CN104262302A

CN104262302A - L-抗坏血酸-6-(e-2-癸烯酸)酯或其衍生物以及它们的应用

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Publication number: CN104262302A
Application number: CN201410442206.XA
Authority: CN
Inventors: 赵瑞林; 赵玮璇; 王占喜; 周晓雅; 李彦芬; 朱智甲; 武红卫; 赵银龙; 张良才
Original assignee: SHIJIAZHUANG KANGNUO BIOTECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: SHIJIAZHUANG KANGNUO BIOTECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2014-09-02
Filing date: 2014-09-02
Publication date: 2015-01-07
Anticipated expiration: 2034-09-02
Also published as: CN104262302B

Abstract

本发明公开了一类新化合物及其应用，该类化合物为L-抗坏血酸-6-（E-2-癸烯酸）酯或其衍生物，或它们在食品、药学、兽药、动物饲料、日用化学品上可接受的盐或溶剂化物，涉及杂环化合物技术领域，所述L-抗坏血酸-6-（E-2-癸烯酸）酯或其衍生物的化学通式为，式中，R₁ _～ ₃=H或C2～20的脂肪族酰基，该类化合物可应用在药物、食品、保健食品、日用化学品、兽药或动物饲料等诸多领域，其制备方法简单，成本低廉，结构稳定，效果显著，具有很好的应用前景。

Description

L-抗坏血酸-6-(E-2-癸烯酸)酯或其衍生物以及它们的应用

技术领域

本发明涉及杂环化合物技术领域。

背景技术

L-抗坏血酸和王浆酸都是具有极强生物活性的物质，它们对于生物体具有良好的医疗和保健作用，经常被用于药物或保健食品中。

L-抗坏血酸的结构式为

I ，

L-抗坏血酸具有促进胶原合成、促进神经递质（5-羟色胺及去甲肾上腺素）合成、促进类固醇羟化、促进有机物或毒物羟化解毒、促进抗体形成、促进铁的吸收、促进四氢叶酸形成、维持巯基酶的活性等功能，此外，还具有解毒、预防癌症、清除自由基的作用。

E-2-癸烯酸是从蜂王浆中分离出的一种有机酸，其分子式为C₁₀H₁₈O₂，化学名称为反式-2-癸烯酸，是蜂王浆的成分之一，E-2-癸烯酸的结构式为

II 。

神经细胞是具有信号转导功能的细胞，其损伤表现为严重的脑神经功能的丧失。在脑、脊髓的中枢神经中基本上无法期待轴突的再生，神经细胞存在损伤、变性的情况下，需要保护活化神经细胞。作为这样的生态防御机理，承担神经细胞的分化、生存维持、突触的功能亢进和损伤后的神经轴突的再生、修复的神经营养因子的作用是不可或缺的。

在神经营养因子中，神经生长因子、脑源性神经营养因子、神经营养蛋白-3和神经营养蛋白-4/5等构成了以神经生长因子为原型且具有50%以上的序列同源性的神经营养蛋白家族。分泌到细胞外的神经营养蛋白与神经细胞膜上的高亲和性受体结合时，在神经细胞内向三个方向转导信号，介由包括作为其中之一的MAP激酶（丝裂原激活蛋白（MAP）激酶/细胞外信号调节蛋白激酶1/2（ERK1/2））的活化（磷酸化）的MAP激酶信号转导通路的活化，转录因子的CREB(cAMP应答元件结合蛋白)被活化，大量的基因表达被控制。因此，若能够使介由MAP激酶信号转导通路的的信号转导活化，则能够临床应用于成因为神经细胞的变性或细胞死亡的神经障碍。另外，有关于脑源性神经营养因子（BDNF）与若干疾病的关联性的报道。

通过与脑源性神经营养因子（BDNF）的基因多态性有关的研究，有特定的多态性与帕金森病相关的报道（非专利文献1）、与阿尔兹海默氏病相关的报道（非专利文献2）、与抑郁症相关的报道（非专利文献3）、与两极型抑郁症相关的报道（非专利文献4）、与焦虑性相关的报道（非专利文献5）。有亨廷顿氏舞蹈病的基因突变小鼠的突触功能降低可以通过给与脑源性神经营养因子（BDNF）而恢复的报道（非专利文献6）、通过给与MAP激酶磷酸化抑制剂而引起的抑郁状态的报道（非专利文献7）。癸烯酸乙酯诱发细胞内的神经营养因子样信号，促进小鼠脑梗死功能的恢复（非专利文献8）。

在上述脑源性神经营养因子（BDNF）的例中也可知，神经营养因子对特定的神经疾病显示出治疗效果，具有使轴突发芽、延长的作用。但是，由于神经营养因子是高分子量的蛋白质，因此存在即使从末梢神经给药也无法通过血脑屏障而难以到达脑的问题，因此正在尝试探索具有利用低分子量化合物使神经细胞活化的神经营养因子样的作用的药物及促进神经营养因子的产生和分泌的药物。

专利文献1-4提出了含有具有规定通式的化合物的神经营养因子样的作用剂。专利文献5-7提出了含有具有规定通式的化合物的神经营养因子的产生和分泌促进剂，以及专利文献8提出了含有脂肪酸化合物、其酯或盐或它们的前药的神经再生促进剂。

专利文献9提出了含有具有规定通式的化合物、改善星形胶质细胞的GABA受体应答的降低并预防和治疗神经变性病等的药剂。

专利文献10提出了以碳原子数为6-10的中链脂肪酸、或碳原子数为6-10的中链脂肪酸的甲酯、乙酯、丙酯和正丁酯化合物作为有效成分的神经细胞分化诱导剂。

专利文献11记载了脂肪酸或脂肪酸酯具有神经营养因子样的作用。

专利文献12提出了L-抗坏血酸类和脂肪酸类组合物的胶原产生增强剂及其用途。

专利文献1描述了2-癸烯酸衍生物为烷基酯、酰胺、硫酯以及含有苯基、吡咯基、环烷基等共56共化合物。专利文献2-6中记载的神经营养因子样作用剂或神经营养因子的产生和分泌促进剂不以脂肪酸或脂肪酸的衍生物作为有效成分。在专利文献7中记载的神经再生促进剂中，公开了神经再生的药理活性的有效成分为（3R）-3-甲基癸酸。专利文献8中记载的预防和治疗神经变性病等的药剂以碳原子数为10（C10）以下的饱和脂肪酸、碳原子数为5（C5）的不饱和脂肪酸或饱和脂肪酸酯等作为有效成分。专利文献9中记载的神经细胞分化诱导剂以碳原子数为6-10的中链饱和脂肪酸、或碳原子数为6-10的中链饱和脂肪酸的酯作为有效成分。专利文献10以脂肪酸或脂肪酸酯作为有效成分。专利文献11中未具体公开癸烯酸衍生物，而且未记载神经营养因子样的作用。专利文献12提出了L-抗坏血酸葡糖苷和脂肪酸类混合得到的组合物的胶原产生增强剂及其用途。

现有技术文献

专利文献

1：CN103189350A

2：日本特开2000-7568

3：日本特开2003-113085

4：US8557864

5：日本特开2002-80467

6：日本特开2003-261545

7：国际公开第2003/084542

8：国际公开第2005/032535

9：日本特开平7-316092

10：日本特开平2007-217311

11：国际公开第2009/038110

12：CN1863526B、US20070129430。

非专利文献

1：Ann Neurol.2002 Jan;51(1):133-6

2：J Neural Transm.2005 May;112(5):703-11.EP 2004 Sep 14

3：Neuropsychopharmacology.2003 Feb;28(2):397-401.EP 2002 Aug 29

4：Br J Psychiary.2006 Oct;189:317-23

5：Psychopharmacology(Berl).2005 Jun;180(1):95-9.EP 2005 Jan 26

6：J Neurosci.2007Apr18;27(16):4424-34

7：BLOLPSYCHIATRY 2007;61:661-670

8：Yoshitaka Tanaka et. Int. J. Mol. Sci. 2012, 13, 4968-4981。

发明内容

本发明借鉴以往技术，目的在于提供一类新化合物L-抗坏血酸-6-（E-2-癸烯酸）酯（英文名称：L-ascorbyl(2E)-dec-2-enoate）或其衍生物，或它们在食品、药学、兽药、动物饲料、日用化学品上可接受的盐或溶剂化物，该类化合物的化学性质稳定，且具有营养神经、促进胶原蛋白产生、提高免疫力、抗氧化、防辐射等良好的生物活性，能够应用于药物、食品、保健食品、饮品、兽药、动物饲料、日用化学品等诸多领域。

为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是：L-抗坏血酸-6-（E-2-癸烯酸）酯或其衍生物，或它们在食品、药学、兽药、动物饲料、日用化学品上可接受的盐或溶剂化物，该酯或其衍生物的化学通式为：

III ，

式中，R_1～3=H（氢）或C2～20的脂肪族酰基（即含有2到20个碳的脂肪族酰基）。

作为优选，通式III中的R_1～3为乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-丁烯酰基、戊酰基、己酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基、癸烯酰基、油酰基、亚油酰基、亚麻酰基或棕榈酰基。

现将优选的部分化合物列于下表1。

本发明所称食品、药学、兽药、动物饲料、日用化学品上可接受的盐，可以是通式III化合物与磷酸、盐酸、硫酸或硝酸所形成的无机酸盐，也可以是与柠檬酸、酒石酸、乳酸或乙醇酸所形成的有机酸盐；所称的溶剂化物可以是水合物或醇合物。所述的盐及溶剂化物均可由现有技术简单地制得，且它们的生理效果与通式III化合物类似。

L-抗坏血酸-6-（E-2-癸烯酸）酯的合成是以L-抗坏血酸和E-2-癸烯酸为原料，通过脱水酯化生成L-抗坏血酸-6-（E-2-癸烯酸）酯，反应方程式如下：

，

脱水可以选用公知的方法，如采用H₂SO₄、SOCl₂与叔胺、P₂O₅、DDC、草酰氯等脱水剂，反应溶剂可以选用公知的有机溶剂，如CH₂Cl₂、苯、甲苯、石油醚等，E-2-癸烯酸与L-抗坏血酸的摩尔比为1:1.1～1.5。反应结束后，采用公知的分离方法提纯精制（如提取、结晶、色谱、重结晶等），得到目标产物。还可以使用公知的方法对化合物1进行改造，生成酰基衍生物。

上述通式III化合物或其在食品、药学、日用化学品上可接受的盐或溶剂化物在药物、食品、保健食品、日用化学品、兽药或动物饲料中的应用。

作为优选，上述应用可以是指作为神经营养因子应用于治疗或预防老年痴呆、阿尔茨海默氏病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿氏舞蹈病、进行性核上性麻痹、糖尿病神经病变、神经障碍或脊髓损伤的药物。

通式III表示的化合物具有神经营养因子样作用，因此可作为神经营养因子样作用剂，该神经营养因子样作用剂对神经障碍的预防或治疗有用。神经障碍是指起因于神经细胞的变性或细胞死亡使其功能受损的病态，包括神经变性病、精神病。神经变性病指痴呆、阿尔茨海默氏病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化（ALS）、杭延顿氏舞蹈病、进行性核上性麻痹（PSP）、糖尿病神经病变、视神经疾病的青光眼等。精神病指抑郁症（包括两极型的抑郁症）、焦虑障碍（神经症）、精神分裂症等。在用于抑郁症的情况下，以往已有的抑郁症治疗剂的三环类抗抑郁药、四环类抗抑郁药、选择性5-羟色胺再吸收抑制剂（SSRI）、5-羟色胺-去甲肾上腺再吸收抑制剂（SNRI）等到出现效果为止至少需要3-4周的时间，这期间必须定期服药，而本发明的神经营养因子样作用剂与已有的药物相比起效更快。

本发明还可作为脊髓损伤的治疗剂或修复剂。因交通事故、运动事故、老年人的压缩性骨折等而使脊髓受到物理性损害的脊髓损伤目前没有有效的治疗方法，而利用本发明的神经营养因子样作用效果，能够以安全性高的不饱和脂肪酸作为有效成分，期待通过向体内给药来治疗或修复脊髓损伤。

作为优选，上述应用可以是指应用于减轻抗癌剂所致副作用的药物。

通式III表示的化合物具有预防或减轻抗癌剂所致副作用的效果，特别是作为末梢神经障碍的减轻剂是有用的。此类抗癌剂可以举出紫杉醇、多西泰索扥紫杉烷系药剂，以及长春新碱、长春花碱、长春地辛、长春瑞滨等长春花生物碱系药剂。除此之外，作为通过利用神经细胞的伤害而引起轴突障碍从而引起末梢神经障碍的药剂，可以举出奥沙利铂、卡铂、顺氯氨铂、奈达铂等铂制剂。作为这些抗癌剂所引起的末梢神经障碍，可以举出刺痛、灼烧那样的痛感等疼痛，四肢末端的麻木、灼热感等感觉异常，对冷刺感的过敏等感觉过敏，感觉消失和感觉麻痹、感觉不舒适等感觉异常，以及感觉性共济失调、肌无力等症状。

作为优选，上述应用可以是指应用于具有减少肝脏化学损伤、延缓衰老或增加骨密度作用的食品、饮品、保健食品或药物。

作为优选，上述应用可以是指应用于具有增强动物抗病能力效果的免疫调节剂，或具有减少动物肝脏化学损伤效果的兽药。

作为优选，上述应用可以是指应用于具有增加胶原蛋白产生或减少辐射损伤效果的食品、饮品、保健食品或药物。

作为优选，上述应用可以是指应用于具有抑制黑色素形成、消除色素沉着、保护皮肤免受紫外线伤害、增加胶原蛋白产生或促进毛发生长作用的日用化学品。

作为优选，上述日用化学品包括但不限于洗发水、护发素、沐浴露、香皂、洗面奶、化妆品或护肤品。

本发明作为药物的给药形态没有特别限定，可以制成各种剂型，例如可以制备成注射剂或者胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、丸剂、细颗粒剂等经口制剂，或直肠给药剂、油脂性栓剂、水性栓剂等各种其他制剂。

各种制剂能够通过添加药理上可接受的通常使用的赋形剂、结合剂、润滑剂、崩解剂、表面活性剂、助流剂等而制备。赋形剂包括乳糖、果糖、葡萄糖、玉米淀粉、山梨糖醇、结晶纤维素等等；粘合剂包括甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯树胶、明胶、羟丙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮等等；润滑剂包括滑石、硬脂酸镁、聚乙二醇、氢化植物油等等；崩解剂包括淀粉、藻酸钠、明胶、碳酸钙、柠檬酸钙、糊精、碳酸镁、合成硅酸镁等等；表面活性剂包括十二烷基硫酸钠、大豆软磷脂、蔗糖脂肪酸酯、聚山梨酸酯80等等；助流剂包括轻质无水硅酸、干燥氢氧化铝凝胶、合成硅酸铝、硅酸镁等等；添加剂包括糖浆、凡士林、甘油、乙醇、丙二醇、柠檬酸、氯化钠、磷酸钠等等。

关于含有本发明化合物药剂的给药量，可以根据患者的年龄、性别、症状、药剂类型等等因素设计，通常成人每天能够接受1-1000mg，优选为50-500mg。

采用上述技术方案所产生的有益效果在于：本发明L-抗坏血酸-6-（E-2-癸烯酸）酯或其衍生物保留了E-2-癸烯酸、L-抗坏血酸的原有功效，其在生理条件下分解出的E-2-癸烯酸和L-抗坏血酸均可作为有效成分起作用，并且还有相互促进的作用。与单纯的L-抗坏血酸相比，本发明增加了药理成分的稳定性和抗氧化性能；与单纯的L-抗坏血酸葡糖苷相比，本发明的抗氧化性能和促进成腺细胞增值活性更加优异。同时，L-抗坏血酸-6-（E-2-癸烯酸）酯或其衍生物还增加了药效成分的水中溶解度和生物利用效率，缩短了药物起效时间。此外，本发明化合物的合成方式简单，结构稳定，成本低廉，具有很高的生理活性，能够应用于药物、食品、保健食品、日用化学品、兽药或动物饲料等多种领域，具有广阔的应用范围和良好的应用前景。

附图说明

图1是实施例7中胶原产生试验的数据条形图。

具体实施方式

以下所列实施例仅仅是为了对本发明作出具体说明，不能视作对本发明保护范围的束缚和限制。

实施例1：L-抗坏血酸-6-（E-2-癸烯酸）酯的合成。

E-2-癸烯酸（17.25g，0.10mol）、L-抗坏血酸（22.91g，0.13mol）加入四口瓶中，加入溶剂二氯甲烷300ml，搅拌下加入三乙胺13.2g，滴加氯化亚砜15.4g。反应毕，将反应液倒入250ml水中，搅拌、静置，分出油层，用水100ml×3洗涤，脱除溶剂，用乙醇重结晶，得到白色晶体。

产物的理化参数为：

MW328.36；

MS（m/z+）328；

IR（v/cm）2450～3600(-OH)、1657（-CH=CH-共轭双键）、1700 (C=O)、1675(C=O，环内)。

1H NMR (CDCl3，ppm): 1.01(CH3，3H)，1.20~1.75(br，10H，-CH2-×5)，2.21(q，2H，-CH2-)，3.73(O-C-H，1H)，5.79(d，1H，=CH-)，7.04(dt，1H，-CH=)，8.31(=C-OH，1H)。

实施例2： 2、3、5-三乙酰基L-抗坏血酸-6-（E-2-癸烯酸）酯的合成。

L-抗坏血酸（2-癸烯酸）酯3.28g（0.01mol）加入四口瓶中，加入溶剂二氯甲烷100ml，搅拌及氮气保护下滴加乙酐3.8g（0.036 mol），反应毕，将反应液倒入250ml水中，搅拌、静置，分出油层，用300ml水分三次洗涤，每次100ml，脱除溶剂，用乙酸乙酯重结晶，得到产品3.75g，HPLC（高效液相色谱法）测得含量为98.5%，收率81.2%w。

2、3、5-三乙酰基L-抗坏血酸-6-（E-2-癸烯酸）酯纯品为白色晶体，其理化参数如下：

MW454.47；

MS（m/z+）454；

IR（v/cm）1656（-CH=CH-共轭双键）、1701 (C=O)、1674(C=O，环内)；1745(O= C- CH₃羰基)

1H NMR (CDCl3，ppm):1.20~1.75(br，10H，-CH₂-×5)，2.04(3H，CH₃- C=O)，2.21(q，2H，-CH₂-)，3.45(O-C-H，2H)，3.62(t，2H，O-CH₂-)，3.73(O-C-H，1H)，5.79(d，1H，=CH-)，7.04(dt，1H，-CH=)。

实施例3：L-抗坏血酸-6-（E-2-癸烯酸）酯衍生物的合成。

如实施例2，衍生物的合成均可采用本技术领域的公知方法，如取代基为丙酰基时，丙酰化可以采用丙酸酐、丙酰卤+叔胺等与L-抗坏血酸-6-（E-2-癸烯酸）酯反应得到，产物的提纯则可以采用层析、重结晶等公知方法实现，化合物的确认也可通过公知方法测定。

实施例4： L-抗坏血酸-6-（E-2-癸烯酸）酯抗氧化试验。

选25～30g健康成年雌性小鼠（9月龄），用D-半乳糖600mg/kgBW颈背部皮下注射或腹腔注射造模，注射量为0.1mL/10g，每日1次，连续造模6周。随机分为1个模型对照组和3个受试样品剂量组（n=10～12），化合物溶解于0.1%DMSO（二甲基亚砜）中，并调整为10μg/ml、50μg/ml、250μg/ml的浓度，对照组只添加0.1%DMSO。3个受试样品剂量组经口给予受试样品，模型对照组给予同体积溶剂，在给受试样品的同时，模型对照组和各剂量组继续给予相同剂量D-半乳糖颈背部皮下或腹腔注射，30天取血，测MDA、SOD、GSH-PX，数据并用SPSS处理，结果见表2。

从表2结果分析，给药组与对照组MDA、SOD差异极显著（p＜0.01），GPH-PX差异显著（p＜0.05）。这提示本发明化合物出具有优异的抗氧化和延缓衰老的作用。

使用表1中其他化合物做同样试验，测得MDA与对照组MDA的比值如下表3所列。

由表3可以看出，本发明列举的化合物均具有较强的抗氧化功能。

实施例5： L-抗坏血酸-6-（E-2-癸烯酸）酯肝损伤保护作用试验。

成年雄性SD大鼠60只，适应性饲养3天后，随机分为4组(空白对照组、酒精模型组、低剂量组、高剂量组) ，每组15只；空白对照组每天给予蒸馏水灌胃，喂饲基础饲料；其余三组大鼠按12ml/ (kg.bw) （即12毫升每千克体重）剂量给予乙醇浓度为50％酒精溶液（以无水乙醇用纯净水稀释）灌胃，其中酒精模型组大鼠喂饲基础饲料。此外，低剂量组喂饲基础饲料+L-抗坏血酸-6-（E-2-癸烯酸）酯 (50mg/㎏饲料)；高剂量组喂饲基础饲料+L-抗坏血酸-6-（E-2-癸烯酸）酯(100mg/㎏饲料) 。喂饲3周，试验期末，大鼠空腹12小时，取心脏血及肝脏，制备血清及10%肝匀浆，检测血清和肝组织谷丙转氨酶(ALT)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA) 等指标，并取肝组织作病理切片检查。数据统计分析见表4。

L-抗坏血酸-6-（E-2-癸烯酸）酯对酒精性肝损伤大鼠具有明显的保护作用，能提高机体SOD活性，降低MDA的含量，从而减轻自由基引发的肝脂质过氧化损伤，组织病理结果显示，高、低剂量组以及对照组均未发现组织病变。

表1所列其它化合物也具有类似作用。

实施例6：L-抗坏血酸-6-（E-2-癸烯酸）酯对应激负荷抑郁症状的抑制效果试验。

对于10周的SD雌性大鼠（n=10～12，n为雌性大鼠的个数）做如下处理：

（1）在15分钟的强迫游泳后，正常饲育2天；

（2）在倾斜的笼中饲育2天后，正常饲育1天；

（3）将笼的地垫润湿并饲育1天后，正常饲育1天；

（4）在以180转/分钟的速度旋转的笼中饲育1天后，正常饲育1天。

此外，重复两次（2）～(4)，负荷应激共计三周，制作模型。期间，每天1次、持续3周，将本发明化合物溶解于DMSO的PBS（磷酸盐缓冲液）中，经口给药，通过悬尾试验进行抑郁症状的抑制效果评价。用手抓住距离雌性大鼠的尾前端1厘米的部位，保持在距离地10厘米的高度，观察6分钟，测定不动时间。显著性检验通过单因素SPSS多重检验。

上述悬尾试验的结果为，对照组（PBS经口给药）的不动时间为108.81±16.12秒，以600、1200μg/kgBW的用量给与本发明化合物的实验鼠，不动时间分别为86.56±15.63秒和62.15±13.25秒，可见本品对抑郁症状的抑制效果显著。

实施例7：L-抗坏血酸-6-（E-2-癸烯酸）酯的胶原产生作用试验。

将人成纤维细胞（NHDF）细胞按照细胞浓度达到2.5×10⁴个/孔那样接种到含有添加了 10％ (v/v) 胎牛血清与适量的青霉素改进的Eagle 培养基（称为“DMEM 培养基”）（pH7.1～7.4）的96孔微型板，在5％(v/v)CO₂条件下、于37℃下培养24小时。然后，将培养上清用添加了规定浓度样品的DMEM培养基 200μL 进行交换，培养5天。然后，对上述微型板中的各孔的细胞的胶原产生量用胶原分析试剂盒进行定量。

就2-癸烯酸、2-癸烯酸＋L-抗坏血酸-2-葡糖苷（AA2G）、L-抗坏血酸-（2-癸烯酸）酯的胶原产生增强作用进行研究。胶原分析，使用2-癸烯酸100μg/mL、2-癸烯酸100μg/mL＋AA2G 50μM、100μg/mL L-抗坏血酸2-癸烯酸酯作为样品加入DMEM 培养基，研究由 2-癸烯酸引起的胶原产生增强作用。结果如图1所示。

图1说明，本发明的化合物可以作为增强胶原蛋白产生的物质而应用于美容化妆品中，且其生产和使用成本均优于2-癸烯酸＋AA2G。

实施例8：L-抗坏血酸-6-（2-癸烯酸）酯减少环磷酰胺副作用的试验。

环磷酰胺能够明显抑制溶血素的形成，而L-抗坏血酸-6-（2-癸烯酸）酯（连续给药15天，每天的给药量为10mg/kg）可拮抗环磷酰胺的抑制作用，但对正常小鼠的溶血素形成无明显影响（实验结果见表5）。

由此可见，本品对化疗药物如环磷酰胺的副作用具有明显的抑制效果。

表1所列其他部分化合物的试验结果见下表6，其中“给药”项目表示“环磷酰胺+表1所列化合物的编号”。

由表6可见，本发明的化合物对化疗药物如环磷酰胺的副作用具有明显的抑制效果。

实施例9：药物。

按照表7中所示比例，将各成分混合均匀，灌装成胶囊剂，每粒250mg。

按照表8中所示比例，将各成分混合均匀，压制成片剂，每片250mg，有效成分100mg。

将表9所示各成分按照规定混合比例均匀混合，利用常规方法压片，每片含300mg的本发明化合物。

以上药物可以作为脂肪肝、肝纤维化等肝脏疾病的治疗药物，作为胶原产生增强剂，作为保肝护肝药物，作为TGF-β产生增强剂，作为抗氧化药物，作为缓解抑郁症的药物，或是作为减轻患者的化疗毒副作用、减少放疗过程射线伤害的癌症化疗、放疗辅助药物，还可作为神经营养因子，用于治疗或辅助治疗退行性疾病或用于神经损伤的恢复。

实施例10：保健食品。

将表10中成分按照规定比例混合均匀，压制成片剂，每片300mg，有效成分含量90mg。

填充剂、粘结剂可以使用本技术领域公知的一种或几种物质。

实施例11：护肝保健食品。

按照表11中所示比例，将各成分混合均匀，灌装成胶囊剂，每粒250mg。本品能减少酒精、雾霾、重金属等有害物质对肝脏等器官造成的损伤。

饮酒后服用500mg，可以缓解饮酒后的身体不适等征状。

实施例12：食品。

将表12所示各成分按照规定混合比例均匀混合，通过常规方法于常温下减压干燥后，用粉碎机破碎，得到作为本发明粉末剂发挥功能的健康食品。本品适合用作包括人在内的动物的应激状况所造成的精神紧张、抑郁等。

本品作为具有柔和甜味和适度酸味，可以长期保存。本品由于可以直接或通过与适量的水等溶剂一起或分散于食物，可作为人以及宠物或家畜家禽等动物的口服摄取的组合物，对于鱼、兔、虾、蟹等养殖鱼贝类可以直接或混合在饵料等中使用。

实施例13：健康饮料。

将表13所示成分按规定比例在适当容器中均匀混合，使得到的混合物每质量份分散、溶解于去离子水49质量份中，按一份200g装入玻璃瓶中，灭菌后灌装得到健康饮料。

本品作为具有胶原产生增强作用的用于美容、护肝的健康饮料，方便使用。

实施例14：抗皱洗面奶。

将如表14所示的组分混合搅拌，加热到90℃，边搅拌边进行混合，持续30分钟，冷却至室温后，加入L-抗坏血酸（2-癸烯酸）酯，搅拌混合均匀，分装。

实施例15：皮肤外用护肤霜。

如表15所示，向成分1中添加成分2 ，于60℃下边加热搅拌边进行混合，冷却至室温后，加由规定混合量构成的成分3后，用氢氧化钾调到pH6.5后，用匀浆机乳化、分散，制造具有胶原产生增强作用的皮肤外用护肤霜。

本品通过来自于成纤维细胞的TGF-β产生诱导，增强皮肤中胶原产生，保存皮肤水嫩、赋予肌肤弹性和润滑，防止肌肤僵硬的效果、对肌肤的保湿作用效果也好，所以作为基础化妆品也有用。

总之，本发明合成了一类新的化合物，该类化合物为L-抗坏血酸-6-（10-羟基-2-癸烯酸）酯或其衍生物，此类化合物性质稳定，制备方法简单，成本低廉，并具有确实有效的生理活性，可以无副作用、安全地应用在制药、保健、日用化学、食品等诸多领域，拥有广阔的应用前景。

Claims

1.L-抗坏血酸-6-（E-2-癸烯酸）酯或其衍生物，或它们在食品、药学、兽药、动物饲料、日用化学品上可接受的盐或溶剂化物，该酯或其衍生物的化学通式为：

，

式中，R_1～3=H或C2～20的脂肪族酰基。

2.根据权利要求1所述的物质，其特征在于：R_1～3为乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-丁烯酰基、戊酰基、己酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基、癸烯酰基、油酰基、亚油酰基、亚麻酰基或棕榈酰基。

3.如权利要求1或2中所述的物质在药物、食品、饮品、保健食品、日用化学品、兽药或动物饲料中的应用。

4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：作为神经营养因子应用于治疗或预防老年痴呆、阿尔茨海默氏病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿氏舞蹈病、进行性核上性麻痹、糖尿病神经病变、神经障碍或脊髓损伤的药物。

5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：应用于减轻抗癌剂所致副作用的药物。

6.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：应用于具有减少肝脏化学损伤、延缓衰老或增加骨密度作用的食品、饮品、保健食品或药物。

7.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：应用于具有增强动物抗病能力效果的免疫调节剂，或具有减少动物肝脏化学损伤效果的兽药。

8.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：应用于具有增加胶原蛋白产生或减少辐射损伤效果的食品、饮品、保健食品或药物。

9.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：应用于具有抑制黑色素形成、消除色素沉着、保护皮肤免受紫外线伤害、增加胶原蛋白产生或促进毛发生长作用的日用化学品。

10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于：所述日用化学品包括洗发水、护发素、沐浴露、香皂、洗面奶、化妆品或护肤品。