JP2007070368A - 4−オキソ−3−(1−オキソ−1h−イソキノリン−2−イルアセチルアミノ)−ペンタン酸のエステル誘導体およびアミド誘導体、ならびにカスパーゼインヒビターとしてのそれらの使用 - Google Patents
4−オキソ−3−(1−オキソ−1h−イソキノリン−2−イルアセチルアミノ)−ペンタン酸のエステル誘導体およびアミド誘導体、ならびにカスパーゼインヒビターとしてのそれらの使用 Download PDFInfo
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Abstract
【解決手段】式Iに示される構造を有する化合物であって、Xは、−OR1または−N(R5)2であり、Yは、ハロ、トリフルオロフェノキシまたはテトラフルオロフェノキシであり、そしてR1、R2、R3、R4、および各R5は、それぞれ明細書中に定義されるとおりである、化合物。
【選択図】なし
Description
(発明の分野)
本発明は、カスパーゼインヒビターのプロドラッグである化合物、およびそれらの組成物に関する。
アポトーシス、またはプログラムされた細胞死は、組織が不要な細胞を除去する主な機構である。アポトーシスの調節解除(過剰なアポトーシスまたはアポトーシスを生じることができないことのいずれか)は、多くの疾患(例えば、癌、急性炎症性障害および自己免疫障害、虚血性疾患、ならびに特定の神経変性障害)に関与している[一般に、Science,281,pp.1283−1312(1998);Ellisら,Ann.Rev.Cell.Biol.,7,p.663(1991)を参照のこと]。
(項目1)
式I:
Xは、−OR1または−N(R5)2であり、
Yは、ハロ、トリフルオロフェノキシ、またはテトラフルオロフェノキシであり;
R1は、以下:
C1〜6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C1〜6直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、またはC1〜6直鎖もしくは分枝鎖アルキニルであり、ここで、該アルキル、該アルケニル、または該アルキニルは、必要に応じてアリール、CF3、Cl、F、OMe、OEt、OCF3、CNまたはNMe2で置換される;
C3〜6シクロアルキルであり、ここで、該シクロアルキル中の1〜2個の炭素原子は、必要に応じて、−O−、または−NR5−で置換される;
であり、
R2は、C1〜6直鎖または分枝鎖アルキルであり;
R3は、水素、ハロ、OCF3、CN、またはCF3であり;
R4は、水素、ハロ、OCF3、CN、またはCF3であり;そして
各R5は、独立に、H、C1〜6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アリール、−O−C1〜6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または−O−アリールである;
化合物。
(項目2)
式I:
Xは、−OR1または−N(R5)2であり、
Yは、ハロ、トリフルオロフェノキシ、またはテトラフルオロフェノキシであり;
R1は、以下:
C1〜6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C1〜6直鎖もしくは分枝鎖アルケニルまたはC1〜6直鎖もしくは分枝鎖アルキニルであり、ここで、該アルキル、該アルケニル、または該アルキニルは、必要に応じて置換されたアリール、CF3、Cl、F、OMe、OEt、OCF3、CN、またはNMe2で必要に応じて置換される;
C3〜6シクロアルキルであり、ここで、該シクロアルキル中の1〜2個の炭素原子は、必要に応じて、−O−、または−NR5−で置換される;
であり、
R2は、C1〜6直鎖または分枝鎖アルキルであり;
R3は、水素、ハロ、OCF3、CN、またはCF3であり;
R4は、水素、ハロ、OCF3、CN、またはCF3であり;そして
R5は、H、C1〜6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または−O−C1〜6直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり;但し、以下
Yが、Fであり;
R2がイソプロピルであり、R3が水素であり、かつR4がClであるか;または
R2がエチルであり、R3が水素であり、かつR4がClもしくはCF3であるか;または、
R2がエチルであり、R3がClもしくはCF3であり、かつR4が水素である場合;
R1は、t−ブチルではなく、そして、
Yが2,3,5,6−テトラフルオロフェノキシであり;
R2がエチルであり、そして、
R3およびR4がそれぞれ水素であるか;または
R3が水素であり、かつR4がClもしくはCF3であるか;または
R3およびR4がそれぞれClである場合;
R1は、t−ブチルではない、
化合物。
(項目3)
R2がエチル、n−プロピル、またはイソプロピルである、項目1または2に記載の化合物。
(項目4)
YがF、トリフルオロフェノキシ、またはテトラフルオロフェノキシである、項目1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
(項目5)
式IA’:
R2は、エチル、n−プロピルまたはイソプロピルであり;
R3は、水素、ハロ、OCF3、CNまたはCF3であり;そして
R4は、水素、ハロ、OCF3、CNまたはCF3である;
化合物。
(項目6)
式IA:
R1は、必要に応じてフェニルまたはCF3で置換されたC1〜6直鎖または分枝鎖アルキルであり;
R2は、エチル、n−プロピル、またはイソプロピルであり;
R3は、水素、ハロ、OCF3、CN、またはCF3であり;そして
R4は、水素、ハロ、OCF3、CN、またはCF3である;
化合物。
(項目7)
式IB’:
ここで:
R2は、エチル、n−プロピル、またはイソプロピルであり;
R3およびR4は、それぞれ独立に、水素、ハロ、OCF3、CNまたはCF3であり;そして
Arは、トリフルオロフェニルまたはテトラフルオロフェニルである、
化合物。
(項目8)
式IB:
ここで:
R1は、必要に応じてフェニル、またはCF3で置換されたC1〜6直鎖または分枝鎖アルキルであり;
R2は、エチル、n−プロピル、またはイソプロピルであり;
R3およびR4は、それぞれ独立に、水素、ハロ、OCF3、CNまたはCF3であり;そして
Arは、トリフルオロフェニルまたはテトラフルオロフェニルである、
化合物。
(項目9)
Arが、2,3,5,6−テトラフルオロフェニルである、項目8に記載の化合物。
(項目10)
R2が、エチルである、項目1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
(項目11)
R3が、Hであり、そして、R4が、F、ClまたはCF3である、項目1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
(項目12)
Yがハロである場合、R3およびR4が同時に水素ではない、項目1〜6および10〜11のいずれか1項に記載の化合物。
(項目13)
Xが、−OR1であり、R1が、フェニルまたはCF3で置換されていないアルキル基である、項目1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
(項目14)
Xが、−OR1であり、R1がエチルまたはプロピルである、項目1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
(項目15)
Xが、−N(R5)2である、項目1〜5、7、または10〜12のいずれか1項に記載の化合物。
(項目16)
Xが、−N(R5)2であり、一つのR5が、C1〜6直鎖または分枝鎖アルキルであり、もう一つのR5が、−O−C1〜6直鎖または分枝鎖アルキルである、項目15に記載の化合物。
(項目17)
Xが、−N(R5)2であり、一つのR5が、Hまたは−C1〜6直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、もう一つのR5が、−C1〜6直鎖もしくは分枝鎖アルキルである、項目15に記載の化合物。
(項目18)
R5が、メチル、エチル、またはプロピルである、項目15〜17のいずれか1項に記載の化合物。
(項目19)
表1から選択される、化合物。
(項目20)
薬学的組成物であって、以下:
a)項目1〜19のいずれか1項に記載の化合物;および
b)薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクル;
を含有する、薬学的組成物。
(項目21)
前記化合物が、項目1、2、5、6、7、8、または18のいずれか1項に記載の化合物から選択される、項目20に記載の組成物。
(項目22)
患者における疾患を処置するための方法であって、ここで、該疾患は、IL−1媒介性疾患、アポトーシス媒介性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、破壊性の骨障害、増殖性障害、感染性疾患、変性疾患、細胞死に関連する疾患、過剰食事性アルコール摂取疾患、ウイルス媒介性疾患、網膜障害、ブドウ膜炎、炎症性腹膜炎、変形性関節症、膵炎、ぜん息、成人性呼吸窮迫症候群、糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーヴズ病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、アトピー性皮膚炎、瘢痕、対宿主性移植片病、器官移植拒絶、火傷後の器官アポトーシス、骨粗しょう症、白血病および関連障害、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫関連骨障害、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポージ肉腫、多発性骨髄腫、出血性ショック、敗血症、敗血症性ショック、熱傷、細菌性赤痢、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティングトン病、ケネディ病、プリオン病、大脳虚血、てんかん、心筋虚血、急性心臓病および慢性心臓病、心筋梗塞、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈バイパス移植、脊髄性筋萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、HIV関連脳炎、加齢、脱毛症、脳卒中に起因する神経学的損傷、潰瘍性大腸炎、外傷性脳傷害、脊髄傷害、B型肝炎、C型肝炎、G型肝炎、黄熱、デング熱、日本脳炎、肝疾患の種々の形態、腎疾患、多発性嚢胞腎疾患、ピロリ菌関連の胃潰瘍性疾患および十二指腸潰瘍性疾患、HIV感染症、結核、または髄膜炎であって;
該方法は、該患者に、項目1〜19のいずれか1項に記載の化合物、または項目20もしくは21のいずれか1項に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する;
方法。
(項目23)
項目22に記載の方法であって、前記疾患が、アポトーシス媒介性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、破壊性の骨障害、増殖性障害、感染性疾患、変性疾患、細胞死に関連する疾患、過剰食事性アルコール摂取疾患、ウイルス媒介性疾患、炎症性腹膜炎、糸球体腎炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、慢性活動性肝炎、瘢痕、対宿主性移植片病、器官移植拒絶、火傷後の器官アポトーシス、骨粗しょう症、白血病および関連障害、骨髄異形成症候群、転移性黒色腫、出血性ショック、敗血症、敗血症性ショック、熱傷、細菌性赤痢、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティングトン病、ケネディ病、プリオン病、大脳虚血、てんかん、心筋虚血、急性心臓病および慢性心臓病、心筋梗塞、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈バイパス移植、脊髄性筋萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、HIV関連脳炎、加齢、脱毛症、脳卒中に起因する神経損傷、外傷性脳傷害、脊髄傷害、B型肝炎、C型肝炎、G型肝炎、肝疾患の種々の形態、腎疾患、多発性嚢胞腎疾患、ピロリ菌関連の胃潰瘍疾患および十二指腸潰瘍疾患、HIV感染症、結核、または髄膜炎である、方法。
(項目24)
項目22に記載の方法であって、前記疾患が、脳卒中に起因する神経損傷、外傷性脳傷害、脊髄障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティングトン病、多発性骨髄腫、または大脳虚血である、方法。
(項目25)
項目22に記載の方法であって、前記疾患が、変形性関節症、膵炎、ぜん息、成人呼吸窮迫症候群、糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーヴズ病、自己免疫性胃炎、インスリン依存性糖尿病(I型)自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、対宿主性移植片病、骨粗しょう症、多発性骨髄腫関連骨障害、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポージ肉腫、多発性骨髄腫、敗血症、敗血症性ショック、細菌性赤痢、大脳虚血、心筋虚血、脊髄性筋萎縮症、または、脳卒中に起因する神経損傷である、方法。
(項目26)
項目22に記載の方法であって、前記疾患が、IL−1媒介性疾患、アポトーシス媒介性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、破壊性の骨障害、増殖性障害、感染性疾患、変性疾患、細胞死に関連する疾患、過剰食事性アルコール摂取疾患、炎症性腹膜炎、変形性関節症、膵炎、成人呼吸窮迫症候群、慢性関節リウマチ、慢性活動性肝炎、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、アトピー性皮膚炎、火傷後の器官アポトーシス、出血性ショック、敗血症、敗血症性ショック、熱傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティングトン病、大脳虚血、心筋虚血、急性および慢性心不全、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠状動脈バイパス移植、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、脱毛症、脳卒中に起因する神経損傷、潰瘍性大腸炎、外傷性脳傷害、脊髄傷害、B型肝炎、C型肝炎、G型肝炎、肝疾患の種々の形態、または腎疾患である、方法。
(項目27)
前記疾患が、冠状動脈バイパス移植と関連した合併症である、項目22に記載の方法。
(項目28)
患者におけるカスパーゼ媒介性機能を阻害するための方法であって、該方法は、該患者に、項目1〜19のいずれか1項に記載の化合物または項目20または21のいずれか1項に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
(項目29)
前記機能が、中枢神経系に生じる、項目28に記載の方法。
(項目30)
患者におけるIGIF産生またはIFN−γ産生を減少させるための、項目28に記載の方法。
(項目31)
前記IGIF産生またはIFNγ産生が、中枢神経系においてである、項目30に記載の方法。
(項目32)
前記組成物が、さらなる治療剤を含有する、項目22〜31のいずれか1項に記載の方法。
(項目33)
細胞を保存する方法であって、該方法は、該細胞を、項目1〜19のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に受容可能なこれらの誘導体の溶液中に浴させる工程を包含する、方法。
(項目34)
項目33に記載の方法であって、ここで、前記細胞が、以下:
a)移植を意図される器官;または
b)血液製剤
中に存在する、方法。
(項目35)
免疫療法を使用して癌を処置する方法であって、該免疫療法が、その構成要素として、項目1〜19のいずれか1項に記載の化合物を含む、方法。
(項目36)
式I:
Xは、−OR1または−N(R5)2であり、
Yは、ハロ、トリフルオロフェノキシ、またはテトラフルオロフェノキシであり;
R1は、以下:
C1〜6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C1〜6直鎖もしくは分枝鎖アルケニルまたはC1〜6直鎖もしくは分枝鎖アルキニルであり、ここで、該アルキル、該アルケニル、または該アルキニルは、必要に応じて置換されたフェニル、CF3、Cl、F、OMe、OEt、OCF3、CN、またはNMe2で必要に応じて置換される;
C3〜6シクロアルキルであり、ここで、該シクロアルキル中の1〜2個の炭素原子は、必要に応じて、−O−、または−NR5−で置換される;
であり、
R2は、C1〜6直鎖または分枝鎖アルキルであり;
R3は、水素、ハロ、OCF3、CN、またはCF3であり;
R4は、水素、ハロ、OCF3、CN、またはCF3であり;そして
R5は、H、C1〜6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アリール、−O−C1〜6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または−O−アリールであり;
該プロセスは、式Iの化合物を提供するために、エステル結合またはアミド結合を形成する条件下で、式I’:
ここで、X、Y、R2、R3およびR4は、式Iに定義されるとおりである、
プロセス。
(項目37)
式I:
Xは、−OR1または−N(R5)2であり、
Yは、ハロ、トリフルオロフェノキシ、またはテトラフルオロフェノキシであり;
R1は、以下:
C1〜6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C1〜6直鎖もしくは分枝鎖アルケニルまたはC1〜6直鎖もしくは分枝鎖アルキニルであり、ここで、該アルキル、該アルケニル、または該アルキニルは、必要に応じて置換されたフェニル、CF3、Cl、F、OMe、OEt、OCF3、CN、またはNMe2で必要に応じて置換される;
C3〜6シクロアルキルであり、ここで、該シクロアルキル中の1〜2個の炭素原子は、必要に応じて、−O−、または−NR5−で置換される;
であり、
R2は、C1〜6直鎖または分枝鎖アルキルであり;
R3は、水素、ハロ、OCF3、CN、またはCF3であり;
R4は、水素、ハロ、OCF3、CN、またはCF3であり;そして
R5は、H、C1〜6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アリール、−O−C1〜6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または−O−アリールであり;
該プロセスは、式L
ここで、X、Y、R1、R2、R3およびR4は、式Iに定義されるとおりであり、Kにおける水酸基は、必要に応じて保護される、
プロセス。
(項目38)
式I:
Xは、−OR1または−N(R5)2であり、
Yは、ハロ、トリフルオロフェノキシ、またはテトラフルオロフェノキシであり;
R1は、以下:
C1〜6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C1〜6直鎖もしくは分枝鎖アルケニルまたはC1〜6直鎖もしくは分枝鎖アルキニルであり、ここで、該アルキル、該アルケニル、または該アルキニルは、必要に応じて置換されたフェニル、CF3、Cl、F、OMe、OEt、OCF3、CN、またはNMe2で必要に応じて置換される;
C3〜6シクロアルキルであり、ここで、該シクロアルキル中の1〜2個の炭素原子は、必要に応じて、−O−、または−NR5−で置換される;
であり、
R2は、C1〜6直鎖または分枝鎖アルキルであり;
R3は、水素、ハロ、OCF3、CN、またはCF3であり;
R4は、水素、ハロ、OCF3、CN、またはCF3であり;そして
R5は、H、C1〜6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アリール、−O−C1〜6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または−O−アリールであり;
該プロセスは、式Iの化合物を提供するために、式L
ここで、X、Y、R1、R2、R3およびR4は、式Iに定義されるとおりである、
プロセス。
本発明は、式I:
ここで、:
Xは、−OR1または−N(R5)2であり、
Yは、ハロ、トリフルオロフェノキシ、またはテトラフルオロフェノキシであり;
R1は、以下:
C1〜6直鎖状または分枝鎖状の、アルキル、アルケニル、またはアルキニル(このアルキル、アルケニル、またはアルキニルは、必要に応じて、アリール、CF3、Cl、F、OMe、OEt、OCF3、CN、またはNMe2で置換される);
C1〜6のシクロアルキル(このシクロアルキル中の1〜2個の炭素原子は、必要に応じて、−O−または−NR5−で置換される);
であり、
R2は、C1〜6直鎖状または分枝鎖状アルキルであり;
R3は、水素、ハロ、OCF3、CN、またはCF3であり;
R4は、水素、ハロ、OCF3、CN、またはCF3であり;そして、
各R5は、独立に、H、C1〜6直鎖状または分枝鎖状のアルキル、アリール、−O−C1〜6直鎖状または分枝鎖状のアルキル、または−O−アリールである。
本発明は、対応する薬物に対して、改善された血液脳関門通過能力を有するカスパーゼインヒビターのプロドラッグのエステル、アミド、またはヒドロキシアミドを提供する。血液脳関門内部において、このプロドラッグは、切断されて、脳内でカスパーゼインヒビターを提供する能力を有する。
ここで:
Xは、−OR1または−N(R5)2であり、
Yは、ハロ、トリフルオロフェノキシ、またはテトラフルオロフェノキシであり;
R1は、以下:
C1〜6直鎖状または分枝鎖状の、アルキル、アルケニル、またはアルキニル(このアルキル、アルケニル、またはアルキニルは、必要に応じて、アリール、CF3、Cl、F、OMe、OEt、OCF3、CN、またはNMe2で置換される);
C1〜6シクロアルキル(このシクロアルキル中の1〜2個の炭素原子は、必要に応じて、−O−または−NR5−で置換される);
であり、
R2は、C1〜6直鎖状または分枝鎖状のアルキルであり;
R3は、水素、ハロ、OCF3、CN、またはCF3であり;
R4は、水素、ハロ、OCF3、CN、またはCF3であり;そして、
各R5は、独立に、H、C1〜6直鎖状または分枝鎖状のアルキル、アリール、−O−C1〜6直鎖状または分枝鎖状のアルキル、または−O−アリールである。
ここで:
Xは、−OR1または−N(R5)2であり、
Yは、ハロ、トリフルオロフェノキシ、またはテトラフルオロフェノキシであり;
R1は、以下:
C1〜6直鎖状または分枝鎖状の、アルキル、アルケニル、またはアルキニル(このアルキル、アルケニル、またはアルキニルは、必要に応じて、アリール、CF3、Cl、F、OMe、OEt、OCF3、CN、またはNMe2で置換される);
C1〜6シクロアルキル(このシクロアルキル中の1〜2個の炭素原子は、必要に応じて、−O−または−NR5−で置換される);
であり、
R2は、C1〜6直鎖状または分枝鎖状のアルキルであり;
R3は、水素、ハロ、OCF3、CN、またはCF3であり;
R4は、水素、ハロ、OCF3、CN、またはCF3であり;そして、
R5は、H、C1〜6直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、または−O−C1〜6直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであり;但し、
YがFであり;
R2は、イソプロピルであり、R3は、水素であり、そしてR4は、Clであるか;または、
R2は、エチルであり、R3は、水素であり、そしてR4は、ClもしくはCF3であるか;または
R2は、エチルであり、R3は、ClもしくはCF3であり、そしてR4は、水素である場合;
R1は、t−ブチルではなく;そして
Yが、2,3,5,6−テトラフルオロフェノキシであり;
R2は、エチルであり;かつ
R3およびR4は、各々水素であるか;または
R3は、水素であり、そしてR4は、ClもしくはCF3であるか;または
R3およびR4は、各々Clである場合;
R1は、t−ブチルではない。
ここで:
Yは、ハロ、トリフルオロフェノキシ、またはテトラフルオロフェノキシであり;
R1は、必要に応じてフェニルまたはCF3で置換されたC1〜6直鎖状または分枝鎖状のアルキルであり;
R2は、C1〜6直鎖状または分枝鎖状のアルキルであり;
R3は、水素、ハロ、OCF3、CN、またはCF3であり;そして
R4は、水素、ハロ、OCF3、CN、またはCF3であり;
実施形態Cの代替の形態は、以下:
Yが、Fであり;
R2が、エチルであり;そして
R3が、水素であり、かつR4が、ClもしくはCF3であるか;または
R3が、ClもしくはCF3であり、かつR4が、水素である場合;
R1が、t−ブチルではなく;そして
Yが、2、3、5、6−テトラフルオロフェノキシであり;
R2が、エチルであり;そして
R3およびR4が、各々水素であるか;または
R3が、水素であり、かつR4が、Clであるか;または
R3およびR4が、各々Clである場合;
R1が、t−ブチルではない。
a)本明細書において規定されるような本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩;および
b)薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクル、を含む。
a)式I、IA、IA’、IB、またはIBの化合物;および
b)薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクル、を含む。
上のスキームIIにおいて、以下の略語が使用される:EDCは、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドである;HOBtは、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールである;THFは、テトラヒドロフランである;TFAは、トリフルオロ酢酸である;DCMは、ジクロロメタンである;DMAPは、4−ジメチルアミノピリジンである。酸Aは、アミノアルコールBへ結合され、Cを与える。スキームIIにおいて、表される結合条件は、THF中でのEDC、DMAP、およびHOBtの存在下で、酸AとアミノアルコールBとを反応させる工程を含む。他の酸−アミノの結合条件が使用され得、当業者に公知である。CH2OArがCH2Fで置換されているフルオロメチルケトンの場合、アミノアルコールBは、Reveszら,Tetrahedron Lett.1994,35,9693(これは、本明細書中で参考として援用される)の方法に従って得られ得る。Arが、2,3,5,6−テトラフルオロフェノキシ、2,4,6−トリフルオロフェノキシ、または2,3,6−トリフルオロフェノキシである、フッ素置換フェノキシケトンの場合、アミノアルコールBは、Sempleら,Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,1997,7,1337の方法に類似の方法(スキームIII)によって得られ得る。Cは、適切な条件下での酸化(例えば、本明細書中で示されるようなDess−Martinペルヨージナンを使用することによって)、それに続く加水分解条件下での脱保護によって、I’’へ変換される。
上のスキームIIIにおいて、以下の略語が使用される:KFは、フッ化カリウムである;DMFは、N,N−ジメチルホルムアミドである;ArOHは、2,3,5,6−テトラフルオロフェノール、2,4,6−トリフルオロフェノールまたは2,3,6−トリフルオロフェノールのいずれかである;THFは、テトラヒドロフランである;MeOHは、メタノールである。市販のブロモケトンDは、適切に置換されたフルオロフェノールとフッ化カリウムとで反応され、フェノキシケトンEを与える。次いで、このケトンは水素化ホウ素ナトリウムで還元され、アルコールFを与える。このアルコールFは、触媒としての炭素上のパラジウムを使用して水素化され、アミノアルコールBを与える(式Iにおいて、Yはフッ素置換フェノキシである)。
スキームIVにおいて、以下の略語が使用される:IPAは、イソプロピルアルコールであり;TFAは、トリフルオロ酢酸であり、そしてDCMは、ジクロロメタンである。イソキノリン−1−オン酸誘導体は、スキームIVに示される合成順序を使用することで、キラル型で調製され得る。この出発イソクマリンGは、他に特に述べられない限り、Narasimhanら,Synthesis 1975,797およびMargarethaら,Tetrahedron 2000,56,6763に類似の方法によって調製される。イソクマリンGは、最初に、市販の(S)−2−アミノ酪酸(tert−ブチルエステル)と一緒に加熱される。生じた化合物は、イソプロパノール中で濃塩酸と反応され、イソキノリン−1−オンtert−ブチルエステルを与える。このイソキノリン−1−オンtert−ブチルエステルは、トリフルオロ酢酸を用いて脱保護され、酸Hを与える。次いで、この酸は、アミノアルコールBに結合される(スキームII)。
式Iにおいて:
Xは、−OR1または−N(R5)2であり、
Yは、ハロ、トリフルオロフェノキシ、またはテトラフルオロフェノキシであり;
R1は:
C1〜6直鎖状もしくは分枝鎖状の、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、ここで、このアルキル、アルケニル、またはアルキニルは、アリール、CF3、Cl、F、OMe、OEt、OCF3、CN、またはNMe2で必要に応じて置換されるか;
C1〜6シクロアルキルであり、ここで、このシクロアルキル中の1〜2個の炭素原子は、−O−または−NR5−で必要に応じて置換され;
R2は、C1〜6直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであり;
R3は、水素、ハロ、OCF3、CN、またはCF3であり;
R4は、水素、ハロ、OCF3、CN、またはCF3であり;そして
R5は、H、C1〜6直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アリール、−O−C1〜6直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、または−O−アリールであり;
式I’において、X、Y、R2、R3、およびR4は、式Iについて定義される通りである。
式Iにおいて:
Xは、−OR1または−N(R5)2であり、
Yは、ハロ、トリフルオロフェノキシ、またはテトラフルオロフェノキシであり;
R1は:
C1〜6直鎖状もしくは分枝鎖状の、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、ここで、このアルキル、アルケニル、またはアルキニルは、アリール、CF3、Cl、F、OMe、OEt、OCF3、CN、またはNMe2で必要に応じて置換されるか;
C1〜6シクロアルキルであり、ここで、このシクロアルキル中の1〜2個の炭素原子は、−O−または−NR5−で必要に応じて置換され;
R2は、C1〜6直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであり;
R3は、水素、ハロ、OCF3、CN、またはCF3であり;
R4は、水素、ハロ、OCF3、CN、またはCF3であり;そして
R5は、H、C1〜6直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アリール、−O−C1〜6直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、または−O−アリールであり;
式A、式Kおよび式Lにおいて、X、Y、R1、R2、R3、およびR4は、式Iについて定義される通りであり、ここで、Kにおけるヒドロキシ基は、必要に応じて保護される。
式Iにおいて:
Xは、−OR1または−N(R5)2であり、
Yは、ハロ、トリフルオロフェノキシ、またはテトラフルオロフェノキシであり;
R1は:
C1〜6直鎖状もしくは分枝鎖状の、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、ここで、このアルキル、アルケニル、またはアルキニルは、アリール、CF3、Cl、F、OMe、OEt、OCF3、CN、またはNMe2で必要に応じて置換されるか;
C1〜6シクロアルキルであり、ここで、このシクロアルキル中の1〜2個の炭素原子は、−O−または−NR5−で必要に応じて置換され;
R2は、C1〜6直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであり;
R3は、水素、ハロ、OCF3、CN、またはCF3であり;
R4は、水素、ハロ、OCF3、CN、またはCF3であり;そして
R5は、H、C1〜6直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アリール、−O−C1〜6直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、または−O−アリールであり;
式Lにおいて、X、Y、R1、R2、R3、およびR4は、式Iについて定義される通りである。
((S)−3−[2−(7−クロロ−1−オキソ−1H−イソキノリン−2−イル)−ブチルアミノ]−4−オキソ−5−(2,3,5,6−テトラフルオロ−フェノキシ)−ペンタン酸メトキシ−メチル−アミド)
Claims (1)
- 式I:
Xは、−OR1または−N(R5)2であり、
Yは、ハロ、トリフルオロフェノキシ、またはテトラフルオロフェノキシであり;
R1は、以下:
C1〜6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C1〜6直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、またはC1〜6直鎖もしくは分枝鎖アルキニルであり、ここで、該アルキル、該アルケニル、または該アルキニルは、必要に応じてアリール、CF3、Cl、F、OMe、OEt、OCF3、CNまたはNMe2で置換される;
C3〜6シクロアルキルであり、ここで、該シクロアルキル中の1〜2個の炭素原子は、必要に応じて、−O−、または−NR5−で置換される;
であり、
R2は、C1〜6直鎖または分枝鎖アルキルであり;
R3は、水素、ハロ、OCF3、CN、またはCF3であり;
R4は、水素、ハロ、OCF3、CN、またはCF3であり;そして
各R5は、独立に、H、C1〜6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アリール、−O−C1〜6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または−O−アリールである;
化合物。
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