【発明の詳細な説明】
酵素のICE/CED-3プロテアーゼファミリーを阻害する新規な三環式化合物
発明の背景
本発明は、インターロイキン１β転換酵素および関連するプロテアーゼ（シス
テインプロテアーゼのICE/ced-3ファミリー）のインヒビターである新規な分類
の化合物に関する。本発明は、これらの化合物を含む薬学的組成物、およびその
ような薬学的組成物の使用方法にも関する。本発明の化合物、薬学的組成物およ
び方法は、ICE/ced-3ファミリーのプロテアーゼ活性を阻害するのに特に適して
おり、結果的に、炎症性疾患、自己免疫疾患、神経変性疾患を含むインターロイ
キン１(「IL-1」)媒介疾患に対する薬剤として、また、心臓虚血性傷害（例えば
、心筋梗塞）、脳虚血性傷害（例えば、卒中）および腎臓虚血性傷害（例えば、
虚血性腎臓疾患）のような様々な疾病状態における不要なアポトーシスの阻害に
有利に使用され得る。
インターロイキン１(「IL-1」)は、繊維芽細胞の分化および増殖、滑液細胞お
よび軟骨細胞によるプロスタグランジン類、コラゲナーゼおよびホスホリパーゼ
の生成、好塩基性および好酸性脱顆粒、ならびに好中球活性化を刺激する主要な
炎症誘発性および免疫調節性タンパク質である。Oppenheim，J.H.ら、Immunolog y Today
，7:45-56(1986)。このようなIL-1は、慢性および急性の炎症性疾患およ
び自己免疫疾患の病因に関与している。IL-1は、炎症応答の一部として末梢血単
球によって主に生成される。Mosely，B.S.ら、Proc ．Nat．Acad．Sci.、84:4572
-4576(1987)、Lonnemann，G.ら、Eur ．J．Immunol.、19:1531-1536(1989)。
IL-1βは、生物学的に不活性な前駆体proIL-1βとして合成される。proIL-1β
は、インターロイキン１β転換酵素（「ＩＣＥ」）と呼ばれるシステインプロテ
アーゼによってAsp-116とAla-117の間で切断され、これにより、ヒト血清中およ
び滑液中に見られる生物学的に活性なＣ末端フラグメントを生成する。Sleath，
P.R.ら、J ．Biol．Chem.、265:14526-14528(1992)、A.
D．Howardら、J ．Immunol.、147:2964-2969(1991)。
ICEは、主に単球中に局在化したシステインプロテアーゼである。IL-1βの炎
症誘発性および免疫調節性を促進することに加えて、ICE、特にその相同体は、
細胞死またはアポトーシスの調節にも関与しているようである。Yuan，J.ら、Ce ll
、75:641-652(1993)、Miura，M.ら、Cell、75:653-660(1993)、Nett-Giordali
si，M.A.ら、J ．Cell Biochem.、17B:117(1993)。特に、ICEまたはICE/ced-3相
同体は、アルツハイマー病およびパーキソン病のような神経変性(neurogenerati
ve)疾患におけるアポトーシスの調節に関与していると考えられている。Marx，J
.およびM．Baringa，Science、259:760-762(1993)、Gagliardini，V.ら、Scienc e
、263:826-828(1994)。
従って、システインプロテアーゼのICE/ced-3ファミリーのインヒビターが治
療薬として有用であり得る疾病状態には、髄膜炎および卵管（耳管）炎(salping
itis)のような感染症；敗血症ショック、呼吸器疾患；関節炎、胆管炎、大腸炎
、脳炎、エンドセロライティス(endocerolitis)、肝炎、膵臓炎および再潅流傷
害のような炎症症状、心筋梗塞、卒中および虚血性腎臓疾患のような虚血性疾患
；過敏症のような免疫性(immune-based)疾患；多発性硬化症のような自己免疫疾
患；骨疾患；ならびにアルツハイマー病およびパーキソン病のような神経変性疾
患が含まれる。
ICEインヒビターは、上記の疾病状態の制御に有用な化合物の分類を代表する
ものである。ICEのペプチドおよびペプチジルインヒビターは記載されている。
しかし、このようなインヒビターは、典型的に、低経口吸収性、低安定性および
急速な代謝のような望ましくない薬理学的性質によって特徴づけられてきた。Pl
attner，J.J.およびD.W．Norbeck、Drug Discovery Technologies、C.R．Clark
およびW.H．Moos編(Ellis Horwood，Chichester，England，1990)、pp．92-126
。これらの望ましくない性質が、それを用いた有効な薬剤の開発を妨げてきた。
従って、不要なアポトーシスの防止ならびに、炎症性、自己免疫性、または神
経変性疾患のような慢性および急性のIL-1媒介疾患の処置のための薬剤として使
用される、プロテアーゼのICE/ced-3ファミリーの作用を効果的
に阻害できる化合物が必要とされている。
本発明の化合物には、コンホメーション的に制限されたジペプチド模倣物をと
り入れている。この模倣物は、例えば、向上した吸収性、およびバイオアベイラ
ビリティーを高くする代謝安定性のような、ペプチド性対応物(peptidic counte
rparts)に対する向上した性質を示す。発明の要旨
本発明の一つの局面は、以下の式の化合物または薬学的に受容可能なその塩であ
る：
ここで：
nは、１または２であり；
mは、１または２である；
Aは以下である：
R2CO-、R3-O-CO-、またはR4SO2-；
以下の式の基：
さらにここで：
R1は、水素原子、アルキル、またはフェニルアルキルであり；
R2は、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、フェニル
、フェニルアルキル、置換フェニル、（置換フェニル）アルキル、
ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキルであり；
R3は、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、フェニル
アルキル、または（置換フェニル）アルキルであり；
R4は、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、フェニル
、フェニルアルキル、置換フェニル、（置換フェニル）アルキル、ヘテロアリー
ル、または（ヘテロアリール）アルキルであり；
R5は、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、フェニル
、フェニルアルキル、置換フェニル、（置換フェニル）アルキル、ヘテロアリー
ル、または（ヘテロアリール）アルキルであり；
R6は、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、フェニル
アルキル、または（置換フェニル）アルキルであり；
R7は、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、フェニル
、フェニルアルキル、置換フェニル、（置換フェニル）アルキル、ヘテロアリー
ル、または（ヘテロアリール）アルキルであり；
R8は、天然のおよび非天然のアミノ酸からなる群より選択されるアミノ酸側
鎖である；
Bは以下である：
水素原子、重水素原子、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）ア
ルキル、フェニル、フェニルアルキル、置換フェニル、（置換フェニル）アルキ
ル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル、またはハロメチル基；
以下の式の基：
-CH2XR9；
ここで、R9は、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、（置換フェ
ニル）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキルであり；
そしてＸは、酸素原子または硫黄原子である；
以下の式の基：
-CH2-O-CO-(アリール)；
以下の式の基：
-CH2-O-CO-(ヘテロアリール);
以下の式の基：
-CH2-O-PO-(R10)R11;
ここでR10およびR11は、アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェ
ニル、フェニルアルキル、および（置換フェニル）アルキルからなる群より、独
立して選択される。
本発明の更なる局面は、上記式１の化合物および薬学的に受容可能なそのキャ
リアを含有する薬学的組成物である。
本発明の別の局面は、自己免疫疾患を処置する方法であり、この方法は、有効
量の上記の薬学的組成物を、このような処置を必要とする患者に投与する工程を
包含する。
さらに、本発明の別の局面は、炎症性疾患を処置する方法であり、この方法は
、有効量の上記の薬学的組成物を、このような処置を必要とする患者に投与する
工程を包含する。
本発明のさらなる局面は、神経変性疾患を処置する方法であり、この方法は、
有効量の上記の薬学的組成物を、このような処置を必要とする患者に投与する工
程を包含する。
さらに、本発明の別の局面は、虚血性傷害に関連する疾患に罹患する患者の虚
血性傷害を予防する方法であり、この方法は、有効量の上記の薬学的組成物を、
このような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する。詳細な説明
本発明の一つの局面は、式１の化合物または薬学的に受容可能なその塩である：ここで：
nは、１または２であり；
mは、１または２である；
Aは以下である：
R2CO-、R3-O-CO-、またはR4SO2-；
以下の式の基：
さらにここで：
R1は、水素原子、アルキル、またはフェニルアルキルであり；
R2は、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、フェニル
、フェニルアルキル、置換フェニル、（置換フェニル）アルキル、ヘテロアリー
ル、または（ヘテロアリール）アルキルであり；
R3は、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、フェニル
アルキル、または（置換フェニル）アルキルであり；
R4は、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、フェニル
、フェニルアルキル、置換フェニル、（置換フェニル）アルキル、ヘテロアリー
ル、または（ヘテロアリール）アルキルであり；
R5は、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、フェニル
、フェニルアルキル、置換フェニル、（置換フェニル）アルキル、ヘテロアリー
ル、または（ヘテロアリール）アルキルであり；
R6は、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、フェニル
アルキル、または（置換フェニル）アルキルであり；
R7は、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、フェニル
、フェニルアルキル、置換フェニル、（置換フェニル）アルキル、ヘテロアリー
ル、または（ヘテロアリール）アルキルであり；
R8は、天然のおよび非天然のアミノ酸からなる群より選択されるアミノ酸側
鎖である；
Bは以下である：
水素原子、重水素原子、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）ア
ルキル、フェニル、フェニルアルキル、（置換）フェニル、（置換）フェニルア
ルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル、またはハロメチル；
以下の式の基：
-CH2XR9；
ここで、R9は、フェニル、フェニルアルキル、置換フェニル、（置換フェ
ニル）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキルであり；
そしてＸは、酸素原子または硫黄原子である；
以下の式の基：
-CH2-O-CO-(アリール)；
以下の式の基：
-CH2-O-CO-(ヘテロアリール)；
以下の式の基：
-CH2-O-PO-(R10)R11;
ここでR10およびR11は、アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェ
ニル、フェニルアルキル、および（置換フェニル）アルキルからなる群より、独
立して選択される。
上記の式に使用されるように、用語「アルキル」は、置換または非置換の直鎖
または分枝鎖のＣ1〜Ｃ8炭素鎖（例えば、メチル、エチル、tert-ブチル、イソ
プロピル、ｎ-オクチルなど）を意味する。好適な置換基は、カルボキシ、保護
カルボキシ、アミノ、保護アミノ、ハロ、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、ニトロ
、シアノ、モノ置換アミノ、保護モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、Ｃ1〜Ｃ1アル
ボキシ、Ｃ1〜Ｃ7アシル、Ｃ1〜Ｃ7アシロキシなどを含む。
用語「シクロアルキル」は、完全に飽和または部分的に不飽和の一環式、二環
式、または三環式飽和環を意味する。そのような基の例はシクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、
シクロオクチル、シスまたはトランスデカリン、ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-エン
、シクロヘキシ-4-エニル、シクロペント-1-エニル、1,4-シクトオクタジエニル
などを含む。
用語「（シクロアルキル）アルキル」は、上記のシクロアルキル環の１つを置
換した上記定義のアルキル基を意味する。そのような基の例は、（シクロヘキシ
ル）メチル、３-（シクロプロピル）-n-プロピル、５-（シクロペンチル）ヘキ
シル、６-（アダマンチル）ヘキシルなどを含む。
用語「置換フェニル」は、以下からなる群から選択される部分の１つ以上、好
ましくは１つまたは２つで置換されたフェニル基を特定する：ハロゲン、ヒドロ
キシ、保護ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ7アルキ
ル、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7アシル、Ｃ1〜Ｃ7アシロキシ、カルボキシ、
保護カルボキシ、カルボキシメチル、保護カルボキシメチル、ヒドロキシメチル
、保護ヒドロキシメチル、アミノ、保護アミノ、（モノ置換）アミノ、保護（モ
ノ置換）アミノ、（ジ置換）アミノ、カルボキサ
ミド、保護カルボキサミド、Ｎ-（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）カルボキサミド、保護Ｎ-
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）カルボキサミド、N,N-ジ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）カルボキサ
ミド、トリフルオロメチル、Ｎ-（（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）スルホニル）アミノ、
Ｎ-（フェニルスルホニル）アミノ、または例えば、ビフェニル基もしくはナフ
チル基を生じるような置換または非置換フェニル。
用語「置換フェニル」の例は、２、３、または４-クロロフェニル、2,6-ジク
ロロフェニル、2,5-ジクロロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、２、３または４
-ブロモフェニル、3,4-ジブロモフェニル、３-クロロ-４-フルオロフェニル、２
、３または４-フルオロフェニルなどのようなモノまたはジ（ハロ）フェニル基
；２、３または４-ヒドロキシフェニル、2,4-ジヒドロキシフェニル、これらの
保護ヒドロキシ誘導体などのようなモノまたはジ（ヒドロキシ）フェニル基；２
、３、または４-ニトロフェニルなどのようなニトロフェニル基；２、３、また
は４-シアノフェニルのようなシアノフェニル基；２、３、または４-メチルフェ
ニル、2,4-ジメチルフェニル、２、３または４-（イソ-プロピル）フェニル、２
、３または４-エチルフェニル、２、３または４-（ｎ-プロピル）フェニルなど
のようなモノまたはジ（アルキル）フェニル基；2,6-ジメトキシフェニル、２、
３または４-（イソ-プロポキシ）フェニル、２、３または４-（ｔ-ブトキシ）フ
ェニル、３-エトキシ-４-メトキシフェニルなどのモノまたはジ（アルコキシ）
フェニル基；２、３または４-トリフルオロメチルフェニル；２、３または４-カ
ルボキシフェニルあるいは2,4-ジ（保護カルボキシ）フェニルのようなモノまた
はジカルボキシフェニルあるいは（保護カルボキシ）フェニル基；２、３または
４-（保護ヒドロキシメチル）フェニルまたは3,4-ジ（ヒドロキシメチル）フェ
ニルのようなモノまたはジ（ヒドロメチル）フェニルあるいは（保護ヒドロキシ
メチル）フェニル；２、３または４-（アミノメチル）フェニルあるいは2,4-（
保護アミノメチル）フェニルのようなモノまたはジ（アミノメチル）フェニルあ
るいは（保護アミノメチル）フェニル；あるいは２、３または４-（Ｎ-（メチル
スルホニルアミノ））フェニルのようなモノまたはジ（Ｎ-（メチルスルホニル
アミノ））フェニルを含む。また、用語「置換フェニル」は、
置換基が異なるジ置換フェニル基を表し、例えば、３-メチル-４-ヒドロキシフ
ェニル、３-クロロ-４-ヒドロキシフェニル、２-メトキシ-４-ブロモフェニル、
４-エチル-２-ヒドロキシフェニル、３-ヒドロキシ-４-ニトロフェニル、２-ヒ
ドロキシ-４-クロロフェニルなどがある。
用語「（置換フェニル）アルキル」は、上記アルキル基の１つに結合した上記
置換フェニル基の１つを意味する。このような基の例には、２-フェニル-１-ク
ロロエチル、２-（４'−メトキシフェニル）エチル、４-（２',６'-ジヒドロキ
シフェニル）ｎ-ヘキシル、２-（５'-シアノ-３'-メトキシフェニル）ｎ-ペンチ
ル、３-（２',６'-ジメチルフェニル）ｎ-プロピル、４-クロロ-３-アミノベン
ジル、６-（４'-メトキシフェニル）-３-カルボキシ（ｎ-ヘキシル）、５-（４'
-アミノメチルフェニル）-３-（アミノメチル）ｎ-ペンチル、５-フェニル-３-
オキソ-ｎ-ペント-１-イル、（４-ヒドロキシナフト-２-イル）メチルなどがあ
る。
用語「ハロ」および「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素基を
意味する。これらは、同じまたは異なる１つ以上のハロゲンであり得る。好まし
いハロゲンは、塩素およびフッ素である。
用語「アリール」は、５および６員環の芳香族炭素環を意味する。６員環が好
ましい。
用語「ヘテロアリール」は、酸素、イオウおよび／または窒素原子、特に窒素
（単独またはイオウもしくは酸素環原子のいずれかと共に）のような１〜４個の
ヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５員または６員環を表す。これら
の５員または６員環は完全不飽和である。
さらに、上記の必要に応じて置換された５員または６員環は、必要に応じて芳
香族５員または６員環系に融合され得る。例えば、環は、必要に応じてピリジン
またはトリアゾール系、および好ましくはベンゼン環のような芳香族５員または
６員環に融合され得る。
以下の環系は、用語「ヘテロアリール」によって表されるヘテロ環式（置換ま
たは非置換のいずれか）基の例である：チエニル、フリル、ピロリル、ピロリジ
ニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾ
リル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリ
ル、ピリジル、ピリニジル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサジニル、トリア
ジニル、チアジアジニルテトラゾロ、1,5-[ｂ]ピリダジニルおよびプリニル、な
らびにベンゾ縮合誘導体、例えば、ベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベン
ズイミダゾリルおよびインドリル。
上記の必要に応じて置換されたヘテロアリール環の置換基は、１〜３の、ハロ
、トリハロメチル、アミノ、保護アミノ、アミノ塩、モノ置換アミノ、ジ置換ア
ミノ、カルボキシ、保護カルボキシ、カルボン酸塩、ヒドロキシ、保護ヒドロキ
シ、ヒドロキシ基の塩、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、アルキル、置換ア
ルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、
置換（シクロアルキル）アルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル
、および（置換フェニル）アルキルがある。ヘテロアリール基の置換基は、上記
で定義されたものと同様であるか、またはトリハロメチルの場合、トリフルオロ
メチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、またはトリヨードメチルであり
得る。ヘテロアリール環の上記置換基と共に使用されるように、「低級アルコキ
シ」は、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基を意味し、同様に、「低級アルキルチオ」はＣ1
〜Ｃ4アルキルチオ基を意味する。用語「置換アルキル」は、以下の基で１〜３
回置換された上記定義のアルキル基を意味する：ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、
アミノ、保護アミノ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、モノ置換アミノ、ジ
置換アミノ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、カルボキシ、保護カルボキシ
、またはカルボキシ、アミノ、および／またはヒドロキシの塩。ヘテロアリール
環の置換基と共に使用されるように、用語「置換（シクロアルキル）アルキル」
および「置換シクロアルキル」は、上記の「置換アルキル」基のために列挙した
基と同じ基で置換されたものと同じように定義される。用語「（モノ置換）アミ
ノ」は、以下からなる群から選択される１つの置換基を有するアミノ基を意味す
る：フェニル、置換フェニル、アルキル、置換アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アシル、Ｃ2
〜Ｃ7アルケニル、Ｃ2〜Ｃ7置換アルケニル、Ｃ2〜Ｃ7アルキニル、Ｃ7〜Ｃ16ア
ルキルアリール、Ｃ7〜Ｃ16置換アルキルアリールおよび
ヘテロアリール基。（モノ置換）アミノは、さらに、用語「保護（モノ置換）ア
ミノ」によって包含されるようなアミノ保護基を有し得る。用語「（ジ置換）ア
ミノ」は、以下からなる群から選択される２つの置換基を有するアミノ基を意味
する：フェニル、置換フェニル、アルキル、置換アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アシル、Ｃ2
〜Ｃ7アルケニル、Ｃ2〜Ｃ7アルキニル、Ｃ7〜Ｃ16アルキルアリール基、Ｃ7〜
Ｃ16置換アルキルアリールおよびヘテロアリール基。２つの置換基は同じか、ま
たは異なり得る。用語「ヘテロアリール（アルキル）」は、任意の位置で上記で
定義されたヘテロアリールによって置換された、上記で定義されたアルキル基を
表す。
用語「薬学的に受容可能な塩」は、カルボン酸塩アニオンと塩を形成するもの
を含み、そして以下から選択されたような有機および無機カチオンと形成された
塩を含む：アルカリおよびアルカリ土類金属（例えば、リチウム、ナトリウム、
カリウム、マグネシウム、バリウムおよびカルシウム）；アンモニウム；ならび
に有機カチオン（例えば、ジベンジルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、２
-ヒドロキシエチルアンモニウム、ビス（２-ヒドロキシエチル）アンモニウム、
フェニルエチルベンジルアンモニウム、ジベンジルエチレンジアンモニウムなど
のカチオン）。上記の用語に含まれる他のカチオンは、プロカイン、キニーネお
よびＮ-メチルグルコサミンのプロトン化された形態、グリシン、オルニチン、
ヒスチジン、フェニルグリシン、リジン、およびアルギニンのような塩基性アミ
ノ酸のプロトン化された形態、ならびに酢酸塩およびトリフルオロアセテートの
ような酢酸様対イオンである。さらに、この用語は、カルボン酸およびアミノ基
により形成された任意の双性イオン形態の本発明の化合物を意味する。カルボン
酸塩アニオンのために好ましいカチオンは、ナトリウムカチオンである。さらに
、この用語は、塩基性基（例えば、アミノ基）と有機酸または無機酸との標準的
な酸-塩基反応により形成される塩を含む。このような酸は、塩酸、硫酸、リン
酸、酢酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、パルミチン酸、
コール酸、パモ酸、粘液酸、Ｄ-グルタミン酸、Ｄ-樟脳酸、グルタル酸、フタル
酸、酒石酸、ラウリン酸、ステアリン酸、サリチル酸(salicyclic)、メ
タンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ソルビン酸、ピクリン酸、安息香酸、桂
皮酸などの酸がある。
式１の化合物はまた、溶媒和物および水和物として存在し得る。従って、これ
らの化合物は、例えば、水和の水、またはこれらの溶媒和物の母液溶媒分子の１
つ、または多数もしくは任意の画分と結晶化し得る。そのような化合物の溶媒和
物および水和物は、本発明の範囲に含まれる。
本明細書中に使用される用語「カルボキシ保護基」は、化合物上の他の機能基
において反応が行われる間、カルボン酸基をブロックするまたは保護するために
一般に使用される、カルボン酸基のエステル誘導体の１つを意味する。そのよう
なカルボン酸保護基の例は以下を含む：ｔ-ブチル、４-ニトロベンジル、４-メ
トキシベンジル、3,4-ジメトキシベンジル、2,4-ジメトキシベンジル、2,4,6-ト
リメトキシベンジル、2,4,6-トリメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、3,4-
メチレンジオキシベンジル、ベンズヒドリル、4,4'-ジメトキシトリチル、4,4',
4"-トリメトキシトリチル、２-フェニルプロピル、トリメチルシリル、ｔ-ブチ
ルジメチルシリル、フェナシル、2,2,2-トリクロロエチル、β-（トリメチルシ
リル）エチル、β-（ジ（ｎ-ブチル）メチルシリル）エチル、ｐ-トルエンスル
ホニルエチル、４-ニトロベンジルスルホニルエチル、アリル、シンナミル、１-
（トリメチルシリルメチル）-プロペニルなどの部分。使用されるカルボン酸保
護基の種は、誘導されたカルボン酸がその後の反応の条件に安定である限り重要
ではなく、そして適切な時点で、残りの分子を分裂させることなく除去され得る
。これらの基のさらなる例は以下に見出される：C.B．ReeseおよびE．Haslam、
「Protective Groups in Organic Chemistry」J.G.W．McOmie編、Plenum Press
，New York， NY，1973,第５章、それぞれ、およびT.W．GreeneおよびP.G.M．Wu
ts、「Protective Groups in Organic Synthesis」第２版、John Wiley and Son
s，New York，NY，1991,第５章、それぞれは本明細書中に参照として援用される
。関連した用語は、「保護カルボキシ」であり、これは上記のカルボキシ保護基
の１つで置換されたカルボキシ基を意味する。
用語「ヒドロキシ保護基」は、例えば、テトラヒドロピラニル、２-メト
キシプロプ-２-イル、１-エトキシエト-１-イル、メトキシメチル、β-メトキシ
エトキシメチル、メチルチオメチル、ｔ-ブチル、ｔ-アミル、トリチル、４-メ
トキシトリチル、4,4'-ジメトキシトリチル、4,4',4"-トリメトキシトリチル、
ベンジル、アリル、トリメチルシリル、（ｔ-ブチル）ジメチルシリル、2,2,2-
トリクロロエトキシカルボニル基などのヒドロキシ基に結合した、容易に切断さ
れ得る基を意味する。
ヒドロキシ保護基のさらなる例は、C.B．ReeseおよびE.Haslam，「Protective
Groups in Organic Chemistry」J.G.W．McOmie編、Plenum Press，New York，N
Y，1973，第３および４章、それぞれ、およびT.W．GreeneおよびP.G.M．Wuts、
「Protective Groups in Organic Synthesis」第２版、John Wiley and Sons，N
ew York，NY，1991,第２および３章に記載されている。好ましいヒドロキシ保護
基は、tert-ブチル基である。関連した用語「保護ヒドロキシ」は、上記の１つ
のヒドロキシ保護基に結合したヒドロキシ基を意味する。
本明細書中で使用される用語「アミノ保護基」は、分子の他の機能基を反応す
る間、アミノの機能性をブロックするまたは保護するために一般に使用されるア
ミノ基の置換基を意味する。用語「保護（モノ置換）アミノ」は、モノ置換され
たアミノの窒素原子上にアミノ保護基が存在することを意味する。
そのようなアミノ保護基の例は、以下を含む：ホルミル（「For」）基、トリ
チル基、フタルイミド基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、ク
ロロアセチル基、ブロモアセチル基、およびヨードアセチル基、ウレタン型ブロ
ック基、例えば、ｔ-ブトキシカルボニル（「Boc」）、２-(4-ビフェニリル)プ
ロピル-２-オキシカルボニル（「Bpoc」）、２-フェニルプロピル-２-オキシカ
ルボニル（「Poc」）、２-(4-キセニル)イソプロポキシカルボニル、1,1-ジフェ
ニルエチル-１-オキシカルボニル、1,1-ジフェニルプロピル-１-オキシカルボニ
ル、２-(3,5-ジメトキシフェニル)プロピル-２-オキシカルボニル（「Ddz」）、
２-(ｐ-トルイル)プロピル-２-オキシカルボニル、シクロペンタニルオキシカル
ボニル、１-メチルシクロペン
タニルオキシカルボニル、シクロヘキサニルオキシカルボニル基、１-メチルシ
クロヘキサニルオキシカルボニル、２-メチルシクロヘキサニルオキシカルボニ
ル、２-（４-トルイルスルホニル）エトキシカルボニル、２-（メチルスルホニ
ル）エトキシカルボニル、２-（トリフェニルホスフィノ）エトキシカルボニル
、９-フルオレニルメトキシカルボニル（「Fmoc」）、２-（トリメチルシリル）
エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、１-（トリメチルシリルメチル
）プロプ-１-エニルオキシカルボニル、５-ベンズイソキサリルメトキシカルボ
ニル、４-アセトキシベンジルオキシカルボニル、2,2,2-トリクロロエトキシカ
ルボニル、２-エチニル-２-プロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキシカ
ルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、１-ピペリジルオキシカルボニル、
ベンジルオキシカルボニル（「Cbz」）、４-フェニルベンジルオキシカルボニル
、２-メチルベンジルオキシ-カルボニル、α-2,4,5,-テトラメチルベンジルオキ
シカルボニル（「Tmz」）、４-メトキシベンジルオキシカルボニル、４-フルオ
ロベンジルオキシカルボニル、４-クロロベンジルオキシカルボニル、３-クロロ
ベンジルオキシカルボニル、２-クロロベンジルオキシカルボニル、2,4-ジクロ
ロベンジルオキシカルボニル、４-ブロモベンジルオキシカルボニル、３-ブロモ
ベンジルオキシカルボニル、４-ニトロベンジルオキシカルボニル、４-シアノベ
ンジルオキシカルボニル、４-（デシルオキシ）ベンジルオキシカルボニルなど
；ベンゾイルメチルスルホニル基、2,2,5,7,8-ペンタメチルクロマン-６-スルホ
ニル基（「PMC」）、ジチアスクシノイル（「Dts」）、２-（ニトロ）フェニル
スルフェニル基（「Nps」）、ジフェニル-ホスフィンオキシド基などのアミノ保
護基。使用されるアミノ保護基の種は、誘導されたアミノ基がその後の反応の条
件に安定である限り重要ではなく、そして適切な時点で、残りの分子を分裂させ
ることなく除去され得る。好ましいアミノ保護基は、Boc、CbzおよびFmocである
。上記用語に包含されるアミノ保護基のさらなる例は、有機合成およびペプチド
分野において周知であり、そしてこれらは、例えば、T.W．GreeneおよびP.G.M．
Wuts、「Protective Groups in Organic Synthesis」第２版、John Wiley and S
ons，New York，NY，1991,第７章、M.
Bodanzsky、「Principles of Peptide Synthesis」、第１および第２改訂版、Sp
ringer-Verlag，New York，NY，1984および1993、ならびにJ.M．StewartおよびJ
.D．Young、「Solid Phase Peptide Synthesis」第２版、Pierce Chemical Co.
，Rockford，IL，1984、E．AthertonおよびR.C．Shephard、「Solid Phase Pept
ide Synthesis-A Practical Approach」IRL Press，Oxford，England(1989)、こ
れらのそれぞれは本明細書中に参照として援用される。関連した用語「保護アミ
ノ」は、上記のアミノ保護基で置換されたアミノ基を定義する。
用語「天然および非天然アミノ酸」（α-アミノ酸）は、天然に生成するアミ
ノ酸および天然に生成するペプチド（ＤおよびＬ型を含む）の合成アナログを調
製する場合にペプチド化学分野の当業者によって一般に利用される他の「非タン
パク質」α-アミノ酸の両方を意味する。天然に生成するアミノ酸は、グリシン
、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、メチオニン、スレオニ
ン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、システイン、プロリン、ヒ
スチジン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、γ-カ
ルボキシグルタミン酸、アルギニン、オルニチン、およびリジンである。「非タ
ンパク質」α-アミノ酸の例は、以下を含む：ヒドロキシリジン、シトルリン、
キヌレニン、（４-アミノフェニル）アラニン、３-（２'-ナフチル）アラニン、
３-（１'-ナフチル）アラニン、メチオニンスルホン、（ｔ-ブチル）アラニン、
（ｔ-ブチル）グリシン、４-ヒドロキシフェニルグリシン、アミノアラニン、フ
ェニルグリシン、ビニルアラニン、プロパルギル-グリシン、1,2,4-トリアゾロ-
３-アラニン、チロニン、６-ヒドロキシトリプトファン、５-ヒドロキシトリプ
トファン、３-ヒドロキシキヌレニン、３-アミノチロシン、トリフルオロメチル
-アラニン、２-チエニルアラニン、（２-（４-ピリジル）エチル）システイン、
3,4-ジメトキシフェニルアラニン、３-（-２'-チアゾリル）アラニン、イボテン
酸、１-アミノ-１-シクロペンタン-カルボン酸、１-アミノ-１-シクロヘキサン-
カルボン酸、キスカル酸、３-（トリフルオロメチルフェニル）アラニン、（シ
クロヘキシル）グリシン、チオヒスチジン、３-メトキシチロシ
ン、エラスタチナル、ノルロイシン、ノルバリン、アロイソロイシン、ホモアル
ギニン、チオプロリン、デヒドロプロリン、ヒドロキシプロリン、ホモプロリン
、α-アミノ-ｎ-酪酸、シクロヘキシルアラニン、２-アミノ-３-フェニル酪酸、
フェニル部分のオルト、メタ、またはパラ位が以下の１つまたは２つで置換され
たフェニルアラニン：（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、ハロゲ
ンあるいはニトロ基またはメチレンジオキシ基で置換されたもの；β-２-および
３-チエニルアラニン、β-２-および３-フラニルアラニン、β-２-、３-および
４-ピリジルアラニン、β-（ベンゾチエニル-２-および３-イル）アラニン、β-
（１-および２-ナフチル）アラニン、Ｏ-アルキル化されたセリン、スレオニン
またはチロシンの誘導体、Ｓ-アルキル化されたシステイン、Ｓ-アルキル化され
たホモシステイン、チロシンのＯ-硫酸エステル、Ｏ-リン酸エステルおよびＯ-
カルボン酸エステル、３-（スルホ）チロシン、３-（カルボキシ）チロシン、３
-（ホスホ）チロシン、チロシンの４-メタンスルホン酸エステル、チロシンの４
-メタンリン酸エステル、3,5-ジヨードチロシン、３-ニトロチロシン、ε-アル
キルリジン、およびδ-アルキルオルニチン。これらのα-アミノ酸のいずれは、
α位でメチル基により、α-アミノ側鎖上の任意の芳香族残基でハロゲンにより
、または側鎖残基のＯ、ＮまたはＳ原子で適切な保護基により置換され得る。適
切な保護基は上で議論される。
当業者に公知の溶媒および他の条件の選択に依存して、本発明の化合物はまた
、ヘミケタール、ヘミアセタール、ケタールまたはアセタール形態であり得、こ
れらの形態は本発明に含まれる。
さらに、本発明の化合物の平衡形態は、互変異性形態を含み得ることが理解さ
れるべきである。これらの化合物のこのような形態の全ては、本発明に明らかに
含まれる。
また、式１のＢが水素原子の場合、セミカルバゾン(semicarbazone)が、生じ
るアルデヒドで形成され得ることが当業者に理解される。そのようなセミカルバ
ゾンはまた、式１の化合物として、ならびにこれらの化合物を含む薬学的組成物
として含まれる。そのようなセミカルバゾンは、例えば、最適
な群のセミカルバゾン誘導体、ならびに下記のオキソアゼピノインドールおよび
オキソアゼピノキノリン化合物の４−オキソブタン酸誘導体の実施態様を含む。
式１の化合物の最適な群は、上記式において、ｎが１の場合、さらにｍが１の
場合に存在する。これらの化合物は、本明細書中で「オキソアゼピノインドール
」化合物と呼ばれる。
オキソアゼピノインドール化合物の最適な群は、式１中のＢが水素原子の場合
に存在し、本明細書中で「４-オキソブタン酸誘導体」と呼ばれる化合物である
。そのような４-オキソブタン酸誘導体の注目に値する実施態様の１つは、式１
中のＡが式R2CO-の基である場合、さらにR2が２-（カルボキシ）エト-１-イル、
２-（フェニル）エト-１-イル、メチル、ナフト-１-イルまたはフェニルである
場合、そして特にR1が水素原子の場合に存在する。４-オキソブタン酸誘導体の
別の実施態様は、Ａが式R5-CO-NH-CHR8-CO-である場合、さらにR5がメチル基で
あり、かつR8が式-CH2COOHである場合、そして特にR1が水素原子である場合に存
在する。４-オキソブタン酸誘導体の注目に値するさらに別の実施態様は、式R6-
O-CO-NH-CHR8-COの基としてのＡを有し、ここで、さらにR6がベンジル基でかつR8
が式-CH2-COOHの基であり、そして特にR1が水素原子である。４-オキソブタン
酸誘導体のなお別の実施態様は、Ａが式R3-O-CO-の基であり、ここでR3がベンジ
ルであり、そして特にR1が水素原子である場合に存在する。
オキソアゼピノインドール化合物の別の最適な群は、式１中のＢがモノフルオ
ロメチル基であり、そして従って「モノフルオロメチル誘導体」と呼ばれる場合
に存在する。モノフルオロメチル誘導体の注目すべき実施態様は、式R3-O-CO-の
基としてのＡを有し、ここでさらにR3がベンジル基であり、そして特にR1が水素
原子である。
オキソアゼピノインドール化合物のさらに最適な群は、式１中のＢが式-CH2-O
-PO(R10)R11の基である場合に存在する。この群の化合物は、本明細書中で「ホ
スフィニルオキシ誘導体」と呼ばれる。注目すべきホスフィニルオキシ誘導体の
群は、R10およびR11のそれぞれをフェニル基として有する。そのよ
うなジフェニルホスフィニルオキシ化合物の実施態様は、式１中のＡが式R3-O-C
O-の基であり、ここでR3がベンジルであり、そして特にR1が水素原子である場合
に存在する。
式１の化合物の別の最適な群は、上記式において、ｎが２である場合、そして
さらにｍが１である時に存在する。これらの化合物は本明細書中で「オキソアゼ
ピノキノリン」化合物と呼ばれる。
オキソアゼピノキノリン化合物の例示的な群は、式１中のＢが水素原子である
場合、さらにＡが式R3-O-CO-の基であり、ここでR3がベンジルであり、そして特
にR1が水素原子である時に存在する。
本発明の化合物は、選択的生物学的性質を増強するために、好適な機能性によ
って改変され得ることが理解される。そのような改変は、当該分野に公知であり
、そして所定の生物学的系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学
的浸透の増大、経口アベイラビリティーの増大、注入による投与を可能にする可
溶性の増大、代謝の改変、および発揮率の改変を含む。さらに、化合物は、プロ
ドラッグ型に改変され得、それによってプロドラッグに対する代謝または他の生
化学的過程の作用の結果として、所望される化合物が患者の体内で形成される。
いくつかの化合物のプロドラッグ型の例は、ケトンまたはアルデヒド基を含む化
合物のケタール、アセタール、オキシム、およびヒドラゾン型、特にこれらがＡ
基または本発明の化合物の三環式核へ結合された改変アスパラギン残基もしくは
グルタミン残基に存在するものを含む。
本発明の式１の化合物は、従来技術を用いて合成され得る。好都合には、これ
らの化合物は容易に入手可能な出発物質から簡便に合成される。
従って、本発明の化合物は、一般に、標準的なペプチドカップリング剤（例え
ば、J．Jones,”Amino Acid and Peptide Synthesis"，Steve G．Davis編，Oxfo
rd University Press，Oxford，pp.25-41(1992)（本明細書中に参考として援用
される）において議論されているような、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC
)/1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、BOP試薬、pyBOP、TBTU、EEDQ、1-エ
チル(3,3'-ジメチル-1'-アミノプロピル)カルボジイミド(E
DAC)/HOBtなど）の存在下において、以下に示す式２：の三環式核を、式３ａ〜ｄ：
の修飾されたアスパラギン酸およびグルタミン酸残基と組み合わせることによっ
て合成され得る。上記式において、APGはアミノ保護基である。次いでこのアミ
ノ保護基を除去し、そして得られるアミンを式４：
ＲC−ＣＯ−Ｘ
式４
の置換アシル基、または式５：
Ｒ4ＳＯ2−Ｘ．
式５
のスルホニル基と組み合わせる。
上記式において、R1は上記で定義した通りであり、そしてRCはR2、R3-O、R4、
または式１の基Ａに関して定義した通りのR8を含む任意の側鎖である。もちろん
、そのような部分は、カップリング反応（式３ａ−ｄ）、アシル化反応（式４）
、またはスルホン化反応（式５）を妨害しないように保護された形態の、ヒドロ
キシ基、カルボキシ基、またはアミノ基を有し得る。上記式中のＸは、アシル化
反応またはスルホン化反応のための容易に除去される基を表す。
カップリング反応が式３ｃのアミノアルコールを用いて行われる場合には、ア
ルコール部分は、保護基の除去に先立って酸化されて、対応するカルボニル化合
物とされなければならない。酸化反応のための好ましい方法は、Swern酸化（塩
化オキサリル−ジメチルスルホキシド、塩化メチレン（−78℃にて）、次いでト
リエチルアミン(triethylmine)；およびDess-Martin酸化（Dess-Martinパーヨー
ジナン(periodinane)、t-ブタノール、および塩化メチレン）を包含する。式２
および３ａ〜ｄのサブ構造中に含まれる保護基は、当該分野で周知の方法によっ
て除去される。
式２の三環式核は、当該分野で公知の方法によって合成される。例えば、
D．S．Karanewsky、米国特許第5,504,080号（1996年4月2日発行）；J．A．Robl
ら、Tetrahedron Letters、36：1593-1596(1995)；およびS．De Lombaertら、Te tranedron Letters
、35：7513-7516(1994)（これらは全て本明細書中に参考とし
て援用される）を参照のこと。
式３ａ〜ｄの修飾アスパラギン酸またはグルタミン酸は、当該分野で周知の方
法で作製され得る。例えば、欧州特許出願第519,748号；PCT特許出願番号PCT/EP
92/02472；PCT特許出願番号PCT/US91/06595；PCT特許出願番号PCT/US91/02339；
欧州特許出願第623,592号；国際特許出願番号WO93/09135；PCT特許出願番号PCT/
US94/08868；欧州特許出願第623,606号；欧州特許出願第618,223号；欧州特許出
願第533,226号；欧州特許出願第528,487号；欧州特許出願第618,233号；PCT特許
出願番号PCT/EP92/02472；国際特許出願番号WO93/09135；PCT特許出願番号PCT/U
S93/03589；およびPCT特許出願番号PCT/US93/00481（これらは全て本明細書中に
参考として援用される）を参照のこと。
式４のアシル基および対応するR4SO2基もまた、当該分野で周知の方法によっ
て合成される。例えば、米国特許第5,504,080号（1996年4月2日発行）（本明細
書中に参考として援用される）を参照のこと。この基は、一旦、三環式核に結合
してから作製され得るが、核に付加する前に完全であることが好ましい。
一旦、式３および式４または式５の側鎖が式２の三環式核に結合すれば、当業
者は通常、合成された分子の活性を増強するために、任意のアミノ保護基、ヒド
ロキシ保護基、またはカルボキシ保護基を除去する。
本発明の薬学的組成物は、式１の任意の化合物、およびその薬学的に受容可能
な塩を、任意の薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクル（
以後、まとめて「薬学的に受容可能なキャリア」とよぶ）と共に含む。本発明の
薬学的組成物において使用され得る薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント
、およびビヒクルには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、
レシチン、ヒト血清アルブミンのような血清タンパク質、種々のリン酸塩のよう
な緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸
カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例
えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化
ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロ
リドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチル
セルロースナトリウム、ポリアリーレート(polyarylate)、ワックス、ポリエチ
レン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、およ
び羊毛脂(wool fat)が包含されるが、これらに限定されない。
上記式においてｎが１の場合、式１の薬学的組成物の最適な群が存在し、そし
てｍが１の場合、より最適である。これらの組成物を、本明細書において「オキ
ソアゼピノインドール」組成物と呼ぶ。
式１中のＢが水素原子である場合、オキソアゼピノインドール組成物の最適な
群が存在し、この組成物を本明細書において「4-オキソブタン酸誘導体」と呼ぶ
。そのような4-オキソブタン酸誘導体の注目すべき１つの実施態様は、式１中の
Ａが式R2CO-の基である場合に生じ、R2が2-(カルボキシ)エト-1-イル、2-(フェ
ニル)エト-1-イル、メチル、ナフト-1-イルまたはフェニルの場合、より最適で
あり、そしてR1が水素原子である場合、特に最適である。
4-オキソブタン酸誘導体の他の実施態様は、Ａが式R5-CO-NH-CHR8-CO-の基で
ある場合に存在し、R5がメチル基であり、かつR8が式-CH2COOHの基である場合、
より一層であり、そしてR1が水素原子である場合、特に一層である。注目すべき
4-オキソブタン酸誘導体のさらに他の実施態様は、式R6-O-CO-NH-CHR8-CO-の基
としてのＡを有し、さらにここでR6がベンジル基であり、そしてR8が式-CH2-COO
Hの基の場合であり、そしてR1が水素原子の場合、特に一層である。4-オキソブ
タン酸誘導体のさらに他の実施態様は、Ａが式R3-O-CO-（ここでR3はベンジルで
ある）の基の場合に生じ、そしてR1が水素原子の場合、特に一層である。
オキソアゼピノインドール組成物の他の最適な群は、式１中のＢがモノフルオ
ロメチル基である場合に生じ、それゆえ「モノフルオロメチル誘導体」
と呼ぶ。モノフルオロメチル誘導体の注目すべき実施態様は、式R3-O-CO-の基と
してのＡを有し、R3がベンジル基の場合、より最適であり、そしてR1が水素原子
の場合、特に最適である。
オキソアゼピノインドール組成物のさらなる最適な群は、式１中のＢが式-CH2
-O-PO(R10)R11の基の場合に生じる。この群の組成物を、本明細書において「ホ
スフィニルオキシ誘導体」と呼ぶ。注目すべきホスフィニルオキシ誘導体の群は
、各々フェニル基としてのR10およびR11を有する。そのようなジフェニルホスフ
ィニルオキシ組成物の実施態様は、式１中のＡが式R3-O-CO-の基（ここでR3はベ
ンジルである）の場合に生じ、そしてR1が水素原子の場合、特に最適である。
式１の薬学的組成物の他の最適な群は、上記式中ｎが２の場合に存在し、そし
てｍが１の場合、より最適である。これらの組成物を、本明細書において「オキ
ソアゼピノキノリン」組成物と呼ぶ。
オキソアゼピノキノリン組成物の例示的な群は、式１中のＢが水素原子の場合
に生じ、Ａが式R3-O-CO-の基（ここでR3はベンジルである）の場合、より一層で
あり、そしてR1が水素原子の場合、特に一層である。
本発明の薬学的組成物は、経口的、非経口的、吸入スプレーにより、局所的、
経直腸的、経鼻的、経頬的、経膣的、あるいは移植されたレザーバーを介して、
投与され得る。経口および非経口投与が好ましい。本明細書中で使用される用語
「非経口」は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、包膜内
、病変内（intralesional）、および頭蓋内の注射あるいは注入技術を包含する
。
この薬学的組成物は、無菌の注射用調製物の形態、例えば、無菌の注射可能な
水性または油性の懸濁液であり得る。この懸濁液は、当該分野で公知の技術に従
って、適切な分散剤または湿潤剤（例えば、Tween 80のような）および懸濁剤を
用いて処方され得る。無菌注射用製剤はまた、無毒性の非経口的に受容可能な希
釈剤または溶媒中の、無菌の注射可能な溶液または懸濁液、例えば、1,3-ブタン
ジオール溶液であり得る。受容可能なビヒクルおよび溶媒の中でも、使用され得
るのは、マンニトール、水、リンゲル液、および等
張性塩化ナトリウム溶液であり得る。さらに、無菌の不揮発性油が、溶媒または
懸濁媒体として簡便に使用される。この目的のために、合成のモノ-またはジグ
リセリドを包含する任意の低刺激性の（bland）不揮発性油が使用され得る。オ
レイン酸およびそのグリセリド誘導体のような脂肪油は注射剤の調製に有用であ
り、例えば、オリーブ油またはヒマシ油のような天然の薬学的に受容可能な油、
特にそれらのポリオキシエチル化形態である。これらの油溶液または懸濁液は、Ph. Helvまたは同様のアルコールのような長鎖アルコール希釈剤または分散剤を
もまた含み得る。
本発明の薬学的組成物は、任意の経口的に受容可能な投薬形態（これにはカプ
セル、錠剤、ならびに水性懸濁液および溶液が包含されるがこれらに限定されな
い。）で経口投与され得る。経口用途の錠剤の場合、通常使用されるキャリアは
、ラクトースおよびコーンスターチを包含する。ステアリン酸マグネシウムのよ
うな潤滑剤もまた典型的には添加される。カプセル形態での経口投与のために有
用な希釈剤は、ラクトースおよび乾燥コーンスターチを包含する。水性懸濁液が
経口投与される場合には、活性成分は乳化剤および懸濁剤と組み合わされる。所
望であれば、特定の甘味剤および／または着香剤および／または着色剤が添加さ
れ得る。
本発明の薬学的組成物はまた、経直腸投与のための座剤の形態で投与され得る
。これらの組成物は、本発明の化合物を、室温で固体であるが直腸温度で液体で
あり、そのため直腸内で融解して活性成分を放出する適切な非刺激性の賦形剤と
混合することによって調製され得る。そのような物質は、ココアバター、ミツロ
ウ、およびポリエチレングリコールを包含するが、これらに限定されない。
本発明の薬学的組成物の局所投与は、所望の処置が局所適用で容易に到達可能
な領域または器官に関連する場合に特に有用である。皮膚への局所適用のために
は、薬学的組成物は、キャリア中に懸濁するかまたは溶解した活性成分を含む適
切な軟膏で処方されるべきである。本発明の化合物の局所投与のためのキャリア
は、鉱油、液体石油、白色石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、
ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、および
水を包含するが、これらに限定されない。あるいは、薬学的組成物は、キャリア
中に懸濁するかまたは溶解した活性化合物を含む適切なローションまたはクリー
ムで処方され得る。適切なキャリアは、鉱物油、ソルビタンモノステアレート、
ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール(ceteary
l alcohol)、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水を包含す
るが、これらに限定されない。本発明の薬学的組成物はまた、直腸座剤処方物に
よって、あるいは適切な浣腸処方物として、下部腸管に局所適用され得る。局所
経皮パッチもまた本発明に包含される。
本発明の薬学的組成物は、経鼻エアロゾルまたは吸入によって投与され得る。
そのような組成物は、薬剤処方の分野で周知の技術に従って調製され、そして生
理食塩水中の溶液として、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、バイオ
アベイラビリティーを増強するための吸収促進剤、フッ化炭素、および／または
当該分野で公知の他の可溶化剤または分散剤を用いて調製され得る。
本発明の薬学的組成物は、哺乳類においてIL-1で媒介される疾患の処置のため
の従来の様式で使用され得る。そのような処置の方法、その投薬レベル、および
必要条件は、当業者が、利用可能な方法および技術から選択し得る。例えば、本
発明の薬学的組成物は、IL-1媒介疾患に罹患した患者に、薬学的に受容可能な様
式かつその疾患の重篤度を軽減するに有効な量で投与され得る。
さらに、本発明の化合物は、従来の抗炎症剤、あるいはマトリックスメタロプ
ロテアーゼインヒビター、リポキシゲナーゼインヒビター、およびIL-1β以外の
サイトカインのアンタゴニストのいずれかと組み合わされて使用され得る。
本発明の化合物はまた、炎症のようなIL-1媒介疾患の症候を防止または治療す
る（combat）ために、免疫調節剤（例えば、ブロピリミン、抗ヒトαインターフ
ェロン抗体、IL-2、GM-CSF、メチオニンエンケファリン、インターフェロンα、
ジエチルジチオカルバメート、腫瘍壊死因子、ナルトレキソン、およびrEPO）ま
たはプロスタグランジンと組み合わされて投与され得る。
本発明の化合物を他の薬剤との組み合わせの療法において投与する場合、それ
らは、順次または同時に患者に投与され得る。あるいは、本発明による薬学的組
成物は、式１の化合物と他の治療剤または予防剤との組み合わせから構成され得
る。
本発明の薬学的組成物によって処置または防止され得る疾患状態は炎症性疾患
、自己免疫疾患、および神経変性疾患、ならびに心臓に対する虚血性傷害（例え
ば、心筋梗塞）、脳に対する傷害（例えば、卒中）、および腎臓に対する傷害（
例えば、虚血性腎疾患）のような虚血性傷害に関連する望まれないアポトーシス
の阻害を包含するが、これらに限定されない。有効量の上記薬学的組成物を,こ
のような処置を必要とする（すなわち、炎症性疾患、自己免疫疾患、および神経
変性疾患に罹患した）哺乳動物（本明細書においてはまた患者とも呼ぶ）に投与
する方法は、本発明のさらなる局面である。
本発明のさらなる局面は、虚血性傷害に関連する疾患に罹患した患者に対する
虚血性傷害の防止方法であり、これは上記の薬学的組成物の有効量をそのような
処置を必要とする患者に投与する工程を包含する。
また、炎症性疾患、自己免疫疾患、神経変性性疾患の処置のための方法、およ
び虚血性傷害の防止のための方法に関する各々の方法は、上述の薬学的組成物の
任意の最適な群および実施態様の使用を包含する。
処置または防止され得る炎症性疾患は、例えば、敗血性ショック、敗血症、お
よび成人呼吸困難症候群を包含する。標的とされる自己免疫疾患は、例えば、リ
ウマチ、関節炎、全身性エリテマトーデス、硬皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス
病、自己免疫性胃炎、インスリン依存性真性糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自
己免疫性好中球減少症、血小板減少症、慢性活動性肝炎、重傷筋無力症および多
発性硬化症を包含する。標的とする神経変性疾患は、例えば、筋萎縮性側索硬化
症、アルツハイマー病、パーキンソン病、および原発性側索硬化症（primary la
teral sclerosis）を包含する。本発明の薬学的組成物はまた、創傷の治癒を促
進するために使用され得る。有害な、それゆえ望まれないアポトーシスに関連す
る、標的とする疾患、換言すれば虚血性傷害に関連する疾患は、心筋梗塞、卒中
、および虚血性腎疾患を包含する。
本発明の薬学的組成物はまた、感染性疾患、特にウイルス感染に関連する疾患の
処置のためにも使用され得る。
用語「有効量」は、上記状態の処置において使用するための、１日当たり体重
１キログラム当たり、約0.05mgから約140mgのオーダーの投薬レベルをいう（１
日当たり患者１人当たり約2.5mgから約７g）。例えば、炎症は、１日当たり体重
１キログラム当たり約0.01〜50mg（１日当たり患者１人当たり約0.5mgから約3.5
g）の化合物の投与によって、有効に処置され得る。
キャリア物質と組み合わされて単回投薬形態を生成する式１の化合物の量は、
処置される宿主および特定の投与モードに応じて変化する。例えば、ヒトに経口
投与するための処方物は、適切かつ簡便な量のキャリア物質（これは組成物全体
の約５％から約95％まで変化し得る）と配合された、0.5mg〜５ｇの式１の化合
物を含み得る。投薬単位形態は、通常、約１mgから約500mgの間の式１の活性化
合物を含む。
しかし、任意の特定の患者のための特定の「有効量」は、使用される特定の化
合物の活性、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食餌、投与の時間、投与経
路、排泄速度、薬物の組み合わせ、および治療を受ける特定の疾患の重篤度を包
含する種々の因子に依存することが、理解される。
本発明は、本明細書中に開示される化合物をIL-1媒介疾患の防止および処置の
ために使用するすることに焦点を当てているが、本発明の化合物はまた、他のシ
ステインプロテアーゼのための阻害剤としても使用され得る。
本発明の化合物はまた、システインプロテアーゼのICE/ced-3ファミリーある
いは他のシステインプロテアーゼに効果的に結合する市販試薬として有用である
。市販試薬として、本発明の化合物およびその誘導体は、標的ペプチドのタンパ
ク質分解をブロックするために使用され得るか、あるいは誘導体化されて、アフ
ィニティークロマトグラフィー用途のための固定基質として、安定な樹脂に結合
され得る。市販のシステインプロテアーゼインヒビターを特徴づける、これらの
、および他の使用は、当業者には明白である。
本発明をより完全に理解するために、以下の実施例を示す。これらの実施例は
例示の目的のみのためであり、そしていかなる仕方でも本発明の範囲の
限定と解釈されるべきではない。
下記の実施例において、300MHzでのプロトンNMRスペクトルを得た；化学シフ
トを内部のテトラメチルシランから低磁場で示す。
調製１ (2S-cis)-5-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オ
キソアゼピノ［3,2,1-hi]インドール-2-カルボン酸エチルエステルの調製
塩化メチレン（4ml）中の(2S-cis)-5-アミノ-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オ
キソアゼピノ［3,2,1-hi］インドール-2-カルボン酸エチルエステル（0.437g、1
.73mmol、これはTetrahedron Letters 36，1593-1596頁(1995)および米国特許第
5,504,080号（1996年４月２日）に記載されたように調製された）中にベンジル
クロロホルメート（0.370ml、2.6mmol）およびトリエチルアミン（0.724ml、5.2
mmol）を、０℃で撹拌しながら添加し、そして得られた混合物をN2下で45分間撹
拌した。反応を水でクエンチし、酢酸エチルと５％の重硫酸カリウム水溶液との間
で分配した。水層を、酢酸エチルで２回逆抽出し、次に合わせた有機層を飽和塩
化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、乾固するまでエバポレー
トした。酢酸エチル−ヘキサン（2:1）で溶出するシリカゲル（S/Pブランド シ
リカゲル 60Å，230-400メッシュ ASTM）上でのフラッシュクロマトグラフィー
による粗生成物の精製によって、粗生成物の0.558g（68%）を得た。酢酸エチル
−ヘキサン（1:4）を
用いた倍散により白色固体として表題化合物の0.480gが得られた；m.p.:139-140
℃。TLC（酢酸エチル−ヘキサン、2:1）:Rf=0.6;1H-NMR（300MHZ,CDCl3）：δ7.
35-7.30(m,5H)、7.02-6.94(m,3H)、6.17(d,J=5.4Hz,1H)、4.15（q,J=7.1Hz,2H）
、3.46（dd,J=11.0,16.7Hz,1H）、3.29（m,1H）、3.10（d,J=116.5,2H）、2.35
（m,1H）、2.16（m,1H）、1.23（t,J=7.2Hz,3H）。
調製２ (2S-cis)-5-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オ
キソアゼピノ［3,2,1-hi］インドール-2-カルボン酸の調製
1,4-ジオキサン（7.5mL）および水（2.5ml）中の(2S-cis)-5-ベンジルオキシ
カルボニルアミノ-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オキソアゼピノ［3,2,1-hi］イ
ンドール-2-カルボン酸のエチルエステル（0.428g,1.05mmol）に、１M水酸化リ
チウム（1.6ml,1.6mmol）水溶液を加え、得られた混合物をN2下の室温で30分間
撹拌した。反応混合物を、５％の重硫酸カリウム、塩化ナトリウム水溶液でpH3
に酸性化した。水層を、酢酸エチルで２回逆抽出し、次に、合わせた有機層を硫
酸ナトリウムで乾燥し、乾固するまでエバポレートし、明るい白色固体として、
表題化合物の0.395g（99％）を得た;m.p.:188-189℃。TLC（塩化メチレン−メタ
ノール−酢酸，9:1:1）:Rf=0.55;1H-NMR（300MHz,CDCl3）δ7.34-7.26（m,5H）
、7.07-6.97（m,3H）、6.08（d,J=5.7,1H）、5.25（dd,J=3.2,9.8Hz,1H）、5.10
（s,2H）、4.30（m,1H）、3.36（m,1H）、3.26（m,2H）、3,06（d,J=12.0Hz,1H
）、2.36（m,1H）、2.09（m,1H）。調製３ (3R,S-cis)-6-ベンジルオキシカルボニルアミノ-5-オキソ-2.3,4,5,6.7,8-ヘキ
サヒドロ-1H-アゼピノ［3,2,1-hi］キノリン-3-カルボン酸メチルエステルの調
製
塩化メチレン（6ml）中の(3R,S-cis)-6-アミノ-5-オキソ-2,3,4,5,6,7,8-ヘキ
サヒドロ-1H-アゼピノ［3,2,1-hi］キノリン-3-カルボン酸のメチルエステル（0
.570g,2.1mmol，これはTetrahedron Letters 36，1593-1596頁(1995）および米
国特許第5,504,080号（1996年４月２日）に記載されたように調製された）に、
ベンジルクロロホルメート（0.6ml、4.2mmol)およびトリエチルアミン（1.2ml、
8.4mmol）を０℃で撹拌しながら添加し、そして得られた混合物を30分間N2下で
撹拌した。反応を水でクエンチし、酢酸エチルと５％の重硫酸カリウム水溶液と
の間で分配した。水層を、酢酸エチルで２回逆抽出し、次に合わせた有機層を飽
和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウムで）、乾固するまでエ
バポレートした。酢酸エチル−ヘキサン（2:1）で溶出するシリカゲル（S/Pブラ
ンド シリカゲル 60Å，230-400 メッシュ ASTM）上でのフラッシュクロマト
グラフィーによる粗生成物の精製によって、白色発泡体として0.643g（76%）の
表題化合物が得られた。TLC（塩化メチレン−メタノール、95:5）:Rf=0.8。11H-
NMR（300MHz,CDl3)：δ7.36-7.25（m,5H）、7.13-7.02（m,3H）、5.67（d,J=7.8
Hz,1H）、5.02（t,J=9.15,18.3Hz,2H）、4.34（m,1H）、3.70（s,3H）、3.16（m
,1H）、2.69-2.
56（m,5H）、2.06（m,1H）、質量スペクトル：m/z 408（M+H）。
調製４ (3R,S-cis)-6-ベンジルオキシカルボニルアミノ-5-オキソ-2,3,4,5,6,7,8-ヘキ
サヒドロ-1H-アゼピノ［3,2,1-hi］キノリン-3-カルボン酸の調製
1,4-ジオキサン（10.5mL）および水（3.5ml）中の(3R,S-cis)-6-ベンジルオキ
シカルボニルアミノ-5-オキソ-2,3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-アゼピノ［3,2,
1-hi］キノリン-3-カルボン酸のメチルエステル（0.622g,1.53mmol）に、1M水酸
化リチウム（2.3ml,2.3mmol）水溶液を添加し、そして得られた混合物を、N2下
の室温で１時間撹拌した。反応混合物を５％の重硫酸カリウム水溶液で約pH2ま
で酸性化し、次に酢酸エチルと飽和塩化ナトリウムとの間で分配した。水層を酢
酸エチルで２回逆抽出し、合わせた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、エバポ
レートして表題化合物の0.670gを得た。TLC（塩化メチレン−メタノール−酢酸
、32:1:1）Rf=0.35。1H-NMR（300MHz,CDCl3）δ 7.38-7.28（m,5H）、7.13-7.04
（m,3H）、5.72（d,J=8.1Hz,1H）、5.03（s,2H）、4.35（m,1H）、3.77-3.67（m
,5H）、3.10（m,1H）、2.72-2.52（m,5H）、2.07（m,1H）、1.70（m,1H）。調製５ N-(ベンジルカルボニル)-L-(N'-メチル-N'-メトキシ)アスパルタミドβ-(tert-
ブチルエステル)の調製
CH2Cl2(150ml)中のN-(ベンジルオキシカルボニル)-Lアスパラギン酸β-(tert-
ブチルエステル)（14.65g,45.3mmol,Bachem）の溶液に1-ヒドロキシベンゾトリ
アゾール水和物（7.29g,47.6mmol,Aldrich）をN2雰囲気下の０℃（氷浴）で添加
し、次いで1-エチル-3-(3',3'-ジメチル-1'-アミノプロピル)カルボジイミド塩
酸塩（9.55g,49.8mmol,Sigma）を添加した。０℃で15分間撹拌した後、N,O-ジメ
チルヒドロキシルアミン塩酸塩（5.10g,52.3mmol,Aldrich）およびN-メチルモル
ホリン（5.8ml,53mmol,Aldrich）を添加した。混合物を、３時間にわたって室温
まで温め、次いで室温で16時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮し、そして残渣を
酢酸エチル−５％ KHSO4（各200ml）間で分配した。有機層を、５％ KHSO4、飽
和重炭酸ナトリウム、そして飽和塩化ナトリウム溶液で順に洗浄した；無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、オイルになるまでエバポレートした。オイルをヘキサンか
ら結晶化し、綿毛状の白色結晶性固体として表題の生成物を得た（16.10g,収率9
7％）。TLC（酢酸エチル）、単一スポット（UVおよびPMA）：Rf=0.37。
上記と同様の手順で、29.3gのN-(ベンジルカルボニル)-L-アスパラギン酸β-(
tert-ブチルエステル)（２倍にスケールアップ）で開始して、表題の生成物31.1
8g（収率94％）を得た。調製６ N-（ベンジルオキシカルボニル）-L-アスパラアスパラギン酸セミカルバゾンβ-
(tert-ブチル)エステルの調製
無水エーテル（400mL）中のN-（ベンジルオキシカルボニル）-L-（N'-メチル-
N'-メトキシ）アスパルタミドβ-(tert-ブチルエステル)（15.50g,42.3mmol）に
、1.0M LiAlH4エーテル溶液（22.0mL,22.0mmol,Aldrich）をN2雰囲気下の０℃（
氷浴）で、反応溶液温度を０〜５℃の間で保つような速度で滴下した（添加時間
15〜20分）。水素化アルミニウムリチウム試薬の添加が終了した後、混合物を１
時間、０〜５℃で撹拌し、次に0.3N KHSO4溶液（100ml）を滴下してクエンチし
た。得られた混合物を、固体を溶解するために十分な５％ KHSO4溶液（75mL）を
添加して、分液漏斗に移した。有機層を分離し、合わせた水層をエーテル（100m
l）で逆抽出した。合わせたエーテル抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、そして最少限の加熱で減圧下で濃縮した。TLC（酢酸エチ
ル）：縞状スポット（UVおよびPMA）Rf=0.48。TLC（メタノール／塩化メチレン
、1:9）主要なスポット（UVおよびPMA）：Rf=0.75。
粗アルデヒドを直ぐにエタノール水溶液（45ml水/105mlアルコール）中に取り
、氷浴中に配置し、酢酸ナトリウム（3.82g,46.6mmol）およびセミカルバジド塩
酸塩（5.20g,46.6mmol,Aldrich）で処理した。混合物をN2雰囲気下の０℃（氷浴
）で３時間撹拌し、室温まで加温し、そして一晩（16時間）撹拌した。真空下で
大半のエタノールを除去し、そして残渣を酢酸エチルと水（各々100mL）との間
で分配した。有機層を、５％ KHSO4溶液、飽和重炭酸ナ
トリウム、および飽和塩化ナトリウムで連続して洗浄し；無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、乾固するまでエバポレートした。この反応からの粗製生成物を、15.40g
および4.625gのN-(ベンジルオキシカルボニル)-L-(N'-メチル-N'-メトキシ)アス
パルタミドβ-(tert-ブチルエステル)で開始した２回の同様な手順から生成物（
合計：35.525g,97mmol）と合わせ、これらの合わせた生成物をアセトン／塩化メ
チレン（3:7）、次にメタノール−アセトン−塩化メチレン（0.5:3:7）を用いて
溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、無色
の発泡体として純粋な表題生成物（27.73g,78.5％）を得た。TLC（MeOH-CH2Cl2,
1:9）：単一スポット（UVおよびPMA）、Rf=0.51。
調製７ L-アスパラギン酸セミカルパゾンβ−（tert-ブチル）エステルのp-硫酸トルエ
ン塩の調製
無水エタノール（250ml）中のN-（ベンジルオキシカルボニル）-L-アスパラギ
ン酸セミカルバゾンβ-(tert-ブチル)エステル（13.84g,38.0mmol）の溶液に10
％Pd/C（1.50g,,Aldrich）を添加し、得られた混合物をTLC（メタノール／塩化
メチレン,1:9）が、出発物質の完全な消費を示すまで、H2（バルーン）雰囲気下
で撹拌した（60分）。注意：生成物は過度に還元され得るので、この反応を綿密
に追跡する（follow）ことが重要である。混合物ををCeliteを通してろ過し、オ
イルになるまでエバポレートした。オイルを、塩化メチレン（２×75mL）、次に
塩化メチレン／トルエン（1:1,75mL）でチェ
イスし、白色結晶性固体として粗アミンを得た。TLC（EtOAc-ピリジン-AcOH-H2O
;60:20:5:10）単一スポット（UVおよびPMA）、Rf=0.24。注意：このTLC系におい
て、いかなる過度の還元生成物もが所望の生成物の直下に現れる、Rf=0.18（PMA
のみ）。
粗製アミンをCH3CN（60mL）中に取り、アセトニトリル（60mL）中でp-トルエ
ンスルホン酸一水和物（7.22g,38.0mmol）の溶液で処理した。結晶性沈殿物を集
め、アセトニトリルおよびエーテルで洗浄し、風乾し、白色結晶性固体として表
題化合物（13.95g,収率９２％）を得た。
この物質の光学純度を対応するMosherアミドへの変換［室温30分間、CH2Cl2中
で1.05等量の塩化(R)-(-)-α-メトキシ-α-(トリフルオロメチル)フェニルアセ
チル、2.1等量のi-Pr2NEt］により調べた。そのジアステレオマーに対応するシ
グナルは7.07ppmであるが、所望の生成物は7.13ppmに二重線（1H,d,J=2.4Hz,CH=
N）を有する。上記の手順から得られた表題化合物の光学純度は、代表的には95:
5を超えている。
調製８
ICE/ced-3プロテアーゼファミリーの活性の阻害についてのアッセイ
Ａ．IC50値の測定
組換えICEおよびCPP32酵素を利用する式１の化合物の活性を検出する蛍光酵素
アッセイを、各々Thornberryら、（Nature，356:768:774(1992)）およびNichols
onら、（Nature，376:37-43(1995)）（参考として本明細書中に援用されている
）に基本的に従い96ウェルマイクロタイタープレート中で実施した。基質は、IC
Eアッセイに対してはアセチルTyr-Val-Ala-Asp-アミノ-4-メチルクマリン（AMC
）であり、そしてCPP32、Mch2、Mch3、およびMch5アッセイに対してはアセチル-
Asp-Glu-Val-Asp-アミノ-4-メチルクマリンである。酵素反応を、2mM DTTを含む
ICE緩衝液（25mM HEPES、1mM EDTA、0.1％CHAPS、10％スクロース、pH7.5）中に
おいて、室温で二連で行った。アッセイを以下の成分を混合することによって実
施した：
8.0（ICE、Mch2、Mch3、CPP32）または20(Mch5)mMDTTのいずれかを含むICE
緩衝液中の、ICE、Mch2、Mch5、CPP32（各濃度、18.8、38、8.1および0.153nM）
またはMch3（１単位）酵素（50μL）；
式１の化合物またはICE緩衝液（コントロール）（50μL）；および20μMの
基質（100μL）。
酵素およびアッセイされる式１の化合物を、反応を開始する基質の添加より前
に室温で30分間、マイクロタイタープレートウェル中でプレインキュベートした
。蛍光性のAMC生成物形成を、360nmの励起波長を使用する460nmでの蛍光発光を
測定することによって室温で１時間モニターした。２連（コントロール）のウェ
ルにおける蛍光変化を平均し、そして平均値を、50％阻害を生じるインヒビター
濃度（IC50）を決定するためにインヒビター濃度の関数としてプロットした。こ
のアッセイの結果を以下の表１に記載する。
このアッセイについての参照化合物は、Cbz-ValAlaAsp-Hであり、そしてその値
を表１に「参照」として示す。
Ｂ.解離定数Kiおよび非可逆的インヒビターについての不可逆的な速度定数K3の 決定
競合的な不可逆的インヒビターを用いるICE/ced-3ファミリープロテアーゼ酵
素の不可逆的阻害について；以下の式によって示されるモデルを使用する：
時間ｔでの生成物形成を以下のように表現し得る：
ここで、E、I，EIおよびE-Iは各々、活性な酵素、インヒビター、非共有結合性
酵素−インヒビター複合体および共有結合性酵素−インヒビター付加体を示す。
Ki値は、可逆的結合段階の全体の解離定数であり、K3は、不可逆的な速度定数で
ある。［Ｓ］およびKS値は各々、基質濃度および酵素に結合した基質の解離定数
である。［Ｅ］Tは、総酵素濃度である。
上記の等式を、ICE/ced-3ファミリープロテアーゼに結合した特定のインヒビ
ターのKiおよびK3を決定するために使用する。従って連続的アッセイを、種々の
濃度のインヒビターおよび基質で60分間行った。このアッセイは、基質−インヒ
ビター混合物に添加することによって反応が開始されることを除いて、表１にお
けるデータを得るための上記のアッセイと本質的に同一に組み立てられた。Kiお
よびK3の値を、等式Ｉに従う時間の関数として生成物AMC形成をシミュレートす
ることによって得た。この第２のアッセイの結果を、以下の表２に記載する。
このアッセイについての参照化合物は、Cbz-ValAlaAsp-CH2Fであり、そしてそ
の値を表２に「参照」として示す。
実施例１ (2S-cis)-[5-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1.2,4,5,6.7-ヘキサヒドロ-4-オ
キソアゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボニル)アミノ]-4-オキソ-ブタン酸t
ert-ブチルエステルセミカルバゾン
(2S-cis)-[5-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-
オキソアゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボン酸(0.375ｇ、0.989mmol)の塩
化メチレン(７mL)溶液に、窒素下にて０℃で撹拌しつつ、1-ヒドロキシベンゾト
リアゾール水和物(0.182ｇ、1.19mmol)および1-エチル-3-(3',3'-ジメチル-1'-
アミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.284ｇ、1.48mmol)を添加した。15分後
、L-アスパラギン酸セミカルバゾンβ(tert-ブチル)エステルのp-トルエンスル
ホン酸塩(0.386ｇ、0.989mmol)およびN-メチルモルホリン(0.163mL、1.48mmol)
を添加し、得られた反応混合物を１時間以内に室温にした。一晩撹拌した後、こ
の反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして５％重硫酸カリウムおよび飽和塩化
ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして乾固するま
でエバポレートした。この粗生成物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグ
ラフィー(S/Pブランドのシリカゲル60Å、230〜400メッシュ ASTM；２％メタノ
ール−塩化メチレンで溶出する)により精製して、白色の発泡体として、表題化
合物0.463ｇ(79％)を得た。
TLC(塩化メチレン−メタノール，9:1):Rf=0.5．1H-NMR（300MHz，CDCl3)：δ_8.
42(s,1H)，7.82(d，J=8.1 Hz，1H)，7.32(m，5H)，7.07(m，3H)，5.94(d，J=6.3
Hz，1H)，5.26(d，J=9 Hz，1H)，5.10(s，2H)，4.82(m，1H)，4.35(m，1H)，3.
56(d，J=18 Hz，1H)，3.27(m，2H)，3.07(m，1H)，2.64(dd，J=4.7，15.8 Hz，1
H)，2.44(dd，J=6.6，15.9 Hz，2H)，2.22(m，1H)，1.30(s，9H)．マススペクト
ル：m/z 593(M+H)．
実施例２ (2-cis)-[5-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オ
キソアゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボニル)-アミノ]-4-オキソ-ブタン酸
セミカルバゾン
(2S-cis)-[5-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-
オキソアゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボニル)アミノ]-4-オキソ-ブタン
酸tert-ブチルエステルセミカルバゾン(0.214ｇ、0.362mmol)の塩化メチレン(1.
5mL)溶液に、アニソール(0.5mL、4.34mmol)を添加し、続いて、トリフルオロ酢
酸(0.75mL)を添加した。窒素下にて、室温で２時間撹拌した後、この反応混合物
を塩化メチレンで希釈し、エバポレートし、
次いで、塩化メチレンで２回チェイスして(chase)、表題化合物(0.195ｇ)を得た
。
TLC(塩化メチレン-メタノール，95:5)，Rf=0.2．1H-NMR（300 MHz，CDCl3）δ 9
.77(bs，1H)，8.32(d，J=12 Hz，1H)，8.12(d，J=7.8 Hz，1H)，7.31-7.27（m，
5H）7.13-7.04(m，3H)，6.64（m，1H）5.32(d，J=9.9 Hz，1H)．5.12(s，2H)，4
.86(m，1H)，4.41(m，1H)，3.56(d，J=15 Hz，1H)，3.25(m，2H)，3.10(m，2H)
，2.64(m，2H)，2.28(m，2H)．
実施例３ (2S-cis)-[5-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オ
キソアゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボニル)-アミノ]-4-オキソ-ブタン酸
(2-cis)-[5-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-
オキソアゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボニル)アミノ]-4-オキソ-ブタン
酸セミカルバゾン(0.195ｇ、0.36mmol)を、メタノール−酢酸−37％ホルムアル
デヒドの３：１：１溶液(２mL)で処理し、得られた混合物を、窒素下にて、1.5
時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、エバポレー
トによりメタノールを除去し、次いで、残留している混合物を凍結乾燥した。
この粗生成物を、逆相ゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(MCIゲル、CHP-
20P、75〜150ミクロン；10％〜80％メタノール−水グラジエントで溶出する)に
より精製して、凍結乾燥後、白色の固体として、表題化合物0.073ｇ(42％)を得
た。m.p．101〜104℃。
TLC(塩化メチレン-メタノール-酢酸，97:2.5:0.5)Rf=0.45．1H-NMR（300 MHz，C
DCl3）δ_7.45(m，1H)，7.30(s，5H)，7.07(d，J=3.3 Hz，1H)，7.00(d，J=4.8
Hz，2H)，6.12(m，1H)，5.17(d，J=9.6 Hz，1H)，5.07(s，2H)，4.49(m，1H)，4
.28(m，1H)，3.46(d，J=9.9 Hz，1H)，3.30-3.12(m，2H)，3.04-2.99(m，1H)，2
.83-2.76(m，1H)，2.46-2.33(m，2H)，2.03(bs，1H)．マススペクトル：m/z 480
(M+H)．
実施例４ (2S-cis)-[5-アミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オキソアゼピノ[3,2,1-hi]
インドール-2-カルボニル)-アミノ]-4-オキソ-ブタン酸tert-ブチルエステルセ
ミカルバゾン
炭素上10％パラジウム(0.180g)を、(2S-cis)-[5-ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オキソアゼピノ[3,2,1-hi]インドー
ル-2-カルボニル)アミノ]-4-オキソ-ブタン酸tert-ブチルエステルセミカルバゾ
ン(0.308ｇ、0.520mmol)のメタノール(27mL)溶液に添加し、得られた混合物を、
水素バルーン(１気圧、室温)を用いて、18時間水素化した。この混合物をセライ
トを通して濾過し、乾固するまでエバポレートし、次いで、トルエンで２回チェ
イスして、オフホワイトの固体(0.215ｇ)として、表題化合物を得た。
TLC(塩化メチレン-メタノール，9:1)Rf=0.15．1H-NMR（300MHz，CDCl3）δ 8.53
(s，1H)，7.89(d，J=7.6 Hz，1H)，7.13(m，3H)，5.21(dd．J=2.3，10.14 Hz，1
H)，4.82(m，1H)，3.52(m，1H)，3.24(dd，J=10.3，16.3 Hz，1H)，3.03(m，2H)
，2.62 & 2.42(AB，dd，J=4.2，7.1，15.7 Hz，2H)，2.19(m，1H)，1.32(s，9H)
．実施例５ (2S-cis)-[5-(N-アセチル-(S)-アスパルチル-β-tert-ブチルエステル)アミノ-1
,2,3,4,5.6,7-ヘキサヒドロ-4-オキソアゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボ
ニル)-アミノ]-4-オキソ-ブタン酸tert-ブチルエステルセミカルバゾン
N-アセチルアスパラギン酸のβ-tert-ブチルエステル(0.120ｇ、0.517mmol)の
塩化メチレン(1.5mL)溶液に、窒素下にて０℃で撹拌しつつ、1-ヒドロキシベン
ゾトリアゾール水和物(0.086ｇ、0.564mmol)および1-(3-ジメチルアミノプロピ
ル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.135ｇ、0.705mmol)を添加した。15分後、
(2S-cis)-[5-アミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オキソアゼピノ[3,2,1-hi]
インドール-2-カルボニル)-アミノ]-4-オキソ-ブタン酸tert-ブチルエステルセ
ミカルバゾン(0.213ｇ、0.47mmol)の塩化メチレン(２mL)溶液を添加し、この反
応物を１時間にわたって室温にした。一晩撹拌した後、この反応混合物を酢酸エ
チルで希釈し、そして５％重硫酸カリウムおよび飽和塩化ナトリウム溶液で連続
的に洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、そして乾固するまで蒸発させた。この粗
生成物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(S/Pブランドのシリ
カゲル60Å、230〜400メッシュ ASTM；５％に次いで10％メタノール−塩化メチ
レンで溶出す
る)により精製して、白色の固体として、表題化合物0.126ｇ(41％)を得た。
TLC(塩化メチレン-メタノール，9:1)Rf=0.4．1H-NMR（300 MHz，CDCl3）δ 9.63
(s，1H)，8.32(d，J=7.8 Hz，1H)，7.82(d，J=.6.6 Hz，1H)，7.53(d，J=4.8 Hz
，1H)，7.09(m，1H)，7.00(m，2H)，5.18(d，J= 8.1 Hz，1H)，4.86(m，1H)，4.
39(m，1H)，3.01(m，1H)，2.92（dd，J= 4.2，14.7 Hz，1H）2.68(d，J=12.3 Hz
，1H)，2.52(m，2H)，2.51(m，2H)，2.03(s，3H)，1.39(s，9H)，1.24(s，9H)．
実施例６ (2S-cis)-[5-(N-アセチル-(S)-アスパルチル)アミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒド
ロ-4-オキソアゼピノ[3.2.1-hi]インドール-2-カルボニル)-アミノ]-4-オキソ-
ブタン酸セミカルバゾン
(2S-cis)-[5-(N-アセチル-(S)-アスパルチル-β-tert-ブチルエステル)アミノ
-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オキソアゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カル
ボニル)アミノ]-4-オキソ-ブタン酸tert-ブチルエステルセミカルバゾン(0.117
ｇ、0.178mmol)の塩化メチレン(１mL)溶液に、アニソール(0.5mL)を添加し、続
いて、トリフルオロ酢酸(１mL)を添加した。窒素下にて、室温で２時間撹拌した
後、この反応混合物を塩化メチレンで希釈し、
エバポレートし、次いで、塩化メチレンで２回チェイスして、表題化合物(0.099
ｇ)を得た。
TLC(塩化メチレン-メタノール-酢酸，13:6:1)Rf=0.2．マススペクトル：m/z 560
(M+H)．
実施例７ (2S-cis)-[5-(N-アセチル-(S)-アスパルチル)アミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒド
ロ-4-オキソアゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボニル)-アミノ]-4-オキソ-
ブタン酸
(2S-cis)-[5-(N-アセチル-(S)-アスパルチル)アミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒ
ドロ-4-オキソアゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボニル)アミノ]-4-オキソ-
ブタン酸セミカルバゾン(0.097ｇ、0.177mmol)を、メタノール−酢酸−37％ホル
ムアルデヒドの３：１：１溶液(２mL)で処理し、得られた混合物を、窒素下にて
、1.5時間撹拌した。次いで、この反応混合物を水で希釈し、エバポレートによ
りメタノールを除去し、次いで、残留している混合物を凍結乾燥した。この粗生
成物を、逆相ゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(MCIゲル、CHP-20P、75
〜150ミクロン；10％〜80％メタノール−水グラジエントで溶出する)により精製
して、凍結乾燥後、白色の固体
として、表題化合物0.050ｇ(56％)を得た。m.p．160〜175℃（分解）。
TLC(塩化メチレン-メタノール-酢酸，13:6:1)Rf=0.3．マススペクトル：m/z 503
(M+H)．
実施例８ (2S-cis)-[5-スクシニルアミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オキソアゼピノ
[3,2.1-hi]インドール-2-カルボニル)-アミノ]-4-オキソ-ブタン酸tert-ブチル
エステルセミカルバゾン
(2S-cis)-[5-アミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オキソアゼピノ[3,2,1-h
i]インドール-2-カルボニル)-アミノ]-4-オキソ-ブタン酸tert-ブチルエステル
セミカルバゾン(0.197ｇ、0.435mmol)の塩化メチレン(６mL)溶液に、窒素下にて
０℃で撹拌しつつ、無水コハク酸(0.057ｇ、0.566mmol)を添加し、続いて、ピリ
ジン(0.052mL、0.653mmol)を添加した。窒素下にて、室温で３時間撹拌した後、
この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして５％重硫酸カリウムおよび飽和塩
化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、そして乾固する
までエバポレートした。この粗生成物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマト
グラフィー(S/Pブランドのシリカゲル60Å、230〜400メッシュ ASTM；10％メタ
ノール−塩化メチレンに次
いで、80：19：１塩化メチレン−メタノール−酢酸で溶出する)により精製して
、白色の固体として、表題化合物0.216ｇ(88％)を得た。
TLC(塩化メチレンメタノール-酢酸，8:1:1)Rf=0.5．マススペクトル：m/z 557(M
-H)．実施例９ (2S-cis)-[5-スクシニルアミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オキソアゼピノ
[3.2,1-hi]インドール-2-カルボニル)-アミノ]-4-オキソ-ブタン酸セミカルバゾ
ン
(2S-cis)-[5-スクシニルアミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オキソアゼピ
ノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボニル)アミノ]-4-オキソ-ブタン酸tert-ブチル
エステルセミカルバゾン(0.191ｇ、0.342mmol)の塩化メチレン(１mL)溶液に、ア
ニソール(0.5mL)を添加し、続いて、トリフルオロ酢酸(１mL)を添加した。窒素
下にて、室温で２時間撹拌した後、この反応混合物を塩化メチレンで希釈し、エ
バポレートし、次いで、塩化メチレンで２回チェイスして、表題化合物(0.210ｇ
)を得た。
TLC(塩化メチレン-メタノール-酢酸，8:1:1)Rf=0.4．マススペクトル：m/z 503(
M+H)．実施例10 (2S-cis)-[5-スクシニルアミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オキソアゼピノ
[3,2.1-hi]インドール-2-カルボニル)-アミノ]-4-オキソ-ブタン酸
(2S-cis)-[5-スクシニルアミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オキソアゼピ
ノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボニル)アミノ]-4-オキソ-ブタン酸セミカルバ
ゾン(0.208ｇ、約0.342mmol)を、メタノール−酢酸−37％ホルムアルデヒドの３
：１：１溶液(３mL)で処理し、得られた混合物を、窒素下にて、1.5時間撹拌し
た。次いで、この反応混合物を水で希釈し、エバポレートによりメタノールを除
去し、次いで、残留している混合物を凍結乾燥した。この粗生成物を、逆相ゲル
上でのフラッシュクロマトグラフィー(MCIゲル、CHP-20P、75〜150ミクロン；10
％〜80％メタノール−水グラジエントで溶出する)により精製して、凍結乾燥後
、白色の固体として、表題化合物0.064ｇ(42％)を得た。m.p.145〜160℃（分解
）。
TLC(塩化メチレン-メタノール-酢酸，8:1:1)Rf=0.45．マススペクトル：m/z 446
(M+H)．実施例11 (2S-cis)-[5-(N-ベンジルオキシカルボニル-(S)-アスパルチル-β-tert-ブチル
エステル)アミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オキソアゼピノ[3,2.1-hi]イ
ンドール-2-カルボニル)-アミノ]-4-オキソ-ブタン酸tert-ブチルエステルセミ
カルバゾン
N-ベンジルオキシカルボニル-(S)-アスパルチル-β-tert-ブチルエステル(0.1
69ｇ、0.521mmol)の塩化メチレン(1.5mL)溶液に、窒素下にて０℃で撹拌しつつ
、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.087ｇ、0.569mmol)および1-(3-ジ
メチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.136ｇ、0.711 mmol)
を添加した。15分後、(2S-cis)-[5-アミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オキ
ソアゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボニル)-アミノ]-4-オキソ-ブタン酸te
rt-ブチルエステルセミカルバゾン(0.217ｇ、0.474mmol)の塩化メチレン(２mL)
溶液を添加し、この反応物を１時間以内に室温にした。一晩撹拌した後、この反
応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして５％重硫酸カリウムおよび飽和塩化ナト
リウム溶液で連続的に洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、そして乾固するまでエ
バポレートした。この粗生成物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフ
ィー(S/Pブランドのシリカゲル60Å、230〜400メッシュ ASTM；２％に次いで５
％メタノー
ル−塩化メチレンで溶出する)により精製して、オフホワイトの固体として、表
題化合物0.244ｇ(67％)を得た。
TLC(塩化メチレン-メタノール，9:1)Rf=0.55．1H-NMR（300 MHz，CDCl3）δ9.13
(s，1H)，7.85(d，J=6 Hz，1H)，7.56(d，J=5.7 Hz，1H)7.23(m，5H)，7.08(m，
1H)，7.00(m．2H)，5.13（m，3H）4.77(m，1H)，4.62(m，1H)，4.43(m，1H)，3.
60(d，J=16 Hz，1H)，3.22(m，2H)，2.98(m，1H)，2.83(d，J=15.3 Hz，1H),2.6
5 & 2.36(AB，dd，J=4.2，7.7，16.9 Hz，2H)，2.42(m,1H)，2.10(m，1H)，1.35
(s，9H)，1.24(s，9H)．
実施例12 (2S-cis)-[5-(N-ベンジルオキシカルボニル-(S)-アスパルチル)アミノ-1,2,3,4,
5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オキソアゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボニル)-ア
ミノ]-4-オキソ-ブタン酸セミカルバゾン
(2S-cis)-[5-(N-ベンジルオキシカルボニル-(S)-アスパルチル-β-tert-ブチ
ルエステル)アミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オキソアゼピノ[3,2,1-hi]
インドール-2-カルボニル)アミノ]-4-オキソ-ブタン酸tert-ブチルエステルセミ
カルバゾン(0.217ｇ、0.289mmol)の塩化メチレン(１mL)溶液に、アニソール(0.5
mL)を添加し、続いて、トリフルオロ酢酸(１mL)を添
加した。窒素下にて、室温で３時間撹拌した後、この反応混合物を塩化メチレン
で希釈し、エバポレートし、次いで、塩化メチレンで２回チェイスして、表題化
合物(0.193ｇ)を得た。
TLC(塩化メチレン-メタノール，9:1)Rf=0.35．マススペクトル；m/z 652(M+H)．
実施例13 (2S-cis)-[5-(N-ベンジルオキシカルボニル-(S)-アスパルチル)アミノ-1,2,3,4,
5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オキソアゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボニル)-ア
ミノ]-4-オキソ-ブタン酸
(2S-cis)-[5-(N-ベンジルオキシカルボニル-(S)-アスパルチル)アミノ-1,2,3,
4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オキソアゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボニル)
アミノ]-4-オキソ-ブタン酸セミカルバゾン(0.191ｇ、0.29mmol)を、メタノール
−酢酸−37％ホルムアルデヒドの３：１：１溶液(２mL)で処理し、得られた混合
物を、窒素下にて、２時間撹拌した。次いで、この反応混合物を水で希釈し、エ
バポレートによりメタノールを除去し、次いで、残留している混合物を凍結乾燥
した。この粗生成物を、逆相ゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(MCIゲル、
CHP-20P、75〜150ミクロン;10％〜80％メタノール−水グラジエントで溶出する)
により精製して、凍結乾燥後、白
色の固体として、表題化合物0.111ｇ(64％)を得た。
m.p．140-144℃(分解)．TLC(塩化メチレン-メタノール，9:1)Rf=0.4．マススペ
クトル: m/z 593(M-H)．
実施例14 (2S-cis)-[5-ジヒドロシンナミルアミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オキソ
アゼピノ[3,2.1-hi]インドール-2-カルボニル)-アミノ]-4-オキソ-ブタン酸tert
-ブチルエステルセミカルバゾン
ジヒドロケイ皮酸(0.169ｇ、0.521 mmol)の塩化メチレン(1.5mL)溶液に、窒素
下にて０℃で撹拌しつつ、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.088ｇ、0.
576mmol)および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(
0.127ｇ、0.665mmol)を添加した。15分後、(2S-cis)-[5-アミノ-1,2,3,4,5,6,7-
ヘキサヒドロ-4-オキソアゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボニル)-アミノ]-
4-オキソ-ブタン酸tert-ブチルエステルセミカルバゾン(0.203ｇ、0.443mmol)の
塩化メチレン(２mL)溶液を添加し、この反応物を１時間以内に室温にした。一晩
撹拌した後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして５％重硫酸カリウム
および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、そ
して乾固するまでエバポレートした。この粗生成物を、シリカゲル上でのフラッ
シュクロマトグラフィー(S/Pブランドのシリカゲル60Å、230〜400メッシュ AST
M；２％に次いで
５％メタノール−塩化メチレンで溶出する)により精製して、オフホワイトの固
体として、表題化合物0.208ｇ(79％)を得た。
TLC(塩化メチレン-メタノール，9:1)Rf=0.7．1H-NMR（300 MHz，CDCl3）δ8.82(
s，1H)，7.72(d，J=8.1 Hz，1H)，7.19(m，5H)，7.06(m，1H)，7.01(m，2H)，6.
76(d，J=6.3，1H)，5.23(d，J=8.4 Hz，1HO，4.84(m，1H)，4.50(m，1H)，3.48(
m，1H)，3.26(m，2H)，3.05(m，1H)，2.94(m，2H)，2.53(m，4H)，2.28(m，1H)
，2.06(m，1H)，1.29(s，9H)．マススペクトル：m/z 591(M+H)．実施例15 (2S-cis)-[5-ジヒドロシンナミルアミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オキソ
アゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボニル)-アミノ]-4-オキソ-ブタン酸セミ
カルバゾン
(2S-cis)-[5-ジヒドロシンナミルアミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オキ
ソアゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボニル)アミノ]-4-オキソ-ブタン酸ter
t-ブチルエステルセミカルバゾン(0.189ｇ、0.320mmol)の塩化メチレン(１mL)溶
液に、アニソール(0.5mL)を添加し、続いて、トリフルオロ酢酸(１mL)を添加し
た。窒素下にて、室温で３時間撹拌した後、この反応混合物を塩化メチレンで希
釈し、エバポレートし、次いで、塩化メチレンで２回チェイスして、表題化合物
(0.183ｇ)を得た。
TLC(塩化メチレン-メタノール，9:1)Rf=0.25．マススペクトル: m/z 535(M+H)．実施例16 (2S-cis)-[5-ジヒドロシンナミルアミノ-1,2,3.4,5.6,7-ヘキサヒドロ-4-オキソ
アゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボニル)-アミノ]-4-オキソ-ブタン酸
(2S-cis)-[5-ジヒドロシンナミルアミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オキ
ソアゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボニル)アミノ]-4-オキソ-ブタン酸セ
ミカルバゾン(0.181ｇ、約0.320mmol)を、メタノール−酢酸−37％ホルムアルデ
ヒドの３：１：１溶液(２mL)で処理し、得られた混合物を、窒素下にて、４時間
撹拌した。次いで、この反応混合物を水で希釈し、エバポレートによりメタノー
ルを除去し、次いで、残留している混合物を凍結乾燥した。この粗生成物を、逆
相ゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(MCIゲル、CHP-20P、75〜150ミクロ
ン；10％〜80％メタノール−水グラジエントで溶出する)により精製して、凍結
乾燥後、白色の固体として、表題化合物0.075ｇ(47％)を得た。
m.p．78-81℃．TLC(塩化メチレン-メタノール，9:1)Rf=0.45．1H-NMR（300MHz，
DMSO d6）δ 8.58(m，1H)，8.30(d，J=7.5 Hz，1H)，7.24(m，5H)，7.08(m，2H)
，6.99(m，1H)，5.04(d，J=9.3Hz，1H)，4.39(m，1H)，4.19(m，1H)，3.46(m，1
H)，3.05(m，2H)，2.93(d，J=16.8 Hz，2H)，2.83(m，2H)，2.00(d，J=5.1 Hz，
2H)．マススペクトル: m/z 478(M+H)．実施例17 (2S-cis)-[5-アセチルアミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オキソアゼピノ[3
,2.1-hi]インドール-2-カルボニル)-アミノ]-4-オキソ-ブタン酸tert-ブチルエ
ステルセミカルバゾン
(2S-cis)-[5-アミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オキソアゼピノ[3,2,1-h
i]インドール-2-カルボニル)-アミノ]-4-オキソ-ブタン酸tert-ブチルエステル
セミカルバゾン(0.222ｇ、0.490mmol)のピリジン(３mL)溶液に、窒素下にて室温
で、無水酢酸(0.07mL、0.735mmol)を添加した。一晩撹拌した後、この反応混合
物を塩化メチレンで希釈し、そしてエバポレートして、発泡体を得た。これを酢
酸エチル中に取り出し、そして５％重硫酸カリウムおよび飽和塩化ナトリウム溶
液で連続的に洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、そして乾固するまでエバポレー
トして、オフホワイトの固体として、表題化合物0.130ｇ(53％)を得た。
TLC(塩化メチレン-メタノール，9:1)Rf=0.55．1H- NMR（300 MHz，CDCl3）δ 8.
75(s，1H)，7.75(d，J=8.4 Hz，1H)，7.08(m，1H)，7.01(m，2H)，6.87(d，J=6.
3 Hz，1H)，5.25(d，J=8.1 Hz，1H)，4.84(m，1H)，4.52(m，1H)，3.50(m，1H)
，3.28(m，2H)，3.02(m，1H)，2.55 & 2.46(AB，dd，J=4.2，7.1，15.7 Hz，2H)
，2.36(m，1H)，2.18(m，1H)，2.02(s，3H)，1.31(s，9H)．実施例18 (2S-cis)-[5-アセチルアミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オキソアゼピノ[3
,2,1-hi]インドール-2-カルボニル)-アミノ]-4-オキソ-ブタン酸セミカルバゾン
(2S-cis)-[5-アセチルアミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オキソアゼピノ
[3,2,1-hi]インドール-2-カルボニル)アミノ]-4-オキソ-ブタン酸tert-ブチルエ
ステルセミカルバゾン(0.112ｇ、0.224mmol)の塩化メチレン(１mL)溶液に、アニ
ソール(0.5mL)を添加し、続いて、トリフルオロ酢酸(１mL)を添加した。窒素下
にて、室温で2.5時間撹拌した後、この反応混合物を塩化メチレンで希釈し、エ
バポレートし、次いで、塩化メチレンで２回チェイスして、表題化合物(0.117g)
を得た。
TLC(塩化メチレン-メタノール，9:1)Rf=0.15．マススペクトル: m/z 445(M+H)．実施例19 (2S-cis)-[5-アセチルアミノ-1,2.3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オキソアゼピノ[3
,2,1-hi]インドール-2-カルボニル)-アミノ]-4-オキソ-ブタン
(2S-cis)-[5-アセチルアミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オキソアゼピノ
[3,2,1-hi]インドール-2-カルボニル)アミノ]-4-オキソ-ブタン酸セミカルバゾ
ン(0.115ｇ、約0.224mmol)を、メタノール−酢酸−37％ホルムアルデヒドの３：
１：１溶液(２mL)で処理し、得られた混合物を、窒素下にて、５時間撹拌した。
次いで、この反応混合物を水で希釈し、エバポレートによりメタノールを除去し
、次いで、残留している混合物を凍結乾燥した。この粗生成物を、逆相ゲル上で
のフラッシュクロマトグラフィー(MCIゲル、CHP-20P、75〜150ミクロン；10％〜
80％メタノール−水グラジエントで溶出する)により精製して、凍結乾燥後、白
色の固体として、表題化合物0.044ｇ(51％)を得た。m.p．210〜215℃（分解）。
TLC(塩化メチレン-メタノール-酢酸，44:5:1)Rf=0.45．マススペクトル: m/z 38
8(M+H)．実施例20 (2S-cis)-[5-(1-ナフトイル)アミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オキソアゼ
ピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボニル)-アミノ]-4-オキソ-ブタン酸tert-ブ
チルエステルセミカルバゾン
1-ナフトエ酸(0.072ｇ、0.417mmol)の塩化メチレン(1.5mL)溶液に、窒素下に
て０℃で撹拌しつつ、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.077ｇ、0.501m
mol)および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.12
0ｇ、0.626mmol)を添加した。15分後、(2S-cis)-[5-アミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキ
サヒドロ-4-オキソアゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボニル)-アミノ]-4-オ
キソ-ブタン酸tert-ブチルエステルセミカルバゾン(0.189ｇ、0.147mmol)の塩化
メチレン(２mL)溶液を添加し、この反応物を１時間以内に室温にした。全体で５
時間撹拌した後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして５％重硫酸カリ
ウムおよび飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)
、そして乾固するまでエバポレートした。この粗生成物を、シリカゲル上でのフ
ラッシュクロマトグラフィー(S/Pブランドのシリカゲル60Å、230〜400メッシュ
ASTM；５％メタノール−塩化メチレンで溶出する)により精製して、オフホワイ
トの固体として、表題化合物0.168ｇ(66％)を得た。m.p．103〜105℃（分解）。
TLC(塩化メチレン-メタノール，9:1)Rf=0.6.マススペクトル：m/z 613(M+H)．1H
-NMR（300 MHz,CDCl3）δ9.09(bs，1H)，8.38(d，J=8.4 Hz，1H)，7.82-7.93(m
，3H)，7.70(d，J=6.3 Hz，1H)，7.45-7.58(m，3H)，7.37(d，J=6.6Hz，1H)，7.
06-7.15(m，4H)，5.30(d，J=8.4 Hz，1H)，4.80-4.85(m，2H)，3.57(d，J=3.6 H
z，1H)，3.30-3.45(m，2H)，3.16(m，1H)，2.59-2.65(m，2H)，2.27-2.49(m，2H
)，1.29(s，9H)．
実施例21 (2S-cis)-[5-(1-ナフトイル)アミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オキソアゼ
ピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボニル)-アミノ]-4-オキソ-ブタン酸セミカル
バゾン
(2S-cis)-[5-(1-ナフトイル)アミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オキソア
ゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボニル)アミノ]-4-オキソ-ブタン酸tert-ブ
チルエステルセミカルバゾン(0.106ｇ、0.173mmol)の塩化メチレン(１mL)溶液に
、アニソール(0.5mL)を添加し、続いて、トリフルオロ酢酸(１mL)を添加した。
窒素下にて、室温で３時間撹拌した後、この反応混合物を塩化メチレンで希釈し
、エバポレートし、次いで、塩化メチレンで
２回チェイスして、表題化合物(0.110ｇ)を得た。
TLC(塩化メチレン-メタノール ９：１) Rf=0.3
実施例22 (2S-cis)-[5-(1-ナフトイル)アミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オキソアゼ
ピノ[3.2,1-hi]インドール-2-カルボニル)-アミノ]-4-オキソ-ブタン酸
(2S-cis)-[5-(1-ナフトイル)アミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オキソア
ゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボニル)アミノ]-4-オキソ-ブタン酸セミカ
ルバゾン(0.110ｇ、約0.173mmol)を、メタノール−酢酸−37％ホルムアルデヒド
の３：１：１溶液(３mL)で処理し、得られた混合物を、窒素下にて、５時間撹拌
した。次いで、この反応混合物を水で希釈し、エバポレートによりメタノールを
除去し、次いで、残留している混合物を凍結乾燥した。この粗生成物を、シリカ
ゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(S/Pブランドのシリカゲル60Å、230
〜400メッシュ ASTM；５％〜20％メタノール−塩化メチレン勾配で溶出する)に
より精製して、白色の固体として、表題化合物0.076ｇ(86％)を得た。m.p．202
〜203℃（分解）。
TLC(塩化メチレン-メタノール-酢酸，20:1:1)Rf=0.3．マススペクトル: m/z 498
(M-H)．1H-NMR（300MHz，CDCl3）δ 9.38(bs，1H)，8.94(m，1H)，8.56(m，1H)
，8.36(m，1H)，7.94-8.02(m，2H)，7.68(d，J=6.9 Hz，1H)，7.51-7.59(m，3H)
，7.07-7.13(m，2H)，6.97(m，1H)，5.20(d，J=10.5，1Hz)，4.67(m，1H)，4.15
(m，1H)，3.49(m，1H)，2.95-3.23(m，2H)，2.53(m，1H)，2.22-2.34(m，2H)．
実施例23 (2S-cis)-[5-ベンゾイルアミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オキソアゼピノ
[3,2,1-hi]インドール-2-カルボニル)-アミノ]-4-オキソ-ブタン酸tert-ブチル
エステルセミカルバゾン
(2S-cis)-[5-アミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オキソアゼピノ[3,2,1-h
i]インドール-2-カルボニル)-アミノ]-4-オキソ-ブタン酸tert-ブチルエステル
セミカルバゾン(0.121ｇ、0.264mmol)の塩化メチレン(2.5mL)溶液に、窒素下に
て０℃で撹拌しつつ、トリエチルアミン(0.055mL、0.396mmol)を添加し、続いて
、塩化ベンゾイル(0.037mL、0.317mmol)を添加した。窒素下にて、室温で１時間
撹拌した後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして５％重硫酸カリウム
、飽和重炭酸ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、乾燥
し(硫酸ナトリウム)、そして乾固す
るまでエバポレートした。この粗生成物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマ
トグラフィー(S/Pブランドのシリカゲル60Å、230〜400メッシュ ASTM；10％ヘ
キサン−酢酸エチル、100％酢酸エチルに次いで、10％メタノール−酢酸エチル
で溶出する)により精製して、オフホワイトの固体として、表題化合物0.073ｇ(4
9％)を得た。
TLC(塩化メチレン-メタノール，9:1)Rf=0.7．マススペクトル: m/z 563(M+H)．1
H-NMR（300 MHz，CDCl3）δ 8.61(bs，1H)，7.83-7.86(m，2H)，7.47-7.53(m，3
H)，7.06-7.12(m，3H)，5.30(dd，J=2.2，7.8 Hz，1H)，4.89(m，1H)，4.72(m，
1H)，3.60(d，J=16.5 Hz，1H)，3.36(m，H)．3.19(m，1H)，2.69(dd，J=4.4，11
.7 Hz，1H)，2.52(m，1H)，2.29(m，1H)，1.34(s，9H)．
実施例24 (2S-cis)-[5-ベンゾイルアミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オキソアゼピノ
[3,2,1-hi]インドール-2-カルボニル)-アミノ]-4-オキソ-ブタン酸セミカルバゾ
ン
(2S-cis)-[5-ベンゾイルアミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オキソアゼピ
ノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボニル)アミノ]-4-オキソ-ブタン酸tert-ブチル
エステルセミカルバゾン(0.064ｇ、0.114mmol)の塩化メチレン
(１mL)溶液に、アニソール(0.5mL)を添加し、続いて、トリフルオロ酢酸(１mL)
を添加した。窒素下にて、室温で2.5時間撹拌した後、この反応混合物を酢酸エ
チルで希釈し、そしてエバポレートして、表題化合物(0.070ｇ)を得た。
TLC(塩化メチレン-メタノール，4:1)Rf=0.4．マススペクトル：m/z 507(M+H)．
実施例25 (2S-cis)-[5-ベンゾイルアミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オキソアゼピノ
[3,2.1-hi]インドール-2-カルボニル)-アミノ]-4-オキソ-ブタン酸
(2S-cis)-[5-ベンゾイルアミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オキソアゼピ
ノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボニル)アミノ]-4-オキソ-ブタン酸セミカルバ
ゾン(0.070ｇ、約0.114mmol)を、メタノール−酢酸−37％ホルムアルデヒドの３
：１：１溶液(３mL)で処理し、得られた混合物を、窒素下にて、3.5時間撹拌た
。次いで、この反応混合物を水で希釈し、エバポレートによりメタノールを除去
し、次いで、残留している混合物を凍結乾燥した。この粗生成物を、シリカゲル
上でのフラッシュクロマトグラフィー(S/Pブランドのシリカゲル60Å、230〜400
メッシュ ASTM；10％および20％メタノール−塩化メチレンで溶出する)により精
製して、白色の固体として、表
題化合物0.042ｇ(82％)を得た。m.p．204〜205℃（分解）。
TLC(塩化メチレン-メタノール，4:1)Rf=0.4．マススペクトル：m/z 448(M-H)．1
H-NMR（300 MHz，DMSO-d6)δ 8.84(m，1H)，8.53(m，1H)，7.91-7.95(m，2H)，7
.46-7.58(m，3H)，7.11(m，2H)，6.99(t，J=7.3 Hz，1H)，5.14(d，10.2Hz，1H)
，4.62(m，1H)，4.23(m，1H)，3.48(m，1H)，3.12-3.18(m，2H)，2.99(m，1H)，
2.58(m，1H)，2.12-2.46(m，3H)．
実施例26 (3R，S-cis)-6-ベンジルオキシカルボニルアミノ-5-オキソ-2,3,4,5,6,7,8-ヘキ
サヒドロ-1H-アゼピノ[3,2,1-hi]キノリン-3-カルボニル)-アミノ]-4-オキソ-ブ
タン酸tert-ブチルエステルセミカルバゾン
(3R，S-cis)-6-ベンジルオキシカルボニルアミノ-5-オキソ-2,3,4,5,6,7,8-ヘ
キサヒドロ-1H-アゼピノ[3,2,1-hi]キノリン-3-カルボン酸(0.604ｇ、1.5mmol)
の塩化メチレン(12mL)溶液に、窒素下にて０℃で撹拌しつつ、1-ヒドロキシベン
ゾトリアゾール水和物(0.282ｇ、1.8mmol)および1-(3-ジメチルアミノプロピル)
-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.442ｇ、３mmol)を添加した。15分後、L-アス
パラギン酸セミカルバゾンβ-tert-ブチルエステ
ルのp-トルエンスルホン酸塩(0.60ｇ、1.5mmol)およびN-メチルモルホリン(0.25
mL、３mmol)を添加し、この混合物を１時間以内に室温にした。さらに１時間撹
拌した後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして５％重硫酸カリウムお
よび飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、そし
て乾固するまでエバポレートした。この粗生成物を、シリカゲル上でのフラッシ
ュクロマトグラフィー(S/Pブランドのシリカゲル60Å、230〜400メッシュ ASTM
；10％メタノール−塩化メチレンで溶出する)により精製して、白色の発泡体と
して、表題化合物0.523ｇ(56％)を得た。
TLC(塩化メチレン-メタノール.，9:1)Rf=0.65．1H-NMR（300 MHz，CDCl3） δ 9
.89(m，1H)，7.72(m，1H)，7.92(d，J=9 Hz，1H)，7.65(d，J=8.1 Hz，1H)，7.3
2-7.28(m，5H)，7.12(s，1H)，7.07(d，J=5.7 Hz，2H)，6.03(d，J=7.5 Hz，1H)
，5.84(d，J=8.1 Hz，1H)，5.03(s，2H)，5.01(m，1H)4.80(m，1H)，4.31(m，1H
)，2.98(m，1H)，2.75-2.41(m，7H)，2.12(m，1H)，1.77(m，1H)，1.39(s，9H)
．実施例27 (3R，S-cis)-6-ベンジルオキシカルボニルアミノ-5-オキソ-2,3,4,5,6,7,8-ヘキ
サヒドロ-1H-アゼピノ[3,2,1-hi]キノリン-3-カルボニル)-アミノ]-4-オキソ-ブ
タン酸セミカルバゾン
(3R，S-cis)-6-ベンジルオキシカルボニルアミノ-5-オキソ-2,3,4,5,6,7,8-ヘ
キサヒドロ-1H-アゼピノ[3,2,1-hi]キノリン-3-カルボニル)-アミノ]-4-オキソ-
ブタン酸tert-ブチルエステルセミカルバゾン(0.200ｇ、0.33mmol)の塩化メチレ
ン(１mL)溶液に、アニソール(0.5mL、4.62mmol)を添加し、続いて、トリフルオ
ロ酢酸(１mL)を添加した。窒素下にて、室温で1.5時間撹拌した後、この反応混
合物を塩化メチレンで希釈し、エバポレートし、次いで、塩化メチレンで２回共
沸して、表題化合物(0.248ｇ)を得た。
TLC(塩化メチレン-メタノール-酢酸，8:1:1)Rf=0.2.マススペクトル：m/z 549[M
-H]-．実施例28 (3R，S-cis)-6-ベンジルオキシカルボニルアミノ-5-オキソ-2,3,4,5,6,7,8-ヘキ
サヒドロ-1H-アゼピノ[3,2,1-hi]キノリン-3-カルボニル)-アミノ]-4-オキソ-ブ
タン酸
(3R，S-cis)-6-ベンジルオキシカルボニルアミノ-5-オキソ-2,3,4,5,6,7,8-ヘ
キサヒドロ-1H-アゼピノ[3,2,1-hi]キノリン-3-カルボニル)-アミノ]-4-オキソ-
ブタン酸セミカルバゾン(0.245ｇ、約0.33mmol)を、メタノール−酢酸−37％ホ
ルムアルデヒドの３：１：１溶液(３mL)で処理し、得られた混合物を、窒素下に
て、1.5時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、エバポレートによりメタ
ノールを除去し、次いで、残留している混合物を凍結乾燥した。この粗生成物を
、逆相ゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(MCIゲル、CHP-20P、75〜150ミ
クロン；10％〜80％メタノール−水グラジエントで溶出する)により精製して、
凍結乾燥後、白色の固体として、表題化合物0.090ｇ(60％)を得た。m.p．120〜1
23℃（分解）。
TLC(塩化メチレン-メタノール-酢酸，32:1:1)Rf=0.45．1H-NMR（300 MHz，DMSO
d6）δ 8.67(m，1H)，7.79(m，1H)，7.57(m，1H)，7.37-7.27(m，5H)，7.17-7.0
8(m，3H)，5.44(m，1H)，4.95(s，2H)，4.70(m，1H)，4.07(m，1H)，3.92(m，1H
)，3.16(m，1H)，2.98(m，1H)，2.75-2.41(m，7H)，2.25(m，1H)，2.11(m，1H)
，1.29(m，1H)．マススペクトル: m/z 492[M-H]-.
実施例29 3{(2S-cis)-[5-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1,2,3,4,5,6.7-ヘキサヒドロ-
4-オキソアゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボニル)-アミノ]}-5-フルオロ-4
-ヒドロキシ-ペンタン酸tert-ブチルエステル
(2S-cis)-5-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4
-オキソアゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボン酸(0.373ｇ、0.98mmol)の塩
化メチレン(３mL)溶液に、窒素下にて０℃で撹拌しつつ、1-ヒドロキシベンゾト
リアゾール水和物(0.151ｇ、0.98 mmol)および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3
-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.283ｇ、1.47mmol)を添加した。15分後、3-アミ
ノ-4-ヒドロキシ-5-フルオロペンタン酸のtert-ブチルエステル(0.204ｇ、0.98
mmol；これは、Tetrahedron Letters 35、pp.9693-9696(1994)に記述のように調
製した)を添加し、この混合物を１時
間以内に室温にした。一晩撹拌した後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、
そして５％重硫酸カリウムおよび飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、乾
燥し(硫酸ナトリウム)、そして乾固するまでエバポレートした。この粗生成物を
、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(S/Pブランドのシリカゲル60
Å、230〜400メッシュ ASTM；２％メタノール−塩化メチレンで溶出する)により
精製して、白色の発泡体として、表題化合物0.383ｇ(68％)を得た。
TLC（塩化メチレン-メタノル，9:1）Rf=0.6．1H-NMR（300 MHz，CDCl3）δ 7.45
-7.31(m，5H)，7.08-7.01(m，3H)，6.10(m，1H)，5.26(m，1H)，5.12(s，2H)，4
.5(m，1H)，4.38-4.30(m，2H)，4.21-4.19(m，2H)，4.03-3.95(m，2H)，3.43-3.
20(m，4H)，3.13(m，2H)，2.62-2.50(m，2H)，2.42(m，1H)，1.42(s，4H)，1.32
(s，5H)．マススペクトル: m/z 570(M+H)．
実施例30 3{(2S-cis)-[5-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-
4-オキソアゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボニル)-アミノ]}-5-フルオロ-4
-オキソ-ペンタン酸tert-ブチルエステル
3{(2S-cis)-[5-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサ
ヒドロ-4-オキソアゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボニル)-アミノ]}-5-フ
ルオロ-4-ヒドロキシ-ペンタン酸tert-ブチルエステル(0.114ｇ、0.20mmol)の塩
化メチレン(1.3mL)溶液に、Dess-Martinパーヨーデナン(periodinane)(0.228ｇ)
を添加した。窒素下にて、室温で２時間撹拌した後、Dess-Martinパーヨーデナ
ンの追加部分(0.135ｇ)を添加し、続いて、2.5時間後に、第３の部分(0.10ｇ)を
添加した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム
溶液で２回洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、そして乾固するまでエバポレート
した。この粗生成物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(S/Pブ
ランドのシリカゲル60Å、230〜400メッシュ ASTM; １/１酢酸エチル−ヘキサン
で溶出する)により精製して、白色の発泡体として、表題化合物0.076ｇ(67％)を
得た。
TLC（酢酸エチル-ヘキサン，1:1）Rf=0.6．1H-NMR（300 MHz，CDCl3）δ 7.58(d
，J=8.4 Hz，1H)，7.34-7.30(m，5H)，7.07-6.99(m，3H)，6.06(m，1H)，5.23(d
，J=12.3 Hz，1H)，5.12(s，2H)，4.53(d，J=13.2 Hz，1H)，4.77(d，J=9.9 Hz
，2H)，4.32(m，1H)，3.44(dd，J=5，8.4 Hz，1H)，3.32-3.21(m，2H)，3.06(m
，1H)，2.9(m，1H)，2.62(m，1H)，2.41(m，1H)，2.17(m，1H)，1.39(s，4H)，1
.29(s，5H)．実施例31 3{(2S-cis)-[5-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-
4-オキソアゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボニル)-アミノ]}-5-フルオロ-4
-オキソ-ペンタン酸
3{(2S-cis)-[5-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒド
ロ-4-オキソアゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボニル)-アミノ]｝-5-フルオ
ロ-4-オキソ-ペンタン酸tert-ブチルエステル(0.063ｇ、0.111mmol)の塩化メチ
レン(1.0mL)溶液に、アニソール(0.5mL)を添加し、続いて、トリフルオロ酢酸(1
.0mL)を添加した。窒素下にて、室温で２時間撹拌した後、この反応混合物を塩
化メチレンで希釈し、エバポレートし、次いで、塩化メチレンで２回チェイスし
た。この粗残留物をエチルエーテルで倍散して、白色の固体として、表題化合物
0.030ｇを得た。m.p．106〜107℃（分解）。
TLC（塩化メチレン-メタノール-酢酸，32:1:1｝Rf=0.3．1H-NMR（300 MHz，CDCl3
）δ 7.61(m，1H)，7.32(s，5H)，7.1(d，J=4 Hz，1H)，7.03(d，J=4 Hz，2H)
，6.17(m，1H)，5.22(m，1H)，5.10(s，2H)，4.75-4.70(m，2H)，4.32(m，1H)，
3.5(m，1H)，3.31-3.15(m，2H)，3.03(m，1H)，2.93(m,1H)，2.69(m，1H)，2.36
(m，1H)，2.12(m，1H)．マススペクトル：m/z512(M+H)．実施例32 3{(2S-cis)-[5-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-
4-オキソアゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボニル)-アミノ]}-5-ブロモ-4-
オキソ-ペンタン酸tert-ブチルエステル
(2S-cis)-5-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4
-オキソアゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボン酸(0.302ｇ、0.79７mmol)の
塩化メチレン(5.5mL)溶液に、窒素下にて０℃で撹拌しつつ、1-ヒドロキシベン
ゾトリアゾール水和物(0.146ｇ、0.96mmol)および1-(3-ジメチルアミノプロピル
)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.230ｇ、1.2mmol)を添加した。15分後、アス
パラギン酸のα−メチル、β−tert-ブチルジエステル塩酸塩(0.191ｇ、0.797mm
ol)を添加し、続いて、N-メチルモルホリン(0.13mL、1.2mmol)を添加し、そして
、この混合物を１時間以内に室温にした。一晩撹拌した後、この反応混合物を酢
酸エチルで希釈し、そして５％重硫酸カリウムおよび飽和塩化ナトリウム溶液で
連続的に洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、そして乾固するまでエバポレートし
た。この粗生成物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(S/Pブラ
ンドのシリカゲル60Å、230〜400メッシュ ASTM；酢酸エチル−ヘキサン(１：１
)で溶出する)により精製して、白色の固体として、N-[(2S-cis)-[5-ベンジルオ
キシカルボニルアミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オキソアゼピノ[3,2,1-
hi]インドール-2-カルボニル]]アスパラギン酸のα−メチル、β−tert-ブチル
ジエステル0.350ｇ(78％)を得た。
TLC（塩化メチレン-メタノール，9:1）Rf=0.8．m.p．147-148℃(分解).1H-NMR(3
00 MHz，CDCl3)：δ 7.48(d，J=7.5 Hz，1H)，7.34-7.29(m，5H)，7.07(m，1H)
，7.03-6.96(m，2H)，6.15(d，J=5.7 Hz，1H)，5.28(d，J=7.8 Hz 1H)，5.11(s
，2H)，4.72(m，1H)，4.32(m，1H)，3.74(s，3H)，3.49(d，J=16.5 Hz，1H)，3.
31-3.20(m，2H)，3.05(m，1H)，2.72(ABX，dd，J=4.65，15，64.5 Hz，2H)，2.4
3(m，1H)，2.15(m，1H)，1.30(s，9H)．
上記生成物(0.330ｇ、0.585mmol)の、1,4-ジオキサン(4.5mL)および水(1.5mL)
の溶液に、１M水酸化リチウム水溶液(0.7mL、0.702mmol)を添加し、そして、得
られた混合物を、窒素下にて、室温で30分間撹拌した。この反応混合物を、0.1N
HCl溶液でpH３まで酸性化し、次いで、酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム溶液と
の間で分配した。その水層を、酢酸エチルで２回逆抽出し、合わせた有機層を乾
燥し(硫酸ナトリウム)、そしてエバポレートして、白色の発泡体として、N-[(2S
-cis)-5-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-4-オキ
ソアゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボニル]アスパラギン酸のβ−tert-ブ
チルエステル0.275ｇ(85％)を得た。
TLC(塩化メチレン-メタノ-ル，9:1)：Rf=0.25．1H-NMR(300 MHz，CDCl3):δ 7.5
7(d，J=7.8 Hz，1H)，d7.35-7.29(m，5H)，7.08(m，1H)，7.03-6.98(m，2H)，6.
24(d，J=6 Hz，1H)，5.28(d，J=5.1 Hz 1H)，5.11(s，2H)，4.73(m，1H)，4.35(
m，1H)，3.48(d，J=16.8Hz，1H)，3.36-3.20(m，2H)，3.07(m，1H)，2.76(ABX，
dd，J=4.8，18，66 Hz，2H)，2.40(m，1H)，2.19(m，1H)，1.33(s，9H)．
上記生成物(0.262ｇ、0.475mmol)のテトラヒドロフラン(3.0mL)溶液に、窒素
下にて−10℃で撹拌しつつ、N-メチルモルホリン(0.114mL、1.05mmol)を添加し
、続いて、イソブチルクロロホルメート(0.107mL、0.81mmol)を
滴下した。40分後、この反応混合物を濾過し、その塩を乾燥THFで洗浄し、その
濾液を０℃まで冷却した。これを、新たに調製したジアゾメタンのエーテル溶液
（ethereal solution）（過剰）で処理した。この混合物を０℃で30分間撹拌し
た後、臭化水素酸(48重量％水溶液)/酢酸の混合物(1.3mL、１/１)を滴下した。
さらに10分間撹拌した後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで、飽和
重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、乾燥し
(硫酸ナトリウム)、そして乾固するまでエバポレートした。この粗生成物を、シ
リカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(S/Pブランドのシリカゲル60Å、
230〜400メッシュ ASTM；酢酸エチル−ヘキサン(１：１)で溶出する)により精製
して、白色の発泡体として、表題化合物0.200ｇ(67％)を得た。
TLC(酢酸エチル -ヘキサン，1:1): Rf=0.7．1H-NMR(300 MHz，CDCl3)：δ 7.71(
d，J=9Hz，1H)，d7.35-7.30(m，5H)，7.09(m，1H)，7.04-7.02(m，2H)，6.1(d，
J=5.4 Hz，1H)，5.28(d，J=7.2 Hz 1H)，5.12(s，2H)，4.89(dd，J=4.5，15 Hz
1H)，4.35(m，1H)，4.16(s，2H)，3.50-3.21(m，3H)，3.06(m，1H)，2.76(ABX，
dd，J=4.65，18，103 Hz，2H)，2.37(m，1H)，2.15(m，1H)，1.27(s，9H)．マス
スペクト：m/z 626/628(M-H)．
実施例33 3-[(2S-cis)-[5-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ
-4-オキソアゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボニル)アミノ]-5-(ジフェニル
ホスフィニル)オキシ-4-オキソーペンタン酸tert-ブチルエステル
3-[(2S-cis)-[5-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒド
ロ-4-オキソアゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボニル]アミノ]-5-ブロモ-4-
オキソーペンタン酸のtert-ブチルエステル(0.069ｇ、0.110mmol)のN,N-ジメチル
ホルムアミド(1.0mL)溶液に、フッ化カリウム(0.029ｇ、0.495mmol)を添加し、
続いて、ジフェニルホスフィン酸(0.029ｇ、0.139mmol)を添加した。窒素下にて
、室温で48時間撹拌した後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで、希
重炭酸ナトリウム溶液に次いで水で連続的に洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、
そして乾固するまでエバポレートした。この粗生成物を、シリカゲル上でのフラ
ッシュクロマトグラフィー(S/Pブランドのシリカゲル60Å、230〜400メッシュ A
STM；酢酸エチル−ヘキサン(１：１)で溶出する)により精製して、透明なオイル
として、表題化合物0.048ｇ(59％)を得た。
TLC(酢酸エチル-ヘキサン，2:1): Rf=0.3．1H-NMR(300 MHz，CDCl3):δ 7.89-7.
80(m，4H)，7.52-7.30(m，11H)，7.06(m，1H)，7.01-6.96(m，2H)，6.45(m，1H)
，5.21(m，1H)，5.13(s，2H)，4.96(dd，J=8.3，18 Hz，1H)，4.78-4.70(m，2H)
，4.35(m，1H)，3.35-3.23(m，3H)，3.05(m，1H)，2.76(ABX，dd，J=4.65，18，
103 Hz，2H)，2.43(m，1H)，2.18(m，1H)，1.33(s，9H)．実施例34 3-[(2S-cis)-[5-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ
-4-オキソアゼピノ[3.2,1-hi]インドール-2-カルボニル]アミノ]-5-(ジフェニル
ホスフィニル)オキシ-4-オキソ-ペンタン酸
3-[(2S-cis)-[5-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1,2,3,4,5,6,7-ヘキサヒド
ロ-4-オキソアゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボニル]アミノ]-5-(ジフェニ
ルホスフィニル)オキシ-4-オキソ-ペンタン酸のtert-ブチルエステル(0.040ｇ、
0.054mmol)の塩化メチレン(1.0mL)溶液に、アニソール(0.5mL)を添加し、続いて
、トリフルオロ酢酸(1.0mL)を添加した。窒素下にて、室温で30分間撹拌した後
、この反応混合物を塩化メチレンで希釈し、そしてエバポレートし、次いで、塩
化メチレンで２回共沸した。この粗残留物をエチルエーテルで倍散して、白色の
固体として、表題化合物0.030ｇを得た。m.p．109〜110℃（分解）。
TLC(塩化メチレン-メタノール，9:1): Rf=0.4．1H-NMR(300 Mhz，CDCl3)：δ 7.
87-7.66(m，4H)，7.60-7.28(m，11H)，7.05-6.95(m，3H)，6.84(m，1H)，5.12(s
，2H)，5.05(m，1H)，4.58(m，1H)，4.42-4.15(m，4H)，3.35-3.10(m，4H)，3.0
5(m，1H)，2.76(m，1H)，2.56(m，1H)，2.37(m，1H)，2.13(m，1H)，1.93(bs，1
H)．マススペクト: m/z 710(M+H)．
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(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 25/16 Ａ６１Ｋ 31/00 ６２６Ｆ
29/00 ６２９
31/00 ６２９Ａ
37/02 ６３１
43/00 ６３７Ａ
Ａ６１Ｋ 31/55 ６４３Ｄ
31/55
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ
，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，
ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ
Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ
，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ
，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，
ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ
Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ
，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，
ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ
Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ
，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，
ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ
(72)発明者 リントン，スティーブン ディー.
アメリカ合衆国 カリフォルニア 92131,
サンディエゴ，レッド シダー ドライブ
11320