TWI764977B - 作爲ｃａｓｐａｓｅ抑制劑的聯環化合物、含有其的藥物組合物及其應用 - Google Patents

作爲ｃａｓｐａｓｅ抑制劑的聯環化合物、含有其的藥物組合物及其應用 Download PDF

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Abstract

本申請公開了作為caspase抑制劑的化合物，具體公開了式(I)所示的化合物、其藥學上可接受的鹽或其互變異構體。

Description

作為CASPASE抑制劑的聯環化合物、含有其的藥物組合 物及其應用
本申請涉及一類作為caspase抑制劑的新的化合物及其藥學上可接受的鹽，本申請還涉及含有這些化合物的藥物組合物和使用這類藥物組合物的方法。
哺乳動物細胞數量的控制在一定程度上由細胞繁殖和死亡之間的平衡決定。壞死性細胞死亡是細胞死亡形式之一，其特點在於細胞的死亡是由於外傷或細胞損壞所導致的病理性細胞死亡。壞死性細胞死亡對組織有危害，如導致發炎等。相反，另外一種細胞死亡的生理形式卻是以有序、控制的方式進行。這種有序、控制的細胞死亡形式稱為凋亡性細胞死亡(Barr，et al.，Bio/Technology，12：487-497，1994；Steller，et al.，267：1445-1449，1995)。通過凋亡性細胞死亡這種程式化的方式，生物體在不損害其他組織的情況下，消滅多餘的細胞(其活動和存在已無需要的細胞)。因此，凋亡性細胞死亡是維持生物體正常發育及動態平衡的極為重要的生理過程。
有許多因素可以引起凋亡性細胞死亡。其中，最重要的因素是一類稱為caspase的蛋白酶(cysteine aspartate-specific protease，已知有14種caspase蛋白酶)。Capase是一類半胱氨酸蛋白酶，細胞中的許多重要的蛋白質是它的作用底物。凋亡性細胞死亡的過程包括細胞在caspase酶作用下分解的碎片被其他的細胞吸收，或者被巨噬細胞等在不引發炎症等的情況下消滅。
本申請提供了式(I)所示的化合物、其藥學上可接受的鹽及其互變異構體，
Figure 107102315-A0202-12-0002-2
其中，環A選自5元雜芳基或6元雜芳基，所述5元雜芳基或6元雜芳基任選地被R取代；環B選自苯基或C3-6環烷基，所述苯基或C3-6環烷基任選地被R取代；R選自鹵素、OH、NH2、或任選被1、2或3個R1取代的C1-3烷基；R1選自F、Cl、Br、I、OH、NH2、NH(CH3)或N(CH3)2。
本申請的一些方案中，環A的雜原子獨立地選自O、S或N。
本申請的一些方案中，環A的雜原子的數目選自1、2或3。
本申請的一些方案中，上述環A選自噁唑基、異噁唑基、咪唑基、噻唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基或吡唑基。
本申請的一些方案中，上述環A選自
Figure 107102315-A0202-12-0002-4
、
Figure 107102315-A0202-12-0002-5
、
Figure 107102315-A0202-12-0002-6
本申請的一些方案中，上述環B選自苯基或環己基，所述苯基或環己基任選地被R取代。
本申請的一些方案中，上述R選自F、Cl、Br、I、OH、NH2，或任選被1、2或3個R1取代的Me或Et。本申請的一些方案中，上述R1選自F、Cl或NH2。
本申請的一些方案中，上述R選自F、Cl、Br、I、OH、NH2，或任選被1、2或3個F取代的Me或Et。
本申請的一些方案中，上述R選自F、Cl、Br、I、OH、NH2或CF3。
本申請的一些方案中，上述環B選自：
Figure 107102315-A0202-12-0003-7
、
Figure 107102315-A0202-12-0003-8
、
Figure 107102315-A0202-12-0003-10
本申請的一些方案中，
Figure 107102315-A0202-12-0003-11
選自
Figure 107102315-A0202-12-0003-12
、
Figure 107102315-A0202-12-0003-13
Figure 107102315-A0202-12-0003-14
、
Figure 107102315-A0202-12-0003-15
、
Figure 107102315-A0202-12-0003-16
或
Figure 107102315-A0202-12-0003-17
，所述環B任選地被R取代。
本申請的一些方案中，
Figure 107102315-A0202-12-0003-19
選自
Figure 107102315-A0202-12-0003-20
、
Figure 107102315-A0202-12-0003-21
本申請的一些方案中，
Figure 107102315-A0202-12-0003-22
選自
Figure 107102315-A0202-12-0003-23
、
Figure 107102315-A0202-12-0003-24
Figure 107102315-A0202-12-0004-25
本申請的一些方案中，
Figure 107102315-A0202-12-0004-26
選自
Figure 107102315-A0202-12-0004-27
、
Figure 107102315-A0202-12-0004-28
在一些實施方案中，本申請的式(I)化合物選自式(II)所示的化合物，
Figure 107102315-A0202-12-0004-29
其中，環A、環B如上文中所定義。
在一些實施方案中，本申請的式(I)化合物選自以下化合物：
Figure 107102315-A0202-12-0005-31
本申請的另一個目的在於提供一種藥物組合物，其含有治療有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體。
本申請的另一個目的在於提供式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或上述藥物組合物在製備治療caspase受體相關病症的藥物中的應用。
本申請的另一個目的在於提供治療哺乳動物caspase受體相關病症的方法，包括對需要該治療的哺乳動物(優選人類)給予治療有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、或其藥物組合物。
本申請的另一個目的在於提供預防或者治療caspase受體相關病症的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。
定義和說明
除非另有說明，本文所用的下列術語和短語旨在具有下列含義。一個特定的術語或短語在沒有特別定義的情況下不應該被認為是不確定的或不清楚的，而應該按照普通的含義去理解。當本文中出現商品名時，意在指代其對應的商品或其活性成分。
術語「藥學上可接受的」，是針對那些化合物、材料、組合物和/或劑型而言，它們在可靠的醫學判斷的範圍之內，適用於與人類和動物的組織接觸使用，而沒有過多的毒性、刺激性、過敏性反應或其它問題或併發症，與合理的利益/風險比相稱。
術語「藥學上可接受的鹽」是指本申請化合物的鹽，由本申請發現的具有特定取代基的化合物與相對無毒的酸或鹼製備。當本申請的化合物中含有相對酸性的官能團時，可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的鹼與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得鹼加成鹽。當本申請的化合物中 含有相對鹼性的官能團時，可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的酸與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得酸加成鹽。本申請的某些特定的化合物含有鹼性和酸性的官能團，從而可以被轉換成任一鹼或酸加成鹽。
優選地，以常規方式使鹽與鹼或酸接觸，再分離母體化合物，由此再生化合物的中性形式。
本申請的藥學上可接受的鹽可由含有酸性官能團或鹼性官能團的母體化合物通過常規化學方法合成。一般情況下，這樣的鹽的製備方法是：在水或有機溶劑或兩者的混合物中，經由遊離酸或鹼形式的這些化合物與化學計量的適當的鹼或酸反應來製備。一般地，所述有機溶劑優選醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈等非水介質。
除了鹽的形式，本申請所提供的化合物還存在前藥形式。本文所描述的化合物的前藥容易地在生理條件下發生化學變化從而轉化成本申請的化合物。此外，前藥可以在體內環境中通過化學或生化方法被轉換到本申請的化合物。
本申請的某些化合物可以以非溶劑化形式或者溶劑化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶劑化形式與非溶劑化的形式相當，都包含在本申請的範圍之內。
本申請的某些化合物可以具有不對稱碳原子(光學中心)或雙鍵。外消旋體、非對映異構體、幾何異構體和單個的異構體都包括在本申請的範圍之內。
除非另有說明，用楔形的實線鍵和虛線鍵(
Figure 107102315-A0202-12-0007-94
和
Figure 107102315-A0202-12-0007-95
)表示一個立體中心的絕對構型，用波浪線
Figure 107102315-A0202-12-0007-96
表示楔形的實線鍵或虛線鍵(
Figure 107102315-A0202-12-0007-97
或
Figure 107102315-A0202-12-0007-98
)。當本文所述化合物含有烯屬雙鍵或其它幾何不對稱中心時，除非另有規定，它們包括E、Z幾何異構體。同樣地，所有的互變異構形式均包括在本申請的範圍之內。
本申請的化合物可以存在特定的幾何或立體異構體形式。本申請設想所有的這類化合物，包括順式和反式異構體、(-)-和(+)-對映體、(R)-和(S)-對映體、非對映異構體、(D)-異構體、(L)-異構體，及其外消旋混合物和其他混合物，例如對映異構體或非對映體富集的混合物，所有這些混合物都屬於本申請的範圍之內。烷基等取代基中可存在另外的不對稱碳原子。所有這些異構體以及它們的混合物，均包括在本申請的範圍之內。
可以通過不對稱合成或手性試劑或者其他常規技術製備光學活性的(R)-和(S)-異構體以及D和L異構體。如果想得到本申請某化合物的一種對映體，可以通過不對稱合成或者具有手性助劑的衍生作用來製備，其中將所得的非對映體混合物分離，並且將輔助基團脫去以提供純的所需對映異構體。或者，當分子中含有鹼性官能團(如氨基)或酸性官能團(如羧基)時，使所述分子與適當的光學活性的酸或鹼形成非對映異構體的鹽，然後通過本領域所公知的常規方法進行非對映異構體分離，然後回收得到純的對映體。此外，對映異構體和非對映異構體的分離通常是通過使用色譜法完成的，所述色譜法採用手性固定相，並任選地與化學衍生法相結合(例如由胺生成氨基甲酸鹽)。
本申請的化合物可以在一個或多個構成該化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素標記化合物，比如氚(3H)、碘-125(125I)或C-14(14C)。本申請的化合物的所有同位素組成的變換，無論放射性與否，都包括在本申請的範圍之內。
術語「藥學上可接受的載體」是指能夠遞送本申請有效量活性物質、不干擾活性物質的生物活性並且對宿主或者患者無毒副作用的任何製劑或載體介質，代表性的載體包括水、油、蔬菜和礦物質、膏基、洗劑基質、軟膏基質等。這些基質包括懸浮劑、增粘劑、透皮促進劑等。它們的製劑為化妝品領域或藥物領域的技術人員所周知。關於載體的其他資訊，可以參考Remington：The Science and Practice of Pharmacy,21 st Ed.,Lippincott,Williams & Wilkins(2005)，該文獻的內容通過引用的方式併入本文。
術語「賦形劑」通常是指配製有效的藥物組合物所需要的載體、稀釋劑和/或介質。
針對藥物或藥理學活性劑而言，術語「有效量」或「治療有效量」是指無毒的但能達到預期效果的藥物或藥劑的足夠用量。對於本申請中的口服劑型，組合物中的一種活性物質的「有效量」是指與該組合物中的另一種活性物質聯用時為了達到預期效果所需要的用量。有效量的確定因人而異，取決於受體的年齡和一般情況，也取決於具體的活性物質，個案中合適的有效量可以由本領域技術人員根據常規試驗確定。
術語「活性成分」、「治療劑」、「活性物質」或「活性劑」是指一種化學實體，它可以有效地治療目標紊亂、疾病或病症。
術語「任選」或「任選地」指的是隨後描述的事件或狀況可能但不是必須出現的，並且該描述包括其中所述事件或狀況發生的情況以及所述事件或狀況不發生的情況。
術語「被取代的」是指特定原子上的任意一個或多個氫原子被取代基取代，可以包括重氫和氫的變體，只要特定原子的價態是正常的並且取代後的化合物是穩定的。當取代基為酮基(即=O)時，意味著兩個氫原子被取代。酮取代不會發生在芳香基上。術語「任選被取代的」是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有規定，取代基的種類和數目在化學上可以實現的基礎上可以是任意的。
本文所用的Cm-n指該部分中具有m-n個碳原子。例如，「C3-10環烷基」指該環烷基具有3-10個碳原子。本文中的數字範圍，是指給定範圍中的各個整數。例如「C1-10」指該基團可具有1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子、6個碳原子、7個碳原子、8個碳原子、9個碳原子或10個碳原子。
當任何變數(例如R)在化合物的組成或結構中出現一次以上時，其在每一種情況下的定義都是獨立的。因此，例如，如果一個基團被0-2 個R所取代，則所述基團可以任選地至多被兩個R所取代，並且每種情況下的R都有獨立的選項。此外，取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合物的情況下才是被允許的。
當一個取代基為空缺時，表示該取代基是不存在的，比如A-X中X為空缺時表示該結構實際上是A。
當一個取代基可以連接到一個環上的一個以上原子時，這種取代基可以與這個環上的任意原子相鍵合，例如，結構單元
Figure 107102315-A0202-12-0010-32
或
Figure 107102315-A0202-12-0010-33
表示取代基R可在環己基或者環己二烯上的任意一個位置發生取代。當所列舉的取代基中沒有指明其通過哪一個原子連接到被取代的基團上時，這種取代基可以通過其任何原子相鍵合，例如，吡啶基作為取代基可以通過吡啶環上任意一個碳原子連接到被取代的基團上。當所列舉的連接基團沒有指明其連接方向，其連接方向是任意的，例如，
Figure 107102315-A0202-12-0010-34
中連接基團L為-M-W-，此時-M-W-既可以按與從左往右的讀取順序相同的方向連接環A和環B構成
Figure 107102315-A0202-12-0010-35
，也可以按照與從左往右的讀取順序相反的方向連接環A和環B構成
Figure 107102315-A0202-12-0010-36
。所述連接基團、取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合物的情況下才是被允許的。
除非另有規定，術語「雜」表示雜原子或雜原子團(即含有雜原子的原子團)，包括碳(C)和氫(H)以外的原子以及含有這些雜原子的原子團，例如包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、矽(Si)、鍺(Ge)、鋁(Al)、硼(B)、-O-、-S-、=O、=S、-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)-、-S(=O)2-，以及任選被取代的-C(=O)N(H)-、-N(H)-、-C(=NH)-、-S(=O)2N(H)-或-S(=O)N(H)-。
除非另有規定，術語「雜環」或「雜環基」意指穩定的含雜原子或雜原子團的單環、雙環或三環，它們可以是飽和的、部分不飽和的或不飽和 的(芳族的)，它們包含碳原子和1、2、3或4個獨立地選自N、O和S的環雜原子，其中上述任意雜環可以稠合到一個苯環上形成雙環。氮和硫雜原子可任選被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已經定義過的其他取代基)。該雜環可以附著到任何雜原子或碳原子的側基上從而形成穩定的結構。如果產生的化合物是穩定的，本文所述的雜環可以發生碳位或氮位上的取代。雜環中的氮原子任選地被季銨化。一個優選方案是，當雜環中S及O原子的總數超過1時，這些雜原子彼此不相鄰。另一個優選方案是，雜環中S及O原子的總數不超過1。
術語「芳族雜環基團」或「雜芳基」意指穩定的5、6、7元單環或雙環或7、8、9或10元雙環雜環基的芳香環，它包含碳原子和1、2、3或4個獨立地選自N、O和S的環雜原子。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已經定義過的其他取代基)。氮和硫雜原子可任選被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。值得注意的是，芳香雜環上S和O原子的總數不超過1。橋環也包含在雜環的定義中。當一個或多個原子(即C、O、N或S)連接兩個不相鄰的碳原子或氮原子時形成橋環。優選的橋環包括但不限於：一個碳原子、兩個碳原子、一個氮原子、兩個氮原子和一個碳-氮基。值得注意的是，一個橋總是將單環轉換成三環。橋環中，環上的取代基也可以出現在橋上。
除非另有規定，術語「烴基」或者其下位概念(比如烷基、烯基、炔基、芳基等)本身或者作為另一取代基的一部分表示直鏈的、支鏈的或環狀的烴原子團或其組合，可以是完全飽和的(如烷基)、單元或多元不飽和的(如烯基、炔基、芳基)，可以是單取代或多取代的，可以是一價(如甲基)、二價(如亞甲基)或者多價(如次甲基)，可以包括二價或多價原子團，具有指定數量的碳原子(如C1-C12表示1至12個碳，C1-12選自C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11和C12；C3-12選自C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11和C12。)。「烴基」包括但不限於脂肪烴基和芳香烴基，所述脂肪烴基包 括鏈狀和環狀烴基，具體包括但不限於烷基、烯基、炔基，所述芳香烴基包括但不限於6-12元的芳香烴基，例如苯基、萘基等。在一些實施例中，術語「烴基」表示直鏈的或支鏈的原子團或它們的組合，可以是完全飽和的、單元或多元不飽和的，可以包括二價和多價原子團。飽和烴原子團的實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、仲丁基、環己基、(環己基)甲基、環丙基甲基，以及正戊基、正己基、正庚基、正辛基等原子團的同系物或異構體。不飽和烴基具有一個或多個雙鍵或三鍵，其實例包括但不限於乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、巴豆基、2-異戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基，以及更高級的同系物和異構體。
除非另有規定，術語「烷基」用於表示直鏈或支鏈的飽和烴基，可以是單取代(如-CH2F)或多取代的(如-CF3)，可以是一價(如甲基)、二價(如亞甲基)或者多價(如次甲基)。烷基的例子包括甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(如，n-丙基和異丙基)、丁基(如，n-丁基、異丁基、s-丁基、t-丁基)、戊基(如，n-戊基、異戊基、新戊基)等。
除非另有規定，術語「環烷基」包括任何穩定的環狀或多環烴基，任何碳原子都是飽和的，可以是單取代或多取代的，可以是一價、二價或者多價。這些環烷基的實例包括但不限於，環丙基、降冰片烷基、[2.2.2]二環辛烷基、[4.4.0]二環癸烷基等。
除非另有規定，術語「鹵代素」或「鹵素」本身或作為另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。
本申請的化合物可以通過本領域技術人員所熟知的多種合成方法來製備，包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本領域技術上人員所熟知的等同替換方式，優選的實施方式包括但不限於本申請的實施例。
本申請所使用的溶劑可經市售獲得。本申請採用下述縮略詞：eq代表當量、等量；NMM代表N-甲基嗎啡啉；DMSO代表二甲亞碸；HOBt代表1-羥基苯並三唑；EDCI代表1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽；TEMPO代表四甲基呱啶氮氧化物；T3P代表丙基磷酸酐；DIPEA代表N,N-二異丙基乙胺。
化合物經人為或者ChemDraw®軟體命名，市售化合物採用供應商目錄名稱。
具體實施方式
下面通過實施例對本申請進行詳細描述，但並不意味著存在對本申請而言任何不利的限制。本文已經詳細地描述了本申請，其中也公開了其具體實施例方式，對本領域的技術人員而言，在不脫離本申請精神和範圍的情況下針對本申請具體實施方式進行各種變化和改進將是顯而易見的。
製備例1：化合物1-a的製備
Figure 107102315-A0202-12-0013-37
步驟1：化合物A-3的合成
將化合物A-1(30.00g，92.78mmol，1.00eq)和4-甲基嗎啉(15.02g，148.45mmol，16.33mL，1.60eq)在-10℃氮氣保護下溶於四氫呋喃(468mL) 中，慢慢滴加化合物A-2(19.01g，139.17mmol，18.28mL，1.50eq)，並保持溫度在-10℃下攪拌40分鐘。將反應混合物過濾，並用四氫呋喃(200mL)洗滌濾餅。合併的濾液倒入一個三口燒瓶中並保持溫度在0℃，將CH2N2-乙醚溶液(370mL)在氮氣保護下加入到該燒瓶中，在0℃下繼續攪拌20分鐘並升溫至20℃再攪拌2小時。然後反應混合物繼續冷卻到0℃，並用HBr(30mL，35%乙酸溶液)處理，該混合物在0℃攪拌15分鐘，升溫至20℃繼續攪拌45分鐘。反應完畢後，反應混合物採用乙酸乙酯(500mL)和水(400mL)進行萃取分液。有機相繼續用水(400mL)、飽和碳酸氫鈉溶液(400mL)和飽和食鹽水(400mL)洗滌。經無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到粗產物，該粗產物經由柱層析純化得到無色油狀化合物A-3(30.00g，產率：76%)。
步驟2：化合物A-5的合成
將化合物A-3(25.00g，62.46mmol，1.00eq)和A-4(12.45g，74.95mmol，1.20eq)溶於DMF(350.00mL)中，在氮氣保護下加入KF(14.52g，249.84mmol，5.85mL，4.00eq)，該反應在20℃下攪拌15小時。反應完全後，加入500mL乙酸乙酯，並用飽和碳酸氫鈉(350mL)、水(350mL)和飽和食鹽水(350mL)洗滌。有機相經無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到粗產物，粗產物經由柱層析(石油醚：乙酸乙酯=1：0-3：1)純化得到化合物A-5(18.00g，產率：56%)。
步驟3：化合物A-6的合成
將化合物A-5(9.50g，19.57mmol，1.00eq)加入到甲醇(30.00mL)和四氫呋喃(30.00mL)的混合溶劑中，保持溫度為0℃向其中加入硼氫化鈉(2.96g，78.28mmol，4.00eq)，加料完畢反應混合物在25℃下攪拌1小時。反應完畢後，反應混合物加入到水(200mL)中，並加入NH4Cl(200mL，aq，10%)，然後採用乙酸乙酯(500mL*3)進行萃取。合併的有機相經由水(500mL)、食鹽水(500mL)洗滌，並用無水硫酸鈉進行乾燥、過濾得到無色油狀化合物A-6(9.00g，粗產物)，該產品未經純化直接用於下一步反應。
步驟4：化合物A-7的合成
將化合物A-6(9.00g，18.46mmol，1.00eq)溶於甲醇(500.00mL)中，向其中加入Pd-C(10%，2.5g)。該混合物用氫氣置換3次並保持壓力為15psi，保持溫度為25℃下攪拌4小時。反應完全後過濾、濃縮得到黃色油狀化合物A(6.10g，粗產物)，該產品未經純化直接用於下一步反應。
步驟5：化合物A-9的合成
將化合物A-7(6.10g，17.2mmol，1.00eq)和化合物A-8(3.85g，17.2mmol，1.00eq)溶於乙酸乙酯溶液中(100mL)，先後加入T3P(16.42g，25.8mmol，1.50eq，50%乙酸乙酯溶液)和DIPEA(4.44g，34.4mmol，2.0eq)，25℃下攪拌4小時。向反應液中加入水(50mL)淬滅，分液。有機相分別用飽和碳酸氫鈉(50mL)、水(50mL)、飽和食鹽水(50mL)洗滌一次。有機相經無水硫酸鈉乾燥，濃縮得粗產物。粗產物經柱層析分離(乙酸乙酯：石油醚=1：20-1：2)的產品化合物A-9(3.50g，產率：36.5%)；LCMS m/z=581.2[M+Na]+。
步驟6：化合物1-a的合成
將化合物A-9(3.30g，5.91mmol，1.00eq)溶於甲醇(33.0mL)和THF(33.0mL)的混合溶劑中，向其中加入Pd-C(10%，330mg)。該混合物用氫氣置換3次並保持壓力為15psi，保持溫度為25℃下攪拌2小時。反應完全後過濾、濃縮得到黃色油狀化合物A(2.18g，4.50mmol，產率：76.2%)，該產品未經純化直接用於下一步反應；LCMS m/z=425.2[M+H]+。
製備例2：化合物1-e的製備(參考化合物1-a的製備路線，採用手性對映異構體替換化合物A-1)
Figure 107102315-A0202-12-0015-38
Figure 107102315-A0202-12-0016-39
實施例1：(S)-3-((S)-2-(5-(2-氯苯基)異噁唑-3-甲醯胺基)丙醯胺基)-4-氧代-5-(2,3,5,6-四氟苯氧基)戊酸(化合物1)
Figure 107102315-A0202-12-0016-40
步驟1：化合物1-c的合成
將化合物1-b(100.00mg，447.21μmol，1.00eq)溶於二氯甲烷(10.00mL)，向其中加入化合物NMM(135.71mg，1.34mmol,147.51μL，3.00eq)、HOBt(82.78mg,612.67μmol，1.37eq)、EDCI(117.45mg，612.67μmol，1.37eq)和化合物1-a(189.79mg，447.21μmol，1.00eq)。將該反應液在25℃下攪拌4小時。反應完全後，反應液直接濃縮得到粗產物，粗產物經快速矽膠柱層析(石油醚：乙酸乙酯=4：1)得到無色油狀化合物1-c。LCMS m/z=652.3[M+Na]+。
步驟2：化合物1-d的合成
將化合物1-c(220.00mg，349.22μmol，1.00eq)溶於二氯甲烷(10.00mL)，向其中加入二乙醯氧基碘苯(435.31mg，1.35mmol，3.87eq)和TEMPO(54.92mg，349.22μmol，1.00eq)。該反應液在25℃下攪拌15小 時。反應完全後，向反應液中加入二氯甲烷(20mL)，該溶液先後用水(20mL)、飽和碳酸氫鈉(20mL)和食鹽水(20mL)洗滌。有機相經無水Na2SO4乾燥、過濾、濃縮得到粗產物。粗產物經快速矽膠柱層析(石油醚：乙酸乙酯=7：3)得到淡黃色油狀化合物1-d。LCMS m/z=650.1[M+Na]+。
步驟3：化合物1的合成
將化合物1-d(210.00mg，334.41μmol，1.00eq)溶於二氯甲烷(4.00mL)，向其中加入三氟乙酸(1.54g，13.51mmol，1.00mL，40.39eq)。該反應液在25℃下攪拌3小時。反應完全後，反應液濃縮得到粗產物。粗產物經prep-HPLC(三氟乙酸條件)純化，凍乾後得到化合物1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.47(br s,1H),9.01(br s,1H),8.67(br s,1H),7.96(dd,J=2.26,7.28Hz,1H),7.72(d,J=7.39Hz,1H),7.48-7.65(m,3H),7.38(s,1H),5.02-5.42(m,2H),4.62(d,J=6.02Hz,1H),4.40-4.54(m,1H),2.73-2.85(m,1H),2.52-2.65(m,1H),1.37(d,J=7.03Hz,3H)；LCMS m/z=572.1[M+H]+。
實施例2-17：參考實施例1的合成路線，採用不同的中間體酸替換化合物1-b，製備實施例2-17的化合物。
Figure 107102315-A0202-12-0017-41
Figure 107102315-A0202-12-0018-42
Figure 107102315-A0202-12-0019-43
實施例18：參考實施例1的合成路線，採用中間體1-e替換化合物1-a製備實施例18的化合物。
Figure 107102315-A0202-12-0019-44
實施例2-13以及實施例17-18的核磁和質譜資料如下：
Figure 107102315-A0202-12-0019-45
Figure 107102315-A0202-12-0020-46
Figure 107102315-A0202-12-0021-47
Figure 107102315-A0202-12-0022-48
實驗例1：化合物體外對Caspase酶的抑制活性檢測
實驗目的：
本實驗使用BioVision的Caspase抑制劑篩選試劑盒測試受試化合物對Caspase酶的抑制活性。
實驗材料：
試劑盒：
Caspase-1抑制劑篩選試劑盒(BioVision#K151-100)
Caspase-3抑制劑篩選試劑盒(BioVision#K153-100)
Caspase-8抑制劑篩選試劑盒(BioVision#K158-100)
注：每個caspase酶學實驗使用其對應的試劑盒內的試劑。每個酶分別用550μl對應的2X反應緩衝液溶解分裝儲存於-80℃。
2)黑色384孔板(PerkinElmer#6007279)
3)儀器：多功能酶標儀Molecular Devices(型號SpectraMax M2e)
實驗方法：
(1)將化合物用DMSO倍比稀釋至200*測試濃度，用ddH2O稀釋到2*測試濃度後以每孔12.5μl加入384孔實驗板中。測試化合物和對照化合物測試6個濃度點，測試濃度範圍為：1000nM-0.32nM。0%抑制對照孔中加入含1% DMSO的ddH2O，100%抑制對照孔中加入高濃度對照化合物(終濃度為：5μM)。
(2)配製含10mM DTT的2X反應緩衝液。將caspase酶儲存液用含10mM DTT的2X反應緩衝液稀釋5倍後以每孔6.25μl加入到384孔實驗板中。混勻後將酶和化合物於37℃孵育30分鐘。
(3)將caspase酶的螢光底物用含10mM DTT的2X反應緩衝液稀釋5倍後以每孔6.25μl加入到384孔實驗板中。反應總體積為25μl，底物終濃度為50μM，DMSO終濃度為0.5%。加入底物後，384孔實驗板置於37℃孵育30分鐘。
(4)使用多功能酶標儀測定螢光強度(激發光波長400nm，發射光波長為505nm)。螢光強度用於計算化合物對Caspase酶的抑制作用。使用GraphPad Prism軟體對化合物抑制曲線進行擬合併計算IC50值。
實驗結果：
供試化合物的實驗結果見表1。
Figure 107102315-A0202-12-0023-49
Figure 107102315-A0202-12-0024-50
實驗結論：
從上表1可以看出，本申請化合物具有良好的Caspase酶的抑制活性。
實驗例2：小鼠藥代動力學研究
實驗目的：
本實驗旨在研究化合物口服給藥後，在雄性C57BL/6J小鼠血漿與肝臟中的藥代動力學情況。
實驗方法：
將小鼠隨機分為三組，每組3只雄性小鼠。將化合物配製為指定製劑。口服製劑可以為澄清或者均一混懸液。動物分別灌胃給予指定劑量製劑。
動物在給藥後30分鐘、2小時及6小時的3個時間點從頸靜脈穿刺採集全血樣品，每個樣品大約25μL；同時每個時間點採集肝臟。
將血漿樣品加入含有抗凝劑的離心管中，4℃，3000g離心15min，取上清血漿於乾冰上快速冷凍，然後保存在-70±10℃冰箱中直到進行LC-MS/MS分析。
將肝臟外的血液用吸水紙吸乾，稱量肝臟的重量，然後放置在液氮中冷凍。按照1：5的體積重量比加入MeOH/15mM PBS(1：2)在14000rpm下勻漿2分鐘。然後保存在-70±10℃冰箱中直到進行LC-MS/MS分析。
資料處理：
使用WinNonlinTM Version 6.3.0(Pharsight，Mountain View，CA)藥動學軟體，以非房室模型對化合物的血漿藥物濃度資料進行處理。達峰濃度(Cmax)和達峰時間(Tmax)以及可定量末時間，從血藥濃度-時間圖中直接獲得。
使用對數線性梯形法計算下列藥代動力學參數：消除相半衰期(T1/2)，0點到末端時間點藥物在體內的平均滯留時間(MRT0-last)，0點到無 限時間藥物在體內的平均滯留時間(MRT0-inf)，0點到末端時間點時間-血漿濃度曲線下面積(AUC0-last)，0點到無限時間-血漿濃度曲線下面積(AUC0-inf)。
對於小於BQL的個體血漿濃度，出現在Tmax前作為0計算，出現在Tmax後的直接排除。所有參數及比值以三位有效數字的形式報告。
本實驗以方案中的理論採血時間與理論給藥濃度計算藥動學參數。實際給藥濃度與理論濃度偏差在±20%的範圍內。實際採血時間與理論採血時間偏差符合相關SOP(給藥後1小時以內的點在±1分鐘範圍內，其它均在理論時間5%以內)。
實驗結果：
供試化合物的實驗結果見表2。
Figure 107102315-A0202-12-0025-51
Figure 107102315-A0305-02-0027-2
實驗結論：從上表2可知參考化合物IDN-6556不同時間段的肝臟暴露量比較小，肝臟藥時曲線面積較低。實施例1所示的化合物肝臟暴露較IDN-6556有明顯的改善，約為其5倍。同時，實施例1還保持了相當的肝臟/血漿藥時曲線面積比。如果用於治療肝臟疾病，高肝臟藥物暴露量為我們降低給藥劑量帶來了可能。
實驗例3：小鼠體內藥效學研究
實驗目的：測試化合物IDN-6556和實施例1化合物在CCl4誘導的雄性C57BL/6小鼠慢性肝纖維化模型中的治療作用。
實驗方法：將雄性C57BL/6小鼠隨機分為7組，即假模型組(組1)、模型組(組2，溶媒p.o.，q.d)、IDN-6556(組3，3mg/kg，p.o.，bid)、IDN-6556(組4，10mg/kg，p.o.，bid)、實施例1(組5，3mg/kg，p.o.，bid)、實施例1(組6，10mg/kg，p.o.，bid)、實施例1(組7，20mg/kg，p.o.，bid)。將CCl4根據劑量用橄欖油配製成CCl4-橄欖油混合溶液，每週三次口服造模，持續4周；假模型組僅口服給予相同體積的橄欖油。造模當天開始口服化合物，每天兩次，共給藥28天，假模型組以及模型組口服給予等體積的藥物溶媒。末次給藥結束次日，動物禁食6小時後，動物實施安樂死，採集肝臟。肝臟組織固定於10%福馬林溶液中，進行組織病理學分析。
實驗結果： 表3是肝臟病理學檢測評分，通過該表可見IDN-6556和實施例1不同劑量組均能顯著改善由CCl4引起的肝組織損傷，此外實施例1與模型組相比還顯著性地抑制了肝纖維化的形成(p<0.01)。
Figure 107102315-A0305-02-0028-3
One-way ANOVA(單因素方差分析)：###p<0.001 vs.組1；*p<0.05 vs.組2；***p<0.001 vs.組2
T-test(T-檢驗)：$p<0.05 vs.組2；$$p<0.01 vs.組2。
實驗結論：結果顯示經CCl4口服成功誘導C57BL/6小鼠肝纖維化。不同劑量的IDN-6556，每天兩次口服28天顯著性地抑制CCl4誘導的肝組織損傷，特別是炎細胞浸潤；但是，未見明確的抑制肝纖維化的作用。不同劑量的實施例1，每天兩次口服28天顯著性地抑制CCl4誘導的肝組織損傷，特別是炎細胞浸潤，同時可見顯著性地抑制肝纖維化的作用。總體來說實施例1在該模型中的藥效作用要優於IDN-6556。

Claims (20)

  1. 一種式(I)所示的化合物、其藥學上可接受的鹽或其互變異構體；
    Figure 107102315-A0305-02-0030-4
     其中；環A選自5元雜芳基或6元雜芳基，所述5元雜芳基或6元雜芳基任選地被R取代；環B選自苯基或C3-6環烷基，所述苯基或C3-6環烷基任選地被R取代；R選自鹵素、OH、NH2，或任選被1、2或3個R1取代的C1-3烷基；以及R1選自F、Cl、Br、I、OH、NH2、NH(CH3)或N(CH3)2。
  2. 如請求項1所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其互變異構體，其中，環A的雜原子獨立地選自O、S或N，環A的雜原子的數目選自1、2或3。
  3. 如請求項1所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其互變異構體，其中，環A選自噁唑基、異噁唑基、咪唑基、噻唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基或吡唑基。
  4. 如請求項1所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其互變異構體，其中，環A選自
    Figure 107102315-A0305-02-0031-5
    或
    Figure 107102315-A0305-02-0031-7
  5. 如請求項1-4任意一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其互變異構體，其中，環B選自苯基或環己基，所述苯基或環己基任選地被R取代。
  6. 如請求項1-4任意一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其互變異構體，其中，R選自F、Cl、Br、I、OH、NH2，或任選被1、2或3個R1取代的Me或Et。
  7. 如請求項6所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其互變異構體，其中，R選自F、Cl、Br、I、OH、NH2，或任選被1、2或3個R1取代的Me，並且其中，R1選自F、Cl、Br或I。
  8. 如請求項1-4任意一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其互變異構體，其中，R選自F、Cl、Br、I、OH、NH2，或任選被1、2或3個F取代的Me或Et。
  9. 如請求項8所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其互變異構體，其中，R選自F、Cl、Br、I，或任選被1、2或3個F取代的Me。
  10. 如請求項6所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其互變異構體，其中，R選自F、Cl、Br、I、OH、NH2或CF3。
  11. 如請求項10所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其互變異構體，其中，R選自F、Cl或CF3。
  12. 如請求項1所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其互變異構體，其中，環B選自
    Figure 107102315-A0305-02-0032-8
    或
    Figure 107102315-A0305-02-0032-10
  13. 如請求項1所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其互變異構體，其中，
    Figure 107102315-A0305-02-0032-34
    選自
    Figure 107102315-A0305-02-0032-12
    Figure 107102315-A0305-02-0032-13
    Figure 107102315-A0305-02-0032-17
    或
    Figure 107102315-A0305-02-0032-18
    ，所述環B任選地被R取代。
  14. 如請求項1所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其互變異構體，其中，
    Figure 107102315-A0305-02-0032-19
    選自
    Figure 107102315-A0305-02-0032-20
    Figure 107102315-A0305-02-0032-21
  15. 如請求項10所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其互變異構體，其中，
    Figure 107102315-A0305-02-0032-22
    選自
    Figure 107102315-A0305-02-0032-23
    Figure 107102315-A0305-02-0033-24
  16. 如請求項1所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其互變異構體，其中，
    Figure 107102315-A0305-02-0033-26
    選自
    Figure 107102315-A0305-02-0033-27
    Figure 107102315-A0305-02-0033-28
  17. 如請求項1所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其互變異構體，其中，所述化合物選自式(II)所示的化合物：
    Figure 107102315-A0305-02-0033-29
  18. 一種下式所示的化合物、其藥學上可接受的鹽或其互變異構體：
    Figure 107102315-A0305-02-0034-30
    Figure 107102315-A0305-02-0035-33
  19. 一種藥物組合物，其含有治療有效量的如請求項1-18任意一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其互變異構體和藥學上可接受的載體或賦形劑。
  20. 一種如請求項1-18任意一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其互變異構體或者如請求項19所述的藥物組合物在製備治療caspase受體相關病症的藥物中的應用。
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