CN115803024A - 包含芳基酰胺衍生物的组合物 - Google Patents

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Abstract

本公开提供组合物，其包含：例如2‑(4‑环丙基‑2‑氟苯胺基)‑3,4‑二氟‑5‑[[3‑氟‑2‑(甲基氨磺酰氨基)吡啶‑4‑基]甲基]苯甲酰胺或其药学上可接受的盐或前述化合物或盐的药学上可接受的溶剂化物、以及分散剂(例如甲基纤维素)和/或碱性化合物(例如葡甲胺)。根据本公开，提供包含特定的芳基酰胺衍生物的组合物，该衍生物具有RAF/MEK复合物稳定活性和/或MEK抑制活性，在细胞增殖性疾病、特别是癌症的治疗或预防中有用，该组合物具有与组合物中的芳基酰胺衍生物的溶出性和/或稳定性有关的良好特性。

Description

包含芳基酰胺衍生物的组合物
技术领域
本公开涉及包含芳基酰胺衍生物的组合物。
背景技术
MEK(有丝分裂原活化蛋白激酶激酶)是MAPK信号途径的丝氨酸、苏氨酸激酶，已知其在细胞内传导信号，密切涉及细胞的增殖(参考非专利文献1)。作为MEK抑制剂，报告了PD0325901、CH4987655、曲美替尼、考比替尼、司美替尼等(参考专利文献1和非专利文献2)，报告了以单药剂或通过与RAF抑制剂的联用，对具有RAF突变的癌症、例如具有BRAF突变的恶性黑色素瘤显示临床效果(参考非专利文献3和4)。
另一方面，已知在MEK抑制剂中，存在对具有RAS突变的癌症、例如具有RAS突变的非小细胞肺癌的临床效果不一定充分的那种。实际上，报告了司美替尼和曲美替尼在具有KRAS突变的非小细胞肺癌的临床试验中效果差(参考非专利文献5和6)。
报告了已知不仅作为MEK抑制剂、也作为RAF/MEK复合物的稳定剂的CH5126766(参考专利文献2以及非专利文献7和8)对具有RAS突变的非小细胞肺癌显示临床效果(参考非专利文献9)。此外也报告，CH5126766稳定RAF/MEK复合物，同时抑制MEK磷酸化的亢进(MAPK信号途径的反馈活化)(参考非专利文献10)(参考非专利文献7和8)。该反馈活化也考虑为MEK抑制剂对具有RAS突变的癌症的临床效果不一定充分的理由之一(参考非专利文献10)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:国际公开第2006/011466号
专利文献2:国际公开第2007/091736号
非专利文献
非专利文献1:Nature.2018,vol.15,p.709-720
非专利文献2:Molecules.2017,vol.22,e1551
非专利文献3:N.Engl.J.Med.2012,vol.367,p.107-114
非专利文献4:N.Engl.J.Med.2012,vol.367,p.1694-1703
非专利文献5:JAMA.2017,vol.317,no.18,p.1844-1853
非专利文献6:Ann.Oncol.2015,vol.26,no.5,p.894-901
非专利文献7:Cancer Res.2013,vol.73,no.13,p.4050-4060
非专利文献8:Cancer Cell.2014,vol.25,no.5,p.697-710
非专利文献9:J.Clin.Oncol.2017,vol.35,no.15,suppl.,2506
非专利文献10:Nat.Rev.Clin.Oncol.2014,vol.11,p.385-400
发明概述
发明要解决的问题
已知数种在细胞增殖性疾病、特别是癌症的治疗或预防中有用的RAF/MEK复合物稳定剂或MEK抑制剂，但实际情况是，不能说对于满足消费者的多样需求存在充分的选项。
在这样的情况下，新发现了某特定的芳基酰胺衍生物(后述的(A1)～(A16)以及(B1)～(B3)中记载的化合物、盐或溶剂化物)具有RAF/MEK复合物稳定活性和/或MEK抑制活性，在细胞增殖性疾病、特别是癌症的治疗或预防中有用，本发明人试图其制剂化。
但是，关于由这样的芳基酰胺衍生物与例如乳糖水合物组成的组合物，本发明人发现，用酸性溶液处理时芳基酰胺衍生物向人工肠液的溶出性显著降低，即在向生物体经口施用的情况下在生物体内芳基酰胺衍生物有不被良好地吸收的可能性。此外，关于由这样的芳基酰胺衍生物与例如甘露醇组成的组合物，本发明人发现，组合物中的芳基酰胺衍生物容易被分解。
因而，本公开的目的是提供：包含上述芳基酰胺衍生物的组合物，该组合物具有与组合物中的芳基酰胺衍生物的溶出性和/或稳定性有关的良好特性。
用于解决问题的手段
本发明人为了实现上述目的反复深入研究，结果发现，通过使分散剂在组合物中共存，可以改善组合物中的芳基酰胺衍生物的溶出性，通过使碱性化合物在组合物中共存，可以改善组合物中的芳基酰胺衍生物的稳定性，从而完成本公开的发明。
本公开提供组合物，其包含：后述(A1)～(A16)和(B1)～(B3)的任一项中记载的芳基酰胺衍生物、与分散剂。
本公开此外提供组合物，其包含：后述(A1)～(A16)和(B1)～(B3)的任一项中记载的芳基酰胺衍生物、与碱性化合物。
本公开此外提供组合物，其包含：后述(A1)～(A16)和(B1)～(B3)的任一项中记载的芳基酰胺衍生物、分散剂、与碱性化合物。
在包含分散剂的情况下，本公开的组合物具有与组合物中的芳基酰胺衍生物的溶出性有关的良好特性。具体地，例如，即使用酸性溶液(例如，日本药典溶出试验液第1液、FaSSGF(绝食状态模拟胃液))处理60分钟后，也显示与芳基酰胺衍生物向人工肠液(例如，FaSSIF(绝食状态模拟小肠液)、FeSSIF(进食状态模拟小肠液))的溶出有关的高性能。即，在将上述组合物向生物体经口施用的情况下，预期组合物中的芳基酰胺衍生物在生物体内被良好地吸收。
在包含碱性化合物的情况下，本公开的组合物具有与组合物中的芳基酰胺衍生物的稳定性有关的良好特性。具体地，例如，在80℃2周或40℃3个月以密塞状态保管的情况下，组合物中的芳基酰胺衍生物难以被分解，显示高保存性。例如，在后述(A14)中记载的芳基酰胺衍生物的情况下，即使在80℃保管2周后，其水解物(后述试验例12中记载的式(X)的化合物)的含量相对于该芳基酰胺衍生物的含量是例如3.0重量％以下。
作为本公开的组合物中的分散剂，例如，列举甲基纤维素、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、共聚维酮、羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、和乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯，优选甲基纤维素、聚乙烯醇、和羟丙基纤维素，特别优选甲基纤维素。
本公开的组合物中的分散剂的含量相对于1重量份芳基酰胺衍生物是例如0.1～20重量份，优选0.2～10重量份，更优选1～10重量份。
作为本公开的组合物中的碱性化合物，例如，列举葡甲胺(meglumine)、精氨酸、组氨酸、氧化镁、硅酸钙、和硬脂酸镁，优选葡甲胺和精氨酸，特别优选葡甲胺。
本公开的组合物中的碱性化合物的含量相对于1重量份芳基酰胺衍生物是例如0.2～40重量份，优选0.5～20重量份，更优选1～10重量份。
以下，关于本公开的组合物中包含的芳基酰胺衍生物进行说明。
在一个方式中，本公开的芳基酰胺衍生物是下述(A1)～(A6)的任一项中记载的化合物、盐或溶剂化物。
(A1)
由下述通式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐、或前述化合物或盐的药学上可接受的溶剂化物，
[化学式1]
Figure BDA0004036729290000051
式中，
环A是由下述通式(2)、(3)、(4)或(5)(此处，标有＊、＊＊和＊＊＊的键分别与-NH-、-CONH-和-CH2-键合)表示的基团，
[化学式2]
Figure BDA0004036729290000061
X1、X2、X3、X4、X5和X6分别独立地是-CR2＝或-N＝，
R2是氢原子、卤素原子或C1～6烷基，
R1是-S(＝O)2-NH-R8或-S(＝O)2-R8，
R8是氢原子、C1～6烷基(该C1～6烷基任选被卤素原子、羟基、C1～6烷氧基、C3～6环烷基或C3～6杂环烷基取代)、单环或双环C3～6环烷基(该C3～6环烷基任选被C1～6烷基或C1～6烷氧基取代)或单环或双环C3～6杂环烷基，
R3是氢原子、C1～6烷基(该C1～6烷基任选被卤素原子、羟基或C1～6烷氧基取代)、C3～6环烷基(该C3～6环烷基任选被卤素原子或C1～6烷基取代)或C1～6烷氧基(该C1～6烷氧基任选被卤素原子、羟基或C1～6烷氧基取代)，
R5是卤素原子或C1～6烷基，
R6是氢原子、卤素原子或C1～6烷基，R4是氢原子、卤素原子、C1～6烷基、C2～7烯基、C2～7炔基、C3～6环烷基或C1～6烷硫基，或R6和R4与它们结合的碳原子一起形成不饱和杂5元环，
R7是氢原子或C1～6烷基，
R9是氢原子、卤素原子或C1～6烷基。
(A2)
(A1)中记载的化合物、盐或溶剂化物，其中，
环A是由通式(2)或(4)表示的基团，
R8是氢原子、C1～6烷基(该C1～6烷基任选被卤素原子、羟基或C1～6烷氧基取代)或单环C3～6环烷基(该C3～6环烷基任选被C1～6烷基取代)，
R3是氢原子、C1～6烷基、C3～6环烷基或C1～6烷氧基(该C1～6烷氧基任选被羟基取代)，
R6是氢原子、卤素原子或C1～6烷基，R4是卤素原子或环丙基，
R7是氢原子或甲基。
(A3)
(A1)中记载的化合物、盐或溶剂化物，其中，由通式(1)表示的化合物是由下述通式(6)表示的化合物，
[化学式3]
Figure BDA0004036729290000071
式中，
X1、X2、X3和X4分别独立地是-CR2＝或-N＝，
R2是氢原子、卤素原子或C1～6烷基，
R1是-S(＝O)2-NH-R8或-S(＝O)2-R8，
R8是氢原子、C1～6烷基(该C1～6烷基任选被卤素原子、羟基或C1～6烷氧基取代)或单环C3～6环烷基(该C3～6环烷基任选被C1～6烷基取代)，
R3是氢原子、C1～6烷基、C3～6环烷基或C1～6烷氧基(该C1～6烷氧基任选被羟基取代)，
R5是卤素原子或C1～6烷基，
R6是氢原子、卤素原子或C1～6烷基，R4是卤素原子或环丙基。
(A4)
(A1)～(A3)的任一项中记载的化合物、盐或溶剂化物，其中，
R2是氢原子或卤素原子，
R8是C1～6烷基(该C1～6烷基任选被卤素原子或C1～6烷氧基取代)或单环C3～6环烷基(该C3～6环烷基任选被C1～6烷基取代)，
R3是氢原子、C1～6烷基、C3～6环烷基或C1～6烷氧基(该C1～6烷氧基任选被羟基取代)，
R5是卤素原子，
R6是氢原子，R4是卤素原子或环丙基。
(A5)
(A1)～(A3)的任一项中记载的化合物、盐或溶剂化物，其中，
R2是氢原子或氟原子，
R8是C1～4烷基(该C1～4烷基任选被氟原子或C1～4烷氧基取代)或环丙基(该环丙基任选被C1～4烷基取代)，
R3是氢原子、C1～4烷基、环丙基或C1～4烷氧基(该C1～4烷氧基任选被羟基取代)，
R5是氟原子，
R6是氢原子，R4是碘原子或环丙基。
(A6)
(A1)～(A3)的任一项中记载的化合物、盐或溶剂化物，其中，
R2是氟原子，
R1是-S(＝O)2-NH-R8，
R8是C1～4烷基，
R3是氢原子或环丙基，
R5是氟原子，
R6是氢原子，R4是碘原子或环丙基。
在另一方式中，本公开的芳基酰胺衍生物是下述(A7)～(A10)的任一项中记载的化合物、盐或溶剂化物。另外，下述(A7)中记载的化合物、盐或溶剂化物包括(A1)～(A6)中记载的化合物、盐或溶剂化物。
(A7)
由下述通式(11)表示的化合物或其药学上可接受的盐或前述化合物或盐的药学上可接受的溶剂化物，
[化学式4]
Figure BDA0004036729290000101
式中，
环A是由下述通式(2)、(3)、(4)或(5)(此处，标有＊、＊＊和＊＊＊的键分别与-NH-、-CONH-和-X7-键合)表示的基团，
[化学式5]
Figure BDA0004036729290000102
X1、X2、X3、X4、X5和X6分别独立地是-CR2＝或-N＝，
R2是氢原子、卤素原子或C1～6烷基，
X7是-(CH2)m-或-O-，m是1、2或3，
R1是-S(＝O)2-NH-R8或-S(＝O)2-R8，
R8是氢原子、C1～6烷基(该C1～6烷基任选被卤素原子、羟基、C1～6烷氧基、C3～6环烷基或C3～6杂环烷基取代)、单环或双环C3～6环烷基(该C3～6环烷基任选被C1～6烷基或C1～6烷氧基取代)或单环或双环C3～6杂环烷基，
R3是氢原子、C1～6烷基(该C1～6烷基任选被卤素原子、羟基或C1～6烷氧基取代)、C3～6环烷基(该C3～6环烷基任选被卤素原子或C1～6烷基取代)或C1～6烷氧基(该C1～6烷氧基任选被卤素原子、羟基或C1～6烷氧基取代)，
R5是氢原子、卤素原子或C1～6烷基，
R6是氢原子、卤素原子或C1～6烷基，R4是氢原子、卤素原子、C1～6烷基、C2～7烯基、C2～7炔基、C3～6环烷基或C1～6烷硫基，或R6和R4与它们结合的碳原子一起形成不饱和杂5元环，
R7是氢原子或C1～6烷基，
R9是氢原子、卤素原子或C1～6烷基。
(A8)
(A7)中记载的化合物、盐或溶剂化物，其中，
环A是由通式(2)或(4)表示的基团，
X7是-CH2-，
R8是氢原子、C1～6烷基(该C1～6烷基任选被卤素原子、羟基或C1～6烷氧基取代)或单环C3～6环烷基(该C3～6环烷基任选被C1～6烷基取代)，
R3是氢原子、C1～6烷基、C3～6环烷基或C1～6烷氧基(该C1～6烷氧基任选被羟基取代)，
R5是卤素原子或C1～6烷基，
R6是氢原子、卤素原子或C1～6烷基，R4是卤素原子或环丙基，
R7是氢原子或甲基。
(A9)
(A7)中记载的化合物、盐或溶剂化物，其中，由通式(11)表示的化合物是由下述通式(6)表示的化合物，
[化学式6]
Figure BDA0004036729290000121
式中，
X1、X2、X3和X4分别独立地是-CR2＝或-N＝，
R2是氢原子、卤素原子或C1～6烷基，
R1是-S(＝O)2-NH-R8或-S(＝O)2-R8，
R8是氢原子、C1～6烷基(该C1～6烷基任选被卤素原子、羟基或C1～6烷氧基取代)或单环C3～6环烷基(该C3～6环烷基任选被C1～6烷基取代)，
R3是氢原子、C1～6烷基、C3～6环烷基或C1～6烷氧基(该C1～6烷氧基任选被羟基取代)，
R5是卤素原子或C1～6烷基，
R6是氢原子、卤素原子或C1～6烷基，R4是卤素原子或环丙基。
(A10)
(A7)～(A9)的任一项中记载的化合物、盐或溶剂化物，其中，
R2是氢原子或卤素原子，
R8是C1～6烷基(该C1～6烷基任选被卤素原子或C1～6烷氧基取代)或单环C3～6环烷基(该C3～6环烷基任选被C1～6烷基取代)，
R3是氢原子、C1～6烷基、C3～6环烷基或C1～6烷氧基(该C1～6烷氧基任选被羟基取代)，
R5是卤素原子，
R6是氢原子，R4是卤素原子或环丙基。
在另一方式中，本公开的芳基酰胺衍生物是下述(A11)～(A16)的任一项中记载的化合物、盐或溶剂化物。另外，(A7)中记载的化合物、盐或溶剂化物包括下述(A11)～(A16)中记载的化合物、盐或溶剂化物。
(A11)
选自下列的化合物或其药学上可接受的盐或前述化合物或盐的药学上可接受的溶剂化物：
N-环丙基-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺(化合物A-2)、
2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酰胺(化合物J-1)、
2-(4-环丙基-2-氟苯胺基)-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺(化合物A-1)、
N-环丙基-5-[[2-(乙基氨磺酰氨基)-3-氟吡啶-4-基]甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酰胺(化合物A-4)、
N-环丙基-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(2-氟乙基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酰胺(化合物A-6)、
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]-N-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基]苯甲酰胺(化合物A-8)、
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]-N-甲氧基苯甲酰胺(化合物A-13)、
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺(化合物A-25)、
5-[[2-(环丙基氨磺酰氨基)-3-氟吡啶-4-基]甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酰胺(化合物A-30)、
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(丙烷-2-基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺(化合物A-31)、
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(2-甲氧基乙基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺(化合物A-33)、
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(2-甲基丙基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺(化合物A-34)、
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-[(1-甲基环丁基)氨磺酰氨基]吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺(化合物A-35)、
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(丙基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺(化合物A-41)、
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]-N-(2-羟基乙氧基)苯甲酰胺(化合物B-1)、
5-[[3-(乙基磺酰基氨基)-2-氟苯基]甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酰胺(化合物D-4)、
5-[[3-(乙基磺酰基氨基)-2-氟苯基]甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-甲氧基苯甲酰胺(化合物E-1)、
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[2-氟-3-(甲基氨磺酰氨基)苯基]甲基]苯甲酰胺(化合物E-7)、
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[2-氟-3-(甲磺酰胺)苯基]甲基]苯甲酰胺(化合物E-13)、
4-氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺(化合物I-1)、
N-环丙基-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酰胺(化合物J-5)、
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-[(1-甲基环丁基)氨磺酰氨基]吡啶-4-基]甲基]-N-甲氧基苯甲酰胺(化合物A-15)、
3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]-2-(2-氟-4-甲基硫烷基苯胺基)苯甲酰胺(化合物A-18)、
2-(4-乙炔基-2-氟苯胺基)-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(丙基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺(化合物A-20)、
2-(4-溴-2-氟苯胺基)-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺(化合物A-27)、
2-(2-氯-4-碘苯胺基)-5-[[3-(乙基磺酰基氨基)-2-氟苯基]甲基]-3,4-二氟-N-甲氧基苯甲酰胺(化合物E-9)、
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[2-氟-3-(噁烷-4-基磺酰基氨基)苯基]甲基]苯甲酰胺(化合物E-23)、
2-[4-(二氟甲基硫烷基)-2-氟苯胺基]-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺(化合物H-1)、
3,4-二氟-2-[(4-氟-1-苯并噻吩-5-基)氨基]-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺(化合物H-3)、
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]氧基苯甲酰胺(化合物H-4)、
2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]-N-甲氧基-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酰胺(化合物J-8)、
2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]-1-甲基-N-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基]-6-氧代吡啶-3-甲酰胺(化合物J-10)、
5-[[2-(乙基氨磺酰氨基)-3-氟吡啶-4-基]甲基]-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酰胺(化合物J-14)、
5-(2-氟-4-碘苯胺基)-2-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]吡啶-4-甲酰胺(化合物L-1)、
5-(2-氟-4-碘苯胺基)-8-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酰胺(化合物M-1)、
5-氟-4-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]-6-氧代吡啶-3-甲酰胺(化合物N-1)、
5-氟-4-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-[[3-氟-2-(丙基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]-6-氧代吡啶-3-甲酰胺(化合物N-2)、
4-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]-5-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酰胺(化合物P-1)、和
1-[[2-(乙基磺酰基氨基)-3-氟吡啶-4-基]甲基]-4-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酰胺(化合物P-2)。
(A12)
选自下列的化合物或其药学上可接受的盐或前述化合物或盐的药学上可接受的溶剂化物：
N-环丙基-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺(化合物A-2)、
2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酰胺(化合物J-1)、
2-(4-环丙基-2-氟苯胺基)-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺(化合物A-1)、
N-环丙基-5-[[2-(乙基氨磺酰氨基)-3-氟吡啶-4-基]甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酰胺(化合物A-4)、
N-环丙基-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(2-氟乙基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酰胺(化合物A-6)、
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]-N-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基]苯甲酰胺(化合物A-8)、
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]-N-甲氧基苯甲酰胺(化合物A-13)、
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺(化合物A-25)、
5-[[2-(环丙基氨磺酰氨基)-3-氟吡啶-4-基]甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酰胺(化合物A-30)、
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(丙烷-2-基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺(化合物A-31)、
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(2-甲氧基乙基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺(化合物A-33)、
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(2-甲基丙基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺(化合物A-34)、
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-[(1-甲基环丁基)氨磺酰氨基]吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺(化合物A-35)、
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(丙基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺(化合物A-41)、
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]-N-(2-羟基乙氧基)苯甲酰胺(化合物B-1)、
5-[[3-(乙基磺酰基氨基)-2-氟苯基]甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酰胺(化合物D-4)、
5-[[3-(乙基磺酰基氨基)-2-氟苯基]甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-甲氧基苯甲酰胺(化合物E-1)、
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[2-氟-3-(甲基氨磺酰氨基)苯基]甲基]苯甲酰胺(化合物E-7)、
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[2-氟-3-(甲磺酰胺)苯基]甲基]苯甲酰胺(化合物E-13)、
4-氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺(化合物I-1)、和
N-环丙基-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酰胺(化合物J-5)。
(A13)
选自下列的化合物或其药学上可接受的盐或前述化合物或盐的药学上可接受的溶剂化物：
N-环丙基-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺(化合物A-2)、
2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酰胺(化合物J-1)、和
2-(4-环丙基-2-氟苯胺基)-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺(化合物A-1)。
(A14)
2-(4-环丙基-2-氟苯胺基)-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺(化合物A-1)或其药学上可接受的盐或前述化合物或盐的药学上可接受的溶剂化物。
(A15)
2-(4-环丙基-2-氟苯胺基)-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺(化合物A-1)或其钠盐或钾盐或前述化合物或盐的药学上可接受的溶剂化物。
(A16)
2-(4-环丙基-2-氟苯胺基)-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺(化合物A-1)的钠盐。
(A1)～(A16)中记载的化合物、盐或溶剂化物具有高RAF/MEK复合物稳定活性，可以用作细胞增殖性疾病、特别是癌症(更具体地例如具有RAS突变的癌症)的治疗或预防剂的有效成分。即，包含(A1)～(A16)的任一项中记载的化合物、盐或溶剂化物、和分散剂和/或碱性化合物的组合物可以用作药物组合物。此外，包含(A1)～(A16)的任一项中记载的化合物、盐或溶剂化物、和分散剂和/或碱性化合物的组合物可以用作细胞增殖性疾病、特别是癌症的治疗或预防用药物组合物。
在另一方式中，本公开的芳基酰胺衍生物是下述(B1)～(B3)的任一项中记载的化合物、盐或溶剂化物。
(B1)
由下述通式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐或前述化合物或盐的药学上可接受的溶剂化物，
[化学式7]
Figure BDA0004036729290000201
式中，
环A是由下述通式(2)、(3)或(4)(此处，标有＊、＊＊和＊＊＊的键分别与-NH-、-CONH-和-CH2-键合)表示的基团，
[化学式8]
Figure BDA0004036729290000211
X1、X2、X3、X4和X5分别独立地是-CR2＝或-N＝，
R2是氢原子、卤素原子或C1～4烷基，
R1是-S(＝O)2-NH-R8或-S(＝O)2-R8，
R8是C1～4烷基(该C1～4烷基任选被卤素原子、羟基、C1～4烷氧基、C3～6环烷基或C3～6杂环烷基取代)或C3～6环烷基(该C3～6环烷基任选被C1～4烷基取代)，
R3是氢原子、C3～6环烷基或C1～6烷氧基，
R5是卤素原子，
R6是氢原子、R4是卤素原子或C3～6环烷基，
R7是C1～4烷基，
R9是氢原子。
(B2)
选自下列的化合物或其药学上可接受的盐或前述化合物或盐的药学上可接受的溶剂化物：
2-(4-环丙基-2-氟苯胺基)-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺(化合物A-1)、
(+/-)-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(2-羟基丙基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酰胺(化合物A-17)、
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(氧杂环丁烷-3-基甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺(化合物A-21)、
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺(化合物A-25)、
5-[[2-(环丙基氨磺酰氨基)-3-氟吡啶-4-基]甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酰胺(化合物A-30)、
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(2-甲氧基乙基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺(化合物A-33)、
5-[[2-(乙基氨磺酰氨基)-3-氟吡啶-4-基]甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酰胺(化合物A-40)、
3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(2-氟乙基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酰胺(化合物A-42)、
5-[[2-(乙基磺酰基氨基)-3-氟吡啶-4-基]甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-甲氧基苯甲酰胺(化合物B-16)、
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺(化合物C-3)、
2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]-1-甲基-N-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基]-6-氧代吡啶-3-甲酰胺(化合物J-10)、
5-(2-氟-4-碘苯胺基)-2-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]吡啶-4-甲酰胺(化合物L-1)、
5-氟-4-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]-6-氧代吡啶-3-甲酰胺(化合物N-1)、
1-[[2-(乙基磺酰基氨基)-3-氟吡啶-4-基]甲基]-4-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酰胺(化合物P-2)、
1-[[2-(乙基磺酰基氨基)-3-氟吡啶-4-基]甲基]-4-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-甲氧基-5-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酰胺(化合物P-5)、和
N-环丙基-4-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]-5-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酰胺(化合物P-6)。
(B3)
选自下列的化合物或其药学上可接受的盐或前述化合物或盐的药学上可接受的溶剂化物：
(+/-)-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(2-羟基丙基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酰胺(化合物A-17)、
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(氧杂环丁烷-3-基甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺(化合物A-21)、
5-[[2-(乙基氨磺酰氨基)-3-氟吡啶-4-基]甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酰胺(化合物A-40)、
3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(2-氟乙基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酰胺(化合物A-42)、
5-[[2-(乙基磺酰基氨基)-3-氟吡啶-4-基]甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-甲氧基苯甲酰胺(化合物B-16)、
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺(化合物C-3)、
1-[[2-(乙基磺酰基氨基)-3-氟吡啶-4-基]甲基]-4-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-甲氧基-5-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酰胺(化合物P-5)、和
N-环丙基-4-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]-5-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酰胺(化合物P-6)。
(B1)～(B3)中记载的化合物、盐或溶剂化物具有高MEK抑制活性，可以用作细胞增殖性疾病、特别是癌症(更具体地例如具有RAF突变的癌症)的治疗或预防剂的有效成分。即，包含(B1)～(B3)的任一项中记载的化合物、盐或溶剂化物、和分散剂和/或碱性化合物的组合物可以用作药物组合物。此外，包含(B1)～(B3)的任一项中记载的化合物、盐或溶剂化物、和分散剂和/或碱性化合物的组合物可以用作细胞增殖性疾病、特别是癌症的治疗或预防用药物组合物。
根据本公开提供的发明包括例如下述D1～D19中记载的组合物或方法。
D1：
组合物，其包含：上述(A1)中记载的由通式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐或前述化合物或盐的药学上可接受的溶剂化物、和分散剂。
D2：
D1中记载的组合物，其中，前述分散剂是选自甲基纤维素、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、共聚维酮、羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、和乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯的至少1种。
D3：
D1或D2中记载的组合物，其中，前述分散剂是甲基纤维素。
D4：
D1～D3的任一项中记载的组合物，其中，前述分散剂的含量相对于1重量份前述通式(1)的化合物、前述盐或前述溶剂化物是0.1～20重量份。
D5：
D1～D4的任一项中记载的组合物，其中，将前述组合物用日本药典溶出试验液第1液处理60分钟后的前述通式(1)的化合物、前述盐或前述溶剂化物向FaSSIF的溶出性与不包含前述分散剂的情况比较被改善。
D6：
D1～D5的任一项中记载的组合物，其进一步包含碱性化合物。
D7：
组合物，其包含：上述(A1)中记载的由通式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐或前述化合物或盐的药学上可接受的溶剂化物、和碱性化合物。
D8：
D6或D7中记载的组合物，其中，前述碱性化合物是选自葡甲胺、精氨酸、组氨酸、氧化镁、硅酸钙、和硬脂酸镁的至少1种。
D9：
D6～D8的任一项中记载的组合物，其中，前述碱性化合物是葡甲胺。
D10：
D6～D9的任一项中记载的组合物，其中，前述碱性化合物的含量相对于1重量份前述通式(1)的化合物、前述盐或前述溶剂化物是0.2～40重量份。
D11：
D6～D10的任一项中记载的组合物，其中，在将前述组合物在80℃、密塞状态保管2周的情况下，由保管中前述通式(1)的化合物、前述盐或前述溶剂化物显示的稳定性与不包含前述碱性化合物的情况比较被改善。
D12：
D1～D11的任一项中记载的组合物，其中，
环A是上述(A1)中记载的由通式(2)或(4)表示的基团，
R8是氢原子、C1～6烷基(该C1～6烷基任选被卤素原子、羟基或C1～6烷氧基取代)或单环C3～6环烷基(该C3～6环烷基任选被C1～6烷基取代)，
R3是氢原子、C1～6烷基、C3～6环烷基或C1～6烷氧基(该C1～6烷氧基任选被羟基取代)，
R6是氢原子、卤素原子或C1～6烷基，R4是卤素原子或环丙基，
R7是氢原子或甲基。
D13：
D1～D12的任一项中记载的组合物，其中，前述通式(1)的化合物是2-(4-环丙基-2-氟苯胺基)-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺。
D14：
D1～D13的任一项中记载的组合物，其包含药学上可接受的赋形剂。
D15：
D1～D14的任一项中记载的组合物，其中，前述通式(1)的化合物、前述盐或前述溶剂化物的含量相对于前述组合物的重量是10重量％以下。
D16：
D1～D15的任一项中记载的组合物，其中，前述通式(1)的化合物、前述盐或前述溶剂化物的含量相对于前述组合物的重量是7重量％以下。
D17：
D1～D16的任一项中记载的组合物，其中，前述通式(1)的化合物、前述盐或前述溶剂化物的含量相对于前述组合物的重量是5重量％以下。
D18：
D1～D17的任一项中记载的组合物，其为胶囊剂或片剂的形式。
D19：
制备D1～D18的任一项中记载的组合物的方法，
其包括提供混合物的步骤，所述混合物包含前述通式(1)的化合物、前述盐或前述溶剂化物、与前述分散剂和/或前述碱性化合物。
根据本公开提供的发明此外包括例如下述E1～E7中记载的组合物。
E1：
组合物，其共同包含：2-(4-环丙基-2-氟苯胺基)-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺或其药学上可接受的盐或前述化合物或盐的药学上可接受的溶剂化物、和后述的试验例12中记载的由式(X)表示的化合物，
其中，前述式(X)的化合物的含量相对于前述2-(4-环丙基-2-氟苯胺基)-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺、前述盐或前述溶剂化物的含量是3.0重量％以下。
E2：
组合物，其共同包含：2-(4-环丙基-2-氟苯胺基)-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺或其药学上可接受的盐或前述化合物或盐的药学上可接受的溶剂化物、和后述的试验例12中记载的由式(X)表示的化合物，
其中，通过关于前述组合物的高效液相色谱(HPLC)分析得到的前述式(X)的化合物的峰面积相对于通过前述HPLC分析得到的前述2-(4-环丙基-2-氟苯胺基)-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺、前述盐或前述溶剂化物的峰面积是3.0％以下。
E3：
组合物，其共同包含：2-(4-环丙基-2-氟苯胺基)-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺或其药学上可接受的盐或前述化合物或盐的药学上可接受的溶剂化物、碱性化合物、和后述的试验例12中记载的由式(X)表示的化合物，
其中，前述式(X)的化合物的含量相对于前述2-(4-环丙基-2-氟苯胺基)-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺、前述盐或前述溶剂化物的含量是3.0重量％以下。
E4：
组合物，其共同包含：2-(4-环丙基-2-氟苯胺基)-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺或其药学上可接受的盐或前述化合物或盐的药学上可接受的溶剂化物、碱性化合物、和后述的试验例12中记载的由式(X)表示的化合物，
其中，通过关于前述组合物的高效液相色谱(HPLC)分析得到的前述式(X)的化合物的峰面积相对于通过前述HPLC分析得到的前述2-(4-环丙基-2-氟苯胺基)-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺、前述盐或前述溶剂化物的峰面积是3.0％以下。
E5：
E3或E4中记载的组合物，其中，前述碱性化合物是选自葡甲胺、精氨酸、组氨酸、氧化镁、硅酸钙、和硬脂酸镁的至少1种。
E6：
E3～E5的任一项中记载的组合物，其中，前述碱性化合物是葡甲胺。
E7：
E3～E6的任一项中记载的组合物，其中，前述碱性化合物的含量相对于1重量份前述2-(4-环丙基-2-氟苯胺基)-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺、前述盐或前述溶剂化物是0.2～40重量份。
根据本公开提供的发明此外包括例如下述Q1～Q24中记载的组合物。
Q1：
组合物，其包含：2-(4-环丙基-2-氟苯胺基)-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺或其药学上可接受的盐或前述化合物或盐的药学上可接受的溶剂化物、和分散剂。
Q2：
组合物，其包含：2-(4-环丙基-2-氟苯胺基)-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺的钠盐、和分散剂。
Q3：
Q1或Q2中记载的组合物，其中，前述分散剂是选自甲基纤维素、聚乙烯醇、和羟丙基纤维素的至少1种。
Q4：
Q1～Q3的任一项中记载的组合物，其中，前述分散剂是甲基纤维素。
Q5：
Q1～Q4的任一项中记载的组合物，其中，前述分散剂的含量相对于1重量份前述2-(4-环丙基-2-氟苯胺基)-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺、前述盐或前述溶剂化物是0.1～20重量份。
Q6：
Q1～Q5的任一项中记载的组合物，其中，前述分散剂的含量相对于1重量份前述2-(4-环丙基-2-氟苯胺基)-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺、前述盐或前述溶剂化物是0.2～10重量份。
Q7：
Q1～Q6的任一项中记载的组合物，其中，前述分散剂的含量相对于1重量份前述2-(4-环丙基-2-氟苯胺基)-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺、前述盐或前述溶剂化物是1～10重量份。
Q8：
Q1～Q7的任一项中记载的组合物，其进一步包含碱性化合物。
Q9：
组合物，其包含：2-(4-环丙基-2-氟苯胺基)-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺或其药学上可接受的盐或前述化合物或盐的药学上可接受的溶剂化物、和碱性化合物。
Q10：
组合物，其包含：2-(4-环丙基-2-氟苯胺基)-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺的钠盐、和碱性化合物。
Q11：
Q8～Q10的任一项中记载的组合物，其中，前述碱性化合物是选自葡甲胺以及精氨酸的至少1种。
Q12：
Q8～Q11的任一项中记载的组合物，其中，前述碱性化合物是葡甲胺。
Q13：
Q8～Q12的任一项中记载的组合物，其中，前述碱性化合物的含量相对于1重量份前述2-(4-环丙基-2-氟苯胺基)-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺、前述盐或前述溶剂化物是0.2～40重量份。
Q14：
Q8～Q13的任一项中记载的组合物，其中，前述碱性化合物的含量相对于1重量份前述2-(4-环丙基-2-氟苯胺基)-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺、前述盐或前述溶剂化物是0.5～20重量份。
Q15：
Q8～Q14的任一项中记载的组合物，其中，前述碱性化合物的含量相对于1重量份前述2-(4-环丙基-2-氟苯胺基)-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺、前述盐或前述溶剂化物是1～10重量份。
Q16：
Q1～Q15的任一项中记载的组合物，其进一步包含赋形剂。
Q17：
Q16中记载的组合物，其中，前述赋形剂是甘露醇。
Q18：
Q1～Q17的任一项中记载的组合物，其进一步包含润滑剂。
Q19：
Q18中记载的组合物，其中，前述润滑剂是硬脂酸镁。
Q20：
Q1～Q19的任一项中记载的组合物，其中，前述2-(4-环丙基-2-氟苯胺基)-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺、前述盐或前述溶剂化物的含量相对于前述组合物的重量是10重量％以下。
Q21：
Q1～Q20的任一项中记载的组合物，其中，前述2-(4-环丙基-2-氟苯胺基)-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺、前述盐或前述溶剂化物的含量相对于前述组合物的重量是7重量％以下。
Q22：
Q1～Q21的任一项中记载的组合物，其中，前述2-(4-环丙基-2-氟苯胺基)-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺、前述盐或前述溶剂化物的含量相对于前述组合物的重量是5重量％以下。
Q23：
Q1～Q22的任一项中记载的组合物，其为胶囊剂或片剂的形式。
Q24：
Q1～Q23的任一项中记载的组合物，其为药物制剂。
根据本公开提供的发明此外包括例如下述F1～F6中记载的应用或方法。
F1：
D1～D18、E1～E7和Q1～Q24的任一项中记载的组合物在制备用于通过前述通式(1)的化合物或前述2-(4-环丙基-2-氟苯胺基)-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺、前述盐或前述溶剂化物治疗需要治疗的患者的药物中的应用。
F2：
通过前述通式(1)的化合物或前述2-(4-环丙基-2-氟苯胺基)-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺、前述盐或前述溶剂化物治疗需要治疗的患者的方法，其包括向前述患者施用D1～D18、E1～E7和Q1～Q24的任一项中记载的组合物。
F3：
D1～D18、E1～E7和Q1～Q24的任一项中记载的组合物在制备细胞增殖性疾病的治疗或预防用药物中的应用。
F4：
F3中记载的应用，其中，前述细胞增殖性疾病是癌症。
F5：
治疗或预防患者中细胞增殖性疾病的方法，其包括向前述患者施用D1～D18、E1～E7和Q1～Q24的任一项中记载的组合物。
F6：
F5中记载的方法，其中，前述细胞增殖性疾病是癌症。
根据本公开提供的发明此外包括例如下述G1～G8中记载的应用。
G1：
分散剂在制备包含上述(A1)中记载的由通式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐或前述化合物或盐的药学上可接受的溶剂化物的组合物中的应用。
G2：
碱性化合物在制备包含上述(A1)中记载的由通式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐或前述化合物或盐的药学上可接受的溶剂化物的组合物中的应用。
G3：
分散剂和碱性化合物在制备包含上述(A1)中记载的由通式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐或前述化合物或盐的药学上可接受的溶剂化物的组合物中的应用。
G4：
G1或G3中记载的应用，其中，前述分散剂是选自甲基纤维素、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、共聚维酮、羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、和乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯的至少1种。
G5：
G4中记载的应用，其中，前述分散剂是甲基纤维素。
G6：
G2或G3中记载的应用，其中，前述碱性化合物是选自葡甲胺、精氨酸、组氨酸、氧化镁、硅酸钙、和硬脂酸镁的至少1种。
G7：
G6中记载的应用，其中，前述碱性化合物是葡甲胺。
G8：
G1～G7的任一项中记载的应用，其中，前述通式(1)的化合物是2-(4-环丙基-2-氟苯胺基)-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺。
根据本公开提供的发明此外包括例如下述K1～K10中记载的方法。
K1：
改善组合物中的上述(A1)中记载的由通式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐或前述化合物或盐的药学上可接受的溶剂化物的溶出性的方法，其包括使分散剂在前述组合物中共存。
K2：
K1中记载的方法，其中，前述溶出性是将前述组合物用日本药典溶出试验液第1液处理60分钟后的前述通式(1)的化合物、前述盐或前述溶剂化物向FaSSIF的溶出性。
K3：
K1或K2中记载的方法，其中，前述分散剂是选自甲基纤维素、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、共聚维酮、羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、和乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯的至少1种。
K4：
K1～K3的任一项中记载的方法，其中，前述分散剂是甲基纤维素。
K5：
K1～K4的任一项中记载的方法，其中，前述组合物进一步包含碱性化合物。
K6：
K5中记载的方法，其中，前述碱性化合物是选自葡甲胺、精氨酸、组氨酸、氧化镁、硅酸钙、和硬脂酸镁的至少1种。
K7：
K5或K6中记载的方法，其中，前述碱性化合物是葡甲胺。
K8：
K1～K7的任一项中记载的方法，其中，前述组合物进一步包含赋形剂。
K9：
K8中记载的方法，其中，前述赋形剂是甘露醇。
K10：
K1～K9的任一项中记载的方法，其中，前述通式(1)的化合物是2-(4-环丙基-2-氟苯胺基)-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺。
根据本公开提供的发明此外包括例如下述L1～L10中记载的方法。
L1：
改善组合物中的上述(A1)中记载的由通式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐或前述化合物或盐的药学上可接受的溶剂化物的稳定性的方法，其包括使碱性化合物在前述组合物中共存。
L2：
L1中记载的方法，其中，前述稳定性是在将前述组合物在80℃、密塞状态保管2周的情况下由保管中前述通式(1)的化合物、前述盐或前述溶剂化物显示的稳定性。
L3：
L1或L2中记载的方法，其中，前述碱性化合物是选自葡甲胺、精氨酸、组氨酸、氧化镁、硅酸钙、和硬脂酸镁的至少1种。
L4：
L1～L3的任一项中记载的方法，其中，前述碱性化合物是葡甲胺。
L5：
L1～L4的任一项中记载的方法，其中，前述组合物进一步包含分散剂。
L6：
L5中记载的方法，其中，前述分散剂是选自甲基纤维素、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、共聚维酮、羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、和乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯的至少1种。
L7：
L5或L6中记载的方法，其中，前述分散剂是甲基纤维素。
L8：
L1～L7的任一项中记载的方法，其中，前述组合物进一步包含赋形剂。
L9：
L8中记载的方法，其中，前述赋形剂是甘露醇。
L10：
L1～L9的任一项中记载的方法，其中，前述通式(1)的化合物是2-(4-环丙基-2-氟苯胺基)-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺。
发明的效果
根据本公开，提供组合物，该组合物包含特定的芳基酰胺衍生物，该衍生物具有RAF/MEK复合物稳定活性和/或MEK抑制活性，在细胞增殖性疾病、特别是癌症的治疗或预防中有用，该组合物具有与组合物中的芳基酰胺衍生物的溶出性和/或稳定性有关的良好特性。
附图简述
[图1]图1显示样品A-1a(FormI)的粉末X线衍射图。
[图2]图2显示样品A-1b的粉末X线衍射图。
[图3]图3显示样品A-1c的粉末X线衍射图。
[图4]图4是显示在RAF1被固定化的传感器芯片表面与被验化合物(ref-2、ref-3、ref-4、A-1、ref-1、ref-5或B-1)同时添加的MEK1的结合量的经时的推移的传感器图。
[图5]图5是显示在RAF1被固定化的传感器芯片表面与被验化合物(A-2、A-25、J-1、E-1、M-1、N-1或H-3)同时添加的MEK1的结合量的经时的推移的传感器图。
[图6]图6是显示在RAF1被固定化的传感器芯片表面与被验化合物(I-1、H-4、L-1、P-1、E-7或A-27)同时添加的MEK1的结合量的经时的推移的传感器图。
[图7]图7是显示在RAF1被固定化的传感器芯片表面与被验化合物(A-33、A-18、N-2、A-20、A-8、E-13或H-1)同时添加的MEK1的结合量的经时的推移的传感器图。
[图8]图8是显示在RAF1被固定化的传感器芯片表面与被验化合物(P-2、A-41、E-9、A-6、J-14、A-31或A-34)同时添加的MEK1的结合量的经时的推移的传感器图。
[图9]图9是显示在RAF1被固定化的传感器芯片表面与被验化合物(A-35、A-30、D-4、A-15、J-8、J-5或A-4)同时添加的MEK1的结合量的经时的推移的传感器图。
[图10]图10是显示在RAF1被固定化的传感器芯片表面与被验化合物(A-13、E-23或J-10)同时添加的MEK1的结合量的经时的推移的传感器图。
[图11]图11是显示在RAF1被固定化的传感器芯片表面与被验化合物(ref-4、A-1、P-2或A-6)同时添加的MEK1的结合量的经时的推移的传感器图。
[图12]图12是显示从在被验化合物(ref-5或化合物A-1)存在下培养的A549细胞提取的蛋白(p-MEK、MEK、p-ERK、和ERK)的蛋白印迹的结果的电泳图。
[图13]图13是显示皮下移植了人肺癌细胞株Calu-6的裸小鼠中肿瘤体积(平均值±标准偏差)的经时的变化的曲线图。
[图14]图14是显示在将包含化合物A-1钠盐的组合物(样品1、2、3、4或5)用日本药典溶出试验液第1液处理后、加入FaSSIF搅拌的情况下、溶液中的化合物A-1的浓度(平均值±标准偏差)的经时的变化的曲线图。
[图15]图15是显示在将包含化合物A-1钠盐的组合物(样品6、7、8或9)用日本药典溶出试验液第1液处理后、加入FaSSIF搅拌的情况下、溶液中的化合物A-1的浓度(平均值±标准偏差)的经时的变化的曲线图。
[图16]图16是显示在将包含化合物A-1钠盐的组合物(样品10或11)用日本药典溶出试验液第1液处理后、加入FaSSIF搅拌的情况下、溶液中的化合物A-1的浓度(平均值±标准偏差)的经时的变化的曲线图。
[图17]图17是显示在将包含化合物A-1钠盐的组合物(样品12或13)用日本药典溶出试验液第1液处理后、加入FaSSIF搅拌的情况下、溶液中的化合物A-1的浓度(平均值±标准偏差)的经时的变化的曲线图。
[图18]图18是显示在将包含化合物A-1钠盐的组合物(样品14或15)用日本药典溶出试验液第1液处理后、加入FaSSIF搅拌的情况下、溶液中的化合物A-1的浓度(平均值±标准偏差)的经时的变化的曲线图。
[图19]图19是显示在将包含化合物A-1钠盐的组合物(样品16或17)用日本药典溶出试验液第1液处理后、加入FaSSIF搅拌的情况下、溶液中的化合物A-1的浓度(平均值±标准偏差)的经时的变化的曲线图。
[图20]图20是显示在将包含化合物A-1钠盐的组合物(样品18或19)用日本药典溶出试验液第1液处理后、加入FaSSIF搅拌的情况下、溶液中的化合物A-1的浓度(平均值±标准偏差)的经时的变化的曲线图。
[图21]图21是显示在将包含化合物A-1钠盐的组合物(样品20或21)用日本药典溶出试验液第1液处理后、加入FaSSIF搅拌的情况下、溶液中的化合物A-1的浓度(平均值±标准偏差)的经时的变化的曲线图。
[图22]图22是显示在将包含化合物A-1钠盐的组合物(样品22或23)用日本药典溶出试验液第1液处理后、加入FaSSIF搅拌的情况下、溶液中的化合物A-1的浓度(平均值±标准偏差)的经时的变化的曲线图。
用于实施发明的方式
以下，说明本公开的示例的实施方式。
在本公开中，卤素原子意味着氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
在本公开中，C1～6烷基意味着碳原子数1～6的直链和支链烷基。列举例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、1-甲基丙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基和2-乙基丁基。
在本公开中，C2～7烯基意味着碳原子数2～7的直链和支链烯基。列举例如乙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、戊烯基、戊二烯基、己烯基、己二烯基、庚烯基、庚二烯基和庚三烯基。
在本公开中，C2～7炔基意味着碳原子数2～7的直链和支链炔基。列举例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、戊炔基、戊二炔基、己炔基、己二炔基、庚炔基、庚二炔基和庚三炔基。
在本公开中，C1～6烷氧基意味着具有碳原子数1～6的直链或支链烷基的烷基氧基。列举例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和正己氧基。
在本公开中，C1～6烷硫基意味着具有碳原子数1～6的直链或支链烷基的烷硫基。列举例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基和正己硫基。
在本公开中，C3～6环烷基意味着构成环的原子数是3～6的环状烷基。可为单环或双环，若无特别指定，意味着单环的那种。作为单环的那种，列举例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。作为双环的那种，列举例如双环[1.1.1]戊烷基和双环[2.1.1]己基。
在本公开中，C3～6杂环烷基意味着构成环的碳原子中的至少一个被氮原子、氧原子或硫原子取代的C3～6环烷基。可为单环或双环，若无特别指定，意味着单环的那种。作为单环的那种，列举例如四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基。作为双环的那种，列举例如氧杂双环[3.1.0]己烷-6-基和氮杂双环[2.1.1]己烷基。
在本公开中，不饱和杂5元环意味着包含选自氮原子、氧原子和硫原子的至少一个杂原子的不饱和5元环。列举例如呋喃、噻吩、吡咯、咪唑和噻唑。
在本公开中，作为药学上可接受的盐，列举例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐；甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐等磺酸盐；甲酸盐、乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、丙二酸盐、葡萄糖酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、氟乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、丙酸盐、戊二酸盐等羧酸盐；锂盐、钠盐、钾盐、铯盐、铷盐等碱金属盐；镁盐、钙盐等碱土金属盐；和铵盐、烷基铵盐、二烷基铵盐、三烷基铵盐、四烷基铵盐等铵盐。其中，优选锂盐、钠盐、钾盐、铯盐、铷盐等碱金属盐，更优选钠盐和钾盐。
在本公开中，药学上可接受的溶剂化物是与例如水、醇(例如，甲醇、乙醇、1-丙醇或2-丙醇)、丙酮、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺的溶剂化物。可为与单独溶剂的溶剂化物，也可为与多个溶剂的溶剂化物。作为优选的溶剂化物，列举例如水合物。
本公开的第1方式提供组合物，其包含：由下述通式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐或前述化合物或盐的药学上可接受的溶剂化物、和分散剂和/或碱性化合物。
[化学式9]
Figure BDA0004036729290000441
式中，
环A是由下述通式(2)、(3)、(4)或(5)(此处，标有＊、＊＊和＊＊＊的键分别与-NH-、-CONH-和-CH2-键合)表示的基团，
[化学式10]
Figure BDA0004036729290000442
X1、X2、X3、X4、X5和X6分别独立地是-CR2＝或-N＝，
R2是氢原子、卤素原子或C1～6烷基，
R1是-S(＝O)2-NH-R8或-S(＝O)2-R8，
R8是氢原子、C1～6烷基(该C1～6烷基任选被卤素原子、羟基、C1～6烷氧基、C3～6环烷基或C3～6杂环烷基取代)、单环或双环C3～6环烷基(该C3～6环烷基任选被C1～6烷基或C1～6烷氧基取代)或单环或双环C3～6杂环烷基，
R3是氢原子、C1～6烷基(该C1～6烷基任选被卤素原子、羟基或C1～6烷氧基取代)、C3～6环烷基(该C3～6环烷基任选被卤素原子或C1～6烷基取代)或C1～6烷氧基(该C1～6烷氧基任选被卤素原子、羟基或C1～6烷氧基取代)，
R5是卤素原子或C1～6烷基，
R6是氢原子、卤素原子或C1～6烷基，R4是氢原子、卤素原子、C1～6烷基、C2～7烯基、C2～7炔基、C3～6环烷基或C1～6烷硫基，或R6和R4与它们结合的碳原子一起形成不饱和杂5元环，
R7是氢原子或C1～6烷基，
R9是氢原子、卤素原子或C1～6烷基。
第1方式的化合物、盐或溶剂化物具有高RAF/MEK复合物稳定活性，可以在细胞增殖性疾病、特别是癌症(更具体地例如具有RAS突变的癌症)的治疗或预防中应用。此外，例如具有高MEK抑制活性的那种也多，这样的化合物、盐或溶剂化物也适于例如具有RAF突变的癌症。
环A优选为由通式(2)或(4)表示的基团，更优选为由通式(2)表示的基团。
R2优选为氢原子或卤素原子，更优选为氢原子或氟原子，进一步优选为氟原子。
R1优选为-S(＝O)2-NH-R8。
R8优选为氢原子、C1～6烷基(该C1～6烷基任选被卤素原子、羟基或C1～6烷氧基取代)或单环C3～6环烷基(该C3～6环烷基任选被C1～6烷基取代)，更优选为C1～6烷基(该C1～6烷基任选被卤素原子或C1～6烷氧基取代)或单环C3～6环烷基(该C3～6环烷基任选被C1～6烷基取代)，进一步优选为C1～4烷基(该C1～4烷基任选被氟原子或C1～4烷氧基取代)或环丙基(该环丙基任选被C1～4烷基取代)，进一步优选为C1～4烷基。
R3优选为氢原子、C1～6烷基、C3～6环烷基或C1～6烷氧基(该C1～6烷氧基任选被羟基取代)，更优选为氢原子、C1～4烷基、环丙基或C1～4烷氧基(该C1～4烷氧基任选被羟基取代)，进一步优选为氢原子或环丙基。
R5优选为卤素原子，更优选为氟原子。
R6优选为氢原子、卤素原子或C1～6烷基，更优选为氢原子。
R4优选为卤素原子或环丙基，更优选为碘原子或环丙基。
R7优选为氢原子或甲基。
由通式(1)表示的化合物优选为例如由下述通式(6)表示的化合物。
[化学式11]
Figure BDA0004036729290000461
式中，
X1、X2、X3和X4分别独立地是-CR2＝或-N＝，
R2是氢原子、卤素原子或C1～6烷基，
R1是-S(＝O)2-NH-R8或-S(＝O)2-R8，
R8是氢原子、C1～6烷基(该C1～6烷基任选被卤素原子、羟基或C1～6烷氧基取代)或单环C3～6环烷基(该C3～6环烷基任选被C1～6烷基取代)，
R3是氢原子、C1～6烷基、C3～6环烷基或C1～6烷氧基(该C1～6烷氧基任选被羟基取代)，
R5是卤素原子或C1～6烷基，
R6是氢原子、卤素原子或C1～6烷基，R4是卤素原子或环丙基。
作为由通式(1)表示的化合物，列举例如：
N-环丙基-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺(化合物A-2)、
2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酰胺(化合物J-1)、
2-(4-环丙基-2-氟苯胺基)-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺(化合物A-1)、
N-环丙基-5-[[2-(乙基氨磺酰氨基)-3-氟吡啶-4-基]甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酰胺(化合物A-4)、
N-环丙基-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(2-氟乙基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酰胺(化合物A-6)、
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]-N-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基]苯甲酰胺(化合物A-8)、
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]-N-甲氧基苯甲酰胺(化合物A-13)、
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺(化合物A-25)、
5-[[2-(环丙基氨磺酰氨基)-3-氟吡啶-4-基]甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酰胺(化合物A-30)、
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(丙烷-2-基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺(化合物A-31)、
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(2-甲氧基乙基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺(化合物A-33)、
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(2-甲基丙基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺(化合物A-34)、
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-[(1-甲基环丁基)氨磺酰氨基]吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺(化合物A-35)、
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(丙基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺(化合物A-41)、
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]-N-(2-羟基乙氧基)苯甲酰胺(化合物B-1)、
5-[[3-(乙基磺酰基氨基)-2-氟苯基]甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酰胺(化合物D-4)、
5-[[3-(乙基磺酰基氨基)-2-氟苯基]甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-甲氧基苯甲酰胺(化合物E-1)、
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[2-氟-3-(甲基氨磺酰氨基)苯基]甲基]苯甲酰胺(化合物E-7)、
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[2-氟-3-(甲磺酰胺)苯基]甲基]苯甲酰胺(化合物E-13)、
4-氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺(化合物I-1)、
N-环丙基-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酰胺(化合物J-5)、
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-[(1-甲基环丁基)氨磺酰氨基]吡啶-4-基]甲基]-N-甲氧基苯甲酰胺(化合物A-15)、
3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]-2-(2-氟-4-甲基硫烷基苯胺基)苯甲酰胺(化合物A-18)、
2-(4-乙炔基-2-氟苯胺基)-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(丙基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺(化合物A-20)、
2-(4-溴-2-氟苯胺基)-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺(化合物A-27)、
2-(2-氯-4-碘苯胺基)-5-[[3-(乙基磺酰基氨基)-2-氟苯基]甲基]-3,4-二氟-N-甲氧基苯甲酰胺(化合物E-9)、
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[2-氟-3-(噁烷-4-基磺酰基氨基)苯基]甲基]苯甲酰胺(化合物E-23)、
2-[4-(二氟甲基硫烷基)-2-氟苯胺基]-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺(化合物H-1)、
3,4-二氟-2-[(4-氟-1-苯并噻吩-5-基)氨基]-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺(化合物H-3)、
2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]-N-甲氧基-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酰胺(化合物J-8)、
2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]-1-甲基-N-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基]-6-氧代吡啶-3-甲酰胺(化合物J-10)、
5-[[2-(乙基氨磺酰氨基)-3-氟吡啶-4-基]甲基]-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酰胺(化合物J-14)、
5-(2-氟-4-碘苯胺基)-2-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]吡啶-4-甲酰胺(化合物L-1)、
5-(2-氟-4-碘苯胺基)-8-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酰胺(化合物M-1)、
5-氟-4-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]-6-氧代吡啶-3-甲酰胺(化合物N-1)、
5-氟-4-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-[[3-氟-2-(丙基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]-6-氧代吡啶-3-甲酰胺(化合物N-2)、
4-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]-5-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酰胺(化合物P-1)、和
1-[[2-(乙基磺酰基氨基)-3-氟吡啶-4-基]甲基]-4-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酰胺(化合物P-2)。
在这些化合物中，在例如MEK抑制活性、RAF抑制活性、细胞增殖抑制活性和/或代谢稳定性的方面，例如，优选：
N-环丙基-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺(化合物A-2)、
2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酰胺(化合物J-1)、
2-(4-环丙基-2-氟苯胺基)-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺(化合物A-1)、
N-环丙基-5-[[2-(乙基氨磺酰氨基)-3-氟吡啶-4-基]甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酰胺(化合物A-4)、
N-环丙基-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(2-氟乙基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酰胺(化合物A-6)、
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]-N-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基]苯甲酰胺(化合物A-8)、
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]-N-甲氧基苯甲酰胺(化合物A-13)、
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺(化合物A-25)、
5-[[2-(环丙基氨磺酰氨基)-3-氟吡啶-4-基]甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酰胺(化合物A-30)、
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(丙烷-2-基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺(化合物A-31)、
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(2-甲氧基乙基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺(化合物A-33)、
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(2-甲基丙基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺(化合物A-34)、
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-[(1-甲基环丁基)氨磺酰氨基]吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺(化合物A-35)、
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(丙基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺(化合物A-41)、
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]-N-(2-羟基乙氧基)苯甲酰胺(化合物B-1)、
5-[[3-(乙基磺酰基氨基)-2-氟苯基]甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酰胺(化合物D-4)、
5-[[3-(乙基磺酰基氨基)-2-氟苯基]甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-甲氧基苯甲酰胺(化合物E-1)、
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[2-氟-3-(甲基氨磺酰氨基)苯基]甲基]苯甲酰胺(化合物E-7)、
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[2-氟-3-(甲磺酰胺)苯基]甲基]苯甲酰胺(化合物E-13)、
4-氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺(化合物I-1)、和
N-环丙基-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酰胺(化合物J-5)，
更优选：
N-环丙基-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺(化合物A-2)、
2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酰胺(化合物J-1)、和
2-(4-环丙基-2-氟苯胺基)-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺(化合物A-1)，
特别优选：2-(4-环丙基-2-氟苯胺基)-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺(化合物A-1)。
作为2-(4-环丙基-2-氟苯胺基)-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺(化合物A-1)的药学上可接受的盐，例如，优选钠盐或钾盐，特别优选钠盐。
本公开的第2方式提供组合物，其包含：由下述通式(11)表示的化合物或其药学上可接受的盐或前述化合物或盐的药学上可接受的溶剂化物、和分散剂和/或碱性化合物。
[化学式12]
Figure BDA0004036729290000531
式中，
环A是由下述通式(2)、(3)、(4)或(5)(此处，标有＊、＊＊和＊＊＊的键分别与-NH-、-CONH-和-X7-键合)表示的基团，
[化学式13]
Figure BDA0004036729290000541
X1、X2、X3、X4、X5和X6分别独立地是-CR2＝或-N＝，
R2是氢原子、卤素原子或C1～6烷基，
X7是-(CH2)m-或-O-，m是1、2或3，
R1是-S(＝O)2-NH-R8或-S(＝O)2-R8，
R8是氢原子、C1～6烷基(该C1～6烷基任选被卤素原子、羟基、C1～6烷氧基、C3～6环烷基或C3～6杂环烷基取代)、单环或双环C3～6环烷基(该C3～6环烷基任选被C1～6烷基或C1～6烷氧基取代)或单环或双环C3～6杂环烷基，
R3是氢原子、C1～6烷基(该C1～6烷基任选被卤素原子、羟基或C1～6烷氧基取代)、C3～6环烷基(该C3～6环烷基任选被卤素原子或C1～6烷基取代)或C1～6烷氧基(该C1～6烷氧基任选被卤素原子、羟基或C1～6烷氧基取代)，
R5是氢原子、卤素原子或C1～6烷基，
R6是氢原子、卤素原子或C1～6烷基，R4是氢原子、卤素原子、C1～6烷基、C2～7烯基、C2～7炔基、C3～6环烷基或C1～6烷硫基，或R6和R4与它们结合的碳原子一起形成不饱和杂5元环，
R7是氢原子或C1～6烷基，
R9是氢原子、卤素原子或C1～6烷基。
第2方式的化合物、盐或溶剂化物具有高RAF/MEK复合物稳定活性，可以在细胞增殖性疾病、特别是癌症(更具体地例如具有RAS突变的癌症)的治疗或预防中应用。此外，例如具有高MEK抑制活性的那种也多，这样的化合物、盐或溶剂化物也适于例如具有RAF突变的癌症。
环A优选为由通式(2)或(4)表示的基团，更优选为由通式(2)表示的基团。
R2优选为氢原子或卤素原子，更优选为氢原子或氟原子，进一步优选为氟原子。
X7优选为-CH2-。
R1优选为-S(＝O)2-NH-R8。
R8优选为氢原子、C1～6烷基(该C1～6烷基任选被卤素原子、羟基或C1～6烷氧基取代)或单环C3～6环烷基(该C3～6环烷基任选被C1～6烷基取代)，更优选为C1～6烷基(该C1～6烷基任选被卤素原子或C1～6烷氧基取代)或单环C3～6环烷基(该C3～6环烷基任选被C1～6烷基取代)，进一步优选为C1～4烷基(该C1～4烷基任选被氟原子或C1～4烷氧基取代)或环丙基(该环丙基任选被C1～4烷基取代)，进一步优选为C1～4烷基。
R3优选为氢原子、C1～6烷基、C3～6环烷基或C1～6烷氧基(该C1～6烷氧基任选被羟基取代)，更优选为氢原子、C1～4烷基、环丙基或C1～4烷氧基(该C1～4烷氧基任选被羟基取代)，进一步优选为氢原子或环丙基。
R5优选为卤素原子或C1～6烷基，更优选为卤素原子，进一步优选为氟原子。
R6优选为氢原子、卤素原子或C1～6烷基，更优选为氢原子。
R4优选为卤素原子或环丙基，更优选为碘原子或环丙基。
R7优选为氢原子或甲基。
由通式(11)表示的化合物优选为例如由下述通式(6)表示的化合物。
[化学式14]
Figure BDA0004036729290000561
式中，
X1、X2、X3和X4分别独立地是-CR2＝或-N＝，
R2是氢原子、卤素原子或C1～6烷基，
R1是-S(＝O)2-NH-R8或-S(＝O)2-R8，
R8是氢原子、C1～6烷基(该C1～6烷基任选被卤素原子、羟基或C1～6烷氧基取代)或单环C3～6环烷基(该C3～6环烷基任选被C1～6烷基取代)，
R3是氢原子、C1～6烷基、C3～6环烷基或C1～6烷氧基(该C1～6烷氧基任选被羟基取代)，
R5是卤素原子或C1～6烷基，
R6是氢原子、卤素原子或C1～6烷基，R4是卤素原子或环丙基。
作为由通式(11)表示的化合物，列举例如：
N-环丙基-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺(化合物A-2)、
2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酰胺(化合物J-1)、
2-(4-环丙基-2-氟苯胺基)-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺(化合物A-1)、
N-环丙基-5-[[2-(乙基氨磺酰氨基)-3-氟吡啶-4-基]甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酰胺(化合物A-4)、
N-环丙基-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(2-氟乙基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酰胺(化合物A-6)、
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]-N-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基]苯甲酰胺(化合物A-8)、
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]-N-甲氧基苯甲酰胺(化合物A-13)、
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺(化合物A-25)、
5-[[2-(环丙基氨磺酰氨基)-3-氟吡啶-4-基]甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酰胺(化合物A-30)、
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(丙烷-2-基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺(化合物A-31)、
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(2-甲氧基乙基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺(化合物A-33)、
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(2-甲基丙基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺(化合物A-34)、
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-[(1-甲基环丁基)氨磺酰氨基]吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺(化合物A-35)、
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(丙基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺(化合物A-41)、
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]-N-(2-羟基乙氧基)苯甲酰胺(化合物B-1)、
5-[[3-(乙基磺酰基氨基)-2-氟苯基]甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酰胺(化合物D-4)、
5-[[3-(乙基磺酰基氨基)-2-氟苯基]甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-甲氧基苯甲酰胺(化合物E-1)、
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[2-氟-3-(甲基氨磺酰氨基)苯基]甲基]苯甲酰胺(化合物E-7)、
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[2-氟-3-(甲磺酰胺)苯基]甲基]苯甲酰胺(化合物E-13)、
4-氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺(化合物I-1)、
N-环丙基-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酰胺(化合物J-5)、
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-[(1-甲基环丁基)氨磺酰氨基]吡啶-4-基]甲基]-N-甲氧基苯甲酰胺(化合物A-15)、
3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]-2-(2-氟-4-甲基硫烷基苯胺基)苯甲酰胺(化合物A-18)、
2-(4-乙炔基-2-氟苯胺基)-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(丙基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺(化合物A-20)、
2-(4-溴-2-氟苯胺基)-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺(化合物A-27)、
2-(2-氯-4-碘苯胺基)-5-[[3-(乙基磺酰基氨基)-2-氟苯基]甲基]-3,4-二氟-N-甲氧基苯甲酰胺(化合物E-9)、
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[2-氟-3-(噁烷-4-基磺酰基氨基)苯基]甲基]苯甲酰胺(化合物E-23)、
2-[4-(二氟甲基硫烷基)-2-氟苯胺基]-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺(化合物H-1)、
3,4-二氟-2-[(4-氟-1-苯并噻吩-5-基)氨基]-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺(化合物H-3)、
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]氧基苯甲酰胺(化合物H-4)、
2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]-N-甲氧基-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酰胺(化合物J-8)、
2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]-1-甲基-N-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基]-6-氧代吡啶-3-甲酰胺(化合物J-10)、
5-[[2-(乙基氨磺酰氨基)-3-氟吡啶-4-基]甲基]-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酰胺(化合物J-14)、
5-(2-氟-4-碘苯胺基)-2-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]吡啶-4-甲酰胺(化合物L-1)、
5-(2-氟-4-碘苯胺基)-8-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酰胺(化合物M-1)、
5-氟-4-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]-6-氧代吡啶-3-甲酰胺(化合物N-1)、
5-氟-4-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-[[3-氟-2-(丙基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]-6-氧代吡啶-3-甲酰胺(化合物N-2)、
4-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]-5-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酰胺(化合物P-1)、和
1-[[2-(乙基磺酰基氨基)-3-氟吡啶-4-基]甲基]-4-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酰胺(化合物P-2)。
在这些化合物中，在例如MEK抑制活性、RAF抑制活性、细胞增殖抑制活性和/或代谢稳定性方面，例如，优选：
N-环丙基-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺(化合物A-2)、
2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酰胺(化合物J-1)、
2-(4-环丙基-2-氟苯胺基)-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺(化合物A-1)、
N-环丙基-5-[[2-(乙基氨磺酰氨基)-3-氟吡啶-4-基]甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酰胺(化合物A-4)、
N-环丙基-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(2-氟乙基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酰胺(化合物A-6)、
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]-N-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基]苯甲酰胺(化合物A-8)、
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]-N-甲氧基苯甲酰胺(化合物A-13)、
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺(化合物A-25)、
5-[[2-(环丙基氨磺酰氨基)-3-氟吡啶-4-基]甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酰胺(化合物A-30)、
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(丙烷-2-基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺(化合物A-31)、
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(2-甲氧基乙基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺(化合物A-33)、
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(2-甲基丙基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺(化合物A-34)、
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-[(1-甲基环丁基)氨磺酰氨基]吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺(化合物A-35)、
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(丙基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺(化合物A-41)、
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]-N-(2-羟基乙氧基)苯甲酰胺(化合物B-1)、
5-[[3-(乙基磺酰基氨基)-2-氟苯基]甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酰胺(化合物D-4)、
5-[[3-(乙基磺酰基氨基)-2-氟苯基]甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-甲氧基苯甲酰胺(化合物E-1)、
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[2-氟-3-(甲基氨磺酰氨基)苯基]甲基]苯甲酰胺(化合物E-7)、
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[2-氟-3-(甲磺酰胺)苯基]甲基]苯甲酰胺(化合物E-13)、
4-氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺(化合物I-1)、和
N-环丙基-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酰胺(化合物J-5)，
更优选：
N-环丙基-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺(化合物A-2)、
2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酰胺(化合物J-1)、和
2-(4-环丙基-2-氟苯胺基)-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺(化合物A-1)，
特别优选：
2-(4-环丙基-2-氟苯胺基)-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺(化合物A-1)。
作为2-(4-环丙基-2-氟苯胺基)-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺(化合物A-1)的药学上可接受的盐，例如，优选钠盐或钾盐，特别优选钠盐。
本公开的第3方式提供组合物，其包含：由下述通式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐或前述化合物或盐的药学上可接受的溶剂化物、和分散剂和/或碱性化合物。
[化学式15]
Figure BDA0004036729290000631
式中，
环A是由下述通式(2)、(3)或(4)(此处，标有＊、＊＊和＊＊＊的键分别与-NH-、-CONH-和-CH2-键合)表示的基团，
[化学式16]
Figure BDA0004036729290000632
X1、X2、X3、X4和X5分别独立地是-CR2＝或-N＝，
R2是氢原子、卤素原子或C1～4烷基，
R1是-S(＝O)2-NH-R8或-S(＝O)2-R8，
R8是C1～4烷基(该C1～4烷基任选被卤素原子、羟基、C1～4烷氧基、C3～6环烷基或C3～6杂环烷基取代)或C3～6环烷基(该C3～6环烷基任选被C1～4烷基取代)，
R3是氢原子、C3～6环烷基或C1～6烷氧基，
R5是卤素原子，
R6是氢原子、R4是卤素原子或C3～6环烷基，
R7是C1～4烷基，
R9是氢原子。
第3方式的化合物、盐或溶剂化物具有高MEK抑制活性，可以在细胞增殖性疾病、特别是癌症(更具体地例如具有RAF突变的癌症)的治疗或预防中应用。
作为第3方式的化合物，在例如MEK抑制活性和代谢稳定性方面，例如，优选：
2-(4-环丙基-2-氟苯胺基)-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺(化合物A-1)、
(+/-)-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(2-羟基丙基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酰胺(化合物A-17)、
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(氧杂环丁烷-3-基甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺(化合物A-21)、
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺(化合物A-25)、
5-[[2-(环丙基氨磺酰氨基)-3-氟吡啶-4-基]甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酰胺(化合物A-30)、
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(2-甲氧基乙基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺(化合物A-33)、
5-[[2-(乙基氨磺酰氨基)-3-氟吡啶-4-基]甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酰胺(化合物A-40)、
3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(2-氟乙基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酰胺(化合物A-42)、
5-[[2-(乙基磺酰基氨基)-3-氟吡啶-4-基]甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-甲氧基苯甲酰胺(化合物B-16)、
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺(化合物C-3)、
2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]-1-甲基-N-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基]-6-氧代吡啶-3-甲酰胺(化合物J-10)、
5-(2-氟-4-碘苯胺基)-2-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]吡啶-4-甲酰胺(化合物L-1)、
5-氟-4-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]-6-氧代吡啶-3-甲酰胺(化合物N-1)、
1-[[2-(乙基磺酰基氨基)-3-氟吡啶-4-基]甲基]-4-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酰胺(化合物P-2)、
1-[[2-(乙基磺酰基氨基)-3-氟吡啶-4-基]甲基]-4-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-甲氧基-5-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酰胺(化合物P-5)、和
N-环丙基-4-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]-5-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酰胺(化合物P-6)。
在本说明书中，“日本药典”意味着第十七次修改日本药典。此外，“日本药典溶出试验液第1液”意味着第十七次修改日本药典中记载的溶出试验液第1液。
本说明书中应用的缩写的实例与其含义共同在以下举出。
Boc：叔丁氧羰基
COMU：(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐
DBU：二氮杂双环十一碳烯
DCC：N,N’-二环己基碳二亚胺
DCM：二氯甲烷
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺
DMA：N,N-二甲基乙酰胺
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲基亚砜
EDC：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
EDC·HCl：1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
EtOH：乙醇
HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HOAt：1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HOOBt：3,4-二氢-3-羟基-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪
LDA：二异丙基氨基锂
MeOH：甲醇
NMP：N-甲基-2-吡咯烷酮
TBS：叔丁基二甲基甲硅烷基
TFA：三氟乙酸
THF：四氢呋喃
Xantphos：4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨
随后，说明本公开的化合物的优选制备方法的实例。在以下，X1、R1、R2、R3、R4、R5和R7的定义如前述，除非上下文另有说明。此外，Ra表示例如4-甲基苯基或2-硝基苯基，Rb表示例如Boc基或2,4-二甲氧基苄基。
(一般制备方法-1)
一般制备方法-1是由通式(6)表示的化合物中X2、X3和X4(X2、X3和X4可以相同也可以不同)是-CR2＝、R6是氢原子的化合物的优选制备方法。
[化学式17]
Figure BDA0004036729290000681
[化学式18]
Figure BDA0004036729290000691
步骤1-1：
苯胺衍生物1b和氟苯衍生物1a的SNAr反应
在碱存在下，使苯胺衍生物1b与氟苯衍生物1a反应。作为碱，列举例如有机锂试剂，优选双(三甲基甲硅烷基)氨基锂和二异丙基氨基锂。作为溶剂，列举例如THF、1,4-二噁烷、NMP等极性非质子溶剂，优选THF。
步骤1-2：
苯甲酸衍生物1c的甲基化
使苯甲酸衍生物1c与甲基化试剂反应。作为甲基化试剂，列举例如重氮甲烷衍生物，优选重氮甲基三甲基硅烷。作为溶剂，列举例如醇、非极性溶剂和它们的混合溶剂，优选甲苯与甲醇的混合溶剂和THF与甲醇的混合溶剂。
步骤1-3：
醛衍生物1d的腙化
使醛衍生物1d与芳基磺酰基酰肼反应。作为芳基磺酰基酰肼，列举例如甲基苯磺酰基酰肼和硝基苯磺酰基酰肼，优选4-甲基苯磺酰基酰肼和2-硝基苯磺酰基酰肼。作为溶剂，列举例如醇等极性溶剂，优选甲醇和乙醇。
步骤1-4：
腙衍生物1e与芳基硼酸衍生物1f的偶联
在碱存在下，使腙衍生物1e与芳基硼酸衍生物1f反应。作为碱，列举例如碳酸盐和胺，优选碳酸钾和DIPEA。作为溶剂，列举例如1,4-二噁烷、DMF、NMP、THF等极性溶剂，优选1,4-二噁烷。反应温度优选为80℃以上。
步骤1-5：
苯甲酸甲酯衍生物1g的脱保护
通过在酸性条件下放置苯甲酸甲酯衍生物1g使保护基Rb脱离。作为酸，列举例如硫酸、盐酸、甲磺酸和三氟乙酸，优选三氟乙酸。作为溶剂，列举例如醇、和DCM等非极性溶剂，优选DCM。
步骤1-6：
酯衍生物1h的水解
使酯衍生物1h与氢氧化物反应。作为氢氧化物，列举例如氢氧化锂、氢氧化钾和氢氧化钠，优选氢氧化锂。作为溶剂，列举例如醇、THF等极性溶剂、水、和它们的混合溶剂，优选THF水溶液。
步骤1-7：
苯甲酸衍生物1i的酰胺化
在缩合剂存在下，使苯甲酸衍生物1i与对应的胺或胺盐酸盐反应。对应的胺或胺盐酸盐任选具有Boc基。作为缩合剂，列举例如DCC、EDC或EDC·HCl、HATU、COMU、和丙基膦酸酐(环状三聚体)，此外，适当地可进一步添加例如HOOBt或HOAt。优选地，应用例如EDC或EDC·HCl与HOOBt的组合、或HATU。此外，根据情形，除缩合剂，还可以应用例如DIPEA、三乙胺等碱，作为碱，优选DIPEA。作为溶剂，列举例如DMF、DMA、NMP、甲醇、乙醇等极性溶剂、和它们的混合溶剂，优选DMF。
步骤1-8：
胺衍生物1j、1ja或1jb的磺酰胺化(sulfamidation)或氨磺酰化(sulfonamidation)
磺酰胺化：
在碱存在下，使胺衍生物1j、1ja或1jb与对应的氨磺酰氯或4-硝基苯基氨基磺酸酯反应。对应的氨磺酰氯或4-硝基苯基氨基磺酸酯任选具有Boc基。作为碱，列举例如胺，优选吡啶、三乙胺、DIPEA和咪唑。作为溶剂，列举例如DMF、DMA、NMP、THF、1,4-二噁烷、乙腈、吡啶等极性溶剂，二氯甲烷、二氯乙烷等非极性溶剂，和它们的混合溶剂，优选DMF、DMA、THF和二氯甲烷。
氨磺酰化：
在碱存在下，使胺衍生物1j、1ja或1jb与对应的磺酰氯反应。作为碱，列举例如胺，优选吡啶、三乙胺、DIPEA和咪唑。作为溶剂，列举例如DMF、DMA、NMP、THF、1,4-二噁烷、乙腈、吡啶等极性溶剂，二氯甲烷、二氯乙烷等非极性溶剂，和它们的混合溶剂，优选二氯甲烷和吡啶。
步骤1-9-1：
磺酰胺或氨磺酰衍生物1k1的脱Boc化
在磺酰胺或氨磺酰衍生物1k1的R1或R3具有Boc基的情形中，通过在酸性条件下放置化合物1k1使Boc基脱离。作为酸，列举例如硫酸、盐酸、甲磺酸和三氟乙酸。此外，可以在醇中用例如三甲基氯硅烷(TMSCl)使酸生成进行脱Boc化。作为溶剂，列举例如醇、和DCM等非极性溶剂。作为酸与溶剂的组合，优选例如TMSCl和2,2,2-三氟乙醇的组合或三氟乙酸和DCM的组合。
步骤1-9-2：
磺酰胺或氨磺酰衍生物1k1的烷基化、烯基化、炔基化或硫醚化
在磺酰胺或氨磺酰衍生物1k1的R4或R5是卤素的情形中，可以用例如下列方法进行烷基化、烯基化、炔基化或硫醚化。
方法1(通过铃木·宫浦交叉偶联的烷基化或烯基化)：
在Pd存在下，使化合物1k1与对应的硼酸、硼酸酯或硼酸盐反应。例如，可用Chem.Rev.1995,vol.95,no.7,p.2457或ACC.Chem.Res.,vol.40,p.275中记载的方法实施。作为碱，列举例如碳酸盐、氢氧化物等无机盐、和三乙胺、DIPEA等胺，优选碳酸钠、碳酸钾和三乙胺。作为溶剂，列举例如THF、1,4-二噁烷、DMF、DMA、NMP、甲醇、乙醇、2-丙醇、水等极性溶剂和它们的混合溶剂，优选THF与2-丙醇的混合溶剂和THF与水的混合溶剂。作为Pd和配体，列举例如Chem.Rev.1995,vol.95,no.7,p.2457、ACC.Chem.Res.,vol.40,p.275、和ACC.Chem.Res.,vol.41,p.1461中记载的那种，优选PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4、和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)。反应温度优选为80℃以上。
方法2(通过根岸交叉偶联的烷基化或烯基化)：
在Pd或Ni存在下，使化合物1k1与对应的有机锌试剂反应。例如，可用Tetrahedron.1992,vol.48,no.44,p.9577或Aldrichimica Acta.2005,vol.38,p.71中记载的方法实施。作为溶剂，列举例如THF、1,4-二噁烷、DMF、DMA、NMP等极性溶剂和它们的混合溶剂，优选THF。作为Pd和Ni，列举例如Tetrahedron.1992,vol.48,no.44,p.9577和Aldrichimica Acta.2005,vol.38,p.71中记载的那种，以及PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4、和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)，优选PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4、和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)。
方法3(通过园头交叉偶联的炔基化)：
在Pd和Cu存在下，使化合物1k1与对应的炔反应。例如，可用Chem.Soc.Rev.2011,vol.40,p.5048中记载的方法实施。对应的炔可具有甲硅烷基，例如可为三甲基甲硅烷基乙炔。作为碱，列举例如三乙胺、DIPEA、DBU、哌啶等胺、和NaOAc等无机碱，优选三乙胺和DIPEA。作为Pd催化剂，列举例如PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)、Pd(OAc)2、和Pd2(dba)3，优选PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4、和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)。作为Cu，列举例如碘化铜、溴化铜和氯化铜，优选碘化铜。作为溶剂，列举例如THF、1,4-二噁烷、DMF、DMA、NMP、DMSO、甲醇、乙醇、2-丙醇等极性溶剂、和它们的混合溶剂，优选THF。
方法4(硫醚化)：
在Pd存在下，使化合物1k1与对应的硫醇或硫醇盐反应。作为碱，列举例如三乙胺、DIPEA、DBU、哌啶等胺，优选三乙胺和DIPEA。作为Pd催化剂，列举例如Pd(PPh3)4等0价Pd络合物，优选[(4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨)-2-(2’-氨基-1,1’-二苯基)]钯(II)甲磺酸盐。作为溶剂，列举例如THF、1,4-二噁烷、DMF、DMA、NMP、DMSO、甲醇、乙醇、2-丙醇等极性溶剂、和它们的混合溶剂，优选1,4-二噁烷。
步骤1-10：
胺衍生物1j的的溴化或氯化
在胺衍生物1j的R4或R5是卤素的情形中，可以通过使化合物1j与溴化铜或氯化铜反应进行溴化或氯化。作为溶剂，列举例如THF、1,4-二噁烷、DMF、DMA、NMP等极性溶剂，优选DMF。
步骤1-11：
胺衍生物1j的TBS化
在胺衍生物1j的R3具有羟基的情形中，在碱存在下，可以通过使化合物1j与叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)反应进行TBS化。作为碱，列举例如三乙胺、DIPEA、咪唑等碱，优选三乙胺。作为溶剂，列举例如THF、1,4-二噁烷、DMF、DMA、NMP等极性溶剂，优选DMF。
步骤1-12-1：
磺酰胺或氨磺酰衍生物1k2的脱TBS化
在磺酰胺或氨磺酰衍生物1k2的R3具有TBS基的情形中，通过使化合物1k2与四丁基氟化铵反应使TBS基脱离。作为溶剂，列举例如THF、1,4-二噁烷、DMF等极性溶剂，优选THF。
步骤1-12-2：
磺酰胺或氨磺酰衍生物1k2的脱甲硅烷基化
在磺酰胺或氨磺酰衍生物1k2的R4或R5具有甲硅烷基的情形中，通过使化合物1k2与碱反应使甲硅烷基脱离。作为碱，列举例如碳酸盐，优选碳酸钾。作为溶剂，列举例如甲醇、乙醇等醇，优选甲醇。
(一般制备方法-2)
一般制备方法-2是制备化合物1k1的另一优选方法。
[化学式19]
Figure BDA0004036729290000751
步骤2-1：
与步骤1-8同样地进行胺衍生物1h的磺酰胺化或氨磺酰化。
步骤2-2：
与步骤1-6同样地进行酯衍生物2a的水解。
步骤2-3：
与步骤1-7同样地进行苯甲酸衍生物2b的酰胺化。在进行酰胺化前，根据情形，也可以与步骤1-9-1、1-9-2或1-10同样地进行苯甲酸衍生物2b的脱Boc化、烷基化、烯基化、炔基化、硫醚化、溴化或氯化。
(一般制备方法-3)
一般制备方法-3是制备化合物1k1的另一优选方法。
[化学式20]
Figure BDA0004036729290000761
步骤3-1：
与步骤1-3同样地进行醛衍生物1c的腙化。
步骤3-2：
与步骤1-7同样地进行苯甲酸衍生物3a的酰胺化。
步骤3-3：
分别与步骤1-4、1-5和1-8同样地以下列顺序进行腙衍生物3b与芳基硼酸衍生物1f的偶联、保护基Rb的脱离、和胺衍生物的磺酰胺化或氨磺酰化。
(一般制备方法-4)
一般制备方法-4是构建由通式(1)表示的化合物中环A是由通式(4)表示的基团、X1是-N＝、X2是-CF＝、R6和R9是氢原子的化合物的骨架的优选方法。
[化学式21]
Figure BDA0004036729290000771
步骤4-1：
化合物4a的烷基化
在碱存在下，使化合物4a与化合物4b反应。作为碱，列举例如磷酸盐、和叔丁醇钠等金属醇盐，优选磷酸三钾。此外，为了使反应加速，可以添加例如碘化钾或四丁基碘化铵，作为这样的添加物，优选四丁基碘化铵。作为溶剂，列举例如NMP、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮等极性溶剂，优选1,3-二甲基-2-咪唑啉酮。反应温度优选为40℃以上。
在本公开的化合物的制备中，原料化合物或试剂也可以形成盐或溶剂化物，只要期望的反应不被抑制。
在本公开的化合物作为游离形式得到的情形中，可以按照常规方法转换为药学上可接受的盐或溶剂化物的形式。此外，在本公开的化合物以药学上可接受的盐或溶剂化物形式得到的情形中，可以按照常规方法转换为游离形式。
本公开的化合物、盐或溶剂化物的分离或纯化可以应用例如蒸馏、重结晶或色谱进行。此外，在存在异构体(例如，对映异构体、非对映异构体或构象异构体)的情形中，其分离或纯化可以应用例如重结晶、非对映异构体盐法、酶拆分法或色谱(例如，薄层色谱、柱色谱、高效液相色谱或气相色谱)进行。
作为本公开的组合物中的分散剂，列举例如甲基纤维素、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、共聚维酮、羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、和乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯，优选甲基纤维素、聚乙烯醇、和羟丙基纤维素，特别优选甲基纤维素。在一个方式中，本公开的组合物包含分散剂，其为选自甲基纤维素、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、共聚维酮、羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、和乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯的至少1种。
本公开的组合物中的分散剂的含量相对于1重量份第1～第3的任一方式的化合物、盐或溶剂化物是例如0.1～20重量份，优选0.2～10重量份，更优选1～10重量份。
作为本公开的组合物中的碱性化合物，列举例如葡甲胺、精氨酸、组氨酸、氧化镁、硅酸钙、和硬脂酸镁，优选葡甲胺以及精氨酸，特别优选葡甲胺。在一个方式中，本公开的组合物包含选自葡甲胺、精氨酸、组氨酸、氧化镁、硅酸钙、和硬脂酸镁的至少1种的碱性化合物。
本公开的组合物中的碱性化合物的含量相对于1重量份第1～第3的任一方式的化合物、盐或溶剂化物是例如0.2～40重量份，优选0.5～20重量份，更优选1～10重量份。
本公开的组合物可以是由第1～第3的任一方式的化合物、盐或溶剂化物、与分散剂和/或碱性化合物组成的那种，此外，可以是包含药学上可接受的其它成分的那种，该其它成分例如选自赋形剂、润滑剂(包衣剂)、粘合剂、崩解剂、矫味剂、基剂、稀释剂、表面活性剂、和乳化剂的至少1种成分。
作为赋形剂，列举例如淀粉(淀粉、马铃薯淀粉、玉米淀粉等)、乳糖水合物、结晶纤维素、甘露醇、和磷酸氢钙。
作为润滑剂(包衣剂)，列举例如乙基纤维素、虫胶、滑石、硬脂酸镁、巴西棕榈蜡、和石蜡。
作为粘合剂，列举例如聚乙二醇(macrogol)以及与上述赋形剂同样的化合物。
作为崩解剂，列举例如交联羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠以及与上述赋形剂同样的化合物。
作为矫味剂，列举例如通常使用的甜味剂、酸味剂和香料。
作为基剂，列举例如猪油等脂肪类；橄榄油、芝麻油等植物油；硬脂醇、鲸蜡醇等高级醇类；动物油；羊毛脂酸；凡士林；石蜡；膨润土；甘油；和乙二醇油。
作为液剂中的溶剂或稀释剂，列举例如苯酚、氯甲酚、纯净水和蒸馏水。
作为表面活性剂或乳化剂，列举例如聚山梨醇酯80、聚乙二醇硬脂酸酯40、和聚桂醇(lauromacrogol)。
本公开的组合物可以通过例如下列制备：将第1～第3的任一方式的化合物、盐或溶剂化物、与分散剂和/或碱性化合物混合，或将第1～第3的任一方式的化合物、盐或溶剂化物、分散剂和/或碱性化合物、与药学上可接受的其它成分(例如，前述的赋形剂、润滑剂(包衣剂)、粘合剂、崩解剂、矫味剂、基剂、稀释剂、表面活性剂、或乳化剂)混合。即，在一个方式中，提供制备包含上述(A1)中记载的由通式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐或前述化合物或盐的药学上可接受的溶剂化物、与分散剂和/或碱性化合物的组合物的方法，其包括提供混合物的步骤，该混合物包含前述通式(1)的化合物、前述盐或前述溶剂化物、与前述分散剂和/或前述碱性化合物。
在优选的一个方式中，本公开的组合物包含2-(4-环丙基-2-氟苯胺基)-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺或其药学上可接受的盐或前述化合物或盐的药学上可接受的溶剂化物、与分散剂和/或碱性化合物。在更优选的一个方式中，本公开的组合物包含2-(4-环丙基-2-氟苯胺基)-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺的钠盐或钾盐、与分散剂和/或碱性化合物。在进一步优选的一个方式中，本公开的组合物包含2-(4-环丙基-2-氟苯胺基)-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺的钠盐、与分散剂和/或碱性化合物。
在一个方式中，本公开的组合物共同包含：2-(4-环丙基-2-氟苯胺基)-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺或其药学上可接受的盐或前述化合物或盐的药学上可接受的溶剂化物、和后述的试验例12中记载的由式(X)表示的化合物。在一个实施方式中，前述式(X)的化合物的含量相对于前述2-(4-环丙基-2-氟苯胺基)-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺、前述盐或前述溶剂化物的含量是例如3.0重量％以下。此外，在一个实施方式中，前述式(X)的化合物的含量相对于前述2-(4-环丙基-2-氟苯胺基)-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺、前述盐或前述溶剂化物的含量是例如0.02重量％以上。
在一个方式中，包含第1～第3的任一方式的化合物、盐或溶剂化物、与分散剂和/或碱性化合物的本公开的组合物是包含该化合物、盐或溶剂化物作为有效成分的药物组合物。
此外，在另一个方式中，包含第1～第3的任一方式的化合物、盐或溶剂化物、与分散剂和/或碱性化合物的本公开的组合物是包含该化合物、盐或溶剂化物作为有效成分的细胞增殖性疾病、特别是癌症的治疗或预防用药物组合物。
本公开的化合物、盐或溶剂化物被施用的对象是动物，优选为哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、兔、狗、猴(例如食蟹猴)或人)，特别优选为人。人可以是成人(18岁以上)，也可以是儿童(不足18岁)。儿童优选为例如出生后6个月以上。
在将本公开的化合物、盐或溶剂化物用于细胞增殖性疾病的治疗或预防的情形中，施用量和施用间隔可以相应于症状的程度、施用对象的年龄·体重、联用药物与否、施用方法等适当确定。例如，在施用对象是人的情形中，通常，1天～3周1次施用每1kg体重0.00001～5000mg、优选0.01～100mg的量。在每天施用的情形中，也可以分2～4次施用上述量。
作为向对象的施用方法，列举例如经口施用、直肠施用、静脉内施用、肌肉内施用、皮下施用、脑池内施用、阴道内施用、腹腔内施用、膀胱内施用、吸入施用等全身施用，和通过软膏剂、凝胶剂或乳膏剂局部施用，优选经口施用。
本公开的化合物、盐或溶剂化物通常制剂化为规定制剂(剂型)而应用。即，在一个方式中，本公开的组合物是制剂，例如药物制剂。作为这样的制剂，列举例如片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、细粒剂、丸剂、以及水性或非水性溶液和悬浮液。溶液和悬浮液可以填充且保管在适于分配成各个剂量的容器中。
可以将本公开的化合物、盐或溶剂化物、分散剂和/或碱性化合物、与药学上可接受的其它添加剂混和，用公知方法制备上述各种制剂。作为这样的添加剂，列举例如前述的赋形剂、润滑剂(包衣剂)、粘合剂、崩解剂、矫味剂、基剂、稀释剂、表面活性剂、和乳化剂。
制剂中的本公开的化合物、盐或溶剂化物的优选含有比例相应于剂型而不同，通常，相对于制剂总重量为0.01～100重量％。
作为应用本公开的化合物、盐或溶剂化物治疗或预防的细胞增殖性疾病，列举癌症、风湿病和炎症，优选癌症。
作为癌症，列举例如白血病(急性骨髄性白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性淋巴细胞性白血病等)、恶性淋巴瘤(霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤等)、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征等血液和淋巴的癌症；脑肿瘤、神经胶质瘤等中枢神经系统的癌症；以及头颈癌(咽癌、喉癌、舌癌等)、食道癌、胃癌、大肠癌(盲肠癌、结肠癌、直肠癌等)、肺癌(小细胞癌、非小细胞癌等)、甲状腺癌、乳癌、胆囊癌、胰腺癌、肝癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫癌(子宫内膜癌、宫颈癌等)、睾丸癌、肾细胞癌、膀胱癌、肾盂·输尿管癌、恶性黑色素瘤、皮肤癌(基底细胞癌、鳞状细胞癌、乳腺外佩吉特病、梅克尔细胞癌、汗腺癌(例如大汗腺癌或小汗腺癌)、皮脂腺癌、毛囊上皮瘤等)等实体癌。
癌症可以具有基因突变，也可以不具有基因突变，或可以不知晓是其任一种。作为产生突变的基因，列举例如EGFR、FGFR、ALK、ROS1、PI3K、BRAF、HRAS、KRAS和NRAS。
在应用第1或第2方式的化合物、盐或溶剂化物的情形中，作为癌症，优选例如具有RAS突变的癌症，特别优选例如具有KRAS突变的实体癌(特别是非小细胞肺癌)。此外，在一个实施方式中，也在具有RAF突变的癌症、特别是具有RAF突变和RAS突变的癌症中应用。
在应用第3方式的化合物、盐或溶剂化物的情形中，作为癌症，优选例如具有RAF突变的癌症，特别优选例如具有BRAF突变的实体癌(特别是恶性黑色素瘤)。
实施例
以下，基于实施例(制备例和试验例)进一步详细说明本公开，但本公开不限于以下实施例。
[制备例]
NMR分析应用BRUKER公司制AVANCE III HD400(400MHz)进行。NMR数据以ppm(parts per million)(δ)表示，参考来自样品溶剂的氘锁信号。
应用岛津制作所公司制配备超高效液相色谱(Nexera UC)的单四极质谱仪(LCMS-2020)或Waters公司制配备Acquity超高效液相色谱(UPLC或UPLC I-Class)的单四极质谱仪(SQD或SQD2)，得到质谱数据。
高效液相色谱应用下述表1中记载的分析条件A～G的任一项进行。在下述表1中，“TFA”意味着三氟乙酸、“FA”意味着甲酸、“AA”意味着乙酸铵。
[表1-1]
表1
Figure BDA0004036729290000841
[表1-2]
表1(续)
Figure BDA0004036729290000851
应用Biotage公司制Initiator实施微波反应。此外，微波反应中应用卡口盖反应瓶。
市售试剂不经进一步纯化而应用。
全部非水性反应在无水溶剂中实施。
应用旋转蒸发仪进行减压浓缩或溶剂蒸馏。
本说明书中的“室温”意味着约20℃～约25℃的温度。
在以下的制备例中，“化合物A-1的制备例”意味着制备例A-1-1，“化合物a9的制备例”意味着制备例a9-1。
化合物a1：
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-甲酰基苯甲酸甲酯
[化学式22]
Figure BDA0004036729290000861
将3,4-二氟-2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-5-甲酰基苯甲酸(5.50g、13.1mmol)的甲苯(44mL)和MeOH(11mL)混合悬浮液冷却至0℃，加入10％重氮甲基三甲基硅烷己烷溶液(21.8mL、13.1mmol)，在室温搅拌64小时。向反应混合物加入乙酸(0.748mL)，进行减压浓缩。将得到的残渣以研磨(己烷/乙酸乙酯)纯化，作为无色固体得到标题化合物(5.01g、88％)。
LCMS m/z：436[M+H]+
HPLC保留时间：1.00分钟(分析条件D)
化合物a2：
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[(E)-[(4-甲基苯基)磺酰基亚肼基]甲基]苯 甲酸甲酯
[化学式23]
Figure BDA0004036729290000862
向3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-甲酰基苯甲酸甲酯(化合物a1、5.00g、11.5mmol)的EtOH(100mL)悬浮液加入4-甲基苯磺酰基酰肼(2.14g、11.5mmol)，在室温搅拌3小时。将反应混合物减压浓缩后，加入己烷(150mL)。冷却至0℃，过滤后，用己烷(30mL)洗涤，作为固体得到标题化合物(7.05g、quant.)。
LCMS m/z：604[M+H]+
HPLC保留时间：1.06分钟(分析条件D)
化合物a3：
N-(2,4-二甲氧基苄基)-3-氟-4-碘吡啶-2-胺
[化学式24]
Figure BDA0004036729290000871
向2,3-二氟-4-碘吡啶(2.09g、8.67mmol)的NMP(32mL)溶液加入三乙胺(3.63mL、26.0mmol)和1-(2,4-二甲氧基苯基)甲烷胺(3.26mL、21.7mmol)，在100℃搅拌1.5小时。向反应混合物加入水，用乙酸乙酯萃取。用13％盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂后，进行减压浓缩。用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化得到的残渣，作为油状物得到标题化合物(3.20g、95％)。
LCMS m/z：389[M+H]+
HPLC保留时间：0.94分钟(分析条件C)
化合物a4：
[2-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基氨基]-3-氟吡啶-4-基]硼酸
[化学式25]
Figure BDA0004036729290000872
在氮气氛下将N-(2,4-二甲氧基苄基)-3-氟-4-碘吡啶-2-胺(化合物a3、2.70g、6.96mmol)、[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷加合物(568mg、0.696mmol)、乙酸钾(2.05g、20.9mmol)和双(频哪醇合)二硼(2.65g、10.4mmol)的1,4-二噁烷溶液(27mL)在90℃搅拌5小时，然后在110℃搅拌19小时。减压浓缩反应混合物，用反相柱色谱(0.1％甲酸水溶液/0.1％甲酸乙腈溶液)纯化得到的残渣，作为油状物得到标题化合物(2.07g、97％)。
LCMS m/z：307[M+H]+
HPLC保留时间：0.44分钟(分析条件C)
化合物a5：
5-[[2-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基氨基]-3-氟吡啶-4-基]甲基]-3,4-二氟-2-(2- 氟-4-碘苯胺基)苯甲酸甲酯
[化学式26]
Figure BDA0004036729290000881
在氮气氛下，将3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[(E)-[(4-甲基苯基)磺酰基亚肼基]甲基]苯甲酸甲酯(化合物a2、1.30g、2.16mmol)、[2-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基氨基]-3-氟吡啶-4-基]硼酸(化合物a4、1.98g、6.46mmol)和碳酸钾(357mg、2.59mmol)的1,4-二噁烷悬浮液(59mL)在100℃搅拌2.5小时，然后在110℃搅拌3小时。向反应混合物加入乙酸乙酯，用水和13％盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，滤去干燥剂后，进行减压浓缩。用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化得到的残渣，作为泡状物得到标题化合物(524mg、36％)。
LCMS m/z：682[M+H]+
HPLC保留时间：1.03分钟(分析条件D)
化合物a6：
5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酸甲酯
[化学式27]
Figure BDA0004036729290000891
将5-[[2-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基氨基]-3-氟吡啶-4-基]甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酸甲酯(化合物a5、523mg、0.768mmol)的DCM溶液(16mL)冷却至0℃，加入三氟乙酸(15.7mL)，在室温搅拌1小时。减压浓缩反应混合物，用反相柱色谱(0.05％三氟乙酸水溶液/0.05％三氟乙酸乙腈溶液)纯化得到的残渣，作为油状物得到标题化合物(321mg、79％)。
LCMS m/z：532[M+H]+
HPLC保留时间：0.55分钟(分析条件D)
化合物a7：
5-((2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基)-3,4-二氟-2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)苯甲酸 盐酸盐
[化学式28]
Figure BDA0004036729290000901
将5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酸甲酯(化合物a6、4.00g、7.53mmol)的THF(64mL)和水(32mL)混合溶液冷却至0℃，加入氢氧化锂一水合物(948mg、22.6mmol)，在室温搅拌3.5小时。冷却至0℃后，向反应混合物加入5M盐酸(15.1mL)，进行减压浓缩。用水和TBME洗涤得到的残渣，作为紫色固体得到标题化合物(4.20g、quant.)。
LCMS m/z：518[M+H]+
HPLC保留时间：0.68分钟(分析条件C)
化合物a8：
5-((2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基)-3,4-二氟-2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)苯甲酰 胺
[化学式29]
Figure BDA0004036729290000902
将5-((2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基)-3,4-二氟-2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)苯甲酸盐酸盐(化合物a7、200mg、0.361mmol)的无水DMF溶液(3.6mL)冷却至0℃，加入HOOBt(67.8mg、0.415mmol)和EDC·HCl(80.0mg、0.415mmol)，在室温搅拌1.5小时。进一步加入HOOBt(8.8mg、0.054mmol)和EDC·HCl(10.4mg、0.054mmol)，在室温搅拌1小时后，在0℃加入7M氨MeOH溶液(0.103mL、0.722mmol)和DIPEA(0.189mL、1.08mmol)，在室温搅拌30分钟。向反应混合物以1：1加入水和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，滤去干燥剂后，进行减压浓缩。将得到的残渣溶解于乙酸乙酯(1mL)，加入己烷(10mL)。过滤得到的固体，用己烷洗涤，作为无色固体得到标题化合物(162mg、87％)。
LCMS m/z：517[M+H]+
HPLC保留时间：0.64分钟(分析条件C)
化合物a9：
5-((2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基)-2-((4-环丙基-2-氟苯基)氨基)-3,4-二氟苯 甲酰胺
[化学式30]
Figure BDA0004036729290000911
制备例a9-1：
向5-((2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基)-3,4-二氟-2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)苯甲酰胺(化合物a8、100mg、0.194mmol)的无水THF溶液(1.9mL)加入四(三苯基膦)钯(0)(11.2mg、9.68μmol)和0.5M环丙基溴化锌(1.94mL、0.969mmol)，在氮气氛下，在室温搅拌2.5小时。向反应混合物加入乙酸乙酯(5mL)，硅藻土(Celite)过滤后，用乙酸乙酯(3mL)洗涤。用水和饱和盐水洗涤滤液，用无水硫酸钠干燥有机层，滤去干燥剂后，进行减压浓缩。向得到的残渣加入二氯甲烷/己烷(1/10、11mL)，过滤固体，用己烷(3mL)洗涤，作为无色固体得到化合物a9(63.4mg、76％)。
LCMS m/z：431[M+H]+
HPLC保留时间：0.61分钟(分析条件C)
化合物r1：
甲基氨基磺酸4-硝基苯酯
[化学式31]
Figure BDA0004036729290000921
将4-硝基苯酚(5.00g、35.9mmol)和三乙胺(11.3mL、81.0mmol)的二氯甲烷溶液(60mL)冷却至-78℃，加入甲基氨磺酰氯(5.82g、44.9mmol)的二氯甲烷溶液(15mL)，在-78℃搅拌1.5小时。减压浓缩反应混合物，用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)和反相柱色谱(0.1％甲酸水溶液/0.1％甲酸乙腈溶液)纯化得到的残渣，作为无色固体得到标题化合物(5.51g、66％)。
HPLC保留时间：0.63分钟(分析条件C)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.31(2H,m),7.46(2H,m),4.68(1H,m),3.00(3H,d,J＝5.4Hz)。
化合物A-1：
2-(4-环丙基-2-氟苯胺基)-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4- 基]甲基]苯甲酰胺
[化学式32]
Figure BDA0004036729290000931
制备例A-1-1：
将5-((2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基)-2-((4-环丙基-2-氟苯基)氨基)-3,4-二氟苯甲酰胺(化合物a9、2.47g、5.74mmol)溶解于无水DMF(28.7mL)，加入吡啶(2.78mL、34.4mmol)和甲基氨基磺酸4-硝基苯酯(化合物r1、4.00g、17.2mmol)，在40℃搅拌2.5小时。将反应混合物冷却至室温，加入水(24.7mL)。加入乙腈(3mL)和水(19.8mL)，搅拌10分钟后，过滤固体。用水/乙腈(1/1、49.4mL)洗涤得到的固体，作为无色固体得到化合物A-1(2.56g、85％)。
LCMS m/z：524[M+H]+
HPLC保留时间：1.13分钟(分析条件A)
化合物a10：
5-((2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基)-N-环丙基-3,4-二氟-2-((2-氟-4-碘苯基)氨 基)苯甲酰胺
[化学式33]
Figure BDA0004036729290000932
将5-((2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基)-3,4-二氟-2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)苯甲酸盐酸盐(化合物a7、100mg、0.193mmol)溶解于无水DMF(1mL)，在室温加入HOOBt(63.1mg、0.387mmol)和EDC·HCl(74.1mg、0.387mmol)。在室温搅拌3小时后，加入氨基环丙烷(33.1mg、0.580mmol)和DIPEA(0.101mL、0.580mmol)，在室温搅拌1小时。用反相柱色谱(0.1％甲酸水溶液/0.1％甲酸乙腈溶液)纯化反应混合物，作为褐色固体得到标题化合物(103mg、96％)。
LCMS m/z：557[M+H]+
HPLC保留时间：0.73分钟(分析条件C)
化合物A-2：
N-环丙基-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡 啶-4-基]甲基]苯甲酰胺
[化学式34]
Figure BDA0004036729290000941
在与化合物A-1的制备例同样的条件下，从5-((2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基)-N-环丙基-3,4-二氟-2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)苯甲酰胺(化合物a10)合成标题化合物。
LCMS m/z：650[M+H]+
HPLC保留时间：1.65分钟(分析条件B)
化合物r2：
1-氯磺酰基氧基-4-硝基苯
[化学式35]
Figure BDA0004036729290000951
将4-硝基苯酚(12.0g、86mmol)和吡啶(6.98mL、86mmol)的Et2O悬浮液(96mL)冷却至-78℃，经10分钟加入硫酰氯(6.98mL、86mmol)的Et2O溶液(96mL)，在室温搅拌6.5小时。过滤反应混合物，用Et2O(15mL)洗涤后，将滤液进行减压浓缩。用硅胶柱色谱(己烷/DCM)纯化得到的残渣，作为黄色油状物得到标题化合物(19.8g、97％)。
HPLC保留时间：0.77分钟(分析条件C)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.41(2H,m),7.61(2H,m)。
化合物r3：
N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]氨基磺酸4-硝基苯酯
[化学式36]
Figure BDA0004036729290000952
将1-氯磺酰基氧基-4-硝基苯(化合物r2、1.78g、7.48mmol)的DCM溶液(36mL)冷却至-78℃，经10分钟加入2,4-二甲氧基苄基胺(1.00g、5.98mmol)、4-硝基苯酚(1.04g、7.48mmol)和三乙胺(5.00mL、35.9mmol)的DCM溶液(53mL)，在室温搅拌4小时。减压浓缩反应混合物，用反相柱色谱(0.1％甲酸水溶液/0.1％甲酸乙腈溶液)和硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化得到的残渣，作为无色固体得到标题化合物(1.28g、58％)。
LCMS m/z：367[M-H]-
HPLC保留时间：0.81分钟(分析条件C)
化合物r4：
氨基磺酸4-硝基苯酯
[化学式37]
Figure BDA0004036729290000961
在与化合物a6的制备例同样的条件下，从N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]氨基磺酸4-硝基苯酯(化合物r3)合成标题化合物。
LCMS m/z：217[M-H]-
HPLC保留时间：0.53分钟(分析条件C)
化合物r5：
N-乙基氨基磺酸4-硝基苯酯
[化学式38]
Figure BDA0004036729290000962
在与化合物r3的制备例同样的条件下，从1-氯磺酰基氧基-4-硝基苯(化合物r2)和对应的胺合成标题化合物。
LCMS m/z：245[M-H]-
HPLC保留时间：0.68分钟(分析条件C)
化合物r6：
N-环丙基氨基磺酸4-硝基苯酯
[化学式39]
Figure BDA0004036729290000971
在与化合物r3的制备例同样的条件下，从1-氯磺酰基氧基-4-硝基苯(化合物r2)和对应的胺合成标题化合物。
LCMS m/z：257[M-H]-
HPLC保留时间：0.70分钟(分析条件C)
化合物r7：
N-(2-氟乙基)氨基磺酸4-硝基苯酯
[化学式40]
Figure BDA0004036729290000972
在与化合物r3的制备例同样的条件下，从1-氯磺酰基氧基-4-硝基苯(化合物r2)和对应的胺合成标题化合物。
LCMS m/z：263[M-H]-
HPLC保留时间：0.65分钟(分析条件C)
化合物r11：
N-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基丙基]氨基磺酸4-硝基苯酯
[化学式41]
Figure BDA0004036729290000981
在与化合物r3的制备例同样的条件下，从1-氯磺酰基氧基-4-硝基苯(化合物r2)和对应的胺合成标题化合物。
LCMS m/z：389[M-H]-
HPLC保留时间：1.03分钟(分析条件C)
化合物r8：
N-(2-甲氧基乙基)氨基磺酸4-硝基苯酯
[化学式42]
Figure BDA0004036729290000982
在与化合物r3的制备例同样的条件下，从1-氯磺酰基氧基-4-硝基苯(化合物r2)和对应的胺合成标题化合物。
LCMS m/z：277[M+H]+
HPLC保留时间：0.64分钟(分析条件C)
化合物r9：
N-(1-甲基环丁基)氨基磺酸4-硝基苯酯
[化学式43]
Figure BDA0004036729290000983
在与化合物r3的制备例同样的条件下，从1-氯磺酰基氧基-4-硝基苯(化合物r2)和对应的胺合成标题化合物。
LCMS m/z：287[M+H]+
HPLC保留时间：0.78分钟(分析条件C)
化合物r10：
N-[1-(甲氧基甲基)环丙基]氨基磺酸4-硝基苯酯
[化学式44]
Figure BDA0004036729290000991
在与化合物r3的制备例同样的条件下，从1-氯磺酰基氧基-4-硝基苯(化合物r2)和对应的胺合成标题化合物。
LCMS m/z：303[M+H]+
HPLC保留时间：0.67分钟(分析条件C)
化合物r12：
N-丙基氨基磺酸4-硝基苯酯
[化学式45]
Figure BDA0004036729290000992
在与化合物r3的制备例同样的条件下，从1-氯磺酰基氧基-4-硝基苯(化合物r2)和对应的胺合成标题化合物。
LCMS m/z：261[M+H]+
HPLC保留时间：0.72分钟(分析条件C)
化合物r13：
N-(氧杂环丁烷-3-基甲基)氨基磺酸4-硝基苯酯
[化学式46]
Figure BDA0004036729290001001
在与化合物r3的制备例同样的条件下，从1-氯磺酰基氧基-4-硝基苯(化合物r2)和对应的胺合成标题化合物。
LCMS m/z：289[M+H]+
HPLC保留时间：0.59分钟(分析条件C)
化合物r14：
N-(3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-基)氨基磺酸4-硝基苯酯
[化学式47]
Figure BDA0004036729290001002
在与化合物r3的制备例同样的条件下，从1-氯磺酰基氧基-4-硝基苯(化合物r2)和对应的胺合成标题化合物。
LCMS m/z：301[M+H]+
HPLC保留时间：0.63分钟(分析条件C)
化合物r15：
N-(1-甲基环丙基)氨基磺酸4-硝基苯酯
[化学式48]
Figure BDA0004036729290001011
在与化合物r3的制备例同样的条件下，从1-氯磺酰基氧基-4-硝基苯(化合物r2)和对应的胺合成标题化合物。
LCMS m/z：273[M+H]+
HPLC保留时间：0.73分钟(分析条件C)
化合物r16：
N-[[(2R)-氧杂环戊烷-2-基]甲基]氨基磺酸4-硝基苯酯
[化学式49]
Figure BDA0004036729290001012
在与化合物r3的制备例同样的条件下，从1-氯磺酰基氧基-4-硝基苯(化合物r2)和对应的胺合成标题化合物。
LCMS m/z：303[M+H]+
HPLC保留时间：0.67分钟(分析条件C)
化合物r17：
N-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)氨基磺酸4-硝基苯酯
[化学式50]
Figure BDA0004036729290001013
在与化合物r3的制备例同样的条件下，从1-氯磺酰基氧基-4-硝基苯(化合物r2)和对应的胺合成标题化合物。
HPLC保留时间：0.76分钟(分析条件C)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.59(1H,s),8.34(2H,m),7.58(2H,m),3.30(2H,s),3.27(3H,s),1.28(6H,s)。
化合物A-3：
N-环丙基-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(氨磺酰氨基)吡啶-4- 基]甲基]苯甲酰胺
[化学式51]
Figure BDA0004036729290001021
在与化合物A-1的制备例同样的条件下，从5-((2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基)-N-环丙基-3,4-二氟-2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)苯甲酰胺(化合物a10)和对应的氨基磺酸4-硝基苯酯合成标题化合物。
LCMS m/z：636[M+H]+
HPLC保留时间：1.58分钟(分析条件B)
化合物A-4：
N-环丙基-5-[[2-(乙基氨磺酰氨基)-3-氟吡啶-4-基]甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟- 4-碘苯胺基)苯甲酰胺
[化学式52]
Figure BDA0004036729290001031
在与化合物A-1的制备例同样的条件下，从5-((2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基)-N-环丙基-3,4-二氟-2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)苯甲酰胺(化合物a10)和对应的氨基磺酸4-硝基苯酯合成标题化合物。
LCMS m/z：664[M+H]+
HPLC保留时间：1.70分钟(分析条件B)
化合物A-5：
N-环丙基-5-[[2-(环丙基氨磺酰氨基)-3-氟吡啶-4-基]甲基]-3,4-二氟-2-(2- 氟-4-碘苯胺基)苯甲酰胺
[化学式53]
Figure BDA0004036729290001032
在与化合物A-1的制备例同样的条件下，从5-((2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基)-N-环丙基-3,4-二氟-2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)苯甲酰胺(化合物a10)和对应的氨基磺酸4-硝基苯酯合成标题化合物。
LCMS m/z：676[M+H]+
HPLC保留时间：1.70分钟(分析条件B)
化合物A-6：
N-环丙基-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(2-氟乙基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]-2- (2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酰胺
[化学式54]
Figure BDA0004036729290001041
在与化合物A-1的制备例同样的条件下，从5-((2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基)-N-环丙基-3,4-二氟-2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)苯甲酰胺(化合物a10)和对应的氨基磺酸4-硝基苯酯合成标题化合物。
LCMS m/z：682[M+H]+
HPLC保留时间：1.66分钟(分析条件B)
化合物A-7：
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲 基]-N-甲基苯甲酰胺
[化学式55]
Figure BDA0004036729290001042
在与化合物a10和化合物A-1的制备例同样的条件下，从5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酸盐酸盐(化合物a7)合成标题化合物。但是，替代化合物a10的制备例中应用的氨基环丙烷，应用2M甲基胺THF溶液。
LCMS m/z：624[M+H]+
HPLC保留时间：1.62分钟(分析条件B)
化合物a12：
5-((2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基)-N-(叔丁氧基)-3,4-二氟-2-((2-氟-4-碘苯 基)氨基)苯甲酰胺
[化学式56]
Figure BDA0004036729290001051
将5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酸盐酸盐(化合物a7、100mg、0.181mmol)溶解于无水DMF(0.9mL)，加入HOOBt(58.9mg、0.361mmol)和EDC·HCl(69.2mg、0.361mmol)，在室温搅拌3.5小时。其后，加入叔丁氧基胺盐酸盐(68.1mg、0.542mmol)和DIPEA(0.95mL、0.542mmol)，在室温搅拌1.5小时。用反相柱色谱(0.1％甲酸水溶液/0.1％甲酸乙腈溶液)纯化反应混合物，作为无色固体得到标题化合物(89mg、84％)。
LCMS m/z：589[M+H]+
HPLC保留时间：0.77分钟(分析条件C)
化合物A-8：
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲 基]-N-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基]苯甲酰胺
[化学式57]
Figure BDA0004036729290001061
在与化合物A-1的制备例同样的条件下，从5-((2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基)-N-(叔丁氧基)-3,4-二氟-2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)苯甲酰胺(化合物a12)合成标题化合物。
LCMS m/z：682[M+H]+
HPLC保留时间：1.69分钟(分析条件B)
化合物A-9：
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(2-甲氧基乙基氨磺酰氨基)吡啶- 4-基]甲基]-N-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基]苯甲酰胺
[化学式58]
Figure BDA0004036729290001062
在与化合物A-1的制备例同样的条件下，从5-((2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基)-N-(叔丁氧基)-3,4-二氟-2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)苯甲酰胺(化合物a12)和对应的氨基磺酸4-硝基苯酯合成标题化合物。
LCMS m/z：726[M+H]+
HPLC保留时间：1.71分钟(分析条件B)
化合物A-10：
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲 基]-N-丙烷-2-基氧基苯甲酰胺
[化学式59]
Figure BDA0004036729290001071
在与化合物a12和化合物A-1的制备例同样的条件下，从5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酸盐酸盐(化合物a7)和对应的胺合成标题化合物。
LCMS m/z：668[M+H]+
HPLC保留时间：1.24分钟(分析条件A)
化合物A-11：
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(2-甲氧基乙基氨磺酰氨基)吡啶- 4-基]甲基]-N-丙烷-2-基氧基苯甲酰胺
[化学式60]
Figure BDA0004036729290001072
在与化合物a12和化合物A-1的制备例同样的条件下，从5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酸盐酸盐(化合物a7)和对应的胺合成标题化合物。但是，替代化合物A-1的制备例中应用的甲基氨基磺酸4-硝基苯酯，应用对应的氨基磺酸4-硝基苯酯。
LCMS m/z：712[M+H]+
HPLC保留时间：1.26分钟(分析条件A)
化合物A-12：
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-[(1-甲基环丁基)氨磺酰氨基]吡 啶-4-基]甲基]-N-丙烷-2-基氧基苯甲酰胺
[化学式61]
Figure BDA0004036729290001081
在与化合物a12和化合物A-1的制备例同样的条件下，从5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酸盐酸盐(化合物a7)和对应的胺合成标题化合物。但是，替代化合物A-1的制备例中应用的甲基氨基磺酸4-硝基苯酯，应用对应的氨基磺酸4-硝基苯酯。
LCMS m/z：722[M+H]+
HPLC保留时间：1.81分钟(分析条件B)
化合物A-13：
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲 基]-N-甲氧基苯甲酰胺
[化学式62]
Figure BDA0004036729290001091
在与化合物a12和化合物A-1的制备例同样的条件下，从5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酸盐酸盐(化合物a7)和对应的胺合成标题化合物。
LCMS m/z：640[M+H]+
HPLC保留时间：1.16分钟(分析条件A)
化合物A-14：
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(2-甲氧基乙基氨磺酰氨基)吡啶- 4-基]甲基]-N-甲氧基苯甲酰胺
[化学式63]
Figure BDA0004036729290001092
在与化合物a12和化合物A-1的制备例同样的条件下，从5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酸盐酸盐(化合物a7)和对应的胺合成标题化合物。但是，替代化合物A-1的制备例中应用的甲基氨基磺酸4-硝基苯酯，应用对应的氨基磺酸4-硝基苯酯。
LCMS m/z：684[M+H]+
HPLC保留时间：1.18分钟(分析条件A)
化合物A-15：
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-[(1-甲基环丁基)氨磺酰氨基]吡 啶-4-基]甲基]-N-甲氧基苯甲酰胺
[化学式64]
Figure BDA0004036729290001101
在与化合物a12和化合物A-1的制备例同样的条件下，从5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酸盐酸盐(化合物a7)和对应的胺合成标题化合物。但是，替代化合物A-1的制备例中应用的甲基氨基磺酸4-硝基苯酯，应用对应的氨基磺酸4-硝基苯酯。
LCMS m/z：694[M+H]+
HPLC保留时间：1.72分钟(分析条件B)
化合物A-16：
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-[[1-(甲氧基甲基)环丙基]氨磺酰 氨基]吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺
[化学式65]
Figure BDA0004036729290001102
在与化合物a12和化合物A-1的制备例同样的条件下，从5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酸盐酸盐(化合物a7)和对应的胺合成标题化合物。但是，替代化合物A-1的制备例中应用的甲基氨基磺酸4-硝基苯酯，应用对应的氨基磺酸4-硝基苯酯。
LCMS m/z：680[M+H]+
HPLC保留时间：1.20分钟(分析条件A)
化合物a15：
5-[[2-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基丙基氨磺酰氨基]-3-氟吡啶-4-基]甲 基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酰胺
[化学式66]
Figure BDA0004036729290001111
在与化合物a12和化合物A-1的制备例同样的条件下，从5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酸盐酸盐(化合物a7)和对应的胺合成标题化合物。但是，替代化合物A-1的制备例中应用的甲基氨基磺酸4-硝基苯酯，应用对应的氨基磺酸4-硝基苯酯。
LCMS m/z：768[M+H]+
HPLC保留时间：1.12分钟(分析条件C)
化合物A-17：
(+/-)-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(2-羟基丙基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]-2-(2- 氟-4-碘苯胺基)苯甲酰胺(外消旋)
[化学式67]
Figure BDA0004036729290001121
将5-[[2-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基丙基氨磺酰氨基]-3-氟吡啶-4-基]甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酰胺(化合物a15、60.0mg、0.78mmol)溶解于MeOH(0.4mL)，加入(-)-10-樟脑磺酸(27.2mg、0.117mmol)，在室温搅拌1小时。减压浓缩反应混合物，用反相柱色谱(0.1％甲酸水溶液/0.1％甲酸乙腈溶液)纯化得到的残渣，作为无色固体得到标题化合物(38mg、74％)。
LCMS m/z：654[M+H]+
HPLC保留时间：1.10分钟(分析条件A)
化合物a16：
5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-甲基硫烷基苯胺基)苯 甲酰胺
[化学式68]
Figure BDA0004036729290001122
将5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酰胺(化合物a8、30.0mg、0.058mmol)溶解于无水1,4-二噁烷(0.3mL)，加入甲基硫醇钠(12.2mg、0.174mmol)、DIPEA(30.4μL、0.174mmol)和[(4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨)-2-(2’-氨基-1,1’-二苯基)]钯(II)甲磺酸盐(11.2mg、0.012mmol)，在氮气氛下，在室温搅拌30分钟。用反相柱色谱(0.1％甲酸水溶液/0.1％甲酸乙腈溶液)纯化反应混合物，作为无色固体得到标题化合物(15mg、59％)。
LCMS m/z：437[M+H]+
HPLC保留时间：0.60分钟(分析条件C)
化合物A-18：
3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]-2-(2-氟-4-甲基硫 烷基苯胺基)苯甲酰胺
[化学式69]
Figure BDA0004036729290001131
在与化合物A-1的制备例同样的条件下，从5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-甲基硫烷基苯胺基)苯甲酰胺(化合物a16)合成标题化合物。
LCMS m/z：530[M+H]+
HPLC保留时间：1.09分钟(分析条件A)
化合物a17：
5-((2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基)-3,4-二氟-2-((2-氟-4-乙烯基苯基)氨基)苯 甲酰胺
[化学式70]
Figure BDA0004036729290001141
将5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酰胺(化合物a8、500mg、0.969mmol)溶解于脱气的2-丙醇(12mL)和无水THF(2mL)，加入乙烯基三氟硼酸钾(143mg、1.07mmol)、三乙胺(0.405mL、2.91mmol)和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(79.0mg、0.097mmol)，在氮气氛下，在80℃搅拌2小时。将反应混合物硅藻土过滤，用乙酸乙酯和MeOH洗涤固形物。减压浓缩滤液，用反相柱色谱(0.1％甲酸水溶液/0.1％甲酸乙腈溶液)纯化得到的残渣，作为无色固体得到标题化合物(343mg、85％)。
LCMS m/z：417[M+H]+
HPLC保留时间：0.60分钟(分析条件C)
化合物A-19：
2-(4-乙烯基-2-氟苯胺基)-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4- 基]甲基]苯甲酰胺
[化学式71]
Figure BDA0004036729290001142
在与化合物A-1的制备例同样的条件下，从5-((2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基)-3,4-二氟-2-((2-氟-4-乙烯基苯基)氨基)苯甲酰胺(化合物a17)合成标题化合物。
LCMS m/z：510[M+H]+
HPLC保留时间：1.11分钟(分析条件A)
化合物a18：
5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-3,4-二氟-2-[2-氟-4-(2-三甲基甲硅烷基乙 炔基)苯胺基]苯甲酰胺
[化学式72]
Figure BDA0004036729290001151
向5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酰胺(化合物a8、2.67g、5.17mmol)的无水THF溶液(26mL)加入三乙胺(31.7mL、228mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(1.43mL、10.3mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(363mg、0.517mmol)和碘化铜(I)(296mg、1.55mmol)，在室温搅拌3小时。减压浓缩反应混合物，用反相柱色谱(0.1％甲酸水溶液/0.1％甲酸乙腈溶液)纯化得到的残渣，作为无色固体得到标题化合物(2.57g、83％)。
LCMS m/z：487[M+H]+
HPLC保留时间：0.84分钟(分析条件G)
化合物a19：
5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-2-(4-乙炔基-2-氟苯胺基)-3,4-二氟苯甲酰 胺
[化学式73]
Figure BDA0004036729290001161
向5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-3,4-二氟-2-[2-氟-4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)苯胺基]苯甲酰胺(化合物a18、20.0mg、0.041mmol)的MeOH溶液(0.411mL)加入碳酸钾(17.0mg、0.123mmol)，在室温搅拌1.5小时。减压浓缩反应混合物，用反相柱色谱(0.1％甲酸水溶液/0.1％甲酸乙腈溶液)纯化得到的残渣，作为无色固体得到标题化合物(14mg、82％)。
LCMS m/z：415[M+H]+
HPLC保留时间：0.60分钟(分析条件G)
化合物A-20：
2-(4-乙炔基-2-氟苯胺基)-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(丙基氨磺酰氨基)吡啶-4- 基]甲基]苯甲酰胺
[化学式74]
Figure BDA0004036729290001162
在与化合物A-1的制备例同样的条件下，从5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-2-(4-乙炔基-2-氟苯胺基)-3,4-二氟苯甲酰胺(化合物a19)和对应的氨基磺酸4-硝基苯酯合成标题化合物。
LCMS m/z：536[M+H]+
HPLC保留时间：1.18分钟(分析条件A)
化合物A-21：
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(氧杂环丁烷-3-基甲基氨磺酰氨 基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺
[化学式75]
Figure BDA0004036729290001171
在与化合物A-1的制备例同样的条件下，从5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酰胺(化合物a8)和对应的氨基磺酸4-硝基苯酯合成标题化合物。但是，替代吡啶，应用咪唑。
LCMS m/z：666[M+H]+
HPLC保留时间：1.11分钟(分析条件A)
化合物A-22：
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-基氨 磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺
[化学式76]
Figure BDA0004036729290001172
在与化合物A-1的制备例同样的条件下，从5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酰胺(化合物a8)和对应的氨基磺酸4-硝基苯酯合成标题化合物。但是，替代吡啶，应用咪唑。
LCMS m/z：678[M+H]+
HPLC保留时间：1.16分钟(分析条件A)
化合物A-23：
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-[(1-甲基环丙基)氨磺酰氨基]吡 啶-4-基]甲基]苯甲酰胺
[化学式77]
Figure BDA0004036729290001181
在与化合物A-1的制备例同样的条件下，从5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酰胺(化合物a8)和对应的氨基磺酸4-硝基苯酯合成标题化合物。但是，替代吡啶，应用咪唑，替代无水DMF，应用无水THF。
LCMS m/z：650[M+H]+
HPLC保留时间：1.25分钟(分析条件A)
化合物A-24：
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-[(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)氨 磺酰氨基]吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺
[化学式78]
Figure BDA0004036729290001191
在与化合物A-1的制备例同样的条件下，从5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酰胺(化合物a8)和对应的氨基磺酸4-硝基苯酯合成标题化合物。但是，替代吡啶，应用咪唑，替代无水DMF，应用无水THF。
LCMS m/z：682[M+H]+
HPLC保留时间：1.27分钟(分析条件A)
化合物A-25：
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲 基]苯甲酰胺
[化学式79]
Figure BDA0004036729290001192
将5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酰胺(化合物a8、10.0mg、0.019mmol)溶解于无水DMA(0.1mL)，在0℃加入吡啶(2.3μL、0.029mmol)和甲基氨磺酰氯(2.5μL、0.029mmol)，在室温搅拌1小时。用反相柱色谱(0.1％甲酸水溶液/0.1％甲酸乙腈溶液)纯化反应混合物，作为无色固体得到标题化合物(10.2mg、86％)。
LCMS m/z：610[M+H]+
HPLC保留时间：1.15分钟(分析条件A)
化合物s2：
N-(1-双环[1.1.1]戊烷基)氨磺酰氯
[化学式80]
Figure BDA0004036729290001201
将硫酰氯(0.102mL、1.25mmol)溶解于无水乙腈(1.5mL)，在0℃加入双环[1.1.1]戊烷-1-胺盐酸盐(50.0mg、0.418mmol)，在氮气氛下，在80℃搅拌16小时。减压浓缩反应混合物，得到标题化合物的粗产物。
化合物s3：
N-(噁烷-4-基)氨磺酰氯
[化学式81]
Figure BDA0004036729290001202
在与化合物s2的制备例同样的条件下，从对应的胺合成标题化合物。但是，也添加三乙胺。
化合物A-28：
5-[[2-(1-双环[1.1.1]戊烷基氨磺酰氨基)-3-氟吡啶-4-基]甲基]-3,4-二氟-2- (2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酰胺
[化学式82]
Figure BDA0004036729290001203
在与化合物A-25的制备例同样的条件下，从5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酰胺(化合物a8)和对应的氨磺酰氯合成标题化合物。
LCMS m/z：662[M+H]+
HPLC保留时间：1.27分钟(分析条件A)
化合物A-29：
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(噁烷-4-基氨磺酰氨基)吡啶-4- 基]甲基]苯甲酰胺
[化学式83]
Figure BDA0004036729290001211
在与化合物A-25的制备例同样的条件下，从5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酰胺(化合物a8)和对应的氨磺酰氯合成标题化合物。
LCMS m/z：680[M+H]+
HPLC保留时间：1.16分钟(分析条件A)
化合物A-30：
5-[[2-(环丙基氨磺酰氨基)-3-氟吡啶-4-基]甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯 胺基)苯甲酰胺
[化学式84]
Figure BDA0004036729290001221
在与化合物A-25的制备例同样的条件下，从5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酰胺(化合物a8)和对应的氨磺酰氯合成标题化合物。
LCMS m/z：636[M+H]+
HPLC保留时间：1.21分钟(分析条件A)
化合物A-31：
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(丙烷-2-基氨磺酰氨基)吡啶-4- 基]甲基]苯甲酰胺
[化学式85]
Figure BDA0004036729290001222
在与化合物A-25的制备例同样的条件下，从5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酰胺(化合物a8)和对应的氨磺酰氯合成标题化合物。
LCMS m/z：638[M+H]+
HPLC保留时间：1.24分钟(分析条件A)
化合物A-32：
5-[[2-(环丁基氨磺酰氨基)-3-氟吡啶-4-基]甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯 胺基)苯甲酰胺
[化学式86]
Figure BDA0004036729290001231
在与化合物A-25的制备例同样的条件下，从5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酰胺(化合物a8)和对应的氨磺酰氯合成标题化合物。
LCMS m/z：650[M+H]+
HPLC保留时间：1.26分钟(分析条件A)
化合物A-33：
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(2-甲氧基乙基氨磺酰氨基)吡啶- 4-基]甲基]苯甲酰胺
[化学式87]
Figure BDA0004036729290001232
在与化合物A-25的制备例同样的条件下，从5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酰胺(化合物a8)和对应的氨磺酰氯合成标题化合物。
LCMS m/z：654[M+H]+
HPLC保留时间：1.17分钟(分析条件A)
化合物A-34：
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(2-甲基丙基氨磺酰氨基)吡啶-4- 基]甲基]苯甲酰胺
[化学式88]
Figure BDA0004036729290001241
在与化合物A-25的制备例同样的条件下，从5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酰胺(化合物a8)和对应的氨磺酰氯合成标题化合物。
LCMS m/z：652[M+H]+
HPLC保留时间：1.31分钟(分析条件A)
化合物A-35：
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-[(1-甲基环丁基)氨磺酰氨基]吡 啶-4-基]甲基]苯甲酰胺
[化学式89]
Figure BDA0004036729290001242
在与化合物A-25的制备例同样的条件下，从5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酰胺(化合物a8)和对应的氨磺酰氯合成标题化合物。但是，反应在0℃进行。
LCMS m/z：664[M+H]+
HPLC保留时间：1.30分钟(分析条件A)
化合物A-36：
5-[[2-(环丙基甲基氨磺酰氨基)-3-氟吡啶-4-基]甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4- 碘苯胺基)苯甲酰胺
[化学式90]
Figure BDA0004036729290001251
在与化合物A-25的制备例同样的条件下，从5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酰胺(化合物a8)和对应的氨磺酰氯合成标题化合物。但是，反应在0℃进行。
LCMS m/z：650[M+H]+
HPLC保留时间：1.26分钟(分析条件A)
化合物A-37：
5-[[2-(叔丁基氨磺酰氨基)-3-氟吡啶-4-基]甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯 胺基)苯甲酰胺
[化学式91]
Figure BDA0004036729290001252
在与化合物A-25的制备例同样的条件下，从5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酰胺(化合物a8)和对应的氨磺酰氯合成标题化合物。但是，反应在0℃进行。
LCMS m/z：652[M+H]+
HPLC保留时间：1.28分钟(分析条件A)
化合物A-38：
5-[[2-(乙基磺酰基氨基)-3-氟吡啶-4-基]甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺 基)苯甲酰胺
[化学式92]
Figure BDA0004036729290001261
在与化合物A-25的制备例同样的条件下，从5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酰胺(化合物a8)和对应的磺酰氯合成标题化合物。但是，作为溶剂应用吡啶。
LCMS m/z：609[M+H]+
HPLC保留时间：1.20分钟(分析条件A)
化合物A-39：
N-环丙基-5-[[2-(乙基磺酰基氨基)-3-氟吡啶-4-基]甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟- 4-碘苯胺基)苯甲酰胺
[化学式93]
Figure BDA0004036729290001271
在与化合物A-25的制备例同样的条件下，从5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-N-环丙基-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酰胺(化合物a10)和对应的磺酰氯合成标题化合物。但是，作为溶剂应用吡啶。
LCMS m/z：649[M+H]+
HPLC保留时间：1.68分钟(分析条件B)
化合物A-40：
5-[[2-(乙基氨磺酰氨基)-3-氟吡啶-4-基]甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺 基)苯甲酰胺
[化学式94]
Figure BDA0004036729290001272
在与化合物A-25的制备例同样的条件下，从5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酰胺(化合物a8)和对应的氨磺酰氯合成标题化合物。
LCMS m/z：624[M+H]+
HPLC保留时间：1.20分钟(分析条件A)
化合物A-41：
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(丙基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲 基]苯甲酰胺
[化学式95]
Figure BDA0004036729290001281
在与化合物A-25的制备例同样的条件下，从5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酰胺(化合物a8)和对应的氨磺酰氯合成标题化合物。
LCMS m/z：638[M+H]+
HPLC保留时间：1.25分钟(分析条件A)
化合物A-42：
3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(2-氟乙基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]-2-(2-氟-4-碘 苯胺基)苯甲酰胺
[化学式96]
Figure BDA0004036729290001282
在与化合物A-25的制备例同样的条件下，从5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酰胺(化合物a8)和对应的氨磺酰氯合成标题化合物。
LCMS m/z：642[M+H]+
HPLC保留时间：1.17分钟(分析条件A)
化合物a20：
3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]-2-[2-氟-4-(2-三甲 基甲硅烷基乙炔基)苯胺基]苯甲酰胺
[化学式97]
Figure BDA0004036729290001291
将3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺(化合物A-25、10.0mg、0.016mmol)溶解于无水THF(0.1mL)，加入三乙胺(0.100mL、0.717mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(4.1μL、0.033mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(1.2mg、1.6μmol)和碘化铜(I)(0.9mg、5μmol)，在室温搅拌24小时。用反相柱色谱(0.1％甲酸水溶液/0.1％甲酸乙腈溶液)纯化反应混合物，作为油状物得到标题化合物(12.4mg)。
LCMS m/z：580[M+H]+
HPLC保留时间：0.95分钟(分析条件C)
化合物A-26：
2-(4-乙炔基-2-氟苯胺基)-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4- 基]甲基]苯甲酰胺
[化学式98]
Figure BDA0004036729290001301
将3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]-2-[2-氟-4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)苯胺基]苯甲酰胺(化合物a20、11.0mg、0.019mmol)溶解于MeOH(0.2mL)，加入碳酸钾(7.9mg、0.057mmol)，在室温搅拌1.5小时。用反相柱色谱(0.1％甲酸水溶液/0.1％甲酸乙腈溶液)纯化反应混合物，作为固体得到标题化合物(5.0mg、52％)。
LCMS m/z：508[M+H]+
HPLC保留时间：1.05分钟(分析条件A)
化合物a21：
5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-2-(4-溴-2-氟苯胺基)-3,4-二氟苯甲酰胺
[化学式99]
Figure BDA0004036729290001302
将5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酰胺(化合物a8、60.0mg、0.116mmol)溶解于无水DMF(1.2mL)，加入溴化铜(I)(83.0mg、0.581mmol)，在100℃搅拌24小时。用制备型HPLC(TSK-凝胶ODS 80TS 5μm、20×250mm柱(TOSOH)、0.1％甲酸水溶液/0.1％甲酸乙腈溶液)纯化反应混合物，作为固体得到标题化合物(35.6mg)。
LCMS m/z：469[M+H]+
HPLC保留时间：0.61分钟(分析条件C)
化合物A-27：
2-(4-溴-2-氟苯胺基)-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲 基]苯甲酰胺
[化学式100]
Figure BDA0004036729290001311
在与化合物A-25的制备例同样的条件下，从5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-2-(4-溴-2-氟苯胺基)-3,4-二氟苯甲酰胺(化合物a21)合成标题化合物。
LCMS m/z：562[M+H]+
HPLC保留时间：1.13分钟(分析条件A)
化合物A-43：
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-[[甲基-(甲基氨基)-氧代-λ6-亚 硫烷基]氨基]吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺
[化学式101]
Figure BDA0004036729290001312
将5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酰胺(化合物a8、102mg、0.198mmol)溶解于无水THF(2mL)，在氮气氛下，在0℃加入吡啶(0.160mL、1.98mmol)和甲烷亚磺酰氯(0.100mL、0.717mmol)。在0℃向该溶液加入次氯酸叔丁酯(44.6μL、0.395mmol)，搅拌1分钟后，进一步加入次氯酸叔丁酯(44.6μL、0.395mmol)。加入2M甲基胺THF溶液(1.98mL、3.95mmol)，搅拌后，用反相柱色谱(0.1％甲酸水溶液/0.1％甲酸乙腈溶液)纯化反应混合物，作为无色固体得到标题化合物(45.9mg、38％)。
LCMS m/z：608[M+H]+
HPLC保留时间：1.00分钟(分析条件A)
化合物a22：
5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酸三氟 乙酸盐
[化学式102]
Figure BDA0004036729290001321
将5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酸甲酯(化合物a6、1.05g、1.97mmol)溶解于THF(16.8mL)和水(8.4mL)，在0℃加入氢氧化锂一水合物(415mg、9.88mmol)，在室温搅拌2小时。向反应混合物加入三氟乙酸(305mL)，进行减压浓缩。用水洗涤得到的残渣，作为无色固体得到标题化合物(1.06g、85％)。
LCMS m/z：518[M+H]+
HPLC保留时间：0.68分钟(分析条件C)
化合物a23：
5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(2-羟基 乙氧基)苯甲酰胺
[化学式103]
Figure BDA0004036729290001331
在与化合物a12的制备例同样的条件下，从5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酸三氟乙酸盐(化合物a22)和对应的胺合成标题化合物。
LCMS m/z：577[M+H]+
HPLC保留时间：0.58分钟(分析条件C)
化合物a24：
5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-N-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙氧 基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酰胺
[化学式104]
Figure BDA0004036729290001332
将5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(2-羟基乙氧基)苯甲酰胺(化合物a23、320mg、0.555mmol)溶解于无水DMF(3mL)，在0℃加入三乙胺(0.116mL、0.833mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(0.100mL、0.717mmol)，在室温搅拌16小时。其后，进一步加入三乙胺(0.116mL、0.833mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(0.100mL、0.717mmol)，搅拌7小时。用反相柱色谱(10mM乙酸铵水溶液/甲醇)纯化反应混合物，作为黄色固体得到标题化合物(302mg、79％)。
LCMS m/z：691[M+H]+
HPLC保留时间：0.98分钟(分析条件C)
化合物a25：
N-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙氧基]-5-[[2-(乙基氨磺酰氨基)-3-氟 吡啶-4-基]甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酰胺
[化学式105]
Figure BDA0004036729290001341
在与化合物A-25的制备例同样的条件下，从5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-N-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙氧基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酰胺(化合物a24)和对应的氨磺酰氯合成标题化合物。
LCMS m/z：798[M+H]+
HPLC保留时间：1.11分钟(分析条件C)
化合物A-44：
5-[[2-(乙基氨磺酰氨基)-3-氟吡啶-4-基]甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺 基)-N-(2-羟基乙氧基)苯甲酰胺
[化学式106]
Figure BDA0004036729290001351
将N-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙氧基]-5-[[2-(乙基氨磺酰氨基)-3-氟吡啶-4-基]甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酰胺(化合物a25、18mg、0.023mmol)溶解于无水THF(0.2mL)，在0℃加入1M四丁基氟化铵THF溶液(27μL、0.27mmol)，搅拌2小时。用反相柱色谱(0.1％甲酸水溶液/0.1％甲酸乙腈溶液)纯化反应混合物，作为黄色固体得到标题化合物(14mg、91％)。
LCMS m/z：684[M+H]+
HPLC保留时间：0.79分钟(分析条件C)
化合物A-45：
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(丙基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲 基]-N-(2-羟基乙氧基)苯甲酰胺
[化学式107]
Figure BDA0004036729290001352
在与化合物A-25的制备例同样的条件下，从5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-N-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙氧基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酰胺(化合物a24)和对应的氨磺酰氯合成标题化合物。
LCMS m/z：698[M+H]+
HPLC保留时间：0.83分钟(分析条件C)
化合物A-46：
2-(4-环丙基-2-氟苯胺基)-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-[(1-甲基环丁基)氨磺酰氨 基]吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺
[化学式108]
Figure BDA0004036729290001361
在与化合物A-1的制备例同样的条件下，从5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-2-(4-环丙基-2-氟苯胺基)-3,4-二氟苯甲酰胺(化合物a9)和对应的氨基磺酸4-硝基苯酯合成标题化合物。
LCMS m/z：578[M+H]+
HPLC保留时间：0.89分钟(分析条件C)
化合物A-47：
N-环丙基-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-[(1-甲基环丁基)氨磺 酰氨基]吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺
[化学式109]
Figure BDA0004036729290001362
在与化合物A-1的制备例同样的条件下，从5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-N-环丙基-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酰胺(化合物a10)和对应的氨基磺酸4-硝基苯酯合成标题化合物。
LCMS m/z：704[M+H]+
HPLC保留时间：0.97分钟(分析条件C)
化合物a26：
5-溴-2,3,4-三氟苯甲酸
[化学式110]
Figure BDA0004036729290001371
将放入水(81mL)的反应容器冷却至外部温度0℃，加入浓硫酸(162mL)。然后加入2,3,4-三氟苯甲酸(27.0g、153mmol)和硫酸钾(401mg、2.30mmol)，加温至外部温度55℃。经2.5小时滴加从溴酸钠(25.4g、169mmoL)和水(108mL)配制的水溶液，搅拌2.5小时。将反应混合物冷却至0℃后，加入从亚硫酸钠(24.3g、161mmol)和水(324mL)配制的水溶液。过滤结晶，用水(162mL)洗涤，通风干燥，作为无色固体得到标题化合物(27.9g、71％)。
LCMS m/z：253[M-H]-
HPLC保留时间：0.66分钟(分析条件C)
化合物a27：
5-溴-2-(4-环丙基-2-氟苯胺基)-3,4-二氟苯甲酸
[化学式111]
Figure BDA0004036729290001381
将放入1M锂双(三甲基甲硅烷基)酰胺THF溶液(206mL、206mmol)的反应容器冷却至外部温度-15℃，滴加4-环丙基-2-氟苯胺(11.6g、76.5mmol)的THF(30mL)溶液。进一步，经30分钟滴加5-溴-2,3,4-三氟苯甲酸(化合物a26、15.0g、58.8mmol)的THF(120mL)溶液，搅拌30分钟。向反应混合物加入5M盐酸(118mL)，升温至室温，用乙酸异丙酯(75mL)萃取。将有机层顺次用水(75mL)洗涤2次，用15％氯化钠水溶液(75mL)洗涤1次，进行减压浓缩。向得到的浓缩残渣加入丙酮(120mL)，加热溶解后，加入水(45mL)和晶种(150mg)析出结晶。向得到的浆液加入水(45mL)，过滤结晶。用丙酮/水(1/2)的混合液洗涤，减压下在外部温度40℃干燥，得到标题化合物(19.4g、85％)。
LCMS m/z：386[M+H]+
HPLC保留时间：0.62分钟(分析条件C)
化合物a28：
5-溴-2-(4-环丙基-2-氟苯胺基)-3,4-二氟苯甲酰胺
[化学式112]
Figure BDA0004036729290001382
向放入5-溴-2-(4-环丙基-2-氟苯胺基)-3,4-二氟苯甲酸(化合物a27、13.0g、33.7mmol)的反应容器加入乙腈(104mL)、THF(26mL)和1,1’-羰基二咪唑(8.2g、50.5mmol)，在室温搅拌2小时。向反应混合物加入28％氨水(13mL)，在室温搅拌30分钟后，经1小时加入水(117mL)。过滤结晶，用水洗涤，减压下在外部温度40℃干燥，得到标题化合物(12.0g、93％)。
LCMS m/z：385[M+H]+
HPLC保留时间：0.52分钟(分析条件C)
化合物a30：
N-[3-氟-4-(羟基甲基)吡啶-2-基]乙酰胺甲磺酸盐
[化学式113]
Figure BDA0004036729290001391
(1)N-[4-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-3-氟吡啶-2-基]乙酰胺的合成
向反应容器加入叔丁基-[(2-氯-3-氟吡啶-4-基)甲氧基]-二甲基硅烷(180g、653mmol)、Xantphos(22.7g、39.2mmol)、碳酸钾(135g、979mmol)、乙酰胺(77.1g、1.31mol)和2-甲基-2-丁醇(540mL)，减压脱气，用氮取代。加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(14.9g、16.3mmol)和甲苯(540mL)，进一步减压脱气，用氮取代。在氮气氛下，将混合物加温至外部温度120℃，搅拌7小时。将外部温度冷却至室温，过滤反应混合物，用甲苯(450mL)洗涤。向滤液加入活性炭(9.00g、749mmol)，在室温搅拌1小时。过滤反应混合物，用甲苯(第1次270mL、第2次180mL)洗涤2次，作为甲苯溶液得到N-[4-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-3-氟吡啶-2-基]乙酰胺的粗产物。
LCMS m/z：299[M+H]+
HPLC保留时间：0.81分钟(分析条件C)
(2)化合物a30的合成
向反应容器加入得到的N-[4-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-3-氟吡啶-2-基]乙酰胺的甲苯溶液、甲苯(175mL)和甲醇(195mL)，减压脱气，用氮取代。在外部温度10℃滴加甲磺酸(188g、1.96mol)，在室温搅拌2小时。将反应混合物冷却至外部温度0℃，搅拌3小时。过滤析出物，用冷却的甲苯(312mL)和甲醇(78mL)的混合液洗涤。向反应容器加入过滤的固体以及甲苯(1.1L)和乙醇(492mL)的混合液，在外部温度0℃搅拌1小时。过滤固体，用甲苯(281mL)和乙醇(117mL)的混合液洗涤，减压下在外部温度40℃干燥，得到化合物a30(149g、81％)。
LCMS m/z：185[M+H]+
HPLC保留时间：0.30分钟(分析条件E)
化合物a31：
(2-乙酰胺-3-氟吡啶-4-基)甲基甲酸甲酯
[化学式114]
Figure BDA0004036729290001401
在室温向放入N-[3-氟-4-(羟基甲基)吡啶-2-基]乙酰胺甲磺酸盐(化合物a30、50.0g、178mmol)和2-甲基四氢呋喃(750mL)的反应容器加入4-二甲基氨基吡啶(52.3g、428mmol)。将外部温度冷却至0℃，加入氯甲酸甲酯(21.9g、232mmol)，升温至室温，搅拌。滤去析出的固体，将滤液在外部温度40℃进行减压浓缩。向浓缩残渣加入乙酸乙酯(300mL)，在室温溶解后，加入DIPEA(31.2mL、178mmol)、庚烷(150mL)和晶种。确认结晶的析出后，加入庚烷(1L)。将浆液冷却至外部温度0℃后，过滤结晶，用乙酸乙酯/庚烷(2/7)的混合液洗涤。减压下在外部温度40℃干燥，作为无色固体得到标题化合物(31.3g、72％)。
LCMS m/z：243[M+H]+
HPLC保留时间：0.37分钟(分析条件C)
化合物a32：
5-[(2-乙酰胺-3-氟吡啶-4-基)甲基]-2-(4-环丙基-2-氟苯胺基)-3,4-二氟苯甲 酰胺
[化学式115]
Figure BDA0004036729290001411
向反应容器加入5-溴-2-(4-环丙基-2-氟苯胺基)-3,4-二氟苯甲酰胺(化合物a28、10.0g、26.0mmol)、双(频哪醇合)二硼(7.3g、28.6mmol)、乙酸钾(7.6g、77.9mmol)和2-甲基四氢呋喃(150mL)，减压脱气，用氮取代。加入(2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-二苯基)[2-(2’-氨基-1,1’-二苯基)]钯(II)甲磺酸盐(440mg、0.52mmol)，进一步减压脱气，用氮取代。在氮气氛下，将混合物加温至外部温度80℃，搅拌6小时。将外部温度冷却至室温，加入碳酸钾(10.8g、77.9mmol)，减压脱气，进行氮取代。加入(2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-二苯基)[2-(2’-氨基-1,1’-二苯基)]钯(II)甲磺酸盐(1.1g、1.3mmol)，进一步减压脱气，进行氮取代后，加入(2-乙酰胺-3-氟吡啶-4-基)甲基甲酸甲酯(化合物a31、12.6g、51.9mmol)的2-甲基四氢呋喃(150mL)溶液。在氮气氛下，将混合物加温至外部温度70℃，每20分钟加入水(935μL、51.9mmol)3次后，搅拌20分钟。进一步，滴加水(7.0mL)，搅拌2小时，加入从N-乙酰基半胱氨酸(847mg、5.2mmol)和水(150mL)配制的溶液，搅拌1小时。冷却至外部温度40℃后，排出水层。用15％氯化钠水溶液(150mL)洗涤有机层，过滤不溶物，进行减压浓缩。向得到的浓缩残渣加入乙腈(500mL)，加热至外部温度100℃，溶解后，冷却至室温。过滤结晶，用乙腈(200mL)洗涤，减压下在外部温度40℃干燥，得到标题化合物(8.34g、68％)。
LCMS m/z：471[M-H]-
HPLC保留时间：0.74分钟(分析条件C)
化合物a9：
5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-2-(4-环丙基-2-氟苯胺基)-3,4-二氟苯甲酰 胺
[化学式116]
Figure BDA0004036729290001421
制备例a9-2：
向放入5-[(2-乙酰胺-3-氟吡啶-4-基)甲基]-2-(4-环丙基-2-氟苯胺基)-3,4-二氟苯甲酰胺(化合物a32、100mg、0.21mmol)的反应容器加入甲醇(3mL)和5M盐酸(0.42mL、2.1mmol)，在外部温度50℃搅拌6小时。将反应混合物冷却至室温，加入2M氢氧化钠水溶液(1.1mL、2.1mmol)。向得到的浆液加入水(0.5mL)，过滤结晶。用甲醇/水(3/2)的混合液洗涤，减压下在外部温度40℃干燥，作为无色固体得到化合物a9(77.7mg、85％)。
LCMS m/z：431[M+H]+
HPLC保留时间：0.61分钟(分析条件C)
化合物A-1：
2-(4-环丙基-2-氟苯胺基)-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4- 基]甲基]苯甲酰胺
[化学式117]
Figure BDA0004036729290001431
制备例A-1-2：
将5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-2-(4-环丙基-2-氟苯胺基)-3,4-二氟苯甲酰胺(化合物a9、100mg、0.232mmol)溶解于无水DMA(1mL)，加入吡啶(56.4μL、0.697mmol)。冷却至0℃后，加入甲基氨磺酰氯(30.2μL、0.349mmol)，搅拌1小时。向反应混合物加入乙腈(0.6mL)、水(0.3mL)和晶种(1mg)，升温至室温，加入水(0.7mL)和乙腈(0.4mL)，搅拌20小时。过滤析出物，用乙腈/水(1/1)的混合液洗涤，作为无色固体得到化合物A-1(93.1mg、77％)。
LCMS m/z：524[M+H]+
HPLC保留时间：1.13分钟(分析条件A)
化合物A-1的钠盐：
2-(4-环丙基-2-氟苯胺基)-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4- 基]甲基]苯甲酰胺钠盐
[化学式118]
Figure BDA0004036729290001441
(1)样品A-1a(FormI)的配制
向2-(4-环丙基-2-氟苯胺基)-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺(化合物A-1、3.03g)加入丙酮(10.6mL)和DMSO(1.51mL)，在室温溶解。向该溶液加入20％乙醇钠乙醇溶液(3.03mL)和化合物A-1的钠盐的晶种(后述样品A-1b)，在室温搅拌1小时，然后加入乙醇(15.1mL)，在室温搅拌4小时。其后，进一步加入乙醇(15.1mL)，在室温搅拌4小时，作为粉末状结晶得到化合物A-1的钠盐(2.74g)(样品A-1a(FormI))。
(2)样品A-1b的配制
向化合物A-1(53.6mg)加入20％乙醇钠乙醇溶液(0.054mL)和甲基异丁基酮(0.161mL)，在室温搅拌30分钟，然后加入甲基异丁基酮(0.161mL)，在60℃搅拌4天。其后，加入DMSO(0.054mL)，在60℃搅拌5小时，作为粉末状结晶得到化合物A-1的钠盐(25.6mg)(样品A-1b)。
(3)样品A-1c的配制
向化合物A-1(1.02g)加入DMSO(4.26mL)和2M氢氧化钠水溶液(1.07mL)。将该溶液在-20℃冷冻干燥4天，然后在室温减压干燥3天。向得到的固体加入1-戊醇(10.0mL)，在80℃搅拌10分钟。其后，在室温搅拌6小时，作为粉末状结晶得到化合物A-1的钠盐(0.966g)(样品A-1c)。
(4)粉末X线衍射测定
在下述条件将样品A-1a(FormI)、样品A-1b和样品A-1c提供给粉末X线衍射测定。
测定装置：SmartLab、D/Tex Ultra detector(Rigaku公司制)
对阴极：Cu
管电压：45kV
管电流：200mA
采样宽度：0.02°
粉末X线衍射测定的结果示于图1～图3。图1显示样品A-1a(FormI)的粉末X线衍射图。图2显示样品A-1b的粉末X线衍射图。图3显示样品A-1c的粉末X线衍射图。在图1～图3中，横轴(X轴)表示衍射角2θ(°)，纵轴(Y轴)表示衍射强度。
(5)离子色谱
对样品A-1a(FormI)通过离子色谱测定结晶中的钠离子的比例时，对于化合物A-1的钠离子的摩尔比是0.99。根据此确认，样品A-1a是1钠盐。离子色谱用下述条件进行。
测定装置：Dionex ICS-1600、AS-AP(Thermo Fisher Scientific公司制)
柱：Dionex IonPac CG16(5×50mm)/CS16(5×250mm)(Thermo FisherScientific公司制)
洗脱液：30mmol/L甲磺酸溶液
抑制器：Dionex CERS-500 4mm、88mA(Thermo Fisher Scientific公司制)
柱温度：40℃
洗脱液流量：1.00mL/分
样品注入量：10μL
检测器：电导检测器
样品处理：将样品A-1a以0.5mg/mL的浓度悬浮于20mmol/L甲磺酸溶液中，振荡搅拌17小时萃取钠离子，测定上清液。
化合物b1：
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲 基]苯甲酸甲酯
[化学式119]
Figure BDA0004036729290001461
在与化合物A-25的制备例同样的条件下，从5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酸甲酯(化合物a6)合成标题化合物。但是，替代无水DMA，应用无水NMP。
LCMS m/z：436[M+H]+
HPLC保留时间：1.00分钟(分析条件D)
化合物b2：
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲 基]苯甲酸
[化学式120]
Figure BDA0004036729290001471
将3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酸甲酯(化合物b1、158mg、0.253mmol)的THF(4.8mL)和水(2.4mL)混合溶液冷却至0℃，加入氢氧化锂一水合物(60.6mg、2.53mmol)，在室温搅拌2小时。向反应混合物加入2M盐酸，用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂后，减压浓缩，作为泡状物得到标题化合物(161mg)。
LCMS m/z：611[M+H]+
HPLC保留时间：0.67分钟(分析条件D)
化合物B-1：
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲 基]-N-(2-羟基乙氧基)苯甲酰胺
[化学式121]
Figure BDA0004036729290001481
在与化合物a8的制备例同样的条件下，从3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酸(化合物b2)和对应的胺合成标题化合物。
LCMS m/z：670[M+H]+
HPLC保留时间：1.07分钟(分析条件A)
化合物B-2：
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲 基]-N-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺
[化学式122]
Figure BDA0004036729290001482
在与化合物a8的制备例同样的条件下，从3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酸(化合物b2)和对应的胺合成标题化合物。
LCMS m/z：684[M+H]+
HPLC保留时间：1.56分钟(分析条件B)
化合物B-3：
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲 基]-N-(2-甲基环丙基)苯甲酰胺(4异构体混合物)
[化学式123]
Figure BDA0004036729290001491
在与化合物a8的制备例同样的条件下，从3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酸(化合物b2)和对应的胺合成标题化合物。
LCMS m/z：664[M+H]+
HPLC保留时间：1.70分钟和1.72分钟(分析条件B)
化合物B-6：
(+/-)-N-(2,2-二氟环丙基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(甲 基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺(外消旋体)
[化学式124]
Figure BDA0004036729290001492
在与化合物a12的制备例同样的条件下，从3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酸(化合物b2)和对应的胺合成标题化合物。
LCMS m/z：686[M+H]+
HPLC保留时间：1.69分钟(分析条件B)
化合物B-4：
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲 基]-N-[(1S,2R)-(+/-)-2-甲基环丙基]苯甲酰胺(外消旋体)
[化学式125]
Figure BDA0004036729290001501
化合物B-5：
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲 基]-N-[(1R,2R)-(+/-)-2-甲基环丙基]苯甲酰胺(外消旋体)
[化学式126]
Figure BDA0004036729290001502
将3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]-N-(2-甲基环丙基)苯甲酰胺(4异构体混合物、化合物B-3、57mg)用制备型HPLC(YMCTriart C18 plus 5μm、4.6×150mm柱、0.1％TFA水溶液/0.1％TFA乙腈溶液)纯化，分别作为固体得到化合物B-4(14.7mg)和化合物B-5(41mg)。
化合物B-4
LCMS m/z：664[M+H]+
HPLC保留时间：1.70分钟(分析条件B)
化合物B-5
LCMS m/z：664[M+H]+
HPLC保留时间：1.72分钟(分析条件B)
化合物B-8：
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(丙基磺酰基氨基)吡啶-4-基]甲 基]苯甲酰胺
[化学式127]
Figure BDA0004036729290001511
在与化合物A-25、化合物b2和化合物a8的制备例同样的条件下，从5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酸甲酯(化合物a6)和对应的磺酰氯合成标题化合物。但是，替代化合物A-25的制备例中应用的吡啶和无水DMA，分别应用三乙胺和无水DCM。
LCMS m/z：623[M+H]+
HPLC保留时间：1.63分钟(分析条件B)
化合物B-9：
3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(2-羟基乙基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]-2-(2-氟-4- 碘苯胺基)苯甲酰胺
[化学式128]
Figure BDA0004036729290001521
在与化合物A-25、化合物b2和化合物a8的制备例同样的条件下，从5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酸甲酯(化合物a6)和对应的氨磺酰氯合成标题化合物。但是，替代化合物A-25的制备例中应用的吡啶和无水DMA，分别应用三乙胺和无水DCM。
LCMS m/z：640[M+H]+
HPLC保留时间：1.06分钟(分析条件A)
化合物b8：
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基氨 磺酰氨基]吡啶-4-基]甲基]苯甲酸
[化学式129]
Figure BDA0004036729290001522
在与化合物A-25和化合物b2的制备例同样的条件下，从5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酸甲酯(化合物a6)和对应的氨磺酰氯合成标题化合物。但是，替代化合物A-25的制备例中应用的无水DMA，应用无水NMP。
LCMS m/z：697[M+H]+
HPLC保留时间：0.71分钟(分析条件D)
化合物b9：
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯 甲酸
[化学式130]
Figure BDA0004036729290001531
向3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基氨磺酰氨基]吡啶-4-基]甲基]苯甲酸(化合物b8、131mg、0.188mmol)的2,2,2-三氟乙醇溶液(2.6mL)加入三甲基氯硅烷(71.5μL、0.564mmol)，在室温搅拌1.5小时。用反相柱色谱(0.1％甲酸水溶液/0.1％甲酸乙腈溶液)纯化反应混合物，作为泡状物得到标题化合物(75.0mg、67％)。
LCMS m/z：597[M+H]+
HPLC保留时间：0.60分钟(分析条件D)
化合物B-10：
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯 甲酰胺
[化学式131]
Figure BDA0004036729290001532
在与化合物a12的制备例同样的条件下，从3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酸(化合物b9)和对应的胺合成标题化合物。
LCMS m/z：596[M+H]+
HPLC保留时间：1.11分钟(分析条件A)
化合物b10：
2-(2-氯-4-碘苯胺基)-3,4-二氟-5-甲酰基苯甲酸
[化学式132]
Figure BDA0004036729290001541
将2M LDA THF溶液(6.53mL、13.1mmol)冷却至-78℃，在氮气氛下，缓慢加入2,3,4-三氟苯甲酸(1.00g、5.68mmol)的THF溶液(6mL)。在-78℃搅拌50分钟后，缓慢加入DMF(0.484mL、6.25mmol)，在-10℃搅拌2小时。在另一烧瓶中，将2-氯-4-碘苯胺(1.44g、5.68mmol)的THF溶液(15mL)冷却至-78℃，滴加1M锂双(三甲基甲硅烷基)酰胺THF溶液(13.6mL、13.6mmol)，搅拌30分钟。搅拌后，加入之前的反应混合物，在室温搅拌20小时。向反应混合物加入水和2M盐酸，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，滤去干燥剂后，减压浓缩，得到标题化合物的粗产物(1.2g)。
LCMS m/z：438[M+H]+
HPLC保留时间：0.91分钟(分析条件G)
化合物b12：
2-(2-氯-4-碘苯胺基)-3,4-二氟-5-[(E)-[(4-甲基苯基)磺酰基亚肼基]甲基]苯 甲酸甲酯
[化学式133]
Figure BDA0004036729290001551
在与化合物a1和化合物a2的制备例同样的条件下，从2-(2-氯-4-碘苯胺基)-3,4-二氟-5-甲酰基苯甲酸(化合物b10)合成标题化合物。
LCMS m/z：620[M+H]+
HPLC保留时间：1.09分钟(分析条件G)
化合物b14：
5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-2-(2-氯-4-碘苯胺基)-3,4-二氟苯甲酸甲酯
[化学式134]
Figure BDA0004036729290001552
在与化合物a5和化合物a6的制备例同样的条件下，从2-(2-氯-4-碘苯胺基)-3,4-二氟-5-[(E)-[(4-甲基苯基)磺酰基亚肼基]甲基]苯甲酸甲酯(化合物b12)合成标题化合物。但是，替代化合物a5的制备例中应用的碳酸钾，应用DIPEA。
LCMS m/z：548[M+H]+
HPLC保留时间：0.89分钟(分析条件C)
化合物B-11：
2-(2-氯-4-碘苯胺基)-5-[[2-(环丙基氨磺酰氨基)-3-氟吡啶-4-基]甲基]-3,4- 二氟苯甲酰胺
[化学式135]
Figure BDA0004036729290001561
在与化合物A-1、化合物b2和化合物a8的制备例同样的条件下，从5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-2-(2-氯-4-碘苯胺基)-3,4-二氟苯甲酸甲酯(化合物b14)和对应的氨基磺酸4-硝基苯酯合成标题化合物。
LCMS m/z：652[M+H]+
HPLC保留时间：1.67分钟(分析条件B)
化合物B-12：
2-(2-氯-4-碘苯胺基)-N-环丙基-5-[[2-(环丙基氨磺酰氨基)-3-氟吡啶-4-基] 甲基]-3,4-二氟苯甲酰胺
[化学式136]
Figure BDA0004036729290001562
在与化合物A-1、化合物b2和化合物a8的制备例同样的条件下，从5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-2-(2-氯-4-碘苯胺基)-3,4-二氟苯甲酸甲酯(化合物b14)和对应的氨基磺酸4-硝基苯酯合成标题化合物。但是，替代化合物a8的制备例中应用的7M氨MeOH溶液，应用对应的胺。
LCMS m/z：692[M+H]+
HPLC保留时间：1.78分钟(分析条件B)
化合物B-13：
2-(2-氯-4-碘苯胺基)-5-[[2-(环丙基氨磺酰氨基)-3-氟吡啶-4-基]甲基]-3,4- 二氟-N-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基]苯甲酰胺
[化学式137]
Figure BDA0004036729290001571
在与化合物A-1、化合物b2和化合物a8的制备例同样的条件下，从5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-2-(2-氯-4-碘苯胺基)-3,4-二氟苯甲酸甲酯(化合物b14)和对应的氨基磺酸4-硝基苯酯合成标题化合物。但是，替代化合物a8的制备例中应用的7M氨MeOH溶液，应用对应的胺。
LCMS m/z：724[M+H]+
HPLC保留时间：1.81分钟(分析条件B)
化合物B-14：
N-环丙基-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(甲磺酰胺)吡啶-4-基] 甲基]苯甲酰胺
[化学式138]
Figure BDA0004036729290001581
在与化合物A-25、化合物b2和化合物a12的制备例同样的条件下，从5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酸甲酯(化合物a6)和对应的磺酰氯合成标题化合物。但是，替代化合物A-25的制备例中应用的吡啶和无水DMA，分别应用三乙胺和无水DCM，替代化合物b2的制备例中应用的氢氧化锂一水合物，应用1M氢氧化钠水溶液，替代化合物a12的制备例中应用的叔丁氧基胺盐酸盐，应用对应的胺。
LCMS m/z：635[M+H]+
HPLC保留时间：0.87分钟(分析条件C)
化合物B-15：
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(甲磺酰胺)吡啶-4-基]甲基]-N- 甲氧基苯甲酰胺
[化学式139]
Figure BDA0004036729290001582
在与化合物A-25、化合物b2和化合物a12的制备例同样的条件下，从5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酸甲酯(化合物a6)和对应的磺酰氯合成标题化合物。但是，替代化合物A-25的制备例中应用的吡啶和无水DMA，分别应用三乙胺和无水DCM，替代化合物b2的制备例中应用的氢氧化锂一水合物，应用1M氢氧化钠水溶液，替代化合物a12的制备例中应用的叔丁氧基胺盐酸盐，应用对应的胺。
LCMS m/z：625[M+H]+
HPLC保留时间：0.80分钟(分析条件C)
化合物B-16：
5-[[2-(乙基磺酰基氨基)-3-氟吡啶-4-基]甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺 基)-N-甲氧基苯甲酰胺
[化学式140]
Figure BDA0004036729290001591
在与化合物A-25、化合物b2和化合物a12的制备例同样的条件下，从5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酸甲酯(化合物a6)和对应的磺酰氯合成标题化合物。但是，替代化合物A-25的制备例中应用的吡啶和无水DMA，分别应用三乙胺和无水DCM，替代化合物b2的制备例中应用的氢氧化锂一水合物，应用1M氢氧化钠水溶液，替代化合物a12的制备例中应用的叔丁氧基胺盐酸盐，应用对应的胺。
LCMS m/z：639[M+H]+
HPLC保留时间：0.83分钟(分析条件C)
化合物c1：
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[(E)-[(4-甲基苯基)磺酰基亚肼基]甲基]苯 甲酰胺
[化学式141]
Figure BDA0004036729290001601
向3,4-二氟-2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-5-甲酰基苯甲酸(5.00g、11.9mmol)的无水DMF溶液(59mL)加入4-甲基苯磺酰基酰肼(2.21g、11.9mmol)，在室温搅拌30分钟。然后，加入HOOBt(1.94g、11.9mmol)和EDC·HCl(2.28g、11.9mmol)，在室温搅拌1.5小时。向反应混合物加入7M氨MeOH溶液(3.39mL、23.8mmol)，在室温搅拌30分钟后，滤去固体，用DMF(30mL)洗涤。向滤液加入乙腈(90mL)和0.1M盐酸(90mL)，用乙腈/水的混合液洗涤得到的固体，作为无色固体得到标题化合物(6.27g、90％)。
LCMS m/z：589[M+H]+
HPLC保留时间：0.90分钟(分析条件C)
化合物c2：
[2-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基氨基]吡啶-4-基]硼酸
[化学式142]
Figure BDA0004036729290001602
在与化合物a3和化合物a4的制备例同样的条件下，从4-溴-2-氟吡啶合成标题化合物。
LCMS m/z：289[M+H]+
HPLC保留时间：0.38分钟(分析条件C)
化合物c4：
5-[(2-氨基吡啶-4-基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酰胺
[化学式143]
Figure BDA0004036729290001611
在与化合物a5和化合物a6的制备例同样的条件下，从3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[(E)-[(4-甲基苯基)磺酰基亚肼基]甲基]苯甲酰胺(化合物c1)合成标题化合物。但是，替代化合物a5的制备例中应用的[2-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基氨基]-3-氟吡啶-4-基]硼酸(化合物a4)，应用[2-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基氨基]吡啶-4-基]硼酸(化合物c2)。
LCMS m/z：649[M+H]+
HPLC保留时间：0.71分钟(分析条件C)
化合物C-1：
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[2-(氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰 胺
[化学式144]
Figure BDA0004036729290001612
在与化合物A-1的制备例同样的条件下，从5-[(2-氨基吡啶-4-基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酰胺(化合物c4)和对应的氨磺酰氯合成标题化合物。
LCMS m/z：578[M+H]+
HPLC保留时间：1.42分钟(分析条件B)
化合物C-2：
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[2-(2-甲氧基乙基氨磺酰氨基)吡啶-4-基] 甲基]苯甲酰胺
[化学式145]
Figure BDA0004036729290001621
在与化合物A-1的制备例同样的条件下，从5-[(2-氨基吡啶-4-基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酰胺(化合物c4)和对应的氨磺酰氯合成标题化合物。但是，替代吡啶，应用咪唑。
LCMS m/z：636[M+H]+
HPLC保留时间：1.10分钟(分析条件A)
化合物C-3：
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯 甲酰胺
[化学式146]
Figure BDA0004036729290001622
在与化合物A-25的制备例同样的条件下，从5-[(2-氨基吡啶-4-基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酰胺(化合物c4)和对应的氨磺酰氯合成标题化合物。
LCMS m/z：592[M+H]+
HPLC保留时间：1.08分钟(分析条件A)
化合物C-4：
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[2-[[甲基-(甲基氨基)-氧代-λ6-亚硫烷 基]氨基]吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺
[化学式147]
Figure BDA0004036729290001631
在与化合物A-43的制备例同样的条件下，从5-[(2-氨基吡啶-4-基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酰胺(化合物c4)和对应的氨磺酰氯合成标题化合物。
LCMS m/z：590[M+H]+
HPLC保留时间：0.92分钟(分析条件A)
化合物c5：
5-乙烯基-3,4-二氟-2-(4-碘-2-甲基苯胺基)苯甲酸
[化学式148]
Figure BDA0004036729290001641
将4-碘-2-甲基苯胺(636mg、2.73mmol)的无水THF溶液(1.8ml)冷却至-78℃，经1小时加入1.3M锂双(三甲基甲硅烷基)酰胺THF溶液(5.08mL、6.60mmol)，搅拌1小时。然后，加入2,3,4-三氟-5-乙烯基苯甲酸(460mg、2.28mmol)的无水THF溶液(3.9mL)，在0℃搅拌2小时。向反应混合物加入水和2M盐酸，用乙酸乙酯萃取2次。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂后，进行减压浓缩。用DCM悬浮洗涤得到的残渣，作为褐色固体得到标题化合物(631mg、67％)。
LCMS m/z：416[M+H]+
HPLC保留时间：0.99分钟(分析条件E)
化合物c6：
3,4-二氟-5-甲酰基-2-(4-碘-2-甲基苯胺基)苯甲酸
[化学式149]
Figure BDA0004036729290001642
向5-乙烯基-3,4-二氟-2-(4-碘-2-甲基苯胺基)苯甲酸(化合物c5、626mg、1.51mmol)的无水THF溶液(6.3mL)加入1M碳酸氢钠水溶液(3.02mL、3.02mmol)、过碘酸钠(1.29g、6.03mmol)和微胶囊化氧化锇(VIII)(38.3mg、0.015mmol)，在室温搅拌6小时。向反应混合物加入乙酸乙酯，用1M盐酸和0.2M硫代硫酸钠水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，滤去干燥剂后，进行减压浓缩。用乙酸乙酯/己烷(1/25、42mL)悬浮洗涤得到的残渣，过滤固体。用己烷洗涤得到的固体，作为无色固体得到标题化合物(558mg、89％)。
LCMS m/z：418[M+H]+
HPLC保留时间：0.86分钟(分析条件C)
化合物C-5：
3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]-2-(4-碘-2-甲基苯 胺基)苯甲酰胺
[化学式150]
Figure BDA0004036729290001651
在与化合物c1、化合物a5、化合物a6和化合物A-1的制备例同样的条件下，从3,4-二氟-5-甲酰基-2-(4-碘-2-甲基苯胺基)苯甲酸(化合物c6)合成标题化合物。
LCMS m/z：606[M+H]+
HPLC保留时间：1.20分钟(分析条件A)
化合物C-6：
N-环丙基-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-(甲基氨磺酰氨基)苯基]甲 基]苯甲酰胺
[化学式151]
Figure BDA0004036729290001661
在与化合物a2、化合物a10、化合物a5和化合物A-1的制备例同样的条件下，从3,4-二氟-2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-5-甲酰基苯甲酸合成标题化合物。
LCMS m/z：631[M+H]+
HPLC保留时间：1.70分钟(分析条件B)
化合物d1：
5-[(3-氨基-2-氟苯基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酸甲酯
[化学式152]
Figure BDA0004036729290001662
在与化合物a5的制备例同样的条件下，从3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[(E)-[(4-甲基苯基)磺酰基亚肼基]甲基]苯甲酸甲酯(化合物a2)合成标题化合物。但是，替代[2-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基氨基]-3-氟吡啶-4-基]硼酸(化合物a4)，应用(3-氨基-2-氟苯基)硼酸盐酸盐。
LCMS m/z：531[M+H]+
HPLC保留时间：0.96分钟(分析条件D)
化合物d2：
5-[(3-氨基-2-氟苯基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酸
[化学式153]
Figure BDA0004036729290001671
在与化合物a7的制备例同样的条件下，从5-[(3-氨基-2-氟苯基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酸甲酯(化合物d1)合成标题化合物。
LCMS m/z：517[M+H]+
HPLC保留时间：0.95分钟(分析条件C)
化合物D-1：
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[2-氟-3-(2-甲氧基乙基氨磺酰氨基)苯基] 甲基]苯甲酰胺
[化学式154]
Figure BDA0004036729290001672
在与化合物a8和化合物A-1的制备例同样的条件下，从5-[(3-氨基-2-氟苯基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酸(化合物d2)合成标题化合物。但是，替代化合物A-1的制备例中应用的甲基氨基磺酸4-硝基苯酯，应用对应的氨基磺酸4-硝基苯酯。
LCMS m/z：653[M+H]+
HPLC保留时间：1.24分钟(分析条件A)
化合物D-2：
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[2-氟-3-[(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)氨 磺酰氨基]苯基]甲基]苯甲酰胺
[化学式155]
Figure BDA0004036729290001681
在与化合物a8和化合物A-1的制备例同样的条件下，从5-[(3-氨基-2-氟苯基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酸(化合物d2)合成标题化合物。但是，替代化合物A-1的制备例中应用的甲基氨基磺酸4-硝基苯酯，应用对应的氨基磺酸4-硝基苯酯。
LCMS m/z：681[M+H]+
HPLC保留时间：1.35分钟(分析条件A)
化合物D-3：
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[2-氟-3-[[(2R)-氧杂环戊烷-2-基]甲基氨 磺酰氨基]苯基]甲基]苯甲酰胺
[化学式156]
Figure BDA0004036729290001682
在与化合物a8和化合物A-1的制备例同样的条件下，从5-[(3-氨基-2-氟苯基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酸(化合物d2)合成标题化合物。但是，替代化合物A-1的制备例中应用的甲基氨基磺酸4-硝基苯酯，应用对应的氨基磺酸4-硝基苯酯。
LCMS m/z：679[M+H]+
HPLC保留时间：1.27分钟(分析条件A)
化合物D-4：
5-[[3-(乙基磺酰基氨基)-2-氟苯基]甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯 甲酰胺
[化学式157]
Figure BDA0004036729290001691
在与化合物a8和化合物A-25的制备例同样的条件下，从5-[(3-氨基-2-氟苯基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酸(化合物d2)合成标题化合物。但是，替代化合物A-25的制备例中应用的甲基氨磺酰氯，应用对应的磺酰氯。此外，在氨磺酰化步骤中作为溶剂应用吡啶。
LCMS m/z：608[M+H]+
HPLC保留时间：1.26分钟(分析条件A)
化合物D-5：
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[2-氟-3-(2-甲氧基乙基磺酰基氨基)苯基] 甲基]苯甲酰胺
[化学式158]
Figure BDA0004036729290001701
在与化合物a8和化合物A-25的制备例同样的条件下，从5-[(3-氨基-2-氟苯基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酸(化合物d2)合成标题化合物。但是，替代化合物A-25的制备例中应用的甲基氨磺酰氯，应用对应的磺酰氯。此外，在氨磺酰化步骤中作为溶剂应用吡啶。
LCMS m/z：638[M+H]+
HPLC保留时间：1.67分钟(分析条件B)
化合物D-6：
N-环丙基-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[2-氟-3-(甲基氨磺酰氨基)苯 基]甲基]苯甲酰胺
[化学式159]
Figure BDA0004036729290001702
在与化合物a8和化合物A-1的制备例同样的条件下，从5-[(3-氨基-2-氟苯基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酸(化合物d2)和对应的胺合成标题化合物。
LCMS m/z：649[M+H]+
HPLC保留时间：1.71分钟(分析条件B)
化合物D-7：
N-环丙基-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[2-氟-3-(氨磺酰氨基)苯基]甲 基]苯甲酰胺
[化学式160]
Figure BDA0004036729290001711
在与化合物a8和化合物A-1的制备例同样的条件下，从5-[(3-氨基-2-氟苯基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酸(化合物d2)和对应的胺合成标题化合物。但是，替代化合物A-1的制备例中应用的甲基氨基磺酸4-硝基苯酯，应用对应的氨基磺酸4-硝基苯酯。
LCMS m/z：635[M+H]+
HPLC保留时间：1.65分钟(分析条件B)
化合物D-8：
N-环丙基-5-[[3-(乙基磺酰基氨基)-2-氟苯基]甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘 苯胺基)苯甲酰胺
[化学式161]
Figure BDA0004036729290001712
在与化合物a8和化合物A-25的制备例同样的条件下，从5-[(3-氨基-2-氟苯基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酸(化合物d2)和对应的胺合成标题化合物。但是，替代化合物A-25的制备例中应用的甲基氨磺酰氯，应用对应的磺酰氯。此外，在氨磺酰化步骤中作为溶剂应用吡啶。
LCMS m/z：648[M+H]+
HPLC保留时间：1.77分钟(分析条件B)
化合物D-9：
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[2-氟-3-[(1-甲基环丁基)氨磺酰氨基]苯 基]甲基]苯甲酰胺
[化学式162]
Figure BDA0004036729290001721
在与化合物a8和化合物A-1的制备例同样的条件下，从5-[(3-氨基-2-氟苯基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酸(化合物d2)合成标题化合物。但是，替代化合物A-1的制备例中应用的甲基氨基磺酸4-硝基苯酯，应用对应的氨基磺酸4-硝基苯酯。
LCMS m/z：663[M+H]+
HPLC保留时间：0.95分钟(分析条件C)
化合物D-10：
N-环丙基-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[2-氟-3-[(1-甲基环丁基)氨磺 酰氨基]苯基]甲基]苯甲酰胺
[化学式163]
Figure BDA0004036729290001731
在与化合物a8和化合物A-1的制备例同样的条件下，从5-[(3-氨基-2-氟苯基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酸(化合物d2)和对应的胺合成标题化合物。但是，替代化合物A-1的制备例中应用的甲基氨基磺酸4-硝基苯酯，应用对应的氨基磺酸4-硝基苯酯。
LCMS m/z：703[M+H]+
HPLC保留时间：1.01分钟(分析条件C)
化合物D-11：
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[2-氟-3-(甲基氨磺酰氨基)苯基]甲基]-N- 甲氧基苯甲酰胺
[化学式164]
Figure BDA0004036729290001732
在与化合物a8和化合物A-1的制备例同样的条件下，从5-[(3-氨基-2-氟苯基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酸(化合物d2)和对应的胺合成标题化合物。但是，替代化合物a8的制备例中应用的DIPEA，应用三乙胺。
LCMS m/z：639[M+H]+
HPLC保留时间：1.62分钟(分析条件B)
化合物D-12：
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[2-氟-3-(氨磺酰氨基)苯基]甲基]-N-甲氧 基苯甲酰胺
[化学式165]
Figure BDA0004036729290001741
在与化合物a8和化合物A-1的制备例同样的条件下，从5-[(3-氨基-2-氟苯基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酸(化合物d2)和对应的胺合成标题化合物。但是，替代化合物a8的制备例中应用的DIPEA，应用三乙胺，替代化合物A-1的制备例中应用的甲基氨基磺酸4-硝基苯酯，应用对应的氨基磺酸4-硝基苯酯。
LCMS m/z：625[M+H]+
HPLC保留时间：0.81分钟(分析条件C)
化合物D-13：
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[2-氟-3-[(1-甲基环丁基)氨磺酰氨基]苯 基]甲基]-N-甲氧基苯甲酰胺
[化学式166]
Figure BDA0004036729290001742
在与化合物a8和化合物A-1的制备例同样的条件下，从5-[(3-氨基-2-氟苯基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酸(化合物d2)和对应的胺合成标题化合物。但是，替代化合物a8的制备例中应用的DIPEA，应用三乙胺，替代化合物A-1的制备例中应用的甲基氨基磺酸4-硝基苯酯，应用对应的氨基磺酸4-硝基苯酯。
LCMS m/z：693[M+H]+
HPLC保留时间：0.95分钟(分析条件C)
化合物D-14：
2-(4-环丙基-2-氟苯胺基)-3,4-二氟-5-[[2-氟-3-(甲基氨磺酰氨基)苯基]甲 基]苯甲酰胺
[化学式167]
Figure BDA0004036729290001751
在与化合物a9、化合物a7、化合物a8和化合物A-25的制备例同样的条件下，从5-[(3-氨基-2-氟苯基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酸甲酯(化合物d1)合成标题化合物。但是，替代化合物a7的制备例中应用的氢氧化锂一水合物，应用1M氢氧化钠水溶液。
LCMS m/z：523[M+H]+
HPLC保留时间：1.58分钟(分析条件B)
化合物D-15：
N-环丙基-2-(4-环丙基-2-氟苯胺基)-3,4-二氟-5-[[2-氟-3-(甲基氨磺酰氨基) 苯基]甲基]苯甲酰胺
[化学式168]
Figure BDA0004036729290001761
在与化合物a9、化合物a7、化合物a8和化合物A-25的制备例同样的条件下，从5-[(3-氨基-2-氟苯基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酸甲酯(化合物d1)合成标题化合物。但是，替代化合物a7的制备例中应用的氢氧化锂一水合物，应用1M氢氧化钠水溶液，替代化合物a8的制备例中应用的7M氨MeOH溶液，应用对应的胺。
LCMS m/z：563[M+H]+
HPLC保留时间：1.68分钟(分析条件B)
化合物D-16：
2-(4-环丙基-2-氟苯胺基)-3,4-二氟-5-[[2-氟-3-(甲基氨磺酰氨基)苯基]甲 基]-N-甲氧基苯甲酰胺
[化学式169]
Figure BDA0004036729290001762
在与化合物a9、化合物a7、化合物a8和化合物A-25的制备例同样的条件下，从5-[(3-氨基-2-氟苯基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酸甲酯(化合物d1)合成标题化合物。但是，替代化合物a7的制备例中应用的氢氧化锂一水合物，应用1M氢氧化钠水溶液，替代化合物a8的制备例中应用的7M氨MeOH溶液，应用对应的胺。
LCMS m/z：551[M-H]-
HPLC保留时间：0.85分钟(分析条件C)
化合物E-1：
5-[[3-(乙基磺酰基氨基)-2-氟苯基]甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N- 甲氧基苯甲酰胺
[化学式170]
Figure BDA0004036729290001771
在与化合物A-25、化合物b2和化合物a12的制备例同样的条件下，从5-[(3-氨基-2-氟苯基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酸甲酯(化合物d1)和对应的磺酰氯合成标题化合物。但是，在氨磺酰化步骤中作为溶剂应用吡啶。此外，替代化合物a12的制备例中应用的叔丁氧基胺盐酸盐，应用对应的胺。
LCMS m/z：638[M+H]+
HPLC保留时间：1.68分钟(分析条件B)
化合物E-2：
5-[[3-(乙基磺酰基氨基)-2-氟苯基]甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N- [(2-甲基丙烷-2-基)氧基]苯甲酰胺
[化学式171]
Figure BDA0004036729290001781
在与化合物A-25、化合物b2和化合物a12的制备例同样的条件下，从5-[(3-氨基-2-氟苯基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酸甲酯(化合物d1)和对应的磺酰氯合成标题化合物。但是，在氨磺酰化步骤中作为溶剂应用吡啶。
LCMS m/z：680[M+H]+
HPLC保留时间：1.80分钟(分析条件B)
化合物E-3：
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[2-氟-3-[[1-(甲氧基甲基)环丙基]磺酰基 氨基]苯基]甲基]-N-甲氧基苯甲酰胺
[化学式172]
Figure BDA0004036729290001782
在与化合物A-25、化合物b2和化合物a12的制备例同样的条件下，从5-[(3-氨基-2-氟苯基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酸甲酯(化合物d1)和对应的磺酰氯合成标题化合物。但是，在氨磺酰化步骤中作为溶剂应用吡啶。此外，替代化合物a12的制备例中应用的叔丁氧基胺盐酸盐，应用对应的胺。
LCMS m/z：694[M+H]+
HPLC保留时间：1.74分钟(分析条件B)
化合物E-4：
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[2-氟-3-[[1-(甲氧基甲基)环丙基]磺酰基 氨基]苯基]甲基]-N-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基]苯甲酰胺
[化学式173]
Figure BDA0004036729290001791
在与化合物A-25、化合物b2和化合物a12的制备例同样的条件下，从5-[(3-氨基-2-氟苯基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酸甲酯(化合物d1)和对应的磺酰氯合成标题化合物。但是，在氨磺酰化步骤中作为溶剂应用吡啶。
LCMS m/z：736[M+H]+
HPLC保留时间：1.87分钟(分析条件B)
化合物E-5：
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[2-氟-3-[(1-甲基环丙基)磺酰基氨基]苯 基]甲基]-N-甲氧基苯甲酰胺
[化学式174]
Figure BDA0004036729290001792
在与化合物A-25、化合物b2和化合物a12的制备例同样的条件下，从5-[(3-氨基-2-氟苯基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酸甲酯(化合物d1)和对应的磺酰氯合成标题化合物。但是，在氨磺酰化步骤中作为溶剂应用吡啶。此外，替代化合物a12的制备例中应用的叔丁氧基胺盐酸盐，应用对应的胺。
LCMS m/z：664[M+H]+
HPLC保留时间：1.73分钟(分析条件B)
化合物E-6：
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[2-氟-3-[(1-甲基环丙基)磺酰基氨基]苯 基]甲基]-N-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基]苯甲酰胺
[化学式175]
Figure BDA0004036729290001801
在与化合物A-25、化合物b2和化合物a12的制备例同样的条件下，从5-[(3-氨基-2-氟苯基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酸甲酯(化合物d1)和对应的磺酰氯合成标题化合物。但是，在氨磺酰化步骤中作为溶剂应用吡啶。
LCMS m/z：706[M+H]+
HPLC保留时间：1.86分钟(分析条件B)
化合物E-7：
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[2-氟-3-(甲基氨磺酰氨基)苯基]甲基]苯 甲酰胺
[化学式176]
Figure BDA0004036729290001811
在与化合物A-25、化合物b2和化合物a12的制备例同样的条件下，从5-[(3-氨基-2-氟苯基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酸甲酯(化合物d1)合成标题化合物。但是，在磺酰胺化步骤中作为溶剂应用吡啶。此外，替代化合物a12的制备例中应用的叔丁氧基胺盐酸盐，应用对应的胺。
LCMS m/z：609[M+H]+
HPLC保留时间：1.23分钟(分析条件A)
化合物e11：
N-[[3-[[5-氨基甲酰基-2,3-二氟-4-(2-氟-4-碘苯胺基)苯基]甲基]-2-氟苯基] 氨磺酰]氨基甲酸叔丁酯
[化学式177]
Figure BDA0004036729290001812
在与化合物A-25、化合物b2和化合物a12的制备例同样的条件下，从5-[(3-氨基-2-氟苯基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酸甲酯(化合物d1)和对应的氨磺酰氯合成标题化合物。但是，在磺酰胺化步骤中作为溶剂应用吡啶。此外，替代化合物a12的制备例中应用的叔丁氧基胺盐酸盐，应用对应的胺。
LCMS m/z：695[M+H]+
HPLC保留时间：0.74分钟(分析条件D)
化合物E-8：
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[2-氟-3-(氨磺酰氨基)苯基]甲基]苯甲酰 胺
[化学式178]
Figure BDA0004036729290001821
在与化合物b9的制备例同样的条件下，从N-[[3-[[5-氨基甲酰基-2,3-二氟-4-(2-氟-4-碘苯胺基)苯基]甲基]-2-氟苯基]氨磺酰]氨基甲酸叔丁酯(化合物e11)合成标题化合物。
LCMS m/z：595[M+H]+
HPLC保留时间：1.17分钟(分析条件A)
化合物E-9：
2-(2-氯-4-碘苯胺基)-5-[[3-(乙基磺酰基氨基)-2-氟苯基]甲基]-3,4-二氟-N- 甲氧基苯甲酰胺
[化学式179]
Figure BDA0004036729290001831
在与化合物A-25、化合物b2和化合物a12的制备例同样的条件下，从5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-2-(2-氯-4-碘苯胺基)-3,4-二氟苯甲酸甲酯(化合物b14)和对应的磺酰氯合成标题化合物。但是，在氨磺酰化步骤中作为溶剂应用吡啶。此外，替代化合物a12的制备例中应用的叔丁氧基胺盐酸盐，应用对应的胺。
LCMS m/z：654[M+H]+
HPLC保留时间：1.75分钟(分析条件B)
化合物E-10：
2-(2-氯-4-碘苯胺基)-5-[[3-(乙基磺酰基氨基)-2-氟苯基]甲基]-3,4-二氟-N- [(2-甲基丙烷-2-基)氧基]苯甲酰胺
[化学式180]
Figure BDA0004036729290001832
在与化合物A-25、化合物b2和化合物a12的制备例同样的条件下，从5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-2-(2-氯-4-碘苯胺基)-3,4-二氟苯甲酸甲酯(化合物b14)和对应的磺酰氯合成标题化合物。但是，在氨磺酰化步骤中作为溶剂应用吡啶。此外，替代化合物a12的制备例中应用的叔丁氧基胺盐酸盐，应用对应的胺。
LCMS m/z：696[M+H]+
HPLC保留时间：1.87分钟(分析条件B)
化合物E-11：
2-(2-氯-4-碘苯胺基)-5-[[3-(乙基磺酰基氨基)-2-氟苯基]甲基]-3,4-二氟苯 甲酰胺
[化学式181]
Figure BDA0004036729290001841
在与化合物A-25、化合物b2和化合物a12的制备例同样的条件下，从5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-2-(2-氯-4-碘苯胺基)-3,4-二氟苯甲酸甲酯(化合物b14)和对应的磺酰氯合成标题化合物。但是，在氨磺酰化步骤中作为溶剂应用吡啶。此外，替代化合物a12的制备例中应用的叔丁氧基胺盐酸盐，应用对应的胺。
LCMS m/z：624[M+H]+
HPLC保留时间：1.73分钟(分析条件B)
化合物e17：
5-[(3-氨基-2-氟苯基)甲基]-2-(2-氯-4-碘苯胺基)-3,4-二氟苯甲酸甲酯
[化学式182]
Figure BDA0004036729290001851
在与化合物a5的制备例同样的条件下，从2-(2-氯-4-碘苯胺基)-3,4-二氟-5-[(E)-[(4-甲基苯基)磺酰基亚肼基]甲基]苯甲酸甲酯(化合物b12)合成标题化合物。但是，替代[2-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基氨基]-3-氟吡啶-4-基]硼酸(化合物a4)，应用(3-氨基-2-氟苯基)硼酸盐酸盐，替代碳酸钾，应用DIPEA。
LCMS m/z：547[M+H]+
HPLC保留时间：1.13分钟(分析条件C)
化合物E-12：
2-(2-氯-4-碘苯胺基)-5-[[3-(环丙基氨磺酰氨基)-2-氟苯基]甲基]-3,4-二氟- N-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基]苯甲酰胺
[化学式183]
Figure BDA0004036729290001852
在与化合物A-1、化合物b2和化合物a12的制备例同样的条件下，从5-[(3-氨基-2-氟苯基)甲基]-2-(2-氯-4-碘苯胺基)-3,4-二氟苯甲酸甲酯(化合物e17)和对应的氨基磺酸4-硝基苯酯合成标题化合物。
LCMS m/z：723[M+H]+
HPLC保留时间：1.87分钟(分析条件B)
化合物e20：
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[2-氟-3-(甲磺酰胺)苯基]甲基]苯甲酸甲 酯
[化学式184]
Figure BDA0004036729290001861
在与化合物A-25的制备例同样的条件下，从5-[(3-氨基-2-氟苯基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酸甲酯(化合物d1)和对应的磺酰氯合成标题化合物。但是，作为溶剂应用吡啶。
LCMS m/z：609[M+H]+
HPLC保留时间：1.01分钟(分析条件C)
化合物E-13：
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[2-氟-3-(甲磺酰胺)苯基]甲基]苯甲酰胺
[化学式185]
Figure BDA0004036729290001862
向3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[2-氟-3-(甲磺酰胺)苯基]甲基]苯甲酸甲酯(化合物e20、23.0mg、0.038mmol)的THF(0.7mL)和水(0.3mL)混合溶液加入氢氧化锂一水合物(7.9mg、0.19mmol)，在室温搅拌2小时。减压浓缩反应混合物，加入1M盐酸(0.76mL)，进一步进行减压浓缩。向得到的混合物的无水DMF溶液(0.3mL)加入HOOBt(9.3mg、0.057mmol)和EDC·HCl(10.9mg、0.057mmol)，在室温搅拌3小时。然后，在0℃加入7M氨MeOH溶液(22μL、0.15mmol)，搅拌30分钟。向反应混合物加入10％三氟乙酸水溶液(1mL)，用反相柱色谱(0.1％甲酸水溶液/0.1％甲酸乙腈溶液)纯化，作为无色固体得到标题化合物(19.7mg、97％)。
LCMS m/z：594[M+H]+
HPLC保留时间：1.61分钟(分析条件B)
化合物E-14：
5-[[3-(环丙基甲基磺酰基氨基)-2-氟苯基]甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺 基)苯甲酰胺
[化学式186]
Figure BDA0004036729290001871
在与化合物A-25和化合物E-13的制备例同样的条件下，从5-[(3-氨基-2-氟苯基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酸甲酯(化合物d1)和对应的磺酰氯合成标题化合物。但是，在氨磺酰化步骤中作为溶剂应用吡啶。
LCMS m/z：634[M+H]+
HPLC保留时间：1.72分钟(分析条件B)
化合物E-15：
3,4-二氟-5-[[2-氟-3-(3-氟丙基磺酰基氨基)苯基]甲基]-2-(2-氟-4-碘苯胺 基)苯甲酰胺
[化学式187]
Figure BDA0004036729290001881
在与化合物A-25和化合物E-13的制备例同样的条件下，从5-[(3-氨基-2-氟苯基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酸甲酯(化合物d1)和对应的磺酰氯合成标题化合物。但是，替代化合物A-25的制备例中应用的无水DMA，应用无水DCM。
LCMS m/z：640[M+H]+
HPLC保留时间：1.67分钟(分析条件B)
化合物E-16：
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[2-氟-3-[(1-甲基环丙基)磺酰基氨基]苯 基]甲基]苯甲酰胺
[化学式188]
Figure BDA0004036729290001882
在与化合物A-25和化合物E-13的制备例同样的条件下，从5-[(3-氨基-2-氟苯基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酸甲酯(化合物d1)和对应的磺酰氯合成标题化合物。但是，在氨磺酰化步骤中作为溶剂应用吡啶。
LCMS m/z：634[M+H]+
HPLC保留时间：1.72分钟(分析条件B)
化合物E-17：
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[2-氟-3-(2-甲基丙基磺酰基氨基)苯基]甲 基]苯甲酰胺
[化学式189]
Figure BDA0004036729290001891
在与化合物A-25和化合物E-13的制备例同样的条件下，从5-[(3-氨基-2-氟苯基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酸甲酯(化合物d1)和对应的磺酰氯合成标题化合物。但是，在氨磺酰化步骤中作为溶剂应用吡啶。
LCMS m/z：636[M+H]+
HPLC保留时间：1.77分钟(分析条件B)
化合物E-18：
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[2-氟-3-(丙基磺酰基氨基)苯基]甲基]苯 甲酰胺
[化学式190]
Figure BDA0004036729290001901
在与化合物A-25和化合物E-13的制备例同样的条件下，从5-[(3-氨基-2-氟苯基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酸甲酯(化合物d1)和对应的磺酰氯合成标题化合物。但是，在氨磺酰化步骤中作为溶剂应用吡啶。
LCMS m/z：622[M+H]+
HPLC保留时间：1.72分钟(分析条件B)
化合物E-19：
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[2-氟-3-[[1-(甲氧基甲基)环丙基]磺酰基 氨基]苯基]甲基]苯甲酰胺
[化学式191]
Figure BDA0004036729290001902
在与化合物A-25和化合物E-13的制备例同样的条件下，从5-[(3-氨基-2-氟苯基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酸甲酯(化合物d1)和对应的磺酰氯合成标题化合物。但是，在氨磺酰化步骤中作为溶剂应用吡啶。
LCMS m/z：664[M+H]+
HPLC保留时间：1.73分钟(分析条件B)
化合物E-20：
5-[[3-(环丁基磺酰基氨基)-2-氟苯基]甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基) 苯甲酰胺
[化学式192]
Figure BDA0004036729290001911
在与化合物A-25和化合物E-13的制备例同样的条件下，从5-[(3-氨基-2-氟苯基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酸甲酯(化合物d1)和对应的磺酰氯合成标题化合物。但是，在氨磺酰化步骤中作为溶剂应用吡啶。
LCMS m/z：634[M+H]+
HPLC保留时间：1.73分钟(分析条件B)
化合物E-21：
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[2-氟-3-(氧杂环丁烷-3-基磺酰基氨基)苯 基]甲基]苯甲酰胺
[化学式193]
Figure BDA0004036729290001912
在与化合物A-25和化合物E-13的制备例同样的条件下，从5-[(3-氨基-2-氟苯基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酸甲酯(化合物d1)和对应的磺酰氯合成标题化合物。但是，在氨磺酰化步骤中作为溶剂应用吡啶。
LCMS m/z：636[M+H]+
HPLC保留时间：1.61分钟(分析条件B)
化合物E-22：
5-[[3-(环丙基磺酰基氨基)-2-氟苯基]甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基) 苯甲酰胺
[化学式194]
Figure BDA0004036729290001921
在与化合物A-25和化合物E-13的制备例同样的条件下，从5-[(3-氨基-2-氟苯基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酸甲酯(化合物d1)和对应的磺酰氯合成标题化合物。但是，在氨磺酰化步骤中作为溶剂应用吡啶。
LCMS m/z：620[M+H]+
HPLC保留时间：1.68分钟(分析条件B)
化合物E-23：
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[2-氟-3-(噁烷-4-基磺酰基氨基)苯基]甲 基]苯甲酰胺
[化学式195]
Figure BDA0004036729290001931
在与化合物A-25和化合物E-13的制备例同样的条件下，从5-[(3-氨基-2-氟苯基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酸甲酯(化合物d1)和对应的磺酰氯合成标题化合物。但是，替代化合物A-25的制备例中应用的吡啶和无水DMA，分别应用三乙胺和无水DCM。
LCMS m/z：664[M+H]+
HPLC保留时间：1.65分钟(分析条件B)
化合物E-24：
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[2-氟-3-(丙烷-2-基磺酰基氨基)苯基]甲 基]苯甲酰胺
[化学式196]
Figure BDA0004036729290001932
在与化合物A-25和化合物E-13的制备例同样的条件下，从5-[(3-氨基-2-氟苯基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酸甲酯(化合物d1)和对应的磺酰氯合成标题化合物。但是，在氨磺酰化步骤中作为溶剂应用吡啶。
LCMS m/z：622[M+H]+
HPLC保留时间：1.71分钟(分析条件B)
化合物E-25：
N-环丙基-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[2-氟-3-(甲磺酰胺)苯基]甲基] 苯甲酰胺
[化学式197]
Figure BDA0004036729290001941
在与化合物b2和化合物a12的制备例同样的条件下，从3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[2-氟-3-(甲磺酰胺)苯基]甲基]苯甲酸甲酯(化合物e20)合成标题化合物。但是，替代化合物a12的制备例中应用的叔丁氧基胺盐酸盐，应用对应的胺。
LCMS m/z：634[M+H]+
HPLC保留时间：0.92分钟(分析条件C)
化合物E-26：
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[2-氟-3-(甲磺酰胺)苯基]甲基]-N-甲氧基 苯甲酰胺
[化学式198]
Figure BDA0004036729290001942
在与化合物b2和化合物a12的制备例同样的条件下，从3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[2-氟-3-(甲磺酰胺)苯基]甲基]苯甲酸甲酯(化合物e20)合成标题化合物。但是，替代化合物a12的制备例中应用的叔丁氧基胺盐酸盐，应用对应的胺。
LCMS m/z：624[M+H]+
HPLC保留时间：0.86分钟(分析条件C)
化合物F-1：
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-(甲基氨磺酰氨基)苯基]甲基]苯甲酰胺
[化学式199]
Figure BDA0004036729290001951
在与化合物a5和化合物A-25的制备例同样的条件下，从3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[(E)-[(4-甲基苯基)磺酰基亚肼基]甲基]苯甲酰胺(化合物c1)合成标题化合物。但是，替代化合物a5的制备例中应用的[2-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基氨基]-3-氟吡啶-4-基]硼酸(化合物a4)，应用3-氨基苯基硼酸。
LCMS m/z：591[M+H]+
HPLC保留时间：0.84分钟(分析条件C)
化合物F-2：
5-[[3-(乙基磺酰基氨基)苯基]甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酰胺
[化学式200]
Figure BDA0004036729290001961
在与化合物a5和化合物A-25的制备例同样的条件下，从3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[(E)-[(4-甲基苯基)磺酰基亚肼基]甲基]苯甲酰胺(化合物c1)和对应的磺酰氯合成标题化合物。但是，替代化合物a5的制备例中应用的[2-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基氨基]-3-氟吡啶-4-基]硼酸(化合物a4)，应用3-氨基苯基硼酸。此外，在氨磺酰化步骤中作为溶剂应用吡啶。
LCMS m/z：590[M+H]+
HPLC保留时间：1.26分钟(分析条件A)
化合物F-3：
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-(2-甲氧基乙基磺酰基氨基)苯基]甲基] 苯甲酰胺
[化学式201]
Figure BDA0004036729290001962
在与化合物a5和化合物A-25的制备例同样的条件下，从3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[(E)-[(4-甲基苯基)磺酰基亚肼基]甲基]苯甲酰胺(化合物c1)和对应的磺酰氯合成标题化合物。但是，替代化合物a5的制备例中应用的[2-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基氨基]-3-氟吡啶-4-基]硼酸(化合物a4)，应用3-氨基苯基硼酸。此外，在氨磺酰化步骤中作为溶剂应用吡啶。
LCMS m/z：620[M+H]+
HPLC保留时间：1.65分钟(分析条件B)
化合物g2：
2-(4-环丙基-2-氟苯胺基)-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4- 基]甲基]苯甲酸
[化学式202]
Figure BDA0004036729290001971
在与化合物a9和化合物A-1的制备例同样的条件下，从5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酸盐酸盐(化合物a7)合成标题化合物。
LCMS m/z：525[M+H]+
HPLC保留时间：0.83分钟(分析条件C)
化合物G-1：
N-环丙基-2-(4-环丙基-2-氟苯胺基)-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基) 吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺
[化学式203]
Figure BDA0004036729290001972
在与化合物a10的制备例同样的条件下，从2-(4-环丙基-2-氟苯胺基)-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酸(化合物g2)合成标题化合物。
LCMS m/z：564[M+H]+
HPLC保留时间：1.61分钟(分析条件B)
化合物G-2：
2-(4-环丙基-2-氟苯胺基)-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4- 基]甲基]-N-甲氧基苯甲酰胺
[化学式204]
Figure BDA0004036729290001981
向2-(4-环丙基-2-氟苯胺基)-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酸(化合物g2、20mg、0.038mmol)的无水DMF溶液(0.2mL)加入O-甲基羟基胺盐酸盐(6.4mg、0.076mmol)、丙基膦酸酐(环状三聚体)(56μL、0.095mmol)和三乙胺(27μL、0.19mmol)，在室温搅拌16小时。用反相柱色谱(0.1％甲酸水溶液/0.1％甲酸乙腈溶液)纯化反应混合物，作为无色固体得到标题化合物(14mg、66％)。
LCMS m/z：554[M+H]+
HPLC保留时间：1.53分钟(分析条件B)
化合物G-3：
2-(4-溴-2-氟苯胺基)-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲 基]-N-甲氧基苯甲酰胺
[化学式205]
Figure BDA0004036729290001991
在与化合物a21、化合物A-1和化合物G-2的制备例同样的条件下，从5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酸盐酸盐(化合物a7)合成标题化合物。
LCMS m/z：592[M+H]+
HPLC保留时间：1.52分钟(分析条件B)
化合物G-4：
2-(4-氯-2-氟苯胺基)-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲 基]-N-甲氧基苯甲酰胺
[化学式206]
Figure BDA0004036729290001992
在与化合物a21、化合物A-1和化合物G-2的制备例同样的条件下，从5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酸盐酸盐(化合物a7)合成标题化合物。但是，替代化合物a21的制备例中应用的溴化铜(I)，应用氯化铜(I)。
LCMS m/z：548[M+H]+
HPLC保留时间：1.50分钟(分析条件B)
化合物G-5：
N-环丙基-2-(4-环丙基-2-氟苯胺基)-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-[(1-甲基环丁基) 氨磺酰氨基]吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺
[化学式207]
Figure BDA0004036729290002001
在与化合物a9、化合物a7、化合物a12和化合物A-1的制备例同样的条件下，从5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酸甲酯(化合物a6)合成标题化合物。但是，替代化合物a7的制备例中应用的氢氧化锂一水合物，应用1M氢氧化钠水溶液，替代化合物a12的制备例中应用的DIPEA，应用三乙胺。此外，替代化合物a12的制备例中应用的叔丁氧基胺盐酸盐，应用对应的胺，替代化合物A-1的制备例中应用的甲基氨基磺酸4-硝基苯酯，应用对应的氨基磺酸4-硝基苯酯。
LCMS m/z：618[M+H]+
HPLC保留时间：0.95分钟(分析条件C)
化合物G-6：
2-(4-环丙基-2-氟苯胺基)-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-[(1-甲基环丁基)氨磺酰氨 基]吡啶-4-基]甲基]-N-甲氧基苯甲酰胺
[化学式208]
Figure BDA0004036729290002011
在与化合物a9、化合物a7、化合物a12和化合物A-1的制备例同样的条件下，从5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酸甲酯(化合物a6)合成标题化合物。但是，替代化合物a7的制备例中应用的氢氧化锂一水合物，应用1M氢氧化钠水溶液，替代化合物a12的制备例中应用的DIPEA，应用三乙胺。此外，替代化合物a12的制备例中应用的叔丁氧基胺盐酸盐，应用对应的胺，替代化合物A-1的制备例中应用的甲基氨基磺酸4-硝基苯酯，应用对应的氨基磺酸4-硝基苯酯。
LCMS m/z：608[M+H]+
HPLC保留时间：0.90分钟(分析条件C)
化合物G-7：
N-环丙基-2-(4-环丙基-2-氟苯胺基)-5-[[2-(乙基磺酰基氨基)-3-氟吡啶-4- 基]甲基]-3,4-二氟苯甲酰胺
[化学式209]
Figure BDA0004036729290002012
在与化合物A-25、化合物a9、化合物a7和化合物a12的制备例同样的条件下，从5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酸甲酯(化合物a6)和对应的磺酰氯合成标题化合物。但是，替代化合物A-25的制备例中应用的吡啶和无水DMA，分别应用三乙胺和无水DCM，替代化合物a7的制备例中应用的氢氧化锂一水合物，应用1M氢氧化钠水溶液。此外，替代化合物a12的制备例中应用的叔丁氧基胺盐酸盐，应用对应的胺。
LCMS m/z：563[M+H]+
HPLC保留时间：0.88分钟(分析条件C)
化合物G-8：
2-(4-环丙基-2-氟苯胺基)-5-[[2-(乙基磺酰基氨基)-3-氟吡啶-4-基]甲基]-3, 4-二氟-N-甲氧基苯甲酰胺
[化学式210]
Figure BDA0004036729290002021
在与化合物A-25、化合物a9、化合物a7和化合物a12的制备例同样的条件下，从5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酸甲酯(化合物a6)和对应的磺酰氯合成标题化合物。但是，替代化合物A-25的制备例中应用的吡啶和无水DMA，分别应用三乙胺和无水DCM，替代化合物a7的制备例中应用的氢氧化锂一水合物，应用1M氢氧化钠水溶液。此外，替代化合物a12的制备例中应用的叔丁氧基胺盐酸盐，应用对应的胺。
LCMS m/z：553[M+H]+
HPLC保留时间：0.82分钟(分析条件C)
化合物G-9：
2-(4-环丙基-2-氟苯胺基)-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(甲磺酰胺)吡啶-4-基]甲 基]-N-甲氧基苯甲酰胺
[化学式211]
Figure BDA0004036729290002031
在与化合物A-25、化合物a9、化合物a7和化合物a12的制备例同样的条件下，从5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酸甲酯(化合物a6)和对应的磺酰氯合成标题化合物。但是，替代化合物A-25的制备例中应用的吡啶和无水DMA，分别应用三乙胺和无水DCM，替代化合物a7的制备例中应用的氢氧化锂一水合物，应用1M氢氧化钠水溶液。此外，替代化合物a12的制备例中应用的叔丁氧基胺盐酸盐，应用对应的胺。
LCMS m/z：539[M+H]+
HPLC保留时间：0.79分钟(分析条件C)
化合物h1：
5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-2-[4-[3-(2-乙基己氧基)-3-氧代丙基]硫烷 基-2-氟苯胺基]-3,4-二氟苯甲酸甲酯
[化学式212]
Figure BDA0004036729290002041
将5-((2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基)-3,4-二氟-2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)苯甲酸甲酯(化合物a6、500mg、0.941mmol)、3-巯基丙酸2-乙基己酯(226mg、1.04mmol)、Xantphos(109mg、0.188mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(86mg、0.094mmol)和DIPEA(0.492mL、2.82mmol)的1,4-二噁烷悬浮液(17mL)在110℃搅拌1小时。向反应混合物加入乙腈，硅藻土过滤，将滤液进行减压浓缩。用反相柱色谱(0.1％甲酸水溶液/0.1％甲酸乙腈溶液)纯化得到的残渣，作为黄色粘性油状物得到标题化合物(584mg、quant.)。
LCMS m/z：622[M+H]+
HPLC保留时间：1.14分钟(分析条件G)
化合物h2：
5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-2-[4-(二氟甲基硫烷基)-2-氟苯胺基]-3,4- 二氟苯甲酸甲酯
[化学式213]
Figure BDA0004036729290002042
将5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-2-[4-[3-(2-乙基己氧基)-3-氧代丙基]硫烷基-2-氟苯胺基]-3,4-二氟苯甲酸甲酯(化合物h1、584mg、0.939mmol)的甲醇溶液(9mL)冷却至0℃，加入25％甲醇钠甲醇溶液(1.29mL、5.64mmol)，在室温搅拌3小时。然后，在0℃加入(溴二氟甲基)膦酸二乙酯(1.00g、3.76mmol)，在室温搅拌10分钟。将反应混合物冷却至0℃，加入25％甲醇钠甲醇溶液(1.29mL、5.64mmol)和(溴二氟甲基)膦酸二乙酯(1.51g、5.64mmol)，在室温搅拌20分钟。将反应混合物冷却至0℃，加入甲酸(0.213mL、5.64mmol)，进行减压浓缩。用反相柱色谱(0.1％甲酸水溶液/0.1％甲酸乙腈溶液)纯化得到的残渣，作为无色固体得到标题化合物(195mg、43％)。
LCMS m/z：488[M+H]+
HPLC保留时间：0.81分钟(分析条件G)
化合物h3：
5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-2-[4-(二氟甲基硫烷基)-2-氟苯胺基]-3,4- 二氟苯甲酰胺
[化学式214]
Figure BDA0004036729290002051
应用微波反应装置，将5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-2-[4-(二氟甲基硫烷基)-2-氟苯胺基]-3,4-二氟苯甲酸甲酯(化合物h2、60.0mg、0.123mmol)和7M氨MeOH溶液(1.80mL、12.6mmol)的混合物在密封管中于85℃搅拌6小时。减压浓缩反应混合物，用反相柱色谱(0.05％三氟乙酸水溶液/0.05％三氟乙酸乙腈溶液)纯化得到的残渣，作为黄色油状物得到标题化合物(53.2g、91％)。
LCMS m/z：473[M+H]+
HPLC保留时间：0.63分钟(分析条件C)
化合物H-1：
2-[4-(二氟甲基硫烷基)-2-氟苯胺基]-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨 基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺
[化学式215]
Figure BDA0004036729290002061
在与化合物A-1的制备例同样的条件下，从5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-2-[4-(二氟甲基硫烷基)-2-氟苯胺基]-3,4-二氟苯甲酰胺(化合物h3)合成标题化合物。
LCMS m/z：566[M+H]+
HPLC保留时间：1.49分钟(分析条件B)
化合物h4：
2-(1-苯并噻吩-5-基氨基)-3,4-二氟-5-甲酰基苯甲酸
[化学式216]
Figure BDA0004036729290002062
将2,2,6,6-四甲基哌啶(2.53g、17.9mmol)的无水THF溶液(30mL)冷却至-78℃，在氮气氛下，加入1.6M正丁基锂己烷溶液(11.2mL、17.9mmol)，搅拌5分钟。于-78℃向2,3,4-三氟苯甲酸(1.50g、8.52mmol)的THF溶液(9.0mL)加入反应混合物，搅拌10分钟，然后加入无水DMF(0.759mL、9.80mmol)，在0℃搅拌2小时。在另一烧瓶中，将苯并[b]噻吩酮-5-胺(1.65g、11.1mmol)的THF溶液(30mL)冷却至-78℃，加入1.3M锂双(三甲基甲硅烷基)酰胺THF溶液(15.1mL、19.6mmol)和之前的反应混合物，在室温搅拌24小时。向反应混合物加入2M盐酸，搅拌24小时后，加入水和2M盐酸，用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂后，进行减压浓缩。用反相柱色谱(0.1％甲酸水溶液/0.1％甲酸乙腈溶液)纯化得到的残渣，作为灰色固体得到标题化合物(609mg、21％)。
LCMS m/z：334[M+H]+
HPLC保留时间：0.80分钟(分析条件C)
化合物h5：
2-(1-苯并噻吩-5-基氨基)-3,4-二氟-5-[(E)-[(4-甲基苯基)磺酰基亚肼基]甲 基]苯甲酰胺
[化学式217]
Figure BDA0004036729290002071
向2-(1-苯并噻吩-5-基氨基)-3,4-二氟-5-甲酰基苯甲酸(化合物h4、608mg、1.82mmol)的无水DMF悬浮液(9.1mL)加入HOOBt(595mg、3.65mmol)和EDC·HCl(699mg、3.65mmol)，在室温搅拌1.5小时。然后，在0℃加入7M氨MeOH溶液(0.912mL、6.38mmol)，搅拌30分钟，进一步，在0℃加入4-甲基苯磺酰基酰肼(340mg、1.82mmol)，在室温搅拌16小时。过滤反应混合物后，向滤液加入乙腈(14mL)和0.1M盐酸(100mL)。过滤固体后，用水洗涤，作为淡褐色固体得到标题化合物(412mg、45％)。
LCMS m/z：501[M+H]+
HPLC保留时间：0.83分钟(分析条件C)
化合物h7：
5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-2-(1-苯并噻吩-5-基氨基)-3,4-二氟苯甲酰 胺
[化学式218]
Figure BDA0004036729290002081
在与化合物a5和化合物a6的制备例同样的条件下，从2-(1-苯并噻吩-5-基氨基)-3,4-二氟-5-[(E)-[(4-甲基苯基)磺酰基亚肼基]甲基]苯甲酰胺(化合物h5)合成标题化合物。
LCMS m/z：429[M+H]+
HPLC保留时间：0.57分钟(分析条件C)
化合物H-2：
2-(1-苯并噻吩-5-基氨基)-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4- 基]甲基]苯甲酰胺
[化学式219]
Figure BDA0004036729290002091
在与化合物A-1的制备例同样的条件下，从5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-2-(1-苯并噻吩-5-基氨基)-3,4-二氟苯甲酰胺(化合物h7)合成标题化合物。
LCMS m/z：522[M+H]+
HPLC保留时间：1.06分钟(分析条件A)
化合物h8：
5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-3,4-二氟-2-[(4-氟-1-苯并噻吩-5-基)氨 基]苯甲酰胺
[化学式220]
Figure BDA0004036729290002092
将5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-2-(1-苯并噻吩-5-基氨基)-3,4-二氟苯甲酰胺(化合物h7、22mg、0.051mmol)的无水乙腈溶液(0.3mL)冷却至0℃，加入N-氟-N’-(氯甲基)三亚乙基二胺双(四氟硼酸盐)(9.5mg、0.027mmol)，搅拌2.5小时。然后，进一步加入N-氟-N’-(氯甲基)三亚乙基二胺双(四氟硼酸盐)(8.0mg、0.023mmol)，搅拌1小时。减压浓缩反应混合物，用反相柱色谱(0.05％三氟乙酸水溶液/0.05％三氟乙酸乙腈溶液)纯化得到的残渣，作为褐色固体得到标题化合物(8.0mg、35％)。
LCMS m/z：447[M+H]+
HPLC保留时间：0.61分钟(分析条件C)
化合物H-3：
3,4-二氟-2-[(4-氟-1-苯并噻吩-5-基)氨基]-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡 啶-4-基]甲基]苯甲酰胺
[化学式221]
Figure BDA0004036729290002101
在与化合物A-1的制备例同样的条件下，从5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-3,4-二氟-2-[(4-氟-1-苯并噻吩-5-基)氨基]苯甲酰胺(化合物h8)合成标题化合物。
LCMS m/z：540[M+H]+
HPLC保留时间：1.10分钟(分析条件A)
化合物h9：
1,2,3-三氟-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯
[化学式222]
Figure BDA0004036729290002102
向2,3,4-三氟苯酚(5.05g、34.1mmol)的无水丙酮溶液(101mL)加入碳酸钾(9.90g、71.6mmol)和4-甲氧基苄基氯(5.55mL、40.9mmol)，在70℃搅拌8小时。向反应混合物加入水(150mL)，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，滤去干燥剂后，进行减压浓缩。向得到的残渣加入DMSO(15mL)和水(100mL)，洗涤得到的固体，作为灰色固体得到标题化合物(8.72g、95％)。
LCMS m/z：267[M-H]-
HPLC保留时间：0.92分钟(分析条件C)
化合物h10：
2,3,4-三氟-5-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯甲酸
[化学式223]
Figure BDA0004036729290002111
将2,2,6,6-四甲基哌啶(4.15mL、24.6mmol)的无水THF溶液(15mL)冷却至-78℃，在氮气氛下，加入1.6M锂双(三甲基甲硅烷基)酰胺己烷溶液(15.4mL、24.6mmol)，搅拌10分钟。于-78℃向1,2,3-三氟-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯(化合物h9、3.00g、11.2mmol)的无水THF溶液(15mL)加入反应混合物，搅拌3小时，然后边注入二氧化碳气体边搅拌30分钟。向反应混合物加入1M盐酸(60mL)，用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂后，进行减压浓缩。用反相柱色谱(0.1％甲酸水溶液/0.1％甲酸乙腈溶液)纯化得到的残渣，作为灰色固体得到标题化合物(1.32g、34％)。
LCMS m/z：311[M-H]-
HPLC保留时间：0.80分钟(分析条件C)
化合物h13：
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-羟基苯甲酸甲酯
[化学式224]
Figure BDA0004036729290002121
在与化合物c5、化合物a1和化合物a6的制备例同样的条件下，从2,3,4-三氟-5-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯甲酸(化合物h10)合成标题化合物。但是，替代化合物c5的制备例中应用的4-碘-2-甲基苯胺，应用2-氟-4-碘苯胺，替代化合物a1的制备例中应用的甲苯，应用无水THF。
LCMS m/z：424[M+H]+
HPLC保留时间：0.91分钟(分析条件C)
化合物h14：
5-[2-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基氨基]-3-氟吡啶-4-基]氧基-3,4-二氟-2-(2- 氟-4-碘苯胺基)苯甲酸甲酯
[化学式225]
Figure BDA0004036729290002122
向3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-羟基苯甲酸甲酯(化合物h13、375mg、0.886mmol)的DCM溶液(15mL)加入[2-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基氨基]-3-氟吡啶-4-基]硼酸(化合物a4、814mg、2.66mmol)、分子筛4A(375mg)、四(乙腈)铜(I)六氟磷酸酯(495mg、1.33mmol)和吡啶(0.287mL、3.55mmol)，在室温搅拌2.5小时。然后，进一步加入[2-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基氨基]-3-氟吡啶-4-基]硼酸(化合物a4、231mg、0.753mmol)，搅拌4小时。向反应混合物加入N-乙酰基半胱氨酸(434mg、2.66mmol)，搅拌3小时。过滤固形物，用DCM(10mL)洗涤，将滤液进行减压浓缩。用反相柱色谱(0.1％甲酸水溶液/0.1％甲酸乙腈溶液)纯化得到的残渣，作为泡状物得到标题化合物(168mg、28％)。
LCMS m/z：684[M+H]+
HPLC保留时间：1.07分钟(分析条件C)
化合物H-4：
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]氧基 苯甲酰胺
[化学式226]
Figure BDA0004036729290002131
在与化合物a6、化合物E-13和化合物A-1的制备例同样的条件下，从5-[2-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基氨基]-3-氟吡啶-4-基]氧基-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酸甲酯(化合物h14)合成标题化合物。
LCMS m/z：612[M+H]+
HPLC保留时间：1.55分钟(分析条件B)
化合物h17：
5-[[6-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]吡啶-2-基]-羟基甲基]-3,4-二氟-2-(2- 氟-4-碘苯胺基)苯甲酸
[化学式227]
Figure BDA0004036729290002141
将6-溴-N,N-双(4-甲氧基苄基)吡啶-2-胺(1.22g、2.95mmol)的无水THF溶液(12mL)冷却至-40℃，在氮气氛下，加入1.6M锂双(三甲基甲硅烷基)酰胺THF溶液(1.85mL、2.95mmol)，搅拌30分钟。于-78℃向3,4-二氟-2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-5-甲酰基苯甲酸(414mg、0.984mmol)的无水THF溶液(2.4mL)加入反应混合物，搅拌20分钟。向反应混合物加入1M盐酸(2mL)，进行减压浓缩。用反相柱色谱(10mM乙酸铵水溶液/甲醇)纯化得到的残渣，作为黄色固体得到标题化合物(192mg、26％)。
LCMS m/z：756[M+H]+
HPLC保留时间：1.06分钟(分析条件E)
化合物h18：
5-[(6-氨基吡啶-2-基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酸
[化学式228]
Figure BDA0004036729290002142
向5-[[6-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]吡啶-2-基]-羟基甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酸(化合物h17、130mg、0.162mmol)的DCM溶液(0.8mL)加入三乙基硅烷(0.129mL、0.810mmol)、三氟乙酸(0.520mL、6.75mmol)和三氟甲磺酸(14μL、0.162mmol)，在室温搅拌1小时。然后，进一步加入三乙基硅烷(0.129mL、0.810mmol)和三氟甲磺酸(14μL、0.162mmol)，在室温搅拌5小时。用反相柱色谱(0.1％甲酸水溶液/0.1％甲酸乙腈溶液)纯化反应混合物，作为粉色固体得到标题化合物(72.7mg、90％)。
LCMS m/z：500[M+H]+
HPLC保留时间：0.61分钟(分析条件C)
化合物H-5：
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[6-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-2-基]甲基]苯 甲酰胺
[化学式229]
Figure BDA0004036729290002151
在与化合物a8和化合物A-1的制备例同样的条件下，从5-[(6-氨基吡啶-2-基)甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酸(化合物h18)合成标题化合物。
LCMS m/z：592[M+H]+
HPLC保留时间：1.19分钟(分析条件A)
化合物I-1：
4-氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯 甲酰胺
[化学式230]
Figure BDA0004036729290002161
在与化合物c5、化合物c6、化合物c1、化合物a5、化合物a6和化合物A-1的制备例同样的条件下，从2,4-二氟-5-乙烯基苯甲酸合成标题化合物。但是，替代化合物c5的制备例中应用的4-碘-2-甲基苯胺，应用2-氟-4-碘苯胺。
LCMS m/z：592[M+H]+
HPLC保留时间：1.17分钟(分析条件A)
化合物I-2：
5-[[2-(乙基氨磺酰氨基)-3-氟吡啶-4-基]甲基]-4-氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯 甲酰胺
[化学式231]
Figure BDA0004036729290002162
在与化合物c5、化合物c6、化合物c1、化合物a5、化合物a6和化合物A-1的制备例同样的条件下，从2,4-二氟-5-乙烯基苯甲酸合成标题化合物。但是，替代化合物c5的制备例中应用的4-碘-2-甲基苯胺，应用2-氟-4-碘苯胺，替代化合物A-1的制备例中应用的甲基氨基磺酸4-硝基苯酯，应用对应的氨基磺酸4-硝基苯酯。
LCMS m/z：606[M+H]+
HPLC保留时间：1.62分钟(分析条件B)
化合物I-3：
5-[[2-(环丙基氨磺酰氨基)-3-氟吡啶-4-基]甲基]-4-氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基) 苯甲酰胺
[化学式232]
Figure BDA0004036729290002171
在与化合物c5、化合物c6、化合物c1、化合物a5、化合物a6和化合物A-1的制备例同样的条件下，从2,4-二氟-5-乙烯基苯甲酸合成标题化合物。但是，替代化合物c5的制备例中应用的4-碘-2-甲基苯胺，应用2-氟-4-碘苯胺，替代化合物A-1的制备例中应用的甲基氨基磺酸4-硝基苯酯，应用对应的氨基磺酸4-硝基苯酯。
LCMS m/z：618[M+H]+
HPLC保留时间：1.64分钟(分析条件B)
化合物I-4：
4-氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(2-甲氧基乙基氨磺酰氨基)吡啶-4- 基]甲基]苯甲酰胺
[化学式233]
Figure BDA0004036729290002181
在与化合物c5、化合物c6、化合物c1、化合物a5、化合物a6和化合物A-1的制备例同样的条件下，从2,4-二氟-5-乙烯基苯甲酸合成标题化合物。但是，替代化合物c5的制备例中应用的4-碘-2-甲基苯胺，应用2-氟-4-碘苯胺，替代化合物A-1的制备例中应用的甲基氨基磺酸4-硝基苯酯，应用对应的氨基磺酸4-硝基苯酯。
LCMS m/z：636[M+H]+
HPLC保留时间：1.19分钟(分析条件A)
化合物j1：
5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-氧代吡啶- 3-甲酸甲酯
[化学式234]
Figure BDA0004036729290002182
向(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲醇(10.3g、72.7mmol)的DCM悬浮液(91mL)经10分钟加入亚硫酰氯(10.6mL、145mmol)，在室温搅拌65分钟。过滤反应混合物后，将得到的固体溶解于乙酸乙酯，用碳酸氢钠水溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，滤去干燥剂后，减压浓缩，得到2-氨基-4-(氯甲基)-3-氟吡啶的粗产物(10.3g)。
向2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(7.90g、19.7mmol)和四丁基碘化铵(0.726g、1.97mmol)的1,3-二甲基-2-咪唑啉酮溶液(39mL)加入2-氨基-4-(氯甲基)-3-氟吡啶的粗产物(3.47g)和磷酸三钾(5.00g、23.6mmol)，在50℃搅拌4小时。向反应混合物加入水，过滤得到的固体，用乙腈/水的混合液洗涤，得到标题化合物(10.3g、60％)。
LCMS m/z：527[M+H]+
HPLC保留时间：0.63分钟(分析条件C)
化合物j2：
5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-氧代吡啶- 3-甲酸盐酸盐
[化学式235]
Figure BDA0004036729290002191
在与化合物a7的制备例同样的条件下，从5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(化合物j1)合成标题化合物。
LCMS m/z：513[M+H]+
HPLC保留时间：0.76分钟(分析条件E)
化合物j3：
5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-氧代吡啶- 3-甲酰胺
[化学式236]
Figure BDA0004036729290002201
在与化合物a8的制备例同样的条件下，从5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸盐酸盐(化合物j2)合成标题化合物。
LCMS m/z：512[M+H]+
HPLC保留时间：0.84分钟(分析条件E)
化合物J-1：
2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]-1-甲 基-6-氧代吡啶-3-甲酰胺
[化学式237]
Figure BDA0004036729290002202
在与化合物A-25的制备例同样的条件下，从5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酰胺(化合物j3)合成标题化合物。
LCMS m/z：605[M+H]+
HPLC保留时间：0.95分钟(分析条件A)
化合物J-2：
2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(2-甲氧基乙基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲 基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酰胺
[化学式238]
Figure BDA0004036729290002211
在与化合物a8和化合物A-1的制备例同样的条件下，从5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸盐酸盐(化合物j2)合成标题化合物。但是，替代化合物A-1的制备例中应用的甲基氨基磺酸4-硝基苯酯，应用对应的氨基磺酸4-硝基苯酯。
LCMS m/z：649[M+H]+
HPLC保留时间：0.97分钟(分析条件A)
化合物J-5：
N-环丙基-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲 基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酰胺
[化学式239]
Figure BDA0004036729290002212
在与化合物a8和化合物A-1的制备例同样的条件下，从5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸盐酸盐(化合物j2)和对应的胺合成标题化合物。
LCMS m/z：645[M+H]+
HPLC保留时间：1.40分钟(分析条件B)
化合物J-6：
N-环丙基-5-[[2-(环丙基氨磺酰氨基)-3-氟吡啶-4-基]甲基]-2-(2-氟-4-碘苯 胺基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酰胺
[化学式240]
Figure BDA0004036729290002221
在与化合物a8和化合物A-1的制备例同样的条件下，从5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸盐酸盐(化合物j2)和对应的胺合成标题化合物。但是，替代化合物A-1的制备例中应用的甲基氨基磺酸4-硝基苯酯，应用对应的氨基磺酸4-硝基苯酯。
LCMS m/z：671[M+H]+
HPLC保留时间：1.47分钟(分析条件B)
化合物J-7：
N-环丙基-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(2-甲氧基乙基氨磺酰氨基)吡啶- 4-基]甲基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酰胺
[化学式241]
Figure BDA0004036729290002231
在与化合物a8和化合物A-1的制备例同样的条件下，从5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸盐酸盐(化合物j2)和对应的胺合成标题化合物。但是，替代化合物A-1的制备例中应用的甲基氨基磺酸4-硝基苯酯，应用对应的氨基磺酸4-硝基苯酯。
LCMS m/z：689[M+H]+
HPLC保留时间：1.43分钟(分析条件B)
化合物J-8：
2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]-N-甲氧 基-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酰胺
[化学式242]
Figure BDA0004036729290002232
在与化合物a12和化合物A-1的制备例同样的条件下，从5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸盐酸盐(化合物j2)和对应的胺合成标题化合物。
LCMS m/z：635[M+H]+
HPLC保留时间：1.29分钟(分析条件B)
化合物J-9：
2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(2-甲氧基乙基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲 基]-N-甲氧基-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酰胺
[化学式243]
Figure BDA0004036729290002241
在与化合物a12和化合物A-1的制备例同样的条件下，从5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸盐酸盐(化合物j2)和对应的胺合成标题化合物。但是，替代化合物A-1的制备例中应用的甲基氨基磺酸4-硝基苯酯，应用对应的氨基磺酸4-硝基苯酯。
LCMS m/z：679[M+H]+
HPLC保留时间：1.31分钟(分析条件B)
化合物J-10：
2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]-1-甲 基-N-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基]-6-氧代吡啶-3-甲酰胺
[化学式244]
Figure BDA0004036729290002242
在与化合物a12和化合物A-1的制备例同样的条件下，从5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸盐酸盐(化合物j2)合成标题化合物。
LCMS m/z：677[M+H]+
HPLC保留时间：1.46分钟(分析条件B)
化合物J-11：
5-[[2-(环丙基氨磺酰氨基)-3-氟吡啶-4-基]甲基]-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲 基-N-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基]-6-氧代吡啶-3-甲酰胺
[化学式245]
Figure BDA0004036729290002251
在与化合物a12和化合物A-1的制备例同样的条件下，从5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸盐酸盐(化合物j2)合成标题化合物。但是，替代化合物A-1的制备例中应用的甲基氨基磺酸4-硝基苯酯，应用对应的氨基磺酸4-硝基苯酯。
LCMS m/z：703[M+H]+
HPLC保留时间：1.52分钟(分析条件B)
化合物J-13：
5-[[2-(环丙基氨磺酰氨基)-3-氟吡啶-4-基]甲基]-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲 基-6-氧代吡啶-3-甲酰胺
[化学式246]
Figure BDA0004036729290002261
在与化合物a8和化合物A-1的制备例同样的条件下，从5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸盐酸盐(化合物j2)合成标题化合物。但是，替代化合物A-1的制备例中应用的甲基氨基磺酸4-硝基苯酯，应用对应的氨基磺酸4-硝基苯酯。
LCMS m/z：631[M+H]+
HPLC保留时间：1.37分钟(分析条件B)
化合物J-14：
5-[[2-(乙基氨磺酰氨基)-3-氟吡啶-4-基]甲基]-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲 基-6-氧代吡啶-3-甲酰胺
[化学式247]
Figure BDA0004036729290002262
在与化合物a8和化合物A-1的制备例同样的条件下，从5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸盐酸盐(化合物j2)合成标题化合物。但是，替代化合物A-1的制备例中应用的甲基氨基磺酸4-硝基苯酯，应用对应的氨基磺酸4-硝基苯酯。
LCMS m/z：619[M+H]+
HPLC保留时间：1.35分钟(分析条件B)
化合物J-15：
2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[3-氟-2-[(1-甲基环丁基)氨磺酰氨基]吡啶-4-基]甲 基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酰胺
[化学式248]
Figure BDA0004036729290002271
在与化合物a8和化合物A-1的制备例同样的条件下，从5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸盐酸盐(化合物j2)合成标题化合物。但是，替代化合物A-1的制备例中应用的甲基氨基磺酸4-硝基苯酯，应用对应的氨基磺酸4-硝基苯酯。
LCMS m/z：659[M+H]+
HPLC保留时间：0.77分钟(分析条件C)
化合物J-3：
2-(4-环丙基-2-氟苯胺基)-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]-1- 甲基-6-氧代吡啶-3-甲酰胺
[化学式249]
Figure BDA0004036729290002272
在与化合物a9和化合物A-1的制备例同样的条件下，从5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酰胺(化合物j3)合成标题化合物。
LCMS m/z：519[M+H]+
HPLC保留时间：1.31分钟(分析条件B)
化合物J-4：
2-(4-环丙基-2-氟苯胺基)-5-[[2-(环丙基氨磺酰氨基)-3-氟吡啶-4-基]甲基]- 1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酰胺
[化学式250]
Figure BDA0004036729290002281
在与化合物a9和化合物A-1的制备例同样的条件下，从5-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酰胺(化合物j3)合成标题化合物。但是，替代化合物A-1的制备例中应用的甲基氨基磺酸4-硝基苯酯，应用对应的氨基磺酸4-硝基苯酯。
LCMS m/z：545[M+H]+
HPLC保留时间：1.37分钟(分析条件B)
化合物j12：
5-[[2-(乙基磺酰基氨基)吡啶-4-基]甲基]-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-氧 代吡啶-3-甲酸
[化学式251]
Figure BDA0004036729290002291
在与化合物j1、化合物A-25和化合物a7的制备例同样的条件下，从2-氨基-4-(羟基甲基)吡啶合成标题化合物。但是，替代化合物A-25的制备例中应用的甲基氨磺酰氯，应用对应的磺酰氯。此外，在氨磺酰化步骤中作为溶剂应用吡啶。
LCMS m/z：587[M+H]+
HPLC保留时间：0.64分钟(分析条件C)
化合物J-12：
5-[[2-(乙基磺酰基氨基)吡啶-4-基]甲基]-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-氧 代吡啶-3-甲酰胺
[化学式252]
Figure BDA0004036729290002292
将5-[[2-(乙基磺酰基氨基)吡啶-4-基]甲基]-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸(化合物j12、10mg、0.017mmol)和氯化铵(2.74mg、0.051mmol)的DMF溶液(85μL)冷却至0℃，加入HATU(13.0mg、0.034mmol)和DIPEA(17.9μL、0.102mmol)，在室温搅拌过夜。用反相柱色谱(0.1％甲酸水溶液/0.1％甲酸乙腈溶液)纯化反应混合物，作为无色固体得到标题化合物(7.2mg、29％)。
LCMS m/z：586[M+H]+
HPLC保留时间：1.24分钟(分析条件B)
化合物k1：
2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-甲酰基-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯
[化学式253]
Figure BDA0004036729290002301
向2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(132mg、0.328mmol)的乙腈溶液(2.7mL)加入(氯亚甲基)二甲基氯化亚胺(168mg、1.31mmol)，在室温搅拌1.5小时。向反应混合物加入水，搅拌30分钟后，过滤固体，得到标题化合物(108mg、76％)。
LCMS m/z：431[M+H]+
HPLC保留时间：0.80分钟(分析条件C)
化合物k4：
5-[(3-氨基-2-氟苯基)甲基]-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲 酸甲酯
[化学式254]
Figure BDA0004036729290002302
在与化合物a2、化合物a5和化合物a6的制备例同样的条件下，从2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-甲酰基-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(化合物k1)合成标题化合物。但是，替代化合物a2的制备例中应用的4-甲基苯磺酰基酰肼，应用2-硝基苯-1-磺酰肼。此外，替代化合物a5的制备例中应用的[2-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基氨基]-3-氟吡啶-4-基]硼酸(化合物a4)和碳酸钾，分别应用[2-氟-3-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基氨基]苯基]硼酸和DIPEA。
LCMS m/z：526[M+H]+
HPLC保留时间：0.90分钟(分析条件C)
化合物K-1：
2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[2-氟-3-(甲基氨磺酰氨基)苯基]甲基]-1-甲基-6-氧 代吡啶-3-甲酰胺
[化学式255]
Figure BDA0004036729290002311
在与化合物b2、化合物a8和化合物A-1的制备例同样的条件下，从5-[(3-氨基-2-氟苯基)甲基]-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(化合物k4)合成标题化合物。
LCMS m/z：604[M+H]+
HPLC保留时间：1.37分钟(分析条件B)
化合物K-2：
5-[[3-(乙基氨磺酰氨基)-2-氟苯基]甲基]-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-氧 代吡啶-3-甲酰胺
[化学式256]
Figure BDA0004036729290002321
在与化合物b2、化合物a8和化合物A-1的制备例同样的条件下，从5-[(3-氨基-2-氟苯基)甲基]-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(化合物k4)合成标题化合物。但是，替代化合物A-1的制备例中应用的甲基氨基磺酸4-硝基苯酯，应用对应的氨基磺酸4-硝基苯酯。
LCMS m/z：618[M+H]+
HPLC保留时间：1.41分钟(分析条件B)
化合物K-3：
5-[[3-(环丙基氨磺酰氨基)-2-氟苯基]甲基]-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6- 氧代吡啶-3-甲酰胺
[化学式257]
Figure BDA0004036729290002322
在与化合物b2、化合物a8和化合物A-1的制备例同样的条件下，从5-[(3-氨基-2-氟苯基)甲基]-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(化合物k4)合成标题化合物。但是，替代化合物A-1的制备例中应用的甲基氨基磺酸4-硝基苯酯，应用对应的氨基磺酸4-硝基苯酯。
LCMS m/z：630[M+H]+
HPLC保留时间：1.43分钟(分析条件B)
化合物K-4：
N-环丙基-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[2-氟-3-(甲基氨磺酰氨基)苯基]甲基]-1- 甲基-6-氧代吡啶-3-甲酰胺
[化学式258]
Figure BDA0004036729290002331
在与化合物b2、化合物a10和化合物A-1的制备例同样的条件下，从5-[(3-氨基-2-氟苯基)甲基]-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(化合物k4)合成标题化合物。
LCMS m/z：644[M+H]+
HPLC保留时间：1.48分钟(分析条件B)
化合物K-5：
N-环丙基-5-[[3-(环丙基氨磺酰氨基)-2-氟苯基]甲基]-2-(2-氟-4-碘苯胺基)- 1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酰胺
[化学式259]
Figure BDA0004036729290002332
在与化合物b2、化合物a10和化合物A-1的制备例同样的条件下，从5-[(3-氨基-2-氟苯基)甲基]-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(化合物k4)合成标题化合物。但是，替代化合物A-1的制备例中应用的甲基氨基磺酸4-硝基苯酯，应用对应的氨基磺酸4-硝基苯酯。
LCMS m/z：670[M+H]+
HPLC保留时间：1.53分钟(分析条件B)
化合物K-13：
N-环丙基-5-[[3-(乙基氨磺酰氨基)-2-氟苯基]甲基]-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1- 甲基-6-氧代吡啶-3-甲酰胺
[化学式260]
Figure BDA0004036729290002341
在与化合物b2、化合物a10和化合物A-1的制备例同样的条件下，从5-[(3-氨基-2-氟苯基)甲基]-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(化合物k4)合成标题化合物。但是，替代化合物A-1的制备例中应用的甲基氨基磺酸4-硝基苯酯，应用对应的氨基磺酸4-硝基苯酯。
LCMS m/z：658[M+H]+
HPLC保留时间：1.52分钟(分析条件B)
化合物K-6：
2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[2-氟-3-[(1-甲基环丙基)磺酰基氨基]苯基]甲基]- 1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酰胺
[化学式261]
Figure BDA0004036729290002351
在与化合物A-25、化合物b2和化合物a8的制备例同样的条件下，从5-[(3-氨基-2-氟苯基)甲基]-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(化合物k4)和对应的磺酰氯合成标题化合物。但是，在氨磺酰化步骤中作为溶剂应用吡啶。
LCMS m/z：629[M+H]+
HPLC保留时间：1.48分钟(分析条件B)
化合物K-7：
2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[2-氟-3-[(1-甲基环丙基)磺酰基氨基]苯基]甲基]- N-甲氧基-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酰胺
[化学式262]
Figure BDA0004036729290002352
在与化合物A-25、化合物b2和化合物a12的制备例同样的条件下，从5-[(3-氨基-2-氟苯基)甲基]-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(化合物k4)和对应的磺酰氯合成标题化合物。但是，在氨磺酰化步骤中作为溶剂应用吡啶。此外，替代化合物a12的制备例中应用的叔丁氧基胺盐酸盐，应用对应的胺。
LCMS m/z：659[M+H]+
HPLC保留时间：1.47分钟(分析条件B)
化合物K-11：
N-环丙基-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[2-氟-3-[(1-甲基环丙基)磺酰基氨基]苯 基]甲基]-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酰胺
[化学式263]
Figure BDA0004036729290002361
在与化合物A-25、化合物b2和化合物a8的制备例同样的条件下，从5-[(3-氨基-2-氟苯基)甲基]-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(化合物k4)和对应的磺酰氯合成标题化合物。但是，在氨磺酰化步骤中作为溶剂应用吡啶。此外，替代化合物a8的制备例中应用的7M氨MeOH溶液，应用对应的胺。
LCMS m/z：669[M+H]+
HPLC保留时间：1.59分钟(分析条件B)
化合物K-12：
2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[2-氟-3-[(1-甲基环丙基)磺酰基氨基]苯基]甲基]- 1-甲基-N-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基]-6-氧代吡啶-3-甲酰胺
[化学式264]
Figure BDA0004036729290002371
在与化合物A-25、化合物b2和化合物a12的制备例同样的条件下，从5-[(3-氨基-2-氟苯基)甲基]-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(化合物k4)和对应的磺酰氯合成标题化合物。但是，在氨磺酰化步骤中作为溶剂应用吡啶。
LCMS m/z：701[M+H]+
HPLC保留时间：1.62分钟(分析条件B)
化合物k11：
5-[[3-(乙基磺酰基氨基)-2-氟苯基]甲基]-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-氧 代吡啶-3-甲酸
[化学式265]
Figure BDA0004036729290002372
在与化合物A-25和化合物b2的制备例同样的条件下，从5-[(3-氨基-2-氟苯基)甲基]-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(化合物k4)和对应的磺酰氯合成标题化合物。但是，在氨磺酰化步骤中作为溶剂应用吡啶。
LCMS m/z：604[M+H]+
HPLC保留时间：0.77分钟(分析条件C)
化合物K-8：
N-环丙基-5-[[3-(乙基磺酰基氨基)-2-氟苯基]甲基]-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1- 甲基-6-氧代吡啶-3-甲酰胺
[化学式266]
Figure BDA0004036729290002381
在与化合物a10的制备例同样的条件下，从5-[[3-(乙基磺酰基氨基)-2-氟苯基]甲基]-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸(化合物k11)合成标题化合物。
LCMS m/z：643[M+H]+
HPLC保留时间：1.53分钟(分析条件B)
化合物K-9：
5-[[3-(乙基磺酰基氨基)-2-氟苯基]甲基]-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-N- [(2-甲基丙烷-2-基)氧基]-6-氧代吡啶-3-甲酰胺
[化学式267]
Figure BDA0004036729290002382
在与化合物a12的制备例同样的条件下，从5-[[3-(乙基磺酰基氨基)-2-氟苯基]甲基]-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸(化合物k11)合成标题化合物。
LCMS m/z：675[M+H]+
HPLC保留时间：1.57分钟(分析条件B)
化合物K-10：
5-[[3-(乙基磺酰基氨基)-2-氟苯基]甲基]-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-氧 代吡啶-3-甲酰胺
[化学式268]
Figure BDA0004036729290002391
向5-[[3-(乙基磺酰基氨基)-2-氟苯基]甲基]-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸(化合物k11、22.0mg、0.036mmol)的无水DMF溶液(0.264mL)加入HOOBt(8.92mg、0.055mmol)和EDC·HCl(10.5mg、0.055mmol)，在室温搅拌3小时。然后，在0℃加入7M氨MeOH溶液(20.8μL、0.146mmol)，搅拌1小时。用反相柱色谱(0.1％甲酸水溶液/0.1％甲酸乙腈溶液)纯化反应混合物，作为无色固体得到标题化合物(15.8mg、72％)。
LCMS m/z：603[M+H]+
HPLC保留时间：1.42分钟(分析条件B)
化合物l2：
2-溴-5-(2-氟-4-三甲基甲硅烷基苯胺基)吡啶-4-甲酸甲酯
[化学式269]
Figure BDA0004036729290002401
在与化合物c5和化合物a1的制备例同样的条件下，从2-溴-5-氟吡啶-4-甲酸得到标题化合物。但是，替代化合物c5的制备例中应用的4-碘-2-甲基苯胺，应用2-氟-4-三甲基甲硅烷基苯胺。
LCMS m/z：397[M+H]+
HPLC保留时间：1.17分钟(分析条件G)
化合物l3a：
5-(2-氟-4-三甲基甲硅烷基苯胺基)-2-甲酰基吡啶-4-甲酸甲酯
[化学式270]
Figure BDA0004036729290002402
化合物l3b：
5-(2-氟-4-三甲基甲硅烷基苯胺基)-4-甲氧基羰基吡啶-2-甲酸
[化学式271]
Figure BDA0004036729290002403
向2-溴-5-(2-氟-4-三甲基甲硅烷基苯胺基)吡啶-4-甲酸甲酯(化合物l2、2.5g、6.29mmol)、1,1,3-三氧代-1,2-苯并噻唑-2-甲醛(2.66g、612.6mmol)、Xantphos(728mg、1.26mmol)、乙酸钯(141mg、0.629mmol)和碳酸钠(1.67g、15.7mmol)的无水DMF悬浮液(63mL)加入三乙基硅烷(2.01mL、12.6mmol)的无水DMF溶液(63mL)，在室温搅拌10分钟，然后在75℃搅拌2.5小时。用反相柱色谱(0.1％甲酸水溶液/0.1％甲酸乙腈溶液)纯化反应混合物，分别作为黄色固体得到化合物l3a(0.4g、18％)和化合物l3b(1.4g、61％)。
化合物l3a
LCMS m/z：347[M+H]+
HPLC保留时间：1.06分钟(分析条件G)
化合物l3b
LCMS m/z：363[M+H]+
HPLC保留时间：0.92分钟(分析条件G)
化合物l4：
5-(2-氟-4-三甲基甲硅烷基苯胺基)-2-(羟基甲基)吡啶-4-甲酸甲酯
[化学式272]
Figure BDA0004036729290002411
向5-(2-氟-4-三甲基甲硅烷基苯胺基)-2-甲酰基吡啶-4-甲酸甲酯(化合物l3a、500mg、1.44mmol)的无水THF溶液(14mL)加入1M硼烷四氢呋喃配合物THF溶液(4.33mL、4.33mmol)，在室温搅拌1小时。向反应混合物加入乙酸(0.496mL、8.66mmol)，进行减压浓缩。用反相柱色谱(0.1％甲酸水溶液/0.1％甲酸乙腈溶液)纯化得到的残渣，作为淡黄色固体得到标题化合物(360mg、72％)。
LCMS m/z：349[M+H]+
HPLC保留时间：0.91分钟(分析条件G)
化合物l4：
5-(2-氟-4-三甲基甲硅烷基苯胺基)-2-(羟基甲基)吡啶-4-甲酸甲酯
[化学式273]
Figure BDA0004036729290002421
向5-(2-氟-4-三甲基甲硅烷基苯胺基)-4-甲氧基羰基吡啶-2-甲酸(化合物l3b、570mg、1.57mmol)的无水THF溶液(16mL)加入硼烷二甲基硫醚配合物(0.747mL、7.86mmol)，在室温搅拌2小时。向反应混合物加入乙酸(1.58mL、27.6mmol)，进行减压浓缩。用反相柱色谱(0.1％甲酸水溶液/0.1％甲酸乙腈溶液)纯化得到的残渣，作为淡黄色固体得到标题化合物(350mg、64％)。
LCMS m/z：349[M+H]+
HPLC保留时间：0.91分钟(分析条件G)
化合物l5：
2-(氯甲基)-5-(2-氟-4-三甲基甲硅烷基苯胺基)吡啶-4-甲酸甲酯
[化学式274]
Figure BDA0004036729290002431
向5-(2-氟-4-三甲基甲硅烷基苯胺基)-2-(羟基甲基)吡啶-4-甲酸甲酯(化合物l4、400mg、1.15mmol)的DCM溶液(12mL)加入亚硫酰氯(0.168mL、2.30mmol)，在室温搅拌50分钟。减压浓缩反应混合物，得到标题化合物的粗产物(400mg)。
LCMS m/z：367[M+H]+
HPLC保留时间：1.11分钟(分析条件G)
化合物l6：
2-[[2-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基氨基]-3-氟吡啶-4-基]甲基]-5-(2-氟-4-三甲 基甲硅烷基苯胺基)吡啶-4-甲酸甲酯
[化学式275]
Figure BDA0004036729290002432
将2-(氯甲基)-5-(2-氟-4-三甲基甲硅烷基苯胺基)吡啶-4-甲酸甲酯(化合物l5、584mg、1.59mmol)、[2-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基氨基]-3-氟吡啶-4-基]硼酸(化合物a4、731mg、2.39mmol)、四三苯基膦钯(184mg、0.159mmol)和碳酸钾(660mg、4.78mmol)的1,4-二噁烷悬浮液(17mL)在110℃搅拌2小时。向反应混合物加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂后，进行减压浓缩。用柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化得到的残渣，作为黄色固体得到标题化合物(583mg、62％)。
LCMS m/z：593[M+H]+
HPLC保留时间：1.13分钟(分析条件G)
化合物l7：
2-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-5-(2-氟-4-三甲基甲硅烷基苯胺基)吡啶-4- 甲酸甲酯
[化学式276]
Figure BDA0004036729290002441
在与化合物a6的制备例同样的条件下，从2-[[2-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基氨基]-3-氟吡啶-4-基]甲基]-5-(2-氟-4-三甲基甲硅烷基苯胺基)吡啶-4-甲酸甲酯(化合物l6)合成标题化合物。
LCMS m/z：443[M+H]+
HPLC保留时间：0.83分钟(分析条件G)
化合物l8：
2-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-5-(2-氟-4-碘苯胺基)吡啶-4-甲酸甲酯
[化学式277]
Figure BDA0004036729290002442
将2-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-5-(2-氟-4-三甲基甲硅烷基苯胺基)吡啶-4-甲酸甲酯(化合物l7、300mg、0.678mmol)的无水DCM溶液(14mL)冷却至0℃，加入一氯化碘(220mg、1.36mmol)，在0℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌3小时。减压浓缩反应混合物，用反相柱色谱纯化得到的残渣，作为黄色固体得到标题化合物(320mg、95％)。
LCMS m/z：497[M+H]+
HPLC保留时间：0.69分钟(分析条件G)
化合物L-1：
5-(2-氟-4-碘苯胺基)-2-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]吡啶-4- 甲酰胺
[化学式278]
Figure BDA0004036729290002451
在与化合物a7、化合物K-10和化合物A-1的制备例同样的条件下，从2-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-5-(2-氟-4-碘苯胺基)吡啶-4-甲酸甲酯(化合物l8)合成标题化合物。
LCMS m/z：575[M+H]+
HPLC保留时间：1.36分钟(分析条件B)
化合物m1：
2-氨基-6-(氨基甲基)吡啶-3-甲酸甲酯二乙酸盐
[化学式279]
Figure BDA0004036729290002461
向2-氨基-6-氰基吡啶-3-甲酸甲酯(9.14g、51.6mmol)的乙酸(100mL)和甲醇(100mL)混合溶液加入担载钯的活性炭粉末催化剂(10％钯)(933mg、0.877mmol)，在氢气氛下，在室温搅拌4小时。将反应混合物硅藻土过滤，将滤液减压浓缩，得到标题化合物的粗产物(15.3g)。
LCMS m/z：182[M+H]+
HPLC保留时间：0.26分钟(分析条件G)
化合物m2：
2-氨基-6-(甲酰胺甲基)吡啶-3-甲酸甲酯
[化学式280]
Figure BDA0004036729290002462
经30分钟向2-氨基-6-(氨基甲基)吡啶-3-甲酸甲酯二乙酸盐(化合物m1、14.7g、48.8mmol)的甲酸溶液(230mL)加入无水乙酸(115mL、1.22mol)，在70℃搅拌过夜。减压浓缩反应混合物，向得到的残渣加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，滤去干燥剂后，进行减压浓缩。用氨基硅胶柱色谱纯化得到的残渣，作为黄色固体得到标题化合物(8.16g、80％)。
LCMS m/z：210[M+H]+
HPLC保留时间：0.29分钟(分析条件G)
化合物m3：
2-氨基-5-溴-6-(甲酰胺甲基)吡啶-3-甲酸甲酯
[化学式281]
Figure BDA0004036729290002471
向2-氨基-6-(甲酰胺甲基)吡啶-3-甲酸甲酯(化合物m2、9.25g、44.2mmol)的无水乙腈溶液(400mL)经数次加入N-溴琥珀酰亚胺(7.87g、44.2mmol)，在室温搅拌1小时。减压浓缩反应混合物，向得到的残渣加入水。用水洗涤得到的固体，作为黄色固体得到标题化合物(12.0g、94％)。
LCMS m/z：288[M+H]+
HPLC保留时间：0.52分钟(分析条件G)
化合物m4：
5-氨基-8-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯
[化学式282]
Figure BDA0004036729290002472
向2-氨基-5-溴-6-(甲酰胺甲基)吡啶-3-甲酸甲酯(化合物m3、12.0g、41.7mmol)的无水甲苯悬浮液(200mL)加入磷酰氯(17.5mL、187mmol)，在95℃搅拌1小时。减压浓缩反应混合物，向得到的残渣加入饱和碳酸氢钠水溶液和水。用水洗涤得到的固体，在DCM中溶解，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂后，减压浓缩，作为淡褐色固体得到标题化合物(10.5g、93％)。
LCMS m/z：270[M+H]+
HPLC保留时间：0.65分钟(分析条件G)
化合物m5：
5-[双[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]氨基]-8-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲 酯
[化学式283]
Figure BDA0004036729290002481
向5-氨基-8-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯(化合物m4、1.58g、5.85mmol)和二碳酸二叔丁酯(3.19g、14.6mmol)的无水DCM溶液(50mL)加入4-二甲基氨基吡啶(143mg、1.17mmol)，在室温搅拌2小时。减压浓缩反应混合物，用硅胶柱色谱纯化得到的残渣，作为黄色固体得到标题化合物(2.5g、91％)。
LCMS m/z：470[M+H]+
HPLC保留时间：0.95分钟(分析条件G)
化合物m6：
5-[双[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]氨基]-8-乙烯基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲 酸甲酯
[化学式284]
Figure BDA0004036729290002491
将5-[双[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]氨基]-8-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯(化合物m5、2.5g、5.32mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(1.07g、7.97mmol)、四三苯基膦钯(614mg、0.532mmol)和碳酸铯(5.20g、16.0mmol)的1,4-二噁烷(40mL)和水(10mL)混合悬浮液在100℃搅拌2小时。用乙酸乙酯萃取反应混合物，用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂后，减压浓缩，用硅胶柱色谱纯化得到的残渣，作为黄色固体得到标题化合物(1.68g、76％)。
LCMS m/z：418[M+H]+
HPLC保留时间：0.89分钟(分析条件G)
化合物m8：
5-氨基-8-甲酰基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯三氟乙酸盐
[化学式285]
Figure BDA0004036729290002492
在与化合物c6和化合物a6的制备例同样的条件下，从5-[双[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]氨基]-8-乙烯基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯(化合物m6)合成标题化合物。
LCMS m/z：220[M+H]+
HPLC保留时间：0.48分钟(分析条件G)
化合物m9：
5-氨基-8-(5,5-二甲基-1,3-二噁烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯
[化学式286]
Figure BDA0004036729290002501
将5-氨基-8-甲酰基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯三氟乙酸盐(化合物m8、475mg、1.43mmol)、对甲苯磺酸一水合物(54.2mg、0.285mmol)和2,2-二甲基-1,3-丙二醇(742mg、7.13mmol)的甲苯悬浮液(30mL)在110℃搅拌过夜。向反应混合物加入DIPEA(1mL)，进行减压浓缩。用反相柱色谱纯化得到的残渣，作为红色固体得到标题化合物(340mg、78％)。
LCMS m/z：306[M+H]+
HPLC保留时间：0.66分钟(分析条件G)
化合物m10：
5-氯-8-(5,5-二甲基-1,3-二噁烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯
[化学式287]
Figure BDA0004036729290002502
将5-氨基-8-(5,5-二甲基-1,3-二噁烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯(化合物m9、340mg、1.11mmol)的乙腈悬浮液(15mL)冷却至0℃，加入氯化铜(I)(165mg、1.67mmol)和氯化铜(II)(225mg、1.67mmol)。然后，加入亚硝酸叔丁酯(172mg、1.67mmol)，在室温搅拌30分钟。减压浓缩反应混合物，用反相柱色谱纯化得到的残渣，作为红色固体得到标题化合物(237mg、66％)。
LCMS m/z：325[M+H]+
HPLC保留时间：0.77分钟(分析条件G)
化合物m11：
8-(5,5-二甲基-1,3-二噁烷-2-基)-5-(2-氟-4-碘苯胺基)咪唑并[1,5-a]吡啶- 6-甲酸甲酯
[化学式288]
Figure BDA0004036729290002511
将5-氯-8-(5,5-二甲基-1,3-二噁烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯(化合物m10、237mg、0.730mmol)、碳酸铯(713mg、2.19mmol)和2-氟-4-碘苯胺(346mg、1.46mmol)的DMA悬浮液(4mL)在50℃搅拌过夜。向反应混合物加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，滤去干燥剂后，进行减压浓缩。用反相柱色谱纯化得到的残渣，作为黄色固体得到标题化合物(210mg、55％)。
LCMS m/z：526[M+H]+
HPLC保留时间：1.02分钟(分析条件G)
化合物m12：
5-(2-氟-4-碘苯胺基)-8-甲酰基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯
[化学式289]
Figure BDA0004036729290002521
将8-(5,5-二甲基-1,3-二噁烷-2-基)-5-(2-氟-4-碘苯胺基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯(化合物m11、210mg、0.400mmol)的水(2mL)和TFA(2mL)混合悬浮液在在室温搅拌1小时。减压浓缩反应混合物，用反相柱色谱(0.1％甲酸水溶液/0.1％甲酸乙腈溶液)纯化得到的残渣，作为黄色固体得到标题化合物(168mg、96％)。
LCMS m/z：440[M+H]+
HPLC保留时间：0.84分钟(分析条件G)
化合物m15：
8-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-5-(2-氟-4-碘苯胺基)咪唑并[1,5-a]吡啶- 6-甲酸甲酯三氟乙酸盐
[化学式290]
Figure BDA0004036729290002522
在与化合物a2、化合物a5和化合物a6的制备例同样的条件下，从5-(2-氟-4-碘苯胺基)-8-甲酰基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯(化合物m12)合成标题化合物。但是，替代化合物a2的制备例中应用的EtOH，应用MeOH。
LCMS m/z：536[M+H]+
HPLC保留时间：0.54分钟(分析条件F)
化合物m16：
8-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-5-(2-氟-4-碘苯胺基)咪唑并[1,5-a]吡啶- 6-甲酸三氟乙酸盐
[化学式291]
Figure BDA0004036729290002531
将8-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-5-(2-氟-4-碘苯胺基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯三氟乙酸盐(化合物m15、60mg、0.092mmol)和氢氧化锂一水合物(78mg、1.85mmol)的THF(3mL)和水(2mL)混合悬浮液在50℃搅拌过夜。加入甲酸使反应混合物为酸性后，进行减压浓缩。用反相柱色谱(0.1％TFA水溶液/0.1％TFA乙腈溶液)纯化得到的残渣，作为黄色固体得到标题化合物(42mg、72％)。
LCMS m/z：522[M+H]+
HPLC保留时间：0.45分钟(分析条件F)
化合物m17：
8-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-5-(2-氟-4-碘苯胺基)咪唑并[1,5-a]吡啶- 6-甲酰胺三氟乙酸盐
[化学式292]
Figure BDA0004036729290002541
将8-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-5-(2-氟-4-碘苯胺基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸三氟乙酸盐(化合物m16、42mg、0.066mmol)的DMF溶液(1.6mL)冷却至0℃，加入HATU(390mg、1.03mmol)、氯化铵(67.2mg、1.26mmol)和DIPEA(0.253mL、1.45mmol)，在室温搅拌5小时。减压浓缩反应混合物，用反相柱色谱(0.1％TFA水溶液/0.1％TFA乙腈溶液)纯化得到的残渣，作为黄色固体得到标题化合物(25mg、60％)。
LCMS m/z：521[M+H]+
HPLC保留时间：0.41分钟(分析条件F)
化合物M-1：
5-(2-氟-4-碘苯胺基)-8-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]咪唑并 [1,5-a]吡啶-6-甲酰胺
[化学式293]
Figure BDA0004036729290002542
在与化合物A-1的制备例同样的条件下，从8-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-5-(2-氟-4-碘苯胺基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酰胺三氟乙酸盐(化合物m17)合成标题化合物。
LCMS m/z：614[M+H]+
HPLC保留时间：1.18分钟(分析条件B)
化合物n1：
6-氯-5-氟-4-(2-氟-4-碘苯胺基)吡啶-3-甲酸
[化学式294]
Figure BDA0004036729290002551
将2-氟-4-碘苯胺(2.26g、9.52mmol)的无水THF溶液(8ml)冷却至-78℃，加入2MLDA THF/庚烷/乙基苯溶液(7.14mL、14.3mmol)，搅拌30分钟。然后，加入4,6-二氯-5-氟吡啶-3-甲酸(1.00g、4.76mmol)的无水THF溶液(8mL)，在-78℃搅拌30分钟。其后，向反应混合物加入水和6M盐酸使pH为1至2，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，滤去干燥剂后，进行减压浓缩。从得到的残渣进行重结晶(DCM)，作为淡褐色固体得到标题化合物(850mg、44％)。
LCMS m/z：411[M+H]+
HPLC保留时间：0.85分钟(分析条件G)
化合物n2：
6-氯-5-氟-4-(2-氟-4-碘苯胺基)吡啶-3-甲酸甲酯
[化学式295]
Figure BDA0004036729290002561
在与化合物a1的制备例同样的条件下，从6-氯-5-氟-4-(2-氟-4-碘苯胺基)吡啶-3-甲酸(化合物n1)合成标题化合物。
LCMS m/z：425[M+H]+
HPLC保留时间：1.04分钟(分析条件G)
化合物n3：
5-氟-4-(2-氟-4-碘苯胺基)-6-羟基吡啶-3-甲酸甲酯
[化学式296]
Figure BDA0004036729290002562
向6-氯-5-氟-4-(2-氟-4-碘苯胺基)吡啶-3-甲酸甲酯(化合物n2、350mg、0.824mmol)的DMSO溶液(2.75mL)加入碳酸钾(570mg、4.12mmol)和N-羟基乙酰胺(186mg、2.47mmol)，在100℃搅拌1小时。向反应混合物加入水，用水和DCM洗涤得到的固体，作为淡褐色固体得到标题化合物(281mg、84％)。
LCMS m/z：407[M+H]+
HPLC保留时间：0.72分钟(分析条件G)
化合物n4：
N-[4-(溴甲基)-3-氟吡啶-2-基]-1,1-二苯基甲烷亚胺
[化学式297]
Figure BDA0004036729290002571
向[2-(二苯亚甲基氨基)-3-氟吡啶-4-基]甲醇(2.30g、7.51mmol)的无水DCM溶液(37.5mL)加入DIPEA(3.93mL、22.5mmol)和甲磺酸酐(2.07g、11.3mmol)，在室温搅拌30分钟。然后，加入溴化锂(3.26g、37.5mmol)的无水THF溶液(0.5mL)，在室温搅拌2小时。向反应混合物加入水，用DCM萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，滤去干燥剂后，进行减压浓缩。用反相柱色谱纯化得到的残渣，作为黄色半固体得到标题化合物(990mg、34％)。
LCMS m/z：369[M+H]+
HPLC保留时间：0.94分钟(分析条件G)
化合物n5：
1-[[2-(二苯亚甲基氨基)-3-氟吡啶-4-基]甲基]-5-氟-4-(2-氟-4-碘苯胺基)- 6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯
[化学式298]
Figure BDA0004036729290002572
向5-氟-4-(2-氟-4-碘苯胺基)-6-羟基吡啶-3-甲酸甲酯(化合物n3、30mg、0.074mmol)的无水DMF溶液(0.739mL)加入氢化锂(1.85mg、0.222mmol)，在室温搅拌30分钟。然后，加入N-[4-(溴甲基)-3-氟吡啶-2-基]-1,1-二苯基甲烷亚胺(化合物n4、82mg、0.222mmol)的无水THF溶液(0.5mL)，在室温搅拌1小时。其后，进一步加入氢化锂(1mg、0.126mmol)和化合物n4(25mg、0.068mmol)的无水THF溶液(0.5mL)，在室温搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃，加入乙酸(21.1μL)和水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，滤去干燥剂后，进行减压浓缩。用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化得到的残渣，作为无色固体得到标题化合物(19mg、37％)。
LCMS m/z：695[M+H]+
HPLC保留时间：1.05分钟(分析条件G)
化合物n8：
1-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-5-氟-4-(2-氟-4-碘苯胺基)-6-氧代吡啶-3- 甲酰胺
[化学式299]
Figure BDA0004036729290002581
在与化合物a6、化合物a7和化合物K-10的制备例同样的条件下，从1-[[2-(二苯亚甲基氨基)-3-氟吡啶-4-基]甲基]-5-氟-4-(2-氟-4-碘苯胺基)-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(化合物n5)合成标题化合物。但是，在与化合物a6的制备例同样的条件下进行反应的最初步骤中，添加4M盐酸。
LCMS m/z：516[M+H]+
HPLC保留时间：0.52分钟(分析条件C)
化合物N-1：
5-氟-4-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]- 6-氧代吡啶-3-甲酰胺
[化学式300]
Figure BDA0004036729290002591
在与化合物A-1的制备例同样的条件下，从1-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-5-氟-4-(2-氟-4-碘苯胺基)-6-氧代吡啶-3-甲酰胺(化合物n8)合成标题化合物。
LCMS m/z：609[M+H]+
HPLC保留时间：0.94分钟(分析条件A)
化合物N-2：
5-氟-4-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-[[3-氟-2-(丙基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]- 6-氧代吡啶-3-甲酰胺
[化学式301]
Figure BDA0004036729290002592
在与化合物A-1的制备例同样的条件下，从1-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-5-氟-4-(2-氟-4-碘苯胺基)-6-氧代吡啶-3-甲酰胺(化合物n8)和对应的氨基磺酸4-硝基苯酯合成标题化合物。
LCMS m/z：637[M+H]+
HPLC保留时间：1.04分钟(分析条件A)
化合物N-3：
5-氟-1-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]-4-(2-氟-4-甲基硫烷基 苯胺基)-6-氧代吡啶-3-甲酰胺
[化学式302]
Figure BDA0004036729290002601
在与化合物a16和化合物A-1的制备例同样的条件下，从1-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-5-氟-4-(2-氟-4-碘苯胺基)-6-氧代吡啶-3-甲酰胺(化合物n8)合成标题化合物。
LCMS m/z：529[M+H]+
HPLC保留时间：0.88分钟(分析条件A)
化合物p3：
4-(2-氟-4-碘苯胺基)-6-羟基-5-甲基吡啶-3-甲酸甲酯
[化学式303]
Figure BDA0004036729290002602
在与化合物c5、化合物a1和化合物n3的制备例同样的条件下，从4,6-二氯-5-甲基吡啶-3-甲酸合成标题化合物。但是，替代化合物c5的制备例中应用的4-碘-2-甲基苯胺，应用2-氟-4-碘苯胺。
LCMS m/z：403[M+H]+
HPLC保留时间：0.76分钟(分析条件G)
化合物P-1：
4-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]-5-甲 基-6-氧代吡啶-3-甲酰胺
[化学式304]
Figure BDA0004036729290002611
在与化合物n4、化合物b2、化合物m17、化合物a6和化合物A-1的制备例同样的条件下，从4-(2-氟-4-碘苯胺基)-6-羟基-5-甲基吡啶-3-甲酸甲酯(化合物p3)合成标题化合物。但是，替代化合物b2的制备例中应用的氢氧化锂一水合物，应用2M氢氧化钠水溶液，替代化合物a6的制备例中应用的三氟乙酸，应用4M氯化氢1,4-二噁烷溶液。
LCMS m/z：605[M+H]+
HPLC保留时间：0.66分钟(分析条件C)
化合物P-3：
4-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-[[3-氟-2-[(1-甲基环丁基)氨磺酰氨基]吡啶-4-基]甲 基]-5-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酰胺
[化学式305]
Figure BDA0004036729290002621
在与化合物n4、化合物b2、化合物m17、化合物a6和化合物A-1的制备例同样的条件下，从4-(2-氟-4-碘苯胺基)-6-羟基-5-甲基吡啶-3-甲酸甲酯(化合物p3)合成标题化合物。但是，替代化合物b2的制备例中应用的氢氧化锂一水合物，应用2M氢氧化钠水溶液，替代化合物a6的制备例中应用的三氟乙酸，应用4M氯化氢1,4-二噁烷溶液，替代化合物A-1的制备例中应用的甲基氨基磺酸4-硝基苯酯，应用对应的氨基磺酸4-硝基苯酯。
LCMS m/z：659[M+H]+
HPLC保留时间：0.76分钟(分析条件C)
化合物p9：
4-(2-氟-4-碘苯胺基)-6-羟基-5-甲基吡啶-3-甲酸甲酯
[化学式306]
Figure BDA0004036729290002622
在与化合物n4和化合物a6的制备例同样的条件下，从4-(2-氟-4-碘苯胺基)-6-羟基-5-甲基吡啶-3-甲酸甲酯(化合物p3)合成标题化合物。但是，替代化合物n4的制备例中应用的N-[4-(溴甲基)-3-氟吡啶-2-基]-1,1-二苯基甲烷亚胺，应用2-[4-(溴甲基)-3-氟吡啶-2-基]亚氨基丙二酸二叔丁酯，替代化合物a6的制备例中应用的三氟乙酸，应用4M氯化氢1,4-二噁烷溶液。
LCMS m/z：527[M+H]+
HPLC保留时间：0.72分钟(分析条件G)
化合物p10：
1-[[2-(乙基磺酰基氨基)-3-氟吡啶-4-基]甲基]-4-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-甲 基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯
[化学式307]
Figure BDA0004036729290002631
在与化合物A-25的制备例同样的条件下，从4-(2-氟-4-碘苯胺基)-6-羟基-5-甲基吡啶-3-甲酸甲酯(化合物p9)和乙基磺酰氯合成标题化合物。但是，替代吡啶，应用DIPEA，替代无水DMA，应用无水DCM。
LCMS m/z：619[M+H]+
HPLC保留时间：0.87分钟(分析条件G)
化合物P-2：
1-[[2-(乙基磺酰基氨基)-3-氟吡啶-4-基]甲基]-4-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-甲 基-6-氧代吡啶-3-甲酰胺
[化学式308]
Figure BDA0004036729290002632
在与化合物b2和化合物K-10的制备例同样的条件下，从1-[[2-(乙基磺酰基氨基)-3-氟吡啶-4-基]甲基]-4-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(化合物p10)合成标题化合物。但是，替代化合物b2的制备例中应用的氢氧化锂一水合物，应用1M氢氧化钠水溶液。
LCMS m/z：604[M+H]+
HPLC保留时间：0.67分钟(分析条件C)
化合物P-4：
N-环丙基-1-[[2-(乙基磺酰基氨基)-3-氟吡啶-4-基]甲基]-4-(2-氟-4-碘苯胺 基)-5-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酰胺
[化学式309]
Figure BDA0004036729290002641
在与化合物b2和化合物K-10的制备例同样的条件下，从1-[[2-(乙基磺酰基氨基)-3-氟吡啶-4-基]甲基]-4-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(化合物p10)合成标题化合物。但是，替代化合物b2的制备例中应用的氢氧化锂一水合物，应用1M氢氧化钠水溶液，替代化合物K-10的制备例中应用的7M氨MeOH溶液，应用对应的胺。
LCMS m/z：644[M+H]+
HPLC保留时间：0.74分钟(分析条件C)
化合物P-5：
1-[[2-(乙基磺酰基氨基)-3-氟吡啶-4-基]甲基]-4-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-甲氧 基-5-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酰胺
[化学式310]
Figure BDA0004036729290002651
在与化合物b2和化合物K-10的制备例同样的条件下，从1-[[2-(乙基磺酰基氨基)-3-氟吡啶-4-基]甲基]-4-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(化合物p10)合成标题化合物。但是，替代化合物b2的制备例中应用的氢氧化锂一水合物，应用1M氢氧化钠水溶液，替代化合物K-10的制备例中应用的7M氨MeOH溶液，应用对应的胺。
LCMS m/z：634[M+H]+
HPLC保留时间：0.67分钟(分析条件C)
化合物P-6：
N-环丙基-4-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲 基]-5-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酰胺
[化学式311]
Figure BDA0004036729290002652
在与化合物b2、化合物a12和化合物A-25的制备例同样的条件下，从1-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-4-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(化合物p9)合成标题化合物。但是，替代化合物a12的制备例中应用的叔丁氧基胺盐酸盐，应用对应的胺。
LCMS m/z：645[M+H]+
HPLC保留时间：0.73分钟(分析条件C)
化合物P-7：
4-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]-N-甲氧 基-5-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酰胺
[化学式312]
Figure BDA0004036729290002661
在与化合物b2、化合物a12和化合物A-25的制备例同样的条件下，从1-[(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基]-4-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-甲基-6-氧代吡啶-3-甲酸甲酯(化合物p9)合成标题化合物。但是，替代化合物a12的制备例中应用的叔丁氧基胺盐酸盐，应用对应的胺。
LCMS m/z：635[M+H]+
HPLC保留时间：0.65分钟(分析条件C)
化合物aa01：
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[(E)-甲氧基亚氨基甲基]苯甲酸
[化学式313]
Figure BDA0004036729290002662
将3,4-二氟-2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-5-甲酰基苯甲酸(20.0g、47.5mmol)悬浮于甲苯(200mL)，加入甲基羟胺盐酸盐(4.73g、56.6mmol)和三乙胺(5.75g、56.8mmol)，在100℃搅拌4小时。向反应混合物加入水(200mL)，用1M盐酸调整至pH5，用乙酸乙酯萃取2次。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂后，减压浓缩，作为绿色固体得到标题化合物(20g、94％)。
化合物aa02：
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[(E)-甲氧基亚氨基甲基]苯甲酸甲酯
[化学式314]
Figure BDA0004036729290002671
将3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[(E)-甲氧基亚氨基甲基]苯甲酸(化合物aa01、6.00g、13.3mmol)的THF(100mL)和MeOH(50mL)混合悬浮液冷却至0℃，加入2M重氮甲基三甲基硅烷己烷溶液(10mL、20mmol)，在室温搅拌2小时。向反应混合物加入水，用乙酸乙酯萃取2次。用饱和盐水洗涤有机层2次，用无水硫酸钠干燥有机层。滤去干燥剂后，减压浓缩，作为灰白色固体得到标题化合物(5.10g、82％)。
化合物aa03：
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[(甲氧基氨基)甲基]苯甲酸甲酯
[化学式315]
Figure BDA0004036729290002681
将3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[(E)-甲氧基亚氨基甲基]苯甲酸甲酯(化合物aa02、5.00g、10.8mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液冷却至0℃，加入二氯乙酸(11.0g、86.2mmol)和硼烷-吡啶络合物(7.93g、86.2mmol)，在室温搅拌16小时。向反应混合物加入碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取2次。用饱和盐水洗涤有机层2次，用无水硫酸钠干燥有机层。滤去干燥剂后，减压浓缩，用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/石油醚)纯化得到的残渣，作为白色固体得到标题化合物(3.00g、60％)。
化合物aa04：
5-[[(2-乙酰氧基乙酰基)-甲氧基氨基]甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基) 苯甲酸甲酯
[化学式316]
Figure BDA0004036729290002682
将3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[(甲氧基氨基)甲基]苯甲酸甲酯(化合物aa03、3.00g、6.44mmol)溶解于二氯甲烷(100mL)，加入三乙胺(975mg、9.65mmol)。进一步在-10℃滴加2-氯-2-(羟基氨基)乙酸乙酯(923mg、6.76mmol)，在相同温度搅拌20分钟。向反应混合物加入水，用二氯甲烷萃取2次。用饱和盐水洗涤有机层2次，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂后，将滤液减压浓缩，作为白色固体得到标题化合物(1.1g、70％)。
化合物aa05：
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[(2-羟基乙酰基)-甲氧基氨基]甲基]苯甲 酸甲酯
[化学式317]
Figure BDA0004036729290002691
将5-[[(2-乙酰氧基乙酰基)-甲氧基氨基]甲基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酸甲酯(化合物aa04、2.20g、3.89mmol)溶解于甲醇(100mL)，在0℃加入碳酸钾(536mg、3.88mmol)，在相同温度搅拌20分钟。向反应混合物加入氯化铵水溶液，用二氯甲烷萃取2次。用饱和盐水洗涤有机层2次，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂后，减压浓缩，作为白色固体得到标题化合物(1.80g、88％)。
化合物aa06：
N-(甲基氨磺酰)氨基甲酸叔丁酯
[化学式318]
Figure BDA0004036729290002692
将2-甲基-丙-2-醇(4.3g、58.1mmol)溶解于二氯甲烷(100mL)，在-5℃加入氯磺酰异氰酸酯(8.15g、58.5mmol)，在相同温度搅拌30分钟。进一步加入三乙胺(17.4g、172mmol)和2M甲基胺二氯甲烷溶液(30mL)，在室温3小时搅拌。用1M盐酸和饱和盐水洗涤反应混合物，用无水硫酸钠干燥有机层。滤去干燥剂后，将滤液减压浓缩，作为白色固体得到标题化合物(4.0g、33％)。
化合物aa07：
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[甲氧基-[2-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰 基-(甲基氨磺酰)氨基]乙酰基]氨基]甲基]苯甲酸甲酯
[化学式319]
Figure BDA0004036729290002701
将3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[(2-羟基乙酰基)-甲氧基氨基]甲基]苯甲酸甲酯(化合物aa05、1.80g、3.43mmol)溶解于无水THF(50mL)，加入三苯基膦(1.35g、5.15mmol)和N-(甲基氨磺酰)氨基甲酸叔丁酯(化合物aa06、865mg、4.11mmol)。进一步在0℃加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.04g、5.15mmol)，在室温搅拌2小时。向反应混合物加入水，用乙酸乙酯萃取3次。用饱和盐水洗涤有机层3次，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂后，减压浓缩，用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)纯化得到的残渣，作为白色固体得到标题化合物(1.50g、61％)。
化合物aa08：
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[甲氧基-[2-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰 基-(甲基氨磺酰)氨基]乙酰基]氨基]甲基]苯甲酸
[化学式320]
Figure BDA0004036729290002711
将3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[甲氧基-[2-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基-(甲基氨磺酰)氨基]乙酰基]氨基]甲基]苯甲酸甲酯(化合物aa07、1.50g、2.09mmol)的THF(50mL)溶液冷却至0℃，加入1M氢氧化锂水溶液(20.9mL、20.9mmol)，在室温搅拌16小时。向反应混合物加入1M盐酸调整至pH4，用乙酸乙酯萃取2次。用饱和盐水洗涤有机层2次，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂后，减压浓缩，用反相柱色谱(0.5％三氟乙酸水溶液/0.5％三氟乙酸乙腈溶液)纯化得到的残渣，作为白色固体得到标题化合物(0.80g、54％)。
化合物aa09：
N-[2-[[2,3-二氟-4-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-(2-羟基乙氧基氨基甲酰基)苯基]甲 基-甲氧基氨基]-2-氧代乙基]-N-(甲基氨磺酰)氨基甲酸叔丁酯
[化学式321]
Figure BDA0004036729290002712
向3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[[甲氧基-[2-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基-(甲基氨磺酰)氨基]乙酰基]氨基]甲基]苯甲酸(化合物aa08、80mg、0.114mmol)的无水DMF溶液(0.6mL)加入EDC·HCl(33mg)、3,4-二氢-3-羟基-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪(28mg)、2-氨基氧基乙醇(25μL)和DIPEA(0.10mL)，在室温搅拌3小时。用反相柱色谱(0.1％甲酸水溶液/0.1％甲酸乙腈溶液)纯化反应混合物，作为无色液体得到标题化合物(49mg、56％)。
LCMS m/z：762[M+H]+
HPLC保留时间：0.89分钟(分析条件C)
化合物AA-1：
3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(2-羟基乙氧基)-5-[[甲氧基-[2-(甲基氨磺 酰氨基)乙酰基]氨基]甲基]苯甲酰胺
[化学式322]
Figure BDA0004036729290002721
将N-[2-[[2,3-二氟-4-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-(2-羟基乙氧基氨基甲酰基)苯基]甲基-甲氧基氨基]-2-氧代乙基]-N-(甲基氨磺酰)氨基甲酸叔丁酯(化合物aa09、84.9mg、1.11mmol)溶解于4M氯化氢1,4-二噁烷溶液(1.7mL)，在室温搅拌。将反应混合物浓缩后，用反相柱色谱(0.1％甲酸水溶液/0.1％甲酸乙腈溶液)纯化，作为白色固体得到标题化合物(49mg、66％)。
LCMS m/z：662[M+H]+
HPLC保留时间：1.00分钟(分析条件A)
化合物aa19：
2-[3-[(2-氟-3-硝基苯基)甲基]-2-氧代-7-嘧啶-2-基氧基苯并吡喃-4-基]乙酸
[化学式323]
Figure BDA0004036729290002731
在氮气氛下，于-78℃向3-[(2-氟-3-硝基苯基)甲基]-4-甲基-7-嘧啶-2-基氧基苯并吡喃-2-酮(2.50g、5.84mmol)的无水THF(80mL)溶液加入1M双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂的THF溶液(61.4mL)，在0℃搅拌3小时。向反应容器内加入二氧化碳，在二氧化碳气氛下，在-20℃～0℃进一步搅拌反应混合物60分钟。向反应混合物加入水，用乙酸乙酯萃取3次，用无水硫酸钠干燥有机层。滤去干燥剂后，减压浓缩，用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇)纯化得到的残渣，作为黄色固体得到标题化合物(2.0g、74％)。
化合物aa20：
2-[3-[(2-氟-3-硝基苯基)甲基]-2-氧代-7-嘧啶-2-基氧基苯并吡喃-4-基]-N- (2-羟基乙氧基)乙酰胺
[化学式324]
Figure BDA0004036729290002732
将2-[3-[(2-氟-3-硝基苯基)甲基]-2-氧代-7-嘧啶-2-基氧基苯并吡喃-4-基]乙酸(化合物aa19、100mg、0.21mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)和无水DMF(1mL)，加入HATU(91.2mg、0.24mmol)和DIPEA(56.8mg、0.44mmol)，在室温搅拌10分钟。向反应混合物加入2-氨基氧基乙醇的二氯甲烷溶液，进一步搅拌2小时。向反应混合物加入水，用二氯甲烷萃取3次，用无水硫酸钠干燥有机层。滤去干燥剂后，减压浓缩，用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇)纯化得到的残渣，作为黄色固体得到标题化合物(70mg、59％)。
化合物aa21：
2-[3-[(3-氨基-2-氟苯基)甲基]-2-氧代-7-嘧啶-2-基氧基苯并吡喃-4-基]-N- (2-羟基乙氧基)乙酰胺
[化学式325]
Figure BDA0004036729290002741
将2-[3-[(2-氟-3-硝基苯基)甲基]-2-氧代-7-嘧啶-2-基氧基苯并吡喃-4-基]-N-(2-羟基乙氧基)乙酰胺(化合物aa20、20mg、0.04mmol)溶解于2,2,2-三氟乙醇(5mL)，加入钯/碳(5mg)，在氢气氛下，搅拌16小时。过滤反应混合物，浓缩滤液，作为固体得到标题化合物。
化合物AA-2：
2-[3-[[2-氟-3-(甲基氨磺酰氨基)苯基]甲基]-2-氧代-7-嘧啶-2-基氧基苯并吡 喃-4-基]-N-(2-羟基乙氧基)乙酰胺
[化学式326]
Figure BDA0004036729290002751
将2-[3-[(3-氨基-2-氟苯基)甲基]-2-氧代-7-嘧啶-2-基氧基苯并吡喃-4-基]-N-(2-羟基乙氧基)乙酰胺(化合物aa12、95mg、0.20mmol)溶解于无水DMF(10mL)，加入吡啶(32mg、0.40mmol)和4-二甲基氨基吡啶(2.4mg、0.02mmol)。进一步在-40℃经10分钟加入甲基氨磺酰氯(52mg、0.32mmol)的无水DMF(5mL)溶液，在0℃搅拌4小时。向反应混合物加入1M盐酸，用乙酸乙酯萃取。用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂后，减压浓缩，用薄层色谱纯化得到的残渣，作为白色固体得到标题化合物(10mg、9％)。
LCMS m/z：574[M+H]+
HPLC保留时间：1.06分钟(分析条件A)
[试验例]
在以下试验例中，上述制备例中记载的化合物由上述制备例中应用的化合物编号表示。此外，ref-1由Bioorg.Med.Chem.Lett.2008,vol.18,no.24,p.6501-6504的化合物34、即下述式(A)表示的化合物表示。此外，ref-2由Bioorg.Med.Chem.Lett.2013,vol.23,no.8,p.2384-2390的化合物27、即下述式(B)表示的化合物表示。此外，ref-3和ref-4分别由ChemMedChem.2015,vol.10,no.12,p.2004-2013的化合物9和化合物10、即下述式(C)和(D)表示的化合物表示。此外，ref-5由ACS Medchem.Lett.2014,vol.5,no.4,p.309-314的化合物1、即下述式(E)表示的化合物表示。
ref-1：
N-[(2R)-2,3-二羟基丙氧基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酰胺 (PD0325901)
[化学式327]
Figure BDA0004036729290002761
ref-2：
4-氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-6-[3-(甲基氨磺酰氨基)苯氧基]苯甲酰胺
[化学式328]
Figure BDA0004036729290002762
ref-3：
3-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-[3-(丙烷-2-基磺酰基氨基)苯氧基]吡啶-4-甲酰胺
[化学式329]
Figure BDA0004036729290002763
ref-4：
3-[3-(环丙基磺酰基氨基)苯氧基]-5-(2-氟-4-碘苯胺基)吡啶-4-甲酰胺
[化学式330]
Figure BDA0004036729290002771
ref-5：
3-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]-4-甲基-7-嘧啶-2-基氧基苯并 吡喃-2-酮(CH5126766)
[化学式331]
Figure BDA0004036729290002772
(试验例1)
对RAF1与MEK1的相互作用的影响
应用Biacore 8K(GE Healthcare)如下研究图4～11中记载的化合物对RAF1与MEK1的相互作用造成何种影响。
应用抗-GST抗体(GE Healthcare)将融合了GST标签的RAF1(Carna Biosciences)固定于Sensor Chip CM5(GE Healthcare)的表面。其后，将运行缓冲液(空白)、40nM MEK1溶液、或40nM MEK1与3μM被验化合物的混合溶液在传感器芯片的表面流动120秒，然后流动运行缓冲液。作为MEK1，应用MEK1重组人蛋白，无活性(Recombinant Human protein,Inactive,Thermo Fisher Scientific)。作为运行缓冲液，应用添加了1mM DTT(Wako)、10mM MgCl2(Wako)、500μM ATP(Wako)、0.01％Tween20(Junsei-Kagaku)和1％DMSO(Sigma-Aldrich)的PBS(Sigma-Aldrich)，样品溶液的配制中也应用运行缓冲液。测定在15℃进行。对RAF1和MEK1的任一种，使用前通过λ蛋白磷酸酶(Lambda Protein Phosphatase,NewEngland Biolabs)实施脱磷酸化处理，对MEK1通过尺寸排除色谱进行纯化。
用Biacore Insight Evalution Software对得到的传感器图(显示与固定化RAF1结合的MEK1量的经时的推移的图)进行双参考(double-referencing)，进一步，应用TIBCOSpotfire通过RAF1的固定化量进行传感器图的标准化。标准化的传感器图示于图4～11。各传感器图上按顺序记入实验ID、Biacore内通道编号和化合物编号(但是，“无化合物”表示不存在被验化合物)。在各传感器图中，横轴(X轴)表示样品溶液添加开始后的时间(秒)，纵轴(Y轴)表示标准化的MEK1的结合量。
(试验例2)
对MEK和ERK的磷酸化的影响
如下通过蛋白印迹法研究图12中记载的化合物(ref-5和化合物A-1)对细胞内MEK和ERK的磷酸化造成何种影响。
将A549细胞在12孔板中接种使得成为每1孔400000个细胞，在37℃的5％二氧化碳气体培养箱中，应用添加了10％胎牛血清(Sigma公司制)的Dulbecco改良Eagle培养基培养。第二天，在培养基中添加被验化合物(0.3μM ref-5或0.05μM化合物A-1)或DMSO，培养30分钟或2小时后，用细胞刮刀回收细胞，进行溶解。通过SDS-PAGE分离提取的蛋白，转移到PVDF膜。封闭后，用Phospho-MEK1/2(Ser217/221)抗体、MEK1/2抗体、Phospho-ERK1/2(Thr202/Tyr204)抗体、或ERK1/2抗体(均由Cell Signaling Technology公司制)处理PVDF膜。洗涤一次抗体后，用HRP标记二次抗体(Cell Signaling Technology公司制)处理，洗涤后，应用Chemi-Lumi One Super(Nakarai公司制)通过化学发光法检测信号。图12是显示蛋白印迹的结果的电泳图。在图12中，“p-MEK”和“p-ERK”分别表示磷酸化的MEK和磷酸化的ERK。
(试验例3)
MEK1抑制活性
如下通过荧光偏振法评价下述表2中记载的化合物的MEK1抑制活性。
将被验化合物、CRAF(Thermo Fisher Scientific公司制)、MEK1(Thermo FisherScientific公司制)和ERK2(Carna Biosciences公司制)在包含ATP的缓冲液中混合，在30℃反应60分钟。然后，添加FAM标记Erktide(Molecular Devices公司制)，在30℃反应45分钟。进一步，添加IMAP(注册商标)Progressive Binding Reagent(Molecular Devices公司制)，在室温反应15分钟。反应后，用荧光读板器测定荧光偏振，基于相对于不含被验化合物的对照组的抑制率计算50％抑制浓度(IC50)。结果示于表2。
(试验例4)
BRAF抑制活性
如下通过时间分辨荧光-荧光共振能量转移法评价下述表2中记载的化合物的BRAF抑制活性。
将被验化合物、BRAF(Eurofins Genomics公司制)和MEK1(Thermo FisherScientific公司制)在包含ATP的缓冲液中混合，在30℃反应90分钟。然后，添加LANCE(注册商标)Eu-Phospho-MEK1/2(Ser217/221)抗体(Perkin-Elmer公司制)，在室温反应60分钟。反应后，用荧光读板器测定荧光共振能量转移，基于相对于不含被验化合物的对照组的抑制率计算50％抑制浓度(IC50)。结果示于表2。
(试验例5)
细胞增殖抑制活性
如下通过测定生存细胞的ATP量评价下述表2中记载的化合物的细胞增殖抑制活性。
用DMSO连续稀释被验化合物后，用不含Ca2+、Mg2+的磷酸缓冲生理盐水稀释25倍，将其每1孔5μL分配到96孔板。应用添加了10％胎牛血清(Sigma公司制)的下述培养基，配制人肺癌症细胞株A549、Calu-6或NCI-H2122(均获自ATCC)的细胞悬浮液，使其成为下述细胞数。向添加了被验化合物的板每1孔95μL分配该细胞悬浮液，用37℃的5％二氧化碳培养箱培养。4天后，向各孔添加80μL的CellTiter-Glo(注册商标)(Promega公司制)，用荧光板读板器测定生物发光。基于相对于不含被验化合物的对照组的抑制率计算50％抑制浓度(IC50)。结果示于表2。
A549：Dulbecco改良Eagle培养基(Sigma公司制)；2000细胞/95μL
Calu-6：Eagle最低必需培养基(Sigma公司制)；4000细胞/95μL
NCI-H2122：RPMI-1640培养基(Sigma公司制)；2000细胞/95μL
(试验例6)
人肝微粒体代谢稳定性
应用Biomek3000(Beckman Coulter)对下述表2中记载的化合物如下进行人肝微粒体中的代谢稳定性试验。
向96孔板每1孔400μL分配1mg/mL人肝微粒体(XENOTECH)/0.1M磷酸钾缓冲液(pH7.4)。然后，加入200μM被验化合物的DMSO溶液(4μL)，温育至37℃。向该反应溶液(200μL)添加将2mM NADPH(ORIENTAL YEAST)/0.1M磷酸钾缓冲液(pH7.4)在37℃温育的溶液(200μL)。添加0分钟、5分钟、15分钟或30分钟后，向乙腈(100μL)添加反应溶液(50μL)，停止代谢反应。向停止代谢反应的各反应溶液添加作为内部标准的1μM华法林水溶液(50μL)。过滤反应溶液，通过LC/MS/MS(LC：SHIMADZU制NEXERA；MS：ABSciex制4000Qtrap；柱：AscentisExpress C18 HPLC柱(5cm×2.1mm、2.7μm)；电离法：电喷雾电离法)进行分析。从得到的被验化合物/内部标准的峰面积比计算0分钟时相对于被验化合物量的残存率。应用一次消失过程的速率方程从温育时间和残存率计算消失速率常数(ke)，应用下述方程计算肝固有清除率(CLint)。结果示于表2。
CLint(μL/分钟/mg)＝ke(分钟-1)/人肝微粒体浓度(mg蛋白/μL)
[表2-1]
表2
Figure BDA0004036729290002821
[表2-2]
表2(续)
Figure BDA0004036729290002831
[表2-3]
表2(续)
Figure BDA0004036729290002841
[表2-4]
表2(续)
Figure BDA0004036729290002851
[表2-5]
表2(续)
Figure BDA0004036729290002861
[表2-6]
表2(续)
Figure BDA0004036729290002871
ND：未测定
(试验例7)
体内抗肿瘤效果
应用具有癌症的小鼠如下评价化合物A-1对具有KRAS突变的癌症细胞的效果。
通过用26G注射针向裸小鼠(CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj、雌性、5周龄、CharlesRiver公司)的腹侧部皮下注入细胞悬浮液，向小鼠移植具有KRAS突变的人肺癌症细胞株Calu-6。在肿瘤体积至约200mm3的移植后17天的时间，通过被验化合物的施用量将小鼠分为5组(每组8只)，开始被验化合物的施用。在4组(A-1施用组)的小鼠中，每次应用10％DMSO/10％Cremophor EL/15％PEG400/15％HPCD作为溶剂(载体)，经口施用0.0625mg/kg、0.25mg/kg、1mg/kg或4mg/kg的化合物A-1。在剩余的1组(溶剂对照组)的小鼠中经口施用仅上述溶剂。被验化合物或溶剂的施用1天1次进行10天。
在移植后20天、24天和27天的时间测定肿瘤体积。应用卡尺测定肿瘤的长径和短径后，按照下述的计算方程计算肿瘤体积。结果示于图13。图13是显示肿瘤体积(平均值±标准偏差)的经时的变化的图。横轴(X轴)表示移植后的天数，纵轴(Y轴)表示肿瘤体积。
肿瘤体积(mm3)＝1/2×长径(mm)×短径(mm)×短径(mm)
(试验例8)
分散剂对芳基酰胺衍生物的溶出性的影响
关于下述表3中记载的组合物(样品1～9)，如下研究通过日本药典溶出试验液第1液处理后的组合物中的化合物A-1钠盐向FaSSIF的溶出性。在表3中，显示构成各组合物的成分及其量(mg)。
[表3-1]
表3
Figure BDA0004036729290002891
[表3-2]
表3(续)
Figure BDA0004036729290002892
用乳钵混合表3中记载的成分，将混合物加入日本药典溶出试验液第1液25mL中，搅拌1小时。然后，加入2倍浓度的FaSSIF 25mL，继续搅拌。从FaSSIF的添加起经过规定时间后，应用高效液相色谱(HPLC)测定溶液中的化合物A-1的浓度。HPLC应用后述的表29中记载的分析条件H进行。
结果示于图14以及15。在图14以及15的曲线图中，横轴(X轴)表示FaSSIF添加后的时间(分钟)，纵轴(Y轴)表示溶液中的化合物A-1的浓度(μg/mL)。
如根据图14以及15显而易见地，与样品1比较，样品2～9的化合物A-1钠盐向FaSSIF的溶出性显著增加。
(试验例9)
分散剂对芳基酰胺衍生物的溶出性的影响
关于下述表4中记载的组合物(样品10～15)，与试验例8同样地研究通过日本药典溶出试验液第1液处理后的组合物中的化合物A-1钠盐向FaSSIF的溶出性。在表4中，显示构成各组合物的成分及其量(mg)。
[表4-1]
表4
样品10 样品11 样品12 样品13
化合物A-1钠盐 5 5 5 5
甲基纤维素 5 25 - -
聚乙烯醇 - - 5 25
羟丙基甲基纤维素 - - - -
总计 10 30 10 30
[表4-2]
表4(续)
样品14 样品15
化合物A-1钠盐 5 5
甲基纤维素 - -
聚乙烯醇 - -
羟丙基甲基纤维素 5 25
总计 10 30
结果示于图16～18。在图16～18的曲线图中，横轴(X轴)表示FaSSIF添加后的时间(分钟)，纵轴(Y轴)表示溶液中的化合物A-1的浓度(μg/mL)。
如根据图16～18显而易见地，样品10～15均关于化合物A-1钠盐向FaSSIF的溶出性显示高性能。
(试验例10)
分散剂对芳基酰胺衍生物的溶出性的影响
关于下述表5中记载的组合物(样品16～19)，与试验例8同样地研究通过日本药典溶出试验液第1液处理后的组合物中的化合物A-1钠盐向FaSSIF的溶出性。在表5中，显示构成各组合物的成分及其量(mg)。
[表5]
表5
样品16 样品17 样品18 样品19
化合物A-1钠盐 5 5 5 5
聚乙烯醇 25 25 - -
甲基纤维素 - - 25 25
葡甲胺 - 5 - 5
甘露醇 69.5 64.5 69.5 64.5
硬脂酸镁 0.5 0.5 0.5 0.5
总计 100 100 100 100
结果示于图19和20。在图19和20的曲线图中，横轴(X轴)表示FaSSIF添加后的时间(分钟)，纵轴(Y轴)表示溶液中的化合物A-1的浓度(μg/mL)。
如根据图19和20显而易见地，样品16～19均关于化合物A-1钠盐向FaSSIF的溶出性显示高性能
(试验例11)
分散剂对芳基酰胺衍生物的溶出性的影响
关于下述表6中记载的组合物(样品20～23)，与试验例8同样地研究通过日本药典溶出试验液第1液处理后的组合物中的化合物A-1钠盐向FaSSIF的溶出性。在表6中，显示构成各组合物的成分及其量(mg)。
[表6]
表6
样品20 样品21 样品22 样品23
化合物A-1钠盐 5 5 5 5
甲基纤维素 1 3 5 10
葡甲胺 5 5 5 5
甘露醇 88 86 84 79
硬脂酸镁 1 1 1 1
总计 100 100 100 100
结果示于图21和22。在图21和22的曲线图中，横轴(X轴)表示FaSSIF添加后的时间(分钟)，纵轴(Y轴)表示溶液中的化合物A-1的浓度(μg/mL)。
如根据图21和22显而易见地，样品20～23均关于化合物A-1钠盐向FaSSIF的溶出性显示高性能。
(试验例12)
碱性化合物对芳基酰胺衍生物的稳定性的影响
关于下述表7中记载的组合物(样品24～32)，如下研究组合物中的化合物A-1钠盐的稳定性。在表7中，显示构成各组合物的成分及其量(mg)。
[表7-1]
表7
样品24 样品25 样品26 样品27 样品28
化合物A-1钠盐 20 20 20 20 20
甘露醇 970 930 880 930 930
葡甲胺 10 50 100 - -
精氨酸 - - - 50 -
组氨酸 - - - - 50
氧化镁 - - - - -
硅酸钙 - - - - -
硬脂酸镁 - - - - -
羟丙基甲基纤维素 300 300 300 300 300
[表7-2]
表7(续)
样品29 样品30 样品31 样品32
化合物A-1钠盐 20 20 20 20
甘露醇 930 930 930 980
葡甲胺 - - - -
精氨酸 - - - -
组氨酸 - - - -
氧化镁 50 - - -
硅酸钙 - 50 - -
硬脂酸镁 - - 50 -
羟丙基甲基纤维素 300 300 300 300
用乳钵混合表7中记载的成分，将混合物在80℃、密塞状态保管2周。关于保管开始时和保管结束时的混合物，如下分析化合物A-1钠盐、由下述式(X)表示的化合物A-1的水解物、和来自化合物A-1的其它分解物的含量。将各混合物溶解于二甲基甲酰胺/乙腈混合液(6：1)中，将其滤器过滤，应用后述表29中记载的分析条件I关于滤液进行高效液相色谱(HPLC)分析。
[化学式332]
Figure BDA0004036729290002941
结果示于下述表8。表8显示在以化合物A-1、由上述式(X)表示的其水解物、和来自化合物A-1的其它分解物的峰面积的总计为100的情况下的各成分的峰面积的比。
[表8-1]
表8
Figure BDA0004036729290002951
[表8-2]
表8(续)
Figure BDA0004036729290002952
如根据表8显而易见地，对于样品24～31，与样品32比较，化合物A-1钠盐的分解被抑制。
(试验例13)
碱性化合物对芳基酰胺衍生物的稳定性的影响
关于下述表9中记载的组合物(样品33和34)，如下研究组合物中的化合物A-1钠盐的稳定性。在表9中，显示构成各组合物的成分及其量(mg)。
[表9]
表9
样品33 样品34
化合物A-1钠盐 2 2
甘露醇 198 198
葡甲胺 - 30
总计 200 230
用乳钵混合表9中记载的成分，将混合物在80℃、密塞状态保管2周。关于保管开始时和保管结束时的混合物，如下分析化合物A-1钠盐的含量。将各混合物溶解于二甲基甲酰胺/乙腈混合液(6：1)中，将其滤器过滤，应用后述表29中记载的分析条件I关于滤液进行高效液相色谱(HPLC)分析。
结果示于下述表10。表10显示在以化合物A-1、由上述式(X)表示的其水解物、和来自化合物A-1的其它分解物的峰面积的总计为100的情况下的化合物A-1的峰面积的比。
[表10]
表10
保管开始时 保管结束时
样品33 98.4 70.3
样品34 97.7 89.7
如根据表10显而易见地，对于样品34，与样品33比较，化合物A-1钠盐的分解被显著抑制。
(试验例14)
碱性化合物对芳基酰胺衍生物的稳定性的影响
关于下述表11中记载的组合物(样品35和36)，如下研究组合物中的化合物A-1钠盐的稳定性。在表11中，显示构成各组合物的成分及其量(mg)。
[表11]
表11
样品35 样品36
化合物A-1钠盐 0.25 0.25
甲基纤维素 1.25 1.25
葡甲胺 - 5
甘露醇 98 93
硬脂酸镁 0.5 0.5
总计 100 100
用乳钵混合表11中记载的成分，将混合物在40℃、密塞状态保管3个月。关于保管开始时和保管结束时的混合物，如下分析化合物A-1钠盐的含量。将各混合物溶解于二甲基甲酰胺/乙腈混合液(6∶1)中，将其滤器过滤，应用后述表29中记载的分析条件I关于滤液进行高效液相色谱(HPLC)分析。
结果示于下述表12。表12显示在以化合物A-1、由上述式(X)表示的其水解物、和来自化合物A-1的其它分解物的峰面积的总计为100的情况下的化合物A-1的峰面积的比。
[表12]
表12
保管开始时 保管结束时
样品35 95.7 90.5
样品36 96.5 95.0
如根据表12显而易见地，对于样品36，与样品35比较，化合物A-1钠盐的分解被显著抑制。
(试验例15)
胶囊剂
(1)胶囊剂的制备
依照下述表13中记载的处方如下制备胶囊剂(样品37～39)。混合化合物A-1钠盐和D-甘露醇，将其筛过后，加入残余的成分(甲基纤维素、葡甲胺、和硬脂酸镁)混合。将得到的混合物充填于胶囊得到胶囊剂。在表13中，显示每1胶囊的组合物及其成分的量(mg)。
[表13]
表13
样品37 样品38 样品39
化合物A-1钠盐 0.10 0.83 2.08
D-甘露醇 93.90 93.17 91.92
甲基纤维素 5.00 5.00 5.00
葡甲胺 5.00 5.00 5.00
硬脂酸镁 1.00 1.00 1.00
总计 105.00 105.00 105.00
(2)胶囊剂的试验
(2-1)密塞状态下的保管
将胶囊剂装入带硅胶的瓶子，在密塞状态下，在下述(a)、(b)或(c)的条件保管6个月。
(a)5℃
(b)30℃、75％RH
(c)40℃、75％RH
关于保管开始时和保管结束时的胶囊剂，如下分析化合物A-1的分解物的含量。将各胶囊剂溶解于二甲基甲酰胺/乙腈混合液(6∶1)中，将其滤器过滤，应用后述表29中记载的分析条件I关于滤液进行高效液相色谱(HPLC)分析。
结果示于下述表14。表14显示在以化合物A-1及其分解物的峰面积的总计为100的情况下的分解物的峰面积的比。
[表14]
表14
Figure BDA0004036729290002991
关于保管开始时和保管结束时的胶囊剂，如下研究化合物A-1钠盐的溶出性。在下述条件应用桨法进行溶出试验，关于试验开始15分钟、30分钟或60分钟后采集的溶出液，应用后述表29中记载的分析条件J进行高效液相色谱(HPLC)分析。
试验液：含0.1％Tween 80的McIlvaine缓冲液(pH7.5)
试验液量：900mL
温度：37℃
旋转数：50rpm
结果示于下述表15～17。表15～17显示化合物A-1钠盐的溶出率(％)(平均值±标准偏差)。
样品37：
[表15]
表15
Figure BDA0004036729290003001
样品38：
[表16]
表16
Figure BDA0004036729290003002
样品39：
[表17]
表17
Figure BDA0004036729290003011
如根据以上的结果(表14～17)显而易见地，在任一胶囊剂中，都未见通过保管对品质的大的影响。
(2-2)开放状态下的保管
将胶囊剂装入带硅胶的瓶子，在开放状态下，在40℃、75％RH保管4周。
关于保管开始时和保管结束时的胶囊剂，与上述(2-1)同样地分析化合物A-1的分解物的含量。结果示于下述表18。表18显示在以化合物A-1及其分解物的峰面积的总计为100的情况下的分解物的峰面积的比。
[表18]
表18
保管开始时 保管结束时
样品37 0.2 3.8
样品38 0.3 1.3
样品39 0.3 0.7
关于保管开始时和保管结束时的胶囊剂，与上述(2-1)同样地研究化合物A-1钠盐的溶出性。结果示于下述表19。表19显示化合物A-1钠盐的溶出率(％)(平均值±标准偏差)。
[表19]
表19
Figure BDA0004036729290003021
如根据以上的结果(表18和19)显而易见地，在样品37中保管中生成的分解物的量与样品38或39相比多，但在任一胶囊剂中都未见通过保管对品质的大的影响。
(试验例16)
胶囊剂
(1)胶囊剂的制备
依照下述表20中记载的处方如下制备胶囊剂(样品40～42)。混合化合物A-1钠盐和D-甘露醇，将其筛过后，加入残余的成分(甲基纤维素、葡甲胺、和硬脂酸镁)混合。将得到的混合物充填于胶囊得到胶囊剂。在表20中，显示每1胶囊的组合物及其成分的量(mg)。
[表20]
表20
样品40 样品41 样品42
化合物A-1钠盐 0.10 0.83 2.08
D-甘露醇 93.90 93.17 91.92
甲基纤维素 5.00 5.00 5.00
葡甲胺 5.00 5.00 5.00
硬脂酸镁 1.00 1.00 1.00
总计 105.00 105.00 105.00
(2)胶囊剂的试验
将胶囊剂装入带硅胶的瓶子，在密塞状态下，在30℃、75％RH保管6个月。
关于保管开始时和保管结束时的胶囊剂，与试验例15同样地分析化合物A-1的分解物的含量。结果示于下述表21。表21显示在以化合物A-1及其分解物的峰面积的总计为100的情况下的分解物的峰面积的比。
[表21]
表21
保管开始时 保管结束时
样品40 0.4 0.5
样品41 0.4 0.6
样品42 0.4 0.6
关于保管开始时和保管结束时的胶囊剂，与试验例15同样地研究化合物A-1钠盐的溶出性。结果示于下述表22。表22显示化合物A-1钠盐的溶出率(％)(平均值±标准偏差)。
[表22]
表22
Figure BDA0004036729290003041
如根据以上的结果(表21和22)显而易见地，在任一胶囊剂中都未见通过保管对品质的大的影响。
(试验例17)
片剂
依照前述的表13中记载的样品39的处方如下制备片剂。混合化合物A-1钠盐和D-甘露醇，将其筛过后，加入残余的成分(甲基纤维素、葡甲胺、和硬脂酸镁)混合。将得到的混合物应用压缩模拟器以打压7.5kN或5.5kN压片得到片剂。
测定压片时的片剂的排出压。此外，用硬度计测定片剂的硬度，将其换算为拉伸强度。结果示于下述表23。
[表23]
表23
打压(kN) 7.5 5.5
排出压(MPa) 15.43 10.56
拉伸强度(MPa) 4.77 3.62
从制造适应性的观点而言，排出压是5MPa以下、拉伸强度是2MPa以上为优选(参考Int J Pharm.2016；510(1)：195-202)。从这样的观点而言，上述任一片剂都可以说拉伸强度良好、但排出压高。
(试验例18)
片剂
(1)片剂的制备
依照下述表24中记载的处方如下制备片剂(样品43以及44)。在表24中，显示每1片的组合物及其成分的量(mg)。
[表24]
表24
Figure BDA0004036729290003051
样品43：
混合化合物A-1钠盐和D-甘露醇，将其筛过后，与甲基纤维素、葡甲胺、和硬脂酸镁共同加入乳钵混合。关于得到的混合物进行干式造粒，整粒后，应用压缩模拟器以打压7.5kN压片得到片剂。
样品44：
混合化合物A-1钠盐和D-甘露醇，将其筛过后，与甲基纤维素、葡甲胺、和硬脂酸镁(除去作为用于压片步骤的润滑剂使用的部分)共同加入乳钵混合。关于得到的混合物进行干式造粒，整粒后，加入硬脂酸镁(作为用于压片步骤的润滑剂使用的部分)，应用压缩模拟器以打压5.5kN压片得到片剂。
测定压片时的片剂的排出压。此外，用硬度计测定片剂的硬度，将其换算为拉伸强度。结果示于下述表25。
[表25]
表25
样品43 样品44
排出压(MPa) 10.31 3.56
拉伸强度(MPa) 4.35 3.00
如根据表25显而易见地，任一片剂与试验例17的片剂相比排出压都显著降低。此外，拉伸强度与试验例17的片剂同样良好。特别是样品44的片剂的排出压和拉伸强度均良好，制造适应性优异。
(2)片剂的试验
(2-1)溶出试验
与试验例15同样地研究片剂(样品43和44)中的化合物A-1钠盐的溶出性。结果示于下述表26。表26显示化合物A-1钠盐的溶出率(％)(平均值±标准偏差)。
[表26]
表26
15分钟 30分钟 60分钟
样品43 99.5±0.35 100.2±0.12 100.0±0.10
样品44 99.9±0.0 100.1±0.1 100.0±0.1
如根据表26显而易见地，关于任一片剂，化合物A-1钠盐的溶出性都良好。
(2-2)纯度试验
将样品44的片剂在40℃、密塞状态保管1个月。关于保管开始时和保管结束时的片剂，与试验例15同样地分析化合物A-1的分解物的含量。在以化合物A-1及其分解物的峰面积的总计为100的情况下的分解物的峰面积的比如下所述。
保管开始时：0.55
保管结束时：0.47
如根据上述结果显而易见地，未见通过保管纯度的降低。
(试验例19)
片剂
依照下述表27中记载的处方如下制备片剂(样品45和46)。在表27中，显示每1片的组合物及其成分的量(mg)。
[表27]
表27
Figure BDA0004036729290003081
样品45：
混合化合物A-1钠盐和D-甘露醇，将其筛过后，与甲基纤维素、葡甲胺、和硬脂酸镁(除去作为用于压片步骤的润滑剂使用的部分)共同加入乳钵混合。关于得到的混合物进行干式造粒，整粒后，加入硬脂酸镁(作为用于压片步骤的润滑剂使用的部分)，应用压缩模拟器以打压5.5kN压片得到片剂。
样品46：
混合化合物A-1钠盐和D-甘露醇，将其筛过后，与甲基纤维素、葡甲胺、和硬脂酸镁共同加入乳钵混合。关于得到的混合物进行干式造粒，整粒后，加入硬脂酰富马酸钠(用于压片步骤的润滑剂)，应用压缩模拟器以打压5.5kN压片得到片剂。
测定压片时的片剂的排出压。此外，用硬度计测定片剂的硬度，将其换算为拉伸强度。此外，进行磨损度试验，测定磨损度。结果示于下述表28。
[表28]
表28
样品45 样品46
排出压(MPa) 4.26 4.33
拉伸强度(MPa) 2.50 3.44
磨损度(％) 0.12 0.13
如根据表28显而易见地，任一片剂都排出压和拉伸强度良好、制造适应性优异。此外，由于磨损度为1以下是期望的(参考日本药典)，可以说磨损度试验的结果均极良好。
(HPLC分析条件)
上述试验例中应用的HPLC分析条件H～J示于下述表29。在下述表29中，“TFA”意味着三氟乙酸。
[表29-1]
表29
Figure BDA0004036729290003091
[表29-2]
表29(续)
Figure BDA0004036729290003101
产业上的可利用性
本公开的组合物可以用于细胞增殖性疾病、特别是癌症的治疗或预防。

Claims (15)

1.组合物，其包含：由下述通式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐或所述化合物或盐的药学上可接受的溶剂化物、和分散剂，
[化学式1]
Figure FDA0004036729280000011
式中，
环A是由下述通式(2)、(3)、(4)或(5)(此处，标有＊、＊＊和＊＊＊的键分别与-NH-、-CONH-和-CH2-键合)表示的基团，
[化学式2]
Figure FDA0004036729280000012
X1、X2、X3、X4、X5和X6分别独立地是-CR2＝或-N＝，
R2是氢原子、卤素原子或C1～6烷基，
R1是-S(＝O)2-NH-R8或-S(＝O)2-R8，
R8是氢原子、C1～6烷基(该C1～6烷基任选被卤素原子、羟基、C1～6烷氧基、C3～6环烷基或C3～6杂环烷基取代)、单环或双环C3～6环烷基(该C3～6环烷基任选被C1～6烷基或C1～6烷氧基取代)或单环或双环C3～6杂环烷基，
R3是氢原子、C1～6烷基(该C1～6烷基任选被卤素原子、羟基或C1～6烷氧基取代)、C3～6环烷基(该C3～6环烷基任选被卤素原子或C1～6烷基取代)或C1～6烷氧基(该C1～6烷氧基任选被卤素原子、羟基或C1～6烷氧基取代)，
R5是卤素原子或C1～6烷基，
R6是氢原子、卤素原子或C1～6烷基，R4是氢原子、卤素原子、C1～6烷基、C2～7烯基、C2～7炔基、C3～6环烷基或C1～6烷硫基，或R6和R4与它们结合的碳原子一起形成不饱和杂5元环，
R7是氢原子或C1～6烷基，
R9是氢原子、卤素原子或C1～6烷基。
2.权利要求1所述的组合物，其中，所述分散剂是选自甲基纤维素、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、共聚维酮、羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、和乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯的至少1种。
3.权利要求1或2所述的组合物，其中，所述分散剂是甲基纤维素。
4.权利要求1～3的任一项所述的组合物，其中，所述分散剂的含量相对于1重量份所述通式(1)的化合物、所述盐或所述溶剂化物为0.1～20重量份。
5.权利要求1～4的任一项所述的组合物，其进一步包含碱性化合物。
6.组合物，其包含：由下述通式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐或所述化合物或盐的药学上可接受的溶剂化物、和碱性化合物，
[化学式3]
Figure FDA0004036729280000031
式中，
环A是由下述通式(2)、(3)、(4)或(5)(此处，标有＊、＊＊和＊＊＊的键分别与-NH-、-CONH-和-CH2-键合)表示的基团，
[化学式4]
Figure FDA0004036729280000032
X1、X2、X3、X4、X5和X6分别独立地是-CR2＝或-N＝，
R2是氢原子、卤素原子或C1～6烷基，
R1是-S(＝O)2-NH-R8或-S(＝O)2-R8，
R8是氢原子、C1～6烷基(该C1～6烷基任选被卤素原子、羟基、C1～6烷氧基、C3～6环烷基或C3～6杂环烷基取代)、单环或双环C3～6环烷基(该C3～6环烷基任选被C1～6烷基或C1～6烷氧基取代)或单环或双环C3～6杂环烷基，
R3是氢原子、C1～6烷基(该C1～6烷基任选被卤素原子、羟基或C1～6烷氧基取代)、C3～6环烷基(该C3～6环烷基任选被卤素原子或C1～6烷基取代)或C1～6烷氧基(该C1～6烷氧基任选被卤素原子、羟基或C1～6烷氧基取代)，
R5是卤素原子或C1～6烷基，
R6是氢原子、卤素原子或C1～6烷基，R4是氢原子、卤素原子、C1～6烷基、C2～7烯基、C2～7炔基、C3～6环烷基或C1～6烷硫基，或R6和R4与它们结合的碳原子一起形成不饱和杂5元环，
R7是氢原子或C1～6烷基，
R9是氢原子、卤素原子或C1～6烷基。
7.权利要求5或6所述的组合物，其中，所述碱性化合物是选自葡甲胺、精氨酸、组氨酸、氧化镁、硅酸钙、和硬脂酸镁的至少1种。
8.权利要求5～7的任一项所述的组合物，其中，所述碱性化合物是葡甲胺。
9.权利要求5～8的任一项所述的组合物，其中，所述碱性化合物的含量相对于1重量份所述通式(1)的化合物、所述盐或所述溶剂化物是0.2～40重量份。
10.权利要求1～9的任一项所述的组合物，其中，
环A是由通式(2)或(4)表示的基团，
R8是氢原子、C1～6烷基(该C1～6烷基任选被卤素原子、羟基或C1～6烷氧基取代)或单环C3～6环烷基(该C3～6环烷基任选被C1～6烷基取代)，
R3是氢原子、C1～6烷基、C3～6环烷基或C1～6烷氧基(该C1～6烷氧基任选被羟基取代)，
R6是氢原子、卤素原子或C1～6烷基，R4是卤素原子或环丙基，
R7是氢原子或甲基。
11.权利要求1～10的任一项所述的组合物，其中，所述通式(1)的化合物是2-(4-环丙基-2-氟苯胺基)-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺。
12.权利要求1～11的任一项所述的组合物，其包含药学上可接受的赋形剂。
13.权利要求1～12的任一项所述的组合物，其为胶囊剂或片剂的形式。
14.制备权利要求1～13的任一项所述的组合物的方法，其包括提供混合物的步骤，所述混合物包含所述通式(1)的化合物、所述盐或所述溶剂化物、与所述分散剂和/或所述碱性化合物。
15.组合物，其共同包含2-(4-环丙基-2-氟苯胺基)-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺或其药学上可接受的盐或所述化合物或盐的药学上可接受的溶剂化物、与由下式(X)表示的化合物，
所述式(X)的化合物的含量相对于所述2-(4-环丙基-2-氟苯胺基)-3,4-二氟-5-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)吡啶-4-基]甲基]苯甲酰胺、所述盐或所述溶剂化物的含量是3.0重量％以下，
[化学式5]
Figure FDA0004036729280000061
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