KR101269590B1 - 애기땅빈대 추출물을 유효성분으로 포함하는 염증 질환 또는 알러지 질환의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
애기땅빈대 추출물을 유효성분으로 포함하는 염증 질환 또는 알러지 질환의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 애기땅빈대(Euphorbia supina) 추출물을 유효성분으로 포함하는 염증 질환 또는 알러지 질환의 예방 또는 치료용 조성물, 상기 조성물을 유효 성분으로 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 애기땅빈대 추출물을 유효성분으로 포함하는 염증 질환 또는 알러지 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물, 의약외품 조성물 및 염증 질환 또는 알러지 질환의 예방 또는 치료방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 조성물은 항염증 활성을 가지므로 염증질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용할 수 있으며, 이 외에도 의약품, 의약외품 및 식품 등 다양한 용도로 이용될 수 있다.
Description
본 발명은 애기땅빈대(Euphorbia supina) 추출물을 유효성분으로 포함하는 염증 질환 또는 알러지 질환의 예방 또는 치료용 조성물, 상기 조성물을 유효 성분으로 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 애기땅빈대 추출물을 유효성분으로 포함하는 염증 질환 또는 알러지 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물, 의약외품 조성물 및 염증 질환 또는 알러지 질환의 예방 또는 치료방법에 관한 것이다.
염증 반응은 조직(세포)의 손상이나 외부감염원(박테리아, 곰팡이, 바이러스, 다양한 종류의 알레르기 유발물질)에 감염되었을 때 국소 혈관과 체액 중 각종 염증 매개인자 및 면역세포가 관련되어 효소 활성화, 염증매개물질 분비, 체액 침윤, 세포 이동, 조직 파괴 등 일련의 복합적인 생리적 반응과 홍반, 부종, 발열, 통증 등 외적 증상을 나타낸다. 정상인 경우 염증반응은 외부감염원을 제거하고 손상된 조직을 재생하여 생명체 기능회복작용을 하지만, 항원이 제거되지 않거나 내부물질이 원인이 되어 염증반응이 과도하거나 지속적으로 일어나면 오히려 점막손상을 촉진하고, 그 결과 일부에서는 암 발생 등의 질환을 이끈다. 대식세포(macrophage)는 유해한 환경에서 숙주의 방어기작에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있으며, 자가면역질환과 같은 다양한 질병의 진행과정에 관여한다. 지질다당류와 같은 염증 자극인자들은 다양한 염증 매개물질을 생산하기 위한 대식세포를 활성화시킬 수 있다. LPS, 염증유발인자, 방사선조사 등의 외부 자극에 의해 iNOS(inducible nitric oxide synthases)의 발현이 유도되면 많은 양의 NO(nitric oxide)가 4 내지 6 시간 동안 계속적으로 생성되고, 이는 인체에 염증반응을 유발하는 것으로 알려져 있다. 또한, 쥐의 경우 LPS의 외부 자극에 의해 대식세포에서 많은 양의 iNOS 및 mRNA 단백질이 발현되고 여기서 합성된 NO는 미생물 살균 작용과 항종양 작용을 수행한다.
한편, 알러지(Allergy)란 선천적 또는 후천적으로 면역기능에 이상이 있어 무해한 항원, 즉 알러젠(allergen)이라 불리는 외부 물질과의 접촉에 의하여 발생하는 과민한 반응을 나타내는 것이다. 알러지 반응을 유발하는 항원은 알러젠(allergen)이라고 하며, 전형적인 알러젠은 꽃가루, 약물, 식물성 섬유, 세균, 음식물, 염색약, 화학 물질 등이 있다. 대표적인 알러지성 질환으로는 아토피성 피부염, 기관지 천식, 알러지성 비염, 알러지성 각막염, 피부 두드러기 등이 있으며, 이들 질환은 대부분 비만세포가 관여하는 것으로 알려져 있다.
비만세포(mast cell)는 알러지 반응에 매개되어 발병하는 질병과 관련된 중요한 세포 중 하나이다. 활성화되면, 비만세포는 생물학적으로 활성을 갖는 다양한 분자들을 방출한다. 히스타민, 세로토닌 및 프로테아제는 세포외유출(exocytose)을 통해 방출되며, 에이코사노이드와 같은 지질 매개 물질들은 사이클로옥시게나제-2 및 5-리포옥시게나제 경로의 활성화를 통해 방출된다. 이와 같이, 사이토카인 발현의 패턴은 알러지 반응의 특성을 결정한다.
피부질환과 관련된 알러지의 기작에 대해서 알아보면, 조직속의 대식세포에서 외부 항원에 의해서 T-조력세포(T-helper cell)이 활성화되고 B-세포에서 IgE가 생성된다. 비만세포막의 고친화성 IgE항체 수용체(FcRIα)에 결합한 복수의 IgE항체에 진드기, 꽃가루등의 다가 항원이 결합하여 가교를 이루면 수용체 (FcRIα)가 응집한다. 수용체(FcRIα)의 가교 및 응집에 의하여 비만세포는 활성화 되어 세포질 내의 칼슘이온(Ca++) 농도등이 상승하여 탈과립이 일어난다. 칼슘이온 농도를 상승시키는 세포막과 세포내의 정보전달기전에는 세포막 인지질을 기질로 하는 반응과 이노시톨 인지질의 분해항진이 밀접하게 연관되어 있다.
항원항체 반응에 의하여 포스포리페이스(phospholipase C, PLC)가 활성화되어 세포막상에서 생합성되고, 포스파티딜이노시톨이인산 (phosphatidyl inositol-di phosphate, PIP2)을 분해한다. 분해산물의 하나인 포스파티딜삼인산(inositol triphosphate, IP3)은 이차 전령사(second messenger)로서 세포내 소포체의 수용체와 결합하여 소포체에서 칼슘이온을 유리시킨다. 또한 세포막의 수용체 작동성 경로가 작동하여 세포 외에서 칼슘이온을 유입시켜 세포조직내의 칼슘이온 농도가 상승한다. 칼슘이온 농도의 상승은 세포막의 콜레스테롤이나 세포골격계등 여러 종류의 세포내 조절인자에 작용하여 과립을 세포막에 이동시킴과 동시에 과립의 공포화, 과립상호의 융합 및 과립과 세포막의 융합등을 거쳐 탈과립현상을 일으킨다. 탈과립시에 히스타민(histamine)과 같이 비만세포내에 미리 저장되어 있는 화학전달물질(preformed mediator)이 유리되는 것과 동시에 새로합성된 프로스타글란딘(prostaglandin), 류코트리엔(leukotriene)등이 함께 분비된다. 탈과립으로 유리되는 화학전달물질에는 혈관확장, 혈관투과성 항진, 기관지 평활근의 수축이나 분비항진 등의 작용을 갖는 히스타민, 세로토닌(serotonin) 및 류코트리엔 이외에 호산구나 호중구등 염증 세포의 주화성 인자로 작용하는 NCF, ECF, PAF등이 있어서 1형 알러지 반응이 일어나게 된다. 비만세포에 대한 자극은 면역학적 자극 이외에 렉틴(lectin)이나 아나필라톡신(anaphylatoxin)등의 비면역적인 자극이 있다. 그외에 칼슘이온 운반체(calcium ionophore A23187), 컴파운드 48/80등의 히스타민 유리촉진제, 코데인, 모르핀, 섭스탄스 피(substance P)등의 약재도 비만세포를 탈과립하여 히스타민을 유리시키는 물질로 알려져 있다.
분비된 히스타민이 혈관 내피세포와 결합하면 혈관세포의 수축이 일어나서 혈액속의 혈장을 조직으로 삼출(extravasation)시키며, 또한 내피세포는 혈관 근육세포를 이완시키는 프로스타사이클린(prostacyclin)과 산화질소와 같은 물질의 합성을 유도하여 혈관팽창을 유발한다. 위와 같은 기작에 의하여 히스타민 분비에 의하여 부종(wheal), 발적(flare), 가려움(itching)의 반응을 나타내며 이는 제1형 즉시형 과민반응의 전형적인 현상이다. 제2형 과민반응은 항체가 적혈구, 백혈구, 혈소판 등의 정상세포에 결합함에 따라 Null (K) cells 등이 세포를 파괴함으로서, 혈구감소증을 유발하는 현상으로 사이클로스포린(cyclosporin)에 의한 용혈성 빈혈(hemolytic anemia), 아미노피린(aminopyrine)에 의한 백혈구 감소(leukopenia), 퀴니딘(quinidine)에 의한 혈소판 감소(thrombocytopenia) 등이 대표적이다. 제3형 과민반응은 항원-항체 복합체가 조직 중에 침착함으로서 PMN(polymorphonuclear)cell이 조직을 손상시키는 질환으로, 전신 홍반성 낭창(systemic lupus erythomatosis) 등을 예로 들 수 있다. 한편 제4형 과민반응은 지연형 과민반응으로, 감작된 T-세포(T cells)가 기억 세포(memory cells)로 분화하여 이후에 재감작 될 때 피부염증을 일으키는 것으로, 접촉성 피부염(contact dermatitis)이라고 하며, 넓은 의미로는 접촉성 과민반응(contact hypersensitivity)의 범주에 속해 있다.
최근 연구에서는 자극에 의해 유도된 대식세포의 활성이 MAPKs(mitogen-activated protein kinases) 와 관련되어 있다고 보고하였다. MAPKs는 여러 자극과 관련하여 신호전달에 관여하는 세린/쓰레오닌 단백질 카이네이즈 계열이다. RAW 264.7 세포에서 LPS의 자극은 MAPKs를 신속하게 활성화시킨다. MAPKs는 p38, JNK, 및 ERK를 포함하는 대식세포에서 중요하다. 따라서, ERK1/2, JNK 및 p38의 활성은 RAW 264.7 세포의 LPS 유도된 신호전달에서 특징이 된다.
골수 유래 비만세포(Bone marrow-derived mast cells, BMMC)는 시간의 경과에 따른 PGD2 생합성 반응을 보이며, COX-1-의존-촉진 및 COX-2-의존 지연 반응을 보인다. 또한, 이러한 세포 모델은 5-LOX 억제자의 영향을 측정하는데 적절하며, 이는 5-LOX를 통한 BMMC에서 IgE-의존적 또는 사이토카인에 의해 개시되는 자극으로 발생하는 LTC4 생성을 매개하기 때문인 것으로 보고되어 있다.
한편, 식물체에 의해 유도된 항-염증 또는 항-알러지 화합물의 최근 연구에서는 in vivo 및 in vitro 모델을 이용하여 천연물의 잠재적인 억제 활성을 연구는데 집중되고 있다. 이는 식물체의 경우 독성이 적은 장점이 있기 때문이다. 애기땅빈대(Euphorbia supina)는 대극과의 한해살이 풀로서 항암작용, 해독작용, 항균작용, 진정작용에 뛰어난 효과가 있다고 알려져 있다. 그러나, 염증 또는 알러지 질환과 관련된 효과에 대해서는 개시된 바 없다.
이러한 배경하에 본 발명자들은 항-염증 또는 항-알러지 효과가 탁월한 식물체를 찾기 위해서 예의 노력한 결과, 애기땅빈대(Euphorbia supina) 추출물이 마우스 골수 유래 비만세포 및 대식세포에서 산화질소, 인터루킨, 프로스타글란딘 및 류코트리엔의 발현에 미치는 억제효과를 확인한 결과, 본 발명의 조성물이 염증 반응에 관여하는 인자들의 발현을 억제할 뿐만 아니라 알러지와 연관된 비만세포의 탈과립화 지표인 β-HEX의 발현의 감소하는 효과 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 하나의 목적은 애기땅빈대(Euphorbia supina) 추출물을 유효성분으로 포함하는 염증 질환 또는 알러지 질환의 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 상기 조성물을 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 상기 조성물을 포함하는 염증 질환 또는 알러지 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 상기 조성물을 포함하는 염증 질환 또는 알러지 질환의 예방 또는 개선용 의약외품 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은 애기땅빈대(Euphorbia supina) 추출물을 유효성분으로 포함하는 염증 질환 또는 알러지 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
본 발명자들은 애기땅빈대(Euphorbia supina) 메탄올 추출물이 염증 또는 알러지 반응을 완화하는데 효과가 있음을 확인하였으며, 구체적으로 일 실시예에서BMMCs(Bone marrow-derived mast cells) 및 RAW 264.7 세포에서 COX-2 및 MAPK(mitogen-activated protein kinases)의 활성에 미치는 ES(Euphorbia supina Methanol extract)의 영향을 확인하였다. 아울러 본 발명은 같은 속의 다른 종인 EM ( Euphorbia maculata Methanol extract) 및 EH(Euphorbia humifusa Methanol extract) 보다 활성이 현저히 뛰어난 것을 확인하였다(도 1A). 애기땅빈대(Euphorbia supina) 메탄올 추출물을 BMMCs(Bone marrow-derived mast cells) 및 RAW 264.7 세포에 처리한 후, 염증 반응과 관련된 매개 단백질의 발현을 증가시키기 위해, 지질다당류(lipopolysaccharide, LPS), PMA(phorbol myristate acetate), 및 칼슘 이온운반체 A23187 (Calcymycin; C29H37N3O6)를 처리하고 세포 내 산화질소(nitric oxide), LTC4(leukotriene C4), 및 β-헥사아미니다아제의 합성량을 측정한 결과, 애기땅빈대 메탄올 추출물이 염증 반응을 매개하는 상기 단백질들의 발현 및 mRNA의 발현을 억제하는 효과가 있음을 확인하였으며, 세포 내 산화질소 합성 억제율이 농도 의존적으로 증가하는 것을 확인하였다(도 1 및 3). 알러지 반응에 대한 비만세포의 탈과립화 지표인 β-헥사아미니다아제(β-hexosaminidase, β-HEX), 류코트리엔 C4(Leukotriene C4), 염증반응의 지표가 되는 인터루킨-6(Interieukin-6, IL-6)의 세포 내 합성량을 억제하며, 관련된 단백질들의 mRNA의 발현을 억제하는 것을 확인하였다(도 2 및 4). 또한, 애기땅빈대 메탄올 추출물은 염증반응과 관련된 신호전달 분자인 ERK, p38 및 MAPKs의 인산화를 억제하여 염증 반응을 활성화시키는 캐스케이드를 억제하는 효과가 있음을 확인하였다(도 5).
본 발명에서 용어, "애기땅빈대(Euphorbia supina)"는 쌍떡잎식물로서 쥐손이풀목 대극과에 속하는 한해살이풀로, 북아메리카가 원산지인 귀화식물이고, 밭이나 들에서 자라고, 줄기는 밑 부분에서 가지가 갈라지고 땅 위를 기며 길이가 10～20cm이고 흰색 털이 있는 식물을 의미한다. 잎은 마주나고 길이 5～10mm의 긴 타원 모양이며 양끝이 둥글고 가장자리에 둔한 톱니가 있으며, 잎 표면 가운데 부분에 붉은빛이 도는 갈색 반점이 있다. 꽃은 6～8월에 붉은 색으로 피고 잎겨드랑이에 배상꽃차례를 이루며 몇 개씩 달린다. 총포는 술잔 모양이고 겉에 짧은 털이 있으며 1개의 수술로 된 수꽃과 1개의 암술로 된 암꽃이 들어 있다. 열매는 삭과이고 둔하게 세모진 타원 모양이며 지름이 1.8mm이고 꽃차례 밖으로 길게 나와서 옆으로 처지며 꼬부라진 털이 많다. 종자는 네모진 타원 모양이고 길이가 0.6mm이며 3개의 모가 난 줄이 있다. 애기땅빈대의 유효성분이 항산화 활성을 갖는다는 내용에 관해서는 보고되어 있으나, 본 발명에서 확인한 애기땅빈대의 추출물의 항염증 또는 항알러지 활성에 관해서는 보고된바 없다. 본 발명자들은 이와 같은 애기땅빈대 추출물의 항염증 또는 항알러지 활성을 최초로 규명하였다. 구체적인 실시예에서, 애기땅빈대의 메탄올 추출물을 RAW 264.7 세포에 처리하고, 상기 추출물의 항염증 또는 항알러지 활성을 확인한 결과, 본 발명의 애기땅빈대 추출물이 염증 또는 알러지 반응을 완화하거나 억제하는 활성이 있음을 확인하였다.
본 발명에서, 상기 애기땅빈대 추출물은 물, 탄소수 1 내지 4의 저급 알콜 및 이들의 혼합 용매로 구성되는 군으로부터 선택되는 용매, 바람직하게는 메탄올, 에탄올 또는 부탄올 더욱 바람직하게는 메탄올로 추출한 것을 포함한다. 또한, 본 발명에 있어서, 상기 추출물에는, 추출처리에 의해 얻어지는 추출액, 추출액의 희석액 또는 농축액, 추출액을 건조하여 얻어지는 건조물, 또는 이들 조정제물 또는 정제물 중 어느 하나도 포함하는 것으로 한다.
본 발명에서 애기땅빈대 추출물을 얻기 위한 방법은 다음과 같다. 건조한 애기땅빈대 식물체를 건조 중량의 약 2 내지 20배, 바람직하게는 약 3 내지 5배에 달하는 부피의 물, 메탄올, 에탄올 및 부탄올 등과 같은 탄소수 1(C1) 내지 4(C4)의 저급 알콜의 극성 용매 또는 이들의 약 1:0.1 내지 1:10의 혼합비를 갖는 혼합용매를 용출 용매로써 사용하고, 추출 온도는 20 내지 100℃, 바람직하게는 실온에서 열수 추출, 냉침 추출, 환류 냉각 추출 또는 초음파 추출 등의 추출방법을 사용하여 추출한다. 바람직하게는 실온에서 3회 연속 추출하여 감압여과하고, 그 여과추출물을 감압농축하여 물, 저급 알콜 또는 이들의 혼합용매에 가용한 애기땅빈대 조추출물을 수득할 수 있다. 상기 저급 알콜 용매는 메탄올, 에탄올 및 부탄올로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있고, 바람직하게는 메탄올 추출물일 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서는 애기땅빈대를 메탄올로 추출하여 추출물을 얻었다.
항염증 활성 또는 항알러지 활성을 갖는 상기 애기땅빈대 추출물은 천연, 잡종, 변종, 식물의 다양한 기관으로부터 추출될 수 있고, 예를 들어 뿌리, 줄기, 잎, 꽃, 열매의 몸통, 열매의 껍질뿐만 아니라 식물 조직 배양물로부터 추출 가능하다.
본 발명에서 용어, "염증(inflammation)"이란 어떤 자극에 대한 생체조직의 방어반응의 하나로, 조직 변질, 순환장애와 삼출(出), 조직 증식의 세 가지를 병발하는 복잡한 병변을 일컫는다. 또한, 여러 가지 형태의 감염(infection)이나 생체 내 대사산물 중의 자극성 물질에 대한 생체 내 방어기전의 발현이라 할 수 있고, 다양한 화학적 매개체가 염증의 발현 기전에 관여하고 있으며, 그 병인도 매우 복잡하다. 이는 조직의 상해 또는 파괴에 의해 유발되는 국소 보호 반응으로, 상해 유발 물질과 상해된 조직 모두를 파괴, 약화시키거나 차폐하는 작용을 한다. 이러한 염증의 특징은 미세혈관이 천공되고, 혈액 성분이 틈새 공간으로 누출되며, 백혈구가 염증 조직으로 이동한다는 것으로, 통상적으로 홍반, 부종, 통각과민 및 통증 등의 임상적 증상들을 동반한다.
본 발명의 조성물을 유효성분으로 포함하는 염증 질환의 예방 또는 치료용 조성물은 당업계에 알려진 다양한 염증 질환을 예방 또는 치료하는 용도로 사용가능하며, 바람직하게는 기관지염, 위염, 동맥경화증, 당뇨병, 관절염, 비만, 염증성 장질환 (inflammatory bowel disease; IBD), 알츠하이머 병 (Alzheimer's disease), 다발성경화증 (multiple sclerosis), 결핵, 유육종증 (sarcoidosis), 간염, 담낭염, 진균성 감염증, 위궤양, 천식, 아토피성 피부염, 건염 또는 신장염의 예방 또는 치료용 조성물로 사용될 수 있다.
본 발명에서 용어, "알러지(allergy)"란 이물질(항원, Allergen)에 대한 특이하고 변형된 반응을 나타내는 생화학적 현상이며, 이 때 방출된 물질이 증상을 일으키게 되면 알러젠이라 하고 그 결과 생긴 질환을 알러지 질환이라고 한다. 알러지의 발생원인 항원항체반응의 결과로 나타나는 생체의 병적 과정이며, 일반적으로 반응을 일으키는데 필요한 시간 및 보체관여의 유무에 따라 1~4형으로 분류되고 있다.
또한, 본 발명의 애기땅빈대 메탄올 추출물을 유효성분으로 하는 조성물은 당업계에 알려진 알러지 질환을 예방 또는 치료하는 용도로 사용가능하며, 바람직하게는 천식, 과민증, 알러지성 비염, 알러지성 결막염, 알러지성 피부염, 접촉성 피부염, 두드러기, 곤충 알러지, 식품알러지 또는 약품 알러지의 예방 또는 치료용 조성물로 사용될 수 있다.
본 발명의 항염증 또는 항알러지 활성을 갖는 상기 조성물은 하기의 특성을 갖는다.
1) 세포 내 산화질소(NO)의 발현양의 감소;
2) COX-2, 인터루킨-6(IL-6; Interleukin 6), 류코트리엔 C4(LTC4; Leukotriene C4) 및 β-헥소사미니다아제(β-HEX, β-hexosaminidase) 농도의 감소;
3) 세포 내 산화질소 합성효소(iNOS; Nitric oxide synthases)의 발현양의 감소;
4) 세포 내 ERK(Extracellular signal-regulated kinases), MAPK 및 p38 MAPK의 인산화 수준의 감소; 및
5) 비만세포의 탈과립화 억제
생체에 있어서 염증의 발생 원인으로는 다양한 생화학적인 현상이 관여하고 있으며, 특히 산화질소를 발생시키는 효소인 산화질소 합성효소와 프로스타글란딘의 생합성에 관련된 효소들의 염증 반응을 매개하는데 있어서 중요한 역할을 하고 있는 것으로 알려진 바 있다.
본 발명에서 용어, "산화질소(nitic oxide, NO)"는 세포 내 염증 반응 유발시 산화질소 합성 효소에 의해 생성량이 증가하는 물질로, 염증 반응의 지표가 되는 분자이며 본 발명에서는 애기땅빈대의 메탄올 추출물에 의해 염증반응을 매개하는 산화질소의 합성량이 감소하는 것을 확인하였다.
본 발명에서 용어, "COX-2(cyclooxygenase-2)"는 염증 반응과 관련된 단백질인 프로스타글란딘을 생성하는데 관여하는 효소로, 세포 내 COX-2 발현 수준의 증가는 염증 반응이 진행되고 있음을 나타내는 지표가 될 수 있다.
본 발명에서 용어, "인터루킨-6(Interleukin-6, IL-6)"은 숙주세포에서 세포의 증식, 분화, 성숙 같은 다양한 생물학적 활성에 관여하는 사이토카인의 한 종류로 면역반응과 관련된 B세포의 분화를 유도하기도 하고, B세포를 플라즈마 세포로 분화시켜 항체 생성량을 증가시키는 역할을 한다. 인터루킨-6는 인당단백질(phosphoglyco protein)로서 T세포, B세포 뿐만 아니라 단핵세포(monocyte), 섬유아세포(fibroblast) 및 각질형성 세포(keratinocyte)등 다양한 세포로부터 분비되며 생체내의 면역과 대사, 염증발생에 작용한다. 본 발명에서는 애기땅빈대 메탄올 추출물을 처리한 세포에서, 염증 반응을 매개하는 IL-6의 발현이 상기 추출물의 농도 의존적으로 감소하는 것을 확인하였다. 이는 본 발명의 조성물이 염증 관련 질환에 효과가 있음을 뒷받침하는 것이다.
본 발명에서 용어, "류코트리엔 C4(LTC4; Leukotriene C4)"는 아라키돈산으로부터 생체계에서 생성되는 국소 작용성 호르몬으로, 류코트리엔의 생합성은 효소 5-리폭시게나아제가 아라키돈산에 대하여 작용하여 류코트리엔 A4 (LTA4)로서 알려진 에폭사이드를 생성시킴으로써 시작되며, 이것은 연속적인 효소반응 단계에 의해 다른 류코트리엔(LTB4, LTC4, LTD4, LFE4)으로 전환된다. 류코트리엔은 폐동액질환, 예를 들면, 천식, 만성 기관지염 및 관련 폐쇄성 기도 질환, 알러지 및 알러지 반응, 예를 들면, 알러지성 비염, 접촉성 피부염, 알러지성 결막염 등, 염증, 예를 들면, 관절염 또는 염증성 장 질환, 통증, 피부 장애, 예를 들면, 건선, 과민성 습진 등, 심장혈관 장애, 예를 들면, 심근 허혈, 고혈압, 혈소판 응결 등에 관여하는 것으로 알려져 있다. 본 발명의 일 실시예에서는 LTC4가 PMA와 A23187로 유도된 알러지 모델에서 ES에 의해 감소하는 것을 확인하였으며, 이는 알러지 질환에 효과가 있음을 뒷받침하는 것이다.
본 발명에서 용어, "β-헥사아미니다아제(β-hexosaminidase, β-HEX)"는 염증 및 알러지 반응과 관련되어 발현되는 물질로, N-아세틸-β-D-헥소스아미니데스의 N-아세틸-D-헥소스아민을 가수분해시키는데 관여하는 효소로, 비만세포의 탈과립화 표지자가 된다. 본 발명의 일 실시예에서는 애기땅빈대 추출물을 처리한 비만세포에서, β-HEX의 발현 수준을 확인한 결과 본 발명의 조성물이 β-HEX의 발현을 억제하는 효과가 있으며, 이러한 결과는 애기땅빈대 추출물을 유효성분으로 포함하는 조성물이 알러지 질환을 예방 또는 완화시킬 수 있는 용도로 사용할 수 있음을 의미한다.
본 발명에서 용어, "MAPKs(mitogen-activated protein kinases)"는 성장인자등이 세포막에 위치한 수용체를 활성화하면 이 신호를 세포막으로부터 핵으로 전달함으로써 세포의 성장과 분화를 조절하는 주요 신호전달계이다. 본 발명의 조성물인 애기땅빈대의 메탄올 추출물에 의해 MAPKs의 인산화가 억제되며, MAPKs 비활성화는 염증 반응과 관련된 신호전달을 억제하여 염증 반응을 완화할 수 있음을 확인하였다.
본 발명에서 용어, "ERK(Extracellular signal-regulated kinases) MAPK"는 포유류의 세포외 신호전달 단백질의 하나로, ERK MAPK를 포함하는 MAPKs, p38 MAPKs 및 c-Jun N-말단 키나아제(JNK)에 의해 매개되는 신호 전달을 활성화시킴으로써 세포외 자극에 반응한다. 본 발명의 일 실시예에서는 애기땅빈대의 메탄올 추출물에 의해 ERK의 인산화가 억제되며, ERK의 불활성화는 염증 반응 또는 알러지 반응과 관련된 신호 전달 물질의 활성을 억제하여 염증 반응을 완화 또는 억제할 수 있음을 확인하였다.
본 발명에서 용어, "비만세포(mast cell)"는 피부, 호흡기, 위장관 점막, 임파관 주위, 혈관 주위 및 뇌 등 전신의 장기에 널리 분포하며, 염증 반응과 관련된 사이토카인을 분비하는 세포이다. 비만세포는 세포막에 존재하는 IgE 수용체에 결합되어 있는 IgE 항체가 외부로부터 유입된 항원 또는 알러젠에 의하여 가교(bridge)를 형성하면 활성화되어 비만세포를 탈과립시킴으로써 비만세포 내 과립에 저장되어 있던 히스타민, 헤파린 및 단백질 분해 효소 등의 화학 물질들을 유리시킨다. 이 중에서 히스타민은 가장 빨리 유리되어 말초혈관 확장 작용, 기관지 평활근 수축작용, 선세포의 분비 항진 작용 등을 나타냄으로써 즉각적인 알레르기 반응 또는 염증반응을 일으킨다.
비만세포의 탈과립 현상을 활성화시키는 인자들로는 항원, IgE 항체, IgE 수용체에 대한 항체, IgE 다이머, Con A, 항생제 폴리믹신 B(topical antibiotics polymyxin B), 폴리라이신 폴리펩티드(polylysine polypeptides), 알파-키모트립신(alpha-chymotrypsin), 돼지 췌장 포스포리파제 A2(porcine pancreatic phospholipase A2) 등의 효소들의 자극 및 칼슘이온 연관 자극 분비(Ca2+ coupled stimulation secretion) 기전에 의한 자극, 고리형 뉴클레오티드 수준(cyclic nucleotide level) 변화, 단백질 키나제(protein kinase)의 활성화에 따른 인산화 증가, 비만세포의 세포골격인 액틴 섬유, 중간 섬유 및 미세소관의 변형 등이 알려져 있다. 본 발명의 일 실시예에서는 애기땅빈대 메탄올 추출물을 처리한 비만세포에서, 알러지 반응을 유발하는 지질다당류, PMA 및 A23187을 처리한 결과, 비만세포의 탈과립이 억제되는 것을 확인하였다.
본 발명에서 용어, "치료" 또는 "치료하는"은 본 발명의 애기땅빈대 추출물을 유효성분으로 포함하는 유효량으로 투여하는 것을 의미하는 것으로서, 다음과 같은 것을 포함한다.
(1) 질병에 걸릴 수 있으나 아직 질병의 병리 또는 징후를 경험하거나 나타나지 않은 동물에 있어서의 질병 발생의 예방,
(2) 질병의 병리 또는 징후를 경험하거나 또는 나타내는 동물에서의 질병의 억제 (즉, 병리 및/또는 징후의 추가적인 발전의 저지), 또는
(3) 질병의 병리 또는 징후를 경험하거나 또는 나타내는 동물에서의 질병의 완화 (즉, 병리 및/또는 징후의 역전)
(4) 질병의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 행위
본 발명에서 용어, "예방"은 본 발명에 따른 애기땅빈대 추출물 또는 그 약제학적 염을 포함하는 조성물의 투여로 상기 질환의 발병을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 말한다.
다른 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 조성물을 유효성분으로 포함하는 염증 질환 또는 알러지 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
상기 본 발명의 조성물이 약학적 조성물인 경우 본 발명의 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 상기 조성물은 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 이외에 스테아린 산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테로 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결 건조제 및 좌제으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 제형을 가질 수 있다.
상기 본 발명의 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다.
본 발명에서의 용어, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 용도에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 염증 반응 및 알러지성 염증 반응을 억제 또는 완화하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명에서 용어, "개체"는 염증 또는 알러지 반응에 의한 상기의 질환이 발병할 수 있는 인간을 포함한 모든 동물을 의미하고 염증 또는 알러지 반응을 동반하는 질환의 질환자 또는 염증 유발 인자 및 알러젠을 보유하고 있는 보균자를 포함한다. 본 발명의 조성물을 개체에 투여함으로써, 염증 또는 알러지 반응을 예방 또는 치료할 수 있다.
또 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 조성물을 유효성분으로 포함하는 염증 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 염증 질환 또는 알러지 질환의 예방 또는 개선을 위한 식품 조성물은 그 제형에 있어서 특별히 한정되는 바가 없으며, 본 발명의 조성물을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 수프, 음료, 차, 드링크제, 알코올 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
또한, 상기 식품 조성물은 여러 가지 생약 추출물, 식품 보조 첨가제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 또한, 식품보조첨가제를 추가로 포함할 수 있는데 식품보조첨가제는 당업계에 통상적으로 사용되는, 향미제, 풍미제, 착색제, 충진제, 안정화제 등을 포함한다. 상기 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 Ａ, 글리시르히진등)) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 외에 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 천연 과일 주스 및 과일 주스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 애기땅빈대 추출물을 유효성분으로 포함하는 식품 조성물은 염증 질환 또는 알러지 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물로 사용 가능하며, 상기 염증 질환 또는 알러지 질환은 당업계에 공지된 염증 반응 유발인자 및 알러젠에 의해 유발되는 염증 또는 알러지 관련 질병에 제한없이 적용 가능하다. 바람직하게는 상기 염증 질환은 기관지염, 위염, 동맥경화증, 당뇨병, 관절염, 비만, 염증성 장질환 (inflammatory bowel disease; IBD), 알츠하이머 병 (Alzheimer's disease), 다발성경화증 (multiple sclerosis), 결핵, 유육종증 (sarcoidosis), 간염, 담낭염, 진균성 감염증, 위궤양, 천식, 아토피성 피부염, 건염 또는 신장염일 수 있다.
또 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 조성물을 유효성분으로 포함하는 염증 질환 또는 알러지 질환의 예방 또는 개선용 의약외품 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 애기땅빈대 추출물을 의약외품 첨가물로 사용할 경우, 항염증 활성 또는 항알러지 활성이 있는 상기 추출물의 유효성분을 그대로 첨가하거나 다른 의약외품 또는 의약외품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합양은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
본 발명의 염증 질환 또는 알러지 질환용 의약외품 조성물은 그 제형에 있어서 특별히 한정되는 바가 없으며, 염증 질환 또는 알러지 질환을 예방 또는 개선하는 효과가 있는 당업계에 공지된 의약외품의 형태로 다양하게 제형화될 수 있다.
또한, 각 제형에 있어서 염증 질환 또는 알러지 질환의 예방 또는 개선용 의약외품 조성물은 다른 성분들을 기타 의약외품의 제형 또는 사용목적 등에 따라 임의로 선정하여 배합할 수 있다. 유효 성분의 혼합양은 사용 목적(억제 또는 완화)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 예를 들어, 점증제, 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료 및 향료와 같은 통상적인 보조제, 및 담체 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 애기땅빈대 추출물을 유효성분으로 포함하는 조성물의 함량은 총 중량을 기준으로 각각 0.0001 내지 10 중량% 인 것이 바람직하다. 10중량%를 초과하는 경우에는 조성물 제조시 색상 및 안정성이 떨어지며, 0.0001% 미만의 경우에는 그 작용효과가 미미하다. 본 발명의 조성물을 유효성분으로 포함하는 의약외품용 조성물은 그 자체가 식물에서 유래한 것으로 독성 및 부작용이 거의 없어 의약외품 재료로서 안전하게 사용될 수 있다.
또 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 조성물을 유효성분으로 포함하는 조성물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 염증 질환 또는 알러지 질환의 예방 또는 치료방법에 관한 것이다.
본 발명의 조성물을 염증 질환 또는 알러지 질환의 예방 또는 치료 목적으로 개체에 투여하는 방법은 상기에서 설명한 바와 같으며, 투여방법, 용량 및 횟수는 당업자에 의해 적절하게 변형되어 투여할 수 있다.
본 발명의 애기땅빈대 추출물을 유효성분으로 포함하는 염증 질환의 예방 또는 치료용 조성물을 적용할 수 있는 질환은 당업계에 알려진 다양한 염증 질환을 포함할 수 있으며, 바람직하게는 기관지염, 위염, 동맥경화증, 당뇨병, 관절염, 비만, 염증성 장질환 (inflammatory bowel disease; IBD), 알츠하이머 병 (Alzheimer's disease), 다발성경화증 (multiple sclerosis), 결핵, 유육종증 (sarcoidosis), 간염, 담낭염, 진균성 감염증, 위궤양, 천식, 아토피성 피부염, 건염 또는 신장염일 수 있다. 또한, 상기 조성물을 이용하여 예방 또는 치료가능한 알러지 질환은 당업계에 알려진 알러지 질환이면 제한 없이 적용가능하며, 바람직하게는 천식, 과민증, 알러지성 비염, 알러지성 결막염, 알러지성 피부염, 접촉성 피부염, 두드러기, 곤충 알러지, 식품알러지 또는 약품 알러지일 수 있다.
또한, 본 발명은 염증 질환 또는 알러지 질환의 치료의약 제조를 위한 애기땅빈대(Euphorbia supina)의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 애기땅빈대를 이용하여 염증 질환 또는 알러지 질환을 치료하기 위한 용도로 제조 가능한 의약품의 제형에는 특별히 한정되는 바가 없으며, 상기에서 설명한 바와 같이 당업계에 알려진 통상적인 방법에 따라 당업자에 의해 적절하게 변형되어 선택될 수 있으며, 적용 가능한 염증 질환 또는 알러지 질환은 상기에서 설명한 바와 같다.
본 발명에 따른 애기땅빈대 추출물은 항염증 활성 또는 항알러지 활성을 가지므로, 상기 추출물을 포함하는 조성물은 염증질환 또는 알러지 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용할 수 있으며, 이 외에도 의약품, 의약외품 및 식품 등 다양한 용도로 이용될 수 있다.
도 1은 ES의 RAW 264.7 세포 및 BMMC에서 LPS-유도된 NO 및 IL-6 생산에 미치는 영향을 나타낸 것이다. (A) NO 억제율. RAW 264.7 세포는 LPS(1 μg/ml)로 24시간 처리하기 전, EM, EH 및 ES를 20 μg/ml 농도로 30분간 전처리하였다. (B) IL-6 생산. RAW 264.7 세포는 LPS(1 μg/ml)를 24시간 처리하기 전, ES를 표시한 농도로 30분간 전처리하였다. (C) IL-6 발현. RAW 264.7 세포를 LPS(1 μg/ml)로 6시간 처리하기 전, ES를 표시한 농도로 30분간 전처리하였다. 배양 배지의 상등액을 순차적으로 분리하고, 아질산염 및 IL-6 수준을 분석하였다. 측정값은 각각의 실험의 3번 반복실험을 통한 평균±S.E.M 값이다. *P<0.05, **P<0.005; 자극된 그룹에서 유의적인 차이.
도 2는 A23187이 첨가된 PMA로 자극된 BMMS에서 β-HEX 및 LTC4 생산에 미치는 ES의 영향을 나타낸다. (A) β-HEX 생산. (B) IL-6 생산. BMMCs를 PMA 및 A23187로 6시간 처리하기 전, 표시된 농도의 ES를 15분간 처리하였다. (C) PMA 및 A23187로 자극된 BMMC에서 LTC4 방출에 미치는 ES의 영향을 나타낸다. 측정값은 각각의 실험의 3번 반복실험을 통한 평균±S.E.M 값이다. *P<0.05 ; 자극된 그룹에서 유의적인 차이.
도 3은 ES의 RAW 264.7에서 LPS-유도된 iNOS 발현에 미치는 영향을 나타낸다. (A) RAW 264.7 을 LPS(1 μg/ml)로 24시간 처리하기에 앞서, ES를 표시된 농도로 30분간 전처리하였다. 그 후, 동량의 단백질을 SDS-폴리아크릴아마이드 겔 전기영동으로 분리하였고, iNOS 항체로 면역블롯하였다. 단백질이 같은 양 로딩되어 있는 것을 β-액틴으로 확인하였다. (B) RAW 세포에서 iNOS mRNA 발현을 RT-PCR을 통해 측정하였다. 세포를 LPS(1 μg/ml)로 24시간 처리하기에 앞서, ES를 표시된 농도로 30분간 전처리하였다. β-액틴 mRNA를 동량의 cDNA 분리를 확인하기 위해 분석하였다.
도 4는 BMMC에서 A23187이 첨가된 PMA 처리에 의한 COX-2 발현에 미치는 ES의 영향을 나타낸 것이다. (A) BMMC는 A23187(1 μM)이 첨가된 PMA (50 nM)를 6시간 처리하기 전, ES를 표시된 농도로 30분간 전처리하였다. 그 후, 동량의 단백질을 SDS-폴리아크릴아마이드 겔 전기영동으로 분리하였고, COX-2 항체로 면역블롯하였다. 단백질이 같은 양 로딩되어 있는 것을 β-액틴으로 확인하였다. (B) BMMC에서 COX-2 mRNA 발현을 RT-PCR을 통해 측정하였다. 세포를 A23187(1 μM)이 첨가된 PMA(50 nM)로 6시간 처리하기 전, ES를 지시한 농도로 30분간 전처리하였다. β-액틴 mRNA를 동량의 cDNA 분리를 확인하기 위해 분석하였다.
도 5는 ES의 LPS 자극된 RAW 264.7 세포에서 MAPKs의 인산화에 미치는 영향을 나타낸 것이다. RAW 264.7 세포를 LPS로 30분간 처리하기 전, ES를 표시된 농도로 30분간 전처리하였다. 전체 세포 용해물을 웨스턴 블롯으로 분석하였다.
도 2는 A23187이 첨가된 PMA로 자극된 BMMS에서 β-HEX 및 LTC4 생산에 미치는 ES의 영향을 나타낸다. (A) β-HEX 생산. (B) IL-6 생산. BMMCs를 PMA 및 A23187로 6시간 처리하기 전, 표시된 농도의 ES를 15분간 처리하였다. (C) PMA 및 A23187로 자극된 BMMC에서 LTC4 방출에 미치는 ES의 영향을 나타낸다. 측정값은 각각의 실험의 3번 반복실험을 통한 평균±S.E.M 값이다. *P<0.05 ; 자극된 그룹에서 유의적인 차이.
도 3은 ES의 RAW 264.7에서 LPS-유도된 iNOS 발현에 미치는 영향을 나타낸다. (A) RAW 264.7 을 LPS(1 μg/ml)로 24시간 처리하기에 앞서, ES를 표시된 농도로 30분간 전처리하였다. 그 후, 동량의 단백질을 SDS-폴리아크릴아마이드 겔 전기영동으로 분리하였고, iNOS 항체로 면역블롯하였다. 단백질이 같은 양 로딩되어 있는 것을 β-액틴으로 확인하였다. (B) RAW 세포에서 iNOS mRNA 발현을 RT-PCR을 통해 측정하였다. 세포를 LPS(1 μg/ml)로 24시간 처리하기에 앞서, ES를 표시된 농도로 30분간 전처리하였다. β-액틴 mRNA를 동량의 cDNA 분리를 확인하기 위해 분석하였다.
도 4는 BMMC에서 A23187이 첨가된 PMA 처리에 의한 COX-2 발현에 미치는 ES의 영향을 나타낸 것이다. (A) BMMC는 A23187(1 μM)이 첨가된 PMA (50 nM)를 6시간 처리하기 전, ES를 표시된 농도로 30분간 전처리하였다. 그 후, 동량의 단백질을 SDS-폴리아크릴아마이드 겔 전기영동으로 분리하였고, COX-2 항체로 면역블롯하였다. 단백질이 같은 양 로딩되어 있는 것을 β-액틴으로 확인하였다. (B) BMMC에서 COX-2 mRNA 발현을 RT-PCR을 통해 측정하였다. 세포를 A23187(1 μM)이 첨가된 PMA(50 nM)로 6시간 처리하기 전, ES를 지시한 농도로 30분간 전처리하였다. β-액틴 mRNA를 동량의 cDNA 분리를 확인하기 위해 분석하였다.
도 5는 ES의 LPS 자극된 RAW 264.7 세포에서 MAPKs의 인산화에 미치는 영향을 나타낸 것이다. RAW 264.7 세포를 LPS로 30분간 처리하기 전, ES를 표시된 농도로 30분간 전처리하였다. 전체 세포 용해물을 웨스턴 블롯으로 분석하였다.
이하, 본 발명의 실시예에 의하여 더욱 자세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것을 아니다.
실시예
1:
애기땅빈대
추출물 준비
공기중에서 건조한 애기땅빈대(Euphorbia supina , ES) 식물체(2.4 kg)를 실온에서 세번 반복하여 메탄올로 추출하여, 300 g의 건조분말을 얻었다.
실시예 2: RAW 264.7 세포 배양
마우스 대식세포주를 한국생명공학연구원에서 입수하였으며, 10 % 소태아혈청 및 100 U/ml 페니실린/황산 스트렙토마이신이 첨가된 RPMI1640 배지에서 배양하였다. 세포를 37 ℃ 5 % CO2 조건에서 배양하였다. 자극을 위해, 배지를 RPMI 1640 새 배지로 교환하였고, ES가 있는 조건과 없는 조건에서 표시된 기간동안 세포를 LPS로 자극하였다.
실시예
3: 골수 유래 비만세포(
Mouse
bone
marrow
-
derived
mast
cells
,
BMMC
)의 준비 및 활성화
암컷 Balb/cJ 마우스에서 분리한 골수세포를 50 % 영양배지(2 mM L-글루타민, 0.1 mM 비필수 아미노산, 항생제, 및 10 % 소태아혈청이 첨가된 RPMI 1640) 및 IL-3의 공급원인 50 % WEHI-3 세포 조건배지에서 10주간 배양하였다. Murakami et al.에서 설명한 방법으로 확인한 결과, 3주후 98 % 이상의 세포가 BMMC였다(Murakami M, et al., The immediate phase of c-kit ligand stimulation of mouse bone marrow-derived mast cells elicits rapid leukotriene C4 generation through posttranslational activation of cytosolic phospholipase A2 and 5-lipoxygenase. J Exp Med. 1995; 182(1):197-206).
실시예 4: 처리약물 및 시약
Na2NO2는 대한민국 대전에서 구입하였다. RPMI 1640, 페니실린 및 스트렙토마이신을 Hyclone(UT, Hyclone Labs Logan)에서 구입하였다. 혈청 알부민(BSA), PMA(phorbol myristate acetate), 칼슘 이온운반체 A23187(Calcymycin; C29H37N3O6), LPS(지질다당류) 및 MTT(3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl-thiazolium bromide)를 Sigma(미국, MO, St. Louis)에서 구입하였다. COX-2, β-액틴, p38, p-p38, ERK, p-ERK, JNK, p-JNK 단일클론항체 및 퍼옥시다아제가 결합된 이차 항체를 산타크루즈 생명공학 주식회사(CA, Santa Cruze)에서 구입하였다.
실시예 5: 산화질소(Nitric oxide, NO) 합성 측정
NO 합성량을 배양된 RAW 264.7 세포의 상등액내의 아질산염을 측정하여 분석하였다. 세포를 96웰 배양접시에 1 x 106/mL 농도로 접종하였다. 세포를 18시간 동안 사전배양 후, ES(5, 10 및 20 μg/ml)로 전처리하고, LPS 자극(1 μg/ml)조건에서 24시간 동안 배양하였다. 상등액을 Griess 시약과 같은 부피로 혼합하고, 실온에서 5분간 반응시켰다. 아질산염의 농도는 570 nm의 파장에서 흡광도를 측정하여 결정하였다.
실시예 6: ELISA(Enzyme-Linked Immunosorbent Assay) 분석
세포를 24웰 배양 용기에 각각의 웰당 1 x 106/ml의 농도로 접종하고, LPS 자극(1 μg/mL)전에 다양한 농도의 ES(5, 10 및 20 μg/ml)를 30분간 전처리하였다. 상등액을 새 마이크로원심분리 튜브에 옮기고, 제조사(미국, BD Bioscience)의 지시에 따라 ELISA 키트를 사용하여 IL-6의 양을 측정하였다. 모든 실험 과정은 실온에서 수행하였으며, 모든 기준시료 및 샘플을 두 세트로 실험하였다.
실시예
7:
류코트리엔
C4
(
leukotriene
C4
,
LTC
4
) 수준의 측정
영양배지에서 1x106 세포/ml 농도로 부유배양한 BMMC를 37 ℃에서 30분간 ES를 처리하고 A23187(1 μM)이 첨가된 PMA(50 nM)로 자극하였다. 15분 자극 후, 상등액을 분리하여 효소면역분석법에 의해 추가로 분석하였다(미국, MI, Cayman Chemical Ann Arbor).
실시예 8: β-헥사아미니다아제(β-hexosaminidase) 방출 측정
비만세포의 탈과립화 표지자인 β-헥사아미니다아제(β-HEX)를 p-니트로페닐-2-아세트아미도-2-데옥시- β-D-글루코피라노사이드 가수분해의 분광광도분석 방법으로 정량하였다(Sigma Chemical Co.). 요약하면, 상등액을 회수한 후, 세포를 냉동/해동 사이클을 3번 반복한 같은 양의 배지를 첨가하여 용해하였다.
실시예
9:
웨스턴
블롯
분석
활성화 후, 세포를 10 mM의 인산염 버퍼에서 한 번 세척한 후, 1 x 107 세포/ml농도의 세포를 0.1 % SDS 및 10 mM β-메캅토에탄올이 첨가된 PBS에서 용해하였다. 세포용해물(1 x 105 세포)을 10% SDS-폴리아크릴아마이드 겔에 로딩하였다. 겔에서 분리를 수행한 후, 단백질 밴드를 제조사의 지시에 따라, semi-dry 블롯터(미국, MA, Bedford, Millipore, MilliBlot-SDE system)를 이용하여 니트로셀룰로스 막(미국, MA, Bedford, Millipore)에 블롯팅하였다. 막을 0.1% tween-20(TBS-T)이 첨가된 10 mM 트리스 버퍼(TBS, pH 7.2)에서 한번 세척한 후, 3 % 스킴밀크가 첨가된 TBS-T에서 1시간 동안 고정하였다. TBS-T로 막을 세척한 후, 항 COX-2 및 iNOS가 표지된 항체를 TBS-T에 1:2000의 비율로 희석하여 첨가하였다. 세번 세척한 후 1시간 배양하고, 막을 TBS-T 버퍼에 호스래디쉬 퍼옥시다아제-결합된 염소 항-토끼 IgG(미국, CA, Santa Cruz, 1:1000 희석)를 사용하여 1시간 처리하였다. 최종적으로, 단백질 밴드를 강화된 화학발광(enhanced chemiluminesence, ECL) 시스템(미국, NJ, Newark, Amersham Corp)을 이용하여 가시화하였다.
실시예
10:
RNA
추출 및
역전사
-
폴리머라제
연쇄 반응(
Reverse
Transcription
-Polymerase
Chain
Reaction
,
RT
-
PCR
) 분석
전체 세포 RNA는 제조사의 지시에 따라 easy-BLUETM RNA 추출 키트(대한민국, iNtRON biotechnology)를 사용하여 분리하였다. PCR 산물을 1.5 % 아가로즈 겔에서 분리한 후, EtBr(ethidium bromide)로 염색하였다. 증폭조건은 94 ℃에서 3 분간 변성시킨 후 첫 주기에서 45 초 추가하였고, iNOS의 annealing조건은 56 ℃에서 45 초, COX-2의 annealing조건은 53 ℃에서 45 초, IL-6의 annealing조건은 57 ℃에서 45 초이며, 30 회 반복되도록 하였다. COX-2 프라이머로 5'-CACTCAGTTTGTTGAGTCATTC-3'(센스, 서열번호 1) 및 5'-GATTAGTACTGTAGGGTTAATG-3'(안티센스, 서열번호 2)를 사용하였고, iNOS 프라이머로 5'-AGCCCAACAATACAAATGACCCTA-3'(센스, 서열번호 3) 및 5'-TTCCTGTTGTTTCTATTTCCTTTGT-3' (안티센스, 서열번호 4)를 사용하였고, IL-6 프라이머로 5'-AGCCCAACAATACAAATGACCCTA-3'(센스, 서열번호 5) 및 5'-TTCCTGTTGTTTCTATTTCCTTTGT-3' (안티센스, 서열번호 6)를 사용하였고, β-액틴 프라이머로 5'-ATGAAGATCCTGACCGAGCGT-3'(센스, 서열번호 7) 및 5'-AACGCAGCTCAGTAACAGTCCG-3'(안티센스, 서열번호 8)를 사용하였다.
실시예
11: 통계적 분석
실험값은 평균± S.E.M으로 나타내었다. 통계적 유의성의 수준은 다양한 비교를 통한 Dunnett's t-test에 따라 분산분석(analysis of variance, ANOVA)으로 결정하였다. 0.05보다 작은 P값을 유의적인 값으로 하였다.
실험예 1: ES에 의한 RAW 264.7세포에서 NO 및 IL-6 발현의 억제
ES(20 μg/mL)는 NO 발현을 억제하였다. 다른 종인 EM(20 μg/mL) 및 EH(20 μg/mL)도 NO 발현을 억제하였으나, ES가 현저하게 NO 합성을 억제하였다(도 1A).
ES는 농도 의존적으로 NO의 생성을 억제하였다(도 1B). ES의 독성효과는 RAW 264.7 세포에서 MTT 분석을 통해 측정하였다. ES는 20 μg/mL의 농도에서도 RAW 264.7세포의 생존도에 영향을 미치지 않았다. ES를 5, 10 및 20 μg/ml의 농도로 세포에 전처리하였을 때 IL-6의 생성이 감소하였다(도 1C). ES를 세포에 전처리(5, 10 또는 20 μg/ml)하였을때 농도 의존적인 이러한 증가는 억제되었고, 통계적으로 유의하였다.
실험예 2: A23187이 첨가된 PMA유도의 ES의 효과-IL-6 생산, LTC
4
생산 및 탈과립화에 대한 ES 효과 분석
비만세포가 다양한 자극에 의해 활성화되면, 탈과립화의 지표인 β-HEX와 유사한 양상으로 히스타민의 방출이 일어난다. ES를 10 또는 20 μg/mL의 농도로 BMMC 세포에 전처리하면 β-HEX 생성량이 감소하였다(도 2A). 또한, ES는 A23187이 첨가된 PMA에 의해 유도된 IL-6의 발현을 억제하였다(도 2B). ES는 A23187이 첨가된 PMA에 의해 유도된 LTC4의 생산을 농도의존적인 방식으로 유의적으로 억제하였다(도 2C).
실험예
3:
iNOS
발현에 미치는
ES
의 영향
iNOS발현의 조절과 관련된 NO에 미치는 ES의 억제 효과를 확인하기 위하여 웨스턴 블롯을 수행하였다. RAW 264.7 비자극조건에서, iNOS는 검출되지 않았다. 그러나, iNOS는 LPS에 반응하여 유의적으로 발현하였으며, ES는 iNOS의 발현을 유의적으로 억제하였다(도 3).
실험예
4:
COX
-2 발현에 미치는
ES
의 영향
COX-2의 발현 조절과 관련된 프로스타글란딘에 ES가 억제효과가 있는지 확인하기 위하여, 웨스턴 블롯을 수행하였다. BMMC 비자극조건에서는 COX-2는 검출되지 않았다. 그러나, A23187이 첨가된 PMA에 반응하여 강하게 발현하였으며, ES는 COX-2 및 IL-6의 발현을 유의적으로 억제하였다(도 4).
실험예
5:
LPS
자극된
RAW
264.7 세포에서
MAPKs
의 인산화에 미치는
ES
의 영향
LPS로 자극된 RAW 264.7 세포에서 MAPKs의 인산화에 미치는 ES의 영향을 웨스턴 블롯으로 확인하였다. ES는 LPS로 유도된 ERK 1/2, JNK 1/2 및 p38 MAPKs의 활성을 농도 의존적으로 억제하였다 (도 5).
서열목록 전자파일 첨부
Claims (10)
- 애기땅빈대(Euphorbia supina) 추출물을 유효성분으로 포함하는 알러지 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 추출물은 물, 탄소수 1 내지 4의 저급 알콜 및 이들의 혼합 용매로 구성되는 군으로부터 선택되는 용매로 추출한 것인 조성물.
- 제2항에 있어서, 상기 저급 알콜 용매는 메탄올, 에탄올 및 부탄올로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 하기 특성 중 하나 이상을 가지는 조성물:
1) 세포 내 산화질소(NO)의 발현양의 감소;
2) COX-2, 인터루킨-6(IL-6; Interleukin 6), 류코트리엔 C4(LTC4; Leukotriene C4) 및 β-헥소사미니다아제(β-HEX, β-hexosaminidase) 농도의 감소;
3) 세포 내 산화질소 합성효소(iNOS; Nitric oxide synthases)의 발현양의 감소;
4) 세포 내 ERK(Extracellular signal-regulated kinases), MAPK, p38 MAPKs의 인산화 수준의 감소; 및
5) 비만세포의 탈과립화 억제.
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 알러지 질환은 천식, 과민증, 알러지성 비염, 알러지성 결막염, 알러지성 피부염, 접촉성 피부염, 두드러기, 곤충 알러지, 식품알러지 또는 약품 알러지인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 약학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하는 것인 조성물.
- 애기땅빈대(Euphorbia supina) 추출물을 유효성분으로 포함하는 알러지 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
- 애기땅빈대(Euphorbia supina) 추출물을 유효성분으로 포함하는 알러지 질환의 예방 또는 개선용 의약외품 조성물.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020100140066A KR101269590B1 (ko) | 2010-12-31 | 2010-12-31 | 애기땅빈대 추출물을 유효성분으로 포함하는 염증 질환 또는 알러지 질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020100140066A KR101269590B1 (ko) | 2010-12-31 | 2010-12-31 | 애기땅빈대 추출물을 유효성분으로 포함하는 염증 질환 또는 알러지 질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20120077928A KR20120077928A (ko) | 2012-07-10 |
| KR101269590B1 true KR101269590B1 (ko) | 2013-06-05 |
Family
ID=46711342
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020100140066A KR101269590B1 (ko) | 2010-12-31 | 2010-12-31 | 애기땅빈대 추출물을 유효성분으로 포함하는 염증 질환 또는 알러지 질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR101269590B1 (ko) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101594979B1 (ko) * | 2015-08-19 | 2016-02-17 | 원광대학교 산학협력단 | 애기땅빈대 추출물 또는 분획물을 유효성분으로 포함하는 비만의 예방 또는 치료용 조성물 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| KR101359728B1 (ko) * | 2013-03-25 | 2014-02-24 | 원광대학교산학협력단 | 땅빈대 또는 애기땅빈대의 분획물을 유효성분으로 포함하는 염증 질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
| CN104666871A (zh) * | 2015-02-13 | 2015-06-03 | 张玉奇 | 一种治疗慢性胆囊炎的药物组合物 |
| KR102038291B1 (ko) * | 2018-10-05 | 2019-10-30 | 대한민국 | 애기땅빈대 추출물을 함유하는 피부 손상 개선 또는 보호용 화장료 조성물 |
-
2010
- 2010-12-31 KR KR1020100140066A patent/KR101269590B1/ko active IP Right Grant
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| YANG, E. J. 외 4명. Interdisciplinary Toxicology. 2009년, Vol. 2, No. 4, 제245면 내지 제249면. * |
| YANG, E. J. 외 4명. Interdisciplinary Toxicology. 2009년, Vol. 2, No. 4, 제245면 내지 제249면.* |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101594979B1 (ko) * | 2015-08-19 | 2016-02-17 | 원광대학교 산학협력단 | 애기땅빈대 추출물 또는 분획물을 유효성분으로 포함하는 비만의 예방 또는 치료용 조성물 |
| WO2017030419A1 (ko) * | 2015-08-19 | 2017-02-23 | 원광대학교산학협력단 | 애기땅빈대 추출물 또는 분획물을 유효성분으로 포함하는 비만의 예방 또는 치료용 조성물 |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20120077928A (ko) | 2012-07-10 |
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