TW200529852A - Bicyclic inhibitors of mek and methods of use thereof - Google Patents

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TW200529852A
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aryl
heteroaryl
alkyl
compound
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TW093135614A
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Eli Wallace
Hong-Woon Yang
Jim Blake
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Array Biopharma Inc
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Description

200529852 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 此申請案擁有美國暫時 日，Η η α 甲明案編號60/523，270(申士主 日，Π月19日，2003年）的剎、， “以甲5月 申請案作為參考。 、孤在此將其整份併入本 本發明的背景 1 ·本發明的領Μ 本發明是有關於一系列新穎的雜環化合物，兑可有饮 於治療哺乳動物的過度增殖疾病（例如，癌症及發炎） 本發明也有關於利用該等化人物 , 专π σ物以治療哺乳動物（特別是 人類）的過度增殖疾病之方法，太 * 本么明也有關於包含該等 化合物的醫藥組成物。 【先前技術】 2 ·先前技藝之說明 通過生長因子受體及蛋白質激酶的細胞訊息傳遞，是 細胞生長、增殖及分化的重要調控子。在正常的細胞生長 中，經由受體活化（也就是PDGF或EGF及其他）的生長 因子會活化MAP激酶途徑。一種涉及正常及不受抑制的細 胞生長之最重要及最熟知的MAP激酶途徑是Ras/Raf激酶 途徑。活化之GTP-結合的Ras可導致Raf激酶的活化及間 接磷酸化。然後Raf可在兩個絲胺酸殘基上將MEK1及2 磷酸化（MEK1的S218及S222，以及MEK2的S2 22及S2 26 ) (Ahn 等人，//7 办/7卯/· 332: 417-431 ( 2001))。 活化的MEK可接著磷酸化其僅知的基質MAP激酶：ERK1及 200529852 2。藉由MEK的ERK磷酸化，對於ERK1是發生在Y204及 T202，以及對於ERK2是發生在Y185及Y183 ( Ahn等人， //? 卯/, 332: 41 7-431 ( 2001 ))。磷酸化的 ERI(會二聚體化，然後改變位置到其累積的細胞核 (Khokhlatchev 等人，6W/ 93 ·· 305-31 5 ( 1 998 ))。在 細胞核中’ ERK涉及許多重要的細胞功能，包括但並不限 於，細胞核運輸、訊息傳導、DNA修復、核體組合及改變 位置、以及mRNA加工及轉譯（Ahn等人，6W/ 6 :
1 343-1 354 ( 2000 ))。總之，將細胞以生長因子處理會 導致ERK 1及2的活化，其可導致增殖以及部份例子的分 化（Lewis 等人，心此巴尸 74 : 49-1 39 ( 1 998 ))。
在增殖疾病中，涉及ERK激酶途徑的生長因子受體、 下游的訊息傳遞蛋白質或蛋白質激酶之基因突變及/或大 量表現，會導致不受抑制的細胞增殖，並且最終導致腫瘤 的形成。例如，某些癌症包含可導致這個途徑的連續活化 之突變，係由於生長因子的連續產生所致。其他的突變可 導致活化的GTP-結合Ras複合體的去活性之缺陷，再次導 致MAP激酶途徑的活化。Ras之突變的、致癌的形式是在 50%結腸癌及大於90%胰臟癌以及許多其他類型的癌症中 被發現（Kohl 等人，260:1834-1837( 1993))。 近來，bRaf突變已在超過60%的惡性黑色素瘤中被鑑定 (Davies Η·等人，Nature 417 ： 949-954 ( 2002 ))。在 bRaf中的這些突變導致構成性活性的MAP激酶系列反應。 初級腫瘤樣本及細胞株的研究也已顯示在胰臟癌、結腸 6 200529852 癌、肺癌、卵巢癌及腎臟癌中的構成性或過量活化之map 激酶途徑（Hoshino R·等人，如⑶奸狀18 : 813-822 (1 999 ))。因此，在癌症及導源於遺傳突變的過量活化 之MAP激酶途徑間，有強烈的關連性。 由於構成性或過量活化之MAP激酶系列反應在細胞增 殖及分化中扮演重要的角色，因此，這個途徑的抑制咸信 是有利於過度增殖疾病。MEK在這個途徑中是關鍵角色， 因為它是Ras及Raf的下游。此外，它也是有吸引力的治 療標的，因為僅知的MEK磷酸化基質是MAP激酶：ERK1及 2 ° MEK的抑制已在許多研究中顯示可具有潛在的治療優 < °例如’ MEK的小分子抑制劑已顯示可在裸鼠異種皮移 植中抑制人類腫瘤的生長（Sebol t-Leopold等人，W ii/re 5(7) : 81 0-81 6 ( 1 999 ) ; Trachet 等人，AACR， 2002 年 4 月 6-10 日，海報編號 5426 ; Tecle H.，IBC 第 2屆蛋白質激酶國際研討會，2002年9月9-10日）、阻 斷動物靜的痛覺超敏（W0 01 /05390，2001年1月25日公 告）以及抑制急性骨髓白血病細胞的生長（M i 1 e 11 a等人， 人^^仏/肝己以.108(6):85卜859 ( 2001 ))。 MEK的小分子抑制劑已有揭露，包括美國專利申請編 號 2003/0232869 ， 2004/0116710 ，及 2003/0216460 ，及 美國專利申請編號1 0/654，580及1 0/929，2 95，每一個 在此都併入本發明作為參考。在過去數年中，至少1 5篇 專利申凊案已有顯示：美國專利第5，525，625號；W0 98/43960 ; W0 99/01421 ； W0 99/01426 ； W0 00/41505 ； W0 200529852
00/42002 ； WO 00/42003 ； WO 00/41994 ； WO 00/42022 ； WO 00/42029 ； WO 00/6820 1 ； WO 0 1 /6861 9 ； WO 02/0621 3 ； WO 03/077914 ;和 WO 03/077855 〇 【發明内容】 發明概要 本發明提供新穎的雜環化合物及其醫藥上可接受的鹽 及Η藥’可有效於治療過度增殖疾病。特別地，本發明的 一種形態是有關於可作為ΜΕΚ抑制劑之式I _ 11化合物。 更特別地，本發明提供1_II化合物：
II 及八藥學上可接受的鹽類前藥和溶劑化物，其中： Χ和Ζ分別是（^3或Ν ; ’、 R ’ R9和R1G分別是氫，經基，鹵素，氰基， 硝基，三氟甲I ^ 一&土，一氟曱基，氟甲基，三氟曱氧基，二氟 乳土 3，二亂甲氧基，疊氮基，-SR11，-0R3，—c⑼R3，一 NR C(〇)〇R6 , ^〇c(〇)R3 , ^NR4S〇2R6 , -s〇2NR3R4 , 200529852 -NR4C(0)R3, -C(〇)NR3R4, -NR5C(0)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4 ， -NR3R4，Ci-q◦烷基，C2-Ciq 烯基，C2-CiQ 炔基，C3 —環 烷基，c3-c1G環烷基烷基，—s(0)j(Ci—C6烷基），一
S(0)/CR4R5)m—芳基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷 基，雜環基，雜環基烧基，〜〇(CR4R5)m—芳基，—nr4(cr4r5九一 芳基，-0(CR4R5)m-雜芳基，—NR4(CR4R5\ —雜芳基，—〇(CR4R5)m一 雜環基或-NR4(CR4R5)m-雜環基，其中該烷基，烯基，炔基， 環烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基
和雜環基烷基的任一個是選擇性且互不相關的經一個或多 個3¾自下列的基團取代的··氧（但其前提是其不是在芳基 或雜芳基上取代的），鹵素，氰基，硝基，三氟曱基，二 氟曱氧基，二氟甲氧基，疊氮基，_NR4s〇2R6，_s〇2Nr3r4， -C(〇)R3 , -C(〇)〇R3 , -0C(0)R3 , -NR4C(〇)〇R6 , -NR4C(〇)r3 , -—c⑻NR3R4, —NR3R4，-NR5c(〇)NR3R4, —nr5c(㈣鹰3R4，—⑽3， 芳基’雜芳基，芳基烧基，雜芳基烧基，雜環基，和雜環 Μ基’和其中該芳基’雜芳基’芳基烧基，雜芳基烧基， 雜環基或料純基環可是進—步經—個或多個選自下列 的基團取代的H，經基，氰基，硝基，疊氮基，氟甲 基，二敦甲基，三氟甲基，烧基，c2-c4稀基，c2_c4 炔基，c3-c6環:)：完基，c3-C6雜環烧基，nr3r> 〇r3 ; R3是氫，三氟甲基，c^r 卜# ^ 1G 蛻基，C2-C1G 烯基，C2-C10 =基，環院基，C3-ClQ環烧基烧基，芳基，芳基烧 土’雜方基’雜芳基烧基，雜環基，雜環基院基，磷酸酷 或一胺基酸殘基，苴中續饺其 Μ β /、甲3诜基，烯基，炔基，環烷基，芳 9 200529852 基’芳基烧基，雜芳基，雜芳基院基，雜環基和雜環基院 基的任一個是選擇性且互不相關的經一個或多個選自下歹7 的基團取代的：氧(但其前提是其不是在—芳基或雜芳基 上取代的），鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧美， 三氣甲氧基，疊氮基，-NR11S02R14，—s〇2NRllR12， ，-0C(0)Rn，，〜 2 c⑼，R12 ’ -SR"，-s⑻RH，都丨4，_NR1]R12 :-NRnC(〇)NR12R13 ^ -NR11C(NCN)NR^Ri3 , npll 方基，雜芳 基，芳基烷基，雜芳基烷基，雜環基’和雜環基烷基， 或R3和R4 —起和其所鍵結的原子形成一 4至一 破環’雜芳基或雜環，纟中該碳環，雜芳基或雜環的任： 個是選擇性且互不相關的經_個或多個選自下列的基團$ 代的：i素，氰基，石肖基，三氟甲基，二氣甲氧基，三說 甲氧基’疊氮基，-NR"S〇2Rl4，_s〇2NRllR12，_c_u， C(0)0Rn , -〇C(〇)Rn , -NRnC(〇)〇Rl4 , _NRnC(〇)Rl2 C(0)NRnRl2 , -SRU , _s(〇)Rl4 , _s〇2RU ^ _nrUr12 NR"C⑻NR12R13，-NR"C(NCN)nr12r13，_〇RU，芳美，雜芳 基，芳基烧基，雜芳基烧基，雜環基，和雜環基院土基「方 R4和R5分別是氫或Ci_Ce烷基，或 a R5-起和其所鍵結的原子形成—4至ι〇元碳 ，雜方基或雜環，直τφ ^ M JL· ^ Οι /、中忒烷基或該碳環，雜芳基和雜 環的任一個是選擇性t x h M ^ 且互不相關的經-個或多個選自下列 的基團取代的··齒素’氰基，硝基，三氟曱基，二氟甲氧 基’三氟曱氧基，疊氮基，，uS02R14，-S02NR11R12，. 200529852 C(0)Rn’ C(0)0Rn，-〇c(〇)R"，-NRnC(0)0R14, —NRiic(〇)Ri2， -C(0)NR:iR!2，-SR!! , -S(〇)RH , —S〇2Rm，_NRllRl2 ; NRHaOHRin，_nr11c(ncn)nr12r13 , _〇RU，芳基，雜芳 基，芳基基，雜芳基烷基，雜環基，和雜環基烷基； R6是三氣甲基’ C厂。烷基，C3-Clfl環貌基，芳基， 芳基烷基’雜芳基，雜芳基烷基，雜環基或雜環基烷基， 其中該烷基’環烷基，芳基’芳基烷基’ #芳基，雜芳基 燒基，雜環基和雜環基烧基的任—個是選擇性且互不相關 的經-個或多個選自下列的基團取代的：羊气(但其前提是 其不是在一芳基或雜芳基上取代的），齒素，氰基，硝基， 三氟甲基，二氟曱基’氟曱基，a甲氧基，二氟甲氧基， 三氟甲氧基，疊氮基，-NR"SM〗4，_s〇2NR丨丨Rl2，—c(〇)Rii， C(〇)〇RH，-_)Rn，_NRnc⑼⑽14，_nr"c⑻ri2，_ C(讀H -SRn，_S(〇)Rl4，_s〇2Rl4，_NR11R12，_ NRmC(0)NR12R13 , -NR11C(NCN)NR12R13 ’>-OR"，芳基，雜芳 基’芳基烷基’雜芳基烷基’雜環基，和雜環基烷基； R7和R15是羥基，鹵素，三氟甲基，二氟曱基，氟曱 基q。烷基，c2-ci()烯基，c2_CH炔基，Cr。環 烷基，q-c"環烷基烷基’ 0R3, NR3R4,芳基，芳基烷基， 雜芳基，雜芳基烧基，雜環基，或雜環基院基，直中該烧 基^基，炔基，祕基，職錢基1基，芳基院基， 4方基’雜芳基烧基’雜環基和雜環基烧基的任一個是選 擇性且互不相關的經—個或多個選自下列的基團取代的： 氧（但其前提是其不是在一芳基或雜芳基上取代的），齒 200529852 素’氰基’硝基，三氟甲基，二氟甲基，氟甲基，氟甲氧 基，二氣曱氧基，三氟甲氧基，疊氮基，—NRns〇2Rl4，、 S02NRllR12，—CWR11，C(0)0Rn，-〇C(0)Rn，-NRnC(0)0R“， -NRUCXCOR12，-c(0)NRnR12，-SR11，-S(0)R14，-S02R“，、 NRnR12，-NRnc(〇)NRl2Ri3，_nr11c(ncn)nr12r13，—〇Rll，芳
基’雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，環烷基，環烷基燒 基’雜環基，和雜環基烷基，和其中該芳基，雜芳基，芳 基烧基’雜芳基烷基，環烷基，環烷基烷基，雜環基或雜 %基烷基環可是進一步經一個或多個選自下列的基團取代 的：鹵素，羥基，氰基，硝基，疊氮基，氟甲基，二氟甲 基，二氟曱基，Ci —C4烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，c3〜c6 環少完基’ C3 —c6雜環烷基，NR3R4和OR3 ;
或R7和R15 一起和其所鍵結的原子形成一 4至1 〇元 厌I 雜方基或雜環’其中該芳基，碳環，雜芳基 或雜％的任一個是選擇性且互不相關的經一個或多個選自 下列的基團取代的：鹵*，氰基，硝基，2氟甲基，二氟 y基，氟曱基，氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟曱氧基，疊 亂基 ’ -nruso2ru，一s〇2Nr11r12，-c⑻R11，c(〇)〇Rll，一 〇C(〇)R11，—NR11C(〇)〇R14，-NRnC(0)R12，-C(0)NRnR12，一 SR" ’ -S(〇)R14，-S02R14，一NRnR12，-NRnC(〇)NR12R13，— 1R11C(NCN)NR12R13，，芳基，雜芳基，芳基燒基，雜 方基烷基，環烷基，環烷基烷基，雜環基，和雜環基烷基； R R和R13分別是氫，低級烧基，低級稀基，芳 基矛芳基烷基，和R14是低級烷基，低級浠基，芳基和芳 12 200529852 基烧基；
或R
K I13或R14的任何二個一走u # 店2 π > , 起和其所鍵結的 原子形成-4至1〇兀碳環，雜芳基或雜環，其中 烯基，芳基，芳基烷基碳環，雜芳 雊方基％或雜環的任一 是選擇性且互不相關的經一個或多個 、曰卜列的基團取代 的：函素’氰基，石肖基，三氟甲基，二氣甲氧基， 氧基，®氮基，芳基，雜芳基，芳美 方基烷基，雜芳基烷基， 雜環基，和雜環基烷基； W是雜芳基，雜環基，_c⑻0R3，_c(〇)NR3R4，— C(0)NR40R3，-C(0)R40R3，-c(0)NR4S02R3，〜c(〇)(c —c 产 烷基），-CXOXCrC"烷基），—c(〇)(芳基），-C(〇)(雜芳 基），-c(0)(雜環基）或Cr3〇R3其中該雜芳基，雜環基\方 C(0)0R3，-C(0)NR3R4，-C(0)NR4〇R3，〜c(〇)r4(^3^，一 c(o)NR4so2R3，-c(o)(c3-c1G 環烷基），—C(0)(C1—C㈠烷基）， -c(o)(方基），-c(0)(雜芳基），-c(0)(雜環基）和 cr3〇r3 的任一個是選擇性且互不相關的經一個或多個選自下列的 基團取代的：鹵素，氰基，硝基，疊氮基，_nr3r4，_qr3， q-Cw烷基，C2-C1Q烯基，C2-C1G炔基，環烷基和雜環烷 基，其中該C广c1()烷基，C2-CH烯基，C2〜CiG炔基，環 少元基和$隹％烧基的任一個是選擇性地經1或多個選自一 NW 和-0R3的基團互不相關地取代的； m 是 0，1，2，3，4或5;和 j是0，1或2。 在另一具體實例中，本發明提供一種抑制MEK的組成 13 200529852 物’包括—個或多個式i-ij化合物。 —本發明也有關於式卜Η化合物之醫藥上可接 :、鲁樂活性的代謝物以及醫藥上可接受的鹽。本發明也 說明製造式J -11化合物之方法。 本毛明的另一具體貫例係提供利用本發明的化合物以 治療ΜΕΚ所調節的疾病或醫學症狀之法。例如，本發明提 供-種治療哺乳動物的過度增殖疾病或發炎症狀之方法， 包括H重或多種式卜Π的化合物或其醫藥上可接受的 鹽或前藥，以足夠治療該過度增殖 又θ夕直疾病的I而投予該哺乳 動物。 在另$ 中’本發明提供治療或預肖腿調節的疾 f ’包括將醫藥組成物’其包括式Ι-ΙΙ的化合物或其醫 '上可接受的鹽或活體内可切割的前藥，以足夠治療或預 防遠MEK調節的疾病的量而投予有需要的人類或動物。 本發明的化合物更可併用其他已知的治療劑而有利地 使用。 本發明也有關於醫藥組成物，其包括有效量之選自式 I π的化口物或其醫藥上可接受的前藥、醫藥活性的代謝 物或醫藥上可接受的鹽。 本發明的其他優點；5 κ ^ ”、及新穎特徵，一部份將於後續的說 明中提出，以及一部份斜私钟4 刀對表一悉於此技藝者在檢視以下的 說明書後將是顯而易見的，或可藉由本發明的實施而得 4本^月的叙點可藉由附屬申請專利範圍所特別指出的 工具、組合、組成及方法而理解及獲得。 14 200529852 圖示之簡單說明 納入此處並形成說明書一部份的附隨圖示， 5兄明本發 明之非限制性的具體實例，並且與發明說明一 ^ 71 起用於解釋 本發明的原理。 在圖示中： 圖1顯示合成化合物 圖2顯示合成化合物 圖3顯示合成化合物 圖4顯示合成化合物 圖5顯示合成化合物 圖6顯示合成化合物 圖7顯示合成化合物 圖8顯示合成化合物 圖9顯示合成化合物 本發明的詳細說明 4-6的反應機制。 8-10的反應機制。 Π -1 7的反應機制。 19-21的反應機制。 23-25的反應機制。 26-32的反應機制。 35〜37的反應機制。 39〜41的反應機制。 42-48的反應機制。
本發明式I -11的化合物及豆醫筚 一 条上可接党的鹽及
樂物，是有效於治療過度增殖疾病。特別地，本 個範疇是有關於可作為MEK抑制劑的式卜π化二j的 般而言，本發明白卜個具體實例是有關 合物。 合物： 、式I的
15 200529852 前藥和溶劑化物，其中： 及其藥學上可接受的鹽類 X和Z分別是CR3或以； R ’ R ’ R8 ’ R9和r1g分別是氫，鹵素，氰基，硝基 二氟甲基’二氟甲氧基，三氟甲氧基，疊氮基，_〇R3， C(0)R3 ， -C(0)0R3 ， NR4C(〇)〇R6 ， —〇c(〇)R3 ， _NR4s〇2R6 ， S02NR3R4 5 -NR4C(〇)r3 , -C(0)NR3R4 ^ ~NR5C(0)NR3R4 NR5C(NCN)NR3R4，—NR3R4，c】_Ci 〇烧基，C2 —。稀基，c「c" 炔基，c3-c1G環烷基，c3-CiG環烷基烷基，—s(〇)j(Ci—Ce烷 基），-S(0)j(CR4R5)m一芳基，芳基，芳基烧基，雜芳基，雜 芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，—芳基，一 NRYCRfV 芳基，—0(CR4R5)m —雜芳基 基，-。㈣雜環基或_NRWR5)「雜環基，其)；= =，稀基，炔基，環烧基，芳基，芳基烧基，雜芳基，雜 芳基烷基，雜環基和雜環基烷基的任一個是選擇性且互不 相關的經-個或多個選自下列的基團取代的：a(但其前 提疋其不疋在一方基或雜芳基上取代的），鹵t，氰基， 硝基，三氟曱基，二氟曱氧基，三氟曱氧基，疊氮基… N心〇2R6，-S〇2NR3R4，—c(〇)R3，_c⑻〇r3，_〇c⑻r3 …
Nmo卿…帆⑼R3…⑽）nr3r4，—NR3R4 芳 帆麵州，-帆（__4，,3,芳基，雜芳基 基烧基，”纽基，雜環基，和雜環基^基； R3是氫’三氟曱基，C —Cln俨其Γ n ,,,r r . 1 1G 烷基，C2-C1G 烯基，C2-C10 炔基，C3-C1Q環烷基，c3-C f I ^ # 3 1G %烷基烷基，芳基，芳基烷 基基’㈣㈣基’雜環基，雜環基烧基，填酸酉旨 16 200529852 或一胺基酸殘基，其中該烷基，烯基，炔基，環烷基，芳 基，方基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基和雜環基烷 基的任一個是選擇性且互不相關的經一個或多個選自下列 的基團取代的：氧(但其前提是其不是在一芳基或雜芳基 上取代的），齒素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基， 三氟曱氧基，4 氮基，_NRl5s〇2Rl8，_s〇2NR15Rl6，_c(〇)r15， C(0)0R]5，-0C(0)R15，—nr15c(〇)〇r18，—nri5(：⑼… C(0)NR15Rl6，'SR15，-s(〇)R18，-S02R18，-NR15R16，
N代⑻NRl6Rn，_NRl5c⑽）nr16ri7，_〇ri5，芳基，雜芳 基’，基3烷基’雜芳基烷基，雜環基，和雜環基烷基， 山^或…和R4 一起和其所鍵結的原子形成一 4至1〇元 奴壤’雜芳基或雜環，纟中該碳環，雜芳基或雜環的任— 個疋l擇性且互不相關的經一個或多個選自下列的基團取 代：：…氰基’石肖基，三氟甲基，二I甲氧基，三氣 甲乳基’豐虱基，_NR15S〇2Rl8，—s〇2Nr15r16，—〔(Ο)"，— C(〇)〇R15 ’ -〇C(〇)R15，_NRl5c(_18 i6
C(_15RI6，，-豹⑻/ NR15C(NCN)NR]6Rn，_〇]?15 ' 关其M… 0R ’方基’雜芳基，芳基院基，雜 土 ’兀土，雜％基，和雜環基烷基； K15，R16和尺】7 基和芳基烷基，和R 基烧基，或Rb，RI6 的原子形成一 4至 燒基，稀基，芳基， 分別是氫，低級烷基，低級烯基，芳 18是低級烷基，低級烯基，芳基和芳 ’R17或R】8的任何二個一起和其所鍵 10元碳環，雜芳基或雜環，其中該 芳基烷基碳環，雜芳基環或雜環的 17 200529852 ^们疋达擇性且互不相關的經一個或多個選自下列的基 團取代的··鹵音，备# ^ # ^ 〇素氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲乳基， 一氟曱氧基，4氮基，芳基，雜芳基，芳基烷基，雜芳基 烧基，4雜環基，和雜環基烧基； R和R5分別是氫或c厂c6烧基，或 R 4 牙口 p 5
一起和其所鍵結的原子形成一 4至1 0元碳 s /A'芳土或雜環，其中該烧基的任一個，或該碟環，雜 ?基和雜％的任一個是選擇性且互不相關的經一個或多個 選：下，的基團取代的函素，氰基，石肖基，三氟甲基， 一氟曱氧基，二氟曱氧基，疊氮基，-NR1 502R18, -S02NR15R16， 一C(〇)R18，—C(0)0R15，-〇C(0)R15，-NR15C(0)0R18，-NR C(〇)R16，-C(0)NR15R16，—S〇2R18，一 NR15R16，一 NR C(〇)NRl6R17，—NR15C(NCN)NR16R17，-〇R】5，芳基，雜芳 基’方6基纟完基，雜芳基燒基，雜環基，和雜環基烧基； # ^是三I甲基，Cl—CiG烷基，C3-C1G環烷基，芳基，
方基基’雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基， =中該燒基，環烧基，芳基，芳基烧基，雜芳基，雜芳基 土卞隹袠基和雜環基烧基的任一個是選擇性且互不相關 的、、二個或多個選自下列的基團取代的：氧（但其前提是 其不是在一芳基或雜芳基上取代的），鹵素，氰基，硝基， 二亂甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，疊氮基，一 NR15S~R18， -so”，-c⑻R15，—c⑻〇Rl5，—〇c⑻R15，一 NR15C(0)0R18，—NRl5c(〇)Rl6，-c(〇)nr15r16，—卯J18，一 NR15Rl6，—NR15C(0)NR16R17，-NRI5C(NCN)NR16R17，—0R15，芳 18 200529852 基，雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，雜環基，和雜環基 烷基； R11，R12和R!3分別是氫，低級烷基，低級烯基，芳 基和芳基烷基，和是低級烷基，低級烯基，芳基和芳 基烷基，或R11，RK，Rn或rh的任何二個一起和其所鍵 結的原子形成一 4至10元碳環，雜芳基或雜環，其中該 烷基，烯基，芳基，芳基烷基碳環，雜芳基環或雜環的 任一個是選擇性且互不相關的經一個或多個選自下列的基 團取代的：i素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟曱氧基， 三氟曱氧基，疊氮基，芳基，雜芳基，芳基烷基，雜芳基 烧基，雜環基，和雜環基烷基； m 是 0，1，2，3，4或5; η疋1或2 ;和 j是0，1或2。 圖1，3，4，6，7和9顯示合成本發明具有通式I化 合物的非限制性實例。 除了通式I的化合物外，本發明進一步包括式11化八 物： 〇
II 及其藥學上可接受的鹽類，前藥和溶劑化物，其中 x和Z分別是CR3或N ; 19 200529852 R1 ’ R2 ’ R8，和R9分別是氫，鹵素，氰基，硝基，三 氟甲基，二氟曱氧基，三氟甲氧基，疊氮基，-〇R3, 一C(〇)R3， -C(0)0R3，nr4c(o)or6，-0C(0)R3，-nr4so2r6，-S02NR3R4， -NR4C(0)R3, -C(〇)NR3R4, -NR5C(0)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4， NR R ’ C〗-C1Q $完基 ’ C2_C1Q 稀基 ’ Cg-C!。快基 ’ C3-C!◦環 烧基，C3-C1G環烷基烷基，-SCCOjai-Ce烷基），-SC〇)j(CR4R5)m-芳基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷 基，雜環基，雜環基烷基，-OCCRdR5、-芳基，-NR4(CR4R5)„r 芳基，-〇(CR4R5)m-雜芳基，-NR4(CR4R5)m-雜芳基，-0(CR4R5)m-馨 雜環基或-NR4(CR4R5)„-雜環基，其中該烷基，烯基，炔基， 環燒基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基 和雜環基烷基的任一個是選擇性且互不相關的經一個或多 個選自下列的基團取代的：氧（但其前提是其不是在一芳 基或雜芳基上取代的），鹵素，氰基，硝基，三氟甲基， —氣曱氧基，三氟甲氧基，疊氮基，—NR4S〇2R6，—s〇2NR3R4， —C(0)R3，-C(〇)〇R3，—0C(0)R3，-NR4C(〇)〇R6，—nr4c(〇)r3， c(0)nr3r4, -NR3R4, -NR5C(Q)NR3R4, —NR5C(NCN)NR3R4, -OR3，馨 雜芳基，芳基烧基，雜芳基烧基，雜環基，和雜環 基烷基； W是氫，三a甲基，C]-Cl0烷基，c2_c]〇烯基，c2_Ci〇 3一c1G環垸基’ C3-C1Q環烧基燒基，芳基，芳基烧 。、啵芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，磷酸酯 々基I殘基，其中该烧基，烯基，炔基，環烧基，芳 基，方基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基和雜環基烷 20 200529852 基的任-個是選擇性且互不相關的經一個或多個選 的基團取代的.氧（但其前提是其不 上取代的），函素，氰基，硝基，三氣甲基，二=基 三氟甲氧基，疊氮基，-NR15s〇2R18，_SMr15ri6 ^， C⑼，-〇C(o)R15，_NR15⑽卿8，貴=， C(〇)NRl5R16，-SR15，⑻π，-so2mR15R16 ’、 ⑻Nm _NR15c则，R1 … 八’矛基，雜文 基，芳基烧基，雜芳基烧基，雜環基，和雜環基院基，，、 或R、R4 —起和其所鍵結的原子形成’ 石厌％，雜方基或雜環，其中該碳環，雜芳基或雜環的任— =選=且互不相關的經一個或多個選自下列的基團取 代的：函素，氛基，石肖基，三氣甲基，二氧甲氧基，^ 甲氧基，疊氮基，誓SO,，_SMr丨，，_咖15，、 C(0)0R^ . -〇C(〇)Ri5 , -NR15C(〇)〇r.8 , _NRi5C(〇)Rl6 c(〇w5R16，_s〇2R18，_nr15r16，,15。⑻肿，”， 雜 # NR15C(NCN雇16R17’,15,芳基，雜芳基，芳基烧基~ 芳基烷基，雜環基，和雜環基烷基； 芳 t R和R]7分別是氫，低級烷基，低級烯基乃 基和芳基院基，和RU是低級烧基，低級稀基，芳基和芳 基烧基，《R15m R18的任何二個-起和其所鍵 =的科形成—4至1G元碳環，雜芳基或雜環，其令該 土稀纟芳基，芳基院&石炭環，雜芳基環或雜環的 任一個是選擇性且互不相關的經一個或多個選自下列的基 團取代的：齒素’氛基，，基，三氣甲基，二氣甲氧基： 21 200529852 R和R5分別是氫或Ci—c6烷基，或 $ R和R 一起和其所鍵結的原子形成一 4至10元碳 壞’雜芳基或雜声 m〆 衣/、中该烧基的任一個或該碳環，雜芳 土‘衣的任-個是選擇性且互不相關的經一個或多個選 !下？的基團取代的··齒素，氰基，琐基，三默甲基，二 氟曱氧基，二氟曱氧基，疊氮基，-NR1 502R18，一 s〇2NR15R16， —C (0 ) R18，κ η、n j 5 )0R ，-〇C(〇)R15，-NR15C(0)0R18，- nr15c(〇)Rh，—c⑻nr15r16，—_ΐ8，m 一 NR15C咖RnRl7，—nr15g(ngn)nr16ri7，—⑽i5，芳基，雜芳 基’ =@基’雜芳基烧基’雜環基，和雜環基烧基； ^〜疋一氣甲基’ Cl—ClG丈完基，C3-C1()環燒基，芳基， ^ ^ 雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基， :中該烷，，環烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基 &基’雜環基和雜環基燒基的任—個是選擇性且互不相關 的經:個或多個選自下列的基團取代的··氧（但其前提是 其：是在-芳基或雜芳基上取代的），鹵素，氰基，硝基， 二鼠甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，疊氮基，-nr15s~r18， -S02NR15R16，—c⑻RI5，—c(〇)〇r】5，，⑻R】5，—
~S0〇R 18 NR C(〇)〇j^i8 , -NR15C(0)R16 5 -C(0)NR15R16 , NR】5R】6…膽】5c(〇)nr16r】7，_腿】5c(ncn)腿，7，—⑽】5，芳
基’雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，雜環基，和雜環美 烷基，· W 22 200529852 R" ’ R12和R13分別是氫’低級烧基，低級稀基，芳 基和芳基烷基，和R14是低級烷基，低級烯基，芳基和芳 基m R"，R12’ Rl3或Rl4的任何二個一起和其所鍵 結的原子形成一 4至10元碳環，雜芳基或雜環，其中該 k基，烯基，芳基，芳基烧|碳環，雜芳基環或雜環的 任一個是選擇性且互不相關的經一個或多個選自下列的基 團取代的：齒素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟曱氧基， ^氟甲氧基’疊氮基’芳基’雜芳基’芳基烧基，雜芳基 烧基，雜環基，和雜環基烷基； R7和R15是羥基，i素，三氟曱基，二氟甲基，氟甲 基 Cl Cl。垸基 ’ C2-C1G 烯基，C2~C1G 炔基，c3-C1G 環 少元基C3 C1Q環烧基烧基，0R3，NR3R4，芳基，芳基烧基， 濰方基，雜芳基烷基，雜環基，或雜環基烷基，其中該烷 基i烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，芳基，芳基烷基， 雜方基，雜芳基烷基，雜環基和雜環基烷基的任一個是選 擇性且互不相關的經一個或多個選自下列的基圑取代的·· :(但其前提是其不是在一芳基或雜芳基上取代的），自^ ^鼠基，硝基，三氟甲基，二氟甲基，氟甲基，氟甲氧 土 一氣甲氧基’三氟甲氧基，疊氮基，—NRHSOJ〗4，-2NR R , -C(0)Ru5 C(0)0Ru. -〇C(〇)Rn^ -NRnC(0)0R14 ? ’二(〇)R12，-C(〇)NR，12，—SR"，-S(0)R“，-S〇2R“，- NR R ，〜NR"C(〇)NR12R13，-NRUC(NCN)NR12R13，-OR11，芳 基錶芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，環烷基，環烷基烷 土雜％基，和雜環基烷基，和其中該芳基，雜芳基，芳 23 200529852 基:^基’雜务基：):完基’環燒基，環烧基;I：完基，雜環基或雜 環基烧基環的任一個可是進一步經一個或多個選自下列的 基團互不相關的取代的：鹵素，羥基，氰基，硝基，疊氣 基，氟甲基，二氟曱基，三氟甲基，Ci—C4烷基，烯 基，c2-C4炔基，C3-C6環烷基，c3-c6雜環烷基，nr3r4 和 OR3 ; 或R7和R15 —起和其所鍵結的原子形成_ 4至ι〇元 芳基，碳環，雜芳基或雜環，其中該芳基，碳環，雜芳基 或雜環的任-個是選擇性且互不相關的經_個或多個選自 下列的基團取代的：鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟 曱基’氟曱基，氟曱氧基’二氟甲氧基，三氟甲氧基，疊 氮基，-NRnS〇2RH，-S〇2NR"Rl2，_c⑻R11，c(〇)〇rii，_ 〇C⑻R"，-NRnC⑻0R“，_NRllc(〇)Rl2，_c⑻NRnRi2，_ 邡"，-s⑻R" ’ -S〇2Rh，_NR11R12，曹ic_2RU，_ ，-0Ru，芳基， 雜方基，芳基烷基，雜 方基烷基，環烷基，環烷基烷基 摊％基，和雜環基烷基； m 是 0，1，2，3，4或5; η是1或2 ;和 J·是 〇，1 或 2。 圖2,5和8顯示合成具有通， 非限制性實例。 之本發明化合物之 在一較佳具體實例中，f是選白 NR3R4 、日 200529852
NR3R4 和 ^nynr3r4 在此所使用的’’ Ci-CiG烷基”，”烷基”和”低級烷基”等 名詞代表一飽和直鏈或含支鏈的單價烴基，具有丨至玉〇 個碳原子，其中烷基可是選擇性的經一個或多個選自下述 的取代基彼此互不相關地取代的。烷基的例子包括（但# 限制性的）曱基，乙基，n_丙基，異丙基，丁基，異丁基， 第二-丁基，第三-丁基，戊基，異戊基，新戊基，第三一 戊基，己基，2-己基，3-己基，3-甲基戊基，庚基，辛基， 和類似物。 ” C2-C1()烯基”，”低級烯基”和"烯基”等名詞名代表 直鏈或含支鏈的單價烴基，具有2至丨〇個碳原子和至少 一個雙鍵，且包括（但非阻制性的）乙烯基，丙烯基，卜丁 3細基，1-戊-3 -稀基，1—己—5 -烯基和類似物，其中烯 基部份可是選擇性的經一個或多個此處所述的取代基彼此 互不相關地取代的，和包括具有”順式”和"反式”構型，或 者，ΠΕΠ和πΖη構型的基團。 n C2-C1()炔基”，”低級炔基”和”炔基”等名詞代表含有 2至1 2個碳原子及至少一三鍵之直鏈或含支鏈的單價烴 基。例子包括（但非限制性的）乙炔基，丙炔基，丁炔基， 戊炔-2-基和類似物，其中該炔基可是選擇性且互不相關 地經一個或多個此處所述的取代基取代的。
π烯丙基π —詞代表一具有式ROCHCHR的基團，其十R 25 200529852 是烷基，烯基，炔基，環烷基，雜環烷基，芳基，雜芳美， 或任何此處所定義的取代基，其中該烯丙基可是選擇2且 互不相關地經一個或多個此處所描述的取代基取代的。 名詞“碳環”、“碳環基”、“環烷基，，或“C3_Ci〇 環烷基’’是指具有3至10個碳原子的飽和或部份不飽和 環狀烴基。名詞“環烷基”包括單環及多環（例如，二環 及三環）@環烧基結構，其中多環結構視需要包括飽和或 部份不飽和的環烧基’其稍合至飽和或部份不飽和的環烧 基或雜環燒基環或芳基或雜芳基環。環烷基族群的例子包 括，但並不限於，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環 庚基以及類似物。環烷基可視需要在一個或多個可取代的 位置以各種基團而獨立取代。例如’這樣的環烷基可視需 要以下列基團而取代，例如’ Ci_C6烷基、烷氧基、 ^素、經基、氰基、琐基、胺基、單（(VC6)烧胺基、二（C^C6) 烷：基、C2—c6烯基、c2_c6炔基、Ci_c6齒烷基Ά函： 乳基、胺基(Cl-C6)烧基、單(Cl-c6)烧胺基(Ci_c6)院基或 一 Ch-Ce)烷胺基（Ci_C6)烷基。 名詞“雜烷基，，是指1至12個碳原子的飽 鏈單價烴基，其中至少一個碳原子是以選自N、〇= 取代’以及其中基團可以是碳基團或雜原子基團 。雜原子可出現在基團的中間或末端）。雜烧基 σ 、而要以個或多個此處說明的取代基而獨立取。 詞“雜燒基”包括烷氧基及雜烷氧基。 名詞“雜環烷基，，、“雜環”或“雜環基，，是指3至 26 200529852
10個«子的飽和或部份不飽和碳環基，其中至少一個環 :::選自氮、氧或硫的雜原子，而其餘的環原子是碳， 取：個或多個壞原子可視需要以一個或多個此處說明的 取代基而獨立取代。基團可以是碳基團或雜原子基團。此 名…括稠環系、統’其包括稠合至芳香族的雜環。“雜 基也包括雜環基團與芳香環或雜芳香環稠合的基 團。雜環烧基環的例子包括’但並不限於’ Dtt略烧基、四 氫呋喃基、二氳㈣基、四細吩基、四氫w喃基、二氮 D比喃基、四氫硫ftU基、顿。定基、嗎咐基、硫嗎咐基、噻 腭烷基、_基、高_基、吖丁啶基、氧雜環丁烷基、 硫化三亞甲基、高哌啶基、氧雜環丙烷基、硫化環丙烷基、 氧雜吖庚因基、二吖庚因基、硫吖庚因基、1，2，3，6_
四氫嘧啶基、2-吡咯啉基、3-毗咯咐基、吲哚基、2h_毗 喃基、4Η-®喃基、二聘烧基、i，3 —二聘烧基卩比。坐咐基、 二噻嗯基、二硫醇烷基、二氫毗喃基、二氫噻吩基、二氫 呋喃基、毗唑啉基咪唑咐基、咪唑啉基、3_氮雜二環[3. 1〇] 己炫基3氮雜—環[4.1.0]庚燒基、氮雜二環[2 2 2]己 烷基、3H-吲哚基及喹嗪基。螺分子部份也包括在這個定 義的範疇之内。如同衍生自以上所列的基團，在可能的情 況下’上述基團可以是c_連結的或N_連結的。例如，衍 生自Dttπ各的基團可以是吡咯-卜基（N_連結的）或姐哈一 基（c-連結的）。此外’衍生自咪唑的基團可以是咪。坐一 1 一 基（N連結的）或咪峻_3_基（c-連結的）^雜環基其中2 個破原子以氧（=0 )分子部份取代的例子是1，1 -二氧_硫 27 200529852 嗎咐基。此處的雜環基是未取代的 JU . 4足如同具體$ HB人人 在-個或多個可取代的位置以各種基广月的’ 樣的雜環基可視fI 戈例如，這 列基團而取代，例如，以烧基、 二 經基、氰基、硝基、胺基、單(C C) = 7(Ci—Ce)燒胺基、㈣烯基、…基、^ “土 「Ce齒燒氧基、胺基（CrC6)貌基、單（c_c】6 月女基（Cl-C：6)烧基或二烧胺基（CdM基。1 6兀 名詞“芳基”是指具有單環（例如，苯基） 如’聯苯基）或並中5 ,丨、棚3 + 夕衣（例 d飞/、中至少一個疋方香族的多稠環（例如， 四氫萘基、萘基）的單價芳香族碳環基，1 可視需要以例如㈣、低級烧基、低級燒氧基、三氟甲基、 芳基、雜芳基及羥基而單_、二_或三取代。 土 名詞“雜芳基，，是指5一、6 —或7_員環的單價芳香族基 團，其包括5-10個原子的稠環系統（其 族”含至少-個以及至多四個選自氮、氧或：：:： 子。雜方基的例子是毗啶基、咪唑基、嘧啶基、毗唑基、 一坐基、〇比嗪基、四唾基、呋喃基、瞳吩基、異聘唾基、 噻唑基、聘唑基、異噻唑基、吡咯基、喹咐基、異喹啉基、 吲哚基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、噌咐基、吲唑基、口引 哚嗪基、肽嗪基、噠嗪基、三嗪基、異吲哚基、蝶啶基、 嗓σ令基、腭二唑基、三唑基、噻二唑基、呋咱基、苯並呋 咱基、苯並苯硫基、苯並噻唑基、苯並腭唑基、喹唑啉基、 喹腭啉基、萘啶基及呋毗啶基。螺分子部份也包括在這個 定義的範疇之内。雜芳基可視需要以例如鹵素、低級烷基、 28 200529852 低級烷氧基、i烷基、芳基、雜芳基及羥基而單-、二-或 三取代。 名詞“鹵素，，包括氟、氯、溴及碘。 名詞“芳烷基，，是指烷基分子部份（如上述之定義）， 其以一個或多個芳基分子部份（也如上述之定義）而取代。 更佳的芳烷基是芳基-q-Cs-烷基。例子包括苯甲基、苯乙 基以及類似物。 名詞“雜芳烷基”是指烷基分子部份（如上述之定 義）’其以雜芳基分子部份（也如上述之定義）而取代。 更佳的雜芳烷基是5-或6-員的雜芳基—q — q —烷基。例子 包括聘唾基甲基、吡啶乙基以及類似物。 名詞“雜環烷基，，是指烷基分子部份（如上述之 義），其以雜環基分子部份（ 更佳的雜環基是5—或6—員的 括四氫姐喃基甲基。 名詞“環烷基烷基，，是指 義），其以環烷基分子部份（ 更佳的環烷基烷基是5-或 子包括環丙基曱基。 名詞“Me”是指曱基、“ 丁基以及“Ac”是指乙醯基。 也如上述之定義）而取代。 雜環基—Ci —c3 —烷基。例子包 燒基分子部份（如上述之定 也如上述之定義）而取代。 員的環烷基烷基。例 Et”是指乙基、“Bu”是指 名詞”胺基酸基團”包括（但 生的胺基酸，-般以三個字母 ^性的）20種天然 胺酸、經基離胺酸、賴胺素、^命名’也包括4_經基 ”賴胺素、3-甲基組胺酸 29 200529852 降纈胺酸、万-丙胺酸、τ —胺基丁酸、瓜胺酸、高半胱胺 酉欠、同型絲胺酸、鳥胺酸及甲硫胺酸礪。 一般而言，式I-Ι I化合物的各種分子部份或官能基， 可視需要以一個或多個取代基而取代。適合於本發明目的 之取代基的例子包括，但並不限於，氧（但其前提是其不 在芳基或雜芳基上），鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，二 氟甲氧基，三氟甲氧基，疊氮基，—NR4S〇2R6，—s〇2NR3R4， -C(0)R3，-c(0)0R3，-〇c(〇)R3，—nr4c(〇)〇r6，—NR4C(〇)r3， -C(0)NR3R4, -NR3R4, -nr5c(o)nr3r4, -nr5c(ncn)nr3r4, —〇r3， 芳基’雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，雜環基，和雜環 基烷基，其中R3，R4，R5和R6是如此處所定義者。 應瞭解的是，當兩個或多個基團連續用於定義連接到 結構的取代基時，第一個命名的基團被視為是末端的，以 及最後命名的基團被視為是與所討論的結構連接。因此， 例如’基團芳烧基是藉由烧基而連接到所討論的結構。 在使用例如（CR4R5)m的名詞之本發明化合物中，R4及R5 可卩远者m大於1的每個重複而改變。例如，當m是2時， 名詞（CR4R5)m 可等於- CH2CH2-或-CH(CH3)C(CH2CH3)(CH2CH2CH3)- ’ 或落入 Μ 及 r5 定義範疇 内的任何數目之相似基團部份。 本發明的化合物可具有一個或多個非對稱中心；這樣 的化合物可因此以個別的（R)-或（s)_立體異構物或其混合 物而製造。除非有不同的指明，否則在說明書及申請專利 範圍中特定化合物的描述及命名，是希望包括其個別的對 30 200529852 映異構物、非對映異構物混合物、外消旋物及其他。因此， 本叙明也包括所有這樣的異構物，包括式卜Η的非對映 異構物混合物及純的對映異構物。非對映異構物混合物可 根據它們的物理化學差異，藉由在此技藝中之人士所孰知 的方法（例如，藉由色層分析法及分化結晶），而分離成 它們個別的非對映異構物。對映異構物可藉由將對映異構 物混合物轉換成非對映異構物混合物，藉由與適合的光學 活性化合物（例如乙醇）反應、分離非對映異構物以及將 個別的非對映異構物轉換（例如水解）成對應之純的對映 異構物而分離。測定立體化學及分離立體異構物的方法是 在此技藝中所熟知的（參見“高等有機化學，，第四章中的 討論’第四版，J. March，JohnWiley 及 Sons，紐約，1992 )。 本發明也包括含有式化合物的醫藥組成物，以 及精由投予本發明的化合物而治療增殖疾病或異常的細胞 生長之方法。具有游離胺基、醯胺基、經基或缓基之本發 明化合物，可轉換成醫藥上可接受的前藥。 “醫藥上可接受的前藥”是一種化合物，其可在生理 條件下或藉由溶劑分解而轉換成特定化合物或該化合物之 醫藥上可接受的鹽。前藥包括化合物，其中胺基酸殘基或 兩個或夕個（例如一、二或四個）胺基酸殘基的多狀鍵經 由酿胺或醋鍵而共價連結至本發明化合物的游離胺基、經 基或羧酸基團。胺基酸殘基包括.，但並不限於，通常以三 個字母符號所代表的20種天然存在的胺基酸，並且也包 括4-經基脯胺酸 '經基離胺酸、賴胺素、異賴胺素、3_曱 31 200529852 基組胺酸、降纈胺酸、万—丙胺酸、r —胺基丁酸、瓜胺酸、 高半胱胺酸、同型絲胺酸、鳥胺酸及τ硫胺酸碾。本發明 的另一種較佳前藥物是式I-II化合物共價連結到纈胺酸 殘基。 本發明也包括其他類型的前藥。例如，可將游離缓基 衍生化為醯胺或烷基酯。在另一實例中，含有游離羥基的 本發明化合物可轉化羥基為磷酸酯、半琥珀酸酯、二〒基 胺基醋酸酯或磷醯氧基甲氧基羰基而衍生為前藥，如 处叹加人1 9 : 1 1 5 ( 1 996 )中之概述。羥基及胺基 的氨基甲酸酯前藥也包括在内，相同的還有碳酸酯前藥、 羥基的磺酸酯及硫酸酯。羥基的衍生化作用也包括在内， 如（氧基）甲基及（醯氧基）乙基醚，其中醯基可以是烧基 酉曰’視需要以包括但並不限於驗、胺及魏酸官能基取代， 或醯基是如上述之胺基酸酯。這個類型的前藥是說明於人 39:1 0 ( 1 996 )。更特別的例子包括以下述 基團取代醇基的虱原子·像（G —C6)烧Sf氧基甲基， -C：6)烷醯氧基）乙基，；1 一甲基-；[一（（Ci — C6)烷醯氧基）乙基， (C^Ce)烷氧基羰氧基曱基，N-(Ci—C6)烷氧基羰基胺基曱 基，丁二醯，（Ci-C6)烷醯基，α—胺基（Ci —D烷醯基，芳 基酸基和α-胺基醯基，或α-胺基醯基-α—胺基醯基，其中 每一個胺基驢基分別是選自天然發生的L-胺基酸， Ρ(0)(0Η)2 ’ -PCOXOCCrC：6)烷基\或糖基（由移去碳水化 合物之半乙縮酸的經基部份所產生的基團）。 游離胺也可衍生化成醯胺、磺醯胺或磷醯胺。例如， 32 200529852 前藥能以下述基團之一取代胺基的氫原子所形成··像r 一罗炭 基’ R0-幾基’ NRR -.基’其中R和R’互不相關的分別是（I -C〗〇)：J：完基’（C3-C7)環烧基’苯甲基，或r一羰基是一天然以― 胺基醯基或天然α·-胺基醯基〜天然α〜胺基醯基，— C(0H)C(0)0Y，其中Y是Η，（Cl —C6)烷基或苯甲 基 ’ -C(OY〇)Yi ’ 其中 Y〇 是（C! -C4)烷基和 γ】是（(^ —c6) 烷基，羧基（c! -C6)烷基，胺基（c!-c4)烷基或單-或二—N， N- (C! -C6)烧基胺基烧基，-C(Y2)Y3，其中γ2是η或甲 基，和Υ3是單-Ν-或二-Ν，Ν-α】-C6)烷基胺基，嗎啉代，_ 呃啶-1-基或吡咯烷-1-基。 所有的這些前藥分子部份都可併入到基團中，包括但 並不限於，醚、胺及羧酸官能基。 此外’本發明也包括式I -11化合物之溶劑化物、醫 藥上活性的代謝物及醫藥上可接受的鹽。 名g 溶劑化物”是指分子與一個或多個溶劑分子的 聚集物。 “醫藥上活性的代謝物”是特定化合物或其鹽經身體 代謝作用所產生的藥學活性產物。一化合物的代謝物可利 用在此技蟄中已知的例行技術而鏗定，以及它們的活性可 利用例如此處所說明的試驗而測定。 化合物的前藥及活性代謝物可利用在此技藝中已知的 例行技術而鑑定。各種形式的前藥是在此技藝中已知的。 對於忒等岫藥衍生物的例子，可參見，例如·· a )前藥物 之設計 ’ H· Bundgaard 編輯（Elsevier，1 985 )及酵素學， 33 200529852 第42卷’弟309-396頁’Κ· Widder等人編輯（大學出版， 1 985 ) ，b )藥物设汁及開發教科書，〗(r〇gSgaard-Larsen 及H_ Bundgaard編輯，第五章，Η· Bundgaard撰之“前 藥物的設計及應用”，第113-191頁（1991 ); c ) H. Bundgaard ^ Adv. Drug Del. Rev. 8 ： 1 -38 ( 1 992 ) ； d) H. Bundgaard 等人，/·户加，/»· Sc/· 77: 285 ( 1 988 ); 以及e) N. Kakeya等人，见户/见如32 : 692 (1 9 8 4 ) ’其母一爲都特別以引用方式納入本文中。
此處所使用的“醫藥上可接受的鹽”，除非有不同的 指明’否則包括可保留特定化合物之游離酸及鹼的生物有 效性並且不是生物上或其他不想要的鹽。本發明的化合物 可具有足夠的酸性或足夠的鹼性或兩種官能基，因此可與 任何無機或有機鹼及無機及有機酸反應，以形成醫藥上可 接受的鹽。醫藥上可接受的鹽的例子，包括本發明的化合 物與一礦物或有機酸或無機鹼反應所製備的鹽，例如，包 括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、 碟酸鹽、磷酸單氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、 氯化物、溴化物、碘化物、醋酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛 酸鹽、丙烯酸鹽、曱酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、 丙块酸鹽、乙二酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸鹽、 癸二酸鹽、反式丁烯二酸鹽、順式丁烯二酸鹽、丁炔-1， 4一二酸鹽、己炔-1，6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、 甲基笨曱酸鹽、二硝基苯曱酸鹽、羥基苯甲酸鹽、曱氧基 笨甲酸鹽、酞酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯基醋酸鹽、 34 200529852 苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、^ _羥基 丁酸鹽、甘醇酸鹽、酒石酸鹽、曱烷磺酸鹽、丙烷磺酸:: 萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽及苯乙醇酸鹽。由於本發二的 單一化合物可包括超過一種的酸性或鹼性分子部份，因 此，本發明的化合物可在單一化合物中包括單—、二_
如果本發明的化合物是鹼的話，則希望之醫藥上可去 受的鹽可藉由在此技藝中可利用之任何適合的方法而靠 備，例如’將游離驗以酸性化合物處理，特別是無機酸 例如’氫氣酸、氫溴酸、硫酸、琐酸、鱗酸或類似物Η 以有機酸處理，例如，醋酸、順式丁烯二酸、丁二舻+ 乙醇酸、反式丁稀二酸、丙二酸、丙酮酸、乙二：：甘: 酸、水楊酸、W喃苷酸（例如葡糖輯或半乳糖駿酸） α-經酸（例如檸檬酸或酒石酸）、胺基酸（例如… 酸或麩胺酸）、芳香族酸（ 、 / Lt j如本甲酸或肉桂酸）、碏_ (例如對-甲苯磺酸或乙烷磺酸）或類似*。 '
如果本發明的化合物是酸的話，則希 受的鹽可藉由任何適合的方法 -未上了指 -^ ^ 4# - ^ 衣備’例如’將游離酸途 處理。較佳的無機鹽是與驗金屬及驗土金屬 所形成的鹽，例如，、鈉鹽、鉀鹽、鋇屬 佳的有機驗鹽包括，例如，銨鹽、二〒基㈣及^ ；； 鹽+經乙基録鹽、雙(2,乙基)録鹽、苯二 二苯甲基—乙二胺以及類似 ▲本土月女、 J | °酸性分子部份&达 可包括，例如’與普魯卡因、：？的其他鹽 丁及Ν-甲基匍萄糖胺所形 35 200529852 成的鹽；與鹼性胺基酸（例如，甘胺酸、鳥胺 1妝敞、組胺酸、 苯丙胺酸、離胺酸及精胺酸）所形成的加合鹽。 本發明的化合物可使用下述反應途徑和八 1 口成機制，採 用此項技術領域内可利用的技藝，及使用易 、 々々、筏仔的起始 物質’或者能夠以此項技術領域内熟知方法 左表侍的起始物 質反應製得。 β備本發明化合物的解說可見
圖1說明合成本發明的< !化合物。5_漠苯甲酸甲』 酷2是以三步驟程序，由漠氟苯化合物：的㈣ 反應是在一適當的有機溶劑中，像THF或Εΐ2〇,使用⑶〆公 於THF)的飽和溶液及一醯胺鹼，像LM，Uhmds，， 或KHMDS ’在適當的溫度下完成。加入適當的苯胺基，謂 到幾酸中間物的反應能以他反應完成。此反應可在一这 當的有機溶劑中，像THF，使用一酿胺驗，像lda，uhmds，
NaMDS，或KHMDS，在適當的溫度下（_7δ %至室溫）進行。 醋化反應能以標準方法完成，包括（但非限制性的）Fishei 酉旨化反應（MeOH，H2S04)’及和麗呵或τ_(溶於Μ_ 的反應。乙醯基苯甲酸酯中間物3的製備是由鈀調和的偶 合反應，接著水解完成。中間物3是使用一適當取代的乙 炔Cul 胺鹼，鈀觸媒和有機溶劑，像ME，THF，或 腳，在溫度範圍從25至1GG %間進行漠化物2的偶合反 應製得。適當㈣觸媒包括（但非限制性的）Pdel2(dppf)， P ( hsP)4和P(Mba3/dppf。適當的胺鹼包括（但非限制
EtsN HuniS鹼，和二異丙基胺。以標準的方法水 36 200529852 解該乙块中間物成術物，包括(但非限制性的卿4， TFA ’，氣石黃酿胺，FeC13，或HgS04/H2S04。假使希望製備 其中R8是Br或I的化合物，所欲的南素能使用刪或⑽（溶 於一適當的有機溶劑或混合溶劑系統，像DMF，THF_Me〇H， 或AcOH-THF)，在適當酸性觸媒存在下加入。喹唑啉4能 由環化3，接著在標準條件下皂化製備而得，像l丨⑽或 Na〇H(溶於THF-MeOH)。環化反應能由加熱氟乙醯基苯甲酸 酯衍生物3和曱脒乙酸酯（溶於DMA)完成。然後羧酸4能 以標準偶合程序轉化為醯胺類似物5或異羥肟酸酯類似物 # 6包括（但非限制性的）EDCI，H〇Bt，或pyB〇p和適當的胺 或經基胺（溶於適當的有機溶劑，像DMF，THF或二氯甲烷）。 保護基假使存在，可於偶合後移去。 式11的4-胺基喹唑啉衍生物的製備示於圖2。腈7 旎由溴化物2和氰化鋅的鈀調和偶合反應製得。氰化反應 疋在一適當的有機溶劑中進行，像])MA，丽p或MF，反應 狐度為在50至1 2〇。(：的高溫下。可使用適當的鈀觸媒包 括（但非限制性的）Pd(PPh3)4, Pdcl2(dppf)，或 pd2dba3(具 _ 配位基’像dppe，dppp，dppf或BINAP)。假使要製備其 中R8是Br或I的化合物，所期望的鹵素能使用NBS或NIS(溶 於一適當的有機溶劑或混合溶劑系統，像DMF，THF-MeOH， 或AcOH-THF)，在一適當酸觸媒存在下加入。4_胺基喹唑 °林8能經環化反應，接著在標準條件下皂化製得，像l丨〇H 或NaOH(溶於THF — Me0H)。環化反應能由加熱氟乙醯基苯 甲酸酿衍生物7和甲胨乙酸酯（溶於DMA)完成。然後羧酸8 37 200529852 能以標準偶合程序韓仆盍 柃為類似物9或異羥基肟衍生物 包括（但非限制性的） 〕）EDCI，HOBt，或 PyBOP 和適當的 胺或經基胺（溶於適當的有機溶劑，像應，，或二氣甲 烧）。保護基假使存在，可於偶合後移去。 圖3 δ兒明製備本發明之发 — 知月之其中W是一雜環基的化合物。 口泰口坐12能由缓酸4，a #淮/田人 在^卓偶合程序下（如，EDCI，HOBt， 或PyBOP)以氨基硫脲和適者 u田的羥基胺或胺（溶於一適當的 有機溶劑，像DMF，丁HF痞-«田p、士 $ —乳甲烷）處理，接著採用pph3， m，和ccl4環化中間物u(於二氯甲炫中進行）反應製得。 另-方面，㈣4能以前述標準偶合程序轉化為醯肼13。 然後所期望的雜環衍生物可以適當的試劑環化製得。為了 製得胺基嚼二°坐14,酿耕13以 -適當的雙相溶劑系統中(如二。惡烧和水)在室溫下處理製 得。三唾15能由醯月年13和氰醯胺或乙基亞胺逐乙酸醋的 ^應’接著使用PPh3，TEA，和叫（於二氯甲炫中進行） %化製得。為了製得經取代的胺基噁二唑17，醯肼13可 使用CDI (於DMF中進行）環化成喔二唾酉同16。缺後，續 經取代的胺基。惡二。坐17可由加入適當的胺至…酮Η 中，接著再使用PPh3，TEA，和cci4(於二氯甲烧中進行） 環化中間所得產物製得。除此之外，其中w是雜環基的相 對應4-胺基喹唑啉類似物能由羧酸8，以前述的步驟製 得。 圖4說明另一合成本發明式j化合物的實例。5_溴苯 甲酸甲基S旨2是以三步驟程序轉化為5,代的乙烯基苯 38 200529852 甲酸酯18。在坌 本π , 在弟一步驟中，疊氮化物的加入是使用 J中進仃，像DMA或DMF )在㈤声户6 至8〇 〇C的範Jfi肉、ρ )在度攸室溫 圍内進行。結果疊氮化物 件下還原，此條株勺虹/ J t間物在準條 或⑽，^牛包括（但非限制性的）Zn粉/Ac〇H，Pt/c ^ X 2巩，Ph3P或SnC12/MeOH存在下進行。較 地，疊氮化物的還原是以以粉(溶於一广 合物）進行。然後，m 1甲&和乙酸混 rM , 、土疋以一改良的Suzuki偶合程序 (Molaner et al η^σ τ Λ 斤 昱丙烯美… · Ζ咐2002，心1 07 -1 09)，使用 你基二辑鉀，免觸媒，和驗(於一適當的有機产 劑或混合溶劑系統中，像 — ^ 像甲本 DMF，二噁烷，丁HF，MeOIi， n-PrOH ，或 THF—H 〇)， 在ι /瓜餘件下加入。適當的鈀觸媒 包括（但非限制性的） ^ r 的）PdCl2(dppf)CH2Cl2, pd(ph3pv 和 2〜dPPf。適當的胺驗包括（但非限制性的）^叫， ¥〇3，抑’細1£鹼，和二異丙基胺。在_具體實例中， 妃調和的交互偶合反麻 口夂應疋以異丙烯基三氟硼酸鉀，在
PdCl2(dPPf)CH2Cl2* ,— Β_2(溶於 y七〇心〇)存在下， 在’皿度70 C處理上述所得的溴化物衍生物完成。噌啉w 能由二偶氮化苯"，接著在標準條件下矣化(像⑽ 或NaOH(溶於THF—Me〇H))而環化製得。為了製得其中γ是 ，勺化口物所期望的函素能在阜化前，使用娜或 NIS(於-適當的有機溶劑或混合溶劑系統中進行，像醫， THHeOH ’或Ac0H一THF) ’在適當酸觸媒存在下加入。緩 酸19能以圖1所示的標準偶合程序轉化為酿胺類似物20 或異羥肟酸酯類似物21。 39 200529852 圖5說明製備式II的4-胺基噌啉衍生物。4_胺基-6-乙酸基-苯甲酸酯22能以圖4所示的方法加入疊氮化物， 接著還原製得。然後，4 -胺基噌啉2 3能以4步驟程序， 由22製得。環化成相對應的4-羥基噌啉是由二偶氮化完 成。胺基的加入是由氯化反應，接著以nh4〇h或適當的胺 取代氯化物，得到4 -胺基取代的噌琳中間物而完成。4 -經 基嗜琳類似物的氣化反應能使用Pocl3，亞硫醯氯化物， 乙二醯氣化物或PC 15完成。在標準條件下的皂化反應，像
LiOH或NaOH(溶於THF-MeOH)，可得到4-胺基噌啉23。 羧酸23能以圖1所示的標準偶合程序轉化為醯胺類似物 24或異氰肟酸酯類似物25。 圖6說明製備其中W是雜環基的本發明化合物。各種 的雜環化合物，像噻唑27,胺基噁二唑29，三唑3〇，和 經取代的胺基噁二唑32能由羧酸1 9，以圖3所示的程序 製得。 化合物。4-甲醯胺基苯 圖7說明合成本發明的式
酸曱基酯33是由4-胺基苯甲酸甲基酯22製得。22的 醯化反應能使用甲酸，乙基甲酸醋，或乙酸甲酸酐（於 適當的溶劑，或混合溶劑系統中，像THF，醚，甲苯， 甲酸-ΙΟ)進行。環化成喹啉34的方法為Curran等人之（ Μ1984’M’2G63_2G65)的二—步驟反應程序 將曱基漠化錢加至化合物33，得到相對等的二級醇中 物，然後在多磷酸的存在下加熱環化成喹啉34。在標準 件下皂化成羧酸35,接著在於標準偶合條件下以適當 40 200529852 胺或經基胺’使用圖1所示的方法偶合成醯胺類似物36 或異氰肟酸酯類似物37。假使存在保護基，偶合後將其移 除。 製備式II的4-胺基取代的喹啉衍生物的程序示於圖 8。環化和氯化4-曱醯胺基苯甲酸甲基酯33，製得4一氯 口金琳38的反應能以Reid等人199〇， 1 093-1 096)的習知程序，以氯化亞銨鹽（溶於MeCN)處 理完成。加入適當的胺後，以標準方法皂化，像Li 〇H或
NaOH(溶於THF-MeOH)，可得羧酸39。然後羧酸39能以 圖1所示的標準偶合程序，以適當的胺或羥基胺轉化為醯 月女類似物40或異氰肟酸酯類似物41。假使存在保護基， 可在偶合後移去。 圖9說明製備其中W是雜環基的本發明化合物。各種 的雜環化合物能，像噻唑43,胺基噁二唑45,三嗤46， 和經取代的胺基噁二唑48能如圖9所示由酸，依據圖 3的反應步驟製得。 本發明也有關於治療哺乳動物過度增殖疾病之醫藥組 成物’其包括治療有效量的本發明化合物或其醫藥上可接 叉的鹽、前藥或水合物，以及醫藥上可接受的载劑。在一 具體實例中，該醫藥組成物是用於治療癌症，例如，腦#、 肺癌、鱗狀細胞癌、膀胱癌、胃癌、胰臟癌、乳癌、頭痔、 頸癌、腎癌、腎臟癌、卵巢癌、前列腺癌、結腸直腸痒、 艮道癌、睪丸癌、婦癌或甲狀腺癌。在另—具體實例中， 该醫藥組成物是用於治療非癌症的過度增殖疾病，例如， 41 200529852 皮膚（例如，牛皮癬）、再狹 _ B, 狹乍症或w列腺（例如，良性 刖列腺肥大（BPH))的良性增殖。 本發明也有關於治療胰臟炎或 B3C 4月臟疾病（包括增殖性 月、、糸球肢月火及糖尿病誘發型腎 ^ s, γ, χ玉月贓疾病）或治療哺乳動物 痛之酉樂組成物，其包括 J: S5 Μ , . 资有放置的本發明化合物或 具酉樂上可接受的鹽、前筚戎 的載劑。 ……以及醫藥上可接受 本發明也有關於預防喷乳動物囊胚植入之醫藥組成 物’其土括治療有效量的本發明化合物或其醫藥上可接受 的鹽、前藥或水合物，以及醫藥上可接受的載劑。 本發明也有關於治療哺乳動物關於血管發生或血管形 成的疾病之醫藥組成物’其包括治療有效量的本發明化合 物或其醫藥上可接受的鹽、前藥或水合物，以及醫藥上可 接受的載劑。在一具體實例中，t亥醫藥組成物是用於户療 選擇自由腫瘤血管形成、慢性發炎疾例如，類風座性 關節炎、動脈硬化症、發炎性腸炎）、皮膚疾病（例如， 牛皮癬、濕療及硬皮病）、糖尿病、糖尿病型視網膜病變、 早產兒視網膜病變、老年黃斑病變、血管瘤、神經勝質瘤、 黑色素瘤、卡波西氏肉，廇、以及卵巢癌、乳癌、肺癌：胰 臟癌、W列腺癌、結腸癌及表皮樣癌所組成的族群中之 病。 本發明也有關於治療哺乳動物過度增殖疾病之方法， 其包括將治療有效量的本發明化合物或其醫藥上可接受的 鹽、前藥或水合物，投予該哺乳動物。在一具體實例中， 42 200529852 該方法是有關於治療癌症’例如，腦癌、肺癌、鱗狀細胞 癌膀胱癌、月癌、胰臟癌、乳癌 '頭癌、頸癌、腎癌、 月臟#巢癌刖列腺癌、結腸直腸癌、食道癌、睪丸 癌、婦癌或甲狀腺癌。在另—具體實例中，該方法是有關 於治療非癌症的過度增殖疾病，例如，皮膚（例如，牛皮 癬）、再狹窄症或前列腺（例如，良性前列腺肥大（胸）） 的良性增殖。 本發明也有關於治療哺乳動物過度增殖疾病之方法， 其包括將治療有效量的本發明化合物或其醫藥上可接受㈤春 鹽、前藥或水合物，併用選自由有絲分裂抑制劑、烷基化 作用劑、抗代謝藥劑、插入性抗生素、生長因子抑制劑、 、、田月已週期抑制劑、酵素抑制劑、拓普異構酶抑制劑、生物 反應修飾劑、抗荷爾蒙藥劑、血管形成抑制劑及抗雄性素 所組成的族群中之抗腫瘤藥劑，而投予該哺乳動物。
本發明也有關於治療哺乳動物姨臟炎或腎臟疾病之方 法，其包括將治療有效量的本發明化合物或其醫藥上可接 受的鹽、前藥或水合物，投予該哺乳動物。 H 本發明也有關於預防哺乳動物囊胚植入之方法，其包 括將治療有效量的本發明化合物或其醫藥上可接受的鹽、 前藥或水合物，投予該哺乳動物。 本發明也有關於治療哺乳動物關於血管發生或血管形 成纟疾病之方法，其包括將治療有效量的本發明化合物或 其醫藥上可接受的鹽、前藥或水合物，投予該哺乳動物。 在-具體實例中，該方法是用於治療選擇自由腫瘤血管形 43 200529852 成、慢性發炎疾病（例如，類風渔性關節炎、動脈硬化症、 發炎性腸炎）、皮膚疾病（例如，牛皮癬、濕療及硬皮病）、 糖尿病、糖尿病型視網膜病變、早產兒視網膜病變、老年 黃斑病變、血管瘤、神經膠質瘤、黑色素瘤、卡波西氏肉 瘤、以及卵巢癌、乳癌、肺癌、胰臟癌、前列腺癌、結腸 癌及表皮樣癌所組成的族群中之疾病。 本發明也關於一種用於治療哺乳動物發炎性疾病，自 動免疫疾病，破壞性骨路疾病，增殖性疾病，感染疾病， 病毒疾病，纖維性疾病，或神經變性疾病或相關病況的藥 學組成物，包括一有效治療量的本發明化合物，或其藥學 上可接受的鹽，前藥或水合物，和一藥學上可接受的載體。 上述疾病及/或狀況的例子包括（但非限制性的）風濕性關節 炎，動脈硬化，腸發炎性疾病，皮膚疾病，像牛皮癬，濕 療，和硬皮病，糖尿病和糖尿病相關症狀，糖尿病型視網 膜病變，早產兒視網膜病變，老年黃斑病變，血管瘤，慢 性阻塞性肺疾病，原發性肺纖維化，過敏反應，包括變應 性氣喘鼻炎和異位性皮膚炎，腎疾病和腎衰竭，多囊性腎 疾病，急性冠狀動脈症狀，充血性心臟病，骨關節炎，纖 維神經瘤疾病，器官移殖排斥，惡病質和疼痛。 根據本發明之方法以本發明的化合物或該化合物之醫 藥上可接受的鹽、前藥物及水合物而治療的患者，包括， 例如，已診斷為患有牛皮癬、再狹窄症、動脈硬化症、BP Η、 肺癌、骨癌、CMML、胰臟癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼 内黑色宿瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區域癌、胃 44 200529852 癌、結腸癌、乳癌、睪丸癌、婦癌（例如，子 印管癌、子宮内膜癌、子宫頸癌、陰道癌或外陰心、輪 杰金氏病、食道癌、小腸癌、内分泌系統癌症（例如，何 狀脲癌、副曱狀腺癌或腎上腺癌）、軟組織肉瘤、尿甲 陰莖癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、幼年期的=、 瘤 '淋巴球淋巴癌、膀胱癌、腎臟或輪尿管癌（例如’腫 細胞癌、腎盂癌）或中樞神經系統癌（例如，初；= 經系統淋巴癌、脊椎轴腫瘤、腦幹神經膠質瘤 = 腺腫瘤）。 固r鸯體 % 、本發明也有關於抑制哺乳動物異常的細胞生長之〜 組成物，立句括一索旦从丄々 荀'樂 - 疋里的本發明化合物或其醫藥上可抵一 的：：溶劑化物或前藥，併用一定量的化學治療劑，其： 疋里的化合物、鹽、溶劑化物或前藥以及一定量的化與 治療劑，是-起有效於抑制異常的細胞之生長。許多化：
治療劑是目前在此技藝中已知的。在—具體實例中I 治療劑是選自由有衅公列μ ^ — 頁糸刀裂抑制劑、烷基化作用劑、抗代謝 市d插入性抗生素、生長因子抑制劑、細胞週期抑制割、、 =素、拓普異構酶抑制劑、生物反應修飾劑、抗荷爾蒙藥 制、血管形成抑制劑及抗雄性素所組成的族群中。 、 本發明更有關於抑制哺乳動物異常的細胞生長或治療 過度增殖疾病之方法，該方法包括將一定量的本發明化合 物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物或前藥，併用放射治 ;::予甫礼動物’其中-定量的化合物、鹽、溶劑化物 藥併用放射治療，是有效於抑制哺乳動物異常的細胞 45 200529852 生長或治療過度增殖疾病。投予放射治療之技術是在此技 勢中已知的’以及這些技術也可用於此處所說明的組合治 療。在組合治療中，本發明化合物的投予可如此處之說明 而決定。 咸信本發明的化合物可使異常細胞對於放射治療更為 敏感’以用於殺死及/或抑制該等細胞的生長之目的。因 此’本發明更有關於使異常細胞對於放射治療敏化之方 法’其包括將一定量的本發明化合物或其醫藥上可接受的 鹽或溶劑化物或前藥投予哺乳動物，該一定量是有效於使 異常細胞對於放射治療敏化。在這個方法中，一定量的化 合物、鹽或溶劑化物可根據此處說明之確認該等化合物的 有效量之方法而決定。 本舍明也有關於抑制哺乳動物異常的細胞生長之方法 及醫藥組成物’其包括一定量的本發明化合物或其醫藥上 可接文的鹽或溶劑化物或其前藥，或其同位素標示的衍生 物，以及一定量的一種或多種選自抗血管形成藥劑、訊息 傳遞抑制劑及抗增殖藥劑之物質。 抗血管形成藥劑，例如，MMP-2 (基質—金屬蛋白酶2 ) 抑制劑、MMP-9 (基質-金屬蛋白酶9 )抑制劑及⑶u I (環 氧酶11 )抑制劑，可結合此處所說明的本發明化合物及醫 藥組成物而使用。有效的COX-丨！抑制劑的例子包括 CELEBREXTM (阿雷考昔（aiec〇xib ))、伐地考昔 (valdecoxib )及洛非考昔（rofec〇xib )。有效的基質 金屬蛋白酶抑制劑的例子是說明於w〇 96/331 72、w〇 46 200529852
96/27583，EP 818442，EP 1 004578，98/07697，W〇 98/03516 ， WO 98/34918 ， WO 98/34915 ， WO 98/33768 ， WO 98/30566，EP 606，046，EP 931，788，WO 90/0571 9， 99/52910 ， W〇 99/52889 ， WO 99/29667 ， WO 99/07675 ， EP 945864 « U. S. Patent No. 5 > 863 - 949 > U.S. Patent No. 5，861，510，和EP 78〇，386 ’所有的完整内容都以引用 方式納入本文中。較佳的MMP_2及MMp_9抑制劑是幾乎不 具有或不具有抑制匪P-1活性者。更佳的MMP-2及/或丽卜9 抑制劑是相對於其他基質—金屬蛋白酶（也就是MMpq、 丽P-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、ΜΜΡ_8、ΜΜίΜ〇、 MMP-11、MMP-12 及 MMP_13) ’ 可選擇性抑制 MMp—2 及 MMP-9 者。 / 殖疾病”是交換地使用。 除非有不同的指明，否則此處使用之“異常的细用 長是指不受正常調控機轉支配的細胞生例如
接觸抑制）。這包括，例如：（1丨 _ J稭由表現突變的® 酸激画或過度表現受體路胺酸激酶而増殖的腫瘤細胞: 瘤）；（2)其他產生異常酪胺酸激酶活化的增' 良性及惡性細胞；（3 )藉由受 、卞 何腫瘤，（4 )藉由異常絲胺酸/蘇胺妒 ’ 义”、禾妝酸激fe活化而拇说 任何腫瘤；以及（5 )苴#吝；^ s a w 9 ^ 產生異常絲胺酸/蘇胺酸激爾 、曰殖疾病之良性及惡性細胞的異常生長。 ’ 除非有不同的指明，否則此卢 占幻此處使用的名詞“、、Λ 47 200529852 (treating )，， e ^ ^ 疋指回復、緩和、抑制該 病或症狀之進藉，十益_々 』所通用的疾 或預防该名詞所用的疾病或 種或多種該疾病或症狀的徵候 …狀’或- 此處使用的名詞“二r二 的指明’否則 化療(treatment ) ”县：^匕上，丄 的“治療”之治療行為。 疋…述定義 付合-疋置的指定藥劑的量，將根據例如 疾病症狀及其嚴重性、 于疋化口物、 —療的哺乳動物之特性（例如 重里）的因素而定，佝^ 组 地決定。H， 熟悉於此技藝者而例行性 、 療希望是指至少受ΜΕΚ、、舌,½旦/鄕, 々、旦m u /又活性影響（至少部 刀〜a )的嗜乳動物（例如 頦）之疾病症狀的減輕，並 但亚不限於’預防疾病症狀於哺乳動物中產生，特 別當哺乳動物被發現容易患有該疾病症狀的傾向 2 被診斷出患有該疾病症狀時. —向禾 月庄狀％，5周即及/或抑制疾病症狀； 及/或減輕疾病症狀。 —為了使mu的化合物或其醫藥上可接受 月丨J樂以治療性治療（包括+苜卜斗、△由、 括預防性治療）哺乳動物（包括人 :、’通常根據標準的製藥實務而將其調配成醫藥組成物。 據本發明的這個形態，本發明提供醫藥組成4勿，豆包括 Γ所定義之ί卜11化合物或其醫藥上可接受的鹽或前 π物，結合醫樂上可接受的稀釋劑或載劑。 為了製備本發明的藥學組成物，一治療有效量或預防 效量的《卜11化合物或其藥學上可接受的鹽，溶劑化 物，代謝物或前藥（單獨或和其它治療劑一起）較佳地是和 一藥學上可接受的傳蛴蘊風kk 无条予化合技藝載體充份混合製成一 48 200529852 劑量。 載體的 任一種 抗黴菌 存時間 香劑， 和吸收 術領域 傳統界 用。補 中 〇 依據所欲製成施與的型式，如口服或非經腸施與， 型式有非常多種。適t載體的例子包 或全部：溶劑，分散劑，佐藥，塗覆物，抗= 劑，寺滲和吸收延緩劑，甜味劑，穩定劑（延長貯 )’乳化劑’結合劑，增稠劑，鹽類，防腐劑，芳 和混雜物質’像製備特定治療組成物所需的緩衝劑 劑。這些界質和溶劑及藥學活性物質的應用在此技 :是：知的。除了任何和式卜π化合物不相容的 貝或浴劑外，太蘇日日4 k e 、 X G括/、在>口組成物和製備的應 充活性成份也能加5尤 在此所述的組成物和製備物 本發明的組成物可Η、念人 了以疋適合於口服（例如，片劑、
劑、硬或軟膠囊、水、、交Μ M J /震水岭性或油溶性懸浮液、乳液、可分 的粕末或顆粒、糖漿或萬能藥）、 、、由客、怒K + k、— 局口p使用（例如，乳霜
予二广、或水讀或油溶性溶液或懸浮液）、吸入 予（例如，細微切割的粉末或液態氣溶膠）、吹氣 如，細微切割的粉末）或非腸 又 内、皮下或肌肉内投藥之“ k予（例如，用於靜 於直腸投藥之栓劑）的形 性岭液，或 ^ , σ，希望用於口服使用 組成物可包含，例如，一 服便用 1 里攻夕種的色齋丨、 劑及/或防腐劑。 甜未訓、香 適醫藥上 ’乳糖、 玉米澱粉或藻酸 用於片劑調配物之合 例如，惰性稀釋劑，例如 辦；粒化及崩散劑，例如 可接受的賦形劑包括， 石厌酸納、磷酸鈣或碳酸 ;黏結劑，例 49 200529852 如，澱粉；潤滑劑，例如，硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石；防 腐劑，例如，對-羥基苯曱酸乙酯或對-羥基笨甲酸丙酯； 以及抗氧化劑，例如，抗壞血酸。片劑調配物可以是未包 膜的或包膜的，以修飾它們的崩散性以及後續在胃腸道内 活性成份的吸收，或改善它們的穩定性及/或外觀，在任 一例子中，係使用傳統的包膜劑以及在此技藝中所熟知的 方法。 … 用於口服使用的組成物 中，活性成份是與惰性固體 磷酸鈣或高嶺土；或者可以 活性成份是與水或油混合， 欖·油。 可以是硬明膠膠囊的形式，其 稀釋劑混合，例如，碳酸詞、 是軟明膠膠囊的形式，其中， 例如，花生油、液態石蠟或撖
時伴隨-種或多種的雖浮……份’同 基纖維素、經丙基甲：:二例基纖維素鈉、甲 燒酮、特拉加康斯二二:=、、：乙稀基* 卵磷脂或烯化氧盥脂肪刀放或座潤齊1，例如， 赌酸…二乙:產物（例如，聚氧乙烯硬 十七院乙稀化脂肪醇的縮合產物（例如， ①乙十六㈣），或氧化 及已糖醇的部份酯類之 自月日肪酸 醇單油酸醋），或氧化乙 肪：氧乙稀山梨糖 部份醋類之縮合產物（例如/:自月曰肪…糖醇酐的 水溶性懸浮液也可包梨聚糖單油酸顆）。 輕基苯甲酸乙醋或對種的防腐齊 1 (例如，對- 或對—經基苯甲酸丙酉旨）；抗氧化劑（例 50 200529852 如，抗壞血酸）；色劑；香味劑；及/或甜味劑（例如， 嚴糖、糖精或阿斯巴甜）。 斗'由’合性懸洋液可藉由將活性成份懸浮於植物油（例如， 化生油4敢欖油、芝麻油或椰子油）或礦物油（例如，液 =壞）而調配。油溶性懸浮液也可包含增稠劑，例如/， ^ 硬石蠟或鯨蠟醇。可加入甜味劑（如上述所列舉） 及香味劑’以提供每位的口服製劑。這些組成物可藉由添 加抗氧化劑（例如，抗壞血酸）而保存。 3斗 適合於藉由加水而製備水溶性懸浮液之可分散的粉末 · j顆粒’一般包含活性成份與分散或溼潤劑、懸浮劑以及 種或多種的防腐劑。適合的分散或座潤劑及懸浮劑是已 於上述提及者。也可存在其他的賦形劑，例如，甜味劑、 香味劑及色劑。 本發明之醫藥組成物也可以是油於水乳液的形式。油 相可以是植物油（例如’橄欖油或花生油）或礦物油（例 ^，液態石壞）或任何這些的混合物。適合的乳化劑可以 疋’例如’天然存在的膠（例如，阿拉伯膠或特拉加康斯φ 膠）、天然存在的磷脂（例如，黃豆、印磷脂）、衍生自 脂肪酸及己糖醇酐的醋或部份酉旨（例如，山梨聚糖單油酸 酉旨）、以及該部份酉旨與氧化乙㈣縮合產4勿（例如，聚乙 稀山梨聚糖單油酸酉旨）。乳液也可包含甜味劑、香味劑及 防腐劑。 θ 椐浆及禺胃&樂可 山梨糖醇、阿斯巴甜或蔗糖），以及也可包含鎮痛劑 51 200529852 腐劑、香味劑及/或色劑。 醫藥組成物也可以是無菌可注射溶液或油溶性懸 的形式，其可根據已知的方法，利用一種或多種已如上述 之適合的分散或渔潤劑及懸浮劑而調配。無菌可注射的举 劑也可以是在無毒性非腸胃道可接受的稀釋劑或載劑中: 無&可注射的溶液或懸浮液，例如， 溶液。 1 3一 丁二醇中的 栓劑調配物可藉由將活性成份與 形劑在常溫中是固體，但= 合的賦形劑包括，例如’可可油及聚乙二醇。 適 局部調配物（例如，乳霜、油春、 溶性溶液或縣浮夜） β A ，及水溶性或油 H…于液）一般可利用 方法，藉由將活性成份與傳統的局部可==口的傳統 劑調配而獲得。 妾又之载劑或稀釋 用於吹氣投予的組成物 式，其包含例如30微米^ 疋細从切割的粉末之形 本身包括單獨的活性成份小:平均直徑之顆粒，粉末 的载體（例如乳糖）而稀釋=一種或多種生理上可接受 地保留在膠囊中，复 用於吹氣的粉末接著可方便 /、匕έ例如2空 古 以用於渦輪吸入器裝置中，， 5〇笔克的活性成份， 的吹氣。 彳如，用於已知藥劑色甘酸鈉 用於吸入投予的組成物 式，以安排分散包含細：是傳統加壓氣溶膠的形 刀。I〗的固體或液滴的氣溶膠之活 52 200529852 性成份。可使用傳統的氣溶膠推進劑，例^，揮發性的氟 化碳氫化合物或碳氫化合物，並可方便地安排‘溶膠裝 置’以分散計量的活性成份。 對於調配物的進—步資訊，請參見“综合醫藥化學” (c〇rwinHansch;編輯部主席）第五卷第25 2章，^ 出版（1 990 )，其特別以引用方式納入本文中。 結合一種或多種賦形劑以提供單一劑型之本發明化合 物的量’將根據被治療的個體、疾病或症狀的嚴重性、投 :的速率、化合物的配置及開處方醫師的判斷而必要地改 變 '然而’有效劑量是在約U01至約⑽毫克/公斤體 重/天的範圍’較佳是肖〇·5至約35毫克/公斤/天，於單 -或分開的劑量中。對於7〇公斤的人而言，這總計是約〇 〇5 至7克/天’較佳是約G 2 5克/天。在部份例子中， 低於上述範圍了限的劑量水平可能是更適當的，但在直他 的例子中’可使用不會引起有害副作用的更大劑量，限制 條件為這樣的更大劑量要先分成數個小劑量以用於一整天 的‘投予。對於投予途徑及劑量療程的進―步資㉝，請參見 =合醫藥化學” （Corwin Hansch 編輯部主席）第五 卷第25.3章，Pergamon出版（199〇)，其特別以引用方 式納入本文中。 對於治療性或預防性之目的，式卜π化合物的劑量 大小’將根據症狀的本質及嚴重性、動物或患者的年齡及 性別以及投予途徑，依據熟知的醫藥原理而自然地改變。 本發明之化合物可單獨地使用，或併用其他用於治療 53 200529852 有助於抑制MEK的疾、忘灿π > # , 、-丙狀况之樂物或療法。這4 本發明的化合物外，可处斗β你纟 一⑺縻除ί 此〜及傳統手術或放射線治療或化 學治療。這此化學、&七丨^^ t 予°療劑可包括-種或多種下述類別的抗 腫瘤劑： ⑴如用於治療癌症的抗增殖/抗-贅瘤藥物和其組合 物，像燒基化藥齊J (例如，順翻、卡始及環填醢胺，含氮 芥氣’苯丙氨酸氮芥，苯丁酸氮芬，白血福恩（busulphan) 和尼托索尿素（nitorsoureas));抗新陳代謝物（例如，抗 葉酸類藥物（antif01ates)，像I嘧啶類，像5_氟尿嘧啶 和替加氟（tegafur)，雷替曲塞（raltitrexed)，甲氨蝶呤 (methotrexate)，胞嘧啶（cyt〇sine)阿糖甲氧基嘌呤 (arabinside)，經基胨，或者，一種揭示於歐洲專利申請 編號239362的較佳抗新陳代謝物，像n —(5-[N-(3，4-二 氫-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基甲基）一n-甲胺基]一2-噻吩曱 醯）-L-麩胺酸）；抗腫瘤抗生藥（例如，蒽環霉素 (anthracyclines)，像小紅莓（adriamyCin)，平陽霉素 (bleomycin)，阿霉素（doxorubicin)，道諾霉素 ® (daunomycin)，表比星（epirubicin)，伊達比星 (idarubicin)，排多癌（mitomycin)-C ，放線菌素 ((1&0：1：丨11〇11^(：丨11)和普卡霉素（111丨让『31117(：丨1!));抗有絲分裂 劑（例如，長春花屬生物驗（vinca alkaloids)，像駿基 長春鹼（vincristine)，長春花驗（vinblastine)，長春地 辛（vindesine)和長春瑞賓（vinorelbine)和紫杉類藥物 (taxoids)，像紅豆杉醇（taxol)和泰索帝（taxotere)); 54 200529852 λ 和拓樸異構酵素抑制劑（t〇p〇is〇merase inhibitors)(例 如長春花生物驗（epip〇d〇phy 1 l〇t〇XinS)，像伊托泊脊 (eptoposide)和替尼泊苷（tenip〇side)，安吖啶 (amsacrine) ’拓樸替康（t〇f)〇tecan)和喜樹驗 (campothecin))：
(ii)細胞抑制劑’像抗動情素（antiestr〇gens)(例 如’三苯氧胺（tamoxifen)，托瑞米芬（toremifene)，雷 洛昔分（raloxifene) ’屈洛昔芬（drol ox ifene)和伊朵昔 芬（iodoxyfene))，雌激素受體下降規則劑（例如，拂維 他（fulvestratrant))，抗雄激素（例如，白卡羅他邁 (bicalutamide)，拂他邁（fiutamide)，尼魯米特 (nilutamide) ’ 塞普羅 _ (Cyproxerone)乙酸酯和
CasodexTM (4’-氰基-3-（4-氟苯基磺醯）-2-羥基-2-甲基〜
3’-（三氟甲基）丙醯替苯胺）），LHRH拮抗劑或LHRH激動藥 (例如，戈舍瑞林（goserelin)，雷樸瑞林（leuporelin)和 布舍瑞林（buserelin))，孕激素（pr〇gestogens)(例如， 甲地孕酮（megestrol)乙酸酯），芳香化酵素抑制劑 (aromatase inhibitors)(例如 ， 阿斯恩曲唑 (asanastrozole)，來曲唑（letrozole)，窩拉唑（vorazole) 和依西美坦（exemestane))和5α-還原酶的抑制劑，像非那 雄胺（finasteride); (i i i)能抑制癌細胞入侵的藥劑（例如，基質金屬蛋 白酵素抑制劑（metal loproteinase inhibitors)，像馬立 馬司他（mar i mas tat)和尿激酶纖溶酶啟動劑受體功能的抑 55 200529852 制劑（inhibitors of uroklnase plasmin〇gne receptor function))； (iv)生長因子功能的抑制劑（inhibit〇rs 〇f奵⑽让 factor funct1〇n) ’像生長因子抗體，生長因子受體抗體 (例如，抗-erbB2抗體轉移酶[HerceptinTM]和抗_erbBi 抗體艾數元斯（cetuximab) [C225 ])，法尼基（farnesyi)轉 移酶抑制齊卜酷氨酸激酶抑制劑和*白絲胺酸—蘇鞍酸激 酶抑制劑（例如’表皮生長因子家族酪氨酸激酶的抑制 劑’像N-(3-氯-4-氟苯基）-7_甲氧基_6_(3_嗎琳代丙氧基） 喹唑啉-4-胺（吉非替尼（gefitinib)，AZD1839)，n_(3_ 乙炔基苯基)-6，7 —雙(2-甲氧基乙氧基）喹唑啉_4_胺（埃 羅替尼（erlotinib)，斷774)和6_丙_胺基—N(3_氣—
4一氟苯基）-7_(3_嗎啉代丙氧基）喹唑啉-4-胺（CI 3 ))血小板衍生生長因子家族的抑制劑和肝生長因子 家族抑制劑； ⑺抗血管生成劑，像那些抑制血管内皮生長因子的藥 剧（例如’抗-血管内皮細胞生長因子抗體，截瘤達 (bevac — ) [AvastinTM]，化合物像那些揭示於μ專 利申請編號 wo 97/22596，wo 97/_5，w〇 97/32856, 和㈣98/1 3354的物質）和以其它機制作用的化合物（例 羧月女基圭林(llnomide)’黏合素ανβ3功能的抑制劑， ΜΜΡ抑制劑，⑶[2抑制劑和血管抑素㈤心咖in)); W)血管破壞劑’像康布瑞塔切（CGmbretastatinA4) 和揭示於m專利申請編號w〇 99咖6，w〇 〇/4〇529， 56 200529852 WO 00/41 669，WO 01/92224，WO 02/04434，和 WO 02/08213 的化合物； (V11)反義治療（antisense therapies)(例如，那些 針對別述標革巴的治療劑，像JSIS 25〇3，和抗—ras反義治 療）； (V111)基因治療方法，包括例如GVAXTM，替代異常基 因的方法，像替代異常p53或異常bRCA〗或bRCA2, GDEPT (基 因針對的酵素所藥治療），像那些使用胞嘧啶脫氨酶 (cytosine deaminase) ’ 胸苷激酶(thymidine kinase)或鲁 細菌石肖基減低酶酵素（bacterial nitrc)reductase 的治療’和增加病人對化療或放射線治療的容忍度的方 法，像多重藥物阻抗基因治療，·和 (ix)干擾素； (X)免疫治療方法，包括例如體外和體内增加病人腫瘤 細胞免疫力的方法，像以細胞激素轉染，像白介素2,白 介素4或粒細胞、巨嗟細胞集落刺激因子⑽—⑽— macr〇phagecol〇ny stlmulatingfact〇r)5 反應性的方法，使用轉染免疫細胞的方法，像細胞激素_ 轉木細胞激素樹突狀細月包，使用細胞激素—轉染腫瘤細胞 株的方法和使用抗獨特型抗體的方法。 協同治療可同時，依岸或公s | ^ 序次刀別施與一定劑量的前述各 種治療劑成份而達成。這些組合產物採用之後所述劑量範 :的本發明化合物及其它在核准劑量範圍内的藥學活性 片*1 57 200529852 依據本發明的一個範田壽 化合物及前述其它抗腫瘤劑 癌症。 ’其提供一種包括前述式I _ 11 的藥學產物，可用以共同治療 雖然式I-II化合物主I e θ 士 王要疋具有治療藥劑的價值以用 於溫血動物（包括人類） 彳 類）但當需要抑制ΜΕΚ的效果時， 匕們也疋有效的。因此’它們可有效作為藥理學的標準品， 以用於開發新的生物學Μ心 土卿子Α ^以及用於研究新的藥理學藥 劑。 本發明化合物的活性可藉由以下方法而測定。胺基端_ 6個組胺酸標記的、構成性活化# mu (2一393 )是在大 腸杯囷中表現，以及蛋白質是藉由傳統的方法而純化（版 等人，⑽α 265: 966-970 ( 1 994 ))。服卜}的活性 是藉由測量r -呷―磷酸根從r」3ρ_ΑΤρ併入胺基端組胺酸 標記的ERK2上而評估，其中ERK2是在的存在下於 大腸桿菌中表現，ϋ且藉由傳統的方法而純化。分析是在 96槽孔的聚丙烯盤中進行。培養混合物（1〇〇微升）包括 25 niM Hepes (pH 7.4)、1〇 mM 氯化鎂、5 甘油鱗馨 酸酯、100// Μ 原釩酸鈉、5 mM DTT、5 ΠΜ MEK-1 及 1 # MERK2。 將抑制劑懸浮於DMS0,以及包括對照組的所有反應都在j %DMSO的最終濃度而進行。反應是藉由加入1〇#ΜΑτρ (具 有0.5微居禮γ-33Ρ-ΑΤΡ/槽孔）而啟動，並且在周圍溫度 下培養45分鐘。加入等體積的25%TCA，以終止反應並使 蛋白質沈殿。使沈澱的蛋白質落在玻璃纖維B濾盤上，並 且利用Tomtec MACH 111收集器將過量標記的ατρ洗掉。 58 200529852 孤子風乾，然後加入30微升/槽孔的Packard Microscint 且利用桌上型計數器而計數盤子。在這個 本毛明之化合物顯示小於5〇 抑制濃度（IC50)。 H辰度的丰數 本發明之代表性的化合物’其包括在本發明的範圍内， ==不限：，實施例的化合物及其醫藥上可接受的酸 '口冑或别樂物。以下呈現的實施例是 具體實例，而非希望以任何方式限制說明書或申 5月專利範圍的範田壽。 在本申請案的揭露中’所有的文章及參考文獻，包括 專利，都以引用方式納入本文中。 【實施方式】 實例 ”為了說明本發明，因此納入以下的實施例。然而，應 =的疋’至些實施例並非限制本發明，並且僅是用於建 _貫施本發明之方法。熟悉於此技藝者將可瞭解到，所說 明的化學反應可易於適應以製備許多本發明的其他脇抑 制，，以及製備本發明化合物的替代方法是視為在本發明 的乾疇内。：如，本發明非例示的化合物之合成，可藉由 1方、在此技蟄中之人士是顯而易見的修倚而成功進行，例 如’藉由適當地保護插入基、藉由使用在此技藝中已知不 同於上述說明之其他適合的試劑及/或藉由產生反應條件 的例行修飾。可選擇地’此處所揭露或在此技藝中已知的 其他反應，將理解為具有可製備本發明其他化合物的適用 59 200529852 性。 在以下所說明的實施例中，除非有其他不同的指明， 否則所有的溫度都是以攝氏表示。試劑是購自市場供應 商，例如，Aldrich 化學公司、Lancaster、TCI 或 Maybridge， 除非有其他不同的指明，否則無須進一步純化即可使用。 四氫呋喃（THF ) 、N，N-二曱基甲醯胺（DMF )、二氣甲 烷、曱苯、二聘烷及丨，2-二氟乙烷是以確實的密封瓶購 自Aldrich，並以接受的狀況而使用。 以下所列的反應一般是在正壓力的氮氣或氬氣下，或 ^ 在無水溶劑中的乾燥管之伴隨下（除非有其他不同的陳 述）進行，以及反應錐形瓶通常安裝有橡膠隔板，以便經 由〉主射器而導入基質及試劑。玻璃器皿是以烘箱乾燥及/ 或加熱乾燥。 管柱層析是在具有矽膠管柱的Bi〇tage系統上（製造 商· Dyax公司），或在二氧化矽Seppak匣上（WaterS) 進行。 i lH —NMR光譜是在4〇〇 MHz操作的Varian儀器上記錄。· 關R光ϋθ疋以CDCI3溶液（以ppm報導），利用氯仿作 為芩考標準品（7· 25 ppm)而獲得。其他的NMR溶液視需 要而使用。當波峰多重性被報導時，使用以下的縮寫：s (單一）、d (二重）、t (三重）、m (多重）、br (廣 泛的）、dd (兩個二重）、dt (兩個三重）。當提供時， 偶聯常數是以赫茲（Hz)報導。 實例1 60 200529852 Η
Cl
Cl 7 -（2 ’ 4-二氣苯基胺基）一 8-氟-4—甲基—嗜琳—6-叛酸 (2-經基乙氧基）-醯胺 步驟A: 溴-2，3，4-左氟笨甲酸。5 —溴1， 3，4-三氟苯甲酸可從1 —溴—2，3，4-三氟苯（21· 3克，99. 9 宅莫耳），依據Barrett等人的程序（w〇 99/01426)，製 得20· 〇克（78%)的所欲產物。
步驟B ··篁J1一 5-溴-2-(2-氣苯基胺基）-3，4-二蠢笼 [酸二於一含有i-Pr2NH (25· 0毫升，178毫莫耳）溶於THF ( 200宅升）的溶液中，在〇 下加入n-BuLi (71· 0毫升， 1 78耄莫耳，2. 5 Μ己烷溶劑）。攪拌1 5分鐘後，將此溶 液冷卻至―78 ，加入2-氯苯胺（12.7毫升，118毫莫耳）。 激烈攪拌10分鐘後，加入一含5_溴—2，3，4—三氟苯甲酸 (14· 95克，58· 63毫莫耳）溶於THF (30毫升）的溶液。移 去乾冰浴’和在室溫下攪拌反應混合物2小時。濃縮混合 物’及以10% HC1 (120毫升）水溶液處理，及以EtOAc萃 取’乾無（MgSOd，過濾，和濃縮，可得粗固體產物，再以 沸騰的CH2C12 (125毫升）研製，過濾出黃色固體，和在真 工下乾燥，可得所欲產物（17.4克，82%)。 步驟C : 二2-(2-氣苯基胺基）-3，4-二氟笑 mjL基酯。於一含有 氣笨曱酸（17.4克，48
5-溴-2-(2-氯苯基胺基）-3，4-二 •1毫莫耳）溶於THF-MeOH (100毫 61 200529852 升—30毫升）的溶液中，在室溫下加入TMSCHN2 (31. 0毫升， 6 2. 0笔莫耳，2Μ己烧溶液）。攪拌結果混合物2小時，及 以AcOH冷冷，和以EtOAc稀釋。有機液層以水，飽和NaHC〇3 (2x)溶液，和鹽水洗滌。有機液層再以MgS〇4乾燥，過濾 和濃縮，可得粗產物（18.〇克，99%)，其可直接使用，不 需進一步純化。 步驟D: 二4-二氦茉某胺篡，4_ 士氪.苯曱酸曱4JL^_ -含5-溴-2_(2'氯苯基胺基)_3，4_ 一氟苯甲齔甲基酯（2. 〇7克，5. 5〇毫莫耳），NCS (789毫 克，5_ 91宅莫耳），和催化量的濃肊1(溶於⑽f (41毫升）） 混合物在室溫下授掉1小時。所得反應混合物以Et0Ac稀 釋’和以水（5x)洗蘇。有機液層以邮〇4乾燥，過遽，和 濃縮’可得粗產物’再以石夕膠閃光管柱層析純化（3至5% EtOAc的己烷溶液），可得所欲產物（2〇2克’ 89%)。 步驟 E: -2-(2，4-二氣.笑其胗 -含有5-演-2-(2，4_二氯苯基 胺基4-二氟苯甲酸甲基酉旨（2〇2克，4.91毫莫耳） 和NaN3 ( 379笔克’ 5.83毫莫耳）溶於DM (4〇毫升）的混 合物在溫度5〇。。下加熱3小時。所得反應混合物以麗c 稀釋’和以水（5X)洗務。有機液層以乾燥，過渡， 和在真空下濃縮，可得所欲產物（2 〇5克，，其可直 接使用’不需進一步純化。 步驟F: 4-二氣笼基胺某W- 基醋。於一Μ 4-疊氮基_5_漠一2_(2, 4—二 62 200529852 氯苯基胺基）-3-氟苯甲酸甲基酯（2. 05克，4· 72毫莫耳） 溶於AcOH-CH2C12 (10-30毫升）的混合物中加入Zn粉（1. 59 克，24. 3毫莫耳），溫度為0。(：。加熱反應混合物至室溫， 及攪拌結果混合物1小時，反應混合物以CH2C12稀釋，和 以水，飽和NaHC03 (2x)水溶液，水，和鹽水洗滌。有機 液層以MgS04乾燥，過濾，和在真空下濃縮，可得粗產物， 再以矽膠閃光管柱層析法純化（3至5% EtOAc的己烷溶 液），可得所欲產物（1. 24克，64%)。 步驟G : 製備4-胺某-2-(2，4-二氯笨基胺基）-3-氤 d-晃._汚烯基-笨曱醯曱基酯。一含有4-胺基-5-溴-2-(2， 4-二氯苯基胺基）一 3-氟苯甲酸甲基酯（5〇2毫克，ι·23毫 莫耳），異丙烯基三氟硼酸鉀（218毫克，1.47毫莫耳，Λγά
ZeK· 2002，心 1〇7)，PdCl2(dppf )CH2C12 (101 毫克，〇· 122 毫莫耳），和t-BuNH2 (0.39毫升，3.67毫莫耳）溶於i_ PrOH-LO (2 : 1 ’ 1 2亳升）的混合物在迴流溫度下丨6小時。 反應混合物以EtOAc稀釋，及以水洗滌，乾燥（MgS〇4)，過 濾，和在真空下濃縮，可得粗產物，再以矽膠閃光管柱層 析法純化（20% CH/l2的己烷溶液），可得所欲產物（225 毫克，49%)。
步驟H : 氯笨基胺某8-I.-4-H 於一含有4 —胺基-2-(2,4-二氯笨 基胺基）3-氟-5-異丙烯基-笨甲酸甲基酯（89.9毫克， 0. 243 ^莫耳）溶於THF (2毫升）和濃(〇· 〇5〇毫升， 0.94么莫耳）的溶液中加入一含ν&ν〇2 (24〇毫克，〇·348 63 200529852 笔莫耳）溶於水（〇 · 5毫升）的溶液，溫度為〇 〇c。加入時反 應概度保持在低於5。C 。加熱反應混合物至室溫，4 ^ 不口力口 入2笔升的水。在黑暗中攪拌4天後，反應混合物以 稀釋，和以水洗滌。分離出有機液層，乾燥（MgS〇4)，過濾， 和在真空下濃縮，可得粗產物，再以矽膠閃光管杈層析法 純化（100% CH2C12至1% MeOH(溶於CH2C12))，可得所欲產 物（54毫克，58%)。 步驟1 : 4-二氯苯基胺某）-8-氣- 於一含有7-(2，4-二氯苯基胺基）-8〜氟^— % 甲基-噌啉-6-羧酸甲基酯（54毫克，014毫莫耳）溶於 THF-水（3耄升/1毫升）的溶液中，在室溫下加入} N u⑽ 水溶液（0·30毫升，〇·30毫莫耳）。3〇分鐘後，反應混合 物的pH值以1 N HC1水溶液調整成6_7，及以水稀釋，和 以EtOAc-THF萃取。有機液層以水洗滌，乾燥（MgS〇4)，過 濾，和在真空下濃縮，可得31毫克（6〇%)的粗產物（31 宅克’ 60%) ’其可直接使用，不需進一步純化。 步驟J · 氯笨基胺基）-8-氟-4-甲基 · 二°冒嚷^.6-羧酸一胺。一含有 7-(2，4-二 氣苯基胺基）-8-氟-4-甲基-噌啉—6-羧酸（31毫克，〇.〇86 耄莫耳），EDCI (28毫克，〇·ι4毫莫耳），和H〇Bt —h2〇 (21 毫克’ 0· 14宅莫耳）溶於DMF (1毫升）的混合物在室溫下 攪掉45分鐘。加入〇-(2-乙烯氧基-乙基）—羥基胺（18毫 克，0.18毫莫耳）和TEA (〇·〇3ΰ毫升，〇·21毫莫耳），結 果混合物在至溫下攪拌1 6小時。反應混合物以Et〇Ac稀 64 200529852
釋，和以飽和NlCl水溶液，鹽水，飽和NaHC〇3水溶液， 矛""水洗戽。有機液層以MgS〇4乾燥，過濾，和在真空下 f縮，可得粗產物，再以Biotage純化（1.5至3% MeOH， 浴於ch2ci2)，可得9毫克（39%)的7—(2，4-二氯笨基胺 基）-8-氟-4-曱基—噌啉-β—羧酸（2_乙烯氧基—乙氧基）一醯 胺。一含有乙烯基醚（9毫克，〇〇2〇毫莫耳）和i N 水溶液（〇·040毫升，〇·〇4〇毫莫耳）溶於EtOH (3毫升）的 此合物在至溫下攪拌1小時。反應混合物的pH值以2 N NaOH 水溶液調整成6-7。所得反應混合物以Et〇Ac稀釋，和以 水洗滌。有機液層以MgS〇4乾燥，過濾，和在真空下濃縮， 可付7 (2，4 - 一氯苯基胺基）-8 -氟-4 -甲基-。曾。林—6 -魏酸 (2-羥基乙氧基）—醯胺（6毫克，71%)。偵測到MS APCI ( + ) 瓜/z 425，427 (M+，Cl 圖形）；卬 NMR (400 MHz，CD30D) δ 9· 26 (s，1Η)，8· 30 (s 1Η)，7· 48 (d，1Η)，7· 22 (dd， 1H)，6· 90 (dd，1H)，4. 08 (t，2H)，3· 99 (t，2H)，2. 80 (s ， 3H)。
實例2
7-（4-溴-2-氣苯基胺基）-8-氟-4-甲基喹唑啉_6-羧酸 (2-輕基乙氧基）-醜膝 步驟A · 1備2-（2-氣苯基胺基）-3，4-二氧^5-三甲 基矽烷基乙炔基-苯甲酸甲基酯。一含有5-溴-2-(2-氯苯 65 200529852 基胺基）-3, 4-二氟笨甲酸甲基酯（8·〇2克，21.3毫莫耳， 如描述於實例1的方式製得），TMS-乙炔（3· 80毫升，2 6. 4 毫莫耳），Pd(PPh3)2Cl2 (1.52 克，2.12 毫莫耳），cul(405 毫克，2.12毫莫耳），和卜Pr2NH (6.00毫升，42.6毫莫 耳）溶於THF (120毫升）的混合物在室溫下攪拌3天。反 應混合物在真空下濃縮，及以EtOAc稀釋，和以飽和nH4C1 水溶液和鹽水洗滌。有機液層以MgS04乾燥，和過濾。濃 縮有機液層，可得粗產物，再以矽膠閃光管柱層析法純化 (100%己：)：完至1%至2% EtOAc己烧溶液），可得所欲產物 0 (7· 11 克，85%)。 步驟B : 製備5-乙醯基-2-(2-氣茉某脸基）—3，4-二 曱基酯。一含有2-(2-氣笨基胺基）—3，4_二氟一 5-三曱基矽烷基乙炔基苯甲酸甲基酯（711克，ι8·ι毫 莫耳）’ HgS04 (5.43 克，18.1 毫莫耳），和濃 h2S04 (1· 92 耄升，36. 1毫莫耳）溶於丙酮-水（15〇毫升/25毫升）的混 合物迴流3小時。所得反應混合物在真空下濃縮，及以 EtOAc-THF稀釋，和以水和鹽水洗滌。有機液層以MgS〇4春 乾無’過濾，和在真空下濃縮，可得粗產物，再以Me〇H 研製，可得所欲產物（4· 46克，73%)。 步驟C : 乙SI棊-— 2H基胺基）-3， 基一含有5-乙醯基-2-(2-氣苯基胺 基）-3, 4-二氟苯甲酸甲基酯（251毫克，〇 739毫莫耳）， NBS (139毫克，0.781毫莫耳），和催化量的HBr (48%)溶 於DMF (3毫升）的混合物在室溫下攪拌19小時。反應混 66 200529852 合物以EtOAc稀釋，和以士 /Γ、 矛乂水（5χ)洗滌。乾燥有機液層 (M g S 0 4) ’過滤’和灌維 7 ρ /辰'、、侣可传所欲產物（269毫克，87%)其 可直接使用，不需進一步純化。 步 ^ D · 基胺基）-8-氟-4-甲某 —含有5_乙醯基_2_(4_漠_2_氯 苯基胺基)-3，4-二氟苯甲酸甲基酉旨（288毫克，〇 688毫 莫耳）和甲脎乙酸醋（77毫克，〇74毫莫耳）溶於MA (7 毫升）的混合物在95。(：加熱4小時。另外再加人1〇毫克
(0. 096耄莫耳）的甲胨乙酸酯。所得反應混合物在95 〇c 下再加熱4小時。反應混合物以Et〇Ac稀釋，和以水（3χ) 洗滌。有機液層以MgS〇4乾燥，過濾，和在真空下濃縮， 可得粗產物’再以;5夕膠閃光管柱層析法純化（1 〇 〇% CJJ2C 1 2 至1% MeOH(溶於CH2C12))，可得所欲產物（14〇毫克， 48%)。 步驟E :製備7-(4-溴i-氯茉某脸某Vs 一 _ 一曱基
羧酸。於一含有7-(4-溴-2-氣苯基胺基）-8—氟― 4-曱基喹唑啉-6-羧酸曱基酯（137毫克，0.323毫莫耳） 溶於THF-水（3毫升/1毫升）的溶液中，在室溫下加入i M LiOH水溶液（0.67毫升，0·67宅莫耳）。接著在室溫下撲 拌結果混合物2小時。反應混合物以1 N HC1水溶液酸化 至pH值為6，及以水稀釋，和以EtOAc萃取。有機液層以 水洗滌，乾燥（MgS04)，過濾，和在真空下濃縮，可得所欲 產物（96毫克，73%)。 步驟F : 製備7-（4_溪二izA笨基胺某V8-農一 4-甲基 67 200529852 lr羧酸（2 -羥基乙氣某）-醯胺。於一含有7 - (4 -溴 -2-氯苯基胺基）-8-氟-4-甲基喹唑啉-6-羧酸（47毫克， 〇·11毫莫耳）溶於DMF (2毫升）的溶液中，在室溫下加入 HOBt (26· 〇 毫克，〇· 170 毫莫耳），Et3N (0. 060 毫升，〇· 044 毫莫耳），0-(2 -乙稀氧基-乙基）-經基胺（15毫克，0.15 毫莫耳）’和EDCI (30毫克，〇·16毫莫耳）。此結果溶液 在至溫下攪拌7天，所得反應混合物以EtOAc稀釋，和以 飽和NH/l水溶液，鹽水，飽和NaHC03水溶液，和鹽水洗 條。乾燥有機液層（MgS04)，過濾，在真空下濃縮，可得粗 產物’再以矽膠閃光管柱層析法純化（1. 5至2 % MeOH， 溶於CH2C12)，可得24毫克（42%)的7-(4-溴-2-氯笨基 月女基）-8-氟-4-甲基喧峻琳-6 -叛酸（2-乙烯氧基-乙氧 基）-fc胺。於一含有乙烯基_ (24.0毫克，0048毫莫耳） 洛於EtOH (2毫升）的溶液中，在室溫下加入1 n HC1水 溶液（〇·21毫升）。在室溫下攪拌3小時後，反應混合物 的P Η值以1 n N a 0 Η水溶液調整成6 - 7，和以E10 A c萃取。 有機液層以水洗滌，乾燥（MgSOd，過濾，和在真空下濃縮， 可得粗產物，再以矽膠閃光管柱層析法純化（5至丨〇至2q % MeOH(溶於 Ch2C12)及 1% Et3N)，可得 7-(4—溴 _2_ 氯苯 基胺基）-8—氟-4—甲基喹唑啉—6 —羧酸（2-羥基乙氧基）一醯 胺（5 毫克，22%)。偵測到 MS APCI (-)瓜々 467，469 (M—， ，Cl 圖形）；iH NMR (400 MHz，CD3〇D) δ 9· 06 (s，1H)， 8.38(s，1H)，7.60(d，1H)，7_35(dd, 1H)，"“μ， 1Η)’4·1〇 (t，2H)， 3.81 (t，2H)， 2.99 (s，3H)。 68 200529852 實例3
4-胺基-7-(4_漠-2-氟苯基胺基）-8 -氟-嗜琳-6_敌酸 環丙基甲氧基-醯胺 步驟 A ··製備 5 - >臭-3，4 -二氟-2 -（2 -氟笨基月安基）_苯 曱酸：此標題化合物可由5-溴-2，3，4-三氟苯曱酸（實例 1，步驟A製得），以實例1，步驟B的方法，使用4-氟苯 胺替代4-氯苯胺反應製得。 步驟B : 製備5-溴-3，4-二氟-2-(2-氟笨基胺基）-笨曱酸曱基酯：此標題化合物可由5-溴-3，4-二氟-2-(2-氟苯基胺基）-苯甲酸，以實例1步驟C的方法反應製得。 步驟C : 製備3，4-二氟-2 -（2-氟笨基胺基）-5-三甲 基矽烷基乙炔基-苯曱酸曱基酯·· 此標題化合物可由5-溴 -3，4 -二敗-2-(2-氟苯基胺基）-苯曱酸甲基g旨，以描述於 實例2，步驟A的方法反應製得。 步驟D : 1備5-乙醯基-3，4-二氟-2-(2-氟苯基胺 基）-笨甲酸甲基酯：此標題化合物可由3，4-二氟-2-(2-氟苯基胺基）-5-三甲基矽烷基乙炔基—苯甲酸甲基酯，以 前述實例2，步驟B的方法反應製得。 步驟E : .1_備5-乙醯基-2 = (4-溴-2-氟茉基胺基）-3， 4-二氟苯曱酸甲基酯··此標題化合物可由5-乙醯基-3，4-一氟-2- (2-氟本基月女基）-苯曱酸曱基酉旨，以前述實例2， 69 200529852 步驟c的方法反應製得。 步驟F :盤備5-乙醯基-4-疊溴 基胺基）-3-氣苯曱酸曱基酉| : 此標題化合物可由5 -乙酿 基-2-(4-溴-2-氟苯基胺基）-3，4-二氟苯曱酸甲基酿，以 前述實例1，步驟E的方法反應製得。 步驟G : 一製備5 -乙醯基-4-胺某-2-(4-溴-2 - 美 龜篇）-3 -氟苯甲_酸曱基酯:此標題化合物可由5 -乙酿基一 4-疊氮基-2-(4-溴-2-氟苯基胺基）-3-氟苯甲酸曱基酿， 以前述實例1，步驟F的方法反應製得。 步驟Η : 1備7-(4-溴-2-氟苯基胺基 n!iAr6-緩酸甲基酿__ ：於一含有5-乙醯基-4-胺基〜2〜（4-溴-2-氟苯基胺基）-3-氟苯甲酸甲基酯（丨· 〇〇當量）溶於 THF和濃H2S04 (4. 00當量）的溶液中加入一含NaN〇2 ( j 當量）溶於水的溶液，溫度為〇 %。加熱反應混合物至6〇吒 和攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫和以Et〇Ac稀釋。 有機液層以水洗滌，乾燥（MgS〇4)，過濾，和在真空下濃縮， 可得粗產物，再以矽膠閃光管柱層析法純化，可得所欲產 物。 乂驟1 ·· 1^^±1^二2-氟苯基胺某4-氯—8—氟- —含有7-(4-溴—氟苯基胺基）一8一 4-羥基-噌啉—6 —綾酸甲基酯（1〇〇當量）和p〇ci3 (過 量）的混合物在80。(：下攪拌15小時。在減壓下蒸發ρ〇Π3 2，將粗產物倒入冰中，及以飽和水溶液NaHC〇3中和，使 - pH值為7至8。水溶液相層以Et〇Ac萃取，有機液層以 70 200529852
MgS〇4乾燥’過濾和在減靡、+ 土下〉辰細，可得粗產物，再視需 要’以研製法或閃光管；j；主屉4 嘴析法純化，可得所欲產物。 步驟J ··製備4〜脸i 。^ 1 --氟苯基胺某）-8-t -嗜啉-6-羧酸甲基酯\ # 3有7-(4-溴-2-氟苯基胺基）-4 - 氯-8 -氟-嗜琳-6-魏酸甲基舻曰 土 s曰（1 · 0 0當ϊ )溶於飽和NH3 (溶 於·)的溶液迴流16小時。假使需要，在反應進行時再 加入額外的飽和關3(溶於Me0H)溶液。冷卻反應混合物至 至溫和以EtOAc稀釋。有機液層以鹽水洗滌，乾燥（MgS〇^，
過濾和在減壓下濃縮，可得粗產物，再視需要，以研製法 或閃光管柱層析法純化，可得所欲產物。 步驟K : (4-溴-2-氟茉某脸基）-8-氤 二噌啉-m :此標題化合物可由4-胺基-7-(4-溴-2-氟 苯基胺基）-8-氟-噌啉-6-羧酸甲基酯，以前述實例1步驟 I的反應步驟製備而得。 步驟L : 基-7-(4-溴-2-氟茉某胺某）-8-學
-噌啉_6-羧酸環丙基甲氧基-醯胺••此標題化合物可由4-胺基- 7- (4 -溴-2 -氟苯基胺基）-8 -氟-噌咐-6-羧酸，以實 例1，步驟J的反應步驟，使用〇-環丙基曱基—羥基胺替 代0-(2 -乙烯氧基乙基）-經基胺反應製得。 實例4
6 -（5-胺基-[1，3，4]噁二唑-2-基）-N7-(4-溴 _2-氟 71 200529852 苯基）-8-氟嗜嘛-4，7~二胺 步驟A : 基-7-(4-溴-2-氤芙基胺基）-8」=J^
f啉-6-羧蓝醯肼：於一含有4-胺基-7-(4-溴-2-氟苯基胺 基）-8-氟-噌啉-6-羧酸（ι·〇〇當量）和HOBt (3.00當量） 溶於DMF的溶液中，在室溫下加入EDCI (3, 00當量）。在 攪拌1小時後’加入肼（3· 〇〇當量）和TEA (3· 00當量）。 攪拌反應混合物1小時，和以EtOAc稀釋。結果混合物以 飽和NH4C1水溶液，鹽水，飽和NaHC〇3水溶液，和鹽水洗 務。有機液層以MgS04乾燥，過濾，和在減壓下濃縮，可 得粗產物，其可直接使用，不需進一步純化。
步驟B :复備6·^-胺基-「1，3，41唤二唑-2-基）-K4-溴-2-,皇—-苯基）i氟一噌啉—4，7一二脸：於一含有4一 胺基-7-(4-溴-2-氟苯基胺基氟噌啉—6—羧酸醯肼 (1. 00當量）懸净於1，4-二噁烷的懸浮液中，在室溫下加 入BrCN (2.00當量），接著加入一含NaHC〇3 (1· 〇〇當量） 溶於H20的溶液。在室溫下搜拌3小時後，反應混合物以 水稀釋，及以EtOAc萃取。有機液層以鹽水洗條，乾燥 (MgSM，過濾，和在減壓下濃縮，可得粗產物，再視需要，' 以研製法或閃光管柱層析法純化，可得6 —(5-胺基—[卜3， 4]噁二唑-2-基）-N7-(4-溴-2-氟-苯基）-8-氟噌啉—4， 二胺。 72 200529852 實例5 Η
n^n
F
4-胺基- 7-(4-溴-2-氟苯基胺基）-8 -氟啥ti坐琳_6-叛酸 環丙基甲氧基-醯胺 步驟 A : 5rt^-3 ^ 4-— .苯_._甲酸甲基S旨....··一含有5-溴-3，4-二氟-2-(2-氟苯基胺基）-苯甲酸曱基酯（1·〇〇當量），dppf (〇·〇2當量），pd2dba3 (〇· 01當量），和Zn(CN)2 (0· 60當量）溶於NMP的混合物 在一密封試管中以120。(：加熱。在攪拌2〇小時後，反應 混合物被冷卻至室溫和以一 4 : 1 ·· 4 (體積）飽和NH4C1水 溶液-濃NH4〇H-水的混合物溶液淬冷。所得反應混合物以 EtOAc萃取。有機液層以飽和ΝΗ/Ι水溶液/濃nh4OH/水， 和鹽水洗滌。有機液層以MgS〇4乾燥，過濾，和在減壓下 濃縮’可得粗產物，再以閃光管柱層析法純化，可得所欲 產物。 步驟B :.製備2—丄4·-漠-2-氣_^^胺基5-氰基_3，4一 一氟本曱酸曱基酉旨:此標題化合物可由5 -氣基-3，4--氣 - 2 -（ 2 -氟苯基胺基）-苯甲酸甲基酯，以實例2，步驟c的 方法反應製得。 步驟C : 羞備土^胺基氟笨某胺基氟 喹°坐爽-β_-羧酸甲基酯··此標題化合物可由2 - (4 -溴-2 -氟 苯基胺基）-5-氰基-3 ’ 4-二氣苯甲酸甲基酯，以類似描述 200529852 於實例2，步·驟广 鄉D的反應步驟製得。 步驟D :制你， (4-溴 _2-氟笨基胺基）-8j
ϋ 啉-6：：^!变.,,Φ ss yi A —·此彳示過化合物可以前述實例1，步驟I的 步驟反應製得。 步驟 E · 基-7-(4-溴-2-氟笨基胺基）- 口奎口坐琳- 6 - Ί酸芦工钍 基-醯胺:此標題化合物可以相 同於實例，步.驟τ ΛΑ ^ , 娜J的方式，使用〇一環丙基曱基—羥基胺替 代0-(2 -乙;)：希氧莫 乳暴-乙基）-羥基胺反應製得。
實例6 Η
Br (/臭2氣本基胺基）一8-氟-4-甲基-啥琳-6 一缓酸 環丙基甲氧基〜醯胺 父私A · 基-2-(4-溴-立-氟笨基胺某）
胺基^^^^··於乙酸酐（1.3〇當量）中， 在室溫下加入甲酸（1·6〇當量）。所得結果混合物在65吒 及N2氣氛之下攪掉2小時，冷卻至室溫，和以THF稀釋。 於一含5-乙醯基-4-胺基一2一（4一漠_2一氟笨基胺基）_3一氣苯 曱酸甲基酯（1.00當量）溶於THF的溶液中，在〇下加 入前述乙酸甲酸酐（溶於THF)的溶液。在〇 %授摔3〇分 鐘後，反應以MeOH淬冷。所得反應混合物在減壓下濃2 可得粗產4勿，再視需要以研製法或閃光管柱層析法純化所 欲產物。 74 200529852 步驟B :製備2 -（4二邊-2二^苯基胺篡氟-4 一甲醯 篮羞二5二（1 -羥基-1 -甲基二_乙基h苯甲酸甲其酯:於一含有 MeMgBr (3.20當1 ’ 3·0 Μ 一乙基溶液）溶於的溶液 中加入一含5 -乙酸基_2-(4 - >臭-2-氟苯基胺基）—3-氟—4-甲 醯胺基-苯曱酸甲基酯（1. 00當量）溶於THF的溶液，溫度 為0 °C。加熱反應混合物至室溫和攪拌1 6小時。加入飽 和NH/l水溶液淬冷反應，和以EtOAc稀釋。有機液層以 鹽水洗滌，乾燥（MgS〇4)，過濾，和在減壓下濃縮，可得粗 產物，其可直接純化，不需進一步純化。 步驟C :製備7-（4_二溴-2-i苯基胺甚）一8一氤—4一甲某 二j曼曱基酯：一含有2-(4-溴-2-氟苯基胺基）—3 -氟-4-甲酸胺基-5 -（1-經基-1-曱基-乙基）一苯甲酸曱基酉旨 (1 · 00當量）和聚構酸的混合物，在1 60。(：下攪拌20小時。 反應混合物被冷卻至室溫和以EtOAc稀釋。有機液層以水 和鹽水洗滌，乾燥（MgS〇4)，過濾，和在減壓下濃縮，可得 粗產物’再視需要研製或閃光管柱層析純化，可得所欲產 物。 步驟D :盡Jl_1^(4 -溴-2 -氟笨基胺某）一8 -氣-4-曱基-喹啉-6-羧酸_ ·'此標題化合物可由7-(4-漠-2-氣笨基胺 基）-8-氟-4-曱基喹啉-6-羧酸甲基酯，以前述實例J，步 驟I的反應步驟製得。 步驟E :皇-備溴-2-氟笨基胺某、】一只一事—4一甲基 -喹啉-6-羧酸丙基甲_氧基醯胺：此標題化合物可由7-(4一 溴-2-氟苯基胺基）-8-氟-4-甲基-喹啉-6-羧酸，以相同於 200529852 前述實例卜步驟j的反應程序，使用0—環丙基甲基一羥 基胺替代0-(2 -乙稀氧基-乙基）-羥基胺反應製得。 實例7
4胺基7 (4溴-2-氟苯基胺基）—8-氟啥琳羧酸 (2-羥基乙氧基）一醯胺
步驟 A: 氣-… -含有5—乙醯基_2_(4_漠_2_氣苯基 胺基）-3-氟-4-甲醯胺基—苯甲酸甲基酯（1〇〇當量）溶於 M e C N 的溶液中加人 ^一 ί ^ w \ τα 4J. 從τ刀八3 (虱甲撐）二甲基氯化亞銨（2. 50 當量）溶於MeCN的溶液，溫度為〇。〇加熱結果混合物至 室溫和授拌16小時。反應混合物以細e稀釋，有機液 層以水和鹽水洗滌，乾燥（MgS〇4)，過濾，和在真空下濃縮， 可付粗產物’再視需要，以研製法或閃光管柱層析法純化，
可得所欲產物。 丄林6㈣夂f ·此標題化合物可由7 —(4-溴-2_氟苯 基胺基）-4-氯-8-氟喧琳—6 —竣酸甲基酷，以前述實例3， 步驟J的反應方法製得。 步驟C . 溴-2-顧.笑某胺某）_8_氟 ^^:祖:此標題化合物可由4_胺基-7-U-漠-2-氟 笨基胺基）-8-氟啥咐_6 — _甲基西旨，以前述實例卜步驟 76 200529852 i的方法反應製得。 步驟D :製備4_遽一碁2-氟茉某脍甚）-举 口f琳：.6-羧I (2-經基d.基」:此標題化合物可由4一 胺基-7-(4-溴-2-氟苯基胺基）-8-氟喹啉_6_羧酸，以相同 於實例1，步驟J的反應方法製得。 以上的說明僅視為本發明原理之舉例說明。此外，由 於許多的修飾及改變對於熟悉於此技藝者將是顯而易見 的，因此，不希望將本發明限制在以上說明所示的精確解
釋及方法。因此，所有適合的修飾及等同物都可認為落入 本發明以下申請專利範圍所定義的範疇内。 ’各入 當用於本說明書及以下的申請專利範圍時，名詞‘‘勺 括”及“包含”是希望具體指明陳述的特徵、完整事物？ 成份或步驟之存在，但它們並不排除一種或多種其 徵、完整事物、成份、步驟或其群組之存在或加入：、也特 【圖式簡單說明】 圖1顯示合成化合物 圖2顯示合成化合物 圖3顯示合成化合物 圖4顯示合成化合物 圖5顯示合成化合物 圖6顯示合成化合物 圖7顯示合成化合物 圖8顯示合成化合物 圖9顯示合成化合物 4 - 6的反應機制。 8-1 0的反應機制。 11 -1 7的反應機制。 1 9 - 21的反應機制。 2 3 - 2 5的反應機制。 2 6 - 3 2的反應機制。 3 5 - 3 7的反應機制。 39-41的反應機制。 42-48的反應機制。
77 200529852 【主要元件符號說明】 無
78

Claims (1)

  1. 200529852 十、申請專利範圍： 1. 構體，式·· ^ 一…〆、竹的對 溶劑化物和藥學上可接受的鹽 異構體，非對映異 該化合物具有化學 R
    R8
    其中 Χ和Ζ分別是CR3或Ν ; 甲氧基 C(0)0R 5 -NR4C(〇)〇R6 , -0C(0)R3 , -NR4S02R6 ^ -so2nr3r^ NR C(0)R . -C(〇)NR3R4^ -NR5C(〇)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R< —〃 R ’ R9和Rl°分別是氫，經基，i素，氰基， 、土—氣:基，二氟甲基，敦甲基，三氟甲氧基，二氟 氟甲氧基，g 氮基，一SRil，_〇r3，_c(q)r3，.
    C1 C1G ；!：兀基，c2-c!。烯基，（:2-ci()炔基，c3-c1G 環 烷基，（VC!。環烷基烷基，—s(〇VCi_C6烷基），— R )m—芳基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷 基，雜環基，雜環基烷基，-〇(CR4R5)m—芳基，—NR4(CR4R5)m一芳 基，-〇(CR4R5)m —雜芳基，—NR4(CR4R5)f 雜芳基，-〇(cR4R5)m一雜 %基或-NR4(CR4R5)m—雜環基，其中該烷基，烯基，炔基， 環烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基 和減環基鴕基的任一個是選擇性且互不相關的經一個或多 個選自下列的基團取代的··氧（但其前提是其不是在一芳 79 200529852 基或雜芳基上；μ 一 ^ 取代的），幽素，氰基，硝基，三氟甲基， —氟曱3氧基，三氟曱氧基，疊氮基，-NR4S02R6，-S〇2NR3R4 , C(0)R > -C(〇)〇R3 , -〇C(〇)R3 , _NR4C(〇)〇R6 , -NR4C(〇)R3 , = (〇)NmNR3R4, _NR5C(())NR3R4, _nr5c(ncn)nr3r4, _〇R3， 方2錶芳基，方基烷基，雜芳基烷基，雜環基，和雜環 基少兀基n中芳基，雜芳基，芳基烧基，雜芳基烧基， 雜環基或雜環基燒基環的任—個可是進—步經—個或多個 選自：列的基團取代的H，經基，氰基，硝基，疊氮 基’氟甲基，二氟甲基’三氟甲基’ CrC4烷基，c2_c4稀 基’ C2、炔基，C3_Ce環烷基，C「C6雜環烷基n4 和 0R3 ; 、R3是氯’三氣甲基，完基，c2_Cu稀基，C2_Ci〇 炔基’ C3-C1Q環烷基’ C3 — Ciq環烷基烷基，芳基，芳基烷 基’雜芳基’雜芳基録’雜環基，雜環基Μ，磷酸醋 或-胺基酸殘基’纟中該烷基，烯基，炔基，環烷基，芳 基，芳基院基，雜芳基，雜芳基烧基，雜環基和雜環基院 基的任-個是選擇性且互不相關的經—個或多個選自下列 的基團取代的：氧（但其前提是其不是在—芳基或雜芳基 亡取代的）’_素’氰基，硝基’三氟甲基，二氟甲氧基： 二氟曱氧基，疊氮基，一NR"S02R14，-S02NRnRi2，_c(〇)R11 , C(0)0R]1，-0C(0)Rn » -NR11C(〇)〇R14 , -NRnc(〇)R12 C(0)NR^Ri2 , _SRn , _s(〇)Rl4 , _s〇2R14 } _nr11r12 } NRnC(〇)NR12R13 ? -NRnC(NCN)NR12R^ , _〇R11 ★ K ，方基，雜芳 基，芳基烷基，雜芳基烷基，雜環基，和雜環基烷基， 80 200529852 或 R3 和 R4 — _ 4 趣和其所鍵結的原子形成一 4至1 〇元 碳環，雜芳基或雜擇 甘| ”衣’其中該碳環，雜芳基或雜環的任一 個疋選擇性且互不相的 、 相關的經一個或多個選自下列的基團取 代的：鹵素，氰基，础I 一 广 力基’二氟曱基，二氟曱氧基，三氟 甲氧基，疊說基，_腿、R14 nriiri2，一咖u， C(0)0Rn ^ -OC(〇^ii λΐηη )R ，—NR C(〇)〇Ri4，—NRllc(〇)Rl2，— C(0)NR"Ru，〜SR11，—，為 Rl4，—NR11R12，— % 1R11⑽㈣13，—『咖），，誓，芳基，雜芳 基，方基少元基，雜关其、p I D, 土燒基，雜環基，和雜環基烷基； R和分別是氯或Ci_Ce燒基或 π R4和R5 -起和其所鍵結的原子形成—4至1〇元石户 裱，雜芳基或雜環，其中該山 κ ^ 土或该石厌環，雜芳基和雜環 的任一個疋選擇性且互相 甘、 個或多個選自下列的 基團取代的：i素，氰基，确基，二 一气田田 一鼠甲基，二氟曱氧基， 二氣甲乳基，$氮基，—NRnSM14，_SMR ^ C(〇)〇R- * -〇C(〇)Rn , -NRnC( (〇)R bU2Ki4 ， 一 NRl 1r12 NRnC(〇)NR12Ri3，—nr]]c(ncn)NRI2ru 、 其，笔I w括 UR ’芳基，雜芳 基=基，雜芳基院基，雜環基，和雜環基院基； 疋一氟甲基，C^-CiG烷基，^ ^ -^ A r Λ ^ ^ 3 裱烷基，芳基， “基，雜芳基烧基，雜環基或雜環基燒基， ^中^基，環以，芳基，芳基燒基，雜芳基， 丈兀基’雜％基和雜環基烷基的任一個 ” 土 ,,&擇性且互不相關 的、、、坐一個或多個選自下列的基團取代的·— 、7 •氧（但其前提是 81 200529852 其：是在-芳基或雜芳基上取代的），鹵素，氰基，硝基， :鼠甲基’二氟甲基’氟甲基，a甲氧基，二氟甲氧基， 二氟甲氧基，疊氮基，—NRHS〇2Rl4，_s〇2NRllRl2，—c(〇)Rii， (ΧΟ)ΟΚ11，-〇C(〇)Rn，-NRnc(〇)〇RH , _NR"c⑻R12， C(0)NRnR12 NRHC(0)NR12R13 ’ _nr11c(ncn)nr12r13，_〇rii，芳基，雜芳 基，芳基烷基，雜芳基烷基，雜環基，和雜環基烷基；方 R ，R12和Ri3分別是氫，低級烷基，低級稀基，芳
    基或芳基烷基，和RH是低級烷基，低級烯基，芳基或芳 基烧基； / /，K，R的任何二個一起和其所鍵結的原子 形成一 4至10元碳環，雜芳基或雜環，其中該烷基，烯 基，芳基，芳基烷基碳環環，雜芳基環或雜環的任一個是 選擇性且互不相關的經一個或多個選自下列的基團取代 的：鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，二說甲氧基，三氣甲 氧基，疊氮基，芳& ’雜芳基’芳基烷基，雜芳基烧基， 雜環基，和雜環基烷基；
    —C(〇)NR3R4 … w是雜芳基，雜環基，-C(0)0R3 C(0)NR40R3，-C(0)R4〇R3，-C(0)NR4S〇2R3，—c(〇)(c —c 产 烷基），-cxoxc】-C1Q 烷基），-C(0)(芳基），—c(〇)(雜芳 基），-C(0)(雜環基）或CR3〇R3，其中該雜芳基，雜環基， C(〇)〇R3，-C(〇)NR3R4，-C(0)NR40R3，—c(〇)r4Jr3 土， C(0)NR4S02R3，-C(0)(C3 —Ci。環烷基 一C(0)(芳基），-c(o)(雜芳基），- )’一C(0)(C广C1Q 烷基）， c(〇)(雜環基）和cr3〇r3 82 200529852 的任一個是選擇性且互不相關的經一個或多個選自下列的 基團取代的：鹵素，氰基，硝基，疊氮基，一 NR3R4，， q-Cw烷基，C2-C!。烯基，C2-c]G炔基，環烷基和雜環烷 基，其中該CrCw烷基，（VC】。烯基，c2-C1Q炔基，環 烧基和雜環烷基的任一個是選擇性地經1或多個選自—贱3^ 和-OR3的基團互不相關取代的； m 是 0，1，2，3，4或5;和 j是0，1或2。 2·如申請專利範圍第1項的化合物，其中R9是氫，齒 素，曱基，氟甲基，二氟甲基，三氟曱基或乙基。 3 ·如申晴專利範圍弟2項的化合物，其中w是選自 雜芳基，C(〇)〇R3, C(0)NR3R4, C(0)NR40R3 和 C(0)NR4S(0)2R3， 其中該雜芳基，C(0)0R3，C(0)NR3R4，C(0)NR40R3 或 C(0)NR4S(0)2R3的任一個是選擇性且互不相關的經一個或 多個選自下列的基團取代的：鹵素，羥基，氰基，硝基， 疊氮基，氟甲基，二氟甲基，三氟曱基，甲氧基，氟甲氧 基，二氟曱氧基，三氟甲氧基，胺基，胺基曱基，二甲基 胺基，胺基乙基，二乙基胺基，乙氧基，Crh烷基，c2-C4細基’ C2-C4快基’ Cg-Cg環烧基和雜環烧基， 其中該Crh烷基，c2-c4烯基，c2_c4炔基，環烷基或 雜環烷基的任一個能選擇性的經一個或多個選自NR3R4和 0R3的基團互不相關的進一步取代的。 4.如申請專利範圍第2項的化合物，其中W是選自 C(0)0R3，C(0)NHR3，和 C(0)NH0R3，其中該 C(0)0R3， 83 200529852 C(0)NHR3，和C(0)NH0R3的任一個是選擇性且互不相關的 經一個或多個選自下列的基圑取代的：鹵素，羥基，氰基， 端基，疊氮基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，甲氧基， 氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，胺基，胺基曱基， 二曱基胺基，胺基乙基，二乙基胺基，乙氧基，烷 基’ c2-C4浠基，C2-C4炔基，c3_c6環烧基和C3-C6雜環 烧基，其中該Crq烷基，c2-c4烯基，c2-c4炔基，環 烧基或雜環烷基的任一個能是選擇性地經一個或多個選自
    NR3R4和0R3的基團互不相關進一步取代的；及 R3是選自氫，（VC4烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基， C；3 一C6環垸基和c3-C6雜環烷基，其中該C!-C4烷基，c广 C：4稀基’ q — h快基，環烷基或雜環烷基的任一個是選擇 性且互不相關的經一個或多個選自下列的基團取代的： NR3R4 和 〇R3。 5·如申請專利範圍第4項的化合物，其中R7是Cl-c4 基，c：4烯基或（：2—q炔基，其中該烷基， 基和CfC：4炔基的任一個可是選擇性且互不相關的經一 個選自下列的基團取代的：函素，羥基，氰基，硝基 且氮基’氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，甲氧基，氟甲 基：,氟甲氧基，胺基，胺基甲基，二甲基胺基，胺基 I ’ - &基胺基’乙氧基’環烧基，雜環烧基，芳基或 :基，其巾該環烧基，雜環烧基，芳基或雜芳基環的 们可疋璲擇性且互不相關的經一個或 團取代的：鹵辛，辦其- 曰卜歹J的 •素匕基，鼠基，硝基，疊氮基，氟甲基 84 200529852 二l甲基’三氟甲基，Ci—c4烧基，c「c4稀基，c「C4块 基，C3 —C6環烷基，C3-c6雜環烷基，NR3R4和0R3。 6·如申請專利範圍第5項的化合物，其中R1和R2八 別是氫，鹵素，甲基，氟甲基，二氟曱基，三氟甲基或 乙基；和R8是幽素，羥基，氰基，硝基，疊氮基，曱= 氟甲基，二氟曱基，三氣甲基，甲氧基，氣甲氧基，:氣 曱氧基，三氟曱氧基，胺基，胺基甲基，二甲基胺基，月 = 基乙基，二乙基胺基，乙基，乙氧基或SR11。 Ί·如申請專利範圍第6項的化合物，jl中ρ1曰上 、、 Λ /、τ κ疋鹵辛 或甲基’R是氫和R8是氫，画素，甲基，氣甲基，二氣甲 基，三氟甲基或SR11。 8·如申請專利範圍第7項的化合物，其中Rl是齒素 R疋鹵素，R9是烷基或鹵素，和R2是位於相鄰於^的 置，其中R2是氫。 、 9·如申請專利範圍第2項的化合物，a中w e、跋A 〇^NR3r4 ο η Η ，、Τ W 疋遥自 _KJ , ΗΧ, -ΚΙ, -ΚΙ , -ΚΓ" Ν NR3R4 ’ 及ηΐ 。 1 0 ·如申請專利範圍第9項的化合物，其中r 7是。一[ 少凡基’ Cg-C：4烯基或C2-C4炔基，其中該c4烷基，c2 — h烯基和CfC4炔基的任一個可是選擇性且互不相關的 經一個或多個選自下列的基團取代的：鹵素，羥基，氰基， 硝基，疊氮基，氟甲基，二氟甲基，三氟曱基，甲氧基， 氟甲氧基，二氟甲氧基，胺基，胺基甲基，二甲基胺基， 85 200529852 胺基乙基，二乙基胺基，乙氧基，環烷基，雜環烷基，^ 基和雜芳基’纟中該環烷基，雜環烷基，芳基或雜芳基： 的任一個可是選擇性且互不相關的經一個或多土衣 1固選自下列 的基團取代的·鹵素，羥基，氰基，硝基，聂& _ 足II基，氟甲 基，二氟甲基」三氣甲基，Cl、烧基，C2-C4歸基，c2_c 炔基，CrC6 %烷基，c3-c6雜環烷基，nr3r^d仙3 4 分別是 或乙基 氟曱基 曱氧基 基乙基 如申請專利範圍帛10工員的化合物，其中r、r2 氫，函素，甲基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲夷 和R8是函素，經基，氰基，石肖基，4氮基，甲基: t氣甲基，三說甲基，甲氧基，氣甲氧基，：氣 一亂甲：基，基’胺基甲基，二甲基胺基，胺 二乙基胺基’乙基，乙氧基或SR11。 12.如申請專利範圍第Ul員的化合物，其巾ri 素或甲基，R2是氯和R8是氯，幽素，甲基，敗甲基，二： 甲基，三氟甲基或SR11。 ^ 13·如申請專利範圍第12項的各人此 & 貝的化合物，其中Ri是由 素，R8是鹵素，R9是烷基或！|素 d2曰" 和Μ是在相鄰於Y的位 置，其中R2疋氫。 14·如申請專利範圍第1項的各人仏 只的化合物，其中Rl〇是一 NR7R15 ;及 R7和R15分別是經基，鹵素，一〆 • ” 二鼠曱基，二氟甲基， 氟甲基，Κ10烷基，c2-C10烯基，Γ 烧基，CrC1Q環烧基烧基，⑽3 2' 1G炔基’ 環 o R，芳基，芳基烷基， 雜芳基，雜方基烷基，雜環基，. 4 ‘環基烷基，其中該烷 86 200529852 基，細基，快基，ί衣：)：完基，壞烧基燒基，芳基，芳美产芙 雜芳基，雜芳基烷基，雜環基和雜環基烷基的任一個是選 擇性且互不相關的經一個或多個選自下列的基團取代=& 氧（但其前提是其不是在一芳基或雜芳基上取代的），齒 素，氰基，硝基’三氟曱基’二氟甲基，氟甲基，氟甲氧 基，一氟甲氧基，三氟甲氧基，疊氮基，_NR"s〇2Rl4，_ S02NR11R12，-C(0)Rn，C(0)0R11，—〇c(〇)Rll …NRiic(〇2)卯 14， -NFC⑻π’ -C(0)NR"R12’ _SRU，_s(〇)r14，一s〇Ri4 NRmRnc(〇)NRl2Rl3 ’ _nr11c(ncn)nr12ri3，—⑽"，芳 基，雜芳基，芳基烧基，雜芳基燒基，環院基，環院基^ 基，雜壤基，和雜環基烧基，和其中該芳基，雜，“ 基烷基，雜芳基烷基，環烷A，严" ^ & %烷基烷基，雜環基或雜 環基烧基環的任一個可甚；隹 jK / 们了疋進一步經一個或多個選自下列的 基團互不相關的取代的：鹵素， 基，氣甲基，二氟甲M UM 基，c_r执翼土二齓甲基’ G-C4烷基，c2_c4烯 土 2 4、、土，c3-c6環烷基，C3_C6雜環烷基，NW 和 0R3 ; 或R7和Rl5 -起和其所鍵結的原子形成—4至10元 芳基，碳環，雜芳基或雜環，1 φ U兀 或雜環的任-個是選擇性且/、中§亥方基’ ^，雜芳基 互不相關的經一個或多個選自 下列的基團取代的：鹵音 甲笑，…素鼠基，硝基，三氟甲基，二氟 氟甲基，翁甲氫装 . 氣 土，一氟甲氧基，三氟甲氧基，疊 〇V〇)r"NR S〇2R14，_S〇2NRllR12，_C(〇)R" ’ C(0)0R"，- c(〇Hc⑻〇RI4，_NR11C⑻r]2，—c(_"R】2，_ 87 200529852 SR11，-S(0)R“，—S〇2Rl4，—NRnRl2 …nr11c(〇)nri2ri3，一 NRiiC(NCN)NRi2Ri3，—〇Rll，芳基，雜芳基，芳基烧基，雜 芳基烷基，環烷基，環烷基烷基，雜環基，和雜環基烷基。 1 5 ·如申請專利範圍第14項的化合物，其中π是氮， 鹵素，甲基，氟曱基，二氟曱基，三氟曱基或乙基。 16·如申明專利範圍第14項的化合物，其中ψ是選 自 雜芳基，C(0)0R3，C(0)NR3R4，c(〇)nr4〇r3 和 C(0)NR4S(0)2R3，其中該雜芳基，C(0)0R3，c(〇)nr3r4， C(0)NR40R3或C(0)NR4S(0)2R3的任一個是選擇性且互不相 關的經一個或多個選自下列的基團取代的：鹵素，羥基， 氰基’硝基’疊氮基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，曱 氧基’ I曱氧基，二氟曱氧基，三氟甲氧基，胺基，胺基 曱基’二曱基胺基，胺基乙基，二乙基胺基，乙氧基，Ci_ c4 :)：完基，c2-c4烯基，c2-c4炔基，c3-c6環烷基和c3-c6雜 環烷基，其中該Cl-C4烷基，c2-c4烯基，c2-c4炔基， 環烧基或雜環烷基的任一個能是選擇性的經一個或多個選 自NR3R4和0R3的基團互不相關取代的。 1 7 ·如申清專利範圍第14項的化合物，其中W是選 自 C(0)0R3，c(0)NHR3，和 C(0)NH0R3，其中該 C(0)〇R3， C(0)NHR3，和c(0)NH0R3的任一個是選擇性且互不相關的 經一個或多個選自下列的基團取代的··鹵素，羥基，氰基， 硝基，疊氮基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，甲氧基， 說甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，胺基，胺基甲基， 二甲基胺基，胺基乙基，二乙基胺基，乙氧基，Ci—q烷 88 200529852 2— 4 #基’丨…-I和c「c6雜環 “ ’其中該C「c4烷基，c2-c4烯基’炔基，環 '基或雜環烧基的進-個能是選擇性地經—個或多個選自 NR R4和0R3的基團互不相關取代的；及 選•氫，Cl'烧基’c2-c4稀基，Μ块基， 3 ‘ “元基和c3-c6雜環烧基’其中該Μ院 % 二基，……環-基或雜環燒基的任一個是選擇 咖和_。 …基團取代的： Μ.如申請專利範圍第17項的化合物，复中r? e C ^烧基，c2-c4烯基或c2-c4快基’其中該Ci_C4燒疋基1， 2 4烯基和C2_C4炔基的任一個可是選擇性且互不相關 的經一個或多個選自下列的基團取代的：_素H & 。基：疊氮基，氣甲基，二氣甲基，三氣甲：；甲； 二，甲乳基’二氟甲氧基，胺基’胺基甲基，二甲 二，胺基乙基，二乙基胺基，乙氧基，環烷基，雜環烷二， 方基和雜芳基’其中該環烷基’雜環烷基 、：：美 環的任一個可e、登埋从A ^ 戎雜方基 列的基團取代二”Γ關的經一個或多個選自下 甲基，二氟Γ Λ’其氛基’石肖基’疊氮基，氟 .^c3c 6 U兀基，（VC6雜環烷基，NR3R4和〇R3。 19."請專利範圍第18項的化合 。 分別是氫，占主 m β τ Κ和R2 或乙基⑽心甲基Α氟甲基’二氟甲基，三氟甲基 R疋齒素，羥基，氰基，石肖基，疊氮基，甲基， 89 200529852 氟甲基，二氟甲基，三氟曱基，甲氧基，氟甲氧基，二氣 甲氧基，三氟曱氧基，胺基，胺基甲基，二甲基胺基，胺 基乙基，二乙基胺基，乙基，乙氧基或SR11。 20·如申請專利範圍第19項的化合物，其中ri是齒 素或甲基，R2是氫和R8是氫，鹵素，甲基，氟曱基，二氣 甲基，三氟甲基或SR11。 21.如申請專利範圍第20項的化合物，其中Ri是函
    素，R8是鹵素，R9是烷基或_素，和R2是位於相鄰於Y的 位置，其中R2是氫。 22·如申請專利範圍第14項的化合物，其中w是選
    23.如申凊專利範圍第22項的化合物，其中r7是◦ 一 Q烧基’（VC4烯基或q-C4炔基，其中該CrC4烷基， C2-C4烯基和CrC4炔基的任一個可是選擇性且互不相關 春 的經一個或多個選自下列的基團取代的：鹵素，羥基，氛 基，硝基，豐氮基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，甲氧 基，氟甲氧基，二氟甲氧基，胺基，胺基曱基，二曱基胺 基胺基乙基一乙基胺基，乙氧基，環烧基，雜環烧基， ^基和雜芳基’其中該環燒基’雜環烧基，芳基或雜ί基 壞的任一個可是選擇性且互不相關的經-個或多個選自下 列的基團取代的· a喜、，一甘 卜 代的.齒素，經基，氰基，硝基，疊氮基，氟 90 200529852 甲基，二 炔基，c3 24. 分別是氫 乙基；和 氟甲基， 甲氧基， 基乙基， 25. 素或甲基 甲基，三 氟甲基，三翕甲暮，Γ η 基crC4烷基，c2 —c4烯基，c2_c4 6裒烷基，C3-C6雜環烷基，迎3r4和⑽3。 如申請專利範圍第23項的化合物，其中R^R2 鹵曰素f基，氣甲基’二氟甲基，三氟甲基或 R 是鹵素，經基，考I Μ 亂基，硝基，疊氮基，甲基， 二氟甲基，三氟甲基，甲氧基，a甲氧基，二氟 Γ乳甲氧基，胺基，胺基甲基，二甲基胺基，胺 一乙基胺基，乙基，乙氧基或SR】】。 如二請專利範圍第24項的化合物，其中是幽 ’ R2是氫和R8是氫，南 氟甲基或,。ΰ素甲基，既甲基，二說 項的化合物，其中R1是鹵 ’和R2是位於相鄰於γ的 2 6 ·如申請專利範圍第2 5 素’ R8是鹵素，R9是烷基或鹵素 位置’其中R2是氫。 和 27. —種組成物，包括如申請專利 藥學上可接受的载體。 範圍第1項的化合物 利範圍第4項的化合物 利範圍第9項的化合物 利範圍第1 4項的化合 利範圍第1 7項的化合
    28· —種組成物，包括如申請專 和/樂學上可接受的载體。 29· —種組成物，包括如申請專 和’樂學上可接受的载體。 3〇· —種組成物，包括如申請專 物和一藥學上可接受的载體。 31· —種組成物，包括如申請專 物和一藥學上可接受的載體。 91 200529852 32. 一種組成物，包括如申請專利範圍 物和一藥學上可接受的载體。 22項的化合 33· 一種抑制哺乳動物MEK活性的方 效抑制該MEK活性量的—種或多種:’包括施與-有 之化合物。 W專利範圍第〗項 34· -種治療哺乳動物過度增殖疾病 —有效治療該過度增殖疾病量的— 忐，包括施與 圍第1項之化合物。 s夕種如申請專利範 35· -種治療哺乳動物發炎性疾病的 有效治療該發炎性疾病量的一 去，包括施與- 1項之化合物。 σ申請專利範圍第 36· 一種抑制哺乳動物ΜΕΚ活性的方 致抑制該祖活性量的—種或多種包括施與一有 之化合物。 申w專利範圍第4項 1致治療該過度增殖疾病量的―二二方法，包括施與 圍第4項之化合物。 次夕種如申請專利範 38· —種治療哺乳動物發炎性疾 有致汐倦兮菸* ^ 〇方法，包括施與一 又…療忒發炎性疾病量的一 4項之化合物。 飞夕種如申請專利範圍第 39. —種抑制哺乳動物MEK活性 致抑制該膽活性量的一種或多種如申：’包括施與-有 之化合物。 申h專利範圍第9項 40· —種治療哺乳動物過度 展病的方法，包括施與 92 200529852 一有效治療該過度增殖疾病量的一 圍第9項之化合物。 或夕種如申請專利範 41 · 一種治療哺乳動物發炎性疾病的 有效治療該發炎性疾病量的一 电包括施與一 9項之化合物。 £夕種如申請專利範圍第 切柳活性的方 政抑制該MEK活性量的—種 ，，匕括施與一 項之化合物。 < °清專利範圍第
    43· -種治療哺乳動物過度增殖疾 有效治療該過度增殖疾病量的 & ’包括施. 圍第14項之化合物。 5夕種如申請專利. 44. -種治療哺乳動物發炎性 有敦治療該發炎性疾病量Μ $方法，包括施與. 14項之化合物。 次夕種如申請專利範圍： 45. -種抑制哺乳動物祖活 Μ制該舰活性量的 包括施與一；
    k化合物。請專利範圍第i •^有46.一種治療哺乳動物過度增殖疾病的方法，h , 有敦治療該過度增殖 包括施# 圍苐π項之化合物病里的-種或多種如申請專利|丨 47. 一種治療哺乳動物發炎性疾病 戏治療該發炎性疾疡旦 匕括施與一 ”項之化合物。疾病里的-種或多種如申請專利範圍第 48· 一種抑制哺乳動物臓活性的方法，包括施與一有 93 200529852 效抑制該MEK活性量的一種 々夕種如φ上主 項之化合物。 甲#專利範圍第22 49· -種治療哺乳動物過度增殖 —有效治療該過度增殖疾病量的—種/方法，包括施與 圍第22項之化合物。 5多種如申請專利範 ο U 1王✓口深 勒物舍k性疾病的 有效治療該發炎性疾病旦^ ^ 万决，包括施與一 22項之化合物。 如申#專利範圍第 51·如申請專利範圍第i，4， 項的化合物’其是用作藥物。 5 2 ·如申凊專利範圍第1，4， 〜項的化合物 病的藥物。 疋用作治療過度增殖性 1 7或2 2項中任 17或22項中任 疾病或發炎性疾
    製備用作治療過度增殖性疾病或發炎七 53.如申請 —項化合物於 病藥物的應用。 寻利範圍第1， ，14，17 或 22 ,| 合物的方法 54· —種製備式 R4
    R8 5
    其中 鹵素，甲基，氟甲基，二氟 R1，R2和R9分別是氫 曱基，三氟曱基或乙基； 94 200529852 R4是氫或CrC6烷基； λ 一： R刀別是烷基，烯基，炔基，環烷基，雜環浐 基，方基或雜笔发 ^ 雜環焼基:其中該烧基’稀*，快基，環燒基， 、方土或‘方基的任-個可是選擇性且互不相關 的經-個或多個選自關 使r山甘 叫％代的·鹵素，矬基，箄 基’硝基，胺基，疊氡美，翁 11 甲气A产 乳土氣甲基’二氟甲基，三氟曱基， ^基’㈣氧基’二氣甲氧基，胺基，胺基甲基，二甲 基胺基，胺基乙基，二乙基胺基，乙氧基’環烧基，雜環
    少完基’芳基或雜芳基；及 R8是ώ素’經基，氰基，頌基，4氮基，甲基，氣甲 基一氟曱基，二說曱基，甲氧基，氣甲氧基，二氣甲氧 基’一氟曱氧基’胺基’胺基甲基，二甲基胺基，胺基乙 基，二乙基胺基，SR1，乙基，或乙氧基； 該方法包括：
    接著皂化，得到一式4化合物
    95 200529852 ⑻讓-式4化合物和胺反應'，得到_式5化合物。 5 5.二種製備式6化合物的方法， R
    N^N 其中 R1 ’ R2和R9分別是氫，鹵素，甲基，氟甲基，二氟 甲基，三氟曱基或乙基； R4是氫或c广c6烷基； R和R分別是烷基，烯基，炔基，環烷基，雜環烷 基^基或雜芳基，其中該烧基，稀基，快基，環院基， 裒煶土芳基或雜芳基的任一個可是選擇性且互不相關 的經-個或多個選自下列的基團取代的：鹵素，羥基，氰 基’硝基’胺基，疊氮基，氟甲基，二氟甲基，三氟曱基， 甲氧基’氟甲氧基，二氣曱氧基，胺基，胺基甲基，二甲 基胺基，胺基乙基，_ 盆 一乙基胺基，乙氧基，環烧基，雜環 烷基，芳基或雜芳基；及 基 基 基 R二i素’經基’氮基’硝基，疊氮基，甲基，氣甲 二氟曱基，三敦曱基，甲氧基，I甲氧基，二氣甲氧 二鼠甲乳基，胺基，胺基甲基，二曱基胺基，胺基乙 二乙基胺基，SR1，乙基，或乙氧基； 該方法包括： (a)環化一式3化合物， 96 200529852
    接著皂化，得到一式4化合物，
    (b)讓一式4化合物和一羥基胺反應，得到一式6化合 5 6. —種製備式20化合物的方法， R4
    其中 R1，R2和R9分別是氫，鹵素，甲基，氟甲基，二氟 曱基，三氟曱基或乙基； R4是氮或C〗-C6烧基； R3和R1G分別是烷基，烯基，炔基，環烷基，雜環烷 基，芳基或雜芳基，其中該烷基，烯基，炔基，環烷基， 雜環烷基5芳基或雜芳基的任一個可是選擇性且互不相關 的經一個或多個選自下列的基團取代的：鹵素，羥基，氰 基，硝基，胺基，疊氮基，氟曱基，二氟甲基，三氟甲基， 97 200529852 甲氧基，氟甲氧基，二氟曱氧基，胺基，胺基甲基，二甲 基胺基，胺基乙基，二乙基胺基，乙氧基，環烷基，雜環 烧基，芳基或雜芳基；及 R8是鹵素，羥基，氰基，硝基，疊氮基，甲基，氟甲 基，二氟甲基，三氟曱基，甲氧基，氟曱氧基，二氟甲氧 基’二氣曱氧基’胺基’胺基甲基’二甲基胺基’胺基乙 基，二乙基胺基，SR1，乙基，或乙氧基； 該方法包括：
    (a)環化一式1 8化合物，
    接著皂化，得到一式19化合物，
    (b)讓一式19化合物和一胺反應，得到一式20化合 物。 5 7. —種製備式21化合物的方法， R4
    98 200529852 其中 和R分別是氫，鹵素，甲基，氟甲基，一顧 甲基’三氟甲基或乙基； —虱 R4是氫或C丨、C6烷基； = Ri。分別*烷基’烯基，炔基，環烷基’雜環烷 7方土或雜芳基’其中該烧基，稀基， 雜環炫基，芳基或雜芳基的任—個可是選擇性土 的經-個或多個選自下列的基團 二且互， 甲，二豐氮基，氣甲基，二氧甲基，三氣甲基， 乳土，氟甲氧基，二氟甲氧基， I — # *基’月女基甲基，二甲 基胺基，胺基乙基，二乙基胺基， Τ 烧基，芳基或雜芳基；及 礼基，環烧基’雜環 基 基 基 R8是齒素’經基，氛基，確基，叠氮基，甲基，敦甲 -乱甲基，三氟甲基，甲氧基’貌甲氧基，二氟甲氧 二氣甲氧基’胺基，胺基甲基’二甲基胺基，胺基乙 一乙基胺基，SR1，乙基，或乙氧基； 該方法包括：
    R8 接著皂化，得到一式19化合物， 99 200529852
    (b ) °襄—式1 9化合物和一經基胺反應，得到一式21 化合物。 58· 種製備式4 0化合物的方法， R4
    ，R和R9分別是氫，i素，甲基，氟甲基，二 w宜 弗L 暴’三氟甲基或乙基； R4是氫或Ci-Ce烷基； 亡R3是烷基，烯基，炔基，環烷基，雜環烷基，芳基或 j方基，其中該烷基，烯基，炔基，環烷基，雜環烷基， :基或雜芳基的任一個可是選擇性且互不相關的經一個或 =個選自下列的基團取代的：鹵素’羥基，氰基，硝基， ^基，疊氮基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，甲氧基， =氧基，二敦甲氧基，胺基，胺基甲基，二甲基胺基， 1乙基，二乙基胺基，乙氧基，環烧基，雜環烧基，芳 卷或雜芳基；及 R8是函素，羥基，氰基，硝基，疊氮基，甲基，氟甲 100 200529852 基，二氟甲基，三氟甲基，甲氧基，氟甲氧基，二氟甲氧 基’二氟曱氧基’胺基’胺基甲基，二甲基胺基，胺基乙 基，二乙基胺基，SR1，乙基，或乙氧基；及 R7和R15分別是羥基，鹵素，三氟甲基，二氟甲基， 氟甲基，C!-C]0烷基，C2-C10烯基，c2-c10炔基，C3-C10環 烧基’ C3-C1Q環烧基烧基，OR3，NR3R4，芳基，芳某烧基， 雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，或雜環基烷基，其中該烷 基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，芳基，芳基烷基， 雜芳基，雜芳基烷基，雜環基和雜環基烷基的任一個是選 擇性且互不相關的經一個或多個選自下列的基團取代的： 氧（但其前提是其不是在一芳基或雜芳基上取代的），鹵 素’氰基，石肖基，三氣甲基，二氟甲基，敦甲基，氟甲氧 基’二氟曱氧基，三氟甲氧基，疊氮基，_NRlls〇2Rl4… SO^R”，-C(〇)R"，C⑻〇Rll，_〇c(〇)Rn，—NR"c(〇卿4， -NRiiC⑻ WC⑻，R]2，_SRll，_s⑻R“，婦4，一 NRnR12，-NRnC(0)NR12R13，—nr"c(NCN)NR12R13，-〇Rii ,芳 7L· 基，雜芳1，芳基烧基，雜芳錢基，環烧基，環燒4 基，雜環基’和雜環基院基，和其中該芳[雜芳基，二 基烷基，#芳基烷基，環烷基，環烷基烷基，雜環基 環基烷基環的任一個可是進_步經—個或多個選自下列的 基團互不相關取代的：幽素，經基’氰基’石肖基，疊氮基 氣甲基’二氣甲基，三氣甲基，CrC4院基，C2-C4烯；： C2 C4炔基’ C「C6裱烷基，C「C6雜環烷基，NR3R4和卯3 . 或"7和R,5 —起和其所鍵結的原子形成- 4至1〇 ’ 101 200529852 方基，奴裱，雜芳基或雜環，其中該芳基，碳環，雜芳基 或雜環的任-個是選擇性且互不相關的經—個或多個選自 下列的基團取代的：鹵素，氰基，硝基，2氟甲基，二氟 ^ 氟甲基，氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，疊 氮基…NR"so2R“，—s〇2NRllRl2，一c(〇)Rll，c(〇)〇Rii，一 5 'NR11C(〇)〇R14 5 -NR-C(0)R12 , ^C(〇)NRHRi2 ,- R S(〇)R，〜SM14，-NRnR12，—NRMC⑻NR12R〗3，— NRUCUCNHRUru， u ^ UK 方基，雜方基，芳基烷基，雜 方基少元基，燒基，環炊其、p其 雜 衣沆基烷基，雜锿基，和雜環基烷基； 該方法包括： 物
    59· —種製備一式41化合物的方 法 40化合 102 200529852
    R1，R2和R9互不相關的分別是氫，鹵素，曱基，氣甲 基，二氟曱基，三氟甲基或乙基； R4是氲或C丨-C 6烧基； R3是烷基，烯基，炔基，環烷基，雜環烷基，芳基或 雜芳基，其中該烷基，烯基，炔基，環烷基，雜環燒基， 芳基或雜芳基的任一個可是選擇性且互不相關的經一個或 多個選自下列的基團取代的：_素，羥基，氰基，确基， 胺基’疊氮基，氟曱基，二氟甲基，三氟甲基，甲氧基， 氟甲氧基，二氟甲氧基，胺基，胺基甲基，二曱基胺基， 胺基乙基，二乙基胺基，乙氧基，環烷基，雜環烷基^芳 基或雜芳基；及 基 基 基 R8是鹵素，羥基，氰基，硝基，疊氮基，甲基，氟曱 二氟甲基，三氣甲基，甲氧基，氟甲氧基，二氟甲氧 三氟甲氧基，胺基，胺基甲基，二甲基胺基，胺基乙 二乙基胺基，SR1，乙基，或乙氧基；及 R7和R15分別是經基，鹵辛 — ^ i 二氟甲基，二氟甲基， ::基 ’ C「Cl:烧基:烯基，VCi。炔基，C3-Cl。環 土 ’ C3-C1〇環烧基烧基，〇r3，仙3 雜h R4，芳基，芳基炫基， 夺基，雜芳基烷基，雜環基，. ^ 4雜環基烷基，其中該烷 103 200529852 基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，芳基，芳基烷美， 瘫芳基，雜芳基烷基，雜環基和雜環基烷基的任一個是選 擇性且互不相關的經一個或多個選自下列的基團取代的： 氧（但其前提是其不是在一芳基或雜芳基上取代的），鹵 素，氰基，硝基，三氟甲基，二氣甲基，氣甲基，氣甲氧 基，二氟曱氧基，三氟甲氧基，疊氮基，一 NR1丨s〇 R14， SMRU-c⑻R"，C(_"，__)R11，—nr"c(()2)〇ri4， ⑻ ’ -C(〇)NRllRl2 ’ _SR"’ _s(〇)r14 ，_ NRnR12，-NRUCWNR12!^，_NR"C(NCN)NR12R13，,2n，芳 基，雜芳基，芳基烧基，雜芳基烧基，環烧基，環院基燒 基，雜環基，和雜環基院基，和其中該芳基，雜芳基^ 基烷基，芳基烷基’環烷基，環烷基烷基，雜環基或雜 %基燒基環的任-個可是進_步經_個或多個選自下列的 基團互不相關取代的：^素，經基，氰基，硝基，疊氮基， ，甲基，二氟甲基，三氣甲基…水烧基，C2-C4烯基， 2-h炔基’ C3_Ce環烷基，CfQ雜環烷基，NRf和卯3; —或以Rl5 —起和其所鍵結的原子形成—4至1〇元 :基’碳環’雜芳基或雜環，其中該芳基，碳環，雜 或雜環的任-個是選擇性且互不相關的經 ::的基團取代素，氛基，硝基，三氣甲基，：： :亂甲基’軋甲氧基’二氟甲氧基，三氟甲氧基 〇)R- « -NRnC(〇)〇RH , _NRnC(〇)Rl2 , _c(〇)nr11r12 5 ^ bR · 〇 / ^ \ T- 1 S(0)R 14 SO〇R 14 -NRuRW，—NRnc⑻Nr12r13 104 200529852 NRnC(NCN)NR12R13，-OR11，芳基，雜芳基，芳基烷基，雜 芳基烷基，環烷基，環烷基烷基，雜環基，和雜環基烷基； 該方法包括： (a)讓一式38化合物
    和一胺反應，接著皂化，得到一式39化合物，
    (b)讓一式39化合物和一羥基胺反應，得到一式41 化合物。
    十一、圖式： 益 105
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