JP2003506389A - カスパーゼ阻害剤およびその使用 - Google Patents

カスパーゼ阻害剤およびその使用

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、カスパーゼおよび細胞アポトーシスの阻害剤として有効である新規化合物を提供する。本発明はまた、それらの化合物を使用して、哺乳動物におけるカスパーゼ媒介型疾患状態を処置する方法も提供する。それらの化合物は、一般式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｘは、ＦまたはＣlであり；Ｒ１は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ(アルキル)、またはその等配電子体であり；そしてＲ２は、アリール基である。］を有するものである。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本出願は、１９９９年８月６日に提出した米国仮特許出願番号６０／１４７,
７０６号の利益を請求する。
【０００２】 発明の分野 本発明は、医化学の分野に存し、細胞アポトーシスおよび炎症を媒介するカス
パーゼを阻害する新規化合物およびその医薬組成物に関する。本発明はまた、本
発明の化合物および医薬組成物を使用して、カスパーゼ活性が関与する疾患を処
置する方法に関する。
【０００３】 発明の背景 アポトーシス、またはプログラムされた細胞死は、生体が望ましくない細胞を
排除する主要機構である。アポトーシスの調節不調、すなわち、過度のアポトー
シス、またはアポトーシスの不履行はいずれも、癌、急性炎症および自己免疫障
害、虚血性疾患、並びにある神経変性障害といったような、多数の疾患に関与し
ている（一般的には、Ｓcience，１９９８，２８１，１２８３−１３１２；Ｅll
isら，Ａnn. Ｒev. Ｃell. Ｂiol.，１９９１，７，６６３を参照）。
【０００４】 カスパーゼは、アポトーシスおよび細胞分解のシグナル伝達経路における重要
な媒介物質であるシステインプロテアーゼ酵素のファミリーである（Ｔhornberr
y，Ｃhem. Ｂiol.，１９９８，５，Ｒ９７−Ｒ１０３）。これらのシグナル伝達
経路は、細胞の種類および刺激により異なるが、アポトーシス経路は全て、重要
なタンパク質のタンパク質分解をもたらす共通のエフェクター経路に収束するら
しい。カスパーゼは、シグナル伝達経路のエフェクター段階およびその開始時点
のさらに上流の両方に関与する。開始事象に関与する上流のカスパーゼが活性化
されるようになって、アポトーシスのその後の段階に関与する他のカスパーゼを
順次活性化する。
【０００５】 カスパーゼ−１、すなわち、最初に同定されたカスパーゼはまた、インターロ
イキン転換酵素または「ＩＣＥ」としても知られている。カスパーゼ−１は、Ａ
sp−１１６とＡla−１１７との間のpＩＬ−１βの特異的切断により、前駆体の
インターロイキン−１β(「pＩＬ−１β」)を炎症前活性型に転換する。カスパ
ーゼ−１の他にもまた、他に知られているヒトカスパーゼが１１あり、これらは
全て、アスパルチル残基の位置で特異的に切断する。それらはまた、切断部位の
Ｎ末端側にある少なくとも４つのアミノ酸残基に対してストリンジェント要件を
有することも観察されている。
【０００６】 カスパーゼは、好ましい、または主として認識されるアミノ酸配列により、３
つのグループに分類されている。カスパーゼ １、４および５が含まれる、カス
パーゼのグループは、切断部位のＮ末端側にある４位の疎水性芳香族アミノ酸を
好むことが示されている。カスパーゼ ２、３および７が含まれる、もう１つの
グループは、切断部位のＮ末端側にある１位および４位の両方のアスパルチル残
基、好ましくは、配列 Ａsp−Ｇlu−Ｘ−Ａspを認識する。カスパーゼ ６、８、
９および１０が含まれる、３つ目のグループは、主要な認識配列における多くの
アミノ酸を許容するが、バリンおよびロイシンといったような、分枝鎖状の脂肪
族側鎖を４位にもつ残基を好むらしい。
【０００７】 カスパーゼはまた、それらの認知された機能によってもグループ分けされてい
る。第一のサブファミリーは、カスパーゼ−１(ＩＣＥ)、４および５からなる。
これらのカスパーゼは、炎症前サイトカインプロセッシングに関与し、従って、
炎症において重要な役割を担うことを示している。カスパーゼ−１、すなわち、
この部類の最も研究された酵素は、タンパク質分解切断により、ＩＬ−１β前駆
体を活性化する。従って、この酵素は、炎症応答において重要な役割を担う。カ
スパーゼ−１はまた、インターフェロンγ、すなわち、抗原提示、Ｔ細胞活性化
および細胞接着を調節する、重要な免疫調節物質の産生を刺激するインターフェ
ロンγ誘発因子(ＩＧＩＦまたはＩＬ−１８)のプロセッシングにも関与する。
【０００８】 残りのカスパーゼは、第二および第三のサブファミリーを構成する。これらの
酵素は、アポトーシスをもたらす細胞内シグナル伝達経路において中心的に重要
なものである。あるサブファミリーは、血漿膜からのシグナル変換を含め、アポ
トーシス経路において開始事象に関与する酵素からなる。このサブファミリーの
メンバーには、カスパーゼ−２、８、９および１０が含まれる。エフェクターカ
スパーゼ ３、６および７からなる、他のサブファミリーは、アポトーシスによ
る細胞の系統的破壊および死を結果的に引き起こす、最終的な下流の切断事象に
関与する。上流のシグナル変換に関与するカスパーゼが下流のカスパーゼを活性
化した後、これがＤＮＡ修復機構を無能にし、ＤＮＡを断片とし、細胞骨格を破
壊して、最終的には、細胞を断片とする。
【０００９】 カスパーゼにより主として認識される４つのアミノ酸配列に関する知識を使用
して、カスパーゼ阻害剤が設計されている。構造 ＣＨ３ＣＯ−[Ｐ４]−[Ｐ３]
−[Ｐ２]−ＣＨ(Ｒ)ＣＨ２ＣＯ２Ｈ（ここで、Ｐ２〜Ｐ４は、最適なアミノ酸認
識配列を表わし；そしてＲは、カスパーゼシステインスルフヒドリルに結合する
ことができる、アルデヒド、ニトリルまたはケトンである。）を有する、可逆性
テトラペプチド阻害剤が製造されている。ＲanoおよびＴhornberry，Ｃhem. Ｂi
ol. ４，１４９−１５５（１９９７）；Ｍjalliら，Ｂioorg. Ｍed. Ｃhem. Ｌe
tt. ３，２６８９−２６９２（１９９３）；Ｎicholsonら，Ｎature ３７６，３
７−４３（１９９５）。Ｒがアシルオキシメチルケトン −ＣＯＣＨ２ＯＣＯＲ'
である、類似のテトラペプチド認識配列をベースとした不可逆性阻害剤が製造さ
れている。Ｒ'は、例えば、２,６−ジクロロベンゾイルオキシのような、場合に
より置換されていることのあるフェニルにより例示され、ここで、Ｒは、ＣＯＣ
Ｈ２Ｘ（但し、Ｘは、例えば、ＦまたはＣlのような脱離基である。）である。
Ｔhornberryら，Ｂiochemistry ３３，３９３４（１９９４）；Ｄolleら，Ｊ.
Ｍed. Ｃhem. ３７，５６３−５６４（１９９４）。
【００１０】 ペプチド性カスパーゼ阻害剤を使用して、細胞アポトーシスの増加と関連のあ
る、様々な哺乳動物の疾患状態を処置するためのカスパーゼ阻害剤の有用性が示
されている。例えば、齧歯類モデルにおいて、カスパーゼ阻害剤は、心筋梗塞の
後、梗塞の大きさを減少させて、心筋細胞アポトーシスを阻害すること、卒中か
ら生ずる病巣の体積および神経学的欠損を減少させること、外傷性脳損傷におけ
る外傷後のアポトーシスおよび神経学的欠損を減少させること、劇症肝破壊を処
置する際に有効であること、そして内毒素ショック後の生存を改善することを示
している。Ｙaoitaら，Ｃirculation，９７，２７６（１９９８）；Ｅndresら，
Ｊ. Ｃerebral Ｂlood Ｆlow and Ｍetabolism，１８，２３８（１９９８）；Ｃ
hengら，Ｊ. Ｃlin. Ｉnvest.，１０１，１９９２（１９９８）；Ｙakovlevら，
Ｊ. Ｎeuroscience，１７，７４１５（１９９７）；Ｒodriquezら，Ｊ. Ｅxp.
Ｍed.，１８４，２０６７（１９９６）；Ｇrobmyerら，Ｍol. Ｍed.，５，５８
５（１９９９）。
【００１１】 一般に、上記のペプチド性阻害剤は、一部のカスパーゼ酵素に対しては非常に
強力である。しかしながら、この効力は、アポトーシスの細胞モデルにおいて常
に反映されるというわけではない。加えて、ペプチド性阻害剤は、典型的に経口
吸収が貧弱で、安定性にも乏しく、代謝は迅速といったような、望ましくない薬
理学的性質により特徴付けられている。ＰlattnerおよびＮorbeck，Ｄrug Ｄisc
overy Ｔechnologies，ＣlarkおよびＭoos編（Ｅllis Ｈorwood，Ｃhichester，
Ｅngland，１９９０）にて。
【００１２】 ペプチド性カスパーゼ阻害剤の上記薬理学的特性を改善する必要性を認識して
、より小さなペプチド性阻害剤が製造されている。
【００１３】 ＷＯ ９９／１８７８１（Ｃytovia）は、構造：
【化４】 ［式中、 Ｒ１は、Ｎ末端保護基であり； ＡＡは、いずれかの天然のα−アミノ酸またはβ−アミノ酸の残基であり； Ｒ２は、ＨまたはＣＨ２Ｒ４（ここで、Ｒ４は、電気陰性脱離基である。）で
あり；そして Ｒ３は、アルキルまたはＨである。］ （ただし、ＡＡは、Ｈis、Ｔyr、ＰroまたはＰheではない。） を有する、アポトーシス細胞死のジペプチド阻害剤を記載している。
【００１４】 カスパーゼ−１の非ペプチド阻害剤もまた報告されている。米国特許第５,７
５６,４６６号（Ｂemisら）；Ｄolleら，Ｊ. Ｍed. Ｃhem. ３９，２４３８（１
９９６）；Ｄolleら，Ｊ. Ｍed. Ｃhem. ４０，１９４１（１９９７）。
【００１５】 ＷＯ ９８／１６５０２（Ｗarner−Ｌambert）は、構造：
【化５】 ［式中、 Ｒ１は、とりわけ、Ｒ３ＣＯ−（Ｒ３は、とりわけ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ア
リール、ヘテロアリール、−(ＣＨＲ)ｎ−アリール、および−(ＣＨＲ)ｎ−ヘテ
ロアリールである。）であり；そして Ｒ２は、様々な基から選択される。］ を有する、ＩＣＥ(カスパーゼ−１)阻害剤を記載している。
【００１６】 欧州特許第６２３５９２号（Ｓterling）は、構造：
【化６】 ［式中、 Ｒ１には、アリールおよびヘテロアリールが含まれ； Ａは、アミノ酸であり； ｎは、０−４であり； ｍは、０または１であり；そして Ｒ２は、アリールである。］ を有する、ＩＣＥ(カスパーゼ−１)阻害剤を記載している。
【００１７】 ＷＯ ９７／２４３３９（Ｏno）は、構造：
【化７】 ［式中、 Ｒ１には、アリールおよびヘテロアリールが含まれ； ＡＡ１およびＡＡ２は、単結合またはアミノ酸残基であり； Ｔetは、テトラゾール環を表わし； Ｚは、アルキレン、アルケニレン、Ｏ、Ｓ等を表わし；そして Ｅは、Ｈ、アルキル等を表わす。］ を有する、ＩＣＥ(カスパーゼ−１)阻害剤を記載している。
【００１８】 多数のカスパーゼ阻害剤が報告されているが、それらが治療上有用となる適当
な薬理学的性質をもつかどうかは明らかではない。従って、強力かつ安定であり
、膜を透過して、アポトーシスの有効な阻害をインビボで与える、小さな分子の
カスパーゼ阻害剤に対する必要性が継続して残っている。そのような化合物は、
カスパーゼ酵素が役割を担う、前述の疾患を処置する際に非常に有用であろう。
【００１９】 発明の要約 此度、本発明の化合物およびその医薬組成物が、カスパーゼ類の阻害剤、特に
、カスパーゼ−８およびカスパーゼ−９並びに細胞アポトーシスの阻害剤として
有用であることが判明した。これらの化合物は、一般式Ｉ：
【化８】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸは、以下に記載する通りである。］ を有するものである。Ｒ２は、非ペプチジル部分であり、従って、本発明のカス
パーゼ阻害剤は、非ペプチド性である。Ｒ１がＣＯＯＨであり、Ｒ２がアリール
であって、ＸがＦである化合物が好ましい。
【００２０】 本発明の化合物は、改善された細胞透過性および薬物動態学的性質を有するこ
と、そしてそれらの効力の結果として、カスパーゼが関与する疾患に対して改善
された効能を有することが期待される。
【００２１】 発明の詳細な説明 本発明は、カスパーゼ阻害剤として、特に、カスパーゼ−８およびカスパーゼ
−９並びに細胞アポトーシスの阻害剤として有効である、新規化合物、およびそ
の医薬的に許容され得る誘導体を提供する。本発明はまた、これらの化合物を使
用して、哺乳動物におけるカスパーゼ媒介型疾患状態を処置する方法も提供する
。それらの化合物は、一般式Ｉ：
【化９】 ［式中、 Ｘは、ＦまたはＣlであり； Ｒ１は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ(アルキル)、またはその等配電子体(isostere)であ
り；そして Ｒ２は、アリール基である。］ を有するものである。
【００２２】 本明細書中で使用する場合、特に指示しない限り、「アリール」という用語は
、置換されているか、または置換されていない、単環式または二環式の、５員な
いし１０員環の、炭素環式またはヘテロ環式芳香族基、特に、その不飽和アナロ
グを意味する。そのような基には、それらに限定されるものではないが、フェニ
ル、ナフチル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イ
ミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリ
ル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル
、ピラジニル、トリアジニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、
インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンゾイ
ミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキ
ノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノオキサリニル、１,８−ナフチリ
ジニル、プテリジニル、テトラゾリル、およびクロマニルが含まれる。
【００２３】 アリール環上の任意の置換基には、それらに限定されるものではないが、ハロ
、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アルコキシアリール、ハロアルキル、ハ
ロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル
、カルボキシル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカ
ルボニルアルキルアミノ、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、ジアル
キルアミノ、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオ、シアノが含まれ、い
ずれかの２つの隣接した置換基が一緒になって、場合により、縮合した、特に、
部分的に不飽和または完全に不飽和の、５員ないし７員の、０個ないし２個のヘ
テロ原子を含む環を形成することがある。
【００２４】 本明細書中で使用する場合、特に指示しない限り、次の定義を適用する。単独
で、またはより大きな部分の一部として使用する「アルキル」および「アルコキ
シ」という用語には、直鎖状および分枝鎖状の両方の、１個ないし６個の炭素原
子を含む鎖が含まれる。「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」という用語
は、アルキルまたはアルコキシを意味し、場合によっては、１個以上のハロゲン
原子で置換されていることがある。「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃl、Ｂrま
たはＩを意味する。「ヘテロ原子」という用語は、Ｎ、ＯまたはＳを意味し、い
ずれかの酸化型の窒素および硫黄、並びに四級化型のいずれかの塩基性窒素が含
まれる。
【００２５】 カルボン酸およびエステルの等配電子体またはバイオ等配電子体は、１原子ま
たは原子群の交換の結果創出される新たな化合物であって、親カルボン酸または
エステルと同様の生物学的性質をもつものである。このバイオ等配電子体置換に
は、物理化学または位相幾何学をベースとし得る。カルボン酸に関する等配電子
体置換の例は、ＣＯＮＨＳＯ２ＭeのようなＣＯＮＨＳＯ２(アルキル)である。
【００２６】
【化１０】
【００２７】 Ｒ１がＣＯＯＨである本発明の化合物は、上に示したような、開放型１または
環化ヘミケタール型２のいずれかとして溶液中に存在し得るγケト酸である。本
明細書中のどちらの異性体型の表現も、他方の型を含むことを意味している。
【００２８】 同様に、本発明のある種の化合物は、互変異性体型または水和型で存在し得る
が、それらの形態の化合物も全て、本発明の範囲内であることは当業者に明らか
であろう。特に述べない限り、本明細書中に示す構造はまた、その構造の全ての
立体化学的形態；すなわち、各々の不斉中心に関するＲおよびＳ立体配置を含む
ことも意味する。従って、本発明の化合物の各単一の立体化学的異性体、さらに
はまた、エナンチオマーおよびジアステレオマー混合物も、本発明の範囲内であ
る。特に述べない限り、本明細書中に示す構造はまた、１個以上の同位元素に富
む原子の存在でのみ異なる化合物を含むことも意味する。本構造を有する化合物
である限り、例えば、重水素もしくは三重水素による水素の置換、または１３Ｃ
−もしくは１４Ｃ−に富む炭素による炭素の置換があっても、本発明の範囲内で
ある。
【００２９】 本発明の好ましい化合物は、次の特徴： （ａ）Ｒ１は、ＣＯＯＨである； （ｂ）Ｒ２は、場合により置換されていることのある、フェニル、ナフチルから
選択される基、または１個もしくは２個のヘテロ原子を有する、５員、６員、９
員もしくは１０員のヘテロアリールである；および／または （ｃ）Ｘは、Ｆである； を１つ以上、最も好ましくは、全て有する、式Ｉの化合物である。
【００３０】 本発明の化合物は、一般に、以下のスキームＩにより、そして以下に示す製造
例により例示説明するような、類似化合物に関して当業者に知られている方法に
より製造することができる。
【００３１】 スキームＩ
【化１１】 （ａ）Ｒ２ＣＯＯＨ／ＥＤＣ／ＨＯＢＴ／ＤＭＡＰ； （ｂ）Ｄess−Ｍartin； （ｃ）ＴＦＡ。
【００３２】 出発アミノアルコール １は、Ｒeveszら，Ｔetrahedron Ｌett.，１９９４，
３５，９６９３の方法により得ることができる。段階（ａ）での、１−(３−ジ
メチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾールおよびジメチルアミノピリジンの存在下における、適切に置換
されているカルボン酸、すなわち、Ｒ２ＣＯＯＨによる１の処理は、ヒドロキシ
アミド ２を与える。２をＤess−Ｍartin酸化（段階ｂ）すると、ケトアミド ３
が生成し、これをＴＦＡで脱エステル化して（段階ｃ）、目的のカルボン酸 ４
とすることができる。
【００３３】 本発明の化合物は、アポトーシスを直接的にまたは間接的に促進するカスパー
ゼを阻害するように設計してある。従って、本発明の化合物は、カスパーゼ活性
およびアポトーシスを阻害するそれらの能力をアッセイできる。各々の活性に関
するアッセイは、当業界で知られており、試験の部において詳細に後記する。
【００３４】 別の態様により、本発明は、上に記載したような、本発明の化合物またはその
医薬的に許容され得る塩、および医薬的に許容され得る担体を含んでなる組成物
を提供する。
【００３５】 本発明の化合物の医薬的に許容され得る塩をこれらの組成物において利用する
場合、それらの塩は、好ましくは、無機または有機の酸および塩基から誘導され
るものである。そのような酸塩の中には、次のものが含まれる：酢酸塩、アジピ
ン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩
、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、
シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスル
ホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、
ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒ
ドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２
−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩(pamoate)、
ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル
酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩お
よびウンデカン酸塩。塩基塩には、アンモニウム塩、ナトリウムおよびカリウム
塩といったようなアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩といったよ
うなアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカ
ミンといったような有機塩基との塩、並びにアルギニン、リジン等といったよう
なアミノ酸との塩等が含まれる。
【００３６】 そしてまた、塩基性窒素含有基は、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、
プロピルおよびブチルといったような低級ハロゲン化アルキル；硫酸ジメチル、
ジエチル、ジブチルおよびジアミルといったような硫酸ジアルキル；塩化、臭化
およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルといったような長
鎖ハロゲン化物；臭化ベンジルおよびフェネチルといったようなハロゲン化アラ
ルキル等といったような物質で四級化することができる。そのようにして、水ま
たは油に可溶性のまたは分散可能な生成物を得る。
【００３７】 本発明の組成物および方法において利用する化合物はまた、選択的な生物学的
性質を高めるのに適した官能性を付加することにより修飾することもできる。そ
のような修飾は、当業界で知られており、与えられた生物学的システム（例えば
、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的透過性を増加させ、経口アベイラ
ビリティーを増加させ、溶解度を増加させて、注射による投与を可能とし、代謝
を変えて、排泄速度を変えるという修飾が含まれる。
【００３８】 これらの組成物において使用することができる、医薬的に許容され得る担体に
は、それらに限定されるものではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン
酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンのような血清タンパク質、リン
酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウムといったような緩衝物質、飽
和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナ
トリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三
ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースをベースとした物質、
ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリ
ル酸、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポ
リエチレングリコールおよびラノリンといったような塩または電解質が含まれる
。
【００３９】 好ましい態様により、本発明の組成物は、哺乳動物、好ましくは、ヒトへの医
薬的投与のために製剤化する。
【００４０】 本発明のそのような医薬組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによ
り、局所的に、直腸経由で、経鼻、舌下、経膣、または埋込み貯蔵器を介して投
与することができる。本明細書中で使用する場合、「非経口的」という用語には
、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、クモ膜下腔内、肝臓内、病
巣内および頭蓋内注射または注入技術が含まれる。好ましくは、これらの組成物
は、経口的に、腹膜内、または静脈内投与する。
【００４１】 本発明の組成物の滅菌注射可能形態は、水性または油性の縣濁液であり得る。
これらの縣濁液は、適当な分散剤または湿潤剤および縣濁化剤を使用して、当業
界で知られている技術により製剤化することができる。滅菌注射可能製剤はまた
、例えば、１,３−ブタンジオール中の溶液のような、無毒の非経口的に許容さ
れ得る希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液または縣濁液でもあり得る。使用
することができる、許容され得る媒体および溶媒には、水、リンゲル溶液および
等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、従来通り、滅菌不揮発性油が溶媒また
は縣濁化媒体として使用される。この目的には、合成のモノグリセリドまたはジ
グリセリドが含まれる、いずれかの刺激の少ない不揮発性油を使用することがで
きる。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体といったような脂肪酸は、オリー
ブ油またはヒマシ油といったような、天然の医薬的に許容され得る油と同様に、
とりわけ、それらのポリオキシエチル化型で、注射可能なものの製造において有
用である。これらの油溶液または縣濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分
散剤も含み得る。これらの油溶液または縣濁液はまた、カルボキシメチルセルロ
ース、または乳濁液剤もしくは縣濁液剤が含まれる、医薬的に許容され得る投薬
形態の製剤において一般に使用される、同様の分散剤といったような、長鎖アル
コール希釈剤または分散剤も含み得る。Ｔweens、Ｓpansといったような、他の
一般に使用される界面活性剤、および医薬的に許容され得る固体、液体、または
他の投薬形態の製造において一般に使用される他の乳化剤またはバイオアベイラ
ビリティー向上剤もまた、製剤化の目的に使用することができる。
【００４２】 本発明の医薬組成物は、それらに限定されるものではないが、カプセル剤、錠
剤、水性縣濁液剤または溶液剤が含まれる、いずれかの経口的に許容され得る投
薬形態で、経口的に投与することができる。経口使用のための錠剤の場合、一般
に使用される担体には、ラクトースおよびコーンスターチが含まれる。典型的に
は、ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤もまた加える。カプセル形態での
経口投与に関して、有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが
含まれる。水性縣濁液剤が経口使用に必要とされる場合、活性成分を乳化剤およ
び縣濁化剤と組合わせる。所望ならば、ある種の甘味料、香味料または着色料も
また加えることができる。
【００４３】 あるいはまた、本発明の医薬組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与す
ることができる。これらは、医薬成分を、室温では固体であるが、直腸温度では
液体であり、従って、直腸で溶融して、薬物を放出するであろう、適当な非刺激
性賦形剤と混合することにより製造することができる。そのような物質には、カ
カオ脂、蜜蝋およびポリエチレングリコールが含まれる。
【００４４】 本発明の医薬組成物はまた、眼、皮膚、または下部腸管の疾患を含め、とりわ
け、処置の標的に、局所適用により容易に接近可能な領域または臓器が含まれる
場合、局所的に投与することもできる。これらの各領域または臓器に適した局所
製剤を容易に製造することができる。
【００４５】 下部腸管のための局所適用は、直腸坐剤製剤（上記を参照）で、または適当な
浣腸製剤で行うことができる。局所的には、経皮パッチもまた使用することがで
きる。
【００４６】 局所適用に関して、その医薬組成物は、１種以上の担体に縣濁させた、または
溶解させた活性成分を含む、適当な軟膏剤に製剤化することができる。本発明の
化合物の局所投与のための担体には、それらに限定されるものではないが、鉱油
、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン
、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が含まれる。あるいはま
た、これらの医薬組成物は、１種以上の医薬的に許容され得る担体に縣濁させた
、または溶解させた活性成分を含む、適当なローション剤またはクリーム剤に製
剤化することができる。適する担体には、それらに限定されるものではないが、
鉱油、ソルビタンモノステアリン酸エステル、ポリソルベート ６０、セチルエ
ステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジ
ルアルコールおよび水が含まれる。
【００４７】 眼科使用に関して、その医薬組成物は、塩化ベンザルコニウムのような防腐剤
を含むか、または含まない、等張の、pＨを調節した滅菌塩類溶液中の超微粉砕
化縣濁液剤として、または好ましくは、等張の、pＨを調節した滅菌塩類溶液中
の溶液剤として製剤化することができる。あるいはまた、眼科使用に関して、そ
の医薬組成物は、ワセリンのような軟膏剤に製剤化することができる。
【００４８】 本発明の医薬組成物はまた、鼻腔エアゾールまたは吸入により投与することも
できる。そのような組成物は、医薬製剤業界で十分知られている技術により製造
し、ベンジルアルコールまたは他の適当な防腐剤、バイオアベイラビリティーを
高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の従来の可溶化
剤または分散剤を使用して、塩類溶液中の溶液として製造することができる。
【００４９】 上記の組成物は、特に、異常に高いアポトーシスと関連のある疾患のような、
カスパーゼ媒介型疾患に関する治療適用において有用である。そのような疾患に
は、卒中、外傷性脳損傷、脊髄損傷、髄膜炎、アルツハイマー病、パーキンソン
病、ハンチントン病、ケネディ病、プリオン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬
化症、脊髄性筋萎縮症、心筋梗塞、うっ血性心不全、並びに様々な他の形態の急
性および慢性心疾患、アテローム性動脈硬化症、老化、熱傷、臓器移植拒絶、移
植片対宿主病、Ｂ型、Ｃ型、Ｇ型肝炎、急性アルコール性肝炎が含まれる様々な
形態の肝疾患、黄熱、デング熱、日本脳炎、糸球体腎炎、腎疾患、Ｈ. pyloriと
関連のある胃疾患および十二指腸潰瘍疾患、ＨＩＶ感染、結核症、脱毛症、糖尿
病、敗血症、細菌性赤痢、ブドウ膜炎、炎症性腹膜炎、膵臓炎、エリテマトーデ
ス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレイヴス病、自己免疫胃炎、自己免疫溶血性貧血
、自己免疫好中球減少症、血小板減少症、ＨＩＶ関連型脳炎、重症筋無力症、疾
患または術後における小腸虚血、乾癬、アトピー性皮膚炎、骨髄形成異常症候群
、急性および慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポジ肉腫、並びにウィスコッ
ト−アルドリッチ症候群が含まれる。これらの化合物および組成物はまた、冠状
動脈バイパス移植と関連のある合併症を処置する際にも、そして様々な形態の癌
の処置のための免疫治療成分としても有用である。
【００５０】 上記の組成物中に存在させる化合物の量は、実施例に記載するアッセイのいず
れかにより測定したとき、疾患の重篤度の、またはカスパーゼ活性および／また
は細胞アポトーシスの検出可能な減少を引き起こすのに十分量でなければならな
い。
【００５１】 本発明の化合物はまた、臓器移植にまたは血液製剤の保存に必要とされ得るよ
うな、細胞を保存する方法においても有用である。カスパーゼ阻害剤に関する同
様の使用が報告されている（Ｓchierleら，Ｎature Ｍedicine，１９９９，５，
９７）が、その方法は、保存しようとする細胞または組織をカスパーゼ阻害剤を
含む溶液で処理することを含む。カスパーゼ阻害剤の必要量は、与えられた細胞
の種類に対する阻害剤の有効性、および細胞をアポトーシス細胞死から保護する
のに必要な時間の長さに依存する。
【００５２】 別の態様により、本発明の組成物は、他の治療成分をさらに含み得る。そのよ
うな医薬成分には、それらに限定されるものではないが、組織プラスミノーゲン
アクチベータおよびストレプトキナーゼといったような血栓溶解剤が含まれる。
第二医薬成分を使用する場合、その第二医薬成分は、本発明の化合物もしくは組
成物とは別個の投薬形態として、またはそれらとの単一投薬形態の一部として投
与することができる。
【００５３】 個々の患者に対する特定の用量および処置レジメは、採用する特定化合物の活
性、年齢、体重、総合的な健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬物の
組合わせ、および処置する医師の判断、並びに処置しようとする個々の疾患の重
篤度を含め、様々な因子に依存するであろうこともまた理解さるべきである。活
性成分の量はまた、組成物中の個々の化合物、および存在するならば、他の治療
成分にも依存する。
【００５４】 好ましい態様において、本発明は、前述の疾患の１つに罹っている哺乳動物を
処置する方法であって、上記の医薬的に許容され得る組成物を該哺乳動物に投与
する段階を含む方法を提供する。この態様において、別の治療成分またはカスパ
ーゼ阻害剤をも患者に投与する場合、それは、本発明の化合物と一緒に単一投薬
形態で、または別個の投薬形態として送達することができる。別個の投薬形態と
して投与する場合、他のカスパーゼ阻害剤または医薬成分は、本発明の化合物を
含む医薬的に許容され得る組成物を投与する前に、それを投与すると同時に、ま
たはそれを投与した後に投与することができる。
【００５５】 本発明がより完全に理解されるために、以下の製造例および試験例を示す。こ
れらの実施例は、説明のみを目的とするものであって、本発明の範囲を何ら限定
しようとするものではない。
【００５６】 実施例１ ３−ベンゾイルアミノ−５−フルオロ−４−オキソペンタン酸
【化１２】
【００５７】 段階Ａ：３−ベンゾイルアミノ−５−フルオロ−４−オキソペンタン酸 tert−ブチルエステル
【化１３】 ０℃での無水ジクロロメタン(ＤＣＭ)(２ml)中の３−ベンゾイルアミノ−５−
フルオロ−４−ヒドロキシペンタン酸 tert−ブチルエステル(１００mg、０.３
２mmol)（標準的なカップリング手順、例えば、ＨＯＢＴ、ＤＭＡＰおよびＥＤ
Ｃを使用して、安息香酸および３−アミノ−５−フルオロ−４−ヒドロキシペン
タン酸 tert−ブチルエステルから製造した）の撹拌溶液に、１,１,１−トリア
セトキシ−１,１−ジヒドロ−１,２−ベンゾジオキソール−３−(１Ｈ)−オン(
２７３mg、０.６４mmol)を一度に加えた。その混合物を１６時間の間に室温(r.t
.)とし、ＥtＯＡcで希釈した後、飽和水性炭酸水素ナトリウムおよび飽和水性チ
オ硫酸ナトリウムの１：１の混合物へと注ぎ入れた。有機層を除去して、水層を
ＥtＯＡcで再び抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させて（Ｎa２ＳＯ４）、
濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％ ＥtＯ
Ａc）により精製して、標記化合物(９４mg、９５％)を無色のガム状物質として
得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl３）δ ７.８０（２Ｈ，ｍ），７.５０（４Ｈ，ｍ），５.
２（３Ｈ，ｍ），２.９５（２Ｈ，ｍ），１.４５（９Ｈ，ｓ）；１３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl３）δ ２０３.１９，２０３.０２，１７１.０２，１６
７.５７，１３３.５４，１３３.０４，１３２.６０，１２９.１６，１２７.９７
，１２７.５３，８５.５２，８３.７０，８２.８０，５３.１３，５３.０３，３
６.６３，３６.６１，２８.４４，２８.３７；１９ Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣl３）δ −２３２.０９（ｔ，Ｊ ４９Ｈz）。
【００５８】 段階Ｂ：３−ベンゾイルアミノ−５−フルオロ−４−オキソペンタン酸 無水ＤＣＭ(１０ml)中の上記で製造した３−ベンゾイルアミノ−５−フルオロ
−４−オキソペンタン酸 tert−ブチルエステル(６００mg、１.９４mmol)の撹拌
氷冷溶液に、トリフルオロ酢酸(ＴＦＡ)(１０ml)を加えた。その混合物を０℃で
０.５時間、次いで、室温で０.５時間撹拌した。その混合物を減圧下に濃縮して
、残留物を無水ＤＣＭに再び溶解した。過剰のＴＦＡを除去するために、この工
程を数回繰り返した。その結果得られたガム状物質をＥt２Ｏでトリチュレート
した。その結果得られた縣濁液の濾過により、標記化合物(３３３mg、６８％)を
微細に粉砕された白色の粉末として得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ １２.６（１Ｈ，br ｓ），８.８（１Ｈ，br ｍ），
７.８５（２Ｈ，ｍ），７.５０（３Ｈ，ｍ），４.９０（２Ｈ，ｍ），４.８０（
１Ｈ，ｍ），２.８０（２Ｈ，ｍ）；１３ Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ １６６.９７，１３３.７２，１３２.０５，１２
８.７０，１２７.８３，５２.６４，３４.５８；１９ Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ −２２６.６６（ｍ），−２３０.３４（ｍ），−
２３２.２４（ｍ）； Ａcc. Ｍass； 計算値 ２５４.０８２８，実測値 ２５４.０７９３。
【００５９】 実施例２ ５−フルオロ−３−(３−メチルベンゾイルアミノ)−４−オキソペンタン酸
【化１４】 実施例１に記載した手順と同様の手順を使用して、これを製造し、オフホワイ
ト色の泡状物質を得た。 ＩＲ（固体）１７３９，１６６８，１６５２；１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ２.４（３Ｈ，ｓ），２.６−３.０（２Ｈ，ｍ），
４.４−４.６（２Ｈ，ｍ），４.７−４.９（１Ｈ，ｍ），５.２−５.４（２Ｈ，
ｍ），７.３（２Ｈ，ｍ），７.７−７.９（２Ｈ，ｍ），８.４−９.０（１Ｈ，
ｍ），１２.３−１２.８（１Ｈ，br ｓ）；１３ Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）２１.２７，３２.８６，３４.５８，４８.０１，５
２.５５，８３.５８，８５.３５，１２５.００，１２５.０３，１２８.２３，１
２８.３３，１２８.５８，１２８.６４，１３２.４７，１３２.６６，１３３.５
９，１３４.０３，１３７.９４，１３８.０３，１６６.８０，１６７.０２，１
６７.１０，１７２.１４，１７３.４７，２０２.９８，２０３.１３；１９ Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ −２２６.７５（ｔ），−２３０.５（ｔ），−２
３２.２５（ｔ）； Ａcc. Ｍass； 計算値 ２６８.０９８５１１，実測値 ２６８.０９８８９２。
【００６０】 実施例３ ５−フルオロ−３−(４−メチルベンゾイルアミノ)−４−オキソペンタン酸
【化１５】 実施例１に記載した手順と同様の手順を使用して、これを製造し、オフホワイ
ト色の泡状物質を得た。 ＩＲ（固体）１７７１，１７３９，１６３２；１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ２.４（３Ｈ，ｓ），２.６−３.０（２Ｈ，ｍ），
４.４−４.６（２Ｈ，ｍ），４.８−５.０（１Ｈ，ｍ），５.２−５.４（２Ｈ，
ｍ），７.３（２Ｈ，ｍ），７.８（２Ｈ，ｍ），８.４−９.０（１Ｈ，ｍ）；１３ Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ２１.３４，３２.８５，３４.６０，５２.５０，
８３.５７，８５.３８，１２７.８３，１２７.８７，１２９.１７，１２９.２３
，１３０.７８，１４１.８６，１４２.０９，１６６.７５，１６６.７９，１６
６.８５，１７２.１４，１７３.４７，２０３.０３，２０３.１７，２０３.６０
；１９ Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ −２２６.７５（ｔ），−２３０.５（ｔ），−２
３２.２５（ｔ）； Ａcc. Ｍass； 計算値 ２６８.０９８５１１，実測値 ２６８.０９８７９３。
【００６１】 実施例４ ３−(２−クロロベンゾイルアミノ)−５−フルオロ−４−オキソペンタン酸
【化１６】 実施例１に記載した手順と同様の手順を使用して、これを製造し、白色の粉末
を得た。 ＩＲ（固体）３３４７，２９３０，１７４４，１７３１，１６３０，１５４１；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ２.６４−２.９５（２Ｈ，ｍ），４.４７−４.６１
（０.７Ｈ，ｍ），４.６７−４.８９（１Ｈ，ｍ），５.２３−５.４４（１.３Ｈ
，ｍ），７.３９−７.５３（４Ｈ，ｍ），８.６７，９.００，９.０６（１Ｈ，
３×ｄ，Ｊ ８.０，８.０，７.０Ｈz）；１３ Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ３２.６９，３４.６８，４７.７９，５２.４２，
５３.０７，８１.４７，８３.５６（ｄ，Ｊ １７９Ｈz），１２７.３７，１２７
.４７，１２９.２６，１２９.３４，１２９.９８，１３０.１９，１３０.２９，
１３０.３５，１３１.４１，１３１.５５，１３６.０６，１３６.４５，１３６.
４８，１６６.６６，１６６.９３，１６７.０４，１７１.９９，１７３.２４，
１７３.８９，２０２.４０，２０２.５４；１９ Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ −２２６.５７（ｔ），−２３０.４０（ｔ），−
２３２.３３（ｔ）； Ａcc. Ｍass ＭＨ＋； 計算値 ２８８.０４３９，実測値 ２８８.０４３６。
【００６２】 実施例５ ３−(３−クロロベンゾイルアミノ)−５−フルオロ−４−オキソペンタン酸
【化１７】 実施例１に記載した手順と同様の手順を使用して、これを製造し、白色の粉末
を得た。 ＩＲ（固体）３３２０，１７８１，１７４２，１６４３，１５３３；１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ２.６３−２.９５（２Ｈ，ｍ），４.４３−４.６０
（０.７Ｈ，ｍ），４.７４−４.９３（１Ｈ，ｍ），５.２１−５.３９（１.３Ｈ
，ｍ），７.５１−７.５５（１Ｈ，ｍ），７.６６−７.８１（１Ｈ，ｍ），７.
８１−７.９６（２Ｈ，ｍ），８.６９，８.９４，９.０５（１Ｈ，３×ｄ，Ｊ
８.０，８.０，７.０Ｈz）；１３ Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ３３.３５，３４.９８，３５.１１，４８.７５，
５３.０９，５３.７０，８１.９１，８２.３８，８４.１０（ｄ，Ｊ １７９Ｈz
），１２７.２１，１２８.１３，１３１.２４，１３１.２９，１３２.２６，１
３２.４３，１３４.０１，１３４.０６，１３６.１０，１３６.５３，１３６.５
９，１６５.８４，１６６.０３，１６６.１１，１７２.５５，１７３.８５，１
７４.９１，２０３.３０，２０３.４５。
【００６３】 実施例６ ３−(４−クロロベンゾイルアミノ)−５−フルオロ−４−オキソペンタン酸
【化１８】 実施例１に記載した手順と同様の手順を使用して、これを製造し、白色の粉末
を得た。 ＩＲ（固体）３２９９，１７７４，１７３５，１６３７，１５９６，１５３４，
１４８７；１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ２.５７−２.９５（２Ｈ，ｍ），４.４０−４.５９
（０.７Ｈ，ｍ），４.７３−４.９２（１Ｈ，ｍ），５.１７−５.３８（１.３Ｈ
，ｍ），７.５５−７.６２（２Ｈ，ｍ），７.８６−７.９６（２Ｈ，ｍ），８.
６３，８.９０，９.０１（１Ｈ，３×ｄ，Ｊ ８，８，７Ｈz）；１３ Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ３３.３３，３５.０１，４８.６６，５３.０６，
５３.６５，８１.９０（ｄ，Ｊ １７６Ｈz），８２.３４（ｄ，Ｊ １７８Ｈz）
，８４.１１（ｄ，Ｊ １７８Ｈz），１２９.２８，１２９.３５，１３０.２９，
１３０.３１，１３２.８３，１３３.２５，１３３.３６，１３７.２６，１３７.
４５，１６６.２４，１６６.３７，１６６.４６，１７２.５９，１７３.９，１
７４.９４，２０３.４０，２０３.５４。
【００６４】 実施例７ ３−(３,４−ジクロロベンゾイルアミノ)−５−フルオロ−４− オキソペンタン酸
【化１９】 実施例１に記載した手順と同様の手順を使用して、これを製造し、無色の粉末
を得た。 ＩＲ（固体）２９８１，１７０８，１６３８，１５３８，１０３３；１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ２.６６−３.２８（２Ｈ，ｍ），４.４１−５.３
５（５Ｈ，ｍ），７.５７−８.０１（３Ｈ，ｍ）；１３ Ｃ（ＣＤ３ＯＤ）δ ３３.０，３３.７，３３.８，３４.２，４８.７，５１
.３，５２.９，５２.９，８０.７（ｄ，Ｊ １７６.８），８１.６（ｄ，Ｊ １７
７.１Ｈz），８２.４（ｄ，Ｊ １７８.５Ｈz），８４.５（ｄ，Ｊ １８１.６Ｈz
），１２７.３，１２９.８，１３０.８，１３０.９，１３２.６，１３２.７，１
３２.８，１３３.８，１３４.２，１３４.９，１３５.０，１３５.６，１３５.
７，１３６.０，１３６.２，１６６.７，１６６.８，１６６.９，１６７.２，１
７２.９，１７４.０，１７４.４，１７４.５，２０３.１（ｄ，Ｊ １５.７Ｈz）
。
【００６５】 実施例８ ３−(３,５−ジクロロベンゾイルアミノ)−５−フルオロ−４− オキソペンタン酸
【化２０】 実施例１に記載した手順と同様の手順を使用して、これを製造し、無色の粉末
を得た。 ＩＲ（固体）３３０２，１７４７，１７０６，１６４７，１５２３；１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ２.６５−２.９８（２Ｈ，ｍ），４.４２−４.５４
（０.６Ｈ，ｍ），４.７４−４.９４（１Ｈ，ｍ），５.１７−５.４０（１.４Ｈ
，ｍ），７.８３−７.９６（３Ｈ，ｍ），８.８５，９.０５，９.１７（１Ｈ，
３ｄ），１２.３９（１Ｈ，br ｓ）； Ｃ１２Ｈ１０Ｃl２ＦＮＯ４（ＭＨ＋）に関するＭＳ（ＦＡＢ ＋ve，ＨＲ） 計算値 ３２２.００４９，実測値 ３２２.００４４。
【００６６】 実施例９ ５−フルオロ−３−(２−フルオロベンゾイルアミノ)−４−オキソペンタン酸
【化２１】 実施例１に記載した手順と同様の手順を使用して、これを製造し、オフホワイ
ト色の泡状物質を得た。 ＩＲ（固体）３２０４，１７８５，１６４５，１６１２，１５３０；１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ２.６８−３.２５（２Ｈ，ｍ），４.４５−４.５７
（０.６Ｈ，bd），４.８３−４.９０（１Ｈ，ｓ），５.２４−５.３６（１.４Ｈ
，ｍ），７.２９−７.３４（２Ｈ，ｍ），７.５４−７.５９（１Ｈ，ｍ），７.
６４−７.６７（１Ｈ，ｍ），７.９６，８.３８，８.８３（１Ｈ，３×br ｓ）
；１３ Ｃ（ＤＭＳＯ）δ ３９.７６，５３.１７，８５.７８（ｄ），１１７.１７
（ｄ），１２３.７，１２５.４２（ｄ），１３１.０８，１３３.８２（ｄ），１
５８.９１（ｄ），１６４.８５，１７２.６０，２０３.０７； Ｃ１２Ｈ１２Ｆ２ＮＯ４（ＭＨ＋）に関するＭＳ（ＦＡＢ ＋ve，ＨＲ） 計算値 ２７２.０７３４，実測値 ２７２.０７３０。
【００６７】 実施例１０ ５−フルオロ−３−(３−フルオロベンゾイルアミノ)−４−オキソペンタン酸
【化２２】 実施例１に記載した手順と同様の手順を使用して、これを製造し、無色のガラ
ス状物質を得た。 ＩＲ（固体）３３１５，１７８５，１７４０，１６４５，１５８７，１３５２；
１Ｈ（ＤＭＳＯ）δ ２.５８−２.９９（２Ｈ，ｍ），４.４５−４.５７（０.７
Ｈ，ｍ），４.７４−４.９３（１Ｈ，ｓ），５.１８−５.７５（１.３Ｈ，ｍ）
，７.４１−７.８８（４Ｈ，ｍ），８.６４，８.９３，９.０２（１Ｈ，３×ｄ
，Ｊ ８，８，７Ｈz）；１３ Ｃ（ＤＭＳＯ）δ ３２.８４，３４.４８，３４.６１，４３.７５，５２.０
８，５３.１９，８１.３９，８３.５９，８５.３７（ｄ，Ｊ １７５Ｈz），１３
５.８３，１３５.８８，１３５.９５，１３６.３３，１３６.４０，１３６.４８
，１６１.０６（ｄ，Ｊ ２４０），１６５.４８，１６５.６１，１６６.７８，
１７１.０３，１７２.０４，１７３.３５，１７４.４０，２０２.５０，２０２.
６５，２０２.９６，２０２.８１； Ｃ１２Ｈ１２Ｆ２ＮＯ４（ＭＨ＋）に関するＭＳ（ＦＡＢ ＋ve，ＨＲ） 計算値 ２７２.０７３４，実測値 ２７２.０７３０。
【００６８】 実施例１１ ５−フルオロ−３−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−４−オキソペンタン酸
【化２３】 実施例１に記載した手順と同様の手順を使用して、これを製造し、白色の粉末
を得た。 ＩＲ（固体）３３８７，３０７３，１７７３，１６３３，１６０２，１５３９，
１５０３；１ Ｈ（ＤＭＳＯ）δ ２.６８−２.９６（２Ｈ，ｍ），４.４４−４.５７（０.７
Ｈ，ｍ），４.７９−４.９０（１Ｈ，ｍ），５.１７−５，３８（１.３Ｈ，ｍ）
，７.３１−７.３５（２Ｈ，ｍ），７.８２−７.９９（１Ｈ，ｍ），８.５６，
８.８５，８.９８（１Ｈ，３×ｄ，Ｊ ８.０，８.０，７.０Ｈz）；１３ Ｃ（ＤＭＳＯ）δ ３３.３６，３４.１７，３５.１６，４８.６１，５２.９
９，５３.６６，８１.９３，８２.３５，８４.１０（ｄ），１１６.０３（ｄ）
，１１６.１０（ｄ），１３０.５８，１３０.６１，１３０.９９，１３１.０５
，１３１.０８，１３１.１４，１６３.６９（ｄ），１６３.７９（ｄ），１６６
.２７，１６６.４５，１７２.５８，１７３.９１，１７４.９４，２０３.４３，
２０３.５８； Ｃ１２Ｈ１２Ｆ２ＮＯ４（ＭＨ＋）に関するＭＳ（ＦＡＢ ＋ve，ＨＲ） 計算値 ２７２.０７３４，実測値 ２７２.０７４３。
【００６９】 実施例１２ ５−フルオロ−４−オキソ−３−(３− トリフルオロメチルベンゾイルアミノ)ペンタン酸
【化２４】 実施例１に記載した手順と同様の手順を使用して、これを製造し、無色の粉末
を得た。 ＩＲ（固体）１７４１，１７１２，１６４４；１ Ｈ（ＤＭＳＯ）δ ２.６−３.０（２Ｈ，ｍ），４.４−４.６（２Ｈ，ｍ），
４.７−５.０（１Ｈ，ｍ），５.２−５.４（２Ｈ，ｍ），７.７（１Ｈ，ｍ），
８.０（１Ｈ，ｍ），８.１−８.３（２Ｈ，ｍ），８.８−９.３（１Ｈ，ｍ）；１３ Ｃ（ＤＭＳＯ）δ ３１.７２，３３.３０，３３.４５，５２.１３，５４.０
９，８０.２５，８０.７２，８２.００，８２.４６，８４.２４，１１２.０８，
１２１.７９，１２３.１１，１２３.１５，１２４.５０，１２７.２１，１２７.
３３，１２７.８９，１２８.１５，１２８.２１，１２８.４７，１２８.５３，
１２８.７９，１３３.３４，１３３.７６，１３３.８３，１５７.３１，１５７.
６８，１６４.１９，１６４.３６，１６４.４２，１７０.９０，１７２.１７，
１７３.３０，２０１.６１，２０１.７５。
【００７０】 実施例１３ ５−フルオロ−３−(４−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ)−４− オキソペンタン酸
【化２５】 実施例１に記載した手順と同様の手順を使用して、これを製造し、粉末を得た
。 ＩＲ（固体）１７７２.３，１７３９.６，１６４４.１；１ Ｈ（ＤＭＳＯ）δ ２.６−３.０（２Ｈ，ｍ），４.４−４.６（２Ｈ，ｍ），
４.７−５.０（１Ｈ，ｍ），５.２−５.４（２Ｈ，ｍ），７.８（２Ｈ，ｍ），
８.１（２Ｈ，ｍ），８.８−９.２（１Ｈ，ｍ）；１３ Ｃ（ＤＭＳＯ）δ ３２.８８，３４.５０，３４.６２，４８.２９，５２.６
４，５３.２６，８１.４０，８１.８８，８３.１５，８３.６２，８５.４０，１
２２.９１，１２５.６２，１２５.７３，１２５.７７，１２５.８１，１２８.７
７，１２８.８１，１３１.４５，１３１.６２，１３１.７７，１３１.９４，１
３２.０８，１３７.４２，１３７.８４，１６５.６８，１６５.８３，１６５.８
９，１７２.０５，１７３.３５，１７４.３７，２０２.７７，２０２.９２。
【００７１】 実施例１４ ３−(ビフェニル−３−カルボキシアミド)−５−フルオロ−４− オキソペンタン酸
【化２６】 実施例１に記載した手順と同様の手順を使用して、これを製造し、無色の粉末
を得た。 ＩＲ（固体）１７７８.０，１７４５.７，１６３９.７；１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ２.６−３.０（２Ｈ，ｍ），４.４−４.６（２Ｈ，
ｍ），４.８−５.０（１Ｈ，ｍ），５.２−５.５（２Ｈ，ｍ），７.４−８.０（
８Ｈ，ｍ），８.１−８.２（１Ｈ，ｍ），８.６−９.２（１Ｈ，ｍ）；１３ Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ３２.９３，３４.６０，５２.６０，５３.２３，
８１.４９，８１.８９，８３.２４，８３.６０，８３.６５，８５.３８，１２５
.９４，１２５.９７，１２６.０１，１２８.２１，１２９.４０，１２９.７２，
１２９.７７，１３０.１０，１３０.２７，１３４.２７，１３４.７２，１３４.
８１，１３９.８０，１３９.８６，１４０.６１，１４０.６７，１６６.７３，
１６６.８５，１６６.９１，１７２.１２，１７３.４０，１７４.４７，２０２.
９１，２０３.０５； Ｃ１８Ｈ１６ＦＮＯ４（ＭＨ＋）に関するＭＳ（ＦＡＢ ＋ve，ＨＲ） 計算値 ３３０.１１４１６１，実測値 ３３０.１１３９０７。
【００７２】 実施例１５ ３−(ビフェニル−３−カルボキシアミド)−５−フルオロ−４− オキソペンタン酸
【化２７】 実施例１に記載した手順と同様の手順を使用して、これを製造し、無色の固形
物質を得た。 ＩＲ（固体）３２９２，１７４４，１７０２，１６４３，１５３３；１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ２.６６−３.０５（２Ｈ，ｍ），４.４７３−４.５
９（０.６Ｈ，ｍ），４.８０−４.９７（１Ｈ，ｍ），５.１９−５.４０（１.４
Ｈ，ｍ），７.４０−８.０１（９Ｈ，ｍ），８.６１，８.９２，９.０２（１Ｈ
，３ｄ），１２.４９（１Ｈ，br ｓ）；１３ Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ３２.９，３４.６，４８.１，５２.６，８２.５
，８４.５（ｄ，Ｊ １７８.６Ｈz），１２６.９，１２６.９，１２７.３，１２
８.５，１２８.６，１２９.４，１３２.４，１３２.８，１３９.４，１３９.５
，１４３.４，１４３.５，１６６.６，１７２.２，１７３.５，２０３.１（Ｊ
１４.４Ｈz）。
【００７３】 実施例１６ ５−フルオロ−３−(３−メトキシベンゾイルアミノ)−４−オキソペンタン酸
【化２８】 実施例１に記載した手順と同様の手順を使用して、これを製造し、オフホワイ
ト色の泡状物質を得た。 ＩＲ（固体）２９２３，２８４８，１７９３，１７３７，１６５０，１５４２，
１０４０；１ Ｈ（ＤＭＳＯ）δ ２.６０−３.０５（２Ｈ，ｍ），３.８０（３Ｈ，ｓ），４
.３５−４.５８（０.６６Ｈ，ｍ），４.７３−４.９０（１Ｈ，ｍ），５.１６−
５.３７（１.３３Ｈ，ｍ），７.１０−７.１８（１Ｈ，ｍ），７.３７−７.５５
（３Ｈ，ｍ），８.５１，８.８１，８.９３（１Ｈ，３ｄ，Ｊ ８.０，８.２，７
.１Ｈz）；１３ Ｃ（ＤＭＳＯ）δ ３２.８３，３４.５４，５２.５６，５５.６８，８３.５
７，８５.３４，１１３.０３，１１７.７２，１１７.９３，１２０.０６，１２
９.８２，１２９.８９，１３４.９６，１３５.４４，１５９.５４，１６６.７１
，１７２.１０３，２０２.９１，２０３.０５。
【００７４】 実施例１７ ５−フルオロ−３−(４−メトキシベンゾイルアミノ)−４−オキソペンタン酸
【化２９】 実施例１に記載した手順と同様の手順を使用して、これを製造し、無色の粉末
を得た。 ＩＲ（固体）３２７１，１７８６，１７３４，１６４０，１６０７，１５０３，
１２６１，１１７６；１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ２.６０−３.０５（２Ｈ，ｍ），３.８０（３Ｈ，
ｓ），４.３５−４.５８（０.６６Ｈ，ｍ），４.７３−４.９２（１Ｈ，ｍ），
５.１６−５.３７（１.３３，ｍ），７.０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８.９Ｈz），７.８
２−７.９０（２Ｈ，ｍ），８.３４，８.６７，８.７８（１Ｈ，３ｄ，Ｊ ８.０
，８.４，７.０Ｈz）；１３ Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ３４.６９，５２.５５，１１３.９２，１２９.７
４，１６２.３１，１６７.７１。
【００７５】 実施例１８ ２−(３−アセチルアミノベンゾイルアミノ)−４−フルオロ−３−オキソ酪酸
【化３０】 実施例１に記載した手順と同様の手順を使用して、これを製造し、オフホワイ
ト色の粉末を得た。 ＩＲ（固体）；３２６７，１７４７，１７１８，１６４２，１５９８，１５３７
；１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ２.０６（３Ｈ，ｓ），２.６５（１Ｈ，dd，Ｊ １
６.８，７.３Ｈz），２.８９（１Ｈ，dd，Ｊ １６.８，６.１Ｈz），４.５０（
ｍ，Ｊ ４６.９Ｈz），４.８３，４.８７（１Ｈ，２ｍ），５.２７（ｍ），７.
３８−８.０１（５Ｈ，ｍ），８.４７，８.９０（１Ｈ，２ｄ，Ｊ ８.０，７.１
Ｈz），１０.１０ （１Ｈ，ｓ）；１３ Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ２４.８，３５.１，５３.１，８４.９（ｄ，Ｊ
１７８.８Ｈz），１１９.３，１２２.６，１２３.０，１２９.５，１３４.８，
１４０.３，１６７.５，１６９.４，１７２.６，２０３.５（ｄ，Ｊ １４.２Ｈz
）； Ｃ１４Ｈ１５ＦＮ２Ｏ５（ＭＨ＋）に関して 計算値 ３１１.１０４３，実測値 ３１１.１０３８。
【００７６】 実施例１９ ３−(３−シアノベンゾイルアミノ)−５−フルオロ−４−オキソペンタン酸
【化３１】 実施例１に記載した手順と同様の手順を使用して、これを製造し、白色の泡状
物質を得た。 ＩＲ（固体）３３６０，３１１９，２９３５，１７４７，１７０６，１６３９，
１５３７，１１８９；１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ２.５８−３.０２（２Ｈ，ｍ），４.４０−４.６５
（０.６６Ｈ，ｍ），４.７３−４.９５（１Ｈ，ｍ），５.１７−５.４２（１.３
３Ｈ，ｍ），７.６６−８.３３（４Ｈ，ｍ），８.８０，９.０３，９.１４（３
ｄ，Ｊ ８.１，８.６，７.２Ｈz），１２.５２（brs，１Ｈ）；１３ Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ３２.９２，３４.４６，５２.５７，８３.６３，
８５.４０，１１１.８６，１１８.６４，１３０.２３，１３１.４５，１３２.７
１，１３２.７１，１３４.６２，１３５.３６，１３５.５１，１６５.２１，１
７２.０２，１７３.２９，２０２.７３，２０２.８９。
【００７７】 実施例２０ ３−(４−シアノベンゾイルアミノ)−５−フルオロ−４−オキソペンタン酸
【化３２】 実施例１に記載した手順と同様の手順を使用して、これを製造し、白色の粉末
を得た。 ＩＲ（固体）３０９３，２２３８（ＣＮ），１７７８，１６５０，１５３７，１
２６５，１１８４，１０５５；１ Ｈ（ＤＭＳＯ）δ ２.５８−２.９０（２Ｈ，ｍ），４.４０−４.６０（０.６
６Ｈ，ｍ），４.８０−４.９５（１Ｈ，ｍ），５.１７−５.４１（１.３３Ｈ，
ｍ），７.９３−８.０５（４Ｈ，ｍ），８.８４，９.０９，９.１９（３ｄ，Ｊ
８.１，８.６，７.２Ｈz），１２.４５（１Ｈ，brs）；１３ Ｃ（ＤＭＳＯ）δ ３２.８６，３４.４４，５２.６２，５６.３６，８３.６
０，８５.３８，１１４.３９，１１８.６２，１２８.６８，１３２.８１，１３
７.６０，１３８.０２，１６５.６７，１７１.９９，１７３.２９，２０２.６９
，２０２.８３。
【００７８】 実施例２１ ５−フルオロ−３−(３−ヨードベンゾイルアミノ)−４−オキソペンタン酸
【化３３】 実施例１に記載した手順と同様の手順を使用して、これを製造し、無色の粉末
を得た。 ＩＲ（固体）１６３５.３，１７０８.９，１７４１.９；１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ２.６−３.０（２Ｈ，ｍ），４.４−４.６（２Ｈ，
ｍ），４.７−５.０（１Ｈ，ｍ），５.２−５.４（２Ｈ，ｍ），７.３（１Ｈ，
ｍ），７.８−８.０（２Ｈ，ｍ），８.２（１Ｈ，ｍ），８.６−９.０（１Ｈ，
ｍ），１２.４−１２.５（１Ｈ，br ｓ）；１３ Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ３２.８６，３４.４９，３４.６０，４８.２２，
５２.５８，５３.２２，８１.４１，８１.８９，８３.１５，８３.５８，８３.
６５，８５.３５，９４.９６，１２７.３９，１３０.９１，１３５.６５，１３
６.０２，１３６.０８，１４０.４２，１４０.５９，１６５.２９，１６５.４４
，１６５.５２，１７２.０２，１７３.３２，１７４.３９，２０２.７８，２０
２.９２。
【００７９】 実施例２２ ５−フルオロ−３−(ナフチル−１−カルボキシアミド)−４− オキソペンタン酸
【化３４】 実施例１に記載した手順と同様の手順を使用して、これを製造し、無色の固形
物質を得た。 ＩＲ（固体）３２５２，１７５２，１７０６，１６５０，１５１１，１３２２；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ２.５８−３.０５（２Ｈ，ｍ），４.５０−４.７９
（０.６Ｈ，ｍ），４.８０−５.０５（１Ｈ，ｍ），５.２６−５.５.５５（１.
３３Ｈ，ｍ），７.４８−８.７.７２（４Ｈ，ｍ），７.９０−８.３０（３Ｈ，
ｍ），８.７８，９.１０（２ｄ，Ｊ ７.７および７.０Ｈz），１２.５６（１Ｈ
，brs）；１３ Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ３０.９７，３２.８４，４８.０８，５３.０８，
８３.２２，８５.４２，１２５.２５，１２５.６０，１２５.７５，１２５.８９
，１２５.９６，１２６.６０，１２６.６５，１２７.１０，１２７.１７，１２
７.２２，１２８.５８，１３０.０５，１３０.４８，１３０.６０，１３３.４６
，１３３.８２，１３４.０９，１３４.３１，１６８.８５，１６９.２３，１７
２.０９，１７３.３５，１７４.１６，２０２.９５，２０３.１０。
【００８０】 実施例２３ ５−フルオロ−３−(ナフチル−２−カルボキシアミド)−４− オキソペンタン酸
【化３５】 実施例１に記載した手順と同様の手順を使用して、これを製造し、次のデータ
を有する化合物を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ２.６０−３.１０（ｍ，２Ｈ），４.４４−４.６８
（ｍ，０.６６Ｈ），４.８０−５.０１（ｍ，１Ｈ），５.１７−５.４２（ｍ，
１.３３Ｈ），７.５９−８.１８（ｍ，６Ｈ），８.４５−８.５３（ｍ，１Ｈ）
，８.７１，９.０２，９.１１（３ｄ，Ｊ ８.１，８.４，７.１Ｈz），１２.５
２（brs，１Ｈ）；１３ Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ３４.６８，５２.６７，８３.６４，８５.４２，
１２４.６３，１２７.２５，１２８.０４，１２８.１５，１２８.３２，１２８.
３６，１１２９.２５，１３２.４２，１３４.７２，１６７.０９，１７２.１４
。
【００８１】 実施例２４ ５−フルオロ−４−オキソ−３−(ピリジル−４−カルボキシアミド)− ペンタン酸 トリフルオロ酢酸塩
【化３６】 実施例１に記載した手順と同様の手順を使用して、これを製造し、無色の固形
物質を得た。 ＩＲ（固体）１７３９，１７３１，１７１５，１６６７；１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ２.６−３.０（２Ｈ，ｍ），４.４−４.６（２Ｈ，
ｍ），４.８−５.０（１Ｈ，ｍ），５.２−５.４（２Ｈ，ｍ），７.９（２Ｈ，
ｍ），８.８（２Ｈ，ｍ），９.０−９.４（１Ｈ，ｍ）；１３ Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ３３.３５，３４.８９，３５.０５，４８.８１，
５３.０６，５３.７４，８２.３３，８３.５９，８４.１２，８５.９０，１２２
.８０，１４２.２２，１４２.７２，１５０.０２，１５０.１６，１６５.４８，
１６５.５９，１６５.６８，１７２.４９，１７２.７６，２０３.０７，２０３.
２１。
【００８２】 実施例２５ ５−フルオロ−４−オキソ−３−(ピリジル−３−カルボキシアミド)− ペンタン酸 トリフルオロ酢酸塩
【化３７】 実施例１に記載した手順と同様の手順を使用して、これを製造し、無色の粉末
を得た。 ＩＲ（固体）１７８０，１７３９，１６６７；１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ２.６−３.０（２Ｈ，ｍ），４.４−４.６（２Ｈ，
ｍ），４.８−５.０（１Ｈ，ｍ），５.２−５.４（２Ｈ，ｍ），７.６（１Ｈ，
ｍ），８.３（１Ｈ，ｍ），８.８（１Ｈ，ｍ），８.９（１Ｈ，ｍ），９.１（１
Ｈ，ｍ），９.３（１Ｈ，ｍ）；１３ Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ３３.４５，３５.０５，３５.１４，５３.０３，
５３.７０，８１.９４，８２.３５，８３.６８，８４.１１，８５.８９，１２４
.７５，１３０.１４，１３０.５１，１３７.１２，１３７.１９，１４８.６３，
１４８.７２，１５２.０６，１５２.１３，１５２.３０，１６５.６１，１６５.
７３，１７２.５０，１７３.７５，２０３.１９，２０３.３３； Ｃ１１Ｈ１２Ｎ２Ｏ４Ｆに関するＭＳ（ＨＲ） 計算値 ２５５.０７８１１０，実測値 ２５５.０７８００３。
【００８３】 実施例２６ ５−フルオロ−３−(フリル−３−カルボキシアミド)−４−オキソペンタン酸
【化３８】 実施例１に記載した手順と同様の手順を使用して、これを製造し、オフホワイ
ト色の固形物質を得た。 ＩＲ（固体）１７７９，１７４２，１６３９：１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ２.６−３.０（２Ｈ，ｍ），４.４−４.６（２Ｈ，
ｍ），４.７−５.０（１Ｈ，ｍ），５.２−５.４（２Ｈ，ｍ），６.９（１Ｈ，
ｍ），７.８（１Ｈ，ｍ），８.３（１Ｈ，ｍ），８.５−８.７（１Ｈ，ｍ）；１３ Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ３２.８６，３４.６３，３４.７１，４７.５１，
５１.９０，５２.５８，８１.４１，８１.６５，８３.１５，８３.４１，８３.
５６，８５.３４，１０３.３５，１０９.３０，１２２.０５，１２２.４５，１
２２.４８，１４４.４９，１４４.５８，１４５.９８，１４６.０３，１４６.２
１，１６１.９９，１６２.２１，１６２.３０，１７２.０９，１７３.３５，１
７４.４７，２０２.９１，２０３.０５。
【００８４】 実施例２７ ５−フルオロ−３−(１−メチル−１Ｈ−ピロリル−２− カルボキシアミド)−４−オキソペンタン酸
【化３９】 実施例１に記載した手順と同様の手順を使用して、これを製造し、オフホワイ
ト色のガラス状物質を得た。 ＩＲ（固体）２９４１，１７８０，１７３９，１６３１，１５３９；１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ２.５６−２.７７（１Ｈ，ｍ），２.８５−２.９６
（１Ｈ，ｍ），３.８２（３Ｈ，ｓ），４.４１−４.５.１０（２Ｈ，ｍ），５.
１７−５.２２（０.５Ｈ，ｍ），５.２５−５.３０（０.５Ｈ，ｍ），６.０３（
１Ｈ，ｓ），６.８４（１Ｈ，ｓ），６.９４−６.９６（１Ｈ，ｍ），７.９３，
８.２９，８.３９（１Ｈ，３×ｄ，Ｊ ８.０，８.０および７.０Ｈz）；１３ Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ３２.８５，３４.７３，３５.０１，３６.４９，
３６.５７，４７.２３，５１.９９，５２.４５，７９.９０（ｄ，Ｊ １７１Ｈz
），８１.６９（ｄ，Ｊ １７７Ｈz），８３.５０（ｄ，Ｊ １７８Ｈz），１０７
.０９，１０７.２１，１０８.３９，１１３.３８，１１３.７６，１１６.３６，
１２４.６６，１２５.０９，１２８.６２，１２８.８８，１３０.４６，１６１.
６７，１７２.２０，１７３.４８，１７４.５１，２０３.１１，２０３.２５。
【００８５】 実施例２８ ５−フルオロ−４−オキソ−３−(チエニル−２−カルボキシアミド)− ペンタン酸
【化４０】 実施例１に記載した手順と同様の手順を使用して、これを製造し、無色の固形
物質を得た。 ＩＲ（固体）１７７７，１７４２，１６２９；１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ２.６−３.０（２Ｈ，ｍ），４.４−４.６（２Ｈ，
ｄ），４.８−４.９（１Ｈ，ｍ），５.２−５.４（２Ｈ，ｄ），７.２（１Ｈ，
ｍ），７.８−８.０（２Ｈ，ｍ），８.５−９.０（１Ｈ，ｍ），１２−１３.５
（１Ｈ，br ｓ）；１３ Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ３２.８３，３４.５８，３４.６８，５２.３１，
５３.０２，８１.３６，８１.７１，８３.１１，８３.４７，８３.５５，８５.
３２，１２８.２８，１２８.３３，１２８.３８，１２９.２０，１２９.５４，
１３１.７７，１３２.０３，１３８.７４，１３９.２６，１３９.３７，１６１.
４４，１６１.６８，１６１.７３，１７２.０４，１７３.３１，１７４.４１，
２０２.８１，２０２.９５； Ｃ１０Ｈ１１ＮＯ４ＦＳに関するＭＳ（ＨＲ） 計算値 ２６０.０３９２８３，実測値 ２６０.０３９１７７。
【００８６】 実施例２９ ５−フルオロ−４−オキソ−３−(チエニル−３−カルボキシアミド)− ペンタン酸
【化４１】 実施例１に記載した手順と同様の手順を使用して、これを製造し、無色の固形
物質を得た。 ＩＲ（固体）１７７４，１６２６；１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ２.６−３.０（２Ｈ，ｍ），４.４−４.６（２Ｈ，
ｄ），４.７−４.９（１Ｈ，ｍ），５.２−５.４（２Ｈ，ｄ），７.５−７.７（
２Ｈ，ｍ），８.２（１Ｈ，ｍ），８.４−８.８（１Ｈ，ｍ），１１.５−１３.
５（１Ｈ，br ｓ）；１３ Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ３２.８４，３４.６０，３４.７０，５２.２０，
５２.８３，８１.４３，８１.７３，８３.１７，８３.４９，８３.５６，８５.
３３，１２７.０２，１２７.２２，１２７.２６，１２７.２９，１２７.３４，
１２９.８０，１３０.１４，１３６.７６，１３７.２６，１６２.３７，１６２.
５５，１６２.６１，１７２.１０，１７３.３９，１７４.４９，２０２.９３，
２０３.０７，２０３.５９，２０４.５２； Ｃ１０Ｈ１１ＮＯ４ＦＳに関するＭＳ（ＨＲ） 計算値 ２６０.０３９２８３，実測値 ２６０.０３９１２４。
【００８７】 実施例３０ ５−フルオロ−４−オキソ−３−(チアゾリル−２−カルボキシアミド)− ペンタン酸
【化４２】 実施例１に記載した手順と同様の手順を使用して、これを製造し、オフホワイ
ト色のガム状物質を得た。 ＩＲ（半固体）１７９２，１７４４，１６６０；１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ２.６−３.２（２Ｈ，ｍ），４.４−４.６（２Ｈ，
ｍ），４.７−５.０（１Ｈ，ｍ），５.２−５.５（２Ｈ，ｍ），７.９−８.１（
２Ｈ，ｍ），８.７−９.５（１Ｈ，ｍ）；１３ Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ３３.０５，３４.５１，３４.６２，４７.８５，
５２.５６，５３.１７，８１.６２，８３.３７，８３.４７，８５.２８，１２６
.５１，１２６.７５，１４４.３１，１４４.３６，１４４.４１，１５９.５７，
１５９.６５，６２.８６，１６３.０８，１７２.１５，１７３.２１，２０２.２
３，２０２.３８。
【００８８】 実施例３１ ５−フルオロ−３−(１Ｈ−インドリル−２−カルボキシアミド)−４− オキソペンタン酸
【化４３】 実施例１に記載した手順と同様の手順を使用して、これを製造し、無色の固形
物質を得た。 ＩＲ（固体）３３６３，１７９０，１５９８，１５８０，１５３４，１４５７，
１４３２，１２０４，１１４９，１０６６，１０５０，７５０；１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ８.４０，７.８５（１Ｈ，２×ｍ），８.１５（２
Ｈ，ｍ），７.４（１Ｈ，ｍ），７.１５（２Ｈ，ｍ）５.２５，４.５０（２Ｈ，
２×ｍ），４.８０（１Ｈ，２×ｍ），３.３２，２.９０，２.６８（２Ｈ，３×
ｍ）；１３ Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ２０２.０４，２０１.９０，１７０.８５，１６
３.５９，１３４.９５，１２７.６２，１２４.８８，１２０.９１，１１９.７３
，１１９.４６，１１０.７８，１０８.１３，８３.８７，８２.０９，５０.４５
，３３.４５。
【００８９】 実施例３２ ３−(３−カルボキシベンゾイルアミノ)−５−フルオロ−４− オキソペンタン酸
【化４４】 実施例１に記載した手順と同様の手順を使用して、これを製造し、毛羽立った
白色の固形物質を得た。 ＩＲ（固体）１６４２，１７０７；１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ２.６−３.１（２Ｈ，ｍ），４.４−４.６（０.７
Ｈ，ｍ），４.８−５.０（１Ｈ，ｍ），５.２−５.４（１.４Ｈ，ｍ），７.６（
１Ｈ，ｍ），８.１−８.２（２Ｈ，ｍ），８.５−８.６（１Ｈ，ｍ），８.７−
９.２（１Ｈ，ｍ）；１３ Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ３２.８４，３４.５２，３４.６１（ＣＨ２），
５２.６２，５３.２３（ＣＨ），８１.４０，８１.９２，８３.１５，８３.５７
，８３.６７，８５.３５（ＣＨ２Ｆ），１２８.４３，１２８.５０，１２９.１
３（ＡrＣＨ），１３１.３２，１３１.３８（ＡrＣ），１３２.０９，１３２.５
２，１３２.６８（ＡrＣＨ），１３４.００，１３４.４４，１３４.４９（ＡrＣ
），１６６.００，１６６.１６，１６６.２１，１６７.１３，１６７.１７，１
６７.１９，１７２.０６，１７３.３８，１７４.４２，２０２.８５，２０２.９
９（ＣＯ）。
【００９０】 実施例３３ ３−(４−メチルアミドベンゾイルアミノ)−５−フルオロ−４− オキソペンタン酸
【化４５】 実施例１に記載した手順と同様の手順を使用して、これを製造し、褐色の粉末
を得た。 ＩＲ（固体）３２６７，１７４７，１７１７，１６４１，１５９７，１５３７，
１３９５；１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ２.０７（３Ｈ，ｓ），２.６５（１Ｈ，dd，Ｊ １
６.８および７.３Ｈz），２.８９（１Ｈ，dd，Ｊ １６.８および６.１Ｈz），４
.４９（２Ｈ，ｍ，Ｊ ４６.１Ｈz，微量異性体），４.７９および４.８９（１Ｈ
，２ｍ），５.２５／５.２６（２Ｈ，２dd，Ｊ ４６.６および１８.０／４６.８
および１６.７Ｈz，主要異性体），７.６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８.７Ｈz），７.８
２（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８.８Ｈz），７.８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.８Ｈz），８.３８／
８.８１（１Ｈ，２ｄ，Ｊ ８.１／７.１Ｈz），１０.１８／１０.１９（１Ｈ，
２ｓ）；１３ Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ２５.０（ＣＨ３），３５.１（ＣＨ２），５３.
０（ＣＨ），８５.０（ｄ，Ｊ １７８.７Ｈz，ＣＨ２Ｆ），１１８.９（ＡrＣＨ
×２），１２２.６（ＡrＣＨ），１２８.３（ＡrＣ），１２９.３（ＡrＣＨ×２
），１４３.３（ＡrＣ），１６７.０（ＣＯ），１６９.６（ＣＯ），１７２.７
（ＣＯ），２０３.６（ｄ，Ｊ １４.６Ｈz，ＣＯ）。
【００９１】 実施例３４ ５−フルオロ−３−(５−フェニルフリル−２−カルボキシアミド)−４− オキソペンタン酸
【化４６】 実施例１に記載した手順と同様の手順を使用して、これを製造し、白色の泡状
物質を得た。 ＩＲ（固体）１７８６，１７３６，１６３７，１５９３，１５４３，１４７７；１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ２.６０−３.００（２Ｈ，ｍ），４.８０−４.９９
（１Ｈ，ｍ），５.０９−５.４４（２Ｈ，ｍ），７.１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ３.６
Ｈz），７.２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ３.５Ｈz），７.５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８.５Ｈz
），７.９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８.５Ｈz），８.７８−９.０２（１Ｈ，ｍ）；１３ Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ３１.３９，３３.２１（ＣＨ２），５０.６０，
５１.１４（ＣＨ），８２.０４，８３.８２（ＣＨ２），１０４.４７，１１５.
３９，１１５.５１（ＡrＣＨ），１２４.９９（ＡrＣＨ），１２６.９７，１２
７.０２（ＡrＣ），１２７.８９（ＡrＣＨ），１３２.０７，１３２.１１（Ａr
Ｃ），１４５.１３，１４５.４６（ＡrＣ），１５２.５７，１５２.７０（ＡrＣ
），１５６.３３，１５６.４７（ＣＯ），１７０.６５，１７１.８７（ＣＯ），
２０１.８９，２０１.３３（ＣＯ）。
【００９２】 実施例３５ ３−(３−ベンジルオキシベンゾイルアミノ)−５−フルオロ−４− オキソペンタン酸
【化４７】 実施例１に記載した手順と同様の手順を使用して、これを製造し、白色の泡状
物質を得た。 ＩＲ（固体）３３２７，１７８６，１７４３，１６４１，１５８１，１５３１，
１４８１，１２９２，１２２７，１０４９；１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ２.６６（１Ｈ，dd，Ｊ １６.８，７.４Ｈz），２.
８３−３.０１（１Ｈ，ｍ），４.３９−４.５９（０.６６Ｈ，ｍ），４.７２−
４.９５（１Ｈ，ｍ），５.１６（２Ｈ，ｓ），５.１８−５.４０（１.３３Ｈ，
ｍ），７.１３−７.５９（９Ｈ，ｍ），８.５３，８.８２，８.９４（１Ｈ，３
×ｄ，Ｊ ８.１，８.５，７.１Ｈz）；１３ Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ３２.８２，３４.５３（ＣＨ２），４８.０６，
５２.５６，５３.１１（ＣＨ），６９.７６（ＣＨ２），８１.８２，８３.５７
，８５.３４（ＣＨ２），１０４.２３，１０４.４２（ＡrＣ），１１４.１１，
１１８.３０，１２０.３１（ＡrＣＨ），１２８.１０，１２８.２７，１２８.８
１，１２９.８５，１２９.９３（ＡrＣＨ），１３４.９５，１３５.４２，１３
７.１３（ＡrＣ），１６６.４２，１６６.５６，１６６.６３，１７２.１１，１
７３.４４（ＣＯ），２０２.９４，２０３.０８（ＣＯ）。
【００９３】 実施例３６ ３−(３−(２−フェニルエトキシ)ベンゾイルアミノ)−５−フルオロ−４− オキソペンタン酸
【化４８】 実施例１に記載した手順と同様の手順を使用して、これを製造し、白色の泡状
物質を得た。 ＩＲ（固体）１７９３，１７４２，１６３４，１５８３，１５２７，１２９１，
１２３５，１１９４，１０５５，９２７；１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ２.６６（１Ｈ，dd，Ｊ １６.８，７.４Ｈz），２.
８３−３.０１（１Ｈ，ｍ），３.０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.８Ｈz），４.２５（２
Ｈ，ｔ，Ｊ ６.８Ｈz），４.３９−４.５９（０.６６Ｈ，ｍ），４.７２−４.９
５（１Ｈ，ｍ），５.１８−５.４０（１.３３Ｈ，ｍ），７.０９−７.５２（９
Ｈ，ｍ），８.５２，８.８０，８.９３（１Ｈ，３×ｄ，Ｊ ８.１，８.５，７.
０Ｈz）；１３ Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ３１.３２，３３.０５，３３.７８（２×ＣＨ２
），４６.５６，５１.０９，５１.６６（ＣＨ），６７.２２（ＣＨ２），８２.
０９，８３.８７（ＣＨ２），１１２.１０，１１６.５７，１１６.８０，１１８
.７５，１２５.２０，１２７.２２，１２７.８５，１２８.３８，１２８.４５（
ＡrＣＨ），１３３.４４，１３３.９２，１３３.９９，１３７.１６（ＡrＣ），
１６４.９９，１６５.１３，１６５.１９，１７０.６６，１７１.９６，１７３.
０２（ＣＯ），２０１.４５，２０１.５９（ＣＯ）。
【００９４】 実施例３７ ５−フルオロ−４−オキソ−３−(３−フェノキシベンゾイルアミノ)− ペンタン酸
【化４９】 実施例１に記載した手順と同様の手順を使用して、これを製造し、オフホワイ
ト色の粉末を得た。 ＩＲ（固体）１６４３，１７４４，１７８２；１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ２.６−３.３（２Ｈ，ｍ），４.４−４.６（０.８
Ｈ，ｍ），４.７−４.９（１Ｈ，ｍ），５.１−５.４（１.２Ｈ，ｍ），７.０（
２Ｈ，ｍ），７.１−７.２（２Ｈ，ｍ），７.４−７.６（４Ｈ，ｍ），７.６−
７.７（１Ｈ，ｍ），８.５−９.０（１Ｈ，ｍ）；１３ Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ３２.８２，３４.５０，３４.６０（ＣＨ２），
５２.５８，５３.１８（ＣＨ），８１.３９，８１.８７，８３.１４，８３.５７
，８３.６２，８５.３５（ＣＨ２），１１７.８２，１１７.９６，１１９.０４
，１１９.０９，１１９.１５，１２１.９９，１２２.１８，１２２.２４，１２
２.８４，１２２.８９，１２４.１１，１２４.１８，１３０.４６，１３０.５４
（ＡrＣＨ），１３５.４８，１３５.９６，１３６.０５（ＡrＣ），１５６.６６
，１５６.７９，１５７.００，１５７.１０，１６５.９６，１６６.１１，１６
６.１５，１７２.０６，１７３.３７，１７４.４１，１８０.５９，２０２.８６
，２０３.００（ＣＯ）。
【００９５】 実施例３８ ５−フルオロ−３−(１−ナフチルアセトアミド)−４−オキソペンタン酸
【化５０】 実施例１に記載した手順と同様の手順を使用して、これを製造し、黄色のガム
状物質を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ２.５９−２.９０（２Ｈ，ｍ），３.９９（２Ｈ，
ｓ），４.２７−４.４８（０.５Ｈ，ｍ），４.５８−４.６９（１Ｈ，ｍ），５.
１３（１.５Ｈ，ｍ，Ｊ ４６.９Ｈz），７.４２−７.５６（４Ｈ，ｍ），７.８
２−７.８４（１Ｈ，ｍ），７.９２−７.９４（１Ｈ，ｍ），８.０３−８.０８
（１Ｈ，ｍ），８.４８，８.７８（１Ｈ，２×ｄ，Ｊ ８.１，７.３Ｈz）；１３ Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ３４.９（ＣＨ２），３９.５（ＣＨ２），５２.
２（ＣＨ），８４.２（ｄ，Ｊ １７８.７Ｈz，ＣＨ２Ｆ），１２４.４（ＣＨ）
，１２５.８（ＣＨ），１２６.０（ＣＨ），１２６.４（ＣＨ），１２７.６（Ｃ
Ｈ），１２８.２（ＣＨ），１２８.７（ＣＨ），１３２.３（Ｃ），１３２.６（
Ｃ），１３３.７（Ｃ），１７１.１（ＣＯ），１７２.１（ＣＯ），２０２.８（
ｄ，Ｊ １４.６Ｈz，ＣＯ）。
【００９６】 実施例３９ ３−ベンゾイルアミノ−５−クロロ−４−オキソペンタン酸
【化５１】 方法Ｂに記載した手順と同様の手順を使用して、これを３−ベンゾイルアミノ
−５−クロロ−４−オキソペンタン酸 tert−ブチルエステルから製造し、無色
の結晶を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ２.６８（１Ｈ，dd），２.９０（１Ｈ，dd），３.
８５（０.１Ｈ，ｍ），４.６７（０.９Ｈ，ｓ），４.９０（１Ｈ，ｍ），７.４
６（２Ｈ，ｍ），７.５５（１Ｈ，ｍ），７.８８（２Ｈ，ｍ），８.９９（１Ｈ
，ｄ）；１３ Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ３５.００（ＣＨ２），４８.２１（ＣＨ２），１
０４.８１，１２７.８１，１２９.３１，１３２.０９（ＡrＣＨ），１６６.９９
（ＣＯ），１７２.６８（ＣＯ），２００.１１（ＣＯ）。
【００９７】 試験 カスパーゼ−８アッセイ カスパーゼ−８活性に関するアッセイは、本質的には、Ｇarcia−Ｃalvoら（
１９９８）Ｊ. Ｂiol. Ｃhem. ２７３：３２６０８−３２６１３により記載され
ている方法による、組換え型の精製ヒトカスパーゼ−８での蛍光発生基質の切断
をベースとするものであった。
【００９８】 材料 アッセイ緩衝液：１０mＭ Ｔris−ＨＣl（Ｓigma Ｔ−３０３８）、１mＭ ジ
チオトレイトール(ＤＴＴ)（Ｃalbiochem ２３３１５３）、０.１％ ＣＨＡＰＳ
（Ｓigma Ｃ−３０２３）、pＨ ７.５。精製組換え型ヒトカスパーゼ−８。基質
(アセチル−Ａsp−Ｇlu−Ｖal−Ａsp−アミノ−４−メチルクマリン、ＡcＤＥＶ
Ｄ−ＡＭＣ)（Ｂachem，Ｉ−１６６０）。ＤＭＳＯ中での試験化合物の連続希釈
物（Ｓigma Ｄ−２６５０）。
【００９９】 方法 ９６ウェルのマイクロタイターアッセイプレートのウェルに、アッセイ緩衝液
７０マイクロリットル(μl)、基質２０μl、および阻害剤溶液５μlを加えて、
最終濃度を１.５nＭ カスパーゼ−８および１０μＭ 基質とした。サーモスタッ
トで調温するプレート暖熱装置（Ｗesbart，ＵＫ）において、そのプレートを５
０℃で１５分間インキュベートした。次いで、酵素をウェルに直接加えることに
より、反応を開始させた。蛍光計（ＳＰＥＣＴＲＡ Ｇemini，Ｍolecular Ｄevi
ces）において、その反応を３７℃で２分間連続的にモニターし、続いて、ＡＭ
Ｃ発蛍光団の放出を３９０nmの励起波長および４６０nmの発光波長でモニターし
た。各々のウェルに関して、非線形最小二乗分析コンピュータープログラム（Ｐ
ＲＩＳＭ ２.０，Ｇraph Ｐad Ｓoftware）を使用する、Ｔhornberryら（１９９
４，Ｂiochemistry ３３，３９４３−３９３９）により導かれた方程式にデータ
を直接当てはめることにより、個々の阻害剤濃度で観察された酵素不活性化速度
、すなわち、ｋobsを計算した。二次速度定数、すなわち、ｋinactを得るために
、ｋobs値をそれらの各々の阻害剤濃度に対してプロットして、その後、ｋinact 値をコンピューター化直線回帰により計算した。
【０１００】 以下の表１は、上記の方法により測定した、本発明の選択化合物に関するカス
パーゼ−８活性の阻害を示す。各々の化合物の活性をそのｋinact（１／Ｍ／ｓ
）値により評価する。ｋinact（１／Ｍ／ｓ）が６０,０００より大きい化合物を
「Ａ」と評価し、ｋinactが４０,０００〜６０,０００の間の化合物を「Ｂ」と
評価し、そしてｋinactが４０,０００未満の化合物を「Ｃ」と評価する。
【０１０１】 表１ カスパーゼ−８活性
【表１】
【０１０２】 カスパーゼ−９アッセイ カスパーゼ−９をＥuropa Ｂioproducts（注文番号ＵＢＣ２０８８）から購入
して、０.００１２５単位／ml（３７℃で１時間に１nmolのＬＥＨＤ−pＮＡを切
断する酵素の量として製造業者により定義される単位）の濃度で使用した。アッ
セイは、カスパーゼ−９緩衝液が、追加的に、８％ グリセロールを含む（さら
に基質濃度が、カスパーゼ−８に関しては１０μＭであるのに反して、５０μＭ
ＡcＤＥＶＤ−ＡＭＣである。）ことを除き、カスパーゼ−８アッセイに関して
記載したように行った。
【０１０３】 以下の表２は、上記の方法により測定した、本発明の選択化合物に関するカス
パーゼ−９活性の阻害を示す。各々の化合物の活性をそのｋinact（１／Ｍ／ｓ
）値により評価した。ｋinact（１／Ｍ／ｓ）が６０,０００より大きい化合物を
「Ａ」と評価し、ｋinactが６０,０００未満の化合物を「Ｂ」と評価する。
【０１０４】 表２ カスパーゼ−９活性
【表２】
【０１０５】 抗Ｆasにより誘発されるアポトーシスのアッセイ 細胞アポトーシスは、Ｆasリガンド(ＦasＬ)の、その受容体、すなわち、ＣＤ
９５(Ｆas)への結合により誘発することができる。ＣＤ９５は、カスパーゼ酵素
カスケードの活性化を介して、細胞におけるアポトーシスの引き金となり得る、
死の受容体群として知られている関連受容体ファミリーの１つである。この過程
は、アダプター分子 ＦＡＤＤ／ＭＯＲＴ−１をＣＤ−９５受容体−リガンド複
合体の細胞質ドメインに結合させることにより開始される。次いで、カスパーゼ
−８は、ＦＡＤＤを結合して、活性化されるようになって、下流のカスパーゼお
よびその後の細胞アポトーシスの活性化を伴う事象のカスケードを開始させる。
アポトーシスはまた、ＦasＬよりはむしろ、抗体を使用し、細胞表面 ＣＤ９５
を架橋して、ＣＤ９５、例えば、Ｊurkat Ｅ６.１ Ｔ細胞リンパ腫セルラインを
発現する細胞においても誘発することができる。抗Ｆasにより誘発されるアポト
ーシスはまた、カスパーゼ−８の活性化を介しても引き起こされる。これは、化
合物群をカスパーゼ−８媒介型アポトーシス経路の阻害に関してスクリーニング
するための、細胞をベースとしたアッセイの基礎を与える。
【０１０６】 実験手順 ＲＰＭＩ−１６４０（Ｓigma Ｎo）＋１０％ ウシ胎児血清（Ｇibco ＢＲＬ
Ｎo. １００９９−１４１）＋２mＭ Ｌ−グルタミン（Ｓigma Ｎo Ｇ−７５１３
）からなる完全培地において、Ｊurkat Ｅ６.１ 細胞を培養する。その細胞を対
数増殖期に収集する。５−８×１０５細胞／mlでの細胞１００mlを、滅菌した５
０mlのＦalcon遠心分離管に移して、１００×ｇにて室温で５分間遠心分離する
。上澄みを除去して、合わせた細胞ペレットを完全培地２５mlに再び縣濁させる
。その細胞を計数して、密度を完全培地で２×１０６細胞／mlに調節する。
【０１０７】 試験化合物をジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)（Ｓigma Ｎo Ｄ−２６５０）
に溶解して、１００mＭ 保存溶液を得た。これを完全培地において４００μＭま
で希釈し、次いで、９６ウェルのプレートにおいて連続的に希釈した後、細胞ア
ッセイプレートに加えた。
【０１０８】 滅菌した９６ウェルの丸底クラスタープレート（Ｃostar Ｎo. ３７９０）の
各ウェルに、細胞縣濁液１００μl（２×１０６細胞）を加えた。そのウェルに
、適当な希釈度での化合物溶液５０μl、および１０ng／mlの最終濃度での抗Ｆa
s抗体、すなわち、クローン ＣＨ−１１（Ｋamiya Ｎo. ＭＣ−０６０）５０μl
を加えた。対照ウェルは、抗体抜きで、化合物抜き、ＤＭＳＯの連続希釈有りで
、媒体対照として設けた。そのプレートを５％ ＣＯ２および９５％ 湿度におい
て３７℃で１６−１８時間インキュベートした。
【０１０９】 Ｂoehringer−Ｍannheim，Ｎo. １５４４ ６７５からの「Ｃell Ｄeath Ｄete
ction Ａssay」を使用して、細胞のアポトーシスをＤＮＡフラグメンテーション
の定量により測定した。１６−１８時間インキュベーションした後、アッセイプ
レートを１００×ｇにて室温で５分間遠心分離した。上澄み１５０μlを除去し
て、新たな完全培地１５０μlに置き換えた。次いで、細胞を収集して、アッセ
イキットに備えた溶解緩衝液２００μlを各々に加えた。細胞をトリチュレート
して、完全溶解を確実なものとし、４℃で３０分間インキュベートした。次いで
、そのプレートを１９００×ｇで１０分間遠心分離し、与えたインキュベーショ
ン緩衝液において、上澄みを１：２０に希釈した。次いで、キットに備えた製造
業者の指示により、この溶液１００μlを正確にアッセイした。最終基質を加え
た後、ＯＤ４０５nmをＳＰＥＣＴＲＡmax Ｐlusプレート読取装置（Ｍolecular
Ｄevices）において２０分間測定した。ＯＤ４０５nmを化合物濃度に対してプロ
ットし、４つのパラメーターフィットオプションを使用するカーブフィッティン
グプログラム ＳＯＦＴmax Ｐro（Ｍolecular Ｄevices）を使用して、その化合
物に関するＩＣ５０値を計算した。
【０１１０】 以下の表３は、上記の方法により測定した、ＦＡＳにより誘発されるアポトー
シスのアッセイにおける、本発明の選択化合物に関する活性を示す。各々の化合
物の活性をそのＩＣ５０（nＭ）値により評価する。ＩＣ５０（nＭ）が２００未
満の化合物を「Ａ」と評価し、ＩＣ５０が２００〜１,０００の間の化合物を「
Ｂ」と評価し、そしてＩＣ５０が１,０００より大きい化合物を「Ｃ」と評価す
る。
【０１１１】 表３ ＦＡＳにより誘発されるアポトーシスのアッセイにおける活性
【表３】
【０１１２】 本発明の実施例を多数記載しているが、これらの基礎的な実施例は、本発明の
他の化合物を与えるように変更し得ることは明らかである。従って、本発明の範
囲は、実施例によって表わしている特定の化合物というよりはむしろ、付記する
特許請求の範囲により定義されるべきであることが分かるであろう。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/40 Ａ６１Ｋ 31/40 ４Ｃ０８６ 31/404 31/404 ４Ｃ２０４ 31/426 31/426 ４Ｃ２０６ 31/4409 31/4409 ４Ｈ００６ 31/455 31/455 Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 1/16 1/16 1/18 1/18 3/10 3/10 5/16 5/16 7/04 7/04 7/06 7/06 9/04 9/04 9/10 9/10 13/12 13/12 17/00 17/00 17/02 17/02 17/06 17/06 17/14 17/14 21/00 21/00 21/02 21/02 21/04 21/04 25/00 25/00 １０１ １０１ 25/14 25/14 25/16 25/16 25/28 25/28 29/00 29/00 31/00 31/00 31/06 31/06 31/12 31/12 31/18 31/18 31/20 31/20 33/02 33/02 35/00 35/00 35/02 35/02 37/00 37/00 37/06 37/06 43/00 １０７ 43/00 １０７ １１１ １１１ Ｃ０７Ｃ 231/12 Ｃ０７Ｃ 231/12 235/52 235/52 237/36 237/36 253/30 253/30 255/60 255/60 Ｃ０７Ｄ 207/416 Ｃ０７Ｄ 207/416 209/42 209/42 213/81 213/81 213/82 213/82 277/56 277/56 307/68 307/68 333/38 333/38 333/40 333/40 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ジュリアン・ゴレック イギリス、エスエヌ６・８エルエス、ウィ ルトシャー、スウィンドン、アッシュベリ ー、マナー・ファーム・チャペル・ロード ８番 (72)発明者 ポール・チャリフソン アメリカ合衆国01701マサチューセッツ州 フラミンガム、ダートマス・ドライブ７番 (72)発明者 ガイ・ブレンチリー イギリス、エスエヌ６・８エルエス、オッ クスフォードシャー、グローブ・ウォンテ ージ、ブーチャー・クロース12番 Ｆターム(参考） 4C023 HA02 HA04 4C033 AD03 AD17 AD20 4C037 MA02 4C055 AA01 BA01 CA01 CA02 CA58 DA01 DA58 4C069 AC08 BD06 4C086 AA01 AA02 AA03 BA03 BB02 BC05 BC13 BC17 BC82 MA01 NA14 ZA02 ZA03 ZA06 ZA15 ZA16 ZA36 ZA40 ZA51 ZA53 ZA55 ZA66 ZA75 ZA81 ZA89 ZA92 ZA94 ZB05 ZB08 ZB11 ZB26 ZB27 ZB33 ZB35 ZB38 ZC06 ZC20 ZC35 ZC39 ZC52 ZC55 4C204 BB01 CB03 DB26 EB02 FB01 GB01 4C206 AA01 AA02 AA03 GA07 MA01 NA14 ZA02 ZA03 ZA06 ZA12 ZA15 ZA16 ZA18 ZA22 ZA36 ZA38 ZA40 ZA51 ZA55 ZA59 ZA60 ZA66 ZA68 ZA75 ZA81 ZA89 ZA94 ZA96 ZB05 ZB08 ZB11 ZB22 ZB26 ZB27 ZB33 ZB35 ZB38 ZC06 ZC20 ZC35 ZC39 4H006 AA01 AB20 BJ50 BM10 BM30 BM71 BM72 BM74 BP30 BR10 BS10 BS30 BV25 BV72

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中、 Ｘは、ＦまたはＣlであり； Ｒ１は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ(アルキル)、またはその等配電子体(isostere)であ
    り；そして Ｒ２は、アリール基である。］ の化合物。
  2. 【請求項２】 次の特徴： （ａ）Ｘは、Ｆである； （ｂ）Ｒ１は、ＣＯＯＨである；および／または （ｃ）Ｒ２は、場合により置換されていることのある、フェニル、ナフチルから
    選択される基、または１個もしくは２個のヘテロ原子を有する、５員、６員、９
    員もしくは１０員のヘテロアリールである； を１つ以上有する、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 次の特徴： （ａ）Ｘは、Ｆである； （ｂ）Ｒ１は、ＣＯＯＨである；および （ｃ）Ｒ２は、場合により置換されていることのある、フェニル、ナフチルから
    選択される基、または１個もしくは２個のヘテロ原子を有する、５員、６員、９
    員もしくは１０員のヘテロアリールである； を有する、請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 カスパーゼ媒介型疾患を処置または予防するための医薬組成
    物であって、医薬的に有効な量の請求項１に記載の化合物および医薬的に許容さ
    れ得る担体を含んでなる医薬組成物。
  5. 【請求項５】 卒中、外傷性脳損傷、脊髄損傷、髄膜炎、アルツハイマー病
    、パーキンソン病、ハンチントン病、ケネディ病、プリオン病、多発性硬化症、
    筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、心筋梗塞、うっ血性心不全、並びに様々
    な他の形態の急性および慢性心疾患、アテローム性動脈硬化症、老化、熱傷、臓
    器移植拒絶、移植片対宿主病、Ｂ型、Ｃ型、Ｇ型肝炎、急性アルコール性肝炎が
    含まれる様々な形態の肝疾患、黄熱、デング熱、日本脳炎、糸球体腎炎、腎疾患
    、Ｈ. pyloriと関連のある胃疾患および十二指腸潰瘍疾患、ＨＩＶ感染、結核症
    、脱毛症、糖尿病、敗血症、細菌性赤痢、ブドウ膜炎、炎症性腹膜炎、膵臓炎、
    エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレイヴス病、自己免疫胃炎、自己
    免疫溶血性貧血、自己免疫好中球減少症、血小板減少症、ＨＩＶ関連型脳炎、重
    症筋無力症、疾患または術後における小腸虚血、乾癬、アトピー性皮膚炎、骨髄
    形成異常症候群、急性および慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポジ肉腫、並
    びにウィスコット−アルドリッチ症候群と関連のある合併症を処置するための医
    薬組成物。
  6. 【請求項６】 カスパーゼ活性を阻害するための医薬組成物であって、医薬
    的に有効な量の請求項１に記載の化合物および医薬的に許容され得る担体を含ん
    でなる医薬組成物。
  7. 【請求項７】 カスパーゼ媒介型疾患を処置または予防する方法であって、
    そのような処置を必要としている哺乳類の患者に、式Ｉ： 【化２】 ［式中、 Ｘは、ＦまたはＣlであり； Ｒ１は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ(アルキル)、またはその等配電子体であり；そして Ｒ２は、アリール基である。］ の化合物の有効量を投与する段階を含んでなる方法。
  8. 【請求項８】 化合物が、次の特徴： （ａ）Ｘは、Ｆである； （ｂ）Ｒ１は、ＣＯＯＨである；および／または （ｃ）Ｒ２は、場合により置換されていることのある、フェニル、ナフチルから
    選択される基、または１個もしくは２個のヘテロ原子を有する、５員、６員、９
    員もしくは１０員のヘテロアリールである； を１つ以上有する、請求項７に記載の方法。
  9. 【請求項９】 化合物が、次の特徴： （ａ）Ｘは、Ｆである； （ｂ）Ｒ１は、ＣＯＯＨである；および （ｃ）Ｒ２は、場合により置換されていることのある、フェニル、ナフチルから
    選択される基、または１個もしくは２個のヘテロ原子を有する、５員、６員、９
    員もしくは１０員のヘテロアリールである； を有する、請求項８に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 カスパーゼ媒介型疾患が、卒中、外傷性脳損傷、脊髄損傷
    、髄膜炎、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ケネディ病、
    プリオン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、心筋梗塞、
    うっ血性心不全、並びに様々な他の形態の急性および慢性心疾患、アテローム性
    動脈硬化症、老化、熱傷、臓器移植拒絶、移植片対宿主病、Ｂ型、Ｃ型、Ｇ型肝
    炎、急性アルコール性肝炎が含まれる様々な形態の肝疾患、黄熱、デング熱、日
    本脳炎、糸球体腎炎、腎疾患、Ｈ. pyloriと関連のある胃疾患および十二指腸潰
    瘍疾患、ＨＩＶ感染、結核症、脱毛症、糖尿病、敗血症、細菌性赤痢、ブドウ膜
    炎、炎症性腹膜炎、膵臓炎、エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレイ
    ヴス病、自己免疫胃炎、自己免疫溶血性貧血、自己免疫好中球減少症、血小板減
    少症、ＨＩＶ関連型脳炎、重症筋無力症、疾患または術後における小腸虚血、乾
    癬、アトピー性皮膚炎、骨髄形成異常症候群、急性および慢性骨髄性白血病、転
    移性黒色腫、カポジ肉腫、並びにウィスコット−アルドリッチ症候群よりなる群
    から選択される、請求項７に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 冠状動脈バイパス移植と関連のある合併症を処置する方法
    、または癌の処置のための免疫治療方法であって、そのような処置を必要として
    いる哺乳類の患者に、式Ｉ： 【化３】 ［式中、 Ｘは、ＦまたはＣlであり； Ｒ１は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ(アルキル)、またはその等配電子体であり；そして Ｒ２は、アリール基である。］ の化合物の有効量を投与する段階を含んでなる方法。
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