CN102358730A - 一种小分子mek蛋白激酶抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种小分子MEK蛋白激酶抑制剂、其制备方法及其在用作制备治疗肿瘤、风湿性关节炎和其他疾病的药物上的用途。
Description
技术领域
本发明涉及一种小分子MEK蛋白激酶抑制剂、其制备方法及其在用作制备治疗肿瘤、风湿性关节炎和其他疾病的药物上的用途。
背景技术
ERK/MAPK信号转导途径与细胞增生、存活、分化、凋亡等生理过程密切相关。MEK蛋白激酶是ERK/MAPK信号转导途径的一环。ERK和其信号途径在肿瘤的生长过程中起重要的调节作用。在人类的许多肿瘤中，都发现了ERK的过度激活。如果能够发现一个抑制ERK的过度激活的化合物，那么这个化合物就有可能开发成一个有潜力的抗癌药。我们是用抑制MEK蛋白激酶活性的方法来阻断ERK的过度激活。
有丝分裂活化蛋白激酶(MAPK)通路是细胞内刺激和细胞外刺激之间重要的连接器，如生长因子，细胞因子和癌基因，以及与粘附，运动，增殖和恶性转移有关的细胞反应。RAS是小GTP酶激活蛋白，可以将活性信号从生长因子，细胞因子和癌基因传导到Raf，接着传导到MAPK(MEK)。然后MEK磷酸化，活化细胞内信号传导激酶(ERK，，也被称为MAPK)。Ras，Raf和MEK是这个通道中的主要目标。
MEK蛋白家族包括MEK1和MEK2，具有双特异性激酶活性，并参与了酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化。MEK激酶具有高度特异性，已知的仅有ERK1和ERK2磷酸化。从加强上游刺激或激活突变来组成性地激活MEK，这是致癌，并且与广泛的人类肿瘤有关。大多数已知的MEK抑制剂不能与MEK的ATP的对接区域结合。相反，抑制剂通过结合ATP对接区域周围的特定结合区域，来稳定激酶的无效构象。这种独特的相互作用被用来解释特异性MEK抑制剂的程度。
美国ASTRAZENECA等公司开展了MEK蛋白激酶抑制剂治疗实体瘤的临床试验研究，现在在临床二期阶段。据报道，该MEK蛋白激酶抑制剂对实体瘤有明显的治疗效果。另外MEK蛋白激酶抑制剂在临床研究阶段的公司还包括Roche，Exelixis，Ardea Bio和Novartis。
我国卫生部统计资料表明：目前我国每年新生肿瘤患者总数约212.7万人左右，其中，每年有106万左右的恶性肿瘤新生患者；同时，全国约有268.5万左右的肿瘤现有患者，其中，恶性肿瘤现有患者约148.5万左右。
综上所属，如果能够研制出一种质量稳定，具有良好的药动力学性质和能够有效的抑制MEK蛋白激酶的小分子化合物将会对人类的健康保健做出重大贡献。
发明内容
本发明采用的技术方案为：一种化合物，所述的化合物具有如下结构：
其中R1为-F、-Cl、-Br、-CH3；R2为-I或者-Br。
本发明包括结构式I所示的化合物的盐酸盐、硫酸盐、醋酸盐、磷酸盐及其它可以在医学上应用的盐。
本发明的小分子化合物，可以作为小分子MEK蛋白激酶的抑制剂，通过抑制MEK蛋白激酶在肿瘤组织中的表达来达到治疗肿瘤的目的。本发明的小分子化合物对治疗肿瘤，特别是胰腺癌有特效。本发明的小分子化合物同样适用于治疗慢性支气管炎、哮喘、风湿性关节炎、老年痴呆症、帕金森式症、由败血病引起的休克、糖尿病、由于人体接受放射性治疗而引起的后遗症、爱滋病、干性老年黄斑变性症、老化症和心力衰竭疾病。
本发明的小分子化合物的合成方法如下：
乙酰乙酸乙酯溶于THF，加入NaH，室温搅拌30min，N2保护，滴加甲基碘，加毕，40℃过夜，TLC显示原料消失，加水淬灭反应，减压除去溶剂，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，减压蒸馏，收集90℃/0.1Mpa的馏分，得2-甲基乙酰乙酸乙酯。将2-甲基乙酰乙酸乙酯加入到甲胺水溶液中，40℃搅拌48h，TLC监测反应，原料消失后，减压除去溶剂，冷却，固化，过滤，固体用少量冷的乙醚洗涤，得2，N-二甲基-3-氧代-丁酰胺。将DMF冷至0℃，滴加三氯氧磷，加毕，0℃搅拌30min，滴加2，N-二甲基-3-氧代-丁酰胺的DMF溶液，加毕，升温至80℃，TLC监测反应，原料消失后，将反应液倒入饱和食盐水中，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得4-氯-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-2H-吡啶-3-醛。将4-氯-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-2H-吡啶-3-醛溶于KOH溶液中，室温分批加入KMnO4，加毕，室温搅拌过夜，TLC监测反应，原料消失后，过滤，固体用少量水洗，水相用2mol/L的盐酸调pH＝1，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得固体用乙酸乙酯/石油醚(1/4)洗涤，干燥，得4-氯-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-2H-吡啶-3-酸。4-氯-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-2H-吡啶-3-酸溶解在THF中，冷却到零下78度，加入0.5M双(三甲基硅基)氨基锂THF溶液，在零下78度搅拌半小时。加入2，4-二取代苯胺，然后升温至室温，搅拌过夜。加入水，在分液漏斗中分离，有机相干燥后蒸干。残留物用硅胶柱分离，得对应的取代苯胺的化合物。取代苯胺的化合物溶于二氯甲烷中，加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺，N-羟基苯并三氮唑和2-羟胺-1，3-丙二醇，室温搅拌过夜。用饱和食盐水洗涤反应物，有机相干燥后蒸干。残留物用硅胶柱分离，得最终产物。
在实际应用中，本发明的小分子MEK蛋白激酶的抑制剂可以分为口服和针剂两种。做为口服，可以制作成片状或者胶囊，活性组分的比例可以在0.1-80％之间。药物的使用量在0.01-200mg/Kg/天之间。
下面结合附图和具体实施例详细描述本发明，所述的实施例用于描述本发明，而不是限制本发明。
具体实施方式
实施例1：4-(2-氟-4-碘-苯胺)-1，5-双甲基-6-氧代-1，6二氢-2H-吡啶-3-羧酸(2-羟基-1-羟甲基-乙氧基)酰胺的合成
合成方法如下所示：
步骤1：2-甲基乙酰乙酸乙酯的制备
乙酰乙酸乙酯(0.24mol)溶于THF(240mL)，加入NaH(0.264mol)，室温搅拌30min，N2保护，滴加MeI(0.264mol)，加毕，40℃过夜，TLC显示原料消失，加水淬灭反应，减压除去溶剂，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，减压蒸馏，收集90℃/0.1Mpa的馏分，得淡黄色液体28g，收率：81％。质谱：145[(M+H)+]
步骤2：2，N-二甲基-3-氧代-丁酰胺的制备
将2-甲基乙酰乙酸乙酯(0.188mol)加入到70mL甲胺水溶液中，40℃搅拌48h，TLC监测反应，原料消失后，减压除去溶剂，冷却，固化，过滤，固体用少量冷的乙醚洗涤，得2，N-二甲基-3-氧代-丁酰胺8.6g，剩余残液浓缩，固化，洗涤，又得到2，N-二甲基-3-氧代-丁酰胺3.3g，总收率：49％。质谱：130[(M+H)+]
步骤3：4-氯-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-2H-吡啶-3-醛的制备
将670mL DMF冷至0℃，滴加POCl3(103g，0.674mol)，加毕，0℃搅拌30min，滴加2，N-二甲基-3-氧代-丁酰胺(11.9g，0.0922mol)的DMF(670mL)溶液，加毕，升温至80℃，TLC监测反应，原料消失后，将反应液倒入3L饱和食盐水中，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得白色固体4-氯-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-2H-吡啶-3-醛9.5g，收率：56％。质谱：186[(M+H)+]
步骤4：4-氯-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-2H-吡啶-3-酸的制备
将4-氯-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-2H-吡啶-3-醛(9.5g，0.0513mol)溶于600mL 1mol/L的KOH溶液中，室温分批加入0.0513mol KMnO4，加毕，室温搅拌过夜，TLC监测反应，原料消失后，过滤，固体用少量水洗，水相用2mol/L的盐酸调pH＝1，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得固体用乙酸乙酯/石油醚(1/4)洗涤，干燥，得4-氯-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-2H-吡啶-3-醛3.2g，收率：31％。质谱：202[(M+H)+]
步骤5：4-(2-氟-4-碘-苯胺)-1，5-双甲基-6-氧代-1，6-二氢-2H-吡啶-3-羧酸的制备
4-氯-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-2H-吡啶-3-酸(2g，0.0099mol)溶解在THF中，冷却到零下78度，加入19.8ml 0.5M双(三甲基硅基)氨基锂THF溶液，在零下78度搅拌半小时。加入2-氟-4-碘-苯胺(2.35g，0.0099mol)，然后升温至室温，搅拌过夜。加入水，在分液漏斗中分离，有机相干燥后蒸干。残留物用硅胶柱分离，得4-(2-氟-4-碘-苯胺)-1，5-双甲基-6-氧代-1，6-二氢-2H-吡啶-3-羧酸1.2g，收率：30％。质谱：403[(M+H)+]
步骤6：4-(2-氟-4-碘-苯胺)-1，5-双甲基-6-氧代-1，6-二氢-2H-吡啶-3-羧酸(2-羟基-1-羟甲基-乙氧基)酰胺的制备
4-(2-氟-4-碘-苯胺)-1，5-双甲基-6-氧代-1，6-二氢-2H-吡啶-3-羧酸(1.2g，0.00298mol)溶于二氯甲烷中，加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺(0.46g，0.00298mol)，N-羟基苯并三氮唑(0.4g，0.00298mol)和2-羟胺-1，3-丙二醇(0.32g，0.00298mol)，室温搅拌过夜。用饱和食盐水洗涤反应物，有机相干燥后蒸干。残留物用硅胶柱分离，得最终产物4-(2-氟-4-碘-苯胺)-1，5-双甲基-6-氧代-1，6-二氢-2H-吡啶-3-羧酸(2-羟基-1-羟甲基-乙氧基)酰胺0.7g，收率：47.8％。质谱：492[(M+H)+]
实施例2：4-(2-氯-4-碘-苯胺)-1，5-双甲基-6-氧代-1，6-二氢-2H-吡啶-3-羧酸(2-羟基-1-羟甲基-乙氧基)酰胺的合成
合成方法如下所示：
步骤1：4-(2-氯-4-碘-苯胺)-1，5-双甲基-6-氧代-1，6-二氢-2H-吡啶-3-羧酸的制备
4-氯-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-2H-吡啶-3-酸(2g，0.0099mol)溶解在THF中，冷却到零下78度，加入19.8ml 0.5M双(三甲基硅基)氨基锂THF溶液，在零下78度搅拌半小时。加入2-氯-4-碘-苯胺(2.5g，0.0099mol)，然后升温至室温，搅拌过夜。加入水，在分液漏斗中分离，有机相干燥后蒸干。残留物用硅胶柱分离，得4-(2-氯-4-碘-苯胺)-1，5-双甲基-6-氧代-1，6-二氢-2H-吡啶-3-羧酸0.8g，收率：19.3％。质谱：419[(M+H)+]
步骤2：4-(2-氯-4-碘-苯胺)-1，5-双甲基-6-氧代-1，6-二氢-2H-吡啶-3-羧酸(2-羟基-1-羟甲基-乙氧基)酰胺的制备
4-(2-氯-4-碘-苯胺)-1，5-双甲基-6-氧代-1，6-二氢-2H-吡啶-3-羧酸(0.8g，0.0019mol)溶于二氯甲烷中，加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺(0.29g，0.0019mol)，N-羟基苯并三氮唑(0.26g，0.0019mol)和2-羟胺-1，3-丙二醇(0.2g，0.0019mol)，室温搅拌过夜。用饱和食盐水洗涤反应物，有机相干燥后蒸干。残留物用硅胶柱分离，得最终产物4-(2-氯-4-碘-苯胺)-1，5-双甲基-6-氧代-1，6-二氢-2H-吡啶-3-羧酸(2-羟基-1-羟甲基-乙氧基)酰胺0.5g，收率：52％。质谱：508[(M+H)+]
实施例3：4-(2-氟-4-碘-苯胺)-1，5-双甲基-6-氧代-1，6-二氢-2H-吡啶-3-羧酸(2-羟基-1-羟甲基-乙氧基)酰胺抑制MEK蛋白激酶活性的测定
用从Sigma-Aldrich公司购买的MEK蛋白激酶抑制剂活性测定的分析试剂盒，分析得出4-(2-氟-4-碘-苯胺)-1，5-双甲基-6-氧代-1，6-二氢-2H-吡啶-3-羧酸(2-羟基-1-羟甲基-乙氧基)酰胺抑制MEK蛋白激酶活性的半数抑制量为7nM。
实施例4：4-(2-氟-4-碘-苯胺)-1，5-双甲基-6-氧代-1，6-二氢-2H-吡啶-3-羧酸(2-羟基-1-羟甲基-乙氧基)酰胺抑制小鼠s180肉瘤生长的研究
实验动物的种、系、数量、年龄、体重范围、来源和等级
实验动物：纯种昆明小鼠
繁育单位：山东大学实验动物中心
性别数量：清洁级昆明小鼠50只，♀♂各半
体重范围：18～22g
检疫期：7天
实验动物饲养管理的环境条件
温度：18～26℃
相对湿度：40～70％
光照：200～350Lux
通风：16～20次/时
试验方法
A：动物模型的制作
无菌条件下取接种后肿瘤生长良好的传代鼠腹腔肿瘤细胞悬液于玻璃试管中，冰浴下用生理盐水稀释至细胞浓度为1×106/ml或1×107/ml，每只小鼠左前肢腋下皮下接种0.2ml瘤细胞悬液。
B：动物分组
动物接种肿瘤细胞后24h称体重，随机分组，每组10只，雌雄各半。分组如下：模型对照组、阳性对照组(用AZD6244为对照药)、高、中、低剂量给药组。
C：给药途径、药量及频率。
途径：同临床拟用药途径。
药量：阳性对照组(AZD6244)：10mg/kg体重
模型对照组：同体积溶媒
4-(2-氟-4-碘-苯胺)-1，5-双甲基-6-氧代-1，6-二氢-2H-吡啶-3-羧酸(2-羟基-1-羟甲基-乙氧基)酰胺：高剂量组：3mg/kg体重
中剂量组：1mg/kg体重
低剂量组：0.3mg/kg体重
频率：每日一次，连续7次。
D：结果评价：
抑瘤率动物给药后每天观察一般状况及肿瘤生长情况，肿瘤长至500mg以上，不出现溃烂前停药，停药后24h称体重，剖取瘤块。瘤块取出后剔除肌肉和脂肪以及表面水分，称瘤重，计算抑瘤率，给药组结果均与溶剂对照组相比较，进行统计学检验分析(t检验)。每个瘤株在相同条件下重复试验3次，肿瘤抑制率按下式计算。
实验结果表明4-(2-氟-4-碘-苯胺)-1，5-双甲基-6-氧代-1，6-二氢-2H-吡啶-3-羧酸(2-羟基-1-羟甲基-乙氧基)酰胺在低，中，高剂量的情况下，均明显抑制小鼠肿瘤的生长。
Claims (10)
1.一种化合物，为具有如下结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1为-F、-Cl、-Br、-CH3；R2为-I或者-Br。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是-F。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是-Cl。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是-I。
5.根据权利要求1所述的化合物，其结构如下：
6.根据权利要求1所述的化合物，其结构如下：
7.权利要求1所述的化合物的合成方法为：
乙酰乙酸乙酯溶于THF，加入NaH，室温搅拌30min，N2保护，滴加甲基碘，加毕，40℃过夜，TLC显示原料消失，加水淬灭反应，减压除去溶剂，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，减压蒸馏，收集90℃/0.1Mpa的馏分，得2-甲基乙酰乙酸乙酯。将2-甲基乙酰乙酸乙酯加入到甲胺水溶液中，40℃搅拌48h，TLC监测反应，原料消失后，减压除去溶剂，冷却，固化，过滤，固体用少量冷的乙醚洗涤，得2，N-二甲基-3-氧代-丁酰胺。将DMF冷至0℃，滴加三氯氧磷，加毕，0℃搅拌30min，滴加2，N-二甲基-3-氧代-丁酰胺的DMF溶液，加毕，升温至80℃，TLC监测反应，原料消失后，将反应液倒入饱和食盐水中，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得4-氯-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-2H-吡啶-3-醛。将4-氯-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-2H-吡啶-3-醛溶于KOH溶液中，室温分批加入KMnO4，加毕，室温搅拌过夜，TLC监测反应，原料消失后，过滤，固体用少量水洗，水相用2mol/L的盐酸调pH＝1，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得固体用乙酸乙酯/石油醚(1/4)洗涤，干燥，得4-氯-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-2H-吡啶-3-酸。4-氯-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-2H-吡啶-3-酸溶解在THF中，冷却到零下78度，加入0.5M双(三甲基硅基)氨基锂THF溶液，在零下78度搅拌半小时。加入2，4-二取代苯胺，然后升温至室温，搅拌过夜。加入水，在分液漏斗中分离，有机相干燥后蒸干。残留物用硅胶柱分离，得对应的取代苯胺的化合物。取代苯胺的化合物溶于二氯甲烷中，加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺，N-羟基苯并三氮唑和2-羟胺-1，3-丙二醇，室温搅拌过夜。用饱和食盐水洗涤反应物，有机相干燥后蒸干。残留物用硅胶柱分离，得最终产物。
8.据权利要求1所述的化合物，所述的药学上可以接受的化合物的盐为盐酸盐、硫酸盐、醋酸盐或磷酸盐。
9.权利要求1所述的化合物在用作制备治疗肿瘤药物上的用途。
10.权利要求1所述的化合物在用作制备治疗慢性支气管炎、哮喘、风湿性关节炎、老年痴呆症、帕金森式症、由败血病引起的休克、糖尿病、由于人体接受放射性治疗而引起的后遗症、爱滋病、干性老年黄斑变性症、老化症和心力衰竭疾病药物上的用途。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C53 | Correction of patent of invention or patent application | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 250100 No. 322 Shun Feng Road, hi tech Zone, Shandong, Ji'nan 315 Applicant after: Jinan Saiwen Medicine Science and Technology Co., Ltd. Applicant after: Zhong Ming Address before: 6 No. 2755, No. 250100, Sau Ying Road, Ji'nan hi tech Zone, Shandong Applicant before: Jinan Saiwen Medicine Science and Technology Co., Ltd. Applicant before: Zhong Ming |
|
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20120222 |