JP2003516393A - カスパーゼインヒビターおよびその使用 - Google Patents

カスパーゼインヒビターおよびその使用

Info

Publication number
JP2003516393A
JP2003516393A JP2001543517A JP2001543517A JP2003516393A JP 2003516393 A JP2003516393 A JP 2003516393A JP 2001543517 A JP2001543517 A JP 2001543517A JP 2001543517 A JP2001543517 A JP 2001543517A JP 2003516393 A JP2003516393 A JP 2003516393A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
hydrogen
group
substituted
compound
disease
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2001543517A
Other languages
English (en)
Other versions
JP5021131B2 (ja
JP2003516393A5 (ja
Inventor
ジュリアン ゴレック，
ポール チャリフソン，
ジャン−ダマン シャリエ，
ハーリー ビンチ，
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Vertex Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Vertex Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharmaceuticals Inc filed Critical Vertex Pharmaceuticals Inc
Publication of JP2003516393A publication Critical patent/JP2003516393A/ja
Publication of JP2003516393A5 publication Critical patent/JP2003516393A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5021131B2 publication Critical patent/JP5021131B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/80—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/90—Oxygen atoms with acyclic radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)

Abstract

(57)【要約】 本発明は、カスパーゼインヒビターとして有用である、新規な化合物、およびその薬学的に受容可能な誘導体を提供する。これらの化合物は、一般式（Ｉ）： 【化１】 を有し、ここでＲ１、Ｒ２およびＲ３は、本明細書中に記載される通りであり、Ａ環は、０〜２の二重結合を含み、各Ｘは、独立して窒素または炭素から選択され、Ａ環中の少なくとも１つのＸは、窒素であり、環Ａは、必要に応じて記載されるように置換され、そして飽和または不飽和の、０〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員環に縮合され、但し、Ｘ３が炭素である場合、Ｘ３上の置換基は、窒素以外の原子である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の分野） 本発明は、医薬品化学の分野であり、そして新規な化合物、およびその薬学的
組成物に関し、これらは、細胞のアポトーシスおよび炎症を媒介するカスパーゼ
を阻害する。本発明はまた、本発明の化合物および薬学的組成物を使用して、カ
スパーゼ活性が関与する疾患を処置する方法に関する。
【０００２】 （発明の背景） アポトーシスまたはプログラムされた細胞死は、所望されない細胞を排除する
生物による主な機構である。アポトーシスの自由化（ｄｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ
）、すなわち、過剰なアポトーシスまたはそれを引き起こすのに失敗すること、
は、癌、急性炎症および自己免疫障害、虚血疾患および特定の神経変性障害のよ
うな多数の疾患に関係する［一般に、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８１、１２８３−１３
１２頁（１９９８）；Ｅｌｌｉｓら、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，
７、６６３頁（１９９１）］。
【０００３】 カスパーゼは、アポトーシスおよび細胞分解のためのシグナル経路における重
要なメディエーターであるシステインプロテアーゼ酵素のファミリーである［Ｎ
．Ａ．Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙ、Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，５，Ｒ９７−Ｒ１０３（
１９９８）］。これらのシグナル経路は、細胞型および刺激に非常に依存するが
、全てのアポトーシス経路は、キータンパク質のタンパク質分解を導く共通のエ
フェクター経路に集中すると考えられる。カスパーゼは、シグナル経路のエフェ
クター相およびその初期におけるさらなる上流の両方に含まれる。初期事象に含
まれるこの上流カスパーゼは、活性化され、次いで、アポトーシスの後発相に含
まれる他のカスパーゼを活性化する。
【０００４】 カスパーゼ−１（最初に同定されたカスパーゼ）はまた、インターロイキン変
換酵素すなわち「ＩＣＥ」として知られる。カスパーゼ−１は、前駆体インター
ロイキン−１β（「ｐＩＬ−１β」）を、ｐＩＬ−１βのＡｓｐ−１１６とＡｌ
ａ−１１７との間の特異的切断により炎症前（ｐｒｏ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒ
ｙ）活性形態に変換する。カスパーゼ−１に加えて、１１種の他の公知のヒトカ
スパーゼも存在し、これらの全てが、アスパルチル残基において特異的に切断す
る。これらはまた、切断部位のＮ末端側上の少なくとも４つのアミノ酸残基に関
する厳重な必要条件を有することもまた観察される。
【０００５】 これらのカスパーゼは、優性にかまたは主に認識されるアミノ酸配列に依存し
て、３つのグループに分類された。カスパーゼ１、カスパーゼ４、カスパーゼ５
、およびカスパーゼ１３を含むカスパーゼのグループは、切断部位のＮ末端側上
の４位において疎水性芳香族アミノ酸が優性であることが示された。カスパーゼ
２、カスパーゼ３およびカスパーゼ７を含む別のグループは、切断部位のＮ末端
側上の１位および４位の両方においてアスパルチル残基を認識し、そして好まし
くは配列Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｘ−Ａｓｐである。カスパーゼ６、カスパーゼ８、カ
スパーゼ９およびカスパーゼ１０を含む第３のグループは、主な認識配列におけ
る多くのアミノ酸に慣用であるが、４位においてバリンおよびロイシンのような
分岐した脂肪族側鎖を有する残基を好むようである。
【０００６】 カスパーゼはまた、その認められている機能に従って分類されてきた。第１の
サブファミリーは、カスパーゼ−１（ＩＣＥ）、４、５および１３からなる。こ
れらのカスパーゼは、前炎症性サイトカインプロセシングに関与し、従って炎症
において重要な役割を果たすことが示された。カスパーゼ−１（このクラスで最
も研究されている酵素）は、タンパク分解性切断によりＩＬ−１βを活性化する
。従って、この酵素は、炎症性応答において鍵となる役割を果たす。カスパーゼ
−１はまた、インターフェロンγ誘導因子（ＩＧＩＦ）のプロセシングに関与し
、このＩＧＩＦは、抗原提示、Ｔ細胞活性化および細胞接着を調節する免疫調節
因子である。
【０００７】 残りのカスパーゼは、第２および第３のサブファミリーを構成する。これらの
酵素は、アポトーシスにいたる細胞内シグナル伝達経路において中心的重要性を
有する。１つのサブファミリーは、アポトーシス経路における事象の開始に関与
し、形質膜からのシグナルの伝達を誘導する。このサブファミリーのメンバーは
、カスパーゼ−２、８、９、および１０を含む。他のサブファミリー（エフェク
ターカスパーゼ３、６および７からなる）は、最終的な下流切断事象に関与し、
これは、全身的衰弱およびアポトーシスによる細胞死を生じる。上流シグナル伝
達に関与するカスパーゼは、下流カスパーゼを活性化し、次いでこれがＤＮＡ修
復メカニズムを不能にし、ＤＮＡを断片化し、細胞骨格を分開し、そして最終的
に細胞を断片化する。
【０００８】 主にカスパーゼにより認識される４つのアミノ酸配列の知識は、カスパーゼイ
ンヒビターを設計するために使用されてきた。可逆的テトラペプチドインヒビタ
ー可逆的テトラペプチドインヒビターが調製され、これは、構造ＣＨ３ＣＯ−［
Ｐ４］−［Ｐ３］−［Ｐ２］−ＣＨ（Ｒ）ＣＨ２ＣＯ２Ｈを有し、ここでＰ２〜
Ｐ４は、最適アミノ酸認識配列を表わし、そしてＲは、カスパーゼシステインス
ルフヒドリルに結合し得るアルデヒド、ニトリルまたはケトンである。Ｒａｎｏ
ａｎｄ Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙ，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．４，１４９−１５５
（１９９７）；Ｍｊａｌｌｉら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．
３，２６８９−２６９２ （１９９３）；Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎら，Ｎａｔｕｒｅ
３７６，３７−４３（１９９５）。類似のテトラペプチド認識配列に基づく不
可逆的インヒビターが調製され、ここでＲは、アシルオキシメチルケトン−ＣＯ
ＣＨ２ＯＣＯＲ’である。Ｒ’は、２，６−ジクロロベンゾイルオキシのような
必要に応じて置換されたフェニルで例示され、そしてＲがＣＯＣＨ２Ｘである場
合、Ｘは、ＦまたはＣｌのような脱離基である。Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙら，Ｂｉ
ｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３３，３９３４（１９９４）；Ｄｏｌｌｅら，Ｊ Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．３７，５６３−５６４（１９９４）。
【０００９】 細胞アポトーシスの増加に関連する種々の哺乳動物疾患状態を処置するための
カスパーゼインヒビターの有用性は、ペプチドカスパーゼインヒビターを使用し
て証明されている。例えば、齧歯動物モデルにおいて、カスパーゼインヒビター
は、梗塞サイズを減少し、心筋梗塞後の心筋細胞アポトーシスを阻害し、これに
よって、発作から生じる損傷容量および神経学的欠損を低減し、外傷脳傷害にお
ける外傷後アポトーシスおよび神経学的欠損を低減し、劇症性肝臓破壊の処置に
有効であり、そして内毒素ショック後の生存を改善する［Ｈ．Ｙａｏｉｔａら、
Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、９７、２７６−２８１頁（１９９８）；Ｍ．Ｅｎｄｒ
ｅｓら、Ｊ．Ｃｅｒｅｂｒａｌ Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏ
ｌｉｓｍ、１８、２３８−２４７頁（１９９８）；Ｙ．Ｃｈｅｎｇら、Ｊ．Ｃｌ
ｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１０１、１９９２−１９９９頁（１９９８）；Ａ．Ｇ．
Ｙａｋｏｖｌｅｖら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１７、７４１５−７４２４頁（
１９９７）；Ｉ．Ｒｏｄｒｉｑｕｅｚら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８４、２０６
７−２０７２頁（１９９６）；Ｇｒｏｂｍｙｅｒら、Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，５、５
８５頁（１９９９）］。
【００１０】 一般的に、上記のペプチド性インヒビターは、いくつかのカスパーゼ酵素に対
して非常に有効である。しかし、この有効性は、アポトーシスの細胞モデルに常
に反映されてきたわけではない。さらに、ペプチドインヒビターは、代表的には
望ましくない薬理学的特性（例えば、乏しい経口吸収、乏しい安定性および急速
な代謝）により特徴付けられる。ＰｌａｔｔｎｅｒおよびＮｏｒｂｅｃｋ，Ｄｒ
ｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，ＣｌａｒｋおよびＭｏ
ｏｓ編（Ｅｌｌｉｓ Ｈｏｒｗｏｏｄ，Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ，Ｅｎｇｌａｎｄ
，１９９０）。
【００１１】 ペプチド性カスパーゼインヒビターの薬理学的特性を改善する必要性を認識し
て、ペプチドミメティックインヒビターが報告された。これらの中でも、Ｐ３ア
ミノ酸が、３−アミノピリジン−２−オンおよび５−アミノピリミジン−４−オ
ンの誘導体で置換されたインヒビターは、多くの注目を集めており（（米国特許
第５，７５６，４６６ （Ｂｅｍｉｓら）；Ｄｏｌｌｅら Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．３９，２４３８，（１９９６）；Ｇｏｌｅｃら Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．７，２１８１，（１９９７）；Ｓｅｍｐｌｅら，Ｂｉｏｒｇ
．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．７，１３３７，（１９９７））、一般構造：
【００１２】
【化１４】 の化合物に至り、ここでＲ１は、水素または種々の基であり、Ｒ２は、水素、メ
チルまたはエチルであり、Ｒ３は、アルキル、フェニル、またはフェナルキル（
ｐｈｅｎａｌｋｙｌ）であり、そしてＲ４は、種々の基である。
【００１３】 ペプチド性インヒビターの固有の問題に起因して、強力で、安定で、かつ膜に
浸透してインビボで有効なアポトーシス阻害を生じる低分子、非ペプチドカスパ
ーゼインヒビターについての必要性が存在し続ける。このような化合物は、カス
パーゼ酵素が役割を果たす上述の疾患を処置する際に非常に有用である。
【００１４】 （発明の要旨） 本発明の化合物およびその薬学的組成物が、カスパーゼおよび細胞アポトーシ
スのインヒビターとして有効であることが今では見出されている。これらの顔愚
物は、一般式Ｉ：
【００１５】
【化１５】 ここでＲ１は水素、ＣＮ、ＣＨＮ２、Ｒ、または−ＣＨ２Ｙであり； Ｒは、脂肪族基、置換脂肪族基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基
、置換アラルキル基、非芳香族複素環式基または置換非芳香族複素環式基であり
； Ｙは、電気陰性脱離基、または−ＯＲ、−ＳＲ、−ＯＣ＝Ｏ（Ｒ）、もしくは
−ＯＰＯ（Ｒ８）（Ｒ９）であり； Ｒ８およびＲ９は、独立してＲまたはＯＲから選択され； Ｒ２は、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、またはエステル、アミド、もしくはその
等配電子体であり； Ｒ３は、水素またはＣ１〜６直鎖アルキルもしくはＣ１〜６分岐鎖アルキルで
あり； Ａ環は、０〜２の二重結合を含み、そして必要に応じて、０〜３個のヘテロ原
子を含む飽和または不飽和の５〜７員環であり； Ａ環中のＸ１およびＸ３は、独立して窒素または炭素から選択され、そしてＸ ２ は、原子価結合、酸素、イオウ、窒素または炭素から選択され、ここで適切な
原子価を有する任意のＸが置換基を有し得； Ａ環（存在する場合、縮合環を含む）中の適切な原子価を有する各炭素は、独
立して、水素、ハロ、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ、
Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ）２、ＮＲＣＯＲ、
ＮＨＣＯＲ、ＣＯＲ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮ（Ｒ）２、Ｓ（Ｏ
）２Ｒ、ＳＯＮＨ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ２ＮＨＲ、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ、＝Ｏ、＝
Ｓ、＝ＮＮＨＲ、＝ＮＮＲ２、＝Ｎ−ＯＲ、＝ＮＮＨＣＯＲ、＝ＮＮＨＣＯ２Ｒ
、＝ＮＮＨＳＯ２Ｒ、または＝ＮＲで置換され； Ａ環中の各置換可能な窒素は、水素、Ｒ、ＣＯＲ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ、またはＣＯ ２ Ｒで置換され； 但し、Ｘ３が炭素の場合、Ｘ３上の置換基は、窒素以外の原子に結合され； そしてさらに但し、Ａ環中の少なくとも１つのＸは、窒素である。
【００１６】 本発明の化合物は、アポトーシスの細胞モデルにおいて良好な有効性を有する
、ある範囲のカスパーゼ標的にわたって、強力な阻害特性を有する。さらに、こ
れらの化合物は、改善された細胞浸透性および薬物動態特性、ならびに、その有
効性の結果として、カスパーゼが関与する疾患に対する改善された有効性を有す
る。
【００１７】 （発明の詳細な説明） 本発明は、カスパーゼインヒビターとして有用である、新規な化合物、および
その薬学的に受容可能な誘導体を提供する。これらの化合物は、一般式Ｉ：
【００１８】
【化１６】 ここでＲ１は水素、ＣＮ、ＣＨＮ２、Ｒ、または−ＣＨ２Ｙであり； Ｒは、脂肪族基、置換脂肪族基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基
、置換アラルキル基、非芳香族複素環式基または置換非芳香族複素環式基であり
； Ｙは、電気陰性脱離基、または−ＯＲ、−ＳＲ、−ＯＣ＝Ｏ（Ｒ）、もしくは
−ＯＰＯ（Ｒ８）（Ｒ９）であり； Ｒ８およびＲ９は、独立してＲまたはＯＲから選択され； Ｒ２は、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、またはエステル、アミド、もしくはその
等配電子体であり； Ｒ３は、水素またはＣ１〜６直鎖アルキルもしくはＣ１〜６分岐鎖アルキルで
あり； Ａ環は、０〜２の二重結合を含み、そして必要に応じて、０〜３個のヘテロ原
子を含む飽和または不飽和の５〜７員環であり； Ａ環中のＸ１およびＸ３は、独立して窒素または炭素から選択され、そしてＸ ２ は、原子価結合、酸素、イオウ、窒素または炭素から選択され、ここで適切な
原子価を有する任意のＸが置換基を有し得； Ａ環（存在する場合、縮合環を含む）中の適切な原子価を有する各炭素は、独
立して、水素、ハロ、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ、
Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ）２、ＮＲＣＯＲ、
ＮＨＣＯＲ、ＣＯＲ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮ（Ｒ）２、Ｓ（Ｏ
）２Ｒ、ＳＯＮＨ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ２ＮＨＲ、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ、＝Ｏ、＝
Ｓ、＝ＮＮＨＲ、＝ＮＮＲ２、＝Ｎ−ＯＲ、＝ＮＮＨＣＯＲ、＝ＮＮＨＣＯ２Ｒ
、＝ＮＮＨＳＯ２Ｒ、または＝ＮＲで置換され； Ａ環中の各置換可能な窒素は、水素、Ｒ、ＣＯＲ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ、またはＣＯ ２ Ｒで置換され； 但し、Ｘ３が炭素の場合、Ｘ３上の置換基は、窒素以外の原子に結合され； そしてさらに但し、Ａ環中の少なくとも１つのＸは、窒素である。
【００１９】 本明細書中で使用される場合、以下の定義が、他に示されない限り適用される
べきである。本明細書中で使用される場合の用語「脂肪族」は、直鎖か、分岐か
、または環式のＣ１〜Ｃ１２炭化水素を意味し、これらは、完全に飽和であるか
、または１つ以上の不飽和単位を含む。例えば、適切な脂肪族基としては、置換
または無知環の、直鎖、分岐、または環式の、アルキル基、アルケニル基、アル
キニル基およびそのハイブリッド（例えば..、（シクロアルキル）アルキル、（
シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニル）が挙げられ
る。単独で使用されるかまたは大きな部分の一部として使用される用語「アルキ
ル」および「アルコキシ」とは、１〜１２個の炭素原子を含む、直鎖および分岐
鎖の両方をいう。単独で使用されるかまたは大きな部分の一部として使用される
用語「アルケニル」および「アルキニル」は、２〜１２個の炭素原子を含有する
、直鎖および分岐鎖の両方をいう。用語「ハロアルキル」「ハロアルケニル」お
よび「ハロアルコキシ」は、１つ以上のハロゲン原子で置換された、アルキル、
アルケニルまたはアルコキシ（場合による）を意味する。用語「ハロゲン」は、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。用語「ヘテロ原子」とは、Ｎ、Ｏまたは
Ｓを意味し、そして窒素およびイオウの任意の酸化された形態、ならびに任意の
塩基性窒素の４級化された形態を含む。
【００２０】 単独で使用されるか「アラルキル」として大きな部分の一部として使用される
用語「アリール」とは、５〜１４員環の芳香環基（例えば、フェニル、ベンジル
、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラシル（ａｎｔｈｒａｃｙｌ）およ
び２−アントラシル）、ならびに複素環式芳香族基またはヘテロアリール基（例
えば、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４
−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾ
リル、５−イソオキサゾリル、２−オキサジアゾリル、５−オキサジアゾリル、
２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−ピロリル、３−
ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−
ピリミジル、５−ピリミジル、３−ピリダジニル、３−ピリダジニル、２−チア
ゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、５−テトラゾリル、２−トリアゾリ
ル、５−トリアゾリル、２−チエニル、または３−チエニル）をいう。
【００２１】 アリール基はまた、簡素環式芳香環またはヘテロアリール環が、１つ以上の他
の環に縮合した、縮合多環式芳香環系を含む。例としては、テトラヒドロナフチ
ル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノ
リニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、イソキ
ノリニル、イソインドリル、アクリジニル、ベンズイソオキサゾリルなどが挙げ
られる。１つ以上の炭素環式芳香環および／またはへテロアリール環が、シクロ
アルキルまたは非芳香族複素環式環に縮合した基（例えば、インダニルまたはテ
トラヒドロベンゾピラニル）もまた、本明細書中で使用される場合、用語「アリ
ール」の範囲内に含まれる。. 非芳香族複素環式環は、環の中に１以上のヘテロ原子（例えば、窒素、酸素ま
たは硫黄）を含む非芳香族炭素環式環である。この環は、５員環、６員環、７員
環もしくは８員環であってよく、そして／または別の環（例えば、シクロアルキ
ルまたは芳香族環）と縮合していてもよい。例としては、以下が挙げられる：３
−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、３−１−アルキル−ベンゾイミダゾー
ル−２−オン、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テ
トラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３
−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４
−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、
１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、
３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、４−チアゾリジニル、ジアゾロニル、Ｎ
−置換ジアゾロニル、１−フタルイミジニル、ベンゾオキサン、ベンゾトリアゾ
ール−１−イル、ベンゾピロリジン、ベンゾピペリジン、ベンゾオキソラン、ベ
ンゾチオラン、およびベンゾチアン。
【００２２】 アリール基（炭素環式および複素環式）またはアラルキル基（例えば、ベンジ
ルまたはフェネチル）は、１以上の置換基を含み得る。アリール基の不飽和炭素
原子上での適切な置換基の例としては、以下が挙げられる：ハロゲン、−Ｒ、−
ＯＲ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＲ、保護ＯＨ（例えば、アシルオキシ）、フェニル
（Ｐｈ）、置換Ｐｈ、−ＯＰｈ、置換−ＯＰｈ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、
−ＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨＣＯＲ、−ＮＨＣＯＮＨＲ、−ＮＨＣＯＮ（Ｒ
）２、−ＮＲＣＯＲ、−ＮＨＣＯ２Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＲ、−
ＣＯＮＨＲ、−ＣＯＮ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＯＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ
、−ＳＯ２ＮＨＲ、または−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ。ここで、Ｒは、脂肪族基または
置換脂肪族基である。
【００２３】 脂肪族基または非芳香族複素環式環は、１以上の置換基を含み得る。脂肪族基
または非芳香族複素環式環の飽和炭素上での適切な置換基の例としては、不飽和
炭素について上記に列挙した置換基ならびに以下が挙げられる：＝Ｏ、＝Ｓ、＝
ＮＮＨＲ、＝ＮＮＲ２、＝Ｎ−ＯＲ、＝ＮＮＨＣＯＲ、＝ＮＮＨＣＯ２Ｒ、＝Ｎ
ＮＨＳＯ２Ｒまたは＝ＮＲ。
【００２４】 芳香族複素環式環または非芳香族複素環式環上の置換可能な窒素は必要に応じ
て置換され得る。窒素上の適切な置換基としては、Ｒ、ＣＯＲ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ、
およびＣＯ２Ｒが挙げられ、ここでＲは脂肪族基または置換脂肪族基である。
【００２５】 用語「電気的陰性脱離基」は、当業者に公知の定義を有する（Ｍａｒｃｈ，Ａ
ｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第４版，Ｊｏｈｎ Ｗ
ｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９２を参照のこと）。電気的陰性脱離基の例とし
ては、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−アリールおよびアルキルスル
ホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシが挙げられる。
【００２６】 カルボン酸、エステルおよびアミドの同配体または生物同配体（ｂｉｏｉｓｏ
ｓｔｅｒｅ）は、親のカルボン酸、エステルまたはアミドと類似の生物学的特性
を有する新たな化合物を作製する、原子または原子群の交換から生じる。生物同
配体置換は、物理化学的にまたは幾何学的に基づき得る。カルボン酸についての
同配体置換の例は、ＣＯＮＨＳＯ２ＭｅのようなＣＯＮＨＳＯ２（アルキル）で
ある。
【００２７】 Ｒ２がＣＯＯＨまたはＣＨ２ＣＯＯＨである本発明の化合物は、溶液中に開環
形態１または環化ヘミケタール形態２のいずれかとして存在し得る、γ−ケト酸
（ｙ＝１）またはδ−ケト酸（ｙ＝２）である。いずれかの異性体形態の本明細
書中での表示は、他方を含むことを意味する。
【００２８】
【化１７】 同様に、本発明の特定の化合物が、互変異性形態または水和形態で存在し得、
このような全ての形態の化合物が本発明の範囲内にあることが当業者に明らかで
ある。他に言及しない限り、本明細書中に示される構造もまた、全ての立体化学
形態の構造（すなわち、各不斉中心についてのＲ型およびＳ型）を含むことを意
味する。それゆえ、本発明の単一の立体化学異性体ならびに鏡像異性体およびジ
アステレオマーの混合物は、本発明の範囲内にある。他に言及しない限り、本明
細書中に示される構造はまた、１以上の同位体的に富化された原子の存在によっ
てのみ異なる化合物を包含することを意味する。例えば、重水素もしくはトリチ
ウムによる水素の置換、または１３Ｃもしくは１４Ｃが富化された炭素による炭
素の置換を除いて本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
【００２９】 本発明の好ましい化合物は、Ｒ２がＣＯ２Ｈまたはそのエステル、アミドもし
くは同配体である、式Ｉの化合物である。より好ましくは、Ｒ２がＣＯ２Ｈまた
はそのエステル、アミドもしくは同配体であり、そしてＸ１が窒素である、式Ｉ
の化合物である。
【００３０】 本発明の１つの実施形態は、式Ｉの化合物に関し、ここで、Ｘ１が窒素であり
、Ｘ２およびＸ３が炭素であり、そして環Ａが二重結合を有する。これらの化合
物は、式ＩＡによって表される：
【００３１】
【化１８】 ここで、Ｒ１は、水素、ＣＮ、ＣＨＮ２、Ｒ、または−ＣＨ２Ｙであり； Ｒは、脂肪族基、置換脂肪族基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基
、置換アラルキル基、非芳香族複素環式基または置換非芳香族複素環式基であり
； Ｙは、電気的陰性脱離基または−ＯＲ、−ＳＲ、−ＯＣ＝Ｏ（Ｒ）もしくは−
ＯＰＯ（Ｒ８）（Ｒ９）であり； Ｒ８およびＲ９は、ＲまたはＯＲから独立して選択され； Ｒ２は、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｈまたはそれらのエステル、アミドもしくは
同配体であり； Ｒ３は、水素またはＣ１−６直鎖または分岐鎖アルキルであり； ｓの各々は、水素、ハロ、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、アリール、置換アリール、ＯＨ、
ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、Ｎ
ＨＣＯＮ（Ｒ）２、ＮＲＣＯＲ、ＮＨＣＯ２Ｒ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＲ、
ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮ（Ｒ）２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ、ＳＯＮＨ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ２ ＮＨＲまたはＮＨＳ（Ｏ）２Ｒから独立して選択され； Ｒ７は、水素、ハロ、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、アリール、置換アリール、ＯＨ、ＣＮ
、ＣＯ２Ｒ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮ（Ｒ）２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ、
ＳＯＮＨ２、Ｓ（Ｏ）ＲまたはＳＯ２ＮＨＲから選択される。
【００３２】 式ＩＡの好ましい化合物は、Ｒ１がＣＨ２Ｆであり、Ｒ２がＣＯ２Ｈであり、
Ｒ３がＨまたはメチルであり、Ｒ４〜Ｒ６が水素、Ｒ、フェニルまたは置換フェ
ニルから独立して選択され、そしてＲ７が水素、Ｒ、フェニルまたは置換フェニ
ルである、化合物である。ＩＡの化合物の例を表１に示す。
【００３３】
【表７】 本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物に関し、ここで、Ｘ１が窒素であり、
Ｘ２およびＸ３は炭素であり、環Ａは２つの二重結合を有し、そしてＲ４とＲ５ とが一緒になって縮合炭素環式環または芳香族炭素環式環または非芳香族炭素環
式環を形成する。好ましくは、炭素環式環は、縮合ベンゼン環である。このよう
な好ましい化合物は、一般式ＩＢを有し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およ
びＲ７は上記のとおりであり、そして縮合ベンゼン環は置換されていても置換さ
れていなくてもよい。１Ｂの化合物の例を表２に示す。
【００３４】
【表８】 本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物に関し、ここで、Ｘ１は窒素であり、
Ｘ２は窒素または炭素であり、Ｘ３は炭素であり、Ｘ２と隣接するＣＲ４との間
の結合は二重結合または単結合のいずれかであり、そしてＲ６とＲ７とは一緒に
なって縮合炭素環式環、芳香族炭素環式環または非芳香族炭素環式環を形成する
。好ましくは、炭素環式環は、縮合ベンゼン環である。このような好ましい化合
物は、一般式ＩＣを有し、ここで、Ｒ１〜Ｒ５は上記のとおりであり、そして縮
合ベンゼン環は置換されていても置換されていなくてもよい。ＩＣの化合物の例
を表３に示す。
【００３５】
【表９】 本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物に関し、ここで、Ｘ１およびＸ３は窒
素であり、Ｘ２は炭素であり、環Ａは１つの二重結合を有し、そしてＲ５とＲ６ とは一緒になって環を形成し、優先的には芳香族炭素環式環を形成する。これら
の化合物は、以下に示す一般式ＩＤを有し、ここで、Ｒ１〜Ｒ４およびＲ７は上
記のとおりである。ＩＤの化合物の例を表４に示す。
【００３６】
【表１０】 本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物に関し、ここで、Ｘ１は窒素であり、
Ｘ２は窒素または炭素であり、Ｘ３は炭素であり、Ｘ２と隣接するＣＲ４との間
の結合は二重結合または単結合のいずれかであり、そしてＲ６とＲ７とは一緒に
なって縮合複素環式環、芳香族複素環式環または非芳香族複素環式環を形成する
。これらの化合物は、一般式ＩＥを有し、ここで、Ｒ１〜Ｒ５は上記のとおりで
あり、そして縮合複素環式環は置換されていても置換されていなくてもよい。好
ましくは、この複素環式環は、１つの環へテロ原子を有する、５員環または６員
環である。これらの化合物は、以下に示す一般式ＩＥを有する。ＩＥの化合物の
例を表５に示す。
【００３７】
【表１１】 本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物に関し、ここで、Ｘ１は窒素であり、
Ｘ２は結合であり、Ｘ３は炭素であり、そしてＲ６とＲ７とは一緒になって縮合
複素環式環、芳香族複素環式環または非芳香族複素環式環を形成する。これらの
化合物は、一般式ＩＦを有し、ここで、Ｒ１〜Ｒ５は上記のとおりであり、そし
て縮合環は置換されていても置換されていなくてもよい。好ましくは、縮合環は
、６員環である。これらの化合物は、以下に示す一般式ＩＦを有する。ＩＦの化
合物の例を表６に示す。
【００３８】
【表１２】 本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物に関し、ここで、Ｘ１は窒素であり、
Ｘ２は窒素であり、Ｘ３は炭素であり、そして環Ａは２つの二重結合を有する。
これらの化合物は、一般式ＩＧを有し、ここで、Ｒ１〜Ｒ７は上記のとおりであ
る。これらの化合物は、以下に示す一般式ＩＧを有する。ＩＧの化合物の例を表
７に示す。
【００３９】
【表１３】 本発明の化合物は、以下の一般的なスキームによって、および以下の調製実施
例によって例示されるように、類似の化合物について当業者に公知の方法によっ
て一般に調製され得る。
【００４０】
【化１９】 上記のスキームＩでは、以下の略号が用いられる：ＥＤＣは、１−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドであり；ＨＯＢＴは、１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾールであり；ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸であり；ＤＣ
Ｍは、ジクロロメタンであり；そしてＤＭＡＰは、４−ジメチルアミノピリジン
である。出発複素環１は、他に言及されない限り、市販されるかまたはＦｕｓｓ
およびＫｏｃｈ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９０），６８１−６８５によって記
載される方法と類似の方法によって調製されるかのいずれかである。出発複素環
１は、最初に水素化ナトリウムで処理され、次いでエステル２（ＬＧは、臭素ま
たはＯ−トリフレート（Ｏ−ｔｒｉｆｌａｔｅ）のような脱離基である）で処理
される。得られるエステル３（例えば、Ｙ＝アルキル）は、塩基を用いて、また
はＹがｔ−ブチル基である場合、トリフルオロ酢酸を用いて、最初に加水分解さ
れる。次いで、酸３（Ｙ＝Ｈ）は、アミノアルコール４とカップリングされる。
Ｒ１およびＲ２の性質に依存して、アミノアルコールの代わりにアミノケトンが
用いられ得、このことは、その後の酸化工程を回避する。Ｒ１がＣＨ２Ｆである
フルオロメチルケトンの場合、アミノアルコール４は、Ｒｅｖｅｓｚら，Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９４，３５，９６９３の方法に従って入手
され得る。最終的に、化合物５中のヒドロキシルは酸化され、そして化合物はＲ ２ の性質に従って適切に処理される。例えば、生成物ＩがＲ２がカルボン酸であ
ることを必要とするならば、４中のＲ２は好ましくはエステルであり、そしてこ
のスキーム中の最終工程は加水分解である。
【００４１】 従って、本発明の１つの局面は、式Ｉの化合物を調製する一般法に関し、この
方法は以下の工程を包含する： （ａ）式ＩＩの酸または酸誘導体を提供する工程：
【００４２】
【化２０】 （ｂ）ＩＩを、式４のアミノアルコールまたはアミノケトンとカップリングし
て、式ＩＩＩの中間体を提供する工程：
【００４３】
【化２１】 （ｃ）中間体ＩＩＩを化合物Ｉに変換する工程（ここで、Ｙは水素または有機
ラジカルであり；Ｚ＝ＯまたはＯＨであり；そして環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ １ 、Ｘ２およびＸ３は上記のとおりである）。
【００４４】 この方法は、本発明のキラル化合物を調製するために特に有用であり、ここで
、Ｒ３置換基を保有する炭素は、立体化学的に富化される。以下（実施例２１〜
２７を参照のこと）に例示されるように、式ＩＩの中間体の酸または酸誘導体は
、キラル形態で入手され得る。これは、キナゾリン−４−オン（実施例２１〜２
４、２６）、ピリミジン−４−オン（実施例２５）およびジヒドロキナゾリン−
３−オン（実施例２７）を保有する環Ａについて本明細書中に例示される。ＩＩ
と４とをカップリングしてＩＩＩを提供する工程（ｂ）は、任意の適切な方法に
従って実施され得る。４がケトンである場合（Ｚ＝Ｏ）、例えば、アミノ基のイ
ンサイチュ脱保護によってＩＩの存在下で生成されることが必要であり得ること
が理解される。工程（ｃ）では、Ｉを提供するＩＩＩの変換は、ＺおよびＲ２の
性質に依存する。これらの基の合成操作は、必要な場合、本明細書中に記載され
る通りにまたは当業者に馴染み深い他の方法に従って行われ得る。
【００４５】 特定のキラル中間体ＩＩは、本発明の化合物を作製するために有用であり、新
規である。これらの中間体は、ピリミジノンＩＩＡおよびキナゾリノンＩＩＢに
よって表される：
【００４６】
【化２２】 ここで、Ｙは、水素または有機ラジカルであり、ピリミジノン環およびキナゾリ
ノン環は、環Ａについて上記に記載したとおりに必要に応じて置換され、そして
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル基である。
【００４７】
【化２３】 （試薬） （ａ）ギ酸エチル／ジイソプロピルアミン；（ｂ）ＡｒＣＯＣｌ／ＴＨＦ；（
ｃ）ＰＰｈ３／キシレン；（ｄ）ＴＦＡ／ＤＣＭ；（ｅ）ＥＤＣ／ＤＭＡＰ／Ｈ
ＯＢｔ；（ｆ）Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン；（ｇ）ＴＦＡ／ＤＣＭ 上記のスキームＩＩにおいて、開始アミノ酸エステル６（これは市販されてい
るか、または標準的な条件下で合成し得る）は、第１にホルミル化され、次いで
２−アジド芳香族酸で処理し、例を酸塩化物として活性化する。生じるアミド７
を、トリフェニルホスフィンなどの還元剤で処理し、次いで生じるエステル（例
えば、Ｙ＝アルキル）は、塩基または、Ｙがｔ−ブチル基の場合はトリフルオロ
酢酸を使用して、加水分解する。次いで、合成は、スキームＩに概略されるよう
にして、完成される。
【００４８】
【化２４】 （試薬） （ａ）ＥＤＣ／ＤＭＡＰ／ＨＯＢｔ；（ｂ）ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ；（ｃ）（Ｅ
ｔＯ）３ＣＨ／キシレン；（ｄ）ＥＤＣ／ＤＭＡＰ／ＨＯＢｔ；（ｅ）Ｄｅｓｓ
−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン；（ｆ）ＴＦＡ／ＤＣＭ 上記のスキームＩＩＩにおいて、開始アミノ酸エステル６（これは市販されて
いるか、または公知の方法で合成し得る）は、不飽和アミノ酸を用いて標準的な
条件下で、アミド１０を提供するように結合する。アミド１０は、酸条件および
ホルミル化剤（例えば、トリエチルオルトホルメートを用いて加熱された生じる
アミドをを使用して、脱保護される（例えば、Ｐ＝Ｂｏｃ）。その中間体は次い
で、熱レトロディールスアルダー反応を受け、１１を提供する。次いで、合成は
スキームＩに概略されるように完成される。
【００４９】
【化２５】 （試薬） （ａ）Ｅｔ３Ｎ／ＥｔＯＨ／１８；（ｂ）ＲａＮｉ／Ｈ２／ＥｔＯＨ；（ｃ）
ＣＤＩ／ＴＨＦ；（ｄ）ＮａＨ／ＤＭＳＯ／１５；（ｅ）ＴＦＡ／ＤＣＭ；（ｆ
）４／ＥＤＣ／ＤＭＡＰ／ＨＯＢｔ；（ｇ）Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージ
ナン；（ｈ）ＴＦＡ／ＤＣＭ 上記のスキームＩＶにおいて、開始アミノ酸エステル６は、ベンジル基（ここ
でＬＧはハロゲン、トシレート、メシレート、トリフレートなど）を使用してア
ルキル化され、１３を提供する。１３のニトロ基は還元され（例えば、ラネーニ
ッケルを用いて）、次いでジアミンは、カルボニル供給源の上に環状化され（例
えば、カルボニルジイミダゾール、「ＣＤＩ」）、キナゾロン１４を提供する。
生じる遊離ＮＨは、アルキル化され、化合物１６を提供する。次いで、合成は、
スキームＩに概略されるように完成される。
【００５０】 （実施例１） （５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−２−（２−オキソ−２Ｈ−ピリ
ジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ペンタン酸（１Ａ−２））
【００５１】
【化２６】 （工程Ａ：（Ｓ）−２−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−プロピ
オン酸エチルエステル） 室温で、無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の１Ｈ−ピリジン−２−オンの攪拌した溶
液（５００ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）は、部分的に６０％ＮａＨ（２３１ｍｇ、
５．７８ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を１０分間保持し、次いで、室
温で無水ＴＨＦ（２．５ｍｌ）中の（Ｒ）−２−トリフルオロメタンスルホニル
オキシ）−プロピオン酸エチルエステル溶液（１３１５ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ
）を添加し、５分以上保持した。生じる混合物を２時間攪拌し、次いで濃縮した
。残渣は酢酸エチルに溶解し、そして生じる溶液を、氷冷した希ＨＣｌで洗浄す
る。その有機層を除去し、そして水層を、酢酸エチルに再抽出した。結合した有
機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、フィルターで濾過し、濃縮した。その残渣は
、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％〜８０％酢酸エチル）に
よって精製され、表題の化合物を黄色の油として得た（４８０ｍｇ、４６％）。
：
【００５２】
【化２７】 （工程Ｂ：（Ｓ）−２−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）プロピオ
ン酸） （Ｓ）−２−（１−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−プロピオン酸エチ
ルエステル（３６４ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２ｍｌ）、水（１ｍｌ
）および水酸化ナトリウム（９０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の、攪拌した混合物
を、室温で１時間保持し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をエステルに溶解し、
生じる溶液を水で洗浄した。その有機層を捨て、次いで水層を濃ＨＣｌで酸性に
し、次いで酢酸エチルに数回抽出した。結合した有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ ４ ）、フィルターで濾過し、濃縮した。残渣をエーテルで粉砕し、表題の化合物
を無色の固体として得た（８４ｍｇ、２７％）。：
【００５３】
【化２８】 （工程Ｃ：５−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−［（Ｓ）−２−（２−オキソ
−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−プロピオニルアミノ］−ペンタン酸 ｔ−ブチ
ルエステル） （Ｓ）−２−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−プロピオン酸（７
０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、３−アミノ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−ペ
ンタン酸 ｔ−ブチルエステル（９１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（６
３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）お
よび無水ＴＨＦ（５ｍｌ）を、０℃で冷却し、次いでＥＤＣ（８８ｍｇ、０．４
６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間室温で暖め、次いで減圧下で濃縮し
た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル中の３％メタノール）で
精製し、表題の化合物を白い気泡として得た（１３７ｍｇ、９２％）。：
【００５４】
【化２９】 （工程Ｄ：５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−２−２Ｈ−ピリジン−
１−イル）−プロピオニルアミノ］−ペンタン酸 ｔ−ブチルエステル） 無水ＤＣＭ（５ｍｌ）中の５−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−［（Ｓ）−２
−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−プロピオニルアミノ］−ペンタ
ン酸 ｔ−ブチルエステル（１３５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、１，１，１−
トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードオキソール−３（１
Ｈ）−オン（１９３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）で、０℃で処理した。生じる混合
物を１．５時間０℃で保持し、酢酸エチルで希釈し、次いで、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液と飽和チオ硫酸ナトリウムの１：１混合物に注いだ。有機層を除去
し、そして水層を酢酸エチルに再抽出した。結合した有機抽出物を乾燥し（Ｍｇ
ＳＯ４）、そして濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル
中の１％メタノール）で精製し、表題の化合物を無色のゴム（ｇｕｍ）として得
た（１２５ｍｇ、９３％）。：
【００５５】
【化３０】 （工程Ｅ：５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−２−（２−オキソ−２
Ｈ−ピリジン−１−イル）−プロピニルアミノ］−ペンタン酸） トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を、無水ジクロロメタン（２ｍｌ）中の５−フル
オロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−２−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イ
ル）−プロピニルアミノ］−ペンタン酸 ｔ−ブチルエステル（１１５ｍｇ、０
．３２ｍｍｏｌ）の攪拌した、氷冷した溶液に添加した。その混合物を０℃で０
．５時間攪拌し、、次いで室温で０．５時間攪拌した。その混合物を、減圧下で
濃縮し、次いで残渣を、乾燥ジクロロメタン中に再溶解した。過剰のトリフルオ
ロ酢酸を除去する目的で、このプロセスを数回繰り返した。このゴムを、ＨＰＬ
Ｃ等級の水から２回凍結乾燥し、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た
。：
【００５６】
【化３１】 （実施例２）
【００５７】
【化３２】 「５−フルオロ−３−［２−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ア
セチルアミノ］−４−オキソ−ペンタン酸（１Ａ−１）」を、実施例１（工程Ａ
（Ｒ）−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−プロピオン酸エチルエ
ステルがブロモ酢酸エチルエステルと置き換わる部分を除く）に記載される方法
と同様の方法で調整する。その産物は黄色の固体として単離される。：
【００５８】
【化３３】 （実施例３）
【００５９】
【化３４】 「５−フルオロ−３−［２−（６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１
−イル）−アセチルアミノ］−４−オキソ−ペンタン酸（１Ａ−３）」を、実施
例２に記載される方法で調製し、無色の結晶を得る。：
【００６０】
【化３５】 （実施例４）
【００６１】
【化３６】 「５−フルオロ−３−［２−（４−フェニル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−
１−イル）−アセチルアミノ］−４−オキソ−ペンタン酸（１Ａ−４）」を、４
−フェニルピリジン（ｐｈｅｎｙｌｐｙｒｉｍｉｎ）−２−オン（Ｉｗａｓａｋ
ｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６、３９、２６９６）から実施例２に記載
される方法と同様の方法で調製し、無色の固体を得た。：
【００６２】
【化３７】 （実施例５）
【００６３】
【化３８】 「５−フルオロ−３−［２−（３−フェニル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−
１−イル）−アセチルアミノ］−４−オキソ−ペンタン酸（１Ａ−５）」を、３
−フェニルピリジン−２−オンから調製する。３−フェニルピリミジン−２−オ
ンを、ピリジン−２−オンの臭素化（ＯｓｗａｌｄおよびＭａｒｔｉｎｕ Ｊ．
Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８２、１０４、４１４２）、それに続くベンゼ
ンホウ酸とのパラジウム介在カップリング（Ｄａｍｅｗｏｏｄら（Ｊ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．，１９９４、３７、３３０３）によって記載された方法に従う）によ
って調製した。残りの合成を、実施例２に記載される方法と同様の方法で完成さ
せ、無色の固体を得た。：
【００６４】
【化３９】 （実施例６）
【００６５】
【化４０】 「５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−２−（２−オキソ−２Ｈ−キノ
リン−１−イル）−プロピオニルアミノ］−ペンタン酸（１Ｂ−１）」を、実施
例１に記載される方法と同様の方法で調製し、白色の粉末を得る。：
【００６６】
【化４１】 （実施例７）
【００６７】
【化４２】 「５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−（Ｒ）−２−（２−オキソ−２
Ｈ−キノリン−１−イル）−アセチルアミノ］ペンタン酸（１Ｂ−２）」を、実
施例２に記載される方法と同様の方法で調製し、白色の粉末を得た。：
【００６８】
【化４３】 （実施例８）
【００６９】
【化４４】 「５−フルオロ−４−オキソ−３−［２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン
−２−イル）−アセチルアミノ］ペンタン酸（１Ｃ−１）」を、実施例２に記載
される方法と同様の方法で調製し、白色の粉末を得た。：
【００７０】
【化４５】 （実施例９）
【００７１】
【化４６】 「５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−２−（１−オキソ−１Ｈ−イソ
キノリン−２−イル）−プロピオニルアミノ］ペンタン酸（１Ｃ−２）」を、実
施例１に記載される方法と同様の方法で調製し、白色の粉末を得た。：
【００７２】
【化４７】 （実施例１０）
【００７３】
【化４８】 「５−フルオロ−４−オキソ−３−［２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン
−２−イル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（１Ｃ−３）」を、実施例２に記
載される方法と同様の方法で調製し、白色の粉末を得た。：
【００７４】
【化４９】 （実施例１１）
【００７５】
【化５０】 「５−フルオロ−４−オキソ−３−［２−（１−オキソ−３，４−ジヒドロ−
１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−アセチルアミノ］ペンタン酸（１Ｃ−４）」
を、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−オン（Ｎｏｒｍａｎら、Ｊ．
Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９４、３７、２５５２）から、実施例１に記載される
方法と同様の方法で調製し、白色の粉末を得た。：
【００７６】
【化５１】 （実施例１２）
【００７７】
【化５２】 「５−フルオロ−４−オキソ−３−［２−（４−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，
３−ｄ］ピリミジン−３−イル−アセチルアミノ］−ペンタン酸」を、実施例１
に記載される方法と同様の方法で調製し、白色の粉末を得た。：
【００７８】
【化５３】 （実施例１３）
【００７９】
【化５４】 「５−フルオロ−４−オキソ−３−［２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−
イソインドール−２−イル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（１Ｆ−１）」を
、２−（１−オキソ１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−酢酸から
、工程Ｃ〜Ｅに記載される方法と同様の方法を用いて調製する。表題の化合物を
、白色の固体として得た。
【００８０】
【化５５】 （実施例１４） ５−フルオロ−４−オキソ−３−［（２Ｓ）−２−（１−オキソ−１，３−ジ
ヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオニルアミノ］−ペンタン酸（１
Ｆ−２）
【００８１】
【化５６】 Ｆ工程：（２Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−アイソイン
ドール−２−イル）−プロピオン酸ｔ−ブチルエステル （２Ｓ）−アラニン−ｔ−ブチルエステル塩酸塩の懸濁液（２．０５ｇ、１１
．２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．８３ｍＬ、１０．６ｍｍｏ
ｌ）および無水フタル酸（１．４８ｇ、１０ｍｍｏｌ）をトルエン中（１０ｍＬ
）でＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ条件下で３時間還流した。この反応系を室温まで冷却
し、Ｅｔ２Ｏで希釈し、１ＮのＨＣｌ、次いでＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し
た。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そしてエバポレートして、副題化
合物を白色粉末（２．４６５ｇ、９０％）として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ ＣＤＣｌ３）δ １．４５（９Ｈ、ｓ）、１．６８（３Ｈ、ｄ）、４．９
０（１Ｈ、ｑ）、７．７５（２Ｈ、ｄ）、７．８８（２Ｈ、ｄ）。
【００８２】 Ｇ工程：（２Ｓ）−２−（１−ヒドロキシ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−
アイソインドール−２−イル）−プロピオン酸ｔ−ブチルエステル ＴＨＦの混合物中（１０ｍＬ）の（２Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３
−ジヒドロ−アイソインドール−２−イル）−プロピオン酸ｔ−ブチルエステル
（４２６ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）を、水素化ホウ素
ナトリウム（１８１ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）に部分的に加えた。室温でこの溶媒
がエバポレートする前に、この反応系混合物を３０分間攪拌し、そしてその残渣
をシリカ（Ｐｅｔｒｏｌ／ＡｃＯＥｔ、８／２）でカラムにかけて、副題化合物
を無色の油（２８４ｍｇ、６６％）として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
ＣＤＣ１３）δ １．３８−１．４０（９Ｈ，２ｓ），１．５７−１．６０（３
Ｈ，２ｄ），４．３８−４．４５（１Ｈ，ｍ），４．６５−４．７６（１Ｈ，ｍ
），５．８１−６．０１（１Ｈ，２ｄ），７．３３−７．６４（４Ｈ，ｄ）。
【００８３】 Ｈ工程：（２Ｓ）−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−
２−イル）−プロピオン酸 ＴＦＡ中（５ｍＬ）の（２Ｓ）−２−（１−ヒドロキシ−３−オキソ−１，３
−ジヒドロ−アイソインドール−２−イル）−プロピオン酸ｔ−ブチルエステル
（２７１ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）をトリエチルシラン（１７０ｍｇ、１．４７
ｍｍｏｌ）に一部分加えた。室温でこの溶媒がエバポレートする前に、この反応
系混合物を１時間攪拌した。この残渣をＥｔ２Ｏで完全に粉砕し、そして濾過し
て副題化合物を白色固体（１６５ｍｇ、８２％）として送達した：１Ｈ ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．５１（３Ｈ，ｄ），４．４９−４．
５５（２Ｈ，ｍ），４．８５（１Ｈ，ｑ），７．５１−７．７１（４Ｈ，ｍ），
１２．９０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
【００８４】 上記Ｃ〜Ｅの工程における方法と同様な方法を用いて、（２Ｓ）−２−（１−
オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸から５
−フルオロ−４−オキソ−３［（２Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジ
ヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオニルアミノ］−ペンタン酸を調
製した。この表題化合物を白色固体（１６５ｍｇ、８２％）として得た：ＩＲ（
固体）１７３６，１６６０，１５２７，１４５０，１３６０，１２２６，１２２
２ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．４２−１
．４６（３Ｈ，ｍ），２．６８（１Ｈ，ｍ），２．７４（１Ｈ，ｍ），４．５２
−４．６３（３Ｈ，ｍ），４．８５（１Ｈ，ｍ），５．１４−５．７６（２Ｈ，
ｂｒ ｍ，），７．４８−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．６２−７６３ （２Ｈ，
ｍ），７．７０−７．７２（１Ｈ，ｍ），８．６６（ｂｒ ｓ），１２．５（１
Ｈ，ｂｒ ｓ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ −２３
２ ６；１３Ｃ ＮＭＲ （１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １６．０，３
４．４，４７．４，４９．９，５２．２，１２３．１／１２３．２，１２３．８
，１２８．２，１３１．８，１３２．４，１４２．８，１６７．９，１７２．５
。
【００８５】 （実施例１５）
【００８６】
【化５７】 ５−フルオロ−４−オキソ−３−［（２Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，
３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオニル］−ペンタン酸（１
Ｆ−３）を、上記Ｆ工程、次いでＣ〜Ｅの工程における方法と同様な方法を用い
て、（２Ｓ）−２−（１，３−ジオキシ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−
２−イル）−プロピオン酸ｔ−ブチルエステルから調製した。この題化合物を無
色粘性油として得た：ＩＲ（フィルム）１７７７，１７０６，１６４４，１５３
２，１３８３，１３６３，１２０４，１１５８，１０４５ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．４９−１．５６（３Ｈ，ｍ），２
．４２−２．４９（１Ｈ，ｍ），２．７４−２．８２（１Ｈ，ｍ），４．３１−
４．９０（２Ｈ，ｍ），４．９１−５．３９（２Ｈ，ｍ），７．８６−７．９２
（４Ｈ，ｍ）。８．５９／８．７２（１Ｈ，２ｄ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６Ｍ
Ｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ −２２６．７，−２２６．８，−２３１．０，−２
３２．２，−２３３．０，−２３３．１；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）δ １５．１／１５．２，３４．３／３４．４，４８．０／４８．
１，５２．２／５２．５，８４．１／８４．２，１２３．４／１２３．５，１２
３．５／１２３．７，１３２．２，１３４．７／１３４．８，１３４．８／１３
５．１，１６７．７，１６９．７／１６９．８，１７２．０／１７２．１，２０
２．３。
【００８７】 （実施例１６）
【００８８】
【化５８】 ２，６−ジクロロ安息香酸４−カルボキシ−２−オキソ−３−［２−（ｌ−オ
キソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロピオニルアミノ］−ブチルエステ
ル（ｌＣ−５）工程Ｉ：２，６−ジクロロ−安息香酸４−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−２−ヒドロキシ−３−［２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル
）−プロピオニルアミノ］−ブチルエステル）無水ＤＭＦ（１．５ｍｌ）および
ＣＨ２Ｃｌ２（４．５ｍｌ）の混合物中において、２−（ｌ−オキソ−ｌＨ−イ
ソキノリン−２−イル）−プロピオン酸（１５０ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）および
２，６−ジクロロ−安息香酸３−アリルオキシカルボニルアミノ−４−ｔ−ブト
キシカルボニル−２−ヒドロキシ−ブチルエステル（３１９ｍｇ，０．７ｍｍｏ
ｌ）の攪拌溶液を、室温でビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）
クロリドの触媒量で処理し、次いで水素化ブチル（２７９？ｍ、１．０ｍｍｏｌ
）で処理した。５分後、ＨＯＢｔ（１８６ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を加え、この
反応系混合物を０℃まで冷却し、ＥＤＣ（１３２ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）を加え
、そして反応系混合物を室温でゆっくりと温めながら、１６時間攪拌したまま放
置した。この反応系混合物を、氷冷の１ＭのＨＣｌに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで
抽出し、次いで有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液、その後塩化ナトリウム飽
和溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。この残渣
をガソリンで完全に粉砕し、次いで溶離剤として１：１のガソリン／ＥｔＯＡｃ
を用いてフラッシュで精製し副題化合物を無色発泡体（１９０ｍｇ，４８％）と
して得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣ１３）δ １．３−１．５（１
０Ｈ，ｍ），１．６５−１．７５（３Ｈ，２×ｄ），２．５−２．７（２Ｈ，ｍ
），４．１−４．５（３Ｈ，ｍ），５．６（１Ｈ，２×ｑ），６．６（１Ｈ，２
×ｄ），７．１−７．６（８Ｈ，ｍ），７．７（１Ｈ，ｍ），８．４（１Ｈ，ｄ
）。
【００８９】 Ｊ工程：２，６−ジクロロ−安息香酸４−ｔ−ブトキシカルボニル−２−オキ
ソ−３−［２−（１−オキソ−ｌＨ−イソキノリン−２−イル）−プロピオニル
アミノ］−ブチルエステル 無水ＤＣＭ中（３ｍｌ）の２，６−ジクロロ−安息香酸４−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−２−ヒドロキシ−３−［２−（ｌ−オキソ−ｌＨ−イソキノリン−２−イ
ル）−プロピオニルアミノ］−ブチルエステル（１８３ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ
）の攪拌溶液を、０℃の１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，
２−ベンズヨードオキソール−３（１Ｈ）−オン（１４７ｍｇ，０．３４ｍｍｏ
ｌ）で処理した。この反応系混合物を０℃で５時間保ち、ＤＣＭで希釈し、次い
で１：１に混合した炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびチオ硫酸ナトリウム飽
和水溶液に注いだ。有機層を除去し、水層をＤＣＭで再抽出した。この混合性有
機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。この残渣を、溶
離剤として６０：４０のガソリン／ＥｔＯＡｃを用いてフラッシュクロマトグラ
フィーで精製し副題化合物を無色発泡体（１１６ｍｇ，６４％）として得た：１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ １．２−１．４（９Ｈ，２×ｓ）
，１．７（３Ｈ，ｄ），２．７−３．０（２Ｈ，ｍ），４．９−５．１（４Ｈ，
ｍ），５．８（１Ｈ，ｍ），６．６（１Ｈ，２×ｄ），７．２−７．６（７Ｈ，
ｍ），８．４（１Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＦＡＢ＋ｖｅ）５７６。
【００９０】 Ｋ工程：２，６−ジクロロ−安息香酸４−カルボキシ−２−オキソ−３−［２
−（１−オキソ−ｌＨ−イソキノリン−２−イル）−プロピオニルアミノ］−ブ
チルエステル トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を、無水ジクロロメタン中（２ｍｌ）の２，６−ジ
クロロ−安息香酸４−ｔ−ブトキシカルボニル−２−オキソ−３−［２−（ｌ−
オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロピオニルアミノ］−ブチルエス
テル（１１０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に加え、攪拌した。この混合
物を０℃で１時間、室温で０．５時間攪拌した。この反応系混合物を減圧下で濃
縮し、次いで残渣を乾燥ジクロロメタン中で再溶解した。この工程を数回繰り返
し、過剰なトリフルオロ酢酸を除去した。次いでこの残渣をＨＰＬＣ勾配水から
２回凍結乾燥し、次いで１０：９０〜１００：０のＣＨ３ＣＮ：水の勾配溶離剤
を用いて逆相ＨＰＬＣで精製し、題化合物を白色固体（１７ｍｇ，１６％）とし
て得た：ＩＲ（固体）３２９５，１７３６，１６４８，１６１８，１５９０ｃｍ −１ ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．５７（３Ｈ，２×ｄ），２
．６４−２．８０（２Ｈ，ｍ），４．７３（１Ｈ，ｍ），５．１４−５．３３（
２Ｈ，ｍ），５．４４−５．５３（１Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｍ），７．４
４−７．７４（７Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｄ），．８．７７−８．８３（１
Ｈ，ｂｄ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１６．７２，１６．９
０，５３．７７，１０５．３６，１０５．４９，１２５．４８，１２６．３７，
１２６．９０，１２７．４９，１２８．８５，１３０．５２，１３０．６７，１
３１．１５，１３２．４７，１３２．８２，１３２．９３，１３７．０９，１３
７．１２，１６１．３８，１６３．５６，１６３．６４，１７１．１５，１７１
．２５；ＭＳ（ＦＡＢ＋ｖｅ，ＨＲ）Ｃ２４Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ７（ＭＨ＋）に
ついての計算値、５１９．０７２６，分析値、５１９．０７０１。
【００９１】 （実施例１７）
【００９２】
【化５９】 ５−フルオロ−３−［２−（６−エチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−
イル）−アセチルアミノ］−４−オキソ−ペンタン酸（１Ａ−６）を実施例２に
記載された様式と同様な様式において調製し、無色の結晶を提供した：ＩＲ（固
体）１７９２．９，１６６４．９，１６４４．４，１５４７．１，１２０９．１
，１０４５．２，１０１９．６，９２２．３ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ，ＤＭＳＯ）δ １．１５（３Ｈ，ｔ），２．５２−２．７１（３Ｈ，ｍ）
，２．７４−２．９３（１Ｈ，ｍ），４．２８−４．８１（４Ｈ，ｍ），５．２
５（１Ｈ，ｍ），６．１０（１Ｈ，ｍ），６．２９（１Ｈ，ｍ），７．３７（１
Ｈ，ｍ），７．８５−８．８５（１Ｈ，ｍ），１２．５０（ｌＨ，ｂｒｓ）；１ ３ Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １２．４，１２．４５，２５．５
，２５．６，２５．７，３３．２，３４．８，４５．６，４６．１，４７．７，
５２．２，５２．８，８１．２，８３．０，８３．４，８３．６，８５．，１０
３．７，１０３．８，１０３．９，１０４．０，１１６．４，１１６．５，１３
９．９，１４０．０，１５２．６，１６２．７，１６２．９，１６７．８，１６
７．９，１６８．３，１７２．１，１７３．１，２０２．７，２０２．９；１９ Ｆ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）−２２６．９（ｔ），−２３１．６（ｔ），−２
３３．１（ｔ）；ＭＳ（ＦＡＢ＋ｖｅ，ＨＲ）Ｃ１４Ｈｌ７ＦＮ２Ｏ５（Ｍ＋）
についての計算値、３１２．１１２２、分析値、３１２．１１１５。
【００９３】 （実施例１８） ５−フルオロ−４−オキソ−３−［（２Ｓ）−２−（４−オキソ−４Ｈ−キナ
ゾリン−３−イル）−プロピオニルアミノ］−ペンタン酸
【００９４】
【化６０】 Ｌ工程：（２Ｓ）−２−ホルミルアミノ−プロピオン酸−ｔ−ブチルエステル
ギ酸エチル（１０ｍＬ）中の（２Ｓ）アラニン−ｔ−ブチルエステルヒドロクロ
リドの懸濁液（３．６３ｇ，２０ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）に、ジイソ
プロピルエチルアミン（３．８３ｍＬ，２２ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応
系混合物を一晩還流した。この溶媒をエバポレートし、次いでその残渣をＥｔ２ Ｏ中で完全に粉砕し、そして濾過した。この濾液をエバポレートし、そして溶離
剤として酢酸エチルを用いてシリカのショートパッドを介してこの残渣を濾過し
た。この溶媒のエバポレーションは直立して結晶化した無色の油（２．８０６ｇ
，８１％）として副題化合物を生じた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣ１ ３ ）δ １．４３（３Ｈ，ｄ），１．５０（９Ｈ，ｓ），４．５５（１Ｈ，ｍ）
，６．３１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．１６（１Ｈ，ｓ）。
【００９５】 Ｍ工程：（２Ｓ）−２−（Ｎ−（２−アジド−ベンゾイル）−Ｎ−ホルミルア
ミノ）−プロピオン酸−ｔ−ブチルエステル 無水ＴＨＦ中（５０ｍＬ）の（２Ｓ）−２−ホリミルアミノ−プロピオン酸−
ｔ−ブチルエステル（３．５２４ｇ，２０．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を−７８℃
でＬＤＡ（２０．３ｍｍｏｌ）で処理し、そしてその反応系を１５分間攪拌した
。次いで、無水ＴＨＦ中（２０ｍＬ）の２−アジドベンゾイルクロリド溶液（Ｔ
．Ｏｋａｗａ，Ｔ．Ｓｕｇｉｍｏｒｉ，Ｓ．Ｅｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ａ．Ｋａｋ
ｅｈｉ，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９９８，４７，１，３７５−３８２）（
２０．６ｍｍｏ）を滴状に加え、そしてこの反応系混合物を−７８℃でＮＨ４Ｃ
ｌ飽和水溶液で急冷する前に１時間攪拌した。この反応系を放置し室温まで温め
、そして有機層をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳ０４）、濾過
し、そしてエバポレートし、そしてこの残渣をフラッシュクロマトグラフィーで
精製し（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）、副題化合物を淡黄色油（３．４３７
ｇ，５３％）として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣ１３）δ １．
４９（９Ｈ，ｓ），１．６０（３Ｈ，ｄ），５．１８（１Ｈ，ｍ），７．２７（
２Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈｄ），７．５９（１Ｈ，ｔ），８．６０（１Ｈ，ｓ
）。
【００９６】 Ｎ工程：（２Ｓ）−２−（４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−プロ
ピオン酸−ｔ−ブチルエステル トリフェニルホスフィン（３．４１ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）を、部分的にキシ
レン中（７０ｍＬ）の（２Ｓ）−２−（Ｎ−（２−アジド−ベンゾイル）−Ｎ−
ホルミルアミノ）−プロピオン酸−ｔ−ブチルエステル溶液（３．４３７ｇ，１
０．８０ｍｍｏｌ）に室温で加えた。この反応系混合物を室温で、窒素のエバポ
レーションが終わるまで（約１時間）攪拌し、次いで２０時間還流した。この揮
発をエバポレートし、そしてこの残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し
（ヘキサン中の３０％酢酸エチル）、副題化合物を無色油（２．２２１ｇ，７５
％）として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ Ｃ６Ｄ６）δ １．３０（３Ｈ
，ｄ），１．３４（９Ｈ，ｓ），４．９７（１Ｈ，ｑ），７．０８（１Ｈ，ｍ）
，７．３１（１Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｄ），８．
５５（１Ｈ，ｍ）。
【００９７】 Ｏ工程：（２Ｓ）−２−（４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−プロ
ピオン酸 ＴＦＡ中（２５ｍＬ）の（２Ｓ）−２−（４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３
−イル）−プロピオン酸−ｔ−ブチルエステル（１．４３４ｇ，５．２３ｍｍｏ
ｌ）溶液を室温で５時間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残
渣を乾燥ＤＣＭに溶解した。この工程を数回繰り返し、過剰なＴＦＡを除去した
。ガムをジエチルエーテルで完全に粉砕し、濾過し、そしてジエチルエーテルで
数回洗浄し、副題化合物を白色粉末（１．６２６ｇ，９４％）として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．６７（３Ｈ，ｄ），５．２
６（１Ｈ，ｑ），７．５８（１Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄ），７．８７（１
Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｍ），８．４４（１Ｈ，ｓ）。 ５−フルオロ−４−オキソ−３−［（２Ｓ）−２−（４−オキソ−４Ｈ−キナゾ
リン−３−イル）−プロピオニルアミノ］−ペンタン酸を、上記工程Ｃ〜Ｅの方
法と同様な方法を用いて、（２Ｓ）−２−（４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３
−イル）−プロピオン酸から調製した。この題化合物を白色固体として得た。Ｉ
Ｒ（固体）１７１７，１６６３ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）δ １．６３−１．６７（３Ｈ，２ｔ），２．５１−２．９１（２Ｈ
，ｍ），４．３０−４．７１（１．５Ｈ，ｍ，），５．０９−５．５１（２．５
Ｈ，ｍ），７．５５−７．５８（１Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄ），７．８４
−７．８８（１Ｈ，ｍ），８．１４−８．１６（１Ｈ，ｍ），８．３９−８．４
１（１Ｈ，ｍ），８．５９，８．６２，８．７９，８．８４，８．９０（１Ｈ，
ｍ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ −７５．４１（ｓ
），−２２６．７４（ｔ），−２２６．８２（ｔ），−２３０．６３（ｔ），−
２３１．４０（ｔ），２３２．８５（ｔ），−２３２．９５（ｔ）；１３Ｃ Ｎ
ＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １６．６５，１６．７２，１６．８
６，１７．２８，３４．５６，３４．６２，４７．７４，５２．２７，５２．３
４，５２．４９，５３．１４，５３．５２，８３．４１，８５．１８，１２１．
５９，１２１．６５，１２６．５２，１２６．６５，１２７．３０，１２７．３
４，１２７４９，１３４．９３，１４６．７３，１４６．７９，１４７．７０，
１４７．７３，１５８．４５，１５８．８３，１６０．４０，１７０．３４，１
７０．５２，１７０．６３，１７２．０１，１７２．０７，１７２．１２，２０
２．４７，２０２．５１，２０２．６１。
【００９８】 （実施例１９）
【００９９】
【化６１】 ２，６−ジクロロ−安息香酸４−カルボキシ−２−オキソ−３−［２−（４−
オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−プロピオニルアミノ］−ブチルエステ
ル（１Ｃ−７）を、工程Ｉ〜Ｋで上記した手順を用いて（２Ｓ）−２−（４−オ
キソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−プロピオン酸を調製し、その表題化合物
を白色固体（１７ｍｇ，５７％）として得た。
【０１００】
【数１】 （実施例２０）
【０１０１】
【化６２】 ５−フルオロ−４−オキソ−３−［２−（１−オキソ−ｌＨ−［２，６］ナフ
チリジン−２−イル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（１Ｅ−２） Ｐ工程：（１−オキソ−ｌＨ−［２，６］ナフチリジン−２−イル）−酢酸−
ｔ−ブチルエステル 乾燥ＴＨＦ中（０．５ｍＬ）の２，６−ナフチリジン−ｌ−（２Ｈ）−１（８
０．７ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）にＮａＨ（油中で２７ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ
，６０％）を部分的に加えた。その得られた懸濁液を室温で１５分間攪拌し、そ
して乾燥ＴＨＦ（０．５ｍＬ）のさらなるアリコートを加えた。さらに５分後、
ｔ−ブチルブロモアセテート（１２９ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を部分的に加え
た。４時間後、この溶媒を減圧下で除去し、そして結果として生じたガムを水と
ＥｔＯＡｃとの間で分割した。この層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃ（３×
１５ｍＬ）でさらに抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過
し、そして減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中の２％
ＭｅＯＨ）から、副表題化合物を深橙色固体（１２０ｍｇ，８４％）として得
た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：１．５（９Ｈ，ｓ，ｔＢｕ），４．６５（２
Ｈ，ｓ，−ＣＨ２−），６．６（１Ｈ，ｄ，Ａｒ），７．１（１Ｈ，ｄ，Ａｒ）
，８．２（１Ｈ，ｄ，Ａｒ），８．７ （１Ｈ，ｄ，Ａｒ），９．０（１Ｈ，ｓ
，Ａｒ） Ｑ工程：（１−オキソ−１Ｈ−［２，６］ナフチリジン−２−イル）−酢酸 氷浴で冷却された乾燥ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の（１−オキソ−１Ｈ−［２，
６］ナフチリジン−２−イル）−酢酸−ｔ−ブチルエステルの攪拌溶液に、部分
的にＴＦＡ（２．５ｍＬ）を加えた。この結果得られた軽黄色溶液を０℃で３０
分間攪拌し、そして室温で３０分間攪拌した。減圧下で溶媒およびＴＦＡを除去
し、乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ×５）のアリコートで得られた物質の共沸を反復する
ことで、さらに精製することなしに使用される橙褐色ガム（１４３ｍｇ，定量的
）を得た。
【０１０２】 ５−フルオロ−４−オキソ−３−［２−（１−オキソ−１Ｈ−［２，６］ナフ
チジン−２−イル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸を、工程Ｃ〜Ｅに記載され
た方法と同様な方法を用いて、（１−オキソ−１Ｈ−［２，６ナフチジン−２−
イル）−酢酸から調製した。この表題化合物を山吹色固体（４６ｍｇ，７４％）
として得た：
【０１０３】
【数２】 （実施例２１）
【０１０４】
【化６３】 ５−フルオロ−４−オキソ−３−［（２Ｓ）−２−（４−オキソ−４Ｈ−キナ
ゾリン−３−イル）−ブチルアミノ］−ペンタン酸（１Ｃ−８）を、工程Ｌ〜Ｏ
、次いで工程Ｃ〜Ｅで上述した方法と同様な方法を用いて２−アジドベンゾイル
クロリド（Ｔ．Ｏｋａｗａ，Ｔ．Ｓｕｇｉｍｏｒｉ，Ｓ．Ｅｇｕｃｈｉ ａｎｄ
Ａ．Ｋａｋｅｈｉ，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９９８，４７，１，３７５
−３８２）および２−アミノ酪酸−ｔ−ブチルエステルヒドロクロリドから精製
した。この表題化合物を白色粉末として得た。
【０１０５】
【数３】 （実施例２２）
【０１０６】
【化６４】 ５−フルオロ−４−オキソ−３−［（２Ｓ）−２−（６−メトキシ−４−オキ
ソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ブチルアミノ］−ペンタン酸（１Ｃ−９）
を、２−アジド−５−メトキシベンゾイルクロリド（Ｔ．Ｏｋａｗａ，Ｔ．Ｓｕ
ｇｉｍｏｒｉ，Ｓ．ＥｇｕｃｈｉおよびＡ．Ｋａｋｅｈｉ，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃ
ｌｅｓ，１９９８，４７，１，３７５−３８２）および２−アミノ酪酸ｔｅｒｔ
−ブチルエステル塩酸塩から、工程Ｌ−Ｏ次いで工程Ｃ−Ｅに記載される方法と
類似の方法を使用して調製した。
【０１０７】
【数４】 （実施例２３）
【０１０８】
【化６５】 ５−フルオロ−４−オキソ−３−［（２Ｓ）−３−メチル−２−（４−オキソ
−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ブチルアミノ］−ペンタン酸（１Ｃ−１０）
を工程Ｌ〜Ｏ、次いで工程Ｃ〜Ｅで上述した方法と同様な方法を用いて２−アジ
ドベンゾイルクロリドおよびｔ−ブチルエステルヒドロクロリドから精製した。
工程Ｄの後、２つのジアステレオ異性体をＥｔ２Ｏ／Ｐｅｔｒｏｌ（１／１）に
おける３つの連続的な結晶化によって分離した。これら２つのジアステレオ異性
体を工程Ｅで独立的に使用し、そして各々を白色粉末として得た。
【０１０９】 ジアステレオ異性体１
【０１１０】
【数５】 ジアステレオ異性体２
【０１１１】
【数６】 （実施例２４）
【０１１２】
【化６６】 ５−フルオロ−４−オキソ−３−［（２Ｓ）−２−（４−オキソ−４Ｈ−キナ
ゾリン−３−イル）−ペンタノイルアミノ］−ペンタン酸（１Ｃ−１１）を工程
Ｌ〜Ｏ、次いで工程Ｃ〜Ｅで上述した方法と同様な方法を用いて２−アジドベン
ゾイルクロリドおよび（２Ｓ）−アミノ−ペンタン酸−ｔ−ブチルエステルヒド
ロクロリドから精製した。この表題化合物を白色固体として得た。
【０１１３】
【数７】 （実施例２５） ５−フルオロ−４−オキソ−３−［（２Ｓ）−２−（６−オキソ−６Ｈ−ピリ
ミジン−１−イル）−ブチルアミノ］−ペンタン酸（１Ｇ−１）
【０１１４】
【化６７】 工程Ｒ：３−エキソ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノビシクロ［２．２．１］
−ヘプタ−５−エン−２−エキソ−カルボン酸 ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）の３−エキソ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノビシクロ
［２．２．１］−ヘプタ−５−エン−２−エキソ−カルボン酸（１．０４８ｇ，
６．８４ｍｍｏｌ）にジイソプロピルエチルアミン（１．３１１ｍＬ，７．５３
ｍｍｏｌ）、次いでジ−ｔ−ブチルカーボネート（１．９４１ｇ，８．８９ｍｍ
ｏｌ）を０℃で加えた。この反応系を放置し室温で温め、そして４時間攪拌した
。 この反応系混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、そして酢酸エチルで抽出す
る前に水層を２ＮのＨＣｌで酸性化した。有機層を鹹水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ ２ ＳＯ４）、濾過し、そしてエバポレートし副表題化合物を白色粉末として得た
（１．６３５ｇ，９４％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３）δ １
．４５ ９Ｈ，ｓ），１．６７（１Ｈ，ｍ），２．１８（１Ｈ，ｍ），２．６０
（１Ｈ，ｍ），２．７４（１Ｈ，ｓ），２．９９（１Ｈ，ｓ），３．９６（１Ｈ
，ｍ），６．１９（２Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｍ），１２．３７（１Ｈ，ｂ
ｒ ｓ）。
【０１１５】 Ｓ工程：（２Ｓ）−２［（３−エキソ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ビシ
クロ［２．２．１］−ヘプタ−５−エン−２−エキソ−カルボニル）−アミノ］
酪酸−ｔ−ブチルエステル ３−エキソ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノビシクロ［２．２．１］−ヘプタ
−５−エン−２−エキソ−カルボン酸（７２８ｍｇ，２．８７ｍｍｏｌ）、（２
Ｓ）−２−アミノ酪酸−ｔ−ブチルエステルヒドロクロリド（６１９ｍｇ，３．
１６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４０９ｍｇ，３．１６ｍｍｏｌ
）、ＨＯＢｔ（４１５ｍｇ，３．１６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３８６ｍｇ，
３．１６ｍｍｏｌ）の攪拌混合物ならびに無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）を０℃まで冷
却し、次いでＥＤＣ（６０６ｍｇ，３．１６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を
室温まで温め１６時間放置し、次いで減圧下で濃縮した。この残渣をフラッシュ
クロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％ 酢酸エチル）で精製し、副表題化合
物を白色固体（１．１１６ｇ，９８％）として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ ＣＤＣ１３）δ ０．８９−０．９４（３Ｈ，ｍ），１．４２−１．５４（
１０Ｈ，ｍ），１．６４−１．９６（２Ｈ，ｍ），２．１３−２．１５（１Ｈ，
ｍ），２．３５−２．３９（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．７４（ｌＨ，ｍ），２
．８８−２．９３（１Ｈ，ｍ），３．８４−３．９５（１Ｈ，ｍ），４．３７−
４．４７（１Ｈ，ｍ），５．４４−５．８４（１Ｈ，２ｄ），６．１４−６．２
３（３Ｈ，ｍ）。
【０１１６】 Ｔ工程：（２Ｓ）−２［（３−エキソ−アミノ−ビシクロ［２．２．１］−ヘ
プタ−５−エン−２エキソ−カルボニル）−アミノ］酪酸−ｔ−ブチルエステル （２Ｓ）−２［（３−エキソ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ビシク
ロ［２．２．１］−ヘプタ−５−エン−２−エキソ−カルボニル）−アミノ］酪
酸ｔｅｒ−ブチルエステル（１．０４６ｇ，２．６５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（
２．５ｍＬ）溶液に、酢酸エチル（１０ｍＬ）中の２Ｍ ＨＣｌを添加した。反
応系を室温で４時間攪拌し、次いで水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブライン
で洗浄した。あわせた水層を、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を、乾燥し（
ＭｇＳＯ４）、濾過し、そしてエバポレートして副題の化合物を無色油（６７７
ｍｇ、８７％）として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣ１３）δ ０
．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．５），１．４８−１．４９（９Ｈ，ｍ），１．５５
（１Ｈ，ｍ），１．６４１．９４（４Ｈ，ｍ），２．１４−２．２０（１Ｈ，
ｍ），２．２８−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．５９−２．６１（１Ｈ，ｍ），２
．９４−２．９８（１Ｈ，ｍ），３．１７−３．２１（１Ｈ，ｍ），４．４６４
．５２（１Ｈ，ｍ），６．１９（２Ｈ，ｍ），６．４３−６．５４（１Ｈ，２ｄ
）。
【０１１７】 工程Ｕ：（２Ｓ）−２（６−オキソ−６Ｈ−ピリミジン−１−イル）−酪酸ｔ
ｅｒｔ−ブチルエステル （２Ｓ）−２［（３−エキソ−アミノ−ビシクロ［２．２．１］−ヘプタ−５
−エン−２−エキソ−カルボニル）−アミノ］酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（
６５５ｍｇ，２．２２ｍｍｏｌ）のキシレン（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルオ
ルトホルメート（９８９ｍｇ、６．６７ｍｍｏｌ）を添加し、そして個の反応混
合物を一晩攪拌した。溶媒をエバポレートし、そして残渣をフラッシュクロマト
グラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ５０／５０）で精製して副題の化合物を無
色粘性油（３８０ｍｇ、７２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ Ｃ
ＤＣｌ３）δ ０．９８（３Ｈ，ｔ），１．４７（９Ｈ，ｍ），１．９８（１Ｈ
，ｍ），２．２８（１Ｈ，ｍ），５．２５（１Ｈ，ｄｄ），６．４７（１Ｈ，ｄ
），７．９０（１Ｈ，ｄ），８．１４（１Ｈ，ｓ）。
【０１１８】 ５−フルオロ−４−オキソ−３−［（２Ｓ）−２−（６−オキソ−６Ｈ−ピリ
ミジン−１−イル）−ブチリルアミノ］−ペンタン酸を、上記の化合物から、工
程Ｏおよび次いで工程Ｃ〜Ｅで上記される手順と同様の手順を使用して調製した
。 ＩＲ（固体）１７１７，１６６５，１５２７，１３６５，１２４１，１１５５，
８４１．１７７５，１７２７，１６６５，１５５１，１４１７，１１８８，１１
３６，１０５５ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８
０．７７−０．８１（３Ｈ，ｍ），１．９６−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．５７
−２．８６（２Ｈ，ｍ），４．２８−４．６６（１．５Ｈ，ｍ），５．０６−５
．４０（２．５Ｈ，ｍ），６．４１−６．４５（１Ｈ，ｍ），７．９３−７．９
５（１Ｈ，ｍ），８．４７−８．５０（１Ｈ，ｍ），８．７１−９．０２（１Ｈ
，ｍ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ −７５．４（ｓ
，ＴＦＡ塩），−２２６．７（ｔ），−２２６．８（ｔ），−２３０．４（ｔ）
，−２３１．２（ｔ），−２３２．７（ｔ），−２３２．８（ｔ）；１３Ｃ Ｎ
ＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．５／１０．６，２３．７／２
３．９，３４．６／３４．７，５２．３／５２．５，５７．６／５８．１，８４
．３／／８４．４，１１４．７／１１４．８，１５１．９／１５３．２，１５３
．３／１５３．４，１６０．５／１６０．５，１６９．６／１６９．７，１７１
．９／１７２．０，２０２．５／２０２．６。
【０１１９】 （実施例２６）
【０１２０】
【化６８】 （３Ｓ）−４−オキソ−３−［（２Ｓ）−２−（４−オキソ−４Ｈ−キナゾリ
ン−３−イル）−ブチリルアミノ］−ブタン酸（１Ｃ−１２）を、（２Ｓ）−２
−（４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ブタン酸（１１１．１ｍｇ、
０．４９ｍｍｏｌ）［２−アジドベンゾイルクロリドおよび塩酸２−アミノ酪酸
ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、工程Ｌ〜Ｏに記載した方法と類似した方法を用
いて調製した］および（２ＲＳ，３Ｓ）−アリルオキシカルボニルアミノ−２−
ベンジルオキシ−５−オキソテトラヒドロフラン（１５３．３ｍｇ、０．５３ｍ
ｍｏｌ）から、Ｖｅｒｔｅｘの特許ＷＯ９７／２２６１９に記載される方法に従
って調製した。表題化合物を、オフホワイトの固体（最終的な２工程に関して４
５．５ｍｇ、２９％）として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）
δ０．９５−１．１５（３Ｈ，ｍ）、２．００−２．３８（２Ｈ，ｍ）、２．４
５−２．９０（２Ｈ，ｍ）、４．２５−４．４５（１Ｈ，ｍ）、４．５０−４．
８０（１Ｈ，ｍ）、５．４０−５．７５（１Ｈ，ｍ）、７．７５−７．９０（１
Ｈ，ｍ）、８．００−８．１２（１Ｈ，ｍ）、８．３２−８．４４（１Ｈ，ｍ）
、９．３０−９．６５（１Ｈ，ｍ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｏ
Ｄ）δ１１．０５／１１．４８、２５．３８／２６．７９／２６．８５／２７．
、３４．９８／３５．２１／３５．４６、５０．２１／５０．６１／５２．９５
／５３．０４／５３．２２／５３．３０、６０．０６／６０．４０／６０．４６
、９８．５１／９８．７３／９８．８０、１０６．１９／１０６．４６、１２１
．５４、１２１．８４／１２１．９２／１２１．９９、１２９．２９／１２９．
５９、１３１．０４／１３１．３１、１３８．３３、１３９．５０／１３９．５
８、１５９．９２／１６０．０１、１７０．２８／１７０．４０、１７３．６６
。
【０１２１】 （実施例２７） （５−フルオロ−４−オキソ−３−［（２Ｓ）−２−［１−（３−クロロベン
ジル）−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−３−
メチル−ブチリルアミノ］−ペンタン酸（１Ｄ−１））
【０１２２】
【化６９】 （工程Ｖ：（２Ｓ）−３−メチル−２−（２−ニトロ−ベンジルアミノ）−酪
酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル） ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の塩酸バリンｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５ｇ、
７．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２．０９ｍＬ、１５ｍｍｏｌ
）を添加し、続いて１０分後に塩化２−ニトロベンジル（１．２２７ｇ、７．１
５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を還流下で２０時間攪拌し、その
後これをエバポレートした。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ガソリン
／酢酸エチル、８５／１５）によって精製して、副題の化合物を無色のオイル（
１．７５３ｇ、８０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３ ）δ ０．９３（６Ｈ，ｍ）、１．４８（９Ｈ，ｓ）、１．８３−１．９６（２
Ｈ，ｍ）、２．８２（１Ｈ，ｄ）、３．９２（１Ｈ，ｄ）、４．１１（１Ｈ，ｄ
）、７．３９（１Ｈ，ｔ）、７．５７（１Ｈ，ｔ）、７．６５（１Ｈ，ｄ）、７
．８９（１Ｈ，ｄ）。
【０１２３】 （工程Ｗ：（２Ｓ）−２−（２−アミノ−ベンジルアミノ）−３−メチル−酪
酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル） ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の（２Ｓ）−３−メチル−２−（２−ニトロ−ベンジ
ルアミノ）−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７５３ｇ、５．６８ｍｍｏｌ
）の溶液にラネーニッケル（１．３ｍＬ）を添加し、そして反応混合物に、バル
ーン圧力下で２時間水素添加した。触媒を濾過し、そして濾液をエバポレーショ
ンして副題化合物を黄色オイルとして得た（１．５７３ｇ、１００％）。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３）δ ０．８１−０．９０（６Ｈ，ｍ）、１
．５５（９Ｈ，ｓ）、１．９０（１Ｈ，ｍ）、２．８９（１Ｈ，ｄ）、３．６２
（１Ｈ，ｄ）、３．８６（１Ｈ，ｄ）、４．６８（２Ｈ，ｖｂｒ ｓ）、６．６
８（２Ｈ，ｍ）、７．０２（１Ｈ，ｄ）、７．１３（１Ｈ，ｔ）。
【０１２４】 （工程Ｘ：（２Ｓ）−３−メチル−２−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２
Ｈ−キナゾリン−３−イル）−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル） ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−（２−アミノ−ベンジルアミノ）−３
−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５７３ｇ，５．６５ｍｍｏｌ）
の溶液に、カルボニルジイミダゾール（１．００８ｇ，６．２１ｍｍｏｌ）を添
加し、そして反応物を還流下で一晩攪拌した。溶媒をエバポレートし、そして残
渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、５０／５０）によ
って精製して、副題化合物を黄色固体（６６２ｍｇ、３８％）として得た。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３）δ ０．９５（３Ｈ，ｄ）、１．０８（
３Ｈ，ｄ）、１．４９（９Ｈ，ｓ）、２．３２（１Ｈ，ｍ）、４．３９（１Ｈ，
ｄ）、４．６０（１Ｈ，ｄ）、４．７２（１Ｈ，ｄ）、６．８１（１Ｈ，ｄ）、
６．９４（１Ｈ，ｔ）、７．０７（１Ｈ，ｄ）、７．１８（１Ｈ，ｔ）、８．６
８（１Ｈ，ｓ）。
【０１２５】 （工程Ｙ：（２Ｓ）−２−［１−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−１
，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−３−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−
ブチルエステル） ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ）−３−メチル−２−（２−オキソ−１，４
−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（
６３３ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）および臭化３−クロロベンジル（４７０ｍｇ、
２．２９ｍｍｏｌ）の混合物に塩化ナトリウム（７５ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）
を添加し、そして反応混合物を室温で４０時間攪拌した。次いで、この反応物に
飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層
を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そしてエバポレートした。残渣をフラッシュ
クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、７０／３０）によって精製して、
表題化合物を無色のオイル（４７７ｍｇ、５９％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（
４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３）δ ０．９９（３Ｈ，ｄ）、１．０８（３Ｈ，ｄ）
、１．４８（９Ｈ，ｓ）、２．３２（１Ｈ，ｍ）、４．４２（１Ｈ，ｄ）、４．
５９−４．６７（２Ｈ，ｍ）、５．０５−５．１９（２Ｈ，ｍ）、６．６８（１
Ｈ，ｄ）、６．９７（１Ｈ，ｔ）、７．０６−７．２７（６Ｈ，ｍ）。
【０１２６】 ５−フルオロ−４−オキソ−３−［（２Ｓ）−２−［１−（３−クロロベンジ
ル）−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−３−メ
チル−ブチリルアミノ］−ペンタン酸を、工程Ｏに記載される手順と同様の手順
、次いで工程Ｃ〜Ｅに記載される手順と同様の手順を用いて上記化合物から調製
した。ＩＲ（固体）１７３６、１３６５、１２２７、１２１７、１２０３ｃｍ− １ ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ０．８４−０．９７（
６Ｈ，ｍ）、２．３０−２．３３（１Ｈ，ｍ）、２．５４−２．８７（２Ｈ，ｍ
）、４．３９−５．２４（８Ｈ，ｍ）、６．７３−６．７８（１Ｈ，ｍ）、６．
９３−６．９７（１Ｈ，ｍ）、７．１１−７．３５（６Ｈ，ｍ）、８．２１−８
．７６（１Ｈ，ｍ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−２
３２．２（ｔ）、−２３２．８（ｔ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）δ １９．４／１９．５、２６．１／２６．４、３４．６／３４．８
、４３．８、４５．６／４５．７、５１．８／５２．０、６２．７／６３．１、
８４．１／８４．３、１１３．６、１２１．３／１２１．４、１２２．４／１２
２．５、１２５．３、１２６．１、１２６．６、１２７．１、１２８．２、１３
０．７、１３３．５、１３７．９／１３８．０、１４１．０／１４１．０、１５
５．５／１５５．７、１７０．８、１７２．０／１７２．０、２０２．６／２０
２．９。
【０１２７】 本発明の化合物は、カスパーゼを阻害するように設計される。それゆえ、本発
明の化合物は、アポトーシスをそれらが阻害する能力、ＩＬ−１βの放出、また
はカスパーゼ活性について直接アッセイされ得る。各々の活性についてのアッセ
イは当該分野で公知であり、そして以下で、試験の節に詳細に記載される。
【０１２８】 別の実施形態に従って、本発明は、上記のとおりの、本発明の化合物または薬
学的に受容可能なその塩、および薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物を提
供する。
【０１２９】 本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩がこれらの組成物において利用される
場合、これらの塩は好ましくは、無機または有機の酸および塩基から誘導される
。このような酸の塩に含まれるのは、以下のものである：酢酸塩、アジピン酸塩
、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸
水素塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シク
ロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸塩（ｄｉｇｌｕｃｏｎａｔｅ）、ドデシ
ル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリ
ン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸、ヘキサン酸、塩酸塩、臭化水素酸、ヨウ化水
素酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスル
ホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモエー
ト、ペクチン酸、過硫酸塩、３−フェニルピロピオン酸、ピクリン酸塩、ピバレ
ート、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレートお
よびウンデカン酸塩。塩基の塩としては、以下が含まれる：アンモニウム塩、ア
ルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩
（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基との塩（例えば、ジ
シクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）、およびアミノ酸（例
えば、アルギニン、リジン）との塩など。
【０１３０】 また、塩基性窒素含有基は、以下のような薬剤で四級化され得る：低級アルキ
ルハライド（例えば、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピルおよび塩化ブチル
、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピルおよび臭化ブチル、ならびにヨウ化メ
チル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピルおよびヨウ化ブチル）；硫酸ジアルキル（
例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルおよび硫酸ジアミル）、長
鎖ハライド（例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ミリスチルおよび塩化ス
テアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチルおよび臭化ステアリル、
ならびにヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ミリスチルおよびヨウ化ステア
リル）、アラルキルハライド（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）な
ど。水または油に可溶性または分散性の産物がこのようにして得られる。
【０１３１】 本発明の組成物および方法において利用される化合物はまた、適切な官能基を
付加して選択的生物学的特性を増強することによって改変され得る。このような
改変は当該分野で公知であり、そして所定の生物学的系（例えば、血液、リンパ
系、中枢神経系）への生物学的浸透を増大させ、経口アベイラビリティーを増大
させ、注射による投与を可能にするように溶解度を増大させ、代謝を変更し、そ
して排出速度を変更する改変を包含する。
【０１３２】 これらの組成物において用いられ得る薬学的に受容可能なキャリアとしては、
イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク
質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、ホスフェート、グリシ
ン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム）、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合
物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、
リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩）、コロイド状ケイ酸、三ケイ酸
マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレン
グリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワッ
クス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレング
リコールおよび羊毛脂が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１３３】 好ましい実施形態に従って、本発明の組成物は、薬学的投与のために哺乳動物
（好ましくはヒト）へと処方される。
【０１３４】 本発明のこのような薬学的組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーに
よって、表面に、直腸に、鼻腔内に、口内に、膣内に、または移植されたレザバ
を介して投与され得る。用語「非経口的に」は、本明細書中で使用される場合、
皮下、静脈内、筋内、関節内、滑膜内、胸骨下、髄腔内、肝臓内、病変内および
頭蓋内の注射または注入の技術を包含する。好ましくは、組成物は、経口的にま
たは静脈内に投与される。
【０１３５】 本発明の無菌注射可能形態の組成物は、水性または油性の懸濁物であり得る。
これらの懸濁物は、当該分野で公知の技術に従って、適切な分散剤および湿潤剤
ならびに懸濁剤を用いて処方され得る。無菌の注射可能な調製物はまた、無毒性
の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁
物（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液）であり得る。用いられ得る受容
可能なビヒクルおよび溶媒の中でも、水、リンゲル溶液および等張性の塩化ナト
リウム溶液である。さらに、無菌の固定油は、溶媒または懸濁媒体として従来用
いられている。この目的のために、任意の低刺激性固定油（合成モノグリセリド
またはジグリセリドを含む）が用いられ得る。脂肪酸（例えば、オレイン酸およ
びそのグリセリド誘導体）は、天然の薬学的に受容可能な油（例えば、オリーブ
油またはヒマシ油）と同様に、注射可能物質の調製において、特にそれらのポリ
オキシエチル化バージョンにおいて有用である。これらの油の溶液または懸濁物
はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤（例えば、カルボキシメチルセルロ
ースまたは薬学的に受容可能な投薬形態の処方物（エマルジョンおよび懸濁物を
含む）において通常用いられる同様の分散剤）を含み得る。他の通常用いられる
界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎおよび他の乳化剤）または薬学的に
受容可能な個体、液体もしくは他の投薬形態の製造において通常用いられるバイ
オアベイラビリティー増強剤もまた、処方の目的のために用いられ得る。
【０１３６】 本発明の薬学的組成物は、経口的に受容可能な任意の投薬形態（カプセル剤、
錠剤、水性懸濁剤または液剤を含むがこれらに限定されない）で経口投与され得
る。経口用途のための錠剤の場合、通常用いられるキャリアとしては、ラクトー
スおよびコーンスターチが挙げられる。滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシ
ウム）もまた代表的に添加される。カプセル形態における経口投与について、有
用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性
懸濁物が経口用途のために必要とされる場合、活性成分は、乳化剤および懸濁剤
と組み合わされる。所望の場合、特定の甘味料、矯味矯臭剤または着色剤もまた
添加され得る。
【０１３７】 あるいは、本発明の薬学的組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与され
得る。これらは、薬剤を、室温では固体であるが直腸温では液体である、それゆ
え、直腸で融解して薬物を放出する、適切な非刺激性賦形剤と混合することによ
り調製され得る。このような材料としては、ココアバター、蜜蝋およびポリエチ
レングリコールが挙げられる。
【０１３８】 本発明の薬学的組成物はまた、表面投与され得る（特に、処置の標的が、表面
適用によって容易にアクセス可能な領域または器官（眼、皮膚または下部胃腸管
の疾患を含む）を含む場合）。適切な表面処方物は、これらの領域または器官の
各々について容易に調製される。
【０１３９】 下部胃腸管についての表面適用は、直腸坐剤処方物（上記を参照のこと）にお
いて、または適切な浣腸処方物においてもたらされ得る。表面経皮パッチもまた
用いられ得る。
【０１４０】 表面適用について、薬学的組成物は、１以上のキャリア中に懸濁または溶解さ
れた活性成分を含む適切な軟膏中に処方され得る。本発明の化合物の表面投与の
ためのキャリアとしては、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリ
コール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ロウおよび水
が挙げられるがこれらに限定されない。あるいは、薬学的組成物は、１以上の薬
学的に受容可能なキャリア中に懸濁または溶解された活性成分を含む、適切なロ
ーションまたはクリーム中に処方され得る。適切なキャリアとしては、鉱油、モ
ノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステル、ワックス、
セテアリールアルコール（ｃｅｔｅａｒｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）、２−オクチル
ドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるがこれらに限定されな
い。
【０１４１】 眼での使用のためには、薬学的組成物は、塩化ベンザルコニウムのような保存
剤を含んでも含まなくてもよい、ｐＨが調整された等張無菌生理食塩水中に微粉
化された懸濁物として、または好ましくはｐＨが調整された等張生理食塩水中の
溶液として、処方され得る。あるいは、眼での使用のためには、薬学的組成物は
、軟膏（例えば、ワセリン）中に処方され得る。
【０１４２】 本発明の薬学的組成物はまた、鼻腔内エアゾールまたは吸入によって投与され
得る。このような組成物は、薬学的処方物の分野で周知の技術に従って調製され
、そしてベンジルアルコールもしくは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリテ
ィーを増強するための吸収促進剤、フッ化炭化水素および／または他の従来の可
溶化剤もしくは分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製され得る。
【０１４３】 上記の組成物は、以下に関連した治療的適用において特に有用である：ＩＬ−
１媒介性疾患、アポトーシス媒介性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、破壊性骨
障害、増殖性障害、感染性疾患、変性疾患、細胞死に関連した疾患、過剰な飲用
アルコール摂取疾患、ウイルス媒介性疾患、網膜障害、ブドウ膜炎、炎症性腹膜
炎、変形性関節症、膵炎、ぜん息、成人呼吸促進症候群、糸球体腎炎、慢性関節
リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーヴズ病、自
己免疫胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板
減少症、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、ア
トピー性皮膚炎、瘢痕、対宿主性移植片病、器官移植拒絶、熱傷損傷後の器官ア
ポトーシス、骨粗しょう症、白血病および関連障害、脊髄形成異常症候群、多発
性骨髄腫関連骨障害、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カ
ポージ肉腫、多発性骨髄腫、出血性ショック（ｈａｅｍｏｒｒｈａｇｉｃ ｓｈ
ｏｃｋ）、敗血症、敗血症性ショック、熱傷、細菌性赤痢、アルツハイマー病、
パーキンソン病、ハンティングトン病、ケネディ病、プリオン疾患（ｐｒｉｏｎ
ｄｉｓｅａｓｅ）、大脳虚血、てんかん、心筋虚血、急性および慢性の心臓病
、心筋梗塞、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈バイパス移植
、棘筋萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ＨＩＶ関連脳炎、加齢、脱
毛症、発作に起因する神経学的傷害、潰瘍性大腸炎、外傷性脳損傷、脊髄損傷、
Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｇ型肝炎、黄熱病、デング熱、または日本脳炎、種々の形
態の肝臓病、腎臓病、多発性嚢胞腎疾患、Ｈ．ｐｙｌｏｒｉに関連した胃潰瘍お
よび十二指腸潰瘍疾患、ＨＩＶ感染、結核、および髄膜炎。この化合物および組
成物はまた、冠状動脈バイパス移植に関連した合併症を処置するにおいて有用で
ある。上記組成物中に存在する化合物の量は、実施例に記載のいずれかのアッセ
イによって測定された場合に、疾患の重篤度またはカスパーゼ活性および／もし
くは細胞アポトーシスにおいて検出可能な減少を引き起こすに十分な量であるべ
きである。
【０１４４】 別の実施形態に従って、本発明の組成物はさらに、別の治療剤を含み得る。こ
のような薬剤としては、血栓崩壊剤（例えば、組織プラスミノゲン活性化因子お
よびストレプトキナーゼ）が挙げられるが、これに限定されない。第２の薬剤を
使用する場合、第２の薬剤は、別個の投薬形態としてか、または本発明の化合物
または組成物を伴う単一投薬形態としてのいずれかとして投与され得る。
【０１４５】 任意の特定の患者についての特定の投薬量および処置レジメンが、種々の因子
（使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全身的健康状態、性別、食餌、
投与時間、排泄率、薬物の組み合わせ、および処置医の判断、ならびに処置され
ている特定の疾患の重篤度を含む）に依存することもまた、理解されるべきであ
る。活性成分の量はまた、組成物中の特定の化合物および他の治療剤（存在する
場合）に依存する。
【０１４６】 好ましい実施形態では、本発明は、上述の疾患の１つを有する哺乳動物を処置
する方法を提供する。この方法は、この哺乳動物に、上記の薬学的に受容可能な
組成物を投与する工程を包含する。この実施形態では、患者が別の治療剤または
カスパーゼインヒビターを投与される場合には、これらは、単位投薬形態または
別個の投薬形態において、本発明の化合物と共に送達され得る。別個の投薬形態
として投与される場合、他のカスパーゼインヒビターまたは薬剤は、本発明の化
合物を含む薬学的に受容可能な組成物の投与前か、その投与と同時か、またはそ
の投与後に投与され得る。
【０１４７】 本発明がより完全に理解されるように、以下の調製および試験の実施例を示す
。これらの実施例は、例示のみを目的とし、いかようにも、本発明の範囲を制限
するように解釈されるべきではない。
【０１４８】 （実施例２８） （酵素アッセイ） カスパーゼ阻害についてのアッセイは、組換え精製ヒトカスパーゼ−１，−３
，−７または−８による蛍光原基質の切断に基づく。このアッセイは、本質的に
、Ｇａｒｃｉａ−Ｃａｌｖｏら（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３（１９９８）
、３２６０８−３２６１３）によって報告された方法と同じ方法において、各酵
素に特異的な基質を使用して行われる。カスパーゼ−１についての基質は、アセ
チル−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ−アミノ−４−メチルクマリンである。
カスパーゼ−３，−７および−８についての基質は、アセチル−Ａｓｐ−Ｇｌｕ
−Ｖａｌ−Ａｓｐ−アミノ−４−メチルクマリンである。
【０１４９】 観察された特定のインヒビター濃度での酵素不活性化速度（ｋｏｂｓ）は、非
線形最小２乗法分析コンピュータープログラム（ＰＲＩＳＭ ２．０；Ｇｒａｐ
ｈＰａｄ ｓｏｆｔｗａｒｅ）を使用して、Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙら（Ｂｉｏｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ ３３（１９９４）、３９４３−３９３９）によって導き出さ
れた方程式に、このデータを直接当てはめることによって計算する。二次的な速
度定数であるｋｉｎａｃｔを得るために、ｋｏｂｓ値を、それらの個々のインヒ
ビター濃度に対してプロットし、その後、ｋｉｎａｃｔ値を、コンピューター化
された線形回帰によって計算する。
【０１５０】 表８は、上記の方法によって決定された場合の、選択された本発明の化合物に
ついてのカスパーゼ−１活性の阻害を示す。
【０１５１】
【表１４】 表９は、上記の方法によって決定された場合の、選択された本発明の化合物に
ついてのカスパーゼ−３活性の阻害を示す。
【０１５２】
【表１５】 表１０は、上記の方法によって決定された場合の、選択された本発明の化合物
についてのカスパーゼ−７および−８の活性の阻害を示す。
【０１５３】
【表１６】 （実施例２９） （末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）の混合集団からのＩＬ−１β分泌の阻害） カスパーゼ−１によるプレ−ＩＬ−１βのプロセシングは、種々の細胞供給源
を使用する細胞培養において測定され得る。健常ドナーから得られるヒトＰＢＭ
Ｃは、多くのクラスの生理的刺激因子に応答して一定範囲のインターロイキンお
よびサイトカインを産生する、リンパ球と単核細胞との混合集団を提供する。
【０１５４】 （実験手順） 試験化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、Ｓｉｇｍａ ＃Ｄ−２６５
０）中の溶解して、１００ｍＭのストック溶液を与える。これを、１０％熱非働
化ＦＣＳ（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ ＃１００９９−１４１）、２ｍＭ Ｌ−グルタ
ミン（Ｓｉｇｍａ、＃Ｇ−７５１３）、１００Ｕのペニシリン、および１００μ
ｇ／ｍｌのストレプトマイシン（Ｓｉｇｍａ、＃Ｐ−７５３９）を含有するＲＰ
ＭＩからなる完全培地に希釈する。試験化合物の最終濃度の範囲は、８回の希釈
工程に対して、１００μＭ〜６ｎＭである。試験化合物の最高濃度は、このアッ
セイにおける０．１％ＤＭＳＯと等しい。
【０１５５】 ヒトＰＢＭＣを、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ白血球分離媒体（Ａｍｅｒｓｈａ
ｍ、＃１７−１４４０−０２）における遠心分離を使用して、血液銀行から得た
バフィコートから単離する。この細胞性アッセイを、滅菌９６ウェル平底プレー
ト（Ｎｕｎｃ）において実施する。各ウェルは、最終濃度５０ｎｇ／ｍｌにおい
て、１００μｌの細胞懸濁物、１×１０５細胞、５０μｌの化合物希釈物、およ
び５０μｌのＬＰＳ（Ｓｉｇｍａ、＃Ｌ−３０１２）を含む。コントロールは、
細胞＋／−ＬＰＳ刺激および化合物と同様に希釈されたＤＭＳＯの段階希釈物か
らなる。このプレートを、５％ＣＯ２および９５％加湿雰囲気中で、３７℃にて
１６〜１８時間インキュベートする。
【０１５６】 １６〜１８時間後、このプレートを１８℃にて１５分間１００×ｇで遠心分離
した後に、上清を収集し、そしてそのＩＬ−１β含量についてアッセイする。上
清中の成熟ＩＬ−１βの測定を、製造業者の指示書に従ってＱｕａｎｔｉｋｉｎ
ｅキット（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して実施する。約６００〜１５００
ｐｇ／ｍｌの成熟ＩＬ−１βレベルが、ポジティブコントロールウェル中のＰＢ
ＭＣについて観察される。
【０１５７】 この化合物の阻害性強度は、ＩＣ５０値によって表され得る。ＩＣ５０値は、
ポジティブコントロールと比較した場合に、５０％の成熟ＩＬ−１βが上清中に
検出されるインヒビター濃度である。表１１は、上記の方法によって決定された
場合の、選択された本発明の化合物についての末梢血単核細胞からのＩＬ−１β
分泌の阻害を示す。
【０１５８】
【表１７】 （実施例３０） （抗Ｆａｓ誘導性アポトーシスアッセイ） 細胞性アポトーシスは、Ｆａｓリガンド（ＦａｓＬ）のそのレセプター（ＣＤ
９５（Ｆａｓ））への結合によって誘導され得る。ＣＤ９５は、カスパーゼ酵素
カスケードの活性化を介して細胞においてアポトーシスを誘発し得る関連レセプ
ター（死レセプター（ｄｅａｔｈ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）として公知）のファミリ
ーの１つである。このプロセスは、ＣＤ９５レセプター−リガンド複合体の細胞
質ドメインへのアダプター分子ＦＡＤＤ／ＭＯＲＴ−１の結合によって開始され
る。次いで、カスパーゼ−８はＦＡＤＤを結合し、そして活性となり、下流のカ
スパーゼの活性化および以後の細胞性アポトーシスに関するカスパーゼ事象をｓ
開始させる。アポトーシスはまた、細胞表面ＣＤ９５を架橋するために、Ｆａｓ
Ｌではなく抗体を使用して、ＣＤ９５を発現する細胞（例えば、Ｊｕｒｋａｔ
Ｅ６．１ Ｔ細胞リンパ腫細胞株）において誘導され得る。抗Ｆａｓ誘導性アポ
トーシスはまた、カスパーゼ−８の活性化を通して誘発される。これは、カスパ
ーゼ−８媒介性アポトーシス経路を阻害する化合物をスクリーニングするための
細胞ベースのアッセイの基礎を提供する。
【０１５９】 （実験手順） Ｊｕｒｋａｔ Ｅ６．１細胞を、ＲＰＭＩ−１６４０（Ｓｉｇｍａ Ｎｏ）＋
１０％ウシ胎仔（ｆｏｅｔａｌ）血清（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ Ｎｏ．１００９９
−１４１）＋２ｍＭ Ｌ−グルタミン（Ｓｉｇｍａ Ｎｏ．Ｇ−７５１３）から
構成される完全培地において培養する。この細胞を、対数増殖期に収集する。１
００ｍｌの細胞（５〜８×１０５細胞／ｍｌ）を、滅菌した５０ｍｌ Ｆａｌｃ
ｏｎ遠心管に移し、そして室温にて１００×ｇで５分間遠心分離する。上清を取
り除き、そして合わせたペレットを２５ｍｌの完全培地中に再懸濁する。細胞を
計数し、そして密度を、完全培地で２×１０６細胞／ｍｌに調整する。
【０１６０】 試験化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（Ｓｉｇｍａ Ｎｏ．Ｄ−
２６５０）中の溶解して、１００ｍＭのストック溶液を与える。これを、完全培
地中で４００μＭに希釈し、次いで、９６ウェルプレート中で段階希釈し、次い
で、細胞アッセイプレートに添加する。
【０１６１】 １００μｌの細胞懸濁物（２×１０６細胞）を、滅菌した９６ウェル丸底クラ
スタープレート（Ｃｏｓｔａｒ Ｎｏ．３７９０）の各ウェルに添加する。適切
の希釈した５０μｌの化合物溶液および最終濃度１０ｎｇ／ｍｌの５０μｌの抗
Ｆａｓ抗体（クローンＣＨ−１１（Ｋａｍｉｙａ Ｎｏ．ＭＣ−０６０））を、
このウェルに添加する。コントロールウェルは、抗体を含まず、化合物を含まな
いが、ビヒクルコントロールとしてのＤＭＳＯの段階希釈物は含むように設定す
る。このプレートを、５％ＣＯ２および９５％湿度で、３７℃にて１６〜１８時
間インキュベートする。
【０１６２】 細胞のアポトーシスを、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｍａｎｎｈｅｉｍ Ｎｏ．１
５４４ ６７５からの「Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ａｓｓａ
ｙ」を使用して、ＤＮＡ断片化の定量によって測定する。１６〜１８時間のイン
キュベーション後、このアッセイプレートを、室温にて５分間１００×ｇで遠心
分離する。１５０μｌの上清を除去し、そして１５０μｌの新鮮完全培地で置換
する。次いで、細胞を収集し、このアッセイキットにおいて供給された２００μ
ｌの溶解緩衝液を、各ウェルに添加する。この細胞を粉砕して、完全な溶解を保
証し、そして４℃にて３０分間インキュベートする。次いで、このプレートを、
１９００×ｇにて１０分間遠心分離し、そして上清を、提供されたインキュベー
ション緩衝液中で１：２０に希釈する。次いで、１００μｌのこの溶液を、この
キットで供給された製造業者の指示書に正確に従って、アッセイする。ＯＤ４０ ５ ｎｍを、ＳＰＥＣＴＲＡｍａｘ Ｐｌｕｓ ｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ（Ｍｏ
ｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）における最終基質の添加から２０分後に測定
する。ＯＤ４０５ｎｍを、化合物濃度に対してプロットし、そして化合物につい
てのＩＣ５０値を、４つのパラメーターフィットオプション（ｐａｒａｍｅｔｅ
ｒ ｆｉｔ ｏｐｔｉｏｎ）を用いて、カーブフィッティングプログラムＳＯＦ
Ｔｍａｘ Ｐｒｏ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して算出する
。
【０１６３】 表１２は、ＦＡＳ誘導性アポトーシスアッセイにおける、選択された本発明の
化合物の活性の結果を示す。
【０１６４】
【表１８】 本発明者らは、本発明の多数の実施形態を記載したが、本発明者らの基本型の
実施例が改変されて、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供
し得ることは明らかである。従って、本発明の範囲が、例として表された特定の
実施形態によってではなく、添付の特許請求の範囲によって限定されることが理
解される。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１４年３月４日（２００２．３．４）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
【化１４】 の化合物に至り、ここでＲ１は、水素または種々の基であり、Ｒ２は、水素、メ
チルまたはエチルであり、Ｒ３は、アルキル、フェニル、またはフェナルキル（
ｐｈｅｎａｌｋｙｌ）であり、そしてＲ４は、種々の基である。 ＷＯ９８／１６５０２は、インターロイキン−１Ｂ変換酵素のアスパラギン酸
エステルインヒビターを開示する。ＷＯ９８／１６５０５は、インターロイキン
−１Ｂ変換酵素を阻害するスルホンアミド誘導体を開示する。ＷＯ９６／４０６
４７は、α−（１，３−ジカルボニルエノールエーテル）メチルケトンをシステ
インプロテアーゼインヒビターとして開示する。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６４】
【表１８】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/472 Ａ６１Ｋ 31/472 ４Ｃ０８６ 31/513 31/513 ４Ｃ２０４ 31/517 31/517 31/519 31/519 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 1/04 1/04 1/16 1/16 1/18 1/18 3/10 3/10 5/14 5/14 7/00 7/00 7/06 7/06 9/00 9/00 9/04 9/04 9/10 9/10 11/00 11/00 11/06 11/06 13/12 13/12 17/00 17/00 17/02 17/02 17/06 17/06 17/14 17/14 19/00 19/00 19/02 19/02 19/08 19/08 19/10 19/10 21/00 21/00 21/04 21/04 25/00 25/00 25/14 25/14 25/16 25/16 25/28 25/28 25/32 25/32 27/02 27/02 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/00 31/00 31/04 31/04 31/12 31/12 31/18 31/18 35/00 35/00 35/02 35/02 37/02 37/02 Ｃ０７Ｄ 209/48 Ｃ０７Ｄ 213/64 213/64 215/22 215/22 217/24 217/24 239/36 239/36 239/80 239/80 239/90 239/90 471/04 １１３ 471/04 １１３ 495/04 １０５Ｚ 495/04 １０５ Ｃ０７Ｍ 7:00 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｄ 209/48 Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ゴレック， ジュリアン イギリス国 エスエヌ６ ８エルエス ウ ィルトシャイアー， アッシュベリー， スウィンドン， チャペル レーン， マ ナー ファーム ８ (72)発明者 チャリフソン， ポール アメリカ合衆国 マサチューセッツ 01701， フラミンガム， ダートマウス ロード ７， バーテックス ファーマ シューティカルズ インコーポレイテッド (72)発明者 シャリエ， ジャン−ダマン イギリス国 シーブイ47 ２ピーゼット ウィルトシャイアー， サウザン， ビシ ョップス イッチントン， ザ スピンニ ー ２， バーテックス ファーマシュー ティカルズ インコーポレイテッド (72)発明者 ビンチ， ハーリー イギリス国 オーエックス11 ０エルキュ ー オックスフォードシャイアー， オク シオン， ハーウェル， オーカード ウ ェイ ２， バーテックス ファーマシュ ーティカルズ インコーポレイテッド Ｆターム(参考） 4C031 EA15 4C034 AM06 4C055 AA04 AA13 BA02 BA42 CA01 DA01 4C065 AA05 BB09 CC01 DD02 EE02 JJ04 KK01 LL01 PP01 QQ05 4C071 AA01 BB01 CC02 CC21 DD40 EE13 FF05 GG06 HH08 KK11 LL01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC10 BC11 BC17 BC28 BC30 BC42 BC46 CB09 CB26 GA16 MA01 MA02 MA04 NA14 ZA02 ZA06 ZA16 ZA33 ZA36 ZA45 ZA51 ZA55 ZA59 ZA66 ZA70 ZA75 ZA81 ZA89 ZA92 ZA94 ZA96 ZA97 ZB07 ZB11 ZB15 ZB26 ZB32 ZB33 ZB35 ZC06 ZC35 ZC39 ZC55 ZC61 4C204 BB01 CB04 DB30 EB02 EB03 FB24 GB01

Claims (32)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 の化合物であって、 ここでＲ１は水素、ＣＮ、ＣＨＮ２、Ｒ、または−ＣＨ２Ｙであり； Ｒは、脂肪族基、置換脂肪族基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基
    、置換アラルキル基、非芳香族複素環式基または置換非芳香族複素環式基であり
    ； Ｙは、電気陰性脱離基、または−ＯＲ、−ＳＲ、−ＯＣ＝Ｏ（Ｒ）、もしくは
    −ＯＰＯ（Ｒ８）（Ｒ９）であり； Ｒ８およびＲ９は、独立してＲまたはＯＲから選択され； Ｒ２は、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、またはエステル、アミド、もしくはその
    等配電子体であり； Ｒ３は、水素またはＣ１〜６直鎖アルキルもしくはＣ１〜６分岐鎖アルキルで
    あり； Ａ環は、０〜２の二重結合を含み、そして必要に応じて、０〜３個のヘテロ原
    子を含む飽和または不飽和の５〜７員環に縮合され； Ａ環中のＸ１およびＸ３は、独立して窒素または炭素から選択され、そしてＸ ２ は、原子価結合、酸素、イオウ、窒素または炭素から選択され、ここで適切な
    原子価を有する任意のＸが置換基を有し得； Ａ環（存在する場合、縮合環を含む）中の適切な原子価を有する各炭素は、独
    立して、水素、ハロ、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ、
    Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ）２、ＮＲＣＯＲ、
    ＮＨＣＯ２Ｒ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮ（Ｒ）２、Ｓ
    （Ｏ）２Ｒ、ＳＯＮＨ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ２ＮＨＲ、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ、＝Ｏ
    、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ、＝ＮＮＲ２、＝Ｎ−ＯＲ、＝ＮＮＨＣＯＲ、＝ＮＮＨＣＯ ２ Ｒ、＝ＮＮＨＳＯ２Ｒ、または＝ＮＲで置換され； Ａ環中の各置換可能な窒素は、水素、Ｒ、ＣＯＲ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ、またはＣＯ ２ Ｒで置換され； 但し、Ｘ３が炭素の場合、Ｘ３上の置換基は、窒素以外の原子に結合され； 但し、Ａ環中の少なくとも１つのＸは、窒素であり；そして さらに、但し： （ｉ）Ｒ２がＣＯＯＨであり、Ｘ２がＣＨ２であり、かつＲ１がＣＨ２Ｙである
    場合、Ｙは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒではなく； （ｉｉ）Ｒ２がＣＯＯＨであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｒ３がＨであり、かつＲ１ がＲである場合、Ｒは−ＣＨ２ＮＨＳＯ２−（アルキル）または−ＣＨ２ＮＨＳ
    Ｏ２−（シクロアルキル）ではない、 化合物。
  2. 【請求項２】 Ｒ２が、ＣＯ２Ｈまたはエステル、アミド、もしくはカルボ
    ン酸等配電子体である、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ１がＣＨ２Ｙであり、そしてＹがＦ、ＯＲ、ＳＲ、または
    −ＯＣ＝Ｏ（Ｒ）である、請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ３が水素またはＣ１〜３アルキルである、請求項３に記載
    の化合物。
  5. 【請求項５】 以下の式ＩＡ： 【化２】 の化合物であって、 ここで、Ｒ１は、水素、ＣＮ、ＣＨＮ２、Ｒ、−ＣＨ２Ｙであり； Ｒは、脂肪族基、置換脂肪族基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基
    、置換アラルキル基、非芳香族複素環式基または置換非芳香族複素環式基であり
    ； Ｙは、電気陰性脱離基、または−ＯＲ、−ＳＲ、−ＯＣ＝Ｏ（Ｒ）、もしくは
    −ＯＰＯ（Ｒ８）（Ｒ９）であり； Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立してＲまたはＯＲから選択され； Ｒ２は、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、またはエステル、アミド、もしくはその
    等配電子体であり； Ｒ３は、水素またはＣ１〜６直鎖アルキルもしくはＣ１〜６分岐鎖アルキルで
    あり； Ｒ４〜Ｒ６のそれぞれは、独立して水素、ハロ、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、アリール、
    置換アリール、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＲ
    、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ）２、ＮＲＣＯＲ、ＮＨＣＯ２Ｒ、ＣＯ２Ｒ
    、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮ（Ｒ）２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ、ＳＯＮＨ２ 、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ２ＮＨＲ、またはＮＨＳ（Ｏ）２Ｒから選択され；そして Ｒ７は、水素、ハロ、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、アリール、置換アリール、ＯＨ、ＣＮ
    、ＣＯ２Ｒ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮ（Ｒ）２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ、
    ＳＯＮＨ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ、またはＳＯ２ＮＨＲから選択される、 化合物。
  6. 【請求項６】 請求項５に記載の化合物であって、ここでＲ１はＣＨ２Ｙで
    あり、そしてＹはＦ、−ＯＲ、−ＳＲ、または−ＯＣ＝Ｏ（Ｒ）であり；Ｒ２は
    、ＣＯ２Ｈまたはエステル、アミドもしくはその等配電子体であり；Ｒ３は、水
    素またはＣ１〜３アルキルであり；Ｒ４〜Ｒ６のそれぞれは、独立して水素、Ｒ
    、フェニルまたは置換フェニルから選択され；そしてＲ７は、水素、Ｒ，フェニ
    ルまたは置換フェニルである、化合物。
  7. 【請求項７】 以下の式ＩＢ： 【化３】 の化合物であって、 ここで、Ｒ１は、水素、ＣＮ、ＣＨＮ２、Ｒ、−ＣＨ２Ｙであり； Ｒは、脂肪族基、置換脂肪族基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基
    、置換アラルキル基、非芳香族複素環式基または置換非芳香族複素環式基であり
    ； Ｙは、電気陰性脱離基、または＝ＯＲ、−ＳＲ、−ＯＣ＝Ｏ（Ｒ）、もしくは
    −ＯＰＯ（Ｒ８）（Ｒ９）であり； Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立してＲまたはＯＲから選択され； Ｒ２は、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、またはエステル、アミド、もしくはその
    等配電子体であり； Ｒ３は、水素またはＣ１〜６直鎖アルキルもしくはＣ１〜６分岐鎖アルキルで
    あり； Ｒ６は、水素、ハロ、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、アリール、置換アリール、ＯＨ、ＮＯ ２ 、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣ
    ＯＮ（Ｒ）２、ＮＲＣＯＲ、ＮＨＣＯ２Ｒ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＲ、ＣＯ
    ＮＨＲ、ＣＯＮ（Ｒ）２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ、ＳＯＮＨ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ２ＮＨ
    Ｒ、またはＮＨＳ（Ｏ）２Ｒから選択され；そして Ｒ７は、水素、ハロ、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、アリール、置換アリール、ＯＨ、ＣＮ
    、ＣＯ２Ｒ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮ（Ｒ）２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ、
    ＳＯＮＨ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ、またはＳＯ２ＮＨＲから選択される、 化合物。
  8. 【請求項８】 請求項７に記載の化合物であって、ここでＲ１は、ＣＨ２Ｙ
    であり、そしてＹはＦ、−ＯＲ、−ＳＲ、または−ＯＣ＝Ｏ（Ｒ）であり；Ｒ２ は、ＣＯ２Ｈまたはエステル、アミドもしくはその等配電子体であり；Ｒ３は、
    水素またはＣ１〜３アルキルであり、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ水素である、化
    合物。
  9. 【請求項９】 以下の式ＩＣ： 【化４】 の化合物であって、 ここで、Ｒ１は、水素、ＣＮ、ＣＨＮ２、Ｒ、−ＣＨ２Ｙであり； Ｒは、脂肪族基、置換脂肪族基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基
    、置換アラルキル基、非芳香族複素環式基または置換非芳香族複素環式基であり
    ； Ｙは、電気陰性脱離基、または−ＯＲ、−ＳＲ、−ＯＣ＝Ｏ（Ｒ）、もしくは
    −ＯＰＯ（Ｒ８）（Ｒ９）であり； Ｒ８およびＲ９は、独立してＲまたはＯＲから選択され； Ｒ２は、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、またはエステル、アミド、もしくはその
    等配電子体であり； Ｒ３は、水素またはＣ１〜６直鎖アルキルもしくはＣ１〜６分岐鎖アルキルで
    あり； Ｘ２は、原子価結合、酸素、イオウ、窒素または炭素から選択され； Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、アリー
    ル、置換アリール、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣ
    ＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ）２、ＮＲＣＯＲ、ＮＨＣＯ２Ｒ、ＣＯ ２ Ｒ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮ（Ｒ）２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ、ＳＯＮ
    Ｈ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ２ＮＨＲ、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ
    、＝ＮＮＲ２、＝Ｎ−ＯＲ、＝ＮＮＨＣＯＲ、＝ＮＮＨＣＯ２Ｒ、＝ＮＮＨＳＯ ２ Ｒ、または＝ＮＲから選択され； 但し： （ｉ）Ｒ２がＣＯＯＨであり、Ｘ２がＣＨであり、かつＲ１がＣＨ２Ｙである場
    合、Ｙは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒではなく； （ｉｉ）Ｒ２がＣＯＯＨであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｒ３がＨであり、かつＲ１ がＲである場合、Ｒは−ＣＨ２ＮＨＳＯ２−（アルキル）または−ＣＨ２ＮＨＳ
    Ｏ２−（シクロアルキル）ではない、 化合物。
  10. 【請求項１０】 請求項９に記載の化合物であって、ここでＲ１は、ＣＨ２ Ｙであり、そしてＹはＦ、−ＯＲ、−ＳＲ、または−ＯＣ＝Ｏ（Ｒ）であり；Ｒ ２ は、ＣＯ２Ｈまたはエステル、アミドもしくはその等配電子体であり；Ｒ３は
    、水素またはＣ１〜３アルキルであり；Ｒ４は水素であり；そしてＸ２が窒素ま
    たは炭素である場合、Ｒ５は水素である、化合物。
  11. 【請求項１１】 以下の式ＩＤ： 【化５】 ここでＲ１は水素、ＣＮ、ＣＨＮ２、Ｒ、または−ＣＨ２Ｙであり； Ｒは、脂肪族基、置換脂肪族基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基
    、置換アラルキル基、非芳香族複素環式基または置換非芳香族複素環式基であり
    ； Ｙは、電気陰性脱離基、または−ＯＲ、−ＳＲ、−ＯＣ＝Ｏ（Ｒ）、もしくは
    −ＯＰＯ（Ｒ８）（Ｒ９）であり； Ｒ８およびＲ９は、独立してＲまたはＯＲから選択され； Ｒ２は、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、またはエステル、アミド、もしくはその
    等配電子体であり； Ｒ３は、水素またはＣ１〜６直鎖アルキルもしくはＣ１〜６分岐鎖アルキルで
    あり； Ｒ４は、独立して、水素、ハロ、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、アリール、置換アリール、
    ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨ
    Ｒ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ）２、ＮＲＣＯＲ、ＮＨＣＯ２Ｒ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ
    ＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮ（Ｒ）２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ、ＳＯＮＨ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ、
    ＳＯ２ＮＨＲ、またはＮＨＳ（Ｏ）２Ｒから選択され； Ｒ７は、水素、ハロ、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、アリール、置換アリール、ＯＨ、ＣＮ
    、ＣＯ２Ｒ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮ（Ｒ）２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ、
    ＳＯＮＨ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ、またはＳＯ２ＮＨＲから選択される、 化合物。
  12. 【請求項１２】 請求項１１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１はＣＨ ２ Ｙであり、そしてＹは、Ｆ、−ＯＲ、−ＳＲ、または−ＯＣ＝Ｏ（Ｒ）であり
    ；Ｒ２は、ＣＯ２Ｈまたはエステル、アミドもしくはその等配電子体であり；Ｒ ３ は水素またはＣ１〜３アルキルであり；Ｒ４は水素でありそしてＲ７はアラル
    キルである、化合物。
  13. 【請求項１３】 以下の式ＩＥ： 【化６】 ここでＲ１は水素、ＣＮ、ＣＨＮ２、Ｒ、または−ＣＨ２Ｙであり； Ｒは、脂肪族基、置換脂肪族基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基
    、置換アラルキル基、非芳香族複素環式基または置換非芳香族複素環式基であり
    ； Ｙは、電気陰性脱離基、または−ＯＲ、−ＳＲ、−ＯＣ＝Ｏ（Ｒ）、もしくは
    −ＯＰＯ（Ｒ８）（Ｒ９）であり； Ｒ８およびＲ９は、独立してＲまたはＯＲから選択され； Ｒ２は、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、またはエステル、もしくはその等配電子
    体であり； Ｒ３は、水素またはＣ１〜６直鎖アルキルもしくはＣ１〜６分岐鎖アルキルで
    あり； Ｘ２は、原子価結合、酸素、イオウ、窒素または炭素から選択され； Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、アリー
    ル、置換アリール、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣ
    ＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ）２、ＮＲＣＯＲ、ＮＨＣＯ２Ｒ、ＣＯ ２ Ｒ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮ（Ｒ）２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ、ＳＯＮ
    Ｈ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ２ＮＨＲ、またはＮＨＳ（Ｏ）２Ｒから選択され； 縮合環は、芳香族複素環式環または非芳香族複素環式環である、 化合物。
  14. 【請求項１４】 請求項１３に記載の化合物であって、ここでＲ１は、ＣＨ ２ ＹでありそしてＹは、Ｆ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＯＣ＝Ｏ（Ｒ）であり、Ｒ２は
    、ＣＯ２Ｈまたはエステル、アミドもしくはその等配電子体であり、Ｒ３は、Ｈ
    またはＣ１〜３アルキルであり、そして前記縮合環は、１つの環へテロ原子を有
    する５員環または６員環の複素環である、化合物。
  15. 【請求項１５】 以下の式ＩＦ： 【化７】 の化合物であって、 ここでＲ１は水素、ＣＮ、ＣＨＮ２、Ｒ、または−ＣＨ２Ｙであり； Ｒは、脂肪族基、置換脂肪族基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基
    、置換アラルキル基、非芳香族複素環式基または置換非芳香族複素環式基であり
    ； Ｙは、電気陰性脱離基、または−ＯＲ、−ＳＲ、−ＯＣ＝Ｏ（Ｒ）、もしくは
    −ＯＰＯ（Ｒ８）（Ｒ９）であり； Ｒ８およびＲ９は、独立してＲまたはＯＲから選択され； Ｒ２は、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、またはエステル、アミドもしくはその等
    配電子体であり； Ｒ３は、水素またはＣ１〜６直鎖アルキルもしくはＣ１〜６分岐鎖アルキルで
    あり； Ｒ４は、独立して、水素、ハロ、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、アリール、置換アリール、
    ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨ
    Ｒ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ）２、ＮＲＣＯＲ、ＮＨＣＯ２Ｒ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ
    ＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮ（Ｒ）２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ、ＳＯＮＨ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ、
    ＳＯ２ＮＨＲ、またはＮＨＳ（Ｏ）２Ｒから選択される、化合物。
  16. 【請求項１６】 Ｒ１は、ＣＨ２ＹでありかつＹは、Ｆ、−ＯＲ、−ＳＲ、
    または−ＯＣ＝Ｏ（Ｒ）であり；Ｒ２は、ＣＯ２Ｈまたはエステル、アミドもし
    くその等配電子体であり；Ｒ３は、水素またはＣ１〜３アルキルであり；そして
    Ｒ４は、Ｈ２または＝Ｏである、請求項１５に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 以下の式ＩＧ： 【化８】 の化合物であって、 ここでＲ１は水素、ＣＮ、ＣＨＮ２、Ｒ、または−ＣＨ２Ｙであり； Ｒは、脂肪族基、置換脂肪族基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基
    、置換アラルキル基、非芳香族複素環式基または置換非芳香族複素環式基であり
    ； Ｙは、電気陰性脱離基、または−ＯＲ、−ＳＲ、−ＯＣ＝Ｏ（Ｒ）、もしくは
    −ＯＰＯ（Ｒ８）（Ｒ９）であり； Ｒ８およびＲ９は、独立してＲまたはＯＲから選択され； Ｒ２は、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、またはエステル、アミドもしくはその等
    配電子体であり； Ｒ３は、水素またはＣ１〜６直鎖アルキルもしくはＣ１〜６分岐鎖アルキルで
    あり； Ｒ４およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、アリー
    ル、置換アリール、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣ
    ＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ）２、ＮＲＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、Ｃ
    Ｏ２Ｒ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮ（Ｒ）２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ、ＳＯ
    ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ２ＮＨＲ、またはＮＨＳ（Ｏ）２Ｒから選択され；そ
    して Ｒ７は、水素、ハロ、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、アリール、置換アリール、ＯＨ、ＣＮ
    、ＣＯ２Ｒ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮ（Ｒ）２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ、
    ＳＯＮＨ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ、またはＳＯ２ＮＨＲから選択される、 化合物。
  18. 【請求項１８】 Ｒ１は、ＣＨ２ＹでありかつＹは、Ｆ、−ＯＲ、−ＳＲ、
    または−ＯＣ＝Ｏ（Ｒ）であり；Ｒ２は、ＣＯ２Ｈまたはエステル、アミドもし
    くはその等配電子体であり；Ｒ３は、水素またはＣ１〜３アルキルであり； そ
    してＲ４、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ水素である、請求項１７に記載の化合物
    。
  19. 【請求項１９】 以下の表１〜６： 【表１】 【表２】 【表３】 【表４】 【表５】 【表６】 のいずれかに列挙される化合物から選択される、化合物。
  20. 【請求項２０】 ａ）請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物；およ
    びｂ）薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクル、を含む薬学
    的組成物。
  21. 【請求項２１】 患者において、以下： ＩＬ−１媒介疾患、アポトーシス媒介疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、骨破壊
    的障害、増殖性障害、感染性疾患、変性疾患、細胞死に関連する疾患、過剰食事
    性アルコール摂取疾患、ウイルス媒介疾患、網膜障害、ブドウ膜炎、炎症性腹膜
    炎、変形性関節症、膵臓炎、ぜん息、成人呼吸促進症候群、糸球体腎炎、慢性関
    節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーヴズ病、
    自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少、血小
    板減少、活動性慢性肝炎、重症筋無力症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、ア
    トピー性皮膚炎、瘢痕、対宿主性移植片病、器官移植拒絶、熱傷後器官アポトー
    シス、骨粗しょう症、白血病および関連障害、脊髄形成異常症候群、多発性骨髄
    腫関連骨障害、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポージ
    肉腫、多発性骨髄腫、出血性ショック、セプシス、敗血症性ショック、熱傷、細
    菌性赤痢、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティングトン病、ケネディ
    病、プリオン病、大脳虚血、てんかん、心筋虚血、急性心臓病および慢性心臓病
    、心筋梗塞、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈バイパス移植
    片、棘筋萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ＨＩＶ関連脳炎、加齢、
    脱毛症、発作に起因する神経学的損傷、潰瘍性大腸炎、外傷性脳損傷、脊髄損傷
    、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｇ型肝炎、黄熱病、デング熱、または日本脳炎、肝臓疾
    患の種々の形態、腎疾患、多発性嚢胞腎病、Ｈ．ピロリ関連胃および十二指腸潰
    瘍、ＨＩＶ感染、結核、髄膜炎、 から選択される疾患を処置または予防するための方法であって、該方法は、該患
    者に請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物または請求項２０に記載の薬
    学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
  22. 【請求項２２】 請求項２１に記載の方法であって、ここで前記疾患が、ア
    ポトーシス媒介疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、骨破壊的障害、増殖性障害、
    感染性疾患、変性疾患、細胞死に関連する疾患、過剰食事性アルコール摂取疾患
    、ウイルス媒介疾患、炎症性腹膜炎、糸球体腎炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧
    血、自己免疫性好中球減少、血小板減少、活動性慢性肝炎、瘢痕、対宿主性移植
    片病、器官移植拒絶、熱傷後器官アポトーシス、骨粗しょう症、白血病および関
    連障害、脊髄形成異常症候群、転移性黒色腫、出血性ショック、セプシス、敗血
    症性ショック、熱傷、細菌性赤痢、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンテ
    ィングトン病、ケネディ病、プリオン病、大脳虚血、てんかん、心筋虚血、急性
    心臓病および慢性心臓病、心筋梗塞、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症
    、冠状動脈バイパス移植片、棘筋萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、
    ＨＩＶ関連脳炎、加齢、脱毛症、発作に起因する神経学的損傷、外傷性脳損傷、
    脊髄損傷、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｇ型肝炎、肝臓疾患の種々の形態、腎疾患、多
    発性嚢胞腎病、Ｈ．ピロリ関連胃潰瘍および十二指腸潰瘍、ＨＩＶ感染、結核、
    または髄膜炎である、方法。
  23. 【請求項２３】 患者におけるカスパーゼ媒介機能を阻害するための方法で
    あって、該患者に、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物または請求項
    ２０に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
  24. 【請求項２４】 患者においてＩＧＩＦまたはＩＦＮ−γ産生を低減させる
    ための方法であって、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物または請求
    項２０に記載の薬学的組成物を該患者に投与する工程を包含する、方法。
  25. 【請求項２５】 請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物の使用方法
    であって、該化合物が、冠状動脈バイパス移植片に伴う合併症を処置するために
    使用される、方法。
  26. 【請求項２６】 請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物の使用方法
    であって、該化合物は、細胞の保存のために使用され、該方法が、該化合物また
    はその薬学的に受容可能な誘導体の溶液中に、該細胞を１回分にまとめる工程を
    包含する、方法。
  27. 【請求項２７】 請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物の使用方法
    であって、該化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体が、器官移植のため、
    または血液製品を保存するために使用される、方法。
  28. 【請求項２８】 請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物の使用方法
    であって、該化合物が、癌の処置のための免疫治療剤の成分として使用される、
    方法。
  29. 【請求項２９】 請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物の使用方法
    であって、該化合物が別の治療剤と共に投与される、方法。
  30. 【請求項３０】 式Ｉ： 【化９】 の化合物を調製する方法であって、該方法は、以下の工程： （ａ）式ＩＩ： 【化１０】 の酸または酸誘導体を提供する工程； （ｂ）該式ＩＩの酸または酸誘導体を、式４： 【化１１】 のアミノアルコールまたはアミノケトンとカップリングして、式ＩＩＩ： 【化１２】 の中間体を提供する工程；ならびに （ｃ）該式ＩＩＩの中間体を、該式Ｉの化合物に変換する工程、 を包含し、 ここでＹは、水素または有機基であり； Ｚは、＝ＯまたはＯＨであり； Ｒ１は、水素、ＣＮ、ＣＨＮ２、Ｒ、または−ＣＨ２Ｙであり； Ｒは、脂肪族基、置換脂肪族基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基
    、置換アラルキル基、非芳香族複素環式基または置換非芳香族複素環式基であり
    ； Ｙは、電気陰性脱離基または−ＯＲ、−ＳＲ、−ＯＣ＝Ｏ（Ｒ）、もしくは−
    ＯＰＯ（Ｒ８）（Ｒ９）であり； Ｒ８およびＲ９は、独立してＲまたはＯＲから選択され； Ｒ２は、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、またはエステル、アミドまたはその等配
    電子体であり； Ｒ３は、水素またはＣ１〜６直鎖アルキルもしくはＣ１〜６分岐鎖アルキルで
    あり； Ａ環は、０〜２の二重結合を含み、そして必要に応じて、０〜３個のヘテロ原
    子を含む飽和または不飽和の５〜７員環であり； Ａ環中のＸ１およびＸ３は、独立して窒素または炭素から選択され、そしてＸ ２ は、原子価結合、酸素、イオウ、窒素または炭素から選択され、ここで適切な
    原子価を有する任意のＸが置換基を有し得； Ａ環（存在する場合、縮合環を含む）中の適切な原子価を有する各炭素は、独
    立して、水素、ハロ、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ、
    Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ）２、ＮＲＣＯＲ、
    ＮＨＣＯ２Ｒ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮ（Ｒ）２、Ｓ
    （Ｏ）２Ｒ、ＳＯＮＨ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ２ＮＨＲ、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ、＝Ｏ
    、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ、＝ＮＮＲ２、＝Ｎ−ＯＲ、＝ＮＮＨＣＯＲ、＝ＮＮＨＣＯ ２ Ｒ、＝ＮＮＨＳＯ２Ｒ、または＝ＮＲで置換され； Ａ環中の各置換可能な窒素は、水素、Ｒ、ＣＯＲ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ、またはＣＯ ２ Ｒで置換され； 但し、Ｘ３が炭素の場合、Ｘ３上の置換基は、窒素以外の原子に結合され； 但し、Ａ環中の少なくとも１つのＸは、窒素であり；そして さらに、但し： Ｒ２がＣＯＯＨであり、Ｘ２がＣＨであり、かつＲ１がＣＨ２Ｙである場合、
    Ｙは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒではない、 方法。
  31. 【請求項３１】 以下の式ＩＩＡまたは式ＩＩＢ： 【化１３】 の化合物であって、 ここでＹは有機基であり； Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル基であり； ＩＩＡのピリミジン環またはＩＩＢのキナゾリン環上の置換可能な炭素のそれ
    ぞれは、独立して、水素、ハロ、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２ 、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ）２、Ｎ
    ＲＣＯＲ、ＮＨＣＯ２Ｒ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮ（
    Ｒ）２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ、ＳＯＮＨ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ２ＮＨＲ、またはＮＨＳ
    （Ｏ）２Ｒで置換され；そして Ｒは、必要に応じて置換されるＣ１〜６アルキル基である、化合物。
  32. 【請求項３２】 請求項３０に記載の化合物であって、ここでＹが、Ｃ１〜 ６ アルキル基である、化合物。
JP2001543517A 1999-12-08 2000-12-08 カスパーゼインヒビターおよびその使用 Expired - Fee Related JP5021131B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16981299P 1999-12-08 1999-12-08
US60/169,812 1999-12-08
PCT/US2000/033260 WO2001042216A2 (en) 1999-12-08 2000-12-08 Caspase inhibitors and uses thereof

Related Child Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2007315252A Division JP2008101019A (ja) 1999-12-08 2007-12-05 カスパーゼインヒビターおよびその使用
JP2011234386A Division JP2012021032A (ja) 1999-12-08 2011-10-25 カスパーゼインヒビターおよびその使用

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2003516393A true JP2003516393A (ja) 2003-05-13
JP2003516393A5 JP2003516393A5 (ja) 2008-01-31
JP5021131B2 JP5021131B2 (ja) 2012-09-05

Family

ID=22617272

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001543517A Expired - Fee Related JP5021131B2 (ja) 1999-12-08 2000-12-08 カスパーゼインヒビターおよびその使用
JP2007315252A Withdrawn JP2008101019A (ja) 1999-12-08 2007-12-05 カスパーゼインヒビターおよびその使用
JP2011234386A Withdrawn JP2012021032A (ja) 1999-12-08 2011-10-25 カスパーゼインヒビターおよびその使用

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2007315252A Withdrawn JP2008101019A (ja) 1999-12-08 2007-12-05 カスパーゼインヒビターおよびその使用
JP2011234386A Withdrawn JP2012021032A (ja) 1999-12-08 2011-10-25 カスパーゼインヒビターおよびその使用

Country Status (24)

Country Link
US (4) US7517987B2 (ja)
EP (4) EP2308846A3 (ja)
JP (3) JP5021131B2 (ja)
KR (3) KR100904697B1 (ja)
CN (2) CN101348455A (ja)
AP (1) AP2002002535A0 (ja)
AR (1) AR026748A1 (ja)
AU (3) AU2428301A (ja)
BR (1) BR0016282A (ja)
CA (2) CA2393710C (ja)
CO (1) CO5261609A1 (ja)
CZ (1) CZ20021970A3 (ja)
EA (1) EA200200645A1 (ja)
HU (1) HUP0300782A3 (ja)
IL (1) IL150077A0 (ja)
IS (1) IS6411A (ja)
MX (1) MXPA02005779A (ja)
NO (2) NO324776B1 (ja)
NZ (2) NZ519424A (ja)
PL (1) PL356066A1 (ja)
SK (1) SK8072002A3 (ja)
TW (1) TWI275586B (ja)
WO (1) WO2001042216A2 (ja)
ZA (1) ZA200204390B (ja)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007506803A (ja) * 2003-05-27 2007-03-22 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド カスパーゼ阻害剤およびそれらの用途
JP2008101019A (ja) * 1999-12-08 2008-05-01 Vertex Pharmaceut Inc カスパーゼインヒビターおよびその使用
JP2009108067A (ja) * 2004-11-24 2009-05-21 Vertex Pharmaceut Inc ３−［２−（３−アシルアミノ−２−オキソ−２ｈ−ピリジン−１−イル）−アセチルアミノ］−４−オキソ−ペンタン酸誘導体、およびカスパーゼ阻害剤としてのそれらの使用
JP2010514677A (ja) * 2006-12-20 2010-05-06 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド グルコキナーゼアクチベーター
JP2020505388A (ja) * 2017-01-23 2020-02-20 チア タイ ティエンチン ファーマシューティカル グループ カンパニー リミテッドChia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. カスパーゼ阻害薬としての二環式化合物

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002541237A (ja) 1999-04-09 2002-12-03 サイトビア インコーポレイテッド カスパーゼインヒビターおよびその使用
US6723711B2 (en) 1999-05-07 2004-04-20 Texas Biotechnology Corporation Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
WO2001016093A1 (en) 1999-08-27 2001-03-08 Cytovia, Inc. SUBSTITUTED α-HYDROXY ACID CASPASE INHIBITORS AND THE USE THEREOF
US6545004B1 (en) 1999-10-27 2003-04-08 Cytokinetics, Inc. Methods and compositions utilizing quinazolinones
PE20011350A1 (es) 2000-05-19 2002-01-15 Vertex Pharma PROFARMACO DE UN INHIBIDOR DE ENZIMA CONVERTIDORA DE INTERLEUCINA-1ß (ICE)
JP4428926B2 (ja) * 2001-05-23 2010-03-10 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド カスパーゼインヒビターおよびそれらの使用
EP1499898A2 (en) * 2002-04-19 2005-01-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Regulation of tnf-alpha
MXPA05000069A (es) * 2002-06-28 2005-04-11 Vertex Pharma Inhibidores de caspasa y uso de los mismos.
JP4675628B2 (ja) * 2002-12-20 2011-04-27 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ４−オキソ−３−（１−オキソ−１ｈ−イソキノリン−２−イルアセチルアミノ）−ペンタン酸のエステル誘導体およびアミド誘導体、ならびにカスパーゼインヒビターとしてのそれらの使用
WO2004113305A2 (en) * 2003-06-16 2004-12-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Diamino substituted quinazoline derivatives as promoters of smn2
AU2005249503B2 (en) 2003-11-10 2011-08-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated ICE inhibitors for the treatment of autoinflammatory diseases
JP4898658B2 (ja) 2004-03-12 2012-03-21 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド アスパラギン酸アセタールカスパーゼ阻害剤の製造のための方法および中間体
NZ588448A (en) * 2004-05-15 2012-01-12 Vertex Pharma Treating seizures using interleukin-1beta converting enzyme (ICE) inhibitors
CA2616337A1 (en) * 2005-07-28 2007-02-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Caspase inhibitor prodrugs
JP5302012B2 (ja) * 2006-03-08 2013-10-02 タケダ カリフォルニア インコーポレイテッド グルコキナーゼ活性剤
TW200823225A (en) * 2006-11-01 2008-06-01 Astrazeneca Ab New compounds
US8173645B2 (en) 2007-03-21 2012-05-08 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
SG191591A1 (en) 2008-05-21 2013-07-31 New World Lab Inc Selective caspase inhibitors and uses thereof
WO2010017408A1 (en) 2008-08-06 2010-02-11 The Buck Institute For Age Research Caspase inhibitors and uses thereof
CA2738313A1 (en) 2008-09-23 2010-04-08 Georgetown University Viral and fungal inhibitors
US9040715B2 (en) 2008-09-23 2015-05-26 Georgetown University 1,2-benzisothiazolinone and isoindolinone derivatives
US9045524B2 (en) 2009-05-21 2015-06-02 Novagenesis Foundation Selective caspase inhibitors and uses thereof
WO2010138585A1 (en) * 2009-05-29 2010-12-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrimidinones as pde10 inhibitors
US8882099B2 (en) 2009-08-25 2014-11-11 Lasermax Roll Systems, Inc. System and method for inline cutting and stacking of sheets for formation of books
US8167293B2 (en) 2009-08-25 2012-05-01 Lasermax Roll Systems, Inc. System and method for inline cutting and stacking of sheets for formation of books
US9365612B2 (en) 2010-01-29 2016-06-14 United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Caspase inhibitors
EP2635907A4 (en) 2010-11-05 2014-04-16 Univ Brandeis ALPHA-SYNUCLEINE CLIVED ICE AS A BIOLOGICAL MARKER
US9090585B2 (en) 2011-03-28 2015-07-28 Deuterx, Llc 2,6-dioxo-3-deutero-piperdin-3-yl-isoindoline compounds
CA2833082C (en) 2011-04-15 2019-12-31 New World Laboratories, Inc. Selective cysteine protease inhibitors and uses thereof
US9956260B1 (en) 2011-07-22 2018-05-01 The J. David Gladstone Institutes Treatment of HIV-1 infection and AIDS
US9428472B2 (en) 2011-08-16 2016-08-30 Georgetown University Methods of treating bacterial infections with 1,2-benzisothiazolinone and isoindolinone derivatives
US9540340B2 (en) 2013-01-14 2017-01-10 Deuterx, Llc 3-(5-substituted-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)-3-deutero-piperidine-2,6-dione derivatives and compositions comprising and methods of using the same
AU2014236597A1 (en) 2013-03-14 2015-09-24 Deuterx, Llc 3-(substituted-4-oxo-quinazolin-3(4H)-yl)-3-deutero-piperidine-2,6-dione derivatives
US9809545B2 (en) 2013-03-27 2017-11-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Factor XIa inhibitors
US9809603B1 (en) 2015-08-18 2017-11-07 Deuterx, Llc Deuterium-enriched isoindolinonyl-piperidinonyl conjugates and oxoquinazolin-3(4H)-yl-piperidinonyl conjugates and methods of treating medical disorders using same
CN106749045B (zh) * 2017-03-03 2020-02-14 上海交通大学 一种d-氨基酸氧化酶抑制剂及其制法和应用
JP2020536874A (ja) * 2017-10-04 2020-12-17 バッテル メモリアル インスティチュート 異物代謝に関与する酵素を選択的に特性評価するためのプローブ、ならびにその製造方法および使用方法
JP2023518027A (ja) * 2020-03-13 2023-04-27 ザ・トラスティーズ・オブ・コロンビア・ユニバーシティ・イン・ザ・シティ・オブ・ニューヨーク Ｇｐｘ４化合物及び組成物、並びにそれを使用する治療方法
WO2022030987A1 (ko) * 2020-08-05 2022-02-10 주식회사 엘지화학 캐스파제 저해제의 골관절염 완화 또는 치료에서의 용도
KR102670554B1 (ko) * 2022-01-04 2024-05-30 주식회사 이노보테라퓨틱스 캐스파제 저해제로서의 신규한 이소인돌리논 유도체 화합물
WO2024073426A1 (en) * 2022-09-26 2024-04-04 Edgewise Therapeutics, Inc. 1,4-dihydroquinazolinone compounds and uses thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998016502A1 (en) * 1996-10-11 1998-04-23 Warner-Lambert Company ASPARTATE ESTER INHIBITORS OF INTERLEUKIN-1β CONVERTING ENZYME
WO1998016505A1 (en) * 1996-10-11 1998-04-23 Warner-Lambert Company SULFONAMIDE INTERLEUKIN-1β CONVERTING ENZYME INHIBITORS
US5756466A (en) * 1994-06-17 1998-05-26 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6204261B1 (en) 1995-12-20 2001-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β Converting enzyme inhibitors
FR2582514B1 (fr) 1985-05-30 1988-02-19 Rhone Poulenc Sante Medicaments a base d'amides, nouveaux amides et leur preparation
ES2118940T3 (es) 1992-02-21 1998-10-01 Merck & Co Inc Peptidil-derivados utiles como inhibidores de la enzima conversora de la interleucina-1 beta.
US5714484A (en) * 1993-12-08 1998-02-03 Prototek, Inc. α-(1,3-dicarbonylenol ether) methyl ketones as cysteine protease inhibitors
US5847135A (en) * 1994-06-17 1998-12-08 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
GB2292149A (en) 1994-08-09 1996-02-14 Ferring Res Ltd Peptide inhibitors of pro-interleukin-1beta converting enzyme
US5618792A (en) * 1994-11-21 1997-04-08 Cortech, Inc. Substituted heterocyclic compounds useful as inhibitors of (serine proteases) human neutrophil elastase
AU706064B2 (en) * 1995-05-10 1999-06-10 Darwin Discovery Limited Peptide compounds which inhibit metalloproteinase and TNF liberation, and their therapeutic use
US6252076B1 (en) * 1996-05-04 2001-06-26 Yuhan Corporation Process for preparation of pyrimidine derivatives
US6063794A (en) * 1996-10-11 2000-05-16 Cor Therapeutics Inc. Selective factor Xa inhibitors
WO1998018781A2 (en) * 1996-10-28 1998-05-07 Versicor, Inc. Fused 2,4-pyrimidinedione combinatorial libraries, their preparation and the use of fused 2,4-pyrimidinediones derivatives as antimicrobial agents
US6972296B2 (en) 1999-05-07 2005-12-06 Encysive Pharmaceuticals Inc. Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
SI20744B (sl) 1999-05-07 2009-08-31 Texas Biotechnology Corp Derivati karboksilne kisline, ki inhibirajo vezavo integrinov na njihove receptorje
CZ304225B6 (cs) * 1999-05-07 2014-01-15 Encysive Pharmaceuticals Inc. Deriváty kyseliny propionové, které inhibují vazbu integrinů na jejich receptory
AR026748A1 (es) * 1999-12-08 2003-02-26 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de caspasas, una composicion farmaceutica que lo comprende, un metodo para la sintesis del mismo y un compuesto intermediario paradicha sintesis
AU2003211052A1 (en) * 2002-02-11 2003-09-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Phospholipids as caspase inhibitor prodrugs
EP1499898A2 (en) * 2002-04-19 2005-01-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Regulation of tnf-alpha

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5756466A (en) * 1994-06-17 1998-05-26 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
WO1998016502A1 (en) * 1996-10-11 1998-04-23 Warner-Lambert Company ASPARTATE ESTER INHIBITORS OF INTERLEUKIN-1β CONVERTING ENZYME
WO1998016505A1 (en) * 1996-10-11 1998-04-23 Warner-Lambert Company SULFONAMIDE INTERLEUKIN-1β CONVERTING ENZYME INHIBITORS

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008101019A (ja) * 1999-12-08 2008-05-01 Vertex Pharmaceut Inc カスパーゼインヒビターおよびその使用
JP2007506803A (ja) * 2003-05-27 2007-03-22 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド カスパーゼ阻害剤およびそれらの用途
JP4791365B2 (ja) * 2003-05-27 2011-10-12 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド カスパーゼ阻害剤およびそれらの用途
JP2012036206A (ja) * 2003-05-27 2012-02-23 Vertex Pharmaceuticals Inc カスパーゼ阻害剤およびそれらの用途
JP2009108067A (ja) * 2004-11-24 2009-05-21 Vertex Pharmaceut Inc ３−［２−（３−アシルアミノ−２−オキソ−２ｈ−ピリジン−１−イル）−アセチルアミノ］−４−オキソ−ペンタン酸誘導体、およびカスパーゼ阻害剤としてのそれらの使用
JP2010514677A (ja) * 2006-12-20 2010-05-06 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド グルコキナーゼアクチベーター
JP2020505388A (ja) * 2017-01-23 2020-02-20 チア タイ ティエンチン ファーマシューティカル グループ カンパニー リミテッドChia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. カスパーゼ阻害薬としての二環式化合物
US11434212B2 (en) 2017-01-23 2022-09-06 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Bicyclic compound as a caspase inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
NO20022656D0 (no) 2002-06-05
WO2001042216A2 (en) 2001-06-14
KR20080022594A (ko) 2008-03-11
NO324776B1 (no) 2007-12-10
AU2006225317A1 (en) 2006-11-02
AU2010202075A1 (en) 2010-06-17
EP2308844A3 (en) 2011-08-10
ZA200204390B (en) 2003-08-27
HUP0300782A2 (hu) 2003-09-29
JP2008101019A (ja) 2008-05-01
HUP0300782A3 (en) 2003-11-28
US8093392B2 (en) 2012-01-10
CA2393710A1 (en) 2001-06-14
NZ519424A (en) 2004-03-26
US20030232846A1 (en) 2003-12-18
EP2308846A2 (en) 2011-04-13
CZ20021970A3 (cs) 2002-10-16
US20110130436A1 (en) 2011-06-02
AP2002002535A0 (en) 2002-06-30
AU2428301A (en) 2001-06-18
EP1244626A2 (en) 2002-10-02
AR026748A1 (es) 2003-02-26
CO5261609A1 (es) 2003-03-31
KR20090035042A (ko) 2009-04-08
PL356066A1 (en) 2004-06-14
EP2308845A2 (en) 2011-04-13
NO20022656L (no) 2002-08-06
KR20020060259A (ko) 2002-07-16
US7517987B2 (en) 2009-04-14
EP2308845A3 (en) 2011-08-10
SK8072002A3 (en) 2003-02-04
JP5021131B2 (ja) 2012-09-05
EP2308846A3 (en) 2011-08-10
AU2010202075B2 (en) 2011-09-29
CN100415718C (zh) 2008-09-03
KR100910195B1 (ko) 2009-07-30
CA2393710C (en) 2011-05-24
BR0016282A (pt) 2002-08-27
CN1420872A (zh) 2003-05-28
EP2308844A2 (en) 2011-04-13
CA2733434A1 (en) 2001-06-14
IS6411A (is) 2002-06-06
MXPA02005779A (es) 2005-09-08
NO20074773L (no) 2002-08-06
US8288537B2 (en) 2012-10-16
KR100919654B1 (ko) 2009-09-30
JP2012021032A (ja) 2012-02-02
CN101348455A (zh) 2009-01-21
US20120077830A1 (en) 2012-03-29
EA200200645A1 (ru) 2002-12-26
KR100904697B1 (ko) 2009-06-29
US7906650B2 (en) 2011-03-15
WO2001042216A3 (en) 2002-02-28
NZ530485A (en) 2006-02-24
IL150077A0 (en) 2002-12-01
US20090131456A1 (en) 2009-05-21
TWI275586B (en) 2007-03-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5021131B2 (ja) カスパーゼインヒビターおよびその使用
JP2003516393A5 (ja)
US7968716B2 (en) Caspase inhibitors and uses thereof
KR100858640B1 (ko) 카스파제 억제용 카바메이트 화합물
JP2004509120A (ja) カスパーゼ阻害剤およびそれらの用途
AU2001275279A1 (en) Caspase inhibitors and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
A524 Written submission of copy of amendment under article 19 pct

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524

Effective date: 20071205

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20071205

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20101013

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20101029

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20110128

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20110204

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20110225

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20110304

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20110325

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20110630

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20111025

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20111102

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20111209

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20120308

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20120315

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20120406

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20120518

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20120614

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150622

Year of fee payment: 3

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees