KR101777497B1 - 4-하이드록시-2,3-디메틸-2-노넨-4-올라이드 또는 3-하이드록시-4,7-메가스티그마디엔-9-원을 유효성분으로 포함하는 염증질환 또는 면역질환의 예방 및 치료용 약제학적 조성물 - Google Patents
4-하이드록시-2,3-디메틸-2-노넨-4-올라이드 또는 3-하이드록시-4,7-메가스티그마디엔-9-원을 유효성분으로 포함하는 염증질환 또는 면역질환의 예방 및 치료용 약제학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 염증질환 또는 면역질환을 효과적으로 예방하거나 치료할 수 있는 화합물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 4-하이드록시-2,3-디메틸-2-노넨-4-올라이드(4-hydroxy-2,3-dimethyl-2-nonen-4-olide) 화합물 또는 3-하이드록시-4,7-메가스티그마디엔-9-원(3-hydroxy-4,7-megastigmadien-9-one) 화합물은 MAPK 패밀리인 ERK, JNK, p38의 활성화(인산화)와 더불어 IκBα의 인산화를 억제함으로써 종국에는 전사인자인 NF-κB 및 AP-1의 활성화를 억제시키는 기작을 통해 염증성 사이토카인인 IL-12, IL-6 또는 TNF-α의 생성을 효과적으로 억제할 수 있는바, 각종 염증질환 및 면역반응의 조절 이상으로 유발되는 자가면역질환 등을 예방, 개선 또는 치료할 수 있는 소재로서 의약품, 화장품, 식품산업과 같은 다양한 산업 분야에 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 염증질환 또는 면역질환을 효과적으로 예방하거나 치료할 수 있는 화합물 및 이의 용도에 관한 것이다.
염증성 장애는 전 세계에서 가장 중요한 건강 문제 중 하나이다. 염증은 일반적으로 외부 물질 또는 해로운 자극에 의한 숙주 침입에 대해 신체 조직의 국소화된 보호 반응이다. 염증의 원인은 박테리아, 바이러스 및 기생충과 같은 감염성 원인; 화상 또는 방사선 조사와 같은 물리적 원인; 독소, 약물 또는 산업적 제제와 같은 화학약품; 알레르기 및 자가면역 반응과 같은 면역적 반응, 또는 산화성 스트레스와 연관된 상태일 수 있다. 염증은 통증, 적화현상, 부기, 열 및 감염된 영역의 궁극적인 기능 손실을 그 특징으로 한다. 이들 증상은 면역계의 세포 사이에서 일어나는 일련의 복잡한 상호작용의 결과이다. 세포의 반응으로 인해 결과적으로 여러 그룹의 염증 매개자의 상호작용 네트워크가 생성된다: 단백질(예를 들면, 사이토카인, 효소(예를 들면 프로테아제, 퍼옥시다제), 주요 염기성 단백질, 점착 분자(ICAM, VCAM), 지질 매개자(예를 들면, 에이코사노이드, 프로스타글란딘, 류코트라이엔, 혈소판 활성화 인자(PAF)), 반응성 산소 종(예를 들면, 하이드로퍼옥사이드, 슈퍼옥사이드 음이온 O2-, 산화질소(NO) 등). 그러나, 염증의 이들 매개자중 대부분은 또한 정상적인 세포 활성의 조절자이다. 따라서, 염증 반응의 결핍으로 인해 숙주가 제어되지 않으면서 손상(즉, 감염)되고, 따라서 만성 염증으로 인해 부분적으로는 상기 언급된 매개자중 여럿이 과다 생성됨으로써 매개되는 염증성 질환이 야기된다.
특히, 염증성 질환 중 하나인 자가면역 질환은 면역 체계가 그 자신의 기관을 공격하여 자발적인 반응을 일으키는 것을 특징으로 한다. 이러한 반응들은 T 림프구에 의한 자가항원(auto-antigen)의 인식에 기인하며, 이로 인하여 체액상(자가항체 생성) 및 세포상 (림프구 및 대식세포 세포독성 활성 증가) 면역 반응이 유발된다. 자가면역 질환으로서는 다음과 같은 것들을 들 수 있다: 류마티스성 질환, 건선, 전신성 피부근염, 다발성 경화증, 홍반성 낭창, 또는 항원에 의한 면역반응악화, 즉, 천식, 약물 또는 음식에 대한 알레르기 등. 이러한 질환들은 모두 제한성이고 만성인 질환들이며, 경우에 따라서는 치명적이고, 현재까지 상기 질환들을 치료할 수 있는 효과적인 치료 방법이 존재하지 않는 실정이다. 그러므로, 당해 질환의 진행중에 질환을 경감시키거나 완화시킬 수 있는 약물, 의약 또는 매체라면 환자의 건강을 위해서 중요한 해결 수단이 된다고 할 것이다.
자가면역 질환의 치료방법을 탐색하여 적당한 약물과 방법을 찾고자 집중적인 노력을 해왔다. 오늘날, 자가면역 질환의 치료는 주로 면역억제 약물, 예컨대 글루코코르티코이드(glucocorticoids), 칼시뉴린 억제제(calcineurin inhibitors) 및 증식억제제-대사물 작용 억제제(antiproliferatives-antimetabolites)의 사용에 근거한 것이다. 그러나, 이와 같은 약리 요법은 다양한 표적들에 대하여 작용하므로, 전체적으로는 면역기능을 저하시킬 수 있다. 그렇지 않으면, 이러한 약리 요법을 장기간 사용하였을 경우 여러 가지 세포 독성 작용이 문제가 되어, 면역 체계를 비특이적인 방식으로 억제함으로써, 환자를 감염증 및 암에 걸릴 위험에 노출시킬 수 있다. 칼시뉴린과 글루코코르티코이드는, 그들의 신독성과 당뇨병 유발 특성에 기인하여 또 다른 문제점을 나타내기 때문에, 몇 가지 임상학적 증상의 경우(예: 신기능 부전, 당뇨병 등)에는 그 사용이 제한된다.
이러한 이유로, 자가면역질환을 포함하는 면역질환 또는 염증성 질환을 가지는 환자는 질병 예방 및 보조 치료로서 사용될 수 있는, 주된 부작용이 없고 약한 소염 효과를 갖는 "천연"으로 간주되는 치료 유형에 특히 관심을 갖게 되었고, 천연 유래의 치료제 개발에 많은 연구자들의 관심이 증대되고 있다.
이에 최근에는 부작용이 적고 안정적인 치료제를 개발하기 위해 천연물에 연구가 진행되고 있는데, 이러한 종래기술로는 대한민국 등록특허 제668,067호에 생각으로부터 분리한 페닐부테노이드 유도체 화합물이 항염 활성이 우수하다는 내용이 개시되어 있고, 대한민국 등록특허 제396,526호에는 커큐마 잔토리자 록스브로부터 분리한 잔토리졸이 항염 활성을 가지고 있어 염증질환 치료 용도로 사용할 수 있다는 내용이 개시되어 있다.
한편, '패혈증'은 생체에 침입한 박테리아 및 곰팡이 등의 병원균에 의해 염증성 사이토카인을 포함한 염증 매개 물질의 과도한 분비로 인해 전신적인 염증 반응이 유도되어 궁극금적으로 조직 및 장기 손상, 백혈구 세포의 기능 상실이 유발되어 감염균에 대한 방어 능력이 마비되어 심각한 급성 감염성 염증 질환이다.
패혈증은 다양한 종류의 염증면역세포, 즉 대식세포, 단핵구, 호중구 등의 과도한 활성으로 야기되는 것으로 전형적인 급성 염증 질환이다. 이들 면역세포들은 정상적으로는 외부의 감염균을 제거하는 생체 방어 역할을 담당하지만, 패혈증 환경에서는 과도하게 활성화되어 오히려 생체에 해로운 각종 염증성 사이토카인이나 염증성 매개체를 생성하여 그 증상을 빠른 시간 내에 악화시켜 조절 불능 상태로 빠지게 함으로써, 생체 중요 기관 및 장기들의 이상을 초래하여 전신적인 쇼크 및 사망에 이르게 한다. 중증 패혈증은 현대판 역병으로 불리며 전세계의 주요 사망원인에 해당하며, 미국에서만 매년 21만 5000명의 목숨을 빼앗고 있으며, 심혈관 질환과 암에 이어 사망원인 3위를 차지하고 있다.
이러한 패혈증은 다양한 항생제에 대한 내성을 갖는 병원균이 점차로 증가하는 현상과 관련하여 그에 대한 치료가 매우 중요한 문제로 대두되고 있으나, 아직까지 이에 대한 적합한 치료제가 개발되지 못하고 있는 실정이다.
이에 본 발명자들은 천연 해조류 유래의 화합물로서 4-하이드록시-2,3-디메틸-2-노넨-4-올라이드(4-hydroxy-2,3-dimethyl-2-nonen-4-olide) 화합물 또는 3-하이드록시-4,7-메가스티그마디엔-9-원(3-hydroxy-4,7-megastigmadien-9-one) 화합물이 염증유발 인자인 lipopolysaccharides(LPS) 또는 CpG-DNA 로 자극시킨 골수-유래 수지상세포에서 염증반응을 유발시키는 염증성 사이토카인 TNF-α, IL(interleukin)-6 및 IL-12 p40의 생성을 억제시키는 활성이 있고, MAPK family인 ERK(extracelluar signal-regulatedkinase), JNK(Jun N-terminal kinase ), p-38의 활성화 억제와 NF-κB 및 AP-1 전사인자의 전사활성화 억제 기전을 통해 염증반응을 효과적으로 억제할 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명의 목적은 염증질환 또는 면역질환을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있는 4-하이드록시-2,3-디메틸-2-노넨-4-올라이드(4-hydroxy-2,3-dimethyl-2-nonen-4-olide) 화합물 또는 3-하이드록시-4,7-메가스티그마디엔-9-원(3-hydroxy-4,7-megastigmadien-9-one)의 약학적 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 인체 부작용이 적으면서 피부 염증질환을 효과적으로 개선시킬 수 있는 4-하이드록시-2,3-디메틸-2-노넨-4-올라이드(4-hydroxy-2,3-dimethyl-2-nonen-4-olide) 화합물 또는 3-하이드록시-4,7-메가스티그마디엔-9-원(3-hydroxy-4,7-megastigmadien-9-one)화합물의 화장료 조성물 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 인체 부작용이 적으면서 염증질환 또는 면역질환을 효과적으로 예방 및 개선할 수 있는 4-하이드록시-2,3-디메틸-2-노넨-4-올라이드(4-hydroxy-2,3-dimethyl-2-nonen-4-olide) 화합물 또는 3-하이드록시-4,7-메가스티그마디엔-9-원(3-hydroxy-4,7-megastigmadien-9-one)의 건강기능식품용 조성물 용도를 제공하는 것이다.
상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위해서,
4-하이드록시-2,3-디메틸-2-노넨-4-올라이드(4-hydroxy-2,3-dimethyl-2-nonen-4-olide) 화합물 또는 3-하이드록시-4,7-메가스티그마디엔-9-원(3-hydroxy-4,7-megastigmadien-9-one) 화합물을 유효성분으로 포함하는 염증질환 또는 면역질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 화합물은 염증성 사이토카인의 생성 억제; ERK, JNK, p-38 MAPK의 인산화 억제; IκBα의 분해와 인산화 억제; NF-κB의 활성화 억제; 및 AP-1 전사인자의 활성화를 억제할 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 염증성 사이토카인은 IL-12, IL-6 또는 TNF-α일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 화합물은 조성물에 0.5~50μM의 농도로 포함될 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 염증질환은 미생물의 감염에 의한 전신성 염증 반응 또는 내독소 쇼크 (endotoxic shock) 증상을 보이는 패혈증일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 면역질환은 과다 염증으로 인해 유발되는 자가면역질환으로서, 피부염, 알레르기, 아토피, 천식, 결막염, 치주염, 비염, 중이염, 인후염, 편도염, 폐렴, 위궤양, 위염, 크론병, 대장염, 치질, 통풍, 강직성 척추염, 류마티스 열, 루푸스, 섬유근통 (fibromyalgia), 건선관절염, 골관절염, 류마티스 관절염, 견관절주위염, 건염, 건초염, 건주위염, 근육염, 간염, 방광염, 신장염, 쇼그렌 증후군(sjogren's syndrome), 다발성 경화증, 및 급성 및 만성 염증 질환으로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 질환일 수 있다.
또한, 본 발명은 4-하이드록시-2,3-디메틸-2-노넨-4-올라이드(4-hydroxy-2,3-dimethyl-2-nonen-4-olide) 화합물 또는 3-하이드록시-4,7-메가스티그마디엔-9-원(3-hydroxy-4,7-megastigmadien-9-one) 화합물을 유효성분으로 포함하는 피부 염증질환 개선용 화장료 조성물을 제공한다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 피부 염증질환은 아토피 피부염일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 조성물은 스킨로션, 스킨 소프너, 스킨토너, 아스트린젠트, 로션, 밀크로션, 모이스처 로션, 영양로션, 맛사지크림, 영양크림, 모이스처 크림, 핸드크림, 에센스, 영양에센스, 팩, 비누, 샴푸, 클렌징폼, 클렌징로션, 클렌징크림, 바디로션, 바디클렌저, 유액, 립스틱, 메이컵 베이스, 파운데이션, 프레스파우더 및 루스파우더로 이루어진 군으로부터 선택된 1종으로 제형화할 수 있다.
또한, 본 발명은 4-하이드록시-2,3-디메틸-2-노넨-4-올라이드(4-hydroxy-2,3-dimethyl-2-nonen-4-olide) 화합물 또는 3-하이드록시-4,7-메가스티그마디엔-9-원(3-hydroxy-4,7-megastigmadien-9-one) 화합물을 유효성분으로 포함하는 염증질환 또는 면역질환의 예방 및 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 화합물은 식품에 0.5~50μM의 농도로 포함될 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 식품은 음료류, 육류, 초코렛, 식품류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 사탕류, 아이스크림류, 알코올 음료류, 비타민 복합제 및 건강보조식품류로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 4-하이드록시-2,3-디메틸-2-노넨-4-올라이드(4-hydroxy-2,3-dimethyl-2-nonen-4-olide) 화합물 또는 3-하이드록시-4,7-메가스티그마디엔-9-원(3-hydroxy-4,7-megastigmadien-9-one) 화합물은 MAPK 패밀리인 ERK, JNK, p-38의 활성화(인산화)와 더불어 IκBα의 인산화를 억제함으로써 종국에는 전사인자인 NF-κB 및 AP-1의 활성화를 억제시키는 기작을 통해 염증성 사이토카인인 IL-12, IL-6 또는 TNF-α의 생성을 효과적으로 억제할 수 있는바, 각종 염증질환 및 면역반응의 조절 이상으로 유발되는 자가면역질환 등을 예방, 개선 또는 치료할 수 있는 소재로서 의약품, 화장품, 식품산업과 같은 다양한 산업 분야에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 화합물의 화학구조를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 화합물의 세포독성 여부를 조사한 것으로, 골수-유래 수지상세포를 대상으로 본 발명의 화합물인 4-하이드록시-2,3-디메틸-2-노넨-4-올라이드(4-hydroxy-2,3-dimethyl-2-nonen-4-olide) 또는 3-하이드록시-4,7-메가스티그마디엔-9-원(3-hydroxy-4,7-megastigmadien-9-one) 각각을 농도별로 처리한 다음, MTT 분석을 수행한 결과를 나타낸 것이다(2a: 4-hydroxy-2,3-dimethyl-2-nonen-4-olide, 2b: 3-hydroxy-4,7-megastigmadien-9-one).
도 3은 LPS(10ng/ml)로 자극된 골수 유래 수지상세포를 대상으로 4-하이드록시-2,3-디메틸-2-노넨-4-올라이드(4-hydroxy-2,3-dimethyl-2-nonen-4-olide) 화합물 전처리에 따른 염증성 사이토카인인 IL-12 p40, IL-6, TNF-α의 발현량을 ELISA를 통해 분석한 결과이다(3a: IL-12 p40, 3b: IL-6, 3c: TNF-α).
도 4는 LPS(10ng/ml)로 자극된 골수 유래 수지상세포를 대상으로 3-하이드록시-4,7-메가스티그마디엔-9-원(3-hydroxy-4,7-megastigmadien-9-one) 화합물 전처리에 따른 염증성 사이토카인인 IL-12 p40, IL-6, TNF-α의 발현량을 ELISA를 통해 분석한 결과이다(4a: IL-12 p40, 4b: IL-6, 4c: TNF-α).
도 5는 CpG DNA(1μM)로 자극된 골수 유래 수지상세포를 대상으로 4-하이드록시-2,3-디메틸-2-노넨-4-올라이드(4-hydroxy-2,3-dimethyl-2-nonen-4-olide) 화합물 전처리에 따른 염증성 사이토카인인 IL-12 p40, IL-6, TNF-α의 발현량을 ELISA를 통해 분석한 결과이다(3a: IL-12 p40, 3b: IL-6, 3c: TNF-α).
도 6은 CpG DNA(1μM)로 자극된 골수 유래 수지상세포를 대상으로 3-하이드록시-4,7-메가스티그마디엔-9-원(3-hydroxy-4,7-megastigmadien-9-one) 화합물 전처리에 따른 염증성 사이토카인인 IL-12 p40, IL-6, TNF-α의 발현량을 ELISA를 통해 분석한 결과이다(3a: IL-12 p40, 3b: IL-6, 3c: TNF-α).
도 7a는 LPS(10ng/ml)로 자극된 골수 유래 수지상세포를 대상으로 3-하이드록시-4,7-메가스티그마디엔-9-원(3-hydroxy-4,7-megastigmadien-9-one) 화합물 전처리에 따른 ERK, JNK, p38, IκBα의 인산화 정도를 웨스턴 블럿을 통해 측정한 결과이며, 도 7b는 웨스턴 블랏 분석 결과를 scanning densitometry를 이용하여 인산화된 단백질의 양을 정량화시켜 그래프로 나타낸 것이다.
도 8은 CpG DNA(1μM)로 자극된 골수 유래 수지상세포를 대상으로 4-하이드록시-2,3-디메틸-2-노넨-4-올라이드(4-hydroxy-2,3-dimethyl-2-nonen-4-olide) 화합물 전처리에 따른 ERK, JNK, p38의 인산화 정도를 웨스턴 블럿을 통해 측정한 결과이다.
도 9는 CpG DNA(1μM)로 자극된 골수 유래 수지상세포를 대상으로 4-하이드록시-2,3-디메틸-2-노넨-4-올라이드(4-hydroxy-2,3-dimethyl-2-nonen-4-olide) 화합물 전처리에 따른 IκBα의 인산화와 분해 정도를 웨스턴 블럿을 통해 측정한 결과이다.
도 10a는 CpG DNA(1μM)로 자극된 골수 유래 수지상세포를 대상으로 3-하이드록시-4,7-메가스티그마디엔-9-원(3-hydroxy-4,7-megastigmadien-9-one) 화합물 전처리에 따른 ERK, JNK, p38, IκBα의 인산화 정도를 웨스턴 블럿을 통해 측정한 결과이며, 도 10b는 웨스턴 블랏 분석 결과를 scanning densitometry를 이용하여 인산화된 단백질의 양을 정량화시켜 그래프로 나타낸 것이다.
도 11은 본 발명의 4-하이드록시-2,3-디메틸-2-노넨-4-올라이드 화합물의 AP-1 리포터 활성 억제 정도를 분석하기 위해 TLR9-발현 플라스미드로 transfection된 HEK293T 세포를 대상으로 상기 화합물을 농도별로 처리한 다음, CpG-DNA로 상기 세포를 자극한 후, 루시퍼라제 어세이를 통한 결과를 그래프로 나타낸 것이다
도 12는 본 발명의 3-하이드록시-4,7-메가스티그마디엔-9-원 화합물의 AP-1 리포터 활성 억제 정도를 분석하기 위해 TLR9-발현 플라스미드로 transfection된 HEK293T 세포를 대상으로 상기 화합물을 농도별로 처리한 다음, CpG-DNA로 상기 세포를 자극한 후, 루시퍼라제 어세이를 통한 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 13은 본 발명의 4-하이드록시-2,3-디메틸-2-노넨-4-올라이드 화합물의 NF-κB 리포터 활성 억제 정도를 분석하기 위해 TLR9-발현 플라스미드로 transfection된 HEK293T 세포를 대상으로 상기 화합물을 농도별로 처리한 다음, CpG-DNA로 상기 세포를 자극한 후, 루시퍼라제 어세이를 통한 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 14는 본 발명의 3-하이드록시-4,7-메가스티그마디엔-9-원 화합물의 NF-κB 리포터 활성 억제 정도를 분석하기 위해 TLR9-발현 플라스미드로 transfection된 HEK293T 세포를 대상으로 상기 화합물을 농도별로 처리한 다음, CpG-DNA로 상기 세포를 자극한 후, 루시퍼라제 어세이를 통한 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 화합물의 세포독성 여부를 조사한 것으로, 골수-유래 수지상세포를 대상으로 본 발명의 화합물인 4-하이드록시-2,3-디메틸-2-노넨-4-올라이드(4-hydroxy-2,3-dimethyl-2-nonen-4-olide) 또는 3-하이드록시-4,7-메가스티그마디엔-9-원(3-hydroxy-4,7-megastigmadien-9-one) 각각을 농도별로 처리한 다음, MTT 분석을 수행한 결과를 나타낸 것이다(2a: 4-hydroxy-2,3-dimethyl-2-nonen-4-olide, 2b: 3-hydroxy-4,7-megastigmadien-9-one).
도 3은 LPS(10ng/ml)로 자극된 골수 유래 수지상세포를 대상으로 4-하이드록시-2,3-디메틸-2-노넨-4-올라이드(4-hydroxy-2,3-dimethyl-2-nonen-4-olide) 화합물 전처리에 따른 염증성 사이토카인인 IL-12 p40, IL-6, TNF-α의 발현량을 ELISA를 통해 분석한 결과이다(3a: IL-12 p40, 3b: IL-6, 3c: TNF-α).
도 4는 LPS(10ng/ml)로 자극된 골수 유래 수지상세포를 대상으로 3-하이드록시-4,7-메가스티그마디엔-9-원(3-hydroxy-4,7-megastigmadien-9-one) 화합물 전처리에 따른 염증성 사이토카인인 IL-12 p40, IL-6, TNF-α의 발현량을 ELISA를 통해 분석한 결과이다(4a: IL-12 p40, 4b: IL-6, 4c: TNF-α).
도 5는 CpG DNA(1μM)로 자극된 골수 유래 수지상세포를 대상으로 4-하이드록시-2,3-디메틸-2-노넨-4-올라이드(4-hydroxy-2,3-dimethyl-2-nonen-4-olide) 화합물 전처리에 따른 염증성 사이토카인인 IL-12 p40, IL-6, TNF-α의 발현량을 ELISA를 통해 분석한 결과이다(3a: IL-12 p40, 3b: IL-6, 3c: TNF-α).
도 6은 CpG DNA(1μM)로 자극된 골수 유래 수지상세포를 대상으로 3-하이드록시-4,7-메가스티그마디엔-9-원(3-hydroxy-4,7-megastigmadien-9-one) 화합물 전처리에 따른 염증성 사이토카인인 IL-12 p40, IL-6, TNF-α의 발현량을 ELISA를 통해 분석한 결과이다(3a: IL-12 p40, 3b: IL-6, 3c: TNF-α).
도 7a는 LPS(10ng/ml)로 자극된 골수 유래 수지상세포를 대상으로 3-하이드록시-4,7-메가스티그마디엔-9-원(3-hydroxy-4,7-megastigmadien-9-one) 화합물 전처리에 따른 ERK, JNK, p38, IκBα의 인산화 정도를 웨스턴 블럿을 통해 측정한 결과이며, 도 7b는 웨스턴 블랏 분석 결과를 scanning densitometry를 이용하여 인산화된 단백질의 양을 정량화시켜 그래프로 나타낸 것이다.
도 8은 CpG DNA(1μM)로 자극된 골수 유래 수지상세포를 대상으로 4-하이드록시-2,3-디메틸-2-노넨-4-올라이드(4-hydroxy-2,3-dimethyl-2-nonen-4-olide) 화합물 전처리에 따른 ERK, JNK, p38의 인산화 정도를 웨스턴 블럿을 통해 측정한 결과이다.
도 9는 CpG DNA(1μM)로 자극된 골수 유래 수지상세포를 대상으로 4-하이드록시-2,3-디메틸-2-노넨-4-올라이드(4-hydroxy-2,3-dimethyl-2-nonen-4-olide) 화합물 전처리에 따른 IκBα의 인산화와 분해 정도를 웨스턴 블럿을 통해 측정한 결과이다.
도 10a는 CpG DNA(1μM)로 자극된 골수 유래 수지상세포를 대상으로 3-하이드록시-4,7-메가스티그마디엔-9-원(3-hydroxy-4,7-megastigmadien-9-one) 화합물 전처리에 따른 ERK, JNK, p38, IκBα의 인산화 정도를 웨스턴 블럿을 통해 측정한 결과이며, 도 10b는 웨스턴 블랏 분석 결과를 scanning densitometry를 이용하여 인산화된 단백질의 양을 정량화시켜 그래프로 나타낸 것이다.
도 11은 본 발명의 4-하이드록시-2,3-디메틸-2-노넨-4-올라이드 화합물의 AP-1 리포터 활성 억제 정도를 분석하기 위해 TLR9-발현 플라스미드로 transfection된 HEK293T 세포를 대상으로 상기 화합물을 농도별로 처리한 다음, CpG-DNA로 상기 세포를 자극한 후, 루시퍼라제 어세이를 통한 결과를 그래프로 나타낸 것이다
도 12는 본 발명의 3-하이드록시-4,7-메가스티그마디엔-9-원 화합물의 AP-1 리포터 활성 억제 정도를 분석하기 위해 TLR9-발현 플라스미드로 transfection된 HEK293T 세포를 대상으로 상기 화합물을 농도별로 처리한 다음, CpG-DNA로 상기 세포를 자극한 후, 루시퍼라제 어세이를 통한 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 13은 본 발명의 4-하이드록시-2,3-디메틸-2-노넨-4-올라이드 화합물의 NF-κB 리포터 활성 억제 정도를 분석하기 위해 TLR9-발현 플라스미드로 transfection된 HEK293T 세포를 대상으로 상기 화합물을 농도별로 처리한 다음, CpG-DNA로 상기 세포를 자극한 후, 루시퍼라제 어세이를 통한 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 14는 본 발명의 3-하이드록시-4,7-메가스티그마디엔-9-원 화합물의 NF-κB 리포터 활성 억제 정도를 분석하기 위해 TLR9-발현 플라스미드로 transfection된 HEK293T 세포를 대상으로 상기 화합물을 농도별로 처리한 다음, CpG-DNA로 상기 세포를 자극한 후, 루시퍼라제 어세이를 통한 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
본 발명은 항염 활성이 우수하고 세포 내 독성을 유발하지 않는 새로운 염증 또는 면역질환의 치료제로서 4-하이드록시-2,3-디메틸-2-노넨-4-올라이드(4-hydroxy-2,3-dimethyl-2-nonen-4-olide) 화합물 또는 3-하이드록시-4,7-메가스티그마디엔-9-원(3-hydroxy-4,7-megastigmadien-9-one) 화합물의 신규 용도를 제공한다는 점에 특징이 있다.
구체적으로 분 발명에 따른 4-하이드록시-2,3-디메틸-2-노넨-4-올라이드(4-hydroxy-2,3-dimethyl-2-nonen-4-olide) 화합물은 하기 화학식 1로 표시되는 구조식으로 이루어져 있으며, 본 발명에 따른 3-하이드록시-4,7-메가스티그마디엔-9-원(3-hydroxy-4,7-megastigmadien-9-one) 화합물은 하기 화학식 2로 표시되는 구조식으로 이루어진 화합물이다.
<화학식 1>
<화학식 2>
본 발명에 따른 상기 4-하이드록시-2,3-디메틸-2-노넨-4-올라이드(4-hydroxy-2,3-dimethyl-2-nonen-4-olide) 화합물 또는 3-하이드록시-4,7-메가스티그마디엔-9-원(3-hydroxy-4,7-megastigmadien-9-one) 화합물은 천연으로부터 분리되거나 당업계에 공지된 화학적 합성법으로도 제조할 수 있다.
본 발명자들은 염증질환 또는 면역질환의 예방, 개선 또는 치료를 위한 새로운 소재를 개발하기 위해 상기 화합물에 주목하였으며, 하기 실험을 통해 본 발명의 화합물이 염증반응을 효과적으로 억제할 수 있음을 확인하였다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 골수 유래 수지상세포에 본 발명의 상기 화합물을 각각 처리하는 경우, LPS 또는 CpG DNA에 의해 유발되는 염증성 사이토카인(예를 들면, IL-12, IL-6, TNF-α)의 생성을 매우 효과적으로 억제하는 것으로 나타났다(실시예 4, 도 3-6 참조).
참고로 내독성 물질인 지질다당류(lipopolysaccharide, 이하 간략하게 ‘LPS’로 약칭함)는 수지상 세포에서의 염증유발 인자의 생성을 유도하는 물질로서, 염증반응을 일으키는 염증성 사이토카인(Pro-inflammatory cytokines)들의 생성을 촉진한다. 즉, 염증반응을 일으킬 수 있는 외부자극이 가해지는 경우, TNF-α 등의 염증성 사이토카인들의 발현이 유도되고, 생성된 염증성 사이토카인들은 iNOS 및 COX-2를 코딩하는 유전자의 발현을 자극시켜, 염증반응에 관여하는 NO 및 PGE2 물질을 생성하여 염증반응을 일으킨다.
그러므로 이러한 TNF-α, IL-6 또는 IL-12의 염증성 사이토카인의 염증 유발 물질들이 과다하게 분비되거나 세포 자체가 활성화된 상태로 오래 지속될 경우 조직 손상이라는 심각한 부작용을 초래한다.
또한, 톨-유사 수용체(Toll-like receptor; TLR)는 주로 면역세포에서 발현되며 면역 활성에 중요한 기능을 담당하고 있는 수용체이다.
TLR은 PAMP(병원체-관련된 분자 패턴)를 인식하여 MyD88-의존성 TLR 신호화 경로를 통해서 면역 세포를 자극하며, 그 결과 MAPK 신호경로와 전사인자 NF-κB 및 AP-1의 활성화를 유도하는 것으로 알려져 있고, 10 가지의 작용성 TLR 패밀리 구성원(TLR1 내지 TLR10)이 인간에게서 동정되었다[Akira S. et al., Nature Immunol., 2,675-680 (2001)]. TLR2, TLR4 및 TLR5는 펩티도글리칸, 리포폴리사카라이드 및 플라겔린의 인식에 중요하고, TLR6는 TLR2와 연관되어 있으며 미코플라스마로부터의 지단백질을 인식한다[Ozinsky, A., et al., Proc. Natl. Acad. Sci USA., 97,13766-13771 (2000)]. TLR9은 세균 또는 바이러스성 DNA에 존재하는 비메틸화된 CpG 모티프를 인지하고, TLR3은 이중 가닥 RNA에 대한 반응으로 면역 세포를 활성화시키는 것으로 알려져 있다[Hemmi H. et al., Nature, 408,740-745 (2000)].
특히 TLR9은 외부로부터 침입하는 다양한 병원성 물질(pathogen)의 특정 부위를 인식하여 세포 내로 신호를 보냄으로써 면역 반응을 유발하는 세포 내 가장 최전선에 위치한 패턴 인식 수용체(pattern recognition receptor)의 일종으로 다른 TLR이 세포막 표면에 발현하는 것에 비하여 세포내 엔도좀에서 발현하여 바이러스나 박테리아의 짧은 DNA 염기 서열인 CpG 모티프를 인식한다고 알려져 있다. TLR9을 발현하는 면역세포나 특정 암 세포에 리간드를 처리하게 되면 MyD88을 통하여 세포 내로 신호를 전달하여 NF-κB와 AP-1을 활성화함으로써 다양한 염증성 사이토카인들인 IL-6, IL-8, IL-12, TNF-α 등과 타입 I 인터페론을 발현하는 것으로 알려져 있다.
한편, 본 발명에 따른 화합물은 지질다당류(lipopolysaccharide: LPS, TLR4 리간드) 또는 CpG-DNA (TLR9 리간드) 에 의하여 자극된 수지상세포에서, 염증성 매개체의 활성을 감당하는 TNF-α, IL-6 또는 IL-12의 생성을 억제시킬 수 있다.
여기서 상기 인터루킨-12(IL-12)는 PAMP(병원체-관련된 분자 패턴) 자극에 의해 수지상세포, 마크로파지 등의 항원제공세포에서 제조되는 인터루킨의 한 종류로, T세포를 자극하여 1형 헬퍼 T 세포로 분화시키는 역할을 수행하며, NK(natural killer) 세포, T 림포사이트의 활성도에 중요한 역할을 한다. 이는 IL-12A(p35)와 IL-12B(p40)의 헤테로다이머 형태이며, IL-12A(p35)의 발현은 항상적(constitutive)이어서, 인터루킨-12의 생물학적 기능은 주로 IL-12B(p40)의 발현에 좌우되는데, 이러한 인터루킨-12의 억제가 인체 내 세포에 대한 과잉 면역반응인 자가면역 질환, 특히 1형 헬퍼 T 세포가 매개하는 자가면역질환의 치료에 도움이 될 수 있다는 연구결과가 보고되고 있다.
그러므로 본 발명의 화합물은 TNF-α, IL-6 및 IL-12의 생성을 억제하는 활성을 통하여 염증성 질환 또는 면역질환의 치료 및 예방적 용도에 사용될 수 있다.
특히, 본 발명에서의 "염증 질환"은 지질다당류(lipopolysaccharide, LPS)에 의해 유도되는 염증성 사이토카인 TNF-α, IL-6 또는 IL-12의 과량 생성에 기인하는 질환으로써, 자가면역질환 또는 패혈증 등을 들 수 있다.
패혈증(sepsis)은 체온이 38도 이상으로 올라가는 발열 증상, 36도 이하로 내려가는 저체온증, 호흡수가 분당 24회 이상으로 증가(빈호흡), 분당90회 이상의 심박수(빈맥), 혈액 검사상 백혈구 수의 증가 혹은 현저한 감소 증상을 보이는, 미생물의 감염에 의한 전신성 염증 반응 증후군(systemic inflammatory response syndrome; SIRS) 및 내독소 쇼크 (endotoxic shock) 등을 포함한다.
또한, 패혈증은 미생물에 감염되어 전신에 심각한 염증 반응이 나타나는 전신성 염증 반응 증후군(systemic inflammatory response syndrome; SIRS) 및 패혈증(내독소) 쇼크를 들 수 있으며, 특히, 내독소 쇼크(패혈증 쇼크)는 과량 생성된 인터루킨-6와 TNF-α가 주된 원인이 된다.
또한, 상기 자가면역질환은 피부염, 알레르기, 아토피, 천식, 결막염, 치주염, 비염, 중이염, 인후염, 편도염, 폐렴, 위궤양, 위염, 크론병, 대장염, 치질, 통풍, 강직성 척추염, 류마티스 열, 루푸스, 섬유근통 (fibromyalgia), 건선관절염, 골관절염, 류마티스 관절염, 견관절주위염, 건염, 건초염, 건주위염, 근육염, 간염, 방광염, 신장염, 쇼그렌 증후군(sjogren's syndrome), 다발성 경화증, 및 급성 및 만성 염증 질환 등을 포함하고, 더욱 바람직하게, 상기 자가면역질환으로, ⅰ)면역계가 각종 관절의 조직을 공격하는 류마티스관절염(Rheumatoid Arthritis), ⅱ) T 세포에 의하여 유도되는 중추신경계의 자가면역증으로 대부분은 비교적 정상적인 생활이 가능하나, 심한 경우 실명, 마비, 조기사망(premature death)으로 이어질 수 있는 다발성 경화증(MS, Multiple Sclerosis), ⅲ) 췌장의 인슐린 생산 세포를 면역세포가 파괴하여 생기며 MHC 유전자가 중요한 역할을 수행하는 면역매개, 또는 제 Ⅰ 형 당뇨병(Immune-Mediated orType Ⅰ Diabetes Mellitus), ⅳ) 면역계가 장을 공격하여 나타나는 질환인 염증성 장질환(Inflammatory Bowel Diseases), ⅴ) 피부나 혈관의 경화(thickening)를 유도하는 피부경화증(Scleroderma), ⅵ) 전신성 자가면역증으로 깊은 피로감, 발진, 관절통 등의 증세를 수반하며, 심한 경우 면역계가 신장, 뇌, 폐 등에 손상을 끼칠 수 있는 전신성 루프스(Systemic Lupus Erythematosus, SLE)를 들 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 염증질환 중 특히 패혈증의 치료제 용도로 사용될 수 있으며, 또한 자가면역질환의 치료제 용도로 사용될 수 있다.
나아가 본 발명자들은 본 발명에 따른 4-하이드록시-2,3-디메틸-2-노넨-4-올라이드(4-hydroxy-2,3-dimethyl-2-nonen-4-olide) 화합물 또는 3-하이드록시-4,7-메가스티그마디엔-9-원(3-hydroxy-4,7-megastigmadien-9-one) 화합물의 염증성 사이토카인 생성 억제가 이들의 상위 신호전달체계인 MAPK와 NF-κB의 활성 억제에 기인한 것임을 규명하였다. PRRs(pattern recognition receptor)은 PAMPs를 인지하여 결합하게 되면 NF-κB 및 MAPK의 신호전달을 활성화시켜 염증 유발 생리활성 물질을 생산하게 된다. 따라서 NF-κB 및 MAPK의 신호전달을 억제하는 경우, 염증 유발 생리활성 물질의 생산을 억제하게 되고 궁극적으로 염증 및 면역질환을 예방할 수 있게 된다.
이를 확인하기 위해 본 발명의 일실시예에서는, 본 발명의 화합물을 처리한 수지상세포에 LPS(TLR4 리간드) 또는 CpG DNA(TLR9 리간드)를 처리하여 염증을 유발시킨 다음, MAPK의 인산화와 IκBα의 분해 및 인산화에 미치는 영향을 분석하였는데, 그 결과, 본 발명의 화합물을 처리한 군은 무처리군에 비해 MAPK의 인산화(즉, ERK(the extracellular signal-activated kinases), JNK, p38 MAPK의 인산화) 및 IκBα의 인산화를 억제하여 신호전달 활성을 억제하는 것으로 나타났다(도 7 내지 10 참조). 따라서 이러한 결과를 통해 본 발명의 화합물이 LPS(TLR4 리간드) 또는 CpG DNA(TLR9 리간드)의 자극에 대해서 MAPK 및 NF-κB의 활성을 특이적으로 억제할 수 있다는 것을 알 수 있었다.
참고로, MAPK는 세포외 자극을 세포막에서부터 세포내 핵까지 전달하는 대표적인 신호전달 경로로 잘 알려져 있다. MAPK는 성장호르몬, 사이토카인 및 스트레스 등의 수용체로부터 활성화된 신호를 세포내로 전달하여 세포의 증식, 분화, 사멸 등 다양한 기능을 담당한다. MAPK는 크게 1) ERK(the extracellular signal-activated kinases), 2) JNK(the c-JUN N-terminal kinase), 3) p38 MAPK 세 가지로 분류할 수 있으며, ERK(ERK1/2)는 성장호르몬의 신호전달에 주로 관여하며 세포의 증식 및 분화에 중추적인 역할을 담당하고, 반면에 스트레스 kinase로 분류되는 p38 MAPK 와 JNK는 이름 그대로 세포외부의 스트레스성 자극에 의해 활성화 되며 염증반응, 면역반응, 세포사멸 등을 매개함이 알려져 있다. 따라서 이들 MAP kinase 저해제를 이용할 경우, 염증 및 면역질환을 치료할 수 있다.
나아가 본 발명자들은 4-하이드록시-2,3-디메틸-2-노넨-4-올라이드(4-hydroxy-2,3-dimethyl-2-nonen-4-olide) 화합물 또는 3-하이드록시-4,7-메가스티그마디엔-9-원(3-hydroxy-4,7-megastigmadien-9-one) 화합물이 염증성 사이토카인의 생성 단계에서 이들 사이토카인의 유전자 발현을 저해하는 활성이 있는지 조사하기 위해 상기 화합물이 NF-κB 및 AP-1의 리포터 활성에 미치는 영향을 조사하였는데, 상기 화합물은 CpG DNA(TLR9 리간드)에 의한 TLR9-의존적 NF-κB의 전사활성을 억제함과 동시에, AP-1의 전사활성도 억제하는 것으로 나타났다(도 11 내지 14 참조).
그러므로 본 발명은 상기 화합물을 유효성분으로 포함하는 염증질환 또는 면역질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화합물은 염, 바람직하게는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용될 수 있다. 상기 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의하여 형성된 산 부가염이 바람직하며, 상기 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있다. 상기 유기산은 이에 제한되는 것은 아니나, 구연산, 초산, 젖산, 주석산, 말레인산, 푸마르산, 포름산, 프로피온산, 옥살산, 트리플로오로아세트산, 벤조산, 글루콘산, 메타술폰산, 글리콜산, 숙신산, 4-톨루엔술폰산, 글루탐산 및 아스파르트산을 포함한다. 또한 상기 무기산은 이에 제한되는 것은 아니나, 염산, 브롬산, 황산 및 인산을 포함한다.
또한, 본 발명에 따른 조성물은 약학적으로 유효한 양의 4-하이드록시-2,3-디메틸-2-노넨-4-올라이드(4-hydroxy-2,3-dimethyl-2-nonen-4-olide) 화합물 또는 3-하이드록시-4,7-메가스티그마디엔-9-원(3-hydroxy-4,7-megastigmadien-9-one) 화합물을 단독으로 포함하거나 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있다. 상기에서 약학적으로 유효한 양이란 염증 또는 면역질환의 증상을 예방, 개선 및 치료하기에 충분한 양을 말하며, 상기 조성물에 대해 상기 화합물은 0.5~50μM의 농도로 조성물에 함유될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화합물의 약학적으로 유효한 양은 염증 또는 면역질환의 증상의 정도, 환자의 연령, 체중, 건강상태, 성별, 투여 경로 및 치료기간 등에 따라 적절히 변화될 수 있다.
또한, 상기에서 약학적으로 허용되는 이란 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 위장장애, 현기증과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 조성물을 말한다. 상기 담체, 부형제 및 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 또한, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 및 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 포유동물에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 당업계에 공지된 방법을 사용하여 제형화될 수 있다. 제형은 분말, 과립, 정제, 에멀젼, 시럽, 에어로졸, 연질 또는 경질 젤라틴 캅셀, 멸균 주사용액, 멸균 분말의 형태일 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 경구, 경피, 피하, 정맥 또는 근육을 포함한 여러 경로를 통해 투여될 수 있으며, 활성 성분의 투여량은 투여 경로, 환자의 연령, 성별, 체중 및 환자의 중증도 등의 여러 인자에 따라 적절히 선택될 수 있다. 또한, 본 발명의 염증 또는 면역질환의 증상의 예방 및 개선용 조성물은 염증 또는 면역질환의 증상을 예방, 개선 또는 치료하는 효과를 가지는 공지의 화합물과 병행하여 투여할 수 있다.
따라서 본 발명은 4-하이드록시-2,3-디메틸-2-노넨-4-올라이드(4-hydroxy-2,3-dimethyl-2-nonen-4-olide) 화합물 또는 3-하이드록시-4,7-메가스티그마디엔-9-원(3-hydroxy-4,7-megastigmadien-9-one) 화합물을 함유하는 조성물을 포함하는 염증 또는 면역질환 증상의 예방 및 치료용 약제를 제공할 수 있다.
또한, 본 발명은 4-하이드록시-2,3-디메틸-2-노넨-4-올라이드(4-hydroxy-2,3-dimethyl-2-nonen-4-olide) 화합물 또는 3-하이드록시-4,7-메가스티그마디엔-9-원(3-hydroxy-4,7-megastigmadien-9-one) 화합물을 유효 성분으로 포함하는 피부 염증질환 개선용 화장료 조성물을 제공한다.
본 발명의 상기 화장료 조성물은 상술한 화합물 이외에, 상기 화합물과 반응하여 피부보호 효과를 손상시키지 않는 한도에서 종래부터 사용되어오던 항염증제를 혼합하여 사용할 수도 있다.
본 발명의 화장료 조성물을 첨가할 수 있는 제품으로는, 예를 들어, 수렴화장수, 유연화장수, 영양화장수, 각종크림, 에센스, 팩, 파운데이션 등과 같은 화장품류와 클렌징, 세안제, 비누, 트리트먼트, 미용액 등이 있다.
본 발명의 화장료 조성물의 구체적인 제형으로서는 스킨로션, 스킨 소프너, 스킨토너, 아스트린젠트, 로션, 밀크로션, 모이스처 로션, 영양로션, 맛사지크림, 영양크림, 모이스처 크림, 핸드크림, 에센스, 영양에센스, 팩, 비누, 샴푸, 클렌징폼, 클렌징로션, 클렌징크림, 바디로션, 바디클렌저, 유액, 립스틱, 메이컵 베이스, 파운데이션, 프레스파우더, 루스파우더, 아이섀도 등의 제형을 포함한다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 화합물의 함량은 조성물 총 중량에 대하여 0.0001-20중량%이며, 바람직하게는 0.5-20%이며, 보다 바람직하게는 1.0-20중량%이다. 또한, 상기 화합물은 화장품 조성물에 0.5~50μM의 농도로 포함될 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물이 피부 염증질환 개선 효과를 나타낼 수 있는 염증질환으로는 아토피성 피부염(atopic dermatitis), 곤충알러지, 식품알러지, 약품알러지 및 두드러기(urticaria) 등을 들 수 있되, 이에 한정되는 것은 아니다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화장료 조성물은 상기 화합물을 나노리포좀 내부에 함유시켜 안정화하여 제형화할 수도 있다. 상기 화합물을 나노리포좀 내부에 함유시키면, 화합물의 성분이 안정화되어 제형화시 침전형성, 변색, 변취 등의 문제점을 해결할 수 있으며, 성분의 용해도 및 경피흡수율을 높일 수 있어 상기 화합물로부터 기대되는 효능을 최대로 발현시킬 수 있다.
본 발명에서 나노리포좀은 통상적인 리포좀의 형태를 갖는 것으로서 평균 입자 지름이 10~500nm인 리포좀을 의미한다. 본 발명의 바람직한 구현 예에 따르면, 나노리포좀의 평균 입자 지름은 50~300nm이다. 나노리포좀의 평균 입자 지름이 300nm를 초과하는 경우에는 본 발명에서 달성하고자 하는 기술적 효과 중 피부침투의 개선 및 제형 안정성의 개선이 매우 미약하다.
나아가 본 발명에 따른 4-하이드록시-2,3-디메틸-2-노넨-4-올라이드(4-hydroxy-2,3-dimethyl-2-nonen-4-olide) 화합물 또는 3-하이드록시-4,7-메가스티그마디엔-9-원(3-hydroxy-4,7-megastigmadien-9-one) 화합물은 세포에 대한 독성을 유발하지 않고 부작용을 일으키지 않아 안정성이 있어 체내에 안심하고 사용할 수 있으므로 염증 또는 면역질환의 예방 및 개선을 위한 식품용 조성물로도 사용할 수 있다.
그러므로 상기 화합물을 유효성분으로 포함하는 염증 또는 면역질환의 예방 및 개선용 식품 조성물은 염증 및 면역질환 증상의 예방 및 개선에 효과가 있는 식품, 예컨대, 식품의 주원료, 부원료, 식품 첨가제, 기능성 식품 또는 음료로 용이하게 활용할 수 있다.
본원에서 상기 “식품”이란, 영양소를 한 가지 또는 그 이상 함유하고 있는 천연물 또는 가공품을 의미하며, 바람직하게는 어느 정도의 가공 공정을 거쳐 직접 먹을 수 있는 상태가 된 것을 의미하며, 통상적인 의미로서, 식품, 식품 첨가제, 기능성 식품 및 음료를 모두 포함하는 것을 말한다.
본원발명에 따른 염증 및 면역질환 증상의 예방 및 개선용 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강기능식품 등이 있다. 추가로, 본원발명에서 식품에는 특수영양식품(예, 조제유류, 영,유아식 등), 식육가공품, 어육제품, 두부류, 묵류, 면류(예, 라면류, 국수류 등), 빵류, 건강보조식품, 조미식품(예, 간장, 된장, 고추장, 혼합장 등), 소스류, 과자류(예, 스넥류), 캔디류, 쵸코렛류, 껌류, 아이스크림류, 유가공품(예, 발효유, 치즈 등), 기타 가공식품, 김치, 절임식품(각종 김치류, 장아찌 등), 음료(예, 과실 음료, 채소류 음료, 두유류, 발효음료류 등), 천연조미료(예, 라면 스프 등)을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 상기 식품, 음료 또는 식품첨가제는 통상의 제조방법으로 제조될 수 있다.
또한, 상기 “건강기능식품”이란 식품에 물리적, 생화학적, 생물공학적 수법 등을 이용하여 해당 식품의 기능을 특정 목적에 작용, 발현하도록 부가가치를 부여한 식품군이나 식품 조성이 갖는 생체방어리듬조절, 질병방지와 회복 등에 관한 체내조절기능을 생체에 대하여 충분히 발현하도록 설계하여 가공한 식품을 의미하며, 구체적으로는 건강 기능성 식품일 수 있다. 상기 기능성 식품에는 식품학적으로 허용 가능한 식품 보조 첨가제를 포함할 수 있으며, 기능성 식품의 제조에 통상적으로 사용되는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더욱 포함할 수 있다.
또한, 본원발명에서 상기“음료”란 갈증을 해소하거나 맛을 즐기기 위하여 마시는 것의 총칭을 의미하며 기능성 음료를 포함한다. 상기 음료는 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 염증 및 면역질환 증상의 예방 및 개선용 조성물을 포함하는 것 외에 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다.
나아가 상기 기술한 것 이외에 본원발명의 염증 및 면역질환 증상의 예방 및 개선용 조성물을 함유하는 식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 충진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있으며, 상기 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
본원발명의 염증 및 면역질환 증상의 예방 및 개선용 조성물을 함유하는 식품에 있어서, 상기 본 발명에 따른 조성물의 양은 전체 식품 중량의 0.001중량% 내지 90중량%로 포함할 수 있으며, 바람직하게는 0.1중량% 내지 40중량%로 포함할 수 있고, 음료의 경우, 100ml를 기준으로 0.001g 내지 2g, 바람직하게는 0.01g 내지 0.1g의 비율로 포함할 수 있으나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 건강 조절을 목적으로 하는 장기간 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 유효성분은 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 상기 범위 이상의 양으로 사용될 수 있으므로 상기 범위에 한정되는 것은 아니다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<
실시예
1>
재료 준비
<1-1> 본 발명의 화합물 준비
하기 실험에서 사용한 4-하이드록시-2,3-디메틸-2-노넨-4-올라이드(4-hydroxy-2,3-dimethyl-2-nonen-4-olide) 및 3-하이드록시-4,7-메가스티그마디엔-9-원(3-hydroxy-4,7-megastigmadien-9-one)은 제주대학교 화학과 이남호 교수 실험실에서 수득하여 사용하였다.
<1-2> 마우스 준비
마우스는 오리엔트 바이오사로부터 구입한 C57BL/6 마우스를 사용하였고, 무균장소에서 사육시켰으며 National Institutes of Health의 지침에 따라 사육하였다. 또한 마우스를 사용한 모든 실험은 제주대학교 실험동물윤리위원회(#2010-0028)의 규정에 따라 수행하였다.
<1-3> 마우스 골수 유래 수지상 세포 준비
마우스 골수 유래 수지상세포(bone marrowderived dendritic cells, BMDC)는 야생형 C57BL/6 마우스로부터 수득하였다. 간략히 말하면, 마우스 정강이뼈 및 대퇴골을 DMEM(Dulbecco’s modified Eagles medium) 배지에서 플러싱(flushing)함으로써 골수 세포를 수득하였다. 상기 세포들을, 그래뉼로사이트-마크로파지 콜로니-자극인자(GM-CSF)를 함유하는 3% J558L 하이브리도마 세포 배양 상청액으로 보충되어 있는, 10%의 열-비활성화된 FBS(Gibco,NY, U.S.A.), 50 μM β-머캅토에탄올, 2 mM 글루타민을 함유하는 RPMI 1640 배지에서 배양하였다.
<실시예 2>
본 발명 화합물의 항염증 효과
본 실험에서는 골수-유래 수지상세포에서의 염증반응을 관찰하였다.
자세하게는, 2×105cells/mL의 밀도로 48-웰 플레이트에서 배양한 골수-유래 수지상세포에 본 발명의 화합물인 4-하이드록시-2,3-디메틸-2-노넨-4-올라이드(4-hydroxy-2,3-dimethyl-2-nonen-4-olide) 또는 3-하이드록시-4,7-메가스티그마디엔-9-원(3-hydroxy-4,7-megastigmadien-9-one)을 0 - 50 μM 농도로 1시간 동안 처리하고 LPS (10 ng/mL) 또는 CpG-DNA(1μM)로 자극하였다. 자극 후 18시간 때 상청액을 수득하였다.
그 결과 하기 표 1 및 표 2에서 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 IL-12p40, IL-6 생성을 억제하는 효과가 우수함을 확인할 수 있었으며, 다만 TNF-α 생성 억제 효과는 3-하이드록시-4,7-메가스티그마디엔-9-원에서만 나타났다.
| 화합물 | IC50(μM)a | ||
| IL-12p40 | IL-6 | TNF-α | |
| 4-hydroxy | 18.18 | 4.13 | >50 |
| 3-hydroxy | 7.85 | 7.86 | >50 |
| aIC50 values for 4-hydroxy are given in column IL-12, IL-6 and TNF-α. Values >50 μM are considered to be inactive. 4-hydroxy; 4-hydroxy-2,3-dimethyl-2-nonen-4-olide. 3-hydroxy; 3-hydroxy-4,7-megastigmadien-9-one |
|||
| 화합물 | IC50(μM)a | ||
| IL-12p40 | IL-6 | TNF-α | |
| 4-hydroxy | 10.83 | 7.57 | >50 |
| 3-hydroxy | 6.02 | 27.41 | >50 |
| aIC50 values for 4-hydroxy are given in column IL-12, IL-6 and TNF-α. Values >50 μM are considered to be inactive. 4-hydroxy; 4-hydroxy-2,3-dimethyl-2-nonen-4-olide. 3-hydroxy; 3-hydroxy-4,7-megastigmadien-9-one |
|||
<실시예 3>
본 발명 화합물의 세포독성 테스트
본 발명에 따른 화합물로서 4-하이드록시-2,3-디메틸-2-노넨-4-올라이드(4-hydroxy-2,3-dimethyl-2-nonen-4-olide) 및 3-하이드록시-4,7-메가스티그마디엔-9-원(3-hydroxy-4,7-megastigmadien-9-one)이 세포에 대해 세포독성이 있는지를 조사하였다. 이를 위해 상기 화합물 각각을 농도별(1, 2, 5, 10, 25, 50μM)로 상기에서 준비한 수지상세포에 처리하고, 24시간 후에 시그마에서 판매하는 MTT 어세이 분석 키트를 사용하여 세포 생존율을 측정하였다. MTT 어세이 분석과정을 간략히 설명하면, 마우스 골수에서 수득한 수지상세포를 5×104 cells의 농도로 96 웰 플레이트에 분주한 후, 1시간 배양한 다음, 본 발명의 화합물 각각을 농도별로 처리하여 18시간 동안 배양하였다. 이후 각 세포들에 대해 0.2mg의 MTT 시약을 처리하고 37℃의 온도에서 4시간 배양하였다. 배양한 다음, 세포들을 수집하고 250μl의 DMSO에 용해시킨 다음, 540nm에서 흡광도를 측정함으로써 세포 생존율을 측정하였다.
그 결과 도 2에서 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 골수 유래 수지상세포에 대해 세포 독성을 일으키지 않는 것으로 나타나, 이러한 결과를 통해 본 발명자들은 상기 화합물이 세포에 대해 유해한 반응을 유발시키지 않기 때문에 안전하게 사용할 수 있다는 것을 알 수 있었다.
<
실시예
4>
본 발명 화합물의 염증성 사이토카인 생성 억제 활성
본 발명의 화합물이 염증을 유발시키는 염증성 사이토카인의 생성을 억제하는 효과가 있는지 확인하기 위하여, 다음과 같은 실험을 수행하였다.
<4-1>
LPS로
자극된 골수 유래
수지상세포에서
본 발명의 화합물 처리에 따른 염증성 사이토카인 생성 억제 효과
앞서 준비된 마우스의 골수로부터 유래한 수지상세포를 48웰 플레이트에 1×105 cell/0.5ml의 세포수가 되도록 분주한 후, LPS 처리 1시간 이전에 본 발명의 화합물 2종을 각각 농도별(0.5, 1, 2, 5, 10, 25, 50μM)로 처리하였다. LPS 10ng/ml을 처리하고 18시간이 흐른 뒤, 세포 배양액을 수득하여 IL-12 p40, IL-6, TNF-α의 발현양을 ELISA(BD PharMingen, CA, USA, R&D system, MN, USA)를 이용하여 측정하였다.
그 결과 도 3에서 나타낸 바와 같이, 4-하이드록시-2,3-디메틸-2-노넨-4-올라이드(4-hydroxy-2,3-dimethyl-2-nonen-4-olide)을 처리하지 않고 LPS로 자극시킨 수지상세포의 경우, 염증성 사이토카인인 IL-12 p40, IL-6, TNF-α의 생성이 현저하게 증가한 것으로 나타난 반면, 상기 화합물을 처리한 군은 염증성 사이토카인 생성이 저해되는 것으로 나타났다. 특히, IL-12 p40의 경우 상기 화합물을 10μM 농도 이상으로 처리하였을 때 생성 억제 효과가 두드러지게 우수한 것을 확인할 수 있었으며(도 3a 참조), IL-6 의 경우 상기 화합물을 0.5μM 농도 이상으로 처리하였을 때 생성 억제 효과가 두드러지게 우수한 것을 확인할 수 있었다(도 3b 및 3c 참조).
또한, 도 4에서 나타낸 바와 같이, 3-하이드록시-4,7-메가스티그마디엔-9-원(3-hydroxy-4,7-megastigmadien-9-one)을 골수 유래 수지상세포에 처리한 경우 LPS에 의한 염증반응이 효과적으로 억제되는 것을 확인할 수 있었다. 자세하게는, 상기 화합물을 처리하는 경우 염증성 사이토카인인 IL-12 p40, IL-6의 생성이 처리 농도에 의존적으로 억제되었으며, 특히, 10μM 농도 이상에서는 IL-12 p40, IL-6 생성이 두드러지게 억제되는 것을 확인할 수 있었다(도 4a 및 4b 참조).
<4-2>
CpG
-DNA로 자극된 골수 유래
수지상세포에서
본 발명의 화합물 처리에 따른 염증성 사이토카인 생성 억제 효과
앞서 준비된 마우스의 골수로부터 유래한 수지상세포를 48웰 플레이트에 1×105 cell/0.5ml의 세포수가 되도록 분주한 후, 이들 세포에 CpG-DNA(제노텍, 대전)를 1μM 농도로 처리하기 1시간 이전에 본 발명의 화합물 2종을 각각 농도별(0.5, 1, 2, 5, 10, 25, 50μM)로 처리하였다. CpG-DNA를 1μM농도로 처리하고 18시간이 흐른 뒤, 세포 배양액을 수득하여 IL-12 p40, IL-6, TNF-α의 발현양을 ELISA(BD PharMingen, CA, USA, R&D system, MN, USA)를 이용하여 측정하였다.
그 결과 도 5에서 나타낸 바와 같이, 4-하이드록시-2,3-디메틸-2-노넨-4-올라이드(4-hydroxy-2,3-dimethyl-2-nonen-4-olide)을 처리하지 않고 CpG-DNA로 자극시킨 골수 유래 수지상세포의 경우 염증성 사이토카인인 IL-12 p40, IL-6, TNF-α의 생성이 현저하게 증가한 것으로 나타난 반면, 상기 화합물을 처리한 군은 처리 농도에 비례하여 염증성 사이토카인 생성이 저해되는 것으로 나타났다. 특히, IL-12 p40 및 IL-6의 경우 상기 화합물을 2μM 농도 이상으로 처리하였을 때 생성 억제 효과가 두드러지게 우수한 것을 확인할 수 있었으며(도 5a 및 5b 참조), TNF-α의 경우 상기 화합물을 10μM 농도 이상으로 처리하였을 때 생성 억제 효과가 두드러지게 우수한 것을 확인할 수 있었다(도 5c 참조).
또한, 도 6에서 나타낸 바와 같이, 3-하이드록시-4,7-메가스티그마디엔-9-원(3-hydroxy-4,7-megastigmadien-9-one)을 골수 유래 수지상세포에 처리한 경우 CpG DNA에 의한 염증반응이 효과적으로 억제되는 것을 확인할 수 있었다. 자세하게는, 상기 화합물을 10μM 농도 이상으로 처리하는 경우 염증성 사이토카인인 IL-12 p40, IL-6, TNF-α의 생성이 두드러지게 억제되는 것을 확인할 수 있었다.
이러한 결과를 통해, 본 발명자들은 4-하이드록시-2,3-디메틸-2-노넨-4-올라이드(4-hydroxy-2,3-dimethyl-2-nonen-4-olide) 및 3-하이드록시-4,7-메가스티그마디엔-9-원(3-hydroxy-4,7-megastigmadien-9-one) 화합물은 염증 유발인자에 의한 염증성 사이토카인의 생성을 효과적으로 억제하는 활성이 있음을 알 수 있었고, 따라서 염증으로 인해 유발될 수 있는 질환을 예방 및 치료할 수 있을 것으로 예상할 수 있었다.
<
실시예
5>
본 발명 화합물의
MAPK
인산화 및
IκBα의
인산화에 미치는 영향
상기 실시예 4를 통해 본 발명의 화합물이 LPS 또는 CpG DNA로 유도되는 염증성 사이토카인의 생성을 억제하는 활성이 있음을 확인함에 따라, 염증성 사이토카인을 생성시키는 상위 신호전달체계인 MAPK 및 NF-κB의 활성을 본 발명의 화합물이 조절할 수 있는지를 웨스턴블럿을 통해 확인하였다.
<5-1>
LPS로
자극된 골수 유래
수지상세포에서
본 발명의 화합물 처리에 따른
MAPK
인산화 및
IκBα의
인산화/분해에 미치는 영향
이를 위해 먼저, 골수 유래 수지상세포를 5×106 세포수로 60-mm 디쉬에 분주한 후, 24시간동안 37℃에서 배양한 다음, 25μM의 농도의 4-하이드록시-2,3-디메틸-2-노넨-4-올라이드(4-hydroxy-2,3-dimethyl-2-nonen-4-olide) 또는 50μM의 농도의 3-하이드록시-4,7-메가스티그마디엔-9-원(3-hydroxy-4,7-megastigmadien-9-one)를 각각 배양세포에 처리하였으며, 이후 1시간이 경과한 시점에 LPS를 10ng/ml 농도로 처리하였다. 이후 세포들을 수집하여 용리버퍼(PRO-PREP Lysis buffer, iNtRON iotechnilogy)를 사용하여 세포를 용해시킨 후, 단백질 샘플들을 10%-SDS PAGE에서 전기영동 시킨 다음, polyvinylidene fluoride 멤브레인으로 전기적 이동시킨 다음, 1/1000을 희석된 1차 항체인, phospho-p44/42 (P-ERK1/2), p56/46 JNK, phospho-p38, phospho-IκBα, 및 β-actin (Cell Signaling Technology,MA,USA) 항체를 처리하여 반응시킨 다음, 멤브레인을 세척하고 여기에 다시 horseradish peroxidase-linked anti-rabbit IgG(Cell Signaling Technology)을 처리하여 반응시킨 다음, WEST-ZOL plus western blot detection system(iNtRON Biotechnology)을 사용하여 시그널을 확인하였다. 한편, 분석된 웨스턴 블랏 분석 결과는 scanning densitometry를 이용하여 인산화된 단백질의 양을 정량화였으며, 밴드 강도는 β-actin 또는 total p38을 기준으로 표준화시켜 나타내었다.
그 결과 도 7에서 나타낸 바와 같이, 3-하이드록시-4,7-메가스티그마디엔-9-원(3-hydroxy-4,7-megastigmadien-9-one) 화합물을 처리한 경우, ERK1/2 (ERK p44/p42), JNK 및 p-38의 인산화 및 IκBα의 인산화가 시간 경과에 따라 강하게 억제되는 것으로 나타나는 것을 확인할 수 있었다.
<5-2>
CpG
-DNA로 자극된 골수 유래
수지상세포에서
본 발명의 화합물 처리에 따른
MAPK
인산화 및
IκBα의
인산화/분해에 미치는 영향
본 실험을 위한 분석 방법은 수지상세포 자극을 위해 처리되는 물질로 LPS 대신 CpG-DNA(1μM)를 처리한 것만 상이하며, 실시예<5-1>과 동일하게 진행되었다.
그 결과 도 8 및 도 9에서 나타낸 바와 같이, 4-하이드록시-2,3-디메틸-2-노넨-4-올라이드(4-hydroxy-2,3-dimethyl-2-nonen-4-olide) 화합물을 처리한 경우, ERK1/2 (ERK p44/p42), JNK, p-38의 인산화가 강하게 억제되는 것을 확인할 수 있었으며(도 8 참조), IκBα의 인산화와 분해도 강하게 억제되는 것으로 나타났으며 이러한 인산화 억제 효과는 시간이 경과하더라도 유지되는 것을 확인할 수 있었다(도 9 참조).
또한, 도 10에서 나타낸 바와 같이, 3-하이드록시-4,7-메가스티그마디엔-9-원(3-hydroxy-4,7-megastigmadien-9-one) 화합물을 처리한 경우, ERK, JNK, p-38 및 IκBα 모두에서 인산화가 두드러지게 억제되는 것을 확인할 수 있었다.
이러한 결과를 통해, 본 발명자들은 4-하이드록시-2,3-디메틸-2-노넨-4-올라이드(4-hydroxy-2,3-dimethyl-2-nonen-4-olide) 및 3-하이드록시-4,7-메가스티그마디엔-9-원(3-hydroxy-4,7-megastigmadien-9-one) 화합물이 ERK, JNK, p38의 인산화 및 활성화를 억제하고, 이와 더불어 IκBα의 분해와 인산화를 억제하는 활성이 있음을 실험을 통해 입증하였다.
<
실시예
6>
본 발명 화합물의 AP-1 리포터 활성에 미치는 영향
MAPK 신호전달의 활성화는 전사 인자인 AP-1을 활성화시키며, 따라서 AP-1의 DNA 결합능 및 AP-1에 의존적인 유전자의 발현을 증가시키는 것으로 알려져 있다. 이에 본 발명자들은 CpG-DNA의 자극에 의하여 유도되는 AP-1의 전사 활성을 본 발명의 화합물이 억제하는지를 조사하기 위해, AP-1 리포터 활성 억제 여부를 루시퍼라제 어세이를 통해 조사하였다.
먼저 HEK239T 세포들을 24 웰 플레이트에 분주하고 밤새도록 배양하였다. 이후 pcDNA3(empty vector) 또는 murine TLR9을 발현하는 플라스미드인 pcDNA3-mTLR9을 AP-1 리포터 유전자와 pRLnull(Promega, WI, USA)와 함께 Fugene 6(Roche, UN, USA)을 사용하여 상기 세포들에 각각 형질이입(transfection)하였다. 24시간 동안 배양한 다음, CpG-DNA로 세포들을 자극하기 1시간 전에 본 발명의 화합물을 농도별로 세포에 처리하였다. 18시간 동안 세포 배양 이후, 세포들을 passive 용해 버퍼(Promega)로 용해시킨 다음, 듀얼 루시퍼라제 리포터 분석 시스템(Promega)을 사용하여 분석하였다. 모든 실험은 3번씩 반복 실시하였고 증가된 배수로 결과를 표시하였다.
그 결과 도 11에서 나타낸 바와 같이, 4-하이드록시-2,3-디메틸-2-노넨-4-올라이드(4-hydroxy-2,3-dimethyl-2-nonen-4-olide) 화합물을 처리하지 않은 상태에서, pcDNA3 플라스미드를 세포에 도입한 경우 CpG-DNA 자극에 의한 AP-1-의존적 루시퍼라제 활성은 거의 일어나지 않는 것으로 나타난 반면, murine TLR9 발현 플라스미드를 세포에 도입한 군에서는 CpG-DNA 자극에 의한 AP-1-의존적 루시퍼라제 활성이 증가한 것으로 나타났다. 그러나, 상기 화합물을 CpG-ODN 자극 이전에 처리한 실험군에서는 AP-1-의존적 루시퍼라제활성이 감소하는 것으로 나타났으며, 특히 상기 화합물을 10μM의 농도 이상으로 처리하는 경우 루시퍼라제활성이 두드러지게 감소하는 것으로 나타났다.
또한, 도 12에서 나타낸 바와 같이, 3-하이드록시-4,7-메가스티그마디엔-9-원(3-hydroxy-4,7-megastigmadien-9-one) 화합물을 처리한 경우, murine TLR9 발현 플라스미드를 세포에 도입한 군에서는 AP-1-의존적 루시퍼라제활성이 감소하는 것으로 나타났으며, 이러한 감소 정도는 상기 화합물의 처리 농도에 비례하여 감소하는 것으로 나타났다.
<
실시예
7>
본 발명 화합물의
NF
-
κB
리포터 활성에 미치는 영향
NF-κB는 전사 인자로서 활성화가 되면 핵 안으로 이동하여 타겟 분자들이 전사가 일어나도록 프로모터 부위에 결합하는 특징이 있다. 이에 본 발명자들은 4-하이드록시-2,3-디메틸-2-노넨-4-올라이드(4-hydroxy-2,3-dimethyl-2-nonen-4-olide) 및 3-하이드록시-4,7-메가스티그마디엔-9-원(3-hydroxy-4,7-megastigmadien-9-one) 화합물이 CpG-DNA 자극에 의한 NF-κB의 리포터 활성도 억제하는지를 루시퍼라제 어세이를 통해 조사하였으며, 실험 방법은 상기 실시예 6에서 AP-1 리포터 유전자 대신 NF-κB 리포터 유전자를 사용한 것을 제외하고는 동일한 실험 방법을 사용하여 수행하였다.
그 결과 도 13에서 나타낸 바와 같이, 4-하이드록시-2,3-디메틸-2-노넨-4-올라이드(4-hydroxy-2,3-dimethyl-2-nonen-4-olide) 화합물을 처리하지 않은 상태에서, pcDNA3 플라스미드를 세포에 도입한 경우 CpG-DNA 자극에 의한 NF-κB 의존적 루시퍼라제 활성은 거의 일어나지 않는 것으로 나타난 반면, murine TLR9 발현 플라스미드를 세포에 도입한 군에서는 CpG-DNA 자극에 의한 NF-κB-의존적 루시퍼라제 활성이 급격히 증가한 것으로 나타났다. 그러나, 상기 화합물을 CpG-ODN 자극 이전에 처리한 실험군에서는 NF-κB-의존적 루시퍼라제활성이 화합물 처리 농도에 비례하여 현저하게 감소하는 것으로 나타났으며, 특히 상기 화합물을 5μM의 농도 이상으로 처리하는 경우 루시퍼라제활성이 두드러지게 감소하는 것으로 나타났다.
또한, 도 14에서 나타낸 바와 같이, 3-하이드록시-4,7-메가스티그마디엔-9-원(3-hydroxy-4,7-megastigmadien-9-one) 화합물을 처리한 경우, murine TLR9 발현 플라스미드를 세포에 도입한 군에서는 NF-κB-의존적 루시퍼라제활성이 화합물의 처리 농도에 비례하여 감소하는 것으로 나타났으며, 특히, 상기 화합물을 10μM의 농도 이상으로 처리하는 경우 루시퍼라제활성이 두드러지게 감소하는 것으로 나타났다.
따라서 이러한 결과를 통해 본 발명자들은 4-하이드록시-2,3-디메틸-2-노넨-4-올라이드(4-hydroxy-2,3-dimethyl-2-nonen-4-olide) 및 3-하이드록시-4,7-메가스티그마디엔-9-원(3-hydroxy-4,7-megastigmadien-9-one) 화합물이 CpG-DNA 자극에 의한 TLR9-의존적인 AP-1의 전사 활성 및 NF-κB 의 전사 활성 모두를 매우 효과적으로 억제할 수 있다는 것을 알 수 있었다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.
4-hydroxy: 4-hydroxy-2,3-dimethyl-2-nonen-4-olide
3-hydroxy: 3-hydroxy-4,7-megastigmadien-9-one
3-hydroxy: 3-hydroxy-4,7-megastigmadien-9-one
Claims (12)
- 하기 화학식 2로 표시되는 3-하이드록시-4,7-메가스티그마디엔-9-원(3-hydroxy-4,7-megastigmadien-9-one) 화합물을 유효성분으로 포함하는 염증질환 및 면역질환으로 이루어진 군 중 1 종 이상의 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물;
[화학식 2]
.
- 제1항에 있어서,
상기 화합물은 염증성 사이토카인의 생성을 억제하고, ERK, JNK 및 p38 MAPK의 인산화를 억제하고, IκBα의 분해와 인산화를 억제하고, NF-κB의 활성화를 억제하며, AP-1 전사인자의 활성화를 억제하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물. - 제2항에 있어서,
상기 염증성 사이토카인은 IL-12, IL-6 또는 TNF-α인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 화합물은 0.5~50μM의 농도로 포함되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 염증질환은 미생물의 감염에 의한 전신성 염증 반응 또는 내독소 쇼크 (endotoxic shock) 증상을 보이는 패혈증인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 면역질환은 과다 염증으로 인해 유발되는 자가면역질환으로서, 피부염, 알레르기, 아토피, 천식, 결막염, 치주염, 비염, 중이염, 인후염, 편도염, 폐렴, 위궤양, 위염, 크론병, 대장염, 치질, 통풍, 강직성 척추염, 류마티스 열, 루푸스, 섬유근통 (fibromyalgia), 건선관절염, 골관절염, 류마티스 관절염, 견관절주위염, 건염, 건초염, 건주위염, 근육염, 간염, 방광염, 신장염, 쇼그렌 증후군(sjogren's syndrome), 다발성 경화증, 및 급성 및 만성 염증 질환으로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 질환인 것을 특징으로 하는 조성물. - 3-하이드록시-4,7-메가스티그마디엔-9-원(3-hydroxy-4,7-megastigmadien-9-one) 화합물을 유효성분으로 포함하는 피부 염증질환 개선용 화장료 조성물.
- 제7항에 있어서,
상기 피부 염증질환은 아토피 피부염인 것을 특징으로 하는 피부 염증질환 개선용 화장료 조성물. - 제7항에 있어서,
상기 조성물은 스킨로션, 스킨 소프너, 스킨토너, 아스트린젠트, 로션, 밀크로션, 모이스처 로션, 영양로션, 맛사지크림, 영양크림, 모이스처 크림, 핸드크림, 에센스, 영양에센스, 팩, 비누, 샴푸, 클렌징폼, 클렌징로션, 클렌징크림, 바디로션, 바디클렌저, 유액, 립스틱, 메이컵 베이스, 파운데이션, 프레스파우더 및 루스파우더로 이루어진 군으로부터 선택된 1종으로 제형화되는 것을 특징으로 하는 피부 염증질환 개선용 화장료 조성물. - 3-하이드록시-4,7-메가스티그마디엔-9-원(3-hydroxy-4,7-megastigmadien-9-one) 화합물을 유효성분으로 포함하는 염증질환 및 면역질환으로 이루어진 군 중 선택된 1 종 이상의 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
- 제10항에 있어서,
상기 화합물은 0.5~50μM의 농도로 포함되는 것을 특징으로 하는 건강기능식품. - 제10항에 있어서,
상기 식품은 음료류, 육류, 초코렛, 식품류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 사탕류, 아이스크림류, 알코올 음료류, 비타민 복합제 및 건강보조식품류로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 건강기능식품.
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-
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|---|
| 논문1(MAR DRUGS.,2016) |
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