TW202216140A - 含有芳醯胺衍生物的組合物 - Google Patents

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Abstract

本揭露提供一種組合物，其例如包含2－（4－環丙基－2－氟苯胺基）－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺或者其藥學上可容許的鹽或前述化合物或者鹽的藥學上可容許的溶劑合物、以及分散劑（例如甲基纖維素）及/或鹼性化合物（例如葡甲胺（Meglumine））。根據本揭露，提供一種組合物，其係包含具有RAF/MEK複合體穩定化活性及/或MEK抑制活性且對於細胞增殖性疾病尤其癌的治療或預防為有用之特定的芳醯胺衍生物之組合物，並且關於組合物中的芳醯胺衍生物的溶出性及/或穩定性具有良好的特性。

Description

含有芳醯胺衍生物的組合物
本揭露係關於含有芳醯胺衍生物的組合物。
MEK（有絲分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase））已知為MAPK訊號路徑的絲胺酸-蘇胺酸激酶，在細胞內傳遞訊號，與細胞的增殖密切相關（參照非專利文獻1）。作為MEK抑制劑，已報導有PD0325901、CH4987655、曲美替尼（Trametinib）、考比替尼（Cobimetinib）、司美替尼（Selumetinib）等（參照專利文獻1及非專利文獻2），且已報導藉由單劑或與RAF抑制劑的併用，對於具有RAF變異的癌例如具有BRAF變異的惡性黑色腫瘤會顯示臨床上的效果（參照非專利文獻3及4）。
另一方面，在MEK抑制劑之中，已知有在臨床上對於具有RAS變異的癌例如具有RAS變異的非小細胞肺癌之效果未必充分者。實際上，司美替尼及曲美替尼已被報導在具有KRAS變異的非小細胞肺癌的臨床試驗中欠缺效果（參照非專利文獻5及6）。
CH5126766不僅作為MEK抑制劑，亦已知作為RAF/MEK複合體的穩定化劑（參照專利文獻2以及非專利文獻7及8），其已被報導對於具有RAS變異的非小細胞肺癌會顯示臨床上的效果（參照非專利文獻9）。又，亦已報導CH5126766在穩定化RAF/MEK複合體的同時會抑制MEK磷酸化的亢進（MAPK訊號路徑的回饋活化）（參照非專利文獻10）（參照非專利文獻7及8）。此回饋活化被認為是MEK抑制劑在臨床上對於具有RAS變異的癌之效果未必充分的原因之一（參照非專利文獻10）。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2006/011466號 [專利文獻2]國際公開第2007/091736號 [非專利文獻]
[非專利文獻1]Nature.2018, vol.15, p.709-720 [非專利文獻2]Molecules.2017, vol.22, e1551 [非專利文獻3]N.Engl.J.Med.2012, vol.367, p.107-114 [非專利文獻4]N.Engl.J.Med.2012, vol.367, p.1694-1703 [非專利文獻5]JAMA.2017, vol.317, no.18, p.1844-1853 [非專利文獻6]Ann.Oncol.2015, vol.26, no.5, p.894-901 [非專利文獻7]Cancer Res.2013, vol.73, no.13, p.4050-4060 [非專利文獻8]Cancer Cell.2014, vol.25, no.5, p.697-710 [非專利文獻9]J.Clin.Oncol.2017, vol.35, no.15, suppl.,2506 [非專利文獻10]Nat.Rev.Clin.Oncol.2014, vol.11, p.385-400
[發明所欲解決的課題]
雖已知一些對於細胞增殖性疾病尤其癌的治療或預防而言為有用的RAF/MEK複合體穩定化劑或MEK抑制劑，但目前的實際情況是，無法聲稱存在充分的選擇項以滿足消費者各式各樣的需要。
在此種狀況下，新發現一特定的芳醯胺衍生物（後述的（A1）～（A16）及（B1）～（B3）所記載之化合物、鹽或溶劑合物）具有RAF/MEK複合體穩定化活性及/或MEK抑制活性，且對於細胞增殖性疾病尤其癌的治療或預防而言為有用，而本發明人企圖將其製劑化。
但是，針對由該種芳醯胺衍生物與例如乳糖水合物所組成之組合物，本發明人發現，若以酸性溶液進行處理，則芳醯胺衍生物對於人工腸液的溶出性會顯著降低，亦即在對生物體進行經口投予之情形中，有芳醯胺衍生物在生物體內未被良好吸收的可能性。又，針對由該種芳醯胺衍生物與例如甘露醇所組成之組合物，本發明人發現，組合物中的芳醯胺衍生物容易被分解。
於是，本揭露之目的在於提供一種組合物，其係包含上述芳醯胺衍生物之組合物，且關於組合物中的芳醯胺衍生物的溶出性及/或穩定性具有良好的特性。 [用於解決課題的手段]
本發明人為了達成上述目的而反覆研究的結果，發現藉由在組合物中共存分散劑而可改善組合物中的芳醯胺衍生物的溶出性，以及藉由在組合物中共存鹼性化合物而可改善組合物中的芳醯胺衍生物的穩定性，進而完成本揭露的發明。
本揭露提供包含後述的（A1）～（A16）及（B1）～（B3）中任一者所記載之芳醯胺衍生物與分散劑之組合物。
本揭露又提供包含後述的（A1）～（A16）及（B1）～（B3）中任一者所記載之芳醯胺衍生物與鹼性化合物之組合物。
本揭露又提供包含後述的（A1）～（A16）及（B1）～（B3）中任一者所記載之芳醯胺衍生物、分散劑及鹼性化合物之組合物。
包含分散劑之情形，本揭露的組合物關於組合物中的芳醯胺衍生物的溶出性具有良好的特性。具體而言，例如即使以酸性溶液（例如、日本藥局方溶出試驗液第一液，FaSSGF（絕食狀態模擬胃液））處理60分鐘後，關於芳醯胺衍生物對於人工腸液（例如，FaSSIF（絕食狀態模擬小腸液）、FeSSIF（攝食狀態模擬小腸液））的溶出亦顯示高表現。亦即，將上述組合物經口投予至生物體之情形，組合物中的芳醯胺衍生物被預期會在生物體內被良好地吸收。
包含鹼性化合物之情形，本揭露的組合物關於組合物中的芳醯胺衍生物的穩定性具有良好的特性。具體而言，例如，以80℃且2週或以40℃且3個月在密栓狀態下進行保管之情形，組合物中的芳醯胺衍生物難以被分解，顯示高的保存性。例如，後述的（A14）所記載之芳醯胺衍生物之情形，即使在以80℃保管2週後，其水解物（後述的試驗例12所記載之式（X）的化合物）的含量相對於該芳醯胺衍生物的含量亦例如為3.0重量％以下。
作為本揭露的組合物中的分散劑，可列舉例如，甲基纖維素、聚乙烯醇、羥丙纖維素、共聚維酮（copolyvidone）、羥丙基甲基纖維素（hydroxypropyl methylcellulose）、甲基丙烯酸共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、及羥丙基甲基纖維素（hypromellose）乙酸酯琥珀酸酯，較佳為甲基纖維素、聚乙烯醇、及羥丙纖維素，特佳為甲基纖維素。
本揭露的組合物中的分散劑的含量，相對於芳醯胺衍生物1重量份，例如為0.1～20重量份，較佳為0.2～10重量份，更佳為1～10重量份。
作為本揭露的組合物中的鹼性化合物，可列舉例如，葡甲胺（Meglumine）、精胺酸、組胺酸、氧化鎂、矽酸鈣、及硬脂酸鎂，較佳為葡甲胺及精胺酸，特佳為葡甲胺。
本揭露的組合物中的鹼性化合物的含量，相對於芳醯胺衍生物1重量份，例如為0.2～40重量份，較佳為0.5～20重量份，更佳為1～10重量份。
以下，針對本揭露的組合物所含之芳醯胺衍生物進行說明。
在一態樣中，本揭露的芳醯胺衍生物為下述（A1）～（A6）所記載之化合物、鹽或溶劑合物。 （A1） 下述通式（1）所表示之化合物或者其藥學上可接受的鹽或前述化合物或者鹽的藥學上可接受的溶劑合物。 [化1]
Figure 02_image001
［式中， 環A為下述通式（2）、（3）、（4）或（5）（於此，標示＊、＊＊及＊＊＊的原子鍵結（atomic bonding）係分別與－NH－、－CONH－及－CH 2－結合）所表示之基， [化2]
Figure 02_image004
X 1、X 2、X 3、X 4、X 5及X 6係各自獨立且為－CR 2＝或－N＝， R 2為氫原子、鹵素原子或C1～6烷基， R 1為－S（＝O） 2－NH－R 8或－S（＝O） 2－R 8， R 8為氫原子、C1～6烷基（該C1～6烷基可被鹵素原子、羥基、C1～6烷氧基、C3～6環烷基或C3～6雜環烷基取代）、單環式或者二環式的C3～6環烷基（該C3～6環烷基可被C1～6烷基或C1～6烷氧基取代）或單環式或者二環式的C3～6雜環烷基， R 3為氫原子、C1～6烷基（該C1～6烷基可被鹵素原子、羥基或C1～6烷氧基取代）、C3～6環烷基（該C3～6環烷基可被鹵素原子或C1～6烷基取代）或C1～6烷氧基（該C1～6烷氧基可被鹵素原子、羥基或C1～6烷氧基取代）， R 5為鹵素原子或C1～6烷基， R 6為氫原子、鹵素原子或C1～6烷基，R 4為氫原子、鹵素原子、C1～6烷基、C2～7烯基、C2～7炔基、C3～6環烷基或C1～6烷硫基，或R 6及R 4與其等所結合之碳原子一起形成不飽和雜5員環， R 7為氫原子或C1～6烷基， R 9為氫原子、鹵素原子或C1～6烷基。］
（A2） 如（A1）所記載之化合物、鹽或溶劑合物，其中， 環A為通式（2）或（4）所表示之基， R 8為氫原子、C1～6烷基（該C1～6烷基可被鹵素原子、羥基或C1～6烷氧基取代）或單環式的C3～6環烷基（該C3～6環烷基可被C1～6烷基取代）， R 3為氫原子、C1～6烷基、C3～6環烷基或C1～6烷氧基（該C1～6烷氧基可被羥基取代）， R 6為氫原子、鹵素原子或C1～6烷基，R 4為鹵素原子或環丙基， R 7為氫原子或甲基。
（A3） 如（A1）所記載之化合物、鹽或溶劑合物，其中，通式（1）所表示之化合物為下述通式（6）所表示之化合物。 [化3]
Figure 02_image006
［式中， X 1、X 2、X 3及X 4係各自獨立且為－CR 2＝或－N＝， R 2為氫原子、鹵素原子或C1～6烷基， R 1為－S（＝O） 2－NH－R 8或－S（＝O） 2－R 8， R 8為氫原子、C1～6烷基（該C1～6烷基可被鹵素原子、羥基或C1～6烷氧基取代）或單環式的C3～6環烷基（該C3～6環烷基可被C1～6烷基取代）， R 3為氫原子、C1～6烷基、C3～6環烷基或C1～6烷氧基（該C1～6烷氧基可被羥基取代）， R 5為鹵素原子或C1～6烷基， R 6為氫原子、鹵素原子或C1～6烷基，R 4為鹵素原子或環丙基。］
（A4） 如（A1）～（A3）中任一項所記載之化合物、鹽或溶劑合物，其中， R 2為氫原子或鹵素原子， R 8為C1～6烷基（該C1～6烷基可被鹵素原子或C1～6烷氧基取代）或單環式的C3～6環烷基（該C3～6環烷基可被C1～6烷基取代）， R 3為氫原子、C1～6烷基、C3～6環烷基或C1～6烷氧基（該C1～6烷氧基可被羥基取代）， R 5為鹵素原子， R 6為氫原子，R 4為鹵素原子或環丙基。
（A5） 如（A1）～（A3）中任一項所記載之化合物、鹽或溶劑合物，其中， R 2為氫原子或氟原子， R 8為C1～4烷基（該C1～4烷基可被氟原子或C1～4烷氧基取代）或環丙基（該環丙基可被C1～4烷基取代）， R 3為氫原子、C1～4烷基、環丙基或C1～4烷氧基（該C1～4烷氧基可被羥基取代）， R 5為氟原子， R 6為氫原子，R 4為碘原子或環丙基。
（A6） 如（A1）～（A3）中任一項所記載之化合物、鹽或溶劑合物，其中， R 2為氟原子， R 1為－S（＝O） 2－NH－R 8， R 8為C1～4烷基， R 3為氫原子或環丙基， R 5為氟原子， R 6為氫原子，R 4為碘原子或環丙基。
在另一態樣中，本揭露的芳醯胺衍生物為下述（A7）～（A10）中任一者所記載之化合物、鹽或溶劑合物。此外，下述（A7）所記載之化合物、鹽或溶劑合物包含（A1）～（A6）所記載之化合物、鹽或溶劑合物。 （A7） 下述通式（11）所表示之化合物或者其藥學上可接受的鹽或前述化合物或者鹽的藥學上可接受的溶劑合物。 [化4]
Figure 02_image008
［式中， 環A為下述通式（2）、（3）、（4）或（5）（於此，標示＊、＊＊及＊＊＊的原子鍵結係分別與－NH－、－CONH－及－X 7－結合）所表示之基， [化5]
Figure 02_image004
X 1、X 2、X 3、X 4、X 5及X 6係各自獨立且為－CR 2＝或－N＝， R 2為氫原子、鹵素原子或C1～6烷基， X 7為－（CH 2） m－或－O－，m為1、2或3， R 1為－S（＝O） 2－NH－R 8或－S（＝O） 2－R 8， R 8為氫原子、C1～6烷基（該C1～6烷基可被鹵素原子、羥基、C1～6烷氧基、C3～6環烷基或C3～6雜環烷基取代）、單環式或者二環式的C3～6環烷基（該C3～6環烷基可被C1～6烷基或C1～6烷氧基取代）或單環式或者二環式的C3～6雜環烷基， R 3為氫原子、C1～6烷基（該C1～6烷基可被鹵素原子、羥基或C1～6烷氧基取代）、C3～6環烷基（該C3～6環烷基可被鹵素原子或C1～6烷基取代）或C1～6烷氧基（該C1～6烷氧基可被鹵素原子、羥基或C1～6烷氧基取代）， R 5為氫原子、鹵素原子或C1～6烷基， R 6為氫原子、鹵素原子或C1～6烷基，R 4為氫原子、鹵素原子、C1～6烷基、C2～7烯基、C2～7炔基、C3～6環烷基或C1～6烷硫基，或R 6及R 4與其等所結合之碳原子一起形成不飽和雜5員環， R 7為氫原子或C1～6烷基， R 9為氫原子、鹵素原子或C1～6烷基。］
（A8） 如（A7）所記載之化合物、鹽或溶劑合物，其中， 環A為通式（2）或（4）所表示之基， X 7為－CH 2－， R 8為氫原子、C1～6烷基（該C1～6烷基可被鹵素原子、羥基或C1～6烷氧基取代）或單環式的C3～6環烷基（該C3～6環烷基可被C1～6烷基取代）， R 3為氫原子、C1～6烷基、C3～6環烷基或C1～6烷氧基（該C1～6烷氧基可被羥基取代）， R 5為鹵素原子或C1～6烷基， R 6為氫原子、鹵素原子或C1～6烷基，R 4為鹵素原子或環丙基， R 7為氫原子或甲基。
（A9） 如（A7）所記載之化合物、鹽或溶劑合物，其中，通式（11）所表示之化合物為下述通式（6）所表示之化合物。 [化6]
Figure 02_image006
［式中， X 1、X 2、X 3及X 4係各自獨立且為－CR 2＝或－N＝， R 2為氫原子、鹵素原子或C1～6烷基， R 1為－S（＝O） 2－NH－R 8或－S（＝O） 2－R 8， R 8為氫原子、C1～6烷基（該C1～6烷基可被鹵素原子、羥基或C1～6烷氧基取代）或單環式的C3～6環烷基（該C3～6環烷基可被C1～6烷基取代）， R 3為氫原子、C1～6烷基、C3～6環烷基或C1～6烷氧基（該C1～6烷氧基可被羥基取代）， R 5為鹵素原子或C1～6烷基， R 6為氫原子、鹵素原子或C1～6烷基，R 4為鹵素原子或環丙基。］
（A10） 如（A7）～（A9）中任一項所記載之化合物、鹽或溶劑合物，其中， R 2為氫原子或鹵素原子， R 8為C1～6烷基（該C1～6烷基可被鹵素原子或C1～6烷氧基取代）或單環式的C3～6環烷基（該C3～6環烷基可被C1～6烷基取代）， R 3為氫原子、C1～6烷基、C3～6環烷基或C1～6烷氧基（該C1～6烷氧基可被羥基取代）， R 5為鹵素原子， R 6為氫原子，R 4為鹵素原子或環丙基。
在另一態樣中，本揭露的芳基醯胺衍生物為下述（A11）～（A16）中任一者所記載之化合物、鹽或溶劑合物。此外，（A7）所記載之化合物、鹽或溶劑合物包含下述（A11）～（A16）所記載之化合物、鹽或溶劑合物。 （A11） 選自N－環丙基－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺（化合物A－2）、 2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－1－甲基－6－側氧基吡啶－3－甲醯胺（化合物J－1）、 2－（4－環丙基－2－氟苯胺基）－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺（化合物A－1）、 N－環丙基－5－［［2－（乙基胺磺醯基胺基）－3－氟吡啶－4－基］甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺（化合物A－4）、 N－環丙基－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（2－氟乙基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺（化合物A－6）、 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－N－［（2－甲基丙烷－2－基）氧基］苯甲醯胺（化合物A－8）、 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－N－甲氧基苯甲醯胺（化合物A－13）、 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺（化合物A－25）、 5－［［2－（環丙基胺磺醯基胺基）－3－氟吡啶－4－基］甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺（化合物A－30）、 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（丙烷－2－基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺（化合物A－31）、 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（2－甲氧基乙基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺（化合物A－33）、 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（2－甲基丙基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺（化合物A－34）、 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－［（1－甲基環丁基）胺磺醯基胺基］吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺（化合物A－35）、 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（丙基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺（化合物A－41）、 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－N－（2－羥基乙氧基）苯甲醯胺（化合物B－1）、 5－［［3－（乙基磺醯基胺基）－2－氟苯基］甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺（化合物D－4）、 5－［［3－（乙基磺醯基胺基）－2－氟苯基］甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－N－甲氧基苯甲醯胺（化合物E－1）、 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［2－氟－3－（甲基胺磺醯基胺基）苯基］甲基］苯甲醯胺（化合物E－7）、 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［2－氟－3－（甲烷碸醯胺）苯基］甲基］苯甲醯胺（化合物E－13）、 4－氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺（化合物I－1）、 N－環丙基－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－1－甲基－6－側氧基吡啶－3－甲醯胺（化合物J－5）、 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－［（1－甲基環丁基）胺磺醯基胺基］吡啶－4－基］甲基］－N－甲氧基苯甲醯胺（化合物A－15）、 3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－2－（2－氟－4－甲基氫硫基苯胺基）苯甲醯胺（化合物A－18）、 2－（4－乙炔基－2－氟苯胺基）－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（丙基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺（化合物A－20）、 2－（4－溴－2－氟苯胺基）－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺（化合物A－27）、 2－（2－氯－4－碘苯胺基）－5－［［3－（乙基磺醯基胺基）－2－氟苯基］甲基］－3,4－二氟－N－甲氧基苯甲醯胺（化合物E－9）、 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［2－氟－3－（㗁烷－4－基磺醯基胺基）苯基］甲基］苯甲醯胺（化合物E－23）、 2－［4－（二氟甲基氫硫基）－2－氟苯胺基］－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺（化合物H－1）、 3,4－二氟－2－［（4－氟－1－苯并噻吩－5－基）胺基］－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺（化合物H－3）、 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］氧基苯甲醯胺（化合物H－4）、 2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－N－甲氧基－1－甲基－6－側氧基吡啶－3－甲醯胺（化合物J－8）、 2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－1－甲基－N－［（2－甲基丙烷－2－基）氧基］－6－側氧基吡啶－3－甲醯胺（化合物J－10）、 5－［［2－（乙基胺磺醯基胺基）－3－氟吡啶－4－基］甲基］－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－1－甲基－6－側氧基吡啶－3－甲醯胺（化合物J－14）、 5－（2－氟－4－碘苯胺基）－2－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］吡啶－4－甲醯胺（化合物L－1）、 5－（2－氟－4－碘苯胺基）－8－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］咪唑并［1,5－a］吡啶－6－甲醯胺（化合物M－1）、 5－氟－4－（2－氟－4－碘苯胺基）－1－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－6－側氧基吡啶－3－甲醯胺（化合物N－1）、 5－氟－4－（2－氟－4－碘苯胺基）－1－［［3－氟－2－（丙基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－6－側氧基吡啶－3－甲醯胺（化合物N－2）、 4－（2－氟－4－碘苯胺基）－1－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－5－甲基－6－側氧基吡啶－3－甲醯胺（化合物P－1）、及 1－［［2－（乙基磺醯基胺基）－3－氟吡啶－4－基］甲基］－4－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－甲基－6－側氧基吡啶－3－甲醯胺（化合物P－2） 之化合物或者其藥學上可接受的鹽或前述化合物或者鹽的藥學上可接受的溶劑合物。
（A12） 選自N－環丙基－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺（化合物A－2）、 2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－1－甲基－6－側氧基吡啶－3－甲醯胺（化合物J－1）、 2－（4－環丙基－2－氟苯胺基）－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺（化合物A－1）、 N－環丙基－5－［［2－（乙基胺磺醯基胺基）－3－氟吡啶－4－基］甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺（化合物A－4）、 N－環丙基－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（2－氟乙基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺（化合物A－6）、 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－N－［（2－甲基丙烷－2－基）氧基］苯甲醯胺（化合物A－8）、 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－N－甲氧基苯甲醯胺（化合物A－13）、 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺（化合物A－25）、 5－［［2－（環丙基胺磺醯基胺基）－3－氟吡啶－4－基］甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺（化合物A－30）、 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（丙烷－2－基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺（化合物A－31）、 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（2－甲氧基乙基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺（化合物A－33）、 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（2－甲基丙基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺（化合物A－34）、 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－［（1－甲基環丁基）胺磺醯基胺基］吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺（化合物A－35）、 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（丙基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺（化合物A－41）、 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－N－（2－羥基乙氧基）苯甲醯胺（化合物B－1）、 5－［［3－（乙基磺醯基胺基）－2－氟苯基］甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺（化合物D－4）、 5－［［3－（乙基磺醯基胺基）－2－氟苯基］甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－N－甲氧基苯甲醯胺（化合物E－1）、 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［2－氟－3－（甲基胺磺醯基胺基）苯基］甲基］苯甲醯胺（化合物E－7）、 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［2－氟－3－（甲烷碸醯胺）苯基］甲基］苯甲醯胺（化合物E－13）、 4－氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺（化合物I－1）、及 N－環丙基－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－1－甲基－6－側氧基吡啶－3－甲醯胺（化合物J－5） 之化合物或者其藥學上可接受的鹽或前述化合物或者鹽的藥學上可接受的溶劑合物。
（A13） 選自N－環丙基－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺（化合物A－2）、 2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－1－甲基－6－側氧基吡啶－3－甲醯胺（化合物J－1）、及 2－（4－環丙基－2－氟苯胺基）－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺（化合物A－1） 之化合物或者其藥學上可接受的鹽或前述化合物或者鹽的藥學上可接受的溶劑合物。
（A14） 2－（4－環丙基－2－氟苯胺基）－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺（化合物A－1）或者其藥學上可接受的鹽或前述化合物或者鹽的藥學上可接受的溶劑合物。
（A15） 2－（4－環丙基－2－氟苯胺基）－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺（化合物A－1）或者其鈉鹽或者鉀鹽或前述化合物或者鹽的藥學上可接受的溶劑合物。
（A16） 2－（4－環丙基－2－氟苯胺基）－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺（化合物A－1）的鈉鹽。
（A1）～（A16）所記載之化合物、鹽或溶劑合物具有高的RAF/MEK複合體穩定化活性，可使用作為細胞增殖性疾病尤其癌（更具體而言例如具有RAS變異的癌）的治療或預防劑的有效成分。亦即，包含（A1）～（A16）中任一項所記載之化合物、鹽或溶劑合物與分散劑及/或鹼性化合物之組合物可使用作為醫藥組合物。又，含有（A1）～（A16）中任一項所記載之化合物、鹽或溶劑合物與分散劑及/或鹼性化合物之組合物可使用作為細胞增殖性疾病尤其癌的治療或預防用醫藥組合物。
在另一態樣中，本揭露的芳基醯胺衍生物為下述（B1）～（B3）中任一項所記載之化合物、鹽或溶劑合物。 （B1） 下述通式（1）所表示之化合物或者其藥學上可接受的鹽或前述化合物或者鹽的藥學上可接受的溶劑合物。 [化7]
Figure 02_image001
［式中， 環A為下述通式（2）、（3）或（4）（於此，標示＊、＊＊及＊＊＊的原子鍵結係分別與－NH－、－CONH－及－CH 2－結合）所表示之基， [化8]
Figure 02_image010
X 1、X 2、X 3、X 4及X 5係各自獨立且為－CR 2＝或－N＝， R 2為氫原子、鹵素原子或C1～4烷基， R 1為－S（＝O） 2－NH－R 8或－S（＝O） 2－R 8， R 8為C1～4烷基（該C1～4烷基可被鹵素原子、羥基、C1～4烷氧基、C3～6環烷基或C3～6雜環烷基取代）或C3～6環烷基（該C3～6環烷基可被C1～4烷基取代）， R 3為氫原子、C3～6環烷基或C1～6烷氧基， R 5為鹵素原子， R 6為氫原子，R 4為鹵素原子或C3～6環烷基， R 7為C1～4烷基， R 9為氫原子。］
（B2） 選自2－（4－環丙基－2－氟苯胺基）－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺（化合物A－1）、 （＋/－）－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（2－羥基丙基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺（化合物A－17）、 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（氧環丁烷－3－基甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺（化合物A－21）、 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺（化合物A－25）、 5－［［2－（環丙基胺磺醯基胺基）－3－氟吡啶－4－基］甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺（化合物A－30）、 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（2－甲氧基乙基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺（化合物A－33）、 5－［［2－（乙基胺磺醯基胺基）－3－氟吡啶－4－基］甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺（化合物A－40）、 3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（2－氟乙基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺（化合物A－42）、 5－［［2－（乙基磺醯基胺基）－3－氟吡啶－4－基］甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－N－甲氧基苯甲醯胺（化合物B－16）、 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺（化合物C－3）、 2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－1－甲基－N－［（2－甲基丙烷－2－基）氧基］－6－側氧基吡啶－3－甲醯胺（化合物J－10）、 5－（2－氟－4－碘苯胺基）－2－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］吡啶－4－甲醯胺（化合物L－1）、 5－氟－4－（2－氟－4－碘苯胺基）－1－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－6－側氧基吡啶－3－甲醯胺（化合物N－1）、 1－［［2－（乙基磺醯基胺基）－3－氟吡啶－4－基］甲基］－4－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－甲基－6－側氧基吡啶－3－甲醯胺（化合物P－2）、 1－［［2－（乙基磺醯基胺基）－3－氟吡啶－4－基］甲基］－4－（2－氟－4－碘苯胺基）－N－甲氧基－5－甲基－6－側氧基吡啶－3－甲醯胺（化合物P－5）、及 N－環丙基－4－（2－氟－4－碘苯胺基）－1－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－5－甲基－6－側氧基吡啶－3－甲醯胺（化合物P－6） 之化合物或者其藥學上可接受的鹽或前述化合物或者鹽的藥學上可接受的溶劑合物。
（B3） 選自（＋/－）－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（2－羥基丙基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺（化合物A－17）、 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（氧環丁烷－3－基甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺（化合物A－21）、 5－［［2－（乙基胺磺醯基胺基）－3－氟吡啶－4－基］甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺（化合物A－40）、 3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（2－氟乙基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺（化合物A－42）、 5－［［2－（乙基磺醯基胺基）－3－氟吡啶－4－基］甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－N－甲氧基苯甲醯胺（化合物B－16）、 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺（化合物C－3）、 1－［［2－（乙基磺醯基胺基）－3－氟吡啶－4－基］甲基］－4－（2－氟－4－碘苯胺基）－N－甲氧基－5－甲基－6－側氧基吡啶－3－甲醯胺（化合物P－5）、及 N－環丙基－4－（2－氟－4－碘苯胺基）－1－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－5－甲基－6－側氧基吡啶－3－甲醯胺（化合物P－6） 之化合物或者其藥學上可接受的鹽或前述化合物或者鹽的藥學上可接受的溶劑合物。
（B1）～（B3）所記載之化合物、鹽或溶劑合物具有高的MEK抑制活性，可使用作為細胞增殖性疾病尤其癌（更具體而言例如具有RAF變異的癌）的治療或預防劑的有效成分。亦即，包含（B1）～（B3）中任一項所記載之化合物、鹽或溶劑合物與分散劑及/或鹼性化合物之組合物可使用作為醫藥組合物。又，包含（B1）～（B3）中任一項所記載之化合物、鹽或溶劑合物與分散劑及/或鹼性化合物之組合物可使用作為細胞增殖性疾病尤其癌的治療或預防用醫藥組合物。
依據本揭露所提供之發明，例如包含下述D1～D19所記載之組合物或方法。 D1： 一種組合物，其包含上述（A1）所記載之一般式（1）所表示之化合物或者其藥學上可容許的鹽或前述化合物或者鹽的藥學上可容許的溶劑合物與分散劑。 D2： 如D1所記載之組合物，其中，前述分散劑係選自由甲基纖維素、聚乙烯醇、羥丙纖維素、共聚維酮、羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、及羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯所組成之群組中的至少1種。 D3： 如D1或D2所記載之組合物，其中，前述分散劑為甲基纖維素。 D4： 如D1～D3中任一者所記載之組合物，其中，相對於前述一般式（1）的化合物、前述鹽或前述溶劑合物1重量份，前述分散劑的含量為0.1～20重量份。 D5： 如D1～D4中任一者所記載之組合物，其中，相較於不包含前述分散劑之情形，將前述組合物以日本藥局方溶出試驗液第一液處理60分鐘後之前述一般式（1）的化合物、前述鹽或前述溶劑合物對於FaSSIF的溶出性被改善。 D6： 如D1～D5中任一者所記載之組合物，其中，進一步包含鹼性化合物。 D7： 一種組合物，其包含上述（A1）所記載之一般式（1）所表示之化合物或者其藥學上可容許的鹽或前述化合物或者鹽的藥學上可容許的溶劑合物與鹼性化合物。 D8： 如D6或D7所記載之組合物，其中，前述鹼性化合物係選自由葡甲胺、精胺酸、組胺酸、氧化鎂、矽酸鈣、及硬脂酸鎂所組成之群組中之至少1種。 D9： 如D6～D8中任一者所記載之組合物，其中，前述鹼性化合物為葡甲胺。 D10： 如D6～D9中任一者所記載之組合物，其中，相對於前述一般式（1）的化合物、前述鹽或前述溶劑合物1重量份，前述鹼性化合物的含量為0.2～40重量份。 D11： 如D6～D10中任一者所記載之組合物，其中，相較於不包含前述鹼性化合物之情形，在將前述組合物以80℃、密栓狀態保管2週之情形中，在保管中，由前述一般式（1）的化合物、前述鹽或前述溶劑合物所示之穩定性被改善。 D12： 如D1～D11中任一者所記載之組合物，其中，環A為上述（A1）所記載之一般式（2）或（4）所表示之基， R 8為氫原子、C1～6烷基（該C1～6烷基可被鹵素原子、羥基或C1～6烷氧基取代）或單環式的C3～6環烷基（該C3～6環烷基可被C1～6烷基取代）， R 3為氫原子、C1～6烷基、C3～6環烷基或C1～6烷氧基（該C1～6烷氧基可被羥基取代）， R 6為氫原子、鹵素原子或C1～6烷基，R 4為鹵素原子或環丙基， R 7為氫原子或甲基。 D13： 如D1～D12中任一者所記載之組合物，其中，前述一般式（1）的化合物為2－（4－環丙基－2－氟苯胺基）－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺。 D14： 如D1～D13中任一者所記載之組合物，其中，包含藥學上可容許的賦形劑。 D15： 如D1～D14中任一者所記載之組合物，其中，相對於前述組合物的重量，前述一般式（1）的化合物、前述鹽或前述溶劑合物的含量為10重量％以下。 D16： 如D1～D15中任一者所記載之組合物，其中，相對於前述組合物的重量，前述一般式（1）的化合物、前述鹽或前述溶劑合物的含量為7重量％以下。 D17： 如D1～D16中任一者所記載之組合物，其中，相對於前述組合物的重量，前述一般式（1）的化合物、前述鹽或前述溶劑合物的含量為5重量％以下。 D18： 如D1～D17中任一者所記載之組合物，其為膠囊劑或錠劑的形態。 D19： 一種方法，其係製造如D1～D18中任一者所記載之組合物的方法， 且包含提供混合物的步驟，所述混合物包含前述一般式（1）的化合物、前述鹽或前述溶劑合物、與前述分散劑及/或前述鹼性化合物。
依據本揭露所提供之發明又例如包含下述E1～E7所記載之組合物。 E1： 一種組合物，其係包含2－（4－環丙基－2－氟苯胺基）－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺或者其藥學上可容許的鹽或前述化合物或者鹽的藥學上可容許的溶劑合物、與後述的試驗例12所記載之式（X）所表示之化合物的組合物， 相對於前述2－（4－環丙基－2－氟苯胺基）－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺、前述鹽或前述溶劑合物的含量，前述式（X）的化合物的含量為3.0重量％以下。 E2： 一種組合物，其係包含2－（4－環丙基－2－氟苯胺基）－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺或者其藥學上可容許的鹽或前述化合物或者鹽的藥學上可容許的溶劑合物、與後述的試驗例12所記載之式（X）所表示之化合物的組合物， 相對於藉由前述HPLC分析所得之前述2－（4－環丙基－2－氟苯胺基）－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺、前述鹽或前述溶劑合物的峰面積，藉由針對前述組合物之高效液相層析術（HPLC）分析所得之前述式（X）的化合物的峰面積為3.0％以下。 E3： 一種組合物，其係包含2－（4－環丙基－2－氟苯胺基）－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺或者其藥學上可容許的鹽或前述化合物或者鹽的藥學上可容許的溶劑合物、鹼性化合物及後述的試驗例12所記載之式（X）所表示之化合物的組合物， 相對於前述2－（4－環丙基－2－氟苯胺基）－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺、前述鹽或前述溶劑合物的含量，前述式（X）的化合物的含量為3.0重量％以下。 E4： 一種組合物，其係包含2－（4－環丙基－2－氟苯胺基）－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺或者其藥學上可容許的鹽或前述化合物或者鹽的藥學上可容許的溶劑合物、鹼性化合物及後述的試驗例12所記載之式（X）所表示之化合物的組合物， 相對於藉由前述HPLC分析所得之前述2－（4－環丙基－2－氟苯胺基）－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺、前述鹽或前述溶劑合物的峰面積，藉由針對前述組合物的高效液相層析術（HPLC）分析所得之前述式（X）的化合物的峰面積為3.0％以下。 E5： 如E3或E4所記載之組合物，其中，前述鹼性化合物係選自由葡甲胺、精胺酸、組胺酸、氧化鎂、矽酸鈣、及硬脂酸鎂所組成之群組中之至少1種。 E6： 如E3～E5中任一者所記載之組合物，其中，前述鹼性化合物為葡甲胺。 E7： 如E3～E6中任一者所記載之組合物，其中，相對於前述2－（4－環丙基－2－氟苯胺基）－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺、前述鹽或前述溶劑合物1重量份，前述鹼性化合物的含量為0.2～40重量份。
依據本揭露所提供之發明又包含例如下述Q1～Q24所記載之組合物。 Q1： 一種組合物，其包含2－（4－環丙基－2－氟苯胺基）－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺或者其藥學上可容許的鹽或前述化合物或者鹽的藥學上可容許的溶劑合物與分散劑。 Q2： 一種組合物，其包含2－（4－環丙基－2－氟苯胺基）－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺的鈉鹽與分散劑。 Q3： 如Q1或Q2所記載之組合物，其中，前述分散劑係選自由甲基纖維素、聚乙烯醇、及羥丙纖維素所組成之群組中之至少1種。 Q4： 如Q1～Q3中任一者所記載之組合物，其中，前述分散劑為甲基纖維素。 Q5： 如Q1～Q4中任一者所記載之組合物，其中，相對於前述2－（4－環丙基－2－氟苯胺基）－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺、前述鹽或前述溶劑合物1重量份，前述分散劑的含量為0.1～20重量份。 Q6： 如Q1～Q5中任一者所記載之組合物，其中，相對於前述2－（4－環丙基－2－氟苯胺基）－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺、前述鹽或前述溶劑合物1重量份，前述分散劑的含量為0.2～10重量份。 Q7： 如Q1～Q6中任一者所記載之組合物，其中，相對於前述2－（4－環丙基－2－氟苯胺基）－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺、前述鹽或前述溶劑合物1重量份，前述分散劑的含量為1～10重量份。 Q8： 如Q1～Q7中任一者所記載之組合物，其中，進一步包含鹼性化合物。 Q9： 一種組合物，其包含2－（4－環丙基－2－氟苯胺基）－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺或者其藥學上可容許的鹽或前述化合物或者鹽的藥學上可容許的溶劑合物與鹼性化合物。 Q10： 一種組合物，其包含2－（4－環丙基－2－氟苯胺基）－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺的鈉鹽與鹼性化合物。 Q11： 如Q8～Q10中任一者所記載之組合物，其中，前述鹼性化合物係選自由葡甲胺及精胺酸所組成之群組中之至少1種。 Q12： 如Q8～Q11中任一者所記載之組合物，其中，前述鹼性化合物為葡甲胺。 Q13： 如Q8～Q12中任一者所記載之組合物，其中，相對於前述2－（4－環丙基－2－氟苯胺基）－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺、前述鹽或前述溶劑合物1重量份，前述鹼性化合物的含量為0.2～40重量份。 Q14： 如Q8～Q13中任一者所記載之組合物，其中，相對於前述2－（4－環丙基－2－氟苯胺基）－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺、前述鹽或前述溶劑合物1重量份，前述鹼性化合物的含量為0.5～20重量份。 Q15： 如Q8～Q14中任一者所記載之組合物，其中，相對於前述2－（4－環丙基－2－氟苯胺基）－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺、前述鹽或前述溶劑合物1重量份，前述鹼性化合物的含量為1～10重量份。 Q16： 如Q1～Q15中任一者所記載之組合物，其中，進一步包含賦形劑。 Q17： 如Q16所記載之組合物，其中，前述賦形劑為甘露醇。 Q18： 如Q1～Q17中任一者所記載之組合物，其中，進一步包含潤滑劑。 Q19： 如Q18所記載之組合物，其中，前述潤滑劑為硬脂酸鎂。 Q20： 如Q1～Q19中任一者所記載之組合物，其中，相對於前述組合物的重量，前述2－（4－環丙基－2－氟苯胺基）－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺、前述鹽或前述溶劑合物的含量為10重量％以下。 Q21： 如Q1～Q20中任一者所記載之組合物，其中，相對於前述組合物的重量，前述2－（4－環丙基－2－氟苯胺基）－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺、前述鹽或前述溶劑合物的含量為7重量％以下。 Q22： 如Q1～Q21中任一者所記載之組合物，其中，相對於前述組合物的重量，前述2－（4－環丙基－2－氟苯胺基）－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺、前述鹽或前述溶劑合物的含量為5重量％以下。 Q23： 如Q1～Q22中任一者所記載之組合物，其為膠囊劑或錠劑的形態。 Q24： 如Q1～Q23中任一者所記載之組合物，其為醫藥製劑。
依據本揭露所提供之發明又包含例如下述F1～F6所記載之使用或方法。 F1： 一種用於治療患者之醫藥的製造中之如D1～D18、E1～E7及Q1～Q24中任一者所記載之組合物的使用，其中，前述患者需要由前述一般式（1）的化合物或者前述2－（4－環丙基－2－氟苯胺基）－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺、前述鹽或前述溶劑合物所導致之治療。 F2： 一種包含將如D1～D18、E1～E7及Q1～Q24中任一者所記載之組合物投予至患者之方法，其係治療前述患者之方法，前述患者需要由前述一般式（1）的化合物或者前述2－（4－環丙基－2－氟苯胺基）－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺、前述鹽或前述溶劑合物所導致之治療。 F3： 一種細胞增殖性疾病的治療或預防用醫藥的製造中之如D1～D18、E1～E7及Q1～Q24中任一者所記載之組合物的使用。 F4： 如F3所記載之使用，其中，前述細胞增殖性疾病為癌。 F5： 一種包含將如D1～D18、E1～E7及Q1～Q24中任一者所記載之組合物投予至前述患者之方法，其係治療或預防患者中之細胞增殖性疾病的方法。 F6： 如F5所記載之方法，其中，前述細胞增殖性疾病為癌。
依據本揭露所提供之發明又包含例如下述G1～G8所記載之使用。 G1： 一種分散劑的使用，其用於包含上述（A1）所記載之一般式（1）所表示之化合物或者其藥學上可容許的鹽或前述化合物或者鹽的藥學上可容許的溶劑合物之組合物的製造。 G2： 一種鹼性化合物的使用，其用於包含上述（A1）所記載之一般式（1）所表示之化合物或者其藥學上可容許的鹽或前述化合物或者鹽的藥學上可容許的溶劑合物之組合物的製造。 G3： 一種分散劑及鹼性化合物的使用，其用於包含上述（A1）所記載之一般式（1）所表示之化合物或者其藥學上可容許的鹽或前述化合物或者鹽的藥學上可容許的溶劑合物之組合物的製造。 G4： 如G1或G3所記載之使用，其中，前述分散劑係選自由甲基纖維素、聚乙烯醇、羥丙纖維素、共聚維酮、羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、及羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯所組成之群組中之至少1種。 G5： 如G4所記載之使用，其中，前述分散劑為甲基纖維素。 G6： 如G2或G3所記載之使用，其中，前述鹼性化合物係選自由葡甲胺、精胺酸、組胺酸、氧化鎂、矽酸鈣、及硬脂酸鎂所組成之群組中之至少1種。 G7： 如G6所記載之使用，其中，前述鹼性化合物為葡甲胺。 G8： 如G1～G7中任一者所記載之使用，其中，前述一般式（1）的化合物為2－（4－環丙基－2－氟苯胺基）－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺。
依據本揭露所提供之發明又包含例如下述K1～K10所記載之方法。 K1： 一種包含在前述組合物中共存分散劑之方法，其係改善組合物中的上述（A1）所記載之一般式（1）所表示之化合物或者其藥學上可容許的鹽或前述化合物或者鹽的藥學上可容許的溶劑合物的溶出性之方法。 K2： 如K1所記載之方法，其中，前述溶出性係將前述組合物以日本藥局方溶出試驗液第一液處理60分鐘後之前述一般式（1）的化合物、前述鹽或前述溶劑合物對於FaSSIF的溶出性。 K3： 如K1或K2所記載之方法，其中，前述分散劑係選自由甲基纖維素、聚乙烯醇、羥丙纖維素、共聚維酮、羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、及羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯所組成之群組中之至少1種。 K4： 如K1～K3中任一者所記載之方法，其中，前述分散劑為甲基纖維素。 K5： 如K1～K4中任一者所記載之方法，其中，前述組合物進一步包含鹼性化合物。 K6： 如K5所記載之方法，其中，前述鹼性化合物係選自由葡甲胺、精胺酸、組胺酸、氧化鎂、矽酸鈣、及硬脂酸鎂所組成之群組中之至少1種。 K7： 如K5或K6所記載之方法，其中，前述鹼性化合物為葡甲胺。 K8： 如K1～K7中任一者所記載之方法，其中，前述組合物進一步包含賦形劑。 K9： 如K8所記載之方法，其中，前述賦形劑為甘露醇。 K10： 如K1～K9中任一者所記載之方法，其中，前述一般式（1）的化合物為2－（4－環丙基－2－氟苯胺基）－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺。
依據本揭露所提供之發明又包含例如下述L1～L10所記載之方法。 L1： 一種包含在前述組合物中共存鹼性化合物之方法，其係改善組合物中的上述（A1）所記載之一般式（1）所表示之化合物或者其藥學上可容許的鹽或前述化合物或者鹽的藥學上可容許的溶劑合物的穩定性之方法。 L2： 如L1所記載之方法，其中，前述穩定性係在將前述組合物以80℃、密栓狀態保管2週之情形中，在保管中，由前述一般式（1）的化合物、前述鹽或前述溶劑合物所示之穩定性。 L3： 如L1或L2所記載之方法，其中，前述鹼性化合物係選自由葡甲胺、精胺酸、組胺酸、氧化鎂、矽酸鈣、及硬脂酸鎂所組成之群組中之至少1種。 L4： 如L1～L3中任一者所記載之方法，其中，前述鹼性化合物為葡甲胺。 L5： 如L1～L4中任一者所記載之方法，其中，前述組合物進一步包含分散劑。 L6： 如L5所記載之方法，其中，前述分散劑係選自由甲基纖維素、聚乙烯醇、羥丙纖維素、共聚維酮、羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、及羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯所組成之群組中之至少1種。 L7： 如L5或L6所記載之方法，其中，前述分散劑為甲基纖維素。 L8： 如L1～L7中任一者所記載之方法，其中，前述組合物進一步包含賦形劑。 L9： 如L8所記載之方法，其中，前述賦形劑為甘露醇。 L10： 如L1～L9中任一者所記載之方法，其中，前述一般式（1）的化合物為2－（4－環丙基－2－氟苯胺基）－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺。 [發明效果]
藉由本揭露，提供一種組合物，其係包含具有RAF/MEK複合體穩定化活性及/或MEK抑制活性且對於細胞增殖性疾病尤其癌的治療或預防為有用之特定的芳醯胺衍生物之組合物，並且關於組合物中的芳醯胺衍生物的溶出性及/或穩定性具有良好的特性。
以下，說明本揭露的例示的實施形態。
在本揭露中，所謂鹵素原子，意指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
在本揭露中，所謂C1～6烷基，意指碳數1～6的直鏈狀及支鏈狀的烷基。可列舉例如，甲基、乙基、n－丙基、異丙基、n－丁基、sec－丁基、tert－丁基、1－甲基丙基、n－戊基、1－甲基丁基、2－甲基丁基、3－甲基丁基、1,1－二甲基丙基、2,2－二甲基丙基、1,2－二甲基丙基、1－乙基丙基、n－己基、1－甲基戊基、2－甲基戊基、3－甲基戊基、4－甲基戊基、1,1－二甲基丁基、1,2－二甲基丁基、1,3－二甲基丁基、2,2－二甲基丁基、2,3－二甲基丁基、3,3－二甲基丁基、1－乙基丁基及2－乙基丁基。
在本揭露中，所謂C2～7烯基，意指碳數2～7的直鏈狀及支鏈狀的烯基。可列舉例如，乙烯基、丙烯基、1－丁烯基、2－丁烯基、3－丁烯基、戊烯基、戊二烯基、己烯基、己二烯基、庚烯基、庚二烯基及庚三烯基。
在本揭露中，所謂C2～7炔基，意指碳數2～7的直鏈狀及支鏈狀的炔基。可列舉例如，乙炔基、1－丙炔基、2－丙炔基、1－丁炔基、2－丁炔基、3－丁炔基、戊烯基、戊二烯基、己炔基、己二炔基、庚炔基、庚二炔基及庚三炔基。
在本揭露中，所謂C1～6烷氧基，意指具有碳數1～6的直鏈或支鏈狀的烷基之烷基氧基。可列舉例如，甲氧基、乙氧基、n－丙氧基、異丙氧基、n－丁氧基、sec－丁氧基、tert－丁氧基、n－戊氧基及n－己氧基。
在本揭露中，所謂C1～6烷硫基，意指具有碳數1～6的直鏈或支鏈狀的烷基之烷硫基。可列舉例如，甲硫基、乙硫基、n－丙硫基、異丙硫基、n－丁硫基、sec－丁硫基、tert－丁硫基、n－戊硫基及n－己硫基。
在本揭露中，所謂C3～6環烷基，意指構成環之原子數為3～6的環狀烷基。雖能為單環式或二環式，但只要未特別限定則意指單環式者。作為單環式者，可列舉例如，環丙基、環丁基、環戊基及環己基。作為二環式者，可列舉的例如雙環［1.1.1］戊基及雙環［2.1.1］己基。
在本揭露中，所謂C3～6雜環烷基，意指構成環之碳原子中的至少1個被氮原子、氧原子或硫原子取代之C3～6環烷基。雖能為單環式或二環式，但只要未特別限定則意指單環式者。作為單環式者，可列舉例如，四氫呋喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基、呱啶基（piperidinyl）、哌[口井]基及[口末]啉基。作為二環式者，可列舉的例如氧雜雙環［3.1.0］己烷－6－基及氮雜雙環［2.1.1］己烷基。
在本揭露中，所謂不飽和雜5員環，意指包含選自氮原子、氧原子及硫原子之至少1個雜原子的不飽和5員環。可列舉例如，呋喃、噻吩、吡咯、咪唑及噻唑。
在本揭露中，作為藥學上可接受的鹽，可列舉例如，鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽；甲磺酸鹽、苯磺酸、甲苯磺酸鹽等磺酸鹽；甲酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、丁二酸鹽、丙二酸鹽、葡萄糖酸鹽、苯乙醇酸鹽、苯甲酸鹽、柳酸鹽、氟乙酸鹽、三氟乙酸鹽、酒石酸鹽、丙酸鹽、戊二酸鹽等羧酸鹽；鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、銫鹽、銣鹽等鹼金屬鹽；鎂鹽、鈣鹽等鹼土類金屬鹽；及銨鹽、烷基銨鹽、二烷基銨鹽、三烷基銨鹽、四烷基銨鹽等銨鹽。其中，較佳為鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、銫鹽、銣鹽等鹼金屬鹽，更佳為鈉鹽及鉀鹽。
在本揭露中，所謂藥學上可接受的溶劑合物，係指與例如水、醇（例如，甲醇、乙醇、1－丙醇或2－丙醇）、丙酮、二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺之溶劑合物。可為與單獨溶劑之溶劑合物，亦可為與多種溶劑之溶劑合物。作為較佳的溶劑合物，可列舉例如水合物。
本揭露的第一態樣提供包含下述通式（1）所表示之化合物或者其藥學上可接受的鹽或前述化合物或者鹽的藥學上可接受的溶劑合物、與分散劑及/或鹼性化合物之組合物。 [化9]
Figure 02_image001
［式中， 環A為下述通式（2）、（3）、（4）或（5）（於此，標示＊、＊＊及＊＊＊的原子鍵結係分別與－NH－、－CONH－及－CH 2－結合）所表示之基， [化10]
Figure 02_image004
X 1、X 2、X 3、X 4、X 5及X 6係各自獨立且為－CR 2＝或－N＝， R 2為氫原子、鹵素原子或C1～6烷基， R 1為－S（＝O） 2－NH－R 8或－S（＝O） 2－R 8， R 8為氫原子、C1～6烷基（該C1～6烷基可被鹵素原子、羥基、C1～6烷氧基、C3～6環烷基或C3～6雜環烷基取代）、單環式或者二環式的C3～6環烷基（該C3～6環烷基可被C1～6烷基或C1～6烷氧基取代）或單環式或者二環式的C3～6雜環烷基， R 3為氫原子、C1～6烷基（該C1～6烷基可被鹵素原子、羥基或C1～6烷氧基取代）、C3～6環烷基（該C3～6環烷基可被鹵素原子或C1～6烷基取代）或C1～6烷氧基（該C1～6烷氧基可被鹵素原子、羥基或C1～6烷氧基取代）， R 5為鹵素原子或C1～6烷基， R 6為氫原子、鹵素原子或C1～6烷基，R 4為氫原子、鹵素原子、C1～6烷基、C2～7烯基、C2～7炔基、C3～6環烷基或C1～6烷硫基，或R 6及R 4與其等所結合之碳原子一起形成不飽和雜5員環， R 7為氫原子或C1～6烷基， R 9為氫原子、鹵素原子或C1～6烷基。］
第一態樣的化合物、鹽或溶劑合物具有高的RAF/MEK複合體穩定化活性，可用於細胞增殖性疾病尤其癌（更具體而言例如具有RAS變異的癌）的治療或預防。又，例如亦有許多具有高的MEK抑制活性者，此種化合物、鹽或溶劑合物亦適用於例如具有RAF變異的癌。
環A較佳為通式（2）或（4）所表示之基，更佳為通式（2）所表示之基。 R 2較佳為氫原子或鹵素原子，更佳為氫原子或氟原子，再佳為氟原子。 R 1較佳為－S（＝O） 2－NH－R 8。 R 8較佳為氫原子、C1～6烷基（該C1～6烷基可被鹵素原子、羥基或C1～6烷氧基取代）或單環式的C3～6環烷基（該C3～6環烷基可被C1～6烷基取代），更佳為C1～6烷基（該C1～6烷基可被鹵素原子或C1～6烷氧基取代）或單環式的C3～6環烷基（該C3～6環烷基可被C1～6烷基取代），再佳為C1～4烷基（該C1～4烷基可被氟原子或C1～4烷氧基取代）或環丙基（該環丙基可被C1～4烷基取代），再佳為C1～4烷基。 R 3較佳為氫原子、C1～6烷基、C3～6環烷基或C1～6烷氧基（該C1～6烷氧基可被羥基取代），更佳為氫原子、C1～4烷基、環丙基或C1～4烷氧基（該C1～4烷氧基可被羥基取代），再佳為氫原子或環丙基。 R 5較佳為鹵素原子，更佳為氟原子。 R 6較佳為氫原子、鹵素原子或C1～6烷基，更佳為氫原子。 R 4較佳為鹵素原子或環丙基，更佳為碘原子或環丙基。 R 7較佳為氫原子或甲基。
通式（1）所表示之化合物較佳為例如下述通式（6）所表示之化合物。 [化11]
Figure 02_image006
［式中， X 1、X 2、X 3及X 4係各自獨立且為－CR 2＝或－N＝， R 2為氫原子、鹵素原子或C1～6烷基， R 1為－S（＝O） 2－NH－R 8或－S（＝O） 2－R 8， R 8為氫原子、C1～6烷基（該C1～6烷基可被鹵素原子、羥基或C1～6烷氧基取代）或單環式的C3～6環烷基（該C3～6環烷基可被C1～6烷基取代）， R 3為氫原子、C1～6烷基、C3～6環烷基或C1～6烷氧基（該C1～6烷氧基可被羥基取代）， R 5為鹵素原子或C1～6烷基， R 6為氫原子、鹵素原子或C1～6烷基，R 4為鹵素原子或環丙基。］
作為通式（1）所表示之化合物，可列舉例如， N－環丙基－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺（化合物A－2）、 2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－1－甲基－6－側氧基吡啶－3－甲醯胺（化合物J－1）、 2－（4－環丙基－2－氟苯胺基）－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺（化合物A－1）、 N－環丙基－5－［［2－（乙基胺磺醯基胺基）－3－氟吡啶－4－基］甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺（化合物A－4）、 N－環丙基－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（2－氟乙基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺（化合物A－6）、 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－N－［（2－甲基丙烷－2－基）氧基］苯甲醯胺（化合物A－8）、 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－N－甲氧基苯甲醯胺（化合物A－13）、 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺（化合物A－25）、 5－［［2－（環丙基胺磺醯基胺基）－3－氟吡啶－4－基］甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺（化合物A－30）、 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（丙烷－2－基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺（化合物A－31）、 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（2－甲氧基乙基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺（化合物A－33）、 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（2－甲基丙基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺（化合物A－34）、 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－［（1－甲基環丁基）胺磺醯基胺基］吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺（化合物A－35）、 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（丙基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺（化合物A－41）、 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－N－（2－羥基乙氧基）苯甲醯胺（化合物B－1）、 5－［［3－（乙基磺醯基胺基）－2－氟苯基］甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺（化合物D－4）、 5－［［3－（乙基磺醯基胺基）－2－氟苯基］甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－N－甲氧基苯甲醯胺（化合物E－1）、 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［2－氟－3－（甲基胺磺醯基胺基）苯基］甲基］苯甲醯胺（化合物E－7）、 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［2－氟－3－（甲烷碸醯胺）苯基］甲基］苯甲醯胺（化合物E－13）、 4－氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺（化合物I－1）、 N－環丙基－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－1－甲基－6－側氧基吡啶－3－甲醯胺（化合物J－5）、 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－［（1－甲基環丁基）胺磺醯基胺基］吡啶－4－基］甲基］－N－甲氧基苯甲醯胺（化合物A－15）、 3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－2－（2－氟－4－甲基氫硫基苯胺基）苯甲醯胺（化合物A－18）、 2－（4－乙炔基－2－氟苯胺基）－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（丙基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺（化合物A－20）、 2－（4－溴－2－氟苯胺基）－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺（化合物A－27）、 2－（2－氯－4－碘苯胺基）－5－［［3－（乙基磺醯基胺基）－2－氟苯基］甲基］－3,4－二氟－N－甲氧基苯甲醯胺（化合物E－9）、 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［2－氟－3－（㗁烷－4－基磺醯基胺基）苯基］甲基］苯甲醯胺（化合物E－23）、 2－［4－（二氟甲基氫硫基）－2－氟苯胺基］－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺（化合物H－1）、 3,4－二氟－2－［（4－氟－1－苯并噻吩－5－基）胺基］－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺（化合物H－3）、 2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－N－甲氧基－1－甲基－6－側氧基吡啶－3－甲醯胺（化合物J－8）、 2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－1－甲基－N－［（2－甲基丙烷－2－基）氧基］－6－側氧基吡啶－3－甲醯胺（化合物J－10）、 5－［［2－（乙基胺磺醯基胺基）－3－氟吡啶－4－基］甲基］－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－1－甲基－6－側氧基吡啶－3－甲醯胺（化合物J－14）、 5－（2－氟－4－碘苯胺基）－2－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］吡啶－4－甲醯胺（化合物L－1）、 5－（2－氟－4－碘苯胺基）－8－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］咪唑并［1,5－a］吡啶－6－甲醯胺（化合物M－1）、 5－氟－4－（2－氟－4－碘苯胺基）－1－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－6－側氧基吡啶－3－甲醯胺（化合物N－1）、 5－氟－4－（2－氟－4－碘苯胺基）－1－［［3－氟－2－（丙基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－6－側氧基吡啶－3－甲醯胺（化合物N－2）、 4－（2－氟－4－碘苯胺基）－1－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－5－甲基－6－側氧基吡啶－3－甲醯胺（化合物P－1）、及 1－［［2－（乙基磺醯基胺基）－3－氟吡啶－4－基］甲基］－4－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－甲基－6－側氧基吡啶－3－甲醯胺（化合物P－2）。
在所述的化合物之中，例如就MEK抑制活性、RAF抑制活性、細胞增殖抑制活性及/或代謝穩定性之點而言，較佳為例如， N－環丙基－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺（化合物A－2）、 2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－1－甲基－6－側氧基吡啶－3－甲醯胺（化合物J－1）、 2－（4－環丙基－2－氟苯胺基）－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺（化合物A－1）、 N－環丙基－5－［［2－（乙基胺磺醯基胺基）－3－氟吡啶－4－基］甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺（化合物A－4）、 N－環丙基－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（2－氟乙基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺（化合物A－6）、 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－N－［（2－甲基丙烷－2－基）氧基］苯甲醯胺（化合物A－8）、 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－N－甲氧基苯甲醯胺（化合物A－13）、 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺（化合物A－25）、 5－［［2－（環丙基胺磺醯基胺基）－3－氟吡啶－4－基］甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺（化合物A－30）、 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（丙烷－2－基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺（化合物A－31）、 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（2－甲氧基乙基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺（化合物A－33）、 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（2－甲基丙基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺（化合物A－34）、 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－［（1－甲基環丁基）胺磺醯基胺基］吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺（化合物A－35）、 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（丙基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺（化合物A－41）、 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－N－（2－羥基乙氧基）苯甲醯胺（化合物B－1）、 5－［［3－（乙基磺醯基胺基）－2－氟苯基］甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺（化合物D－4）、 5－［［3－（乙基磺醯基胺基）－2－氟苯基］甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－N－甲氧基苯甲醯胺（化合物E－1）、 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［2－氟－3－（甲基胺磺醯基胺基）苯基］甲基］苯甲醯胺（化合物E－7）、 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［2－氟－3－（甲烷碸醯胺）苯基］甲基］苯甲醯胺（化合物E－13）、 4－氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺（化合物I－1）、及 N－環丙基－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－1－甲基－6－側氧基吡啶－3－甲醯胺（化合物J－5）， 更佳為N－環丙基－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺（化合物A－2）、 2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－1－甲基－6－側氧基吡啶－3－甲醯胺（化合物J－1）、及 2－（4－環丙基－2－氟苯胺基）－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺（化合物A－1）， 特佳為2－（4－環丙基－2－氟苯胺基）－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺（化合物A－1）。 作為2－（4－環丙基－2－氟苯胺基）－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺（化合物A－1）的藥學上可接受的鹽，較佳為例如鈉鹽或鉀鹽，特佳為鈉鹽。
本揭露的第二態樣提供包含下述通式（11）所表示之化合物或者其藥學上可接受的鹽或前述化合物或者鹽的藥學上可接受的溶劑合物、與分散劑及/或鹼性化合物之組合物。 [化12]
Figure 02_image008
［式中， 環A為下述通式（2）、（3）、（4）或（5）（於此，標示＊、＊＊及＊＊＊的原子鍵結係分別與－NH－、－CONH－及－X 7－結合）所表示之基， [化13]
Figure 02_image004
X 1、X 2、X 3、X 4、X 5及X 6係各自獨立且為－CR 2＝或－N＝， R 2為氫原子、鹵素原子或C1～6烷基， X 7為－（CH 2） m－或－O－，m為1、2或3， R 1為－S（＝O） 2－NH－R 8或－S（＝O） 2－R 8， R 8為氫原子、C1～6烷基（該C1～6烷基可被鹵素原子、羥基、C1～6烷氧基、C3～6環烷基或C3～6雜環烷基取代）、單環式或者二環式的C3～6環烷基（該C3～6環烷基可被C1～6烷基或C1～6烷氧基取代）或單環式或者二環式的C3～6雜環烷基， R 3為氫原子、C1～6烷基（該C1～6烷基可被鹵素原子、羥基或C1～6烷氧基取代）、C3～6環烷基（該C3～6環烷基可被鹵素原子或C1～6烷基取代）或C1～6烷氧基（該C1～6烷氧基可被鹵素原子、羥基或C1～6烷氧基取代）， R 5為氫原子、鹵素原子或C1～6烷基， R 6為氫原子、鹵素原子或C1～6烷基，R 4為氫原子、鹵素原子、C1～6烷基、C2～7烯基、C2～7炔基、C3～6環烷基或C1～6烷硫基，或R 6及R 4與其等所結合之碳原子一起形成不飽和雜5員環， R 7為氫原子或C1～6烷基， R 9為氫原子、鹵素原子或C1～6烷基。］
第二態樣的化合物、鹽或溶劑合物具有高的RAF/MEK複合體穩定化活性，可用於細胞增殖性疾病尤其癌（更具體而言例如具有RAS變異的癌）的治療或預防。又，例如亦有許多具有高的MEK抑制活性者，此種化合物、鹽或溶劑合物亦適用於例如具有RAF變異的癌。
環A較佳為通式（2）或（4）所表示之基，更佳為通式（2）所表示之基。 R 2較佳為氫原子或鹵素原子，更佳為氫原子或氟原子，再佳為氟原子。 X 7較佳為－CH 2－。 R 1較佳為－S（＝O） 2－NH－R 8。 R 8較佳為氫原子、C1～6烷基（該C1～6烷基可被鹵素原子、羥基或C1～6烷氧基取代）或單環式的C3～6環烷基（該C3～6環烷基可被C1～6烷基取代），更佳為C1～6烷基（該C1～6烷基可被鹵素原子或C1～6烷氧基取代）或單環式的C3～6環烷基（該C3～6環烷基可被C1～6烷基取代），再佳為C1～4烷基（該C1～4烷基可被氟原子或C1～4烷氧基取代）或環丙基（該環丙基可被C1～4烷基取代），再佳為C1～4烷基。 R 3較佳為氫原子、C1～6烷基、C3～6環烷基或C1～6烷氧基（該C1～6烷氧基可被羥基取代），更佳為氫原子、C1～4烷基、環丙基或C1～4烷氧基（該C1～4烷氧基可被羥基取代），再佳為氫原子或環丙基。 R 5較佳為鹵素原子或C1～6烷基，更佳為鹵素原子，再佳為氟原子。 R 6較佳為氫原子、鹵素原子或C1～6烷基，更佳為氫原子。 R 4較佳為鹵素原子或環丙基，更佳為碘原子或環丙基。 R 7較佳為氫原子或甲基。
通式（11）所表示之化合物較佳為例如下述通式（6）所表示之化合物。 [化14]
Figure 02_image006
［式中， X 1、X 2、X 3及X 4係各自獨立且為－CR 2＝或－N＝， R 2為氫原子、鹵素原子或C1～6烷基， R 1為－S（＝O） 2－NH－R 8或－S（＝O） 2－R 8， R 8為氫原子、C1～6烷基（該C1～6烷基可被鹵素原子、羥基或C1～6烷氧基取代）或單環式的C3～6環烷基（該C3～6環烷基可被C1～6烷基取代）， R 3為氫原子、C1～6烷基、C3～6環烷基或C1～6烷氧基（該C1～6烷氧基可被羥基取代）， R 5為鹵素原子或C1～6烷基， R 6為氫原子、鹵素原子或C1～6烷基，R 4為鹵素原子或環丙基。］
作為通式（11）所表示之化合物，可列舉例如， N－環丙基－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺（化合物A－2）、 2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－1－甲基－6－側氧基吡啶－3－甲醯胺（化合物J－1）、 2－（4－環丙基－2－氟苯胺基）－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺（化合物A－1）、 N－環丙基－5－［［2－（乙基胺磺醯基胺基）－3－氟吡啶－4－基］甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺（化合物A－4）、 N－環丙基－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（2－氟乙基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺（化合物A－6）、 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－N－［（2－甲基丙烷－2－基）氧基］苯甲醯胺（化合物A－8）、 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－N－甲氧基苯甲醯胺（化合物A－13）、 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺（化合物A－25）、 5－［［2－（環丙基胺磺醯基胺基）－3－氟吡啶－4－基］甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺（化合物A－30）、 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（丙烷－2－基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺（化合物A－31）、 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（2－甲氧基乙基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺（化合物A－33）、 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（2－甲基丙基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺（化合物A－34）、 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－［（1－甲基環丁基）胺磺醯基胺基］吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺（化合物A－35）、 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（丙基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺（化合物A－41）、 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－N－（2－羥基乙氧基）苯甲醯胺（化合物B－1）、 5－［［3－（乙基磺醯基胺基）－2－氟苯基］甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺（化合物D－4）、 5－［［3－（乙基磺醯基胺基）－2－氟苯基］甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－N－甲氧基苯甲醯胺（化合物E－1）、 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［2－氟－3－（甲基胺磺醯基胺基）苯基］甲基］苯甲醯胺（化合物E－7）、 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［2－氟－3－（甲烷碸醯胺）苯基］甲基］苯甲醯胺（化合物E－13）、 4－氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺（化合物I－1）、 N－環丙基－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－1－甲基－6－側氧基吡啶－3－甲醯胺（化合物J－5）、 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－［（1－甲基環丁基）胺磺醯基胺基］吡啶－4－基］甲基］－N－甲氧基苯甲醯胺（化合物A－15）、 3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－2－（2－氟－4－甲基氫硫基苯胺基）苯甲醯胺（化合物A－18）、 2－（4－乙炔基－2－氟苯胺基）－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（丙基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺（化合物A－20）、 2－（4－溴－2－氟苯胺基）－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺（化合物A－27）、 2－（2－氯－4－碘苯胺基）－5－［［3－（乙基磺醯基胺基）－2－氟苯基］甲基］－3,4－二氟－N－甲氧基苯甲醯胺（化合物E－9）、 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［2－氟－3－（㗁烷－4－基磺醯基胺基）苯基］甲基］苯甲醯胺（化合物E－23）、 2－［4－（二氟甲基氫硫基）－2－氟苯胺基］－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺（化合物H－1）、 3,4－二氟－2－［（4－氟－1－苯并噻吩－5－基）胺基］－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺（化合物H－3）、 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］氧基苯甲醯胺（化合物H－4）、 2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－N－甲氧基－1－甲基－6－側氧基吡啶－3－甲醯胺（化合物J－8）、 2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－1－甲基－N－［（2－甲基丙烷－2－基）氧基］－6－側氧基吡啶－3－甲醯胺（化合物J－10）、 5－［［2－（乙基胺磺醯基胺基）－3－氟吡啶－4－基］甲基］－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－1－甲基－6－側氧基吡啶－3－甲醯胺（化合物J－14）、 5－（2－氟－4－碘苯胺基）－2－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］吡啶－4－甲醯胺（化合物L－1）、 5－（2－氟－4－碘苯胺基）－8－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］咪唑并［1,5－a］吡啶－6－甲醯胺（化合物M－1）、 5－氟－4－（2－氟－4－碘苯胺基）－1－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－6－側氧基吡啶－3－甲醯胺（化合物N－1）、 5－氟－4－（2－氟－4－碘苯胺基）－1－［［3－氟－2－（丙基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－6－側氧基吡啶－3－甲醯胺（化合物N－2）、 4－（2－氟－4－碘苯胺基）－1－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－5－甲基－6－側氧基吡啶－3－甲醯胺（化合物P－1）、及 1－［［2－（乙基磺醯基胺基）－3－氟吡啶－4－基］甲基］－4－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－甲基－6－側氧基吡啶－3－甲醯胺（化合物P－2）。
在所述的化合物之中，例如就MEK抑制活性、RAF抑制活性、細胞增殖抑制活性及/或代謝穩定性之點而言，較佳為例如， N－環丙基－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺（化合物A－2）、 2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－1－甲基－6－側氧基吡啶－3－甲醯胺（化合物J－1）、 2－（4－環丙基－2－氟苯胺基）－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺（化合物A－1）、 N－環丙基－5－［［2－（乙基胺磺醯基胺基）－3－氟吡啶－4－基］甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺（化合物A－4）、 N－環丙基－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（2－氟乙基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺（化合物A－6）、 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－N－［（2－甲基丙烷－2－基）氧基］苯甲醯胺（化合物A－8）、 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－N－甲氧基苯甲醯胺（化合物A－13）、 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺（化合物A－25）、 5－［［2－（環丙基胺磺醯基胺基）－3－氟吡啶－4－基］甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺（化合物A－30）、 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（丙烷－2－基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺（化合物A－31）、 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（2－甲氧基乙基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺（化合物A－33）、 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（2－甲基丙基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺（化合物A－34）、 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－［（1－甲基環丁基）胺磺醯基胺基］吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺（化合物A－35）、 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（丙基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺（化合物A－41）、 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－N－（2－羥基乙氧基）苯甲醯胺（化合物B－1）、 5－［［3－（乙基磺醯基胺基）－2－氟苯基］甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺（化合物D－4）、 5－［［3－（乙基磺醯基胺基）－2－氟苯基］甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－N－甲氧基苯甲醯胺（化合物E－1）、 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［2－氟－3－（甲基胺磺醯基胺基）苯基］甲基］苯甲醯胺（化合物E－7）、 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［2－氟－3－（甲烷碸醯胺）苯基］甲基］苯甲醯胺（化合物E－13）、 4－氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺（化合物I－1）、及 N－環丙基－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－1－甲基－6－側氧基吡啶－3－甲醯胺（化合物J－5）， 更佳為N－環丙基－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺（化合物A－2）、 2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－1－甲基－6－側氧基吡啶－3－甲醯胺（化合物J－1）、及 2－（4－環丙基－2－氟苯胺基）－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺（化合物A－1）， 特佳為2－（4－環丙基－2－氟苯胺基）－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺（化合物A－1）。 作為2－（4－環丙基－2－氟苯胺基）－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺（化合物A－1）的藥學上可接受的鹽，較佳為例如鈉鹽或鉀鹽，特佳為鈉鹽。
本揭露的第三態樣提供包含下述通式（1）所表示之化合物或者其藥學上可接受的鹽或前述化合物或者鹽的藥學上可接受的溶劑合物、與分散劑及/或鹼性化合物之組合物。 [化15]
Figure 02_image001
［式中， 環A為下述通式（2）、（3）或（4）（於此，標示＊、＊＊及＊＊＊的原子鍵結係分別與－NH－、－CONH－及－CH 2－結合）所表示之基， [化16]
Figure 02_image010
X 1、X 2、X 3、X 4及X 5係各自獨立且為－CR 2＝或－N＝， R 2為氫原子、鹵素原子或C1～4烷基， R 1為－S（＝O） 2－NH－R 8或－S（＝O） 2－R 8， R 8為C1～4烷基（該C1～4烷基可被鹵素原子、羥基、C1～4烷氧基、C3～6環烷基或C3～6雜環烷基取代）或C3～6環烷基（該C3～6環烷基可被C1～4烷基取代）， R 3為氫原子、C3～6環烷基或C1～6烷氧基， R 5為鹵素原子， R 6為氫原子，R 4為鹵素原子或C3～6環烷基， R 7為C1～4烷基， R 9為氫原子。］
第三態樣的化合物、鹽或溶劑合物具有高的MEK抑制活性，可用於細胞增殖性疾病、尤其癌（更具體而言例如具有RAF變異的癌）的治療或預防。
作為第三態樣的化合物，例如就MEK抑制活性及代謝穩定性之點而言，較佳為例如， 2－（4－環丙基－2－氟苯胺基）－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺（化合物A－1）、 （＋/－）－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（2－羥基丙基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺（化合物A－17）、 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（氧環丁烷－3－基甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺（化合物A－21）、 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺（化合物A－25）、 5－［［2－（環丙基胺磺醯基胺基）－3－氟吡啶－4－基］甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺（化合物A－30）、 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（2－甲氧基乙基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺（化合物A－33）、 5－［［2－（乙基胺磺醯基胺基）－3－氟吡啶－4－基］甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺（化合物A－40）、 3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（2－氟乙基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺（化合物A－42）、 5－［［2－（乙基磺醯基胺基）－3－氟吡啶－4－基］甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－N－甲氧基苯甲醯胺（化合物B－16）、 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺（化合物C－3）、 2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－1－甲基－N－［（2－甲基丙烷－2－基）氧基］－6－側氧基吡啶－3－甲醯胺（化合物J－10）、 5－（2－氟－4－碘苯胺基）－2－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］吡啶－4－甲醯胺（化合物L－1）、 5－氟－4－（2－氟－4－碘苯胺基）－1－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－6－側氧基吡啶－3－甲醯胺（化合物N－1）、 1－［［2－（乙基磺醯基胺基）－3－氟吡啶－4－基］甲基］－4－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－甲基－6－側氧基吡啶－3－甲醯胺（化合物P－2）、 1－［［2－（乙基磺醯基胺基）－3－氟吡啶－4－基］甲基］－4－（2－氟－4－碘苯胺基）－N－甲氧基－5－甲基－6－側氧基吡啶－3－甲醯胺（化合物P－5）、及 N－環丙基－4－（2－氟－4－碘苯胺基）－1－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－5－甲基－6－側氧基吡啶－3－甲醯胺（化合物P－6）。
在本說明書中，所謂「日本藥局方」，意指第十七改正日本藥局方。又，所謂「日本藥局方溶出試驗液第一液」，意指第十七改正日本藥局方所記載之溶出試驗液第一液。 以下一併列出本說明書所使用之簡稱的例與其意義。 Boc：tert－丁氧羰基 COMU：（1－氰基－2－乙氧基－2－側氧基亞乙基胺基氧基）二甲基胺基－N-[口末]啉基－碳鎓六氟磷酸鹽 DBU：二吖雙環十一烯 DCC：N,N’－二環己基碳化二亞胺 DCM：二氯甲烷 DIPEA：N,N－二異丙基乙基胺 DMA：N,N－二甲基乙醯胺 DMF：N,N－二甲基甲醯胺 DMSO：二甲亞碸 EDC：1－乙基－3－（3－二甲基胺基丙基）碳化二亞胺 EDC・HCl：1－（3－二甲基胺基丙基）－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 EtOH：乙醇 HATU：O－（7－氮雜苯并三唑－1－基）－N,N,N',N'－四甲基脲六氟磷酸鹽 HOAt：1－羥基－7－氮雜苯并三唑 HOOBt：3,4－二氫－3－羥基－4－側氧基－1，2,3－苯并三[口井] LDA：鋰二異丙基醯胺 MeOH：甲醇 NMP：N－甲基－2－吡咯啶酮 TBS：tert－丁基二甲基矽基 TFA：三氟乙酸 THF：四氫呋喃 Xantphos：4,5－雙（二苯基膦基）－9，9－二甲基𠮿
Figure 02_image016
接著，說明本揭露的化合物的較佳製造方法之例。在以下中，X 1、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5及R 7的定義只要在文句上無歧異則如同前述。又，R a例如表示4－甲基苯基或2-硝基苯酯，R b例如表示Boc基或2,4－二甲氧基苄基。
（一般製法－1） 一般製法－1係通式（6）所表示之化合物中之X 2、X 3及X 4（X 2、X 3及X 4可相同亦可不同）為－CR 2＝且R 6為氫原子之化合物的較佳製造方法。
[化17]
Figure 02_image018
[化18]
Figure 02_image020
步驟1－1： 苯胺衍生物1b與氟苯衍生物1a之S NAr反應 在鹼的存在下，使苯胺衍生物1b與氟苯衍生物1a進行反應。作為鹼，可列舉例如有機鋰試藥，較佳為鋰雙（三甲基矽基）醯胺及鋰二異丙基醯胺。作為溶劑，可列舉例如，THF、1,4－二㗁烷、NMP等極性非質子溶劑，較佳為THF。
步驟1－2： 苯甲酸衍生物1c的甲基化 使苯甲酸衍生物1c與甲基化試藥進行反應，作為甲基化試藥，可列舉例如二偶氮甲烷衍生物，較佳為二偶氮甲基三甲基矽烷。作為溶劑，可列舉例如，醇、非極性溶劑及其等的混合溶劑，較佳為甲苯與甲醇之混合溶劑及THF與甲醇之混合溶劑。
步驟1－3： 醛衍生物1d的腙化 使醛衍生物1d與芳基磺醯基醯肼進行反應。作為芳基磺醯基醯肼，可列舉例如甲基苯磺醯基醯肼及硝基苯磺醯基醯肼，較佳為4－甲基苯磺醯基醯肼及2－硝基苯磺醯基醯肼。作為溶劑，可列舉例如，醇等極性溶劑，較佳為甲醇及乙醇。
步驟1－4： 腙衍生物1e與芳基硼酸衍生物1f之偶合 在鹼的存在下，使腙衍生物1e與芳基硼酸衍生物1f進行反應。作為鹼，可列舉例如碳酸鹽及胺，較佳為碳酸鉀及DIPEA。作為溶劑，可列舉例如，1,4－二㗁烷、DMF、NMP、THF等極性溶劑，較佳為1,4－二㗁烷。反應溫度較佳為80℃以上。
步驟1－5： 苯甲酸甲酯衍生物1g的去保護 藉由將苯甲酸甲酯衍生物1g置於酸性條件下而使保護基R b脫離。作為酸，可列舉例如，硫酸、鹽酸、甲磺酸及三氟乙酸，較佳為三氟乙酸。作為溶劑，可列舉例如，醇、及DCM等非極性溶劑，較佳為DCM。
步驟1－6： 酯衍生物1h的水解 使酯衍生物1h與氫氧化物進行反應。作為氫氧化物，可列舉例如，氫氧化鋰、氫氧化鉀及氫氧化鈉，較佳為氫氧化鋰。作為溶劑，可列舉例如，醇、THF等極性溶劑、水、及其等的混合溶劑，較佳為THF水溶液。
步驟1－7： 苯甲酸衍生物1i的醯胺化 在縮合劑的存在下，使苯甲酸衍生物1i與對應之胺或胺鹽酸鹽進行反應。對應之胺或胺鹽酸鹽亦可具有Boc基。作為縮合劑，可列舉例如，DCC、EDC或者EDC・HCl、HATU、COMU、及丙基膦酸酐（環狀三聚物），又可進一步適當添加例如HOOBt或HOAt。較佳為使用例如，EDC或者EDC・HCl與HOOBt之組合、或HATU。又，依據情形，除了縮合劑之外，可再使用例如DIPEA、三乙胺等鹼，作為鹼，較佳為DIPEA。作為溶劑，可列舉例如，DMF、DMA、NMP、甲醇、乙醇等極性溶劑、及其等的混合溶劑，較佳為DMF。
步驟1－8： 胺衍生物1j、1ja或1jb的磺醯胺化或碸醯胺化 磺醯胺化： 在鹼的存在下，使胺衍生物1j、1ja或1jb與對應之胺磺醯氯或胺磺酸 4－硝基苯酯進行反應。對應之胺磺醯氯或胺磺酸 4－硝基苯酯亦可具有Boc基。作為鹼，可列舉例如胺，較佳為吡啶、三乙胺、DIPEA及咪唑。作為溶劑，可列舉例如，DMF、DMA、NMP、THF、1,4－二㗁烷、乙腈、吡啶等極性溶劑、二氯甲烷、二氯乙烷等非極性溶劑、及其等的混合溶劑，較佳為DMF、DMA、THF及二氯甲烷。
碸醯胺化： 在鹼的存在下，使胺衍生物1j、1ja或1jb與對應之磺醯氯進行反應。作為鹼，可列舉例如胺，較佳為吡啶、三乙胺、DIPEA及咪唑。作為溶劑，可列舉例如，DMF、DMA、NMP、THF、1,4－二㗁烷、乙腈、吡啶等極性溶劑、二氯甲烷、二氯乙烷等非極性溶劑、及其等的混合溶劑，較佳為二氯甲烷及吡啶。
步驟1－9－1： 磺醯胺或碸醯胺衍生物1k1的去Boc化 磺醯胺或碸醯胺衍生物1k1的R 1或R 3具有Boc基之情形，藉由將化合物1k1置於酸性條件下而使Boc基脫離。作為酸，可列舉例如，硫酸、鹽酸、甲磺酸及三氟乙酸。又，醇中，例如可利用氯三甲基矽烷（TMSCl）使酸生成而進行去Boc化。作為溶劑，可列舉例如，醇、及DCM等非極性溶劑。作為酸與溶劑之組合，較佳為例如，TMSCl與2,2,2－三氟乙醇之組合或三氟乙酸與DCM之組合。
步驟1－9－2： 磺醯胺或碸醯胺衍生物1k1的烷基化、烯基化、炔基化或硫醚化 磺醯胺或碸醯胺衍生物1k1的R 4或R 5為鹵素之情形，例如可利用下述方法進行烷基化、烯基化、炔基化或硫醚化。
方法1（由鈴木-宮浦交叉偶合所致之烷基化或烯基化）： 在Pd的存在下，使化合物1k1與對應之硼酸、硼酸酯或硼酸鹽進行反應。例如，能利用Chem.Rev.1995, vol.95, no.7, p.2457或ACC.Chem.Res., vol.40, p.275所記載之方法實施可能。作為鹼，可列舉例如，碳酸鹽、氫氧化物等無機鹽、及三乙胺、DIPEA等胺，較佳為碳酸鈉、碳酸鉀及三乙胺。作為溶劑，可列舉例如，THF、1,4－二㗁烷、DMF、DMA、NMP、甲醇、乙醇、2－丙醇、水等極性溶劑、及其等的混合溶劑，較佳為THF與2－丙醇之混合溶劑及THF與水之混合溶劑。作為Pd及配體，可列舉例如，Chem.Rev.1995, vol.95, no.7, p.2457、ACC.Chem.Res., vol.40, p.275、及ACC.Chem.Res., vol.41, p.1461所記載者，較佳為PdCl 2（PPh 3） 2、Pd（PPh 3） 4、及［1,1’－雙（二苯基膦基）二茂鐵］二氯化鈀（II）。反應溫度較佳為80℃以上。
方法2（由根岸交叉偶合所致之烷基化或烯基化）： 在Pd或Ni的存在下，使化合物1k1與對應之有機鋅試藥進行反應。例如，能利用Tetrahedron.1992, vol.48, no.44, p.9577或Aldrichimica Acta.2005, vol.38, p.71所記載之方法實施可能。作為溶劑，可列舉例如，THF、1,4－二㗁烷、DMF、DMA、NMP等極性溶劑、及其等的混合溶劑，較佳為THF。作為Pd及Ni，可列舉例如，Tetrahedron.1992, vol.48, no.44, p.9577及Aldrichimica Acta.2005, vol.38, p.71所記載者、以及PdCl 2（PPh 3） 2、Pd（PPh 3） 4、及［1,1’－雙（二苯基膦基）二茂鐵］二氯化鈀（II），較佳為PdCl 2（PPh 3） 2、Pd（PPh 3） 4、及［1,1’－雙（二苯基膦基）二茂鐵］二氯化鈀（II）。
方法3（由薗頭交叉偶合所致之炔基化）： 在Pd及Cu的存在下，使化合物1k1與對應之炔進行反應。例如，能利用Chem.Soc.Rev.2011，vol.40，p.5048所記載之方法實施。對應之炔亦可具有矽基，例如能為三甲基矽基乙炔。作為鹼，可列舉例如，三乙胺、DIPEA、DBU、哌啶等胺、及NaOAc等無機鹼，較佳為三乙胺及DIPEA。作為Pd觸媒，可列舉例如，PdCl 2（PPh 3） 2、Pd（PPh 3） 4、［1,1’－雙（二苯基膦基）二茂鐵］二氯化鈀（II）、Pd（OAc） 2、及Pd 2（dba） 3，較佳為PdCl 2（PPh 3） 2、Pd（PPh 3） 4、及［1,1’－雙（二苯基膦基）二茂鐵］二氯化鈀（II）。作為Cu，可列舉例如，碘化銅、溴化銅及氯化銅，較佳為碘化銅。作為溶劑，可列舉例如，THF、1,4－二㗁烷、DMF、DMA、NMP、DMSO、甲醇、乙醇、2－丙醇等極性溶劑、及其等的混合溶劑，較佳為THF。
方法4（硫醚化）： 在Pd的存在下，使化合物1k1與對應之硫醇或硫醇鹽進行反應。作為鹼，可列舉例如，三乙胺、DIPEA、DBU、哌啶等胺，較佳為三乙胺及DIPEA。作為Pd觸媒，可列舉例如，Pd（PPh 3） 4等0價的Pd錯合物，較佳為［（4,5－雙（二苯基膦基）－9,9－二甲基𠮿
Figure 02_image016
）－2－（2’－胺基－1,1’－聯苯基）］鈀（II）甲磺酸鹽。作為溶劑，可列舉例如，THF、1,4－二㗁烷、DMF、DMA、NMP、DMSO、甲醇、乙醇、2－丙醇等極性溶劑、及其等的混合溶劑，較佳為1,4－二㗁烷。
步驟1－10： 胺衍生物1j的溴化或氯化 胺衍生物1j的R 4或R 5為鹵素之情形，可藉由使化合物1j與溴化銅或氯化銅進行反應而進行溴化或氯化。作為溶劑，可列舉例如，THF、1,4－二㗁烷、DMF、DMA、NMP等極性溶劑，較佳為DMF。
步驟1－11： 胺衍生物1j的TBS化 胺衍生物1j的R 3具有羥基之情形，在鹼的存在下，可藉由使化合物1j與tert－丁基二甲基氯矽烷（TBSCl）進行反應而進行TBS化。作為鹼，可列舉例如，三乙胺、DIPEA、咪唑等鹼，較佳為三乙胺。作為溶劑，可列舉例如，THF、1,4－二㗁烷、DMF、DMA、NMP等極性溶劑，較佳為DMF。
步驟1－12－1： 磺醯胺或碸醯胺衍生物1k2的去TBS化 磺醯胺或碸醯胺衍生物1k2的R 3具有TBS基之情形，藉由使化合物1k2與四丁基氟化銨進行反應而使TBS基脫離。作為溶劑，可列舉例如，THF、1,4－二㗁烷、DMF等極性溶劑，較佳為THF。
步驟1－12－2： 磺醯胺或碸醯胺衍生物1k2的去矽基化 磺醯胺或碸醯胺衍生物1k2的R 4或R 5具有矽基之情形，藉由使化合物1k2與鹼進行反應而使矽基脫離。作為鹼，可列舉例如碳酸鹽，較佳為碳酸鉀。作為溶劑，可列舉例如，甲醇、乙醇等醇，較佳為甲醇。
（一般製法－2） 一般製法－2為製造化合物1k1的另一較佳方法。 [化19]
Figure 02_image023
步驟2－1： 與步驟1－8同樣地進行胺衍生物1h的磺醯胺化或碸醯胺化。 步驟2－2： 與步驟1－6同樣地進行酯衍生物2a的水解。 步驟2－3： 與步驟1－7同樣地進行苯甲酸衍生物2b的醯胺化。在進行醯胺化之前，依據情形，亦可與步驟1－9－1、1－9－2或1－10同樣地進行苯甲酸衍生物2b的去Boc化、烷基化、烯基化、炔基化、硫醚化、溴化或氯化。
（一般製法－3） 一般製法－3為製造化合物1k1的另一較佳方法。 [化20]
Figure 02_image025
步驟3－1： 與步驟1－3同樣地進行醛衍生物1c的腙化。 步驟3－2： 與步驟1－7同樣地進行苯甲酸衍生物3a的醯胺化。 步驟3－3： 與步驟1－4、1－5及1－8同樣地分別依序進行腙衍生物3b與芳基硼酸衍生物1f之偶合、保護基R b的脫離、及胺衍生物的磺醯胺化或者碸醯胺化。
（一般製法－4） 一般製法－4為構築通式（1）所表示之化合物中之環A為通式（4）所表示之基，X 1為－N＝，X 2為－CF＝，R 6及R 9為氫原子之化合物的骨架的較佳方法。 [化21]
Figure 02_image027
步驟4－1： 化合物4a的烷基化 在鹼的存在下，使化合物4a與化合物4b進行反應。作為鹼，可列舉例如，磷酸鹽、及三級丁醇鈉等金屬烷氧化物，較佳為磷酸三鉀。又，為了使反應加速，亦可添加例如碘化鉀或四丁基碘化銨，作為此種添加物，較佳為四丁基碘化銨。作為溶劑，可列舉例如，NMP、1,3－二甲基－2－咪唑啶酮等極性溶劑，較佳為1,3－二甲基－2－咪唑啶酮。反應溫度較佳為40℃以上。
在本揭露的化合物的製造中，原料化合物或試藥只要不阻礙所期望的反應則亦可形成鹽或溶劑合物。
在能以游離體的形式獲得本揭露的化合物之情形，可依據常法變換成藥學上可接受的鹽或溶劑合物的形態。又，在能以藥學上可接受的鹽或溶劑合物的形態獲得本揭露的化合物之情形，可依據常法變換成游離體。
本揭露的化合物、鹽或溶劑合物的分離或精製，例如可使用蒸餾、再結晶或層析法而進行。又，在存在異構物（例如，鏡像異構物、非鏡像異構物或構型異構物）之情形，其分離或精製，例如可使用再結晶、非鏡像異構物鹽法、酵素分割法或層析法（例如，薄層層析法、管柱層析法、高速液體層析法或氣體層析法）而進行。
作為本揭露的組合物中的分散劑，可列舉例如甲基纖維素、聚乙烯醇、羥丙纖維素、共聚維酮、羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、及羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯，較佳為甲基纖維素、聚乙烯醇、及羥丙纖維素，特佳為甲基纖維素。在一態樣中，本揭露的組合物包含選自由甲基纖維素、聚乙烯醇、羥丙纖維素、共聚維酮、羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、及羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯所組成之群組中之至少1種的分散劑。
本揭露的組合物中的分散劑的含量，相對於第一～第三中之任一態樣的化合物、鹽或溶劑合物1重量份，例如為0.1～20重量份，較佳為0.2～10重量份，更佳為1～10重量份。
作為本揭露的組合物中的鹼性化合物，可列舉例如葡甲胺、精胺酸、組胺酸、氧化鎂、矽酸鈣、及硬脂酸鎂，較佳為葡甲胺及精胺酸，特佳為葡甲胺。在一態樣中，本揭露的組合物包含選自由葡甲胺、精胺酸、組胺酸、氧化鎂、矽酸鈣、及硬脂酸鎂所組成之群組中之至少1種的鹼性化合物。
本揭露的組合物中的鹼性化合物的含量，相對於第一～第三中之任一態樣的化合物、鹽或溶劑合物1重量份，例如為0.2～40重量份，較佳為0.5～20重量份，更佳為1～10重量份。
本揭露的組合物可由第一～第三中之任一態樣的化合物、鹽或溶劑合物、與分散劑及/或鹼性化合物所組成，又，亦可包含藥學上可容許的其他成分，例如選自由賦形劑、潤滑劑（塗佈劑）、結合劑、崩解劑、穩定劑、矯味矯臭劑、基劑、分散劑、稀釋劑、界面活性劑、及乳化劑所組成之群組中之至少1種的成分。
作為賦形劑，可列舉例如，澱粉（澱粉、馬鈴薯澱粉、玉米澱粉等）、乳糖水合物、結晶纖維素、甘露醇、及磷酸氫鈣。
作為潤滑劑（塗佈劑），可列舉例如，乙基纖維素、蟲膠、滑石、硬脂酸鎂、棕櫚蠟、及石蠟。
作為結合劑，可列舉例如，聚乙烯二醇之外，與上述賦形劑同樣的化合物。
作為崩解劑，可列舉例如，交聯羧甲纖維素鈉及羧甲基澱粉鈉（Sodium carboxymethyl starch）之外，與上述賦形劑同樣的化合物。
作為矯味矯臭劑，可列舉例如，通常使用之甜味料、酸味料及香料。
作為基劑，可列舉例如，豬脂等脂肪類；橄欖油、芝麻油等植物油；硬脂醇、鯨蠟醇等高級醇類；動物油；羊毛脂酸；凡士林；石蠟；膨土；甘油；及二醇油。
作為液劑中之溶劑或稀釋劑，可列舉例如，酚、氯甲酚、純水、及蒸餾水。
作為界面活性劑或乳化劑，可列舉例如，聚山梨醇酯80、聚氧乙烯硬脂酸酯40、及聚桂醇（lauromacrogol）。
本揭露的組合物，例如可藉由混合第一～第三中之任一態樣的化合物、鹽或溶劑合物、與分散劑及/或鹼性化合物，或者可藉由混合第一～第三中之任一態樣的化合物、鹽或溶劑合物、分散劑及/或鹼性化合物及藥學上可容許的其他成分（例如、前述的賦形劑、潤滑劑（塗佈劑）、結合劑、崩解劑、矯味矯臭劑、基劑、稀釋劑、界面活性劑、或乳化劑）而製造。亦即，在一態樣中，提供一種方法，其係製造包含上述（A1）所記載之一般式（1）所表示之化合物或者其藥學上可容許的鹽或前述化合物或者鹽的藥學上可容許的溶劑合物、與分散劑及/或鹼性化合物之組合物的方法，且包含提供混合物的步驟，所述混合物包含前述一般式（1）的化合物、前述鹽或前述溶劑合物、與前述分散劑及/或前述鹼性化合物。
在一較佳態樣中，本揭露的組合物包含2－（4－環丙基－2－氟苯胺基）－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺或者其藥學上可容許的鹽或前述化合物或者鹽的藥學上可容許的溶劑合物、與分散劑及/或鹼性化合物。在一更佳態樣中，本揭露的組合物包含2－（4－環丙基－2－氟苯胺基）－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺的鈉鹽或鉀鹽、與分散劑及/或鹼性化合物。在一再佳態樣中，本揭露的組合物包含2－（4－環丙基－2－氟苯胺基）－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺的鈉鹽、與分散劑及/或鹼性化合物。
在一態樣中，本揭露的組合物包含2－（4－環丙基－2－氟苯胺基）－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺或者其藥學上可容許的鹽或前述化合物或者鹽的藥學上可容許的溶劑合物、與後述的試驗例12所記載之式（X）所表示之化合物。在一實施形態中，相對於前述2－（4－環丙基－2－氟苯胺基）－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺、前述鹽或前述溶劑合物的含量，前述式（X）的化合物的含量例如為3.0重量％以下。又，在一實施形態中，相對於前述2－（4－環丙基－2－氟苯胺基）－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺、前述鹽或前述溶劑合物的含量，前述式（X）的化合物的含量例如為0.02重量％以上。
在一態樣中，包含第一～第三中之任一態樣的化合物、鹽或溶劑合物、與分散劑及/或鹼性化合物之本揭露的組合物，提供含有該化合物、鹽或溶劑合物作為有效成分之醫藥組合物。
又，在另一態樣中，包含第一～第三中之任一態樣的化合物、鹽或溶劑合物、與分散劑及/或鹼性化合物之本揭露的組合物為含有該化合物、鹽或溶劑合物作為有效成分之細胞增殖性疾病尤其癌的治療或預防用醫藥組合物。
投予本揭露的化合物、鹽或溶劑合物之對象為動物，較佳為哺乳動物（例如，小鼠、大鼠、兔、狗、猴（例如食蟹獼猴）或人類），特佳為人類。人類可為成人（18歲以上），亦可為小兒（未滿18歲）。小兒較佳為例如出生後6個月以上。
將本揭露的化合物、鹽或溶劑合物使用於細胞增殖性疾病的治療或預防之情形，投予量及投予間隔可因應症狀的程度、投予對象的年齡、體重、是否併用藥物、投予方法等而適當決定。例如，投予對象為人類之情形，通常，以體重每1kg為0.00001～5000mg較佳為0.01～100mg的量，在1日～3週期間投予1次。每日投予之情形，可將上述量分成2～4次投予。
作為對於對象的投予方法，可列舉例如，經口投予、直腸投予、靜脈內投予、肌肉內投予、皮下投予、槽內投予、腔內投予、腹腔內投予、膀胱內投予、吸入投予等全身投予、及利用軟膏劑、凝膠劑或霜劑之局所投予，但較佳為經口投予。
本揭露的化合物、鹽或溶劑合物通常被製劑化成一定的製劑（劑形）而使用。亦即，在一態樣中，本揭露的組合物為製劑，例如醫藥製劑。作為此種製劑，可列舉例如，錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、細粒劑、丸劑、以及水性或非水性的溶液及懸浮液。溶液及懸浮液可細分成各用量並填充至適當容器而進行保管。
上述的各種製劑可將本揭露的化合物、鹽或溶劑合物、分散劑及/或鹼性化合物、以及藥學上可接受的其他添加劑進行混合並利用周知的方法進行製造。作為此種添加劑，可列舉例如，前述的賦形劑、潤滑劑（塗佈劑）、結合劑、崩解劑、矯味矯臭劑、基劑、稀釋劑、界面活性劑、及乳化劑。
製劑中之本揭露的化合物、鹽或溶劑合物的較佳含有比例係因應劑形而異，但通常，相對於製劑的全部重量為0.01～100重量％。
作為使用本揭露的化合物、鹽或溶劑合物所治療或預防之細胞增殖性疾病，可列舉癌、風濕病及發炎，較佳為癌。
作為癌，可列舉例如，白血病（急性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴性白血病等）、惡性淋巴瘤（何杰金氏病（Hodgkin disease）、非何杰金氏淋巴瘤等）、多發性骨髓瘤、骨髓異形成症候群等血液及淋巴的癌；腦腫瘤、神經膠腫瘤等中樞神經系統的癌；以及頭頸部癌（咽癌、喉頭癌、舌癌等）、食道癌、胃癌、大腸癌（盲腸癌、結腸癌、直腸癌等）、肺癌（小細胞癌、非小細胞癌等）、甲狀腺癌、乳癌、膽囊癌、胰臟癌、肝臟癌、前列腺癌、卵巢癌、子宮癌（子宮內膜癌、子宮頸癌等）、睾丸癌、腎細胞癌、膀胱癌、腎盂・尿道癌、惡性黑色素瘤、皮膚癌（基底細胞癌、棘細胞癌、乳房外Paget氏病、Merkel氏細胞癌、汗腺癌（例如頂漿腺癌或外分泌腺癌）、脂腺癌、毛囊上皮瘤等）等固形癌。
癌可具有基因變異，亦可不具有基因變異，亦可不確定為其中何者。作為產生變異的基因，可列舉例如，EGFR、FGFR、ALK、ROS1、PI3K、BRAF、HRAS、KRAS及NRAS。
使用第一或第二態樣的化合物、鹽或溶劑合物之情形，作為癌，較佳為例如具有RAS變異的癌，特佳為例如具有KRAS變異的固形癌（尤其非小細胞肺癌）。又，在一實施形態中，亦能使用於具有RAF變異的癌，尤其具有RAF變異與RAS變異的癌。 使用第三態樣的化合物、鹽或溶劑合物之情形，作為癌，較佳為例如具有RAF變異的癌，特佳為例如具有BRAF變異的固形癌（尤其惡性黑色素瘤）。 [實施例]
以下，基於實施例（製造例及試驗例）更進一步詳細地說明本揭露，但本揭露不受限於以下的實施例。
［製造例］ NMR解析係使用BRUKER公司製AVANCE III HD400（400MHz）而進行。NMR資料係以ppm（百萬分率（parts per million））（δ）表示，並參照來自樣本溶劑的氘鎖定訊號（deuterium lock signal）。
質量光譜資料係使用島津製作所公司製附有超高速液體層析法（Nexera UC）之單四重極質量分析計（LCMS―2020）或Waters公司製附有Acquity超高速液體層析法（UPLC或UPLC I－Class）之單四重極質量分析計（SQD或SQD2）而得。
高速液體層析法係使用下述表1所記載之分析條件A～G之任一者而進行。在下述表1中，「TFA」意指三氟乙酸，「FA」意指甲酸，「AA」意指乙酸銨。 [表1－1]
Figure 02_image029
[表1－2]
Figure 02_image031
微波反應係使用Biotage公司製Initiator而實施。又，在微波反應中，使用壓蓋反應瓶（snap cap reaction vial）。
不進一步精製地使用市售的試藥。 所有的非水性反應係在無水溶劑中實施。 減壓濃縮或溶劑餾除係使用旋轉蒸發器而進行。
在本說明書中，所謂「室溫」，意指約20℃～約25℃的溫度。
在以下的製造例中，所謂「化合物A－1的製造例」，意指製造例A－1－1，所謂「化合物a9的製造例」，意指製造例a9－1。
化合物a1： 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－甲醯基苯甲酸甲酯 [化22]
Figure 02_image033
將3,4－二氟－2－（（2－氟－4－碘苯基）胺基）－5－甲醯基苯甲酸（5.50g，13.1mmol）的甲苯（44mL）及MeOH（11mL）混合懸浮液冷卻至0℃，添加10％二偶氮甲基三甲基矽烷己烷溶液（21.8mL，13.1mmol），在室溫攪拌64小時。在反應混合物中添加乙酸（0.748mL），進行減壓濃縮。將所得之殘渣以研製（己烷/乙酸乙酯）進行精製，獲得為無色固體之標題化合物（5.01g，88％）。 LCMS m/z：436［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.00分鐘（分析條件D）
化合物a2： 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［（E）－［（4－甲基苯基）磺醯基亞肼基（sulfonyl hydrazinilidene）］甲基］苯甲酸甲酯 [化23]
Figure 02_image035
在3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－甲醯基苯甲酸甲酯（化合物a1，5.00g，11.5mmol）的EtOH（100mL）懸浮液中添加4－甲基苯磺醯基醯肼（2.14g，11.5mmol），在室溫攪拌3小時。將反應混合物進行減壓濃縮後，添加己烷（150mL）。冷卻至0℃，過濾後，以己烷（30mL）進行清洗，獲得為固體之標題化合物（7.05g，quant.）。 LCMS m/z：604［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.06分鐘（分析條件D）
化合物a3： N－（2,4－二甲氧基苄基）－3－氟－4－碘吡啶－2－胺 [化24]
Figure 02_image037
在2,3－二氟－4－碘吡啶（2.09g，8.67mmol）的NMP（32mL）溶液中添加三乙胺（3.63mL，26.0mmol）及1－（2,4－二甲氧基苯基）甲烷胺（3.26mL，21.7mmol），在100℃攪拌1.5小時。在反應混合物中添加水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以13％食鹽水進行清洗，並以無水硫酸鈉使其乾燥，在濾除乾燥劑後，進行減壓濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法（己烷/乙酸乙酯）進行精製，獲得為油狀物質之標題化合物（3.20g，95％）。 LCMS m/z：389［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.94分鐘（分析條件C）
化合物a4： ［2－［（2,4－二甲氧基苯基）甲基胺基］－3－氟吡啶－4－基］硼酸 [化25]
Figure 02_image039
將N－（2,4－二甲氧基苄基）－3－氟－4－碘吡啶－2－胺（化合物a3，2.70g，6.96mmol）、［1,1－雙（二苯基膦基）二茂鐵］二氯鈀（II）二氯甲烷加成物（568mg，0.696mmol）、乙酸鉀（2.05g，20.9mmol）及雙聯頻哪醇硼酸酯（bis（pinacolato）diboron）（2.65g，10.4mmol）的1,4－二㗁烷溶液（27mL）在氮氣環境下以90℃攪拌5小時，再以110℃攪拌19小時。將反應混合物進行減壓濃縮，將所得之殘渣以逆相管柱層析法（0.1％甲酸水溶液/0.1％甲酸乙腈溶液）進行精製，獲得為油狀物質之標題化合物（2.07g，97％）。 LCMS m/z：307［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.44分鐘（分析條件C）
化合物a5： 5－［［2－［（2,4－二甲氧基苯基）甲基胺基］－3－氟吡啶－4－基］甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲酸甲酯 [化26]
Figure 02_image041
將3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［（E）－［（4－甲基苯基）磺醯基亞肼基］甲基］苯甲酸甲酯（化合物a2，1.30g，2.16mmol）、［2－［（2,4－二甲氧基苯基）甲基胺基］－3－氟吡啶－4－基］硼酸（化合物a4，1.98g，6.46mmol）及碳酸鉀（357mg，2.59mmol）的1,4－二㗁烷懸浮液（59mL）在氮氣環境下以100℃攪拌2.5小時，再以110℃攪拌3小時。在反應混合物中添加乙酸乙酯，以水及13％食鹽水進行清洗。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥，濾除乾燥劑後，進行減壓濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法（己烷/乙酸乙酯）進行精製，獲得為泡狀物質之標題化合物（524mg，36％）。 LCMS m/z：682［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.03分鐘（分析條件D）
化合物a6： 5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲酸甲酯 [化27]
Figure 02_image043
將5－［［2－［（2,4－二甲氧基苯基）甲基胺基］－3－氟吡啶－4－基］甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲酸甲酯（化合物a5，523mg，0.768mmol）的DCM溶液（16mL）冷卻至0℃，添加三氟乙酸（15.7mL），在室溫攪拌1小時。將反應混合物進行減壓濃縮，將所得之殘渣以逆相管柱層析法（0.05％三氟乙酸水溶液/0.05％三氟乙酸乙腈溶液）進行精製，獲得為油狀物質之標題化合物（321mg，79％）。 LCMS m/z：532［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.55分鐘（分析條件D）
化合物a7： 5－（（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基）－3,4－二氟－2－（（2－氟－4－碘苯基）胺基）苯甲酸鹽酸鹽 [化28]
Figure 02_image045
將5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲酸甲酯（化合物a6，4.00g，7.53mmol）的THF（64mL）及水（32mL）混合溶液冷卻至0℃，添加氫氧化鋰一水合物（948mg，22.6mmol），在室溫攪拌3.5小時。冷卻至0℃後，在反應混合物中添加5M鹽酸（15.1mL），進行減壓濃縮。將所得之殘渣以水及TBME進行清洗，獲得為紫色固體之標題化合物（4.20g，quant.）。 LCMS m/z：518［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.68分鐘（分析條件C）
化合物a8： 5－（（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基）－3,4－二氟－2－（（2－氟－4－碘苯基）胺基）苯甲醯胺 [化29]
Figure 02_image047
將5－（（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基）－3,4－二氟－2－（（2－氟－4－碘苯基）胺基）苯甲酸鹽酸鹽（化合物a7，200mg，0.361mmol）的無水DMF溶液（3.6mL）冷卻至0℃，添加HOOBt（67.8mg，0.415mmol）及EDC・HCl（80.0mg，0.415mmol），在室溫攪拌1.5小時。再添加HOOBt（8.8mg，0.054mmol）及EDC・HCl（10.4mg，0.054mmol），在室溫攪拌1小時後，在0℃添加7M氨MeOH溶液（0.103mL，0.722mmol）及DIPEA（0.189mL，1.08mmol），在室溫攪拌30分鐘。在反應混合物中以1：1添加水及飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥，濾除乾燥劑後，進行減壓濃縮。使所得之殘渣溶解於乙酸乙酯（1mL），添加己烷（10mL）。濾取所得之固體，以己烷進行清洗，獲得為無色固體之標題化合物（162mg，87％）。 LCMS m/z：517［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.64分鐘（分析條件C）
化合物a9： 5－（（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基）－2－（（4－環丙基－2－氟苯基）胺基）－3,4－二氟苯甲醯胺 [化30]
Figure 02_image049
製造例a9－1： 在5－（（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基）－3,4－二氟－2－（（2－氟－4－碘苯基）胺基）苯甲醯胺（化合物a8，100mg，0.194mmol）的無水THF溶液（1.9mL）中添加肆（三苯基膦）鈀（0）（11.2mg，9.68μmol）及0.5M環丙基溴化鋅（1.94mL，0.969mmol），在氮氣環境下，在室溫攪拌2.5小時。在反應混合物中添加乙酸乙酯（5mL），在矽藻土過濾後，以乙酸乙酯（3mL）進行清洗。將濾液以水及飽和食鹽水進行清洗，將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥，濾除乾燥劑後，進行減壓濃縮。在所得之殘渣中添加二氯甲烷/己烷（1/10，11mL），濾取固體，以己烷（3mL）進行清洗，獲得為無色固體之化合物a9（63.4mg，76％）。 LCMS m/z：431［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.61分鐘（分析條件C）
化合物r1： 甲基胺磺酸 4－硝基苯酯 [化31]
Figure 02_image051
將4－硝基酚（5.00g，35.9mmol）及三乙胺（11.3mL，81.0mmol）的二氯甲烷溶液（60mL）冷卻至－78℃，添加甲基胺磺醯氯（5.82g，44.9mmol）的二氯甲烷溶液（15mL），在－78℃攪拌1.5小時。將反應混合物進行減壓濃縮，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法（己烷/乙酸乙酯）及逆相管柱層析法（0.1％甲酸水溶液/0.1％甲酸乙腈溶液）進行精製，獲得為無色固體之標題化合物（5.51g，66％）。 HPLC保持時間：0.63分鐘（分析條件C） 1H－NMR（400MHz，CDCl 3） δ：8.31（2H，m），7.46（2H，m），4.68（1H，m），3.00（3H，d，J＝5.4Hz）.
化合物A－1： 2－（4－環丙基－2－氟苯胺基）－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺 [化32]
Figure 02_image053
製造例A－1－1： 使5－（（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基）－2－（（4－環丙基－2－氟苯基）胺基）－3,4－二氟苯甲醯胺（化合物a9，2.47g，5.74mmol）溶解於無水DMF（28.7mL），添加吡啶（2.78mL，34.4mmol）及甲基胺磺酸 4－硝基苯酯（化合物r1，4.00g，17.2mmol），在40℃攪拌2.5小時。將反應混合物冷卻至室溫為止，添加水（24.7mL）。添加乙腈（3mL）及水（19.8mL），攪拌10分鐘後，濾取固體。將所得之固體以水/乙腈（1/1，49.4mL）進行清洗，獲得為無色固體之化合物A－1（2.56g，85％）。 LCMS m/z：524［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.13分鐘（分析條件A）
化合物a10： 5－（（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基）－N－環丙基－3,4－二氟－2－（（2－氟－4－碘苯基）胺基）苯甲醯胺 [化33]
Figure 02_image055
使5－（（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基）－3,4－二氟－2－（（2－氟－4－碘苯基）胺基）苯甲酸鹽酸鹽（化合物a7，100mg，0.193mmol）溶解於無水DMF（1mL），在室溫下添加HOOBt（63.1mg，0.387mmol）及EDC・HCl（74.1mg，0.387mmol）。在室溫攪拌3小時後，添加胺基環丙烷（33.1mg，0.580mmol）及DIPEA（0.101mL，0.580mmol），在室溫攪拌1小時。將反應混合物以逆相管柱層析法（0.1％甲酸水溶液/0.1％甲酸乙腈溶液）進行精製，獲得為褐色固體之標題化合物（103mg，96％）。 LCMS m/z：557［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.73分鐘（分析條件C）
化合物A－2： N－環丙基－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺 [化34]
Figure 02_image057
以與化合物A－1的製造例同樣的條件，由5－（（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基）－N－環丙基－3,4－二氟－2－（（2－氟－4－碘苯基）胺基）苯甲醯胺（化合物a10）合成標題化合物。 LCMS m/z：650［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.65分鐘（分析條件B）
化合物r2： 1－氯磺醯基氧基－4－硝基苯 [化35]
Figure 02_image059
將4－硝基酚（12.0g，86mmol）及吡啶（6.98mL，86mmol）的Et 2O懸浮液（96mL）冷卻至－78℃，耗費10分鐘添加硫醯氯（6.98mL，86mmol）的Et 2O溶液（96mL），在室溫攪拌6.5小時。將反應混合物進行過濾，以Et 2O（15mL）進行清洗後，將濾液進行減壓濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法（己烷/DCM）進行精製，獲得為黃色油狀物質之標題化合物（19.8g，97％）。 HPLC保持時間：0.77分鐘（分析條件C） 1H－NMR（400MHz，CDCl 3） δ：8.41（2H，m），7.61（2H，m）.
化合物r3： N－［（2,4－二甲氧基苯基）甲基］胺磺酸 4－硝基苯酯 [化36]
Figure 02_image061
將1－氯磺醯基氧基－4－硝基苯（化合物r2，1.78g，7.48mmol）的DCM溶液（36mL）冷卻至－78℃，耗費10分鐘添加2,4－二甲氧基苄基胺（1.00g，5.98mmol）、4－硝基酚（1.04g，7.48mmol）及三乙胺（5.00mL，35.9mmol）的DCM溶液（53mL），在室溫攪拌4小時。將反應混合物進行減壓濃縮，將所得之殘渣以逆相管柱層析法（0.1％甲酸水溶液/0.1％甲酸乙腈溶液）及矽膠管柱層析法（己烷/乙酸乙酯）進行精製，獲得為無色固體之標題化合物（1.28g，58％）。 LCMS m/z：367［M－H］ －HPLC保持時間：0.81分鐘（分析條件C）
化合物r4： 胺磺酸 4－硝基苯酯 [化37]
Figure 02_image063
以與化合物a6的製造例同樣的條件，由N－［（2,4－二甲氧基苯基）甲基］胺磺酸 4－硝基苯酯（化合物r3）合成標題化合物。 LCMS m/z：217［M－H］ －HPLC保持時間：0.53分鐘（分析條件C）
化合物r5： N－乙基胺磺酸 4－硝基苯酯 [化38]
Figure 02_image065
以與化合物r3的製造例同樣的條件，由1－氯磺醯基氧基－4－硝基苯（化合物r2）及對應之胺合成標題化合物。 LCMS m/z：245［M－H］ －HPLC保持時間：0.68分鐘（分析條件C）
化合物r6： N－環丙基胺磺酸 4－硝基苯酯 [化39]
Figure 02_image067
以與化合物r3的製造例同樣的條件，由1－氯磺醯基氧基－4－硝基苯（化合物r2）及對應之胺合成標題化合物。 LCMS m/z：257［M－H］ －HPLC保持時間：0.70分鐘（分析條件C）
化合物r7： N－（2－氟乙基）胺磺酸 4－硝基苯酯 [化40]
Figure 02_image069
以與化合物r3的製造例同樣的條件，由1－氯磺醯基氧基－4－硝基苯（化合物r2）及對應之胺合成標題化合物。 LCMS m/z：263［M－H］ －HPLC保持時間：0.65分鐘（分析條件C）
化合物r11： N－［2－［tert－丁基（二甲基）矽基］丙氧基（oxypropyl）］胺磺酸 4－硝基苯酯 [化41]
Figure 02_image071
以與化合物r3的製造例同樣的條件，由1－氯磺醯基氧基－4－硝基苯（化合物r2）及對應之胺合成標題化合物。 LCMS m/z：389［M－H］ －HPLC保持時間：1.03分鐘（分析條件C）
化合物r8： N－（2－甲氧基乙基）胺磺酸 4－硝基苯酯 [化42]
Figure 02_image073
以與化合物r3的製造例同樣的條件，由1－氯磺醯基氧基－4－硝基苯（化合物r2）及對應之胺合成標題化合物。 LCMS m/z：277［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.64分鐘（分析條件C）
化合物r9： N－（1－甲基環丁基）胺磺酸 4－硝基苯酯 [化43]
Figure 02_image075
以與化合物r3的製造例同樣的條件，由1－氯磺醯基氧基－4－硝基苯（化合物r2）及對應之胺合成標題化合物。 LCMS m/z：287［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.78分鐘（分析條件C）
化合物r10： N－［1－（甲氧基甲基）環丙基］胺磺酸 4－硝基苯酯 [化44]
Figure 02_image077
以與化合物r3的製造例同樣的條件，由1－氯磺醯基氧基－4－硝基苯（化合物r2）及對應之胺合成標題化合物。 LCMS m/z：303［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.67分鐘（分析條件C）
化合物r12： N－丙基胺磺酸 4－硝基苯酯 [化45]
Figure 02_image079
以與化合物r3的製造例同樣的條件，由1－氯磺醯基氧基－4－硝基苯（化合物r2）及對應之胺合成標題化合物。 LCMS m/z：261［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.72分鐘（分析條件C）
化合物r13： N－（氧環丁烷－3－基甲基）胺磺酸 4－硝基苯酯 [化46]
Figure 02_image081
以與化合物r3的製造例同樣的條件，由1－氯磺醯基氧基－4－硝基苯（化合物r2）及對應之胺合成標題化合物。 LCMS m/z：289［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.59分鐘（分析條件C）
化合物r14： N－（3－氧雜雙環［3.1.0］己烷－6－基）胺磺酸 4－硝基苯酯 [化47]
Figure 02_image083
以與化合物r3的製造例同樣的條件，由1－氯磺醯基氧基－4－硝基苯（化合物r2）及對應之胺合成標題化合物。 LCMS m/z：301［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.63分鐘（分析條件C）
化合物r15： N－（1－甲基環丙基）胺磺酸 4－硝基苯酯 [化48]
Figure 02_image085
以與化合物r3的製造例同樣的條件，由1－氯磺醯基氧基－4－硝基苯（化合物r2）及對應之胺合成標題化合物。 LCMS m/z：273［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.73分鐘（分析條件C）
化合物r16： N－［［（2R）－氧戊環（oxolane）－2－基］甲基］胺磺酸 4－硝基苯酯 [化49]
Figure 02_image087
以與化合物r3的製造例同樣的條件，由1－氯磺醯基氧基－4－硝基苯（化合物r2）及對應之胺合成標題化合物。 LCMS m/z：303［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.67分鐘（分析條件C）
化合物r17： N－（1－甲氧基－2－甲基丙烷－2－基）胺磺酸 4－硝基苯酯 [化50]
Figure 02_image089
以與化合物r3的製造例同樣的條件，由1－氯磺醯基氧基－4－硝基苯（化合物r2）及對應之胺合成標題化合物。 HPLC保持時間：0.76分鐘（分析條件C） 1H－NMR（400MHz，DMSO－d 6） δ：8.59（1H，s），8.34（2H，m），7.58（2H，m），3.30（2H，s），3.27（3H，s），1.28（6H，s）.
化合物A－3： N－環丙基－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺 [化51]
Figure 02_image091
以與化合物A－1的製造例同樣的條件，由5－（（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基）－N－環丙基－3,4－二氟－2－（（2－氟－4－碘苯基）胺基）苯甲醯胺（化合物a10）及對應之胺磺酸 4－硝基苯酯合成標題化合物。 LCMS m/z：636［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.58分鐘（分析條件B）
化合物A－4： N－環丙基－5－［［2－（乙基胺磺醯基胺基）－3－氟吡啶－4－基］甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺 [化52]
Figure 02_image093
以與化合物A－1的製造例同樣的條件，由5－（（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基）－N－環丙基－3,4－二氟－2－（（2－氟－4－碘苯基）胺基）苯甲醯胺（化合物a10）及對應之胺磺酸 4－硝基苯酯合成標題化合物。 LCMS m/z：664［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.70分鐘（分析條件B）
化合物A－5： N－環丙基－5－［［2－（環丙基胺磺醯基胺基）－3－氟吡啶－4－基］甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺 [化53]
Figure 02_image095
以與化合物A－1的製造例同樣的條件，由5－（（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基）－N－環丙基－3,4－二氟－2－（（2－氟－4－碘苯基）胺基）苯甲醯胺（化合物a10）及對應之胺磺酸 4－硝基苯酯合成標題化合物。 LCMS m/z：676［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.70分鐘（分析條件B）
化合物A－6： N－環丙基－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（2－氟乙基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺 [化54]
Figure 02_image097
以與化合物A－1的製造例同樣的條件，由5－（（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基）－N－環丙基－3,4－二氟－2－（（2－氟－4－碘苯基）胺基）苯甲醯胺（化合物a10）及對應之胺磺酸 4－硝基苯酯合成標題化合物。 LCMS m/z：682［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.66分鐘（分析條件B）
化合物A－7： 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－N－甲基苯甲醯胺 [化55]
Figure 02_image099
化合物a10及以與化合物A－1的製造例同樣的條件，由5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲酸鹽酸鹽（化合物a7）合成標題化合物。但是，使用2M甲基胺THF溶液以取代化合物a10的製造例所使用之胺基環丙烷。 LCMS m/z：624［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.62分鐘（分析條件B）
化合物a12： 5－（（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基）－N－（tert－丁氧基）－3,4－二氟－2－（（2－氟－4－碘苯基）胺基）苯甲醯胺 [化56]
Figure 02_image101
使5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲酸鹽酸鹽（化合物a7，100mg，0.181mmol）溶解於無水DMF（0.9mL），添加HOOBt（58.9mg，0.361mmol）及EDC・HCl（69.2mg，0.361mmol），在室溫攪拌3.5小時。之後，添加tert－丁氧基胺鹽酸鹽（68.1mg，0.542mmol）及DIPEA（0.95mL，0.542mmol），在室溫攪拌1.5小時。將反應混合物以逆相管柱層析法（0.1％甲酸水溶液/0.1％甲酸乙腈溶液）進行精製，獲得為無色固體之標題化合物（89mg，84％）。 LCMS m/z：589［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.77分鐘（分析條件C）
化合物A－8： 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－N－［（2－甲基丙烷－2－基）氧基］苯甲醯胺 [化57]
Figure 02_image103
以與化合物A－1的製造例同樣的條件，由5－（（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基）－N－（tert－丁氧基）－3,4－二氟－2－（（2－氟－4－碘苯基）胺基）苯甲醯胺（化合物a12）合成標題化合物。 LCMS m/z：682［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.69分鐘（分析條件B）
化合物A－9： 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（2－甲氧基乙基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－N－［（2－甲基丙烷－2－基）氧基］苯甲醯胺 [化58]
Figure 02_image105
以與化合物A－1的製造例同樣的條件，由5－（（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基）－N－（tert－丁氧基）－3,4－二氟－2－（（2－氟－4－碘苯基）胺基）苯甲醯胺（化合物a12）及對應之胺磺酸 4－硝基苯酯合成標題化合物。 LCMS m/z：726［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.71分鐘（分析條件B）
化合物A－10： 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－N－丙烷－2－基氧基苯甲醯胺 [化59]
Figure 02_image107
化合物a12及以與化合物A－1的製造例同樣的條件，由5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲酸鹽酸鹽（化合物a7）及對應之胺合成標題化合物。 LCMS m/z：668［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.24分鐘（分析條件A）
化合物A－11： 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（2－甲氧基乙基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－N－丙烷－2－基氧基苯甲醯胺 [化60]
Figure 02_image109
化合物a12及以與化合物A－1的製造例同樣的條件，由5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲酸鹽酸鹽（化合物a7）及對應之胺合成標題化合物。但是，使用對應之胺磺酸 4－硝基苯酯以取代化合物A－1的製造例所使用之甲基胺磺酸 4－硝基苯酯。 LCMS m/z：712［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.26分鐘（分析條件A）
化合物A－12： 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－［（1－甲基環丁基）胺磺醯基胺基］吡啶－4－基］甲基］－N－丙烷－2－基氧基苯甲醯胺 [化61]
Figure 02_image111
化合物a12及以與化合物A－1的製造例同樣的條件，由5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲酸鹽酸鹽（化合物a7）及對應之胺合成標題化合物。但是，使用對應之胺磺酸 4－硝基苯酯以取代化合物A－1的製造例所使用之甲基胺磺酸 4－硝基苯酯。 LCMS m/z：722［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.81分鐘（分析條件B）
化合物A－13： 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－N－甲氧基苯甲醯胺 [化62]
Figure 02_image113
化合物a12及以與化合物A－1的製造例同樣的條件，由5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲酸鹽酸鹽（化合物a7）及對應之胺合成標題化合物。 LCMS m/z：640［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.16分鐘（分析條件A）
化合物A－14： 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（2－甲氧基乙基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－N－甲氧基苯甲醯胺 [化63]
Figure 02_image115
化合物a12及以與化合物A－1的製造例同樣的條件，由5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲酸鹽酸鹽（化合物a7）及對應之胺合成標題化合物。但是，使用對應之胺磺酸 4－硝基苯酯以取代化合物A－1的製造例所使用之甲基胺磺酸 4－硝基苯酯。 LCMS m/z：684［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.18分鐘（分析條件A）
化合物A－15： 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－［（1－甲基環丁基）胺磺醯基胺基］吡啶－4－基］甲基］－N－甲氧基苯甲醯胺 [化64]
Figure 02_image117
化合物a12及以與化合物A－1的製造例同樣的條件，由5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲酸鹽酸鹽（化合物a7）及對應之胺合成標題化合物。但是，使用對應之胺磺酸 4－硝基苯酯以取代化合物A－1的製造例所使用之甲基胺磺酸 4－硝基苯酯。 LCMS m/z：694［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.72分鐘（分析條件B）
化合物A－16： 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－［［1－（甲氧基甲基）環丙基］胺磺醯基胺基］吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺 [化65]
Figure 02_image119
化合物a12及以與化合物A－1的製造例同樣的條件，由5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲酸鹽酸鹽（化合物a7）及對應之胺合成標題化合物。但是，使用對應之胺磺酸 4－硝基苯酯以取代化合物A－1的製造例所使用之甲基胺磺酸 4－硝基苯酯。 LCMS m/z：680［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.20分鐘（分析條件A）
化合物a15： 5－［［2－［2－［tert－丁基（二甲基）矽基］丙氧基（oxypropyl）胺磺醯基胺基］－3－氟吡啶－4－基］甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺 [化66]
Figure 02_image121
化合物a12及以與化合物A－1的製造例同樣的條件，由5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲酸鹽酸鹽（化合物a7）及對應之胺合成標題化合物。但是，使用對應之胺磺酸 4－硝基苯酯以取代化合物A－1的製造例所使用之甲基胺磺酸 4－硝基苯酯。 LCMS m/z：768［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.12分鐘（分析條件C）
化合物A－17： （＋/－）－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（2－羥基丙基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺（消旋） [化67]
Figure 02_image123
使5－［［2－［2－［tert－丁基（二甲基）矽基］丙氧基（oxypropyl）胺磺醯基胺基］－3－氟吡啶－4－基］甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺（化合物a15，60.0mg，0.78mmol）溶解於MeOH（0.4mL），添加（－）－10－樟腦磺酸（27.2mg，0.117mmol），在室溫攪拌1小時。將反應混合物進行減壓濃縮，將所得之殘渣以逆相管柱層析法（0.1％甲酸水溶液/0.1％甲酸乙腈溶液）進行精製，獲得為無色固體之標題化合物（38mg，74％）。 LCMS m/z：654［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.10分鐘（分析條件A）
化合物a16： 5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－甲基氫硫基苯胺基）苯甲醯胺 [化68]
Figure 02_image125
使5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺（化合物a8，30.0mg，0.058mmol）溶解於無水1,4－二㗁烷（0.3mL），添加甲硫醇鈉（12.2mg，0.174mmol）、DIPEA（30.4μL，0.174mmol）及［（4,5－雙（二苯基膦基）－9，9－二甲基𠮿
Figure 02_image016
）－2－（2’－胺基－1,1’－聯苯基）］鈀（II）甲磺酸鹽（11.2mg，0.012mmol），在氮氣環境下，在室溫攪拌30分鐘。將反應混合物以逆相管柱層析法（0.1％甲酸水溶液/0.1％甲酸乙腈溶液）進行精製，獲得為無色固體之標題化合物（15mg，59％）。 LCMS m/z：437［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.60分鐘（分析條件C）
化合物A－18： 3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－2－（2－氟－4－甲基氫硫基苯胺基）苯甲醯胺 [化69]
Figure 02_image127
以與化合物A－1的製造例同樣的條件，由5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－甲基氫硫基苯胺基）苯甲醯胺（化合物a16）合成標題化合物。 LCMS m/z：530［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.09分鐘（分析條件A）
化合物a17： 5－（（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基）－3,4－二氟－2－（（2－氟－4－乙烯基苯基）胺基）苯甲醯胺 [化70]
Figure 02_image129
使5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺（化合物a8，500mg，0.969mmol）溶解於已脫氣之2－丙醇（12mL）及無水THF（2mL），添加鉀乙烯基三氟硼酸酯（143mg，1.07mmol）、三乙胺（0.405mL，2.91mmol）及［1,1’－雙（二苯基膦基）二茂鐵］二氯化鈀（II） 二氯甲烷加成物（79.0mg，0.097mmol），在氮氣環境下，在80℃攪拌2小時。將反應混合物進行矽藻土過濾，將固形物以乙酸乙酯及MeOH進行清洗。將濾液進行減壓濃縮，將所得之殘渣以逆相管柱層析法（0.1％甲酸水溶液/0.1％甲酸乙腈溶液）進行精製，獲得為無色固體之標題化合物（343mg，85％）。 LCMS m/z：417［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.60分鐘（分析條件C）
化合物A－19： 2－（4－乙烯基－2－氟苯胺基）－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺 [化71]
Figure 02_image131
以與化合物A－1的製造例同樣的條件，由5－（（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基）－3,4－二氟－2－（（2－氟－4－乙烯基苯基）胺基）苯甲醯胺（化合物a17）合成標題化合物。 LCMS m/z：510［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.11分鐘（分析條件A）
化合物a18： 5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－3,4－二氟－2－［2－氟－4－（2－三甲基矽基乙炔基）苯胺基］苯甲醯胺 [化72]
Figure 02_image133
在5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺（化合物a8，2.67g，5.17mmol）的無水THF溶液（26mL）中，添加三乙胺（31.7mL，228mmol）、三甲基矽基乙炔（1.43mL，10.3mmol）、雙（三苯基膦）二氯化鈀（II）（363mg，0.517mmol）及碘化銅（I）（296mg，1.55mmol），在室溫攪拌3小時。將反應混合物進行減壓濃縮，將所得之殘渣以逆相管柱層析法（0.1％甲酸水溶液/0.1％甲酸乙腈溶液）進行精製，獲得為無色固體之標題化合物（2.57g，83％）。 LCMS m/z：487［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.84分鐘（分析條件G）
化合物a19： 5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－2－（4－乙炔基－2－氟苯胺基）－3,4－二氟苯甲醯胺 [化73]
Figure 02_image135
在5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－3,4－二氟－2－［2－氟－4－（2－三甲基矽基乙炔基）苯胺基］苯甲醯胺（化合物a18，20.0mg，0.041mmol）的MeOH溶液（0.411mL）中，添加碳酸鉀（17.0mg，0.123mmol），在室溫攪拌1.5小時。將反應混合物進行減壓濃縮，將所得之殘渣以逆相管柱層析法（0.1％甲酸水溶液/0.1％甲酸乙腈溶液）進行精製，獲得為無色固體之標題化合物（14mg，82％）。 LCMS m/z：415［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.60分鐘（分析條件G）
化合物A－20： 2－（4－乙炔基－2－氟苯胺基）－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（丙基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺 [化74]
Figure 02_image137
以與化合物A－1的製造例同樣的條件，由5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－2－（4－乙炔基－2－氟苯胺基）－3,4－二氟苯甲醯胺（化合物a19）及對應之胺磺酸 4－硝基苯酯合成標題化合物。 LCMS m/z：536［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.18分鐘（分析條件A）
化合物A－21： 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（氧環丁烷－3－基甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺 [化75]
Figure 02_image139
以與化合物A－1的製造例同樣的條件，由5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺（化合物a8）及對應之胺磺酸 4－硝基苯酯合成標題化合物。但是，使用咪唑以取代吡啶。 LCMS m/z：666［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.11分鐘（分析條件A）
化合物A－22： 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（3－氧雜雙環［3.1.0］己烷－6－基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺 [化76]
Figure 02_image141
以與化合物A－1的製造例同樣的條件，由5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺（化合物a8）及對應之胺磺酸 4－硝基苯酯合成標題化合物。但是，使用咪唑以取代吡啶。 LCMS m/z：678［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.16分鐘（分析條件A）
化合物A－23： 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－［（1－甲基環丙基）胺磺醯基胺基］吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺 [化77]
Figure 02_image143
以與化合物A－1的製造例同樣的條件，由5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺（化合物a8）及對應之胺磺酸 4－硝基苯酯合成標題化合物。但是，使用咪唑以取代吡啶，使用無水THF以取代無水DMF。 LCMS m/z：650［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.25分鐘（分析條件A）
化合物A－24： 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－［（1－甲氧基－2－甲基丙烷－2－基）胺磺醯基胺基］吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺 [化78]
Figure 02_image145
以與化合物A－1的製造例同樣的條件，由5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺（化合物a8）及對應之胺磺酸 4－硝基苯酯合成標題化合物。但是，使用咪唑以取代吡啶，使用無水THF以取代無水DMF。 LCMS m/z：682［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.27分鐘（分析條件A）
化合物A－25： 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺 [化79]
Figure 02_image147
使5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺（化合物a8，10.0mg，0.019mmol）溶解於無水DMA（0.1mL），在0℃添加吡啶（2.3μL，0.029mmol）及甲基胺磺醯氯（2.5μL，0.029mmol），在室溫攪拌1小時。將反應混合物以逆相管柱層析法（0.1％甲酸水溶液/0.1％甲酸乙腈溶液）進行精製，獲得為無色固體之標題化合物（10.2mg，86％）。 LCMS m/z：610［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.15分鐘（分析條件A）
化合物s2： N－（1－雙環［1.1.1］戊基）胺磺醯氯 [化80]
Figure 02_image149
使硫醯氯（0.102mL，1.25mmol）溶解於無水乙腈（1.5mL），在0℃添加雙環［1.1.1］戊烷－1－胺鹽酸鹽（50.0mg，0.418mmol），在氮氣環境下，在80℃攪拌16小時。將反應混合物進行減壓濃縮，獲得標題化合物的粗生成物。
化合物s3： N－（㗁烷（oxane）－4－基）胺磺醯氯 [化81]
Figure 02_image151
以與化合物s2的製造例同樣的條件，由對應之胺合成標題化合物。但是，亦添加三乙胺。
化合物A－28： 5－［［2－（1－雙環［1.1.1］戊基胺磺醯基胺基）－3－氟吡啶－4－基］甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺 [化82]
Figure 02_image153
以與化合物A－25的製造例同樣的條件，由5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺（化合物a8）及對應之胺磺醯氯合成標題化合物。 LCMS m/z：662［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.27分鐘（分析條件A）
化合物A－29： 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（㗁烷－4－基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺 [化83]
Figure 02_image155
以與化合物A－25的製造例同樣的條件，由5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺（化合物a8）及對應之胺磺醯氯合成標題化合物。 LCMS m/z：680［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.16分鐘（分析條件A）
化合物A－30： 5－［［2－（環丙基胺磺醯基胺基）－3－氟吡啶－4－基］甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺 [化84]
Figure 02_image157
以與化合物A－25的製造例同樣的條件，由5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺（化合物a8）及對應之胺磺醯氯合成標題化合物。 LCMS m/z：636［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.21分鐘（分析條件A）
化合物A－31： 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（丙烷－2－基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺 [化85]
Figure 02_image159
以與化合物A－25的製造例同樣的條件，由5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺（化合物a8）及對應之胺磺醯氯合成標題化合物。 LCMS m/z：638［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.24分鐘（分析條件A）
化合物A－32： 5－［［2－（環丁基胺磺醯基胺基）－3－氟吡啶－4－基］甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺 [化86]
Figure 02_image161
以與化合物A－25的製造例同樣的條件，由5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺（化合物a8）及對應之胺磺醯氯合成標題化合物。 LCMS m/z：650［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.26分鐘（分析條件A）
化合物A－33： 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（2－甲氧基乙基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺 [化87]
Figure 02_image163
以與化合物A－25的製造例同樣的條件，由5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺（化合物a8）及對應之胺磺醯氯合成標題化合物。 LCMS m/z：654［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.17分鐘（分析條件A）
化合物A－34： 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（2－甲基丙基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺 [化88]
Figure 02_image165
以與化合物A－25的製造例同樣的條件，由5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺（化合物a8）及對應之胺磺醯氯合成標題化合物。 LCMS m/z：652［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.31分鐘（分析條件A）
化合物A－35： 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－［（1－甲基環丁基）胺磺醯基胺基］吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺 [化89]
Figure 02_image167
以與化合物A－25的製造例同樣的條件，由5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺（化合物a8）及對應之胺磺醯氯合成標題化合物。但是，反應係在0℃進行。 LCMS m/z：664［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.30分鐘（分析條件A）
化合物A－36： 5－［［2－（環丙基甲基胺磺醯基胺基）－3－氟吡啶－4－基］甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺 [化90]
Figure 02_image169
以與化合物A－25的製造例同樣的條件，5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺（化合物a8）及對應之胺磺醯氯合成標題化合物。但是，反應係在0℃進行。 LCMS m/z：650［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.26分鐘（分析條件A）
化合物A－37： 5－［［2－（tert－丁基胺磺醯基胺基）－3－氟吡啶－4－基］甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺 [化91]
Figure 02_image171
以與化合物A－25的製造例同樣的條件，由5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺（化合物a8）及對應之胺磺醯氯合成標題化合物。但是，反應係在0℃進行。 LCMS m/z：652［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.28分鐘（分析條件A）
化合物A－38： 5－［［2－（乙基磺醯基胺基）－3－氟吡啶－4－基］甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺 [化92]
Figure 02_image173
以與化合物A－25的製造例同樣的條件，由5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺（化合物a8）及對應之磺醯氯合成標題化合物。但是，使用吡啶作為溶劑。 LCMS m/z：609［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.20分鐘（分析條件A）
化合物A－39： N－環丙基－5－［［2－（乙基磺醯基胺基）－3－氟吡啶－4－基］甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺 [化93]
Figure 02_image175
以與化合物A－25的製造例同樣的條件，由5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－N－環丙基－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺（化合物a10）及對應之磺醯氯合成標題化合物。但是，使用吡啶作為溶劑。 LCMS m/z：649［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.68分鐘（分析條件B）
化合物A－40： 5－［［2－（乙基胺磺醯基胺基）－3－氟吡啶－4－基］甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺 [化94]
Figure 02_image177
以與化合物A－25的製造例同樣的條件，由5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺（化合物a8）及對應之胺磺醯氯合成標題化合物。 LCMS m/z：624［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.20分鐘（分析條件A）
化合物A－41： 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（丙基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺 [化95]
Figure 02_image179
以與化合物A－25的製造例同樣的條件，由5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺（化合物a8）及對應之胺磺醯氯合成標題化合物。 LCMS m/z：638［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.25分鐘（分析條件A）
化合物A－42： 3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（2－氟乙基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺 [化96]
Figure 02_image181
以與化合物A－25的製造例同樣的條件，由5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺（化合物a8）及對應之胺磺醯氯合成標題化合物。 LCMS m/z：642［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.17分鐘（分析條件A）
化合物a20： 3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－2－［2－氟－4－（2－三甲基矽基乙炔基）苯胺基］苯甲醯胺 [化97]
Figure 02_image183
使3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺（化合物A－25，10.0mg，0.016mmol）溶解於無水THF（0.1mL），添加三乙胺（0.100mL，0.717mmol）、三甲基矽基乙炔（4.1μL，0.033mmol）、［1,1’－雙（二苯基膦基）二茂鐵］二氯化鈀（II） 二氯甲烷加成物（1.2mg，1.6μmol）及碘化銅（I）（0.9mg，5μmol），在室溫攪拌24小時。將反應混合物以逆相管柱層析法（0.1％甲酸水溶液/0.1％甲酸乙腈溶液）進行精製，獲得為油狀物質之標題化合物（12.4mg）。 LCMS m/z：580［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.95分鐘（分析條件C）
化合物A－26： 2－（4－乙炔基－2－氟苯胺基）－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺 [化98]
Figure 02_image185
使3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－2－［2－氟－4－（2－三甲基矽基乙炔基）苯胺基］苯甲醯胺（化合物a20，11.0mg，0.019mmol）溶解於MeOH（0.2mL），添加碳酸鉀（7.9mg，0.057mmol），在室溫攪拌1.5小時。將反應混合物以逆相管柱層析法（0.1％甲酸水溶液/0.1％甲酸乙腈溶液）進行精製，獲得為固體之標題化合物（5.0mg，52％）。 LCMS m/z：508［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.05分鐘（分析條件A）
化合物a21： 5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－2－（4－溴－2－氟苯胺基）－3,4－二氟苯甲醯胺 [化99]
Figure 02_image187
使5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺（化合物a8，60.0mg，0.116mmol）溶解於無水DMF（1.2mL），添加溴化銅（I）（83.0mg，0.581mmol），在100℃攪拌24小時。將反應混合物以分取HPLC（TSK－gel ODS 80TS 5μm，20×250mm column（TOSOH），0.1％甲酸水溶液/0.1％甲酸乙腈溶液）進行精製，獲得為固體之標題化合物（35.6mg）。 LCMS m/z：469［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.61分鐘（分析條件C）
化合物A－27： 2－（4－溴－2－氟苯胺基）－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺 [化100]
Figure 02_image189
以與化合物A－25的製造例同樣的條件，由5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－2－（4－溴－2－氟苯胺基）－3,4－二氟苯甲醯胺（化合物a21）合成標題化合物。 LCMS m/z：562［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.13分鐘（分析條件A）
化合物A－43： 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－［［甲基－（甲基胺基）－側氧基－λ6－亞硫基（sulfanylidene）］胺基］吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺 [化101]
Figure 02_image191
使5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺（化合物a8，102mg，0.198mmol）溶解於無水THF（2mL），在氮氣環境下，在0℃添加吡啶（0.160mL，1.98mmol）及甲基磺醯氯（0.100mL，0.717mmol）。在此溶液中，在0℃添加次亞氯酸tert－丁酯（44.6μL，0.395mmol），攪拌1分鐘後，再添加次亞氯酸tert－丁酯（44.6μL，0.395mmol）。添加2M甲基胺THF溶液（1.98mL，3.95mmol），進行攪拌後，將反應混合物以逆相管柱層析法（0.1％甲酸水溶液/0.1％甲酸乙腈溶液）進行精製，獲得為無色固體之標題化合物（45.9mg，38％）。 LCMS m/z：608［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.00分鐘（分析條件A）
化合物a22： 5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲酸三氟乙酸鹽 [化102]
Figure 02_image193
使5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲酸甲酯（化合物a6，1.05g，1.97mmol）溶解於THF（16.8mL）及水（8.4mL），在0℃添加氫氧化鋰一水合物（415mg，9.88mmol），在室溫攪拌2小時。在反應混合物中添加三氟乙酸（305mL），進行減壓濃縮。將所得之殘渣以水進行清洗，獲得為無色固體之標題化合物（1.06g，85％）。 LCMS m/z：518［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.68分鐘（分析條件C）
化合物a23： 5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－N－（2－羥基乙氧基）苯甲醯胺 [化103]
Figure 02_image195
以與化合物a12的製造例同樣的條件，由5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲酸三氟乙酸鹽（化合物a22）及對應之胺合成標題化合物。 LCMS m/z：577［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.58分鐘（分析條件C）
化合物a24： 5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－N－［2－［tert－丁基（二甲基）矽基］氧基乙氧基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺 [化104]
Figure 02_image197
使5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－N－（2－羥基乙氧基）苯甲醯胺（化合物a23，320mg，0.555mmol）溶解於無水DMF（3mL），在0℃添加三乙胺（0.116mL，0.833mmol）及tert－丁基二甲基氯矽烷（0.100mL，0.717mmol），在室溫攪拌16小時。之後，進一步添加三乙胺（0.116mL，0.833mmol）及tert－丁基二甲基氯矽烷（0.100mL，0.717mmol），攪拌7小時。將反應混合物以逆相管柱層析法（10mM乙酸銨水溶液/甲醇）進行精製，獲得為黃色固體之標題化合物（302mg，79％）。 LCMS m/z：691［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.98分鐘（分析條件C）
化合物a25： N－［2－［tert－丁基（二甲基）矽基］氧基乙氧基］－5－［［2－（乙基胺磺醯基胺基）－3－氟吡啶－4－基］甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺 [化105]
Figure 02_image199
以與化合物A－25的製造例同樣的條件，由5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－N－［2－［tert－丁基（二甲基）矽基］氧基乙氧基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺（化合物a24）及對應之胺磺醯氯合成標題化合物。 LCMS m/z：798［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.11分鐘（分析條件C）
化合物A－44： 5－［［2－（乙基胺磺醯基胺基）－3－氟吡啶－4－基］甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－N－（2－羥基乙氧基）苯甲醯胺 [化106]
Figure 02_image201
使N－［2－［tert－丁基（二甲基）矽基］氧基乙氧基］－5－［［2－（乙基胺磺醯基胺基）－3－氟吡啶－4－基］甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺（化合物a25，18mg，0.023mmol）溶解於無水THF（0.2mL），在0℃添加1M四丁基氟化銨THF溶液（27μL，0.27mmol），攪拌2小時。將反應混合物以逆相管柱層析法（0.1％甲酸水溶液/0.1％甲酸乙腈溶液）進行精製，獲得為黃色固體之標題化合物（14mg，91％）。 LCMS m/z：684［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.79分鐘（分析條件C）
化合物A－45： 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（丙基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－N－（2－羥基乙氧基）苯甲醯胺 [化107]
Figure 02_image203
以與化合物A－25的製造例同樣的條件，由5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－N－［2－［tert－丁基（二甲基）矽基］氧基乙氧基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺（化合物a24）及對應之胺磺醯氯合成標題化合物。 LCMS m/z：698［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.83分鐘（分析條件C）
化合物A－46： 2－（4－環丙基－2－氟苯胺基）－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－［（1－甲基環丁基）胺磺醯基胺基］吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺 [化108]
Figure 02_image205
以與化合物A－1的製造例同樣的條件，由5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－2－（4－環丙基－2－氟苯胺基）－3,4－二氟苯甲醯胺（化合物a9）及對應之胺磺酸 4－硝基苯酯合成標題化合物。 LCMS m/z：578［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.89分鐘（分析條件C）
化合物A－47： N－環丙基－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－［（1－甲基環丁基）胺磺醯基胺基］吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺 [化109]
Figure 02_image207
以與化合物A－1的製造例同樣的條件，由5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－N－環丙基－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺（化合物a10）及對應之胺磺酸 4－硝基苯酯合成標題化合物。 LCMS m/z：704［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.97分鐘（分析條件C）
化合物a26： 5－溴－2,3,4－三氟苯甲酸 [化110]
Figure 02_image209
將已裝入水（81mL）的反應容器冷卻至外溫0℃，添加濃硫酸（162mL）。接著，添加2,3,4－三氟苯甲酸（27.0g，153mmol）及硫酸鉀（401mg，2.30mmol），加溫至外溫55℃。耗費2.5小時，滴下由溴酸鈉（25.4g，169mmoL）及水（108mL）所製備之水溶液，攪拌2.5小時。將反應混合物冷卻至0℃後，添加由亞硫酸鈉（24.3g，161mmol）及水（324mL）所製備之水溶液。濾取結晶，以水（162mL）進行清洗，進行通風乾燥，獲得為無色固體之標題化合物（27.9g，71％）。 LCMS m/z：253［M－H］ －HPLC保持時間：0.66分鐘（分析條件C）
化合物a27： 5－溴－2－（4－環丙基－2－氟苯胺基）－3,4－二氟苯甲酸 [化111]
Figure 02_image211
將已裝入1M鋰雙（三甲基矽基）醯胺THF溶液（206mL，206mmol）之反應容器冷卻至外溫－15℃，滴下4－環丙基－2－氟苯胺（11.6g，76.5mmol）的THF（30mL）溶液。再者，耗費30分鐘，滴下5－溴－2,3,4－三氟苯甲酸（化合物a26，15.0g，58.8mmol）的THF（120mL）溶液，攪拌30分鐘。在反應混合物中，添加5M鹽酸（118mL），升溫至室溫，以乙酸異丙酯（75mL）進行萃取。將有機層依序以水（75mL）清洗2次、以15％氯化鈉水溶液（75mL）清洗1次，進行減壓濃縮。在所得之濃縮殘渣中，添加丙酮（120mL），加熱溶解後，添加水（45mL）及種晶（150mg），使結晶析出。在所得之漿液中，添加水（45mL），濾取結晶。以丙酮/水（1/2）的混合液進行清洗，在減壓下以外溫40℃使其乾燥，獲得標題化合物（19.4g，85％）。 LCMS m/z：386［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.62分鐘（分析條件C）
化合物a28： 5－溴－2－（4－環丙基－2－氟苯胺基）－3,4－二氟苯甲醯胺 [化112]
Figure 02_image213
在已裝入5－溴－2－（4－環丙基－2－氟苯胺基）－3,4－二氟苯甲酸（化合物a27，13.0g，33.7mmol）之反應容器中，添加乙腈（104mL）、THF（26mL）及1,1’－羰基二咪唑（carbonyldiimidazole）（8.2g，50.5mmol），在室溫攪拌2小時。在反應混合物中，添加28％氨水（13mL），在室溫攪拌30分鐘後，耗費1小時添加水（117mL）。濾取結晶，以水進行清洗，在減壓下以外溫40℃使其乾燥，獲得標題化合物（12.0g，93％）。 LCMS m/z：385［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.52分鐘（分析條件C）
化合物a30： N－［3－氟－4－（羥基甲基）吡啶－2－基］乙醯胺甲磺酸鹽 [化113]
Figure 02_image215
（1）N－［4－［［tert－丁基（二甲基）矽基］氧基甲基］－3－氟吡啶－2－基］乙醯胺的合成 在反應容器中，添加tert－丁基－［（2－氯－3－氟吡啶－4－基）甲氧基］－二甲基矽烷（180g，653mmol）、Xantphos（22.7g，39.2mmol）、碳酸鉀（135g，979mmol）、乙醯胺（77.1g，1.31mol）及2－甲基－2－丁醇（540mL），進行減壓脫氣，以氮進行取代。添加參（二亞苄基丙酮）二鈀（0）（14.9g，16.3mmol）及甲苯（540mL），再進行減壓脫氣，以氮進行取代。在氮氣環境下，將混合物加溫至外溫120℃，攪拌7小時。將外溫冷卻至室溫，將反應混合物進行過濾，以甲苯（450mL）進行清洗。在濾液中，添加活性碳（9.00g，749mmol），在室溫攪拌1小時。將反應混合物進行過濾，以甲苯（第1次為270mL，第2次為180mL）清洗2次，獲得為甲苯溶液的型式的N－［4－［［tert－丁基（二甲基）矽基］氧基甲基］－3－氟吡啶－2－基］乙醯胺的粗生成物。 LCMS m/z：299［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.81分鐘（分析條件C）
（2）化合物a30的合成 在反應容器中，添加所得之N－［4－［［tert－丁基（二甲基）矽基］氧基甲基］－3－氟吡啶－2－基］乙醯胺的甲苯溶液、甲苯（175mL）及甲醇（195mL），進行減壓脫氣，以氮進行取代。將甲磺酸（188g，1.96mol）在外溫10℃進行滴下，在室溫攪拌2小時。將反應混合物冷卻至外溫0℃，攪拌3小時。濾取析出物，以已冷卻之甲苯（312mL）及甲醇（78mL）的混合液進行清洗。在反應容器中，添加所濾取之固體以及甲苯（1.1L）及乙醇（492mL）的混合液，在外溫0℃攪拌1小時。濾取固體，以甲苯（281mL）及乙醇（117mL）的混合液進行清洗，在減壓下以外溫40℃使其乾燥，獲得化合物a30（149g，81％）。 LCMS m/z：185［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.30分鐘（分析條件E）
化合物a31： （2－乙醯胺－3－氟吡啶－4－基）甲基 甲基 碳酸酯 [化114]
Figure 02_image217
在已裝入N－［3－氟－4－（羥基甲基）吡啶－2－基］乙醯胺甲磺酸鹽（化合物a30，50.0g，178mmol）及2－甲基四氫呋喃（750mL）之反應容器中，在室溫添加4－二甲基胺基吡啶（52.3g，428mmol）。將外溫冷卻至0℃，添加氯甲酸甲酯（21.9g，232mmol），升溫至室溫，進行攪拌。濾取所析出之固體，將濾液在外溫40℃進行減壓濃縮。在濃縮殘渣中添加乙酸乙酯（300mL），在室溫使其溶解後，添加DIPEA（31.2mL，178mmol）、庚烷（150mL）及種晶。確認結晶的析出後，添加庚烷（1L）。將漿液冷卻至外溫0℃後，濾取結晶，以乙酸乙酯/庚烷（2/7）的混合液進行清洗。在減壓下以外溫40℃使其乾燥，獲得為無色固體之標題化合物（31.3g，72％）。 LCMS m/z：243［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.37分鐘（分析條件C）
化合物a32： 5－［（2－乙醯胺－3－氟吡啶－4－基）甲基］－2－（4－環丙基－2－氟苯胺基）－3,4－二氟苯甲醯胺 [化115]
Figure 02_image219
在反應容器中，添加5－溴－2－（4－環丙基－2－氟苯胺基）－3,4－二氟苯甲醯胺（化合物a28，10.0g，26.0mmol）、雙聯頻哪醇硼酸酯（7.3g，28.6mmol）、乙酸鉀（7.6g，77.9mmol）及2－甲基四氫呋喃（150mL），進行減壓脫氣，以氮進行取代。添加（2－二環己基膦基－2’,4’,6’－三異丙基－1,1’－聯苯基）［2－（2’－胺基－1,1’－聯苯基）］鈀（II）甲磺酸鹽（440mg，0.52mmol），再進行減壓脫氣，以氮進行取代。在氮氣環境下，將混合物加溫至外溫80℃，攪拌6小時。將外溫冷卻至室溫，添加碳酸鉀（10.8g，77.9mmol），進行減壓脫氣，進行氮取代。添加（2－二環己基膦基－2’,4’,6’－三異丙基－1,1’－聯苯基）［2－（2’－胺基－1,1’－聯苯基）］鈀（II）甲磺酸鹽（1.1g，1.3mmol），再進行減壓脫氣，進行氮取代後，添加（2－乙醯胺－3－氟吡啶－4－基）甲基 甲基 碳酸酯（化合物a31，12.6g，51.9mmol）的2 －甲基四氫呋喃（150mL）溶液。在氮氣環境下，將混合物加溫至外溫70℃，每20分鐘添加水（935μL，51.9mmol）共3次後，攪拌20分鐘。再滴下水（7.0mL），攪拌2小時，添加由N－乙醯基半胱胺酸（847mg，5.2mmol）及水（150mL）所製備之溶液，攪拌1小時。冷卻至外溫40℃後，將水層排出。將有機層以15％氯化鈉水溶液（150mL）進行清洗，過濾不溶物，進行減壓濃縮。在所得之濃縮殘渣中，添加乙腈（500mL），加熱至外溫100℃，使其溶解後，冷卻至室溫。濾取結晶，以乙腈（200mL）進行清洗，在減壓下以外溫40℃使其乾燥，獲得標題化合物（8.34g，68％）。 LCMS m/z：471［M－H］ －HPLC保持時間：0.74分鐘（分析條件C）
化合物a9： 5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－2－（4－環丙基－2－氟苯胺基）－3,4－二氟苯甲醯胺 [化116]
Figure 02_image049
製造例a9－2： 在已裝入5－［（2－乙醯胺－3－氟吡啶－4－基）甲基］－2－（4－環丙基－2－氟苯胺基）－3,4－二氟苯甲醯胺（化合物a32，100mg，0.21mmol）之反應容器中，添加甲醇（3mL）及5M鹽酸（0.42mL，2.1mmol），以外溫50℃攪拌6小時。將反應混合物冷卻至室溫，添加2M氫氧化鈉水溶液（1.1mL，2.1mmol）。在所得之漿液中添加水（0.5mL），濾取結晶。以甲醇/水（3/2）的混合液進行清洗，在減壓下以外溫40℃使其乾燥，獲得為無色固體之化合物a9（77.7mg，85％）。 LCMS m/z：431［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.61分鐘（分析條件C）
化合物A－1： 2－（4－環丙基－2－氟苯胺基）－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺 [化117]
Figure 02_image053
製造例A－1－2： 使5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－2－（4－環丙基－2－氟苯胺基）－3,4－二氟苯甲醯胺（化合物a9，100mg，0.232mmol）溶解於無水DMA（1mL），添加吡啶（56.4μL，0.697mmol）。冷卻至0℃後，添加甲基胺磺醯氯（30.2μL，0.349mmol），攪拌1小時。在反應混合物中添加乙腈（0.6mL）、水（0.3mL）及種晶（1mg），升溫至室溫，添加水（0.7mL）及乙腈（0.4mL），攪拌20小時。濾取析出物，以乙腈/水（1/1）的混合液進行清洗，獲得為無色固體之化合物A－1（93.1mg，77％）。 LCMS m/z：524［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.13分鐘（分析條件A）
化合物A－1的鈉鹽： 2－（4－環丙基－2－氟苯胺基）－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺鈉鹽 [化118]
Figure 02_image223
（1）樣本A－1a（FormI）的製備 在2－（4－環丙基－2－氟苯胺基）－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺（化合物A－1，3.03g）中，添加丙酮（10.6mL）及DMSO（1.51mL），在室溫使其溶解。在此溶液中，添加20％鈉乙氧化物乙醇溶液（3.03mL）及化合物A－1的鈉鹽的種晶（後述的樣本A－1b），在室溫攪拌1小時，接著添加乙醇（15.1mL），在室溫攪拌4小時。之後，再添加乙醇（15.1mL），在室溫攪拌4小時，獲得為粉末狀結晶之化合物A－1的鈉鹽（2.74g）（樣本A－1a（FormI））。
（2）樣本A－1b的製備 在化合物A－1（53.6mg）中，添加20％鈉乙氧化物乙醇溶液（0.054mL）及甲基異丁基酮（0.161mL），在室溫攪拌30分鐘，接著添加甲基異丁基酮（0.161mL），在60℃攪拌4日。之後，添加DMSO（0.054mL），在60℃攪拌5小時，獲得為粉末狀結晶之化合物A－1的鈉鹽（25.6mg）（樣本A－1b）。
（3）樣本A－1c的製備 在化合物A－1（1.02g）中，添加DMSO（4.26mL）及2M氫氧化鈉水溶液（1.07mL）。將此溶液在－20℃冷凍乾燥4日，接著在室溫減壓乾燥3日。在所得之固體中添加1－戊醇（10.0mL），在80℃攪拌10分鐘。之後，在室溫攪拌6小時，獲得為粉末狀結晶之化合物A－1的鈉鹽（0.966g）（樣本A－1c）。
（4）粉末X射線繞射測定 將樣本A－1a（FormI）、樣本A－1b及樣本A－1c以下述條件供至粉末X射線繞射測定。 測定裝置：SmartLab、D/Tex Ultra detector（Rigaku公司製） 對陰極：Cu 管電壓：45kV 管電流：200mA 採樣寬：0.02°
將粉末X射線繞射測定的結果揭示於圖1～圖3。圖1顯示樣本A－1a（FormI）的粉末X射線繞射圖案。圖2顯示樣本A－1b的粉末X射線繞射圖案。圖3顯示樣本A－1c的粉末X射線繞射圖案。在圖1～圖3中，橫軸（X軸）表示繞射角2θ（°），縱軸（Y軸）表示繞射強度。
（5）離子層析法 針對樣本A－1a（FormI），藉由離子層析法測定結晶中的鈉離子的比例，結果鈉離子相對於化合物A－1之莫耳比為0.99。由此確認到，樣本A－1a為1鈉鹽。離子層析法係以下述條件進行。 測定裝置：Dionex ICS－1600，AS－AP（Thermo Fisher Scientific公司製） 管柱：Dionex IonPac CG16（5×50mm）/CS16（5×250mm）（Thermo Fisher Scientific公司製） 溶離液：30mmol/L 甲磺酸溶液 抑制器：Dionex CERS－500 4mm，88mA（Thermo Fisher Scientific公司製） 管柱溫度：40℃ 溶離液流量：1.00mL/分鐘 樣本注入量：10μL 檢測器：導電度檢測器 樣本處理：使樣本A－1a在20mmol/L 甲磺酸溶液中以0.5mg/mL的濃度懸浮，振動攪拌17小時，萃取鈉離子，測定上清液。
化合物b1： 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲酸甲酯 [化119]
Figure 02_image225
以與化合物A－25的製造例同樣的條件，由5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲酸甲酯（化合物a6）合成標題化合物。但是，使用無水NMP以取代無水DMA。 LCMS m/z：436［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.00分鐘（分析條件D）
化合物b2： 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲酸 [化120]
Figure 02_image227
將3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲酸甲酯（化合物b1，158mg，0.253mmol）的THF（4.8mL）及水（2.4mL）混合溶液冷卻至0℃，添加氫氧化鋰一水合物（60.6mg，2.53mmol），在室溫攪拌2小時。在反應混合物中添加2M鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行清洗，並以無水硫酸鈉使其乾燥。將乾燥劑濾除後，進行減壓濃縮，獲得為泡狀物質之標題化合物（161mg）。 LCMS m/z：611［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.67分鐘（分析條件D）
化合物B－1： 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－N－（2－羥基乙氧基）苯甲醯胺 [化121]
Figure 02_image229
以與化合物a8的製造例同樣的條件，由3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲酸（化合物b2）及對應之胺合成標題化合物。 LCMS m/z：670［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.07分鐘（分析條件A）
化合物B－2： 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－N－（2－甲氧基乙氧基）苯甲醯胺 [化122]
Figure 02_image231
以與化合物a8的製造例同樣的條件，由3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲酸（化合物b2）及對應之胺合成標題化合物。 LCMS m/z：684［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.56分鐘（分析條件B）
化合物B－3： 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－N－（2－甲基環丙基）苯甲醯胺（4異構物混合物） [化123]
Figure 02_image233
以與化合物a8的製造例同樣的條件，由3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲酸（化合物b2）及對應之胺合成標題化合物。 LCMS m/z：664［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.70分及1.72分鐘（分析條件B）
化合物B－6： （＋/－）－N－（2,2－二氟環丙基）－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺（消旋物） [化124]
Figure 02_image235
以與化合物a12的製造例同樣的條件，由3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲酸（化合物b2）及對應之胺合成標題化合物。 LCMS m/z：686［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.69分鐘（分析條件B）
化合物B－4： 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－N－［（1S，2R）－（＋/－）－2－甲基環丙基］苯甲醯胺（消旋物） [化125]
Figure 02_image237
化合物B－5： 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－N－［（1R，2R）－（＋/－）－2－甲基環丙基］苯甲醯胺（消旋物） [化126]
Figure 02_image239
將3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－N－（2－甲基環丙基）苯甲醯胺（4異構物混合物，化合物B－3，57mg）以分取HPLC（YMC Triart C18 plus 5μm，4.6×150mm column，0.1％TFA水溶液/0.1％TFA乙腈溶液）進行精製，獲得分別為固體之化合物B－4（14.7mg）及化合物B－5（41mg）。 化合物B－4 LCMS m/z：664［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.70分鐘（分析條件B） 化合物B－5 LCMS m/z：664［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.72分鐘（分析條件B）
化合物B－8： 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（丙基磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺 [化127]
Figure 02_image241
以與化合物A－25、化合物b2及化合物a8的製造例同樣的條件，由5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲酸甲酯（化合物a6）及對應之磺醯氯合成標題化合物。但是，分別使用三乙胺及無水DCM以取代化合物A－25的製造例所使用之吡啶及無水DMA。 LCMS m/z：623［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.63分鐘（分析條件B）
化合物B－9： 3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（2－羥乙基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺 [化128]
Figure 02_image243
以與化合物A－25、化合物b2及化合物a8的製造例同樣的條件，由5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲酸甲酯（化合物a6）及對應之胺磺醯氯合成標題化合物。但是，分別使用三乙胺及無水DCM以取代化合物A－25的製造例所使用之吡啶及無水DMA。 LCMS m/z：640［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.06分鐘（分析條件A）
化合物b8： 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－［（2－甲基丙烷－2－基）氧基羰基胺磺醯基胺基］吡啶－4－基］甲基］苯甲酸 [化129]
Figure 02_image245
以與化合物A－25及化合物b2的製造例同樣的條件，由5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲酸甲酯（化合物a6）及對應之胺磺醯氯合成標題化合物。但是，使用無水NMP以取代化合物A－25的製造例所使用之無水DMA。 LCMS m/z：697［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.71分鐘（分析條件D）
化合物b9： 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲酸 [化130]
Figure 02_image247
在3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－［（2－甲基丙烷－2－基）氧基羰基胺磺醯基胺基］吡啶－4－基］甲基］苯甲酸（化合物b8，131mg，0.188mmol）的2,2,2－三氟乙醇溶液（2.6mL）中，添加氯三甲基矽烷（71.5μL，0.564mmol），在室溫攪拌1.5小時。將反應混合物以逆相管柱層析法（0.1％甲酸水溶液/0.1％甲酸乙腈溶液）進行精製，獲得為泡狀物質之標題化合物（75.0mg，67％）。 LCMS m/z：597［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.60分鐘（分析條件D）
化合物B－10： 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺 [化131]
Figure 02_image249
以與化合物a12的製造例同樣的條件，由3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲酸（化合物b9）及對應之胺合成標題化合物。 LCMS m/z：596［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.11分鐘（分析條件A）
化合物b10： 2－（2－氯－4－碘苯胺基）－3,4－二氟－5－甲醯基苯甲酸 [化132]
Figure 02_image251
將2M LDA THF溶液（6.53mL，13.1mmol）冷卻至－78℃，在氮氣環境下，緩慢添加2,3,4－三氟苯甲酸（1.00g，5.68mmol）的THF溶液（6mL）。在－78℃攪拌50分鐘後，緩慢添加DMF（0.484mL，6.25mmol），在－10℃攪拌2小時。在另一燒瓶中，將2－氯－4－碘苯胺（1.44g，5.68mmol）的THF溶液（15mL）冷卻至－78℃，滴下1M鋰雙（三甲基矽基）醯胺THF溶液（13.6mL，13.6mmol），攪拌30分鐘。攪拌後，添加先前的反應混合物，在室溫攪拌20小時。在反應混合物中，添加水及2M鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。以無水硫酸鎂使有機層乾燥，將乾燥劑濾除後，進行減壓濃縮，獲得標題化合物的粗生成物（1.2g）。 LCMS m/z：438［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.91分鐘（分析條件G）
化合物b12： 2－（2－氯－4－碘苯胺基）－3,4－二氟－5－［（E）－［（4－甲基苯基）磺醯基亞肼基］甲基］苯甲酸甲酯 [化133]
Figure 02_image253
以與化合物a1及化合物a2的製造例同樣的條件，由2－（2－氯－4－碘苯胺基）－3,4－二氟－5－甲醯基苯甲酸（化合物b10）合成標題化合物。 LCMS m/z：620［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.09分鐘（分析條件G）
化合物b14： 5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－2－（2－氯－4－碘苯胺基）－3,4－二氟苯甲酸甲酯 [化134]
Figure 02_image255
以與化合物a5及化合物a6的製造例同樣的條件，由2－（2－氯－4－碘苯胺基）－3,4－二氟－5－［（E）－［（4－甲基苯基）磺醯基亞肼基］甲基］苯甲酸甲酯（化合物b12）合成標題化合物。但是，使用DIPEA以取代化合物a5的製造例所使用之碳酸鉀。 LCMS m/z：548［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.89分鐘（分析條件C）
化合物B－11： 2－（2－氯－4－碘苯胺基）－5－［［2－（環丙基胺磺醯基胺基）－3－氟吡啶－4－基］甲基］－3,4－二氟苯甲醯胺 [化135]
Figure 02_image257
以與化合物A－1、化合物b2及化合物a8的製造例同樣的條件，由5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－2－（2－氯－4－碘苯胺基）－3,4－二氟苯甲酸甲酯（化合物b14）及對應之胺磺酸 4－硝基苯酯合成標題化合物。 LCMS m/z：652［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.67分鐘（分析條件B）
化合物B－12： 2－（2－氯－4－碘苯胺基）－N－環丙基－5－［［2－（環丙基胺磺醯基胺基）－3－氟吡啶－4－基］甲基］－3,4－二氟苯甲醯胺 [化136]
Figure 02_image259
以與化合物A－1、化合物b2及化合物a8的製造例同樣的條件，由5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－2－（2－氯－4－碘苯胺基）－3,4－二氟苯甲酸甲酯（化合物b14）及對應之胺磺酸 4－硝基苯酯合成標題化合物。但是，使用對應之胺以取代化合物a8的製造例所使用之7M氨MeOH溶液。 LCMS m/z：692［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.78分鐘（分析條件B）
化合物B－13： 2－（2－氯－4－碘苯胺基）－5－［［2－（環丙基胺磺醯基胺基）－3－氟吡啶－4－基］甲基］－3,4－二氟－N－［（2－甲基丙烷－2－基）氧基］苯甲醯胺 [化137]
Figure 02_image261
以與化合物A－1、化合物b2及化合物a8的製造例同樣的條件，由5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－2－（2－氯－4－碘苯胺基）－3,4－二氟苯甲酸甲酯（化合物b14）及對應之胺磺酸 4－硝基苯酯合成標題化合物。但是，使用對應之胺以取代化合物a8的製造例所使用之7M氨MeOH溶液。 LCMS m/z：724［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.81分鐘（分析條件B）
化合物B－14： N－環丙基－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（甲烷碸醯胺）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺 [化138]
Figure 02_image263
以與化合物A－25、化合物b2及化合物a12的製造例同樣的條件，由5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲酸甲酯（化合物a6）及對應之磺醯氯合成標題化合物。但是，分別使用三乙胺及無水DCM以取代化合物A－25的製造例所使用之吡啶及無水DMA，使用1M氫氧化鈉水溶液以取代化合物b2的製造例所使用之氫氧化鋰一水合物，使用對應之胺以取代化合物a12的製造例所使用之tert－丁氧基胺鹽酸鹽。 LCMS m/z：635［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.87分鐘（分析條件C）
化合物B－15： 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（甲烷碸醯胺）吡啶－4－基］甲基］－N－甲氧基苯甲醯胺 [化139]
Figure 02_image265
以與化合物A－25、化合物b2及化合物a12的製造例同樣的條件，由5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲酸甲酯（化合物a6）及對應之磺醯氯合成標題化合物。但是，分別使用三乙胺及無水DCM以取代化合物A－25的製造例所使用之吡啶及無水DMA，使用1M氫氧化鈉水溶液以取代化合物b2的製造例所使用之氫氧化鋰一水合物，使用對應之胺以取代化合物a12的製造例所使用之tert－丁氧基胺鹽酸鹽。 LCMS m/z：625［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.80分鐘（分析條件C）
化合物B－16： 5－［［2－（乙基磺醯基胺基）－3－氟吡啶－4－基］甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－N－甲氧基苯甲醯胺 [化140]
Figure 02_image267
以與化合物A－25、化合物b2及化合物a12的製造例同樣的條件，由5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲酸甲酯（化合物a6）及對應之磺醯氯合成標題化合物。但是，分別使用三乙胺及無水DCM以取代化合物A－25的製造例所使用之吡啶及無水DMA，使用1M氫氧化鈉水溶液以取代化合物b2的製造例所使用之氫氧化鋰一水合物，使用對應之胺以取代化合物a12的製造例所使用之tert－丁氧基胺鹽酸鹽。 LCMS m/z：639［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.83分鐘（分析條件C）
化合物c1： 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［（E）－［（4－甲基苯基）磺醯基亞肼基］甲基］苯甲醯胺 [化141]
Figure 02_image269
在3,4－二氟－2－（（2－氟－4－碘苯基）胺基）－5－甲醯基苯甲酸（5.00g，11.9mmol）的無水DMF溶液（59mL）中，添加4－甲基苯磺醯基醯肼（2.21g，11.9mmol），在室溫攪拌30分鐘。接著，添加HOOBt（1.94g，11.9mmol）及EDC・HCl（2.28g，11.9mmol），在室溫攪拌1.5小時。在反應混合物中，添加7M氨MeOH溶液（3.39mL，23.8mmol），在室溫攪拌30分鐘後，將固體濾除，以DMF（30mL）進行清洗。在濾液中，添加乙腈（90mL）及0.1M鹽酸（90mL），將所得之固體以乙腈/水的混合液進行清洗，獲得為無色固體之標題化合物（6.27g，90％）。 LCMS m/z：589［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.90分鐘（分析條件C）
化合物c2： ［2－［（2,4－二甲氧基苯基）甲基胺基］吡啶－4－基］硼酸 [化142]
Figure 02_image271
以與化合物a3及化合物a4的製造例同樣的條件，由4－溴－2－氟吡啶合成標題化合物。 LCMS m/z：289［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.38分鐘（分析條件C）
化合物c4： 5－［（2－胺基吡啶－4－基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺 [化143]
Figure 02_image273
以與化合物a5及化合物a6的製造例同樣的條件，由3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［（E）－［（4－甲基苯基）磺醯基亞肼基］甲基］苯甲醯胺（化合物c1）合成標題化合物。但是，使用［2－［（2,4－二甲氧基苯基）甲基胺基］吡啶－4－基］硼酸（化合物c2）以取代化合物a5的製造例所使用之［2－［（2,4－二甲氧基苯基）甲基胺基］－3－氟吡啶－4－基］硼酸（化合物a4）。 LCMS m/z：649［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.71分鐘（分析條件C）
化合物C－1： 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［2－（胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺 [化144]
Figure 02_image275
以與化合物A－1的製造例同樣的條件，由5－［（2－胺基吡啶－4－基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺（化合物c4）及對應之胺磺醯氯合成標題化合物。 LCMS m/z：578［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.42分鐘（分析條件B）
化合物C－2： 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［2－（2－甲氧基乙基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺 [化145]
Figure 02_image277
以與化合物A－1的製造例同樣的條件，由5－［（2－胺基吡啶－4－基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺（化合物c4）及對應之胺磺醯氯合成標題化合物。但是，使用咪唑以取代吡啶。 LCMS m/z：636［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.10分鐘（分析條件A）
化合物C－3： 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺 [化146]
Figure 02_image279
以與化合物A－25的製造例同樣的條件，由5－［（2－胺基吡啶－4－基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺（化合物c4）及對應之胺磺醯氯合成標題化合物。 LCMS m/z：592［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.08分鐘（分析條件A）
化合物C－4： 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［2－［［甲基－（甲基胺基）－側氧基－λ6－亞硫基］胺基］吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺 [化147]
Figure 02_image281
以與化合物A－43的製造例同樣的條件，由5－［（2－胺基吡啶－4－基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺（化合物c4）及對應之胺磺醯氯合成標題化合物。 LCMS m/z：590［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.92分鐘（分析條件A）
化合物c5： 5－乙烯基－3,4－二氟－2－（4－碘－2－甲基苯胺基）苯甲酸 [化148]
Figure 02_image283
將4－碘－2－甲基苯胺（636mg，2.73mmol）的無水THF溶液（1.8ml）冷卻至－78℃，耗費1小時添加1.3M鋰雙（三甲基矽基）醯胺THF溶液（5.08mL，6.60mmol），攪拌1小時。接著，添加2,3,4－三氟－5－乙烯基苯甲酸（460mg，2.28mmol）的無水THF溶液（3.9mL），在0℃攪拌2小時。在反應混合物中添加水及2M鹽酸，以乙酸乙酯萃取2次。將有機層以飽和食鹽水進行清洗，以無水硫酸鈉使其乾燥，將乾燥劑濾除後，進行減壓濃縮。將所得之殘渣以DCM進行懸浮清洗，獲得為褐色固體之標題化合物（631mg，67％）。 LCMS m/z：416［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.99分鐘（分析條件E）
化合物c6： 3,4－二氟－5－甲醯基－2－（4－碘－2－甲基苯胺基）苯甲酸 [化149]
Figure 02_image285
在5－乙烯基－3,4－二氟－2－（4－碘－2－甲基苯胺基）苯甲酸（化合物c5，626mg，1.51mmol）的無水THF溶液（6.3mL）中，添加1M碳酸氫鈉水溶液（3.02mL，3.02mmol）、過碘酸鈉（1.29g，6.03mmol）及氧化鋨（VIII），微膠囊化（38.3mg，0.015mmol），在室溫攪拌6小時。在反應混合物中添加乙酸乙酯，以1M鹽酸及0.2M硫代硫酸鈉水溶液進行清洗。以無水硫酸鈉使有機層乾燥，將乾燥劑濾除後，進行減壓濃縮。將所得之殘渣以乙酸乙酯/己烷（1/25、42mL）進行懸浮清洗，濾取固體。將所得之固體以己烷進行清洗，獲得為無色固體之標題化合物（558mg，89％）。 LCMS m/z：418［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.86分鐘（分析條件C）
化合物C－5： 3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－2－（4－碘－2－甲基苯胺基）苯甲醯胺 [化150]
Figure 02_image287
以與化合物c1、化合物a5、化合物a6及化合物A－1的製造例同樣的條件，由3,4－二氟－5－甲醯基－2－（4－碘－2－甲基苯胺基）苯甲酸（化合物c6）合成標題化合物。 LCMS m/z：606［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.20分鐘（分析條件A）
化合物C－6： N－環丙基－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－（甲基胺磺醯基胺基）苯基］甲基］苯甲醯胺 [化151]
Figure 02_image289
以與化合物a2、化合物a10、化合物a5及化合物A－1的製造例同樣的條件，由3,4－二氟－2－（（2－氟－4－碘苯基）胺基）－5－甲醯基苯甲酸合成標題化合物。 LCMS m/z：631［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.70分鐘（分析條件B）
化合物d1： 5－［（3－胺基－2－氟苯基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲酸甲酯 [化152]
Figure 02_image291
以與化合物a5的製造例同樣的條件，由3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［（E）－［（4－甲基苯基）磺醯基亞肼基］甲基］苯甲酸甲酯（化合物a2）合成標題化合物。但是，使用（3－胺基－2－氟苯基）硼酸鹽酸鹽以取代［2－［（2,4－二甲氧基苯基）甲基胺基］－3－氟吡啶－4－基］硼酸（化合物a4）。 LCMS m/z：531［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.96分鐘（分析條件D）
化合物d2： 5－［（3－胺基－2－氟苯基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲酸 [化153]
Figure 02_image293
以與化合物a7的製造例同樣的條件，由5－［（3－胺基－2－氟苯基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲酸甲酯（化合物d1）合成標題化合物。 LCMS m/z：517［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.95分鐘（分析條件C）
化合物D－1： 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［2－氟－3－（2－甲氧基乙基胺磺醯基胺基）苯基］甲基］苯甲醯胺 [化154]
Figure 02_image295
以與化合物a8及化合物A－1的製造例同樣的條件，由5－［（3－胺基－2－氟苯基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲酸（化合物d2）合成標題化合物。但是，使用對應之胺磺酸 4－硝基苯酯以取代化合物A－1的製造例所使用之甲基胺磺酸 4－硝基苯酯。 LCMS m/z：653［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.24分鐘（分析條件A）
化合物D－2： 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［2－氟－3－［（1－甲氧基－2－甲基丙烷－2－基）胺磺醯基胺基］苯基］甲基］苯甲醯胺 [化155]
Figure 02_image297
以與化合物a8及化合物A－1的製造例同樣的條件，由5－［（3－胺基－2－氟苯基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲酸（化合物d2）合成標題化合物。但是，使用對應之胺磺酸 4－硝基苯酯以取代化合物A－1的製造例所使用之甲基胺磺酸 4－硝基苯酯。 LCMS m/z：681［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.35分鐘（分析條件A）
化合物D－3： 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［2－氟－3－［［（2R）－氧戊環－2－基］甲基胺磺醯基胺基］苯基］甲基］苯甲醯胺 [化156]
Figure 02_image299
以與化合物a8及化合物A－1的製造例同樣的條件，由5－［（3－胺基－2－氟苯基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲酸（化合物d2）合成標題化合物。但是，使用對應之胺磺酸 4－硝基苯酯以取代化合物A－1的製造例所使用之甲基胺磺酸 4－硝基苯酯。 LCMS m/z：679［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.27分鐘（分析條件A）
化合物D－4： 5－［［3－（乙基磺醯基胺基）－2－氟苯基］甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺 [化157]
Figure 02_image301
以與化合物a8及化合物A－25的製造例同樣的條件，由5－［（3－胺基－2－氟苯基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲酸（化合物d2）合成標題化合物。但是，使用對應之磺醯氯以取代化合物A－25的製造例所使用之甲基胺磺醯氯。又，在碸醯胺化步驟中，使用吡啶作為溶劑。 LCMS m/z：608［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.26分鐘（分析條件A）
化合物D－5： 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［2－氟－3－（2－甲氧基乙基磺醯基胺基）苯基］甲基］苯甲醯胺 [化158]
Figure 02_image303
化合物a8及以與化合物A－25的製造例同樣的條件，由5－［（3－胺基－2－氟苯基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲酸（化合物d2）合成標題化合物。但是，使用磺醯氯以取代化合物A－25的製造例所使用之甲基胺磺醯氯。又，在碸醯胺化步驟中，使用吡啶作為溶劑。 LCMS m/z：638［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.67分鐘（分析條件B）
化合物D－6： N－環丙基－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［2－氟－3－（甲基胺磺醯基胺基）苯基］甲基］苯甲醯胺 [化159]
Figure 02_image305
以與化合物a8及化合物A－1的製造例同樣的條件，由5－［（3－胺基－2－氟苯基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲酸（化合物d2）及對應之胺合成標題化合物。 LCMS m/z：649［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.71分鐘（分析條件B）
化合物D－7： N－環丙基－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［2－氟－3－（胺磺醯基胺基）苯基］甲基］苯甲醯胺 [化160]
Figure 02_image307
以與化合物a8及化合物A－1的製造例同樣的條件，由5－［（3－胺基－2－氟苯基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲酸（化合物d2）及對應之胺合成標題化合物。但是，使用對應之胺磺酸 4－硝基苯酯以取代化合物A－1的製造例所使用之甲基胺磺酸 4－硝基苯酯。 LCMS m/z：635［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.65分鐘（分析條件B）
化合物D－8： N－環丙基－5－［［3－（乙基磺醯基胺基）－2－氟苯基］甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺 [化161]
Figure 02_image309
以與化合物a8及化合物A－25的製造例同樣的條件，由5－［（3－胺基－2－氟苯基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲酸（化合物d2）及對應之胺合成標題化合物。但是，使用磺醯氯以取代化合物A－25的製造例所使用之甲基胺磺醯氯。又，在碸醯胺化步驟中，使用吡啶作為溶劑。 LCMS m/z：648［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.77分鐘（分析條件B）
化合物D－9： 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［2－氟－3－［（1－甲基環丁基）胺磺醯基胺基］苯基］甲基］苯甲醯胺 [化162]
Figure 02_image311
以與化合物a8及化合物A－1的製造例同樣的條件，由5－［（3－胺基－2－氟苯基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲酸（化合物d2）合成標題化合物。但是，使用對應之胺磺酸 4－硝基苯酯以取代化合物A－1的製造例所使用之甲基胺磺酸 4－硝基苯酯。 LCMS m/z：663［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.95分鐘（分析條件C）
化合物D－10： N－環丙基－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［2－氟－3－［（1－甲基環丁基）胺磺醯基胺基］苯基］甲基］苯甲醯胺 [化163]
Figure 02_image313
以與化合物a8及化合物A－1的製造例同樣的條件，由5－［（3－胺基－2－氟苯基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲酸（化合物d2）及對應之胺合成標題化合物。但是，使用對應之胺磺酸 4－硝基苯酯以取代化合物A－1的製造例所使用之甲基胺磺酸 4－硝基苯酯。 LCMS m/z：703［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.01分鐘（分析條件C）
化合物D－11： 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［2－氟－3－（甲基胺磺醯基胺基）苯基］甲基］－N－甲氧基苯甲醯胺 [化164]
Figure 02_image315
以與化合物a8及化合物A－1的製造例同樣的條件，由5－［（3－胺基－2－氟苯基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲酸（化合物d2）及對應之胺合成標題化合物。但是，使用三乙胺以取代化合物a8的製造例所使用之DIPEA。 LCMS m/z：639［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.62分鐘（分析條件B）
化合物D－12： 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［2－氟－3－（胺磺醯基胺基）苯基］甲基］－N－甲氧基苯甲醯胺 [化165]
Figure 02_image317
以與化合物a8及化合物A－1的製造例同樣的條件，由5－［（3－胺基－2－氟苯基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲酸（化合物d2）及對應之胺合成標題化合物。但是，使用三乙胺以取代化合物a8的製造例所使用之DIPEA，使用對應之胺磺酸 4－硝基苯酯以取代化合物A－1的製造例所使用之甲基胺磺酸 4－硝基苯酯。 LCMS m/z：625［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.81分鐘（分析條件C）
化合物D－13： 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［2－氟－3－［（1－甲基環丁基）胺磺醯基胺基］苯基］甲基］－N－甲氧基苯甲醯胺 [化166]
Figure 02_image319
以與化合物a8及化合物A－1的製造例同樣的條件，由5－［（3－胺基－2－氟苯基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲酸（化合物d2）及對應之胺合成標題化合物。但是，使用三乙胺以取代化合物a8的製造例所使用之DIPEA，使用對應之胺磺酸 4－硝基苯酯以取代化合物A－1的製造例所使用之甲基胺磺酸 4－硝基苯酯。 LCMS m/z：693［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.95分鐘（分析條件C）
化合物D－14： 2－（4－環丙基－2－氟苯胺基）－3,4－二氟－5－［［2－氟－3－（甲基胺磺醯基胺基）苯基］甲基］苯甲醯胺 [化167]
Figure 02_image321
以與化合物a9、化合物a7、化合物a8及化合物A－25的製造例同樣的條件，由5－［（3－胺基－2－氟苯基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲酸甲酯（化合物d1）合成標題化合物。但是，使用1M氫氧化鈉水溶液以取代化合物a7的製造例所使用之氫氧化鋰一水合物。 LCMS m/z：523［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.58分鐘（分析條件B）
化合物D－15： N－環丙基－2－（4－環丙基－2－氟苯胺基）－3,4－二氟－5－［［2－氟－3－（甲基胺磺醯基胺基）苯基］甲基］苯甲醯胺 [化168]
Figure 02_image323
以與化合物a9、化合物a7、化合物a8及化合物A－25的製造例同樣的條件，由5－［（3－胺基－2－氟苯基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲酸甲酯（化合物d1）合成標題化合物。但是，使用1M氫氧化鈉水溶液以取代化合物a7的製造例所使用之氫氧化鋰一水合物，使用對應之胺以取代化合物a8的製造例所使用之7M氨MeOH溶液。 LCMS m/z：563［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.68分鐘（分析條件B）
化合物D－16： 2－（4－環丙基－2－氟苯胺基）－3,4－二氟－5－［［2－氟－3－（甲基胺磺醯基胺基）苯基］甲基］－N－甲氧基苯甲醯胺 [化169]
Figure 02_image325
以與化合物a9、化合物a7、化合物a8及化合物A－25的製造例同樣的條件，由5－［（3－胺基－2－氟苯基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲酸甲酯（化合物d1）合成標題化合物。但是，使用1M氫氧化鈉水溶液以取代化合物a7的製造例所使用之氫氧化鋰一水合物，使用對應之胺以取代化合物a8的製造例所使用之7M氨MeOH溶液。 LCMS m/z：551［M－H］ －HPLC保持時間：0.85分鐘（分析條件C）
化合物E－1： 5－［［3－（乙基磺醯基胺基）－2－氟苯基］甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－N－甲氧基苯甲醯胺 [化170]
Figure 02_image327
以與化合物A－25、化合物b2及化合物a12的製造例同樣的條件，由5－［（3－胺基－2－氟苯基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲酸甲酯（化合物d1）及對應之磺醯氯合成標題化合物。但是，在碸醯胺化步驟中，使用吡啶作為溶劑。又，使用對應之胺以取代化合物a12的製造例所使用之tert－丁氧基胺鹽酸鹽。 LCMS m/z：638［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.68分鐘（分析條件B）
化合物E－2： 5－［［3－（乙基磺醯基胺基）－2－氟苯基］甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－N－［（2－甲基丙烷－2－基）氧基］苯甲醯胺 [化171]
Figure 02_image329
以與化合物A－25、化合物b2及化合物a12的製造例同樣的條件，由5－［（3－胺基－2－氟苯基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲酸甲酯（化合物d1）及對應之磺醯氯合成標題化合物。但是，在碸醯胺化步驟中，使用吡啶作為溶劑。 LCMS m/z：680［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.80分鐘（分析條件B）
化合物E－3： 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［2－氟－3－［［1－（甲氧基甲基）環丙基］磺醯基胺基］苯基］甲基］－N－甲氧基苯甲醯胺 [化172]
Figure 02_image331
以與化合物A－25、化合物b2及化合物a12的製造例同樣的條件，由5－［（3－胺基－2－氟苯基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲酸甲酯（化合物d1）及對應之磺醯氯合成標題化合物。但是，在碸醯胺化步驟中，使用吡啶作為溶劑。又，使用對應之胺以取代化合物a12的製造例所使用之tert－丁氧基胺鹽酸鹽。 LCMS m/z：694［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.74分鐘（分析條件B）
化合物E－4： 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［2－氟－3－［［1－（甲氧基甲基）環丙基］磺醯基胺基］苯基］甲基］－N－［（2－甲基丙烷－2－基）氧基］苯甲醯胺 [化173]
Figure 02_image333
以與化合物A－25、化合物b2及化合物a12的製造例同樣的條件，由5－［（3－胺基－2－氟苯基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲酸甲酯（化合物d1）及對應之磺醯氯合成標題化合物。但是，在碸醯胺化步驟中，使用吡啶作為溶劑。 LCMS m/z：736［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.87分鐘（分析條件B）
化合物E－5： 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［2－氟－3－［（1－甲基環丙基）磺醯基胺基］苯基］甲基］－N－甲氧基苯甲醯胺 [化174]
Figure 02_image335
以與化合物A－25、化合物b2及化合物a12的製造例同樣的條件，由5－［（3－胺基－2－氟苯基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲酸甲酯（化合物d1）及對應之磺醯氯合成標題化合物。但是，在碸醯胺化步驟中，使用吡啶作為溶劑。又，使用對應之胺以取代化合物a12的製造例所使用之tert－丁氧基胺鹽酸鹽。 LCMS m/z：664［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.73分鐘（分析條件B）
化合物E－6： 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［2－氟－3－［（1－甲基環丙基）磺醯基胺基］苯基］甲基］－N－［（2－甲基丙烷－2－基）氧基］苯甲醯胺 [化175]
Figure 02_image337
以與化合物A－25、化合物b2及化合物a12的製造例同樣的條件，由5－［（3－胺基－2－氟苯基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲酸甲酯（化合物d1）及對應之磺醯氯合成標題化合物。但是，在碸醯胺化步驟中，使用吡啶作為溶劑。 LCMS m/z：706［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.86分鐘（分析條件B）
化合物E－7： 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［2－氟－3－（甲基胺磺醯基胺基）苯基］甲基］苯甲醯胺 [化176]
Figure 02_image339
以與化合物A－25、化合物b2及化合物a12的製造例同樣的條件，由5－［（3－胺基－2－氟苯基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲酸甲酯（化合物d1）合成標題化合物。但是，在磺醯胺化步驟中，使用吡啶作為溶劑。又，使用對應之胺以取代化合物a12的製造例所使用之tert－丁氧基胺鹽酸鹽。 LCMS m/z：609［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.23分鐘（分析條件A）
化合物e11： tert－丁基 N－［［3－［［5－胺甲醯基－2,3－二氟－4－（2－氟－4－碘苯胺基）苯基］甲基］－2－氟苯基］胺磺醯基］胺甲酸酯 [化177]
Figure 02_image341
以與化合物A－25、化合物b2及化合物a12的製造例同樣的條件，由5－［（3－胺基－2－氟苯基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲酸甲酯（化合物d1）及對應之胺磺醯氯合成標題化合物。但是，在磺醯胺化步驟中，使用吡啶作為溶劑。又，使用對應之胺以取代化合物a12的製造例所使用之tert－丁氧基胺鹽酸鹽。 LCMS m/z：695［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.74分鐘（分析條件D）
化合物E－8： 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［2－氟－3－（胺磺醯基胺基）苯基］甲基］苯甲醯胺 [化178]
Figure 02_image343
以與化合物b9的製造例同樣的條件，由tert－丁基 N－［［3－［［5－胺甲醯基－2,3－二氟－4－（2－氟－4－碘苯胺基）苯基］甲基］－2－氟苯基］胺磺醯基］胺甲酸酯（化合物e11）合成標題化合物。 LCMS m/z：595［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.17分鐘（分析條件A）
化合物E－9： 2－（2－氯－4－碘苯胺基）－5－［［3－（乙基磺醯基胺基）－2－氟苯基］甲基］－3,4－二氟－N－甲氧基苯甲醯胺 [化179]
Figure 02_image345
以與化合物A－25、化合物b2及化合物a12的製造例同樣的條件，由5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－2－（2－氯－4－碘苯胺基）－3,4－二氟苯甲酸甲酯（化合物b14）及對應之磺醯氯合成標題化合物。但是，在碸醯胺化步驟中，使用吡啶作為溶劑。又，使用對應之胺以取代化合物a12的製造例所使用之tert－丁氧基胺鹽酸鹽。 LCMS m/z：654［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.75分鐘（分析條件B）
化合物E－10： 2－（2－氯－4－碘苯胺基）－5－［［3－（乙基磺醯基胺基）－2－氟苯基］甲基］－3,4－二氟－N－［（2－甲基丙烷－2－基）氧基］苯甲醯胺 [化180]
Figure 02_image347
以與化合物A－25、化合物b2及化合物a12的製造例同樣的條件，由5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－2－（2－氯－4－碘苯胺基）－3,4－二氟苯甲酸甲酯（化合物b14）及對應之磺醯氯合成標題化合物。但是，在碸醯胺化步驟中，使用吡啶作為溶劑。又，使用對應之胺以取代化合物a12的製造例所使用之tert－丁氧基胺鹽酸鹽。 LCMS m/z：696［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.87分鐘（分析條件B）
化合物E－11： 2－（2－氯－4－碘苯胺基）－5－［［3－（乙基磺醯基胺基）－2－氟苯基］甲基］－3,4－二氟苯甲醯胺 [化181]
Figure 02_image349
以與化合物A－25、化合物b2及化合物a12的製造例同樣的條件，由5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－2－（2－氯－4－碘苯胺基）－3,4－二氟苯甲酸甲酯（化合物b14）及對應之磺醯氯合成標題化合物。但是，在碸醯胺化步驟中，使用吡啶作為溶劑。又，使用對應之胺以取代化合物a12的製造例所使用之tert－丁氧基胺鹽酸鹽。 LCMS m/z：624［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.73分鐘（分析條件B）
化合物e17： 5－［（3－胺基－2－氟苯基）甲基］－2－（2－氯－4－碘苯胺基）－3,4－二氟苯甲酸甲酯 [化182]
Figure 02_image351
以與化合物a5的製造例同樣的條件，由2－（2－氯－4－碘苯胺基）－3,4－二氟－5－［（E）－［（4－甲基苯基）磺醯基亞肼基］甲基］苯甲酸甲酯（化合物b12）合成標題化合物。但是，使用（3－胺基－2－氟苯基）硼酸鹽酸鹽以取代［2－［（2,4－二甲氧基苯基）甲基胺基］－3－氟吡啶－4－基］硼酸（化合物a4），使用DIPEA以取代碳酸鉀。 LCMS m/z：547［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.13分鐘（分析條件C）
化合物E－12： 2－（2－氯－4－碘苯胺基）－5－［［3－（環丙基胺磺醯基胺基）－2－氟苯基］甲基］－3,4－二氟－N－［（2－甲基丙烷－2－基）氧基］苯甲醯胺 [化183]
Figure 02_image353
以與化合物A－1、化合物b2及化合物a12的製造例同樣的條件，由5－［（3－胺基－2－氟苯基）甲基］－2－（2－氯－4－碘苯胺基）－3,4－二氟苯甲酸甲酯（化合物e17）及對應之胺磺酸 4－硝基苯酯合成標題化合物。 LCMS m/z：723［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.87分鐘（分析條件B）
化合物e20： 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［2－氟－3－（甲烷碸醯胺）苯基］甲基］苯甲酸甲酯 [化184]
Figure 02_image355
以與化合物A－25的製造例同樣的條件，由5－［（3－胺基－2－氟苯基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲酸甲酯（化合物d1）及對應之磺醯氯合成標題化合物。但是，使用吡啶作為溶劑。 LCMS m/z：609［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.01分鐘（分析條件C）
化合物E－13： 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［2－氟－3－（甲烷碸醯胺）苯基］甲基］苯甲醯胺 [化185]
Figure 02_image357
在3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［2－氟－3－（甲烷碸醯胺）苯基］甲基］苯甲酸甲酯（化合物e20，23.0mg，0.038mmol）的THF（0.7mL）及水（0.3mL）混合溶液中，添加氫氧化鋰一水合物（7.9mg，0.19mmol），在室溫攪拌2小時。將反應混合物進行減壓濃縮，添加1M鹽酸（0.76mL），再進行減壓濃縮。在所得之混合物的無水DMF溶液（0.3mL）中，添加HOOBt（9.3mg，0.057mmol）及EDC・HCl（10.9mg，0.057mmol），在室溫攪拌3小時。接著，在0℃添加7M氨MeOH溶液（22μL，0.15mmol），攪拌30分鐘。在反應混合物中，添加10％三氟乙酸水溶液（1mL），以逆相管柱層析法（0.1％甲酸水溶液/0.1％甲酸乙腈溶液）進行精製，獲得為無色固體之標題化合物（19.7mg，97％）。 LCMS m/z：594［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.61分鐘（分析條件B）
化合物E－14： 5－［［3－（環丙基甲基磺醯基胺基）－2－氟苯基］甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺 [化186]
Figure 02_image359
以與化合物A－25及化合物E－13的製造例同樣的條件，由5－［（3－胺基－2－氟苯基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲酸甲酯（化合物d1）及對應之磺醯氯合成標題化合物。但是，在碸醯胺化步驟中，使用吡啶作為溶劑。 LCMS m/z：634［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.72分鐘（分析條件B）
化合物E－15： 3,4－二氟－5－［［2－氟－3－（3－氟丙基磺醯基胺基）苯基］甲基］－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺 [化187]
Figure 02_image361
以與化合物A－25及化合物E－13的製造例同樣的條件，由5－［（3－胺基－2－氟苯基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲酸甲酯（化合物d1）及對應之磺醯氯合成標題化合物。但是，使用無水DCM以取代化合物A－25的製造例所使用之無水DMA。 LCMS m/z：640［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.67分鐘（分析條件B）
化合物E－16： 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［2－氟－3－［（1－甲基環丙基）磺醯基胺基］苯基］甲基］苯甲醯胺 [化188]
Figure 02_image363
以與化合物A－25及化合物E－13的製造例同樣的條件，由5－［（3－胺基－2－氟苯基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲酸甲酯（化合物d1）及對應之磺醯氯合成標題化合物。但是，在碸醯胺化步驟中，使用吡啶作為溶劑。 LCMS m/z：634［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.72分鐘（分析條件B）
化合物E－17： 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［2－氟－3－（2－甲基丙基磺醯基胺基）苯基］甲基］苯甲醯胺 [化189]
Figure 02_image365
以與化合物A－25及化合物E－13的製造例同樣的條件，由5－［（3－胺基－2－氟苯基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲酸甲酯（化合物d1）及對應之磺醯氯合成標題化合物。但是，在碸醯胺化步驟中，使用吡啶作為溶劑。 LCMS m/z：636［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.77分鐘（分析條件B）
化合物E－18： 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［2－氟－3－（丙基磺醯基胺基）苯基］甲基］苯甲醯胺 [化190]
Figure 02_image367
以與化合物A－25及化合物E－13的製造例同樣的條件，由5－［（3－胺基－2－氟苯基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲酸甲酯（化合物d1）及對應之磺醯氯合成標題化合物。但是，在碸醯胺化步驟中，使用吡啶作為溶劑。 LCMS m/z：622［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.72分鐘（分析條件B）
化合物E－19： 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［2－氟－3－［［1－（甲氧基甲基）環丙基］磺醯基胺基］苯基］甲基］苯甲醯胺 [化191]
Figure 02_image369
以與化合物A－25及化合物E－13的製造例同樣的條件，由5－［（3－胺基－2－氟苯基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲酸甲酯（化合物d1）及對應之磺醯氯合成標題化合物。但是，在碸醯胺化步驟中，使用吡啶作為溶劑。 LCMS m/z：664［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.73分鐘（分析條件B）
化合物E－20： 5－［［3－（環丁基磺醯基胺基）－2－氟苯基］甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺 [化192]
Figure 02_image371
以與化合物A－25及化合物E－13的製造例同樣的條件，由5－［（3－胺基－2－氟苯基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲酸甲酯（化合物d1）及對應之磺醯氯合成標題化合物。但是，在碸醯胺化步驟中，使用吡啶作為溶劑。 LCMS m/z：634［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.73分鐘（分析條件B）
化合物E－21： 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［2－氟－3－（氧環丁烷－3－基磺醯基胺基）苯基］甲基］苯甲醯胺 [化193]
Figure 02_image373
以與化合物A－25及化合物E－13的製造例同樣的條件，由5－［（3－胺基－2－氟苯基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲酸甲酯（化合物d1）及對應之磺醯氯合成標題化合物。但是，在碸醯胺化步驟中，使用吡啶作為溶劑。 LCMS m/z：636［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.61分鐘（分析條件B）
化合物E－22： 5－［［3－（環丙基磺醯基胺基）－2－氟苯基］甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺 [化194]
Figure 02_image375
以與化合物A－25及化合物E－13的製造例同樣的條件，由5－［（3－胺基－2－氟苯基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲酸甲酯（化合物d1）及對應之磺醯氯合成標題化合物。但是，在碸醯胺化步驟中，使用吡啶作為溶劑。 LCMS m/z：620［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.68分鐘（分析條件B）
化合物E－23： 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［2－氟－3－（㗁烷－4－基磺醯基胺基）苯基］甲基］苯甲醯胺 [化195]
Figure 02_image377
以與化合物A－25及化合物E－13的製造例同樣的條件，由5－［（3－胺基－2－氟苯基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲酸甲酯（化合物d1）及對應之磺醯氯合成標題化合物。但是，分別使用三乙胺及無水DCM以取代化合物A－25的製造例所使用之吡啶及無水DMA。 LCMS m/z：664［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.65分鐘（分析條件B）
化合物E－24： 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［2－氟－3－（丙烷－2－基磺醯基胺基）苯基］甲基］苯甲醯胺 [化196]
Figure 02_image379
以與化合物A－25及化合物E－13的製造例同樣的條件，由5－［（3－胺基－2－氟苯基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲酸甲酯（化合物d1）及對應之磺醯氯合成標題化合物。但是，在碸醯胺化步驟中，使用吡啶作為溶劑。 LCMS m/z：622［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.71分鐘（分析條件B）
化合物E－25： N－環丙基－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［2－氟－3－（甲烷碸醯胺）苯基］甲基］苯甲醯胺 [化197]
Figure 02_image381
以與化合物b2及化合物a12的製造例同樣的條件，由3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［2－氟－3－（甲烷碸醯胺）苯基］甲基］苯甲酸甲酯（化合物e20）合成標題化合物。但是，使用對應之胺以取代化合物a12的製造例所使用之tert－丁氧基胺鹽酸鹽。 LCMS m/z：634［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.92分鐘（分析條件C）
化合物E－26： 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［2－氟－3－（甲烷碸醯胺）苯基］甲基］－N－甲氧基苯甲醯胺 [化198]
Figure 02_image383
以與化合物b2及化合物a12的製造例同樣的條件，由3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［2－氟－3－（甲烷碸醯胺）苯基］甲基］苯甲酸甲酯（化合物e20）合成標題化合物。但是，使用對應之胺以取代化合物a12的製造例所使用之tert－丁氧基胺鹽酸鹽。 LCMS m/z：624［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.86分鐘（分析條件C）
化合物F－1： 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－（甲基胺磺醯基胺基）苯基］甲基］苯甲醯胺 [化199]
Figure 02_image385
以與化合物a5及化合物A－25的製造例同樣的條件，由3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［（E）－［（4－甲基苯基）磺醯基亞肼基］甲基］苯甲醯胺（化合物c1）合成標題化合物。但是，使用3－胺基苯基硼酸以取代化合物a5的製造例所使用之［2－［（2,4－二甲氧基苯基）甲基胺基］－3－氟吡啶－4－基］硼酸（化合物a4）。 LCMS m/z：591［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.84分鐘（分析條件C）
化合物F－2： 5－［［3－（乙基磺醯基胺基）苯基］甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺 [化200]
Figure 02_image387
以與化合物a5及化合物A－25的製造例同樣的條件，由3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［（E）－［（4－甲基苯基）磺醯基亞肼基］甲基］苯甲醯胺（化合物c1）及對應之磺醯氯合成標題化合物。但是，使用3－胺基苯基硼酸以取代化合物a5的製造例所使用之［2－［（2,4－二甲氧基苯基）甲基胺基］－3－氟吡啶－4－基］硼酸（化合物a4）。又，在碸醯胺化步驟中，使用吡啶作為溶劑。 LCMS m/z：590［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.26分鐘（分析條件A）
化合物F－3： 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－（2－甲氧基乙基磺醯基胺基）苯基］甲基］苯甲醯胺 [化201]
Figure 02_image389
以與化合物a5及化合物A－25的製造例同樣的條件，由3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［（E）－［（4－甲基苯基）磺醯基亞肼基］甲基］苯甲醯胺（化合物c1）及對應之磺醯氯合成標題化合物。但是，使用3－胺基苯基硼酸以取代化合物a5的製造例所使用之［2－［（2,4－二甲氧基苯基）甲基胺基］－3－氟吡啶－4－基］硼酸（化合物a4）。又，在碸醯胺化步驟中，使用吡啶作為溶劑。 LCMS m/z：620［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.65分鐘（分析條件B）
化合物g2： 2－（4－環丙基－2－氟苯胺基）－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲酸 [化202]
Figure 02_image391
以與化合物a9及化合物A－1的製造例同樣的條件，由5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲酸鹽酸鹽（化合物a7）合成標題化合物。 LCMS m/z：525［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.83分鐘（分析條件C）
化合物G－1： N－環丙基－2－（4－環丙基－2－氟苯胺基）－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺 [化203]
Figure 02_image393
以與化合物a10的製造例同樣的條件，由2－（4－環丙基－2－氟苯胺基）－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲酸（化合物g2）合成標題化合物。 LCMS m/z：564［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.61分鐘（分析條件B）
化合物G－2： 2－（4－環丙基－2－氟苯胺基）－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－N－甲氧基苯甲醯胺 [化204]
Figure 02_image395
在2－（4－環丙基－2－氟苯胺基）－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲酸（化合物g2，20mg，0.038mmol）的無水DMF溶液（0.2mL）中，添加O－甲基羥基胺鹽酸鹽（6.4mg，0.076mmol）、丙基膦酸酐（環狀三聚物）（56μL，0.095mmol）及三乙胺（27μL，0.19mmol），在室溫攪拌16小時。將反應混合物以逆相管柱層析法（0.1％甲酸水溶液/0.1％甲酸乙腈溶液）進行精製，獲得為無色固體之標題化合物（14mg，66％）。 LCMS m/z：554［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.53分鐘（分析條件B）
化合物G－3： 2－（4－溴－2－氟苯胺基）－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－N－甲氧基苯甲醯胺 [化205]
Figure 02_image397
以與化合物a21、化合物A－1及化合物G－2的製造例同樣的條件，由5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲酸鹽酸鹽（化合物a7）合成標題化合物。 LCMS m/z：592［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.52分鐘（分析條件B）
化合物G－4： 2－（4－氯－2－氟苯胺基）－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－N－甲氧基苯甲醯胺 [化206]
Figure 02_image399
以與化合物a21、化合物A－1及化合物G－2的製造例同樣的條件，由5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲酸鹽酸鹽（化合物a7）合成標題化合物。但是，使用氯化銅（I）以取代化合物a21的製造例所使用之臭化銅（I）。 LCMS m/z：548［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.50分鐘（分析條件B）
化合物G－5： N－環丙基－2－（4－環丙基－2－氟苯胺基）－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－［（1－甲基環丁基）胺磺醯基胺基］吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺 [化207]
Figure 02_image401
以與化合物a9、化合物a7、化合物a12及化合物A－1的製造例同樣的條件，由5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲酸甲酯（化合物a6）合成標題化合物。但是，使用1M氫氧化鈉水溶液以取代化合物a7的製造例所使用之氫氧化鋰一水合物，使用三乙胺以取代化合物a12的製造例所使用之DIPEA。又，使用對應之胺以取代化合物a12的製造例所使用之tert－丁氧基胺鹽酸鹽，使用對應之胺磺酸 4－硝基苯酯以取代化合物A－1的製造例所使用之甲基胺磺酸 4－硝基苯酯。 LCMS m/z：618［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.95分鐘（分析條件C）
化合物G－6： 2－（4－環丙基－2－氟苯胺基）－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－［（1－甲基環丁基）胺磺醯基胺基］吡啶－4－基］甲基］－N－甲氧基苯甲醯胺 [化208]
Figure 02_image403
以與化合物a9、化合物a7、化合物a12及化合物A－1的製造例同樣的條件，由5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲酸甲酯（化合物a6）合成標題化合物。但是，使用1M氫氧化鈉水溶液以取代化合物a7的製造例所使用之氫氧化鋰一水合物，使用三乙胺以取代化合物a12的製造例所使用之DIPEA。又，使用對應之胺以取代化合物a12的製造例所使用之tert－丁氧基胺鹽酸鹽，使用對應之胺磺酸 4－硝基苯酯以取代化合物A－1的製造例所使用之甲基胺磺酸 4－硝基苯酯。 LCMS m/z：608［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.90分鐘（分析條件C）
化合物G－7： N－環丙基－2－（4－環丙基－2－氟苯胺基）－5－［［2－（乙基磺醯基胺基）－3－氟吡啶－4－基］甲基］－3,4－二氟苯甲醯胺 [化209]
Figure 02_image405
以與化合物A－25、化合物a9、化合物a7及化合物a12的製造例同樣的條件，由5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲酸甲酯（化合物a6）及對應之磺醯氯合成標題化合物。但是，分別使用三乙胺及無水DCM以取代化合物A－25的製造例所使用之吡啶及無水DMA，使用1M氫氧化鈉水溶液以取代化合物a7的製造例所使用之氫氧化鋰一水合物。又，使用對應之胺以取代化合物a12的製造例所使用之tert－丁氧基胺鹽酸鹽。 LCMS m/z：563［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.88分鐘（分析條件C）
化合物G－8： 2－（4－環丙基－2－氟苯胺基）－5－［［2－（乙基磺醯基胺基）－3－氟吡啶－4－基］甲基］－3,4－二氟－N－甲氧基苯甲醯胺 [化210]
Figure 02_image407
以與化合物A－25、化合物a9、化合物a7及化合物a12的製造例同樣的條件，由5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲酸甲酯（化合物a6）及對應之磺醯氯合成標題化合物。但是，分別使用三乙胺及無水DCM以取代化合物A－25的製造例所使用之吡啶及無水DMA，使用1M氫氧化鈉水溶液以取代化合物a7的製造例所使用之氫氧化鋰一水合物。又，使用對應之胺以取代化合物a12的製造例所使用之tert－丁氧基胺鹽酸鹽。 LCMS m/z：553［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.82分鐘（分析條件C）
化合物G－9： 2－（4－環丙基－2－氟苯胺基）－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（甲烷碸醯胺）吡啶－4－基］甲基］－N－甲氧基苯甲醯胺 [化211]
Figure 02_image409
以與化合物A－25、化合物a9、化合物a7及化合物a12的製造例同樣的條件，由5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲酸甲酯（化合物a6）及對應之磺醯氯合成標題化合物。但是，分別使用三乙胺及無水DCM以取代化合物A－25的製造例所使用之吡啶及無水DMA，使用1M氫氧化鈉水溶液以取代化合物a7的製造例所使用之氫氧化鋰一水合物。又，使用對應之胺以取代化合物a12的製造例所使用之tert－丁氧基胺鹽酸鹽。 LCMS m/z：539［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.79分鐘（分析條件C）
化合物h1： 5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－2－［4－［3－（2－乙基六氧基）－3－側氧基丙基］氫硫基－2－氟苯胺基］－3,4－二氟苯甲酸甲酯 [化212]
Figure 02_image411
將5－（（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基）－3,4－二氟－2－（（2－氟－4－碘苯基）胺基）苯甲酸甲酯（化合物a6，500mg，0.941mmol）、3－巰基丙酸2－乙基己酯（226mg，1.04mmol）、Xantphos（109mg，0.188mmol）、參（二亞苄基丙酮）二鈀（0）（86mg，0.094mmol）及DIPEA（0.492mL，2.82mmol）的1,4－二㗁烷懸浮液（17mL）在110℃攪拌1小時。在反應混合物中，添加乙腈，進行矽藻土過濾，將濾液進行減壓濃縮。將所得之殘渣以逆相管柱層析法（0.1％甲酸水溶液/0.1％甲酸乙腈溶液）進行精製，獲得為黃色黏性油狀物質之標題化合物（584mg，quant.）。 LCMS m/z：622［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.14分鐘（分析條件G）
化合物h2： 5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－2－［4－（二氟甲基氫硫基）－2－氟苯胺基］－3,4－二氟苯甲酸甲酯 [化213]
Figure 02_image413
將5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－2－［4－［3－（2－乙基六氧基）－3－側氧基丙基］氫硫基－2－氟苯胺基］－3,4－二氟苯甲酸甲酯（化合物h1，584mg，0.939mmol）的甲醇溶液（9mL）冷卻至0℃，添加25％甲醇鈉甲醇溶液溶液（1.29mL，5.64mmol），在室溫攪拌3小時。接著，在0℃添加（溴二氟甲基）膦酸二乙酯（1.00g，3.76mmol），在室溫攪拌10分鐘。將反應混合物冷卻至0℃，添加25％甲醇鈉甲醇溶液溶液（1.29mL，5.64mmol）及（溴二氟甲基）膦酸二乙酯（1.51g，5.64mmol），在室溫攪拌20分鐘。將反應混合物冷卻至0℃，添加甲酸（0.213mL，5.64mmol），進行減壓濃縮。將所得之殘渣以逆相管柱層析法（0.1％甲酸水溶液/0.1％甲酸乙腈溶液）進行精製，獲得為無色固體之標題化合物（195mg，43％）。 LCMS m/z：488［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.81分鐘（分析條件G）
化合物h3： 5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－2－［4－（二氟甲基氫硫基）－2－氟苯胺基］－3,4－二氟苯甲醯胺 [化214]
Figure 02_image415
將5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－2－［4－（二氟甲基氫硫基）－2－氟苯胺基］－3,4－二氟苯甲酸甲酯（化合物h2，60.0mg，0.123mmol）及7M氨MeOH溶液（1.80mL，12.6mmol）的混合物，使用微波反應裝置，在封管中，在85℃攪拌6小時。將反應混合物進行減壓濃縮，將所得之殘渣以逆相管柱層析法（0.05％三氟乙酸水溶液/0.05％三氟乙酸乙腈溶液）進行精製，獲得為黃色油狀物質之標題化合物（53.2g，91％）。 LCMS m/z：473［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.63分鐘（分析條件C）
化合物H－1： 2－［4－（二氟甲基氫硫基）－2－氟苯胺基］－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺 [化215]
Figure 02_image417
以與化合物A－1的製造例同樣的條件，由5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－2－［4－（二氟甲基氫硫基）－2－氟苯胺基］－3,4－二氟苯甲醯胺（化合物h3）合成標題化合物。 LCMS m/z：566［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.49分鐘（分析條件B）
化合物h4： 2－（1－苯并噻吩－5－基胺基）－3,4－二氟－5－甲醯基苯甲酸 [化216]
Figure 02_image419
將2,2,6,6－四甲基哌啶（2.53g，17.9mmol）的無水THF溶液（30mL）冷卻至－78℃，在氮氣體環境下，添加1.6M n－丁基鋰己烷溶液（11.2mL，17.9mmol），攪拌5分鐘。在－78℃將反應混合物添加至2,3,4－三氟苯甲酸（1.50g，8.52mmol）的THF溶液（9.0mL），攪拌10分鐘，接著添加無水DMF（0.759mL，9.80mmol），在0℃攪拌2小時。在另一燒瓶中，將苯并［b］噻吩酮－5－胺（1.65g，11.1mmol）的THF溶液（30mL）冷卻至－78℃，添加1.3M鋰雙（三甲基矽基）醯胺THF溶液（15.1mL，19.6mmol）及先前的反應混合物，在室溫攪拌24小時。在反應混合物中，添加2M鹽酸，攪拌24小時後，添加水及2M鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行清洗，以無水硫酸鈉使其乾燥，將乾燥劑濾除後，進行減壓濃縮。將所得之殘渣以逆相管柱層析法（0.1％甲酸水溶液/0.1％甲酸乙腈溶液）進行精製，獲得為灰色固體之標題化合物（609mg，21％）。 LCMS m/z：334［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.80分鐘（分析條件C）
化合物h5： 2－（1－苯并噻吩－5－基胺基）－3,4－二氟－5－［（E）－［（4－甲基苯基）磺醯基亞肼基］甲基］苯甲醯胺 [化217]
Figure 02_image421
在2－（1－苯并噻吩－5－基胺基）－3,4－二氟－5－甲醯基苯甲酸（化合物h4，608mg，1.82mmol）的無水DMF懸浮液（9.1mL）中，添加HOOBt（595mg，3.65mmol）及EDC・HCl（699mg，3.65mmol），在室溫攪拌1.5小時。接著，在0℃添加7M氨MeOH溶液（0.912mL，6.38mmol），攪拌30分鐘，再在0℃添加4－甲基苯磺醯基醯肼（340mg，1.82mmol），在室溫攪拌16小時。將反應混合物進行過濾後，在濾液中添加乙腈（14mL）及0.1M鹽酸（100mL）。將固體進行過濾後，以水進行清洗，獲得為淡褐色固體之標題化合物（412mg，45％）。 LCMS m/z：501［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.83分鐘（分析條件C）
化合物h7： 5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－2－（1－苯并噻吩－5－基胺基）－3,4－二氟苯甲醯胺 [化218]
Figure 02_image423
以與化合物a5及化合物a6的製造例同樣的條件，由2－（1－苯并噻吩－5－基胺基）－3,4－二氟－5－［（E）－［（4－甲基苯基）磺醯基亞肼基］甲基］苯甲醯胺（化合物h5）合成標題化合物。 LCMS m/z：429［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.57分鐘（分析條件C）
化合物H－2： 2－（1－苯并噻吩－5－基胺基）－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺 [化219]
Figure 02_image425
以與化合物A－1的製造例同樣的條件，由5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－2－（1－苯并噻吩－5－基胺基）－3,4－二氟苯甲醯胺（化合物h7）合成標題化合物。 LCMS m/z：522［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.06分鐘（分析條件A）
化合物h8： 5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－3,4－二氟－2－［（4－氟－1－苯并噻吩－5－基）胺基］苯甲醯胺 [化220]
Figure 02_image427
將5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－2－（1－苯并噻吩－5－基胺基）－3,4－二氟苯甲醯胺（化合物h7，22mg，0.051mmol）的無水乙腈溶液（0.3mL）冷卻至0℃，添加N－氟－N’－（氯甲基）三乙烯二胺雙（四氟硼酸酯）（9.5mg，0.027mmol），攪拌2.5小時。接著，再添加N－氟－N’－（氯甲基）三乙烯二胺雙（四氟硼酸酯）（8.0mg，0.023mmol），攪拌1小時。將反應混合物進行減壓濃縮，將所得之殘渣以逆相管柱層析法（0.05％三氟乙酸水溶液/0.05％三氟乙酸乙腈溶液）進行精製，獲得為褐色固體之標題化合物（8.0mg，35％）。 LCMS m/z：447［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.61分鐘（分析條件C）
化合物H－3： 3,4－二氟－2－［（4－氟－1－苯并噻吩－5－基）胺基］－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺 [化221]
Figure 02_image429
以與化合物A－1的製造例同樣的條件，由5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－3,4－二氟－2－［（4－氟－1－苯并噻吩－5－基）胺基］苯甲醯胺（化合物h8）合成標題化合物。 LCMS m/z：540［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.10分鐘（分析條件A）
化合物h9： 1,2,3－三氟－4－［（4－甲氧基苯基）甲氧基］苯 [化222]
Figure 02_image431
在2,3,4－三氟酚（5.05g，34.1mmol）的無水丙酮溶液（101mL）中，添加碳酸鉀（9.90g，71.6mmol）及4－甲氧苄氯（5.55mL，40.9mmol），在70℃攪拌8小時。在反應混合物中添加水（150mL），以乙酸乙酯進行萃取。以無水硫酸鈉使有機層乾燥，將乾燥劑濾除後，進行減壓濃縮。在所得之殘渣中，添加DMSO（15mL）及水（100mL），將所得之固體進行清洗，獲得為灰色固體之標題化合物（8.72g，95％）。 LCMS m/z：267［M－H］ －HPLC保持時間：0.92分鐘（分析條件C）
化合物h10： 2,3,4－三氟－5－［（4－甲氧基苯基）甲氧基］苯甲酸 [化223]
Figure 02_image433
將2,2,6,6－四甲基哌啶（4.15mL，24.6mmol）的無水THF溶液（15mL）冷卻至－78℃，在氮氣體環境下，添加1.6M鋰雙（三甲基矽基）醯胺己烷溶液（15.4mL，24.6mmol），攪拌10分鐘。在－78℃將反應混合物添加至1,2,3－三氟－4－［（4－甲氧基苯基）甲氧基］苯（化合物h9，3.00g，11.2mmol）的無水THF溶液（15mL），攪拌3小時，接著一邊注入二氧化碳氣體一邊攪拌30分鐘。在反應混合物中添加1M鹽酸（60mL），以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以水進行清洗，以無水硫酸鈉使其乾燥，將乾燥劑濾除後，進行減壓濃縮。將所得之殘渣以逆相管柱層析法（0.1％甲酸水溶液/0.1％甲酸乙腈溶液）進行精製，獲得為灰色固體之標題化合物（1.32g，34％）。 LCMS m/z：311［M－H］ －HPLC保持時間：0.80分鐘（分析條件C）
化合物h13： 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－羥苯甲酸甲酯 [化224]
Figure 02_image435
以與化合物c5、化合物a1及化合物a6的製造例同樣的條件，由2,3,4－三氟－5－［（4－甲氧基苯基）甲氧基］苯甲酸（化合物h10）合成標題化合物。但是，使用2－氟－4－碘苯胺以取代化合物c5的製造例所使用之4－碘－2－甲基苯胺，使用無水THF以取代化合物a1的製造例所使用之甲苯。 LCMS m/z：424［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.91分鐘（分析條件C）
化合物h14： 5－［2－［（2,4－二甲氧基苯基）甲基胺基］－3－氟吡啶－4－基］氧基－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲酸甲酯 [化225]
Figure 02_image437
在3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－羥苯甲酸甲酯（化合物h13，375mg，0.886mmol）的DCM溶液（15mL）中，添加［2－［（2,4－二甲氧基苯基）甲基胺基］－3－氟吡啶－4－基］硼酸（化合物a4，814mg，2.66mmol）、分子篩4A（375mg）、肆（乙腈）銅（I）六氟磷酸鹽（495mg，1.33mmol）及吡啶（0.287mL，3.55mmol），在室溫攪拌2.5小時。接著，再添加［2－［（2,4－二甲氧基苯基）甲基胺基］－3－氟吡啶－4－基］硼酸（化合物a4，231mg，0.753mmol），攪拌4小時。在反應混合物中添加N－乙醯基半胱胺酸（434mg，2.66mmol），攪拌3小時。將固形物進行過濾，以DCM（10mL）進行清洗，將濾液進行減壓濃縮。將所得之殘渣以逆相管柱層析法（0.1％甲酸水溶液/0.1％甲酸乙腈溶液）進行精製，獲得為泡狀物質之標題化合物（168mg，28％）。 LCMS m/z：684［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.07分鐘（分析條件C）
化合物H－4： 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］氧基苯甲醯胺 [化226]
Figure 02_image439
以與化合物a6、化合物E－13及化合物A－1的製造例同樣的條件，由5－［2－［（2,4－二甲氧基苯基）甲基胺基］－3－氟吡啶－4－基］氧基－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲酸甲酯（化合物h14）合成標題化合物。 LCMS m/z：612［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.55分鐘（分析條件B）
化合物h17： 5－［［6－［雙［（4－甲氧基苯基）甲基］胺基］吡啶－2－基］－羥基甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲酸 [化227]
Figure 02_image441
將6－溴－N,N－雙（4－甲氧基苄基）吡啶－2－胺（1.22g，2.95mmol）的無水THF溶液（12mL）冷卻至－40℃，在氮氣體環境下，添加1.6M鋰雙（三甲基矽基）醯胺THF溶液（1.85mL，2.95mmol），攪拌30分鐘。在－78℃將反應混合物添加至3,4－二氟－2－（（2－氟－4－碘苯基）胺基）－5－甲醯基苯甲酸（414mg，0.984mmol）的無水THF溶液（2.4mL），攪拌20分鐘。在反應混合物中添加1M鹽酸（2mL），進行減壓濃縮。將所得之殘渣以逆相管柱層析法（10mM乙酸銨水溶液/甲醇）進行精製，獲得為黃色固體之標題化合物（192mg，26％）。 LCMS m/z：756［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.06分鐘（分析條件E）
化合物h18： 5－［（6－胺基吡啶－2－基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲酸 [化228]
Figure 02_image443
在5－［［6－［雙［（4－甲氧基苯基）甲基］胺基］吡啶－2－基］－羥基甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲酸（化合物h17，130mg，0.162mmol）的DCM溶液（0.8mL）中，添加三乙基矽烷（0.129mL，0.810mmol）、三氟乙酸（0.520mL，6.75mmol）及三氟甲磺酸（14μL，0.162mmol），在室溫攪拌1小時。接著，再添加三乙基矽烷（0.129mL，0.810mmol）及三氟甲磺酸（14μL，0.162mmol），在室溫攪拌5小時。將反應混合物以逆相管柱層析法（0.1％甲酸水溶液/0.1％甲酸乙腈溶液）進行精製，獲得為桃色固體之標題化合物（72.7mg，90％）。 LCMS m/z：500［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.61分鐘（分析條件C）
化合物H－5： 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［6－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－2－基］甲基］苯甲醯胺 [化229]
Figure 02_image445
以與化合物a8及化合物A－1的製造例同樣的條件，由5－［（6－胺基吡啶－2－基）甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲酸（化合物h18）合成標題化合物。 LCMS m/z：592［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.19分鐘（分析條件A）
化合物I－1： 4－氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺 [化230]
Figure 02_image447
以與化合物c5、化合物c6、化合物c1、化合物a5、化合物a6及化合物A－1的製造例同樣的條件，由2,4－二氟－5－乙烯基苯甲酸合成標題化合物。但是，使用2－氟－4－碘苯胺以取代化合物c5的製造例所使用之4－碘－2－甲基苯胺。 LCMS m/z：592［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.17分鐘（分析條件A）
化合物I－2： 5－［［2－（乙基胺磺醯基胺基）－3－氟吡啶－4－基］甲基］－4－氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺 [化231]
Figure 02_image449
以與化合物c5、化合物c6、化合物c1、化合物a5、化合物a6及化合物A－1的製造例同樣的條件，由2,4－二氟－5－乙烯基苯甲酸合成標題化合物。但是，使用2－氟－4－碘苯胺以取代化合物c5的製造例所使用之4－碘－2－甲基苯胺，使用對應之胺磺酸 4－硝基苯酯以取代化合物A－1的製造例所使用之甲基胺磺酸 4－硝基苯酯。 LCMS m/z：606［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.62分鐘（分析條件B）
化合物I－3： 5－［［2－（環丙基胺磺醯基胺基）－3－氟吡啶－4－基］甲基］－4－氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺 [化232]
Figure 02_image451
以與化合物c5、化合物c6、化合物c1、化合物a5、化合物a6及化合物A－1的製造例同樣的條件，由2,4－二氟－5－乙烯基苯甲酸合成標題化合物。但是，使用2－氟－4－碘苯胺以取代化合物c5的製造例所使用之4－碘－2－甲基苯胺，使用對應之胺磺酸 4－硝基苯酯以取代化合物A－1的製造例所使用之甲基胺磺酸 4－硝基苯酯。 LCMS m/z：618［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.64分鐘（分析條件B）
化合物I－4： 4－氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（2－甲氧基乙基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺 [化233]
Figure 02_image453
以與化合物c5、化合物c6、化合物c1、化合物a5、化合物a6及化合物A－1的製造例同樣的條件，由2,4－二氟－5－乙烯基苯甲酸合成標題化合物。但是，使用2－氟－4－碘苯胺以取代化合物c5的製造例所使用之4－碘－2－甲基苯胺，使用對應之胺磺酸 4－硝基苯酯以取代化合物A－1的製造例所使用之甲基胺磺酸 4－硝基苯酯。 LCMS m/z：636［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.19分鐘（分析條件A）
化合物j1： 甲基 5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－1－甲基－6－側氧基吡啶－3－羧酸酯 [化234]
Figure 02_image455
在（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲醇（10.3g，72.7mmol）的DCM懸浮液（91mL）中，耗費10分鐘添加亞硫醯氯（10.6mL，145mmol），在室溫攪拌65分鐘。將反應混合物進行過濾後，使所得之固體溶解於乙酸乙酯，以碳酸氫鈉水溶液進行清洗。以無水硫酸鎂使有機層乾燥，將乾燥劑濾除後，進行減壓濃縮，獲得2－胺基－4－（氯甲基）－3－氟吡啶的粗生成物（10.3g）。
在2－（（2－氟－4－碘苯基）胺基）－1－甲基－6－側氧基－1,6－二氫吡啶－3－羧酸甲酯（7.90g，19.7mmol）及四丁基碘化銨（0.726g，1.97mmol）的1,3－二甲基－2－咪唑啶酮溶液（39mL）中，添加2－胺基－4－（氯甲基）－3－氟吡啶的粗生成物（3.47g）及磷酸三鉀（5.00g，23.6mmol），在50℃攪拌4小時。在反應混合物中添加水，濾取所得之固體，以乙腈/水的混合液進行清洗，獲得標題化合物（10.3g，60％）。 LCMS m/z：527［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.63分鐘（分析條件C）
化合物j2： 5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－1－甲基－6－側氧基吡啶－3－羧酸鹽酸鹽 [化235]
Figure 02_image457
以與化合物a7的製造例同樣的條件，由甲基 5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－1－甲基－6－側氧基吡啶－3－羧酸酯（化合物j1）合成標題化合物。 LCMS m/z：513［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.76分鐘（分析條件E）
化合物j3： 5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－1－甲基－6－側氧基吡啶－3－甲醯胺 [化236]
Figure 02_image459
以與化合物a8的製造例同樣的條件，由5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－1－甲基－6－側氧基吡啶－3－羧酸鹽酸鹽（化合物j2）合成標題化合物。 LCMS m/z：512［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.84分鐘（分析條件E）
化合物J－1： 2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－1－甲基－6－側氧基吡啶－3－甲醯胺 [化237]
Figure 02_image461
以與化合物A－25的製造例同樣的條件，由5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－1－甲基－6－側氧基吡啶－3－甲醯胺（化合物j3）合成標題化合物。 LCMS m/z：605［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.95分鐘（分析條件A）
化合物J－2： 2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（2－甲氧基乙基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－1－甲基－6－側氧基吡啶－3－甲醯胺 [化238]
Figure 02_image463
以與化合物a8及化合物A－1的製造例同樣的條件，由5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－1－甲基－6－側氧基吡啶－3－羧酸鹽酸鹽（化合物j2）合成標題化合物。但是，使用對應之胺磺酸 4－硝基苯酯以取代化合物A－1的製造例所使用之甲基胺磺酸 4－硝基苯酯。 LCMS m/z：649［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.97分鐘（分析條件A）
化合物J－5： N－環丙基－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－1－甲基－6－側氧基吡啶－3－甲醯胺 [化239]
Figure 02_image465
以與化合物a8及化合物A－1的製造例同樣的條件，由5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－1－甲基－6－側氧基吡啶－3－羧酸鹽酸鹽（化合物j2）及對應之胺合成標題化合物。 LCMS m/z：645［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.40分鐘（分析條件B）
化合物J－6： N－環丙基－5－［［2－（環丙基胺磺醯基胺基）－3－氟吡啶－4－基］甲基］－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－1－甲基－6－側氧基吡啶－3－甲醯胺 [化240]
Figure 02_image467
以與化合物a8及化合物A－1的製造例同樣的條件，由5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－1－甲基－6－側氧基吡啶－3－羧酸鹽酸鹽（化合物j2）及對應之胺合成標題化合物。但是，使用對應之胺磺酸 4－硝基苯酯以取代化合物A－1的製造例所使用之甲基胺磺酸 4－硝基苯酯。 LCMS m/z：671［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.47分鐘（分析條件B）
化合物J－7： N－環丙基－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（2－甲氧基乙基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－1－甲基－6－側氧基吡啶－3－甲醯胺 [化241]
Figure 02_image469
以與化合物a8及化合物A－1的製造例同樣的條件，由5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－1－甲基－6－側氧基吡啶－3－羧酸鹽酸鹽（化合物j2）及對應之胺合成標題化合物。但是，使用對應之胺磺酸 4－硝基苯酯以取代化合物A－1的製造例所使用之甲基胺磺酸 4－硝基苯酯。 LCMS m/z：689［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.43分鐘（分析條件B）
化合物J－8： 2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－N－甲氧基－1－甲基－6－側氧基吡啶－3－甲醯胺 [化242]
Figure 02_image471
以與化合物a12及化合物A－1的製造例同樣的條件，由5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－1－甲基－6－側氧基吡啶－3－羧酸鹽酸鹽（化合物j2）及對應之胺合成標題化合物。 LCMS m/z：635［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.29分鐘（分析條件B）
化合物J－9： 2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（2－甲氧基乙基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－N－甲氧基－1－甲基－6－側氧基吡啶－3－甲醯胺 [化243]
Figure 02_image473
以與化合物a12及化合物A－1的製造例同樣的條件，由5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－1－甲基－6－側氧基吡啶－3－羧酸鹽酸鹽（化合物j2）及對應之胺合成標題化合物。但是，使用對應之胺磺酸 4－硝基苯酯以取代化合物A－1的製造例所使用之甲基胺磺酸 4－硝基苯酯。 LCMS m/z：679［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.31分鐘（分析條件B）
化合物J－10： 2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－1－甲基－N－［（2－甲基丙烷－2－基）氧基］－6－側氧基吡啶－3－甲醯胺 [化244]
Figure 02_image475
以與化合物a12及化合物A－1的製造例同樣的條件，由5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－1－甲基－6－側氧基吡啶－3－羧酸鹽酸鹽（化合物j2）合成標題化合物。 LCMS m/z：677［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.46分鐘（分析條件B）
化合物J－11： 5－［［2－（環丙基胺磺醯基胺基）－3－氟吡啶－4－基］甲基］－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－1－甲基－N－［（2－甲基丙烷－2－基）氧基］－6－側氧基吡啶－3－甲醯胺 [化245]
Figure 02_image477
以與化合物a12及化合物A－1的製造例同樣的條件，由5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－1－甲基－6－側氧基吡啶－3－羧酸鹽酸鹽（化合物j2）合成標題化合物。但是，使用對應之胺磺酸 4－硝基苯酯以取代化合物A－1的製造例所使用之甲基胺磺酸 4－硝基苯酯。 LCMS m/z：703［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.52分鐘（分析條件B）
化合物J－13： 5－［［2－（環丙基胺磺醯基胺基）－3－氟吡啶－4－基］甲基］－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－1－甲基－6－側氧基吡啶－3－甲醯胺 [化246]
Figure 02_image479
以與化合物a8及化合物A－1的製造例同樣的條件，由5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－1－甲基－6－側氧基吡啶－3－羧酸鹽酸鹽（化合物j2）合成標題化合物。但是，使用對應之胺磺酸 4－硝基苯酯以取代化合物A－1的製造例所使用之甲基胺磺酸 4－硝基苯酯。 LCMS m/z：631［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.37分鐘（分析條件B）
化合物J－14： 5－［［2－（乙基胺磺醯基胺基）－3－氟吡啶－4－基］甲基］－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－1－甲基－6－側氧基吡啶－3－甲醯胺 [化247]
Figure 02_image481
以與化合物a8及化合物A－1的製造例同樣的條件，由5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－1－甲基－6－側氧基吡啶－3－羧酸鹽酸鹽（化合物j2）合成標題化合物。但是，使用對應之胺磺酸 4－硝基苯酯以取代化合物A－1的製造例所使用之甲基胺磺酸 4－硝基苯酯。 LCMS m/z：619［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.35分鐘（分析條件B）
化合物J－15： 2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［3－氟－2－［（1－甲基環丁基）胺磺醯基胺基］吡啶－4－基］甲基］－1－甲基－6－側氧基吡啶－3－甲醯胺 [化248]
Figure 02_image483
以與化合物a8及化合物A－1的製造例同樣的條件，由5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－1－甲基－6－側氧基吡啶－3－羧酸鹽酸鹽（化合物j2）合成標題化合物。但是，使用對應之胺磺酸 4－硝基苯酯以取代化合物A－1的製造例所使用之甲基胺磺酸 4－硝基苯酯。 LCMS m/z：659［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.77分鐘（分析條件C）
化合物J－3： 2－（4－環丙基－2－氟苯胺基）－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－1－甲基－6－側氧基吡啶－3－甲醯胺 [化249]
Figure 02_image485
以與化合物a9及化合物A－1的製造例同樣的條件，由5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－1－甲基－6－側氧基吡啶－3－甲醯胺（化合物j3）合成標題化合物。 LCMS m/z：519［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.31分鐘（分析條件B）
化合物J－4： 2－（4－環丙基－2－氟苯胺基）－5－［［2－（環丙基胺磺醯基胺基）－3－氟吡啶－4－基］甲基］－1－甲基－6－側氧基吡啶－3－甲醯胺 [化250]
Figure 02_image487
以與化合物a9及化合物A－1的製造例同樣的條件，由5－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－1－甲基－6－側氧基吡啶－3－甲醯胺（化合物j3）合成標題化合物。但是，使用對應之胺磺酸 4－硝基苯酯以取代化合物A－1的製造例所使用之甲基胺磺酸 4－硝基苯酯。 LCMS m/z：545［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.37分鐘（分析條件B）
化合物j12： 5－［［2－（乙基磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－1－甲基－6－側氧基吡啶－3－羧酸 [化251]
Figure 02_image489
以與化合物j1、化合物A－25及化合物a7的製造例同樣的條件，由2－胺基－4－（羥基甲基）吡啶合成標題化合物。但是，使用磺醯氯以取代化合物A－25的製造例所使用之甲基胺磺醯氯。又，在碸醯胺化步驟中，使用吡啶作為溶劑。 LCMS m/z：587［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.64分鐘（分析條件C）
化合物J－12： 5－［［2－（乙基磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－1－甲基－6－側氧基吡啶－3－甲醯胺 [化252]
Figure 02_image491
將5－［［2－（乙基磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－1－甲基－6－側氧基吡啶－3－羧酸（化合物j12，10mg，0.017mmol）及氯化銨（2.74mg，0.051mmol）的DMF溶液（85μL）冷卻至0℃，添加HATU（13.0mg，0.034mmol）及DIPEA（17.9μL，0.102mmol），在室溫攪拌整晚。將反應混合物以逆相管柱層析法（0.1％甲酸水溶液/0.1％甲酸乙腈溶液）進行精製，獲得為無色固體之標題化合物（7.2mg，29％）。 LCMS m/z：586［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.24分鐘（分析條件B）
化合物k1： 甲基 2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－甲醯基－1－甲基－6－側氧基吡啶－3－羧酸酯 [化253]
Figure 02_image493
在2－（（2－氟－4－碘苯基）胺基）－1－甲基－6－側氧基－1,6－二氫吡啶－3－羧酸甲酯（132mg，0.328mmol）的乙腈溶液（2.7mL）中，添加（氯亞甲基）氯化二甲基銨（168mg，1.31mmol），在室溫攪拌1.5小時。在反應混合物中添加水，攪拌30分鐘後，濾取固體，獲得標題化合物（108mg，76％）。 LCMS m/z：431［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.80分鐘（分析條件C）
化合物k4： 甲基 5－［（3－胺基－2－氟苯基）甲基］－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－1－甲基－6－側氧基吡啶－3－羧酸酯 [化254]
Figure 02_image495
以與化合物a2、化合物a5及化合物a6的製造例同樣的條件，由甲基 2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－甲醯基－1－甲基－6－側氧基吡啶－3－羧酸酯（化合物k1）合成標題化合物。但是，使用2－硝基苯－1－磺醯肼以取代化合物a2的製造例所使用之4－甲基苯磺醯基醯肼。又，分別使用［2－氟－3－［（2－甲基丙烷－2－基）氧基羰基胺基］苯基］硼酸及DIPEA以取代化合物a5的製造例所使用之［2－［（2,4－二甲氧基苯基）甲基胺基］－3－氟吡啶－4－基］硼酸（化合物a4）及碳酸鉀。 LCMS m/z：526［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.90分鐘（分析條件C）
化合物K－1： 2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［2－氟－3－（甲基胺磺醯基胺基）苯基］甲基］－1－甲基－6－側氧基吡啶－3－甲醯胺 [化255]
Figure 02_image497
以與化合物b2、化合物a8及化合物A－1的製造例同樣的條件，由甲基 5－［（3－胺基－2－氟苯基）甲基］－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－1－甲基－6－側氧基吡啶－3－羧酸酯（化合物k4）合成標題化合物。 LCMS m/z：604［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.37分鐘（分析條件B）
化合物K－2： 5－［［3－（乙基胺磺醯基胺基）－2－氟苯基］甲基］－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－1－甲基－6－側氧基吡啶－3－甲醯胺 [化256]
Figure 02_image499
以與化合物b2、化合物a8及化合物A－1的製造例同樣的條件，由甲基 5－［（3－胺基－2－氟苯基）甲基］－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－1－甲基－6－側氧基吡啶－3－羧酸酯（化合物k4）合成標題化合物。但是，使用對應之胺磺酸 4－硝基苯酯以取代化合物A－1的製造例所使用之甲基胺磺酸 4－硝基苯酯。 LCMS m/z：618［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.41分鐘（分析條件B）
化合物K－3： 5－［［3－（環丙基胺磺醯基胺基）－2－氟苯基］甲基］－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－1－甲基－6－側氧基吡啶－3－甲醯胺 [化257]
Figure 02_image501
以與化合物b2、化合物a8及化合物A－1的製造例同樣的條件，由甲基 5－［（3－胺基－2－氟苯基）甲基］－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－1－甲基－6－側氧基吡啶－3－羧酸酯（化合物k4）合成標題化合物。但是，使用對應之胺磺酸 4－硝基苯酯以取代化合物A－1的製造例所使用之甲基胺磺酸 4－硝基苯酯。 LCMS m/z：630［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.43分鐘（分析條件B）
化合物K－4： N－環丙基－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［2－氟－3－（甲基胺磺醯基胺基）苯基］甲基］－1－甲基－6－側氧基吡啶－3－甲醯胺 [化258]
Figure 02_image503
以與化合物b2、化合物a10及化合物A－1的製造例同樣的條件，由甲基 5－［（3－胺基－2－氟苯基）甲基］－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－1－甲基－6－側氧基吡啶－3－羧酸酯（化合物k4）合成標題化合物。 LCMS m/z：644［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.48分鐘（分析條件B）
化合物K－5： N－環丙基－5－［［3－（環丙基胺磺醯基胺基）－2－氟苯基］甲基］－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－1－甲基－6－側氧基吡啶－3－甲醯胺 [化259]
Figure 02_image505
以與化合物b2、化合物a10及化合物A－1的製造例同樣的條件，由甲基 5－［（3－胺基－2－氟苯基）甲基］－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－1－甲基－6－側氧基吡啶－3－羧酸酯（化合物k4）合成標題化合物。但是，使用對應之胺磺酸 4－硝基苯酯以取代化合物A－1的製造例所使用之甲基胺磺酸 4－硝基苯酯。 LCMS m/z：670［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.53分鐘（分析條件B）
化合物K－13： N－環丙基－5－［［3－（乙基胺磺醯基胺基）－2－氟苯基］甲基］－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－1－甲基－6－側氧基吡啶－3－甲醯胺 [化260]
Figure 02_image507
以與化合物b2、化合物a10及化合物A－1的製造例同樣的條件，由甲基 5－［（3－胺基－2－氟苯基）甲基］－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－1－甲基－6－側氧基吡啶－3－羧酸酯（化合物k4）合成標題化合物。但是，使用對應之胺磺酸 4－硝基苯酯以取代化合物A－1的製造例所使用之甲基胺磺酸 4－硝基苯酯。 LCMS m/z：658［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.52分鐘（分析條件B）
化合物K－6： 2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［2－氟－3－［（1－甲基環丙基）磺醯基胺基］苯基］甲基］－1－甲基－6－側氧基吡啶－3－甲醯胺 [化261]
Figure 02_image509
以與化合物A－25、化合物b2及化合物a8的製造例同樣的條件，由甲基 5－［（3－胺基－2－氟苯基）甲基］－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－1－甲基－6－側氧基吡啶－3－羧酸酯（化合物k4）及對應之磺醯氯合成標題化合物。但是，在碸醯胺化步驟中，使用吡啶作為溶劑。 LCMS m/z：629［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.48分鐘（分析條件B）
化合物K－7： 2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［2－氟－3－［（1－甲基環丙基）磺醯基胺基］苯基］甲基］－N－甲氧基－1－甲基－6－側氧基吡啶－3－甲醯胺 [化262]
Figure 02_image511
以與化合物A－25、化合物b2及化合物a12的製造例同樣的條件，由甲基 5－［（3－胺基－2－氟苯基）甲基］－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－1－甲基－6－側氧基吡啶－3－羧酸酯（化合物k4）及對應之磺醯氯合成標題化合物。但是，在碸醯胺化步驟中，使用吡啶作為溶劑。又，使用對應之胺以取代化合物a12的製造例所使用之tert－丁氧基胺鹽酸鹽。 LCMS m/z：659［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.47分鐘（分析條件B）
化合物K－11： N－環丙基－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［2－氟－3－［（1－甲基環丙基）磺醯基胺基］苯基］甲基］－1－甲基－6－側氧基吡啶－3－甲醯胺 [化263]
Figure 02_image513
以與化合物A－25、化合物b2及化合物a8的製造例同樣的條件，由甲基 5－［（3－胺基－2－氟苯基）甲基］－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－1－甲基－6－側氧基吡啶－3－羧酸酯（化合物k4）及對應之磺醯氯合成標題化合物。但是，在碸醯胺化步驟中，使用吡啶作為溶劑。又，使用對應之胺以取代化合物a8的製造例所使用之7M氨MeOH溶液。 LCMS m/z：669［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.59分鐘（分析條件B）
化合物K－12： 2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［2－氟－3－［（1－甲基環丙基）磺醯基胺基］苯基］甲基］－1－甲基－N－［（2－甲基丙烷－2－基）氧基］－6－側氧基吡啶－3－甲醯胺 [化264]
Figure 02_image515
以與化合物A－25、化合物b2及化合物a12的製造例同樣的條件，由甲基 5－［（3－胺基－2－氟苯基）甲基］－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－1－甲基－6－側氧基吡啶－3－羧酸酯（化合物k4）及對應之磺醯氯合成標題化合物。但是，在碸醯胺化步驟中，使用吡啶作為溶劑。 LCMS m/z：701［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.62分鐘（分析條件B）
化合物k11： 5－［［3－（乙基磺醯基胺基）－2－氟苯基］甲基］－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－1－甲基－6－側氧基吡啶－3－羧酸 [化265]
Figure 02_image517
以與化合物A－25及化合物b2的製造例同樣的條件，由甲基 5－［（3－胺基－2－氟苯基）甲基］－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－1－甲基－6－側氧基吡啶－3－羧酸酯（化合物k4）及對應之磺醯氯合成標題化合物。但是，在碸醯胺化步驟中，使用吡啶作為溶劑。 LCMS m/z：604［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.77分鐘（分析條件C）
化合物K－8： N－環丙基－5－［［3－（乙基磺醯基胺基）－2－氟苯基］甲基］－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－1－甲基－6－側氧基吡啶－3－甲醯胺 [化266]
Figure 02_image519
以與化合物a10的製造例同樣的條件，由5－［［3－（乙基磺醯基胺基）－2－氟苯基］甲基］－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－1－甲基－6－側氧基吡啶－3－羧酸（化合物k11）合成標題化合物。 LCMS m/z：643［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.53分鐘（分析條件B）
化合物K－9： 5－［［3－（乙基磺醯基胺基）－2－氟苯基］甲基］－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－1－甲基－N－［（2－甲基丙烷－2－基）氧基］－6－側氧基吡啶－3－甲醯胺 [化267]
Figure 02_image521
以與化合物a12的製造例同樣的條件，由5－［［3－（乙基磺醯基胺基）－2－氟苯基］甲基］－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－1－甲基－6－側氧基吡啶－3－羧酸（化合物k11）合成標題化合物。 LCMS m/z：675［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.57分鐘（分析條件B）
化合物K－10： 5－［［3－（乙基磺醯基胺基）－2－氟苯基］甲基］－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－1－甲基－6－側氧基吡啶－3－甲醯胺 [化268]
Figure 02_image523
在5－［［3－（乙基磺醯基胺基）－2－氟苯基］甲基］－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－1－甲基－6－側氧基吡啶－3－羧酸（化合物k11，22.0mg，0.036mmol）的無水DMF溶液（0.264mL）中，添加HOOBt（8.92mg，0.055mmol）及EDC・HCl（10.5mg，0.055mmol），在室溫攪拌3小時。接著，在0℃添加7M氨MeOH溶液（20.8μL，0.146mmol），攪拌1小時。將反應混合物以逆相管柱層析法（0.1％甲酸水溶液/0.1％甲酸乙腈溶液）進行精製，獲得為無色固體之標題化合物（15.8mg，72％）。 LCMS m/z：603［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.42分鐘（分析條件B）
化合物l2： 甲基 2－溴－5－（2－氟－4－三甲基矽基苯胺基）吡啶－4－羧酸酯 [化269]
Figure 02_image525
以與化合物c5及化合物a1的製造例同樣的條件，由2－溴－5－氟吡啶－4－羧酸獲得標題化合物。但是，使用2－氟－4－三甲基矽基苯胺以取代化合物c5的製造例所使用之4－碘－2－甲基苯胺。 LCMS m/z：397［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.17分鐘（分析條件G）
化合物l3a： 甲基 5－（2－氟－4－三甲基矽基苯胺基）－2－甲醯基吡啶－4－羧酸酯 [化270]
Figure 02_image527
化合物l3b： 5－（2－氟－4－三甲基矽基苯胺基）－4－甲氧羰基吡啶－2－羧酸 [化271]
Figure 02_image529
在甲基 2－溴－5－（2－氟－4－三甲基矽基苯胺基）吡啶－4－羧酸酯（化合物l2，2.5g，6.29mmol）、1,1,3－三側氧基－1,2－苯并噻唑－2－甲醛（carbaldehyde）（2.66g，612.6mmol）、Xantphos（728mg，1.26mmol）、乙酸鈀（141mg，0.629mmol）及碳酸鈉（1.67g，15.7mmol）的無水DMF懸浮液（63mL）中，添加三乙基矽烷（2.01mL，12.6mmol）的無水DMF溶液（63mL），在室溫攪拌10分鐘，接著在75℃攪拌2.5小時。將反應混合物以逆相管柱層析法（0.1％甲酸水溶液/0.1％甲酸乙腈溶液）進行精製，獲得分別為黃色固體之化合物l3a（0.4g，18％）及化合物l3b（1.4g，61％）。 化合物l3a LCMS m/z：347［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.06分鐘（分析條件G） 化合物l3b LCMS m/z：363［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.92分鐘（分析條件G）
化合物l4： 甲基 5－（2－氟－4－三甲基矽基苯胺基）－2－（羥基甲基）吡啶－4－羧酸酯 [化272]
Figure 02_image531
在甲基 5－（2－氟－4－三甲基矽基苯胺基）－2－甲醯基吡啶－4－羧酸酯（化合物l3a，500mg，1.44mmol）的無水THF溶液（14mL）中，添加1M四氫呋喃硼烷錯合物THF溶液（4.33mL，4.33mmol），在室溫攪拌1小時。在反應混合物中添加乙酸（0.496mL，8.66mmol），進行減壓濃縮。將所得之殘渣以逆相管柱層析法（0.1％甲酸水溶液/0.1％甲酸乙腈溶液）進行精製，獲得為淡黃色固體之標題化合物（360mg，72％）。 LCMS m/z：349［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.91分鐘（分析條件G）
化合物l4： 甲基 5－（2－氟－4－三甲基矽基苯胺基）－2－（羥基甲基）吡啶－4－羧酸酯 [化273]
Figure 02_image533
在5－（2－氟－4－三甲基矽基苯胺基）－4－甲氧羰基吡啶－2－羧酸（化合物l3b，570mg，1.57mmol）的無水THF溶液（16mL）中，添加硼烷二甲基硫醚錯合物（0.747mL，7.86mmol），在室溫攪拌2小時。在反應混合物中添加乙酸（1.58mL，27.6mmol），進行減壓濃縮。將所得之殘渣以逆相管柱層析法（0.1％甲酸水溶液/0.1％甲酸乙腈溶液）進行精製，獲得為淡黃色固體之標題化合物（350mg，64％）。 LCMS m/z：349［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.91分鐘（分析條件G）
化合物l5： 甲基 2－（氯甲基）－5－（2－氟－4－三甲基矽基苯胺基）吡啶－4－羧酸酯 [化274]
Figure 02_image535
在甲基 5－（2－氟－4－三甲基矽基苯胺基）－2－（羥基甲基）吡啶－4－羧酸酯（化合物l4，400mg，1.15mmol）的DCM溶液（12mL）中，添加亞硫醯氯（0.168mL，2.30mmol），在室溫攪拌50分鐘。將反應混合物進行減壓濃縮，獲得標題化合物的粗生成物（400mg）。 LCMS m/z：367［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.11分鐘（分析條件G）
化合物l6： 甲基 2－［［2－［（2,4－二甲氧基苯基）甲基胺基］－3－氟吡啶－4－基］甲基］－5－（2－氟－4－三甲基矽基苯胺基）吡啶－4－羧酸酯 [化275]
Figure 02_image537
將甲基 2－（氯甲基）－5－（2－氟－4－三甲基矽基苯胺基）吡啶－4－羧酸酯（化合物l5，584mg，1.59mmol）、［2－［（2,4－二甲氧基苯基）甲基胺基］－3－氟吡啶－4－基］硼酸（化合物a4，731mg，2.39mmol）、肆-三苯基膦鈀（184mg，0.159mmol）及碳酸鉀（660mg，4.78mmol）的1,4－二㗁烷懸浮液（17mL）在110℃攪拌2小時。在反應混合物中添加水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行清洗，以無水硫酸鈉使其乾燥，將乾燥劑濾除後，進行減壓濃縮。將所得之殘渣以管柱層析法（己烷/乙酸乙酯）進行精製，獲得為黃色固體之標題化合物（583mg，62％）。 LCMS m/z：593［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.13分鐘（分析條件G）
化合物l7： 甲基 2－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－5－（2－氟－4－三甲基矽基苯胺基）吡啶－4－羧酸酯 [化276]
Figure 02_image539
以與化合物a6的製造例同樣的條件，由甲基 2－［［2－［（2,4－二甲氧基苯基）甲基胺基］－3－氟吡啶－4－基］甲基］－5－（2－氟－4－三甲基矽基苯胺基）吡啶－4－羧酸酯（化合物l6）合成標題化合物。 LCMS m/z：443［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.83分鐘（分析條件G）
化合物l8： 甲基 2－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－5－（2－氟－4－碘苯胺基）吡啶－4－羧酸酯 [化277]
Figure 02_image541
將甲基 2－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－5－（2－氟－4－三甲基矽基苯胺基）吡啶－4－羧酸酯（化合物l7，300mg，0.678mmol）的無水DCM溶液（14mL）冷卻至0℃，添加一氯化碘（220mg，1.36mmol），在0℃攪拌30分鐘，接著在室溫攪拌3小時。將反應混合物進行減壓濃縮，將所得之殘渣以逆相管柱層析法進行精製，獲得為黃色固體之標題化合物（320mg，95％）。 LCMS m/z：497［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.69分鐘（分析條件G）
化合物L－1： 5－（2－氟－4－碘苯胺基）－2－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］吡啶－4－甲醯胺 [化278]
Figure 02_image543
以與化合物a7、化合物K－10及化合物A－1的製造例同樣的條件，由甲基 2－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－5－（2－氟－4－碘苯胺基）吡啶－4－羧酸酯（化合物l8）合成標題化合物。 LCMS m/z：575［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.36分鐘（分析條件B）
化合物m1： 甲基 2－胺基－6－（胺基甲基）吡啶－3－羧酸酯二乙酸鹽 [化279]
Figure 02_image545
在甲基 2－胺基－6－氰基吡啶－3－羧酸酯（9.14g，51.6mmol）的乙酸（100mL）及甲醇（100mL）混合溶液中，添加鈀負載活性碳粉末觸媒（10％鈀）（933mg，0.877mmol），在氫氣環境下，在室溫攪拌4小時。將反應混合物進行矽藻土過濾，將濾液進行減壓濃縮，獲得標題化合物的粗生成物（15.3g）。 LCMS m/z：182［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.26分鐘（分析條件G）
化合物m2： 甲基 2－胺基－6－（甲醯胺甲基）吡啶－3－羧酸酯 [化280]
Figure 02_image547
在甲基 2－胺基－6－（胺基甲基）吡啶－3－羧酸酯二乙酸鹽（化合物m1，14.7g，48.8mmol）的甲酸溶液（230mL）中，耗費30分鐘添加無水乙酸（115mL，1.22mol），在70℃攪拌整晚。將反應混合物進行減壓濃縮，在所得之殘渣中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行清洗，以無水硫酸鎂使其乾燥，將乾燥劑濾除後，進行減壓濃縮。將所得之殘渣以胺基矽膠管柱層析法進行精製，獲得為黃色固體之標題化合物（8.16g，80％）。 LCMS m/z：210［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.29分鐘（分析條件G）
化合物m3： 甲基 2－胺基－5－溴－6－（甲醯胺甲基）吡啶－3－羧酸酯 [化281]
Figure 02_image549
在甲基 2－胺基－6－（甲醯胺甲基）吡啶－3－羧酸酯（化合物m2，9.25g，44.2mmol）的無水乙腈溶液（400mL）中，分成數次添加N－溴琥珀醯亞胺（7.87g，44.2mmol），在室溫攪拌1小時。將反應混合物進行減壓濃縮，在所得之殘渣中添加水。將所得之固體以水進行清洗，獲得為黃色固體之標題化合物（12.0g，94％）。 LCMS m/z：288［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.52分鐘（分析條件G）
化合物m4： 甲基 5－胺基－8－溴咪唑并［1,5－a］吡啶－6－羧酸酯 [化282]
Figure 02_image551
在甲基 2－胺基－5－溴－6－（甲醯胺甲基）吡啶－3－羧酸酯（化合物m3，12.0g，41.7mmol）的無水甲苯懸浮液（200mL）中，添加三氯氧化磷（17.5mL，187mmol），在95℃攪拌1小時。將反應混合物進行減壓濃縮，在所得之殘渣中添加飽和碳酸氫鈉水溶液及水。將所得之固體以水進行清洗，使其溶解於DCM，以無水硫酸鎂使其乾燥。將乾燥劑濾除後，進行減壓濃縮，獲得為淡褐色固體之標題化合物（10.5g，93％）。 LCMS m/z：270［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.65分鐘（分析條件G）
化合物m5： 甲基 5－［雙［（2－甲基丙烷－2－基）氧基羰基］胺基］－8－溴咪唑并［1,5－a］吡啶－6－羧酸酯 [化283]
Figure 02_image553
在甲基 5－胺基－8－溴咪唑并［1,5－a］吡啶－6－羧酸酯（化合物m4、1.58g，5.85mmol）及二碳酸二－tert－丁酯（3.19g，14.6mmol）的無水DCM溶液（50mL）中，添加4－二甲基胺基吡啶（143mg，1.17mmol），在室溫攪拌2小時。將反應混合物進行減壓濃縮，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法進行精製，獲得為黃色固體之標題化合物（2.5g，91％）。 LCMS m/z：470［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.95分鐘（分析條件G）
化合物m6： 甲基 5－［雙［（2－甲基丙烷－2－基）氧基羰基］胺基］－8－乙烯基咪唑并［1,5－a］吡啶－6－羧酸酯 [化284]
Figure 02_image555
將甲基 5－［雙［（2－甲基丙烷－2－基）氧基羰基］胺基］－8－溴咪唑并［1,5－a］吡啶－6－羧酸酯（化合物m5，2.5g，5.32mmol）、鉀乙烯基三氟硼酸酯（1.07g，7.97mmol）、肆-三苯基膦鈀（614mg，0.532mmol）及碳酸銫（5.20g，16.0mmol）的1,4－二㗁烷（40mL）及水（10mL）混合懸浮液在在100℃攪拌2小時。將反應混合物以乙酸乙酯進行萃取，將有機層以飽和食鹽水進行清洗，以無水硫酸鎂使其乾燥。將乾燥劑濾除後，進行減壓濃縮，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法進行精製，獲得為黃色固體之標題化合物（1.68g，76％）。 LCMS m/z：418［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.89分鐘（分析條件G）
化合物m8： 甲基 5－胺基－8－甲醯基咪唑并［1,5－a］吡啶－6－羧酸酯三氟乙酸鹽 [化285]
Figure 02_image557
以與化合物c6及化合物a6的製造例同樣的條件，由甲基 5－［雙［（2－甲基丙烷－2－基）氧基羰基］胺基］－8－乙烯基咪唑并［1,5－a］吡啶－6－羧酸酯（化合物m6）合成標題化合物。 LCMS m/z：220［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.48分鐘（分析條件G）
化合物m9： 甲基 5－胺基－8－（5,5－二甲基－1,3－二㗁烷－2－基）咪唑并［1,5－a］吡啶－6－羧酸酯 [化286]
Figure 02_image559
將甲基 5－胺基－8－甲醯基咪唑并［1,5－a］吡啶－6－羧酸酯三氟乙酸鹽（化合物m8，475mg，1.43mmol）、p－甲苯磺酸一水合物（54.2mg，0.285mmol）及2,2－二甲基－1,3－丙烷二醇（742mg，7.13mmol）的甲苯懸浮液（30mL）在110℃攪拌整晚。在反應混合物中添加DIPEA（1mL），進行減壓濃縮。將所得之殘渣以逆相管柱層析法進行精製，獲得為紅色固體之標題化合物（340mg，78％）。 LCMS m/z：306［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.66分鐘（分析條件G）
化合物m10： 甲基 5－氯－8－（5,5－二甲基－1,3－二㗁烷－2－基）咪唑并［1,5－a］吡啶－6－羧酸酯 [化287]
Figure 02_image561
將甲基 5－胺基－8－（5,5－二甲基－1,3－二㗁烷－2－基）咪唑并［1,5－a］吡啶－6－羧酸酯（化合物m9，340mg，1.11mmol）的乙腈懸浮液（15mL）冷卻至0℃，添加氯化銅（I）（165mg，1.67mmol）及氯化銅（II）（225mg，1.67mmol）。接著，添加亞硝酸tert－丁酯（172mg，1.67mmol），在室溫攪拌30分鐘。將反應混合物進行減壓濃縮，將所得之殘渣以逆相管柱層析法進行精製，獲得為紅色固體之標題化合物（237mg，66％）。 LCMS m/z：325［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.77分鐘（分析條件G）
化合物m11： 甲基 8－（5,5－二甲基－1,3－二㗁烷－2－基）－5－（2－氟－4－碘苯胺基）咪唑并［1,5－a］吡啶－6－羧酸酯 [化288]
Figure 02_image563
將甲基 5－氯－8－（5,5－二甲基－1,3－二㗁烷－2－基）咪唑并［1,5－a］吡啶－6－羧酸酯（化合物m10，237mg，0.730mmol）、碳酸銫（713mg，2.19mmol）及2－氟－4－碘苯胺（346mg，1.46mmol）的DMA懸浮液（4mL）在50℃攪拌整晚。在反應混合物中添加水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行清洗，以無水硫酸鎂使其乾燥，將乾燥劑濾除後，進行減壓濃縮。將所得之殘渣以逆相管柱層析法進行精製，獲得為黃色固體之標題化合物（210mg，55％）。 LCMS m/z：526［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.02分鐘（分析條件G）
化合物m12： 甲基 5－（2－氟－4－碘苯胺基）－8－甲醯基咪唑并［1,5－a］吡啶－6－羧酸酯 [化289]
Figure 02_image565
將甲基 8－（5,5－二甲基－1,3－二㗁烷－2－基）－5－（2－氟－4－碘苯胺基）咪唑并［1,5－a］吡啶－6－羧酸酯（化合物m11，210mg，0.400mmol）的水（2mL）及TFA（2mL）混合懸浮液在室溫攪拌1小時。將反應混合物進行減壓濃縮，將所得之殘渣以逆相管柱層析法（0.1％甲酸水溶液/0.1％甲酸乙腈溶液）進行精製，獲得為黃色固體之標題化合物（168mg，96％）。 LCMS m/z：440［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.84分鐘（分析條件G）
化合物m15： 甲基 8－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－5－（2－氟－4－碘苯胺基）咪唑并［1,5－a］吡啶－6－羧酸酯三氟乙酸鹽 [化290]
Figure 02_image567
以與化合物a2、化合物a5及化合物a6的製造例同樣的條件，由甲基 5－（2－氟－4－碘苯胺基）－8－甲醯基咪唑并［1,5－a］吡啶－6－羧酸酯（化合物m12）合成標題化合物。但是，使用MeOH以取代化合物a2的製造例所使用之EtOH。 LCMS m/z：536［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.54分鐘（分析條件F）
化合物m16： 8－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－5－（2－氟－4－碘苯胺基）咪唑并［1,5－a］吡啶－6－羧酸三氟乙酸鹽 [化291]
Figure 02_image569
將甲基 8－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－5－（2－氟－4－碘苯胺基）咪唑并［1,5－a］吡啶－6－羧酸酯三氟乙酸鹽（化合物m15，60mg，0.092mmol）及氫氧化鋰一水合物（78mg，1.85mmol）的THF（3mL）及水（2mL）混合懸浮液在50℃攪拌整晚。添加甲酸使反應混合物成為酸性後，進行減壓濃縮。將所得之殘渣以逆相管柱層析法（0.1％TFA水溶液/0.1％TFA乙腈溶液）進行精製，獲得為黃色固體之標題化合物（42mg，72％）。 LCMS m/z：522［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.45分鐘（分析條件F）
化合物m17： 8－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－5－（2－氟－4－碘苯胺基）咪唑并［1,5－a］吡啶－6－甲醯胺三氟乙酸鹽 [化292]
Figure 02_image571
將8－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－5－（2－氟－4－碘苯胺基）咪唑并［1,5－a］吡啶－6－羧酸三氟乙酸鹽（化合物m16，42mg，0.066mmol）的DMF溶液（1.6mL）冷卻至0℃，添加HATU（390mg，1.03mmol）、氯化銨（67.2mg，1.26mmol）及DIPEA（0.253mL，1.45mmol），在室溫攪拌5小時。將反應混合物進行減壓濃縮，將所得之殘渣以逆相管柱層析法（0.1％TFA水溶液/0.1％TFA乙腈溶液）進行精製，獲得為黃色固體之標題化合物（25mg，60％）。 LCMS m/z：521［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.41分鐘（分析條件F）
化合物M－1： 5－（2－氟－4－碘苯胺基）－8－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］咪唑并［1,5－a］吡啶－6－甲醯胺 [化293]
Figure 02_image573
以與化合物A－1的製造例同樣的條件，由8－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－5－（2－氟－4－碘苯胺基）咪唑并［1,5－a］吡啶－6－甲醯胺三氟乙酸鹽（化合物m17）合成標題化合物。 LCMS m/z：614［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.18分鐘（分析條件B）
化合物n1： 6－氯－5－氟－4－（2－氟－4－碘苯胺基）吡啶－3－羧酸 [化294]
Figure 02_image575
將2－氟－4－碘苯胺（2.26g，9.52mmol）的無水THF溶液（8ml）冷卻至－78℃，添加2M LDA THF/庚烷/乙基苯溶液（7.14mL，14.3mmol），攪拌30分鐘。接著，添加4,6－二氯－5－氟吡啶－3－羧酸（1.00g，4.76mmol）的無水THF溶液（8mL），在－78℃攪拌30分鐘。之後，在反應混合物中添加水及6M鹽酸，使Ph成為1至2，以乙酸乙酯進行萃取。以無水硫酸鈉使有機層乾燥，將乾燥劑濾除後，進行減壓濃縮。由所得之殘渣進行再結晶（DCM），獲得為淡褐色固體之標題化合物（850mg，44％）。 LCMS m/z：411［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.85分鐘（分析條件G）
化合物n2： 甲基 6－氯－5－氟－4－（2－氟－4－碘苯胺基）吡啶－3－羧酸酯 [化295]
Figure 02_image577
以與化合物a1的製造例同樣的條件，由6－氯－5－氟－4－（2－氟－4－碘苯胺基）吡啶－3－羧酸（化合物n1）合成標題化合物。 LCMS m/z：425［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.04分鐘（分析條件G）
化合物n3： 甲基 5－氟－4－（2－氟－4－碘苯胺基）－6－羥基吡啶－3－羧酸酯 [化296]
Figure 02_image579
在甲基 6－氯－5－氟－4－（2－氟－4－碘苯胺基）吡啶－3－羧酸酯（化合物n2，350mg，0.824mmol）的DMSO溶液（2.75mL）中，添加碳酸鉀（570mg，4.12mmol）及N－羥基乙醯胺（186mg，2.47mmol），在100℃攪拌1小時。在反應混合物中添加水，將所得之固體以水及DCM進行清洗，獲得為淡褐色固體之標題化合物（281mg，84％）。 LCMS m/z：407［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.72分鐘（分析條件G）
化合物n4： N－［4－（溴甲基）－3－氟吡啶－2－基］－1,1－二苯基甲烷亞胺 [化297]
Figure 02_image581
在［2－（二苯亞甲基胺基）－3－氟吡啶－4－基］甲醇（2.30g，7.51mmol）的無水DCM溶液（37.5mL）中，添加DIPEA（3.93mL，22.5mmol）及甲磺酸酐（2.07g，11.3mmol），在室溫攪拌30分鐘。接著，添加溴化鋰（3.26g，37.5mmol）的無水THF溶液（0.5mL），在室溫攪拌2小時。在反應混合物中添加水，以DCM進行萃取。以無水硫酸鈉使有機層乾燥，將乾燥劑濾除後，進行減壓濃縮。將所得之殘渣以逆相管柱層析法進行精製，獲得為黃色半固體之標題化合物（990mg，34％）。 LCMS m/z：369［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.94分鐘（分析條件G）
化合物n5： 甲基 1－［［2－（二苯亞甲基胺基）－3－氟吡啶－4－基］甲基］－5－氟－4－（2－氟－4－碘苯胺基）－6－側氧基吡啶－3－羧酸酯 [化298]
Figure 02_image583
在甲基 5－氟－4－（2－氟－4－碘苯胺基）－6－羥基吡啶－3－羧酸酯（化合物n3，30mg，0.074mmol）的無水DMF溶液（0.739mL）中，添加氫化鋰（1.85mg，0.222mmol），在室溫攪拌30分鐘。接著，添加N－［4－（溴甲基）－3－氟吡啶－2－基］－1,1－二苯基甲烷亞胺（化合物n4，82mg，0.222mmol）的無水THF溶液（0.5mL），在室溫攪拌1小時。之後，再添加氫化鋰（1mg，0.126mmol）與化合物n4（25mg，0.068mmol）的無水THF溶液（0.5mL），在室溫攪拌1小時。將反應混合物冷卻至0℃，添加乙酸（21.1μL）及水，以乙酸乙酯進行萃取。以無水硫酸鈉使有機層乾燥，將乾燥劑濾除後，進行減壓濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法（己烷/乙酸乙酯）進行精製，獲得為無色固體之標題化合物（19mg，37％）。 LCMS m/z：695［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.05分鐘（分析條件G）
化合物n8： 1－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－5－氟－4－（2－氟－4－碘苯胺基）－6－側氧基吡啶－3－甲醯胺 [化299]
Figure 02_image585
以與化合物a6、化合物a7及化合物K－10的製造例同樣的條件，由甲基 1－［［2－（二苯亞甲基胺基）－3－氟吡啶－4－基］甲基］－5－氟－4－（2－氟－4－碘苯胺基）－6－側氧基吡啶－3－羧酸酯（化合物n5）合成標題化合物。但是，在以與化合物a6的製造例同樣的條件進行反應之最初的步驟中，添加4M鹽酸。 LCMS m/z：516［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.52分鐘（分析條件C）
化合物N－1： 5－氟－4－（2－氟－4－碘苯胺基）－1－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－6－側氧基吡啶－3－甲醯胺 [化300]
Figure 02_image587
以與化合物A－1的製造例同樣的條件，由1－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－5－氟－4－（2－氟－4－碘苯胺基）－6－側氧基吡啶－3－甲醯胺（化合物n8）合成標題化合物。 LCMS m/z：609［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.94分鐘（分析條件A）
化合物N－2： 5－氟－4－（2－氟－4－碘苯胺基）－1－［［3－氟－2－（丙基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－6－側氧基吡啶－3－甲醯胺 [化301]
Figure 02_image589
以與化合物A－1的製造例同樣的條件，由1－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－5－氟－4－（2－氟－4－碘苯胺基）－6－側氧基吡啶－3－甲醯胺（化合物n8）及對應之胺磺酸 4－硝基苯酯合成標題化合物。 LCMS m/z：637［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.04分鐘（分析條件A）
化合物N－3： 5－氟－1－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－4－（2－氟－4－甲基氫硫基苯胺基）－6－側氧基吡啶－3－甲醯胺 [化302]
Figure 02_image591
以與化合物a16及化合物A－1的製造例同樣的條件，由1－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－5－氟－4－（2－氟－4－碘苯胺基）－6－側氧基吡啶－3－甲醯胺（化合物n8）合成標題化合物。 LCMS m/z：529［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.88分鐘（分析條件A）
化合物p3： 甲基 4－（2－氟－4－碘苯胺基）－6－羥基－5－甲基吡啶－3－羧酸酯 [化303]
Figure 02_image593
以與化合物c5、化合物a1及化合物n3的製造例同樣的條件，由4,6－二氯－5－甲基吡啶－3－羧酸合成標題化合物。但是，使用2－氟－4－碘苯胺以取代化合物c5的製造例所使用之4－碘－2－甲基苯胺。 LCMS m/z：403［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.76分鐘（分析條件G）
化合物P－1： 4－（2－氟－4－碘苯胺基）－1－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－5－甲基－6－側氧基吡啶－3－甲醯胺 [化304]
Figure 02_image595
以與化合物n4、化合物b2、化合物m17、化合物a6及化合物A－1的製造例同樣的條件，由甲基 4－（2－氟－4－碘苯胺基）－6－羥基－5－甲基吡啶－3－羧酸酯（化合物p3）合成標題化合物。但是，使用2M氫氧化鈉水溶液以取代化合物b2的製造例所使用之氫氧化鋰一水合物，使用4M氯化氫1,4－二㗁烷溶液以取代化合物a6的製造例所使用之三氟乙酸。 LCMS m/z：605［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.66分鐘（分析條件C）
化合物P－3： 4－（2－氟－4－碘苯胺基）－1－［［3－氟－2－［（1－甲基環丁基）胺磺醯基胺基］吡啶－4－基］甲基］－5－甲基－6－側氧基吡啶－3－甲醯胺 [化305]
Figure 02_image597
以與化合物n4、化合物b2、化合物m17、化合物a6及化合物A－1的製造例同樣的條件，由甲基 4－（2－氟－4－碘苯胺基）－6－羥基－5－甲基吡啶－3－羧酸酯（化合物p3）合成標題化合物。但是，使用2M氫氧化鈉水溶液以取代化合物b2的製造例所使用之氫氧化鋰一水合物，使用4M氯化氫1,4－二㗁烷溶液以取代化合物a6的製造例所使用之三氟乙酸，使用對應之胺磺酸 4－硝基苯酯以取代化合物A－1的製造例所使用之甲基胺磺酸 4－硝基苯酯。 LCMS m/z：659［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.76分鐘（分析條件C）
化合物p9： 甲基 4－（2－氟－4－碘苯胺基）－6－羥基－5－甲基吡啶－3－羧酸酯 [化306]
Figure 02_image599
以與化合物n4及化合物a6的製造例同樣的條件，由甲基 4－（2－氟－4－碘苯胺基）－6－羥基－5－甲基吡啶－3－羧酸酯（化合物p3）合成標題化合物。但是，使用二-tert－丁基 2－［4－（溴甲基）－3－氟吡啶－2－基］亞胺基丙烷二酸酯以取代化合物n4的製造例所使用之N－［4－（溴甲基）－3－氟吡啶－2－基］－1,1－二苯基甲烷亞胺，使用4M氯化氫1,4－二㗁烷溶液以取代化合物a6的製造例所使用之三氟乙酸。 LCMS m/z：527［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.72分鐘（分析條件G）
化合物p10： 甲基 1－［［2－（乙基磺醯基胺基）－3－氟吡啶－4－基］甲基］－4－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－甲基－6－側氧基吡啶－3－羧酸酯 [化307]
Figure 02_image601
以與化合物A－25的製造例同樣的條件，由甲基 4－（2－氟－4－碘苯胺基）－6－羥基－5－甲基吡啶－3－羧酸酯（化合物p9）及乙基磺醯氯合成標題化合物。但是，使用DIPEA以取代吡啶，使用無水DCM以取代無水DMA。 LCMS m/z：619［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.87分鐘（分析條件G）
化合物P－2： 1－［［2－（乙基磺醯基胺基）－3－氟吡啶－4－基］甲基］－4－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－甲基－6－側氧基吡啶－3－甲醯胺 [化308]
Figure 02_image603
以與化合物b2及化合物K－10的製造例同樣的條件，由甲基 1－［［2－（乙基磺醯基胺基）－3－氟吡啶－4－基］甲基］－4－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－甲基－6－側氧基吡啶－3－羧酸酯（化合物p10）合成標題化合物。但是，使用1M氫氧化鈉以取代化合物b2的製造例所使用之氫氧化鋰一水合物。 LCMS m/z：604［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.67分鐘（分析條件C）
化合物P－4： N－環丙基－1－［［2－（乙基磺醯基胺基）－3－氟吡啶－4－基］甲基］－4－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－甲基－6－側氧基吡啶－3－甲醯胺 [化309]
Figure 02_image605
以與化合物b2及化合物K－10的製造例同樣的條件，由甲基 1－［［2－（乙基磺醯基胺基）－3－氟吡啶－4－基］甲基］－4－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－甲基－6－側氧基吡啶－3－羧酸酯（化合物p10）合成標題化合物。但是，使用1M氫氧化鈉水溶液以取代化合物b2的製造例所使用之氫氧化鋰一水合物，使用對應之胺以取代化合物K－10的製造例所使用之7M氨MeOH溶液。 LCMS m/z：644［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.74分鐘（分析條件C）
化合物P－5： 1－［［2－（乙基磺醯基胺基）－3－氟吡啶－4－基］甲基］－4－（2－氟－4－碘苯胺基）－N－甲氧基－5－甲基－6－側氧基吡啶－3－甲醯胺 [化310]
Figure 02_image607
以與化合物b2及化合物K－10的製造例同樣的條件，由甲基 1－［［2－（乙基磺醯基胺基）－3－氟吡啶－4－基］甲基］－4－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－甲基－6－側氧基吡啶－3－羧酸酯（化合物p10）合成標題化合物。但是，使用1M氫氧化鈉水溶液以取代化合物b2的製造例所使用之氫氧化鋰一水合物，使用對應之胺以取代化合物K－10的製造例所使用之7M氨MeOH溶液。 LCMS m/z：634［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.67分鐘（分析條件C）
化合物P－6： N－環丙基－4－（2－氟－4－碘苯胺基）－1－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－5－甲基－6－側氧基吡啶－3－甲醯胺 [化311]
Figure 02_image609
以與化合物b2、化合物a12及化合物A－25的製造例同樣的條件，由甲基 1－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－4－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－甲基－6－側氧基吡啶－3－羧酸酯（化合物p9）合成標題化合物。但是，使用對應之胺以取代化合物a12的製造例所使用之tert－丁氧基胺鹽酸鹽。 LCMS m/z：645［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.73分鐘（分析條件C）
化合物P－7： 4－（2－氟－4－碘苯胺基）－1－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－N－甲氧基－5－甲基－6－側氧基吡啶－3－甲醯胺 [化312]
Figure 02_image611
以與化合物b2、化合物a12及化合物A－25的製造例同樣的條件，由甲基 1－［（2－胺基－3－氟吡啶－4－基）甲基］－4－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－甲基－6－側氧基吡啶－3－羧酸酯（化合物p9）合成標題化合物。但是，使用對應之胺以取代化合物a12的製造例所使用之tert－丁氧基胺鹽酸鹽。 LCMS m/z：635［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.65分鐘（分析條件C）
化合物aa01： 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［（E）－甲氧基亞胺基甲基］苯甲酸 [化313]
Figure 02_image613
使3,4－二氟－2－（（2－氟－4－碘苯基）胺基）－5－甲醯基苯甲酸（20.0g，47.5mmol）懸浮於甲苯（200mL），添加甲基羥基胺鹽酸鹽（4.73g，56.6mmol）及三乙胺（5.75g，56.8mmol），在100℃攪拌4小時。在反應混合物中添加水（200mL），以1M鹽酸調整成pH5，以乙酸乙酯萃取2次。將有機層以食鹽水進行清洗，以無水硫酸鈉使其乾燥。將乾燥劑濾除後，進行減壓濃縮，獲得為綠色固體之標題化合物（20g，94％）。
化合物aa02： 甲基 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［（E）－甲氧基亞胺基甲基］苯甲酸酯 [化314]
Figure 02_image615
將3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［（E）－甲氧基亞胺基甲基］苯甲酸（化合物aa01，6.00g，13.3mmol）的THF（100mL）及MeOH（50mL）混合懸浮液冷卻至0℃，添加2M二偶氮甲基三甲基矽烷己烷溶液（10mL，20mmol），在室溫攪拌2小時。在反應混合物中添加水，以乙酸乙酯萃取2次。將有機層以飽和食鹽水清洗2次，以無水硫酸鈉使有機層乾燥。將乾燥劑濾除後，進行減壓濃縮，獲得為灰白色固體之標題化合物（5.10g，82％）。
化合物aa03： 甲基 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［（甲氧基胺基）甲基］苯甲酸酯 [化315]
Figure 02_image617
將甲基 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［（E）－甲氧基亞胺基甲基］苯甲酸酯（化合物aa02，5.00g，10.8mmol）的二氯甲烷（200mL）溶液冷卻至0℃，添加二氯乙酸（11.0g，86.2mmol）及硼烷－吡啶錯合物（7.93g，86.2mmol），在室溫攪拌16小時。在反應混合物中添加碳酸氫鈉水溶液，以二氯甲烷萃取2次。將有機層以飽和食鹽水進行2次清洗，以無水硫酸鈉使有機層乾燥。將乾燥劑濾除後，進行減壓濃縮，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯/石油醚）進行精製，獲得為白色固體之標題化合物（3.00g，60％）。
化合物aa04： 甲基 5－［［（2－乙醯基氧基乙醯基）－甲氧基胺基］甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲酸酯 [化316]
Figure 02_image619
使甲基 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［（甲氧基胺基）甲基］苯甲酸酯（化合物aa03，3.00g，6.44mmol）溶解於二氯甲烷（100mL），添加三乙胺（975mg，9.65mmol）。再在－10℃滴下2－氯－2－（羥亞胺基）乙酸乙酯（923mg，6.76mmol），在同溫度攪拌20分鐘。在反應混合物中添加水，以二氯甲烷萃取2次。將有機層以飽和食鹽水清洗2次，以無水硫酸鈉使其乾燥。將乾燥劑濾除後，將濾液進行減壓濃縮，獲得為白色固體之標題化合物（1.1g，70％）。
化合物aa05： 甲基 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［（2－羥基乙醯基）－甲氧基胺基］甲基］苯甲酸酯 [化317]
Figure 02_image621
使甲基 5－［［（2－乙醯基氧基乙醯基）－甲氧基胺基］甲基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲酸酯（化合物aa04，2.20g，3.89mmol）溶解於甲醇（100mL），在0℃添加碳酸鉀（536mg，3.88mmol），在同溫度攪拌20分鐘。在反應混合物中添加氯化銨水溶液，以二氯甲烷萃取2次。將有機層以飽和食鹽水清洗2次，以無水硫酸鈉使其乾燥。將乾燥劑濾除後，進行減壓濃縮，獲得為白色固體之標題化合物（1.80g，88％）。
化合物aa06： tert－丁基 N－（甲基胺磺醯基）胺甲酸酯 [化318]
Figure 02_image623
使2－甲基－丙烷－2－醇（4.3g，58.1mmol）溶解於二氯甲烷（100mL），在－5℃添加氯磺醯異氰酸酯（8.15g，58.5mmol），在同溫度攪拌30分鐘。再添加三乙胺（17.4g，172mmol）及2M甲基胺 二氯甲烷溶液（30mL），在室溫攪拌3小時。將反應混合物以1M鹽酸及飽和食鹽水進行清洗，以無水硫酸鈉使有機層乾燥。將乾燥劑濾除後，將濾液進行減壓濃縮，獲得為白色固體之標題化合物（4.0g，33％）。
化合物aa07： 甲基 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［甲氧基－［2－［（2－甲基丙烷－2－基）氧基羰基－（甲基胺磺醯基）胺基］乙醯基］胺基］甲基］苯甲酸酯 [化319]
Figure 02_image625
使甲基 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［（2－羥基乙醯基）－甲氧基胺基］甲基］苯甲酸酯（化合物aa05，1.80g，3.43mmol）溶解於無水THF（50mL），添加三苯基膦（1.35g，5.15mmol）及tert－丁基 N－（甲基胺磺醯基）胺甲酸酯（化合物aa06，865mg，4.11mmol）。再在0℃添加偶氮二羧酸二異丙酯（1.04g，5.15mmol），在室溫攪拌2小時。在反應混合物中添加水，以乙酸乙酯萃取3次。將有機層以飽和食鹽水清洗3次，以無水硫酸鈉使其乾燥。將乾燥劑濾除後，進行減壓濃縮，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法（石油醚/乙酸乙酯）進行精製，獲得為白色固體之標題化合物（1.50g，61％）。
化合物aa08： 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［甲氧基－［2－［（2－甲基丙烷－2－基）氧基羰基－（甲基胺磺醯基）胺基］乙醯基］胺基］甲基］苯甲酸 [化320]
Figure 02_image627
將甲基 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［甲氧基－［2－［（2－甲基丙烷－2－基）氧基羰基－（甲基胺磺醯基）胺基］乙醯基］胺基］甲基］苯甲酸酯（化合物aa07，1.50g，2.09mmol）的THF（50mL）溶液冷卻至0℃，添加1M氫氧化鋰水溶液（20.9mL，20.9mmol），在室溫攪拌16小時。在反應混合物中添加1M鹽酸調整成pH4調整，以乙酸乙酯萃取2次。將有機層以飽和食鹽水清洗2次，以無水硫酸鈉使其乾燥。將乾燥劑濾除後，進行減壓濃縮，將所得之殘渣以逆相管柱層析法（0.5％三氟乙酸水溶液/0.5％三氟乙酸乙腈溶液）進行精製，獲得為白色固體之標題化合物（0.80g，54％）。
化合物aa09： tert－丁基 N－［2－［［2,3－二氟－4－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－（2－羥基乙氧基胺甲醯基）苯基］甲基－甲氧基胺基］－2－側氧基乙基］－N－（甲基胺磺醯基）胺甲酸酯 [化321]
Figure 02_image629
在3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［［甲氧基－［2－［（2－甲基丙烷－2－基）氧基羰基－（甲基胺磺醯基）胺基］乙醯基］胺基］甲基］苯甲酸（化合物aa08，80mg，0.114mmol）的無水DMF溶液（0.6mL）中，添加EDC・HCl（33mg）、3,4－二氫－3－羥基－4－側氧基－1,2,3－苯并三[口井]（28mg）、2－胺基氧基乙醇（25μL）及DIPEA（0.10mL），在室溫攪拌3小時。將反應混合物以逆相管柱層析法（0.1％甲酸水溶液/0.1％甲酸乙腈溶液）進行精製，獲得為無色固體之標題化合物（49mg，56％）。 LCMS m/z：762［M＋H］ ＋HPLC保持時間：0.89分鐘（分析條件C）
化合物AA－1： 3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－N－（2－羥基乙氧基）－5－［［甲氧基－［2－（甲基胺磺醯基胺基）乙醯基］胺基］甲基］苯甲醯胺 [化322]
Figure 02_image631
使tert－丁基 N－［2－［［2,3－二氟－4－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－（2－羥基乙氧基胺甲醯基）苯基］甲基－甲氧基胺基］－2－側氧基乙基］－N－（甲基胺磺醯基）胺甲酸酯（化合物aa09，84.9mg，1.11mmol）溶解於4M氯化氫1,4－二㗁烷溶液（1.7mL），在室溫進行攪拌。將反應混合物進行濃縮後，以逆相管柱層析法（0.1％甲酸水溶液/0.1％甲酸乙腈溶液）進行精製，獲得為白色固體之標題化合物（49mg，66％）。 LCMS m/z：662［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.00分鐘（分析條件A）
化合物aa19： 2－［3－［（2－氟－3－硝基苯酯）甲基］－2－側氧基－7－嘧啶－2－基氧基苯并哌喃－4－基］乙酸 [化323]
Figure 02_image633
在3－［（2－氟－3－硝基苯酯）甲基］－4－甲基－7－嘧啶－2－基氧基苯并哌喃－2－酮（2.50g，5.84mmol）的無水THF（80mL）溶液中，在氮氣體環境下，在－78℃添加1M鋰雙（三甲基矽基）醯胺的THF溶液（61.4mL），在0℃攪拌3小時。在反應容器內添加二氧化碳，將反應混合物在二氧化碳氣體環境下，在－20℃～0℃再攪拌60分鐘。在反應混合物中添加水，以乙酸乙酯萃取3次，以無水硫酸鈉使有機層乾燥。將乾燥劑濾除後，進行減壓濃縮，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法（二氯甲烷/甲醇）進行精製，獲得為黃色固體之標題化合物（2.0g，74％）。
化合物aa20： 2－［3－［（2－氟－3－硝基苯酯）甲基］－2－側氧基－7－嘧啶－2－基氧基苯并哌喃－4－基］－N－（2－羥基乙氧基）乙醯胺 [化324]
Figure 02_image635
使2－［3－［（2－氟－3－硝基苯酯）甲基］－2－側氧基－7－嘧啶－2－基氧基苯并哌喃－4－基］乙酸（化合物aa19，100mg，0.21mmol）溶解於二氯甲烷（10mL）及無水DMF（1mL），添加HATU（91.2mg，0.24mmol）及DIPEA（56.8mg，0.44mmol），在室溫攪拌10分鐘。在反應混合物中添加2－胺基氧基乙醇的二氯甲烷溶液，再攪拌2小時。在反應混合物中添加水，以二氯甲烷萃取3次，以無水硫酸鈉使有機層乾燥。將乾燥劑濾除後，進行減壓濃縮，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法（二氯甲烷/甲醇）進行精製，獲得為黃色固體之標題化合物（70mg，59％）。
化合物aa21： 2－［3－［（3－胺基－2－氟苯基）甲基］－2－側氧基－7－嘧啶－2－基氧基苯并哌喃－4－基］－N－（2－羥基乙氧基）乙醯胺 [化325]
Figure 02_image637
使2－［3－［（2－氟－3－硝基苯酯）甲基］－2－側氧基－7－嘧啶－2－基氧基苯并哌喃－4－基］－N－（2－羥基乙氧基）乙醯胺（化合物aa20，20mg，0.04mmol）溶解於2,2,2－三氟乙醇（5mL），添加鈀/碳（5mg），在氫氣環境下，攪拌16小時。將反應混合物進行過濾，將濾液進行濃縮，獲得為固體之標題化合物。
化合物AA－2： 2－［3－［［2－氟－3－（甲基胺磺醯基胺基）苯基］甲基］－2－側氧基－7－嘧啶－2－基氧基苯并哌喃－4－基］－N－（2－羥基乙氧基）乙醯胺 [化326]
Figure 02_image639
使2－［3－［（3－胺基－2－氟苯基）甲基］－2－側氧基－7－嘧啶－2－基氧基苯并哌喃－4－基］－N－（2－羥基乙氧基）乙醯胺（化合物aa12，95mg，0.20mmol）溶解於無水DMF（10mL），添加吡啶（32mg，0.40mmol）及4－二甲基胺基吡啶（2.4mg，0.02mmol）。再在－40℃耗費10分鐘添加甲基胺磺醯氯（52mg，0.32mmol）的無水DMF（5mL）溶液，在0℃攪拌4小時。在反應混合物中添加1M鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以碳酸氫鈉水溶液及食鹽水進行清洗，以無水硫酸鈉使其乾燥。將乾燥劑濾除後，進行減壓濃縮，將所得之殘渣以薄層層析法進行精製，獲得為白色固體之標題化合物（10mg，9％）。 LCMS m/z：574［M＋H］ ＋HPLC保持時間：1.06分鐘（分析條件A）
［試驗例］ 在以下的試驗例中，上述製造例所記載之化合物係以上述製造例所使用之化合物編號表示。又，ref－1表示Bioorg.Med.Chem.Lett.2008，vol.18，no.24，p.6501－6504的化合物34，亦即下述式（A）所表示之化合物。又，ref－2表示Bioorg.Med.Chem.Lett.2013，vol.23，no.8，p.2384－2390的化合物27，亦即下述式（B）所表示之化合物。又，ref－3及ref－4分別表示ChemMedChem.2015，vol.10，no.12，p.2004－2013的化合物9及化合物10，亦即下述式（C）及（D）所表示之化合物。又，ref－5表示ACS Medchem.Lett.2014，vol.5，no.4，p.309－314的化合物1，亦即下述式（E）所表示之化合物。
ref－1： N－［（2R）－2,3－二羥基丙氧基］－3,4－二氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）苯甲醯胺（PD0325901） [化327]
Figure 02_image641
ref－2： 4－氟－2－（2－氟－4－碘苯胺基）－6－［3－（甲基胺磺醯基胺基）苯氧基］苯甲醯胺 [化328]
Figure 02_image643
ref－3： 3－（2－氟－4－碘苯胺基）－5－［3－（丙烷－2－基磺醯基胺基）苯氧基］吡啶－4－甲醯胺 [化329]
Figure 02_image645
ref－4： 3－［3－（環丙基磺醯基胺基）苯氧基］－5－（2－氟－4－碘苯胺基）吡啶－4－甲醯胺 [化330]
Figure 02_image647
ref－5： 3－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］－4－甲基－7－嘧啶－2－基氧基苯并哌喃－2－酮（CH5126766） [化331]
Figure 02_image649
（試驗例1） 對於RAF1與MEK1的相互作用之影響 使用Biacore 8K（GE Healthcare），如以下般調查圖4～11所記載之化合物對於RAF1與MEK1的相互作用造成何種影響。
使用Anti－GST Antibody（GE Healthcare），將已融合GST標籤之RAF1（Carna Biosciences）固定於Sensor Chip CM5（GE Healthcare）的表面。之後，在感測晶片的表面，將電泳緩衝液（空白（blank））、40nM MEK1溶液、或40nM MEK1與3μM受驗化合物的混合溶液沖流120秒鐘，接著將電泳緩衝液進行沖流。作為MEK1，使用MEK1 Recombinant Humanprotein，Inactive（Thermo Fisher Scientific）。作為電泳緩衝液，使用已添加1mM DTT（Wako）、10mM MgCl 2（Wako）、500μM ATP（Wako）、0.01％ Tween20（Junsei－Kagaku）及1％ DMSO（Sigma－Aldrich）之PBS（Sigma－Aldrich），在樣本溶液的製備忠亦使用電泳緩衝液。測定係在15℃進行。針對RAF1及MEK1中之任一者，皆在使用前實施由Lambda Protein Phosphatase（New England Biolabs）所致之去磷酸化處理，針對MEK1進行由尺寸排除層析法所致之精製。
對於所得之感測圖（表示與固定化RAF1結合之MEK1的量的經時性推移之圖表），以Biacore Insight Evalution Software進行雙重參考（double－referencing），再使用TIBCO Spotfire，進行由RAF1的固定化量所致之感測圖的正規化。將經正規化的感測圖揭示於圖4～11。在各感測圖上，依序記載實驗ID、Biacore內槽（channel）編號、及化合物編號（但是，「無化合物（no compound）」表示不存在受驗化合物）。在各感測圖中，橫軸（X軸）表示樣本溶液的添加開始後的時間（秒鐘），縱軸（Y軸）表示經正規化的MEK1的結合量。
（試驗例2） 對於MEK及ERK的磷酸化之影響 如以下般，藉由西方墨點法調查圖12所記載之化合物（ref－5及化合物A－1）對於細胞內之MEK及ERK的磷酸化造成何種影響。
以成為每1孔400000細胞之方式，在12孔盤中播種A549細胞，在37℃的5％碳酸氣體培養箱（incubator）中，使用已添加10％胎牛血清（SIGMA公司製）之達爾伯克改良伊格爾培養基（Dulbecco’s modified Eagle’s medium）進行培養。隔天，在培養基中添加受驗化合物（0.3μM ref－5或0.05μM化合物A－1）或DMSO，培養30分鐘或2小時後，將細胞以細胞刮勺進行回收，並進行可溶化。將已萃取的蛋白質藉由SDS－PAGE進行分離，轉錄至PVDF膜。阻斷後，將PVDF膜以Phospho－MEK1/2（Ser217/221）抗體、MEK1/2抗體、Phospho－ERK1/2（Thr202/Tyr204）抗體、或ERK1/2抗體（皆為Cell Signaling Technology公司製）進行處理。清洗一級抗體後，以HRP標識二級抗體（Cell Signaling Technology公司製）進行處理，清洗後，藉由使用Chemi－Lumi One Super（Nacalai公司製）之化學發光法檢測訊號。圖12為表示西方印漬術的結果之電泳圖。在圖12中，「p－MEK」及「p－ERK」分別表示經磷酸化之MEK及經磷酸化之ERK。
（試驗例3） MEK1抑制活性 如以下般，藉由螢光偏光法評價下述表2所記載之化合物的MEK1抑制活性。
將受驗化合物、CRAF（Thermo Fisher公司製）、MEK1（Thermo Fisher公司製）及ERK2（Carna Biosciences公司製）在包含ATP的緩衝液中進行混合，在30℃使其反應60分鐘。接著，添加FAM標識Erktide（Molecular Devices公司製），在30℃使其反應45分鐘。再添加IMAP（註冊商標） Progressive Binding Reagent（Molecular Devices公司製），在室溫使其反應15分鐘。反應後，以螢光盤式儀（plate reader）測定螢光偏光，基於相對於不包含受驗化合物的對照組之抑制率，算出50％抑制濃度（IC 50）。將結果揭示於表2。
（試驗例4） BRAF抑制活性 如以下般，藉由時間分解螢光－螢光共鳴能量轉移法，評價下述表2所記載之化合物的BRAF抑制活性。
將受驗化合物、BRAF（Eurofins公司製）及MEK1（Thermo Fisher公司製）在包含ATP的緩衝液中進行混合，在30℃使其反應90分鐘。接著，添加LANCE（註冊商標）Eu－Phospho－MEK1/2（Ser217/221）抗體（PerkinElmer公司製），在室溫使其反應60分鐘。反應後，以螢光盤式儀測定螢光共鳴能量移動，基於相對於不包含受驗化合物的對照組之抑制率，算出50％抑制濃度（IC 50）。將結果揭示於表2。
（試驗例5） 細胞增殖抑制活性 如以下般，藉由測定生存細胞的ATP量，評價下述表2所記載之化合物的細胞增殖抑制活性。
將受驗化合物以DMSO進行系列稀釋後，以不含Ca 2 ＋、Mg 2 ＋的磷酸緩衝生理食鹽水稀釋25倍稀釋，將此以每1孔5μL之方式分注於96孔盤。將人類肺癌細胞株A549、Calu－6或NCI－H2122（皆取自ATCC）的細胞懸浮液，使用已添加10％胎牛血清（SIGMA公司製）之下述培養基，以成為下述細胞數之方式進行製備。將此細胞懸浮液以每1孔95μL之方式分注至已添加受驗化合物的培養盤中，在37℃的5％碳酸氣體培養箱進行培養。4日後，將80μL的CellTiter－Glo（註冊商標）（Promega公司製）添加至各孔，以螢光盤式儀測定生物發光。基於相對於不包含受驗化合物的對照組之抑制率，算出50％抑制濃度（IC 50）。將結果揭示於表2。 A549：達爾伯克改良伊格爾培養基（SIGMA公司製）； 2000細胞/95μL Calu－6：伊格爾最低限度必需培養基（Eagle’s minimal essential medium）（SIGMA公司製）； 4000細胞/95μL NCI－H2122：RPMI－1640培養基（SIGMA公司製）； 2000細胞/95μL
（試驗例6） 人類肝微粒體代謝穩定性 針對下述表2所記載之化合物，使用Biomek3000（Beckman Coulter），如以下般進行在人類肝微粒體中的代謝穩定性試驗。
將1mg/mL人類肝微粒體（XENOTECH）/0.1M磷酸鉀緩衝液（pH7.4）以每1孔400μL之方式分注至96孔盤。接著，添加200μM受驗化合物的DMSO溶液（4μL），進行培養直至到達37℃。在此反應溶液（200μL）中，添加已在37℃培養2mM NADPH（ORIENTAL YEAST）/0.1M磷酸鉀緩衝液（pH7.4）的溶液（200μL）。在添加0分鐘、5分鐘、15分鐘或30分鐘後，將反應溶液（50μL）添加至乙腈（100μL）中，使代謝反應停止。在已使代謝反應停止的各反應溶液中，作為內部標準，添加1μM華法林（warfarin）水溶液（50μL）。將反應溶液進行過濾，藉由LC/MS/MS（LC：SHIMADZU製NEXERA；MS：ABSciex製4000Qtrap；管柱：Ascentis Express C18 HPLC管柱（5cm×2.1mm、2.7μm）；離子化法：電灑離子化法）進行分析。由所得之受驗化合物/內部標準的峰面積比，算出相對於0分鐘時的受驗化合物量之殘留率。使用一次消失過程的速度式，由培養時間及殘留率算出消失速度常數（ke），使用下述式，算出肝固有清除率（CLint）。將結果揭示於表2。 CLint（μL/分鐘/mg）＝ke（分鐘 － 1）/人類肝微粒體濃度（mg蛋白質/μL）
[表2－1]
Figure 02_image651
[表2－2]
Figure 02_image653
[表2－3]
Figure 02_image655
[表2－4]
Figure 02_image657
[表2－5]
Figure 02_image659
[表2－6]
Figure 02_image661
（試驗例7） 體內（in vivo）抗腫瘤效果 使用擔癌小鼠，如以下般評價化合物A－1對於具有KRAS變異的癌細胞之效果。
將具有KRAS變異的人類肺癌細胞株Calu－6，藉由將細胞懸浮液以26G注射針皮下注射至裸小鼠（CAnN.Cg－Foxn1nu/CrlCrlj，雌，5週齡，Charles River公司）的腹側部，而移植至小鼠。在腫瘤體積到達約200mm 3之移植後17日的時間點，依據受驗化合物的投予量，將小鼠分成5組（各組8隻），開始投予受驗化合物。對於4組（A－1投予組）的小鼠，毎次，使用10％DMSO/10％Cremophor EL/15％PEG400/15％HPCD作為溶劑（載劑（vehicle）），經口投予0.0625mg/kg、0.25mg/kg、1mg/kg或4mg/kg的化合物A－1。對於剩下的1組（溶劑對照組）的小鼠，僅經口投予上述溶劑。受驗化合物或溶劑的投予係1日1次，進行10日。
在移植後20日、24日及27日的時間點，測定腫瘤體積。腫瘤體積係在使用測徑器測定腫瘤的長徑及短徑後，依循下述的計算式而算出。將結果揭示於圖13。圖13為表示腫瘤體積（平均±標準偏差）的經時變化之圖表。橫軸（X軸）表示移植後的日數，縱軸（Y軸）表示腫瘤體積。 腫瘤體積（mm 3）＝1/2×長徑（mm）×短徑（mm）×短徑（mm）
（試驗例8） 分散劑對於芳醯胺衍生物的溶出性之影響 針對下述表3所記載之組合物（樣本1～9），利用以下的方式調查利用日本藥局方溶出試驗液第一液處理後的組合物中的化合物A－1鈉鹽對於FaSSIF的溶出性。表3中，表示構成各組合物之成分與其量（mg）。 [表3－1]
表3
樣本1 樣本2 樣本3 樣本4 樣本5
化合物A-1鈉鹽 5 5 5 5 5
乳糖水合物 45 - - - -
甲基纖維素 - 50 - - -
聚乙烯醇 - - 50 - -
羥丙纖維素 - - - 50 -
共聚維酮 - - - - 50
羥丙基甲基纖維素 - - - - -
甲基丙烯酸共聚物 - - - - -
聚乙烯吡咯烷酮 - - - - -
羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯 - - - - -
合計 50 55 55 55 55
[表3－2]
表3（續）
樣本6 樣本7 樣本8 樣本9
化合物A-1鈉鹽 5 5 5 5
乳糖水合物  -  -  -  -
甲基纖維素  -  -  -  -
聚乙烯醇  -  -  -  -
羥丙纖維素  -  -  -  -
共聚維酮  -  -  -  -
羥丙基甲基纖維素 50  -  -  -
甲基丙烯酸共聚物  - 50  -  -
聚乙烯吡咯烷酮  -  - 50  -
羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯  -  -  - 50
合計 55 55 55 55
在乳鉢中混合表3所記載之成分，將混合物添加至日本藥局方溶出試驗液第一液25mL，攪拌1小時。接著，添加2倍濃度的FaSSIF 25mL，持續攪拌。在添加FaSSIF起經過預定時間後，使用高效液相層析術（HPLC）測量溶液中的化合物A－1的濃度。HPLC係使用後述的表29所記載之分析條件H而進行。
將結果揭示於圖14及15。在圖14及15的圖表中，橫軸（X軸）表示FaSSIF添加後的時間（分鐘），縱軸（Y軸）表示溶液中的化合物A－1的濃度（μg/mL）。
如由圖14及15可知，相較於樣本1，樣本2～9的化合物A－1鈉鹽對於FaSSIF的溶出性顯著提高。
（試驗例9） 分散劑對於芳醯胺衍生物的溶出性之影響 針對下述表4所記載之組合物（樣本10～15），與試驗例8同樣地調查利用日本藥局方溶出試驗液第一液處理後的組合物中的化合物A－1鈉鹽對於FaSSIF的溶出性。表4中，表示構成各組合物之成分與其量（mg）。 [表4－1]
表4
樣本10 樣本11 樣本12 樣本13
化合物A-1鈉鹽 5 5 5 5
甲基纖維素 5 25  -  -
聚乙烯醇  -  - 5 25
羥丙基甲基纖維素 -  -  -  -
合計 10 30 10 30
[表4－2]
表4（續）
樣本14 樣本15
化合物A-1鈉鹽 5 5
甲基纖維素  -  -
聚乙烯醇  -  -
羥丙基甲基纖維素 5 25
合計 10 30
將結果揭示於圖16～18。在圖16～18的圖表中，橫軸（X軸）表示FaSSIF添加後的時間（分鐘），縱軸（Y軸）表示溶液中的化合物A－1的濃度（μg/mL）。
如由圖16～18可知，樣本10～15針對化合物A－1鈉鹽對於FaSSIF的溶出性皆顯示高表現。
（試驗例10） 分散劑對於芳醯胺衍生物的溶出性之影響 針對下述表5所記載之組合物（樣本16～19），與試驗例8同樣地調查利用日本藥局方溶出試驗液第一液處理後的組合物中的化合物A－1鈉鹽對於FaSSIF的溶出性。表5中，表示構成各組合物之成分與其量（mg）。 [表5]
表5
樣本16 樣本17 樣本18 樣本19
化合物A-1鈉鹽 5 5 5 5
聚乙烯醇 25 25  -  -
甲基纖維素  -  - 25 25
葡甲胺  - 5  - 5
甘露醇 69.5 64.5 69.5 64.5
硬脂酸鎂 0.5 0.5 0.5 0.5
合計 100 100 100 100
將結果揭示於圖19及20。在圖19及20的圖表中，橫軸（X軸）表示FaSSIF添加後的時間（分鐘），縱軸（Y軸）表示溶液中的化合物A－1的濃度（μg/mL）。
如由圖19及20可知，樣本16～19針對化合物A－1鈉鹽對於FaSSIF的溶出性皆顯示高表現。
（試驗例11） 分散劑對於芳醯胺衍生物的溶出性之影響 針對下述表6所記載之組合物（樣本20～23），與試驗例8同樣地調查利用日本藥局方溶出試驗液第一液處理後的組合物中的化合物A－1鈉鹽對於FaSSIF的溶出性。表6中，表示構成各組合物之成分與其量（mg）。 [表6]
表6
樣本20 樣本21 樣本22 樣本23
化合物A-1鈉鹽 5 5 5 5
甲基纖維素 1 3 5 10
葡甲胺 5 5 5 5
甘露醇 88 86 84 79
硬脂酸鎂 1 1 1 1
合計 100 100 100 100
將結果揭示於圖21及22。在圖21及22的圖表中，橫軸（X軸）表示FaSSIF添加後的時間（分鐘），縱軸（Y軸）表示溶液中的化合物A－1的濃度（μg/mL）。
如由圖21及22可知，樣本20～23針對化合物A－1鈉鹽對於FaSSIF的溶出性皆顯示高表現。
（試驗例12） 鹼性化合物對於芳醯胺衍生物的穩定性之影響 針對下述表7所記載之組合物（樣本24～32），如以下般調查組合物中的化合物A－1鈉鹽的穩定性。表7中，表示構成各組合物之成分與其量（mg）。 [表7－1]
表7
樣本24 樣本25 樣本26 樣本27 樣本28
化合物A-1鈉鹽 20 20 20 20 20
甘露醇 970 930 880 930 930
葡甲胺 10 50 100  -  -
精胺酸  -  -  - 50  -
組胺酸  -  -  -  - 50
氧化鎂  -  -  -  -  -
矽酸鈣  -  -  -  -  -
硬脂酸鎂  -  -  -  -  -
羥丙基甲基纖維素 300 300 300 300 300
[表7－2]
表7（續）
樣本29 樣本30 樣本31 樣本32
化合物A-1鈉鹽 20 20 20 20
甘露醇 930 930 930 980
葡甲胺  -  -  -  -
精胺酸  -  -  -  -
組胺酸  -  -  -  -
氧化鎂 50  -  -  -
矽酸鈣  - 50  -  -
硬脂酸鎂  -  - 50  -
羥丙基甲基纖維素 300 300 300 300
在乳鉢中混合表7所記載之成分，將混合物以80℃、密栓狀態保管2週。針對保管開始時與保管結束時的混合物，如以下般分析化合物A－1鈉鹽、下述式（X）所表示之化合物A－1的水解物、及源自化合物A－1之其他分解物的含量。使各混合物溶解於二甲基甲醯胺/乙腈混液（6：1），將此以過濾器進行過濾，使用後述的表29所記載之分析條件I，針對濾液進行高效液相層析術（HPLC）分析。 [化332]
Figure 02_image663
將結果揭示於下述表8。表8表示將化合物A－1、上述式（X）所表示之其水解物、及源自化合物A－1之其他分解物的峰面積的合計設為100之情形的各成分的峰面積的比。 [表8－1]
表8
樣本24 樣本25 樣本26 樣本27 樣本28
開始時 結束時 開始時 結束時 開始時 結束時 開始時 結束時 開始時 結束時
化合物A-1 98.52 96.63 98.75 97.14 98.81 97.41 98.8 97.26 98.66 93.83
化合物A-1的 水解物 （式（X）的化合物） 0.1 2.67 0.1 2.26 0.09 2.06 0.11 2.2 0.11 5.46
其他分解物 1.38 0.7 1.15 0.6 1.1 0.53 1.09 0.54 1.23 0.71
[表8－2]
表8（續）
樣本29 樣本30 樣本31 樣本32
開始時 結束時 開始時 結束時 開始時 結束時 開始時 結束時
化合物A-1 98.57 95.63 98.53 95.23 98.5 93.8 98.53 92.3
化合物A-1的 水解物 （式（X）的化合物） 0.11 3.6 0.12 3.98 0.11 4.97 0.11 6.57
其他分解物 1.32 0.77 1.35 0.79 1.39 1.23 1.36 1.13
如由表8可知，相較於樣本32，在樣本24～31中，化合物A－1鈉鹽的分解受到抑制。
（試驗例13） 鹼性化合物對於芳醯胺衍生物的穩定性之影響 針對下述表9所記載之組合物（樣本33及34），如以下般調查組合物中的化合物A－1鈉鹽的穩定性。表9中，表示構成各組合物之成分與其量（mg）。 [表9]
表9
樣本33 樣本34
化合物A-1鈉鹽 2 2
甘露醇 198 198
葡甲胺  - 30
合計 200 230
在乳鉢中混合表9所記載之成分，將混合物以80℃、密栓狀態保管2週。針對保管開始時與保管結束時的混合物，如以下般分析化合物A－1鈉鹽的含量。使各混合物溶解於二甲基甲醯胺/乙腈混液（6：1），將此以過濾器進行過濾、使用後述的表29所記載之分析條件I，針對濾液進行高效液相層析術（HPLC）分析。
將結果揭示於下述表10。表10表示將化合物A－1、上述式（X）所表示之其水解物、及源自化合物A－1之其他分解物的峰面積的合計設為100之情形的化合物A－1的峰面積的比。 [表10]
表10
保管開始時 保管結束時
樣本33 98.4 70.3
樣本34 97.7 89.7
如由表10可知，相較於樣本33，在樣本34中，化合物A－1鈉鹽的分解顯著地受到抑制。
（試驗例14） 鹼性化合物對於芳醯胺衍生物的穩定性之影響 針對下述表11所記載之組合物（樣本35及36），如以下般調查組合物中的化合物A－1鈉鹽的穩定性。表11中，表示構成各組合物之成分與其量（mg）。 [表11]
表11
樣本35 樣本36
化合物A-1鈉鹽 0.25 0.25
甲基纖維素 1.25 1.25
葡甲胺  - 5
甘露醇 98 93
硬脂酸鎂 0.5 0.5
合計 100 100
在乳鉢中混合表11所記載之成分，將混合物以40℃、密栓狀態保管3個月。針對保管開始時與保管結束時的混合物，如以下般分析化合物A－1鈉鹽的含量。使各混合物溶解於二甲基甲醯胺/乙腈混液（6：1），將此以過濾器進行過濾、使用後述的表29所記載之分析條件I，針對濾液進行高效液相層析術（HPLC）分析。
將結果揭示於下述表12。表12表示將化合物A－1、上述式（X）所表示之其水解物、及源自化合物A－1之其他分解物的峰面積的合計設為100之情形的化合物A－1的峰面積的比。 [表12]
表12
保管開始時 保管結束時
樣本35 95.7 90.5
樣本36 96.5 95.0
如由表12可知，相較於樣本35，在樣本36中，化合物A－1鈉鹽的分解顯著地受到抑制。
（試驗例15） 膠囊劑 （1）膠囊劑的製造 遵循下述表13所記載之處方，如以下般製造膠囊劑（樣本37～39）。混合化合物A－1鈉鹽及D－甘露醇，將此過篩後，添加殘留的成分（甲基纖維素、葡甲胺、及硬脂酸鎂）並進行混合。將所得之混合物填充至膠囊，獲得膠囊劑。表13中，表示每1膠囊中的組合物及其成分的量（mg）。 [表13]
表13
樣本37 樣本38 樣本39
化合物A-1鈉鹽 0.10 0.83 2.08
D-甘露醇 93.90 93.17 91.92
甲基纖維素 5.00 5.00 5.00
葡甲胺 5.00 5.00 5.00
硬脂酸鎂 1.00 1.00 1.00
合計 105.00 105.00 105.00
（2）膠囊劑的試驗 （2－1）在密栓狀態的保管 將膠囊劑置入附有矽膠的瓶子，在密栓狀態下，以下述（a）、（b）或（c）的條件保管6個月。 （a）5℃ （b）30℃、75％RH （c）40℃、75％RH
針對保管開始時與保管結束時的膠囊劑，如以下般分析化合物A－1的分解物的含量。使各膠囊劑溶解於二甲基甲醯胺/乙腈混液（6：1），將此以過濾器進行過濾、使用後述的表29所記載之分析條件I，針對濾液進行高效液相層析術（HPLC）分析。
將結果揭示於下述表14。表14表示將化合物A－1及其分解物的峰面積的合計設為100之情形的分解物的峰面積的比。 [表14]
表14
  保管開始時 保管結束時
5℃ 30℃,75%RH 40℃,75%RH
樣本37 0.3 0.2 0.2 0.6
樣本38 0.3 0.3 0.3 0.4
樣本39 0.3 0.3 0.3 0.3
針對保管開始時與保管結束時的膠囊劑，如以下般調查化合物A－1鈉鹽的溶出性。以下述條件，使用攪拌槳裝置（Paddle Method ）進行溶出試驗，針對在試驗開始15分鐘、30分鐘或60分鐘後所採取之溶出液，使用後述的表29所記載之分析條件J，進行高效液相層析術（HPLC）分析。 試驗液：含有0.1％Tween80的McIlvaine緩衝液（pH7.5） 試驗液量：900mL 溫度：37℃ 旋轉數：50rpm
將結果揭示於下述表15～17。表15～17表示化合物A－1鈉鹽的溶出率（％）（平均±標準偏差）。 樣本37： [表15]
表15
15分鐘 30分鐘 60分鐘
保管開始時 100±1.6 102±2.0 102±1.7
保管 結束時 5℃ 96±7.6 101±3.1 100±2.6
30℃,75%RH 99±1.9 99±1.7 99±1.9
40℃,75%RH 98±1.5 100±1.1 99±1.2
樣本38： [表16]
表16
15分鐘 30分鐘 60分鐘
保管開始時 93±5.4 101±0.8 101±0.7
保管 結束時 5℃ 99±1.2 101±1.2 100±1.2
30℃,75%RH 98±4.7 100±1.5 100±1.5
40℃,75%RH 99±2.2 100±1.7 100±1.8
樣本39： [表17]
表17
15分鐘 30分鐘 60分鐘
保管開始時 90±4.8 95±2.9 96±2.9
保管 結束時 5℃ 91±3.3 96±3.4 97±3.5
30℃,75%RH 91±4.9 97±4.4 97±4.3
40℃,75%RH 89±8.7 95±4.8 96±4.5
如由以上的結果（表14～17）可知，在任一膠囊劑中皆未見到由保管所導致之對於品質的大影響。
（2－2）在開放狀態的保管 將膠囊劑置入附有矽膠的瓶子，在開放狀態下，以40℃、75％RH保管4週。
針對保管開始時與保管結束時的膠囊劑，與上述（2－1）同樣地分析化合物A－1的分解物的含量。將結果揭示於下述表18。表18表示將化合物A－1及其分解物的峰面積的合計設為100之情形的分解物的峰面積的比。 [表18]
表18
保管開始時 保管結束時
樣本37 0.2 3.8
樣本38 0.3 1.3
樣本39 0.3 0.7
針對保管開始時與保管結束時的膠囊劑，與上述（2－1）同樣地調查化合物A－1鈉鹽的溶出性。將結果揭示於下述表19。表19表示化合物A－1鈉鹽的溶出率（％）（平均±標準偏差）。 [表19]
表19
15分鐘 30分鐘 60分鐘
樣本37 保管開始時 100±1.6 102±2.0 102±1.7
保管結束時 88±4.6 94±1.6 95±1.3
樣本38 保管開始時 93±5.4 101±0.8 101±0.7
保管結束時 92±7.8 99±2.3 99±1.6
樣本39 保管開始時 90±4.8 95±2.9 96±2.9
保管結束時 91±5.2 96±2.5 97±2.3
如由以上的結果（表18及19）可知，雖在樣本37中，在保管中所生成之分解物的量比樣本38或39多，但在任一膠囊劑中皆未見到由保管所導致之對於品質的大影響。
（試驗例16） 膠囊劑 （1）膠囊劑的製造 遵循下述表20所記載之處方，如以下般製造膠囊劑（樣本40～42）。混合化合物A－1鈉鹽及D－甘露醇，將此過篩後，添加殘留的成分（甲基纖維素、葡甲胺及硬脂酸鎂）並進行混合。將所得之混合物填充至膠囊，獲得膠囊劑。表20中，表示每1膠囊中的組合物及其成分的量（mg）。 [表20]
表20
樣本40 樣本41 樣本42
化合物A-1鈉鹽 0.10 0.83 2.08
D-甘露醇 93.90 93.17 91.92
甲基纖維素 5.00 5.00 5.00
葡甲胺 5.00 5.00 5.00
硬脂酸鎂 1.00 1.00 1.00
合計 105.00 105.00 105.00
（2）膠囊劑的試驗 將膠囊劑置入附有矽膠的瓶子，在密栓狀態下，以30℃、75％RH保管6個月。
針對保管開始時與保管結束時的膠囊劑，與試驗例15同樣地分析化合物A－1的分解物的含量。將結果揭示於下述表21。表21表示將化合物A－1及其分解物的峰面積的合計設為100之情形的分解物的峰面積的比。 [表21]
表21
保管開始時 保管結束時
樣本40 0.4 0.5
樣本41 0.4 0.6
樣本42 0.4 0.6
針對保管開始時與保管結束時的膠囊劑，與試驗例15同樣地調查化合物A－1鈉鹽的溶出性。將結果揭示於下述表22。表22表示化合物A－1鈉鹽的溶出率（％）（平均±標準偏差）。 [表22]
表22
15分鐘 30分鐘 60分鐘
樣本40 保管開始時 99±1.7 100±1.7 99±1.6
保管結束時 88±22.8 99±2.7 99±2.3
樣本41 保管開始時 99±2.7 101±2.1 101±2.1
保管結束時 98±1.8 100±1.3 100±1.4
樣本42 保管開始時 99±1.8 100±1.4 100±1.5
保管結束時 92±3.1 97±2.1 97±2.0
如由以上的結果（表21及22）可知，在任一膠囊劑中皆未見到由保管所導致之對於品質的大影響。
（試驗例17） 錠劑 遵循前述的表13所記載之樣本39的處方，如以下般製造錠劑。混合化合物A－1鈉鹽及D－甘露醇，將此過篩後，添加殘留的成分（甲基纖維素、葡甲胺及硬脂酸鎂）並進行混合。將所得之混合物使用壓縮模擬器以打壓7.5kN或5.5kN進行打錠而獲得錠劑。
測量打錠時的錠劑的排出壓。又，以硬度劑測量錠劑的硬度，將此換算成拉伸強度。將結果揭示於下述表23。 [表23]
表23
打壓（kN） 7.5 5.5
排出壓（MPa） 15.43 10.56
拉伸強度（MPa） 4.77 3.62
就製造適性的點而言，較佳為排出壓為5MPa以下、拉伸強度為2MPa以上（參照Int J Pharm.2016；510（1）：195－202）。由此種觀點而言，可稱上述的任一錠劑皆拉伸強度良好，但排出壓高。
（試驗例18） 錠劑 （1）錠劑的製造 遵循下述表24所記載之處方，如以下般製造錠劑（樣本43及44）。表24中，表示每1錠中的組合物及其成分的量（mg）。 [表24]
表24
樣本43 樣本44
化合物A-1鈉鹽 2.0 2.0
D-甘露醇 92.0 92.0
甲基纖維素 5.0 5.0
葡甲胺 5.0 5.0
硬脂酸鎂 1.0 0.5
硬脂酸鎂 （打錠步驟用的潤滑劑） - 1.0
樣本43： 混合化合物A－1鈉鹽及D－甘露醇，將此過篩後，將甲基纖維素、葡甲胺、及硬脂酸鎂一起置入乳鉢並進行混合。針對所得之混合物，進行乾式造粒，整粒後，使用壓縮模擬器以打壓7.5kN進行打錠而獲得錠劑。 樣本44： 混合化合物A－1鈉鹽及D－甘露醇，將此過篩後，將甲基纖維素、葡甲胺及硬脂酸鎂（排除被使用作為打錠步驟用的潤滑劑的部分）一起置入乳鉢並進行混合。針對所得之混合物，進行乾式造粒，整粒後，添加硬脂酸鎂（被使用作為打錠步驟用的潤滑劑的部分），使用壓縮模擬器以打壓5.5kN進行打錠而獲得錠劑。
測量打錠時的錠劑的排出壓。又，以硬度劑測量錠劑的硬度，將此換算成拉伸強度。將結果揭示於於下述表25。 [表25]
表25
樣本43 樣本44
排出壓（MPa） 10.31 3.56
拉伸強度（MPa） 4.35 3.00
如由表25可知，相較於試驗例17的錠劑，任一錠劑皆排出壓顯著降低。又，拉伸強度係與試驗例17的錠劑同樣良好。尤其，樣本44的錠劑的排出壓及拉伸強度皆良好，製造適性優異。
（2）錠劑的試驗 （2－1）與試驗例15同樣地調查溶出試驗錠劑（樣本43及44）中的化合物A－1鈉鹽的溶出性。將結果揭示於下述表26。表26表示化合物A－1鈉鹽的溶出率（％）（平均±標準偏差）。 [表26]
表26
15分鐘 30分鐘 60分鐘
樣本43 99.5±0.35 100.2±0.12 100.0±0.10
樣本44 99.9±0.0 100.1±0.1 100.0±0.1
如由表26可知，針對任一錠劑，化合物A－1鈉鹽的溶出性皆良好。
（2－2）純度試驗 將樣本44的錠劑以40℃、密栓狀態保管1個月。針對保管開始時與保管結束時的錠劑，與試驗例15同樣地分析化合物A－1的分解物的含量。將化合物A－1及其分解物的峰面積的合計設為100之情形的分解物的峰面積的比係如同下述。 保管開始時：0.55 保管結束時：0.47
如由上述結果可知，未見到由保管所導致之純度的降低。
（試驗例19） 錠劑 遵循下述表27所記載之處方，如以下般製造錠劑（樣本45及46）。表27中，表示每1錠中的組合物及其成分的量（mg）。 [表27]
表27
樣本45 樣本46
化合物A-1鈉鹽 0.2 0.2
D-甘露醇 93.8 93.8
甲基纖維素 5.0 5.0
葡甲胺 5.0 5.0
硬脂酸鎂 0.5 0.5
硬脂酸鎂 （打錠步驟用的潤滑劑） 1.0 -
硬脂醯富馬酸鈉 （打錠步驟用的潤滑劑） - 1.0
樣本45： 混合化合物A－1鈉鹽及D－甘露醇，將此過篩後，將甲基纖維素、葡甲胺、及硬脂酸鎂（排除被使用作為打錠步驟用的潤滑劑的部分）一起置入乳鉢並進行混合。針對所得之混合物，進行乾式造粒，整粒後，添加硬脂酸鎂（被使用作為打錠步驟用的潤滑劑的部分），使用壓縮模擬器以打壓5.5kN進行打錠而獲得錠劑。 樣本46： 混合化合物A－1鈉鹽及D－甘露醇，將此過篩後，將甲基纖維素、葡甲胺及硬脂酸鎂一起置入乳鉢並進行混合。針對所得之混合物，進行乾式造粒，整粒後，添加硬脂醯富馬酸鈉（sodium stearyl fumarate）（打錠步驟用的潤滑劑），使用壓縮模擬器以打壓5.5kN進行打錠而獲得錠劑。
測量打錠時的錠劑的排出壓。又，以硬度計測量錠劑的硬度，將此換算成拉伸強度。又，進行磨損度試驗，測量磨損度。將結果揭示於下述表28。 [表28]
表28
樣本45 樣本46
排出壓（MPa） 4.26 4.33
拉伸強度（MPa） 2.50 3.44
磨損度（%） 0.12 0.13
如由表28可知，任一錠劑皆排出壓及拉伸強度良好，製造適性優異。又，因磨損度被期望為1以下（參照日本藥局方），故可稱磨損度試驗的結果皆非常良好。
（HPLC分析條件） 將上述試驗例所使用之HPLC分析條件H～J揭示於下述表29。在下述表29中，「TFA」意指三氟乙酸。 [表29－1]
Figure 02_image665
[表29－2]
Figure 02_image667
[產業可利用性]
本揭露的組合物可利用於細胞增殖性疾病，尤其癌的治療或預防。
無。
圖1表示樣本A－1a（FormI）的粉末X射線繞射圖案。 圖2表示樣本A－1b的粉末X射線繞射圖案。 圖3表示樣本A－1c的粉末X射線繞射圖案。 圖4為表示已將RAF1固定化之感測晶片表面上受驗化合物（ref－2、ref－3、ref－4、A－1、ref－1、ref－5或B－1）與所添加之MEK1的結合量的經時推移之感測圖（sensor gram）。 圖5為表示已將RAF1固定化之感測晶片表面上受驗化合物（A－2、A－25、J－1、E－1、M－1、N－1或H－3）與所添加之MEK1的結合量的經時推移之感測圖。 圖6為表示已將RAF1固定化之感測晶片表面上受驗化合物（I－1、H－4、L－1、P－1、E－7或A－27）與所添加之MEK1的結合量的經時推移之感測圖。 圖7為表示已將RAF1固定化之感測晶片表面上受驗化合物（A－33、A－18、N－2、A－20、A－8、E－13或H－1）與所添加之MEK1的結合量的經時推移之感測圖。 圖8為表示已將RAF1固定化之感測晶片表面上受驗化合物（P－2、A－41、E－9、A－6、J－14、A－31或A－34）與所添加之MEK1的結合量的經時推移之感測圖。 圖9為表示已將RAF1固定化之感測晶片表面上受驗化合物（A－35、A－30、D－4、A－15、J－8、J－5或A－4）與所添加之MEK1的結合量的經時推移之感測圖。 圖10為表示已將RAF1固定化之感測晶片表面上受驗化合物（A－13、E－23或J－10）與所添加之MEK1的結合量的經時推移之感測圖。 圖11為表示已將RAF1固定化之感測晶片表面上受驗化合物（ref－4、A－1、P－2或A－6）與所添加之MEK1的結合量的經時推移之感測圖。 圖12為表示在受驗化合物（ref－5或化合物A－1）的存在下從所培養之A549細胞萃取的蛋白質（p－MEK、MEK、p－ERK、及ERK）的西方印漬術的結果之電泳影像。 圖13為表示在已皮下移植人類肺癌細胞株Calu－6的裸小鼠中之腫瘤體積（平均±標準偏差）的經時變化之圖表。 圖14為表示在將包含化合物A－1鈉鹽之組合物（樣本1、2、3、4或5）以日本藥局方溶出試驗液第一液處理後添加FaSSIF並攪拌之情形中之溶液中的化合物A－1的濃度（平均±標準偏差）的經時變化之圖表。 圖15為表示在將包含化合物A－1鈉鹽之組合物（樣本6、7、8或9）以日本藥局方溶出試驗液第一液處理後添加FaSSIF並攪拌之情形中之溶液中的化合物A－1的濃度（平均±標準偏差）的經時變化之圖表。 圖16為表示在將包含化合物A－1鈉鹽之組合物（樣本10或11）以日本藥局方溶出試驗液第一液處理後添加FaSSIF並攪拌之情形中之溶液中的化合物A－1的濃度（平均±標準偏差）的經時變化之圖表。 圖17為表示在將包含化合物A－1鈉鹽之組合物（樣本12或13）以日本藥局方溶出試驗液第一液處理後添加FaSSIF並攪拌之情形中之溶液中的化合物A－1的濃度（平均±標準偏差）的經時變化之圖表。 圖18為表示在將包含化合物A－1鈉鹽之組合物（樣本14或15）以日本藥局方溶出試驗液第一液處理後添加FaSSIF並攪拌之情形中之溶液中的化合物A－1的濃度（平均±標準偏差）的經時變化之圖表。 圖19為表示在將包含化合物A－1鈉鹽之組合物（樣本16或17）以日本藥局方溶出試驗液第一液處理後添加FaSSIF並攪拌之情形中之溶液中的化合物A－1的濃度（平均±標準偏差）的經時變化之圖表。 圖20為表示在將包含化合物A－1鈉鹽之組合物（樣本18或19）以日本藥局方溶出試驗液第一液處理後添加FaSSIF並攪拌之情形中之溶液中的化合物A－1的濃度（平均±標準偏差）的經時變化之圖表。 圖21為表示在將包含化合物A－1鈉鹽之組合物（樣本20或21）以日本藥局方溶出試驗液第一液處理後添加FaSSIF並攪拌之情形中之溶液中的化合物A－1的濃度（平均±標準偏差）的經時變化之圖表。 圖22為表示在將包含化合物A－1鈉鹽之組合物（樣本22或23）以日本藥局方溶出試驗液第一液處理後添加FaSSIF並攪拌之情形中之溶液中的化合物A－1的濃度（平均±標準偏差）的經時變化之圖表。
Figure 110126744-A0101-11-0001-1

Claims (15)

  1. 一種組合物，其包含下述通式（1）所表示之化合物或者其藥學上可接受的鹽或前述化合物或者鹽的藥學上可接受的溶劑合物、與分散劑， [化1]
    Figure 03_image001
    ［式中， 環A為下述通式（2）、（3）、（4）或（5）（於此，標示＊、＊＊及＊＊＊的原子鍵結分別與－NH－、－CONH－及－CH 2－結合）所表示之基， [化2]
    Figure 03_image004
    X 1、X 2、X 3、X 4、X 5及X 6係各自獨立且為－CR 2＝或－N＝， R 2為氫原子、鹵素原子或C1～6烷基， R 1為－S（＝O） 2－NH－R 8或－S（＝O） 2－R 8， R 8為氫原子、C1～6烷基（該C1～6烷基可被鹵素原子、羥基、C1～6烷氧基、C3～6環烷基或C3～6雜環烷基取代）、單環式或者二環式的C3～6環烷基（該C3～6環烷基可被C1～6烷基或C1～6烷氧基取代）或單環式或者二環式的C3～6雜環烷基， R 3為氫原子、C1～6烷基（該C1～6烷基可被鹵素原子、羥基或C1～6烷氧基取代）、C3～6環烷基（該C3～6環烷基可被鹵素原子或C1～6烷基取代）或C1～6烷氧基（該C1～6烷氧基可被鹵素原子、羥基或C1～6烷氧基取代）， R 5為鹵素原子或C1～6烷基， R 6為氫原子、鹵素原子或C1～6烷基，R 4為氫原子、鹵素原子、C1～6烷基、C2～7烯基、C2～7炔基、C3～6環烷基或C1～6烷硫基，或R 6及R 4與其等所結合之碳原子一起形成不飽和雜5員環， R 7為氫原子或C1～6烷基， R 9為氫原子、鹵素原子或C1～6烷基］。
  2. 如請求項1之組合物，其中，前述分散劑為選自由甲基纖維素、聚乙烯醇、羥丙纖維素、共聚維酮（copolyvidone）、羥丙基甲基纖維素（hydroxypropyl methylcellulose）、甲基丙烯酸共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、及羥丙基甲基纖維素（hypromellose）乙酸酯琥珀酸酯所組成之群組中之至少1種。
  3. 如請求項1或2之組合物，其中，前述分散劑為甲基纖維素。
  4. 如請求項1至3中任一項之組合物，其中，相對於前述一般式（1）的化合物、前述鹽或前述溶劑合物1重量份，前述分散劑的含量為0.1～20重量份。
  5. 如請求項1至4中任一項之組合物，其中，進一步包含鹼性化合物。
  6. 一種組合物，其包含下述通式（1）所表示之化合物或者其藥學上可接受的鹽或前述化合物或者鹽的藥學上可接受的溶劑合物、與鹼性化合物， [化3]
    Figure 03_image001
    ［式中， 環A為下述通式（2）、（3）、（4）或（5）（於此，標記＊、＊＊及＊＊＊的原子鍵結分別與－NH－、－CONH－及－CH 2－結合）所表示之基， [化4]
    Figure 03_image004
    X 1、X 2、X 3、X 4、X 5及X 6係各自獨立且為－CR 2＝或－N＝， R 2為氫原子、鹵素原子或C1～6烷基， R 1為－S（＝O） 2－NH－R 8或－S（＝O） 2－R 8， R 8為氫原子、C1～6烷基（該C1～6烷基可被鹵素原子、羥基、C1～6烷氧基、C3～6環烷基或C3～6雜環烷基取代）、單環式或者二環式的C3～6環烷基（該C3～6環烷基可被C1～6烷基或C1～6烷氧基取代）或單環式或者二環式的C3～6雜環烷基， R 3為氫原子、C1～6烷基（該C1～6烷基可被鹵素原子、羥基或C1～6烷氧基取代）、C3～6環烷基（該C3～6環烷基可被鹵素原子或C1～6烷基取代）或C1～6烷氧基（該C1～6烷氧基可被鹵素原子、羥基或C1～6烷氧基取代）， R 5為鹵素原子或C1～6烷基， R 6為氫原子、鹵素原子或C1～6烷基，R 4為氫原子、鹵素原子、C1～6烷基、C2～7烯基、C2～7炔基、C3～6環烷基或C1～6烷硫基，或R 6及R 4與其等所結合之碳原子一起形成不飽和雜5員環， R 7為氫原子或C1～6烷基， R 9為氫原子、鹵素原子或C1～6烷基］。
  7. 如請求項5或6之組合物，其中，前述鹼性化合物為選自由葡甲胺（Meglumine）、精胺酸、組胺酸、氧化鎂、矽酸鈣、及硬脂酸鎂所組成之群組中之至少1種。
  8. 如請求項5至7中任一項之組合物，其中，前述鹼性化合物為葡甲胺。
  9. 如請求項5至8中任一項之組合物，其中，相對於前述一般式（1）的化合物、前述鹽或前述溶劑合物1重量份，前述鹼性化合物的含量為0.2～40重量份。
  10. 如請求項1至9中任一項之組合物，其中，環A為一般式（2）或（4）所表示之基， R 8為氫原子、C1～6烷基（該C1～6烷基可被鹵素原子、羥基或C1～6烷氧基取代）或單環式的C3～6環烷基（該C3～6環烷基可被C1～6烷基取代）， R 3為氫原子、C1～6烷基、C3～6環烷基或C1～6烷氧基（該C1～6烷氧基可被羥基取代）， R 6為氫原子、鹵素原子或C1～6烷基，R 4為鹵素原子或環丙基， R 7為氫原子或甲基。
  11. 如請求項1至10中任一項之組合物，其中，前述一般式（1）的化合物為2－（4－環丙基－2－氟苯胺基）－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺。
  12. 如請求項1至11中任一項之組合物，其中，包含藥學上可容許的賦形劑。
  13. 如請求項1至12中任一項之組合物，其為膠囊劑或錠劑的形態。
  14. 一種方法，其係製造如請求項1至13中任一項之組合物的方法，且包含提供混合物的步驟，前述混合物包含前述一般式（1）的化合物、前述鹽或前述溶劑合物、與前述分散劑及/或前述鹼性化合物。
  15. 一種組合物，其係包含2－（4－環丙基－2－氟苯胺基）－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺或者其藥學上可容許的鹽或前述化合物或者鹽的藥學上可容許的溶劑合物、與下述式（X）所表示之化合物的組合物， 相對於前述2－（4－環丙基－2－氟苯胺基）－3,4－二氟－5－［［3－氟－2－（甲基胺磺醯基胺基）吡啶－4－基］甲基］苯甲醯胺、前述鹽或前述溶劑合物的含量，前述式（X）的化合物的含量為3.0重量％以下， [化5]
    Figure 03_image669
    。
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