KR20000036056A - 인터루킨-1β 전환 효소 및 관련 프로테아제의 억제제로서의 Ｃ-말단 변형된 (Ｎ-치환된)-2-인돌릴 디펩티드 - Google Patents

인터루킨-1β 전환 효소 및 관련 프로테아제의 억제제로서의 Ｃ-말단 변형된 (Ｎ-치환된)-2-인돌릴 디펩티드 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규의 (N-치환된)인돌 ICE/ced-3-억제 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 이러한 인돌 화합물의 약제학적 조성물, 및 염증성 질환, 자가 면역 질환 및 신경 변성 질환에 걸린 환자를 치료하고 허혈성 손상을 억제하기 위한 이들 조성물의 용도에 관한 것이다.

Description

인터루킨-1β 전환 효소 및 관련 프로테아제의 억제제로서의 Ｃ-말단 변형된 (Ｎ-치환된)-2-인돌릴 디펩티드{C-terminal modified (N-substituted)-2-indolyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases}
인터루킨-1("IL-1")은 섬유아세포 분화 및 증식, 활액성 세포 및 연골 세포에 의한 프로스타글란딘, 콜라게나제 및 포스포리파제의 생성, 호염기구 및 호산구 과립 감소 및 호중구 활성화를 자극시키는, 중요한 프로-염증성 및 면역 조절성 단백질이다[참조: Oppenheim, J.H. et al., Immunology Today, 7:45-56(1986)]. 그 자체로서, 이는 만성 및 급성 염증성 및 자가 면역 질환의 발병원인과 연관이 있다. IL-1은 염증성 반응의 일부로서 말초 혈액 단구에 의해 주로 생성된다[참조: Mosely, B.S. et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 84:4572-4576(1987); Lonnemann, G. et al., Eur. J. Immunol., 19:1531-1536(1989)].
IL-1β는 생물학적으로 불활성인 전구체, 즉 프로-IL-1β로서 합성된다. 프로-IL-1β은 Asp-116과 Ala-117 사이에서 인터루킨-1β 전환 효소("ICE")로 불리우는 시스테인 프로테아제에 의해 절단되어 사람 혈청과 활액에서 발견되는 생물학적으로 활성인 C-말단 단편을 생성시킨다[참조: Sleath, P.R. et al., J. Biol. Chem., 265:14526-14528(1992); A.D. Howard et al., J. Immunol., 147:2964-2969(1991)].
ICE는 단구에 주로 주재된 시스테인 프로테아제이다. ICE 및 특히 이의 동족체가 IL-1β의 프로-염증성 및 면역 조절성 특징을 증진시키는 것 이외에도, 이들은 세포 사멸 또는 아포프토시스의 조절과 연관이 있는 것으로 여겨진다[참조: Yuan, J. et al., Cell, 75:641-652(1993); Miura, M. et al., Cell, 75:653-660(1993); Nett-Giordalisi, M.A. et al., J. Cell Biochem., 17B:117(1993)]. 특히, ICE 또는 ICE/ced-3 동족체가 알츠하이머병과 파킨슨병과 같은 신경 변성 질환에서 아포프토시스의 조절과 연관이 있는 것으로 간주된다[참조: Marx, J. and M. Baringa, Science, 259:760-762(1993); Gagliardini, V. et al., Science, 263:826-828(1994)].
따라서, ICE/ced-3 계열의 시스테인 프로테아제의 억제제가 치료제로서 유용할 수 있는 질환으로는 다음과 같은 것이 있다: 수막염 및 난관염과 같은 감염성 질환; 패혈병성 쇽, 호흡기 질환; 관절염, 담관염, 대장염, 뇌염, 엔도세로리티스(endocerolitis), 간염, 췌장염 및 재관류 손상과 같은 염증성 질환; 심근 경색증, 뇌졸증 및 허혈성 신장 질환과 같은 허혈성 질환; 과감작증과 같은 면역계 질환; 다발성 경화증과 같은 자가 면역 질환; 뼈 질환; 및 알츠하이머병 및 파킨슨병과 같은 특정한 신경 변성 질환.
ICE/ced-3는 상기 열거된 질환 억제에 유용한 부류의 화합물을 나타낸다. ICE의 펩티드 및 펩티딜 억제제가 선행 기술 분야에 기술되어 있다. 그러나, 이러한 억제제는 전형적으로, 경구 흡수가 떨어지고, 안정성이 낮으며 대사가 신속하게 이루어지는 등의 바람직하지 못한 약리학적 성질을 나타내었다[참조: Plattner, J.J. and D.W. Norbeck, Drug Discovery Technologies, C.R. Clark and W.H. Moos, Eds. (Ellis Horwood, Chichester, England, 1990), pp.92-126]. 이러한 바람직하지 못한 성질들로 인해, 이들 화합물을 유효한 약물로 개발하는 것이 곤란하였다.
따라서, 바람직하지 못한 아포프토시스를 예방하고 염증성 질환, 자가 면역 질환 또는 신경 변성 질환과 같은 만성 및 급성 형태의 IL-1 매개된 질환을 치료하기 위한 제제로서 사용하기 위한, ICE/ced-3 계열의 프로테아제의 작용을 효과적으로 억제시킬 수 있는 화합물이 지속적으로 요망되어 왔다. 본 발명은 이러한 요망을 충족시켜 주고 또한 이와 연관된 이점을 제공해준다.
<발명의 요약>
본 발명의 한 국면은 다음에 제시되는 화학식 1의 화합물이다.
본 발명의 추가의 국면은 화학식 1의 화합물과 이에 대해 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 발명의 다른 국면은 상기 약제학적 조성물의 유효량을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 자가 면역 질환, 염증성 질환 또는 신경 변성 질환을 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명의 또 다른 국면은 상기 약제학적 조성물의 유효량을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 허혈성 손상과 연관된 질환에 걸린 환자에 대한 허혈성 손상을 예방하는 방법이다.
본 발명은 인터루킨-1β 전환 효소 및 관련 프로테아제("ICE/ced-3 계열의 시스테인 프로테아제")의 억제제인 신규한 부류의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 이러한 약제학적 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물, 약제학적 조성물 및 방법은 ICE/ced-3 계열의 프로테아제 활성을 억제하는데 특히 적합하므로, 염증성 질환, 자가 면역 질환 및 신경 변성 질환을 포함한 인터루킨-1("IL-1") 매개된 질환에 대한 제제로서 유리하게 사용될 수 있으며, 또한 심장에 대한 허혈성 손상(예: 심근 경색증), 뇌에 대한 허혈성 손상(예; 뇌졸증) 및 신장에 대한 허혈성 손상(예: 허혈성 신장 질환)과 같은 각종 질환에서 바람직하지 못한 아포프토시스(apoptosis)를 억제시키는데 특히 적합하다.
도 1은 ICE 및 CPP32 효소의 활성을 억제하는데 있어서 화학식 A의 화합물의 활성을 나타낸 것이다.
도 2는 재조합 ICE, CPP32, Mch2 및 Mch5 효소에 관한 화학식 B의 화합물의 활성을 나타낸 것이다.
도 3은 재조합 ICE, CPP32, Mch2 및 Mch5 효소에 관한 화학식 C의 화합물의 활성을 나타낸 것이다.
본 발명의 화합물은 펩티드-모사성의 구조적 단편으로서 N-치환된 인돌 환이 삽입된 것이다. ICE의 공지된 펩티드성 억제제의 P3아미드 질소에 등가인 수소 결합 공여체가 없음에도 불구하고, 본 발명의 N-치환된 인돌 화합물은 ICE/ced-3 프로테아제 계열의 효소의 억제제로서 높은 활성을 지니고 있다. 이들 화합물은 공지된 펩티드성 억제제에 비해 기타 이점을 나타낸다.
본 발명의 한 국면은 다음 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다:
위의 화학식 1에서,
n은 1 또는 2이고,
R1은 알킬, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 페닐, (치환된)페닐, 페닐알킬, (치환된)페닐알킬, 헤테로아릴, (헤테로아릴)알킬 또는 그룹 (CH2)mCO2R4[여기서, m은 1 내지 4이고, R4는 다음에서 정의하는 바와 같다]이며,
R2는 수소원자, 클로로, 알킬, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 페닐, (치환된)페닐, 페닐알킬, (치환된)페닐알킬, 헤테로아릴, (헤테로아릴)알킬 또는 그룹 (CH2)pCO2R5[여기서, p은 0 내지 4이고, R5는 다음에서 정의하는 바와 같다]이고,
R3은 수소원자, 알킬, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 페닐알킬 또는 (치환된)페닐알킬이며,
R4는 수소원자, 알킬, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 페닐알킬 또는 (치환된)페닐알킬이고,
R5는 수소원자, 알킬, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 페닐알킬 또는 (치환된)페닐알킬이며,
A는 천연 또는 합성 아미노산이고,
B는 수소원자, 중수소원자, 알킬, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 페닐, (치환된)페닐, 페닐알킬, (치환된)페닐알킬, 헤테로아릴, (헤테로아릴)알킬, 할로메틸, 그룹 CH2ZR6[여기서, Z는 산소 또는 황 원자이고, R6은 페닐, 치환된 페닐, 페닐알킬, (치환된 페닐)알킬, 헤테로아릴 또는 (헤테로아릴)알킬이다], CH2OCO(아릴), CH2OCO(헤테로아릴) 또는 그룹 CH2OPO(R7)R8[여기서, R7및 R8은 알킬, 사이클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, 페닐알킬, (치환된 페닐)알킬 및 (사이클로알킬)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다]이며,
X 및 Y는 수소원자, 할로, 트리할로메틸, 아미노, 보호된 아미노, 아미노 염, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, 카복시, 보호된 카복시, 카복실레이트 염, 하이드록시, 보호된 하이드록시, 하이드록시 그룹의 염, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 치환된 (사이클로알킬)알킬, 페닐, 치환된 페닐, 페닐알킬 및 (치환된 페닐)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
상기 화학식 1에서 사용된 바와 같은 용어 "알킬"은 메틸, 에틸, 3급-부틸, 이소-프로필, n-옥틸 등의 C1내지 C8탄소 직쇄 또는 측쇄를 의미한다.
용어 "사이클로알킬"은 완전하게 포화되거나 부분적으로 불포화되는 모노-, 바이- 또는 트리사이클릭 환을 의미한다. 이러한 환의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 아다만틸, 사이클로옥틸, 시스- 또는 트랜스-데칼린, 바이사이클로[2.2.1]헵트-2-엔, 사이클로헥스-1-에닐, 사이클로펜트-1-에닐, 1,4-사이클로옥타디에닐 등이 있다.
용어 "(사이클로알킬)알킬"은 상기 사이클로알킬 환 중의 하나에 의해 치환된 상기 정의된 알킬 그룹을 의미한다. 이러한 그룹의 예로는 (사이클로헥실)메틸, 3-(사이클로프로필)-n-프로필, 5-(사이클로펜틸)헥실, 6-(아다만틸)헥실 등이 있다.
용어 "치환된 페닐"은 할로겐, 하이드록시, 보호된 하이드록시, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, C1내지 C7알킬, C1내지 C7알콕시, C1내지 C7아실, C1내지 C7아실옥시, 카복시, 보호된 카복시, 카복시메틸, 보호된 카복시메틸, 하이드록시메틸, 보호된 하이드록시메틸, 아미노, 보호된 아미노, (일치환된)아미노, 보호된 (일치환된)아미노, (이치환된)아미노, 카복스아미드, 보호된 카복스아미드, N-(C1내지 C6알킬)카복스아미드, 보호된 N-((C1내지 C6알킬)카복스아미드, N,N-디(C1내지 C6알킬)카복스아미드, N-((C1내지 C6알킬)설포닐)아미노, N-(페닐설포닐)아미노, 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐 그룹(이로써 비페닐 또는 나프틸 그룹이 생성된다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 이상, 바람직하게는 1개 또는 2개의 잔기에 의해 치환된 페닐 그룹을 지칭한다.
용어 "치환된 페닐"의 예로는 2-, 3- 또는 4-클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 2,5-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 2-, 3- 또는 4-브로모페닐, 3,4-디브로모페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 2-, 3- 또는 4-플루오로페닐 등의 모노- 또는 디(할로)페닐; 2-, 3- 또는 4-하이드록시페닐, 2,4-디하이드록시페닐, 이의 보호된 하이드록시 유도체 등의 모노- 또는 디(하이드록시)페닐 그룹; 2-, 3- 또는 4-니트로페닐 등의 니트로페닐 그룹; 2-, 3- 또는 4-시아노페닐 등의 시아노페닐 그룹; 2-, 3- 또는 4-메틸페닐, 2,4-디메틸페닐, 2-, 3- 또는 4-(이소-프로필)페닐, 2-, 3- 또는 4-에틸페닐, 2-, 3- 또는 4-(n-프로필)페닐 등의 모노- 또는 디(알킬)페닐 그룹; 2,6-디메톡시페닐, 2-, 3- 또는 4-(이소-프로폭시)페닐, 2-, 3- 또는 4-(t-부톡시)페닐, 3-에톡시-4-메톡시페닐 등의 모노 또는 디(알콕시)페닐 그룹; 2-, 3- 또는 4-트리플루오로메틸페닐; 2-, 3- 또는 4-카복시페닐 또는 2,4-디(보호된 카복시)페닐 등의 모노- 또는 디카복시페닐 또는 (보호된 카복시)페닐 그룹; 2-, 3- 또는 4-(보호된 하이드록시메틸)페닐 또는 3,4-디(하이드록시메틸)페닐 등의 모노- 또는 디(하이드록시메틸)페닐 또는 (보호된 하이드록시메틸)페닐 그룹; 2-, 3- 또는 4-(아미노메틸)페닐 또는 2,4-(보호된 아미노메틸)페닐 등의 모노- 또는 디(아미노메틸)페닐 또는 (보호된 아미노메틸)페닐 그룹; 또는 2-, 3- 또는 4-(N-(메틸설포닐아미노))페닐 등의 모노- 또는 디(N-(메틸설포닐아미노))페닐이 있다. 또한, 용어 "치환된 페닐"은 치환체가 상이한 이치환된 페닐 그룹을 나타내는데, 예를 들면, 3-메틸-4-하이드록시페닐, 3-클로로-4-하이드록시페닐, 2-메톡시-4-브로모페닐, 4-에틸-2-하이드록시페닐, 3-하이드록시-4-니트로페닐, 2-하이드록시-4-클로로페닐 등이 있다.
용어 "(치환된 페닐)알킬"은 상기 언급된 알킬 그룹 중의 하나에 부착된 상기 치환된 페닐 그룹 중의 하나를 의미한다. 이러한 그룹의 예로는 2-페닐-1-클로로에틸, 2-(4'-메톡시페닐)에틸, 4-(2',6'-디하이드록시페닐)n-헥실, 2-(5'-시아노-3'-메톡시페닐)n-펜틸, 3-(2',6'-디메틸페닐)n-프로필, 4-클로로-3-아미노벤질, 6-(4'-메톡시페닐)-3-카복시(n-헥실), 5-(4'-아미노메틸페닐)-3-(아미노메틸)n-펜틸, 5-페닐-3-옥소-n-펜트-1-일, (4-하이드록시나프트-2-일)메틸 등이 있다.
용어 "할로" 및 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도 그룹을 지칭한다. 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐이 있을 수 있다. 바람직한 할로겐을 클로로 및 플루오로이다.
용어 "아릴"은 방향족 5원 및 6원 카보사이클릭 환을 지칭한다. 6원 환이 바람직하다.
용어 "헤테로아릴"은 산소, 황 및/또는 질소 원자, 특히 질소 단독 또는 황 또는 산소 환 원자와 결합된 질소 등의 헤테로 원자를 1개 내지 4개 갖는, 임의로 치환된 5원 또는 6원 환을 의미한다. 이들 5원 또는 6원 환은 완전하게 불포화된 것이다.
다음 환 시스템이 용어 "헤테로아릴"로 정의된 헤테로사이클릭(치환되거나 치환되지 않든지 간에) 라디칼의 예이다: 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 티아트리아졸릴, 옥사트리아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사지닐, 트리아지닐, 티아디아지닐, 테트라졸로, 1,5-[b]피리다지닐 및 푸리닐 뿐만 아니라 벤조-융합된 유도체, 예를 들면, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴 및 인돌릴.
상기 임의로 치환된 헤테로아릴 환에 대한 치환체는 1 내지 3개의 할로, 트리할로메틸, 아미노, 보호된 아미노, 아미노 염, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, 카복시, 보호된 카복시, 카복실레이트 염, 하이드록시, 보호된 하이드록시, 하이드록시 그룹의 염, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 치환된 (사이클로알킬)알킬, 페닐, 치환된 페닐, 페닐알킬 및 (치환된 페닐)알킬 그룹이다. 헤테로아릴 그룹에 대한 치환체는 지금까지 정의된 것이나 다음에 정의되는 것들이다. 헤테로아릴 환에 대한 상기 치환체와 연계하여 사용된 바와 같은 용어 "트리할로메틸"은 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리브로모메틸 또는 트리요오도메틸일 수 있고; "저급 알콕시"는 C1내지 C4알콕시 그룹을 의미하고, 유사하게 "저급 알킬티오"는 C1내지 C4알킬티오 그룹을 의미한다. 용어 "치환된 알킬"은 하이드록시, 보호된 하이드록시, 아미노, 보호된 아미노, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 카복시, 보호된 카복시, 또는 카복시, 아미노 및/또는 하이드록시 염에 의해 1 내지 3회 치환된 상기 정의된 알킬 그룹을 의미한다. 헤테로아릴 환에 대한 치환체와 연계하여 사용된 바와 같은 용어 "치환된 (사이클로알킬)알킬" 및 "치환된 사이클로알킬"은 "치환된 알킬" 그룹에 대해 열거한 바와 동일한 그룹에 의해 치환된 것으로 정의된다. 용어 "(일치환된)아미노"는 페닐, 치환된 페닐, 알킬, 치환된 알킬, C1내지 C7아실, C2내지 C7알케닐, C2내지 C7치환된 페닐, C2내지 C7알키닐, C7내지 C16알킬아릴, C7내지 C16치환된 알킬아릴 및 헤테로아릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개의 치환체에 의해 치환된 아미노 그룹을 지칭한다. 이러한 (일치환된)아미노는 용어 "보호된 (일치환된)아미노"에 의해 포괄되는 바와 같은 아미노-보호 그룹을 부가적으로 가질 수 있다. 용어 "(이치환된)아미노"는 페닐, 치환된 페닐, 알킬, 치환된 알킬, C1내지 C7아실, C2내지 C7알케닐, C2내지 C7알키닐, C7내지 C16알킬아릴, C7내지 C16치환된 알킬아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 2개의 치환체에 의해 치환된 아미노 그룹을 지칭한다. 이러한 2개의 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다. 용어 "헤테로아릴(알킬)"은 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 그룹에 의해 어느 한 위치가 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다.
더욱이, 상기 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환은 임의로, 방향족 5원 또는 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환 시스템에 융합될 수 있다. 예를 들면, 이러한 환은 임의로, 피리딘 또는 트리아졸 시스템 등의 방향족 5원 또는 6원 환 시스템, 바람직하게는 벤젠 환에 융합될 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 카복실레이트 음이온과 형성되는 염을 포괄하며 이의 예로는 알칼리 금속 및 알칼리 토금속(예를 들면, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 바륨 및 칼슘); 암모늄 이온; 및 유기 양이온(예를 들면, 디벤질암모늄, 벤질암모늄, 2-하이드록시에틸암모늄, 비스(2-하이드록시에틸)암모늄, 페닐에틸벤질암모늄, 디벤질에틸렌디암모늄 등) 중에서 선택된 것과 같은 유기 및 무기 양이온과 형성된 염이 있다. 상기 용어에 의해 포괄되는 기타 양이온으로는 양자화 형태의 프로카인, 퀴닌 및 N-메틸글루코사민, 양자화 형태의 염기성 아미노산, 예를 들면, 글리신, 오르니틴, 히스티딘, 페닐글리신, 리신 및 아르기닌이 있다. 더욱이, 카복실산 및 아미노 그룹에 의해 형성된 본 발명의 화합물의 어떠한 쯔비터이온 형태도 상기 용어로 지칭된다. 카복실레이트 음이온에 바람직한 양이온은 나트륨 양이온이다. 더욱이, 이러한 용어에는 염기성 그룹(예를 들면, 아미노 그룹)과의 표준 산-염기 반응에 의해 형성되는 염이 포함되며 유기 또는 무기 산이 포함된다. 이러한 산으로는 염산, 황산, 인산, 아세트산, 석신산, 시트르산, 락트산, 말레산, 푸마르산, 팔미트산, 콜산, 파모산, 뮤크산, D-글루탐산, D-캄포르산, 글루타르산, 프탈산, 타르타르산, 라우르산, 스테아르산, 살리실산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 소르브산, 피크르산, 벤조산, 신남산 등이 있다.
당해 화학식 1의 화합물은 또한 용매화물 및 수소화물로서 존재할 수 있다. 따라서, 이들 화합물은, 예를 들면, 수화된 물, 또는 모액 용매 분자 중의 하나, 다수 또는 이의 모든 분획을 사용하여 결정화시킬 수 있다. 당해 화합물의 용매화물 및 수화물 역시 본 발명의 범위 내에 속한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "카복시-보호 그룹"은 당해 화합물 상의 다른 작용성 그룹에 대한 반응을 수행하는 동안 특정 카복실산 그룹을 차단 또는 보호하기 위해 통상적으로 사용되는 상기 카복실산 그룹의 에스테르 유도체 중의 하나를 지칭한다. 이러한 카복실산 보호 그룹의 예로는 t-부틸, 4-니트로벤질, 4-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질, 2,4,6-트리메톡시벤질, 2,4,6-트리메틸벤질, 펜타메틸벤질, 3,4-메틸렌디옥시벤질, 벤즈하이드릴, 4,4'-디메톡시트리틸, 4,4',4"-트리메톡시트리틸, 2-페닐프로필, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 펜아실, 2,2,2-트리클로로에틸, β-(트리메틸실릴)에틸, β-(디(n-부틸)메틸실릴)에틸, p-톨루엔설포닐에틸, 4-니트로벤질설포닐에틸, 알릴, 신나밀, 1-(트리메틸실릴메틸)-프로페닐 잔기 등이 있다. 이와 같이 유도체화된 카복실산이 연속되는 반응(들) 조건에 대해서 안정하고 분자의 나머지 잔기를 분열시키지 않고서 적당한 지점에서 제거될 수 있는 한은, 사용된 카복시-보호 그룹의 종류가 그리 중요하지는 않다. 이들 그룹의 추가의 예가 문헌[참조: C.B. Reese and E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J.G.W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, Chapter 5, and T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed., John Wiley and Sons, New York, NY, 1991, Chapter 5; 이들 각각은 본원에 참조문헌으로 삽입됨]에 기재되어 있다. 관련 용어는 "보호된 카복시"이며, 이는 상기 카복시 보호 그룹 중의 하나에 의해 치환된 카복시 그룹을 지칭한다.
용어 "하이드록시-보호 그룹"은 하이드록실 그룹에 결합된 용이하게 절단 가능한 그룹을 지칭하고, 예를 들면, 테트라하이드로피라닐, 2-메톡시프로프-2-일, 1-에톡시에트-1-일, 메톡시메틸, β-메톡시에톡시메틸, 메틸티오메틸, t-부틸, t-아밀, 트리틸, 4-메톡시트리틸, 4,4'-디메톡시트리틸, 4,4',4"-트리메톡시트리틸, 벤질, 알릴, 트리메틸실릴, (t-부틸)디메틸실릴, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐 등이다.
하이드록시 보호 그룹의 추가의 예가 문헌[참조: C.B. Reese and E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J.G.W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, Chapter 3 and 4, and T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed., John Wiley and Sons, New York, NY, 1991, Chapters 2 and 3]에 기재되어 있다. 바람직한 하이드록시 보호 그룹은 3급-부틸 그룹이다. 관련 용어는 "보호된 하이드록시"이며, 이는 상기 하이드록시 보호 그룹 중의 하나에 결합된 하이드록시 그룹을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "아미노-보호 그룹"은 당해 분자의 다른 작용성 그룹이 반응되는 동안 아미노 작용기를 차단 또는 보호하기 위해 통상적으로 사용되는 아미노 그룹의 치환체를 지칭한다. 용어 "보호된 (일치환된)아미노"는 일치환된 아미노 질소 원자 상에 아미노 보호 그룹이 존재한다는 것을 의미한다.
이러한 아미노 보호 그룹의 예로는 포밀("For") 그룹, 트리틸 그룹, 프탈이미도 그룹, 트리클로로아세틸 그룹, 트리플루오로아세틸 그룹, 클로로아세틸 그룹, 보로모아세틸 그룹 및 요오도아세틸 그룹; 우레탄 유형 보호 그룹, 예를 들면, t-부톡시카보닐("Boc"), 2-(4-비페닐릴)프로필-2-옥시카보닐("Bpoc"), 2-페닐프로필-2-옥시카보닐("Poc"), 2-(4-크세닐)이소프로폭시카보닐, 1,1-디페닐에틸-1-옥시카보닐, 1,1-디페닐프로필-1-옥시카보닐, 2-(3,5-디메톡시페닐)프로필-2-옥시카보닐("Ddz"), 2-(p-톨루일)프로필-2-옥시카보닐, 사이클로펜타닐옥시카보닐, 1-메틸사이클로펜타닐-옥시카보닐, 사이클로헥사닐옥시-카보닐, 1-메틸-사이클로헥사닐옥시카보닐, 2-메틸사이클로헥사닐-옥시카보닐, 2-(4-톨루일설포닐)에톡시카보닐, 2-(메톡시설포닐)에톡시카보닐, 2-(트리페닐포스피노)에톡시카보닐, 9-플로오레닐메톡시카보닐("Fmoc"), 2-(트리메틸실릴)에톡시카보닐, 알릴옥시카보닐, 1-(트리메틸실릴메틸)프로프-1-에닐옥시카보닐, 5-벤즈이속살릴메톡시카보닐, 4-아세트옥시벤질-옥시카보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, 2-에티닐-2-프로폭시카보닐, 사이클로프로필메톡시카보닐, 이소보르닐옥시카보닐, 1-피페리딜옥시카보닐, 벤질옥시카보닐("Cbz"), 4-페닐벤질옥시카보닐, 2-메틸벤질옥시카보닐, α-2,4,5-테트라메틸벤질-옥시카보닐("Tmz"), 4-메톡시벤질옥시카보닐, 4-플루오로벤질옥시카보닐, 4-클로로벤질옥시카보닐, 3-클로로벤질옥시카보닐, 2-클로로벤질옥시카보닐, 2,4-디클로로벤질옥시카보닐, 4-브로모벤질옥시카보닐, 3-브로모벤질옥시카보닐, 4-니트로벤질옥시카보닐, 4-시아노벤질옥시카보닐, 4-(데실옥시)벤질옥시카보닐 등; 벤조일메틸설포닐 그룹, 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-설포닐 그룹("PMC"), 디티아석시노일("Dts") 그룹, 2-(니트로)페닐-설페닐 그룹("Nps"), 디페닐포스핀 옥사이드 그룹 등의 아미노 보호 그룹이 있다. 이와 같이 유도체화된 아미노 그룹이 연속되는 반응(들) 조건에 대해서 안정하고 분자의 나머지 잔기를 분열시키지 않고서 적당한 지점에서 제거될 수 있는 한은, 사용된 아미노-보호 그룹의 종류가 그리 중요하지는 않다. 바람직한 아미노 보호 그룹은 Boc, Cbz 및 Fmoc이다. 상기 용어에 의해 포괄되는 아미노 보호 그룹의 추가의 예는 유기 합성 및 펩티드 분야에 널리 공지되어 있고, 예를 들면, 문헌[참조: T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed., John Wiley and Sons, New York, NY, 1991, Chapter 7, M. Bodanzsky, "Principle of Peptide Synthesis", 1st and 2nd revised Ed., Springe-Verlag, New York, NY, 1984 and 1993, and J.M. Stewart and J.D. Young, "Solid Phase Peptids Synthesis", 2nd Ed., Pierce Chemical Co., Rockford, IL, 1984, E. Atherton and R.C. Shephard, "Solid Phase Peptide Synthesis - A Practical Approach" IRL Press, Oxford, England(1989); 이들 각각은 본원에 참조문헌으로 삽입됨]에 기재되어 있다. 관련 용어 "보호된 아미드"는 상기 논의된 아미노 보호 그룹에 의해 치환된 아미노 그룹을 지칭한다.
용어 "천연 및 합성 아미노산"은 천연 아미노산과, D 및 L 형태를 포함하여 천연 펩티드의 합성 동족체를 제조할 때 펩티드 화학 분야 업자에 의해 통상적으로 이용되는 비-단백질 생성의 α-아미노산 모두를 지칭한다. 천연 아미노산은 글리신, 알라닌, 발린, 로이신, 이소로이신, 세린, 메티오닌, 트레오닌, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 시스테인, 프롤린, 히스티딘, 아스파트산, 아스파라긴, 글루탐산, 글루타민, γ-카복시글루탐산, 아르기닌, 오르니틴 및 리신이다. 합성 알파-아미노산의 예로는 하이드록시리신, 시트룰린, 키누레닌, (4-아미노페닐)알라닌, 3-(2'-나프틸)알라닌, 3-(1'-나프틸)알라닌, 메티오닌 설폰, (t-부틸)알라닌, (t-부틸)글리신, 4-하이드록시페닐-글리신, 아미노알라닌, 페닐글리신, 비닐알라닌, 프로파길-글리신, 1,2,4-트리아졸로-3-알라닌, 티로닌, 6-하이드록시트립토판, 5-하이드록시트립토판, 3-하이드록시-키누레닌, 3-아미노티로신, 트리플루오로메틸알라닌, 2-티에닐알라닌, (2-(4-피리딜)에틸)시스테인, 3,4-디메톡시-페닐알라닌, 3-(2'-티아졸릴)알라닌, 이보텐산, 1-아미노-1-사이클로펜탄-카복실산, 1-아미노-1-사이클로헥산카복실산, 퀴스쿠알산, 3-(트리플루오로메틸페닐)알라닌, (사이클로헥실)글리신, 티오히스티딘, 3-메톡시티로신, 노르로이신, 노르발린, 알로이소로이신, 호모아르기닌, 티오프롤린, 데하이드로프롤린, 하이드록시프롤린, 호모프롤린, 인돌린-2-카복실산, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산, α-아미노-n-부티르산, 사이클로헥실알라닌, 2-아미노-3-페닐부티르산; 페닐 잔기의 오르토, 메타 또는 파라 위치에서 (C1내지 C4)알킬, (C1내지 C4)알콕시, 할로겐 또는 니트로 그룹 중의 1개 또는 2개에 의해 치환되거나 또는 메틸렌디옥시 그룹에 의해 1회 치환된 페닐알라닌; β-2- 및 3-티에닐알라닌; β-2- 및 3-푸라닐알라닌; β-2-, 3- 및 4-피리딜알라닌; β-(벤조티에닐-2- 및 3-일)알라닌; β-(1- 및 2-나프틸)알라닌; 세린, 트레오닌 또는 티로신의 O-알킬화 유도체; S-알킬화 시스테인, S-알킬화 호모시스테인, 티로신의 O-설페이트, O-포스페이트 및 O-카복실레이트 에스테르; 3-(설포)티로신, 3-(카복스)티로신, 3-(포스포)티로신, 티로신의 4-메탄-설폰산 에스테르, 티로신의 4-메탄포스폰산 에스테르, 3,5-디요오도티로신, 3-니트로티로신, ε-알킬리신 및 델타-알킬 오르니틴이 있다. 이들 α-아미노산의 어떠한 것도 이러한 α-아미노 측쇄 상의 방향족 잔기의 알파 위치에서 메틸 그룹으로 치환되거나, 어느 한 위치에서 할로겐으로 치환되거나, 또는 상기 측쇄 잔기의 O, N 또는 S 원자에서 적당한 보호 그룹으로 치환될 수 있다. 적당한 보호 그룹은 앞서 논의된 바와 같다.
당해 분야의 숙련인에게 공지된 용매 및 기타 조건의 선택에 따라서, 본 발명의 화합물은 헤미-케탈, 헤미-아세탈, 케탈 또는 아세탈 형태를 취할 수 있으며, 이들 형태는 본 발명에 포함된다.
또한, 본 발명의 화합물의 평형 형태는 토우토머성 형태를 포함할 수 있다는 것을 인지해야 한다. 이러한 형태의 화합물 모두가 본 발명에 명백히 포함된다.
또한, 화학식 1에서의 B가 수소원자인 경우에는, 생성된 알데히드와 함께 세미카바존이 형성될 수 있다는 것을 당해 분야의 숙련인은 인지할 것이다. 이러한 세미카바존 또한 화학식 1의 화합물 뿐만 아니라 이러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물로서 포함된다. 이러한 세미카바존에는, 예를 들면, 다음에 제시된 화학식 1의 화합물의 4-옥소-부타노산 유도체의 최적의 그룹 및 양태의 세미카바존 유도체가 포함된다.
본 발명의 화합물은 선택적인 생물학적 성질을 증진시키기 위해 적당한 작용기에 의해 변형시킬 수 있다. 이러한 변형은 당해 분야에 공지되어 있고 소정의 생물학적 시스템(예를 들면, 혈액, 임파계, 중추 신경계) 내로의 생물학적 침투를 증진시키고, 경구 이용 가능성을 증가시키며, 주사 투여를 허용하도록 용해도를 증가시키고, 대사를 변형시키며 노력 속도를 변화시키는 것들이 포함된다. 또한, 당해 화합물을 프로-드럭 형태로 변화시켜, 이러한 프로-드럭에 대한 대사성 또는 기타 생화학 프로세스 작용의 결과로서 환자의 신체 내에 목적하는 화합물이 생성되도록 한다. 프로-드럭 형태의 몇몇 예로는, 특히 이들이 화학식 1에서 "A"로서 명명된 그룹에서 발생되거나 "A"로서 명명된 그룹에 부착된 변형된 아스파르트산 또는 글루탐산 잔기에서 발생되는 경우에는, 케탈 형태, 아세탈 형태, 옥심 형태, 및 케톤 또는 알데히드 그룹을 함유하는 화합물의 하이드라존 형태가 있다.
상기 화학식 1에서, n이 1인 경우에 최적의 화합물 그룹이 생성되며, G가 카보닐 그룹이고 B가 수소원자인 경우에는 더욱 최적의 화합물 그룹이 생성되고, R3이 수소원자 또는 t-부틸 그룹인 경우에는 특히 최적의 화합물 그룹이 생성된다. 이러한 화합물 그룹 내에서, A가 천연 아미노산인 경우의 화합물이 바람직하다. 이러한 후자 그룹의 화합물은 본원에서 "4-옥소부타노 화합물"로서 지칭될 것이다.
이러한 4-옥소부타노 화합물 그룹에는 R1이 메틸 그룹인 최적의 화합물, 즉 N-메틸인돌 화합물 그룹이 있다. 이러한 N-메틸인돌 화합물 그룹의 한 양태는 A가 알라닌, 발린, 로이신, 페닐알라닌, 글리신 또는 프롤린 잔기인 경우에 생성된다. 이들 천연 아미노산 그룹 중의 각각의 하나의 아미노산 내에서 바람직한 화합물, N-메틸인돌 화합물은 이러한 메틸인돌 화합물이 달리 치환되지 않는 경우, 즉 X, Y 및 R2가 각각 수소원자인 경우에 생성되며 R3이 수소원자인 경우에 최적으로 생성된다.
4-옥소부타노 화합물의 또 다른 최적의 그룹은 N-벤질인돌 화합물로 구성된다. 예를 들면, N-벤질인돌 화합물의 한 그룹은 A가 알라닌 잔기인 경우에 생성된다. 이러한 알라닌 화합물 그룹으로부터, X, Y 및 R2가 각각 수소원자인 화합물이 바람직하고 R3이 수소인 경우가 특히 바람직하다.
4-옥소부타노 화합물의 또 다른 최적의 그룹은 인돌 그룹의 N-치환체가 1-부테닐 그룹인 경우에 생성된다. 이러한 N-(1-부테닐)인돌 화합물 그룹의 한 양태는 A가 발린 잔기인 경우에 생성되고, X, Y 및 R2가 각각 수소원자인 경우가 특히 바람직하다. 이러한 후자의 화합물 그룹의 최적의 그룹은 R3이 수소인 경우에 생성된다.
또한, 또 다른 최적의 4-옥소부타노 화합물 그룹은 인돌 그룹의 N-치환체가 2'-아세트산 잔기인 경우에 생성된다. 이러한 N-(2'-아세트산)인돌 화합물의 예시적 그룹은 A가 알라닌 잔기인 경우에 생성된다. 이러한 특정한 알라닌 화합물 그룹의 한 양태는 X, Y 및 R2가 각각 수소원자인 경우가 생성되고, 특히 R3이 수소원자인 경우에 생성된다.
인돌 그룹이 질소 상에서 3'-프로피온산 잔기에 의해 치환되는 경우의 4-옥소부타노 화합물 그룹이 본 발명의 또 다른 예이다. 이러한 N-(프로피온산)인돌 화합물의 최적의 그룹은 A가 알라닌 잔기인 경우에 생성된다. 이러한 알라닌 화합물 그룹으로부터, X, Y 및 R2가 각각 수소원자인 경우의 화합물이 바람직하고, 특히 R3이 수소인 경우의 화합물이 바람직하다.
또 다른 최적의 그룹의 화학식 1의 화합물은 n이 0인 경우에 생성되고 더욱 최적의 그룹은 B가 모노플루오로메틸 그룹인 경우에 생성된다. 이들 모노플루오로메틸 화합물의 한 양태는 R3이 수소원자 또는 t-부틸 그룹인 경우에 생성되며, 더욱 바람직하게는 A가 천연 아미노산인 경우에 생성된다. A가 천연 아미노산인 이들 화합물의 예는 A가 발린 잔기인 경우에 생성된다. 이러한 후자 그룹의 발린 화합물이 본원에서 "4-옥소-5-(플루오로펜타노산) 화합물"로서 지칭될 것이다.
4-옥소-5-(플루오로펜타노산) 화합물의 한 가지 최적의 그룹은 R1이 메틸 그룹인 경우에 생성되는데, 즉 N-메틸인돌 화합물이다. 이러한 N-메틸인돌 화합물의 예시 그룹은 R2가 메틸 그룹이고 X 및 Y가 각각 수소원자인 경우에 생성되며, 특히 R3이 수소원자인 경우에 생성된다. 이러한 N-메틸인돌 화합물 그룹의 또 다른 예는 R2가 클로로 원자이고 X 및 Y가 각각 수소원자인 경우에 생성되고, 특히 R3이 수소원자인 경우에 생성된다. N-메틸인돌 화합물 그룹의 세 번째 예는 R2가 클로로 그룹이고 X가 5-플루오로그룹이며 Y가 수소원자인 경우에 생성되고, 특히 R3이 수소원자인 경우에 생성된다. N-메틸인돌 화합물 그룹의 네 번째 예는 R2가 이소-부틸이고 X 및 Y가 각각 수소원자인 경우에 생성되고, 특히 R3이 수소원자인 경우에 생성된다.
4-옥소-5-(플루오로펜타노산) 화합물의 또 다른 최적의 그룹은 N-(3'-페닐프로프-1-일)인돌 화합물로 구성된다. 이러한 후자 부류의 화합물 중에서, R2, X 및 Y가 각각 수소원자인 경우의 화합물이 바람직하고, 특히 R3이 수소원자인 경우의 화합물이 바람직하다.
4-옥소-5-(플루오로펜타노산) 화합물의 세 번째 최적의 그룹은 N-(카복시메틸 또는 보호된 카복시메틸)인돌 잔기를 갖는다. 이러한 그룹의 양태는 R2, X 및 Y가 각각 수소원자인 경우에 생성되고, 특히 R3이 수소원자이고 인돌 환의 질소원자가 카복시메틸 그룹으로 치환되는 경우에 생성된다.
4-옥소-5-(플루오로펜타노산) 화합물의 네 번째 최적의 그룹은 N-(호모알릴)인돌 잔기를 갖는다. 이러한 그룹으로부터, R2, X 및 Y가 각각 수소원자인 경우의 화합물이 바람직하고, 특히 R3이 수소원자인 경우의 화합물이 바람직하다.
또 다른 최적의 그룹의 화학식 1의 화합물은 n이 1인 경우에 생성되고 더욱 최적의 그룹은 B가 (2,6-디클로로벤질옥시)메틸 그룹인 경우에 생성된다. 이들 (2,6-디클로로벤질옥시)메틸 화합물의 한 양태는 R3이 수소원자 또는 t-부틸 그룹인 경우에 생성되며, 더욱 바람직하게는 A가 천연 아미노산인 경우에 생성된다. A가 천연 아미노산인 이들 화합물의 예는 A가 발린 잔기인 경우에 생성된다. 이러한 후자 그룹의 발린 화합물이 본원에서 "(디클로로벤질옥시)메틸" 화합물로서 지칭될 것이다.
(디클로로벤질옥시)메틸 화합물의 한 가지 최적의 그룹은 R1이 메틸 그룹인 경우에 생성되는데, 즉 N-메틸인돌 화합물이다. 이러한 N-메틸인돌 화합물의 예시 그룹은 R2가 메틸 그룹이고 X 및 Y가 각각 수소원자인 경우에 생성되며, 특히 R3이 수소원자인 경우에 생성된다.
또 다른 최적의 그룹의 화학식 1의 화합물은 n이 0인 경우에 생성되고 더욱 최적의 그룹은 B가 화학식 CH2OPO(R7)R8의 그룹인 경우에 생성된다. 이들 포스피닐옥시-치환된 화합물의 한 양태는 R3이 수소원자 또는 t-부틸 그룹인 경우에 생성되며, 더욱 바람직하게는 A가 천연 아미노산인 경우에 생성된다. A가 천연 아미노산인 이들 화합물의 예는 A가 발린 잔기인 경우에 생성된다. 이러한 후자 그룹의 발린 화합물이 본원에서 "포스피닐옥시메틸" 화합물로서 지칭될 것이다.
포스피닐옥시메틸 화합물의 한 가지 최적의 그룹은 R7및 R8이 각각 페닐 그룹인 경우에 생성되고, R1이 메틸 그룹인 경우에 더욱 최적의 그룹이 생성되는데, 즉 N-메틸인돌 화합물이다. 이러한 N-메틸인돌 화합물의 예시 그룹은 R2가 메틸 그룹이고 X 및 Y가 각각 수소원자인 경우에 생성되며, 특히 R3이 수소원자인 경우에 생성된다.
또 다른 최적의 그룹의 화학식 1의 화합물은 n이 0인 경우에 생성되고 더욱 최적의 그룹은 B가 그룹 CH2ZR6인 경우에 생성된다. 추가의 최적의 양태는 R6이 헤테로아릴 그룹인 경우에 생성되고 더욱 최적의 양태는 Z가 산소원자인 경우에 생성된다. 이들 (헤테로아릴)옥시메틸 화합물의 한 양태는 R3이 수소원자 또는 t-부틸 그룹인 경우에 생성되며, 더욱 바람직하게는 A가 천연 아미노산인 경우에 생성된다. A가 천연 아미노산인 이들 화합물의 예는 A가 발린 잔기인 경우에 생성된다. 이러한 후자 그룹의 발린 화합물이 본원에서 "헤테로아릴옥시" 화합물로서 지칭될 것이다.
헤테로아릴옥시 화합물의 한 가지 최적의 그룹은 헤테로아릴옥시 그룹이 치환되거나 치환되지 않은 피라졸-5-일옥시메틸인 경우에 생성되고, 특히 이러한 그룹이 (1-페닐-3-(트리플루오로메틸)피라졸-5-일)옥시메틸인 경우에 생성되며, 더욱 특히 R1이 메틸 그룹인 경우에 생성되는데, 즉 N-메틸인돌 화합물이다. 이러한 N-메틸인돌 화합물의 예시 그룹은 R2가 메틸 그룹이고 X 및 Y가 각각 수소원자인 경우에 생성되며, 특히 R3이 수소원자인 경우에 생성된다.
당해 화학식 1의 화합물은 다음에 논의된 바와 같은 통상적인 기술을 이용하여 합성할 수 있다. 유리하게는, 이들 화합물을 입수 용이한 출발 물질로부터 편리하게 합성한다.
본 발명의 화합물을 합성하기 위한 한 가지 합성 경로가 다음 반응식 Ⅰ에 제시되어 있다:
상기 반응식 Ⅰ에서, 화합물 2, 즉 H2N-Z는 다음 화학식 2a 내지 2d의 변형된 아스파트산 또는 글루탐산 잔기이다:
상기 반응식 Ⅰ에서, "PG"는 앞서 언급된 바와 같은, 아미노 보호 그룹을 나타내고, "A"는 천연 또는 합성 아미노산을 나타낸다.
화학식 2a 내지 2d의 변형된 아스파트산 또는 글루탐산은 당해 분야에 널리 공지된 방법으로 제조할 수 있다[참조: 예를 들면, 유럽 특허원 제519,748호; PCT 특허원 제PCT/EP 92/02472호; PCT 특허원 제PCT/US 91/06595호; PCT 특허원 제PCT/US 91/02339호; 유럽 특허원 제623,592호; 국제공개공보 WO 93/09135; PCT 특허원 제PCT/US 94/08868호; 유럽 특허원 제623,606호; 유럽 특허원 제618,223호; 유럽 특허원 제533,226호; 유럽 특허원 제528,487호; 유럽 특허원 제618,233호; PCT 특허원 제PCT/EP 92/02472호; 국제공개공보 WO 93/09135; PCT 특허원 제PCT/US 93/03589; 및 PCT 특허원 제PCT/US 93/00481호; 이들 모두가 본원에 참조문헌으로 삽입되어 있다].
단계 A에서 수행된 커플링 반응은 문헌[참조: J. Jones, "Amino Acid and Peptide Synthesis", Steven G. Davis ed., Oxford University Press, Oxford, pp.25-41(1992); M. Bodanzky, "Principles of Peptide Synthesis", Hafner et al., ed., Springer-Verlag, Berlin Heidelberg, pp.9-52 and pp.202-251(1984); M. Bodanzky, "Peptide Chemistry, A Practical Textbook", Springer-Verlag, Berlin Heidelberg, pp.55-73 and pp.129-180; and Stewart and Young, "Solid Phase Peptide Synthesis", Pierce Chemical Company, (1984); 이들 모두는 본원에 참조문헌으로 삽입됨]에 기재된 바와 같이, 디사이클로헥실카보디이미드(DCC) 및 1-하이드록시-벤조트리아졸(HOBt) 뿐만 아니라 BOP(벤조트리아졸릴옥시-트리오-(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트) 시약, pyBOP(벤조트리아졸릴옥시-트리스(N-피롤리디닐)포스포늄헥사플루오로포스페이트), HBTU(O-벤조트리아졸릴-테트라메틸이소우로늄-헥사플루오로포스페이트) 및 EEDQ(1-에틸옥시카보닐-2-에틸옥시-1,2-디하이드로퀴놀린) 시약의 조합물, 1-에틸-(3,3'-디메틸-1'-아미노프로필)카보디이미드(EDAC)와 HOBt와의 조합물 등과 같은 표준 펩티드 커플링 시약의 존재하에서 수행한다. 이어서, 아미노 보호 그룹을 제거하고, 이로써 생성된 아민을 화합물 4인 2-(카복시)인돌에 커플링시킨다(단계 B). 다시, 이러한 커플링 반응은 상기 언급된 표준 펩티드 커플링 반응물을 이용한다. 화합물 4의 인돌 환은 단계 B의 반응 전 또는 후에 치환될 수 있다. 이러한 인돌 환의 합성 및 치환 반응은, 예를 들면, 문헌[참조: Brown, R.T. and Joule, J.A. "Heterocyclic Chemistry(ed. P.G. Sammes)(Vol. 4 of Comprehensive Organic Chemistry, ed. D. Barton and W.D. Ollis), (1979), Pergamon Press, Oxford; Houlihna, W.J., (ed.), "Indoles (The Chemistry of Heterocyclic Compounds"[ed. A. Weissburger and E.C. Taylor], Vol. 25, Parts 1-3), Wiley Interscience, New York(1972); and Saxton, J.E. (ed.), "Indoles (The Chemistry of Heterocyclic Compounds"[ed. A. Weissburger and E.C. Taylor], Vol. 25, Parts 4), Wiley Interscience, New York(1970); 이들 모두는 본원에 참조문헌으로 삽입됨]에 기재된 바와 같이 널리 공지되어 있다.
이러한 커플링 반응을 화학식 2c의 아미노 알콜과 함께 수행하는 경우에는, 보호 그룹을 제거하기 전에 알콜 잔기를 상응하는 카보닐 잔기로 산화시켜야만 한다. 산화 반응에 바람직한 방법으로는 스웬(Swern) 산화(옥살릴 클로라이드-디메틸 설폭사이드, -78℃에서 메틸렌 클로라이드, 이어서 트리에틸아민); 및 데스-마틴(Dess-Martin) 산화(데스-마틴 페리오디난, t-부탄올 및 메틸렌 클로라이드)가 있다. 화학식 2a 내지 d 및 A의 구조에 함유된 보호 그룹은 당해 분야에 널리 공지된 방법에 의해 제거한다. 이들 반응 및 보호 그룹의 일부 또는 전부의 제거는 상기 반응식의 단계 C에 포함된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화학식 1의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 중의 어느 하나를 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클(집합적으로 "약제학적으로 허용되는 담체"로서 후술됨)과 함께 포함한다. 이들 조성물은 또한, 앞서 논의된 화합물 그룹 및 양태를 포함할 뿐만 아니라 다음에 논의된 실시예의 화합물을 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 및 비히클로는 이온 교환체, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예를 들면, 사람 혈청 단백질; 완충제 물질, 예를 들면, 각종 인산염, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물; 물, 염 또는 전해질, 예를 들면, 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨 및 아연 염; 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로즈계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 폴리아릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 울 지방 등이 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
당해 약제학적 조성물은 상기 제시된 화학식 1의 화합물의 최적의 그룹 및 양태를 포함하는 것으로 인지해야 한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구, 비경구, 흡입 분무, 국부, 직장, 비내, 볼내, 질내 또는 이식된 저장기에 의해 투여할 수 있다. 경구 및 비경구 투여가 바람직하다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "비경구"에는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 동맥내, 활액낭 내, 흉골내, 포막내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술이 포함된다.
당해 약제학적 조성물은 멸균 주사 가능한 제제 형태, 예를 들면, 멸균 주사 가능한 수성 또는 유성 현탁액으로서 존재할 수 있다. 이러한 현탁액은 적합한 분산 또는 습윤제(예를 들면, 트윈 80) 및 현탁제를 사용하여 당해 분야에 공지된 기술에 따라서 제형화할 수 있다. 이러한 멸균 주사 가능한 제제는 또한 무독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 이용될 수 있는, 약제학적으로 허용되는 비히클 및 용매는 만니톨, 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 또한, 멸균성의 고정 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 이용된다. 이를 위하여, 합성 모노 또는 디글리세라이드를 포함한 어떠한 블랜드 비휘발성 오일을 사용할 수도 있다. 지방산, 예를 들면, 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체가 올리브유 또는 피마자유 등의 천연의 약제학적으로 허용되는 오일, 특히 이들의 폴리옥시에틸화 변환물 형태에서는, 주사 가능한 제제에 유용한다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제를 함유할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 캅셀제, 정제 및 수성 현탁제 및 용제를 포함하지만 이에 제한되지는 않는, 경구적으로 허용되는 어떠한 투여 형태로 경구 투여할 수 있다. 경구 투여용 정제의 경우, 이에 통상적으로 사용되는 담체로는 락토즈 및 옥수수 전분이 있다. 마그네슘 스테아레이트 등의 윤활제를 또한 전형적으로 가한다. 캅셀제 형태로 경구 투여하는데 유용한 희석제로는 락토즈 및 건조된 옥수수 전분이 있다. 수성 현탁제를 경구 투여하는 경우에는, 활성 성분을 유화제 및 현탁제와 배합한다. 경우에 따라, 특정의 감미제 및/또는 향미제 및/또는 착색제를 가할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한, 직장 투여용 좌제의 형태로 투여할 수도 있다. 이들 조성물은 본 발명의 화합물을 실온에서는 고형이지만 직장 온도에서는 액체인 적합한 비-자극성의 부형제를 혼합함으로써 제조할 수 있다. 이러한 물질로는 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜이 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
목적하는 치료가 국부 적용하기가 용이한 부위 또는 기관을 대상으로 하는 경우에는 본 발명의 약제학적 조성물을 국부 투여하는 것이 특히 유용하다. 피부에 국부 투여하기 위해서는, 본 발명의 약제학적 조성물을 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제형화해야 한다. 본 발명의 화합물을 국부 투여하기 위한 담체로는 광유, 액체 와셀린, 백색 와셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화용 왁스 및 물이 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 또 다른 방법으로는, 본 발명의 약제학적 조성물을 담체에 현탁되거나 용해된 활성 화합물을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화할 수 있다. 적합한 담체로는 광유, 솔비탄 모노스테아레이트, 폴리솔베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데카놀, 벤질 알콜 및 물이 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적 조성물은 또한, 직장 좌제 제형에 의해 또는 적합한 관장 제형으로 하부 장관에 국부적으로 투여할 수도 있다. 국부적으로 투여된 경피용 패치가 또한 본 발명에 포함된다.
본 발명의 약제학적 조성물을 비내 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여할 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제형 분야에 널리 공지된 기술에 따라서 제조하고 벤질 알콜 또는기타 적합한 방부제, 생이용 가능성을 증진시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본, 및/또는 기타 가용화제 또는 현탁제를 이용하여, 식염수 중의 용제로서 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 통상적인 소염제, 또는 매트릭스 메탈로프로테아제 억제제, 리포옥시게나제 억제제 및 IL-1β 이외의 사이토킨의 길항제와 함께 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 염증과 같은 IL-1-매개된 질환 증상을 예방하거나 억제하기 위하여, 면역 조절제(예: 브로피리민, 항-사람 알파 인터페론 항체, IL-2, GM-CSF, 메티오닌 엔케팔린, 인터페론 알파, 디에틸디티오카바메이트, 종양 괴사 인자, 날트렉손 및 rEPO) 또는 프로스타글란딘과 함께 투여할 수도 있다.
본 발명의 화합물을 기타 제제와의 조합 치료로 투여하는 경우에는, 이들 화합물을 환자에게 일련으로 투여하거나 동시에 투여할 수 있다. 또 다르게는, 본 발명의 약제학적 조성물이 화학식 1의 화합물과 상기 언급된 또 다른 치료학적 또는 예방적 제제의 조합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에 의해 치료되거나 예방될 수 있는 질환 상태로는 염증 질환, 자가 면역 질환 및 신경 변성 질환이 있지만, 이에 제한되는 것은 아니고, 또한 본 발명의 약제학적 조성물은 허혈성 손상, 예를 들면, 심장에 대한 허혈성 손상(예: 심근 경색증), 뇌에 대한 허혈성 손상(예; 뇌졸증) 및 신장에 대한 허혈성 손상(예: 허혈성 신장 질환)과 연관된 바람직하지 못한 아포프토시스를 억제시킨다. 상기 언급된 약제학적 조성물의 유효량을 상기와 같은 치료를 필요로 하는 포유동물(본원에서 환자로서 지칭되기도 함; 즉, 염증성 질환, 자가 면역 질환 및 신경 변성 질환에 걸린 포유동물)에게 투여하는 방법이 본 발명의 추가의 국면이다.
본 발명의 또 다른 국면은 상기 언급된 약제학적 조성물의 유효량을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 허혈성 손상과 연관된 질환에 걸린 환자에 대해 허혈성 손상을 억제하는 방법이다.
또한, 염증성 질환, 자가 면역 질환, 신경 변성 질환을 치료하는 방법 및 허혈성 손상을 억제하는 방법에 관한 방법 각각은 앞서 제시된 약제학적 조성물의 최적의 그룹 및 양태 중의 어느 하나를 사용하는 것을 포괄한다.
치료 또는 예방시킬 수 있는 염증성 질환으로는, 예를 들면, 패혈병성 쇽, 패혈증 및 성인 호흡기 통증이 있다. 표적 자가 면역 질환으로는, 예를 들면, 류마티스성 관절염, 전신 홍반성 낭창, 공피증, 만성 갑상선염, 그레이브스병, 자가 면역 위염, 인슐린 의존성 당뇨병, 자가 면역 용혈성 빈혈, 자가 면역 호중구 감소증, 혈소판감소증, 만성 활성 간염, 증증성 근무력증 및 다발성 경화증이 있다. 표적 신경 변성 질환으로는, 예를 들면, 근위축성 측색 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 1차 측색 경화증이 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 사용하여 상처 치유를 촉진시킬 수도 있다. 해로운 아포프토시스와 연관된 표적 질환, 다시 말하면, 허혈성 손상과 연관된 질환으로는 심근 경색, 졸증 및 허혈성 신장 질환이 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 사용하여 감염성 질환, 특히 바이러스성 감염과 연관된 질환을 치료할 수도 있다.
용어 "유효량"은 상기 지시된 질환을 치료하는데 사용하기 위하여 1일 체중 kg당 약 0.05 내지 약 140밀리그램(전형적으로는 약 2.5밀리그램 내지 약 7그램)의 투여량 수준을 지칭한다. 예를 들면, 1일 체중 kg당 당해 화합물 약 0.01 내지 50밀리그램(전형적으로는 약 0.5밀리그램 내지 약 3.5그램)을 투여함으로써 염증을 효과적으로 치료할 수 있다.
단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 배합될 수 있는 당해 화학식 1의 화합물의 양은 치료되는 숙주 및 특정한 투여 양태에 따라서 다양할 것이다. 예를 들면, 사람에게 경구 투여하기 위한 제형은 화학식 1의 화합물 0.5밀리그램 내지 5그램을, 총 조성물의 약 5 내지 약 95%를 차지할 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체의 적절하고도 편리한 양과 배합하여 함유할 수 있다. 단위 투여 형태는 일반적으로 화학식 1의 활성 화합물을 약 1 내지 약 500밀리그램 함유할 것이다.
그러나, 특정한 어떠한 환자에 대한 구체적인 "유효량"은 이용된 특정 화합물의 활성, 환자의 연령, 체중, 전반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 배출 속도, 투여 기간 및 예방 또는 치료가 진행되고 있는 특정 질환의 중증도를 포함한 각종 요인에 따라 결정될 것이다.
본 발명이 IL-1-매개된 질환을 예방 및 치료하기 위한 본원에 기재된 화합물의 용도에 초점을 맞추긴 하였지만, 본 발명의 화합물은 또한 다른 시스테인 프로테아제에 대한 억제제로서 사용할 수도 있다.
본 발명의 화합물은 또한, ICE/ced-3 계열의 시스테인 프로테아제 또는 기타 시스테인 프로테아제에 효과적으로 결합되는 상업용 제제로서 유용하다. 상업용 제제로서, 본 발명의 화합물 및 이의 유도체를 사용하여 표적 펩티드의 단백질분해를 차단시키거나, 또는 이들 화합물을 유도체화하여 친화성 크로마토그래피 적용을 위한 연결된 기질로서 안정한 수지에 결합시킬 수 있다. 상업용 시스테인 프로테아제 억제제임을 특징으로 하는 이들 및 기타 용도가 당해 분야의 숙련인에게 명백할 것이다.
다음 실시예는 예시 목적으로 제공되었으며, 이로써 본 발명의 범위가 제한되지는 않는다.
다음 실시예에서, 양자 NMR 스펙트럼은 300MHz에서 수득된 것이고; 화학적 이동은 내부 테트라메틸실란으로부터 다운필드에 인용된다.
실시예 1
ICE/ced-3 프로테아제 계열 활성의 억제에 대한 검정
A. IC50값의 결정
실질적으로, 본원에 각각 참조문헌으로 삽입된 문헌[참조: Thornberry et al., (Nature, 356:768:774(1992)) and Nicholson et al., (Nature, 376:37-43(1995))]에 따라서 96 웰 미세역가판에서, 재조합 ICE 및 CPP32 효소를 이용하여 화학식 1의 화합물의 활성을 탐지하는 형광성 효소 검정을 수행한다. 이들 검정용 기질은 ICE 검정에 대해서는 아세틸-Tyr-Val-Ala-Asp-아미노-4-메틸쿠마린(AMC)이고 CPP32, Mch2 및 Mch5 검정에 대해서는 아세틸-Asp-Glu-Val-Asp-아미노-4-메틸쿠마린이다. 2mM DTT를 함유하는 ICE 완충액(25mM HEPES, 1mM EDTA, 0.1% CHAPS, 10% 슈크로즈, pH 7.5)에서 효소 반응을 실온하에 이중으로 수행한다. 이 검정을 다음 성분들을 혼합하여 수행한다:
8.0(ICE, Mch2, CPP32) 또는 20(Mch5) mM DTT를 함유하는 ICE 완충액 중의 ICE, Mch2, Mch5 또는 CPP32(각각 18.8, 38, 8.1 및 0.153nM 농도) 효소 50㎕;
화학식 1의 화합물 또는 ICE 완충액(대조군) 50㎕; 및
20μM 기질 100㎕.
검정될 효소 및 화학식 1의 화합물을, 반응을 개시하기 위해 기질을 가하기 전에 실온에서 30분 동안 미세역가판에서 예비 배양한다. 360nm의 여기 파장을 사용하여 460nm에서 형광성 방출을 측정함으로써, 형광성 AMC 생성물 형성을 실온에서 1시간 동안 모니터한다. 이중(대조군) 웰에서의 형광성 변화의 평균을 내고 평균값을 50% 억제를 유발키는 억제제 농도(IC50)를 결정하기 위해 억제제 농도의 함수로서 플롯팅한다. 본 검정에 대한 참조 화합물은 ICE에 대한 IC50이 0.064μM이고 CPP32에 대한 IC50이 47μM인 Cbz-ValAlaAsp-H이다. 이러한 결과가 표 1(도 1)에 제시되어 있다.
B. 비가역적 억제제에 대한 해리 상수 Ki및 비가역률 상수 k3의 결정
경쟁적인 비가역적 억제제를 사용하여 ICE/ced-3 계열 프로테아제 효소를 비가역적으로 억제시키기 위해서, 다음 식으로 제시된 모델을 사용한다:
시간 t에서의 생성물 형성은 다음과 수학식 1로서 표현될 수 있다:
위의 수학식 1에서,
E, I, EI 및 E-I는 각각 활성 효소, 억제제, 비-공유 효소-억제제 복합체 및 공유 효소-억제제 부가물을 의미하고,
Ki값은 가역적 결합 단계의 전반적인 해리 상수이며,
k3은 비가역률 상수이고,
[S] 및 Ks값은 각각, 기질 농도와 효소에 결합된 기질의 해리 상수이며,
[E]T는 총 효소 농도이다.
상기 수학식 1을 사용하여 ICE/ced-3 계열 프로테아제에 결합된 소정의 억제제의 Ki및 k3값을 결정한다. 따라서, 각종 농도의 억제제 및 기질에서 60분 동안 연속적인 검정을 수행한다. 효소를 기질-억제제 혼합물에 가함으로써 반응을 개시하는 것을 제외하고는, 표 1에 데이터를 생성시키기 위해 상기 언급된 바와 실질적으로 동일하게 본 검정을 수식화한다. 생성물 AMC 형성을 수학식 1에 따라서 시간의 함수로서 시뮬레이션함으로써 Ki및 k3값을 수득한다. 이러한 두 번째 검정 결과가 다음 표 2 및 3(도 2 및 3)에 제시되어 있다.
이러한 검정에 대한 참조 화합물은 표 2 및 3에서 "참조"로 언급된 Cbz-ValAlaAsp-CH2F이다.
실시예 2
(3S)-3-[(1-메틸인돌-2-카보닐)알라니닐]아미노-4-옥소부타노산, t-부틸 에스테르 세미카바존
1-메틸인돌-2-카복실산(107mg, 0.6mmol) 및 (3S)-3-(알라니닐)-아미노-4-옥소부타노산, t-부틸 에스테르 세미카바존(188mg, 96%, 0.6mmol)을 DMF(2ml)에 용해시킨 다음, 이로써 생성된 혼합물에 1-하이드록시벤조트리아졸-하이드레이트(96mg, 0.63mmol)와 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카보디이미드 하이드로클로라이드(EDAC)(161mg, 0.84mmol)를 0℃에서 질소 대기하에 가한다. 교반을 0℃에서 1시간 동안 지속시키고 실온에서 20시간 더 교반시킨다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 염수로 연속적으로 세척하며, 황산나트륨으로 건조시킨 다음 농축시켜 황색 고체를 수득한다. 이 고체를 에테르로 연마하여 표제 생성물을 약간 황색인 분말(213mg, 77%)로서 수득한다. TLC: (메탄올/메틸렌 클로라이드: 1/9, 실리카 겔): Rf=0.47;1H NMR (CDCl3+ CD3OD): δ 7.96 (d, J=8.0, 1H), 7.57-7.67 (m, 2H), 7.31-7.42 (m, 2H), 7.13-7.19 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.65 (q, J=7.1, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.59-2.78 (m, J=5.6, 15.7, 2H), 1.49 (d, J=7.1, 3H), 1.39 (s, 9H).
실시예 3
(3S)-3-[(1-메틸인돌-2-카보닐)알라니닐]아미노-4-옥소부타노산, 세미카바존
(3S)-3-[(1-메틸인돌-2-카보닐)알라니닐]아미노-4-옥소부타노산, t-부틸 에스테르 세미카바존(127mg, 0.28mmol)을 아니졸(0.2ml) 및 메틸렌 클로라이드(2ml)에 현탁시키고 이 현탁액을 트리플루오로아세트산(TFA)(1ml)으로 처리한다. 생성된 용액을 질소 대기하 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고 메틸렌 클로라이드로 체이싱하여 자주색 발포체를 수득한다. 이 발포체를 에테르로 연마하여 표제 생성물을 자주색 분말(108mg, 97%)을 수득한다. TLC: (메틸렌 클로라이드:메탄올:아세트산, 20:1:1, 실리카 겔): Rf=0.27;1H-NMR(CD3OD): δ 7.62 (d, J=8.0, 1H), 7.44 (d, J=8.2, 1H), 7.24-7.32 (m, 2H), 7.07-7.13 (m, 2H), 4.91 (m, 1H), 4.56 (q, H=7.1, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.78 (d, J=6.5, 2H), 1.49 (d, J=7.3, 3H).
실시예 4
(3S)-3-[(1-메틸인돌-2-카보닐)알라니닐]아미노-4-옥소부타노산
(3S)-3-[(1-메틸인돌-2-카보닐)알라니닐]아미노-4-옥소부타노산, 세미카바존(87mg, 0.22mmol)을 메탄올(3ml), 포름알데히드(1ml, 37중량%, 수성) 및 아세트산(1ml)에 용해시키고 생성된 용액을 질소 대기하 실온에서 4시간 동안 교반시킨다. 이러한 반응 혼합물을 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 이러한 에틸 아세테이트 용액을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음 농축시켜 유리질 물질을 수득하고, 이를 에테르로 연마하여 표제 생성물을 회색 분말(24mg, 32%)을 수득한다. TLC: (메틸렌 클로라이드:메탄올:아세트산, 20:1:1, 실리카 겔): Rf=0.44;1H-NMR (CD3OD): δ 7.62 (d, J=8.0, 1H), 7.44 (dd, J=0.8, 8.4, 1H), 7.26-7.32 (m, 1H), 7.08-7.13 (m, 2H), 4.63-4.53 (m, 2H), 4.31 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.48-2.73 (m, 2H), 1.46 (7.1, 3H).
실시예 5
(3S)-3-[(1-메틸인돌-2-카보닐)프롤리닐]아미노-4-옥소부타노산, t-부틸 에스테르 세미카바존
1-메틸인돌-2-카복실산(102mg, 0.58mmol) 및 (3S)-3-(프롤리닐)-아미노-4-옥소부타노산, t-부틸 에스테르 세미카바존(189mg, 0.58mmol)을 메틸렌 클로라이드(2ml) 및 DMF(1ml)에 용해시킨 다음, 이로써 생성된 혼합물에 4-디메틸아미노 피리딘(DMAP)(71mg, 0.58mmol)과 EDAC(155mg, 0.81mmol)를 0℃에서 질소 대기하에 가한다. 교반을 0℃에서 1시간 동안 지속시키고 실온에서 2시간 더 교반시킨다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 5% KHSO4용액으로 분별시킨다. 에틸 아세테이트 용액을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 염수로 연속적으로 세척하며, 황산나트륨으로 건조시킨 다음 농축시켜 갈색 발포체를 153mg 수득한다. 이 발포체를 용출제로서 2% 메탄올-메틸렌 클로라이드를 사용하여 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 표제 생성물을 연갈색 발포체(50mg)로서 수득한다. TLC: (메탄올/메틸렌 클로라이드: 5/95, 실리카 겔): Rf=0.27;1H-NMR (CDCl3+ CD3OD): δ 8.87 (bs, 1H), 7.63 (d, J=7.7, 1H), 7.38-7.50 (m, 2H), 7.17-7.13 (m, 1H), 6.85 (bs, 1H), 4.90-4.81 (m, 2H), 3.92-3.74 (m, 5H), 2.78-1.93 (m, 6H), 1.37 (s, 9H).
실시예 6
(3S)-3-[(1-메틸인돌-2-카보닐)프롤리닐]아미노-4-옥소부타노산, 세미카바존
(3S)-3-[(1-메틸인돌-2-카보닐)프롤리닐]아미노-4-옥소부타노산, t-부틸 에스테르 세미카바존(50mg, 0.1mmol)을 아니졸(0.2ml) 및 메틸렌 클로라이드(2ml)에 용해시키고 이 용액을 TFA(1ml)로 처리한다. 이어서, 반응 혼합물을 질소 대기하 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 메틸렌 클로라이드로 체이싱하여 자주색 필름을 수득한다. 이 필름을 에테르로 연마하여 표제 생성물을 자주색 분말(47mg)로서 수득한다. TLC: (메틸렌 클로라이드:메탄올:아세트산, 20:1:1, 실리카 겔): Rf=0.18;1H-NMR (CD3OD): δ 7.63-6.93 (m, 6H), 6.67 (bs, 1H), 4.89-4.50 (m, 2H), 3.86-3.74 (m, 5H), 2.82-2.74 (m, 2H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.15-1.90 (m, 3H).
실시예 7
(3S)-3-[(1-메틸인돌-2-카보닐)프롤리닐]아미노-4-옥소부타노산
(3S)-3-[(1-메틸인돌-2-카보닐)프롤리닐]아미노-4-옥소부타노산, 세미카바존(87mg, 0.22mmol)을 메탄올(3ml), 포름알데히드(1ml, 37중량%, 수성) 및 아세트산(1ml)에 용해시키고 생성된 용액을 질소 대기하 실온에서 4시간 동안 교반시킨다. 이러한 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 이러한 에틸 아세테이트 용액을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음 농축시켜 갈색 오일(22mg)을 수득하고, 이를 에테르로 연마하여 표제 생성물을 연갈색 분말(8mg)로서 수득한다. TLC: (메틸렌 클로라이드:메탄올:아세트산, 20:1:1, 실리카 겔): Rf=0.28; MS: C19H21N3O5+H+= 372; C19H21N3O5GH+= 370.
실시예 8
(3S)-3-[(1-메틸인돌-2-카보닐)발리닐]아미노-4-옥소부타노산, t-부틸 에스테르 세미카바존
1-메틸인돌-2-카복실산(88mg, 0.5mmol) 및 (3S)-3-(발리닐)-아미노-4-옥소부타노산, t-부틸 에스테르 세미카바존(163mg, 0.5mmol)을 DMF(1ml) 및 메틸렌 클로라이드(2ml)에 용해시킨 다음, 이로써 생성된 용액에 DMAP(61mg, 0.50mmol)와 EDAC(134mg, 0.7mmol)를 0℃에서 질소 대기하에 가한다. 교반을 0℃에서 1시간 동안 지속시키고 실온에서 4시간 더 교반시킨다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 5% KHSO4용액으로 분별시킨다. 에틸 아세테이트 용액을 5% KHSO4용액, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수 용액으로 연속적으로 세척하며, 황산나트륨으로 건조시킨 다음 농축시켜 황색 발포체를 수득한다. 이 발포체를 에테르로 연마하여 표제 생성물을 연황색 분말(203mg, 86%)로서 수득한다. TLC: (메탄올/메틸렌 클로라이드: 5/95, 실리카 겔): Rf=0.17.
실시예 9
(3S)-3-[(1-메틸인돌-2-카보닐)발리닐]아미노-4-옥소부타노산, 세미카바존
(3S)-3-[(1-메틸인돌-2-카보닐)발리닐]아미노-4-옥소부타노산, t-부틸 에스테르 세미카바존(170mg, 0.36mmol)을 아니졸(0.2ml) 및 메틸렌 클로라이드(2ml)에 용해시키고 이 용액을 TFA(1ml)로 처리한다. 이로써 생성된 용액을 질소 대기하 실온에서 3.5시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 메틸렌 클로라이드로 체이싱하여 자주색 발포체를 수득한다. 이 발포체를 에테르로 연마하여 표제 생성물을 고형의 자주색 분말(133mg, 89%)로서 수득한다.
실시예 10
(3S)-3-[(1-메틸인돌-2-카보닐)발리닐]아미노-4-옥소부타노산
(3S)-3-[(1-메틸인돌-2-카보닐)발리닐]아미노-4-옥소부타노산, 세미카바존(136mg, 0.33mmol)을 메탄올(3ml), 포름알데히드(1ml, 37중량%, 수성) 및 아세트산(1ml)에 용해시키고 이로써 생성된 혼합물을 질소 대기하 실온에서 5시간 동안 교반시킨다. 이러한 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 합한 에틸 아세테이트 용액을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음 진공하에 농축시켜 자주색 발포체를 수득하고, 이를 에테르로 연마하여 표제 생성물을 연한 자주색 분말(40mg, 33%)로서 수득한다. TLC: (메틸렌 클로라이드:메탄올:아세트산, 20:1:1, 실리카 겔): Rf=0.36; MS: C19H23N3O5+H+= 374; C19H23N3O5GH+= 372.
실시예 11
(3S)-3-[(1-메틸인돌-2-카보닐)로이시닐]아미노-4-옥소부타노산, t-부틸 에스테르 세미카바존
1-메틸인돌-2-카복실산(70mg, 0.4mmol) 및 (3S)-(로이시닐)-아미노-4-옥소부타노산, t-부틸 에스테르 세미카바존(131mg, 0.4mmol)을 메틸렌 클로라이드(2ml)에 용해시킨 다음, 이로써 생성된 용액에 DMAP(49mg, 0.40mmol)와 EDAC(107mg, 0.56mmol)를 0℃에서 질소 대기하에 가한다. 교반을 0℃에서 1시간 동안 지속시키고 실온에서 3시간 더 교반시킨다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 5% KHSO4용액으로 분별시킨다. 에틸 아세테이트 용액을 5% KHSO4용액, 포화 중탄산나트륨 용액(2회) 및 염수로 연속적으로 세척하며, 황산나트륨으로 건조시킨 다음 진공하에 농축시켜 조악한 고체를 수득한다. 이 고체를 에테르로 연마하여 표제 생성물을 백색 분말(156mg, 80%)로서 수득한다. TLC: (메탄올/메틸렌 클로라이드: 5/95, 실리카 겔): Rf=0.42;1H-NMR (CDCl3+ CD3OD): δ 8.18 (s, 1H), 7.66-7.11 (m, 6H), 6.97 (s, 1H), 6.32 (d, J=7.7, 1H), 4.95-4.88 (m, 1H), 4.70-4.62 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.82-2.56 (m, 2H), 1.87-1.58 (m, 3H), 1.38 (9H), 1.00 (t, J-6.3, 6H).
실시예 12
(3S)-3-[(1-메틸인돌-2-카보닐)로이시닐]아미노-4-옥소부타노산, 세미카바존
(3S)-3-[(1-메틸인돌-2-카보닐)로이시닐]아미노-4-옥소부타노산, t-부틸 에스테르 세미카바존(132mg, 0.27mmol)을 아니졸(0.2ml) 및 메틸렌 클로라이드(2ml)에 용해시키고 이 용액을 TFA(1ml)로 처리한다. 이로써 생성된 용액을 질소 대기하 실온에서 3시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 메틸렌 클로라이드로 체이싱하여 핑크색 발포체를 수득한다. 이 발포체를 에테르로 연마하여 표제 생성물을 핑크색 분말(108mg, 92%)로서 수득한다. TLC: (메틸렌 클로라이드:메탄올:아세트산, 20:1:1, 실리카 겔): Rf=0.22;1H-NMR (CD3OD): δ 7.62 (dt, J=8.0, 1.1, 1H), 7.45 (dd, J=8.5, 0.8, 1H), 7.32-7.23 (m, 2H), 7.13-7.08 (m, 2H), 4.94-4.89 (m, 1H), 4.64-4.59 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.78 (d, J=6.2, 2H), 1.82-1.70 (m, 3H), 1.02 (d, J=6.0, 3H), 0.99 (d, J=6.3, 3H).
실시예 13
(3S)-3-[(1-메틸인돌-2-카보닐)로이시닐]아미노-4-옥소부타노산
(3S)-3-[(1-메틸인돌-2-카보닐)로이시닐]아미노-4-옥소부타노산, 세미카바존(90mg, 0.21mmol)을 메탄올(3ml), 포름알데히드(1ml, 37중량%, 수성) 및 아세트산(1ml)에 용해시키고 생성된 용액을 질소 대기하 실온에서 7시간 동안 교반시킨다. 이러한 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 이러한 에틸 아세테이트 용액을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음 농축시켜 자주색 발포체를 수득하고, 이를 에테르로 연마하여 표제 생성물을 자주색 분말(35mg, 43%)로서 수득한다. TLC: (메틸렌 클로라이드:메탄올:아세트산, 20:1:1, 실리카 겔): Rf=0.45; MS: C20H25N3O5; M+H+= 388; M-H+= 386.
실시예 14
(3S)-3-[(1-메틸인돌-2-카보닐)페닐알라니닐]아미노-4-옥소부타노산, t-부틸 에스테르 세미카바존
1-메틸인돌-2-카복실산(72mg, 0.41mmol) 및 (3S)-(페닐알라니닐)-아미노-4-옥소부타노산, t-부틸 에스테르 세미카바존(154mg, 0.41mmol)을 메틸렌 클로라이드(2ml)에 용해시킨 다음, 이로써 생성된 용액에 DMAP(53mg, 0.43mmol)와 EDAC(109mg, 0.57mmol)를 0℃에서 질소 대기하에 가한다. 교반을 0℃에서 1시간 동안 지속시키고 실온에서 4시간 더 교반시킨다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 5% KHSO4용액으로 분별시키고, 연속적으로 황산나트륨으로 건조시킨 다음 농축시켜 백색 고체를 수득한다. 이 고체를 에테르로 연마하여 표제 생성물을 백색 분말(179mg, 82%)로서 수득한다. TLC: (메탄올/메틸렌 클로라이드: 5/95, 실리카 겔): Rf= 0.44.
실시예 15
(3S)-3-[(1-메틸인돌-2-카보닐)페닐알라니닐]아미노-4-옥소부타노산, 세미카바존
(3S)-3-[(1-메틸인돌-2-카보닐)페닐알라니닐]아미노-4-옥소부타노산, t-부틸 에스테르 세미카바존(154mg, 0.30mmol)을 아니졸(0.2ml) 및 메틸렌 클로라이드(2ml)에 용해시키고 이 용액을 TFA(1ml)으로 처리한다. 이로써 생성된 용액을 질소 대기하 실온에서 4시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 메틸렌 클로라이드로 공비 제거하여 자주색 고체를 수득한다. 이 고체를 에테르로 연마하여 표제 생성물을 자주색 분말(141mg, 100%)로서 수득한다. TLC: (메틸렌 클로라이드:메탄올:아세트산, 20:1:1, 실리카 겔): Rf=0.25.
실시예 16
(3S)-3-[(1-메틸인돌-2-카보닐)페닐알라니닐]아미노-4-옥소부타노산
(3S)-3-[(1-메틸인돌-2-카보닐)페닐알라니닐]아미노-4-옥소부타노산, 세미카바존(116mg, 0.25mmol)을 메탄올(3ml), 포름알데히드(1ml, 37중량%, 수성) 및 아세트산(1ml)에 용해시키고 생성된 용액을 질소 대기하 실온에서 9시간 동안 교반시킨다. 이러한 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 이러한 에틸 아세테이트 용액을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 에테르로 연마하여 표제 생성물을 갈색 분말(26mg, 25%)로서 수득한다. TLC: (메틸렌 클로라이드:메탄올:아세트산, 20:1:1, 실리카 겔): Rf=0.33; MS: C23H21N3O5; M+H+= 422; M-H+= 420.
실시예 17
(1-메틸인돌-2-카보닐)글리신, 메틸 에스테르
DMAP(1.222g, 0.01mmol)와 EDAC(2.680g, 0.014mmol)를 고체로서 메틸렌 클로라이드(30ml) 및 DMF(5ml) 중의 1-메틸인돌-2-카복실산(1.752g, 0.01mmol) 및 글리신 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(1.256g, 0.01mmol)의 용액에 0℃에서 질소 대기하에 가한다. 교반을 0℃에서 1시간 동안 지속시키고 실온에서 3시간 더 교반시킨다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 5% KHSO4용액으로 분별시키고 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 에틸 아세테이트 용액을 5% KHSO4용액, 포화 중탄산나트륨 용액(2회) 및 염수로 연속적으로 세척하며, 황산나트륨으로 건조시킨 다음 농축시켜 조 생성물로서 자주색 분말을 수득한다. 이 분말을 에테르로 연마하여 표제 생성물(1.734g, 70%)을 수득한다. TLC: (메탄올/메틸렌 클로라이드: 1:9): Rf=0.61;1H-NMR(CDCl3): δ 7.65 (dt, J=8.0, 1.1, 1H), 7.41-7.31 (m, 2H), 7.16 (dd, J=6.6, 1.4, 1H), 6.96 (d, J=0.5, 1H), 6.67 (bs, 1), 4.25 (d, J=5.2, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.82 (s, 3H).
실시예 18
(1-메틸인돌-2-카보닐)글리신
(1-메틸인돌-2-카보닐)글리신 메틸 에스테르(1.687g, 6.85mmol)를 1,4-디옥신(10ml)에 용해시키고 교반시키면서 1N 수산화리튬(7.0ml, 수성)으로 처리한다. 반응 혼합물이 즉시 청정하게 변하며 이를 1N HCl을 사용하여 산성화시키고 농축시켜 1,4-디옥산을 제거하면 자주색 침전물이 생성된다. 이 침전물을 여과시키고, 물로 세척하며, 진공하에 건조시켜 표제 생성물을 자주색 분말(1.482g, 93%)로서 수득한다. TLC: (메틸렌 클로라이드:메탄올:아세트산, 20:1:1, 실리카 겔): Rf=0.28;1H-NMR (CD3OD): δ 7.61 (dt, J=8.2, 1H), 7.44 (dd, J=8.5, 0.8, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.99 (s, 3H).
실시예 19
(3S)-3-[(1-메틸인돌-2-카보닐)글리신]아미노-4-옥소부타노산, t-부틸 에스테르 세미카바존
(1-메틸인돌-2-카복실산)글리신(186mg, 0.8mmol)을 메틸렌 클로라이드(5ml) 및 DMF(1ml)에 용해시킨 다음, 이로써 생성된 용액을 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(129mg, 0.84mmol)와 EDAC(215mg, 1.12mmol)로 질소 대기하에 처리하고 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반시킨다. 이 반응 혼합물에 3(S)-아미노-4-옥소부타노산, t-부틸 에스테르 세미카바존 p-톨루엔설페이트(312mg, 0.8mmol)를 가한 다음, N-메틸모르폴린(0.09ml, 0.8mmol)을 가하고 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고 실온에서 4시간 더 교반시킨다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 5% KHSO4용액으로 분별시키고, 후처리 동안에 생성물이 침전된다. 여과시키고 물 및 에테르로 세척함으로써 수성 분획으로부터 백색 침전물을 수득한다. 유기 층을 농축시키고 잔사를 에테르로 연마함으로써 백색 침전물의 또 다른 분획을 수득한다. 합한 침전물이 표제 생성물(297mg, 66%)이다. TLC(메탄올/메틸렌 클로라이드: 1/9, 실리카 겔): Rf= 0.42;1H-NMR (CDCl3) δ 7.65 (d, J=8.0, 1H), 7.41-7.34 (m, 2H), 7.19-7.13 (m, 2H), 7.05 (d, J=0.5, 1H), 4.95-4.93 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 2.79-2.59 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
실시예 20
(3S)-3-[(1-메틸인돌-2-카보닐)글리시닐]아미노-4-옥소부타노산, 세미카바존
(3S)-3-[(1-메틸인돌-2-카보닐)글리시닐]아미노-4-옥소부타노산, t-부틸 에스테르 세미카바존(118mg, 0.26mmol)을 아니졸(0.2ml) 및 메틸렌 클로라이드(2ml)에 용해시키고 이 용액을 TFA(1ml)로 처리한다. 이로써 생성된 용액을 질소 대기하 실온에서 3시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 메틸렌 클로라이드로 체이싱하여 녹색 고체를 수득한다. 이 고체를 에테르로 연마하여 표제 생성물을 녹색 분말(88mg, 87%)로서 수득한다. TLC: (메틸렌 클로라이드:메탄올:아세트산, 20:1:1, 실리카 겔): Rf=0.47;1H-NMR (CD3OD): δ 7.63-7.08 (m, 6H), 4.95 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.77 (d, J=5.8, 2H).
실시예 21
(3S)-3-[(1-메틸인돌-2-카보닐)글리시닐]아미노-4-옥소부타노산
(3S)-3-[(1-메틸인돌-2-카보닐)글리시닐]아미노-4-옥소부타노산, 세미카바존(76mg, 0.20mmol)을 메탄올(3ml), 포름알데히드(1ml, 37중량%, 수성) 및 아세트산(1ml)의 혼합물에 용해시키고 혼합물을 질소 대기하 실온에서 6시간 동안 교반시킨다. 이러한 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 합한 에틸 아세테이트 용액을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 에테르로 연마하여 표제 생성물을 밝은 황색 분말(29mg, 44%)로서 수득한다. TLC: (메틸렌 클로라이드:메탄올:아세트산, 8:1:1, 실리카 겔): Rf=0.61; MS: C16H17N3O5; M+H+= 330.1H NMR(CD3OD): δ 7.73-7.08(m, 5H), 4.90-3.8(m, 7H), 2.72-2.47(m, 2H).
실시예 22
(3S)-3-[(1-벤질인돌-2-카보닐)알라니닐]아미노-4-옥소부타노산, t-부틸 에스테르 세미카바존
1-벤질인돌-2-카복실산(477mg, 1.9mmol) 및 (3S)-(알라니닐)-아미노-4-옥소부타노산, t-부틸 에스테르 세미카바존(581mg, 1.9mmol)을 메틸렌 클로라이드(8ml)에 용해시킨 다음, 이로써 생성된 용액에 DMAP(232mg, 1.9mmol)와 EDAC(498mg, 2.6mmol)를 0℃에서 질소 대기하에 가한다. 교반을 0℃에서 1시간 동안 지속시키고 실온에서 2시간 더 교반시킨다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 연속적으로 세척하며, 황산나트륨으로 건조시킨 다음 농축시켜 황색 발포체를 수득한다. 이 발포체를 섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 메탄올/메틸렌 클로라이드 2 내지 5%)하여 정제하여 표제 생성물을 백색 분말(570mg, 56%)로서 수득한다. TLC(메탄올/메틸렌 클로라이드: 1/9, 실리카 겔): Rf= 0.38;1H-NMR (CDCl3): δ 8.60 (bs, 1H), 7.67 (dd, J=8.0, 1.1, 1H), 7.50 (d, J=8.0, 1H), 7.33-7.01 (m, 8H), 6.79 (d, J=7.4, 1H), 5.78 (s, 2H), 4.87-4.83 (m, 1H), 4.67-4.62 (m, 1H), 2.73-2.43 (m, 2H), 1.46 (d, J=7.1, 3H), 1.39 (s, 9H).
실시예 23
(3S)-3-[(1-벤질인돌-2-카보닐)알라니닐]아미노-4-옥소부타노산, 세미카바존
(3S)-3-[(1-벤질인돌-2-카보닐)알라니닐]아미노-4-옥소부타노산, t-부틸 에스테르 세미카바존(247mg, 0.46mmol)을 아니졸(0.5ml) 및 메틸렌 클로라이드(2ml)에 용해시키고 생성된 혼합물을 TFA(1ml)로 처리한다. 이로써 생성된 용액을 질소 대기하 실온에서 3.5시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 농축시키고 메틸렌 클로라이드로 체이싱하여 밝은 녹색 고체를 수득한다. 이 고체를 에테르로 연마하여 표제 생성물을 녹색 분말(215mg, 98%)로서 수득한다. TLC(메틸렌 클로라이드:메탄올:아세트산, 8:1:1, 실리카 겔): Rf=0.50;1H-NMR (CD3OD): δ 8.26 (d, J=8.0, 1H), 7.65 (d, J=8.0, 1H), 7.39 (dd, J=8.5, 0.8, 1H), 7.26-7.01 (m, 8H), 5.79 (d, J=7.4, 2H), 4.56-4.49 (m, 1H), 2.77-2.62 (m, 2H), 1.43 (d, J=7.4, 3H).
실시예 24
(3S)-3-[(1-벤질인돌-2-카보닐)알라니닐]아미노-4-옥소부타노산
(3S)-3-[(1-벤질인돌-2-카보닐)알라니닐]아미노-4-옥소부타노산, 세미카바존(176mg, 0.37mmol)을 메탄올(4.5ml), 포름알데히드(1.5ml, 37중량%, 수성) 및 아세트산(1.5ml)에 용해시키고 생성된 혼합물을 질소 대기하 실온에서 4시간 동안 교반시킨다. 이러한 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 이러한 에틸 아세테이트 용액을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 에테르로 연마하여 표제 생성물을 밝은 녹색 분말(113mg, 72%)로서 수득한다. TLC: (메틸렌 클로라이드:메탄올:아세트산, 20:1:1, 실리카 겔): Rf=0.38; MS: C23H23N3O5; M+H+= 422; M-H+= 420.1H-NMR (CD3OD): δ 7.65 (d, J=8.0, 1H), 7.37 (dd, J=8.2, 0.8, 1H), 7.24-7.04 (m, 8H), 5.87-5.73 (m, 2H), 4.60-4.49 (m, 2H), 4.32-4.23 (m, 1H), 2.69-2.44 (m, 2H), 1.41 (d, J=7.1, 2 세트, 3H).
실시예 25
(3S)-3-[(1-(4'-부테닐)인돌-2-카보닐)발리닐]아미노-4-옥소부타노산, t-부틸 에스테르 세미카바존
[1-(4'-부테닐)인돌]-2-카복실산(108mg, 0.5mmol) 및 (3S)-(발리닐)-아미노-4-옥소부타노산, t-부틸 에스테르 세미카바존(163mg, 0.5mmol)을 메틸렌 클로라이드(3ml)에 용해시킨다. 이 용액에 DMAP(61mg, 0.5mmol)와 EDAC(134mg, 0.7mmol)를 0℃에서 질소 대기하에 가하고 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고 실온에서 5시간 더 교반시킨다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수 용액으로 연속적으로 세척하며, 황산나트륨으로 건조시킨 다음 농축시켜 황색 발포체를 수득한다. 이 발포체를 에테르로 연마하여 표제 생성물을 연황색 분말(146mg, 55%)로서 수득한다. TLC(메탄올/메틸렌 클로라이드: 1/9, 실리카 겔): Rf=0.23;1H-NMR (CDCl3): δ 8.69 (bs, 1H), 7.64 (d, J=8.0, 1H), 7.41-7.13 (m, 3H), 6.99 (s, 1H), 6.91 (d, J=8.8, 1H), 5.85-5.71 (m, 1H), 5.04-4.94 (m, 3H), 4.65-4.45 (m, 3H), 3.52-2.50 (m, 4H), 2.33-2.26 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 26
(3S)-3-[(1-(4'-부테닐)인돌-2-카보닐)발리닐]아미노-4-옥소부타노산, 세미카바존
(3S)-3-[(1-(4'-부테닐)인돌-2-카보닐)발리닐]아미노-4-옥소부타노산, t-부틸 에스테르 세미카바존(126mg, 0.24mmol)을 아니졸(0.2ml) 및 메틸렌 클로라이드(2ml)에 용해시키고 이 용액을 TFA(1ml)으로 처리한다. 이로써 산성화된 반응 혼합물을 질소 대기하 실온에서 4시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 농축시키고 메틸렌 클로라이드로 체이싱하여 조 고체를 수득한다. 이 발포체를 에테르로 연마하여 표제 생성물을 자주색 분말(99mg, 88%)로서 수득한다. TLC(메틸렌 클로라이드:메탄올:아세트산, 20:1:1, 실리카 겔): Rf=0.36;1H-NMR (CD3OD): δ 8.46 (d, J=8.0, 1H), 8.12 (d, J=8.2, 1H), 7.62 (d, J=8.0, 1H), 7.46 (dd, J=8.5, 0.8, 1H), 7.31-7.21 (m, 2H), 7.31-7.05 (m, 2H), 5.84-5.70 (m, 1H), 4.99-4.78 (m, 3H), 4.62-4.57 (m, 2H), 4.39-4.33 (m, 1H), 2.88-2.69 (m, 2H), 2.52-2.45 (m, 2H), 2.24-2.15 (m, 1H), 1.07-1.02 (m, 6H).
실시예 27
(3S)-3-[(1-(4'-부테닐)인돌-2-카보닐)발리닐]아미노-4-옥소부타노산
(3S)-3-[(1-(4'-부테닐)인돌-2-카보닐)발리닐]아미노-4-옥소부타노산, 세미카바존(79mg, 0.17mmol)을 메탄올(3ml), 포름알데히드(1ml, 37중량%, 수성) 및 아세트산(1ml)에 용해시키고 이로써 생성된 혼합물을 질소 대기하 실온에서 7시간 동안 교반시킨다. 이러한 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 합한 에틸 아세테이트 용액을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 에테르로 연마하여 표제 생성물을 밝은 자주색 분말(24mg, 34%)로서 수득한다. TLC(메틸렌 클로라이드:메탄올:아세트산, 20:1:1, 실리카 겔): Rf=0.60; MS: C22H27N3O5; M+H+= 414; M-H+= 412.1H-NMR (CD3OD): δ 8.09-8.05 (m, 1H), 7.62 (d, J=8.0, 1H), 7.46 (dd, J=8.5, 0.8, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.13-7.07 (m, 2H), 5.85-5.71 (m, 1H), 4.99-4.90 (m, 3H), 4.62-4.54 (m, 3H), 4.41-4.30 (m, 2H), 2.75-2.46 (m, 4H), 2.22-2.14 (m, 1H), 1.06-1.02 (m, 6H).
실시예 28
(3S)-3-[(1-(2'-(1'-t-부톡시-1'-옥소)에틸)인돌-2-카보닐)알리니닐]아미노-4-옥소부타노산, t-부틸 에스테르 세미카바존
1-[2'-(1'-t-부톡시-1'-옥소)에틸)인돌-2-카복실산(220mg, 0.8mmol) 및 (3S)-(알리니닐)-아미노-4-옥소부타노산, t-부틸 에스테르 세미카바존(241mg, 0.8mmol)을 DMF(1ml) 및 메틸렌 클로라이드(3ml)에 용해시킨 다음, 이로써 생성된 용액에 DMAP(98mg, 0.8mmol)와 EDAC(211mg, 1.1mmol)로 처리한다. 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음 실온에서 3시간 더 교반시켜 백색 침전물을 수득한다. 반응 혼합물을 농축시켜 메틸렌 클로라이드를 제거하고 5% KHSO4용액으로 급냉시킨다. 백색 고체를 여과시켜 수집하고, 물 및 에테르로 세척한 다음 진공하에 건조시켜 표제 생성물을 백색 분말(297mg, 66%)로서 수득한다. TLC(메탄올/메틸렌 클로라이드: 1/9, 실리카 겔): Rf=0.27.1H-NMR (CD3OD): 7.65 (d, J=8.0, 1H), 7.41 (d, J=8.0, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.22 (d, J=3.0, 1H), 7.16-7.11 (m, 1H), 5.32 (d, J=2.2, 2H), 4.94-4.89 (m, 1H), 4.54 (q, J=7.1, 1H), 2.75 (d, 2H), 1.48 (d, J=7.4, 3H).
실시예 29
(3S)-3-[(1-(카복시메틸)-인돌-2-카보닐)알라니닐]아미노-4-옥소부타노산, 세미카바존
메틸렌 클로라이드(2ml) 중의 (3S)-3-[(1-(2'-(1'-t-부톡시-1'-옥소)에틸)인돌-2-카보닐)]아미노-4-옥소부타노산, t-부틸 에스테르 세미카바존(274mg, 0.51mmol)을 TFA(1ml)로 처리한다. 이로써 생성된 용액을 질소 대기하 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 농축시키고 메틸렌 클로라이드로 체이싱하여 고체를 수득한다. 이 고체를 에테르로 연마하여 표제 생성물을 밝은 회색 분말(262mg)로서 수득한다. TLC(메틸렌 클로라이드:메탄올:아세트산, 8:1:1, 실리카 겔): Rf=0.08,1H-NMR (CD3OD): δ 7.65 (d, J=8.0, 1H), 7.41 (d, J=8.0, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.22 (d, J=3.0, 1H), 7.16-7.11 (m, 1H), 5.32 (d, J=2.2, 2H), 4.94-4.89 (m, 1H), 4.54 (q, J=7.1, 1H), 2.76 (d, 2H), 1.48 (d, J=7.4, 3H).
실시예 30
(3S)-3-[(1-(카복시메틸)인돌-2-카보닐)알라니닐]아미노-4-옥소부타노산
(3S)-3-[(1-(카복시메틸)인돌-2-카보닐)알라니닐]아미노-4-옥소부타노산, 세미카바존(241mg, 0.47mmol)을 메탄올(3ml), 포름알데히드(1ml, 37중량%, 수성) 및 아세트산(1ml)에 용해시키고 이로써 생성된 용액을 질소 대기하 실온에서 3시간 동안 교반시킨다. 이러한 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 합한 에틸 아세테이트 용액을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음 농축시켜 유리질 물질을 수득하고, 이를 에테르로 연마하여 표제 생성물을 연한 황색 분말(114mg, 63%)로서 수득한다. TLC(메틸렌 클로라이드:메탄올:아세트산, 8:1:1, 실리카 겔): Rf=0.16.1H-NMR (CD3OD): δ 7.65 (d, J=8.0, 1H), 7.40 (d, J=8.2, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.16-7.10 (m, 1H), 5.36 및 5.26 (AB, J=17.9, 2H), 4.64-4.50 (m, 2H), 4.34-4.20 (m, 1H), 2.72-2.48 (m, 2H), 1.45 (d, J=7.14, 3H, 2세트).
실시예 31
(3S)-3-[(1-(3'-(1'-t-부톡시-1'-옥소)프로필)인돌-2-카보닐)알리니닐]아미노-4-옥소부타노산, t-부틸 에스테르 세미카바존
1-[3'-(1'-t-부톡시-1'-옥소)프로필)인돌-2-카복실산(147mg, 0.51mmol)을 DMF(3ml)에 용해시킨 다음, 이로써 생성된 용액에 DMAP(68mg, 0.56mmol)와 EDAC(140mg, 0.73mmol)로 처리한다. 교반을 질소하 0℃에서 10분 동안 교반시킨다. 3(S)-3-(알라니닐)아미노-4-옥소부타노산, t-부틸 에스테르 세미카바존(154mg, 0.51mmol)을 상기 반응 혼합물을 가하고, 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음 실온에서 4시간 더 교반시킨다. 반응 혼합물을 5% KHSO4용액과 에틸 아세테이트로 분별시킨다. 에틸 아세테이트 용액을 5% KHSO4용액, 포화 중탄산나트륨 용액(2회) 및 염수로 연속적으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음 농축시켜 조 생성물로서 발포체를 수득한다. 이 발포체를 에테르로 연마하여 표제 생성물을 백색 분말(161mg, 55%)로서 수득한다. TLC(메탄올/메틸렌 클로라이드: 1/9, 실리카 겔): Rf=0.36;1H-NMR (CD3OD): δ 7.62 (d, J=8.0, 1H), 7.50 (d, J=8.2, 1H), 7.29 (t, J=8.2, 1H), 7.22 (d, J=3.0, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.11 (t, J=7.4, 1H), 4.96-4.90 (m, 1H), 4.82-4.72 (m, 2H), 4.56 (q, J=7.1, 1H), 2.78-2.66 (m, 4H), 1.49 (d, J=7.4, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.28 (s, 9H).
실시예 32
(3S)-3-[(1-(2'-카복시에틸)-인돌-2-카보닐)알라니닐]아미노-4-옥소부타노산, 세미카바존
(3S)-3-[(1-(3'-(1'-t-부톡시-1'-옥소)프로필)인돌-2-카보닐)알라니닐]아미노-4-옥소부타노산, t-부틸 에스테르 세미카바존(140mg, 0.24mmol)을 아니졸(0.2ml) 및 메틸렌 클로라이드(2ml)에 용해시키고, 이 현탁액을 TFA(1ml)로 처리한다. 이로써 생성된 용액을 질소 대기하 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 농축시키고 메틸렌 클로라이드로 체이싱하여 고체를 수득한다. 이 고체를 에테르로 연마하여 표제 생성물을 무색 분말(107mg, 95%)로서 수득한다. TLC(메틸렌 클로라이드:메탄올:아세트산, 8:1:1, 실리카 겔): Rf=0.17;1H-NMR (CD3OD): δ 7.62 (d, J=8.0, 1H), 7.50 (d, J=8.2, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.23 (d, J=3.0, 1H), 7.13-7.08 (m, 2H), 4.97-4.90 (m, 1H), 4.80-4.69 (m, 1H), 4.54 (q, J=7.1, 1H), 2.82-2.73 (m, 4H), 1.49 (d, J=7.1, 3H).
실시예 33
(3S)-3-[(1-(2'-카복시에틸)인돌-2-카보닐)알라니닐]아미노-4-옥소부타노산
(3S)-3-[(1-(2'-카복시에틸)인돌-2-카보닐)알라니닐]아미노-4-옥소부타노산, 세미카바존(95mg, 0.21mmol)을 메탄올(3ml), 포름알데히드(1ml, 37중량%, 수성) 및 아세트산(1ml)에 용해시키고 이로써 생성된 용액을 질소 대기하 실온에서 4시간 동안 교반시킨다. 이러한 반응 혼합물을 농축시켜 메탄올을 제거하고, 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 합한 에틸 아세테이트 용액을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음 농축시켜 유리질 물질을 수득하고, 이를 에테르로 연마하여 표제 생성물을 연한 황색 분말(20mg, 20%)로서 수득한다. TLC(메틸렌 클로라이드:메탄올:아세트산, 8:1:1, 실리카 겔): Rf=0.26;1H-NMR (CD3OD): δ 7.62 (d, J=8.0, 1H), 7.51 (d, J=1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.13-7.08 (m, 2H), 4.80-4.76 (m, 2H), 4.68-4.52 (m, 2H), 4.37-4.25 (m, 1H), 2.84-2.50 (m, 3H), 1.47 (d, J=7.1, 3H, 2세트)
실시예 34
2,6-디클로로벤질옥시에탄올
수소화나트륨(1.76g, 0.044mol, 60중량%, 광유 중)을 무수 THF(100ml) 중의 에틸렌 글리콜(11.2ml)의 용액에 서서히 가한다. 이로써 생성된 혼합물을 실온에서 질소 대기하에 간략하게 교반시키고, α-브로모-2,6-디클로로톨루엔(9.894g, 0.04mol)을 상기 혼합물에 가하고 이 혼합물을 실온에서 질소 대기하에 5.5시간 더 교반시킨다. 수소화나트륨(0.400g)을 추가로 가하고 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 농축시켜 THF를 제거하고, 잔사를 에테르와 물로 분별시킨다. 수성 층을 에테르(2회)로 역추출한다. 합한 유기 용액을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과시키고 농축시켜 조 오일을 수득한다. 이 오일을 에틸 아세테이트/헥산(10 내지 50%)을 사용하여 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피하여 표제 생성물을 황색 오일(4.56g, 51%)로서 수득한다. TLC(에틸 아세테이트/헥산, 30/70): Rf=0.26;1H NMR(CDCl3): δ 7.35-7.18(m, 3H), 4.84(s, 2H), 3.76-3.66(m, 4H).
실시예 35
5-(2',6'-디클로로벤질옥시)-4-하이드록시-3-니트로-펜타노산, t-부틸 에스테르
DMSO를 옥살릴 클로라이드(7.5ml, 15.0mmol, 메틸렌 클로라이드 중의 2.0M)의 용액(47.5ml)에 적가하고 생성된 반응 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반시킨다. 무수 메틸렌 클로라이드(5ml) 중의 2,6-디클로로벤질옥시-에탄올(2211mg, 10mmol)을 상기 혼합물에 적가한 다음, 이 혼합물을 -78℃에서 질소 대기하에 15분 동안 교반시킨다. 이 반응 혼합물에 트리에틸아민(8.4ml, 60mmol)을 적가하고, 생성된 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반시킨 후, 0℃로 가온시킨다(대략 20분에 걸쳐 수행함). 이러한 반응 혼합물에 3급-부틸 3-니트로프로피오네이트(무수 메틸렌 클로라이드 5ml 중의 11.0mmol, 1927mg)의 메틸렌 클로라이드 용액을 적가하고 이 혼합물을 1시간 동안 교반시킨다. 잔사를 에테르로 추출하고 생성된 백색 고체를 여과시켜 수집한다. 유기 여액을 5% KHSO4용액(2회) 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음 농축시켜 조 오일(3.95g)을 수득한다. 이 오일을 에틸 아세테이트/헥산(1:2)을 사용하여 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피하여 표제 생성물을 황색 오일(2.917g, 74%)로서 수득한다. TLC(에틸 아세테이트/헥산, 60/40): Rf=0.54.
실시예 36
3-아미노-5-(2',6'-디클로로벤질옥시)-4-하이드록시-펜타노산, t-부틸 에스테르
메탄올(150ml) 중의 5-(2',6'-디클로로벤질옥시)-4-하이드록시-3-니트로-펜타노산, t-부틸 에스테르(2.213g, 0.0056mol)와 젖은 라니 닉켈(3.4g)의 혼합물을 실온에서 수소 발룬 하에서 2시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 필터 케이크를 메탄올로 세척한다. 여액을 농축시키고 메틸렌 클로라이드로 체이싱하여 표제 생성물(2.078g, 100%)을 수득한다. TLC(메탄올/메틸렌 클로라이드 1/9): Rf=0.21.
실시예 37
N-(1,3-디메틸인돌-2-카보닐)발린
DMAP(367mg, 3.0mmol) 및 EDAC(748mg, 3.9mmol)를 DMF(5ml) 중의 1,3-디메틸인돌-2-카복실산(568mg, 3.3mmol) 용액을 고체로서 가하고 생성된 혼합물을 0℃에서 질소 대기하에 10분 동안 교반시킨다. 발린의 메틸 에스테르(553mg, 메틸렌 클로라이드 5ml 중의 3.3mmol)의 메틸렌 클로라이드 용액을 상기 혼합물에 가하고, 생성된 이 혼합물을 ℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음 실온에서 5시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 5% KHSO4용액으로 분별시키고 수용액을 에틸 아세테이트로 역추출한다. 합한 에틸 아세테이트 용액을 5% KHSO4용액, 포화 중탄산나트륨 용액(2회) 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음 농축시켜 표제 생성물을 황색 시럽(900mg) 수득한다.
상기 황색 시럽의 1,4-디옥산 용액(5ml)을 수산화리튬(1.0M LiOH, 3.0ml) 수용액으로 처리하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다(혼합물이 균질해진다). 반응 혼합물을 1M 염산으로 산성화하고 에틸 아세테이트(3회)로 추출한다. 합한 에틸 아세테이트 용액을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음 농축시켜 표제 생성물을 황색 발포체(839mg) 수득한다.1H-NMR (CD3OD): δ 7.58 (dt, J=8.0, 0.8, 1H), 7.37 (dd, J=8.0, 0.8, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.12-7.06 (m, 1H), 4.57 (d, J=5.8, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.34-2.28 (m, 1H), 1.10 (d, J=6.9, 3H), 1.07 (d, J=6.9, 3H).
실시예 38
N-[(1,3-디메틸인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-하이드록시-5-(2',6'-디클로로벤질옥시)펜타노산, t-부틸 에스테르
1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(153mg, 1.0mmol) 및 EDAC(268mg, 1.4mmol)를 N-(1,3-디메틸인돌-2-카보닐)발린(288mg, 메틸렌 클로라이드 3ml 중의 1.0mmol)의 메틸렌 클로라이드 용액에 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 질소 대기하에 10분 동안 교반시킨다. 이러한 반응 혼합물에 3-아미노-5-(2',6'-디클로로벤질옥시)-4-하이드록시펜타노산, t-부틸 에스테르(364mg, 메틸렌 클로라이드 2ml 중의 1.0mmol)의 메틸렌 클로라이드 용액을 가하고, 생성된 이 혼합물을 먼저 0℃에서 질소 대기하에 1시간 동안 교반시킨 다음 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 5% KHSO4용액으로 분별시키고 수용액을 에틸 아세테이트로 역추출한다. 합한 에틸 아세테이트 용액을 5% KHSO4용액, 포화 중탄산나트륨 용액(2회) 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음 농축시켜 조 생성물(583mg)을 수득한다. 이러한 조 생성물을 에틸 아세테이트/헥산(2/3)을 사용하여 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피하여 표제 생성물을 백색 고체(260mg)로서 수득한다. TLC(에틸 아세테이트/헥산, 1:1): Rf=0.38.
실시예 39
N-[(1,3-디메틸인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-옥소-5-(2',6'-디클로로벤질옥시)펜타노산, t-부틸 에스테르
데스-마틴 페리오디난(195mg)을 DMSO(1.5ml) 중의 N-[(1,3-디메틸인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-하이드록시-5-(2',6'-디클로로벤질옥시)펜타노산, t-부틸 에스테르(96mg)의 용액에 고체로서 가한다. 생성된 용액을 실온에서 질소 대기하에 30분 동안 교반시킨 다음 EtOAc와 물로 분별시킨다. 유기 상을 물(2회) 및 염수로 세척하고, 건조(NaSO)시킨 다음, 농축시켜 백색 고체(83mg)를 수득한다. EtOAc/헥산을 사용하여 섬광 크로마토그래피 정제하여 표제 생성물을 백색 고체(54mg)로서 수득한다. TLC(EtOAc/헥산; 1:1, 실리카 겔): Rf=0.52.
실시예 40
N-[(1,3-디메틸인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-옥소-5-(2',6'-디클로로벤질옥시)펜타노산
아니졸(0.2ml) 및 메틸렌 클로라이드(2ml) 중의 N-[(1,3-디메틸인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-옥소-5-(2',6'-디클로로벤질옥시)펜타노산, t-부틸 에스테르(49mg)의 용액을 TFA(1ml)로 처리하고 실온에서 질소 대기하에 30분 동안 교반시킨다. 생성된 용액을 농축시키고 메틸렌 클로라이드로 체이싱하여 조 생성물로서 백색 고체를 수득한다. 이 조 생성물을 에테르로 연마하여 표제 생성물을 황색 분말(34mg)로서 수득한다. MS: C28H31Cl2N3O6; MH+= 576/578; (MH)-= 574/576.
실시예 41
N-[(1,3-디메틸인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-하이드록시-5-플루오로펜타노산, t-부틸 에스테르
4-디메틸아미노피리딘(DMAP)(67mg, 0.55mmol) 및 1-(3'-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDAC)(125mg, 0.65mmol)를 1,3-디메틸인돌-2-카복실산(95mg, DMF 1ml 중의 0.5mmol)의 DMF 용액에 고체로서 가한다. 생성된 혼합물을 0℃에서 질소 대기하에 10분 동안 교반시킨다. 이러한 반응 혼합물에 N-(발리닐)-3-아미노-4-하이드록시-5-플루오로펜타노산, t-부틸 에스테르(153mg, 메틸렌 클로라이드 1ml 중의 0.5mmol)의 메틸렌 클로라이드 용액을 가하고, 생성된 반응 혼합물을 먼저 ℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음 실온에서 4시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 5% KHSO4용액으로 분별시키고 수용액을 에틸 아세테이트로 역추출한다. 합한 에틸 아세테이트 용액을 5% KHSO4용액, 포화 중탄산나트륨 용액(2회) 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음 농축시켜 고체를 수득한다. 이 고체를 에테르/헥산으로 연마하여 표제 생성물을 백색 고체(134mg, 56%)로서 수득한다. TLC(에틸 아세테이트/헥산, 2:1): Rf=0.42.1H-NMR (CDCl3): δ 7.59 (d, J=8.8, 1H), 7.37 (d, J=7.7, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 4.49-4.26 (m, 5H), 3.81-3.79 (m, 3H), 2.66-2.47 (m, 5H), 2.22-2.10 (m, 1H), 1.45-1.41 (m, 9H), 1.09-1.03 (m, 6H).
실시예 42
N-[(1,3-디메틸인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-옥소-5-플루오로펜타노산, t-부틸 에스테르
디메틸 설폭사이드(0.09ml, 1.25mmol)를 메틸렌 클로라이드(4ml) 중의 옥살릴 클로라이드(0.19ml, 0.38mmol, 2.0M)의 용액에 가하고, 생성된 혼합물을 -78℃에서 질소 대기하에 10분 동안 교반시킨다. N-[(1,3-디메틸인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-하이드록시-5-플루오로펜타노산, t-부틸 에스테르(119mg, 무수 메틸렌 클로라이드 1ml 중의 0.25mmol)의 무수 메틸렌 클로라이드 용액을 상기 혼합물에 적가한 다음, 이 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반시킨다. 이 반응 혼합물에 트리에틸아민(0.21ml, 1.5mmol)을 적가하고, 생성된 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반시킨 후, 실온으로 가온시킨다. 이러한 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 5% KHSO4용액으로 분별시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 역추출한다. 합한 에틸 아세테이트 용액을 5% KHSO4용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음 농축시켜 조 생성물을 수득한다. 이 조 생성물을 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트/헥산으로 크로마토그래피하여 표제 생성물을 백색 고체(48mg, 41%)로서 수득한다. TLC(에틸 아세테이트/헥산, 2:1): Rf=0.58.
실시예 43
N-[(1,3-디메틸인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-옥소-5-플루오로펜타노산
아니졸(0.2ml) 및 메틸렌 클로라이드(2ml) 중의 N-[(1,3-디메틸인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-옥소-5-플루오로펜타노산, t-부틸 에스테르(40mg)의 용액을 트리플루오로아세트산(1ml)로 처리하고 실온에서 질소 대기하에 30분 동안 교반시킨다. 생성된 혼합물을 농축시키고 메틸렌 클로라이드로 체이싱하여 고체를 수득한다. 이 고체를 에테르로 연마하여 표제 생성물을 갈색 분말(17mg)로서 수득한다. TLC(메틸렌 클로라이드:메탄올:아세트산, 20:1:1): Rf=0.40. MS: C21H26FN3O5; MH+= 420; (MH)-= 418.
실시예 44
N-[(1-메틸인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-하이드록시-5-플루오로펜타노산, t-부틸 에스테르
DMAP(95mg, 0.78mmol) 및 EDAC(200mg, 1.04mmol)를 메틸렌 클로라이드(5ml) 중의 1-메틸인돌-2-카복실산(130mg, 0.74mmol) 및 N-(발리닐)-3-아미노-4-하이드록시-5-플루오로펜타노산, t-부틸 에스테르(227mg, 0.74mmol)의 용액에 고체로서 가하고, 생성된 용액을 먼저 ℃에서 질소 대기하에 1시간 동안 교반시킨 다음 실온에서 4시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 5% KHSO4용액으로 분별시키고 수용액을 에틸 아세테이트로 역추출한다. 합한 에틸 아세테이트 용액을 5% KHSO4용액, 포화 중탄산나트륨 용액(2x) 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음 농축시켜 발포체를 수득한다. 이 발포체를 에테르로 연마하여 표제 생성물을 연갈색 고체(224mg, 65%)로서 수득한다. TLC(메탄올/메틸렌 클로라이드, 1:9): Rf=0.46.
실시예 45
N-[(3-클로로-1-메틸인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-옥소-5-플루오로펜타노산, t-부틸 에스테르
DMSO(0.06ml, 0.9mmol)를 옥살릴 클로라이드(0.14ml, 0.28mmol, 메틸렌 클로라이드 4ml 중의 2.0M)의 용액에 가하고, 생성된 용액을 -78℃에서 질소 대기하에 10분 동안 교반시킨다. 무수 메틸렌 클로라이드 1ml 중의 N-[(1-메틸인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-하이드록시-5-플루오로펜타노산, t-부틸 에스테르(85mg, 0.18mmol)의 용액을 상기 혼합물에 적가한 다음, 이 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반시킨다. 이 반응 혼합물에 트리에틸아민(0.15ml, 1.08mmol)을 적가하고, 생성된 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반시킨 후, 실온으로 가온시킨다. 이러한 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 5% KHSO4용액으로 분별시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 역추출한다. 합한 에틸 아세테이트 용액을 5% KHSO4용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음 농축시켜 갈색 발포체를 수득한다. 이 발포체를 에테르로 연마하여 표제 생성물을 밝은 갈색 분말(64mg)로서 수득한다. MS: C24H31FClN3O5; (MH)-= 494/496.
실시예 46
N-[(3-클로로-1-메틸인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-옥소-5-플루오로펜타노산
아니졸(0.2ml) 및 메틸렌 클로라이드(2ml) 중의 N-[(3-클로로-1-메틸인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-옥소-5-플루오로펜타노산, t-부틸 에스테르(47mg)의 용액을 TFA(1ml)로 처리하고 실온에서 질소 대기하에 1시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 농축시키고 메틸렌 클로라이드로 체이싱한 다음, 에테르로 연마하여 갈색 분말(28mg)을 수득한다. 이 분말을 아세트산 1방울을 함유하는 메탄올/메틸렌 클로라이드를 사용하여 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피하여 표제 생성물(25mg)을 수득한다. TLC(메틸렌 클로라이드:메탄올, 9:1): Rf=0.29. MS: C20H23ClFN3O5; MH+= 440/442; (MH)-= 438/440.
실시예 47
N-[(5-플루오로-1-메틸인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-하이드록시-5-플루오로펜타노산, t-부틸 에스테르
DMAP(257mg, 2.08mmol) 및 EDAC(427mg, 2.23mmol)를 5-플루오로-1-메틸인돌-2-카복실산(359mg, DMF 3ml 중의 86mmol)의 용액에 고체로서 가하고, 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 질소 대기하에 10분 동안 교반시킨다. DMF(3ml) 중의 N-(발리닐)-3-아미노-4-하이드록시-5-플루오로펜타노산, t-부틸 에스테르(579mg, 1.86mmol)를 가하고, 생성된 용액을 먼저 0℃에서 질소 대기하에 1시간 동안 교반시킨 다음 실온에서 4시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 5% KHSO4용액으로 분별시키고 수용액을 에틸 아세테이트로 역추출한다. 합한 에틸 아세테이트 용액을 5% KHSO4용액, 포화 중탄산나트륨 용액(2회) 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음 농축시켜 표제 생성물을 연황색 고체(0.827mg)로서 수득한다. TLC(메탄올/메틸렌 클로라이드, 1:9): Rf=0.52.
실시예 48
N-[(3-클로로-5-플루오로-1-메틸인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-옥소-5-플루오로펜타노산, t-부틸 에스테르
DMSO(0.60ml, 8.5mmol)를 옥살릴 클로라이드(2.1ml, 4.2mmol, 메틸렌 클로라이드 15ml 중의 2.0M)의 메틸렌 클로라이드 용액에 가하고, 생성된 반응 혼합물을 -78℃에서 질소 대기하에 10분 동안 교반시킨다. N-[(5-플루오로-1-메틸인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-하이드록시-5-플루오로펜타노산, t-부틸 에스테르(820mg, 무수 메틸렌 클로라이드 8ml 중의 1.7mmol)의 메틸렌 클로라이드 용액, 및 DMSO(0.4ml)을 상기 혼합물에 적가한 다음, 이 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반시킨다. 이 반응 혼합물에 TEA(1.4ml, 10.2mmol)을 적가하고, 생성된 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반시킨 후, 실온으로 가온시킨다. 이러한 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 5% KHSO4용액으로 분별시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 역추출한다. 합한 에틸 아세테이트 용액을 5% KHSO4용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음 농축시켜 표제 생성물을 연황색 고체로서 수득한다. 이를 에테르로 연마하여 표제 생성물을 백색 분말(705mg, 85%)로서 수득한다. TLC(메탄올/메틸렌 클로라이드, 1:9): Rf=0.63. MS: C24H30ClF2N3O5; MH+= 514/516; (MH)-= 512/514.
실시예 49
N-[(3-클로로-5-플루오로-1-메틸인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-옥소-5-플루오로펜타노산
아니졸(1ml) 및 메틸렌 클로라이드(10ml) 중의 N-[(3-클로로-5-플루오로-1-메틸인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-옥소-5-플루오로펜타노산, t-부틸 에스테르(682mg)의 용액을 TFA(5ml)로 처리하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 질소 대기하에 45분 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 농축시키고 메틸렌 클로라이드로 체이싱한 다음, 에테르로 연마하여 표제 생성물을 백색 분말(500mg)로서 수득한다. MS: C20H22ClF2N3O5; MH+= 458/460; (MH)-= 456/458.
실시예 50
N-[(1-(3'-페닐프로필)인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-하이드록시-5-플루오로펜타노산, t-부틸 에스테르
DMAP(122mg, 1.0mmol) 및 EDAC(249mg, 1.3mmol)를 1-(3'-페닐프로필)인돌-2-카복실산(279mg, DMF 2ml 중의 1.0mmol)의 DMF 용액에 고체로서 가하고, 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 질소 대기하에 10분 동안 교반시킨다. N-(발리닐)-3-아미노-4-하이드록시-5-플루오로펜타노산, t-부틸 에스테르(306mg, 메틸렌 클로라이드 2ml 중의 1.0mmol)의 메틸렌 클로라이드 용액을 상기 반응 혼합물에 가하고, 이 혼합물을 먼저 0℃에서 질소 대기하에 1시간 동안 교반시킨 다음 실온에서 4시간 동안 교반시킨다. 황색 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 5% KHSO4용액으로 분별시키고 수용액을 에틸 아세테이트로 역추출한다. 합한 에틸 아세테이트 용액을 5% KHSO4용액, 포화 중탄산나트륨 용액(2회) 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음 농축시켜 조 고체(0.827mg)를 수득한다. 이러한 조 고체를 에틸 아세테이트/헥산(1:2)으로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피하여 표제 생성물을 연황색 고체(171mg)로서 수득한다. TLC(에틸 아세테이트/헥산, 2:1): Rf=0.57.
실시예 51
N-[(1-(3'-페닐프로필)인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-옥소-5-플루오로펜타노산, t-부틸 에스테르
DMSO(0.11ml, 1.5mmol)를 옥살릴 클로라이드(0.22ml, 0.44mmol, 메틸렌 클로라이드 3.5ml 중의 2.0M)의 메틸렌 클로라이드 용액에 가하고, 생성된 용액을 -78℃에서 질소 대기하에 10분 동안 교반시킨다. N-[(1-(3'-페닐프로필)인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-하이드록시-5-플루오로펜타노산, t-부틸 에스테르(169mg, 무수 메틸렌 클로라이드 1.5ml 중의 0.3mmol)의 메틸렌 클로라이드 용액을 상기 혼합물에 적가한 다음, 생성된 용액을 -78℃에서 15분 동안 교반시킨다. 이 반응 혼합물에 트리에틸아민(0.25ml, 1.8mmol)을 적가하고, 생성된 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반시킨 후, 실온으로 가온시킨다. 이러한 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 5% KHSO4용액으로 분별시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 역추출한다. 합한 에틸 아세테이트 용액을 5% KHSO4용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음 농축시켜 조 생성물을 수득한다. 이러한 조 생성물을 헥산으로 연마하여 표제 생성물을 연황색 분말(129mg, 77%)로서 수득한다. TLC(에틸 아세테이트/헥산, 2:1): Rf=0.69.
실시예 52
N-[(1-(3'-페닐프로필)인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-옥소-5-플루오로펜타노산
아니졸(0.2ml) 및 메틸렌 클로라이드(2ml) 중의 N-[(1-(3'-페닐프로필)인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-옥소-5-플루오로펜타노산, t-부틸 에스테르(97mg)의 용액을 TFA(1ml)로 처리하고 실온에서 질소 대기하에 1시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 농축시키고 메틸렌 클로라이드로 체이싱한 다음, 에테르로 연마하여 표제 생성물을 연황색 분말(44mg)로서 수득한다. TLC(메틸렌 클로라이드:메탄올/아세트산, 20:1:1): Rf=0.4. MS: C32H40FN3O5; MH+= 510; (MH)-= 508.
실시예 53
N-[(1-페닐인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-하이드록시-5-플루오로펜타노산, t-부틸 에스테르
DMAP(122mg, 1.0mmol) 및 EDAC(249mg, 1.3mmol)를 1-페닐인돌-2-카복실산(237mg, DMF 2ml 중의 1.0mmol)의 DMF 용액에 고체로서 가하고, 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 질소 대기하에 10분 동안 교반시킨다. N-(발리닐)-3-아미노-4-하이드록시-5-플루오로펜타노산, t-부틸 에스테르(306mg, 메틸렌 클로라이드 2ml 중의 1.0mmol)의 메틸렌 클로라이드 용액을 상기 반응 혼합물에 가하고, 이 혼합물을 먼저 0℃에서 질소 대기하에 1시간 동안 교반시킨 다음 실온에서 4시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 5% KHSO4용액으로 분별시키고 수용액을 에틸 아세테이트로 역추출한다. 합한 에틸 아세테이트 용액을 5% KHSO4용액, 포화 중탄산나트륨 용액(2회) 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음 농축시켜 무색 유리(0.827g)을 수득한다. 이러한 조 생성물을 에틸 아세테이트/헥산(1:2)으로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피하여 표제 생성물을 백색 발포체(400mg, 78%)로서 수득한다. TLC(에틸 아세테이트/헥산, 1:1): Rf=0.27.
실시예 54
N-[(1-페닐인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-옥소-5-플루오로펜타노산, t-부틸 에스테르
DMSO(0.13ml, 1.9mmol)를 옥살릴 클로라이드(0.29ml, 0.58mmol, 메틸렌 클로라이드 4ml 중의 2.0M)의 메틸렌 클로라이드 용액에 가하고, 생성된 용액을 -78℃에서 질소 대기하에 10분 동안 교반시킨다. N-[(1-페닐인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-하이드록시-5-플루오로펜타노산, t-부틸 에스테르(200mg, 무수 메틸렌 클로라이드 2ml 중의 0.38mmol)의 메틸렌 클로라이드 용액을 상기 혼합물에 적가한 다음, 이 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반시킨다. 이 반응 혼합물에 트리에틸아민(0.30ml, 2.1mmol)을 적가하고, 생성된 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반시킨 후, 실온으로 가온시킨다. 이러한 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 5% KHSO4용액으로 분별시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 역추출한다. 합한 에틸 아세테이트 용액을 5% KHSO4용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음 농축시켜 조 생성물을 수득한다. 이를 연마하여 표제 생성물을 연황색 분말(181mg)로서 수득한다. TLC(에틸 아세테이트/헥산, 1:1): Rf=0.43.
실시예 55
N-[(1-페닐인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-옥소-5-플루오로펜타노산
아니졸(0.2ml) 및 메틸렌 클로라이드(2ml) 중의 N-[(1-페닐인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-옥소-5-플루오로펜타노산, t-부틸 에스테르(154mg)의 용액을 TFA(1ml)로 처리하고 실온에서 질소 대기하에 1시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 농축시키고 메틸렌 클로라이드로 체이싱한 다음, 에테르로 연마하여 표제 생성물을 백색 분말(100mg)로서 수득한다. TLC(메틸렌 클로라이드/메탄올/아세트산, 20:1:1): Rf=0.38. MS: C25H26FN3O5; MH+= 468; (MH)-= 466.
실시예 56
N-[1-(2'-(1'-t-부톡시-1'-옥소)에틸)인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-하이드록시-5-플루오로펜타노산, t-부틸 에스테르
DMAP(122mg, 1.0mmol) 및 EDAC(249mg, 1.3mmol)를 (1-(2'-((1'-t-부톡시-1'-옥소)에틸)인돌-2-카복실산(275mg, DMF 2ml 중의 1.0mmol)의 DMF 용액에 고체로서 가하고, 생성된 용액을 0℃에서 질소 대기하에 10분 동안 교반시킨다. 이에 N-(발리닐)-3-아미노-4-하이드록시-5-플루오로펜타노산, t-부틸 에스테르(306mg, 메틸렌 클로라이드 2ml 중의 1.0mmol)의 메틸렌 클로라이드 용액을 가하고, 0℃에서 질소 대기하에 1시간 동안 교반시킨 다음 실온에서 4시간 동안 교반시킨다. 황색 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 5% KHSO4용액으로 분별시키고 수용액을 에틸 아세테이트로 역추출한다. 합한 에틸 아세테이트 용액을 5% KHSO4용액, 포화 중탄산나트륨 용액(2회) 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음 농축시켜 무색 유리(0.827g)를 수득한다. 이러한 조 생성물을 에틸 아세테이트/헥산(1:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피하여 표제 생성물을 백색 발포체(461mg)로서 수득한다. TLC(에틸 아세테이트/헥산, 30:70): Rf=0.11.
실시예 57
N-[(1-(2'-(1'-t-부톡시-1'-옥소)에틸)인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-옥소-5-플루오로펜타노산, t-부틸 에스테르
무수 메틸렌 클로라이드(2ml) 중의 N-[(1-(2'-(1'-t-부톡시-1'-옥소)에틸)인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-하이드록시-5-플루오로펜타노산, t-부틸 에스테르(230mg, 0.41mmol), N-메틸모르폴린 N-옥사이드(71㎎, 0.61mmol)와 분말상 분자체(205mg)의 혼합물을 실온에서 질소 대기하에 1.5시간 동안 교반시킨다. 테트라(프로필)암모늄 퍼루테네이트(7mg)를 가하고 생성된 혼합물을 실온에서 질소 대기하에 2시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 셀라이트를 통해 여과시킨다. 여액을 농축시키고 에틸 아세테이트/헥산(대략 1:2 내지 약 1:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 생성물을 황색 오일(100mg)로서 수득한다. TLC(에틸 아세테이트/헥산, 30/70): Rf=0.27.
실시예 58
N-[(1-(카복시메틸)인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-옥소-5-플루오로펜타노산
아니졸(0.2ml) 및 메틸렌 클로라이드(2ml) 중의 N-[(1-(2'-((1'-t-부톡시-1'-옥소)에틸)인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-옥소-5-플루오로펜타노산, t-부틸 에스테르(100mg)의 용액을 TFA(1ml)로 처리하고 실온에서 질소 대기하에 30분 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 농축시키고 메틸렌 클로라이드로 체이싱한 다음, 에테르로 연마하여 표제 생성물을 밝은 황색 분말(26mg)로서 수득한다. TLC(메틸렌 클로라이드/메탄올/아세트산, 8:1:1): Rf=0.32. MS: C22H24FN3O7; MH+= 450; (MH)-= 448.
실시예 59
N-[(1-메틸인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-하이드록시-5-플루오로펜타노산, t-부틸 에스테르
메틸렌 클로라이드(5ml) 중의 1-메틸인돌-2-카복실산(130mg, 0.74mmol) 및 N-(발리닐)-3-아미노-4-하이드록시-5-플루오로펜타노산, t-부틸 에스테르의 용액을 가하고, 0℃로 냉각시킨다. 이 용액에 고형의 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)(95mg, 0.78mmol) 및 1-(3'-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDAC)(200mg, 1.04mmol)을 0℃에서 가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 실온으로 서서히 가온시킨다. 4시간 후, 반응물을 에틸 아세테이트(EtOAc)와 5% KHSO4수용액으로 분별시킨다. 유기 층을 5% KHSO4용액, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시킨 다음 농축시켜 발포체를 수득한다. 이러한 조 잔사를 디에틸 에테르로 연마하여 표제 화합물을 밝은 갈색 고체(224mg, 65% 수율)로서 수득한다. TLC(MeOH:CH2Cl2, 1:9): Rf=0.46.
실시예 60
N-[(1-메틸인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-옥소-5-플루오로펜타노산, t-부틸 에스테르
DMSO(1ml) 중의 N-[(1-메틸인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-하이드록시-5-플루오로펜타노산, t-부틸 에스테르(51mg, 0.11mmol)의 용액에 데스-마틴 페리오디난(110mg)을 가한다. 실온에서 30분 후에, 이러한 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물로 분별시킨다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시킨 다음 농축시켜 백색 고체를 수득한다. 이를 디에틸 에테르로 연마하고 고체를 수집하여 표제 화합물을 백색 고체(25mg, 49% 수율)로서 수득한다. TLC(MeOH:CH2Cl2, 5:95): Rf=0.48.
실시예 61
N-[(1-메틸인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-옥소-5-플루오로펜타노산
CH2Cl2(1ml) 중의 N-[(1-메틸인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-옥소-5-플루오로펜타노산, t-부틸 에스테르(19mg, 0.041mmol) 및 아니졸(0.1ml)의 용액을 실온에서 트리플루오로아세트산(0.5ml)으로 처리한다. 30분 후, 반응 혼합물을 농축시키고 메틸렌 클로라이드로 체이싱한다. 조 잔사를 디에틸 에테르로 연마하고 고체를 여과시켜 표제 화합물을 밝은 갈색 고체(12mg, 72% 수율)로서 수득한다. TLC(AcOH:MeOH:CH2Cl2, 1:1:20): Rf=0.59. 질량 스펙트럼: C20H24FN3O5; [MH]+= 406; [MH]-= 404.
실시예 59 내지 61에 제시된 방법을 수행하여 다음 화합물을 제조한다:
실시예 62
N-[(1,3-디메틸-5-플루오로인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-옥소-5-플루오로펜타노산
57% 수율. TLC(MeOH:CH2Cl2, 5:95): Rf=0.56. 질량 스펙트럼: C21H25FN3O5; [MH]+438; [MH]-436.
실시예 63
N-[(1-호모알릴인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-옥소-5-플루오로펜타노산
29% 수율. TLC(MeOH:CH2Cl2, 1:9): Rf=0.33. 질량 스펙트럼: C23H28FN3O5; [MH]+446; [MNa]+468, [MH]-= 444.
실시예 64
N-[(1-메틸-5-플루오로인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-옥소-5-플루오로펜타노산
89% 수율. TLC(MeOH:CH2Cl2, 9:1): Rf=0.14. 질량 스펙트럼: C20H23F2N3O5; [MH]+424; [MH]-422.
실시예 65
N-[(1-메틸-3-이소부틸인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-옥소-5-플루오로펜타노산
50% 수율. TLC(MeOH:CH2Cl2, 9:1): Rf=0.20. 질량 스펙트럼: C24H32FN3O5; [MH]+462; [MH]-460.
실시예 66
N-[(1-메틸-3-페네틸인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-옥소-5-플루오로펜타노산
38% 수율. TLC(에틸 아세테이트:헥산, 1:1): Rf=0.19. 질량 스펙트럼: C28H32FN3O5; [MH]+510; [MH]-508.
실시예 67
N-[(1-메틸-5-오벤질인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-옥소-5-플루오로펜타노산
78% 수율. TLC(에틸 아세테이트:헥산, 1:1): Rf=0.17. 질량 스펙트럼: C27H30FN3O6; [MH]+512; [MH]-510.
실시예 68
N-(1,3-디메틸-인돌-2-카보닐)-발리닐-3-아미노-5-브로모-4-옥소-펜타노산, t-부틸 에스테르
1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(3.19g, 20.8mmol) 및 1-(3'-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDAC)(5.60g, 29.2mmol)를 메틸렌 클로라이드/디메틸 포름아미드(DMF)(60ml/30ml) 중의 N-카보벤질옥시카보닐 발린(5.24g, 20.8mmol)의 교반된 용액에 질소하 0℃에서 가한다. 15분 후, 아스파트산 α-메틸, β-3급-부틸 디에스테르(5.00g, 20.8mmol)를 고체로서 가한 다음, 순 4-메틸모르폴린(2.40ml, 21.8mmol)을 가한다. 0℃에서 1시간 및 실온에서 5시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트와 5% KHSO4용액으로 분별시키고 수용액을 에틸 아세테이트로 역추출한다. 합한 추출물을 포화 NaHCO3용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음 농축시켜 고체를 수득한다. 이를 에테르로 연마하여 N-[카보벤질옥시카보닐 발리닐]아스파트산, α-메틸, β-3급-부틸 디에스테르를 백색 고체(8.36g, 92%)로서 수득한다. TLC(CH2Cl2/MeOH, 95/5): Rf=0.48.
메탄올 200ml 중의 상기 생성물(4.0g, 9.17mmol) 용액을 수소 대기(1atm)하에서 활성 탄소상 팔라듐(0.45g)으로 교반시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과시키고, 필터 케이크를 메탄올 및 메틸렌 클로라이드로 세척한다. 여액을 합하고, 농축시키며 잔사를 메틸렌 클로라이드로 체이싱하여 N-[발리닐]아스파트산, α-메틸, β-3급-부틸 디에스테르를 백색 고체(2.75g, 99%)로서 수득한다. TLC(CH2Cl2/MeOH, 95/5): Rf=0.10.
DMF(30ml) 중의 상기 생성물(2.75g, 9.11mmol)과 1,3-디메틸인돌-2-카복실산(1.95g, 10.3mmol)의 혼탁한 혼합물에 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)(1.26g, 10.3mmol) 및 1-(3'-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDAC)(2.37g, 12.4mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 질소 대기하 0℃에서 교반시키고 실온에서 3시간 동안 교반시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 5% KHSO4용액으로 분별시키고 수용액을 에틸 아세테이트로 역추출한다. 합한 추출물을 포화 NaHCO3용액, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음 농축시켜 고체를 수득한다. 이 고체를 에테르로 연마하여 N-[(1,3-디메틸-인돌-2-카보닐)발리닐]아스파트산, α-메틸, β-3급-부틸 디에스테르를 백색 분말(2.87g, 67%)로서 수득한다. TLC(CH2Cl2/MeOH, 95/5): Rf=0.59.
수산화리튬 수용액(1.0M, 2.98ml)을 1,4-디옥산(10ml) 중의 상기 생성물(1.41g, 2.98mmol)의 현탁액에 적가한다. 실온에서 30분 동안 교반시킨 후, 생성된 청정물을 1N 염산 용액을 사용하여 산성화시키고 물로 희석시킨다. 이로써 생성된 백색 침전물을 흡인 여과시켜 수집하고 물 및 소량의 에테르로 연속적으로 세척하여, N-[(1,3-디메틸-인돌-2-카보벤질)발리닐]아스파트산, β-3급-부틸 에스테르를 백색 분말(1.18g, 86%)로서 수득한다. TLC(CH2Cl2/MeOH, 90/10): Rf=0.21.
THF(20ml) 중의 상기 생성물(1.03g, 2.24mmol) 및 4-메틸모르폴린(0.35ml, 3.14mmol)의 용액에 이소부틸 클로로포르메이트(0.380ml, 2.92mmol)를 -10℃에서 질소하에 적가한다. 반응 혼합물을 -10℃에서 질소하에 15분 동안 교반시키고 여과시킨다. 필터 케이크를 무수 THF로 세척하고 여액을 합한 다음, 0℃로 냉각시킨다. 이어서, 여액을 신선하게 제조된 디아조메탄(과량)의 에테르 용액으로 처리한다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 하이드로브롬산(48중량%, 수용액)과 아세트산(6ml, 1/1)의 혼합물을 가스 방출이 중단될 때까지 적가한다. 5분 후에, 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트와 물로 분별시킨다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 역추출한다. 유기 층을 합하고, 물, 포화 NaHCO3용액 및 염수로 세척하며, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 농축시킨다. 잔사를 에테르로 연마하여 표제 화합물을 백색 분말(1.00g, 83%)로서 수득한다. TLC(CH2Cl2/MeOH, 95/5): Rf=0.88.
실시예 69
N-[(1,3-디메틸-인돌-2-카보닐)-발리닐]-3-아미노-5-(2,6-디클로로벤조일)옥시-4-옥소-펜타노산, t-부틸 에스테르
질소하 실온에서 2,6-디클로로벤조산(0.023g, 0.12mmol)과 불화칼륨(0.015g, 0.25mmol)의 혼합물에 N-(1,3-디메틸-인돌-2-카보닐)-발리닐-3-아미노-5-브로모-4-옥소-펜타노산, t-부틸 에스테르(0.054g, 0.10mmol)를 한번에 가한다. 실온에서 16시간 더 교반시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트와 물로 분별시킨다. 유기 층을 물, 포화 NaHCO3용액 및 염수로 세척하며, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 농축시킨다. 잔사를 에테르로 연마하여 표제 화합물을 백색 분말(0.051g, 79%)로서 수득한다. TLC(CH2Cl2/MeOH, 95/5): Rf=0.88.
실시예 70
N-[N-(1,3-디메틸-인돌-2-카보닐)-발리닐]-3-아미노-5-(2,6-디클로로벤조일)옥시-4-옥소-펜타노산
트리플루오로아세트산(2ml)을 아니졸(0.2ml)을 함유하는 메틸렌 클로라이드 중의 N-[(1,3-디메틸-인돌-2-카보닐)-발리닐]-3-아미노-5-(2,6-디클로로벤조일)옥시-4-옥소-펜타노산, t-부틸 에스테르(0.0340g, 0.0526mmol)의 교반된 용액에 가한다. 반응 혼합물을 질소하 실온에서 30분 동안 교반시키고 농축시킨다. 잔사를 메틸렌 클로라이드로 공비 제거한 다음, 에테르로 연마하여 표제 화합물을 백색 분말(0.0270g, 87%)로서 수득한다. TLC(CH2Cl2/MeOH/AcOH, 20:1:1): Rf=0.43. MS: C28H29Cl2N3O7; [MH]+= 590/592; [MH]-= 588/590.
실시예 69 및 70에 제시된 방법을 수행하여 다음 화합물을 제조한다:
실시예 71
N-(1,3-디메틸-인돌-2-카보닐)-발리닐-3-아미노-5-(디페닐포스피닐)옥시-4-옥소-펜타노산
24% 수율. TLC(CH2Cl2/MeOH/AcOH, 20:1:1): Rf=0.31. MS: C33H36PN3O7; [MH]+618; [MH]-616.
실시예 72
N-(1,3-디메틸-인돌-2-카보닐)-발리닐-3-아미노-5-(1-페닐-3-(트리플루오로메틸)피라졸-5-일)옥시-4-옥소-펜타노산
49% 수율. TLC(CH2Cl2/MeOH, 90/10): Rf=0.29. MS: C31H32F3N3O6; [MH]+628; [MH]-626.
실시예 73
N-(1,3-디메틸-인돌-2-카보닐)-발리닐-3-아미노-5-(3-(N-페닐)아미노카보닐-2-나프틸)옥시-4-옥소-펜타노산
68% 수율. TLC(CH2Cl2/MeOH, 80/20): Rf=0.46. MS: C38H38N4O7; [MH]+663; [MH]-661.
실시예 74
N-(1,3-디메틸-인돌-2-카보닐)-발리닐-3-아미노-5-(2-아미노카보닐-1-페닐)옥시-4-옥소-펜타노산
61% 수율. TLC(CH2Cl2/MeOH/AcOH, 8/1/1): Rf=0.32. MS: C28H32N4O7; [MH]+537; [MH]-535.
실시예 75
N-(1,3-디메틸-인돌-2-카보닐)-발리닐-3-아미노-5-(디메틸포스피닐)옥시-4-옥소-펜타노산
76% 수율. TLC(CH2Cl2/MeOH, 90/10): Rf=0.12. MS: C23H32PN3O7; [MH]+494; [MH]-492.
본 발명이 상기 제공된 실시예를 참조로 하여 기술되긴 하였지만, 본 발명의 요지를 벗어나지 않고서도 각종 변화가 이루어질 수 있다는 것을 인지해야 한다. 따라서, 본 발명은 다음 청구의 범위에 의해서 제한된다.

Claims (49)

  1. 다음 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 1
    위의 화학식 1에서,
    n은 1 또는 2이고,
    R1은 알킬, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 페닐, (치환된)페닐, 페닐알킬, (치환된)페닐알킬, 헤테로아릴, (헤테로아릴)알킬 또는 그룹 (CH2)mCO2R4[여기서, m은 1 내지 4이고, R4는 다음에서 정의하는 바와 같다]이며,
    R2는 수소원자, 클로로, 알킬, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 페닐, (치환된)페닐, 페닐알킬, (치환된)페닐알킬, 헤테로아릴, (헤테로아릴)알킬 또는 그룹 (CH2)pCO2R5[여기서, p은 0 내지 4이고, R5는 다음에서 정의하는 바와 같다]이고,
    R3은 수소원자, 알킬, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 페닐알킬 또는 (치환된)페닐알킬이며,
    R4는 수소원자, 알킬, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 페닐알킬 또는 (치환된)페닐알킬이고,
    R5는 수소원자, 알킬, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 페닐알킬 또는 (치환된)페닐알킬이며,
    A는 천연 또는 합성 아미노산이고,
    B는 수소원자, 중수소원자, 알킬, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 페닐, (치환된)페닐, 페닐알킬, (치환된)페닐알킬, 헤테로아릴, (헤테로아릴)알킬, 할로메틸, 그룹 CH2ZR6[여기서, Z는 산소 또는 황 원자이고, R6은 페닐, 치환된 페닐, 페닐알킬, (치환된 페닐)알킬, 헤테로아릴 또는 (헤테로아릴)알킬이다], CH2OCO(아릴), CH2OCO(헤테로아릴) 또는 그룹 CH2OPO(R7)R8[여기서, R7및 R8은 알킬, 사이클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, 페닐알킬, (치환된 페닐)알킬 및 (사이클로알킬)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다]이며,
    X 및 Y는 수소원자, 할로, 트리할로메틸, 아미노, 보호된 아미노, 아미노 염, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, 카복시, 보호된 카복시, 카복실레이트 염, 하이드록시, 보호된 하이드록시, 하이드록시 그룹의 염, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 치환된 (사이클로알킬)알킬, 페닐, 치환된 페닐, 페닐알킬 및 (치환된 페닐)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, n이 1인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, B가 수소원자인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R3이 수소원자 또는 t-부틸 그룹인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, A가 천연 아미노산인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, A가 발리닐, 알라니닐, 로이시닐, 페닐알라니닐, 글리시닐 또는 프롤리닐 잔기인 화합물.
  7. 제2항에 있어서, B가 모노플루오로메틸 그룹인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R3이 수소원자 또는 t-부틸 그룹인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, A가 천연 아미노산인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, A가 발린 잔기인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, R1이 메틸 그룹인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, R2가 메틸 그룹이고 X 및 Y가 각각 수소원자인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, R3이 수소원자인 화합물.
  14. 제11항에 있어서, R2가 이소-부틸 그룹이고 X 및 Y가 각각 수소원자인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, R3이 수소원자인 화합물.
  16. 제10항에 있어서, R1이 호모알릴 그룹인 화합물.
  17. 제16항에 있어서, R2, X 및 Y가 각각 수소원자인 화합물.
  18. 제17항에 있어서, R3이 수소원자인 화합물.
  19. 제2항에 있어서, B가 (2,6-디클로로벤질옥시)메틸 그룹인 화합물.
  20. 제19항에 있어서, R3이 수소원자 또는 t-부틸 그룹인 화합물.
  21. 제20항에 있어서, A가 천연 아미노산인 화합물.
  22. 제21항에 있어서, A가 발리닐 잔기인 화합물.
  23. 제22항에 있어서, R1이 메틸인 화합물.
  24. 제23항에 있어서, R2가 메틸이고 X 및 Y가 각각 수소원자인 화합물.
  25. 제24항에 있어서, R3이 수소원자인 화합물.
  26. 제2항에 있어서, B가 화학식 CH2OPO(R7)R8의 그룹인 화합물.
  27. 제26항에 있어서, R3이 수소원자 또는 t-부틸 그룹인 화합물.
  28. 제27항에 있어서, A가 천연 아미노산인 화합물.
  29. 제28항에 있어서, A가 발린인 화합물.
  30. 제29항에 있어서, R7및 R8이 각각 페닐인 화합물.
  31. 제30항에 있어서, R1이 메틸인 화합물.
  32. 제31항에 있어서, R2가 메틸이고 X 및 Y가 각각 수소원자인 화합물.
  33. 제34항에 있어서, R3이 수소원자인 화합물.
  34. 제2항에 있어서, B가 화학식 CH2ZR6의 그룹인 화합물.
  35. 제34항에 있어서, R6이 헤테로아릴 그룹인 화합물.
  36. 제35항에 있어서, Z가 산소원자인 화합물.
  37. 제36항에 있어서, R3이 수소원자 또는 t-부틸 그룹인 화합물.
  38. 제37항에 있어서, A가 천연 아미노산인 화합물.
  39. 제38항에 있어서, A가 발린인 화합물.
  40. 제39항에 있어서, 헤테로아릴 그룹이 치환되거나 치환되지 않은 피라졸-5-일 그룹인 화합물.
  41. 제40항에 있어서, 헤테로아릴 그룹이 (1-페닐-3-(트리플루오로메틸)피라졸-5-일) 그룹인 화합물.
  42. 제41항에 있어서, R1이 메틸인 화합물.
  43. 제42항에 있어서, R2가 메틸이고 X 및 Y가 각각 수소인 화합물.
  44. 제43항에 있어서, R3이 수소원자인 화합물.
  45. 다음 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
    화학식 1
    위의 화학식 1에서,
    n은 1 또는 2이고,
    R1은 알킬, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 페닐, (치환된)페닐, 페닐알킬, (치환된)페닐알킬, 헤테로아릴, (헤테로아릴)알킬 또는 그룹 (CH2)mCO2R4[여기서, m은 1 내지 4이고, R4는 다음에서 정의하는 바와 같다]이며,
    R2는 수소원자, 염소, 알킬, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 페닐, (치환된)페닐, 페닐알킬, (치환된)페닐알킬, 헤테로아릴, (헤테로아릴)알킬 또는 그룹 (CH2)pCO2R5[여기서, p은 0 내지 4이고, R5는 다음에서 정의하는 바와 같다]이고,
    R3은 수소원자, 알킬, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 페닐알킬 또는 (치환된)페닐알킬이며,
    R4는 수소원자, 알킬, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 페닐알킬 또는 (치환된)페닐알킬이고,
    R5는 수소원자, 알킬, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 페닐알킬 또는 (치환된)페닐알킬이며,
    A는 하나 이상의 천연 또는 합성 아미노산이고,
    B는 수소원자, 중수소원자, 알킬, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 페닐, (치환된)페닐, 페닐알킬, (치환된)페닐알킬, 헤테로아릴, (헤테로아릴)알킬, 할로메틸, 그룹 CH2ZR6[여기서, Z는 산소 또는 황 원자이고, R6은 페닐, 치환된 페닐, 페닐알킬, (치환된 페닐)알킬, 헤테로아릴 또는 (헤테로아릴)알킬이다], CH2OCO(아릴), CH2OCO(헤테로아릴) 또는 그룹 CH2OPO(R7)R8[여기서, R7및 R8은 알킬, 사이클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, 페닐알킬, (치환된 페닐)알킬 및 (사이클로알킬)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다]이며,
    X 및 Y는 수소원자, 할로, 트리할로메틸, 아미노, 보호된 아미노, 아미노 염, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, 카복시, 보호된 카복시, 카복실레이트 염, 하이드록시, 보호된 하이드록시, 하이드록시 그룹의 염, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 치환된 (사이클로알킬)알킬, 페닐, 치환된 페닐, 페닐알킬 및 (치환된 페닐)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
  46. 제45항의 약제학적 조성물의 유효량을 자가 면역 질환 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하여, 자가 면역 질환을 치료하는 방법.
  47. 제45항의 약제학적 조성물의 유효량을 염증성 질환 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하여, 염증성 질환을 치료하는 방법.
  48. 제45항의 약제학적 조성물의 유효량을 신경 변성 질환 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하여, 신경 변성 질환을 치료하는 방법.
  49. 제45항의 약제학적 조성물의 유효량을 허혈성 손상과 관련된 질환 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하여, 허혈성 손상과 관련된 질환에 걸린 환자에 대한 허혈성 손상을 억제하는 방법.
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