JP2012021032A - カスパーゼインヒビターおよびその使用 - Google Patents

Abstract

【課題】本発明は、カスパーゼインヒビターとして有用である、新規な化合物、およびその薬学的に受容可能な誘導体を提供する。
【解決手段】これらの化合物は、一般式（Ｉ）：
【化１】

を有し、ここでＲ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、本明細書中に記載される通りであり、Ａ環は、０〜２の二重結合を含み、各Ｘは、独立して窒素または炭素から選択され、Ａ環中の少なくとも１つのＸは、窒素であり、環Ａは、必要に応じて記載されるように置換され、そして飽和または不飽和の、０〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員環に縮合され、但し、Ｘ_３が炭素である場合、Ｘ_３上の置換基は、窒素以外の原子である。
【選択図】なし

Description

（発明の分野）
本発明は、医薬品化学の分野であり、そして新規な化合物、およびその薬学的組成物に関し、これらは、細胞のアポトーシスおよび炎症を媒介するカスパーゼを阻害する。本発明はまた、本発明の化合物および薬学的組成物を使用して、カスパーゼ活性が関与する疾患を処置する方法に関する。

（発明の背景）
アポトーシスまたはプログラムされた細胞死は、所望されない細胞を排除する生物による主な機構である。アポトーシスの自由化（ｄｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）、すなわち、過剰なアポトーシスまたはそれを引き起こすのに失敗すること、は、癌、急性炎症および自己免疫障害、虚血疾患および特定の神経変性障害のような多数の疾患に関係する［一般に、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８１、１２８３−１３１２頁（１９９８）；Ｅｌｌｉｓら、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，７、６６３頁（１９９１）］。

カスパーゼは、アポトーシスおよび細胞分解のためのシグナル経路における重要なメディエーターであるシステインプロテアーゼ酵素のファミリーである［Ｎ．Ａ．Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙ、Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，５，Ｒ９７−Ｒ１０３（１９９８）］。これらのシグナル経路は、細胞型および刺激に非常に依存するが、全てのアポトーシス経路は、キータンパク質のタンパク質分解を導く共通のエフェクター経路に集中すると考えられる。カスパーゼは、シグナル経路のエフェクター相およびその初期におけるさらなる上流の両方に含まれる。初期事象に含まれるこの上流カスパーゼは、活性化され、次いで、アポトーシスの後発相に含まれる他のカスパーゼを活性化する。

カスパーゼ−１（最初に同定されたカスパーゼ）はまた、インターロイキン変換酵素すなわち「ＩＣＥ」として知られる。カスパーゼ−１は、前駆体インターロイキン−１β（「ｐＩＬ−１β」）を、ｐＩＬ−１βのＡｓｐ−１１６とＡｌａ−１１７との間の特異的切断により炎症前（ｐｒｏ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）活性形態に変換する。カスパーゼ−１に加えて、１１種の他の公知のヒトカスパーゼも存在し、これらの全てが、アスパルチル残基において特異的に切断する。これらはまた、切断部位のＮ末端側上の少なくとも４つのアミノ酸残基に関する厳重な必要条件を有することもまた観察される。

これらのカスパーゼは、優性にかまたは主に認識されるアミノ酸配列に依存して、３つのグループに分類された。カスパーゼ１、カスパーゼ４、カスパーゼ５、およびカスパーゼ１３を含むカスパーゼのグループは、切断部位のＮ末端側上の４位において疎水性芳香族アミノ酸が優性であることが示された。カスパーゼ２、カスパーゼ３およびカスパーゼ７を含む別のグループは、切断部位のＮ末端側上の１位および４位の両方においてアスパルチル残基を認識し、そして好ましくは配列Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｘ−Ａｓｐである。カスパーゼ６、カスパーゼ８、カスパーゼ９およびカスパーゼ１０を含む第３のグループは、主な認識配列における多くのアミノ酸に慣用であるが、４位においてバリンおよびロイシンのような分岐した脂肪族側鎖を有する残基を好むようである。

カスパーゼはまた、その認められている機能に従って分類されてきた。第１のサブファミリーは、カスパーゼ−１（ＩＣＥ）、４、５および１３からなる。これらのカスパーゼは、前炎症性サイトカインプロセシングに関与し、従って炎症において重要な役割を果たすことが示された。カスパーゼ−１（このクラスで最も研究されている酵素）は、タンパク分解性切断によりＩＬ−１βを活性化する。従って、この酵素は、炎症性応答において鍵となる役割を果たす。カスパーゼ−１はまた、インターフェロンγ誘導因子（ＩＧＩＦ）のプロセシングに関与し、このＩＧＩＦは、抗原提示、Ｔ細胞活性化および細胞接着を調節する免疫調節因子である。

残りのカスパーゼは、第２および第３のサブファミリーを構成する。これらの酵素は、アポトーシスにいたる細胞内シグナル伝達経路において中心的重要性を有する。１つのサブファミリーは、アポトーシス経路における事象の開始に関与し、形質膜からのシグナルの伝達を誘導する。このサブファミリーのメンバーは、カスパーゼ−２、８、９、および１０を含む。他のサブファミリー（エフェクターカスパーゼ３、６および７からなる）は、最終的な下流切断事象に関与し、これは、全身的衰弱およびアポトーシスによる細胞死を生じる。上流シグナル伝達に関与するカスパーゼは、下流カスパーゼを活性化し、次いでこれがＤＮＡ修復メカニズムを不能にし、ＤＮＡを断片化し、細胞骨格を分開し、そして最終的に細胞を断片化する。

主にカスパーゼにより認識される４つのアミノ酸配列の知識は、カスパーゼインヒビターを設計するために使用されてきた。可逆的テトラペプチドインヒビター可逆的テトラペプチドインヒビターが調製され、これは、構造ＣＨ３ＣＯ−［Ｐ４］−［Ｐ３］−［Ｐ２］−ＣＨ（Ｒ）ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈを有し、ここでＰ２〜Ｐ４は、最適アミノ酸認識配列を表わし、そしてＲは、カスパーゼシステインスルフヒドリルに結合し得るアルデヒド、ニトリルまたはケトンである。Ｒａｎｏ ａｎｄ Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙ，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．４，１４９−１５５ （１９９７）；Ｍｊａｌｌｉら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．３，２６８９−２６９２ （１９９３）；Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎら，Ｎａｔｕｒｅ ３７６，３７−４３（１９９５）。類似のテトラペプチド認識配列に基づく不可逆的インヒビターが調製され、ここでＲは、アシルオキシメチルケトン−ＣＯＣＨ_２ＯＣＯＲ’である。Ｒ’は、２，６−ジクロロベンゾイルオキシのような必要に応じて置換されたフェニルで例示され、そしてＲがＣＯＣＨ_２Ｘである場合、Ｘは、ＦまたはＣｌのような脱離基である。Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３３，３９３４（１９９４）；Ｄｏｌｌｅら，Ｊ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７，５６３−５６４（１９９４）。

細胞アポトーシスの増加に関連する種々の哺乳動物疾患状態を処置するためのカスパーゼインヒビターの有用性は、ペプチドカスパーゼインヒビターを使用して証明されている。例えば、齧歯動物モデルにおいて、カスパーゼインヒビターは、梗塞サイズを減少し、心筋梗塞後の心筋細胞アポトーシスを阻害し、これによって、発作から生じる損傷容量および神経学的欠損を低減し、外傷脳傷害における外傷後アポトーシスおよび神経学的欠損を低減し、劇症性肝臓破壊の処置に有効であり、そして内毒素ショック後の生存を改善する［Ｈ．Ｙａｏｉｔａら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、９７、２７６−２８１頁（１９９８）；Ｍ．Ｅｎｄｒｅｓら、Ｊ．Ｃｅｒｅｂｒａｌ Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、１８、２３８−２４７頁（１９９８）；Ｙ．Ｃｈｅｎｇら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１０１、１９９２−１９９９頁（１９９８）；Ａ．Ｇ．Ｙａｋｏｖｌｅｖら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１７、７４１５−７４２４頁（１９９７）；Ｉ．Ｒｏｄｒｉｑｕｅｚら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８４、２０６７−２０７２頁（１９９６）；Ｇｒｏｂｍｙｅｒら、Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，５、５８５頁（１９９９）］。

一般的に、上記のペプチド性インヒビターは、いくつかのカスパーゼ酵素に対して非常に有効である。しかし、この有効性は、アポトーシスの細胞モデルに常に反映されてきたわけではない。さらに、ペプチドインヒビターは、代表的には望ましくない薬理学的特性（例えば、乏しい経口吸収、乏しい安定性および急速な代謝）により特徴付けられる。ＰｌａｔｔｎｅｒおよびＮｏｒｂｅｃｋ，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，ＣｌａｒｋおよびＭｏｏｓ編（Ｅｌｌｉｓ Ｈｏｒｗｏｏｄ，Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ，Ｅｎｇｌａｎｄ，１９９０）。

ペプチド性カスパーゼインヒビターの薬理学的特性を改善する必要性を認識して、ペプチドミメティックインヒビターが報告された。これらの中でも、Ｐ３アミノ酸が、３−アミノピリジン−２−オンおよび５−アミノピリミジン−４−オンの誘導体で置換されたインヒビターは、多くの注目を集めており（（米国特許第５，７５６，４６６ （Ｂｅｍｉｓら）；Ｄｏｌｌｅら Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９，２４３８，（１９９６）；Ｇｏｌｅｃら Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．７，２１８１，（１９９７）；Ｓｅｍｐｌｅら，Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．７，１３３７，（１９９７））、一般構造：

の化合物に至り、ここでＲ^１は、水素または種々の基であり、Ｒ^２は、水素、メチルまたはエチルであり、Ｒ^３は、アルキル、フェニル、またはフェナルキル（ｐｈｅｎａｌｋｙｌ）であり、そしてＲ^４は、種々の基である。

ペプチド性インヒビターの固有の問題に起因して、強力で、安定で、かつ膜に浸透してインビボで有効なアポトーシス阻害を生じる低分子、非ペプチドカスパーゼインヒビターについての必要性が存在し続ける。このような化合物は、カスパーゼ酵素が役割を果たす上述の疾患を処置する際に非常に有用である。

（発明の要旨）
本発明の化合物およびその薬学的組成物が、カスパーゼおよび細胞アポトーシスのインヒビターとして有効であることが今では見出されている。これらの化合物は、一般式Ｉ：

を有し、ここでＲ^１は水素、ＣＮ、ＣＨＮ_２、Ｒ、または−ＣＨ_２Ｙであり；
Ｒは、脂肪族基、置換脂肪族基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基、非芳香族複素環式基または置換非芳香族複素環式基であり；
Ｙは、電気陰性脱離基、または−ＯＲ、−ＳＲ、−ＯＣ＝Ｏ（Ｒ）、もしくは−ＯＰＯ（Ｒ^８）（Ｒ^９）であり；
Ｒ^８およびＲ^９は、独立してＲまたはＯＲから選択され；
Ｒ^２は、ＣＯ_２Ｈ、ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、またはエステル、アミド、もしくはその等配電子体であり；
Ｒ^３は、水素またはＣ_１〜６直鎖アルキルもしくはＣ_１〜６分岐鎖アルキルであり；
Ａ環は、０〜２の二重結合を含み、そして０〜３個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の５〜７員環に必要に応じて縮合しており；
Ａ環中のＸ_１およびＸ_３は、独立して窒素または炭素から選択され、そしてＸ_２は、原子価結合、酸素、イオウ、窒素または炭素から選択され、ここで適切な原子価を有する任意のＸが置換基を有し得；
Ａ環（存在する場合、縮合環を含む）中の適切な原子価を有する各炭素は、独立して、水素、ハロ、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ）_２、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ）_２、ＮＲＣＯＲ、ＮＨＣＯ_２Ｒ、ＣＯ_２Ｒ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮ（Ｒ）_２、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、ＳＯＮＨ_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ_２ＮＨＲ、ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ、＝ＮＮＲ_２、＝Ｎ−ＯＲ、＝ＮＮＨＣＯＲ、＝ＮＮＨＣＯ_２Ｒ、＝ＮＮＨＳＯ_２Ｒ、または＝ＮＲで置換され；
Ａ環中の各置換可能な窒素は、水素、Ｒ、ＣＯＲ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、またはＣＯ_２Ｒで置換され；
但し、Ｘ_３が炭素の場合、Ｘ_３上の置換基は、窒素以外の原子に結合され；
そしてさらに但し、Ａ環中の少なくとも１つのＸは、窒素である。

本発明の化合物は、アポトーシスの細胞モデルにおいて良好な有効性を有する、ある範囲のカスパーゼ標的にわたって、強力な阻害特性を有する。さらに、これらの化合物は、改善された細胞浸透性および薬物動態特性、ならびに、その有効性の結果として、カスパーゼが関与する疾患に対する改善された有効性を有する。
例えば、本願発明は以下の項目を提供する。
（項目１） 式（Ｉ）：

の化合物であって、
ここでＲ ^１ は水素、ＣＮ、ＣＨＮ _２ 、Ｒ、または−ＣＨ _２ Ｙであり；
Ｒは、脂肪族基、置換脂肪族基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基、非芳香族複素環式基または置換非芳香族複素環式基であり
；
Ｙは、電気陰性脱離基、または−ＯＲ、−ＳＲ、−ＯＣ＝Ｏ（Ｒ）、もしくは−ＯＰＯ（Ｒ ^８ ）（Ｒ ^９ ）であり；
Ｒ ^８ およびＲ ^９ は、独立してＲまたはＯＲから選択され；
Ｒ ^２ は、ＣＯ _２ Ｈ、ＣＨ _２ ＣＯ _２ Ｈ、またはエステル、アミド、もしくはその等配電子体であり；
Ｒ ^３ は、水素またはＣ _１〜６ 直鎖アルキルもしくはＣ _１〜６ 分岐鎖アルキルであり；
Ａ環は、０〜２の二重結合を含み、そして必要に応じて、０〜３個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の５〜７員環に縮合され；
Ａ環中のＸ _１ およびＸ _３ は、独立して窒素または炭素から選択され、そしてＸ _２ は、原子価結合、酸素、イオウ、窒素または炭素から選択され、ここで適切な原子価を有する任意のＸが置換基を有し得；
Ａ環（存在する場合、縮合環を含む）中の適切な原子価を有する各炭素は、独立して、水素、ハロ、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、ＯＨ、ＮＯ _２ 、ＣＮ、ＮＨ _２ 、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ） _２ 、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ） _２ 、ＮＲＣＯＲ、ＮＨＣＯ _２ Ｒ、ＣＯ _２ Ｒ、ＣＯ _２ Ｈ、ＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮ（Ｒ） _２ 、Ｓ（Ｏ） _２ Ｒ、ＳＯＮＨ _２ 、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ _２ ＮＨＲ、ＮＨＳ（Ｏ） _２ Ｒ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ、＝ＮＮＲ _２ 、＝Ｎ−ＯＲ、＝ＮＮＨＣＯＲ、＝ＮＮＨＣＯ _２ Ｒ、＝ＮＮＨＳＯ _２ Ｒ、または＝ＮＲで置換され；
Ａ環中の各置換可能な窒素は、水素、Ｒ、ＣＯＲ、Ｓ（Ｏ） _２ Ｒ、またはＣＯ _２ Ｒで置換され；
但し、Ｘ _３ が炭素の場合、Ｘ _３ 上の置換基は、窒素以外の原子に結合され；
但し、Ａ環中の少なくとも１つのＸは、窒素である、化合物。
（項目２） Ｒ _２ が、ＣＯ _２ Ｈまたはエステル、アミド、もしくはカルボン酸等配電子体である、項目１に記載の化合物。
（項目３） Ｒ ^１ がＣＨ _２ Ｙであり、そしてＹがＦ、ＯＲ、ＳＲ、または−ＯＣ＝Ｏ（Ｒ）である、項目２に記載の化合物。
（項目４） Ｒ ^３ が水素またはＣ _１〜３ アルキルである、項目３に記載の化合物。
（項目５） 以下の式ＩＡ：

の化合物であって、
ここで、Ｒ ^１ は、水素、ＣＮ、ＣＨＮ _２ 、Ｒ、−ＣＨ _２ Ｙであり；
Ｒは、脂肪族基、置換脂肪族基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基、非芳香族複素環式基または置換非芳香族複素環式基であり；
Ｙは、電気陰性脱離基、または−ＯＲ、−ＳＲ、−ＯＣ＝Ｏ（Ｒ）、もしくは−ＯＰＯ（Ｒ ^８ ）（Ｒ ^９ ）であり；
Ｒ ^８ およびＲ ^９ は、それぞれ独立してＲまたはＯＲから選択され；
Ｒ ^２ は、ＣＯ _２ Ｈ、ＣＨ _２ ＣＯ _２ Ｈ、またはエステル、アミド、もしくはその等配電子体であり；
Ｒ ^３ は、水素またはＣ _１〜６ 直鎖アルキルもしくはＣ _１〜６ 分岐鎖アルキルであり；
Ｒ ^４ 〜Ｒ ^６ のそれぞれは、独立して水素、ハロ、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、アリール、置換アリール、ＯＨ、ＮＯ _２ 、ＣＮ、ＮＨ _２ 、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ） _２ 、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ） _２ 、ＮＲＣＯＲ、ＮＨＣＯ _２ Ｒ、ＣＯ _２ Ｒ、ＣＯ _２ Ｈ、ＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮ（Ｒ） _２ 、Ｓ（Ｏ） _２ Ｒ、ＳＯＮＨ _２ 、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ _２ ＮＨＲ、またはＮＨＳ（Ｏ） _２ Ｒから選択され；そして Ｒ ^７ は、水素、ハロ、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、アリール、置換アリール、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ _２ Ｒ、ＣＯ _２ Ｈ、ＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮ（Ｒ） _２ 、Ｓ（Ｏ） _２ Ｒ、
ＳＯＮＨ _２ 、Ｓ（Ｏ）Ｒ、またはＳＯ _２ ＮＨＲから選択される、化合物。
（項目６） 項目５に記載の化合物であって、ここでＲ ^１ はＣＨ _２ Ｙであり、そしてＹはＦ、−ＯＲ、−ＳＲ、または−ＯＣ＝Ｏ（Ｒ）であり；Ｒ ^２ は、ＣＯ _２ Ｈまたはエステル、アミドもしくはその等配電子体であり；Ｒ ^３ は、水素またはＣ _１〜３ アルキルであり；Ｒ ^４ 〜Ｒ ^６ のそれぞれは、独立して水素、Ｒ、フェニルまたは置換フェニルから選択され；そしてＲ ^７ は、水素、Ｒ，フェニルまたは置換フェニルである、化合物。
（項目７） 以下の式ＩＢ：

の化合物であって、
ここで、Ｒ ^１ は、水素、ＣＮ、ＣＨＮ _２ 、Ｒ、−ＣＨ _２ Ｙであり；
Ｒは、脂肪族基、置換脂肪族基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基、非芳香族複素環式基または置換非芳香族複素環式基であり；
Ｙは、電気陰性脱離基、または＝ＯＲ、−ＳＲ、−ＯＣ＝Ｏ（Ｒ）、もしくは−ＯＰＯ（Ｒ ^８ ）（Ｒ ^９ ）であり；
Ｒ ^８ およびＲ ^９ は、それぞれ独立してＲまたはＯＲから選択され；
Ｒ ^２ は、ＣＯ _２ Ｈ、ＣＨ _２ ＣＯ _２ Ｈ、またはエステル、アミド、もしくはその等配電子体であり；
Ｒ ^３ は、水素またはＣ _１〜６ 直鎖アルキルもしくはＣ _１〜６ 分岐鎖アルキルであり；
Ｒ ^６ は、水素、ハロ、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、アリール、置換アリール、ＯＨ、ＮＯ _２ 、ＣＮ、ＮＨ _２ 、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ） _２ 、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ） _２ 、ＮＲＣＯＲ、ＮＨＣＯ _２ Ｒ、ＣＯ _２ Ｒ、ＣＯ _２ Ｈ、ＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮ（Ｒ） _２ 、Ｓ（Ｏ） _２ Ｒ、ＳＯＮＨ _２ 、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ _２ ＮＨＲ、またはＮＨＳ（Ｏ） _２ Ｒから選択され；そして
Ｒ ^７ は、水素、ハロ、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、アリール、置換アリール、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ _２ Ｒ、ＣＯ _２ Ｈ、ＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮ（Ｒ） _２ 、Ｓ（Ｏ） _２ Ｒ、ＳＯＮＨ _２ 、Ｓ（Ｏ）Ｒ、またはＳＯ _２ ＮＨＲから選択される、化合物。
（項目８） 項目７に記載の化合物であって、ここでＲ ^１ は、ＣＨ _２ Ｙであり、そしてＹはＦ、−ＯＲ、−ＳＲ、または−ＯＣ＝Ｏ（Ｒ）であり；Ｒ ^２ は、ＣＯ _２ Ｈまたはエステル、アミドもしくはその等配電子体であり；Ｒ ^３ は、水素またはＣ _１〜３ アルキルであり、Ｒ ^６ およびＲ ^７ はそれぞれ水素である、化合物。
（項目９） 以下の式ＩＣ：

の化合物であって、
ここで、Ｒ ^１ は、水素、ＣＮ、ＣＨＮ _２ 、Ｒ、−ＣＨ _２ Ｙであり；
Ｒは、脂肪族基、置換脂肪族基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基、非芳香族複素環式基または置換非芳香族複素環式基であり；
Ｙは、電気陰性脱離基、または−ＯＲ、−ＳＲ、−ＯＣ＝Ｏ（Ｒ）、もしくは−ＯＰＯ（Ｒ ^８ ）（Ｒ ^９ ）であり；
Ｒ ^８ およびＲ ^９ は、独立してＲまたはＯＲから選択され；
Ｒ ^２ は、ＣＯ _２ Ｈ、ＣＨ _２ ＣＯ _２ Ｈ、またはエステル、アミド、もしくはその等配電子体であり；
Ｒ ^３ は、水素またはＣ _１〜６ 直鎖アルキルもしくはＣ _１〜６ 分岐鎖アルキルであり；
Ｒ ^４ およびＲ ^５ は、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、アリール、置換アリール、ＯＨ、ＮＯ _２ 、ＣＮ、ＮＨ _２ 、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ） _２ 、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ） _２ 、ＮＲＣＯＲ、ＮＨＣＯ _２ Ｒ、ＣＯ _２ Ｒ、ＣＯ _２ Ｈ、ＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮ（Ｒ） _２ 、Ｓ（Ｏ） _２ Ｒ、ＳＯＮＨ _２ 、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ _２ ＮＨＲ、ＮＨＳ（Ｏ） _２ Ｒ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ、＝ＮＮＲ _２ 、＝Ｎ−ＯＲ、＝ＮＮＨＣＯＲ、＝ＮＮＨＣＯ _２ Ｒ、＝ＮＮＨＳＯ _２ Ｒ、または＝ＮＲから選択され；
但し：
（ｉ）Ｒ ^２ がＣＯＯＨであり、Ｘ _２ がＣＨであり、かつＲ ^１ がＣＨ _２ Ｙである場合、Ｙは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒではなく；
（ｉｉ）Ｒ ^２ がＣＯＯＨであり、Ｘ _２ がＣＨであり、Ｒ ^３ がＨであり、かつＲ ^１ がＲである場合、Ｒは−ＣＨ _２ ＮＨＳＯ _２ −（アルキル）または−ＣＨ _２ ＮＨＳＯ _２ −（シクロアルキル）ではない、
化合物。
（項目１０） 項目９に記載の化合物であって、ここでＲ ^１ は、ＣＨ _２ Ｙであり、そしてＹはＦ、−ＯＲ、−ＳＲ、または−ＯＣ＝Ｏ（Ｒ）であり；Ｒ ^２ は、ＣＯ _２ Ｈまたはエステル、アミドもしくはその等配電子体であり；Ｒ ^３ は、水素またはＣ _１〜３ アルキルであり；Ｒ ^４ は水素であり；そしてＸ _２ が窒素または炭素である場合、Ｒ ^５ は水素である、化合物。
（項目１１） 以下の式ＩＤ：

ここでＲ ^１ は水素、ＣＮ、ＣＨＮ _２ 、Ｒ、または−ＣＨ _２ Ｙであり；
Ｒは、脂肪族基、置換脂肪族基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基、非芳香族複素環式基または置換非芳香族複素環式基であり；
Ｙは、電気陰性脱離基、または−ＯＲ、−ＳＲ、−ＯＣ＝Ｏ（Ｒ）、もしくは−ＯＰＯ（Ｒ ^８ ）（Ｒ ^９ ）であり；
Ｒ ^８ およびＲ ^９ は、独立してＲまたはＯＲから選択され；
Ｒ ^２ は、ＣＯ _２ Ｈ、ＣＨ _２ ＣＯ _２ Ｈ、またはエステル、アミド、もしくはその等配電子体であり；
Ｒ ^３ は、水素またはＣ _１〜６ 直鎖アルキルもしくはＣ _１〜６ 分岐鎖アルキルであり；
Ｒ ^４ は、独立して、水素、ハロ、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、アリール、置換アリール、ＯＨ、ＮＯ _２ 、ＣＮ、ＮＨ _２ 、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ） _２ 、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ） _２ 、ＮＲＣＯＲ、ＮＨＣＯ _２ Ｒ、ＣＯ _２ Ｒ、ＣＯ _２ Ｈ、ＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮ（Ｒ） _２ 、Ｓ（Ｏ） _２ Ｒ、ＳＯＮＨ _２ 、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ _２ ＮＨＲ、またはＮＨＳ（Ｏ） _２ Ｒから選択され；
Ｒ ^７ は、水素、ハロ、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、アリール、置換アリール、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ _２ Ｒ、ＣＯ _２ Ｈ、ＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮ（Ｒ） _２ 、Ｓ（Ｏ） _２ Ｒ、ＳＯＮＨ _２ 、Ｓ（Ｏ）Ｒ、またはＳＯ _２ ＮＨＲから選択される、
化合物。
（項目１２） 項目１１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ ^１ はＣＨ _２ Ｙであり、そてＹは、Ｆ、−ＯＲ、−ＳＲ、または−ＯＣ＝Ｏ（Ｒ）であり；Ｒ ^２ は、ＣＯ _２ Ｈまたはエテル、アミドもしくはその等配電子体であり；Ｒ ^３ は水素またはＣ _１〜３ アルキルであり；Ｒは水素でありそしてＲ ^７ はアラルキルである、化合物。
（項目１３） 以下の式ＩＥ：

ここでＲ ^１ は水素、ＣＮ、ＣＨＮ _２ 、Ｒ、または−ＣＨ _２ Ｙであり；
Ｒは、脂肪族基、置換脂肪族基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基、非芳香族複素環式基または置換非芳香族複素環式基であり；
Ｙは、電気陰性脱離基、または−ＯＲ、−ＳＲ、−ＯＣ＝Ｏ（Ｒ）、もしくは−ＯＰＯ（Ｒ ^８ ）（Ｒ ^９ ）であり；
Ｒ ^８ およびＲ ^９ は、独立してＲまたはＯＲから選択され；
Ｒ ^２ は、ＣＯ _２ Ｈ、ＣＨ _２ ＣＯ _２ Ｈ、またはエステル、もしくはその等配電子体であり；
Ｒ ^３ は、水素またはＣ _１〜６ 直鎖アルキルもしくはＣ _１〜６ 分岐鎖アルキルであり；
Ｘ _２ は、原子価結合、酸素、イオウ、窒素または炭素から選択され；
Ｒ ^４ およびＲ ^５ は、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、アリール、置換アリール、ＯＨ、ＮＯ _２ 、ＣＮ、ＮＨ _２ 、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ） _２ 、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ） _２ 、ＮＲＣＯＲ、ＮＨＣＯ _２ Ｒ、ＣＯ _２ Ｒ、ＣＯ _２ Ｈ、ＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮ（Ｒ） _２ 、Ｓ（Ｏ） _２ Ｒ、ＳＯＮＨ _２ 、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ _２ ＮＨＲ、またはＮＨＳ（Ｏ） _２ Ｒから選択され；
縮合環は、芳香族複素環式環または非芳香族複素環式環である、
化合物。
（項目１４） 項目１３に記載の化合物であって、ここでＲ ^１ は、ＣＨ _２ ＹでありそしてＹは、Ｆ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＯＣ＝Ｏ（Ｒ）であり、Ｒ ^２ は、ＣＯ _２ Ｈまたはエステル、アミドもしくはその等配電子体であり、Ｒ ^３ は、ＨまたはＣ _１〜３ アルキルであり、そして前記縮合環は、１つの環へテロ原子を有する５員環または６員環の複素環である、化合物。
（項目１５） 以下の式ＩＦ：

の化合物であって、
ここでＲ ^１ は水素、ＣＮ、ＣＨＮ _２ 、Ｒ、または−ＣＨ _２ Ｙであり；
Ｒは、脂肪族基、置換脂肪族基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基、非芳香族複素環式基または置換非芳香族複素環式基であり；
Ｙは、電気陰性脱離基、または−ＯＲ、−ＳＲ、−ＯＣ＝Ｏ（Ｒ）、もしくは−ＯＰＯ（Ｒ ^８ ）（Ｒ ^９ ）であり；
Ｒ ^８ およびＲ ^９ は、独立してＲまたはＯＲから選択され；
Ｒ ^２ は、ＣＯ _２ Ｈ、ＣＨ _２ ＣＯ _２ Ｈ、またはエステル、アミドもしくはその等配電子体であり；
Ｒ ^３ は、水素またはＣ _１〜６ 直鎖アルキルもしくはＣ _１〜６ 分岐鎖アルキルであり；
Ｒ ^４ は、独立して、水素、ハロ、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、アリール、置換アリール、ＯＨ、ＮＯ _２ 、ＣＮ、ＮＨ _２ 、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ） _２ 、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ） _２ 、ＮＲＣＯＲ、ＮＨＣＯ _２ Ｒ、ＣＯ _２ Ｒ、ＣＯ _２ Ｈ、ＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮ（Ｒ） _２ 、Ｓ（Ｏ） _２ Ｒ、ＳＯＮＨ _２ 、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ _２ ＮＨＲ、またはＮＨＳ（Ｏ） _２ Ｒから選択される、化合物。
（項目１６） Ｒ ^１ は、ＣＨ _２ ＹでありかつＹは、Ｆ、−ＯＲ、−ＳＲ、または−ＯＣ＝Ｏ（Ｒ）であり；Ｒ ^２ は、ＣＯ _２ Ｈまたはエステル、アミドもしくその等配電子体であり；Ｒ ^３ は、水素またはＣ _１〜３ アルキルであり；そして
Ｒ ^４ は、Ｈ _２ または＝Ｏである、項目１５に記載の化合物。
（項目１７） 以下の式ＩＧ：

の化合物であって、
ここでＲ ^１ は水素、ＣＮ、ＣＨＮ _２ 、Ｒ、または−ＣＨ _２ Ｙであり；
Ｒは、脂肪族基、置換脂肪族基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基、非芳香族複素環式基または置換非芳香族複素環式基であり；
Ｙは、電気陰性脱離基、または−ＯＲ、−ＳＲ、−ＯＣ＝Ｏ（Ｒ）、もしくは−ＯＰＯ（Ｒ ^８ ）（Ｒ ^９ ）であり；
Ｒ ^８ およびＲ ^９ は、独立してＲまたはＯＲから選択され；
Ｒ ^２ は、ＣＯ _２ Ｈ、ＣＨ _２ ＣＯ _２ Ｈ、またはエステル、アミドもしくはその等配電子体であり；
Ｒ ^３ は、水素またはＣ _１〜６ 直鎖アルキルもしくはＣ _１〜６ 分岐鎖アルキルであり；
Ｒ ^４ およびＲ ^６ は、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、アリール、置換アリール、ＯＨ、ＮＯ _２ 、ＣＮ、ＮＨ _２ 、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ） _２ 、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ） _２ 、ＮＲＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＣＯ _２ Ｒ、ＣＯ _２ Ｈ、ＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮ（Ｒ） _２ 、Ｓ（Ｏ） _２ Ｒ、ＳＯＮＨ _２ 、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ _２ ＮＨＲ、またはＮＨＳ（Ｏ） _２ Ｒから選択され；そして
Ｒ ^７ は、水素、ハロ、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、アリール、置換アリール、ＯＨ、ＣＮ
、ＣＯ _２ Ｒ、ＣＯ _２ Ｈ、ＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮ（Ｒ） _２ 、Ｓ（Ｏ） _２ Ｒ、ＳＯＮＨ _２ 、Ｓ（Ｏ）Ｒ、またはＳＯ _２ ＮＨＲから選択される、
化合物。
（項目１８） Ｒ ^１ は、ＣＨ _２ ＹでありかつＹは、Ｆ、−ＯＲ、−ＳＲ、または−ＯＣ＝Ｏ（Ｒ）であり；Ｒ ^２ は、ＣＯ _２ Ｈまたはエステル、アミドもしくはその等配電子体であり；Ｒ ^３ は、水素またはＣ _１〜３ アルキルであり；
そしてＲ ^４ 、Ｒ ^６ およびＲ ^７ は、それぞれ水素である、項目１７に記載の化合物。
（項目１９） 以下の表１〜６：
のいずれかに列挙される化合物から選択される、化合物。
（項目２０） ａ）項目１〜１９のいずれか１項に記載の化合物；およびｂ）薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクル、を含む薬学的組成物。
（項目２１） 患者において、以下：
ＩＬ−１媒介疾患、アポトーシス媒介疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、骨破壊的障害、増殖性障害、感染性疾患、変性疾患、細胞死に関連する疾患、過剰食事性アルコール摂取疾患、ウイルス媒介疾患、網膜障害、ブドウ膜炎、炎症性腹膜炎、変形性関節症、膵臓炎、ぜん息、成人呼吸促進症候群、糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーヴズ病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少、血小板減少、活動性慢性肝炎、重症筋無力症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、アトピー性皮膚炎、瘢痕、対宿主性移植片病、器官移植拒絶、熱傷後器官アポトーシス、骨粗しょう症、白血病および関連障害、脊髄形成異常症候群、多発性骨髄腫関連骨障害、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポージ肉腫、多発性骨髄腫、出血性ショック、セプシス、敗血症性ショック、熱傷、細菌性赤痢、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティングトン病、ケネディ病、プリオン病、大脳虚血、てんかん、心筋虚血、急性心臓病および慢性心臓病、心筋梗塞、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈バイパス移植片、棘筋萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ＨＩＶ関連脳炎、加齢、脱毛症、発作に起因する神経学的損傷、潰瘍性大腸炎、外傷性脳損傷、脊髄損傷、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｇ型肝炎、黄熱病、デング熱、または日本脳炎、肝臓疾患の種々の形態、腎疾患、多発性嚢胞腎病、Ｈ．ピロリ関連胃および十二指腸潰瘍、ＨＩＶ感染、結核、髄膜炎、から選択される疾患を処置または予防するための方法であって、該方法は、該患者に項目１〜１９のいずれか１項に記載の化合物または項目２０に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
（項目２２） 項目２１に記載の方法であって、ここで前記疾患が、アポトーシス媒介疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、骨破壊的障害、増殖性障害、感染性疾患、変性疾患、細胞死に関連する疾患、過剰食事性アルコール摂取疾患、ウイルス媒介疾患、炎症性腹膜炎、糸球体腎炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少、血小板減少、活動性慢性肝炎、瘢痕、対宿主性移植片病、器官移植拒絶、熱傷後器官アポトーシス、骨粗しょう症、白血病および関連障害、脊髄形成異常症候群、転移性黒色腫、出血性ショック、セプシス、敗血症性ショック、熱傷、細菌性赤痢、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティングトン病、ケネディ病、プリオン病、大脳虚血、てんかん、心筋虚血、急性心臓病および慢性心臓病、心筋梗塞、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈バイパス移植片、棘筋萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ＨＩＶ関連脳炎、加齢、脱毛症、発作に起因する神経学的損傷、外傷性脳損傷、脊髄損傷、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｇ型肝炎、肝臓疾患の種々の形態、腎疾患、多発性嚢胞腎病、Ｈ．ピロリ関連胃潰瘍および十二指腸潰瘍、ＨＩＶ感染、結核、または髄膜炎である、方法。
（項目２３） 患者におけるカスパーゼ媒介機能を阻害するための方法であって、該患者に、項目１〜１９のいずれか１項に記載の化合物または項目２０に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
（項目２４） 患者においてＩＧＩＦまたはＩＦＮ−γ産生を低減させるための方法であって、項目１〜１９のいずれか１項に記載の化合物または請求項２０に記載の薬学的組成物を該患者に投与する工程を包含する、方法。
（項目２５） 項目１〜１９のいずれか１項に記載の化合物の使用方法であって、該化合物が、冠状動脈バイパス移植片に伴う合併症を処置するために使用される、方法。
（項目２６） 項目１〜１９のいずれか１項に記載の化合物の使用方法であって、該化合物は、細胞の保存のために使用され、該方法が、該化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体の溶液中に、該細胞を１回分にまとめる工程を包含する、方法。
（項目２７） 項目１〜１９のいずれか１項に記載の化合物の使用方法であって、該化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体が、器官移植のため、または血液製品を保存するために使用される、方法。
（項目２８） 項目１〜１９のいずれか１項に記載の化合物の使用方法であって、該化合物が、癌の処置のための免疫治療剤の成分として使用される、方法。
（項目２９） 項目１〜１９のいずれか１項に記載の化合物の使用方法であって、該化合物が別の治療剤と共に投与される、方法。
（項目３０） 式Ｉ：

の化合物を調製する方法であって、該方法は、以下の工程：
（ａ）式ＩＩ：

の酸または酸誘導体を提供する工程；
（ｂ）該式ＩＩの酸または酸誘導体を、式４：

のアミノアルコールまたはアミノケトンとカップリングして、式ＩＩＩ：

の中間体を提供する工程；ならびに
（ｃ）該式ＩＩＩの中間体を、該式Ｉの化合物に変換する工程、を包含し、
ここでＹは、水素または有機基であり；
Ｚは、＝ＯまたはＯＨであり；
Ｒ ^１ は、水素、ＣＮ、ＣＨＮ _２ 、Ｒ、または−ＣＨ _２ Ｙであり；
Ｒは、脂肪族基、置換脂肪族基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基、非芳香族複素環式基または置換非芳香族複素環式基であり；
Ｙは、電気陰性脱離基または−ＯＲ、−ＳＲ、−ＯＣ＝Ｏ（Ｒ）、もしくは−ＯＰＯ（Ｒ ^８ ）（Ｒ ^９ ）であり；
Ｒ ^８ およびＲ ^９ は、独立してＲまたはＯＲから選択され；
Ｒ ^２ は、ＣＯ _２ Ｈ、ＣＨ _２ ＣＯ _２ Ｈ、またはエステル、アミドまたはその等配電子体であり；
Ｒ ^３ は、水素またはＣ _１〜６ 直鎖アルキルもしくはＣ _１〜６ 分岐鎖アルキルであり；
Ａ環は、０〜２の二重結合を含み、そして必要に応じて、０〜３個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の５〜７員環であり；
Ａ環中のＸ _１ およびＸ _３ は、独立して窒素または炭素から選択され、そしてＸ _２ は、原子価結合、酸素、イオウ、窒素または炭素から選択され、ここで適切な原子価を有する任意のＸが置換基を有し得；
Ａ環（存在する場合、縮合環を含む）中の適切な原子価を有する各炭素は、独立して、水素、ハロ、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、ＯＨ、ＮＯ _２ 、ＣＮ、ＮＨ _２ 、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ） _２ 、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ） _２ 、ＮＲＣＯＲ、ＮＨＣＯ _２ Ｒ、ＣＯ _２ Ｒ、ＣＯ _２ Ｈ、ＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮ（Ｒ） _２ 、Ｓ（Ｏ） _２ Ｒ、ＳＯＮＨ _２ 、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ _２ ＮＨＲ、ＮＨＳ（Ｏ） _２ Ｒ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ、＝ＮＮＲ _２ 、＝Ｎ−ＯＲ、＝ＮＮＨＣＯＲ、＝ＮＮＨＣＯ _２ Ｒ、＝ＮＮＨＳＯ _２ Ｒ、または＝ＮＲで置換され；
Ａ環中の各置換可能な窒素は、水素、Ｒ、ＣＯＲ、Ｓ（Ｏ） _２ Ｒ、またはＣＯ _２ Ｒで置換され；
但し、Ｘ _３ が炭素の場合、Ｘ _３ 上の置換基は、窒素以外の原子に結合され；
但し、Ａ環中の少なくとも１つのＸは、窒素である、
方法。
（項目３１） 以下の式ＩＩＡまたは式ＩＩＢ：

の化合物であって、
ここでＹは水素又は有機基であり；
Ｒ ^３ は、Ｃ _１〜６ アルキル基であり；
ＩＩＡのピリミジン環またはＩＩＢのキナゾリン環上の置換可能な炭素のそれぞれは、独立して、水素、ハロ、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、ＯＨ、ＮＯ _２ 、ＣＮ、ＮＨ _２ 、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ） _２ 、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ） _２ 、ＮＲＣＯＲ、ＮＨＣＯ _２ Ｒ、ＣＯ _２ Ｒ、ＣＯ _２ Ｈ、ＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮ（Ｒ） _２ 、Ｓ（Ｏ） _２ Ｒ、ＳＯＮＨ _２ 、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ _２ ＮＨＲ、またはＮＨＳ（Ｏ） _２ Ｒで置換され；そして
Ｒは、必要に応じて置換されるＣ _１〜６ アルキル基である、化合物。
（項目３２） 項目３０に記載の化合物であって、ここでＹが、水素又はＣ _１〜６ アルキル基である、化合物。

（発明の詳細な説明）
本発明は、カスパーゼインヒビターとして有用である、新規な化合物、およびその薬学的に受容可能な誘導体を提供する。これらの化合物は、一般式Ｉ：

を有し、ここでＲ^１は水素、ＣＮ、ＣＨＮ_２、Ｒ、または−ＣＨ_２Ｙであり；
Ｒは、脂肪族基、置換脂肪族基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基、非芳香族複素環式基または置換非芳香族複素環式基であり；
Ｙは、電気陰性脱離基、または−ＯＲ、−ＳＲ、−ＯＣ＝Ｏ（Ｒ）、もしくは−ＯＰＯ（Ｒ^８）（Ｒ^９）であり；
Ｒ^８およびＲ^９は、独立してＲまたはＯＲから選択され；
Ｒ^２は、ＣＯ_２Ｈ、ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、またはエステル、アミド、もしくはその等配電子体であり；
Ｒ^３は、水素またはＣ_１〜６直鎖アルキルもしくはＣ_１〜６分岐鎖アルキルであり；
Ａ環は、０〜２の二重結合を含み、そして０〜３個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の５〜７員環に必要に応じて縮合しており；
Ａ環中のＸ_１およびＸ_３は、独立して窒素または炭素から選択され、そしてＸ_２は、原子価結合、酸素、イオウ、窒素または炭素から選択され、ここで適切な原子価を有する任意のＸが置換基を有し得；
Ａ環（存在する場合、縮合環を含む）中の適切な原子価を有する各炭素は、独立して、水素、ハロ、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ）_２、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ）_２、ＮＲＣＯＲ、ＮＨＣＯ_２Ｒ、ＣＯ_２Ｒ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮ（Ｒ）_２、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、ＳＯＮＨ_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ_２ＮＨＲ、ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ、＝ＮＮＲ_２、＝Ｎ−ＯＲ、＝ＮＮＨＣＯＲ、＝ＮＮＨＣＯ_２Ｒ、＝ＮＮＨＳＯ_２Ｒ、または＝ＮＲで置換され；
Ａ環中の各置換可能な窒素は、水素、Ｒ、ＣＯＲ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、またはＣＯ_２Ｒで置換され；
但し、Ｘ_３が炭素の場合、Ｘ_３上の置換基は、窒素以外の原子に結合され；
そしてさらに但し、Ａ環中の少なくとも１つのＸは、窒素である。

本明細書中で使用される場合、以下の定義が、他に示されない限り適用されるべきである。本明細書中で使用される場合の用語「脂肪族」は、直鎖か、分岐か、または環式のＣ１〜Ｃ１２炭化水素を意味し、これらは、完全に飽和であるか、または１つ以上の不飽和単位を含む。例えば、適切な脂肪族基としては、置換または非置換の、直鎖、分岐、または環式の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびそのハイブリッド（例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニル）が挙げられる。単独で使用されるかまたは大きな部分の一部として使用される用語「アルキル」および「アルコキシ」とは、１〜１２個の炭素原子を含む、直鎖および分岐鎖の両方をいう。単独で使用されるかまたは大きな部分の一部として使用される用語「アルケニル」および「アルキニル」は、２〜１２個の炭素原子を含有する、直鎖および分岐鎖の両方をいう。用語「ハロアルキル」「ハロアルケニル」および「ハロアルコキシ」は、１つ以上のハロゲン原子で置換された、アルキル、アルケニルまたはアルコキシ（場合による）を意味する。用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。用語「ヘテロ原子」とは、Ｎ、ＯまたはＳを意味し、そして窒素およびイオウの任意の酸化された形態、ならびに任意の塩基性窒素の４級化された形態を含む。

単独で使用されるか「アラルキル」でのように大きな部分の一部として使用される用語「アリール」とは、５〜１４員環の芳香環基（例えば、フェニル、ベンジル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラシル（ａｎｔｈｒａｃｙｌ）および２−アントラシル）、ならびに複素環式芳香族基またはヘテロアリール基（例えば、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサジアゾリル、５−オキサジアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、３−ピリダジニル、３−ピリダジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、５−テトラゾリル、２−トリアゾリル、５−トリアゾリル、２−チエニル、または３−チエニル）をいう。

アリール基はまた、炭素環式芳香環またはヘテロアリール環が、１つ以上の他の環に縮合した、縮合多環式芳香環系を含む。例としては、テトラヒドロナフチル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、イソキノリニル、イソインドリル、アクリジニル、ベンズイソオキサゾリルなどが挙げられる。１つ以上の炭素環式芳香環および／またはヘテロアリール環が、シクロアルキルまたは非芳香族複素環式環に縮合した基（例えば、インダニルまたはテトラヒドロベンゾピラニル）もまた、本明細書中で使用される場合、用語「アリール」の範囲内に含まれる。.
非芳香族複素環式環は、環の中に１以上のヘテロ原子（例えば、窒素、酸素または硫黄）を含む非芳香族炭素環式環である。この環は、５員環、６員環、７員環もしくは８員環であってよく、そして／または別の環（例えば、シクロアルキルまたは芳香族環）と縮合していてもよい。例としては、以下が挙げられる：３−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、３−１−アルキル−ベンゾイミダゾール−２−オン、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、４−チアゾリジニル、ジアゾロニル、Ｎ−置換ジアゾロニル、１−フタルイミジニル、ベンゾオキサン、ベンゾトリアゾール−１−イル、ベンゾピロリジン、ベンゾピペリジン、ベンゾオキソラン、ベンゾチオラン、およびベンゾチアン。

アリール基（炭素環式および複素環式）またはアラルキル基（例えば、ベンジルまたはフェネチル）は、１以上の置換基を含み得る。アリール基の不飽和炭素原子上での適切な置換基の例としては、以下が挙げられる：ハロゲン、−Ｒ、−ＯＲ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＲ、保護ＯＨ（例えば、アシルオキシ）、フェニル（Ｐｈ）、置換Ｐｈ、−ＯＰｈ、置換−ＯＰｈ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）_２、−ＮＨＣＯＲ、−ＮＨＣＯＮＨＲ、−ＮＨＣＯＮ（Ｒ）_２、−ＮＲＣＯＲ、−ＮＨＣＯ_２Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯＲ、−ＣＯＮＨＲ、−ＣＯＮ（Ｒ）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＳＯＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ_２ＮＨＲ、または−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ。ここで、Ｒは、脂肪族基または置換脂肪族基である。

脂肪族基または非芳香族複素環式環は、１以上の置換基を含み得る。脂肪族基または非芳香族複素環式環の飽和炭素上での適切な置換基の例としては、不飽和炭素について上記に列挙した置換基ならびに以下が挙げられる：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ、＝ＮＮＲ_２、＝Ｎ−ＯＲ、＝ＮＮＨＣＯＲ、＝ＮＮＨＣＯ_２Ｒ、＝ＮＮＨＳＯ_２Ｒまたは＝ＮＲ。

芳香族複素環式環または非芳香族複素環式環上の置換可能な窒素は必要に応じて置換され得る。窒素上の適切な置換基としては、Ｒ、ＣＯＲ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、およびＣＯ_２Ｒが挙げられ、ここでＲは脂肪族基または置換脂肪族基である。

用語「電気的陰性脱離基」は、当業者に公知の定義を有する（Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第４版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９２を参照のこと）。電気的陰性脱離基の例としては、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、−アリールおよびアルキルスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシが挙げられる。

カルボン酸、エステルおよびアミドの等配電子体または生物同配体（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅ）は、親のカルボン酸、エステルまたはアミドと類似の生物学的特性を有する新たな化合物を作製する、原子または原子群の交換から生じる。生物同配体置換は、物理化学的にまたは幾何学的に基づき得る。カルボン酸についての等配電子体置換の例は、ＣＯＮＨＳＯ_２ＭｅのようなＣＯＮＨＳＯ_２（アルキル）である。

Ｒ^２がＣＯＯＨまたはＣＨ_２ＣＯＯＨである本発明の化合物は、溶液中に開環形態１または環化ヘミケタール形態２のいずれかとして存在し得る、γ−ケト酸（ｙ＝１）またはδ−ケト酸（ｙ＝２）である。いずれかの異性体形態の本明細書中での表示は、他方を含むことを意味する。

同様に、本発明の特定の化合物が、互変異性形態または水和形態で存在し得、このような全ての形態の化合物が本発明の範囲内にあることが当業者に明らかである。他に言及しない限り、本明細書中に示される構造もまた、全ての立体化学形態の構造（すなわち、各不斉中心についてのＲ型およびＳ型）を含むことを意味する。それゆえ、本発明の単一の立体化学異性体ならびに鏡像異性体およびジアステレオマーの混合物は、本発明の範囲内にある。他に言及しない限り、本明細書中に示される構造はまた、１以上の同位体的に富化された原子の存在によってのみ異なる化合物を包含することを意味する。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置換、または^１３Ｃもしくは^１４Ｃが富化された炭素による炭素の置換を除いて本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。

本発明の好ましい化合物は、Ｒ^２がＣＯ_２Ｈまたはそのエステル、アミドもしくは等配電子体である、式Ｉの化合物である。より好ましくは、Ｒ^２がＣＯ_２Ｈまたはそのエステル、アミドもしくは等配電子体であり、そしてＸ_１が窒素である、式Ｉの化合物である。

本発明の１つの実施形態は、式Ｉの化合物に関し、ここで、Ｘ_１が窒素であり、Ｘ_２およびＸ_３が炭素であり、そして環Ａが二重結合を有する。これらの化合物は、式ＩＡによって表される：

ここで、Ｒ^１は、水素、ＣＮ、ＣＨＮ_２、Ｒ、または−ＣＨ_２Ｙであり；
Ｒは、脂肪族基、置換脂肪族基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基、非芳香族複素環式基または置換非芳香族複素環式基であり；
Ｙは、電気的陰性脱離基または−ＯＲ、−ＳＲ、−ＯＣ＝Ｏ（Ｒ）もしくは−ＯＰＯ（Ｒ^８）（Ｒ^９）であり；
Ｒ^８およびＲ^９は、ＲまたはＯＲから独立して選択され；
Ｒ^２は、ＣＯ_２Ｈ、ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈまたはそれらのエステル、アミドもしくは等配電子体であり；
Ｒ^３は、水素またはＣ_１−６直鎖または分岐鎖アルキルであり；
ｓの各々は、水素、ハロ、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、アリール、置換アリール、ＯＨ、ＮＯ_２、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ）_２、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ）_２、ＮＲＣＯＲ、ＮＨＣＯ_２Ｒ、ＣＯ_２Ｒ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮ（Ｒ）_２、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、ＳＯＮＨ_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ_２ＮＨＲまたはＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒから独立して選択され；
Ｒ^７は、水素、ハロ、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、アリール、置換アリール、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ_２Ｒ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮ（Ｒ）_２、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、ＳＯＮＨ_２、Ｓ（Ｏ）ＲまたはＳＯ_２ＮＨＲから選択される。

式ＩＡの好ましい化合物は、Ｒ^１がＣＨ_２Ｆであり、Ｒ^２がＣＯ_２Ｈであり、Ｒ^３がＨまたはメチルであり、Ｒ^４〜Ｒ^６が水素、Ｒ、フェニルまたは置換フェニルから独立して選択され、そしてＲ^７が水素、Ｒ、フェニルまたは置換フェニルである、化合物である。ＩＡの化合物の例を表１に示す。

本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物に関し、ここで、Ｘ_１が窒素であり、Ｘ_２およびＸ_３は炭素であり、環Ａは２つの二重結合を有し、そしてＲ_４とＲ_５とが一緒になって縮合した芳香族炭素環式環または非芳香族炭素環式環を形成する。好ましくは、炭素環式環は、縮合ベンゼン環である。このような好ましい化合物は、一般式ＩＢを有し、ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^６およびＲ^７は上記のとおりであり、そして縮合ベンゼン環は置換されていても置換されていなくてもよい。１Ｂの化合物の例を表２に示す。

本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物に関し、ここで、Ｘ_１は窒素であり、Ｘ_２は窒素または炭素であり、Ｘ_３は炭素であり、Ｘ_２と隣接するＣＲ^４との間の結合は二重結合または単結合のいずれかであり、そしてＲ^６とＲ^７とは一緒になって縮合した芳香族炭素環式環または非芳香族炭素環式環を形成する。好ましくは、炭素環式環は、縮合ベンゼン環である。このような好ましい化合物は、一般式ＩＣを有し、ここで、Ｒ^１〜Ｒ^５は上記のとおりであり、そして縮合ベンゼン環は置換されていても置換されていなくてもよい。ＩＣの化合物の例を表３に示す。

本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物に関し、ここで、Ｘ_１およびＸ_３は窒素であり、Ｘ_２は炭素であり、環Ａは１つの二重結合を有し、そしてＲ^５とＲ^６とは一緒になって環を形成し、優先的には芳香族炭素環式環を形成する。これらの化合物は、以下に示す一般式ＩＤを有し、ここで、Ｒ^１〜Ｒ^４およびＲ^７は上記のとおりである。ＩＤの化合物の例を表４に示す。

本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物に関し、ここで、Ｘ_１は窒素であり、Ｘ_２は窒素または炭素であり、Ｘ_３は炭素であり、Ｘ_２と隣接するＣＲ^４との間の結合は二重結合または単結合のいずれかであり、そしてＲ^６とＲ^７とは一緒になって縮合した芳香族複素環式環または非芳香族複素環式環を形成する。これらの化合物は、一般式ＩＥを有し、ここで、Ｒ^１〜Ｒ^５は上記のとおりであり、そして縮合複素環式環は置換されていても置換されていなくてもよい。好ましくは、この複素環式環は、１つの環ヘテロ原子を有する、５員環または６員環である。これらの化合物は、以下に示す一般式ＩＥを有する。ＩＥの化合物の例を表５に示す。

本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物に関し、ここで、Ｘ_１は窒素であり、Ｘ_２は結合であり、Ｘ_３は炭素であり、そしてＲ^６とＲ^７とは一緒になって縮合複素環式環、芳香族複素環式環または非芳香族複素環式環を形成する。これらの化合物は、一般式ＩＦを有し、ここで、Ｒ^１〜Ｒ^５は上記のとおりであり、そして縮合環は置換されていても置換されていなくてもよい。好ましくは、縮合環は、６員環である。これらの化合物は、以下に示す一般式ＩＦを有する。ＩＦの化合物の例を表６に示す。

本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物に関し、ここで、Ｘ_１は窒素であり、Ｘ_２は窒素であり、Ｘ_３は炭素であり、そして環Ａは２つの二重結合を有する。これらの化合物は、一般式ＩＧを有し、ここで、Ｒ^１〜Ｒ^７は上記のとおりである。これらの化合物は、以下に示す一般式ＩＧを有する。ＩＧの化合物の例を表７に示す。

本発明の化合物は、以下の一般的なスキームによって、および以下の調製実施例によって例示されるように、類似の化合物について当業者に公知の方法によって一般に調製され得る。

上記のスキームＩでは、以下の略号が用いられる：ＥＤＣは、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドであり；ＨＯＢＴは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールであり；ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸であり；ＤＣＭは、ジクロロメタンであり；そしてＤＭＡＰは、４−ジメチルアミノピリジンである。出発複素環１は、他に言及されない限り、市販されるかまたはＦｕｓｓおよびＫｏｃｈ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９０），６８１−６８５によって記載される方法と類似の方法によって調製されるかのいずれかである。出発複素環１は、最初に水素化ナトリウムで処理され、次いでエステル２（ＬＧは、臭素またはＯ−トリフレート（Ｏ−ｔｒｉｆｌａｔｅ）のような脱離基である）で処理される。得られるエステル３（例えば、Ｙ＝アルキル）は、塩基を用いて、またはＹがｔ−ブチル基である場合、トリフルオロ酢酸を用いて、最初に加水分解される。次いで、酸３（Ｙ＝Ｈ）は、アミノアルコール４とカップリングされる。Ｒ^１およびＲ^２の性質に依存して、アミノアルコールの代わりにアミノケトンが用いられ得、このことは、その後の酸化工程を回避する。Ｒ^１がＣＨ_２Ｆであるフルオロメチルケトンの場合、アミノアルコール４は、Ｒｅｖｅｓｚら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９４，３５，９６９３の方法に従って入手され得る。最終的に、化合物５中のヒドロキシルは酸化され、そして化合物はＲ^２の性質に従って適切に処理される。例えば、生成物ＩがＲ^２がカルボン酸であることを必要とするならば、４中のＲ^２は好ましくはエステルであり、そしてこのスキーム中の最終工程は加水分解である。

従って、本発明の１つの局面は、式Ｉの化合物を調製する一般法に関し、この方法は以下の工程を包含する：
（ａ）式ＩＩの酸または酸誘導体を提供する工程：

（ｂ）ＩＩを、式４のアミノアルコールまたはアミノケトンとカップリングして、式ＩＩＩの中間体を提供する工程：

（ｃ）中間体ＩＩＩを化合物Ｉに変換する工程（ここで、Ｙは水素または有機ラジカルであり；Ｚ＝ＯまたはＯＨであり；そして環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｘ_１、Ｘ_２およびＸ_３は上記のとおりである）。

この方法は、本発明のキラル化合物を調製するために特に有用であり、ここで、Ｒ^３置換基を保有する炭素は、立体化学的に富化される。以下（実施例２１〜２７を参照のこと）に例示されるように、式ＩＩの中間体の酸または酸誘導体は、キラル形態で入手され得る。これは、キナゾリン−４−オン（実施例２１〜２４、２６）、ピリミジン−４−オン（実施例２５）およびジヒドロキナゾリン−３−オン（実施例２７）を保有する環Ａについて本明細書中に例示される。ＩＩと４とをカップリングしてＩＩＩを提供する工程（ｂ）は、任意の適切な方法に従って実施され得る。４がケトンである場合（Ｚ＝Ｏ）、例えば、アミノ基のインサイチュ脱保護によってＩＩの存在下で生成されることが必要であり得ることが理解される。工程（ｃ）では、Ｉを提供するＩＩＩの変換は、ＺおよびＲ^２の性質に依存する。これらの基の合成操作は、必要な場合、本明細書中に記載される通りにまたは当業者に馴染み深い他の方法に従って行われ得る。

特定のキラル中間体ＩＩは、本発明の化合物を作製するために有用であり、新規である。これらの中間体は、ピリミジノンＩＩＡおよびキナゾリノンＩＩＢによって表される：

ここで、Ｙは、水素または有機ラジカルであり、ピリミジノン環およびキナゾリノン環は、環Ａについて上記に記載したとおりに必要に応じて置換され、そしてＲ^３は、Ｃ_１−６アルキル基である。

（試薬）
（ａ）ギ酸エチル／ジイソプロピルアミン；（ｂ）ＡｒＣＯＣｌ／ＴＨＦ；（ｃ）ＰＰｈ_３／キシレン；（ｄ）ＴＦＡ／ＤＣＭ；（ｅ）ＥＤＣ／ＤＭＡＰ／ＨＯＢｔ；（ｆ）Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン；（ｇ）ＴＦＡ／ＤＣＭ
上記のスキームＩＩにおいて、出発アミノ酸エステル６（これは市販されているか、または標準的な条件下で合成し得る）は、最初にホルミル化され、次いで２−アジド芳香族酸で処理し、例えば酸塩化物として活性化する。生じるアミド７を、トリフェニルホスフィンなどの還元剤で処理し、次いで生じるエステル（例えば、Ｙ＝アルキル）は、塩基または、Ｙがｔ−ブチル基の場合はトリフルオロ酢酸を使用して、加水分解する。次いで、合成は、スキームＩに概略されるようにして、完成される。

（試薬）
（ａ）ＥＤＣ／ＤＭＡＰ／ＨＯＢｔ；（ｂ）ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ；（ｃ）（ＥｔＯ）_３ＣＨ／キシレン；（ｄ）ＥＤＣ／ＤＭＡＰ／ＨＯＢｔ；（ｅ）Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン；（ｆ）ＴＦＡ／ＤＣＭ
上記のスキームＩＩＩにおいて、出発アミノ酸エステル６（これは市販されているか、または公知の方法で合成し得る）は、標準的な条件下で、不飽和アミノ酸とカップリングされてアミド１０を提供する。アミド１０は、酸条件を使用して、脱保護され（例えば、Ｐ＝Ｂｏｃ）、生じるアミンをホルミル化剤（例えば、トリエチルオルトホルメート）と共に加熱する。その中間体は次いで、熱レトロディールスアルダー反応を受け、１１を提供する。次いで、合成はスキームＩに概略されるように完成される。

（試薬）
（ａ）Ｅｔ_３Ｎ／ＥｔＯＨ／１８；（ｂ）ＲａＮｉ／Ｈ_２／ＥｔＯＨ；（ｃ）ＣＤＩ／ＴＨＦ；（ｄ）ＮａＨ／ＤＭＳＯ／１５；（ｅ）ＴＦＡ／ＤＣＭ；（ｆ）４／ＥＤＣ／ＤＭＡＰ／ＨＯＢｔ；（ｇ）Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン；（ｈ）ＴＦＡ／ＤＣＭ
上記のスキームＩＶにおいて、出発アミノ酸エステル６は、ベンジル基（ここでＬＧはハロゲン、トシレート、メシレート、トリフレートなど）を使用してアルキル化され、１３を提供する。１３のニトロ基は還元され（例えば、ラネーニッケルを用いて）、次いでジアミンは、カルボニル供給源の上に環状化され（例えば、カルボニルジイミダゾール、「ＣＤＩ」）、キナゾロン１４を提供し得る。生じる遊離ＮＨは、アルキル化され、化合物１６を提供する。次いで、合成は、スキームＩに概略されるように完成される。

（実施例１）
（５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−２−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ペンタン酸（１Ａ−２））

（工程Ａ：（Ｓ）−２−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−プロピオン酸エチルエステル）
室温で、無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の１Ｈ−ピリジン−２−オン（５００ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液を、６０％ＮａＨ（２３１ｍｇ、５．７８ｍｍｏｌ）で少しずつ処理した。この反応混合物を１０分間保持し、次いで、室温で無水ＴＨＦ（２．５ｍｌ）中の（Ｒ）−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−プロピオン酸エチルエステル（１３１５ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）溶液に５分間かけて添加した。生じる混合物を２時間攪拌し、次いで濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、そして生じる溶液を、氷冷した希ＨＣｌで洗浄した。その有機層を除去し、そして水層を、酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、フィルターで濾過し、濃縮した。その残渣は、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％〜８０％酢酸エチル）によって精製され、表題の化合物を黄色の油として得た（４８０ｍｇ、４６％）。：

（工程Ｂ：（Ｓ）−２−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）プロピオン酸）
（Ｓ）−２−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−プロピオン酸エチルエステル（３６４ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２ｍｌ）、水（１ｍｌ）および水酸化ナトリウム（９０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の、攪拌した混合物を、室温で１時間保持し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をエーテルに溶解し、生じる溶液を水で洗浄した。その有機層を捨て、次いで水層を濃ＨＣｌで酸性にし、次いで酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、フィルターで濾過し、濃縮した。残渣をエーテルで粉砕し、表題の化合物を無色の固体として得た（８４ｍｇ、２７％）。：

（工程Ｃ：５−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−［（Ｓ）−２−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−プロピオニルアミノ］−ペンタン酸 ｔ−ブチルエステル）
（Ｓ）−２−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−プロピオン酸（７０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、３−アミノ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−ペンタン酸 ｔ−ブチルエステル（９１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（６３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（５ｍｌ）の攪拌混合物を、０℃で冷却し、次いでＥＤＣ（８８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間室温で暖め、次いで減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル中の３％メタノール）で精製し、表題の化合物を白い発泡体として得た（１３７ｍｇ、９２％）。：

（工程Ｄ：５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−２−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−プロピオニルアミノ］−ペンタン酸 ｔ−ブチルエステル）
無水ＤＣＭ（５ｍｌ）中の５−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−［（Ｓ）−２−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−プロピオニルアミノ］−ペンタン酸 ｔ−ブチルエステル（１３５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードオキソール−３（１Ｈ）−オン（１９３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）で、０℃で処理した。生じる混合物を１．５時間０℃で保持し、酢酸エチルで希釈し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和チオ硫酸ナトリウムの１：１混合物に注いだ。有機層を除去し、そして水層を酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル中の１％メタノール）で精製し、表題の化合物を無色のゴム（ｇｕｍ）として得た（１２５ｍｇ、９３％）。：

（工程Ｅ：５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−２−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−プロピオニルアミノ］−ペンタン酸）
トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を、無水ジクロロメタン（２ｍｌ）中の５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−２−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−プロピオニルアミノ］−ペンタン酸 ｔ−ブチルエステル（１１５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の攪拌した、氷冷した溶液に添加した。その混合物を０℃で０．５時間攪拌し、次いで室温で０．５時間攪拌した。その混合物を、減圧下で濃縮し、次いで残渣を、乾燥ジクロロメタン中に再溶解した。過剰のトリフルオロ酢酸を除去する目的で、このプロセスを数回繰り返した。このゴムを、ＨＰＬＣ等級の水から２回凍結乾燥し、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た。：

（実施例２）

「５−フルオロ−３−［２−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−アセチルアミノ］−４−オキソ−ペンタン酸（１Ａ−１）」を、実施例１（工程Ａにおいて（Ｒ）−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−プロピオン酸エチルエステルの代わりにブロモ酢酸エチルエステルを用いることを除く）に記載される方法と同様の方法で調製した。その産物を黄色の固体として単離した：

（実施例３）

「５−フルオロ−３−［２−（６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−アセチルアミノ］−４−オキソ−ペンタン酸（１Ａ−３）」を、実施例２に記載される方法で調製し、無色の結晶を得た：

（実施例４）

「５−フルオロ−３−［２−（４−フェニル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−アセチルアミノ］−４−オキソ−ペンタン酸（１Ａ−４）」を、４−フェニルピリジン（ｐｈｅｎｙｌｐｙｒｉｍｉｎ）−２−オン（Ｉｗａｓａｋｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６、３９、２６９６）から実施例２に記載される方法と同様の方法で調製し、無色の固体を得た。：

（実施例５）

「５−フルオロ−３−［２−（３−フェニル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−アセチルアミノ］−４−オキソ−ペンタン酸（１Ａ−５）」を、３−フェニルピリジン−２−オンから調製する。３−フェニルピリミジン−２−オンを、ピリミジン−２−オンの臭素化（ＯｓｗａｌｄおよびＭａｒｔｉｎｕ Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８２、１０４、４１４２）、それに続くベンゼンボロン酸とのパラジウム介在カップリング（Ｄａｍｅｗｏｏｄら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９４、３７、３３０３）によって記載された方法に従う）によって調製した。残りの合成を、実施例２に記載される方法と同様の方法で完成させ、無色の固体を得た。：

（実施例６）

「５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−２−（２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロピオニルアミノ］−ペンタン酸（１Ｂ−１）」を、実施例１に記載される方法と同様の方法で調製し、白色の粉末を得た：

（実施例７）

「５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−（Ｒ）−２−（２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−アセチルアミノ］ペンタン酸（１Ｂ−２）」を、実施例２に記載される方法と同様の方法で調製し、白色の粉末を得た。：

（実施例８）

「５−フルオロ−４−オキソ−３−［２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−アセチルアミノ］ペンタン酸（１Ｃ−１）」を、実施例２に記載される方法と同様の方法で調製し、白色の粉末を得た。：

（実施例９）

「５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロピオニルアミノ］ペンタン酸（１Ｃ−２）」を、実施例１に記載される方法と同様の方法で調製し、白色の粉末を得た。：

（実施例１０）

「５−フルオロ−４−オキソ−３−［２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（１Ｃ−３）」を、実施例２に記載される方法と同様の方法で調製し、白色の粉末を得た。：

（実施例１１）

「５−フルオロ−４−オキソ−３−［２−（１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−アセチルアミノ］ペンタン酸（１Ｃ−４）」を、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−オン（Ｎｏｒｍａｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９４、３７、２５５２）から、実施例１に記載される方法と同様の方法で調製し、白色の粉末を得た。：

（実施例１２）

「５−フルオロ−４−オキソ−３−［２−（４−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル−アセチルアミノ］−ペンタン酸」を、実施例２に記載される方法と同様の方法で調製し、白色の粉末を得た。：

（実施例１３）

「５−フルオロ−４−オキソ−３−［２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（１Ｆ−１）」を、２−（１−オキソ１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−酢酸から、工程Ｃ〜Ｅに記載される方法と同様の方法を用いて調製した。表題の化合物を、白色の固体として得た。

（実施例１４）
５−フルオロ−４−オキソ−３−［（２Ｓ）−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオニルアミノ］−ペンタン酸（１Ｆ−２）

Ｆ工程：（２Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸ｔ−ブチルエステル
（２Ｓ）−アラニン−ｔ−ブチルエステル塩酸塩（２．０５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．８３ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）および無水フタル酸（１．４８ｇ、１０ｍｍｏｌ）のトルエン中（１０ｍＬ）の懸濁液を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ条件下で３時間還流した。この反応系を室温まで冷却し、Ｅｔ_２Ｏで希釈し、１ＮのＨＣｌ、次いでＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そしてエバポレートして、副題化合物を白色粉末（２．４６５ｇ、９０％）として得た：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ_３）δ １．４５（９Ｈ、ｓ）、１．６８（３Ｈ、ｄ）、４．９０（１Ｈ、ｑ）、７．７５（２Ｈ、ｄ）、７．８８（２Ｈ、ｄ）。

Ｇ工程：（２Ｓ）−２−（１−ヒドロキシ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸ｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）の混合物中の（２Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸ｔ−ブチルエステル（４２６ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１８１ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応系混合物を室温で３０分間攪拌し、この溶媒をエバポレートし、そしてその残渣をシリカ（Ｐｅｔｒｏｌ／ＡｃＯＥｔ、８／２）でカラムにかけて、副題化合物を無色の油（２８４ｍｇ、６６％）として得た：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ_３）δ １．３８−１．４０（９Ｈ，２ｓ），１．５７−１．６０（３Ｈ，２ｄ），４．３８−４．４５（１Ｈ，ｍ），４．６５−４．７６（１Ｈ，ｍ），５．８１−６．０１（１Ｈ，２ｄ），７．３３−７．６４（４Ｈ，ｄ）。

Ｈ工程：（２Ｓ）−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸
ＴＦＡ中（５ｍＬ）の（２Ｓ）−２−（１−ヒドロキシ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸ｔ−ブチルエステル（２７１ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルシラン（１７０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応系混合物を室温で１時間攪拌し、この溶媒をエバポレートした。この残渣をＥｔ_２Ｏで完全に粉砕し、そして濾過して副題化合物を白色固体（１６５ｍｇ、８２％）として得た：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １．５１（３Ｈ，ｄ），４．４９−４．５５（２Ｈ，ｍ），４．８５（１Ｈ，ｑ），７．５１−７．７１（４Ｈ，ｍ），１２．９０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。

上記Ｃ〜Ｅの工程における方法と同様な方法を用いて、（２Ｓ）−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸から５−フルオロ−４−オキソ−３［（２Ｓ）−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオニルアミノ］−ペンタン酸を調製した。この表題化合物を白色固体（１６５ｍｇ、８２％）として得た：ＩＲ（固体）１７３６，１６６０，１５２７，１４５０，１３６０，１２２６，１２２２ｃｍ^−１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １．４２−１．４６（３Ｈ，ｍ），２．６８（１Ｈ，ｍ），２．７４（１Ｈ，ｍ），４．５２−４．６３（３Ｈ，ｍ），４．８５（１Ｈ，ｍ），５．１４−５．７６（２Ｈ，ｂｒ ｍ，），７．４８−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．６２−７．６３ （２Ｈ，ｍ），７．７０−７．７２（１Ｈ，ｍ），８．６６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１２．５０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ −２３２．６；^１３Ｃ ＮＭＲ （１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １６．０，３４．４，４７．４，４９．９，５２．２，１２３．１／１２３．２，１２３．８，１２８．２，１３１．８，１３２．４，１４２．８，１６７．９，１７２．５。

（実施例１５）

５−フルオロ−４−オキソ−３−［（２Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオニルアミノ］−ペンタン酸（１Ｆ−３）を、上記Ｆ工程、次いでＣ〜Ｅの工程における方法と同様な方法を用いて、（２Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸ｔ−ブチルエステルから調製した。この題化合物を無色粘性油として得た：ＩＲ（フィルム）１７７７，１７０６，１６４４，１５３２，１３８３，１３６３，１２０４，１１５８，１０４５ｃｍ^−１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １．４９−１．５６（３Ｈ，ｍ），２．４２−２．４９（１Ｈ，ｍ），２．７４−２．８２（１Ｈ，ｍ），４．３１−４．９０（２Ｈ，ｍ），４．９１−５．３９（２Ｈ，ｍ），７．８６−７．９２（４Ｈ，ｍ），８．５９／８．７２（１Ｈ，２ｄ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ −２２６．７，−２２６．８，−２３１．０，−２３２．２，−２３３．０，−２３３．１；^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １５．１／１５．２，３４．３／３４．４，４８．０／４８．１，５２．２／５２．５，８４．１／８４．２，１２３．４／１２３．５，１２３．５／１２３．７，１３２．２，１３４．７／１３４．８，１３４．８／１３５．１，１６７．７，１６９．７／１６９．８，１７２．０／１７２．１，２０２．３。

（実施例１６）

２，６−ジクロロ安息香酸４−カルボキシ−２−オキソ−３−［２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロピオニルアミノ］−ブチルエステル（１Ｃ−５）工程Ｉ：２，６−ジクロロ−安息香酸４−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ヒドロキシ−３−［２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロピオニルアミノ］−ブチルエステル
無水ＤＭＦ（１．５ｍｌ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（４．５ｍｌ）の混合物中の、２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロピオン酸（１５０ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）および２，６−ジクロロ−安息香酸３−アリルオキシカルボニルアミノ−４−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ヒドロキシ−ブチルエステル（３１９ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を、室温でビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドの触媒量で処理し、次いで水素化トリブチルスズ（２７９？ｍ、１．０ｍｍｏｌ）を滴下した。５分後、ＨＯＢｔ（１８６ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を加え、この反応系混合物を０℃まで冷却し、ＥＤＣ（１３２ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）を加え、そして反応系混合物を室温でゆっくりと温めながら、１６時間攪拌したまま放置した。この反応系混合物を、氷冷の１ＭのＨＣｌに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出し、次いで有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液、その後塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。この残渣をガソリンで完全に粉砕し、次いで溶離剤として１：１のガソリン／ＥｔＯＡｃを用いてフラッシュで精製し副題化合物を無色発泡体（１９０ｍｇ，４８％）として得た：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ_３）δ １．３−１．５（１０Ｈ，ｍ），１．６５−１．７５（３Ｈ，２×ｄ），２．５−２．７（２Ｈ，ｍ），４．１−４．５（３Ｈ，ｍ），５．６（１Ｈ，２×ｑ），６．６（１Ｈ，２×ｄ），７．１−７．６（８Ｈ，ｍ），７．７（１Ｈ，ｍ），８．４（１Ｈ，ｄ）。

Ｊ工程：２，６−ジクロロ−安息香酸４−ｔ−ブトキシカルボニル−２−オキソ−３−［２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロピオニルアミノ］−ブチルエステル
無水ＤＣＭ中（３ｍｌ）の２，６−ジクロロ−安息香酸４−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ヒドロキシ−３−［２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロピオニルアミノ］−ブチルエステル（１８３ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を、０℃の１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードオキソール−３（１Ｈ）−オン（１４７ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）で処理した。この反応系混合物を０℃で５時間保ち、ＤＣＭで希釈し、次いで１：１に混合した炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液に注いだ。有機層を除去し、水層をＤＣＭで再抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。この残渣を、溶離剤として６０：４０のガソリン／ＥｔＯＡｃを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製し副題化合物を無色発泡体（１１６ｍｇ，６４％）として得た：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １．２−１．４（９Ｈ，２×ｓ），１．７（３Ｈ，ｄ），２．７−３．０（２Ｈ，ｍ），４．９−５．１（４Ｈ，ｍ），５．８（１Ｈ，ｍ），６．６（１Ｈ，２×ｄ），７．２−７．６（７Ｈ，ｍ），８．４（１Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＦＡＢ＋ｖｅ）５７６。

Ｋ工程：２，６−ジクロロ−安息香酸４−カルボキシ−２−オキソ−３−［２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロピオニルアミノ］−ブチルエステル
トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を、無水ジクロロメタン中（２ｍｌ）の２，６−ジクロロ−安息香酸４−ｔ−ブトキシカルボニル−２−オキソ−３−［２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロピオニルアミノ］−ブチルエステル（１１０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）の攪拌氷冷溶液に加えた。この混合物を０℃で１時間、室温で０．５時間攪拌した。この反応系混合物を減圧下で濃縮し、次いで残渣を乾燥ジクロロメタン中で再溶解した。この工程を数回繰り返し、過剰なトリフルオロ酢酸を除去した。次いでこの残渣をＨＰＬＣ等級の水から２回凍結乾燥し、次いで１０：９０〜１００：０のＣＨ_３ＣＮ：水の勾配溶離剤を用いて逆相ＨＰＬＣで精製し、題化合物を白色固体（１７ｍｇ，１６％）として得た：ＩＲ（固体）３２９５，１７３６，１６４８，１６１８，１５９０ｃｍ^−１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．５７（３Ｈ，２×ｄ），２．６４−２．８０（２Ｈ，ｍ），４．７３（１Ｈ，ｍ），５．１４−５．３３（２Ｈ，ｍ），５．４４−５．５３（１Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｍ），７．４４−７．７４（７Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｄ），．８．７７−８．８３（１Ｈ，ｂｄ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１６．７２，１６．９０，５３．７７，１０５．３６，１０５．４９，１２５．４８，１２６．３７，１２６．９０，１２７．４９，１２８．８５，１３０．５２，１３０．６７，１３１．１５，１３２．４７，１３２．８２，１３２．９３，１３７．０９，１３７．１２，１６１．３８，１６３．５６，１６３．６４，１７１．１５，１７１．２５；ＭＳ（ＦＡＢ＋ｖｅ，ＨＲ）Ｃ_２４Ｈ_２０Ｃｌ_２Ｎ_２Ｏ_７（ＭＨ＋）についての計算値、５１９．０７２６，分析値、５１９．０７０１。

（実施例１７）

５−フルオロ−３−［２−（６−エチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−アセチルアミノ］−４−オキソ−ペンタン酸（１Ａ−６）を実施例２に記載された様式と同様な様式において調製し、無色の結晶を提供した：ＩＲ（固体）１７９２．９，１６６４．９，１６４４．４，１５４７．１，１２０９．１，１０４５．２，１０１９．６，９２２．３ｃｍ^−１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １．１５（３Ｈ，ｔ），２．５２−２．７１（３Ｈ，ｍ），２．７４−２．９３（１Ｈ，ｍ），４．２８−４．８１（４Ｈ，ｍ），５．２５（１Ｈ，ｍ），６．１０（１Ｈ，ｍ），６．２９（１Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｍ），７．８５−８．８５（１Ｈ，ｍ），１２．５０（１Ｈ，ｂｒｓ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １２．４，１２．４５，２５．５，２５．６，２５．７，３３．２，３４．８，４５．６，４６．１，４７．７，５２．２，５２．８，８１．２，８３．０，８３．４，８３．６，８５．，１０３．７，１０３．８，１０３．９，１０４．０，１１６．４，１１６．５，１３９．９，１４０．０，１５２．６，１６２．７，１６２．９，１６７．８，１６７．９，１６８．３，１７２．１，１７３．１，２０２．７，２０２．９；^１９Ｆ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）−２２６．９（ｔ），−２３１．６（ｔ），−２３３．１（ｔ）；ＭＳ（ＦＡＢ＋ｖｅ，ＨＲ）Ｃ_１４Ｈ_１７ＦＮ_２Ｏ_５（Ｍ＋）についての計算値、３１２．１１２２、分析値、３１２．１１１５。

（実施例１８）
５−フルオロ−４−オキソ−３−［（２Ｓ）−２−（４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−プロピオニルアミノ］−ペンタン酸

Ｌ工程：（２Ｓ）−２−ホルミルアミノ−プロピオン酸−ｔ−ブチルエステル
ギ酸エチル（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）の混合物中の（２Ｓ）アラニン−ｔ−ブチルエステルヒドロクロリド（３．６３ｇ，２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（３．８３ｍＬ，２２ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応系混合物を一晩還流した。この溶媒をエバポレートし、次いでその残渣をＥｔ_２Ｏ中で完全に粉砕し、そして濾過した。この濾液をエバポレートし、そして溶離剤として酢酸エチルを用いてシリカのショートパッドを介してこの残渣を濾過した。この溶媒のエバポレーションは無色の油（２．８０６ｇ，８１％）として副題化合物を生じ、これは、静置すると結晶化した：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ_３）δ １．４３（３Ｈ，ｄ），１．５０（９Ｈ，ｓ），４．５５（１Ｈ，ｍ），６．３１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．１６（１Ｈ，ｓ）。

Ｍ工程：（２Ｓ）−２−（Ｎ−（２−アジド−ベンゾイル）−Ｎ−ホルミルアミノ）−プロピオン酸−ｔ−ブチルエステル
無水ＴＨＦ中（５０ｍＬ）の（２Ｓ）−２−ホリミルアミノ−プロピオン酸−ｔ−ブチルエステル（３．５２４ｇ，２０．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を−７８℃でＬＤＡ（２０．３ｍｍｏｌ）で処理し、そしてその反応系を１５分間攪拌した。次いで、無水ＴＨＦ中（２０ｍＬ）の２−アジドベンゾイルクロリド溶液（Ｔ．Ｏｋａｗａ，Ｔ．Ｓｕｇｉｍｏｒｉ，Ｓ．Ｅｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ａ．Ｋａｋｅｈｉ，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９９８，４７，１，３７５−３８２）（２０．６ｍｍｏｌ）を滴状に加え、そしてこの反応系混合物を−７８℃で１時間攪拌し、ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチした。この反応系を放置し室温まで温め、そして有機層をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そしてエバポレートし、そしてこの残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）、副題化合物を淡黄色油（３．４３７ｇ，５３％）として得た：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ_３）δ １．４９（９Ｈ，ｓ），１．６０（３Ｈ，ｄ），５．１８（１Ｈ，ｍ），７．２７（２Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ），７．５９（１Ｈ，ｔ），８．６０（１Ｈ，ｓ）。

Ｎ工程：（２Ｓ）−２−（４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−プロピオン酸−ｔ−ブチルエステル
トリフェニルホスフィン（３．４１ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）を、キシレン中（７０ｍＬ）の（２Ｓ）−２−（Ｎ−（２−アジド−ベンゾイル）−Ｎ−ホルミルアミノ）−プロピオン酸−ｔ−ブチルエステル（３．４３７ｇ，１０．８０ｍｍｏｌ）溶液に室温で少しずつ加えた。この反応系混合物を室温で、窒素の発生が終わるまで（約１時間）攪拌し、次いで２０時間還流した。その揮発性物質をエバポレートし、そしてこの残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン中の３０％酢酸エチル）、副題化合物を無色油（２．２２１ｇ，７５％）として得た：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ Ｃ_６Ｄ_６）δ １．３０（３Ｈ，ｄ），１．３４（９Ｈ，ｓ），４．９７（１Ｈ，ｑ），７．０８（１Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｄ），８．５５（１Ｈ，ｍ）。

Ｏ工程：（２Ｓ）−２−（４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−プロピオン酸
ＴＦＡ中（２５ｍＬ）の（２Ｓ）−２−（４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−プロピオン酸−ｔ−ブチルエステル（１．４３４ｇ，５．２３ｍｍｏｌ）溶液を室温で５時間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣を乾燥ＤＣＭに溶解した。この工程を数回繰り返し、過剰なＴＦＡを除去した。ガムをジエチルエーテルで完全に粉砕し、濾過し、そしてジエチルエーテルで数回洗浄し、副題化合物を白色粉末（１．６２６ｇ，９４％）として得た：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １．６７（３Ｈ，ｄ），５．２６（１Ｈ，ｑ），７．５８（１Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄ），７．８７（１Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｍ），８．４４（１Ｈ，ｓ）。
５−フルオロ−４−オキソ−３−［（２Ｓ）−２−（４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−プロピオニルアミノ］−ペンタン酸を、上記工程Ｃ〜Ｅの方法と同様な方法を用いて、（２Ｓ）−２−（４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−プロピオン酸から調製した。この題化合物を白色固体として得た。ＩＲ（固体）１７１７，１６６３ｃｍ^−１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １．６３−１．６７（３Ｈ，２ｔ），２．５１−２．９１（２Ｈ，ｍ），４．３０−４．７１（１．５Ｈ，ｍ，），５．０９−５．５１（２．５Ｈ，ｍ），７．５５−７．５８（１Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄ），７．８４−７．８８（１Ｈ，ｍ），８．１４−８．１６（１Ｈ，ｍ），８．３９−８．４１（１Ｈ，ｍ），８．５９，８．６２，８．７９，８．８４，８．９０（１Ｈ，ｍ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ −７５．４１（ｓ），−２２６．７４（ｔ），−２２６．８２（ｔ），−２３０．６３（ｔ），−２３１．４０（ｔ），−２３２．８５（ｔ），−２３２．９５（ｔ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １６．６５，１６．７２，１６．８６，１７．２８，３４．５６，３４．６２，４７．７４，５２．２７，５２．３４，５２．４９，５３．１４，５３．５２，８３．４１，８５．１８，１２１．５９，１２１．６５，１２６．５２，１２６．６５，１２７．３０，１２７．３４，１２７．４９，１３４．９３，１４６．７３，１４６．７９，１４７．７０，１４７．７３，１５８．４５，１５８．８３，１６０．４０，１７０．３４，１７０．５２，１７０．６３，１７２．０１，１７２．０７，１７２．１２，２０２．４７，２０２．５１，２０２．６１。

（実施例１９）

２，６−ジクロロ−安息香酸４−カルボキシ−２−オキソ−３−［２−（４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−プロピオニルアミノ］−ブチルエステル（１Ｃ−７）を、工程Ｉ〜Ｋで上記した手順を用いて（２Ｓ）−２−（４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−プロピオン酸を調製し、その表題化合物を白色固体（１７ｍｇ，５７％）として得た。

（実施例２０）

５−フルオロ−４−オキソ−３−［２−（１−オキソ−１Ｈ−［２，６］ナフチリジン−２−イル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（１Ｅ−２）
Ｐ工程：（１−オキソ−１Ｈ−［２，６］ナフチリジン−２−イル）−酢酸−ｔ−ブチルエステル
乾燥ＴＨＦ中（０．５ｍＬ）の２，６−ナフチリジン−１−（２Ｈ）−オン（８０．７ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＮａＨ（２７ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ，油中６０％）を一度に加えた。その得られた懸濁液を室温で１５分間攪拌し、そして乾燥ＴＨＦ（０．５ｍＬ）のさらなるアリコートを加えた。さらに５分後、ｔ−ブチルブロモアセテート（１２９ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。４時間後、この溶媒を減圧下で除去し、そして結果として生じたガムを水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。この層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）でさらに抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中の２％ ＭｅＯＨ）から、副表題化合物を深橙色固体（１２０ｍｇ，８４％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．５（９Ｈ，ｓ，^ｔＢｕ），４．６５（２Ｈ，ｓ，−ＣＨ_２−），６．６（１Ｈ，ｄ，Ａｒ），７．１（１Ｈ，ｄ，Ａｒ），８．２（１Ｈ，ｄ，Ａｒ），８．７ （１Ｈ，ｄ，Ａｒ），９．０（１Ｈ，ｓ，Ａｒ）
Ｑ工程：（１−オキソ−１Ｈ−［２，６］ナフチリジン−２−イル）−酢酸
氷浴で冷却された乾燥ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の（１−オキソ−１Ｈ−［２，６］ナフチリジン−２−イル）−酢酸−ｔ−ブチルエステルの攪拌溶液に、ＴＦＡ（２．５ｍＬ）を一度に加えた。この結果得られた淡黄色溶液を０℃で３０分間攪拌し、そして室温で３０分間攪拌した。減圧下で溶媒およびＴＦＡを除去し、乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ×５）のアリコートと一緒に物質の共沸を反復することで、さらに精製することなしに使用される橙褐色ガム（１４３ｍｇ，定量的）を得た。

５−フルオロ−４−オキソ−３−［２−（１−オキソ−１Ｈ−［２，６］ナフチリジン−２−イル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸を、工程Ｃ〜Ｅに記載された方法と同様な方法を用いて、（１−オキソ−１Ｈ−［２，６ナフチリジン−２−イル）−酢酸から調製した。この表題化合物を山吹色固体（４６ｍｇ，７４％）として得た：

（実施例２１）

５−フルオロ−４−オキソ−３−［（２Ｓ）−２−（４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ブチルアミノ］−ペンタン酸（１Ｃ−８）を、工程Ｌ〜Ｏ、次いで工程Ｃ〜Ｅで上述した方法と同様な方法を用いて２−アジドベンゾイルクロリド（Ｔ．Ｏｋａｗａ，Ｔ．Ｓｕｇｉｍｏｒｉ，Ｓ．Ｅｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ａ．Ｋａｋｅｈｉ，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９９８，４７，１，３７５−３８２）および２−アミノ酪酸−ｔ−ブチルエステルヒドロクロリドから精製した。この表題化合物を白色粉末として得た。

（実施例２２）

５−フルオロ−４−オキソ−３−［（２Ｓ）−２−（６−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ブチルアミノ］−ペンタン酸（１Ｃ−９）を、２−アジド−５−メトキシベンゾイルクロリド（Ｔ．Ｏｋａｗａ，Ｔ．Ｓｕｇｉｍｏｒｉ，Ｓ．ＥｇｕｃｈｉおよびＡ．Ｋａｋｅｈｉ，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９９８，４７，１，３７５−３８２）および２−アミノ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩から、工程Ｌ−Ｏ次いで工程Ｃ−Ｅに記載される方法と類似の方法を使用して調製した。この表題化合物を白色粉末として得た。

（実施例２３）

５−フルオロ−４−オキソ−３−［（２Ｓ）−３−メチル−２−（４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ブチルアミノ］−ペンタン酸（１Ｃ−１０）を工程Ｌ〜Ｏ、次いで工程Ｃ〜Ｅで上述した方法と同様な方法を用いて２−アジドベンゾイルクロリドおよびバリンｔ−ブチルエステルヒドロクロリドから調製した。工程Ｄの後、２つのジアステレオ異性体をＥｔ_２Ｏ／Ｐｅｔｒｏｌ（１／１）における３回の連続的な結晶化によって分離した。これら２つのジアステレオ異性体を工程Ｅで独立的に使用し、そして各々を白色粉末として得た。

ジアステレオ異性体１

ジアステレオ異性体２

（実施例２４）

５−フルオロ−４−オキソ−３−［（２Ｓ）−２−（４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ペンタノイルアミノ］−ペンタン酸（１Ｃ−１１）を工程Ｌ〜Ｏ、次いで工程Ｃ〜Ｅで上述した方法と同様な方法を用いて２−アジドベンゾイルクロリドおよび（２Ｓ）−アミノ−ペンタン酸−ｔ−ブチルエステルヒドロクロリドから調製した。この表題化合物を白色固体として得た。

（実施例２５）
５−フルオロ−４−オキソ−３−［（２Ｓ）−２−（６−オキソ−６Ｈ−ピリミジン−１−イル）−ブチルアミノ］−ペンタン酸（１Ｇ−１）

工程Ｒ：３−エキソ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノビシクロ［２．２．１］−ヘプタ−５−エン−２−エキソ−カルボン酸
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の３−エキソ−アミノビシクロ［２．２．１］−ヘプタ−５−エン−２−エキソ−カルボン酸（１．０４８ｇ，６．８４ｍｍｏｌ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（１．３１１ｍＬ，７．５３ｍｍｏｌ）、次いでジ−ｔ−ブチルカーボネート（１．９４１ｇ，８．８９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応系を放置し室温で温め、そして４時間攪拌した。この反応系混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、そして水層を２ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そしてエバポレートし副表題化合物を白色粉末として得た（１．６３５ｇ，９４％）：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ_３）δ １．４５（９Ｈ，ｓ），１．６７（１Ｈ，ｍ），２．１８（１Ｈ，ｍ），２．６０（１Ｈ，ｍ），２．７４（１Ｈ，ｓ），２．９９（１Ｈ，ｓ），３．９６（１Ｈ，ｍ），６．１９（２Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｍ），１２．３７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。

Ｓ工程：（２Ｓ）−２［（３−エキソ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ビシクロ［２．２．１］−ヘプタ−５−エン−２−エキソ−カルボニル）−アミノ］酪酸−ｔ−ブチルエステル
３−エキソ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノビシクロ［２．２．１］−ヘプタ−５−エン−２−エキソ−カルボン酸（７２８ｍｇ，２．８７ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−２−アミノ酪酸−ｔ−ブチルエステルヒドロクロリド（６１９ｍｇ，３．１６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４０９ｍｇ，３．１６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４１５ｍｇ，３．１６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３８６ｍｇ，３．１６ｍｍｏｌ）ならびに無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）の攪拌混合物を０℃まで冷却し、次いでＥＤＣ（６０６ｍｇ，３．１６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温まで温め１６時間放置し、次いで減圧下で濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％ 酢酸エチル）で精製し、副表題化合物を白色固体（１．１１６ｇ，９８％）として得た：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ_３）δ ０．８９−０．９４（３Ｈ，ｍ），１．４２−１．５４（１０Ｈ，ｍ），１．６４−１．９６（２Ｈ，ｍ），２．１３−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．３５−２．３９（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．７４（１Ｈ，ｍ），２．８８−２．９３（１Ｈ，ｍ），３．８４−３．９５（１Ｈ，ｍ），４．３７−４．４７（１Ｈ，ｍ），５．４４−５．８４（１Ｈ，２ｄ），６．１４−６．２３（３Ｈ，ｍ）。

Ｔ工程：（２Ｓ）−２［（３−エキソ−アミノ−ビシクロ［２．２．１］−ヘプタ−５−エン−２−エキソ−カルボニル）−アミノ］酪酸−ｔ−ブチルエステル
（２Ｓ）−２［（３−エキソ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ビシクロ［２．２．１］−ヘプタ−５−エン−２−エキソ−カルボニル）−アミノ］酪酸ｔｅｒ−ブチルエステル（１．０４６ｇ，２．６５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２．５ｍＬ）溶液に、酢酸エチル（１０ｍＬ）中の２Ｍ ＨＣｌを添加した。反応系を室温で４時間攪拌し、次いで水、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで洗浄した。あわせた水層を、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そしてエバポレートして副題の化合物を無色油（６７７ｍｇ、８７％）として得た：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ_３）δ ０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．５），１．４８−１．４９（９Ｈ，ｍ），１．５５（１Ｈ，ｍ），１．６４−１．９４（４Ｈ，ｍ），２．１４−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．２８−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．５９−２．６１（１Ｈ，ｍ），２．９４−２．９８（１Ｈ，ｍ），３．１７−３．２１（１Ｈ，ｍ），４．４６−４．５２（１Ｈ，ｍ），６．１９（２Ｈ，ｍ），６．４３−６．５４（１Ｈ，２ｄ）。

工程Ｕ：（２Ｓ）−２（６−オキソ−６Ｈ−ピリミジン−１−イル）−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２Ｓ）−２［（３−エキソ−アミノ−ビシクロ［２．２．１］−ヘプタ−５−エン−２−エキソ−カルボニル）−アミノ］酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６５５ｍｇ，２．２２ｍｍｏｌ）のキシレン（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルオルトホルメート（９８９ｍｇ、６．６７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を一晩還流した。溶媒をエバポレートし、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ５０／５０）で精製して副題の化合物を無色粘性油（３８０ｍｇ、７２％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ_３）δ ０．９８（３Ｈ，ｔ），１．４７（９Ｈ，ｍ），１．９８（１Ｈ，ｍ），２．２８（１Ｈ，ｍ），５．２５（１Ｈ，ｄｄ），６．４７（１Ｈ，ｄ），７．９０（１Ｈ，ｄ），８．１４（１Ｈ，ｓ）。

５−フルオロ−４−オキソ−３−［（２Ｓ）−２−（６−オキソ−６Ｈ−ピリミジン−１−イル）−ブチリルアミノ］−ペンタン酸を、上記の化合物から、工程Ｏおよび次いで工程Ｃ〜Ｅで上記される手順と同様の手順を使用して調製した。
ＩＲ（固体）１７１７，１６６５，１５２７，１３６５，１２４１，１１５５，８４１．１７７５，１７２７，１６６５，１５５１，１４１７，１１８８，１１３６，１０５５ｃｍ^−１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ０．７７−０．８１（３Ｈ，ｍ），１．９６−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．５７−２．８６（２Ｈ，ｍ），４．２８−４．６６（１．５Ｈ，ｍ），５．０６−５．４０（２．５Ｈ，ｍ），６．４１−６．４５（１Ｈ，ｍ），７．９３−７．９５（１Ｈ，ｍ），８．４７−８．５０（１Ｈ，ｍ），８．７１−９．０２（１Ｈ，ｍ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ
−７５．４（ｓ，ＴＦＡ塩），−２２６．７（ｔ），−２２６．８（ｔ），−２３０．４（ｔ），−２３１．２（ｔ），−２３２．７（ｔ），−２３２．８（ｔ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １０．５／１０．６，２３．７／２３．９，３４．６／３４．７，５２．３／５２．５，５７．６／５８．１，８４．３／／８４．４，１１４．７／１１４．８，１５１．９／１５３．２，１５３．３／１５３．４，１６０．５／１６０．５，１６９．６／１６９．７，１７１．９／１７２．０，２０２．５／２０２．６。

（実施例２６）

（３Ｓ）−４−オキソ−３−［（２Ｓ）−２−（４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ブチリルアミノ］−ブタン酸（１Ｃ−１２）を、（２Ｓ）−２−（４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ブタン酸（１１１．１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）［２−アジドベンゾイルクロリドおよび塩酸２−アミノ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、工程Ｌ〜Ｏに記載した方法と類似した方法を用いて調製した］および（２ＲＳ，３Ｓ）−アリルオキシカルボニルアミノ−２−ベンジルオキシ−５−オキソテトラヒドロフラン（１５３．３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）から、Ｖｅｒｔｅｘの特許ＷＯ９７／２２６１９に記載される方法に従って調製した。表題化合物を、オフホワイトの固体（４５．５ｍｇ、最終的な２工程に関して２９％）として得た：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ０．９５−１．１５（３Ｈ，ｍ）、２．００−２．３８（２Ｈ，ｍ）、２．４５−２．９０（２Ｈ，ｍ）、４．２５−４．４５（１Ｈ，ｍ）、４．５０−４．８０（１Ｈ，ｍ）、５．４０−５．７５（１Ｈ，ｍ）、７．７５−７．９０（１Ｈ，ｍ）、８．００−８．１２（１Ｈ，ｍ）、８．３２−８．４４（１Ｈ，ｍ）、９．３０−９．６５（１Ｈ，ｍ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ１１．０５／１１．４８、２５．３８／２６．７９／２６．８５／２７．、３４．９８／３５．２１／３５．４６、５０．２１／５０．６１／５２．９５／５３．０４／５３．２２／５３．３０、６０．０６／６０．４０／６０．４６、９８．５１／９８．７３／９８．８０、１０６．１９／１０６．４６、１２１．５４、１２１．８４／１２１．９２／１２１．９９、１２９．２９／１２９．５９、１３１．０４／１３１．３１、１３８．３３、１３９．５０／１３９．５８、１５９．９２／１６０．０１、１７０．２８／１７０．４０、１７３．６６。

（実施例２７）
（５−フルオロ−４−オキソ−３−［（２Ｓ）−２−［１−（３−クロロベンジル）−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−３−メチル−ブチリルアミノ］−ペンタン酸（１Ｄ−１））

（工程Ｖ：（２Ｓ）−３−メチル−２−（２−ニトロ−ベンジルアミノ）−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の塩酸バリンｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２．０９ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて１０分後に塩化２−ニトロベンジル（１．２２７ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を還流下で２０時間攪拌し、その後これをエバポレートした。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ガソリン／酢酸エチル、８５／１５）によって精製して、副題の化合物を無色のオイル（１．７５３ｇ、８０％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ_３）δ ０．９３（６Ｈ，ｍ）、１．４８（９Ｈ，ｓ）、１．８３−１．９６（２Ｈ，ｍ）、２．８２（１Ｈ，ｄ）、３．９２（１Ｈ，ｄ）、４．１１（１Ｈ，ｄ）、７．３９（１Ｈ，ｔ）、７．５７（１Ｈ，ｔ）、７．６５（１Ｈ，ｄ）、７．８９（１Ｈ，ｄ）。

（工程Ｗ：（２Ｓ）−２−（２−アミノ−ベンジルアミノ）−３−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の（２Ｓ）−３−メチル−２−（２−ニトロ−ベンジルアミノ）−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７５３ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）の溶液にラネーニッケル（１．３ｍＬ）を添加し、そして反応混合物に、バルーン圧力下で２時間水素添加した。触媒を濾過し、そして濾液をエバポレーションして副題化合物を黄色オイルとして得た（１．５７３ｇ、１００％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ_３）δ ０．８１−０．９０（６Ｈ，ｍ）、１．５５（９Ｈ，ｓ）、１．９０（１Ｈ，ｍ）、２．８９（１Ｈ，ｄ）、３．６２（１Ｈ，ｄ）、３．８６（１Ｈ，ｄ）、４．６８（２Ｈ，ｖｂｒ ｓ）、６．６８（２Ｈ，ｍ）、７．０２（１Ｈ，ｄ）、７．１３（１Ｈ，ｔ）。

（工程Ｘ：（２Ｓ）−３−メチル−２−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−（２−アミノ−ベンジルアミノ）−３−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５７３ｇ，５．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、カルボニルジイミダゾール（１．００８ｇ，６．２１ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応物を還流下で一晩攪拌した。溶媒をエバポレートし、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、５０／５０）によって精製して、副題化合物を黄色固体（６６２ｍｇ、３８％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ_３）δ ０．９５（３Ｈ，ｄ）、１．０８（３Ｈ，ｄ）、１．４９（９Ｈ，ｓ）、２．３２（１Ｈ，ｍ）、４．３９（１Ｈ，ｄ）、４．６０（１Ｈ，ｄ）、４．７２（１Ｈ，ｄ）、６．８１（１Ｈ，ｄ）、６．９４（１Ｈ，ｔ）、７．０７（１Ｈ，ｄ）、７．１８（１Ｈ，ｔ）、８．６８（１Ｈ，ｓ）。

（工程Ｙ：（２Ｓ）−２−［１−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−３−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ）−３−メチル−２−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６３３ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）および臭化３−クロロベンジル（４７０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の混合物に水素化ナトリウム（７５ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を室温で４０時間攪拌した。次いで、この反応物に飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を添加し、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、そしてエバポレートした。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、７０／３０）によって精製して、表題化合物を無色のオイル（４７７ｍｇ、５９％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ_３）δ ０．９９（３Ｈ，ｄ）、１．０８（３Ｈ，ｄ）、１．４８（９Ｈ，ｓ）、２．３２（１Ｈ，ｍ）、４．４２（１Ｈ，ｄ）、４．５９−４．６７（２Ｈ，ｍ）、５．０５−５．１９（２Ｈ，ｍ）、６．６８（１Ｈ，ｄ）、６．９７（１Ｈ，ｔ）、７．０６−７．２７（６Ｈ，ｍ）。

５−フルオロ−４−オキソ−３−［（２Ｓ）−２−［１−（３−クロロベンジル）−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−３−メチル−ブチリルアミノ］−ペンタン酸を、工程Ｏに記載される手順と同様の手順、次いで工程Ｃ〜Ｅに記載される手順と同様の手順を用いて上記化合物から調製した。ＩＲ（固体）１７３６、１３６５、１２２７、１２１７、１２０３ｃｍ^−１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ０．８４−０．９７（６Ｈ，ｍ）、２．３０−２．３３（１Ｈ，ｍ）、２．５４−２．８７（２Ｈ，ｍ）、４．３９−５．２４（８Ｈ，ｍ）、６．７３−６．７８（１Ｈ，ｍ）、６．９３−６．９７（１Ｈ，ｍ）、７．１１−７．３５（６Ｈ，ｍ）、８．２１−８．７６（１Ｈ，ｍ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−２３２．２（ｔ）、−２３２．８（ｔ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １９．４／１９．５、２６．１／２６．４、３４．６／３４．８、４３．８、４５．６／４５．７、５１．８／５２．０、６２．７／６３．１、８４．１／８４．３、１１３．６、１２１．３／１２１．４、１２２．４／１２２．５、１２５．３、１２６．１、１２６．６、１２７．１、１２８．２、１３０．７、１３３．５、１３７．９／１３８．０、１４１．０／１４１．０、１５５．５／１５５．７、１７０．８、１７２．０／１７２．０、２０２．６／２０２．９。

本発明の化合物は、カスパーゼを阻害するように設計される。それゆえ、本発明の化合物は、アポトーシスをそれらが阻害する能力、ＩＬ−１βの放出、またはカスパーゼ活性について直接アッセイされ得る。各々の活性についてのアッセイは当該分野で公知であり、そして以下で、試験の節に詳細に記載される。

別の実施形態に従って、本発明は、上記のとおりの、本発明の化合物または薬学的に受容可能なその塩、および薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物を提供する。

本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩がこれらの組成物において利用される場合、これらの塩は好ましくは、無機または有機の酸および塩基から誘導される。このような酸の塩に含まれるのは、以下のものである：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸塩（ｄｉｇｌｕｃｏｎａｔｅ）、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸塩、ピバレート、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレートおよびウンデカン酸塩。塩基の塩としては、以下が含まれる：アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基との塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リジン）との塩など。

また、塩基性窒素含有基は、以下のような薬剤で四級化され得る：低級アルキルハライド（例えば、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピルおよび塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピルおよび臭化ブチル、ならびにヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピルおよびヨウ化ブチル）；硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルおよび硫酸ジアミル）、長鎖ハライド（例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ミリスチルおよび塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチルおよび臭化ステアリル、ならびにヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ミリスチルおよびヨウ化ステアリル）、アラルキルハライド（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）など。水または油に可溶性または分散性の産物がこのようにして得られる。

本発明の組成物および方法において利用される化合物はまた、適切な官能基を付加して選択的生物学的特性を増強することによって改変され得る。このような改変は当該分野で公知であり、そして所定の生物学的系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的浸透を増大させ、経口アベイラビリティーを増大させ、注射による投与を可能にするように溶解度を増大させ、代謝を変更し、そして排出速度を変更する改変を包含する。

これらの組成物において用いられ得る薬学的に受容可能なキャリアとしては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム）、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるがこれらに限定されない。

好ましい実施形態に従って、本発明の組成物は、哺乳動物（好ましくはヒト）への薬学的投与のために処方される。

本発明のこのような薬学的組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、表面に、直腸に、鼻腔内に、口内に、膣内に、または移植されたレザバを介して投与され得る。用語「非経口的に」は、本明細書中で使用される場合、皮下、静脈内、筋内、関節内、滑膜内、胸骨下、髄腔内、肝臓内、病変内および頭蓋内の注射または注入の技術を包含する。好ましくは、組成物は、経口的にまたは静脈内に投与される。

本発明の無菌注射可能形態の組成物は、水性または油性の懸濁物であり得る。これらの懸濁物は、当該分野で公知の技術に従って、適切な分散剤または湿潤剤ならびに懸濁剤を用いて処方され得る。無菌の注射可能な調製物はまた、無毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁物（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液）であり得る。用いられ得る受容可能なビヒクルおよび溶媒の中でも、水、リンゲル溶液および等張性の塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌の固定油は、溶媒または懸濁媒体として従来用いられている。この目的のために、任意の低刺激性固定油（合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む）が用いられ得る。脂肪酸（例えば、オレイン酸およびそのグリセリド誘導体）は、天然の薬学的に受容可能な油（例えば、オリーブ油またはヒマシ油）と同様に、注射可能物質の調製において、特にそれらのポリオキシエチル化バージョンにおいて有用である。これらの油の溶液または懸濁物はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤（例えば、カルボキシメチルセルロースまたは薬学的に受容可能な投薬形態の処方物（エマルジョンおよび懸濁物を含む）において通常用いられる同様
の分散剤）を含み得る。他の通常用いられる界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎおよび他の乳化剤）または薬学的に受容可能な固体、液体もしくは他の投薬形態の製造において通常用いられるバイオアベイラビリティー増強剤もまた、処方の目的のために用いられ得る。

本発明の薬学的組成物は、経口的に受容可能な任意の投薬形態（カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤または液剤を含むがこれらに限定されない）で経口投与され得る。経口用途のための錠剤の場合、通常用いられるキャリアとしては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）もまた代表的に添加される。カプセル形態における経口投与について、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁物が経口用途のために必要とされる場合、活性成分は、乳化剤および懸濁剤と組み合わされる。所望の場合、特定の甘味料、矯味矯臭剤または着色剤もまた添加され得る。

あるいは、本発明の薬学的組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与され得る。これらは、薬剤を、室温では固体であるが直腸温では液体である、それゆえ、直腸で融解して薬物を放出する、適切な非刺激性賦形剤と混合することにより調製され得る。このような材料としては、ココアバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールが挙げられる。

本発明の薬学的組成物はまた、表面投与され得る（特に、処置の標的が、表面適用によって容易にアクセス可能な領域または器官（眼、皮膚または下部胃腸管の疾患を含む）を含む場合）。適切な表面処方物は、これらの領域または器官の各々について容易に調製される。

下部胃腸管についての表面適用は、直腸坐剤処方物（上記を参照のこと）において、または適切な浣腸処方物においてもたらされ得る。表面経皮パッチもまた用いられ得る。

表面適用について、薬学的組成物は、１以上のキャリア中に懸濁または溶解された活性成分を含む適切な軟膏中に処方され得る。本発明の化合物の表面投与のためのキャリアとしては、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ロウおよび水が挙げられるがこれらに限定されない。あるいは、薬学的組成物は、１以上の薬学的に受容可能なキャリア中に懸濁または溶解された活性成分を含む、適切なローションまたはクリーム中に処方され得る。適切なキャリアとしては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステル、ワックス、セテアリールアルコール（ｃｅｔｅａｒｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるがこれらに限定されない。

眼での使用のためには、薬学的組成物は、塩化ベンザルコニウムのような保存剤を含んでも含まなくてもよい、ｐＨが調整された等張無菌生理食塩水中に微粉化された懸濁物として、または好ましくはｐＨが調整された等張生理食塩水中の溶液として、処方され得る。あるいは、眼での使用のためには、薬学的組成物は、軟膏（例えば、ワセリン）中に処方され得る。

本発明の薬学的組成物はまた、鼻腔内エアゾールまたは吸入によって投与され得る。このような組成物は、薬学的処方物の分野で周知の技術に従って調製され、そしてベンジルアルコールもしくは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティーを増強するための吸収促進剤、フッ化炭化水素および／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製され得る。

上記の組成物は、以下に関連した治療的適用において特に有用である：ＩＬ−１媒介性疾患、アポトーシス媒介性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、変性疾患、細胞死に関連した疾患、過剰な飲用アルコール摂取疾患、ウイルス媒介性疾患、網膜障害、ブドウ膜炎、炎症性腹膜炎、変形性関節症、膵炎、ぜん息、成人呼吸促進症候群、糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーヴズ病、自己免疫胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、アトピー性皮膚炎、瘢痕、対宿主性移植片病、器官移植拒絶、熱傷損傷後の器官アポトーシス、骨粗しょう症、白血病および関連障害、脊髄形成異常症候群、多発性骨髄腫関連骨障害、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポージ肉腫、多発性骨髄腫、出血性ショック（ｈａｅｍｏｒｒｈａｇｉｃ ｓｈｏｃｋ）、敗血症、敗血症性ショック、熱傷、細菌性赤痢、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティングトン病、ケネディ病、プリオン疾患（ｐｒｉｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ）、大脳虚血、てんかん、心筋虚血、急性および慢性の心臓病、心筋梗塞、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈バイパス移植、棘筋萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ＨＩＶ関連脳炎、加齢、脱毛症、発作に起因する神経学的傷害、潰瘍性大腸炎、外傷性脳損傷、脊髄損傷、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｇ型肝炎、黄熱病、デング熱、または日本脳炎、種々の形態の肝臓病、腎臓病、多発性嚢胞腎疾患、Ｈ．ｐｙｌｏｒｉに関連した胃潰瘍および十二指腸潰瘍疾患、ＨＩＶ感染、結核、および髄膜炎。この化合物および組成物はまた、冠状動脈バイパス移植に関連した合併症を処置するにおいて有用である。上記組成物中に存在する化合物の量は、実施例に記載のいずれかのアッセイによって測定された場合に、疾患の重篤度またはカスパーゼ活性および／もしくは細胞アポトーシスにおいて検出可能な減少を引き起こすに十分な量であるべきである。

別の実施形態に従って、本発明の組成物はさらに、別の治療剤を含み得る。このような薬剤としては、血栓崩壊剤（例えば、組織プラスミノゲン活性化因子およびストレプトキナーゼ）が挙げられるが、これに限定されない。第２の薬剤を使用する場合、第２の薬剤は、別個の投薬形態としてか、または本発明の化合物または組成物を伴う単一投薬形態としてのいずれかとして投与され得る。

任意の特定の患者についての特定の投薬量および処置レジメンが、種々の因子（使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全身的健康状態、性別、食餌、投与時間、排泄率、薬物の組み合わせ、および処置医の判断、ならびに処置されている特定の疾患の重篤度を含む）に依存することもまた、理解されるべきである。活性成分の量はまた、組成物中の特定の化合物および他の治療剤（存在する場合）に依存する。

好ましい実施形態では、本発明は、上述の疾患の１つを有する哺乳動物を処置する方法を提供する。この方法は、この哺乳動物に、上記の薬学的に受容可能な組成物を投与する工程を包含する。この実施形態では、患者が別の治療剤またはカスパーゼインヒビターを投与される場合には、これらは、単位投薬形態または別個の投薬形態において、本発明の化合物と共に送達され得る。別個の投薬形態として投与される場合、他のカスパーゼインヒビターまたは薬剤は、本発明の化合物を含む薬学的に受容可能な組成物の投与前か、その投与と同時か、またはその投与後に投与され得る。

本発明がより完全に理解されるように、以下の調製および試験の実施例を示す。これらの実施例は、例示のみを目的とし、いかようにも、本発明の範囲を制限するように解釈されるべきではない。

（実施例２８）
（酵素アッセイ）
カスパーゼ阻害についてのアッセイは、組換え精製ヒトカスパーゼ−１，−３，−７または−８による蛍光原基質の切断に基づく。このアッセイは、本質的に、Ｇａｒｃｉａ−Ｃａｌｖｏら（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３（１９９８）、３２６０８−３２６１３）によって報告された方法と同じ方法において、各酵素に特異的な基質を使用して行われる。カスパーゼ−１についての基質は、アセチル−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ−アミノ−４−メチルクマリンである。カスパーゼ−３，−７および−８についての基質は、アセチル−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−アミノ−４−メチルクマリンである。

観察された特定のインヒビター濃度での酵素不活性化速度（ｋ_ｏｂｓ）は、非線形最小２乗法分析コンピュータープログラム（ＰＲＩＳＭ ２．０；ＧｒａｐｈＰａｄ ｓｏｆｔｗａｒｅ）を使用して、Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙら（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３３（１９９４）、３９４３−３９３９）によって導き出された方程式に、このデータを直接当てはめることによって計算する。二次的な速度定数であるｋ_{ｉｎａｃｔ}を得るために、ｋ_ｏｂｓ値を、それらの個々のインヒビター濃度に対してプロットし、その後、ｋ_{ｉｎａｃｔ}値を、コンピューター化された線形回帰によって計算する。

表８は、上記の方法によって決定された場合の、選択された本発明の化合物についてのカスパーゼ−１活性の阻害を示す。

表９は、上記の方法によって決定された場合の、選択された本発明の化合物についてのカスパーゼ−３活性の阻害を示す。

表１０は、上記の方法によって決定された場合の、選択された本発明の化合物についてのカスパーゼ−７および−８の活性の阻害を示す。

（実施例２９）

（末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）の混合集団からのＩＬ−１β分泌の阻害）

カスパーゼ−１によるプレ−ＩＬ−１βのプロセシングは、種々の細胞供給源を使用する細胞培養において測定され得る。健常ドナーから得られるヒトＰＢＭＣは、多くのクラスの生理的刺激因子に応答して一定範囲のインターロイキンおよびサイトカインを産生する、リンパ球と単核細胞との混合集団を提供する。

（実験手順）

試験化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、Ｓｉｇｍａ ＃Ｄ−２６５０）中の溶解して、１００ｍＭのストック溶液を与える。これを、１０％熱非働化ＦＣＳ（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ ＃１００９９−１４１）、２ｍＭ Ｌ−グルタミン（Ｓｉｇｍａ、＃Ｇ−７５１３）、１００Ｕのペニシリン、および１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン（Ｓｉｇｍａ、＃Ｐ−７５３９）を含有するＲＰＭＩからなる完全培地に希釈する。試験化合物の最終濃度の範囲は、８回の希釈工程に対して、１００μＭ〜６ｎＭである。試験化合物の最高濃度は、このアッセイにおける０．１％ＤＭＳＯと等しい。

ヒトＰＢＭＣを、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ白血球分離媒体（Ａｍｅｒｓｈａｍ、＃１７−１４４０−０２）における遠心分離を使用して、血液銀行から得たバフィコートから単離する。この細胞性アッセイを、滅菌９６ウェル平底プレート（Ｎｕｎｃ）において実施する。各ウェルは、最終濃度５０ｎｇ／ｍｌにおいて、１００μｌの細胞懸濁物、１×１０^５細胞、５０μｌの化合物希釈物、および５０μｌのＬＰＳ（Ｓｉｇｍａ、＃Ｌ−３０１２）を含む。コントロールは、細胞＋／−ＬＰＳ刺激および化合物と同様に希釈されたＤＭＳＯの段階希釈物からなる。このプレートを、５％ＣＯ_２および９５％加湿雰囲気中で、３７℃にて１６〜１８時間インキュベートする。

１６〜１８時間後、このプレートを１８℃にて１５分間１００×ｇで遠心分離した後に、上清を収集し、そしてそのＩＬ−１β含量についてアッセイする。上清中の成熟ＩＬ−１βの測定を、製造業者の指示書に従ってＱｕａｎｔｉｋｉｎｅキット（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して実施する。約６００〜１５００ｐｇ／ｍｌの成熟ＩＬ−１βレベルが、ポジティブコントロールウェル中のＰＢＭＣについて観察される。

この化合物の阻害性強度は、ＩＣ_５０値によって表され得る。ＩＣ_５０値は、ポジティブコントロールと比較した場合に、５０％の成熟ＩＬ−１βが上清中に検出されるインヒビター濃度である。表１１は、上記の方法によって決定された場合の、選択された本発明の化合物についての末梢血単核細胞からのＩＬ−１β分泌の阻害を示す。

（実施例３０）

（抗Ｆａｓ誘導性アポトーシスアッセイ）

細胞性アポトーシスは、Ｆａｓリガンド（ＦａｓＬ）のそのレセプター（ＣＤ９５（Ｆａｓ））への結合によって誘導され得る。ＣＤ９５は、カスパーゼ酵素カスケードの活性化を介して細胞においてアポトーシスを誘発し得る関連レセプター（死レセプター（ｄｅａｔｈ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）として公知）のファミリーの１つである。このプロセスは、ＣＤ９５レセプター−リガンド複合体の細胞質ドメインへのアダプター分子ＦＡＤＤ／ＭＯＲＴ−１の結合によって開始される。次いで、カスパーゼ−８はＦＡＤＤを結合し、そして活性となり、下流のカスパーゼの活性化および以後の細胞性アポトーシスに関するカスパーゼ事象のカスケードを開始させる。アポトーシスはまた、細胞表面ＣＤ９５を架橋するために、ＦａｓＬではなく抗体を使用して、ＣＤ９５を発現する細胞（例えば、Ｊｕｒｋａｔ Ｅ６．１ Ｔ細胞リンパ腫細胞株）において誘導され得る。抗Ｆａｓ誘導性アポトーシスはまた、カスパーゼ−８の活性化を通して誘発される。これは、カスパーゼ−８媒介性アポトーシス経路を阻害する化合物をスクリーニングするための細胞ベースのアッセイの基礎を提供する。

（実験手順）

Ｊｕｒｋａｔ Ｅ６．１細胞を、ＲＰＭＩ−１６４０（Ｓｉｇｍａ Ｎｏ）＋１０％ウシ胎仔（ｆｏｅｔａｌ）血清（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ Ｎｏ．１００９９−１４１）＋２ｍＭ Ｌ−グルタミン（Ｓｉｇｍａ Ｎｏ．Ｇ−７５１３）から構成される完全培地において培養する。この細胞を、対数増殖期に収集する。１００ｍｌの細胞（５〜８×１０^５細胞／ｍｌ）を、滅菌した５０ｍｌ Ｆａｌｃｏｎ遠心管に移し、そして室温にて１００×ｇで５分間遠心分離する。上清を取り除き、そして合わせたペレットを２５ｍｌの完全培地中に再懸濁する。細胞を計数し、そして密度を、完全培地で２×１０^６細胞／ｍｌに調整する。

試験化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（Ｓｉｇｍａ Ｎｏ．Ｄ−２６５０）中に溶解して、１００ｍＭのストック溶液を与える。これを、完全培地中で４００μＭに希釈し、次いで、９６ウェルプレート中で段階希釈し、次いで、細胞アッセイプレートに添加する。

１００μｌの細胞懸濁物（２×１０^６細胞）を、滅菌した９６ウェル丸底クラスタープレート（Ｃｏｓｔａｒ Ｎｏ．３７９０）の各ウェルに添加する。適切に希釈した５０μｌの化合物溶液および最終濃度１０ｎｇ／ｍｌの５０μｌの抗Ｆａｓ抗体（クローンＣＨ−１１（Ｋａｍｉｙａ Ｎｏ．ＭＣ−０６０））を、このウェルに添加する。コントロールウェルは、抗体を含まず、化合物を含まないが、ビヒクルコントロールとしてのＤＭＳＯの段階希釈物は含むように設定する。このプレートを、５％ＣＯ_２および９５％湿度で、３７℃にて１６〜１８時間インキュベートする。

細胞のアポトーシスを、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｍａｎｎｈｅｉｍ Ｎｏ．１５４４ ６７５からの「Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ」を使用して、ＤＮＡ断片化の定量によって測定する。１６〜１８時間のインキュベーション後、このアッセイプレートを、室温にて５分間１００×ｇで遠心分離する。１５０μｌの上清を除去し、そして１５０μｌの新鮮完全培地で置換する。次いで、細胞を収集し、このアッセイキットにおいて供給された２００μｌの溶解緩衝液を、各ウェルに添加する。この細胞を粉砕して、完全な溶解を保証し、そして４℃にて３０分間インキュベートする。次いで、このプレートを、１９００×ｇにて１０分間遠心分離し、そして上清を、提供されたインキュベーション緩衝液中で１：２０に希釈する。次いで、１００μｌのこの溶液を、このキットで供給された製造業者の指示書に正確に従って、アッセイする。ＯＤ_４０５ｎｍを、ＳＰＥＣＴＲＡｍａｘ Ｐｌｕｓ ｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）における最終基質の添加から２０分後に測定する。ＯＤ_４０５ｎｍを、化合物濃度に対してプロットし、そして化合物についてのＩＣ_５０値を、４つのパラメーターフィットオプション（ｐａｒａｍｅｔｅｒ ｆｉｔ ｏｐｔｉｏｎ）を用いて、カーブフィッティングプログラムＳＯＦＴｍａｘ Ｐｒｏ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して算出する。

表１２は、ＦＡＳ誘導性アポトーシスアッセイにおける、選択された本発明の化合物の活性の結果を示す。

本発明者らは、本発明の多数の実施形態を記載したが、本発明者らの基本型の実施例が改変されて、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供し得ることは明らかである。従って、本発明の範囲が、例として表された特定の実施形態によってではなく、添付の特許請求の範囲によって限定されることが理解される。

Claims (1)

1. 本願明細書に記載された発明。