KR101417341B1 - 아포-9''-푸코잔티논 화합물을 유효성분으로 포함하는 염증질환 또는 면역질환의 예방 및 치료용 조성물 - Google Patents
아포-9''-푸코잔티논 화합물을 유효성분으로 포함하는 염증질환 또는 면역질환의 예방 및 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 경단구슬모자반 추출물 및 아포-9'-푸코잔티논(apo-9'-fucoxanthinone) 화합물을 유효성분으로 포함하는 염증질환 또는 면역질환의 예방 및 치료용 조성물에 관한 것으로서, 본 발명에 따른 경단구슬모자반 추출물 및 아포-9'-푸코잔티논 화합물은 염증반응을 유발시키는 자극인자에 의한 대식세포 및 수지상세포에서 염증성 사이토카인인 IL-12, IL-6 및 TNF-α의 생성을 억제하는 활성이 우수하고, MAPK 및 AP-1의 활성을 억제하는 효과가 우수할 뿐만 아니라 다양한 면역 염증질환의 발병 기작에 관여하는 것으로 알려진 NLRP3 인플라마좀의 활성을 억제하여 궁극적으로 과다한 면역 염증반응으로 유발될 수 있는 염증질환 및 면역질환의 치료제 개발에 유용하게 사용될 수 있고, 또한 본 발명에 따른 경단구슬모자반 추출물 및 아포-9'-푸코잔티논은 식용 가능한 천연물로부터 유래된 것으로서 세포에 독성을 유발하지 않기 때문에 체내 안정한 특징이 있어 의약품 및 기능성 건강식품의 소재로도 안전하게 사용할 수 있는 효과가 있다.
Description
본 발명은 염증질환 또는 면역질환을 효과적으로 예방 및 치료할 수 있는 아포-9'-푸코잔티논(apo-9'-fucoxanthinone) 화합물 또는 경단구슬모자반 추출물의 신규한 용도에 관한 것이다.
염증성 장애는 전 세계에서 가장 중요한 건강 문제 중 하나이다. 염증은 일반적으로 외부 물질 또는 해로운 자극에 의한 숙주 침입에 대해 신체 조직의 국소화된 보호 반응이다. 염증의 원인은 박테리아, 바이러스 및 기생충과 같은 감염성 원인; 화상 또는 방사선 조사와 같은 물리적 원인; 독소, 약물 또는 산업적 제제와 같은 화학약품; 알레르기 및 자가면역 반응과 같은 면역적 반응, 또는 산화성 스트레스와 연관된 상태일 수 있다.
염증은 통증, 적화현상, 부기, 열 및 감염된 영역의 궁극적인 기능 손실을 그 특징으로 한다. 이들 증상은 면역계의 세포사이에서 일어나는 일련의 복잡한 상호작용의 결과이다. 세포의 반응으로 인해 결과적으로 여러 그룹의 염증 매개자의 상호작용 네트워크가 생성된다: 단백질(예를 들면, 사이토카인, 효소(예를 들면 프로테아제, 퍼옥시다제), 주요 염기성 단백질, 점착 분자(ICAM, VCAM), 지질 매개자(예를 들면, 에이코사노이드, 프로스타글란딘, 류코트라이엔, 혈소판 활성화 인자(PAF)), 반응성 산소 종(예를 들면, 하이드로퍼옥사이드, 슈퍼옥사이드 음이온 O2-, 산화질소(NO) 등). 그러나, 염증의 이들 매개자중 대부분은 또한 정상적인 세포 활성의 조절자이다. 따라서, 염증 반응의 결핍으로 인해 숙주가 제어되지 않으면서 손상(즉, 감염)되고, 따라서 만성 염증으로 인해 부분적으로는 상기 언급된 매개자중 여럿이 과다 생성됨으로써 매개되는 염증성 질환이 야기된다.
특히, 염증성 질환 중 하나인 자가면역 질환은 면역 체계가 그 자신의 기관을 공격하여 자발적인 반응을 일으키는 것을 특징으로 한다. 이러한 반응들은 T 림프구에 의한 자가항원(auto-antigen)의 인식에 기인하며, 이로 인하여 체액상(자가항체 생성) 및 세포상 (림프구 및 대식세포 세포독성 활성 증가) 면역 반응이 유발된다. 자가면역 질환으로서는 다음과 같은 것들을 들 수 있다: 류마티스성 질환, 건선, 전신성 피부근염, 다발성 경화증, 홍반성 낭창, 또는 항원에 의한 면역반응 악화, 즉, 천식, 약물 또는 음식에 대한 알레르기 등. 이러한 질환들은 모두 제한성이고 만성인 질환들이며, 경우에 따라서는 치명적이고, 현재까지 상기 질환들을 치료할 수 있는 효과적인 치료 방법이 존재하지 않는 실정이다. 그러므로, 당해 질환의 진행중에 질환을 경감시키거나 완화시킬 수 있는 약물, 의약 또는 매체라면 환자의 건강을 위해서 중요한 해결 수단이 된다고 할 것이다.
자가면역 질환의 치료방법을 탐색하여 적당한 약물과 방법을 찾고자 집중적인 노력을 해왔다. 오늘날, 자가면역 질환의 치료는 주로 면역억제 약물, 예컨대 글루코코르티코이드(glucocorticoids), 칼시뉴린 억제제(calcineurin inhibitors) 및 증식억제제-대사물 작용 억제제(antiproliferatives-antimetabolites)의 사용에 근거한 것이다. 그러나, 이와 같은 약리 요법은 다양한 표적들에 대하여 작용하므로, 전체적으로는 면역기능을 저하시킬 수 있다. 그렇지 않으면, 이러한 약리 요법을 장기간 사용하였을 경우 여러 가지 세포 독성 작용이 문제가 되어, 면역 체계를 비특이적인 방식으로 억제함으로써, 환자를 감염증 및 암에 걸릴 위험에 노출시킬 수 있다. 칼시뉴린과 글루코코르티코이드는, 그들의 신독성과 당뇨병 유발 특성에 기인하여 또 다른 문제점을 나타내기 때문에, 몇 가지 임상학적 증상의 경우(예: 신기능 부전, 당뇨병 등)에는 그 사용이 제한된다.
이러한 이유로, 자가면역질환을 포함하는 면역질환 또는 염증성 질환을 가지는 환자는 질병 예방 및 보조 치료로서 사용될 수 있는, 주된 부작용이 없고 약한 소염 효과를 갖는 "천연"으로 간주되는 치료 유형에 특히 관심을 갖게 되었고, 천연 유래의 치료제 개발에 많은 연구자들의 관심이 증대되고 있다.
이에 최근에는 부작용이 적고 안정적인 치료제를 개발하기 위해 천연물에 연구가 진행되고 있는데, 이러한 종래기술로는 대한민국 등록특허 제668,067호에 생각으로부터 분리한 페닐부테노이드 유도체 화합물이 항염 활성이 우수하다는 내용이 개시되어 있고, 대한민국 등록특허 제396,526호에는 커큐마 잔토리자 록스브로부터 분리한 잔토리졸이 항염 활성을 가지고 있어 염증질환 치료 용도로 사용할 수 있다는 내용이 개시되어 있다.
나아가 최근에는 해조류가 가지고 있는 생리활성 물질들이 항염 및 항암효과를 증가시킨다는 연구 보고가 이어지고 있는데(Hwang pa et al 2011, Khan MN et al 2008 ), 해조류 중 특히 경단구슬모자반(Sargassum muticum)은 피부 자극 완화 효과가 있다고 알려진 바 있으나, 기타, 다른 약리학적 용도에 대한 내용 및 경단구슬모자반에 함유된 주요 활성 성분에 대해서는 연구된 바가 거의 없다.
이에 본 발명자들은 경단구슬모자반 추출물 및 상기 추출물로부터 분리한 아포-9'-푸코잔티논(apo-9'-fucoxanthinone) 화합물이 lipopolysaccharides(LPS) 또는 CpG-oligodeoxynucleotide (CpG-ODN)로 자극시킨 골수-유래 수지상 세포와 대식 세포에서 염증반응 유발인자들인 TNF-α, IL(interleukin)-6 및 IL-12 p40의 생성을 억제시키는 활성이 있고, MAPK family인 ERK(extracelluar signal-regulated kinase)의 활성화 억제와 AP-1 전사인자의 전사활성화 억제 기전을 통해 염증을 억제하는 활성이 있으며, 나아가 염증질환의 발병 기작에 관여하는 것으로 알려진 NLRP3(The nucleotide-binding oligomerization domain(NOD)-like receptor family, pyrin domain containing 3) 인플라마좀(inflammasome)의 활성과 대식세포의 세포사멸을 억제하여 염증질환 및 면역질환의 예방 및 치료제로 사용할 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
그러므로 본 발명의 목적은 아포-9'-푸코잔티논(apo-9'-fucoxanthinone)을 유효성분으로 포함하는 염증질환 또는 면역질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 아포-9'-푸코잔티논(apo-9'-fucoxanthinone) 또는 경단구슬모자반 추출물을 유효성분으로 포함하는 염증질환 또는 면역질환의 예방 및 개선용 건강기능성 식품을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 경단구슬모자반 추출물을 유효성분으로 포함하는 염증질환 또는 면역질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위해서, 본 발명은 아포-9'-푸코잔티논(apo-9'-fucoxanthinone)을 유효성분으로 포함하는 염증질환 또는 면역질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 아포-9'-푸코잔티논(apo-9'-fucoxanthinone)은 경단구슬모자반의 추출물로부터 분리된 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 아포-9'-푸코잔티논(apo-9'-fucoxanthinone)은 LPS(Lipopolysaccharide) 또는 CpG-ODN로 자극된 염증성 사이토카인(Pro-inflammatory Cytokines)의 생성 억제능을 가질 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 염증성 사이토카인은 IL-12, IL-6 또는 TNF-α 일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 아포-9'-푸코잔티논(apo-9'-fucoxanthinone)은 MAPK(MAP Kinase) 및 AP-1의 활성을 억제할 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 아포-9'-푸코잔티논(apo-9'-fucoxanthinone)은 NLRP3(The nucleotide-binding oligomerization domain(NOD)-like receptor family, pyrin domain containing 3) 인플라마좀(inflammasome)을 억제하는 활성을 가질 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 경단구슬모자반 추출물은 물, C1~C4 의 알콜, 헥산, 에틸아세테이트, 부틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 글리세린, 에테르, 클로로포름, 메틸렌클로라이드, n-부탄올 및 이들의 혼합용매로 이루어진 군으로부터 선택되는 추출용매로 추출된 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 아포-9'-푸코잔티논(apo-9'-fucoxanthinone)은 5~50μM의 농도로 상기 조성물에 포함될 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 염증 질환은 미생물의 감염에 의한 전신성 염증 반응 또는 내독소 쇼크 (endotoxic shock) 증상을 보이는 패혈증일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 면역질환은 과다 염증으로 인해 유발되는 자가면역질환으로서, 원형탈모증, 피부염, 알레르기, 아토피, 천식, 결막염, 치주염, 비염, 중이염, 인후염, 편도염, 폐렴, 위궤양, 위염, 크론병, 대장염, 치질, 강직성 척추염, 루푸스, 섬유근통 (fibromyalgia), 건선, 관절염, 골관절염, 류마티스 관절염, 견관절주위염, 건염, 건초염, 건주위염, 근육염, 간염, 방광염, 신장염, 쇼그렌 증후군(sjogren's syndrome), 다발성 경화증, 염증성 장질환, 제1형 당뇨병, 피부경화증(Scleroderma), 통풍, 퇴행성 신경질환, 제2형 당뇨병, 규폐증, 죽상동맥경화증, 자가면역염증질환, 만성 신장 질환 및 주기성 발열 신드롬(genetically inherited periodic fever syndromes), CAPS(Cryopyrin-associated periodic syndrome), FACS(familial cold autoinflammatory syndrome), MWS(Muckle-Wells syndrome), NOMID(neonatal onset multisystem inflammatory disease) 및 급성 및 만성 염증 질환으로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 질환일 수 있다.
또한, 본 발명은 아포-9'-푸코잔티논(apo-9'-fucoxanthinone) 또는 경단구슬모자반 추출물을 유효성분으로 포함하는 염증질환 또는 면역질환의 예방 및 개선용 건강기능성 식품을 제공한다.
또한, 본 발명은 경단구슬모자반 추출물을 유효성분으로 포함하는 염증질환 또는 면역질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 경단구슬모자반 추출물은 물, C1~C4 의 알콜, 헥산, 에틸아세테이트, 부틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 글리세린, 에테르, 클로로포름, 메틸렌클로라이드, n-부탄올 및 이들의 혼합용매로 이루어진 군으로부터 선택되는 추출용매로 추출된 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 경단구슬모자반 추출물은 5~50 μg/ml의 농도로 상기 조성물에 포함되어 있을 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 경단구슬모자반 추출물은 아포-9'-푸코잔티논(apo-9'-fucoxanthinone) 화합물을 함유하는 것일 수 있다.
본 발명에 따른 경단구슬모자반 추출물 및 아포-9'-푸코잔티논 화합물은 염증반응을 유발시키는 자극인자에 의한 대식세포 및 수지상세포에서 염증성 사이토카인인 IL-12, IL-6 및 TNF-α의 생성을 억제하는 활성이 우수하고, MAPK 및 AP-1의 활성을 억제하는 효과가 우수할 뿐만 아니라 다양한 염증질환의 발병 기작에 관여하는 것으로 알려진 NLRP3 인플라마좀의 활성과 대식세포의 세포사멸을 억제하여 궁극적으로 과다한 염증반응으로 유발될 수 있는 염증질환 및 면역질환의 치료제 개발에 유용하게 사용될 수 있고, 또한 본 발명에 따른 경단구슬모자반 추출물 및 아포-9'-푸코잔티논은 식용 가능한 천연물로부터 유래된 것으로서 세포에 독성을 유발하지 않기 때문에 체내 안정한 특징이 있어 의약품 및 기능성 건강식품의 소재로도 안전하게 사용할 수 있는 효과가 있다.
도 1은 본 발명의 아포-9'-푸코잔티논(apo-9'-fucoxanthinone) 화합물의 구조식을 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 경단구슬모자반 추출물의 염증성 사이토카인인 IL-12 p40, IL-6, TNF-α의 생성 억제 효과를 CpG-ODN로 자극된 골수 유래 대식세포(2A) 및 수지상 세포(2B)를 대상으로 ELISA 분석을 수행한 결과를 나타낸 것이며, ND는 검출되지 않은 것을 표시한 것이고, SME는 경단구슬모자반 추출물을 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 경단구슬모자반 추출물의 염증성 사이토카인인 IL-12 p40, IL-6, TNF-α의 생성 억제 효과를 LPS로 자극된 골수 유래 대식세포(3A) 및 수지상 세포(3B)를 대상으로 ELISA 분석을 수행한 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명의 아포-9'-푸코잔티논 화합물의 염증성 사이토카인인 IL-12 p40, IL-6, TNF-α의 생성 억제 효과를 CpG-ODN로 자극된 골수 유래 대식세포를 대상으로 ELISA 분석을 수행한 결과를 나타낸 것이며, ND는 검출되지 않은 것을 표시한 것이고, APO-9'은 아포-9'-푸코잔티논 화합물을 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명의 아포-9'-푸코잔티논 화합물의 염증성 사이토카인인 IL-12 p40, IL-6, TNF-α의 생성 억제 효과를 CpG-ODN로 자극된 수지상 세포를 대상으로 ELISA 분석을 수행한 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 본 발명의 아포-9'-푸코잔티논 화합물의 MAPK 및 NF-κB 활성 억제능을 조사하기 위해, 웨스턴 블럿을 통해 ERK, JNK 및 p38의 인산화 정도(6A)와 IκBα의 분해 및 인산화 정도(6B)를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 7은 본 발명의 아포-9'-푸코잔티논 화합물의 AP-1 리포터 활성 억제 정도를 분석하기 위해 TLR9-발현 플라스미드로 transfection된 HEK293T 세포를 대상으로 아포-9'-푸코잔티논 화합물을 농도별로 처리한 다음, CpG-ODN로 상기 세포를 자극한 후, 루시퍼라제 어세이를 통한 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 8은 본 발명의 아포-9'-푸코잔티논 화합물의 NF-κB 리포터 활성 억제 정도를 분석하기 위해 TLR9-발현 플라스미드로 transfection된 HEK293T 세포를 대상으로 아포-9'-푸코잔티논 화합물을 농도별로 처리한 다음, CpG-ODN로 상기 세포를 자극한 후, 루시퍼라제 어세이를 통한 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 9은 본 발명의 아포-9'-푸코잔티논 화합물이 대식세포 사멸 및 NLRP3 인플라마좀의 활성을 억제하는 효과가 있는지 확인하기 위해, LPS로 자극된 골수 유래 대식세포에 아포-9'-푸코잔티논 화합물 또는 parthenolide를 각각 처리하고 이후 ATP를 처리한 다음, 아포-9'-푸코잔티논 화합물에 의한 세포 사멸 억제 정도를 MTT 분석을 통해 확인하고, IL-1β의 생성 수준 변화를 ELISA 방법으로 분석한 결과를 나타낸 것이다. ND는 검출되지 않은 것을 표시한 것이고, Part는 parthenolide를 표시한 것이며, APO-9'은 아포-9'-푸코잔티논 화합물을 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 경단구슬모자반 추출물의 염증성 사이토카인인 IL-12 p40, IL-6, TNF-α의 생성 억제 효과를 CpG-ODN로 자극된 골수 유래 대식세포(2A) 및 수지상 세포(2B)를 대상으로 ELISA 분석을 수행한 결과를 나타낸 것이며, ND는 검출되지 않은 것을 표시한 것이고, SME는 경단구슬모자반 추출물을 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 경단구슬모자반 추출물의 염증성 사이토카인인 IL-12 p40, IL-6, TNF-α의 생성 억제 효과를 LPS로 자극된 골수 유래 대식세포(3A) 및 수지상 세포(3B)를 대상으로 ELISA 분석을 수행한 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명의 아포-9'-푸코잔티논 화합물의 염증성 사이토카인인 IL-12 p40, IL-6, TNF-α의 생성 억제 효과를 CpG-ODN로 자극된 골수 유래 대식세포를 대상으로 ELISA 분석을 수행한 결과를 나타낸 것이며, ND는 검출되지 않은 것을 표시한 것이고, APO-9'은 아포-9'-푸코잔티논 화합물을 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명의 아포-9'-푸코잔티논 화합물의 염증성 사이토카인인 IL-12 p40, IL-6, TNF-α의 생성 억제 효과를 CpG-ODN로 자극된 수지상 세포를 대상으로 ELISA 분석을 수행한 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 본 발명의 아포-9'-푸코잔티논 화합물의 MAPK 및 NF-κB 활성 억제능을 조사하기 위해, 웨스턴 블럿을 통해 ERK, JNK 및 p38의 인산화 정도(6A)와 IκBα의 분해 및 인산화 정도(6B)를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 7은 본 발명의 아포-9'-푸코잔티논 화합물의 AP-1 리포터 활성 억제 정도를 분석하기 위해 TLR9-발현 플라스미드로 transfection된 HEK293T 세포를 대상으로 아포-9'-푸코잔티논 화합물을 농도별로 처리한 다음, CpG-ODN로 상기 세포를 자극한 후, 루시퍼라제 어세이를 통한 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 8은 본 발명의 아포-9'-푸코잔티논 화합물의 NF-κB 리포터 활성 억제 정도를 분석하기 위해 TLR9-발현 플라스미드로 transfection된 HEK293T 세포를 대상으로 아포-9'-푸코잔티논 화합물을 농도별로 처리한 다음, CpG-ODN로 상기 세포를 자극한 후, 루시퍼라제 어세이를 통한 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 9은 본 발명의 아포-9'-푸코잔티논 화합물이 대식세포 사멸 및 NLRP3 인플라마좀의 활성을 억제하는 효과가 있는지 확인하기 위해, LPS로 자극된 골수 유래 대식세포에 아포-9'-푸코잔티논 화합물 또는 parthenolide를 각각 처리하고 이후 ATP를 처리한 다음, 아포-9'-푸코잔티논 화합물에 의한 세포 사멸 억제 정도를 MTT 분석을 통해 확인하고, IL-1β의 생성 수준 변화를 ELISA 방법으로 분석한 결과를 나타낸 것이다. ND는 검출되지 않은 것을 표시한 것이고, Part는 parthenolide를 표시한 것이며, APO-9'은 아포-9'-푸코잔티논 화합물을 나타낸 것이다.
본 발명은 천연물로부터 분리한 항염 활성이 우수하고 세포 내 독성을 유발하지 않는 새로운 염증 또는 면역질환의 치료제로서 아포-9'-푸코잔티논 화합물의 신규 용도를 제공한다는 점에 특징이 있다.
구체적으로 본 발명에 따른 상기 아포-9'-푸코잔티논(apo-9'-fucoxanthinone) 화합물은 경단구슬모자반으로부터 분리한 화합물로서 하기 화학식으로 표시되는 구조식으로 이루어진 화합물이다.
<화학식>
본 발명에 따른 상기 아포-9'-푸코잔티논 화합물은 천연으로부터 분리되거나 당업계에 공지된 화학적 합성법으로도 제조할 수 있는데, 바람직하게는, 경단구슬모자반으로부터 수득한 용매 추출물로부터 분리 및 정제할 수 있다.
바람직하게는 경단구슬모자반을 메탄올 용매로 추출하고, 이를 추가적으로 n-헥산분획, 메틸렌 클로라이드 분획, 에틸아세테이트 분획, n-부탄올 분획 및 물 분획으로 분획한 후, 이 중 메틸렌 클로라이드 분획을 다시 크로마토그래피를 수행함으로써 아포-9'-푸코잔티논 화합물을 분리 및 정제할 수 있다.
또한, 이때 상기 경단구슬모자반은 시중에 판매하는 것이라면 모두 사용할 수 있으며, 용매로 추출하기 전에 충분히 건조시킨 것을 사용하는 것이 바람직하다. 바람직한 하나의 구체예로서, 건조된 경단구슬모자반은 알코올, 바람직하게는 메탄올에 침지시킨 후, 교반 및 여과과정을 통해 추출물을 수득할 수 있다. 이후 수득한 추출물은 다시 농축 과정을 거치며, 농축 추출물을 물에 현탁시킨 후 각종 유기용매를 사용하여 분획물을 얻을 수 있다.
또한, 상기 수득한 분획물을 대상으로 한 크로마토그래피 수행은 분획물에 함유된 주요 활성 성분의 분리를 위해 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(silica gel column chromatography), HPLC (ThermoFisher Scientific, USA) 등 각종 컬럼 크로마토크래피를 단독 또는 병행하여 본 발명의 화합물을 분리 및 정제할 수 있다.
한편, 상기와 같은 과정으로 수득한 본 발명의 경단구슬모자반 추출물 및 아포-9'-푸코잔티논 화합물은 염증 질환 및 면역질환을 유발시킬 수 있는 염증성 사이토카인의 생성을 매우 효과적으로 억제할 수 있는 특징이 있다.
즉, 본 발명의 일실시예에 따르면, 골수에서 유래된 대식세포와 수지상세포에 본 발명의 경단구슬모자반 추출물 및 아포-9'-푸코잔티논 화합물을 각각 처리한 경우, LPS 또는 CpG-ODN에 의해 유발되는 염증성 사이토카인(예를 들면, IL-12, IL-6, TNF-α)의 생성을 매우 효과적으로 억제하는 것으로 나타났다(도 2 내지 도 5 참조).
참고로 내독성 물질인 지질다당류(lipopolysaccharide, LPS)는 수지상 세포에서의 염증유발 인자의 생성을 유도하는 물질로서, 염증반응을 일으키는 염증성 사이토카인(Pro-inflammatory cytokines)들의 생성을 촉진한다. 즉, 염증반응을 일으킬 수 있는 외부자극이 가해지는 경우, TNF-α 등의 염증성 사이토카인들의 발현이 유도되고, 생성된 염증성 사이토카인들은 iNOS 및 COX-2를 코딩하는 유전자의 발현을 자극시켜, 염증반응에 관여하는 NO 및 PGE2 물질을 생성하여 염증반응을 일으킨다.
그러므로 이러한 TNF-α, IL-6 또는 IL-12의 염증성 사이토카인의 염증 유발 물질들이 과다하게 분비되거나 세포 자체가 활성화된 상태로 오래 지속될 경우 조직 손상이라는 심각한 부작용을 초래한다.
또한, 톨-유사 수용체(Toll-like receptor; TLR)는 주로 면역세포에서 발현되며 면역 활성에 중요한 기능을 담당하고 있는 수용체이다.
TLR은 PAMP(병원체-관련된 분자 패턴)를 인식하여 MyD88-의존성 TLR 신호화 경로를 통해서 면역 세포를 자극하며, 그 결과 MAPK 신호경로와 전사인자 NF-κB 및 AP-1의 활성화를 유도하는 것으로 알려져 있고, 10 가지의 작용성 TLR 패밀리 구성원(TLR1 내지 TLR10)이 인간에게서 동정되었다[Akira S. et al., Nature Immunol., 2,675-680 (2001)]. TLR2, TLR4 및 TLR5는 펩티도글리칸, 리포폴리사카라이드 및 플라겔린의 인식에 중요하고, TLR6는 TLR2와 연관되어 있으며 미코플라스마로부터의 지단백질을 인식한다[Ozinsky, A., et al., Proc. Natl. Acad. Sci USA., 97,13766-13771 (2000)]. TLR9은 세균 또는 바이러스성 DNA에 존재하는 비메틸화된 CpG 모티프를 인지하고, TLR3은 이중 가닥 RNA에 대한 반응으로 면역 세포를 활성화시키는 것으로 알려져 있다[Hemmi H. et al., Nature, 408,740-745 (2000)].
특히 TLR9은 외부로부터 침입하는 다양한 병원성 물질(pathogen)의 특정 부위를 인식하여 세포 내로 신호를 보냄으로써 면역 반응을 유발하는 세포 내 가장 최전선에 위치한 패턴 인식 수용체(pattern recognition receptor)의 일종으로 다른 TLR이 세포막 표면에 발현하는 것에 비하여 세포내 엔도좀에서 발현하여 바이러스나 박테리아의 짧은 DNA 염기 서열인 CpG 모티프를 인식한다고 알려져 있다. TLR9을 발현하는 면역세포나 특정 암 세포에 리간드를 처리하게 되면 MyD88을 통하여 세포 내로 신호를 전달하여 NF-κB와 AP-1을 활성화함으로써 다양한 염증성 사이토카인들인 IL-6, IL-8, IL-12, TNF-α 등과 타입 I 인터페론을 발현하는 것으로 알려져 있다.
한편 본 발명의 아포-9'-푸코잔티논 화합물은 지질다당류(lipopolysaccharide: LPS, TLR4 리간드) 또는 CpG-ODN (TLR9 리간드) 에 의하여 자극된 수지상세포 및 대식세포에서, 염증성 매개체의 활성을 감당하는 TNF-α, IL-6 또는 IL-12의 생성을 억제시킬 수 있다.
여기서 상기 인터루킨-12(IL-12)는 PAMP(병원체-관련된 분자 패턴) 자극에 의해 수지상세포, 마크로파지 등의 항원제공세포에서 제조되는 인터루킨의 한 종류로, T세포를 자극하여 1형 헬퍼 T 세포로 분화시키는 역할을 수행하며, NK(natural killer) 세포, T 림포사이트의 활성도에 중요한 역할을 한다. 이는 IL-12A(p35)와 IL-12B(p40)의 헤테로다이머 형태이며, IL-12A(p35)의 발현은 항상적(constitutive)이어서, 인터루킨-12의 생물학적 기능은 주로 IL-12B(p40)의 발현에 좌우되는데, 이러한 인터루킨-12의 억제가 인체 내 세포에 대한 과잉 면역반응인 자가면역 질환, 특히 1형 헬퍼 T 세포가 매개하는 자가면역질환의 치료에 도움이 될 수 있다는 연구결과가 보고되고 있다.
그러므로 본 발명의 아포-9'-푸코잔티논 화합물은 TNF-α, IL-6 및 IL-12의 생성을 억제하는 활성을 통하여 염증성 질환의 치료 및 예방적 용도에 사용될 수 있다.
특히, 본 발명에서의 "염증 질환"은 지질다당류(lipopolysaccharide, LPS) 또는 CpG-ODN 자극에 의해 유도되는 염증성 사이토카인 TNF-α, IL-6 또는 IL-12의 과량 생성에 기인하는 질환으로써, 패혈증 또는 자가면역질환 등을 들 수 있다.
더욱 상세하게는, 상기 자가면역질환은 원형탈모, 피부염, 알레르기, 아토피, 천식, 결막염, 치주염, 비염, 중이염, 인후염, 편도염, 폐렴, 위궤양, 위염, 크론병, 대장염, 치질, 통풍, 강직성 척추염, 류마티스 열, 루푸스, 섬유근통 (fibromyalgia), 건선, 관절염, 골관절염, 류마티스 관절염, 견관절주위염, 건염, 건초염, 건주위염, 근육염, 간염, 방광염, 신장염, 쇼그렌 증후군(sjogren's syndrome), 다발성 경화증, 및 급성 및 만성 염증 질환 등을 포함하고, 패혈증(sepsis)은 체온이 38도 이상으로 올라가는 발열 증상, 36도 이하로 내려가는 저체온증, 호흡수가 분당 24회 이상으로 증가(빈호흡), 분당90회 이상의 심박수(빈맥), 혈액 검사상 백혈구 수의 증가 혹은 현저한 감소 증상을 보이는, 미생물의 감염에 의한 전신성 염증 반응 증후군(systemic inflammatory response syndrome; SIRS) 및 내독소 쇼크 (endotoxic shock) 등을 포함한다.
더욱 바람직하게는, 자가면역질환으로, ⅰ)면역계가 각종 관절의 조직을 공격하는 류마티스관절염(Rheumatoid Arthritis), ⅱ) T 세포에 의하여 유도되는 중추신경계의 자가면역증으로 대부분은 비교적 정상적인 생활이 가능하나, 심한 경우 실명, 마비, 조기사망(premature death)으로 이어질 수 있는 다발성 경화증(MS, Multiple Sclerosis), ⅲ) 췌장의 인슐린 생산 세포를 면역세포가 파괴하여 생기며 MHC 유전자가 중요한 역할을 수행하는 면역매개, 또는 제 Ⅰ 형 당뇨병(Immune-Mediated or Type Ⅰ Diabetes Mellitus), ⅳ) 면역계가 장을 공격하여 나타나는 질환인 염증성 장질환(Inflammatory Bowel Diseases), ⅴ) 피부나 혈관의 경화(thickening)를 유도하는 피부경화증(Scleroderma), ⅵ) 전신성 자가면역증으로 깊은 피로감, 발진, 관절통 등의 증세를 수반하며, 심한 경우 면역계가 신장, 뇌, 폐 등에 손상을 끼칠수 있는 전신성 루프스(Systemic Lupus Erythematosus, SLE)를 들 수 있다. 또한, 패혈증은 미생물에 감염되어 전신에 심각한 염증 반응이 나타나는 전신성 염증 반응 증후군(systemic inflammatory response syndrome; SIRS) 및 패혈증(내독소) 쇼크를 들 수 있다. 특히, 상기 내독소 쇼크(패혈증 쇼크)는 과량 생성된 인터루킨-6와 TNF-α가 주된 원인이 된다.
따라서, 본 발명의 아포-9'-푸코잔티논 화합물 및 경단구슬모자반 추출물은 염증질환 중 특히 패혈증과 면역질환 중 특히 자가면역질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물로 사용될 수 있다.
나아가 본 발명자들은 본 발명에 따른 아포-9'-푸코잔티논 화합물 및 경단구슬모자반 추출물의 염증성 사이토카인 생성 억제가 이들의 상위 신호전달체계인 MAPK의 활성 억제에 기인한 것임을 규명하였다. PRRs(pattern recognition receptor)은 PAMPs를 인지하여 결합하게 되면 NF-κB 및 AP-1과 MAPK의 신호전달을 활성화시켜 염증 유발 생리활성 물질을 생산하게 된다. 따라서 NF-κB 및 AP-1과 MAPK의 신호전달을 억제하는 경우, 염증 유발 생리활성 물질의 생산을 억제하게 되고 궁극적으로 염증 및 면역질환을 예방할 수 있게 된다.
이를 확인하기 위해 본 발명의 일실시예에서는, 본 발명의 아포-9'-푸코잔티논 화합물을 처리한 대식세포와 처리하지 않은 대식세포에 CpG-ODN (TLR9 리간드)를 처리하여 염증을 유발시킨 다음, MAPK의 인산화와 IκBα의 분해 및 인산화에 미치는 영향을 분석하였는데, 그 결과, 아포-9'-푸코잔티논 화합물을 처리한 군은 상기 화합물을 처리하지 않은 대조군에 비해 MAPK의 인산화(즉, ERK(the extracellular signal-activated kinases) MAPK의 인산화)를 억제하여 신호전달 활성을 억제하는 것으로 나타났다(도 6A 참조). 반면, IκBα의 인산화에는 본 발명의 화합물이 영향을 미치지 못하는 것으로 나타났는데, 즉, CpG-ODN로 자극된 골수 유래 대식세포에서는 자극 후 15분 내로 IκBα의 인산화 및 분해가 이루어지는 것으로 나타났으나, 본 발명의 화합물을 처리한 경우 화합물을 처리하지 않은 군과 별다른 차이점을 보이지 않았다(도 6B 참조). 따라서 이러한 결과를 통해 본 발명자들은 본 발명의 화합물이 CpG-ODN의 자극에 대해서 MAPK의 활성을 특이적으로 억제할 수 있다는 것을 알 수 있었다.
참고로, MAPK는 세포외 자극을 세포막에서부터 세포내 핵까지 전달하는 대표적인 신호전달 경로로 잘 알려져 있다. MAPK는 성장호르몬, 사이토카인 및 스트레스 등의 수용체로부터 활성화된 신호를 세포내로 전달하여 세포의 증식, 분화, 사멸 등 다양한 기능을 담당한다. MAPK는 크게 1) ERK(the extracellular signal-activated kinases), 2) JNK(the c-JUN N-terminal kinase), 3) p38 MAPK 세 가지로 분류할 수 있으며, ERK(ERK1/2)는 성장호르몬의 신호전달에 주로 관여하며 세포의 증식 및 분화에 중추적인 역할을 담당하고, 반면에 스트레스 kinase로 분류되는 p38 MAPK 와 JNK는 이름 그대로 세포외부의 스트레스성 자극에 의해 활성화 되며 염증반응, 면역반응, 세포사멸 등을 매개함이 알려져 있다. 따라서 이들 MAP kinase 저해제를 이용할 경우, 염증 및 면역질환을 치료할 수 있다.
나아가 본 발명자들은 아포-9'-푸코잔티논 화합물이 염증성 사이토카인의 생성 단계에서 이들 사이토카인의 유전자 발현을 저해하는 활성이 있는지 조사하기 위해 아포-9'-푸코잔티논 화합물이 NF-κB 및 AP-1의 리포터 활성에 미치는 영향을 조사하였는데, 특이하게도 아포-9'-푸코잔티논 화합물은 CpG-ODN에 의한 TLR9-의존적 NF-κB의 전사활성은 억제하지 못하는 반면, AP-1의 전사활성은 화합물의 처리 농도에 비례하여 억제하는 것으로 나타났다(도 7 및 도 8 참조).
또한, 본 발명의 아포-9'-푸코잔티논 화합물은 NLRP3 인플라마좀(inflammasome)의 활성을 억제하는 활성을 갖는다는 특징이 있다.
병원균이 인체에 감염되면 1차 방어 기전으로 선천면역반응이 작동하며 이때 제일 처음 반응하는 것은 침입한 병원균의 PAMP(pathogen-associated molecular pattern)을 숙주세포에 있는 PRRs(pattern recognition receptors)로 인지한다. 또한, PRRs을 통한 시그널은 다양한 염증 경로, 즉 MAPK, caspase-1, NF-κB, AP-1(activator protein-1) 등을 활성화시켜 염증반응을 유도한다.
이러한 PRRs의 대표적인 예로는 세포막 표면에 위치하는 TLR(Toll-like receptor)와 세포질 내부에 존재하는 NLR(nucleotide-binding oligomerization domain(NOD)-like receptor)를 들 수 있다.
또한, 인플라마좀(Inflammasome)은 세포질(cytoplasm)에서 스트레스나 세포 손상에 관련된 분자 패턴을 인지하는 단백질 복합체를 말하며, 다양한 NLR (nucleotide-binding oligomerization domain (NOD)-like receptor) 단백질 중 하나를 포함하고 있는 복합체로서, caspase-1 신호전달 경로를 활성화시켜, 그 결과 염증성 사이토카인인 IL-1β와 IL-18을 활성화하여 분비하게 한다. 이러한 염증성 사이토카인 중 활성화된 IL-1β는 신체에 체중 당 1~10ng/kg의 양으로 투여하게 되면 잠재적인 내재적 파이로젠(pyrogen)으로 작용하여 한기, 발열, 메스꺼움, 구토, 두통, 피로함과 같은 감기 증상을 유도한다. 또한, IL-1β와 IL-1α가 IL-1 수용체에 결합하게 되면 IL-1 수용체 악세서리 단백질과 함께 높은 친화력의 3차원 복합체를 형성하게 되고, 그 결과 염증성 사이토카인, 케모카인, 혈관신생에 필요한 유전자 및 혈관 내로 면역 효과 세포의 모집에 필요한 유전자의 발현을 촉진시킨다.
한편, IL-1β는 다양한 바이러스와 외부 병원성 세균으로부터 숙주 보호 작용에 중요한 역할을 하는 반면 IL-1β가 비정상적으로 조절되면 제2형 당뇨병 및 장질환과 같은 질환을 유발시킨다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 특히 NLRP3 인플라마좀을 억제하는 작용을 하는데, 앞서 기술한 바와 같이 염증신호를 받으면 IL-1 분비를 조절하는 단백질들이 세포 내에 복합체를 이루는데, 이들을 인플라마좀이라고 하며, 이들은 여러 단백질이 결합되어 있으며 이중 핵심이 되는 단백질 중의 하나가 NLRP3이다. NLRP3 인플라마좀은, 세균의 pore 형성 독소, ATP, MSU 크리스탈을 포함하는 미생물기원 및 자기 자신에 의한 위험신호에 대해 선천면역반응의 주요 성분으로 작용한다. 또한, 이렇게 다양한 자극에 의한 NLRP3 인플라마좀의 활성은 그 기작이 아직 명확히 밝혀지지는 않았지만, 다음과 같이 2단계의 과정으로 이루어지는 것으로 알려져 있다. 첫번째 단계는 priming 단계로서 Toll-like receptor의 리간드와 같은 NF-κB를 활성화시키는 자극인자에 의해 NLRP3 유전자의 전사가 상향 조절된다. 그러나 NLRP3 단백질의 발현 증가만으로는 이들의 활성을 유도하는데 충분치 않으며 그 다음 단계가 필요한데, 두번째 단계로 ATP, MSU 크리스탈와 같은 위험신호나 세균의 pore 형성 독소와 같은 미생물 유래 자극에 의해 NLRP3 인플라마좀이 활성화되고 caspase-1을 활성화시키며, 이에 의해 IL-1β의 활성화가 이루어진다는 것이다. 또한 이렇게 활성화된 caspase-1에 의해 세포는 pyroptosis라고 불리우는 세포사를 초래한다.
Pyroptotic 세포사는 프로그램된 세포사로서 caspase-1 의존적이며, 염증을 유발시킨다. 또한, pyroptosis는 세포 구성성분들이 분해되고 제거되는 아폽토시스에 의한 세포사와는 구별되는 세포사로서, 네크로시스(necrosis)와 유사하게 세포 구성성분들이 세포 밖으로 방출되는 특징을 갖는다.
또한, NLRP3 인플라마좀은 비정상적으로 활성화되면 다양한 염증성 질환의 발병을 유도하는데, 이러한 질환으로는 통풍, 퇴행성 신경질환, 제2형 당뇨병, 규폐증, 죽상동맥경화증, 자가면역염증질환, 만성 신장 질환 및 주기성 발열 신드롬(genetically inherited periodic fever syndromes) 과 같은 질환을 유발한다. 따라서 NLRP3 인플라마좀의 활성을 억제하면 위와 같은 질환을 예방 및 치료할 수 있다.
NLRP3 인플라마좀이 위의 질환들의 발병이 미치는 영향을 좀더 구체적으로 살펴보면, 염증반응은 만성 신장 질환의 발병에 매우 큰 역할을 하는데, 이는 IL-1β와 IL-18와 같은 인플라마좀 의존적 사이토카인이 만성 신장 질환에서 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌고(Viaysane et. al., 2010), 신장 외상이 일어나는 동안 NLRP3 인플라마좀이 활성화되는 것으로 밝혀졌는데, 이는 정상의 마우스에 비해 NLRP3-/- 마우스의 경우, 관의 손상 정도, 염증반응 및 섬유증의 정도가 감소되는 것으로 나타났고 이러한 결과는 caspase-1의 활성 감소와 IL-1β 및 IL-18의 maturation과 관련성을 갖는다. 따라서 이와 같은 결과를 통해 NLRP3 인플라마좀은 만성 신장 질환의 새로운 치료제 타겟이 될 수 있으며, 특히 NLRP3 인플라마좀의 활성을 억제한다면 만성 신장 질환을 예방 및 치료할 수 있다.
또 다른 질환의 예로, 만성 염증성 질환 중 하나인 죽상동맥경화증은 혈관의 가장 안쪽을 덮고 있는 내박에 콜레스테롤이 침작하고 내피세포의 증식이 일어나 발생하는 질환으로서, 콜레스테롤 덩어리는 NLRP3 인플라마좀을 활성화시키고, 마우스와 인간의 대식세포에서 IL-1β를 방출시킨다(Wen et. al., 2012; Duewell et al., 2010). 또한 연구자들의 연구 결과에 의하면, 요산 일나트륨(monosodium urate), 실리카, 석면 및 알륨(alum) 결정들은 NLRP3 인플라마좀 의존적으로 caspase-1을 활성화시키고, IL-1β 및 IL-18의 생성을 촉진시켜 질환을 발병 및 가중시키는 것으로 조사되었다. 특히 통풍 및 가성통풍과 같은 급성 및 만성 염증성 반응의 활성은 MSU(monosodium urate) 또는 CPPD(calcium pyrophosphate dihydrate) 결정과 각각 관련성이 있는데, MSU 및 CPPD는 caspase-1-활성화 NLRP3 인플라마좀을 유도하고 따라서 IL-1β 및 IL-18의 생성을 촉진시킨다(Martinon et al., 2006).
또한, 주기성 발열 신드롬(periodic fever syndrome), CAPS(Cryopyrin-associated periodic syndrome), FACS(familial cold autoinflammatory syndrome), MWS(Muckle-Wells syndrome), NOMID(neonatal onset multisystem inflammatory disease) 등의 질환 역시 유전적 돌연변이에 의한 NLRP3의 과도한 활성화 및 이로 인한 IL-1β의 생성 증가가 발병의 원인이 되고 있다.
따라서 이와 같은 내용을 통해 본 발명자들은 본 발명의 화합물이 NLRP3 인플라마좀의 활성을 억제하는 효과가 있다는 사실을 확인함으로써 이를 NLRP3 인플라마좀과 관련된 염증성 질환 및 면역질환의 새로운 치료제로서 사용할 수 있다는 것을 알 수 있었다.
그러므로 본 발명은 아포-9'-푸코잔티논(apo-9'-fucoxanthinone) 또는 경단구슬모자반 추출물을 유효성분으로 포함하는 염증질환 또는 면역질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 상기 아포-9'-푸코잔티논(apo-9'-fucoxanthinone) 화합물은 염, 바람직하게는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용될 수 있다. 상기 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의하여 형성된 산 부가염이 바람직하며, 상기 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있다. 상기 유기산은 이에 제한되는 것은 아니나, 구연산, 초산, 젖산, 주석산, 말레인산, 푸마르산, 포름산, 프로피온산, 옥살산, 트리플로오로아세트산, 벤조산, 글루콘산, 메타술폰산, 글리콜산, 숙신산, 4-톨루엔술폰산, 글루탐산 및 아스파르트산을 포함한다. 또한 상기 무기산은 이에 제한되는 것은 아니나, 염산, 브롬산, 황산 및 인산을 포함한다.
또한, 본 발명에 따른 조성물은 약학적으로 유효한 양의 아포-9'-푸코잔티논(apo-9'-fucoxanthinone) 또는 경단구슬모자반 추출물을 단독으로 포함하거나 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있다. 상기에서 약학적으로 유효한 양이란 염증 또는 면역질환의 증상을 예방, 개선 및 치료하기에 충분한 양을 말하며, 상기 조성물에 대해 아포-9'-푸코잔티논(apo-9'-fucoxanthinone) 화합물은 5~50μM의 농도로, 경단구슬모자반 추출물은 5~50 μg/ml의 농도로 조성물에 함유될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 아포-9'-푸코잔티논(apo-9'-fucoxanthinone) 또는 경단구슬모자반 추출물의 약학적으로 유효한 양은 0.5 ~ 100 mg/day/체중kg, 바람직하게는 0.5 ~ 10mg/day/체중kg이다. 그러나 상기 약학적으로 유효한 양은 염증 또는 면역질환의 증상의 정도, 환자의 연령, 체중, 건강상태, 성별, 투여 경로 및 치료기간 등에 따라 적절히 변화될 수 있다.
또한, 상기에서 약학적으로 허용되는 이란 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 위장장애, 현기증과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 조성물을 말한다. 상기 담체, 부형제 및 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 또한, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 및 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 포유동물에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 당업계에 공지된 방법을 사용하여 제형화될 수 있다. 제형은 분말, 과립, 정제, 에멀젼, 시럽, 에어로졸, 연질 또는 경질 젤라틴 캅셀, 멸균 주사용액, 멸균 분말의 형태일 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 경구, 경피, 피하, 정맥 또는 근육을 포함한 여러 경로를 통해 투여될 수 있으며, 활성 성분의 투여량은 투여 경로, 환자의 연령, 성별, 체중 및 환자의 중증도 등의 여러 인자에 따라 적절히 선택될 수 있다. 또한, 본 발명의 염증 또는 면역질환의 증상의 예방 및 개선용 조성물은 염증 또는 면역질환의 증상을 예방, 개선 또는 치료하는 효과를 가지는 공지의 화합물과 병행하여 투여할 수 있다.
따라서 본 발명은 아포-9'-푸코잔티논(apo-9'-fucoxanthinone) 또는 경단구슬모자반 추출물을 함유하는 조성물을 포함하는 염증 또는 면역질환 증상의 예방 및 치료용 약제를 제공할 수 있다.
또한, 본 발명에서 상기 염증질환 및 면역질환은 과다 염증반응으로 인해 유발되는 질환으로 신체가 통제되지 않은 염증반응으로 인해, 비특이적 자극에 과다 반응하는 것으로 특징지어진다. 이러한 과다 염증반응은 질환의 발병과 만성적 고착을 유발하는 병리학적 변화를 야기하는데, 과다활동성 염증 질환의 정의 및 실례는 EP-0 673 646을 참고한다.
나아가 본 발명에 따른 아포-9'-푸코잔티논(apo-9'-fucoxanthinone) 또는 경단구슬모자반 추출물은 세포에 대한 독성을 유발하지 않고 부작용을 일으키지 않아 안정성이 있어 체내에 안심하고 사용할 수 있으므로 염증 또는 면역질환의 예방 및 개선을 위한 식품용 조성물로도 사용할 수 있다.
그러므로 아포-9'-푸코잔티논(apo-9'-fucoxanthinone) 또는 경단구슬모자반 추출물을 유효성분으로 포함하는 염증 또는 면역질환의 예방 및 개선용 식품 조성물은 염증 및 면역질환 증상의 예방 및 개선에 효과가 있는 식품, 예컨대, 식품의 주원료, 부원료, 식품 첨가제, 기능성 식품 또는 음료로 용이하게 활용할 수 있다.
본원에서 상기 “식품”이란, 영양소를 한 가지 또는 그 이상 함유하고 있는 천연물 또는 가공품을 의미하며, 바람직하게는 어느 정도의 가공 공정을 거쳐 직접 먹을 수 있는 상태가 된 것을 의미하며, 통상적인 의미로서, 식품, 식품 첨가제, 기능성 식품 및 음료를 모두 포함하는 것을 말한다.
본원발명에 따른 염증 및 면역질환 증상의 예방 및 개선용 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 기능성 식품 등이 있다. 추가로, 본원발명에서 식품에는 특수영양식품(예, 조제유류, 영,유아식 등), 식육가공품, 어육제품, 두부류, 묵류, 면류(예, 라면류, 국수류 등), 빵류, 건강보조식품, 조미식품(예, 간장, 된장, 고추장, 혼합장 등), 소스류, 과자류(예, 스넥류), 캔디류, 쵸코렛류, 껌류, 아이스크림류, 유가공품(예, 발효유, 치즈 등), 기타 가공식품, 김치, 절임식품(각종 김치류, 장아찌 등), 음료(예, 과실 음료, 채소류 음료, 두유류, 발효음료류 등), 천연조미료(예, 라면 스프 등)을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 상기 식품, 음료 또는 식품첨가제는 통상의 제조방법으로 제조될 수 있다.
또한, 상기 “기능성 식품”이란 식품에 물리적, 생화학적, 생물공학적 수법 등을 이용하여 해당 식품의 기능을 특정 목적에 작용, 발현하도록 부가가치를 부여한 식품군이나 식품 조성이 갖는 생체방어리듬조절, 질병방지와 회복 등에 관한 체내조절기능을 생체에 대하여 충분히 발현하도록 설계하여 가공한 식품을 의미하며, 구체적으로는 건강 기능성 식품일 수 있다. 상기 기능성 식품에는 식품학적으로 허용 가능한 식품 보조 첨가제를 포함할 수 있으며, 기능성 식품의 제조에 통상적으로 사용되는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더욱 포함할 수 있다.
또한, 본원발명에서 상기“음료”란 갈증을 해소하거나 맛을 즐기기 위하여 마시는 것의 총칭을 의미하며 기능성 음료를 포함한다. 상기 음료는 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 염증 및 면역질환 증상의 예방 및 개선용 조성물을 포함하는 것 외에 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다.
나아가 상기 기술한 것 이외에 본원발명의 염증 및 면역질환 증상의 예방 및 개선용 조성물을 함유하는 식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 충진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있으며, 상기 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
본원발명의 염증 및 면역질환 증상의 예방 및 개선용 조성물을 함유하는 식품에 있어서, 상기 본 발명에 따른 조성물의 양은 전체 식품 중량의 0.001중량% 내지 90중량%로 포함할 수 있으며, 바람직하게는 0.1중량% 내지 40중량%로 포함할 수 있고, 음료의 경우, 100ml를 기준으로 0.001g 내지 2g, 바람직하게는 0.01g 내지 0.1g의 비율로 포함할 수 있으나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 건강 조절을 목적으로 하는 장기간 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 유효성분은 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 상기 범위 이상의 양으로 사용될 수 있으므로 상기 범위에 한정되는 것은 아니다.
이하 본 발명을 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 하기 실시예는 단지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
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실시예
1>
경단구슬모자반 추출물의 제조 및 apo-9'-fucoxanthinone 화합물의 분리
<1-1>
경단구슬모자반
추출물의 제조
실험재료로서 갈조류인 경단구슬모자반은 제주도에서 채집하였으며, 증거표본은 제주생물종다양성연구소(Jeju Biodiversity Research Institute: JBRI)에 기탁하여 JBRI-10067를 부여받았다. 경단구슬모자반의 추출물 수득은 제주도에서 채집한 경단구슬모자반을 음건한 다음 건조된 경단구슬모자반(100g)을 80% 에탄올 (2L)로 실온에서 24시간 동안 3회 추출한 뒤 여과하여 회전농축기로 감압 농축함으로써 경단구슬모자반의 에탄올 가용성 분획 추출물을 수득하였다.
<1-2> apo-9'-fucoxanthinone 화합물의 분리
갈조류인 경단구슬모자반을 건조시킨 2 kg을 실온에서 80% 메탄올 수용액에 침지하여 이틀간 교반 후 여과하는 과정을 3회 반복한 후, 여과액을 감압 건조하여 1L의 증류수에 분산시킨 후 n-헥산 분획, 메틸렌 클로라이드 분획, 에틸 아세테이트 분획, n-부탄올 분획 및 물 분획으로 각각 분리하였다. 이 중 메틸렌 클로라이드 분획 5.4 g을 셀라이트(celite) 표면에 흡착시킨 후 500mL 씩 용리시켜 분획화하였다(용리용매로는 hexane/CH2Cl2 1:0, 10:1, 5:1, 2:1, 0:1, CH2Cl2, 에틸아세테이트, 메탄올을 사용하였음). 이후 셀라이트 분획 중 CH2Cl2분획을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (3cm x 70cm, hexane/ethyl acetate/methanol 2:1:0.1)를 시행하여 Apo-9-fucoxanthinone 1.8 mg을 수득하였으며, 분리한 상기 화합물의 구조를 분석하였으며, 화합물의 구조식을 도 1에 나타내었다.
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실시예
2>
경단구슬모자반 추출물 및 apo-9'-fucoxanthinone 화합물의 염증성 사이토카인 생성 억제 활성 분석
상기 실시예 1에서 분리한 경단구슬모자반 추출물 및 Apo-9-fucoxanthinone화합물에 대하여 항염활성과 면역조절 활성이 있는지 확인하기 위해 다음과 같은 실험을 수행하였고, 실험을 위해 사용된 세포 및 시료들은 하기에 기재된 바와 같다.
마우스 준비
마우스는 오리엔트 바이오 사로부터 구입한 C57BL/6 마우스를 사용하였고, 무균장소에서 사육시켰으며 National Institutes of Health의 지침에 따라 사육하였다. 또한 마우스를 사용한 모든 실험은 제주대학교 실험동물윤리위원회(#2010-0028)의 규정에 따라 수행하였다.
마우스 골수 유래 대식세포 및 수지상 세포 준비
골수 유래 수지상세포(BMDC) 및 대식세포(BMDM)를 야생형 C57BL/6 마우스로부터 수득하였다. 간략히 말하면, 마우스 정강이뼈 및 대퇴골을 DMEM(Dulbecco’s modified Eagles medium) 배지에서 플러싱(flushing)함으로써 골수 세포를 수득하였다. 상기 세포들을, 그래뉼로사이트-마크로파지 콜로니-자극인자(GM-CSF)를 함유하는 3% J558L 하이브리도마 세포 배양 상청액으로 보충되어 있는, 10%의 열-비활성화된 FBS(Gibco,NY, U.S.A.), 50 μM β-머캅토에탄올, 2 mM 글루타민을 함유하는 RPMI 1640 배지에서 배양하였다.
또한, 상기 수득한 골수세포들은 대식세포로의 배양을 위해 20% 열처리된 FBS, 마크로파지 콜로니 자극 인자가 함유된 L929 세포 배양액 30% 및 1% 페니실린-스트렙토마이신이 함유된 DMEM 배지에서 배양하였다.
<2-1>
CpG
-
ODN
으로 자극된
골수유래
대식세포 및 수지상 세포에서
경단구슬모자반
추출물의 염증성 사이토카인 생성 억제활성 분석
본 발명에서 수득한 경단구슬모자반 추출물이 항염 및 면역 조절 활성을 갖는지 확인하기 위해, 상기 실시예 <1-1>에서 수득한 경단구슬모자반 추출물을 대상으로 하기와 같은 실험을 수행하였다. 즉, 상기와 같이 배양한 골수유래 대식세포와 수지상 세포 각각을 48웰 플레이트에 1x105 cell/0.5ml의 수로 분주한 후, 이들 세포에 CpG-ODN를 1μM의 농도로 처리하기 1시간 이전에 경단구슬모자반 추출물을 각 농도별(0, 5, 10, 20, 50 μg/ml)로 처리하였다. 이후 CpG-ODN를 처리하고 18시간이 흐른 뒤, 세포 배양액을 수득하여 IL-12 p40, IL-6, TNF-α의 발현양을 ELISA(BD PharMingen, CA, USA, R&D system, MN, USA)를 이용하여 측정하였다. 이때 대조군으로는 아무것도 처리하지 않은 군, 추출물만 처리한 군과 CpG-ODN만을 처리하고 추출물은 처리하지 않은 군을 사용하였다.
그 결과, 도 2에 나타낸 바와 같이, 경단구슬모자반 추출물을 처리하지 않고 CpG-ODN로 자극시킨 골수유래 대식세포(2A)와 수지상 세포(2B)의 경우, CpG-ODN로 자극하지 않은 경우에 비해 염증성 사이토카인인 IL-12 p40, IL-6, TNF-α의 생성이 현저하게 증가한 것으로 나타난 반면, 본 발명의 경단구슬모자반 추출물을 처리한 군은 골수유래 대식세포(2A)와 수지상 세포(2B) 모두에서 처리 농도에 비례하여 염증성 사이토카인의 생성이 현저하게 저해되는 것으로 나타났다.
이러한 결과를 통해, 경단구슬모자반 추출물은 염증 유발인자로 발생하는 염증성 사이토카인을 효과적으로 억제하는 활성이 있음을 알 수 있었다.
<2-2>
LPS
로 자극된
골수유래
대식세포 및 수지상 세포에서
경단구슬모자반
추출물의 염증성 사이토카인 생성 억제활성 분석
또한, 본 발명자들은 본 발명의 경단구슬모자반 추출물이 다른 염증성 자극 인자인 LPS에 의한 염증성 사이토카인의 생성도 억제하는 활성이 있는지 조사하기 위해, 상기 실시예 <2-1>에서 CpG-ODN 처리 대신 LPS를 10ng/ml의 농도로 사용한 것을 제외하고는 동일하게 수행하였다.
그 결과, 도 3에 나타낸 바와 같이, LPS에 의한 염증성 사이토카인의 생성을 본 발명의 경단구슬모자반 추출물이 골수유래 대식세포(3A)와 수지상 세포(3B) 모두에게서 효과적으로 억제시키는 활성이 있다는 것을 알 수 있었다.
<2-3> CpG-ODN로 자극된 골수유래 대식세포 및 수지상 세포에서 apo-9'-fucoxanthinone 화합물의 염증성 사이토카인 생성 억제활성 분석
경단구슬모자반 추출물로부터 분리 및 정제한 apo-9'-fucoxanthinone 화합물이 염증성 사이토카인의 생성을 억제하는 효과가 있는지 확인하기 위해, 상기 실시예 <2-1>의 방법에서 경단구슬모자반 추출물 대신 apo-9'-fucoxanthinone 화합물을 농도별(0, 5, 10, 20, 50μM)로 처리한 것을 제외하고는 동일하게 수행하였다.
그 결과, apo-9'-fucoxanthinone 화합물만 50의 농도로 처리한 군의 경우 염증성 사이토카인이 전혀 생성되지 않는 것으로 나타난 반면에 CpG-ODN의 자극에 의해 생성이 증가된 염증성 사이토카인을 apo-9'-fucoxanthinone 화합물이 골수유래 대식세포와 수지상 세포 모두에게서 효과적으로 억제시키는 활성이 있다는 것을 알 수 있었다(도 4 및 도 5 참조).
이러한 결과를 통해, 본 발명자들은 본 발명의 경단구슬모자반 추출물 및 apo-9'-fucoxanthinone 화합물은 염증 유발인자인 LPS 및 CpG-ODN에 의한 염증성 사이토카인의 생성을 효과적으로 억제하는 활성이 있음을 알 수 있었고, 따라서 염증으로 인해 유발될 수 있는 질환을 예방 및 치료할 수 있을 것으로 예상할 수 있었다.
<
실시예
3>
apo-9'-fucoxanthinone 화합물의 MAPK 인산화, IκBα의 인산화 및 분해 작용에 미치는 영향 분석
본 발명자들은 염증성 사이토카인을 생성시키는 상위 신호전달체계인 MAPK 및 NF-κB의 활성에 apo-9'-fucoxanthinone 화합물이 영향을 미치는지 확인하기 위해 다음과 같이 웨스턴 블럿을 수행하였다. 즉, 대식세포를 4x106 세포수로 60-mm 디쉬에 분주한 후, 24시간 동안 37℃에서 배양한 다음, apo-9'-fucoxanthinone 화합물을 20μM의 농도로 처리한 1시간 후, CpG-ODN를 처리하였다. 세포들을 수집하여 용리버퍼(PRO-PREP Lysis buffer, iNtRON Biotechnilogy)를 사용하여 세포를 용해시킨 후, 단백질 샘플들을 10%-SDS PAGE에서 전기영동 시킨 다음, polyvinylidene fluoride 멤브레인으로 전기적 이동시킨 다음, 1/1000을 희석된 1차 항체인, phospho-p44/42 (P-ERK p44/p42), phospho-p38 (P-p38), p38 MAPK, phospho-SAPK/JNK (P-JNK), phospho-IκBα 및 IκBα (Cell Signaling Technology, MA, USA) 항체를 처리하여 반응시키고, 멤브레인을 세척한 후 여기에 다시 horseradish peroxidase-linked anti-rabbit IgG(Cell Signaling Technology)을 처리하여 반응시킨 다음, WEST-ZOL plus western blot detection system(iNtRON Biotechnology)을 사용하여 시그널을 확인하였다.
웨스턴 분석 결과, 도 6에 나타낸 바와 같이, apo-9'-fucoxanthinone 화합물을 처리한 경우, ERK1/2 (ERK p44/p42)의 인산화가 강하게 억제되는 것으로 나타났으며(도 6A 참조), 반면, apo-9'-fucoxanthinone 화합물은 IκBα의 분해와 인산화에는 큰 영향을 주지 못하는 것으로 나타났는데, (도 6B 참조). 이러한 결과를 통해 본 발명자들은 apo-9'-fucoxanthinone 화합물이 CpG-ODN로 자극된 대식세포에서 MAPK family 중 ERK1/2 MAPK에는 인산화 억제를 통해 그 활성을 억제하지만 IκBα의 인산화와 분해에는 영향을 주지 못하므로 결과적으로 NF-κB 활성화를 억제하지 못한다는 것을 알 수 있었다. 따라서 이러한 결과를 통해 본 발명자들은 apo-9'-fucoxanthinone 화합물이 CpG-ODN로 자극된 대식세포에서 ERK1/2 MAPK의 인산화 억제를 통해 염증성 사이토카인의 생성을 억제한다는 것을 알 수 있었다.
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실시예
4>
apo-9'-fucoxanthinone 화합물의 AP-1 리포터 활성 억제 분석
MAPK 신호전달의 활성화는 전사 인자인 AP-1을 활성화시키며, 따라서 AP-1의 DNA 결합능 및 AP-1에 의존적인 유전자의 발현을 증가시키는 것으로 알려져 있다. 이에 본 발명자들은 CpG-ODN의 자극에 의하여 유도되는 AP-1의 전사 활성을 본 발명의 apo-9'-fucoxanthinone 화합물이 억제하는지를 조사하기 위해, AP-1 리포터 활성 억제 여부를 루시퍼라제 어세이를 통해 조사하였다. 먼저 HEK239T 세포들을 24 웰 플레이트에 분주하고 밤새도록 배양하였다. 이후 pcDNA3(empty vector) 또는 murine TLR9을 발현하는 플라스미드인 pcDNA3-mTLR9을 AP-1 리포터 유전자와 pRLnull(Promega, WI, USA)와 함께 Fugene 6(Roche, UN, USA)을 사용하여 상기 세포들에 각각 형질이입(transfection)하였다. 24시간 동안 배양한 다음, CpG-ODN(1)로 세포들을 자극하기 1시간 전에 apo-9'-fucoxanthinone 화합물을 앞서 실시예에서 기술된 각 농도별로 세포에 처리하였다. 18시간 동안 세포 배양 이후, 세포들을 passive 용해 버퍼(Promega)로 용해시킨 다음, 듀얼 루시퍼라제 리포터 분석 시스템(Promega)을 사용하여 분석하였다. 모든 실험은 3번씩 반복 실시하였고 증가된 배수로 결과를 표시하였다.
분석 결과, 도 7에 나타낸 바와 같이, apo-9'-fucoxanthinone 화합물을 처리하지 않은 상태에서, pcDNA3 플라스미드를 세포에 도입한 경우 CpG-ODN 자극에 의한 AP-1-의존적 루시퍼라제 활성은 거의 일어나지 않는 것으로 나타난 반면, murine TLR9 발현 플라스미드를 세포에 도입한 군에서는 CpG-ODN 자극에 의한 AP-1-의존적 루시퍼라제 활성이 8,000배 정도로 증가한 것으로 나타났다.
그러나, apo-9'-fucoxanthinone을 CpG-ODN 자극 이전에 처리한 군들의 경우, murine TLR9 발현 플라스미드를 세포에 도입한 군에서는 AP-1-의존적 루시퍼라제 활성이 감소하는 것으로 나타났으며, 이러한 감소 정도는 apo-9'-fucoxanthinone 화합물의 처리 농도에 비례하여 감소하는 것으로 나타났다.
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실시예
5>
apo-9'-fucoxanthinone 화합물의 NF-κB 리포터 활성에 미치는 영향 분석
NF-κB는 전사 인자로서 활성화가 되면 핵 안으로 이동하여 타겟 분자들이 전사가 일어나도록 프로모터 부위에 결합하는 특징이 있다. 이에 본 발명자들은 apo-9'-fucoxanthinone 화합물이 CpG-ODN 자극에 의한 NF-κB의 리포터 활성도 억제하는지를 루시퍼라제 어세이를 통해 조사하였으며, 실험 방법은 상기 실시예 4에서 AP-1 리포터 유전자 대신 NF-κB 리포터 유전자를 사용한 것을 제외하고는 동일한 실험 방법을 사용하여 수행하였다.
분석 결과, 도 8에 나타낸 바와 같이, apo-9'-fucoxanthinone 화합물을 처리하지 않은 상태에서 pcDNA3 플라스미드만을 세포에 도입한 경우에는 CpG-ODN 자극에 의한 NF-κB 의존적 루시퍼라제 활성은 거의 일어나지 않는 것으로 나타났다.
반면, apo-9'-fucoxanthinone의 전처리 없이 pcDNA3-mTLR9 도입 세포군에서CpG-ODN로 자극할 경우, NF-κB의 전사 활성이 급격히 증가하는 것으로 나타났다. 그러나 이러한 세포에 apo-9'-fucoxanthinone 화합물을 농도별로 전 처리하였을 경우, NF-κB의 전사 활성은 미미하게 억제되는 것으로 나타났으나 억제 정도가 AP-1 전사 활성 억제에 비해서는 미미한 것으로 나타났다.
따라서 이러한 결과를 통해 본 발명자들은 본 발명의 apo-9'-fucoxanthinone 화합물이 CpG-ODN 자극에 의한 TLR9-의존적인 AP-1의 전사 활성은 매우 효과적으로 억제할 수 있으나, NF-κB 의 전사 활성은 효과적으로 억제하지 못하는 것을 알 수 있었다.
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실시예
6>
LPS와 ATP 유도에 의한 IL-1β 분비 및 대식세포 사멸에 미치는 apo-9'-fucoxanthinone 화합물의 영향
LPS로 전 처리된 골수 유래 대식세포는, 추가적으로 ATP가 처리되면 NLPR3 inflammasome이 활성화되어 그 결과, IL-1β가 분비된다. 따라서 본 발명자들은 apo-9'-fucoxanthinone 화합물이 NLRP3 inflammasome을 억제하는 효과가 있는지 확인하기 위해, ELISA 방법을 통해 apo-9'-fucoxanthinone 화합물이 LPS로 전 처리된 골수 유래 대식세포에서 ATP에 의해 유도되는 IL-1β의 생성 정도를 조사하였다.
이를 위하여, 상기 실시예 2와 같이 배양한 골수유래 대식세포를 48웰 플레이트에 1x105 cell/0.5ml의 수로 분주한 후, 이들 세포에 LPS를 10ng/ml의 농도로 18시간 처리하였다. 이후 apo-9'-fucoxanthinone 화합물을 농도별(0, 6.25, 12.5, 25, 50μM)로 1시간 처리한 후 ATP를 5 mM 농도로 처리하고 2시간이 흐른 뒤, 세포 배양액을 수득하여 IL-1β의 발현양을 ELISA(R&D system, MN, USA)를 이용하여 측정하였다. 또한 양성대조군으로는 NLRP3 inflammasome의 억제제로 알려진 parthenolide(도면 상에는 “part”로 기재됨)를 10μM 농도로 처리한 군을 사용하였다.
분석 결과, 도 9의 상단 그래프에 나타난 바와 같이, LPS만을 단독 처리한 군의 경우 IL-1β가 생성되지 않는 것으로 나타난 반면 LPS로 전 처리한 골수 유래 대식세포에 ATP를 처리한 군은 IL-1β의 생성이 현저하게 증가한 것으로 나타났다. 또한, 본 발명의 apo-9'-fucoxanthinone 화합물을 처리한 군에서는 농도 의존적으로 IL-1β의 생성을 효과적으로 억제하는 것으로 나타났다.
한편, 종래 보고된 바에 의하면 LPS로 전 처리된 골수 유래 대식세포에 ATP를 처리할 경우 NLRP3 inflammasome-의존적인 세포사멸(pyroptotic cell death)이 유도되는 것으로 알려져 있다. 따라서 본 발명자들은 본 발명의 apo-9'-fucoxanthinone 화합물이 이러한 세포사멸을 억제하는 효과가 있는지를 분석하기 위해 다음과 같이 MTT 분석을 수행하여 세포 생존율을 측정하였다.
즉, 상기와 같이 처리된 세포들에 대해 0.2mg의 MTT 시약을 처리하고 37℃의 온도에서 4시간 배양하였다. 배양한 다음, 세포들을 수집하고 250μl의 DMSO에 용해시킨 다음, 540nm에서 흡광도를 측정함으로써 세포 생존율을 측정하였다.
그 결과, 도 9의 하단 그래프에 나타낸 바와 같이, apo-9'-fucoxanthinone 화합물은 LPS와 ATP로 동시에 처리된 골수 유래 대식세포의 세포사멸을 처리 농도에 비례하여 억제하는 효과가 있다는 것을 알 수 있었다.
따라서 이러한 결과를 통해 본 발명자들은 apo-9'-fucoxanthinone 화합물이 NLRP3 inflammasome의 활성화를 억제하고 골수 유래 대식세포를 세포사멸(pyroptotic cell death)로부터 보호할 수 있다는 것을 알 수 있었다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이, 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.
Claims (15)
- 하기 화학식 1로 표시되는 아포-9'-푸코잔티논(apo-9'-fucoxanthinone)을 유효성분으로 포함하는 염증질환 또는 면역질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물;
[화학식 1]
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- 제1항에 있어서,
상기 아포-9'-푸코잔티논(apo-9'-fucoxanthinone)은 경단구슬모자반의 추출물로부터 분리된 것을 특징으로 하는 염증질환 또는 면역질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
아포-9'-푸코잔티논(apo-9'-fucoxanthinone)은 LPS(Lipopolysaccharide) 또는 CpG-ODN(CpG-oligodeoxynucleotide)로 자극된 염증성 사이토카인(Pro-inflammatory Cytokines)의 생성 억제능을 갖는 것을 특징으로 하는 염증질환 또는 면역질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물. - 제3항에 있어서,
상기 염증성 사이토카인은 IL-12, IL-6 또는 TNF-α인 것을 특징으로 하는 염증질환 또는 면역질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
아포-9'-푸코잔티논(apo-9'-fucoxanthinone)은 MAPK(MAP Kinase) 및 AP-1의 활성을 억제하는 것을 특징으로 하는 염증질환 또는 면역질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
아포-9'-푸코잔티논(apo-9'-fucoxanthinone)은 NLRP3(The nucleotide-binding oligomerization domain(NOD)-like receptor family, pyrin domain containing 3) 인플라마좀(inflammasome)을 억제하는 활성을 갖는 것을 특징으로 하는 염증질환 또는 면역질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물. - 제2항에 있어서,
상기 경단구슬모자반 추출물은 물, C1~C4 의 알콜, 헥산, 에틸아세테이트, 부틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 글리세린, 에테르, 클로로포름, 메틸렌클로라이드, n-부탄올 및 이들의 혼합용매로 이루어진 군으로부터 선택되는 추출용매로 추출된 것을 특징으로 하는 염증질환 또는 면역질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 아포-9'-푸코잔티논(apo-9'-fucoxanthinone)은 5~50μM의 농도로 상기 조성물에 포함되어 있는 것을 특징으로 하는 염증질환 또는 면역질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 염증 질환은 미생물의 감염에 의한 전신성 염증 반응 또는 내독소 쇼크 (endotoxic shock) 증상을 보이는 패혈증인 것을 특징으로 하는 염증질환 또는 면역질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 면역질환은 원형탈모증, 피부염, 알레르기, 아토피, 천식, 결막염, 치주염, 비염, 중이염, 인후염, 편도염, 폐렴, 위궤양, 위염, 크론병, 대장염, 치질, 강직성 척추염, 루푸스, 섬유근통 (fibromyalgia), 건선, 관절염, 골관절염, 류마티스 관절염, 견관절주위염, 건염, 건초염, 건주위염, 근육염, 간염, 방광염, 신장염, 쇼그렌 증후군(sjogren's syndrome), 다발성 경화증, 염증성 장질환, 제1형 당뇨병, 피부경화증(Scleroderma), 통풍, 퇴행성 신경질환, 제2형 당뇨병, 규폐증, 죽상동맥경화증, 자가면역염증질환, 만성 신장 질환 및 주기성 발열 신드롬(genetically inherited periodic fever syndromes), 크리오피린 관련 주기적 증후군(Cryopyrin-associated periodic syndrome), 가족성 한랭 자가염증 증후군(familial cold autoinflammatory syndrome), 머클-웰스 증후군(Muckle-Wells syndrome), 신생아기 발생 다기관 염증질환(neonatal onset multisystem inflammatory disease), 급성 염증질환 및 만성 염증질환으로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 질환인 것을 특징으로 하는 염증질환 또는 면역질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물. - 하기 화학식 1로 표시되는 아포-9'-푸코잔티논(apo-9'-fucoxanthinone)을 유효성분으로 포함하는 염증질환 또는 면역질환의 예방 및 개선용 건강기능성 식품;
[화학식 1]
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