KR20150051387A - 큰열매모자반 추출물을 함유하는 염증성 질환의 예방 및 치료용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 큰열매모자반 추출물을 함유하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 더욱 구체적으로는 염증성 사이토카인의 생산 저해를 통해 약리효과를 나타내는 큰열매모자반 추출물을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 큰열매모자반 추출물은 염증성 사이토카인의 생산을 저해함으로써 항염증 활성을 나타내므로 이를 포함하는 조성물은 패혈증, 건선, 류마티스성 관절염과 같은 자가면역질환 또는 염증성 질환의 치료적 접근에서 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에 따르면, 큰열매모자반 추출물은 염증성 사이토카인의 생산을 저해함으로써 항염증 활성을 나타내므로 이를 포함하는 조성물은 패혈증, 건선, 류마티스성 관절염과 같은 자가면역질환 또는 염증성 질환의 치료적 접근에서 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 큰열매모자반 추출물을 함유하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 더욱 구체적으로 염증성 사이토카인의 생산을 저해함으로써 염증의 예방, 완화, 치료, 개선 등의 약리효과를 나타내는 큰열매모자반 추출물을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
선천성 면역은 미생물 병원체가 공유하는 병원체-관련 분자패턴(pathogen-associated molecular patterns, PAMPs)이 숙주세포에 존재하는 톨-유사 수용체(Toll-like receptors, TLRs)와 같은 패턴인지 수용체(pattern recognition receptors, PRR)에 의해 인지될 때 유발된다(Kawai T, Akira S. Nat . Immunol. 11:373-384 (2010)). 골수-유래 대식세포(bone marrow-derived macrophages, BMDM)와 수지상세포(dendritic cells, BMDC)는 선천성 면역시스템의 중요한 세포성 구성요소이다(Efron PA, et al., J. Endotoxin Res. 11:145-160 (2005)). 이들 세포에서, TLR에 의한 PAMP의 인식은, 염증성 사이토카인의 생산 및 후천성 면역반응의 유도를 초래하는 NF-kB(nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) 및 MAPK(mitogen-activated protein kinase) 경로를 포함하는 다운스트림 신호 연쇄반응(signal cascade)의 활성화를 유발시킨다(Yuk JM, Jo EK. J Bacteriol Virol 41: 225-235 (2011); Manzoor Z, Koh YS. J. Bacteriol . Virol. 42: 189-195 (2012)).
TLR 자극에서, 세포질 도메인(cytosolic domain)에 대한 IKK (IκB by IκB kinase)의 인산화에 이어서 IκB의 유비퀴틴화(ubiquitination) 및 분해(degradation)는 NF-κB의 활성화를 초래한다. 활성화된 NF-κB는 이후 핵에 위치하여 NF-κB-의존성 프로모터들과 결함함으로써 관련 유전자들의 전사를 활성화시킨다(Kawai T, Akira S. Nat . Immunol. 11: 373-384 (2010)).
메틸화되지 않은 CpG 디뉴클레오티드(dinucleotide)를 포함하는 미생물 DNA 서열들은 톨-유사 수용체 9(TLR9)를 활성화시킨다(Koh YS. J Bacteriol Virol 41: 131-132 (2011)). 그러나 일부 자가면역질환에서, TLR9-매개 면역세포 활성화는 포유류의 자가-DNA가 도입된 면역복합체에 의해 촉발되는 것으로 밝혀져 있다(Gilliet M, et al., Nat . Rev . Immunol. 8: 594-606 (2008)).
염증은 통증, 적화현상, 부기, 열 및 감염된 영역의 궁극적인 기능 손실을 그 특징으로 한다. 이들 증상은 면역계의 세포사이에서 일어나는 일련의 복잡한 상호작용의 결과이다. 세포의 반응으로 인해 결과적으로 여러 그룹의 염증 매개자의 상호작용 네트워크가 생성된다: 단백질(예를 들면, 사이토카인, 효소(예를 들면 프로테아제, 퍼옥시다제), 주요 염기성 단백질, 점착 분자(ICAM, VCAM), 지질 매개자(예를 들면, 에이코사노이드, 프로스타글란딘, 류코트라이엔, 혈소판 활성화 인자(PAF)), 반응성 산소 종(예를 들면, 하이드로퍼옥사이드, 슈퍼옥사이드 음이온 O2 -, 산화질소(NO) 등). 그러나, 염증의 이들 매개자중 대부분은 또한 정상적인 세포 활성의 조절자이다. 따라서, 염증 반응의 결핍으로 인해 숙주가 제어되지 않으면서 손상(즉, 감염)되고, 따라서 만성 염증으로 인해 부분적으로는 상기 언급된 매개자중 여럿이 과다 생성됨으로써 매개되는 염증성 질환이 야기된다.
특히, 염증성 질환 중 하나인 자가면역 질환은 면역 체계가 그 자신의 기관을 공격하여 자발적인 반응을 일으키는 것을 특징으로 한다. 이러한 반응들은 T 림프구에 의한 자가항원(auto-antigen)의 인식에 기인하며, 이로 인하여 체액상(자가항원 생성) 및 세포상 (림프구 및 대식세포 세포독성 활성 증가) 면역 반응이 유발된다. 자가면역 질환으로서는 다음과 같은 것들을 들 수 있다: 류마티스성 질환, 건선, 전신성 피부근염, 다발성 경화증, 홍반성 낭창, 아토피 피부염 또는 항원에 의한 면역반응 악화, 즉, 천식, 약물 또는 음식에 대한 알레르기 등. 이러한 질환들은 모두 제한성이고 만성인 질환들이며, 경우에 따라서는 치명적이고, 현재까지 상기 질환들을 치료할 수 있는 효과적인 치료 방법이 존재하지 않는 실정이다.
해조류 모자반은 세계 여러 나라에서 식품 공급원으로 광범위하게 사용되고 있다. 갈조류인 해조류 모자반(Sargassum macrocarpum)은 태평양에서 지바현에서 규슈, 그리고 일본해에서 아오모리현에서 규슈에 이르기까지 일본에 널리 분포되어 있다. 해조류는 약학, 식품 및 기능식품 산업에서 이용되는 다양한 생물학적 활성물질을 포함하는 것으로 잘 알려져 있다. 큰열매모자반의 에탄올 추출물은 3T3-L1 지방전구세포주에서 H2O2-관련 활성산소종(reactive oxygen species, ROS) 손상에 대한 항산화 효과가 보고되어 있다(Lee OH, et al., Journal of Phycology 47: 548-556 (2011)). 큰열매모자반 추출물은 뇌에서 신경영양활성(neurotrophic activity)을 나타내어 알츠하이머병의 치료에 사용될 수 있다(Tsang CK, Kamei Y. Eur . J. Pharmacol. 488: 11-18 (2004)). 또한 큰열매모자반 추출물은 항균 활성을 나타내는 것으로도 보고되어 있다(Kamei Y, et al., The Journal of Antibiotics 62: 259-263 (2009)). 그러나 선천성 면역반응에 대한 이들 해조류 추출물의 효과는 거의 알려져 있지 않다.
이에, 본 발명자들은 다양한 종류의 해조류 추출물 중 큰열매모자반 추출물이 TLR 리간드로 자극된 BMDM, BMDC, 및 인간 배아 신장 세포주 293T(HEK293T) 세포에 대하여 우수한 항염증 활성을 나타냄을 확인함으로써, 염증성 질환의 예방 또는 치료를 위해 유용하게 사용될 수 있을 것으로 판단하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서 본 발명의 목적은 다양한 생리활성물질을 포함하는 해조류 중에서 특히 우수한 항염증 활성을 갖는 큰열매모자반 추출물을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 다른 목적은 큰열매모자반 추출물을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 큰열매모자반 추출물을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 추출물은 물, 탄소수 1-4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합용매로 추출될 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 저급 알코올은 에탄올을 사용할 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 염증성 질환은 1) 전신성 염증 반응 또는 내독소 쇼크(endotoxic shock) 증상을 보이는 패혈증을 포함하며, 2) 원형탈모증, 알레르기, 천식, 결막염, 치주염, 비염, 중이염, 인후염, 편도염, 폐렴, 위궤양, 위염, 크론병, 대장염, 치질, 통풍, 강직성 척추염, 류마티스 열, 루푸스, 섬유근통(fibromyalgia), 건선관절염, 골관절염, 류마티스성 관절염, 견관절주위염, 건염, 건초염, 건주위염, 근육염, 간염, 방광염, 신장염, 죽상동맥경화증, 퇴행성 신경관절염, 쇼그렌 증후군(sjogren's syndrome), 다발성 경화증 및 염증성 요통 등의 자가면역질환일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 조성물은 IL-12 p40, IL-6 및 TNF-α로 구성된 군에서 선택되는 염증성 사이토카인의 생성을 저해할 수 있다.
또한, 본 발명은 큰열매모자반 추출물을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 큰열매모자반 추출물은 염증성 사이토카인의 생산을 저해함으로써 항염증 활성을 나타낸다. 따라서 본 발명의 큰열매모자반 추출물을 포함하는 조성물은 패혈증, 건선, 류마티스성 관절염과 같은 자가면역질환 또는 염증성 질환의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 CpG-자극된 BMDM (A) 및 BMDC (B)에서 IL-12 p40, IL-6 및 TNF-α에 대한 큰열매모자반 추출물 (SME)의 저해 효과를 나타낸 것이다.
도 2는 CpG-자극된 BMDM에서 MAPK 인산화 및 IκBα의 분해에 대한 SME의 효과를 나타낸 것이다.
도 3은 SME 처리가 HEK293T 세포에서 NF-κB 리포터 활성을 저해함을 나타낸 것이다.
도 4는 LPS-자극된 골수-유래 대식세포에서 IL-12 p40 (A), IL-6 (B) 및 TNF-α (C) 생산에 대한 본 발명의 추출물의 저해 효과를 나타낸 것이다.
도 2는 CpG-자극된 BMDM에서 MAPK 인산화 및 IκBα의 분해에 대한 SME의 효과를 나타낸 것이다.
도 3은 SME 처리가 HEK293T 세포에서 NF-κB 리포터 활성을 저해함을 나타낸 것이다.
도 4는 LPS-자극된 골수-유래 대식세포에서 IL-12 p40 (A), IL-6 (B) 및 TNF-α (C) 생산에 대한 본 발명의 추출물의 저해 효과를 나타낸 것이다.
본 발명은 큰열매모자반 추출물의 항염증 용도에 관한 것이다. 본 발명자들은 다양한 약리활성을 나타내는 것으로 알려진 해조류 중에서 큰열매모자반이 특히 우수한 항염 활성을 나타냄을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서 본 발명은 큰열매모자반 추출물을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학적 조성물에서, 상기 큰열매모자반은 자연에서 채취하여 이용할 수 있고, 양식하여 이용할 수도 있다. 또한 큰열매모자반은 신선한 상태로 이용할 수도 있으며, 동결건조, 자연건조 등을 한 상태로 보관하여 이용할 수도 있다.
본 발명의 약학적 조성물에서, 상기 큰열매모자반 추출물은 당업계에 공지된 식물추출방법을 이용하여 추출할 수 있으며, 물, 탄소수 1-4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합용매로 추출할 수 있다. 바람직하게는 물과 에탄올의 혼합용매를 이용하여 추출할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물에서, 상기 염증성 질환은 과도한 염증반응으로 유발되는 질환, 면역세포의 파괴나 결핍 또는 소실로 인한 염증반응의 이상으로 유발되는 질환, 및 IL-12와 같은 면역과 염증에 관련된 사이토카인의 과잉생산으로 유발되는 질환을 포함하는 질환이다.
내독성 물질인 지질다당류(lipopolysaccharide, LPS)는 수지상 세포에서의 염증유발 물질의 유도물질로서, 염증반응을 일으키는 염증성 사이토카인(Pro-inflammatory cytokines)들의 생성을 촉진한다. 즉, 염증반응을 일으킬 수 있는 외부자극이 가해지는 경우, TNF-α 등의 염증성 사이토카인들의 발현이 유도되고, 생성된 염증성 사이토카인들은 iNOS 및 COX-2를 코딩하는 유전자의 발현을 자극시켜, 염증반응에 관여하는 NO 및 PGE2 물질을 생성하여 염증반응을 일으킨다.
그러므로 이러한 TNF-α, IL-6 또는 IL-12의 염증성 사이토카인의 염증 유발 물질들이 과다하게 분비되거나 세포 자체가 활성화된 상태로 오래 지속될 경우 조직 손상이라는 심각한 부작용을 초래한다.
인터루킨-12는 항원 자극에 의해 수지상세포, 마크로파지 등의 항원제공세포에서 제조되는 인터루킨의 한 종류로, T세포를 자극하여 1형 헬퍼 T 세포로 분화시키는 역할을 수행하며, NK(natural killer) 세포, T림포사이트의 활성도에 중요한 역할을 한다. 이는 IL-12A(p35)와 IL-12B(p40)의 헤테로다이머 형태이며, IL-12A(p35)의 발현은 항상적(constitutive)이어서, 인터루킨-12의 생물학적 기능은 주로 IL-12B(p40)의 발현에 좌우되는데, 이러한 인터루킨-12의 억제가 인체 내 세포에 대한 과잉 면역반응인 자가면역 질환, 특히 1형 헬퍼 T 세포가 매개하는 자가면역질환의 치료에 도움이 될 수 있다는 연구결과가 보고되고 있다.
상기 “염증반응”이란 질병 상태로 진행된 만성 염증, 꽃가루와 같이 일반적으로 무해한 물질에 의한 염증반응, 미생물에 감염되어 전신에 심각한 증상을 나타내는 패혈증과 같은 염증반응, 천식 혹은 류마티스성 관절염과 같은 자가면역 반응에 의한 염증반응 등 인체에 유해한 염증반응을 의미하며, “항염증”이란 상기 염증반응의 억제를 의미한다.
특히, 본 발명에서의 “염증성 질환”은 지질다당류(lipopolysaccharide, LPS) 또는 CpG DNA와 같은 TLR 리간드에 의해 유도되는 염증성 사이토카인 TNF-α, IL-6 또는 IL-12의 과량 생성에 기인하는 질환으로서, 자가면역질환 또는 패혈증 등을 들 수 있다.
더욱 상세하게, 상기 자가면역질환은 알레르기, 아토피성 피부염, 천식, 결막염, 치주염, 비염, 중이염, 인후염, 편도염, 폐렴, 위궤양, 위염, 크론병, 대장염, 치질, 통풍, 강직성 척추염, 류마티스 열, 루푸스, 섬유근통(fibromyalgia), 건선관절염, 골관절염, 류마티스 관절염, 견관절주위염, 건염, 건초염, 건주위염, 근육염, 간염, 방광염, 신장염, 쇼그렌 증후군(sjogren's syndrome), 다발성 경화증, 및 급성 및 만성 염증 질환 등을 포함하고, 패혈증(sepsis)은 체온이 38도 이상으로 올라가는 발열 증상, 36도 이하로 내려가는 저체온증, 호흡수가 분당 24회 이상으로 증가(빈호흡), 분당90회 이상의 심박수(빈맥), 혈액 검사상 백혈구 수의 증가 혹은 현저한 감소 증상을 보이는, 미생물의 감염에 의한 전신성 염증 반응 증후군(systemic inflammatory response syndrome; SIRS) 및 내독소 쇼크 (endotoxic shock) 등을 포함한다. 더욱 바람직하게는, 자가면역질환으로, ⅰ)면역계가 각종 관절의 조직을 공격하는 류마티스관절염(Rheumatoid Arthritis), ⅱ) T 세포에 의하여 유도되는 중추신경계의 자가면역증으로 대부분은 비교적 정상적인 생활이 가능하나, 심한 경우 실명, 마비,조기사망(premature death)으로 이어질 수 있는 다발성 경화증(MS, Multiple Sclerosis), ⅲ) 췌장의 인슐린 생산 세포를 면역세포가 파괴하여 생기며 MHC 유전자가 중요한 역할을 수행하는 면역매개, 또는 제 Ⅰ 형 당뇨병(Immune-Mediated orType Ⅰ Diabetes Mellitus), ⅳ) 면역계가 장을 공격하여 나타나는 질환인 염증성 장질환(Inflammatory Bowel Diseases), ⅴ) 피부나 혈관의 경화(thickening)를 유도하는 피부경화증(Scleroderma), ⅵ) 전신성 자가면역증으로 깊은 피로감, 발진, 관절통 등의 증세를 수반하며, 심한 경우 면역계가 신장, 뇌, 폐 등에 손상을 끼칠수 있는 전신성 루프스(Systemic Lupus Erythematosus, SLE)를 들 수 있다. 또한, 패혈증은 미생물에 감염되어 전신에 심각한 염증 반응이 나타나는 전신성 염증 반응 증후군(systemic inflammatory response syndrome; SIRS) 및 패혈증(내독소) 쇼크를 들 수 있다. 특히, 상기 내독소 쇼크(패혈증 쇼크)는 과량 생성된 인터루킨-6와 TNF-α가 주된 원인이 된다.
본 발명에 있어서, 상기 조성물은 IL-12 p40, IL-6 및 TNF-α로 구성된 군에서 선택되는 염증성 사이토카인의 생성을 저해하여, 염증성 질환을 예방하거나, 완화하거나, 치료하거나, 또는 개선시킬 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에서는, 상기 조성물에 포함되는 유효성분인 큰열매 모자반 추출물이 염증 유도된 세포에서 염증성 사이토카인의 생성을 저해하는지 확인한 결과, 저해활성이 매우 우수한 것으로 나타났다(실시예 2, 4, 5 참조).
특히, 본 발명의 큰열매모자반은 다른 종(species)의 모자반류와 비교하여 현저히 개선된 약리효과를 나타내는데, 이는 큰열매모자반 특이적인 항염증 활성으로 볼 수 있다. 즉, 본 발명의 큰열매모자반(Sargassum macrocarpum)과 동일한 속(genus)의 다른 종에 비해 항염증 활성이 상대적으로 매우 우수하다. 예를 들어 큰열매모자반은, 경단구슬모자반(Sargassum muticum)과 비교하면 7배 이상의 항염증 활성을 나타내고, 비틀대모자반(Sargassum sagamianum)과 비교하면 무려 30배 이상의 항염증 활성을 나타내는 것으로 확인되었다(표 1, 2 참조).
본 발명의 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 경구 또는 비경구로 투여가 가능하며 일반적인 의약품 제제의 형태로 사용될 수 있다. 바람직한 약제학적 제제는 정제, 경질 또는 연질 캅셀제, 액제, 현탁제 등과 같은 경구투여용 제제가 있으며 이들 약제학적 제제는 약제학적으로 허용 가능한 통상의 담체, 예를 들어 경구투여용 제제의 경우에는 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제, 가용화제, 현탁화제, 보존제 또는 증량제 등을 사용하여 조제할 수 있다.
본 발명의 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 투여 용량은, 환자의 상태, 연령, 성별 및 합병증 등의 다양한 요인에 따라 전문가에 의해 결정될 수 있지만 일반적으로는 성인 1kg 당 0.1 ㎎ 내지 10 g, 바람직하게는 10 mg 내지 5 g의 용량으로 투여될 수 있다. 또, 단위 제형당 상기 약학적 조성물의 1일 용량 또는 이의 1/2, 1/3 또는 1/4의 용량이 함유되도록 하며, 하루 1 내지 6 회 투여될 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 유효성분은 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 큰열매모자반 추출물을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
상기 “식품”이란 본 발명의 우수한 항염증 활성을 갖는 큰열매모자반 추출물을 함유함으로써 일정수준의 약리적 효능을 기대할 수 있는 식품으로서, 건강보조식품, 건강기능식품, 기능성 식품 등이나 이에 제한되는 것은 아니며, 천연식품, 가공식품, 일반적인 식자재 등에 본 발명의 염증성 질환의 예방 및 개선용 조성물을 첨가한 것도 포함된다.
본 발명의 염증성 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물은, 상기 조성물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 조성물과 함께 사용될 수 있으며, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합양은 그의 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 염증성 예방 및 개선용 식품 조성물을 식품 또는 음료의 제조 시에 식품 또는 음료의 원료 100 중량부에 대하여 0.1 내지 70 중량부, 바람직하게는 2 내지 50 중량부 첨가될 수 있다. 상기 염증성 질환의 예방 및 개선용 조성물의 유효용량은 상기 약학적 조성물의 유효용량에 준해서 사용할 수 있으나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 유효성분은 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 염증성 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물은 정제, 경질 또는 연질 캅셀제, 액제, 현탁제 등과 같은 경구투여용 제제의 형태로 이용될 수 있으며, 이들 제제는 허용 가능한 통상의 담체, 예를 들어 경구투여용 제제의 경우에는 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제, 가용화제, 현탁화제, 보존제 또는 증량제 등을 사용하여 조제할 수 있다.
상기 염증성 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등을 들 수 있으나 이들 종류의 식품으로 제한되는 것은 아니다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명하기로 한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예
1.
큰열매모자반
추출물의 제조
큰열매모자반(S. macrocarpum)은 대한민국 제주도에서 2007년 1월에 수집하였다. 추출을 위한 재료들은 세척하고 실온에서 1주일간 건조한 후 갈아서 세말하였다. 건조된 해조류 100 g을 실온에서 24시간 동안 80% 에탄올(EtOH, 2L)로 추출한 후 진공에서 농축하였다. 농축된 에탄올 추출물(21 g)은 물 4L에 현탁하여, 이하 실험에서 큰열매모자반 추출물(SME)로 사용하였다.
실험동물
6주령 암컷 C57BL/6 마우스를 오리엔트 바이오사(Orient Bio Inc.; Seongnam, South Korea)에서 구입하였다. 모든 동물 절차는 제주대학교의 동물실험윤리위원회의 규정(#2010-0028)에 따라 수행되었다.
데이터 분석
결과들은 3번의 독립된 실험의 평균±표준편차(SD)로 나타내었다. Dunnett’s test와 조합된 One-way ANOVA (SPSS program)를 처리군과 대조군 사이의 비교를 위해 사용하였다. p<0.05는 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다.
실시예
2. 세포 배양 및 사이토카인 생산 측정
(2-1) 실험방법
골수-유래 대식세포(BMDM)와 수지상세포(BMDC)를 성장시키기 위해, 야생형 6주령 암컷 C57BL/6 마우스를 공지된 방법으로 이용하였다 (Koo JE, et al., PLoS One 7: e39042 (2012); Koo JE, et al., In Vitro Cell . Dev . Biol . Anim. 4: 197-202 (2012)). BMDM 및 BMDC는 1 μM의 CpG (Genotech, Daejeon, South Korea)로 자극하기 전 큰열매모자반 추출물(SME)로 1시간 동안 처리하였다. 자극 18시간 후 상등액을 수집하였다. 배양 상등액에서 쥐(murine)의 IL-12 p40, IL-6 및 TNF-α의 농도를 ELISA (BD PharMingen, San Jose, CA, USA)로 제조사의 설명서에 따라 측정하였다.
(2-2) 실험결과: 염증성 사이토카인 생산 저해
IL-12 p40, IL-6 및 TNF-α는 염증-관련 자가면역 질환에서 결정적인 역할을 하는 주요 염증성 사이토카인이다(Feldmann, Maini RN. Annu . Rev . Immunol. 19: 163-196 (2001); Bromberg J, Wang TC, Cancer Cell 15: 79-80 (2009)). 항염증 활성을 조사하기 위해, SME를 BMDM 및 BMDC에서 CpG로 자극된 염증성 사이토카인 생산에 대한 저해 효과를 시험하였다. 사이토카인 억제 결합 단백질/p38 MAPK의 저해제인, SB203580 (Lee JC, et al., Nature 372: 739-746. (1994))을 양성대조군으로 사용하였다.
도 1은 CpG-자극된 BMDM 및 BMDC에서 IL-12 p40, IL-6 및 TNF-α에 대한 SME의 저해 효과를 나타낸 것이다. BMDM (A) 및 BMDC (B)는 지시된 용량으로 SME를 처리하였다. 배양 상등액에서 쥐의 IL-12 p40, IL-6 및 TNF-α의 농도를 측정하였다. SB203580 (SB)은 양성대조군으로 사용되었다. ND; 검출되지 않음. *p<0.05, **p<0.01은 CpG DNA로 처리된 SME-비처리 세포와의 비교에서 통계적으로 유의함을 의미한다.
도 1에서, CpG DNA 자극은 IL-12 p40, IL-6 및 TNF-α의 생산을 현저히 증가시키는 것으로 나타났다. SME 전처리는 CpG-자극된 BMDM 및 BMDC에서 IL-12 p40, IL-6 및 TNF-α 사이토카인 생산을 강력하게 저해하였다. 이러한 데이터는 SME가 CpG 자극된 BMDM 및 BMDC에서 사이토카인 생산에 대한 저해 효과를 가짐을 의미한다.
한편, IL-12 p40, IL-6 및 TNF-α와 같은 염증성 사이토카인은 숙주세포 및 염증반응에서 결정적인 역할을 한다. IL-12는 중요한 면역조절활성을 가지고 T 헬퍼 1 (Th1) 세포의 분화 및 생성에 결정적이다(Bao L, et al., Brain Pathol. 12: 420-429 (2002)). IL-12는 Th1-매개된 자가면역질환에서 주요 사이토카인이기 때문에, SME에 의한 IL-12 p40의 하향조절은 IL-12 p40-관련 자가면역질환을 개선시킬 수 있음을 주목해야 한다. IL-6은 조혈작용, 염증, 세포성장의 조절, 증식 및 분화를 포함하는 넓은 세포반응 및 생리학적 반응을 가진다(Trikha M, et al., Clin . Cancer Res. 9: 4653-4665 (2003)). 본 발명에서는, SME의 전처리가 CpG-자극된 세포에서 IL-6 생산의 강력한 저해를 나타냈다. 따라서, 해조류 추출물은 IL-6 관련된 염증성 질환을 치료하기 위한 치료적 가능성을 가지고 있다. TNF-α는 면역 항상성을 유지하는데 필요한 결정적인 면역조절 기능을 가진다. 그러나 TNF-α의 과생산은 류마티스 관절염, 크론병과 같은 자가면역질환과 관련되어 있다 (McInnes IB, et al., Nat . Med. 3: 189-195 (1997)). SME는 TNF-α 생산에 대한 강력한 저해 효과를 나타내어 TNF-α 관련 질환을 개선할 가능성을 가질 수 있다. 따라서, IL-12 p40, IL-6 및 TNF-α에 대한 본 발명의 해조류 추출물의 강력한 저해 특성은 항염증 적용에의 가능성을 확인한 것이다.
실시예
3.
웨스턴
블롯
분석 및 루시페라아제 분석
(3-1) 실험방법
웨스턴 블롯 분석은 공지된 표준기술을 이용하여 수행하였다 (Koo JE, et al., In Vitro Cell . Dev . Biol . Anim. 4: 197-202 (2012)). BMDM를 지시된 시점에서 CpG DNA로 처리하기 전에 SME (25 μg/mL)가 있거나 없이 1시간 동안 전처리하였다. 단백질 샘플의 제조 및 면역블롯 분석은 공지된 방법으로 수행하였다 (Koo JE, et al., In Vitro Cell . Dev . Biol . Anim. 4: 197-202 (2012)). 루시페라아제 분석에 NF-κB 리포터 및 pRLnull 플라스미드, 쥐의 TLR9-코딩 pcDNA3를 사용하였다. HEK293T 세포는 24웰 플레이트에서 밤새 배양하였다. 세포들은 Fugene 6 (Roche, Indianapolis, IN, USA)를 이용하여 NF-κB 리포터 플라스미드, pRLnull, 및 pcDNA3 또는 쥐의 TLR9-코딩 pcDNA3으로 트랜스펙션시켰다.
(3-2) 실험결과:
CpG
-자극된
NF
-κB 활성화 저해
CpG DNA에 의한 TLR9의 자극은 NF-κB 및 MAPK 경로의 활성화를 유도하여 전염증성 사이토카인의 생산을 초래한다 (Kawai T, Akira S. Nat . Immunol. 11: 373-384 (2010)). 따라서 웨스턴 블롯 분석을 이용하여 CpG 자극된 BMDM에서 MAPK 인산화 및 NF-κB 활성화에 대한 효과를 조사하였다.
도 2는 CpG-자극된 BMDM에서 MAPK 인산화 및 IκBα의 분해에 대한 SME의 효과를 나타낸 것이다. (A) 세포들은 CpG(1 μM)로 자극하기 1시간 전 SME(25 μg/mL)로 전처리하거나 처리하지 않았다. 총 세포 용해물은 지시된 시간 간격으로 얻었다. 웨스턴 블롯 분석은 ERK, JNK, p38의 인산화 및 IκBα의 분해를 분석하기 위해 수행하였다. 총 p38 MAPK는 로딩 대조군으로 사용하였다. (B) ERK, JNK, p38의 인산화 및 IκBα의 분해 단백질 발현은 농도측정(scanning densitometry)을 이용하였고 밴드 강도는 총 p38 단백질로 정규화하였다. ND; 검출되지 않음. *p<0.05, **p<0.01은 CpG DNA로 처리된 SME-비처리 세포와의 비교에서 통계적으로 유의함을 의미한다.
도 2의 A에 나타난 바와 같이, 3개의 모든 MAPK는 CpG DNA로 자극된 BMDM에서 인산화되었다. ERK1/2, JNK1/2 및 p38 인산화는 CpG 자극 15 내지 30분 사이에 검출되었다. MAPK 인산화는 CpG 자극 60분에 기준선수준으로 돌아갔다. CpG DNA 존재하에 SME 전처리는 p38 인산화에 대한 별다른 저해를 보이지 않았다(도 2A, 2B). TLR 자극은 IκB 키나아제에 의한 IκB의 인산화를 유도하고 IκB의 유비퀴틴화 및 분해에 이어 NF-κB의 활성화를 유도한다(Bao L, et al., Brain Pathol. 12: 420-429 (2002)). NF-κB의 활성화는 IκBα의 분해에 의해 간접적으로 분석되었다. CpG DNA 자극은 자극 15분 이내에 IκBα 분해를 유도할 수 있었다(도 2A, 2B). IκBα 단백질의 양은 자극 후 60분에 기준선수준으로 돌아갔다. 그러나 SME 전처리는 IκBα 분해를 현저하게 차단하여 CpG-자극된 BMDM에서 NF-κB의 활성화를 차단하였다(도 2A, 2B). 이러한 데이터는 SME가 BMDM에서 CpG-자극된 NF-κB의 활성화를 저해할 수 있음을 의미한다.
(3-3) 실험결과:
NF
-κB 리포터 활성 저해
NF-κB 경로의 활성화는 그 타겟 프로모터 사이트에 이러한 전사인자의 결합 및 NF-κB-의존성 유전자 발현의 활성화를 유도한다(Kawai T, Akira S. Nat . Immunol. 11: 373-384 (2010)). SME가 CpG-자극된 NF-κB 전사 활성에 대한 저해 효과를 갖는지를 확인하기 위해, NF-κB 리포터 유전자 분석을 수행하였다.
도 3은 SME 처리가 HEK293T 세포에서 NF-κB 리포터 활성을 저해함을 나타낸 것이다. HEK293T 세포는 빈 벡터(pcDNA3) 또는 쥐의 TLR9-발현 플라스미드(pcDNA3-mTLR9)로 트랜스펙션시킨 다음, CpG DNA(1 μM)으로 자극 전 1시간 동안 지시된 용량의 SME로 처리하였다. 세포 용해물을 준비하여 루시페라아제 활성(firefly luciferase versus renilla activities)을 측정한 결과, 배수 증가로 나타내었다. *p<0.05, **p<0.01은 CpG DNA로 처리된 SME-비처리 세포와의 비교에서 통계적으로 유의함을 의미한다.
도 3에서, 쥐의 TLR9-발현 플라스미드로 트랜스펙션시킨 HEK293T 세포는 CpG DNA 자극에 대한 강한 NF-κB-의존성 루시페라아제 활성을 나타내었다. 반면, SME 전처리는 NF-κB-의존성 루시페라아제 활성의 강력한 저해를 나타내었다. 이러한 데이터는 SME가 CpG DNA 자극에 대한 TLR9-의존성 NF-κB 활성화에 대해서 저해 효과를 가짐을 의미한다.
본 발명에서, SME 처리는 MAPK 인산화에 대한 별다른 저해를 보이지 않았다. 이러한 결과는 SME의 항염증 활성이 MAPK 활성화에 비의존적임을 의미한다. 또한 IL-12 p40, IL-6 및 TNF-α는 NF-κB-반응성 사이토카인들이고 그에 대응하는 κB 프로모터 사이트에서 NF-κB의 전사 활성은 그들의 발현에 필수적이다(Ishii KJ, et al., Cell Host Microbe. 3: 352-363 (2008)). SME 전처리는 IκBα의 분해 및 NF-κB 리포터 유전자 분석에 의해 측정된 NF-κB 활성화를 크게 저해하였다. 이러한 결과는 SME에 의한 염증성 사이토카인 생산의 저해가 NF-κB-의존성 경로의 차단과 관련이 있음을 의미한다.
결론적으로, 본 발명은 큰열매모자반 추출물(SME)이 염증성 사이토카인들의 생산 및 TLR9-의존성 NF-κB 활성화에 대한 저해 효과를 가짐으로써 의약 용도로서 SME의 가능성을 입증한 것이다.
실시예
4.
BMDM
에서
LPS
-유도 염증성 사이토카인의 저해 효과
본 발명에 따른 큰열매모자반 추출물의 항염증 활성을 평가하기 위해, ELISA를 이용하여 큰열매모자반 추출물의 BMDM에서 LPS-자극된 IL-12 p40, IL-6 및 TNF-α에 대한 저해 효과를 시험하였다.
도 4는 LPS-자극된 골수-유래 대식세포에서 IL-12 p40 (A), IL-6 (B) 및 TNF-α (C) 생산에 대한 추출물의 저해 효과를 나타낸 것이다. BMDM은 LPS (10 ng/ml)로 자극하기 전 1시간 동안 모자반 추출물(6.25-50 μg/ml)로 처리하였다. 상등액은 자극 18시간 후에 수집하였다. 배양 상등액에서 쥐의 IL-12 p40, IL-6 및 TNF-α의 농도는 ELISA로 측정하였다. 결과는 3번의 독립된 시험으로 수행되었으며 평균±표준편차를 나타낸다 (ND; not detected).
도 4에서 볼 수 있듯이, LPS는 BMDM에서 현저히 증가된 IL-12 p40, IL-6 및 TNF-α 생산을 유도하였다. 큰열매모자반 추출물은 LPS-자극된 BMDM에서 IL-12 p40, IL-6 및 TNF-α 생산의 강력한 용량-의존적 저해를 나타내었다. 그러나 그물바탕말 추출물은 LPS-자극된 BMDM에서 IL-12 p40, IL-6 및 TNF-α 생산에 대하여 상대적으로 낮은 저해 효과를 나타내었다.
따라서 이러한 데이터는 큰열매모자반 추출물이 LPS-자극된 BMDM에서 염증성 사이토카인 생산에 대한 저해 효과를 가지고 있음을 의미한다.
실시예
5. 모자반 종(
species
)에 따른 항염증 활성 비교
본 발명자들은 다른 모자반 종과 비교하여, 본 발명에 따른 큰열매모자반이 현저히 개선된 약리효과를 나타낼 수 있음을 확인하고자, 상기 방법과 동일하게, LPS로 자극된 세포와 CpG로 자극된 세포들에 대하여 항염증 활성의 비교실험을 진행하였다. 실험데이터는 사이토카인의 생산을 50% 저해하는 농도인 IC50으로 나타내었으며, 하기 표 1은 LPS로 자극된 BMDC에 대한 결과이고, 하기 표 2는 CpG로 자극된 BMDC에 대한 결과이다.
| 모자반 종(species) | IC50(μg/ml) | ||
| IL-12p40 | IL-6 | TNF-α | |
| Sargassum muticum (경단구슬모자반) |
9.89 | >100 | >100 |
| Sargassum macrocarpum (큰열매모자반) |
4.53 | 14.27 | 6.75 |
| Sargassum sagamianum (비틀대모자반) |
>100 | >100 | >100 |
| 모자반 종(species) | IC50(μg/ml) | ||
| IL-12p40 | IL-6 | TNF-α | |
| Sargassum muticum (경단구슬모자반) |
23.62 | 80.25 | 11.50 |
| Sargassum macrocarpum (큰열매모자반) |
3.55 | 5.12 | 4.22 |
| Sargassum sagamianum (비틀대모자반) |
>100 | >100 | >100 |
상기 표 1과 표 2에서, 본 발명에 따른 큰열매모자반 추출물은 다른 모자반 종인 경단구슬모자반과 비틀대모자반과 비교하여 대략 7배 내지 30배 이상 높은 항염증 활성을 나타내었다. 따라서 본 발명의 큰열매모자반은 다른 모자반 종과 비교하여 현저히 개선된 약리효과를 나타내는 것이 확인되었으므로, 염증 관련된 질환의 치료에 매우 유용하게 사용될 수 있을 것으로 기대된다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.
Claims (6)
- 큰열매모자반(Sargassum macrocarpum ) 추출물을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 추출물은 물, 탄소수 1-4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합용매로 추출된 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제 2항에 있어서, 상기 저급 알코올은 에탄올인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 염증성 질환은 패혈증, 원형탈모증, 알레르기, 천식, 결막염, 치주염, 비염, 중이염, 인후염, 편도염, 폐렴, 위궤양, 위염, 크론병, 대장염, 치질, 통풍, 강직성 척추염, 류마티스 열, 루푸스, 섬유근통(fibromyalgia), 건선관절염, 골관절염, 류마티스성 관절염, 견관절주위염, 건염, 건초염, 건주위염, 근육염, 간염, 방광염, 신장염, 죽상동맥경화증, 퇴행성 신경관절염, 쇼그렌 증후군(sjogren's syndrome), 다발성 경화증 및 염증성 요통으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 IL-12 p40, IL-6 및 TNF-α로 구성된 군에서 선택되는 염증성 사이토카인의 생성을 저해하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 큰열매모자반(Sargassum macrocarpum ) 추출물을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020130132735A KR20150051387A (ko) | 2013-11-04 | 2013-11-04 | 큰열매모자반 추출물을 함유하는 염증성 질환의 예방 및 치료용 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| KR1020130132735A KR20150051387A (ko) | 2013-11-04 | 2013-11-04 | 큰열매모자반 추출물을 함유하는 염증성 질환의 예방 및 치료용 조성물 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20150051387A true KR20150051387A (ko) | 2015-05-13 |
Family
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| KR (1) | KR20150051387A (ko) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20180117812A (ko) * | 2017-04-20 | 2018-10-30 | 전남대학교산학협력단 | 감태 추출물과 괭생이모자반 추출물을 이용한 항염증용 조성물 |
| KR102123565B1 (ko) * | 2019-02-12 | 2020-06-16 | 제주대학교 산학협력단 | 해조류 효소 추출물을 유효성분으로 포함하는 항염증 또는 항산화 조성물 |
| KR20240053289A (ko) | 2022-10-17 | 2024-04-24 | 국립해양생물자원관 | 큰열매모자반 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 고혈압 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
-
2013
- 2013-11-04 KR KR1020130132735A patent/KR20150051387A/ko not_active Application Discontinuation
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