JP2003503421A - システインプロテアーゼのｉｃｅ／ｃｅｄ−３ファミリーの阻害剤としてのｃ−末端修飾型（ｎ−置換型）−２−インドリルジペプチド - Google Patents

システインプロテアーゼのｉｃｅ／ｃｅｄ−３ファミリーの阻害剤としてのｃ−末端修飾型（ｎ−置換型）−２−インドリルジペプチド

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JP2003503421A JP2001507064A JP2001507064A JP2003503421A JP 2003503421 A JP2003503421 A JP 2003503421A JP 2001507064 A JP2001507064 A JP 2001507064A JP 2001507064 A JP2001507064 A JP 2001507064A JP 2003503421 A JP2003503421 A JP 2003503421A
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エス． カラニュースキー，ドナルド
バイ，シュー
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アイドゥン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、新規の（Ｎ−置換型）インドールＩＣＥ／ｃｅｄ−３阻害剤化合物を目的とする。発明は更に、炎症性、自己免疫性及び神経耐候性疾患の治療へのこれら組成体の利用に加え、虚血性傷害の予防に関するこれらインドール化合物の医薬品組成体をも目的とする。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の背景発明の分野 本発明のインターロイキン−1β変換酵素及び関連プロテアーゼ（“システイ
ンプロテアーゼのICE／ced−3ファミリー”）の阻害剤である新規なクラスの化
合物に関する。本発明は更にこれら化合物を含む医薬品組成物、及びそれら医薬
品組成物を利用する方法にも関する。本発明の化合物、医薬品組成物及び方法は
ICE／ced−3ファミリーのプロテアーゼ活性を阻害することに特に好適であり、
従って炎症性疾患、自己免疫疾患及び神経退行性(eurodegcnerative)疾患を含む
インターロイキン−1（“IL−1”）介在疾患に対する作用物質として、及び心臓
（例えば心筋梗塞）、脳（例えば脳卒中）及び腎臓（例えば虚血性腎臓病）に対
する虚血性傷害の様な各種疾病状態に於ける不所望のアポトーシスを阻害するた
めの作用物質として有益に利用できるだろう。
【０００２】 背景情報 インターロイキン1（“IL−1”）は繊維芽細胞の分化及び増殖、滑液細胞及び
軟骨細胞によるプロスタグランジン、コラゲナーゼ及びホスホリパーゼの産生、
好塩基球や好酸球の脱顆粒及び好中球の活性化を刺激する前炎症性、及び免疫制
御性蛋白質である。Oppenhaim, J.Hら、Immunology Today、7;45-56(1986)。こ
の様にこれは慢性及び急性の炎症及び自己免疫疾患の病原に関係している。IL−
1は炎症反応の一部として主に末梢血液単核細胞により産生される。Mosely、B.S
.ら、Proc.Nat.Acad.Sci., 84:4572-4576(1987);Lonnemann、G.ら、Eur.J.Immun
olo., 19:1531-1536(1989)。
【０００３】 IL−1βは生物学的に不活性な前駆体であるプロIL−1βとして合成される。プ
ロIL−1βはインターロイキン−1β変換酵素（“ICE”）と呼ばれるシステイン
プロテアーゼによりAsp−116とAla−117間を切断され、ヒト血清及び滑液中に見
いだされる生物学的に活性なC−末端断片を生じる。Sleath, P.R.ら、J.Biol.Ch
em.265:14526-14538(1992);A.D.Howardら、J.Immunol., 147:2964-2969(1991)。
【０００４】 ICEは主に単核細胞に局在するシステインプロテアーゼである。IL−1β、ICE
及び特にその相同体の持つ前炎症性及び免疫抑制性の特性を促進することに加え
、細胞死又はアポトーシスにも関係すると考えられている。Yuan, J.ら、Cell、
75;641-652(1993);Miura、M.ら、Cell:653-660(1993);Nett-Giordalisi、M.A.ら
、J.Cell Biochem., 17B:117(1993)。具体的には、ICE又はICE／ced−3相同体は
アルツハイマー病やパーキンソン病の様な神経退行型疾患に於けるアポトーシス
の制御に関係していると考えられている。Marx、J.及びM.Baringa、Science、25
9:760-762(1993);Gagliardini、V.ら、Science、263:826-828(1994)。
【０００５】 即ち、システインプロテアーゼのICE／ced−3ファミリーの阻害剤が治療剤と
して有効であろう病的状態には髄膜炎や卵管炎の様な感染症；敗血ショック性の
呼吸器疾患；関節炎、胆管炎、大腸炎、脳炎、結腸粘膜炎、肝炎、膵炎及び再環
流傷害の様な炎症性疾患；心筋梗塞、脳卒中及び虚血性腎臓疾患の様な虚血性疾
患；過敏症の様な免疫を基礎とする疾患；多発性硬化症の様な自己免疫疾患；骨
疾患；及びアルツハイマー及びパーキンソン病お様な特定の神経退行性疾患が含
まれる。
【０００６】 ICE／ced−3阻害剤は、上記掲載の病的状態のコントロールに有用な化合物分
類を表す。ICEのペプチド及びペプチジル阻害剤は報告されている。しかし、こ
れら阻害剤は一般には不良な経口吸収性、不良な安定性及び急激な代謝といった
好ましくない薬理特性を特徴とするPlatner、J.J.及びD.W.Norbeck、Drug Disco
very Technologies、C.R.ClarkとW.H.Moos、編集(Ellis Horwood、Chirchester,
England、1990)、pp.92-126。これら好ましくない特性が有効な薬剤の開発を阻
害している。 従って、不要のアポトーシスを阻害すること、そして炎症、自己免疫、又は神
経退行性疾患の様な慢性型及び急性型のIL−1介在疾患を治療することを目的と
して、プロテアーゼのICE／ced−3ファミリーの作用を効果的に阻害できる化合
物が求められている。
【０００７】 発明の要約 本発明の観点の一つは、下記に示す式1の化合物である。 本発明の別の観点は、上記式Iの化合物及び医薬品として受け入れ可能なそれ
に関するキャリアーを含む医薬品組成体である。 本発明の別の観点は、治療が必要な患者に対し上記医薬品組成体の有効量を投
与することを含む、自己免疫疾患、炎症性疾患又は神経退行性疾患を治療する方
法を含む。 本発明の別の観点は、治療が必要な患者に対し上記医薬品組成体の有効量を投
与することを含む、虚血性傷害関連疾患患者に対する虚血性傷害を予防する方法
である。
【０００８】 発明の詳細な説明 本発明の化合物はペプチド様構造断片としてN−置換型インドール環を取り込
む。ICEの既知ペプチド阻害剤のP3アミド窒素に相当する水素結合ドナーは欠い
ているが、本発明のN−置換型インドール化合物は酵素のICE／ced−3プロテアー
ゼファミリーの阻害剤として高い活性を有している。これら化合物は既知ペプチ
ド阻害剤に対しその他の利点も示す。 本発明の1つの観点は式1:
【０００９】
【化２】
【００１０】 〔式中： nは1または2であり； R1はアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、フェニル、（
置換された）フェニル、フェニルアルキル、（置換された）フェニルアルキル、
ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル、又は式中のm＝1〜4でありR4が
下記の定義に同じである(CH2)mCO2R4であり； R2は水素原子、塩素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル）アルキル
、フェニル、（置換された）フェニル、フェニルアルキル、（置換された）フェ
ニルアルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル、又は式中のp＝0
〜4でありR5が下記の定義に同じである(CH2)pCO2R5であり； R3は水素原子、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、フ
ェニルアルキル、又は（置換された）フェニルアルキルであり；
【００１１】 R4は水素原子、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、フ
ェニルアルキル、又は（置換された）フェニルアルキルであり； R5は水素原子、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、フ
ェニルアルキル、又は（置換された）フェニルアルキルであり； Aは天然又は非天然型アミノ酸であり； Bは水素原子、重水素原子、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）
アルキル、フェニル、（置換された）フェニル、フェニルアルキル、（置換され
た）フェニルアルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル、ハロメ
チル、式中のZが酸素、OC(=O)もしくはイオウ原子であるCH2ZR6、CH2OCO（アリ
ール）もしくはCH2OCO（ヘテロアリール）、又はCH2OPO(R7)R8であり； R6はフェニル、置換されたフェニル、フェニルアルキル、（置換されたフェニ
ル）アルキル、ヘテロアリール又は（ヘテロアリール）アルキルであり；
【００１２】 R7及びR8は、アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、フ
ェニルアルキル、（置換されたフェニル）アルキル及び（シクロアルキル）アル
キルより成る群から独立に選択され；そして X及びYは、水素原子、ハロ、トリハロメチル、アミノ、保護されたアミノ、ア
ミノ塩、モノ置換されたアミノ、ジ置換されたアミノ、カルボキシ、保護された
カルボキシ、カルボン酸塩、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、ヒドロキシ基
の塩、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、アルキル、置換されたアルキル、シ
クロアルキル、置換されたシクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、置換
された（シクロアルキル）アルキル、フェニル、置換されたフェニル、フェニル
アルキル及び（置換されたフェニル）アルキルから成る群から独立に選択される
〕 により表わされる化合物、その医薬として許容される塩、又は立体異性体に関す
る。
【００１３】 上記式で用いた用語“アルキル”は、メチル、エチル、t−ブチル、イソ−プ
ロピル、イソ−ブチル、n−オクチル等の直鎖型又は分岐型のC1ないしC8の炭素
鎖を表す。 用語“シクロアルキル”は、完全に飽和している、又は部分的に不飽和である
1−、2−、又は3−環式環を表している。この様な環の例には、シクロプロピル
、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマン
チル、シクロオクチル、シス−又はトランス−デカリン、バイシクロ［2，2，1
］ヘプト−2−エン、シクロへキシ−1−エニル、シクロペント−1−エニル、1，
4−シクロオクタジエニル等が含まれる。
【００１４】 用語“（シクロアルキル）アルキル”は、上記シクロアルキル環の一つで置換
された上記規定のアルキル基を意味する。この様な基の例には、（シクロヘキシ
ル）メチル、3−（シクロプロピル）−n−プロピル、5−（シクロペンチル）ヘ
キシル、6−（アダマンチル）ヘキシル等が含まれる。
【００１５】 用語“置換されたフェニル”は、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、
シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1〜C7のアルキル、C1〜C7のアルコキシ
、C1〜C7のアシル、C1〜C7のアシルオキシ、ヘテロアリール、カルボキシ、保護
されたカルボキシ、カルボキシメチル、保護されたカルボキシメチル、ヒドロキ
シメチル、保護されたヒドロキシメチル、アミノ、保護されたアミノ、（単置換
された）アミノ、保護されたアミノ、（単置換された）アミノ、（2置換された
）アミノ、カルボキシアミド、保護されたカルボキシアミド、N−（C1〜C6アル
キル又はアルコキシ）カルボキシアミド、保護されたN−（C1〜C6アルキル又は
アルコキシ）カルボキシアミド、N，N−ジ（C1ないしC6アルキル又はアルコキシ
）カルボキシアミド、N−（（（C1ないしC6アルキル）スルホニル）アミノ、N−
（フェニルスルホニル）アミノから成るグループより選択される1またはそれ以
上、好ましくは1または2の成分、又は置換された又は非置換型フェニル基で置換
されたフェニル基あり、後者の場合には1またはそれ以上の上記置換基により随
意置換されているビフェニル又はナフチルを含むビフェニル又はナフチル基が生
じる様なフェニル基を表す。
【００１６】 用語“置換されたフェニル”には、2−、3−、又は4−クロロフェニル、2，6
−ジクロロフェニル、2，5−ジクロロフェニル、3，4−ジクロロフェニル、2−
，3−、又は4−ブロモフェニル、2，4−ジブロモフェニル、3−クロロ−4−フル
オロフェニル、2−、3−、又は4−フルオロフェニル等のモノ−又はジ（ハロ）
フェニル基、及び2，3，5，6−フルオロフェニルの様なトリ−、又はテトラ（ハ
ロ）フェニル基；2，3又は4−ヒドロキシフェニル、2，4−ジヒドロキシフェニ
ル、その保護されたヒドロキシ誘導体等のモノ−又はジ（ヒドロキシ）フェニル
基；2，3又は4−ニトロフェニルの様なニトロフェニル基；例えば2，3又は4−シ
アノフェニルの様なシアノフェニル；
【００１７】 2，3又は4−メチルフェニル、2，4−ジメチルフェニル、2−、3−又は4−（イ
ソプロピル）フェニル、2−、3−、又は4−エチルフェニル、2−、3−又は4−（
n−プロピル）フェニル等のモノ−又はジ（アルキル）フェニル基；例えば2，6
−ジメトキシフェニル、2−、3−又は4−（イソプロポキシ）フェニル、2−、3
−又は4−（t−ブトキシ）フェニル、3−エトキシ−4−メトキシフェニル等のモ
ノ又はジ（アルコキシ）フェニル基；2−、3−又は4−トリフルオロメチルフェ
ニル；2−、3−又は4−カルボキシフェニル、又は2，4−ジ（保護されたカルボ
キシ）フェニルの様なモノ又はジカルボキシフェニルあるいは（保護されたカル
ボキシ）フェニル基；
【００１８】 2−，3−又は4−（保護されたヒドロキシメチル）フェニル又は3，4−ジ（ヒ
ドロキシメチル）フェニルの様なモノ−又はジ（ヒドロキシメチル）フェニル又
は（保護されたヒドロキシメチル）フェニル；2−，3−又は4−（アミノメチル
）フェニル又は2，4−（保護されたアミノメチル）フェニルの様なモノ−又はジ
（アミノメチル）フェニル又は（保護されたアミノメチル）フェニル；2−，3−
又は4−（N−（メチルスルホニルアミノ）フェニルの様なモノ−又はジ（N−メ
チルスルホニルアミノ）が含まれる。同様に用語“置換されたフェニル”は置換
基が異なる、例えば3−メチル−4−ヒドロキシフェニル、3−クロロ−4−ヒドロ
キシフェニル、2−メトキシ−4−ブロモフェニル、4−エチル−2−ヒドロキシフ
ェニル、3−ヒドロキシ−4−ニトロフェニル、2−ヒドロキシ−4−クロロフェニ
ル等の2置換されたフェニル基も表す。
【００１９】 用語“（置換されたフェニル）アルキル”は、上記ルキル基の一つに結合した
上記置換型フェニル基の一つを意味する。この様な基の例には、2−フェニル−1
−クロロエチル、2−（4‘−メトキシフェニル）エチル、4−（2’，6‘−ジヒ
ドロキシフェニル）n−へキシル、2−（5’−シアノ−3‘−メトキシフェニル）
n−フェニル、3−（2’，3‘−ジメチルフェニル）n−プロピル、4−クロロ−3
−アミノベンジル、6−（4’−メトキシフェニル）−3−カルボキシ（n−へキシ
ル）、5−（4‘−アミノメチルフェニル）−3−（アミノメチル）n−ペンチル、
5−フェニル−3−オキソ−n−ペント−1−イル、（4−ヒドロキシナフサ−2−イ
ル）メチル等が含まれる。
【００２０】 用語“ハロ”及び“ハロゲン”とは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード基
を意味する。同一又は異なる1またはそれ以上のハロゲンが存在できる。好適ハ
ロゲンはクロロ及びフルオロである。 用語“アリール”は芳香族5及び6員炭素環式環構造体である。6員環が好まし
い。 用語“ヘテロアリール”は1ないし4個の酸素、イオウ及び／又は窒素原子の様
な、特に窒素原子の様なヘテロ原子を、単独又はイオウ又は酸素環原子と共に有
する随意置換された5員又は6員環を意味する。これら5員又は6員環は完全に不飽
和型である。
【００２１】 以下の環系は用語“ヘテロアリール”により表されるヘテロ環式（置換型又は
非置換型）ラジカルの例である：チエニル、フリル、ピロリル、ピロリジニル、
イミダゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル
、テトラゾリル、チアとリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリミジ
ル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサジニル、トリアジニル、チアジアジニル
テトラゾール、1，5−［b］ピリダジニル及びプリニル、並びに例えばベンゾキ
サゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル及びインドリルの様なベンゾ
融合誘導体。
【００２２】 上記任意に置換されていてもよいヘテロアリール環の置換体は、1ないし3個の
ハロ、トリハロメチル、カルボkサミド、アミノ、保護されたアミノ、アミノ塩
、モノ置換されたアミノ、2置換されたアミノ、カルボキシ、保護されたカルボ
キシ、カルボン酸塩、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、ヒドロキシ基の塩、
低級アルコキシ、低級アルキルチオ、アルキル、置換されたアルキル、シクロア
ルキル、置換されたシクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、置換された
（シクロアルキル）アルキル、フェニル、置換されたフェニル、フェニルアルキ
ル及び（置換されたフェニル）アルキル基である。ヘテロアリール基の置換され
たは前記のもと、又は以下記載のものである。
【００２３】 上記ヘテロアリール環に関する置換されたと共に使用される場合、“トリハロ
メチル”はトリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル又はトリ
ヨードメチルでよく、“低級アルコキシ”はC1〜C4アルコキシ基を意味し、同様
に“低級アルキルチオ”はC1〜C4アルキルチオ基を意味する。用語“置換された
アルキル”はヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アミノ、保護されたアミノ、
シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、モノ置換されたアミノ、ジ置換されたアミ
ノ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、カルボキシ、保護されたカルボキシ又
はカルボキシ、又はアミノ及び／又はヒドロキシ塩により1ないし3回置換された
上記アルキル基を意味する。
【００２４】 ヘテロアルキル環に関する置換基と共に利用される場合、用語“置換された（
シクロアルキル）アルキル”及び“置換されたシクロアルキル”は“置換された
アルキル”基に関し掲載されているものと同一の基で置換されたものとして定義
される。用語“（モノ置換された）アミノ”はフェニル、置換されたフェニル、
アルキル、置換されたアルキル、C1〜C7アシル、C2〜C7アルケニル、C2〜C7置換
されたアルケニル、C2〜C7アルキニル、C7〜C16アルキルアリール、C7〜C16置換
されたアルキルアリール及びヘテロアリール基より成るグループから選択される
1置換基を持つアミノ基を意味する。
【００２５】 モノ置換型）アミノは更に用語“保護された（モノ置換型）アミノにより包含
されるアミノ保護基も有する。用語”（ジ置換された）アミノは、フェニル、置
換されたフェニル、アルキル、置換されたアルキル、C1ないしC7アシル、C2ない
しC7アルケニル、C2ないしC7アルキニル、C7ないしC16アルキルアリール、C7な
いしC16置換されたアルキルアリール及びヘテロアリール基より成るグループか
ら選択された2個の置換基を持つアミノ基を意味する。2置換基は同一でも、又異
なっていても良い。用語“ヘテロアリール（アルキル）”は、上記のアリキル基
を意味し、上記同様ヘテロアリール基によりいずれかの位置が置換されている。
【００２６】 更に、上記任意に置換された5員又は6員の複素環式環は任意に芳香族5員型又
は6員型アリール又はヘテロアリール環系と融合することができる。例えば環は
随意にピリジン又はトリアゾール系の様な芳香族5員型又は6員型環系、好ましく
はベンゼン環に融合することができる。
【００２７】 用語“医薬品として受け入れ可能な塩”は、カルボン酸塩陽イオンと形成する
塩を包含し、アルカリ及びアルカリ土金属（例えばリチウム、ナトリウム、カリ
ウム、マグネシウム、バリウム及びカルシウム）より選択される様な有機及び無
機陽イオン；及びアンモニウムイオン；及び有機陽イオン（例えばジベンジルア
ンモニウム、ベンジルアンモニウム、2−ヒドロキシエチルアンモニウム、ビス
（2−ヒドロキシエチル）アンモニウム、フェニルエチルベンジルアンモニウム
、ジベンジルエチレンアンモニウム等の陽イオン）と共に形成された塩を含む。
その上記用語に包含される他陽イオンとしては、プロカイン、キニン及びN−メ
チルグルコサミンのプロトン体、グリシン、オルニチン、ヒスチジン、フェニル
グリシン、リジン及びアルギニンの様な塩基性アミノ酸のプロトン体を含む。
【００２８】 更に、カルボン酸及びアミノ基より形成された本化合物の両性イオン体も本用
語の対象である。カルボン酸陰イオンに関し好適な陽イオンは、ナトリウム陽イ
オンである。更に用語は、塩基性基（アミノ基）との標準的酸−塩基反応により
形成された塩を含み、有機又は無機酸を含む。この様な酸には塩酸、硫酸、リン
酸、酢酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、フマール酸、パルミチン酸
、コール酸、パーモ酸、粘液酸、D−グルタミン酸、D−カンフル酸、グルタール
酸、フタール酸、タータル酸、ラウリン酸、ステアリン酸、サリチル酸、メタン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ソルビン酸、安息香酸、桂皮酸等の酸が含ま
れる。
【００２９】 式Iの化合物は溶媒化合物又は水和物としても存在できるだろう。即ち、これ
ら化合物は、例えば水和物の水、又は母液溶媒の分子のその分画のいずれかと共
に結晶化できるだろう。これら化合物のこの溶媒化合物及び水和物は本発明の範
囲内である。 ここで用いられる用語“カルボキシ−保護基”はカルボン酸基をブロックし、
又は保護するのに通常利用されるカルボン酸基のエステル誘導体の一つを意味す
るが、反応は化合物上の別の官能基上にて行われる。
【００３０】 この様なカルボン酸保護基の例には、t−ブチル、4−ニトロベンジル、4−メ
トキシベンジル、3，4−ジメトキシベンジル、2，4−ジメトキシベンジル、2，4
，6−トリメトキシベンジル、2，4，6−トリメチルベンジル、ペンタメチルベン
ジル、3，4−メチレンジオキシベンジル、ベンズヒドリル、4，4‘−ジメトキシ
トリチル、4，4’，4‘’−トリメトキシトリチル、2−フェニルプロピル、トリ
メチルシリル、t−ブチルジメチルシリル、フェナシル、2，2，2−トリクロロエ
チル、β−（トリメチルシリル）エチル、β−（ジ（n−ブチル）メチルシリル
）エチル、p−トルエンスルホニルエチル、4−ニトロベンジルスルホニルエチル
、アリル、シンナミル、1−（トリメチルシリルメチル）−プロフェニル等が福
間得る。
【００３１】 反応の条件に対し誘導型カルボン酸が続く安定であり、その他分子を破壊する
ことなく適当な時点で取り除くことができれば、使用されるカルボキシ保護基の
種は重要ではない。これあの基の別の例は、共に参照されここに取り込まれてい
るC.B.ReeseとE.Haslam、“有機化学に於ける保護基（Protective Groups in Or
ganic Chemistry.)”J.G.W. McOmie、編集、Plenum Press、New York、1973、5
章及びT.W.GreeneとP.G.M Wuts“有機合成に於ける保護基(Protective Groups i
n Organic Synthesis、）”第2版、John Wiley and Sons, New York、NY、1991
、5章に見られる。 関連用語“保護カルボキシ”は上記カルボキシ保護基の一つで置換されたカルボ
キシ基を意味する。
【００３２】 用語“ヒドロキシ−保護基”は、テトラヒドロピラニル、2−メトキシプロ−2
−イル、1−エトキシエト−1−イル、メトキシメチル、β−メトキシエトキシメ
チル、メチルチオメチル、t−ブチル、t−アミル、トリチル、4−メトキシトリ
チル、4，4‘−ジメトキシトリチル、4，4’，4‘’−トリメトキシトリチル、
ベンジル、アリル、トリメチルシリル、（t−ブチル）ジメチルシリル、2，2，2
−トリクロロエトキシカルボニル等の様な、容易に切断できるヒドロキシ基に結
合した基を意味する。
【００３３】 ヒドロキシ−保護基のその他の例は、C.B.ReeseとE.Haslam、“有機化学に於
ける保護基（Protective Groups in Organic Chemistry.)”J.G.W. McOmie、編
集、Plenum Press、New York、1973、それぞれ3及び4章、及びT.W.GreeneとP.G.
M Wuts“有機合成に於ける保護基（Protective Groups in Organic Synthesis、
）”第2版、John Wiley and Sons, New York、NY、1991、第2及び3章に見られる
。好ましいヒドロキシ−保護基は5−ブチル基である。関連用語“保護ヒドロキ
シ”は上記ヒドロキシ−保護基の1つと結合したヒドロキシ基である。 ここで使用する用語“アミノ−保護”は、分子の他官能基と反応しながらアミ
ノ官能基性をブロック又は保護するのに一般的に使用されているアミノ基の置換
基を意味する。用語“保護（モノ置換型）アミノ”は、モノ置換型アミノ窒素原
子上にアミノ−保護基があることを意味する。
【００３４】 アミノ−保護基の例には、フォルミル（“For”）基、トリチル基、フタール
イミド基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル、
ブロモアセチル及びヨードアセチル基、t−ブトキシカルボニル（“Boc”）、2
−（4−ビフェニリル）プロピル−2−オキシカルボニル（“Bpoc”）、2−フェ
ニルプロピル−2−オキシカルボニル（“Poc”）、2−（4−キセニル）イソプロ
ポキシカルボニル、1，1−ジフェニルエチル−1−オキシカルボニル、1，1−ジ
フェニルプロピル−1−オキシカルボニル、2−（3，5−ジメトキシフェニル）プ
ロピル−2−オキシカルボニル（“Ddz”）、2−（p−トルイル）プロピル−2−
オキシカルボニル、シクロペンタニルオキシカルボニル、
【００３５】 1−メチルシクロエンタニル−オキシカルボニル、シクロヘキサニルオキシ−
カルボニル、1−メチル−シクロヘキサニルオキシカルボニル、2−メチルシクロ
ヘキサニル−オキシカルボニル、2−（4−トルイルスルホニル）エトキシカルボ
ニル、2−（メチルスルホニル）エトキシカルボニル、2−（トリフェニル）ホス
フィノ）−エトキシカルボニル、9−フルオレニルメトキシカルボニル、（“Fmo
c”）、2−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル
、1−（トリメチルシリルメチル）プロプ−1−エニルオキシカルボニル、5−ベ
ンジソキシルメトキシカルボニル、4−アセトキシベンジル−オキシカルボニル
、2，2，2−トリクロロエトキシカルボニル、2−エチニル−2−プロポキシカル
ボニル、シクロプロピルメトキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、
1−ピペリジルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（“Cbz”）、4−
フェニルベンジルオキシカルボニル、2−メトキシベンジルオキシカルボニル、
【００３６】 α−2，4，5，−テトラメチルベンジルオキシカルボニル（“Tmz”）、4−メ
トキシベンジルオキシカルボニル、4−フルオロベンジルオキシカルボニル、4−
クロロベンジルオキシカルボニル、3−クロロベンジルオキシカルボニル、2−ク
ロロベンジルオキシカルボニル、2，4−ジクロロベンジルオキシカルボニル、4
−ブロモベンジルオキシカルボニル、3−ブロモベンジルオキシカルボニル、4−
ニトロベンジルオキシカルボニル、4−シアノベンジルオキシカルボニル、4−（
デシルオキシ）ベンジルオキシカルボニル等の様なウレタン保護基；ベンゾイル
メチルスルホニル基、2，2，5，7，8−ペンタメチルクロマン−6−スルホニル基
（“PMC”）、ジチアスクシノイル（“Dts”）基、2−（ニトロ）フェニル−ス
ルフェニル基（“Nps”）、ジフェニルホスフィンオキサイド基及び好ましいア
ミノ−保護基が含まれる。
【００３７】 誘導アミノ基がその後の反応条件に対し安定であり、適当な時点にてその他分
子部分を破壊することなく除去できる限りに於いて、使用したアミノ−保護基種
は重要ではない。好ましいアミノ−保護基はBoc、Cbz及びFmocである。
【００３８】 上記用語に包含されるアミノ−保護基のその他の例は有機合成及びペプチド分
野で良く知られており、例えばそれぞれ参照され、ここに取り込まれているT.W.
GreeneとP.G.M Wuts“有機合成に於ける保護基（Protective Groups in Organic
Synthesis、）”第2版、John Wiley and Sons, New York、NY、1991、第7章、M
.Bodanzsky、“ペプチド合成の原理（Principles of Pepetide Synthesis、”第
1及び第2校訂版、Springer-Verlag、New Yorr、NY、1984及び1993、ならびにJ.M
.StewartとJ.D.Young、“固相ペップチド合成（Solid Phase Peptide Synthesis
”第2版、Pierce Chmeical Co., Rockford, IL,1984、E.AthertonとR.C.Shephar
d、“固相ペプチド合成−実際の方法（SOlid Phase Peptide Synthesis-A Pract
ical Approach”IRL Press、Oxford、England(1989)に記述されている。関連用
語“保護アミノ酸”とは、上記アミノ−保護基で置換されたアミノ基を意味する
。
【００３９】 用語“天然及び非天然アミノ酸”とは、天然に生ずるアミノ酸及び天然に生ず
るペプチドの合成類似体を調製する際にペプチド化学分野にて通常利用される、
D及びL型を含む他非蛋白質性のαアミノ酸の両方を意味する。天然に生ずるアミ
ノ酸はグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、メチオ
ニン、スレオニン、フェニルアラニン、トリプシン、トリプトファン、システイ
ン、プロリン、ヒスチジン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グ
ルタミン、γ−カルボキシグルタミン酸、アルギニン、オルニチン及びリジンで
ある。
【００４０】 非天然αアミノ酸にはヒドロキシリジン、シトルリン、キヌレニン、（4−ア
ミノフェニル）アラニン、3−（2’−ナフチル）アラニン、3−（1’−ナフチル
）アラニン、メチオニンスルフォン、（t−ブチル）アラニン、（t−ブチル）グ
リシン、4−ヒドロキシフェニル−グリシン、アミノアラニン、フェニルグリシ
ン、ビニルアラニン、プロパルギル−グリシン、1，2，4−トリアゾロ−3−アラ
ニン、チロニン、6−ヒドロキシトリプトファン、5−ヒドロキシトリプトファン
3−ヒドロキシ−キヌレニン、3−アミノチロシン、トリフルオロメチルアラニン
、2−チエニルアラニン、（2−（4−ピリジル）エチル）システイン、3，4−ジ
メトキシ−フェニルアラニン、3−（2‘−チアゾリル）アラニン、イボテン酸、
1−アミノ−1−シクロペンタン−カルボン酸、
【００４１】 1−アミノ−1−シクロヘキサンカルボン酸、シクンシ酸、3−（トリフルオロ
メチルフェニル）アラニン、（シクロヘキシル）グリシン、チオヒスチジン、3
−メトキシチロシン、ノルロイシン、ノルバリン、アロイソロイシン、ホモアル
ギニン、チオプロリン、デヒドロ−プロリン、ヒドロキシプロリン、ホモプロリ
ン、インドリン−2−カルボン酸、1，2，3，4−テトラヒドロイソキノリン−3−
カルボン酸、1，2，3，4−テトラヒドロキノリン−2−カルボン酸、α−アミノ
−n−酪酸、シクロヘキシルアラニン、2−アミノ−3−フェニル酪酸、フェニル
成分のオルト、メタ、又はパラ位置で以下の基の1又はそれ以上により置換され
たフェニルアラニン：（C1ないしC4）アルキル、（C1ないしC4）アルコキシ、ハ
ロゲン又はニトロ基、あるいは一度メチレンジオキシ基で置換されたもの；β−
2−及び3−チエニルアラニン；
【００４２】 β−2−及び3−フラニルアラニン；β−2−、3−及び4−ピリジルアラニン；
β−（ベンゾチエニル−2−及び3−イル）アラニン；β−（1−及び2−ナフチル
）アラニン；セリン、スレオニン又はチロシンのO−アルキル化誘導体；チロシ
ンのS−アルキル化システイン、S−アルキル化ホモシステイン、O−スルフェー
ト、O−ホスフェート及びO−カルボン酸エステル；3−（スルホ）チロシン、3−
（カルボキシ）チロシン、3−（ホスホ）チロシン、チロシンの4員スルホン酸エ
ステル、チロシンの4−メタンホスホン酸、3，5−ジヨードチロシン、3−ニトロ
チロシン、ε−アルキルリジン及びデルタ−アルキルオルニチンである。これら
α−アミノ酸はいずれも、α位置にてメチル基と、α−アミノ酸鎖の芳香族残基
のいずれかの位置にてハロゲンと、又は側鎖残基のO、N、又はS原子にて適当は
保護基と置換してもよい。好適保護基は上記の通りである。
【００４３】 選択する溶媒及び当業者既知のその他条件により、本発明の化合物はヘミ−ケ
ータル、ヘミ−アセタール、ケタール又はアセタールの形をとっても良く、これ
ら形状は本発明に含まれる。 更に、本発明の化合物の等価型には、互変位性体も含まれることが当業者によ
り理解されるだろう。これら化合物のこの様な形状の全ては、明らかに本発明に
含まれる。
【００４４】 また、式1のBが水素原子である場合、セミカルバゾンが形成され、その結果ア
ルデヒドが生じることも当業者により理解されるだろう。この様なセミカルバゾ
ンはまた式1の化合物及びこれら化合物を含む医薬品組成体として含まれる。こ
の様なセミカルバゾンはまた、例えば至適官能基のセミカルバゾン誘導体、及び
以下記載の式1の化合物のび4−オキソ−ブタン酸誘導体も含む。
【００４５】 本発明の化合物は適当な感応性により修飾でき、選択的生物学的特性を高める
こともできるだろう。この様な修飾は当分野既知であり、特的の生物学的システ
ム（例えば血液、リンパ系、中枢神経系）内への生物学的貫通性を高め、経口的
生物利用度を高め、溶解性を高め注射による投与を可能にし、代謝を変化させ排
出速度を変えることを含む。更に化合物は、それに作用する代謝またはその他生
化学的工程の作用の結果として、患者体内にて所望化合物を作るプロドラッグに
変えることもできる。プロドラッグ型の例には、ケトン又はアルデヒド基を含む
、特に式1内の“A”と記された基の中に含む、又は“A”と記された基に結合し
た修飾型アスパラギン酸残基又はグルタミン酸残基を含む化合物のケタール、ア
セタール、オキシム及びヒドラゾンが含まれる。
【００４６】 上記式1では、nが1であり、あるいはGがカルボニルである場合にはそれ以上で
あり、そしてBが水素原子である、特にR3が水素原子であるか、又はt−ブチル基
である時、至適化合物のグループが生じる。グループ内の化合物のなかで注目す
べきは、Aが天然に生ずるアミノ酸である化合物である。化合物の後者のグルー
プはここでは“4−オキソブタン酸化合物”と呼ばれる。 この4−オキソブタン酸化合物のグループの中、至適化合物のグループはR1がメ
チル基であるN−メチルインドール化合物である。N−メチルインドール化合物の
このグループの実施態様の一つは、Aがアラニン、バリン、ロイシン、フェニル
アラニン、グリシン又はプロリン残基の場合である。これら天然アミノ酸のグル
ープのそれぞれに含まれる化合物であるN−メチルインドールは、N−メチルイン
ドールが他の点については非置換型である、即ちX、Y及びR2がそれぞれ水素原子
であり、そして最適には随意R3は水素原子である。
【００４７】 4−オキソブタノン化合物の別の至適化合物グループは、N−ベンジルインドー
ル化合物より構成される。例えばN−ベンジルインドール化合物の1グループはA
がアラニン残基のとき生ずる。アラニン化合物のこのグループの特徴はX、Y及び
R2がそれぞれ水素原子であるものであり、特にR3が水素原子の場合である。 4−オキソブタノン化合物の別の最適グループは、インドール基のN−置換基が
1−ブテニル基の場合である。N−（1−ブテニル）インドール化合物のこのグル
ープの実施態様は、Aがバリン残基であり、特にX、Y及びR2がそれぞれ水素原子
の時に生じる。化合物のこの後者のグループは、R3が水素原子の時に特に生じる
。
【００４８】 至適4−オキソブタノン化合物の更に別のグループは、インドール環のN−置換
基が2‘−酢酸残基であるときに生じる。N−（2’−酢酸化合物）の例示グルー
プはAがアラニン残基の時に生じる。アラニン化合物のこの特別なグループの実
施態様は、X、Y及びR2はそれぞれ水素原子であり、そして特にR3が水素原子の時
に生ずる。 本発明の別の例は、インドール基が窒素上にて3‘−プロピオン酸残基で置換
される4−オキソブタノン化合物のグループである。この様なN−（プロピオン酸
）インドール化合物の最適グループは、Aがアラニン残基の時に生ずる。アラニ
ン化合物のこのグループの特徴は、X，Y及びR2がそれぞれ水素原子であり、そし
て特にR3が水素原子である化合物である。
【００４９】 式1の化合物の別の最適グループは、nが1またはそれ以上のものであり、より
更にはBがフルオロメチル基以外の場合である。これら非フルオロメチル化合物
は、R3が水素原子であるか又はt−ブチル基であるものであり、より更にはAが天
然アミノ酸の場合である。この様なAが天然アミノ酸である化合物の例は、Aがバ
リン残基の時に生じる。バリン化合物のこの後者のグループは、“4−オキソ−5
（フルオロペンタン酸）化合物”と呼ばれるだろう。
【００５０】 4−オキソ−5−（フルオロペンタン酸）化合物の至適グループの一つはR1がメ
チル基であるとき、即ちN−メチルインドール化合物である。この様なN−メチル
インドール化合物のグループの例は、R2がメチル基であり、X及びYがそれぞれ水
素原子である場合、そして特にR3が水素原子であるものである。この様なN−メ
チルインドール化合物のグループの別の例は、R2が塩素原子でありX及びYがそれ
ぞれ水素原子である場合、そして特にR3が水素原子であるものである。N−メチ
ルインドール化合物の第3のグループ例はR2が塩素原子であり、Xが5−フルオロ
基であり、そしてYが水素原子であるものであり、特にR3が水素原子であるもの
である。N−メチルインドール化合物のグループの第4例はR2がイソブチルであり
、X及びYがそれぞれ水素原子であるものであり、特にR3が水素原子であるもので
ある。
【００５１】 4−オキソ−5−（フルオロ−ペンタン酸）化合物の別の最適グループは、N−
（3‘−フェニルプロプ−1−イル）インドール化合物である。化合物のこの後者
の分類の特徴的グループは、R2、X及びYがそれぞれ水素原子であるものであり、
特にR3が水素原子であるものである。 4−オキソ−5−（フルオロ−ペンタン酸）化合物の第3の最適グループは、N−
（カルボキシメチル又は保護型カルボキシメチル）インドール成分である。この
グループの実施態様は、R2、X及びYがそれぞれ水素原子であるものであり、特に
R3が水素原子であり、そしてインドール環の窒素原子がカルボキシメチルで置換
されているものである。
【００５２】 4−オキソ−5（フルオロペンタン酸）化合物の第4の最適グループはN−（ホモ
アリル）インドール成分である。このグループの特徴的実施態様の一つはR2、X
及びYがそれぞれ水素原子であるものであり、特にR3が水素原子であるものであ
る。 式1の化合物の更に別の最適グループは、Bが（2，6−ジクロロベンジルオキシ
）−メチル基であるとき、nが1またはそれ以上のものである。これら（2，6−ジ
クロロベンゾイルオキシ）メチル化合物の実施態様はR3が水素原子又はt−ブチ
ル基である時に生じ、より更にはAが天然アミノ酸の場合である。これらAが天然
アミノ酸である化合物は、Aがバリン残基のときに生ずる。後者のバリン化合物
のグループは、ここでは“（ジクロロベンジルオキシ）メチル”化合物と呼ばれ
る。
【００５３】 （ジクロロベンジルオキシ）化合物の最適グループの一つは、R1がメチル基で
あるときであり、換言すればN−メチルインドール化合物である。この様なイン
ドール化合物の例示グループは、R2がメチル基であり、X及びYがそれぞれ水素原
子であるものであり、特にR3が水素原子であるものである。 式1の化合物の別の最適グループは、nが1であり、より更にはBが式CH3OPO(R7)
R8の基であるものである。これらホスフィニルオキシ−置換化合物の実施態様は
、R3が水素原子であるか、又はt−ブチル基である場合であり、より更にはAが天
然型アミノ酸のものである。Aが天然アミノ酸であるこれら化合物の例は、Aがバ
リン残基であるものである。この後者のバリン化合物のグループは、ここでは“
ホスフィニルオキシメチル”化合物と呼ばれる。
【００５４】 ホスフィニルオキシメチル化合物の最適グループの一つは、R7及びR8がそれぞ
れフェニル基であり、より更にはR1がメチル基であるもの、換言すればN−メチ
ルインドール化合物である。この様なN−メチルインドール化合物の例示グルー
プは、R2がメチル基であり、X及びYがそれぞれ水素原子であるものであり、特に
はR3が水素原子であるものである。
【００５５】 式1の化合物の更に別のグループはnが1のものであり、より更にはBが基CH2ZR6 のものである。最適実施態様は更にR6がヘテロアリール基であるものであり、よ
り更にはZが酸素原子であるものである。これら（ヘテロアリール）オキシメチ
ル化合物の実施態様はR3が水素原子又はt−ブチル基の場合であり、より更にはA
が天然アミノ酸の場合である。これらAが天延アミノ酸である化合物の例は、Aが
バリン残基である場合である。この後者のバリン化合物グループは、ここでは“
ヘテロアリールオキシ”化合物と呼ばれる。
【００５６】 ヘテロアリールオキシ化合物の最適グループの一つは、ヘテロアリールオキシ
基が置換型又は非置換型ピラゾール−5−イルオキシメチルの場合であり、特に
はこの基が（1−フェニル−3−（トリフルオロメチル）ピラゾール−5−イル）
オキシメチルの場合であり、より更にはR1がメチル基である場合、即ちN−メチ
ルインドール化合物である。この様なN−メチルインドール化合物の例示グルー
プはR2がメチル基であり、X及びYがそれぞれ水素原子であるものであり、特には
R3が水素原子であるものである。
【００５７】 式1の化合物の別の最適グループは、BがCH2ZR6であり且つZが酸素又はOC（＝O
）であるものである。 式1の化合物は以下論じる一般的技術を使用し合成されるだろう。好都合には
、これら化合物は既存の出発材料より適宜合成される。 本化合物を合成する合成経路の一つは、以下スキーム1に記載されている：
【００５８】
【化３】
【００５９】 上記スキーム1に於いて、H2N-Zである式（2）は式2aないし2dの修飾型アスパ
ラギン酸又はグルタミン酸残基である。
【化４】
【００６０】 上記スキーム1では、上述の如く“PG”はアミノ保護基を表し、そして“A”は
天然又は非天然型アミノ酸を表す。 式2a〜dの修飾型アスパラギン酸又はグルタミン酸は当業者公知の方法により
調整できる。例えば、参照されここに取り込まれている欧州特許出願番号第519,
748号；PCT特許出願番号第PCT／EP92／02472号；PCT特許出願番号第PCT／US91／
06595号；PCT特許出願番号第PCT／US91／02339号；欧州特許出願番号第623,592
号；国際特許出願番号第WO93／09135号；PCT特許出願番号PCT／US94／08868号；
欧州特許出願番号第623,606号；欧州特許出願番号第618,223号；欧州特許出願番
号第533,226号；欧州特許出願番号第528,487号；欧州特許出願番号第618,233号
；PCT特許出願番号第PCT／EP92／02472号；国際特許出願番号第WO93／09135号；
PCT特許出願番号PCT／US93／03589号；及びPCT特許出願番号第PCT／US93／00481
号を参照。
【００６１】 段階Aにて実施されるカップリング反応は、参照されここに全て取り込まれて
いるJ.Jones, “アミノ酸及びペプチド合成（Amino Acid and Peptide Synthesi
s）、”Steven G.Davis編集、Oxford University Press、Oxford、pp.25-41(199
2);M.Bodanzky、“ペプチド合成の原理（Principles of Peptide Synthesis)、
”Hafnerら、編集、Springer-Verlag, Berlin Heidelberg, pp.9-52及びpp.202-
251(1984);M.Bodanzky、“ペプチド化学、実地テキストブック（Peptide Chemis
try、A Practical Textbook）、”Springer-Verlag, Berlin Heidelberg、pp.55
-73及びpp.129-180;及びStewartとYoung、“固相ペプチド合成（Solid Phase Pe
ptide Synthesis, ”Pierce Chemical Company, (1984)に論じられる如くに、
【００６２】 ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）及び1−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾ
ール（HOBt）の組合せ、とBOP（ベンゾトリアゾリルオキシ−トリオ−（ジメチ
ルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸）試薬、pyBOP（ベンゾトリアゾ
リルオキシ−トリス（N−ピロリジニル）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸）
、HBTU（O−ベンゾトリアゾリル−テトラメチルイソウロニウム−ヘキサフルオ
ロリン酸）及びEEDQ（1−エチルオキシカルボニル−2−エチルオキシ−1，2−ジ
ヒドロキノリン）試薬、1−エチル（3，3‘−ジメチル−1’−アミノプロピル）
カルボジイミド（EDAC）とEOBtの組合せ等の組合せの如くの標準的カップリング
剤存在下に実施された。次にアミノ保護基が取り除かれ、生じたアミンは式4の2
−（カルボキシ）インドールと結合された（段階B）。
【００６３】 この場合もカップリング反応では上記の標準的ペプチドカップリング反応を使
用する。式4のインドール環は段階Bの反応前またはその後に置換することができ
る。この様なインドール環の合成及び置換反応は、例えばいずれも参照されここ
に取り込まれている“複素環式化学（Heterocyclic chemistry（編集、P.G.Samm
ers)(有機化学争論第4巻（Vol.4 of Comprehensive Organic Chemistry)、編集D
.BartonとW.D.Ollis)(1979)、Pergamon Press、Oxford；内のBrown.R.T及びJoul
e、J.A；”インドール（複素環式化合物の化学（Indoles(The Chemistry of Het
erocyclic Compounds)[編集、A.WeissburgerとE.C.Taylor]、25巻、1-3部）、Wi
ley Interscience、New York(1972)内、Houlihan、W.J.,（編集）；及び”イン
ドール（複素環式化合物の化学（Indoles(The Chemistry of Heterocyclic Comp
ounds)［編集、A.WeissburgerとE.C.Taylor]、25巻、4部）、Wiley Interscienc
e、New York(1979)内、Saxton, J.E.（編集）に記載の如く良く知られている。
【００６４】 カップリング反応を式2cのアミノアルコールを利用し実施した場合、アルコー
ル成分は保護基を除去する前に対応するカルボニル化合物を参加しなければなら
ない。酸化反応に好適な方法は、Swern酸化（塩化オキサリル−ジメチルスルホ
オキシド、−78℃での塩化メチレン、続いてトリエチルアミン）；及びDess−Ma
rtin酸化（Dess−Martin過ヨード、t−ブタノール及び塩化メチレン）。式2a−d
及びAの下部構造内に含まれる保護基は当業者既知の方法により除去される。こ
れらの反応及び保護基の一部または全ての除去は、上記略図内の段階Cに含まれ
る。
【００６５】 本発明の医薬品組成体は本発明の式1の化合物及び医薬品として受け入れ可能
なその塩を、医薬品として受け入れ可能なキャリアー、アジュバント又は賦形剤
（以後まとめて“医薬品として受け入れ可能なキャリアー”と称す）と共に含む
。これら組成体は上記の化合物のグループ及び実施態様、並びに以下実施例の化
合物も含む。本発明の医薬品組成体に使用できるであろう医薬品として受け入れ
可能なキャリアー、アジュバント及び賦形剤には、イオン交換体、アルミナ、ス
テアリン酸アルミニウム、ヒト血清アルブミンの様な血清蛋白質；各種リン酸、
グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸ナトリウム、飽和植物脂肪酸の部分的グリセ
リド混合体の様な緩衝基質；水、硫酸プロミン、リン酸水素2ナトリウム、リン
酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、及び亜鉛塩の様な塩または電解質；コロイ
ド状シリカ、3ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベース
基質、ポリエチレングリコール、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ポ
リアリール酸塩、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー
、ポリエチレングリコール及び羊毛脂等が含まれるが、これに限定されない。
【００６６】 この様な医薬品組成体は、上記式Iの化合物の最適グループ及び実施態様を含
むと理解される。 本発明の医薬品組成体は経口的に、好ましくは吸入スプレーにより、局所的に
、直腸的に、経鼻的に、バッカル剤として、膣剤又は移植リザーバーにより投与
されるだろう。経口及び非腸管的投与が好ましい。ここで用いられる用語“非腸
管的”とは、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、動脈内、滑膜内、胸骨内、包膜内、
創傷内及び頭蓋内注射又は注入技術を含む。
【００６７】 医薬品組成体は、例えば無菌注射液又は油性検濁液の様な無菌注射製剤の形状
をとるだろう。この懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤（例えばTween80の様
な）及び懸濁剤を用い、当分野既知の技術により製剤化される。無菌注射製剤は
、無害な非腸管的に受け入れ可能な希釈液又は溶媒、例えば1，3−ブタンジオー
ルの無菌注射溶液又は懸濁液であってもよい。使用可能な受け入れ可能な賦形剤
及び溶媒はマンにトール、水、リンガー液及び等張性塩化ナトリウム液である。
更に、無菌の固定油は溶媒又は懸濁媒体として好都合に使用される。この目的に
関し、合成モノ−又はジグリセリドを含む市販固定油が使用されるだろう。オレ
イン酸及びそのグリセリド誘導体の様な脂肪酸は、オリーブ又はカストール油の
様な、特にそれらのポリオキシエチル化型の様な天然の医薬品として受け入れ可
能な油である注射剤の調整に有用である。
【００６８】 本発明の医薬品組成体は、カプセル、錠剤及び水性懸濁液及び溶液を含む経口
的に受け入れ可能な投与形状で経口投与されるが、これらに限定されない。経口
使用に適した錠剤の場合、一般に使用されるキャリアーは乳糖及びコーンスター
チを含む。ステアリン酸マグネシウムの様な光沢剤も一般に加えられる。カプセ
ル型での経口投与に関し、有用な希釈剤には乳糖及びドライコーンスターチを含
む。水性懸濁液を経口投与するとき、活性成分は乳化剤及び懸濁剤と組み合わさ
れる。必要に応じ、特定の甘味剤及び／又は芳香剤、及び／又は着色剤が加えら
れるだろう。
【００６９】 本発明の医薬品組成体は、直腸投与に適した坐薬の形状でも投与されるだろう
。これら組成体は発明の化合物を、室温にて個体であるが、直腸温度では液体で
ある好適な非刺激性賦形剤と混合することで調整できる。この様な材料にはココ
アバター、蜜蝋及びポリエチレングリコールが含まれるが、これらに限定されな
い。
【００７０】 本発明の医薬品組成体の局所投与は、所望される治療が局所適用を容易に受け
入れ可能な領域又は器官を含む場合に、特に有用である。皮膚に局所適用する場
合、医薬品組成体はキャリアー中に懸濁又は溶解された活性成分を含む好適軟膏
により処方されなければならない。本発明の化合物の局所投与に適したキャリア
ーは、鉱油、流動パラフィン、白灯油、プロピレングリコール、ポリオキシエチ
レン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び水を含むが、これらに限
定されない。
【００７１】 あるいは、医薬品組成体はキャリアー中に活性化合物が懸濁又は溶解されてい
る好適ローション又はクリームにて処方することができる。好適キャリアーには
、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート60，セチルエステルワッ
クス、ステアリルアルコール、2−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール
及び水が含まれるが、これらに限定されない。本発明の医薬品組成体は直腸坐薬
製剤または好適な浣腸剤として下部腸管に局所適用することもできるだろう。
【００７２】 本発明の医薬品組成体は鼻内エアゾール又は吸入により投与することができる
だろう。この様な組成体は、医薬品製剤分野で良く知られている技術により調整
され、生理食塩水の溶液として、当分野で良く知られているベンジルアルコール
又はその他好適保存剤、成体利用度を高める吸収促進剤、フルオロカーボン、及
び／又はその他可溶化あるいは分散剤を使用して調整されるだろう。 本発明の化合物は、通常の抗炎症剤又はマトリックス金属プロテアーゼ阻害剤
、リポキシゲナーゼ阻害剤及びIL−1β以外のサイトカインの拮抗剤と組み合わ
せ使用されるだろう。
【００７３】 本発明の化合物は免疫変調剤（例えばプロピリミン、抗ヒトアルファインター
フェロン抗体、IL−2、GM−CSF、メチオニンエンケファリン、インターフェロン
アルファ、ジエチルジチオカルバメート、腫瘍壊死因子、ナロトレキソン及びrE
PO）又はプロスタグランジンと組み合わせ投与し、炎症の様なIL−1介在疾患を
予防し、あるいはこれと戦う。 本発明の化合物が他の薬剤との組み合わせ治療の中で投与される場合、それら
は連続的又は同時に患者に投与される。あるいは、本発明による医薬品組成体は
式1の化合物と上記のその他治療薬又は予防薬との組み合わせを含むだろう。
【００７４】 本発明の医薬品組成体により治療され又は予防される疾患状態には、炎症性疾
患、自己免疫疾患及び神経退行性疾患が含まれるが、これに限定されることはな
く、また心臓（例えば心筋梗塞）、脳（例えば脳卒中）及び腎臓（例えば虚血性
人士間）への虚血性傷害の様な虚血性疾患に関与する望ましくはアポトーシスを
阻害するものが含まれる。上記医薬品組成体の有効量を治療（即ち、炎症性疾患
、自己免疫疾患及び神経退行性疾患にかかった）動物に投与する方法は、ここで
の患者への参照同様に本発明の別の観点である。
【００７５】 本発明の別の観点は、これら治療を必要とする患者に対し上記医薬品組成体の
有効量を投与することを含む、虚血性傷害を伴う疾患にかかった患者への虚血傷
害を予防する方法である。 また、炎症性疾患、自己免疫疾患、神経退行性疾患の治療に適した方法、及び
虚血性傷害予防に適した方法を目的とするそれぞれの方法は、上記医薬品組成体
の最適グループ予備実施態様のいずれかを包含している。
【００７６】 治療され、又は予防される炎症性疾患には、例えば敗血ショック、敗血症、及
び成人呼吸窮迫症候群が含まれる。対象となる自己免疫疾患には、例えばリュー
マチ、関節炎、全身性ループスエリテマトーデス、強皮病、慢性甲状腺炎、グレ
ービス病、自己免疫性胃炎、インシュリン依存型糖尿病、自己免疫性溶血性貧血
、自己免疫性抗中球、血小板減少症、慢性型活性型肝炎、重症筋無力症及び多発
性硬化症。対象神経退行性疾患には、例えば筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマ
ー病、パーキンソン病及び原発性側部硬化症が含まれる。本発明の医薬品組成体
はまた創傷治癒の促進にも利用できる。有害なアポトーシスを伴う対象疾患、換
言すれば虚血性疾患を伴う疾患には、心筋梗塞、脳卒中及び虚血性腎臓疾患が福
間得る。本発明の医薬品組成体は感染症、特にウイルス感染が関与する感染症の
治療にも利用できる。
【００７７】 用語“効果量”とは、上記条件の治療での利用に関しては、約0.05ミリグラム
ないし約140ミリグラム／kg体重／日の投与量レベルを意味する（典型的には約2
.5ミリグラムないし7グラム／患者／日）。例えば炎症は化合物の約0.01ないし5
0ミリグラム／体重kg／日（約0.5ミリグラムないし約3.5グラム／患者／日）の
投与により、効果的に治療できるだろう。 単回投与量となるキャリアー材料と組み合わせられる式1の化合物の量は治療
を受ける宿主、投与お具体的様式に依存する。例えば、ヒトの経口投与を目的と
した製剤は、全組成体の約5ないし約95％の間であの適当かつ好都合な量の医薬
品として受け入れ可能なキャリアーと組み合わせられた式1の化合物の0.5ミリグ
ラムないし5グラムを含む。投与単位形状は一般に式1の活性化合物の約1ミリグ
ラムないし約500ミリグラムを含むだろう。
【００７８】 しかし、具体的患者に適した具体的“有効量”は、使用する具体的化合物の活
性、年齢、体重、一般健康状態、性、食事、投与時間、投与経路、排泄速度、併
用薬剤及び予防または治療を受ける具体的疾患の重傷度に依存するだろう。 本発明はここではIL−1介在疾患の予防及び治療に関し開示された化合物の利
用に焦点を当てているが、本発明の化合物はその他システインプロテアーゼに関
しても阻害剤として利用できる。
【００７９】 本発明の化合物はシステインプロテアーゼ又はその他システインプロテアーゼ
のICE／ced−3ファミリーに効果的に結合する市販薬剤としても有用である。市
販試薬としての本発明の化合物、及びそれらの誘導体は、標的ペプチドの蛋白質
分解の阻止に利用でき、あるいは誘導化され親和性クロマトグラフィー応用に適
した係留基質として安定した樹脂に結合されるだろう。市販のシステインプロテ
アーゼ阻害剤を特徴付けるこれら及びその他の利用は当業者にとって明であろう
。 以下実施例により本発明を例示するが、これを限定するものではない。 以下の実施例では、プロトンNMRスペクトルは300MHzで得た；化学シフトは内
部テトラメチルシランから下流方向について引用されている。
【００８０】実施例1. ICE／ced−3プロテアーゼファミリー活性の阻害に関するアッセイ
A.IC50値の決定 組み換え体ICE及びCPP32酵素を利用した式1の化合物の活性を決定する蛍光酵
素アッセイは、実質的にはそれぞれThornberryら（Nature、356:768:774(1992)
及びNicholsonら（Nature、376:37-43(1995))に従い（参照されここに取り込ま
れている）、96ウエルマイクロタイタープレート内にて実施された。これらアッ
セイの基質はICEアセイについてはアセチル-Tyr-Val-Ala-Asp-アミノ−4−メチ
ルクマリン（AMC）であり、CPP32及びMch5アッセイについてはアセチル-Asp-Glu
-Val-Asp-アミノ−4−メチルクマ林であった。酵素反応は2mMのDTTを含むICE緩
衝液(25mM HEPES、1mM EDTA、0.1％CHAPS、10％ショ糖、pH7.5）中、室温にて2
重測定された。アッセイは以下の成分を混合し実施された：
【００８１】 8.0(ICE、Mch2、CPP32)又は20(Mch5)mMのDTTを含むICE、Mch2、Mch5又はCPP32
（それぞれ18.8、38、8.1及び0.153nM濃度）酵素のいずれかのICE緩衝溶液50μl
; 式1の化合物又はICE緩衝液（コントロール）のいずれか50μl；及び20μMの基質
100μl。 酵素及びアッセイ対象の式1の化合物は、基質を加え反応を開始する前にマイ
クロタイタープレートのウエル中にて30分間、室温で前インキュベーションされ
た。 蛍光AMC産物形成は、励起波長360nmを使った460nmの蛍光発光を測定する
ことで、1時間、室温にてモニターされた。二重測定（コントロール）の蛍光の
変化を平均し、平均値を阻害濃度の関数としてプロットし、50％阻害を生じる阻
害剤濃度（IC50）を決定した。本アッセイの参照化合物はICEについて0.064μM
の、そしてCPP32について47μMのIC50を持つCbz-ValAlaAsp-Hである。
【００８２】 B．不可逆的阻害剤に関する解離定数Ki及び不可逆的速度定数k3の決定 競合型不可逆的阻害剤によるICE／ced−3ファミリープロテアーゼ酵素の不可
逆的阻害は以下の式でモデル的に表される：
【００８３】
【数１】 時間tに於ける産物形成は以下で表される：
【数２】
【００８４】 式中、E、I、EI及びE-Iはそれぞれ活性型酵素、阻害剤、非−共有結合型酵素
−阻害剤複合体及び共有結合型酵素−阻害剤付加物を表す。Kiは可逆的結合段階
の総合的解離定数であり、k3は不可逆的速度定数である。[S]及びKs値はそれぞ
れ基質濃度及び酵素への基質結合の解離定数である。[E]τは全酵素濃度である
。
【００８５】 上記等式を用いICE／ced−3ファミリープロテアーゼに結合した特定阻害剤のK i 及びk3値を決定した。即ち、各種濃度の阻害剤及び基質について、60分間連続
アッセイを実施した。アッセイは、反応を酵素を基質−阻害剤混合体に加え開始
した以外は実質的には上記実施例1記載と同様に実施された。Ki及びk3値は式Iに
従い時間の関数として産物AMCの形成をシュミレーションすることで得た。本ア
ッセイの参照化合物はCbz-ValAlaAsp-CH2Fであった。
【００８６】実施例2. （3S）−3−[(1−メチルインドール−2−カルボニル）アラニル］ア
ミノ−4−オキソブタン酸，t−ブチルエステルセミカルバゾン 1−メチルインドール−2−カルボン酸(107mg、0.6mmol)及び（3S）−3−（ア
ラニル）−アミノ−4−オキソブタン酸，t−ブチルエステルセミカルバゾン(188
mg、96％、0.6mg、0.63mmol)及び1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチ
ルカルボジイミド塩酸塩(EDAC)(161mg、0.84mmol)を、窒素雰囲気下、室温で得
られた混合液に加えた。反応混合液を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液及びブラインで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥、濃縮して黄
色の固体を得た。
【００８７】 この固体をエーテルで粉砕し、わずかに黄色を呈する粉末として表題産物を得
た(213mg、77％)。TLC（メタノール／塩化メチレン：1／9，シリカゲル）：Rf=0
.47;1H-NMR(CDCl3+CD3OD):δ7.96(d,J=8.0,1H), 7.57-7.67(m、2H)、7.31-7.42(
m,2H), 7.13-7.19(m、2H)、7.06(s、1H), 4.91(m、1H), 4.65(q、J=7.1,1H), 4.
01(s、3H)、2.59-2.78(m、J=5.6、15.7、2H)、1.49(d,J=7.1、3H)、1.39(s、9H)
。
【００８８】実施例3. (3S)−3−[(1−メチルインドール−2−カルボニル）アラニル］アミノ −4−オキソブタン酸，セミカルバゾン (3S)−3−[(1−メチルインドール−2−カルボニル）アラニル］アミノ−4−オ
キソブタン酸，t−ブチルエステルセミカルバゾン(127mg、0.28mmol)をアニソー
ル(0.2mL)及び塩化メチレン(2mL)に懸濁し、懸濁液をトリフルオロ酢酸(TFA)(1m
L)で処理した。得られた液体を2時間、室温、窒素雰囲気下で攪拌した。次に反
応混合液を濃縮し、塩化メチレンをチェースして紫色の泡体を得た。
【００８９】 この泡体をエーテルで粉砕し、紫色の粉末として表題化合物を得た(108mg、97
％)。TLC（塩化メチレン：メタノール：酢酸、20:1:1、シリカゲル）：Rf=0.27; 1 H-NMR(CD3OD):δ7.62(d,J=8.0、1H)、7.44(d,J=8.2、1H)、7.24-7.32(m,2H)、7
.07-7.13(m、2H)、4.91(m、1H)、4.56(q、J=7.1、1H)、3.98(s、3H)、2.78(d、J
=6.5、2H)、1.49(d,J=7.3、3H)。
【００９０】実施例4. (3S)−3−[(1−メチルインドール−2−カルボニル）アラニル］アミ
ノ−4−オキソブタン酸 (3S)−3−[(1−メチルインドール−2−カルボニル）アラニル］アミノ−4−オ
キソブタン酸，セミカルバゾン(87mg、0.22mmol)をメタノール(3mL)、フォルム
アルデヒド(1mL、37％重量水溶液）及び酢酸(1mL)に溶解し、得られた混合液を4
時間、窒素雰囲気下、室温にて攪拌した。反応混合液を水で希釈し、酢酸エチル
にて2回抽出した。
【００９１】 酢酸エチル液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥、濃縮してガラス
様物質を得、これをエーテルで粉砕し灰色の粉末として表題化合物を得た(24mg
、32％)。TLC（塩化メチレン：メタノール：酢酸、20:1:1、シリカゲル）：Rf=0
.44;1H-NMR(CD3OD):δ7.62(d,J=8.0、1H)、7.44(dd,J=0.8、8.4、1H)、7.26-7.3
2(m,1H)、7.08-7.13(m、2H)、4.63-4.53(m、2H)、4.31(m、1H)、3.99(s、3H)、2
.48-2.73(m、2H)、1.46(7.1、3H)。
【００９２】実施例5. (3S)−3−(1−メチルインドール−2−カルボニル）プロリニル］アミ ノ−4−オキソブタン酸，t−ブチルエステルセミカルバゾン 1−メチルインドール−2−カルボン酸(102mg、0.58mmol)及び(3S)−3−(プロ
リニル）アミノ−4−オキソブタン酸，t−ブチルエステルセミカルバゾン(189mg
、0.58mmol)を塩化メチレン(2mL)及びDMF(1mL)中に溶解し、次に4−ジメチルア
ミノピリジン(DMAP)(71mg,0.58mmol)及びEDAC(155mg、0.81mmol)を窒素雰囲気下
、0℃にてこの混合液に加えた。1時間、0℃にて攪拌し続け、更に室温にて2時間
攪拌を続けた。反応混合液を酢酸エチル及び5％KHSO4液に分配した。
【００９３】 酢酸エチル溶液を飽和重炭酸ナトリウム液とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上にて乾燥し、濃縮し茶色の泡体153mgを得た。この泡体を、2％メタノール−
塩化エチレンを溶出液とするシリカゲルを利用したフラッシュゲルクロマトグラ
フィにかけ精製し、明るい茶色の泡体として表題化合物を得た(50mg)。TLC；メ
タノール／塩化メチレン：5／95、シリカゲル）：Rf=0.27;1H-NMR(CDCl3+CD3OD)
:δ8.87(bs、1H)、7.63(d,J=7.7、1H)、7.38-7.50(m,2H)、7.17-7.13(m、1H)、6
.85(bs、1H)、4.90-4.81(m、2H)、3.92-3.74(m、5H)、2.78-1.93(m、6H)、1.37(
s、9H)。
【００９４】実施例6. (3S)−3−[(1−メチルインドール−2−カルボニル）プロリニル］ア
ミノ−4−オキソブタン酸，セミカルバゾン (3S)−3−[(1−メチルインドール−2−カルボニル）プロリニル］アミノ−4−
オキソブタノン酸，t−ブチルエステルセミカルバゾン(50mg、0.1mmol)をアニソ
ール(0.2mL)及び塩化メチレン(2mL)に溶解し、得られた溶液をTFA(1mL)にて粉砕
した。この反応混合液を次に1時間、窒素雰囲気下、室温にて攪拌した。反応混
合液を真空下に濃縮し、塩化メチレンでチェースし、紫色の薄膜を得た。この薄
膜をエーテルで粉砕し、紫色の粉末として表題化合物を得た(47mg)。TLC（塩化
メチレン：メタノール：酢酸、20:1:1、シリカゲル）：Rf=0.18;1H-NMR(CD3OD):
δ7.63-6.93(m、6H)、6.67(bs、1H)、4.89-4.50(m,2H)、3.86-3.74(m、5H)、2.8
2-2.74(m、2H)、2.40-2.30(m、1H)、2.15-1.90(m、3H)。
【００９５】実施例7. (3S)−3−[(1−メチルインドール−2−カルボニル）プロリニル］ア
ミノ−4−オキソブタン酸 (3S)−3−[(1−メチルインドール−2−カルボニル）プロリニル］アミノ−4−
オキソブタン酸，セミカルバゾン(87mg、0.22mmol)をメタノール(3mL)、フォル
ムアルデヒド(1mL、37％重量水溶液）及び酢酸(1mL)に溶解し、得られた混合液
を4時間、窒素雰囲気下、室温にて攪拌した。反応混合液を真空下に濃縮し、水
で希釈、酢酸エチルで2回抽出した。酢酸エチル液をブラインで洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥、濃縮して茶色の油(22mg)を得、これをエーテルで粉砕し明る
い茶色の粉末として表題化合物を得た(8mg)。TLC（塩化メチレン：メタノール：
酢酸、20：1：1、シリカゲル）：Rf=0.28;C19H21N3O5+H+に関するMS=372:C19H21 N3O5G-H-=370)。
【００９６】実施例8. (3S)−3−(1−メチルインドール−2−カルボニル）バリニル］アミノ −4−オキソブタン酸，t−ブチルエステルセミカルバゾン 1−メチルインドール−2−カルボン酸(88mg、0.5mmol)及び（3S）−3−（バリ
ニル）アミノ−4−オキソブタン酸，t−ブチルエステルセミカルバゾン(163mg、
0.5mmol)をDMF(1mL)及び塩化メチレン(2mL)中に溶解し、次にDMAP(61mg,0.50mmo
l)及びEDAC(134mg、0.7mmol)を窒素雰囲気下、0℃にてこの混合液に加えた。1時
間、0℃にて攪拌し続け、更に室温にて2時間攪拌を続けた。反応混合液を酢酸エ
チル及び5％KHSO4液に分配した。酢酸エチル溶液を5％KHSO4液、飽和重炭酸ナト
リウム液及びブラインと連続的に洗浄し、硫酸ナトリウム上にて乾燥し、濃縮し
黄色の泡体を得た。この泡体をエーテルで粉砕し、わずかに黄色の粉末として表
題化合物を得た(203mg、86％）。TLC；メタノール／塩化メチレン：5／95、シリ
カゲル）：Rf=0.17。
【００９７】実施例9. (3S)−3−[(1−メチルインドール−2−カルボニル）バリニル］アミ
ノ−4−オキソブタン酸セミカルバゾン (3S)−3−[(1−メチルインドール−2−カルボニル）バリニル］アミノ−4−オ
キソブタン酸，t−ブチルエステルセミカルバゾン(170mg、0.36mmol)をアニソー
ル(0.2mL)及び塩化メチレン(2mL)に溶解し、得られた溶液をTFA(1mL)にて粉砕し
た。得られた溶液を窒素雰囲気下、室温にて3.5時間攪拌した。反応混合液を真
空下に濃縮し、塩化メチレンでチェースし、紫色の泡体を得た。泡体をエーテル
で粉砕し、紫色の粉末として表題化合物を得た(133mg、89％）。
【００９８】実施例10. (3S)−3−[(1−メチルインドール−2−カルボニル）バリニル］アミ ノ−4−オキソブタン酸 (3S)−3−[(1−メチルインドール−2−カルボニル）バリニル］アミノ−4−オ
キソブタン酸，セミカルバゾン(136mg、0.33mmol)をメタノール(3mL)、フォルム
アルデヒド(1mL、37％重量水溶液）及び酢酸(1mL)に溶解し、得られた混合液を5
時間、窒素雰囲気下、室温にて攪拌した。反応混合液を真空下に濃縮し、水で希
釈、酢酸エチルで2回抽出した。酢酸エチル液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥、濃縮して紫色の泡体を得、これをエーテルで粉砕し紫色の粉末と
して表題化合物を得た(40mg、33％）。TLC（塩化メチレン：メタノール：酢酸、
20:1:1、シリカゲル）：Rf=0.36;C19H23N3O5+H+に関するMS=374;C19H23N3O5GH+=
372)。
【００９９】実施例11. (3S)−3−(1−メチルインドール−2−カルボニル）ロイシニル］アミノ−4−
オキソブタン酸，t−ブチルエンターセミカルバゾン 1−メチルインドール−2−カルボン酸（70mg、0.4mmol）及び(3S)−3−(ロイ
シニル）アミノ−4−オキソブタン酸，t−ブチルエステルセミカルバゾン(131mg
、0.4mmol)を塩化メチレン(2mL)に溶解し、次にDMAP(49mg, 0.40mmol)及びEDAC(
107mg、0.56mmol)を共に窒素雰囲気下、0℃にてこの混合液に加えた。1時間、0
℃にて攪拌し続け、更に室温にて2時間攪拌を続けた。反応混合液を酢酸エチル
及び5％KHSO4液に分配した。
【０１００】 酢酸エチル溶液を5％KHSO4液、飽和重炭酸ナトリウム液（2×）及びブライン
にて洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し粗固形物を得た。この固体をエー
テルにて粉砕し白色の粉末として表題化合物を得た(156mg、80％）。TLC（メタ
ノール／塩化メチレン：5／95、シリカゲル）：Rf=0.42;1H-NMR(CDCl3+CD3OD):
δ8.18(s、1H)、7.66-7.11(m、6H)、6.97(s,1H)、6.32(d、J=7.7、1H)、4.95-4.
88(m、1H)、4.70-4.62(m、1H)、4.03(s、3H)、2.82-2.56(m、2H)、1.87-1.58(m
、3H）、1.38(9H)、1.00(t、J-6.3、6H)。
【０１０１】実施例12. (3S)−3−[(1−メチルインドール−2−カルボニル）ロイシル］アミ ノ−4−オキソブタン酸，セミカルバゾン (3S)−3−[(1−メチルインドール−2−カルボニル）ロイシニル］アミノ−4−
オキソブタン酸，t−ブチルエステルセミカルバゾン(132mg、0.27mmol)をアニソ
ール(0.2mL)及び塩化メチレン(2mL)に溶解し、得られた溶液をTFA(1mL)で処理し
た。得られた溶液を窒素雰囲気下、室温にて3時間攪拌した。反応混合液を真空
下に濃縮し、塩化メチレンでチェースしてピンク色の泡体を得た。泡体をエーテ
ルで粉砕し、ピンク色の粉末として表題化合物を得た(108mg、92％)。
【０１０２】 TLC（塩化メチレン：メタノール：酢酸、20：1：1、シリカゲル）：Rf=0.22;1 H-NMR(CD3OD):δ7.62(dt、J=8.0、1.1、1H)、7.45(dd、J=8.5、0.8、1H)、7.32-
7.23(m、2H)、7.13-7.08(m、2H)、4.94-4.89(m，1H)、4.64-4.59(m、1H)、3.98(
s、3H)、2.78(d、J=6.2、2H)、1.82-1.70(m、3H)、1.02(d,J=6.0、3H)、0.99(d
、J=6.3、3H)。
【０１０３】実施例13. (3S)−3−[(1−メチルインドール−2−カルボニル）ロイシニル］ア ミノ−4−オキソブタン酸 (3S)−3−[(1−メチルインドール−2−カルボニル）ロイシニル］アミノ−4−
オキソブタン酸，セミカルバゾン(90mg、0.21mmol)をメタノール(3mL)、フォル
ムアルデヒド(1mL、37％重量水溶液）及び酢酸(1mL)に溶解し、得られた溶液を7
時間、窒素雰囲気下、室温にて攪拌した。反応混合液を真空下に濃縮、水で希釈
、酢酸エチルで2回抽出した。酢酸エチル液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥、真空下に濃縮し紫色の泡体を得、これをエーテルで粉砕し紫色の粉
末として表題化合物を得た(35mg、43％)。TLC（塩化メチレン：メタノール：酢
酸、20：1：1、シリカゲル）：Rf=0.45;C20H25N3O5M+H+に関するMS=388:M-H+=38
6。
【０１０４】実施例14. (3S)−3−[(1−メチルインドール−2−カルボニル）ロイシニル］ア ミノ−4−オキソブタン酸，t−ブチルエステルセミカルバゾン 1−メチルインドール−2−カルボン酸(72mg、0.41mmol)及び3(S)−（フェニル
アラニル）アミノ−4−オキソブタン酸，t−ブチルエステルセミカルバゾン(154
mg、0.41mmol)を塩化メチレン(2mL)に溶解し、さらにDMAP(53mg,0.43mmol)及びE
DAC(109mg、0.57mmol)の両方を窒素雰囲気下、0℃にてこの混合液に加えた。0℃
にて1時間、更に室温にて4時間連続し攪拌した。反応混合液を酢酸エチル及び5
％KHSO4液間に分配し、続いて硫酸ナトリウム上で乾燥、濃縮し白色の個体を得
た。この固体をエーテルにて粉砕し、白色の粉末として表題化合物を得た(179mg
、82％)。TLC（メタノール／塩化メチレン：5／95、シリカゲル）：Rf=0.44。
【０１０５】実施例15. (3S)−3−[(1−メチルインドール−2−カルボニル）フェニルアラニ ニル］アミノ−4−オキソブタン酸，セミカルバゾン (3S)−3−[(1−メチルインドール−2−カルボニル）フェニルアラニル］アミ
ノ−4−オキソブタン酸，t−ブチルエステルセミカルバゾン(154mg、0.30mmol)
をアニソール(0.2mL)及び塩化メチレン(2mL)に溶解し、得られた溶液をTFA(1mL)
で処理した。得られた溶液を窒素雰囲気下、室温にて4時間攪拌した。反応混合
液を真空下に濃縮し、塩化メチレンにより共沸させ紫色の固体を得た。固体をエ
ーテルで粉砕し、紫色の粉末として表題化合物を得た(141mg、100％)。TLC（塩
化メチレン：メタノール：酢酸、20：1：1、シリカゲル）：Rf=0.25。
【０１０６】実施例16. (3S)−3−[(1−メチルインドール−2−カルボニル）フェニルアラニ ニル］アミノ−4−オキソブタン酸 (3S)−3−[(1−メチルインドール−2−カルボニル）フェニル−アラニル］ア
ミノ−4−オキソブタン酸，セミカルバゾン(116mg、0.25mmol)をメタノール(3mL
)、フォルムアルデヒド（1mL、37％重量水溶液）及び酢酸(1mL)に溶解し、得ら
れた溶液を9時間、窒素雰囲気下、室温にて攪拌した。反応混合液を真空下に濃
縮、水で希釈、酢酸エチルにより2回抽出した。酢酸エチル液をブラインで洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥、濃縮して粗産物を得て、これをエーテルにて粉砕
し茶色の粉末として表題産物を得た(26mg、25％)。TLC（塩化メチレン：メタノ
ール：酢酸、20：1：1、シリカゲル）：Rf=0.33;C23H21N3O5M+H+に関するMS=422
:M-H+=420。
【０１０７】実施例17. （1−メチルインドール−2−カルボニル）グリシン，メチルエステ
ル DMAP(1.222g、0.01mol)及びEDAC(2.680g、0.014mmol)を固体として、窒素雰囲
気下、0℃にて1−メチルインドール−2−カルボン酸(1.752g、0.01mol)及びグリ
シンメチルエステル塩酸塩(1.256g、0.01mol)の塩化メチレン(30mL)及びDMF(5mL
)の溶液内に加えた。0℃にて1時間、更に室温にて3時間連続し攪拌した。反応混
合液を酢酸エチル及び5％KHSO4液間に分配し、水層を酢酸エチルで抽出した。
【０１０８】 一つにまとめた酢酸エチルを5％のKHSO4液、飽和重炭酸ナトリウム（2×）液
及びブラインにて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗餐物として
紫色の粉末を得た。この粉末をエーテルにて粉砕し、表題産物を得た(1.734mg、
70％)。TLC（メタノール／塩化メチレン：1：9）：Rf=0.61;1H-NMR(CDCl3):δ7.
65(dt、J=8.0、1.1、1H)、7.41-7.31(m、2H)、7.16(dd、J=6.6、1.4、1H)6.96(d
、J=0.5、1H)、6.67(bs、1H)、4.25(d、J=5.2、2H)、4.05(s、3H)、3.82(s、3H)
。
【０１０９】実施例18. （1−メチルインドール−2−カルボニル）グリシン （1−メチルインドール−2−カルボニル）グリシンエチルエステル(1.687g、6
.85mmol)を1，4−ジオキサン(10mL)に溶解し、攪拌しながら1Nの水酸化リチウム
で処理した(7.0mL、水溶液）。反応混合液はすぐに透明になり、そして1NのHCl
で酸性化した後濃縮して1，4−ジオキサンを除いたところ紫色の沈殿が生じた。
沈殿を濾過し、水にて洗浄、真空下に乾燥させ紫色の粉末として表題化合物を得
た(1.482g、93％)。TLC（塩化メチレン／メタノール／塩化メチレン：20：1：1
、シリカゲル）：Rf=0.28;1H-NMR(CD3OD):δ7.61(dt、J=8.2、1H)、7.44(dd、J=
8.5、0.8、1H)、7.32-7.26(m、1H)7.13-7.09(m、1H)、7.04(s、1H)、4.08(s、2H
)、3.99(s、3H)。
【０１１０】実施例19. (3S)−3−[{1−メチルインドール−2−カルボニル｝グリシン］アミ ノ−4−オキソ−ブタノン酸，t−ブチルエステルセミカルバゾン （1−メチルインドール−2−カルボニル）グリシン(186mg、0.8mmol)を塩化メ
チレン(5mL)及びDMF(1mL)中に溶解し、得られた液体を窒素雰囲気下、0℃にて1
−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(129mg、0.84mmol)及びEDAC(215mg、1.1
2mmol)で処理し、反応混合液を0℃にて10分間攪拌した。反応混合液に3(S)−ア
ミノ−4−オキソブタン酸，t−ブチルエステルセミカルバゾンp−トルエンスル
フェート(312mg、0.8mmol)を加え、続いてN−メチルモルホリン(0.09mL、0.8mmo
l)を加え、混合体を0℃にて1時間、その後更に室温にて4時間攪拌した。
【０１１１】 反応混合液を酢酸エチルと5％KHSO4液に分配すると、混合中に産物が沈殿した
。水溶液部分からの白色沈殿を濾過して集め、水とエーテルで洗浄した。白色沈
殿の別の一部は、有機層から濃縮し、エーテルにて残査を破砕し得られた。一つ
にまとめた沈査が表題産物であった(297mg、66％)。TLC（メタノール／塩化メチ
レン：1／9、シリカゲル）：Rf=0.42;1H-NMR(CDCl3)δ7.65(d、J=8.0、1H)、7.4
1-7.34(m、2H)、7.19-7.13(m,2H)、7.05(d、J=0.5、1H)、4.95-4.93(m、1H)、4.
08(s、2H)、4.03(s、3H)、2.79-2.59(m、2H)、1.41(s、9H)。
【０１１２】実施例20. (3S)−3−[(1−メチルインドール−2−カルボニル）グリシニル］ア ミノ−4−オキソブタン酸，セミカルバゾン (3S)−3−[(1−メチルインドール−2−カルボニル）グリシニル］アミノ−4−
オキソブタン酸，t−ブチルエステルセミカルバゾン(118mg、0.26mmol)をアニソ
ール(0.2mL)及び塩化メチレン(2mL)に溶解し、得られた溶液をTFA(1mL)にて処理
した。得られた溶液を窒素雰囲気下、室温にて3時間攪拌した。反応混合液を真
空下に濃縮し、塩化メチレンでチェースし、緑色の固体を得た。この固体をエー
テルで粉砕し、緑色の粉末として表題産物を得た(88mg、87％)。TLC（塩化メチ
レン：メタノール：酢酸、20：1：1、シリカゲル）：Rf=0.47;1H-NMR(CD3OD):δ
7.63-7.08(m、6H）、4.95(m,1H)、4.05(s、2H)、4.01(s、3H)、3.77(d、J=5.8、
2H)。
【０１１３】実施例21. (3S)−3−[(1−メチルインドール−2−カルボニル）グリシニル］ア ミノ−4−オキソブタン酸 (3S)−3−[(1−メチルインドール−2−カルボニル）グリシニル］アミノ−4−
オキソブタン酸，セミカルバゾン(76mg、0.20mmol)をメタノール(3mL)、フォル
ムアルデヒド(1mL、37％重量水溶液）及び酢酸(1mL)に溶解し、得られた混合液
を窒素雰囲気下、室温にて6時間攪拌した。反応混合液を真空下に濃縮し、水で
希釈、酢酸エチルで2回抽出した。まとめた酢酸エチル液をブラインで洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥、濃縮して粗産物を得て、これをエーテルで粉砕し明る
い黄色の粉末として表題産物を得た(29mg、44％)。TLC（塩化メチレン：メタノ
ール：酢酸、8：1：1、シリカゲル）：Rf=0.61;C16H17N3O5+H-に関するMS=330:1 H-NMR(CD3OD):δ7.73-7.08(m、5H)、4.90-3.8(m,7H)、2.72-2.47(m、2H)。
【０１１４】実施例22 (3S)−3−[{1−ベンジルインドール−2−カルボニル｝アラニル］ア
ミノ−4−オキソ−ブタン酸，t−ブチルエステルセミカルバゾン 1−ベンジルインドール−2−カルボン酸(477mg、1.9mmol)及び3(S)−（アラニ
ル）アミノ−4−オキソブタン酸，t−ブチルエステルセミカルバゾン(581mg、1,
9mmol)を塩化メチレン(8mL)に溶解し、この溶液にDMAP(232mg、1.9mmol)及びEDA
C(498mg、2.6mmol)を窒素雰囲気下、0℃に加えた。生じた溶液を0℃にて1時間、
さらに室温にて2時間攪拌した。反応混合液を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸
ナトリウム、ブラインで連続して洗浄し、硫酸ナトリウム上にて乾燥させ、濃縮
して黄色の泡体を得た。
【０１１５】 泡体をフラッシュクロマトグラフィー精製し（シリカゲル、メタノール／塩化
メチレン2−5％）、白色粉末として表題産物を得た(570mg、56％)。TLC（メタノ
ール／塩化メチレン：1／9、シリカゲル）：Rf=0.38;1H-NMR(CDCl3):δ8.60(bs
、1H)、7.67(dd、J=8.0、1.1、1H)、7.50(d、J=8.0、1H)、7.33-7.01(m,8H)、6.
79(d、J=7.4、1H)、5.78(s、2H)、」4.87-4.83(m、1H)、4.67-4.62(m、1H）、2.
73-2.43(m、2H)、1.46(d、J=7.1、3H)、1.39(s、9H)。
【０１１６】実施例23. (3S)−3−[(1−ベンジルインドール−2−カルボニル）アラニル］ア ミノ−4−オキソブタン酸，セミカルバゾン (3S)−3−[(1−ベンジルインドール−2−カルボニル）アラニル］アミノ−4−
オキソブタン酸，t−ブチルエステルセミカルバゾン(247mg、0.46mmol)をアニソ
ール(0.5mL)及び塩化メチレン(2mL)に溶解し、得られた混合液をTFA(1mL)で処理
した。得られた溶液を窒素雰囲気下、室温にて3.5時間攪拌した。
【０１１７】 反応混合液を真空下に濃縮し、塩化メチレンでチェースし、明緑色の固体を得
た。この固体をエーテルで粉砕し、緑色粉末として表題産物を得た(215mg、98％
)。TLC（塩化メチレン：メタノール：酢酸、8：1：1、シリカゲル）：Rf=0.50;1 H-NMR(CD3OD):δ8.26(d、J=8.0、1H)、7.65(d、J=8.0、1H)、7.39(dd、J=8.5、0
.8、1H)、7.26-7.01(m、8H)、5.79(d、J=7.4、2H)、4.56-4.49(m，1H)、2.77-2.
62(m、2H)、1.43(d、J=7.4、3H)。
【０１１８】実施例24. (3S)−3−[(1−ベンジルインドール−2−カルボニル）アラニル］ア ミノ−4−オキソブタン酸 (3S)−3−[(1−ベンジルインドール−2−カルボニル）アラニル］アミノ−4−
オキソブタン酸，セミカルバゾン(176mg、0.37mmol)をメタノール(4.5mL)、フォ
ルムアルデヒド(1.5mL、37％重量水溶液）及び酢酸(1.5mL)に溶解し、得られた
混合液を窒素雰囲気下、室温にて4時間攪拌した。反応混合液を真空下に濃縮し
、水で希釈、酢酸エチルで2回抽出した。
【０１１９】 酢酸エチル液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥、濃縮して粗産物
を得て、これをエーテルで粉砕し明緑色の粉末として表題産物を得た(113mg、72
％)。TLC（塩化メチレン：メタノール：酢酸、20：1：1、シリカゲル）：Rf=0.3
8;C23H23N3O5;M+H+に関するMS=422N-H+=420:1H-NMR(CD3OD):δ7.65(d、J=8.0、1
H)、7.37(dd、J=8.2、0.8、1H)、7.24-7.04(m、8H)、5.87-5.73(m、2H)、4.60-4
.49(m,2H)、4.32-4.23(m、1H)、2.69-2.44(m、2H)、1.41(d、J=7.1、2セット、3
H)。
【０１２０】実施例25. (3S)−3−(1−（4’−ブテニル）インドール−2−カルボニル）バリ ニル］アミノ−4−オキソブタン酸，t−ブチルエステルセミカルバゾン ［1−（4’−ブテニル）インドール］−2−カルボン酸(108mg、0.5mmol)及び3
（S）−（バリニル）アミノ−4−オキソブタン酸，t−ブチルエステルセミカル
バゾン(163mg、0.5mmol)を塩化メチレン(3mL)に溶解した。この溶液にDMAP(61mg
、0.5mmol)及びEDAC(4134mg、0.7mmol)の両方を窒素雰囲気下、0℃に加え、そし
て生じた溶液を0℃にて1時間、さらに室温にて5時間攪拌した。
【０１２１】 反応混合液を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで連続洗
浄し、硫酸ナトリウム上にて乾燥させ、濃縮して黄色の泡体を得た。泡体をエー
テルで粉砕し、淡黄色の粉末として表題産物を得た(146mg、55％)。TLC（メタノ
ール／塩化メチレン：1／9、シリカゲル）：Rf=0.23;1H-NMR(CDCl3):δ8.69(bs
、1H)、7.64(d、J=8.0、1H)、7.41-7.13(m、3H)、6.99(s，1H)、6.91(d、J=8.8
、1H)、5.85-5.71(m、1H)、5.04-4.94(m、3H)、4.65-4.45(m、3H)、3.52-2.50(m
、4H)、2.33-2.26(m、1H)、1.41(s、9H)、1.05-1.02(m、6H)。
【０１２２】実施例26. (3S)−3−[(1−（4’−ブテニル）インドール−2−カルボニル）バ
リニル］アミノ−4−オキソブタノン酸，セミカルバゾン (3S)−3−[(1−（4’−ブテニル）インドール−2−カルボニル）バリニル］ア
ミノ−4−オキソブタン酸，t−ブチルエステルセミカルバゾン(126mg、0.24mmol
)をアニソール(0.2mL)及び塩化メチレン(2mL)に溶解し、得られた溶液をTFA(1mL
)で処理した。酸性化した反応混合液を窒素雰囲気下、室温にて4時間攪拌した。
反応混合液を濃縮し、塩化メチレンでチェースし粗固体を得た。
【０１２３】 この固体をエーテルで粉砕し、紫色の粉末として表題産物を得た(99mg、88％)
。TLC（塩化メチレン：メタノール：酢酸、20：1：1、シリカゲル）：Rf=0.36;1 H-NMR(CD3OD):δ8.46(d、J=8.0、1H)、8.12(d、J=8.2、1H)、7.62(d、J=8.0、1H
)、7.46(dd、J=8.5、0.8、1H)、7.31-7.21(m，2H)、7.31-7.05(m、2H)、5.84-5.
70(m、1H)、4.99-4.78(m、3H)、4.62-4.57(m，2H)、4.39-4.33(m、1H)、2.88-2.
69(m、2H)2.52-2.45(m、2H)、2.24-2.15(m、1H)、1.07-1.02(m、6H)。
【０１２４】実施例27. （3S）−3−［（1−（4’−ブテニル）インドール−2−カルボニル
）バリニル］アミノ−4−オキソブタン酸 (3S)−3−[(1−（4‘−ブテニル）インドール−2−カルボニル）バリニル］ア
ミノ−4−オキソブタン酸，セミカルバゾン(79mg、0.17mmol)をメタノール(3mL)
、フォルムアルデヒド(1mL、37％重量水溶液）及び酢酸(1mL)に溶解し、得られ
た混合液を窒素雰囲気下、室温にて7時間攪拌した。反応混合液を真空下に濃縮
し、水で希釈、酢酸エチルで2回抽出した。
【０１２５】 エチル合併酢酸塩液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥、濃縮して
粗産物を得て、これをエーテルで粉砕し明紫色の粉末として表題産物を得た(24m
g、34％)。TLC（塩化メチレン：メタノール：酢酸、20：1：1、シリカゲル）：R f =0.60;C22H27N3O5に関するMS;M+H+=414;M-H-=412:1H-NMR(CD3OD):δ8.09-8.05(
m、1H)、7.62(d、J=8.0、1H)、7.46(dd、J=8.5、0.8、1H)、7.31-7.25(m、1H)、
7.13-7.07(m、2H）、5.85-5.71(m、1H)、4.99-4.90(m、3H)、4.62-4.54(m,3H)、
4.41-4.30(m、2H)、2.75-2.46(m、4H)、2.22-2.14(m、1H)、1.06-1.02(m、6H)。
【０１２６】実施例28. （3S）−3−（1−（2’−（1’−t−ブトキシ−1’−オキソ）エチ
ル）インドール−2−カルボニル）アラニル］アミノ−4−オキソブタン酸，t−
ブチルエステルセミカルバゾン 1−[2’−(1’−t−ブトキシ−1’−オキソ）エチル］インドール−2−カルボ
ン酸(220mg、0.8mmol)及び3(S)−（アラニル）アミノ−4−オキソブタン酸、t−
ブチルエステルセミカルバゾン(241mg、0.8mmol)を塩化メチレン(3mL)及びDMF(1
mL)に溶解し、得られた溶液をDMAP(98mg、0.8mmol)及びEDAC(211mg、1.1mmol)の
両方にて処理した。得られた反応混合液を窒素雰囲気下、0ECにて1時間、さらに
室温にて3時間攪拌した。
【０１２７】 反応混合液を濃縮して塩化メチレンを除き、5％KHSO4液にて急冷した。白色の
固体を濾過して集め、水及びエーテルにて洗浄し、真空下に乾燥させ白色粉末と
して表題産物を得た(297mg、66％)。TLC（メタノール／塩化メチレン：1／9、シ
リカゲル）：Rf=0.27;1H-NMR(CD3OD):δ7.65(d、J=8.0、1H)、7.41(d、J=8.0、1
H)、7.26(s、1H)、7.22(d、J=3.0、1H)、7.16-7.11(m、1H)、5.32(d、J=2.2、2H
)、4.94-4.89(m、1H)、4.54(q、J=7.1、1H)、2.76(d、2H)、1.48(d、J=7.4、3H)
。
【０１２８】実施例29. (3S)−3−[(1−（カルボキシメチル）−インドール−2−カルボニル）アラニ
ル］アミノ−4−オキソブタン酸，セミカルバゾン (3S)−3−[(1−(2’−t−ブトキシ−1’−オキソ）エチル）インドール−2−
カルボニル］］アミノ−4−オキソブタン酸，t−ブチルエステル、セミカルバゾ
ン(274mg、0.51mmol)の塩化メチレン液(2mL)をTFA(1mL)で処理した。得られた溶
液を窒素雰囲気下、室温にて2時間攪拌した。反応混合液を濃縮し、塩化メチレ
ンでチェースし粗固体を得た。この固体をエーテルで粉砕し、淡灰色の粉末とし
て表題産物を得た(262mg)。TLC（塩化メチレン：メタノール：酢酸、8：1：1、
シリカゲル）：Rf=0.08;1H-NMR(CD3OD):δ7.65(d、J=8.0、1H)、7.41(d、J=8.0
、1H)、7.26(s、1H)、7.22(d、J=3.0、1H)、7.16-7.11(m，1H)、5.32(d、J=2.2
、2H)、4.94-4.89(m、1H)、4.54(q,J=7.1、1H)、2.76(d、2H)、1.48(d、J=7.4、
3H)。
【０１２９】実施例30. (3S)−3−[(1−（カルボキシメチル）インドール−2−カルボニル） アラニル−4−オキソブタン酸 (3S)−3−[(1−（カルボキシメチル）インドール−2−カルボニル）アニリル
］アミノ−4−オキソブタン酸，セミカルバゾン(241mg、0.47mmol)をメタノール
(3mL)、フォルムアルデヒド（1mL、37％重量水溶液）及び酢酸(1mL)に溶解し、
得られた混合液を窒素雰囲気下、室温にて3時間攪拌した。
【０１３０】 反応混合液を真空下に濃縮し、水で希釈、酢酸エチルで2回抽出した。まとめ
た酢酸エチル液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥、濃縮してガラス
状物質を得て、これをエーテルにて粉砕し淡黄色の粉末として表題産物を得た(1
14mg、63％)。TLC（塩化メチレン：メタノール：酢酸、8：1：1、シリカゲル）
：Rf=0.16;1H-NMR(CD3OD):δ7.65(d、J=8.0、1H)、7.40(d、J=8.2、1H)、7.33-7
.27(m、1H)、7.24(s、1H)、7.16-7.10(m、1H)、5.36及び5.26(AB、J=17.9、2H)
、4.64-4.50(m、2H)、4.34-4.20(m,1H)、2.72-2.48(m、2H)、1.45(d、J=7.14、3
H、2セット）。
【０１３１】実施例31. （3S）−3−（1−（3’−（1’−t−ブトキシ−1’−オキソ）プロ
ピル）インドール−2−カルボニル）アラニル］アミノ−4−オキソブタン酸，t
−ブチルエステルセミカルバゾン 1−(3’−(1’−t−ブトキシ−1’−オキソ）プロピル）インドール−2−カル
ボン酸(147mg、0.51mmol)をDMF3mLに溶解し、得られた溶液にDMAP(68mg、0.56mm
ol)及びEDAC(140mg、0.73mmol)を両方加えた。窒素雰囲気下、0℃にて10分間攪
拌を続けた。(3S)−3−（アラニル）アミノー4−オキソブタン酸，t−ブチルエ
ステルセミカルバゾン(154mg、0.51mmol)を反応混合液に加え、得られた混合液
を0℃にて1時間混合し、さらに4時間室温で混合した。反応混合液を5％KHSO4液
と酢酸エチルに分配した。
【０１３２】 酢酸エチル液を5％KHSO4液、飽和重炭酸ナトリウム液（2×）及びブラインで
連続して洗浄し、硫酸ナトリウム上にて乾燥させ、濃縮して粗産物として泡体を
得た。この粟田医をエーテルで粉砕し、白色粉末として表題化合物を得た(161mg
、55％)。TLC（メタノール／塩化メチレン：1／9、シリカゲル）：Rf=0.36;1H-N
MR(CD3OD):δ7.62(d、J=8.0、1H)、7.50(d、J=8.2、1H)、7.29(t、J-8.2、1H)、
7.22(d、J=3.0、1H)、7.16(s、1H)、7.11(t、J=7.4、1H)、4.96-4.90(m、1H)、4
.82-4.72(m、2H)、4.56(q、J=7.1、1H)、2.78-2.66(m、4H)、1.49(d、J=7.4、3H
)、1.40(s、9H)、1.28(s、9H)。
【０１３３】実施例32. （3S）−3−［（1−（3’−カルボキシエチル）インドール−2−カ
ルボニル）アラニル］アミノ−4−オキソブタン酸，セミカルバゾン (3S)−3−[(1−(3’−(1’−t−ブトキシ−1’−オキソ）プロピル）インドー
ル−2−カルボニル）アラニル］アミノ−4−オキソブタノン酸、t−ブチルエス
テル、セミカルバゾン(140mg、0.24mmol)を合いソール(0.2mL)及び塩化メチレン
(2mL)に溶解し、懸濁液をTFA(1mL)で処理した。
【０１３４】 得られた溶液を窒素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。反応混合液を濃縮し、
塩化メチレンでチェースし固体を得た。この固体をエーテルで粉砕し、無色の粉
末として表題産物を得た(107mg、95％)。TLC（塩化メチレン：メタノール：酢酸
、8：1：1、シリカゲル）：Rf=0.17;1H-NMR(CD3OD):δ7.62(d、J=8.0、1H)、7.5
0(d、J=8.2、1H)、7.32―7.27(m、1H)、7.23(d、J=3.0、1H)、7.13-7.08(m，2H)
、4.97-4.90(m、1H)、4.80-4.69(m、1H)、4.54(q,J=7.1、1H)、2.82-2.73(m、4H
)、1.49(d、J=7.1、3H)。
【０１３５】実施例33. （3S）−3−［（1−（2’−カルボキシエチル）インドール−2−カ
ルボニル）アラニル］アミノ−4−オキソブタン酸 (3S)−3−[(1−(2’−カルボキシエチル）インドール−2−カルボニル）アニ
リル］アミノ−4−オキソブタン酸，セミカルバゾン(95mg、0.21mmol)をメタノ
ール(3mL)、フォルムアルデヒド(1mL、37％重量水溶液）及び酢酸(1mL)に溶解し
、得られた混合液を窒素雰囲気下、室温にて4時間攪拌した。反応混合液を濃縮
しメタノールを除き、水で希釈、酢酸エチルで2回抽出した。
【０１３６】 まとめた酢酸エチル液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥、濃縮し
てガラス状物質を得、これをエーテルにて粉砕し淡黄色の粉末として表題産物を
得た(20mg、20％)。TLC（塩化メチレン：メタノール：酢酸、8：1：1、シリカゲ
ル）：Rf=0.26;1H-NMR(CD3OD):δ7.62(d、J=8.0、1H)、7.51(d、J=1H)、7.32-7.
27(m、1H)、7.13-7.08(m、2H)4.80-4.76(m、2H)、4.68-4.52(m、2H)、4.37-4.25
(m、1H)、2.84-2.50(m、3H)、1.47(d、J=7.1、3H、2セット）。
【０１３７】実施例34. 2，6−ジクロロベンジルオキシエタノール 水素化ナトリウム(1.76g、0.044mol、60％重量％、鉱油中）をエチレングリコ
ール(11.2mL)の乾燥THF(100mL)中にゆっくり加えた。得られた混合液を窒素雰囲
気下、室温にて短時間攪拌した。α−ブロモ−2，6−ジクロロトルエン(9.894g
、0.04mol)を混合液に加え、混合液を窒素雰囲気下、室温にて更に5.5時間攪拌
した。追加の水素化ナトリウム(0.400g)を加え、混合液を次に室温にて24時間攪
拌した。反応混合液を濃縮してTHFを除き、残査をエーテル及び水に分配した。
【０１３８】 水層をエーテルにて逆抽出した（2×）。まとめた有機溶液を水及びブライン
にて洗浄し、硫酸ナトリウム上にて乾燥、濾過、濃縮して粗油を得た。この油を
酢酸エチル／ヘキサン(10-50％)を用いたシリカゲルによるフラッシュクロマト
グラフにかけ、黄色の油として表題産物を得た(4.56g、51％)。TLC（酢酸エチル
／ヘキサン、30／70）：Rf=0.26。1H-NMR(CDCl3):δ7.35-7.18(m、3H)、4.84(s
、2H)、3.76-3.66(m、4H)。
【０１３９】実施例35. 5−（2’，6’−ジクロロベンジルオキシ）−4−ヒドロキシ−3−ニ トロ−ペンタン酸，t−ブチルエステル DMSOを塩化オサリル(7.5mL、15.0mmol、2.0M塩化エチレン中）の溶液(47.5mL)
に滴下し加え、得られた反応混合液を10分間、−78℃にて攪拌した。2，6−ジク
ロロベンジルオキシ−エタノール(2211mg、10mmol)の乾燥塩化メチレン溶液(5mL
)を混合液に滴下し加え、次に混合液を15分間、窒素雰囲気下、−78℃にて攪拌
した。トリエチルアミン(8.4mL、60mmol)を反応混合液に滴下し、加え、得られ
た混合液を10分間、−78℃にて攪拌し、続いて0℃まで温めた（約20分間かけ）
。
【０１４０】 t−ブチル3−ニトロプロピオン酸塩の塩化メチレン液（乾燥塩化メチレン中19
27mg、11.0mmol)を反応混合液に加え、混合液を1時間攪拌した。残査をエーテル
で抽出し、生じた白色の固体を濾過して集めた。有機濾過体を5％KHSO4液（2×
）及びブラインにて洗浄し、硫酸ナトリウム上にて乾燥し、濃縮して粗油(3.95g
)を得た。この油を酢酸エチル／ヘキサン（1：2）を利用したシリカゲルによる
フラッシュクロマトグラフにかけ、黄色の油として表題産物を得た(2.917g、74
％)。TLC（酢酸エチル／ヘキサン、60／40）：Rf=0.54。
【０１４１】実施例36. 3−アミノ−5−（2’，6’−ジクロロボンジルオキシ）−4−ヒドロ キシ−ペンタン酸，t−ブチルエステル 5−（2’，6’−ジクロロベンジルオキシ）−4−ヒドロキシ−3−ニトロペン
タン酸t−ブチルエステル(2.213g、0.0056mol)及びラネーニッケル(3.4g)のメタ
ノール(150mL)混合液を水素バルーン下、室温にて2時間攪拌した。反応混合液を
セライトで濾過紙、濾過ケーキをメタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、塩化メ
チレンでチェースし表題産物(2.078g、100％)を得た。TLC（メタノール／塩化メ
チレン1／9）：Rf=0.21。
【０１４２】実施例37. N−（1，3−ジメチルインドール−2−カルボニル）バリン DMAP(367mg、3.0mmol)及びEDAC(748mg、3.9mmol)を固体の形で1，3−ジメチル
インドール−2−カルボン酸(568mg、3.3mmol)のDMF(5mL)溶液に加え、得られた
混合液を窒素雰囲気下、0℃にて10分間攪拌した。バリンのメチルエステル(553m
mg、3.3mmol、5mLの塩化メチレン中）の塩化メチレン溶液を混合液に加え、混合
液をまず0℃にて1時間攪拌し、続いて室温にて5時間攪拌した。反応混合液を酢
酸エチル及び5％KHSO4液に分配し、水溶液を酢酸エチルで逆抽出した。まとめた
酢酸エチル洗浄液を次に重炭酸ナトリウムで飽和した5％KHSO4液（2×）及びブ
ラインにて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥、濃縮して黄色のシロップとして表
題化合物を得た(900mg)。
【０１４３】 上記黄色のシロップの1，4−ジオキサン液(5mL)を水酸化リチウム水溶液(1.0M
LiOH、3.0mL)にて処理し、得られた混合液を1時間室温にて攪拌した（混合液は
均一になる）。反応混合液を1Mの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した（3×
）。合わせた酢酸エチル液をブラインにて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、
濃縮して黄色の泡体として表題産物を得た(839mg)。 酢酸エチル／ヘキサン(10-50％)によるシリカゲルを利用したフラッシュクロマ
トグラフにかけ、黄色の油として表題産物を得た(4.56g、51％)。1H-NMR(CD3OD)
:δ7.58(dt、J=8.0、0.8、1H)、7.37(dd、J-8.0,0.8、1H)、7.29-7.24(m、1H)、
7.12-7.06(m、1H)、4.57(d、J=5.8、1H)、3.80(s、3H)、2.48(s、3H)、3.34-2.2
8(m、1H)、1.10(d、J=6.9、3H)、1.07(d、J=6.9、3H)。
【０１４４】実施例38. N−［（1，3−ジメチルインドール−2−カルボニル）バリニル］−3 −アミノ−4−ヒドロキシ−5−（2’，6’−ジクロロベンジルオキシ）ペンタン 酸，t−ブチルエステル 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(153mg、1.0mmol)及びEDAC(268mg、1
.4mmol)をN−（1，3−ジメチルインドール−2−カルボニル）バリン(288mg、1.0
mmol、3mLの塩化メチレン中）の塩化メチレン溶液に加えた。得られた混合液を
窒素雰囲気下、室温で10分間攪拌した。3−アミノ−5−（2’、6’−ジクロロベ
ンジルオキシ）−4−ヒドロキシペンタン酸、t−ブチルエステル(364mg、1.0mmo
l、2mLの塩化メチレン中）の塩化メチレン溶液を反応混合液に加え、混合液をま
ず1時間、窒素雰囲気下、0℃にて攪拌し、次に室温にて16時間攪拌した。
【０１４５】 反応混合液を酢酸エチル及び5％KHSO4液間に分配し、水性液を酢酸エチルで逆
抽出した。まとめた酢酸エチルは5％KHSO4、飽和重炭酸ナトリウム液（2×）及
びブラインにて洗浄され、硫酸ナトリウム上にて乾燥、濃縮され粗産物を得た(5
83mg)。この粗産物を酢酸エチル／ヘキサン（2／3）を利用したシリカゲルによ
るフラッシュクロマトグラフィーにかけ、白色固体として表題サンプルを得た(2
60mg)。TLC（酢酸エチル／ヘキサン1：1）：Rf=0.38。
【０１４６】実施例39. N−［（1，3−ジメチルインドール−2−カルボニル）バリニル］−3 −アミノ−4−オキソ−5−（2’，6’−ジクロロベンジルオキシ）ペンタノン酸 ，t−ブチルエステル デス−マーチン過ヨウ素(195mg)を固体の形でN−［（1，3−ジメチルインドー
ル−2−カルボニル）バリニル］−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−（2’、6’−
ジクロロ−ベンジルオキシ）ペンタン酸，t−ブチルエステル(96mg)DMSO(1.5mL)
溶液に加えた。得られた溶液を窒素雰囲気下、室温にて30分間攪拌し、次にEtOA
cと水に分配した。有機層を水（2×）及びブラインにて洗浄し、乾燥(Na2SO4)、
濃縮して白色固体(83mg)を得た。EtOAc／ヘキサン（1：1）を利用したフラッシ
ュクロマトグラフィー精製を行い、白色固体として表題産物を得た(54mg)。TLC(
EtOAc／ヘキサン；1：1、シリカゲル）：Rf=0.52。
【０１４７】実施例40. N−［（1，3−ジメチルインドール−2−カルボニル）バリニル］−3 −アミノ−4−オキソ−5−（2’，6’−ジクロロベンジルオキシ）ペンタノン酸 N−［（1，3−ジメチルインドール−2−カルボニル）バリニル］−3−アミノ
−4−オキソ−5−（2’，6’−ジクロロベンジルオキシ）ペンタノン酸，t−ブ
チルエステル(49mg)のアニソール(0.2mL)及び塩化メチレン(2mL)の溶液をTFA(1m
L)にて処理し、窒素雰囲気下、室温にて30分間攪拌した。得られた溶液を濃縮し
、塩化メチレンをチェースし、粗産物として白色固体を得た。粗産物はエーテル
にて粉砕され、白色粉末として表題産物を得た(34mg)。C28H31Cl2N3O6に関するM
S:MH+=576／578;(MH)-=574／576。
【０１４８】実施例41. N−［（1，3−ジメチルインドール−2−カルボニル）バリニル］−3 −アミノ−4−ヒドロキシ−5−フルオロペンタン酸，t−ブチルエステル 4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)(67mg、0.55mmol)及び1−（3‘−ジメチル
アミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDAC)(125mg、0.65mmol)を
固体の形で1，3−ジメチルインドール−2−カルボン酸(95mg、0.5mmolのDMF液1m
L)のDMF溶液に加え、得られた反応混合液を窒素雰囲気下、0℃にて10分間攪拌し
た。N−（バリニル）−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−フルオロペンタン酸、t
−ブチルエステル（153mg、0．5mmolの塩化メチレン液1mL）の塩化メチレン液を
加え、得られた反応混合液をまず1時間0℃にて攪拌し、次に4時間、室温にて攪
拌した。
【０１４９】 反応混合液を酢酸エチル及び5％KHSO4液に分配し、水性液を酢酸エチルで逆抽
出した。まとめた酢酸エチルを5％KHSO4、飽和重炭酸ナトリウム液（2×）及び
ブラインにて洗浄し、硫酸ナトリウム上にて乾燥、濃縮して固体を得た。この粗
産物を酢酸エチル／ヘキサンにて粉砕し、白色固体として表題産物を得た(134mg
、56％)。TLC（酢酸エチル／ヘキサン2：1）：Rf=0.42。1H-NMR(CDCl3):δ7.59(
d、J=8.8、1H)、7.37(d、J-7.7,1H)、7.29-7.24(m、1H)、7.12-7.07(m、1H)、4.
49-4.26(m、5H)、3.81-3.79(m、3H)、2.66-2.47(m、5H)、2.22-2.10(m、1H)、1.
45-1.41(m、9H)、1.09-1.03(m、6H)。
【０１５０】実施例42. N−［（1，3−ジメチルインドール−2−カルボニル）バリニル］−3 −アミノ−4−オキソ−5−フルオロペンタン酸，t−ブチルエステル ジメチルスルホオキシド(0.09mL、1.25mmol)を塩化オキサリルの塩化メチレン
溶液(4mL)に加え、得られた反応混合液を窒素雰囲気下、−78にて10分間攪拌し
た。N−［1，3−ジメチルインドール−2−カルボニル）バリニル］−3−アミノ
−4−ヒドロキシ−5−フルオロペンタン酸、t−ブチルエステル(119mg、0.25mmo
lの乾燥塩化メチレン液1mL）の乾燥塩化メチレン液を混合液に滴下し加え、得ら
れた反応混合液を15分間、−78℃にて攪拌した。
【０１５１】 トリエチルアミン(0.21mL、1.5mmol)を滴下し加え、次に反応混合液を−78℃
にて10分間攪拌し、さらに室温まで温めた。反応混合液を酢酸エチル及び5％KHS
O4液に分配し、水層を酢酸エチルで逆抽出した。まとめた酢酸エチルは5％KHSO4 液及びブラインにて洗浄され、硫酸ナトリウム上にて乾燥、濃縮して粗産物を得
た。この粗産物を酢酸エチル／ヘキサン（2：1）を利用したシリカゲルによるク
ロマトグラフィーにかけ、白色固体とし表題産物を得た(48mg、41％)。TLC（酢
酸エチル／ヘキサン2：1）：Rf=0.58。
【０１５２】実施例43. N−［（1，3−ジメチルインドール−2−カルボニル）バリニル］−3 −アミノ−4−オキソ−5−フルオロペンタノン酸 N−［（1，3−ジメチルインドール−2−カルボニル）バリニル］−3−アミノ
−4−オキソ−5−フルオロペンタン酸，t−ブチルエステル(40mg)のアニソール(
0.2mL)及び塩化メチレン(2mL)の溶液をトリフルオロ酢酸(1mL)にて処理し、得ら
れた反応混合液を窒素雰囲気下、室温にて30分間攪拌した。反応混合液を濃縮し
、塩化メチレンをチェースして固体を得た。固体をエーテルにて粉砕し、茶色の
粉末として表題産物を得た(17mg)。TLC（塩化メチレン／メタノール／酢酸、20
：1：1）：Rf=0.40。C21H26FN3O5に関するMS:MH+=420;MH-=418。
【０１５３】実施例44. N−［（1−メチルインドール−2−カルボニル）バリニル］−3−ア
ミノ−4−ヒドロキシ−5−フルオロペンタン酸，t−ブチルエステル DMAP(95mg、0.78mmol)及びEDAC(200mg、1.04mmol)を固体の形で1−メチルイン
ドール−2−カルボン酸（130mg、0．74mmol及びN−（バリニル）−3−アミノ−4
−ヒドロキシ−5−フルオロペンタン酸，t−ブチルエステル(227mg、0.74mmol)
の塩化メチレン液(5mL)に加え、得られた反応混合液を1時間0℃にて攪拌し、続
いて4時間、室温にて攪拌した。反応混合液を酢酸エチル及び5％KHSO4液に分配
し、水性液を酢酸エチルで逆抽出した。まとめた酢酸エチルを5％KHSO4、飽和重
炭酸ナトリウム液（2×）及びブラインにて洗浄され、硫酸ナトリウム上にて乾
燥、濃縮し泡体を得た。この泡体をエーテルにて粉砕し、僅かに茶色の固体とし
て表題産物を得た(224mg、65％)。TLC（メタノール／塩化メチレン、1：9）：Rf =0.46。
【０１５４】実施例45. N−［（3−クロロ−1−メチルインドール−2−カルボニル）バリニ
ル］−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−フルオロペンタン酸，t−ブチルエステル DMSO(0.06mL、0.9mmol)を塩化オサリル(0.14mL、2.0M、0.28mmol、塩化メチレ
ン4mL中）の溶液に加え、得られた溶液を次に10分間、窒素雰囲気下にて−78℃
にて攪拌した。N−［（1−メチルインドール−2−カルボニル）バリニル］−3−
アミノ−4−ヒドロキシ−5−フルオロペンタン酸、t−ブチルエステル(85mg、0.
18mmol)の乾燥塩化メチレン溶液(1mL)を反応混合液に滴下し加え、混合液を15分
間、窒素雰囲気下、−78℃にて攪拌した。
【０１５５】 トリエチルアミン(0.15mL、1.08mmol)を反応混合液に滴下し加え、混合液を10
分間、−78℃にて攪拌し、続いて室温まで温めた。反応混合液を酢酸エチル及び
5％KHSO4溶液に分配し、水層を酢酸エチルで逆抽出した。まとめた酢酸エチル溶
液を5％KHSO4液、及びブラインにて洗浄し、硫酸ナトリウム上にて乾燥し、濃縮
して茶色の泡体を得た。この泡体をエーテルで粉砕し、明るい茶色の粉末として
表題産物を得た(64mg)。C24H31ClFN3O5に関するMS:(MH)-=494／496。
【０１５６】実施例46. N−［（3−クロロ−1−メチルルインドール−2−カルボニル）バリ
ニル］−3−アミノ−4−オキソ−5−フルオロペンタノン酸 N−［（3−クロロ−1−ジメチルインドール−2−カルボニル）バリニル］−3
−アミノ−4−オキソ−5−フルオロペンタノン酸，t−ブチルエステル(47mg)の
アニソール(0.2mL)及び塩化メチレン(2mL)の溶液をトリフルオロ酢酸(1mL)にて
処理し、得られた反応混合液を窒素雰囲気下、室温にて1時間攪拌した。反応混
合液を濃縮し、塩化メチレンをチェースし、次にエーテルにて粉砕し茶色の粉末
(28mg)を得た。この粉末をメタノール／酢酸1滴を含む塩化メチレンを利用した
シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけ、表題産物(25mg)を得た。TL
C（塩化メチレン／メタノール、9：1）：Rf=0.29。C20H23ClFN3O5に関するMS:MH + =440／442;MH-=438／440。
【０１５７】実施例47. N−［（5−フルオロ−1−メチルインドール−2−カルボニル）バリ
ニル］−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−フルオロペンタン酸，t−ブチルエステ ル DMAP(257mg、2.08mmol)及びEDAC(427mg、2.23mmol)を固体の形で5−フルオロ
−1−メチルインドール−2−カルボン酸(359mg、86mmol、DMF液3mL)に加え、得
られた混合液を窒素雰囲気下、0℃にて10分間攪拌した。N−（バリニル）−3−
アミノ−4−ヒドロキシ−5−フルオロペンタン酸，t−ブチルエステル(579mg、1
.86mmol)のDMF液(3mL)を加え、得られた溶液を窒素雰囲気下で1時間、0℃にて攪
拌し、さらに4時間、室温にて攪拌した。反応混合液を酢酸エチル及び5％KHSO4
液に分配し、水性液を酢酸エチルで逆抽出した。まとめた酢酸エチルを5％KHSO4 、飽和重炭酸ナトリウム液（2×）及びブラインにて洗浄し、硫酸ナトリウム上
にて乾燥、濃縮し僅かに黄色みかかった固体として表題産物を得た(0.827mg)。T
LC（メタノール／塩化メチレン、1:9):Rf=0．52。
【０１５８】実施例48. N−［（3−クロロ−5−フルオロ−1−メチルインドール−2−カルボ ニル）バリニル］−3−アミノ−4−オキソ−5−フルオロペンタン酸，t−ブチル エステル DMSO(0.60mL、8.5mmol)を塩化オサリルの塩化メチレン溶液(2.1mL、2.0M、4.2
mmol、塩化メチレン15mL中）の溶液に加え、得られた溶液を次に10分間、窒素雰
囲気下にて−78℃にて攪拌した。N−［（5−フルオロ−1−メチルインドール−2
−カルボニル）バリニル］−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−フルオロペンタン
酸，t−ブチルエステル(820mg、1.7mmol、乾燥塩化メチレン8mL中）の乾燥塩化
メチレン溶液、及びbDMSO(0.4mL)を反応混合液に滴下し加え、15分間、−78℃に
て攪拌した。
【０１５９】 TEA(1.4mL、10.2mmol)を反応混合液に滴下し加え、混合液を10分間、−78℃に
て攪拌し、続いて室温まで温めた。反応混合液を酢酸エチル及び5％KHSO4溶液に
分配し、水層を酢酸エチルで逆抽出した。まとめた酢酸エチル溶液を5％KHSO4液
、及びブラインにて洗浄し、硫酸ナトリウム上にて乾燥、濃縮して僅かに黄色の
固体として表題産物を得た。エーテルにて粉砕し白色粉末として表題産物を得た
(705mg、85％)。TLC（メタノール／塩化メチレン、1：9）：Rf=0.63.C24H30ClF2 N3O5に関するMS:(MH)+=514／516;(M-H)-=512／514。
【０１６０】実施例49. N−［（3−クロロ−5−フルオロ−1−メチルインドール−2−カルボ ニル）バリニル］−3−アミノ−4−オキソ−5−フルオロペンタノン酸 N−［（3−クロロ−5−フルオロ−1−メチルインドール−2−カルボニル）バ
リニル］−3−アミノ−4−オキソ−5−フルオロペンタノン酸，t−ブチルエステ
ル(682mg)のアニソール(1mL)及び塩化メチレン(10mL)の溶液をTFA(5mL)にて処理
し、得られた反応混合液を窒素雰囲気下、室温にて45分間攪拌した。反応混合液
を濃縮し、塩化メチレンをチェースし、続いてエーテルにて粉砕し、白色粉末と
して表題産物（500mg）を得た。C20H22ClF2N3O5に関するMS:MH+=458／460;(M-H) - =456／458。
【０１６１】実施例50. N−［（1−（3’フェニルプロピル）インドール−2−カルボニル）
バリニル］−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−フルオロペンタン酸，t−ブチルエ ステル DMAP(122mg、1.0mmol)及びEDAC(249mg、1.3mmol)を固体の形で1−（3’−フェニ
ルプロピル）インドール−2−カルボン酸(279mg、1.0mmol、DMF2mL中）のDMF溶
液に加え、得られた混合液を窒素雰囲気下、0℃にて10分間攪拌した。
【０１６２】 N−（バリニル）−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−フルオロペンタン酸，t−
ブチルエステル(306mg、1.0mmol、塩化メチレン2mL中）の塩化メチレン液を反応
混合液に加え、得られた混合液を窒素雰囲気下で1時間、0℃にて攪拌し、さらに
4時間、室温にて攪拌した。黄色の反応混合液を酢酸エチル及び5％KHSO4液に分
配し、水性液を酢酸エチルで逆抽出した。まとめた酢酸エチルを5％KHSO4、飽和
重炭酸ナトリウム液（2×）及びブラインにて洗浄し、硫酸ナトリウム上にて乾
燥、濃縮して粗固形物(0.827g)を得た。この粗固形物を酢酸エチル／ヘキサンに
て溶出するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにかけ、僅かに黄色
をした固体として表題産物を得た(171mg)。TLC（酢酸エチル／ヘキサン、2：1）
：Rf=0.57。
【０１６３】実施例51. N−（1−（3’−フェニルプロピル）インドール−2−カルボニル）
バリニル］−3−アミノ−4−オキソ−5−フルオロペンタン酸、t−ブチルエステ ル DMSO(0.11mL、1.5mmol)を塩化オサリルの塩化メチレン溶液(0.22mL、2.0M、0.44
mmol、塩化メチレン3.5mL中）の溶液に加え、得られた溶液を次に10分間、窒素
雰囲気下にて−78℃にて攪拌した。
【０１６４】 N−［（1−（3’−フェニルプロピル）インドール−2−カルボニル）バリニル
］−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−フルオロペンタン酸，t−ブチルエステル(1
69mg、0.3mmol、乾燥塩化メチレン1.5mL中）の塩化メチレン溶液を滴下し加え、
得られた溶液を15分間、−78℃にて攪拌した。トリエチルアミン(0.25mL、1.8mm
ol)を反応混合液に滴下し加え、混合液を10分間、−78℃にて攪拌し、続いて室
温まで温めた。
【０１６５】 反応混合液を酢酸エチル及び5％KHSO4溶液に分配し、水層を酢酸エチルで逆抽
出した。まとめた酢酸エチル溶液を5％KHSO4液、及びブラインにて洗浄し、硫酸
ナトリウム上にて乾燥、濃縮して粗産物を得た。粗産物をヘキサンにて粉砕し僅
かに黄色をした粉末として表題産物を得た(129mg、77％）。TLC（酢酸エチル／
ヘキサン、2：1）：Rf=0.69。
【０１６６】実施例52. N−［（1−（3’フェニルプロピル）インドール−2−カルボニル）
バリニル］−3−アミノ−4−オキソ−5−フルオロペンタノン酸 N−［（1−（3’フェニルプロピル）インドール−2−カルボニル）バリニル］
−3−アミノ−4−オキソ−5−フルオロペンタノン酸，t−ブチルエステル(97mg)
のアニソール(0.2mL)及び塩化メチレン(2mL)の溶液をTFA(5mL)にて処理し、得ら
れた反応混合液を窒素雰囲気下、室温にて1時間攪拌した。反応混合液を濃縮し
、塩化メチレンをチェースし、続いてエーテルにて粉砕し、僅かに黄色を呈する
粉末として表題産物(44mg)を得た。TLC（塩化メチレン／メタノール／酢酸：20
：1：1）：Rf=0.4;C32H40FN3O5に関するMS:MH+=510;(M-H)-=508。
【０１６７】実施例53. N−［（1−フェニルインドール−2−カルボニル）バリニル］−3−
アミノ−4−ヒドロキシ−5−フルオロペンタン酸，t−ブチルエステル DMAP(122mg、1.0mmol)及びEDAC(249mg、1.3mmol)を固体の形で1−フェニルイ
ンドール−2−カルボン酸(237mg、2mL中1.0mmol、DMF)のDMF溶液に加え、得られ
た混合液を窒素雰囲気下、0℃にて10分間攪拌した。N−（バリニル）−3−アミ
ノ−4−ヒドロキシ−5−フルオロペンタン酸，t−ブチルエステル(306mg、1.00m
mol、塩化メチレン2mL中）の塩化メチレン液を反応混合液に加え、混合液を窒素
雰囲気下で1時間、0℃にて攪拌し、さらに4時間、室温にて攪拌した。
【０１６８】 黄色の反応混合液を酢酸エチル及び5％KHSO4液に分配し、水性液を酢酸エチル
で逆抽出した。まとめた酢酸エチルを5％KHSO4、飽和重炭酸ナトリウム液（2×
）及びブラインにて洗浄し、硫酸ナトリウム上にて乾燥、濃縮し無色のガラス体
(0.827g)を得た。この粗産物を酢酸エチル／ヘキサン（1：2）を利用するシリカ
ゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけ、白色泡体として表題産物を得た(4
00mg、78％）。TLC（酢酸エチル／ヘキサン、1：1）：Rf=0.27。
【０１６９】実施例54. N−（1−フェニルインドール−2−カルボニル）バリニル］−3−ア
ミノ−4−オキソ−5−フルオロペンタン酸，t−ブチルエステル DMSO(0.13mL、1.9mmol)を塩化オサリルの塩化メチレン溶液(0.29mL、2.0M、0.
58mmol、塩化メチレン4mL中）の溶液に加え、得られた溶液を次に10分間、窒素
雰囲気下、78℃で攪拌した。N−［（1−フェニルインドール−2−カルボニル）
バリニル］−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−フルオロペンタン酸，t−ブチルエ
ステル(200mg、0.38mmol、乾燥塩化メチレン2mL中）の塩化メチレン溶液を滴下
し加え、得られた混合液を15分間、−78℃にて攪拌した。
【０１７０】 トリエチルアミン(0.30mL、2.1mmol)を混合液に滴下し加え、得られた混合液
を10分間、−78℃にて攪拌し、続いて室温まで温めた。反応混合液を酢酸エチル
及び5％KHSO4溶液に分配し、水層を酢酸エチルで逆抽出した。まとめた酢酸エチ
ル溶液を5％KHSO4液、及びブラインにて洗浄し、硫酸ナトリウム上にて乾燥、濃
縮して粗産物を得た。粗産物を粉砕し僅かに黄色を呈した粉末として表題産物を
得た(181mg)。TLC（酢酸エチル／ヘキサン、1：1）：Rf=0.43。
【０１７１】実施例55. N−［（1−フェニルインドール−2−カルボニル）バリニル］−3−
アミノ−4−オキソ−5−フルオロペンタノン酸 N−［（1−フェニルインドール−2−カルボニル）バリニル］−3−アミノ−4
−オキソ−5−フルオロペンタノン酸，t−ブチルエステル(154mg)のアニソール(
0.2mL)及び塩化メチレン(2mL)の溶液をTFA(1mL)にて処理し、得られた反応混合
液を窒素雰囲気下、室温にて1時間攪拌した。反応混合液を濃縮し、塩化メチレ
ンをチェースし、続いてエーテルにて粉砕し、白色粉末として表題産物(100mg)
を得た。TLC（塩化メチレン／メタノール／酢酸、20：1：1）；Rf=0.38、C25H26 FN3O5に関するMS:MH+=468;(M-H)-=466。
【０１７２】実施例56. N−［（1−（2’−（（1’−t−ブチルオキシ−1’−オキソ）エチ
ル）インドール−2−カルボニル）バリニル］−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5− フルオロペンタン酸，t−ブチルエステル DMAP(122mg、1.0mmol)及びEDAC(249mg、1.3mmol)を固体の形で（1−（2’−（
（1’−t−ブトキシ−1’−オキソ）エチル）インドール−2−カルボン酸(275mg
、1.0mmol、DMF2mL中）のDMF溶液に加え、得られた混合液を窒素雰囲気下、0℃
にて10分間攪拌した。N−（バリニル）−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−フルオ
ロペンタン酸、t−ブチルエステル(306mg、1.0mmol、塩化メチレン2mL中）の塩
化メチレン液をそれに加え、窒素雰囲気下で1時間、0℃にて攪拌し、さらに4時
間、室温にて攪拌した。
【０１７３】 黄色の反応混合液を酢酸エチル及び5％KHSO4液に分配し、水性液を酢酸エチル
で逆抽出した。まとめた酢酸エチルを5％KHSO4、飽和重炭酸ナトリウム液（2×
）及びブラインにて洗浄し、硫酸ナトリウム上にて乾燥、濃縮して無色のガラス
体(0.827g)を得た。この粗固形物を酢酸エチル／ヘキサン（1：1）にて溶出する
シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにかけ、白色の泡体として表題
産物を得た(461mg)。TLC（酢酸エチル／ヘキサン、30:70):Rf=0.11。
【０１７４】実施例57. N−（1−（2’−（（1’−t−ブトキシ−1’−オキソ）エチル）イ
ンドール−2−カルボニル）バリニル］−3−アミノ−4−オキソ−5−フルオロペ ンタン酸，t−ブチルエステル N−［（1−（2’−（（1’−t−ブトキシ−1’−オキソ）エチル）インドール
−2−カルボニル）バリニル］−3−アミノ−4−オキソ−5−フルオロペンタン酸
，t−ブチルエステル(230mg、0.41mmol)、N−メチルモルホリンN−オキサイド(7
1mg、0.61mmol)及び粉末状分子篩(205mg)の乾燥塩化メチレン溶液(2mL)の混合液
を窒素雰囲気下、室温にて1.5時間攪拌した。
【０１７５】 テトラ（プロピル）アンモニウムルテニウム酸エステル(7mg)を加え、得られ
た混合体を窒素雰囲気下、室温にて2時間攪拌した。反応混合液を酢酸エチルを
溶出液としてシリカゲルに濾過した。濾液を濃縮し、酢酸エチル／ヘキサンを利
用したシリカゲルによるクロマトグラフィーにかけ、黄色の油として表題産物を
得た(100mg)。TLC（酢酸エチル／ヘキサン、30／70):Rf=0.27。
【０１７６】実施例58. N−［（1−（カルボキシメチル）インドール−2−カルボニル）バリ ニル］−3−アミノ−4−オキソ−5−フルオロペンタン酸 N−［（1−（2’−（（1’−t−ブトキシ−1’−オキソ）エチル）インドール
−2−カルボニル）バリニル］−3−アミノ−4−オキソ−5−フルオロペンタン酸
，t−ブチルエステル(100mg)のアニソール(0.2mL)及び塩化メチレン(2mL)溶液を
TFA(1mL)にて処理した。得られた反応混合液を窒素雰囲気下、室温にて30分間攪
拌した。反応混合液を濃縮し、塩化メチレンをチェースし、続いてエーテルにて
粉砕し、明黄色の粉末として表題産物(26mg)を得た。TLC（塩化メチレン／メタ
ノール、8：1：1）；Rf=0.32、C21H24FN3O7に関するMS:MH+=450;(M-H)-=448。
【０１７７】実施例59. N−［（1−メチルインドール−2−カルボニル）バリニル］−3−ア
ミノ−4−ヒドロキシ−5−フルオロペンタン酸，t−ブチルエステル 1−メチルインドール−2−カルボン酸(130mg、0.74mmol)及びN−（バリニル）
−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−フルオロペンタン酸、t−ブチルエステルの塩
化メチレン(5mL)の溶液を0℃に冷却した。個体の4−ジメチルアミノピリジン(DM
AP)(95mg、0.78mmol)及び1−（3‘−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカル
ボジイミド塩酸塩(EDAC)(200mg、1.04mmol)を0℃にてこの溶液に加えた。
【０１７８】 反応混合液を窒素雰囲気下、0℃にて1時間攪拌し、ゆっくりと室温まで温めた
。4時間後、反応液を酢酸エチル(EtOAc)及び5％KHSO4液に分配した。有機層を5
％KHSO4、飽和重炭酸ナトリウム液、ブラインで洗浄、乾燥(Na2SO4)、濃縮して
泡体を得た。この粗残査をジエチルエーテルにて粉砕し、個体を濾過し明茶色し
た固体として表題化合物を得た(224mg、収率65％）。TLC(MeOH／CH2Cl2、1：9）
：Rf=0.46。
【０１７９】実施例60. N−（1−メチルインドール−2−カルボニル）バリニル］−3−アミ
ノ−4−オキソ−5−フルオロペンタン酸，t−ブチルエステル N−［（1−メチルインドール−2−カルボニル）バリニル］−3−アミノ−4−
オキソ−5−フルオロペンタン酸，t−ブチルエステル(51mg、0.11mmol)のDMSO(1
mL)液にデス−マーチン過ヨウ素(110mg)を加えた。室温30分後に、反応混合液を
酢酸エチルと水に分配した。有機層を水とブラインにて洗浄、乾燥、濃縮して白
色固体を得た。ジエチルエーテルにてSun債し、固体を集め白色粉末として表題
化合物を得た(25mg、収率49％）。TLC(MeOH:CH2Cl2、5:95):Rf=0.48。
【０１８０】実施例61. N−［（1−メチルインドール−2−カルボニル）バリニル］−3−ア
ミノ−4−オキソ−5−フルオロペンタン酸 N−［（1−メチルインドール−2−カルボニル）バリニル］−3−アミノ−4−
オキソ−5−フルオロペンタン酸，t−ブチルエステル(19mg、0.041mmol)及びア
ニソール(0.1mL)のCH2Hl2(1mL)溶液を、室温にてトリフルオロ酢酸(0.5mL)処理
した。30分後、反応混合液を濃縮し、塩化メチレンをチェースした。粗残査をジ
エチルエーテルにて粉砕し、固体を濾過、明茶色した固体として表題化合物(12m
g、収率72％）を得た。TLC(AcOH:MeOH:CH2Cl2、1：1：20);Rf=0.59、C20H24FN3O 5 に関するMS:[MH]+=406;[M-H]-=404。 実施例59〜61に記載の方法に従い、以下の化合物を調製した。
【０１８１】実施例62. N−［（1，3−ジメチル−5−フルオロインドール−2−カルボニル） バリニル］−3−アミノ−4−オキソ−5−フルオロペンタン酸 収率57％;TLC(MeOH／CH2Cl2、5:95):Rf=0.56。C21H25F2N3O5に関するMS:[MH]+43
8;[MH]-436。実施例63. N−［（1−ホモアリルインドール−2−カルボニル）バリニル］−3
−アミノ−4−オキソ−5−フルオロペンタン酸 収率29％;TLC(MeOH／CH2Cl2、1：9):Rf=0.33。C23H28FN3O5に関するMS:[MH]+446
;[MNa]+468、[MH]-444。
【０１８２】実施例64. N−［（1−メチル−5−フルオロインドール−2−カルボニル）バリ
ニル］−3−アミノ−4−オキソ−5−フルオロペンタン酸 収率89％;TLC(MeOH／CH2Cl2、9：1):Rf=0.14。C20H23F2N3O5に関するMS:[MH]+42
4;[MH]-422。実施例65. N−［（1−メチル−3−イソブチルインドール−2−カルボニル）バ
リニル］−3−アミノ−4−オキソ−5−フルオロペンタン酸 収率50％;TLC(MeOH／CH2Cl2、9：1):Rf=0.20。C24H32FN3O5に関するMS:[MH]+462
;[MH]-=460。
【０１８３】実施例66. N−［（1−メチル−3−フェネチルインドール−2−カルボニル）バ
リニル］−3−アミノ−4−オキソ−5−フルオロペンタン酸 収率38％;TLC（酢酸エチル／ヘキサン、1：1）：Rf=0.19。C28H32FN3O5に関する
マススペクトル：[MH]+510、[MH]-508。実施例67. N−［（1−メチル−5−オベンジルインドール−2−カルボニル）バ
リニル］−3−アミノ−4−オキソ−5−フルオロペンタン酸 収率78％;TLC（酢酸エチル／ヘキサン、1：1）：Rf=0.17。C27H30FN3O6に関する
MS:[MH]+512;[MH]-510。
【０１８４】実施例68. N−（1，3−ジメチル−インドール−2−カルボニル）−バリニル−3 −アミノ−5−ブロモ−4−オキソ＾ペンタン酸，t−ブチルエステル 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(3.19g、20.8mmol)及び1−（3‘−ジ
メチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDAC)(5.60g、29.2m
mol)を、攪拌しているN−カルボベンジルオキシカルボニルバリン(5.24g、20.8m
mol)の塩化メチレン／ジメチルフォルムアミド(DMF)(60ml／30ml)の溶液に、0℃
、窒素下に加えた。
【０１８５】 15分後、アスパラギン酸α−メチル，β−t−ブチルジエステル(5.00g、20.8m
mol)を固体として加え、更に純4−メチルモルホリン(2.40ml、21.8mmol)を加え
た。0℃にて1時間、室温にて5時間攪拌した後、混合液を酢酸エチル及び5％KHSO 4 液に分配した。水性液を酢酸エチルで逆抽出し、まとめた抽出物を飽和NaHCO3
及びブラインにて洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して固体を得た。エ
ーテルで粉砕し白色固体としてN−［カルボベンジラキシカルボニルバリニル］
アスパラギン酸、α−メチル、β−t−ブチルジエステルを得た(8.36g、92％）
。TLC(CH2Cl2／MeOH、95／5):Rf=0.48。
【０１８６】 上記産物(4.00g、9.17mmol)を含むメタノール200mlの溶液を活性炭上の白金(0
.45g）と共に、水素雰囲気下（1気圧）、50分間攪拌した。次に反応混合液をセ
ライトのパッドに濾過し、フィルターケーキをメタノール及び塩化メチレンにて
洗浄した。濾液をまとめ、濃縮、残査を塩化メチレンにてチェースし、白色固体
としてN［バリニル］アスパラギン酸、α−メチル、β−t−ブチルジエステルを
得た(2.75g、99％)。TLC(CH2Cl2／MeOH、95／5）:Rf=0.10。
【０１８７】 上記産物(2.75g、9.11mmol)と1，3−ジメチルインドール−2−カルボン酸(1.9
5g、10.3mmol)の濁った混合液に、4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)(1.26g、10
.3mmol)及び1−（3’−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩
酸塩(EDAC)(2.37g、12.4mmol)を加えた。反応混合液を窒素雰囲気下、0℃にて1
時間、室温にて3時間攪拌した。次に反応混合液を酢酸エチル及び5％KHSO4液に
分配し、水性液を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた抽出液を飽和NaHCO3液、水
及びブラインにて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥、濃縮して固体を得た。この
固体をエーテルにて粉砕し、白色粉末としてN−［（1，3−ジメチル−インドー
ル−2−カルボニル）バリニル］アスパラギン酸、α−メチル、β−t−ブチルジ
エステルを得た(2.87g、67％）。TLC(CH2Cl2／MeOH、95／5）:Rf=0.59。
【０１８８】 水酸化リチウムの水溶液(1.0M、2.9％ml)を上記産物(1.41g、2.98mmol)の1，4
−ジオキサン(10ml)懸濁液内に滴下し加えた。室温にて30分間攪拌した後、得ら
れた透明体を1Nの塩酸溶液にて酸性化し、水にて希釈した。得られた白色の沈殿
を吸引濾過して集め、水及び少量のエーテルで連続洗浄し、白色粉末としてN−
［（1，3−ジメチル−インドール−2−カルボニル）バリニル］アスパラギン酸
、β−t−ブチルエステルを得た(1.18g、86％）。TLC(CH2Cl2／MeOH、90／10）:
Rf=0.21。
【０１８９】 −10℃、窒素下にて、上記産物(1.03g、2.24mmol)及び4−メチルモルホリン(0
.35ml、3.14mmol)のTHF(20mL)の溶液に、イソブチルクロロフォルメート(0.380m
l、2.92mmol)を滴下し加えた。反応混合液を窒素下、−10℃にて15分間攪拌し、
濾過した。濾過ケーキを乾燥THFにて洗浄し、濾液をまとめ、0℃に冷却した。次
に濾液を新たに調製したジアゾメタンのエーテル溶液で処理した（過剰量）。混
合液を0℃にて1時間攪拌した後、臭化水素酸（48％重量、水溶液）及び酢酸の混
合液（6ml、1／1）をガスの発生がなくなるまで滴下し加えた。更に5分後、反応
混合液を濃縮し、酢酸エチルと水に分配した。水層を酢酸エチルで逆抽出した。
有機層をまとめ、水、飽和NaHCO3液及びブラインにて洗浄、硫酸ナトリウム上に
て乾燥し、濃縮した。残査をエーテルで粉砕し、白色粉末として表題化合物を得
た(1.00g、83％）。TLC(CH2Cl2／MeOH、95／5):Rf=0.88。
【０１９０】実施例69. N−［（1，3−ジメチル−インドール−2−カルボニル）−バリニル
］−3−アミノ−5−（2，6−ジクロロベンゾイル）オキシ−4−オキソ−ペンタ
ン酸，t−ブチルエステル 2，6−ジクロロ安息香酸(0.023g、0.12mmol)及びフッ化カリウム(0.015g、0.2
5mmol)の混合液に、室温、窒素下にN−［（1，3−ジメチル−インドール−2−カ
ルボニル）バリニル］−3−アミノ−5−ブロモ−4−オキソ−ペンタン酸、t−ブ
チルエステル(0.054g、0.10mmol)を一度に加えた。室温にて更に16時間攪拌した
後、混合液を酢酸エチルと水に分配した。有機層を水、飽和NaHCO3液及びブライ
ンにて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥、濃縮した。エーテルにて粉砕し、白色
粉末として表題化合物を得た(0.051g、79％）。TLC(CH2Cl2／MeOH、95／5):Rf=0
.88。
【０１９１】実施例70. N−［N−（1，3−ジメチル−インドール−2−カルボニル）−バリニ ル］−3−アミノ−5−（2，6−ジクロロベンゾイル）オキシ−4−オキソ−ペン
タン酸 トリフルオロ酢酸(2mL)を攪拌しているアニソール(0.2mL)を含むN−［（1，3
−ジメチル−インドール−2−カルボニル）−バリニル］−3−アミノ−5−（2，
6−ジクロロベンゾイル）オキシ−4−オキソ−ペンタン酸，t−ブチルエステル(
0.0340g、0.0526mmol)の塩化メチレン溶液に加えた。反応混合液を室温、窒素下
にて30分間攪拌し、濃縮した。残査を塩化メチレンと共に沸騰させ、エーテルに
て粉砕して白色粉末として表題化合物を得た(0.0270g、87％）。TLC(CH2Cl2／Me
OH／AcOH、20／1／1):Rf=0.43。C28H29Cl2N3O7に関するMS:[MH]+590／592、[MH] - 588／590。 実施例69〜70に記載の方法により、以下の化合物を調製した。
【０１９２】実施例71. N−（1，3−ジメチル−インドール−2−カルボニル）−バリニル−3 −アミノ−5−（ジフェニルホスフィン）オキシ−4−オキソ−ペンタン酸 収率24％;TLC(CH2Cl2／MeOH／AcOH、20／1／1):Rf=0.31。C33H36PN3O7に関す
るMS:[MH]+618、[MH]-616。実施例72. N−（1，3−ジメチル−インドール−2−カルボニル）−バリニル−3 −アミノ−5−（1−フェニル−3−（トリフルオロメチル）ピラゾール−5−イル ）オキシ−4−オキソ−ペンタン酸 収率49％;TLC(CH2Cl2／MeOH、90／10):Rf=0.29。C31H32P3N5O6に関するMS：[M
H]+628、[MH]-626。
【０１９３】実施例73. N−（1，3−ジメチル−インドール−2−カルボニル）−バリニル−3
−アミノ−5−（3−フェニル）アミノカルボニル−2−ナフチル）オキシ−4−オ
キソ−ペンタン酸。 収率68％;TLC(CH2Cl2／MeOH、80／20):Rf=0.46。C38H38N4O7に関するMS：[MH] + 663、[MH]-661。実施例74. N−（1，3−ジメチル−インドール−2−カルボニル）−バリニル−3 −アミノ−5−（2−アミノカルボニル−1−フェニル）オキシ−4−オキソ−ペン タン酸 収率61％;TLC(CH2Cl2／MeOH／HOAc、8／1／1):Rf=0.32。C28H32N4O7に関するM
S:[MH]+537、[MH]-535。
【０１９４】実施例75. N−（1，3−ジメチル−インドール−2−カルボニル）−バリニル−3 −アミノ−5−（ジメチルホスフィン）オキシ−4−オキソ−ペンタン酸 収率76％;TLC(CH2Cl2／MeOH、90／10):Rf=0.12。C23H32PN3O7に関するMS:[MH] + 494、[MH]-492。
【０１９５】実施例76. M−（バリニル）アスパラギン酸、α−メチル、β−t−ブチルエステル HOBt(3.19g、20.8mmol)及びEDAC(5.24g、29.2mmol)を、0℃、窒素下に攪拌し
ているN−カルボベンジルオキシカルボニルバリン(5.24g、20.8mmol)の塩化メチ
レン／DMF(60ml／30ml)溶液中に加えた。15分後、アスパラギン酸α−メチル、
β−t−ブチルエステル(5.00g、20.8mmol)を固体として加え、更に純4−メチル
モルホリン(2.50ml、21.8mmol)を加えた。0℃にて1時間、更に室温にて5時間攪
拌した後、混合液を酢酸エチル及び5％KHSO4液に分配した。水性液を酢酸エチル
で逆抽出し、まとめた抽出物を飽和NaHCO3及びブラインにて洗浄、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、濃縮して固体を得た。エーテルで粉砕し、白色固体としてN−
［カルボベンジルオキシカルボニルバリニル］アスパラギン酸，α−メチル，β
−t−ブチルジエステルを得た(8.36g、92％）。TLC(MeOH／CH2Cl2、95／5):Rf=0
.48。
【０１９６】 上記産物(4.00g、9.17mmol)を含むメタノール200mlの溶液を活性炭上の白金(0
.45g)と共に、水素雰囲気下（1気圧）、50分間攪拌した。次に反応混合液をセラ
イトのパッドに濾過し、フィルターケーキをメタノール及び塩化メチレンにて洗
浄した。濾液をまとめ、濃縮、残査を塩化メチレンにてチェースし、白色固体と
してN［バリニル］アスパラギン酸、α−メチル、β−t−ブチルジエステルを得
た(2.75g、99％）。TLC(CH2Cl2／MeOH、95／5):Rf=0.10。
【０１９７】実施例77. N−［1，3−ジメチル−インドール2−カルボニル）バリニル］アス
パラギン酸，β−t−ブチルエステル N−［バリニル］アスパラギン酸，α−メチル，β−t−ブチルジエステル(2.7
5g、9.11mmol)と1，3−ジメチルインドール−2−カルボン酸(1.95g、10.3mmol)
を含むDMF(30mL)の濁った混合液に、4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)(1.26g、
10.3mmol)及び1−（3‘−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド
塩酸塩(EDAC)(2.37g、12.4mmol)を加えた。反応混合液を窒素雰囲気下、0℃にて
1時間、室温にて3時間攪拌した。
【０１９８】 次に反応混合液を酢酸エチル及び5％KHSO4液に分配し、水性液を酢酸エチルで
逆抽出した。合わせた抽出液を飽和NaHCO3液、水及びブラインにて洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥、濃縮して固体を得た。この固体をエーテルにて粉砕し、白
色粉末としてN−［（1，3−ジメチル−インドール−2−カルボニル）バリニル］
アスパラギン酸、α−メチル、β−t−ブチルジエステルを得た(2.87g、67％）
。
【０１９９】 LiOHの水溶液(1.0M、2.98mmol)を上記産物(1.41g、2.98mmol)の1，4−ジオキ
サン(10ml)懸濁液内に滴下し加えた。室温にて30分間攪拌した後、得られた透明
体を1Nの塩酸溶液にて酸性化し、水にて希釈した。得られた白色の沈殿を吸引濾
過して集め、水及び少量のエーテルで連続洗浄し、白色固体としてN−［（1，3
−ジメチル−インドール−2−カルボニル）バリニル］アスパラギン酸、β−t−
ブチルエステルを得た(1.18g、86％）。TLC(CH2Cl2／MeOH、90／10):Rf=0.21。
【０２００】実施例78. N−［（1，3−ジメチル−インドール−2−カルボニル）バリニル］
−3−アミノ−5−ブロモ−4−オキソ−ペンタン酸，t−ブチルエステル −10℃、窒素下にて、N−［1，3−ジメチル−インドール−2−カルボニル）バ
リニル］アスパラギン酸，β−t−ブチルエステル(1.03g、2.24mmol)及び4−メ
チルモルホリン(0.35ml、3.14mmol)のTHF(20mL)の溶液に、イソブチルクロロフ
ォルメート(0.380ml、2.92mmol)を滴下し加えた。反応混合液を窒素下、−10℃
にて15分間攪拌し、濾過した。濾過ケーキを乾燥THFにて洗浄し、次に濾液を新
たに調製したジアゾメタンのエーテル液にて処理した（過剰量）。混合液を0℃
にて1時間攪拌した後、臭化水素酸（48％重量、水溶液）及び酢酸の混合液(6ml
、1／1）をガスの発生がなくなるまで滴下し加えた。
【０２０１】 更に5分後、反応混合液を濃縮し、酢酸エチルと水に分配した。水層を酢酸エ
チルで逆抽出した。有機層をまとめ、水、飽和NaHCO3液及びブラインにて洗浄、
硫酸ナトリウム上にて乾燥し、濃縮した。残査をエーテルで粉砕し、白色粉末と
して表題化合物、N−（1，3−ジメチル−インドール−2−カルボニル）−バリニ
ル−3−アミノ−5−ブロモ−4−オキソ−ペンタン酸，t−ブチルエステルを得た
(1.00g、83％）。TLC(CH2Cl2／MeOH、95／5):Rf=0．88。
【０２０２】実施例79. N−［（1，3−ジメチル−インドール−2−カルボニル）−バリニル
］−3−アミノ−5−［3−（イミダゾール−2−イル）−ナフチル−2−オキシ］
−4−オキソ−ペンタン酸，t−ブチルエステル 炭酸カリウム(15.5mg、0.112mmol)を室温、N−（1，3−ジメチル−インドール
−2−カルボニル）バリニル−3−アミノ−5−ブロモ−4−オキソ−ペンタン酸，
t−ブチルエステル(60mg、0.112mmol)及び3−（イミダゾール−2−イル）−ナフ
ス−2−オル(23.5mg、0.112mmol)のDMF(1.5mL)溶液に加えた。室温にて3時間攪
拌した後、混合液を酢酸エチルと水に分配した。
【０２０３】 水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層をまとめ、飽和NaHCO3液及びブライン
にて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥、濃縮した。残査をエーテルにて粉砕し、
緑色の固体として表題化合物、N−［（1，3−ジメチル−インドール−2−カルボ
ニル）−バリニル］−3−アミノ−5−［3−（イミダゾール−2−イル）−ナフチ
ル−2−オキシ］−4−オキソ−ペンタン酸，t−ブチルエステルを得た(21.8mg、
29％）。TLC(CH2Cl2／MeOH、90／10):Rf=0．49。
【０２０４】実施例80. N−［（1，3−ジメチル−インドール−2−カルボニル）バリニル］
−3−アミノ−5−［3―（イミダゾール−2−イル）−ナフチル−2−オキシ」−4 −オキソ−ペンタン酸 トリフルオロ酢酸(1.0mL)を、アニソール(0.2mL)を含むN−（1，3−ジメチル
−インドール−2−カルボニル）−バリニル−3−アミノ−5−［3−（イミダゾー
ル−2−イル）−ナフチル−2−オキシ］−4−オキソ−ペンタン酸，t−ブチルエ
ステル(21.8mg、0.032mmol)の塩化メチレン溶液に加えた。混合液を窒素下にて1
.5時間攪拌し、濃縮した。
【０２０５】 残査を塩化塩化メチレンに再溶解し、濃縮、エーテルにて粉砕し淡茶色の粉末
として表題化合物を得た(17.4mg、89％）。TLC(CH2Cl2／MeOH、90／10):Rf=0.12
。C34H35N5O6に関するMS:[MH]+=610、[MH]-=608。
【０２０６】実施例81. N−［（1−メチル−3−イソブチル−インドール−2−カルボニル）
バリニル］−3−アミノ−5−ブロモ−4−オキソ−ペンタン酸、t−ブチルエステ ル 表題産物は、1−メチル−3−イソブチル−インドール−2−カルボン酸及び実
施例76の表題産物から出発し、実施例77及び78の記載と同一の方法により調整さ
れた。
【０２０７】実施例82. N−［（1−メチル−3−イソブチル−インドール−2−カルボニル）
バリニル］−3−アミノ−4−オキソ−5−（2，3，5，6−テトラフルオロフェニ
ルオキシ）−ペンタン酸，t−ブチルエステル フッ化カリウム(21.6mg、0.37mmol)をN−［（1−メチル−3−イソブチル−イ
ンドール−2−カルボニル）バリニル］−3−アミノ−5−ブロモ−4−オキソ−ペ
ンタン酸，t−ブチルエステル(86.1mg、0.149mmol)及び2，3，5，6−テトラフル
オロフェノール(27.0mg、0.163mmol)のDMF(2.0mL)溶液に加えた。
【０２０８】 室温にて3時間攪拌した後、混合液を酢酸エチルと水に分配した。水層を酢酸
エチルで逆抽出した。有機層をまとめ、飽和NaHCO3液及びブラインにて洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥、濃縮した。残査をエーテルにて粉砕し、白色の固体と
して表題化合物、N−（1−メチル−インドール−2−カルボニル）−バリニル−3
−アミノ−5−（2，3，5，6−テトラフルオロフェニルオキシ）−ペンタン酸，t
−ブチルエステルを得た(43.8mg、44％）。TLC（ヘキサン／EtOAc、50／50）:Rf =0.50。
【０２０９】実施例83. N−［（1−メチル−3−イソブチル−インドール−2−カルボニル）
バリニル］−3−アミノ−4−オキソ−5−（2，3，5，6−テトラフルオロフェニ
ルオキシ）−ペンタン酸 N−［（1−メチル−3−イソブチル−インドール−2−カルボニル）バリニル］
−3−アミノ−4−オキソ−5−（2，3，5，6−テトラフルオロフェニルオキシ）
−ペンタン酸，t−ブチルエステル(40mg、0.060mmol)を実施例80記載の如くにTF
Aで処理し、白色固体として表題化合物を得た(23.5mg、0.039mmol)。MS C30H33F 4 N3O6、[MH]+=608、[MH]-=606。
【０２１０】実施例84. N−［（1−メチル−3−イソブチル−インドール−2−カルボニル）
バリニル］−3−アミノ−4−オキソ−5−（4−フルオロフェニルオキシ）−ペン タン酸、t−ブチルエステル 表題産物(72mg、100％)は、実施例81の産物(68.0mg、0.12mmol)、フッ化カリ
ウム(15.6mg、0.27mmol)及び4−フルオロフェノール(13.4mg、0.12mmol)のDMF(2
.0ml)溶液を用い、実施例82記載の如くの白色固体として調整された。TLC（ヘキ
サン／EtOAc、50／50):Rf=0.48。
【０２１１】実施例85. N−［（1−メチル−3−イソブチル−インドール−2−カルボニル）
バリニル］−3−アミノ−4−オキソ−5−（4−フルオロフェニルオキシ）−ペン タン酸 実施例84の産物(72mg、0.118mmol)を実施例80記載の如くにTFAで処理し、淡黄
色粉末として表題化合物を得た(42.0mg、68％)。MS C30H36FN3O6、[MH]+=576、[
MH]-=552。TLC(ヘキサン／EtOAc、50／50):Rf=0.33。
【０２１２】実施例86. N−［（1−メチル−3−イソブチル−インドール−2−カルボニル）
バリニル］−3−アミノ−4−オキソ−5−（2−フルオロフェニルオキシ）−ペン タン酸，t−ブチルエステル 表題産物(76mg、100％)は、実施例81の産物(72.0mg、0.124mmol)、フッ化カリ
ウム(16.5mg、0.284mmol)及び2−フルオロフェノール(13.9mg、0.124mmol)のDMF
(2.0ml)溶液を用い、実施例82記載の如くの白色固体として調整された。TLC（ヘ
キサン／EtOAc、50／50):Rf=0.44。
【０２１３】実施例87. N−［（1−メチル−3−イソブチル−インドール−2−カルボニル）
バリニル］−3−アミノ−4−オキソ−5−（2−フルオロフェニルオキシ）−ペン タン酸 N−［（1−メチル−3−イソブチル−インドール−2−カルボニル）バリニル］
−3−アミノ−4−オキソ−5−（2−フルオロフェニルオキシ）−ペンタン酸，t
−ブチルエステル(76mg、0.124mmol)を実施例80記載の如くにTFAで処理し、白色
粉末として表題化合物を得た(25.0mg、36％)。MS C30H36FN3O6、[M+Na]-=554,[M
-H]-=552。TLC(ヘキサン／EtOAc、50／50):Rf=0.21。
【０２１４】実施例88. N−［（1−メチル−3−イソブチル−インドール−2−カルボニル）
ロイシニル］−3−アミノ−5−ブロモ−4−オキソ−ペンタン酸，t−ブチルエス テル 表題産物は、バリンの代わりにロイシンを使い、実施例77及び78に記載と同一
方法にて調整された。表題産物はRf=0.39（ヘキサン／EtOAc、1／1）の白色粉末
として得た。
【０２１５】実施例89. N−［（1−メチル−3−イソブチル−インドール−2−カルボニル）
ロイシニル］−3−アミノ−5−（2，6−ジクロロベンゾイル）オキシ−4−オキ
ソペンタン酸，t−ブチルエステル 表題産物(63mg、100％、白色固体）は、N−［（1−メチル−3−イソブチル−
インドール−2−カルボニル）ロイシニル］−3−アミノ−5−ブロモ−4−オキソ
−ペンタン酸，t−ブチルエステル(52.9mg、0.089mmol)、フッ化カリウム(13.0m
g、0.22mmol)及び2，6−ジクロロ安息香酸(17.1mg、0.089mmol)のDMF(2.0ml)溶
液を使い、実施例82記載の如くに調整された。TLC(ヘキサン／EtOAc、50／50):R f =0.39。
【０２１６】実施例90. N−［（1−メチル−3−イソブチル−インドール−2−カルボニル）
ロイシニル］−3−アミノ−5−（2，6−ジクロロベンゾイル）オキシ−4−オキ
ソペンタン酸 N−［（1−メチル−3−イソブチル−インドール−2−カルボニル）ロイシニル
］−3−アミノ−5−（2，6−ジクロロベンゾイル）オキシ−4−オキソペンタン
酸，t−ブチルエステル(63mg、0.089mmol)を実施例80記載の如くにTFAで処理し
、白色粉末として表題化合物を得た(34.5mg、60％)。MS C32H37Cl2N3O7、[M+H]+ =646,[M-H]-=644。TLC(CH2Cl2／MeOH、90／10):Rf=0.23。
【０２１７】実施例91. N−［（1−メチル−3−イソブチル−インドール−2−カルボニル）
ロイシニル］−3−アミノ−4−オキソ−5−（2，3，5，6−テトラフルオロフェ
ニルオキシ）−ペンタン酸，t−ブチルエステル 表題産物は(47.6mg、72％、白色個体）は実施例88の産物(57.6mg、0.097mmol)
、フッ化カリウム(18.5mg、0.24mmol)及び2，3，5，6−テトラフルオロフェノー
ル(21.1mg、0.097mmol)のDMF(2.0ml)を利用し、実施例82に記載の如くに調整さ
れた。TLC（ヘキサン／EtOHAc、50／50):Rf=0.55。
【０２１８】実施例92. N−［（1−メチル−3−イソブチル−インドール−2−カルボニル）
ロイシニル］−3−アミノ−4−オキソ−5−（2，3，5，6−テトラフルオロフェ
ニルオキシ）−ペンタン酸 N−［（1−メチル−3−イソブチル−インドール−2−カルボニル）ロイシニル
］−3−アミノ−4−オキソ−5−（2，3，5，6−テトラフルオロフェニルオキシ
）ペンタン酸，t−ブチルエステル(47.6mg、0.070mmol)を実施例80記載の如くに
TFAにて処理し、白色粉末として表題産物を得た(29.0mg、67％)。MS C35H43F4N3 O6、[M+Na]+=644,[M-H]-=620。TLC(CH2Cl2／MeOH、90／10):Rf=0.19。
【０２１９】実施例93. N−［（1−メチル−3−イソブチル−インドール−2−カルボニル）
ロイシニル］−3−アミノ−5−（ジフェニルホスホルオキシ）−4−オキソペン
タン酸，t−ブチルエステル 表題の産物(30.0mg、93％、油）は、実施例88の産物(26.2mg、0.044mmol)、フ
ッ化カリウム(6.4mg、0.11mmol)及びジフェニルホスフィン酸(9.7mg、0.044mmol
)のDMF(2ml)を用い、実施例82記載の如くに調整された。TLC（ヘキサン／EtOAc
、50／50):Rf=0.11。
【０２２０】実施例94. N−［（1−メチル−3−イソブチル−インドール−2−カルボニル）
ロイシニル］−3−アミノ−5−（ジフェニルホスホルオキシ）−4−オキソ−ペ
ンタン酸 N−［（1−メチル−3−イソブチル−インドール−2−カルボニル）ロイシニル
］−3−アミノ−5−（ジフェニルホスホロオキシ）−4−オキソ−ペンタン酸，t
−ブチルエステル(30.0mg、0.041mmol)を実施例80記載の如くにTFAにて処理し、
白色粉末として表題産物を得た(13.7mg、50％)。MS C37H44N3O7P、[M+Na]+=696,
[M-H]-=672。TLC(CH2Cl2／MeOH、90／10):Rf=0.22。
【０２２１】実施例95. N−［（1−メチル−3−イソブチル−インドール−2−カルボニル）
シクロヘキシルアラニニル］−3−アミノ−5−ブロモ−4−オキソペンタン酸，t −ブチルエステル 表題の産物は、バリンの代わりにシクロヘキシルアラニンを使い、実施例77及
び78の記載に同一方法にて調整され、白色粉末として表題化合物を得た。Rf=0.2
2（ヘキサン／EtOAc、3／1）。
【０２２２】実施例96. N−［（1−メチル−3−イソブチル−インドール−2−カルボニル）
シクロヘキシルアラニル］−3−アミノ−4−オキソ−5−（2，3，5，6−テトラ
フルオロフェニルオキシ）ペンタン酸，t−ブチルエステル 表題産物は、N−［（1−メチル−3−イソブチル−インドール−2−カルボニル
）シクロヘキシルアラニニル］−3−アミノ−5−ブロモ−4−オキソ−ペンタン
酸，t−ブチルエステル(50.8mg、0.08mmol)、フッ化カリウム(12.0mg、0.21mmol
)及び2、3、5、6−テトラフルオロフェノール(13.3mg、0.08mmol)のDMF(2.0ml)
溶液を使い、実施例82記載の如くに調整された。TLC（ヘキサン／EtOAc、3／1):
Rf=0.25。
【０２２３】実施例97. N−［（1−メチル−3−イソブチル−インドール−2−カルボニル）
シクロヘキシルアラニニル］−3−アミノ−4−オキソ−5−（2、3、5、6−テト
ラフルオロフェニルオキシ）−ペンタン酸 N−［（1−メチル−3−イソブチル−インドール−2−カルボニル）シクロヘキ
シルアラニニル］−3−アミノ−4−オキソ−5−（2，3、5、6−テトラフルオロ
フェニルオキシ）ペンタン酸，t−ブチルエステルを実施例80記載の如くにTFAで
処理し、白色粉末として表題化合物を得た(55.5mg)。MS C34H39F4N3O6、[M+H]+=
684,[M-H]-=660。TLC(CH2Cl2／MeOH、90／10):Rf=0.24。
【０２２４】実施例98. N−［（1−メチル−3−イソブチル−インドール−2−カルボニル）
シクロヘキシルアラニル］−3−アミノ−5−（2，6−ジクロロベンゾイル）オキ シ−4−オキソ−ペンタン酸，t−ブチルエステル 表題産物は実施例95の産物(72mg、0.114mmol)、フッ化カリウム(16.5mg、0.28
mmol)及び2，6−ジクロロ安息香酸(21.8mg、0.114mmol)のDMF(2.0ml)を利用し、
実施例82記載の如くに調整された。TLC（ヘキサン／EtOHAc、3／1):Rf=0.20。
【０２２５】実施例99. N−［（1−メチル−3−イソブチル−インドール−2−カルボニル）
シクロヘキシルアラニニル］−3−アミノ−5−（2，6−ジクロロベンゾイル）オ キシ−4−オキソ−ペンタン酸 N−［（1−メチル−3−イソブチル−インドール−2−カルボニル）シクロヘキ
シルアラニニル］−3−アミノ−5−（2，6−ジクロロベンジル）オキシ−4−オ
キソ−ペンタン酸，t−ブチルエステル(54.2mg)を実施例80記載の如くにTFAにて
処理し、白色粉末として表題産物を得た(54.2mg)。MS C35H41Cl2N3O7、[M+Na]+=
686,[M-H]-=684。TLC(CH2Cl2／MeOH、90／10):Rf=0.30。
【０２２６】実施例100. N−［（1−メチル−3−イソブチル−インドール−2−カルボニル） シクロヘキシルアラニニル］−3−アミノ−4−オキソ−5−（1−フェニル−3−
（トリフルオロメチル）ピラゾール−5−イルオキシ−ペンタン酸，t−ブチルエ ステル 表題産物(55mg、82％)は、実施例95の産物(54.7mg、0.086mmol)、フッ化カリ
ウム(12.5mg、0.22mmol)及び1−フェニル−3−（トリフルオロメチル）ピラゾー
ル−5−オール(19.7mg、0.086mmol)のDMF(2.0ml)を利用し、実施例82記載の如く
に調整された。TLC（ヘキサン／EtOHAc、2／1):Rf=0.29。
【０２２７】実施例101. N−［（1−メチル−3−イソブチル−インドール−2−カルボニル） シクロヘキシルアラニニル］−3−アミノ−4−オキソ−5−［1−フェニル−3−
（トリフルオロメチル）ピラゾール−5−イルオキシ］−ペンタン酸 N−［（1−メチル−3−イソブチル−インドール−2−カルボニル）シクロヘキ
シルアラニニル］−3−アミノ−4−オキソ−5−［1−フェニル1，3−（トリフル
オロメチル）ピラゾール−5−イルオキシ］−ペンタン酸，t−ブチルエステル(5
5mg、0.071mmol)を実施例80記載の如くにTFAにて処理し、白色粉末として表題産
物を得た(24.6mg、48％)。MS C38H44F4N5O6、[M+H]+=746,[M-H]-=722。TLC(CH2C
l2／MeOH、90／10):Rf=0.26。
【０２２８】実施例102. N−［（カルボベンジルオキシカルボニル）バリニル］アスパラギ
ン酸，β−t−ブチルエステル 窒素下、乾燥したフラスコにH-Asp(OtBu)-OH(12.07g、63.8mmol)及び乾燥CH3C
N(210ml)を加えた。曇った溶液を攪拌し、注射器を使い純粋BSTFA(34ml、127.5m
mol)で処理した。室温にて30分間攪拌した後、透明な液体を得た。この液にZ-Va
l-O-Su(22.2g、63,8mmol)を個体として一度に加えた。得られた溶液を窒素下、
室温にて48時間攪拌した。溶媒を真空下に除き、残査を300mLの水にて処理し、5
％KHSO4、ブラインにて洗浄、Na2SO4上にて乾燥、濾過、濃縮して油として粗産
物(41.55g、98.34mmol、＞100％）を得た。得られた固体をエーテルで粉砕し、
白色固体として表題産物を得た(21.1g、78％)。MS C21H30N2O7、[M=Na]+=445,[M
-H]-=421。
【０２２９】実施例103. N−［（カルボベンジルオキシカルボニル）バリニル］−3−アミノ −5−ブロモ−4−オキソ−ペンタン酸，t−ブチルエステル N−［（カルボベンジルオキシカルボニル）バリニル］アスパラギン酸，β−t
−ブチルエステルを用い、実施例78の方法に従い白色固体として表題産物を調整
した(6.39g、12.80mmol、85％)。MS C22H31BrN2O6、[M+Na]+=521／523,[M-H]-=4
97／499。
【０２３０】実施例104. N−［（カルボベンジルオキシカルボニル）バリニル］−3−アミノ −4−オキソ−5−（2，3、5、6−テトラフルオロフェニルオキシ）−ペンタン酸 ，t−ブチルエステル N−［（カルボベンジルオキシカルボニル）バリニル］3−アミノ−5−ブロモ
−4−オキソ−ペンタン酸、t−ブチルエステル(3.36g、6.73mmol)のアセトン(20
ml)溶液に、乾燥NaI(0.20g、1.35mmol)及びカリウム（2，3，5，6−テトラフル
オロ）−フェノキシド(1.37g、6.73mmol)を室温にて加え、1時間攪拌した。反応
混合液をEtOAcで希釈し、ブラインにて洗浄、Na2SO4上で乾燥、濾過して濃縮し
た。生じた個体をエーテルで粉砕、白色個体として表題産物を得た(3.53g、6.04
mmol、89％)。MS C28H32N2O7、[M+Na]+=607、[M-H]-=583。
【０２３１】実施例105. N−［（カルボベンジルオキシカルボニル）バリニル］−3−アミ ノ−4−ヒドロキシ−5−（2、3、5、6−テトラフルオロフェニルオキシ）−ペン タン酸，t−ブチルエステル N−［（カルボベンジルオキシカルボニル）バリニル］−3−アミノ−4−ヒド
ロキシ−5−（2、3、5、6−テトラフルオロフェニルオキシ）−ペンタン酸，t−
ブチルエステル(6.18g、10.57mmol)の1：1MeOH／THF(100ml)溶液を0℃に冷却し
、NaBH4(1.20g、31.72mmol)を加え、2時間攪拌した。反応液を飽和NH4Clにて希
釈し、CH2Cl2（2×）で抽出した。まとめた有機層をブラインで洗浄、Na2SO4上
で乾燥、濾過、濃縮し白色固体として表題産物を得た(6.14g、10.46mmol、98％)
。MS C28H34N2O7、[M+Na]+=609,[M-H]-=585。
【０２３２】実施例106. N−（バリニル）−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−（2，3，5，6− テトラフルオロフェニルオキシ）−ペンタン酸，t−ブチルエステル N−［（カルボベンジルオキシカルボニ）バリニルル］−3−アミノ−4−ヒド
ロキシ−5−（2、3、5、6−テトラフルオロフェニルオキシ）−ペンタン酸，t−
ブチルエステル(6.12g、10.50mmol)のMeOH(300ml)液に、室温で炭素上10％パラ
ジウムを加えた。反応液を3時間、水素下（1気圧）に攪拌し、続いてセライト製
パッドを濾過した。濾過ケーキをMeOHで洗浄した。濾液を真空下に濃縮し、粘調
の黄色の油として表題産物を得た(4.69g、10.30mmol、98％)。MS C20H20N2O5、[
M+Na]+=475,[M-H]-=451。
【０２３３】実施例107. N−［（1，3−ジメチル−インドール−2−カルボニル）バリニル］ −3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−（2、3、5、6−テトラフルオロフェニルオキ
シ）−ペンタン酸，t−ブチルエステル N−（バリニル）−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−（2、3、5、6−テトラフル
オロフェニルオキシ）−ペンタン酸，t−ブチルエステル(213.9mg、0.47mmol)、
1，3−ジメチルインドール−2−カルボン酸(107mg、0.57mmol)、NMM(0.3ml、2.8
mmol)、HOBt(151mg、0.99mmol)及びEDAC(198mg、1.04mmol)を含む塩化メチレン
液を使い、実施例77に従って表題産物を調製した(210mg、71％)。
【０２３４】実施例108. N−［（1，3−ジメチル−インドール−2−カルボニル）バリニル］ −3−アミノ−4−オキソ−5−（2、3、5、6−テトラフルオロフェニルオキシ）
−ペンタノン酸，t−ブチルエステル N−［（1，3−ジメチル−インドール−2−カルボニル）バリニル］−3−アミ
ノ−4−ヒドロキシ−5−（2、3、5、6−テトラフルオロフェニルオキシ）−ペン
タン酸，t−ブチルエステル(209mg、0.33mmol)のCH2Cl2(5.0ml)溶液にデス−マ
ーチン過ヨウ素(181mg、0.43mmol)を加え、溶液を室温にて10分間攪拌した。反
応液をNa2S2O4にて急冷、EtOAcにて希釈した後NaHCO3及びブラインにて洗浄、Na 2 SO4上にて乾燥、濾過、真空下に濃縮した。粗産物をクロマトグラフィー（1：1
EtOAc／ヘキサン）にかけて精製し、白色固体として表題産物を得た(135mg、64
％）。
【０２３５】実施例109. N−［（1，3−ジメチル−インドール−2−カルボニル）バリニル］ −3−アミノ−4−オキソ−5−（2，3，5，6−テトラフルオロフェニルオキシ）
−ペンタノン酸 N−［（1，3−ジメチル−インドール−2−カルボニル）バリニル］−3−アミ
ノ−4−オキソ−5−（2、3、5、6−テトラフルオロフェニルオキシ）ペンタノン
酸，t−ブチルエステル(49mg)を使用し、実施例80の方法に従い表題産物を調製
した(34mg)。MS C27H27F4N3O6、「M+Na]+=588、[M-H]-=564。
【０２３６】実施例110. N−［（1−メチル−インドール−2−カルボニル）バリニル］−3− アミノ−4−ヒドロキシ−5−（2、3、5、6−テトラフルオロフェニルオキシ）− ペンタノン酸 実施例106の産物(197.0mg、0.44mmol)、1−メチルインドール−2−カルボン酸
(152mg、0.87mmol)、NMM(0.047ml、0.44mmol)、HOBt(144mg、0.96mmol)及びEDAC
(183mg、0.96mmol)の塩化メチレン溶液を使用し、実施例77の方法に従い表題産
物を調製した(156mg、58％）。
【０２３７】実施例111. N−［（1−メチル−インドール−2−カルボニル）バリニル］−3− アミノ−4−オキソ−5−（2，3，5，6−テトラフルオロフェニルオキシ）−ペン タノン酸，t−ブチルエステル N−［（1−メチル−インドール−2−カルボニル）バリニル］−3−アミノ−4
−ヒドロキシ−5−（2、3、5、6−テトラフルオロフェニルオキシ）−ペンタン
酸，t−ブチルエステル(141mg、0.23mmol)のCH2Cl2(5.0ml)溶液にデス−マーチ
ン過ヨウ素(128mg、0.3mmol)を加え、溶液を室温にて10分間攪拌した。反応液を
、Na2S2O4で急冷、EtOAcで希釈し、NaHCO3及びブラインにて洗浄、Na2SO4上にて
乾燥、濾過した後真空下に濃縮した。粗産物をクロマトグラフィー（1：1EtOAc
／ヘキサン）にかけて精製し、白色固体として表題産物を得た(129mg、92％）。
【０２３８】実施例112. N−［（1−メチル−インドール−2−カルボニル）バリニル］−3− アミノ−4−オキソ−5−（2，3，5，6−テトラフルオロフェニルオキシ）−ペン タノン酸 N−［（1−メチル−インドール−2−カルボニル）バリニル］−3−アミノ−4
−オキソ−5−（2，3，5，6−テトラフルオロフェニルオキシ）−ペンタノン酸
、t−ブチルエステル(120mg、0.20mmol)を実施例80記載の如くにTFAで処理し、
白色粉末として表題産物を得た(104mg、95％)。MS C26H25F4N3O6、「M+Na]+=574
、[M-H]-=550。
【０２３９】実施例113. N−［（5−フルオロ−1−メチル−インドール−2−カルボニル）バ リニル］−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−（2、3、5、6−テトラフルオロフェ
ニルオキシ）−ペンタノン酸，t−ブチルエステル 実施例106の産物(212.5mg、0.47mmol)、5−フルオロ−1−メチルインドール−
2−カルボン酸(181mg、0.94mmol)、NMM(0.05ml、0.44mmol)、HOBt(151mg、1.03m
mol)及びEDAC(196mg、1.03mmol)の塩化メチレン溶液を使用し、実施例77の方法
に従い表題産物を調製した。
【０２４０】実施例114. N−［（5−フルオロ−1−メチル−インドール−2−カルボニル）バ リニル］−3−アミノ−4−オキソ−5−（2，3，5，6−テトラフルオロフェニル
オキシ）−ペンタノン酸，t−ブチルエステル N−［（5−フルオロ−1−メチル−インドール−2−カルボニル）バリニル］−
3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−（2，3，5，6−テトラフルオロフェニルオキシ
）−ペンタン酸、t−ブチルエステル(112.6mg、0.18mmol)のCH2Cl2(5.0ml)溶液
にデス−マーチン過ヨウ素(95mg、0.22mmol)を加え、溶液を室温にて10分間攪拌
した。反応液をNa2S2O4で急冷、EtOAcにて希釈した後NaHCO3及びブラインにて洗
浄、Na2SO4上にて乾燥、濾過して、真空下に濃縮した。粗産物をクロマトグラフ
ィー（1：1EtOAc／ヘキサン）にかけて精製し、白色固体として表題産物を得た
（これをそのまま実施例115の次段階に持ち込んだ）。
【０２４１】実施例115. N−［（5−フルオロ−1−メチル−インドール−2−カルボニル）バ リニル］−3−アミノ−4−オキソ−5−（2，3，5，6−テトラフルオロフェニル
オキシ）−ペンタノン酸 実施例114の産物を実施例80の方法に従いTFAで処理し、白色粉末として表題産
物を得た(43mg、42％)。MS C26H24F5N3O6、「M+Na]+=592、[M-H]-=568。
【０２４２】実施例116. N−｛［1−（t−ブチル）オキシカルボニルメチル−インドール−2 −カルボニル］バリニル｝−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−（2，3，5，6−テ
トラフルオロフェニルオキシ）−ペンタノン酸，t−ブチルエステル 実施例106の産物(400.0mg、0.90mmol)、1−［（t−ブチルオキシカルボニル）
メチル］インドール−2−カルボン酸(200mg、0.90mmol)、NMM(0.1ml）、HOBt(24
6mg、1.63mmol)及びEDAC(304mg、1.60mmol)の塩化メチレン溶液を使用し、実施
例77の方法に従い表題産物を調製した(341mg、68％）。
【０２４３】実施例117. N−｛［1−（t−ブチル）オキシカルボニルメチル−インドール−2 −カルボニル］バリニル｝−3−アミノ−4−オキソ−5−（2，3，5，6−テトラ
フルオロフェニルオキシ）−ペンタノン酸，t−ブチルエステル N−｛［1−（t−ブチル）オキシカルボニルメチル−インドール−2−カルボニ
ル］バリニル｝−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−（2、3、5、6−テトラフルオ
ロフェニルオキシ）−ペンタノン酸，t−ブチルエステル(290.0mg、0.42mmol)の
CH2Cl2(5.0ml)溶液にデス−マーチン過ヨウ素(204mg、0.48mmol)を加え、溶液を
室温にて10分間攪拌した。反応液をNa2S2O4で急冷し、EtOAcにて希釈した後NaHC
O3及びブラインにて洗浄、Na2SO4上にて乾燥後、濾過して、真空下に濃縮した。
粗産物をクロマトグラフィー（1：1EtOAc／ヘキサン）にかけて精製し、白色固
体として表題産物を得た(235mg、82％)。
【０２４４】実施例118. N−｛［（1−（カルボキシルメチル）−インドール−2−カルボニ
ル］バリニル｝−3−アミノ−4−オキソ−5−（2，3，5，6−テトラフルオロフ
ェニルオキシ）−ペンタノン酸 N−｛［1−（t−ブチル）オキシカルボニルメチル−インドール−2−カルボニ
ル］バリニル｝−3−アミノ−4−オキソ−5−（2，3，5，6−テトラフルオロフ
ェニルオキシ）−ペンタノン酸，t−ブチルエステルを実施例80の方法に従いTFA
で処理し、白色粉末として表題産物を得た。MS C27H25F4N3O8、「M+H]+=596、[M
-H]-=594。
【０２４５】実施例119. 代表的化合物の活性 A．IC50値 表1掲載の代表的化合物について、実施例1A記載の方法によりアッセイを行っ
た。
【０２４６】
【表１】
【０２４７】B．Ki値 下式Bの代表的化合物を、実施例1B記載の方法によりアッセイした。
【化５】
【０２４８】 実施例43、46、49、52、55、58及び61−67の化合物は5μM未満のKi値を持つこ
とが判明したが、一方化合物52，55、58、61−64及び66−67は1μM未満のKi値を
持つことが見いだされた。 下式Cの代表的化合物も、実施例1B記載の方法によりアッセイした。
【０２４９】
【化６】
【０２５０】 実施例43及び70−75の化合物は8μM以下のKi値(mICE)を有していたが、化合物
71、72及び74は1μM未満のKi値を有した。 更に、実施例80，83、87、90、92、94、97、99、101、109、112、115及び118
の化合物は1μM未満のIC50(mICE)を有することが判明した。 発明は上記の実施例を参照し記述されているが、発明の精神より逸脱すること
なく各種改良が可能であることを理解すべきである。従って、発明はクレームよ
ってのみ制限される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 13/12 13/12 15/00 15/00 19/00 19/00 19/02 19/02 25/00 25/00 25/14 25/14 25/28 25/28 29/00 29/00 31/04 31/04 37/06 37/06 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｋ 5/027 Ｃ０７Ｋ 5/027 Ｃ１２Ｎ 9/99 // Ｃ１２Ｎ 9/99 Ａ６１Ｋ 37/64 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA07 BA01 BA09 BA14 BA23 BA32 DA13 DA59 DC07 DC32 NA14 ZA01 ZA15 ZA36 ZA59 ZA66 ZA75 ZA81 ZA96 ZB08 ZB11 ZB13 ZB15 ZB35 ZC20 4H045 AA10 AA30 BA11 EA28 FA30 GA40

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記の式： 【化１】 〔式中、nは1または2であり； R1はアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、フェニル、（
    置換された）フェニル、フェニルアルキル、（置換された）フェニルアルキル、
    ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル、又は式中のm＝1〜4でありR4が
    下記の定義に同じである(CH2)mCO2R4であり； R2は水素原子、塩素、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキ
    ル、フェニル、（置換された）フェニル、フェニルアルキル、（置換された）フ
    ェニルアルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル、又は式中のp
    ＝0〜4でありR5が下記の定義に同じである(CH2)pCO2R5であり； R3は水素原子、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、フ
    ェニルアルキル、又は（置換された）フェニルアルキルであり； R4は水素原子、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、フ
    ェニルアルキル、又は（置換された）フェニルアルキルであり； R5は水素原子、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、フ
    ェニルアルキル、又は（置換された）フェニルアルキルであり； Aは天然又は非天然型アミノ酸であり； Bは水素原子、重水素原子、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）
    アルキル、フェニル、（置換された）フェニル、フェニルアルキル、（置換され
    た）フェニルアルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル、ハロメ
    チル、式中のZが酸素、OC(=O)もしくはイオウ原子であるCH2ZR6、CH2OCO（アリ
    ール）又はCH2OCO（ヘテロアリール）、又はCH2OPO(R7)R8であり； R6はフェニル、置換されたフェニル、フェニルアルキル、（置換されたフェニ
    ル）アルキル、ヘテロアリール又は（ヘテロアリール）アルキルであり； R7及びR8は、アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、フ
    ェニルアルキル、（置換されたフェニル）アルキル及び（シクロアルキル）アル
    キルより成る群から独立に選択され；そして X及びYは、水素原子、ハロ、トリハロメチル、アミノ、保護されたアミノ、ア
    ミノ酸、モノ置換されたアミノ、ジ置換されたアミノ、カルボキシ、保護された
    カルボキシ、カルボン酸塩、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、ヒドロキシ基
    の塩、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、アルキル、置換されたアルキル、シ
    クロアルキル、置換されたシクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、置換
    された（シクロアルキル）アルキル、フェニル、置換されたフェニル、フェニル
    アルキル及び（置換されたフェニル）アルキル、から成る群から独立に選択され
    る〕 により表わされる化合物、又は医薬品として受け入れ可能な塩又はその立体異性
    体。
  2. 【請求項２】 前記BがCH2XR5である請求項1の化合物。
  3. 【請求項３】 前記BがCH2OC(=O)R6である請求項1の化合物。
  4. 【請求項４】 前記R6が置換されたフェニルである請求項3の化合物。
  5. 【請求項５】 前記R6がヘテロアリールである請求項3の化合物。
  6. 【請求項６】 前記BがCH2OR6である請求項2の化合物。
  7. 【請求項７】 前記R6が置換されたフェニルである請求項6の化合物。
  8. 【請求項８】 前記R6がテトラ（ハロ）フェニルである請求項7の化合物。
  9. 【請求項９】 前記R6が随意置換されていてもよいナフチルである請求項8
    の化合物。
  10. 【請求項１０】 前記R6が1または複数のヘテロアリール基で置換されたナ
    フチルである請求項9の化合物。
  11. 【請求項１１】 請求項1の化合物及びその医薬品として受け入れ可能なキ
    ャリアーを含む、医薬品組成物。
  12. 【請求項１２】 治療が必要な患者に請求項11の医薬品組成物の有効量を投
    与することを含む、自己免疫疾患を治療する方法。
  13. 【請求項１３】 治療が必要な患者に請求項11の医薬品組成物の有効量を投
    与することを含む、炎症性疾患を治療する方法。
  14. 【請求項１４】 治療が必要な患者に請求項11の医薬品組成物の有効量を投
    与することを含む、神経退行性疾患を治療する方法。
  15. 【請求項１５】 治療が必要な患者に請求項11の医薬品組成物の有効量を投
    与することを含む、虚血性傷害に関連した疾患に罹った患者について、虚血性傷
    害を予防する方法。
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