KR101264570B1 - Ｍｅｋ의 헤테로시클릭 억제제 및 그의 사용 방법 - Google Patents

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엘리 월러스
정법 서
조셉 피. 리시카토스
홍 운 양
짐 블레이크
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 전구약물을 개시하고 있다.
<화학식 I>
Figure 112012028973635-pat00344

(상기 식에서, R1, R2, R7, R8 및 R9, W, X 및 Y는 본원에 정의된 바와 같음).
상기 화합물은 MEK 억제제이며, 포유동물에서 과다증식성 질환 (예컨대, 암 및 염증) 및 염증성 증상의 치료에 유용하다. 또한, 본 발명은 포유동물에서 과다증식성 질환의 치료에 상기 화합물을 사용하는 방법, 및 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물을 개시하고 있다.

Description

ＭＥＫ의 헤테로시클릭 억제제 및 그의 사용 방법 {HETEROCYCLIC INHIBITORS OF MEK AND METHODS OF USE THEREOF}
본 출원은 2003년 11월 19일에 출원된 미국 가출원 제60/523,270호 (그의 전문이 그 거명을 통해 본원에 포함됨)를 우선권으로 주장한다.
본 발명은 포유동물에 있어서 과다증식성 질환, 예컨대 암 및 염증의 치료에 유용한 일련의 신규한 헤테로시클릭 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에 있어서 과다증식성 질환의 치료에 이러한 화합물을 사용하는 방법 및 이러한 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
성장 인자 수용체 및 단백질 키나제를 통한 세포 신호전달은 세포 성장, 증식 및 분화의 중요한 조절자이다. 정상 세포 성장에서, 성장 인자 (즉, PDGF 또는 EGF 등)는 수용체 활성화를 통해 MAP 키나제 경로를 활성화시킨다. 정상적이고 제어되지 않은 세포 성장에 관여하는 가장 중요하고 가장 잘 이해된 MAP 키나제 경로 중 하나는 Ras/Raf 키나제 경로이다. 활성의 GTP-결합된 Ras는 Raf 키나제의 활성화 및 간접적인 인산화를 유발한다. 이어서, Raf는 2개의 세린 잔기에서 MEK1 및 2를 인산화시킨다 (MEK1의 경우 S218 및 S222, 및 MEK2의 경우 S222 및 S226) (문헌 [Ahn et al., Methods in Enzymology, 2001, 332, 417-431]). 이어서, 활성화된 MEK는 그의 유일한 공지된 기질인 MAP 키나제 ERK1 및 2만을 인산화시킨다. MEK에 의한 ERK 인산화는 ERK1의 경우 Y204 및 T202에서, ERK2의 경우 Y185 및 T183에서 발생한다 (문헌 [Ahn et al., Methods in Enzymology, 2001, 332, 417-431]). 인산화된 ERK는 이량체화된 후에 핵으로 이동하여 거기에서 축적된다 (문헌 [Khokhlatchev et al., Cell, 1998, 93, 605-615]). 핵에서, ERK는 핵 수송, 신호 도입, DNA 재생, 뉴클레오솜 어셈블리 및 이동, 및 mRNA 프로세싱 및 번역을 포함하나 이에 한정되지 않는 몇몇 중요한 세포 기능에 관여한다 (문헌 [Ahn et al., Molecular Cell, 2000,6, 1343-1354] 참조). 전반적으로, 세포를 성장 인자로 처리하면, 증식 및 몇몇 경우에는 분화를 야기하는 ERK1 및 2의 활성화가 유발된다 (문헌 [Lewis et al., Adv. Cancer Res., 1998, 74, 49-139] 참조).
증식성 질환에서, ERK 키나제 경로에 관여하는 성장 인자 수용체, 하류 신호전달 단백질 또는 단백질 키나제의 유전자 돌연변이 및(또는) 과다발현은 제어되지 않은 세포 증식, 및 궁극적으로는 종양 형성을 유발한다. 예를 들어, 몇몇 암은 성장 인자의 연속적 생산으로 인한 상기 경로의 연속적 활성화를 유발시키는 돌연변이를 함유한다. 다른 돌연변이는 활성화된 GTP-결합된 Ras 복합체의 불활성화에서 결함을 유발할 수 있고, 다시 MAP 키나제 경로의 활성화를 유발할 수 있다. Ras의 돌연변이된 종양유전자 형태는 50％의 결장 암 및 90％ 초과의 췌장 암에서 뿐만 아니라 많은 다른 유형의 암에서 발견된다 (문헌 [Kohl et al., Science 1993, 260, 1834-1837]). 최근, bRaf 돌연변이가 60％ 초과의 악성 흑색종에서 확인되었다 (문헌 [Davies, H. et al., Nature 2002, 417, 949-954]). bRaf에서의 이들 돌연변이는 구조적으로 활성인 MAP 키나제 단계반응(cascade)을 유발시킨다. 1차 종양 샘플 및 세포주의 연구는 또한 췌장, 결장, 폐, 난소 및 신장의 암에서 MAP 키나제 경로의 구조적 또는 과다한 활성화를 보여준다 (문헌 [Hoshino, R. et al., Oncogene 1999, 18, 813-822]). 따라서, 암과 유전자 돌연변이로부터 유발된 과다활성의 MAP 키나제 경로 사이에는 강한 상관성이 존재한다.
MAP 키나제 단계반응의 구조적 또는 과다한 활성화는 세포 증식 및 분화에서 중추적인 역할을 하므로, 상기 경로의 억제는 과다증식성 질환에 유익하다고 여겨진다. MEK는 Ras 및 Raf의 하류이므로 상기 경로에서 중요한 역할을 한다. 또한, MEK 인산화에 대해 유일하게 공지된 기질은 MAP 키나제, ERK1 및 2이므로, MEK는 매력적인 치료적 표적이다. 몇몇 연구에서 MEK의 억제는 잠재적인 치료적 이익을 갖는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 소분자 MEK 억제제는 누드 마우스 이종이식편에서 인간 종양 성장을 억제하고 (문헌 [Sebolt-Leopold et al., Nature-Medicine 1999, 5 (7), 810-816]; [Trachet et al., AACR April 6-10, 2002, Poster #5426]; [Tecle, H. IBC 2nd Internat'l Conference of Protein Kinases, Sep. 9-10, 2002]), 동물에서 정적 이질통증을 차단하고 (2001년 1월 25일자로 공개된 WO 01/05390), 급성 골수성 백혈병 세포의 성장을 억제 (문헌 [Milella et al., J Clin Invest 2001, 108 (6), 851-859])하는 것을 밝혀졌다.
MEK 소분자 억제제가 미국 특허 출원 제2003/0232869호, 제2004/0116710호 및 제2003/0216460호, 미국 특허 출원 제10/654,580호 및 제10/929,295호 (이들은 그 거명을 통해 본원에 포함됨)에 개시되어 있다. 최근 몇년 동안 15개 이상이 더 특허 출원되었다. 예를 들어, 미국 특허 제5,525,625호; WO 98/43960; WO 99/01421; WO 99/01426; WO 00/41505; WO 00/42002; WO 00/42003; WO 00/41994; WO 00/42022; WO 00/42029; WO 00/68201; WO01/68619; WO 02/06213; WO 03/077914; 및 WO 03/077855를 참조한다.
<발명의 요약>
본 발명은 과다증식 질환의 치료에 유용한 신규 헤테로시클릭 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 전구약물을 제공한다. 특히, 본 발명의 한 실시양태는 MEK 억제제로서 작용하는 화학식 I 내지 V의 화합물에 관한 것이다.
이에 따라, 본 발명은 화학식 I 내지 V의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 및 용매화물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112012028973635-pat00001
<화학식 II>
Figure 112012028973635-pat00002
<화학식 III>
Figure 112012028973635-pat00003
<화학식 IV>
Figure 112012028973635-pat00004
<화학식 V>
Figure 112012028973635-pat00005
상기 식에서,
X는 N 또는 CR10이고;
Y는 NR3, O, S, S(O), S(O)2, C(O) 또는 CH2이고;
R1, R2, R8 및 R9는 독립적으로 수소, 히드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -SR11, -OR3, -C(O)R3, -C(O)OR3, -NR4C(O)OR6, -OC(O)R3, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -NR3R4, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, -S(O)j(C1-C6 알킬), -S(O)j(CR4R5)m-아릴, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, -O(CR4R5)m-아릴, -NR4(CR4R5)m-아릴, -O(CR4R5)m-헤테로아릴, -NR4(CR4R5)m-헤테로아릴, -O(CR4R5)m-헤테로시클릴 또는 -NR4(CR4R5)m-헤테로시클릴이고, 여기서 임의의 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬 부분은 옥소 (단, 이는 아릴 또는 헤테로아릴 상에서 치환되지 않음), 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -OR3, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있으며, 이 때 상기 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬 고리는 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 아지도, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, NR3R4 및 OR3으로부터 선택된 하나 이상의 기로 더 치환될 수 있고;
R7은 수소, 트리플루오로메틸, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이고, 여기서 임의의 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬 부분은 옥소 (단, 이는 아릴 또는 헤테로아릴 상에서 치환되지 않음), 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR11SO2R14, -SO2NR11R12, -C(O)R11, -C(O)OR11, -OC(O)R11, -NR11C(O)OR14, -NR11C(O)R12, -C(O)NR11R12, -SR11, -S(O)R14, -SO2R14, -NRR11R12, -NR11C(O)NR12R13, -NR11C(NCN)NR12R13, -OR11, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있으며, 이 때 상기 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬 고리는 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 아지도, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, NR3R4 및 OR3으로부터 선택된 하나 이상의 기로 더 치환될 수 있고;
R3은 수소, 트리플루오로메틸, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 포스페이트 또는 아미노산 잔기이고, 여기서 임의의 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬 부분은 옥소 (단, 이는 아릴 또는 헤테로아릴 상에서 치환되지 않음), 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR11SO2R14, -SO2NR11R12, -C(O)R11, -C(O)OR11, -OC(O)R11, -NR11C(O)OR14, -NR11C(O)R12, -C(O)NR11R12, -SR11, -S(O)R14, -SO2R14, -NR11R12, -NR11C(O)NR12R13, -NR11C(NCN)NR12R13, -OR11, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있거나, 또는
R3 및 R4는 이들이 부착된 원자와 함께 4-원 내지 10-원 카르보시클릭, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 임의의 상기 카르보시클릭, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리는 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR11SO2R14, -SO2NR11R12, -C(O)R11, -C(O)OR11, -OC(O)R11, -NR11C(O)OR14, -NR11C(O)R12, -C(O)NR11R12, -SR11, -S(O)R14, -SO2R14, -NR11R12, -NR11C(O)NR12R13, -NR11C(NCN)NR12R13, -OR11, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는
R4 및 R5는 이들이 부착된 원자와 함께 4-원 내지 10-원 카르보시클릭, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 알킬 또는 임의의 상기 카르보시클릭, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 고리는 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR11SO2R14, -SO2NR11R12, -C(O)R11, -C(O)OR11, -OC(O)R11, -NR11C(O)OR14, -NR11C(O)R12, -C(O)NR11R12, -SR11, -S(O)R14, -SO2R14, -NR11R12, -NR11C(O)NR12R13, -NR11C(NCN)NR12R13, -OR11, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있고;
R6은 트리플루오로메틸, C1-C10 알킬, C3-C10 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이고, 여기서 임의의 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬 부분은 옥소 (단, 이는 아릴 또는 헤테로아릴 상에서 치환되지 않음), 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR11SO2R14, -SO2NR11R12, -C(O)R11, -C(O)OR11, -OC(O)R11, -NR11C(O)OR14, -NR11C(O)R12, -C(O)NR11R12, -SR11, -S(O)R14, -SO2R14, -NR11R12, -NR11C(O)NR12R13, -NR11C(NCN)NR12R13, -OR11, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있고;
화학식 I 및 V의 R10은 수소, 히드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -SR11, -OR3, -C(O)R3, -C(O)OR3, -NR4C(O)OR6, -OC(O)R3, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -NR3R4, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, -S(O)j(C1-C6 알킬), -S(O)j(CR4R5)m-아릴, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, -O(CR4R5)m-아릴, -NR4(CR4R5)m-아릴, -O(CR4R5)m-헤테로아릴, -NR4(CR4R5)m-헤테로아릴, -O(CR4R5)m-헤테로시클릴 또는 -NR4(CR4R5)m-헤테로시클릴이고, 여기서 임의의 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬 부분은 옥소 (단, 이는 아릴 또는 헤테로아릴 상에서 치환되지 않음), 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -OR3, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있으며, 이 때 상기 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬 고리는 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 아지도, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, NR3R4 및 OR3으로부터 선택된 하나 이상의 기로 더 치환될 수 있고;
화학식 II 및 IV의 R10은 독립적으로 수소, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -C(O)R3, -C(O)OR3, -SO2NR3R4, -C(O)NR3R4, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, -S(O)j(C1-C6 알킬), -S(O)j(CR4R5)m-아릴, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이고, 여기서 임의의 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬 부분은 옥소 (단, 이는 아릴 또는 헤테로아릴 상에서 치환되지 않음), 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -OR3, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있으며, 이 때 상기 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬 고리는 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 아지도, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, NR3R4 및 OR3으로부터 선택된 하나 이상의 기로 더 치환될 수 있고;
R11, R12 및 R13은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 아릴 및 아릴알킬이고, R14는 저급 알킬, 저급 알케닐, 아릴 및 아릴알킬이거나, 또는
R11, R12, R13 또는 R14 중 임의의 2개가 이들이 부착된 원자와 함께 4-원 내지 10-원 카르보시클릭, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 임의의 상기 알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 카르보시클릭 고리, 헤테로아릴 고리 또는 헤테로시클릭 고리는 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있고;
W는 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C(O)OR3, -C(O)NR3R4, -C(O)NR4OR3, -C(O)R4OR3, -C(O)NR4SO2R3, -C(O)(C3-C10 시클로알킬), -C(O)(C1-C10 알킬), -C(O)(아릴), -C(O)(헤테로아릴), -C(O)(헤테로시클릴) 또는 CR3OR3이고, 여기서 임의의 상기 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C(O)OR3, -C(O)NR3R4, -C(O)NR4OR3, -C(O)R4OR3, -C(O)NR4SO2R3, -C(O)(C3-C10 시클로알킬), -C(O)(C1-C10 알킬), -C(O)(아릴), -C(O)(헤테로아릴), -C(O)(헤테로시클릴) 및 CR3OR3은 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, -NR3R4, -OR3, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있으며, 이 때 임의의 상기 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 -NR3R4 및 -OR3으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있고;
m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
j는 0, 1 또는 2이다.
추가의 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I 내지 V의 화합물을 포함하는 MEK 억제 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 I 내지 V 화합물의 제약상 허용되는 전구약물, 제약상 활성인 대사물 및 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 화학식 I 내지 V 화합물의 제조 방법도 기재되어 있다.
추가의 측면에서, 본 발명은 MEK에 의해 매개되는 질환 또는 의학적 증상을 치료하기 위한 의약으로서 본 발명의 화합물을 사용하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I 내지 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 과다증식성 질환을 치료하는데 유효한 양으로 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 과다증식성 질환을 치료하기 위한 방법을 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 화학식 I 내지 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 생체 내에서 분해가능한 전구약물을 포함하는 제약 조성물을 MEK에 의해 매개되는 증상을 치료 또는 예방하는데 유효한 양으로 MEK에 의해 매개되는 증상의 치료 또는 예방을 필요로 하는 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, MEK에 의해 매개되는 증상을 치료 또는 예방하기 위한 방법을 제공한다.
또한, 본 발명의 화합물은 다른 공지된 치료제와 조합하여 유리하게 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 I 내지 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 전구약물, 제약상 활성인 대사물 또는 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 화합물을 유효량으로 포함하는, MEK를 억제하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 측면은 MEK에 의해 매개되는 질환 또는 의학적 증상을 앓고 있는 온혈 동물 (바람직하게는 포유동물, 더 바람직하게는 인간)에서 상기 질환 또는 증상을 치료 또는 예방하기 위한 의약 제조에 있어서 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 또는 화학식 V 화합물의 용도이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 포유동물에서 과다증식성 질환 또는 염증성 증상을 치료 또는 예방하기 위한 의약 제조에 있어서 본 발명 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명의 추가 이점 및 신규한 특징을 하기 명세서에 몇몇 열거할 것이며, 일부는 다음의 명세서의 기재를 살펴보면 당업자에게 명백할 것이고, 또는 이들 이점 및 특징은 발명의 실시함으로써 배울 수 있다. 본 발명의 이점은 각종 수단, 조합물, 조성물 및 방법에 의하여, 특히 특허청구범위에서 지적된 상기 것들에 의하여 실현 및 달성될 수 있다.
본원에 도입되어 있으며 명세서의 일부를 형성하는 첨부 도면은 본 발명의 비제한적인 실시양태를 도시하며, 이하 기재와 함께 본 발명의 원리를 설명해주고 있다.
도면에서:
도 1은 화합물 (5) 내지 (7)의 합성에 대한 반응식을 도시하고 있다.
도 2는 화합물 (7) 및 (11)의 합성에 대한 반응식을 도시하고 있다.
도 3은 화합물 (14) 및 (15)의 합성에 대한 반응식을 도시하고 있다.
도 4는 화합물 (16)의 합성에 대한 반응식을 도시하고 있다.
도 5는 화합물 (18) 내지 (23)의 합성에 대한 반응식을 도시하고 있다.
도 6은 화합물 (25) 내지 (27)의 합성에 대한 반응식을 도시하고 있다.
도 7은 화합물 (33)의 합성에 대한 반응식을 도시하고 있다.
도 8은 화합물 (34) 내지 (36)의 합성에 대한 반응식을 도시하고 있다.
도 9는 화합물 (40)의 합성에 대한 반응식을 도시하고 있다.
도 10은 화합물 (42) 및 (46)의 합성에 대한 반응식을 도시하고 있다.
도 11은 화합물 (47)의 합성에 대한 반응식을 도시하고 있다.
도 12는 화합물 (48)의 합성에 대한 반응식을 도시하고 있다.
도 13은 화합물 (49)의 합성에 대한 반응식을 도시하고 있다.
도 14는 화합물 (51)의 합성에 대한 반응식을 도시하고 있다.
도 15는 화합물 (54) 내지 (57)의 합성에 대한 반응식을 도시하고 있다.
도 16은 화합물 (54) 및 (56)의 합성에 대한 반응식을 도시하고 있다.
도 17은 화합물 (54) 내지 (57)의 합성에 대한 별법의 반응식을 도시하고 있다.
도 18은 화합물 (54) 및 (60)의 합성에 대한 반응식을 도시하고 있다.
도 19는 화합물 (62) 내지 (64)의 합성에 대한 반응식을 도시하고 있다.
도 20은 화합물 (63)의 합성에 대한 반응식을 도시하고 있다.
도 21은 화합물 (61) 및 (66)의 합성에 대한 반응식을 도시하고 있다.
도 22는 화합물 (61)의 합성에 대한 별법의 반응식을 도시하고 있다.
도 23은 화합물 (65)의 합성에 대한 반응식을 도시하고 있다.
도 24는 화합물 (65) 및 (70)의 합성에 대한 반응식을 도시하고 있다.
도 25는 화합물 (65)의 합성에 대한 별법의 반응식을 도시하고 있다.
도 26은 화합물 (65)의 합성에 대한 별법의 반응식을 도시하고 있다.
도 27은 화합물 (65)의 합성에 대한 별법의 반응식을 도시하고 있다.
도 28은 화합물 (61)의 합성에 대한 별법의 반응식을 도시하고 있다.
도 29는 화합물 (80)의 합성에 대한 반응식을 도시하고 있다.
도 30은 화합물 (81) 및 (82)의 합성에 대한 반응식을 도시하고 있다.
도 31은 화합물 (83) 및 (84)의 합성에 대한 반응식을 도시하고 있다.
도 32는 화합물 (85)의 합성에 대한 반응식을 도시하고 있다.
도 33은 화합물 (86) 내지 (91)의 합성에 대한 반응식을 도시하고 있다.
도 34는 화합물 (92) 및 (93)의 합성에 대한 반응식을 도시하고 있다.
본 발명의 화학식 I 내지 V의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 전구약물은 과다증식 질환의 치료에 유용하다. 특히, 본 발명의 한 측면은 MEK 억제제로서 작용하는 화학식 I 내지 V의 화합물에 관한 것이다. 일반적으로, 본 발명의 한 측면은 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 및 용매화물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112012028973635-pat00006
상기 식에서,
X는 N 또는 CR10이고;
Y는 NR3, O, S, S(O), S(O)2, C(O) 또는 CH2이고;
R1, R2, R8, R9 및 R10은 독립적으로 수소, 히드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -SR11, -OR3, -C(O)R3, -C(O)OR3, -NR4C(O)OR6, -OC(O)R3, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -NR3R4, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, -S(O)j(C1-C6 알킬), -S(O)j(CR4R5)m-아릴, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, -O(CR4R5)m-아릴, -NR4(CR4R5)m-아릴, -O(CR4R5)m-헤테로아릴, -NR4(CR4R5)m-헤테로아릴, -O(CR4R5)m-헤테로시클릴 또는 -NR4(CR4R5)m-헤테로시클릴이고, 여기서 임의의 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬 부분은 옥소 (단, 이는 아릴 또는 헤테로아릴 상에서 치환되지 않음), 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -OR3, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있으며, 이 때 상기 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬 고리는 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 아지도, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, NR3R4 및 OR3으로부터 선택된 하나 이상의 기로 더 치환될 수 있고;
R7은 수소, 트리플루오로메틸, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이고, 여기서 임의의 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬 부분은 옥소 (단, 이는 아릴 또는 헤테로아릴 상에서 치환되지 않음), 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR11SO2R14, -SO2NR11R12, -C(O)R11, -C(O)OR11, -OC(O)R11, -NR11C(O)OR14, -NR11C(O)R12, -C(O)NR11R12, -SR11, -S(O)R14, -SO2R14, -NR11R12, -NR11C(O)NR12R13, -NR11C(NCN)NR12R13, -OR11, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있으며, 이 때 상기 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬 고리는 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 아지도, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, NR3R4 및 OR3으로부터 선택된 하나 이상의 기로 더 치환될 수 있고,
R3은 수소, 트리플루오로메틸, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 포스페이트 또는 아미노산 잔기이고, 여기서 임의의 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬 부분은 옥소 (단, 이는 아릴 또는 헤테로아릴 상에서 치환되지 않음), 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR11SO2R14, -SO2NR11R12, -C(O)R11, -C(O)OR11, -OC(O)R11, -NR11C(O)OR14, -NR11C(O)R12, -C(O)NR11R12, -SR11, -S(O)R14, -SO2R14, -NR11R12, -NR11C(O)NR12R13, -NR11C(NCN)NR12R13, -OR11, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있거나, 또는
R3 및 R4는 이들이 부착된 원자와 함께 4-원 내지 10-원 카르보시클릭, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 임의의 상기 카르보시클릭, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리는 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR11SO2R14, -SO2NR11R12, -C(O)R11, -C(O)OR11, -OC(O)R11, -NR11C(O)OR14, -NR11C(O)R12, -C(O)NR11R12, -SR11, -S(O)R14, -SO2R14, -NR11R12, -NR11C(O)NR12R13, -NR11C(NCN)NR12R13, -OR11, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는
R4 및 R5는 이들이 부착된 원자와 함께 4-원 내지 10-원 카르보시클릭, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 알킬 또는 임의의 상기 카르보시클릭, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 고리는 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR11SO2R14, -SO2NR11R12, -C(O)R11, -C(O)OR11, -OC(O)R11, -NR11C(O)OR14, -NR11C(O)R12, -C(O)NR11R12, -SR11, -S(O)R14, -SO2R14, -NR11R12, -NR11C(O)NR12R13, -NR11C(NCN)NR12R13, -OR11, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있고;
R6은 트리플루오로메틸, C1-C10 알킬, C3-C10 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이고, 여기서 임의의 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬 부분은 옥소 (단, 이는 아릴 또는 헤테로아릴 상에서 치환되지 않음), 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR11SO2R14, -SO2NR11R12, -C(O)R11, -C(O)OR11, -OC(O)R11, -NR11C(O)OR14, -NR11C(O)R12, -C(O)NR11R12, -SR11, -S(O)R14, -SO2R14, -NR11R12, -NR11C(O)NR12R13, -NR11C(NCN)NR12R13, -OR11, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있고;
R11, R12 및 R13은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 아릴 및 아릴알킬이고, R14는 저급 알킬, 저급 알케닐, 아릴 및 아릴알킬이거나, 또는
R11, R12, R13 또는 R14 중 임의의 2개가 이들이 부착된 원자와 함께 4-원 내지 10-원 카르보시클릭, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 임의의 상기 알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 카르보시클릭 고리, 헤테로아릴 고리 또는 헤테로시클릭 고리는 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있고;
W는 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C(O)OR3, -C(O)NR3R4, -C(O)NR4OR3, -C(O)R4OR3, -C(O)NR4SO2R3, -C(O)(C3-C10 시클로알킬), -C(O)(C1-C10 알킬), -C(O)(아릴), -C(O)(헤테로아릴), -C(O)(헤테로시클릴) 또는 CR3OR3이고, 여기서 임의의 상기 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C(O)OR3, -C(O)NR3R4, -C(O)NR4OR3, -C(O)R4OR3, -C(O)NR4SO2R3, -C(O)(C3-C10 시클로알킬), -C(O)(C1-C10 알킬), -C(O)(아릴), -C(O)(헤테로아릴), -C(O)(헤테로시클릴) 및 CR3OR3은 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, -NR3R4, -OR3, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있으며, 이 때 임의의 상기 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 -NR3R4 및 -OR3으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있고;
m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
j는 0, 1 또는 2이다.
한 실시양태에서, W는
Figure 112012028973635-pat00007
로부터 선택된다.
도 1 내지 3, 6, 7 및 10 내지 14는 본 발명의 화학식 I 화합물의 합성에 대한 비-제한적인 예를 보여준다.
화학식 I의 화합물 이외에도, 본 발명은 화학식 II의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 및 용매화물을 더 포함한다.
<화학식 II>
Figure 112012028973635-pat00008
상기 식에서,
R1, R2, R8 및 R9는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -SR11, -OR3, -C(O)R3, -C(O)OR3, -NR4C(O)OR6, -OC(O)R3, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -NR3R4, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, -S(O)j(C1-C6 알킬), -S(O)j(CR4R5)m-아릴, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, -O(CR4R5)m-아릴, -NR4(CR4R5)m-아릴, -O(CR4R5)m-헤테로아릴, -NR4(CR4R5)m-헤테로아릴, -O(CR4R5)m-헤테로시클릴 또는 -NR4(CR4R5)m-헤테로시클릴이고, 여기서 임의의 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬 부분은 옥소 (단, 이는 아릴 또는 헤테로아릴 상에서 치환되지 않음), 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -OR3, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있으며, 이 때 상기 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬 고리는 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 아지도, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, NR3R4 및 OR3으로부터 선택된 하나 이상의 기로 더 치환될 수 있고;
R7은 수소, 트리플루오로메틸, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이고, 여기서 임의의 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬 부분은 옥소 (단, 이는 아릴 또는 헤테로아릴 상에서 치환되지 않음), 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR11SO2R14, -SO2NR11R12, -C(O)R11, -C(O)OR11, -OC(O)R11, -NR11C(O)OR14, -NR11C(O)R12, -C(O)NR11R12, -SR11, -S(O)R14, -SO2R14, -NRR11R12, -NR11C(O)NR12R13, -NR11C(NCN)NR12R13, -OR11, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있으며, 이 때 상기 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬 고리는 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 아지도, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, NR3R4 및 OR3으로부터 선택된 하나 이상의 기로 더 치환될 수 있고;
R10은 각각 독립적으로 수소, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -C(O)R3, -C(O)OR3, -SO2NR3R4, -C(O)NR3R4, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, -S(O)j(C1-C6 알킬), -S(O)j(CR4R5)m-아릴, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이고, 여기서 임의의 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬 부분은 옥소 (단, 이는 아릴 또는 헤테로아릴 상에서 치환되지 않음), 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -OR3, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있으며, 이 때 상기 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬 고리는 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 아지도, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, NR3R4 및 OR3으로부터 선택된 하나 이상의 기로 더 치환될 수 있고;
R3은 수소, 트리플루오로메틸, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 포스페이트 또는 아미노산 잔기이고, 여기서 임의의 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬 부분은 옥소 (단, 이는 아릴 또는 헤테로아릴 상에서 치환되지 않음), 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR11SO2R14, -SO2NR11R12, -C(O)R11, -C(O)OR11, -OC(O)R11, -NR11C(O)OR14, -NR11C(O)R12, -C(O)NR11R12, -SR11, -S(O)R14, -SO2R14, -NR11R12, -NR11C(O)NR12R13, -NR11C(NCN)NR12R13, -OR11, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있거나, 또는
R3 및 R4는 이들이 부착된 원자와 함께 4-원 내지 10-원 카르보시클릭, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 임의의 상기 카르보시클릭, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리는 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR11SO2R14, -SO2NR11R12, -C(O)R11, -C(O)OR11, -OC(O)R11, -NR11C(O)OR14, -NR11C(O)R12, -C(O)NR11R12, -SR11, -S(O)R14, -SO2R14, -NR11R12, -NR11C(O)NR12R13, -NR11C(NCN)NR12R13, -OR11, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는
R4 및 R5는 이들이 부착된 원자와 함께 4-원 내지 10-원 카르보시클릭, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 알킬 또는 임의의 상기 카르보시클릭, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 고리는 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR11SO2R14, -SO2NR11R12, -C(O)R11, -C(O)OR11, -OC(O)R11, -NR11C(O)OR14, -NR11C(O)R12, -C(O)NR11R12, -SR11, -S(O)R14, -SO2R14, -NR11R12, -NR11C(O)NR12R13, -NR11C(NCN)NR12R13, -OR11, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있고;
R6은 트리플루오로메틸, C1-C10 알킬, C3-C10 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이고, 여기서 임의의 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬 부분은 옥소 (단, 이는 아릴 또는 헤테로아릴 상에서 치환되지 않음), 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR11SO2R14, -SO2NR11R12, -C(O)R11, -C(O)OR11, -OC(O)R11, -NR11C(O)OR14, -NR11C(O)R12, -C(O)NR11R12, -SR11, -S(O)R14, -SO2R14, -NR11R12, -NR11C(O)NR12R13, -NR11C(NCN)NR12R13, -OR11, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있고;
R11, R12 및 R13은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 아릴 및 아릴알킬이고, R14는 저급 알킬, 저급 알케닐, 아릴 및 아릴알킬이거나, 또는
R11, R12, R13 또는 R14 중 임의의 2개가 이들이 부착된 원자와 함께 4-원 내지 10-원 카르보시클릭, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 임의의 상기 알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 카르보시클릭 고리, 헤테로아릴 고리 또는 헤테로시클릭 고리는 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있고;
m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
n은 1 또는 2이며;
j는 0, 1 또는 2이다.
도 5는 본 발명의 화학식 II 화합물의 합성에 대한 비-제한적인 예를 보여준다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 및 용매화물에 관한 것이다.
<화학식 III>
Figure 112012028973635-pat00009
상기 식에서,
R1, R2, R8 및 각각의 R9는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -SR11, -OR3, -C(O)R3, -C(O)OR3, -NR4C(O)OR6, -OC(O)R3, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -NR3R4, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, -S(O)j(C1-C6 알킬), -S(O)j(CR4R5)m-아릴, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, -O(CR4R5)m-아릴, -NR4(CR4R5)m-아릴, -O(CR4R5)m-헤테로아릴, -NR4(CR4R5)m-헤테로아릴, -O(CR4R5)m-헤테로시클릴 또는 -NR4(CR4R5)m-헤테로시클릴이고, 여기서 임의의 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬 부분은 옥소 (단, 이는 아릴 또는 헤테로아릴 상에서 치환되지 않음), 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3 -OC(O)R3, -NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -OR3, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있으며, 이 때 상기 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬 고리는 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 아지도, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, NR3R4 및 OR3으로부터 선택된 하나 이상의 기로 더 치환될 수 있고;
R7은 수소, 트리플루오로메틸, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이고, 여기서 임의의 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬 부분은 옥소 (단, 이는 아릴 또는 헤테로아릴 상에서 치환되지 않음), 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR11SO2R14, -SO2NR11R12, -C(O)R11, -C(O)OR11, -OC(O)R11, -NR11C(O)OR14, -NR11C(O)R12, -C(O)NR11R12, -SR11, -S(O)R14, -SO2R14, -NR11R12, -NR11C(O)NR12R13, -NR11C(NCN)NR12R13, -OR11, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있으며, 이 때 상기 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬 고리는 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 아지도, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, NR3R4 및 OR3으로부터 선택된 하나 이상의 기로 더 치환될 수 있고;
R3은 수소, 트리플루오로메틸, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 포스페이트 또는 아미노산 잔기이고, 여기서 임의의 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬 부분은 옥소 (단, 이는 아릴 또는 헤테로아릴 상에서 치환되지 않음), 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR11SO2R14, -SO2NR11R12, -C(O)R11, -C(O)OR11, -OC(O)R11, -NR11C(O)OR14, -NR11C(O)R12, -C(O)NR11R12, -SR11, -S(O)R14, -SO2R14, -NR11R12, -NR11C(O)NR12R13, -NR11C(NCN)NR12R13, -OR11, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있거나, 또는
R3 및 R4는 이들이 부착된 원자와 함께 4-원 내지 10-원 카르보시클릭, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 임의의 상기 카르보시클릭, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리는 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR11SO2R14, -SO2NR11R12, -C(O)R11, -C(O)OR11, -OC(O)R11, -NR11C(O)OR14, -NR11C(O)R12, -C(O)NR11R12, -SR11, -S(O)R14, -SO2R14, -NR11R12, -NR11C(O)NR12R13, -NR11C(NCN)NR12R13, -OR11, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는
R4 및 R5는 이들이 부착된 원자와 함께 4-원 내지 10-원 카르보시클릭, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 알킬 또는 임의의 상기 카르보시클릭, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 고리는 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR11SO2R14, -SO2NR11R12, -C(O)R11, -C(O)OR11, -OC(O)R11, -NR11C(O)OR14, -NR11C(O)R12, -C(O)NR11R12, -SR11, -S(O)R14, -SO2R14, -NR11R12, -NR11C(O)NR12R13, -NR11C(NCN)NR12R13, -OR11, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있고;
R6은 트리플루오로메틸, C1-C10 알킬, C3-C10 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이고, 여기서 임의의 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬 부분은 옥소 (단, 이는 아릴 또는 헤테로아릴 상에서 치환되지 않음), 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR11SO2R14, -SO2NR11R12, -C(O)R11, -C(O)OR11, -OC(O)R11, -NR11C(O)OR14, -NR11C(O)R12, -C(O)NR11R12, -SR11, -S(O)R14, -SO2R14, -NR11R12, -NR11C(O)NR12R13, -NR11C(NCN)NR12R13, -OR11, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있고;
R11, R12 및 R13은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 아릴 및 아릴알킬이고, R14는 저급 알킬, 저급 알케닐, 아릴 및 아릴알킬이거나, 또는
R11, R12, R13 또는 R14 중 임의의 2개가 이들이 부착된 원자와 함께 4-원 내지 10-원 카르보시클릭, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 임의의 상기 알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 카르보시클릭 고리, 헤테로아릴 고리 또는 헤테로시클릭 고리는 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있고;
m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
j는 0, 1 또는 2이다.
도 8 및 9는 본 발명의 화학식 III 화합물의 합성에 대한 비-제한적인 예를 보여준다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IV의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 및 용매화물에 관한 것이다.
<화학식 IV>
Figure 112012028973635-pat00010
상기 식에서,
R1, R2, R8 및 R9는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -SR11, -OR3, -C(O)R3, -C(O)OR3, -NR4C(O)OR6, -OC(O)R3, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -NR3R4, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, -S(O)j(C1-C6 알킬), -S(O)j(CR4R5)m-아릴, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, -O(CR4R5)m-아릴, -NR4(CR4R5)m-아릴, -O(CR4R5)m-헤테로아릴, -NR4(CR4R5)m-헤테로아릴, -O(CR4R5)m-헤테로시클릴 또는 -NR4(CR4R5)m-헤테로시클릴이고, 여기서 임의의 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬 부분은 옥소 (단, 이는 아릴 또는 헤테로아릴 상에서 치환되지 않음), 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -OR3, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있으며, 이 때 상기 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬 고리는 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 아지도, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, NR3R4 및 OR3으로부터 선택된 하나 이상의 기로 더 치환될 수 있고;
R7은 각각 수소, 트리플루오로메틸, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이고, 여기서 임의의 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬 부분은 옥소 (단, 이는 아릴 또는 헤테로아릴 상에서 치환되지 않음), 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR11SO2R14, -SO2NR11R12, -C(O)R11, -C(O)OR11, -OC(O)R11, -NR11C(O)OR14, -NR11C(O)R12, -C(O)NR11R12, -SR11, -S(O)R14, -SO2R14, -NR11R12, -NR11C(O)NR12R13, -NR11C(NCN)NR12R13, -OR11, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있으며, 이 때 상기 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬 고리는 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 아지도, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, NR3R4 및 OR3으로부터 선택된 하나 이상의 기로 더 치환될 수 있고;
R10은 각각 독립적으로 수소, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -C(O)R3, -C(O)OR3, -SO2NR3R4, -C(O)NR3R4, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, -S(O)j(C1-C6 알킬), -S(O)j(CR4R5)m-아릴, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이고, 여기서 임의의 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬 부분은 옥소 (단, 이는 아릴 또는 헤테로아릴 상에서 치환되지 않음), 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -OR3, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있으며, 이 때 상기 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬 고리는 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 아지도, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, NR3R4 및 OR3으로부터 선택된 하나 이상의 기로 더 치환될 수 있고;
R3은 수소, 트리플루오로메틸, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 포스페이트 또는 아미노산 잔기이고, 여기서 임의의 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬 부분은 옥소 (단, 이는 아릴 또는 헤테로아릴 상에서 치환되지 않음), 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR11SO2R14, -SO2NR11R12, -C(O)R11, -C(O)OR11, -OC(O)R11, -NR11C(O)OR14, -NR11C(O)R12, -C(O)NR11R12, -SR11, -S(O)R14, -SO2R14, -NR11R12, -NR11C(O)NR12R13, -NR11C(NCN)NR12R13, -OR11, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있거나, 또는
R3 및 R4는 이들이 부착된 원자와 함께 4-원 내지 10-원 카르보시클릭, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 임의의 상기 카르보시클릭, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리는 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR11SO2R14, -SO2NR11R12, -C(O)R11, -C(O)OR11, -OC(O)R11, -NR11C(O)OR14, -NR11C(O)R12, -C(O)NR11R12, -SR11, -S(O)R14, -SO2R14, -NR11R12, -NR11C(O)NR12R13, -NR11C(NCN)NR12R13, -OR11, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는
R4 및 R5는 이들이 부착된 원자와 함께 4-원 내지 10-원 카르보시클릭, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 알킬 또는 임의의 상기 카르보시클릭, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 고리는 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR11SO2R14, -SO2NR11R12, -C(O)R11, -C(O)OR11, -OC(O)R11, -NR11C(O)OR14, -NR11C(O)R12, -C(O)NR11R12, -SR11, -S(O)R14, -SO2R14, -NR11R12, -NR11C(O)NR12R13, -NR11C(NCN)NR12R13, -OR11, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있고;
R6은 트리플루오로메틸, C1-C10 알킬, C3-C10 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이고, 여기서 임의의 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬 부분은 옥소 (단, 이는 아릴 또는 헤테로아릴 상에서 치환되지 않음), 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR11SO2R14, -SO2NR11R12, -C(O)R11, -C(O)OR11, -OC(O)R11, -NR11C(O)OR14, -NR11C(O)R12, -C(O)NR11R12, -SR11, -S(O)R14, -SO2R14, -NR11R12, -NR11C(O)NR12R13, -NR11C(NCN)NR12R13, -OR11, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있고;
R11, R12 및 R13은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 아릴 및 아릴알킬이고, R14는 저급 알킬, 저급 알케닐, 아릴 및 아릴알킬이거나, 또는
R11, R12, R13 또는 R14 중 임의의 2개가 이들이 부착된 원자와 함께 4-원 내지 10-원 카르보시클릭, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 임의의 상기 알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 카르보시클릭 고리, 헤테로아릴 고리 또는 헤테로시클릭 고리는 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있고;
m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
j는 0, 1 또는 2이다.
도 5는 본 발명의 화학식 IV 화합물의 합성에 대한 비-제한적인 예를 보여준다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 V의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 및 용매화물에 관한 것이다.
<화학식 V>
Figure 112012028973635-pat00011
상기 식에서,
X는 N 또는 CR10이고;
R1, R2, R8, R9 및 R10은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -SR11, -OR3, -C(O)R3, -C(O)OR3, -NR4C(O)OR6, -OC(O)R3, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -NR3R4, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, -S(O)j(C1-C6 알킬), -S(O)j(CR4R5)m-아릴, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, -O(CR4R5)m-아릴, -NR4(CR4R5)m-아릴, -O(CR4R5)m-헤테로아릴, -NR4(CR4R5)m-헤테로아릴, -O(CR4R5)m-헤테로시클릴 또는 -NR4(CR4R5)m-헤테로시클릴이고, 여기서 임의의 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬 부분은 옥소 (단, 이는 아릴 또는 헤테로아릴 상에서 치환되지 않음), 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -OR3, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있으며, 이 때 상기 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬 고리는 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 아지도, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, NR3R4 및 OR3으로부터 선택된 하나 이상의 기로 더 치환될 수 있고;
R7은 수소, 트리플루오로메틸, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이고, 여기서 임의의 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬 부분은 옥소 (단, 이는 아릴 또는 헤테로아릴 상에서 치환되지 않음), 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR11SO2R14, -SO2NR11R12, -C(O)R11, -C(O)OR11, -OC(O)R11, -NR11C(O)OR14, -NR11C(O)R12, -C(O)NR11R12, -SR11, -S(O)R14, -SO2R14, -NR11R12, -NR11C(O)NR12R13, -NR11C(NCN)NR12R13, -OR11, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있으며, 이 때 상기 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬 고리는 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 아지도, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, NR3R4 및 OR3으로부터 선택된 하나 이상의 기로 더 치환될 수 있고;
R3은 수소, 트리플루오로메틸, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 포스페이트 또는 아미노산 잔기이고, 여기서 임의의 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬 부분은 옥소 (단, 이는 아릴 또는 헤테로아릴 상에서 치환되지 않음), 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR11SO2R14, -SO2NR11R12, -C(O)R11, -C(O)OR11, -OC(O)R11, -N11C(O)OR14, -NR11C(O)R12, -C(O)NR11R12, -SR11, -S(O)R14, -SO2R14, -NR11R12, -NR11C(O)NR12R13, -N11C(NCN)NR12R13, -OR11, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있거나, 또는
R3 및 R4는 이들이 부착된 원자와 함께 4-원 내지 10-원 카르보시클릭, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 임의의 상기 카르보시클릭, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리는 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR11SO2R14, -SO2NR11R12, -C(O)R11, -C(O)OR11, -OC(O)R11, -NR11C(O)OR14, -NR11C(O)R12, -C(O)NR11R12, -SR11, -S(O)R14, -SO2R14, -NR11R12, -NR11C(O)NR12R13, -NR11C(NCN)NR12R13, -OR11, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는
R4 및 R5는 이들이 부착된 원자와 함께 4-원 내지 10-원 카르보시클릭, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 알킬 또는 임의의 상기 카르보시클릭, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 고리는 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR11SO2R14, -SO2NR11R12, -C(O)R11, -C(O)OR11, -OC(O)R11, -NR11C(O)OR14, -NR11C(O)R12, -C(O)NR11R12, -SR11, -S(O)R14, -SO2R14, -NR11R12, -NR11C(O)NR12R13, -NR11C(NCN)NR12R13, -OR11, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있고;
R6은 트리플루오로메틸, C1-C10 알킬, C3-C10 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이고, 여기서 임의의 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬 부분은 옥소 (단, 이는 아릴 또는 헤테로아릴 상에서 치환되지 않음), 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR11SO2R14, -SO2NR11R12, -C(O)R11, -C(O)OR11, -OC(O)R11, -N11C(O)OR14, -NR11C(O)R12, -C(O)NR11R12, -SR11, -S(O)R14, -SO2R14, -NR11R12, -NR11C(O)NR12R13, -NR11C(NCN)NR12R13, -OR11, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있고;
R11, R12 및 R13은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 아릴 및 아릴알킬이고, R14는 저급 알킬, 저급 알케닐, 아릴 및 아릴알킬이거나, 또는
R11, R12, R13 또는 R14 중 임의의 2개가 이들이 부착된 원자와 함께 4-원 내지 10-원 카르보시클릭, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 임의의 상기 알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 카르보시클릭 고리, 헤테로아릴 고리 또는 헤테로시클릭 고리는 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있고;
W는 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C(O)OR3, -C(O)NR3R4, -C(O)NR4OR3, -C(O)R4OR3, -C(O)NR4SO2R3, -C(O)(C3-C10 시클로알킬), -C(O)(C1-C10 알킬), -C(O)(아릴), -C(O)(헤테로아릴), -C(O)(헤테로시클릴) 또는 CR3OR3이고, 여기서 임의의 상기 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C(O)OR3, -C(O)NR3R4, -C(O)NR4OR3, -C(O)R4OR3, -C(O)NR4SO2R3, -C(O)(C3-C10 시클로알킬), -C(O)(C1-C10 알킬), -C(O)(아릴), -C(O)(헤테로아릴), -C(O)(헤테로시클릴) 및 CR3OR3은 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, -NR3R4, -OR3, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있으며, 이 때 임의의 상기 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 -NR3R4 및 -OR3으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있고;
단, X가 CH인 경우에는 W가 C(O)아릴 또는 C(O)헤테로아릴일 수 없고, 또한 X가 CH이고, W가 -C(O)OR3이고, R9가 F인 경우에는 R7이 H일 수 없으며;
m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
j는 0, 1 또는 2이다.
도 15 내지 34는 본 발명의 화학식 V 화합물의 합성에 대한 비-제한적인 예를 보여준다.
본원에 사용된 용어 "C1-C10 알킬", "알킬" 및 "저급 알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1가의 포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 나타내며, 여기서 알킬 라디칼은 독립적으로 하기 기재되는 치환기들 중 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환될 수 있다. 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 헥실, 2-헥실, 3-헥실, 3-메틸펜틸, 헵틸, 옥틸 등이 있으나 이에 한정되지 않는다.
용어 "C2-C10 알케닐", "저급 알케닐" 및 "알케닐"은 2 내지 10개의 탄소 원자 및 1개 이상의 이중 결합을 갖는 1가의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 나타내며, 그의 예로는 에테닐, 프로페닐, 1-부트-3-에닐, 1-펜트-3-에닐, 1-헥스-5-에닐 등이 있으나 이에 한정되지 않고, 여기서 알케닐 라디칼은 독립적으로 본원에 기재된 치환기들 중 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 이는 "시스" 및 "트랜스" 배향, 또는 다르게는 "E" 및 "Z" 배향을 갖는 라디칼을 포함한다.
용어 "C2-C10 알키닐", "저급 알키닐" 및 "알키닐"은 1개 이상의 삼중 결합을 함유하고 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 1가의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 그 예로는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜틴-2-일 등이 있으나 이에 한정되지 않으며, 여기서 알키닐 라디칼은 독립적으로 본원에 기재된 치환기들 중 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
용어 "알릴"은 화학식 RC=CHCHR의 라디칼을 나타내며, 여기서 R은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 본원에 정의된 임의의 치환기이고, 이 때 상기 알릴은 독립적으로 본원에 기재된 치환기들 중 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
용어 "카르보고리", "카르보시클릴", "시클로알킬" 또는 "C3-C10 시클로알킬"은 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클릭 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 용어 "시클로알킬"은 모노시클릭 및 폴리시클릭 (예를 들어, 비시클릭 및 트리시클릭) 시클로알킬 구조를 포함하며, 여기서 상기 폴리시클릭 구조는 임의로 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리에 융합된 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클로알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합된 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클로알킬을 포함한다. 시클로알킬기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등이 있으나 이에 한정되지 않는다. 시클로알킬은 독립적으로 하나 이상의 치환가능한 위치에서 다양한 기에 의해 임의로 치환될 수 있다. 예를 들어, 상기 시클로알킬기는, 예를 들어 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 모노(C1-C6)알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 아미노(C1-C6)알킬, 모노(C1-C6) 알킬아미노(C1-C6)알킬 또는 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 1가의 포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 나타내고, 여기서 1개 이상의 탄소 원자는 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 치환되며, 상기 라디칼은 탄소 라디칼 또는 헤테로원자 라디칼 (즉, 헤테로원자는 라디칼의 중앙 또는 말단에 나타날 수 있음)일 수 있다. 헤테로알킬 라디칼은 독립적으로 본원에 기재된 치환기들 중 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환될 수 있다. 용어 "헤테로알킬"은 알콕시 및 헤테로알콕시 라디칼을 포함한다.
용어 "헤테로시클로알킬", "헤테로고리" 또는 "헤테로시클릴"은 3 내지 8개의 고리 원자를 갖는 포화되거나 부분적으로 불포화된 카르보시클릭 라디칼을 나타내고, 상기 라디칼에서 1개 이상의 고리 원자는 질소, 탄소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자이고 나머지 고리 원자는 C이며, 이 때 하나 이상의 고리 원자는 독립적으로 하기 기재되는 치환기들 중 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환될 수 있다. 라디칼은 탄소 라디칼 또는 헤테로원자 라디칼일 수 있다. 상기 용어는 하나 이상의 방향족기에 융합된 헤테로고리를 포함하는 융합된 고리계를 더 포함한다. 또한, "헤테로시클로알킬"은 헤테로고리 라디칼이 하나 이상의 카르보시클릭 및(또는) 헤테로시클릭 고리와 융합된 라디칼을 포함한다. 헤테로시클로알킬 고리의 예로는 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티옥사닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 디히드로푸라닐, 피라졸리디닐이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐, 아자비시클로[2.2.2]헥사닐, 3H-인돌릴 및 퀴놀리지닐이 있으나 이에 한정되지 않는다. 스피로 잔기도 상기 정의의 범위에 포함된다. 상기 열거된 기로부터 유도된 상기 기는 가능한 경우에 C-부착되거나 N-부착될 수 있다. 예를 들어, 피롤로부터 유도된 기는 피롤-1-일 (N-부착됨) 또는 피롤-3-일 (C-부착됨)일 수 있다. 또한, 이미다졸로부터 유도된 기는 이미다졸-1-일 (N-부착됨) 또는 이미다졸-3-일 (C-부착됨)일 수 있다. 2개의 고리 탄소 원자가 옥소 (=O) 잔기로 치환된 헤테로시클릭기의 예는 1,1-디옥소-티오모르폴리닐이다. 본원의 헤테로고리기는 비치환되거나, 특정한 경우에는 하나 이상의 치환가능한 위치에서 다양한 기로 치환된다. 예를 들어, 상기 헤테로고리기는, 예를 들어 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 모노(C1-C6)알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 아미노(C1-C6)알킬, 모노(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬 또는 디 (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "아릴"은 단일 고리 (예를 들어, 페닐), 다중 고리 (예를 들어, 비페닐) 또는 다중 축합된 고리 (이 중 하나 이상이 방향족임; 예를 들어, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 나프틸)를 갖는 1가의 방향족 카르보시클릭 라디칼을 나타내며, 이는 예를 들어 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 트리플루오로메틸, 아릴, 헤테로아릴 및 히드록시에 의해 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 5 내지 10개의 원자를 갖는 융합된 고리계 (이 중 하나 이상이 방향족임)를 포함하는 5-원, 6-원 또는 7-원 고리를 갖는 1가의 방향족 라디칼을 나타낸다. 헤테로아릴기의 예로는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 퓨리닐, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐 및 푸로피리디닐이 있다. 스피로 잔기도 상기 정의의 범위에 포함된다. 헤테로아릴기는 예를 들어 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 히드록시에 의해 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있다.
용어 "할로겐"은 불소, 브롬, 염소 및 요오드를 나타낸다.
용어 "아릴알킬"은 하나 이상의 아릴 잔기 (상기 정의된 바와 같음)로 치환된 알킬 잔기 (상기 정의된 바와 같음)를 의미한다. 보다 바람직한 아릴알킬 라디칼은 아릴-C1-C3-알킬이다. 그 예로는 벤질, 페닐에틸 등이 있다.
용어 "헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴 잔기 (상기 정의된 바와 같음)로 치환된 알킬 잔기 (상기 정의된 바와 같음)를 의미한다. 보다 바람직한 헤테로아릴알킬 라디칼은 5-원 또는 6-원 헤테로아릴-C1 -3-알킬이다. 그 예로는 옥사졸릴메틸, 피리딜에틸 등이 있다.
용어 "헤테로시클릴알킬"은 헤테로시클릴 잔기 (상기 정의된 바와 같음)로 치환된 알킬 잔기 (상기 정의된 바와 같음)를 의미한다. 보다 바람직한 헤테로시클릴알킬 라디칼은 5-원 또는 6-원 헤테로시클릴-C1 -3-알킬이다. 그 예로는 테트라히드로피라닐메틸이 있다.
용어 "시클로알킬알킬"은 시클로알킬 잔기 (상기 정의된 바와 같음)로 치환된 알킬 잔기 (상기 정의된 바와 같음)를 의미한다. 보다 바람직한 헤테로시클릴 라디칼은 5-원 또는 6-원 시클로알킬-C1 -3-알킬이다. 그 예로는 시클로프로필메틸이 있다.
용어 "Me"는 메틸을 의미하고, "Et"는 에틸을 의미하고, "Bu"는 부틸을 의미하며, "Ac"는 아세틸을 의미한다.
용어 "아미노산 잔기"는 보통 3개의 철자 기호로 표시되는 20가지 천연 아미노산을 포함하나 이에 한정되지 않으며, 4-히드록시프롤린, 히드록실리신, 데모신, 이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르발린, β-알라닌, γ-아미노부티르산, 시르툴린, 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 술폰을 포함한다.
일반적으로, 화학식 I 내지 V 화합물의 다양한 잔기 또는 관능기는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다. 본 발명의 목적에 적합한 치환기의 예로는 옥소 (단, 이는 아릴 또는 헤테로아릴 상에 위치하지 않음), 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R6, -NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -OR3, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬 (여기서, R3, R4 및 R5는 본원에 정의된 바와 같음)이 있으나 이에 한정되지 않는다.
구조체에 부착된 치환기를 정의하기 위해 2개 이상의 라디칼을 연속하여 사용하는 경우에, 첫번째 명명된 라디칼은 말단인 것으로 여겨지고, 마지막으로 명명된 라디칼은 해당 구조체에 부착된 것으로 여겨짐을 이해해야 한다. 따라서, 예를 들어, 라디칼 아릴알킬은 알킬기에 의해 해당 구조체에 부착된다.
본 발명의 화합물에서, (CR4R5)m과 같은 용어가 사용된 경우, m이 1보다 크면 R4 및 R5는 각각의 반복 단위마다 다를 수 있다. 예를 들어, m이 2인 경우, 용어 (CR4R5)m은 -CH2CH2- 또는 -CH(CH3)C(CH2CH3)(CH2CH2CH3)-일 수 있거나, 또는 R4 및 R5의 정의 범위 내에 속하는 임의의 개수의 유사 잔기일 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭적인 중심을 가질 수 있다. 따라서, 이러한 화합물은 각각 (R)- 또는 (S)-입체이성질체로서 또는 이들의 혼합물로서 생성될 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위에 특정 화합물을 기재 및 언급한 것은 그의 각각의 거울상이성질체 둘 모두, 부분입체이성질체 혼합물, 라세미체 또는 다른 것들을 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 발명은 화학식 I 내지 V의 부분입체이성질체 혼합물 및 분할된 거울상이성질체를 비롯한 이성질체도 모두 포함한다. 부분입체이성질체 혼합물은 이들의 물리화학적 차이에 기초하여 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 이들의 개별 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 거울상이성질체는 광학적으로 활성인 적절한 화합물 (예를 들어, 알콜)과 반응시켜 거울상이성질체 혼합물을 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성질체를 분리하고, 개별 부분입체이성질체를 상응하는 순수한 거울상이성질체로 전환 (예를 들어, 가수분해)시킴으로써 분리할 수 있다. 입체화학의 결정 및 입체이성질체의 분리를 위한 방법은 당업계에 공지되어 있다 (문헌 ["Advanced Organic Chemistry", 4th edition, J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992]의 4장에서의 논의 참조).
본 발명은 또한 화학식 I 내지 V의 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 본 발명의 화합물을 투여하여 증식성 질환 또는 비정상적인 세포 성장을 치료하기 위한 방법을 포함한다. 유리 아미노, 아미도, 히드록시 또는 카르복실기를 갖는 본 발명의 화합물은 제약상 허용되는 전구약물로 전환될 수 있다.
"제약상 허용되는 전구약물"이란 생리학상 조건하에 또는 가용매 분해에 의해 특정 화합물로 또는 이러한 화합물의 제약상 허용되는 염으로 전환될 수 있는 화합물이다. 전구약물은 아미노산 잔기 또는 2개 이상의 (예를 들어, 2, 3 또는 4개) 아미노산 잔기의 폴리펩티드쇄가 아미드 또는 에스테르 결합을 통해 본 발명 화합물의 유리 아미노, 히드록시 또는 카르복실산기로 공유 결합되는 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기는, 보통 3개의 철자 기호로 표시되는 20가지 천연 아미노산을 포함하나 이에 한정되지 않으며, 4-히드록시프롤린, 히드록시리신, 데모신, 이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시르툴린, 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 술폰도 포함한다. 본 발명의 한가지 바람직한 전구약물은 발린 잔기에 공유 결합된 화학식 I 내지 V의 화합물이다.
전구약물의 추가적인 유형이 또한 포함된다. 예를 들어, 유리 카르복실기는 아미드 또는 알킬 에스테르로서 유도체화될 수 있다. 또다른 예로, 유리 히드록시기를 포함하는 화합물은 히드록시기를 포스페이트 에스테르, 헤미숙시네이트, 디메틸아미노아세테이트 및 포스포릴옥시메틸옥시카르보닐로 전환시킴으로써 전구약물로 유도체화될 수 있으며, 이는 문헌 [Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115]에 요약되어 있는 바와 같다. 히드록시 및 아미노기를 갖는 카르바메이트 전구약물이 또한 포함되며, 히드록시기를 갖는 카르보네이트 전구약물, 술포네이트 에스테르 및 술페이트 에스테르 전구약물도 포함된다. (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸 에테르 전구약물 (여기서, 아실기는 알킬 에스테르이며 이는 에테르, 아민 및 카르복실산 관능기 등으로 임의로 치환될 수 있거나, 또는 상기 기재된 아미노산 에스테르임)로서의 히드록시기의 유도체화도 포함된다. 이러한 유형의 전구약물은 문헌 [J. Med. Chem., 1996, 39, 10]에 기재되어 있다. 보다 구체적인 예는, 알콜기의 수소 원자를 (C1-C6)알카노일옥시메틸, 1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, (C1-C6)알콕시카르보닐옥시메틸, N-(C1-C6)알콕시카르보닐아미노메틸, 숙시노일, (C1-C6)알카노일, α-아미노(C1-C4)알카노일, 아릴아실 및 α-아미노아실 또는 α-아미노아실-α-아미노아실 (여기서, 각각의 α-아미노아실기는 천연 L-아미노산, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-C6)알킬)2 또는 글리코실로부터 독립적으로 선택됨)과 같은 기로 치환하는 것을 포함한다 (상기 라디칼은 탄수화물의 헤미아세탈 형태의 히드록실기를 제거하여 생성됨).
또한, 유리 아민은 아미드, 술폰아미드 또는 포스폰아미드로 유도체화될 수 있다. 예를 들어, 전구약물은 아민기의 수소 원자를 R-카르보닐, RO-카르보닐, NRR'-카르보닐 (여기서, R 및 R'는 각각 독립적으로 (C1-C10)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 벤질이거나, 또는 R-카르보닐은 천연 α-아미노아실 또는 천연 α-아미노아실-천연 α-아미노아실, -C(OH)C(O)OY (여기서, Y는 H, (C1-C6)알킬 또는 벤질임), -C(OY0)Y1 (여기서, Y0은 (C1-C4)알킬이고, Y1은 (C1-C6)알킬, 카르복시(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C4)알킬 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노알킬임), -C(Y2)Y3 (여기서, Y2는 H 또는 메틸이고, Y3은 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노, 모르폴리노, 피페리딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일임)임)과 같은 기로 치환하여 형성될 수 있다.
상기 전구약물 잔기는 모두 에테르, 아민 및 카르복실산 관능기 등을 비롯한 기를 도입할 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 I 내지 V 화합물의 용매화물, 제약상 활성인 대사물 및 제약상 허용되는 염을 포함한다.
용어 "용매화물"은 하나 이상의 용매 분자를 갖는 분자 응집물을 지칭한다.
"제약상 활성인 대사물"은 신체에서의 대사를 통해 생성된 특정 화합물 또는 그의 염의 약리학적으로 활성인 생성물이다. 화합물의 대사물은 당업계에 공지된 통상의 기술을 사용하여 확인할 수 있으며, 이들의 활성은 본원에 기재된 바와 같은 시험을 이용하여 결정될 수 있다.
화합물의 전구약물 및 활성 대사물은 당업계에 공지된 통상의 기술을 사용하여 확인할 수 있다. 다양한 형태의 전구약물이 당업계에 공지되어 있다. 이들 전구약물 유도체의 예로는, 예를 들어, a) 문헌 [Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985)]; b) 문헌 [A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs," by H. Bundgaard p. 113-191(1991)]; c) 문헌 [H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)]; d) 문헌 [H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77: 285 (1988)]; 및 e) 문헌 [N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32: 692 (1984)]을 참조하며, 이들은 각각 그 거명을 통해 본원에 참고로 포함된다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은, 달리 지시되지 않는 한, 특정 화합물의 유리 산 및 염기의 생물학적 효과를 보유하고 생물학적으로나 또는 달리 바람직하지 않은 것은 아닌 염을 포함한다. 본 발명의 화합물은 충분히 산성, 충분히 염기성, 또는 양쪽 모두의 관능기를 가질 수 있으며, 이에 따라 임의의 수의 무기 또는 유기 염기, 및 무기 및 유기 산과 반응하여 제약상 허용되는 염을 형성할 수 있다. 제약상 허용되는 염의 예로는, 본 발명의 화합물과 무기 또는 유기 산, 또는 무기 염기와의 반응에 의해 제조되는 염을 포함하며, 그 예로는 술페이트, 피로술페이트, 비술페이트, 술피트, 비술피트, 포스페이트, 모노히드로겐포스페이트, 디히드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 술포네이트, 크실렌술포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, γ-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트, 프로판술포네이트, 나프탈렌-1-술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트 및 만델레이트가 있다. 본 발명의 단일 화합물은 하나 이상의 산성 또는 염기성 잔기를 포함할 수 있기 때문에, 본 발명의 화합물은 단일 화합물에 일-, 이- 또는 삼염을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물이 염기인 경우, 바람직한 제약상 허용되는 염은 당업계에서 이용가능한 임의의 적합한 방법, 예를 들어 유리 염기를 산성 화합물, 특히 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 유기 산, 예컨대, 아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산, 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파히드록시산, 예컨대 시트르산 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향족산, 예컨대 벤조산 또는 신남산, 술폰산, 예컨대 p-톨루엔술폰산 또는 에탄술폰산 등으로 처리하여 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물이 산인 경우, 바람직한 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 유리 산을 무기 또는 유기 염기로 처리하는 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다. 바람직한 무기 염은 알칼리 및 알칼리 토금속, 예컨대 리튬, 나트륨, 칼륨, 바륨 및 칼슘으로 형성된 것이다. 바람직한 유기 염기 염은, 예를 들어 암모늄, 디벤질암모늄, 벤질암모늄, 2-히드록시에틸암모늄, 비스(2-히드록시에틸)암모늄, 페닐에틸벤질아민, 디벤질-에틸렌디아민 등을 포함한다. 다른 산성 잔기의 염으로는, 예를 들어 프로카인, 퀴닌 및 N-메틸글루소아민과 함께 형성된 염과, 염기성 아미노산, 예컨대 글리신, 오르니틴, 히스티딘, 페닐글리신, 리신 및 아르기닌과 함께 형성된 염을 포함할 수 있다.
화학식 I, II, III, IV 및 V 화합물의 제조 방법이 본 발명의 추가적인 특징으로 제공된다. 본 발명의 화합물은 쉽게 입수가능하거나 또는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 합성될 수 있는 출발 물질을 사용하여 당업계에서 이용가능한 기술을 이용하여, 하기 기재되는 바와 같은 반응 경로 및 합성 반응식을 이용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조에 대한 예시는 도 1 내지 34에 나타나 있다.
도 1은 화학식 I 화합물의 합성을 예시한다. 피리돈 에스테르 (2)는 하나의 반응기 중에서 2-단계 절차로 제조될 수 있다. 3-옥소-펜탄디산 디에틸 에스테르 (1)을 승온 (120 내지 150 ℃)에서 트리에틸 오르토포르메이트 및 아세트산으로 처리하여 에놀 에테르 중간체를 수득한다. 이어서, 농축된 반응 잔류물을 냉각시키고, 저온 (약 0 ℃)에서 적절한 아민으로 처리하여 에놀 에테르 중간체의 고리화를 수행할 수 있다. 피리돈 에스테르 (2)의 할로겐화는 POCl3, 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, PCl5, PBr3 또는 Ph3P, 및 Br2를 사용하여 수행할 수 있다. 바람직하게는, 상기 변형은 트리에틸아민과 같은 아민의 존재하에 실온에서 순수한 POCl3을 사용하여 달성된다. R9가 Cl 또는 F인 경우에는 상기 반응이 이번 단계에 도입될 수 있다. 피리돈 에스테르 (3)의 염소화는 적합한 유기 용매, 예컨대 DMF, MeCN 또는 혼합된 용매계 중에서 NCS를 사용하여 실온에서 수행할 수 있다. 바람직하게는, 반응은 DMF 중에서 수행한다. 플루오르화는 피리돈 에스테르 (3)을 염기의 존재하에 적절한 온도의 적합한 유기 용매 중에서 [1-(클로로메틸)-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄-비스(테트라플루오로보레이트)로 처리하여 달성된다. 대략 85 ℃에서 염기로서 LiOH를 사용하고 용매로서 MeCN을 사용하는 것이 가장 바람직할 수 있다.
계속해서 도 1에서 보시는 바와 같이, R9의 본질에도 불구하고, 피리돈산 (4)는 표준 혼합 수성/유기 용매계 중에서 LiOH 또는 NaOH를 사용하는 표준 조건하에서의 염기성 가수분해에 의해 제조될 수 있다. 아닐린 잔기의 혼입은 SNAr 반응에 의해 수행된다. 이 반응은 적절한 온도 (-78 ℃ 내지 실온)에서 아미드 염기, 예컨대 LDA, LiHMDS, NaHMDS 또는 KHMDS를 사용하여 적합한 유기 용매, 예컨대 THF 중에서 수행할 수 있다. 바람직하게는, 아닐린을 저온 (-20 내지 -80 ℃)에서 THF 중 LDA 또는 LiHMDS에 첨가한다. 이어서, 피리돈 (4)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하여 카르복실산 (5)를 수득한다. 아미드 (6) 및 히드록사메이트 (7)은 적합한 유기 용매, 예컨대 DMF, THF 또는 메틸렌 클로라이드 중에서 EDCI, HOBt 또는 PyBOP, 및 적절한 아민 또는 히드록실아민을 사용하는 것 등을 비롯한 표준 커플링 절차를 이용하여 제조될 수 있다. 몇몇 경우에, 커플링 반응에 사용된 아민 또는 히드록실아민은 표준 보호기를 함유한다. 이러한 경우, 보호기는 당업계에 공지된 표준 조건을 이용하여 제거할 수 있다.
도 2는 화학식 I 화합물의 합성을 개략적으로 보여주고 있으며, 여기서 R9 기는 출발 3-옥소펜탄디산 디에틸 에스테르 (8)로 혼입된다. 이러한 경로는 특히 R9가 알킬인 유사체에 유용하다. 유사체 (10)의 제조는 도 2에 개략적으로 나타내었으며, 이 제조 절차는 트리플레이트 에스테르로의 전환에 의해 피리돈 (9)를 활성화시킬 수 있는 단계를 추가하여 상기 도 1에 기재된 바와 같이 수행할 수 있다. 이 반응은 피리돈 (9)를 THF 또는 메틸렌 클로라이드 중 트리플산 무수물 또는 N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드 및 아민 염기로 처리하여 수행할 수 있다. Z가 Cl 또는 Br인 경우, 피리돈 (10)은 도 1에 기재된 바와 같이 아미드 (6) 또는 히드록사메이트 (7)로 전환시킬 수 있다. 별법으로, 피리돈 (10)은 도 2에 개략된 경로를 이용하여 히드록사메이트 (7)로 전환시킬 수 있으며, 여기서 아닐린 잔기는 팔라듐-매개된 교차-커플링 화학반응을 이용하여 혼입된다. 팔라듐-매개된 교차-커플링 화학반응은 적절한 아닐린과 피리돈 (10)의 혼합물을 승온에서 적합한 유기 용매, 예컨대, THF, DMF, PhMe, DME 또는 MeCN 중의 Pd 촉매, 예컨대, Pd(OAc)2, PdCl2(dppf), Pd(Ph3P)4, Pd2dba3, 포스핀 리간드 및 염기로 처리하여 수행할 수 있다. 가장 바람직하게는, 70 내지 100 ℃에의 PhMe 중에서 Pd(OAc)2, rac-2,2-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 및 Cs2CO3을 사용한다. 히드록사메이트 (7)은 피리돈 에스테르 (11)을 저온에서 적합한 유기 용매, 예컨대 THF 중 적절한 히드록실아민 및 아미드 염기, 예컨대 LDA, LiHMDS 또는 NaHMDS로 처리하여 제조할 수 있다. 바람직하게는, LiHMDS 용액을 0 ℃에서 THF 중 피리돈 에스테르 (11) 및 히드록실아민의 용액에 첨가한다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온하여 목적하는 히드록사메이트 (7)을 수득한다. 몇몇 경우에, 커플링 반응에 사용된 히드록실아민은 표준 보호기를 함유한다. 이러한 경우, 보호기는 당업계에 공지된 표준 조건을 이용하여 제거할 수 있다.
도 3은 화학식 I 화합물의 제조를 보여주고 있으며, 여기서는 4,6-디클로로-5-플루오로니코틴산 (12) (문헌 [Sanchezet al J Heterocylc. Chem. 1993, 30(4), 855-9])가 출발 물질로 사용된다. 에스테르 (13)은 2-단계 절차로 제조할 수 있다. 제1 단계는 적절한 온도 (-78 ℃ 내지 실온)에서 아미드 염기, 예컨대 LDA, LiHMDS, NaHMDS 또는 KHMDS를 사용하여 적합한 유기 용매, 예컨대 THF 중에서 적절하게 치환된 아닐린을 첨가하는 SNAr 첨가 단계이다. 바람직하게는, 아닐린을 저온 (-20 내지 -80 ℃)에서 THF 중 LDA 또는 LiHMDS에 첨가한다. 이어서, 니코틴산 (12)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하여 상응하는 카르복실산을 수득한다. 이어서, 메틸 에스테르 (13)을 MeOH 중 TMSCl 또는 적합한 유기 용매, 예컨대 PhMe/MeOH 중 TMSCHN2 등을 비롯한 표준 조건을 이용하여 제조할 수 있다. 피리돈 (14)는 2-단계 순서로 제조될 수 있다. 제1 단계에서, 메틸 에스테르 (13)은 0 ℃ 내지 40 ℃ 범위의 온도에서 적합한 유기 용매, 예컨대 MeOH 또는 THF, 또는 MeOH/THF 혼합물 중에서 나트륨 메톡시드로 처리한다. 바람직하게는, 나트륨 메톡시드를 0 ℃에서 MeOH/THF 중 메틸 에스테르 (13)의 용액에 첨가한다. 이어서, 상기 혼합물을 실온으로 가온한 후에 40 ℃로 가온하여 목적하는 메톡시 피리딘을 수득한다. 탈메틸화는 승온의 수성 HCl, 승온의 아세트산 중 pTsOH, 및 승온의 MeOH 중 수성 HBr 등을 비롯한 표준 조건을 이용하여 수행할 수 있다. 바람직하게는, 탈메틸화는 메톡시 피리딘을 승온 (80 내지 120 ℃)에서 아세트산 중 HBr로 처리하여 피리돈 (14)를 수득하여 달성된다. 바라직하다면, 피리돈 (14)의 알킬화는 알킬 할라이드를 혼입시키는 표준 염기성 알킬화 조건을 이용하여 치환된 피리돈 (15)를 생성하여 달성될 수 있다. 이러한 조건으로는 아세톤 또는 DMF 중 K2CO3, THF 중 NaH, 또는 MeOH/PhMe 중 NaOMe의 조건, 또는 예를 들어 NaOH 및 Bu4NI를 사용하는 상 전이 조건 등이 있다. 바람직하게는, 알킬화는 피리돈 (14)를 0 ℃에서 DMF 중 LiH로 처리한 후에 알킬 브로마이드를 첨가하고, 실온으로 가온하여 수행한다. 이어서, 카르복실산 (15)는 표준 혼합 수성/유기 용매계 중 LiOH 또는 NaOH와 같은 표준 비누화 조건을 이용하여 제조할 수 있다. 피리돈 (15)는 도 1에 기재된 바와 같이 아미드 (6) 또는 히드록사메이트 (7)로 전환시킬 수 있다.
도 4는 화학식 I 화합물의 유사체를 제조하는 초기 단계를 기재하고 있다. 3-옥소펜탄디산 디에틸 에스테르 (8)을 승온 (120 내지 150 ℃)에서 케텐 아세탈 및 아세트산으로 처리하여 에놀 에테르 중간체를 수득한다. 이어서, 농축된 반응 잔류물을 냉각시키고 저온 (약 0 ℃)에서 적절한 아민으로 처리하여 피리돈 (16)을 수득하여, 에놀 에테르 중간체의 고리화를 수행할 수 있다. R9가 Cl 또는 F인 것인 바람직하다면, 도 1에 기재된 염소화 또는 플루오르화 단계는 이 시점에서 도입될 수 있다. 또한, 피리돈 (16)은 도 1에 기재된 SNAr 화학반응 또는 도 2에 기재된 팔라듐-매개된 교차-커플링 화학반응을 통해 아미드 (6) 또는 히드록사메이트 (7)로 전환시킬 수 있다.
도 5는 화학식 II 및 IV 화합물의 합성을 도시하고 있다. 피리돈 (17) (도 2 및 4에 기재된 바와 같이 제조됨)의 브롬화는 적합한 유기 용매 중 NBS와 같은 표준 조건을 이용하여 피리돈 (18)을 수득하여 수행할 수 있다. 고리화는 상온 내지 약간의 상승된 온도에서 적합한 유기 용매 중 암모니아 또는 1급 아민으로 처리하여 락탐 (19)를 형성함으로써 달성될 수 있다. 바람직하게는, 상기 고리화는 MeOH 또는 EtOH와 같은 알콜 용매 중에서 수행된다. 또한, 피리돈 (18)은 적합한 유기 용매, 예컨대 DMF, THF, MeOH 또는 EtOH 중에서 치환되거나 비치환된 히드라진 또는 t-부틸 카르바제이트로 처리하여 피리다지논 (20) 및 (21)로 전환시킬 수 있다. 이어서, 피리다지논 (20) 및 (21)을 알킬 할라이드를 사용하는 표준 염기성 알킬화 조건을 이용하여 더 치환시킬 수 있다. 이러한 조건으로는 실온 또는 승온의 아세톤 또는 DMF 중 K2CO3, 상온 또는 승온의 THF 또는 DMF 중 NaH, 및 승온의 MeOH/PhMe 중 NaOMe 등이 있다. 이어서, 피리다지논 (21)을 메틸렌 클로라이드 중의 TFA 또는 디옥산과 같은 적합한 유기 용매 중의 HCl 등을 비롯한 표준 조건하에서 탈보호시킬 수 있다.
도 6은 X가 N인 화학식 I 화합물의 제조를 도시하고 있다. 도 6에서, 4-히드록시-6-옥소-1-페닐-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실산 메틸 에스테르 (24) (문헌 [Schober et al J. Heterocyclic. Chem. 1989, 26, 169-176)는 2가지 절차 중 하나에서 디히드로피리다진 (25)으로 전환될 수 있다. 제1 방법은 할로겐화에 이은 SNAr 반응 및 계내 비누화를 포함한다. 피리다진 에스테르 (24)의 할로겐화는 POCl3, 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, PC15, PBr3 또는 Ph3P, 및 Br2를 사용하여 수행할 수 있다. 바람직하게는, 상기 변형은 승온 (약 85 ℃)에서 순수한 POCl3를 사용하여 달성된다. R9가 Cl 또는 F인 것이 바람직하다면, 도 1에 기재된 염소화 또는 플루오르화는 이 시점에서 도입될 수 있다. 제2 단계에서, 아닐린 첨가 및 비누화는 동일한 반응기에서 수행할 수 있다. SNAr 반응은 승온 (80 내지 200 ℃)에서 염기, 예컨대 Cs2CO3 또는 K2CO3의 존재하에 적합한 유기 용매, 예컨대 1,2-디클로로벤젠, 크실렌 또는 톨루엔 중에서 수행할 수 있다. 바람직하게는, SNAr 반응은 할로겐화된 피리다진을 1,2-디클로로벤젠 중 아닐린 및 Cs2CO3으로 처리하고 180 ℃로 24시간 동안 가열하여 수행한다. 비누화는 조 반응 혼합물에 물을 실온에서 교반하면서 첨가하여 디히드로피리다진 (25)를 생성함으로써 수행된다. 제2 방법은 피리다진 에스테르 (24)를 할로겐화시키거나 활성화시킨 후에 팔라듐-매개된 교차-커플링시키는 것을 포함한다. 할로겐화는 상기 기재된 바와 같이 수행된다. 활성화는 피리다진 에스테르 (24)를 THF 또는 메틸렌 클로라이드 중 트리플산 무수물 또는 N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드 및 아민 염기로 처리하여 수행할 수 있다. 할로겐화가 이용되는 경우, R9가 Cl 또는 F인 것인 바람직하다면, 도 1에 기재된 염소화 또는 플루오르화 단계는 이 시점에서 도입될 수 있다. 팔라듐-매개된 교차-커플링 반응은 할로겐화되거나 활성화된 피리다진을 승온에서 적합한 유기 용매, 예컨대 THF, DMF, PhMe, DME 또는 MeCN 중 아닐린, Pd 촉매, 예컨대 Pd(OAc)2, PdCl2(dppf), Pd(Ph3P)4, Pd2dba3, 포스핀 리간드 및 염기로 처리하는 것 등을 비롯한 표준 방법에 의해 달성될 수 있다. 비누화는 조 반응 혼합물에 물을 실온에서 교반하면서 첨가하거나 표준 혼합 수성/유기 용매계 중의 LiOH 또는 NaOH를 사용하는 표준 조건하에서 염기성 가수분해시켜 디히드로피리다진 (25)를 생성시킴으로써 달성될 수 있다. 디히드로피리다진 (25)는 도 1 또는 도 2에 기재된 표준 방법에 의해 아미드 (26) 또는 히드록사메이트 (27)로 전환시킬 수 있다.
도 7은 X가 N인 화학식 I 화합물의 제조를 도시하고 있다. 치환된 히드라진 (28)은 2-단계 절차에 의해 히드라조노-프로피온산 에틸 에스테르 (29)로 전환시킬 수 있다. 제1 단계에서, 히드라진 (28)을 0 ℃ 내지 상온의 온도에서 MgSO4의 존재하에 적합한 유기 용매, 예컨대 클로로포름 또는 메틸렌 클로라이드를 사용하는 것과 같은 표준 탈수 조건하에서 에틸 피루베이트와 축합시킨다. 제2 단계에서, 아실화는 저온에서 적합한 유기 용매, 예컨대 THF, DMF, 디옥산 또는 MeCN 중 염기로 처리한 후에 메틸 말로닐 클로라이드를 첨가하여 달성된다. 바람직하게는, 히드라존을 0 ℃에서 THF 중 LiH로 처리한 후에 메틸 말로닐 클로라이드를 첨가하고 실온으로 가온한다. 5-히드록시-2H-피리다진-3-온 (31)은 히드라조노-프로피온산 에틸 에스테르 (29)를 강한 염기성 조건하에 고리화시킨 후에 비누화 및 탈카르복실화시켜 제조된다. 고리화는 히드라조노-프로피온산 에틸 에스테르 (29)를 실온에서 적합한 유기 용매, 예컨대 THF 또는 MeCN 중 강염기, 예컨대 DBU, LDA 또는 NaH로 처리하여 수행할 수 있다. 바람직하게는, 고리화는 실온에서 MeCN 중 DBU를 사용하여 달성된다. 탈카르복실화는 5-히드록시-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 메틸 에스테르 (30)을 진한 HCl의 존재하에 적합한 유기 용매, 예컨대 디옥산 또는 데칼린 또는 디옥산/데칼린 혼합물 중에서 고온으로 가열하여 5-히드록시-2H-피리다진-3-온 (31)을 형성함으로써 달성될 수 있다. 5-클로로-2H-피리다진-3-온 (32)는 5-히드록시-2H-피리다진-3-온 (31)을 POCl3, 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드 또는 PCl5로 처리하여 제조할 수 있다. 바람직하게는, 상기 변형은 승온 (약 85 ℃)에서 순수한 POCl3을 사용하여 달성된다. R9가 Cl 또는 F인 것인 바람직하다면, 도 1에 기재된 염소화 또는 플루오르화 단계는 탈카르복실화 후 또는 염소화 후에 도입될 수 있다. 카르복실산 (33)은 물 중 KMnO4, 디옥산, 크실렌 또는 피리딘과 같은 유기 용매 중의 SeO2, NaOCl/RuCl3, 수성 H2SO4 중 CrO3, K2Cr2O7 및 물 중 Na2Cr2O7 등을 비롯한 표준 조건하에서 산화시켜 제조할 수 있다. 바람직하게는, 상기 변형은 K2Cr2O7-H2SO4를 사용하여 달성된다. 카르복실산 (33)은 표준 방법, 예컨대 도 1, 2 및 6에 기재된 방법에 의해 아미드 (26) 또는 히드록사메이트 (27)로 전환시킬 수 있다.
도 8은 화학식 III 화합물의 제조를 예시한다. 피리돈 (11)은 적합한 용매, 예컨대 CCl4 또는 물 중에서 다양한 부가물, 예컨대 AcOH, H2O2, 이산화규소, AlCl3 및 t-BuNH2의 존재 또는 부재하에 NBS 또는 브롬을 사용하는 것 등을 비롯한 표준 조건을 이용하여 브로마이드 (34)로 전환시킬 수 있다. 케톤 (35)의 합성은 2-단계 절차로 수행할 수 있다. 제1 단계에서, 팔라듐-매개된 알킨 교차-커플링 반응을 이용하여 상응하는 알킨 중간체를 수득한다. 이 팔라듐-매개된 교차-커플링 반응은 브로마이드 (34)를 승온에서 적합한 유기 용매, 예컨대 THF, DMF, PhMe, DME 또는 MeCN 중 바람직한 알킨, Pd 촉매, 예컨대 Pd(OAc)2 및 Ph3P, PdCl2(dppf), Pd(Ph3P)2Cl2, Pd(Ph3P)4, Pd2dba3 및 Ph3P, CuI, 및 아민 염기, 예컨대 Et3N, Et2NH 또는 iPr2NH로 처리하는 것 등을 비롯한 표준 방법에 의해 달성될 수 있다. 보다 바람직하게는, 브로마이드 (34) 및 알킨을 50 내지 100 ℃에서 THF 또는 DMF 중 Pd(Ph3P)2Cl2, CuI 및 아민 염기로 처리한다. 제2 단계에서, 중간 알킨을 H2SO4, TFA, 트리플루오로술폰아미드, FeCl3 또는 H2SO4/K2SO4 등을 비롯한 표준 방법에 의해 케톤 (35)로 가수분해시킨다. 고리화는 케톤 (35)를 상온 내지 약 100 ℃ 범위의 온도에서 적합한 유기 용매, 예컨대 EtOH, i-PrOH, DMF, DME 또는 이들의 혼합물 중 치환되거나 비치환된 히드라진으로 처리하여 피리도-피리다진-디온 (36)을 형성함으로써 수행할 수 있다.
화학식 III의 화합물은 도 9에 개략된 바와 같이 제조될 수 있다. 브로마이드 (37)은 피리돈 (9)를 염소화시킨 후에 방향족성 브롬화시켜 합성할 수 있다. 상기 염소화는 POCl3, 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, PCl5, PBr3 또는 Ph3P, 및 Br2를 사용하여 수행할 수 있다. 바람직하게는, 상기 변형은 승온 (약 85 ℃)에서 순수한 POCl3을 사용하여 달성된다. R9가 Cl 또는 F이라면, 도 1에 기재된 염소화 또는 플루오르화 단계는 이 시점에서 도입될 수 있다. 방향족성 브롬화는 적합한 용매, 예컨대 CCl4 또는 물 중에서 다양한 부가물, 예컨대 AcOH, H2O2, 이산화규소, AlCl3 및 t-BuNH2의 존재 또는 부재하에 NBS 또는 브롬을 사용하는 것 등을 비롯한 표준 조건을 이용하여 달성할 수 있다. 케톤 (38) 및 피리도-피리다진-디온 (39)는 도 8에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 피리도피리다진-디온 (40)은 피리도피리다진-디온 (39)로부터 팔라듐-매개된 교차-커플링 화학반응에 의해 제조될 수 있다. 팔라듐-매개된 교차-커플링 반응은 승온에서 적합한 유기 용매, 예컨대 THF, DMF, PhMe, DME 또는 MeCN 중 적절한 아닐린, Pd 촉매, 예컨대 Pd(OAc)2, PdCl2(dppf), Pd(Ph3P)4, Pd2dba3, 포스핀 리간드 및 염기로 처리하는 것 등을 비롯한 표준 방법에 의해 달성될 수 있다.
도 10 내지 12는 W가 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족인 본 발명의 화학식 I 화합물의 제조를 예시한다. 히드라지드 (42)는 카르복실산 (41)로부터 적합한 유기 용매, 예컨대 DMF, THF 또는 디클로로메탄 중 EDCI, HOBt 또는 PyBOP, 및 히드라진을 사용하는 것을 비롯한 표준 커플링 절차에 의해 제조될 수 있다. 아미노 옥사디아졸론 (43)은 히드라지드 (42)를 실온에서 적합한 2-상 용매계, 예컨대 디옥산 및 물 중 BrCN 및 염기, 예컨대 NaHCO3으로 처리하여 제조된다. 옥사디아존 (44)는 히드라지드 (42)로부터 적합한 유기 용매, 예컨대 DMF, PhMe, 메틸렌 클로라이드 또는 이들의 혼합물 중 CDI, 포스겐 또는 포스겐 등가물을 사용하여 제조할 수 있다. 바람직하게는, 고리화는 히드라지드 (42)를 실온에서 DMF 중 CDI로 처리하여 옥사디아졸론 (44)를 형성함으로써 수행된다. 아미노 트리아졸 (45)는 히드라지드 (42)를 시안아미드로 처리한 후에 디클로로메탄 중 PPh3, TEA 및 CCl4를 사용하여 고리화시킴으로써 제조할 수 있다. 이와 유사하게, 트리아졸 (46)은 히드라지드 (42)를 에틸 아세트이미데이트로 처리한 후에 디클로로메탄 중 PPh3, TEA 및 CCl4를 사용하여 고리화시킴으로써 제조할 수 있다. 치환된 아미노 옥사디아졸 (47)은 옥사디아졸론 (44)로부터 도 11에 개략된 바와 같이 2-단계 절차로 제조할 수 있다. 옥사디아졸론 (44)는 승온에서 알콜 용매, 예컨대 MeOH, EtOH 또는 i-PrOH 중 1급 또는 2급 아민으로 처리한다. 바람직하게는, 1급 또는 2급 아민을 대략 90 ℃에서 EtOH 중 옥사디아졸론 (44)와 함께 교반한다. 이어서, 고리-개방된 중간체를 디클로로메탄 중 PPh3, TEA 및 CCl4로 처리하여 고리화시킴으로써 치환된 아미노 옥사디아졸 (47)을 생성한다. 몇몇 경우에, 첨가 단계에 사용되는 1급 또는 2급 아민은 표준 보호기로 보호할 필요가 있는 관능기를 함유한다. 이러한 경우, 보호기를 표준 조건하에 제거하여 목적하는 치환된 아미노 옥사디아졸 (47)을 수득할 수 있다. 티아졸 (48)은 카르복실산 (41)을 표준 EDCI 커플링 조건을 이용하여 티오페미카르바지드와 커플링시킨 후에 수득한 중간체를 디클로로메탄 중 PPh3, TEA 및 CCl4를 사용하여 도 12에 개략된 바와 같이 고리화시킴으로써 제조될 수 있다.
도 13은 화학식 1 화합물의 제조를 예시한다. 아실 술폰아미드 (49)는 염기의 존재하에 적합한 유기 용매, 예컨대 DMF, THF 또는 디클로로메탄 중 CDI 또는 EDCI, HOBt 또는 PyBOP, 및 적절한 술폰아미드를 사용하는 것 등을 비롯한 표준 커플링 절차를 이용하여 카르복실산 (41)로부터 제조할 수 있다. 바람직하게는, 카르복실산 (41)을 실온에서 DMF 중 CDI로 처리하고, 몇시간 후에 적절한 술폰아미드 및 DBU를 첨가한다.
도 14는 W가 케톤인 화학식 I 화합물의 합성을 예시한다. 케톤 (51)은 메틸 에스테르 (50)를 테베 (Tebbe) 시약으로 처리한 후에 수성 산으로 처리하거나, 또는 상응하는 알데히드에 알킬리튬 또는 그리냐드 시약을 첨가하는 4-단계 산화환원 프로토콜을 이용하여 제조할 수 있다. 4-단계 프로토콜을 다음과 같이 수행할 수 있다. 메틸 에스테르 (50)을 실온에서 EtOH 중 NaBH4로 환원시킨 후에 50 ℃에서 THF:아세톤 중 MnO2로 산화시켜 상응하는 알데히드를 수득한다. 이어서, 2급 알콜은 -78 ℃에서 알데히드에 그리냐드 시약 또는 알킬리튬을 첨가하여 제조한다. 이어서, 케톤 (51)을 50 ℃에서 THF:아세톤 중 상응하는 2급 알콜의 MnO2 산화에 의해 제조된다.
도 15는 X가 CH이고 R9가 H 또는 F인 화학식 V 화합물의 합성을 도시하고 있으며, 여기서는 2,6-디클로로니코틴산 또는 2,6-디클로로-5-플루오로니코틴산이 출발 물질로 사용된다. 니코틴산 (52)는 미국 특허 제3,682,932호에 기재된 절차에 따라 2N 수성 NaOH 중에서 환류시킴으로써 모노클로로산 (53)으로 전환시킨다. 산 (53)의 알킬화는 적절한 알킬 할라이드 2 당량 및 염기를 사용하여 알킬 할라이드를 도입하는 표준 염기성 알킬화 조건을 이용하여 N-알킬 피리돈 에스테르와 위치이성질체 O-알킬 피리딘 에스테르 (컬럼 크로마토그래피에 의해 용이하게 분리됨)의 혼합물을 수득함으로써 달성될 수 있다. 이러한 조건은 실온 또는 승온에서 아세톤 또는 DMF 중 K2CO3을 사용하거나 또는 상온 또는 승온에서 THF 중 NaH를 사용하고, 이어서 알킬 할라이드를 첨가하는 것 등을 포함한다. 바람직하게는, 상기 알킬화는 0 ℃에서 DMF 중 LiH로 처리한 후에, 알킬 브로마이드 또는 알킬 요오다이드를 첨가하고 실온으로 가온하여 달성된다. 적절하게 치환된 아닐린 잔기의 혼입은 SNAr 반응에 의해 수행된다. 이 반응은 적절한 온도 (-78 ℃ 내지 실온)에서 아미드 염기 예컨대 LDA, LiHMDS, NaHMDS 또는 KHMDS를 사용하여 적합한 유기 용매, 예컨대 THF 중에서 수행할 수 있다. 바람직하게는, 아닐린을 저온 (-20 내지 -80 ℃)에서 THF 중 LDA 또는 LiHMDS에 첨가한다. 이어서, 피리돈을 첨가하고, 혼합물을 저온에서 교반하여 에스테르 (54)를 수득한다. 이어서, 카르복실산 (55)를 표준 비누화 조건, 예컨대 표준 혼합 수성/유기 용매계 중 LiOH 또는 NaOH를 사용하여 제조할 수 있다. 히드록사메이트 (56) 및 아미드 (57)는 적합한 유기 용매, 예컨대 DMF, THF 또는 메틸렌 클로라이드 중 EDCI, HOBt 또는 PyBOP, 및 적절한 아민 또는 히드록실아민 등을 비롯한 표준 커플링 절차를 이용하여 제조할 수 있다. 바람직하게는, 커플링은 DMF 중 HOBt 및 EDCI을 사용하여 수행된다. 몇몇 경우에, 커플링 반응에 사용된 아민 또는 히드록실아민은 표준 보호기를 함유한다. 이러한 경우, 보호기는 당업계에 공지된 표준 조건을 이용하여 제거할 수 있다.
도 16은 X가 CH이고 R9가 H 또는 F인 화학식 V 화합물의 별법의 합성을 도시하고 있으며, 여기서는 2,6-디클로로니코틴산 또는 2,6-디클로로-5-플루오로니코틴산이 출발 물질로 사용된다. 상기 경로는 R7이 Me 또는 Et가 아닌 유사체에 특히 유용하다. 니코틴산 (52)은 5-단계 절차에 따라 N-알킬 피리돈 메틸 에스테르 (54)로 전환시킬 수 있으며, 상기 절차에서는 우선 2,6-디클로로니코틴산 (52)를 메톡시 피리딘으로 전환시키고, 이를 에스테르화시켜 수득한 메틸 에스테르를 수득한 후에 탈보호시켜 모노클로로 에스테르 (58)을 수득한다. 메톡시 피리딘산으로의 전환은 바람직하게는 MeOH 중 산 (52)의 용액에 칼륨 t-부톡시드를 첨가한 후에 며칠 동안 환류 온도로 가열하여 수행한다. 에스테르화는 피셔 (Fisher) 에스테르화 (MeOH, H2SO4), MeOH 중 TMSCl, 또는 적합한 유기 용매, 예컨대 PhMe/MeOH 중 TMSCHN2 등을 비롯한 표준 조건하에서 수행할 수 있다. 메톡시 피리딘의 탈메틸화는 승온의 HCl, 승온의 아세트산 중 pTsOH, 및 승온의 MeOH 중 수성 HBr 등을 비롯한 표준 조건을 이용하여 수행할 수 있다. 바람직한 탈메틸화는 메톡시 피리딘을 승온 (80 내지 120 ℃)에서 아세트산 중 수성 HBr로 처리하여 피리돈 (58)을 수득하여 수행한다. 피리돈 (58)의 알킬화는 적절한 알킬 할라이드 1 당량 및 염기를 사용하여 알킬 할라이드를 혼입시키는 표준 염기성 알킬화 조건을 이용하여 N-알킬 피리돈 에스테르와 위치이성질체 O-알킬 피리딘 에스테르 (컬럼 크로마토그래피에 의해 용이하게 분리됨)의 혼합물을 수득함으로써 달성될 수 있다. 이러한 조건은 실온 또는 승온에서 아세톤 또는 DMF 중 K2CO3을 사용하거나 또는 상온 또는 승온에서 THF 중 NaH를 사용하고, 이어서 알킬 할라이드를 첨가하는 것 등을 포함한다. 바람직하게는, 상기 알킬화는 0 ℃에서 DMF 중 LiH로 처리한 후에, 알킬 브로마이드 또는 알킬 요오다이드를 첨가하고 실온으로 가온하여 달성된다. 적절하게 치환된 아닐린 잔기의 혼입은 SNAr 반응에 의해 수행된다. 이 반응은 적절한 온도 (-78 ℃ 내지 실온)에서 아미드 염기 예컨대 LDA, LiHMDS, NaHMDS 또는 KHMDS를 사용하여 적합한 유기 용매, 예컨대 THF 중에서 수행할 수 있다. 바람직하게는, 아닐린을 저온 (-20 내지 -80 ℃)에서 THF 중 LDA 또는 LiHMDS에 첨가한다. 이어서, 피리돈을 첨가하고, 혼합물을 저온에서 교반하여 에스테르 (54)를 수득한다. 히드록사메이트 (56)은 메틸 에스테르 (54)로부터 적절한 온도 (-78 ℃ 내지 실온)에서 적절한 히드록실아민 및 아미드 염기, 예컨대 LDA, LiHMDS, NaHMDS 또는 KHMDS를 사용하여 적합한 유기 용매, 예컨대 THF 중에서 직접 제조할 수 있다. 바람직하게는, LiHMDS의 용액을 0 ℃에서 THF 중 메틸 에스테르 (54) 및 히드록실아민의 용액에 첨가한다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온하여 목적하는 히드록사메이트 (56)을 수득한다. 몇몇 경우에, 커플링 반응에 사용된 아민 또는 히드록실아민은 표준 보호기를 함유한다. 이러한 경우, 보호기는 당업계에 공지된 표준 조건을 이용하여 제거할 수 있다.
도 17은 X가 CH이고 R9가 H 또는 F이며 R7이 H인 화학식 V 화합물의 별법의 합성을 도시하고 있으며, 여기서는 2,6-디클로로니코틴산 또는 2,6-디클로로-5-플루오로니코틴산이 출발 물질로 사용된다. 에스테르 (59)의 형성은 적절하게 치환된 아닐린 잔기를 SNAr 반응에 의해 니코틴산 (52)에 혼입시켜 수행할 수 있다. 이는 적절한 온도 (-78 ℃ 내지 실온)에서 아미드 염기, 예컨대 LDA, LiHMDS, NaHMDS 또는 KHMDS를 사용하여 적합한 유기 용매, 예컨대 THF 중에서 수행할 수 있다. 바람직하게는, 아닐린을 저온 (-20 내지 -80 ℃)에서 THF 중 LDA 또는 LiHMDS에 첨가한다. 이어서, 니코틴산 (52)를 첨가하고, 혼합물을 저온에서 교반하여 커플링된 생성물을 수득한다. 에스테르화는 피셔 에스테르화 (MeOH, H2SO4), MeOH 중 TMSCl, 또는 적합한 유기 용매, 예컨대 PhMe/MeOH 중 TMSCHN2 등을 비롯한 표준 조건하에서 메틸 에스테르를 수득하여 수행할 수 있다. 피리돈 (54)는 2-단계 절차로 제조될 수 있다. 제1 단계에서, 메틸 에스테르 (59)는 0 ℃ 내지 환류 온도 범위에서 적합한 유기 용매, 예컨대 MeOH 또는 THF, 또는 MeOH/THF 혼합물 중 나트륨 메톡시드로 처리한다. 바람직하게는, 나트륨 메톡시드를 실온에서 MeOH 중 메틸 에스테르 (59)의 용액에 첨가한다. 이어서, 상기 혼합물을 4일 동안 환류시켜 목적하는 메톡시 피리딘을 수득한다. 메톡시 피리딘의 탈메틸화는 승온의 HCl, 승온의 아세트산 중 pTsOH, 및 승온의 MeOH 중 수성 HBr 등을 비롯한 표준 조건을 이용하여 수행할 수 있다. 바람직하게는, 탈메틸화는 메톡시 피리딘을 승온 (80 내지 120 ℃)에서 아세트산 중 수성 HBr로 처리하여 피리돈 (54)를 수득하여 달성된다. 이어서, 카르복실산 (55), 히드록사메이트 (56) 및 아미드 (57)을 도 15에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
도 18은 X가 CH이고 R8이 H가 아닌 화학식 V 화합물의 합성을 도시하고 있으며, 여기서는 2,6-디클로로니코틴산이 출발 물질로 사용된다. 피리돈 에스테르 (54)의 브롬화는 적합한 유기 용매, 예컨대 DMF 중 Br2 및 아세트산 또는 NBS를 사용하여 수행할 수 있다. 바람직하게는, NBS를 DMF 중 피리돈 에스테르 (54)의 용액에 첨가하여 브로마이드 (60)을 수득한다. 브로마이드 (60)의 카르복실산 (55), 히드록사메이트 (56) 및 아미드 (57) (여기서, R9는 Br임)로의 전환은 도 15 및(또는) 16에 기재된 바와 같이 수행할 수 있다. 브로마이드 (60)의 화학식 V 화합물 (여기서, R9는 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노 및 아닐리노임)로의 전환은 Pd-매개된 교차-커플링 조건을 이용하여 달성될 수 있다. R9가 알케닐 또는 알키닐인 경우, 이들을 적절한 환원제를 사용하여 추가로 환원시켜 R9에 알킬 치환기를 제공할 수 있다. 일반적으로, 상기 화학반응은 승온에서 적합한 유기 용매, 예컨대 DMF, PhMe, DME, THF, CH3CN 중에 염기를 첨가하거나 첨가하지 않고 매우 다양한 Pd 촉매 및 리간드를 사용하여 수행할 수 있다. 커플링 파트너는 R9의 특성에 따라 달라질 것이다. 상기 Pd-매개된 교차-커플링은 문헌에 기록되어 당업자에게 공지되어 있다. 화합물 (54)의 카르복실산 (55), 히드록사메이트 (56) 및 아미드 (57)로의 전환은 도 15 및(또는) 16에 기재된 바와 같이 수행할 수 있다.
도 19는 X가 N인 화학식 V 화합물의 합성을 도시하고 있다. 피라지논 에스테르 (61) (도 21 또는 22에 나타낸 바와 같이 합성될 수 있음)은 표준 비누화 조건, 예컨대 표준 혼합 수성/유기 용매계 중 LiOH 또는 NaOH를 사용하여 카르복실산 (62)로 전환시킬 수 있다. 히드록사메이트 (63) 및 아미드 (64)는 적합한 유기 용매, 예컨대 DMF, THF 또는 메틸렌 클로라이드 중 EDCI, HOBt 또는 PyBOP, 및 적절한 아민 또는 히드록실아민 등을 비롯한 표준 커플링 절차를 이용하여 제조할 수 있다. 몇몇 경우에, 커플링 반응에 사용된 아민 또는 히드록실아민은 표준 보호기를 함유한다. 이러한 경우, 보호기는 당업계에 공지된 표준 조건을 이용하여 제거할 수 있다.
도 20은 X가 N인 화학식 V 화합물의 합성을 도시하고 있다. 피라지논 에스테르 (61) (도 21 또는 22에 나타낸 바와 같이 합성될 수 있음)은 적절한 온도 (-78 ℃ 내지 실온)에서 적절한 히드록실아민 및 아미드 염기, 예컨대 LDA, LiHMDS, NaHMDS 또는 KHMDS를 사용하여 적합한 유기 용매, 예컨대 THF 중에서 히드록사메이트 (63)으로 직접 전환시킬 수 있다. 몇몇 경우에, 커플링 반응에 사용된 히드록실아민은 표준 보호기를 함유한다. 이러한 경우, 보호기는 당업계에 공지된 표준 조건을 이용하여 제거할 수 있다.
도 21은 도 19 및 20에서 출발 물질로 사용되는 피라지논 에스테르 (61)의 합성을 도시하고 있다. 아닐린 잔기는 팔라듐-매개된 교차-커플링 화학반응을 이용하여 아미노피라지논 (65)에 혼입시킨다. 상기 팔라듐-매개된 교차-커플링 화학반응은 아닐린과 아미노피라지논 (65)의 혼합물을 승온에서 적합한 유기 용매, 예컨대 THF, DMF, PhMe, DME 또는 MeCN 중 Pd 촉매, 예컨대 Pd(OAc)2, PdCl2(dppf), Pd(Ph3P)4, Pd2dba3, 포스핀 리간드 및 염기로 처리하여 수행할 수 있다. R8이 Br 또는 I라면, 브롬화 또는 요오드화 단계는 교차-커플링 반응 이후에 도입될 수 있다. 따라서, 화합물 (66)의 할로겐화는 실온에서 적합한 유기 용매, 예컨대 DMF, MeCN 또는 혼합 용매계 중 NIS 또는 NBS를 사용하여 에스테르 (61)을 수득하여 수행할 수 있다.
도 22는 도 19 및 20에서 출발 물질로 사용되는 피라지논 에스테르 (61)의 별법의 합성을 도시하고 있다. 에스테르 (61)의 디아조화에서는 황산의 존재하에 질산과 반응시켜 디아조늄 염을 생성하고, 이를 추가로 HBr 및 CuBr과 반응시켜 브로마이드 (67)을 수득할 수 있다. 이어서, 에스테르 (61)의 형성을 적절하게 치환된 아닐린 잔기를 SNAr 반응에 의해 브로마이드 (67)에 혼입시켜 수행할 수 있다. 이 반응은 적절한 온도 (-78 ℃ 내지 실온)에서 아미드 염기, LDA, LiHMDS, NaHMDS 또는 KHMDS를 사용하여 적합한 유기 용매, 예컨대 THF 중에서 수행할 수 있다. 바람직하게는, 아닐린을 저온 (-20 내지 -80 ℃)에서 THF 중 LDA 또는 LiHMDS에 첨가한다. 이어서, 브로마이드 (67)을 첨가하고, 혼합물을 저온에서 교반하여 커플링된 생성물 (61)을 수득한다.
도 23 내지 27은 도 21 및 22에서 출발 물질로 사용되는 아미노피라지논 (65)의 여러 합성을 도시하고 있으며, 이들은 R9의 본질에 따라 달라진다. 도 23은 R9가 H인 아미노피라지논 코어의 합성을 도시하고 있다. 3-아미노-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-카르복실산 에틸 에스테르 (68)은 문헌 [Journal of Organic Chemistry 1975, 40, 2341-2346]에 기재된 바와 같이 합성할 수 있다. 에스테르 (68)의 알킬화는 적절한 알킬 할라이드 1 당량 및 염기를 사용하여 알킬 할라이드를 혼입시키는 표준 염기성 알킬화 조건을 이용하여 N-알킬 피라지논 (65) (R9가 H임)와 위치이성질체 O-알킬 피라진 (컬럼 크로마토그래피에 의해 용이하게 분리됨)의 혼합물을 수득함으로써 달성될 수 있다. 이러한 조건은 실온 또는 승온에서 아세톤 또는 DMF 중 K2CO3을 사용하거나 또는 상온 또는 승온에서 THF 중 NaH를 사용하고, 이어서 알킬 할라이드를 첨가하는 것을 포함한다.
도 24는 R9가 Me인 아미노피라지논 코어의 합성을 도시하고 있다. 3-아미노-6-메틸피라진-2-카르복실산 에틸 에스테르 N-옥시드 (69)는 문헌 [J. Heterocyclic Chemistry 1987, 24, 1621-1628]에 기재된 바와 같이 합성할 수 있다. N-옥시드 (69)의 재배열은 아세트산 무수물과 아세트산 또는 트리플루오로아세트산 무수물과 트리플루오로아세트산으로 처리한 후에, MeOH 또는 EtOH로 탈보호시켜 화합물 (70)을 수득함으로써 달성될 수 있다. 화합물 (70)의 알킬화는 적절한 알킬 할라이드 1 당량 및 염기를 사용하여 알킬 할라이드를 혼입시키는 표준 염기성 알킬화 조건을 이용하여 N-알킬 피라지논 (65) (R9가 Me임)와 위치이성질체 O-알킬 피라진 (컬럼 크로마토그래피에 의해 용이하게 분리됨)의 혼합물을 수득함으로써 달성될 수 있다. 이러한 조건은 실온 또는 승온에서 아세톤 또는 DMF 중 K2CO3을 사용하거나 또는 상온 또는 승온에서 THF 중 NaH를 사용하고, 이어서 알킬 할라이드를 첨가하는 것을 포함한다.
또한, 도 25는 R9가 Me인 아미노피라지논 코어의 합성을 도시하고 있다. 3-아미노-5-클로로-6-메틸피라진-2-카르보니트릴 (71)을 문헌 [J. Heterocyclic Chemistry 1987, 24, 1621-1628]에 기재된 바와 같이 합성할 수 있다. 피라지논 (72)는 2-단계 절차로 제조될 수 있다. 제1 단계에서, 피라진 (71)을 0 ℃ 내지 환류 온도의 범위에서 적합한 유기 용매, 예컨대 MeOH 또는 THF, 또는 MeOH/THF 혼합물 중 나트륨 메톡시드로 처리한다. 이어서, 메톡시 피라진의 탈메틸화는 승온의 아세트산 중 pTsOH 또는 승온의 MeOH 중 수성 HBr 등을 비롯한 표준 조건을 이용하여 화합물 (72)를 생성함으로써 수행할 수 있다. 화합물 (72)의 알킬화는 적절한 알킬 할라이드 1 당량 및 염기를 사용하여 알킬 할라이드를 혼입시키는 표준 염기성 알킬화 조건을 이용하여 N-알킬 피라지논 (73)과 위치이성질체 O-알킬 피라진 (컬럼 크로마토그래피에 의해 용이하게 분리)의 혼합물을 수득함으로써 달성될 수 있다. 이러한 조건은 실온 또는 승온에서 아세톤 또는 DMF 중 K2CO3을 사용하거나 또는 상온 또는 승온에서 THF 중 NaH를 사용하고, 이어서 알킬 할라이드를 첨가하는 것 등을 포함한다. 니트릴 (73)을 가수분해시킨 후에 에스테르화시켜 에스테르 (65) (R9 = Me)를 수득한다. 니트릴의 가수분해는 수성 HCl, KOH 또는 NaOH 등을 비롯한 산성 또는 염기성 수용액을 사용하여 달성될 수 있다. 에스테르화는 피셔 에스테르 (MeOH, H2SO4), MeOH 중 TMSCl, 또는 적합한 유기 용매, 예컨대 PhMe/MeOHE 중 TMSCHN2 등을 비롯한 표준 조건하에서 메틸 에스테르 (65) (R9가 Me임)를 수득하여 수행할 수 있다.
도 26은 R9가 C(=O)H인 아미노피라지논 코어의 합성을 도시하고 있다. 보호된 옥심 유사체인 3-아미노-6-(벤질이미노메틸)-피라진-2-카르복실산 에틸 에스테르 N-옥시드 (74)는 히드록실아민 대신 O-벤질-히드록실아민을 사용하여 문헌 [Justus Liebigs Annalen der Chemie 1969, 726, 100-102]에 기재된 바와 같이 합성할 수 있다. 옥심 관능기의 표준 보호기로의 보호는 O-벤질 등을 포함한다. 이어서, 아세트산 무수물과 아세트산, 또는 트리플루오로아세트산 무수물과 트리플루오로아세트산을 사용하여 N-옥시드 (74)를 재배열시킨다. 화합물 (75)의 N-아실 관능기의 제거는 MeOH 또는 EtOH를 사용하여 화합물 (76)을 수득함으로써 달성될 수 있다. 화합물 (76)의 알킬화는 적절한 알킬 할라이드 1 당량 및 염기를 사용하여 알킬 할라이드를 혼입시키는 표준 염기성 알킬화 조건을 이용하여 N-알킬 피라지논 (77)과 위치이성질체 O-알킬 피라진의 혼합물 (컬럼 크로마토그래피에 의해 용이하게 분리됨)을 수득함으로써 달성될 수 있다. 이러한 조건은 실온 또는 승온에서 아세톤 또는 DMF 중 K2CO3을 사용하거나 또는 상온 또는 승온에서 THF 중 NaH를 사용하고, 이어서 알킬 할라이드를 첨가하는 것을 포함한다. 옥심 (77)을 알데히드 (65) (R9 = C(O)H)로 절단한 후에 탈보호시킨다. 옥심의 탈보호는 선택된 보호기의 특성에 따라 달라진다. 선택된 보호기가 벤질인 경우, 이는 적합한 유기 용매 중에서 수소 대기하에 Pd-C 또는 PtO2 등을 비롯한 적합한 Pd 또는 Pt 촉매를 사용하는 촉매에 의한 수소화 조건하에 제거될 수 있다. 옥심의 알데히드 (65) (R9 = C(O)H)로의 전환은 적절한 유기 용매, 예컨대 디옥산 중 수성 HCl 등을 비롯한 가수분해 조건하에 달성될 수 있다.
도 27은 R9가 Cl인 아미노피라지논 코어의 합성을 도시하고 있다. 3-아미노-6-클로로-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-카르복실산 메틸 에스테르 (78)은 문헌 [J. Medicinal Chemistry 1967, 10, 66-75]에 기재된 바와 같이 합성할 수 있다. 에스테르 (78)의 알킬화는 적절한 알킬 할라이드 1 당량 및 염기를 사용하여 알킬 할라이드를 혼입시키는 표준 염기성 알킬화 조건을 이용하여 N-알킬 피라지논 (65) (R9가 Cl임)와 위치이성질체 O-알킬 피라진 (컬럼 크로마토그래피에 의해 용이하게 분리됨)의 혼합물을 수득함으로써 달성될 수 있다. 이러한 조건은 실온 또는 승온에서 아세톤 또는 DMF 중 K2CO3을 사용하거나 또는 상온 또는 승온에서 THF 중 NaH를 사용하고, 이어서 알킬 할라이드를 첨가하는 것을 포함한다.
도 28은 X가 N인 화학식 V 화합물의 합성을 도시하고 있다. 클로라이드 (79)의 화합물 (61) (여기서, R9는 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노 또는 아닐리노일 수 있음)로의 전환은 Pd-매개된 교차-커플링 조건을 이용하여 달성될 수 있다. 일반적으로, 상기 화학은 승온에서 적합한 유기 용매, 예컨대 DMF, PhMe, DME, THF, CH3CN 중에 염기를 첨가하거나 첨가하지 않고 매우 다양한 Pd 촉매 및 리간드를 사용하여 수행할 수 있다. 커플링 파트너는 R9의 특성에 따라 달라질 것이다. 상기 Pd-매개된 교차-커플링은 문헌에 기록되어 당업자에게 공지되어 있다. R9가 알케닐 또는 알키닐인 경우, 이들을 적절한 환원제를 사용하여 추가로 환원시킴으로써 R9에 알킬 치환기를 제공할 수 있다.
도 29 내지 32는 X가 N인 화학식 V 화합물의 합성을 도시하고 있다. 상기 합성에서, 알데히드 (61) (R9 = C(O)H)은 다양한 다른 관능기로 전환된다. 도 29는 알데히드 (61)의 아민 (80)으로의 전환을 도시하고 있다. 이는 환원성 아미드화에 의해 수행될 수 있으며, 알데히드를 목적하는 아민 및 AcOH와 반응시킨 후에 상온에서 적합한 유기 용매, 예컨대 CH3CN 중 Me4NBH(OAc)3 등의 적합한 환원제로 환원시키는 것을 포함한다. 이어서, 카르복실산 (62), 히드록사메이트 (63) 및 아미드 (64) (여기서, R9는 CH2NR3R4와 동일함)는 아민 (80)으로부터 도 19 및 20에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
도 30은 알데히드 (61) (R9 = C(O)H)의 알콜 (81) 및 에테르 (82)로의 전환을 도시하고 있다. 알데히드 (61) (R9 = C(O)H)을 NaBH4 등을 비롯한 적합한 환원제로 환원시켜 알콜 (81)을 수득한다. 알콜 (81)은 알콜 (81)에 NaH를 첨가하는 것 등을 포함하여 적합한 염기 및 목적하는 알킬 할라이드와 반응시킨 후에, 알킬 브로마이드 또는 알킬 요오다이드를 첨가하여 에테르 (82)로 전환시킬 수 있다. 할로겐화는 POCl3, 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, PCl5, PBr3 또는 Ph3P, 및 Br2를 사용하여 수행할 수 있고, 활성화는 알데히드 (61) (R9 = C(O)H)을 MsCl 또는 TsCl 등과 반응시켜 달성할 수 있다. 목적하는 알콜을 첨가한 후에 할로겐화 및 활성화 단계 둘 모두를 수행하여 에테르 (82)를 수득한다. 이어서, 카르복실산 (62), 히드록사메이트 (63) 및 아미드 (64) (여기서, R9는 CH2OH 또는 CH2OR임)를 알콜 (81) 및 에테르 (82)로부터 도 19 및 20에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
도 31은 알데히드 (61) (R9 = C(O)H)의 아미드 (84)로의 전환을 도시하고 있다. 알데히드 (61) (R9 = C(O)H)를 KMnO4, CrO3 또는 Na2Cr2O7을 비롯한 적합한 산화제로 산화시켜 카르복실산 (83)을 수득할 수 있다. 산 (83)의 아미드 (84)로의 전환은 적합한 유기 용매, 예컨대 DMF, THF 또는 메틸렌 클로라이드 중에서 EDCI, HOBt 또는 PyBOP, 및 적절한 아민을 사용하는 것 등을 비롯한 표준 커플링 절차를 이용하여 수행할 수 있다. 몇몇 경우에, 커플링 반응에 사용된 아민은 표준 보호기를 함유한다. 이러한 경우, 보호기는 당업계에 공지된 표준 조건을 이용하여 제거할 수 있다. 이어서, 카르복실산 (62), 히드록사메이트 (63) 및 아미드 (64) (여기서, R9는 C(O)NR3R4와 동일함)를 아미드 (84)로부터 도 19 및 20에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
도 32는 알데히드 (61) (R9 = C(O)H)의 알킬 (85)로의 전환을 도시하고 있다. 알데히드 (61) (R9 = C(O)H)을 표준 비티그 (Wittig) 반응 조건하에 반응시킨 후에 생성된 알켄을 환원시켜 알킬 (85)를 수득할 수 있다. 비티그 반응은 목적하는 인 일라이드인 R2C-P(C6H5)3를 적합한 유기 용매 예컨대, THF 중 알데히드에 첨가하는 것을 포함한다. 목적하는 인 일라이드를 형성시키는 조건은 문헌에 기록되어 당업자에게 공지되어 있다. 알켄의 환원은 수소 대기하에 적합한 촉매, 예컨대 PtO2 또는 Pd/C를 사용하여 화합물 (85)를 수득하여 수행할 수 있다. 이어서, 카르복실산 (62), 히드록사메이트 (63) 및 아미드 (64) (R9가 CH2CR2임)는 화합물 (85)로부터 도 19 및 20에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
도 33은 W가 헤테로시클릭인 화학식 V 화합물의 합성을 도시하고 있다. 카르복실산 (55) 또는 (62)는 적합한 유기 용매, 예컨대 DMF, THF 또는 메틸렌 클로라이드 중 EDCI, HOBt 또는 PyBOP, 및 히드라진을 사용하는 것 등을 비롯한 표준 커플링 절차를 이용하여 히드라지드 (86)으로 전환시킬 수 있다. 이어서, 히드라지드 (86)은 적절한 시약을 사용한 고리화에 의해 몇가지 목적하는 헤테로시클릭 유사체로 전환시킬 수 있다. 히드라지드 (86)의 아미노 옥사디아졸 (87)로의 전환은 실온에서 적합한 2-상 용매계, 예컨대 디옥산 및 물 중 시아노겐 브로마이드 및 염기, 예컨대 NaHCO3을 사용하여 수행할 수 있다. 히드라지드 (86)의 옥사디아졸론 (88)로의 전환은 포스겐, CDI 또는 포스겐 등가물과 반응시켜 수행할 수 있다. 히드라지드 (86)의 아미노 트리아졸 (89)로의 전환은 우선 NH3CN 및 수성 HCl과 반응시킨 후에 트리페닐포스핀, 트리에틸아민 및 탄소 테트라클로라이드로 고리화시키는 2-단계 절차로 수행할 수 있다. 히드라지드 (86)의 메틸 트리졸 (90)으로의 전환은 우선 적절한 커플링제, 예컨대 시안아미드 또는 에틸 아세트이미데이트와 반응시킨 후에 디클로로메탄 중 트리페닐포스핀, 트리에틸아민 및 탄소 테트라클로라이드와 고리화시키는 2-단계 절차로 수행할 수 있다. 마지막으로, 카르복실산 (55) 또는 (62)의 아미노티아졸 (91)로의 전환은 표준 커플링 조건, 예컨대 EDCI을 사용하여 티오세미카르바지드와 반응시킨 후에 디클로로메탄 중 트리페닐포스핀, 트리에틸아민 및 탄소 테트라클로라이드와 고리화시켜 수행할 수 있다.
도 34는 W가 헤테로시클릭인 화학식 V 화합물의 합성을 도시하고 있다. 바람직한 아민을 사용한 옥사디아졸론 (88)의 고리 개방은 환류 조건하에 EtOH 중에서 화합물 (92)를 수득하여 수행될 수 있으며, 이를 디클로로메탄 중 트리페닐포스핀, 트리에틸아민 및 탄소 테트라클로라이드를 사용하여 화합물 (93)으로 다시 고리화될 수 있다. 몇몇 경우에, 고리-개방 반응에 사용된 아민은 표준 보호기를 함유할 수 있다. 이러한 경우, 보호기는 당업계에 공지된 표준 조건을 이용하여 제거할 수 있다.
발명은 또한 치료상 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 수화물, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 포유동물에서 과다증식성 질환을 치료하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다. 한 실시양태에서는, 상기 제약 조성물은 뇌, 폐, 편평세포, 방광, 위, 췌장, 유방, 머리, 목, 신장부, 신장, 난소, 전립선, 결장, 식도, 고환, 부인과 또는 갑상선의 암 등의 암 치료를 위한 것이다. 또 다른 실시양태에서는, 상기 제약 조성물은 피부의 양성 과형성증 (예컨대, 건선), 재협착의 양성 과형성증, 또는 전립선의 양성 과형성증 (예컨대, 양성 전립선 비대증(BPH))과 같은 비-암성 과다증식성 질환을 치료하기 위한 것이다.
본 발명은 또한 치료상 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 수화물, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 포유동물에서 췌장염 또는 신장 질환 (증식성 사구체신염 및 당뇨병-유발 신질환)을 치료하거나 동통을 치료하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료상 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 수화물, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 포유동물에서 배반포 이식의 예방을 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료상 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 수화물, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 포유동물에서 혈관형성 및 혈관신생과 관련된 질환을 치료하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다. 한 실시양태에서는, 상기 제약 조성물은 종양 혈관신생, 류마티스 관절염과 같은 만성 염증성 질환 또는 다른 염증성 증상, 아테롬성동맥경화증, 염증성 장 질환, 건선, 습진 및 경피증과 같은 피부병, 당뇨병, 당뇨병성 망막증, 미숙아 망막증, 연령관련 황반 변성, 혈관종, 신경교종, 흑색종, 카포시 육종, 및 난소, 유방, 폐, 췌장, 전립선, 결장 및 표피양 암으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 치료하기 위한 것이다.
본 발명은 또한 치료상 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 수화물을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 과다증식성 질환를 치료하기 위한 방법에 관한 것이다. 한 실시양태에서는, 상기 방법은 뇌, 폐, 편평세포, 방광, 위, 췌장, 유방, 머리, 목, 신장부, 신장, 난소, 전립선, 결장, 식도, 고환, 부인과 또는 갑상선의 암 등의 암 치료에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서는, 상기 방법은 피부의 양성 과형성증 (예컨대, 건선), 재협착의 양성 과형성증, 또는 전립선의 양성 과형성증 (예컨대, 양성 전립선 비대증(BPH))과 같은 비-암성 과다증식성 질환의 치료에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료상 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 수화물을 유사분열 억제제, 알킬화제, 대사길항제, 삽입성 항생제, 성장 인자 억제제, 세포주기 억제제, 효소 억제제, 토포이소머라제 억제제, 생물학적 반응 조절제, 항호르몬제, 혈관신생 억제제 및 항안드로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 항종양제와 함께 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 과다증식성 질환를 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료상 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 수화물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 췌장염 또는 신장 질환을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료상 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 수화물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 배반포 이식을 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료상 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 수화물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 혈관형성 또는 혈관신생과 관련된 질환을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다. 한 실시양태에서는, 상기 방법은 종양 혈관신생, 류마티스 관절염과 같은 만성 염증성 질환, 아테롬성동맥경화증, 염증성 장 질환, 건선, 습진 및 경피증과 같은 피부병, 당뇨병, 당뇨병성 망막증, 미숙아 망막증, 연령관련 황반 변성, 혈관종, 신경교종, 흑색종, 카포시 육종, 및 난소, 유방, 폐, 췌장, 전립선, 대장 및 표피양 암으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 치료하기 위한 것이다.
또한, 본 발명은 치료상 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 수화물, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 포유동물에서 염증성 질환, 자가면역 질환, 퇴행성 골 질환, 증식성 질환, 감염성 질환, 바이러스 질환, 섬유소성 질환 또는 신경퇴행성 질환과 관련된 질환 또는 증상을 치료하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다. 상기 질환 및(또는) 증상의 예로는 류마티스성 관절염, 아테롬성동맥경화증, 염증성 장 질환, 피부 질환 (예컨대, 건선, 습진 및 경피증), 당뇨병 및 그의 합병증, 당뇨병성 망막증, 미숙아 망막증, 연령관련 황반 변성, 혈관종, 만성 폐색성 폐 질환, 특발성 폐 섬유증, 천식 알레르기성 비염 및 아토피성 피부염을 비롯한 알레르기성 반응, 신장부 질환 및 신부전증, 다낭성 신장 질환, 급성 관상 증후군, 울혈성 심부전증, 골관절염, 신경섬유종증, 기관 이식 거부반응, 악액질 및 동통이 있으나 이에 한정되지 않는다.
또한, 상기 기재된 질환 및 증상을 앓고 있는 온혈 동물 (바람직하게는 포유동물, 더 바람직하게는 인간)에서 상기 질환을 치료하는데 의약으로 사용하기 위한 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 또는 화학식 V의 화합물을 제공한다. 또한, 상기 기재된 질환 및 증상을 앓고 있는 온혈 동물, 바람직하게는 포유동물, 더 바람직하게는 인간에서 상기 질환을 치료하기 위한 의약 제조에 있어서의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 또는 화학식 V 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 방법에 따라, 본 발명의 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 전구약물 및 수화물로 치료될 수 있는 환자는, 예를 들어 건선, 망막증, 아테롬성동맥경화증, BPH, 폐암, 골암, CMML, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안구내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문 부위 암, 위암, 결장암, 유방암, 고환암, 부인과 암 (예컨대, 자궁육종, 난관암, 자궁내막암, 자궁경부암, 질암 또는 외음암), 호지킨병, 식도암, 소장암, 내분비계 암 (예컨대, 갑상선, 부갑상선 또는 부신의 암), 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 유소년기 충실성 종양, 림프구성 림프종, 방광암, 신장 또는 요관암 (예컨대, 신세포 암종, 신우암), 또는 중추신경계 종양 (예컨대, 원발성 CNS 림프종, 척수축 종양, 뇌간 신경아교종 또는 뇌하수체 선종)을 갖고 있는 것으로 진단된 환자를 포함한다.
본 발명은 또한 소정량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 또는 전구약물을 소정량의 화학요법제와 함께 포함하는, 포유동물에서 비정상적인 세포 성장을 억제하기 위한 제약 조성물에 관한 것이고, 여기서 상기 화합물, 염, 용매화물 또는 전구약물의 양 및 화학요법제의 양은 함께 비정상적인 세포 성장을 억제하는데 효과적인 양이다. 현재, 다수의 화학요법제들이 당업계에 공지되어 있다. 한 실시양태에서는, 상기 화학요법제는 유사분열 억제제, 알킬화제, 대사길항제, 삽입성 항생제, 성장 인자 억제제, 세포주기 억제제, 효소, 토포이소머라제 억제제, 생물학적 반응조절자, 항호르몬제, 혈관신생 억제제 및 항안드로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또한, 본 발명은 소정량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 또는 전구약물을 방사선요법제와 함께 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 비정상적인 세포 성장을 억제하거나 과다증식성 질환을 치료하기 위한 방법에 관한 것이고, 여기서 상기 화합물, 염, 용매화물 또는 전구약물의 양은 방사선요법제와 함께 포유동물에서 비정상적인 세포 성장을 억제하거나 과다증식성 질환를 치료하는데 효과적인 양이다. 방사선요법제 투여를 위한 기술은 당업계에 공지되어 있고, 이러한 기술들은 본원에 기재된 조합 치료에 사용될 수 있다. 이러한 조합 치료에서 본 발명의 화합물의 투여는 본원에 기재된 바와 같이 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 비정상적인 세포의 사멸 및(또는) 성장 억제를 위하여 그러한 세포가 방사선요법에 더 민감하게 할 수 있는 것으로 생각된다. 따라서, 본 발명은 또한 소정량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 또는 전구약물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 방사선요법에 대해 포유동물에서 비정상적인 세포를 감작화시키는 방법에 관한 것이며, 상기 양은 비정상적인 세포를 방사선요법에 대해 감작화시키는데 효과적인 양이다. 이러한 방법에서, 상기 화합물, 염 또는 용매화물의 양은 본원에 기재된 그러한 화합물들의 유효량을 확인하기 위한 수단에 따라서 결정될 수 있다.
본 발명은 또한 소정량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 그의 전구약물, 또는 그의 동위원소 표지된 유도체, 및 소정량의 항-혈관신생제, 신호 도입 억제제 및 항증식제로부터 선택된 1종 이상의 물질을 포함하는, 포유동물에서 비정상적인 세포 성장을 억제하는 방법 및 제약 조성물에 관한 것이다.
MMP-2(매트릭스-메탈로프로테이나제 2) 억제제, MMP-9(매트릭스-메탈로프로테이나제 9) 및 COX-II(시클로옥시게나제 II) 억제제와 같은 항-혈관신생제가 본 발명의 화합물 및 본원에 기재된 제약 조성물과 함께 사용될 수 있다. 유용한 COX-II 억제제의 예로는 셀레브렉스(CELEBREX(상표명), 알레콕시브), 발데콕시브 및 로페콕시브가 있다. 유용한 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제의 예는 그 전문들이 WO 96/33172, WO 96/27583, EP 818442, EP 1004578, WO 98/07697, WO 98/03516, WO 98/34918, WO 98/34915, WO 98/33768, WO 98/30566, EP 606,046, EP 931,788, WO 90/05719, WO 99/52910, WO 99/52889, WO 99/29667, WO 99/07675, EP 945864, 미국 특허 제5,863,949호, 미국 특허 제5,861,510호 및 EP 780,386 (이들은 모두 그 거명을 통해 본원에 참고로 포함됨)에 개시되어 있다. 바람직한 MMP-2 및 MMP-9 억제제들은 MMP-1 억제 활성이 거의 없거나 전혀 없는 것들이다. 다른 매트릭스-메탈로프로테이나제 (예컨대, MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMp-11, MMP-12 및 MMP-13)에 비하여 MMP-2 및(또는) MMP-9를 선택적으로 억제하는 것들이 더 바람직하다.
용어 "비정상적인 세포 성장" 및 "과다증식성 질환"은 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
본원에서 사용된 "비정상적인 세포 성장"은 달리 지시되지 않는 한, 정상적인 조절 메카니즘에 의존하지 않는 (예를 들어, 접촉 억제의 소실) 세포 성장을 말한다. 이것은, 예를 들어 (1) 수용체 티로신 키나제의 과발현 또는 돌연변이화된 티로신 키나제 발현에 의해 증식하는 종양 세포(종양); (2) 변종 티로신 키나제 활성화가 일어나는 다른 증식성 질환의 양성 및 악성 세포; (3) 수용체 티로신 키나제에 의해 증식하는 임의의 종양; (4) 변종 세린/트레오닌 키나제 활성에 의해 증식하는 임의의 종양; 및 (5) 변종 세린/트레오닌 키나제 활성화가 일어나는 다른 증식성 질환의 양성 및 악성 세포의 비정상 성장을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "치료하는"은 달리 지시되지 않는 한, 상기 용어가 적용되는 질환 또는 증상, 또는 그러한 질환 또는 증상의 하나 이상의 징후의 진행을 역전시키거나, 감소시키거나, 억제하거나, 또는 이를 예방하는 것을 의미한다. 본원에서 사용된 용어 "치료"는 달리 지시되지 않는 한, 상기 "치료하는"이 정의된 바와 같이 치료하는 행위를 말한다.
그러한 양에 상응하는 주어진 제제의 양은 특정 화합물, 질환 증상 및 그 중증도, 치료가 필요한 포유동물의 특성 (예컨대, 체중)과 같은 요인들에 따라 달라질 것이지만, 당업계의 숙련자에 의해 통상적으로 결정될 수 있다. "치료하는"은 적어도 부분적으로 MEK의 활성에 의해 영향을 받는, 인간과 같은 포유동물에서 적어도 질환 증상의 완화를 의도하며, 포유동물에서 일어나는 질환 증상을 예방하는 것, 특히 상기 포유동물이 상기 질환 증상을 가지기 쉬운 것으로 밝혀졌지만 아직 가지지는 않은 것으로 진단된 경우, 이를 예방하는 것; 상기 질환 증상을 조절하고(하거나) 억제하는 것; 및(또는) 상기 질환 증상을 완화시키는 것을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
화학식 I 내지 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 인간을 비롯한 포유동물의 치료적 처리(예방적 처리를 포함) 목적으로 사용하기 위하여, 이것은 일반적으로 표준 제약 관행에 따라 제약 조성물로서 제형화된다. 본 발명의 이러한 측면에 따라서, 상기 정의된 화학식 I 내지 V의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
본 발명에 따른 제약 조성물을 제조하기 위해, 치료상 또는 예방상 유효량의 화학식 I 내지 V의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 대사물 또는 전구약물을 (단독으로 또는 추가의 치료제와 함께), 바람직하게는 통상적인 제약 제조 기술에 따라 제약상 허용되는 담체와 밀접하게 혼합하여 투여용 조성물을 제공한다. 담체는 투여 경로, 예를 들어 경구 또는 비경구 투여 경로에 바람직한 제제의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 적합한 담체의 예로는 임의의 및 모든 용매, 현탁 매질, 아주반트, 코팅제, 항박테리아제 및 항진균제, 등장성 제제 및 흡수 지연제, 감미제, 안정화제 (장기 보관을 촉진하기 위함), 유화제, 결합제, 증점제, 염, 보존제, 용매, 현탁 매질, 코팅제, 항박테리아제 및 항진균제, 등장성 제제 및 흡수 지연제, 향미제, 및 기타 다양한 물질 (예컨대, 완충액) 및 흡수제가 있으며, 이들은 특정 치료용 조성물을 제조하기 위해 필요할 수 있다. 제약상 활성인 물질과 상기 매질 및 제제를 함께 사용하는 것은 당업계에 공지된 사실이다. 임의의 통상적인 매질 또는 제제가 화학식 I 내지 V의 화합물과 상용될 수 없는 경우를 제외하고는, 치료용 조성물 및 제제에 상기 매질 또는 제제를 사용하는 것이 고려된다. 또한, 보충 활성 성분이 본원에 기재된 조성물 및 제제에 혼입될 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구 용도에 적합한 형태(예를 들어, 정제, 로젠지, 경질 또는 연질 캡슐제, 수성 또는 유성 현탁액제, 유제, 분산성 분제 또는 과립제, 시럽 또는 엘릭시르), 국소 용도에 적합한 형태(예를 들어, 크림, 연고, 젤, 또는 수성 또는 유성 용액제 또는 현탁액제), 흡입 투여에 적합한 형태(예를 들어, 미분된 분제 또는 액상 에어로졸), 통기법에 적합한 형태(예를 들어, 미분된 분제) 또는 비경구 투여에 적합한 형태(예를 들어, 정맥내, 피하, 또는 근육내 투여를 위한 무균 수성 또는 유성 용액제, 또는 직장 투여를 위한 좌제)일 수 있다. 예를 들어, 경구용으로 의도된 조성물은 예컨대 1종 이상의 착색제, 감미제, 향미제 및(또는) 보존제를 함유할 수 있다.
정제 제형을 위하여 적합한 제약상 허용되는 부형제로는 락토스, 탄산나트륨, 인산칼슘 또는 탄산칼슘과 같은 불활성 희석제, 옥수수 전분 또는 알긴산과 같은 과립화제 및 붕해제; 전분과 같은 결합제; 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 또는 활석과 같은 윤활제; 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트와 같은 보존제, 및 아스코르브산과 같은 항산화제가 있다. 정제 제형은 코팅되지 않거나 위장관 내에서의 그들의 붕해 및 활성 성분의 계로의 후속 흡수를 개질시키기 위해, 또는 그들의 안정성 및(또는) 외양을 개선시키기 위해, 어느 경우에나 통상적인 코팅제 및 당업계에 공지된 절차를 이용하여 코팅될 수 있다.
경구용 조성물은, 활성 성분이 불활성 고형 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐제 형태이거나, 활성 성분이 물 또는 낙생유, 액상 파라핀 또는 올리브유와 같은 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐제 형태일 수 있다.
수성 현탁액제는 일반적으로 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸트 고무 및 아카시아 고무과 같은 현탁화제 중 1종 이상; 레시틴 또는 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물(예를 들어, 폴리옥세틸렌 스테아레이트), 또는 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세타놀, 또는 에틸렌 옥시드와 헥시톨 및 지방산으로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트와 같은 분산제 또는 습윤제와 함께, 미분된 형태의 활성 성분을 함유한다. 수성 현탁액제는 또한 1종 이상의 보존제 (예컨대, 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트), 항산화제 (예컨대, 아스코르브산), 착색제, 향미제 및(또는) 감미제 (예컨대, 수크로스, 사카린 또는 아스파탐)를 함유할 수 있다.
유성 현탁액제는 식물성 오일 (예컨대, 아라키스 오일, 올리브유, 참깨유, 또는 코코넛유) 또는 광유 (예컨대, 액상 파라핀)에 활성 성분을 현탁시켜 제형화될 수 있다. 유성 현탁액제는 또한 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올과 같은 증점제를 함유할 수 있다. 상기한 것들과 같은 감미제 및 향미제를 가하여 맛이 좋은 경구 제형을 제공할 수 있다. 이들 조성물은 아스코르브산과 같은 항산화제의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액제의 제조에 적합한 분산성 분제 및 과립제는, 일반적으로 분산 또는 습윤제, 현탁화제 및 1종 이상의 보존제와 함께 활성 성분을 함유한다. 적합한 분산화제 또는 습윤제 및 현탁화제는 이미 상기한 것들로서 예시되었다. 감미제, 향미제 및 착색제와 같은 추가의 부형제들도 존재할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 또한 수중유 유제의 형태일 수 있다. 유성상은 올리브유 또는 아라키스 오일과 같은 식물성 오일, 또는 예를 들어 액상 파라핀과 같은 광유 또는 이들의 임의의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 예를 들어, 아카시아 고무 또는 트라가칸트 고무과 같은 천연 고무, 콩, 레시틴과 같은 천연 인지질, 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르(예를 들어 소르비탄 모노올리에이트) 및 폴리옥시에틸렌 소프비탄 모노올레에이트와 같은 상기 부분 에스테르의 에틸렌 옥시드와의 축합 생성물일 수 있다. 유제는 또한 감미제, 향미제 및 보존제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 아스파탐 또는 수크로스와 같은 감미제와 함께 제형화될 수 있고, 또한 완화제, 보존제, 향미제 및(또는) 착색제를 함유할 수 있다.
제약 조성물은 또한 무균 주사용 수성 또는 유성 현탁액제의 형태일 수 있는데, 이것은 상기 언급한 1종 이상의 적절한 분산화제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 절차에 따라 제형화될 수 있다. 무균 주사용 제형은 또한 무독성 비경구 투여 가능한 희석제 또는 용매 중의 무균 주사 용액제 또는 현탁액제, 예를 들면 1,3-부탄디올 중의 용액제일 수 있다.
좌약 제형은, 통상적인 온도에서는 고형이지만 직장 온도에서는 액상이어서 직장 내에서 용융되어 약물을 방출하게 되는 적합한 비자극성 부형제와 활성 성분을 혼합하여 제조될 수 있다. 적합한 부형제로는, 예를 들어 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이 있다.
크림, 연고, 젤 및 수성 또는 유성 용액제 또는 현탁액제와 같은 국소용 제형은 일반적으로 당업계에 공지된 통상적인 절차를 이용하여 통상적이고 국소적으로 허용되는 비히클 또는 희석제와 함께 활성 성분을 제형화하여 얻어질 수 있다.
통기 투여를 위한 조성물은, 분말 자체적으로 활성 성분이 락토스와 같은 1종 이상의 생리학상 허용되는 담체로 희석되거나 활성 성분만을 포함하는, 입자의 평균 직경이 예를 들어 30 ㎛ 미만인 미분된 분말의 형태일 수 있다. 이어서, 통기를 위한 분말은 통상적으로 캡슐에 함유되는데, 예를 들어 공지된 제제인 나트륨 크로모글리케이트의 통기 투여를 위해 사용되는 것과 같은 터보-흡입기 장치와 함께 사용하기 위한, 활성 성분 1 내지 50 mg을 함유하는 캡슐에 보유된다.
흡입 투여를 위한 조성물은 미분된 고체를 함유하는 에어로졸 또는 액적으로서 활성 성분을 분산시키도록 배열된 통상적인 가압된 에어로졸의 형태일 수 있다. 휘발성 플루오르화 탄화수소 또는 탄화수소와 같은 통상적인 에어로졸 추진제가 사용될 수 있고, 에어로졸 장치는 통상적으로 칭량된 양의 활성 성분을 분산시키도록 배열된다.
제형에 대한 추가 정보는, 문헌 [Comprehensive medicinal Chemistry(Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990]의 제5권 25.2장 (그 거명을 통해 본원에 참고로 포함됨)을 참조한다.
단일 투여형을 제조하기 위하여 1종 이상의 부형제와 함께 혼합되는 본 발명의 화합물의 양은, 필수적으로 치료된 대상, 질환 또는 증상의 중증도, 투여율, 화합물의 성질, 처방 의사의 재량에 따라 달라질 것이다. 그러나, 유효 투여량은 단일 또는 분할 투여로서, 1일 당 체중 1 kg 당 약 0.001 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 35 mg/kg/일이다. 체중이 70 kg의 인간의 경우, 이것은 약 0.05 내지 7 g/일, 바람직하게는 약 0.05 내지 약 2.5 g/일의 양이 될 것이다. 몇몇 경우에서는, 상기 범위의 하한 미만의 투여량 수준이 더 적절할 수 있지만, 다른 경우에서 훨씬 더 많은 양이, 그러한 다량의 투여가 당일에 우선 여러개의 소량 투여로 분할된다면, 임의의 유해한 부작용을 유발하지 않고 이용될 수 있다. 투여 경로 및 투여량 처방에 대한 추가의 정보는, 문헌 [Comprehensive medicinal Chemistry(Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990]의 제5권 25.3장을 참조한다.
화학식 I 내지 V의 화합물의 치료 또는 예방 목적을 위한 투여량의 크기는, 공지된 의약 이론에 따라서 본질적으로 증상의 성질 및 중증도, 동물 또는 환자의 연령 및 성별, 투여 경로에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 화합물은 MEK를 억제하는 것이 유익한 질환 상태의 치료에 사용되는 다른 약물 및 요법과 함께 또는 단독으로 사용될 수 있다. 이러한 치료는 본 발명의 화합물 이외에도, 통상적인 외과수술, 방사선요법 또는 화학요법을 포함할 수 있다. 상기 화학요법은 하기 카테고리의 항종양 제제 중 하나 이상을 포함할 수 있다:
(i) 의학적 암연구에 사용되는 항증식성/항-신생물 약물 및 이들의 조합, 예컨대 알킬화제 (예를 들어, 시스-플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로르암부실, 부술판 및 니토르소우레아); 대사길항제 (예를 들어 항폴레이트, 예컨대 5-플루오로우라실 및 테가푸르와 같은 플루오로피리미딘, 랄티트렉스트, 메토트렉세이트, 시토신 아라빈시드, 히드록시우레아, 또는 N-(5-[N-(3,4-디히드로-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-6-일메틸)-N-메틸아미노]-2-테노일)-L-글루탐산과 같은 유럽 특허 출원 제239362호에 개시된 바람직한 대사길항제 중 하나); 항종양성 항생제 (예를 들어, 아드리아마이신, 블레오마이신, 디옥소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 및 미트라마이신과 같은 안트라사이클린); 항유사분열 제제 (예를 들어, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈과 같은 빈카 알칼로이드, 및 탁솔 및 탁소테레와 같은 탁소이드); 및 토포이소머라제 억제제 (예를 들어, 에프토포시드 및 테니포시드와 같은 에피포도필로톡신, 암사크린, 토포테칸 및 캄포테신);
(ii) 항에스트로겐과 같은 세포증식 억제제 (예를 들어, 타르녹시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 및 요오독시펜), 에스트로겐 수용체 다운 조절제 (예를 들어, 풀베스트라트란트), 항안드로겐 (예를 들어, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드, 시프록세론 아세테이트 및 카소덱스 (Casodex(상표명)) (4'-시아노-3-(4-플루오로페닐술포닐)-2-히드록시-2-메틸-3'-(트리플루오로메틸)프로피온아닐리드)), LHRH 길항제 또는 LHRH 효능제 (예를 들어, 고세렐린, 루포렐린 및 부세렐린), 프로게스테론 (예를 들어, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제 (예를 들어, 아사나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 및 엑세메스탄) 및 피나스테라이드와 같은 5α-리덕타제의 억제제;
(iii) 암 세포 침투를 억제하는 제제 (예를 들어, 마리마스타트와 같은 메탈로프로테이나제 억제제 및 우로키나제 플라스미노겐 활성화제 수용체 기능 억제제);
(iv) 성장 인자 항체, 성장 인자 수용체 항체와 같은 성장 인자 기능의 억제제 (예를 들어, 항-erbB2 항체 트라스투무잡 [헤르셉틴; Herceptin (상표명)] 및 항-erbB1 항체 세툭시맵 [C225]), 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 티로신 키나제 억제제 및 세린-트레오닌 키나제 억제제 (예를 들어, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (게피티닙, AZD1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민 (에르로티닙, OSI-774) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (CI 1033)과 같은 상피 성장 인자족 티로신 키나제의 억제제), 혈소판-유래된 성장 인자족의 억제제 및 간세포 성장 인자족의 억제제;
(v) 항혈관형성 제제, 예컨대 혈관 내피 성장 인자의 효과를 억제하는 제제 (예를 들어, 항-혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주맵 [아바스틴; Avastin(상표명)], PCT 출원 WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 및 WO 98/13354에 개시된 것과 같은 화합물) 및 다른 메카니즘에 의해 작용하는 화합물 (예를 들어, 리노미드, 인테그린 ανβ3 기능 억제제, MMP 억제제, COX-2 억제제 및 안지오스타틴);
(vi) 혈관 손상 제제, 예컨대 콤브레타스타틴 (Combretastatin) A4 및 PCT 출원 WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 및 WO 02/08213에 개시된 화합물;
(vii) 안티센스 요법 (예를 들어, ISIS 2503과 같은 상기 열거된 표적, 및 항-ras 안티센스에 대한 요법);
(viii) 예를 들어 GVAX(상표명)을 포함하는 유전자 요법 접근법, 변종 유전자, 예컨대 변종 p53 또는 변종 BRCA1 또는 BRCA2를 대체하는 접근법, GDEPT (유전자-지정된 효소 전구약물 요법) 접근법 (예컨대, 시토신 데아미나제, 티미딘 키나제 또는 박테리아 니트로리덕타제 효소를 사용하는 접근법) 및 화학요법 또는 방사선요법, 예컨대 다중-약물 내성 유전자 요법에 대한 환자의 허용성을 증가시키는 접근법;
(ix) 인터페론;
(x) 예를 들어 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키는 생체외 및 생체내 접근법을 비롯한 면역요법 접근법, 예컨대 인터루킨 2, 인터루킨 4 또는 과립구-대식세포 콜로니 촉진 인자와 같은 사이토킨으로의 형질감염, T-세포 면역성 결핍을 감소시키는 접근법, 사이토킨-형질감염된 수지상 세포와 같은 형질감염된 면역 세포를 사용하여 접근법, 사이토킨-형질감염된 종양 세포주를 사용하는 접근법 및 항-유전자형 항체를 사용하는 접근법.
상기 조합 치료는 각 치료 성분을 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여하는 방법에 의해 달성될 수 있다. 상기 조합 생성물은 상기 기재된 투여 범위의 본 발명의 화합물 및 승인된 투여 범위의 다른 제약상 활성인 제제를 사용한다.
본 발명의 상기 측면에 있어서, 상기 정의된 화학식 I 내지 V의 화합물 및 상기 정의된 추가의 항종양 제제를 포함하는, 암의 조합 치료에 사용하기 위한 제약 제품이 제공된다.
화학식 I 내지 V의 화합물이 기본적으로 항온 동물(인간을 포함)에게 사용하기 위한 치료제로서 가치가 있지만, 이는 또한 MEK의 효과를 억제하는 것이 필요한 경우는 언제라도 유용하다. 따라서, 이들은 새로운 생물학적 시험의 개발 및 새로운 약리학 제제 연구에 사용하기 위한 약리학적 표준으로서 유용하다.
본 발명의 화합물의 활성은 하기 절차에 의해 측정할 수 있다. N-말단 6 His-태그된 구조적으로 활성인 MEK1 (2-393)을 이. 콜라이에서 발현시키고, 단백질을 통상의 방법으로 정제한다 [Ahn et al. Science 1994, 265, 966-970]. MEK1의 활성은 MEK1의 존재하에 γ-33P-ATP로부터의 γ-33P-포스페이트가 이. 콜라이에서 발현되고 통상의 방법으로 정제된 N-말단 His-태그된 ERK2상으로 혼입되는 것을 측정하여 평가한다. 분석은 96-웰 폴리프로필렌 플레이트에서 실시한다. 인큐베이션 혼합물 (100 ㎕)은 25 mM Hepes (pH 7.4), 10 mM MgCl2, 5 mM β-글리세롤포스페이트, 100 μM Na-오르토바나데이트, 5 mM DTT, 5 nM MEK1 및 1 μM ERK2를 포함한다. 억제제를 DMSO에 현탁시키고, 대조군을 포함한 모든 반응을 1％ DMSO의 최종 농도에서 수행한다. 반응은 10 μM ATP (0.5 μCi γ-33P-ATP/웰 포함)를 첨가하여 개시하고, 주변 온도에서 45 분 동안 인큐베이션한다. 동일 부피의 25％ TCA를 첨가하여 반응을 정지시키고 단백질을 침전시킨다. 침전된 단백질을 유리섬유 B 여과 플레이트상에 트랩핑하고, 잉여량의 표지된 ATP를 톰텍(Tomtec) MACH III 수확기를 이용하여 세척한다. 플레이트를 공기-건조시킨 후에 30 ㎕/웰의 팩커드 마이크로신트(Packard Microscint) 20을 첨가하고, 팩커드 탑카운트(TopCount)를 이용하여 플레이트를 계수한다. 이 분석에서, 본 발명의 화합물은 50 마이크로몰 미만의 IC50을 나타내었다.
본 발명에 포함되는 본 발명의 대표적 화합물들은 실시예의 화합물들, 이들의 제약상 허용되는 산 또는 염기 부가 염, 또는 전구약물을 포함하지만, 이에 한하지 않는다. 하기 제시된 실시예는 본 발명의 특정 실시양태를 예시하기 위한 것이며, 어떠한 방식으로든 본 명세서 및 청구범위의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다.
특허를 포함한 본원에 언급된 모든 개시문 및 문헌들은 그 거명을 통해 본원에 참고로 포함된다.
<실시예>
본 발명을 예시하기 위하여, 하기 실시예가 포함된다. 그러나, 이러한 실시예는 본 발명을 제한하지 않으며 단지 본 발명의 실행 방법을 설명하기 위한 것이라는 것을 이해하여야 한다. 당업자라면 기재되어 있는 화학 반응을 용이하게 변경하여 본 발명의 수많은 다른 MEK 억제제를 제조할 수 있다는 것을 알 것이고, 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 별법이 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 생각된다. 예를 들어, 예시되지 않은 본 발명에 따른 화합물의 합성은 당업자에게 자명한 변경에 의해, 예를 들면 간섭기를 적절하게 보호함으로써, 기재되어 있는 것들 외에 당업계에 공지된 다른 적합한 시약을 사용함으로써, 및(또는) 반응 조건의 통상적인 변경을 통해 성공적으로 수행할 수 있다. 다르게는, 본원에 기재되어 있거나 또는 당업계에 공지된 다른 반응은 본 발명의 다른 화합물을 제조하기 위해 적용가능성이 있는 것으로 이해될 것이다.
하기 기재된 실시예에서, 달리 언급하지 않는 한, 모든 온도는 섭씨 온도로 상술된다. 시약을 알드리치 케미컬 컴파니(Aldrich Chemical Company), 랭카스터(Lancaster), TCI 또는 메이브리지(Maybridge)와 같은 시판원으로부터 구입하고, 달리 언급하지 않는 한 추가 정제 없이 사용한다. 테트라히드로푸란(THF), N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디클로로메탄, 톨루엔, 디옥산 및 1,2-디플루오로에탄을 알드리치로부터 슈어 실 보틀(Sure seal bottle) 상태로 구입하고, 구입한 대로 사용한다.
하기 상술되어 있는 반응은 일반적으로 무수 용매 중에서 질소 또는 아르곤의 양압하에 또는 건조 튜브 (달리 언급하지 않는 한)에서 실행되고, 반응 플라스크는 전형적으로 기질 및 시약을 주사기를 통해 혼입하기 위한 고무막을 갖추고 있다. 유리 제품은 오븐 건조되고(되거나) 열 건조된다.
컬럼 크로마토그래피는 실리카 겔 컬럼을 갖는 바이오티지(Biotage) 시스템 (제조자: 다이액스 코포레이션(Dyax Corporation)) 또는 실리카 셉팩(SepPak) 카트리지 (워터스(Waters)) 상에서 행해진다.
1H-NMR 스펙트럼을 400 MHz에서 작동하는 배리안(Varian) 장치로 기록한다. 1H-NMR 스펙트럼을 참조 표준으로서 클로로포름 (7.25 ppm)을 사용하여, CDCl3 용액 (ppm으로 기록)으로서 얻는다. 다른 NMR 용매가 필요시 사용된다. 피크 다중성을 기록할 때, 하기 약어가 사용된다: s (단일피크), d (이중피크), t (삼중피크), m (다중피크), br (브로드), dd (이중의 이중피크), dt (이중의 삼중피크). 커플링 상수가 주어질 때 헤르츠(Hz)로 기록한다.
실시예 1
Figure 112012028973635-pat00012
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산
단계 A: 4-히드록시-1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디히드로피리딘 -3- 카르복실산 에틸 에스테르의 제조: 트리에틸 오르토포르메이트 (45.82 mL, 275.5 mmol) 및 아세트산 무수물 (52.08 mL, 550.9 mmol)을 디에틸 아세톤 디카르복실레이트 (50 mL, 275.5 mmol)에 첨가하고, 135 ℃로 가열하였다. 1시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축하였다. 생성된 잔류물 0 ℃로 냉각시키고 메틸아민 (물 중 40％)을 교반하면서 첨가하였다. 물 (200 mL)을 첨가한 후에 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (300 mL)로 희석하고, 생성된 층을 분리하였다. 수성 상을 10％ HCl 용액으로 중화시켜 목적 생성물을 백색 침전물로 수득하였으며, 이를 여과하고 및 물로 세척하였다. 여액을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고 농축하여 백색 고체를 수득하였다. 상기 생성물의 제2 수확물을 Et2O로 세정하고, 이를 제1 수확물과 합하여 건조시킨 후에 목적 생성물 29 g (54％)을 수득하였다.
단계 B: 4- 클로로 -1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디히드로피리딘 -3- 카르복실산 에틸 에스테르의 제조: 트리에틸 아민 (7.07 mL, 50.7 mmol)을 4-히드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (10.0 g, 50.7 mmol) 및 POCl3 (27.85 mL, 304.3 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 16시간 시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 생성된 잔기를 얼음에 붓고, 포화 K2CO3 용액으로 조심스럽게 중화하고, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 추가로 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 감압하에 농축하여 깨끗한 목적 생성물 7.3 g (67％)을 수득하였다.
단계 C: 4- 클로로 -1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디히드로피리딘 -3- 카르복실산의 제조: THF:MeOH의 4:1 혼합물 (20 mL) 중 4-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (0.925 g, 4.29 mmol)의 용액에 LiOH의 1M 용액 (8.6 mL)을 첨가하였다. 30 분 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 10％ HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 감압하에 농축하여 깨끗한 목적 생성물 0.732 g (91％)을 수득하였다.
단계 D: 4-(4- 브로모 -2- 플루오로페닐아미노 )-1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디히드로피리딘 -3- 카르복실산의 제조: THF (4 mL) 중 i-Pr2NH (0.39 mL, 2.80 mmol)의 용액에 n-BuLi (1.1 mL, 2.80 mmol, 헥산 중 2.5M 용액)를 0 ℃에서 첨가하였다. 15 분 동안 교반한 후에, 혼합물을 -78 ℃로 냉각시켰다. 4-브로모-2-플루오로페닐아민 (0.38 g, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 10 분 동안 격렬하게 교반한 후에, THF (5 mL) 중 4-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 (0.15 g, 0.80 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 무수-빙조를 30 분 후에 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10％ HCl 수용액 (15 mL)으로 처리하고, EtOAc로 추출하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축하였다. 메틸렌 클로라이드로 연화처리하여 목적 생성물 0.21 g (77％)을 수득하였다.
Figure 112012028973635-pat00013
상기 실시예에서는 실시예 1의 단계 D에 사용되는 4-브로모-2-플루오로페닐아민 대신 여러가지 아닐린이 사용될 수 있다.
실시예 2
Figure 112012028973635-pat00014
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드
4-(4- 브로모 -2- 플루오로페닐아미노 )-1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디히드로피리딘 -3- 카르복실산 시클로프로필메톡시 -아미드의 제조: DMF (5 mL) 중 4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 (0.078 g, 0.229 mmol), EDCI (0.13 g, 0.69 mmol) 및 HOBt (0.093 g, 0.69 mmol)의 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. O-시클로프로필메틸-히드록실아민 (0.060 g, 0.69 mmol)을 첨가한 후에 Et3N (0.096 mL, 0.69 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후에, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NH4Cl 용액, 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고 농축하여 깨끗한 목적 생성물 83 mg (89％)을 수득하였다.
Figure 112012028973635-pat00015
상기 실시예에서 사용된 히드록실아민 중 어떠한 것이라도 실시예 2에 기재된 바와 같이 커플링될 수 있다. 몇몇 경우에는, 마지막에 탈보호 단계가 필요할 수도 있다. 이러한 탈보호 반응은 표준 문헌 방법에 의해 수행할 수 있다. 실시예 3은 마지막에 탈보호 단계가 필요한 실시예의 한 예이다.
실시예 3
Figure 112012028973635-pat00016
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 (2-히드록시에톡시)-아미드
단계 A: 4-(4- 브로모 -2- 플루오로페닐아미노 )-1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디히드로피리딘 -3- 카르복실산 (2- 비닐옥시에톡시 )-아미드의 제조: DMF (5 mL) 중 4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 (0.120 g, 0.352 mmol), EDCI (0.10 g, 0.53 mmol) 및 HOBt (0.071 g, 0.53 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 0-(2-비닐옥시-에틸)-히드록실아민 (0.071 mL, 0.70 mmol)을 첨가한 후에 Et3N (0.098 mL, 0.70 mmol)을 첨가하였다. 2시간 후에, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NH4Cl 용액, 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 감압하에 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 중 3％ MeOH)에 의해 정제하여 깨끗한 목적 생성물 0.078 g (52％)을 수득하였다.
단계 B: 4-(4- 브로모 -2- 플루오로페닐아미노 )-1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디히드로피리딘 -3- 카르복실산 (2- 히드록시에톡시 )-아미드의 제조: 1N HCl 용액 (0.36 mL)을 EtOH:THF의 1:1 혼합물 (6 mL) 중 4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 (2-비닐옥시에톡시)-아미드 (0.077 g, 0.181 mmol)의 교반된 용액을 첨가하였다. 1시간 후에, 2N NaOH 용액을 사용하여 반응 혼합물의 pH를 5 내지 7로 조정하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축하였다. 디에틸 에테르로 연화처리하여 깨끗한 목적 생성물 55 mg (76％)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112012028973635-pat00017
실시예 4
Figure 112012028973635-pat00018
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 아미드
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 아미드의 제조: DMF (5 mL) 중 4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 (0.069 g, 0.202 mmol), EDCI (0.12 g, 0.61 mmol) 및 HOBt (0.082 g, 0.61 mmol)의 혼합물을 30분 동안 교반하였다. NH4Cl (0.033 g, 0.61 mmol)을 첨가한 후에 Et3N (0.085 mL, 0.61 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후에, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NH4Cl 용액, 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고 농축하여 깨끗한 목적 생성물 52 mg (76％)을 회백색 고체로 수득하였다.
Figure 112012028973635-pat00019
하기 화합물들은, 실시예 1의 단계 A에서는 메틸아민 대신 벤질 아민을 사용하고 실시예 1의 단계 B에서는 Et3N을 사용하지 않고, 실시예 1, 2 및 3에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 5
Figure 112012028973635-pat00020
1-벤질-4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산
Figure 112012028973635-pat00021
실시예 6
Figure 112012028973635-pat00022
1-벤질-4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 시클로프로필메톡시 아미드
Figure 112012028973635-pat00023
실시예 7
Figure 112012028973635-pat00024
1-벤질-4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 (2-히드록시에톡시)아미드
Figure 112012028973635-pat00025
하기 화합물들은 염소화 단계를 부가하여 상기 기재된 바와 같이 제조하였다. 이러한 염소화 반응의 예를 하기에 기재하였다.
Figure 112012028973635-pat00026
DMF (30 mL) 중 4-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (1.00 g, 4.64 mmol) 및 NCS (0.68 g, 5.10 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 0.1N HCl 용액으로 세척하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 감압하에 농축하여 4,5-디클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 1.10 g (95％)을 수득하였다.
실시예 8
Figure 112012028973635-pat00027
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드
Figure 112012028973635-pat00028
실시예 9
Figure 112012028973635-pat00029
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 아미드
Figure 112012028973635-pat00030
실시예 10
Figure 112012028973635-pat00031
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 (2-히드록시에톡시)-아미드
Figure 112012028973635-pat00032
실시예 11
Figure 112012028973635-pat00033
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산
Figure 112012028973635-pat00034
실시예 12
Figure 112012028973635-pat00035
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 에톡시-아미드
Figure 112012028973635-pat00036
실시예 13
Figure 112012028973635-pat00037
1-벤질-4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-5-클로로-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산
Figure 112012028973635-pat00038
실시예 14
Figure 112012028973635-pat00039
1-벤질-4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-5-클로로-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 아미드
Figure 112012028973635-pat00040
실시예 15
Figure 112012028973635-pat00041
1-벤질-4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-5-클로로-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드
Figure 112012028973635-pat00042
실시예 16
Figure 112012028973635-pat00043
1-벤질-4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-5-클로로-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 (2-히드록시에톡시)-아미드
Figure 112012028973635-pat00044
하기 화합물들은 플루오르화 단계를 부가하여 상기 기재된 바와 같이 제조하였다. 이러한 플루오르화 반응의 예를 하기에 기재하였다.
Figure 112012028973635-pat00045
MeCN (50 mL) 중 4-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (1.00 g, 4.64 mmol), LiOH (0.22 g, 9.30 mmol) 및 1-(클로로메틸)-4-플루오르-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄-비스(테트라플루오로보레이트) (3.30 g, 9.30 mmol)의 혼합물을 85 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물에 용해시키고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 감압하에 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (60:40 헥산:EtOAc)로 출발 물질을 제거하였다. 이어서, 부분적으로 정제된 에틸 에스테르를 4:1 THF:MeOH (10 mL)에 용해시킴으로써 가수분해시키고, 1M LiOH 용액 (2.8 mL)으로 처리하였다. 1시간 후에, 10％ HCl 용액을 사용하여 반응 혼합물을 pH 1로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고 농축하여 4-클로로-5-플루오로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 0.25 g (2 단계 수율 26％)을 수득하였으며, 이는 디에틸 에테르로 연화처리함으로써 추가로 정제할 수 있다.
실시예 17
Figure 112012028973635-pat00046
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-5-플루오로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드
Figure 112012028973635-pat00047
실시예 18
Figure 112012028973635-pat00048
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-5-플루오로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 (2-히드록시에톡시)-아미드
Figure 112012028973635-pat00049
실시예 19
Figure 112012028973635-pat00050
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-5-플루오로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산
Figure 112012028973635-pat00051
실시예 20
Figure 112012028973635-pat00052
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-5-플루오로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 아미드
Figure 112012028973635-pat00053
실시예 21
Figure 112012028973635-pat00054
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-5-플루오로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 에톡시-아미드
Figure 112012028973635-pat00055
실시예 22
Figure 112012028973635-pat00056
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-5-플루오로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 메톡시-아미드
Figure 112012028973635-pat00057
실시예 23
Figure 112012028973635-pat00058
4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-5-플루오로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드
Figure 112012028973635-pat00059
실시예 24
Figure 112012028973635-pat00060
4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-5-플루오로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 에톡시-아미드
Figure 112012028973635-pat00061
실시예 25
Figure 112012028973635-pat00062
4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-5-플루오로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 아미드
Figure 112012028973635-pat00063
실시예 26
Figure 112012028973635-pat00064
5-플루오로-4-(2-플루오로-4-메틸페닐아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드
Figure 112012028973635-pat00065
실시예 27
Figure 112012028973635-pat00066
5-플루오로-4-(2-플루오로-4-메틸페닐아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 에톡시-아미드
Figure 112012028973635-pat00067
실시예 28
Figure 112012028973635-pat00068
4-(4-브로모-2-메틸페닐아미노)-5-플루오로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 에톡시-아미드
Figure 112012028973635-pat00069
실시예 29
Figure 112012028973635-pat00070
4-(4-브로모-2-메틸페닐아미노)-5-플루오로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드
Figure 112012028973635-pat00071
실시예 30
Figure 112012028973635-pat00072
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-5-플루오로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 tert-부톡시-아미드
Figure 112012028973635-pat00073
실시예 31
Figure 112012028973635-pat00074
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-5-플루오로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 시클로프로필메틸-아미드
Figure 112012028973635-pat00075
실시예 32
Figure 112012028973635-pat00076
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-5-플루오로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 메틸아미드
Figure 112012028973635-pat00077
실시예 33
Figure 112012028973635-pat00078
5-플루오로-4-(2-플루오로-4-메틸술파닐-페닐아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 에톡시-아미드
WO 03/062191에 따라 제조된 2-플루오로-4-메틸술파닐-페닐아민을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112012028973635-pat00079
실시예 34
Figure 112012028973635-pat00080
5-플루오로-4-(2-플루오로-4-메틸술파닐-페닐아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 메톡시-아미드
Figure 112012028973635-pat00081
실시예 35
Figure 112012028973635-pat00082
5-플루오로-4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 에톡시-아미드
Figure 112012028973635-pat00083
실시예 36
Figure 112012028973635-pat00084
5-플루오로-4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 메톡시-아미드
Figure 112012028973635-pat00085
실시예 37
Figure 112012028973635-pat00086
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-5-플루오로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 히드록시아미드
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-5-플루오로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 히드록시아미드를 4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-5-플루오로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 tert-부톡시-아미드로부터 TFA-매개된 탈보호 반응에 의해 제조하였다. 4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-5-플루오로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 tert-부톡시-아미드 (35 mg, 0.081 mmol)를 TFA (0.63 mL)로 처리하였다. 4일 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 중 10％ MeOH)에 의해 정제한 후에 생성물의 에틸 아세테이트 용액을 포화 NaHCO3 용액으로 세척하여 깨끗한 목적 생성물 (10 mg, 33％)을 수득하였다.
Figure 112012028973635-pat00087
실시예 38
Figure 112012028973635-pat00088
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-1-시클로프로필메틸-5-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산
Figure 112012028973635-pat00089
실시예 39
Figure 112012028973635-pat00090
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-1-시클로프로필메틸-5-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 아미드
Figure 112012028973635-pat00091
실시예 40
Figure 112012028973635-pat00092
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-1-시클로프로필메틸-5-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸에톡시)-아미드
Figure 112012028973635-pat00093
실시예 41
Figure 112012028973635-pat00094
(S)-4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-1-시클로프로필메틸-5-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 (2-히드록시-프로폭시)-아미드
Figure 112012028973635-pat00095
실시예 42
Figure 112012028973635-pat00096
4-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-5-플루오로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산
Figure 112012028973635-pat00097
실시예 43
Figure 112012028973635-pat00098
4-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-5-플루오로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드
Figure 112012028973635-pat00099
실시예 44
Figure 112012028973635-pat00100
4-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-5-플루오로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 아미드
Figure 112012028973635-pat00101
실시예 45
Figure 112012028973635-pat00102
4-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-5-플루오로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 (2-히드록시에톡시)-아미드
Figure 112012028973635-pat00103
실시예 46
Figure 112012028973635-pat00104
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-5-플루오로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸에톡시)-아미드
Figure 112012028973635-pat00105
실시예 47
Figure 112012028973635-pat00106
(S)-4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-5-플루오로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 (2-히드록시-프로폭시)-아미드
Figure 112012028973635-pat00107
하기 화합물들은 실시예 1의 단계 A에 사용된 메틸아민 대신 적절한 아민을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 48
Figure 112012028973635-pat00108
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-1-시클로프로필-5-플루오로-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산
Figure 112012028973635-pat00109
실시예 49
Figure 112012028973635-pat00110
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-1-시클로프로필-5-플루오로-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드
Figure 112012028973635-pat00111
실시예 50
Figure 112012028973635-pat00112
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-1-시클로프로필-5-플루오로-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 아미드
Figure 112012028973635-pat00113
실시예 51
Figure 112012028973635-pat00114
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-1-시클로프로필-5-플루오로-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 (2-히드록시에톡시)-아미드
Figure 112012028973635-pat00115
실시예 52
Figure 112012028973635-pat00116
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-1-에틸-5-플루오로-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드
Figure 112012028973635-pat00117
실시예 53
Figure 112012028973635-pat00118
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-1-에틸-5-플루오로-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 아미드
Figure 112012028973635-pat00119
실시예 54
Figure 112012028973635-pat00120
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-1-에틸-5-플루오로-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸에톡시)-아미드
Figure 112012028973635-pat00121
실시예 55
Figure 112012028973635-pat00122
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-1-에틸-5-플루오로-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 (2-메톡시-에톡시)-아미드
Figure 112012028973635-pat00123
실시예 56
Figure 112012028973635-pat00124
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-1-에틸-5-플루오로-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 메톡시-아미드
Figure 112012028973635-pat00125
실시예 57
Figure 112012028973635-pat00126
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-1-에틸-5-플루오로-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 메틸아미드
Figure 112012028973635-pat00127
실시예 58
Figure 112012028973635-pat00128
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-1-에틸-5-플루오로-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산
Figure 112012028973635-pat00129
실시예 59
Figure 112012028973635-pat00130
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-1-에틸-5-플루오로-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 (2-히드록시에톡시)-아미드
Figure 112012028973635-pat00131
실시예 60
Figure 112012028973635-pat00132
(R)-4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-1-에틸-5-플루오로-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 (2-히드록시-프로폭시)-아미드
Figure 112012028973635-pat00133
실시예 61
Figure 112012028973635-pat00134
(S)-4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-1-에틸-5-플루오로-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 (2-히드록시-프로폭시)-아미드
Figure 112012028973635-pat00135
실시예 62
Figure 112012028973635-pat00136
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-1-에틸-5-플루오로-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 (2-히드록시부톡시)-아미드
Figure 112012028973635-pat00137
실시예 63
Figure 112012028973635-pat00138
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산
4-히드록시-1,5-디메틸-6-옥소-1,6- 디히드로피리딘 -3- 카르복실산 에틸 에스테르의 제조: 트리에틸 오르토포르메이트 (3.85 mL, 23.12 mmol) 및 아세트산 무수물 (4.37 mL, 46.25 mmol)을 2-메틸-3-옥소-펜탄디산 디에틸 에스테르 (문헌 [Caliskan et al Aust. J. Chem. 1999, 52(11), 1013-1020]) (5.0 g, 23.1 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 135 ℃로 가열하였다. 1시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축하였다. 잔기를 0 ℃로 냉각시키고, 메틸아민 (물 중 40％, 5.0 mL, 57.81 mmol)을 교반하면서 첨가하였다. 물 (20 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 10％ 수성 HCl을 사용하여 수성 층을 pH 2로 산성화시켰다. 산성화된 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고 농축하여 고체를 수득하였다. 디에틸 에테르로 연화처리하여 깨끗한 목적 생성물 4.88 g (55％)을 수득하였다. 4-히드록시-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르를 실시예 1의 단계 B 내지 D에 기재된 바와 같이 진행하였다.
Figure 112012028973635-pat00139
하기 화합물들은 실시예 1 (단계 B 내지 D), 2, 3 및 63에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 64
Figure 112012028973635-pat00140
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드
Figure 112012028973635-pat00141
실시예 65
Figure 112012028973635-pat00142
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 아미드
Figure 112012028973635-pat00143
실시예 66
Figure 112012028973635-pat00144
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 (2-히드록시에톡시)-아미드
Figure 112012028973635-pat00145
실시예 67
Figure 112012028973635-pat00146
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸에톡시)-아미드
Figure 112012028973635-pat00147
실시예 68
Figure 112012028973635-pat00148
4-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸에톡시)-아미드
Figure 112012028973635-pat00149
실시예 69
Figure 112012028973635-pat00150
4-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 (2-히드록시에톡시)-아미드
Figure 112012028973635-pat00151
실시예 70
Figure 112012028973635-pat00152
4-(4-브로모-2-메틸페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산
Figure 112012028973635-pat00153
실시예 71
Figure 112012028973635-pat00154
4-(4-브로모-2-메틸페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸에톡시)-아미드
Figure 112012028973635-pat00155
실시예 72
Figure 112012028973635-pat00156
4-(4-브로모-2-메틸페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드
Figure 112012028973635-pat00157
실시예 73
Figure 112012028973635-pat00158
4-(4-브로모-2-메틸페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 (2-히드록시에톡시)-아미드
Figure 112012028973635-pat00159
실시예 74
Figure 112012028973635-pat00160
4-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 아미드
Figure 112012028973635-pat00161
실시예 75
Figure 112012028973635-pat00162
4-(2,4-디클로로페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산
Figure 112012028973635-pat00163
실시예 76
Figure 112012028973635-pat00164
4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산
Figure 112012028973635-pat00165
실시예 77
Figure 112012028973635-pat00166
4-(2,4-디클로로페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 (2-히드록시에톡시)-아미드
Figure 112012028973635-pat00167
실시예 78
Figure 112012028973635-pat00168
4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 (2-히드록시에톡시)-아미드
Figure 112012028973635-pat00169
실시예 79
Figure 112012028973635-pat00170
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 메톡시-아미드
Figure 112012028973635-pat00171
실시예 80
Figure 112012028973635-pat00172
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 에톡시-아미드
Figure 112012028973635-pat00173
실시예 81
Figure 112012028973635-pat00174
4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드
Figure 112012028973635-pat00175
실시예 82
Figure 112012028973635-pat00176
4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 (2-히드록시에톡시)-아미드
Figure 112012028973635-pat00177
실시예 83
Figure 112012028973635-pat00178
(R)-4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 (2,3-디히드록시프로폭시)-아미드
Figure 112012028973635-pat00179
실시예 84
Figure 112012028973635-pat00180
4-(2,4-디클로로페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드
Figure 112012028973635-pat00181
실시예 85
Figure 112012028973635-pat00182
4-(2,4-디클로로페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 에톡시-아미드
Figure 112012028973635-pat00183
실시예 86
Figure 112012028973635-pat00184
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 (2-시아노-에틸)-아미드
Figure 112012028973635-pat00185
실시예 87
Figure 112012028973635-pat00186
4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 에톡시-아미드
Figure 112012028973635-pat00187
실시예 88
Figure 112012028973635-pat00188
4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 메톡시-아미드
Figure 112012028973635-pat00189
실시예 89
Figure 112012028973635-pat00190
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 히드록시아미드
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 히드록시아미드를 4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 tert-부톡시-아미드로부터 실시예 37에 기재된 바와 같이 TFA 탈보호시킴으로써 제조하였다.
Figure 112012028973635-pat00191
실시예 90
Figure 112012028973635-pat00192
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-5-플루오로-6-옥소-1-피리딘-3-일메틸-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산
단계 A: 4-(4- 브로모 -2- 플루오로페닐아미노 )-6- 클로로 -5- 플루오로 -니코틴산의 제조: nBuLi (14.7 mL, 36.7 mmol, 헥산 중 2.5M 용액)를 0 ℃에서 THF (20 mL) 중 디이소프로필아민 (5.15 mL, 36.7 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 20분 후에, 반응 혼합물을 -78 ℃로 냉각시키고, THF (10 mL) 중 4-브로모-2-플루오로페닐아민 (4.65 g, 24.5 mmol)의 용액을 첨가하였다. 20분 후에, THF (10 mL) 중 4,6-디클로로-5-플루오로-니코틴산 (문헌 [Sanchez et al J Heterocylc. Chem. 1993, 30 (4), 855-9]) (2.57 g, 12.25 mmol)의 용액을 첨가하였다. 10분 후에, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10％ HCl (20 mL)로 켄칭한 후에, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 감압하에 농축하였다. 메틸렌 클로라이드로 연화처리하여 깨끗한 목적 생성물 3.21 g (72％)을 수득하였다.
단계 B: 4-(4- 브로모 -2- 플루오로페닐아미노 )-6- 클로로 -5- 플루오로 -니코틴산 메틸 에스테르의 제조: TMSCH2N2 (9.46 mL, 18.9 mmol)의 헥산 용액을 0 ℃에서 THF:MeOH의 3:1 용액 (48 mL) 중 4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-6-클로로-5-플루오로-니코틴산 (4.59 g, 12.62 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. AcOH로 켄칭한 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 물, 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고 농축하여 깨끗한 목적 생성물 4.40 g (92％)을 수득하였다.
단계 C: 4-(4- 브로모 -2- 플루오로페닐아미노 )-5- 플루오로 -6- 메톡시 -니코틴산 메틸 에스테르의 제조: 나트륨 메톡시드 (2.20 g, 40.8 mmol)를 0 ℃에서 4:1 MeOH:THF (20 mL) 중 4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-6-클로로-5-플루오로-니코틴산 메틸 에스테르의 교반된 용액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하여 17시간 동안 교반한 후에, 40 ℃로 가온하여 5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 감압하에 농축하였다. 목적 생성물 (일부가 출발 물질로 오염되어 있음)을 정제하지 않고 다음 단계로 진행하였다.
단계 D: 4-(4- 브로모 -2- 플루오로페닐아미노 )-5- 플루오로 -6-옥소-1,6- 디히드로피리딘 -3- 카르복실산 메틸 에스테르의 제조: 브롬화수소산 (5.82 mL, 51.5 mmol)을 4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-5-플루오로-6-메톡시-니코틴산 메틸 에스테르 (0.64 g, 1.72 mmol) 및 아세트산 (5.9 mL, 103 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 20분 동안 교반한 후에 실온으로 냉각시켰다. 혼합물에 물을 첨가한 후에, 백색 침전물이 형성되었다. 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하여 깨끗한 목적 생성물 0.60 g (97％)을 수득하였다.
단계 E: 4-(4- 브로모 -2- 플루오로페닐아미노 )-5- 플루오로 -6-옥소-1-피리딘-3-일메틸-1,6- 디히드로피리딘 -3- 카르복실산의 제조: 수소화리튬 (14 mg, 1.64 mmol)을 0 ℃에서 DMF (5 mL) 중 4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-5-플루오로-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르 (0.190 g, 0.529 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후에, 3-브로모메틸-피리딘 히드로브로마이드 (0.14 g, 0.53 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 빙수로 켄칭한 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 감압하에 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 중 1％ MeOH)에 의해 정제하여 4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-5-플루오로-6-옥소-1-피리딘-3-일메틸-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르를 수득하였다. 메틸 에스테르를 4:1 THF:MeOH (5 mL)에 용해시키고, 1M LiOH 용액 (1.1 mL)을 첨가하였다. 1시간 후에, 10％ HCl 수용액을 사용하여 반응 혼합물을 pH 1로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 감압하에 농축하였다. 디에틸 에테르로 연화처리하여 깨끗한 목적 생성물 0.160 g (2 단계 수율 69％)을 수득하였다.
Figure 112012028973635-pat00193
실시예 91
Figure 112012028973635-pat00194
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-5-플루오로-6-옥소-1-피리딘-3-일메틸-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-5-플루오로-6-옥소-1-피리딘-3-일메틸-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산으로부터 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하엿다.
Figure 112012028973635-pat00195
하기 화합물을 적절한 알킬 할라이드를 사용하여 실시예 1, 2, 3, 90 및 91에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 92
Figure 112012028973635-pat00196
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-5-플루오로-6-옥소-1-피리딘-3-일메틸-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 프로폭시-아미드
Figure 112012028973635-pat00197
실시예 93
Figure 112012028973635-pat00198
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-5-플루오로-6-옥소-1-피리딘-2-일메틸-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산
Figure 112012028973635-pat00199
실시예 94
Figure 112012028973635-pat00200
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-1-시클로프로필메틸-5-플루오로-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산
Figure 112012028973635-pat00201
실시예 95
Figure 112012028973635-pat00202
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-1-시클로프로필메틸-5-플루오로-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸에톡시)-아미드
Figure 112012028973635-pat00203
실시예 96
Figure 112012028973635-pat00204
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-1-시클로프로필메틸-5-플루오로-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 아미드
Figure 112012028973635-pat00205
실시예 97
Figure 112012028973635-pat00206
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-5-플루오로-6-옥소-1-피리딘-2-일메틸-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드
Figure 112012028973635-pat00207
실시예 98
Figure 112012028973635-pat00208
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-5-플루오로-6-옥소-1-피리딘-2-일메틸-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸에톡시)-아미드
Figure 112012028973635-pat00209
실시예 99
Figure 112012028973635-pat00210
1-벤질-4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-5-플루오로-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산
Figure 112012028973635-pat00211
실시예 100
Figure 112012028973635-pat00212
1-벤질-4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-5-플루오로-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 아미드
Figure 112012028973635-pat00213
실시예 101
Figure 112012028973635-pat00214
1-벤질-4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-5-플루오로-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드
Figure 112012028973635-pat00215
실시예 102
Figure 112012028973635-pat00216
1-벤질-4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-5-플루오로-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 (2-히드록시에톡시)-아미드
Figure 112012028973635-pat00217
실시예 103
Figure 112012028973635-pat00218
1-벤질-4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-5-플루오로-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 (2-아미노-에톡시)-아미드 수소 클로라이드
표준 조건하에서 4(2-{[1-벤질-4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-5-플루오로-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르보닐]-아미노옥시}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 탈보호시켜 1-벤질-4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-5-플루오로-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 (2-아미노-에톡시)-아미드를 제조하였다.
Figure 112012028973635-pat00219
실시예 104
Figure 112012028973635-pat00220
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-1-시클로헥실메틸-5-플루오로-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산
Figure 112012028973635-pat00221
실시예 105
Figure 112012028973635-pat00222
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-1-시클로헥실메틸-5-플루오로-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸에톡시)-아미드
Figure 112012028973635-pat00223
실시예 106
Figure 112012028973635-pat00224
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-1-시클로헥실메틸-5-플루오로-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드
실시예 107
Figure 112012028973635-pat00226
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-5-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산
Figure 112012028973635-pat00227
실시예 108
Figure 112012028973635-pat00228
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-5-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드
Figure 112012028973635-pat00229
실시예 109
Figure 112012028973635-pat00230
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-5-플루오로-1-(2-히드록시에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드
표준 조건하에서 4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-1-[2-(tert-부틸-디메틸실라닐옥시)-에틸]-5-플루오로-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드를 탈보호시켜 4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-5-플루오로-1-(2-히드록시에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드를 제조하였다.
Figure 112012028973635-pat00231
실시예 110
Figure 112012028973635-pat00232
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-1-(2-시클로프로필에틸)-5-플루오로-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산
Figure 112012028973635-pat00233
실시예 111
Figure 112012028973635-pat00234
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-5-플루오로-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산
Figure 112012028973635-pat00235
실시예 112
Figure 112012028973635-pat00236
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-5-플루오로-1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산
Figure 112012028973635-pat00237
실시예 113
Figure 112012028973635-pat00238
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-1-(2-시클로프로필에틸)-5-플루오로-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 아미드
Figure 112012028973635-pat00239
실시예 114
Figure 112012028973635-pat00240
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-5-플루오로-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드
Figure 112012028973635-pat00241
실시예 115
Figure 112012028973635-pat00242
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-5-플루오로-1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드
Figure 112012028973635-pat00243
실시예 116
Figure 112012028973635-pat00244
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-1-(2-시클로프로필에틸)-5-플루오로-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 (2-히드록시에톡시)-아미드
Figure 112012028973635-pat00245
실시예 117
Figure 112012028973635-pat00246
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-5-플루오로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드
Figure 112012028973635-pat00247
실시예 118
Figure 112012028973635-pat00248
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-5-플루오로-6-옥소-1-피리딘-2-일메틸-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 (2-히드록시에톡시)-아미드
Figure 112012028973635-pat00249
실시예 119
Figure 112012028973635-pat00250
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-5-플루오로-1-(6-메틸피리딘-2-일메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드
Figure 112012028973635-pat00251
실시예 120
Figure 112012028973635-pat00252
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-5-플루오로-1-(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 메톡시-아미드
Figure 112012028973635-pat00253
실시예 121
Figure 112012028973635-pat00254
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-5-플루오로-6-옥소-1-피리딘-3-일메틸-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 (3-아미노프로폭시)-아미드 수소 클로라이드
표준 조건하에서 (3-{[4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-5-플루오로-6-옥소-1-피리딘-3-일메틸-1,6-디히드로피리딘-3-카르보닐]-아미노옥시}-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 탈보호시켜 4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-5-플루오로-6-옥소-1-피리딘-3-일메틸-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 (3-아미노프로폭시)-아미드를 제조하였다.
Figure 112012028973635-pat00255
실시예 122
Figure 112012028973635-pat00256
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-5-플루오로-6-옥소-1-피라진-2-일메틸-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산
Figure 112012028973635-pat00257
실시예 123
Figure 112012028973635-pat00258
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-5-플루오로-6-옥소-1-피라진-2-일메틸-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드
Figure 112012028973635-pat00259
실시예 124
Figure 112012028973635-pat00260
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-5-플루오로-6-옥소-1-피라진-2-일메틸-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 에톡시-아미드
Figure 112012028973635-pat00261
실시예 125
Figure 112012028973635-pat00262
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-5-플루오로-6-옥소-1-피라진-2-일메틸-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 프로폭시-아미드
Figure 112012028973635-pat00263
실시예 126
Figure 112012028973635-pat00264
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-5-플루오로-6-옥소-1-피리다진-3-일메틸-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드
Figure 112012028973635-pat00265
실시예 127
Figure 112012028973635-pat00266
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-5-플루오로-6-옥소-1-피리미딘-4-일메틸-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드
Figure 112012028973635-pat00267
실시예 128
Figure 112012028973635-pat00268
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-5-플루오로-1-메탄술포닐메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드
단계 A: 친전자성 물질로서 클로로메틸술파닐메탄을 사용하여 4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-5-플루오로-1-메틸술파닐메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르를 상기 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 B: 4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-5-플루오로-1-메탄술포닐메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르를 4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-5-플루오로-1-메틸술파닐메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르로부터 다음과 같이 제조하였다. 물 (2 mL) 중 옥손(등록상표) (84 mg, 0.14 mmol)의 용액을 실온에서 MeOH (2 mL) 중 4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-5-플루오로-1-메틸술파닐메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르 (38 mg, 0.091 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 4일 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조 (MgSO4)시키고, 감압하에 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 중 0.5％ MeOH)에 의해 정제하여 깨끗한 목적 생성물 (25 mg, 61％)을 수득하였다.
단계 C: 4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-5-플루오로-1-메탄술포닐메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드를 4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-5-플루오로-1-메탄술포닐메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르로부터 상기 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112012028973635-pat00269
실시예 129
Figure 112012028973635-pat00270
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-5-플루오로-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산
4:1 THF:MeOH (5 mL) 중 4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-5-플루오로-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르 (0.10 g, 0.278 mmol)의 교반된 용액을 1M LiOH 용액 (0.75 mL)으로 처리하였다. 8시간 후에, 1N HCl로 사용하여 반응 혼합물을 pH 1로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 감압하에 농축하여 목적 생성물 0.095 g (99％)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112012028973635-pat00271
실시예 130
Figure 112012028973635-pat00272
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-5-플루오로-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-5-플루오로-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산으로부터 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112012028973635-pat00273
실시예 131
Figure 112012028973635-pat00274
5-(5-아미노-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-3-플루오로-1-메틸-1H-피리딘-2-온
단계 A: 4-(4- 브로모 -2- 플루오로페닐아미노 )-5- 플루오로 -1- 메틸 -6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3- 카르복실산 히드라지드의 제조: DMF (3 mL) 중 4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-5-플루오로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 (70 mg, 0.195 mmol), EDCI (112 mg, 0.585 mmol) 및 HOBt (79 mg, 0.585 mmol)의 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 히드라진 (19 mg, 0.585 mmol)을 첨가한 후에 Et3N (0.082 mL, 0.585 mmol)을 첨가하였다. 3시간 후에, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NH4Cl 용액, 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고 농축하여 목적 생성물 64 mg (89％)을 수득하였다.
단계 B: 5-(5-아미노-[1,3,4] 옥사디아졸 -2-일)-4-(4- 브로모 -2- 플루오로페닐아미노 )-3- 플루오로 -1- 메틸 -1H-피리딘-2-온의 제조: 시아노겐 브로마이드 (36 mg, 0.31 mmol)를 디옥산 (2 mL) 중 4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-5-플루오로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 히드라지드 (63 mg, 0.169 mmol)의 현탁액에 첨가한 후에 NaHCO3 (0.09M 용액 2 mL) 수용액을 첨가하였다. 17시간 후에, 시아노겐 브로마이드 (14 mg)를 더 첨가하였다. 19시간 후에, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 감압하에 농축하였다. 결정화 (MeOH:THF)시킨 후에 연화처리 (Et2O:MeOH 5:1)하여 깨끗한 목적 생성물을 백색 고체 (60 mg, 89％)로 수득하였다.
Figure 112012028973635-pat00275
하기 화합물들을 적절한 카르복실산을 사용하여 위와 유사하게 제조하였다.
실시예 132
Figure 112012028973635-pat00276
5-(5-아미노-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-3-플루오로-1-메틸-1H-피리딘-2-온
Figure 112012028973635-pat00277
실시예 133
Figure 112012028973635-pat00278
5-(5-아미노-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-3-플루오로-1-피라진-2-일메틸-1H-피리딘-2-온
Figure 112012028973635-pat00279
실시예 134
Figure 112012028973635-pat00280
5-(5-아미노-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-1,3-디메틸-1H-피리딘-2-온
Figure 112012028973635-pat00281
실시예 135
Figure 112012028973635-pat00282
5-(5-아미노-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-4-(4-브로모-2-메틸페닐아미노)-3-플루오로-1-메틸-1H-피리딘-2-온
Figure 112012028973635-pat00283
실시예 136
Figure 112012028973635-pat00284
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-1,3-디메틸-5-(5-옥소-4,5-디히드로-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-1H-피리딘-2-온
1,1'-카르보닐디이미다졸 (275 mg, 1.70 mmol)을 DMF (2 mL) 중 4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 히드라지드 (728 mg, 1.62 mmol (82％ 순수한 물질))의 교반된 용액에 첨가하였다. 1시간 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하였다. 생성물의 일부를 침전시키고, 여과에 의해 수집하였다. 여액을 1N HCl로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 감압하에 농축하였다. 생성된 잔기를 디에틸 에테르로 연화처리하여 목적 생성물을 수득하였으며, 이를 이전에 수득한 생성물과 합하였다. 깨끗한 목적 생성물의 합한 수득량은 482 mg (75％)이었다.
Figure 112012028973635-pat00285
실시예 137
Figure 112012028973635-pat00286
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-5-[5-(2-히드록시에틸아미노)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-1,3-디메틸-1H-피리딘-2-온
에탄올아민 (0.037 mL, 0.61 mmol)을 EtOH (2 mL) 중 4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-1,3-디메틸-5-(5-옥소-4,5-디히드로-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-1H-피리딘-2-온 (81 mg, 0.20 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하면서 90 ℃로 17시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 중 5％ MeOH로부터 5％ 단계에서는 20％ MeOH로 증가시킴)에 의해 정제하여 목적하는 중간 첨가물 (58 mg, 62％)을 수득하였다. 상기 중간물질 (56 mg, 0.12 mmol)을 2:1 메틸렌 클로라이드:MeCN (4.5 mL)에 현탁시키고, PPh3 (98 mg, 0.37 mmol), Et3N (0.14 mL, 1.0 mmol) 및 CCl4 (0.036 mL, 0.37 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 교반하면서 55 ℃로 30분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 감압하에 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 깨끗한 목적 생성물 (24 mg, 45％)을 수득하였다.
Figure 112012028973635-pat00287
하기 화합물들을 적절한 아민을 사용하여 위와 유사하게 제조하였다. 몇몇 경우에는, 마지막에 표준 탈보호 단계가 필요하였다.
실시예 138
Figure 112012028973635-pat00288
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-1,3-디메틸-5-[5-(2-메틸아미노에틸아미노)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-1H-피리딘-2-온
Figure 112012028973635-pat00289
실시예 139
Figure 112012028973635-pat00290
5-[5-(2-아미노-에틸아미노)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-1,3-디메틸-1H-피리딘-2-온
Figure 112012028973635-pat00291
실시예 140
Figure 112012028973635-pat00292
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-3-플루오로-5-[5-(2-히드록시에틸아미노)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-1-메틸-1H-피리딘-2-온
Figure 112012028973635-pat00293
실시예 141
Figure 112012028973635-pat00294
5-[5-(2-아미노-에틸아미노)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-3-플루오로-1-메틸-1H-피리딘-2-온 수소 클로라이드
Figure 112012028973635-pat00295
실시예 142
Figure 112012028973635-pat00296
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-1,3-디메틸-5-(1H-테트라졸-5-일)-1H-피리딘-2-온
단계 A: 3-{5-[4-(4- 브로모 -2- 플루오로페닐아미노 )-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일]- 테트라졸 -1-일}- 프로피오니트릴의 제조: PPh3 (83 mg, 0.32 mmol)를 MeCN (1.5 mL) 중 4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 (2-시아노-에틸)-아미드 (51 mg, 0.12 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. DIAD (0.065 mL, 0.31 mmol) 및 TMSN3 (0.045 mL, 0.32 mmol)을 적가하였다. 22시간 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 감압하에 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 깨끗한 목적 생성물 (33 mg, 61％)을 수득하였다.
단계 B: 4-(4- 브로모 -2- 플루오로페닐아미노 )-1,3-디메틸-5-(1H- 테트라졸 -5-일)-1H-피리딘-2-온의 제조: DBU (0.030 mL, 0.21 mmol)를 메틸렌 클로라이드 (1.5 mL) 중 3-{5-[4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일]-테트라졸-1-일}-프로피오니트릴 (30 mg, 0.069 mmol)의 용액에 첨가하였다. 2시간 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1N HCl로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 감압하에 농축하였다. 디에틸 에테르로 연화처리하여 깨끗한 목적 생성물 (20 mg, 77％)을 수득하였다.
Figure 112012028973635-pat00297
실시예 143
Figure 112012028973635-pat00298
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-3-플루오로-1-메틸-5-(5-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-1H-피리딘-2-온
단계 A: 4-(4- 브로모 -2- 플루오로페닐아미노 )-5- 플루오로 -1- 메틸 -6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3- 카르복실산 N' -(1- 이미노 -에틸)- 히드라지드의 제조: 에틸 아세트이미데이트 HCl 염 (40 mg, 0.32 mmol) 및 Et3N (0.049 mL, 0.35 mmol)을 0 ℃에서 2:1 THF:DMF (3 mL) 중 4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-5-플루오로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 히드라지드 (0.10 g, 0.27 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 0 ℃에서 1.5 시간 및 실온에서 17시간 후에, 반응 혼합물을 물에 붓고, 희석된 수성 HCl로 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 감압하에 농축하였다. 메틸렌 클로라이드로 연화처리하여 목적 생성물을 수득하였다.
단계 B: 4-(4- 브로모 -2- 플루오로페닐아미노 )-3- 플루오로 -1- 메틸 -5-(5- 메틸 -4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-1H-피리딘-2-온의 제조: PPh3 (0.12 g, 0.45 mmol), Et3N (0.17 mL, 1.21 mmol) 및 CCl4 (0.044 mL, 0.45 mmol)를 메틸렌 클로라이드 (2 mL) 중 4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-5-플루오로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 N'-(1-이미노-에틸)-히드라지드 (0.073 g, 0.18 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 및 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 중 4％ MeOH)에 의해 정제하여 깨끗한 목적 생성물 (30 mg, 50％)을 수득하였다.
Figure 112012028973635-pat00299
실시예 144
Figure 112012028973635-pat00300
5-(5-아미노-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-3-플루오로-1-메틸-1H-피리딘-2-온
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-5-플루오로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 (200 mg, 0.557 mmol), EDCI (214 mg, 1.11 mmol) 및 HOBt (151 mg, 1.11 mol)의 혼합물을 DMF (10 mL) 중에서 30분 동안 교반하였다. 티오세미카르바지드 (51 mg, 0.562 mmol) 및 Et3N (0.116 mL, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후에, 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 감압하에 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 중 5％ 내지 10％ MeOH)에 의해 정제하여 부분적으로 순수한 중간 첨가물 70 mg을 수득하였다. PPh3 (78 mg, 0.30 mmol), Et3N (0.10 mL, 0.74 mmol) 및 CCl4 (0.029 mL, 0.30 mmol)를 1:1 메틸렌 클로라이드:MeCN (4 mL) 중 중간 첨가물 (40 mg, 0.093 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃로 5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 감압하에 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 중 4％ MeOH)에 의해 정제하여 (2회) 깨끗한 목적 생성물 (10 mg, 33％)을 수득하였다.
Figure 112012028973635-pat00301
실시예 145
Figure 112012028973635-pat00302
5-(5-아미노-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-3-플루오로-1-메틸-1H-피리딘-2-온
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-5-플루오로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 히드라지드 (100 mg, 0.268 mmol), 10％ 수성 HCl (0.19 mL) 및 시안아미드 (0.04 mL, 0.515 mmol)의 혼합물을 환류 온도로 3일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 물로 희석하고, 물로 세척하였다. DMF (10 mL)를 수성 층에 첨가하고, 이를 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 감압하에 농축하여 목적하는 중간 첨가물 (35 mg)을 수득하였다. PPh3 (76 mg, 0.29 mmol), Et3N (0.10 mL, 0.74 mmol) 및 CCl4 (0.028 mL, 0.29 mmol)를 메틸렌 클로라이드 (2 mL) 중 중간 첨가물 (30 mg, 0.072 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃로 5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 감압하에 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 중 4％ MeOH)에 의해 정제한 후에 메틸렌 클로라이드로 연화처리하여 깨끗한 목적 생성물 (1 mg, 4％)을 수득하였다.
Figure 112012028973635-pat00303
실시예 146
Figure 112012028973635-pat00304
N-[4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르보닐]-C-페닐-메탄술폰아미드
N-[4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르보닐]-C-페닐-메탄술폰아미드를 4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산으로부터 다음과 같이 제조하였다. DMF (1.5 mL) 중 4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 (0.040 mg, 0.113 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (0.074 mg, 0.456 mmol)을 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후에, α-톨루엔술폰아미드 (0.079 mg, 0.461 mmol)를 첨가하고, 이어서 DBU (0.070 mL, 0.459 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 EtOAc 및 1N HCl 용액으로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고 (2x), 염수로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 감압하에 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 중 2％ MeOH)에 의해 정제하여 깨끗한 목적 생성물 0.039 g (68％)을 수득하였다.
Figure 112012028973635-pat00305
실시예 147
Figure 112012028973635-pat00306
N-[4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르보닐]-메탄술폰아미드
N-[4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르보닐]-메탄술폰아미드를 4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산으로부터 다음과 같이 제조하였다. DMF (1 mL) 중 4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 (0.041 mg, 0.115 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (0.039 mg, 0.241 mmol)을 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후에, 메탄톨루엔술폰아미드 (0.023 mg, 0.242 mmol)를 첨가하고, 이어서 DBU (0.035 mL, 0.230 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 EtOAc 및 1N HCl 용액으로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고 (2x), 염수로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 감압하에 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 중 15％ MeOH)에 의해 정제하여 깨끗한 목적 생성물 0.028 g (57％)을 수득하였다.
Figure 112012028973635-pat00307
실시예 148
Figure 112012028973635-pat00308
4-(2-플루오로-4-메틸페닐아미노)-1,2,5-트리메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드
단계 A: 4-히드록시-1,2,5- 트리메틸 -6-옥소-1,6- 디히드로피리딘 -3- 카르복실산 에틸 에스테르의 제조: 2-메틸-3-옥소-펜탄디산 디에틸 에스테르 (10.0 g, 46.3 mmol), 1,1-디에톡시-에텐 (12.8 mL, 92.5 mmol) 및 나트륨 메톡시드 (0.026 mg, 0.481 mmol)의 혼합물을 85 ℃로 9시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축하였다. 생성된 잔류물에 메틸아민 (1.91 mL, 55.5 mmol, 40％ H2O)을 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고, 물로 세척하였다. 10％ HCl 용액을 사용하여 수성 상을 pH 1로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 중 3％ MeOH)에 의해 정제하여 목적 생성물 3.55 g (34％)을 수득하였다.
단계 B: 4- 클로로 -1,2,5- 트리메틸 -6-옥소-1,6- 디히드로피리딘 -3- 카르복실산 에틸 에스테르의 제조: 인 옥시클로라이드 (20.0 mL, 216 mmol)를 4-히드록시-1,2,5-트리메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르에 첨가하고, 80 ℃로 가열하였다. 2시간 후에, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 얼음에 붓고, 포화 NaHCO3을 사용하여 조심스럽게 중화시키고, EtOAc로 희석하였다. 16시간 동안 교반한 후에, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 다시 EtOAc로 반복 추출하였다. 포화 K2CO3을 사용하여 수성 층의 pH를 pH 11로 조정하고, EtOAc로 추출하였다 (2x). 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 감압하에 농축하여 깨끗한 목적 생성물 3.42 g (89％)을 수득하였다.
단계 C: 4-(2- 플루오로 -4- 메틸페닐아미노 )-1,2,5- 트리메틸 -6-옥소-1,6- 디히드로피리딘 -3- 카르복실산 에틸 에스테르의 제조: 2-플루오로-4-메틸페닐아민 (0.259 g, 2.07 mmol), 팔라듐 (II) 아세테이트 (0.046 g, 0.205 mmol), rac-2,2-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (0.192 g, 0.308 mmol) 및 탄산세슘 (1.00 g, 3.08 mmol)을 밀폐된 바이알 내의 톨루엔 (7 mL) 중 4-클로로-1,2,5-트리메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (0.50 g, 2.05 mmol)의 용액에 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후에, 혼합물을 80 ℃로 가열하였다. 24시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. 생성된 침전물을 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여액을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 수성 층을 다시 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (20:1 메틸렌 클로라이드/MeOH)에 의해 정제하여 목적 생성물 0.048 g (71％)을 수득하였다.
단계 D: 4-(2- 플루오로 -4- 메틸페닐아미노 )-1,2,5- 트리메틸 -6-옥소-1,6- 디히드로피리딘 -3- 카르복실산 시클로프로필메톡시 -아미드의 제조: O-시클로프로필메틸-히드록실아민 (0.046 g, 0.527 mmol)을 THF (2 mL) 중 4-(2-플루오로-4-메틸페닐아미노)-1,2,5-트리메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (0.070 g, 0.211 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (1.05 mL, 헥산 중 1M 용액)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 1시간 동안 교반한 후에, NaHCO3의 포화 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭하고, EtOAc와 염수 사이에 분배하였다. 수성 층을 다시 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (30:1 메틸렌 클로라이드/MeOH)에 의해 정제하여 목적 생성물 0.032 g (40％)을 황색 고체로 수득하였다.
Figure 112012028973635-pat00309
실시예 149
Figure 112012028973635-pat00310
4-(2-플루오로-4-메틸페닐아미노)-1,2,5-트리메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 (2-히드록시에톡시)-아미드
4-(2-플루오로-4-메틸페닐아미노)-1,2,5-트리메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 (2-히드록시에톡시)-아미드를 적절한 히드록실아민을 사용하여 실시예 148에 기재된 바와 같이 제조한 후에 표준 문헌 방법을 이용하여 탈보호시켰다.
Figure 112012028973635-pat00311
실시예 150
Figure 112012028973635-pat00312
4-(2-플루오로-4-메틸페닐아미노)-1,3-디메틸-6,7-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-2,5-온
단계 A: 2- 브로모메틸 -4-(2- 플루오로 -4- 메틸페닐아미노 )-1,5-디메틸-6-옥소-1,6- 디히드로피리딘 -3- 카르복실산 에틸 에스테르의 제조: DMF (5 mL) 중 4-(2-플루오로-4-메틸페닐아미노)-1,2,5-트리메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (0.150 g, 0.451 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드 (0.084 g, 0.474 mmol)를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 감압하에 농축하여 황색 잔류물을 수득하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 황색 잔류물 0.122 g (66％)을 수득하였다.
단계 B: 4-(2- 플로오로 -4- 메틸페닐아미노 )-1,3-디메틸-6,7- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-b]피리딘 -2,5- 디온의 제조: MeOH (0.50 mL) 중 2-브로모메틸-4-(2-플루오로-4-메틸페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (0.016 g, 0.040 mmol)의 용액에 암모니아 (0.006 mL, 0.040 mmol, MeOH 중 7M 용액)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 40 ℃로 8시간 동안 가열하였다. 생성된 백색 침전물을 여과하여 깨끗한 목적 생성물 (0.005 g, 46％)을 수득하였다.
Figure 112012028973635-pat00313
실시예 151
Figure 112012028973635-pat00314
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-6-옥소-1-페닐-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드
단계 A: 3-옥소-2-( 페닐 - 히드라조노 )- 펜탄디산 디메틸 에스테르의 제조: 3-옥소-2-(페닐-히드라조노)-펜탄디산 디메틸 에스테르를 문헌 [Schober et al. Heterocylic Chem. 1989, 26, 169]의 절차에 따라 3-옥소-펜탄디산 디메틸 에스테르 (7.02 mL, 45.9 mmol)로부터 제조하여 목적 생성물 8.81 g (72％)을 수득하였다.
단계 B: 4- 히도록시 -6-옥소-1- 페닐 -1,6- 디히드로피리다진 -3- 카르복실산 메틸 에스테르의 제조: 1,2-디클로로벤젠 (15 mL) 중 3-옥소-2-(페닐-히드라조노)-펜탄디산 디메틸 에스테르 (4.38 g, 15.7 mmol)의 혼합물을 환류시켰다. 20시간 후에, 반응 혼합물을 갑암하에 농축하여 목적 생성물 3.83 g (99％)을 수득하였다.
단계 C: 4- 클로로 -6-옥소-1- 페닐 -1,6- 디히드로피리다진 -3- 카르복실산 메틸 에스테르의 제조: 4-히드록시-6-옥소-1-페닐-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실산 메틸 에스테르 (3.83 g, 15.6 mmol) 및 인 옥시클로라이드 (50 mL)의 혼합물을 85 ℃로 가열하였다. 20시간 후에, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 물로 켄칭하였다. 침전물을 여과하고, EtOAc에 용해시키고, 건조 (MgS04)시키고 감압하에 농축하여 목적 생성물 3.44 g (84％)을 수득하였다.
단계 D: 4-(4- 브로모 -2- 플루오로페닐아미노 )-6-옥소-1- 페닐 -1,6- 디히드로피리다진 -3- 카르복실산의 제조: 1,2-디클로로벤젠 (3.8 mL) 중 4-클로로-6-옥소-1-페닐-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실산 메틸 에스테르 (0.250 g, 0.944 mmol)의 혼합물에 4-브로모-2-플루오로 아닐린 (0.561 g, 3.78 mmol) 및 탄산세슘 (0.615 mg, 1.89 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도로 가열하였다. 1시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, 10％ HCl 용액으로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 (MgS04)시키고, 감압하에 농축하고, 연화처리하여 목적 생성물 0.153 g (43％)을 수득하였다.
단계 E: 4-(4- 브로모 -2- 플루오로페닐아미노 )-6-옥소-1- 페닐 -1,6- 디히드로피 리다진-3- 카르복실산 시클로프로필메톡시 -아미드의 제조: 4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-6-옥소-1-페닐-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드를 4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-6-옥소-1-페닐-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실산으로부터 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112012028973635-pat00315
실시예 152
Figure 112012028973635-pat00316
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-6-옥소-1-페닐-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실산 (2-히드록시에톡시)-아미드
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-6-옥소-1-페닐-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실산을 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112012028973635-pat00317
실시예 153
Figure 112012028973635-pat00318
2-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산
단계 A: 2- 클로로 -6-옥소-1,6- 디히드로피리딘 -3- 카르복실산의 제조: 2-클로로-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산을 US 3682932 (1972)에 기재된 절차에 따라 디클로로니코틴산 (3.00 g, 15.6 mmol, 알드리치)으로부터 제조하여 목적 생성물 1.31 g (48％)을 수득하였다.
단계 B: 2- 클로로 -1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디히드로피리딘 -3- 카르복실산 메틸 에스테르의 제조: DMF (20 mL) 중 2-클로로-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 (0.644 g, 3.71 mmol)의 용액에 수소화리튬 (95％, 0.078 g, 9.28 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 40분 동안 N2하에서 교반하였다. 이어서, 메틸 요오다이드 (0.508 mL, 1.16 g, 8.16 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 45분 더 교반하였다. 2M HCl을 사용하여 반응 혼합물을 pH가 6 내지 7이 될 때까지 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 포화 NaCl로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 다시 EtOAc로 추출하였다 (1x). 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고 감압하에 농축하여 조 황색 고체를 수득하였다. HPLC 분석은 두 가지 생성물 (4:1 비율)을 나타내며, 이를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드/EtOAc, 15:1 내지 10:1)에 의해 분리하여 순수한 목적 생성물 0.466 g (62％)을 백색 결정질 고체로 수득하였다. 부가 생성물도 연황색 결정질 고체로 단리하였으며, 이는 위치이성질체인 2-클로로-6-메톡시-니코틴산 메틸 에스테르로 확인되었다.
단계 C: 2-(4- 브로모 -2- 플루오로페닐아미노 )-1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디히드로피리딘 -3- 카르복실산 메틸 에스테르의 제조: THF (5 mL) 중 4-브로모-2-플루오로페닐아민 (0.192 g, 1.01 mmol)의 용액에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (1.50 mL, 1.50 mmol, 헥산 중 1M 용액)를 -78 ℃에서 N2하에 적가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 2-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르 (0.202 g, 1.00 mmol)를 THF (5 mL) 중 용액으로 적가하고, 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. H2O를 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하고, 포화 NH4Cl을 사용하여 pH를 7로 조정한 후에 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 NaCl로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고 감압하에 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드/EtOAc, 15:1)에 의해 정제하여 순수한 목적 생성물 0.232 g (65％)을 백색 결정질 고체로 수득하였다.
단계 D: 2-(4- 브로모 -2- 플루오로페닐아미노 )-1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디히드로피리딘 -3- 카르복실산의 제조: MeOH (1.5 mL) 중 2-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르의 용액에 1M NaOH (800 ㎕, 0.902 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 4시간 동안 교반한 후에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, 2M HCl을 사용하여 pH가 1 내지 2가 될 때까지 산성화시킨 후에 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 NaCl로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고 감압하에 농축하여 목적 생성물 0.053 g (97％)을 연주황색 고체로 수득하였다.
Figure 112012028973635-pat00319
하기 실시예에서는 실시예 153의 단계 C에 사용된 4-브로모-2-플루오로페닐아민 대신 여러가지 아닐린이 사용될 수 있다.
실시예 154
Figure 112012028973635-pat00320
2-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드
DMA (1 mL) 중 2-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 (0.022 g, 0.064 mmol), EDCI (0.019 g, 0.097 mmol) 및 HOBt (0.019 g, 0.097 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 N2하에 교반하였다. O-시클로프로필메틸-히드록실아민 (0.017 g, 0.19 mmol)을 첨가한 후에 Et3N (0.022 mL, 0.016 g, 0.16 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이를 EtOAc로 희석하고 포화 NH4Cl 용액, 포화 NaHCO3 용액 및 포화 NaCl로 세척하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고 감압하에 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드/메탄올, 20:1)에 의해 정제하여 순수한 목적 생성물 0.015 g (57％)을 황색 고체로 수득하였다.
Figure 112012028973635-pat00321
실시예 155
Figure 112012028973635-pat00322
2-(2-플루오로-4-메틸페닐아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 (2-히드록시에톡시)-아미드
단계 A: 2-(2- 플루오로 -4- 메틸페닐아미노 )-1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디히드로피리딘 -3- 카르복실산 (2- 비닐옥시에톡시 )-아미드의 제조: THF (1.5 mL) 중 2-(2-플루오로-4-메틸페닐아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르 (0.050 g, 0.17 mmol)의 용액에 0-(2-비닐옥시-에틸)-히드록실아민 (0.044 g, 0.43 mmol)을 N2하에 첨가하였다. 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (0.86 mL, 0.86 mmol, 헥산 중 1M 용액)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 40분 동안 교반한 후에, NaHCO3을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하고 EtOAc와 포화 NaCl 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 다시 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고 감압하에 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드/메탄올, 20:1)에 의해 정제하여 순수한 목적 생성물 0.048 g (77％)을 회백색 발포성 고체로 수득하였다.
단계 B: 2-(2- 플루오로 -2- 메틸페닐아미노 )-1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디히드로피리딘 -3- 카르복실산 (2- 히드록시에톡시 )-아미드의 제조: 에탄올 (5 mL) 중 2-(2-플루오로-4-메틸페닐아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 (2-비닐옥시에톡시)-아미드 (0.048 g, 0.13 mmol)의 용액에 수성 2M HCl (0.332 mL, 0.664 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 1M NaOH를 사용하여 반응 혼합물의 pH를 7까지 조정하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 NaCl로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고 감압하에 농축하여 순수한 목적 생성물 0.044 g (100％)을 연황색 발포성 고체로 수득하였다.
Figure 112012028973635-pat00323
상기 실시예에 사용된 히드록실아민 중 어떠한 것이라도 실시예 154 또는 실시예 155에 기재된 바와 같이 커플링될 수 있다. 몇몇 경우에는, 마지막으로 탈보호 단계가 필요할 수 있다. 이들 탈보호 반응은 표준 문헌 방법에 따라 수행할 수 있다. 실시예 155는 마지막에 탈보호 단계가 필요한 실시예의 한 예이다.
실시예 156
Figure 112012028973635-pat00324
2-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 (2-히드록시에톡시)-아미드
단계 A: 2-(4- 브로모 -2- 플루오로페닐아미노 )-1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디히드로피리딘 -3- 카르복실산 (2- 비닐옥시에톡시 )-아미드의 제조: 2-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 (0.020 g, 0.059 mmol)을 O-(2-비닐옥시에틸)-히드록실아민을 사용하여 상기 실시예 154에 기재된 바와 같이 커플링시켜 순수한 목적 생성물 0.015 g (60％)을 황색 고체로 수득하였다.
단계 B: 2-(4- 브로모 -2- 플루오로페닐아미노 )-1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디히드로피 리딘-3- 카르복실산 (2- 히드록시에톡시 )-아미드의 제조: 2-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 (2-비닐옥시에톡시)-아미드 (0.015 g, 0.035 mmol)를 상기 실시예 155의 단계 B에 기재된 바와 같이 탈보호시켜 순수한 목적 생성물 0.010 g (70％)을 어두운 황색 고체로 수득하였다.
Figure 112012028973635-pat00325
실시예 157
Figure 112012028973635-pat00326
2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 메톡시-아미드
2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르를 O-메틸-히드록실아민을 사용하여 상기 실시예 155에 기재된 바와 같이 커플링시켰다.
Figure 112012028973635-pat00327
실시예 158
Figure 112012028973635-pat00328
2-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-1-에틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 (2-히드록시에톡시)-아미드
실시예 153의 단계 B에 사용된 에틸 요오다이드를 사용하여 실시예 153의 단계 B 내지 C에 기재된 절차에 따라 2-클로로-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산을 2-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-1-에틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르로 전환시켰다. 이어서, 2-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-1-에틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르를 실시예 155에 기재된 바와 같이 커플링시켜 목적 생성물을 황갈색 고체로 수득하였다.
Figure 112012028973635-pat00329
실시예 159
Figure 112012028973635-pat00330
2-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-5-플루오로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 (2-히드록시에톡시)-아미드
실시예 153의 단계 A 내지 C에 기재된 절차에 따라 2,6-디클로로-5-플루오로-니코틴산 (랭카스터 신테시스)을 2-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-5-플루오로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르로 전환시켰다. 이어서, 2-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-5-플루오로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르를 실시예 155에 기재된 바와 같이 커플링시켜 목적 생성물을 황색 고체로 수득하였다.
Figure 112012028973635-pat00331
실시예 160
Figure 112012028973635-pat00332
5-브로모-2-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산
단계 A: 5- 브로모 -2-(4- 브로모 -2- 플루오로페닐아미노 )-1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디히드로피리딘딘 -3- 카르복실산 메틸 에스테르의 제조: DMF (10 mL) 중 2-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르 (0.390 g, 1.34 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드 (0.263, 1.48 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 25분 동안 교반한 후에 포화 나트륨 비술파이트로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, EtOAc/디에틸 에테르와 포화 NaCl 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 다시 EtOAc로 추출하였다 (1x). 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고 감압하에 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제 (메틸렌 클로라이드/EtOAc, 15:1)하여 순수한 목적 생성물 0.424 g (85％)을 엷은 자주색 발포성 고체로 수득하였다.
단계 B: 5- 브로모 -2-(4- 브로모 -2- 플루오로페닐아미노 )-1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디히드로피리딘 -3- 카르복실산의 제조: 메탄올 (1 mL) 중 5-브로모-2-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르 (0.030 g, 0.069 mmol)의 현탁액에 1M NaOH (0.346 mL, 0.346 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, 1M HCl을 사용하여 pH를 1 내지 2까지 조정하였다. 용액 중에 고체가 침전되었으며, 이를 수집하고, H2O로 세척하고 진공하에 건조시켜 순수한 목적 생성물 0.021 g (72％)을 연황색 고체로 수득하였다.
Figure 112012028973635-pat00333
실시예 161
Figure 112012028973635-pat00334
5-브로모-2-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 (2-히드록시에톡시)-아미드
5-브로모-2-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 (0.018 g, 0.043 mmol)을 실시예 156에 기재된 절차에 따라 목적 생성물로 전환시켜 순수한 목적 생성물 0.009 g (45％)을 어두운 황색 고체로 수득하였다.
Figure 112012028973635-pat00335
실시예 162
Figure 112012028973635-pat00336
2-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산
단계 A: 2-(4- 브로모 -2- 플루오로페닐아미노 )-6- 클로로 -니코틴산의 제조: THF (25 mL) 중 4-브로모-2-플루오로페닐아민 (10.4 g, 54.7 mmol)의 용액에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (83.3 mL, 83.3 mmol, 헥산 중 1M 용액)를 -78 ℃에서 N2하에 15분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 2,6-디클로로-니코틴산 (5.00 g, 26.0 mmol)을 THF (15 mL) 중 용액으로 적가하고, 반응 혼합물을 -78 ℃로부터 실온까지 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. H2O를 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하고, 6N HCl을 사용하여 pH를 0 내지 2로 조정한 후에 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, H2O, 포화 NaCl로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트로 수회 연화처리하고, 생성된 고체를 수집하고, 디클로로메탄으로 세척하고 진공하에 건조시켜 순수한 목적 생성물 7.50 g (83％)을 어두운 분홍색 고체로 수득하였다.
단계 B: 2-(4- 브로모 -2- 플루오로페닐아미노 )-6- 클로로 -니코틴산 메틸 에스테르의 제조: 메탄올/벤젠 (1:1, 100 mL) 중 2-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-6-클로로-니코틴산 (5.00 g, 14.5 mmol)의 현탁액에 (트리메틸실릴) 디아조메탄 (헥산 중 2.0M 용액)을 기체 방출에 의해 발생한 버블이 사라질 때까지 N2하에 적가하였다. 용액 중에 고체가 침전되었다. 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 빙초산을 적가하여 잉여량의 (트리메틸실릴)디아조메탄을 켄칭하였다. 침전된 고체를 여과하고 메탄올로 세척하였다. 여액을 보다 작은 부피로 농축시킨 결과 용액 중에 고체가 더 침전되어 이를 여과하고 메탄올로 세척하였다. 고체를 합하고 진공하에 건조시켜 순수한 목적 생성물 4.82 g (93％)을 어두운 분홍색 고체로 수득하였다.
단계 C: 2-(4- 브로모 -2- 플루오로페닐아미노 )-6- 메톡시 -니코틴산 메틸 에스테르의 제조: 2-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-6-클로로-니코틴산 메틸 에스테르 (2.00 g, 5.56 mmol) 및 나트륨 메톡시드 (0.791 g, 13.9 mmol)의 혼합물에 MeOH (50 mL)를 첨가하여 슬러리를 수득하였으며, 이를 60 내지 65 ℃에서 16시간 동안 N2하에 교반하였다. 추가의 나트륨 메톡시드 (0.791 g, 13.9 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60 내지 65 ℃에서 3일 더 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙초산을 pH가 7이 될 때까지 적가하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, H2O로 세척하여 분홍색 고체를 수득하였으며, 이를 수집하고 진공하에 건조시켜 순수한 목적 생성물 1.74 g (88％)을 수득하였다.
단계 D: 2-(4- 브로모 -2- 플루오로페닐아미노 )-6-옥소-1,6- 디히드로피리딘 -3-카르복실산 메틸 에스테르의 제조: 밀폐된 플라스크 중 2-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-6-메톡시-니코틴산 메틸 에스테르 (1.00 g, 2.82 mmol)에 빙초산 (10 mL) 및 HBr (10 mL, H2O 중 48 중량％)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90 내지 95 ℃에서 2시간 동안 교반한 후에 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H2O, 포화 NaHCO3, 포화 NaCl로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 디클로로메탄/메탄올로 2회 연화처리하고, 생성된 고체를 수집하고 진공하에 건조시켜 순수한 목적 생성물 0.756 g (79％)을 백색 고체로 수득하였다.
단계 E: 2-(4- 브로모 -2- 플루오로페닐아미노 )-6-옥소-1,6- 디히드로피리딘 -3-카르복실산의 제조: 메탄올 (1.5 mL) 중 2-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르 (0.050 g, 0.147 mmol)의 현탁액에 1M NaOH (1.47 mL, 1.47 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 75 내지 80 ℃에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, pH를 1M HCl을 사용하여 1 내지 2까지 조정하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaCl로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 디에틸 에테르/디클로로메탄으로 연화처리하고, 생성된 고체를 수집하여 진공하에 건조시켜 순수한 목적 생성물 0.033 g (69％)을 황색 고체로 수득하였다.
Figure 112012028973635-pat00337
실시예 163
Figure 112012028973635-pat00338
2-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드
2-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 (0.025 g, 0.076 mmol)을 실시예 154에 기재된 절차에 따라 목적 생성물로 전환시켜 순수한 목적 생성물 0.023 g (76％)을 연황색 고체로 수득하였다.
Figure 112012028973635-pat00339
실시예 164
Figure 112012028973635-pat00340
4-(2-플루오로-4-메틸페닐아미노)-1,3-디메틸-7,8-디히드로-1H,6H-피리도[2,3-d]피리다진-2,5-디온
MeOH 중 2-브로모메틸-4-(2-플루오로-4-메틸페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (1 당량)의 용액에 히드라진 (1.10 당량)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 40 ℃로 8시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 조 물질을 수득하였으며, 이를 연화처리 또는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물을 필요한 만큼 수득하였다.
실시예 165
Figure 112012028973635-pat00341
4-(2-플루오로-4-메틸페닐아미노)-1,3,8-트리메틸-1H,6H-피리도[2,3-d]피리다진-2,5-디온
단계 A: 2- 브로모 -4- 클로로 -1,5-디메틸-6-옥소-1,6- 디히드로피리딘 -3- 카르복실산 에틸 에스테르의 제조: DMF 중 4-클로로-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (1.00 당량)의 용액에 NBS (1.20 당량)를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 조 물질을 수득하였으며, 이를 연화처리 또는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물을 필요한 만큼 수득하였다.
단계 B: 4- 클로로 -1,5-디메틸-6-옥소-2- 트리메틸실라닐에티닐 -1,6- 디히드로피리딘 -3- 카르복실산 에틸 에스테르의 제조: THF 중 2-브로모-4-클로로-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (1.00 당량), 트리메틸실릴아세틸렌 (1.20 당량) 및 i-Pr2NH (2.00 당량)의 혼합물에 CuI (0.10 당량)을 첨가한 후에 Pd(PPh3)2Cl2 (0.10 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 16시간 동안 교반한 후에, 이를 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 포화 NH4Cl 용액 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 감압하에 농축하였다. 목적 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 필요한 만큼 수득하였다.
단계 C: 2-아세틸-4- 클로로 -1,5-디메틸-6-옥소-1,6- 디히드로피리딘 -3- 카르복실산 에틸 에스테르의 제조: 아세톤:물 (6:1) 중 4-클로로-1,5-디메틸-6-옥소-2-트리메틸실라닐에티닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (1.00 당량), H2SO4 (1.00 당량) 및 H2SO4 (2.00 당량)의 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 THF 및 에틸 아세테이트의 혼합물로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 감압하에 농축하였다. 목적 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 필요한 만큼 수득하였다.
단계 D: 2-아세틸-4- 클로로 -1,5-디메틸-6-옥소-1,6- 디히드로피리딘 -3- 카르복 실산의 제조: THF:물 (4:1) 중 2-아세틸-4-클로로-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (1.00 당량)의 용액에 1M LiOH 수용액 (2.05 당량)을 첨가하였다. 30분 후에, 반응 혼합물을 1N HCl 용액을 사용하여 pH 1로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 감압하에 농축하여 목적 생성물을 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않고 직접 사용하였다.
단계 E: 4- 클로로 -1,3,8- 트리메틸 -1H,6H- 피리도[2,3-d]피리다진 -2,5- 디온의 제조: THF 중 2-아세틸-4-클로로-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 (1 당량) 및 히드라진 일수화물 (3.30 당량)의 용액에 1N HCl (0.80 당량)을 첨가하였다. 16시간 시간 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척 및 염수, 건조 (MgSO4)시키고, 감압하에 농축하였다. 목적 생성물을 연화처리 또는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물을 필요한 만큼 수득하였다.
단계 F: 4-(2- 플루오로 -4- 메틸페닐아미노 )-3,8- 트리메틸 -1H,6H-피리도[ 2,3-d]피리다진 -2,5- 디온의 제조: 2-플루오로-4-메틸페닐아민 (1.10 당량), 팔라듐 (II) 아세테이트 (0.10 당량), rac-2,2-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (0.15 당량) 및 탄산세슘 (1.50 당량)을 밀폐된 바이알 내의 톨루엔 중 4-클로로-1,3,8-트리메틸-1H,6H-피리도[2,3-d]피리다진-2,5-디온 (1.00 당량)의 용액에 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후에, 혼합물을 80 ℃로 가열하였다. 24시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. 생성된 침전물을 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여액을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 수성 층을 다시 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
상기 실시예의 기재는 본 발명의 원리를 예시하는 것으로만 간주되어야 한다. 또한, 다수의 변형 및 변화가 당업자에게 용이하게 일어날 수 있기 때문에, 상기 기재된 정확한 구성 및 방법으로 본 발명이 한정되는 것은 아니다. 따라서, 모든 적합한 변형 및 등가물은 하기 청구범위에 의해 정의된 본 발명의 범위에 속하는 것으로 분류할 수 있다.
본 명세서 및 하기 청구범위에 사용되는 경우, 단어 "포함하다(comprise)", "포함하는(comprising)", "포함하다(include)", "포함하는(including)" 및 "포함하다(includes)"는 하나 이상의 특징, 정수, 성분 또는 단계의 존재를 특정하는 것으로 간주하지만, 이들이 하나 이상의 다른 특징, 정수, 성분, 단계 또는 이들의 군을 배제하는 것을 아니다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 분할된 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염.
    Figure 112012079309274-pat00342

    상기 식에서,
    X는 N이고;
    Y는 NH이고;
    R1 및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 또는 에틸이고;
    R8은 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 아지도, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 아미노메틸, 디메틸아미노, 아미노에틸, 디에틸아미노, 에틸, 에톡시 또는 SR11이고;
    R9는 수소, 할로겐, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 또는 에틸이고;
    R7은 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐 또는 C2-C4 알키닐이고, 여기서 상기 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐 및 C2-C4 알키닐은 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 아지도, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 아미노, 아미노메틸, 디메틸아미노, 아미노에틸, 디에틸아미노, 에톡시, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있으며, 이 때 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 아지도, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, NR3R4 및 OR3으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있고;
    W는 헤테로아릴, -C(O)OR3, -C(O)NR3R4, -C(O)NR4OR3 및 -C(O)NR4S(O2)R3으로부터 선택되고, 여기서 임의의 상기 헤테로아릴, -C(O)OR3, -C(O)NR3R4, -C(O)NR4OR3 또는 -C(O)NR4S(O2)R3은 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 아지도, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 아미노메틸, 디메틸아미노, 아미노에틸, 디에틸아미노, 에톡시, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C3-C6 헤테로시클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되며, 이 때 임의의 상기 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C3-C6 헤테로시클로알킬은 NR3R4 및 OR3으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 더 치환될 수 있고;
    R3은 수소, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C3-C6 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 임의의 상기 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C3-C6 헤테로시클릴알킬은 NR3R4 및 OR3으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    R4는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
    R11은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 아릴 또는 아릴알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, W가 -C(O)OR3, -C(O)NHR3 및 -C(O)NHOR3으로부터 선택되고, 여기서 임의의 상기 -C(O)OR3, -C(O)NHR3 및 -C(O)NHOR3은 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 아지도, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 아미노메틸, 디메틸아미노, 아미노에틸, 디에틸아미노, 에톡시, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C3-C6 헤테로시클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되며, 이 때 임의의 상기 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C3-C6 헤테로시클로알킬은 NR3R4 및 OR3으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 더 치환될 수 있는 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, W가
    Figure 112012079309274-pat00343
    로부터 선택된 것인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 할로겐 또는 메틸이고, R2가 수소이며, R8이 할로겐, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 또는 SR11인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R1이 할로겐이고, R8이 할로겐이고, R9가 메틸, 에틸 또는 할로겐이고, R2가 Y에 인접한 위치에 존재하며, 이 때 R2는 H인 화합물.
  6. 4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-6-옥소-1-페닐-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드; 및
    4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-6-옥소-1-페닐-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실산 (2-히드록시에톡시)-아미드
    로부터 선택된 화합물.
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