).
En enfermedades proliferativas, mutaciones genéticas y/o sobreexpresión de los receptores de factores de crecimiento, las proteínas de señalización posteriores, o proteínas quinasas implicadas en la vía de la quinasa ERK producen proliferación celular incontrolada y, eventualmente, formación de tumores. Por ejemplo, algunos cánceres contienen mutaciones que producen la activación continua de esta vía debido a la producción continua de factores de crecimiento. Otras mutaciones pueden producir defectos en la desactivación del complejo Ras unido a GTP activado, produciendo de nuevo la activación de la vía de la MAP quinasa. Se encuentran formas oncogénicas, mutadas de Ras en el 50% de los cánceres de colon y >90% de los pancreáticos así como en muchos otros tipos de cánceres (Kohl et al., Science, 1993, 260, 1834-1837). Recientemente, se han identificado mutaciones de bRaf en más del 60% de los melanomas malignos (Davies, H. et al., Nature, 2002, 417, 949-954). Estas mutaciones en bRaf producen una cascada de MAP quinasa constitutivamente activa. Estudios de muestras de tumores primarios y líneas celulares también han mostrado la vía MAP quinasa constitutiva o con sobreactivación en cánceres de páncreas, colon, pulmón, ovario y riñón (Hoshino, R. et al., Oncogene, 1999, 18, 813-822). Por tanto, hay una fuerte correlación entre cánceres y una vía de MAP quinasa sobreactiva resultante de mutaciones genéticas.
Como una cascada de MAP quinasa constitutiva o con sobreactivación desempeña un papel central en proliferación y diferenciación celular, se cree que la inhibición de esta vía sea beneficiosa en enfermedades hiperproliferativas. MEK es un jugador clave en esta vía ya que es posterior a Ras y Raf. Además, es una diana terapéutica atractiva porque los únicos sustratos conocidos para la fosforilación por MEK son las MAP quinasas, ERK1 y 2. La inhibición de MEK ha mostrado tener potencial beneficio terapéutico en varios estudios. Por ejemplo, se ha mostrado que inhibidores de MEK de molécula pequeña inhiben el crecimiento tumoral humano en xenoinjertos en ratones desnudos (Sebolt-Leopold et al., Nature-Medicine, 1999, 5 (7), 810-816; Trachet et al., AACR Abril 6-10, 2002, Poster #5426; Tecle, H., IBC 2ª International Conference of Protein Kinases, Septiembre 9-10, 2002), bloquean alodinia estática en animales (WO 01/05390 publicada el 25 de enero, 2001) e inhiben el crecimiento de células de leucemia mieloide aguda (Milella et al., J. Clin. Invest., 2001, 108 (6), 851-859).
Se han divulgado inhibidores de MEK de molécula pequeña, incluyendo en la publicación de patente de EE UU Nos. 2003/0232869, 2004/0116710 y 2003/0216460 y las solicitudes de patente de EE UU con número de serie 10/654.580 y 10/929.295, cada una de las cuales se incorpora aquí mediante referencia. Al menos han aparecido quince solicitudes de patente adicionales en los últimos años. Véase por ejemplo, la patente de EE UU No. 5.525.625; WO 98/43960; WO 99/01421; WO 99/01426; WO 00/41505; WO 00/42002; WO 00/42003; WO 00/41994; WO 00/42022; WO 00/42029; WO 00/68201; WO 01/68619; WO 02/06213; WO 03/077914 y WO 03/077855.
COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona compuestos heterocíclicos nuevos y sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos que son útiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas. Específicamente, una forma de realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula V actúan como inhibidores de MEK. Según esto, la presente invención proporciona compuestos de fórmulas V:
Sebolt-Leopold J.S y col, divulgan PD 184 352, un compuesto que específicamente bloquea la activación de MAPK.
incluyendo enantiómeros resueltos, diastereómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde X es N o CR10; R1, R2, R8, R9 y R10 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -SR11, -OR3, -C(O)R3, -C(O)OR3, -NR4C(O)OR6, -OC(O)R3, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -NR3R4, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilalquilo C3-C10, -S(O)j(alquilo C1-C6), S(O)j(CR4R5)m-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -O(CR4R5)m-arilo, NR4(CR4R5)m-arilo, -O(CR4R5)m-heteroarilo, -NR4(CR4R5)m-heteroarilo, -O(CR4R5)m-heterociclilo o -NR4(CR4R5)mheterociclilo, en donde cualquiera de dichas partes alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidas con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo (con la condición de que no esté sustituido en un arilo o heteroarilo), halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, C(O)OR3, -OC(O)R3, -NR4C(O)OR6, - NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, y en donde dichos anillos arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo pueden estar adicionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C3-C6, NR3R4 y OR3; R7 es hidrógeno, trifluorometilo, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilalquilo C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde cualquiera de dichas partes alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidas con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo (con la condición de que no esté sustituido en un arilo o heteroarilo), halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR11SO2R14, -SO2NR11R12, -C(O)R11, C(O)OR11, OC(O)R11, -NR11C(O)OR14, -NR11C(O)R12, -C(O)NR11R12, -SR11, -S(O)R14, -SO2R14, -NR11R12, -NR11C(O)NR12R13, NR11C(NCN)NR12R13, -OR11, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C10, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo y en donde dichos anillos arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo pueden estar además sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C3-C6, NR3R4 y OR3; R3 es hidrógeno, trifluorometilo, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilalquilo C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, fosfato o un residuo de aminoácido, en donde cualquiera de dichas partes alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidas con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo (con la condición de que no esté sustituido en un arilo o heteroarilo), halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR11SO2R14, -SO2NR11R12, -C(O)R11, C(O)OR11, -OC(O)R11, -NR11C(O)OR14, -NR11C(O)R12, -C(O)NR11R12, -SR11, -S(O)R14, -SO2R14, -NR11R12, NR11C(O)NR12R13, -NR11C(NCN)NR12R13, -OR11, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo,
o R3 y R4 junto con el átomo al que están unidos forman un anillo carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, en donde cualquiera de dichos anillos carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR11SO2R14, -SO2NR11R12, -C(O)R11, C(O)OR11, -OC(O)R11, -NR11C(O)OR14, -NR11C(O)R12, -C(O)NR11R12, -SR11, -S(O)R14, -SO2R14, -NR11R12, -NR11C(O)NR12R13, -NR11C(NCN)NR12R13, -OR11, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6, o R4 y R5 junto con el átomo al que están unidos forman un anillo carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, en donde dicho alquilo o cualquiera de dichos anillos carbocíclico, heteroarilo y heterocíclico están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR11SO2R14, -SO2NR11R12, -C(O)R11, C(O)OR11, -OC(O)R11, NR11C(O)OR14, -NR11C(O)R12, -C(O)NR11R12, -SR11, -S(O)R14, -SO2R14, -NR11R12, -NR11C(O)NR12R13, NR11C(NCN)NR12R13, -OR11, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R6 es trifluorometilo, alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde cualquiera de dichas partes alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo,
heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidas con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo (con la condición de que no esté sustituido en un arilo o heteroarilo), halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR11SO2R14, -SO2NR11R12, -C(O)R11, C(O)OR11, -OC(O)R11, -NR11C(O)OR14, -NR11C(O)R12, -C(O)NR11R12, -SR11, -S(O)R14, -SO2R14, -NR11R12, NR11C(O)NR12R13, -NR11C(NCN)NR12R13, -OR11, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, R11, R12 y R13 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, arilo y arilalquilo, y R14 es alquilo C1-C10, alquenilo C1-C10, arilo y arilalquilo;
o dos cualquiera de R11, R12, R13 o R14 junto con el átomo al que están unidos forman un anillo carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, en donde cualquiera de dichos alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, anillos carbocíclico, anillos heteroarilo o anillos heterocíclico están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; W es heterociclilo, -C(O)OR3, -C(O)NR4OR3, -C(O)NR4SO2R3, -C(O)(cicloalquilo C3-C10), -C(O)(alquilo C1-C10), C(O)(arilo), -C(O)(heteroarilo), -C(O)(heterociclilo), o CR3OR3, en donde cualquiera de dichos heterociclilo, C(O)OR3, -C(O)NR4OR3, -C(O)NR4SO2R3, -C(O)(cicloalquilo C3-C10), -C(O)(alquilo C1-C10), -C(O)(arilo), C(O)(heteroarilo), -C(O)(heterociclilo), o CR3OR3, están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, azido, -NR3R4, -OR3, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo y heterocicloalquilo, en donde cualquiera de de dichos alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de –NR3R4 y –OR3; con la condición de que cuando X es CH, W no puede ser C(O)arilo o C(O)heteroarilo y además con la condición de que cuando X es CH, W es C(O)OR3 y R9 es F, R7 no puede ser H; m es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; y j es 0, 1 ó 2.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona composiciones que inhiben MEK que comprenden uno o más compuestos de fórmula V. La invención también se dirige a sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula V. También se describen métodos para hacer los compuestos de fórmula V.
En un aspecto adicional la invención proporciona un método de uso de los compuestos de esta invención como un medicamento para tratar enfermedades o afecciones médicas mediadas por MEK. Por ejemplo, esta invención proporciona un método para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo o una afección inflamatoria en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero uno o más compuestos de fórmula V o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos en una cantidad eficaz para tratar dicho trastorno hiperproliferativo.
En un aspecto adicional la presente invención proporciona tratar o prevenir una afección mediada por MEK, que comprende administrar a un ser humano o animal en necesidad de la misma una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula V o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad eficaz para tratar o prevenir dicha afección mediada por MEK.
Los compuestos inventivos se pueden usar además de forma ventajosa en combinación con otros agentes terapéuticos conocidos.
La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que inhiben MEK, que comprenden una cantidad eficaz de un compuesto seleccionado de los compuestos de fórmula V o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Un aspecto adicional de la invención es el uso de un compuesto de fórmula V en la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección médica mediada por MEK en un animal de sangre caliente, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un ser humano, que padece tal trastorno. Más particularmente, la invención incluye el uso de un compuesto de la invención en la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de un trastorno hiperproliferativo o una afección inflamatoria en un mamífero.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS En las figuras: La figura 1 muestra un esquema de reacción para la síntesis de los compuestos 5-7. La figura 2 muestra un esquema de reacción para la síntesis de los compuestos 7 y 11. La figura 3 muestra un esquema de reacción para la síntesis de los compuestos 14 y 15. La figura 4 muestra un esquema de reacción para la síntesis del compuesto 16. La figura 5 muestra un esquema de reacción para la síntesis de los compuestos 18-23. La figura 6 muestra un esquema de reacción para la síntesis de los compuestos 25-27. La figura 7 muestra un esquema de reacción para la síntesis del compuesto 33. La figura 8 muestra un esquema de reacción para la síntesis de los compuestos 34-36. La figura 9 muestra un esquema de reacción para la síntesis del compuesto 40.
La figura 10 muestra un esquema de reacción para la síntesis de los compuestos 42-46. La figura 11 muestra un esquema de reacción para la síntesis del compuesto 47. La figura 12 muestra un esquema de reacción para la síntesis del compuesto 48. La figura 13 muestra un esquema de reacción para la síntesis del compuesto 49. La figura 14 muestra un esquema de reacción para la síntesis del compuesto 51. La figura 15 muestra un esquema de reacción para la síntesis de los compuestos 54-57. La figura 16 muestra un esquema de reacción para la síntesis de los compuestos 54 y 56. La figura 17 muestra un esquema de reacción para una síntesis alternativa de los compuestos 54-57. La figura 18 muestra un esquema de reacción para la síntesis de los compuestos 54 y 60. La figura 19 muestra un esquema de reacción para la síntesis de los compuestos 62-64. La figura 20 muestra un esquema de reacción para la síntesis del compuesto 63. La figura 21 muestra un esquema de reacción para la síntesis de los compuestos 61 y 66. La figura 22 muestra un esquema de reacción para una síntesis alternativa del compuesto 61. La figura 23 muestra un esquema de reacción para la síntesis del compuesto 65. La figura 24 muestra un esquema de reacción para la síntesis de los compuestos 65 y 70. La figura 25 muestra un esquema de reacción para una síntesis alternativa del compuesto 65. La figura 26 muestra un esquema de reacción para una síntesis alternativa del compuesto 65. La figura 27 muestra un esquema de reacción para una síntesis alternativa del compuesto 65. La figura 28 muestra un esquema de reacción para una síntesis alternativa del compuesto 61. La figura 29 muestra un esquema de reacción para la síntesis del compuesto 80. La figura 30 muestra un esquema de reacción para la síntesis de los compuestos 81 y 82. La figura 31 muestra un esquema de reacción para la síntesis de los compuestos 83 y 84. La figura 32 muestra un esquema de reacción para la síntesis del compuesto 85. La figura 33 muestra un esquema de reacción para la síntesis de los compuestos 86-91. La figura 34 muestra un esquema de reacción para la síntesis de los compuestos 92 y 93.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos de fórmula V y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son útiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas. Específicamente, un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos
y sales farmacéuticamente aceptadas de los mismos, donde: X es N o CR10; R1, R2, R8, R9 y R10 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -SR11, -OR3, -C(O)R3, -C(O)OR3, -NR4C(O)OR6, -OC(O)R3, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -NR3R4, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilalquilo C3-C10, -S(O)j(alquilo C1-C6), S(O)j(CR4R5)m-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -O(CR4R5)m-arilo, NR4(CR4R5)m-arilo, -O(CR4R5)m-heteroarilo, -NR4(CR4R5)m-heteroarilo, -O(CR4R5)m-heterociclilo o -NR4(CR4R5)mheterociclilo, en donde cualquiera de dichas partes alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidas con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo (con la condición de que no esté sustituido en un arilo o heteroarilo), halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, C(O)OR3, -OC(O)R3, -NR4C(O)OR6, - NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, y en donde dichos anillos arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo pueden estar adicionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C3-C6, NR3R4 y OR3; R7 es hidrógeno, trifluorometilo, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilalquilo C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde cualquiera de dichas partes alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidas con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo (con la condición de que no esté sustituido en un arilo o heteroarilo), halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR11SO2R14, -SO2NR11R12, -C(O)R11, C(O)OR11, OC(O)R11, -NR11C(O)OR14, -NR11C(O)R12, -C(O)NR11R12, -SR11, -S(O)R14, -SO2R14, -NR11R12, -NR11C(O)NR12R13, NR11C(NCN)NR12R13, -OR11, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C10, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo y en donde dichos anillos arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo pueden estar además sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C3-C6, NR3R4 y OR3; R3 es hidrógeno, trifluorometilo, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilalquilo C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, fosfato o un residuo de aminoácido, en donde cualquiera de dichas partes alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidas con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo (con la condición de que no esté sustituido en un arilo o heteroarilo), halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR11SO2R14, -SO2NR11R12, -C(O)R11, C(O)OR11, -OC(O)R11, -NR11C(O)OR14, -NR11C(O)R12, -C(O)NR11R12, -SR11, -S(O)R14, -SO2R14, -NR11R12, NR11C(O)NR12R13, -NR11C(NCN)NR12R13, -OR11, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo,
o R3 y R4 junto con el átomo al que están unidos forman un anillo carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, en donde cualquiera de dichos anillos carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR11SO2R14, -SO2NR11R12, -C(O)R11, C(O)OR11, -OC(O)R11, -NR11C(O)OR14, - NR11C(O)R12, -C(O)NR11R12, -SR11, -S(O)R14, -SO2R14, -NR11R12, -NR11C(O)NR12R13, -NR11C(NCN)NR12R13, -OR11, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6, o R4 y R5 junto con el átomo al que están unidos forman un anillo carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, en donde dicho alquilo o cualquiera de dichos anillos carbocíclico, heteroarilo y heterocíclico están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR11SO2R14, -SO2NR11R12, -C(O)R11, C(O)OR11, -OC(O)R11, NR11C(O)OR14, -NR11C(O)R12, -C(O)NR11R12, -SR11, -S(O)R14, -SO2R14, -NR11R12, -NR11C(O)NR12R13, NR11C(NCN)NR12R13, -OR11, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R6 es trifluorometilo, alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde cualquiera de dichas partes alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidas con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo (con la condición de que no esté sustituido en un arilo o heteroarilo), halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR11SO2R14, -SO2NR11R12, -C(O)R11, C(O)OR11, -OC(O)R11, -NR11C(O)OR14, -NR11C(O)R12, -C(O)NR11R12, -SR11, -S(O)R14, -SO2R14, -NR11R12, NR11C(O)NR12R13, -NR11C(NCN)NR12R13, -OR11, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, R11, R12 y R13 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo y arilalquilo, y R14 es alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo y arilalquilo;
o dos cualquiera de R11, R12, R13 o R14 junto con el átomo al que están unidos forman un anillo carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, en donde cualquiera de dichos alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, anillos carbocíclico, anillos heteroarilo o anillos heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; W es heterociclilo, -C(O)OR3, -C(O)NR4OR3, -C(O)NR4SO2R3, -C(O)(cicloalquilo C3-C10), -C(O)(alquilo C1-C10), C(O)(arilo), -C(O)(heteroarilo), -C(O)(heterociclilo), o CR3OR3, en donde cualquiera de dichos heterociclilo, C(O)OR3, -C(O)NR4OR3, -C(O)NR4SO2R3, -C(O)(cicloalquilo C3-C10), -C(O)(alquilo C1-C10), -C(O)(arilo), C(O)(heteroarilo), -C(O)(heterociclilo), o CR3OR3, están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, azido, -NR3R4, -OR3, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo y heterocicloalquilo, en donde cualquiera de de dichos alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de –NR3R4 y –OR3; con la condición de que cuando X es CH, W no puede ser C(O)arilo o C(O)heteroarilo; además con la condición de que cuando X es CH, W es C(O)OR3 y R9 es F, R7 no puede ser H; m es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; y j es 0, 1 ó 2.
Las figuras 15-34 muestran ejemplos no limitantes de la síntesis de compuestos de esta invención que tienen la fórmula general V.
Los términos “alquilo C1-C10”, “alquilo”, como se usan aquí se refieren a un radical hidrocarburo monovalente saturado lineal o de cadena ramificada que tiene de uno a diez átomos de carbono, en donde el radical alquilo puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes descritos posteriormente. Ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, tert-pentilo, hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 3-metilpentilo, heptilo, octilo.
Los términos “alquenilo C2-C10” y “alquenilo” se refieren a un radical hidrocarburo monovalente lineal o de cadena ramificada que tiene de dos a diez átomos de carbono y al menos un doble enlace, e incluye, etenilo, propenilo, 1but-3-enilo, 1-pent-3-enilo, 1-hex-5-enilo y similares, en donde el radical alquenilo puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes descritos aquí, e incluye radicales que tienen orientaciones “cis” Y “trans”, o de forma alternativa, orientaciones “E” y “Z”.
Los términos “alquinilo C2-C10” y “alquinilo” se refieren a un radical hidrocarburo monovalente lineal o ramificado que tiende de dos a diez átomos de carbono que contiene al menos un triple enlace. Los ejemplos incluyen, etinilo, propinilo, butinilo, pentin-2-ilo y similares, en donde el radical alquinilo puede estar opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o más sustituyentes descritos aquí.
El término “alilo” se refiere a un radical que tiene la fórmula RC=CHCHR, en donde R es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo o cualquier sustituyente como se define aquí, en donde el alilo puede estar opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o más sustituyentes descritos aquí.
Los términos “carbociclo”, “carbociclilo”, “cicloalquilo” o “cicloalquilo C3-C10” se refieren a un radical hidrocarburo cíclico saturado o parcialmente insaturado que tiene de tres a diez átomos de carbono. El término “cicloalquilo” incluye estructuras cicloalquilo monocíclicas y policíclicas (por ejemplo, bicíclicas y tricíclicas), en donde las estructuras policíclicas opcionalmente incluyen un cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado fusionado a un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo saturado o parcialmente insaturado o un anillo arilo o heteroarilo. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, cilcohexilo, cicloheptilo. El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido de forma independiente en una o más posiciones sustituibles con varios grupos. Por ejemplo, tales grupos cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con, por ejemplo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, monoalquil(C1-C6)amino, dialquil(C1-C6)amino, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, aminoalquilo(C1-C6), monoalquil(C1-C6)aminoalquilo(C1-C6) o dialquil(C1-C6)aminoalquilo(C1-C6).
El término “heteroalquilo” se refiere a un radical hidrocarburo monovalente saturado lineal o de cadena ramificada de uno a doce átomos de carbono, en donde al menos uno de los átomos de carbono se cambia por un heteroátomo seleccionado de N, O o S, y en donde el radical puede ser un radical de carbono o un radical de heteroátomo (es decir, el heteroátomo puede aparecer en el medio o en el extremo del radical). El radical heteroalquilo puede estar opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o más sustituyentes descritos aquí. El término “heteroalquilo” abarca radicales alcoxi y heteroalcoxi.
Los términos “heterocicloalquilo”, “heterociclo” o “heterociclilo” se refieren a un radical carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 8 átomos de anillo en el que al menos un átomo de anillo es un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, siendo los restantes átomos del anillo C, donde uno o más átomos del anillo pueden estar opcionalmente sustituidos de forma independiente con uno o más sustituyentes descritos posteriormente. El radical puede ser un radical de carbono o un radical de heteroátomo. El término incluye además sistemas de anillos fusionados que incluyen un heterociclo fusionado a uno o más grupos aromáticos. “Heterocicloalquilo” también incluye radicales donde los radicales heterociclo se fusionan con uno o más anillos carbocíclicos y/o heterocíclicos. Ejemplos de anillos heterocicloalquilo incluyen, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, homopiperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2Hpiranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilimidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabicico[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, azabiciclo[2.2.2]hexanilo, 3H-indolilo y quinolizinilo. También se incluyen grupos espiro dentro del ámbito de esta definición. Los grupos anteriores, como derivados de los grupos enumerados anteriormente, pueden estar unidos por C o unidos por N donde sea posible. Por ejemplo, un grupo derivado de pirrol puede ser pirrol-1-ilo (unido por N) o pirrol-3-ilo (unido por C). Además, un grupo derivado de inmidazol puede ser imidazol-1-ilo (unido por N) o imidazol-3-ilo (unido por C). Un ejemplo de un grupo heterocíclico en donde dos átomos de carbono del anillo están sustituidos con grupos oxo (=O) es 1,1-dioxo-tiomorfolinilo. Los grupos heterociclos aquí están sin sustituir o, como se especifica, sustituidos en una o más posiciones sustituibles con varios grupos. Por ejemplo, tales grupos heterociclo pueden estar opcionalmente sustituidos con, por ejemplo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, monoalquil(C1-C6)amino, dialquil(C1-C6)amino, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, aminoalquilo(C1-C6), monoalquil(C1-C6)aminoalquilo(C1-C6) o dialquil(C1-C6)aminoalquilo(C1-C6).
El término “arilo” se refiere a un radical carbocíclico aromático monovalente que tiene un único anillo (por ejemplo, fenilo), múltiples anillos (por ejemplo, bifenilo), o múltiples anillos condensados en el que al menos uno es aromático (por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, naftilo), que está opcionalmente mono-, di- o trisustituido con, por ejemplo, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluorometilo, arilo, heteroarilo e hidroxi.
El término “heteroarilo” se refiere a un radical aromático monovalente de anillos de 5, 6 ó 7 miembros que incluye sistemas de anillos fusionados (al menos uno de cuales es aromático) de 5-10 átomos que contiene al menos uno y hasta cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre. Ejemplos de grupos heteroarilo son piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo y furopiridinilo. Los grupos espiro también se incluyen en el ámbito de esta definición. Los grupos heteroarilo están opcionalmente mono-, di- o trisustituidos con por ejemplo, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo, arilo, heteroarilo e hidroxi.
El término “halógeno” representa, flúor, bromo, cloro y yodo.
El término “arilalquilo” significa un grupo alquilo (como se ha definido anteriormente) sustituido con uno o más grupos arilo (también definido anteriormente). Los radicales arilalquilo más preferidos son aril-alquilo C1-C3. Los ejemplos incluyen bencilo, feniletilo.
El término “heteroarilalquilo” significa un grupo alquilo (como se ha definido anteriormente) sustituido con un grupo heteroarilo (también definido anteriormente. Los radicales heteroarilalquilo más preferidos son heteroarilo de 5 ó 6 miembros-alquilo C1-C3. Los ejemplos incluyen, oxazolilmetilo, piridiletilo.
El término “heterociclilalquilo” significa un grupo alquilo (como se ha definido anteriormente) sustituido con un grupo heterociclilo (también definido anteriormente). Los radicales heterociclilalquilo más preferidos son heterociclilo de 5 ó 6 miembros-alquilo C1-C3. Los ejemplos incluyen tetrahidropiranilmetilo.
El término “cicloalquilalquilo” significa un grupo alquilo (como se ha definido anteriormente) sustituido con un grupo cicloalquilo (también definido anteriormente). Los radicales heterociclilo más preferidos son cicloalquilo de 5 ó 6 miembros-alquilo C1-C3. Los ejemplos incluyen ciclopropilmetilo.
El término “Me” significa metilo, “Et” significa etilo, “Bu” significa butilo y “Ac” significa acetilo.
El término “residuo de aminoácido” incluye los 20 aminoácidos naturales normalmente designados por los símbolos de tres letras y también incluye 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, desmosina, isodesmosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gama-aminobutírico, cirtulina, homocisteína, homoserina, ornitina y metionina sulfona.
En general los distintos grupos o grupos funcionales de los compuestos de fórmula V pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes. Los ejemplos de sustituyentes adecuados para los fines de esta invención incluyen, oxo (con la condición de que no sea en arilo o heteroarilo), halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, donde R3, R4 y R5 son como se han definido aquí.
Se debe entender que en los casos donde se usan dos o más radicales en sucesión para definir un sustituyente unido a una estructura, el primer radical nombrado se considera que es terminal y el último radical nombrado se considera que está unido a la estructura en cuestión. De esta manera, por ejemplo, el radical arilalquilo se une a la estructura en cuestión por el grupo alquilo.
En los compuestos de la presente invención, donde se usa un término tal como (CR4R5)m, R4 y R5 pueden variar con cada iteración de m por encima de 1. Por ejemplo, donde m es 2, el término (CR4R5)m, puede ser igual a –CH2CH2- o –CH(CH3)C(CH2CH3)(CH2CH2CH3)- o cualquier número similar de grupos que están dentro del ámbito de las definiciones de R4 y R5.
Los compuestos de esta invención pueden poseer uno o más centros asimétricos; por tanto, se pueden producir tales compuestos como estereoisómeros individuales (R) o (S) o como mezclas de los mismos. A menos que se indique de otra manera, la descripción o nombre de un compuesto particular en la especificación y reivindicaciones se pretende que incluya tanto enantiómeros individuales, mezclas de diastereómeros, racémico o de otra manera, de los mismos. Según esto, esta invención también incluye todos tales isómeros, incluyendo mezclas diastereoméricas y enantiómeros resueltos de la fórmula V. Las mezclas diastereoméricas se pueden separar en base a sus diferencias físicas y químicas por métodos que conocen los expertos en la materia, por ejemplo por cromatografía o cristalización fraccionaria. Los enantiómeros se pueden separar por conversión de la mezcla de enantiómeros en una mezcla diastereomérica por reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, alcohol), separación de los diastereómeros y conversión (por ejemplo hidrolización) de los diastereómeros individuales en los enantiómeros puros correspondientes. Los métodos para la determinación de la estereoquímica y la separación de estereoisómeros se conocen bien en la técnica (véase la discusión en el capítulo 4 de “Advanced Organic Chemistry”, 4ª edición, J. March, John Wiley and Sons, Nueva York, 1992).
Esta invención también abarca composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de fórmula V para tratar trastornos proliferativos o crecimiento celular anormal, administrando compuestos de la presente invención.
Además, la invención también incluye solvatos y sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula V.
El término “solvato” se refiere a un agregado de una molécula con una o más moléculas de solvente.
Una “sal farmacéuticamente aceptable” como se usa aquí, a menos que se indique de otra manera, incluye sales que retienen la eficacia biológica de los ácidos y bases libres del compuesto especificado y que no son biológicamente o de otra manera indeseables. Un compuesto de la invención puede poseer un grupo suficientemente ácido, suficientemente básico o ambos grupos funcionales, y según esto reacciona con cualquiera de un número de bases inorgánicas u orgánicas y ácidos inorgánicos y orgánicos para formar una sal farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen esas sales preparadas mediante reacción de los compuestos de la presente invención con un ácido mineral u orgánico o una base inorgánica, tales sales incluyen, sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monohidrogenofosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butin-1,4-dioatos, hexin-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitromenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxobenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenosulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, y-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos, metanosulfonatos, propanosulfonatos, naftalen-1-sulfonatos, naftalen-2-sulfonatos y mandelatos. Puesto que un único compuesto de la presente invención puede incluir más de un grupo ácido o básico, los compuestos de la presente invención pueden incluir mono, di o trisales en un único compuesto.
Si el compuesto inventivo es una base, la sal farmacéuticamente aceptable deseada se puede preparar por cualquier método adecuado disponible en la técnica, por ejemplo, tratamiento de la base libre con un compuesto ácido, particularmente un ácido inorgánico, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, o con un ácido orgánico tales como ácido acético, ácido maleico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicíclico, un ácido piranosidílico, tal como ácido glucurónico o galacturónico, un ácido alfahidroxi, tales como ácido cítrico o ácido tartárico, un aminoácido, tales como ácido aspártico o ácido glutámico, un ácido aromático, tales como ácido benzoico o ácido cinámico, un ácido sulfónico, tales como ácido p-toluenosulfónico o ácido etanosulfónico.
Si el compuesto inventivo es un ácido, la sal farmacéuticamente aceptable deseada se puede preparar por cualquier método adecuado, por ejemplo, tratamiento del ácido libre con una base inorgánica u orgánica. Las sales inorgánicas preferidas son las formadas con metales alcalinos o alcalinotérreos tales como litio, sodio, potasio, bario y calcio. Las sales de bases orgánicas preferidas incluyen, por ejemplos sales de amonio, dibencilamonio, bencilamonio, 2-hidroxietilamonio, bis(2-hidroxietil)amonio, feniletilbencilamina, dibencil-etilendiamina y similares. Otras sales de grupos ácidos pueden incluir, por ejemplo, esas sales formadas con procaína, quinina y Nmetilglucosamina, más sales formadas con aminoácidos básicos tales como glicina, ornitina, histidina, fenilglicina, lisina y arginina.
Se proporcionan procesos para la fabricación de los compuestos de fórmula V como características adicionales de la invención. Los compuestos inventivos se pueden preparar usando rutas de reacción y esquemas de síntesis como se describen posteriormente, que emplean los métodos disponibles en la técnica usando materiales de partida que están fácilmente disponibles o se pueden sintetizar usando métodos conocidos en la técnica.
Se muestran ilustraciones de la preparación de compuestos de la presente invención en las figuras 15-34.
En la figura 15, se representa la síntesis de compuestos de fórmula V donde X es CH y R9 es H o F, en la que se usa ácido 2,6-dicloronicotínico o ácido 2,6-dicloro-5-fluoronicotínico como material de partida. El ácido nicotínico 52 se convierte en el ácido monocloro 53 con reflujo en NaOH acuoso 2 N según el procedimiento descrito en la patente de EE UU No. 3.682.932. Se puede lograr la alquilación de 53 mediante condiciones de alquilación básica estándar incorporando haluros de alquilo, con dos equivalentes del haluro de alquilo apropiado y base para dar una mezcla del éster de N-alquil piridona y el éster de O-alquil piridina regioisomérico, que se separan fácilmente mediante cromatografía en columna. Estas condiciones incluyen pero no están limitadas a K2CO3 en acetona o DMF a temperatura ambiente o elevada o NaH en THF a temperatura ambiente o elevada y después adición del haluro de alquilo. Preferiblemente esta alquilación se logra con LiH en DMF a 0ºC, seguido por la adición de bromuro de alquilo o yoduro de alquilo y calentamiento a temperatura ambiente. La incorporación del grupo anilina adecuadamente sustituido se logra mediante reacción SNAR. Esto se puede hacer en un solvente orgánico adecuado tal como THF usando una base amida tal como LDA, LiHMDS, NaHMDS o KHMDS a temperaturas apropiadas (de -78ºC hasta temperatura ambiente. Preferiblemente la anilina se añade a LDA o LiHMDS en THF a baja temperatura (de -20ºC a -80ºC). Se añade después la piridona y la mezcla se agita a baja temperatura para generar el éster 54. El ácido carboxílico 55 se puede preparar después usando condiciones estándar de saponificación tales como LiOH o NaOH en sistemas mezcla estándar de solvente acuoso/orgánico. El hidroxamato 56 y la amida 57 se pueden preparar usando procedimiento estándar de acoplamiento, incluyendo pero no limitados a EDCI, HOBt o PyBOP y la amina o hidroxilamina apropiada en solventes orgánicos adecuados tales como DMF, THF o cloruro de metileno. Preferiblemente, el acoplamiento se logra con HOBt y EDCI en DMF. En algunos casos, la amina o hidroxilamina usada en la reacción de acoplamiento contiene un grupo protector estándar. En esos casos, el grupo protector se puede eliminar mediante condiciones estándar conocidas en la técnica.
En la figura 16, se representa una síntesis alternativa de compuestos de fórmula V donde X es CH y R9 es H o F, en la que se usa ácido 2,6-dicloronicotínico o ácido 2,6-dicloro-5-fluoronicotínico como material de partida. Esta ruta es particularmente útil para análogos donde R7 no es Me o Et. El ácido nicotínico 52 se puede convertir al éster metílico de N-alquil piridona 54 según un procedimiento de cinco pasos, donde el ácido 2,6-dicloronicotínico 52 primero se convierte al ácido metoxi piridina, que se esterifica para dar el éster metílico y después se desprotege para dar el éster monocloro 58. La conversión al ácido metoxi piridina se lleva a cabo preferiblemente añadiendo t-butóxido de potasio a una solución del ácido 52 en MeOH y esta mezcla se calienta después a reflujo durante varios días. La esterificación para dar el éster metílico se puede llevar a cabo en condiciones estándar, incluyendo pero no limitadas a esterificación de Fisher (MeOH, H2SO4), TMSCl en MeOH o TMSCHN2 en solventes orgánicos adecuados tal como PhMe/MeOH. La desmetilación de la metoxi piridina se puede lograr después mediante condiciones estándar incluyendo pero no limitadas a HCl a temperatura elevada, pTsOH en ácido acético a temperatura elevada y HBr acuoso en MeOH a temperatura elevada. La desmetilación preferible para dar la piridona 58 se logra por tratamiento de la metoxi piridina con HBr acuoso en ácido acético a temperatura elevada (de 80 a 120ºC). La alquilación de 58 se puede conseguir mediante condiciones estándar de alquilación básica incorporando haluros de alquilo, con un equivalente del haluro de alquilo apropiado y base para dar una mezcla del éster de N-alquil piridona y el éster de Oalquil piridina regioisomérico, que se separan fácilmente mediante cromatografía en columna. Estas condiciones incluyen K2CO3 en acetona o DMF a temperatura ambiente o elevada o NaH en THF a temperatura ambiente o elevada y después adición del haluro de alquilo. Preferiblemente esta alquilación se logra con LiH en DMF a 0ºC, seguido por la adición de bromuro de alquilo o yoduro de alquilo y calentamiento a temperatura ambiente. La incorporación del grupo anilina adecuadamente sustituido se logra mediante reacción SNAR. Esto se puede hacer en un solvente orgánico adecuado tal como THF usando una base amida tal como LDA, LiHMDS, NaHMDS o KHMDS a temperaturas apropiadas (de -78ºC hasta temperatura ambiente. Preferiblemente la anilina se añade a LDA o LiHMDS en THF a baja temperatura (de -20ºC a -80ºC). Se añade después la piridona y la mezcla se agita a baja temperatura para generar el éster 54. Se puede preparar el hidroxamato 56 directamente del éster metílico 54 en un solvente orgánico adecuado tal como THF usando la base hidroxilamina y amida apropiadas tal como LDA, LiHMDS o KHMDS a temperaturas adecuadas (de -78ºC hasta temperatura ambiente). Preferiblemente, se añade una solución de LiHMDS a una solución del éster metílico 54 y la hidroxilamina en THF a 0ºC. La mezcla de reacción se calienta después hasta temperatura ambiente para dar el hidroxamato deseado 56. En algunos casos, la hidroxilamina usada en la reacción de acoplamiento contiene un grupo protector estándar. En esos casos, el grupo protector se puede eliminar mediante condiciones estándar conocidas en la técnica.
En la figura 17, se representa otra síntesis alternativa de compuestos de fórmula V donde X es CH y R9 es H o F y R7 es H, en la que se usa ácido 2,6-dicloronicotínico o ácido 2,6-dicloro-5-fluoronicotínico como material de partida. La formación de 59 se puede lograr mediante la incorporación del grupo anilina adecuadamente sustituido en el ácido nicotínico 52 mediante reacción SNAR. Esto se puede hacer en un solvente orgánico adecuado tal como THF usando una base amida tal como LDA, LiHMDS, NaHMDS o KHMDS a temperaturas apropiadas (de -78ºC hasta temperatura ambiente. Preferiblemente la anilina se añade a LDA o LiHMDS en THF a baja temperatura (de -20ºC a -80ºC). Se añade después el ácido nicotínico 52 y la mezcla se agita a temperatura baja para generar el producto acoplado. La esterificación para dar el éster metílico se puede llevar a cabo en condiciones estándar incluyendo pero no limitadas a esterificación de Fisher (MeOH, H2SO4), TMSCl en MeOH o TMSCHN2 en solventes orgánicos adecuados tal como PhMe/MeOH. La piridona 54 se puede hacer en una secuencia de dos pasos. En el primer paso, el éster metílico 59 se trata con metóxido de sodio en un solvente orgánico adecuado tal como MeOH o THF o mezclas MeOH/THF a temperaturas que varían desde 0ºC hasta reflujo. Preferiblemente, se añade el metóxido de sodio a una solución del éster metílico 59 en MeOH a temperatura ambiente. Esta mezcla se somete a reflujo durante 4 días para generar la metoxi piridina deseada. La desmetilación de la metoxi piridina se puede lograr después mediante condiciones estándar incluyendo pero no limitadas a HCl a temperatura elevada, pTsOH en ácido acético a temperatura elevada y HBr acuoso en MeOH a temperatura elevada. La desmetilación preferible para dar la piridona 54 se logra por tratamiento de la metoxi piridina con HBr acuoso en ácido acético a temperatura elevada (de 80 a 120ºC). El ácido carboxílico 55, así como el hidroxamato 56 y la amida 57 se pueden preparar después como se describe en la figura 15.
En la figura 18, se representa la síntesis de compuestos de fórmula V donde X es CH y R8 no es H, en la que se usa ácido 2,6-dicloronicotínico como material de partida. La bromación del éster de piridona 54 se puede lograr con Br2 y ácido acético o NBS en un solvente orgánico adecuado tal como DMF. Preferiblemente se añade NBS a una solución del éster de piridona 54 en DMF para dar 60. La conversión de 60 al ácido carboxílico 55, así como al hidroxamato 56 y la amida 57 (donde R9 es Br) se puede lograr como se describe en las figuras 15 y/o 16. La conversión del bromuro 60 a compuestos de fórmula V donde R9 es arilo, heteroarilo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, amino y anilino se puede alcanzar usando condiciones de acoplamiento cruzado mediado por Pd. Cuando R9 es alquenilo o alquinilo, estos se pueden reducir adicionalmente usando el agente reductor adecuado para dar sustituyentes alquílicos en R9. En general, esta química se puede lograr usando una amplia variedad de catalizadores y ligandos de Pd, con o sin base añadida, en un solvente orgánico adecuado tal como DMF, PhMe, DME, THF, CH3CN a temperatura elevada. El compañero de acoplamiento dependerá de la naturaleza de R9. Estos acoplamientos cruzados mediados por Pd están bien documentados en la bibliografía y los conoce el experto en la materia. La conversión de 54 al ácido carboxílico 55, así como al hidroxamato 56 y la amina 57 se pueden lograr como se describe para las figuras 15 y/o 16.
En la figura 19, se representa la síntesis de compuestos de fórmula V, donde X es N. El éster de pirazinona 61, que se puede sintetizar como se muestra en la figura 21 ó 22, se puede convertir al ácido carboxílico 62 usando condiciones estándar de saponificación tal como LiOH o NaOH en sistemas mezcla estándar de solvente acuoso/orgánico. Se pueden preparar el hidroxamato 63 y la amida 64 usando procedimientos estándar de acoplamiento, incluyendo pero no limitado a EDCI, HOBt o PyBOP y la amina o hidroxilamina apropiada en solventes orgánicos adecuados tal como DMF, THF o cloruro de metileno. En algunos casos, la amina o hidroxilamina usadas en la reacción de acoplamiento contiene un grupo protector estándar. En esos casos, el grupo protector se puede eliminar mediante condiciones estándar conocidas en la técnica.
En la figura 20, se representa la síntesis de compuestos de fórmula V, donde X es N. El éster de pirazinona 61, que se puede sintetizar como se muestra en la figura 21 ó 22, se puede convertir directamente al hidroxamato 63 en un solvente orgánico adecuado tal como THF usando la base hidroxilamina y amida apropiadas tales como LDA, LiHMDS, NaHMDS o KHMDS a temperaturas apropiadas (de -78ºC hasta temperatura ambiente). En algunos casos, la hidroxilamina usada en la reacción de acoplamiento contiene un grupo protector estándar. En esos casos, el grupo protector se puede eliminar mediante condiciones estándar conocidas en la técnica.
En la figura 21, se representa la síntesis del éster de pirazinona 61, que se utiliza como material de partida en la figuras 19 y 20. El grupo anilina se incorpora a la aminopirazinona 65 utilizando química de acoplamiento cruzado mediada por paladio. La química de acoplamiento cruzado mediada por paladio se puede logar mediante tratamiento de una mezcla de anilina y aminopirazinona 65 con un catalizador de paladio tal como Pd(OAc)2, PdCl2(dppf), Pd(Ph3P)4, Pd2dba3, un ligando fosfina y base en un solvente orgánico adecuado tal como THF, DMF, PhMe, DME o MeCN a temperatura elevada. Si R8 es Br o I, se puede incorporar un paso de bromación o yodación después de la reacción de acoplamiento cruzado. De esta manera, la halogenación de 66 se puede lograr con NIS o NBS en un solvente orgánico adecuado tal como DMF, MeCN o sistemas de solventes mezcla a temperatura ambiente para dar
61.
En la figura 22, se representa una síntesis alternativa del éster de pirazinona 61, que se utiliza como material de partida en la figuras 19 y 20. La diazotización de 61 con ácido nitroso en presencia de ácido sulfúrico produce la sal de diazaonio, que se puede hacer reaccionar adicionalmente con HBr y CuBr para dar el bromuro 67. La formación de 61 se puede lograr después mediante incorporación del grupo anilina adecuadamente sustituido en el bromuro 67 mediante reacción SNAR. Esto se puede hacer en un solvente orgánico adecuado tal como THF usando una base amida tal como LDA, LiHMDS, NaHMDS o KHMDS a temperaturas apropiadas (de -78ºC hasta temperatura ambiente. Preferiblemente la anilina se añade a LDA o LiHMDS en THF a baja temperatura (de -20ºC a -80ºC). Se añade después el bromuro 67 y la mezcla se agita a baja temperatura para generar el producto acoplado 61.
En las figuras 23-27, se representan varias síntesis de la aminopirazinona 65, que se usa como material de partida en las figuras 21 y 22, dependiendo de la identidad de R9. La figura 23 representa la síntesis del núcleo de la aminopirazinona donde R9 es H. Se puede sintetizar el éster etílico del ácido 3-amino-5-oxo-4,5-dihidropiranin-2carboxílico 68 como se describe en la bibliografía (Journal of Organic Chemistry 1975, 40, 2341-2346). La alquilación de 68 se puede alcanzar mediante condiciones estándar de alquilación básica incorporando haluros de alquilo, con un equivalente del haluro de alquilo apropiado y base para dar una mezcla la N-alquil pirazinona 65 (R9 es H) y la O-alquil pirazina regioisomérica, que se separan fácilmente mediante cromatografía en columna. Estas condiciones incluyen pero no están limitadas a K2CO3 en acetona o DMF a temperatura ambiente o elevada o NaH en THF a temperatura ambiente o elevada y después adición del haluro de alquilo.
La figura 24 representa la síntesis del núcleo de la aminopirazinona donde R9 es Me. Se puede sintetizar el N-óxido del éster etílico del ácido 3-amino-6-metilpirazin-2-carboxílico 69 como se describe en la bibliografía (J. Heterocyclic Chemistry 1987, 24, 1621-1628). La reorganización del N-óxido 69 se puede alcanzar con anhídrido acético y ácido acético o anhídrido trifluoroacético y ácido trifluoroacético, que sigue después por desprotección con MeOH o EtOH para dar 70. La alquilación de 70 se puede lograr mediante condiciones estándar de alquilación básica incorporando haluros de alquilo, con un equivalente del haluro de alquilo apropiado y base para dar una mezcla la N-alquil pirazinona 65 (R9 es Me) y la O-alquil pirazina regioisomérica, que se pueden separar mediante cromatografía en columna. Estas condiciones incluyen pero no están limitadas a K2CO3 en acetona o DMF a temperatura ambiente o elevada o NaH en THF a temperatura ambiente o elevada y después adición del haluro de alquilo.
La figura 25 también representa la síntesis del núcleo de la aminopirazinona donde R9 = Me. Se puede sintetizar 3amino-5-cloro-6-metilpirazin-2-carbonitrilo 71 como se describe en la bibliografía (J. Heterocyclic Chemistry 1987, 24, 1621-1628). Se puede hacer la pirazinona 72 en una secuencia de dos pasos. En el primer paso, la pirazina 71 se trata con metóxido de sodio en un solvente orgánico adecuado tal como MeOH o THF o mezclas MeOH/THF a temperaturas que varían desde 0ºC a reflujo. La desmetilación de la metoxi pirazina para dar 72 se puede lograr después mediante condiciones estándar incluyendo pero no limitadas a pTsOH en ácido acético a temperatura elevada o HBr acuoso en MeOH a temperatura elevada. La alquilación de 72 se puede alcanzar mediante condiciones estándar de alquilación básica incorporando haluros de alquilo, con un equivalente del haluro de alquilo apropiado y base para dar una mezcla la N-alquil pirazinona 73 y la O-alquil pirazina regioisomérica, que se pueden separar mediante cromatografía en columna. Estas condiciones incluyen pero no están limitadas a K2CO3 en acetona o DMF a temperatura ambiente o elevada o NaH en THF a temperatura ambiente o elevada y después adición del haluro de alquilo. La hidrólisis del nitrilo 73 es seguida por esterificación para dar el éster 65 (R9 = Me). La hidrólisis del nitrilo se puede alcanzar con una solución acuosa ácida o básica, incluyendo pero no limitada a HCl, KOH o NaOH acuosos. La esterificación para dar el éster metílico 65 (R9 es Me) se puede llevar a cabo en condiciones estándar, incluyendo pero no limitadas a esterificación de Fisher (MeOH, H2SO4), TMSCl en MeOH o TMSCHN2 en solventes orgánicos adecuados tal como PhMe/MeOH.
La figura 26 representa la síntesis del núcleo de la aminopirazinona donde R9 es C(=O)H. Se puede sintetizar un análogo oxima protegida, el N-óxido de éster etílico del ácido 3-amino-6-(benciliminometil)-pirazina-2-carboxílico 74 como se describe en la bibliografía (Justus Liebigs Annalen der Chemie 1969, 726, 100-102), con el uso de O-bencilhidroxilamina en lugar de hidroxilamina. La protección de la funcionalidad oxima con un grupo protector estándar incluye, pero no está limitada a O-bencilo. Esto está seguido por la reorganización del N-óxido 74 con anhídrido acético y ácido acético o anhídrido trifluoroacético y ácido trifluoroacético. La eliminación de la funcionalidad N-acilo de 75 se puede lograr con MeOH o EtOH para dar 76. La alquilación de 76 se puede alcanzar mediante condiciones estándar de alquilación básica incorporando haluros de alquilo, con un equivalente del haluro de alquilo apropiado y base para dar una mezcla la N-alquil pirazinona 77 y la O-alquil pirazina regioisomérica, que se pueden separar mediante cromatografía en columna. Estas condiciones incluyen K2CO3 en acetona o DMF a temperatura ambiente
o elevada o NaH en THF a temperatura ambiente o elevada y después adición del haluro de alquilo. La desprotección de la oxima 77 está seguida por su corte al aldehído 65 (R9 = C(=O)H). La desprotección de la oxima depende de la naturaleza del grupo protector elegido. Si el grupo protector elegido es bencilo, se puede eliminar en condiciones de hidrogenación catalítica con un catalizador de Pd o Pt adecuado, incluyendo pero no limitado a Pd-C
o PtO2 en una atmósfera de hidrógeno en un solvente orgánico adecuado. La conversión de la oxima al aldehído 65 (R9 = C(O)H) se puede lograr en condiciones de hidrólisis, incluyendo pero no limitadas a HCl acuoso en un solvente orgánico apropiado tal como dioxano.
La figura 27 representa la síntesis del núcleo de la aminopirazinona donde R9 es Cl. Se puede sintetizar el éster metílico del ácido 3-amino-6-cloro-5-oxo-4,5-dihidropirazin-2-carboxílico 78 como se describe en la bibliografía (J. Medicinal Chemistry 1967, 10, 66-75). La alquilación de 78 se puede alcanzar mediante condiciones estándar de alquilación básica incorporando haluros de alquilo, con un equivalente del haluro de alquilo apropiado y base para dar una mezcla la N-alquil pirazinona 65 (R9 = Cl) y la O-alquil pirazina regioisomérica, que se pueden separar mediante cromatografía en columna. Estas condiciones incluyen pero no están limitadas a K2CO3 en acetona o DMF a temperatura ambiente o elevada o NaH en THF a temperatura ambiente o elevada y después adición del haluro de alquilo.
En la figura 28, se representa la síntesis de compuestos de fórmula V, donde X es N. La conversión del cloruro 79 a los compuestos 61 donde R9 puede ser arilo, heteroarilo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, amino o anilino se puede logar usando condiciones de acoplamiento cruzado mediado por Pd. En general, esta química se puede lograr usando una amplia variedad de catalizadores de Pd y ligando, con o sin base añadida, en un solvente orgánico adecuado, tal como DMF, PhMe, DME, THF, CH3CN a temperatura elevada. El compañero de acoplamiento dependerá de la naturaleza de R9. Estos acoplamientos cruzados mediados por Pd están bien documentados en la bibliografía y los conoce el experto en la materia. Cuando R9 es alquenilo o alquinilo, estos se pueden reducir adicionalmente usando el agente reductor apropiado para dar sustituyentes alquílicos en R9.
Las figuras 29-32 representan la síntesis de compuestos de fórmula V, donde X es N. En estas síntesis, el aldehído 61 (R9 = C(O)H) se convierte a varias otras funcionalidades. La figura 29 representa la conversión del aldehído 61 a la amina 80. Esto se puede lograr mediante aminación reductora, que implica la reacción del aldehído con la amina deseada y AcOH, seguido por reducción con un agente reductor adecuado, incluyendo Me4NBH(OAc)3, en un solvente orgánico adecuado tal como CH3CN a temperatura ambiente. El ácido carboxílico 62, así como el hidroxamato 63 y la amida 64, donde R9 es igual a CH2NR3R4, se puede preparar después a partir de 80 como se describe en las figuras 19 y 20.
La figura 30 representa la conversión del aldehído 61 (R9 = C(O)H) al alcohol 81 y el éter 82. La reducción del aldehído 61 (R9 = C(O)H) con un agente reductor adecuado, incluyendo pero no limitado a NaBH4 proporciona el alcohol 81. El alcohol 81 se puede convertir en el éter 82 mediante reacción con una base adecuada y el haluro de alquilo deseado, incluyendo la adición de NaH al alcohol 81 y la adición de un bromuro de alquilo o yoduro de alquilo. El alcohol 81 también se puede convertir al éter 82 mediante halogenación o activación seguido por adición de un alcohol deseado. La halogenación se puede lograr con POCl3, cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, PCl5, PBr3
o Ph3P y Br2, y la activación se puede alcanzar mediante reacción del aldehído 61 (R9 = C(O)H) con, incluyendo MsCl o TsCl. Tanto los pasos de halogenación como de activación están seguidos por la adición de un alcohol deseado para dar 82. El ácido carboxílico 62, así como el hidroxamato 63 y la amida 64, donde R9 es CH2OH o CH2OR, se pueden preparar después a partir de 81 u 82 como se describe en las figuras 19 y 20.
La figura 31 representa la conversión del aldehído 61 (R9 = C(O)H) a la amida 84. La oxidación del aldehído 61 (R9 = C(O)H) con un agente oxidante adecuado, incluyendo pero no limitado a KMnO4, CrO3 o Na2Cr7O2 puede proporcionar el ácido carboxílico 83. La conversión del ácido 83 a la amida 84 se puede lograr usando procedimientos de acoplamiento estándar, incluyendo pero no limitados a EDCI, HOBt o PyBOP y la amina apropiada en solventes orgánicos adecuados tales como DMF, THF o cloruro de metileno. En algunos casos, la amina usada en la reacción de acoplamiento contiene un grupo protector estándar. En esos casos, el grupo protector se puede eliminar mediante condiciones estándar conocidas en la técnica. El ácido carboxílico 62, así como el hidroxamato 63 y la amida 64, donde R9 es igual a C(O)NR3R4, se pueden preparar después a partir de 84 como se describe en las figuras 19 y 20.
La figura 32 representa la conversión del aldehído 61 (R9 = C(O)H) al alquilo 85. La reacción del aldehído 61 (R9 = C(O)H) en condiciones estándar de reacción de Wittig, seguido por la reducción del alqueno resultante puede proporcionar el alquilo 85. La reacción de Wittig implica la adición de un iluro de fósforo deseado, R2C-P(C6H5)3, al aldehído en un solvente orgánico adecuado tal como THF. Las condiciones para la formación del iluro de fósforo deseado están bien documentadas en la bibliografía y las conoce el experto en la materia. La reducción del alqueno para proporcionar 85 se puede lograr en una atmósfera de hidrógeno con un catalizador adecuado, tal como PtO2 o Pd/C. El ácido carboxílico 62, así como el hidroxamato 63 y la amida 64, donde R9 es igual a CH2CR2, se pueden preparar después a partir de 85 como se describe en las figuras 19 y 20.
En la figura 33, se representa la síntesis de compuestos de fórmula V donde W es heterocíclico. Se pueden convertir el ácido carboxílico 55 ó 62 a la hidrazida 86 usando procedimientos de acoplamiento estándar, incluyendo EDCI, HOBt o PyBOP y la hidracina, en solventes orgánicos adecuados tales como DMF, THF o cloruro de metileno. La hidrazida 86 se puede convertir después a varios análogos heterocíclicos deseados mediante ciclación con un reactivo adecuado. La conversión de 86 al amino oxadiazol 87 se puede logar usando bromuro de cianógeno y una base tal como NaHCO3, en un sistema bifásico de solvente adecuado tal como dioxano y agua a temperatura ambiente. La conversión de 86 a la oxadiazolona 88 se puede lograr mediante reacción con fosgeno, CDI o un equivalente fosgeno. La conversión de 86 al amino triazol 89 se puede lograr en un procedimiento de dos pasos, primero mediante reacción con NH3CN y HCl acuoso, seguido por ciclación con trifenilfosfina, trietilamina y tetracloruro de carbono. La conversión de 86 al metil trizol 90 se puede lograr mediante un procedimiento de dos pasos, primero mediante reacción con un agente de acoplamiento adecuado, tal como cianamida o acetimidato de etilo, seguido por ciclación con trifenilfosfina, trietilamina y tetracloruro de carbono en diclorometano. Por último, la conversión del ácido carboxílico 55 ó 62 al aminotiazol 91 se puede lograr con tiosemicarbazida usando condiciones de acoplamiento estándar, tal como EDCI, seguido por ciclación con trifenilfosfina, trietilamina y tetracloruro de carbono en diclorometano.
En la figura 34, se representa la síntesis de compuestos de fórmula V donde W es heterocíclico. La apertura del anillo de la oxadiazolona 88 con una amina deseada se puede logar en EtOH en condiciones de reflujo para dar 92, que se puede volver a ciclar a 93 con trifenilfosfina, trietilamina y tetracloruro de carbono en diclorometano. En algunos casos, la amina usada en la reacción de apertura del anillo puede contener un grupo protector estándar. En esos casos, el grupo protector se puede eliminar mediante condiciones estándar conocidas en la técnica.
La invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato del mismo, y un soporte farmacéuticamente aceptable. En una forma de realización, dicha composición farmacéutica es para el tratamiento de cáncer tal como cáncer de cerebro, pulmón, células escamosas, vejiga, gástrico, pancreático, mama, cabeza, cuello, riñón, ovario, próstata, colorrectal, esófago, testicular, ginecológico o de tiroides. En otra forma de realización, dicha composición farmacéutica es para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo no canceroso tal como hiperplasia benigna de la piel (por ejemplo, psoriasis), restenosis o próstata (por ejemplo, hiperplasia prostática benigna (HPB)).
La invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de pancreatitis o enfermedad renal (incluyendo glomerulonefritis proliferativa y enfermedad renal inducida por diabetes) o el tratamiento de dolor en un mamífero que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato del mismo, y un soporte farmacéuticamente aceptable.
La invención también se refiere a una composición farmacéutica para la prevención de implantación de blastocitos en un mamífero que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato del mismo, y un soporte farmacéuticamente aceptable.
La invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar una enfermedad relacionada con vasculogénesis o angiogénesis en un mamífero que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato del mismo, y un soporte farmacéuticamente aceptable. En una forma de realización, dicha composición farmacéutica es para tratar una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en angiogénesis tumoral, enfermedad inflamatoria crónica y otras afecciones inflamatorias tales como artritis reumatoide, ateroesclerosis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedades de la piel tales como psoriasis, eczema y esclerodermia, diabetes, retinopatía diabética, retinopatía de la prematuridad, degeneración macular senil, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi y cáncer de ovario, mama, pulmón, páncreas, próstata, colon y epidermoide.
La invención también se refiere a un método para tratar un trastorno hiperproliferativo en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato del mismo. En una forma de realización, dicho método se refiere al tratamiento de cáncer tal como cáncer de cerebro, pulmón, células escamosas, vejiga, gástrico, pancreático, mama, cabeza, cuello, riñón, ovario, próstata, colorrectal, esófago, testicular, ginecológico o de tiroides. En otra forma de realización, dicho método se refiere al tratamiento de un trastorno hiperproliferativo no canceroso tal como hiperplasia benigna de la piel (por ejemplo, psoriasis), restenosis o próstata (por ejemplo, hiperplasia prostática benigna (HPB)).
La invención también se refiere a un método para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato del mismo en combinación con un agente antitumoral seleccionado del grupo que consiste en inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, anti-metabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores de factores de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, inhibidores de enzimas, inhibidores de topoisomerasas, modificadores de la respuesta biológica, antihormonas, inhibidores de angiogénesis y antiandrógenos.
La invención también se refiere a un método de tratar pancreatitis o enfermedad renal en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo.
La invención también se refiere a un método para prevenir la implantación de blastocitos en un mamífero que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente o un hidrato del mismo.
La invención también se refiere a un método para tratar enfermedades relacionadas con vasculogénesis o angiogénesis en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato del mismo. En una forma de realización, dicho método es para tratar una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en angiogénesis tumoral, enfermedad inflamatoria crónica tales como artritis reumatoide, ateroesclerosis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedades de la piel tales como psoriasis, eczema y esclerodermia, diabetes, retinopatía diabética, retinopatía de la prematuridad, degeneración macular senil, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi y cáncer de ovario, mama, pulmón, páncreas, próstata, colon y epidermoide.
La invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar una enfermedad o afección relacionada con enfermedad inflamatoria, enfermedad autoinmune, trastornos destructivos del hueso, trastornos proliferativos, enfermedad infecciosa, enfermedad vírica, enfermedad fibrótica o enfermedad neurodegenerativa en un mamífero que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato del mismo y un soporte farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de las enfermedades y/o trastornos anteriores incluyen, artritis reumatoide, ateroesclerosis, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedades de la piel, tales como psoriasis, eczema y esclerodermia, diabetes y complicaciones diabéticas, retinopatía diabética, retinopatía de la prematuridad, degeneración macular senil, hemangioma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis pulmonar idiopática, respuestas alérgicas incluyendo asma, rinitis alérgica y dermatitis atópica, enfermedad renal e insuficiencia renal, enfermedad renal policística, síndrome coronario agudo, insuficiencia cardiaca congestiva, artrosis, neurofibromatosis, rechazo a trasplante de órganos, caquexia y dolor.
Además se proporciona un compuesto de fórmula V para su uso como un medicamento en el tratamiento de las enfermedades y afecciones descritos anteriormente en un animal de sangre caliente, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un ser humano, que padece tal trastorno. También se proporciona el uso de un compuesto de fórmula V en la preparación de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades y afecciones descritas anteriormente en un animal de sangre caliente, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un ser humano, que padece tal trastorno.
Los pacientes que se pueden tratar con compuestos de la presente invención, o sales farmacéuticamente aceptables e hidratos de dichos compuestos, según los métodos de esta invención incluyen, por ejemplo, pacientes a los que se ha diagnosticado que tienen psoriasis, restenosis, ateroesclerosis, HPB, cáncer de pulmón, cáncer de huesos, CMML, cáncer de páncreas, cáncer de piel, cáncer de la cabeza y cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de útero, cáncer de ovario, cáncer de recto, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, tumores testiculares, ginecológicos (por ejemplo, sarcomas uterinos, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma de cuello uterino, carcinoma de la vagina o carcinoma de la vulva), enfermedad de Hodgkin, cáncer del esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino (por ejemplo, cáncer de las glándulas tiroides, paratiroides o suprarrenales), sarcomas de tejidos blandos, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, tumores sólidos de la infancia, linfomas linfocíticos, cáncer de la vejiga, cáncer de riñón o uréter (por ejemplo, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal) o neoplasias del sistema nervioso central (por ejemplo, linfoma primario del SNC, tumores del eje medular, gliomas del tronco encefálico o adenoma pituitarios).
La invención también se refiere a una composición farmacéutica para inhibir el crecimiento celular anormal en un mamífero que comprende una cantidad de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en combinación con un cantidad de un agente quimioterapéutico, en donde las cantidades del compuesto, sal o solvato y del agente quimioterapéutico juntas son eficaces en inhibir el crecimiento celular anormal. Actualmente se conocen muchos agentes quimioterapéuticos en técnica. En una forma de realización, el agente quimioterapéutico se selecciona del grupo que consiste en inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, anti-metabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores de factores de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasas, modificadores de respuesta biológica, antihormonas, inhibidores de angiogénesis y antiandrógenos.
Esta invención se refiere además a los compuestos reivindicados para inhibir el crecimiento celular anormal en un mamífero o tratar un trastorno hiperproliferativo que comprende administrar al mamífero una cantidad de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato o profármaco del mismo, en combinación con terapia de radiación, en donde las cantidades del compuesto, sal o solvato, está en combinación con la terapia de radiación eficaz en inhibir el crecimiento celular anormal o tratar el trastorno hiperproliferativo en el mamífero. Las técnicas para administrar terapia de radiación se conocen en la técnica, y se pueden usar estas técnicas en la terapia de combinación descrita aquí. La administración del compuesto de la invención en esta terapia de combinación se puede determinar como se describe aquí.
Se cree que los compuestos de la presente invención pueden hacer las células anormales más sensibles al tratamiento con radiación con el fin de matar y/o inhibir el crecimiento de tales células. Según esto, esta invención se refiere además a un método para sensibilizar células anormales en un mamífero al tratamiento con radiación que comprende administrar al mamífero una cantidad de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, cantidad que es eficaz en sensibilizar células anormales al tratamiento con radiación. La cantidad del compuesto sal o solvato se puede determinar según los medios para averiguar cantidades eficaces de tales compuestos descritos aquí.
La invención también se refiere a una composición farmacéutica para inhibir el crecimiento celular anormal en un mamífero que comprende una cantidad de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, o un derivado isotópicamente marcado del mismo, y una cantidad de una o más sustancias seleccionadas de agentes antiangiogénesis, inhibidores de transducción de señales y agentes antiproliferativos.
Se pueden usar agentes antiangiogénicos, tales como inhibidores de MAP-2 (metaloproteinasa de matriz 2), inhibidores de MMP-9 (metaloproteinasa de matriz 9) e inhibidores de COX-II (ciclooxigenasa II), junto con un compuesto de la presente invención y composiciones farmacéuticas descritas aquí. Ejemplos de inhibidores útiles de COX-II incluyen CELEBREX™ (alecoxib), valdecoxib y rofecoxib. Se describen ejemplos de inhibidores útiles de metaloproteinasas de matriz en WO 96/33172, WO 96/27583, EP 818442, EP 1004578, WO 98/07697, WO 98/03516, WO 98/34918, WO 98/34915, WO 98/33768, WO 98/30566, EP 606.046, EP 931.788, WO 90/05719, WO 99/52910, WO 99/52889, WO 99/29667, WO 99/07675, EP 945864, Patente de EE UU No. 5.863.949, patente de EE UU No. 5.861.510 y EP 780.386. Los inhibidores preferidos de MMP-2 y MMP-9 son los que tienen poca o ninguna actividad en inhibir MMP-1. Más preferidos son los que inhiben selectivamente MMP-2 y/o MMP-9 relativo a otras metaloproteinasas de matriz, (es decir, MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 y MMP-13).
Los términos “crecimiento celular anormal” y “trastorno hiperproliferativo” se usan de forma intercambiable en esta solicitud.
“Crecimiento celular anormal” como se usa aquí, a menos que se indique de otra manera, se refiere a crecimiento celular que es independiente de mecanismos reguladores normales (por ejemplo, pérdida de inhibición por contacto). Esto incluye, por ejemplo, crecimiento anormal de: (1) células tumorales (tumores) que proliferan expresando una tirosina quinasa mutada o sobreexpresión de un receptor tirosina quinasa; (2) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las que se produce activación anómala de tirosina quinasa; (3) cualquier tumor que prolifera mediante receptores tirosinas quinasas; (4) cualquier tumor que prolifera mediante activación anómala de serina/treonina quinasa; y (5) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las que se produce activación anómala de serina/treonina quinasa.
El término “tratar”, como se usa aquí, a menos que se indique de otra manera, significa revertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir el trastorno o afección al que tal término aplica, o uno o más síntomas de tal trastorno o afección. El término “tratamiento”, como se usa aquí, a menos que se indique de otra manera, se refiere al acto de tratar como se ha definido “tratar” justo anteriormente.
La cantidad de un agente determinado que corresponderá a tal cantidad variará dependiendo de tales factores tales como el compuesto particular, enfermedad y su gravedad, la identidad (por ejemplo, peso) del mamífero en necesidad de tratamiento, pero sin embargo, la puede determinar de forma rutinaria el experto en la materia. Se pretende que “tratar” signifique al menos mitigar una enfermedad en un mamífero, tal como un ser humano, que está afectado, al menos en parte, mediante la actividad de MEK, e incluye, pero no está limitado a, prevenir que la enfermedad se produzca en un mamífero, particularmente cuando se encuentra que el mamífero tiene predisposición a tener la enfermedad pero aún no ha sido diagnosticado que la tiene; modular y/o inhibir la enfermedad; y/o aliviar la enfermedad.
Para usar un compuesto de fórmula V o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo, para el tratamiento terapéutico (incluyendo tratamiento profiláctico) de mamíferos incluyendo seres humanos, normalmente se formula según la práctica farmacéutica estándar como una composición farmacéutica. Según este aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula V, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, definida aquí anteriormente en asociación con un diluyente o soporte farmacéuticamente aceptable.
Para preparar las composiciones farmacéuticas según esta invención, preferiblemente se mezcla íntimamente una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de un compuesto de fórmula V o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo (solo o junto con un agente terapéutico adicional) con un soporte farmacéuticamente aceptable según las técnicas de composición farmacéuticas convencionales para producir una dosis. Un soporte puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración, por ejemplo oral o parenteral. Ejemplos de soportes adecuados incluyen cualquiera y todos los solventes, medios de dispersión, adyuvantes, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónico y retrasadores de absorción, edulcorantes, estabilizantes (para fomentar almacenamiento a largo plazo), emulsionantes, agentes aglutinantes, agentes espesantes, sales, conservantes, solventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retrasadores de absorción, agentes de sabor y materiales mezcla tales como tampones y absorbentes que se puedan necesitar para preparar una composición terapéutica particular. El uso de tales medios y agentes con sustancias farmacéuticamente activas se conoce bien en la técnica. Excepto en tanto que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con un compuesto de fórmula V, se contempla su uso en las composiciones y preparaciones terapéuticas. También se pueden incorporar principios activos suplementarios en las composiciones y preparaciones como se describe aquí.
Las composiciones de la invención pueden estar en forma adecuada para uso oral (por ejemplo como comprimidos, pastillas, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas u oleaginosas, emulsiones, polvos o gránulos dispersables, jarabes o elixires), para uso tópico (por ejemplo como cremas, pomadas, geles o soluciones o suspensiones acuosas u oleaginosas), para administración por inhalación (por ejemplo, como un polvo finamente dividido o un aerosol líquido), para administración mediante insuflación (por ejemplo, como un polvo finamente dividido) o para administración parenteral (por ejemplo, como una solución acuosa u oleaginosa estéril para dosificación intravenosa, subcutánea o intramuscular o como un supositorio para dosis rectal). Por ejemplo, las composiciones que se pretenden para uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, saborizantes y/o conservantes.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para una formulación de comprimido incluyen, por ejemplo, diluyentes inertes tales como lactosa, carbonato de sodio, fosfato de calcio o carbonato de calcio, agentes granulantes y disgregantes tales como almidón de maíz o ácido algénico; agentes aglutinantes tal como almidón; agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco; agentes conservantes tales como phidroxibenzoato de etilo o propilo, y antioxidantes tal como ácido ascórbico. Las formulaciones de comprimidos pueden estar sin recubrir o recubiertas para modificar su disgregación y la posterior absorción del principio activo en el aparato digestivo o para mejorar su estabilidad y/o aspecto, en cualquier caso, usando agentes convencionales de recubrimiento y procedimientos bien conocidos en la técnica.
Las composiciones para uso oral pueden estar en forma de cápsulas de gelatina dura en las que el principio activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en las que el principio activo se mezcla con agua o un aceite, tal como aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas en general contienen el principio activo en forma finamente pulverizada junto con uno o más agentes suspensores, tales como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma arábiga; agentes dispersores o humectantes tales como lecitina o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos (por ejemplo, estearato de polioxetileno) o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes de cadenas alifáticas largas, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato sorbitol polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno y ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitoles, por ejemplo monooletao sorbitano polietileno. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes (tales como phidroxibenzoato de etilo o propilo, antioxidantes (tal como ácido ascórbico), agentes colorantes, agentes saborizantes y/o agentes edulcorantes (tales como sacarosa, sacarina o aspartamo).
Las suspensiones oleaginosas se pueden formular suspendiendo el principio activo en un aceite vegetal (tal como aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco) o en un aceite mineral (tal como parafina líquida). Las suspensiones oleaginosas también pueden contener un agente espesante tal como cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Se pueden añadir agentes edulcorantes como los descritos anteriormente y agentes saborizantes para proporcionar una preparación oral comible. Estas composiciones se pueden conservar mediante la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua en general contienen el principio activo junto con un agente dispersante o humectante, agente suspensor y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes y agentes suspensores adecuados se ejemplifican por los ya mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales tales como agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleaginosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, tal como, por ejemplo parafina líquida o una mezcla de cualquiera de estos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser, por ejemplo, gomas naturales tales como goma arábiga o goma tragacanto, fosfátidos naturales tales como soja, lecitina, ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitoles (por ejemplo monooleato sorbitano) y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno tal como monooleato sorbitano polioxietileno. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes, saborizantes y conservantes.
Se pueden formular jarabes y elixires con agentes edulcorantes tales como glicerol, propilenglicol, sorbitol, aspartamo o sacarosa, y también pueden contener un agente demulcente, conservante, saborizante y/o colorante.
Las composiciones farmacéuticas también pueden estar en forma de un suspensión acuosa u oleaginosa estéril inyectable, que se puede formular según procedimientos conocidos usando uno o más agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes suspensores, que se han mencionado anteriormente. Una preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, una solución en 1,3-butanodiol.
Las formulaciones en supositorios se pueden preparar mezclando el principio activo con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperaturas normales pero líquido a la temperatura rectal y por tanto se funde en el recto para liberar el fármaco. Los excipientes adecuados incluyen, por ejemplo, manteca de cacao y polietilenglicoles.
Las formulaciones tópicas, tales como cremas, pomadas, geles y soluciones o suspensiones acuosas u oleaginosas, en general se pueden obtener formulando un principio activo con un vehículo o diluyente convencional, tópicamente aceptable usando procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica.
Las composiciones para administrar mediante insuflación pueden estar en forma de un polvo finamente dividido que contiene partículas de diámetro medio de, por ejemplo, 30 μm o mucho menos, el polvo mismo comprende el principio activo solo o diluido con uno o más soportes fisiológicamente aceptables tal como lactosa. El polvo para insuflación se retiene después convenientemente en una cápsula que contiene, por ejemplo, de 1 a 50 mg de principio activo para su uso con un dispositivo turbo-inhalador, tal como se usa para la insuflación del agente conocido cromoglicato de sodio.
Las composiciones para administración por inhalación pueden estar en forma de un aerosol convencional presurizado arreglado para dispensar el principio activo como un aerosol que contiene gotitas sólidas o líquidas finamente divididas. Se pueden usar los propelentes convencionales de aerosol tales como hidrocarburos fluorados volátiles o hidrocarburos y el dispositivo de aerosol se arregla convenientemente para dispensar una cantidad medida de principio activo.
Para más información sobre formulaciones véase el capítulo 25.2 en el volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; presidente del comité de redacción), Pergamon Press 1990.
La cantidad de un compuesto de esta invención que se combina con uno o más excipientes para producir una dosis individual variará necesariamente dependiendo del sujeto tratado, la gravedad del trastorno o afección, la tasa de administración, la disposición del compuesto y la discreción del médico. Sin embargo, una dosis eficaz está en el intervalo desde alrededor de 0,001 hasta alrededor de 100 mg por kg de peso corporal por día, preferiblemente alrededor de 1 hasta alrededor de 35 mg/kg/día, en dosis únicas o divididas. Para un ser humano de 70 kg, esto supondría alrededor de 0,05 hasta 7 g/día, preferiblemente alrededor de 0,05 hasta alrededor de 2,5 g/día. En algunos casos, pueden ser más adecuados niveles de dosis por debajo del límite inferior del intervalo anteriormente mencionado, mientras que en otros casos se pueden emplear dosis aún mayores sin producir efectos secundarios dañinos, siempre que tales dosis mayores se dividan primero en varias dosis pequeñas para administrar durante el día. Para información adicional sobre vías de administración y pautas de dosis, véase el capítulo 25.3 del volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; presidente del comité de redacción), Pergamon Press 1990.
El tamaño de la dosis para fines terapéuticos o profilácticos de un compuesto de fórmula V variará naturalmente según la naturaleza y gravedad de las afecciones, la edad y sexo del animal o paciente y la vía de administración, según principios de medicina bien conocidos.
Los compuestos de esta invención se pueden usar solos o en combinación con otros fármacos y terapias usados en el tratamiento de estados de enfermedad que se beneficiarían de la inhibición de MEK. Tal tratamiento puede implicar, además de los compuestos de la invención, cirugía o radioterapia o quimioterapia convencionales. Tal quimioterapia puede incluir uno o más de las siguientes categorías de agentes antitumorales:
(i)
fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y combinaciones de los mismos, como se usan en oncología médica, tales como agentes alquilantes (por ejemplo, cis-platino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza de nitrógeno, melfalán, clorambucilo, busulfan y nitrosoureas); anti-metabolitos (por ejemplo, antifolatos tales como fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, arabinósido de citosina, hidroxiurea o uno de los antimetabolitos preferidos divulgados en la solicitud de patente europea No. 239362 tal como ácido N-(5[N(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoil)-L-glutámico); antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo, alcaloides de la vinca como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorrelbina y taxoides como taxol and taxotere); e inhibidores de topoisomerasas (por ejemplo, epipodofilotoxinas como eptopósido y tenipósido, amsacrina, topotecano y campotecina);
(ii)
agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno), reguladores por descenso del receptor de estrógeno (por ejemplo, fulvestratrant) antiandrógenos (por ejemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida, acetato de ciproxerona y CasodexTM (4’-ciano-3-(4fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metil-3’-(trifluorometil)propionanilida)), antagonistas de LHRH o agonistas LHRH (por ejemplo, goserelina, leuporelina y buserelina), progestágenos (por ejemplo, acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo, asanastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores of 5a-reductasa tal como finasterida;
(iii) agentes que inhiben la invasión de células cancerosas (por ejemplo, inhibidores de metaloproteinasas tal como marimastat e inhibidores de la función del receptor activador de plasminógeno tipo uroquinasa);
(iv)
inhibidores de función de factores de crecimiento como anticuerpos de factores de crecimiento, anticuerpos de receptores de factores de crecimiento (por ejemplo el anticuerpo anti-erbB2 trastumuzab [Herceptin™] y el anticuerpo anti-erbB1 cetuximab [C225]), inhibidores de farnesil transferasa, inhibidores de tirosina quinasa e inhibidores de serina-treonina quinasa (por ejemplo, inhibidores de las tirosinas quinasas de la familia del factor de crecimiento epidérmico tal como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)-quinazolin-4amina (gefitinib, AZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y 6acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi) quinazolin-4-amina (CI 1033)), inhibidores de la familia de factor de crecimiento derivado de plaquetas e inhibidores de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos;
(v)
agentes antiangiogénicos tales como los que inhiben los efectos de factor de crecimiento vascular endotelial (por ejemplo, el anticuerpo anti-factor de crecimiento de células vasculares endoteliales bevacizumab [Avastin™], compuestos tales como los divulgados en las publicaciones de PCT Nos. WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354) y compuestos que funcionan por otros mecanismos (por ejemplo, linomida, inhibidores de la función de integrina aV�3, inhibidores de MMP, inhibidores de COX-2 y angiostatina);
(vi)
agentes de daño vascular tales como Combretastatina A4 y compuestos divulgados en las publicaciones de PCT Nos. WO 99/02166, WO 0/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213;
(vii) terapias antisentido (por ejemplo, las que se dirigen a las dianas enumeradas anteriormente tales como ISIS 2503 y antisentido anti-ras);
(viii) planteamientos de terapia génica, que incluyen por ejemplo, GVAX™, planteamientos para cambiar genes anormales tales como p53 anormal o BRCA1 o BRCA2 anormales, planteamientos de GDEPT (terapia profármaco de enzima dirigida a gen, por sus siglas en inglés) tales como las que usan citosina desaminasa, timidina quinasa o una enzima nitrorreductasa bacteriana y planteamientos para aumentar la tolerancia del paciente a quimioterapia o radioterapia tal como terapia génica multirresistente a fármacos; e
(ix) interferón;
(x) planteamientos de inmunoterapia, incluyendo por ejemplo planteamientos ex vivo e in vivo para aumentar la inmunogenicidad de células tumorales del paciente, tal como transfección con citoquinas tales como interleuquina 2, interleuquina 4 o factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos, planteamientos para disminuir la anergia de células T, planteamientos para usar células inmunes transfectadas tales como células dendríticas transfectadas con citoquinas, planteamientos que usan líneas celulares tumorales transfectadas con citoquinas y planteamientos que usan anticuerpos anti-idiotípicos.
Tal tratamiento conjunto se puede alcanzar mediante dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. Tales productos de combinación emplean los compuestos de esta invención en el intervalo de dosis descrito aquí anteriormente y los otros principios activos en su intervalo de dosis aprobado.
Según este aspecto de la invención se proporciona un producto farmacéutico que comprende un compuesto de fórmula V como se ha definido aquí anteriormente y un agente antitumoral adicional como se ha definido aquí anteriormente para el tratamiento conjunto del cáncer.
Aunque los compuestos de fórmula V son principalmente de valor como agentes terapéuticos para uso en animales de sangre caliente (incluyendo el hombre), también son útiles cuando se requiere inhibir los efectos de MEK. De esta manera, son útiles como estándares farmacológicos para su uso en el desarrollo de nuevas pruebas biológicas y en la búsqueda de nuevos agentes farmacológicos.
Se puede determinar la actividad de los compuestos de la presente invención mediante el siguiente procedimiento. Se expresa MEK-1 (2-393) constitutivamente activa con etiqueta de 6 His N-terminal en E. coli y la proteína se purifica por métodos convencionales (Ahn et al., Science 1994, 265, 966-970). La actividad de MEK-1 se evalúa midiendo la incorporación de y-33P-fosfato de y-33P-ATP en ERK2 con etiqueta de His N-terminal que se expresa en
E. coli y se purifica por medios convencionales, en presencia de MEK-1. El ensayo se lleva a cabo en una placa de polipropileno de 96 pocillos. La mezcla de incubación (100 μL) comprende Hepes 25 mM, pH 7,4, MgCl2 10 mM, glierolfosfato 5 mM, ortovanadato de Na 100 μM, DTT 5 mM, MEK-1 5 nM y ERK2 1 μM. Los inhibidores se resuspenden en DMSO y todas las reacciones, incluyendo los controles, se realizan a una concentración final de DMSO del 1%. Las reacciones se inician mediante la adición de ATP 10 μM (con 0,5 μCi de y-33P-ATP/pocillo) y se incuban a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se añaden un volumen igual de TCA al 25% para parar la reacción y precipitar las proteínas. Las proteína precipitadas se atrapan en placas de filtro de fibra de vidrio B, y el exceso de ATP marcado se lava usando recogedor Tomtec MACH III. Las placas se dejan secar al aire antes de añadir 30 μL/pocillo de Packard Microsceint 20, y las placas se cuentan usando un Packard TopCount. En este ensayo, los compuestos de la invención mostraron una IC50 de menos de 50 micromolar.
EJEMPLOS
En los ejemplos descritos a continuación, a menos que se indique de otra manera, todas las temperaturas se muestran en grados centígrados. Los reactivos se adquirieron de suministradores comerciales tales como Aldrich Chemical Company, Lancaster, TCI o Maybridge, y se usaron sin purificación adicional a menos que se indique de otra manera. Tetrahidrofurano (THF), N,N-dimetilformamida (DMF), diclorometano, tolueno, dioxano y 1,2difluoroetano se compraron de Aldrich en botellas con sello Sure y se usaron como se recibieron.
Las reacciones explicadas posteriormente se hicieron en general con una presión positiva de nitrógeno o argón o con un tubo de secado (a menos que se indique de otra manera) en solventes anhidros y los matraces de reacción típicamente estaban equipados con septos de goma para la introducción de sustratos y reactivos mediante jeringuilla. El material de vidrio se secó en un horno y/o se secó con calor.
La cromatografía en columna se hizo en un sistema Biotage (Fabricante: Dyax Corporation) que tenía una columna de gel de sílice o un cartucho de sílice SepPak (Waters).
Los espectros de 1H-RMN se registraron en un instrumento Varian que operaba a 400 MHz. Los espectros de 1H-RMN se obtuvieron como soluciones de CDCl3 (descritos en ppm), usando cloroformo como estándar de referencia (7,25 ppm). Se usaron otros solventes de RMN según la necesidad. Cuando se describen multiplicidades de picos, se usan las siguientes abreviaturas: s (singlete), d (doblete), t (triplete), m (multiplete), br (ensanchado), dd (doblete de dobletes), dt (doblete de tripletes). Las constantes de acoplamiento, cuando se dan, se describen en hercios (Hz).
Ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico Paso A: Preparación del éster etílico del ácido 4-hidroxi-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico: Se añadieron ortoformato de trietilo (45,82 mL, 275,5 mmoles) y anhídrido acético (52,08 mL, 550,9 mmoles) a dicarboxilato de acetona dietílica (50 mL, 275,5 mmoles) y se calentó a 135ºC. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo resultante se enfrió a 0ºC y se añadió metilamina (40% en agua) con agitación. Después de añadir agua (200 mL) la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (300 mL) y las capas resultantes se separaron. La fase acuosa se neutralizó con una solución de HCl al 10% para producir el producto deseado como un precipitado blanco, que se filtró y lavó con agua. El filtrado se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron para dar un sólido blanco. Esta segunda cosecha de producto se lavó con Et2O y se combinó con la primera cosecha para dar 29 g (54%) del producto deseado después de secar.
Paso B: Preparación del éster etílico del ácido 4-cloro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico: Se añadió trietilamina (7,07 mL, 50,7 mmoles) a una suspensión del éster etílico del ácido 4-hidroxi-1-metil-6-oxo-1,6dihidropiridin-3-carboxílico (10,0 g, 50,7 mmoles) y POCl3 (27,85 mL, 304,3 mmoles). Después de agitar 16 horas, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo resultante se echó en hielo, se neutralizó
cuidadosamente con una solución saturada de K2CO3 y se diluyó con EtOAc. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron a presión reducida para dar 7,3 g (67%) del producto deseado limpio.
Paso C: Preparación del ácido 4-cloro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico: A una solución del éster etílico del ácido 4-cloro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico (0,925 g, 4,29 mmoles) en una mezcla 4:1 de THF:MeOH (20 mL) se añadió una solución 1 M de LiOH (8,6 mL). Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla de reacción se acidificó a pH 1 con HCl al 10% y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron a presión reducida para dar 0,732 g (91%) del producto deseado limpio.
Paso D: Preparación de ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico: A una solución de i-Pr2NH (0,39 mL, 2,80 mmoles) en THF (4 mL) a 0ºC se añadió n-BuLi (1,1 mL, 2,80 mmoles, solución 2,5 M en hexanos). Después de agitar durante 15 minutos, la mezcla se enfrió a -78ºC. Se añadió 4-bromo-2fluorofenilamina (0,38 g, 2,0 mmoles). Después de agitar vigorosamente durante 10 minutos, se añadió una mezcla de ácido 4-cloro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico (0,15 g, 0,80 mmoles) en THF (5 mL). Se eliminó el baño de nieve carbónica después de 30 minutos y la mezcla de reacción se agitó durante 17 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató con una solución acuosa de HCl al 10% (15 mL), se extrajo con EtOAc, se secó (MgSO4) y se concentró. La trituración con cloruro de metileno dio 0,21 g (77%) del producto deseado. MS APCI (-) m/z 339, 341 (M-, patrón de Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, DMSO-d6) 5 9,61 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,46 (m, 2H), 3,41 (s, 3H).
En los ejemplos anteriores se pueden usar una variedad de anilinas en lugar de 4-bromo-2-fluorofenilamina en el paso D del ejemplo 1.
Ciclopropilmetoxi-amida del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3carboxílico
Preparación de ciclopropilmetoxi-amida del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3carboxílico: Se agitó durante 30 minutos una mezcla de ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6dihidropiridin-3-carboxílico (0,078 g, 0,229 mmoles), EDCI (0,13 g, 0,69 mmoles) y HOBt (0,093 g, 0,69 mmoles) en DMF (5 mL). Se añadió O-ciclopropilmetil-hidroxilamina (0,060 g, 0,69 mmoles) seguido por Et3N (0,096 mL, 0,69 mmoles). Después de 1 hora, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con una solución saturada de NH4Cl, solución saturada de NaHCO3 y salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO4) y se concentró para dar 83 mg (89%) del producto deseado limpio. MS APCI (+) m/z 410, 412 (M+, patrón de Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, DMSO-d6) 5 11,57 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,43 (m, 2H), 3,70 (d, 2H), 3,35 (s, 3H), 1,11 (m, 1H), 0,54 (m, 2H), 0,27 (m, 2H). Cualquiera de las hidroxilaminas usadas en los ejemplos anteriores se puede acoplar como se describe en el ejemplo 2. En algunos casos, se puede requerir un paso final de desprotección. Estas desprotecciones se pueden lograr mediantes métodos estándar de la bibliografía. El ejemplo 3 tal ejemplo en el que se requiere un paso final de desprotección.
(2-Hidroxietoxi)-amida del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico Paso A: Preparación de (2-viniloxietoxi)-amida del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6dihidropiridin-3-carboxílico: Se agitó durante 3 horas una mezcla de ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1-metil-6oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico (0,120 g, 0,352 mmoles), EDCI (0,10 g, 0,53 mmoles) y HOBt (0,071 g, 0,53 mmoles) en DMF (5 mL). Se añadió O-(2-viniloxi-etil)-hidroxilamina (0,071 mL, 0,70 mmoles) seguido por Et3N (0,098 mL, 0,70 mmoles). Después de 2 horas, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con una solución saturada de NH4Cl, solución saturada de NaHCO3 y salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO4) y se
concentró a presión reducida. La purificación mediante cromatografía rápida en columna (MeOH al 3% en cloruro de metileno) dio 0,078 g (52%) del producto deseado limpio.
Paso B: Preparación de (2-hidroxietoxi)-amida del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6dihidropiridin-3-carboxílico: Se añadió solución de HCl 1 N (0,36 mL) a una solución agitada de (2-viniloxietoxi)amida del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico (0,077 g, 0,181 mmoles) en una mezcla 1:1 de EtOH:THF (6 mL). Después de 1 hora el pH de la reacción se ajustó de 5 a 7 con solución de NaOH 2 N. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, se secó (MgSO4) y se concentró. La trituración con éter dietílico dio 55 mg (76%) del producto deseado limpio como un sólido blanco. MS APCI (-) m/z 398, 400 (M-, patrón de Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, DMSO-d6) 5 11,65 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,43 (m, 3H), 4,74 (t, 1H), 3,91 (t, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,36 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 4
Amida del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico Preparación de la amida del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico: Se agitó durante 30 minutos una mezcla de ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3carboxílico (0,069 g, 0,202 mmoles), EDCI (0,12 g, 0,61 mmoles) y HOBt (0,082 g, 0,61 mmoles) en DMF (5 mL). Se añadió NH4Cl (0,033 g, 0,61 mmoles) seguido por Et3N (0,085 mL, 0,61 mmoles). Después de 1 hora, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con una solución saturada de NH4Cl, solución saturada de NaHCO3 y salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO4) y se concentró para dar 52 mg (76%) del producto deseado limpio como un sólido blancuzco. MS APCI (+) m/z 340, 342 (M+, patrón de Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, DMSO-d6) 5 10,39 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,43 (m, 2H), 3,36 (s, 3H).
Los siguientes compuestos se prepararon como se describe en los ejemplos 1, 2 y 3 usando bencilamina en lugar de metilamina en el paso A del ejemplo 1 y sin Et3N en el paso B del ejemplo 1.
Ejemplo de referencia 5
Ácido 1-bencil-4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico MS APCI (-) m/z 415, 417 (M-, patrón de Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, DMSO-d6) 5 9,62 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,32 (m, 5H), 5,49 (s, 1H), 5,12 (s, 2H).
Ejemplo de referencia 6 Ciclopropilmetoxi-amida del ácido 1-bencil-4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3carboxílico
MS APCI (-) m/z 484, 486 (M-, patrón de Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, CD3OD) 5 8,04 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,32 (m, 6H), 5,12 (s, 2H), 3,75 (d, 2H), 1,14 (m, 1H), 0,57 (m, 2H), 0,28 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 7 (2-Hidroxietoxi)amida del ácido 1-bencil-4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico
MS APCI (-) m/z 474, 476 (M-, patrón de Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, CD3OD) 5 8,10 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,33 (m, 6H), 5,12 (s, 2H), 4,03 (t, 2H), 3,77 (t, 2H).
Se prepararon los siguientes compuestos como se ha descrito previamente con la adición de un paso de cloración.
(1,00 g, 4,64 mmoles) y NCS (0,68 g, 5,10 mmoles) en DMF (30 mL). La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con solución de HCl 1 N. La fase orgánica se secó (MgSO4) y se concentró a presión reducida para dar 1,10 g (95%) del éster etílico del ácido 4,5-dicloro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico.
Ciclopropilmetoxi-amida del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-cloro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3carboxílico
20 MS APCI (+) m/z 444, 446 (M+, patrón de Cl, Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, DMSO-d6) 5 11,52 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,29 (dd, 1H), 6,93 (t, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,40 (d, 2H), 1,01 (m, 1H), 0,50 (m, 2H), 0,20 (m, 2H).
Amida del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-cloro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico MS APCI (+) m/z 374, 376 (M+, patrón de Cl, Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, DMSO-d6) 5 10,16 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,99 (br s, 1H), 7,64 (br. s, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,30 (dd, 1H), 6,90 (m, 1H), 3,48 (s, 3H).
(2-Hidroxietoxi)-amida del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-cloro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3carboxílico
MS APCI (+) m/z 434, 436 (M+, patrón de Cl, Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, DMSO-d6) 5 11,60 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H), 6,92 (t, 1H), 4,69 (t, 1H), 3,68 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,47 (s, 3H).
Ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-cloro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico
MS APCI (+) m/z 375, 377 (M+, patrón de Cl, Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, DMSO) 5 9,58 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,0 (t, 1H), 3,53 (s, 3H).
Etoxi-amida del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-cloro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico MS APCI (+) m/z 418, 420 (M+, patrón de Cl, Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, CD3OD) 5 7,85 (s, 1H), 7,34 (dd, 1H), 7,26 (dd, 1H), 6,97 (t, 1H), 3,69 (q, 2H), 3,58 (s, 3H), 1,20 (t, 3H).
Ácido 1-bencil-4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-cloro-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico MS APCI (-) m/z 449, 451 (M-, patrón de Cl, Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, DMSO-d6) 5 9,66 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,34 (m, 6H), 7,03 (t, 1H), 5,23 (s, 2H).
Amida del ácido 1-bencil-4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-cloro-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico MS APCI (-) m/z 448, 450 (M-, patrón de Cl, Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, DMSO-D6) 5 10,21 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,07 (br. s, 1H), 7,65 (br. s, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,33 (m, 6H), 6,94 (t, 1H), 5,12 (s, 2H).
Ciclopropilmetoxi-amida del ácido 1-bencil-4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-cloro-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3carboxílico
MS APCI (-) m/z 518, 520 (M-, patrón de Cl, Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, DMSO-d6) 5 8076 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,35 (m, 6H), 6,96 (t, 1H), 5,11 (s, 2H), 3,36 (d, 2H), 0,99 (m, 1H), 0,49 (m, 2H), 0,19 (m, 2H).
(2-Hidroxietoxi)-amida del ácido 1-bencil-4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-cloro-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3carboxílico
10 MS APCI (-) m/z 508, 510 (M-, patrón de Cl, Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, DMSO-d6) 5 8,80 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,35 (m, 6H), 7,27 (d, 1H), 6,95 (t, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,67 (t, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,51 (m, 2H).
Se prepararon los siguientes compuestos como se ha descrito previamente con la adición de un paso de fluoración. A continuación se describe un ejemplo de tal fluoración
Se agitó a 85ºC durante 1 hora una mezcla de éster etílico del ácido 4-cloro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3carboxílico (1,00 g, 4,64 mmoles), LiOH (0,22 g, 9,30 mmoles) y bis(tetrafluoroborato) de [1-(clorometil)-4-fluoro-1,4diazobiciclo[2.2.2]octano (3,30 g, 9,30 mmoles) en MeCN (50 mL). La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos 20 combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron a presión reducida. La cromatografía rápida en columna (hexanos:EtOAc 60:40) eliminó el material de partida. El éster etílico parcialmente purificado se hidrolizó después disolviéndolo en THF:MeOH 4:1 (10 mL) seguido por tratamiento con una solución de LiOH 1 M (2,8 mL). Después de 1 hora, la mezcla de reacción se acidificó a pH 1 con solución de HCl al 10% y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron para dar 0,25 g
25 (26% para dos pasos) del ácido 4-cloro-5-fluoro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico, que se pudo purificar adicionalmente con éter dietílico.
30 Ciclopropilmetoxi-amida del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-fluoro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3carboxílico
MS APCI (+) m/z 428, 430 (M+, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, CD3OD) 5 7,85 (s, 1H), 7,36 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,01 (m, 1H), 3,69 (d, 2H), 3,57 (s, 3H), 0,89 (m, 1H), 0.58 (m, 2H), 0,30 (m, 2H).
35 Ejemplo de referencia 18
(2-Hidroxietoxi)-amida del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-fluoro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3carboxílico
MS APCI (+) m/z 418, 420 (M+, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, CD3OD) 5 7,90 (s, 1H), 7,36 (dd, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,01 (m, 1H), 3,98 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,58 (s, 3H).
Ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-fluoro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico MS APCI (-) m/z 357, 359 (M-1, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, CD3OD) 5 8,33 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,03 (td, 1H), 3,62 (s, 3H).
Amida del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-fluoro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico
MS (+) m/z 358, 360 (M+, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, CD3OD) 5 8,11 (s, 1H), 7,36 (dd, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,02 (m, 1H), 3,58 (s, 3H).
Etoxi-amida del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-fluoro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico
MS APCI (+) m/z 402, 404 (M+, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, CD3OD) 5 7,87 (s, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,27 20 (d, 1H), 7,01 (td, 1H), 3,94 (q, 2H), 3,58 (s, 3H), 1,27 (t, 3H).
Metoxi-amida del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-fluoro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico
25 MS APCI (+) m/z 388, 390 (M+, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, CD3OD) 5 7,87 (s, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,01 (td, 1H), 3,75 (s, 3H), 3.58 (s, 3H).
30 Ciclopropilmetoxi-amida del ácido 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-5-fluoro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3carboxílico
MS APCI (+) m/z 384, 386 (M+, patrón Cl) detectado; 1H RMN (400 mHz, CD3OD) 5 7,56 (s, 1H), 6,93 (dd, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,79 (td, 1H), 3,41 (d, 2H), 3,28 (s, 3H), 0,87 (m, 1H), 0,29 (q, 2H), 0,01 (q, 2H).
Ejemplo de referencia 24 Etoxi-amida del ácido 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-5-fluoro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico
5 MS APCI (+) m/z 358, 360 (M+, patrón Cl) detectado; 1H RMN (400 mHz, CD3OD) 5 7,88 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,08 (td, 1H), 3,95 (q, 2H), 3,58 (s, 3H), 1,28 (t, 3H).
10 Amida del ácido 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-5-fluoro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico MS APCI (+) m/z 314, 316 (M+, patrón Cl) detectado; 1H RMN (400 mHz, DMSO) 5 9,96 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,99 (bs, 1H), 7,64 (bs, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,09 (td, 1H), 3,46 (s, 3H).
Ciclopropilmetoxi-amida del ácido 5-fluoro-4-(2-fluoro-4-metilfenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3carboxílico
MS APCI (+) m/z 364 (M+1) detectado; 1H RMN (400 mHz, CD3OD) 5 7,82 (s, 1H), 7,0 (td, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,93 (s, 1H), 3,69 (d, 2H), 3,56 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,16 (m, 1H), 0,58 (q, 2H), 0,30 (q, 2H).
Ejemplo de referencia 27 Etoxi-amida del ácido 5-fluoro-4-(2-fluoro-4-metilfenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico
MS APCI (+) m/z 338 (M+1) detectado; 1H RMN (400 mHz, CD3OD) 5 7,85 (s, 1H), 7,0 (td, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,93 (s, 25 1H), 3,93 (q, 2H), 3,56 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,27 (t, 3H).
Etoxi-amida del ácido 4-(4-bromo-2-metilfenilamino)-5-fluoro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico
30 MS APCI (+) m/z 398, 400 (M+, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, CD3OD) 5 7,84 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,25 (dd, 1H), 6,85 (dd, 1H), 3,92 (q, 2H), 3,57 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,28 (t, 3H).
Ejemplo de referencia 29 Ciclopropilmetoxi-amida del ácido 4-(4-bromo-2-metilfenilamino)-5-fluoro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3carboxílico
MS APCI (+) m/z 424, 426 (M+, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, CD3OD) 5 7,82 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,25 (dd, 1H), 6,85 (dd, 1H), 3,67 (d, 2H), 3,57 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,16 (m, 1H), 0,59 (q, 2H), 0,31 (q, 2H).
Tert-butoxi-amida del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-fluoro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3carboxílico
MS APCI (+) m/z 430, 432 (M+, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, CD3OD) 5 7,94 (s, 1H), 7,36 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,01 (td, 1H), 3,60 (s, 3H), 1,30 (s, 9H).
Ejemplo de referencia 31 Ciclopropilmetil-amida del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-fluoro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3carboxílico
20 MS APCI (+) m/z 412, 414 (M+, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, CD3OD) 5 7,97 (s, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,25 (d, 1H), 6,98 (td, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,15 (d, 2H), 1,04 (m, 1H), 0,54 (q, 2H), 0,26 (q, 2H).
25 Metilamida del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-fluoro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico
MS APCI (+) m/z 372, 374 (M+, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, CD3OD) 5 7,93 (s, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,0 (td, 1H), 3,57 (s, 3H), 2,83 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 33 Etoxi-amida del ácido 5-fluoro-4-(2-fluoro-4-metilsulfanil-fenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3carboxílico
Preparada como se ha descrito previamente usando 2-fluoro-4-metilsulfanil-fenilamina, que se preparó según WO 03/062191.
MS APCI (+) m/z 370 (M+1) detectado; 1H RMN (400 mHz, CD3OD) 5 7,83 (s, 1H), 7,03 (m, 3H), 3,96 (q, 2H), 3,58 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1,29 (t, 3H).
Metoxi-amida del ácido 5-fluoro-4-(2-fluoro-4-metilsulfanil-fenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3carboxílico
MS APCI (+) m/z 370 (M+1) detectado; 1H RMN (400 mHz, CD3OD) 5 7,83 (s, 1H), 7,03 (m, 3H), 3,96 (q, 2H), 3,58 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 1,29 (t, 3H).
Ejemplo de referencia 35 Etoxi-amida del ácido 5-fluoro-4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico
MS APCI (+) m/z 450 (M+1) detectado; 1H RMN (400 mHz, CD3OD) 5 7,86 (s, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,44 (d, 1H), 6,84 20 (td, 1H), 3,95 (q, 2H), 3,58 (s, 3H), 1,28 (t, 3H).
Metoxi-amida del ácido 5-fluoro-4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico
25 MS APCI (+) m/z 436 (M+1) detectado; 1H RMN (400 mHz, CD3OD) 5 7,84 (s, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,44 (d, 1H), 6,83 (td, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,59 (s, 3H).
30 Hidroxiamida del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-fluoro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico
Se preparó la hidroxiamida del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-fluoro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3
carboxílico a partir de la tert-butoxi-amida del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-fluoro-1-metil-6-oxo-1,6
dihidropiridin-3-carboxílico mediante desprotección mediada por TFA. Se trató la tert-butoxi-amida del ácido 4-(4
bromo-2-fluorofenilamino)-5-fluoro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico (35 mg, 0,081 mmoles) con TFA 35 (0,63 mL). Después de 4 días de agitación, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. La purificación
mediante cromatografía rápida en columna (MeOH al 10% en cloruro de metileno) seguida por lavado con solución
saturada de NaHCO3 de una solución de acetato de etilo dio el producto deseado limpio (10 mg, 33%); MS APCI (+) m/z 356, 358 (M-OH, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, CD3OD) 5 7,84 (s, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,01 (td, 1H), 3,57 (s, 3H).
Ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1-ciclopropilmetil-5-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico MS APCI (-) m/z 393, 395 (M-, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,12 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 6,69 (t, 1H), 3,84 (d, 2H), 1,61 (s, 3H), 1,25 (m, 1H), 0,50 (q, 2H), 0,39 (q, 2H).
Amida del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1-ciclopropilmetil-5-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3carboxílico
MS APCI (-) m/z 392, 394 (M-, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,14 (s, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,21 15 (d, 1H), 6,63 (t, 1H), 3,87 (d, 2H), 1,76 (s, 3H), 1,35 (m, 1H), 0,60 (q, 2H), 0,46 (q, 2H).
Ejemplo de referencia 40 (2-Hidroxi-1,1-dimetiletoxi)-amida del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1-ciclopropilmetil-5-metil-6-oxo1,6-dihidropiridin-3-carboxílico
MS APCI (-) m/z 480, 482 (M-, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,06 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 6,57 (t, 1H), 4,60 (t, 1H), 3,78 (d, 2H), 3,16 (m, 2H), 1,71 (s, 3H), 1,29 (m, 1H), 1,11 (s, 6H), 0,51 (q, 2H), 0,43 (q, 2H).
(2-Hidroxi-propoxi)-amida del ácido (S)-4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1-ciclopropilmetil-5-metil-6-oxo-1,6dihidropiridin-3-carboxílico
MS APCI (-) m/z 466, 468 (M-, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 7,93 (s, 1H), 7,34 (dd, 1H), 7,20 30 (d, 1H), 6,66 (t, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,86 (d, 2H), 3,71 (dd, 1H), 3,59 (dd, 1H), 1,86 (s, 3H), 1,33 (m, 1H), 1,12 (d, 3H), 0,91 (q, 2H), 0,46 (q, 2H).
Ejemplo de referencia 42
Ácido 4-(4-bromo-2-clorofenilamino)-5-fluoro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico
MS APCI (-) m/z 373, 375 (M-, patrón Cl, Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, CD3OD) 5 8,43 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,01 (m, 1H), 3,61 (s, 3H).
Ciclopropilmetoxi-amida del ácido 4-(4-bromo-2-clorofenilamino)-5-fluoro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-310 carboxílico
MS APCI (+) m/z 444, 446 (M+, patrón Cl, Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, CD3OD) 5 7,89 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,39 (dd, 1H), 6,92 (dd, 1H), 3,73 (d, 2H), 3,59 (s, 3H), 1,17 (m, 1H), 0,58 (m, 2H), 0,30 (m, 2H).
Amida del ácido 4-(4-bromo-2-clorofenilamino)-5-fluoro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico MS APCI (+) m/z 374, 376 (M+, patrón Cl, Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, CD3OD) 5 8,13 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,39 (dd, 1H), 6,92 (dd, 1H), 3,60 (s, 3H).
(2-Hidroxietoxi)-amida del ácido 4-(4-bromo-2-clorofenilamino)-5-fluoro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3carboxílico
MS APCI (+) m/z 434, 436 (M+, patrón Cl, Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, CD3OD) 5 7,94 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 25 7,40 (dd, 1H), 6,92 (dd, 1H), 4,01 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,59 (s, 3H).
(2-Hidroxi-1,1-dimetiletoxi)-amida del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-fluoro-1-metil-6-oxo-1,6dihidropiridin-3-carboxílico
MS APCI (+) m/z 446, 448 (M+, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, CD3OD) 5 7,94 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,02 (td, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,41 (s, 2H), 1,27 (s, 6H).
Ejemplo de referencia 47 (2-Hidroxi-propoxi)-amida del ácido (S)-4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-fluoro-1-metil-6-oxo-1,65 dihidropiridin-3-carboxílico
MS APCI (+) m/z 432, 434 (M+, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, CD3OD) 5 7,89 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,02 (td, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,83 (dd, 1H), 3,72 (dd, 1H), 3,58 (s, 3H), 1,16 (d, 3H).
Se prepararon los siguientes compuestos como se ha descrito previamente usando la amina apropiada en lugar de 10 metilamina en el paso A del ejemplo 1.
Ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1-ciclopropil-5-fluoro-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico
15 MS APCI (+) m/z 385, 387 (M+, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, DMSO-D6) 5 9,29 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,12 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 1,02 (m, 2H), 0,90 (m, 2H).
20 Ciclopropilmetoxi-amida del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1-ciclopropil-5-fluoro-6-oxo-1,6dihidropiridin-3-carboxílico
MS APCI (+) m/z 454, 456 (M+, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, DMSO-D6) 5 11,78 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,03 (m, 1H), 3,66 (d, 2H), 3,35 (m, 1H), 1,07 (m, 1H), 0,98 (m, 4H), 0,53 (m, 2H), 0,25 (m, 2H).
Amida del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1-ciclopropil-5-fluoro-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico
MS APCI (+) m/z 384, 386 (M+, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, DMSO-D6) 5 10,03 (s, 1H), 8,24 (br. s, 1H), 30 7,95 (s, 1H), 7,63 (br. s, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,00 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 0,99 (m, 4H).
(2-Hidroxietoxi)-amida del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1-ciclopropil-5-fluoro-6-oxo-1,6dihidropiridin-3-carboxílico
MS APCI (+) m/z 444, 446 (M+, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, DMSO-D6) 5 11,87 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,02 (m, 1H), 3,89 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,38 (m, 1H), 0,99 (m, 4H).
Ciclopropilmetoxi-amida del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1-etil-5-fluoro-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3carboxílico
10 MS APCI (+) m/z 442, 444 (M+, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, CD3OD) 5 7,85 (s, 1H), 7,36 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,02 (td, 1H), 4,05 (q, 2H), 3,70 (d, 2H), 1,36 (t, 3H), 1,17 (m, 1H), 0,58 (q, 2H), 0,31 (q, 2H).
Ejemplo de referencia 53
15 Amida del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1-etil-5-fluoro-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico
MS APCI (+) m/z 372, 374 (M+, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, CD3OD) 5 8,10 (s, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,02 (td, 1H), 4,05 (q, 2H), 1,37 (t, 3H).
(2-Hidroxi-1,1-dimetiletoxi)-amida del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1-etil-5-fluoro-6-oxo-1,6dihidropiridin-3-carboxílico
MS APCI (+) m/z 460, 462 (M+, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, DMSO) 5 11,20 (bs, 1H), 8,80 (bs, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,03 (td, 1H), 4,40 (q, 2H), 3,28 (s, 2H), 1,27 (t, 3H), 1,17 (s, 6H).
Ejemplo de referencia 55 (2-Metoxi-etoxi)-amida del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1-etil-5-fluoro-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3carboxílico
30 MS APCI (+) m/z 446, 448 (M+, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, CD3OD) 5 7,88 (s, 1H), 7,36 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,02 (td, 1H), 4,05 (m, 4H), 3,64 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 1,37 (t, 3H).
Ejemplo de referencia 56 Metoxi-amida del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1-etil-5-fluoro-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico
MS APCI (+) m/z 402, 404 (M+, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, CD3OD) 5 7,87 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,02 (td, 1H), 4,02 (q, 2H), 3,75 (s, 3H), 1,36 (t, 3H).
Metilamida del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1-etil-5-fluoro-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico
10 MS APCI (+) m/z 386, 388 (M+, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, CD3OD) 5 7,93 (s, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,0 (td, 1H), 4,04 (q, 2H), 2,83 (s, 3H), 1,37 (t, 3H).
15 Ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1-etil-5-fluoro-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico
MS APCI (-) m/z 371, 373 (M-, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, CD3OD) 5 8,41 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,10 (td, 1H), 4,08 (q, 2H), 1,36 (t, 3H).
(2-Hidroxietoxi)-amida del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1-etil-5-fluoro-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3carboxílico
MS APCI (+) m/z 432, 434 (M+, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, CD3OD) 5 7,90 (s, 1H), 7,36 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,02 (td, 1H), 4,05 (q, 2H), 3,99 (t, 2H), 3,75 (t, 2H), 1,37 (t, 3H).
(2-Hidroxi-propoxi)-amida del ácido (R)-4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1-etil-5-fluoro-6-oxo-1,6dihidropiridin-3-carboxílico
30 MS APCI (+) m/z 446, 448 (M+, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, CD3OD) 5 7,90 (s, 1H), 7,36 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,02 (td, 1H), 4,05 (q, 2H), 3,99 (m, 1H), 3,83 (dd, 1H), 3,73 (dd, 1H), 1,36 (t, 3H), 1,16 (d, 3H).
Ejemplo de referencia 61
(2-Hidroxi-propoxi)-amida del ácido (S)-4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1-etil-5-fluoro-6-oxo-1,6-dihidropiridin3-carboxílico
MS APCI (+) m/z 446, 448 (M+, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, CD3OD) 5 7,90 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,02 (td, 1H), 4,04 (q, 2H), 3,99 (m, 1H), 3,83 (dd, 1H), 3,72 (dd, 1H), 1,36 (t, 3H), 1,16 (d, 3H).
Ejemplo de referencia 62 (2-Hidroxibutoxi)-amida del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1-etil-5-fluoro-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3carboxílico
MS APCI (+) m/z 460, 462 (M+, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, CD3OD) 5 7,90 (s, 1H), 7,36 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,02 (td, 1H), 4,05 (q, 2H), 3,89 (d, 1H), 3,75 (m, 2H), 1,54 (m, 1H), 1,45 (m, 1H), 1,36 (t, 3H), 0,98 (t, 3H).
Ejemplo de referencia 63
Ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico Preparación del éster etílico del ácido 4-hidroxi-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico: Se añadieron ortoformato de trietilo (3,58 mL, 23,12 mmoles) y anhídrido acético (4,37 mL, 46,25 mmoles) al éster dietílico del ácido 2-metil-3-oxo-pentanodioico (Caliskan et al Aust. J. Chem. 1999, 52 (11), 1013-1020) (5,0 g, 23,1 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 135ºC. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se enfrió a 0ºC y se añadió metilamina (40% en agua, 5,0 mL, 57,81 mmoles) con agitación. Se añadió agua (20 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y la fase acuosa se acidificó a pH 2 con HCl acuoso al 10%. La fase acuosa acidificada se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron para dar un sólido. La trituración con éter dietílico produjo 4,88 g (55%) del producto deseado limpio. Se llevó adelante el éster etílico del ácido 4-hidroxi-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico como se describe en el ejemplo 1, pasos B-D. MS APCI (-) m/z 353, 355 (M-, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, CD3OD) 5 8,49 (s, 1H), 7,36 (dd, 1H), 7,24 (dd, 1H), 6,71 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 1,68 (s, 3H).
Se prepararon los siguientes compuestos como se describe en el los ejemplos 1 (pasos B-D), 2, 3 y 63.
Ejemplo de referencia 64 Ciclopropilmetoxi-amida del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3carboxílico
MS APCI (+) m/z 424, 426 (M+, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, CD3OD) 5 7,88 (s, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,20 (dd, 1H), 6,65 (m, 1H), 3,59 (d, 2H), 3,57 (s, 3H), 1,83 (s, 3H), 1,10 (m, 1H), 0,54 (m, 2H), 0,25 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 65 Amida del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico
MS APCI (+) m/z 354, 356 (M+, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, CD3OD) 5 8,14 (s, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,20 (d, 1H), 6,63 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 1,75 (s, 3H).
(2-Hidroxietoxi)-amida del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-310 carboxílico
MS APCI (+) m/z 414, 416 (M+, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, CD3OD) 5 7,93 (s, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,20 (d, 1H), 6,65 (m, 1H), 3,88 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,57 (s, 3H), 1,83 (s, 3H).
(2-Hidroxi-1,1-dimetiletoxi)-amida del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6dihidropiridin-3-carboxílico
MS APCI (+) m/z 442, 444 (M+, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, CD3OD) 5 7,98 (s, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,20 (d, 1H), 6,62 (t, 1H), 3,59 (s, 3H), 1,82 (s, 3H), 1,21 (s, 6H).
Ejemplo de referencia 68 (2-Hidroxi-1,1-dimetiletoxi)-amida del ácido 4-(4-bromo-2-clorofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6dihidropiridin-3-carboxílico
25 MS APCI (-) m/z 456, 458 (M-, patrón Cl, Br) detectado; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,01 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,32 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,34 (s, 2H), 1,76 (s, 3H), 1,22 (s, 6H).
30 (2-Hidroxietoxi)-amida del ácido 4-(4-bromo-2-clorofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3carboxílico
MS APCI (-) m/z 428, 430 (M-, patrón Cl, Br) detectado; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 7,98 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,32 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 3,94 (t, 2H), 3,71 (t, 2H), 3,58 (s, 3H), 1,76 (s, 3H).
Ácido 4-(4-bromo-2-metilfenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico MS APCI (-) m/z 349, 351 (M-, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,04 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,26 (d, 1H), 6,51 (d, 1H), 3,49 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,50 (s, 3H).
(2-Hidroxi-1,1-dimetiletoxi)-amida del ácido 4-(4-bromo-2-metilfenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin3-carboxílico
MS APCI (-) m/z 436, 438 (M-, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 7,96 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,20 15 (d, 1H), 6,50 (d, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,28 (s, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,72 (s, 3H), 1,21 (s, 6H).
Ciclopropilmetoxi-amida del ácido 4-(4-bromo-2-metilfenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-320 carboxílico
MS APCI (-) m/z 418, 420 (M-, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 7,86 (s, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,20 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 3,57 (d, 2H), 3,56 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,74 (s, 3H), 1,10 (m, 1H), 0,54 (q, 2H), 0,26 (q, 2H).
(2-Hidroxietoxi)-amida del ácido 4-(4-bromo-2-metilfenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3carboxílico
MS APCI (-) m/z 408, 410 (M-, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 7,91 (s, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,20 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 3,87 (t, 2H), 3,68 (t, 2H), 3,56 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,74 (s, *3H).
Amida del ácido 4-(4-bromo-2-clorofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico
MS APCI (-) m/z 368, 370 (M-, patrón Cl, Br) detectado; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,16 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,32 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 3,59 (s, 3H), 1,70 (s, 3H).
Ácido 4-(2,4-diclorofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico
MS APCI (-) m/z 325, 327 (M-, patrón Cl) detectado; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,27 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,29 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H), 3,51 (s, 3H), 1,56 (s, 3H).
Ácido 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico
MS APCI (-) m/z 309, 311 (M-, patrón Cl) detectado; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,14 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,16 (d, 1H), 6,74 (t, 1H), 3,50 (s, 3H), 1.60 (s, 3H).
(2-Hidroxietoxi)-amida del ácido 4-(2,4-diclorofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico
MS APCI (-) m/z 384, 386 (M-, patrón Cl) detectado; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 7,98 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,19 20 (dd, 1H), 6,60 (d, 1H), 3,94 (t, 2H), 3,71 (t, 2H), 3,58 (s, 3H), 1,76 (s, 3H).
(2-Hidroxietoxi)-amida del ácido 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-325 carboxílico
MS APCI (-) m/z 368, 370 (M-, patrón Cl) detectado; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 7,93 (s, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,71 (t, 1H), 3,88 (t, 2H), 3,68 (t, 2H), 3,57 (s, 3H), 1,82 (s, 3H).
Metoxi-amida del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico
MS APCI (-) m/z 382, 384 (M-, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 7,90 (s, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 6,66 (t, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 1,83 (s, 3H).
Etoxi-amida del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico MS APCI (-) m/z 396, 398 (M-, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 7,90 (s, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,20 (m, 1H), 6,65 (t, 1H), 3,83 (q, 2H), 3,57 (s, 3H), 1,83 (s, 3H), 1,22 (t, 3H).
Ciclopropilmetoxi-amida del ácido 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3carboxílico
MS APCI (-) m/z 378, 380 (M-, patrón Cl) detectado; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 7,88 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,07 15 (d, 1H), 6,72 (t, 1H), 3,58 (d, 2H), 3,57 (s, 3H), 1,83 (s, 3H), 1,10 (m, 1H), 0,54 (q, 2H), 0,26 (q, 2H).
Ejemplo de referencia 82 (2-Hidroxietoxi)-amida del ácido 4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-320 carboxílico
MS APCI (-) m/z 460 (M-1) detectado; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 7,92 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 6,50 (t, 1H), 3,86 (t, 2H), 3,68 (t, 2H), 3,57 (s, 3H), 1,83 (s, 3H).
(2,3-Dihidroxipropoxi)-amida del ácido (R)-4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin3-carboxílico
MS APCI (-) m/z 490 (M-1) detectado; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 7,93 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 6,50 (t, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,80 (m, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,56 (m, 2H), 1,82 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 84 Ciclopropilmetoxi-amida del ácido 4-(2,4-diclorofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico
MS APCI (-) m/z 394, 396 (M-, patrón Cl) detectado; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 7,93 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,18 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 3,65 (d, 2H), 3,58 (s, 3H), 1,75 (s, 3H), 1,12 (m, 1H), 0,53 (q, 2H), 0,25 (q, 2H).
Etoxi-amida del ácido 4-(2,4-diclorofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico
10 MS APCI (-) m/z 368, 370 (M-, patrón Cl) detectado; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 7,93 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,17 (dd, 1H), 6,58 (d, 1H), 3,92 (q, 2H), 3,59 (s, 3H), 1,75 (s, 3H), 1,26 (t, 3H).
15 (2-Ciano-etil)-amida del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3carboxílico
MS APCI (-) m/z 405, 407 (M-, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,00 (s, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,20 (dd, 1H), 6,65 (t, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,47 (t, 2H), 2,65 (t, 2H), 1,80 (s, 3H).
Etoxi-amida del ácido 4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico
MS APCI (-) m/z 444 (M-1) detectado; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 7,89 (s, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,37 (dd, 1H), 6,50 (t, 1H), 3,82 (q, 2H), 3,57 (s, 3H), 1,84 (s, 3H), 1,22 (t, 3H).
Metoxi-amida del ácido 4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico
MS APCI (-) m/z 430 (M-1) detectado; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 7,89 (s, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,37 (dd, 1H), 6,50 30 (t, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 1,83 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 89
Hidroxiamida del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico Se preparó la hidroxiamida del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico a partir de la tert-butoxi-amida del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3carboxílico mediante desprotección con TFA como se describe en el ejemplo 37. MS APCI (+) m/z 370, 372 (M+, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 7,88 (s, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7,20 (dd, 1H), 6,61 (t, 1H), 3,56 (s, 3H), 1,77 (s, 3H).
Ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-fluoro-6-oxo-1-piridin-3-ilmetil-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico Paso A: Preparación de ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-6-cloro-5-fluoro-nicotínico: Se añadió nBuLi (14,7 mL, 36,7 mmoles, solución 2,5 M en hexanos) a una solución agitada de diisopropilamina (5,15 mL, 36,7 mmoles) en THF (20 mL) a 0ºC. Después de 20 minutos, la mezcla de reacción se enfrió a -78ºC y se añadió una solución de 4bromo-2-fluorofenilamina (4,65 g, 24,5 mmoles) en THF (10 mL). Después de 20 minutos, se añadió una solución de ácido 4,6-dicloro-5-fluoro-nicotínico (Sanchez et al J Heterocylc. Chem. 1993, 30 (4), 855-9) (2,57 g, 12,25 mmoles) en THF (10 mL). Después de 10 minutos, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Después de extinguir la mezcla de reacción con HCl al 10% (20 mL), se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron a presión reducida. La trituración con cloruro de metileno produjo 3,21 g (72%) del producto deseado limpio.
Paso B: Preparación del éster metílico del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-6-cloro-5-fluoro-nicotínico: Se añadió una solución en hexanos de TMSCH2N2 (9,46 mL, 18,9 mmoles) a ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-6-cloro-5fluoro-nicotínico (4,59 g, 12,62 mmoles) en una solución de THF:MeOH 3:1 (48 mL) a 0ºC. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Después de extinguir con AcOH, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua, solución saturada de NaHCO3 y salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO4) y se concentró para dar 4,40 g (92%) de producto deseado limpio.
Paso C: Preparación del éster metílico del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-fluoro-6-metoxi-nicotínico: Se añadió lentamente metóxido de sodio (2,20 g, 40,8 mmoles) a una solución agitada del éster metílico del ácido 4-(4bromo-2-fluorofenilamino)-6-cloro-5-fluoro-nicotínico en MeOH:THF 4:1 (20 mL) a 0ºC. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 17 horas y después de calentó a 40ºC y se agitó durante 5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extinguió con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron a presión reducida. El producto deseado, contaminado con algo de material de partida, se llevó adelante sin purificación.
Paso D: Preparación del éster metílico del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-fluoro-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3caboxílico: Se añadió ácido bromhídrico (5,82 mL, 51,5 mmoles) a una mezcla del éster metílico del ácido 4-(4bromo-2-fluorofenilamino)-5-fluoro-6-metoxi-nicotínico (0,64 g, 1,72 mmoles) y ácido acético (5,9 mL, 103 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 90ºC durante 20 minutos y después se enfrió a temperatura ambiente. Después de añadir agua a la mezcla, se formó un precipitado blanco. Se recogió el sólido blanco mediante filtración y se lavó con agua y éter dietílico para dar 0,60 g (97%) de producto deseado limpio.
Paso E: Preparación del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-fluoro-6-oxo-1-piridin-3-ilmetil-1,6-dihidropiridin-3caboxílico: Se añadió hidruro de litio (14 mg, 1,64 mmoles) a una solución agitada del éster metílico del ácido 4-(4bromo-2-fluorofenilamino)-5-fluoro-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-caboxílico (0,190 g, 0,529 mmoles) en DMF (5 mL) a 0ºC. Después de agitar durante 30 minutos, se añadió bromhidrato de 3-bromometil-piridina (0,14 g, 0,53 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Después de extinguir con agua helada, la mezcla de reacción de extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron a presión reducida. La purificación mediante cromatografía rápida en columna (MeOH al 1% en cloruro de metileno) produjo el éster metílico del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-fluoro-6-oxo-1-piridin3-ilmetil-1,6-dihidropiridin-3-caboxílico. El éster metílico se disolvió en THF:MeOH 4:1 (5 mL) y se añadió solución de LiOH 1 M (1,1 mL). Después de 1 hora, la mezcla de reacción se acidificó a pH 1 con una solución acuosa de HCl al 10% y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron a presión reducida. La trituración con éter dietílico dio 0,160 g (69% rendimiento de dos pasos) del producto deseado limpio. MS APCI (-) m/z 434, 436 (M-, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, DMSOd6) 5 9,40 (bs, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,16 (m, 1H), ,525 (s, 1H).
Ciclopropilmetoxi-amida del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-fluoro-6-oxo-1-piridin-3-ilmetil-1,6dihidropiridin-3-carboxílico
Preparada como se describe en el ejemplo 2 a partir del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-fluoro-6-oxo-1piridin-3-ilmetil-1,6-dihidropiridin-3-caboxílico. MS APCI (+) m/z 505, 507 (M+, patrón Br) detectado; 1H RMN (400
15 mHz, DMSO) 5 11,75 (bs, 1H), 8,97 (bs, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,07 (td, 1H), 5,14 (s, 2H), 3,64 (d, 2H), 1,08 (m, 1H), 0,52 (d, 2H), 0,25 (d, 2H).
Los siguientes compuestos se prepararon como se describe en los ejemplos 1, 2, 3, 90 y 91 usando el haluro de alquilo apropiado.
Ejemplo de referencia 92 Propoxi-amida del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-fluoro-6-oxo-1-piridin-3-ilmetil-1,6-dihidropiridin-3carboxílico
25 MS APCI (+) m/z 493, 495 (M+, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, CD3OD) 5 8,62 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,36 (dd, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,02 (td, 1H), 5,24 (s, 2H), 3,82 (t, 2H), 1,68 (m, 2H), 0,97 (t, 3H).
Ejemplo de referencia 93
Ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-fluoro-6-oxo-1-piridin-2-ilmetil-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico
MS APCI (-) m/z 434, 436 (M-, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, DMSO) 5 9,40 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 7,79 (t, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,15 (m, 1H), 5,29 (s, 2H).
Ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1-ciclopropilmetil-5-fluoro-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico
MS APCI (-) m/z 397, 399 (M-, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, DMSO) 5 9,35 (bs, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,13 (td, 1H), 3,85 (d, 2H), 1,23 (m, 1H), 0,50 (d, 2H), 0,39 (d, 2H).
Ejemplo de referencia 95 (2-Hidroxi-1,1-dimetiletoxi)-amida del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1-ciclopropilmetil-5-fluoro-6-oxo1,6-dihidropiridin-3-carboxílico
5 MS APCI (+) m/z 486, 488 (M+, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, DMSO) 5 8,02 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,04 (td, 1H), 3,79 (d, 2H), 3,28 (s, 2H), 1,28 (m, 1H), 1,17 (s, 6H), 0,52 (d, 2H), 0,43 (d, 2H).
10 Amida del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1-ciclopropilmetil-5-fluoro-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3carboxílico MS APCI (+) m/z 398, 400 (M+, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, DMSO) 5 10,04 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,05 (bs, 1H), 7,66 (bs, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,04 (td, 1H), 3,75 (d, 2H), 1,27 (m, 1H), 0,51 (d, 2H), 0,43 (d, 2H).
Ciclopropilmetoxi-amida del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-fluoro-6-oxo-1-piridin-2-ilmetil-1,6dihidropiridin-3-carboxílico
MS APCI (+) m/z 505, 507 (M+, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, DMSO) 5 11,71 (bs, 1H), 9,04 (bs, 1H), 20 8,52 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,31 (m, 3H), 7,07 (td, 1H), 5,21 (s, 2H), 3,63 (d, 2H), 1,07 (m, 1H), 0,51 (q, 2H), 0,24 (q, 2H).
25 (2-Hidroxi-1,1-dimetiletoxi)-amida del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-fluoro-6-oxo-1-piridin-2-ilmetil1,6-dihidropiridin-3-carboxílico
MS APCI (+) m/z 523, 525 (M+, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, DMSO) 5 11,23 (bs, 1H), 8,86 (bs, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,31 (m, 3H), 7,08 (td, 1H), 5,25 (s, 2H), 3,28 (s, 2H), 1,56 (s, 6H).
Ácido 1-bencil-4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-fluoro-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico
MS APCI (+) m/z 433, 435 (M+, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, DMSO-D6) 5 9,35 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,35 (m, 6H), 7,15 (m, 1H), 5,22 (s, 2H).
Amida del ácido 1-bencil-4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-fluoro-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico MS APCI (-) m/z 432, 434 (M-, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, CD3OD) 5 7,18 (s, 1H), 7,36 (m, 6H), 7,27 (d, 1H), 7,02 (m, 1H), 5,20 (s, 2H).
Ciclopropilmetoxi-amida del ácido 1-bencil-4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-fluoro-6-oxo-1,6-dihidropiridin3-carboxílico
MS APCI (-) m/z 502, 504 (M-, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, CD3OD) 5 7,89 (s, 1H), 7,34 (m, 7H), 7,27 15 (d, 1H), 7,02 (m, 1H), 5,19 (s, 2H), 3,65 (d, 2H), 1,11 (m, 1H), 0,55 (m, 2H), 0,26 (m, 2H).
(2-Hidroxietoxi)-amida del ácido 1-bencil-4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-fluoro-6-oxo-1,6-dihidropiridin-320 carboxílico
MS APCI (-) m/z 492, 494 (M-, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, CD3OD) 5 7,96 (s, 1H), 7,36 (m, 7H), 7,27 (d, 1H), 7,04 (m, 1H), 5,19 (s, 2H), 3,96 (t, 2H), 3,73 (t, 2H).
carboxílico cloruro de hidrógeno
Se preparó la (2-amino-etoxi)-amida del ácido 1-bencil-4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-fluoro-6-oxo-1,6dihidropiridin-3-carboxílico desprotegiendo el éster tert-butílico del ácido 4(2-{[1-bencil-4-(4-bromo-2
30 fluorofenilamino)-5-fluoro-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carbonil]-aminooxi}-etil)-carbámico en condiciones estándar; MS APCI (+) m/z 493, 495 (M+, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, CD3OD) 5 8,03 (s, 1H), 7,36 (m, 6H), 7,29 (d, 1H), 7,04 (td, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,12 (t, 2H), 3,17 (t, 2H).
Ejemplo de referencia 104
Ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1-ciclohexilmetil-5-fluoro-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico
MS APCI (-) m/z 439, 441 (M-, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, CD3OD) 5 8,21 (s, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,05 (td, 1H), 3,88 (d, 2H), 1,85 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,69 (m, 3H), 1,25 (m, 3H), 1,05 (q, 2H).
(2-Hidroxi-1,1-dimetiletoxi)-amida del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1-ciclohexilmetil-5-fluoro-6-oxo1,6-dihidropiridin-3-carboxílico
MS APCI (+) m/z 528, 530 (M+, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, CD3OD) 5 7,85 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,02 (td, 1H), 3,86 (d, 2H), 3,42 (s, 2H), 1,88 (m, 1H), 1,76 (m, 2H), 1,67 (m, 3H), 1,29 (m, 3H), 1,26 (s, 6H), 1,06 (m, 2H), 0,90 (m, 2H).
Ciclopropilmetoxi-amida del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1-ciclohexilmetil-5-fluoro-6-oxo-1,6dihidropiridin-3-carboxílico
MS APCI (+) m/z 510, 512 (M+, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, CD3OD) 5 7,76 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,28
20 (d, 1H), 7,02 (td, 1H), 3,84 (d, 2H), 3,69 (d, 2H), 1,86 (m, 1H), 1,75 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 1,26 (m, 3H), 1,07 (m, 2H), 0,90 (m, 2H), 0,58 (d, 2H), 0,29 (d, 2H).
25 Ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-fluoro-1-(2-metoxietil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico MS APCI (-) m/z 401, 403 (M-, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, CD3OD) 5 8,32 (s, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,10 (td, 1H), 4,21 (t, 2H), 3,66 (t, 2H), 3,35 (s, 3H).
Ciclopropilmetoxi-amida del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-fluoro-1-(2-metoxietil)-6-oxo-1,6dihidropiridin-3-carboxílico
MS APCI (+) m/z 472, 474 (M+, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, CD3OD) 5 7,79 (s, 1H), 7,36 (dd, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,03 (td, 1H), 4,18 (t, 2H), 3,68 (m, 4H), 3,35 (s, 3H), 1,15 (m, 1H), 0,59 (q, 2H), 0,30 (q, 2H).
Ciclopropilmetoxi-amida del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-fluoro-1-(2-hidroxietil)-6-oxo-1,6dihidropiridin-3-carboxílico
Se preparó la ciclopropilmetoxi-amida del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-fluoro-1-(2-hidroxietil)-6-oxo-1,6dihidropiridin-3-carboxílico mediante desprotección de la ciclopropilmetoxi-amida del ácido 4-(4-bromo-2
10 fluorofenilamino)-1-[2-(tert-butil-dimetilsilaniloxi)-etil]-5-fluoro-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico en condiciones estándar. MS APCI (+) m/z 458, 460 (M+, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, CD3OD) 5 7,82 (s, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,02 (m, 1H), 4,11 (t, 2H), 3,84 (t, 2H), 3,72 (m, 2H), 1,16 (m, 1H), 0,59 (m, 2H), 0,31 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 110
Ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1-(2-ciclopropiletil)-5-fluoro-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico
MS APCI (-) m/z 411, 413 (M-, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, CD3OD) 5 8,37 (s, 1H), 7,34 (dd, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,04 (td, 1H), 4,10 (t, 2H), 1,62 (q, 2H), 0,67 (m, 1H), 0,43 (q, 2H), 0,01 (q, 2H).
Ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-fluoro-1-(2-morfolin-4-il-etil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico
MS ESI (+) m/z 458, 460 (M+, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, DMSO) 5 8,34 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,10 (td, 1H), 4,10 (t, 2H), 3,56 (m, 4H), 3,17 (m, 2H), 2,62 (m, 2H).
Ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-fluoro-1-(1-metil-1H-imidazol-4-ilmletil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3carboxílico
30 1H RMN (400 mHz, DMSO) 5 9,37 (s, 1H), 8,68 (bs, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,14 (td, 1H), 5,20 (s, 2H), 3,77 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 113
Amida del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1-(2-ciclopropiletil)-5-fluoro-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3carboxílico
MS APCI (+) m/z 412, 414 (M+, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, CD3OD) 5 8,12 (s, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,02 (td, 1H), 4,10 (t, 2H), 1,76 (q, 2H), 0,72 (m, 1H), 0,47 (q, 2H), 0,05 (q, 2H).
Ciclopropilmetoxi-amida del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-fluoro-1-(2-morfolin-4-il-etil)-6-oxo-1,6dihidropiridin-3-carboxílico
10 MS APCI (+) m/z 527, 529 (M+, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, CD3OD) 5 7,85 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,03 (td, 1H), 4,13 (t, 2H), 3,68 (m, 6H), 2,71 (t, 2H), 2,55 (m, 4H), 1,17 (m, 1H), 0,59 (q, 2H), 0,31 (q, 2H).
15 Ciclopropilmetoxi-amida del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-fluoro-1-(1-metil-1H-imidazol-4-ilmletil)-6oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico
MS APCI (+) m/z 508, 510 (M+, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, CD3OD) 5 7,98 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,34 (dd, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,0 (td, 1H), 5,04 (s, 2H), 3,72 (d, 2H), 3,70 (s, 3H), 1,18 (m, 1H), 0,59 (q, 2H), 0,31 (q, 2H).
(2-Hidroxietoxi)-amida del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1-(2-ciclopropiletil)-5-fluoro-6-oxo-1,6dihidropiridin-3-carboxílico
25 MS APCI (+) m/z 472, 474 (M+, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, CD3OD) 5 7,90 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,02 (td, 1H), 4,09 (t, 2H), 3,98 (t, 2H), 3,75 (t, 2H), 1,66 (q, 2H), 0,72 (m, 1H), 0,47 (q, 2H), 0,06 (q, 2H).
30 Ciclopropilmetoxi-amida del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-fluoro-1-(1H-imidazol-4-ilmletil)-6-oxo1,6-dihidropiridin-3-carboxílico
MS APCI (+) m/z 494, 496 (M+, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, CD3OD) 5 7,99 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,0 (td, 1H), 5,10 (s, 2H), 3,72 (d, 2H), 1,16 (m, 1H), 0,59 (q, 2H), 0,31 (q, 2H).
Ejemplo de referencia 118 (2-Hidroxietoxi)-amida del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-fluoro-6-oxo-1-piridin-2-ilmetil-1,6dihidropiridin-3-carboxílico
5 MS APCI (+) m/z 495, 497 (M+, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, CD3OD) 5 8,52 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,84 (t, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,27 (d, 1H), 7,04 (td, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,0 (t, 2H), 3,75 (t, 2H).
Ejemplo de referencia 119
10 Ciclopropilmetoxi-amida del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-fluoro-1-(6-metilpiridin-2-ilmletil)-6-oxo1,6-dihidropiridin-3-carboxílico MS APCI (+) m/z 519, 521 (M+, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, CD3OD) 5 8,03 (s, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,04 (td, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,70 (d, 2H), 2,52 (s, 3H), 1,17 (m, 1H), 0,58 (q, 2H), 0,30 (q, 2H).
Metoxi-amida del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-fluoro-1-(6-metil-piridin-2-ilmletil)-6-oxo-1,6dihidropiridin-3-carboxílico
20 MS APCI (+) m/z 479, 481 (M+, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, CD3OD) 5 8,05 (s, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,36 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,04 (td, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,52 (s, 3H).
25 (3-Aminopropoxi)-amida del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-fluoro-6-oxo-1-piridin-3-ilmetil-1,6dihidropiridin-3-carboxílico cloruro de hidrógeno
Se preparó la (3-aminopropoxi)-amida del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-fluoro-6-oxo-1-piridin-3-ilmetil-1,6dihidropiridin-3-carboxílico mediante desprotección del éster tert-butílico del ácido (3-{[4-(4-bromo-2fluorofenilamino)-5-fluoro-6-oxo-1-piridin-3-ilmetil-1,6-dihidropiridin-3-carbonil]-aminooxi}-propil)-carbámico en
30 condiciones estándar. MS APCI (+) m/z 508, 510 (M+, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, DMSO) 5 9,01 (s, 1H), 8,92 (m, 2H), 8,61 (d, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,12 (m, 1H), 7,81 (m, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,22 (td, 1H), 5,34 (s, 2H), 3,97 (t, 2H), 3,01 (q, 2H), 1,91 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 122
Ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-fluoro-6-oxo-1-pirazin-2-ilmetil-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico
MS APCI (-) m/z 435, 437 (M-, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, DMSO) 5 9,42 (bs, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,58 (s, 2H), 7,59 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,15 (td, 1H), 5,39 (s, 2H).
Ciclopropilmetoxi-amida del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-fluoro-6-oxo-1-pirazin-2-ilmetil-1,6dihidropiridin-3-carboxílico
MS APCI (+) m/z 506, 508 (M+, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, CD3OD) 5 8,72 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,36 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,04 (td, 1H), 5,33 (s, 2H), 3,70 (d, 2H), 1,56 (m, 1H), 0,59 (q, 2H), 0,30 (q, 2H).
Etoxi-amida del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-fluoro-6-oxo-1-pirazin-2-ilmetil-1,6-dihidropiridin-3carboxílico
MS APCI (+) m/z 480, 482 (M+, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, CD3OD) 5 8,71 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,55 20 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,36 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,04 (td, 1H), 5,33 (s, 2H), 3,95 (q, 2H), 1,28 (t, 3H).
Propoxi-amida del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-fluoro-6-oxo-1-pirazin-2-ilmetil-1,6-dihidropiridin-325 carboxílico
MS APCI (+) m/z 494, 496 (M+, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, CD3OD) 5 8,72 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,36 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,04 (td, 1H), 5,34 (s, 2H), 3,84 (t, 2H), 1,69 (m, 2H), 0,98 (t, 3H).
Ciclopropilmetoxi-amida del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-fluoro-6-oxo-1-piridazin-3-ilmetil-1,6dihidropiridin-3-carboxílico
MS APCI (+) m/z 506, 508 (M+, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, CD3OD) 5 9,14 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,36 (dd, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,05 (td, 1H), 5,46 (s, 2H), 3,70 (d, 2H), 1,17 (m, 1H), 0,58 (q, 2H), 0,30 (q, 2H).
Ciclopropilmetoxi-amida del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-fluoro-6-oxo-1-pirimidin-4-ilmetil-1,6dihidropiridin-3-carboxílico
MS APCI (+) m/z 506, 508 (M+, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, CD3OD) 5 9,09 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,0 (s,
10 1H), 7,48 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,07 (td, 1H), 5,30 (s, 2H), 3,69 (d, 2H), 1,16 (m, 1H), 0,58 (q, 2H), 0,30 (q, 2H).
15 Ciclopropilmetoxi-amida del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-fluoro-1-metanosulfonilmetil-6-oxo-1,6dihidropiridin-3-carboxílico Paso A: Se preparó el éster metílico del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-fluoro-l-metilsulfanilmetil-6-oxo-1,6dihidropiridin-3-carboxílico como se ha descrito previamente usando clorometilsulfanilmetano como el electrófilo.
20 Paso B: Se preparó el éster metílico del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-fluoro-1-metanosulfonilmetil-6-oxo1,6-dihidropiridin-3-carboxílico a partir del éster metílico del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-fluorol-metilsulfanilmetil-1,6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico como sigue. Se añadió gota a gota una solución de Oxone® (84 mg, 0,14 mmoles) en agua (2 mL) a una solución agitada del éster metílico del ácido 4-(4-bromo-2fluorofenilamino)-5-fluoro-l-metilsulfanilmetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico (38 mg, 0,091 mmoles) en MeOH
25 (2 mL) a temperatura ambiente. Después de 4 días agitando, la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL), se extrajo con acetato de etilo, se secó (MgSO4) y se concentró a presión reducida. La purificación mediante cromatografía rápida en columna (MeOH al 0,5% en cloruro de metileno) dio el producto deseado limpio (25 mg, 61%).
30 Paso C: Se preparó la ciclopropilmetoxi-amida del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-fluoro-1metanosulfonilmetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico a partir de éster metílico del ácido 4-(4-bromo-2fluorofenilamino)-5-fluoro-1-metanosulfonilmetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico como se ha descrito previamente. MS APCI (+) m/z 506, 508 (M+, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, CD3OD) 5 7,84 (s, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,04 (td, 1H), 5,37 (s, 2H), 3,78 (d, 2H), 3,06 (s, 3H), 1,21 (m, 1H), 0,63 (q, 2H), 0,33 (q, 2H).
Ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-fluoro-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico
Se trató una solución agitada del éster metílico del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-fluoro-6-oxo-1,6
40 dihidropiridin-3-carboxílico (0,10 g, 0,278 mmoles) en THF:MeOH 4:1 (5 mL) con solución de LiOH 1 M (0,75 mL). Después de 8 horas, la mezcla de reacción se acidificó a pH 1 con HCl 1 N y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron a presión reducida para dar 0,095 g (99%) del producto deseado como un sólido blanco. MS APCI (-) m/z 343, 345 (M-, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, DMSO) 5 12,34 (bs, 1H), 9,39 (bs, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,12
45 (td, 1H).
Ejemplo de referencia 130 Ciclopropilmetoxi-amida del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-fluoro-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3carboxílico
Preparada como se describe en el ejemplo 2 a partir del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-fluoro-6-oxo-1,6dihidropiridin-3-carboxílico. MS APCI (+) m/z 414, 416 (M+, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, DMSO) 5 9,15 (bs, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,02 (td, 1H), 3,64 (d, 2H), 1,07 (m, 1H), 0,50 (q, 2H), 0,24 (q, 2H).
Ejemplo de referencia 131
5-(5-Amino-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-3-fluoro-1-metil-1H-piridin-2-ona Paso A: Preparación de la hidracida del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-fluoro-1-metil-6-oxo-1,6dihidropiridin-3-carboxílico: Se agitó durante 30 minutos una mezcla de ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5fluoro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico (70 mg, 0,195 mmoles), EDCI (112 mg, 0,585 mmoles) y HOBt (79 mg, 0,585 mmoles) en DMF (3 mL). Se añadió hidracina (19 mg, 0,585 mmoles) seguido por Et3N (0,082 mL, 0,585 mmoles). Después de 3 horas, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con una solución saturada de NH4Cl, solución saturada de NaHCO3 y salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO4) y concentró para dar 64 mg (89%) del producto deseado.
Paso B: Preparación de 5-(5-amino-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-3-fluoro-l-metil-1H-piridin-2ona: Se añadió bromuro de cianógeno (36 mg, 0,31 mmoles) a una suspensión de hidracida del ácido 4-(4-bromo-2fluorofenilamino)-5-fluoro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico (63 mg, 0,169 mmoles) en dioxano (2 mL) seguido por una solución acuosa de NaHCO3 (2 mL de una solución 0,09 M). Después de 17 horas, se añadió bromuro de cianógeno adicional (14 mg). Después de 19 horas, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron a presión reducida. La cristalización (MeOH:THF) seguida por trituración (Et2O:MeOH 5:1) dio el producto deseado limpio como un sólido blanco (60 mg, 89%). MS APCI (+) m/z 398, 400 (M+, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, CD3OD) 5 8,06 (s, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,10 (td, 1H), 3,64 (s, 3H).
Se prepararon los siguientes compuestos de forma similar usando el ácido carboxílico apropiado.
Ejemplo de referencia 132 5-(5-Amino-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-3-fluoro-1-metil-1H-piridin-2-ona
MS APCI (+) m/z 354, 356 (M+, patrón Cl) detectado; 1H RMN (400 mHz, CD3OD) 5 8,06 (s, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,16 (s, 2H), 3,64 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 133 5-(5-Amino-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-3-fluoro-1-pirazin-2-ilmetil-1H-piridin-2-ona
MS APCI (+) m/z 476, 478 (M+, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, CD3OD) 5 8,75 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,09 (td, 1H), 5,40 (s, 2H).
5-(5-Amino-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1,3-dimetil-1H-piridin-2-ona
10 MS APCI (-) m/z 392, 394 (M-, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,14 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 6,72 (t, 1H), 3,63 (s, 3H), 1,78 (s, 3H).
15 5-(5-Amino-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-4-(4-bromo-2-metilfenilamino)- 3-fluoro-1-metil-1H-piridin-2-ona
MS APCI (+) m/z 394, 396 (M+, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, CD3OD) 5 8,05 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 6,95 (dd, 1H), 3,62 (s, 3H), 2,31 (s, 3H).
4-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)-1,3-dimetil-5-(5-oxo-4,5-dihidro-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-1H-piridin-2-ona
Se añadió 1,1’-carbonildiimidazol (275 mg, 1,70 mmoles) a una solución agitada de hidracida del ácido 4-(4-bromo2-fluorofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3- carboxílico (728 mg, 1,62 mmoles (material puro al 82%)) en DMF (2 mL). Después de 1 hora, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera. 25 Parte del producto precipitó y se recogió por filtración. El filtrado se diluyó con HCl 1 N y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se trituró con éter dietílico para dar el producto deseado que se combinó con el producto anterior obtenido. El rendimiento combinado del producto deseado limpio fue 482 mg (75%); MS APCI (-) m/z 393, 395 (M-, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 MHz, DMSO
30 d6) 5 8,22 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,21 (d, 1H), 6,59 (t, 1H), 3,52 (s, 3H), 1,76 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 137 4-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)-5-[5-(2-hidroxietilamino)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-1,3-dimetil-1H-piridin-2-ona
Se añadió etanolamina (0,037 mL, 0,61 mmoles) a una suspensión de 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1,3-dimetil-5
5 (5-oxo-4,5-dihidro-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-1H-piridin-2-ona (81 mg, 0,20 mmoles) en EtOH (2 mL). La mezcla de reacción se calentó a 90ºC con agitación durante 17 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía rápida en columna (MeOH al 5% en cloruro de metileno aumentando a MeOH al 20% en pasos del 5%) para dar el aducto intermedio deseado (58 mg, 62%). El intermedio (56 mg, 0,12 mmoles) se resuspendió en cloruro de metileno:MeCN 2:1 (4,5 mL) y se añadieron
10 PPh3 (98 mg, 0,37 mmoles), Et3N (0,14 mL, 1,0 mmoles) y CCl4 (0,036 mL, 0,37 mmoles). La mezcla resultante se calentó a 55ºC con agitación durante 30 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron a presión reducida. La purificación por cromatografía rápida en columna (acetato de etilo) dio el producto deseado limpio (24 mg, 45%); MS
15 APCI (-) m/z 436, 438 (M-, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,14 (s, 1H), 7,36 (dd, 1H), 7,22 (dd, 1H), 6,71 (t, 1H), 3,71 (t, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,41 (t, 2H), 1,79 (s, 3H).
Los siguientes compuestos se prepararon de forma similar usando la amina apropiada. En algunos casos se requirió un paso final de desprotección estándar.
4-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)-1,3-dimetil-5-[5-(2-metilaminoetilamino)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-1H-piridin-2-ona
MS APCI (-) m/z 449, 451 (M-, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,18 (s, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,23 25 (d, 1H), 6,71 (t, 1H), 3,66 (t, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,29 (t, 2H), 2,75 (s, 3H), 1,80 (s, 3H).
5-[5-(2-Amino-etilamino)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1,3-dimetil-1H-piridin-2-ona
30 MS APCI (+) m/z 437, 439 (M+, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,20 (s, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,23 (dd, 1H), 6,71 (t, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,63 (t, 2H), 3,22 (t, 2H), 1,80 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 140 4-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)-3-fluoro-5-[5-(2-hidroxietilamino)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-1H-piridin-2-ona
MS APCI (+) m/z 442, 444 (M+, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, CD3OD) 5 8,06 (s, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,08 (td, 1H), 3,75 (t, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,47 (t, 2H).
5-[5-(2-Amino-etilamino)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-3-fluoro-1-metil-1H-piridin-2-ona 10 cloruro de hidrógeno
MS APCI (+) m/z 441, 443 (M+, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, DMSO) 5 8,94 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,06 (t, 1H), 7,95 (bs, 3H), 7,59 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,12 (td, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,51 (q, 2H), 3,05 (q, 2H).
4-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)-1,3-dimetil-5-(1H-tetrazol-5-il)-1H-piridin-2-ona
Paso A: Preparación de 3-{5[4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il]-tetrazol-1-il}propionitrilo: Se añadió PPh3 (83 mg, 0,32 mmoles) a una suspensión agitada de (2-ciano-etil)-amida del ácido 4-(4bromo-2-fluorofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico (51 mg, 0,12 mmoles) en MeCN (1,5 mL).
20 Se añadieron gota a gota DIAD (0,065 mL, 0,31 mmoles) y TMSN3 (0,045 mL, 0,32). Después de 22 horas, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron a presión reducida. La purificación mediante cromatografía rápida en columna dio el producto deseado limpio (33 mg, 61%).
25 Paso B: Preparación de 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1,3-dimetil-5-(1H-tetrazol-5-il)-1H-piridin-2-ona: Se añadió DBU (0,030 mL, 0,21 mmoles) a una solución de 3-{5[4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il]-tetrazol-1-il}-propionitrilo (30 mg, 0,069 mmoles) en cloruro de metileno (1,5 mL). Después de 2 horas, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con HCl 1 N. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron a
30 presión reducida. La trituración con éter dietílico dio el producto deseado limpio (20 mg, 77%); MS APCI (-) m/z 377, 379 (M-, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,20 (s, 1H), 7,29 (dd, 1H), 7,13 (dd, 1H), 6,63 (t, 1H), 3,65 (s, 3H), 1,91 (s, 3H).
4-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)-3-fluoro-1-metil-5-(5-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-1H-piridin-2-ona
Paso A: Preparación de N’-(1-imino-etil)-hidracida del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-fluoro-1-metil-6-oxo1,6-dihidropiridin-3-carboxílico: Se añadieron la sal HCl de acetimidato de etilo (40 mg, 0,32 mmoles) y Et3N (0,049 mL, 0,35 mmoles) a una suspensión agitada de hidracida del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-fluoro-1-metil-6oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico (0,10 g, 0,27 mmoles) en THF:DMF 2:1 (3 mL) a 0ºC. Después de 1,5 horas a 0ºC y 17 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se echó en agua, se neutralizó con HCl acuoso diluido y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron a presión reducida. La trituración con cloruro de metileno dio el producto deseado.
Paso B: Preparación de 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-3-fluoro-1-metil-5-(5-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-1H-piridin-2ona: Se añadieron PPh3 (0,12 g, 0,45 mmoles), Et3N (0,17 mL, 1,21 mmoles) y CCl4 (0,044 mL, 0,45 mmoles) a una suspensión agitada de N’-(1-imino-etil)-hidracida del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-fluoro-1-metil-6-oxo-1,6dihidropiridin-3-carboxílico (0,073 g, 0,18 mmoles) en cloruro de metileno (2 mL). La mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó (MgSO4) y se concentró. La purificación mediante cromatografía rápida en columna (MeOH al 4% en cloruro de metileno) dio el producto deseado limpio (30 mg, 50%); MS APCI (-) m/z 394, 396 (M-, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, CD3OD) 5 8,16 (s, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,01 (td, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,51 (s, 3H).
5-(5-Amino-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-3-fluoro-1-metil-1H-piridin-2-ona
Una mezcla de ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-fluoro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico (200 mg, 0,557 mmoles), EDCI (214 mg, 1,11 mmoles) y HOBt (151 mg, 1,11 mmoles) se agitó en DMF (10 mL) durante 30 minutos. Se añadieron tiosemicarbacida (51 mg, 0,562 mmoles) y Et3N (0,116 mL, 1,5 mmoles). Después de 1 hora, la mezcla de reacción se diluyó son NH4Cl acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron a presión reducida. La purificación mediante cromatografía rápida en columna (MeOH del 5% al 10% en cloruro de metileno) dio 70 mg un aducto intermedio parcialmente purificado. Se añadieron PPh3 (78 mg, 0,30 mmoles), Et3N (0,10 mL, 0,74 mmoles) y CCl4 (0,029 mL, 0,30 mmoles) a una suspensión agitada del aducto intermedio (40 mg, 0,093 mmoles) en cloruro de metileno:MeCN 1:1 (4 mL). La mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante 5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó (MgSO4) y se concentró a presión reducida. La purificación mediante cromatografía rápida en columna (dos veces) (MeOH al 4% en cloruro de metileno) dio el producto deseado limpio (10 mg, 33%); MS APCI (+) m/z 414, 416 (M+, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, CD3OD) 5 7,80 (s, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,02 (td, 1H), 3,64 (s, 3H).
5-(5-Amino-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-3-fluoro-1-metil-1H-piridin-2-ona
Se calentó a reflujo durante 3 días una mezcla de hidracida del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-fluoro-1-metil6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico (100 mg, 0,268 mmoles), HCl acuoso al 10% (0,19 mL) y cianamida (0,04 mL, 0,515 mmoles). La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se diluyó con agua y se lavó con agua. Se añadió DMF (10 mL) a la fase acuosa y se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron a presión reducida para dar el aducto intermedio deseado (35 mg). Se añadieron PPh3 (76 mg, 0,29 mmoles), Et3N (0,10 mL, 0,74 mmoles) y CCl4 (0,028 mL, 0,29 mmoles) a una suspensión agitada del aducto intermedio (30 mg, 0,072 mmoles) en cloruro de metileno (2 mL). La mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante 5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó (MgSO4) y se concentró a presión reducida. La purificación
mediante cromatografía rápida en columna (MeOH al 4% en cloruro de metileno) seguida por trituración en cloruro de metileno dio el producto deseado limpio (1 mg, 4%); MS APCI (+) m/z 397, 399 (M+, patrón Br) detectado.
Ejemplo de referencia 146
N-[4-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carbonil]-C-fenil-metanosulfonamida Se preparó N-[4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carbonil]-C-fenilmetanosulfonamida a partir de ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico como sigue. A una solución de ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico (0,040 mg, 0,113 mmoles) en DMF (1,5 mL) se añadió 1,1’-carbonildiimidazol (0,074 mg, 0,456 mmoles). Después de agitar durante dos horas se añadió a-toluenosulfonamida (0,079 mg, 0,461 mmoles), seguido por DBU (0,070 mL, 0,459 mmoles). Después de agitar durante 16 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y solución de HCl 1 N. La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2x) y se lavó con salmuera. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron a presión reducida. La purificación mediante cromatografía rápida en columna (MeOH al 2% en cloruro de metileno) dio 0,039 g (68%) del producto deseado limpio; MS APCI (-) m/z 506, 508 (M-, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,29 (s, 1H), 7,27 (m, 3H), 7,18 (d, 1H), 7,11 (m, 3H), 6,56 (t, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,54 (s, 3H), 1,62 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 147
N-[4-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carbonil]-metanosulfonamida Se preparó N-[4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carbonil]-metanosulfonamida a partir de ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico como sigue. A una solución de ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico (0,041 mg, 0,115 mmoles) en DMF (1 mL) se añadió 1,1’-carbonildiimidazol (0,039 mg, 0,241 mmoles). Después de agitar durante dos horas se añadió metanotoluenosulfonamida (0,023 mg, 0,242 mmoles), seguido por DBU (0,035 mL, 0,230 mmoles). Después de agitar durante 16 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y solución de HCl 1 N. La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2x) y se lavó con salmuera. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron a presión reducida. La purificación mediante cromatografía rápida en columna (MeOH al 15% en cloruro de metileno) dio 0,028 g (57%) del producto deseado limpio; MS APCI (-) m/z 430, 432 (M-, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,13 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 6,55 (t, 1H), 3,46 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 1,56 (s, 3H).
Ciclopropilmetoxi-amida del ácido 4-(2-fluoro-4-metilfenilamino)-1,2,5-trimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3carboxílico
Paso A: Preparación del éster etílico del ácido 4-hidroxi-1,2,5-trimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico: Se calentó una mezcla de éster dietílico del ácido 2-metil-3-oxo-pentanodioco (10,0 g, 46,3 mmoles), 1,1-dietoxi-eteno (12,8 mL, 92,5 mmoles) y metóxido de sodio (0,026 mg, 0,481 mmoles) a 85ºC durante nueve horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. Al residuo resultante se añadió metilamina (1,91 mL, 55,5 mmoles, 40% de H2O). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, la mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico y se lavó con agua. La fase acuosa se acidificó a pH 1 con solución de HCl al 10% y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó (MgSO4) y se concentró. La trituración del residuo resultante con éter dietílico y cromatografía rápida en columna (MeOH al 3% en cloruro de metileno) dio 3,55 g (34%) del producto deseado.
Paso B: Preparación del éster etílico del ácido 4-cloro-1,2,5-trimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico: Se añadió oxicloruro de fósforo (20,0 mL, 216 mmoles) al éster etílico del ácido 4-hidroxi-1,2,5-trimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin3-carboxílico y se calentó a 80ºC. Después de dos horas, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo resultante se echó en hielo y, se neutralizó cuidadosamente con NaHCO3 saturado, y se diluyó con EtOAc. Después de agitar durante 16 horas, la fase orgánica se separó y la fase acuosa se reextrajo con EtOAc repetidamente. El pH de la fase acuosa se ajustó a pH 11 con K2CO3 saturado y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron a presión reducida para dar 3,42 g (89%) de producto deseado limpio. Paso C: Preparación del éster etílico del ácido 4-(2-fluoro-4-metilfenilamino)-1,2,5-trimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3carboxílico: Se añadieron 2-fluoro-4-metilfenilamina (0,259 g, 2,07 mmoles), acetato de paladio (II) (0,046 g, 0,205 mmoles), rac-2,2-bis-(difenilfosfino)-1,1’-binaftilo (0,192 g, 0,308 mmoles) y carbonato de cesio (1,00 g, 3,08 mmoles) a una solución del éster etílico del ácido 4-cloro-1,2,5-trimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico (0,50 g, 2,05 mmoles) en tolueno (7 mL) en un vial sellado. Después de agitar 10 minutos, la mezcla se calentó a 80ºC. Después de 24 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc. El precipitado resultante se filtró y se lavó con EtOAc. El filtrado se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La fase acuosa se reextrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. La purificación mediante cromatografía rápida en columna (cloruro de metileno/MeOH 20:1) dio 0,048 g (71%).
Paso D: Preparación de ciclopropilmetoxi-amida del ácido 4-(2-fluoro-4-metilfenilamino)-1,2,5-trimetil-6-oxo-1,6dihidropiridin-3-carboxílico: Se añadió O-ciclopropilmetil-hidroxilamina (0,046 g, 0,527 mmoles) a una solución del éster etílico del ácido 4-(2-fluoro-4-metilfenilamino)-1,2,5-trimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico (0,070 g, 0,211 mmoles) en THF (2 mL). La solución se enfrió a 0ºC y se añadió gota a gota bis(trimetilsilil)amida de litio (1,05 mL, solución 1 M en hexanos). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 hora, la reacción se extinguió mediante adición de una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se repartió entre EtOAc y salmuera. La fase acuosa se reextrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron. La purificación mediante cromatografía rápida en columna (cloruro de metileno/MeOH 30:1) dio 0,032 g (40%) del producto deseado como un sólido amarillo; MS ESI (+) m/z 374 (M+1) detectado; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 6,91 (d,1H), 6,83 (d, 1H), 6,63 (t, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,47 (d, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,86 (s, 3H) 0,99 (m, 1H) 0,48 (m, 2H) 0,18 (m, 2H). 19F (376 MHz, CD3OD) —132,1 (s, 1F).
(2-Hidroxietoxi)-amida del ácido 4-(2-fluoro-4-metilfenilamino)-1,2,5-trimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3carboxílico
Se preparó la (2-hidroxietoxi)-amida del ácido 4-(2-fluoro-4-metilfenilamino)-1,2,5-trimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3carboxílico como se describe en el ejemplo 148 usando la hidroxilamina apropiada, seguido por desprotección usando métodos estándar de la bibliografía. MS ESI (+) m/z 364 (M+1) detectado; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 6,91 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,63 (t, 1H), 3,80 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,27 (s, 3H) 1,85 (s, 3H). 19F (376 MHz, CD3OD) —127,8 (s, 1F).
4-(2-Fluoro-4-metilfenilamino)-1,3-dimetil-6,7-dihidro-1Hpirrolo[3,4-b]piridina-2,5-diona
Paso A: Preparación del éster etílico del ácido 2-bromometil-4-(2-fluoro-4-metilfenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6dihidropiridin-3-carboxílico: A una solución del éster etílico del ácido 4-(2-fluoro-4-metilfenilamino)-1,2,5-trimetil-6oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico (0,150 g, 0,451 mmoles) en DMF (5 mL) se añadió N-bromosuccinimida (0,084 g, 0,474 mmoles). Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró a presión reducida para dar un residuo amarillo. La purificación mediante cromatografía rápida en columna (cloruro de metileno) dio 0,122 g (66%) de un residuo amarillo.
Paso B: Preparación de 4-(2-fluoro-4-metilfenilamino)-1,3-dimetil-6,7-dihidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina-2,5-diona: A una solución del éster etílico del ácido 2-bromometil-4-(2-fluoro-4-metilfenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6dihidropiridin-3-carboxílico (0,016 g, 0,040 mmoles) en MeOH (0,50 mL) se añadió amoniaco (0,006 mL, 0,040 mmoles, solución 7 M en MeOH). Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se calentó a 40ºC durante 8 horas. El precipitado blanco resultante se filtró para dar un producto deseado limpio (0,005 g, 46%). MS ESI (+) m/z 303 (M+1) detectado; 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 8,16 (br s, 1H), 8,04 (br s, 1H), 6,81-6,94 (m, 3H), 4,33 (s, 2H), 3,45 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,63 (s, 3H). 19F (376 MHz, DMSO) —127,1 (s, 1F).
Ciclopropilmetoxi-amida del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-6-oxo-1-fenil-1,6-dihidropiridazin-310 carboxílico
Paso A: Preparación del éster dimetílico del ácido 3-oxo-2-(fenil-hidrazono)-pentanodioico: Se preparó el éster dimetílico del ácido 3-oxo-2-(fenil-hidrazono)-pentanodioico a partir del éster dimetílico del ácido 3-oxo-pentanodioico (7,02 mL, 45,9 mmoles) según el procedimiento de Schober et al. (J. Heterocylic Chem. 1989, 26, 169) para dar 8,81 g (72%) del producto deseado.
15 Paso B: Preparación del éster metílico del ácido 4-hidroxi-6-oxo-1-fenil-1,6-dihidropiridazin-3-carboxílico: Una mezcla de éster dimetílico del ácido 3-oxo-2-(fenil-hidrazono)-pentanodioico (4,38 g, 15,7 mmoles) en 1,2-diclorobenceno (15 mL) se sometió a reflujo. Después de 20 horas, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar 3,83 g (99%) del producto deseado.
20 Paso C: Preparación del éster metílico del ácido 4-cloro-6-oxo-1-fenil-1,6-dihidropiridazin-3-carboxílico: Se calentó a 85ºC una mezcla del éster metílico del ácido 4-hidroxi-6-oxo-1-fenil-1,6-dihidropiridazin-3-carboxílico (3,83 g, 15,6 mmoles) y oxicloruro de fósforo (50 mL). Después de 20 horas, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo resultante se extinguió con agua. El precipitado se filtró y se disolvió en EtOAc, se secó
25 (MgSO4) y se concentró a presión reducida para dar 3,44 g (84%) del producto deseado.
Paso D: Preparación del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-6-oxo-1-fenil-1,6-dihidropiridazin-3-carboxílico: A una mezcla del éster metílico del ácido 4-cloro-6-oxo-1-fenil-1,6-dihidropiridazin-3-carboxílico (0,250 g, 0,944 mmoles) en 1,2-diclorobenceno (3,8 mL) se añadió 4-bromo-2-fluoro anilina (0,561 g, 3,78 mmoles) y carbonato de cesio (0,615
30 mg, 1,89 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua y la mezcla se diluyó con EtOAc. La fase acuosa se separó, se acidificó con solución de HCl al 10% y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se concentraron a presión reducida y se trituraron para dar 0,153 g (43%) del producto deseado.
35 Paso E. Preparación de ciclopropilmetoxi-amida del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-6-oxo-1-fenil-1,6dihidropiridazin-3-carboxílico: Se preparó la ciclopropilmetoxi-amida del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-6-oxo1-fenil-1,6-dihidropiridazin-3-carboxílico a partir del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-6-oxo-1-fenil-1,6dihidropiridazin-3-carboxílico como se describe en el ejemplo 2. MS APCI (-) m/z 471, 473 (M-, patrón Br) detectado;1H RMN (400 MHz, CD3OD-CDCl3) 5 7,50 (m, 8H), 6,12 (s, 1H), 3,78 (d, 2H), 1,18 (m, 1H), 0,59 (q, 2H), 0,32 (q, 2H).
(2-Hidroxietoxi)-amida del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-6-oxo-1-fenil-1,6-dihidropiridazin-3carboxílico
45 Preparada a partir del ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-6-oxo-1-fenil-1,6-dihidropiridazin-3-carboxílico como se describe en el ejemplo 3. MS APCI (-) m/z 461, 463 (M-, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 7,51 (m, 8H), 6,09 (s, 1H), 4,04 (t, 2H), 3,77 (t, 2H).
Ejemplo 153
Paso A: Preparación de ácido 2-cloro-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico: Se preparó el ácido 2-cloro-6-oxo-1,6dihidropiridin-3-carboxílico a partir de ácido dicloronicotínico (3,00 g, 15,6 mmoles, Aldrich) según el procedimiento descrito en US3682932 (1972) para dar 1,31 g (48%) del producto deseado.
Paso B: Preparación del éster metílico del ácido 2-cloro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico: A una solución de ácido 2-cloro-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico (0,644 g, 3,71 mmoles) en DMF (20 mL) se añadió hidruro de litio (95%, 0,078 g, 9,28 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 40 minutos en N2. Se añadió después yoduro de metilo (0,508 mL, 1,16 g, 8,16 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 45 minutos adicionales. La mezcla de reacción se extinguió con HCl 2 M hasta que el pH fue 6-7. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y NaCl saturado y las fases se separaron. La fase acuosa se reextrajo con EtOAc (1x). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron a presión reducida para dar un sólido amarillo crudo. El análisis por HPLC mostró dos productos en una relación 4:1 que se separaron mediante cromatografía rápida en columna (cloruro de metileno/EtOAc, de 15:1 a 10:1) para dar 0,466 g (62%) del producto deseado como un sólido cristalino blanco. El producto minoritario también se aisló como un sólido cristalino amarillo y se identificó como el regioisómero éster metílico del ácido 2-cloro-6-metoxi-nicotínico.
Paso C: Preparación del éster metílico del ácido 2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3carboxílico: A una solución de 4-bromo-2-fluorofenilamina (0,192 g, 1,01 moles) en THF (5 mL) se añadió bis(trimetilsilil)amida de litio (1,50 mL, 1,50 mmoles, solución 1 M en hexanos) a -78ºC en N2 gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante una hora a -78ºC. Se añadió después gota a gota el éster metílico del ácido 2-cloro-1metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico (0,202 g, 1,00 mmoles) como una solución en THF (5 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante una hora a -78ºC. La mezcla de reacción se extinguió mediante la adición de H2O y el pH se ajustó a pH 7 con NH4Cl saturado y después se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se separó y se lavó con NaCl saturado, se secó (Na2SO4) y se concentró a presión reducida. La purificación mediante cromatografía rápida en columna (cloruro de metileno/EtOAc, 15:1) dio 0,232 g (65%) del producto deseado como un sólido cristalino blanco.
Paso D: Preparación de ácido 2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico: A una solución del éster metílico del ácido 2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico en MeOH (1,5 mL) se añadió NaOH 1 M (800 uL, 0,902 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 4 horas y después a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con H2O, se acidificó con HCl 2 M hasta que el pH fue 1-2 y después se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se separó y se lavó con NaCl saturado, se secó (Na2SO4) y se concentró a presión reducida para dar 0,053 g (97%) del producto deseado como un sólido naranja pálido. MS ESI (+) m/z 341, 343 (M+, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 13,08 (s, 1H), 10,0 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 6,95 (t, 1H), 6,16 (d, 1H), 3.19 (s, 3H).
En los ejemplos anteriores, se pueden usar una variedad de anilinas en lugar de 4-bromo-2-fluorofenilamina en el paso C del ejemplo 153.
Ciclopropilmetoxi-amida del ácido 2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3carboxílico
Se agitó una mezcla de ácido 2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico (0,022 g, 0,064 mmoles), EDCI (0,019 g, 0,097 mmoles) y HOBt (0,019 g, 0,097 mmoles) en DMA (1 mL) durante 30 minutos a temperatura ambiente en N2. Se añadió O-ciclopropilmetil-hidroxilamina (0,017 g, 0,19 mmoles) seguido por Et3N (0,022 mL, 0,016 g, 0,16 moles). Después de agitar la mezcla de reacción durante 16 horas a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se lavó con una solución saturada de NH4Cl, solución saturada de NaHCO3 y NaCl saturado. La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró a presión reducida. La purificación mediante cromatografía rápida en columna (cloruro de metileno/metanol, 20:1), dio 0,015 g (57%) del producto deseado puro como un sólido amarillo. MS APCI (-) m/z 410, 411 (M-, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,4 (s, 1H), 9,81 (s,
1H), 7,58 (m, 2H), 7,28 (d, 1H), 6,82 (t, 1H), 6,17 (d, 1H), 3,46 (d, 2H), 3,22 (s, 3H), 0,99 (m, 1H), 0,48 (m, 2H), 0,18 (m, 2H).
(2-Hidroxietoxi)-amida del ácido 2-(2-fluoro-4-metilfenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico Paso A. Preparación de (2-viniletoxi)-amida del ácido 2-(2-fluoro-4-metilfenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3carboxílico: A una solución del éster metílico del ácido 2-(2-fluoro-4-metilfenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin3-carboxílico (0,050 g, 0,17 mmoles) en THF (1,5 mL) se añadió O-(2-viniloxi-etil)-hidroxilamina (0,044 g, 0,43 mmoles) en N2. La solución se enfrió a 0ºC y se añadió gota a gota bis(trimetilsilil)amida de litio (0,86 mL, 0,86 mmoles, solución 1 M en hexanos). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente. Después de agitar durante 40 minutos, la mezcla de reacción se extinguió mediante la adición de NaHCO3 y se repartió entre EtOAc y NaCl saturado. Las capas se separaron y la fase acuosa se reextrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron a presión reducida. La purificación por cromatografía rápida en columna (cloruro de metileno/metanol, 20:1) dio 0,048 g (77%) del producto deseado puro como un sólido espumoso blancuzco.
Paso B. Preparación de (2-hidroxietoxi)-amida del ácido 2-(2-fluoro-4-metilfenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6dihidropiridin-3-carboxílico: A una solución de (2-viniletoxi)-amida del ácido 2-(2-fluoro-4-metilfenilamino)-1-metil-6oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico (0,048 g, 0,13 moles) en etanol (5 mL) se añadió HCl acuoso 2 M (0,332 mL, 0,664 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. El pH de la mezcla de reacción se ajustó con NaOH 1 M hasta 7. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y H2O. La fase orgánica se separó y se lavó con NaCl saturado, se secó (Na2SO4) y se concentró a presión reducida para dar 0,044 g (100%) del producto deseado puro como un sólido espumoso amarillo pálido. MS ESI (+) m/z 336 (M+1) detectado; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 5 10,3 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 6,96-6,87 (m, 2H), 6,76 (t, 1H), 6,18 (d, 1H), 4,04 (m, 2H), 3,93 (br s, 1H), 3,75 (br s, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,33 (s, 3H).
Cualquiera de las hidroxilaminas usadas en los ejemplos anteriores se puede acoplar como se describe en el ejemplo 154 o el ejemplo 155. En algunos casos, se puede requerir un paso final de desprotección. Estas desprotecciones se pueden lograr por métodos estándar de la bibliografía. El ejemplo 155 es uno de tales ejemplos en el que se requiere un paso final de desprotección.
(2-Hidroxietoxi)-amida del ácido 2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico Paso A. Preparación de (2-viniletoxi)-amida del ácido 2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin3-carboxílico: Se acopló ácido 2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico (0,020 g, 0,059 mmoles) como se ha descrito previamente en el ejemplo 154 usando O-(2-viniloxi-etil)-hidroxilamina para dar 0,015 g (60%) del producto deseado puro como un sólido amarillo.
Paso B. Preparación de (2-hidroxietoxi)-amida del ácido 2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6dihidropiridin-3-carboxílico: Se desprotegió la (2-viniletoxi)-amida del ácido 2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1-metil-6oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico (0,015 g, 0,035 mmoles) como se ha descrito previamente en el paso B del ejemplo 155 para dar 0,010 g (70%) del producto deseado puro como un sólido amarillo oscuro. MS ESI (+) m/z 400, 402 (M+, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 5 10,3 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 6,70 (t, 1H), 6,22 (d, 1H), 4,04 (br s, 2H), 3,75 (br s, 2H) 3,24 (s, 3H).
Ejemplo 157
Metoxi-amida del ácido 2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico Se acopló el éster metílico del ácido 2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico como se ha descrito previamente en el ejemplo 155 usando O-metil-hidroxilamina. MS ESI (+) m/z 418 (M+1) detectado.
Ejemplo 158
(2-Hidroxietoxi)-amida del ácido 2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1-etil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico Se convirtió el ácido 2-cloro-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico a éster metílico del ácido 2-(4-bromo-2fluorofenilamino)-1-etil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico según los procedimientos descritos en los pasos B-C del ejemplo 153 usando yoduro de etilo en el paso B del ejemplo 153. El éster metílico del ácido 2-(4-bromo-2fluorofenilamino)-1-etil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico se acopló después como se describe en el ejemplo 155 para dar el producto deseado como un sólido marrón. MS APCI (+) m/z 414, 416 (M+, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 7,59 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 6,77 (t, 1H), 6,33 (d, 1H), 4,16 (q, 2H), 3,73 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 1,21 (t, 3H).
Ejemplo 159
(2-Hidroxietoxi)-amida del ácido 2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-fluoro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3carboxílico
Se convirtió el ácido 2,6-dicloro-5-fluoro-nicotínico (Lancaster Synthesis) a éster metílico del ácido 2-(4-bromo-2fluorofenilamino)-5-fluoro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico según los procedimientos descritos en los pasos A-C del ejemplo 153. El éster metílico del ácido 2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-fluoro-1-metil-6-oxo-1,6dihidropiridin-3-carboxílico se acopló después como se describe en el ejemplo 155 para dar el producto deseado como un sólido amarillo. MS ESI (+) m/z 418, 420 (M+, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 5 7,32 (dd, 1H), 7,29-7,19 (m, 2H), 6,61 (t, 1H), 4,06 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,32 (s, 3H).
Ejemplo 160
Ácido 5-bromo-2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico Paso A. Preparación del éster metílico del ácido 5-bromo-2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6dihidropiridin-3-carboxílico: A una solución de éster metílico del ácido 2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1-metil-6-oxo1,6-dihidropiridin-3-carboxílico (0,390 g, 1,34 mmoles) en DMF (10 mL) se añadió N-bromosuccinimida (0,263, 1,48 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 25 minutos y después se extinguió con bisulfito de sodio saturado. La mezcla de reacción se diluyó con H2O y se repartió entre EtOAc/éter dietílico y NaCl saturado. Las fases se separaron y la fase acuosa se reextrajo con EtOAc (1x). Las fases orgánicas combinadas se
secaron (Na2SO4) y se concentraron a presión reducida. La purificación mediante cromatografía rápida en columna (cloruro de metileno/EtOAc, 15:1) dio 0,424 g (85%) del producto deseado puro como un sólido espumoso lavanda.
Paso B. Preparación del ácido 5-bromo-2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico: A una suspensión del éster metílico del ácido 5-bromo-2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6dihidropiridin-3-carboxílico (0,030 g, 0,069 mmoles) en metanol (1 mL) se añadió NaOH 1 M (0,346 mL, 0,346 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con H2O y el pH se ajustó con HCl 1 M hasta 1-2. Los sólidos precipitados de la solución, que se recogieron, se lavaron con H2O y se secaron al vacío para dar 0,021 g (72%) del producto deseado puro como un sólido amarillo pálido. MS ESI (+) m/z 421, 423 (M+, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 13,3 (br s, 1H), 9,93 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 3,18 (s, 3H).
(2-Hidroxietoxi)-amida del ácido 5-bromo-2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3carboxílico
El ácido 5-bromo-2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico (0,018 g, 0,043 mmoles) se convirtió al producto deseado según los procedimientos descritos en el ejemplo 156 para dar 0,009 g (45%) del producto deseado puro como un sólido amarillo oscuro. MS ESI (+) m/z 480, 482 (M+, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 5 8,00 (s, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,24 (d, 1H), 6,69 (t, 1H), 3,99 (m, 2H), 3,73 (m, 2H), 3,32 (s, 3H).
Ácido 2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico
Paso A. Preparación de ácido 2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-6-cloro-nicotínico: A una solución de 4-bromo-2fluorofenilamina (10,4 g, 54,7 mmoles) en THF (25 mL) se añadió a -78ºC en N2 bis(trimetilsilil)amida de litio (83,3 mL, 83,3 mmoles, solución 1 M en hexanos) gota a gota durante 15 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante una hora a -78ºC. Se añadió después ácido 2,6-dicloro-nicotínico (5,00 g, 26,0 mmoles) gota a gota como una solución en THF (15 mL) y la mezcla de reacción se dejo calentar de -78ºC hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se extinguió mediante la adición de H2O y el pH se ajustó a 0-2 con HCl 6 N y después se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se separó y se lavó con H2O, NaCl saturado, se secó (Na2SO4) y se concentró a presión reducida. El producto crudo se trituró varias veces con acetato de etilo y el sólido resultante se recogió, se lavó con diclorometano y se secó al vacío para dar 7,50 g (83%) del producto deseado puro como un sólido rosa oscuro.
Paso B. Preparación del éster metílico del ácido 2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-6-cloro-nicotínico: A una suspensión de ácido 2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-6-cloro-nicotínico (5,00 g, 14,5 mmoles) en metanol/benceno (1:1, 100 mL) se añadió gota a gota en N2 (trimetilsilil)diazometano (solución 2,0 M en hexanos) hasta que cesó el burbujeo producido por el desarrollo del gas. Los sólidos precipitaron de la solución. La solución se dejó agitar durante 1 hora. El exceso de (trimetilsilil)diazometano se extinguió mediante la adición gota a gota de ácido acético glacial. Los sólidos precipitados se filtraron y se lavaron con metanol. El filtrado se concentró a un volumen menor y sólidos adicionales precipitaron de la solución que se filtraron y lavaron con metanol. Los sólidos se combinaron y se secaron al vacío para dar 4,82 g (93%) del producto deseado puro como un sólido rosa oscuro.
Paso C. Preparación del éster metílico del ácido 2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-6-metoxi-nicotínico: A una mezcla de éster metílico del ácido 2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-6-cloro-nicotínico (2,00 g, 5,56 mmoles) y metóxido de sodio (0,791 g, 13,9 mmoles) se añadió MeOH (50 mL) para dar una suspensión que se agitó a 60-65ºC durante 16 horas en N2. Se añadió metóxido de sodio adicional (0,791 g, 13,9 mmoles) y la mezcla de reacción se dejó agitar otros 3 días a 60-65ºC. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió ácido acético glacial gota a gota hasta que el pH fue 7. La suspensión resultante se filtró y se lavó con H2O para dar un sólido rosa que se recogió y se secó al vacío para dar 1,74 g (88%) del producto deseado puro.
Paso D. Preparación del éster metílico del ácido 2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3carboxílico: Al éster metílico del ácido 2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-6-metoxi-nicotínico (1,00 g, 2,82 mmoles) se añadió en un matraz sellado ácido acético glacial (10 mL) y HBr (10 mL, 48% en peso en H2O). La mezcla de reacción se agitó a 90-95ºC durante 2 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con H2O, NaHCO3 saturado, NaCl saturado, se secó (Na2SO4) y se concentró a presión reducida. El producto crudo se trituró dos veces con diclorometano/metanol y el sólido resultante se recogió y se secó al vacío para dar 0,756 g (79%) del producto deseado puro como un sólido blanco.
Paso E. Preparación de ácido 2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico: A una suspensión del éster metílico del ácido 2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico (0,050 g, 0,147 mmoles) en metanol (1,5 mL) se añadió NaOH 1 M (1,47 mL, 1,47 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 75-80ºC durante 2 días. La mezcla de reacción se diluyó con H2O y el pH se ajustó con HCl 1 M hasta 1-2. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NaCl saturado, se secó (Na2SO4) y se concentró a presión reducida. El producto crudo se trituró con éter dietílico/diclorometano y el sólido resultante se recogió y se secó al vacío para dar 0,033 g (69%) del producto deseado puro como un sólido amarillo. MS ESI (+) m/z 327, 329 (M+, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, DMSO-d6) 5 13,1 (br s, 1H), 11,5 (s, 1H), 10,9 (s, 1H), 8,77 (br s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,35 (d, 1H) 6,16 (m, 1H).
Ejemplo 163
Ciclopropilmetoxi-amida del ácido 2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico Se convirtió el ácido 2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico (0,025 g, 0,076 mmoles) al producto deseado según el procedimiento descrito en el ejemplo 154 para dar 0,023 g (76%) del producto deseado puro como un sólido amarillo pálido. MS ESI (+) m/z 396, 398 (M+, patrón Br) detectado; 1H RMN (400 mHz, DMSOd6) 5 11,6 (s, 1H), 11,3 (s, 1H), 11,2 (s, 1H), 9,74 (br s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 6,13 (d, 1H) 3,70 (d, 2H) 1,10 (m, 1H), 0,54 (m, 2H), 0,27 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 164
4-(2-Fluoro-4-metilfenilamino)-1,3-dimetil-7,8-dihidro-1H,6H-pirido[2,3-d]piridazina-2,5-diona A una solución del éster etílico del ácido 2-bromometil-4-(2-fluoro-4-metilfenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6dihidropiridin-3-carboxílico (1 equivalente) en MeOH se añade hidracina (1,10 equivalentes). Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se calienta a 40ºC durante 8 horas. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc y se lava con agua. La fase orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra al vacío para dar el material crudo que se purifica mediante trituración o cromatografía rápida en columna para dar el producto deseado según sea necesario.
Ejemplo de referencia 165
4-(2-Fluoro-4-metilfenilamino)-1,3,8-trimetil-1H,6H-pirido[2,3-d]piridazina-2,5-diona Paso A: Preparación del éster etílico del ácido 2-bromo-4-cloro-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico: A una solución del éster etílico del ácido 4-cloro-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico (1,00 equivalente) en DMF se añade NBS (1,20 equivalentes) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 16 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con EtOAc y se lava con agua. La fase orgánica se seca sobre MgSO4, se
filtra y se concentra al vacío para dar el material crudo que se purifica mediante trituración o cromatografía rápida en columna para dar el producto deseado según sea necesario.
Paso B: Preparación del éster etílico del ácido 4-cloro-1,5-dimetil-6-oxo-2-trimetilsilaniletinil-1,6-dihidropiridin-3carboxílico: A una mezcla del éster etílico del ácido 2-bromo-4-cloro-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico (1,00 equivalente), trimetilsililacetileno (1,20 equivalentes) y iPr2NH (2,00 equivalentes) en THF se añade CuI (0,10 equivalentes) seguido por Pd(PPh3)2Cl2 (0,10 equivalentes). Después de agitar la mezcla de reacción a reflujo durante 16 horas, se enfría hasta temperatura ambiente y se diluye con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con solución saturada de NH4Cl y salmuera, se seca (MgSO4) y se concentra a presión reducida. El producto deseado se obtiene mediante cromatografía rápida en columna según sea necesario.
Paso C: Preparación del éster etílico del ácido 2-acetil-4-cloro-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico: Una mezcla de éster etílico del ácido 4-cloro-1,5-dimetil-6-oxo-2-trimetilsilaniletinil-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico (1,00 equivalente) y H2SO4 (2,00 equivalentes) en acetona:agua ~6:1 se somete a refuljo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se concentra a presión reducida. El residuo se diluye con una mezcla de THF y acetato de etilo y se lava con agua y salmuera. La fase orgánica se seca (MgSO4) y se concentra a presión reducida. EL producto deseado se obtiene mediante cromatografía rápida en columna según sea necesario.
Paso D: Preparación de ácido 2-acetil-4-cloro-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico: A una solución del éster etílico del ácido 2-acetil-4-cloro-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico (1,00 equivalente) en THF:agua (4:1) se añade solución acuosa de LiOH 1 M (2,05 equivalentes). Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se acidifica a pH ~1 con solución de HCl 1 N y se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secan (MgSO4) y se concentran a presión reducida para dar el producto deseado que se usa directamente sin purificación adicional.
Paso E: Preparación de 4-cloro-1,3,8-trimetil-1H,6H-pirido[2,3-d]piridazina-2,5-diona: A una solución de ácido 2acetil-4-cloro-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico (1 equivalente) e hidracina monohidrato (3,30 equivalentes) en THF se añade HCl 1 N (0,80 equivalentes). Después de 16 horas, la mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca (MgSO4) y se concentra a presión reducida. El producto deseado purificado mediante trituración o cromatografía rápida en columna para dar el producto deseado según sea necesario.
Paso F: Preparación de 4-(2-fluoro-4-metilfenilamino)-1,3,8-trimetil-1H,6H-pirido[2,3-d]piridazina-2,5-diona: Se añaden 2-fluoro-4-metilfenilamina (1,10 equivalentes), acetato de paladio (II) (0,10 equivalentes), rac-2,2bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftilo (0,15 equivalentes) y carbonato de cesio (1,50 equivalentes) a una solución de 4cloro-1,3,8-trimetil-1H,6H-pirido[2,3-d]piridazina-2,5-diona (1,00 equivalente) en tolueno en un vial sellado. Después de agitar 10 minutos, la mezcla se calienta a 80ºC. Después de 24 horas, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se diluye con EtOAc. El precipitado resultante se filtra y se lava con EtOAc. El filtrado se diluye con EtOAc y se lava con agua. La fase acuosa se reextrae con EtOAC. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (Na2SO4) y se concentran. La purificación mediante cromatografía rápida en columna da el producto deseado.

Claims (24)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto que incluye enantiómeros resueltos, diastereómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, dicho compuesto tiene la fórmula:
    donde
    X es N o CR10;
    R1, R2, R8, R9 y R10 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -SR11, -OR3, -C(O)R3, -C(O)OR3, NR4C(O)OR6, -OC(O)R3, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -NR3R4, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilalquilo C3-C10, -S(O)j(alquilo de C1-C6), -S(O)j(CR4R5)m-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -O(CR4R5)m-arilo, -NR4(CR4R5)m-arilo, -O(CR4R5)mheteroarilo, -NR4(CR4R5)m-heteroarilo, -O(CR4R5)m-heterociclilo o -NR4(CR4R5)m-heterociclilo, en donde cualquiera de dichas partes alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidas con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo (con la condición de que no esté sustituido en un arilo o heteroarilo), halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, y en donde dichos anillos arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo pueden estar adicionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C3-C6, NR3R4 y OR3; R7 es hidrógeno, trifluorometilo, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilalquilo C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde cualquiera de dichas partes alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidas con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo (con la condición de que no esté sustituido en un arilo o heteroarilo), halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR11SO2R14, -SO2NR11R12, -C(O)R11, C(O)OR11, -OC(O)R11, -NR11C(O)OR14, -NR11C(O)R12, C(O)NR11R12, -SR11, -S(O)R14, -SO2R14, -NR11R12, -NR11C(O)NR12R13, -NR11C(NCN)NR12R13, -OR11, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C10, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo y en donde dichos anillos arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo pueden estar además sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C3-C6, NR3R4 y OR3; R3 es hidrógeno, trifluorometilo, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilalquilo C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, fosfato
    o un residuo de aminoácido, en donde cualquiera de dichas partes alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidas con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo (con la condición de que no esté sustituido en un arilo o heteroarilo), halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR11SO2R14, -SO2NR11R12, -C(O)R11, C(O)OR11, -OC(O)R11, -NR11C(O)OR14, -NR11C(O)R12, -C(O)NR11R12, -SR11, -S(O)R14, -SO2R14, -NR11R12, -NR11C(O)NR12R13, -NR11C(NCN)NR12R13, -OR11, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo,
    o R3 y R4 junto con el átomo al que están unidos forman un anillo carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, en donde cualquiera de dichos anillos carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR11SO2R14, -SO2NR11R12, -C(O)R11, C(O)OR11, OC(O)R11, -NR11C(O)OR14, -NR11C(O)R12, -C(O)NR11R12, -SR11, -S(O)R14, -SO2R14, -NR11R12, NR11C(O)NR12R13, -NR11C(NCN)NR12R13, -OR11, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6, o R4 y R5 junto con el átomo al que están unidos forman un anillo carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, en donde dicho alquilo o cualquiera de dichos anillos carbocíclico, heteroarilo y heterocíclico están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR11SO2R14, -SO2NR11R12, -C(O)R11, C(O)OR11, -OC(O)R11, -NR11C(O)OR14, -NR11C(O)R12, -C(O)NR11R12, -SR11, -S(O)R14, -SO2R14, -NR11R12, NR11C(O)NR12R13, -NR11C(NCN)NR12R13, -OR11, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo;
  2. 2.
  3. 3.
  4. 4.
  5. 5.
  6. 6.
    R6 es trifluorometilo, alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde cualquiera de dichas partes alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidas con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo (con la condición de que no esté sustituido en un arilo o heteroarilo), halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR11SO2R14, -SO2NR11R12, -C(O)R11, C(O)OR11, -OC(O)R11, -NR11C(O)OR14, -NR11C(O)R12, -C(O)NR11R12, -SR11, S(O)R14, -SO2R14, -NR11R12, -NR11C(O)NR12R13, -NR11C(NCN)NR12R13, -OR11, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, R11, R12 y R13 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, arilo y arilalquilo, y R14 es alquilo C1-C10, alquenilo C1-C10, arilo y arilalquilo;
    o dos cualquiera de R11, R12, R13 o R14 junto con el átomo al que están unidos forman un anillo carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, en donde cualquiera de dichos alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, anillos carbocíclico, anillos heteroarilo o anillos heterocíclico están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; W es heterociclilo, -C(O)OR3, -C(O)NR4OR3, -C(O)NR4SO2R3, -C(O)(cicloalquilo C3-C10), -C(O)(alquilo C1- C10), -C(O)(arilo), -C(O)(heteroarilo), -C(O)(heterociclilo) o CR3OR3, en donde cualquiera de dichos heteroarilo, heterociclilo, -C(O)OR3, -C(O)NR3R4, -C(O)NR4OR3, -C(O)R4OR3, -C(O)NR4SO2R3, C(O)(cicloalquilo C3-C10), -C(O)(alquilo C1-C10), -C(O)(arilo), -C(O)(heteroarilo), -C(O)(heterociclilo) o CR3OR3, están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, azido, -NR3R4, -OR3, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C10, cicloalquilo y heterocicloalquilo, en donde cualquiera de de dichos alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2- C10, cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de –NR3R4 y –OR3; con la condición de que cuando X es CH, W no puede ser C(O)arilo o C(O)heteroarilo, y además con la condición de que cuando X es CH, W es C(O)OR3 y R9 es F, R7 no puede ser H; m es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; y j es 0, 1 ó 2.
    El compuesto de la reivindicación 1, donde X es CR10 y R10 es hidrógeno, halógeno, metilo, fluorometilo, difluorometilo, fluorometilo o etilo.
    El compuesto de la reivindicación 2, donde R9 es hidrógeno, halógeno, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo o etilo.
    El compuesto de la reivindicación 3, donde W se selecciona de -C(O)OR3, -C(O)NR4OR3 y -C(O)NR4S(O)2R3, en donde cualquiera de dichos heteroarilo, -C(O)OR3, -C(O)NR3R4, -C(O)NR4OR3 o -C(O)NR4S(O)2R3, están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, amino, aminometilo, dimetilamino, aminoetilo, dietilamino, etoxi, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6 y heterocicloalquilo C3-C6, en donde cualquiera de dichos alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo o heterocicloalquilo pueden estar además opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de NR3R4 y OR3.
    El compuesto de la reivindicación 3, en donde W se selecciona de C(O)OR3, y C(O)NHOR3, en donde cualquiera de dichos C(O)OR3, C(O)NHR3 o C(O)NHOR3 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, amino, aminometilo, dimetilamino, aminoetilo, dietilamino, etoxi, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6 y heterocicloalquilo C3-C6, en donde cualquiera de dichos alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo o heterocicloalquilo pueden estar además opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de NR3R4 y OR3; y R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6 y heterocicloalquilo C3-C6, en donde cualquiera de dichos alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo o heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de NR11R12y OR11.
    El compuesto de la reivindicación 4, donde R7 es alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4 o alquinilo C2-C4, en donde dichos alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4 y alquinilo C2-C4 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, amino, aminometilo, dimetilamino, aminoetilo, dietilamino, etoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, en donde dichos anillos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo,
    o heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C3-C6, NR3R4 y OR3.
  7. 7. El compuesto de la reivindicación 5, donde R7 es alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, en donde dichos alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4 y alquinilo C2-C4, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, amino, aminometilo, dimetilamino, aminoetilo, dietilamino, etoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, en donde dichos anillos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo
    o heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C3-C6, NR3R4 y OR3.
  8. 8.
    El compuesto de la reivindicación 6 o la reivindicación 7, donde R8 es halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, amino, aminometilo, dimetilamino, aminoetilo, dietilamino, etilo, etoxi o SR11.
  9. 9.
    El compuesto de la reivindicación 8, donde R1 y R2 son independientemente hidrógeno, halógeno, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo o etilo.
  10. 10.
    El compuesto de la reivindicación 6, donde R1 es halógeno o metilo, R2 es hidrógeno y R8 es hidrógeno, halógeno, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo o SR11.
  11. 11.
    El compuesto de la reivindicación 7, donde R1 es halógeno o metilo, R2 es hidrógeno y R8 es hidrógeno, halógeno, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo o SR11.
  12. 12.
    El compuesto de la reivindicación 10, donde R1 es halógeno, R8 es halógeno, R9 es alquilo o halógeno y R2 está localizado en la posición adyacente al grupo –NH, y donde R2 es hidrógeno.
  13. 13.
    El compuesto de la reivindicación 11, donde R1 es halógeno, R8 es halógeno, R9 es alquilo o halógeno y R2 está localizado en la posición adyacente al grupo –NH, y donde R2 es hidrógeno.
  14. 14.
    El compuesto de la reivindicación 1, donde X es N.
  15. 15.
    El compuesto de la reivindicación 14, donde R9 es hidrógeno, halógeno, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo o etilo.
  16. 16.
    El compuesto de la reivindicación 15, donde W se selecciona de C(O)OR3, y C(O)NHOR3, en donde cualquiera de dichos C(O)OR3, y C(O)NHOR3 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, amino, aminometilo, dimetilamino, aminoetilo, dietilamino, etoxi, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6 y heterocicloalquilo C3-C6, en donde cualquiera de dichos alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo o heterocicloalquilo pueden estar además opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de NR3R4 y OR3; y R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6 y heterocicloalquilo C3-C6, en donde cualquiera de dichos alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo o heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de NR11R12 y OR11.
  17. 17.
    El compuesto de la reivindicación 16, donde R7 es alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4 o alquinilo C2-C4, en donde dichos alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4 y alquinilo C2-C4, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, amino, aminometilo, dimetilamino, aminoetilo, dietilamino, etoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, en donde dichos anillos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo
    o heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C3-C6, NR3R4 y OR3.
  18. 18.
    El compuesto de la reivindicación 17, donde R8 es halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, amino, aminometilo, dimetilamino, aminoetilo, dietilamino, etilo, etoxi o SR11.
  19. 19.
    El compuesto de la reivindicación 18, donde R1 y R2 son independientemente hidrógeno, halógeno, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo o etilo.
  20. 20.
    El compuesto de la reivindicación 19, donde R1 es halógeno o metilo, R2 es hidrógeno y R8 es hidrógeno, halógeno, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo o SR11.
  21. 21.
    El compuesto de la reivindicación 20, donde R1 es halógeno, R8 es halógeno, R9 es alquilo o halógeno y R2 está localizado en la posición adyacente al grupo –NH, y donde R2 es hidrógeno.
  22. 22.
    Una composición que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1, 5, 7, 13 y 17, y un soporte farmacéuticamente aceptable.
    5 23. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1, 5, 7, 13 y 17 para su uso como un medicamento.
  23. 24. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1, 5, 7, 13 y 17 para su uso como un medicamento para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo o una afección inflamatoria.
    10 25. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1, 5, 7, 13 y 17 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo o una afección inflamatoria.
    R1, R2 y R9 son independientemente hidrógeno, halógeno, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo o etilo; R4 es hidrógeno o alquilo C1-C6; R3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, en donde dichos alquilo,
    20 alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, amino, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, amino, aminometilo, dimetilamino, aminoetilo, dietilamino, etoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; R7 es alquilo; y
    25 R8 es halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, amino, aminometilo, dimetilamino, aminoetilo, dietilamino, SR1,
    30 con un haluro de alquilo y base seguido por hacerlo reaccionar con un derivado de anilina para proporcionar un compuesto de fórmula 54
    y
    (b) (i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 54 con una hidroxilamina para dar un compuesto de 35 fórmula 56
    o
    (ii) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 54 con una base acuosa para dar un compuesto de fórmula 55
    seguido por hacer reaccionar un compuesto de fórmula 55 con una hidroxilamina en presencia de un agente de acoplamiento para dar el compuesto de fórmula 56.
    en donde R1, R2 y R9 son independientemente hidrógeno, halógeno, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo o etilo; R4 es hidrógeno o alquilo C1-C6;
    15 R3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, en donde dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, amino, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, amino, aminometilo, dimetilamino, aminoetilo, dietilamino, etoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;
    20 R7 es alquilo; y R8 es halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, amino, aminometilo, dimetilamino, aminoetilo, dietilamino, SR1, etilo o etoxi; dicho método comprende:
    25 (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 53 ó 58
    con un haluro de alquilo y base seguido por hacerlo reaccionar con un derivado de anilina para proporcionar un compuesto de fórmula 54
    (b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 54 con una base acuosa para dar un compuesto de fórmula 55
    5 y
    (c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 55 con una amina en presencia de un agente de acoplamiento para dar un compuesto de fórmula 57.
    en donde X es CH o N; R1, R2 y R9 son independientemente hidrógeno, halógeno, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo o etilo; R7 es alquilo; y R8 es halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, amino, aminometilo, dimetilamino, aminoetilo, dietilamino, SR1, etilo o etoxi; dicho método comprende:
    con hidracina en presencia de un agente de acoplamiento para suministrar un compuesto de fórmula 86
    y
    (b)
    hacer reaccionar un compuesto de fórmula 86 con bromuro de cianógeno para dar un compuesto de
    fórmula 87.
    5
  24. 29.
    Un compuesto seleccionado de
    Ciclopropilmetoxi-amida
    del ácido 2-(4-bromo-2-fluoro-fenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3
    carboxílico,
    10
    (2-Hidroxietoxi)-amida del ácido 2-(4-bromo-2-fluoro-fenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-carboxílico, (2-Hidroxietoxi)-amida del ácido 2-(4-bromo-2-fluoro-fenilamino)-5-fluoro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3
    carboxílico,
    (2-Hidroxietoxi)-amida del ácido 2-(4-bromo-2-fluoro-fenilamino)-1-etil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-carboxílico,
    (2-Hidroxietoxi)-amida del ácido 2-(2-fluoro-4-metil-fenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-carboxílico,
    15
    Metoxi-amida del ácido 2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-carboxílico.
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