WO2022019329A1 - アリールアミド誘導体を含む組成物 - Google Patents

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健雄 加納
慎一 中江
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Definitions

  • the present disclosure relates to a composition containing an arylamide derivative.
  • MEK Mitogen-activated protein kinase kinase
  • MAPK MAPK signaling pathway
  • PD0325901, CH4987655, trametinib, cobimetinib, selumetinib and the like have been reported as MEK inhibitors (see Patent Document 1 and Non-Patent Document 2), and cancers having a RAF mutation alone or in combination with a RAF inhibitor. For example, it has been reported to have a clinical effect on malignant melanoma having a BRAF mutation (see Non-Patent Documents 3 and 4).
  • CH51267666 (see Patent Document 2 and Non-Patent Documents 7 and 8), which is known not only as a MEK inhibitor but also as a stabilizer for the RAF / MEK complex, is clinically used for non-small cell lung cancer having a RAS mutation. It has been reported to show the above effect (see Non-Patent Document 9). It has also been reported that CH5126766 stabilizes the RAF / MEK complex and suppresses the enhancement of MEK phosphorylation (feedback activation of the MAPK signal pathway) (see Non-Patent Document 10) (see Non-Patent Document 7). And 8). This feedback activation is also considered to be one of the reasons why the clinical effect of MEK inhibitors on cancers having RAS mutations is not always sufficient (see Non-Patent Document 10).
  • a specific arylamide derivative (compound, salt or solvate according to (A1) to (A16) and (B1) to (B3) described later) stabilizes the RAF / MEK complex. It has been newly found to have activity and / or MEK inhibitory activity and is useful for the treatment or prevention of cell proliferation diseases, especially cancer, and the present inventor intends to formulate the same.
  • the present inventor finds that treatment with an acidic solution significantly reduces the elution of the arylamide derivative into artificial intestinal fluid, that is, in a living body. It has been found that the arylamide derivative may not be well absorbed in vivo when orally administered. Further, with respect to the composition composed of such an arylamide derivative and, for example, mannitol, the present inventor has found that the arylamide derivative in the composition is easily decomposed.
  • the present inventor can improve the elution of the arylamide derivative in the composition by coexisting the dispersant in the composition, and the basic compound in the composition.
  • the stability of the arylamide derivative in the composition can be improved by coexisting with the above, and completed the invention of the present disclosure.
  • the present disclosure provides a composition comprising the arylamide derivative according to any one of (A1) to (A16) and (B1) to (B3) described later, and a dispersant.
  • the present disclosure also provides a composition comprising the arylamide derivative according to any one of (A1) to (A16) and (B1) to (B3) described later, and a basic compound.
  • the present disclosure also provides a composition comprising the arylamide derivative according to any one of (A1) to (A16) and (B1) to (B3) described later, a dispersant, and a basic compound.
  • the compositions of the present disclosure have good properties with respect to the elution of arylamide derivatives in the composition.
  • an acidic solution for example, Japanese Pharmacopoeia elution test solution No. 1, FaSSGF (fasting simulated gastric juice)
  • FaSSGF fasting simulated gastric juice
  • an artificial intestinal juice of an arylamide derivative for example, for example. It shows high performance for elution into FaSSIF (simulated small intestinal juice in fasting state) and FeSSIF (simulated small intestinal juice in feeding state). That is, when the above composition is orally administered to a living body, it is expected that the arylamide derivative in the composition is well absorbed in the living body.
  • the composition of the present disclosure When containing a basic compound, the composition of the present disclosure has good properties with respect to the stability of the arylamide derivative in the composition. Specifically, for example, when stored in a sealed state at 80 ° C. for 2 weeks or 40 ° C. for 3 months, the arylamide derivative in the composition is not easily decomposed and exhibits high storage stability. For example, in the case of the arylamide derivative described in (A14) described later, the hydrolyzate (compound of the formula (X) described in Test Example 12 described later) thereof even after storage at 80 ° C. for 2 weeks.
  • the content is, for example, 3.0% by weight or less with respect to the content of the arylamide derivative.
  • Dispersants in the compositions of the present disclosure include, for example, methylcellulose, polyvinyl alcohol, hydroxypropylcellulose, copolyvidone, hydroxypropylmethylcellulose, methacrylic acid copolymer, polyvinylpyrrolidone, and hypromellose acetate succinate, methylcellulose, polyvinyl. Alcohol and hydroxypropyl cellulose are preferred, and methyl cellulose is particularly preferred.
  • the content of the dispersant in the composition of the present disclosure is, for example, 0.1 to 20 parts by weight, preferably 0.2 to 10 parts by weight, and more preferably 1 to 10 parts by weight with respect to 1 part by weight of the arylamide derivative. Is.
  • Examples of the basic compound in the composition of the present disclosure include meglumine, arginine, histidine, magnesium oxide, calcium silicate, and magnesium stearate, with meglumine and arginine being preferred, and meglumine being particularly preferred.
  • the content of the basic compound in the composition of the present disclosure is, for example, 0.2 to 40 parts by weight, preferably 0.5 to 20 parts by weight, and more preferably 1 to 10 parts by weight with respect to 1 part by weight of the arylamide derivative. It is a department.
  • the arylamide derivative of the present disclosure is the compound, salt or solvate according to any one of (A1) to (A6) below.
  • (A1) A compound represented by the following general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable solvate of the compound or salt.
  • Ring A has the following general formulas (2), (3), (4) or (5) (where, the bonds with *, ** and *** are -NH-, -CONH- and -CONH-, respectively. It is a group represented by -CH 2-bonded to-) and is represented by.
  • R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1 ⁇ 6 alkyl group
  • R 8 and R 8 is substituted with a hydrogen atom and a C1 to 6 alkyl group (the C1 to 6 alkyl group is substituted with a halogen atom, a hydroxy group, a C1 to 6 alkoxy group, a C3 to 6 cycloalkyl group or a C3 to 6 heterocycloalkyl group).
  • a monocyclic or bicyclic C3 to 6 cycloalkyl group (the C3 to 6 cycloalkyl group may be substituted with a C1 to 6 alkyl group or a C1 to 6 alkoxy group) or. It is a monocyclic or bicyclic C3-6 heterocycloalkyl group.
  • R 3 represents a hydrogen atom, C1 ⁇ 6 alkyl group (said C1 ⁇ 6 alkyl group is a halogen atom may be substituted with a hydroxy group or a C1 ⁇ 6 alkoxy group.), C3 ⁇ 6 cycloalkyl group (said C3 The ⁇ 6 cycloalkyl group may be substituted with a halogen atom or a C1 to 6 alkyl group) or a C1 to 6 alkoxy group (the C1 to 6 alkoxy group is substituted with a halogen atom, a hydroxy group or a C1 to 6 alkoxy group).
  • R 5 is a halogen atom or a C1 ⁇ 6 alkyl group
  • R 6 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1 to 6 alkyl group
  • R 4 is a hydrogen atom, a halogen atom, a C1 to 6 alkyl group, a C2 to 7 alkenyl group, a C2 to 7 alkynyl group, and a C3 to 6 cycloalkyl group.
  • R 7 is a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group.
  • R 9 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1-6 alkyl group.
  • Ring A is a group represented by the general formula (2) or (4).
  • R 8 is a hydrogen atom, a C1 to 6 alkyl group (the C1 to 6 alkyl group may be substituted with a halogen atom, a hydroxy group or a C1 to 6 alkoxy group) or a monocyclic C3 to 6 cycloalkyl. It is a group (the C3 to 6 cycloalkyl group may be substituted with a C1 to 6 alkyl group).
  • R 3 is a hydrogen atom, a C1 to 6 alkyl group, a C3 to 6 cycloalkyl group or a C1 to 6 alkoxy group (the C1 to 6 alkoxy group may be substituted with a hydroxy group).
  • R 6 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1-6 alkyl group, and R 4 is a halogen atom or a cyclopropyl group.
  • R 7 is a hydrogen atom or a methyl group, The compound, salt or solvate according to (A1).
  • R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1 ⁇ 6 alkyl group
  • R 8 and R 8 is a hydrogen atom, a C1 to 6 alkyl group (the C1 to 6 alkyl group may be substituted with a halogen atom, a hydroxy group or a C1 to 6 alkoxy group) or a monocyclic C3 to 6 cycloalkyl. It is a group (the C3 to 6 cycloalkyl group may be substituted with a C1 to 6 alkyl group).
  • R 3 is a hydrogen atom, a C1 to 6 alkyl group, a C3 to 6 cycloalkyl group or a C1 to 6 alkoxy group (the C1 to 6 alkoxy group may be substituted with a hydroxy group).
  • R 5 is a halogen atom or a C1 ⁇ 6 alkyl group
  • R 6 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1-6 alkyl group
  • R 4 is a halogen atom or a cyclopropyl group.
  • R 2 is a hydrogen atom or a halogen atom
  • R 8 is a C1 to 6 alkyl group (the C1 to 6 alkyl group may be substituted with a halogen atom or a C1 to 6 alkoxy group) or a monocyclic C3 to 6 cycloalkyl group (the C3 to 6).
  • the cycloalkyl group may be substituted with a C1-6 alkyl group).
  • R 3 is a hydrogen atom, a C1 to 6 alkyl group, a C3 to 6 cycloalkyl group or a C1 to 6 alkoxy group (the C1 to 6 alkoxy group may be substituted with a hydroxy group).
  • R 5 is a halogen atom
  • R 6 is a hydrogen atom and R 4 is a halogen atom or a cyclopropyl group.
  • R 2 is a hydrogen atom or a fluorine atom.
  • R 8 is a C1 to 4 alkyl group (the C1 to 4 alkyl group may be substituted with a fluorine atom or a C1 to 4 alkoxy group) or a cyclopropyl group (the cyclopropyl group is a C1 to 4 alkyl group). It may be replaced.
  • R 3 is a hydrogen atom, a C1 to 4 alkyl group, a cyclopropyl group or a C1 to 4 alkoxy group (the C1 to 4 alkoxy group may be substituted with a hydroxy group).
  • R 5 is a fluorine atom
  • R 6 is a hydrogen atom
  • R 4 is an iodine atom or a cyclopropyl group.
  • R 2 is a fluorine atom
  • R 3 is a hydrogen atom or a cyclopropyl group and is
  • R 5 is a fluorine atom
  • R 6 is a hydrogen atom
  • R 4 is an iodine atom or a cyclopropyl group.
  • the arylamide derivative of the present disclosure is the compound, salt or solvate according to any one of (A7) to (A10) below.
  • the compound, salt or solvate described in (A7) below includes the compound, salt or solvate described in (A1) to (A6).
  • (A7) A compound represented by the following general formula (11) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable solvate of the compound or salt. [During the ceremony, Ring A has the following general formulas (2), (3), (4) or (5) (where, the bonds with *, ** and *** are -NH-, -CONH- and -CONH-, respectively. -X 7 -.
  • R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1 ⁇ 6 alkyl group
  • X 7 is-(CH 2 ) m -or -O- and m is 1, 2 or 3.
  • R 3 represents a hydrogen atom
  • C1 ⁇ 6 alkyl group (said C1 ⁇ 6 alkyl group is a halogen atom may be substituted with a hydroxy group or a C1 ⁇ 6 alkoxy group.)
  • C3 ⁇ 6 cycloalkyl group (said C3 The ⁇ 6 cycloalkyl group may be substituted with a halogen atom or a C1 to 6 alkyl group) or a C1 to 6 alkoxy group (the C1 to 6 alkoxy group is substituted with a halogen atom, a hydroxy group or a C1 to 6 alkoxy group).
  • R 5 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1 ⁇ 6 alkyl group
  • R 6 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1 to 6 alkyl group
  • R 4 is a hydrogen atom, a halogen atom, a C1 to 6 alkyl group, a C2 to 7 alkenyl group, a C2 to 7 alkynyl group, and a C3 to 6 cycloalkyl group.
  • R 6 and R 4 forms a together with the carbon atom bonded unsaturated heterocyclic 5-membered ring
  • R 7 is a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group
  • R 9 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1-6 alkyl group.
  • Ring A is a group represented by the general formula (2) or (4).
  • X 7 is -CH 2-
  • R 8 is a hydrogen atom, a C1 to 6 alkyl group (the C1 to 6 alkyl group may be substituted with a halogen atom, a hydroxy group or a C1 to 6 alkoxy group) or a monocyclic C3 to 6 cycloalkyl. It is a group (the C3 to 6 cycloalkyl group may be substituted with a C1 to 6 alkyl group).
  • R 3 is a hydrogen atom, a C1 to 6 alkyl group, a C3 to 6 cycloalkyl group or a C1 to 6 alkoxy group (the C1 to 6 alkoxy group may be substituted with a hydroxy group).
  • R 5 is a halogen atom or a C1 ⁇ 6 alkyl group
  • R 6 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1-6 alkyl group
  • R 4 is a halogen atom or a cyclopropyl group.
  • R 7 is a hydrogen atom or a methyl group, The compound, salt or solvate according to (A7).
  • the compound represented by the general formula (11) is a compound represented by the following general formula (6), and is the compound, salt or solvate according to (A7).
  • R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1 ⁇ 6 alkyl group
  • R 8 and R 8 is a hydrogen atom, a C1 to 6 alkyl group (the C1 to 6 alkyl group may be substituted with a halogen atom, a hydroxy group or a C1 to 6 alkoxy group) or a monocyclic C3 to 6 cycloalkyl. It is a group (the C3 to 6 cycloalkyl group may be substituted with a C1 to 6 alkyl group).
  • R 3 is a hydrogen atom, a C1 to 6 alkyl group, a C3 to 6 cycloalkyl group or a C1 to 6 alkoxy group (the C1 to 6 alkoxy group may be substituted with a hydroxy group).
  • R 5 is a halogen atom or a C1 ⁇ 6 alkyl group
  • R 6 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1-6 alkyl group
  • R 4 is a halogen atom or a cyclopropyl group.
  • R 2 is a hydrogen atom or a halogen atom
  • R 8 is a C1 to 6 alkyl group (the C1 to 6 alkyl group may be substituted with a halogen atom or a C1 to 6 alkoxy group) or a monocyclic C3 to 6 cycloalkyl group (the C3 to 6).
  • the cycloalkyl group may be substituted with a C1-6 alkyl group).
  • R 3 is a hydrogen atom, a C1 to 6 alkyl group, a C3 to 6 cycloalkyl group or a C1 to 6 alkoxy group (the C1 to 6 alkoxy group may be substituted with a hydroxy group).
  • R 5 is a halogen atom
  • R 6 is a hydrogen atom and R 4 is a halogen atom or a cyclopropyl group.
  • the arylamide derivative of the present disclosure is the compound, salt or solvate according to any one of (A11) to (A16) below.
  • the compound, salt or solvate described in (A7) includes the compounds, salts or solvates described in the following (A11) to (A16).
  • the compounds, salts or solvates according to (A1) to (A16) have high RAF / MEK complex stabilizing activity and have cell proliferation diseases, especially cancer (more specifically, for example, RAS mutations). It can be used as an active ingredient of a therapeutic or prophylactic agent for cancer). That is, a composition containing the compound, salt or solvate according to any one of (A1) to (A16) and a dispersant and / or a basic compound can be used as a pharmaceutical composition. Further, a composition containing the compound, salt or solvate according to any one of (A1) to (A16) and a dispersant and / or a basic compound can be used for treating cell proliferation diseases, particularly cancer. It can be used as a prophylactic pharmaceutical composition.
  • the arylamide derivative of the present disclosure is the compound, salt or solvate according to any one of (B1) to (B3) below.
  • (B1) A compound represented by the following general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable solvate of the compound or salt.
  • Ring A has the following general formulas (2), (3) or (4) (where, the bonds with *, ** and *** are -NH-, -CONH- and -CH 2-, respectively. It is a group represented by) and is bonded to.
  • R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1 ⁇ 4 alkyl group
  • R 8 and R 8 may be substituted with a C1 to 4 alkyl group (the C1 to 4 alkyl group may be substituted with a halogen atom, a hydroxy group, a C1 to 4 alkoxy group, a C3 to 6 cycloalkyl group or a C3 to 6 heterocycloalkyl group. ) Or a C3-6 cycloalkyl group (the C3-6 cycloalkyl group may be substituted with a C1-4 alkyl group).
  • R 3 is a hydrogen atom, a C3 ⁇ 6 cycloalkyl group or a C1 ⁇ 6 alkoxy group
  • R 5 is a halogen atom
  • R 6 is a hydrogen atom
  • R 4 is a halogen atom or a C3-6 cycloalkyl group
  • R 7 is a C1-4 alkyl group
  • R 9 is a hydrogen atom.
  • the compounds, salts or solvates according to (B1) to (B3) have high MEK inhibitory activity and treat cell proliferation diseases, particularly cancers (more specifically, cancers having a RAF mutation, for example). Alternatively, it can be used as an active ingredient of a preventive agent. That is, a composition containing the compound, salt or solvate according to any one of (B1) to (B3) and a dispersant and / or a basic compound can be used as a pharmaceutical composition. Further, a composition containing the compound, salt or solvate according to any one of (B1) to (B3) and a dispersant and / or a basic compound can be used for treating cell proliferation diseases, particularly cancer. It can be used as a prophylactic pharmaceutical composition.
  • the invention provided by the present disclosure includes, for example, the compositions or methods described in D1 to D19 below.
  • D1 A composition comprising a compound represented by the general formula (1) described in (A1) above, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable solvate of the compound or salt, and a dispersant.
  • D2 The dispersant is at least one selected from the group consisting of methylcellulose, polyvinyl alcohol, hydroxypropylcellulose, copolyvidone, hydroxypropylmethylcellulose, methacrylic acid copolymer, polyvinylpyrrolidone, and hypromellose acetate succinate, according to D1.
  • D3 The composition according to D1 or D2, wherein the dispersant is methyl cellulose.
  • D4 The composition according to any one of D1 to D3, wherein the content of the dispersant is 0.1 to 20 parts by weight with respect to 1 part by weight of the compound of the general formula (1), the salt or the solvate. thing.
  • D5 The dissolution property of the compound of the general formula (1), the salt or the solvate into FaSSIF after treating the composition with the first solution of the Japanese Pharmacopoeia elution test solution for 60 minutes does not contain the dispersant.
  • the composition according to any one of D1 to D4 which is improved as compared with the case.
  • D6 The composition according to any one of D1 to D5, further comprising a basic compound.
  • D7 A composition containing the compound represented by the general formula (1) described in (A1) above, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable solvate of the compound or salt, and a basic compound.
  • D8 The composition according to D6 or D7, wherein the basic compound is at least one selected from the group consisting of meglumin, arginine, histidine, magnesium oxide, calcium silicate, and magnesium stearate.
  • D9 The composition according to any one of D6 to D8, wherein the basic compound is meglumine.
  • D10 The content of the basic compound is described in any one of D6 to D9, which is 0.2 to 40 parts by weight with respect to 1 part by weight of the compound of the general formula (1), the salt or the solvate. Composition.
  • D11 When the composition is stored at 80 ° C. in a sealed state for 2 weeks, the stability represented by the compound of the general formula (1), the salt or the solvate does not contain the basic compound during storage.
  • D12 Ring A is a group represented by the general formula (2) or (4) described in the above (A1).
  • R 8 is a hydrogen atom, a C1 to 6 alkyl group (the C1 to 6 alkyl group may be substituted with a halogen atom, a hydroxy group or a C1 to 6 alkoxy group) or a monocyclic C3 to 6 cycloalkyl.
  • R 3 is a hydrogen atom, a C1 to 6 alkyl group, a C3 to 6 cycloalkyl group or a C1 to 6 alkoxy group (the C1 to 6 alkoxy group may be substituted with a hydroxy group).
  • R 6 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1-6 alkyl group, and R 4 is a halogen atom or a cyclopropyl group.
  • R 7 is a hydrogen atom or a methyl group, The composition according to any one of D1 to D11.
  • D13 The compound of the general formula (1) is 2- (4-cyclopropyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridine-4. -Il] Methyl]
  • the composition according to any one of D12 to D12 which is a benzamide.
  • D14 The composition according to any one of D1 to D13, which comprises a pharmaceutically acceptable excipient.
  • D15 The composition according to any one of D1 to D14, wherein the content of the compound of the general formula (1), the salt or the solvate is 10% by weight or less based on the weight of the composition.
  • D16 The composition according to any one of D1 to D15, wherein the content of the compound of the general formula (1), the salt or the solvate is 7% by weight or less based on the weight of the composition.
  • D17 The composition according to any one of D1 to D16, wherein the content of the compound of the general formula (1), the salt or the solvate is 5% by weight or less based on the weight of the composition.
  • D18 The composition according to any one of D1 to D17, in the form of a capsule or tablet.
  • D19 A method for producing the composition according to any one of D1 to D18. A method comprising a step of providing a mixture containing the compound of the general formula (1), the salt or the solvate, and the dispersant and / or the basic compound.
  • the invention provided by the present disclosure also includes, for example, the compositions described in E1 to E7 below.
  • E1 2- (4-Cyclopropyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide or its pharmaceuticals
  • a composition comprising an acceptable salt or a pharmaceutically acceptable solvent mixture of the above compound or salt together with a compound represented by the formula (X) described in Test Example 12 described later.
  • the content of the compound of the formula (X) is 2- (4-cyclopropyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino). ) Pyridine-4-yl] methyl] benzamide, a composition which is 3.0% by weight or less based on the content of the salt or the solvate.
  • E2 2- (4-Cyclopropyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide or its pharmaceuticals
  • a composition comprising an acceptable salt or a pharmaceutically acceptable solvent mixture of the above compound or salt together with a compound represented by the formula (X) described in Test Example 12 described later.
  • the peak area of the compound of the formula (X) obtained by high performance liquid chromatography (HPLC) analysis of the composition is the 2- (4-cyclopropyl-2-fluoroanilino)- obtained by the HPLC analysis.
  • composition is as follows.
  • E3 2- (4-Cyclopropyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide or its pharmaceuticals
  • a composition comprising an acceptable salt or a pharmaceutically acceptable solvent mixture of the above compound or salt, and a basic compound together with a compound represented by the formula (X) described in Test Example 12 described later.
  • the content of the compound of the formula (X) is 2- (4-cyclopropyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino). ) Pyridine-4-yl] methyl] benzamide, a composition which is 3.0% by weight or less based on the content of the salt or the solvate.
  • E4 2- (4-Cyclopropyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide or its pharmaceuticals
  • a composition comprising an acceptable salt or a pharmaceutically acceptable solvent mixture of the above compound or salt, and a basic compound together with a compound represented by the formula (X) described in Test Example 12 described later. hand, The peak area of the compound of the formula (X) obtained by high performance liquid chromatography (HPLC) analysis of the composition is the 2- (4-cyclopropyl-2-fluoroanilino)- obtained by the HPLC analysis.
  • composition is as follows.
  • E5 The composition according to E3 or E4, wherein the basic compound is at least one selected from the group consisting of meglumine, arginine, histidine, magnesium oxide, calcium silicate, and magnesium stearate.
  • E6 The composition according to any one of E3 to E5, wherein the basic compound is meglumine.
  • E7 The content of the basic compound is 2- (4-cyclopropyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridine-.
  • the invention provided by the present disclosure also includes, for example, the compositions described in Q1 to Q24 below.
  • Q1 2- (4-Cyclopropyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide or its pharmaceuticals
  • a composition comprising an acceptable salt or a pharmaceutically acceptable solvate of the compound or salt, and a dispersant.
  • Q2 2- (4-Cyclopropyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide sodium salt
  • a composition comprising a dispersant.
  • Q3 The composition according to Q1 or Q2, wherein the dispersant is at least one selected from the group consisting of methyl cellulose, polyvinyl alcohol, and hydroxypropyl cellulose.
  • Q4 The composition according to any one of Q1 to Q3, wherein the dispersant is methyl cellulose.
  • Q5 The content of the dispersant is 2- (4-cyclopropyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridine-4. -Il] Methyl]
  • Q6 The content of the dispersant is 2- (4-cyclopropyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridine-4.
  • Q8 The composition according to any one of Q1 to Q7, further comprising a basic compound.
  • Q9 2- (4-Cyclopropyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide or its pharmaceuticals
  • a composition comprising an acceptable salt or a pharmaceutically acceptable solvent mixture of the compound or salt, and a basic compound.
  • Q10 2- (4-Cyclopropyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide sodium salt
  • a composition comprising a basic compound.
  • Q11 The composition according to any one of Q8 to Q10, wherein the basic compound is at least one selected from the group consisting of meglumine and arginine.
  • Q12 The composition according to any one of Q8 to Q11, wherein the basic compound is meglumine.
  • Q13 The content of the basic compound is 2- (4-cyclopropyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridine-.
  • Q14 The content of the basic compound is 2- (4-cyclopropyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridine-.
  • composition according to any one of Q8 to Q13 which is 0.5 to 20 parts by weight with respect to 1 part by weight of 4-yl] methyl] benzamide, the salt or the solvate.
  • Q15 The content of the basic compound is 2- (4-cyclopropyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridine-.
  • the composition according to any one of Q8 to Q14 which is 1 to 10 parts by weight with respect to 1 part by weight of 4-yl] methyl] benzamide, the salt or the solvate.
  • Q16 The composition according to any one of Q1 to Q15, further comprising an excipient.
  • Q17 The composition according to Q16, wherein the excipient is mannitol.
  • Q18 The composition according to any one of Q1 to Q17, further comprising a lubricant.
  • Q19 The composition according to Q18, wherein the lubricant is magnesium stearate.
  • Q20 2- (4-Cyclopropyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide, said.
  • the composition according to any one of Q1 to Q19, wherein the content of the salt or the solvate is 10% by weight or less based on the weight of the composition.
  • Q21 2- (4-Cyclopropyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide, said.
  • Q22 2- (4-Cyclopropyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide, said.
  • composition according to any one of Q1 to Q21 wherein the content of the salt or the solvate is 5% by weight or less based on the weight of the composition.
  • Q23 The composition according to any one of Q1 to Q22, in the form of a capsule or a tablet.
  • Q24 The composition according to any one of Q1 to Q23, which is a pharmaceutical preparation.
  • F1 The compound of the general formula (1) or the 2- (4-cyclopropyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridine-
  • F2 The compound of the general formula (1) or the 2- (4-cyclopropyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridine-
  • a method comprising administering to said patient.
  • F3 Use of the composition according to any one of D1 to D18, E1 to E7 and Q1 to Q24 in the manufacture of a pharmaceutical for the treatment or prevention of cell proliferation diseases.
  • F4 The use according to F3, wherein the cell proliferation disease is cancer.
  • F5 A method for treating or preventing a cell proliferation disease in a patient, which comprises administering to the patient the composition according to any one of D1 to D18, E1 to E7 and Q1 to Q24.
  • F6 The method according to F5, wherein the cell proliferation disease is cancer.
  • G1 Dispersion for producing a composition containing the compound represented by the general formula (1) described in (A1) above or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutically acceptable solvate of the compound or salt.
  • Use of agent G2: A base for producing a composition containing the compound represented by the general formula (1) described in (A1) above or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutically acceptable solvate of the compound or salt.
  • Use of sex compounds G3: Dispersion for producing a composition containing the compound represented by the general formula (1) described in (A1) above or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutically acceptable solvate of the compound or salt.
  • agents and basic compounds Use of agents and basic compounds.
  • G4 The dispersant is G1 or G3, which is at least one selected from the group consisting of methylcellulose, polyvinyl alcohol, hydroxypropylcellulose, copolyvidone, hydroxypropylmethylcellulose, methacrylic acid copolymer, polyvinylpyrrolidone, and hypromellose acetate succinate. Use of description.
  • G5 The use according to G4, wherein the dispersant is methyl cellulose.
  • G6 The use according to G2 or G3, wherein the basic compound is at least one selected from the group consisting of meglumine, arginine, histidine, magnesium oxide, calcium silicate, and magnesium stearate.
  • G7 The use according to G6, wherein the basic compound is meglumine.
  • G8 The compound of the general formula (1) is 2- (4-cyclopropyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridine-4. -Il] Methyl] Benzamide, the use according to any of G1 to G7.
  • K1 A method for improving the elution of a compound represented by the general formula (1) described in the above (A1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutically acceptable solvate of the compound or salt in the composition.
  • K3 The dispersant is K1 or K2, which is at least one selected from the group consisting of methylcellulose, polyvinyl alcohol, hydroxypropylcellulose, copolyvidone, hydroxypropylmethylcellulose, methacrylic acid copolymer, polyvinylpyrrolidone, and hypromellose acetate succinate.
  • K4 The method according to any one of K1 to K3, wherein the dispersant is methyl cellulose.
  • K5 The method according to any one of K1 to K4, wherein the composition further comprises a basic compound.
  • K6 The method according to K5, wherein the basic compound is at least one selected from the group consisting of meglumine, arginine, histidine, magnesium oxide, calcium silicate, and magnesium stearate.
  • K7 The method according to K5 or K6, wherein the basic compound is meglumine.
  • K8 The method according to any of K1 to K7, wherein the composition further comprises an excipient.
  • K9 The method according to K8, wherein the excipient is mannitol.
  • K10 The compound of the general formula (1) is 2- (4-cyclopropyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridine-4. -Il] Methyl] The method according to any one of K9 to K9, which is a benzamide.
  • L1 A method for improving the stability of a compound represented by the general formula (1) described in the above (A1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutically acceptable solvate of the compound or salt in the composition.
  • L2 The stability is the stability represented by the compound of the general formula (1), the salt or the solvate during storage when the composition is stored at 80 ° C. in a sealed state for 2 weeks. The method described.
  • L3 The method according to L1 or L2, wherein the basic compound is at least one selected from the group consisting of meglumine, arginine, histidine, magnesium oxide, calcium silicate, and magnesium stearate.
  • L4 The method according to any one of L1 to L3, wherein the basic compound is meglumine.
  • L5 The method according to any one of L1 to L4, wherein the composition further comprises a dispersant.
  • L6 The dispersant is at least one selected from the group consisting of methylcellulose, polyvinyl alcohol, hydroxypropylcellulose, copolyvidone, hydroxypropylmethylcellulose, methacrylic acid copolymer, polyvinylpyrrolidone, and hypromellose acetate succinate, according to L5.
  • L7 The method according to L5 or L6, wherein the dispersant is methyl cellulose.
  • L8 The method according to any of L1 to L7, wherein the composition further comprises an excipient.
  • L9 The method according to L8, wherein the excipient is mannitol.
  • L10 The compound of the general formula (1) is 2- (4-cyclopropyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridine-4. -Il] Methyl] The method according to any one of L1 to L9, which is a benzamide.
  • composition comprising a specific arylamide derivative having RAF / MEK complex stabilizing activity and / or MEK inhibitory activity and useful for the treatment or prevention of cell proliferation diseases, particularly cancer.
  • a composition having good properties with respect to the elution and / or stability of the arylamide derivative in the composition is provided.
  • FIG. 1 shows a powder X-ray diffraction pattern of sample A-1a (FormI).
  • FIG. 2 shows a powder X-ray diffraction pattern of sample A-1b.
  • FIG. 3 shows a powder X-ray diffraction pattern of sample A-1c.
  • FIG. 4 shows MEK1 added to the surface of the sensor chip on which RAF1 is immobilized together with the test compound (ref-2, ref-3, ref-4, A-1, ref-1, ref-5 or B-1). It is a sensorgram showing the time course of the binding amount of.
  • FIG. 5 shows MEK1 added to the surface of the sensor chip on which RAF1 is immobilized together with the test compound (A-2, A-25, J-1, E-1, M-1, N-1 or H-3).
  • FIG. 6 shows the amount of MEK1 bound to the surface of the sensor chip on which RAF1 is immobilized together with the test compound (I-1, H-4, L-1, P-1, E-7 or A-27). It is a sensorgram showing the transition over time.
  • FIG. 7 shows MEK1 added to the surface of the sensor chip on which RAF1 is immobilized together with the test compound (A-33, A-18, N-2, A-20, A-8, E-13 or H-1). It is a sensorgram showing the time course of the binding amount of.
  • FIG. 6 shows the amount of MEK1 bound to the surface of the sensor chip on which RAF1 is immobilized together with the test compound (I-1, H-4, L-1, P-1, E-7 or A-27). It is a sensorgram showing the transition over time.
  • FIG. 7 shows MEK1 added to the surface of the sensor chip on which RAF1 is immobilized together with the test compound (A-33, A-18, N-2, A-20, A-8, E-13 or H-1).
  • FIG. 8 shows MEK1 added to the surface of the sensor chip on which RAF1 is immobilized together with the test compound (P-2, A-41, E-9, A-6, J-14, A-31 or A-34). It is a sensorgram showing the time course of the binding amount of.
  • FIG. 9 shows MEK1 added to the surface of the sensor chip on which RAF1 is immobilized together with the test compound (A-35, A-30, D-4, A-15, J-8, J-5 or A-4). It is a sensorgram showing the time course of the binding amount of.
  • FIG. 10 is a sensorgram showing the time course of the binding amount of MEK1 added together with the test compound (A-13, E-23 or J-10) on the surface of the sensor chip on which RAF1 is immobilized.
  • FIG. 9 shows MEK1 added to the surface of the sensor chip on which RAF1 is immobilized together with the test compound (P-2, A-41, E-9, A-6, J-14, A-31 or A-34). It is
  • FIG. 11 is a sensorgram showing the change over time in the amount of MEK1 bound to the surface of the sensor chip on which RAF1 is immobilized together with the test compound (ref-4, A-1, P-2 or A-6).
  • FIG. 12 shows the results of Western blotting of proteins (p-MEK, MEK, p-ERK, and ERK) extracted from A549 cells cultured in the presence of test compound (ref-5 or compound A-1). It is an electrophoretic image.
  • FIG. 13 is a graph showing changes over time in tumor volume (mean ⁇ standard deviation) in nude mice subcutaneously transplanted with the human lung cancer cell line Calu-6.
  • FIG. 14 shows a case where the composition containing the compound A-1 sodium salt (Sample 1, 2, 3, 4 or 5) was treated with the first solution of the Japanese Pharmacopoeia dissolution test solution, and then FaSSIF was added and stirred. It is a graph which shows the time-dependent change of the concentration (mean ⁇ standard deviation) of compound A-1 in a solution.
  • FIG. 15 shows the composition (Sample 6, 7, 8 or 9) containing the compound A-1 sodium salt in the solution in the case where the composition (Sample 6, 7, 8 or 9) was treated with the first solution of the Japanese Pharmacopoeia dissolution test solution, and then FaSSIF was added and stirred.
  • FIG. 16 shows the compound A- in the solution when the composition (sample 10 or 11) containing the compound A-1 sodium salt was treated with the first solution of the Japanese Pharmacopoeia dissolution test solution, and then FaSSIF was added and stirred. It is a graph which shows the time-dependent change of the concentration (mean ⁇ standard deviation) of 1.
  • FIG. 17 shows the compound A- in the solution when the composition containing the compound A-1 sodium salt (sample 12 or 13) was treated with the first solution of the Japanese Pharmacopoeia dissolution test solution, and then FaSSIF was added and stirred.
  • FIG. 18 shows the compound A- in the solution when the composition containing the compound A-1 sodium salt (sample 14 or 15) was treated with the first solution of the Japanese Pharmacopoeia dissolution test solution, and then FaSSIF was added and stirred. It is a graph which shows the time-dependent change of the concentration (mean ⁇ standard deviation) of 1.
  • FIG. 19 shows the compound A- in the solution when the composition containing the compound A-1 sodium salt (sample 16 or 17) was treated with the first solution of the Japanese Pharmacopoeia dissolution test solution, and then FaSSIF was added and stirred.
  • FIG. 20 shows the compound A- in the solution when the composition containing the compound A-1 sodium salt (sample 18 or 19) was treated with the first solution of the Japanese Pharmacopoeia dissolution test solution, and then FaSSIF was added and stirred. It is a graph which shows the time-dependent change of the concentration (mean ⁇ standard deviation) of 1.
  • FIG. 21 shows the compound A- in the solution when the composition (sample 20 or 21) containing the compound A-1 sodium salt was treated with the first solution of the Japanese Pharmacopoeia dissolution test solution, and then FaSSIF was added and stirred.
  • FIG. 22 shows the compound A- in the solution when the composition containing the compound A-1 sodium salt (sample 22 or 23) was treated with the first solution of the Japanese Pharmacopoeia dissolution test solution, and then FaSSIF was added and stirred. It is a graph which shows the time-dependent change of the concentration (mean ⁇ standard deviation) of 1.
  • the halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • the C1 to 6 alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the C2-7 alkenyl group means a linear or branched alkenyl group having 2 to 7 carbon atoms.
  • examples thereof include a vinyl group, an allyl group, a 1-butenyl group, a 2-butenyl group, a 3-butenyl group, a pentanyl group, a pentadienyl group, a hexenyl group, a hexadienyl group, a heptenyl group, a heptadienyl group and a heptatrienyl group.
  • the C2-7 alkynyl group means a linear or branched alkynyl group having 2 to 7 carbon atoms.
  • the group is mentioned.
  • the C1 to 6 alkoxy group means an alkyloxy group having a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Examples thereof include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, an n-butoxy group, a sec-butoxy group, a tert-butoxy group, an n-pentoxy group and an n-hexoxy group.
  • the C1 to 6 alkylthio group means an alkylthio group having a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Examples thereof include a methylthio group, an ethylthio group, an n-propylthio group, an isopropylthio group, an n-butylthio group, a sec-butylthio group, a tert-butylthio group, an n-pentylthio group and an n-hexylthio group.
  • the C3 to 6 cycloalkyl group means a cyclic alkyl group having 3 to 6 atoms constituting the ring. It may be monocyclic or bicyclic, but unless otherwise specified, it means monocyclic. Examples of the monocyclic type include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group and a cyclohexyl group. Examples of the bicyclic type include a bicyclo [1.1.1] pentanyl group and a bicyclo [2.1.1] hexyl group.
  • the C3 to 6 heterocycloalkyl group means a C3 to 6 cycloalkyl group in which at least one of the carbon atoms constituting the ring is replaced with a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom. It may be monocyclic or bicyclic, but unless otherwise specified, it means monocyclic. Examples of the monocyclic group include a tetrahydrofuranyl group, a tetrahydropyranyl group, a pyrrolidinyl group, a piperidinyl group, a piperazinyl group and a morpholinyl group. Examples of the bicyclic type include an oxabicyclo [3.1.0] hexane-6-yl group and an azabicyclo [2.1.1] hexanyl group.
  • the unsaturated hetero 5-membered ring means an unsaturated 5-membered ring containing at least one hetero atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • hetero atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. Examples include furan, thiophene, pyrrole, imidazole and thiazole.
  • pharmaceutically acceptable salts include, for example, inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate; methanesulfonate, benzenesulfonic acid.
  • inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate; methanesulfonate, benzenesulfonic acid.
  • Toluene sulfonate and other sulfonates formate, acetate, oxalate, maleate, fumarate, citrate, malate, succinate, malonate, gluconate, mandel Carborates such as acid salts, benzoates, salicylates, fluoroacetates, trifluoroacetates, tartrates, propionates, glutarates; lithium salts, sodium salts, potassium salts, cesium salts, rubidium salts, etc.
  • Alkali metal salts such as magnesium salts, calcium salts; and ammonium salts such as ammonium salts, alkylammonium salts, dialkylammonium salts, trialkylammonium salts, tetraalkylammonium salts and the like.
  • alkali metal salts such as lithium salt, sodium salt, potassium salt, cesium salt and rubidium salt are preferable, and sodium salt and potassium salt are more preferable.
  • the pharmaceutically acceptable solvate is, for example, a solvate with water, alcohol (eg, methanol, ethanol, 1-propanol or 2-propanol), acetone, dimethylformamide or dimethylacetamide. .. It may be a solvate with a single solvent or a solvate with a plurality of solvents. Preferred solvates include, for example, hydrates.
  • the first aspect of the present disclosure is a compound represented by the following general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable solvate of the compound or salt, and a dispersant and / or a base.
  • a composition comprising, and a sex compound, is provided.
  • Ring A has the following general formulas (2), (3), (4) or (5) (where, the bonds with *, ** and *** are -NH-, -CONH- and -CONH-, respectively. It is a group represented by -CH 2-bonded to-) and is represented by.
  • R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1 ⁇ 6 alkyl group
  • R 8 and R 8 is substituted with a hydrogen atom and a C1 to 6 alkyl group (the C1 to 6 alkyl group is substituted with a halogen atom, a hydroxy group, a C1 to 6 alkoxy group, a C3 to 6 cycloalkyl group or a C3 to 6 heterocycloalkyl group).
  • a monocyclic or bicyclic C3 to 6 cycloalkyl group (the C3 to 6 cycloalkyl group may be substituted with a C1 to 6 alkyl group or a C1 to 6 alkoxy group) or. It is a monocyclic or bicyclic C3-6 heterocycloalkyl group.
  • R 3 represents a hydrogen atom, C1 ⁇ 6 alkyl group (said C1 ⁇ 6 alkyl group is a halogen atom may be substituted with a hydroxy group or a C1 ⁇ 6 alkoxy group.), C3 ⁇ 6 cycloalkyl group (said C3 The ⁇ 6 cycloalkyl group may be substituted with a halogen atom or a C1 to 6 alkyl group) or a C1 to 6 alkoxy group (the C1 to 6 alkoxy group is substituted with a halogen atom, a hydroxy group or a C1 to 6 alkoxy group).
  • R 5 is a halogen atom or a C1 ⁇ 6 alkyl group
  • R 6 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1 to 6 alkyl group
  • R 4 is a hydrogen atom, a halogen atom, a C1 to 6 alkyl group, a C2 to 7 alkenyl group, a C2 to 7 alkynyl group, and a C3 to 6 cycloalkyl group.
  • R 7 is a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group.
  • R 9 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1-6 alkyl group.
  • the compound, salt or solvate of the first embodiment has high RAF / MEK complex stabilizing activity and is used to treat cell proliferation diseases, especially cancers (more specifically, for example, cancers having RAS mutations). Or it can be used for prevention. In addition, many of them have high MEK inhibitory activity, for example, and such compounds, salts or solvates are also suitable for cancers having, for example, RAF mutations.
  • Ring A is preferably a group represented by the general formula (2) or (4), and more preferably a group represented by the general formula (2).
  • R 2 is preferably a hydrogen atom or a halogen atom, more preferably a hydrogen atom or a fluorine atom, more preferably a fluorine atom.
  • R 8 is preferably a hydrogen atom, C1 ⁇ 6 alkyl group (said C1 ⁇ 6 alkyl group is a halogen atom, a hydroxyl group or a C1 ⁇ 6 alkoxy group may be substituted.) Or C3 ⁇ monocyclic 6 It is a cycloalkyl group (the C3 to 6 cycloalkyl group may be substituted with a C1 to 6 alkyl group), more preferably a C1 to 6 alkyl group (the C1 to 6 alkyl group is a halogen atom or C1 to C1 to).
  • a C1-4 alkyl group (the C1-4 alkyl group may be substituted with a fluorine atom or a C1-4 alkoxy group) or a cyclopropyl group (the cyclopropyl group is substituted with a C1-4 alkyl group). It may be.), And more preferably it is a C1-4 alkyl group.
  • R 3 is preferably a hydrogen atom, C1 ⁇ 6 alkyl group, C3 ⁇ 6 cycloalkyl group or a C1 ⁇ 6 alkoxy group (said C1 ⁇ 6 alkoxy group may be substituted with a hydroxy group.), More It is preferably a hydrogen atom, a C1 to 4 alkyl group, a cyclopropyl group or a C1 to 4 alkoxy group (the C1 to 4 alkoxy group may be substituted with a hydroxy group), and more preferably a hydrogen atom or a cyclopropyl group. It is a group.
  • R 5 is preferably a halogen atom, more preferably a fluorine atom.
  • R 6 is preferably a hydrogen atom, a halogen atom or a C1 to 6 alkyl group, and more preferably a hydrogen atom.
  • R 4 is preferably a halogen atom or a cyclopropyl group, more preferably an iodine atom or a cyclopropyl group.
  • R 7 is preferably a hydrogen atom or a methyl group.
  • the compound represented by the general formula (1) is preferably, for example, a compound represented by the following general formula (6).
  • R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1 ⁇ 6 alkyl group
  • R 8 and R 8 is a hydrogen atom, a C1 to 6 alkyl group (the C1 to 6 alkyl group may be substituted with a halogen atom, a hydroxy group or a C1 to 6 alkoxy group) or a monocyclic C3 to 6 cycloalkyl. It is a group (the C3 to 6 cycloalkyl group may be substituted with a C1 to 6 alkyl group).
  • R 3 is a hydrogen atom, a C1 to 6 alkyl group, a C3 to 6 cycloalkyl group or a C1 to 6 alkoxy group (the C1 to 6 alkoxy group may be substituted with a hydroxy group).
  • R 5 is a halogen atom or a C1 ⁇ 6 alkyl group
  • R 6 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1-6 alkyl group
  • R 4 is a halogen atom or a cyclopropyl group.
  • Examples of the compound represented by the general formula (1) include, for example. N-Cyclopropyl-3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide ( Compound A-2), 2- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] -1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide (Compound J-1), 2- (4-Cyclopropyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide (Compound A) -1), N-Cyclo
  • N-Cyclopropyl-3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide Compound A-2
  • Compound J-1 2- (4-Cyclopropyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-
  • the second aspect of the present disclosure is a compound represented by the following general formula (11) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable solvate of the compound or salt, and a dispersant and / or a base.
  • a composition comprising, and a sex compound, is provided.
  • R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1 ⁇ 6 alkyl group
  • X 7 is-(CH 2 ) m -or -O- and m is 1, 2 or 3.
  • a monocyclic or bicyclic C3 to 6 cycloalkyl group (the C3 to 6 cycloalkyl group may be substituted with a C1 to 6 alkyl group or a C1 to 6 alkoxy group) or. It is a monocyclic or bicyclic C3-6 heterocycloalkyl group.
  • R 3 represents a hydrogen atom, C1 ⁇ 6 alkyl group (said C1 ⁇ 6 alkyl group is a halogen atom may be substituted with a hydroxy group or a C1 ⁇ 6 alkoxy group.), C3 ⁇ 6 cycloalkyl group (said C3 The ⁇ 6 cycloalkyl group may be substituted with a halogen atom or a C1 to 6 alkyl group) or a C1 to 6 alkoxy group (the C1 to 6 alkoxy group is substituted with a halogen atom, a hydroxy group or a C1 to 6 alkoxy group).
  • R 5 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1 ⁇ 6 alkyl group
  • R 6 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1 to 6 alkyl group
  • R 4 is a hydrogen atom, a halogen atom, a C1 to 6 alkyl group, a C2 to 7 alkenyl group, a C2 to 7 alkynyl group, and a C3 to 6 cycloalkyl group.
  • R 6 and R 4 forms a together with the carbon atom bonded unsaturated heterocyclic 5-membered ring
  • R 7 is a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group
  • R 9 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1-6 alkyl group.
  • the compound, salt or solvate of the second embodiment has high RAF / MEK complex stabilizing activity and is used to treat cell proliferation diseases, especially cancers (more specifically, cancers having RAS mutations, for example). Or it can be used for prevention. In addition, many of them have high MEK inhibitory activity, for example, and such compounds, salts or solvates are also suitable for cancers having, for example, RAF mutations.
  • Ring A is preferably a group represented by the general formula (2) or (4), and more preferably a group represented by the general formula (2).
  • R 2 is preferably a hydrogen atom or a halogen atom, more preferably a hydrogen atom or a fluorine atom, more preferably a fluorine atom.
  • X 7 is preferably -CH 2- .
  • R 8 is preferably a hydrogen atom, C1 ⁇ 6 alkyl group (said C1 ⁇ 6 alkyl group is a halogen atom, a hydroxyl group or a C1 ⁇ 6 alkoxy group may be substituted.) Or C3 ⁇ monocyclic 6 It is a cycloalkyl group (the C3 to 6 cycloalkyl group may be substituted with a C1 to 6 alkyl group), more preferably a C1 to 6 alkyl group (the C1 to 6 alkyl group is a halogen atom or C1 to C1 to).
  • a C1-4 alkyl group (the C1-4 alkyl group may be substituted with a fluorine atom or a C1-4 alkoxy group) or a cyclopropyl group (the cyclopropyl group is substituted with a C1-4 alkyl group). It may be.), And more preferably it is a C1-4 alkyl group.
  • R 3 is preferably a hydrogen atom, C1 ⁇ 6 alkyl group, C3 ⁇ 6 cycloalkyl group or a C1 ⁇ 6 alkoxy group (said C1 ⁇ 6 alkoxy group may be substituted with a hydroxy group.), More It is preferably a hydrogen atom, a C1 to 4 alkyl group, a cyclopropyl group or a C1 to 4 alkoxy group (the C1 to 4 alkoxy group may be substituted with a hydroxy group), and more preferably a hydrogen atom or a cyclopropyl group. It is a group.
  • R 5 is preferably a halogen atom or a C1 ⁇ 6 alkyl group, more preferably a halogen atom, more preferably a fluorine atom.
  • R 6 is preferably a hydrogen atom, a halogen atom or a C1 to 6 alkyl group, and more preferably a hydrogen atom.
  • R 4 is preferably a halogen atom or a cyclopropyl group, more preferably an iodine atom or a cyclopropyl group.
  • R 7 is preferably a hydrogen atom or a methyl group.
  • the compound represented by the general formula (11) is preferably, for example, a compound represented by the following general formula (6).
  • R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1 ⁇ 6 alkyl group
  • R 8 and R 8 is a hydrogen atom, a C1 to 6 alkyl group (the C1 to 6 alkyl group may be substituted with a halogen atom, a hydroxy group or a C1 to 6 alkoxy group) or a monocyclic C3 to 6 cycloalkyl. It is a group (the C3 to 6 cycloalkyl group may be substituted with a C1 to 6 alkyl group).
  • R 3 is a hydrogen atom, a C1 to 6 alkyl group, a C3 to 6 cycloalkyl group or a C1 to 6 alkoxy group (the C1 to 6 alkoxy group may be substituted with a hydroxy group).
  • R 5 is a halogen atom or a C1 ⁇ 6 alkyl group
  • R 6 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1-6 alkyl group
  • R 4 is a halogen atom or a cyclopropyl group.
  • Examples of the compound represented by the general formula (11) include, for example. N-Cyclopropyl-3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide ( Compound A-2), 2- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] -1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide (Compound J-1), 2- (4-Cyclopropyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide (Compound A) -1), N-Cy
  • N-Cyclopropyl-3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide Compound A-2
  • Compound J-1 2- (4-Cyclopropyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-
  • a third aspect of the present disclosure is a compound represented by the following general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable solvate of the compound or salt, and a dispersant and / or a base.
  • a composition comprising, and a sex compound, is provided.
  • Ring A has the following general formulas (2), (3) or (4) (where, the bonds with *, ** and *** are -NH-, -CONH- and -CH 2-, respectively. It is a group represented by) and is bonded to.
  • R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1 ⁇ 4 alkyl group
  • R 8 and R 8 may be substituted with a C1 to 4 alkyl group (the C1 to 4 alkyl group may be substituted with a halogen atom, a hydroxy group, a C1 to 4 alkoxy group, a C3 to 6 cycloalkyl group or a C3 to 6 heterocycloalkyl group. ) Or a C3-6 cycloalkyl group (the C3-6 cycloalkyl group may be substituted with a C1-4 alkyl group).
  • R 3 is a hydrogen atom, a C3 ⁇ 6 cycloalkyl group or a C1 ⁇ 6 alkoxy group
  • R 5 is a halogen atom
  • R 6 is a hydrogen atom
  • R 4 is a halogen atom or a C3-6 cycloalkyl group
  • R 7 is a C1-4 alkyl group
  • R 9 is a hydrogen atom.
  • the compound, salt or solvate of the third aspect has high MEK inhibitory activity and is used for the treatment or prevention of cell proliferation diseases, particularly cancers (more specifically, for example, cancers having RAF mutations). Can be done.
  • Examples of the compound of the third aspect include, for example, in terms of MEK inhibitory activity and metabolic stability, for example.
  • 2- (4-Cyclopropyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide (Compound A) -1), (+/-) -3,4-difluoro-5-[[3-Fluoro-2- (2-hydroxypropylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] -2- (2-fluoro-4-yl] Iodoanilino) Benzamide (Compound A-17), 3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2- (oxetane-3-ylmethylsulfamoylamino) pyri
  • Japanese Pharmacopoeia shall mean the 17th revised Japanese Pharmacopoeia.
  • first solution of the dissolution test solution in the Japanese Pharmacopoeia shall mean the first solution of the dissolution test solution described in the 17th revised Japanese Pharmacopoeia. Examples of abbreviations used herein are given below along with their meanings.
  • Boc tert-butoxycarbonyl COMU: (1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylideneaminooxy) dimethylamino-morpholino-carbenium hexafluorophosphate
  • DBU diazabicycloundecene
  • DCC N, N'- Dicyclohexylcarbodiimide
  • DCM dichloromethane
  • DIPEA N, N-diisopropylethylamine
  • DMA N, N-dimethylacetamide
  • DMF N, N-dimethylformamide
  • DMSO dimethylsulfoxide
  • EDC 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide
  • EDC HCl 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • EtOH Ethanol HATU: O- (7-azabenzotriazole-1-yl)
  • R a represents, for example, 4-methylphenyl group or a 2-nitrophenyl group
  • R b represents an example Boc group or a 2,4-dimethoxybenzyl group.
  • Step 1-1 The presence of S N Ar reaction base with aniline derivatives 1b and fluorobenzene derivatives 1a, reacting the aniline derivative 1b fluorobenzene derivative 1a.
  • the base include an organic lithium reagent, and lithium bis (trimethylsilyl) amide and lithium diisopropylamide are preferable.
  • the solvent include polar aprotic solvents such as THF, 1,4-dioxane, and NMP, and THF is preferable.
  • Step 1-2 Methylation of the benzoic acid derivative 1c
  • the benzoic acid derivative 1c is reacted with the methylation reagent.
  • the methylation reagent include a diazomethane derivative, and diazomethyltrimethylsilane is preferable.
  • the solvent include alcohol, a non-polar solvent and a mixed solvent thereof, and a mixed solvent of toluene and methanol and a mixed solvent of THF and methanol are preferable.
  • Step 1-3 Hydrazonization of the aldehyde derivative 1d
  • the aldehyde derivative 1d is reacted with arylsulfonyl hydrazide.
  • arylsulfonyl hydrazide include methylbenzenesulfonyl hydrazide and nitrobenzenesulfonyl hydrazide, with 4-methylbenzenesulfonyl hydrazide and 2-nitrobenzenesulfonyl hydrazide being preferred.
  • the solvent include polar solvents such as alcohol, and methanol and ethanol are preferable.
  • Step 1-4 Coupling of hydrazone derivative 1e and arylboronic acid derivative 1f
  • the hydrazone derivative 1e is reacted with the arylboronic acid derivative 1f in the presence of a base.
  • the base include carbonates and amines, and potassium carbonate and DIPEA are preferable.
  • the solvent include polar solvents such as 1,4-dioxane, DMF, NMP, and THF, and 1,4-dioxane is preferable.
  • the reaction temperature is preferably 80 ° C. or higher.
  • Step 1-5 Deprotection of 1 g of Methyl benzoate derivative
  • the protecting group R b is desorbed by placing 1 g of the methyl benzoate derivative under acidic conditions.
  • the acid include sulfuric acid, hydrochloric acid, methanesulfonic acid and trifluoroacetic acid, and trifluoroacetic acid is preferable.
  • the solvent include alcohol and non-polar solvents such as DCM, and DCM is preferable.
  • Step 1-6 Hydrolysis of the ester derivative 1h
  • the ester derivative 1h is reacted with the hydroxide.
  • the hydroxide include lithium hydroxide, potassium hydroxide and sodium hydroxide, and lithium hydroxide is preferable.
  • the solvent include alcohol, a polar solvent such as THF, water, and a mixed solvent thereof, and an aqueous solution of THF is preferable.
  • Step 1-7 Amidation of Benzoic Acid Derivative 1i
  • the benzoic acid derivative 1i is reacted with the corresponding amine or amine hydrochloride.
  • the corresponding amine or amine hydrochloride may have a Boc group.
  • the condensing agent include DCC, EDC or EDC / HCl, HATU, COMU, and propylphosphonic acid anhydride (cyclic trimmer), and for example, HOOBt or HOAt may be further added as appropriate.
  • a combination of EDC or EDC / HCl and HOOBt, or HATU is used.
  • a base such as DIPEA or triethylamine may be used in addition to the condensing agent, and DIPEA is preferable as the base.
  • the solvent include polar solvents such as DMF, DMA, NMP, methanol and ethanol, and mixed solvents thereof, and DMF is preferable.
  • Step 1-8 Sulfamides or sulfonamides of amine derivatives 1j, 1ja or 1jb Sulfamides: In the presence of a base, the amine derivative 1j, 1ja or 1jb is reacted with the corresponding sulfamoyl chloride or sulfamic acid 4-nitrophenyl.
  • the corresponding sulfamoyl chloride or sulfamic acid 4-nitrophenyl may have a Boc group.
  • the base include amines, with pyridine, triethylamine, DIPEA and imidazole being preferred.
  • the solvent examples include polar solvents such as DMF, DMA, NMP, THF, 1,4-dioxane, acetonitrile and pyridine, non-polar solvents such as dichloromethane and dichloroethane, and mixed solvents thereof. THF and dichloromethane are preferred.
  • the amine derivative 1j, 1ja or 1jb is reacted with the corresponding sulfonyl chloride.
  • the base include amines, with pyridine, triethylamine, DIPEA and imidazole being preferred.
  • the solvent include polar solvents such as DMF, DMA, NMP, THF, 1,4-dioxane, acetonitrile and pyridine, non-polar solvents such as dichloromethane and dichloroethane, and mixed solvents thereof, and dichloromethane and pyridine are used. preferable.
  • Step 1-9-1 If R 1 or R 3 sulfamide or removal of Boc sulfamide or sulfonamide derivatives of sulfonamide derivatives 1k1 1k1 has a Boc group, desorbed the Boc group by placing the compound 1k1 acidic conditions.
  • the acid include sulfuric acid, hydrochloric acid, methanesulfonic acid and trifluoroacetic acid.
  • acid may be generated in alcohol, for example, chlorotrimethylsilane (TMSCl) to de-Boc.
  • TMSCl chlorotrimethylsilane
  • the solvent include alcohol and non-polar solvents such as DCM.
  • TMSCl chlorotrimethylsilane
  • the solvent include alcohol and non-polar solvents such as DCM.
  • the combination of the acid and the solvent for example, a combination of TMSCl and 2,2,2-trifluoroethanol or a combination of trifluoroacetic acid and DCM is preferable.
  • Step 1-9-2 Alkylation of sulfamide or sulfonamide derivatives 1k1, if alkenylation, is R 4 or R 5 alkynyl reduction or thioether sulfamide or sulfonamide derivatives 1k1 is a halogen, for example alkylation in the following way, alkenylation, alkynylation or Thioetherification can be performed.
  • Method 1 Alkylation or alkenylation by Suzuki-Miyaura cross-coupling: In the presence of Pd, compound 1k1 is reacted with the corresponding boronic acid, boronic acid ester or borate.
  • boronic acid boronic acid ester or borate.
  • the base include inorganic salts such as carbonate and hydroxide, and amines such as triethylamine and DIPEA, and sodium carbonate, potassium carbonate and triethylamine are preferable.
  • the solvent examples include polar solvents such as THF, 1,4-dioxane, DMF, DMA, NMP, methanol, ethanol, 2-propanol, and water, and mixed solvents thereof, which include THF and 2-propanol.
  • a mixed solvent and a mixed solvent of THF and water are preferable.
  • Pd and ligand include Chem. Rev. 1995, vol. 95, no. 7, p. 2457, ACC. Chem. Res. , Vol. 40, p. 275, and ACC. Chem. Res. , Vol. 41, p.
  • the ones described in 1461 are mentioned, and PdCl 2 (PPh 3 ) 2 , Pd (PPh 3 ) 4 , and [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride are preferable.
  • the reaction temperature is preferably 80 ° C. or higher.
  • Method 2 Alkylation or alkenylation by Negishi cross-coupling: In the presence of Pd or Ni, compound 1k1 is reacted with the corresponding organozinc reagent.
  • organozinc reagent for example, Tetrahedron. 1992, vol. 48, no. 44, p. 9577 or Aldrichimica Acta. 2005, vol. 38, p. It can be carried out by the method described in 71.
  • the solvent include polar solvents such as THF, 1,4-dioxane, DMF, DMA, and NMP, and mixed solvents thereof, and THF is preferable.
  • Pd and Ni include Tetrahedron. 1992, vol. 48, no. 44, p. 9577 and Aldrichimica Acta. 2005, vol.
  • Method 3 Alkynylation by Sonogashira cross-coupling: In the presence of Pd and Cu, compound 1k1 is reacted with the corresponding alkyne.
  • the corresponding alkyne may have a silyl group and may be, for example, trimethylsilylacetylene.
  • the base include amines such as triethylamine, DIPEA, DBU and piperidine, and inorganic bases such as NaOAc, and triethylamine and DIPEA are preferable.
  • Examples of the Pd catalyst include PdCl 2 (PPh 3 ) 2 , Pd (PPh 3 ) 4 , [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride, Pd (OAc) 2 , and Pd. 2 (dba) 3 is mentioned, with PdCl 2 (PPh 3 ) 2 , Pd (PPh 3 ) 4 , and [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride being preferred.
  • Examples of Cu include copper iodide, copper bromide and copper chloride, and copper iodide is preferable.
  • Examples of the solvent include polar solvents such as THF, 1,4-dioxane, DMF, DMA, NMP, DMSO, methanol, ethanol and 2-propanol, and mixed solvents thereof, and THF is preferable.
  • Method 4 In the presence of Pd, compound 1k1 is reacted with the corresponding mercaptan or mercaptan salt.
  • the base include amines such as triethylamine, DIPEA, DBU and piperidine, and triethylamine and DIPEA are preferable.
  • the Pd catalyst include 0-valent Pd complexes such as Pd (PPh 3 ) 4 , [(4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene) -2- (2'). -Amino-1,1'-biphenyl)] Palladium (II) methanesulfonate is preferred.
  • solvent examples include polar solvents such as THF, 1,4-dioxane, DMF, DMA, NMP, DMSO, methanol, ethanol and 2-propanol, and mixed solvents thereof, and 1,4-dioxane is preferable. ..
  • Step 1-10 Bromination or chlorination of the amine derivative 1j
  • R 4 or R 5 of the amine derivative 1j is halogen
  • bromination or chlorination can be performed by reacting compound 1j with copper bromide or copper chloride.
  • the solvent include polar solvents such as THF, 1,4-dioxane, DMF, DMA, and NMP, and DMF is preferable.
  • Step 1-11 TBS conversion of the amine derivative 1j
  • TBS conversion can be performed by reacting compound 1j with tert-butyldimethylchlorosilane (TBSCl) in the presence of a base.
  • the base include bases such as triethylamine, DIPEA, and imidazole, and triethylamine is preferable.
  • the solvent include polar solvents such as THF, 1,4-dioxane, DMF, DMA, and NMP, and DMF is preferable.
  • Step 1-12-1 If de-TBS sulfamide or where R 3 of the sulfonamide derivatives 1k2 sulfamide or sulfonamide derivatives 1k2 has a TBS group, desorbed the TBS group by reacting the compound 1k2 and tetrabutylammonium fluoride.
  • the solvent include polar solvents such as THF, 1,4-dioxane and DMF, and THF is preferable.
  • Step 1-12-2 If R 4 or R 5 desilylation sulfamide or sulfonamide derivative 1k2 sulfamide or sulfonamide derivatives 1k2 has a silyl group, desorbed silyl group by reacting the compound 1k2 with a base.
  • the base include carbonate, and potassium carbonate is preferable.
  • the solvent include alcohols such as methanol and ethanol, and methanol is preferable.
  • Step 2-1 Sulfamide formation or sulfonamide formation of the amine derivative 1h is carried out in the same manner as in Step 1-8.
  • Step 2-2 Hydrolysis of the ester derivative 2a is carried out in the same manner as in Step 1-6.
  • Step 2-3 The amidation of the benzoic acid derivative 2b is carried out in the same manner as in Step 1-7. Prior to amidation, optionally, deBocification, alkylation, alkenylation, alkynylation, thioetherification, bromination or chlorination of the benzoic acid derivative 2b is performed in steps 1-9-1, 1-9-2 or It may be carried out in the same manner as 1-10.
  • Step 3-1 Hydrazonization of the aldehyde derivative 1c is carried out in the same manner as in Step 1-3.
  • Process 3-2 The amidation of the benzoic acid derivative 3a is carried out in the same manner as in Step 1-7.
  • Step 3-3 Coupling of the hydrazone derivative 3b with the arylboronic acid derivative 1f, desorption of the protecting group Rb , and sulfamide formation or sulfonamide formation of the amine derivative were carried out in this order in steps 1-4, 1-5 and 1-8, respectively. Do the same.
  • Step 4-1 Alkylation of compound 4a
  • compound 4a is reacted with compound 4b.
  • the base include phosphates and metal alkoxides such as sodium tert-butoxide, with tripotassium phosphate being preferred.
  • potassium iodide or tetrabutylammonium iodide may be added in order to accelerate the reaction, and tetrabutylammonium iodide is preferable as such an additive.
  • the solvent include polar solvents such as NMP and 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, and 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone is preferable.
  • the reaction temperature is preferably 40 ° C. or higher.
  • the starting compound or reagent may form a salt or solvate as long as the desired reaction is not inhibited.
  • the compound of the present disclosure When the compound of the present disclosure is obtained as a free form, it can be converted into a pharmaceutically acceptable salt or solvate form according to a conventional method. Further, when the compound of the present disclosure is obtained in the form of a pharmaceutically acceptable salt or solvate, it can be converted into a free form according to a conventional method.
  • Isolation or purification of the compounds, salts or solvates of the present disclosure can be performed, for example, by distillation, recrystallization or chromatography. Also, if isomers (eg, enantiomers, diastereomers or constitutive isomers) are present, their isolation or purification may be, for example, recrystallization, diastereomeric salt method, enzymatic splitting method or chromatography (eg, eg). It can be performed using thin layer chromatography, column chromatography, high performance liquid chromatography or gas chromatography).
  • isomers eg, enantiomers, diastereomers or constitutive isomers
  • isolation or purification may be, for example, recrystallization, diastereomeric salt method, enzymatic splitting method or chromatography (eg, eg). It can be performed using thin layer chromatography, column chromatography, high performance liquid chromatography or gas chromatography).
  • Dispersants in the compositions of the present disclosure include, for example, methylcellulose, polyvinyl alcohol, hydroxypropylcellulose, copolyvidone, hydroxypropylmethylcellulose, methacrylic acid copolymer, polyvinylpyrrolidone, and hypromellose acetate succinate, methylcellulose, polyvinyl. Alcohol and hydroxypropyl cellulose are preferred, and methyl cellulose is particularly preferred.
  • the composition of the present disclosure is at least one selected from the group consisting of methylcellulose, polyvinyl alcohol, hydroxypropylcellulose, copolyvidone, hydroxypropylmethylcellulose, methacrylic acid copolymer, polyvinylpyrrolidone, and hypromellose acetate succinate. Contains dispersant.
  • the content of the dispersant in the composition of the present disclosure is, for example, 0.1 to 20 parts by weight, preferably 0, based on 1 part by weight of the compound, salt or solvate according to any one of the first to third aspects. .2 to 10 parts by weight, more preferably 1 to 10 parts by weight.
  • the basic compound in the composition of the present disclosure examples include meglumine, arginine, histidine, magnesium oxide, calcium silicate, and magnesium stearate, with meglumine and arginine being preferred, and meglumine being particularly preferred.
  • the composition of the present disclosure comprises at least one basic compound selected from the group consisting of meglumine, arginine, histidine, magnesium oxide, calcium silicate, and magnesium stearate.
  • the content of the basic compound in the composition of the present disclosure is, for example, 0.2 to 40 parts by weight, preferably 0.2 to 40 parts by weight, based on 1 part by weight of the compound, salt or solvate of any one of the first to third aspects. It is 0.5 to 20 parts by weight, more preferably 1 to 10 parts by weight.
  • composition of the present disclosure may consist of a compound, salt or solvate of any one of the first to third aspects, a dispersant and / or a basic compound, and may be a pharmaceutical agent.
  • a dispersant and / or a basic compound may be a pharmaceutical agent.
  • other acceptable components such as excipients, lubricants (coatings), binders, disintegrants, flavoring agents, bases, diluents, surfactants, and emulsifiers. It may contain at least one component.
  • excipients examples include starch (starch, potato starch, corn starch, etc.), lactose hydrate, crystalline cellulose, mannitol, and calcium hydrogen phosphate.
  • lubricant examples include ethyl cellulose, shellac, talc, magnesium stearate, carnauba wax, and paraffin.
  • binder examples include macrogol and compounds similar to the above-mentioned excipients.
  • disintegrant examples include croscarmellose sodium and carboxymethyl starch sodium, as well as compounds similar to the above-mentioned excipients.
  • flavoring agent examples include commonly used sweeteners, acidulants and flavors.
  • Examples of the base include fats such as pork fat; vegetable oils such as olive oil and sesame oil; higher alcohols such as stearyl alcohol and cetanol; animal oils; lanolinic acid; petrolatum; paraffin; bentonite; glycerin; and glycol oil. ..
  • solvent or diluent in the liquid preparation examples include phenol, chlorocresol, purified water, and distilled water.
  • surfactant or emulsifier examples include polysorbate 80, polyoxyl 40 stearate, and lauromacrogol.
  • compositions of the present disclosure are, for example, by mixing a compound, salt or solvate of any of the first to third aspects with a dispersant and / or a basic compound, or by first to first.
  • a compound, salt or solvate of any of the third embodiments, a dispersant and / or a basic compound, and other pharmaceutically acceptable components eg, the above-mentioned excipients, lubricants (coating agents)).
  • a binder, a disintegrant, a flavoring agent, a base, a diluent, a surfactant, or an emulsifier may be emulsifier.
  • a method comprising the step of providing the containing mixture is provided.
  • compositions of the present disclosure are 2- (4-cyclopropyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino)). Pyridine-4-yl] methyl] benzamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable solvent mixture of the compound or salt, and a dispersant and / or a basic compound.
  • the compositions of the present disclosure are 2- (4-cyclopropyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino).
  • compositions of the present disclosure are 2- (4-cyclopropyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino). ) Pyridine-4-yl] methyl] benzamide containing a sodium salt and a dispersant and / or a basic compound.
  • compositions of the present disclosure are 2- (4-cyclopropyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridine).
  • -4-yl] Methyl] benzamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable solvent mixture of the compound or salt, together with a compound represented by the formula (X) described in Test Example 12 described later. include.
  • the content of the compound of the formula (X) is 2- (4-cyclopropyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- ( Methyl sulfamoylamino) Pyridine-4-yl] Methyl] benzamide, for example, 3.0% by weight or less based on the content of the salt or the solvate.
  • the content of the compound of the formula (X) is 2- (4-cyclopropyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2. -(Methylsulfamoylamino) Pyridine-4-yl] Methyl] benzamide, for example, 0.02% by weight or more based on the content of the salt or the solvate.
  • composition of the present disclosure comprising the compound, salt or solvate of any one of the first to third aspects, a dispersant and / or a basic compound, is the compound, salt or solvate.
  • a pharmaceutical composition containing a substance as an active ingredient is the compound, salt or solvate.
  • composition of the present disclosure comprising the compound, salt or solvate of any one of the first to third aspects, a dispersant and / or a basic compound is the compound.
  • the subject to which the compound, salt or solvate of the present disclosure is administered is an animal, preferably a mammal (eg, mouse, rat, rabbit, dog, monkey (eg, cynomolgus monkey) or human), particularly preferably a human.
  • a mammal eg, mouse, rat, rabbit, dog, monkey (eg, cynomolgus monkey) or human
  • Humans may be adults (18 years or older) or children (under 18 years). Children are preferably, for example, 6 months or older.
  • the dose and administration interval depend on the degree of symptoms, the age and weight of the subject to be administered, the presence or absence of concomitant drugs, the administration method, and the like. It can be determined as appropriate.
  • the administration subject is a human
  • an amount of 0.00001 to 5000 mg, preferably 0.01 to 100 mg per 1 kg of body weight is usually administered once every 1 day to 3 weeks.
  • the above dose may be administered in 2 to 4 divided doses.
  • Examples of the administration method to the subject include systemic administration such as oral administration, rectal administration, intravenous administration, intramuscular administration, subcutaneous administration, intracisional administration, intravaginal administration, intraperitoneal administration, intravesical administration, and inhalation administration. And topical administration with an ointment, gel or cream, but oral administration is preferred.
  • the compound, salt or solvate of the present disclosure is usually used by being formulated into a certain formulation (dosage form). That is, in one embodiment, the composition of the present disclosure is a pharmaceutical product, for example, a pharmaceutical product.
  • a pharmaceutical product for example, a pharmaceutical product.
  • Such formulations include, for example, tablets, capsules, granules, powders, fine granules, pills, and aqueous or non-aqueous solutions and suspensions. Solutions and suspensions can be packed and stored in containers suitable for subdivision into individual doses.
  • the above-mentioned various preparations shall be produced by a well-known method by mixing the compound, salt or solvate of the present disclosure, a dispersant and / or a basic compound, and other pharmaceutically acceptable additives. Can be done.
  • additives include the above-mentioned excipients, lubricants (coatings), binders, disintegrants, flavoring and flavoring agents, bases, diluents, surfactants, and emulsifiers.
  • the preferable content ratio of the compound, salt or solvate of the present disclosure in the pharmaceutical product varies depending on the dosage form, but is usually 0.01 to 100% by weight based on the total weight of the pharmaceutical product.
  • Cell proliferation diseases treated or prevented using the compounds, salts or solvates of the present disclosure include cancer, rheumatism and inflammation, which are preferred cancers.
  • cancer examples include leukemia (acute myeloid leukemia, acute lymphocytic leukemia, chronic myeloid leukemia, chronic lymphocytic leukemia, etc.), malignant lymphoma (Hodgkin's disease, non-Hodgkin's lymphoma, etc.), multiple myeloma, and myelodystrophy.
  • Blood and lymph cancers such as plastic syndrome; cancers of the central nervous system such as brain tumors and gliomas; as well as head and neck cancers (pharyngeal cancer, laryngeal cancer, tongue cancer, etc.), esophageal cancer, gastric cancer, colon cancer (cementitis) Cancer, colon cancer, rectal cancer, etc.), lung cancer (small cell cancer, non-small cell cancer, etc.), thyroid cancer, breast cancer, cholecyst cancer, pancreatic cancer, liver cancer, prostate cancer, ovarian cancer, uterine cancer (endometrial cancer, Cervical cancer, etc.), testis cancer, renal cell cancer, bladder cancer, renal pelvis / urinary tract cancer, malignant melanoma, skin cancer (basal cell cancer, spinous cell cancer, extramammary Paget's disease, Mercel cell cancer, sweat adenocarcinoma)
  • solid cancers such as apocrine adenocarcinoma or ecculin adenocarcino
  • Cancer may have a gene mutation, no gene mutation, or it may be unknown whether it is either.
  • genes that cause mutations include EGFR, FGFR, ALK, ROS1, PI3K, BRAF, HRAS, KRAS and NRAS.
  • the cancer for example, a cancer having a RAS mutation is preferable, and for example, a solid cancer having a KRAS mutation (particularly non-small cell lung cancer) is particularly preferable. preferable. In one embodiment, it is also used for cancers having RAF mutations, particularly cancers having RAF mutations and RAS mutations.
  • a cancer having a RAF mutation is preferable, and for example, a solid cancer having a BRAF mutation (particularly malignant melanoma) is particularly preferable.
  • the mass spectrometric data includes a single quadrupole mass spectrometer (LCMS-2020) with ultra-high performance liquid chromatography (Nexera UC) manufactured by Shimadzu Corporation or an accuracy ultra-high performance liquid chromatography (UPLC or UPLC I-Class) manufactured by Waters. Obtained using a single quadrupole mass spectrometer (SQD or SQD2).
  • LCMS-2020 single quadrupole mass spectrometer
  • UPLC or UPLC I-Class ultra-high performance liquid chromatography
  • the microwave reaction was carried out using an Initiator manufactured by Biotage. A snap cap reaction vial was used for the microwave reaction.
  • room temperature means a temperature of about 20 ° C to about 25 ° C.
  • production example of compound A-1 means production example A-1-1
  • production example of compound a9 means production example a9-1.
  • Tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (11.2 mg, 9.68 ⁇ mol) and 0.5 M cyclopropyl zinc bromide (1.94 mL, 0.969 mmol) were added to an anhydrous THF solution (1.9 mL) of 194 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours under a nitrogen atmosphere. Ethyl acetate (5 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was filtered through Celite and washed with ethyl acetate (3 mL).
  • Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (14.9 g, 16.3 mmol) and toluene (540 mL) were added, and the mixture was further degassed under reduced pressure and replaced with nitrogen.
  • the mixture was heated to an outside temperature of 120 ° C. under a nitrogen atmosphere and stirred for 7 hours.
  • the outside temperature was cooled to room temperature, the reaction mixture was filtered and washed with toluene (450 mL).
  • Activated carbon (9.00 g, 749 mmol) was added to the filtrate, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • sample A-1b To compound A-1 (53.6 mg), a 20% sodium ethoxide ethanol solution (0.054 mL) and methyl isobutyl ketone (0.161 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Methyl isobutyl ketone (0.161 mL) was then added and stirred at 60 ° C. for 4 days. Then, DMSO (0.054 mL) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 5 hours to obtain a sodium salt (25.6 mg) of compound A-1 as powdery crystals (Sample A-1b).
  • sample A-1c DMSO (4.26 mL) and 2M aqueous sodium hydroxide solution (1.07 mL) were added to compound A-1 (1.02 g). The solution was lyophilized at ⁇ 20 ° C. for 4 days and then vacuum dried at room temperature for 3 days. 1-Pentanol (10.0 mL) was added to the obtained solid, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 10 minutes. Then, the mixture was stirred at room temperature for 6 hours to obtain a sodium salt (0.966 g) of compound A-1 as powdery crystals (Sample A-1c).
  • Sample A-1a (FormI)
  • Sample A-1b and Sample A-1c were subjected to powder X-ray diffraction measurement under the following conditions.
  • Measuring device SmartLab, D / Tex Ultra detector (manufactured by Rigaku)
  • Anti-cathode Cu Tube voltage: 45kV Tube current: 200mA Sampling width: 0.02 °
  • FIGS. 1 to 3 The results of powder X-ray diffraction measurement are shown in FIGS. 1 to 3.
  • FIG. 1 shows a powder X-ray diffraction pattern of sample A-1a (FormI).
  • FIG. 2 shows a powder X-ray diffraction pattern of sample A-1b.
  • FIG. 3 shows a powder X-ray diffraction pattern of sample A-1c.
  • the horizontal axis (X-axis) represents the diffraction angle 2 ⁇ (°)
  • the vertical axis (Y-axis) represents the diffraction intensity.
  • Measuring device Dionex ICS-1600, AS-AP (manufactured by Thermo Fisher Scientific) Column: Dionex IonPac CG16 (5 x 50 mm) / CS16 (5 x 250 mm) (manufactured by Thermo Fisher Scientific) Eluent: 30 mmol / L methanesulfonic acid solution Suppressor: Dionex CERS-500 4 mm, 88 mA (manufactured by Thermo Fisher Scientific) Column temperature: 40 ° C Eluent flow rate: 1.00 mL / min Sample injection volume: 10 ⁇ L Detector: Electrical conductivity detector Sample treatment: Sample A-1a is suspended in a 20 mmol / L methanesulfonic acid solution at a concentration of 0.5 mg / mL, shaken for 17 hours and stirred to extract sodium ions, and the supernatant is obtained. Was measured.
  • Compound B-8 3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2- (propylsulfonylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide 5-[(2-Amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-) under the same conditions as in the production examples of Compound A-25, Compound b2 and Compound a8.
  • the title compound was synthesized from methyl benzoate (compound a6) and the corresponding sulfonyl chloride.
  • Compound B-12 2- (2-Chloro-4-iodoanilino) -N-cyclopropyl-5-[[2- (cyclopropylsulfamoylamino) -3-fluoropyridin-4-yl] methyl] -3,4-difluorobenzamide 5-[(2-Amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -2- (2-chloro-4-iodoanilino) under the same conditions as in the production examples of Compound A-1, Compound b2 and Compound a8.
  • Compound B-13 2- (2-Chloro-4-iodoanilino) -5-[[2- (cyclopropylsulfamoylamino) -3-fluoropyridin-4-yl] methyl] -3,4-difluoro-N-[(2) -Methylpropane-2-yl) oxy] benzamide 5-[(2-Amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -2- (2-chloro-4-iodoanilino) under the same conditions as in the production examples of Compound A-1, Compound b2 and Compound a8.
  • Compound B-16 5-[[2- (Ethylsulfonylamino) -3-fluoropyridin-4-yl] methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -N-methoxybenzamide 5-[(2-Amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-) under the same conditions as in the production examples of Compound A-25, Compound b2 and Compound a12. The title compound was synthesized from methyl benzoate (compound a6) and the corresponding sulfonyl chloride.
  • Lithium hydroxide monohydrate (7.9 mg, 0.19 mmol) was added to a mixed solution of THF (0.7 mL) and water (0.3 mL) of 038 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, 1 M hydrochloric acid (0.76 mL) was added, and the mixture was further concentrated under reduced pressure.
  • HOOBt (9.3 mg, 0.057 mmol) and EDC ⁇ HCl (10.9 mg, 0.057 mmol) were added to an anhydrous DMF solution (0.3 mL) of the obtained mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • reaction mixture was added to a THF solution (9.0 mL) of 2,3,4-trifluorobenzoic acid (1.50 g, 8.52 mmol) at ⁇ 78 ° C., stirred for 10 minutes, then anhydrous DMF (0.759 mL, 0.759 mL,). 9.80 mmol) was added, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours.
  • a THF solution (30 mL) of benzo [b] thiophenone-5-amine (1.65 g, 11.1 mmol) was cooled to ⁇ 78 ° C.
  • reaction mixture was added to an anhydrous THF solution (15 mL) of 1,2,3-trifluoro-4-[(4-methoxyphenyl) methoxy] benzene (compound h9, 3.00 g, 11.2 mmol) at ⁇ 78 ° C.
  • the mixture was stirred for 3 hours and then for 30 minutes while injecting carbon dioxide gas.
  • 1M Hydrochloric acid 60 mL was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, the desiccant was removed, and the mixture was concentrated under reduced pressure.
  • the title compound was synthesized from iodoanilino) -5-methyl-6-oxopyridine-3-carboxylate (compound p10). However, a 1M aqueous sodium hydroxide solution was used instead of the lithium hydroxide monohydrate used in the production example of compound b2, and the corresponding amine was used instead of the 7M ammonia MeOH solution used in the production example of compound K-10. .. LCMS m / z: 634 [M + H] + HPLC retention time: 0.67 minutes (analysis condition C)
  • reaction mixture was washed with 1M hydrochloric acid and saturated brine, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After removing the desiccant by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (4.0 g, 33%) as a white solid.
  • RAF1 (Carna Biosciences) fused with GST tags was immobilized on the surface of Sensor Chip CM5 (GE Healthcare) using Anti-GST Antibody (GE Healthcare). Then, a running buffer (blank), a 40 nM MEK1 solution, or a mixed solution of 40 nM MEK1 and a 3 ⁇ M test compound was flowed on the surface of the sensor chip for 120 seconds, and then a running buffer was flowed. As MEK1, MEK1 Recombinant Humanprotein, Inactive (Thermo Fisher Scientific) was used.
  • the obtained sensorgram (a graph showing the change over time in the amount of MEK1 bound to the immobilized RAF1) was double-referenced (double-referencing) with Biacore Insight Software, and further, RAF1 was used with TIBCO Spotfire.
  • the sensorgram was normalized by the amount of immobilization. Normalized sensorgrams are shown in FIGS. 4-11. On each sensor gram, the experiment ID, the channel number in Viacore, and the compound number are written in order (however, "no compound” indicates that the test compound does not exist).
  • the horizontal axis (X-axis) represents the time (seconds) after the start of addition of the sample solution
  • the vertical axis (Y-axis) represents the normalized MEK1 binding amount.
  • A549 cells were seeded in 12-well plates so that the number of cells per well was 400,000, and in a 5% carbon dioxide incubator at 37 ° C., using Dulbecco's modified Eagle's medium supplemented with 10% fetal bovine serum (manufactured by Sigma). It was cultured. The next day, the test compound (0.3 ⁇ M ref-5 or 0.05 ⁇ M compound A-1) or DMSO was added to the medium, and after culturing for 30 minutes or 2 hours, the cells were collected with a cell scraper and solubilized. The extracted protein was separated by SDS-PAGE and transferred to a PVDF membrane.
  • FIG. 12 is an electrophoretic image showing the result of Western blotting.
  • Phospho-MEK1 / 2 Ser217 / 221
  • MEK1 / 2 antibody Phospho-ERK1 / 2 (Thr202 / Tyr204) antibody
  • ERK1 / 2 antibody all manufactured by Cell Signaling Technology.
  • HRP-labeled secondary antibody manufactured by Cell Signaling Technology
  • FIG. 12 is an electrophoretic image showing the result of Western blotting.
  • "p-MEK” and "p-ERK” represent phosphorylated MEK and phosphorylated ERK, respectively.
  • test compounds CRAF (Thermo Fisher), MEK1 (Thermo Fisher) and ERK2 (Carna Biosciences) were mixed in a buffer containing ATP and reacted at 30 ° C. for 60 minutes. Then, FAM-labeled Erktide (manufactured by Molecular Devices) was added and reacted at 30 ° C. for 45 minutes. Further, IMAP (registered trademark) Progressive Binding Reagent (manufactured by Molecular Devices) was added, and the mixture was reacted at room temperature for 15 minutes. After the reaction, the fluorescent polarized light was measured with a fluorescent plate reader, and the 50% inhibition concentration (IC 50 ) was calculated based on the inhibition rate for the control group containing no test compound. The results are shown in Table 2.
  • test compounds BRAF (manufactured by Eurofin) and MEK1 (manufactured by Thermo Fisher) were mixed in a buffer containing ATP and reacted at 30 ° C. for 90 minutes. Then, LANCE® Eu-Phospho-MEK1 / 2 (Ser217 / 221) antibody (manufactured by PerkinElmer) was added and reacted at room temperature for 60 minutes. After the reaction, the fluorescence resonance energy transfer was measured with a fluorescent plate reader, and the 50% inhibition concentration (IC 50 ) was calculated based on the inhibition rate for the control group containing no test compound. The results are shown in Table 2.
  • test compound was serially diluted with DMSO, then diluted 25-fold with Ca 2+ , Mg 2+ -free phosphate buffered saline, and 5 ⁇ L per well was dispensed into a 96-well plate.
  • reaction solution 50 ⁇ L was added to acetonitrile (100 ⁇ L) to stop the metabolic reaction.
  • a 1 ⁇ M warfarin aqueous solution 50 ⁇ L was added as an internal standard to each reaction solution in which the metabolic reaction was stopped.
  • the reaction solution is filtered and LC / MS / MS (LC: NEXTERA manufactured by SHIMADZU; MS: 4000 Qtrap manufactured by ABSicex; column: Ascentis Express C18 HPLC column (5 cm ⁇ 2.1 mm, 2.7 ⁇ m); ionization method: electrospray ionization method. ) was used for analysis.
  • a human lung cancer cell line Calu-6 having a KRAS mutation was subcutaneously injected into a cell suspension on the ventral side of a nude mouse (CANN. Cg-Foxn1nu / CrlCrlj, female, 5 weeks old, Charles River) with a 26G injection needle. It was transplanted into mice by injection. At 17 days after transplantation when the tumor volume reached about 200 mm 3 , the mice were divided into 5 groups (8 animals in each group) according to the dose of the test compound, and the administration of the test compound was started.
  • mice in group 4 For mice in group 4 (A-1 administration group), 0.0625 mg / kg, 0.25 mg each time using 10% DMSO / 10% Cremophor EL / 15% PEG400 / 15% HPCD as a solvent (vehicle). / Kg, 1 mg / kg or 4 mg / kg of compound A-1 was orally administered. Only the above solvent was orally administered to the remaining 1 group (solvent control group) of mice. Administration of the test compound or solvent was performed once a day for 10 days.
  • Tumor volumes were measured 20 days, 24 days and 27 days after transplantation.
  • the tumor volume was calculated according to the following formula after measuring the major axis and the minor axis of the tumor using a caliper.
  • the results are shown in FIG.
  • FIG. 13 is a graph showing changes over time in tumor volume (mean ⁇ standard deviation).
  • the horizontal axis (X-axis) represents the number of days after transplantation, and the vertical axis (Y-axis) represents the tumor volume.
  • Tumor volume (mm 3 ) 1/2 x major axis (mm) x minor axis (mm) x minor axis (mm)
  • Test Example 9 Effect of Dispersant on Elution of Arylamide Derivatives
  • Table 4 shows the components constituting each composition and their amounts (mg).
  • FIGS. 16-18 The results are shown in FIGS. 16-18.
  • the horizontal axis (X-axis) represents the time (minutes) after the addition of FaSSIF
  • the vertical axis (Y-axis) represents the concentration ( ⁇ g / mL) of compound A-1 in the solution.
  • FIGS. 19 and 20 The results are shown in FIGS. 19 and 20.
  • the horizontal axis (X-axis) represents the time (minutes) after the addition of FaSSIF
  • the vertical axis (Y-axis) represents the concentration ( ⁇ g / mL) of compound A-1 in the solution.
  • Test Example 11 Effect of Dispersant on Elution of Arylamide Derivatives
  • the compound A-1 sodium salt in the composition after treatment with the first solution of the Japanese Pharmacopoeia elution test solution. was examined in the same manner as in Test Example 8.
  • Table 6 shows the components constituting each composition and their amounts (mg).
  • FIGS. 21 and 22 The results are shown in FIGS. 21 and 22.
  • the horizontal axis (X-axis) represents the time (minutes) after the addition of FaSSIF
  • the vertical axis (Y-axis) represents the concentration ( ⁇ g / mL) of compound A-1 in the solution.
  • the ingredients shown in Table 7 were mixed in a mortar, and the mixture was stored at 80 ° C. in a tightly closed state for 2 weeks.
  • the mixture at the start and end of storage contains a sodium salt of compound A-1, a hydrolyzate of compound A-1 represented by the following formula (X), and other decomposition products derived from compound A-1.
  • the amount was analyzed as follows. Each mixture was dissolved in a dimethylformamide / acetonitrile mixture (6: 1), filtered and filtered, and the filtrate was subjected to high performance liquid chromatography (HPLC) analysis using the analysis condition I shown in Table 29 below. ..
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • Table 8 shows the peaks of each component when the total peak area of compound A-1, the hydrolyzate represented by the above formula (X), and other decomposition products derived from compound A-1 is 100. Shows the area ratio.
  • Table 10 shows compound A-1 when the total peak area of compound A-1, its hydrolyzate represented by the above formula (X), and other decomposition products derived from compound A-1 is 100. The ratio of the peak area of is shown.
  • Table 12 shows compound A-1 when the total peak area of compound A-1, the hydrolyzate represented by the above formula (X), and other decomposition products derived from compound A-1 is 100. The ratio of the peak area of is shown.
  • Capsules (1) Production of capsules Capsules (samples 37 to 39) were produced as follows according to the formulations shown in Table 13 below. Compound A-1 sodium salt and D-mannitol were mixed, sieved, and then the remaining components (methyl cellulose, meglumine, and magnesium stearate) were added and mixed. The obtained mixture was filled into capsules to obtain capsules. Table 13 shows the amount (mg) of the composition and its components per capsule.
  • Capsule test (2-1) Storage in a sealed state Put the capsule in a bottle with silica gel and store it in a sealed state for 6 months under the conditions of (a), (b) or (c) below. did. (A) 5 ° C. (B) 30 ° C., 75% RH (C) 40 ° C, 75% RH
  • the content of the decomposition product of compound A-1 was analyzed as follows for the capsules at the start and end of storage. Each capsule is dissolved in a mixed solution of dimethylformamide / acetonitrile (6: 1), filtered through a filter, and the filtrate is subjected to high performance liquid chromatography (HPLC) analysis using the analysis condition I shown in Table 29 below. rice field.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • Table 14 shows the ratio of the peak area of the decomposition product when the total peak area of compound A-1 and its decomposition product is 100.
  • Tables 15 to 17 show the elution rate (%) (mean ⁇ standard deviation) of the compound A-1 sodium salt.
  • Table 19 shows the elution rate (%) (mean ⁇ standard deviation) of the compound A-1 sodium salt.
  • Capsules (1) Production of capsules Capsules (samples 40 to 42) were produced as follows according to the formulations shown in Table 20 below. Compound A-1 sodium salt and D-mannitol were mixed, sieved, and then the remaining components (methyl cellulose, meglumine, and magnesium stearate) were added and mixed. The obtained mixture was filled into capsules to obtain capsules. Table 20 shows the amount (mg) of the composition and its components per capsule.
  • Capsule test The capsule was placed in a bottle with silica gel and stored at 30 ° C. and 75% RH for 6 months under a tightly closed state.
  • Table 21 shows the ratio of the peak area of the decomposition product when the total peak area of compound A-1 and its decomposition product is 100.
  • Table 22 shows the elution rate (%) (mean ⁇ standard deviation) of the compound A-1 sodium salt.
  • Test Example 17 Tablets Tablets were produced as follows according to the formulation of sample 39 shown in Table 13 above. Compound A-1 sodium salt and D-mannitol were mixed, sieved, and then the remaining components (methyl cellulose, meglumine, and magnesium stearate) were added and mixed. The obtained mixture was tableted at a pressing pressure of 7.5 kN or 5.5 kN using a compression simulator to obtain tablets.
  • the discharge pressure is 5 MPa or less and the tensile strength is 2 MPa or more in terms of manufacturing suitability (see Int J Pharma. 2016; 510 (1): 195-202). From such a viewpoint, it can be said that all of the above tablets have good tensile strength but high discharge pressure.
  • Tablets (Test Example 18) Tablets (1) Preparation of tablets Tablets (samples 43 and 44) were produced as follows according to the formulations shown in Table 24 below. Table 24 shows the composition per tablet and the amount (mg) of the component thereof.
  • Sample 43 Compound A-1 sodium salt and D-mannitol were mixed, sieved, and then placed in a mortar together with methylcellulose, meglumine, and magnesium stearate and mixed. The obtained mixture was subjected to dry granulation, and after sizing, tablets were obtained by tableting at a pressing pressure of 7.5 kN using a compression simulator.
  • Sample 44 Compound A-1 sodium salt and D-mannitol are mixed, sieved, and then placed in a dairy pot with methylcellulose, meglumine, and magnesium stearate (excluding those used as lubricants for the tableting process). And mixed.
  • Dry granulation is performed on the obtained mixture, magnesium stearate (the amount used as a lubricant for the tableting process) is added after granulation, and tableting is performed at a pressing pressure of 5.5 kN using a compression simulator. I got a tablet.
  • the discharge pressure of each tablet was significantly reduced as compared with the tablet of Test Example 17.
  • the tensile strength was as good as the tablet of Test Example 17.
  • the tablet of sample 44 has good discharge pressure and tensile strength, and is excellent in manufacturing suitability.
  • Tablets Tablets were prepared as follows according to the formulations shown in Table 27 below. Table 27 shows the amount (mg) of the composition and its components per tablet.
  • Sample 45 Compound A-1 sodium salt and D-mannitol are mixed, sieved, and then placed in a dairy pot with methylcellulose, meglumine, and magnesium stearate (excluding those used as lubricants for the tableting process). And mixed. Dry granulation is performed on the obtained mixture, magnesium stearate (the amount used as a lubricant for the tableting process) is added after granulation, and tableting is performed at a pressing pressure of 5.5 kN using a compression simulator. I got a tablet.
  • Sample 46 Compound A-1 sodium salt and D-mannitol were mixed, sieved, and then placed in a mortar together with methylcellulose, meglumine, and magnesium stearate and mixed.
  • Dry granulation is performed on the obtained mixture, and after granulation, stearyl sodium fumarate (a lubricant for the tableting process) is added, and the mixture is tableted at a pressing pressure of 5.5 kN using a compression simulator to obtain tablets. rice field.
  • stearyl sodium fumarate a lubricant for the tableting process
  • the discharge pressure of the tablet at the time of tableting was measured.
  • the hardness of the tablet was measured with a hardness meter, and this was converted into the tensile strength.
  • an abrasion degree test was performed to measure the abrasion degree. The results are shown in Table 28 below.
  • HPLC analysis conditions The HPLC analysis conditions H to J used in the above test examples are shown in Table 29 below.
  • TFA trifluoroacetic acid
  • compositions of the present disclosure can be used for the treatment or prevention of cell proliferation diseases, especially cancer.

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Abstract

本開示は、例えば、2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物と、分散剤(例えばメチルセルロース)及び/又は塩基性化合物(例えばメグルミン)と、を含む組成物を提供する。本開示により、RAF/MEK複合体安定化活性及び/又はMEK阻害活性を有し、細胞増殖性疾患、特にがんの治療又は予防に有用な特定のアリールアミド誘導体を含む組成物であって、組成物中のアリールアミド誘導体の溶出性及び/又は安定性に関して良好な特性を有する組成物が提供される。

Description

アリールアミド誘導体を含む組成物
 本開示は、アリールアミド誘導体を含む組成物に関する。
 MEK(マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ)はMAPKシグナル経路のセリン・スレオニンキナーゼであり、細胞内にシグナルを伝達し、細胞の増殖に深く関与していることが知られている(非特許文献1参照)。MEK阻害剤としてはPD0325901、CH4987655、トラメチニブ、コビメチニブ、セルメチニブなどが報告されており(特許文献1及び非特許文献2参照)、単剤で又はRAF阻害剤との併用により、RAF変異を有するがん、例えばBRAF変異を有する悪性黒色腫に対して臨床上の効果を示すことが報告されている(非特許文献3及び4参照)。
 他方、MEK阻害剤の中には、RAS変異を有するがん、例えばRAS変異を有する非小細胞肺癌に対する臨床上の効果が必ずしも十分でないものがあることが知られている。実際、セルメチニブ及びトラメチニブはKRAS変異を有する非小細胞肺癌の臨床試験において効果が乏しかったことが報告されている(非特許文献5及び6参照)。
 MEK阻害剤としてのみならずRAF/MEK複合体の安定化剤としても知られているCH5126766(特許文献2並びに非特許文献7及び8参照)は、RAS変異を有する非小細胞肺癌に対して臨床上の効果を示すことが報告されている(非特許文献9参照)。また、CH5126766はRAF/MEK複合体を安定化するとともに、MEKリン酸化の亢進(MAPKシグナル経路のフィードバック活性化)(非特許文献10参照)を抑制することも報告されている(非特許文献7及び8参照)。このフィードバック活性化は、RAS変異を有するがんに対するMEK阻害剤の臨床上の効果が必ずしも十分でない理由の1つとも考えられている(非特許文献10参照)。
国際公開第2006/011466号 国際公開第2007/091736号
Nature.2018,vol.15,p.709-720 Molecules.2017,vol.22,e1551 N.Engl.J.Med.2012,vol.367,p.107-114 N.Engl.J.Med.2012,vol.367,p.1694-1703 JAMA.2017,vol.317,no.18,p.1844-1853 Ann.Oncol.2015,vol.26,no.5,p.894-901 Cancer Res.2013,vol.73,no.13,p.4050-4060 Cancer Cell.2014,vol.25,no.5,p.697-710 J.Clin.Oncol.2017,vol.35,no.15,suppl.,2506 Nat.Rev.Clin.Oncol.2014,vol.11,p.385-400
 細胞増殖性疾患、特にがんの治療又は予防に有用なRAF/MEK複合体安定化剤又はMEK阻害剤はいくつか知られているものの、未だ、消費者の多様な需要を満たすのに十分な選択肢が存在するとは言えないのが実情である。
 このような状況の下、ある特定のアリールアミド誘導体(後述の(A1)~(A16)及び(B1)~(B3)に記載の化合物、塩又は溶媒和物)がRAF/MEK複合体安定化活性及び/又はMEK阻害活性を有し、細胞増殖性疾患、特にがんの治療又は予防に有用であることが新たに見出され、本発明者はその製剤化を企図した。
 しかし、そのようなアリールアミド誘導体と例えば乳糖水和物とからなる組成物について、本発明者は、酸性溶液で処理するとアリールアミド誘導体の人工腸液への溶出性が著しく低下すること、すなわち生体に経口投与した場合に生体内でアリールアミド誘導体が良好に吸収されない可能性があることを見出した。また、そのようなアリールアミド誘導体と例えばマンニトールとからなる組成物について、本発明者は、組成物中のアリールアミド誘導体が分解されやすいことを見出した。
 そこで、本開示は、上記アリールアミド誘導体を含む組成物であって、組成物中のアリールアミド誘導体の溶出性及び/又は安定性に関して良好な特性を有する組成物を提供することを目的とする。
 本発明者は、上記目的を達成するべく鋭意検討を重ねた結果、組成物中に分散剤を共存させることによって組成物中のアリールアミド誘導体の溶出性を改善できること、組成物中に塩基性化合物を共存させることによって組成物中のアリールアミド誘導体の安定性を改善できることを見出し、本開示の発明を完成させた。
 本開示は、後述の(A1)~(A16)及び(B1)~(B3)のいずれかに記載のアリールアミド誘導体と、分散剤と、を含む組成物を提供する。
 本開示はまた、後述の(A1)~(A16)及び(B1)~(B3)のいずれかに記載のアリールアミド誘導体と、塩基性化合物と、を含む組成物を提供する。
 本開示はまた、後述の(A1)~(A16)及び(B1)~(B3)のいずれかに記載のアリールアミド誘導体と、分散剤と、塩基性化合物と、を含む組成物を提供する。
 分散剤を含む場合、本開示の組成物は、組成物中のアリールアミド誘導体の溶出性に関して良好な特性を有する。具体的には、例えば、酸性溶液(例えば、日本薬局方溶出試験液第1液、FaSSGF(絶食状態模擬胃液))で60分間処理した後であっても、アリールアミド誘導体の人工腸液(例えば、FaSSIF(絶食状態模擬小腸液)、FeSSIF(摂食状態模擬小腸液))への溶出に関して高いパフォーマンスを示す。すなわち、上記組成物を生体に経口投与した場合、組成物中のアリールアミド誘導体は生体内で良好に吸収されることが予想される。
 塩基性化合物を含む場合、本開示の組成物は、組成物中のアリールアミド誘導体の安定性に関して良好な特性を有する。具体的には、例えば、80℃で2週間又は40℃で3か月間、密栓状態で保管した場合、組成物中のアリールアミド誘導体が分解されにくく、高い保存性を示す。例えば、後述の(A14)に記載のアリールアミド誘導体の場合、80℃で2週間保管した後であっても、その加水分解体(後述の試験例12に記載の式(X)の化合物)の含有量は当該アリールアミド誘導体の含有量に対して例えば3.0重量%以下である。
 本開示の組成物中の分散剤としては、例えば、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、コポリビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸コポリマー、ポリビニルピロリドン、及びヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルが挙げられ、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、及びヒドロキシプロピルセルロースが好ましく、メチルセルロースが特に好ましい。
 本開示の組成物中の分散剤の含有量は、アリールアミド誘導体1重量部に対して例えば0.1~20重量部、好ましくは0.2~10重量部、より好ましくは1~10重量部である。
 本開示の組成物中の塩基性化合物としては、例えば、メグルミン、アルギニン、ヒスチジン、酸化マグネシウム、ケイ酸カルシウム、及びステアリン酸マグネシウムが挙げられ、メグルミン及びアルギニンが好ましく、メグルミンが特に好ましい。
 本開示の組成物中の塩基性化合物の含有量は、アリールアミド誘導体1重量部に対して例えば0.2~40重量部、好ましくは0.5~20重量部、より好ましくは1~10重量部である。
 以下、本開示の組成物に含まれるアリールアミド誘導体について説明する。
 一態様において、本開示のアリールアミド誘導体は下記(A1)~(A6)のいずれかに記載の化合物、塩又は溶媒和物である。
(A1)
 下記一般式(1)で表される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
[式中、
 環Aは、下記一般式(2)、(3)、(4)又は(5)(ここで、*、**及び***が付された結合手はそれぞれ-NH-、-CONH-及び-CH-に結合している。)で表される基であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 X、X、X、X、X及びXは各々独立して-CR=又は-N=であり、
 Rは水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、
 Rは-S(=O)-NH-R又は-S(=O)-Rであり、
 Rは、水素原子、C1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1~6アルコキシ基、C3~6シクロアルキル基又はC3~6ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい。)、単環式若しくは二環式のC3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はC1~6アルキル基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)又は単環式若しくは二環式のC3~6ヘテロシクロアルキル基であり、
 Rは、水素原子、C1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)、C3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はハロゲン原子又はC1~6アルキル基で置換されていてもよい。)又はC1~6アルコキシ基(当該C1~6アルコキシ基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)であり、
 Rはハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、
 Rは水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、Rは水素原子、ハロゲン原子、C1~6アルキル基、C2~7アルケニル基、C2~7アルキニル基、C3~6シクロアルキル基又はC1~6アルキルチオ基であるか、又はR及びRは、それらが結合している炭素原子と一緒になって不飽和ヘテロ5員環を形成しており、
 Rは水素原子又はC1~6アルキル基であり、
 Rは水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基である。]
(A2)
 環Aは一般式(2)又は(4)で表される基であり、
 Rは、水素原子、C1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)又は単環式のC3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はC1~6アルキル基で置換されていてもよい。)であり、
 Rは、水素原子、C1~6アルキル基、C3~6シクロアルキル基又はC1~6アルコキシ基(当該C1~6アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。)であり、
 Rは水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、Rはハロゲン原子又はシクロプロピル基であり、
 Rは水素原子又はメチル基である、
 (A1)に記載の化合物、塩又は溶媒和物。
(A3)
 一般式(1)で表される化合物は下記一般式(6)で表される化合物である、(A1)に記載の化合物、塩又は溶媒和物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
[式中、
 X、X、X及びXは各々独立して-CR=又は-N=であり、
 Rは水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、
 Rは-S(=O)-NH-R又は-S(=O)-Rであり、
 Rは、水素原子、C1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)又は単環式のC3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はC1~6アルキル基で置換されていてもよい。)であり、
 Rは、水素原子、C1~6アルキル基、C3~6シクロアルキル基又はC1~6アルコキシ基(当該C1~6アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。)であり、
 Rはハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、
 Rは水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、Rはハロゲン原子又はシクロプロピル基である。]
(A4)
 Rは水素原子又はハロゲン原子であり、
 Rは、C1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)又は単環式のC3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はC1~6アルキル基で置換されていてもよい。)であり、
 Rは、水素原子、C1~6アルキル基、C3~6シクロアルキル基又はC1~6アルコキシ基(当該C1~6アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。)であり、
 Rはハロゲン原子であり、
 Rは水素原子であり、Rはハロゲン原子又はシクロプロピル基である、
 (A1)~(A3)のいずれかに記載の化合物、塩又は溶媒和物。
(A5)
 Rは水素原子又はフッ素原子であり、
 Rは、C1~4アルキル基(当該C1~4アルキル基はフッ素原子又はC1~4アルコキシ基で置換されていてもよい。)又はシクロプロピル基(当該シクロプロピル基はC1~4アルキル基で置換されていてもよい。)であり、
 Rは、水素原子、C1~4アルキル基、シクロプロピル基又はC1~4アルコキシ基(当該C1~4アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。)であり、
 Rはフッ素原子であり、
 Rは水素原子であり、Rはヨウ素原子又はシクロプロピル基である、
 (A1)~(A3)のいずれかに記載の化合物、塩又は溶媒和物。
(A6)
 Rはフッ素原子であり、
 Rは-S(=O)-NH-Rであり、
 RはC1~4アルキル基であり、
 Rは水素原子又はシクロプロピル基であり、
 Rはフッ素原子であり、
 Rは水素原子であり、Rはヨウ素原子又はシクロプロピル基である、
 (A1)~(A3)のいずれかに記載の化合物、塩又は溶媒和物。
 別の一態様において、本開示のアリールアミド誘導体は下記(A7)~(A10)のいずれかに記載の化合物、塩又は溶媒和物である。なお、下記(A7)に記載の化合物、塩又は溶媒和物は(A1)~(A6)に記載の化合物、塩又は溶媒和物を含む。
(A7)
 下記一般式(11)で表される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
[式中、
 環Aは、下記一般式(2)、(3)、(4)又は(5)(ここで、*、**及び***が付された結合手はそれぞれ-NH-、-CONH-及び-X-に結合している。)で表される基であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 X、X、X、X、X及びXは各々独立して-CR=又は-N=であり、
 Rは水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、
 Xは-(CH-又は-O-であり、mは1、2又は3であり、
 Rは-S(=O)-NH-R又は-S(=O)-Rであり、
 Rは、水素原子、C1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1~6アルコキシ基、C3~6シクロアルキル基又はC3~6ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい。)、単環式若しくは二環式のC3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はC1~6アルキル基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)又は単環式若しくは二環式のC3~6ヘテロシクロアルキル基であり、
 Rは、水素原子、C1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)、C3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はハロゲン原子又はC1~6アルキル基で置換されていてもよい。)又はC1~6アルコキシ基(当該C1~6アルコキシ基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)であり、
 Rは水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、
 Rは水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、Rは水素原子、ハロゲン原子、C1~6アルキル基、C2~7アルケニル基、C2~7アルキニル基、C3~6シクロアルキル基又はC1~6アルキルチオ基であるか、又はR及びRは、それらが結合している炭素原子と一緒になって不飽和ヘテロ5員環を形成しており、
 Rは水素原子又はC1~6アルキル基であり、
 Rは水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基である。]
(A8)
 環Aは一般式(2)又は(4)で表される基であり、
 Xは-CH-であり、
 Rは、水素原子、C1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)又は単環式のC3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はC1~6アルキル基で置換されていてもよい。)であり、
 Rは、水素原子、C1~6アルキル基、C3~6シクロアルキル基又はC1~6アルコキシ基(当該C1~6アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。)であり、
 Rはハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、
 Rは水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、Rはハロゲン原子又はシクロプロピル基であり、
 Rは水素原子又はメチル基である、
 (A7)に記載の化合物、塩又は溶媒和物。
(A9)
 一般式(11)で表される化合物は下記一般式(6)で表される化合物である、(A7)に記載の化合物、塩又は溶媒和物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
[式中、
 X、X、X及びXは各々独立して-CR=又は-N=であり、
 Rは水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、
 Rは-S(=O)-NH-R又は-S(=O)-Rであり、
 Rは、水素原子、C1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)又は単環式のC3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はC1~6アルキル基で置換されていてもよい。)であり、
 Rは、水素原子、C1~6アルキル基、C3~6シクロアルキル基又はC1~6アルコキシ基(当該C1~6アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。)であり、
 Rはハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、
 Rは水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、Rはハロゲン原子又はシクロプロピル基である。]
(A10)
 Rは水素原子又はハロゲン原子であり、
 Rは、C1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)又は単環式のC3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はC1~6アルキル基で置換されていてもよい。)であり、
 Rは、水素原子、C1~6アルキル基、C3~6シクロアルキル基又はC1~6アルコキシ基(当該C1~6アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。)であり、
 Rはハロゲン原子であり、
 Rは水素原子であり、Rはハロゲン原子又はシクロプロピル基である、
 (A7)~(A9)のいずれかに記載の化合物、塩又は溶媒和物。
 別の一態様において、本開示のアリールアミド誘導体は下記(A11)~(A16)のいずれかに記載の化合物、塩又は溶媒和物である。なお、(A7)に記載の化合物、塩又は溶媒和物は下記(A11)~(A16)に記載の化合物、塩又は溶媒和物を含む。
(A11)
 N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-2)、
 2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-1)、
 2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-1)、
 N-シクロプロピル-5-[[2-(エチルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-4)、
 N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(2-フルオロエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-6)、
 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]ベンズアミド(化合物A-8)、
 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシベンズアミド(化合物A-13)、
 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-25)、
 5-[[2-(シクロプロピルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-30)、
 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(プロパン-2-イルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-31)、
 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メトキシエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-33)、
 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メチルプロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-34)、
 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-[(1-メチルシクロブチル)スルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-35)、
 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(プロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-41)、
 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンズアミド(化合物B-1)、
 5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物D-4)、
 5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-N-メトキシベンズアミド(化合物E-1)、
 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メチルスルファモイルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド(化合物E-7)、
 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メタンスルホンアミド)フェニル]メチル]ベンズアミド(化合物E-13)、
 4-フルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物I-1)、
 N-シクロプロピル-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-5)、
 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-[(1-メチルシクロブチル)スルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシベンズアミド(化合物A-15)、
 3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-メチルスルファニルアニリノ)ベンズアミド(化合物A-18)、
 2-(4-エチニル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(プロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-20)、
 2-(4-ブロモ-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-27)、
 2-(2-クロロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-N-メトキシベンズアミド(化合物E-9)、
 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(オキサン-4-イルスルホニルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド(化合物E-23)、
 2-[4-(ジフルオロメチルスルファニル)-2-フルオロアニリノ]-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物H-1)、
 3,4-ジフルオロ-2-[(4-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-5-イル)アミノ]-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物H-3)、
 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]オキシベンズアミド(化合物H-4)、
 2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシ-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-8)、
 2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-10)、
 5-[[2-(エチルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-14)、
 5-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-2-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ピリジン-4-カルボキサミド(化合物L-1)、
 5-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-8-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]イミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキサミド(化合物M-1)、
 5-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物N-1)、
 5-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-[[3-フルオロ-2-(プロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物N-2)、
 4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物P-1)、及び
 1-[[2-(エチルスルホニルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物P-2)
から選択される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物。
(A12)
 N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-2)、
 2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-1)、
 2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-1)、
 N-シクロプロピル-5-[[2-(エチルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-4)、
 N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(2-フルオロエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-6)、
 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]ベンズアミド(化合物A-8)、
 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシベンズアミド(化合物A-13)、
 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-25)、
 5-[[2-(シクロプロピルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-30)、
 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(プロパン-2-イルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-31)、
 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メトキシエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-33)、
 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メチルプロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-34)、
 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-[(1-メチルシクロブチル)スルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-35)、
 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(プロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-41)、
 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンズアミド(化合物B-1)、
 5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物D-4)、
 5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-N-メトキシベンズアミド(化合物E-1)、
 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メチルスルファモイルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド(化合物E-7)、
 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メタンスルホンアミド)フェニル]メチル]ベンズアミド(化合物E-13)、
 4-フルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物I-1)、及び
 N-シクロプロピル-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-5)
から選択される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物。
(A13)
 N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-2)、
 2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-1)、及び
 2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-1)
から選択される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物。
(A14)
 2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-1)若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物。
(A15)
 2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-1)若しくはそのナトリウム塩若しくはカリウム塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物。
(A16)
 2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-1)のナトリウム塩。
 (A1)~(A16)に記載の化合物、塩又は溶媒和物は高いRAF/MEK複合体安定化活性を有し、細胞増殖性疾患、特にがん(より具体的には例えばRAS変異を有するがん)の治療又は予防剤の有効成分として用いることができる。すなわち、(A1)~(A16)のいずれかに記載の化合物、塩又は溶媒和物と、分散剤及び/又は塩基性化合物と、を含む組成物は医薬組成物として用いることができる。また、(A1)~(A16)のいずれかに記載の化合物、塩又は溶媒和物と、分散剤及び/又は塩基性化合物と、を含む組成物は細胞増殖性疾患、特にがんの治療又は予防用医薬組成物として用いることができる。
 別の一態様において、本開示のアリールアミド誘導体は下記(B1)~(B3)のいずれかに記載の化合物、塩又は溶媒和物である。
(B1)
 下記一般式(1)で表される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
[式中、
 環Aは、下記一般式(2)、(3)又は(4)(ここで、*、**及び***が付された結合手はそれぞれ-NH-、-CONH-及び-CH-に結合している。)で表される基であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 X、X、X、X及びXは各々独立して-CR=又は-N=であり、
 Rは水素原子、ハロゲン原子又はC1~4アルキル基であり、
 Rは-S(=O)-NH-R又は-S(=O)-Rであり、
 Rは、C1~4アルキル基(当該C1~4アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1~4アルコキシ基、C3~6シクロアルキル基又はC3~6ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい。)又はC3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はC1~4アルキル基で置換されていてもよい。)であり、
 Rは、水素原子、C3~6シクロアルキル基又はC1~6アルコキシ基であり、
 Rはハロゲン原子であり、
 Rは水素原子であり、Rはハロゲン原子又はC3~6シクロアルキル基であり、
 RはC1~4アルキル基であり、
 Rは水素原子である。]
(B2)
 2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-1)、
 (+/-)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(2-ヒドロキシプロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-17)、
 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(オキセタン-3-イルメチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-21)、
 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-25)、
 5-[[2-(シクロプロピルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-30)、
 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メトキシエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-33)、
 5-[[2-(エチルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-40)、
 3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(2-フルオロエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-42)、
 5-[[2-(エチルスルホニルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-N-メトキシベンズアミド(化合物B-16)、
 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物C-3)、
 2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-10)、
 5-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-2-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ピリジン-4-カルボキサミド(化合物L-1)、
 5-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物N-1)、
 1-[[2-(エチルスルホニルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物P-2)、
 1-[[2-(エチルスルホニルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-N-メトキシ-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物P-5)、及び
 N-シクロプロピル-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物P-6)
から選択される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物。
(B3)
 (+/-)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(2-ヒドロキシプロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-17)、
 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(オキセタン-3-イルメチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-21)、
 5-[[2-(エチルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-40)、
 3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(2-フルオロエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-42)、
 5-[[2-(エチルスルホニルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-N-メトキシベンズアミド(化合物B-16)、
 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物C-3)、
 1-[[2-(エチルスルホニルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-N-メトキシ-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物P-5)、及び
 N-シクロプロピル-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物P-6)
から選択される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物。
 (B1)~(B3)に記載の化合物、塩又は溶媒和物は高いMEK阻害活性を有し、細胞増殖性疾患、特にがん(より具体的には例えばRAF変異を有するがん)の治療又は予防剤の有効成分として用いることができる。すなわち、(B1)~(B3)のいずれかに記載の化合物、塩又は溶媒和物と、分散剤及び/又は塩基性化合物と、を含む組成物は医薬組成物として用いることができる。また、(B1)~(B3)のいずれかに記載の化合物、塩又は溶媒和物と、分散剤及び/又は塩基性化合物と、を含む組成物は細胞増殖性疾患、特にがんの治療又は予防用医薬組成物として用いることができる。
 本開示により提供される発明は、例えば下記D1~D19に記載の組成物又は方法を含む。
D1:
 上記(A1)に記載の一般式(1)で表される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物と、分散剤と、を含む組成物。
D2:
 前記分散剤は、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、コポリビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸コポリマー、ポリビニルピロリドン、及びヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルからなる群より選ばれる少なくとも1種である、D1に記載の組成物。
D3:
 前記分散剤はメチルセルロースである、D1又はD2に記載の組成物。
D4:
 前記分散剤の含有量は、前記一般式(1)の化合物、前記塩又は前記溶媒和物1重量部に対して0.1~20重量部である、D1~D3のいずれかに記載の組成物。
D5:
 前記組成物を日本薬局方溶出試験液第1液で60分間処理した後の前記一般式(1)の化合物、前記塩又は前記溶媒和物のFaSSIFへの溶出性が、前記分散剤を含まない場合と比較して改善されている、D1~D4のいずれかに記載の組成物。
D6:
 塩基性化合物をさらに含む、D1~D5のいずれかに記載の組成物。
D7:
 上記(A1)に記載の一般式(1)で表される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物と、塩基性化合物と、を含む組成物。
D8:
 前記塩基性化合物は、メグルミン、アルギニン、ヒスチジン、酸化マグネシウム、ケイ酸カルシウム、及びステアリン酸マグネシウムからなる群より選ばれる少なくとも1種である、D6又はD7に記載の組成物。
D9:
 前記塩基性化合物はメグルミンである、D6~D8のいずれかに記載の組成物。
D10:
 前記塩基性化合物の含有量は、前記一般式(1)の化合物、前記塩又は前記溶媒和物1重量部に対して0.2~40重量部である、D6~D9のいずれかに記載の組成物。
D11:
 前記組成物を80℃、密栓状態で2週間保管する場合に保管中に前記一般式(1)の化合物、前記塩又は前記溶媒和物により示される安定性が、前記塩基性化合物を含まない場合と比較して改善されている、D6~D10のいずれかに記載の組成物。
D12:
 環Aは上記(A1)に記載の一般式(2)又は(4)で表される基であり、
 Rは、水素原子、C1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)又は単環式のC3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はC1~6アルキル基で置換されていてもよい。)であり、
 Rは、水素原子、C1~6アルキル基、C3~6シクロアルキル基又はC1~6アルコキシ基(当該C1~6アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。)であり、
 Rは水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、Rはハロゲン原子又はシクロプロピル基であり、
 Rは水素原子又はメチル基である、
 D1~D11のいずれかに記載の組成物。
D13:
 前記一般式(1)の化合物は2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミドである、D1~D12のいずれかに記載の組成物。
D14:
 薬学上許容され得る賦形剤を含む、D1~D13のいずれかに記載の組成物。
D15:
 前記一般式(1)の化合物、前記塩又は前記溶媒和物の含有量は前記組成物の重量に対して10重量%以下である、D1~D14のいずれかに記載の組成物。
D16:
 前記一般式(1)の化合物、前記塩又は前記溶媒和物の含有量は前記組成物の重量に対して7重量%以下である、D1~D15のいずれかに記載の組成物。
D17:
 前記一般式(1)の化合物、前記塩又は前記溶媒和物の含有量は前記組成物の重量に対して5重量%以下である、D1~D16のいずれかに記載の組成物。
D18:
 カプセル剤又は錠剤の形態の、D1~D17のいずれかに記載の組成物。
D19:
 D1~D18のいずれかに記載の組成物を製造する方法であって、
 前記一般式(1)の化合物、前記塩又は前記溶媒和物と、前記分散剤及び/又は前記塩基性化合物と、を含む混合物を提供する工程を含む方法。
 本開示により提供される発明はまた、例えば下記E1~E7に記載の組成物を含む。
E1:
 2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物を、後述の試験例12に記載の式(X)で表される化合物とともに含む組成物であって、
 前記式(X)の化合物の含有量は、前記2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド、前記塩又は前記溶媒和物の含有量に対して3.0重量%以下である、組成物。
E2:
 2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物を、後述の試験例12に記載の式(X)で表される化合物とともに含む組成物であって、
 前記組成物についての高速液体クロマトグラフィー(HPLC)分析により得られる前記式(X)の化合物のピーク面積が、前記HPLC分析により得られる前記2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド、前記塩又は前記溶媒和物のピーク面積に対して3.0%以下である、組成物。
E3:
 2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物と、塩基性化合物と、を後述の試験例12に記載の式(X)で表される化合物とともに含む組成物であって、
 前記式(X)の化合物の含有量は、前記2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド、前記塩又は前記溶媒和物の含有量に対して3.0重量%以下である、組成物。
E4:
 2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物と、塩基性化合物と、を後述の試験例12に記載の式(X)で表される化合物とともに含む組成物であって、
 前記組成物についての高速液体クロマトグラフィー(HPLC)分析により得られる前記式(X)の化合物のピーク面積が、前記HPLC分析により得られる前記2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド、前記塩又は前記溶媒和物のピーク面積に対して3.0%以下である、組成物。
E5:
 前記塩基性化合物は、メグルミン、アルギニン、ヒスチジン、酸化マグネシウム、ケイ酸カルシウム、及びステアリン酸マグネシウムからなる群より選ばれる少なくとも1種である、E3又はE4に記載の組成物。
E6:
 前記塩基性化合物はメグルミンである、E3~E5のいずれかに記載の組成物。
E7:
 前記塩基性化合物の含有量は、前記2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド、前記塩又は前記溶媒和物1重量部に対して0.2~40重量部である、E3~E6のいずれかに記載の組成物。
 本開示により提供される発明はまた、例えば下記Q1~Q24に記載の組成物を含む。
Q1:
 2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物と、分散剤と、を含む組成物。
Q2:
 2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミドのナトリウム塩と、分散剤と、を含む組成物。
Q3:
 前記分散剤は、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、及びヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選ばれる少なくとも1種である、Q1又はQ2に記載の組成物。
Q4:
 前記分散剤はメチルセルロースである、Q1~Q3のいずれかに記載の組成物。
Q5:
 前記分散剤の含有量は、前記2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド、前記塩又は前記溶媒和物1重量部に対して0.1~20重量部である、Q1~Q4のいずれかに記載の組成物。
Q6:
 前記分散剤の含有量は、前記2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド、前記塩又は前記溶媒和物1重量部に対して0.2~10重量部である、Q1~Q5のいずれかに記載の組成物。
Q7:
 前記分散剤の含有量は、前記2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド、前記塩又は前記溶媒和物1重量部に対して1~10重量部である、Q1~Q6のいずれかに記載の組成物。
Q8:
 塩基性化合物をさらに含む、Q1~Q7のいずれかに記載の組成物。
Q9:
 2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物と、塩基性化合物と、を含む組成物。
Q10:
 2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミドのナトリウム塩と、塩基性化合物と、を含む組成物。
Q11:
 前記塩基性化合物は、メグルミン及びアルギニンからなる群より選ばれる少なくとも1種である、Q8~Q10のいずれかに記載の組成物。
Q12:
 前記塩基性化合物はメグルミンである、Q8~Q11のいずれかに記載の組成物。
Q13:
 前記塩基性化合物の含有量は、前記2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド、前記塩又は前記溶媒和物1重量部に対して0.2~40重量部である、Q8~Q12のいずれかに記載の組成物。
Q14:
 前記塩基性化合物の含有量は、前記2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド、前記塩又は前記溶媒和物1重量部に対して0.5~20重量部である、Q8~Q13のいずれかに記載の組成物。
Q15:
 前記塩基性化合物の含有量は、前記2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド、前記塩又は前記溶媒和物1重量部に対して1~10重量部である、Q8~Q14のいずれかに記載の組成物。
Q16:
 賦形剤をさらに含む、Q1~Q15のいずれかに記載の組成物。
Q17:
 前記賦形剤はマンニトールである、Q16に記載の組成物。
Q18:
 滑沢剤をさらに含む、Q1~Q17のいずれかに記載の組成物。
Q19:
 前記滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである、Q18に記載の組成物。
Q20:
 前記2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド、前記塩又は前記溶媒和物の含有量は前記組成物の重量に対して10重量%以下である、Q1~Q19のいずれかに記載の組成物。
Q21:
 前記2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド、前記塩又は前記溶媒和物の含有量は前記組成物の重量に対して7重量%以下である、Q1~Q20のいずれかに記載の組成物。
Q22:
 前記2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド、前記塩又は前記溶媒和物の含有量は前記組成物の重量に対して5重量%以下である、Q1~Q21のいずれかに記載の組成物。
Q23:
 カプセル剤又は錠剤の形態の、Q1~Q22のいずれかに記載の組成物。
Q24:
 医薬製剤である、Q1~Q23のいずれかに記載の組成物。
 本開示により提供される発明はまた、例えば下記F1~F6に記載の使用又は方法を含む。
F1:
 前記一般式(1)の化合物若しくは前記2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド、前記塩又は前記溶媒和物による治療を必要とする患者を治療するための医薬の製造における、D1~D18、E1~E7及びQ1~Q24のいずれかに記載の組成物の使用。
F2:
 前記一般式(1)の化合物若しくは前記2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド、前記塩又は前記溶媒和物による治療を必要とする患者を治療する方法であって、D1~D18、E1~E7及びQ1~Q24のいずれかに記載の組成物を前記患者に投与することを含む方法。
F3:
 細胞増殖性疾患の治療又は予防用医薬の製造における、D1~D18、E1~E7及びQ1~Q24のいずれかに記載の組成物の使用。
F4:
 前記細胞増殖性疾患ががんである、F3に記載の使用。
F5:
 患者における細胞増殖性疾患を治療又は予防する方法であって、D1~D18、E1~E7及びQ1~Q24のいずれかに記載の組成物を前記患者に投与することを含む方法。
F6:
 前記細胞増殖性疾患ががんである、F5に記載の方法。
 本開示により提供される発明はまた、例えば下記G1~G8に記載の使用を含む。
G1:
 上記(A1)に記載の一般式(1)で表される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物を含む組成物の製造のための、分散剤の使用。
G2:
 上記(A1)に記載の一般式(1)で表される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物を含む組成物の製造のための、塩基性化合物の使用。
G3:
 上記(A1)に記載の一般式(1)で表される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物を含む組成物の製造のための、分散剤及び塩基性化合物の使用。
G4:
 前記分散剤は、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、コポリビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸コポリマー、ポリビニルピロリドン、及びヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルからなる群より選ばれる少なくとも1種である、G1又はG3に記載の使用。
G5:
 前記分散剤はメチルセルロースである、G4に記載の使用。
G6:
 前記塩基性化合物は、メグルミン、アルギニン、ヒスチジン、酸化マグネシウム、ケイ酸カルシウム、及びステアリン酸マグネシウムからなる群より選ばれる少なくとも1種である、G2又はG3に記載の使用。
G7:
 前記塩基性化合物はメグルミンである、G6に記載の使用。
G8:
 前記一般式(1)の化合物は2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミドである、G1~G7のいずれかに記載の使用。
 本開示により提供される発明はまた、例えば下記K1~K10に記載の方法を含む。
K1:
 組成物中の上記(A1)に記載の一般式(1)で表される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物の溶出性を改善する方法であって、前記組成物中に分散剤を共存させることを含む方法。
K2:
 前記溶出性は、前記組成物を日本薬局方溶出試験液第1液で60分間処理した後の前記一般式(1)の化合物、前記塩又は前記溶媒和物のFaSSIFへの溶出性である、K1に記載の方法。
K3:
 前記分散剤は、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、コポリビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸コポリマー、ポリビニルピロリドン、及びヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルからなる群より選ばれる少なくとも1種である、K1又はK2に記載の方法。
K4:
 前記分散剤はメチルセルロースである、K1~K3のいずれかに記載の方法。
K5:
 前記組成物は塩基性化合物をさらに含む、K1~K4のいずれかに記載の方法。
K6:
 前記塩基性化合物は、メグルミン、アルギニン、ヒスチジン、酸化マグネシウム、ケイ酸カルシウム、及びステアリン酸マグネシウムからなる群より選ばれる少なくとも1種である、K5に記載の方法。
K7:
 前記塩基性化合物はメグルミンである、K5又はK6に記載の方法。
K8:
 前記組成物は賦形剤をさらに含む、K1~K7のいずれかに記載の方法。
K9:
 前記賦形剤はマンニトールである、K8に記載の方法。
K10:
 前記一般式(1)の化合物は2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミドである、K1~K9のいずれかに記載の方法。
 本開示により提供される発明はまた、例えば下記L1~L10に記載の方法を含む。
L1:
 組成物中の上記(A1)に記載の一般式(1)で表される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物の安定性を改善する方法であって、前記組成物中に塩基性化合物を共存させることを含む方法。
L2:
 前記安定性は、前記組成物を80℃、密栓状態で2週間保管する場合に保管中に前記一般式(1)の化合物、前記塩又は前記溶媒和物により示される安定性である、L1に記載の方法。
L3:
 前記塩基性化合物は、メグルミン、アルギニン、ヒスチジン、酸化マグネシウム、ケイ酸カルシウム、及びステアリン酸マグネシウムからなる群より選ばれる少なくとも1種である、L1又はL2に記載の方法。
L4:
 前記塩基性化合物はメグルミンである、L1~L3のいずれかに記載の方法。
L5:
 前記組成物は分散剤をさらに含む、L1~L4のいずれかに記載の方法。
L6:
 前記分散剤は、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、コポリビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸コポリマー、ポリビニルピロリドン、及びヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルからなる群より選ばれる少なくとも1種である、L5に記載の方法。
L7:
 前記分散剤はメチルセルロースである、L5又はL6に記載の方法。
L8:
 前記組成物は賦形剤をさらに含む、L1~L7のいずれかに記載の方法。
L9:
 前記賦形剤はマンニトールである、L8に記載の方法。
L10:
 前記一般式(1)の化合物は2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミドである、L1~L9のいずれかに記載の方法。
 本開示により、RAF/MEK複合体安定化活性及び/又はMEK阻害活性を有し、細胞増殖性疾患、特にがんの治療又は予防に有用な特定のアリールアミド誘導体を含む組成物であって、組成物中のアリールアミド誘導体の溶出性及び/又は安定性に関して良好な特性を有する組成物が提供される。
図1は、サンプルA-1a(FormI)の粉末X線回折パターンを示す。 図2は、サンプルA-1bの粉末X線回折パターンを示す。 図3は、サンプルA-1cの粉末X線回折パターンを示す。 図4は、RAF1が固定化されたセンサーチップ表面に被験化合物(ref-2、ref-3、ref-4、A-1、ref-1、ref-5又はB-1)とともに添加されたMEK1の結合量の経時的推移を示すセンサーグラムである。 図5は、RAF1が固定化されたセンサーチップ表面に被験化合物(A-2、A-25、J-1、E-1、M-1、N-1又はH-3)とともに添加されたMEK1の結合量の経時的推移を示すセンサーグラムである。 図6は、RAF1が固定化されたセンサーチップ表面に被験化合物(I-1、H-4、L-1、P-1、E-7又はA-27)とともに添加されたMEK1の結合量の経時的推移を示すセンサーグラムである。 図7は、RAF1が固定化されたセンサーチップ表面に被験化合物(A-33、A-18、N-2、A-20、A-8、E-13又はH-1)とともに添加されたMEK1の結合量の経時的推移を示すセンサーグラムである。 図8は、RAF1が固定化されたセンサーチップ表面に被験化合物(P-2、A-41、E-9、A-6、J-14、A-31又はA-34)とともに添加されたMEK1の結合量の経時的推移を示すセンサーグラムである。 図9は、RAF1が固定化されたセンサーチップ表面に被験化合物(A-35、A-30、D-4、A-15、J-8、J-5又はA-4)とともに添加されたMEK1の結合量の経時的推移を示すセンサーグラムである。 図10は、RAF1が固定化されたセンサーチップ表面に被験化合物(A-13、E-23又はJ-10)とともに添加されたMEK1の結合量の経時的推移を示すセンサーグラムである。 図11は、RAF1が固定化されたセンサーチップ表面に被験化合物(ref-4、A-1、P-2又はA-6)とともに添加されたMEK1の結合量の経時的推移を示すセンサーグラムである。 図12は、被験化合物(ref-5又は化合物A-1)の存在下で培養されたA549細胞から抽出したタンパク質(p-MEK、MEK、p-ERK、及びERK)のウェスタンブロッティングの結果を示す電気泳動像である。 図13は、ヒト肺癌細胞株Calu-6を皮下移植されたヌードマウスにおける腫瘍体積(平均±標準偏差)の経時的変化を示すグラフである。 図14は、化合物A-1ナトリウム塩を含む組成物(サンプル1、2、3、4又は5)を日本薬局方溶出試験液第1液で処理した後、FaSSIFを加えて攪拌した場合における、溶液中の化合物A-1の濃度(平均±標準偏差)の経時的変化を示すグラフである。 図15は、化合物A-1ナトリウム塩を含む組成物(サンプル6、7、8又は9)を日本薬局方溶出試験液第1液で処理した後、FaSSIFを加えて攪拌した場合における、溶液中の化合物A-1の濃度(平均±標準偏差)の経時的変化を示すグラフである。 図16は、化合物A-1ナトリウム塩を含む組成物(サンプル10又は11)を日本薬局方溶出試験液第1液で処理した後、FaSSIFを加えて攪拌した場合における、溶液中の化合物A-1の濃度(平均±標準偏差)の経時的変化を示すグラフである。 図17は、化合物A-1ナトリウム塩を含む組成物(サンプル12又は13)を日本薬局方溶出試験液第1液で処理した後、FaSSIFを加えて攪拌した場合における、溶液中の化合物A-1の濃度(平均±標準偏差)の経時的変化を示すグラフである。 図18は、化合物A-1ナトリウム塩を含む組成物(サンプル14又は15)を日本薬局方溶出試験液第1液で処理した後、FaSSIFを加えて攪拌した場合における、溶液中の化合物A-1の濃度(平均±標準偏差)の経時的変化を示すグラフである。 図19は、化合物A-1ナトリウム塩を含む組成物(サンプル16又は17)を日本薬局方溶出試験液第1液で処理した後、FaSSIFを加えて攪拌した場合における、溶液中の化合物A-1の濃度(平均±標準偏差)の経時的変化を示すグラフである。 図20は、化合物A-1ナトリウム塩を含む組成物(サンプル18又は19)を日本薬局方溶出試験液第1液で処理した後、FaSSIFを加えて攪拌した場合における、溶液中の化合物A-1の濃度(平均±標準偏差)の経時的変化を示すグラフである。 図21は、化合物A-1ナトリウム塩を含む組成物(サンプル20又は21)を日本薬局方溶出試験液第1液で処理した後、FaSSIFを加えて攪拌した場合における、溶液中の化合物A-1の濃度(平均±標準偏差)の経時的変化を示すグラフである。 図22は、化合物A-1ナトリウム塩を含む組成物(サンプル22又は23)を日本薬局方溶出試験液第1液で処理した後、FaSSIFを加えて攪拌した場合における、溶液中の化合物A-1の濃度(平均±標準偏差)の経時的変化を示すグラフである。
 以下、本開示の例示的な実施形態を説明する。
 本開示において、ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
 本開示において、C1~6アルキル基とは炭素数1~6の直鎖状及び分岐鎖状のアルキル基を意味する。例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、1-メチルプロピル基、n-ペンチル基、1-メチルブチル基、2-メチルブチル基、3-メチルブチル基、1,1-ジメチルプロピル基、2,2-ジメチルプロピル基、1,2-ジメチルプロピル基、1-エチルプロピル基、n-ヘキシル基、1-メチルペンチル基、2-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、4-メチルペンチル基、1,1-ジメチルブチル基、1,2-ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、2,3-ジメチルブチル基、3,3-ジメチルブチル基、1-エチルブチル基及び2-エチルブチル基が挙げられる。
 本開示において、C2~7アルケニル基とは炭素数2~7の直鎖状及び分岐鎖状のアルケニル基を意味する。例えば、ビニル基、アリル基、1-ブテニル基、2-ブテニル基、3-ブテニル基、ペンテニル基、ペンタジエニル基、ヘキセニル基、ヘキサジエニル基、ヘプテニル基、へプタジエニル基及びヘプタトリエニル基が挙げられる。
 本開示において、C2~7アルキニル基とは炭素数2~7の直鎖状及び分岐鎖状のアルキニル基を意味する。例えば、エチニル基、1-プロピニル基、2-プロピニル基、1-ブチニル基、2-ブチニル基、3-ブチニル基、ペンチニル基、ペンタジイニル基、ヘキシニル基、ヘキサジイニル基、ヘプチニル基、へプタジイニル基及びヘプタトリイニル基が挙げられる。
 本開示において、C1~6アルコキシ基とは、炭素数1~6の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を有するアルキルオキシ基を意味する。例えば、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、sec-ブトキシ基、tert-ブトキシ基、n-ペントキシ基及びn-ヘキソキシ基が挙げられる。
 本開示において、C1~6アルキルチオ基とは、炭素数1~6の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を有するアルキルチオ基を意味する。例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、n-プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、n-ブチルチオ基、sec-ブチルチオ基、tert-ブチルチオ基、n-ペンチルチオ基及びn-ヘキシルチオ基が挙げられる。
 本開示において、C3~6シクロアルキル基とは、環を構成する原子数が3~6の環状アルキル基を意味する。単環式又は二環式であり得るが、特に断らない限り単環式のものを意味する。単環式のものとしては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基が挙げられる。二環式のものとしては、例えばビシクロ[1.1.1]ペンタニル基及びビシクロ[2.1.1]ヘキシル基が挙げられる。
 本開示において、C3~6ヘテロシクロアルキル基とは、環を構成する炭素原子のうちの少なくとも1つが窒素原子、酸素原子又は硫黄原子で置き換えられているC3~6シクロアルキル基を意味する。単環式又は二環式であり得るが、特に断らない限り単環式のものを意味する。単環式のものとしては、例えば、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基及びモルホリニル基が挙げられる。二環式のものとしては、例えばオキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル基及びアザビシクロ[2.1.1]ヘキサニル基が挙げられる。
 本開示において、不飽和ヘテロ5員環とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む不飽和5員環を意味する。例えば、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール及びチアゾールが挙げられる。
 本開示において、薬学上許容され得る塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩;メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩;ギ酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩、グルコン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、フルオロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、プロピオン酸塩、グルタル酸塩などのカルボン酸塩;リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩、ルビジウム塩などのアルカリ金属塩;マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩;及びアンモニウム塩、アルキルアンモニウム塩、ジアルキルアンモニウム塩、トリアルキルアンモニウム塩、テトラアルキルアンモニウム塩などのアンモニウム塩が挙げられる。中でも、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩、ルビジウム塩などのアルカリ金属塩が好ましく、ナトリウム塩及びカリウム塩がより好ましい。
 本開示において、薬学上許容され得る溶媒和物とは、例えば、水、アルコール(例えば、メタノール、エタノール、1-プロパノール又は2-プロパノール)、アセトン、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドとの溶媒和物である。単独の溶媒との溶媒和物であっても、複数の溶媒との溶媒和物であってもよい。好ましい溶媒和物としては例えば水和物が挙げられる。
 本開示の第1の態様は、下記一般式(1)で表される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物と、分散剤及び/又は塩基性化合物と、を含む組成物を提供する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
[式中、
 環Aは、下記一般式(2)、(3)、(4)又は(5)(ここで、*、**及び***が付された結合手はそれぞれ-NH-、-CONH-及び-CH-に結合している。)で表される基であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 X、X、X、X、X及びXは各々独立して-CR=又は-N=であり、
 Rは水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、
 Rは-S(=O)-NH-R又は-S(=O)-Rであり、
 Rは、水素原子、C1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1~6アルコキシ基、C3~6シクロアルキル基又はC3~6ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい。)、単環式若しくは二環式のC3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はC1~6アルキル基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)又は単環式若しくは二環式のC3~6ヘテロシクロアルキル基であり、
 Rは、水素原子、C1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)、C3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はハロゲン原子又はC1~6アルキル基で置換されていてもよい。)又はC1~6アルコキシ基(当該C1~6アルコキシ基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)であり、
 Rはハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、
 Rは水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、Rは水素原子、ハロゲン原子、C1~6アルキル基、C2~7アルケニル基、C2~7アルキニル基、C3~6シクロアルキル基又はC1~6アルキルチオ基であるか、又はR及びRは、それらが結合している炭素原子と一緒になって不飽和ヘテロ5員環を形成しており、
 Rは水素原子又はC1~6アルキル基であり、
 Rは水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基である。]
 第1の態様の化合物、塩又は溶媒和物は高いRAF/MEK複合体安定化活性を有し、細胞増殖性疾患、特にがん(より具体的には例えばRAS変異を有するがん)の治療又は予防に用いることができる。また、例えば高いMEK阻害活性を有するものも多く、そのような化合物、塩又は溶媒和物は例えばRAF変異を有するがんにも好適である。
 環Aは、好ましくは一般式(2)又は(4)で表される基であり、より好ましくは一般式(2)で表される基である。
 Rは、好ましくは水素原子又はハロゲン原子であり、より好ましくは水素原子又はフッ素原子であり、さらに好ましくはフッ素原子である。
 Rは、好ましくは-S(=O)-NH-Rである。
 Rは、好ましくは水素原子、C1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)又は単環式のC3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はC1~6アルキル基で置換されていてもよい。)であり、より好ましくはC1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)又は単環式のC3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はC1~6アルキル基で置換されていてもよい。)であり、さらに好ましくはC1~4アルキル基(当該C1~4アルキル基はフッ素原子又はC1~4アルコキシ基で置換されていてもよい。)又はシクロプロピル基(当該シクロプロピル基はC1~4アルキル基で置換されていてもよい。)であり、さらに好ましくはC1~4アルキル基である。
 Rは、好ましくは水素原子、C1~6アルキル基、C3~6シクロアルキル基又はC1~6アルコキシ基(当該C1~6アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。)であり、より好ましくは水素原子、C1~4アルキル基、シクロプロピル基又はC1~4アルコキシ基(当該C1~4アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。)であり、さらに好ましくは水素原子又はシクロプロピル基である。
 Rは、好ましくはハロゲン原子であり、より好ましくはフッ素原子である。
 Rは、好ましくは水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、より好ましくは水素原子である。
 Rは、好ましくはハロゲン原子又はシクロプロピル基であり、より好ましくはヨウ素原子又はシクロプロピル基である。
 Rは、好ましくは水素原子又はメチル基である。
 一般式(1)で表される化合物は、好ましくは例えば下記一般式(6)で表される化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
[式中、
 X、X、X及びXは各々独立して-CR=又は-N=であり、
 Rは水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、
 Rは-S(=O)-NH-R又は-S(=O)-Rであり、
 Rは、水素原子、C1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)又は単環式のC3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はC1~6アルキル基で置換されていてもよい。)であり、
 Rは、水素原子、C1~6アルキル基、C3~6シクロアルキル基又はC1~6アルコキシ基(当該C1~6アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。)であり、
 Rはハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、
 Rは水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、Rはハロゲン原子又はシクロプロピル基である。]
 一般式(1)で表される化合物としては、例えば、
 N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-2)、
 2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-1)、
 2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-1)、
 N-シクロプロピル-5-[[2-(エチルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-4)、
 N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(2-フルオロエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-6)、
 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]ベンズアミド(化合物A-8)、
 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシベンズアミド(化合物A-13)、
 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-25)、
 5-[[2-(シクロプロピルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-30)、
 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(プロパン-2-イルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-31)、
 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メトキシエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-33)、
 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メチルプロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-34)、
 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-[(1-メチルシクロブチル)スルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-35)、
 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(プロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-41)、
 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンズアミド(化合物B-1)、
 5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物D-4)、
 5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-N-メトキシベンズアミド(化合物E-1)、
 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メチルスルファモイルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド(化合物E-7)、
 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メタンスルホンアミド)フェニル]メチル]ベンズアミド(化合物E-13)、
 4-フルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物I-1)、
 N-シクロプロピル-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-5)、
 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-[(1-メチルシクロブチル)スルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシベンズアミド(化合物A-15)、
 3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-メチルスルファニルアニリノ)ベンズアミド(化合物A-18)、
 2-(4-エチニル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(プロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-20)、
 2-(4-ブロモ-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-27)、
 2-(2-クロロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-N-メトキシベンズアミド(化合物E-9)、
 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(オキサン-4-イルスルホニルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド(化合物E-23)、
 2-[4-(ジフルオロメチルスルファニル)-2-フルオロアニリノ]-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物H-1)、
 3,4-ジフルオロ-2-[(4-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-5-イル)アミノ]-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物H-3)、
 2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシ-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-8)、
 2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-10)、
 5-[[2-(エチルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-14)、
 5-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-2-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ピリジン-4-カルボキサミド(化合物L-1)、
 5-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-8-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]イミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキサミド(化合物M-1)、
 5-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物N-1)、
 5-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-[[3-フルオロ-2-(プロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物N-2)、
 4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物P-1)、及び
 1-[[2-(エチルスルホニルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物P-2)
が挙げられる。
 それらの化合物の中では、例えばMEK阻害活性、RAF阻害活性、細胞増殖阻害活性及び/又は代謝安定性の点で、例えば、
 N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-2)、
 2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-1)、
 2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-1)、
 N-シクロプロピル-5-[[2-(エチルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-4)、
 N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(2-フルオロエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-6)、
 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]ベンズアミド(化合物A-8)、
 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシベンズアミド(化合物A-13)、
 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-25)、
 5-[[2-(シクロプロピルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-30)、
 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(プロパン-2-イルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-31)、
 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メトキシエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-33)、
 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メチルプロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-34)、
 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-[(1-メチルシクロブチル)スルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-35)、
 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(プロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-41)、
 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンズアミド(化合物B-1)、
 5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物D-4)、
 5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-N-メトキシベンズアミド(化合物E-1)、
 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メチルスルファモイルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド(化合物E-7)、
 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メタンスルホンアミド)フェニル]メチル]ベンズアミド(化合物E-13)、
 4-フルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物I-1)、及び
 N-シクロプロピル-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-5)
が好ましく、
 N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-2)、
 2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-1)、及び
 2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-1)
がより好ましく、
 2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-1)
が特に好ましい。
 2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-1)の薬学上許容され得る塩としては例えばナトリウム塩又はカリウム塩が好ましく、ナトリウム塩が特に好ましい。
 本開示の第2の態様は、下記一般式(11)で表される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物と、分散剤及び/又は塩基性化合物と、を含む組成物を提供する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
[式中、
 環Aは、下記一般式(2)、(3)、(4)又は(5)(ここで、*、**及び***が付された結合手はそれぞれ-NH-、-CONH-及び-X-に結合している。)で表される基であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 X、X、X、X、X及びXは各々独立して-CR=又は-N=であり、
 Rは水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、
 Xは-(CH-又は-O-であり、mは1、2又は3であり、
 Rは-S(=O)-NH-R又は-S(=O)-Rであり、
 Rは、水素原子、C1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1~6アルコキシ基、C3~6シクロアルキル基又はC3~6ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい。)、単環式若しくは二環式のC3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はC1~6アルキル基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)又は単環式若しくは二環式のC3~6ヘテロシクロアルキル基であり、
 Rは、水素原子、C1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)、C3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はハロゲン原子又はC1~6アルキル基で置換されていてもよい。)又はC1~6アルコキシ基(当該C1~6アルコキシ基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)であり、
 Rは水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、
 Rは水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、Rは水素原子、ハロゲン原子、C1~6アルキル基、C2~7アルケニル基、C2~7アルキニル基、C3~6シクロアルキル基又はC1~6アルキルチオ基であるか、又はR及びRは、それらが結合している炭素原子と一緒になって不飽和ヘテロ5員環を形成しており、
 Rは水素原子又はC1~6アルキル基であり、
 Rは水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基である。]
 第2の態様の化合物、塩又は溶媒和物は高いRAF/MEK複合体安定化活性を有し、細胞増殖性疾患、特にがん(より具体的には例えばRAS変異を有するがん)の治療又は予防に用いることができる。また、例えば高いMEK阻害活性を有するものも多く、そのような化合物、塩又は溶媒和物は例えばRAF変異を有するがんにも好適である。
 環Aは、好ましくは一般式(2)又は(4)で表される基であり、より好ましくは一般式(2)で表される基である。
 Rは、好ましくは水素原子又はハロゲン原子であり、より好ましくは水素原子又はフッ素原子であり、さらに好ましくはフッ素原子である。
 Xは好ましくは-CH-である。
 Rは、好ましくは-S(=O)-NH-Rである。
 Rは、好ましくは水素原子、C1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)又は単環式のC3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はC1~6アルキル基で置換されていてもよい。)であり、より好ましくはC1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)又は単環式のC3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はC1~6アルキル基で置換されていてもよい。)であり、さらに好ましくはC1~4アルキル基(当該C1~4アルキル基はフッ素原子又はC1~4アルコキシ基で置換されていてもよい。)又はシクロプロピル基(当該シクロプロピル基はC1~4アルキル基で置換されていてもよい。)であり、さらに好ましくはC1~4アルキル基である。
 Rは、好ましくは水素原子、C1~6アルキル基、C3~6シクロアルキル基又はC1~6アルコキシ基(当該C1~6アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。)であり、より好ましくは水素原子、C1~4アルキル基、シクロプロピル基又はC1~4アルコキシ基(当該C1~4アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。)であり、さらに好ましくは水素原子又はシクロプロピル基である。
 Rは、好ましくはハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、より好ましくはハロゲン原子であり、さらに好ましくはフッ素原子である。
 Rは、好ましくは水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、より好ましくは水素原子である。
 Rは、好ましくはハロゲン原子又はシクロプロピル基であり、より好ましくはヨウ素原子又はシクロプロピル基である。
 Rは、好ましくは水素原子又はメチル基である。
 一般式(11)で表される化合物は、好ましくは例えば下記一般式(6)で表される化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
[式中、
 X、X、X及びXは各々独立して-CR=又は-N=であり、
 Rは水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、
 Rは-S(=O)-NH-R又は-S(=O)-Rであり、
 Rは、水素原子、C1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)又は単環式のC3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はC1~6アルキル基で置換されていてもよい。)であり、
 Rは、水素原子、C1~6アルキル基、C3~6シクロアルキル基又はC1~6アルコキシ基(当該C1~6アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。)であり、
 Rはハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、
 Rは水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、Rはハロゲン原子又はシクロプロピル基である。]
 一般式(11)で表される化合物としては、例えば、
 N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-2)、
 2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-1)、
 2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-1)、
 N-シクロプロピル-5-[[2-(エチルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-4)、
 N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(2-フルオロエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-6)、
 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]ベンズアミド(化合物A-8)、
 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシベンズアミド(化合物A-13)、
 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-25)、
 5-[[2-(シクロプロピルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-30)、
 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(プロパン-2-イルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-31)、
 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メトキシエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-33)、
 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メチルプロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-34)、
 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-[(1-メチルシクロブチル)スルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-35)、
 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(プロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-41)、
 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンズアミド(化合物B-1)、
 5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物D-4)、
 5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-N-メトキシベンズアミド(化合物E-1)、
 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メチルスルファモイルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド(化合物E-7)、
 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メタンスルホンアミド)フェニル]メチル]ベンズアミド(化合物E-13)、
 4-フルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物I-1)、
 N-シクロプロピル-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-5)、
 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-[(1-メチルシクロブチル)スルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシベンズアミド(化合物A-15)、
 3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-メチルスルファニルアニリノ)ベンズアミド(化合物A-18)、
 2-(4-エチニル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(プロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-20)、
 2-(4-ブロモ-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-27)、
 2-(2-クロロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-N-メトキシベンズアミド(化合物E-9)、
 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(オキサン-4-イルスルホニルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド(化合物E-23)、
 2-[4-(ジフルオロメチルスルファニル)-2-フルオロアニリノ]-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物H-1)、
 3,4-ジフルオロ-2-[(4-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-5-イル)アミノ]-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物H-3)、
 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]オキシベンズアミド(化合物H-4)、
 2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシ-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-8)、
 2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-10)、
 5-[[2-(エチルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-14)、
 5-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-2-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ピリジン-4-カルボキサミド(化合物L-1)、
 5-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-8-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]イミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキサミド(化合物M-1)、
 5-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物N-1)、
 5-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-[[3-フルオロ-2-(プロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物N-2)、
 4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物P-1)、及び
 1-[[2-(エチルスルホニルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物P-2)
が挙げられる。
 それらの化合物の中では、例えばMEK阻害活性、RAF阻害活性、細胞増殖阻害活性及び/又は代謝安定性の点で、例えば、
 N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-2)、
 2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-1)、
 2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-1)、
 N-シクロプロピル-5-[[2-(エチルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-4)、
 N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(2-フルオロエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-6)、
 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]ベンズアミド(化合物A-8)、
 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシベンズアミド(化合物A-13)、
 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-25)、
 5-[[2-(シクロプロピルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-30)、
 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(プロパン-2-イルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-31)、
 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メトキシエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-33)、
 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メチルプロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-34)、
 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-[(1-メチルシクロブチル)スルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-35)、
 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(プロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-41)、
 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンズアミド(化合物B-1)、
 5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物D-4)、
 5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-N-メトキシベンズアミド(化合物E-1)、
 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メチルスルファモイルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド(化合物E-7)、
 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メタンスルホンアミド)フェニル]メチル]ベンズアミド(化合物E-13)、
 4-フルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物I-1)、及び
 N-シクロプロピル-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-5)
が好ましく、
 N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-2)、
 2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-1)、及び
 2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-1)
がより好ましく、
 2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-1)
が特に好ましい。
 2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-1)の薬学上許容され得る塩としては例えばナトリウム塩又はカリウム塩が好ましく、ナトリウム塩が特に好ましい。
 本開示の第3の態様は、下記一般式(1)で表される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物と、分散剤及び/又は塩基性化合物と、を含む組成物を提供する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
[式中、
 環Aは、下記一般式(2)、(3)又は(4)(ここで、*、**及び***が付された結合手はそれぞれ-NH-、-CONH-及び-CH-に結合している。)で表される基であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 X、X、X、X及びXは各々独立して-CR=又は-N=であり、
 Rは水素原子、ハロゲン原子又はC1~4アルキル基であり、
 Rは-S(=O)-NH-R又は-S(=O)-Rであり、
 Rは、C1~4アルキル基(当該C1~4アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1~4アルコキシ基、C3~6シクロアルキル基又はC3~6ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい。)又はC3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はC1~4アルキル基で置換されていてもよい。)であり、
 Rは、水素原子、C3~6シクロアルキル基又はC1~6アルコキシ基であり、
 Rはハロゲン原子であり、
 Rは水素原子であり、Rはハロゲン原子又はC3~6シクロアルキル基であり、
 RはC1~4アルキル基であり、
 Rは水素原子である。]
 第3の態様の化合物、塩又は溶媒和物は高いMEK阻害活性を有し、細胞増殖性疾患、特にがん(より具体的には例えばRAF変異を有するがん)の治療又は予防に用いることができる。
 第3の態様の化合物としては、例えばMEK阻害活性及び代謝安定性の点で、例えば、
 2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-1)、
 (+/-)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(2-ヒドロキシプロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-17)、
 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(オキセタン-3-イルメチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-21)、
 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-25)、
 5-[[2-(シクロプロピルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-30)、
 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メトキシエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-33)、
 5-[[2-(エチルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-40)、
 3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(2-フルオロエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-42)、
 5-[[2-(エチルスルホニルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-N-メトキシベンズアミド(化合物B-16)、
 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物C-3)、
 2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-10)、
 5-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-2-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ピリジン-4-カルボキサミド(化合物L-1)、
 5-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物N-1)、
 1-[[2-(エチルスルホニルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物P-2)、
 1-[[2-(エチルスルホニルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-N-メトキシ-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物P-5)、及び
 N-シクロプロピル-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物P-6)
が好ましい。
 本明細書において、「日本薬局方」とは第十七改正日本薬局方を意味するものとする。また、「日本薬局方溶出試験液第1液」とは、第十七改正日本薬局方に記載の溶出試験液第1液を意味するものとする。
 本明細書で用いられる略語の例をその意味とともに以下に挙げる。
  Boc: tert-ブトキシカルボニル
  COMU: (1-シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ-モルホリノ-カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩
  DBU: ジアザビシクロウンデセン
  DCC: N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド
  DCM: ジクロロメタン
  DIPEA: N,N-ジイソプロピルエチルアミン
  DMA: N,N-ジメチルアセトアミド
  DMF: N,N-ジメチルホルムアミド
  DMSO: ジメチルスルホキシド
  EDC: 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
  EDC・HCl: 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
  EtOH: エタノール
  HATU: O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
  HOAt: 1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
  HOOBt: 3,4-ジヒドロ-3-ヒドロキシ-4-オキソ-1,2,3-ベンゾトリアジン
  LDA: リチウムジイソプロピルアミド
  MeOH: メタノール
  NMP: N-メチル-2-ピロリドン
  TBS: tert-ブチルジメチルシリル
  TFA: トリフルオロ酢酸
  THF: テトラヒドロフラン
  Xantphos: 4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン
 次に、本開示の化合物の好ましい製造方法の例を説明する。以下において、X、R、R、R、R、R及びRの定義は、文脈上別異に解されない限り前述の通りである。また、Rは例えば4-メチルフェニル基又は2-ニトロフェニル基を表し、Rは例えばBoc基又は2,4-ジメトキシベンジル基を表す。
(一般製法-1)
 一般製法-1は、一般式(6)で表される化合物のうち、X、X及びX(X、X及びXは同じであっても異なっていてもよい。)が-CR=であり、Rが水素原子である化合物の好ましい製造方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
工程1-1:
アニリン誘導体1bとフルオロベンゼン誘導体1aとのSAr反応
 塩基の存在下、アニリン誘導体1bをフルオロベンゼン誘導体1aと反応させる。塩基としては、例えば有機リチウム試薬が挙げられ、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド及びリチウムジイソプロピルアミドが好ましい。溶媒としては、例えば、THF、1,4-ジオキサン、NMPなどの極性非プロトン溶媒が挙げられ、THFが好ましい。
工程1-2:
安息香酸誘導体1cのメチル化
 安息香酸誘導体1cをメチル化試薬と反応させる。メチル化試薬としては、例えばジアゾメタン誘導体が挙げられ、ジアゾメチルトリメチルシランが好ましい。溶媒としては、例えば、アルコール、非極性溶媒及びそれらの混合溶媒が挙げられ、トルエンとメタノールとの混合溶媒及びTHFとメタノールとの混合溶媒が好ましい。
工程1-3:
アルデヒド誘導体1dのヒドラゾン化
 アルデヒド誘導体1dをアリールスルホニルヒドラジドと反応させる。アリールスルホニルヒドラジドとしては、例えばメチルベンゼンスルホニルヒドラジド及びニトロベンゼンスルホニルヒドラジドが挙げられ、4-メチルベンゼンスルホニルヒドラジド及び2-ニトロベンゼンスルホニルヒドラジドが好ましい。溶媒としては、例えば、アルコールなどの極性溶媒が挙げられ、メタノール及びエタノールが好ましい。
工程1-4:
ヒドラゾン誘導体1eとアリールボロン酸誘導体1fとのカップリング
 塩基の存在下、ヒドラゾン誘導体1eをアリールボロン酸誘導体1fと反応させる。塩基としては、例えば炭酸塩及びアミンが挙げられ、炭酸カリウム及びDIPEAが好ましい。溶媒としては、例えば、1,4-ジオキサン、DMF、NMP、THFなどの極性溶媒が挙げられ、1,4-ジオキサンが好ましい。反応温度は好ましくは80℃以上である。
工程1-5:
安息香酸メチル誘導体1gの脱保護
 安息香酸メチル誘導体1gを酸性条件下に置くことによって保護基Rを脱離させる。酸としては、例えば、硫酸、塩酸、メタンスルホン酸及びトリフルオロ酢酸が挙げられ、トリフルオロ酢酸が好ましい。溶媒としては、例えば、アルコール、及びDCMなどの非極性溶媒が挙げられ、DCMが好ましい。
工程1-6:
エステル誘導体1hの加水分解
 エステル誘導体1hを水酸化物と反応させる。水酸化物としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化カリウム及び水酸化ナトリウムが挙げられ、水酸化リチウムが好ましい。溶媒としては、例えば、アルコール、THFなどの極性溶媒、水、及びそれらの混合溶媒が挙げられ、THF水溶液が好ましい。
工程1-7:
安息香酸誘導体1iのアミド化
 縮合剤の存在下、安息香酸誘導体1iを対応するアミン又はアミン塩酸塩と反応させる。対応するアミン又はアミン塩酸塩はBoc基を有していてもよい。縮合剤としては、例えば、DCC、EDC若しくはEDC・HCl、HATU、COMU、及びプロピルホスホン酸無水物(環状トリマー)が挙げられ、また、適宜、例えばHOOBt又はHOAtをさらに添加してもよい。好ましくは、例えば、EDC若しくはEDC・HClとHOOBtとの組み合わせ、又はHATUが用いられる。また、場合により、縮合剤に加えて、例えば、DIPEA、トリエチルアミンなどの塩基を用いてもよく、塩基としてはDIPEAが好ましい。溶媒としては、例えば、DMF、DMA、NMP、メタノール、エタノールなどの極性溶媒、及びそれらの混合溶媒が挙げられ、DMFが好ましい。
工程1-8:
アミン誘導体1j、1ja又は1jbのスルファミド化又はスルホンアミド化
 スルファミド化:
 塩基の存在下、アミン誘導体1j、1ja又は1jbを対応するスルファモイルクロリド又はスルファミン酸 4-ニトロフェニルと反応させる。対応するスルファモイルクロリド又はスルファミン酸 4-ニトロフェニルはBoc基を有していてもよい。塩基としては、例えばアミンが挙げられ、ピリジン、トリエチルアミン、DIPEA及びイミダゾールが好ましい。溶媒としては、例えば、DMF、DMA、NMP、THF、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、ピリジンなどの極性溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどの非極性溶媒、及びそれらの混合溶媒が挙げられ、DMF、DMA、THF及びジクロロメタンが好ましい。
 スルホンアミド化:
 塩基の存在下、アミン誘導体1j、1ja又は1jbを対応するスルホニルクロリドと反応させる。塩基としては、例えばアミンが挙げられ、ピリジン、トリエチルアミン、DIPEA及びイミダゾールが好ましい。溶媒としては、例えば、DMF、DMA、NMP、THF、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、ピリジンなどの極性溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどの非極性溶媒、及びそれらの混合溶媒が挙げられ、ジクロロメタン及びピリジンが好ましい。
工程1-9-1:
スルファミド又はスルホンアミド誘導体1k1の脱Boc化
 スルファミド又はスルホンアミド誘導体1k1のR又はRがBoc基を有する場合、化合物1k1を酸性条件下に置くことによってBoc基を脱離させる。酸としては、例えば、硫酸、塩酸、メタンスルホン酸及びトリフルオロ酢酸が挙げられる。また、アルコール中、例えばクロロトリメチルシラン(TMSCl)で酸を生成させて脱Boc化を行ってもよい。溶媒としては、例えば、アルコール、及びDCMなどの非極性溶媒が挙げられる。酸と溶媒の組み合わせとしては、例えば、TMSClと2,2,2-トリフルオロエタノールの組み合わせ又はトリフルオロ酢酸とDCMの組み合わせが好ましい。
工程1-9-2:
スルファミド又はスルホンアミド誘導体1k1のアルキル化、アルケニル化、アルキニル化又はチオエーテル化
 スルファミド又はスルホンアミド誘導体1k1のR又はRがハロゲンである場合、例えば次の方法でアルキル化、アルケニル化、アルキニル化又はチオエーテル化を行うことができる。
 方法1(鈴木・宮浦クロスカップリングによるアルキル化又はアルケニル化):
 Pdの存在下、化合物1k1を対応するボロン酸、ボロン酸エステル又はボラートと反応させる。例えば、Chem.Rev.1995,vol.95,no.7,p.2457又はACC.Chem.Res.,vol.40,p.275に記載の方法で実施可能である。塩基としては、例えば、炭酸塩、水酸化物などの無機塩、及びトリエチルアミン、DIPEAなどのアミンが挙げられ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及びトリエチルアミンが好ましい。溶媒としては、例えば、THF、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、NMP、メタノール、エタノール、2-プロパノール、水などの極性溶媒、及びそれらの混合溶媒が挙げられ、THFと2-プロパノールとの混合溶媒及びTHFと水との混合溶媒が好ましい。Pd及びリガンドとしては、例えば、Chem.Rev.1995,vol.95,no.7,p.2457、ACC.Chem.Res.,vol.40,p.275、及びACC.Chem.Res.,vol.41,p.1461に記載されているものが挙げられ、PdCl(PPh、Pd(PPh、及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドが好ましい。反応温度は好ましくは80℃以上である。
 方法2(根岸クロスカップリングによるアルキル化又はアルケニル化):
 Pd又はNiの存在下、化合物1k1を対応する有機亜鉛試薬と反応させる。例えば、Tetrahedron.1992,vol.48,no.44,p.9577又はAldrichimica Acta.2005,vol.38,p.71に記載の方法で実施可能である。溶媒としては、例えば、THF、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、NMPなどの極性溶媒、及びそれらの混合溶媒が挙げられ、THFが好ましい。Pd及びNiとしては、例えば、Tetrahedron.1992,vol.48,no.44,p.9577及びAldrichimica Acta.2005,vol.38,p.71に記載されているもの、並びにPdCl(PPh、Pd(PPh、及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドが挙げられ、PdCl(PPh、Pd(PPh、及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドが好ましい。
 方法3(薗頭クロスカップリングによるアルキニル化):
 Pd及びCuの存在下、化合物1k1を対応するアルキンと反応させる。例えば、Chem.Soc.Rev.2011,vol.40,p.5048に記載の方法で実施可能である。対応するアルキンはシリル基を有していてもよく、例えばトリメチルシリルアセチレンであり得る。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、DIPEA、DBU、ピペリジンなどのアミン、及びNaOAcなどの無機塩基が挙げられ、トリエチルアミン及びDIPEAが好ましい。Pd触媒としては、例えば、PdCl(PPh、Pd(PPh、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド、Pd(OAc)、及びPd(dba)が挙げられ、PdCl(PPh、Pd(PPh、及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドが好ましい。Cuとしては、例えば、ヨウ化銅、臭化銅及び塩化銅が挙げられ、ヨウ化銅が好ましい。溶媒としては、例えば、THF、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、NMP、DMSO、メタノール、エタノール、2-プロパノールなどの極性溶媒、及びそれらの混合溶媒が挙げられ、THFが好ましい。
 方法4(チオエーテル化):
 Pdの存在下、化合物1k1を対応するメルカプタン又はメルカプタン塩と反応させる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、DIPEA、DBU、ピペリジンなどのアミンが挙げられ、トリエチルアミン及びDIPEAが好ましい。Pd触媒としては、例えば、Pd(PPhなどの0価のPd錯体が挙げられ、[(4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン)-2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホン酸塩が好ましい。溶媒としては、例えば、THF、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、NMP、DMSO、メタノール、エタノール、2-プロパノールなどの極性溶媒、及びそれらの混合溶媒が挙げられ、1,4-ジオキサンが好ましい。
工程1-10:
アミン誘導体1jの臭素化又は塩素化
 アミン誘導体1jのR又はRがハロゲンである場合、化合物1jを臭化銅又は塩化銅と反応させることによって臭素化又は塩素化を行うことができる。溶媒としては、例えば、THF、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、NMPなどの極性溶媒が挙げられ、DMFが好ましい。
工程1-11:
アミン誘導体1jのTBS化
 アミン誘導体1jのRがヒドロキシ基を有する場合、塩基の存在下、化合物1jをtert-ブチルジメチルクロロシラン(TBSCl)と反応させることによってTBS化を行うことができる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、DIPEA、イミダゾールなどの塩基が挙げられ、トリエチルアミンが好ましい。溶媒としては、例えば、THF、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、NMPなどの極性溶媒が挙げられ、DMFが好ましい。
工程1-12-1:
スルファミド又はスルホンアミド誘導体1k2の脱TBS化
 スルファミド又はスルホンアミド誘導体1k2のRがTBS基を有する場合、化合物1k2をテトラブチルアンモニウムフルオリドと反応させることによってTBS基を脱離させる。溶媒としては、例えば、THF、1,4-ジオキサン、DMFなどの極性溶媒が挙げられ、THFが好ましい。
工程1-12-2:
スルファミド又はスルホンアミド誘導体1k2の脱シリル化
 スルファミド又はスルホンアミド誘導体1k2のR又はRがシリル基を有する場合、化合物1k2を塩基と反応させることによってシリル基を脱離させる。塩基としては、例えば炭酸塩が挙げられ、炭酸カリウムが好ましい。溶媒としては、例えば、メタノール、エタノールなどのアルコールが挙げられ、メタノールが好ましい。
(一般製法-2)
 一般製法-2は、化合物1k1を製造する別の好ましい方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
工程2-1:
 アミン誘導体1hのスルファミド化又はスルホンアミド化を工程1-8と同様にして行う。
工程2-2:
 エステル誘導体2aの加水分解を工程1-6と同様にして行う。
工程2-3:
 安息香酸誘導体2bのアミド化を工程1-7と同様にして行う。アミド化を行う前に、場合により、安息香酸誘導体2bの脱Boc化、アルキル化、アルケニル化、アルキニル化、チオエーテル化、臭素化又は塩素化を工程1-9-1、1-9-2又は1-10と同様にして行ってもよい。
(一般製法-3)
 一般製法-3は、化合物1k1を製造する別の好ましい方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
工程3-1: 
 アルデヒド誘導体1cのヒドラゾン化を工程1-3と同様にして行う。
工程3-2:
 安息香酸誘導体3aのアミド化を工程1-7と同様にして行う。
工程3-3:
 ヒドラゾン誘導体3bとアリールボロン酸誘導体1fとのカップリング、保護基Rの脱離、及びアミン誘導体のスルファミド化若しくはスルホンアミド化を、この順にそれぞれ工程1-4、1-5及び1-8と同様にして行う。
(一般製法-4)
 一般製法-4は、一般式(1)で表される化合物のうち、環Aが一般式(4)で表される基であり、Xが-N=であり、Xが-CF=であり、R及びRが水素原子である化合物の骨格を構築する好ましい方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
工程4-1:
化合物4aのアルキル化
 塩基の存在下、化合物4aを化合物4bと反応させる。塩基としては、例えば、リン酸塩、及びナトリウムtert-ブトキシドなどの金属アルコキシドが挙げられ、リン酸三カリウムが好ましい。また、反応を加速させるために例えばヨウ化カリウム又はテトラブチルアンモニウムヨージドを添加してもよく、そのような添加物としてはテトラブチルアンモニウムヨージドが好ましい。溶媒としては、例えば、NMP、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノンなどの極性溶媒が挙げられ、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノンが好ましい。反応温度は好ましくは40℃以上である。
 本開示の化合物の製造において、原料化合物又は試薬は、所望の反応が阻害されない限り塩又は溶媒和物を形成していてもよい。
 本開示の化合物がフリー体として得られる場合、薬学上許容され得る塩又は溶媒和物の形態に常法に従って変換することができる。また、本開示の化合物が薬学上許容され得る塩又は溶媒和物の形態で得られる場合、フリー体に常法に従って変換することができる。
 本開示の化合物、塩又は溶媒和物の単離又は精製は、例えば、蒸留、再結晶又はクロマトグラフィーを用いて行うことができる。また、異性体(例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー又は配座異性体)が存在する場合、その単離又は精製は、例えば、再結晶、ジアステレオマー塩法、酵素分割法又はクロマトグラフィー(例えば、薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー又はガスクロマトグラフィー)を用いて行うことができる。
 本開示の組成物中の分散剤としては、例えば、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、コポリビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸コポリマー、ポリビニルピロリドン、及びヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルが挙げられ、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、及びヒドロキシプロピルセルロースが好ましく、メチルセルロースが特に好ましい。一態様において、本開示の組成物は、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、コポリビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸コポリマー、ポリビニルピロリドン、及びヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルからなる群より選ばれる少なくとも1種の分散剤を含む。
 本開示の組成物中の分散剤の含有量は、第1~第3のいずれかの態様の化合物、塩又は溶媒和物1重量部に対して例えば0.1~20重量部、好ましくは0.2~10重量部、より好ましくは1~10重量部である。
 本開示の組成物中の塩基性化合物としては、例えば、メグルミン、アルギニン、ヒスチジン、酸化マグネシウム、ケイ酸カルシウム、及びステアリン酸マグネシウムが挙げられ、メグルミン及びアルギニンが好ましく、メグルミンが特に好ましい。一態様において、本開示の組成物は、メグルミン、アルギニン、ヒスチジン、酸化マグネシウム、ケイ酸カルシウム、及びステアリン酸マグネシウムからなる群より選ばれる少なくとも1種の塩基性化合物を含む。
 本開示の組成物中の塩基性化合物の含有量は、第1~第3のいずれかの態様の化合物、塩又は溶媒和物1重量部に対して例えば0.2~40重量部、好ましくは0.5~20重量部、より好ましくは1~10重量部である。
 本開示の組成物は、第1~第3のいずれかの態様の化合物、塩又は溶媒和物と、分散剤及び/又は塩基性化合物と、からなるものであってもよいし、また、薬学上許容され得る他の成分、例えば、賦形剤、滑沢剤(コーティング剤)、結合剤、崩壊剤、矯味矯臭剤、基剤、希釈剤、界面活性剤、及び乳化剤からなる群より選択される少なくとも1種の成分を含むものであってもよい。
 賦形剤としては、例えば、デンプン(デンプン、バレイショデンプン、トウモロコシデンプンなど)、乳糖水和物、結晶セルロース、マンニトール、及びリン酸水素カルシウムが挙げられる。
 滑沢剤(コーティング剤)としては、例えば、エチルセルロース、セラック、タルク、ステアリン酸マグネシウム、カルナウバロウ、及びパラフィンが挙げられる。
 結合剤としては、例えば、マクロゴールの他、上記賦形剤と同様の化合物が挙げられる。
 崩壊剤としては、例えば、クロスカルメロースナトリウム及びカルボキシメチルスターチナトリウムの他、上記賦形剤と同様の化合物が挙げられる。
 矯味矯臭剤としては、例えば、通常使用される甘味料、酸味料及び香料が挙げられる。
 基剤としては、例えば、豚脂などの脂肪類;オリーブ油、ゴマ油などの植物油;ステアリルアルコール、セタノールなどの高級アルコール類;動物油;ラノリン酸;ワセリン;パラフィン;ベントナイト;グリセリン;及びグリコール油が挙げられる。
 液剤における溶媒又は希釈剤としては、例えば、フェノール、クロロクレゾール、精製水、及び蒸留水が挙げられる。
 界面活性剤又は乳化剤としては、例えば、ポリソルベート80、ステアリン酸ポリオキシル40、及びラウロマクロゴールが挙げられる。
 本開示の組成物は、例えば、第1~第3のいずれかの態様の化合物、塩又は溶媒和物と、分散剤及び/又は塩基性化合物と、を混合することによって、又は第1~第3のいずれかの態様の化合物、塩又は溶媒和物と、分散剤及び/又は塩基性化合物と、薬学上許容され得る他の成分(例えば、前述の賦形剤、滑沢剤(コーティング剤)、結合剤、崩壊剤、矯味矯臭剤、基剤、希釈剤、界面活性剤、又は乳化剤)と、を混合することによって製造することができる。すなわち、一態様において、上記(A1)に記載の一般式(1)で表される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物と、分散剤及び/又は塩基性化合物と、を含む組成物を製造する方法であって、前記一般式(1)の化合物、前記塩又は前記溶媒和物と、前記分散剤及び/又は前記塩基性化合物と、を含む混合物を提供する工程を含む方法が提供される。
 好ましい一態様において、本開示の組成物は、2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物と、分散剤及び/又は塩基性化合物と、を含む。より好ましい一態様において、本開示の組成物は、2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミドのナトリウム塩又はカリウム塩と、分散剤及び/又は塩基性化合物と、を含む。さらに好ましい一態様において、本開示の組成物は、2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミドのナトリウム塩と、分散剤及び/又は塩基性化合物と、を含む。
 一態様において、本開示の組成物は、2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物を、後述の試験例12に記載の式(X)で表される化合物とともに含む。一実施形態において、前記式(X)の化合物の含有量は、前記2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド、前記塩又は前記溶媒和物の含有量に対して例えば3.0重量%以下である。また、一実施形態において、前記式(X)の化合物の含有量は、前記2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド、前記塩又は前記溶媒和物の含有量に対して例えば0.02重量%以上である。
 一態様において、第1~第3のいずれかの態様の化合物、塩又は溶媒和物と、分散剤及び/又は塩基性化合物と、を含む本開示の組成物は、当該化合物、塩又は溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物である。
 また、別の一態様において、第1~第3のいずれかの態様の化合物、塩又は溶媒和物と、分散剤及び/又は塩基性化合物と、を含む本開示の組成物は、当該化合物、塩又は溶媒和物を有効成分として含有する細胞増殖性疾患、特にがんの治療又は予防用医薬組成物である。
 本開示の化合物、塩又は溶媒和物が投与される対象は動物であり、好ましくは哺乳動物(例えば、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、サル(例えばカニクイザル)又はヒト)であり、特に好ましくはヒトである。ヒトは、成人(18歳以上)であってもよいし、小児(18歳未満)であってもよい。小児は、好ましくは例えば生後6か月以上である。
 本開示の化合物、塩又は溶媒和物を細胞増殖性疾患の治療又は予防に用いる場合、投与量及び投与間隔は、症状の程度、投与対象の年齢・体重、併用薬物の存否、投与方法などに応じて適宜決定することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、通常、体重1kg当たり0.00001~5000mg、好ましくは0.01~100mgの量が1日~3週間に1回投与される。毎日投与される場合、上記量を2~4回に分けて投与してもよい。
 対象への投与方法としては、例えば、経口投与、直腸投与、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、槽内投与、膣内投与、腹腔内投与、膀胱内投与、吸入投与などの全身投与、及び軟膏剤、ゲル剤又はクリーム剤による局所投与が挙げられるが、経口投与が好ましい。
 本開示の化合物、塩又は溶媒和物は、通常、一定の製剤(剤形)に製剤化して用いられる。すなわち、一態様において、本開示の組成物は製剤、例えば医薬製剤である。そのような製剤としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、丸剤、並びに水性又は非水性の溶液及び懸濁液が挙げられる。溶液及び懸濁液は、個々の用量に小分けするのに適した容器に充填して保管することができる。
 上記の各種製剤は、本開示の化合物、塩又は溶媒和物と、分散剤及び/又は塩基性化合物と、薬学上許容され得る他の添加剤と、を混和して周知の方法で製造することができる。そのような添加剤としては、例えば、前述の賦形剤、滑沢剤(コーティング剤)、結合剤、崩壊剤、矯味矯臭剤、基剤、希釈剤、界面活性剤、及び乳化剤が挙げられる。
 製剤中の本開示の化合物、塩又は溶媒和物の好ましい含有割合は剤形に応じて異なるが、通常、製剤の全重量に対して0.01~100重量%である。
 本開示の化合物、塩又は溶媒和物を用いて治療又は予防される細胞増殖性疾患としては、がん、リウマチ及び炎症が挙げられ、好ましくはがんである。
 がんとしては、例えば、白血病(急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病など)、悪性リンパ腫(ホジキン病、非ホジキンリンパ腫など)、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群などの血液及びリンパのがん;脳腫瘍、神経膠腫などの中枢神経系のがん;並びに頭頚部癌(咽頭癌、喉頭癌、舌癌など)、食道癌、胃癌、大腸癌(盲腸癌、結腸癌、直腸癌など)、肺癌(小細胞癌、非小細胞癌など)、甲状腺癌、乳癌、胆のう癌、膵癌、肝臓癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮癌(子宮内膜癌、子宮頸癌など)、精巣癌、腎細胞癌、膀胱癌、腎盂・尿管癌、悪性黒色腫、皮膚癌(基底細胞癌、有棘細胞癌、乳房外パジェット病、メルケル細胞癌、汗腺癌(例えばアポクリン腺癌又はエクリン腺癌)、脂腺癌、毛包上皮腫など)などの固形癌が挙げられる。
 がんは、遺伝子変異を有していても、遺伝子変異を有していなくても、又はそのいずれであるかが不明であってもよい。変異が生じる遺伝子としては、例えば、EGFR、FGFR、ALK、ROS1、PI3K、BRAF、HRAS、KRAS及びNRASが挙げられる。
 第1又は第2の態様の化合物、塩又は溶媒和物を用いる場合、がんとしては、例えばRAS変異を有するがんが好ましく、例えばKRAS変異を有する固形癌(特に非小細胞肺癌)が特に好ましい。また、一実施形態では、RAF変異を有するがん、特にRAF変異とRAS変異を有するがんにも用いられる。
 第3の態様の化合物、塩又は溶媒和物を用いる場合、がんとしては、例えばRAF変異を有するがんが好ましく、例えばBRAF変異を有する固形癌(特に悪性黒色腫)が特に好ましい。
 以下、本開示を実施例(製造例及び試験例)に基づいてさらに詳しく説明するが、本開示は以下の実施例に限定されるものではない。
[製造例]
 NMR解析は、BRUKER社製AVANCE III HD400(400MHz)を用いて行った。NMRデータは、ppm(parts per million)(δ)で示し、サンプル溶媒からのデューテリウムロック信号を参照した。
 質量スペクトルデータは、島津製作所社製超高速液体クロマトグラフィー(Nexera UC)付きシングル四重極質量分析計(LCMS-2020)又はWaters社製Acquity超高速液体クロマトグラフィー(UPLC又はUPLC I-Class)付きシングル四重極質量分析計(SQD又はSQD2)を用いて得た。
 高速液体クロマトグラフィーは、下記表1に記載の分析条件A~Gのいずれかを用いて行った。下記表1において、“TFA”はトリフルオロ酢酸、“FA”はギ酸、“AA”は酢酸アンモニウムを意味する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000028
 マイクロウェーブ反応は、Biotage社製Initiatorを用いて実施した。また、マイクロウェーブ反応にはスナップキャップ反応バイアルを用いた。
 市販の試薬はさらに精製することなく用いた。
 すべての非水性反応は無水溶媒中で実施した。
 減圧濃縮又は溶媒留去はロータリーエバポレータを用いて行った。
 本明細書において「室温」とは約20℃~約25℃の温度を意味する。
 以下の製造例において、「化合物A-1の製造例」とは製造例A-1-1を意味し、「化合物a9の製造例」とは製造例a9-1を意味する。
化合物a1:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-ホルミル安息香酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 3,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-5-ホルミル安息香酸(5.50g、13.1mmol)のトルエン(44mL)及びMeOH(11mL)混合懸濁液を0℃に冷却し、10%ジアゾメチルトリメチルシランヘキサン溶液(21.8mL、13.1mmol)を加え、室温で64時間攪拌した。反応混合物に酢酸(0.748mL)を加え、減圧濃縮した。得られた残渣をトリチュレーション(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、表題化合物(5.01g、88%)を無色固体として得た。
 LCMS m/z: 436[M+H]
 HPLC保持時間: 1.00分(分析条件D)
化合物a2:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[(E)-[(4-メチルフェニル)スルホニルヒドラジニリデン]メチル]安息香酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-ホルミル安息香酸メチル(化合物a1、5.00g、11.5mmol)のEtOH(100mL)懸濁液に4-メチルベンゼンスルホニルヒドラジド(2.14g、11.5mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、ヘキサン(150mL)を加えた。0℃に冷却し、ろ過後、ヘキサン(30mL)で洗浄して、表題化合物(7.05g、quant.)を固体として得た。
 LCMS m/z: 604[M+H]
 HPLC保持時間: 1.06分(分析条件D)
化合物a3:
N-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-フルオロ-4-ヨードピリジン-2-アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 2,3-ジフルオロ-4-ヨードピリジン(2.09g、8.67mmol)のNMP(32mL)溶液にトリエチルアミン(3.63mL、26.0mmol)及び1-(2,4-ジメトキシフェニル)メタンアミン(3.26mL、21.7mmol)を加え、100℃で1.5時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を13%食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、表題化合物(3.20g、95%)を油状物質として得た。
 LCMS m/z: 389[M+H]
 HPLC保持時間: 0.94分(分析条件C)
化合物a4:
[2-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチルアミノ]-3-フルオロピリジン-4-イル]ボロン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 N-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-フルオロ-4-ヨードピリジン-2-アミン(化合物a3、2.70g、6.96mmol)、[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(568mg、0.696mmol)、酢酸カリウム(2.05g、20.9mmol)及びビス(ピナコラト)ジボロン(2.65g、10.4mmol)の1,4-ジオキサン溶液(27mL)を窒素雰囲気下、90℃で5時間、次いで110℃で19時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(2.07g、97%)を油状物質として得た。
 LCMS m/z: 307[M+H]
 HPLC保持時間: 0.44分(分析条件C)
化合物a5:
5-[[2-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチルアミノ]-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[(E)-[(4-メチルフェニル)スルホニルヒドラジニリデン]メチル]安息香酸メチル(化合物a2、1.30g、2.16mmol)、[2-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチルアミノ]-3-フルオロピリジン-4-イル]ボロン酸(化合物a4、1.98g、6.46mmol)及び炭酸カリウム(357mg、2.59mmol)の1,4-ジオキサン懸濁液(59mL)を窒素雰囲気下、100℃で2.5時間、次いで110℃で3時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水及び13%食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、表題化合物(524mg、36%)を泡状物質として得た。
 LCMS m/z: 682[M+H]
 HPLC保持時間: 1.03分(分析条件D)
化合物a6:
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 5-[[2-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチルアミノ]-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物a5、523mg、0.768mmol)のDCM溶液(16mL)を0℃に冷却し、トリフルオロ酢酸(15.7mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(0.05%トリフルオロ酢酸水溶液/0.05%トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(321mg、79%)を油状物質として得た。
 LCMS m/z: 532[M+H]
 HPLC保持時間: 0.55分(分析条件D)
化合物a7:
5-((2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)-3,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)安息香酸塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物a6、4.00g、7.53mmol)のTHF(64mL)及び水(32mL)混合溶液を0℃に冷却し、水酸化リチウム一水和物(948mg、22.6mmol)を加え、室温で3.5時間攪拌した。0℃に冷却後、反応混合物に5M塩酸(15.1mL)を加え、減圧濃縮した。得られた残渣を水及びTBMEで洗浄して、表題化合物(4.20g、quant.)を紫色固体として得た。
 LCMS m/z: 518[M+H]
 HPLC保持時間: 0.68分(分析条件C)
化合物a8:
5-((2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)-3,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 5-((2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)-3,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)安息香酸塩酸塩(化合物a7、200mg、0.361mmol)の無水DMF溶液(3.6mL)を0℃に冷却し、HOOBt(67.8mg、0.415mmol)及びEDC・HCl(80.0mg、0.415mmol)を加え、室温で1.5時間攪拌した。さらにHOOBt(8.8mg、0.054mmol)及びEDC・HCl(10.4mg、0.054mmol)を加え、室温で1時間攪拌した後、0℃で7MアンモニアMeOH溶液(0.103mL、0.722mmol)及びDIPEA(0.189mL、1.08mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。反応混合物に水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を1:1で加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル(1mL)に溶解させ、ヘキサン(10mL)を加えた。得られた固体をろ取し、ヘキサンで洗浄して、表題化合物(162mg、87%)を無色固体として得た。
 LCMS m/z: 517[M+H]
 HPLC保持時間: 0.64分(分析条件C)
化合物a9:
5-((2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)-2-((4-シクロプロピル-2-フルオロフェニル)アミノ)-3,4-ジフルオロベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
製造例a9-1:
 5-((2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)-3,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)ベンズアミド(化合物a8、100mg、0.194mmol)の無水THF溶液(1.9mL)にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(11.2mg、9.68μmol)及び0.5Mシクロプロピル亜鉛ブロミド(1.94mL、0.969mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で2.5時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル(5mL)を加え、セライトろ過後、酢酸エチル(3mL)で洗浄した。ろ液を水及び飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮した。得られた残渣にジクロロメタン/ヘキサン(1/10、11mL)を加え、固体をろ取し、ヘキサン(3mL)で洗浄して、化合物a9(63.4mg、76%)を無色固体として得た。
 LCMS m/z: 431[M+H]
 HPLC保持時間: 0.61分(分析条件C)
化合物r1:
メチルスルファミン酸 4-ニトロフェニル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 4-ニトロフェノール(5.00g、35.9mmol)及びトリエチルアミン(11.3mL、81.0mmol)のジクロロメタン溶液(60mL)を-78℃に冷却し、メチルスルファモイルクロリド(5.82g、44.9mmol)のジクロロメタン溶液(15mL)を加え、-78℃で1.5時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)及び逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(5.51g、66%)を無色固体として得た。
 HPLC保持時間: 0.63分(分析条件C)
 H-NMR(400MHz,CDCl) δ: 8.31(2H,m),7.46(2H,m),4.68(1H,m),3.00(3H,d,J=5.4Hz).
化合物A-1:
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
製造例A-1-1:
 5-((2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)-2-((4-シクロプロピル-2-フルオロフェニル)アミノ)-3,4-ジフルオロベンズアミド(化合物a9、2.47g、5.74mmol)を無水DMF(28.7mL)に溶解させ、ピリジン(2.78mL、34.4mmol)及びメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニル(化合物r1、4.00g、17.2mmol)を加え、40℃で2.5時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水(24.7mL)を加えた。アセトニトリル(3mL)及び水(19.8mL)を加え、10分間攪拌した後、固体をろ取した。得られた固体を水/アセトニトリル(1/1、49.4mL)で洗浄して、化合物A-1(2.56g、85%)を無色固体として得た。
 LCMS m/z: 524[M+H]
 HPLC保持時間: 1.13分(分析条件A)
化合物a10:
5-((2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)-N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 5-((2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)-3,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)安息香酸塩酸塩(化合物a7、100mg、0.193mmol)を無水DMF(1mL)に溶解させ、室温でHOOBt(63.1mg、0.387mmol)及びEDC・HCl(74.1mg、0.387mmol)を加えた。室温で3時間攪拌した後、アミノシクロプロパン(33.1mg、0.580mmol)及びDIPEA(0.101mL、0.580mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(103mg、96%)を褐色固体として得た。
 LCMS m/z: 557[M+H]
 HPLC保持時間: 0.73分(分析条件C)
化合物A-2:
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-((2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)-N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)ベンズアミド(化合物a10)より表題化合物を合成した。
 LCMS m/z: 650[M+H]
 HPLC保持時間: 1.65分(分析条件B)
化合物r2:
1-クロロスルホニルオキシ-4-ニトロベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 4-ニトロフェノール(12.0g、86mmol)及びピリジン(6.98mL、86mmol)のEtO懸濁液(96mL)を-78℃に冷却し、塩化スルフリル(6.98mL、86mmol)のEtO溶液(96mL)を10分かけて加え、室温で6.5時間攪拌した。反応混合物をろ過し、EtO(15mL)で洗浄した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/DCM)で精製して、表題化合物(19.8g、97%)を黄色油状物質として得た。
 HPLC保持時間: 0.77分(分析条件C)
 H-NMR(400MHz,CDCl) δ: 8.41(2H,m),7.61(2H,m).
化合物r3:
N-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]スルファミン酸 4-ニトロフェニル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 1-クロロスルホニルオキシ-4-ニトロベンゼン(化合物r2、1.78g、7.48mmol)のDCM溶液(36mL)を-78℃に冷却し、2,4-ジメトキシベンジルアミン(1.00g、5.98mmol)、4-ニトロフェノール(1.04g、7.48mmol)及びトリエチルアミン(5.00mL、35.9mmol)のDCM溶液(53mL)を10分かけて加え、室温で4時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、表題化合物(1.28g、58%)を無色固体として得た。
 LCMS m/z: 367[M-H]
 HPLC保持時間: 0.81分(分析条件C)
化合物r4:
スルファミン酸 4-ニトロフェニル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 化合物a6の製造例と同様の条件で、N-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]スルファミン酸 4-ニトロフェニル(化合物r3)より表題化合物を合成した。
 LCMS m/z: 217[M-H]
 HPLC保持時間: 0.53分(分析条件C)
化合物r5:
N-エチルスルファミン酸 4-ニトロフェニル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 化合物r3の製造例と同様の条件で、1-クロロスルホニルオキシ-4-ニトロベンゼン(化合物r2)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
 LCMS m/z: 245[M-H]
 HPLC保持時間: 0.68分(分析条件C)
化合物r6:
N-シクロプロピルスルファミン酸 4-ニトロフェニル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 化合物r3の製造例と同様の条件で、1-クロロスルホニルオキシ-4-ニトロベンゼン(化合物r2)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
 LCMS m/z: 257[M-H]
 HPLC保持時間: 0.70分(分析条件C)
化合物r7:
N-(2-フルオロエチル)スルファミン酸 4-ニトロフェニル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 化合物r3の製造例と同様の条件で、1-クロロスルホニルオキシ-4-ニトロベンゼン(化合物r2)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
 LCMS m/z: 263[M-H]
 HPLC保持時間: 0.65分(分析条件C)
化合物r11:
N-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシプロピル]スルファミン酸 4-ニトロフェニル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 化合物r3の製造例と同様の条件で、1-クロロスルホニルオキシ-4-ニトロベンゼン(化合物r2)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
 LCMS m/z: 389[M-H]
 HPLC保持時間: 1.03分(分析条件C)
化合物r8:
N-(2-メトキシエチル)スルファミン酸 4-ニトロフェニル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 化合物r3の製造例と同様の条件で、1-クロロスルホニルオキシ-4-ニトロベンゼン(化合物r2)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
 LCMS m/z: 277[M+H]
 HPLC保持時間: 0.64分(分析条件C)
化合物r9:
N-(1-メチルシクロブチル)スルファミン酸 4-ニトロフェニル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 化合物r3の製造例と同様の条件で、1-クロロスルホニルオキシ-4-ニトロベンゼン(化合物r2)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
 LCMS m/z: 287[M+H]
 HPLC保持時間: 0.78分(分析条件C)
化合物r10:
N-[1-(メトキシメチル)シクロプロピル]スルファミン酸 4-ニトロフェニル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 化合物r3の製造例と同様の条件で、1-クロロスルホニルオキシ-4-ニトロベンゼン(化合物r2)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
 LCMS m/z: 303[M+H]
 HPLC保持時間: 0.67分(分析条件C)
化合物r12:
N-プロピルスルファミン酸 4-ニトロフェニル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 化合物r3の製造例と同様の条件で、1-クロロスルホニルオキシ-4-ニトロベンゼン(化合物r2)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
 LCMS m/z: 261[M+H]
 HPLC保持時間: 0.72分(分析条件C)
化合物r13:
N-(オキセタン-3-イルメチル)スルファミン酸 4-ニトロフェニル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 化合物r3の製造例と同様の条件で、1-クロロスルホニルオキシ-4-ニトロベンゼン(化合物r2)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
 LCMS m/z: 289[M+H]
 HPLC保持時間: 0.59分(分析条件C)
化合物r14:
N-(3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)スルファミン酸 4-ニトロフェニル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
 化合物r3の製造例と同様の条件で、1-クロロスルホニルオキシ-4-ニトロベンゼン(化合物r2)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
 LCMS m/z: 301[M+H]
 HPLC保持時間: 0.63分(分析条件C)
化合物r15:
N-(1-メチルシクロプロピル)スルファミン酸 4-ニトロフェニル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
 化合物r3の製造例と同様の条件で、1-クロロスルホニルオキシ-4-ニトロベンゼン(化合物r2)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
 LCMS m/z: 273[M+H]
 HPLC保持時間: 0.73分(分析条件C)
化合物r16:
N-[[(2R)-オキソラン-2-イル]メチル]スルファミン酸 4-ニトロフェニル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
 化合物r3の製造例と同様の条件で、1-クロロスルホニルオキシ-4-ニトロベンゼン(化合物r2)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
 LCMS m/z: 303[M+H]
 HPLC保持時間: 0.67分(分析条件C)
化合物r17:
N-(1-メトキシ-2-メチルプロパン-2-イル)スルファミン酸 4-ニトロフェニル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 化合物r3の製造例と同様の条件で、1-クロロスルホニルオキシ-4-ニトロベンゼン(化合物r2)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
 HPLC保持時間: 0.76分(分析条件C)
 H-NMR(400MHz,DMSO-d) δ: 8.59(1H,s),8.34(2H,m),7.58(2H,m),3.30(2H,s),3.27(3H,s),1.28(6H,s).
化合物A-3:
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(スルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
 化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-((2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)-N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)ベンズアミド(化合物a10)及び対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルより表題化合物を合成した。
 LCMS m/z: 636[M+H]
 HPLC保持時間: 1.58分(分析条件B)
化合物A-4:
N-シクロプロピル-5-[[2-(エチルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
 化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-((2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)-N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)ベンズアミド(化合物a10)及び対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルより表題化合物を合成した。
 LCMS m/z: 664[M+H]
 HPLC保持時間: 1.70分(分析条件B)
化合物A-5:
N-シクロプロピル-5-[[2-(シクロプロピルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
 化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-((2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)-N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)ベンズアミド(化合物a10)及び対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルより表題化合物を合成した。
 LCMS m/z: 676[M+H]
 HPLC保持時間: 1.70分(分析条件B)
化合物A-6:
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(2-フルオロエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
 化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-((2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)-N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)ベンズアミド(化合物a10)及び対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルより表題化合物を合成した。
 LCMS m/z: 682[M+H]
 HPLC保持時間: 1.66分(分析条件B)
化合物A-7:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-メチルベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
 化合物a10及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸塩酸塩(化合物a7)より表題化合物を合成した。但し、化合物a10の製造例で用いたアミノシクロプロパンの代わりに2MメチルアミンTHF溶液を用いた。
 LCMS m/z: 624[M+H]
 HPLC保持時間: 1.62分(分析条件B)
化合物a12:
5-((2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)-N-(tert-ブトキシ)-3,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
 5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸塩酸塩(化合物a7、100mg、0.181mmol)を無水DMF(0.9mL)に溶解させ、HOOBt(58.9mg、0.361mmol)及びEDC・HCl(69.2mg、0.361mmol)を加え、室温で3.5時間攪拌した。その後、tert-ブトキシアミン塩酸塩(68.1mg、0.542mmol)及びDIPEA(0.95mL、0.542mmol)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(89mg、84%)を無色固体として得た。
 LCMS m/z: 589[M+H]
 HPLC保持時間: 0.77分(分析条件C)
化合物A-8:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
 化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-((2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)-N-(tert-ブトキシ)-3,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)ベンズアミド(化合物a12)より表題化合物を合成した。
 LCMS m/z: 682[M+H]
 HPLC保持時間: 1.69分(分析条件B)
化合物A-9:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メトキシエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
 化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-((2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)-N-(tert-ブトキシ)-3,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)ベンズアミド(化合物a12)及び対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルより表題化合物を合成した。
 LCMS m/z: 726[M+H]
 HPLC保持時間: 1.71分(分析条件B)
化合物A-10:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-プロパン-2-イルオキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
 化合物a12及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸塩酸塩(化合物a7)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
 LCMS m/z: 668[M+H]
 HPLC保持時間: 1.24分(分析条件A)
化合物A-11:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メトキシエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-プロパン-2-イルオキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
 化合物a12及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸塩酸塩(化合物a7)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。但し、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
 LCMS m/z: 712[M+H]
 HPLC保持時間: 1.26分(分析条件A)
化合物A-12:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-[(1-メチルシクロブチル)スルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]-N-プロパン-2-イルオキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
 化合物a12及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸塩酸塩(化合物a7)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。但し、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
 LCMS m/z: 722[M+H]
 HPLC保持時間: 1.81分(分析条件B)
化合物A-13:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
 化合物a12及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸塩酸塩(化合物a7)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
 LCMS m/z: 640[M+H]
 HPLC保持時間: 1.16分(分析条件A)
化合物A-14:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メトキシエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
 化合物a12及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸塩酸塩(化合物a7)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。但し、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
 LCMS m/z: 684[M+H]
 HPLC保持時間: 1.18分(分析条件A)
化合物A-15:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-[(1-メチルシクロブチル)スルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
 化合物a12及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸塩酸塩(化合物a7)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。但し、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
 LCMS m/z: 694[M+H]
 HPLC保持時間: 1.72分(分析条件B)
化合物A-16:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-[[1-(メトキシメチル)シクロプロピル]スルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
 化合物a12及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸塩酸塩(化合物a7)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。但し、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
 LCMS m/z: 680[M+H]
 HPLC保持時間: 1.20分(分析条件A)
化合物a15:
5-[[2-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシプロピルスルファモイルアミノ]-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
 化合物a12及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸塩酸塩(化合物a7)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。但し、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
 LCMS m/z: 768[M+H]
 HPLC保持時間: 1.12分(分析条件C)
化合物A-17:
(+/-)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(2-ヒドロキシプロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(ラセミ)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
 5-[[2-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシプロピルスルファモイルアミノ]-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物a15、60.0mg、0.78mmol)をMeOH(0.4mL)に溶解させ、(-)-10-カンファースルホン酸(27.2mg、0.117mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(38mg、74%)を無色固体として得た。
 LCMS m/z: 654[M+H]
 HPLC保持時間: 1.10分(分析条件A)
化合物a16:
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-メチルスルファニルアニリノ)ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
 5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物a8、30.0mg、0.058mmol)を無水1,4-ジオキサン(0.3mL)に溶解させ、メチルメルカプタンナトリウム(12.2mg、0.174mmol)、DIPEA(30.4μL、0.174mmol)及び[(4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン)-2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホン酸塩(11.2mg、0.012mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で30分間攪拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(15mg、59%)を無色固体として得た。
 LCMS m/z: 437[M+H]
 HPLC保持時間: 0.60分(分析条件C)
化合物A-18:
3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-メチルスルファニルアニリノ)ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
 化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-メチルスルファニルアニリノ)ベンズアミド(化合物a16)より表題化合物を合成した。
 LCMS m/z: 530[M+H]
 HPLC保持時間: 1.09分(分析条件A)
化合物a17:
5-((2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)-3,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-4-ビニルフェニル)アミノ)ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
 5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物a8、500mg、0.969mmol)を脱気した2-プロパノール(12mL)及び無水THF(2mL)に溶解させ、カリウムビニルトリフルオロボラート(143mg、1.07mmol)、トリエチルアミン(0.405mL、2.91mmol)及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物(79.0mg、0.097mmol)を加え、窒素雰囲気下、80℃で2時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、固形物を酢酸エチル及びMeOHで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(343mg、85%)を無色固体として得た。
 LCMS m/z: 417[M+H]
 HPLC保持時間: 0.60分(分析条件C)
化合物A-19:
2-(4-エテニル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
 化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-((2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)-3,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-4-ビニルフェニル)アミノ)ベンズアミド(化合物a17)より表題化合物を合成した。
 LCMS m/z: 510[M+H]
 HPLC保持時間: 1.11分(分析条件A)
化合物a18:
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-[2-フルオロ-4-(2-トリメチルシリルエチニル)アニリノ]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
 5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物a8、2.67g、5.17mmol)の無水THF溶液(26mL)にトリエチルアミン(31.7mL、228mmol)、トリメチルシリルアセチレン(1.43mL、10.3mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(363mg、0.517mmol)及びヨウ化銅(I)(296mg、1.55mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(2.57g、83%)を無色固体として得た。
 LCMS m/z: 487[M+H]
 HPLC保持時間: 0.84分(分析条件G)
化合物a19:
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(4-エチニル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
 5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-[2-フルオロ-4-(2-トリメチルシリルエチニル)アニリノ]ベンズアミド(化合物a18、20.0mg、0.041mmol)のMeOH溶液(0.411mL)に炭酸カリウム(17.0mg、0.123mmol)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(14mg、82%)を無色固体として得た。
 LCMS m/z: 415[M+H]
 HPLC保持時間: 0.60分(分析条件G)
化合物A-20:
2-(4-エチニル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(プロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
 化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(4-エチニル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロベンズアミド(化合物a19)及び対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルより表題化合物を合成した。
 LCMS m/z: 536[M+H]
 HPLC保持時間: 1.18分(分析条件A)
化合物A-21:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(オキセタン-3-イルメチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
 化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物a8)及び対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルより表題化合物を合成した。但し、ピリジンの代わりにイミダゾールを用いた。
 LCMS m/z: 666[M+H]
 HPLC保持時間: 1.11分(分析条件A)
化合物A-22:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
 化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物a8)及び対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルより表題化合物を合成した。但し、ピリジンの代わりにイミダゾールを用いた。
 LCMS m/z: 678[M+H]
 HPLC保持時間: 1.16分(分析条件A)
化合物A-23:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-[(1-メチルシクロプロピル)スルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
 化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物a8)及び対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルより表題化合物を合成した。但し、ピリジンの代わりにイミダゾールを、無水DMFの代わりに無水THFを用いた。
 LCMS m/z: 650[M+H]
 HPLC保持時間: 1.25分(分析条件A)
化合物A-24:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-[(1-メトキシ-2-メチルプロパン-2-イル)スルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
 化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物a8)及び対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルより表題化合物を合成した。但し、ピリジンの代わりにイミダゾールを、無水DMFの代わりに無水THFを用いた。
 LCMS m/z: 682[M+H]
 HPLC保持時間: 1.27分(分析条件A)
化合物A-25:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
 5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物a8、10.0mg、0.019mmol)を無水DMA(0.1mL)に溶解させ、0℃でピリジン(2.3μL、0.029mmol)及びメチルスルファモイルクロリド(2.5μL、0.029mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(10.2mg、86%)を無色固体として得た。
 LCMS m/z: 610[M+H]
 HPLC保持時間: 1.15分(分析条件A)
化合物s2:
N-(1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル)スルファモイル クロリド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
 スルフリルクロリド(0.102mL、1.25mmol)を無水アセトニトリル(1.5mL)に溶解させ、0℃でビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩(50.0mg、0.418mmol)を加え、窒素雰囲気下、80℃で16時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して表題化合物の粗生成物を得た。
化合物s3:
N-(オキサン-4-イル)スルファモイル クロリド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
 化合物s2の製造例と同様の条件で、対応するアミンより表題化合物を合成した。但し、トリエチルアミンも添加した。
化合物A-28:
5-[[2-(1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
 化合物A-25の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物a8)及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。
 LCMS m/z: 662[M+H]
 HPLC保持時間: 1.27分(分析条件A)
化合物A-29:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(オキサン-4-イルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
 化合物A-25の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物a8)及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。
 LCMS m/z: 680[M+H]
 HPLC保持時間: 1.16分(分析条件A)
化合物A-30:
5-[[2-(シクロプロピルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
 化合物A-25の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物a8)及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。
 LCMS m/z: 636[M+H]
 HPLC保持時間: 1.21分(分析条件A)
化合物A-31:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(プロパン-2-イルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
 化合物A-25の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物a8)及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。
 LCMS m/z: 638[M+H]
 HPLC保持時間: 1.24分(分析条件A)
化合物A-32:
5-[[2-(シクロブチルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
 化合物A-25の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物a8)及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。
 LCMS m/z: 650[M+H]
 HPLC保持時間: 1.26分(分析条件A)
化合物A-33:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メトキシエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
 化合物A-25の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物a8)及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。
 LCMS m/z: 654[M+H]
 HPLC保持時間: 1.17分(分析条件A)
化合物A-34:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メチルプロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
 化合物A-25の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物a8)及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。
 LCMS m/z: 652[M+H]
 HPLC保持時間: 1.31分(分析条件A)
化合物A-35:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-[(1-メチルシクロブチル)スルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
 化合物A-25の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物a8)及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。但し、反応は0℃で行った。
 LCMS m/z: 664[M+H]
 HPLC保持時間: 1.30分(分析条件A)
化合物A-36:
5-[[2-(シクロプロピルメチルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
 化合物A-25の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物a8)及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。但し、反応は0℃で行った。
 LCMS m/z: 650[M+H]
 HPLC保持時間: 1.26分(分析条件A)
化合物A-37:
5-[[2-(tert-ブチルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
 化合物A-25の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物a8)及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。但し、反応は0℃で行った。
 LCMS m/z: 652[M+H]
 HPLC保持時間: 1.28分(分析条件A)
化合物A-38:
5-[[2-(エチルスルホニルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
 化合物A-25の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物a8)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、溶媒としてピリジンを用いた。
 LCMS m/z: 609[M+H]
 HPLC保持時間: 1.20分(分析条件A)
化合物A-39:
N-シクロプロピル-5-[[2-(エチルスルホニルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
 化合物A-25の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物a10)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、溶媒としてピリジンを用いた。
 LCMS m/z: 649[M+H]
 HPLC保持時間: 1.68分(分析条件B)
化合物A-40:
5-[[2-(エチルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
 化合物A-25の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物a8)及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。
 LCMS m/z: 624[M+H]
 HPLC保持時間: 1.20分(分析条件A)
化合物A-41:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(プロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
 化合物A-25の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物a8)及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。
 LCMS m/z: 638[M+H]
 HPLC保持時間: 1.25分(分析条件A)
化合物A-42:
3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(2-フルオロエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
 化合物A-25の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物a8)及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。
 LCMS m/z: 642[M+H]
 HPLC保持時間: 1.17分(分析条件A)
化合物a20:
3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-[2-フルオロ-4-(2-トリメチルシリルエチニル)アニリノ]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-25、10.0mg、0.016mmol)を無水THF(0.1mL)に溶解させ、トリエチルアミン(0.100mL、0.717mmol)、トリメチルシリルアセチレン(4.1μL、0.033mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物(1.2mg、1.6μmol)及びヨウ化銅(I)(0.9mg、5μmol)を加え、室温で24時間攪拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(12.4mg)を油状物質として得た。
 LCMS m/z: 580[M+H]
 HPLC保持時間: 0.95分(分析条件C)
化合物A-26:
2-(4-エチニル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
 3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-[2-フルオロ-4-(2-トリメチルシリルエチニル)アニリノ]ベンズアミド(化合物a20、11.0mg、0.019mmol)をMeOH(0.2mL)に溶解させ、炭酸カリウム(7.9mg、0.057mmol)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(5.0mg、52%)を固体として得た。
 LCMS m/z: 508[M+H]
 HPLC保持時間: 1.05分(分析条件A)
化合物a21:
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(4-ブロモ-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
 5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物a8、60.0mg、0.116mmol)を無水DMF(1.2mL)に溶解させ、臭化銅(I)(83.0mg、0.581mmol)を加え、100℃で24時間攪拌した。反応混合物を分取HPLC(TSK-gel ODS 80TS 5μm、20×250mm column(TOSOH)、0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(35.6mg)を固体として得た。
 LCMS m/z: 469[M+H]
 HPLC保持時間: 0.61分(分析条件C)
化合物A-27:
2-(4-ブロモ-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
 化合物A-25の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(4-ブロモ-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロベンズアミド(化合物a21)より表題化合物を合成した。
 LCMS m/z: 562[M+H]
 HPLC保持時間: 1.13分(分析条件A)
化合物A-43:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-[[メチル-(メチルアミノ)-オキソ-λ6-スルファニリデン]アミノ]ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
 5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物a8、102mg、0.198mmol)を無水THF(2mL)に溶解させ、窒素雰囲気下、0℃でピリジン(0.160mL、1.98mmol)及びメタンスルフィン酸クロリド(0.100mL、0.717mmol)を加えた。この溶液に0℃で次亜塩素酸tert-ブチル(44.6μL、0.395mmol)を加え、1分間攪拌した後、さらに次亜塩素酸tert-ブチル(44.6μL、0.395mmol)を加えた。2MメチルアミンTHF溶液(1.98mL、3.95mmol)を加え、攪拌した後、反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(45.9mg、38%)を無色固体として得た。
 LCMS m/z: 608[M+H]
 HPLC保持時間: 1.00分(分析条件A)
化合物a22:
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸トリフルオロ酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
 5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物a6、1.05g、1.97mmol)をTHF(16.8mL)及び水(8.4mL)に溶解させ、0℃で水酸化リチウム一水和物(415mg、9.88mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物にトリフルオロ酢酸(305mL)を加え、減圧濃縮した。得られた残渣を水で洗浄して、表題化合物(1.06g、85%)を無色固体として得た。
 LCMS m/z: 518[M+H]
 HPLC保持時間: 0.68分(分析条件C)
化合物a23:
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-N-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
 化合物a12の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸トリフルオロ酢酸塩(化合物a22)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
 LCMS m/z: 577[M+H]
 HPLC保持時間: 0.58分(分析条件C)
化合物a24:
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-N-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエトキシ]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
 5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-N-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンズアミド(化合物a23、320mg、0.555mmol)を無水DMF(3mL)に溶解させ、0℃でトリエチルアミン(0.116mL、0.833mmol)及びtert-ブチルジメチルクロロシラン(0.100mL、0.717mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。その後、さらにトリエチルアミン(0.116mL、0.833mmol)及びtert-ブチルジメチルクロロシラン(0.100mL、0.717mmol)を加え、7時間攪拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー(10mM酢酸アンモニウム水溶液/メタノール)で精製して、表題化合物(302mg、79%)を黄色固体として得た。
 LCMS m/z: 691[M+H]
 HPLC保持時間: 0.98分(分析条件C)
化合物a25:
N-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエトキシ]-5-[[2-(エチルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
 化合物A-25の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-N-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエトキシ]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物a24)及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。
 LCMS m/z: 798[M+H]
 HPLC保持時間: 1.11分(分析条件C)
化合物A-44:
5-[[2-(エチルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-N-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
 N-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエトキシ]-5-[[2-(エチルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物a25、18mg、0.023mmol)を無水THF(0.2mL)に溶解させ、0℃で1MテトラブチルアンモニウムフルオリドTHF溶液(27μL、0.27mmol)を加え、2時間攪拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(14mg、91%)を黄色固体として得た。
 LCMS m/z: 684[M+H]
 HPLC保持時間: 0.79分(分析条件C)
化合物A-45:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(プロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
 化合物A-25の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-N-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエトキシ]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物a24)及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。
 LCMS m/z: 698[M+H]
 HPLC保持時間: 0.83分(分析条件C)
化合物A-46:
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-[(1-メチルシクロブチル)スルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
 化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロベンズアミド(化合物a9)及び対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルより表題化合物を合成した。
 LCMS m/z: 578[M+H]
 HPLC保持時間: 0.89分(分析条件C)
化合物A-47:
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-[(1-メチルシクロブチル)スルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
 化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物a10)及び対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルより表題化合物を合成した。
 LCMS m/z: 704[M+H]
 HPLC保持時間: 0.97分(分析条件C)
化合物a26:
5-ブロモ-2,3,4-トリフルオロ安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
 水(81mL)を入れた反応容器を外温0℃に冷却し、濃硫酸(162mL)を加えた。続いて2,3,4-トリフルオロ安息香酸(27.0g、153mmol)及び硫酸カリウム(401mg、2.30mmol)を加え、外温55℃に加温した。臭素酸ナトリウム(25.4g、169mmoL)及び水(108mL)から調製した水溶液を2.5時間かけて滴下し、2.5時間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却した後、亜硫酸ナトリウム(24.3g、161mmol)及び水(324mL)から調製した水溶液を加えた。結晶をろ取し、水(162mL)で洗浄し、通風乾燥して、表題化合物(27.9g、71%)を無色固体として得た。
 LCMS m/z: 253[M-H]
 HPLC保持時間: 0.66分(分析条件C)
化合物a27:
5-ブロモ-2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
 1Mリチウムビス(トリメチルシリル)アミドTHF溶液(206mL、206mmol)を入れた反応容器を外温-15℃に冷却し、4-シクロプロピル-2-フルオロアニリン(11.6g、76.5mmol)のTHF(30mL)溶液を滴下した。さらに、5-ブロモ-2,3,4-トリフルオロ安息香酸(化合物a26、15.0g、58.8mmol)のTHF(120mL)溶液を30分かけて滴下し、30分間攪拌した。反応混合物に5M塩酸(118mL)を加え、室温に昇温し、酢酸イソプロピル(75mL)で抽出した。有機層を水(75mL)で2回、15%塩化ナトリウム水溶液(75mL)で1回順次洗浄し、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にアセトン(120mL)を加え、加熱溶解した後、水(45mL)及び種晶(150mg)を加えて結晶を析出させた。得られたスラリーに水(45mL)を加え、結晶をろ取した。アセトン/水(1/2)の混合液で洗浄し、減圧下外温40℃で乾燥させて表題化合物(19.4g、85%)を得た。
 LCMS m/z: 386[M+H]
 HPLC保持時間: 0.62分(分析条件C)
化合物a28:
5-ブロモ-2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
 5-ブロモ-2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ安息香酸(化合物a27、13.0g、33.7mmol)を入れた反応容器にアセトニトリル(104mL)、THF(26mL)及び1,1’-カルボニルジイミダゾール(8.2g、50.5mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に28%アンモニア水(13mL)を加え、室温で30分間攪拌した後、水(117mL)を1時間かけて加えた。結晶をろ取し、水で洗浄し、減圧下外温40℃で乾燥させて表題化合物(12.0g、93%)を得た。
 LCMS m/z: 385[M+H]
 HPLC保持時間: 0.52分(分析条件C)
化合物a30:
N-[3-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル]アセトアミドメタンスルホン酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
(1)N-[4-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]-3-フルオロピリジン-2-イル]アセトアミドの合成
 反応容器にtert-ブチル-[(2-クロロ-3-フルオロピリジン-4-イル)メトキシ]-ジメチルシラン(180g、653mmol)、Xantphos(22.7g、39.2mmol)、炭酸カリウム(135g、979mmol)、アセトアミド(77.1g、1.31mol)及び2-メチル-2-ブタノール(540mL)を加え、減圧脱気し、窒素で置換した。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(14.9g、16.3mmol)及びトルエン(540mL)を加え、さらに減圧脱気し、窒素で置換した。窒素雰囲気下、混合物を外温120℃に加温し、7時間攪拌した。外温を室温に冷却し、反応混合物をろ過し、トルエン(450mL)で洗浄した。ろ液に活性炭(9.00g、749mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物をろ過し、トルエン(1回目は270mL、2回目は180mL)で2回洗浄して、N-[4-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]-3-フルオロピリジン-2-イル]アセトアミドの粗生成物をトルエン溶液として得た。
 LCMS m/z: 299[M+H]
 HPLC保持時間: 0.81分(分析条件C)
(2)化合物a30の合成
 反応容器に、得られたN-[4-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]-3-フルオロピリジン-2-イル]アセトアミドのトルエン溶液、トルエン(175mL)及びメタノール(195mL)を加え、減圧脱気し、窒素で置換した。メタンスルホン酸(188g、1.96mol)を外温10℃で滴下し、室温で2時間攪拌した。反応混合物を外温0℃に冷却し、3時間攪拌した。析出物をろ取し、冷却したトルエン(312mL)及びメタノール(78mL)の混合液で洗浄した。反応容器に、ろ取した固体並びにトルエン(1.1L)及びエタノール(492mL)の混合液を加え、外温0℃で1時間攪拌した。固体をろ取し、トルエン(281mL)及びエタノール(117mL)の混合液で洗浄し、減圧下外温40℃で乾燥させて化合物a30(149g、81%)を得た。
 LCMS m/z: 185[M+H]
 HPLC保持時間: 0.30分(分析条件E)
化合物a31:
(2-アセトアミド-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル メチル カルボネート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
 N-[3-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル]アセトアミドメタンスルホン酸塩(化合物a30、50.0g、178mmol)及び2-メチルテトラヒドロフラン(750mL)を入れた反応容器に4-ジメチルアミノピリジン(52.3g、428mmol)を室温で加えた。外温を0℃に冷却し、クロロギ酸メチル(21.9g、232mmol)を加え、室温に昇温し、攪拌した。析出した固体をろ別し、ろ液を外温40℃で減圧濃縮した。濃縮残渣に酢酸エチル(300mL)を加え、室温で溶解させた後、DIPEA(31.2mL、178mmol)、ヘプタン(150mL)及び種晶を加えた。結晶の析出を確認した後、ヘプタン(1L)を加えた。スラリーを外温0℃に冷却した後、結晶をろ取し、酢酸エチル/ヘプタン(2/7)の混合液で洗浄した。減圧下外温40℃で乾燥させて、表題化合物(31.3g、72%)を無色固体として得た。
 LCMS m/z: 243[M+H]
 HPLC保持時間: 0.37分(分析条件C)
化合物a32:
5-[(2-アセトアミド-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
 反応容器に5-ブロモ-2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロベンズアミド(化合物a28、10.0g、26.0mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(7.3g、28.6mmol)、酢酸カリウム(7.6g、77.9mmol)及び2-メチルテトラヒドロフラン(150mL)を加え、減圧脱気し、窒素で置換した。(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホン酸塩(440mg、0.52mmol)を加え、さらに減圧脱気し、窒素で置換した。窒素雰囲気下、混合物を外温80℃に加温し、6時間攪拌した。外温を室温に冷却し、炭酸カリウム(10.8g、77.9mmol)を加え、減圧脱気し、窒素置換した。(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホン酸塩(1.1g、1.3mmol)を加え、さらに減圧脱気し、窒素置換した後、(2-アセトアミド-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル メチル カルボネート(化合物a31、12.6g、51.9mmol)の2-メチルテトラヒドロフラン(150mL)溶液を加えた。窒素雰囲気下、混合物を外温70℃に加温し、水(935μL、51.9mmol)を20分毎に3回加えた後、20分間攪拌した。さらに、水(7.0mL)を滴下し、2時間攪拌し、N-アセチルシステイン(847mg、5.2mmol)及び水(150mL)から調製した溶液を加え、1時間攪拌した。外温40℃に冷却した後、水層を排出した。有機層を15%塩化ナトリウム水溶液(150mL)で洗浄し、不溶物をろ過し、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にアセトニトリル(500mL)を加え、外温100℃に加熱し、溶解させた後、室温に冷却した。結晶をろ取し、アセトニトリル(200mL)で洗浄し、減圧下外温40℃で乾燥させて表題化合物(8.34g、68%)を得た。
 LCMS m/z: 471[M-H]
 HPLC保持時間: 0.74分(分析条件C)
化合物a9:
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
製造例a9-2:
 5-[(2-アセトアミド-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロベンズアミド(化合物a32、100mg、0.21mmol)を入れた反応容器にメタノール(3mL)及び5M塩酸(0.42mL、2.1mmol)を加え、外温50℃で6時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、2M水酸化ナトリウム水溶液(1.1mL、2.1mmol)を加えた。得られたスラリーに水(0.5mL)を加え、結晶をろ取した。メタノール/水(3/2)の混合液で洗浄し、減圧下外温40℃で乾燥させて、化合物a9(77.7mg、85%)を無色固体として得た。
 LCMS m/z: 431[M+H]
 HPLC保持時間: 0.61分(分析条件C)
化合物A-1:
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
製造例A-1-2:
 5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロベンズアミド(化合物a9、100mg、0.232mmol)を無水DMA(1mL)に溶解させ、ピリジン(56.4μL、0.697mmol)を加えた。0℃に冷却した後、メチルスルファモイルクロリド(30.2μL、0.349mmol)を加え、1時間攪拌した。反応混合物にアセトニトリル(0.6mL)、水(0.3mL)及び種晶(1mg)を加え、室温に昇温し、水(0.7mL)及びアセトニトリル(0.4mL)を加え、20時間攪拌した。析出物をろ取し、アセトニトリル/水(1/1)の混合液で洗浄して、化合物A-1(93.1mg、77%)を無色固体として得た。
 LCMS m/z: 524[M+H]
 HPLC保持時間: 1.13分(分析条件A)
化合物A-1のナトリウム塩:
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミドナトリウム塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
(1)サンプルA-1a(FormI)の調製
 2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-1、3.03g)にアセトン(10.6mL)及びDMSO(1.51mL)を加え、室温で溶解させた。この溶液に20%ナトリウムエトキシドエタノール溶液(3.03mL)及び化合物A-1のナトリウム塩の種晶(後述のサンプルA-1b)を加え、室温で1時間攪拌し、次いでエタノール(15.1mL)を加え、室温で4時間攪拌した。その後、さらにエタノール(15.1mL)を加え、室温で4時間攪拌して、化合物A-1のナトリウム塩(2.74g)を粉末状結晶として得た(サンプルA-1a(FormI))。
(2)サンプルA-1bの調製
 化合物A-1(53.6mg)に20%ナトリウムエトキシドエタノール溶液(0.054mL)及びメチルイソブチルケトン(0.161mL)を加え、室温で30分間攪拌し、次いでメチルイソブチルケトン(0.161mL)を加え、60℃で4日間攪拌した。その後、DMSO(0.054mL)を加え、60℃で5時間攪拌して、化合物A-1のナトリウム塩(25.6mg)を粉末状結晶として得た(サンプルA-1b)。
(3)サンプルA-1cの調製
 化合物A-1(1.02g)にDMSO(4.26mL)及び2M水酸化ナトリウム水溶液(1.07mL)を加えた。この溶液を-20℃で4日間凍結乾燥し、次いで室温で3日間減圧乾燥した。得られた固体に1-ペンタノール(10.0mL)を加え、80℃で10分間攪拌した。その後、室温で6時間攪拌して、化合物A-1のナトリウム塩(0.966g)を粉末状結晶として得た(サンプルA-1c)。
(4)粉末X線回折測定
 サンプルA-1a(FormI)、サンプルA-1b及びサンプルA-1cを下記条件で粉末X線回折測定に供した。
  測定装置: SmartLab、D/Tex Ultra detector(リガク社製)
  対陰極: Cu
  管電圧: 45kV
  管電流: 200mA
  サンプリング幅: 0.02°
 粉末X線回折測定の結果を図1~図3に示す。図1は、サンプルA-1a(FormI)の粉末X線回折パターンを示す。図2は、サンプルA-1bの粉末X線回折パターンを示す。図3は、サンプルA-1cの粉末X線回折パターンを示す。図1~図3において、横軸(X軸)は回折角2θ(°)を表し、縦軸(Y軸)は回折強度を表す。
(5)イオンクロマトグラフィー
 サンプルA-1a(FormI)について結晶中のナトリウムイオンの割合をイオンクロマトグラフィーにより測定したところ、化合物A-1に対するナトリウムイオンのモル比は0.99であった。このことから、サンプルA-1aは1ナトリウム塩であることが確認された。イオンクロマトグラフィーは下記条件で行った。
  測定装置: Dionex ICS-1600、AS-AP(Thermo Fisher Scientific社製)
  カラム: Dionex IonPac CG16(5×50mm)/CS16(5×250mm)(Thermo Fisher Scientific社製)
  溶離液: 30mmol/L メタンスルホン酸溶液
  サプレッサー: Dionex CERS-500 4mm、88mA(Thermo Fisher Scientific社製)
  カラム温度: 40℃
  溶離液流量: 1.00mL/分
  サンプル注入量: 10μL
  検出器: 電気伝導度検出器
  サンプル処理: サンプルA-1aを20mmol/L メタンスルホン酸溶液に0.5mg/mLの濃度で懸濁させ、17時間振とう攪拌してナトリウムイオンを抽出し、上澄みを測定した。
化合物b1:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]安息香酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
 化合物A-25の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物a6)より表題化合物を合成した。但し、無水DMAの代わりに無水NMPを用いた。
 LCMS m/z: 436[M+H]
 HPLC保持時間: 1.00分(分析条件D)
化合物b2:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]安息香酸メチル(化合物b1、158mg、0.253mmol)のTHF(4.8mL)及び水(2.4mL)混合溶液を0℃に冷却し、水酸化リチウム一水和物(60.6mg、2.53mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に2M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤をろ去後、減圧濃縮して、表題化合物(161mg)を泡状物質として得た。
 LCMS m/z: 611[M+H]
 HPLC保持時間: 0.67分(分析条件D)
化合物B-1:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
 化合物a8の製造例と同様の条件で、3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]安息香酸(化合物b2)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
 LCMS m/z: 670[M+H]
 HPLC保持時間: 1.07分(分析条件A)
化合物B-2:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-(2-メトキシエトキシ)ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
 化合物a8の製造例と同様の条件で、3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]安息香酸(化合物b2)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
 LCMS m/z: 684[M+H]
 HPLC保持時間: 1.56分(分析条件B)
化合物B-3:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-(2-メチルシクロプロピル)ベンズアミド(4異性体混合物)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
 化合物a8の製造例と同様の条件で、3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]安息香酸(化合物b2)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
 LCMS m/z: 664[M+H]
 HPLC保持時間: 1.70分及び1.72分(分析条件B)
化合物B-6:
(+/-)-N-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(ラセミ体)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
 化合物a12の製造例と同様の条件で、3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]安息香酸(化合物b2)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
 LCMS m/z: 686[M+H]
 HPLC保持時間: 1.69分(分析条件B)
化合物B-4:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-[(1S,2R)-(+/-)-2-メチルシクロプロピル]ベンズアミド(ラセミ体)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
化合物B-5:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-[(1R,2R)-(+/-)-2-メチルシクロプロピル]ベンズアミド(ラセミ体)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-(2-メチルシクロプロピル)ベンズアミド(4異性体混合物、化合物B-3、57mg)を分取HPLC(YMC Triart C18 plus 5μm、4.6×150mm column、0.1%TFA水溶液/0.1%TFAアセトニトリル溶液)で精製して、化合物B-4(14.7mg)及び化合物B-5(41mg)を各々固体として得た。
 化合物B-4
 LCMS m/z: 664[M+H]
 HPLC保持時間: 1.70分(分析条件B)
 化合物B-5
 LCMS m/z: 664[M+H]
 HPLC保持時間: 1.72分(分析条件B)
化合物B-8:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(プロピルスルホニルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
 化合物A-25、化合物b2及び化合物a8の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物a6)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、化合物A-25の製造例で用いたピリジン及び無水DMAの代わりにそれぞれトリエチルアミン及び無水DCMを用いた。
 LCMS m/z: 623[M+H]
 HPLC保持時間: 1.63分(分析条件B)
化合物B-9:
3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(2-ヒドロキシエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
 化合物A-25、化合物b2及び化合物a8の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物a6)及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。但し、化合物A-25の製造例で用いたピリジン及び無水DMAの代わりにそれぞれトリエチルアミン及び無水DCMを用いた。
 LCMS m/z: 640[M+H]
 HPLC保持時間: 1.06分(分析条件A)
化合物b8:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニルスルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
 化合物A-25及び化合物b2の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物a6)及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。但し、化合物A-25の製造例で用いた無水DMAの代わりに無水NMPを用いた。
 LCMS m/z: 697[M+H]
 HPLC保持時間: 0.71分(分析条件D)
化合物b9:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(スルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニルスルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]安息香酸(化合物b8、131mg、0.188mmol)の2,2,2-トリフルオロエタノール溶液(2.6mL)にクロロトリメチルシラン(71.5μL、0.564mmol)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(75.0mg、67%)を泡状物質として得た。
 LCMS m/z: 597[M+H]
 HPLC保持時間: 0.60分(分析条件D)
化合物B-10:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(スルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
 化合物a12の製造例と同様の条件で、3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(スルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]安息香酸(化合物b9)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
 LCMS m/z: 596[M+H]
 HPLC保持時間: 1.11分(分析条件A)
化合物b10:
2-(2-クロロ-4-ヨードアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-ホルミル安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000139
 2M LDA THF溶液(6.53mL、13.1mmol)を-78℃に冷却し、窒素雰囲気下、2,3,4-トリフルオロ安息香酸(1.00g、5.68mmol)のTHF溶液(6mL)をゆっくり加えた。-78℃で50分間攪拌した後、DMF(0.484mL、6.25mmol)をゆっくり加え、-10℃で2時間攪拌した。別のフラスコ中で、2-クロロ-4-ヨードアニリン(1.44g、5.68mmol)のTHF溶液(15mL)を-78℃に冷却し、1Mリチウムビス(トリメチルシリル)アミドTHF溶液(13.6mL、13.6mmol)を滴下し、30分間攪拌した。攪拌後、先の反応混合物を加え、室温で20時間攪拌した。反応混合物に水及び2M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮して表題化合物の粗生成物(1.2g)を得た。
 LCMS m/z: 438[M+H]
 HPLC保持時間: 0.91分(分析条件G)
化合物b12:
2-(2-クロロ-4-ヨードアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[(E)-[(4-メチルフェニル)スルホニルヒドラジニリデン]メチル]安息香酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000140
 化合物a1及び化合物a2の製造例と同様の条件で、2-(2-クロロ-4-ヨードアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-ホルミル安息香酸(化合物b10)より表題化合物を合成した。
 LCMS m/z: 620[M+H]
 HPLC保持時間: 1.09分(分析条件G)
化合物b14:
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(2-クロロ-4-ヨードアニリノ)-3,4-ジフルオロ安息香酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
 化合物a5及び化合物a6の製造例と同様の条件で、2-(2-クロロ-4-ヨードアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[(E)-[(4-メチルフェニル)スルホニルヒドラジニリデン]メチル]安息香酸メチル(化合物b12)より表題化合物を合成した。但し、化合物a5の製造例で用いた炭酸カリウムの代わりにDIPEAを用いた。
 LCMS m/z: 548[M+H]
 HPLC保持時間: 0.89分(分析条件C)
化合物B-11:
2-(2-クロロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-(シクロプロピルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
 化合物A-1、化合物b2及び化合物a8の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(2-クロロ-4-ヨードアニリノ)-3,4-ジフルオロ安息香酸メチル(化合物b14)及び対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルより表題化合物を合成した。
 LCMS m/z: 652[M+H]
 HPLC保持時間: 1.67分(分析条件B)
化合物B-12:
2-(2-クロロ-4-ヨードアニリノ)-N-シクロプロピル-5-[[2-(シクロプロピルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000143
 化合物A-1、化合物b2及び化合物a8の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(2-クロロ-4-ヨードアニリノ)-3,4-ジフルオロ安息香酸メチル(化合物b14)及び対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルより表題化合物を合成した。但し、化合物a8の製造例で用いた7MアンモニアMeOH溶液の代わりに対応するアミンを用いた。
 LCMS m/z: 692[M+H]
 HPLC保持時間: 1.78分(分析条件B)
化合物B-13:
2-(2-クロロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-(シクロプロピルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144
 化合物A-1、化合物b2及び化合物a8の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(2-クロロ-4-ヨードアニリノ)-3,4-ジフルオロ安息香酸メチル(化合物b14)及び対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルより表題化合物を合成した。但し、化合物a8の製造例で用いた7MアンモニアMeOH溶液の代わりに対応するアミンを用いた。
 LCMS m/z: 724[M+H]
 HPLC保持時間: 1.81分(分析条件B)
化合物B-14:
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メタンスルホンアミド)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000145
 化合物A-25、化合物b2及び化合物a12の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物a6)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、化合物A-25の製造例で用いたピリジン及び無水DMAの代わりにそれぞれトリエチルアミン及び無水DCMを、化合物b2の製造例で用いた水酸化リチウム一水和物の代わりに1M水酸化ナトリウム水溶液を、化合物a12の製造例で用いたtert-ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
 LCMS m/z: 635[M+H]
 HPLC保持時間: 0.87分(分析条件C)
化合物B-15:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メタンスルホンアミド)ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000146
 化合物A-25、化合物b2及び化合物a12の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物a6)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、化合物A-25の製造例で用いたピリジン及び無水DMAの代わりにそれぞれトリエチルアミン及び無水DCMを、化合物b2の製造例で用いた水酸化リチウム一水和物の代わりに1M水酸化ナトリウム水溶液を、化合物a12の製造例で用いたtert-ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
 LCMS m/z: 625[M+H]
 HPLC保持時間: 0.80分(分析条件C)
化合物B-16:
5-[[2-(エチルスルホニルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-N-メトキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000147
 化合物A-25、化合物b2及び化合物a12の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物a6)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、化合物A-25の製造例で用いたピリジン及び無水DMAの代わりにそれぞれトリエチルアミン及び無水DCMを、化合物b2の製造例で用いた水酸化リチウム一水和物の代わりに1M水酸化ナトリウム水溶液を、化合物a12の製造例で用いたtert-ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
 LCMS m/z: 639[M+H]
 HPLC保持時間: 0.83分(分析条件C)
化合物c1:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[(E)-[(4-メチルフェニル)スルホニルヒドラジニリデン]メチル]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000148
 3,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-5-ホルミル安息香酸(5.00g、11.9mmol)の無水DMF溶液(59mL)に4-メチルベンゼンスルホニルヒドラジド(2.21g、11.9mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。次いで、HOOBt(1.94g、11.9mmol)及びEDC・HCl(2.28g、11.9mmol)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応混合物に7MアンモニアMeOH溶液(3.39mL、23.8mmol)を加え、室温で30分間攪拌した後、固体をろ去し、DMF(30mL)で洗浄した。ろ液にアセトニトリル(90mL)及び0.1M塩酸(90mL)を加え、得られた固体をアセトニトリル/水の混合液で洗浄して、表題化合物(6.27g、90%)を無色固体として得た。
 LCMS m/z: 589[M+H]
 HPLC保持時間: 0.90分(分析条件C)
化合物c2:
[2-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチルアミノ]ピリジン-4-イル]ボロン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000149
 化合物a3及び化合物a4の製造例と同様の条件で、4-ブロモ-2-フルオロピリジンより表題化合物を合成した。
 LCMS m/z: 289[M+H]
 HPLC保持時間: 0.38分(分析条件C)
化合物c4:
5-[(2-アミノピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000150
 化合物a5及び化合物a6の製造例と同様の条件で、3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[(E)-[(4-メチルフェニル)スルホニルヒドラジニリデン]メチル]ベンズアミド(化合物c1)より表題化合物を合成した。但し、化合物a5の製造例で用いた[2-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチルアミノ]-3-フルオロピリジン-4-イル]ボロン酸(化合物a4)の代わりに[2-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチルアミノ]ピリジン-4-イル]ボロン酸(化合物c2)を用いた。
 LCMS m/z: 649[M+H]
 HPLC保持時間: 0.71分(分析条件C)
化合物C-1:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-(スルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000151
 化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物c4)及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。
 LCMS m/z: 578[M+H]
 HPLC保持時間: 1.42分(分析条件B)
化合物C-2:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-(2-メトキシエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000152
 化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物c4)及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。但し、ピリジンの代わりにイミダゾールを用いた。
 LCMS m/z: 636[M+H]
 HPLC保持時間: 1.10分(分析条件A)
化合物C-3:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000153
 化合物A-25の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物c4)及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。
 LCMS m/z: 592[M+H]
 HPLC保持時間: 1.08分(分析条件A)
化合物C-4:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-[[メチル-(メチルアミノ)-オキソ-λ6-スルファニリデン]アミノ]ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000154
 化合物A-43の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物c4)及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。
 LCMS m/z: 590[M+H]
 HPLC保持時間: 0.92分(分析条件A)
化合物c5:
5-エテニル-3,4-ジフルオロ-2-(4-ヨード-2-メチルアニリノ)安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000155
 4-ヨード-2-メチルアニリン(636mg、2.73mmol)の無水THF溶液(1.8ml)を-78℃に冷却し、1.3Mリチウムビス(トリメチルシリル)アミドTHF溶液(5.08mL、6.60mmol)を1時間かけて加え、1時間攪拌した。次いで、2,3,4-トリフルオロ-5-ビニル安息香酸(460mg、2.28mmol)の無水THF溶液(3.9mL)を加え、0℃で2時間攪拌した。反応混合物に水及び2M塩酸を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮した。得られた残渣をDCMで懸濁洗浄して、表題化合物(631mg、67%)を褐色固体として得た。
 LCMS m/z: 416[M+H]
 HPLC保持時間: 0.99分(分析条件E)
化合物c6:
3,4-ジフルオロ-5-ホルミル-2-(4-ヨード-2-メチルアニリノ)安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000156
 5-エテニル-3,4-ジフルオロ-2-(4-ヨード-2-メチルアニリノ)安息香酸(化合物c5、626mg、1.51mmol)の無水THF溶液(6.3mL)に1M炭酸水素ナトリウム水溶液(3.02mL、3.02mmol)、過ヨウ素酸ナトリウム(1.29g、6.03mmol)及び酸化オスミウム(VIII),マイクロカプセル化(38.3mg、0.015mmol)を加え、室温で6時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、1M塩酸及び0.2Mチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル/ヘキサン(1/25、42mL)で懸濁洗浄し、固体をろ取した。得られた固体をヘキサンで洗浄して、表題化合物(558mg、89%)を無色固体として得た。
 LCMS m/z: 418[M+H]
 HPLC保持時間: 0.86分(分析条件C)
化合物C-5:
3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(4-ヨード-2-メチルアニリノ)ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000157
 化合物c1、化合物a5、化合物a6及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、3,4-ジフルオロ-5-ホルミル-2-(4-ヨード-2-メチルアニリノ)安息香酸(化合物c6)より表題化合物を合成した。
 LCMS m/z: 606[M+H]
 HPLC保持時間: 1.20分(分析条件A)
化合物C-6:
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-(メチルスルファモイルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000158
 化合物a2、化合物a10、化合物a5及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、3,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-5-ホルミル安息香酸より表題化合物を合成した。
 LCMS m/z: 631[M+H]
 HPLC保持時間: 1.70分(分析条件B)
化合物d1:
5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000159
 化合物a5の製造例と同様の条件で、3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[(E)-[(4-メチルフェニル)スルホニルヒドラジニリデン]メチル]安息香酸メチル(化合物a2)より表題化合物を合成した。但し、[2-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチルアミノ]-3-フルオロピリジン-4-イル]ボロン酸(化合物a4)の代わりに(3-アミノ-2-フルオロフェニル)ボロン酸塩酸塩を用いた。
 LCMS m/z: 531[M+H]
 HPLC保持時間: 0.96分(分析条件D)
化合物d2:
5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000160
 化合物a7の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物d1)より表題化合物を合成した。
 LCMS m/z: 517[M+H]
 HPLC保持時間: 0.95分(分析条件C)
化合物D-1:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(2-メトキシエチルスルファモイルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000161
 化合物a8及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸(化合物d2)より表題化合物を合成した。但し、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
 LCMS m/z: 653[M+H]
 HPLC保持時間: 1.24分(分析条件A)
化合物D-2:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-[(1-メトキシ-2-メチルプロパン-2-イル)スルファモイルアミノ]フェニル]メチル]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000162
 化合物a8及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸(化合物d2)より表題化合物を合成した。但し、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
 LCMS m/z: 681[M+H]
 HPLC保持時間: 1.35分(分析条件A)
化合物D-3:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-[[(2R)-オキソラン-2-イル]メチルスルファモイルアミノ]フェニル]メチル]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000163
 化合物a8及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸(化合物d2)より表題化合物を合成した。但し、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
 LCMS m/z: 679[M+H]
 HPLC保持時間: 1.27分(分析条件A)
化合物D-4:
5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000164
 化合物a8及び化合物A-25の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸(化合物d2)より表題化合物を合成した。但し、化合物A-25の製造例で用いたメチルスルファモイルクロリドの代わりに対応するスルホニルクロリドを用いた。また、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
 LCMS m/z: 608[M+H]
 HPLC保持時間: 1.26分(分析条件A)
化合物D-5:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(2-メトキシエチルスルホニルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000165
 化合物a8及び化合物A-25の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸(化合物d2)より表題化合物を合成した。但し、化合物A-25の製造例で用いたメチルスルファモイルクロリドの代わりに対応するスルホニルクロリドを用いた。また、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
 LCMS m/z: 638[M+H]
 HPLC保持時間: 1.67分(分析条件B)
化合物D-6:
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メチルスルファモイルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000166
 化合物a8及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸(化合物d2)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
 LCMS m/z: 649[M+H]
 HPLC保持時間: 1.71分(分析条件B)
化合物D-7:
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(スルファモイルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000167
 化合物a8及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸(化合物d2)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。但し、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
 LCMS m/z: 635[M+H]
 HPLC保持時間: 1.65分(分析条件B)
化合物D-8:
N-シクロプロピル-5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000168
 化合物a8及び化合物A-25の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸(化合物d2)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。但し、化合物A-25の製造例で用いたメチルスルファモイルクロリドの代わりに対応するスルホニルクロリドを用いた。また、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
 LCMS m/z: 648[M+H]
 HPLC保持時間: 1.77分(分析条件B)
化合物D-9:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-[(1-メチルシクロブチル)スルファモイルアミノ]フェニル]メチル]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000169
 化合物a8及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸(化合物d2)より表題化合物を合成した。但し、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
 LCMS m/z: 663[M+H]
 HPLC保持時間: 0.95分(分析条件C)
化合物D-10:
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-[(1-メチルシクロブチル)スルファモイルアミノ]フェニル]メチル]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000170
 化合物a8及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸(化合物d2)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。但し、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
 LCMS m/z: 703[M+H]
 HPLC保持時間: 1.01分(分析条件C)
化合物D-11:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メチルスルファモイルアミノ)フェニル]メチル]-N-メトキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000171
 化合物a8及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸(化合物d2)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。但し、化合物a8の製造例で用いたDIPEAの代わりにトリエチルアミンを用いた。
 LCMS m/z: 639[M+H]
 HPLC保持時間: 1.62分(分析条件B)
化合物D-12:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(スルファモイルアミノ)フェニル]メチル]-N-メトキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000172
 化合物a8及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸(化合物d2)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。但し、化合物a8の製造例で用いたDIPEAの代わりにトリエチルアミンを、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
 LCMS m/z: 625[M+H]
 HPLC保持時間: 0.81分(分析条件C)
化合物D-13:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-[(1-メチルシクロブチル)スルファモイルアミノ]フェニル]メチル]-N-メトキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000173
 化合物a8及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸(化合物d2)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。但し、化合物a8の製造例で用いたDIPEAの代わりにトリエチルアミンを、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
 LCMS m/z: 693[M+H]
 HPLC保持時間: 0.95分(分析条件C)
化合物D-14:
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[2-フルオロ-3-(メチルスルファモイルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000174
 化合物a9、化合物a7、化合物a8及び化合物A-25の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物d1)より表題化合物を合成した。但し、化合物a7の製造例で用いた水酸化リチウム一水和物の代わりに1M水酸化ナトリウム水溶液を用いた。
 LCMS m/z: 523[M+H]
 HPLC保持時間: 1.58分(分析条件B)
化合物D-15:
N-シクロプロピル-2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[2-フルオロ-3-(メチルスルファモイルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000175
 化合物a9、化合物a7、化合物a8及び化合物A-25の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物d1)より表題化合物を合成した。但し、化合物a7の製造例で用いた水酸化リチウム一水和物の代わりに1M水酸化ナトリウム水溶液を、化合物a8の製造例で用いた7MアンモニアMeOH溶液の代わりに対応するアミンを用いた。
 LCMS m/z: 563[M+H]
 HPLC保持時間: 1.68分(分析条件B)
化合物D-16:
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[2-フルオロ-3-(メチルスルファモイルアミノ)フェニル]メチル]-N-メトキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000176
 化合物a9、化合物a7、化合物a8及び化合物A-25の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物d1)より表題化合物を合成した。但し、化合物a7の製造例で用いた水酸化リチウム一水和物の代わりに1M水酸化ナトリウム水溶液を、化合物a8の製造例で用いた7MアンモニアMeOH溶液の代わりに対応するアミンを用いた。
 LCMS m/z: 551[M-H]
 HPLC保持時間: 0.85分(分析条件C)
化合物E-1:
5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-N-メトキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000177
 化合物A-25、化合物b2及び化合物a12の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物d1)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。また、化合物a12の製造例で用いたtert-ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
 LCMS m/z: 638[M+H]
 HPLC保持時間: 1.68分(分析条件B)
化合物E-2:
5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000178
 化合物A-25、化合物b2及び化合物a12の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物d1)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
 LCMS m/z: 680[M+H]
 HPLC保持時間: 1.80分(分析条件B)
化合物E-3:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-[[1-(メトキシメチル)シクロプロピル]スルホニルアミノ]フェニル]メチル]-N-メトキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000179
 化合物A-25、化合物b2及び化合物a12の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物d1)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。また、化合物a12の製造例で用いたtert-ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
 LCMS m/z: 694[M+H]
 HPLC保持時間: 1.74分(分析条件B)
化合物E-4:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-[[1-(メトキシメチル)シクロプロピル]スルホニルアミノ]フェニル]メチル]-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000180
 化合物A-25、化合物b2及び化合物a12の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物d1)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
 LCMS m/z: 736[M+H]
 HPLC保持時間: 1.87分(分析条件B)
化合物E-5:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-[(1-メチルシクロプロピル)スルホニルアミノ]フェニル]メチル]-N-メトキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000181
 化合物A-25、化合物b2及び化合物a12の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物d1)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。また、化合物a12の製造例で用いたtert-ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
 LCMS m/z: 664[M+H]
 HPLC保持時間: 1.73分(分析条件B)
化合物E-6:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-[(1-メチルシクロプロピル)スルホニルアミノ]フェニル]メチル]-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000182
 化合物A-25、化合物b2及び化合物a12の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物d1)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
 LCMS m/z: 706[M+H]
 HPLC保持時間: 1.86分(分析条件B)
化合物E-7:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メチルスルファモイルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000183
 化合物A-25、化合物b2及び化合物a12の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物d1)より表題化合物を合成した。但し、スルファミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。また、化合物a12の製造例で用いたtert-ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
 LCMS m/z: 609[M+H]
 HPLC保持時間: 1.23分(分析条件A)
化合物e11:
tert-ブチル N-[[3-[[5-カルバモイル-2,3-ジフルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)フェニル]メチル]-2-フルオロフェニル]スルファモイル]カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000184
 化合物A-25、化合物b2及び化合物a12の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物d1)及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルファミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。また、化合物a12の製造例で用いたtert-ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
 LCMS m/z: 695[M+H]
 HPLC保持時間: 0.74分(分析条件D)
化合物E-8:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(スルファモイルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000185
 化合物b9の製造例と同様の条件で、tert-ブチル N-[[3-[[5-カルバモイル-2,3-ジフルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)フェニル]メチル]-2-フルオロフェニル]スルファモイル]カルバメート(化合物e11)より表題化合物を合成した。
 LCMS m/z: 595[M+H]
 HPLC保持時間: 1.17分(分析条件A)
化合物E-9:
2-(2-クロロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-N-メトキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000186
 化合物A-25、化合物b2及び化合物a12の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(2-クロロ-4-ヨードアニリノ)-3,4-ジフルオロ安息香酸メチル(化合物b14)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。また、化合物a12の製造例で用いたtert-ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
 LCMS m/z: 654[M+H]
 HPLC保持時間: 1.75分(分析条件B)
化合物E-10:
2-(2-クロロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000187
 化合物A-25、化合物b2及び化合物a12の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(2-クロロ-4-ヨードアニリノ)-3,4-ジフルオロ安息香酸メチル(化合物b14)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。また、化合物a12の製造例で用いたtert-ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
 LCMS m/z: 696[M+H]
 HPLC保持時間: 1.87分(分析条件B)
化合物E-11:
2-(2-クロロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000188
 化合物A-25、化合物b2及び化合物a12の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(2-クロロ-4-ヨードアニリノ)-3,4-ジフルオロ安息香酸メチル(化合物b14)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。また、化合物a12の製造例で用いたtert-ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
 LCMS m/z: 624[M+H]
 HPLC保持時間: 1.73分(分析条件B)
化合物e17:
5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-2-(2-クロロ-4-ヨードアニリノ)-3,4-ジフルオロ安息香酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000189
 化合物a5の製造例と同様の条件で、2-(2-クロロ-4-ヨードアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[(E)-[(4-メチルフェニル)スルホニルヒドラジニリデン]メチル]安息香酸メチル(化合物b12)より表題化合物を合成した。但し、[2-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチルアミノ]-3-フルオロピリジン-4-イル]ボロン酸(化合物a4)の代わりに(3-アミノ-2-フルオロフェニル)ボロン酸塩酸塩を、炭酸カリウムの代わりにDIPEAを用いた。
 LCMS m/z: 547[M+H]
 HPLC保持時間: 1.13分(分析条件C)
化合物E-12:
2-(2-クロロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-(シクロプロピルスルファモイルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000190
 化合物A-1、化合物b2及び化合物a12の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-2-(2-クロロ-4-ヨードアニリノ)-3,4-ジフルオロ安息香酸メチル(化合物e17)及び対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルより表題化合物を合成した。
 LCMS m/z: 723[M+H]
 HPLC保持時間: 1.87分(分析条件B)
化合物e20:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メタンスルホンアミド)フェニル]メチル]安息香酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000191
 化合物A-25の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物d1)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、溶媒としてピリジンを用いた。
 LCMS m/z: 609[M+H]
 HPLC保持時間: 1.01分(分析条件C)
化合物E-13:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メタンスルホンアミド)フェニル]メチル]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000192
 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メタンスルホンアミド)フェニル]メチル]安息香酸メチル(化合物e20、23.0mg、0.038mmol)のTHF(0.7mL)及び水(0.3mL)混合溶液に水酸化リチウム一水和物(7.9mg、0.19mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、1M塩酸(0.76mL)を加え、さらに減圧濃縮した。得られた混合物の無水DMF溶液(0.3mL)にHOOBt(9.3mg、0.057mmol)及びEDC・HCl(10.9mg、0.057mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。次いで、0℃で7MアンモニアMeOH溶液(22μL、0.15mmol)を加え、30分間攪拌した。反応混合物に10%トリフルオロ酢酸水溶液(1mL)を加え、逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(19.7mg、97%)を無色固体として得た。
 LCMS m/z: 594[M+H]
 HPLC保持時間: 1.61分(分析条件B)
化合物E-14:
5-[[3-(シクロプロピルメチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000193
 化合物A-25及び化合物E-13の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物d1)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
 LCMS m/z: 634[M+H]
 HPLC保持時間: 1.72分(分析条件B)
化合物E-15:
3,4-ジフルオロ-5-[[2-フルオロ-3-(3-フルオロプロピルスルホニルアミノ)フェニル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000194
 化合物A-25及び化合物E-13の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物d1)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、化合物A-25の製造例で用いた無水DMAの代わりに無水DCMを用いた。
 LCMS m/z: 640[M+H]
 HPLC保持時間: 1.67分(分析条件B)
化合物E-16:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-[(1-メチルシクロプロピル)スルホニルアミノ]フェニル]メチル]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000195
 化合物A-25及び化合物E-13の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物d1)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
 LCMS m/z: 634[M+H]
 HPLC保持時間: 1.72分(分析条件B)
化合物E-17:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(2-メチルプロピルスルホニルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000196
 化合物A-25及び化合物E-13の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物d1)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
 LCMS m/z: 636[M+H]
 HPLC保持時間: 1.77分(分析条件B)
化合物E-18:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(プロピルスルホニルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000197
 化合物A-25及び化合物E-13の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物d1)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
 LCMS m/z: 622[M+H]
 HPLC保持時間: 1.72分(分析条件B)
化合物E-19:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-[[1-(メトキシメチル)シクロプロピル]スルホニルアミノ]フェニル]メチル]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000198
 化合物A-25及び化合物E-13の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物d1)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
 LCMS m/z: 664[M+H]
 HPLC保持時間: 1.73分(分析条件B)
化合物E-20:
5-[[3-(シクロブチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000199
 化合物A-25及び化合物E-13の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物d1)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
 LCMS m/z: 634[M+H]
 HPLC保持時間: 1.73分(分析条件B)
化合物E-21:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(オキセタン-3-イルスルホニルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000200
 化合物A-25及び化合物E-13の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物d1)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
 LCMS m/z: 636[M+H]
 HPLC保持時間: 1.61分(分析条件B)
化合物E-22:
5-[[3-(シクロプロピルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000201
 化合物A-25及び化合物E-13の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物d1)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
 LCMS m/z: 620[M+H]
 HPLC保持時間: 1.68分(分析条件B)
化合物E-23:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(オキサン-4-イルスルホニルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000202
 化合物A-25及び化合物E-13の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物d1)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、化合物A-25の製造例で用いたピリジン及び無水DMAの代わりにそれぞれトリエチルアミン及び無水DCMを用いた。
 LCMS m/z: 664[M+H]
 HPLC保持時間: 1.65分(分析条件B)
化合物E-24:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(プロパン-2-イルスルホニルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000203
 化合物A-25及び化合物E-13の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物d1)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
 LCMS m/z: 622[M+H]
 HPLC保持時間: 1.71分(分析条件B)
化合物E-25:
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メタンスルホンアミド)フェニル]メチル]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000204
 化合物b2及び化合物a12の製造例と同様の条件で、3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メタンスルホンアミド)フェニル]メチル]安息香酸メチル(化合物e20)より表題化合物を合成した。但し、化合物a12の製造例で用いたtert-ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
 LCMS m/z: 634[M+H]
 HPLC保持時間: 0.92分(分析条件C)
化合物E-26:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メタンスルホンアミド)フェニル]メチル]-N-メトキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000205
 化合物b2及び化合物a12の製造例と同様の条件で、3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メタンスルホンアミド)フェニル]メチル]安息香酸メチル(化合物e20)より表題化合物を合成した。但し、化合物a12の製造例で用いたtert-ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
 LCMS m/z: 624[M+H]
 HPLC保持時間: 0.86分(分析条件C)
化合物F-1:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-(メチルスルファモイルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000206
 化合物a5及び化合物A-25の製造例と同様の条件で、3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[(E)-[(4-メチルフェニル)スルホニルヒドラジニリデン]メチル]ベンズアミド(化合物c1)より表題化合物を合成した。但し、化合物a5の製造例で用いた[2-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチルアミノ]-3-フルオロピリジン-4-イル]ボロン酸(化合物a4)の代わりに3-アミノフェニルボロン酸を用いた。
 LCMS m/z: 591[M+H]
 HPLC保持時間: 0.84分(分析条件C)
化合物F-2:
5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)フェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000207
 化合物a5及び化合物A-25の製造例と同様の条件で、3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[(E)-[(4-メチルフェニル)スルホニルヒドラジニリデン]メチル]ベンズアミド(化合物c1)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、化合物a5の製造例で用いた[2-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチルアミノ]-3-フルオロピリジン-4-イル]ボロン酸(化合物a4)の代わりに3-アミノフェニルボロン酸を用いた。また、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
 LCMS m/z: 590[M+H]
 HPLC保持時間: 1.26分(分析条件A)
化合物F-3:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-(2-メトキシエチルスルホニルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000208
 化合物a5及び化合物A-25の製造例と同様の条件で、3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[(E)-[(4-メチルフェニル)スルホニルヒドラジニリデン]メチル]ベンズアミド(化合物c1)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、化合物a5の製造例で用いた[2-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチルアミノ]-3-フルオロピリジン-4-イル]ボロン酸(化合物a4)の代わりに3-アミノフェニルボロン酸を用いた。また、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
 LCMS m/z: 620[M+H]
 HPLC保持時間: 1.65分(分析条件B)
化合物g2:
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000209
 化合物a9及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸塩酸塩(化合物a7)より表題化合物を合成した。
 LCMS m/z: 525[M+H]
 HPLC保持時間: 0.83分(分析条件C)
化合物G-1:
N-シクロプロピル-2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000210
 化合物a10の製造例と同様の条件で、2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]安息香酸(化合物g2)より表題化合物を合成した。
 LCMS m/z: 564[M+H]
 HPLC保持時間: 1.61分(分析条件B)
化合物G-2:
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000211
 2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]安息香酸(化合物g2、20mg、0.038mmol)の無水DMF溶液(0.2mL)にO-メチルヒドロキシアミン塩酸塩(6.4mg、0.076mmol)、プロピルホスホン酸無水物(環状トリマー)(56μL、0.095mmol)及びトリエチルアミン(27μL、0.19mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(14mg、66%)を無色固体として得た。
 LCMS m/z: 554[M+H]
 HPLC保持時間: 1.53分(分析条件B)
化合物G-3:
2-(4-ブロモ-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000212
 化合物a21、化合物A-1及び化合物G-2の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸塩酸塩(化合物a7)より表題化合物を合成した。
 LCMS m/z: 592[M+H]
 HPLC保持時間: 1.52分(分析条件B)
化合物G-4:
2-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000213
 化合物a21、化合物A-1及び化合物G-2の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸塩酸塩(化合物a7)より表題化合物を合成した。但し、化合物a21の製造例で用いた臭化銅(I)の代わりに塩化銅(I)を用いた。
 LCMS m/z: 548[M+H]
 HPLC保持時間: 1.50分(分析条件B)
化合物G-5:
N-シクロプロピル-2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-[(1-メチルシクロブチル)スルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000214
 化合物a9、化合物a7、化合物a12及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物a6)より表題化合物を合成した。但し、化合物a7の製造例で用いた水酸化リチウム一水和物の代わりに1M水酸化ナトリウム水溶液を、化合物a12の製造例で用いたDIPEAの代わりにトリエチルアミンを用いた。また、化合物a12の製造例で用いたtert-ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
 LCMS m/z: 618[M+H]
 HPLC保持時間: 0.95分(分析条件C)
化合物G-6:
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-[(1-メチルシクロブチル)スルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000215
 化合物a9、化合物a7、化合物a12及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物a6)より表題化合物を合成した。但し、化合物a7の製造例で用いた水酸化リチウム一水和物の代わりに1M水酸化ナトリウム水溶液を、化合物a12の製造例で用いたDIPEAの代わりにトリエチルアミンを用いた。また、化合物a12の製造例で用いたtert-ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
 LCMS m/z: 608[M+H]
 HPLC保持時間: 0.90分(分析条件C)
化合物G-7:
N-シクロプロピル-2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-5-[[2-(エチルスルホニルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000216
 化合物A-25、化合物a9、化合物a7及び化合物a12の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物a6)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、化合物A-25の製造例で用いたピリジン及び無水DMAの代わりにそれぞれトリエチルアミン及び無水DCMを、化合物a7の製造例で用いた水酸化リチウム一水和物の代わりに1M水酸化ナトリウム水溶液を用いた。また、化合物a12の製造例で用いたtert-ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
 LCMS m/z: 563[M+H]
 HPLC保持時間: 0.88分(分析条件C)
化合物G-8:
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-5-[[2-(エチルスルホニルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-N-メトキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000217
 化合物A-25、化合物a9、化合物a7及び化合物a12の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物a6)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、化合物A-25の製造例で用いたピリジン及び無水DMAの代わりにそれぞれトリエチルアミン及び無水DCMを、化合物a7の製造例で用いた水酸化リチウム一水和物の代わりに1M水酸化ナトリウム水溶液を用いた。また、化合物a12の製造例で用いたtert-ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
 LCMS m/z: 553[M+H]
 HPLC保持時間: 0.82分(分析条件C)
化合物G-9:
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メタンスルホンアミド)ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000218
 化合物A-25、化合物a9、化合物a7及び化合物a12の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物a6)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、化合物A-25の製造例で用いたピリジン及び無水DMAの代わりにそれぞれトリエチルアミン及び無水DCMを、化合物a7の製造例で用いた水酸化リチウム一水和物の代わりに1M水酸化ナトリウム水溶液を用いた。また、化合物a12の製造例で用いたtert-ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
 LCMS m/z: 539[M+H]
 HPLC保持時間: 0.79分(分析条件C)
化合物h1:
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-[4-[3-(2-エチルヘキサオキシ)-3-オキソプロピル]スルファニル-2-フルオロアニリノ]-3,4-ジフルオロ安息香酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000219
 5-((2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)-3,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)安息香酸メチル(化合物a6、500mg、0.941mmol)、3-メルカプトプロピオン酸2-エチルヘキシル(226mg、1.04mmol)、Xantphos(109mg、0.188mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(86mg、0.094mmol)及びDIPEA(0.492mL、2.82mmol)の1,4-ジオキサン懸濁液(17mL)を110℃で1時間攪拌した。反応混合物にアセトニトリルを加え、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(584mg、quant.)を黄色粘性油状物質として得た。
 LCMS m/z: 622[M+H]
 HPLC保持時間: 1.14分(分析条件G)
化合物h2:
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-[4-(ジフルオロメチルスルファニル)-2-フルオロアニリノ]-3,4-ジフルオロ安息香酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000220
 5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-[4-[3-(2-エチルヘキサオキシ)-3-オキソプロピル]スルファニル-2-フルオロアニリノ]-3,4-ジフルオロ安息香酸メチル(化合物h1、584mg、0.939mmol)のメタノール溶液(9mL)を0℃に冷却し、25%ナトリウムメトキシドメタノール溶液(1.29mL、5.64mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。次いで、0℃で(ブロモジフルオロメチル)ホスホン酸ジエチル(1.00g、3.76mmol)を加え、室温で10分間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、25%ナトリウムメトキシドメタノール溶液(1.29mL、5.64mmol)及び(ブロモジフルオロメチル)ホスホン酸ジエチル(1.51g、5.64mmol)を加え、室温で20分間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、ギ酸(0.213mL、5.64mmol)を加え、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(195mg、43%)を無色固体として得た。
 LCMS m/z: 488[M+H]
 HPLC保持時間: 0.81分(分析条件G)
化合物h3:
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-[4-(ジフルオロメチルスルファニル)-2-フルオロアニリノ]-3,4-ジフルオロベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000221
 5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-[4-(ジフルオロメチルスルファニル)-2-フルオロアニリノ]-3,4-ジフルオロ安息香酸メチル(化合物h2、60.0mg、0.123mmol)及び7MアンモニアMeOH溶液(1.80mL、12.6mmol)の混合物を、マイクロウェーブ反応装置を用いて封管中85℃で6時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(0.05%トリフルオロ酢酸水溶液/0.05%トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(53.2g、91%)を黄色油状物質として得た。
 LCMS m/z: 473[M+H]
 HPLC保持時間: 0.63分(分析条件C)
化合物H-1:
2-[4-(ジフルオロメチルスルファニル)-2-フルオロアニリノ]-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000222
 化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-[4-(ジフルオロメチルスルファニル)-2-フルオロアニリノ]-3,4-ジフルオロベンズアミド(化合物h3)より表題化合物を合成した。
 LCMS m/z: 566[M+H]
 HPLC保持時間: 1.49分(分析条件B)
化合物h4:
2-(1-ベンゾチオフェン-5-イルアミノ)-3,4-ジフルオロ-5-ホルミル安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000223
 2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(2.53g、17.9mmol)の無水THF溶液(30mL)を-78℃に冷却し、窒素雰囲気下、1.6M n-ブチルリチウムヘキサン溶液(11.2mL、17.9mmol)を加え、5分間攪拌した。反応混合物を2,3,4-トリフルオロ安息香酸(1.50g、8.52mmol)のTHF溶液(9.0mL)に-78℃で加え、10分間攪拌し、次いで無水DMF(0.759mL、9.80mmol)を加え、0℃で2時間攪拌した。別のフラスコ中で、ベンゾ[b]チオフェノン-5-アミン(1.65g、11.1mmol)のTHF溶液(30mL)を-78℃に冷却し、1.3Mリチウムビス(トリメチルシリル)アミドTHF溶液(15.1mL、19.6mmol)及び先の反応混合物を加え、室温で24時間攪拌した。反応混合物に2M塩酸を加え、24時間攪拌した後、水及び2M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(609mg、21%)を灰色固体として得た。
 LCMS m/z: 334[M+H]
 HPLC保持時間: 0.80分(分析条件C)
化合物h5:
2-(1-ベンゾチオフェン-5-イルアミノ)-3,4-ジフルオロ-5-[(E)-[(4-メチルフェニル)スルホニルヒドラジニリデン]メチル]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000224
 2-(1-ベンゾチオフェン-5-イルアミノ)-3,4-ジフルオロ-5-ホルミル安息香酸(化合物h4、608mg、1.82mmol)の無水DMF懸濁液(9.1mL)にHOOBt(595mg、3.65mmol)及びEDC・HCl(699mg、3.65mmol)を加え、室温で1.5時間攪拌した。次いで、0℃で7MアンモニアMeOH溶液(0.912mL、6.38mmol)を加え、30分間攪拌し、さらに、0℃で4-メチルベンゼンスルホニルヒドラジド(340mg、1.82mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。反応混合物をろ過した後、ろ液にアセトニトリル(14mL)及び0.1M塩酸(100mL)を加えた。固体をろ過後、水で洗浄して、表題化合物(412mg、45%)を淡褐色固体として得た。
 LCMS m/z: 501[M+H]
 HPLC保持時間: 0.83分(分析条件C)
化合物h7:
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(1-ベンゾチオフェン-5-イルアミノ)-3,4-ジフルオロベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000225
 化合物a5及び化合物a6の製造例と同様の条件で、2-(1-ベンゾチオフェン-5-イルアミノ)-3,4-ジフルオロ-5-[(E)-[(4-メチルフェニル)スルホニルヒドラジニリデン]メチル]ベンズアミド(化合物h5)より表題化合物を合成した。
 LCMS m/z: 429[M+H]
 HPLC保持時間: 0.57分(分析条件C)
化合物H-2:
2-(1-ベンゾチオフェン-5-イルアミノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000226
 化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(1-ベンゾチオフェン-5-イルアミノ)-3,4-ジフルオロベンズアミド(化合物h7)より表題化合物を合成した。
 LCMS m/z: 522[M+H]
 HPLC保持時間: 1.06分(分析条件A)
化合物h8:
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-[(4-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-5-イル)アミノ]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000227
 5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(1-ベンゾチオフェン-5-イルアミノ)-3,4-ジフルオロベンズアミド(化合物h7、22mg、0.051mmol)の無水アセトニトリル溶液(0.3mL)を0℃に冷却し、N-フルオロ-N’-(クロロメチル)トリエチレンジアミンビス(テトラフルオロボラート)(9.5mg、0.027mmol)を加え、2.5時間攪拌した。次いで、さらにN-フルオロ-N’-(クロロメチル)トリエチレンジアミンビス(テトラフルオロボラート)(8.0mg、0.023mmol)を加え、1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(0.05%トリフルオロ酢酸水溶液/0.05%トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(8.0mg、35%)を褐色固体として得た。
 LCMS m/z: 447[M+H]
 HPLC保持時間: 0.61分(分析条件C)
化合物H-3:
3,4-ジフルオロ-2-[(4-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-5-イル)アミノ]-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000228
 化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-[(4-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-5-イル)アミノ]ベンズアミド(化合物h8)より表題化合物を合成した。
 LCMS m/z: 540[M+H]
 HPLC保持時間: 1.10分(分析条件A)
化合物h9:
1,2,3-トリフルオロ-4-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]ベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000229
 2,3,4-トリフルオロフェノール(5.05g、34.1mmol)の無水アセトン溶液(101mL)に炭酸カリウム(9.90g、71.6mmol)及び4-メトキシベンジルクロリド(5.55mL、40.9mmol)を加え、70℃で8時間攪拌した。反応混合物に水(150mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮した。得られた残渣にDMSO(15mL)及び水(100mL)を加え、得られた固体を洗浄して、表題化合物(8.72g、95%)を灰色固体として得た。
 LCMS m/z: 267[M-H]
 HPLC保持時間: 0.92分(分析条件C)
化合物h10:
2,3,4-トリフルオロ-5-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000230
 2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(4.15mL、24.6mmol)の無水THF溶液(15mL)を-78℃に冷却し、窒素雰囲気下、1.6Mリチウムビス(トリメチルシリル)アミドヘキサン溶液(15.4mL、24.6mmol)を加え、10分間攪拌した。反応混合物を1,2,3-トリフルオロ-4-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]ベンゼン(化合物h9、3.00g、11.2mmol)の無水THF溶液(15mL)に-78℃で加え、3時間攪拌し、次いで二酸化炭素ガスを注入しながら30分間攪拌した。反応混合物に1M塩酸(60mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(1.32g、34%)を灰色固体として得た。
 LCMS m/z: 311[M-H]
 HPLC保持時間: 0.80分(分析条件C)
化合物h13:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-ヒドロキシ安息香酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000231
 化合物c5、化合物a1及び化合物a6の製造例と同様の条件で、2,3,4-トリフルオロ-5-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]安息香酸(化合物h10)より表題化合物を合成した。但し、化合物c5の製造例で用いた4-ヨード-2-メチルアニリンの代わりに2-フルオロ-4-ヨードアニリンを、化合物a1の製造例で用いたトルエンの代わりに無水THFを用いた。
 LCMS m/z: 424[M+H]
 HPLC保持時間: 0.91分(分析条件C)
化合物h14:
5-[2-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチルアミノ]-3-フルオロピリジン-4-イル]オキシ-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000232
 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-ヒドロキシ安息香酸メチル(化合物h13、375mg、0.886mmol)のDCM溶液(15mL)に[2-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチルアミノ]-3-フルオロピリジン-4-イル]ボロン酸(化合物a4、814mg、2.66mmol)、モレキュラーシーブス4A(375mg)、テトラキス(アセトニトリル)銅(I)ヘキサフルオロホスファート(495mg、1.33mmol)及びピリジン(0.287mL、3.55mmol)を加え、室温で2.5時間攪拌した。次いで、さらに[2-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチルアミノ]-3-フルオロピリジン-4-イル]ボロン酸(化合物a4、231mg、0.753mmol)を加え、4時間攪拌した。反応混合物にN-アセチルシステイン(434mg、2.66mmol)を加え、3時間攪拌した。固形物をろ過し、DCM(10mL)で洗浄し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(168mg、28%)を泡状物質として得た。
 LCMS m/z: 684[M+H]
 HPLC保持時間: 1.07分(分析条件C)
化合物H-4:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]オキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000233
 化合物a6、化合物E-13及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[2-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチルアミノ]-3-フルオロピリジン-4-イル]オキシ-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物h14)より表題化合物を合成した。
 LCMS m/z: 612[M+H]
 HPLC保持時間: 1.55分(分析条件B)
化合物h17:
5-[[6-[ビス[(4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]ピリジン-2-イル]-ヒドロキシメチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000234
 6-ブロモ-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)ピリジン-2-アミン(1.22g、2.95mmol)の無水THF溶液(12mL)を-40℃に冷却し、窒素雰囲気下、1.6Mリチウムビス(トリメチルシリル)アミドTHF溶液(1.85mL、2.95mmol)を加え、30分間攪拌した。反応混合物を3,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-5-ホルミル安息香酸(414mg、0.984mmol)の無水THF溶液(2.4mL)に-78℃で加え、20分間攪拌した。反応混合物に1M塩酸(2mL)を加え、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(10mM酢酸アンモニウム水溶液/メタノール)で精製して、表題化合物(192mg、26%)を黄色固体として得た。
 LCMS m/z: 756[M+H]
 HPLC保持時間: 1.06分(分析条件E)
化合物h18:
5-[(6-アミノピリジン-2-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000235
 5-[[6-[ビス[(4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]ピリジン-2-イル]-ヒドロキシメチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸(化合物h17、130mg、0.162mmol)のDCM溶液(0.8mL)にトリエチルシラン(0.129mL、0.810mmol)、トリフルオロ酢酸(0.520mL、6.75mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸(14μL、0.162mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。次いで、さらにトリエチルシラン(0.129mL、0.810mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸(14μL、0.162mmol)を加え、室温で5時間攪拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(72.7mg、90%)を桃色固体として得た。
 LCMS m/z: 500[M+H]
 HPLC保持時間: 0.61分(分析条件C)
化合物H-5:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[6-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-2-イル]メチル]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000236
 化合物a8及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(6-アミノピリジン-2-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸(化合物h18)より表題化合物を合成した。
 LCMS m/z: 592[M+H]
 HPLC保持時間: 1.19分(分析条件A)
化合物I-1:
4-フルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000237
 化合物c5、化合物c6、化合物c1、化合物a5、化合物a6及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、2,4-ジフルオロ-5-ビニル安息香酸より表題化合物を合成した。但し、化合物c5の製造例で用いた4-ヨード-2-メチルアニリンの代わりに2-フルオロ-4-ヨードアニリンを用いた。
 LCMS m/z: 592[M+H]
 HPLC保持時間: 1.17分(分析条件A)
化合物I-2:
5-[[2-(エチルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-4-フルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000238
 化合物c5、化合物c6、化合物c1、化合物a5、化合物a6及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、2,4-ジフルオロ-5-ビニル安息香酸より表題化合物を合成した。但し、化合物c5の製造例で用いた4-ヨード-2-メチルアニリンの代わりに2-フルオロ-4-ヨードアニリンを、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
 LCMS m/z: 606[M+H]
 HPLC保持時間: 1.62分(分析条件B)
化合物I-3:
5-[[2-(シクロプロピルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-4-フルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000239
 化合物c5、化合物c6、化合物c1、化合物a5、化合物a6及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、2,4-ジフルオロ-5-ビニル安息香酸より表題化合物を合成した。但し、化合物c5の製造例で用いた4-ヨード-2-メチルアニリンの代わりに2-フルオロ-4-ヨードアニリンを、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
 LCMS m/z: 618[M+H]
 HPLC保持時間: 1.64分(分析条件B)
化合物I-4:
4-フルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メトキシエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000240
 化合物c5、化合物c6、化合物c1、化合物a5、化合物a6及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、2,4-ジフルオロ-5-ビニル安息香酸より表題化合物を合成した。但し、化合物c5の製造例で用いた4-ヨード-2-メチルアニリンの代わりに2-フルオロ-4-ヨードアニリンを、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
 LCMS m/z: 636[M+H]
 HPLC保持時間: 1.19分(分析条件A)
化合物j1:
メチル 5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000241
 (2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メタノール(10.3g、72.7mmol)のDCM懸濁液(91mL)に塩化チオニル(10.6mL、145mmol)を10分かけて加え、室温で65分間攪拌した。反応混合物をろ過した後、得られた固体を酢酸エチルに溶解させ、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮して2-アミノ-4-(クロロメチル)-3-フルオロピリジンの粗生成物(10.3g)を得た。
 2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチル(7.90g、19.7mmol)及びテトラブチルアンモニウムヨージド(0.726g、1.97mmol)の1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン溶液(39mL)に2-アミノ-4-(クロロメチル)-3-フルオロピリジンの粗生成物(3.47g)及びリン酸三カリウム(5.00g、23.6mmol)を加え、50℃で4時間攪拌した。反応混合物に水を加え、得られた固体をろ取し、アセトニトリル/水の混合液で洗浄して表題化合物(10.3g、60%)を得た。
 LCMS m/z: 527[M+H]
 HPLC保持時間: 0.63分(分析条件C)
化合物j2:
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボン酸塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000242
 化合物a7の製造例と同様の条件で、メチル 5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキシラート(化合物j1)より表題化合物を合成した。
 LCMS m/z: 513[M+H]
 HPLC保持時間: 0.76分(分析条件E)
化合物j3:
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000243
 化合物a8の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボン酸塩酸塩(化合物j2)より表題化合物を合成した。
 LCMS m/z: 512[M+H]
 HPLC保持時間: 0.84分(分析条件E)
化合物J-1:
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000244
 化合物A-25の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物j3)より表題化合物を合成した。
 LCMS m/z: 605[M+H]
 HPLC保持時間: 0.95分(分析条件A)
化合物J-2:
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メトキシエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000245
 化合物a8及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボン酸塩酸塩(化合物j2)より表題化合物を合成した。但し、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
 LCMS m/z: 649[M+H]
 HPLC保持時間: 0.97分(分析条件A)
化合物J-5:
N-シクロプロピル-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000246
 化合物a8及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボン酸塩酸塩(化合物j2)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
 LCMS m/z: 645[M+H]
 HPLC保持時間: 1.40分(分析条件B)
化合物J-6:
N-シクロプロピル-5-[[2-(シクロプロピルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000247
 化合物a8及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボン酸塩酸塩(化合物j2)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。但し、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
 LCMS m/z: 671[M+H]
 HPLC保持時間: 1.47分(分析条件B)
化合物J-7:
N-シクロプロピル-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メトキシエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000248
 化合物a8及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボン酸塩酸塩(化合物j2)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。但し、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
 LCMS m/z: 689[M+H]
 HPLC保持時間: 1.43分(分析条件B)
化合物J-8:
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシ-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000249
 化合物a12及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボン酸塩酸塩(化合物j2)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
 LCMS m/z: 635[M+H]
 HPLC保持時間: 1.29分(分析条件B)
化合物J-9:
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メトキシエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシ-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000250
 化合物a12及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボン酸塩酸塩(化合物j2)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。但し、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
 LCMS m/z: 679[M+H]
 HPLC保持時間: 1.31分(分析条件B)
化合物J-10:
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000251
 化合物a12及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボン酸塩酸塩(化合物j2)より表題化合物を合成した。
 LCMS m/z: 677[M+H]
 HPLC保持時間: 1.46分(分析条件B)
化合物J-11:
5-[[2-(シクロプロピルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000252
 化合物a12及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボン酸塩酸塩(化合物j2)より表題化合物を合成した。但し、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
 LCMS m/z: 703[M+H]
 HPLC保持時間: 1.52分(分析条件B)
化合物J-13:
5-[[2-(シクロプロピルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド           
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000253
 化合物a8及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボン酸塩酸塩(化合物j2)より表題化合物を合成した。但し、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
 LCMS m/z: 631[M+H]
 HPLC保持時間: 1.37分(分析条件B)
化合物J-14:
5-[[2-(エチルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000254
 化合物a8及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボン酸塩酸塩(化合物j2)より表題化合物を合成した。但し、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
 LCMS m/z: 619[M+H]
 HPLC保持時間: 1.35分(分析条件B)
化合物J-15:
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-[(1-メチルシクロブチル)スルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000255
 化合物a8及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボン酸塩酸塩(化合物j2)より表題化合物を合成した。但し、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
 LCMS m/z: 659[M+H]
 HPLC保持時間: 0.77分(分析条件C)
化合物J-3:
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000256
 化合物a9及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物j3)より表題化合物を合成した。
 LCMS m/z: 519[M+H]
 HPLC保持時間: 1.31分(分析条件B)
化合物J-4:
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-5-[[2-(シクロプロピルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000257
 化合物a9及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物j3)より表題化合物を合成した。但し、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
 LCMS m/z: 545[M+H]
 HPLC保持時間: 1.37分(分析条件B)
化合物j12:
5-[[2-(エチルスルホニルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000258
 化合物j1、化合物A-25及び化合物a7の製造例と同様の条件で、2-アミノ-4-(ヒドロキシメチル)ピリジンより表題化合物を合成した。但し、化合物A-25の製造例で用いたメチルスルファモイルクロリドの代わりに対応するスルホニルクロリドを用いた。また、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
 LCMS m/z: 587[M+H]
 HPLC保持時間: 0.64分(分析条件C)
化合物J-12:
5-[[2-(エチルスルホニルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000259
 5-[[2-(エチルスルホニルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボン酸(化合物j12、10mg、0.017mmol)及び塩化アンモニウム(2.74mg、0.051mmol)のDMF溶液(85μL)を0℃に冷却し、HATU(13.0mg、0.034mmol)及びDIPEA(17.9μL、0.102mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(7.2mg、29%)を無色固体として得た。
 LCMS m/z: 586[M+H]
 HPLC保持時間: 1.24分(分析条件B)
化合物k1:
メチル 2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-ホルミル-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000260
 2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチル(132mg、0.328mmol)のアセトニトリル溶液(2.7mL)に(クロロメチレン)ジメチルイミニウムクロリド(168mg、1.31mmol)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応混合物に水を加え、30分間攪拌した後、固体をろ取して表題化合物(108mg、76%)を得た。
 LCMS m/z: 431[M+H]
 HPLC保持時間: 0.80分(分析条件C)
化合物k4:
メチル 5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000261
 化合物a2、化合物a5及び化合物a6の製造例と同様の条件で、メチル 2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-ホルミル-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキシラート(化合物k1)より表題化合物を合成した。但し、化合物a2の製造例で用いた4-メチルベンゼンスルホニルヒドラジドの代わりに2-ニトロベンゼン-1-スルホノヒドラジドを用いた。また、化合物a5の製造例で用いた[2-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチルアミノ]-3-フルオロピリジン-4-イル]ボロン酸(化合物a4)及び炭酸カリウムの代わりにそれぞれ[2-フルオロ-3-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニルアミノ]フェニル]ボロン酸及びDIPEAを用いた。
 LCMS m/z: 526[M+H]
 HPLC保持時間: 0.90分(分析条件C)
化合物K-1:
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メチルスルファモイルアミノ)フェニル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000262
 化合物b2、化合物a8及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、メチル 5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキシラート(化合物k4)より表題化合物を合成した。
 LCMS m/z: 604[M+H]
 HPLC保持時間: 1.37分(分析条件B)
化合物K-2:
5-[[3-(エチルスルファモイルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000263
 化合物b2、化合物a8及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、メチル 5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキシラート(化合物k4)より表題化合物を合成した。但し、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
 LCMS m/z: 618[M+H]
 HPLC保持時間: 1.41分(分析条件B)
化合物K-3:
5-[[3-(シクロプロピルスルファモイルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000264
 化合物b2、化合物a8及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、メチル 5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキシラート(化合物k4)より表題化合物を合成した。但し、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
 LCMS m/z: 630[M+H]
 HPLC保持時間: 1.43分(分析条件B)
化合物K-4:
N-シクロプロピル-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メチルスルファモイルアミノ)フェニル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000265
 化合物b2、化合物a10及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、メチル 5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキシラート(化合物k4)より表題化合物を合成した。
 LCMS m/z: 644[M+H]
 HPLC保持時間: 1.48分(分析条件B)
化合物K-5:
N-シクロプロピル-5-[[3-(シクロプロピルスルファモイルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000266
 化合物b2、化合物a10及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、メチル 5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキシラート(化合物k4)より表題化合物を合成した。但し、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
 LCMS m/z: 670[M+H]
 HPLC保持時間: 1.53分(分析条件B)
化合物K-13:
N-シクロプロピル-5-[[3-(エチルスルファモイルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000267
 化合物b2、化合物a10及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、メチル 5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキシラート(化合物k4)より表題化合物を合成した。但し、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
 LCMS m/z: 658[M+H]
 HPLC保持時間: 1.52分(分析条件B)
化合物K-6:
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-[(1-メチルシクロプロピル)スルホニルアミノ]フェニル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000268
 化合物A-25、化合物b2及び化合物a8の製造例と同様の条件で、メチル 5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキシラート(化合物k4)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
 LCMS m/z: 629[M+H]
 HPLC保持時間: 1.48分(分析条件B)
化合物K-7:
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-[(1-メチルシクロプロピル)スルホニルアミノ]フェニル]メチル]-N-メトキシ-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000269
 化合物A-25、化合物b2及び化合物a12の製造例と同様の条件で、メチル 5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキシラート(化合物k4)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。また、化合物a12の製造例で用いたtert-ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
 LCMS m/z: 659[M+H]
 HPLC保持時間: 1.47分(分析条件B)
化合物K-11:
N-シクロプロピル-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-[(1-メチルシクロプロピル)スルホニルアミノ]フェニル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000270
 化合物A-25、化合物b2及び化合物a8の製造例と同様の条件で、メチル 5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキシラート(化合物k4)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。また、化合物a8の製造例で用いた7MアンモニアMeOH溶液の代わりに対応するアミンを用いた。
 LCMS m/z: 669[M+H]
 HPLC保持時間: 1.59分(分析条件B)
化合物K-12:
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-[(1-メチルシクロプロピル)スルホニルアミノ]フェニル]メチル]-1-メチル-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000271
 化合物A-25、化合物b2及び化合物a12の製造例と同様の条件で、メチル 5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキシラート(化合物k4)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
 LCMS m/z: 701[M+H]
 HPLC保持時間: 1.62分(分析条件B)
化合物k11:
5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000272
 化合物A-25及び化合物b2の製造例と同様の条件で、メチル 5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキシラート(化合物k4)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
 LCMS m/z: 604[M+H]
 HPLC保持時間: 0.77分(分析条件C)
化合物K-8:
N-シクロプロピル-5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000273
 化合物a10の製造例と同様の条件で、5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボン酸(化合物k11)より表題化合物を合成した。
 LCMS m/z: 643[M+H]
 HPLC保持時間: 1.53分(分析条件B)
化合物K-9:
5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000274
 化合物a12の製造例と同様の条件で、5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボン酸(化合物k11)より表題化合物を合成した。
 LCMS m/z: 675[M+H]
 HPLC保持時間: 1.57分(分析条件B)
化合物K-10:
5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000275
 5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボン酸(化合物k11、22.0mg、0.036mmol)の無水DMF溶液(0.264mL)にHOOBt(8.92mg、0.055mmol)及びEDC・HCl(10.5mg、0.055mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。次いで、0℃で7MアンモニアMeOH溶液(20.8μL、0.146mmol)を加え、1時間攪拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(15.8mg、72%)を無色固体として得た。
 LCMS m/z: 603[M+H]
 HPLC保持時間: 1.42分(分析条件B)
化合物l2:
メチル 2-ブロモ-5-(2-フルオロ-4-トリメチルシリルアニリノ)ピリジン-4-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000276
 化合物c5及び化合物a1の製造例と同様の条件で、2-ブロモ-5-フルオロピリジン-4-カルボン酸より表題化合物を得た。但し、化合物c5の製造例で用いた4-ヨード-2-メチルアニリンの代わりに2-フルオロ-4-トリメチルシリルアニリンを用いた。
 LCMS m/z: 397[M+H]
 HPLC保持時間: 1.17分(分析条件G)
化合物l3a:
メチル 5-(2-フルオロ-4-トリメチルシリルアニリノ)-2-ホルミルピリジン-4-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000277
化合物l3b:
5-(2-フルオロ-4-トリメチルシリルアニリノ)-4-メトキシカルボニルピリジン-2-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000278
 メチル 2-ブロモ-5-(2-フルオロ-4-トリメチルシリルアニリノ)ピリジン-4-カルボキシラート(化合物l2、2.5g、6.29mmol)、1,1,3-トリオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-2-カルバルデヒド(2.66g、612.6mmol)、Xantphos(728mg、1.26mmol)、酢酸パラジウム(141mg、0.629mmol)及び炭酸ナトリウム(1.67g、15.7mmol)の無水DMF懸濁液(63mL)にトリエチルシラン(2.01mL、12.6mmol)の無水DMF溶液(63mL)を加え、室温で10分間、次いで75℃で2.5時間攪拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、化合物l3a(0.4g、18%)及び化合物l3b(1.4g、61%)を各々黄色固体として得た。
 化合物l3a
 LCMS m/z: 347[M+H]
 HPLC保持時間: 1.06分(分析条件G)
 化合物l3b
 LCMS m/z: 363[M+H]
 HPLC保持時間: 0.92分(分析条件G)
化合物l4:
メチル 5-(2-フルオロ-4-トリメチルシリルアニリノ)-2-(ヒドロキシメチル)ピリジン-4-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000279
 メチル 5-(2-フルオロ-4-トリメチルシリルアニリノ)-2-ホルミルピリジン-4-カルボキシラート(化合物l3a、500mg、1.44mmol)の無水THF溶液(14mL)に1MボランテトラヒドロフランコンプレックスTHF溶液(4.33mL、4.33mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に酢酸(0.496mL、8.66mmol)を加え、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(360mg、72%)を淡黄色固体として得た。
 LCMS m/z: 349[M+H]
 HPLC保持時間: 0.91分(分析条件G)
化合物l4:
メチル 5-(2-フルオロ-4-トリメチルシリルアニリノ)-2-(ヒドロキシメチル)ピリジン-4-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000280
 5-(2-フルオロ-4-トリメチルシリルアニリノ)-4-メトキシカルボニルピリジン-2-カルボン酸(化合物l3b、570mg、1.57mmol)の無水THF溶液(16mL)にボランジメチルスルフィドコンプレックス(0.747mL、7.86mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に酢酸(1.58mL、27.6mmol)を加え、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(350mg、64%)を淡黄色固体として得た。
 LCMS m/z: 349[M+H]
 HPLC保持時間: 0.91分(分析条件G)
化合物l5:
メチル 2-(クロロメチル)-5-(2-フルオロ-4-トリメチルシリルアニリノ)ピリジン-4-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000281
 メチル 5-(2-フルオロ-4-トリメチルシリルアニリノ)-2-(ヒドロキシメチル)ピリジン-4-カルボキシラート(化合物l4、400mg、1.15mmol)のDCM溶液(12mL)に塩化チオニル(0.168mL、2.30mmol)を加え、室温で50分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して表題化合物の粗生成物(400mg)を得た。
 LCMS m/z: 367[M+H]
 HPLC保持時間: 1.11分(分析条件G)
化合物l6:
メチル 2-[[2-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチルアミノ]-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-5-(2-フルオロ-4-トリメチルシリルアニリノ)ピリジン-4-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000282
 メチル 2-(クロロメチル)-5-(2-フルオロ-4-トリメチルシリルアニリノ)ピリジン-4-カルボキシラート(化合物l5、584mg、1.59mmol)、[2-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチルアミノ]-3-フルオロピリジン-4-イル]ボロン酸(化合物a4、731mg、2.39mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(184mg、0.159mmol)及び炭酸カリウム(660mg、4.78mmol)の1,4-ジオキサン懸濁液(17mL)を110℃で2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、表題化合物(583mg、62%)を黄色固体として得た。
 LCMS m/z: 593[M+H]
 HPLC保持時間: 1.13分(分析条件G)
化合物l7:
メチル 2-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-5-(2-フルオロ-4-トリメチルシリルアニリノ)ピリジン-4-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000283
 化合物a6の製造例と同様の条件で、メチル 2-[[2-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチルアミノ]-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-5-(2-フルオロ-4-トリメチルシリルアニリノ)ピリジン-4-カルボキシラート(化合物l6)より表題化合物を合成した。
 LCMS m/z: 443[M+H]
 HPLC保持時間: 0.83分(分析条件G)
化合物l8:
メチル 2-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-5-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ピリジン-4-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000284
 メチル 2-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-5-(2-フルオロ-4-トリメチルシリルアニリノ)ピリジン-4-カルボキシラート(化合物l7、300mg、0.678mmol)の無水DCM溶液(14mL)を0℃に冷却し、一塩化ヨウ素(220mg、1.36mmol)を加え、0℃で30分間、次いで室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(320mg、95%)を黄色固体として得た。
 LCMS m/z: 497[M+H]
 HPLC保持時間: 0.69分(分析条件G)
化合物L-1:
5-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-2-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ピリジン-4-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000285
 化合物a7、化合物K-10及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、メチル 2-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-5-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ピリジン-4-カルボキシラート(化合物l8)より表題化合物を合成した。
 LCMS m/z: 575[M+H]
 HPLC保持時間: 1.36分(分析条件B)
化合物m1:
メチル 2-アミノ-6-(アミノメチル)ピリジン-3-カルボキシラート二酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000286
 メチル 2-アミノ-6-シアノピリジン-3-カルボキシラート(9.14g、51.6mmol)の酢酸(100mL)及びメタノール(100mL)混合溶液にパラジウム担持活性炭粉末触媒(10%パラジウム)(933mg、0.877mmol)を加え、水素雰囲気下、室温で4時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮して表題化合物の粗生成物(15.3g)を得た。
 LCMS m/z: 182[M+H]
 HPLC保持時間: 0.26分(分析条件G)
化合物m2:
メチル 2-アミノ-6-(ホルムアミドメチル)ピリジン-3-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000287
 メチル 2-アミノ-6-(アミノメチル)ピリジン-3-カルボキシラート二酢酸塩(化合物m1、14.7g、48.8mmol)のギ酸溶液(230mL)に無水酢酸(115mL、1.22mol)を30分かけて加え、70℃で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(8.16g、80%)を黄色固体として得た。
 LCMS m/z: 210[M+H]
 HPLC保持時間: 0.29分(分析条件G)
化合物m3:
メチル 2-アミノ-5-ブロモ-6-(ホルムアミドメチル)ピリジン-3-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000288
 メチル 2-アミノ-6-(ホルムアミドメチル)ピリジン-3-カルボキシラート(化合物m2、9.25g、44.2mmol)の無水アセトニトリル溶液(400mL)にN-ブロモスクシンイミド(7.87g、44.2mmol)を数回に分けて加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加えた。得られた固体を水で洗浄して、表題化合物(12.0g、94%)を黄色固体として得た。
 LCMS m/z: 288[M+H]
 HPLC保持時間: 0.52分(分析条件G)
化合物m4:
メチル 5-アミノ-8-ブロモイミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000289
 メチル 2-アミノ-5-ブロモ-6-(ホルムアミドメチル)ピリジン-3-カルボキシラート(化合物m3、12.0g、41.7mmol)の無水トルエン懸濁液(200mL)に塩化ホスホリル(17.5mL、187mmol)を加え、95℃で1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加えた。得られた固体を水で洗浄し、DCMに溶解させ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤をろ去後、減圧濃縮して、表題化合物(10.5g、93%)を淡褐色固体として得た。
 LCMS m/z: 270[M+H]
 HPLC保持時間: 0.65分(分析条件G)
化合物m5:
メチル 5-[ビス[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]アミノ]-8-ブロモイミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000290
 メチル 5-アミノ-8-ブロモイミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシラート(化合物m4、1.58g、5.85mmol)及び二炭酸ジ-tert-ブチル(3.19g、14.6mmol)の無水DCM溶液(50mL)に4-ジメチルアミノピリジン(143mg、1.17mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(2.5g、91%)を黄色固体として得た。
 LCMS m/z: 470[M+H]
 HPLC保持時間: 0.95分(分析条件G)
化合物m6:
メチル 5-[ビス[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]アミノ]-8-エテニルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000291
 メチル 5-[ビス[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]アミノ]-8-ブロモイミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシラート(化合物m5、2.5g、5.32mmol)、カリウムビニルトリフルオロボラート(1.07g、7.97mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(614mg、0.532mmol)及び炭酸セシウム(5.20g、16.0mmol)の1,4-ジオキサン(40mL)及び水(10mL)混合懸濁液を100℃で2時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤をろ去後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(1.68g、76%)を黄色固体として得た。
 LCMS m/z: 418[M+H]
 HPLC保持時間: 0.89分(分析条件G)
化合物m8:
メチル 5-アミノ-8-ホルミルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシラートトリフルオロ酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000292
 化合物c6及び化合物a6の製造例と同様の条件で、メチル 5-[ビス[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]アミノ]-8-エテニルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシラート(化合物m6)より表題化合物を合成した。
 LCMS m/z: 220[M+H]
 HPLC保持時間: 0.48分(分析条件G)
化合物m9:
メチル 5-アミノ-8-(5,5-ジメチル-1,3-ジオキサン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000293
 メチル 5-アミノ-8-ホルミルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシラートトリフルオロ酢酸塩(化合物m8、475mg、1.43mmol)、p-トルエンスルホン酸一水和物(54.2mg、0.285mmol)及び2,2-ジメチル-1,3-プロパンジオール(742mg、7.13mmol)のトルエン懸濁液(30mL)を110℃で終夜攪拌した。反応混合物にDIPEA(1mL)を加え、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(340mg、78%)を赤色固体として得た。
 LCMS m/z: 306[M+H]
 HPLC保持時間: 0.66分(分析条件G)
化合物m10:
メチル 5-クロロ-8-(5,5-ジメチル-1,3-ジオキサン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000294
 メチル 5-アミノ-8-(5,5-ジメチル-1,3-ジオキサン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシラート(化合物m9、340mg、1.11mmol)のアセトニトリル懸濁液(15mL)を0℃に冷却し、塩化銅(I)(165mg、1.67mmol)及び塩化銅(II)(225mg、1.67mmol)を加えた。次いで、亜硝酸tert-ブチル(172mg、1.67mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(237mg、66%)を赤色固体として得た。
 LCMS m/z: 325[M+H]
 HPLC保持時間: 0.77分(分析条件G)
化合物m11:
メチル 8-(5,5-ジメチル-1,3-ジオキサン-2-イル)-5-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)イミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000295
 メチル 5-クロロ-8-(5,5-ジメチル-1,3-ジオキサン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシラート(化合物m10、237mg、0.730mmol)、炭酸セシウム(713mg、2.19mmol)及び2-フルオロ-4-ヨードアニリン(346mg、1.46mmol)のDMA懸濁液(4mL)を50℃で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(210mg、55%)を黄色固体として得た。
 LCMS m/z: 526[M+H]
 HPLC保持時間: 1.02分(分析条件G)
化合物m12:
メチル 5-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-8-ホルミルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000296
 メチル 8-(5,5-ジメチル-1,3-ジオキサン-2-イル)-5-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)イミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシラート(化合物m11、210mg、0.400mmol)の水(2mL)及びTFA(2mL)混合懸濁液を室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(168mg、96%)を黄色固体として得た。
 LCMS m/z: 440[M+H]
 HPLC保持時間: 0.84分(分析条件G)
化合物m15:
メチル 8-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-5-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)イミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシラートトリフルオロ酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000297
 化合物a2、化合物a5及び化合物a6の製造例と同様の条件で、メチル 5-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-8-ホルミルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシラート(化合物m12)より表題化合物を合成した。但し、化合物a2の製造例で用いたEtOHの代わりにMeOHを用いた。
 LCMS m/z: 536[M+H]
 HPLC保持時間: 0.54分(分析条件F)
化合物m16:
8-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-5-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)イミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000298
 メチル 8-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-5-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)イミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシラートトリフルオロ酢酸塩(化合物m15、60mg、0.092mmol)及び水酸化リチウム一水和物(78mg、1.85mmol)のTHF(3mL)及び水(2mL)混合懸濁液を50℃で終夜攪拌した。反応混合物を、ギ酸を加えて酸性にした後、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%TFA水溶液/0.1%TFAアセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(42mg、72%)を黄色固体として得た。
 LCMS m/z: 522[M+H]
 HPLC保持時間: 0.45分(分析条件F)
化合物m17:
8-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-5-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)イミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000299
 8-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-5-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)イミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボン酸トリフルオロ酢酸塩(化合物m16、42mg、0.066mmol)のDMF溶液(1.6mL)を0℃に冷却し、HATU(390mg、1.03mmol)、塩化アンモニウム(67.2mg、1.26mmol)及びDIPEA(0.253mL、1.45mmol)を加え、室温で5時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%TFA水溶液/0.1%TFAアセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(25mg、60%)を黄色固体として得た。
 LCMS m/z: 521[M+H]
 HPLC保持時間: 0.41分(分析条件F)
化合物M-1:
5-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-8-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]イミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000300
 化合物A-1の製造例と同様の条件で、8-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-5-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)イミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩(化合物m17)より表題化合物を合成した。
 LCMS m/z: 614[M+H]
 HPLC保持時間: 1.18分(分析条件B)
化合物n1:
6-クロロ-5-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ピリジン-3-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000301
 2-フルオロ-4-ヨードアニリン(2.26g、9.52mmol)の無水THF溶液(8ml)を-78℃に冷却し、2M LDA THF/ヘプタン/エチルベンゼン溶液(7.14mL、14.3mmol)を加え、30分間攪拌した。次いで、4,6-ジクロロ-5-フルオロピリジン-3-カルボン酸(1.00g、4.76mmol)の無水THF溶液(8mL)を加え、-78℃で30分間攪拌した。その後、反応混合物に水及び6M塩酸を加えてpHを1から2とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮した。得られた残渣から再結晶(DCM)を行って、表題化合物(850mg、44%)を淡褐色固体として得た。
 LCMS m/z: 411[M+H]
 HPLC保持時間: 0.85分(分析条件G)
化合物n2:
メチル 6-クロロ-5-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ピリジン-3-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000302
 化合物a1の製造例と同様の条件で、6-クロロ-5-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ピリジン-3-カルボン酸(化合物n1)より表題化合物を合成した。
 LCMS m/z: 425[M+H]
 HPLC保持時間: 1.04分(分析条件G)
化合物n3:
メチル 5-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-6-ヒドロキシピリジン-3-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000303
 メチル 6-クロロ-5-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ピリジン-3-カルボキシラート(化合物n2、350mg、0.824mmol)のDMSO溶液(2.75mL)に炭酸カリウム(570mg、4.12mmol)及びN-ヒドロキシアセトアミド(186mg、2.47mmol)を加え、100℃で1時間攪拌した。反応混合物に水を加え、得られた固体を水及びDCMで洗浄して、表題化合物(281mg、84%)を淡褐色固体として得た。
 LCMS m/z: 407[M+H]
 HPLC保持時間: 0.72分(分析条件G)
化合物n4:
N-[4-(ブロモメチル)-3-フルオロピリジン-2-イル]-1,1-ジフェニルメタンイミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000304
 [2-(ベンズヒドリリデンアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メタノール(2.30g、7.51mmol)の無水DCM溶液(37.5mL)にDIPEA(3.93mL、22.5mmol)及びメタンスルホン酸無水物(2.07g、11.3mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。次いで、臭化リチウム(3.26g、37.5mmol)の無水THF溶液(0.5mL)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、DCMで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(990mg、34%)を黄色半固体として得た。
 LCMS m/z: 369[M+H]
 HPLC保持時間: 0.94分(分析条件G)
化合物n5:
メチル 1-[[2-(ベンズヒドリリデンアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-5-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-6-オキソピリジン-3-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000305
 メチル 5-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-6-ヒドロキシピリジン-3-カルボキシラート(化合物n3、30mg、0.074mmol)の無水DMF溶液(0.739mL)に水素化リチウム(1.85mg、0.222mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。次いで、N-[4-(ブロモメチル)-3-フルオロピリジン-2-イル]-1,1-ジフェニルメタンイミン(化合物n4、82mg、0.222mmol)の無水THF溶液(0.5mL)を加え、室温で1時間攪拌した。その後、水素化リチウム(1mg、0.126mmol)と化合物n4(25mg、0.068mmol)の無水THF溶液(0.5mL)とをさらに加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、酢酸(21.1μL)及び水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、表題化合物(19mg、37%)を無色固体として得た。
 LCMS m/z: 695[M+H]
 HPLC保持時間: 1.05分(分析条件G)
化合物n8:
1-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-5-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000306
 化合物a6、化合物a7及び化合物K-10の製造例と同様の条件で、メチル 1-[[2-(ベンズヒドリリデンアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-5-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-6-オキソピリジン-3-カルボキシラート(化合物n5)より表題化合物を合成した。但し、化合物a6の製造例と同様の条件で反応を行う最初の工程では4M塩酸を添加した。
 LCMS m/z: 516[M+H]
 HPLC保持時間: 0.52分(分析条件C)
化合物N-1:
5-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000307
 化合物A-1の製造例と同様の条件で、1-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-5-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物n8)より表題化合物を合成した。
 LCMS m/z: 609[M+H]
 HPLC保持時間: 0.94分(分析条件A)
化合物N-2:
5-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-[[3-フルオロ-2-(プロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000308
 化合物A-1の製造例と同様の条件で、1-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-5-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物n8)及び対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルより表題化合物を合成した。
 LCMS m/z: 637[M+H]
 HPLC保持時間: 1.04分(分析条件A)
化合物N-3:
5-フルオロ-1-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-4-(2-フルオロ-4-メチルスルファニルアニリノ)-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000309
 化合物a16及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、1-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-5-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物n8)より表題化合物を合成した。
 LCMS m/z: 529[M+H]
 HPLC保持時間: 0.88分(分析条件A)
化合物p3:
メチル 4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-6-ヒドロキシ-5-メチルピリジン-3-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000310
 化合物c5、化合物a1及び化合物n3の製造例と同様の条件で、4,6-ジクロロ-5-メチルピリジン-3-カルボン酸より表題化合物を合成した。但し、化合物c5の製造例で用いた4-ヨード-2-メチルアニリンの代わりに2-フルオロ-4-ヨードアニリンを用いた。
 LCMS m/z: 403[M+H]
 HPLC保持時間: 0.76分(分析条件G)
化合物P-1:
4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000311
 化合物n4、化合物b2、化合物m17、化合物a6及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、メチル 4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-6-ヒドロキシ-5-メチルピリジン-3-カルボキシラート(化合物p3)より表題化合物を合成した。但し、化合物b2の製造例で用いた水酸化リチウム一水和物の代わりに2M水酸化ナトリウム水溶液を、化合物a6の製造例で用いたトリフルオロ酢酸の代わりに4M塩化水素1,4-ジオキサン溶液を用いた。
 LCMS m/z: 605[M+H]
 HPLC保持時間: 0.66分(分析条件C)
化合物P-3:
4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-[[3-フルオロ-2-[(1-メチルシクロブチル)スルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000312
 化合物n4、化合物b2、化合物m17、化合物a6及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、メチル 4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-6-ヒドロキシ-5-メチルピリジン-3-カルボキシラート(化合物p3)より表題化合物を合成した。但し、化合物b2の製造例で用いた水酸化リチウム一水和物の代わりに2M水酸化ナトリウム水溶液を、化合物a6の製造例で用いたトリフルオロ酢酸の代わりに4M塩化水素1,4-ジオキサン溶液を、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
 LCMS m/z: 659[M+H]
 HPLC保持時間: 0.76分(分析条件C)
化合物p9:
メチル 4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-6-ヒドロキシ-5-メチルピリジン-3-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000313
 化合物n4及び化合物a6の製造例と同様の条件で、メチル 4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-6-ヒドロキシ-5-メチルピリジン-3-カルボキシラート(化合物p3)より表題化合物を合成した。但し、化合物n4の製造例で用いたN-[4-(ブロモメチル)-3-フルオロピリジン-2-イル]-1,1-ジフェニルメタンイミンの代わりにジtert-ブチル 2-[4-(ブロモメチル)-3-フルオロピリジン-2-イル]イミノプロパンジオエートを、化合物a6の製造例で用いたトリフルオロ酢酸の代わりに4M塩化水素1,4-ジオキサン溶液を用いた。
 LCMS m/z: 527[M+H]
 HPLC保持時間: 0.72分(分析条件G)
化合物p10:
メチル 1-[[2-(エチルスルホニルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000314
 化合物A-25の製造例と同様の条件で、メチル 4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-6-ヒドロキシ-5-メチルピリジン-3-カルボキシラート(化合物p9)及びエチルスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、ピリジンの代わりにDIPEAを、無水DMAの代わりに無水DCMを用いた。
 LCMS m/z: 619[M+H]
 HPLC保持時間: 0.87分(分析条件G)
化合物P-2:
1-[[2-(エチルスルホニルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000315
 化合物b2及び化合物K-10の製造例と同様の条件で、メチル 1-[[2-(エチルスルホニルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキシラート(化合物p10)より表題化合物を合成した。但し、化合物b2の製造例で用いた水酸化リチウム一水和物の代わりに1M水酸化ナトリウム水溶液を用いた。
 LCMS m/z: 604[M+H]
 HPLC保持時間: 0.67分(分析条件C)
化合物P-4:
N-シクロプロピル-1-[[2-(エチルスルホニルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000316
 化合物b2及び化合物K-10の製造例と同様の条件で、メチル 1-[[2-(エチルスルホニルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキシラート(化合物p10)より表題化合物を合成した。但し、化合物b2の製造例で用いた水酸化リチウム一水和物の代わりに1M水酸化ナトリウム水溶液を、化合物K-10の製造例で用いた7MアンモニアMeOH溶液の代わりに対応するアミンを用いた。
 LCMS m/z: 644[M+H]
 HPLC保持時間: 0.74分(分析条件C)
化合物P-5:
1-[[2-(エチルスルホニルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-N-メトキシ-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000317
 化合物b2及び化合物K-10の製造例と同様の条件で、メチル 1-[[2-(エチルスルホニルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキシラート(化合物p10)より表題化合物を合成した。但し、化合物b2の製造例で用いた水酸化リチウム一水和物の代わりに1M水酸化ナトリウム水溶液を、化合物K-10の製造例で用いた7MアンモニアMeOH溶液の代わりに対応するアミンを用いた。
 LCMS m/z: 634[M+H]
 HPLC保持時間: 0.67分(分析条件C)
化合物P-6:
N-シクロプロピル-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000318
 化合物b2、化合物a12及び化合物A-25の製造例と同様の条件で、メチル 1-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキシラート(化合物p9)より表題化合物を合成した。但し、化合物a12の製造例で用いたtert-ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
 LCMS m/z: 645[M+H]
 HPLC保持時間: 0.73分(分析条件C)
化合物P-7:
4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシ-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000319
 化合物b2、化合物a12及び化合物A-25の製造例と同様の条件で、メチル 1-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキシラート(化合物p9)より表題化合物を合成した。但し、化合物a12の製造例で用いたtert-ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
 LCMS m/z: 635[M+H]
 HPLC保持時間: 0.65分(分析条件C)
化合物aa01:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[(E)-メトキシイミノメチル]安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000320
 3,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-5-ホルミル安息香酸(20.0g、47.5mmol)をトルエン(200mL)に懸濁させ、メチルヒドキシルアミン塩酸塩(4.73g、56.6mmol)及びトリエチルアミン(5.75g、56.8mmol)を加え、100℃で4時間攪拌した。反応混合物に水(200mL)を加え、1M塩酸でpH5に調整し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤をろ去後、減圧濃縮して、表題化合物(20g、94%)を緑色固体として得た。
化合物aa02:
メチル 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[(E)-メトキシイミノメチル]ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000321
 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[(E)-メトキシイミノメチル]安息香酸(化合物aa01、6.00g、13.3mmol)のTHF(100mL)及びMeOH(50mL)混合懸濁液を0℃に冷却し、2Mジアゾメチルトリメチルシランヘキサン溶液(10mL、20mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で2回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤をろ去後、減圧濃縮して、表題化合物(5.10g、82%)を灰白色固体として得た。
化合物aa03:
メチル 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[(メトキシアミノ)メチル]ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000322
 メチル 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[(E)-メトキシイミノメチル]ベンゾエート(化合物aa02、5.00g、10.8mmol)のジクロロメタン(200mL)溶液を0℃に冷却し、ジクロロ酢酸(11.0g、86.2mmol)及びボラン-ピリジン錯体(7.93g、86.2mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で2回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤をろ去後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して、表題化合物(3.00g、60%)を白色固体として得た。
化合物aa04:
メチル 5-[[(2-アセチルオキシアセチル)-メトキシアミノ]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000323
 メチル 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[(メトキシアミノ)メチル]ベンゾエート(化合物aa03、3.00g、6.44mmol)をジクロロメタン(100mL)に溶解させ、トリエチルアミン(975mg、9.65mmol)を加えた。さらに-10℃で2-クロロ-2-(ヒドロキシミノ)酢酸エチル(923mg、6.76mmol)を滴下し、同温度で20分間攪拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤をろ去後、ろ液を減圧濃縮して、表題化合物(1.1g、70%)を白色固体として得た。
化合物aa05:
メチル 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[(2-ヒドロキシアセチル)-メトキシアミノ]メチル]ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000324
 メチル 5-[[(2-アセチルオキシアセチル)-メトキシアミノ]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンゾエート(化合物aa04、2.20g、3.89mmol)をメタノール(100mL)に溶解させ、炭酸カリウム(536mg、3.88mmol)を0℃で加え、同温度で20分間攪拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタンで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤をろ去後、減圧濃縮して、表題化合物(1.80g、88%)を白色固体として得た。
化合物aa06:
tert-ブチル N-(メチルスルファモイル)カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000325
 2-メチル-プロパン-2-オール(4.3g、58.1mmol)をジクロロメタン(100mL)に溶解させ、-5℃でイソシアン酸クロロスルホニル(8.15g、58.5mmol)を加え、同温度で30分間攪拌した。さらに、トリエチルアミン(17.4g、172mmol)及び2Mメチルアミン ジクロロメタン溶液(30mL)を加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物を1M塩酸及び飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤をろ去後、ろ液を減圧濃縮して、表題化合物(4.0g、33%)を白色固体として得た。
化合物aa07:
メチル 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[メトキシ-[2-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル-(メチルスルファモイル)アミノ]アセチル]アミノ]メチル]ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000326
 メチル 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[(2-ヒドロキシアセチル)-メトキシアミノ]メチル]ベンゾエート(化合物aa05、1.80g、3.43mmol)を無水THF(50mL)に溶解させ、トリフェニルホスフィン(1.35g、5.15mmol)及びtert-ブチル N-(メチルスルファモイル)カルバメート(化合物aa06、865mg、4.11mmol)を加えた。さらに0℃でアゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.04g、5.15mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤をろ去後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)で精製して、表題化合物(1.50g、61%)を白色固体として得た。
化合物aa08:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[メトキシ-[2-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル-(メチルスルファモイル)アミノ]アセチル]アミノ]メチル]安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000327
 メチル 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[メトキシ-[2-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル-(メチルスルファモイル)アミノ]アセチル]アミノ]メチル]ベンゾエート(化合物aa07、1.50g、2.09mmol)のTHF(50mL)溶液を0℃に冷却し、1M水酸化リチウム水溶液(20.9mL、20.9mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。反応混合物に1M塩酸を加えてpH4に調整し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤をろ去後、減圧濃縮し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(0.5%トリフルオロ酢酸水溶液/0.5%トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(0.80g、54%)を白色固体として得た。
化合物aa09:
tert-ブチル N-[2-[[2,3-ジフルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-(2-ヒドロキシエトキシカルバモイル)フェニル]メチル-メトキシアミノ]-2-オキソエチル]-N-(メチルスルファモイル)カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000328
 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[メトキシ-[2-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル-(メチルスルファモイル)アミノ]アセチル]アミノ]メチル]安息香酸(化合物aa08、80mg、0.114mmol)の無水DMF溶液(0.6mL)にEDC・HCl(33mg)、3,4-ジヒドロ-3-ヒドロキシ-4-オキソ-1,2,3-ベンゾトリアジン(28mg)、2-アミノオキシエタノール(25μL)及びDIPEA(0.10mL)を加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(49mg、56%)を無色液体として得た。
 LCMS m/z: 762[M+H]
 HPLC保持時間: 0.89分(分析条件C)
化合物AA-1:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-N-(2-ヒドロキシエトキシ)-5-[[メトキシ-[2-(メチルスルファモイルアミノ)アセチル]アミノ]メチル]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000329
 tert-ブチル N-[2-[[2,3-ジフルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-(2-ヒドロキシエトキシカルバモイル)フェニル]メチル-メトキシアミノ]-2-オキソエチル]-N-(メチルスルファモイル)カルバメート(化合物aa09、84.9mg、1.11mmol)を4M塩化水素1,4-ジオキサン溶液(1.7mL)に溶解させ、室温で攪拌した。反応混合物を濃縮した後、逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(49mg、66%)を白色固体として得た。
 LCMS m/z: 662[M+H]
 HPLC保持時間: 1.00分(分析条件A)
化合物aa19:
2-[3-[(2-フルオロ-3-ニトロフェニル)メチル]-2-オキソ-7-ピリミジン-2-イルオキシクロメン-4-イル]酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000330
 3-[(2-フルオロ-3-ニトロフェニル)メチル]-4-メチル-7-ピリミジン-2-イルオキシクロメン-2-オン(2.50g、5.84mmol)の無水THF(80mL)溶液に窒素雰囲気下、-78℃で1Mリチウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF溶液(61.4mL)を加え、0℃で3時間攪拌した。二酸化炭素を反応容器内に加え、反応混合物を二酸化炭素雰囲気下、-20℃~0℃でさらに60分間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで3回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤をろ去後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製して、表題化合物(2.0g、74%)を黄色固体として得た。
化合物aa20:
2-[3-[(2-フルオロ-3-ニトロフェニル)メチル]-2-オキソ-7-ピリミジン-2-イルオキシクロメン-4-イル]-N-(2-ヒドロキシエトキシ)アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000331
 2-[3-[(2-フルオロ-3-ニトロフェニル)メチル]-2-オキソ-7-ピリミジン-2-イルオキシクロメン-4-イル]酢酸(化合物aa19、100mg、0.21mmol)をジクロロメタン(10mL)及び無水DMF(1mL)に溶解させ、HATU(91.2mg、0.24mmol)及びDIPEA(56.8mg、0.44mmol)を加え、室温で10分間攪拌した。反応混合物に2-アミノオキシエタノールのジクロロメタン溶液を加え、さらに2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで3回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤をろ去後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製して、表題化合物(70mg、59%)を黄色固体として得た。
化合物aa21:
2-[3-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-2-オキソ-7-ピリミジン-2-イルオキシクロメン-4-イル]-N-(2-ヒドロキシエトキシ)アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000332
 2-[3-[(2-フルオロ-3-ニトロフェニル)メチル]-2-オキソ-7-ピリミジン-2-イルオキシクロメン-4-イル]-N-(2-ヒドロキシエトキシ)アセトアミド(化合物aa20、20mg、0.04mmol)を2,2,2-トリフルオロエタノール(5mL)に溶解させ、パラジウム/炭素(5mg)を加え、水素雰囲気下、16時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、表題化合物を固体として得た。
化合物AA-2:
2-[3-[[2-フルオロ-3-(メチルスルファモイルアミノ)フェニル]メチル]-2-オキソ-7-ピリミジン-2-イルオキシクロメン-4-イル]-N-(2-ヒドロキシエトキシ)アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000333
 2-[3-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-2-オキソ-7-ピリミジン-2-イルオキシクロメン-4-イル]-N-(2-ヒドロキシエトキシ)アセトアミド(化合物aa12、95mg、0.20mmol)を無水DMF(10mL)に溶解させ、ピリジン(32mg、0.40mmol)及び4-ジメチルアミノピリジン(2.4mg、0.02mmol)を加えた。さらにメチルスルファモイルクロリド(52mg、0.32mmol)の無水DMF(5mL)溶液を-40℃で10分かけて加え、0℃で4時間攪拌した。反応混合物に1M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤をろ去後、減圧濃縮し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(10mg、9%)を白色固体として得た。
 LCMS m/z: 574[M+H]
 HPLC保持時間: 1.06分(分析条件A)
[試験例]
 以下の試験例において、上記製造例に記載の化合物は上記製造例で用いた化合物番号で表す。また、ref-1は、Bioorg.Med.Chem.Lett.2008,vol.18,no.24,p.6501-6504の化合物34、すなわち下記式(A)で表される化合物を表す。また、ref-2は、Bioorg.Med.Chem.Lett.2013,vol.23,no.8,p.2384-2390の化合物27、すなわち下記式(B)で表される化合物を表す。また、ref-3及びref-4は、それぞれ、ChemMedChem.2015,vol.10,no.12,p.2004-2013の化合物9及び化合物10、すなわち下記式(C)及び(D)で表される化合物を表す。また、ref-5は、ACS Medchem.Lett.2014,vol.5,no.4,p.309-314の化合物1、すなわち下記式(E)で表される化合物を表す。
ref-1:
N-[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(PD0325901)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000334
ref-2:
4-フルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-6-[3-(メチルスルファモイルアミノ)フェノキシ]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000335
ref-3:
3-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[3-(プロパン-2-イルスルホニルアミノ)フェノキシ]ピリジン-4-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000336
ref-4:
3-[3-(シクロプロピルスルホニルアミノ)フェノキシ]-5-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ピリジン-4-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000337
ref-5:
3-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-4-メチル-7-ピリミジン-2-イルオキシクロメン-2-オン(CH5126766)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000338
(試験例1)
RAF1とMEK1との相互作用に対する影響
 図4~11に記載の化合物がRAF1とMEK1との相互作用にどのような影響を与えるかを、Biacore 8K(GE Healthcare)を用いて以下のように調べた。
 GSTタグが融合されたRAF1(Carna Biosciences)を、Anti-GST Antibody(GE Healthcare)を用いてSensor Chip CM5(GE Healthcare)の表面に固定化した。その後、センサーチップの表面にランニングバッファー(ブランク)、40nM MEK1溶液、又は40nM MEK1と3μM被験化合物との混合溶液を120秒間流し、次いでランニングバッファーを流した。MEK1としては、MEK1 Recombinant Humanprotein,Inactive(Thermo Fisher Scientific)を用いた。ランニングバッファーとしては、1mM DTT(Wako)、10mM MgCl(Wako)、500μM ATP(Wako)、0.01% Tween20(Junsei-Kagaku)及び1% DMSO(Sigma-Aldrich)が添加されたPBS(Sigma-Aldrich)を用い、サンプル溶液の調製にもランニングバッファーを用いた。測定は15℃で行った。RAF1及びMEK1のいずれについても、使用前にLambda Protein Phosphatase(New England Biolabs)による脱リン酸化処理を施し、MEK1についてはサイズ排除クロマトグラフィーによる精製を行った。
 得られたセンサーグラム(固定化RAF1に結合しているMEK1の量の経時的推移を示すグラフ)にBiacore Insight Evalution Softwareでダブルリファレンス(double-referencing)を行い、さらに、TIBCO Spotfireを用いてRAF1の固定化量によるセンサーグラムの正規化を行った。正規化されたセンサーグラムを図4~11に示す。各センサーグラムの上には、実験ID、Biacore内チャネル番号、及び化合物番号が順に記されている(但し、“no compound”は被験化合物が存在しないことを表す。)。各センサーグラムにおいて、横軸(X軸)はサンプル溶液の添加開始後の時間(秒)を表し、縦軸(Y軸)は正規化されたMEK1の結合量を表す。
(試験例2)
MEK及びERKのリン酸化に対する影響
 図12に記載の化合物(ref-5及び化合物A-1)が細胞内におけるMEK及びERKのリン酸化にどのような影響を与えるかを以下のようにウェスタンブロット法により調べた。
 A549細胞を1ウェル当たり400000細胞となるように12ウェルプレートに播種し、37℃の5%炭酸ガスインキュベーター中、10%牛胎児血清(シグマ社製)が添加されたダルベッコ改変イーグル培地を用いて培養した。翌日、培地中に被験化合物(0.3μM ref-5又は0.05μM化合物A-1)又はDMSOを添加し、30分間又は2時間培養後、細胞をセルスクレーパーで回収し、可溶化した。抽出したタンパク質をSDS-PAGEにより分離し、PVDFメンブレンに転写した。ブロッキング後、PVDFメンブレンをPhospho-MEK1/2(Ser217/221)抗体、MEK1/2抗体、Phospho-ERK1/2(Thr202/Tyr204)抗体、又はERK1/2抗体(いずれもセルシグナリングテクノロジー社製)で処理した。一次抗体を洗浄後、HRP標識二次抗体(セルシグナリングテクノロジー社製)で処理し、洗浄後、Chemi-Lumi One Super(ナカライ社製)を用いた化学発光法によりシグナルを検出した。図12は、ウェスタンブロッティングの結果を示す電気泳動像である。図12において、「p-MEK」及び「p-ERK」はそれぞれリン酸化されたMEK及びリン酸化されたERKを表す。
(試験例3)
MEK1阻害活性
 下記表2に記載の化合物のMEK1阻害活性を以下のように蛍光偏光法により評価した。
 被験化合物、CRAF(サーモフィッシャー社製)、MEK1(サーモフィッシャー社製)及びERK2(カルナバイオサイエンス社製)をATPを含む緩衝液中で混合し、30℃で60分間反応させた。次いで、FAM標識Erktide(モレキュラーデバイス社製)を添加し、30℃で45分間反応させた。さらに、IMAP(登録商標) Progressive Binding Reagent(モレキュラーデバイス社製)を添加し、室温で15分間反応させた。反応後、蛍光プレートリーダーで蛍光偏光を測定し、被験化合物を含まない対照群に対する阻害率に基づいて50%阻害濃度(IC50)を算出した。結果を表2に示す。
(試験例4)
BRAF阻害活性
 下記表2に記載の化合物のBRAF阻害活性を以下のように時間分解蛍光-蛍光共鳴エネルギー転移法により評価した。
 被験化合物、BRAF(ユーロフィン社製)及びMEK1(サーモフィッシャー社製)をATPを含む緩衝液中で混合し、30℃で90分間反応させた。次いで、LANCE(登録商標)Eu-Phospho-MEK1/2(Ser217/221)抗体(パーキンエルマー社製)を添加し、室温で60分間反応させた。反応後、蛍光プレートリーダーで蛍光共鳴エネルギー移動を測定し、被験化合物を含まない対照群に対する阻害率に基づいて50%阻害濃度(IC50)を算出した。結果を表2に示す。
(試験例5)
細胞増殖阻害活性
 下記表2に記載の化合物の細胞増殖阻害活性を、以下のように生存細胞のATP量を測定することによって評価した。
 被験化合物をDMSOで系列希釈後、Ca2+、Mg2+不含リン酸緩衝生理食塩水で25倍希釈し、これを96ウェルプレートに1ウェル当たり5μL分注した。ヒト肺がん細胞株A549、Calu-6又はNCI-H2122(いずれもATCCから入手)の細胞懸濁液を、10%牛胎児血清(シグマ社製)を添加した下記培地を用いて下記細胞数となるように調製した。この細胞懸濁液を被験化合物が添加されたプレートに1ウェル当たり95μL分注し、37℃の5%炭酸ガスインキュベーターで培養した。4日後、80μLのCellTiter-Glo(登録商標)(プロメガ社製)を各ウェルに添加し、蛍光プレートリーダーで生物発光を測定した。被験化合物を含まない対照群に対する阻害率に基づいて50%阻害濃度(IC50)を算出した。結果を表2に示す。
  A549: ダルベッコ改変イーグル培地(シグマ社製); 2000細胞/95μL
  Calu-6: イーグル最小必須培地(シグマ社製); 4000細胞/95μL
  NCI-H2122: RPMI-1640培地(シグマ社製); 2000細胞/95μL
(試験例6)
ヒト肝ミクロソーム代謝安定性
 下記表2に記載の化合物について、ヒト肝ミクロソーム中での代謝安定性試験をBiomek3000(Beckman Coulter)を用いて以下のように行った。
 1mg/mL ヒト肝ミクロソーム(XENOTECH)/0.1Mリン酸カリウム緩衝液(pH7.4)を96ウェルプレートに1ウェル当たり400μL分注した。次いで、200μM被験化合物のDMSO溶液(4μL)を加え、37℃に到達するまでインキュベーションした。この反応溶液(200μL)に、2mM NADPH(ORIENTAL YEAST)/0.1Mリン酸カリウム緩衝液(pH7.4)を37℃でインキュベーションした溶液(200μL)を添加した。添加0分、5分、15分又は30分後に反応溶液(50μL)をアセトニトリル(100μL)に添加し、代謝反応を停止させた。代謝反応を停止させた各反応溶液に内部標準として1μMワルファリン水溶液(50μL)を添加した。反応溶液をろ過し、LC/MS/MS(LC:SHIMADZU製NEXERA;MS:ABSciex製4000Qtrap;カラム:Ascentis Express C18 HPLCカラム(5cm×2.1mm、2.7μm);イオン化法:エレクトロスプレーイオン化法)により分析を行った。得られた被験化合物/内部標準のピーク面積比から0分時の被験化合物量に対する残存率を算出した。一次消失過程の速度式を用いてインキュベーション時間及び残存率から消失速度定数(ke)を算出し、下記式を用いて肝固有クリアンランス(CLint)を算出した。結果を表2に示す。
  CLint(μL/分/mg)=ke(分-1)/ヒト肝ミクロソーム濃度(mgタンパク質/μL)
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000339
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000340
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000341
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000342
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000343
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000344
(試験例7)
in vivo抗腫瘍効果
 KRAS変異を有するがん細胞に対する化合物A-1の効果を担がんマウスを用いて以下のように評価した。
 KRAS変異を有するヒト肺がん細胞株Calu-6を、細胞懸濁液を26G注射針でヌードマウス(CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj、雌、5週齢、チャールス・リバー社)の腹側部に皮下注入することによってマウスに移植した。腫瘍体積がおよそ200mmに達した移植後17日の時点で被験化合物の投与量によってマウスを5群(各群8匹)に分け、被験化合物の投与を開始した。4群(A-1投与群)のマウスには、毎回、10%DMSO/10%Cremophor EL/15%PEG400/15%HPCDを溶媒(vehicle)として用いて、0.0625mg/kg、0.25mg/kg、1mg/kg又は4mg/kgの化合物A-1を経口投与した。残りの1群(溶媒対照群)のマウスには上記溶媒のみを経口投与した。被験化合物又は溶媒の投与は1日1回、10日間行った。
 移植後20日、24日及び27日の時点で腫瘍体積を測定した。腫瘍体積は、ノギスを用いて腫瘍の長径及び短径を測定した後、下記の計算式に従って算出した。結果を図13に示す。図13は、腫瘍体積(平均±標準偏差)の経時的変化を示すグラフである。横軸(X軸)は移植後の日数を表し、縦軸(Y軸)は腫瘍体積を表す。
  腫瘍体積(mm)=1/2×長径(mm)×短径(mm)×短径(mm)
(試験例8)
アリールアミド誘導体の溶出性に対する分散剤の影響
 下記表3に記載の組成物(サンプル1~9)について、日本薬局方溶出試験液第1液による処理後の組成物中の化合物A-1ナトリウム塩のFaSSIFへの溶出性を以下のようにして調べた。表3には、各組成物を構成する成分とその量(mg)が示されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000345
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000346
 表3に記載の成分を乳鉢で混合し、混合物を日本薬局方溶出試験液第1液25mLに加えて、1時間撹拌した。次いで、2倍濃度のFaSSIF25mLを加えて、撹拌を続けた。FaSSIFの添加から所定時間経過後、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いて溶液中の化合物A-1の濃度を測定した。HPLCは後掲の表29に記載の分析条件Hを用いて行った。
 結果を図14及び15に示す。図14及び15のグラフにおいて、横軸(X軸)はFaSSIF添加後の時間(分)を表し、縦軸(Y軸)は溶液中の化合物A-1の濃度(μg/mL)を表す。
 図14及び15から明らかなように、サンプル2~9はサンプル1と比較して化合物A-1ナトリウム塩のFaSSIFへの溶出性が顕著に高かった。
(試験例9)
アリールアミド誘導体の溶出性に対する分散剤の影響
 下記表4に記載の組成物(サンプル10~15)について、日本薬局方溶出試験液第1液による処理後の組成物中の化合物A-1ナトリウム塩のFaSSIFへの溶出性を試験例8と同様にして調べた。表4には、各組成物を構成する成分とその量(mg)が示されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000347
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000348
 結果を図16~18に示す。図16~18のグラフにおいて、横軸(X軸)はFaSSIF添加後の時間(分)を表し、縦軸(Y軸)は溶液中の化合物A-1の濃度(μg/mL)を表す。
 図16~18から明らかなように、サンプル10~15はいずれも化合物A-1ナトリウム塩のFaSSIFへの溶出性に関して高いパフォーマンスを示した。
(試験例10)
アリールアミド誘導体の溶出性に対する分散剤の影響
 下記表5に記載の組成物(サンプル16~19)について、日本薬局方溶出試験液第1液による処理後の組成物中の化合物A-1ナトリウム塩のFaSSIFへの溶出性を試験例8と同様にして調べた。表5には、各組成物を構成する成分とその量(mg)が示されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000349
 結果を図19及び20に示す。図19及び20のグラフにおいて、横軸(X軸)はFaSSIF添加後の時間(分)を表し、縦軸(Y軸)は溶液中の化合物A-1の濃度(μg/mL)を表す。
 図19及び20から明らかなように、サンプル16~19はいずれも化合物A-1ナトリウム塩のFaSSIFへの溶出性に関して高いパフォーマンスを示した。
(試験例11)
アリールアミド誘導体の溶出性に対する分散剤の影響
 下記表6に記載の組成物(サンプル20~23)について、日本薬局方溶出試験液第1液による処理後の組成物中の化合物A-1ナトリウム塩のFaSSIFへの溶出性を試験例8と同様にして調べた。表6には、各組成物を構成する成分とその量(mg)が示されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000350
 結果を図21及び22に示す。図21及び22のグラフにおいて、横軸(X軸)はFaSSIF添加後の時間(分)を表し、縦軸(Y軸)は溶液中の化合物A-1の濃度(μg/mL)を表す。
 図21及び22から明らかなように、サンプル20~23はいずれも化合物A-1ナトリウム塩のFaSSIFへの溶出性に関して高いパフォーマンスを示した。
(試験例12)
アリールアミド誘導体の安定性に対する塩基性化合物の影響
 下記表7に記載の組成物(サンプル24~32)について、組成物中の化合物A-1ナトリウム塩の安定性を以下のようにして調べた。表7には、各組成物を構成する成分とその量(mg)が示されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000351
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000352
 表7に記載の成分を乳鉢で混合し、混合物を80℃、密栓状態で2週間保管した。保管開始時と保管終了時の混合物について、化合物A-1ナトリウム塩、下記式(X)で表される化合物A-1の加水分解体、及び化合物A-1に由来するその他の分解物の含有量を次のように分析した。各混合物をジメチルホルムアミド/アセトニトリル混液(6:1)に溶解させ、これをフィルターろ過し、後掲の表29に記載の分析条件Iを用いてろ液について高速液体クロマトグラフィー(HPLC)分析を行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000353
 結果を下記表8に示す。表8は、化合物A-1、上記式(X)で表されるその加水分解体、及び化合物A-1に由来するその他の分解物のピーク面積の合計を100とした場合の各成分のピーク面積の比を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000354
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000355
 表8から明らかなように、サンプル24~31ではサンプル32と比較して化合物A-1ナトリウム塩の分解が抑制された。
(試験例13)
アリールアミド誘導体の安定性に対する塩基性化合物の影響
 下記表9に記載の組成物(サンプル33及び34)について、組成物中の化合物A-1ナトリウム塩の安定性を以下のようにして調べた。表9には、各組成物を構成する成分とその量(mg)が示されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000356
 表9に記載の成分を乳鉢で混合し、混合物を80℃、密栓状態で2週間保管した。保管開始時と保管終了時の混合物について、化合物A-1ナトリウム塩の含有量を次のように分析した。各混合物をジメチルホルムアミド/アセトニトリル混液(6:1)に溶解させ、これをフィルターろ過し、後掲の表29に記載の分析条件Iを用いてろ液について高速液体クロマトグラフィー(HPLC)分析を行った。
 結果を下記表10に示す。表10は、化合物A-1、上記式(X)で表されるその加水分解体、及び化合物A-1に由来するその他の分解物のピーク面積の合計を100とした場合の化合物A-1のピーク面積の比を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000357
 表10から明らかなように、サンプル34ではサンプル33と比較して化合物A-1ナトリウム塩の分解が顕著に抑制された。
(試験例14)
アリールアミド誘導体の安定性に対する塩基性化合物の影響
 下記表11に記載の組成物(サンプル35及び36)について、組成物中の化合物A-1ナトリウム塩の安定性を以下のようにして調べた。表11には、各組成物を構成する成分とその量(mg)が示されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000358
 表11に記載の成分を乳鉢で混合し、混合物を40℃、密栓状態で3か月間保管した。保管開始時と保管終了時の混合物について、化合物A-1ナトリウム塩の含有量を次のように分析した。各混合物をジメチルホルムアミド/アセトニトリル混液(6:1)に溶解させ、これをフィルターろ過し、後掲の表29に記載の分析条件Iを用いてろ液について高速液体クロマトグラフィー(HPLC)分析を行った。
 結果を下記表12に示す。表12は、化合物A-1、上記式(X)で表されるその加水分解体、及び化合物A-1に由来するその他の分解物のピーク面積の合計を100とした場合の化合物A-1のピーク面積の比を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000359
 表12から明らかなように、サンプル36ではサンプル35と比較して化合物A-1ナトリウム塩の分解が顕著に抑制された。
(試験例15)
カプセル剤
(1)カプセル剤の製造
 下記表13に記載の処方に従ってカプセル剤(サンプル37~39)を次のように製造した。化合物A-1ナトリウム塩及びD-マンニトールを混合し、これを篩過した後、残りの成分(メチルセルロース、メグルミン、及びステアリン酸マグネシウム)を加えて混合した。得られた混合物をカプセルに充填してカプセル剤を得た。表13には、1カプセル当たりの組成物及びその成分の量(mg)が示されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000360
(2)カプセル剤の試験
(2-1)密栓状態での保管
 カプセル剤をシリカゲル付きのボトルに入れ、密栓状態下、下記(a)、(b)又は(c)の条件で6か月間保管した。
 (a)5℃
 (b)30℃、75%RH
 (c)40℃、75%RH
 保管開始時と保管終了時のカプセル剤について、化合物A-1の分解物の含有量を次のように分析した。各カプセル剤をジメチルホルムアミド/アセトニトリル混液(6:1)に溶解させ、これをフィルターろ過し、後掲の表29に記載の分析条件Iを用いてろ液について高速液体クロマトグラフィー(HPLC)分析を行った。
 結果を下記表14に示す。表14は、化合物A-1及びその分解物のピーク面積の合計を100とした場合の分解物のピーク面積の比を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000361
 保管開始時と保管終了時のカプセル剤について、化合物A-1ナトリウム塩の溶出性を次のように調べた。下記条件でパドル法を用いて溶出試験を行い、試験開始15分、30分又は60分後に採取した溶出液について、後掲の表29に記載の分析条件Jを用いて高速液体クロマトグラフィー(HPLC)分析を行った。
  試験液: 0.1%Tween80含有McIlvaine緩衝液(pH7.5)
  試験液量: 900mL
  温度: 37℃
  回転数: 50rpm
 結果を下記表15~17に示す。表15~17は、化合物A-1ナトリウム塩の溶出率(%)(平均±標準偏差)を示す。
 サンプル37:
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000362
 サンプル38:
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000363
 サンプル39:
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000364
 以上の結果(表14~17)から明らかなように、いずれのカプセル剤においても保管による品質への大きな影響は見られなかった。
(2-2)開放状態での保管
 カプセル剤をシリカゲル付きのボトルに入れ、開放状態下、40℃、75%RHで4週間保管した。
 保管開始時と保管終了時のカプセル剤について、化合物A-1の分解物の含有量を上記(2-1)と同様にして分析した。結果を下記表18に示す。表18は、化合物A-1及びその分解物のピーク面積の合計を100とした場合の分解物のピーク面積の比を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000365
 保管開始時と保管終了時のカプセル剤について、化合物A-1ナトリウム塩の溶出性を上記(2-1)と同様にして調べた。結果を下記表19に示す。表19は、化合物A-1ナトリウム塩の溶出率(%)(平均±標準偏差)を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000366
 以上の結果(表18及び19)から明らかなように、サンプル37において保管中に生成された分解物の量がサンプル38又は39に比べて多かったものの、いずれのカプセル剤においても保管による品質への大きな影響は見られなかった。
(試験例16)
カプセル剤
(1)カプセル剤の製造
 下記表20に記載の処方に従ってカプセル剤(サンプル40~42)を次のように製造した。化合物A-1ナトリウム塩及びD-マンニトールを混合し、これを篩過した後、残りの成分(メチルセルロース、メグルミン、及びステアリン酸マグネシウム)を加えて混合した。得られた混合物をカプセルに充填してカプセル剤を得た。表20には、1カプセル当たりの組成物及びその成分の量(mg)が示されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000367
(2)カプセル剤の試験
 カプセル剤をシリカゲル付きのボトルに入れ、密栓状態下、30℃、75%RHで6か月間保管した。
 保管開始時と保管終了時のカプセル剤について、化合物A-1の分解物の含有量を試験例15と同様にして分析した。結果を下記表21に示す。表21は、化合物A-1及びその分解物のピーク面積の合計を100とした場合の分解物のピーク面積の比を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000368
 保管開始時と保管終了時のカプセル剤について、化合物A-1ナトリウム塩の溶出性を試験例15と同様にして調べた。結果を下記表22に示す。表22は、化合物A-1ナトリウム塩の溶出率(%)(平均±標準偏差)を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000369
 以上の結果(表21及び22)から明らかなように、いずれのカプセル剤においても保管による品質への大きな影響は見られなかった。
(試験例17)
錠剤
 前掲の表13に記載のサンプル39の処方に従って錠剤を次のように製造した。化合物A-1ナトリウム塩及びD-マンニトールを混合し、これを篩過した後、残りの成分(メチルセルロース、メグルミン、及びステアリン酸マグネシウム)を加えて混合した。得られた混合物を圧縮シミュレータを用いて打圧7.5kN又は5.5kNで打錠して錠剤を得た。
 打錠時の錠剤の排出圧を測定した。また、錠剤の硬度を硬度計で測定し、これを引張強度に換算した。結果を下記表23に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000370
 排出圧は5MPa以下、引張強度は2MPa以上であることが製造適性の点で好ましいとされている(Int J Pharm.2016;510(1):195-202参照)。そのような観点からは、上記のいずれの錠剤も、引張強度は良好であるが、排出圧は高いと言える。
(試験例18)
錠剤
(1)錠剤の製造
 下記表24に記載の処方に従って錠剤(サンプル43及び44)を次のように製造した。表24には、1錠当たりの組成物及びその成分の量(mg)が示されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000371
 サンプル43:
 化合物A-1ナトリウム塩及びD-マンニトールを混合し、これを篩過した後、メチルセルロース、メグルミン、及びステアリン酸マグネシウムとともに乳鉢に入れて混合した。得られた混合物について乾式造粒を行い、整粒後、圧縮シミュレータを用いて打圧7.5kNで打錠して錠剤を得た。
 サンプル44:
 化合物A-1ナトリウム塩及びD-マンニトールを混合し、これを篩過した後、メチルセルロース、メグルミン、及びステアリン酸マグネシウム(打錠工程用の滑沢剤として使用される分を除く。)とともに乳鉢に入れて混合した。得られた混合物について乾式造粒を行い、整粒後、ステアリン酸マグネシウム(打錠工程用の滑沢剤として使用される分)を加え、圧縮シミュレータを用いて打圧5.5kNで打錠して錠剤を得た。
 打錠時の錠剤の排出圧を測定した。また、錠剤の硬度を硬度計で測定し、これを引張強度に換算した。結果を下記表25に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000372
 表25から明らかなように、いずれの錠剤も、試験例17の錠剤に比べて排出圧が顕著に低減した。また、引張強度は試験例17の錠剤と同様に良好であった。特にサンプル44の錠剤は、排出圧及び引張強度がいずれも良好であり、製造適性が優れている。
(2)錠剤の試験
(2-1)溶出試験
 錠剤(サンプル43及び44)中の化合物A-1ナトリウム塩の溶出性を試験例15と同様にして調べた。結果を下記表26に示す。表26は、化合物A-1ナトリウム塩の溶出率(%)(平均±標準偏差)を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000373
 表26から明らかなように、いずれの錠剤についても化合物A-1ナトリウム塩の溶出性は良好であった。
(2-2)純度試験
 サンプル44の錠剤を40℃、密栓状態で1か月間保管した。保管開始時と保管終了時の錠剤について、化合物A-1の分解物の含有量を試験例15と同様にして分析した。化合物A-1及びその分解物のピーク面積の合計を100とした場合の分解物のピーク面積の比は下記の通りであった。
  保管開始時: 0.55
  保管終了時: 0.47
 上記結果から明らかなように、保管による純度の低下は見られなかった。
(試験例19)
錠剤
 下記表27に記載の処方に従って錠剤(サンプル45及び46)を次のように製造した。表27には、1錠当たりの組成物及びその成分の量(mg)が示されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000374
 サンプル45:
 化合物A-1ナトリウム塩及びD-マンニトールを混合し、これを篩過した後、メチルセルロース、メグルミン、及びステアリン酸マグネシウム(打錠工程用の滑沢剤として使用される分を除く。)とともに乳鉢に入れて混合した。得られた混合物について乾式造粒を行い、整粒後、ステアリン酸マグネシウム(打錠工程用の滑沢剤として使用される分)を加え、圧縮シミュレータを用いて打圧5.5kNで打錠して錠剤を得た。
 サンプル46:
 化合物A-1ナトリウム塩及びD-マンニトールを混合し、これを篩過した後、メチルセルロース、メグルミン、及びステアリン酸マグネシウムとともに乳鉢に入れて混合した。得られた混合物について乾式造粒を行い、整粒後、フマル酸ステアリルナトリウム(打錠工程用の滑沢剤)を加え、圧縮シミュレータを用いて打圧5.5kNで打錠して錠剤を得た。
 打錠時の錠剤の排出圧を測定した。また、錠剤の硬度を硬度計で測定し、これを引張強度に換算した。また、摩損度試験を行い、摩損度を測定した。結果を下記表28に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000375
 表28から明らかなように、いずれの錠剤も排出圧及び引張強度は良好であり、製造適性が優れている。また、摩損度は1以下が望ましいとされている(日本薬局方参照)ことから、摩損度試験の結果はいずれも極めて良好であったと言える。
(HPLC分析条件)
 上記試験例で用いられたHPLC分析条件H~Jを下記表29に示す。下記表29において“TFA”はトリフルオロ酢酸を意味する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000376
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000377
 本開示の組成物は、細胞増殖性疾患、特にがんの治療又は予防に利用することができる。

Claims (15)

  1.  下記一般式(1)で表される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物と、分散剤と、を含む組成物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    [式中、
     環Aは、下記一般式(2)、(3)、(4)又は(5)(ここで、*、**及び***が付された結合手はそれぞれ-NH-、-CONH-及び-CH-に結合している。)で表される基であり、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     X、X、X、X、X及びXは各々独立して-CR=又は-N=であり、
     Rは水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、
     Rは-S(=O)-NH-R又は-S(=O)-Rであり、
     Rは、水素原子、C1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1~6アルコキシ基、C3~6シクロアルキル基又はC3~6ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい。)、単環式若しくは二環式のC3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はC1~6アルキル基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)又は単環式若しくは二環式のC3~6ヘテロシクロアルキル基であり、
     Rは、水素原子、C1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)、C3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はハロゲン原子又はC1~6アルキル基で置換されていてもよい。)又はC1~6アルコキシ基(当該C1~6アルコキシ基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)であり、
     Rはハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、
     Rは水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、Rは水素原子、ハロゲン原子、C1~6アルキル基、C2~7アルケニル基、C2~7アルキニル基、C3~6シクロアルキル基又はC1~6アルキルチオ基であるか、又はR及びRは、それらが結合している炭素原子と一緒になって不飽和ヘテロ5員環を形成しており、
     Rは水素原子又はC1~6アルキル基であり、
     Rは水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基である。]
  2.  前記分散剤は、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、コポリビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸コポリマー、ポリビニルピロリドン、及びヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルからなる群より選ばれる少なくとも1種である、請求項1に記載の組成物。
  3.  前記分散剤はメチルセルロースである、請求項1又は2に記載の組成物。
  4.  前記分散剤の含有量は、前記一般式(1)の化合物、前記塩又は前記溶媒和物1重量部に対して0.1~20重量部である、請求項1~3のいずれか一項に記載の組成物。
  5.  塩基性化合物をさらに含む、請求項1~4のいずれか一項に記載の組成物。
  6.  下記一般式(1)で表される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物と、塩基性化合物と、を含む組成物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    [式中、
     環Aは、下記一般式(2)、(3)、(4)又は(5)(ここで、*、**及び***が付された結合手はそれぞれ-NH-、-CONH-及び-CH-に結合している。)で表される基であり、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     X、X、X、X、X及びXは各々独立して-CR=又は-N=であり、
     Rは水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、
     Rは-S(=O)-NH-R又は-S(=O)-Rであり、
     Rは、水素原子、C1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1~6アルコキシ基、C3~6シクロアルキル基又はC3~6ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい。)、単環式若しくは二環式のC3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はC1~6アルキル基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)又は単環式若しくは二環式のC3~6ヘテロシクロアルキル基であり、
     Rは、水素原子、C1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)、C3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はハロゲン原子又はC1~6アルキル基で置換されていてもよい。)又はC1~6アルコキシ基(当該C1~6アルコキシ基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)であり、
     Rはハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、
     Rは水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、Rは水素原子、ハロゲン原子、C1~6アルキル基、C2~7アルケニル基、C2~7アルキニル基、C3~6シクロアルキル基又はC1~6アルキルチオ基であるか、又はR及びRは、それらが結合している炭素原子と一緒になって不飽和ヘテロ5員環を形成しており、
     Rは水素原子又はC1~6アルキル基であり、
     Rは水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基である。]
  7.  前記塩基性化合物は、メグルミン、アルギニン、ヒスチジン、酸化マグネシウム、ケイ酸カルシウム、及びステアリン酸マグネシウムからなる群より選ばれる少なくとも1種である、請求項5又は6に記載の組成物。
  8.  前記塩基性化合物はメグルミンである、請求項5~7のいずれか一項に記載の組成物。
  9.  前記塩基性化合物の含有量は、前記一般式(1)の化合物、前記塩又は前記溶媒和物1重量部に対して0.2~40重量部である、請求項5~8のいずれか一項に記載の組成物。
  10.  環Aは一般式(2)又は(4)で表される基であり、
     Rは、水素原子、C1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)又は単環式のC3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はC1~6アルキル基で置換されていてもよい。)であり、
     Rは、水素原子、C1~6アルキル基、C3~6シクロアルキル基又はC1~6アルコキシ基(当該C1~6アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。)であり、
     Rは水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、Rはハロゲン原子又はシクロプロピル基であり、
     Rは水素原子又はメチル基である、
     請求項1~9のいずれか一項に記載の組成物。
  11.  前記一般式(1)の化合物は2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミドである、請求項1~10のいずれか一項に記載の組成物。
  12.  薬学上許容され得る賦形剤を含む、請求項1~11のいずれか一項に記載の組成物。
  13.  カプセル剤又は錠剤の形態の、請求項1~12のいずれか一項に記載の組成物。
  14.  請求項1~13のいずれか一項に記載の組成物を製造する方法であって、
     前記一般式(1)の化合物、前記塩又は前記溶媒和物と、前記分散剤及び/又は前記塩基性化合物と、を含む混合物を提供する工程を含む方法。
  15.  2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物を、下記式(X)で表される化合物とともに含む組成物であって、
     前記式(X)の化合物の含有量は、前記2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド、前記塩又は前記溶媒和物の含有量に対して3.0重量%以下である、組成物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
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