JP3492703B2

JP3492703B2 - システインプロテアーゼのＩＣＥ／ｃｅｄ―３ファミリーの阻害剤としてのＣ―末端変性（Ｎ―置換）―２―インドリルジペプチド

Info

Publication number: JP3492703B2
Application number: JP51388398A
Authority: JP
Inventors: エス．カラニュースキー，ドナルド; バイ，ズー
Original assignee: アイドゥンファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド
Priority date: 1996-09-12
Filing date: 1997-09-12
Publication date: 2004-02-03
Anticipated expiration: 2017-09-12
Also published as: ATE229973T1; CA2265928A1; KR20000036056A; DE69718012T2; AU4413897A; EP0920444A1; JP2001501923A; EP0920444B1; CN1234038A; IL128940A0; WO1998011129A1; AU739321B2; DE69718012D1; NZ334605A

Description

【発明の詳細な説明】発明の背景発明の分野本発明は、インターロイキン１β転換酵素および関連
するプロテアーゼ（システインプロテアーゼのICE/ced
−３ファミリー）の阻害剤である新規な分類の化合物に
関する。本発明は、これらの化合物を含む薬学的組成
物、およびそのような薬学的組成物の使用方法にも関す
る。本発明の化合物、薬学的組成物および方法は、ICE/
ced−３ファミリーのプロテアーゼ活性を阻害するのに
特に適しており、結果的に、炎症性疾患、自己免疫疾
患、および神経変性疾患を含むインターロイキン１
（「IL−１」）媒介疾患に対する薬剤として、ならびに
心臓虚血性傷害（例えば、心筋梗塞）、脳虚血性傷害
（例えば、卒中）および腎臓虚血性傷害（例えば、虚血
性腎臓疾患）のような様々な疾病状態において望ましく
ないアポトーシスの阻害に有利に使用され得る。

背景技術インターロイキン１（「IL−１」）は、繊維芽細胞の
分化および増殖、滑液細胞および軟骨細胞によるプロス
タグランジン類、コラゲナーゼおよびホスホリパーゼの
生成、好塩基性および好酸性脱顆粒、ならびに好中球活
性化を刺激する主要な炎症誘発性および免疫調節性タン
パク質である。Oppenheim,J.H.ら、Immunology Today,
7:45−56（1986）。従って、これは、慢性および急性の
炎症性疾患および自己免疫疾患の病因に関与している。
IL−１は、炎症応答の一部として末梢血単球によって主
に生成される。Mosely,B.S.ら、Proc.Nat.Acad.Sci.、8
4:4572−4576（1987）、Lonnemann,G.ら、Eur.J.Immuno
l.、19:1531−1536（1989）。

IL−１βは、生物学的に不活性な前駆体proIL−１β
として合成される。proIL−１βは、インターロイキン
１β転換酵素（「ICE」）と呼ばれるシステインプロテ
アーゼによってAsp−116とAla−117の間で切断され、こ
れにより、ヒト血清中および滑液中に見られる生物学的
に活性なＣ末端フラグメントを生成する。Sleath,P.R.
ら、J.Biol.Chem.、265:14526−14528（1992）、A.D.Ho
wardら、J.Immunol.、147:2964−2969（1991）。

ICEは、主に単球中に局在化したシステインプロテア
ーゼである。IL−１βの炎症誘発性および免疫調節性を
促進することに加えて、ICEおよび特にその相同体は、
細胞死またはアポトーシスの調節にも関与しているよう
である。Yuan,J.ら、Cell、75:641−652（1993）、Miur
a,M.ら、Cell、75:653−660（1993）、Nett−Giordalis
i,M.A.ら、J.Cell Biochem.、17B:117（1993）。特に、
ICEまたはICE/ced−３相同体は、アルツハイマー病およ
びパーキンソン病のような神経変性（neurogenerativ
e）疾患におけるアポトーシスの調節に関与していると
考えられている。Marx,J.およびM.Baringa、Science、2
59:760−762（1993）、Gagliardini,V.ら、Science、26
3:826−828（1994）。

従って、システインプロテアーゼのICE/ced−３ファ
ミリーのインヒビター（阻害剤）が治療剤として有用で
あり得る疾病状態には、髄膜炎および卵管（耳管）炎
（salpingitis）のような感染症；敗血症ショック、呼
吸器疾患；関節炎、胆管炎、大腸炎、脳炎、エンドセロ
ライティス（endocerolitis）、肝炎、膵臓炎および再
潅流傷害のような炎症症状、心筋梗塞、卒中および虚血
性腎臓疾患のような虚血性疾患；過敏症のような免疫性
（immune−based）疾患；多発性硬化症のような自己免
疫疾患；骨疾患；ならびにアルツハイマー病およびパー
キンソン病のような神経変性疾患が含まれる。

ICE/ced−３インヒビターは、上記の疾病状態の制御
に有用な化合物の分類を代表するものである。ICEのペ
プチドおよびペプチジルインヒビターは記載されてい
る。しかし、このようなインヒビターは、典型的に、低
経口吸収性、低安定性および急速な代謝のような望まし
くない薬理学的性質によって特徴づけられてきた。Plat
tner,J.J.およびD.W.Norbeck、Drug Discovery Technol
ogies、C.R.ClarkおよびW.H.Moos編（Ellis Horwood,Ch
ichester,England,1990）、pp.92−126。これらの望ま
しくない性質が、それを用いた有効な薬剤の開発を妨げ
てきた。

従って、不要なアポトーシスの防止ならびに、炎症
性、自己免疫性、または神経変性疾患のような慢性およ
び急性のIL−１媒介疾患の処置のための薬剤として使用
される、プロテアーゼのICE/ced−３ファミリーの作用
を効果的に阻害できる化合物が必要とされている。本発
明は、この必要性を満たし、そして関連する利点をも提
供する。

発明の要旨本発明の１局面は、以下で示す式１の化合物である。

本発明の更なる局面は、上記式１の化合物および薬学
的に受容可能なそのキャリアを含有する薬学的組成物で
ある。

本発明の別の局面は、自己免疫疾患、炎症性疾患また
は神経変性疾患を処置する方法であり、この方法は、有
効量の上記の薬学的組成物を、このような処置を必要と
する患者に投与する工程を包含する。

さらに、本発明の別の局面は、虚血性傷害に関連する
疾患に罹患する患者の虚血性傷害を予防する方法であ
り、この方法は、有効量の上記の薬学的組成物を、この
ような処置を必要とする患者に投与する工程を包含す
る。

図面の簡単な説明図１は、ICEおよびCPP32酵素を阻害する際の式Ａの化
合物の活性を示す。

図２は、組み換えICE、CPP32、Mch2およびMch5酵素に
関する式Ｂの化合物の活性を示す。

図３は、組み換えICE、CPP32、Mch2およびMch5酵素に
関する式Ｃの化合物の活性を例示する。

発明の詳細な説明本発明の化合物には、擬ペプチド構造断片としてのＮ
−置換インドール環をとり入れている。ICEの公知のペ
プチド阻害剤のP₃アミド窒素と等価の水素結合ドナーが
ないにもかかわらず、本発明のＮ−置換インドール化合
物は、ICE/ced−３プロテアーゼファミリーの酵素の阻
害剤として、高い活性を有する。これらの化合物はま
た、公知のペプチド阻害剤と比較して、他の利点を示
す。

本発明の１局面は、式１の化合物またはそれらの薬学
的に受容可能な塩である：ここで：ｎは、１または２である； R¹は、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキ
ル）アルキル、フェニル、（置換）フェニル、フェニル
アルキル、（置換）フェニルアルキル、ヘテロアリー
ル、（ヘテロアリール）アルキルまたは（CH₂）_mCO₂R⁴
であり、ここで、ｍ＝１〜４であり、そしてR⁴は、以下
で定義する； R²は、水素原子、クロロ、アルキル、シクロアルキ
ル、（シクロアルキル）アルキル、フェニル、（置換）
フェニル、フェニルアルキル、（置換）フェニルアルキ
ル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキルまた
は（CH₂）_pCO₂R⁵であり、ここで、ｐ＝０〜４であり、
そしてR⁵は、以下で定義する； R³は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、（シク
ロアルキル）アルキル、フェニルアルキルまたは（置
換）フェニルアルキルである； R⁴は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、（シク
ロアルキル）アルキル、フェニルアルキルまたは（置
換）フェニルアルキルである； R⁵は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、（シク
ロアルキル）アルキル、フェニルアルキルまたは（置
換）フェニルアルキルである；Ａは、天然または非天然のアミノ酸である；Ｂは、水素原子、重水素原子、アルキル、シクロアル
キル、（シクロアルキル）アルキル、フェニル、（置
換）フェニル、フェニルアルキル、（置換）フェニルア
ルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキ
ル、ハロメチル、CH₂ZR⁶、CH₂OCO（アリール）、CH₂OCO
（ヘテロアリール）、またはCH₂OPO（R⁷）R⁸であり、こ
こで、Ｚは、酸素原子またはイオウ原子である； R⁶は、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、
（置換フェニル）アルキル、ヘテロアリールまたは（ヘ
テロアリール）アルキルである； R⁷およびR⁸は、独立して、アルキル、シクロアルキ
ル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、（置
換フェニル）アルキルおよび（シクロアルキル）アルキ
ルからなる群から選択される；そしてＸおよびＹは、独立して、水素原子、ハロ、トリハロ
メチル、アミノ、保護アミノ、アミノ塩、一置換アミ
ノ、二置換アミノ、カルボキシ、保護カルボキシ、カル
ボン酸塩、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、水酸基の塩、
低級アルコキシ、低級アルキルチオ、アルキル、置換ア
ルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、（シク
ロアルキル）アルキル、置換（シクロアルキル）アルキ
ル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキルおよび
（置換フェニル）アルキルからなる群から選択される。

上記の式に使用されるように、用語「アルキル」は、
置換または非置換の直鎖または分枝鎖のC₁〜C₈炭素鎖
（例えば、メチル、エチル、tert−ブチル、イソプロピ
ル、ｎ−オクチルなど）を意味する。

用語「シクロアルキル」は、完全に飽和または部分的
に不飽和の一環式、二環式、または三環式飽和環を意味
する。そのような環の例はシクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル、アダマンチル、シクロオクチル、シスまたはトラン
スデカリン、ビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−エン、シ
クロヘキシ−１−エニル、シクロペント−１−エニル、
1,4−シクロオクタジエニルなどを含む。

用語「（シクロアルキル）アルキル」は、上記のシク
ロアルキル環の１つを置換した上記定義のアルキル基を
意味する。そのような基の例は、（シクロヘキシル）メ
チル、３−（シクロプロピル）−ｎ−プロピル、５−
（シクロペンチル）ヘキシル、６−（アダマンチル）ヘ
キシルなどを含む。

用語「置換フェニル」は、以下からなる群から選択さ
れる部分の１つ以上、好ましくは１つまたは２つで置換
されたフェニル基を特定する：ハロゲン、ヒドロキシ、
保護ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチ
ル、C₁〜C₇アルキル、C₁〜C₇アルコキシ、C₁〜C₇アシ
ル、C₁〜C₇アシルオキシ、カルボキシ、保護カルボキ
シ、カルボキシメチル、保護カルボキシメチル、ヒドロ
キシメチル、保護ヒドロキシメチル、アミノ、保護アミ
ノ、（モノ置換）アミノ、保護（モノ置換）アミノ、
（ジ置換）アミノ、カルボキサミド、保護カルボキサミ
ド、Ｎ−（C₁〜C₆アルキル）カルボキサミド、保護Ｎ−
（C₁〜C₆アルキル）カルボキサミド、N,N−ジ（C₁〜C₆
アルキル）カルボキサミド、Ｎ−（（C₁〜C₆アルキル）
スルホニル）アミノ、Ｎ−（フェニルスルホニル）アミ
ノ、または例えば、ビフェニル基もしくはナフチル基を
生じるような置換もしくは非置換フェニル基。

用語「置換フェニル」の例は、２、３、または４−ク
ロロフェニル、2,6−ジクロロフェニル、2,5−ジクロロ
フェニル、3,4−ジクロロフェニル、２、３または４−
ブロモフェニル、3,4−ジブロモフェニル、３−クロロ
−４−フルオロフェニル、２、３または４−フルオロフ
ェニルなどのようなモノまたはジ（ハロ）フェニル基;
2、３または４−ヒドロキシフェニル,2,4−ジヒドロキ
シフェニル、これらの保護ヒドロキシ誘導体などのよう
なモノまたはジ（ヒドロキシ）フェニル基;2、３、また
は４−ニトロフェニルなどのようなニトロフェニル基;
2、３、または４−シアノフェニルのようなシアノフェ
ニル基;2、３、または４−メチルフェニル、2,4−ジメ
チルフェニル、２、３または４−（イソ−プロピル）フ
ェニル、２、３または４−エチルフェニル、２、３また
は４−（ｎ−プロピル）フェニルなどのようなモノまた
はジ（アルキル）フェニル基；例えば、2,6−ジメトキ
シフェニル、２、３または４−（イソ−プロポキシ）フ
ェニル、２、３または４−（ｔ−ブトキシ）フェニル、
３−エトキシ−４−メトキシフェニルなどのモノまたは
ジ（アルコキシ）フェニル基;2、３または４−トリフル
オロメチルフェニル;2、３または４−カルボキシフェニ
ルまたは2,4−ジ（保護カルボキシ）フェニルのような
モノまたはジカルボキシフェニルまたは（保護カルボキ
シ）フェニル基;2、３または４−（保護ヒドロキシメチ
ル）フェニルまたは3,4−ジ（ヒドロキシメチル）フェ
ニルのようなモノまたはジ（ヒドロメチル）フェニルま
たは（保護ヒドロキシメチル）フェニル;2、３または４
−（アミノメチル）フェニルまたは2,4−（保護アミノ
メチル）フェニルのようなモノまたはジ（アミノメチ
ル）フェニルあるいは（保護アミノメチル）フェニル；
あるいは２、３または４−（Ｎ−（メチルスルホニルア
ミノ））フェニルのようなモノまたはジ（Ｎ−（メチル
スルホニルアミノ））フェニルを含む。また、用語「置
換フェニル」は、置換基が異なるジ置換フェニル基を表
し、例えば、３−メチル−４−ヒドロキシフェニル、３
−クロロ−４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシ−４
−ブロモフェニル、４−エチル−２−ヒドロキシフェニ
ル、３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル、２−ヒドロ
キシ−４−クロロフェニルなどがある。

用語「（置換フェニル）アルキル」は、上記アルキル
基の１つに結合した上記置換フェニル基の１つを意味す
る。このような基の例には、２−フェニル−１−クロロ
エチル、２−（4'−メトキシフェニル）エチル、４−
（2',6'−ジヒドロキシフェニル）ｎ−ヘキシル、２−
（5'−シアノ−3'−メトキシフェニル）ｎ−ペンチル、
３−（2',6'−ジメチルフェニル）ｎ−プロピル、４−
クロロ−３−アミノベンジル、６−（4'−メトキシフェ
ニル）−３−カルボキシ（ｎ−ヘキシル）、５−（4'−
アミノメチルフェニル）−３−（アミノメチル）ｎ−ペ
ンチル、５−フェニル−３−オキソ−ｎ−ペント−１−
イル、（４−ヒドロキシナフト−２−イル）メチルなど
がある。

用語「ハロ」および「ハロゲン」は、フッ素、塩素、
臭素、またはヨウ素基を意味する。同じかまたは異なる
１つ以上のハロゲンがあり得る。好ましいハロゲンは、
塩素およびフッ素である。

用語「アリール」は、５および６員環の芳香族炭素環
を意味する。６員環が好ましい。

用語「ヘテロアリール」は、酸素、イオウおよび／ま
たは窒素原子、特に窒素（単独またはイオウもしくは酸
素環原子のいずれかと共に）のような１〜４個のヘテロ
原子を有する、必要に応じて置換された５員または６員
環を表す。これらの５員または６員環は完全不飽和であ
る。

以下の環系は、用語「ヘテロアリール」によって表さ
れるヘテロ環式（置換または非置換のいずれか）基の例
である：チエニル、フリル、ピロリル、ピロリジニル、
イミダゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、チアジ
アゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリ
アゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリミジ
ル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサジニル、トリア
ジニル、チアジアジニルテトラゾロ、1,5−［ｂ］ピリ
タジニルおよびプリニル、ならびにベンゾ縮合誘導体、
例えば、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベン
ズイミダゾリルおよびインドリル。

上記の必要に応じて置換されたヘテロアリール環の置
換基は、１〜３の、ハロ、トリハロメチル、アミノ、保
護アミノ、アミノ塩、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、
カルボキシ、保護カルボキシ、カルボン酸塩、ヒドロキ
シ、保護ヒドロキシ、ヒドロキシ基の塩、低級アルコキ
シ、低級アルキルチオ、アルキル、置換アルキル、シク
ロアルキル、置換シクロアルキル、（シクロアルキル）
アルキル、置換（シクロアルキル）アルキル、フェニ
ル、置換フェニル、フェニルアルキル、および（置換フ
ェニル）アルキル基がある。ヘテロアリール基の置換基
は、上記で定義されたものと同様であるか、または以下
に説明する。ヘテロアリール環の上記置換基と共に使用
されるように、「トリハロメチル」は、トリフルオロメ
チル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、またはト
リヨードメチルであり得る。「低級アルコキシ」は、C₁
〜C₄アルコキシ基を意味し、同様に、「低級アルキルチ
オ」はC₁〜C₄アルキルチオ基を意味する。用語「置換ア
ルキル」は、以下の基で１〜３回置換された上記定義の
アルキル基を意味する：ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、
アミノ、保護アミノ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチ
ル、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、低級アルコキシ、
低級アルキルチオ、カルボキシ、保護カルボキシ、また
はカルボキシ、アミノ、および／またはヒドロキシ塩。
ヘテロアリール環の置換基と共に使用されるように、用
語「置換（シクロアルキル）アルキル」および「置換シ
クロアルキル」は、「置換アルキル」基について列挙さ
れた基と同じ基で置換された上記で定義されたものであ
る。用語「（モノ置換）アミノ」は、以下からなる群か
ら選択される１つの置換基を有するアミノ基を意味す
る：フェニル、置換フェニル、アルキル、置換アルキ
ル、C₁〜C₇アシル、C₂〜C₇アルケニル、C₂〜C₇置換アル
ケニル、C₂〜C₇アルキニル、C₇〜C₁₆アルキルアリー
ル、C₇〜C₁₆置換アルキルアリールおよびヘテロアリー
ル基。（モノ置換）アミノは、さらに、用語「保護（モ
ノ置換）アミノ」によって包含されるようなアミノ保護
基を有し得る。用語「（ジ置換）アミノ」は、以下から
なる群から選択される２つの置換基を有するアミノ基を
意味する：フェニル、置換フェニル、アルキル、置換ア
ルキル、C₁〜C₇アシル、C₂〜C₇アルケニル、C₂〜C₇アル
キニル、C₇〜C₁₆アルキルアリール基、C₇〜C₁₆置換アル
キルアリールおよびヘテロアリール基。２つの置換基は
同じか、または異なり得る。用語「ヘテロアリール（ア
ルキル）」は、任意の位置で上記で定義されたヘテロア
リール基によって置換された、上記で定義されたアルキ
ル基を表す。

さらに、上記の必要に応じて置換された５員または６
員の複素環は、必要に応じて、芳香族の５員または６員
のアリールまたはヘテロアリール環系に縮合され得る。
例えば、これらの環は、必要に応じて、芳香族の５員ま
たは６員環系（例えば、ピリジンまたはトリアゾール
系）、好ましくは、ベンゼン環に縮合され得る。

用語「薬学的に受容可能な塩」は、カルボキシレート
アニオンと塩を形成するものを含み、そして以下から選
択されたような有機および無機カチオンと形成された塩
を含む：アルカリおよびアルカリ土類金属（例えば、リ
チウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、バリウ
ムおよびカルシウム）；およびアンモニウムイオン；な
らびに有機カチオン（例えば、ジベンジルアンモニウ
ム、ベンジルアンモニウム、２−ヒドロキシエチルアン
モニウム、ビス（２−ヒドロキシエチル）アンモニウ
ム、フェニルエチルベンジルアンモニウム、ジベンジル
エチレンジアンモニウムなどのカチオン）。上記の用語
に含まれる他のカチオンは、プロカイン、キニーネおよ
びＮ−メチルグルコサミンのプロトン化された形態、グ
リシン、オルニチン、ヒスチジン、フェニルグリシン、
リジン、およびアルギニンのような塩基性アミノ酸のプ
ロトン化された形態を含む。さらに、この用語は、カル
ボン酸およびアミノ基により形成された任意の双性イオ
ン形態の本発明の化合物を意味する。カルボキシレート
アニオンのために好ましいカチオンは、ナトリウムカチ
オンである。さらに、この用語は、塩基性基（例えば、
アミノ基）との標準的な酸−塩基反応により形成される
塩を含み、有機酸または無機酸を含む。このような酸
は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、コハク酸、クエン酸、
乳酸、マレイン酸、フマル酸、パルミチン酸、コール
酸、パモ酸、粘液（mucic）酸、Ｄ−グルタミン酸、Ｄ
−樟脳酸、グルタル酸、フタル酸、酒石酸、ラウリン
酸、ステアリン酸、サリチル酸（salicyclic）、メタン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ソルビン酸、ピクリ
ン酸、安息香酸、桂皮酸などの酸がある。

式１の化合物はまた、溶媒和物および水和物として存
在し得る。従って、これらの化合物は、例えば、水和の
水、またはこれらの溶媒和物の母液溶媒分子の１つ、ま
たは複数もしくは任意の画分と結晶化し得る。そのよう
な化合物の溶媒和物および水和物は、本発明の範囲に含
まれる。

本明細書中に使用される用語「カルボキシ保護基」
は、化合物上の他の官能基において反応が行われる間、
カルボン酸基をブロックするまたは保護するために一般
に使用される、カルボン酸基のエステル誘導体の１つを
意味する。そのようなカルボン酸保護基の例は以下を含
む:t−ブチル、４−ニトロベンジル、４−メトキシベン
ジル、3,4−ジメトキシベンジル、2,4−ジメトキシベン
ジル、2,4,6−トリメトキシベンジル、2,4,6−トリメチ
ルベンジル、ペンタメチルベンジル、3,4−メチレンジ
オキシベンジル、ベンズヒドリル、4,4'−ジメトキシト
リチル、4,4',4"−トリメトキシトリチル、２−フェニ
ルプロピル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシ
リル、フェナシル、2,2,2−トリクロロエチル、β−
（トリメチルシリル）エチル、β−（ジ（ｎ−ブチル）
メチルシリル）エチル、ｐ−トリエンスルホニルエチ
ル、４−ニトロベンジルスルホニルエチル、アリル、シ
ンナミル、１−（トリメチルシリルメチル）−プロペニ
ルなどの部分。使用されるカルボキシ保護基の種は、誘
導体化カルボン酸がその後の反応の条件に安定であり、
そして適切な時点で、残りの分子を分裂させることなく
除去され得る限り重要ではない。これらの基のさらなる
例は以下に見出される:C.B.ReeseおよびE.Haslam、「Pr
otective Groups in Organic Chemistry」J.G.W.McOmie
編、Plenum Press,New York,NY,1973,第５章、それぞ
れ、およびT.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts、「Protective
Groups in Organic Synthesis」第２版、John Wiley a
nd Sons,New York,NY,1991,第５章、それぞれは本明細
書中に参照として援用される。関連した用語は、「保護
カルボキシ」であり、これは上記のカルボキシ保護基の
１つで置換されたカルボキシ基を意味する。

用語「ヒドロキシ保護基」は、例えば、テトラヒドロ
ピラニル、２−メトキシプロプ−２−イル、１−エトキ
シエト−１−イル、メトキシメチル、β−メトキシエト
キシメチル、メチルチオメチル、ｔ−ブチル、ｔ−アミ
ル、トリチル、４−メトキシトリチル、4,4'−ジメトキ
シトリチル、4,4',4"−トリメトキシトリチル、ベンジ
ル、アリル、トリメチルシリル、（ｔ−ブチル）ジメチ
ルシリル、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル基な
どのヒドロキシ基に結合した、容易に切断され得る基を
意味する。

ヒドロキシ保護基のさらなる例は、C.B.Reeseおよび
E.Haslam,「Protective Groups in Organic Chemistr
y」J.G.W.McOmie編、Plenum Press,New York,NY,1973,
第３および４章、それぞれ、およびT.W.GreeneおよびP.
G.M.Wuts、「Protective Groups in Organic Synthesi
s」第２版、John Wiley and Sons,New York,NY,1991,第
２および３章に記載されている。好ましいヒドロキシ保
護基は、tert−ブチル基である。関連した用語「保護ヒ
ドロキシ」は、上記の１つのヒドロキシ保護基に結合し
たヒドロキシ基を意味する。

本明細書中で使用される用語「アミノ保護基」は、分
子の他の官能基を反応する間、アミノの官能性をブロッ
クするまたは保護するために一般に使用されるアミノ基
の置換基を意味する。用語「保護（モノ置換）アミノ」
は、モノ置換されたアミノの窒素原子上にアミノ保護基
が存在することを意味する。

そのようなアミノ保護基の例は、以下を含む：ホルミ
ル（「For」）基、トリチル基、フタルイミド基、トリ
クロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロア
セチル基、ブロモアセチル基、およびヨードアセチル
基、ウレタンタイプ保護基、例えば、ｔ−ブトキシカル
ボニル（「Boc」）、２−（４−ビフェニリル）プロピ
ル−２−オキシカルボニル（「Bpoc」）、２−フェニル
プロピル−２−オキシカルボニル（「Poc」）、２−
（４−キセニル）イソプロポキシカルボニル、1,1−ジ
フェニルエチル−１−オキシカルボニル、1,1−ジフェ
ニルプロピル−１−オキシカルボニル、２−（3,5−ジ
メトキシフェニル）プロピル−２−オキシカルボニル
（「Ddz」）、２−（ｐ−トルイル）プロピル−２−オ
キシカルボニル、シクロペンタニルオキシカルボニル、
１−メチルシクロペンタニルオキシカルボニル、シクロ
ヘキサニルオキシカルボニル、１−メチルシクロヘキサ
ニルオキシカルボニル、２−メチルシクロヘキサニルオ
キシカルボニル、２−（４−トルイルスルホニル）エト
キシカルボニル、２−（メチルスルホニル）エトキシカ
ルボニル、２−（トリフェニルホスフィノ）エトキシカ
ルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル（「Fm
oc」）、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニ
ル、アリルオキシカルボニル、１−（トリメチルシリル
メチル）プロプ−１−エニルオキシカルボニル、５−ベ
ンズイソキサリルメトキシカルボニル、４−アセトキシ
ベンジルオキシカルボニル、2,2,2−トリクロロエトキ
シカルボニル、２−エチニル−２−プロポキシカルボニ
ル、シクロプロピルメトキシカルボニル、イソボルニル
オキシカルボニル、１−ピペリジルオキシカルボニル、
ベンジルオキシカルボニル（「Cbz」）、４−フェニル
ベンジルオキシカルボニル、２−メチルベンジルオキシ
−カルボニル、α−2,4,5,−テトラメチルベンジルオキ
シカルボニル（「Tmz」）、４−メトキシベンジルオキ
シカルボニル、４−フルオロベンジルオキシカルボニ
ル、４−クロロベンジルオキシカルボニル、３−クロロ
ベンジルオキシカルボニル、２−クロロベンジルオキシ
カルボニル、2,4−ジクロロベンジルオキシカルボニ
ル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、３−ブロモ
ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル、４−シアノベンジルオキシカルボニル、４
−（デシルオキシ）ベンジルオキシカルボニルなど；ベ
ンゾイルメチルスルホニル基、2,2,5,7,8−ペンタメチ
ルクロマン−６−スルホニル基（「PMC」）、ジチアス
クシノイル（「Dts」）基、２−（ニトロ）フェニルス
ルフェニル基（「Nps」）、ジフェニルホスフィンオキ
シド基などのアミノ保護基。使用されるアミノ保護基の
種は、誘導体化アミノ基がその後の反応の条件に安定で
あり、そして適切な時点で、残りの分子を分裂させるこ
となく除去され得る限り重要ではない。好ましいアミノ
保護基は、Boc、CbzおよびFmocである。上記用語に包含
されるアミノ保護基のさらなる例は、有機合成およびペ
プチド分野において周知であり、そしてこれらは、以下
に記載されている。例えば、T.W.GreeneおよびP.G.M.Wu
ts、「Protective Groups in Organic Synthesis」第２
版、John Wiley and Sons,New York,NY,1991,第７章、
M.Bodanzsky、「Principles of Peptide Synthesis」、
第１および第２改訂版、Springer−Verlag,New York,N
Y,1984および1993、ならびにJ.M.StewartおよびJ.D.You
ng、「Solid Phase Peptide Synthesis」第２版、Pierc
e Chemical Co.,Rockford,IL,1984、E.Athertonおよび
R.C.Shephard、「Solid Phase Peptide Synthesis−A P
ractical Approach」IRL Press,Oxford,England（198
9）、これらのそれぞれは本明細書中に参照として援用
される。関連した用語「保護アミノ」は、上記のアミノ
保護基で置換されたアミノ基を定義する。

用語「天然および非天然アミノ酸」（α−アミノ酸）
は、天然に生成するアミノ酸および天然に生成するペプ
チド（ＤおよびＬ型を含む）の合成アナログを調製する
場合にペプチド化学分野の当業者によって一般に利用さ
れる他の「非タンパク新生」α−アミノ酸の両方を意味
する。天然に生成するアミノ酸は、グリシン、アラニ
ン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、メチオ
ニン、スレオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリ
プトファン、システイン、プロリン、ヒスチジン、アス
パラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミ
ン、γ−カルボキシグルタミン酸、アルギニン、オルニ
チン、およびリジンである。非天然α−アミノ酸の例
は、以下を含む：ヒドロキシリジン、シトルリン、キヌ
レニン、（４−アミノフェニル）アラニン、３−（2'−
ナフチル）アラニン、３−（1'−ナフチル）アラニン、
メチオニンスルホン、（ｔ−ブチル）アラニン、（ｔ−
ブチル）グリシン、４−ヒドロキシフェニルグリシン、
アミノアラニン、フェニルグリシン、ビニルアラニン、
プロパルギル−グリシン、1,2,4−トリアゾロ−３−ア
ラニン、チロニン、６−ヒドロキシトリプトファン、５
−ヒドロキシトリプトファン、３−ヒドロキシヌレニ
ン、３−アミノチロシン、トリフルオロメチル−アラニ
ン、２−チエニルアラニン、（２−（４−ピリジル）エ
チル）システイン、3,4−ジメトキシフェニルアラニ
ン、３−（2'−チアゾリル）アラニン、イボテン酸、１
−アミノ−１−シクロペンタン−カルボン酸、１−アミ
ノ−１−シクロヘキサン−カルボン酸、キスカル酸、３
−（トリフルオロメチルフェニル）アラニン、（シクロ
ヘキシル）グリシン、チオヒスチジン、３−メトキシチ
ロシン、ノルロイシン、ノルバリン、アロイソロイシ
ン、ホモアルギニン、チオプロリン、デヒドロプロリ
ン、ヒドロキシプロリン、ホモプロリン、インドリン−
２−カルボン酸、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
−３−カルボン酸、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−
２−カルボン酸、α−アミノ−ｎ−酪酸、シクロヘキシ
ルアラニン、２−アミノ−３−フェニル酪酸、フェニル
部分のオルト、メタ、またはパラ位が以下の１つまたは
２つで置換されたフェニルアラニン：（C₁〜C₄）アルキ
ル、（C₁〜C₄）アルコキシ、ハロゲンもしくはニトロ
基、またはメチレンジオキシ基で１回置換されたもの；
β−２−および３−チエニルアラニン；β−２−および
３−フラニルアラニン；β−２−、３−および４−ピリ
ジルアラニン；β−（ベンゾチエニル−２−および３−
イル）アラニン；β−（１−および２−ナフチル）アラ
ニン；セリン、スレオニンまたはチロシンのＯ−アルキ
ル化誘導体;S−アルキル化システイン、Ｓ−アルキル化
ホモシステイン、チロシンのＯ−スルフェートエステ
ル、Ｏ−ホスフェートエステルおよびＯ−カルボン酸エ
ステル;3−（スルホ）チロシン、３−（カルボキシ）チ
ロシン、３−（ホスホ）チロシン、チロシンの４−メタ
ンスルホン酸エステル、チロシンの４−メタンスルホン
酸エステル、3,5−ジヨードチロシン、３−ニトロチロ
シン、ε−アルキルリジン、およびδ−アルキルオルニ
チン。任意のこれらのα−アミノ酸は、α位でメチル基
により、α−アミノ側鎖上の芳香族残基の任意の位置で
ハロゲンにより、または側鎖残基のＯ、ＮまたはＳ原子
で適切な保護基により置換され得る。適切な保護基は上
述されている。

当業者に公知の溶媒および他の条件の選択に依存し
て、本発明の化合物はまた、ヘミケタール、ヘミアセタ
ール、ケタールまたはアセタール形態であり得、これら
の形態は本発明に含まれる。

さらに、本発明の化合物の平衡形態は、互変異性形態
を含み得ることが理解されるべきである。これらの化合
物のこのような形態の全ては、本発明に明らかに含まれ
る。

また、式１のＢが水素原子の場合、セミカルバゾン
（semicarbazone）が、生じるアルデヒドで形成され得
ることが当業者に理解される。そのようなセミカルバゾ
ンはまた、式１の化合物として、ならびにこれらの化合
物を含む薬学的組成物として含まれる。そのようなセミ
カルバゾンはまた、例えば、最適な群のセミカルバゾン
誘導体、ならびに下記の式１の化合物の４−オキソブタ
ン酸誘導体の実施態様を含む。

本発明の化合物は、選択的生物学的性質を増強するた
めに、好適な官能基によって改変され得る。そのような
改変は、当該分野に公知であり、そして所定の生物学的
系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学
的浸透の増大、経口アベイラビリティーの増大、注射に
よる投与を可能にする溶解性の増大、代謝の改変、およ
び発揮率（rate of exertion）の改変を含む。さらに、
これらの化合物は、プロドラッグ型に改変され得、それ
によってプロドラッグの代謝または他の生化学的プロセ
スの作用の結果として、所望される化合物が患者の体内
で形成される。いくつかのプロドラッグ形態の例は、特
にこれらが式Ｉの「Ａ」基または「Ａ」基に結合した改
変アスパラギン残基もしくはグルタミン残基に見いださ
れる場合には、ケトンまたはアルデヒド基を含む化合物
のケタール、アセタール、オキシムおよびヒドラゾンの
形態が挙げられる。

上記式１では、ｎが１のときに、最適化合物の群が存
在し、Ｇがカルボニル基でありかつＢが水素原子のと
き、さらに最適であり、R³が水素原子またはｔ−ブチル
基のとき、特に最適である。この群の化合物のうち、注
目すべきものには、Ａが天然に生じるアミノ酸のときの
ものが入る。この後者の群の化合物は、本明細書中で
は、「４−オキソブタン酸化合物」と呼ばれる。

この群の４−オキソブタン酸化合物には、R¹がメチル
基である最適化合物の群、すなわち、Ｎ−メチルインド
ール化合物群がある。この群のＮ−メチルインドール化
合物の１実施態様は、Ａが、アラニン、バリン、ロイシ
ン、フェニルアラニン、グリシンまたはプロリン残基の
ときに、存在する。これらの群の天然アミノ酸Ｎ−メチ
ルインドール化合物の各１個のうち、注目すべき化合物
は、このＮ−メチルインドールが他には置換されていな
いとき、すなわち、ここで、Ｘ、ＹおよびR²がそれぞれ
水素原子であるとき、そして最適には、R³が水素原子で
あるとき、存在する。

他の最適な群の４−オキソブタン酸化合物は、Ｎ−ベ
ンジルインドール化合物からなる。例えば、ある群のＮ
−ベンジルインドール化合物は、Ａがアラニン残基のと
きに、存在する。この群のアラニン化合物のうち、注目
すべきものには、Ｘ、ＹおよびR²がそれぞれ水素原子で
あるもの、特に、R³が水素原子であるものがある。

別の最適な群の４−オキソブタン酸化合物は、そのイ
ンドール基のＮ−置換基が１−ブテニル基であるとき
に、存在する。この群のＮ−（１−ブテニル）インドー
ル化合物の１実施態様は、Ａがバリン残基のとき、特
に、Ｘ、ＹおよびR²がそれぞれ水素原子であるとき、存
在する。この後者の群の化合物の最適な群は、R³が水素
原子であるとき、存在する。

さらに他の群の最適な４−オキソブタン酸化合物は、
そのインドール環のＮ−置換基が2'−酢酸残基であると
きに、存在する。Ｎ−（2'−酢酸化合物）の代表的な群
は、Ａがアラニン残基のとき、存在する。この特定の群
のアラニン化合物の１実施態様は、Ｘ、ＹおよびR²がそ
れぞれ水素原子であるとき、特に、R³が水素原子である
とき、存在する。

インドール基を、その窒素上で、3'−プロピオン酸残
基で置換したときの４−オキソブタン酸化合物の群は、
本発明の他の例である。このようなＮ−（プロピオン
酸）インドール化合物の最適な群は、Ａがアラニン残基
のとき、存在する。この群のアラニン化合物のうち、注
目すべきものは、Ｘ、ＹおよびR²がそれぞれ水素原子で
あるもの、特に、R³が水素原子であるものがある。

他の最適な群の式１の化合物は、ｎが１であるとき、
存在し、Ｂがモノフルオロメチル基であるとき、さらに
最適である。これらのモノフルオロメチル化合物の１実
施態様は、R³が水素原子またはｔ−ブチル基のとき、存
在し、Ａが天然アミノ酸のとき、さらに最適である。Ａ
が天然アミノ酸であるこれらの化合物の一例は、Ａがバ
リン残基であるとき、存在する。この後者の群のバリン
化合物は、本明細書中では、「４−オキソ−５−（フル
オロペンタン酸）化合物」と呼ばれる。

１つの最適な群の４−オキソ−５−（フルオロペンタ
ン酸）化合物は、R¹がメチル基であるとき、存在し、言
い換えれば、Ｎ−メチルインドール化合物である。この
ようなＮ−メチルインドール化合物の代表的な群は、R²
がメチル基であり、かつＸおよびＹがそれぞれ水素原子
であるとき、特に、R³が水素原子であるとき、存在す
る。このようなＮ−メチルインドール化合物の他の代表
的な群は、R²が塩素原子であり、かつＸおよびＹがそれ
ぞれ水素原子であるとき、特に、R³が水素原子であると
き、存在する。Ｎ−メチルインドール化合物の第三の代
表的な群は、R²がクロロ基であり、Ｘが５−フルオロ基
であり、かつＹが水素原子であるとき、特に、R³が水素
原子であるとき、存在する。Ｎ−メチルインドール化合
物の第四の代表的な群は、R²がイソブチルであり、かつ
ＸおよびＹが、それぞれ水素原子であるとき、特に、R³
が水素原子であるとき、存在する。

他の最適な群の４−オキソ−５−（フルオロペンタン
酸）化合物は、Ｎ−（3'−フェニルプロプ−１−イル）
インドール化合物から構成される。この後者のクラスの
化合物のうち、注目すべき群は、R²、ＸおよびＹがそれ
ぞれ水素原子であるとき、特に、R³が水素原子であると
き、存在する。

第三の最適な群の４−オキソ−５−（フルオロペンタ
ン酸）化合物は、Ｎ−（カルボキシメチルまたは保護カ
ルボキシメチル）インドール部分を有する。この群の１
実施態様は、R²、ＸおよびＹがそれぞれ水素原子である
とき、特に、R³が水素原子であり、かつこのインドール
環の窒素原子がカルボキシメチル基で置換されていると
き、存在する。

第四の最適な群の４−オキソ−５−（フルオロペンタ
ン酸）化合物は、Ｎ−（ホモアリル）インドール部分を
有する。この群のうち、注目すべき１実施態様は、R²、
ＸおよびＹがそれぞれ水素原子であるとき、特に、R³が
水素原子のとき、存在する。

さらに他の最適な群の式１の化合物は、ｎが１である
とき、存在し、Ｂが（2,6−ジクロロベンジルオキシ）
メチル基であるとき、さらに最適である。これらの（2,
6−ジクロロベンジルオキシ）メチル化合物の１実施態
様は、R³が水素原子またはｔ−ブチル基のとき、存在
し、Ａが天然アミノ酸のとき、さらに最適である。Ａが
天然アミノ酸であるこれらの化合物の一例は、Ａがバリ
ン残基であるとき、存在する。この後者の群のバリン化
合物は、本明細書中では、「（ジクロロベンジルオキ
シ）メチル」化合物と呼ばれる。

１つの最適な群の（ジクロロベンジルオキシ）メチル
化合物は、R¹がメチル基のとき、言い換えれば、Ｎ−メ
チルインドール化合物のとき、存在する。このようなＮ
−メチルインドール化合物の代表的な群は、R²がメチル
基であり、ＸおよびＹがそれぞれ水素原子であるとき、
特に、R³が水素原子のとき、存在する。

他の最適な群の式１の化合物は、ｎが１のとき、存在
し、Ｂが式CH₂OPO（R⁷）R⁸の基であるとき、さらに最適
である。これらのホスフィニルオキシ置換化合物の１実
施態様は、R³が水素原子またはｔ−ブチル基のとき、存
在し、Ａが天然アミノ酸のとき、さらに最適である。Ａ
が天然アミノ酸であるこれらの化合物の一例は、Ａがバ
リン残基であるとき、存在する。この後者の群のバリン
化合物は、本明細書中では、「ホスフィニルオキシメチ
ル」化合物と呼ばれる。

１つの最適な群のホスフィニルオキシメチル化合物
は、R⁷およびR⁸がそれぞれフェニル基のとき、存在し、
R¹がメチル基のとき、言い換えれば、Ｎ−メチルインド
ール化合物のとき、さらに最適である。このようなＮ−
メチルインドール化合物の代表的な群は、R²がメチル基
であり、ＸおよびＹがそれぞれ水素原子であるとき、特
に、R³が水素原子のとき、存在する。

さらに他の最適な群の式１の化合物は、ｎが１のと
き、存在し、ＢがCH₂ZR⁶の基であるとき、さらに最適で
ある。最適な実施態様は、さらに、R⁶がヘテロアリール
基のとき、存在し、Ｚが酸素原子のとき、さらに最適で
ある。これらの（ヘテロアリール）オキシメチル化合物
の１実施態様は、R³が水素原子またはｔ−ブチル基のと
き、存在し、Ａが天然アミノ酸のとき、さらに最適であ
る。Ａが天然アミノ酸であるこれらの化合物の一例は、
Ａがバリン残基であるとき、存在する。この後者の群の
バリン化合物は、本明細書中では、「ヘテロアリールオ
キシ」化合物と呼ばれる。

１つの最適な群のヘテロアリールオキシ化合物は、ヘ
テロアリールオキシ基が置換または非置換ピラゾール−
５−イルオキシメチルであるとき、存在し、この基が、
（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾー
ル−５−イル）オキシメチルのとき、特に最適であり、
R¹がメチル基のとき、言い換えれば、Ｎ−メチルインド
ール化合物のとき、さらに最適である。このようなＮ−
メチルインドール化合物の代表的な群は、R²がメチル基
であり、かつＸおよびＹがそれぞれ水素原子であると
き、特に、R³が水素原子のとき、存在する。

式Ｉの化合物は、以下で述べるような通常の方法を用
いて、合成できる。有利なことに、これらの化合物は、
容易に入手できる出発物質から好都合に合成される。

本発明の化合物を合成する１つの合成経路を、以下の
スキームＩに示す：上記スキームＩでは、式（２）、すなわち、H₂N−Ｚ
は、式2a〜2dの修飾アスパラギン酸またはグルタミン酸
残基である：上記スキームＩでは、「PG」は、アミノ保護基を表わ
し、そして「Ａ」は、上で述べたように、天然または非
天然アミノ酸である。

式2a〜ｄの修飾アスパラギン酸またはグルタミン酸
は、当該分野で周知の方法で作製され得る。例えば、欧
州特許出願第519,748号;PCT特許出願番号PCT/EP92/0247
2;PCT特許出願番号PCT/US91/06595;PCT特許出願番号PCT
/US91/02339;欧州特許出願第623,592号；国際特許出願
番号WO93/09135;PCT特許出願番号PCT/US94/08868;欧州
特許出願第623,606号；欧州特許出願第618,223号；欧州
特許出願第533,226号；欧州特許出願第528,487号；欧州
特許出願第618,233号;PCT特許出願番号PCT/EP92/02472;
国際特許出願番号WO93/09135;PCT特許出願番号PCT/US93
/03589;およびPCT特許出願番号PCT/US93/00481（これら
は全て本明細書中に参考として援用される）を参照のこ
と。

工程Ａで起こるカップリング反応は、J.Jones、“Ami
no Acid and Peptide Synthesis,"Steven G.Davis編、O
xford University Press、Oxford、25−41頁（1992）;
M.Bodanzky、“Principles of Peptide Synthesis,"Haf
nerら編、Sprlnger Verlag、Berlin Heidelberg、９−5
2頁および202−251頁（1984）;M.Bodanzky、“Peptide
Chemistry,A Practical Textbook,"Springer−Verlag、
Berlin Heidelberg、55−73頁および129−180頁；およ
びStewartならびにYoung、“Solid Phase Peptide Synt
hesis,"Pierce Chemical Company（1984）（これらの全
ての内容は、本明細書中で参考として援用されている）
で述べているように、標準的なペプチドカップリング試
薬（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）
および１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（HOBt）の
組み合わせ、ならびにBOP（ベンゾトリアゾリルオキシ
−トリオ−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフル
オロホスフェート）試薬、pyBOP（ベンゾトリアゾリル
オキシ−トリス（Ｎ−ピロリジニル）ホスホニウムヘキ
サフルオロホスフェート）、HBTU（Ｏ−ベンゾトリアゾ
リル−テトラメチルイソウロニウム−ヘキサフルオロホ
スフェート）およびEEDQ（１−エチルオキシカルボニル
−２−エチルオキシ−1,2−ジヒドロキノリン）試薬と
の組み合わせ、１−エチル（3,3'−ジメチル−1'−アミ
ノプロピル）カルボジイミド（EDAC）およびHOBtの組み
合わせなど）の存在下にて、行われる。このアミノ保護
基は、次いで、除去され、得られたアミンは、式４の２
−（カルボキシ）インドールとカップリングされる（工
程Ｂ）。再度、このカップリング反応は、上記の標準的
なペプチドカップリング反応を使用する。式４のインド
ール環は、工程Ｂでの反応前またはその後で置換され得
る。このようなインドール環の合成および置換反応は、
例えば、Brown、R.T.and Joule,J.A.in“Heterocyclic
chemistry（P.G.Sammes編）（Vol.4 of Comprehensive
Organic Chemistry、D.BartonおよびW.D.Ollis編）、
（1979）、Pergamon Press、Oxford;Houlihan,W.J.編、
in"Indoles（The Chemistry of Heterocyclic Compound
s［A.WeissburgerおよびE.C.Taylor編］、Vol.25、Part
s 1−３）、Wiley Interscience、New York（1972）：
およびSaxton,J.E.編、in“Indoles（The Chemistry of
Heterocyclic Compounds）、"A.WeissburgerおよびE.
C.Taylor編］、Vol.25、Part 4）、Wiley Interscienc
e、New York（1979）；（これらの全ての内容は、本明
細書中で参考として援用されている）で記述しているよ
うに、周知である。

このカップリング反応が式2cのアミノアルコールを用
いて行われる場合には、そのアルコール部分は、この保
護基の除去前に、対応するカルボニル化合物に酸化され
なければならない。この酸化反応の好ましい方法には、
Swern酸化（−78℃でのオキサリルクロライド−ジメチ
ルスルホキシド、塩化メチレンに続いて、トリエチルア
ミン）；およびDess−Martin酸化（Dess−Martinペリオ
ジナン（periodinane）、ｔ−ブタノールおよび塩化メ
チレン）が挙げられる。式2a−ｄおよびＡの副構造（su
bstructure）に含有される保護基は、当該技術分野で周
知の方法により、除去される。これらの保護基の一部ま
たは全部の反応および除去は、上記スキームの工程Ｃに
含まれる。

本発明の薬学的組成物は、本発明の式１の任意の化合
物、およびその薬学的に受容可能な塩を、任意の薬学的
に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクル
（以後、まとめて「薬学的に受容可能なキャリア」とよ
ぶ）と共に含む。これらの化合物はまた、上述の化合物
の群および実施態様だけでなく、以下で述べる実施例の
化合物を含む。本発明の薬学的組成物において使用され
得る薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、およ
びビヒクルには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン
酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンのよう
な血清タンパク質、種々のリン酸塩のような緩衝物質、
グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物
性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質
（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素二ナトリウ
ム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、および亜鉛
塩；コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニ
ルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレン
グリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、
ポリアリーレート（polyarylate）、ワックス、ポリエ
チレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポ
リエチレングリコール、および羊毛脂（wool fat）など
が包含されるが、これらに限定されない。

このような薬学的組成物は、上で示した式１の化合物
の最適な群および実施態様を含むことが理解される。

本発明の薬学的組成物は、経口的、非経口的、吸入ス
プレーにより、局所的、経直腸的、経鼻的、経頬的、経
膣的、あるいは移植されたレザーバーを介して、投与さ
れ得る。経口および非経口投与が好ましい。本明細書中
で使用される用語「非経口」は、皮下、皮内、静脈内、
筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、包膜内、病変内（in
tralesional）、および頭蓋内の注射あるいは注入技術
を包含する。

この薬学的組成物は、無菌の注射用調製物の形態、例
えば、無菌の注射可能な水性または油性の懸濁液であり
得る。この懸濁液は、当該分野で公知の技術に従って、
適切な分散剤または湿潤剤（例えば、Tween 80のよう
な）および懸濁剤を用いて処方され得る。無菌注射用製
剤はまた、無毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または
溶媒中の、無菌の注射可能な溶液または懸濁液、例え
ば、1,3−ブタンジオール溶液であり得る。受容可能な
ビヒクルおよび溶媒の中でも、使用され得るのは、マン
ニトール、水、リンゲル液、および等張性塩化ナトリウ
ム溶液であり得る。さらに、無菌の不揮発性脂が、溶媒
または懸濁媒体として簡便に使用される。この目的のた
めに、合成のモノ−またはジグリセリドを包含する任意
の低刺激性の（bland）不揮発性油が使用され得る。オ
レイン酸およびそのグリセリド誘導体のような脂肪油は
注射剤の調製に有用であり、例えば、オリーブ油または
ヒマシ油のような天然の薬学的に受容可能な油、特にそ
れらのポリオキシエチル化形態である。これらの油溶液
または懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤または分散剤を
もまた含み得る。

本発明の薬学的組成物は、任意の経口的に受容可能な
投薬形態（これにはカプセル、錠剤、ならびに水性懸濁
液および溶液が包含されるがこれらに限定されない。）
で経口投与され得る。経口用途の錠剤の場合、通常使用
されるキャリアは、ラクトースおよびコーンスターチを
包含する。ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤も
また典型的には添加される。カプセル形態での経口投与
のために有用な希釈剤は、ラクトースおよび乾燥コーン
スターチを包含する。水性懸濁液が経口投与される場合
には、活性成分は乳化剤および懸濁剤と組み合わされ
る。所望であれば、特定の甘味剤および／または着香剤
および／または着色剤が添加され得る。

本発明の薬学的組成物はまた、経直腸投与のための座
剤の形態で投与され得る。これらの組成物は、本発明の
化合物を、室温で固体であるが直腸温度で液体であり、
そのため直腸内で融解して活性成分を放出する適切な非
刺激性の賦形剤と混合することによって調製され得る。
そのような物質は、ココアバター、ミツロウ、およびポ
リエチレングリコールを包含するが、これらに限定され
ない。

本発明の薬学的組成物の局所投与は、所望の処置が局
所適用で容易に到達可能な領域または器官に関連する場
合に特に有用である。皮膚への局所適用のためには、薬
学的組成物は、キャリア中に懸濁するかまたは溶解した
活性成分を含む適切な軟膏で処方されるべきである。本
発明の化合物の局所投与のためのキャリアは、鉱油、液
体石油、白色石油、プロピレングリコール、ポリオキシ
エチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワック
ス、および水を包含するが、これらに限定されない。あ
るいは、薬学的組成物は、キャリア中に懸濁するかまた
は溶解した活性化合物を含む適切なローションまたはク
リームで処方され得る。適切なキャリアは、鉱油油、ソ
ルビタンモノステアレート、ポリソルベート60、セチル
エステルワックス、セテアリールアルコール（cetearyl
alcohol）、２−オクチルドデカノール、ベンジルアル
コール、および水を包含するが、これらに限定されな
い。本発明の薬学的組成物はまた、直腸座剤処方物によ
って、あるいは適切な浣腸処方物として、下部腸管に局
所適用され得る。局所経皮パッチもまた本発明に包含さ
れる。

本発明の薬学的組成物は、経鼻エアロゾルまたは吸入
によって投与され得る。そのような組成物は、薬剤処方
の分野で周知の技術に従って調製され、そして生理食塩
水中の溶液として、ベンジルアルコールまたは他の適切
な防腐剤、バイオアベイラビリティーを増強するための
吸収促進剤、フッ化炭素、および／または当該分野で公
知の他の可溶化剤または分散剤を用いて調製され得る。

本発明の化合物はまた、通常の抗炎症剤またはマトリ
ックスメタロプロテアーゼ抑制剤、IL−１β以外のサイ
トカインのリポキシゲナーゼ抑制剤およびアンタゴニス
トのいずれかと組み合わせて、使用できる。

本発明の化合物はまた、炎症のようなIL−１媒介疾患
の症候を防止または治療する（combat）ために、免疫調
節剤（例えば、プロピリミン、抗ヒトαインターフェロ
ン抗体、IL−２、GM−CSF、メチオニンエンケファリ
ン、インターフェロンα、ジエチルジチオカルバメー
ト、腫瘍壊死因子、ナルトレキソン、およびrEPO）また
はプロスタグランジンと組み合わされて投与され得る。

本発明の化合物を他の薬剤との組み合わせの療法にお
いて投与する場合、それらは、順次または同時に患者に
投与され得る。あるいは、本発明による薬学的組成物
は、式１の化合物または上記の他の治療剤または予防剤
との組み合わせから構成され得る。

本発明の薬学的組成物によって処置または防止され得
る疾患状態は炎症性疾患、自己免疫疾患および神経変性
疾患、ならびに心臓に対する虚血性傷害（例えば、心筋
梗塞）、脳に対する傷害（例えば、卒中）、および腎臓
に対する傷害（例えば、虚血性腎疾患）のような虚血性
傷害に関連する望まれないアポトーシスの阻害を包含す
るが、これらに限定されない。有効量の上記薬学的組成
物を、このような処置を必要とする（すなわち、炎症性
疾患、自己免疫疾患、および神経変性疾患に罹患した）
哺乳動物（本明細書においてはまた患者とも呼ぶ）に投
与する方法は、本発明のさらなる局面である。

本発明の他の局面は、虚血性傷害に関連する疾患に罹
患した患者に対する虚血性傷害の防止方法であり、これ
は上記の薬学的組成物の有効量をそのような処置を必要
とする患者に投与する工程を包含する。

また、炎症性疾患、自己免疫疾患、神経変性性疾患の
処置のための方法、および虚血性傷害の防止のための方
法に関する各々の方法は、上述の薬学的組成物の任意の
最適な群および実施態様の使用を包含する。

処置または防止され得る炎症性疾患は、例えば、敗血
症ショック、敗血症、および成人呼吸困難症候群を包含
する。標的とされる自己免疫疾患は、例えば、リウマ
チ、関節炎、全身性エリテマトーデス、硬皮症、慢性甲
状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、インスリン依
存性真性糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好
中球減少症、血小板減少症、慢性活動性肝炎、重傷筋無
力症および多発性硬化症を包含する。標的とする神経変
性疾患は、例えば、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマ
ー病、パーキンソン病、および原発性側索硬化症（prim
ary lateral sclerosis）を包含する。本発明の薬学的
組成物はまた、創傷の治癒を促進するために使用され得
る。有害な、それゆえ望まれないアポトーシスに関連す
る、標的とする疾患、換言すれば虚血性傷害に関連する
疾患は、心筋梗塞、卒中、および虚血性腎疾患を包含す
る。本発明の薬学的組成物はまた、感染性疾患、特にウ
イルス感染に関連する疾患の処置のためにも使用され得
る。

用語「有効量」は、上記状態の処置において使用する
ための、１日当たり体重１キログラム当たり、約0.05mg
から約140mgのオーダーの投薬レベルをいう（１日当た
り患者１人当たり約2.5mgから約7g）。例えば、炎症
は、１日当たり体重１キログラム当たり約0.01〜50mg
（１日当たり患者１人当たり約0.5mgから約3.5g）の化
合物の投与によって、有効に処置され得る。

キャリア物質と組み合わされて単回投薬形態を生成す
る式１の化合物の量は、処置される宿主および特定の投
与モードに応じて変化する。例えば、ヒトに経口投与す
ることが意図される処方物は、適切かつ簡便な量の薬学
的に受容可能なキャリア（これは組成物全体の約５％か
ら約95％まで変化し得る）と配合された、0.5mg〜5gの
式１の化合物を含み得る。投薬単位形態は、通常、約1m
gから約500mgの間の式１の活性化合物を含む。

しかし、任意の特定の患者のための特定の「有効量」
は、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全般
的な健康状態、性別、食餌、投与の時間、投与経路、排
泄速度、薬物の組み合わせ、および予防または治療を受
ける特定の疾患の重篤度を包含する種々の因子に依存す
ることが、理解される。

本発明は、本明細書中に開示される化合物をIL−１媒
介疾患の防止および処置のために使用することに焦点を
当てているが、本発明の化合物はまた、他のシステイン
プロテアーゼのための阻害剤としても使用され得る。

本発明の化合物はまた、システインプロテアーゼのIC
E/ced−３ファミリーあるいは他のシステインプロテア
ーゼに効果的に結合する市販試薬としても有用である。
市販試薬として、本発明の化合物およびその誘導体は、
標的ペプチドのタンパク質分解をブロックするために使
用され得るか、あるいは誘導体化されて、アフィニティ
ークロマトグラフィー用途のための固定基質として、安
定な樹脂に結合され得る。市販のシステインプロテアー
ゼインヒビターを特徴づける、これらの、および他の使
用は、当業者には明白である。

以下の実施例は、本発明を例示することを意図してい
るが、それらを限定することを意図していない。

下記の実施例において、300MHzでのプロトンNMRスペ
クトルを得た；化学シフトを内部のテトラメチルシラン
から低磁場で示す。

実施例１ ICE/ced−３プロテアーゼファミリー活性の阻害につい
てのアッセイ A. IC₅₀値の決定組み替えICEおよびCPP32酵素を用いて、本質的に、そ
れぞれ、Thornberryら（Nature,356:768:774（1992）お
よびNicholsonら（Nature,376:37−43（1995））（本明
細書中で参考として援用される）に従って、96ウェルマ
イクロタイタープレート中で式１の化合物の活性を検出
する蛍光酵素アッセイを行った。これらのアッセイにつ
いての基質は、ICEアッセイについてアセチル−Tyr−Va
l−Ala−Asp−アミノ−４−メチルクマリン（AMC）であ
り、そしてCPP32、Mch2およびMch5アッセイについてア
セチル−Asp−Glu−Val−Asp−アミノ−４−メチルクマ
リンであった。酵素反応は、2mM DTTを含むICE緩衝液
（25mM HEPES、1mM EDTA、0.1％CHAPS、10％スクロー
ス、pH7.5）中で、室温で、２連で行われた。アッセイ
は、以下の成分を混合することにより行われた。： 8.0（ICE、Mch2、CPP32）または20（Mch5）mM DTTの
いずれかを含むICE緩衝液中の、50μＬの、ICE、Mch2、
Mch5、またはCPP32のいずれか（それぞれ18.8、38、8.1
および0.153nM濃度）の酵素； 50μＬの式１の化合物またはICE緩衝液（コントロー
ル）のいずれか；および100μＬの20μＭの基質。

アッセイする酵素および式１の化合物をマイクロター
タープレートウェル中で30分間室温でプレインキュベー
トした後、基質を添加して反応を開始した。360nmの励
起波長を用いて460nmにおける蛍光発光を測定すること
により、蛍光AMC生成物形成を室温で１時間モニターし
た。２連（コントロール）のウェル中の蛍光変化の平均
を計算しそして平均値を、インヒビター濃度の関数とし
てプロットして、50％阻害を生成するインヒビター濃度
（IC₅₀）を決定した。このアッセイについての参照化合
物は、Cbz−ValAlaAsp−Ｈであった。これは、ICEにつ
いてのIC₅₀の0.064μＭおよびCPP32についての47μＭを
有した。結果を表１（図１）に示す。

B. 非可逆的インヒビターについての解離定数Kiおよび
非可逆的速度定数k₃の決定競合的非可逆的インヒビターによるICE/ced−３ファ
ミリープロテアーゼ酵素の非可逆的阻害について、以下
の式で表されるモデルを用いて：時間ｔにおける生成物の形成は、以下で表現される：ここでＥ、Ｉ、EI、およびＥ−Ｉは、それぞれ、活性酵
素、インヒビター、非共有結合酵素−インヒビター複合
体および共有結合酵素−インヒビター付加物を示す。K_i
値は、可逆的結合工程の全体の解離定数である。そして
k₃は、非可逆的速度定数である。［Ｓ］およびK_Sは、そ
れぞれ、酵素に結合した基質の基質濃度および解離定数
である。［Ｅ］^Ｔは、全体の酵素濃度である。

上記の等式は、ICE/ced−３ファミリープロテアーゼ
に結合した所定のインヒビターのK_iおよびk₃値を決定す
るために使用される。従って、連続的なアッセイを、60
分間、様々な濃度のインヒビターおよび基質で行った。
アッセイは、本質的に、表１のデータの生成についての
上記と同様に、行われた（formulated）。ただし、反応
は、酵素を基質−インヒビター混合物に添加することに
より開始された。K_iおよびk₃値を、生成物AMC形成を式
１に従う時間の関数としてシミュレーションすることに
より得た。この第２のアッセイの結果を、以下の表２お
よび３（図２および３）に示す。

このアッセイについての参照化合物は、Cbz−ValAlaA
sp−CH₂Fであり、そして値は、表２および３において
「参照（Reference）」として示される。

実施例２（3S）−３−［（１−メチルインドール−２−カルボニ
ル）アラニニル］アミノ−４−オキソブタン酸、ｔ−ブ
チルエステルセミカルバゾン。

１−メチルインドール−２−カルボン酸（107mg、0.6
mmol）および（3S）−３−（アラニニル）−アミノ−４
−オキソブタン酸、ｔ−ブチルエステルセミカルバゾン
（188mg、96％、0.6mmol）を、DMF（2mL）中に溶解し、
次いで、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール−水和物
（96mg、0.63mmol）および１−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（EDAC）
（161mg、0.84mmol）の両方を、０℃においてチッソ雰
囲気下で、得られた混合物に添加した。攪拌を０℃にお
いて１時間継続し、そしてさらに20時間室温で継続し
た。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナト
リウム溶液およびブラインで連続して洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、そして濃縮して黄色の固体を得た。エ
ーテルによる固体の粉末化により、表題生成物を、わず
かに黄色の粉末（213mg、77％）として得た。TLC:（メ
タノール／塩化メチレン:1/9、シリカゲル）:R_f＝0.47;
¹H−NMR（CDCl₃＋CD₃OD）：δ7.96（ｄ、Ｊ＝8.0、1
H）、7.57−7.67（ｍ、2H）、7.31−7.42（ｍ、2H）、
7.13−7.19（ｍ、2H）、7.06（ｓ、1H）、4.91（ｍ、1
H）、4.65（ｑ、Ｊ＝7.1、1H）、4.01（ｓ、3H）、2.59
−2.78（ｍ、Ｊ＝5.6、15.7、2H）、1.49（ｄ、Ｊ＝7.
1、3H）、1.39（ｓ、9H）。

実施例３（3S）−３−［（１−メチルインドール−２−カルボニ
ル）アラニニル］アミノ−４−オキソブタン酸、セミカ
ルバゾン。

（3S）−３−［（１−メチルインドール−２−カルボ
ニル）アラニニル］アミノ−４−オキソブタン酸、ｔ−
ブチルエステルセミカルバゾン（127mg、0.28mmol）
を、アニソール（0.2mL）および塩化メチレン（2mL）中
に懸濁し、そして懸濁液をトリフルオロ酢酸（TFA）（1
mL）で処理した。得られた溶液を、窒素雰囲気下、室温
で２時間攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮して、そ
して塩化メチレンでチェース（chase）して紫色の発泡
体を得た。発泡体をエーテルで粉末化して、表題生成物
を紫色の粉末として得た（108mg、97％）。

TLC:（塩化メチレン：メタノール：酢酸、20:1:1、シリ
カゲル）:R_f＝0.27;¹H−NMR（CD₃OD）：δ7.62（ｄ、Ｊ
＝8.0、1H）、7.44（ｄ、Ｊ＝8.2、1H）、7.24−7.32
（ｍ、2H）、7.07−7.13（ｍ、2H）、4.91（ｍ、1H）、
4.56（ｑ、Ｊ＝7.1、1H）、3.98（ｓ、3H）、2.78
（ｄ、Ｊ＝6.5、2H）、1.49（ｄ、Ｊ＝7.3、3H）。

実施例４（3S）−３−［（１−メチルインドール−２−カルボニ
ル）アラニニル］アミノ−４−オキソブタン酸。

（3S）−３−［（１−メチルインドール−２−カルボ
ニル）アラニニル］アミノ−４−オキソブタン酸、セミ
カルバゾン（87mg、0.22mmol）を、メタノール（3m
L）、ホルムアルデヒド（1mL、37重量％、aq）および酢
酸（1mL）中に溶解し、そして得られた混合物を窒素雰
囲気下、室温で４時間攪拌した。反応混合物を水で希釈
し、そして酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル溶液
を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そし
て濃縮してガラス状の物質を得、これをエーテルで粉末
化して、表題生成物を灰色の粉末（24mg、32％）として
得た。

TLC:（塩化メチレン：メタノール：酢酸、20:1:1、シリ
カゲル）:R_f＝0.44;¹H−NMR（CD₃OD）：δ7.62（ｄ、Ｊ
＝8.0、1H）、7.44（dd、Ｊ＝0.8、8.4、1H）、7.26−
7.32（ｍ、1H）、7.08−7.13（ｍ、2H）、4.63−4.53
（ｍ、2H）、4.31（ｍ、1H）、3.99（ｓ、3H）、2.48−
2.73（ｍ、2H）、1.46（7.1、3H）。

実施例５（3S）−３−［（１−メチルインドール−２−カルボニ
ル）プロリニル」アミノ−４−オキソ−ブタン酸、ｔ−
ブチルエステルセミカルバゾン。

１−メチルインドール−２−カルボン酸（102mg、0.5
8mmol）および（3S）−３−（プロリニル）アミノ−４
−オキソブタン酸、ｔ−ブチルエステルセミカルバゾン
（189mg、0.58mmol）を、塩化メチレン（2mL）およびDM
F（1mL）中に溶解し、そして４−ジメチルアミノピリジ
ン（DMAP）（71mg、0.58mmol）およびEDAC（155mg、0.8
1mmol）の両方を、窒素雰囲気下、０℃で混合物に添加
した。攪拌を０℃で１時間継続し、そしてさらに室温で
２時間継続した。反応混合物を、酢酸エチルおよび５％
KHSO₄溶液の間で分配した。酢酸エチル溶液を、飽和重
炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、そして濃縮して153mgの褐色の発泡体
を得た。発泡体を、フラッシュクロマトグラフによりシ
リカゲル上で、２％メタノール−塩化メチレンを溶出液
として用いることにより精製し、表題生成物を、明るい
褐色の発泡体（50mg）として得た。

TLC（メタノール／塩化メチレン:5/95、シリカゲル）:R
_f＝0.27、¹H−NMR（CDCl₃＋CD₃OD）：δ8.87（bs、1
H）、7.63（ｄ、Ｊ＝7.7、1H）、7.38−7.50（ｍ、2
H）、7.17−7.13（ｍ、1H）、6.85（bs、1H）、4.90−
4.81（ｍ、2H）、3.92−3.74（ｍ、5H）、2.78−1.93
（ｍ、6H）、1.37（ｓ、9H）。

実施例６（3S）−３−［（１−メチルインドール−２−カルボニ
ル）プロリニル］アミノ−４−オキソブタン酸セミカル
バゾン。

（3S）−３−［（１−メチルインドール−２−カルボ
ニル）プロリニル］アミノ−４−オキソブタン酸、ｔ−
ブチルエステルセミカルバゾン（50mg、0.1mmol）を、
アニソール（0.2mL）および塩化メチレン（2mL）中に溶
解し、そして得られた溶液を、TFA（1mL）で処理した。
次いで、この反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で１時
間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして塩化
メチレンでチェースして、紫色のフィルムを得た。フィ
ルムを、エーテルで粉末化して、表題生成物を、紫色の
粉末（47mg）として得た。

TLC:（塩化メチレン：メタノール：酢酸、20:1:1、シリ
カゲル）:R_f＝0.18、¹H−NMR（CD₃OD）：δ7.63−6.93
（ｍ、6H）、6.67（bs、1H）、4.89−4.50（ｍ、2H）、
3.86−3.74（ｍ、5H）、2.82−2.74（ｍ、2H）、2.40−
2.30（ｍ、1H）、2.15−1.90（ｍ、3H）。

実施例７（3S）−３−［（１−メチルインドール−２−カルボニ
ル）プロリニル］アミノ−４−オキソ−ブタン酸。

（3S）−３−［（１−メチルインドール−２−カルボ
ニル）プロリニル）アミノ−４−オキソブタン酸、セミ
カルバゾン（87mg、0.22）mmol）を、メタノール（3m
L）、ホルムアルデヒド（1mL、37重量％、aq）および酢
酸（1mL）中に溶解し、そして得られた混合物を、窒素
雰囲気下、室温で４時間攪拌した。反応混合物を真空下
で濃縮し、水で希釈して、そして酢酸エチルで２回抽出
した。酢酸エチル溶液を、ブラインで洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、そして濃縮して褐色のオイル（22mg）
を得、これを、エーテルで粉末化して表題生成物を、明
るい褐色の粉末（8mg）として得た。TLC（塩化メチレ
ン：メタノール：酢酸、20:1:1、シリカゲル）:R_f＝0.2
8;MS、C₁₉H₂₁N₃O₅＋H⁺＝372;C₁₉H₂₁N₃O_5GH⁺＝370）。

実施例８（3S）−３−［（１−メチルインドール−２−カルボニ
ル）バリニル］アミノ−４−オキソブタン酸、ｔ−ブチ
ルエステルセミカルバゾン。

１−メチルインドール−２−カルボン酸（88mg、0.5m
mol）および（3S）−３−（バリニル）アミノ−４−オ
キソブタン酸、ｔ−ブチルエステルセミカルバゾン（16
3mg、0.5mmol）を、DMF（1mL）および塩化メチレン（2m
L）中に溶解し、次いで、DMAP（61mg、0.50mmol）およ
びEDAC（134mg、0.7mmol）の両方を、窒素雰囲気下、０
℃で、溶液に添加した。攪拌を０℃で１時間継続し、そ
してさらに４時間室温で継続した。反応混合物を、酢酸
エチルおよび５％KHSO₄溶液の間で分配した。酢酸エチ
ル溶液を、連続的に、５％KHSO₄溶液、飽和重炭酸ナト
リウム溶液、およびブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、そして濃縮して黄色の発泡体を得た。発
泡体をエーテルで粉末化して、表題生成物を、わずかに
黄色の粉末（203mg、86％）として得た。

TLC（メタノール／塩化メチレン:5/95、シリカゲル）:R
_f＝0.17。

実施例９（3S）−３−［（１−メチルインドール−２−カルボニ
ル）バリニル］アミノ−４−オキソ−ブタン酸セミカル
バゾン。

（3S）−３−［（１−メチルインドール−２−カルボ
ニル）バリニル］アミノ−４−オキソブタン酸、ｔ−ブ
チルエステルセミカルバゾン（170mg、0.36mmol）を、
アニソール（0.2mL）および塩化メチレン（2mL）に溶解
し、そして得られた溶液を、TFA（1mL）で処理した。得
られた溶液を3.5時間、窒素雰囲気下、室温で攪拌し
た。反応混合物を真空下で濃縮し、そして塩化メチレン
でチェースして紫色の発泡体を得た。発泡体をエーテル
で粉末化して、表題生成物を固体の紫色の粉末（133m
g、89％）として得た。

実施例10 （3S）−３−［（１−メチルインドール−２−カルボニ
ル）バリニル］アミノ−４−オキソ−ブタン酸。

（3S）−３−［（１−メチルインドール−２−カルボ
ニル）バリニル］アミノ−４−オキソブタン酸、セミカ
ルバゾン（136mg、0.33mmol）を、メタノール（3mL）、
ホルムアルデヒド（1mL、37重量％、aq）および酢酸（1
mL）中に溶解し、そして得られた混合物を、５時間、窒
素雰囲気下、室温で攪拌した。反応混合物を真空下で濃
縮し、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。合わ
せた酢酸エチル溶液を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、そして真空下で濃縮して紫色の発泡体を
得、これをエーテルで粉末化して、表題生成物を薄い紫
色の粉末（40mg、33％）として得た。TLC:（塩化メチレ
ン：メタノール：酢酸、20:1:1、シリカゲル）:R_f＝0.3
6;MS C₁₉H₂₃N₃O₅＋H⁺＝374;C₁₉H₂₃N₃O_5GH⁺＝372。

実施例11 （3S）−３−［（１−メチルインドール−２−カルボニ
ル）ロイシニル］アミノ−４−オキソ−ブタン酸、ｔ−
ブチルエステルセミカルバゾン１−メチルインドール−２−カルボン酸（70mg、0.4m
mol）および３（Ｓ）−（ロイシニル）アミノ−４−オ
キソブタン酸、ｔ−ブチルエステルセミカルバゾン（13
1mg、0.4mmol）を、塩化メチレン（2mL）中に溶解し、
そしてDMAP（49mg、0.40mmol）およびEDAC（107mg、0.5
6mmol）の両方を、窒素雰囲気下、０℃で、溶液に添加
した。攪拌を、０℃で１時間継続し、そしてさらに３時
間、室温で継続した。反応混合物を、酢酸エチルおよび
５％KHSO₄溶液の間で分配した。酢酸エチル溶液を、連
続的に、５％KHSO₄溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液（2
x）、およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、そして真空下で濃縮して、粗製の固体を得た。固体
をエーテルで粉末化して、表題生成物を、白色の粉末
（156mg、80％）として得た。TLC（メタノール／塩化メ
チレン、5/95、シリカゲル）:R_f＝0.42;¹H−NMR（CDCl₃
＋CD₃OD）：δ8.18（ｓ、1H）、7.66−7.11（ｍ、6
H）、6.97（ｓ、1H）、6.32（ｄ、Ｊ＝7.7、1H）、4.95
−4.88（ｍ、1H）、4.70−4.62（ｍ、1H）、4.03（ｓ、
3H）、2.82−2.56（ｍ、2H）、1.87−1.58（ｍ、3H）、
1.38（9H）、1.00（ｔ、Ｊ−6.3、6H）。

実施例12 （3S）−３−［（１−メチルインドール−２−カルボニ
ル）ロイシニル］アミノ−４−オキソブタン酸、セミカ
ルバゾン。

（3S）−３−［（１−メチルインドール−２−カルボ
ニル）ロイシニル］アミノ−４−オキソブタン酸、ｔ−
ブチルエステルセミカルバゾン（132mg、0.27mmol）
を、アニソール（0.2mL）および塩化メチレン（2mL）中
に溶解し、そして得られた溶液をTFA（1mL）で処理し
た。得られた溶液を窒素雰囲気下、室温で、３時間攪拌
した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして塩化メチレ
ンでチェースしてピンク色の発泡体を得た。発泡体をエ
ーテルで粉末化して、表題生成物を、ピンク色の粉末
（108mg、92％）として得た。

TLC（塩化メチレン：メタノール：酢酸、20:1:1、シリ
カゲル）:R_f＝0.22;¹H−NMR（CD₃OD）：δ7.62（dt、Ｊ
＝8.0、1.1、1H）、7.45（dd、Ｊ＝8.5、0.8、1H）、7.
32−7.23（ｍ、2H）、7.13−7.08（ｍ、2H）、4.94−4.
89（ｍ、1H）、4.64−4.59（ｍ、1H）、3.98（ｓ、3
H）、2.78（ｄ、Ｊ＝6.2、2H）、1.82−1.70（ｍ、3
H）、1.02（ｄ、Ｊ＝6.0、3H）、0.99（ｄ、Ｊ＝6.3、3
H）。

実施例13 （3S）−３−［１−メチルインドール−２−カルボニ
ル）ロイシニル］アミノ−４−オキソ−ブタン酸。

（3S）−３−［（１−メチルインドール−２−カルボ
ニル）ロイシニル］アミノ−４−オキソブタン酸、セミ
カルバゾン（90mg、0.21mmol）を、メタノール（3m
L）、ホルムアルデヒド（1mL、37wt％、aq）および酢酸
（1mL）中に溶解し、そして得られた溶液を、７時間、
窒素雰囲気下、室温で攪拌した。反応混合物を真空下で
濃縮し、水で希釈し、そして酢酸エチルで２回抽出し
た。酢酸エチル溶液を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、そして真空下で濃縮して、紫色の発泡体
を得、これをエーテルで粉末化して、表題生成物を紫色
の粉末（35mg、43％）として得た。TLC:（塩化メチレ
ン：メタノール：酢酸、20:1:1、シリカゲル）:R_f＝0.4
5;MS C₂₀H₂₅N₃O₅について;M＋H⁺＝388;M−H⁺＝386。

実施例14 （3S）−３−［（１−メチルインドール−２−カルボニ
ル）フェニルアラニニル］アミノ−４−オキソブタン
酸、ｔ−ブチルエステルセミカルバゾン。

１−メチルインドール−２−カルボン酸（72mg、0.41
mmol）および３（Ｓ）−（フェニルアラニニル］アミノ
−４−オキソブタン酸、ｔ−ブチルエステルセミカルバ
ゾン（154mg、0.41mmol）を、塩化メチレン（2mL）中に
溶解し、そしてDMAP（53mg、0.43mmol）およびEDAC（10
9mg、0.57mmol）の両方を、窒素雰囲気下、０℃で、溶
液に添加した。攪拌を１時間、０℃で継続し、そしてさ
らに４時間、室温で継続した。反応混合物を、酢酸エチ
ルおよび５％KHSO₄溶液の間で分配し、続いて、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、そして濃縮して、白色の固体を得
た。固体をエーテルで粉末して、表題生成物を白色の粉
末（179mg、82％）として得た。TLC（メタノール／塩化
メチレン:5/95、シリカゲル）:R_f＝0.44。

実施例15 （3S）−３−［（１−メチルインドール−２−カルボニ
ル）フェニルアラニニル］アミノ−４−オキソブタン
酸、セミカルバゾン。

（3S）−３−［（１−メチルインドール−２−カルボ
ニル）フェニルアラニニル］アミノ−４−オキソブタン
酸、ｔ−ブチルエステルセミカルバゾン（154mg、0.30m
mol）を、アニソール（0.2mL）および塩化メチレン（2m
L）中に溶解し、そして得られた溶液を、TFA（1mL）で
処理した。得られた溶液を、４時間、窒素雰囲気下、室
温で攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして塩
化メチレンを共沸させて、紫色の固体を得た。固体をエ
ーテルで粉末化して、表題生成物を紫色の粉末（141m
g、100％）として得た。TLC:（塩化メチレン：メタノー
ル：酢酸、20:1:1、シリカゲル）:R_f＝0.25。

実施例16 （3S）−３−［（１−メチルインドール−２−カルボニ
ル）フェニルアラニニル］アミノ−４−オキソブタン
酸。

（3S）−３−［（１−メチルインドール−２−カルボ
ニル）フェニル−アラニニル］アミノ−４−オキソブタ
ン酸、セミカルバゾン（116mg、0.25mmol）を、メタノ
ール（3mL）、ホルムアルデヒド（1mL、37重量％、aq）
および酢酸（1mL）中に溶解し、そして得られた溶液
を、９時間、窒素雰囲気下、室温で攪拌した。反応混合
物を真空下で濃縮し、水で希釈し、そして酢酸エチルで
２回抽出した。酢酸エチル溶液を、ブラインで洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して粗製生成物を
得、これをエーテルで粉末化して、表題生成物を、褐色
の粉末（26mg、25％）として得た。TLC（塩化メチレ
ン：メタノール：酢酸、20:1:1、シリカゲル）:R_f＝0.3
3;MS C₂₃H₂₁N₃O₅について;M＋H⁺＝422;M−H⁺＝420。

実施例17 （１−メチルインドール−２−カルボニル）グリシン、
メチルエステル。

DMAP（1.222g、0.01mmol）およびEDAC（2.680g、0.01
4mol）を、固体として、塩化メチレン（30mL）およびDM
F（5mL）中の１−メチルインドール−２−カルボン酸
（1.752g、0.01mol）およびグリシンメチルエステル塩
酸塩（1.256g、0.01mol）に、窒素雰囲気下、０℃で、
溶液に添加した。攪拌を０℃で１時間継続し、次いで３
時間、室温で継続した。反応混合物を、酢酸エチルおよ
び５％KHSO₄溶液の間で分配し、そして水層を酢酸エチ
ルで抽出した。合わせた酢酸エチル溶液を、５％KHSO₄
溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液（2x）溶液、およびブ
ラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮
して、粗製生成物として、紫色の粉末を得た。粉末をエ
ーテルで粉末化（trituration）して、表題生成物（1.7
34mg、70％）を得た。TLC（メタノール／塩化メチレン
1:9）:R_f＝0.61;¹H−NMR（CDCl₃）：δ7.65（dt、Ｊ
＝8.0、1.1、1H）、7.41−7.31（ｍ、2H）、7.16（dd、
Ｊ＝6.6、1.4、1H）、6.96（ｄ、Ｊ＝0.5、1H）、6.67
（bs、1H）、4.25（ｄ、Ｊ＝5.2、2H）、4.05（ｓ、3
H）、3.82（ｓ、3H）。

実施例18 （１−メチルインドール−２−カルボニル）グリシン。

（１−メチルインドール−２−カルボニル）グリシン
メチルエステル（1.687g、6.85mmol）を、1,4−ジオキ
サン（10mL）中に溶解し、そして攪拌しながら、1N水素
化リチウム（7.0mL、aq）で処理した。反応混合物は、
直ちに、透明になり、そして1N HClで酸性化し、そして
濃縮して1,4−ジオキサンを除去し、その結果、紫色の
沈殿が得られた。沈殿を濾過し、水で洗浄し、そして真
空下で乾燥して表題生成物を紫色の粉末（1.482g、93
％）として得た。TLC:（塩化メチレン：メタノール：酢
酸、20:1:1、シリカゲル）:R_f＝0.28;¹H−NMR（CD₃O
D）：δ7.61（dt、Ｊ＝8.2、1H）、7.44（dd、Ｊ＝8.
5、0.8、1H）、7.32−7.26（ｍ、1H）、7.13−7.09
（ｍ、1H）、7.04（ｓ、1H）、4.08（ｓ、2H）、3.99
（ｓ、3H）。

実施例19 （3S）−３−［（１−メチルインドール−２−カルボニ
ル）グリシン］アミノ−４−オキソ−ブタン酸、ｔ−ブ
チルエステル、セミカルバゾン。

（１−メチルインドール−２−カルボニル）グリシン
（186mg、0.8mmol）を、塩化メチレン（5mL）およびDMF
（1mL）中に溶解し、そして得られた溶液を、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール水和物（129mg、0.84mmol）
およびEDAC（215mg、1.12mmol）で、窒素雰囲気下で処
理し、そして反応混合物を０℃で10分間攪拌した。３
（Ｓ）−アミノ−４−オキソブタン酸、ｔ−ブチルエス
テルセミカルバゾンｐ−トリエンスルフェート（312m
g、0.8mmol）、次いでＮ−メチルモルホリン（0.09mL、
0.8mmol）を、反応混合物に添加し、そして混合物を、
１時間、０℃で攪拌し、そして室温でさらに４時間攪拌
した。反応混合物を酢酸エチルおよび５％KHSO₄の間で
分配し、そして後処理の間に生成物が沈殿した。水性部
分からの白色沈殿を濾過により得て、そして水およびエ
ーテルで洗浄した。有機相を濃縮し、そして残渣をエー
テルで粉末化することにより白色沈殿物の別の部分を得
た。合わせた沈殿物は、表題生成物（297mg、66％）で
あった。TLC（メタノール／塩化メチレン:1/9、シリカ
ゲル）:R_f＝0.42;¹H−NMR（CDCl₃）δ7.65（ｄ、Ｊ＝8.
0、1H）、7.41−7.34（ｍ、2H）、7.19−1.73（ｍ、2
H）、7.05（ｄ、Ｊ＝0.5、1H）、4.95−4.93（ｍ、1
H）、4.08（ｓ、2H）、4.03（ｓ、3H）、2.79−2.59
（ｍ、2H）、1.41（ｓ、9H）。

実施例20 （3S）−３−［（１−メエチルインドール−２−カルボ
ニル）グリシニル］アミノ−４−オキソ−ブタン酸、セ
ミカルバゾン。

（3S）−３−［（１−メチルインドール−２−カルボ
ニル）グリシニル］アミノ−４−オキソブタン酸、ｔ−
ブチルエステルセミカルバゾン（118mg、0.26mmol）
を、アニソール（0.2mL）および塩化メチレン（2mL）中
に溶解し、そして得られた溶液をTFA（1mL）で処理し
た。得られた溶液を、３時間、窒素雰囲気下、室温で攪
拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、そしておよび塩
化メチレンでチェースして、緑色の固体を得た。エーテ
ルでの固体の粉末化により、表題生成物を緑色の粉末
（88mg、87％）として得た。

TLC:（塩化メチレン：メタノール：酢酸、20:1:1、シリ
カゲル）:R_f＝0.47;¹H−NMR（CD₃OD）：δ7.63−7.08
（ｍ、6H）、4.95（ｍ、1H）、4.05（ｓ、2H）、4.01
（ｓ、3H）、3.77（ｄ、Ｊ＝5.8、2H）。

実施例21 （3S）−３−［（１−メチルインドール−２−カルボニ
ル）グリシニル］アミノ−４−オキソブタン酸。

（3S）−３−［（１−メチルインドール−２−カルボ
ニル）グリシニル］アミノ−４−オキソブタン酸、セミ
カルバゾン（76mg、0.20mmol）を、メタノール（3m
L）、ホルムアルデヒド（1mL、37重量％、aq）および酢
酸（1mL）の混合物中に溶解し、そして混合物を、６時
間、窒素雰囲気下、室温で攪拌した。反応混合物を真空
下で濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。
合わせた酢酸エチル溶液を、ブラインで洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、そして濃縮して、粗製生成物を得、
これをエーテルで粉末化して、表題生成物を、明るい黄
色の粉末（29mg、44％）として得た。TLC（塩化メチレ
ン：メタノール：酢酸、8:1:1、シリカゲル）:R_f＝0.6
1;MS C₁₆H₁₇N₃O₅について:M＋H⁺330。¹H−NMR（CD₃O
D）：δ7.73−7.08（ｍ、5H）、4.90−3.8（ｍ、7H）、
2.72−2.47（ｍ、2H）。

実施例22 （3S）−３−［（１−ベンジルインドール−２−カルボ
ニル）アラニニル］アミノ−４−オキソブタン酸、ｔ−
ブチルエステルセミカルバゾン。

１−ベンジルインドール−２−カルボン酸（477mg、
1.9mmol）および３（Ｓ）−（アラニニル）アミノ−４
−オキソブタン酸、ｔ−ブチルエステルセミカルバゾン
（581mg、1.9mmol）を、塩化メチレン（8mL）中に溶解
し、そしてDMAP（232mg、1.9mmol）およびEDAC（498m
g、2.6mmol）の両方を、窒素雰囲気下、０℃で溶液に添
加した。得られた溶液を、０℃で１時間攪拌し、そして
さらに２時間室温で攪拌した。次いで反応混合物を、酢
酸エチルで希釈し、連続的に飽和重炭酸ナトリウム溶液
およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そ
して濃縮して黄色の発泡体を得た。発泡体を、フラッシ
ュカラムクロマトグラフィーにより精製（シリカゲル、
メタノール／塩化メチレン２−５％）して、表題生成物
を白色の粉末（570mg、56％）として得た。TLC（メタノ
ール／塩化メチレン:1/9、シリカゲル）:R_f＝0.38;¹H−
NMR（CDCl₃）：δ8.60（bs、1H）、7.67（dd、Ｊ＝8.
0、1.1、1H）、7.50（ｄ、Ｊ＝8.0、1H）、7.33−7.01
（ｍ、8H）、6.79（ｄ、Ｊ＝7.4、1H）、5.78（ｓ、2
H）、4.87−4.83（ｍ、1H）、4.67−4.62（ｍ、1H）、
2.73−2.43（ｍ、2H）、1.46（ｄ、Ｊ＝7.1、3H）、1.3
9（ｓ、9H）。

実施例23 （3S）−３−［（１−ベンジルインドール−２−カルボ
ニル）アラニニル］アミノ−４−オキソブタン酸、セミ
カルバゾン（3S）−３−［（１−ベンジルインドール−２−カル
ボニル）アラニニル］アミノ−４−オキソブタン酸、ｔ
−ブチルエステルセミカルバゾン（247mg,0.46mmol）
を、アニソール（0.5mL）および塩化メチレン（2mL）に
溶解し、そして得られた混合物をTFA（1mL）で処理し
た。得られた溶液を、窒素雰囲気下、室温にて3.5時間
撹拌した。反応混合物を濃縮し、そして塩化メチレンで
チェースし、明るい緑色の固体を得た。この固体をエー
テルで粉末化し、表題生成物を緑色の粉末（215mg,98
％）として得た。TLC:（塩化メチレン：メタノール：酢
酸、8:1:1、シリカゲル）:R_f＝0.50;H¹ NMR（CD₃OD）：
δ8.26（d,J＝8.0,1H）,7.65（d,J＝8.0,1H）,7.36（d
d,J＝8.5,0.8,1H）,7.26−7.01（m,8H）,5.79（d,J＝7.
4,1H）,4.56−4.49（m,1H）,2.77−2.62（m,2H）,1.43
（d,J＝7.4,3H）。

実施例24 （3S）−３−［（１−ベンジルインドール−２−カルボ
ニル）アラニニル］アミノ−４−オキソブタン酸（3S）−３−［（１−ベンジルインドール−２−カル
ボニル）アラニニル］アミノ−４−オキソブタン酸、セ
ミカルバゾン（176mg,0.37mmol）を、メタノール（4.5m
L）、ホルムアルデヒド（1.5mL,37重量％水溶液）、お
よび酢酸（1.5mL）に溶解し、そして得られた混合物
を、窒素雰囲気下、室温にて４時間撹拌した。反応混合
物を真空下で濃縮し、水で希釈し、そして酢酸エチルで
２度抽出した。酢酸エチル溶液をブラインで洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮し、粗生成物を得
た。これを、エーテルで粉末化し、表題生成物を緑色の
粉末（113mg,72％）として得た。TLC:（塩化メチレン：
メタノール：酢酸、20:1:1、シリカゲル）:R_f＝0.38;C
₂₃H₂₃N₃O₅に関するMS;M＋H⁺＝442;M−H⁺＝420。H¹ NMR
（CD₃OD）：δ7.65（d,J＝8.0,1H）,7.37（dd,J＝8.2,1
H）,7.24−7.04（m,8H）,5.87−5.73（m,2H）,4.60−4.
49（m,2H）,4.32−4.23（m,1H）,2.69−2.44（m,2H）,
1.41（d,J＝7.1,2セット,3H）。

実施例25 （3S）−３−［（１−（4'−ブテニル）インドール−２
−カルボニル）バリニル］アミノ−４−オキソブタン
酸、ｔ−ブチルエステルセミカルバゾン［１−（4'−ブテニル）インドール］−２−カルボン
酸（108mg,0.5mmol）および３（Ｓ）−（バリニル）ア
ミノ−４−オキソブタン酸、ｔ−ブチルエステルセミカ
ルバゾン（163mg,0.5mmol）を、塩化メチレン（3mL）に
溶解した。この溶液に、DMAP（61mg,0.5mmol）およびED
AC（134mg,0.7mmol）の両方を、窒素雰囲気下、温度０
℃にて添加し、そして得られた反応混合物を１時間０℃
で撹拌し、さらに室温で５時間撹拌した。反応混合物を
酢酸エチルで希釈し、連続的に飽和重炭酸ナトリウム溶
液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
そして濃縮し、黄色泡状物を得た。この泡状物をエーテ
ルで粉末化し、表題生成物をわずかに黄色の粉末（146m
g,55％）として得た。TLC:（メタノール／塩化メチレ
ン:1/9、シリカゲル）:R_f＝0.23;¹H NMR（CD₃OD）：δ
8.69（bs,1H）,7.64（d.J＝8.0,1H）,7.41−7.13（m,3
H）,6.99（ｓ、1H）,6.91（d,J＝8.8,1H）,5.85−5.71
（m,1H）,5.04−4.94（m,3H）,4.65−4.45（m,3H）,3.5
2−2.50（m,4H）,2.33−2.26（m,1H）,1.41（s,9H）,1.
05−1.02（m,6H）。

実施例26 （3S）−３−［（１−（4'−ブテニル）インドール−２
−カルボニル）バリニル］アミノ−４−オキソブタン
酸、セミカルバゾン（3S）−３−［（１−（4'−ブテニル）インドール−
２−カルボニル）バリニル］アミノ−４−オキソブタン
酸、ｔ−ブチルエステルセミカルバゾン（247mg,0.46mm
ol）を、アニソール（0.2mL）および塩化メチレン（2m
L）に溶解し、そして得られた溶液をTFA（1mL）で処理
した。酸性化溶液混合物を、窒素雰囲気下、室温にて４
時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、そして塩化メチレ
ンでチェースし、粗製固体を得た。この固体をエーテル
で粉末化し、表題生成物を紫色の粉末（99mg,88％）と
して得た。TLC:（塩化メチレン：メタノール：酢酸、2
0:1:1、シリカゲル）:R_f＝0.36;¹H NMR（CD₃OD）：δ8.
46（d,J＝8.0,1H）,8.12（d,J＝8.2,1H）,7.62（d,J＝
8.0,1H）,7.46（dd,J＝8.5,0.8,1H）,7.31−7.21（m,2
H）,7.31−7.05（m,2H）,5.84−5.70（m,1H）,4.99−4.
78（m,3H）,4.62−4.57（m,2H）,4.39−4.33（m,1H）,
2.88−2.69（m,2H）,2.52−2.45（m,2H）,2.24−2.15
（m,1H）,1.07−1.02（m,6H）。

実施例27 （3S）−３−［（１−（4'−ブテニル）インドール−２
−カルボニル）バリニル］アミノ−４−オキソブタン酸（3S）−３−［（１−（4'−ブテニル）インドール−
２−カルボニル）バリニル］アミノ−４−オキソブタン
酸、セミカルバゾン（79mg,0.17mmol）を、メタノール
（3mL）、ホルムアルデヒド（1mL,37重量％水溶液）お
よび酢酸（1mL）に溶解し、そして得られた混合物を、
窒素雰囲気下、室温にて７時間撹拌した。反応混合物を
真空下で濃縮し、水で希釈し、そして酢酸エチルで２度
抽出した。合わせた酢酸エチル溶液をブラインで洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮し、粗生成物
を得た。これをエーテルで粉末化し、表題生成物を明る
い紫色の粉末（24mg,34％）として得た。TLC:（塩化メ
チレン：メタノール：酢酸、20:1:1、シリカゲル）:R_f
＝0.60;C₂₂H₂₇N₃O₅に関するMS（EI）:M＋H⁺＝414;M−H⁺
＝412。¹H NMR（CD₃OD）：δ8.09−8.05（m,1H）,7.62
（d,J＝8.0,1H）,7.46（dd,J＝8.5,0.8,1H）,7.31−7.2
5（m,1H）,7.13−7.07（m,2H）,5.85−5.71（m,1H）,4.
99−4.90（m,3H）,4.62−4.54（m,3H）,4.41−4.30（m,
2H）,2.75−2.46（m,4H）,2.22−2.14（m,1H）,1.06−
1.02（m,6H）。

実施例28 （3S）−３−［（１−（2'−（1'−ｔ−ブトキシ−1'−
オキソ）エチル）インドール−２−カルボニル）アラニ
ニル］アミノ−４−オキソブタン酸、ｔ−ブチルエステ
ルセミカルバゾン１−［2'−（1'−ｔ−ブトキシ−1'−オキソ）エチ
ル］インドール−２−カルボン酸（220mg,0.8mmol）お
よび３（Ｓ）−（アラニニル）アミノ−４−オキソブタ
ン酸、ｔ−ブチルエステルセミカルバゾン（241mg,0.8m
mol）を、塩化メチレン（3mL）およびDMF（1mL）に溶解
し、そして得られた溶液を、DMAP（98mg,0.8mmol）およ
びEDAC（211mg,1.0mmol）の両方で処理した。得られた
反応混合物を、０℃で１時間撹拌し、次でさらに室温で
３時間撹拌し、白色の沈殿物を得た。反応混合物を濃縮
し、塩化メチレンを除去し、そして５％KHSO₄溶液でク
エンチした。白色固体を濾過によって回収し、水および
エーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥し、表題生成物
を白色の粉末（297mg,66％）として得た。TLC:（メタノ
ール／塩化メチレン/:1/9、シリカゲル）:R_f＝0.27。¹H
NMR（CD₃OD）：δ7.65（d,J＝8.0,1H）,7.26（s,1H）,
7.22（d,J＝3.0,1H）,7.16−7.11（m,1H）,5.32（d,J＝
2.2,2H）,4.94−4.89（m,1H）,4.54（q,J＝7.1,1H）,2.
76（d,2H）,1.48（d,J＝7.4,3H）。

実施例29 （3S）−３−［（１−カルボキシメチル）インドール−
２−カルボニル）アラニニル］アミノ−４−オキソブタ
ン酸、セミカルバゾン塩化メチレン（2mL）中の（3S）−３−［（１−（2'
−（1'−ｔ−ブトキシ−1'−オキソ）エチル）インドー
ル−２−カルボニル）］アミノ−４−オキソブタン酸、
セミカルバゾン（274mg,0.51mmol）を、TFA（1mL）で処
理した。得られた溶液を、室温、窒素雰囲気下で２時間
撹拌した。反応混合物を濃縮し、そして塩化メチレンで
チェースし、固体を得た。この固体をエーテルで粉末化
し、表題生成物を明るい灰色の粉末（262mg）として得
た。TLC:（塩化メチレン：メタノール：酢酸、8:1:1、
シリカゲル）:R_f＝0.08。¹H NMR（CD₃OD）：δ7.65（d,
J＝8.0,1H）,7.41（d,J＝8.0,1H）,7.26（s,1H）,7.22
（d,J＝3.0,1H）,7.16−7.11（m,1H）,5.32（d,J＝2.2,
2H）,4.94−4.89（m,1H）,4.54（q,J＝7.1,1H）,2.76
（d,2H）,1.48（d,J＝7.4,3H）。

実施例30 （3S）−３−［（１−カルボキシメチル）インドール−
２−カルボニル）アラニニル］アミノ−４−オキソブタ
ン酸（3S）−３−［（１−カルボキシメチル）インドール
−２−カルボニル）アラニニル］アミノ−４−オキソブ
タン酸、セミカルバゾン（241mg,0.47mmol）を、メタノ
ール（3mL）、ホルムアルデヒド（1mL,37％水溶液）お
よび酢酸（1mL）に溶解し、そして得られた溶液を、室
温、窒素雰囲気下で３時間撹拌した。反応混合物を真空
下で濃縮し、水で希釈し、そして酢酸エチルで２度抽出
した。合わせた酢酸エチル溶液をブラインで洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮し、ガラス状物質を
得た。このガラス状物質をエーテルで粉末化し、表題生
成物をわずかに黄色の粉末（114mg,63％）として得た。
TLC:（塩化メチレン：メタノール：酢酸、8:1:1、シリ
カゲル）:R_f＝0.16。¹H NMR（CD₃OD）：δ7.65（d,J＝
8.0,1H）,7.40（d,J＝8.2,1H）,7.33−7.27（m,1H）,7.
24（s,1H）,7.16−7.10（m,1H）,5.36および5.26（AB,J
＝17.9,2H）,4.64−4.50（m,2H）,4.34−4.20（m,1H）,
2.72−2.48（m,2H）,1.45（d,J＝7.14,2H,2セット）。

実施例31 （3S）−３−［（１−（3'−（1'−ｔ−ブトキシ−1'−
オキソ）プロピル）インドール−２−カルボニル）アラ
ニニル］アミノ−４−オキソブタン酸、ｔ−ブチルエス
テルセミカルバゾン１−［3'−（1'−ｔ−ブトキシ−1'−オキソ）プロピ
ル］インドール−２−カルボン酸（147mg,0.51mmol）
を、DMF（3mL）に溶解し、そして得られた溶液に、DMAP
（68mg,0.56mmol）およびEDAC（140mg,0.73mmol）の両
方を添加した。撹拌を、窒素雰囲気下、０℃で10分間続
けた。（3S）−３−（アラニニル）アミノ−４−オキソ
ブタン酸、ｔ−ブチルエステルセミカルバゾン（154mg,
0.51mmol）を、この反応混合物に添加し、そして混合物
を０℃で１時間撹拌し、次いでさらに室温で４時間撹拌
した。反応混合物を、５％KHSO₄溶液と酢酸エチルとの
間に分配した。酢酸エチル溶液を５％KHSO₄溶液、飽和
重炭酸ナトリウム溶液（２×）、およびブラインで連続
的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮し、
粗生成物として泡状物質を得た。この泡状物質をエーテ
ルで粉末化し、表題生成物を白色の粉末（161mg,55％）
として得た。TLC:（メタノール／塩化メチレン/:1/9、
シリカゲル）:R_f＝0.36;¹H NMR（CD₃OD）：δ7.62（d,J
＝8.0,1H）,7.50（d,J＝8.2,1H）,7.29（t,J＝8.2,1
H）,7.22（d,J＝3.0,1H）,7.16（s,1H）,7.11（t,J＝7.
4,1H）,4.96−4.90（m,2H）,4.82−4.72（m,2H）,4.56
（q,J＝7.1,1H）,2.78−2.66（m,4H）,1.49（d,J＝7.4,
3H）,1.40（s,9H）,1.28（s,9H）。

実施例32 （3S）−３−［（１−（2'−カルボキシエチル）インド
ール−４−カルボニル）アラニニル］アミノ−４−オキ
ソブタン酸、セミカルバゾン（3S）−３−［（１−（3'−（1'−ｔ−ブトキシ−1'
−オキソ）プロピル）インドール−２−カルボニル）ア
ラニニル］アミノ−４−オキソブタン酸、ｔ−ブチルエ
ステルセミカルバゾン（140mg,0.24mmol）を、アニソー
ル（0.2mL）および塩化メチレン（2mL）に溶解し、そし
てこの懸濁液をTFA（1mL）で処理した。得られた溶液
を、窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応混合物
を濃縮し、そして塩化メチレンでチェースし、固体を得
た。この固体をエーテルで粉末化し、表題生成物を無色
の粉末（107mg,95％）として得た。TLC:（塩化メチレ
ン：メタノール：酢酸、8:1:1、シリカゲル）:R_f＝0.1
7;¹H NMR（CD₃OD）：δ7.62（d,J＝8.0,1H）,7.50（d,J
＝8.2,1H）,7.32−7.27（m,1H）,7.23（d,J＝3.0,1H）,
7.13−708（m,2H）,4.97−4.90（m,1H）,4.80−4.69
（m,1H）,4.54（q,J＝7.1,1H）,2.82−2.73（m,4H）,1.
49（d,J＝7.1,3H）。

実施例33 （3S）−３−［（１−（2'−カルボキシエチル）インド
ール−２−カルボニル）アラニニル］アミノ−４−オキ
ソブタン酸（3S）−３−［（１−カルボキシエチル）インドール
−２−カルボニル）アラニニル］アミノ−４−オキソブ
タン酸、セミカルバゾン（95mg,0.21mmol）を、メタノ
ール（3mL）、ホルムアルデヒド（1mL,37％水溶液）お
よび酢酸（1mL）に溶解し、そして得られた溶液を、室
温、窒素雰囲気下で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮
し、メタノールを除去し、水で希釈し、そして酢酸エチ
ルで２度抽出した。合わせた酢酸エチル溶液をブライン
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮し、ガ
ラス状物質を得た。このガラス状物質をエーテルで粉末
化し、表題生成物をわずかに黄色の粉末（20mg,20％）
として得た。TLC:（塩化メチレン：メタノール：酢酸、
8:1:1、シリカゲル）:R_f＝0.26。¹H NMR（CD₃OD）：δ
7.62（d,J＝8.0,1H）,7.51（d,J＝1H）,7.32−7.27（m,
1H）,7.13−7.08（m,2H）,4.80−4.76（m,2H）,4.68−
4.52（m,2H）,4.37−4.25（m,1H）,2.84−2.50（m,3
H）,1.47（d,J＝7.1,3H,2セット）。

実施例34 2,6−ジクロロベンジルオキシエタノール水酸化ナトリウム（1.76g,0.044mol,鉱油中60重量
％）を、乾燥THF（100mL）中のエチレングリコール（1
1.2mL）の溶液にゆっくりと添加した。得られた混合物
を、窒素雰囲気下、室温で短時間撹拌した。α−ブロモ
−2,6−ジクロロトルエン（9.894g,0.04mol）をこの混
合物に添加し、そして混合物をさらに窒素雰囲気下、室
温で5.5時間撹拌した。さらなる水酸化ナトリウム（0.4
00g）を添加し、次いで混合物を室温で24時間撹拌し
た。反応混合物を濃縮し、THFを除去し、そして残渣を
エーテルと水との間に分配した。水層をエーテル（２
×）で逆抽出した。合わせた有機溶液を水およびブライ
ンで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして
濃縮し、精製オイルを得た。このオイルを、酢酸エチル
／ヘキサン（10−50％）を用いて、シリカゲル上でフラ
ッシュクロマトグラフし、表題生成物を黄色オイル（4.
56g,51％）として得た。TLC:（酢酸エチル／ヘキサン、
30/70）:R_f＝0.26。¹H NMR（CDCl₃）：δ7.35−7.18
（m,3H）,4.84（s,2H）,3.76−3.66（m,4H）。

実施例35 ５−（2',6'−ジクロロベンジルオキシ）−４−ヒドロ
キシ−３−ニトロペンタン酸、ｔ−ブチルエステル DMSOを、塩化オキサリル（7.5mL,15.0mmol,塩化メチ
レン中2.0M）溶液（47.5mL）に滴下し、そして得られた
反応混合物を−78℃で10分間撹拌した。乾燥塩化メチレ
ン（5mL）中の2,6−ジクロロベンジルオキシ−エタノー
ル（2211mg,10mmol）を、この混合物に滴下し、次い
で、この混合物を窒素雰囲気下、−78℃で15分間撹拌し
た。トリエチルアミン（8.4mL,60mmol）を反応混合物に
滴下し、そして得られた混合物を−78℃で10分間撹拌
し、次いで０℃に加温した（約20分間にわたって）。te
rt−ブチル３−ニトロプロピオネート（1927mg,乾燥塩
化メチレン（5mL）中11.0mmol）の塩化メチレン溶液
を、反応混合物に滴下し、そして混合物を１時間撹拌し
た。残渣をエーテルで抽出し、そして得られた白色固体
を濾過によって回収した。有機濾液を５％KHSO₄溶液
（２×）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、そして濃縮し、粗製オイル（3.95g）を得た。オ
イルを、酢酸エチル／ヘキサン（1:2）を用いるシリカ
ゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、表題生
成物を黄色オイル（2.917g,74％）として得た。TLC:
（酢酸エチル、ヘキサン、60/40）:R_f＝0.54。

実施例36 ３−アミノ−５−（2',6'−ジクロロベンジルオキシ）
−４−ヒドロキシペンタン酸、ｔ−ブチルエステル）メタノール（150mL）中の５−（2',6'−ジクロロベン
ジルオキシ）−４−ヒドロキシ−３−ニトロペンタン酸
ｔ−ブチルエステル（2.213g,0.0056mol）および湿潤ラ
ネーニッケル（3.4g）を、水素バルーン下、室温で２時
間撹拌した。反応混合物をCeliteを通して濾過し、そし
て濾過ケーキをメタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、
そして塩化メチレンでチェースし、表題生成物（2.078
g,100％）を得た。TLC:（メタノール：塩化メチレン、1
/9）:R_f＝0.21。

実施例37 Ｎ−（1,3−ジメチルインドール−２−カルボニル）バ
リン DMAP（367mg,3.0mmol）およびEDAC（748mg,3.9mmol）
を、固体として、DMF（5mL）中の1,3−ジメチルインド
ール−２−カルボン酸（568mg,3.3mmol）の溶液に添加
し、そして得られた混合物を窒素雰囲気下、０℃で10分
間撹拌した。バリンのメチルエステルの塩化メチレン溶
液（553mg,3.3mmol,5mLの塩化メチレン中）をこの混合
物に添加し、そして混合物をまず０℃で１時間撹拌し、
次いで室温で５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル
と５％KHSO₄溶液との間に分配し、そして水溶液を酢酸
エチルで逆抽出した。合わせた酢酸エチルを、順に、５
％KHSO₄溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×）、お
よびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そし
て濃縮し、表題生成物を黄色シロップ（900mg）として
得た。

上記黄色シロップの1,4−ジオキサン溶液（5mL）を、
水酸化リチウム（1.0M LiOH,3.0mL）の水溶液で処理
し、そして得られた混合物を室温で１時間撹拌した（混
合物が均一になった）。反応混合物を1M塩酸で酸性化
し、そして酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた酢
酸エチル溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、そして濃縮し、表題生成物を黄色泡状物（839m
g）として得た。¹H NMR（CD₃OD）：δ7.58（d,J＝8.0,
0.8,1H）,7.37（dd,J＝8.0,1H）,7.29−7.24（m,1H）,
7.12−7.06（m,1H）,4.57（d,J＝5.8,1H）,3.80（s,3
H）,2.48（s,3H）,3.34−2.28（m,1H）,1.10（d,J＝6.
9,3H）,1.07（d,J＝6.9,3H）。

実施例38 Ｎ−［（1,3−ジメチルインドール−２−カルボニル）
バリニル］−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−（2',
6'−ジクロロベンジルオキシ）ペンタン酸、ｔ−ブチル
エステル１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（153mg,1.
0mmol）およびEDAC（268mg,1.4mmol）を、Ｎ−（1,3−
ジメチルインドール−２−カルボニル）バリン（塩化メ
チレン3mL中、288mg,1.0mmol）の塩化メチレン溶液に添
加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温にて10分
間撹拌した。３−アミノ−５−（2',6'−ジクロロベン
ジルオキシ）−４−ヒドロキシペンタン酸、ｔ−ブチル
エステル（塩化メチレン2mL中、364mg,1.0mmol）の塩化
メチレン溶液を、反応混合物に添加し、そして混合物を
まず１時間室温０℃にて撹拌し、次いで室温で16時間撹
拌した。反応混合物を酢酸エチルと５％KHSO₄溶液との
間に分配し、そして水溶液を酢酸エチルで逆抽出した。
合わせた酢酸エチルを、５％KHSO₄溶液、飽和重炭酸ナ
トリウム溶液（２×）、およびブラインで洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、そして濃縮し、表題生成物を（58
3mg）を得た。この粗生成物を酢酸エチル／ヘキサン（2
/3）を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフ
ィーにかけ、表題生成物を白色固体（260mg）として得
た。TLC:（酢酸エチル／ヘキサン 1:1）:R_f＝0.38。

実施例39 Ｎ−［（1,3−ジメチルインドール−２−カルボニル）
バリニル］−３−アミノ−４−オキソ−５−（2',6'−
ジクロロベンジルオキシ）ペンタン酸、ｔ−ブチルエス
テル Dess−Martinペルヨージナン（195mg）を、固体とし
て、DMSO（1.5ml）中のＮ−［（1,3−ジメチルインドー
ル−２−カルボニル）バリン］−３−アミノ−４−ヒド
ロキシ−５−（2',6'−ジクロロ−ベンジルオキシ）ペ
ンタン酸、ｔ−ブチルエステル（96mg）の溶液に添加し
た。得られた溶液を、窒素雰囲気下、室温にて30分間撹
拌し、次いで、EtOAcと水との間に分配した。有機相を
水（２×）およびブラインで洗浄し、乾燥し（Na₂S
O₄）、そして濃縮し、白色固体（83mg）を得た。EtOAc/
ヘキサン（1:1）によるフラッシュクロマトグラフィー
で精製し、表題生成物を白色固体（54mg）として得た。
TLC（EtOAc/ヘキサン;1:1、シリカゲル）:R_f＝0.52。

実施例40 Ｎ−［（1,3−ジメチルインドール−２−カルボニル）
バリニル］−３−アミノ−４−オキソ−５−（2',6'−
ジクロロベンジルオキシ）ペンタン酸アニソール（0.2mL）および塩化メチレン（2mL）中の
Ｎ−［（1,3−ジメチルインドール−２−カルボニル）
バリン］−３−アミノ−４−オキソ−５−（2',6'−ジ
クロロ−ベンジルオキシ）ペンタン酸、ｔ−ブチルエス
テル（49mg）の溶液を、TFA（1mL）で処理し、そして、
窒素雰囲気下、室温にて30分間撹拌した。得られた溶液
を濃縮し、そして塩化メチレンでチェースし、白色固体
を粗生成物として得た。この粗生成物をエーテルで粉末
化し、表題生成物を白色粉末（34mg）として得た。C₂₈H
₃₁Cl₂N₃O₆に関するMS（EI）;MH⁺＝576/578;（MH）⁻＝5
74/576。

実施例41 Ｎ−［（1,3−ジメチルインドール−２−カルボニル）
バリニル］−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−フルオ
ロペンタン酸、ｔ−ブチルエステル４−ジメチルアミノピリジン（DMAP）（67mg,0.55mmo
l）および１−（3'−ジメチルアミノプロピル）−３−
エチルカルボジイミドヒドロクロリド（EDAC）（125mg,
0.65mmol）を、固体として、1,3−ジメチルインドール
−２−カルボン酸（DMF 1mL中、95mg,0.5mmol）のDMF溶
液に添加し、そして得られた反応混合物を、窒素雰囲気
下、０℃で10分間撹拌した。Ｎ−（バリン）−３−アミ
ノ−４−ヒドロキシ−５−フルオロペンタン酸、ｔ−ブ
チルエステル（塩化メチレン1mL中、153mg,0.5mmol）の
塩化メチレン溶液を、添加し、そして得られた反応混合
物をまず０℃で１時間撹拌し、次いで室温で４時間撹拌
した。反応混合物を酢酸エチルと５％KHSO₄溶液との間
に分配し、そして水溶液を酢酸エチルで逆抽出した。合
わせた酢酸エチル溶液を、５％KHSO₄溶液、飽和重炭酸
ナトリウム溶液（２×）、およびブラインで洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮し、固体を得た。こ
の固体をエーテル／ヘキサンで粉末化し、表題生成物を
白色固体（134mg,56％）として得た。TLC:（酢酸エチル
／ヘキサン 2:1）:R_f＝0.42。¹H NMR（CDCl₃）：δ7.5
9（d,J＝8.8,1H）,7.37（d,j＝7.7,1H）,7.29−7.24
（m,1H）,7.12−7.07（m,1H）,4.49−4.26（m,5H）,3.8
1−3.79（m,3H）,2.66−2.47（m,5H）,2.22−2.10（m,1
H）,1.45−1.41（m,9H）,1.09−1.03（m,6H）。

実施例42 Ｎ−［（1,3−ジメチルインドール−２−カルボニル）
バリニル］−３−アミノ−４−オキソ−５−フルオロペ
ンタン酸、ｔ−ブチルエステルジメチルスルホキシド（0.09mL,1.25mmol）を、塩化
メチレン（4mL）中の塩化オキサリル（0.19mL,2.0m,0.3
8mmol）の溶液に添加し、そして得られた混合物を、窒
素雰囲気下、−78℃で10分間撹拌した。Ｎ−［1,3−ジ
メチルインドール−２−カルボニル）バリニル］−３−
アミノ−４−ヒドロキシ−５−フルオロペンタン酸、ｔ
−ブチルエステル（119mg,乾燥塩化メチレン1mL中0.25m
mol）の乾燥塩化メチレン溶液を、この混合物に滴下
し、そして得られた反応混合物を−78℃で15分間撹拌し
た。トリエチルアミン（0.2mL,1.5mmol）を滴下し、次
いで反応混合物を−78℃で10分間撹拌し、次いで室温に
加温した。反応混合物を酢酸エチルと５％KHSO₄溶液と
の間に分配し、そして水層を酢酸エチルで逆抽出した。
合わせた酢酸エチル溶液を、５％KHSO₄溶液およびブラ
インで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮
し、粗生成物を得た。この粗生成物を酢酸エチル／ヘキ
サン（2:1）でシリカゲル上でクロマトグラフし、表題
生成物を白色固体（48mg,41％）として得た。TLC:（酢
酸エチル／ヘキサン 2:1）:R_f＝0.58。

実施例43 Ｎ−［（1,3−ジメチルインドール−２−カルボニル）
バリニル］−３−アミノ−４−オキソ−５−フルオロペ
ンタン酸アニソール（0.2mL）および塩化メチレン（2mL）中の
Ｎ−［1,3−ジメチルインドール−２−カルボニル）バ
リニル］−３−アミノ−４−オキソ−５−フルオロペン
タン酸、ｔ−ブチルエステル（40mg）を、トリフルオロ
酢酸（1mL）で処理し、そして得られた反応混合物を、
窒素雰囲気下、室温にて30分間撹拌した。この反応混合
物を濃縮し、そして塩化メチレンでチェースし、固体を
得た。この固体をエーテルで粉末化し、表題生成物を褐
色粉末（17mg）として得た。TLC:（塩化メチル／メタノ
ール／酢酸 20:1:1）:R_f＝0.40。C₂₁H₂₆FN₃O₅に関する
MS（EI）:MH⁺＝420;MH^-＝418。

実施例44 Ｎ−［（１−メチルインドール−２−カルボニル）バリ
ニル］−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−フルオロペ
ンタン酸、ｔ−ブチルエステル DMAP（95mg,0.78mmol）およびEDAC（200mg,1.04mmo
l）を、固体として、塩化メチレン（5mL）中の１−メチ
ルインドール−２−カルボン酸（130mg,0.74mmol）およ
びＮ−（バリニル）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５
−フルオロペンタン酸、ｔ−ブチルエステル（227mg,0.
74mmol）の溶液に添加し、そして得られた混合物を窒素
雰囲気下、０℃で１時間撹拌し、次いで室温で４時間撹
拌した。反応混合物を酢酸エチルと５％KHSO₄溶液との
間に分配し、そして水溶液を酢酸エチルで逆抽出した。
合わせた酢酸エチルを、５％KHSO₄溶液、飽和重炭酸ナ
トリウム溶液（２×）、およびブラインで洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、そして濃縮し、泡状物を得た。こ
の泡状物をエーテルで粉末化し、表題生成物をわずかに
褐色固体（224mg,65％）として得た。TLC:（メタノール
／塩化メチレン、1:9）:R_／＝0.46。

実施例45 Ｎ−［（３−クロロ−１−メチルインドール−２−カル
ボニル）バリニル］−３−アミノ−４−オキソ−５−フ
ルオロペンタン酸、ｔ−ブチルエステル DMSO（0.06mL,0.9mmol）を、塩化オキサリル溶液（0.
14mL,2.0M,0.28mmol,塩化メチレン4mL中）に添加し、次
いでこの溶液を、窒素雰囲気下、−78℃で10分間撹拌し
た。乾燥塩化メチレン（1mL）中のＮ−［（１−メチル
インドール−２−カルボニル）バリニル］−３−アミノ
−４−ヒドロキシ−５−フルオロペンタン酸、ｔ−ブチ
ルエステル（85mg,0.18mmol）の溶液をこの反応混合物
に滴下し、そしてこの混合物を−78℃で15分間撹拌し
た。トリエチルアミン（0.15mL,1.08mmol）を反応混合
物に滴下し、そして混合物を−78℃で10分間撹拌し、次
いで室温まで加温した。反応混合物を酢酸エチルと５％
KHSO₄溶液との間に分配し、そして水層を酢酸エチルで
逆抽出した。合わせた酢酸エチル溶液を、５％KHSO₄溶
液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
そして濃縮し、褐色泡状物を得た。この泡状物をエーテ
ルで粉末化し、表題生成物を明るい褐色の粉末（64mg）
として得た。C₂₄H₃₁ClFN₃O₅に関するMS:（MH）⁻＝494/
496。

実施例46 Ｎ−［（３−クロロ−１−メチルインドール−２−カル
ボニル）バリニル］−３−アミノ−４−オキソ−５−フ
ルオロペンタン酸アニソール（0.2mL）および塩化メチレン（2mL）中の
Ｎ−［（３−クロロ−１−メチルインドール−２−カル
ボニル）バリニル］−３−アミノ−４−オキソ−５−フ
ルオロペンタン酸、ｔ−ブチルエステル（47mg）の溶
液、TFA（1mL）で処理し、得られた反応混合物を、窒素
雰囲気下、室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮
し、塩化メチレンでチェースし（chase）し、次いで、
エーテルで粉末化し、茶色粉末（28mg）を得た。この粉
末を、１滴の酢酸を含有するメタノール／塩化メチレン
を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ
ーに供し、表題化合物（25mg）を得た。TLC（塩化メチ
レン／メタノール、9:1）:R_／＝0.29。C₂₀H₂₃ClFN₃O₅に
ついてのMS:MH⁺＝440.442;（Ｍ−Ｈ）⁻＝438/440。

実施例47 Ｎ−［（５−フルオロ−１−メチルインドール−２−カ
ルボニル）バリニル］−３−アミノ−４−ヒドロキシ−
５−フルオロペンタン酸、ｔ−ブチルエステル DMAP（257mg、2.08mmol）およびEDAC（427mg、2.23mm
ol）を、固体として、５−フルオロ−１−メチルインド
ール−２−カルボン酸（3mLのDMF中、359mg、86mmol）
の溶液に加え、得られた反応混合物を窒素雰囲気下、０
℃で10分間攪拌した。DMF（3mL）中のＮ−（バリニル）
−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−フルオロペンタン
酸、ｔ−ブチルエステル（579mg、1.86mmol）を加え、
得られた溶液を窒素雰囲気下、０℃で１時間および室温
で４時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと５％KHSO
₄溶液との間で分配し、水溶液を酢酸エチルで逆抽出し
た。合わせた酢酸エチル溶液を、５％KHSO₄溶液、飽和
重炭酸ナトリウム溶液（×２）およびブラインで洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して表題生成
物をわずかに黄色の固体（0.827mg）として得た。TLC
（メタノール／塩化メチレン、1:9）:R_f＝0.52。

実施例48 Ｎ−［（３−クロロ−５−フルオロ−１−メチルインド
ール−２−カルボニル）バリニル］−３−アミノ−４−
オキソ−５−フルオロペンタン酸、ｔ−ブチルエステル DMSO（0.60mL、8.5mmol）を、塩化オキサリル（15mL
の塩化メチレン中、2.1mL、2.0M、4.2mmol）の塩化メチ
レン溶液に加え、得られた反応混合物を窒素雰囲気下、
−78℃で10分間攪拌した。Ｎ−［（５−フルオロ−１−
メチルインドール−２−カルボニル）バリニル］−３−
アミノ−４−ヒドロキシ−５−フルオロペンタン酸、ｔ
−ブチルエステル（8mLの乾燥塩化メチレン中、820mg、
1.7mmol）の塩化メチレン溶液、およびDMSO（0.4mL）を
反応混合物に滴下し、−78℃で15分間攪拌した。TEA
（1.4mL、10.2mmol）を混合物に滴下し、混合物を−78
℃で10分間攪拌し、次いで、室温まで加温した。反応混
合物を酢酸エチルと５％KHSO₄溶液との間で分配し、水
層を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた酢酸エチル溶液
を５％KHSO₃溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、そして濃縮して表題生成物をわずかに黄
色の固体として得た。エーテルで粉末化して表題生成物
を白色粉末（705mg、85％）として得た。TLC（メタノー
ル／塩化メチレン、1:9）:R_f＝0.63。C₂₄H₃₀ClF₂N₃O₅に
ついてのMS:MH⁺＝514/516;（Ｍ−Ｈ）⁻＝512/514。

実施例49 Ｎ−［（３−クロロ−５−フルオロ−１−メチルインド
ール−２−カルボニル）バリニル］−３−アミノ−４−
オキソ−５−フルオロペンタン酸アニソール（1mL）および塩化メチレン（10mL）中の
Ｎ−［（３−クロロ−５−フルオロ−１−メチルインド
ール−２−カルボニル）バリニル］−３−アミノ−４−
オキソ−５−フルオロペンタン酸、ｔ−ブチルエステル
（682mg）溶液を、TFA（5mL）で処理し、得られた反応
混合物を窒素雰囲気下、室温で45分間攪拌した。反応混
合物を濃縮し、塩化メチレンでチェースし、次いで、エ
ーテルで粉末化して表題生成物を白色粉末（500mg）と
して得た。C₂₀H₂₂ClF₂N₃O₅についてのMS:MH⁺＝458/460;
（Ｍ−Ｈ）⁻＝456/458。

実施例50 Ｎ−［（１−（3'−フェニルプロピル）インドール−２
−カルボニル）バリニル］−３−アミノ−４−ヒドロキ
シ−５−フルオロペンタン酸、ｔ−ブチルエステル DMAP（122mg、1.0mmol）およびEDAC（249mg、1.3mmo
l）を、固体として、１−（3'−フェニルプロピル）イ
ンドール−２−カルボン酸（2mLのDMF中、279mg、1.0mm
ol）のDMF溶液に加え、得られた混合物を窒素雰囲気
下、０℃で10分間攪拌した。Ｎ−（バリニル）−３−ア
ミノ−４−ヒドロキシ−５−フルオロペンタン酸、ｔ−
ブチルエステル（2mLの塩化メチレン中、306mg、1.0mmo
l）の塩化メチレン溶液を反応混合物に加え、この混合
物を窒素雰囲気下、０℃で１時間、次いで、室温で４時
間攪拌した。黄色反応混合物を酢酸エチルと５％KHSO₄
溶液との間で分配し、水溶液を酢酸エチルで逆抽出し
た。合わせた酢酸エチル溶液を、５％KHSO₄溶液、飽和
重炭酸ナトリウム溶液（×２）およびブラインで洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して粗固体
（0.827g）を得た。粗固体を、酢酸エチル／ヘキサン
（1:2）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマト
グラフィーに供し、表題生成物をわずかに黄色の固体
（171mg）として得た。TLC（酢酸エチル／ヘキサン、2:
1）:R_f＝0.57。

実施例51 Ｎ−［（１−（3'−フェニルプロピル）インドール−２
−カルボニル）バリニル］−３−アミノ−４−オキソ−
５−フルオロペンタン酸、ｔ−ブチルエステル DMSO（0.11mL、1.5mmol）を、塩化オキサリル（3.5mL
の塩化メチレン中、0.22mL、2.0M、0.44mmol）の塩化メ
チレン溶液に加え、得られた溶液を窒素雰囲気下、−78
℃で10分間攪拌した。Ｎ−［（１−（3'−フェニルプロ
ピル）インドール−２−カルボニル）バリニル］−３−
アミノ−４−ヒドロキシ−５−フルオロペンタン酸、ｔ
−ブチルエステル（1.5mLの乾燥塩化メチレン中、169m
g、0.3mmol）の塩化メチレン溶液を滴下し、得られた溶
液を−78℃で15分間攪拌した。トリエチルアミン（0.25
mL、1.8mmol）を反応混合物に滴下し、この混合物を−7
8℃で10分間攪拌し、次いで、室温まで加温した。反応
混合物を酢酸エチルと５％KHSO₄溶液との間で分配し、
水層を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた酢酸エチル溶
液を５％KHSO₄溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、そして濃縮して粗生成物を得た。粗生
成物をヘキサンで粉末化して表題生成物をわずかに黄色
の粉末（129mg、77％）として得た。TLC（酢酸エチル／
ヘキサン、2:1）:R_f＝0.69。

実施例52 Ｎ−［（１−（3'−フェニルプロピル）インドール−２
−カルボニル）バリニル］−３−アミノ−４−オキソ−
５−フルオロペンタン酸アニソール（0.2mL）および塩化メチレン（2mL）中の
Ｎ−［（１−（3'−フェニルプロピル）インドール−２
−カルボニル）バリニル］−３−アミノ−４−オキソ−
５−フルオロペンタン酸、ｔ−ブチルエステル（97mg）
溶液を、TFA（1mL）で処理し、得られた反応混合物を窒
素雰囲気下、室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮
し、塩化メチレンでチェースし、次いで、エーテルで粉
末化して表題生成物をわずかに黄色の粉末（44mg）とし
て得た。

TLC（塩化メチレン／メタノール／酢酸、20:1:1）:R_f＝
0.4;C₃₂H₄₀FN₃O₅についてのMS:MH⁺510;（Ｍ−Ｈ）⁻＝5
08。

実施例53 Ｎ−［（１−フェニルインドール−２−カルボニル）バ
リニル］−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−フルオロ
ペンタン酸、ｔ−ブチルエステル DMAP（122mg、1.0mmol）およびEDAC（249mg、1.3mmo
l）を、固体として、１−フェニルインドール−２−カ
ルボン酸（2mLのDMF中、237mg、1.0mmol）のDMF溶液に
加え、得られた反応混合物を窒素雰囲気下、０℃で10分
間攪拌した。Ｎ−（バリニル）−３−アミノ−４−ヒド
ロキシ−５−フルオロペンタン酸、ｔ−ブチルエステル
（2mLの塩化メチレン中、306mg、1.0mmol）の塩化メチ
レン溶液を反応混合物に加え、この混合物を窒素雰囲気
下、０℃で１時間および室温で４時間攪拌した。黄色反
応混合物を酢酸エチルと５％KHSO₄溶液との間で分配
し、水溶液を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた酢酸エ
チル溶液を、５％KHSO₄溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶
液（×２）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、そして濃縮して無色ガラス（0.827g）を得た。
粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサン（1:2）を用いるシ
リカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに供し、表
題生成物を白色泡状物（400mg、78％）として得た。TLC
（酢酸エチル／ヘキサン、1:1）:R_f＝0.27。

実施例54 Ｎ−［（１−フェニルインドール−２−カルボニル）バ
リニル］−３−アミノ−４−オキソ−５−フルオロペン
タン酸、ｔ−ブチルエステル DMSO（0.13mL、1.9mmol）を、塩化オキサリル（4mLの
塩化メチレン中、0.29mL、2.0M、0.58mmol）の塩化メチ
レン溶液に加え、得られた溶液を窒素雰囲気下、78℃で
10分間攪拌した。Ｎ−［（１−フェニルインドール−２
−カルボニル）バリニル］−３−アミノ−４−ヒドロキ
シ−５−フルオロペンタン酸、ｔ−ブチルエステル（2m
Lの乾燥塩化メチレン中、200mg、0.38mmol）の塩化メチ
レン溶液を滴下し、得られた混合物を−78℃で15分間攪
拌した。トリエチルアミン（0.30mL、2.1mmol）を混合
物に滴下し、得られた混合物を−78℃で10分間攪拌し、
次いで、室温まで加温した。反応混合物を酢酸エチルと
５％KHSO₄溶液との間で分配し、水層を酢酸エチルで逆
抽出した。合わせた酢酸エチル溶液を５％KHSO₂溶液お
よびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そし
て濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を粉末化して表題
生成物をわずかに黄色の粉末（181mg）として得た。TLC
（酢酸エチル／ヘキサン、1:1）:R_f＝0.43。

実施例55 Ｎ−［（１−フェニルインドール−２−カルボニル）バ
リニル］−３−アミノ−４−オキソ−５−フルオロペン
タン酸アニソール（0.2mL）および塩化メチレン（2mL）中の
Ｎ−［（１−フェニルインドール−２−カルボニル）バ
リニル］−３−アミノ−４−オキソ−５−フルオロペン
タン酸、ｔ−ブチルエステル（154mg）溶液を、TFA（1m
L）で処理し、得られた反応混合物を窒素雰囲気下、室
温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、塩化メチレ
ンでチェースし、次いで、エーテルで粉末化して表題生
成物を白色粉末（100mg）として得た。TLC（塩化メチレ
ン／メタノール／酢酸、20:1:1）:R_f＝0.38;C₂₅H₂₆FN₃O
₅についてのMS:MH⁺＝468;（Ｍ−Ｈ）⁻＝466。

実施例56 Ｎ−［（１−（2'−（（1'−ｔ−ブトキシ−1'−オキ
ソ）エチル）インドール−２−カルボニル）バリニル］
−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−フルオロペンタン
酸、ｔ−ブチルエステル DMAP（122mg、1.0mmol）およびEDAC（249mg、1.3mmo
l）を、固体として、（１−（2'−（（1'−ｔ−ブトキ
シ−1'−オキソ）エチル）インドール−２−カルボン酸
（2mLのDMF中、275mg、1.0mmol）のDMF溶液に加え、得
られた溶液を窒素雰囲気下、０℃で10分間攪拌した。Ｎ
−（バリニル）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−フ
ルオロペンタン酸、ｔ−ブチルエステル（2mLの塩化メ
チレン中、306mg、1.0mmol）の塩化メチレン溶液をこれ
に加え、窒素雰囲気下、０℃で１時間および室温で４時
間攪拌した。黄色反応混合物を酢酸エチルと５％KHSO₄
溶液との間で分配し、水溶液を酢酸エチルで逆抽出し
た。合わせた酢酸エチル溶液を、５％KHSO₄溶液、飽和
重炭酸ナトリウム溶液（×２）およびブラインで洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して無色ガラ
ス（0.827g）を得た。粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサ
ン（1:1）を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマト
グラフィーに供し、表題生成物を白色泡状物（461mg）
として得た。TLC（酢酸エチル／ヘキサン、30:70）:R_f
＝0.11。

実施例57 Ｎ−［（１−（2'−（（1'−ｔ−ブトキシ−1'−オキ
ソ）エチル）インドール−２−カルボニル）バリニル］
−３−アミノ−４−オキソ−５−フルオロペンタン酸、
ｔ−ブチルエステル乾燥塩化メチレン（2mL）中のＮ−［（１−（2'−
（（1'−ｔ−ブトキシ−1'−オキソ）エチル）インドー
ル−２−カルボニル）バリニル］−３−アミノ−４−ヒ
ドロキシ−５−フルオロペンタン酸、ｔ−ブチルエステ
ル（230mg、0.41mmol）、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オ
キシド（71mg、0.61mmo）および粉末状モレキュラーシ
ーブ（205mg）の混合物を、窒素雰囲気下、室温で1.5時
間攪拌した。過ルテニウム酸テトラ（プロピル）アンモ
ニウム（7mg）を加え、得られた混合物を窒素雰囲気
下、室温で２時間攪拌した。反応混合物を、酢酸エチル
を溶出液として用いてシリカゲルを通して濾過した。濾
液を濃縮し、酢酸エチル／ヘキサン（約1:2〜約1:1）を
用いてシリカゲル上でクロマトグラフにかけ、表題生成
物を黄色オイル（100mg）として得た。TLC（酢酸エチル
／ヘキサン 30/70）:R_f＝0.27。

実施例58 Ｎ−［（１−（カルボキシメチル）インドール−２−カ
ルボニル）バリニル］−３−アミノ−４−オキソ−５−
フルオロペンタン酸アニソール（0.2mL）および塩化メチレン（2mL）中の
Ｎ−［（１−（2'−（（1'−ｔ−ブトキシ−1'−オキ
ソ）エチル）インドール−２−カルボニル）バリニル］
−３−アミノ−４−オキソ−５−フルオロペンタン酸、
ｔ−ブチルエステル（100mg）溶液を、TFA（1mL）で処
理した。得られた反応混合物を窒素雰囲気下、室温で30
分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、塩化メチレンでチ
ェースし、次いで、エーテルで粉末化して表題生成物を
薄い黄色粉末（26mg）として得た。TLC（塩化メチレン
／メタノール、8:1:1）:R_f＝0.32;C₂₁H₂₄FN₃O₇について
のMS:MH⁺＝450;（Ｍ−Ｈ）⁻＝448。

実施例59 Ｎ−［（１−メチルインドール−２−カルボニル）バリ
ニル］−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−フルオロペ
ンタン酸、ｔ−ブチルエステル塩化メチレン（5mL）中の１−メチルインドール２−
カルボン酸（130mg、0.74mmol）およびＮ−（バリニ
ル）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−フルオロペン
タン酸、tert−ブチルエステルの溶液に、そして０℃ま
で冷却した。固体の４−ジメチルアミノピリジン（DMA
P）（95mg、0.78mmol）および１−（3'−ジメチルアミ
ノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（EDA
C）（200mg、1.04mmol）を、０℃で溶液に加えた。反応
混合物を０℃で１時間攪拌し、そして室温までゆっくり
と加温した。４時間後、反応物を酢酸エチル（EtOAc）
および５％KHSO₄水溶液の間で分配した。有機層を、５
％KHSO₄溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで
洗浄し、乾燥し（Na₂SO₄）、そして濃縮して泡状物を得
た。粗残渣をジエチルエーテルで粉末化し、そして固体
を濾過して表題化合物を薄い茶色固体（224mg、収率65
％）として得た。TLC（MeOH:CH₂Cl₂、1:9）:R_f＝0.46。

実施例60 Ｎ−［（１−メチルインドール−２−カルボニル）バリ
ニル］−３−アミノ−４−オキソ−５−フルオロペンタ
ン酸、ｔ−ブチルエステル DMSO（1mL）中のＮ−［（１−メチルインドール−２
−カルボニル）バリニル］−３−アミノ−４−ヒドロキ
シ−５−フルオロペンタン酸、ｔ−ブチルエステル（51
mg、0.11mmol）の溶液に、Dess−Martinパーヨージナン
（periodinane）（110mg）を加えた。室温で30分後、反
応混合物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層
を、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮し
て白色固体を得た。ジエチルエーテルで粉末化し、そし
て固体を収集して表題化合物を白色固体（25mg、収率49
％）として得た。TLC（MeOH:CH₂Cl₂、5:95）:R_f＝0.4
8。

実施例61 Ｎ−［（１−メチルインドール−２−カルボニル）バリ
ニル］−３−アミノ−４−オキソ−５−フルオロペンタ
ン酸 CH₂Cl₂（1mL）中のＮ−［（１−メチルインドール−
２−カルボニル）バリニル］−３−アミノ−４−オキソ
−５−フルオロペンタン酸、ｔ−ブチルエステル（19m
g、0.041mmol）およびアニソール（0.1mL）の溶液を、
室温でトリフルオロ酢酸（0.5mL）で処理した。30分
後、反応混合物を能食し、そして塩化メチレンでチェー
スした。粗残渣をジエチルエーテルで粉末化し、そして
固体を濾過して表題化合物を薄い茶色固体（12mg、収率
72％）として得た。TLC（AcOH:MeOH:CH₂Cl₂、1:1:20）:
R_f＝0.59。C₂₀H₂₄FN₃O₅についてのマススペクトル：［M
H］⁺406、［MH］^-404。

実施例59〜61に示す方法に従って、以下の化合物を調
製した：実施例62 Ｎ−［（1,3−ジメチル−５−フルオロインドール−２
−カルボニル）バリニル］−３−アミノ−４−オキソ−
５−フルオロペンタン酸収率57％;TLC（MeOH:CH₂C
l₂、5:95）:R_f＝0.56。C₂₁H₂₅F₂N₃O₅についてのマスス
ペクトル：［MH］⁺438、［MH］^-436。

実施例62 Ｎ−［（１−ホモアリルインドール−２−カルボニル）
バリニル］−３−アミノ−４−オキソ−５−フルオロペ
ンタン酸収率29％;TLC（MeOH:CH₂Cl₂、1:9）:R_f＝0.3
3。C₂₃H₂₈FN₃O₅についてのマススペクトル：［MH］⁺44
6、［MNa］⁺468、［MH］^-444。

実施例64 Ｎ−［（１−メチル−５−フルオロインドール−２−カ
ルボニル）バリニル］−３−アミノ−４−オキソ−５−
フルオロペンタン酸収率89％;TLC（MeOH:CH₂Cl₂、9:
1:R_f＝0.14。C₂₀H₂₃F₂N₃O₅についてのマススペクトル：
［MH］⁺424、［MH］^-422。

実施例65 Ｎ−［（１−メチル−３−イソブチルインドール−２−
カルボニル）バリニル］−３−アミノ−４−オキソ−５
−フルオロペンタン酸収率50％;TLC（MeOH:CH₂Cl₂、
9:1）:R_f＝0.20。C₂₄H₃₂FN₃O₅についてのマススペクト
ル：［MH］⁺462、［MH］^-460。

実施例66 Ｎ−［（１−メチル−３−フェネチルインドール−２−
カルボニル）バリニル］−３−アミノ−４−オキソ−５
−フルオロペンタン酸収率38％;TLC（酢酸エチル：ヘ
キサン、1:1）:R_f＝0.19。C₂₈H₃₂FN₃O₅についてのマス
スペクトル：［MH］⁺510、［MH］^-508。

実施例67 Ｎ−［（１−メチル−５−Ｏベンジルインドール−２−
カルボニル）バリニル］−３−アミノ−４−オキソ−５
−フルオロペンタン酸収率78％;TLC（酢酸エチル：ヘ
キサン、1:1）:R_f＝0.17。C₂₇H₃₀FN₃O₆についてのマス
スペクトル：［MH］⁺512、［MH］^-510。

実施例68 Ｎ−（1,3−ジメチル−インドール−２−カルボニル）
−バリニル−３−アミノ−５−ブロモ−４−オキソ−ペ
ンタン酸、ｔ−ブチルエステル１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（3.19g,2
0.8mmol）および１−（3'−ジメチルアミノプロピル）
−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（EDAC）（5.60g、2
9.2mmol）を、窒素下、０℃で、塩化メチレン／ジメチ
ルホルムアミド（DMF）（60ml/30ml）中のＮ−カルボベ
ンジルオキシカルボニルバリン（5.24g、20.8mmol）の
攪拌溶液に加えた。15分後、アスパラギン酸α−メチ
ル、β−tert−ブチルジエステル（5.00g、20.8mmol）
を、固体として加え、続いてニートの４−メチルモルホ
リン（2.40ml、21.8mmol）を加えた。０℃で１時間およ
び室温で５時間攪拌後、混合物を酢酸エチルと５％KHSO
₄溶液との間で分配した。水溶液を酢酸エチルで逆抽出
し、そして合わせた抽出物を飽和NaHCO₃およびブライン
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して抗
体を得た。エーテルで粉末化し、Ｎ−［カルボベンジル
オキシカルボニルバリニル］アスパラギン酸、α−メチ
ル、β−tert−ブチルジエステルを白色固体（8.36g、9
2％）として得た。TLC（CH₂Cl₂/MeOH、95/5）:R_f＝0.4
8。

200mlのメタノール中の上記生成物（4.00g、9.17mmo
l）の溶液を、水素雰囲気下（latm）で50分間、活性炭
担持パラジウム（0.45g）と共に攪拌した。次いで、反
応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾過ケー
キをメタノールおよび塩化メチレンで洗浄した。濾液を
合わせ、濃縮し、そして残渣を塩化メチレンでチェース
してＮ−［バリニル］アスパラギン酸、α−メチル、β
−tert−ブチルジエステルを白色固体（2.75g、99％）
として得た。TLC（CH₂Cl₂/MeOH、95/5）:R_f＝0.10。

DMF（30ml）中の上記生成物（2.75g、9.11mmol）およ
び1,3−ジメチルインドール−２−カルボン酸（1.95g、
10.3mmol）の濁った混合物に、４−ジメチルアミノピリ
ジン（DMAP）（1.26g、10.3mmol）および１−（3'−ジ
メチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩
酸塩（EDAC）（2.37g、12.4mmol）を加えた。反応混合
物を、窒素雰囲気下、０℃で１時間および室温で３時間
攪拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルと５％KHSO
₄溶液との間で分配し、そして水溶液を酢酸エチルで逆
抽出した。合わせた抽出物を飽和NaHCO₃溶液、水、およ
びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして
濃縮して固体を得た。固体をエーテルで粉末化し、Ｎ−
［（1,3−ジメチル−インドール−２−カルボニル）バ
リニル］アスパラギン酸、α−メチル、β−tert−ブチ
ルジエステルを白色粉末（2.87g、67％）として得た。T
LC（CH₂Cl₂/MeOH、95/5）:R_f＝0.59。

水酸化リチウムの水溶液（1.0M、2.98ml）を、1,4−
ジオキサン（10ml）中の上記生成物（1.41g、2.98mmo
l）の懸濁液に滴下した。室温で30分間攪拌後、得られ
た透明液（clear）を、1N塩酸溶液で酸性化し、そして
水で希釈した。得られた白色沈澱を、吸引濾過により集
め、そして水および少量のエーテルで連続して洗浄し、
Ｎ−［（1,3−ジメチル−インドール−２−カルボニ
ル）バリニル］アスパラギン酸、β−tert−ブチルエス
テルを白色粉末（1.18g、86％）として得た。TLC（CH₂C
l₂/MeOH、90/10）:R_f＝0.21。

THF（20ml）中の上記生成物（1.03g、2.24mmol）およ
び４−メチルモルホリン（0.35ml、3.14mmol）の溶液
に、窒素下、−10℃で、イソブチルクロロホルメート
（0.380ml、2.92mmol）を滴下した。反応混合物を、窒
素雰囲気下、−10℃で15分間攪拌し、そして濾過した。
濾過ケーキを乾燥THFで洗浄し、そして濾液を合わせ、
０℃まで冷却した。次いで、濾液を新しく調製したジア
ゾメタンのエーテル溶液（過剰）で処理した。混合物を
０℃で１時間攪拌した後、臭化水素酸（48重量％、水溶
液）および酢酸（6ml、1/1）の混合物を、ガスの発生が
終わるまで滴下した。さらに５分後、反応混合物を濃縮
し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。水層を酢
酸エチルで逆抽出した。有機層を合わせ、水、飽和NaHC
O₃溶液、およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、そして濃縮した。残渣をエーテルで粉末化し、表
題化合物を白色粉末（1.00g、83％）として得た。TLC
（CH₂Cl₂/MeOH、95/5）:R_f＝0.88。

実施例69 Ｎ−［（1,3−ジメチル−インドール−２−カルボニ
ル）−バリニル］−３−アミノ−５−（2,6−ジクロロ
ベンゾイル）オキシ−４−オキソ−ペンタン酸、ｔ−ブ
チルエステル 2,6−ジクロロ安息香酸（0.023g、0.12mmol）および
フッ化カリウム（0.015g、0.25mmol）の混合物に、窒素
下、室温にて、Ｎ−［（1,3−ジメチル−インドール−
２−カルボニル）バリニル］−３−アミノ−５−ブロモ
−４−オキソ−ペンタン酸、tert−ブチルエステル（0.
054g、0.10mmol）を一度に加えた。室温でさらに16時間
攪拌後、混合物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。
有機層を、水、飽和NaHCO₃溶液、およびブラインで洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。エーテ
ルで粉末化して表題化合物を白色粉末（0.051g、79％）
として得た。TLC（CH₂Cl₂/MeOH、95:5）:R_f＝0.88。

実施例70 Ｎ−［Ｎ−（1,3−ジメチル−インドール−２−カルボ
ニル）−バリニル］−３−アミノ−５−（2,6−ジクロ
ロベンゾイル）オキシ−４−オキソ−ペンタン酸トリフルオロ酢酸（2mL）を、アニソール（0.2mL）を
含有する塩化メチレン中のＮ−（1,3−ジメチル−イン
ドール−２−カルボニル）−バリニル−３−アミノ−５
−（2,6−ジクロロベンゾイル）オキシ−４−オキソ−
ペンタン酸、tert−ブチルエステル（0.0340g、0.0526m
mol）の攪拌溶液に加えた。反応混合物を、窒素下、室
温で半時間攪拌し、そして濃縮した。残渣を塩化メチレ
ンと共沸し、そしてエーテルで粉末化して表題化合物を
白色粉末（0.0270g、87％）として得た。TLC（CH₂Cl₂/M
eOH/AcOH、20/1/1）:R_f＝0.43。C₂₈H₂₉Cl₂N₃O₇について
のMS:［MH］⁺590/592、［MH］^-588/590。

実施例71 Ｎ−（1,3−ジメチル−インドール−２−カルボニル）
−バリニル−３−アミノ−５−（ジフェニルホスフィニ
ル）オキシ−４−オキソ−ペンタン酸収率24％;TLC
（CH₂Cl₂/MeOH/AcOH、20/1/1）:R_f＝0.31。C₃₃H₃₆PN₃O₇
についてのMS:［MH］⁺618、［MH］^-616。

実施例72 Ｎ−（1,3−ジメチル−インドール−２−カルボニル）
−バリニル−３−アミノ−５−（１−フェニル−３−
（トリフルオロメチル）ピラゾール−５−イル）オキシ
−４−オキソ−ペンタン酸収率49％;TLC（CH₂Cl₂/MeO
H、90/10）:R_f＝0.29。C₃₁H₃₂F₃N₅O₆についてのMS:［M
H］⁺628、［MH］^-626。

実施例73 Ｎ−（1,3−ジメチル−インドール−２−カルボニル）
−バリニル−３−アミノ−５−（３−（Ｎ−フェニル）
アミノカルボニル−２−ナフチル）オキシ−４−オキソ
−ペンタン酸収率68％;TLC（CH₂Cl₂/MeOH、80/20）:R
_f＝0.46。C₃₈H₃₈N₄O₇についてのMS:［MH］⁺663、［MH］
^-661。

実施例74 Ｎ−（1,3−ジメチル−インドール−２−カルボニル）
−バリニル−３−アミノ−５−（２−アミノカルボニル
−１−フェニル）オキシ−４−オキソ−ペンタン酸収
率61％;TLC（CH₂Cl₂/MeOH/HOAc、8/1/1）:R_f＝0.32。C
₂₈H₃₂N₄O₇についてのMS:［MH］⁺537、［MH］^-535。

実施例75 Ｎ−（1,3−ジメチル−インドール−２−カルボニル）
−バリニル−３−アミノ−５−（ジメチルホスフィニ
ル）オキシ−４−オキソ−ペンタン酸収率76％;TLC
（CH₂Cl₂/MeOH、90/10）:R_f＝0.12。C₂₃H₃₂PN₃O₇につい
てのMS:［MH］⁺494、［MH］^-492。

本発明は、上記で提供された実施例を参照して記載さ
れているが、本発明の精神を逸脱することなく種々の改
変がなされ得ることが理解されるべきである。従って、
本発明は、請求の範囲によってのみ限定される。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩＡ６１Ｐ 37/00 Ｃ１２Ｎ 9/99 // Ｃ１２Ｎ 9/99 Ａ６１Ｋ 37/64 (72)発明者バイ，ズーアメリカ合衆国カリフォルニア 92009，カールスバッド，アベニダニーブ 3357 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07K 5/00 - 5/06 A61K 38/55 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】次式の化合物またはそれらの薬学的に受容
可能な塩：ここで：ｎは、１または２である； R¹は、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）
アルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキ
ル、（置換フェニル）アルキル、ヘテロアリール、（ヘ
テロアリール）アルキルまたは（CH₂）_mCO₂R⁴であり、
ここで、ｍ＝１〜４であり、そしてR⁴は、以下で定義す
る； R²は、水素原子、クロロ、アルキル、シクロアルキル、
（シクロアルキル）アルキル、フェニル、置換フェニ
ル、フェニルアルキル、（置換フェニル）アルキル、ヘ
テロアリール、（ヘテロアリール）アルキルまたは（CH
₂）_pCO₂R⁵であり、ここで、ｐ＝０〜４であり、そしてR
⁵は、以下で定義する； R³は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、（シクロ
アルキル）アルキル、フェニルアルキルまたは（置換フ
ェニル）アルキルである； R⁴は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、（シクロ
アルキル）アルキル、フェニルアルキルまたは（置換フ
ェニル）アルキルである； R⁵は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、（シクロ
アルキル）アルキル、フェニルアルキルまたは（置換フ
ェニル）アルキルである；Ａは、天然および非天然のアミノ酸である；Ｂは、水素原子、重水素原子、アルキル、シクロアルキ
ル、（シクロアルキル）アルキル、フェニル、置換フェ
ニル、フェニルアルキル、（置換フェニル）アルキル、
ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル、ハロメ
チル、CH₂ZR⁶、CH₂OCO（アリール）、またはCH₂OCO（ヘ
テロアリール）、またはCH₂OPO（R⁷）R⁸であり、ここ
で、Ｚは、酸素原子またはイオウ原子である； R⁶は、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、
（置換フェニル）アルキル、ヘテロアリールまたは（ヘ
テロアリール）アルキルである； R⁷およびR⁸は、独立して、アルキル、シクロアルキル、
フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、（置換フ
ェニル）アルキルおよび（シクロアルキル）アルキルか
らなる群から選択される；そしてＸおよびＹは、独立して、水素原子、ハロ、トリハロメ
チル、アミノ、保護アミノ、アミノ塩、一置換アミノ、
全置換アミノ、カルボキシ、保護カルボキシ、カルボン
酸塩、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、ヒドロキシ基の
塩、C₁〜C₄アルコキシ、C₁〜C₄アルキルチオ、アルキ
ル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキ
ル、（シクロアルキル）アルキル、（置換シクロアルキ
ル）アルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルアル
キルおよび（置換フェニル）アルキルからなる群から選
択される。
【請求項２】ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】Ｂが、水素原子である、請求項２に記載の
化合物。
【請求項４】R³が、水素原子またはｔ−ブチル基であ
る、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】Ａが、天然アミノ酸である、請求項４に記
載の化合物。
【請求項６】Ａが、バリニル、アラニニル、ロイシニ
ル、フェニルアラニニル、グリシニルまたはプロリニル
残基である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】Ｂが、モノフルオロメチル基である、請求
項２に記載の化合物。
【請求項８】R³が、水素原子またはｔ−ブチル基であ
る、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】Ａが、天然アミノ酸である、請求項８に記
載の化合物。
【請求項１０】Ａ、がバリン残基である、請求項９に記
載の化合物。
【請求項１１】R¹が、メチル基である、請求項10に記載
の化合物。
【請求項１２】R²が、メチル基であり、そしてＸおよび
Ｙが、それぞれ、水素原子である、請求項11に記載の化
合物。
【請求項１３】R³が、水素原子である、請求項12に記載
の化合物。
【請求項１４】R²が、イソブチル基であり、そしてＸお
よびＹが、それぞれ、水素原子である、請求項11に記載
の化合物。
【請求項１５】R³が、水素原子である、請求項14に記載
の化合物。
【請求項１６】R¹が、ホモアリル基である、請求項10に
記載の化合物。
【請求項１７】R²,XおよびＹが、それぞれ、水素原子で
ある、請求項16に記載の化合物。
【請求項１８】R³が、水素原子である、請求項17に記載
の化合物。
【請求項１９】Ｂが、（2,6−ジクロロベンジルオキ
シ）メチル基である、請求項２に記載の化合物。
【請求項２０】R³が、水素原子またはｔ−ブチル基であ
る、請求項19に記載の化合物。
【請求項２１】Ａが、天然アミノ酸である、請求項20に
記載の化合物。
【請求項２２】Ａが、バリニル残基である、請求項21に
記載の化合物。
【請求項２３】R¹が、メチルである、請求項22に記載の
化合物。
【請求項２４】R²が、メチルであり、そしてＸおよびＹ
が、それぞれ、水素原子である、請求項23に記載の化合
物。
【請求項２５】R³が、水素原子である、請求項24に記載
の化合物。
【請求項２６】Ｂが、式CH₂OPO（R⁷）R⁸の基である、請
求項２に記載の化合物。
【請求項２７】R³が、水素原子またはｔ−ブチル基であ
る、請求項26に記載の化合物。
【請求項２８】Ａが、天然アミノ酸である、請求項27に
記載の化合物。
【請求項２９】Ａが、バリンである、請求項28に記載の
化合物。
【請求項３０】R⁷およびR⁸が、それぞれ、フェニルであ
る、請求項29に記載の化合物。
【請求項３１】R¹が、メチルである、請求項30に記載の
化合物。
【請求項３２】R²が、メチルであり、そしてＸおよびＹ
が、それぞれ、水素原子である、請求項31に記載の化合
物。
【請求項３３】R³が、水素原子である、請求項34に記載
の化合物。
【請求項３４】Ｂが、式CH₂ZR⁶の基である、請求項２に
記載の化合物。
【請求項３５】R⁶が、ヘテロアリール基である、請求項
34に記載の化合物。
【請求項３６】Ｚが、酸素原子である、請求項35に記載
の化合物。
【請求項３７】R³が、水素原子またはｔ−ブチル基であ
る、請求項36に記載の化合物。
【請求項３８】Ａが、天然アミノ酸である、請求項37に
記載の化合物。
【請求項３９】Ａが、バリンである、請求項38に記載の
化合物。
【請求項４０】前記ヘテロアリール基が、置換または非
置換ピラゾール−５−イル基である、請求項39に記載の
化合物。
【請求項４１】前記ヘテロアリール基が、（１−フェニ
ル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−５−イ
ル）基である、請求項40に記載の化合物。
【請求項４２】R¹が、メチルである、請求項41に記載の
化合物。
【請求項４３】R²が、メチルであり、そしてＸおよびＹ
が、それぞれ、水素原子である、請求項42に記載の化合
物。
【請求項４４】R³が、水素原子である、請求項43に記載
の化合物。
【請求項４５】次式の化合物またはそれらの薬学的に受
容可能な塩と、その薬学的に受容可能なキャリアを含有
する薬学的組成物：ここで：ｎは、１または２である； R¹は、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）
アルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキ
ル、（置換フェニル）アルキル、ヘテロアリール、（ヘ
テロアリール）アルキルまたは（CH₂）_mCO₂R⁴であり、
ここで、ｍ＝１〜４であり、そしてR⁴は、以下で定義す
る； R²は、水素原子、クロロ、アルキル、シクロアルキル、
（シクロアルキル）アルキル、フェニル、置換フェニ
ル、フェニルアルキル、（置換フェニル）アルキル、ヘ
テロアリール、（ヘテロアリール）アルキルまたは（CH
₂）_pCO₂R⁵であり、ここで、ｐ＝０〜４であり、そしてR
⁵は、以下で定義する； R³は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、（シクロ
アルキル）アルキル、フェニルアルキルまたは（置換フ
ェニル）アルキルである； R⁴は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、（シクロ
アルキル）アルキル、フェニルアルキルまたは（置換フ
ェニル）アルキルである； R⁵は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、（シクロ
アルキル）アルキル、フェニルアルキルまたは（置換フ
ェニル）アルキルである；Ａは、１以上の天然および非天然のアミノ酸である；Ｂは、水素原子、重水素原子、アルキル、シクロアルキ
ル、（シクロアルキル）アルキル、フェニル、置換フェ
ニル、フェニルアルキル、（置換フェニル）アルキル、
ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル、ハロメ
チル、CH₂ZR⁶、CH₂OCO（アリール）、CH₂OCO（ヘテロア
リール）、またはCH₂OPO（R⁷）R⁸であり、ここで、Ｚ
は、酸素原子またはイオウ原子である； R⁶は、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、
（置換フェニル）アルキル、ヘテロアリールまたは（ヘ
テロアリール）アルキルである； R⁷およびR⁸は、独立して、アルキル、シクロアルキル、
フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、（置換フ
ェニル）アルキルおよび（シクロアルキル）アルキルか
らなる群から選択される；そしてＸおよびＹは、独立して、水素原子、ハロ、トリハロメ
チル、アミノ、保護アミノ、アミノ塩、一置換アミノ、
二置換アミノ、カルボキシ、保護カルボキシ、カルボン
酸塩、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、ヒドロキシ基の
塩、C₁〜C₄アルコキシ、C₁〜C₄アルキルチオ、アルキ
ル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキ
ル、（シクロアルキル）アルキル、（置換シクロアルキ
ル）アルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルアル
キルおよび（置換フェニル）アルキルからなる群から選
択される。