JP2000501428A

JP2000501428A - 酵素のｉｃｅ／ｃｅｄ−３プロテアーゼファミリーを阻害する新規な三環式化合物

Info

Publication number: JP2000501428A
Application number: JP10513882A
Authority: JP
Inventors: エス．カラニュースキ，ドナルド; ディー．リントン，スティーブン
Original assignee: アイドゥンファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド
Priority date: 1996-09-12
Filing date: 1997-09-12
Publication date: 2000-02-08
Also published as: NZ330451A; AU4583597A; WO1998011109A1; EP0874850A1; DE69711845D1; ATE215953T1; EP0874850B1; AU739496B2; DE69711845T2; CA2237314A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、新規な三環式ICE/ced-3ファミリーインヒビター化合物に関する。また、本発明は、このような三環式化合物の薬学的組成物に関し、それに加えて、炎症性疾患、自己免疫疾患、および神経変性疾患に罹患する患者の処置におけるこのような化合物の使用、および虚血性傷害の予防のためのこのような化合物の使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】酵素のICE/CED-3プロテアーゼファミリーを阻害する新規な三環式化合物発明の背景本発明は、インターロイキン１β転換酵素および関連するプロテアーゼ（システインプロテアーゼのICE/ced-3ファミリー）のインヒビターである新規な分類の化合物に関する。本発明は、これらの化合物を含む薬学的組成物、およびそのような薬学的組成物の使用方法にも関する。本発明の化合物、薬学的組成物および方法は、ICE/ced-3ファミリーのプロテアーゼ活性を阻害するのに特に適しており、結果的に、炎症性疾患、自己免疫疾患、神経変性疾患を含むインターロイキン１(「IL-1」)媒介疾患に対する薬剤として、また、心臓虚血性傷害（例えば、心筋梗塞）、脳虚血性傷害（例えば、卒中）および腎臓虚血性傷害（例えば、虚血性腎臓疾患）のような様々な疾病状態における不要なアポトーシスの阻害に有利に使用され得る。インターロイキン１(「IL-1」)は、繊維芽細胞の分化および増殖、滑液細胞および軟骨細胞によるプロスタグランジン類、コラゲナーゼおよびホスホリパーゼの生成、好塩基性および好酸性脱顆粒、ならびに好中球活性化を刺激する主要な炎症誘発性および免疫調節性タンパク質である。Oppenheim，J.H.ら、Immunolog y Today ，7:45-56(1986)。このようなIL-1は、慢性および急性の炎症性疾患および自己免疫疾患の病因に関与している。IL-1は、炎症応答の一部として末梢血単球によって主に生成される。Mosely，B.S.ら、Proc ．Nat．Acad．Sci.、84:4572 -4576(1987)、Lonnemann，G.ら、Eur ．J．Immunol.、19:1531-1536(1989)。 IL-1βは、生物学的に不活性な前駆体proIL-1βとして合成される。proIL-1β は、インターロイキン１β転換酵素（「ＩＣＥ」）と呼ばれるシステインプロテアーゼによってAsp-116とAla-117の間で切断され、これにより、ヒト血清中および滑液中に見られる生物学的に活性なＣ末端フラグメントを生成する。Sleath， P.R.ら、J ．Biol．Chem.、265:14526-14528(1992)、A. D．Howardら、J ．Immunol.、147:2964-2969(1991)。 ICEは、主に単球中に局在化したシステインプロテアーゼである。IL-1βの炎症誘発性および免疫調節性を促進することに加えて、ICE、特にその相同体は、細胞死またはアポトーシスの調節にも関与しているようである。Yuan，J.ら、Ce ll 、75:641-652(1993)、Miura，M.ら、Cell、75:653-660(1993)、Nett-Giordali si，M.A.ら、J ．Cell Biochem.、17B:117(1993)。特に、ICEまたはICE/ced-3相同体は、アルツハイマー病およびパーキソン病のような神経変性(neurogenerati ve)疾患におけるアポトーシスの調節に関与していると考えられている。Marx，J .およびM．Baringa，Science、259:760-762(1993)、Gagliardini，V.ら、Scienc e 、263:826-828(1994)。従って、システインプロテアーゼのICE/ced-3ファミリーのインヒビターが治療薬として有用であり得る疾病状態には、髄膜炎および卵管（耳管）炎(salping itis)のような感染症；敗血症ショック、呼吸器疾患；関節炎、胆管炎、大腸炎、脳炎、エンドセロライティス(endocerolitis)、肝炎、膵臓炎および再潅流傷害のような炎症症状、心筋梗塞、卒中および虚血性腎臓疾患のような虚血性疾患；過敏症のような免疫性(immune-based)疾患；多発性硬化症のような自己免疫疾患；骨疾患；ならびにアルツハイマー病およびパーキソン病のような神経変性疾患が含まれる。 ICEインヒビターは、上記の疾病状態の制御に有用な化合物の分類を代表するものである。ICEのペプチドおよびペプチジルインヒビターは記載されている。しかし、このようなインヒビターは、典型的に、低経口吸収性、低安定性および急速な代謝のような望ましくない薬理学的性質によって特徴づけられてきた。Pl attner，J.J.およびD.W．Norbeck、Drug Discovery Technologies、C.R．Clark およびW.H．Moos編(Ellis Horwood，Chichester，England，1990)、pp．92-126 。これらの望ましくない性質が、それを用いた有効な薬剤の開発を妨げてきた。従って、不要なアポトーシスの防止ならびに、炎症性、自己免疫性、または神経変性疾患のような慢性および急性のIL-1媒介疾患の処置のための薬剤として使用される、プロテアーゼのICE/ced-3ファミリーの作用を効果的に阻害できる化合物が必要とされている。本発明の化合物には、コンホメーション的に制限されたジペプチド模倣物をとり入れている。この模倣物は、例えば、向上した吸収性、およびバイオアベイラビリティーを高くする代謝安定性のような、ペプチド性対応物(peptidic counte rparts)に対する向上した性質を示す。発明の要旨本発明の一つの局面は、以下の式の化合物または薬学的に受容可能なその塩である：ここで： nは、１または２であり； mは、１または２である； Aは以下である： R²CO-、R³-O-CO-、またはR⁴SO₂-；以下の式の基：さらにここで： R¹は、水素原子、アルキル、またはフェニルアルキルであり； R²は、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、フェニル、フェニルアルキル、置換フェニル、（置換フェニル）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキルであり； R³は、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、フェニルアルキル、または（置換フェニル）アルキルであり； R⁴は、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、フェニル、フェニルアルキル、置換フェニル、（置換フェニル）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキルであり； R⁵は、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、フェニル、フェニルアルキル、置換フェニル、（置換フェニル）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキルであり； R⁶は、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、フェニルアルキル、または（置換フェニル）アルキルであり； R⁷は、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、フェニル、フェニルアルキル、置換フェニル、（置換フェニル）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキルであり； R⁸は、天然のおよび非天然のアミノ酸からなる群より選択されるアミノ酸側鎖である； Bは以下である：水素原子、重水素原子、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、フェニル、フェニルアルキル、置換フェニル、（置換フェニル）アルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル、またはハロメチル基；以下の式の基： -CH₂XR⁹；ここで、R⁹は、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、（置換フェニル）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキルであり；そしてＸは、酸素原子または硫黄原子である；以下の式の基： -CH₂-O-CO-(アリール)；以下の式の基： -CH₂-O-CO-(ヘテロアリール); 以下の式の基： -CH₂-O-PO-(R¹⁰)R¹¹; ここでR¹⁰およびR¹¹は、アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、および（置換フェニル）アルキルからなる群より、独立して選択される。本発明の更なる局面は、上記式１の化合物および薬学的に受容可能なそのキャリアを含有する薬学的組成物である。本発明の別の局面は、自己免疫疾患を処置する方法であり、この方法は、有効量の上記の薬学的組成物を、このような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する。さらに、本発明の別の局面は、炎症性疾患を処置する方法であり、この方法は、有効量の上記の薬学的組成物を、このような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する。本発明のさらなる局面は、神経変性疾患を処置する方法であり、この方法は、有効量の上記の薬学的組成物を、このような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する。さらに、本発明の別の局面は、虚血性傷害に関連する疾患に罹患する患者の虚血性傷害を予防する方法であり、この方法は、有効量の上記の薬学的組成物を、このような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する。詳細な説明本発明の一つの局面は、式１の化合物または薬学的に受容可能なその塩である：ここで： nは、１または２であり； mは、１または２である； Aは以下である： R²CO-、R³-O-CO-、またはR⁴SO₂-；以下の式の基：さらにここで： R¹は、水素原子、アルキル、またはフェニルアルキルであり； R²は、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、フェニル、フェニルアルキル、置換フェニル、（置換フェニル）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキルであり； R³は、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、フェニルアルキル、または（置換フェニル）アルキルであり； R⁴は、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、フェニル、フェニルアルキル、置換フェニル、（置換フェニル）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキルであり； R⁵は、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、フェニル、フェニルアルキル、置換フェニル、（置換フェニル）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキルであり； R⁶は、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、フェニルアルキル、または（置換フェニル）アルキルであり； R⁷は、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、フェニル、フェニルアルキル、置換フェニル、（置換フェニル）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキルであり； R⁸は、天然のおよび非天然のアミノ酸からなる群より選択されるアミノ酸側鎖である； Bは以下である：水素原子、重水素原子、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、フェニル、フェニルアルキル、（置換）フェニル、（置換）フェニルアルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル、またはハロメチル；以下の式の基： -CH₂XR⁹；ここで、R⁹は、フェニル、フェニルアルキル、置換フェニル、（置換フェニル）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキルであり；そしてＸは、酸素原子または硫黄原子である；以下の式の基： -CH₂-O-CO-(アリール)；以下の式の基： -CH₂-O-CO-(ヘテロアリール)；以下の式の基： -CH₂-O-PO-(R¹⁰)R¹¹; ここでR¹⁰およびR¹¹は、アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、および（置換フェニル）アルキルからなる群より、独立して選択される。上記の式に使用されるように、用語「アルキル」は、置換または非置換の直鎖または分枝鎖のＣ₁〜Ｃ₈炭素鎖（例えば、メチル、エチル、tert-ブチル、イソプロピル、ｎ-オクチルなど）を意味する。好適な置換基は、カルボキシ、保護カルボキシ、アミノ、保護アミノ、ハロ、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、モノ置換アミノ、保護モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₁アルボキシ、Ｃ₁〜Ｃ₇アシル、Ｃ₁〜Ｃ₇アシロキシなどを含む。用語「シクロアルキル」は、完全に飽和または部分的に不飽和の一環式、二環式、または三環式飽和環を意味する。そのような基の例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、シスまたはトランスデカリン、ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-エン、シクロヘキシ-4-エニル、シクロペント-1-エニル、1,4-シクトオクタジエニルなどを含む。用語「（シクロアルキル）アルキル」は、上記のシクロアルキル環の１つを置換した上記定義のアルキル基を意味する。そのような基の例は、（シクロヘキシル）メチル、３-（シクロプロピル）-n-プロピル、５-（シクロペンチル）ヘキシル、６-（アダマンチル）ヘキシルなどを含む。用語「置換フェニル」は、以下からなる群から選択される部分の１つ以上、好ましくは１つまたは２つで置換されたフェニル基を特定する：ハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ₁〜Ｃ₇アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₇アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₇アシル、Ｃ₁〜Ｃ₇アシロキシ、カルボキシ、保護カルボキシ、カルボキシメチル、保護カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、保護ヒドロキシメチル、アミノ、保護アミノ、（モノ置換）アミノ、保護（モノ置換）アミノ、（ジ置換）アミノ、カルボキサミド、保護カルボキサミド、Ｎ-（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）カルボキサミド、保護Ｎ- （Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）カルボキサミド、N,N-ジ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）カルボキサミド、トリフルオロメチル、Ｎ-（（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）スルホニル）アミノ、Ｎ-（フェニルスルホニル）アミノ、または例えば、ビフェニル基もしくはナフチル基を生じるような置換または非置換フェニル。用語「置換フェニル」の例は、２、３、または４-クロロフェニル、2,6-ジクロロフェニル、2,5-ジクロロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、２、３または４ -ブロモフェニル、3,4-ジブロモフェニル、３-クロロ-４-フルオロフェニル、２、３または４-フルオロフェニルなどのようなモノまたはジ（ハロ）フェニル基；２、３または４-ヒドロキシフェニル、2,4-ジヒドロキシフェニル、これらの保護ヒドロキシ誘導体などのようなモノまたはジ（ヒドロキシ）フェニル基；２、３、または４-ニトロフェニルなどのようなニトロフェニル基；２、３、または４-シアノフェニルのようなシアノフェニル基；２、３、または４-メチルフェニル、2,4-ジメチルフェニル、２、３または４-（イソ-プロピル）フェニル、２、３または４-エチルフェニル、２、３または４-（ｎ-プロピル）フェニルなどのようなモノまたはジ（アルキル）フェニル基；2,6-ジメトキシフェニル、２、３または４-（イソ-プロポキシ）フェニル、２、３または４-（ｔ-ブトキシ）フェニル、３-エトキシ-４-メトキシフェニルなどのモノまたはジ（アルコキシ）フェニル基；２、３または４-トリフルオロメチルフェニル；２、３または４-カルボキシフェニルあるいは2,4-ジ（保護カルボキシ）フェニルのようなモノまたはジカルボキシフェニルあるいは（保護カルボキシ）フェニル基；２、３または４-（保護ヒドロキシメチル）フェニルまたは3,4-ジ（ヒドロキシメチル）フェニルのようなモノまたはジ（ヒドロメチル）フェニルあるいは（保護ヒドロキシメチル）フェニル；２、３または４-（アミノメチル）フェニルあるいは2,4-（保護アミノメチル）フェニルのようなモノまたはジ（アミノメチル）フェニルあるいは（保護アミノメチル）フェニル；あるいは２、３または４-（Ｎ-（メチルスルホニルアミノ））フェニルのようなモノまたはジ（Ｎ-（メチルスルホニルアミノ））フェニルを含む。また、用語「置換フェニル」は、置換基が異なるジ置換フェニル基を表し、例えば、３-メチル-４-ヒドロキシフェニル、３-クロロ-４-ヒドロキシフェニル、２-メトキシ-４-ブロモフェニル、４-エチル-２-ヒドロキシフェニル、３-ヒドロキシ-４-ニトロフェニル、２-ヒドロキシ-４-クロロフェニルなどがある。用語「（置換フェニル）アルキル」は、上記アルキル基の１つに結合した上記置換フェニル基の１つを意味する。このような基の例には、２-フェニル-１-クロロエチル、２-（４'−メトキシフェニル）エチル、４-（２',６'-ジヒドロキシフェニル）ｎ-ヘキシル、２-（５'-シアノ-３'-メトキシフェニル）ｎ-ペンチル、３-（２',６'-ジメチルフェニル）ｎ-プロピル、４-クロロ-３-アミノベンジル、６-（４'-メトキシフェニル）-３-カルボキシ（ｎ-ヘキシル）、５-（４' -アミノメチルフェニル）-３-（アミノメチル）ｎ-ペンチル、５-フェニル-３- オキソ-ｎ-ペント-１-イル、（４-ヒドロキシナフト-２-イル）メチルなどがある。用語「ハロ」および「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素基を意味する。これらは、同じまたは異なる１つ以上のハロゲンであり得る。好ましいハロゲンは、塩素およびフッ素である。用語「アリール」は、５および６員環の芳香族炭素環を意味する。６員環が好ましい。用語「ヘテロアリール」は、酸素、イオウおよび／または窒素原子、特に窒素（単独またはイオウもしくは酸素環原子のいずれかと共に）のような１〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５員または６員環を表す。これらの５員または６員環は完全不飽和である。さらに、上記の必要に応じて置換された５員または６員環は、必要に応じて芳香族５員または６員環系に融合され得る。例えば、環は、必要に応じてピリジンまたはトリアゾール系、および好ましくはベンゼン環のような芳香族５員または６員環に融合され得る。以下の環系は、用語「ヘテロアリール」によって表されるヘテロ環式（置換または非置換のいずれか）基の例である：チエニル、フリル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリニジル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサジニル、トリアジニル、チアジアジニルテトラゾロ、1,5-[ｂ]ピリダジニルおよびプリニル、ならびにベンゾ縮合誘導体、例えば、ベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイミダゾリルおよびインドリル。上記の必要に応じて置換されたヘテロアリール環の置換基は、１〜３の、ハロ、トリハロメチル、アミノ、保護アミノ、アミノ塩、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、カルボキシ、保護カルボキシ、カルボン酸塩、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、ヒドロキシ基の塩、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、置換（シクロアルキル）アルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、および（置換フェニル）アルキルがある。ヘテロアリール基の置換基は、上記で定義されたものと同様であるか、またはトリハロメチルの場合、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、またはトリヨードメチルであり得る。ヘテロアリール環の上記置換基と共に使用されるように、「低級アルコキシ」は、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ基を意味し、同様に、「低級アルキルチオ」はＣ₁ 〜Ｃ₄アルキルチオ基を意味する。用語「置換アルキル」は、以下の基で１〜３回置換された上記定義のアルキル基を意味する：ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アミノ、保護アミノ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、カルボキシ、保護カルボキシ、またはカルボキシ、アミノ、および／またはヒドロキシの塩。ヘテロアリール環の置換基と共に使用されるように、用語「置換（シクロアルキル）アルキル」および「置換シクロアルキル」は、上記の「置換アルキル」基のために列挙した基と同じ基で置換されたものと同じように定義される。用語「（モノ置換）アミノ」は、以下からなる群から選択される１つの置換基を有するアミノ基を意味する：フェニル、置換フェニル、アルキル、置換アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₇アシル、Ｃ₂ 〜Ｃ₇アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₇置換アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₇アルキニル、Ｃ₇〜Ｃ₁₆アルキルアリール、Ｃ₇〜Ｃ₁₆置換アルキルアリールおよびヘテロアリール基。（モノ置換）アミノは、さらに、用語「保護（モノ置換）アミノ」によって包含されるようなアミノ保護基を有し得る。用語「（ジ置換）アミノ」は、以下からなる群から選択される２つの置換基を有するアミノ基を意味する：フェニル、置換フェニル、アルキル、置換アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₇アシル、Ｃ₂ 〜Ｃ₇アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₇アルキニル、Ｃ₇〜Ｃ₁₆アルキルアリール基、Ｃ₇〜Ｃ₁₆置換アルキルアリールおよびヘテロアリール基。２つの置換基は同じか、または異なり得る。用語「ヘテロアリール（アルキル）」は、任意の位置で上記で定義されたヘテロアリールによって置換された、上記で定義されたアルキル基を表す。用語「薬学的に受容可能な塩」は、カルボン酸塩アニオンと塩を形成するものを含み、そして以下から選択されたような有機および無機カチオンと形成された塩を含む：アルカリおよびアルカリ土類金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、バリウムおよびカルシウム）；アンモニウム；ならびに有機カチオン（例えば、ジベンジルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、２ -ヒドロキシエチルアンモニウム、ビス（２-ヒドロキシエチル）アンモニウム、フェニルエチルベンジルアンモニウム、ジベンジルエチレンジアンモニウムなどのカチオン）。上記の用語に含まれる他のカチオンは、プロカイン、キニーネおよびＮ-メチルグルコサミンのプロトン化された形態、グリシン、オルニチン、ヒスチジン、フェニルグリシン、リジン、およびアルギニンのような塩基性アミノ酸のプロトン化された形態、ならびに酢酸塩およびトリフルオロアセテートのような酢酸様対イオンである。さらに、この用語は、カルボン酸およびアミノ基により形成された任意の双性イオン形態の本発明の化合物を意味する。カルボン酸塩アニオンのために好ましいカチオンは、ナトリウムカチオンである。さらに、この用語は、塩基性基（例えば、アミノ基）と有機酸または無機酸との標準的な酸-塩基反応により形成される塩を含む。このような酸は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、パルミチン酸、コール酸、パモ酸、粘液酸、Ｄ-グルタミン酸、Ｄ-樟脳酸、グルタル酸、フタル酸、酒石酸、ラウリン酸、ステアリン酸、サリチル酸(salicyclic)、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ソルビン酸、ピクリン酸、安息香酸、桂皮酸などの酸がある。式１の化合物はまた、溶媒和物および水和物として存在し得る。従って、これらの化合物は、例えば、水和の水、またはこれらの溶媒和物の母液溶媒分子の１つ、または多数もしくは任意の画分と結晶化し得る。そのような化合物の溶媒和物および水和物は、本発明の範囲に含まれる。本明細書中に使用される用語「カルボキシ保護基」は、化合物上の他の機能基において反応が行われる間、カルボン酸基をブロックするまたは保護するために一般に使用される、カルボン酸基のエステル誘導体の１つを意味する。そのようなカルボン酸保護基の例は以下を含む：ｔ-ブチル、４-ニトロベンジル、４-メトキシベンジル、3,4-ジメトキシベンジル、2,4-ジメトキシベンジル、2,4,6-トリメトキシベンジル、2,4,6-トリメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、3,4- メチレンジオキシベンジル、ベンズヒドリル、4,4'-ジメトキシトリチル、4,4', 4"-トリメトキシトリチル、２-フェニルプロピル、トリメチルシリル、ｔ-ブチルジメチルシリル、フェナシル、2,2,2-トリクロロエチル、β-（トリメチルシリル）エチル、β-（ジ（ｎ-ブチル）メチルシリル）エチル、ｐ-トルエンスルホニルエチル、４-ニトロベンジルスルホニルエチル、アリル、シンナミル、１- （トリメチルシリルメチル）-プロペニルなどの部分。使用されるカルボン酸保護基の種は、誘導されたカルボン酸がその後の反応の条件に安定である限り重要ではなく、そして適切な時点で、残りの分子を分裂させることなく除去され得る。これらの基のさらなる例は以下に見出される：C.B．ReeseおよびE．Haslam、「Protective Groups in Organic Chemistry」J.G.W．McOmie編、Plenum Press ，New York， NY，1973,第５章、それぞれ、およびT.W．GreeneおよびP.G.M．Wu ts、「Protective Groups in Organic Synthesis」第２版、John Wiley and Son s，New York，NY，1991,第５章、それぞれは本明細書中に参照として援用される。関連した用語は、「保護カルボキシ」であり、これは上記のカルボキシ保護基の１つで置換されたカルボキシ基を意味する。用語「ヒドロキシ保護基」は、例えば、テトラヒドロピラニル、２-メトキシプロプ-２-イル、１-エトキシエト-１-イル、メトキシメチル、β-メトキシエトキシメチル、メチルチオメチル、ｔ-ブチル、ｔ-アミル、トリチル、４-メトキシトリチル、4,4'-ジメトキシトリチル、4,4',4"-トリメトキシトリチル、ベンジル、アリル、トリメチルシリル、（ｔ-ブチル）ジメチルシリル、2,2,2- トリクロロエトキシカルボニル基などのヒドロキシ基に結合した、容易に切断され得る基を意味する。ヒドロキシ保護基のさらなる例は、C.B．ReeseおよびE.Haslam，「Protective Groups in Organic Chemistry」J.G.W．McOmie編、Plenum Press，New York，N Y，1973，第３および４章、それぞれ、およびT.W．GreeneおよびP.G.M．Wuts、「Protective Groups in Organic Synthesis」第２版、John Wiley and Sons，N ew York，NY，1991,第２および３章に記載されている。好ましいヒドロキシ保護基は、tert-ブチル基である。関連した用語「保護ヒドロキシ」は、上記の１つのヒドロキシ保護基に結合したヒドロキシ基を意味する。本明細書中で使用される用語「アミノ保護基」は、分子の他の機能基を反応する間、アミノの機能性をブロックするまたは保護するために一般に使用されるアミノ基の置換基を意味する。用語「保護（モノ置換）アミノ」は、モノ置換されたアミノの窒素原子上にアミノ保護基が存在することを意味する。そのようなアミノ保護基の例は、以下を含む：ホルミル（「For」）基、トリチル基、フタルイミド基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ブロモアセチル基、およびヨードアセチル基、ウレタン型ブロック基、例えば、ｔ-ブトキシカルボニル（「Boc」）、２-(4-ビフェニリル)プロピル-２-オキシカルボニル（「Bpoc」）、２-フェニルプロピル-２-オキシカルボニル（「Poc」）、２-(4-キセニル)イソプロポキシカルボニル、1,1-ジフェニルエチル-１-オキシカルボニル、1,1-ジフェニルプロピル-１-オキシカルボニル、２-(3,5-ジメトキシフェニル)プロピル-２-オキシカルボニル（「Ddz」）、２-(ｐ-トルイル)プロピル-２-オキシカルボニル、シクロペンタニルオキシカルボニル、１-メチルシクロペンタニルオキシカルボニル、シクロヘキサニルオキシカルボニル基、１-メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２-メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２-（４-トルイルスルホニル）エトキシカルボニル、２-（メチルスルホニル）エトキシカルボニル、２-（トリフェニルホスフィノ）エトキシカルボニル、９-フルオレニルメトキシカルボニル（「Fmoc」）、２-（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、１-（トリメチルシリルメチル）プロプ-１-エニルオキシカルボニル、５-ベンズイソキサリルメトキシカルボニル、４-アセトキシベンジルオキシカルボニル、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、２-エチニル-２-プロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、１-ピペリジルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（「Cbz」）、４-フェニルベンジルオキシカルボニル、２-メチルベンジルオキシ-カルボニル、α-2,4,5,-テトラメチルベンジルオキシカルボニル（「Tmz」）、４-メトキシベンジルオキシカルボニル、４-フルオロベンジルオキシカルボニル、４-クロロベンジルオキシカルボニル、３-クロロベンジルオキシカルボニル、２-クロロベンジルオキシカルボニル、2,4-ジクロロベンジルオキシカルボニル、４-ブロモベンジルオキシカルボニル、３-ブロモベンジルオキシカルボニル、４-ニトロベンジルオキシカルボニル、４-シアノベンジルオキシカルボニル、４-（デシルオキシ）ベンジルオキシカルボニルなど；ベンゾイルメチルスルホニル基、2,2,5,7,8-ペンタメチルクロマン-６-スルホニル基（「PMC」）、ジチアスクシノイル（「Dts」）、２-（ニトロ）フェニルスルフェニル基（「Nps」）、ジフェニル-ホスフィンオキシド基などのアミノ保護基。使用されるアミノ保護基の種は、誘導されたアミノ基がその後の反応の条件に安定である限り重要ではなく、そして適切な時点で、残りの分子を分裂させることなく除去され得る。好ましいアミノ保護基は、Boc、CbzおよびFmocである。上記用語に包含されるアミノ保護基のさらなる例は、有機合成およびペプチド分野において周知であり、そしてこれらは、例えば、T.W．GreeneおよびP.G.M． Wuts、「Protective Groups in Organic Synthesis」第２版、John Wiley and S ons，New York，NY，1991,第７章、M. Bodanzsky、「Principles of Peptide Synthesis」、第１および第２改訂版、Sp ringer-Verlag，New York，NY，1984および1993、ならびにJ.M．StewartおよびJ .D．Young、「Solid Phase Peptide Synthesis」第２版、Pierce Chemical Co. ，Rockford，IL，1984、E．AthertonおよびR.C．Shephard、「Solid Phase Pept ide Synthesis-A Practical Approach」IRL Press，Oxford，England(1989)、これらのそれぞれは本明細書中に参照として援用される。関連した用語「保護アミノ」は、上記のアミノ保護基で置換されたアミノ基を定義する。用語「天然および非天然アミノ酸」（α-アミノ酸）は、天然に生成するアミノ酸および天然に生成するペプチド（ＤおよびＬ型を含む）の合成アナログを調製する場合にペプチド化学分野の当業者によって一般に利用される他の「非タンパク質」α-アミノ酸の両方を意味する。天然に生成するアミノ酸は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、メチオニン、スレオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、システイン、プロリン、ヒスチジン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、γ-カルボキシグルタミン酸、アルギニン、オルニチン、およびリジンである。「非タンパク質」α-アミノ酸の例は、以下を含む：ヒドロキシリジン、シトルリン、キヌレニン、（４-アミノフェニル）アラニン、３-（２'-ナフチル）アラニン、３-（１'-ナフチル）アラニン、メチオニンスルホン、（ｔ-ブチル）アラニン、（ｔ-ブチル）グリシン、４-ヒドロキシフェニルグリシン、アミノアラニン、フェニルグリシン、ビニルアラニン、プロパルギル-グリシン、1,2,4-トリアゾロ- ３-アラニン、チロニン、６-ヒドロキシトリプトファン、５-ヒドロキシトリプトファン、３-ヒドロキシキヌレニン、３-アミノチロシン、トリフルオロメチル -アラニン、２-チエニルアラニン、（２-（４-ピリジル）エチル）システイン、 3,4-ジメトキシフェニルアラニン、３-（-２'-チアゾリル）アラニン、イボテン酸、１-アミノ-１-シクロペンタン-カルボン酸、１-アミノ-１-シクロヘキサン- カルボン酸、キスカル酸、３-（トリフルオロメチルフェニル）アラニン、（シクロヘキシル）グリシン、チオヒスチジン、３-メトキシチロシン、エラスタチナル、ノルロイシン、ノルバリン、アロイソロイシン、ホモアルギニン、チオプロリン、デヒドロプロリン、ヒドロキシプロリン、ホモプロリン、α-アミノ-ｎ-酪酸、シクロヘキシルアラニン、２-アミノ-３-フェニル酪酸、フェニル部分のオルト、メタ、またはパラ位が以下の１つまたは２つで置換されたフェニルアラニン：（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシ、ハロゲンあるいはニトロ基またはメチレンジオキシ基で置換されたもの；β-２-および３-チエニルアラニン、β-２-および３-フラニルアラニン、β-２-、３-および４-ピリジルアラニン、β-（ベンゾチエニル-２-および３-イル）アラニン、β- （１-および２-ナフチル）アラニン、Ｏ-アルキル化されたセリン、スレオニンまたはチロシンの誘導体、Ｓ-アルキル化されたシステイン、Ｓ-アルキル化されたホモシステイン、チロシンのＯ-硫酸エステル、Ｏ-リン酸エステルおよびＯ- カルボン酸エステル、３-（スルホ）チロシン、３-（カルボキシ）チロシン、３ -（ホスホ）チロシン、チロシンの４-メタンスルホン酸エステル、チロシンの４ -メタンリン酸エステル、3,5-ジヨードチロシン、３-ニトロチロシン、ε-アルキルリジン、およびδ-アルキルオルニチン。これらのα-アミノ酸のいずれは、 α位でメチル基により、α-アミノ側鎖上の任意の芳香族残基でハロゲンにより、または側鎖残基のＯ、ＮまたはＳ原子で適切な保護基により置換され得る。適切な保護基は上で議論される。当業者に公知の溶媒および他の条件の選択に依存して、本発明の化合物はまた、ヘミケタール、ヘミアセタール、ケタールまたはアセタール形態であり得、これらの形態は本発明に含まれる。さらに、本発明の化合物の平衡形態は、互変異性形態を含み得ることが理解されるべきである。これらの化合物のこのような形態の全ては、本発明に明らかに含まれる。また、式１のＢが水素原子の場合、セミカルバゾン(semicarbazone)が、生じるアルデヒドで形成され得ることが当業者に理解される。そのようなセミカルバゾンはまた、式１の化合物として、ならびにこれらの化合物を含む薬学的組成物として含まれる。そのようなセミカルバゾンは、例えば、最適な群のセミカルバゾン誘導体、ならびに下記のオキソアゼピノインドールおよびオキソアゼピノキノリン化合物の４−オキソブタン酸誘導体の実施態様を含む。式１の化合物の最適な群は、上記式において、ｎが１の場合、さらにｍが１の場合に存在する。これらの化合物は、本明細書中で「オキソアゼピノインドール」化合物と呼ばれる。オキソアゼピノインドール化合物の最適な群は、式１中のＢが水素原子の場合に存在し、本明細書中で「４-オキソブタン酸誘導体」と呼ばれる化合物である。そのような４-オキソブタン酸誘導体の注目に値する実施態様の１つは、式１中のＡが式R²CO-の基である場合、さらにR²が２-（カルボキシ）エト-１-イル、２-（フェニル）エト-１-イル、メチル、ナフト-１-イルまたはフェニルである場合、そして特にR¹が水素原子の場合に存在する。４-オキソブタン酸誘導体の別の実施態様は、Ａが式R⁵-CO-NH-CHR⁸-CO-である場合、さらにR⁵がメチル基であり、かつR⁸が式-CH²COOHである場合、そして特にR¹が水素原子である場合に存在する。４-オキソブタン酸誘導体の注目に値するさらに別の実施態様は、式R⁶- O-CO-NH-CHR⁸-COの基としてのＡを有し、ここで、さらにR⁶がベンジル基でかつR⁸ が式-CH₂-COOHの基であり、そして特にR¹が水素原子である。４-オキソブタン酸誘導体のなお別の実施態様は、Ａが式R³-O-CO-の基であり、ここでR³がベンジルであり、そして特にR¹が水素原子である場合に存在する。オキソアゼピノインドール化合物の別の最適な群は、式１中のＢがモノフルオロメチル基であり、そして従って「モノフルオロメチル誘導体」と呼ばれる場合に存在する。モノフルオロメチル誘導体の注目すべき実施態様は、式R³-O-CO-の基としてのＡを有し、ここでさらにR³がベンジル基であり、そして特にR¹が水素原子である。オキソアゼピノインドール化合物のさらに最適な群は、式１中のＢが式-CH₂-O -PO(R¹⁰)R¹¹の基である場合に存在する。この群の化合物は、本明細書中で「ホスフィニルオキシ誘導体」と呼ばれる。注目すべきホスフィニルオキシ誘導体の群は、R¹⁰およびR¹¹のそれぞれをフェニル基として有する。そのようなジフェニルホスフィニルオキシ化合物の実施態様は、式１中のＡが式R³-O-C O-の基であり、ここでR³がベンジルであり、そして特にR¹が水素原子である場合に存在する。式１の化合物の別の最適な群は、上記式において、ｎが２である場合、そしてさらにｍが１である時に存在する。これらの化合物は本明細書中で「オキソアゼピノキノリン」化合物と呼ばれる。オキソアゼピノキノリン化合物の例示的な群は、式１中のＢが水素原子である場合、さらにＡが式R³-O-CO-の基であり、ここでR³がベンジルであり、そして特にR¹が水素原子である時に存在する。本発明の化合物は、選択的生物学的性質を増強するために、好適な機能性によって改変され得ることが理解される。そのような改変は、当該分野に公知であり、そして所定の生物学的系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的浸透の増大、経口アベイラビリティーの増大、注入による投与を可能にする可溶性の増大、代謝の改変、および発揮率の改変を含む。さらに、化合物は、プロドラッグ型に改変され得、それによってプロドラッグに対する代謝または他の生化学的過程の作用の結果として、所望される化合物が患者の体内で形成される。いくつかの化合物のプロドラッグ型の例は、ケトンまたはアルデヒド基を含む化合物のケタール、アセタール、オキシム、およびヒドラゾン型、特にこれらがＡ基または本発明の化合物の三環式核へ結合された改変アスパラギン残基もしくはグルタミン残基に存在するものを含む。本発明の式１の化合物は、従来技術を用いて合成され得る。好都合には、これらの化合物は容易に入手可能な出発物質から簡便に合成される。従って、本発明の化合物は、一般に、標準的なペプチドカップリング剤（例えば、J．Jones,”Amino Acid and Peptide Synthesis"，Steve G．Davis編，Oxfo rd University Press，Oxford，pp.25-41(1992)（本明細書中に参考として援用される）において議論されているような、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC )/1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、BOP試薬、pyBOP、TBTU、EEDQ、1-エチル(3,3'-ジメチル-1'-アミノプロピル)カルボジイミド(E DAC)/HOBtなど）の存在下において、以下に示す式２：の三環式核を、式３ａ〜ｄ：の修飾されたアスパラギン酸およびグルタミン酸残基と組み合わせることによって合成され得る。上記式において、APGはアミノ保護基である。次いでこのアミノ保護基を除去し、そして得られるアミンを式４：Ｒ^C−ＣＯ−Ｘ式４の置換アシル基、または式５：Ｒ⁴ＳＯ₂−Ｘ．式５のスルホニル基と組み合わせる。上記式において、R¹は上記で定義した通りであり、そしてR^CはR²、R³-O、R⁴、または式１の基Ａに関して定義した通りのR⁸を含む任意の側鎖である。もちろん、そのような部分は、カップリング反応（式３ａ−ｄ）、アシル化反応（式４）、またはスルホン化反応（式５）を妨害しないように保護された形態の、ヒドロキシ基、カルボキシ基、またはアミノ基を有し得る。上記式中のＸは、アシル化反応またはスルホン化反応のための容易に除去される基を表す。カップリング反応が式３ｃのアミノアルコールを用いて行われる場合には、アルコール部分は、保護基の除去に先立って酸化されて、対応するカルボニル化合物とされなければならない。酸化反応のための好ましい方法は、Swern酸化（塩化オキサリル−ジメチルスルホキシド、塩化メチレン（−78℃にて）、次いでトリエチルアミン(triethylmine)；およびDess-Martin酸化（Dess-Martinパーヨージナン(periodinane)、t-ブタノール、および塩化メチレン）を包含する。式２および３ａ〜ｄのサブ構造中に含まれる保護基は、当該分野で周知の方法によって除去される。式２の三環式核は、当該分野で公知の方法によって合成される。例えば、 D．S．Karanewsky、米国特許第5,504,080号（1996年4月2日発行）；J．A．Robl ら、Tetrahedron Letters、36：1593-1596(1995)；およびS．De Lombaertら、Te tranedron Letters 、35：7513-7516(1994)（これらは全て本明細書中に参考として援用される）を参照のこと。式３ａ〜ｄの修飾アスパラギン酸またはグルタミン酸は、当該分野で周知の方法で作製され得る。例えば、欧州特許出願第519,748号；PCT特許出願番号PCT/EP 92/02472；PCT特許出願番号PCT/US91/06595；PCT特許出願番号PCT/US91/02339；欧州特許出願第623,592号；国際特許出願番号WO93/09135；PCT特許出願番号PCT/ US94/08868；欧州特許出願第623,606号；欧州特許出願第618,223号；欧州特許出願第533,226号；欧州特許出願第528,487号；欧州特許出願第618,233号；PCT特許出願番号PCT/EP92/02472；国際特許出願番号WO93/09135；PCT特許出願番号PCT/U S93/03589；およびPCT特許出願番号PCT/US93/00481（これらは全て本明細書中に参考として援用される）を参照のこと。式４のアシル基および対応するR⁴SO₂基もまた、当該分野で周知の方法によって合成される。例えば、米国特許第5,504,080号（1996年4月2日発行）（本明細書中に参考として援用される）を参照のこと。この基は、一旦、三環式核に結合してから作製され得るが、核に付加する前に完全であることが好ましい。一旦、式３および式４または式５の側鎖が式２の三環式核に結合すれば、当業者は通常、合成された分子の活性を増強するために、任意のアミノ保護基、ヒドロキシ保護基、またはカルボキシ保護基を除去する。本発明の薬学的組成物は、式１の任意の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩を、任意の薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクル（以後、まとめて「薬学的に受容可能なキャリア」とよぶ）と共に含む。本発明の薬学的組成物において使用され得る薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、およびビヒクルには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンのような血清タンパク質、種々のリン酸塩のような緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアリーレート(polyarylate)、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂(wool fat)が包含されるが、これらに限定されない。上記式においてｎが１の場合、式１の薬学的組成物の最適な群が存在し、そしてｍが１の場合、より最適である。これらの組成物を、本明細書において「オキソアゼピノインドール」組成物と呼ぶ。式１中のＢが水素原子である場合、オキソアゼピノインドール組成物の最適な群が存在し、この組成物を本明細書において「4-オキソブタン酸誘導体」と呼ぶ。そのような4-オキソブタン酸誘導体の注目すべき１つの実施態様は、式１中のＡが式R²CO-の基である場合に生じ、R²が2-(カルボキシ)エト-1-イル、2-(フェニル)エト-1-イル、メチル、ナフト-1-イルまたはフェニルの場合、より最適であり、そしてR¹が水素原子である場合、特に最適である。 4-オキソブタン酸誘導体の他の実施態様は、Ａが式R⁵-CO-NH-CHR⁸-CO-の基である場合に存在し、R⁵がメチル基であり、かつR⁸が式-CH₂COOHの基である場合、より一層であり、そしてR¹が水素原子である場合、特に一層である。注目すべき 4-オキソブタン酸誘導体のさらに他の実施態様は、式R⁶-O-CO-NH-CHR⁸-CO-の基としてのＡを有し、さらにここでR⁶がベンジル基であり、そしてR⁸が式-CH₂-COO Hの基の場合であり、そしてR¹が水素原子の場合、特に一層である。4-オキソブタン酸誘導体のさらに他の実施態様は、Ａが式R³-O-CO-（ここでR³はベンジルである）の基の場合に生じ、そしてR¹が水素原子の場合、特に一層である。オキソアゼピノインドール組成物の他の最適な群は、式１中のＢがモノフルオロメチル基である場合に生じ、それゆえ「モノフルオロメチル誘導体」と呼ぶ。モノフルオロメチル誘導体の注目すべき実施態様は、式R³-O-CO-の基としてのＡを有し、R³がベンジル基の場合、より最適であり、そしてR¹が水素原子の場合、特に最適である。オキソアゼピノインドール組成物のさらなる最適な群は、式１中のＢが式-CH₂ -O-PO(R¹⁰)R¹¹の基の場合に生じる。この群の組成物を、本明細書において「ホスフィニルオキシ誘導体」と呼ぶ。注目すべきホスフィニルオキシ誘導体の群は、各々フェニル基としてのR¹⁰およびR¹¹を有する。そのようなジフェニルホスフィニルオキシ組成物の実施態様は、式１中のＡが式R³-O-CO-の基（ここでR³はベンジルである）の場合に生じ、そしてR¹が水素原子の場合、特に最適である。式１の薬学的組成物の他の最適な群は、上記式中ｎが２の場合に存在し、そしてｍが１の場合、より最適である。これらの組成物を、本明細書において「オキソアゼピノキノリン」組成物と呼ぶ。オキソアゼピノキノリン組成物の例示的な群は、式１中のＢが水素原子の場合に生じ、Ａが式R³-O-CO-の基（ここでR³はベンジルである）の場合、より一層であり、そしてR¹が水素原子の場合、特に一層である。本発明の薬学的組成物は、経口的、非経口的、吸入スプレーにより、局所的、経直腸的、経鼻的、経頬的、経膣的、あるいは移植されたレザーバーを介して、投与され得る。経口および非経口投与が好ましい。本明細書中で使用される用語「非経口」は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、包膜内、病変内（intralesional）、および頭蓋内の注射あるいは注入技術を包含する。この薬学的組成物は、無菌の注射用調製物の形態、例えば、無菌の注射可能な水性または油性の懸濁液であり得る。この懸濁液は、当該分野で公知の技術に従って、適切な分散剤または湿潤剤（例えば、Tween 80のような）および懸濁剤を用いて処方され得る。無菌注射用製剤はまた、無毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の、無菌の注射可能な溶液または懸濁液、例えば、1,3-ブタンジオール溶液であり得る。受容可能なビヒクルおよび溶媒の中でも、使用され得るのは、マンニトール、水、リンゲル液、および等張性塩化ナトリウム溶液であり得る。さらに、無菌の不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として簡便に使用される。この目的のために、合成のモノ-またはジグリセリドを包含する任意の低刺激性の（bland）不揮発性油が使用され得る。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体のような脂肪油は注射剤の調製に有用であり、例えば、オリーブ油またはヒマシ油のような天然の薬学的に受容可能な油、特にそれらのポリオキシエチル化形態である。これらの油溶液または懸濁液は、Ph. Helvまたは同様のアルコールのような長鎖アルコール希釈剤または分散剤をもまた含み得る。本発明の薬学的組成物は、任意の経口的に受容可能な投薬形態（これにはカプセル、錠剤、ならびに水性懸濁液および溶液が包含されるがこれらに限定されない。）で経口投与され得る。経口用途の錠剤の場合、通常使用されるキャリアは、ラクトースおよびコーンスターチを包含する。ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤もまた典型的には添加される。カプセル形態での経口投与のために有用な希釈剤は、ラクトースおよび乾燥コーンスターチを包含する。水性懸濁液が経口投与される場合には、活性成分は乳化剤および懸濁剤と組み合わされる。所望であれば、特定の甘味剤および／または着香剤および／または着色剤が添加され得る。本発明の薬学的組成物はまた、経直腸投与のための座剤の形態で投与され得る。これらの組成物は、本発明の化合物を、室温で固体であるが直腸温度で液体であり、そのため直腸内で融解して活性成分を放出する適切な非刺激性の賦形剤と混合することによって調製され得る。そのような物質は、ココアバター、ミツロウ、およびポリエチレングリコールを包含するが、これらに限定されない。本発明の薬学的組成物の局所投与は、所望の処置が局所適用で容易に到達可能な領域または器官に関連する場合に特に有用である。皮膚への局所適用のためには、薬学的組成物は、キャリア中に懸濁するかまたは溶解した活性成分を含む適切な軟膏で処方されるべきである。本発明の化合物の局所投与のためのキャリアは、鉱油、液体石油、白色石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、および水を包含するが、これらに限定されない。あるいは、薬学的組成物は、キャリア中に懸濁するかまたは溶解した活性化合物を含む適切なローションまたはクリームで処方され得る。適切なキャリアは、鉱物油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール(ceteary l alcohol)、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水を包含するが、これらに限定されない。本発明の薬学的組成物はまた、直腸座剤処方物によって、あるいは適切な浣腸処方物として、下部腸管に局所適用され得る。局所経皮パッチもまた本発明に包含される。本発明の薬学的組成物は、経鼻エアロゾルまたは吸入によって投与され得る。そのような組成物は、薬剤処方の分野で周知の技術に従って調製され、そして生理食塩水中の溶液として、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティーを増強するための吸収促進剤、フッ化炭素、および／または当該分野で公知の他の可溶化剤または分散剤を用いて調製され得る。本発明の薬学的組成物は、哺乳類においてIL-1で媒介される疾患の処置のための従来の様式で使用され得る。そのような処置の方法、その投薬レベル、および必要条件は、当業者が、利用可能な方法および技術から選択し得る。例えば、本発明の薬学的組成物は、IL-1媒介疾患に罹患した患者に、薬学的に受容可能な様式かつその疾患の重篤度を軽減するに有効な量で投与され得る。さらに、本発明の化合物は、従来の抗炎症剤、あるいはマトリックスメタロプロテアーゼインヒビター、リポキシゲナーゼインヒビター、およびIL-1β以外のサイトカインのアンタゴニストのいずれかと組み合わされて使用され得る。本発明の化合物はまた、炎症のようなIL-1媒介疾患の症候を防止または治療する（combat）ために、免疫調節剤（例えば、ブロピリミン、抗ヒトαインターフェロン抗体、IL-2、GM-CSF、メチオニンエンケファリン、インターフェロンα、ジエチルジチオカルバメート、腫瘍壊死因子、ナルトレキソン、およびrEPO）またはプロスタグランジンと組み合わされて投与され得る。本発明の化合物を他の薬剤との組み合わせの療法において投与する場合、それらは、順次または同時に患者に投与され得る。あるいは、本発明による薬学的組成物は、式１の化合物と他の治療剤または予防剤との組み合わせから構成され得る。本発明の薬学的組成物によって処置または防止され得る疾患状態は炎症性疾患、自己免疫疾患、および神経変性疾患、ならびに心臓に対する虚血性傷害（例えば、心筋梗塞）、脳に対する傷害（例えば、卒中）、および腎臓に対する傷害（例えば、虚血性腎疾患）のような虚血性傷害に関連する望まれないアポトーシスの阻害を包含するが、これらに限定されない。有効量の上記薬学的組成物を,このような処置を必要とする（すなわち、炎症性疾患、自己免疫疾患、および神経変性疾患に罹患した）哺乳動物（本明細書においてはまた患者とも呼ぶ）に投与する方法は、本発明のさらなる局面である。本発明のさらなる局面は、虚血性傷害に関連する疾患に罹患した患者に対する虚血性傷害の防止方法であり、これは上記の薬学的組成物の有効量をそのような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する。また、炎症性疾患、自己免疫疾患、神経変性性疾患の処置のための方法、および虚血性傷害の防止のための方法に関する各々の方法は、上述の薬学的組成物の任意の最適な群および実施態様の使用を包含する。処置または防止され得る炎症性疾患は、例えば、敗血性ショック、敗血症、および成人呼吸困難症候群を包含する。標的とされる自己免疫疾患は、例えば、リウマチ、関節炎、全身性エリテマトーデス、硬皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、インスリン依存性真性糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、慢性活動性肝炎、重傷筋無力症および多発性硬化症を包含する。標的とする神経変性疾患は、例えば、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、および原発性側索硬化症（primary la teral sclerosis）を包含する。本発明の薬学的組成物はまた、創傷の治癒を促進するために使用され得る。有害な、それゆえ望まれないアポトーシスに関連する、標的とする疾患、換言すれば虚血性傷害に関連する疾患は、心筋梗塞、卒中、および虚血性腎疾患を包含する。本発明の薬学的組成物はまた、感染性疾患、特にウイルス感染に関連する疾患の処置のためにも使用され得る。用語「有効量」は、上記状態の処置において使用するための、１日当たり体重１キログラム当たり、約0.05mgから約140mgのオーダーの投薬レベルをいう（１日当たり患者１人当たり約2.5mgから約７g）。例えば、炎症は、１日当たり体重１キログラム当たり約0.01〜50mg（１日当たり患者１人当たり約0.5mgから約3.5 g）の化合物の投与によって、有効に処置され得る。キャリア物質と組み合わされて単回投薬形態を生成する式１の化合物の量は、処置される宿主および特定の投与モードに応じて変化する。例えば、ヒトに経口投与するための処方物は、適切かつ簡便な量のキャリア物質（これは組成物全体の約５％から約95％まで変化し得る）と配合された、0.5mg〜５ｇの式１の化合物を含み得る。投薬単位形態は、通常、約１mgから約500mgの間の式１の活性化合物を含む。しかし、任意の特定の患者のための特定の「有効量」は、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食餌、投与の時間、投与経路、排泄速度、薬物の組み合わせ、および治療を受ける特定の疾患の重篤度を包含する種々の因子に依存することが、理解される。本発明は、本明細書中に開示される化合物をIL-1媒介疾患の防止および処置のために使用するすることに焦点を当てているが、本発明の化合物はまた、他のシステインプロテアーゼのための阻害剤としても使用され得る。本発明の化合物はまた、システインプロテアーゼのICE/ced-3ファミリーあるいは他のシステインプロテアーゼに効果的に結合する市販試薬として有用である。市販試薬として、本発明の化合物およびその誘導体は、標的ペプチドのタンパク質分解をブロックするために使用され得るか、あるいは誘導体化されて、アフィニティークロマトグラフィー用途のための固定基質として、安定な樹脂に結合され得る。市販のシステインプロテアーゼインヒビターを特徴づける、これらの、および他の使用は、当業者には明白である。本発明をより完全に理解するために、以下の実施例を示す。これらの実施例は例示の目的のみのためであり、そしていかなる仕方でも本発明の範囲の限定と解釈されるべきではない。下記の実施例において、300MHzでのプロトンNMRスペクトルを得た；化学シフトを内部のテトラメチルシランから低磁場で示す。調製１ (2S-cis)-5-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オキソアゼピノ［3,2,1-hi]インドール-2-カルボン酸エチルエステルの調製塩化メチレン（4ml）中の(2S-cis)-5-アミノ-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オキソアゼピノ［3,2,1-hi］インドール-2-カルボン酸エチルエステル（0.437g、1 .73mmol、これはTetrahedron Letters 36，1593-1596頁(1995)および米国特許第 5,504,080号（1996年４月２日）に記載されたように調製された）中にベンジルクロロホルメート（0.370ml、2.6mmol）およびトリエチルアミン（0.724ml、5.2 mmol）を、０℃で撹拌しながら添加し、そして得られた混合物をN₂下で45分間撹拌した。反応を水でクエンチし、酢酸エチルと５％の重硫酸カリウム水溶液との間で分配した。水層を、酢酸エチルで２回逆抽出し、次に合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、乾固するまでエバポレートした。酢酸エチル−ヘキサン（2:1）で溶出するシリカゲル（S/Pブランドシリカゲル 60Å，230-400メッシュ ASTM）上でのフラッシュクロマトグラフィーによる粗生成物の精製によって、粗生成物の0.558g（68%）を得た。酢酸エチル −ヘキサン（1:4）を用いた倍散により白色固体として表題化合物の0.480gが得られた；m.p.:139-140 ℃。TLC（酢酸エチル−ヘキサン、2:1）:R_f=0.6;¹H-NMR（300MHZ,CDCl₃）：δ7. 35-7.30(m,5H)、7.02-6.94(m,3H)、6.17(d,J=5.4Hz,1H)、4.15（q,J=7.1Hz,2H）、3.46（dd,J=11.0,16.7Hz,1H）、3.29（m,1H）、3.10（d,J=116.5,2H）、2.35 （m,1H）、2.16（m,1H）、1.23（t,J=7.2Hz,3H）。調製２ (2S-cis)-5-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オキソアゼピノ［3,2,1-hi］インドール-2-カルボン酸の調製 1,4-ジオキサン（7.5mL）および水（2.5ml）中の(2S-cis)-5-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オキソアゼピノ［3,2,1-hi］インドール-2-カルボン酸のエチルエステル（0.428g,1.05mmol）に、１M水酸化リチウム（1.6ml,1.6mmol）水溶液を加え、得られた混合物をN₂下の室温で30分間撹拌した。反応混合物を、５％の重硫酸カリウム、塩化ナトリウム水溶液でpH3 に酸性化した。水層を、酢酸エチルで２回逆抽出し、次に、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾固するまでエバポレートし、明るい白色固体として、表題化合物の0.395g（99％）を得た;m.p.:188-189℃。TLC（塩化メチレン−メタノール−酢酸，9:1:1）:R_f=0.55;¹H-NMR（300MHz,CDCl₃）δ7.34-7.26（m,5H）、7.07-6.97（m,3H）、6.08（d,J=5.7,1H）、5.25（dd,J=3.2,9.8Hz,1H）、5.10 （s,2H）、4.30（m,1H）、3.36（m,1H）、3.26（m,2H）、3,06（d,J=12.0Hz,1H ）、2.36（m,1H）、2.09（m,1H）。調製３ (3R,S-cis)-6-ベンジルオキシカルボニルアミノ-5-オキソ-2.3,4,5,6.7,8-ヘキサヒドロ-1H-アゼピノ［3,2,1-hi］キノリン-3-カルボン酸メチルエステルの調製塩化メチレン（6ml）中の(3R,S-cis)-6-アミノ-5-オキソ-2,3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-アゼピノ［3,2,1-hi］キノリン-3-カルボン酸のメチルエステル（0 .570g,2.1mmol，これはTetrahedron Letters 36，1593-1596頁(1995）および米国特許第5,504,080号（1996年４月２日）に記載されたように調製された）に、ベンジルクロロホルメート（0.6ml、4.2mmol)およびトリエチルアミン（1.2ml、 8.4mmol）を０℃で撹拌しながら添加し、そして得られた混合物を30分間N₂下で撹拌した。反応を水でクエンチし、酢酸エチルと５％の重硫酸カリウム水溶液との間で分配した。水層を、酢酸エチルで２回逆抽出し、次に合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウムで）、乾固するまでエバポレートした。酢酸エチル−ヘキサン（2:1）で溶出するシリカゲル（S/Pブランドシリカゲル 60Å，230-400 メッシュ ASTM）上でのフラッシュクロマトグラフィーによる粗生成物の精製によって、白色発泡体として0.643g（76%）の表題化合物が得られた。TLC（塩化メチレン−メタノール、95:5）:R_f=0.8。1¹H- NMR（300MHz,CDl₃)：δ7.36-7.25（m,5H）、7.13-7.02（m,3H）、5.67（d,J=7.8 Hz,1H）、5.02（t,J=9.15,18.3Hz,2H）、4.34（m,1H）、3.70（s,3H）、3.16（m ,1H）、2.69-2. 56（m,5H）、2.06（m,1H）、質量スペクトル：m/z 408（M+H）。調製４ (3R,S-cis)-6-ベンジルオキシカルボニルアミノ-5-オキソ-2,3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-アゼピノ［3,2,1-hi］キノリン-3-カルボン酸の調製 1,4-ジオキサン（10.5mL）および水（3.5ml）中の(3R,S-cis)-6-ベンジルオキシカルボニルアミノ-5-オキソ-2,3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-アゼピノ［3,2, 1-hi］キノリン-3-カルボン酸のメチルエステル（0.622g,1.53mmol）に、1M水酸化リチウム（2.3ml,2.3mmol）水溶液を添加し、そして得られた混合物を、N₂下の室温で１時間撹拌した。反応混合物を５％の重硫酸カリウム水溶液で約pH2まで酸性化し、次に酢酸エチルと飽和塩化ナトリウムとの間で分配した。水層を酢酸エチルで２回逆抽出し、合わせた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、エバポレートして表題化合物の0.670gを得た。TLC（塩化メチレン−メタノール−酢酸、32:1:1）R_f=0.35。¹H-NMR（300MHz,CDCl₃）δ 7.38-7.28（m,5H）、7.13-7.04 （m,3H）、5.72（d,J=8.1Hz,1H）、5.03（s,2H）、4.35（m,1H）、3.77-3.67（m ,5H）、3.10（m,1H）、2.72-2.52（m,5H）、2.07（m,1H）、1.70（m,1H）。調製５ N-(ベンジルカルボニル)-L-(N'-メチル-N'-メトキシ)アスパルタミドβ-(tert- ブチルエステル)の調製 CH₂Cl₂(150ml)中のN-(ベンジルオキシカルボニル)-Lアスパラギン酸β-(tert- ブチルエステル)（14.65g,45.3mmol,Bachem）の溶液に1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（7.29g,47.6mmol,Aldrich）をN₂雰囲気下の０℃（氷浴）で添加し、次いで1-エチル-3-(3',3'-ジメチル-1'-アミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（9.55g,49.8mmol,Sigma）を添加した。０℃で15分間撹拌した後、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（5.10g,52.3mmol,Aldrich）およびN-メチルモルホリン（5.8ml,53mmol,Aldrich）を添加した。混合物を、３時間にわたって室温まで温め、次いで室温で16時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮し、そして残渣を酢酸エチル−５％ KHSO₄（各200ml）間で分配した。有機層を、５％ KHSO₄、飽和重炭酸ナトリウム、そして飽和塩化ナトリウム溶液で順に洗浄した；無水硫酸ナトリウムで乾燥し、オイルになるまでエバポレートした。オイルをヘキサンから結晶化し、綿毛状の白色結晶性固体として表題の生成物を得た（16.10g,収率9 7％）。TLC（酢酸エチル）、単一スポット（UVおよびPMA）：R_f=0.37。上記と同様の手順で、29.3gのN-(ベンジルカルボニル)-L-アスパラギン酸β-( tert-ブチルエステル)（２倍にスケールアップ）で開始して、表題の生成物31.1 8g（収率94％）を得た。調製６ N-（ベンジルオキシカルボニル）-L-アスパラアスパラギン酸セミカルバゾンβ- (tert-ブチル)エステルの調製無水エーテル（400mL）中のN-（ベンジルオキシカルボニル）-L-（N'-メチル- N'-メトキシ）アスパルタミドβ-(tert-ブチルエステル)（15.50g,42.3mmol）に、1.0M LiAlH₄エーテル溶液（22.0mL,22.0mmol,Aldrich）をN₂雰囲気下の０℃（氷浴）で、反応溶液温度を０〜５℃の間で保つような速度で滴下した（添加時間 15〜20分）。水素化アルミニウムリチウム試薬の添加が終了した後、混合物を１時間、０〜５℃で撹拌し、次に0.3N KHSO₄溶液（100ml）を滴下してクエンチした。得られた混合物を、固体を溶解するために十分な５％ KHSO₄溶液（75mL）を添加して、分液漏斗に移した。有機層を分離し、合わせた水層をエーテル（100m l）で逆抽出した。合わせたエーテル抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして最少限の加熱で減圧下で濃縮した。TLC（酢酸エチル）：縞状スポット（UVおよびPMA）R_f=0.48。TLC（メタノール／塩化メチレン、1:9）主要なスポット（UVおよびPMA）：R_f=0.75。粗アルデヒドを直ぐにエタノール水溶液（45ml水/105mlアルコール）中に取り、氷浴中に配置し、酢酸ナトリウム（3.82g,46.6mmol）およびセミカルバジド塩酸塩（5.20g,46.6mmol,Aldrich）で処理した。混合物をN₂雰囲気下の０℃（氷浴）で３時間撹拌し、室温まで加温し、そして一晩（16時間）撹拌した。真空下で大半のエタノールを除去し、そして残渣を酢酸エチルと水（各々100mL）との間で分配した。有機層を、５％ KHSO₄溶液、飽和重炭酸ナトリウム、および飽和塩化ナトリウムで連続して洗浄し；無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾固するまでエバポレートした。この反応からの粗製生成物を、15.40g および4.625gのN-(ベンジルオキシカルボニル)-L-(N'-メチル-N'-メトキシ)アスパルタミドβ-(tert-ブチルエステル)で開始した２回の同様な手順から生成物（合計：35.525g,97mmol）と合わせ、これらの合わせた生成物をアセトン／塩化メチレン（3:7）、次にメタノール−アセトン−塩化メチレン（0.5:3:7）を用いて溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、無色の発泡体として純粋な表題生成物（27.73g,78.5％）を得た。TLC（MeOH-CH₂Cl₂, 1:9）：単一スポット（UVおよびPMA）、R_f=0.51。調製７ L-アスパラギン酸セミカルパゾンβ−（tert-ブチル）エステルのp-硫酸トルエン塩の調製無水エタノール（250ml）中のN-（ベンジルオキシカルボニル）-L-アスパラギン酸セミカルバゾンβ-(tert-ブチル)エステル（13.84g,38.0mmol）の溶液に10 ％Pd/C（1.50g,,Aldrich）を添加し、得られた混合物をTLC（メタノール／塩化メチレン,1:9）が、出発物質の完全な消費を示すまで、H₂（バルーン）雰囲気下で撹拌した（60分）。注意：生成物は過度に還元され得るので、この反応を綿密に追跡する（follow）ことが重要である。混合物ををCeliteを通してろ過し、オイルになるまでエバポレートした。オイルを、塩化メチレン（２×75mL）、次に塩化メチレン／トルエン（1:1,75mL）でチェイスし、白色結晶性固体として粗アミンを得た。TLC（EtOAc-ピリジン-AcOH-H₂O ;60:20:5:10）単一スポット（UVおよびPMA）、R_f=0.24。注意：このTLC系において、いかなる過度の還元生成物もが所望の生成物の直下に現れる、R_f=0.18（PMA のみ）。粗製アミンをCH₃CN（60mL）中に取り、アセトニトリル（60mL）中でp-トルエンスルホン酸一水和物（7.22g,38.0mmol）の溶液で処理した。結晶性沈殿物を集め、アセトニトリルおよびエーテルで洗浄し、風乾し、白色結晶性固体として表題化合物（13.95g,収率９２％）を得た。この物質の光学純度を対応するMosherアミドへの変換［室温30分間、CH₂Cl₂中で1.05等量の塩化(R)-(-)-α-メトキシ-α-(トリフルオロメチル)フェニルアセチル、2.1等量のi-Pr₂NEt］により調べた。そのジアステレオマーに対応するシグナルは7.07ppmであるが、所望の生成物は7.13ppmに二重線（1H,d,J=2.4Hz,CH= N）を有する。上記の手順から得られた表題化合物の光学純度は、代表的には95: 5を超えている。調製８ ICE/ced-3プロテアーゼファミリーの活性の阻害についてのアッセイＡ．IC₅₀値の測定組換えICEおよびCPP32酵素を利用する式１の化合物の活性を検出する蛍光酵素アッセイを、各々Thornberryら、（Nature，356:768:774(1992)）およびNichols onら、（Nature，376:37-43(1995)）（参考として本明細書中に援用されている）に基本的に従い96ウェルマイクロタイタープレート中で実施した。基質は、IC Eアッセイに対してはアセチルTyr-Val-Ala-Asp-アミノ-4-メチルクマリン（AMC ）であり、そしてCPP32、Mch2、Mch3、およびMch5アッセイに対してはアセチル- Asp-Glu-Val-Asp-アミノ-4-メチルクマリンである。酵素反応を、2mM DTTを含む ICE緩衝液（25mM HEPES、1mM EDTA、0.1％CHAPS、10％スクロース、pH7.5）中において、室温で二連で行った。アッセイを以下の成分を混合することによって実施した： 8.0（ICE、Mch2、Mch3、CPP32）または20(Mch5)mMDTTのいずれかを含むICE 緩衝液中の、ICE、Mch2、Mch5、CPP32（各濃度、18.8、38、8.1および0.153nM）またはMch3（１単位）酵素（50μL）；式１の化合物またはICE緩衝液（コントロール）（50μL）；および20μMの基質（100μL）。酵素およびアッセイされる式１の化合物を、反応を開始する基質の添加より前に室温で30分間、マイクロタイタープレートウェル中でプレインキュベートした。蛍光性のAMC生成物形成を、360nmの励起波長を使用する460nmでの蛍光発光を測定することによって室温で１時間モニターした。２連（コントロール）のウェルにおける蛍光変化を平均し、そして平均値を、50％阻害を生じるインヒビター濃度（IC₅₀）を決定するためにインヒビター濃度の関数としてプロットした。このアッセイの結果を以下の表１に記載する。このアッセイについての参照化合物は、Cbz-ValAlaAsp-Hであり、そしてその値を表１に「参照」として示す。Ｂ.解離定数K_iおよび非可逆的インヒビターについての不可逆的な速度定数K₃の決定競合的な不可逆的インヒビターを用いるICE/ced-3ファミリープロテアーゼ酵素の不可逆的阻害について；以下の式によって示されるモデルを使用する：時間ｔでの生成物形成を以下のように表現し得る：ここで、E、I，EIおよびE-Iは各々、活性な酵素、インヒビター、非共有結合性酵素−インヒビター複合体および共有結合性酵素−インヒビター付加体を示す。 K_i値は、可逆的結合段階の全体の解離定数であり、K₃は、不可逆的な速度定数である。［Ｓ］およびK_S値は各々、基質濃度および酵素に結合した基質の解離定数である。［Ｅ］^Tは、総酵素濃度である。上記の等式を、ICE/ced-3ファミリープロテアーゼに結合した特定のインヒビターのK_iおよびK₃を決定するために使用する。従って連続的アッセイを、種々の濃度のインヒビターおよび基質で60分間行った。このアッセイは、基質−インヒビター混合物に添加することによって反応が開始されることを除いて、表１におけるデータを得るための上記のアッセイと本質的に同一に組み立てられた。K_iおよびK₃の値を、等式Ｉに従う時間の関数として生成物AMC形成をシミュレートすることによって得た。この第２のアッセイの結果を、以下の表２に記載する。このアッセイについての参照化合物は、Cbz-ValAlaAsp-CH₂Fであり、そしてその値を表２に「参照」として示す。実施例１ (2S-cis)-[5-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1.2,4,5,6.7-ヘキサヒドロ-4-オキソアゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボニル)アミノ]-4-オキソ-ブタン酸t ert-ブチルエステルセミカルバゾン (2S-cis)-[5-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4- オキソアゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボン酸(0.375ｇ、0.989mmol)の塩化メチレン(７mL)溶液に、窒素下にて０℃で撹拌しつつ、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.182ｇ、1.19mmol)および1-エチル-3-(3',3'-ジメチル-1'- アミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.284ｇ、1.48mmol)を添加した。15分後、L-アスパラギン酸セミカルバゾンβ(tert-ブチル)エステルのp-トルエンスルホン酸塩(0.386ｇ、0.989mmol)およびN-メチルモルホリン(0.163mL、1.48mmol) を添加し、得られた反応混合物を１時間以内に室温にした。一晩撹拌した後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして５％重硫酸カリウムおよび飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして乾固するまでエバポレートした。この粗生成物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(S/Pブランドのシリカゲル60Å、230〜400メッシュ ASTM；２％メタノール−塩化メチレンで溶出する)により精製して、白色の発泡体として、表題化合物0.463ｇ(79％)を得た。 TLC(塩化メチレン−メタノール，9:1):R_f=0.5．¹H-NMR（300MHz，CDCl₃)：δ_8. 42(s,1H)，7.82(d，J=8.1 Hz，1H)，7.32(m，5H)，7.07(m，3H)，5.94(d，J=6.3 Hz，1H)，5.26(d，J=9 Hz，1H)，5.10(s，2H)，4.82(m，1H)，4.35(m，1H)，3. 56(d，J=18 Hz，1H)，3.27(m，2H)，3.07(m，1H)，2.64(dd，J=4.7，15.8 Hz，1 H)，2.44(dd，J=6.6，15.9 Hz，2H)，2.22(m，1H)，1.30(s，9H)．マススペクトル：m/z 593(M+H)．実施例２ (2-cis)-[5-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オキソアゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボニル)-アミノ]-4-オキソ-ブタン酸セミカルバゾン (2S-cis)-[5-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4- オキソアゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボニル)アミノ]-4-オキソ-ブタン酸tert-ブチルエステルセミカルバゾン(0.214ｇ、0.362mmol)の塩化メチレン(1. 5mL)溶液に、アニソール(0.5mL、4.34mmol)を添加し、続いて、トリフルオロ酢酸(0.75mL)を添加した。窒素下にて、室温で２時間撹拌した後、この反応混合物を塩化メチレンで希釈し、エバポレートし、次いで、塩化メチレンで２回チェイスして(chase)、表題化合物(0.195ｇ)を得た。 TLC(塩化メチレン-メタノール，95:5)，R_f=0.2．¹H-NMR（300 MHz，CDCl₃）δ 9 .77(bs，1H)，8.32(d，J=12 Hz，1H)，8.12(d，J=7.8 Hz，1H)，7.31-7.27（m， 5H）7.13-7.04(m，3H)，6.64（m，1H）5.32(d，J=9.9 Hz，1H)．5.12(s，2H)，4 .86(m，1H)，4.41(m，1H)，3.56(d，J=15 Hz，1H)，3.25(m，2H)，3.10(m，2H) ，2.64(m，2H)，2.28(m，2H)．実施例３ (2S-cis)-[5-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オキソアゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボニル)-アミノ]-4-オキソ-ブタン酸 (2-cis)-[5-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4- オキソアゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボニル)アミノ]-4-オキソ-ブタン酸セミカルバゾン(0.195ｇ、0.36mmol)を、メタノール−酢酸−37％ホルムアルデヒドの３：１：１溶液(２mL)で処理し、得られた混合物を、窒素下にて、1.5 時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、エバポレートによりメタノールを除去し、次いで、残留している混合物を凍結乾燥した。この粗生成物を、逆相ゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(MCIゲル、CHP- 20P、75〜150ミクロン；10％〜80％メタノール−水グラジエントで溶出する)により精製して、凍結乾燥後、白色の固体として、表題化合物0.073ｇ(42％)を得た。m.p．101〜104℃。 TLC(塩化メチレン-メタノール-酢酸，97:2.5:0.5)R_f=0.45．¹H-NMR（300 MHz，C DCl₃）δ_7.45(m，1H)，7.30(s，5H)，7.07(d，J=3.3 Hz，1H)，7.00(d，J=4.8 Hz，2H)，6.12(m，1H)，5.17(d，J=9.6 Hz，1H)，5.07(s，2H)，4.49(m，1H)，4 .28(m，1H)，3.46(d，J=9.9 Hz，1H)，3.30-3.12(m，2H)，3.04-2.99(m，1H)，2 .83-2.76(m，1H)，2.46-2.33(m，2H)，2.03(bs，1H)．マススペクトル：m/z 480 (M+H)．実施例４ (2S-cis)-[5-アミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オキソアゼピノ[3,2,1-hi] インドール-2-カルボニル)-アミノ]-4-オキソ-ブタン酸tert-ブチルエステルセミカルバゾン炭素上10％パラジウム(0.180g)を、(2S-cis)-[5-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オキソアゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボニル)アミノ]-4-オキソ-ブタン酸tert-ブチルエステルセミカルバゾン(0.308ｇ、0.520mmol)のメタノール(27mL)溶液に添加し、得られた混合物を、水素バルーン(１気圧、室温)を用いて、18時間水素化した。この混合物をセライトを通して濾過し、乾固するまでエバポレートし、次いで、トルエンで２回チェイスして、オフホワイトの固体(0.215ｇ)として、表題化合物を得た。 TLC(塩化メチレン-メタノール，9:1)R_f=0.15．¹H-NMR（300MHz，CDCl₃）δ 8.53 (s，1H)，7.89(d，J=7.6 Hz，1H)，7.13(m，3H)，5.21(dd．J=2.3，10.14 Hz，1 H)，4.82(m，1H)，3.52(m，1H)，3.24(dd，J=10.3，16.3 Hz，1H)，3.03(m，2H) ，2.62 & 2.42(AB，dd，J=4.2，7.1，15.7 Hz，2H)，2.19(m，1H)，1.32(s，9H) ．実施例５ (2S-cis)-[5-(N-アセチル-(S)-アスパルチル-β-tert-ブチルエステル)アミノ-1 ,2,3,4,5.6,7-ヘキサヒドロ-4-オキソアゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボニル)-アミノ]-4-オキソ-ブタン酸tert-ブチルエステルセミカルバゾン N-アセチルアスパラギン酸のβ-tert-ブチルエステル(0.120ｇ、0.517mmol)の塩化メチレン(1.5mL)溶液に、窒素下にて０℃で撹拌しつつ、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.086ｇ、0.564mmol)および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.135ｇ、0.705mmol)を添加した。15分後、 (2S-cis)-[5-アミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オキソアゼピノ[3,2,1-hi] インドール-2-カルボニル)-アミノ]-4-オキソ-ブタン酸tert-ブチルエステルセミカルバゾン(0.213ｇ、0.47mmol)の塩化メチレン(２mL)溶液を添加し、この反応物を１時間にわたって室温にした。一晩撹拌した後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして５％重硫酸カリウムおよび飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、そして乾固するまで蒸発させた。この粗生成物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(S/Pブランドのシリカゲル60Å、230〜400メッシュ ASTM；５％に次いで10％メタノール−塩化メチレンで溶出する)により精製して、白色の固体として、表題化合物0.126ｇ(41％)を得た。 TLC(塩化メチレン-メタノール，9:1)R_f=0.4．¹H-NMR（300 MHz，CDCl₃）δ 9.63 (s，1H)，8.32(d，J=7.8 Hz，1H)，7.82(d，J=.6.6 Hz，1H)，7.53(d，J=4.8 Hz ，1H)，7.09(m，1H)，7.00(m，2H)，5.18(d，J= 8.1 Hz，1H)，4.86(m，1H)，4. 39(m，1H)，3.01(m，1H)，2.92（dd，J= 4.2，14.7 Hz，1H）2.68(d，J=12.3 Hz ，1H)，2.52(m，2H)，2.51(m，2H)，2.03(s，3H)，1.39(s，9H)，1.24(s，9H)．実施例６ (2S-cis)-[5-(N-アセチル-(S)-アスパルチル)アミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オキソアゼピノ[3.2.1-hi]インドール-2-カルボニル)-アミノ]-4-オキソ- ブタン酸セミカルバゾン (2S-cis)-[5-(N-アセチル-(S)-アスパルチル-β-tert-ブチルエステル)アミノ -1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オキソアゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボニル)アミノ]-4-オキソ-ブタン酸tert-ブチルエステルセミカルバゾン(0.117 ｇ、0.178mmol)の塩化メチレン(１mL)溶液に、アニソール(0.5mL)を添加し、続いて、トリフルオロ酢酸(１mL)を添加した。窒素下にて、室温で２時間撹拌した後、この反応混合物を塩化メチレンで希釈し、エバポレートし、次いで、塩化メチレンで２回チェイスして、表題化合物(0.099 ｇ)を得た。 TLC(塩化メチレン-メタノール-酢酸，13:6:1)R_f=0.2．マススペクトル：m/z 560 (M+H)．実施例７ (2S-cis)-[5-(N-アセチル-(S)-アスパルチル)アミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オキソアゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボニル)-アミノ]-4-オキソ- ブタン酸 (2S-cis)-[5-(N-アセチル-(S)-アスパルチル)アミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オキソアゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボニル)アミノ]-4-オキソ- ブタン酸セミカルバゾン(0.097ｇ、0.177mmol)を、メタノール−酢酸−37％ホルムアルデヒドの３：１：１溶液(２mL)で処理し、得られた混合物を、窒素下にて、1.5時間撹拌した。次いで、この反応混合物を水で希釈し、エバポレートによりメタノールを除去し、次いで、残留している混合物を凍結乾燥した。この粗生成物を、逆相ゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(MCIゲル、CHP-20P、75 〜150ミクロン；10％〜80％メタノール−水グラジエントで溶出する)により精製して、凍結乾燥後、白色の固体として、表題化合物0.050ｇ(56％)を得た。m.p．160〜175℃（分解）。 TLC(塩化メチレン-メタノール-酢酸，13:6:1)R_f=0.3．マススペクトル：m/z 503 (M+H)．実施例８ (2S-cis)-[5-スクシニルアミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オキソアゼピノ [3,2.1-hi]インドール-2-カルボニル)-アミノ]-4-オキソ-ブタン酸tert-ブチルエステルセミカルバゾン (2S-cis)-[5-アミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オキソアゼピノ[3,2,1-h i]インドール-2-カルボニル)-アミノ]-4-オキソ-ブタン酸tert-ブチルエステルセミカルバゾン(0.197ｇ、0.435mmol)の塩化メチレン(６mL)溶液に、窒素下にて０℃で撹拌しつつ、無水コハク酸(0.057ｇ、0.566mmol)を添加し、続いて、ピリジン(0.052mL、0.653mmol)を添加した。窒素下にて、室温で３時間撹拌した後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして５％重硫酸カリウムおよび飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、そして乾固するまでエバポレートした。この粗生成物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(S/Pブランドのシリカゲル60Å、230〜400メッシュ ASTM；10％メタノール−塩化メチレンに次いで、80：19：１塩化メチレン−メタノール−酢酸で溶出する)により精製して、白色の固体として、表題化合物0.216ｇ(88％)を得た。 TLC(塩化メチレンメタノール-酢酸，8:1:1)R_f=0.5．マススペクトル：m/z 557(M -H)．実施例９ (2S-cis)-[5-スクシニルアミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オキソアゼピノ [3.2,1-hi]インドール-2-カルボニル)-アミノ]-4-オキソ-ブタン酸セミカルバゾン (2S-cis)-[5-スクシニルアミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オキソアゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボニル)アミノ]-4-オキソ-ブタン酸tert-ブチルエステルセミカルバゾン(0.191ｇ、0.342mmol)の塩化メチレン(１mL)溶液に、アニソール(0.5mL)を添加し、続いて、トリフルオロ酢酸(１mL)を添加した。窒素下にて、室温で２時間撹拌した後、この反応混合物を塩化メチレンで希釈し、エバポレートし、次いで、塩化メチレンで２回チェイスして、表題化合物(0.210ｇ )を得た。 TLC(塩化メチレン-メタノール-酢酸，8:1:1)R_f=0.4．マススペクトル：m/z 503( M+H)．実施例10 (2S-cis)-[5-スクシニルアミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オキソアゼピノ [3,2.1-hi]インドール-2-カルボニル)-アミノ]-4-オキソ-ブタン酸 (2S-cis)-[5-スクシニルアミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オキソアゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボニル)アミノ]-4-オキソ-ブタン酸セミカルバゾン(0.208ｇ、約0.342mmol)を、メタノール−酢酸−37％ホルムアルデヒドの３：１：１溶液(３mL)で処理し、得られた混合物を、窒素下にて、1.5時間撹拌した。次いで、この反応混合物を水で希釈し、エバポレートによりメタノールを除去し、次いで、残留している混合物を凍結乾燥した。この粗生成物を、逆相ゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(MCIゲル、CHP-20P、75〜150ミクロン；10 ％〜80％メタノール−水グラジエントで溶出する)により精製して、凍結乾燥後、白色の固体として、表題化合物0.064ｇ(42％)を得た。m.p.145〜160℃（分解）。 TLC(塩化メチレン-メタノール-酢酸，8:1:1)R_f=0.45．マススペクトル：m/z 446 (M+H)．実施例11 (2S-cis)-[5-(N-ベンジルオキシカルボニル-(S)-アスパルチル-β-tert-ブチルエステル)アミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オキソアゼピノ[3,2.1-hi]インドール-2-カルボニル)-アミノ]-4-オキソ-ブタン酸tert-ブチルエステルセミカルバゾン N-ベンジルオキシカルボニル-(S)-アスパルチル-β-tert-ブチルエステル(0.1 69ｇ、0.521mmol)の塩化メチレン(1.5mL)溶液に、窒素下にて０℃で撹拌しつつ、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.087ｇ、0.569mmol)および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.136ｇ、0.711 mmol) を添加した。15分後、(2S-cis)-[5-アミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オキソアゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボニル)-アミノ]-4-オキソ-ブタン酸te rt-ブチルエステルセミカルバゾン(0.217ｇ、0.474mmol)の塩化メチレン(２mL) 溶液を添加し、この反応物を１時間以内に室温にした。一晩撹拌した後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして５％重硫酸カリウムおよび飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、そして乾固するまでエバポレートした。この粗生成物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(S/Pブランドのシリカゲル60Å、230〜400メッシュ ASTM；２％に次いで５％メタノール−塩化メチレンで溶出する)により精製して、オフホワイトの固体として、表題化合物0.244ｇ(67％)を得た。 TLC(塩化メチレン-メタノール，9:1)R_f=0.55．¹H-NMR（300 MHz，CDCl₃）δ9.13 (s，1H)，7.85(d，J=6 Hz，1H)，7.56(d，J=5.7 Hz，1H)7.23(m，5H)，7.08(m， 1H)，7.00(m．2H)，5.13（m，3H）4.77(m，1H)，4.62(m，1H)，4.43(m，1H)，3. 60(d，J=16 Hz，1H)，3.22(m，2H)，2.98(m，1H)，2.83(d，J=15.3 Hz，1H),2.6 5 & 2.36(AB，dd，J=4.2，7.7，16.9 Hz，2H)，2.42(m,1H)，2.10(m，1H)，1.35 (s，9H)，1.24(s，9H)．実施例12 (2S-cis)-[5-(N-ベンジルオキシカルボニル-(S)-アスパルチル)アミノ-1,2,3,4, 5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オキソアゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボニル)-アミノ]-4-オキソ-ブタン酸セミカルバゾン (2S-cis)-[5-(N-ベンジルオキシカルボニル-(S)-アスパルチル-β-tert-ブチルエステル)アミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オキソアゼピノ[3,2,1-hi] インドール-2-カルボニル)アミノ]-4-オキソ-ブタン酸tert-ブチルエステルセミカルバゾン(0.217ｇ、0.289mmol)の塩化メチレン(１mL)溶液に、アニソール(0.5 mL)を添加し、続いて、トリフルオロ酢酸(１mL)を添加した。窒素下にて、室温で３時間撹拌した後、この反応混合物を塩化メチレンで希釈し、エバポレートし、次いで、塩化メチレンで２回チェイスして、表題化合物(0.193ｇ)を得た。 TLC(塩化メチレン-メタノール，9:1)R_f=0.35．マススペクトル；m/z 652(M+H)．実施例13 (2S-cis)-[5-(N-ベンジルオキシカルボニル-(S)-アスパルチル)アミノ-1,2,3,4, 5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オキソアゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボニル)-アミノ]-4-オキソ-ブタン酸 (2S-cis)-[5-(N-ベンジルオキシカルボニル-(S)-アスパルチル)アミノ-1,2,3, 4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オキソアゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボニル) アミノ]-4-オキソ-ブタン酸セミカルバゾン(0.191ｇ、0.29mmol)を、メタノール −酢酸−37％ホルムアルデヒドの３：１：１溶液(２mL)で処理し、得られた混合物を、窒素下にて、２時間撹拌した。次いで、この反応混合物を水で希釈し、エバポレートによりメタノールを除去し、次いで、残留している混合物を凍結乾燥した。この粗生成物を、逆相ゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(MCIゲル、 CHP-20P、75〜150ミクロン;10％〜80％メタノール−水グラジエントで溶出する) により精製して、凍結乾燥後、白色の固体として、表題化合物0.111ｇ(64％)を得た。 m.p．140-144℃(分解)．TLC(塩化メチレン-メタノール，9:1)R_f=0.4．マススペクトル: m/z 593(M-H)．実施例14 (2S-cis)-[5-ジヒドロシンナミルアミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オキソアゼピノ[3,2.1-hi]インドール-2-カルボニル)-アミノ]-4-オキソ-ブタン酸tert -ブチルエステルセミカルバゾンジヒドロケイ皮酸(0.169ｇ、0.521 mmol)の塩化メチレン(1.5mL)溶液に、窒素下にて０℃で撹拌しつつ、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.088ｇ、0. 576mmol)および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩( 0.127ｇ、0.665mmol)を添加した。15分後、(2S-cis)-[5-アミノ-1,2,3,4,5,6,7- ヘキサヒドロ-4-オキソアゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボニル)-アミノ]- 4-オキソ-ブタン酸tert-ブチルエステルセミカルバゾン(0.203ｇ、0.443mmol)の塩化メチレン(２mL)溶液を添加し、この反応物を１時間以内に室温にした。一晩撹拌した後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして５％重硫酸カリウムおよび飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、そして乾固するまでエバポレートした。この粗生成物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(S/Pブランドのシリカゲル60Å、230〜400メッシュ AST M；２％に次いで５％メタノール−塩化メチレンで溶出する)により精製して、オフホワイトの固体として、表題化合物0.208ｇ(79％)を得た。 TLC(塩化メチレン-メタノール，9:1)R_f=0.7．¹H-NMR（300 MHz，CDCl₃）δ8.82( s，1H)，7.72(d，J=8.1 Hz，1H)，7.19(m，5H)，7.06(m，1H)，7.01(m，2H)，6. 76(d，J=6.3，1H)，5.23(d，J=8.4 Hz，1HO，4.84(m，1H)，4.50(m，1H)，3.48( m，1H)，3.26(m，2H)，3.05(m，1H)，2.94(m，2H)，2.53(m，4H)，2.28(m，1H) ，2.06(m，1H)，1.29(s，9H)．マススペクトル：m/z 591(M+H)．実施例15 (2S-cis)-[5-ジヒドロシンナミルアミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オキソアゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボニル)-アミノ]-4-オキソ-ブタン酸セミカルバゾン (2S-cis)-[5-ジヒドロシンナミルアミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オキソアゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボニル)アミノ]-4-オキソ-ブタン酸ter t-ブチルエステルセミカルバゾン(0.189ｇ、0.320mmol)の塩化メチレン(１mL)溶液に、アニソール(0.5mL)を添加し、続いて、トリフルオロ酢酸(１mL)を添加した。窒素下にて、室温で３時間撹拌した後、この反応混合物を塩化メチレンで希釈し、エバポレートし、次いで、塩化メチレンで２回チェイスして、表題化合物 (0.183ｇ)を得た。 TLC(塩化メチレン-メタノール，9:1)R_f=0.25．マススペクトル: m/z 535(M+H)．実施例16 (2S-cis)-[5-ジヒドロシンナミルアミノ-1,2,3.4,5.6,7-ヘキサヒドロ-4-オキソアゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボニル)-アミノ]-4-オキソ-ブタン酸 (2S-cis)-[5-ジヒドロシンナミルアミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オキソアゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボニル)アミノ]-4-オキソ-ブタン酸セミカルバゾン(0.181ｇ、約0.320mmol)を、メタノール−酢酸−37％ホルムアルデヒドの３：１：１溶液(２mL)で処理し、得られた混合物を、窒素下にて、４時間撹拌した。次いで、この反応混合物を水で希釈し、エバポレートによりメタノールを除去し、次いで、残留している混合物を凍結乾燥した。この粗生成物を、逆相ゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(MCIゲル、CHP-20P、75〜150ミクロン；10％〜80％メタノール−水グラジエントで溶出する)により精製して、凍結乾燥後、白色の固体として、表題化合物0.075ｇ(47％)を得た。 m.p．78-81℃．TLC(塩化メチレン-メタノール，9:1)R_f=0.45．¹H-NMR（300MHz， DMSO d6）δ 8.58(m，1H)，8.30(d，J=7.5 Hz，1H)，7.24(m，5H)，7.08(m，2H) ，6.99(m，1H)，5.04(d，J=9.3Hz，1H)，4.39(m，1H)，4.19(m，1H)，3.46(m，1 H)，3.05(m，2H)，2.93(d，J=16.8 Hz，2H)，2.83(m，2H)，2.00(d，J=5.1 Hz， 2H)．マススペクトル: m/z 478(M+H)．実施例17 (2S-cis)-[5-アセチルアミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オキソアゼピノ[3 ,2.1-hi]インドール-2-カルボニル)-アミノ]-4-オキソ-ブタン酸tert-ブチルエステルセミカルバゾン (2S-cis)-[5-アミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オキソアゼピノ[3,2,1-h i]インドール-2-カルボニル)-アミノ]-4-オキソ-ブタン酸tert-ブチルエステルセミカルバゾン(0.222ｇ、0.490mmol)のピリジン(３mL)溶液に、窒素下にて室温で、無水酢酸(0.07mL、0.735mmol)を添加した。一晩撹拌した後、この反応混合物を塩化メチレンで希釈し、そしてエバポレートして、発泡体を得た。これを酢酸エチル中に取り出し、そして５％重硫酸カリウムおよび飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、そして乾固するまでエバポレートして、オフホワイトの固体として、表題化合物0.130ｇ(53％)を得た。 TLC(塩化メチレン-メタノール，9:1)R_f=0.55．¹H- NMR（300 MHz，CDCl₃）δ 8. 75(s，1H)，7.75(d，J=8.4 Hz，1H)，7.08(m，1H)，7.01(m，2H)，6.87(d，J=6. 3 Hz，1H)，5.25(d，J=8.1 Hz，1H)，4.84(m，1H)，4.52(m，1H)，3.50(m，1H) ，3.28(m，2H)，3.02(m，1H)，2.55 & 2.46(AB，dd，J=4.2，7.1，15.7 Hz，2H) ，2.36(m，1H)，2.18(m，1H)，2.02(s，3H)，1.31(s，9H)．実施例18 (2S-cis)-[5-アセチルアミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オキソアゼピノ[3 ,2,1-hi]インドール-2-カルボニル)-アミノ]-4-オキソ-ブタン酸セミカルバゾン (2S-cis)-[5-アセチルアミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オキソアゼピノ [3,2,1-hi]インドール-2-カルボニル)アミノ]-4-オキソ-ブタン酸tert-ブチルエステルセミカルバゾン(0.112ｇ、0.224mmol)の塩化メチレン(１mL)溶液に、アニソール(0.5mL)を添加し、続いて、トリフルオロ酢酸(１mL)を添加した。窒素下にて、室温で2.5時間撹拌した後、この反応混合物を塩化メチレンで希釈し、エバポレートし、次いで、塩化メチレンで２回チェイスして、表題化合物(0.117g) を得た。 TLC(塩化メチレン-メタノール，9:1)R_f=0.15．マススペクトル: m/z 445(M+H)．実施例19 (2S-cis)-[5-アセチルアミノ-1,2.3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オキソアゼピノ[3 ,2,1-hi]インドール-2-カルボニル)-アミノ]-4-オキソ-ブタン (2S-cis)-[5-アセチルアミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オキソアゼピノ [3,2,1-hi]インドール-2-カルボニル)アミノ]-4-オキソ-ブタン酸セミカルバゾン(0.115ｇ、約0.224mmol)を、メタノール−酢酸−37％ホルムアルデヒドの３：１：１溶液(２mL)で処理し、得られた混合物を、窒素下にて、５時間撹拌した。次いで、この反応混合物を水で希釈し、エバポレートによりメタノールを除去し、次いで、残留している混合物を凍結乾燥した。この粗生成物を、逆相ゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(MCIゲル、CHP-20P、75〜150ミクロン；10％〜 80％メタノール−水グラジエントで溶出する)により精製して、凍結乾燥後、白色の固体として、表題化合物0.044ｇ(51％)を得た。m.p．210〜215℃（分解）。 TLC(塩化メチレン-メタノール-酢酸，44:5:1)R_f=0.45．マススペクトル: m/z 38 8(M+H)．実施例20 (2S-cis)-[5-(1-ナフトイル)アミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オキソアゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボニル)-アミノ]-4-オキソ-ブタン酸tert-ブチルエステルセミカルバゾン 1-ナフトエ酸(0.072ｇ、0.417mmol)の塩化メチレン(1.5mL)溶液に、窒素下にて０℃で撹拌しつつ、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.077ｇ、0.501m mol)および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.12 0ｇ、0.626mmol)を添加した。15分後、(2S-cis)-[5-アミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オキソアゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボニル)-アミノ]-4-オキソ-ブタン酸tert-ブチルエステルセミカルバゾン(0.189ｇ、0.147mmol)の塩化メチレン(２mL)溶液を添加し、この反応物を１時間以内に室温にした。全体で５時間撹拌した後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして５％重硫酸カリウムおよび飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム) 、そして乾固するまでエバポレートした。この粗生成物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(S/Pブランドのシリカゲル60Å、230〜400メッシュ ASTM；５％メタノール−塩化メチレンで溶出する)により精製して、オフホワイトの固体として、表題化合物0.168ｇ(66％)を得た。m.p．103〜105℃（分解）。 TLC(塩化メチレン-メタノール，9:1)R_f=0.6.マススペクトル：m/z 613(M+H)．¹H -NMR（300 MHz,CDCl₃）δ9.09(bs，1H)，8.38(d，J=8.4 Hz，1H)，7.82-7.93(m ，3H)，7.70(d，J=6.3 Hz，1H)，7.45-7.58(m，3H)，7.37(d，J=6.6Hz，1H)，7. 06-7.15(m，4H)，5.30(d，J=8.4 Hz，1H)，4.80-4.85(m，2H)，3.57(d，J=3.6 H z，1H)，3.30-3.45(m，2H)，3.16(m，1H)，2.59-2.65(m，2H)，2.27-2.49(m，2H )，1.29(s，9H)．実施例21 (2S-cis)-[5-(1-ナフトイル)アミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オキソアゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボニル)-アミノ]-4-オキソ-ブタン酸セミカルバゾン (2S-cis)-[5-(1-ナフトイル)アミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オキソアゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボニル)アミノ]-4-オキソ-ブタン酸tert-ブチルエステルセミカルバゾン(0.106ｇ、0.173mmol)の塩化メチレン(１mL)溶液に、アニソール(0.5mL)を添加し、続いて、トリフルオロ酢酸(１mL)を添加した。窒素下にて、室温で３時間撹拌した後、この反応混合物を塩化メチレンで希釈し、エバポレートし、次いで、塩化メチレンで２回チェイスして、表題化合物(0.110ｇ)を得た。 TLC(塩化メチレン-メタノール９：１) R_f=0.3 実施例22 (2S-cis)-[5-(1-ナフトイル)アミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オキソアゼピノ[3.2,1-hi]インドール-2-カルボニル)-アミノ]-4-オキソ-ブタン酸 (2S-cis)-[5-(1-ナフトイル)アミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オキソアゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボニル)アミノ]-4-オキソ-ブタン酸セミカルバゾン(0.110ｇ、約0.173mmol)を、メタノール−酢酸−37％ホルムアルデヒドの３：１：１溶液(３mL)で処理し、得られた混合物を、窒素下にて、５時間撹拌した。次いで、この反応混合物を水で希釈し、エバポレートによりメタノールを除去し、次いで、残留している混合物を凍結乾燥した。この粗生成物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(S/Pブランドのシリカゲル60Å、230 〜400メッシュ ASTM；５％〜20％メタノール−塩化メチレン勾配で溶出する)により精製して、白色の固体として、表題化合物0.076ｇ(86％)を得た。m.p．202 〜203℃（分解）。 TLC(塩化メチレン-メタノール-酢酸，20:1:1)R_f=0.3．マススペクトル: m/z 498 (M-H)．¹H-NMR（300MHz，CDCl₃）δ 9.38(bs，1H)，8.94(m，1H)，8.56(m，1H) ，8.36(m，1H)，7.94-8.02(m，2H)，7.68(d，J=6.9 Hz，1H)，7.51-7.59(m，3H) ，7.07-7.13(m，2H)，6.97(m，1H)，5.20(d，J=10.5，1Hz)，4.67(m，1H)，4.15 (m，1H)，3.49(m，1H)，2.95-3.23(m，2H)，2.53(m，1H)，2.22-2.34(m，2H)．実施例23 (2S-cis)-[5-ベンゾイルアミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オキソアゼピノ [3,2,1-hi]インドール-2-カルボニル)-アミノ]-4-オキソ-ブタン酸tert-ブチルエステルセミカルバゾン (2S-cis)-[5-アミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オキソアゼピノ[3,2,1-h i]インドール-2-カルボニル)-アミノ]-4-オキソ-ブタン酸tert-ブチルエステルセミカルバゾン(0.121ｇ、0.264mmol)の塩化メチレン(2.5mL)溶液に、窒素下にて０℃で撹拌しつつ、トリエチルアミン(0.055mL、0.396mmol)を添加し、続いて、塩化ベンゾイル(0.037mL、0.317mmol)を添加した。窒素下にて、室温で１時間撹拌した後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして５％重硫酸カリウム、飽和重炭酸ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、そして乾固するまでエバポレートした。この粗生成物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(S/Pブランドのシリカゲル60Å、230〜400メッシュ ASTM；10％ヘキサン−酢酸エチル、100％酢酸エチルに次いで、10％メタノール−酢酸エチルで溶出する)により精製して、オフホワイトの固体として、表題化合物0.073ｇ(4 9％)を得た。 TLC(塩化メチレン-メタノール，9:1)R_f=0.7．マススペクトル: m/z 563(M+H)．¹ H-NMR（300 MHz，CDCl₃）δ 8.61(bs，1H)，7.83-7.86(m，2H)，7.47-7.53(m，3 H)，7.06-7.12(m，3H)，5.30(dd，J=2.2，7.8 Hz，1H)，4.89(m，1H)，4.72(m， 1H)，3.60(d，J=16.5 Hz，1H)，3.36(m，H)．3.19(m，1H)，2.69(dd，J=4.4，11 .7 Hz，1H)，2.52(m，1H)，2.29(m，1H)，1.34(s，9H)．実施例24 (2S-cis)-[5-ベンゾイルアミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オキソアゼピノ [3,2,1-hi]インドール-2-カルボニル)-アミノ]-4-オキソ-ブタン酸セミカルバゾン (2S-cis)-[5-ベンゾイルアミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オキソアゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボニル)アミノ]-4-オキソ-ブタン酸tert-ブチルエステルセミカルバゾン(0.064ｇ、0.114mmol)の塩化メチレン (１mL)溶液に、アニソール(0.5mL)を添加し、続いて、トリフルオロ酢酸(１mL) を添加した。窒素下にて、室温で2.5時間撹拌した後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そしてエバポレートして、表題化合物(0.070ｇ)を得た。 TLC(塩化メチレン-メタノール，4:1)R_f=0.4．マススペクトル：m/z 507(M+H)．実施例25 (2S-cis)-[5-ベンゾイルアミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オキソアゼピノ [3,2.1-hi]インドール-2-カルボニル)-アミノ]-4-オキソ-ブタン酸 (2S-cis)-[5-ベンゾイルアミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オキソアゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボニル)アミノ]-4-オキソ-ブタン酸セミカルバゾン(0.070ｇ、約0.114mmol)を、メタノール−酢酸−37％ホルムアルデヒドの３：１：１溶液(３mL)で処理し、得られた混合物を、窒素下にて、3.5時間撹拌た。次いで、この反応混合物を水で希釈し、エバポレートによりメタノールを除去し、次いで、残留している混合物を凍結乾燥した。この粗生成物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(S/Pブランドのシリカゲル60Å、230〜400 メッシュ ASTM；10％および20％メタノール−塩化メチレンで溶出する)により精製して、白色の固体として、表題化合物0.042ｇ(82％)を得た。m.p．204〜205℃（分解）。 TLC(塩化メチレン-メタノール，4:1)R_f=0.4．マススペクトル：m/z 448(M-H)．¹ H-NMR（300 MHz，DMSO-d₆)δ 8.84(m，1H)，8.53(m，1H)，7.91-7.95(m，2H)，7 .46-7.58(m，3H)，7.11(m，2H)，6.99(t，J=7.3 Hz，1H)，5.14(d，10.2Hz，1H) ，4.62(m，1H)，4.23(m，1H)，3.48(m，1H)，3.12-3.18(m，2H)，2.99(m，1H)， 2.58(m，1H)，2.12-2.46(m，3H)．実施例26 (3R，S-cis)-6-ベンジルオキシカルボニルアミノ-5-オキソ-2,3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-アゼピノ[3,2,1-hi]キノリン-3-カルボニル)-アミノ]-4-オキソ-ブタン酸tert-ブチルエステルセミカルバゾン (3R，S-cis)-6-ベンジルオキシカルボニルアミノ-5-オキソ-2,3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-アゼピノ[3,2,1-hi]キノリン-3-カルボン酸(0.604ｇ、1.5mmol) の塩化メチレン(12mL)溶液に、窒素下にて０℃で撹拌しつつ、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.282ｇ、1.8mmol)および1-(3-ジメチルアミノプロピル) -3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.442ｇ、３mmol)を添加した。15分後、L-アスパラギン酸セミカルバゾンβ-tert-ブチルエステルのp-トルエンスルホン酸塩(0.60ｇ、1.5mmol)およびN-メチルモルホリン(0.25 mL、３mmol)を添加し、この混合物を１時間以内に室温にした。さらに１時間撹拌した後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして５％重硫酸カリウムおよび飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、そして乾固するまでエバポレートした。この粗生成物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(S/Pブランドのシリカゲル60Å、230〜400メッシュ ASTM ；10％メタノール−塩化メチレンで溶出する)により精製して、白色の発泡体として、表題化合物0.523ｇ(56％)を得た。 TLC(塩化メチレン-メタノール.，9:1)R_f=0.65．¹H-NMR（300 MHz，CDCl₃） δ 9 .89(m，1H)，7.72(m，1H)，7.92(d，J=9 Hz，1H)，7.65(d，J=8.1 Hz，1H)，7.3 2-7.28(m，5H)，7.12(s，1H)，7.07(d，J=5.7 Hz，2H)，6.03(d，J=7.5 Hz，1H) ，5.84(d，J=8.1 Hz，1H)，5.03(s，2H)，5.01(m，1H)4.80(m，1H)，4.31(m，1H )，2.98(m，1H)，2.75-2.41(m，7H)，2.12(m，1H)，1.77(m，1H)，1.39(s，9H) ．実施例27 (3R，S-cis)-6-ベンジルオキシカルボニルアミノ-5-オキソ-2,3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-アゼピノ[3,2,1-hi]キノリン-3-カルボニル)-アミノ]-4-オキソ-ブタン酸セミカルバゾン (3R，S-cis)-6-ベンジルオキシカルボニルアミノ-5-オキソ-2,3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-アゼピノ[3,2,1-hi]キノリン-3-カルボニル)-アミノ]-4-オキソ- ブタン酸tert-ブチルエステルセミカルバゾン(0.200ｇ、0.33mmol)の塩化メチレン(１mL)溶液に、アニソール(0.5mL、4.62mmol)を添加し、続いて、トリフルオロ酢酸(１mL)を添加した。窒素下にて、室温で1.5時間撹拌した後、この反応混合物を塩化メチレンで希釈し、エバポレートし、次いで、塩化メチレンで２回共沸して、表題化合物(0.248ｇ)を得た。 TLC(塩化メチレン-メタノール-酢酸，8:1:1)R_f=0.2.マススペクトル：m/z 549[M -H]^-．実施例28 (3R，S-cis)-6-ベンジルオキシカルボニルアミノ-5-オキソ-2,3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-アゼピノ[3,2,1-hi]キノリン-3-カルボニル)-アミノ]-4-オキソ-ブタン酸 (3R，S-cis)-6-ベンジルオキシカルボニルアミノ-5-オキソ-2,3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-アゼピノ[3,2,1-hi]キノリン-3-カルボニル)-アミノ]-4-オキソ- ブタン酸セミカルバゾン(0.245ｇ、約0.33mmol)を、メタノール−酢酸−37％ホルムアルデヒドの３：１：１溶液(３mL)で処理し、得られた混合物を、窒素下にて、1.5時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、エバポレートによりメタノールを除去し、次いで、残留している混合物を凍結乾燥した。この粗生成物を、逆相ゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(MCIゲル、CHP-20P、75〜150ミクロン；10％〜80％メタノール−水グラジエントで溶出する)により精製して、凍結乾燥後、白色の固体として、表題化合物0.090ｇ(60％)を得た。m.p．120〜1 23℃（分解）。 TLC(塩化メチレン-メタノール-酢酸，32:1:1)R_f=0.45．¹H-NMR（300 MHz，DMSO d6）δ 8.67(m，1H)，7.79(m，1H)，7.57(m，1H)，7.37-7.27(m，5H)，7.17-7.0 8(m，3H)，5.44(m，1H)，4.95(s，2H)，4.70(m，1H)，4.07(m，1H)，3.92(m，1H )，3.16(m，1H)，2.98(m，1H)，2.75-2.41(m，7H)，2.25(m，1H)，2.11(m，1H) ，1.29(m，1H)．マススペクトル: m/z 492[M-H]^-. 実施例29 3{(2S-cis)-[5-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1,2,3,4,5,6.7-ヘキサヒドロ- 4-オキソアゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボニル)-アミノ]}-5-フルオロ-4 -ヒドロキシ-ペンタン酸tert-ブチルエステル (2S-cis)-5-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4 -オキソアゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボン酸(0.373ｇ、0.98mmol)の塩化メチレン(３mL)溶液に、窒素下にて０℃で撹拌しつつ、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.151ｇ、0.98 mmol)および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3 -エチルカルボジイミド塩酸塩(0.283ｇ、1.47mmol)を添加した。15分後、3-アミノ-4-ヒドロキシ-5-フルオロペンタン酸のtert-ブチルエステル(0.204ｇ、0.98 mmol；これは、Tetrahedron Letters 35、pp.9693-9696(1994)に記述のように調製した)を添加し、この混合物を１時間以内に室温にした。一晩撹拌した後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして５％重硫酸カリウムおよび飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、そして乾固するまでエバポレートした。この粗生成物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(S/Pブランドのシリカゲル60 Å、230〜400メッシュ ASTM；２％メタノール−塩化メチレンで溶出する)により精製して、白色の発泡体として、表題化合物0.383ｇ(68％)を得た。 TLC（塩化メチレン-メタノル，9:1）R_f=0.6．¹H-NMR（300 MHz，CDCl₃）δ 7.45 -7.31(m，5H)，7.08-7.01(m，3H)，6.10(m，1H)，5.26(m，1H)，5.12(s，2H)，4 .5(m，1H)，4.38-4.30(m，2H)，4.21-4.19(m，2H)，4.03-3.95(m，2H)，3.43-3. 20(m，4H)，3.13(m，2H)，2.62-2.50(m，2H)，2.42(m，1H)，1.42(s，4H)，1.32 (s，5H)．マススペクトル: m/z 570(M+H)．実施例30 3{(2S-cis)-[5-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ- 4-オキソアゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボニル)-アミノ]}-5-フルオロ-4 -オキソ-ペンタン酸tert-ブチルエステル 3{(2S-cis)-[5-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オキソアゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボニル)-アミノ]}-5-フルオロ-4-ヒドロキシ-ペンタン酸tert-ブチルエステル(0.114ｇ、0.20mmol)の塩化メチレン(1.3mL)溶液に、Dess-Martinパーヨーデナン(periodinane)(0.228ｇ) を添加した。窒素下にて、室温で２時間撹拌した後、Dess-Martinパーヨーデナンの追加部分(0.135ｇ)を添加し、続いて、2.5時間後に、第３の部分(0.10ｇ)を添加した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、そして乾固するまでエバポレートした。この粗生成物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(S/Pブランドのシリカゲル60Å、230〜400メッシュ ASTM; １/１酢酸エチル−ヘキサンで溶出する)により精製して、白色の発泡体として、表題化合物0.076ｇ(67％)を得た。 TLC（酢酸エチル-ヘキサン，1:1）R_f=0.6．^1H-NMR（300 MHz，CDCl₃）δ 7.58(d ，J=8.4 Hz，1H)，7.34-7.30(m，5H)，7.07-6.99(m，3H)，6.06(m，1H)，5.23(d ，J=12.3 Hz，1H)，5.12(s，2H)，4.53(d，J=13.2 Hz，1H)，4.77(d，J=9.9 Hz ，2H)，4.32(m，1H)，3.44(dd，J=5，8.4 Hz，1H)，3.32-3.21(m，2H)，3.06(m ，1H)，2.9(m，1H)，2.62(m，1H)，2.41(m，1H)，2.17(m，1H)，1.39(s，4H)，1 .29(s，5H)．実施例31 3{(2S-cis)-[5-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ- 4-オキソアゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボニル)-アミノ]}-5-フルオロ-4 -オキソ-ペンタン酸 3{(2S-cis)-[5-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オキソアゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボニル)-アミノ]｝-5-フルオロ-4-オキソ-ペンタン酸tert-ブチルエステル(0.063ｇ、0.111mmol)の塩化メチレン(1.0mL)溶液に、アニソール(0.5mL)を添加し、続いて、トリフルオロ酢酸(1 .0mL)を添加した。窒素下にて、室温で２時間撹拌した後、この反応混合物を塩化メチレンで希釈し、エバポレートし、次いで、塩化メチレンで２回チェイスした。この粗残留物をエチルエーテルで倍散して、白色の固体として、表題化合物 0.030ｇを得た。m.p．106〜107℃（分解）。 TLC（塩化メチレン-メタノール-酢酸，32:1:1｝R_f=0.3．¹H-NMR（300 MHz，CDCl₃ ）δ 7.61(m，1H)，7.32(s，5H)，7.1(d，J=4 Hz，1H)，7.03(d，J=4 Hz，2H) ，6.17(m，1H)，5.22(m，1H)，5.10(s，2H)，4.75-4.70(m，2H)，4.32(m，1H)， 3.5(m，1H)，3.31-3.15(m，2H)，3.03(m，1H)，2.93(m,1H)，2.69(m，1H)，2.36 (m，1H)，2.12(m，1H)．マススペクトル：m/z512(M+H)．実施例32 3{(2S-cis)-[5-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ- 4-オキソアゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボニル)-アミノ]}-5-ブロモ-4- オキソ-ペンタン酸tert-ブチルエステル (2S-cis)-5-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4 -オキソアゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボン酸(0.302ｇ、0.79７mmol)の塩化メチレン(5.5mL)溶液に、窒素下にて０℃で撹拌しつつ、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.146ｇ、0.96mmol)および1-(3-ジメチルアミノプロピル )-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.230ｇ、1.2mmol)を添加した。15分後、アスパラギン酸のα−メチル、β−tert-ブチルジエステル塩酸塩(0.191ｇ、0.797mm ol)を添加し、続いて、N-メチルモルホリン(0.13mL、1.2mmol)を添加し、そして、この混合物を１時間以内に室温にした。一晩撹拌した後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして５％重硫酸カリウムおよび飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、そして乾固するまでエバポレートした。この粗生成物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(S/Pブランドのシリカゲル60Å、230〜400メッシュ ASTM；酢酸エチル−ヘキサン(１：１ )で溶出する)により精製して、白色の固体として、N-[(2S-cis)-[5-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オキソアゼピノ[3,2,1- hi]インドール-2-カルボニル]]アスパラギン酸のα−メチル、β−tert-ブチルジエステル0.350ｇ(78％)を得た。 TLC（塩化メチレン-メタノール，9:1）R_f=0.8．m.p．147-148℃(分解).¹H-NMR(3 00 MHz，CDCl₃)：δ 7.48(d，J=7.5 Hz，1H)，7.34-7.29(m，5H)，7.07(m，1H) ，7.03-6.96(m，2H)，6.15(d，J=5.7 Hz，1H)，5.28(d，J=7.8 Hz 1H)，5.11(s ，2H)，4.72(m，1H)，4.32(m，1H)，3.74(s，3H)，3.49(d，J=16.5 Hz，1H)，3. 31-3.20(m，2H)，3.05(m，1H)，2.72(ABX，dd，J=4.65，15，64.5 Hz，2H)，2.4 3(m，1H)，2.15(m，1H)，1.30(s，9H)．上記生成物(0.330ｇ、0.585mmol)の、1,4-ジオキサン(4.5mL)および水(1.5mL) の溶液に、１M水酸化リチウム水溶液(0.7mL、0.702mmol)を添加し、そして、得られた混合物を、窒素下にて、室温で30分間撹拌した。この反応混合物を、0.1N HCl溶液でpH３まで酸性化し、次いで、酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム溶液との間で分配した。その水層を、酢酸エチルで２回逆抽出し、合わせた有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、そしてエバポレートして、白色の発泡体として、N-[(2S -cis)-5-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オキソアゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボニル]アスパラギン酸のβ−tert-ブチルエステル0.275ｇ(85％)を得た。 TLC(塩化メチレン-メタノ-ル，9:1)：R_f=0.25．¹H-NMR(300 MHz，CDCl₃):δ 7.5 7(d，J=7.8 Hz，1H)，d7.35-7.29(m，5H)，7.08(m，1H)，7.03-6.98(m，2H)，6. 24(d，J=6 Hz，1H)，5.28(d，J=5.1 Hz 1H)，5.11(s，2H)，4.73(m，1H)，4.35( m，1H)，3.48(d，J=16.8Hz，1H)，3.36-3.20(m，2H)，3.07(m，1H)，2.76(ABX， dd，J=4.8，18，66 Hz，2H)，2.40(m，1H)，2.19(m，1H)，1.33(s，9H)．上記生成物(0.262ｇ、0.475mmol)のテトラヒドロフラン(3.0mL)溶液に、窒素下にて−10℃で撹拌しつつ、N-メチルモルホリン(0.114mL、1.05mmol)を添加し、続いて、イソブチルクロロホルメート(0.107mL、0.81mmol)を滴下した。40分後、この反応混合物を濾過し、その塩を乾燥THFで洗浄し、その濾液を０℃まで冷却した。これを、新たに調製したジアゾメタンのエーテル溶液（ethereal solution）（過剰）で処理した。この混合物を０℃で30分間撹拌した後、臭化水素酸(48重量％水溶液)/酢酸の混合物(1.3mL、１/１)を滴下した。さらに10分間撹拌した後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、乾燥し (硫酸ナトリウム)、そして乾固するまでエバポレートした。この粗生成物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(S/Pブランドのシリカゲル60Å、 230〜400メッシュ ASTM；酢酸エチル−ヘキサン(１：１)で溶出する)により精製して、白色の発泡体として、表題化合物0.200ｇ(67％)を得た。 TLC(酢酸エチル -ヘキサン，1:1): R_f=0.7．¹H-NMR(300 MHz，CDCl₃)：δ 7.71( d，J=9Hz，1H)，d7.35-7.30(m，5H)，7.09(m，1H)，7.04-7.02(m，2H)，6.1(d， J=5.4 Hz，1H)，5.28(d，J=7.2 Hz 1H)，5.12(s，2H)，4.89(dd，J=4.5，15 Hz 1H)，4.35(m，1H)，4.16(s，2H)，3.50-3.21(m，3H)，3.06(m，1H)，2.76(ABX， dd，J=4.65，18，103 Hz，2H)，2.37(m，1H)，2.15(m，1H)，1.27(s，9H)．マススペクト：m/z 626/628(M-H)．実施例33 3-[(2S-cis)-[5-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ -4-オキソアゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボニル)アミノ]-5-(ジフェニルホスフィニル)オキシ-4-オキソーペンタン酸tert-ブチルエステル 3-[(2S-cis)-[5-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オキソアゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボニル]アミノ]-5-ブロモ-4- オキソーペンタン酸のtert-ブチルエステル(0.069ｇ、0.110mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1.0mL)溶液に、フッ化カリウム(0.029ｇ、0.495mmol)を添加し、続いて、ジフェニルホスフィン酸(0.029ｇ、0.139mmol)を添加した。窒素下にて、室温で48時間撹拌した後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで、希重炭酸ナトリウム溶液に次いで水で連続的に洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、そして乾固するまでエバポレートした。この粗生成物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(S/Pブランドのシリカゲル60Å、230〜400メッシュ A STM；酢酸エチル−ヘキサン(１：１)で溶出する)により精製して、透明なオイルとして、表題化合物0.048ｇ(59％)を得た。 TLC(酢酸エチル-ヘキサン，2:1): R_f=0.3．¹H-NMR(300 MHz，CDCl₃):δ 7.89-7. 80(m，4H)，7.52-7.30(m，11H)，7.06(m，1H)，7.01-6.96(m，2H)，6.45(m，1H) ，5.21(m，1H)，5.13(s，2H)，4.96(dd，J=8.3，18 Hz，1H)，4.78-4.70(m，2H) ，4.35(m，1H)，3.35-3.23(m，3H)，3.05(m，1H)，2.76(ABX，dd，J=4.65，18， 103 Hz，2H)，2.43(m，1H)，2.18(m，1H)，1.33(s，9H)．実施例34 3-[(2S-cis)-[5-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ -4-オキソアゼピノ[3.2,1-hi]インドール-2-カルボニル]アミノ]-5-(ジフェニルホスフィニル)オキシ-4-オキソ-ペンタン酸 3-[(2S-cis)-[5-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オキソアゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボニル]アミノ]-5-(ジフェニルホスフィニル)オキシ-4-オキソ-ペンタン酸のtert-ブチルエステル(0.040ｇ、 0.054mmol)の塩化メチレン(1.0mL)溶液に、アニソール(0.5mL)を添加し、続いて、トリフルオロ酢酸(1.0mL)を添加した。窒素下にて、室温で30分間撹拌した後、この反応混合物を塩化メチレンで希釈し、そしてエバポレートし、次いで、塩化メチレンで２回共沸した。この粗残留物をエチルエーテルで倍散して、白色の固体として、表題化合物0.030ｇを得た。m.p．109〜110℃（分解）。 TLC(塩化メチレン-メタノール，9:1): R_f=0.4．¹H-NMR(300 Mhz，CDCl₃)：δ 7. 87-7.66(m，4H)，7.60-7.28(m，11H)，7.05-6.95(m，3H)，6.84(m，1H)，5.12(s ，2H)，5.05(m，1H)，4.58(m，1H)，4.42-4.15(m，4H)，3.35-3.10(m，4H)，3.0 5(m，1H)，2.76(m，1H)，2.56(m，1H)，2.37(m，1H)，2.13(m，1H)，1.93(bs，1 H)．マススペクト: m/z 710(M+H)．

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 25/16 Ａ６１Ｋ 31/00 ６２６Ｆ 29/00 ６２９ 31/00 ６２９Ａ 37/02 ６３１ 43/00 ６３７ＡＡ６１Ｋ 31/55 ６４３Ｄ 31/55 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者リントン，スティーブンディー. アメリカ合衆国カリフォルニア 92131, サンディエゴ，レッドシダードライブ 11320

Claims

【特許請求の範囲】１．以下の式の化合物または薬学的に受容可能なその塩：ここで： nは、１または２であり； mは、１または２である； Aは以下である： R²CO-、R³-O-CO-、またはR⁴SO₂-；以下の式の基：さらにここで： R¹は、水素原子、アルキル、またはフェニルアルキルであり； R²は、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、フェニル、フェニルアルキル、置換フェニル、（置換フェニル）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキルであり； R³は、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、フェニルアルキル、または（置換フェニル）アルキルであり； R⁴は、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、フェニル、フェニルアルキル、置換フェニル、（置換フェニル）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキルであり； R⁵は、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、フェニル、フェニルアルキル、置換フェニル、（置換フェニル）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキルであり； R⁶は、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、フェニルアルキル、または（置換フェニル）アルキルであり； R⁷は、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、フェニル、フェニルアルキル、置換フェニル、（置換フェニル）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキルであり； R⁸は、天然のおよび非天然のアミノ酸からなる群より選択されるアミノ酸側鎖である； Bは以下である：水素原子、重水素原子、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、フェニル、フェニルアルキル、置換フェニル、（置換フェニル）アルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル、またはハロメチル；以下の式の基： -CH₂XR⁹；ここで、R⁹は、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、（置換フェニル）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキルであり；そしてＸは、酸素原子または硫黄原子である；以下の式の基： -CH₂-O-CO-(アリール)；以下の式の基： -CH₂-O-CO-(ヘテロアリール)；以下の式の基： -CH₂-O-PO-(R¹⁰)R¹¹; ここで、R¹⁰およびR¹¹は、アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、および（置換フェニル）アルキルからなる群より、独立して選択される。２．nが１である、請求項１に記載の化合物。３．mが１である、請求項２に記載の化合物。４．Bが水素原子である、請求項３に記載の化合物。５．Aが式R²CO-の基である、請求項４に記載の化合物。６．R²が式２-(カルボキシ)エト-１-イル、2-(フェニル)エト-1-イル、メチル、ナフト-1-イル、またはフェニルの基である、請求項５に記載の化合物。７．R¹が水素原子である、請求項６に記載の化合物。８．Aが式： R⁵-CO-NH-CHR⁸-CO-；の基であり、ここで、R⁵がメチルであり、R⁸が式-CH₂COOHの基である、請求項４に記載の化合物。９．R¹が水素原子である、請求項８に記載の化合物。１０．Aが式R³-O-CO-の基であり、ここで、R³がベンジルである、請求項４に記載の化合物。１１．R¹が水素原子である、請求項１０に記載の化合物。１２．Aが式： R⁶-O-CO-NH-CHR⁸-CO-；の基であり、ここで、R⁶がベンジルであり、R⁸が式-CH₂COOHの基である、請求項４に記載の化合物。１３．R¹が水素原子である、請求項１２に記載の化合物。１４．Bが式-CH₂Fの基である請求項３に記載の化合物。１５．Aが式R³-O-CO-の基であり、ここで、R³がベンジルである、請求項１４に記載の化合物。１６．R¹が水素原子である、請求項１５に記載の化合物。１７．Bが式； -CH₂-O-PO-(R¹⁰)R¹¹. の基である、請求項３に記載の化合物。１８．R¹⁰およびR¹¹がそれぞれフェニルである、請求項１７に記載の化合物。１９．Aが式R³-O-CO-の基であり、ここで、R³がベンジル基である、請求項１８に記載の化合物。２０．R¹が水素原子である、請求項１９に記載の化合物。２１．nが２である、請求項１に記載の化合物。２２．mが１である、請求項２１に記載の化合物。２３．Bが水素原子である。請求項２２に記載の化合物。２４．Aが式R³-O-CO-の基であり、そしてR³がベンジル基である、請求項２３に記載の化合物。２５．R¹が水素原子である、請求項２４に記載の化合物。２６．以下の式の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物：ここで： nは、１または２であり； mは、１または２である； Aは以下である： R²CO-、R³-O-CO-、またはR⁴SO₂-；以下の式の基：さらにここで： R¹は、水素原子、アルキル、またはフェニルアルキルであり； R²は、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、フェニル、フェニルアルキル、置換フェニル、（置換フェニル）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキルであり； R³は、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、フェニルアルキル、または（置換フェニル）アルキルであり； R⁴は、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、フェニル、フェニルアルキル、置換フェニル、（置換フェニル）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキルであり； R⁵は、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、フェニル、フェニルアルキル、置換フェニル、（置換フェニル）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキルであり； R⁶は、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、フェニルアルキル、または（置換フェニル）アルキルであり； R⁷は、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、フェニル、フェニルアルキル、置換フェニル、（置換フェニル）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキルであり； R⁸は、天然のおよび非天然のアミノ酸からなる群より選択されるアミノ酸側鎖である； Bは以下である：水素原子、重水素原子、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、フェニル、フェニルアルキル、置換フェニル、（置換フェニル）アルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル、またはハロメチル；以下の式の基： -CH₂XR⁹；ここで、R⁹は、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、（置換フェニル）アルキル、ヘテロアリール、および（ヘテロアリール）アルキルであり；そしてＸは、酸素原子または硫黄原子である；以下の式の基： -CH₂-O-CO-(アリール)；以下の式の基： -CH₂-O-CO-(ヘテロアリール)；以下の式の基： -CH₂-O-PO-(R¹⁰)R¹¹; ここでR¹⁰およびR¹¹は、アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、および（置換フェニル）アルキルからなる群より、独立して選択される。２７．nが１である、請求項２６に記載の薬学的組成物。２８．mが１である、請求項２７に記載の薬学的組成物。２９．Bが水素原子である、請求項２８に記載の薬学的組成物。３０．Aが式R²COの基である、請求項２９に記載の薬学的組成物。３１．R²が式２-(カルボキシ)エト-１-イル、２-(フェニル)エト-1-イル、メチル、ナフト-1-イル、またはフェニルの基である、請求項３０に記載の薬学的組成物。３２．R¹が水素原子である、請求項３１に記載の薬学的組成物。３３．Aが式： R⁵-CO-NH-CHR⁸-CO-；の基であり、ここで、R⁵がメチルであり、R⁸が式-CH₂COOHの基である、請求項２９に記載の薬学的組成物。３４．R¹が水素原子である、請求項３３に記載の化合物。３５．Aが式： R⁶-O-CO-NH-CHR⁸-CO-；の基であり、ここで、R⁶がベンジルであり、R⁸が式-CH₂COOHの基である、請求項２９に記載の化合物。３６．R¹が水素原子である、請求項３５に記載の化合物。３７．Bが式-CH₂Fの基である、請求項２８に記載の化合物。３８．Aが式R³-O-CO-の基であり、ここで、R³がベンジルである、請求項３７に記載の化合物。３９．R¹が水素原子である、請求項３８に記載の化合物。４０．Bが式； -CH₂-O-PO-(R¹⁰)R¹¹. の基である、請求項２８に記載の化合物。４１．R¹⁰およびR¹¹がそれぞれフェニルである、請求項４０に記載の化合物。４２．Aが式R³-O-CO-の基であり、ここで、R³がベンジル基である、請求項４１に記載の化合物。４３．R¹が水素原子である、請求項４２に記載の化合物。４４．nが２である、請求項２６に記載の化合物。４５．mが１である、請求項４４に記載の化合物。４６．Bが水素原子である。請求項２８に記載の化合物。４７．Aが式R³-O-CO-の基であり、そして、R³がベンジル基である、請求項４６に記載の化合物。４８．R¹が水素原子である、請求項４７に記載の化合物。４９．自己免疫疾患を処置する方法であり、有効量の請求項２６に記載の薬学的組成物を、このような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する、方法。５０．炎症性疾患を処置する方法であり、有効量の請求項２６に記載の薬学的組成物を、このような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する、方法。５１．神経変性疾患を処置する方法であり、有効量の請求項２６に記載の薬学的組成物を、このような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する、方法。５２．虚血性傷害に関連する疾患に罹患する患者の虚血性傷害を予防する方法であり、有効量の請求項２６に記載の薬学的組成物を、このような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する、方法。