KR100904697B1 - 카스파제 저해제 및 그 용도 - Google Patents

카스파제 저해제 및 그 용도

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KR100904697B1
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샤리프슨폴
샤리어진-다미엔
빈치헤일리
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버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 카스파제 저해제로서 유용한 신규 화합물 및 그 약학적 허용 유도체를 제공한다. 이들 화합물은 화학식(I)의 구조를 갖는다:
상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 본 명세서에 기술된 바와 같고,
고리 A는 0 내지 2개의 이중 결합을 포함하며,
각각의 X는 질소 또는 탄소로부터 독립적으로 선택되고,
고리 A 내의 1 이상의 X는 질소이며,
고리 A는 기술된 바와 같이 임의로 치환되고, 0 내지 3의 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화 5 내지 7원 고리에 융합될 수 있으며;
단, X3이 탄소인 경우, X3 상의 치환체는 질소 이외의 원자에 의하여 부착된다.

Description

카스파제 저해제 및 그 용도{CASPASE INHIBITORS AND USES THEREOF}
본 발명은 약제화학 분야에 관한 발명으로서, 세포 아폽토시스(apoptosis) 및 염증을 매개하는 카스파제(caspase)를 저해하는 신규 화합물 및 그 약학 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 약학 조성물을 사용하여 카스파제 활성이 관여하는 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
아폽토시스, 즉 프로그래밍된 세포사는 유기체가 원치 않는 세포들을 제거하는 주요한 메카니즘이다. 아폽토시스의 비정상적인 조절(deregulation), 즉 과도한 아폽토시스 또는 아폽토시스 기능부전은 암, 급성 염증 장애 및 자가면역 장애, 허혈성 질환 및 몇몇 신경변성 장애와 같은 다수의 질병과 관련된다. 문헌[Science, 1998, 281, 1283-1312; Ellis et al., Ann. Rev. Cell. Biol., 1991, 7, 663]을 참고하라.
카스파제는 세포 분해 및 아폽토시스를 위한 신호 경로에서의 주요한 매개체인 시스테인 프로테아제 효소의 일원이다[Thornberry, Chem. Biol., 1998, 5, R97-R103]. 이러한 신호 경로는 세포 타입 및 자극에 따라 달라지지만, 모든 아폽토시스 경로는 주요 단백질의 단백질 가수 분해를 야기시키는 공통의 효과기(effector) 경로에 집중되는 것으로 보인다. 카스파제는 상기 신호 경로의 효과기 단계(phase) 및 그 개시에서의 업스트림(upstream) 양자 모두에 관련된다. 개시에 관련되는 업스트림 카스파제는 활성화되어, 아폽토시스의 후반기에 관련되는 다른 카스파제를 활성화시킨다.
최초 동정된 카스파제인 카스파제-1은 인터루킨 전환효소 또는 "ICE"로서도 공지되어 있다. 카스파제-1은 Asp-116과 Ala-117 사이의 pIL-1β의 특이적 개열에 의해서 전구체 인터루킨-1β("pIL-1β")를 프로-염증성 활성 형태로 전환시킨다. 카스파제-1 이외에 11개의 다른 공지된 인간 카스파제도 있으며, 이들은 모두 아스파르틸 잔기에서 특이적으로 개열된다. 이들은 또한 개열 부위의 N-말단 측쇄 상에 4개 이상의 아미노산 잔기를 엄격하게 필요로 하는 것으로 관찰되었다.
카스파제는 바람직하거나 주로 인지되어 있는 아미노산 서열에 따라 3가지 그룹으로 분류된다. 카스파제 1, 4, 5 및 13을 포함하는 카스파제 그룹은 개열 부위의 N-말단 측쇄 상의 4위치에 소수성 방향족 아미노산을 선호하는 것으로 나타났다. 카스파제 2, 3 및 7을 포함하는 또 다른 그룹은 개열 부위의 N-말단 측쇄 상의 1위치 및 4위치 양자 모두에서 아스파르틸 잔기, 바람직하게는 Asp-Glu-X-Asp 서열을 인지한다. 카스파제 6, 8, 9 및 10을 포함하는 제3 그룹은 주요 인지 서열에 다수의 아미노산을 허용하지만, 4위치에 발린 및 류신과 같은 분지화된 지방족 측쇄를 갖는 잔기를 선호하는 것으로 보인다.
카스파제는 또한 이들의 인지 기능에 따라 분류된다. 제1 아과(subfamily)는 카스파제-1(ICE), 4, 5 및 13으로 이루어진다. 이들 카스파제는 프로-염증성 사이토카인 프로세싱에 관련되므로 염증에 있어서 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다. 이러한 종류 중에 가장 연구가 많이 이루어진 효소인 카스파제-1은 단백질 가수 분해적 개열에 의해 IL-1β를 활성화시킨다. 따라서, 이들 효소는 염증 반응에 있어서 중요한 역할을 한다. 카스파제-1은 또한 항원 제시(antigen presentation), T-세포 활성화 및 세포 유착을 조정하는 주요 면역조절제인 인터페론 감마의 생성을 자극하는 인자(IGIF)를 유도하는 인터페론-γ의 프로세싱에도 관여한다.
나머지 카스파제가 제2 아과와 제3 아과를 구성한다. 이들 효소는 아폽토시스를 야기시키는 세포내 신호 경로에 있어서 매우 중요하다. 한 아과는 혈장 멤브레인으로부터의 신호 전달을 비롯하여 아폽토시스 경로에서 개시 단계에 관여하는 효소로 구성된다. 이러한 아과의 구성원으로는 카스파제-2, 8, 9 및 10이 포함된다. 효과기 카스파제 3, 6 및 7로 구성된 다른 아과는 전신 쇠약 및 아폽토시스에 의한 세포사를 야기시키는 최종 다운스트림(downstream) 개열 단계에 관여한다. 업스트림 신호 전달에 관여하는 카스파제는 다운스트림 카스파제를 활성화시켜 DNA 치유 메카니즘을 무력하게 하고 DNA를 분해시키며 세포 골격을 파괴하여 최종적으로 세포를 분해시킨다.
카스파제에 의해 주로 인지되는 4개의 아미노산 서열에 대한 지식을 사용하여 카스파제 저해제를 고안하였다. CH3CO-[P4]-[P3]-[P2]-CH(R)CH2CO2H의 구조(여기에서, P2 내지 P4는 최적 아미노산 인지 서열을 나타내고, R은 카스파제 시스테인 설프하이드릴에 결합 가능한 알데히드, 니트릴 또는 케톤임)를 갖는 가역성 테트라펩티드 저해제를 제조하였다. 문헌[Rano and Thornberry, Chem. Biol. 4, 149-155 (1997); Mjalli et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 3, 2689-2692 (1993); Nicholson et al., Nature 376, 37-43 (1995)]을 참조하라. 유사한 테트라펩티드 인지 서열을 기본으로 하는 비가역성 저해제가 제조되었으며, 여기에서 R은 아실옥시메틸케톤 -COCH2OCOR'이다. R'의 예로는 임의로 치환된 페닐, 예를 들어, 2,6-디클로로벤조일옥시가 있으며, 여기에서, R은 COCH2X(여기에서, X는 F 또는 Cl과 같은 이탈기임)이다. 문헌[Thornberry et al., Biochemistry 33, 3934 (1994); Dolle et al., J. Med. Chem. 37, 563-564 (1994)]을 참조하라.
세포 아폽토시스의 증가와 관련된 각종 포유류 질병 상태를 치료하기 위한 카스파제 저해제의 효능이 펩티드성 카스파제 저해제를 사용하여 입증되었다. 예를 들어, 설치류 모델에서 카스파제 저해제가 심근경색 후의 경색 크기를 감소시키고 심근세포 아폽토시스를 저해하며, 발작으로부터 야기되는 병소 용적과 신경학적 결손을 감소시키고, 외상성 뇌손상에서 외상후 아폽토시스 및 신경학적 결손을 감소시키며, 전격성 간 파괴를 치료하는데 효과적이고, 내독소 쇼크 후의 생존률을 향상시키는 것으로 나타났다. 문헌[Yaoita et al., Circulation, 97, 276(1998); Endres et al., J. Cerebral Blood Flow and Metabolism, 18, 238 (1998); Cheng et al., J. Clin. Invest., 101, 1992 (1998); Yakovlev et al., J. Neuroscience, 17, 7415 (1997); Rodriquez et al., J. Exp. Med., 184, 2067 (1996); Grobmyer et al., Mol. Med., 5, 585 (1999)]을 참조하라.
일반적으로, 전술한 펩티드성 저해제는 일부 카스파제 효소에 대해 매우 효능이 있다. 그러나, 이러한 효능이 아폽토시스의 세포 모델에 항상 반영되는 것은 아니다. 또한, 펩티드 저해제는 통상적으로 불량한 경구 흡수, 불량한 안정성 및 급속한 대사와 같은 바람직하지 못한 약리학적 성질을 특징으로 한다. 문헌[Plattner and Norbeck, in Drug Discovery Technologies, Clark and Moos, Eds. (Ellis Horwood, Chichester, England, 1990)]을 참조하라.
상기 펩티드성 카스파제 저해제의 약리학적 성질을 개선시킬 필요가 인식되면서, 펩티도미메틱(peptidomimetic) 저해제가 보고되었다. 이들 중에서 P3 아미노산을 3-아미노피리딘-2-온 및 5-아미노피리미딘-4-온의 유도체로 치환시킨 저해제가 많은 주목을 받고 있는데[미국 특허 제5,756,466 (Bemis et al.); Dolle et al. J. Med. Chem. 39, 2438, (1996); Golec et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 7 , 2181, (1997); Semple et al, Biorg. Med. Chem. Lett. 7, 1337, (1997)], 상기는 다음과 같은 일반 구조의 화합물을 유도한다:
상기 식에서,
R1은 수소 또는 다양한 기이고,
R2는 수소, 메틸 또는 에틸이며,
R3은 알킬, 페닐 또는 펜알킬이고,
R4는 다양한 기이다.WO 98/16502는 인터루킨-1B 전환 효소의 아스파르테이트 에스테르 저해제를 공개한다. WO 98/16505 는 인터루킨-1B 전환 효소를 저해하는 설폰아미드 유도체를 공개한다. WO 96/40647은 시스테인 프로테아제 저해제로서 알파-(1,3-디카보닐엔올 에테르) 메틸 케톤을 공개한다.
상기 펩티드성 저해제의 고유한 문제점들로 인하여, 생체 내에서 아폽토시스의 효과적인 저해를 제공하는, 유효하고 안정하며 멤브레인을 투과하는 소형 분자 비펩티드 카스파제 저해제에 대한 필요가 계속되어 왔다. 그러한 화합물들은 카스파제 효소가 역할을 하는 전술한 질병들을 치료하는데 매우 유용할 것이다.
발명의 요약
이제, 본 발명의 화합물 및 이의 약학 조성물이 카스파제 및 세포 아폽토시스의 저해제로서 효과적이라는 것을 밝혀내었다. 이들 화합물은 화학식(I)의 구조를 갖는다:
상기 식에서,
R1은 수소, CN, CHN2, R 또는 -CH2Y이고;
R은 지방족기, 치환된 지방족기, 아릴기, 치환된 아릴기, 아르알킬기, 치환된 아르알킬기, 비-방향족 헤테로사이클기 또는 치환된 비-방향족 헤테로사이클기이며;
Y는 전기음성 이탈기 또는 -OR, -SR, -OC=O(R) 또는 -OPO(R8)(R9)이고;
R8 및 R9는 R 또는 OR로부터 독립적으로 선택되며;
R2는 CO2H, CH2CO2H, 또는 그의 에스테르, 아미드 또는 동배체(isostere)이고;
R3은 수소 또는 C1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬이며;
고리 A는 0 내지 2의 이중 결합을 포함하는 것으로서, 0 내지 3의 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화 5 내지 7원 고리에 임의로 융합되고;
고리 A 내의 X1 및 X3은 질소 또는 탄소로부터 독립적으로 선택되며, X2는 원자가 결합, 산소, 황, 질소 또는 탄소로부터 선택되고, 여기에서, 적당한 원자가를 갖는 임의의 X는 치환체를 가질 수 있으며;
존재한다면, 융합된 고리를 포함하는, 고리 A 내의 적당한 원자가를 갖는 각각의 탄소는 수소, 할로, R, 0R, SR, OH, NO2, CN, NH2, NHR, N(R)2, NHCOR, NHCONHR, NHCON(R)2, NRCOR, NHCO2R, CO2R, CO2H, COR, CONHR, CON(R)2, S(O)2R, SONH2, S(O)R, SO2NHR, NHS(0)2R, =O, =S, =NNHR, =NNR2, =N-OR, =NNHCOR, =NNHCO2R, =NNHSO2R 또는 =NR로 독립적으로 치환되고;
고리 A 내의 각각의 치환 가능한 질소는 수소, R, COR, S(O)2R 또는 CO2R로 치환되며;
단, X3이 탄소인 경우, X3 상의 치환체는 질소 이외의 원자에 의하여 부착되고,
또한 고리 A 내의 1 이상의 X는 질소이다.
본 발명의 화합물은 아폽토시스의 세포 모델에서 우수한 효능을 갖는 광범위한 카스파제 표적 전반에 걸쳐 강력한 저해 특성을 나타낸다. 또한, 이들 화합물은 이들의 효능으로 인해 개선된 세포 투과성과 약력학적 특성을 나타내며, 카스파제가 관여하는 질병에 대해 개선된 효능을 나타내는 것으로 기대된다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 카스파제 저해제로서 유용한 신규 화합물 및 그 약학적 허용 유도체를 제공한다. 이들 화합물은 화학식(I)의 구조를 갖는다:
상기 식에서,
R1은 수소, CN, CHN2, R 또는 -CH2Y이고;
R은 지방족기, 치환된 지방족기, 아릴기, 치환된 아릴기, 아르알킬기, 치환된 아르알킬기, 비-방향족 헤테로사이클기 또는 치환된 비-방향족 헤테로사이클기이며;
Y는 전기음성 이탈기 또는 -OR, -SR, -OC=O(R) 또는 -OPO(R8)(R9)이고;
R8 및 R9는 R 또는 OR로부터 독립적으로 선택되며;
R2는 CO2H, CH2CO2H, 또는 그의 에스테르, 아미드 또는 동배체이고;
R3은 수소 또는 C1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬이며;
고리 A는 0 내지 2의 이중 결합을 포함하는 것으로서, 0 내지 3의 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화 5 내지 7원 고리에 임의로 융합되고;
고리 A 내의 X1 및 X3은 질소 또는 탄소로부터 독립적으로 선택되며, X2는 원자가 결합, 산소, 황, 질소 또는 탄소로부터 선택되고, 여기에서, 적당한 원자가를 갖는 임의의 X는 치환체를 가질 수 있으며;
존재한다면, 융합된 고리를 포함하는, 고리 A 내의 적당한 원자가를 갖는 각각의 탄소는 수소, 할로, R, 0R, SR, OH, NO2, CN, NH2, NHR, N(R)2, NHCOR, NHCONHR, NHCON(R)2, NRCOR, NHCO2R, CO2R, CO2H, COR, CONHR, CON(R)2, S(O)2R, SONH2, S(O)R, SO2NHR, NHS(0)2R, =O, =S, =NNHR, =NNR2, =N-OR, =NNHCOR, =NNHCO2R, =NNHSO2R 또는 =NR로 독립적으로 치환되고;
고리 A 내의 각각의 치환 가능한 질소는 수소, R, COR, S(O)2R 또는 CO2R로 치환되며;
단, X3이 탄소인 경우, X3 상의 치환체는 질소 이외의 원자에 의하여 부착되고,
또한 고리 A 내의 1 이상의 X는 질소이다.
본 명세서에 있어서, 달리 언급하지 않는 한 다음의 정의가 적용된다. 본 명세서에서 사용되는 "지방족"이라는 용어는 완전 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 갖는 직쇄, 분지쇄 또는 고리형 C1-C12 탄화수소를 의미한다. 예를 들어, 적당한 지방족기는 치환되거나 치환되지 않은 직쇄, 분지쇄 또는 고리형 알킬, 알케닐 또는 알키닐기 및 이의 조합, 예를 들어, (사이클로알킬)알킬, (사이클로알케닐)알킬 또는 (사이클로알킬)알케닐을 포함한다. 단독으로 또는 커다란 부분의 일부로서 사용되는 "알킬" 및 "알콕시"라는 용어는 탄소수가 1 내지 12인 직쇄 및 분지쇄 양자 모두를 나타낸다. 단독으로 또는 커다란 부분의 일부로서 사용되는 "알케닐" 및 "알키닐"이라는 용어는 탄소수가 2 내지 12인 직쇄 및 분지쇄 양자 모두를 포함한다. "할로알킬", "할로알케닐" 및 "할로알콕시"라는 용어는 알킬, 알케닐 또는 알콕시를 의미하며, 경우에 따라 1 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있다. "할로겐"이라는 용어는 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다. "헤테로원자"라는 용어는 N, O 또는 S를 의미하며, 질소 및 황의 임의의 산화 형태 및 임의의 염기성 질소의 4차 형태를 포함할 것이다.
단독으로 또는 "아르알킬"에서와 같이 커다란 부분의 일부로서 사용되는 "아릴"이라는 용어는 5 내지 14원을 갖는 방향족 고리기, 예를 들어, 페닐, 벤질, 1-나프틸, 2-나프틸, 1-안트라실 및 2-안트라실, 및 헤테로사이클 방향족기 또는 헤테로아릴기, 예를 들어, 2-퓨라닐, 3-퓨라닐, N-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-옥사디아졸릴, 5-옥사디아졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-피리미딜, 3-피리다지닐, 3-피리다지닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 5-테트라졸릴, 2-트리아졸릴, 5-트리아졸릴, 2-티에닐 또는 3-티에닐 등을 의미한다.
아릴기는 또한 카보사이클 방향족 고리 또는 헤테로아릴 고리가 1 이상의 다른 고리와 융합된, 융합된 폴리사이클 방향족 고리계를 포함한다. 그러한 화합물의 예로는 테트라하이드로나프틸, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 벤조퓨라닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 이소퀴놀리닐, 이소인돌릴, 아크리디닐, 벤조이속사졸릴 등이 있다. 또한, 본 명세서에서 사용되는 "아릴"이라는 용어의 범위에 포함되는 화합물로는 1 이상의 카보사이클 방향족 고리 및/또는 헤테로아릴 고리가 사이클로알킬 또는 비-방향족 헤테로사이클 고리에 융합된 기, 예를 들어, 인다닐 또는 테트라하이드로벤조피라닐 등이 있다.
비-방향족 헤테로사이클 고리는 그 고리 내에 질소, 산소 또는 황과 같은 1 이상의 헤테로원자를 포함하는 비-방향족 카보사이클 고리이다. 상기 고리는 5, 6, 7 또는 8-원이고/이거나 사이클로알킬 또는 방향족 고리와 같은 다른 고리에 융합될 수 있다. 그러한 화합물의 예로는 3-1H-벤즈이미다졸-2-온, 3-1-알킬-벤즈이미다졸-2-온, 2-테트라하이드로퓨라닐, 3-테트라하이드로퓨라닐, 2-테트라하이드로티오페닐, 3-테트라하이드로티오페닐, 2-모르폴리노, 3-모르폴리노, 4-모르폴리노, 2-티오모르폴리노, 3-티오모르폴리노, 4-티오모르폴리노, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 1-피레라지닐, 2-피페라지닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 4-티아졸리디닐, 디아졸로닐, N-치환 디아졸로닐, 1-프탈이미디닐, 벤족산, 벤조트리아졸-1-일, 벤조피롤리딘, 벤조피페리딘, 벤조옥솔란, 벤조티올란 및 벤조티안 등이 있다.
아릴기(카보사이클 및 헤테로사이클) 또는 아르알킬기, 예를 들어, 벤질 또는 펜에틸은 1 이상의 치환체를 포함할 수 있다. 아릴기의 불포화 탄소 원자 상의 적당한 치환체의 예로는 할로겐, -R, -OR, -OH, -SH, -SR, 보호된 OH (예를 들어, 아실옥시), 페닐(Ph), 치환된 Ph, -OPh, 치환된 -OPh, -NO2, -CN, NH2, -NHR, -N(R)2, -NHCOR, -NHCONHR, -NHCON(R)2, -NRCOR, -NHCO2R, -CO2R, -CO2H, -COR, -CONHR, -CON(R)2, -S(O)2R, -SONH2, -S(O)R, -SO2NHR 또는 -NHS(O) 2R이 포함되며, 여기에서 R은 지방족기 또는 치환된 지방족기이다.
지방족기 또는 비-방향족 헤테로사이클 고리는 1 이상의 치환체를 포함할 수 있다. 지방족기 또는 비-방향족 헤테로사이클 고리의 포화 탄소 상의 적당한 치환체의 예로는 불포화 탄소에 대한 전술한 화합물 및 하기 화합물이 포함된다: =O, =S, =NNHR, =NNR2, =N-OR, =NNHCOR, =NNHCO2R, =NNHSO2R 또는 =NR.
방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클 고리 상의 치환 가능한 질소는 임의로 치환될 수 있다. 상기 질소 상의 적당한 치환체로는 R, COR, S(O)2R 및 CO2R 등이 있으며, 여기에서, R은 지방족기 또는 치환된 지방족기이다.
"전기음성 이탈기"라는 용어는 당해 기술분야의 숙련자들에게 공지된 정의를 갖는다. 문헌[March, Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, John Wiley ＆ Sons, 1992]을 참조하라. 전기음성 이탈기의 예로는 할로겐, 예를 들어, F, Cl, Br, I, -아릴 및 알킬설포닐옥시기, 트리플루오로메탄설포닐옥시 등이 있다.
카복실산, 에스테르 및 아미드의 동배체(isostere) 또는 생물학적 동배체(bioisostere)는 모 카복실산, 에스테르 또는 아미드와 유사한 생물학적 성질을 갖는 신규한 화합물을 만들어내는 원자 또는 원자단의 교환에 의해 생성된다. 생물학적 동배체적 치환은 물리화학적으로 또는 위상학적으로 배치될 수 있다. 카복실산의 동배체적 치환의 예로는 CONHSO2(알킬), 예를 들어, CONHSO2Me가 있다.
R2가 COOH 또는 CH2COOH인 본 발명의 화합물은 용액 중에서 오픈 1형 또는 고리형의 헤미케탈 2형으로 존재할 수 있는 감마(y=1) 또는 델타-케토산(y=2)이다. 본 명세서에서 어느 한 쪽의 이성체 형태로 표시한 것은 다른 이성체 형태를 포함하는 것을 의미한다.
또한, 본 발명의 일정 화합물들은 토토머(tautomer) 형태 또는 수화된 형태로 존재할 수도 있다는 것은 당해 기술분야의 숙련자들에게 자명할 것이며, 이러한 모든 형태의 화합물도 본 발명의 범위에 포함된다. 달리 언급하지 않는 한, 본 명세서에 도시된 구조는 당해 구조의 모든 입체화학적 형태, 즉 각각의 비대칭 중심에 대한 R 배위 및 S 배위를 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 단일 입체화학적 이성체 뿐만 아니라 본 발명의 거울상 이성체 및 부분입체 이성체 혼합물도 본 발명의 범위 내에 포함된다. 달리 언급하지 않는 한, 본 명세서에 도시된 구조는 하나 이상의 동위원소-풍부 원자가 존재하는 점에서만 상이한 화합물도 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 수소가 이중 수소 또는 삼중 수소로 대체되거나 탄소가 13C-풍부 탄소 또는 14C-풍부 탄소로 대체된 것을 제외하고는 본 발명의 구조와 동일한 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 바람직한 화합물은 R2가 CO2H 또는 그의 에스테르, 아미드 또는 동배체인 화학식(I)의 화합물이다. 더욱 바람직한 화합물은 R2가 CO2H 또는 그의 에스테르, 아미드 또는 동배체이고, X1이 질소인 화학식(I)의 화합물이다.
본 발명의 한 실시 태양은 X1이 질소이고, X2 및 X3이 탄소이며, 고리 A가 두 개의 이중 결합을 갖는 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다. 이들 화합물은 화학식(IA)로 표시된다:
상기 식에서,
R1은 수소, CN, CHN2, R 또는 -CH2Y이고;
R은 지방족기, 치환된 지방족기, 아릴기, 치환된 아릴기, 아르알킬기, 치환된 아르알킬기, 비-방향족 헤테로사이클기 또는 치환된 비-방향족 헤테로사이클기이며;
Y는 전기음성 이탈기 또는 -OR, -SR, -OC=O(R) 또는 -OPO(R8)(R9)이고;
R8 및 R9는 R 또는 OR로부터 독립적으로 선택되며;
R2는 CO2H, CH2CO2H, 또는 그의 에스테르, 아미드 또는 동배체이고;
R3은 수소 또는 C1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬이며;
각각의 s는 수소, 할로, R, 0R, SR, 아릴, 치환된 아릴, OH, NO2, CN, NH2, NHR, N(R)2, NHCOR, NHCONHR, NHCON(R)2, NRCOR, NHCO2R, CO2R, CO2H, COR, CONHR, CON(R)2, S(O)2R, SONH2, S(O)R, SO2NHR 또는 NHS(0)2 R로부터 독립적으로 선택되고;
R7은 수소, 할로, R, 0R, SR, 아릴, 치환된 아릴, OH, CN, CO2R, CO2H, COR, CONHR, CON(R)2, S(O)2R, SONH2, S(O)R 또는 SO2NHR로부터 선택된다.
화학식(IA)의 바람직한 화합물은 R1이 CH2F이고, R2가 CO2H이며, R3이 H 또는 메틸이고, R4-R6이 수소, R, 페닐 또는 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되며, R 7이 수소, R, 페닐 또는 치환된 페닐인 화합물이다. 화학식(IA) 화합물의 예는 표 1에 나타낸다.
[표 1] 화학식(IA) 화합물의 예
본 발명의 다른 실시 태양은 X1이 질소이고, X2 및 X3이 탄소이며, 고리 A가 두 개의 이중 결합을 가지며, R4 및 R5가 함께 융합된 방향족 또는 비-방향족 카보사이클 고리를 형성하는 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다. 상기 카보사이클 고리는 융합된 벤젠 고리인 것이 바람직하다. 그러한 바람직한 화합물은 R1, R2, R3 , R6 및 R7이 전술한 바와 같고, 융합된 벤젠 고리가 치환되거나 비치환될 수 있는 화학식(IB)의 화합물이다. 화학식(IB) 화합물의 예는 표 2에 나타낸다.
[표 2] 화학식(IB) 화합물의 예
본 발명의 또 다른 실시 태양은 X1이 질소이고, X2가 질소 또는 탄소이며, X3이 탄소이고, X2 및 인접한 CR4 사이의 결합이 이중 결합 또는 단일 결합이며, R6 및 R7이 함께 융합된 방향족 또는 비-방향족 카보사이클 고리를 형성하는 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다. 상기 카보사이클 고리는 융합된 벤젠 고리인 것이 바람직하다. 그러한 바람직한 화합물은 R1 내지 R5가 전술한 바와 같고, 융합된 벤젠 고리가 치환되거나 비치환될 수 있는 화학식(IC)의 화합물이다. 화학식(IC) 화합물의 예는 표 3에 나타낸다.
[표 3] 화학식(IC) 화합물의 예
본 발명의 또 다른 실시 태양은 X1 및 X3이 질소이고, X2가 탄소이며, 고리 A가 한 개의 이중 결합을 갖고, R5 및 R6이 함께 고리, 우선적으로 방향족 카보사이클 고리를 형성하는 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다. 이들 화합물은 하기 화학식(ID)의 구조를 갖는데, 여기에서, R1 내지 R4 및 R7은 전술한 바와 같다. 화학식(ID) 화합물의 예는 표 4에 나타낸다.
[표 4] 화학식(ID) 화합물의 예
본 발명의 또 다른 실시 태양은 X1이 질소이고, X2가 질소 또는 탄소이며, X3이 탄소이고, X2 및 인접한 CR4 사이의 결합이 이중 결합 또는 단일 결합이며, R6 및 R7이 함께 융합된 방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클 고리를 형성하는 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다. 이들 화합물은 R1 내지 R5는 전술한 바와 같고, 상기 융합된 헤테로사이클 고리는 치환되거나 비치환될 수 있는 화학식(IE)의 구조를 갖는다. 상기 헤테로사이클 고리는 하나의 고리 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 고리인 것이 바람직하다. 이들 화합물은 하기 화학식(IE)의 구조를 갖는다. 화학식(IE) 화합물의 예는 표 5에 나타낸다.
[표 5] 화학식(IE) 화합물의 예(R1은 CH2F이고; R2는 CO2H임)
본 발명의 또 다른 실시 태양은 X1이 질소이고, X2가 결합이며, X3이 탄소이고, R6 및 R7이 함께 융합된 방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클 고리를 형성하는 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다. 이들 화합물은 R1 내지 R5는 전술한 바와 같고, 상기 융합된 고리는 치환되거나 비치환될 수 있는 화학식(IF)의 구조를 갖는다. 상기 융합된 고리는 6원 고리인 것이 바람직하다. 이들 화합물은 하기 화학식(IF)의 구조를 갖는다. 화학식(IF) 화합물의 예는 표 6에 나타낸다.
[표 6] 화학식(IF) 화합물의 예
본 발명의 또 다른 실시 태양은 X1이 질소이고, X2가 질소이며, X3이 탄소이고, 고리 A가 두 개의 이중 결합인 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다. 이들 화합물은 R1 내지 R7이 전술한 바와 같은 화학식(IG)의 구조를 갖는다. 이들 화합물은 하기 화학식(IG)의 구조를 갖는다. 화학식(IG) 화합물의 예는 표 7에 나타낸다.
[표 7] 화학식(IG) 화합물의 예
본 발명의 화합물은 하기 일반적인 반응식 및 하기 제조 실시예에 예시된 바와 같이, 일반적으로 유사 화합물에 대하여 당해 기술분야의 숙련자에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
[반응식 I]
시약: (a) NaH/THF; (b) NaOH/THF/H2O; (c) EDC/DMAP/HOBt; (d) 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난; (e) TFA/DCM
상기 반응식(I)에 있어서, 다음과 같은 약자가 사용된다: EDC는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드이고; HOBT는 1-하이드록시벤조트리아졸이며; TFA는 트리플루오로아세트산이고; DCM은 디클로로메탄이며; DMAP는 4-디메틸아미노피리딘이다. 출발 헤테로사이클(1)은 다른 언급이 없다면, 시판되고 있거나, 유사 화합물에 대하여 문헌[Fuss and Koch, Synthesis (1990), 681-685]에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다. 출발 헤테로사이클(1)을 우선 수소화나트륨으로 처리한 후, 에스테르(2)(여기에서, LG는 이탈기, 예를 들어, 브롬 또는 O-트리플레이트임)로 처리한다. 생성된 에스테르(3)(예, Y1=알킬)을 우선 염기를 사용하여 가수분해하거나, 또는 Y1이 t-부틸기인 경우에는 트리플루오로아세트산을 사용하여 가수분해한다. 그 다음, 산(3)(Y1=H)을 아미노 알콜(4)와 커플링시킨다. R1 및 R2의 성질에 따라, 상기 아미노 알콜 대신에 아미노 케톤을 사용할 수 있는데, 이 경우는 후속 산화 단계가 필요없다. R1이 CH2F인 플루오로메틸 케톤의 경우에, 상기 아미노 알콜(4)는 문헌[Revesz et al., Tetrahedron Lett., 1994, 35, 9693]의 방법에 따라 수득할 수 있다. 마지막으로, 화합물(5) 중의 하이드록실을 산화시키고, 그 산화물을 R2의 성질에 따라 적당하게 처리한다. 예를 들어, 상기 생성물(I)의 R2가 카복실산으로 되는 것이 필요하다면, 화합물(4) 중의 R2가 에스테르이고, 상기 반응식의 마지막 단계에서 가수분해되는 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명의 한 실시 양태는 하기 단계들을 포함하는 화학식(I) 화합물의 일반적인 제조 방법에 관한 것이다:
(a) 화학식(II)의 산 또는 산 유도체를 제공하는 단계:
(b) 화합물(II)를 화학식(4)의 아미노 알콜 또는 아미노 케톤과 커플링시킴으로써 화학식(III)의 중간체를 제공하는 단계:
, 및
(c) 중간체(III)을 화합물(I)로 전환시키는 단계.
여기에서, Y1은 수소 또는 유기 라디칼이고; Z는 =O 또는 OH이며; 고리 A, R1, R2, R3, X1, X2 및 X3은 전술한 바와 같다.
상기 방법은 R3 치환체를 갖는 탄소가 입체 화학적으로 풍부한 본 발명에 따른 키랄 화합물을 제조하는데 특히 유용하다. 이하에 예시하는 바와 같이(실시예 21 내지 27), 화학식(II)의 중간체 산 또는 산 유도체는 키랄 형태로 수득할 수 있다. 이는 본 명세서에서 고리 A가 퀴나졸린-4-온 (실시예 21 내지 24 및 26), 피리미딘-4-온 (실시예 25) 및 디하이드로퀴나졸린-3-온 (실시예 27)인 경우가 설명되어 있다. 화합물(II) 및 화합물(4)를 커플링시켜 화합물(III)을 제공하는 단계 (b)는 임의의 적당한 방법에 따라 수행할 수 있다. 화합물(4)가 케톤(Z=O)인 경우에, 그것은 예를 들어, 아미노기의 계 내 탈보호에 의해서 화합물(II)의 존재하에 생성시킬 필요가 있을 수 있음이 이해된다. 단계 (c)에 있어서, 화합물(III)의 화합물(I)로의 전환은 Z 및 R2의 성질에 따라 달라질 것이다. 필요한 경우에, 이들 기의 합성 조작은 본 명세서에 기재된 바와 같이 또는 당업계의 숙련자에게 익숙한 다른 방법에 따라 수행할 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하는데 유용한 일정 키랄 중간체(II)는 신규하다. 이들 중간체는 피리미디논(IIA) 및 퀴나졸리논(IIB)으로 표현된다:
상기 식에서, Y1은 수소 또는 유기 라디칼이고, 상기 피리미디논 및 퀴나졸리논 고리는 고리 A에 대하여 전술한 바와 같이 임의로 치환되며, R3은 C1-6 알킬기이다.
[반응식 II]
시약: (a) 에틸 포르메이트/디이소프로필 아민; (b) ArCOCl/THF; (c) PPh3/크실렌; (d) TFA/DCM; (e) EDC/DMAP/HOBt; (f) 데스-마틴 페리오디난; (g) TFA/DCM
상기 반응식(II)에 있어서, 출발 아미노산 에스테르(6)은 시판되고 있거나, 표준 조건 하에서 합성할 수 있다. 상기 출발 아미노산 에스테르(6)을 우선 포르밀화시킨 후, 2-아지도 방향족 산으로 처리하고, 예를 들어, 산 클로라이드로서 활성화시킨다. 생성된 아미드(7)을 트리페닐 포스핀과 같은 환원제로 처리하고, 생성된 에스테르(예, Y1=알킬)는 염기를 사용하여 가수분해시키거나, 또는 Y1이 t-부틸기인 경우에는 트리플루오로아세트산을 사용하여 가수분해시킨다. 그 다음, 반응식(I)에 도시한 바와 같이 상기 합성 반응을 완결시킨다.
[반응식 III]
시약: (a) EDC/DMAP/HOBt; (b) HCl/EtOAc; (c) (EtO)3CH/크실렌; (d) EDC/DMAP/HOBt; (e) 데스-마틴 페리오디난; (f) TFA/DCM
상기 반응식(III)에 있어서, 출발 아미노산 에스테르(6)은 시판되고 있거나, 공지된 방법으로 합성할 수 있다. 상기 출발 아미노산 에스테르(6)을 표준 조건 하에서 불포화 아미노산과 커플링시켜 아미드(10)을 제공한다. 산 조건을 사용하여 상기 아미드(10)을 탈보호(예, P=Boc)시키고, 생성된 아민을 포르밀화제, 예를 들어, 트리에틸오르토포르메이트와 함께 가열한다. 그 다음, 상기 중간체를 열적 레트로-디엘 앨더 반응(thermal retro-Diels Alder reaction)시켜 화합물(11)을 제공한다. 그 다음, 반응식(I)에 도시한 바와 같이 상기 합성 반응을 완결시킨다.
[반응식 IV]
시약: (a) Et3N/EtOH/화합물(18); (b) RaNi/H2/EtOH; (c) CDI/THF; (d) NaH/DMSO/화합물(15); (e) TFA/DCM; (f) 화합물(4)/EDC/DMAP/HOBt; (g) 데스-마틴 페리오디난; (h) TFA/DCM
상기 반응식(IV)에 있어서, 출발 아미노산 에스테르(6)을 벤질기(여기에서, LG는 할로겐, 토실레이트, 메실레이트, 트리플레이트 등일 수 있음)로 알킬화시켜 화합물(13)을 제공한다. 화합물(13) 중의 니트로기를 [예를 들어, 래이니 니켈(Raney Nickel)로] 환원시킨 후, 카보닐원(예를 들어, 카보닐 디이미다졸 "CDI") 상으로 고리화시켜 퀴나졸론(14)를 제공한다. 생성된 유리 NH를 알킬화시켜 화합물(16)을 제공한다. 그 다음, 반응식(I)에 도시한 바와 같이 상기 합성 반응을 완결시킨다.
실시예 1
5-플루오로-4-옥소-3-[(S)-2-(2-옥소- 2H -피리딘-1-일)-프로피오닐아미노]-펜탄산 (1A-2)
단계 A: (S)-2-(2-옥소- 2H -피리드-1-일)-프로피온산 에틸 에스테르
실온에서, 무수 THF(50 ㎖) 중의 1H-피리딘-2-온(500 mg, 5.26 mmol)의 교반 용액을 60% NaH(231 mg, 5.78 mmol)로 일부분씩 처리하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 유지시킨 후, 실온에서 5 분에 걸쳐서 무수 THF(2.5 ㎖) 중의 (R)-2-트리플루오로메탄설포닐옥시)-프로피온산 에틸 에스테르(1315 mg, 5.26 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 생성된 용액을 빙냉된 묽은 HCl로 세척하였다. 유기 층을 제거하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 유기 추출물을 배합하고, MgSO4로 건조시키고, 여과한 후, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(헥산 중의 20 % 내지 80 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 오일(480 mg, 46 %)로서 표제 화합물을 수득하였다:
단계 B: (S)-2-(2-옥소- 2H -피리딘-1-일)-프로피온산
(S)-2-(2-옥소-2H-피리드-1-일)-프로피온산 에틸 에스테르(364 mg, 1.87 mmol), THF(2 ㎖), 물(1 ㎖) 및 수산화나트륨(90 mg, 2.24 mmol)의 교반 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 유지시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에테르에 용해시키고, 생성된 용액을 물로 세척하였다. 유기 층을 제거하고, 수성 층을 진한 HCl로 산성화시킨 후, 에틸 아세테이트로 몇 번 추출하였다. 유기 추출물을 배합하고, MgSO4로 건조시키고, 여과한 후, 농축시켰다. 잔류물을 에테르로 연마하여 무색 고체(84 mg, 27 %)로서 표제 화합물을 수득하였다:
단계 C: 5-플루오로-4-하이드록시-3-[(S)-2-(2-옥소- 2H -피리딘-1-일)-프로피오닐아미노]-펜탄산 t-부틸 에스테르
(S)-2-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-프로피온산(70 mg, 0.42 mmol), 3-아미노-5-플루오로-4-하이드록시-펜탄산 t-부틸 에스테르(91 mg, 0.44 mmol), HOAt(63 mg, 0.46 mmol) 및 DMAP(59 mg, 0.48 mmol) 및 무수 THF(5 ㎖)의 교반 혼합물을 0 ℃로 냉각시킨 후, EDC(88 mg, 0.46 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 실온으로 데운 후, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트 중의 3 % 메탄올)로 정제하여 백색 포옴(137 mg, 92 %)으로서 표제 화합물을 수득하였다:
단계 D: 5-플루오로-4-옥소-3-[(S)-2-(2-옥소- 2H -피리딘-1-일)-프로피오닐아미노]-펜탄산 t-부틸 에스테르
0 ℃에서, 무수 DCM(5 ㎖) 중의 5-플루오로-4-하이드록시-3-[(S)-2-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-프로피오닐아미노]-펜탄산 t-부틸 에스테르(135 mg, 0.38 mmol)의 교반 용액을 1,1,1-트리아세톡시-1,1-디하이드로-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온(193 mg, 0.46 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 0 ℃에서 1.5 시간 동안 유지시키고, 에틸 아세테이트로 희석시킨 후, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화 수성 티오황산나트륨의 1:1 혼합물에 부었다. 유기 층을 제거하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 유기 추출물을 배합하고, Na2SO4로 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트 중의 1 % 메탄올)로 정제하여 무색 검(125 mg, 93 %)으로서 표제 화합물을 수득하였다:
단계 E: 5-플루오로-4-옥소-3-[(S)-2-(2-옥소- 2H -피리딘-1-일)-프로피오닐아미노]-펜탄산
무수 디클로로메탄(2 ㎖) 중의 5-플루오로-4-옥소-3-[(S)-2-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-프로피오닐아미노]-펜탄산 t-부틸 에스테르(115 mg, 0.32 mmol)의 교반 빙냉 용액에 트리플루오로아세트산(2 ㎖)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0 ℃에서 0.5 시간 동안 교반 한 후, 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압 하에서 농축시킨 후, 잔류물을 건조 디클로로메탄 중에 재용해시켰다. 이러한 과정을 몇 번 반복하여 과량의 트리플루오로아세트산을 제거하였다. 검을 HPLC 등급의 물로부터 두 번 동결 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다:
실시예 2
5-플루오로-3-[2-(2-옥소- 2H -피리딘-1-일)-아세틸아미노]-4-옥소-펜탄산 (1A-1)
단계 (A)에서 (R)-2-트리플루오로메탄설포닐옥시)-프로피온산 에틸 에스테르 대신에 브로모아세트산 에틸 에스테르를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1에 기술된 방법과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 생성물은 황색 고체로서 분리하였다:
실시예 3
5-플루오로-3-[2-(6-메틸-2-옥소- 2H -피리딘-1-일)-아세틸아미노]-4-옥소-펜탄산 (1A-3)
실시예 2에 기술된 방법과 유사한 방법으로 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다:
실시예 4
5-플루오로-3-[2-(4-페닐-2-옥소- 2H -피리딘-1-일)-아세틸아미노]-4-옥소-펜탄산 (1A-4)
실시예 2에 기술된 방법과 유사한 방법으로 4-페닐피리민-2-온(Iwasaki et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 2696)으로부터 표제 화합물을 무색 고체로 수득하였다:
실시예 5
5-플루오로-3-[2-(3-페닐-2-옥소- 2H -피리딘-1-일)-아세틸아미노]-4-옥소-펜탄산 (1A-5)
3-페닐피리민-2-온으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 피리미딘-2-온의 브롬화에 의하여 3-페닐피리민-2-온을 제조(Oswald and Martinu J. Am. Chem. Soc., 1982, 104, 4142)한 후, Damewood 등의 문헌(J. Med. Chem., 1994, 37, 3303)에 기재 방법에 따라 벤젠 브롬산으로 팔라듐 매개 커플링시켰다. 실시예 2에 기술된 방법과 유사한 방법으로 합성 반응을 완결시켜 무색 고체를 수득하였다:
실시예 6
5-플루오로-4-옥소-3-[(S)-2-(2-옥소- 2H -퀴놀린-2-일)-프로피오닐아미노]-펜탄산 (1B-1)
실시예 1에 기술된 방법과 유사한 방법으로 표제 화합물을 백색 분말로 수득하였다:
실시예 7
5-플루오로-4-옥소-3-[(S)-(R)-2-(2-옥소- 2H -퀴놀린-1-일)-아세틸아미노]-펜탄산 (1B-2)
실시예 2에 기술된 방법과 유사한 방법으로 표제 화합물을 백색 분말로 수득하였다:
실시예 8
5-플루오로-4-옥소-3-[2-(1-옥소- 1H -이소퀴놀린-2-일)-아세틸아미노]-펜탄산 (1C-1)
실시예 2에 기술된 방법과 유사한 방법으로 표제 화합물을 백색 분말로 수득하였다:
실시예 9
5-플루오로-4-옥소-3-[(S)-2-(1-옥소- 1H -이소퀴놀린-2-일)-프로피오닐아미노]-펜탄산 (1C-2)
실시예 1에 기술된 방법과 유사한 방법으로 표제 화합물을 백색 분말로 수득하였다:
실시예 10
5-플루오로-4-옥소-3-[2-(1-옥소- 1H -이소퀴놀린-2-일)-아세틸아미노]-펜탄산 (1C-3)
실시예 2에 기술된 방법과 유사한 방법으로 표제 화합물을 백색 분말로 수득하였다:
실시예 11
5-플루오로-4-옥소-3-[2-(1-옥소-3,4-디하이드로- 1H -이소퀴놀린-2-일)-아세틸아미노]-펜탄산 (1C-4)
실시예 1에 기술된 방법과 유사한 방법으로 3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-1-온(Norman et al., J. Med. Chem. 1994, 37, 2552)으로부터 표제 화합물을 백색 분말로 수득하였다:
실시예 12
5-플루오로-4-옥소-3-[2-(4-옥소- 4H -티에노[2,3- d ]피리미딘-3-일)-아세틸아미노]-펜탄산
실시예 2에 기술된 방법과 유사한 방법으로 표제 화합물을 백색 분말로 수득하였다:
실시예 13
5-플루오로-4-옥소-3-[2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-아세틸아미노]-펜탄산 (1F-1)
단계 C 내지 E에 기술된 방법과 유사한 방법을 이용하여 2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물은 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 14
5-플루오로-4-옥소-3-[(2S)-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피오닐아미노]-펜탄산(1F-2)
단계 F: (2S)-2-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온산 t-부틸 에스테르
톨루엔(10 mL)중의 (2S) 알라닌 t-부틸 에스테르 하이드로클로라이드(2.05 g, 11.2 mmol), 디이소프로필에틸아민(1.83 mL, 10.6 mmol) 및 프탈산 무수물(1.48 g, 10 mmol)의 현탁액을 딘-스타크(Dean-Stark) 조건하에서 3시간동안 환류시켰다. 반응을 실온으로 냉각시키고, Et2O로 희석하고, 1N HCl 및 이어서 수성 포화 NaHCO3로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과 및 증발시켜 백색 분말의 표제 화합물을 얻었다(2.465 g, 90%):1H NMR(400 MHz CDCl3), δ1.45 (9H,s), 1.68 (3H, d), 4.90 (1H, q), 7.75 (2H,d), 7.88 (2H,d).
단계 G: (2S)-2-(1-하이드록시-3-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온산 t-부틸 에스테르
THF(10 mL)과 MeOH(2mL)의 혼합물중의 (2S)-2-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온산 t-부틸 에스테르(426 mg, 1.55 mmol) 용액에 한 분량의 소듐 보로하이드라이드(181 mg, 4.8 mmol)를 첨가하였다. 용매를 실온에서 증발시키기 전에 반응 혼합물을 30분간 교반하고, 잔여물을 실리카(페트롤/AcOEt, 8/2)에서 컬럼을 걸어 무색 오일의 표제 화합물을 얻었다(284 mg, 66%):1H NMR (400 MHz CDCl3) δ 1.38-1.40 (9H, 2s), 1.57-1.60 (3H, 2d), 4.38-4.45 (1H, m), 4.65-4.76 (1H, m), 5.81-6.01 (1H, 2d), 7.33-7.64 (4H, d).
단계 H: (2S)-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온산
TFA(5 mL)중의 (2S)-2-(1-하이드록시-3-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온산 t-부틸 에스테르(271 mg, 0.98 mmol) 용액에 한 분량의 트리에틸실란(170 mg, 1.47 mmol)을 첨가하였다. 용매를 증발시키기 전에 반응 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 잔여물을 Et2O로 분쇄하고 여과하여 백색 고체의 표제 화합물(165 mg, 82%)을 얻었다:1H NMR (400 MHz DMSO-d6) δ 1.51 (3H, d), 4.49-4.55 (2H, m), 4.85 (1H, q), 7.51-7.71 (4H,m), 12.90(1H,br s)
상기 단계 C-E에 기재한 것과 유사한 방법을 이용하여, (2S)-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온산으로부터 5-플루오로-4-옥소-3-[(2S)-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피오닐아미노]-펜탄산을 제조하였다. 백색 고체의 표제 화합물을 얻었다. IR (고체) 1736, 1660, 1527, 1450, 1360, 1226, 1222 cm-1;
1H NMR (400 MHz DMSO-d6) δ 1.42-1. 46 (3H, m), 2.68 (1H,m), 2.74 (1H, m), 4.52-4.63 (3H, m), 4.85 (1H, m), 5.14-5.76 (2H, br m), 7.48-7.53 (1H, m), 7.62-7.63 (2H, m), 7.70-7.72 (1H, m), 8.66 (1H, br s), 12.50 (1H, br s); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ-232.6; 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 16.0, 34.4, 47.4, 49.9, 52.2, 123.1/123.2, 123.8, 128.2, 131.8, 132.4, 142.8, 167.9, 172.5.
실시예 15
5-플루오로-4-옥소-3-[(2S)-2-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피 오닐아미노]-펜탄산(1F-3)
단계 F 및 이어서 C-E에서 전술한 바와 유사한 방법을 이용하여 (2S)-2-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온산 t-부틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다. 무색의 점성 오일인 표제 화합물을 얻었다.
IR (필름) 1777, 1706, 1644, 1532, 1383, 1363, 1204, 1158, 1045cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.49-1.56 (3H, m), 2.42-2.49 (1H, m), 2.74-2.82 (1H, m), 4.31-4.90 (2H, m), 4.91-5.39 (2H, m), 7.86-7.92 (4H, m), 8.59/8.72 (1H, 2d); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -226.7, -226.8, -231.0, -232.2, -233.0, -233.1; 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ15.1/15.2, 34.3/34.4, 48.0/48.1, 52.2/52.5, 84.1/84.2, 123.4/123.5, 123.5/123.7, 132.2, 134.7/134.8, 134.8/135.1, 167.7, 169.7/169.8, 172.0/172.1, 202.3.
실시예 16
2,6-디클로로-벤조산 4-카르복시-2-옥소-3-[2-(1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로피오닐아미노]-부틸 에스테르 (1C-5)
단계 I: 2,6-디클로로-벤조산 4-t-부톡시카보닐-2-하이드록시-3-[2-(1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로피오닐아미노]-부틸 에스테르
실온에서 무수 DMF(1.5 ml)과 CH2Cl2(4.5 ml)의 혼합물중의 2-(1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로피온산(150 mg, 0.7 mmol)과 2,6-디클로로-벤조산 3-알릴옥시카보닐아미노-4-t-부톡시카보닐-2-하이드록시-부틸 에스테르(319 mg, 0.7 mmol)의 교반 용액을 촉매량의 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 클로라이드로 처리하고, 이어서 트리부틸틴 하이드라이드(279 m, 1.0 mmol)를 적가하였다. 5분 후, HOBt(186 mg, 1.4 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, EDC(132 mg, 0.7 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하면서 16시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 빙냉 1M HCl상에 붓고 EtOAc로 추출하고, 이어서 유기상을 포화 수성 소듐 비카르보네이트 및 이어서 포화 소듐 클로라이드 용액으로 세척한 후, 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축하였다. 잔여물을 페트롤로 분쇄하고 이어서 용리액으로 1:1 페트롤/EtOAc를 이용한 플래쉬에 의해 정제하여 무색 포옴의 표제 화합물을 얻었다(190 mg, 48%);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.3-1.5 (10H, m), 1.65-1.75 (3H, 2 x d), 2.5-2.7 (2H, m), 4.1-4.5 (3H, m), 5.6 (1H, 2 x q), 6.6 (1H, 2 xd), 7.1-7.6 (8H, m), 7.7 (1H, m), 8.4 (1H, d).
단계 J: 2,6-디클로로-벤조산 4-t-부톡시카보닐-2-옥소-3-[2-(1-옥소 -1H-이소퀴놀린-2-일)-프로피오닐아미노]-부틸 에스테르
무수 DCM(3 ml)중의 2,6-디클로로-벤조산 4-t-부톡시카보닐-2-하이드록시-3-[2-(1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로피오닐아미노]-부틸 에스테르(183 mg, 0.32 mmol)의 교반 용액을 0℃에서 1,1,1-트리아세톡시-1,1-디하이드로-1,2-벤지오독솔-3(1H)-온(147 mg, 0.34 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 5시간동안 유지하고, DCM으로 희석하고, 이어서 포화 수성 소듐 하이드로젠 카보네이트와 포화 수성 소듐 티오설페이트의 1:1 혼합물에 부었다. 유기층을 제거하고 수성층을 DCM으로 재추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축하였다. 잔여물을 용리액으로 60:40 페트롤/EtOAc를 이용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 포옴의 표제 화합물을 얻었다(116 mg, 64%):1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.2-1.4 (9H, 2 xd), 1.7 (3H,d), 2.7-3.0 (2H, m), 4.9-5.1 (4H, m), 5.8 (1H, m), 6.6 (1H, 2xd), 7.2-7.6 (7H, m), 8.4 (1H, m); MS(FAB+ve) 576.
단계 K: 2,6-디클로로-벤조산 4-카르복시-2-옥소-3-[2-(1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로피오닐아미노]-부틸 에스테르
트리플루오로아세트산(2 ml)을 무수 디클로로메탄(2 ml)중의 2,6-디클로로-벤조산 4-t-부톡시카보닐-2-옥소-3-[2-(1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로피오닐아미노]-부틸 에스테르(110 mg, 0.19 mmol)의 교반된 빙냉 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반하고 실온에서 0.5시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고 이어서 잔여물을 건조 디클로로메탄에 재용해시켰다. 이 과정을 여러번 반복하여 과다한 트리플루오로아세트산을 제거하였다. 이어서 잔여물을 HPLC 급 물로부터 두 번 동결건조하고 이어서 10:90 CH3CN:물 내지 100:0 CH3CN:물의 구배 용리액을 이용한 역상 HPLC에 의해 정제하여 백색 고체의 표제 화합물을 얻었다(17 mg, 16%):IR(고체) 3295, 1736, 1648, 1618, 1590 cm-1; 1H NMR(400MHz, DMSO) 1.57 (3H, 2xd), 2.64-2.80 (2H,m), 4.73 (1H,m), 5.14-5.33 (2H,m), 5.44-5.53 (1H,m), 6.67 (1H,m), 7.44-7.74 (7H,m), 8.20 (1H,d), 8.77-8.83 (1H,bd); 13C NMR(100MHz, DMSO), 16.72, 16.90, 53.77, 105.36, 105.49, 125.48, 126.37, 126.90, 127.49, 128.85, 130.52. 130.67, 131.15, 132.47, 132.82, 132.93, 137.09, 137.12, 161.38, 163.56, 163.64, 171.15, 171.25; MS (FAB +Ve, HR)
C24H20C12N2O7 이론치 (MH+ ) 519. 0726, 실측치 519.0701.
실시예 17
5-플루오로-3-[2-(6-에틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-아세틸아미노]-4-옥소-펜탄산(1A-6)
표제 화합물을 실시예 2에 개시된 것과 유사한 방식으로 제조하여 무색 결정을 얻었다:IR (고체) 1792.9, 1664.9, 1644.4, 1547.1, 1209.1, 1045.2, 1019.6, 922.3 cm-1; 1H NMR(400MHz, DMSO) δ 1.15 (3H, t), 2.52-2.71 (3H, m), 2.74-2.93 (1H, m), 4.28-4.81 (4H, m), 5.25 (1H, m), 6.10 (1H,m), 6.29 (1H, m), 7.37 (1H, m), 7.85-8.85 (1H, m), 12.50(1H,brs) ; 13C NMR (100MHz, DMSO) δ12.4, 12.45, 25.5, 25.6, 25.7, 33.2, 34.8, 45.6, 46.1, 47.7, 52.2, 52.8, 81.2, 83.0, 83.4, 83.6, 85., 103.7, 103.8, 103.9, 104.0, 116.4, 116.5, 139.9, 140.0, 152.6, 162.7, 162.9, 167.8, 167.9, 168.3, 172.1, 173.1, 202.7, 202.9 ; 19F (376MHz,DMSO) -226.9 (t), -231.6 (t), -233.1 (t) ; MS (FAB +ve, HR) C14H17FN2O5 (M+) 이론치 312.1122 실측치 312.1115.
실시예 18
5-플루오로-4-옥소-3-[(2S)-2-(4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-프로피오닐아미노]-펜탄산
단계 L: (2S)-2-포르밀아미노-프로피온산 t-부틸 에스테르
에틸 포르메이트(10 mL)와 DCM(5 mL)의 혼합물중의 (2S) 알라닌 t-부틸 에스테르 하이드로클로라이드(3.63 g, 20 mmol) 현탁액에 디이소프로필에틸아민(3.83 mL, 22 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 용매를 증발시키고 잔여물을 Et2O에서 분쇄하고 여과하였다. 여과물을 증발시키고 잔여물을 에틸 아세테이트를 용리액으로 하여 짧은 실리카 패드를 통해 여과하였다. 용매를 증발시켜 정치시 결정화되는 무색 오일의 표제 화합물을 얻었다(2.806 g, 81%):1H NMR(400 MHz CDCl3) δ1.43 (3H, d), 1.50 (9H, br s), 4.55 (1H,m), 6.31 (1H,br s), 8.16 (1H, s).
단계 M: (2S)-2-(N-(2-아지도-벤조일)-N-포르밀아미노)-프로피온산 t-부틸 에스테르
무수 THF(50mL) 중의 (2S)-2-포르밀아미노-프로피온산 t-부틸 에스테르(3.524 g, 20.3 mmol)의 교반 용액을 -78℃에서 LDA(20.3 mmol)로 처리하고 반응을 15분동안 교반시켰다. 무수 THF(20mL) 중의 2-아지도벤조일 클로라이드(T.Okawa, T.Sugimori, S.Eguchi 및 A.Kakehi, Heterocycles, 1998, 47, 1, 375-382)(20.6mmol) 용액을 이어서 적가하고 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄으로 급랭시키기 전에 1시간동안 -78℃에서 교반시켰다. 반응을 상온으로 가온한 뒤 유기층을 포화 수성 염화암모늄으로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고 증발시키고 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(헥산중의 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 연노란색 오일의 표제 화합물을 얻었다(3.437g, 53%):1H NMR (400MHz CDCl3 ) δ1.49 (9H, s ), 1.60 (3H, d), 5.18 (1H, m), 7.27 (2H, m), 7.40 (1H, d), 7.59 (1H, t), 8.60 (1H, s).
단계 N: (2S)-2-(4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-프로피온산 t-부틸 에스테르
실온에서 크실렌(70 mL)중의 (2S)-2-(N-(2-아지도-벤조일)-N-포르밀아미노)-프로피온산 t-부틸 에스테르(3.437 g, 10.80 mmol) 용액에 트리페닐포스핀(3.41 g, 13.0 mmol)을 분획씩 첨가하였다. 질소의 발생이 그칠 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반하고(대략 1시간), 이어서 20시간동안 환류시켰다. 휘발물을 증발시키고 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(헥산중의 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 오일의 표제 화합물을 얻었다(2.221 g, 75%). 1H NMR (40OMHz C6D6) δ 1.30 (3H, d), 1.34 (9H, s), 4.97 (1H, q), 7.08 (1H, m), 7.31 (1H, m), 7.81 (1H, s), 7.86 (1H, d), 8.55 (1H, m).
단계 O: (2S)-2-(4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-프로피온산
TFA(25 mL)중의 (2S)-2-(4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-프로피온산 t-부틸 에스테르(1.434 g, 5.23 mmol) 용액을 실온에서 5시간동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축하고 잔여물을 건조 DCM에 용해시켰다. 이 과정을 여러번 반복하여 과다한 TFA를 제거하였다. 디에틸 에테르로 검을 분쇄하고, 여과하고, 디에틸 에테르로 여러번 세척하여 백색 분말의 표제 화합물을 얻었다(1.626 g, 94%):1H NMR (400MHz DMSO-d6) δ 1.67 (3H,d), 5.26 (1H, q), 7.58 (1H, m), 7.71 (1H, d), 7.87 (1H,m), 8.15 (1H, m), 8.44 (1H, s).
단계 C-E에서 전술한 것과 유사한 방법을 이용하여 (2S)-2-(4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-프로피온산으로부터 5-플루오로-4-옥소-3-[(2S)-2-(4-옥소-4H-퀴나졸린 -3-일)-프로피오닐아미노]-펜탄산을 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다.IR(고체) 1717, 1663cm-1 , 1H NMR (400 MHz DMSO-d6) δ 1.63-1.67 (3H, 2t), 2.51-2.91 (2H, m), 4.30-4.71 (1.5H, m,), 5.09-5.51 (2.5H, m), 7.55-7.58 (1H, m), 7.71 (1H, d), 7.84-7.88 (1H, m), 8.14-8.16 (1H, m), 8.39-8.41 (1H, m), 8.59, 8.62, 8.79, 8.84, 8.90 (1H, m) ; 19F NMR (376MHz DMSO-d6) δ-75.41 (s), -226.74 (t), -226.82 (t), -230.63 (t), -231.40 (t), -232.85 (t), -232.95 (t) ; 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ16.65, 16.72, 16.86, 17.28, 34.56, 34.62, 47.74, 52.27, 52.34, 52.49, 53.14, 53.52, 83.41, 85.18, 121.59, 121.65, 126.52, 126.65, 127.30, 127.34, 127.49, 134.93, 146.73, 146.79, 147.70, 147.73,158.45,158.83, 160.40, 170.34,170.52, 170.63, 172.01, 172.07, 172.12, 202.47, 202.51, 202.61.
실시예 19
2,6-디클로로-벤조산 4-카르복시-2-옥소-3-[2-(4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일) -프로피오닐아미노]-부틸 에스테르 (1C-7)
2,6-디클로로-벤조산 4-카르복시-2-옥소-3-[2-(4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일) -프로피오닐아미노]-부틸 에스테르 (1C-7)을 단계 I 내지 K에 개시된 방법을 이용하여 (2S)-2-(4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-프로피온산으로부터 제조하여 백색 고체의 표제 화합물을 얻었다(17 mg, 57%).IR(고체) 1735, 1676, 1612cm-1 ; 1H NMR (400MHz, DMSO) δ 1.61-1.68 (3H, m), 2.59-2.89 (2H, m), 4.72 (1H, m), 5.19-5.31 (2H, dd), 5.45 (1H, m), 7.54-7.68 (4H, m), 7.71 (1H, d), 7.86 (1H, m), 8.11 (1H, m), 8.34 (1H, m), 8.60, 8.80, 8.96 (1H, 3 x d); 13C NMR (100MHz, DMSO) δ 16.75, 17.25, 32.91, 34.76, 47.74, 52.21, 53.22, 65.64, 68.21, 121.65, 127.41, 128.80, 128.87, 131.04, 132.42, 132.97, 134.89, 146.66, 147.88, 160.41, 163.63, 170.65, 172.02, 200.10; 19F (376 MHz, DMSO) -74.71 (s) ; MS (FAB +ve, HR) C23H19C12N3O7 이론치 (MH+-TFA) 520.0678, 실측치 520.0677.
실시예 20
5-플루오로-4-옥소-3-[2-(1-옥소-1H-[2,6]나프티리딘-2-일)-아세틸아미노]-펜탄산 (1E-2)
단계 P: (1-옥소-1H-[2,6]나프티리딘-2-일)-아세트산 t-부틸 에스테르
무수 THF(0.5 mL)중의 2,6-나프티리딘-1-(2H)-온 (80.7 mg, 0.55 mmol)의 교반된 용액에 한 분획의 NaH(27 mg, 0.66 mmol, 오일중 60%)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 15분간 교반하고 추가의 무수 THF 분획(0.5 mL)을 첨가하였다. 추가 5분후에 t-부틸 브로모아세테이트(129 mg, 0.66 mmol)를 한 분획으로 첨가하였다. 4시간후에 용매를 감압후에 제거하고 생성된 검을 물과 EtOAc 사이에서 분배시켰다. 층을 분리시키고 수성층을 추가로 EtOAc(3 x 15 mL)로 추출하였다. 유기물을 모으고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(EtOAc중의 2% MeOH)에 의해 진한 오렌지 색 고체의 표제 화합물을 얻었다(120 mg, 84%).
1H NMR (CDCl3): 1.5 (9H, s, tBu), 4.65 (2H, s, -CH2-) 6.6 (1H,d, Ar), 7.1 (1H, d, Ar), 8.2 (1H, d, Ar), 8.7 (1H, d, Ar) 9.0 (1H, s, Ar).
단계 Q: (1-옥소-1H-[2,6]나프티리딘-2-일)-아세트산
얼음 배스에서 냉각된 건조 DCM(2.5 mL)중의 (1-옥소-1H-[2,6]나피리딘-2-일)-아세트산 t-부틸 에스테르 교반 용액에 한 분획의 TFA(2.5 mL)를 첨가하였다. 생성된 연한 노란색 용액을 0℃에서 30분동안 교반하고 실온에서 30분동안 교반하였다. 감압하에서 용매와 TFA를 제거하고 생성된 물질을 건조 DCM(10 mL x 5) 분획으로 공비하여 오렌지-브라운 검(143 mg, quant)을 얻고 이를 추가 정제없이 사용하였다.
단계 C-E에 개시된 것과 유사한 방법을 이용하여 (1-옥소-1H-[2,6]나피리딘-2-일)-아세트산으로부터 5-플루오로-4-옥소-3-[2-(1-옥소-1H-[2,6]나프티리딘-2-일)-아세틸아미노]-펜탄산을 제조하였다. 밝은 노란색 고체의 표제 화합물을 얻었다(46 mg, 74%):IR(고체) 1628.0, 1664.5, 1785.3cm-1 ; 1H NMR (DMSO) δ 2.6-3.2 (2H, m), 4.3-4.5 (0.5H, m), 4.6 (1H, m), 4.7-4.8 (2H, m), 5.1-5.4 (1.5H, m), 6.8 (1H, m), 7.6 (1H, m), 8.1 (1H, m), 8.6 (0.3H, m), 8.6-8.7 (1H, m), 8.7-9.0 (0.7H, m), 9.1-9.2 (1H, s) ;19F (DMSO) δ -226.5 (minor), -226.8, -230.9 (minor), -231.4, -233.0; 13C (DMSO) δ33.16, 34.83, 47.60, 51.32, 51.64, 52.19, 52.93, 80.97, 81.65, 82.73, 83.38, 83.53, 85.30, 102.37, 102.49, 102.56, 120.13, 120.19, 130.42, 130.45, 132.26, 136.84, 136.93, 145.14, 145.23, 149.34, 149.39, 160.34, 160.42, 160.48, 167.44, 167.56, 167.95, 172.09, 173.12, 173.77, 202.64, 202.78; HRMS 이론치 : 336.099574, 실측치: 336.098907, +2. 0ppm
실시예 21
5-플루오로-4-옥소-3-[(2S)-2-(4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-부티릴아미노]-펜탄산 (1C-8)
단계 L-O 및 이어서 C-E에 개시된 것과 유사한 방법을 이용하여 2-아지도벤조일 클로라이드(T.Okawa, T.Sugimori, S.Eguchi 및 A.Kakehi, Heterocycles, 1998, 47, 1, 375-382)와 2-아미노부티르산 t- 부틸 에스테르 하이드로클로라이드로부터 5-플루오로-4-옥소-3-[(2S)-2-(4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-부티릴아미노]-펜탄산 (1C-8)을 제조하였다. 백색 분말의 표제 화합물을 얻었다. IR(고체) 1722, 1665, 1365, 1203, 1136, 1055cm-1 ;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.81-1.89 (3H, m), 2.03-2.27 (2H, m), 2.55-2.91 (2H, m), 4.28-4.74 및 5.11-5.42 (4H,2m), 7.54 (1H, m), 7.70 (1H, m), 7.87 (1H, m), 8.14 (1H,m), 8.39 (1H, m), 8.89-9.0:1 (1H, m) ; 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -75.4 (S, TFA 염), -226.7 (t), -226.8 (t), -230.4 (t), -231.0 (t), -232.6 (t), -232.7 (t) ; 13C NMR (10O MHz, DMSO-d6) δ 9.16, 22.2/22.4, 33.1, 50.7/50.9, 56.5/56.9, 82.8/82.9, 119.9/120.0, 125.2, 125.9, 126.1, 133.6, 145.3/145.4, 146.0/146.0, 159.2, 168.5/168.6, 170.5/170.5, 201.1/201.1.
실시예 22
5-플루오로-4-옥소-3-[(2S)-2-(6-메톡시-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-부티릴아미노]-펜탄산 (1C-9)
단계 L-O 및 이어서 C-E에 개시된 것과 유사한 방법을 이용하여 2-아지도-5-메톡시벤조일 클로라이드(T.Okawa, T.Sugimori, S.Eguchi and A.Kakehi, Heterocycles, 1998, 47, 1, 375-382)와 2-아미노부티르산 t-부틸 에스테르 하이드로클로라이드로부터 5-플루오로-4-옥소-3-[(2S)-2-(6-메톡시-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-부티릴아미노]-펜탄산 (1C-9)를 제조하였다. 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다. IR(고체) 1732, 1660, 1493, 1355, 1222, 1198, 1026, 831cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 080-0.84 (3H, m), 1.99-2.22 (2H, m), 2.56 (2H, br s), 3.17 (1H, br s), 3.88 (3H, s), 4.50-4.58 (1H, m), 4.99-5.31(2H, br), 5.37-5.45 (1H, m), 7.45-7.47 (1H, m), 7.51-7.53 (1H, m), 7.64-7.66 (1H, m), 8.27-8.29 (1H, m), 8.88-8.95 (1H, m) ; 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -75.1 (s, TFA 염), -231.2 (br) ; 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ10.6/10.7, 24.0/24.2, 56.0,57.6/57.8, 106.6, 127.2/127.3, 124.4, 129.2, 142.2, 144.6, 158.3, 160.5, 169.9.
실시예 23
5-플루오로-4-옥소-3-[(2S)-3-메틸-2-(4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-부티릴아미노]-펜탄산 (1C-10)
단계 L-O 및 이어서 단계 C-E에 개시된 것과 유사한 방법을 이용하여 2-아지도벤조일 클로라이드 및 발린 t-부틸 에스테르 하이드로클로라이드로부터 5-플루오로-4-옥소-3-[(2S)-3-메틸-2-(4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-부티릴아미노]-펜탄산 (1C-10)을 제조하였다. 단계 D 후, Et2O/페트롤(1/1)에서 세번 연속 결정화하여 두 가지의 부분입체이성체를 분리하였다. 이들 두 부분입체이성체를 단계 E에서 각각 이용하여 각각 백색 분말을 얻었다.
부분입체이성체 1:
IR (고체) 1732, 1660, 1365, 1231, 1212, 1198cm-1; 1H NMR (40O MHz, DMSO-d6) δ0.75-1.13 (6H, m), 1.24-1.53 (1H, m), 2.57-2.92 (2H, m), 4.13-5.39 (4H, m), 7.56-7.59 (1H,m), 7.70-7.72 (1H, m), 7.85-7.88 (1H, m), 8.17-8.19 (1H, m), 8.52-8.57 (1H, m), 8.92-9.25 (1H, m); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ-75.3 (s, TFA), -226.8 (t), -232.3 (t); 13C NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 19.6, 20.2, 30.4, 35.2, 52.4, 61.4, 84.7, 121.8, 127.4, 128.0, 128.1, 135.6, 147.7, 147.9, 161.1, 169.8, 172.3, 203.0.
부분입체이성체 2:
IR (고체) 1732, 1660, 1607, 1360, 1226, 1212, 1193cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.75-1.11 (6H, m), 1.24-1.35 (1H, m), 2.55-2.87 (2H, m), 4.37-5.35 (4H, m), 7.55-7.57(1H, m), 7.67-7.71 (1H, m), 7.84-7.88 (1H, m), 8.16-8.18(1H, m), 8.55-8.58 (1H, m), 8.98-9.25 (1H, m); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ-75.3 (S, TFA), -226.3 (t), -231.8(t); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ19.1, 19.6, 30.2, 34.5, 52.0, 60.4, 84.5, 121.2, 126.9, 127.5, 127.6, 135.1, 146.1, 147.3, 160.5, 169.4, 171.8, 202.5.
실시예 24
5-플루오로-4-옥소-3-[(2S)-2-(4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-펜타노일아미노]-펜탄산 (1C-11)
단계 L-O 및 이어서 단계 C-E에서 전술한 것과 유사한 방법을 이용하여 2-아지도벤조일 클로라이드와 (2S) 2-아미노-펜탄산 t-부틸 에스테르 하이드로클로라이드로부터 5-플루오로-4-옥소-3-[(2S)-2-(4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-펜타노일아미노]-펜탄산 (1C-11)을 제조하였다. 백색 고체의 표제 화합물을 얻었다.
IR (고체) 2918, 1736, 1665, 1607, 1365, 1226, 1222, 1193cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.87-0.88 (3H,m), 1.21-1.23 (2H, m), 2.08-2.09 (2H, m), 2.44-2.90 (2H,m), 4.29-5.58 (4H, m), 7.55-7.59 (1H, m), 7.70-7.72 (1H, m), 7.84-7.88 (1H, m), 8.15-8.17 (1H, m), 8.41 (1H, s), 8.72, 9.01 (1H, m); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -75.3 (s, TFA salt), -226.7 (t), -226.8 (t), -230.4 (t), -231.0 (t), -232.6 (t), -232.7 (t); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ13.6/13.6, 19.0, 32.2/32.3, 34.6/34.6, 52.2/52.4, 55.9/56.4, 84.3/84.5, 121.4/121.5, 126.7, 127.4, 127.5, 135.0, 146.8/146.9, 147.6/147.6, 160.6, 170.1/170.6, 172.0/172.0, 202.5/202.6.
실시예 25
5-플루오로-4-옥소-3-[(2S)-2-(6-옥소-6H-피리미딘-1-일)-부티릴아미노]-펜탄산 (1G-1)
단계 R: 3-엑소-t-부톡시카보닐아미노비사이클로[2.2.1]-헵트-5-엔-2-엑소-카르복실산
MeCN(10mL)중의 3-엑소-아미노비사이클로[2.2.1]-헵트-5-엔-2-엑소-카르복실산(1.048 g, 6.84 mmol) 용액에 0℃에서 디소프로필에틸아민(1.311 mL, 7.53 mmol)을 첨가하고, 이어서 디-t-부틸카르보네이트(1.941 g, 8.89 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온으로 가온하고 4시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배하고 수성층을 2N HCl로 산성화시킨 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고 증발시켜 백색 분말의 표제 화합물을 얻었다(1.635 g, 94%): 1H NMR (400MHz CDCl3) δ1.45 (9H, s), 1.67(1H, m), 2.18 (1H, m), 2.60 (1H, m), 2.74 (1H, s), 2.99 (1H, s), 3.96 (1H, m), 6.19 (2H, m), 6.98 (1H, m), 12.37 (1H, br s).
단계 S: (2S)-2[(3-엑소-t-부톡시카보닐아미노-비사이클로[2.2.1]-헵트 -5-엔-2-엑소-카보닐)-아미노]부티르산 t-부틸 에스테르
3-엑소-t-부톡시카보닐아미노비사이클로[2.2.1]-헵트-5-엔-2-엑소-카르복실산(728 mg, 2.87 mmol), (2S)-2-아미노부티르산 t-부틸 에스테르 하이드로클로라이드(619 mg, 3.16 mmol), 디이소프로필에틸아민(409 mg, 3.16 mmol), HOBt(415 mg, 3.16 mmol) 및 DMAP(386 mg, 3.16 mmol) 및 무수 THF(20 ml)의 교반된 혼합물을 0℃로 냉각하고 EDC(606 mg, 3.16 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간동안 실온으로 가온하고 이어서 감압하에서 농축하였다. 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(헥산중의 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 백색 고체의 표제 화합물을 얻었다(1.116 g, 98%): 1H NMR (400MHz CDCl3) δ 0.89-0.94 (3H, m), 1.42-1.54 (10H, m), 1.64-1.96 (2H, m), 2.13-2.15 (1H, m), 2.35-2.39 (1H, m), 2.70-2.74 (1H, m), 2.88-2.93 (1H, m), 3.84-3.95 (1H, m), 4.37-4.47 (1H, m), 5.44-5.84 (1H, 2d), 6.14-6.23 (3H, m).
단계 T: (2S)-2[(3-엑소-아미노-비사이클로[2.2.1]-헵트-5-엔-2-엑소-카보닐)-아미노]부티르산 t-부틸 에스테르
에틸아세테이트(2.5mL)중의 (2S)-2[(3-엑소-t-부톡시카보닐아미노-비사이클로[2
.2.1]-헵트-5-엔-2-엑소-카보닐)-아미노]부티르산 t-부틸 에스테르(1.046 g, 2.65 mmol) 용액에 에틸 아세테이트(10 mL)중의 2M HCl을 첨가하였다. 반응을 실온에서 4시간동안 교반하고, 이어서 물, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 합쳐진 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 증발시켜 무색 오일의 표제 화합물을 얻었다(677 mg, 87%): 1H NMR (400MHz CDCl3) δ 0.94(3H, t, J 7.5), 1.48-1.49 (9H, m), 1.55 (1H, m), 1.64-1.94 (4H, m), 2.14-2.20 (1H, m), 2.28-2.30 (1H, m), 2.59-2.61 (1H, m), 2.94-2.98 (1H, m), 3.17-3.21 (1H, m), 4.46-4.52 (1H, m), 6.19 (2H, m), 6.43-6.54 (1H, 2d).
단계 U: (2S)-2(6-옥소-6H-피리미딘-1-일)-부티르산 t-부틸 에스테르
크실렌(10 mL)중의 (2S)-2[(3-엑소-아미노-비사이클로[2.2.1]-헵트-5-엔-2-엑소-카보닐)-아미노]부티르산 t-부틸 에스테르(655 mg, 2.22 mmol) 용액에 트리에틸오르소포르메이트(989 mg, 6.67 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 용매를 증발시키고 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 50/50)에 의해 정제하여 무색 점성 오일의 표제 화합물을 얻었다(380 mg, 72%). 1H NMR (400MHz CDCl3) δ 0.98 (3H, t), 1.47 (9H, m), 1.98 (1H, m), 2.28 (1H, m), 5.25 (1H, dd), 6.47 (1H, d), 7.90 (1H, d), 8.14 (1H, s).
5-플루오로-4-옥소-3-[(2S)-2-(6-옥소-6H-피리미딘-1-일)-부티릴아미노]-펜탄산을 단계 O 및 이어서 단계 C-E에서 전술한 것과 유사한 방법을 이용하여 상기 화합물로부터 제조하였다. IR (고체) 1717, 1665, 1527, 1365, 1241, 1155, 841.1775, 1727, 1665, 1551, 1417, 1188, 1136, 1055cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.77-0.81 (3H, m), 1.96-2.14 (2H, m), 2.57-2.86 (2H, m), 4.28-4.66 (1.5H, m), 5.06-5.40 (2.5H,m), 6.41-6.45 (1H, m), 7.93-7.95 (1H, m), 8.47-8.50 (1H,m), 8.71-9.02 (1H, m); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -75.4(S, TFA 염), -226.7 (t), -226.8 (t), -230.4 (t), -231.2(t), -232.7 (t), -232.8 (t) ; 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 10.5/10.6, 23.7/23.9, 34.6/34.7, 52.3/52.5, 57.6/58.1, 84.3//84. 4, 114.7/114.8, 151.9/153.2, 153.3/153.4, 160.5/160.5, 169.6/169.7, 171.9/172.0, 202.5/202.6.
실시예 26
(3S)-4-옥소-3-[(2S)-2-(4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-부티릴아미노]-부타노산 (1C-12)
(3S)-4-옥소-3-[(2S)-2-(4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-부티릴아미노]-부타노산 (1C-12)을 (2S)-2-(4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-부타노산(111.1 mg, 0.49 mmol)(단계 L-O에 설명된 것과 유사한 방법을 이용하여 2-아지도벤조일 클로라이드와 2-아미노부티르산 t-부틸 에스테르 하이드로클로라이드로부터 제조됨)과 베르텍스 특허 WO97/22619에 개시된 방법에 따른 (2RS,3S)-알릴옥시카보닐아미노-2-벤조일옥시-5-옥소테트라하이드로푸란(153.3 mg, 0.53 mmol)으로부터 제조하였다. 회백색 고체의 표제 화합물을 얻었다(45.5 mg, 최종 두 단계에서 29%): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0.95-1.15 (3H, m), 2.00-2.38 (2H, m), 2.45-2.90 (2H, m), 4.25-4.45 (1H, m), 4.50-4.80 (1H, m), 5.40-5.75 (1H, m), 7.75-7.90(1H, m), 8.00-8.12 (1H, m), 8.32-8.44 (1H, m), 9.30-9.65 (1H, m); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 11.05/11.48, 25.38/26.79/26.85/27.,, 34.98/35.21/35.46, 50.21/50.61/52.95/53.04/53.22/53.30, 60.06/60.40/60.46, 98.51/98.73/98.80, 106.19/106.46, 121.54, 121.84/121.92/121.99, 129.29/129.59, 131.04/131.31, 138.33, 139.50/139.58, 159.92/160.01, 170.28/170.40, 173.66.
실시예 27
5-플루오로-4-옥소-3-[(2S)-2-[1-(3-클로로벤질)-2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일]-3-메틸-부티릴아미노]-펜탄산 (1D-1)
단계 V: (2S)-3-메틸-2-(2-니트로-벤질아미노)-부티르산 t-부틸 에스테르
EtOH(10 mL)중의 발린 t-부틸 에스테르 하이드로클로라이드 용액(1.5 g, 7.15 mmol)에 트리에틸아민(2.09 mL, 15 mmol)을 첨가하고, 10분후 2-니트로벤질 클로라이드(1.227 g, 7.15 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에서 20시간동안 교반하고 이어서 증발시켰다. 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(페트롤/에틸 아세테이트, 85/15)에 의해 정제하여 무색 오일의 표제 화합물을 얻었다(1.753 g, 80%).
1H NMR (400MHz CDCl3) δ 0.93 (6H, m), 1.48 (9H, s), 1.83-1.96 (2H, m), 2.82 (1H, d), 3.92 (1H, d), 4.11 (1H, d), 7.39 (1H, t), 7.57 (1H, t), 7.65 (1H, d), 7.89 (1H, d).
단계 W: (2S)-2-(2-아미노-벤질아미노)-3-메틸-부티르산 t-부틸 에스테르
EtOH(30mL) 중의 (2S)-3-메틸-2-(2-니트로-벤질아미노)-부티르산 t-부틸 에스테르(1.753 g, 5.68 mmol) 용액에 라니 니켈(1.3 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 발론(ballon) 압력하에서 2시간동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고 여과물을 증발시켜 노란 오일의 표제 화합물을 얻었다(1.573 g, 100%).
1H NMR (400MHz CDCl3) δ 0.81-0.90 (6H, m), 1.55 (9H, s), 1.90 (1H, m), 2.89 (1H, d), 3.62 (1H, d), 3.86 (1H, d), 4.68 (2H, vbr s), 6.68 (2H, m), 7.02 (1H, d), 7.13 (1H, t).
단계 X: (2S)-3-메틸-2-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-부티르산 t-부틸 에스테르
THF중의 (2S)-2-(2-아미노-벤질아미노)-3-메틸-부티르산 t-부틸 에스테르(1.573 g, 5.65 mmol) 용액에 카보닐디이미다졸(1.008 g, 6.21 mmol)을 첨가하고 반응물을 환류하에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트, 50/50)에 의해 정제하여 노란 고체의 표제 화합물을 얻었다(662 mg, 38%). 1H NMR (400MHz CDCl3) δ 0.95 (3H, d), 1.08 (3H, d), 1.49 (9H,s), 2.32 (1H, m), 4.39 (1H, d), 4.60 (1H, d), 4.72 (1H, d), 6.81 (1H, d), 6.94 (1H, t), 7.07 (1H, d), 7.18 (1H, t), 8.68 (1H, s).
단계Y: (2S)-2-[1-(3-클로로-벤질)-2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일]-3-메틸-부티르산 t-부틸 에스테르
DMSO(10 mL)중의 (2S)-3-메틸-2-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H- 퀴나졸린-3-일)-부티르산 t-부틸 에스테르(633 mg, 2.08 mmol)와 3-클로로벤질 브로마이드(470 mg, 2.29 mmol)의 혼합물에 소듐 하이드라이드(75 mg, 1.87 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 40시간동안 교반하였다. 이 반응물에 포화 수성 NH4Cl을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 증발시켰다. 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트, 70/30)에 의해 정제하여 무색 오일의 표제 화합물을 얻었다(477 mg, 59%).
1H NMR (400MHz CDCl3) δ 0.99 (3H, d), 1.08 (3H, d), 1.48 (9H, s), 2.32 (1H, m), 4.42 (1H, d), 4.59-4.67 (2H, m), 5.05-5.19 (2H, m), 6.68 (1H, d), 6.97 (1H, t), 7.06-7.27 (6H, m).
5-플루오로-4-옥소-3-[(2S)-2-[1-(3-클로로벤질)-2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일]-3-메틸-부티릴아미노]-펜탄산을 단계 O 및 이어서 C-E에 개시된 것과 유사한 방법을 이용하여 상기 화합물로부터 제조하였다.
IR (고체) 1736, 1365, 1227, 1217, 1203cm-1; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ0.84-0.97 (6H, m), 2.30-2.33 (1H, m), 2.54-2.87 (2H, m), 4.39-5.24 (8H, m), 6.73-6.78 (1H, m), 6.93-6.97 (1H, m), 7.11-7.35 (6H, m), 8.21-8.76 (1H, m); 19F NMR (376MHz, DMSO-d6) δ -232.2 (t), -232.8 (t); 13C NMR (100MHz, DMSO-d6) δ19.4/19.5, 26.1/26.4, 34.6/34.8, 43.8, 45.6/45.7, 51.8/52.0, 62.7/63.1, 84.1/84.3, 113.6, 121.3/121.4, 122.4/122.5, 125.3, 126.1, 126.6, 127.1, 128.2, 130.7, 133.5, 137.9/138.0, 141.0/141.0, 155.5/155.7, 170.8, 172.0/172.0, 202.6/202.9.
본 발명 화합물은 카스파제를 저해하기 위하여 고안된다. 따라서, 본 발명 화합물은 아폽토시스, IL-1β의 방출 또는 카스파제 활성을 직접 저해하는 그들의 능력에 대해 분석될 수 있다. 각 활성에 대한 분석은 당업계에 공지되어 있으며 하기하는 시험 부분에서 상세히 개시된다.
다른 구체예에 따르면, 본 발명은 전술한 본 발명 화합물 또는 그 약학적 허용염과 약학적 허용 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
만일 본 발명 화합물의 약학적 허용 염이 이들 조성물에 이용되면, 이들 염은 무기 또는 유기 산 및 염기로부터 유래되는 것이 바람직하다. 그러한 산염에는 아세테이트, 아디페이트, 알지네이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠 설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르 설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로이오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐-프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트가 포함된다. 염기 염은 암모늄 염, 나트륨 및 칼륨염과 같은 알카리 금속염, 칼슘 및 마그네슘염과 같은 알카리 토금속염, 디사이클로헥실아민염과 같은 유기 염기와의 염, N-메틸-D-글루카민, 및 아르기닌, 라이신 등과 같은 아미노산과의 염을 포함한다.
또한, 염기성 질소 함유 기는 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 이오다이드와 같은 저급 알킬 할라이드; 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트와 같은 디알킬 설페이트, 데실, 로릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 이오다이드와 같은 장쇄 할라이드, 벤질 및 펜테닐 브로마이드 등과 같은 아르알킬 할라이드 등과 같은 제제로 사차화될 수 있다. 이에 의해 물 또는 오일-용해성 또는 분산성 산물이 얻어진다.
본 발명의 조성물과 방법에 이용되는 화합물은 또한 적절한 작용기를 붙여 선택적 생물학적 특성을 개선하도록 변형될 수도 있다. 그러한 변형은 당업계에 공지되어 있으며 주어진 생물학적 시스템(예, 혈액, 림프 시스템, 중추 신경 시스템)내로의 생물학적 투과를 증가시키거나, 경구 이용률을 증가시키거나, 주사에 의한 투여가 가능하도록 용해도를 증가시키거나, 대사를 변화시키거나 분비 속도를 변화시키는 것을 포함한다.
이들 조성물에 이용될 수 있는 약학적 허용 담체는 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 사람 혈청 알부민과 같은 혈청 단백질, 포스페이트같은 완충 물질, 글리신, 소르브산, 포타슘 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 프로타민 설페이트같은 염 또는 전해질, 디소듐 하이드로젠 포스페이트, 포타슘 하이드로젠 포스페이트, 소듐 클로라이드, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 울 지방을 포함하며 이에 한정되지 않는다.
바람직한 구체예에 따르면, 본 발명 조성물은 포유류, 바람직하게는 사람에게 약학적 투여를 하기 위해 제제화된다.
본 발명의 그러한 약학 조성물은 경구, 비경구, 흡입 분사, 국소, 직장, 비강, 볼, 질, 또는 이식 저장소를 통해 투여될 수도 있다. 본원에서 사용되는 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 수막강내, 간내, 병변내, 및 두개내 주사 또는 주입 기법을 포함한다. 바람직하게는, 이 조성물은 경구 또는 정맥내로 투여된다.
본 발명 조성물의 멸균 주사 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적절한 분산제 또는 습윤제와 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제제화될 수도 있다. 멸균 주사 제제는 또한 비독성 비경구 허용성 희석제 또는 용매중의 멸균 주사 용액 또는 현탁액(예, 1,3-부탄디올중의 용액)일 수 있다. 이용될 수 있는 허용가능한 담체와 용매중에는 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균, 고정 오일이 용매 또는 현탁 매질로 흔히 이용된다. 이 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디-글리세라이드를 포함한 임의의 혼합 고정유가 이용될 수 있다. 올레산 및 그 글리세라이드 유도체와 같은 지방산은, 특히 폴리옥시에틸화된 올리브유 또는 카스토르유와 같은 천연 약학적 허용 오일처럼 주사 제제에 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 에멀젼과 현탁액을 포함한 약학적 허용 투여형태의 제제화에 흔히 이용되는 카르복시메틸 셀룰로스 또는 유사한 분산제와 같은 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제를 함유할 수도 있다. 약학적 허용 고체, 액체 또는 기타 투여 형태의 제조에 흔히 이용되는 트윈스, 스팬스 및 기타 유화제 또는 생체이용률 증가제와 같은 기타 흔히 이용되는 계면활성제가 제제화의 목적을 위해 이용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하며 이에 제한되지 않는 임의의 경구 허용 투여 형태로 경구 투여될 수 있다. 경구 사용을 위한 정제의 경우, 흔히 이용되는 담체는 락토스와 옥수수 전분을 포함한다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제가 또한 일반적으로 추가된다. 캡슐 형태로 경구 투여하는 경우, 유용한 희석제는 락토스와 건조 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액이 경구 사용을 위해 필요할 경우, 활성 성분은 유화제 및 현탁제와 결합된다. 필요한 경우, 일부 감미제, 향미제 또는 착색제가 첨가될 수 있다.
한편, 본 발명 약학 조성물은 직장 투여를 위한 좌약 형태로 투여될 수 있다. 이들은 그 제제를 실온에서는 고체이나 직장 온도에서는 액체여서 직장에서 녹아 약제를 방출하는 적절한 비자극성 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 그러한 물질은 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 발명의 약학 조성물은 또한 국소로 투여될 수 있으며, 특히 치료 표적이 눈, 피부 또는 저부 위장관의 질병과 같은 국소 적용에 의해 쉽게 접근할 수 있는 영역 또는 기관을 포함하는 경우 그러하다. 적절한 국소 제제는 이들 영역 또는 기관 각각을 위해 쉽게 제조된다.
저부 위장관을 위한 국소 적용은 직장 좌약 제제로 또는 적절한 부종 제제로 이루어질 수 있다. 국소-경피 패치가 또한 사용될 수 있다.
국소 적용의 경우, 약학 조성물은 하나 이상의 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유한 적절한 연고로 제제화될 수 있다. 본 발명 화합물의 국소 투여를 위한 담체는 미네랄 오일, 액체 바세린, 백색 바세린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함하며 이에 한정되지 않는다. 한편, 약학 조성물은 하나 이상의 약학적 허용 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유한 적절한 로션 또는 크림으로 제제화될 수 있다. 적절한 담체는 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데카놀, 벤질 알콜 및 물을 포함하며 이에 한정되지 않는다.
눈에 사용할 경우, 약학 조성물은 등장성의 pH 조절된 멸균 식염수중의 미세화된 현탁액, 또는 바람직하게는 등장성의, pH 조절된 멸균 식염수중의 용액으로, 벤질알코늄 클로라이드와 같은 방표제와 함께 또는 방표제없이 제제화될 수 있다. 한편으로는, 눈에 사용할 경우, 약학 조성물은 와셀린과 같은 연고로 제제화될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 또한 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 그러한 조성물은 약학 제제 분야에서 공지된 기술에 따라 제조되며, 벤질 알콜 또는 기타 적절한 방표제, 생체 이용률을 증가시키는 흡수 촉진제, 플루오로카르본, 및/또는 기타 통상적인 가용화제 또는 분산제를 이용하여 식염수중의 용액으로 제조될 수 있다.
전술한 조성물은 IL-1 매개 질병, 아폽토시스(apoptosis) 매개 질병, 염증성 질병, 자가면역 질병, 파괴성 골 장애, 증식성 장애, 감염성 질병, 퇴행성 질병, 세포사와 관련된 질병, 알콜 과다 섭취 질병, 바이러스성 매개 질병, 망막 장애, 포도막염, 염증성 복막염, 골관절염, 췌장염, 천식, 성인성 호흡 곤란 증후군, 사구체신염, 류마티스성 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 피부경화증, 만성 갑상선염, 그레이브스(Grave's) 병, 자가면역성 위염, 당뇨병, 자가면역성 용혈성 빈혈, 자가면역성 호중구 감소증, 혈소판 감소증, 만성 활동성 간염, 중증 근무력증, 염증성 장 질병, 크론(crohn)병, 건선, 아토피 피부염, 반흔(scarring), 이식편 대 숙주 질병, 기관 이식 거부, 화상 후 기관 아폽토시스, 골다공증, 백혈병 및 관련 장애, 골수이형성 증후군, 다발성 골수종 관련 골 장애, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 전이성 흑색종, 카포시(Kaposi) 육종, 다발성 골수종, 출혈성 쇼크, 패혈증, 패혈성 쇼크, 화상, 이질(Shigellosis), 알츠하이머(Alzheimer)병, 파킨슨(Parkinson)병, 헌팅턴(Huntington)병, 케네디(Kennedy)병, 프리온 질병, 대뇌 허혈, 간질, 심근 허혈, 급성 심장 질병, 만성 심장 질병, 심근 경색, 울혈성 심부전, 아테롬성 동맥 경화증, 관상동맥 우회로술이식(coronary artery bypass graft), 척수 근위축증, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, HIV 관련 뇌염, 노화, 탈모증, 발작으로 인한 신경 손상, 궤양성 대장염, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, B형 간염, C형 간염, G형 간염, 황열, 뎅그(dengue) 열 또는 일본 뇌염, 다양한 형태의 간 질병, 신장병, 다낭성 신장병, H. 필로리(pylori) 관련 위 궤양 질병 및 십이지장 궤양 질병, HIV 감염증, 결핵 및 뇌막염에 관련된 치료 분야에서 특히 유용하다.
본 발명 화합물과 조성물은 또한 관상 동맥 우회로술이식과 관련된 합병증을 치료하는 데 유용하다. 전술한 조성물에 존재하는 화합물의 양은 실시예에서 개시된 임의의 분석에 의해 측정할 때, 질병의 심각성 또는 카스파제 활성 및/또는 세포 아폽토시스의 검출가능한 감소를 야기하기에 충분해야 한다.
다른 구체예에 따르면, 본 발명 조성물은 추가로 다른 치료제를 포함할 수 있다. 그러한 제제는 조직 플라스미노겐 활성인자 및 스트렙토키나제와 같은 혈전용해제를 포함하며 이에 한정되지 않는다. 두 번째 제제가 이용될 경우, 두 번째 제제는 본 발명의 화합물 또는 조성물과 별도의 투여 형태로 또는 단일 투여 형태의 일부로 투여될 수 있다.
임의의 특정 환자를 위한 구체적 투여와 치료 섭생법은 이용되는 구체적 화합물의 활성, 연령, 체중, 전체적인 건강, 성, 식사, 투여 시간, 분비 속도, 약제 조합 및 치료 의사의 판단 및 치료될 구체적 질병의 심각성을 포함한 다양한 인자에 의존할 것이라는 것은 명백하다. 활성 성분의 양은 또한 구체적 화합물 및 만일 존재한다면 조성물 내에 존재하는 다른 치료제에 의존할 것이다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 전술한 약학적 허용 조성물을 포유류에 투여하는 단계를 포함하여, 전술한 질병 중 하나를 보유한 포유류를 치료하는 방법을 제공한다. 이 구체예에서, 만일 환자가 또한 다른 치료제 또는 카스파제 저해제를 투여받는다면, 본 발명의 화합물과 함께 단일 투여 형태로, 또는 별도의 투여 형태로 전달될 수도 있다. 별도의 투여 형태로 투여될 경우, 다른 카스파제 저해제 또는 제제는 본 발명 화합물을 포함하는 약학적 허용 조성물의 투여보다 먼저, 또는 동시에 또는 다음에 투여될 수 있다.
본 발명이 완전히 이해되도록, 하기의 제조 및 시험예가 기술된다. 이들 실시예는 단지 예시의 목적이며 어떤 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 이해되어서는 안된다.
실시예 28
효소 분석
카스파제 저해 분석은 재조합, 정제 인간 카스파제 -1, -3, -7 또는 -8에 의한 형광 기질의 절단에 기초한다. 이 분석은 각 효소에 특이적인 기질을 이용하여 Garcia-Calvo et al.(J.Biol.Chem.273 (1998) 32608-32613)에 의해 보고된 것과 기본적으로 동일한 방법으로 실시된다. 카스파제-1의 기질은 아세틸-Tyr-Val-Ala-Asp-아미노-4-메틸쿠마린이다. 카스파제 -3, -7 및 -8의 기질은 아세틸-Asp-Glu-Val-Asp-아미노-4-메틸쿠마린이다.
특정 저해제 농도에서 효소 불활성화의 관찰 속도 kobs는 비선형 리스트 스퀘어(least square) 분석 컴퓨터 프로그램(PRISM 2.0;GraphPad software)을 이용하여 Thornberry et al.(Biochemistry 33 (1994), 3943-3939)에 의해 유도된 식에 데이타를 직접 맞춤으로써 계산된다. 두번째 차수 속도 상수, kinact를 얻기 위해, kobs값을 그들의 각 저해제 농도에 대해 그리고 이어서 kinact 값을 컴퓨터화된 선형 회귀에 의해 계산한다.
표 8은 상기 방법에 의해 결정된 선별된 본 발명 화합물의 카스파제-1 활성의 저해를 보여준다.
[표 8] 카스파제-1 활성
화합물 번호 kinact(M-1S-1)
1A-3 36000
1A-4 40000
1B-1 47000
1C-1 248000
1C-11 419000
1D-1 107000
1E-1 46000
1F-3 115000
1G-1 307000
표 9는 상기 방법에 의해 측정된 선별된 본 발명 화합물의 카스파제-3 활성 저해를 보여준다.
[표 9] 카스파제-3 활성
화합물 번호 kinact(M-1S-1)
1A-3 51000
1A-4 -
1B-1 24000
1C-1 130000
1C-11 185000
1D-1 67000
1E-1 64000
1F-3 220000
1G-1 420000
표 10은 상기 방법에 의해 측정된 선별된 본 발명 화합물의 카스파제-7 및 -8 활성 저해를 보여준다.
[표 10] 카스파제-7 및 -8 활성
화합물 번호 카스파제-7 Kinact(M-1S-1) 카스파제-8 Kinact(M-1S-1)
1A-3 - 6750
1A-4 - 13500
1B-1 - 12000
1C-1 26000 27000
1C-11 - 72500
1D-1 - 77000
1E-1 - 13500
1F-3 - 15500
1G-1 147000 68500
실시예 29
말초 혈액 단핵 세포(PBMC)의 혼합 군으로부터 IL-1β분비의 저해
카스파제-1에 의한 프리-IL-1β의 가공은 다양한 세포 원을 이용하여 세포 배양물에서 측정될 수 있다. 건강한 공여체로부터 얻어진 사람 PBMC는 많은 부류의 생리학적 자극인자에 대한 반응으로 다양한 인터루킨과 사이토카인을 생산하는 단핵 세포와 림프구의 혼합군을 제공한다.
실험 방법
시험 화합물을 디메틸 설폭사이드(DMSO, Sigma #D-2650)에 용해시켜 100mM 스톡 용액을 만든다. 이를 10% 열불활성화된 FCS(Gibco BRL #10099-141)를 함유하는 RPMI, 2mM L-글루타민(Sigma, #G-7513), 100U 페니실린 및 100㎍/ml 스트렙토마이신(Sigma #P-7539)로 구성된 완전 배지에 희석시킨다. 시험 화합물의 최종 농도 범위는 8번 희석 단계에 걸쳐 100㎛부터 6 nM이다. 시험 화합물의 최고 농도는 분석에서 0.1% DMSO에 해당한다.
인간 PBMC는 피콜-파크 백혈구 분리 배지(Amersham, #17-1440-02)상에서의 원심분리를 이용하여 혈액 은행으로부터 얻어진 버피 코트(Buffy coats)로부터 분리되며, 세포 분석은 멸균 96웰 평판바닥 플레이트(Nunc)에서 수행된다. 각 웰은 세포 현탁액 100㎕ , 1x105 세포, 화합물 희석액 50㎕ 및 50ng/ml 최종 농도의 LPS 50㎕(Sigma #L-3012)를 함유한다. 대조군은 LPS 자극을 갖거나 갖지 않는 세포 및 화합물과 동일한 방식으로 희석된 DMSO 연속 희석물로 이루어진다. 플레이트를 5% CO2 & 95% 습도 대기에서 37℃에서 16-18시간동안 항온처리한다.
16-18시간 후, 18℃에서 100x g에서 15분간 플레이트를 원심분리하여 상청액을 수집하고 그들의 IL-1β함량을 분석한다. 상청액중의 성숙 IL-1β의 측정은 제조자의 지시에 따라 콴티카인 키트(Quantikine kit)(R & D Systems)를 이용하여 수행된다. 약 600-1500pg/ml의 성숙 IL-1β농도가 양성 대조군 웰의 PBMC에 대해 관찰된다.
화합물의 저해 능력은 IC50 값에 의해 나타낼 수 있으며, 이는 양성 대조군에 비교할 때 성숙 IL-1β의 50%가 상청액에서 검출되는 저해제 농도이다. 표 11은 상기 방법에 의해 측정된, 선별된 본 발명 화합물에 대한 말초 혈액 단핵 세포로부터의 IL-1β분비 저해를 보여준다.
[표 11] PBMC로부터 IL-1β분비의 저해
화합물 번호 IC50 (㎛)
1A-3 -
1A-4 -
1B-1 -
1C-1 2.9
1C-11 0.4
1D-1 -
1E-1 10.0
1F-3 4.0
1G-1 0.6
실시예 30
항-Fas 유도된 아폽토시스 분석
세포 아폽토시스는 Fas 리간드(Fas L)가 그 수용체인 CD95(Fas)에 결합함으로써 유도될 수 있다. CD95는 사멸 수용체로 알려진 관련 수용체 군의 일원이며, 이는 카스파제 효소 캐스캐이드를 활성화시켜 세포에서 아폽토시스를 야기할 수 있다. 그 과정은 어댑터 분자 FADD/MORT-1이 CD-95 수용체-리간드 복합체의 세포질 도메인에 결합함으로써 개시된다. 이어서 카스파제-8이 FADD에 결합하고 활성화되어, 하부 카스파제의 활성화와 이어지는 세포 아폽토시스에 관련되는 일련의 사건을 개시한다. 아폽토시스는 또한 세포 표면 CD95를 가교시키기 위하여 FasL이 아닌 항체를 이용하여, CD95를 발현하는 세포, 예, Jurkat E6.1 T 세포 림포마 세포주에서 유도될 수 있다.
항-Fas-유도된 아폽토시스는 또한 카스파제-8의 활성화를 통해 야기된다. 이는 카스파제-8-매개 아폽토시스 경로의 저해를 위한 화합물을 선별하기 위한 세포계 분석의 기초를 제공한다.
실험 방법
Jurkat E6.1 세포를 RPMI-1640(Sigma No) + 10% 태아소혈청(Gibco BRL No.10099-141) + 2mM L-글루타민(Sigma No.G-7513)으로 구성되는 완전 배지에서 배양한다. 세포를 로그 성장 단계에서 수집한다. 5-8 X 105 세포/ml의 세포 100ml을 멸균 50ml 팰콘 원심분리 튜브로 옮기고 실온에서 5분동안 100xg에서 원심분리한다. 상청액을 제거하고 합쳐진 세포 펠렛을 완전 배지 25ml에 재현탁한다. 세포를 계수하고 밀도를 완전 배지를 이용하여 2x106 세포/ml로 조정한다.
시험 화합물을 디메틸 설폭사이드(DMSO)(Sigma No.D-2650)에 용해시켜 100mM 스톡 용액을 만든다. 이를 완전 배지에 400㎛로 희석시키고, 이어서 세포 분석 플레이트에 첨가하기 전에 96-웰 플레이트에서 연속 희석한다.
세포 현탁액 100㎕(2x106 세포)를 멸균 96-웰 둥근 바닥 클러스터 플레이트(Costar No.3790)의 각 웰에 첨가한다. 적절히 희석된 화합물 용액 50㎕와 최종 농도 10ng/ml의 항-Fas 항체, 클론 CH-11(Kamiya No.MC-060) 50㎕을 웰에 첨가한다. 대조군 웰을 부형제 대조군으로서 DMSO 연속 희석물을 갖되 항체와 화합물이 제거되도록 설정한다. 플레이트를 5% CO2와 95% 습도에서 37℃에서 16-18시간동안 항온처리한다.
뵈링거-만하임의 No.1544 675 '세포 사멸 검출 분석'을 이용하여 DNA 단편화의 정량화에 의해 세포의 아폽토시스를 측정한다. 16-18시간동안 항온처리한 후, 분석 플레이트를 실온에서 5분간 100xg에서 원심분리한다. 상청액 150㎕를 제거하고 신선한 완전 배지 150㎕로 교체한다. 이어서 세포를 수집하고 분석 키트에 공급된 용균 완충액 200㎕를 각 웰에 첨가한다. 세포를 완전히 분해되도록 분쇄하고 30분동안 4℃에서 항온처리한다. 이어서 플레이트를 10분동안 1900xg에서 원심분리하고 상청액을 제공된 항온처리 완충액에서 1:20으로 희석시킨다. 이 용액 100㎕를 키트에 공급된 제조자의 지시에 따라 정확하게 분석한다. 최종 기질 첨가 후 20분에 SPECTRAmax 플러스 플레이트 판독기(Molecular Devices)에서 OD405nm를 측정한다. OD405nm를 화합물 농도에 대해 그리고, 네 매개변수 적합 옵션을 이용하는 곡선 적합화 프로그램 SOFTmax Pro(Molecular Devices)를 이용하여 화합물의 IC50 값을 계산한다.
표 12는 FAS 유도된 아폽토시스 분석에서 본 발명 선별 화합물의 활성의 결과를 보여준다.
[표 12] FAS 유도된 아폽토시스 분석에서 활성
화합물 번호 IC50 (㎛)
1A-3 0.21
1A-4 0.65
1B-1 0.14
1C-1 0.06
1C-11 0.02
1D-1 0.02
1E-1 0.07
1F-3 0.03
1G-1 0.02
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Claims (32)

  1. 화학식(IA)의 화합물:
    상기 식에서,
    R1은 -CH2Y이고;
    Y는 할로겐이고;
    R2는 CO2H이고;
    R3은 수소 또는 C1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬이며;
    R4 내지 R6 각각은 수소, C1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 페닐로부터 독립적으로 선택되고;
    R7은 수소 또는 페닐로부터 선택되는 것임.
  2. 제1항에 있어서, R1이 CH2Y이고, Y가 F인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R3이 수소 또는 C1-3 알킬인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1이 CH2Y, Y가 F이고; R4 는 수소 또는 C1-3 알킬이고; R5는 수소이고; R6은 수소 또는 페닐이고; R7이 수소 또는 페닐인 화합물.
  5. 표 1에 기재된 것으로부터 선택된 화합물:
    [표 1]
  6. a) 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물; 및 b) 약학적 허용 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하며, 췌장염, 류머티스성 관절염, 골관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 만성 활동성 간염, B형 간염, C형 간염, 또는 G형 간염, 염증성 장 질병, 크론병, 건선, 패혈증, 패혈성 쇼크, 대뇌 허혈, 뇌졸증, 심근허혈, 심근경색, 다발성 경화증, 발작으로 인한 신경 손상, 외상성 뇌 손상, 기관 이식 거부, 급성 호흡 부전, 근위축성 측삭 경화증, 아테롬성 동맥 경화증, 관상동맥 우회술과 관련된 합병증, 급성 신부전, 또는 이식편 대 숙주 질병으로부터 선택된 질병을 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물.
  7. 세포의 보존에 사용하는 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 화합물 또는 그의 약학적 허용 염을 기관 이식 또는 혈액 산물 보존에 사용하는 것인 화합물.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약학적 허용 염을 암 치료용 면역요법의 성분으로 사용하는 것인 화합물.
  10. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 다른 치료제와 함께 조합하는 것인 화합물.
  11. 화학식(I-A) 화합물의 제조 방법으로서,
    (a) 화학식(II-A)의 산 또는 산 유도체를 제공하는 단계,
    (b) 화합물(II-A)을 화학식(4)의 아미노 알콜 또는 아미노 케톤과 커플링시킴으로써 화학식(III-A)의 중간체를 제공하는 단계, 및
    (c) 중간체(III-A)를 화합물(I-A)로 전환시키는 단계를 포함하는 방법:
    상기 식에서,
    Y1은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
    Z는 =O 또는 OH이며;
    R1은 -CH2Y이고;
    Y는 할로겐이고;
    R2는 CO2H이고;
    R3은 수소 또는 C1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬이며;
    각각의 R4-R6는 독립적으로 수소, C1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 페닐로부터 선택되고;
    R7은 수소 또는 페닐로부터 선택되는 것임.
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