JP2002527504A - システインプロテアーゼのＩＣＥ／ｃｅｄ−３系の置換アシルジペプチジル抑制剤 - Google Patents

システインプロテアーゼのＩＣＥ／ｃｅｄ−３系の置換アシルジペプチジル抑制剤

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ジェイ． カリッシュ，ビンセント
ディー． ロビンソン，エドワード
アール． ウルマン，ブレット
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アイドゥン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、新規の（置換）アシルジペプチジルＩＣＥ／ｃｅｄ−３系統の抑制薬化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物を含有する薬剤組成物ならびに炎症性疾患、自己免疫疾患および神経消耗性疾患を患う患者の治療に際しての、虚血性障害の予防のための、および移植処置を受けることになる器官の保存のための薬剤組成物の用途に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 技術分野 本発明は、インターロイキンー１β変換酵素および関連プロテアーゼ（「シス
テインプロテアーゼのICE/ced-3ファミリー」）の抑制剤である新規クラスの化
合物、およびこれら化合物を含む医薬品組成物、ならびにこうした医薬品組成物
を用いる方法に関する。
【０００２】 発明の背景 インターロイキン１（「IL-1」）は、繊維芽細胞の分化作用および増殖、滑膜
細胞および軟骨細胞によるプロスタグランジン、コラゲナーゼおよびホスホリパ
ーゼの生成、好塩基性細胞および好酸球の脱顆粒、ならびに好中球活性化、を刺
激する、重要な前炎症性（pro-influmanatory)および免疫調節蛋白質である。Op
penheim,J.H.et al.,Immunology Today,7:45〜56(1986)。それは、そういうもの
として、慢性および急性の、炎症性疾患ならびに自己免疫性疾患の病原の中に包
含される。IL-1は、多くの場合、炎症性反応の部分として抹消血液単球により生
成される。Mosely,B.S.et al.,Proc.Nat.Acad.Sci.,84:4572〜4576(1987);Lonne
mann,G.et al.,Eur.J.Immunol.,19:1531〜1536(1989)。
【０００３】 IL-１βは、生物学的に不活性な前駆物質、前IL-１βとして合成される。前IL
-１βは、Asp-116とAla-117の間でインターロイキン−１β変換酵素（「ICE」）
と呼ばれるシステインプロテアーゼにより切断されて、ヒト血清および滑膜流体
に見出される生物学的に活性なＣ末端断片を生成する。Sleath,P.R.et al.,J.Bi
ol.Chem.,265:14526〜14528(1992)、A.D.Howard et al.,J.Immunol.,147:2964〜
2969(1991)。
【０００４】 ICEは、主として単球中に局在化するシステインプロテアーゼである。IL-1β
の前炎症性および免疫調節特性を促進することに加えて、ICEおよび特にその同
族体は、細胞死または細胞消滅の制御の中にも組み込まれていると思われる。Yu
an,J.et al.,Cell,75:641〜652(1993)、Miura,M.et al.,Cell,75:653〜660(1993
)、Nett-Giordalisi,M.A.et al.,J.Cell Biochem.,17B:117(1993)。特に、ICEま
たはICE/ced-3同族体は、アルツハイマー病およびパーキンソン病などの神経性
疾患における細胞消滅の制御に関係すると考えられている。Marx,J.and M.Barin
ga,Science,259:760〜762(1993)、Gagliardini,V.et al.,Science,263:826〜828
(1994)。
【０００５】 従って、システインプロテアーゼのICE/ced-3ファミリーの抑制剤が治療剤と
して有用でありえる疾患状態には、髄膜炎および耳管炎などの感染症；敗血症性
ショック、呼吸性疾患；関節炎、胆管炎、結腸炎、脳炎、エンドセロリチス（en
docerolitis）、肝炎、膵臓炎および再灌流傷害などの炎症性の病気；心筋梗塞
、脳卒中および虚血性腎臓疾患などの虚血性疾患；過敏症などの免疫系疾患；多
発性硬化症などの自己免疫性疾患；骨疾患；ならびにアルツハイマー病およびパ
ーキンソン病などの神経変性疾患が挙げられる。こうした抑制剤は、化学療法お
よび放射線治療に続く造血細胞の再建、および移植用器官の生育可能性の延長に
対しても有用である。
【０００６】 ICE/ced-3抑制剤は、上述の一覧疾患状態の制御に対して有用である化合物の
一つのクラスを示す。ICEのペプチドおよびペプチジル抑制剤が説明されてきた
。しかしながら、こうした抑制剤は、一般に、乏しい経口吸収量、劣悪な安定性
および急速な代謝などの望ましくない薬理学的な特性により特徴付けられてきた
。Plattner,J.J.andD.W.Norbeck.in Drug Discovery Technologies,C.R.Clark a
nd W.H.Moos,Eds.(Ellis Horwood,Chichester,England,1990),pp.92〜126。これ
らの望ましくない特性は、それらの効果的な薬剤への発展を妨げてきた。
【０００７】 従って、望ましくない細胞消滅の予防剤、および炎症性疾患、自己免疫性疾患
または神経変性疾患などのIL-1介在疾患の慢性形態および急性形態の処置剤とし
ての使用に対して、プロテアーゼのICE/ced-3系の機能を効果的に抑制すること
ができる化合物に対する必要性が、存在する。本発明はこの必要性を満足し、さ
らに関連する利点を提供する。
【０００８】 発明の概要 一般に、本発明の化合物は、ジペプチド模倣物として、アリールまたはヘテロ
アリール置換アシル基を込む。得られる化合物は、それらのペプチド対応物に対
して、例えば、改善された細胞浸透性または改善された吸収性、および強化され
た生物学的利用能をもたらす代謝安定性などの改善された特性を示す。
【０００９】 本発明の一つの態様は、式Ｉ：
【化１０】
【００１０】 （式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、ｎ、ｑ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は以下に定義される通りで
ある）、により表される化合物、並びに医薬品的に許容し得るそれらの塩である
。 本発明のさらなる態様は、上述式Ｉの化合物、およびそのための医薬品的に許
容し得る担体を含む医薬品組成物である。 本発明の別の態様は、上述の医薬品組成物の効果的な量を、こうした処置を必
要とする患者に投与することを含む、自己免疫性疾患を処置するための方法を包
含する。
【００１１】 本発明の更なる別の態様は、上述の医薬品組成物の効果的な量を、こうした処
置を必要とする患者に投与することを含む、炎症性疾患を処置するための方法で
ある。 本発明のさらなる態様は、上述の医薬品組成物の効果的な量を、こうした処置
を必要とする患者に投与することを含む、神経変性疾患を処置するための方法で
ある。 本発明の別な態様は、上述の医薬品組成物の効果的な量を、こうした処置を必
要とする患者に投与することを含む、虚血性傷害に関係する疾患を患っている患
者に対する虚血性傷害を予防するための方法である。
【００１２】 本発明のさらなる態様は、造血細胞母集団を拡大するため、および／または細
胞を上述の医薬品組成物の効果的な量と接触させることによりそれらの残存を高
めるための方法である。本発明の方法に含まれる細胞母集団には、顆粒球、単球
、赤血球、リンパ球および細胞注入に使用するための血小板が挙げられる（がそ
れらに限定されない）。
【００１３】 本発明のさらなる態様は、上述の医薬品組成物の有効量を器官に適用し、それ
によって処置していない器官に較べて器官の生育可能性を延長することを含む、
将来における移植処置の目的のために、ドナーから切り離された器官の生存性を
延長するための方法である。器官は、非損傷器官または器官から誘導された独立
細胞（例えば、独立膵臓膵島細胞、独立ドーパミン作動性ニューロン、血液また
は造血細胞）であることが可能である。 本発明のこれらおよび他の態様は、以下の詳細な説明を参照すると明白である
。
【００１４】 本発明の詳細な説明 上述の通り、現発明の一つの態様は式Ｉの化合物であるか、または、医薬品的
に許容し得るそれらの塩である。
【００１５】
【化１１】
【００１６】 式中、 ｎは０、１または２であり； ｑは１または２であり； ＸはCH2、C=O、Ｏ、Ｓ、NH、C=ONHまたはCH2OC=ONHであり； Ａは式IIa〜ｉの天然または非天然のアミノ酸であり、
【００１７】
【化１２】
【００１８】 Ｂは水素原子、重水素原子、Ｃ1〜10直鎖または分岐アルキル、シクロアルキ
ル、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、２−ベンゾオキサゾリ
ル、置換２−オキサゾリル、(CH2)mシクロアルキル、(CH2)mフェニル、(CH2)m（
置換フェニル）、(CH2)m（１または２−ナフチル）、(CH2)mヘテロアリール、ハ
ロメチル、CO2R13、CONR14R15、CH2ZR16、CH2OCO（アリール）、CH2OCO（置換ア
リール）、CH2OCO（ヘテロアリール）、CH2OCO（置換ヘテロアリール）、または
CH2OPO(R17)R18であり、ここでＺが酸素または硫黄原子であり、あるいはＢは式
IIIa〜ｃの基であり；
【００１９】
【化１３】
【００２０】 Ｒ1はフェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、
または置換ヘテロアリールであり； Ｒ2は水素、アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、(CH2)mNH2 、(CH2)mNHCOR10、(CH2)mN(C=NH)NH2、(CH2)pCO2R3、(CH2)pOR11、(CH2)pSR12、
(CH2)mシクロアルキル、(CH2)mフェニル、(CH2)m（置換フェニル）、(CH2)m（１
または２−ナフチル）、または(CH2)mヘテロアリールであり、ここでヘテロアリ
ールは置換または非置換ピリジル、チエニル、フリル、チアゾリル、イミダゾリ
ル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリミジル、トリアジニル、
テトラゾリル、およびインドリルを含むがこれに限定されず；
【００２１】 Ｒ3は水素、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、フェ
ニルアルキル、または置換フェニルアルキルであり；そして式中、 Ｒ4はアルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、(CH2)mNH2、(CH2 )mNHCOR10、(CH2)mN(C=NH)NH2、(CH2)pCO2R3、(CH2)pOR11、(CH2)pSR12、(CH2)m シクロアルキル、(CH2)mフェニル、(CH2)m（置換フェニル）、(CH2)m（１または
２−ナフチル）、または(CH2)mヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは
ピリジル、チエニル、フリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオ
キサゾリル、ピラジニル、ピリミジル、トリアジニル、テトラゾリル、およびイ
ンドリルを含むが、これらに限定されず；
【００２２】 Ｒ4aは水素またはメチルであり、またはＲ4およびＲ4aは一緒になってｄが２
〜６の整数である−(CH2)d−であり； Ｒ5はフェニル、置換フェニル、(CH2)pフェニル、(CH2)p（置換フェニル）、
シクロアルキルまたはベンゾ融合シクロアルキルであり； Ｒ6は水素、アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、(CH2)mシ
クロアルキル、(CH2)mフェニル、(CH2)m（置換フェニル）、または(CH2)m（１ま
たは２−ナフチル）であり；
【００２３】 Ｒ7は水素、弗素、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、アルキル、シクロアルキル、
フェニル、置換フェニル、ナフチル、(CH2)mシクロアルキル、(CH2)mフェニル、
(CH2)m（置換フェニル）、(CH2)m（１または２−ナフチル）、OR11、SR12、また
はNHCOR10であり; Ｒ8は水素、オキソ、アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、
ナフチル、(CH2)mシクロアルキル、(CH2)mフェニル、(CH2)m（置換フェニル）、
または(CH2)m（１または２−ナフチル）であり；
【００２４】 Ｒ9はアルキル、シクロアルキル、(CH2)mシクロアルキル、(CH2)mフェニル、(
CH2)m（置換フェニル）、(CH2)m（１または２−ナフチル）、またはCOR10であり
； Ｒ10は水素、アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ナフチル
、(CH2)mシクロアルキル、(CH2)mフェニル、(CH2)m（置換フェニル）、(CH2)m（
１または２−ナフチル）、OR13、またはNR14R15であり；
【００２５】 Ｒ11は水素、アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ナフチル
、(CH2)mシクロアルキル、(CH2)mフェニル、(CH2)m（置換フェニル）、または(C
H2)m（１または２−ナフチル）であり； Ｒ12はアルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ナフチル、(CH2 )mシクロアルキル、(CH2)mフェニル、(CH2)m（置換フェニル）、または(CH2)m（
１または２−ナフチル）であり；
【００２６】 Ｒ13はアルキル、シクロアルキル、(CH2)mシクロアルキル、(CH2)mフェニル、
(CH2)m（置換フェニル）、または(CH2)m（１または２−ナフチル）であり； Ｒ14は水素、アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ナフチル
、置換ナフチル、(CH2)mシクロアルキル、(CH2)mフェニル、(CH2)m（置換フェニ
ル）、または(CH2)m（１または２−ナフチル）であり；
【００２７】 Ｒ15は水素またはアルキルであり；または Ｒ14およびＲ15は一緒になってモルホリンまたはＮ−置換ピペラジンなどの５
、６または７員の炭素環または複素環を形成し； Ｒ16はフェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、
(CH2)mフェニル、(CH2)m（置換フェニル）、(CH2)m（１または２−ナフチル）、
または(CH2)mヘテロアリールであり；
【００２８】 Ｒ17およびＲ18は独立にアルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル
、ナフチル、またはフェニルアルキル、置換フェニルアルキル、または（シクロ
アルキル）アルキルであり； Ｒ19およびＲ20は独立に水素、アルキル、フェニル、置換フェニル、(CH2)mフ
ェニル、または(CH2)m（置換フェニル）であり、またはＲ19およびＲ20は一緒に
なって-(CH=CH)2-であり； Ｒ21は水素、アルキル、フェニル、置換フェニル、(CH2)mフェニル、(CH2)m（
置換フェニル）であり； Ｒ22、Ｒ23およびＲ24は独立に水素またはアルキルであり；
【００２９】 Ｙ1はCH2、(CH2)2、(CH2)3、またはＳであり； Ｙ2はＯまたはNR24であり； Ｙ3はCH2、Ｏ、またはNR24であり； ａが１の時にｂは１であるという条件で、ａは０または１であり、そしてｂは
１または２であり； ｃが１の時にａが０でありそしてｂが１であるという条件で、ｃは１または２
であり； ｍは１、２、３または４であり；そして ｐは１または２である。
【００３０】 本明細書において用いられる「アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｔ
−ブチル、イソ−プロピルおよびｎ−オクチルなどの直鎖または分岐Ｃ1〜Ｃ8炭
素鎖を意味する。用語「低級アルキル」はメチル、エチルおよびイソ−プロピル
などの直鎖または分岐Ｃ1〜Ｃ6炭素鎖を意味する。
【００３１】 用語「シクロアルキル」は、十分に飽和か、または部分的に不飽和かのいずれ
かである単環式、二環式または三環式環を意味する。こうした環の例には、シク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル
、アダマンチル、シクロオクチル、シス−またはトランスデカリン、ビシクロ［
２．２．１］ヘプタ−２−エン、シクロヘキサ−１−エニル、シクロペンタ−１
−エニル、および１，４−シクロオクタジエニルなどが挙げられる。
【００３２】 用語「（シクロアルキル）アルキル」は、上述のシクロアルキル環の一つで置
換された、上で定義されたアルキル基を意味する。こうした基の例には、（シク
ロヘキシル）メチル、３−（シクロプロピル）−ｎ−プロピル、５−（シクロペ
ンチル）ヘキシル、および６−（アダマンチル）ヘキシルなどが挙げられる。
【００３３】 用語「置換フェニル」は、ハロゲン、ヒドロキシ、保護（protected）ヒドロ
キシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アルコキシ、アシル、
アシルオキシ、カルボキシ、保護カルボキシ、カルボキシメチル、保護カルボキ
シメチル、ヒドロキシメチル、保護ヒドロキシメチル、アミノ、保護アミノ、（
一置換）アミノ、保護（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、カルボキサミド、
保護カルボキサミド、Ｎ−（低級アルキル）カルボキサミド、保護Ｎ−（低級ア
ルキル）カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）カルボキサミド、Ｎ−（
（低級アルキル）スルホニル）アミノ、Ｎ−（フェニルスルホニル）アミノ、ま
たは結果としてビフェニル基またはナフチル基となるような置換または非置換フ
ェニル基によるもの、から選択された１個以上、好ましくは１個または２個の置
換基により置換されたフェニル基と規定する。
【００３４】 用語「置換フェニル」の例には、２−，３−または４−クロロフェニル、２，
６−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル
、２−，３−または４−ブロモフェニル、３，４−ジブロモフェニル、３−クロ
ロ−４−フルオロフェニル、および２−，３−または４−フルオロフェニルなど
のモノ−またはジ（ハロ）フェニル基；２−，３−，または４−ヒドロキシフェ
ニル、２，４−ジヒドキシフェニル、およびそれらの保護ヒドロキシ誘導体など
のモノまたはジ（ヒドロキシ）フェニル基；２−，３−，または４−ニトロフェ
ニルなどのニトロフェニル基；シアノフェニル基、例えば２−，３−，または４
−シアノフェニル；
【００３５】 ２−，３−または４−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２−，３
−または４−（イソ−プロピル）フェニル、２−，３−，または４−エチルフェ
ニル、および２−，３−または４−（ｎ−プロピル）フェニルなどのモノまたは
ジ（アルキル）フェニル基；モノまたはジ（アルコキシ）フェニル基、例えば、
２，６−ジメトキシフェニル、２−，３−または４−（イソ−プロポキシ）フェ
ニル、２−，３−または４−（ｔ−ブトキシ）フェニル、および３−エトキシ−
４−メトキシフェニルなど；２−，３−または４−トリフルオロメチルフェニル
；２−，３−または４−カルボキシフェニル、または２，４−ジ（保護カルボキ
シ）フェニルなどのモノ−またはジカルボキシフェニルまたは（保護カルボキシ
）フェニル基；
【００３６】 ２−，３−または４−（保護ヒドロキシメチル）フェニルまたは３，４−ジ（
ヒドロキシメチル）フェニルなどのモノ−またはジ（ヒドロキシメチル）フェニ
ルまたは（保護ヒドロキシメチル）フェニル；２−，３−または４−（アミノメ
チル）フェニル、または２，４−（保護アミノメチル）フェニルなどのモノ−ま
たはジ（アミノメチル）フェニルまたは（保護アミノメチル）フェニル；または
２−，３−または４−（Ｎ−（メチルスルホニル））フェニルなどのモノ−また
はジ（Ｎ−（メチルスルホニルアミノ））フェニルが挙げられる。
【００３７】 また、用語「置換フェニル」は、置換基が異なり、例えば、３−メチル−４−
ヒドロキシフェニル、３−クロロ−４−ヒドキシフェニル、２−メトキシ−４−
ブロモフェニル、４−エチル−２−ヒドキシフェニル、３−ヒドロキシ−４−ニ
トロフェニル、および２−ヒドロキシ−４−クロロフェニルなどである二置換フ
ェニル基を示す。
【００３８】 用語「フェニルアルキル」は、上述のアルキル基の一つに結合した、上述のフ
ェニル基の一つを意味し、用語「置換フェニルアルキル」は、フェニルまたはア
ルキルのいずれか、または両方が、上記の置換基の１個以上により置換されるこ
とを意味する。
【００３９】 こうした基の例には、２−フェニル−１−クロロエチル、２−（４’−メトキ
シフェニル）エチル、４−（２’，６’−ジヒドロキシフェニル）ｎ−ヘキシル
、２−（５’−シアノ−３’メトキシフェニル）ｎ−ペンチル、３−（２’，６
’−ジメチルフェニル）ｎ−プロピル、４−クロロ−３−アミノベンジル、６−
（４’−メトキシフェニル）−３−カルボキシ（ｎ−ヘキシル）、５−（４’−
アミノメチルフェニル）−３−（アミノメチル）ｎ−ペンチル、５−フェニル−
３−オキソ−ｎ−ペント−１−イル、および（４−ヒドロキシナフチ−２−イル
）メチルなどが挙げられる。
【００４０】 用語「置換ナフチル」は、上で識別した置換基の１個以上により置換されたナ
フチル基を意味し、用語「（１または２ナフチル）アルキル」は、１または２位
で上述のアルキル基の一つに結合されるナフチルを意味する。 用語「ハロ」および「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード
基を指す。これらの用語は、同じかまたは異なる１個以上のハロゲンを説明する
ためにも用いることが可能である。本発明の状況における好ましいハロゲンはク
ロロおよびフルオロである。
【００４１】 用語「アリール」は、芳香族の５または６員環状炭素環を指す。６員環が好ま
しい。 用語「ヘテロアリール」は、酸素、硫黄および／または特に、単独か、あるい
は硫黄または酸素環原子と一緒かのいずれかにおける窒素原子などの、１〜４の
ヘテロ原子を有する任意に置換された芳香族の５員または６員複素環を示す。
【００４２】 以下の環構造は、用語「ヘテロアリール」により示される複素環基（置換であ
ろうが非置換であろうが）の代表的な例である：チエニル、フリル、ピロリル、
ピロリジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリ
ル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル
、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサジニル、トリアジ
ニル、チアジアジニルテトラゾロ、１，５−［ｂ］ピリダジニルおよびプリニル
、ならびにベンゾ縮合誘導体、例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル
、ベンズイミダゾリルおよびインドリル。
【００４３】 上述の任意に置換されたヘテロアリール環に対する置換基は、１〜３個のハロ
、トリハロメチル、アミノ、保護アミノ、アミノ塩、一置換アミノ、二置換アミ
ノ、カルボキシ、保護カルボキシ、カルボキシレート塩、ヒドロキシ、保護ヒド
ロキシ、ヒドロキシ基の塩、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキル
、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、（シクロアルキル）ア
ルキル、置換（シクロアルキル）アルキル、フェニル、置換フェニル、フェニル
アルキル、および置換フェニルアルキル基である。
【００４４】 ヘテロアリール基に対する置換基は上に定義した通りであるか、または以下に
設定する通りである。ヘテロアリール環に対する上述の置換基と一緒に用いられ
る、「トリハロメチル」は、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロ
モメチルまたはトリヨードメチルであることが可能であり、「低級アルコキシ」
はＣ1〜Ｃ4アルコキシ基を意味し、同様に「低級アルキルチオ」はＣ1〜Ｃ4アル
キルチオ基を意味する。用語「置換低級アルキル」は、ヒドロキシ、保護ヒドロ
キシ、アミノ、保護アミノ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、一置換アミノ
、二置換アミノ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、カルボキシ、保護カルボ
キシ、またはカルボキシ塩、アミノ塩、および／またはヒドロキシ塩により１〜
３回置換され、上で定義した低級アルキル基を意味する。
【００４５】 ヘテロアリール環に対する置換基と一緒に用いられる用語「置換（シクロアル
キル）アルキル」および「置換シクロアルキル」は、上で定義したように「置換
アルキル」基に対して一覧にしたのと同じ基により置換される。用語「（一置換
）アミノ」は、フェニル、置換フェニル、アルキル、置換アルキル、Ｃ1〜Ｃ7ア
シル、Ｃ2〜Ｃ7アルケニル、Ｃ2〜Ｃ7置換アルケニル、Ｃ2〜Ｃ7アルキニル、Ｃ 7 〜Ｃ16アルキルアリール、Ｃ7〜Ｃ16置換アルキルアリールおよびヘテロアリー
ル基からなる群から選択された一つの置換基を持つアミノ基を指す。（一置換）
アミノは、さらに用語「保護（一置換）アミノ」により包含されるようなアミノ
保護基を有することが可能である。
【００４６】 用語「（二置換）アミノ」は、フェニル、置換フェニル、アルキル、置換アル
キル、Ｃ1〜Ｃ7アシル、Ｃ2〜Ｃ7アルケニル、Ｃ2〜Ｃ7アルキニル、Ｃ7〜Ｃ16
アルキルアリール、Ｃ7〜Ｃ16置換アルキルアリールおよびヘテロアリールから
なる群から選択された二つの置換基を持つアミノ基を指す。二つの置換基は、同
じかまたは異なることが可能である。用語「ヘテロアリール（アルキル）」は、
上で定義したヘテロアリール基により、いかなる位置においてでも置換され、上
で定義したアルキル基を示す。
【００４７】 さらに、上述の任意に置換された５員または６員複素環は、任意に芳香族５員
または６員アリールまたはヘテロアリール環構造に縮合することが可能である。
例えば、環は、任意にピリジンまたはトリアゾール構造などの芳香族５員または
６員環構造、および好ましくはベンゼン環に縮合することが可能である。
【００４８】 用語「医薬として許容し得る塩」は、カルボン酸塩アニオンにより形成する塩
を包含すると共に、アルカリおよびアルカリ土類金属（例えば、リチウム、ナト
リウム、カリウム、マグネシウム、バリウムおよびカルシウム）から選択される
ものなどの有機および無機カチオン、およびアンモニウムイオン、および有機カ
チオン（例えば、ジベンジルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、２−ヒドロ
キシエチルアンモニウム、ビス（２−ヒドロキシエチル）アンモニウム、フェニ
ルエチルベンジルアンモニウム、およびジベンジルエチレンジアンモニウムなど
）により形成される塩を含む。
【００４９】 上述の用語により包含される他のカチオンには、プロカイン塩基、キニンおよ
びＮ−メチルグルコサミンのプロトン化形態、グリシン、オルニチン、ヒスチジ
ン、フェニルグリシン、リシン、およびアルギニンなどの塩基性アミノ酸のプロ
トン化形態を含む。さらに、カルボン酸およびアミノ基により形成される本化合
物のあらゆる両性イオン性形態は、この用語により言及される。カルボン酸塩ア
ニオンに対する好ましいカチオンは、ナトリウムカチオンである。
【００５０】 さらに、用語には、塩基性基（アミノ基などの）との標準的な酸−塩基反応に
より形成する塩を含むと共に、有機または無機の酸を含む。こうした酸には、塩
酸、硫酸、燐酸、酢酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、パ
ルミチン酸、コール酸、パモン（pamoic）酸、ムチン酸、Ｄ−グルタミン酸、Ｄ
−樟脳酸、グルタル酸、フタル酸、酒石酸、ラウリン酸、ステアリン酸、サリチ
ル（salicyclic）酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ソルビン酸、ピ
クリン酸、安息香酸、および桂皮酸などが挙げられる。
【００５１】 式Ｉの化合物は、溶媒化合物および含水化合物としても存在することが可能で
ある。従って、これらの化合物は、例えば、水和作用の水により、または母液溶
媒分子の一つの分子、多数の分子、またはそれらのいかなる部分の分子によって
も結晶化することが可能である。こうした化合物の溶媒化合物および含水化合物
は、本発明の範囲の中に含まれる。 本明細書において用いられる「カルボキシ保護基」という用語は、反応が化合
物上の他の官能基において行われる一方で、カルボン酸基を遮断または保護する
ために、一般に用いられるカルボン酸基のエステル誘導体の一つを指す。
【００５２】 こうしたカルボン酸保護基の例には、ｔ−ブチル、４−ニトロベンジル、４−
メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル
、２，４，６−トリメトキシベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、ペン
タメチルベンジル、３，４−メチレンジオキシベンジル、ベンズヒドリル、４．
４’−ジメトキシトリチル、４，４’，４’’−トリメトキシトリチル、２−フ
ェニルプロピル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、フェナシル、
２，２，２−トリクロロエチル、β−（トリメチルシリル）エチル、β−（ジ（
ｎ−ブチル）メチルシリル）エチル、ｐ−トルエンスルホニルエチル、４−ニト
ロベンジルスルホニルエチル、アリル、シンナミル、１−（トリメチルシリルメ
チル）−プロペニル、および同様の成分が挙げられる。
【００５３】 用いられるカルボキシ保護基の化学種は、誘導カルボン酸が次ぎの反応（複数
を含む）の条件に対して安定であり、残留分子を分断することなく適切な段階で
除去することが可能である限り、決定的ではない。これらの基のさらなる例は、
それぞれC.B.Reese and E.Haslam,「Protective Groups in Organic Chemistry,
」J.G.W.McOmie,ED.,Plenum Press,New York,NY,1973,Chapter 5、およびT.W.Gr
eene and P.G.M.Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis,」2nd ed.,J
ohn Wiley and Sons,New York,NY,1991,Chapter 5に見出される。これらは各々
本明細書において参考として包含する。関連する用語は「保護カルボキシ」であ
り、これは上述のカルボキシ保護基の一つで置換されたカルボキシ基を指す。
【００５４】 用語「ヒドロキシ保護基」は、テトラヒドロピラニル、２−メトキシプロプ−
２−イル、１−エトキシエチ−１−イル、メトキシメチル、β−メトキシエトキ
シメチル、メチルチオメチル、ｔ−ブチル、ｔ−アミル、トリチル、４−メトキ
シトリチル、４，４’−ジメトキシトリチル、４，４’，４’’−トリメトキシ
トリチル、ベンジル、アリル、トリメチルシリル、（ｔ−ブチル）ジメチルシリ
ル、および２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルなどのヒドロキシル基に
結合された、容易に裂くことが可能な基を指す。
【００５５】 ヒドロキシ保護基のさらなる例は、それぞれC.B.Reese and E.Haslam,「Prote
ctive Groups in Organic Chemistry,」J.G.W.McOmie,ED.,Plenum Press,New Yo
rk,NY,1973,Chapters 3 and 4、およびT.W.Greene and P.G.M.Wuts,「Protectiv
e Groups in Organic Synthesis,」Second Edition,John Wiley and Sons,New Y
ork,NY,1991,Chapters 2 and 3により記載されている。好ましいヒドロキシ保護
基はｔ−ブチル基である。関連用語「保護ヒドロキシ」は上述のヒドロキシ保護
基の一つに結合されたヒドロキシ基を示す。
【００５６】 本明細書において用いられる「アミノ保護基」という用語は、他の分子官能基
と反応している間、アミノ官能基を遮断するか、または保護するために一般に用
いられるアミノ基の置換基を指す。用語「保護（一置換）アミノ」は一置換アミ
ノ窒素原子上にアミノ保護基があることを意味する。
【００５７】 こうしたアミノ保護基の例には、ホルミル（「For」）基、トリチル基、フタ
ルイミド基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル
、ブロモアセチルおよびヨードアセチル基、ｔ−ブトキシカルボニル（「Boc」
）、２−（４−ビフェニリル）プロピル−２−オキシカルボニル（「Bpoc」）、
２−フェニルプロピル−２−オキシカルボニル（「Poc」）、２−（４−キセニ
ル）イソプロポキシカルボニル、１，１−ジフェニルエチル−１−オキシカルボ
ニル、１，１−ジフェニルプロピル−１−オキシカルボニル、２−（３，５−ジ
メトキシフェニル）プロピル−２−オキシカルボニル（「Ddz」）、２−（ｐ−
トルイル）プロピル−２−オキシカルボニル、
【００５８】 シクロペンタニルオキシカルボニル、１−メチルシクロペンタニルオキシカル
ボニル、シクロヘキサニルオキシ−カルボニル、１−メチル−シクロヘキサニル
オキシカルボニル、２−メチルシクロヘキサニル−オキシカルボニル、２−（４
−トルイルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（メチルスルホニル）エトキ
シカルボニル、２−（トリフェニルホスフィノ）−エトキシカルボニル、９−フ
ルオレニルメトキシカルボニル（「Fmoc」）、２−（トリメチルシリル）エトキ
シカルボニル、アリルオキシカルボニル、１−（トリメチルシリルメチル）プロ
プ−１−エニルオキシカルボニル、５−ベンズイソキサリルメトキシカルボニル
、
【００５９】 ４−アセトキシベンジル−オキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキ
シカルボニル、２−エチニル−２−プロポキシカルボニル、シクロプロピルメト
キシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、１−ピペリジルオキシカルボ
ニル、ベンジルオキシカルボニル（「Cbz」）、４−フェニルベンジルオキシカ
ルボニル、２−メチルベンジルオキシカルボニル、α−２，４，５−テトラメチ
ルベンジルオキシカルボニル（「Tmz」）、４−メトキシベンジルオキシカルボ
ニル、４−フルオロベンジルオキシカルボニル、４−クロロベンジルオキシカル
ボニル、３−クロロベンジルオキシカルボニル、
【００６０】 ２−クロロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロベンジルオキシカル
ボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、３−ブロモベンジルオキシカル
ボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−シアノベンジルオキシカル
ボニル、および４−（デシロキシ）ベンジルオキシカルボニルなどのウレタン型
保護基；ベンゾイルメチルスルホニル基、２，２，５，７，８−ペンタメチルク
ロマン−６−スルホニル基（「PMC」）、ジチアサクシノイル（「Dts」）基、２
−（ニトロ）フェニル−スルフェニル基（「Nps」）、ジフェニルホスフィンオ
キシド基および同様のアミノ保護基が挙げられる。
【００６１】 用いられるアミノ保護基の化学種は、誘導アミノ基が次ぎの反応（複数を含む
）の条件に対して安定であり、残留分子を分断することなく適切な段階で除去す
ることが可能である限り、決定的ではない。好ましいアミノ保護基は、Boc、Cbz
およびFmocである。上述の用語により包含されるアミノ保護基のさらなる例は、
有機合成およびペプチド技術分野においてよく知られており、例えば、T.W.Gree
ne and P.G.M.Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis,」2nd ed.,Joh
n Wiley and Sons,New York,NY,1991,Chapter 7；
【００６２】 M.Bodanzsky,「Principles of Peptide Synthesis,」1st and 2nd revised Ed
.,Springer-Verlag,New York,NY,1984 and 1993；およびJ.M.Stewart and J.D.Y
oung,「Solid Phase Peptide Synthesis,」2nd ED.,Pierce Chemical Co.,Rockf
ord,IL,1984,E.Atherton and R.C.Shephard,「Solid Phase Peptide Synthesis-
A Practical Approach」IRL Press,Oxford,England(1989）により記載されてい
る。これらは各々本明細書において参考として包含する。関連用語「保護アミノ
」は、上述のアミノ保護基により置換されたアミノ基と定義される。
【００６３】 用語「天然および非天然のアミノ酸」は、自然に発生するアミノ酸、ならびに
ＤおよびＬ形態を含む自然発生ペプチドの合成類似物を製造する時に、ペプチド
化学技術分野において当業者により通常利用される他の非蛋白質生成α−アミノ
酸の両方を指す。自然発生アミノ酸は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン
、イソロイシン、セリン、メチオニン、トレオニン、フェニルアラニン、チロシ
ン、トリプトファン、システイン、プロリン、ヒスチジン、アスパラギン酸、ア
スパラギン、グルタミン酸、グルタミン、γ−カルボキシグルタミン酸、アルギ
ニン、オルニチンおよびリシンである。
【００６４】 非天然アルファ−アミノ酸の例には、ヒドロキシリシン、シトルリン、キヌレ
ニン、（４−アミノフェニル）アラニン、３−（２’−ナフチル）アラニン、３
−（１’−ナフチル）アラニン、メチオニンスルホン、（ｔ−ブチル）アラニン
、（ｔ−ブチル）グリシン、４−ヒドロキシフェニル−グリシン、アミノアラニ
ン、フェニルグリシン、ビニルアラニン、プロパルギル−グリシン、１，２，４
−トリアゾロ−３−アラニン、サイロニン、６−ヒドロキシトリプトファン、５
−ヒドロキシトリプトファン、３−ヒドロキシ−キヌレニン、３−アミノチロシ
ン、トリフルオロメチルアラニン、２−チエニルアラニン、
【００６５】 （２−（４−ピリジル）エチル）システイン、３，４−ジメトキシ−フェニル
アラニン、３−（２’−チアゾリル）アラニン、イボテン（ibotenic）酸、１−
アミノ−１−シクロペンタン−カルボン酸、１−アミノ−１−シクロヘキサンカ
ルボン酸、キスカリック（quisqualic）酸、３−（トリフルオロメチルフェニル
）アラニン、（シクロヘキシル）グリシン、チオヒスチジン、３−メトキシチロ
シン、ノルロイシン、ノルバリン、アロイソロイシン、ホモアルギニン、チオプ
ロリン、デヒドロ−プロリン、ヒドロキシプロリン、ホモプロリン、インドリン
−２−カルボン酸、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン
酸、
【００６６】 １，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、α−アミノ−ｎ−
酪酸、シクロヘキシルアラニン、２−アミノ−３−フェニル酪酸、以下の基、（
Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、ハロゲンまたはニトロ基、ある
いはメチレンジオキシ基で一度置換された基；β−２−および３−チエニルアラ
ニン；β−２−および３−フラニルアラニン；β−２−，３−および４−ピリジ
ルアラニン；β−（ベンゾチエニル−２−および３−イル）アラニン；β−（１
−および２−ナフチル）アラニン；セリン、トレオニンまたはチロシンのＯ−ア
ルキル化誘導体；
【００６７】 Ｓ−アルキル化システイン、Ｓ−アルキル化ホモシステイン、チロシンのＯ−
硫酸エステル、Ｏ−燐酸エステルおよびＯ−カルボン酸エステル；の１個または
２個によりフェニル部分のオルト、メタまたはパラの位置で置換されるフェニル
アラニン、３−（スルホ）チロシン、３−（カルボキシ）チロシン、３−（ホス
ホ）チロシン、チロシンの４−メタン−スルホン酸エステル、チロシンの４−メ
タン−ホスホン酸エステル、３，５−ジヨードチロシン、３−ニトロチロシン、
ε−アルキルリシン、およびデルタ−アルキルオルニチンが挙げられる。
【００６８】 これらのあらゆるα−アミノ酸は、アルファ位置でメチル基、α−アミノ側鎖
上の芳香族残存物のあらゆる位置でハロゲン、または側鎖残存物のＯ、Ｎまたは
Ｓ原子で適切な保護基により置換することが可能である。適切な保護基は上述の
通りである。
【００６９】 本発明の化合物は、当業者に知られる溶媒および他の条件の選択に応じて、現
発明に包含されるケタールまたはアセタール形態を取ることも可能である。特に
、Ｒ3が水素原子（すなわち、式Ia）である式Ｉの化合物は、以下に示す式Ia’
の環状ケタールまたはアセタール形態を取って存在することが可能である。
【００７０】
【化１４】
【００７１】 さらに、本発明の化合物の平衡形態は互変異性形態を含むことが可能であるこ
とは、理解されるべきである。これら化合物のすべてのこうした形態は、明白に
本発明に含まれる。
【００７２】 本発明の化合物は、選択的な生物学的特性を高めるために、適切な官能基によ
り変性することが可能である。こうした変性は、当該技術分野において知られ、
与えられた生物学的体系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）中への生物学
的浸透性を高め、経口利用可能度を高め、溶解度を高めて注入による投与を可能
とし、代謝を変えると共に、労力の率を変えるものを含む。
【００７３】 さらに、化合物は、代謝または他の生物化学的過程のプロドラッグへの作用の
結果として、患者の体内に好ましい化合物が生成されるように、プロドラッグ形
態に変えることが可能である。プロドラッグ形態のいくつかの例には、ケタール
、アセタール、オキシム、およびヒドラゾン化合物形態が挙げられ、特に式Ｉに
おいて「Ａ」として与えられた基、または「Ａ」として示される基に結合された
変性アスパラギン酸残留物の中においてそれらが生成する。
【００７４】 式Ｉ中のＲ1、Ｒ2、およびＸ基に関する本発明の化合物は、式中以下のものを
含む。 Ｒ1が置換フェニル（２−置換フェニルなど）、ナフチル、または置換ナフチ
ルであり； Ｒ2が水素、低級アルキル、(CH2)pCO2R3、(CH2)mフェニル、(CH2)m（置換フェ
ニル）、(CH2)m（１または２−ナフチル）、または(CH2)mテトラゾリルであり（
式中ｐは１または２、ｍは１または２である）； Ｒ3が水素またはアルキルであり； ＸがＯまたはNHであり； ｑが１であり； ｎが０または１である。
【００７５】 式Ｉ中のＲ1、Ｒ2およびＸ基に関する本発明の他の化合物は、式中以下のもの
を含む。 Ｒ1が、置換フェニル、ナフチル、または置換ナフチルであり； Ｒ2が(CH2)mテトラゾリルであり（式中ｍは１または２である）、 ＸはC=ONHである。 式Ｉ中の基「Ａ」に関する本発明の化合物は、式中以下の式IIaのものを含む
。
【００７６】 Ｒ4が低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、(CH2)mNH2、
(CH2)pOR11、(CH2)pSR12、(CH2)mシクロアルキル、(CH2)mフェニル、(CH2)m（置
換フェニル）、または(CH2)m（１または２−ナフチル）であり； Ｒ11が水素、低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ナフ
チル、(CH2)mシクロアルキル、(CH2)mフェニル、(CH2)m（置換フェニル）、また
は(CH2)m（１または２−ナフチル）であり； Ｒ12が低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ナフチル、
(CH2)mシクロアルキル、(CH2)mフェニル、(CH2)m（置換フェニル）、または(CH2 )m（１または２−ナフチル）であり；そして ｍが１、２、３または４であり、ｐは１または２である。
【００７７】 式Ｉ中の基「Ａ」に関する本発明の化合物は、式中以下の式IIbのものを含む
。 Ｒ5がフェニル、置換フェニル、(CH2)pフェニル、(CH2)p（置換フェニル）、
シクロアルキル、または２−インダニルであり； ｐが１または２である。 式Ｉ中の基「Ａ」に関する本発明の化合物の別な群は、式中以下の式IIdのも
のを含む。
【００７８】 Ｒ7が水素、弗素、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ナフチル、(CH 2 )mシクロアルキル、(CH2)mフェニル、(CH2)m（置換フェニル）、(CH2)m（１ま
たは２−ナフチル）、OR11、またはSR12であり； Ｒ11およびＲ12が独立にシクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ナフチル
、(CH2)mシクロアルキル、(CH2)mフェニル、(CH2)m（置換フェニル）、または(C
H2)m（１または２−ナフチル）であり； ｍは１、２、３または４である。
【００７９】 式Ｉ中の基「Ａ」に関する本発明の化合物の第４群は、式中以下の式IIcのも
のを含む。 Ｒ8が水素、オキソ、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、またはナフ
チルであり； Ｙ1がCH2、(CH2)2、(CH2)3、またはＳである。 式Ｉ中の基「Ａ」に関する化合物の別な群は、式中以下の式IIhのものを含む
。 ａが０であり、ｂは１または２である。 式Ｉ中の基「Ｂ」に関する本発明の化合物は、式中以下のものを含む。
【００８０】 Ｂが水素、２−ベンゾオキサゾリル、置換２−オキサゾリル、CH2ZR16、CH2OC
O（アリール）、またはCH2OPO(R17)R18であり（式中ＺはＯまたはＳである）、 Ｒ16がフェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、
(CH2)mフェニル、(CH2)m（置換フェニル）、(CH2)m（１または２−ナフチル）、
または(CH2)mヘテロアリールであり； Ｒ17およびＲ18は独立にアルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル
、ナフチル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、および（シクロアルキ
ル）アルキルである。
【００８１】 式Ｉ中の基「Ｂ」に関する本発明の化合物の別な群は、式中以下の式IIIa〜ｃ
のものを含む。 Ｙ2がＯまたはNR24であり； Ｙ3がCH2、Ｏ、またはNR24であり； Ｒ19およびＲ20は独立に水素、アルキルまたはフェニルであり、またはＲ19お
よびＲ20は一緒で-(CH=CH)2-であり； Ｒ21が水素、アルキル、フェニル、置換フェニル、(CH2)mフェニル、または(C
H2)m（置換フェニル）であり； Ｒ22、Ｒ23およびＲ24が独立に水素またはアルキルである。
【００８２】 式Ｉの化合物は、以下に述べるように従来の技術を用いて合成することが可能
である。有利には、これらの化合物は、容易に入手可能な出発材料から手軽に合
成される。この目的に対し、以下の合成機構においてｑは１であり、ｑが２であ
る場合の対応化合物は、メチレン（-CH2-）部分の代わりに対応するエチレン（-
CH2CH2-）出発材料を用いることにより、同じ方法で生成することが可能である
。 本化合物を合成するための一つの合成ルートは、以下のスキーム１において設
定される。
【００８３】
【化１５】 上のスキーム１において、式（Ｖ）、すなわちH2N-Cは、式Va〜Vdの修飾され
たアスパラギン酸基である。
【化１６】
【００８４】 上のスキーム１において、「PG」はアミノ保護基を意味し、「Ａ」は上述の通
り、式IIa〜IIiの天然または非天然のアミノ酸を意味する。式Vb〜Vdにおいて、
Ｒ3'は、式Ｉ中のＲ3の定義において説明したようにカルボキシル保護基である
が、例外としてＲ3'は水素原子ではあり得ない。
【００８５】 式Ｖａ〜ｄの修飾されたアスパラギン酸は、当該技術分野において公知の方法
により製造することが可能である。例えば、欧州特許出願第519,748号、PCT特許
出願第PCT/EP92/02472号、PCT特許出願第PCT/US91/06595号、PCT特許出願第PCT/
UP91/02339号、欧州特許出願第623,592号、世界特許出願第WO93/09135号、PCT特
許出願第PCT/US94/08868号、欧州特許出願第623,606号、欧州特許出願第618,223
号、欧州特許出願第533,226号、欧州特許出願第528,487号、欧州特許出願第618,
233号、PCT特許出願第PCT/EP92/02472号、世界特許出願第WO93/09135号、PCT特
許出願第PCT/US93/03589号、PCT特許出願第PCT/US93/00481号を参照すること。
それらのすべての全文は、本明細書において、参考として包含する。
【００８６】 工程Ａ下で行われるカップリング反応は、J.Jones,「Amino Acid and Peptide
Synthesis,」Steven G.Davis ed.,Oxford University Press,Oxford,pp.25〜41
(1992);M.Bodanzky,「Principles of Peptide Synthesis,」Hafner et al.ed.,S
pringer-Verlag,Berlin Heidelberg,pp.9〜52 and pp.202〜251(1984);M.Bodanz
ky,「Peptide Chemistry,A Practical Textbook,」Springer-Verlag,Berlin Hei
delberg,pp.55〜73 and pp.129〜180;およびStewart and Young,「Solid Phase
Peptide Synthesis,」Pierce Chemical Company,(1984)において論じられている
ように、
【００８７】 ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）および１−ヒドロキシ−ベンゾトリ
アゾール（HOBt）の組み合わせ、およびBOP（ベンゾトリアゾリルオキシ−トリ
ス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロ燐酸塩）試薬、pyBOP（ベ
ンゾトリアゾリルオキシ−トリス（Ｎ−ピロリジニル）ホスホニウムヘキサフル
オロ燐酸塩）、HBTU（Ｏ−ベンゾトリアゾリリ−テトラメチルイソウロニウム−
ヘキサフルオロ燐酸塩）、およびEEDQ（１−エチルオキシカルボニル−２−エチ
ルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン）試薬の組み合わせ、および１−エチル（
３，３’−ジメチル−１’−アミノプロピル）カルボジイミド（EDAC）およびHO
Btの組み合わせなどの組み合わせのような標準ペプチドカップリング剤の存在下
において、実施される。 それらのすべての記載は、引用により本明細書に組み入れる。その後、アミノ
保護基は除去され、残留アミンは式VIIの（置換）カルボン酸に結合される（工
程Ｂ）。このカップリング反応は、再度、上述の標準ペプチドカップリング反応
を用いる。
【００８８】 あるいは、式VIIの（置換）カルボン酸は、式IXのアミノエステルに結合する
ことが可能である（工程Ｄ）。このカップリング反応は、やはり、上述の標準ペ
プチドカップリング反応を用いる。式IXにおいて、基Ｒはメチル、アリル、ベン
ジルまたはｔ−ブチルなどのカルボキシル保護基である。当該技術分野において
公知の標準条件下におけるカルボキシル保護基の除去後、得られるカルボン酸は
、上述の標準ペプチド結合方法を用いてアミンＶに結合される（工程Ｅ）。
【００８９】 工程Ａまたは工程Ｅのいずれかにより表されるカップリング反応が式Ｖｃのア
ミノアルコールにより行われる場合において、アルコール部分は保護基除去の前
に対応するカルボニル化合物に酸化されねばならない。酸化反応に対する好まし
い方法には、スワーン（Swern）酸化（塩化オキサリル−ジメチルスルホキシド
、-78℃での塩化メチレン、続いてトリエチルアミンによる）、およびデス−マ
ーチン（Dess-Martin）酸化（デス−マーチンパーヨージナン、ｔ−ブタノール
、および塩化メチレン）が挙げられる。式Va〜ｄ、VIIおよびＡの下部構造に含
有される保護基は、当該技術分野において公知の方法により除去される。これら
の反応、およびいくつかの、またはすべての保護基の除去は、上述の機構１中の
段階Ｃにおいて包含される。
【００９０】 本化合物を合成するための代替合成ルートは、以下のスキーム２において設定
される。
【化１７】
【００９１】 上のスキーム２において、「PG」はアミノ保護基を意味し、「Ａ」は上述のよ
うに、式IIa〜IIiの天然または非天然のアミノ酸を意味する。基Ｒはトリメチル
シリル、メチル、アリル、ベンジルまたはｔ−ブチルなどのカルボキシル保護基
である。
【００９２】 工程Ｆおよび工程Ｇ下において行われるカップリング反応は、上述のように、
標準ペプチドカップリング剤の存在下で実施される。段階Ｇにおいて、アミノ保
護基は結合段階の前に除去されねばならない。段階Ｈにおいて、式XIIIの化合物
のアルファ−カルボキシ保護基Ｒは選択的に除去され、得られるモノ−カルボン
酸はジアゾメタンおよび臭化水素酸により順次処理されて式XIVのアルファ−ブ
ロモケトンを生成する。
【００９３】 工程Ｉにおいて、式XIVのブロモケトンは、ジメチルホルムアミドなどの不活
性溶媒中の炭酸カリウムまたは弗化カリウムなどの無機塩基の存在下において、
R16Z-H、（アリル）-CO2H、（ヘテロアリール）-CO2H、またはR17(R18)PO2Hのい
ずれかにより処理されて、ＢがそれぞれCH2ZR16、CH2OCO（アリール）、CH2OCO
（ヘテロアリール）、またはCH2OPO(R17)R18である式Ｉの対応する化合物を生成
する。Ｂが式IIIの断片である式Ｉの化合物も、同様のやり方で製造することが
可能である。式VII、XIおよびＡの下部構造に含有される保護基は、当該技術分
野において公知の方法により除去される。 これらの反応、およびいくつかの、またはすべての保護基の除去は、上述のス
キーム２中の工程Ｉにおいて包含される。
【００９４】 Ｒ3およびＢが共に水素である式Ｉ（すなわち、式Ib）の、現発明の化合物製
造に対する代替方法は、スキーム３において以下に設定される。
【化１８】
【００９５】 スキーム３において、Fmocは、アミノ保護基９−フルオレニルメトキシカルボ
ニルであり、影付き円の「PS」という標識は、ポリスチレン樹脂を示す。
【００９６】 式XVの酸の、固形支持体、好ましくはアミノメチルポリスチレン上の第１アミ
ンへの結合は、標準ペプチドカップリング剤、好ましくはジメチルホルムアミド
またはＮ−メチルピロリドンなどの不活性溶媒中のベンゾトリアゾリルオキシ−
トリス（Ｎ−ピロリジニル）ホスホニウムヘキサフルオロ燐酸塩（pyBOP）を用
いて行われる（工程Ｊ）。ピロリジン−ジメチルホルムアミドでの処理によるXV
IのFmoc保護基の除去後、得られるアミンは、上述のように、標準ペプチドカッ
プリング条件を用いて式IVaのFmoc−アミノ酸に結合される（工程Ｋ）。
【００９７】 工程Ｌにおいて、式ＸVIIの化合物のFmoc保護基は、再度ピロリジン−ジメチ
ルホルムアミドでの処理により除去され、得られるアミンは、上述のように、標
準ペプチドカップリング条件を再度用いて式VIIの（置換）カルボン酸に結合さ
れる。式XVIIIの化合物のｔ−ブチルエステルは、アニソールなどのトラッピン
グ剤の存在下、トリフルオロ酢酸−塩化メチレンでの処理により除去され、得ら
れる酸は、37％の水性ホルムアルデヒド／酢酸／テトラヒドロフラン／トリフル
オロ酢酸、好ましくは1/1/5/0.025の比率での処理により固形支持体から切断さ
れて、式Ｉｂのアスパルチルアルデヒドを生成する（工程Ｍ）。
【００９８】 本発明の医薬品組成物は、医薬品的に許容し得るあらゆる担体、補助剤または
賦形剤（以後総称して「医薬品的に許容し得る担体」と呼ぶ）と共に、現発明の
あらゆる化合物およびそれらの医薬品的に許容し得る塩を含む。本発明の医薬品
組成物において用いることが可能である、医薬品的に許容し得る担体、補助剤お
よび賦形剤には、イオン交換、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン
、ヒト血清アルブミンなどの血清蛋白質；種々の燐酸塩、グリシン、ソルビン酸
、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物などの緩衝物質
；
【００９９】 水、硫酸プロタミン、燐酸水素二ナトリウム、燐酸水素カリウム、塩化ナトリ
ウムおよび亜鉛塩などの塩または電解質；コロイドシリカ、三珪酸マグネシウム
、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、ナトリ
ウムカルボキシメチルセルロース、ポリアリーレート、ワックス、ポリエチレン
−ポリオキシプロピレン−ブロック重合体、ポリエチレングリコールおよび羊毛
脂などが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１００】 本発明の医薬品組成物は、経口的に、非経口的に、吸入噴霧により、局所的に
、直腸から、鼻から、頬から、膣から、または移植槽により投与することが可能
である。経口および非経口投与が好まれる。本明細書において用いられる「非経
口」という用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、包
膜内、病変内および頭蓋内の注入または輸液技術を含む。
【０１０１】 医薬品組成物は、例えば、滅菌注入可能な水性または油性の懸濁液としての滅
菌注入可能製剤の形式を取ることが可能である。この懸濁液は、適する分散剤ま
たは湿潤剤（例えば、ツイーン（Tween）80などの）および沈殿防止剤を用いる
、当該技術分野において知られている技術により調合することが可能である。滅
菌注入可能製剤は、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性非
経口の許容できる希釈液または溶媒中において滅菌注入可能溶液または懸濁液で
あることも可能である。用いることが可能である許容し得る賦形剤および溶媒の
中には、マンニトール、水、リンゲル溶液および等張食塩水が挙げられる。
【０１０２】 さらに、滅菌の不揮発性油は、従来から溶媒または懸濁媒として用いられる。
この目的のために、合成のモノ−またはジグリセリドを含む、あらゆる無刺激不
揮発性油が用いられうる。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸
は、オリーブ油またはヒマシ油などの自然の医薬品的に許容し得る油と同様に、
特にそれらのポリオキシエチル化版において、注入可能物の製剤に有用である。
これら油の溶液または懸濁液は、長鎖アルコールの希釈剤または分散剤を含有す
ることも可能である。
【０１０３】 本発明の医薬品組成物は、カプセル、錠剤および水性懸濁液ならびに溶液に限
定されないが、それらを含むあらゆる経口の許容可能投与形態において、経口的
に投与することが可能である。経口使用用の錠剤の場合に、一般に用いられる担
体には、乳糖およびコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムな
どの平滑剤も、一般に添加される。カプセル形態における経口投与に対して有用
な希釈剤には、乳糖および乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液が経口
で投与される時に、活性成分は乳化剤および懸濁剤と結合される。必要なら、あ
る種の甘味剤および／または調味剤および／または着色剤は添加可能である。
【０１０４】 本発明の医薬品組成物は、直腸投与のために、坐薬の形態を取って投与するこ
とも可能である。これらの組成物は、本発明の化合物と、室温では固形だが直腸
の温度では液体となる、適する非炎症性賦形剤とを混合することにより調剤する
ことが可能である。こうした材料には、カカオ脂、蜜蝋およびポリエチレングリ
コールが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１０５】 本発明の医薬品組成物の局所投与は、必要な処置が局所手当てを容易にやりう
る部分または器官を包含する時に、特に有用である。皮膚への局所的な手当てに
対して、医薬品組成物は、担体中に懸濁した、または溶解した活性成分を含有す
る適する軟膏により調合されるべきである。本発明の化合物の局所投与に対する
担体には、鉱油、液体鉱油、ホワイト鉱油、プロピレングリコール、ポリオキシ
エチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が挙げられるが
、それらに限定されない。
【０１０６】 あるいは、医薬品組成物は、担体中に懸濁するかまたは溶解している活性な化
合物を含有する、適するローションまたはクリームにより調合することが可能で
ある。適する担体には、鉱油、ソルビタンモノステアリン酸塩、ポリソルベート
60、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノ
ール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、それらに限定されない。本
発明の医薬品組成物は、直腸坐薬調合剤によるか、または適する注腸調合剤にお
いて、局所的に下部の腸管道に適用することも可能である。局所的に適用される
経皮性のパッチも、本発明に含まれる。
【０１０７】 本発明の医薬品組成物は、鼻からのエアロゾールまたは吸入により投与するこ
とが可能である。こうした組成物は、医薬品調合の技術分野において公知の技術
により調合され、ベンジルアルコールまたは他の適する防腐剤、生物学的利用能
を高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または当該技術分野に
おいて知られる他の可溶化剤または分散剤を用いて、食塩水中の溶液として調合
することが可能である。
【０１０８】 本発明の化合物は、従来の抗炎症剤、または金属プロテアーゼ抑制剤、リポオ
キシゲナーゼ抑制剤およびIL-1β以外のサイトカイン拮抗剤マトリックスのいず
れかと組み合わせて用いることが可能である。 本発明の化合物は、炎症などのIL-1介在疾患の症状を防ぐか、またはこれと戦
うために、免疫変調物質（例えば、ブロピリミン、抗−ヒトアルファインターフ
ェロン抗体、IL-2、GM-CSF、メチオニンエンケファリン、インターフェロンアル
ファ、ジエチルジチオカルバメート、腫瘍壊死因子、ナルトレキソンおよびγEP
O）またはプロスタグランジンと組み合わせて投与することも可能である。
【０１０９】 本発明の化合物が他の薬剤との組み合わせの治療において投与される時に、そ
れらは、患者に対して、順次的にまたは同時的に投与することが可能である。あ
るいは、本発明による医薬品組成物は、上述の式Ｉ、および別の治療または予防
薬剤の化合物との組み合わせから成ることが可能である。
【０１１０】 現医薬品組成物により処置するか防止することが可能である疾患状態には、炎
症性疾患、自己免疫疾患および神経変性疾患が挙げられるが、それらに限定され
るものではなく、また心臓（例えば、心筋梗塞）、脳（例えば、脳卒中）、およ
び腎臓（例えば、虚血性腎臓疾患）に対する虚血性傷害などの虚血性傷害に包含
される望ましくない細胞消滅を抑制するためのものである。本医薬品組成物は、
それらの細胞消滅を抑制するための能力の結果として、化学療法に続く患者の造
血細胞再建のためにも有用である。
【０１１１】 上述の医薬品組成物の有効量を、こうした処置を必要としている患者（すなわ
ち、炎症性疾患、自己免疫疾患、神経変性疾患、および化学療法を受けてきてい
る癌患者において造血細胞の再建のために苦しんでいる患者）として本明細書に
おいても言及した、哺乳動物に投与する方法は、現発明の別の態様である。最終
的に、細胞消滅を抑制するためのそれら能力のさらなる帰結として、現医薬品組
成物は、移植で用いようとする器官の生育可能性を延ばすための方法において用
いることが可能である。
【０１１２】 処置し、または予防することが可能である炎症性疾患には、例えば、敗血症性
ショック、敗血症、および成人呼吸困難症候群が挙げられる。目標自己免疫性疾
患には、例えば、リウマチ、関節炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲
状腺炎、グレーヴズ病、自己免疫性胃炎、インシュリン依存糖尿病、自己免疫性
溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、慢性活性肝炎、重症筋無
力症および多発性硬化症が挙げられる。
【０１１３】 目標神経変性疾患には、例えば、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、パ
ーキンソン病、および原発性側索硬化症が挙げられる。本発明の医薬品組成物は
、傷の治癒を促進するために用いることも可能である。有害な細胞消滅に関係す
る、換言すれば虚血性傷害に関係する目標疾患には、心筋梗塞、脳卒中および虚
血性腎臓疾患が挙げられる。本発明の医薬品組成物は、特にウイルス性感染によ
り包含される感染性疾患を処置するために用いることも可能である。
【０１１４】 用語「有効量」は、上で示した条件の処置における使用に対して、一日当たり
身体重量キログラム当たり、約0.05ミリグラム〜約140ミリグラムの範囲の投与
量レベル（一般に、一日当たり患者当たり、約2.5ミリグラム〜約７グラム）を
指す。例えば、炎症は、一日当たり身体重量キログラム当たり、約0.01〜約50ミ
リグラム（一日当たり患者当たり、約0.5ミリグラム〜約3.5グラム）の化合物の
投与により効果的に処置することが可能である。
【０１１５】 単一投与形態を作り出すために担体材料と組み合わせることが可能である式Ｉ
の化合物の量は、処置される患者本人および特定の投与様式に応じて変わる。例
えば、人の経口投与を意図した調合剤は、全組成物の約５〜約95％に変わりうる
医薬品的に許容し得る担体の、適切で便のよい量と組み合わされた式Ｉの化合物
0.5ミリグラム〜５グラムを含有することが可能である。投与単位形態は、一般
に、約１ミリグラム〜約500ミリグラム間の式Ｉの活性化合物を含有する。
【０１１６】 しかし、いかなる特定の患者に対する特定の「有効量」も、用いる特定の化合
物の活性度、年齢、体重、健康状態、性、ダイエット、投与時間、投与経路、排
泄量、薬剤の組み合わせ、および予防中または治療中の特定疾患の重篤度を含む
多種の要因に応じて決まることは、理解されるであろう。 本発明は、IL-1介在疾患を予防し処置するために、本明細書に開示した化合物
の使用に焦点を絞っているが、本発明の化合物は、他のシステインプロテアーゼ
に対する抑制薬剤として用いることも可能である。
【０１１７】 本発明の化合物は、システインプロテアーゼのICE/ced-3系、または他のシス
テインプロテアーゼに有効に結合する商業用試薬としても有用である。本発明の
化合物およびそれらの誘導体は、商業用試薬として、目標ペプチドの蛋白分解を
妨げるために用いることが可能であるか、または誘導されて、親和クロマトグラ
フィー利用のための係留支持体としての安定化樹脂に結合することが可能である
。商業用のシステインプロテアーゼ抑制剤を特徴付ける、これら、および他の用
途は、当業者に対して明白である。
【０１１８】 本発明がさらに十分に理解されるために、以下の実施例を設定する。これらの
実施例は、説明の目的のためだけであり、どの点からも本発明の範囲を限定する
ものとは解釈されるべきでない。 以下の実施例において、プロトンNMRスペクトルを300MHzで得た。内部テトラ
メチルシランからの化学シフトを下欄に引用する。
【０１１９】製造１．
【化１９】 （3S）−アミノ−４−オキソ酪酸ｔ−ブチルエステルセミカルバゾン，ｐ−ト ルエンスルホン酸塩の製造 パートＡ ：Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−（Ｎ’−メチル− Ｎ’−
メトキシ）アスパルトアミドβ−（ｔ−ブチル）エステル
【０１２０】 ０℃（氷浴）、窒素雰囲気下において、CH2Cl2(150mL）中のＮ−（ベンジルオ
キシカルボニル）−Ｌ−アスパラギン酸−β−（ｔ−ブチル）エステル（14.65g
、45.3mモル、バッケム（Bachem)）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
水和物（7.29g、47.6mモル、アルドリッチ(Aldrich)）、続いて１−エチル−３
−（３’，３’−ジメチル−１’−アミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（9.
55g、49.8mモル、シグマ(Sigma)）を添加した。０℃で、１５分にわたり攪拌し
た後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（5.10g、52.3mモル、アルド
リッチ）およびＮ−メチルモルホリン（5.8mL、53mモル、アルドリッチ）を添加
した。混合物を３時間にわたり放置して室温まで暖め、その後、室温で16時間に
わたり攪拌した。
【０１２１】 溶液を真空下で濃縮し、残留物をエチルアセテート−５％KHSO4（各々200mL）
間に仕切った。有機相を順次５％KHSO4、飽和重炭酸ナトリウムおよび飽和塩化
ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥すると共に、蒸発して脂
肪油とした。油をヘキサンから結晶化して、標題の生産物（16.10g、97％収率）
をふわふわした白色結晶固形物として生成した。TLC（酢酸エチル）、シングル
スポット（UVおよびPMA）：Rf=0.37．
【０１２２】 29.3gのＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギン酸−β−（ｔ
−ブチル）エステル（2倍のスケールアップ）で出発する上述と同様の手順にお
いては、標題の生産物31.18g（94％収率）を得た。
【０１２３】パートＢ ：（3S）−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−オキソ酪酸ｔ− ブチルエステルセミカルバゾン ０℃（氷浴）、窒素雰囲気下において、無水エーテル（400mL）中のＮ−（ベ
ンジルオキシカルボニル）−Ｌ−（Ｎ’−メチル− Ｎ’−メトキシ）アスパル
トアミド−β−（ｔ−ブチル）エステル（15.50g、42.3mモル）溶液に、エーテ
ル（22.0mL、22.0mモル、アルドリッチ）中のLiAlH4の1.0M溶液を、反応温度を
０〜５℃の間に維持するような速度で、滴状に添加した（添加時間は15〜20分）
。リチウムアルミニウム水素化物試薬の添加が完了した後、混合物を０〜５℃で
、１時間にわたり攪拌し、その後、0.3NのKHSO4溶液（100mL）の滴状添加により
冷却した。
【０１２４】 得られた混合物を分液ロートに移して、固形物を溶解するために十分な５％KH
SO4溶液（75mL）を添加した。有機相を分離し、混合水性洗浄液をエーテル（100
mL）で逆抽出した。混合エーテル抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥すると共に、最小の加熱により真空中で（in vacuo）濃縮した。
TLC（酢酸エチル）：ストリーキィスポット（UVおよびPMA）Rf=0.48。TLC（メタ
ノール／塩化メチル、１：９）メジャースポット（UVおよびPMA）：Rf=0.75。
【０１２５】 粗アルデヒドを速やかに水性エタノール（45mL水／105mLアルコール）中に入
れ、氷浴の中に置き、酢酸ナトリウム（3.82g、46.6mモル）およびセミカルバジ
ド塩酸塩（5.20g、46.6mモル、アルドリッチ）で処理した。混合物を、０℃（氷
浴）で窒素雰囲気下３時間にわたり攪拌し、放置して室温まで暖め、1夜（16時
間）にわたり攪拌した。殆どのエタノールを真空下除去し、残留物を酢酸エチル
および水（各々100mL）の間に仕切った。有機相を順次５％KHSO4、飽和重炭酸ナ
トリウムおよび飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
すると共に、蒸発して乾燥物とした。
【０１２６】 この反応の粗生成物を、15.40gおよび4.625gのＮ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−Ｌ−（Ｎ’−メチル− Ｎ’−メトキシ）アスパルトアミド−β−（ｔ−
ブチル）エステル（全体で35.525g、97mモル）で出発する二つの類似手順の粗生
成物と組み合わせると共に、これらの組み合わされた生成物を、アセトン／塩化
メチレン（３：７）次ぎにメタノール−アセトン−塩化メチレン（0.5：３：７
）で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、無
色の気泡体としての純粋な標題の生産物（27.73g、78.5％）を生成した。TLC（M
eOH-CH2Cl2、１：９）：シングルスポット（UVおよびPMA）、Rf=0.51。
【０１２７】パートＣ ：（3S）−アミノ−４−オキソ酪酸ｔ−ブチルエステルセミカルバゾン ，ｐ−トルエンスルホン酸塩 純粋エタノール（250mL）中の（3S）−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ
−４−オキソ酪酸ｔ−ブチルエステルセミカルバゾン（13.84g、38.0mモル）の
溶液に、10％Pd/C（1.50g、アルドリッチ）を添加し、得られた混合物を水素雰
囲気（バルーン）下で、TLC（メタノール／塩化メチレン、１：９）が出発材料
の完全な消費を示すまで攪拌した（60分）。注意：生産物が過剰還元しうるので
、この反応を厳密に追跡することが重要である。
【０１２８】 混合物をセライト（Celite）を通して濾過すると共に、蒸発して脂肪油とした
。この油を塩化メチレン（２×75mL）で、その後塩化メチレン／トルエン（１：
１、75mL）で追い出し、白色結晶固形物としての粗アミンを生成した。TLC（EtO
Ac−ピリジン−AcOH-H2O、60：20：５：10）シングルスポット（UVおよびPMA）R
f=0.24。注意：このTLCシステムにおいて、いかなる過剰還元生産物も、直ちに
、望ましい生産物、Rf=0.18（PMAのみ）より低く示される。
【０１２９】 粗アミンをCH3CN（60mL）中に入れ、アセトニトリル（60mL）中のｐ−トルエ
ンスルホン酸一水塩（7.22g、38.0mモル）溶液で処理した。結晶沈殿物を集め、
アセトニトリルおよびエーテルで洗浄すると共に、空気乾燥して白色、結晶固形
物としての標題の化合物（13.95g、92％収率）を生成した。
【０１３０】 この材料の光学純度を、対応するモッシャーアミド［1.05当量（Ｒ）−（−）
−α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニルアセチルクロリド、CH2C
l2中においてi-Pr2NEt2.1当量、室温、30分］への転化率により確認した。望ま
しい生産物は、7.13ppm（1H、d、J=2.4Hz、CH=N）において二重線を有し、一方
でのそのジアステレオ異性体に対応する信号は7.07ppmにおいてである。上述の
手順から得られる標題の化合物の光学純度は、一般に、＞95：５である。
【０１３１】製造２．
【化２０】 （3S）−３−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）アミノ−４−オキソ酪酸 ｔ−ブチルエステルセミカルバゾニル−４−［２’−（４−エチル−フェノキシ 酢酸）］の製造 パートＡ ：４−［２’−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノエチル］フェノ キシ酢酸，メチルエステル
【０１３２】 室温で、窒素雰囲気下において、無水ジメチルホルムアミド（50mL）中の４−
ヒドロキシ−フェネチルアミン（7.00g、51.1mモル、アルドリッチ）懸濁液に、
ジ−ｔ−ブチル二炭酸塩（11.0g、50.5mモル）を添加した。室温で、１時間にわ
たり攪拌した後、得られた透明溶液を、メチルブロモ酢酸塩（7.5mL、79mモル）
および炭酸セシウム（17.5g、53.7mモル）で処理した。室温で、16時間にわたり
攪拌した後に、TLC（Et2−トルエン、２：８）において、いくらかの未アルキル
化材料が残留していることが示され（Rf=0.43）、メチルブロモ酢酸塩の第２部
分（2.0mL、21mモル）および炭酸セシウム（4.5g、14mモル）を添加した。
【０１３３】 さらに24時間にわたる追加の攪拌後に、混合物をEtOAc−水（各々250mL）間に
仕切り、有機相を連続的に水（３Ｘ）、５％重硫酸カリウムおよび飽和NaCl溶液
で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥すると共に、蒸発して乾燥物とした。ヘキサンに
よる残留物の微粉化で、15.87gの黄褐色固形物を生成した。EtOAc−ヘキサン（
２：８）で溶離するシリカゲルのパッドを通して粗生成物を濾過、およびヘキサ
ンからの結晶化により、白色粒状の結晶固形物として標題の化合物（14.75、93
％）を生成した。TLC（Et2O−トルエン、２：８）Rf=0.53。
【０１３４】パートＢ ：４−（２’−アミノエチル）フェノキシ酢酸，メチルエステル，塩酸 塩 室温で、ジオキサン（５５ｍＬ）中の４−［２’−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボ
ニル）アミノエチル］フェノキシ酢酸，メチルエステル（18.31g、59.3mモル）
に、ジオキサン（55mL）中の4N、HClを添加した。室温で、16時間にわたり攪拌
した後、混合物をEt2Oで希釈し、沈殿物を集め、Et2Oで一通り洗浄すると共に、
真空中で乾燥して、標題の化合物（14.55g、94％）をふわふわした白色結晶固形
物として生成した。
【０１３５】パートＣ：１−ｔ−ブトキシカルボニル−セミカルバジル−４−［２’−（４− エチル−フェノキシ酢酸）］メチルエステル ｔ−ブチルカルバゼート（6.60g、50mmol）のジメチルフォルムアミド液（50m
L）を、カルボニルジイミダゾール（8.10g、50mmol）のジメチルフォルムアミド
液（80mL）に、窒素下、室温にて40分間かけて滴下し、加えた。室温にて更に30
分間攪拌した後、４−（２’−アミノエチル）フェノキシ酢酸、メチルエステル
、塩酸塩（12.3g、50mmol）を固体として一度に加え、続いてトリエチルアミン
（8.0mL、58mmol）を30分間かけて滴下し加えた。
【０１３６】 室温にて18時間攪拌した後、混合体をEtOAc−水（各300mL）に分配した。有機
相を水（３回）、５％重硫酸カリウム、飽和重炭酸ナトリウム、及び飽和NaCl液
にて連続して洗浄し、無水Na2SO4上にて乾燥、蒸発させ乾燥体とした。EtOAc−
ヘキサンより残査を結晶化し、表題の化合物を淡白色の結晶化固体として得た。
TLC（MeOH-CH2Cl3；１：９）Rf=0.45。
【０１３７】パートＤ：１−ｔ−ブトキシカルボニル−セミカルバジジル−４−［２’−（４ −エチル−フェノキシ酢酸）］ １−ｔ−ブトキシカルボニル−セミカルバジジル−４−［２’−（４−エチル
−フェノキシ酢酸）］メチルエステル（14.68g、40mmol）のジオキサン液（50mL
）を窒素下、室温にて1.0NのLiOH液（50mL）に加えた。室温にて１時間攪拌した
後、混合液を濃HClで酸性化し、EtOAc（100mL）にて抽出した。有機相を飽和NaC
l液で洗浄し、無水Na2SO4上にて乾燥、蒸発し白色固体を得た。THF-EtOAc−ヘキ
サンからの粗抽出物を再結晶化し、白色の結晶固形物として表題化合物（13.44
、95％）を得た。TLC（AcOH-MeOH-CH2Cl3；１：1.8）Rf=0.31。
【０１３８】パートＥ：セミカルバジジル−４−［２’−（４−エチル−フェノキシ酢酸）］ 塩酸塩 １−ｔ−ブトキシカルボニル−セミカルバジジル−４−［２’−（４−エチル
−フェノキシ酢酸）］（13.43g、38.0mmol）のジオキサン（80mL）−アニソール
（15mL）液に、窒素下、室温にて4.0NのHClジオキサン液（35mL）を加えた。室
温にて18時間攪拌した後、更に4.0NのHClジオキサン液（15mL）を加えた。更に
６時間後、沈殿物を集め、ジオキサン、続いてEt2Oにて徹底的に洗浄し、真空下
に乾燥、表題化合物（11.67g、100％）を白色の結晶固体として得た。
【０１３９】パートＦ：Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−（Ｎ’−メチル −Ｎ’−メトキシ）アスパラギン酸アミドβ−（ｔ−ブチル）エステル Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギン酸−β−（
ｔ−ブチル）エステル（16.48g、40mmol）のCH2Cl2（80mL）−テトラヒドロフラ
ン（20mL）液に、０℃（氷槽）、窒素雰囲気下に１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール水和物（7.12g、46.5mmol）を加え、続いて１−エチル−３−（３’、３’
−ジメチル−１’−アミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（9.20g、48mmol）
を加えた。０℃にて15分間攪拌した後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩
酸塩（4.68g、48mmol）及びＮ−メチルモルフォリン（5.2mL、47mmol）を加えた
。
【０１４０】 混合液を２時間かけ室温まで加温し、続いて１６時間室温にて攪拌した。溶液
を真空下に濃縮し、残査を酢酸エチル−５％KHSO4（各200mL）に分配した。有機
相を５％KHSO4、飽和重炭酸ナトリウム、及び飽和塩化ナトリウム液にて連続し
て洗浄した；無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発し油を得た。EtOAc−ヘキサ
ンにて溶出するシリカゲルを利用したフラッシュクロマトグラフィーを利用し精
製し、無色の気泡体として表題化合物を得た（17,75g、収率98％）。TLC（EtOAc
−ヘキサン；１：１）Rf=0.35。
【０１４１】パートＧ：（3S）−３−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）アミノ−オキ ソブタン酸ｔ−ブチルエステルセミカルバゾニル−４−［２’−（４−エチル− フェノキシ酢酸）］ Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−
メトキシ）アスパラギン酸アミド−β−（ｔ−ブチル）エステル（13.20g、29mm
ol）の無水エーテル（250mL）に、０℃（氷槽）、窒素雰囲気下にて1.0MのLiAlH 4 のエーテル液（14.5mL、14.5mmol）を反応溶液温度が０−５℃に維持されるよ
うな速度にて滴下し、加えた（添加時間15−20分）。
【０１４２】 リチウムアルミニウム水素化物試薬の添加が完了した後、混合液を０−５℃に
て１時間攪拌し、続いて0.3NのKHSO4液（100mL）を滴下し加え急冷した。十分量
の0.3NのKHSO4を加え無機塩の大部分を溶解した後、混合液を別のファンネルに
移した。有機相を分離し、水層をエーテル（100mL）にて逆抽出した。一つにま
とめたエーテル抽出物を飽和NaCl液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥、
最低の加熱を行いながら真空下にて濃縮した。TLC（EtOAc−ヘキサン）：Rf=0.4
0。
【０１４３】 粗無水物をすぐに氷槽中に置かれたエタノール（105mL）−水（45mL）−テト
ラヒドロフラン（75mL）に集め、酢酸ナトリウム（3.20g、39mmol）及びセミカ
ルバジドイル−４−［２’−（４−エチル−フェノキシ酢酸）］塩酸塩（8.65g
、30mmol）で処理した。混合液を０℃（氷槽）、窒素雰囲気下にて３時間攪拌し
、室温まで加温し、一晩（16時間）攪拌した。混合液をロトバップ（rotovap）
にて濃縮、水で希釈し、沈殿を吸引して集めた。物質を真空下に乾燥し、白色固
形物として粗産物18.36gを得た。
【０１４４】 この反応の粗産物を、Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−（
Ｎ’−メチル−Ｎ’−メトキシ）アスパラギン酸アミド−β−（ｔ−ブチルエス
テル）4.55g（10mmol）より出発したより小スケールの反応粗産物（6.34g）と合
わせ、酢酸エチル−テトラヒドロフラン（１：１）及び５％KHSO4間に分配した
。有機相を５％KHSO4及び飽和塩化ナトリウム液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥し、蒸発して乾燥体を得た。残査はテトラヒドロフラン／塩化メチレン
（１：１）で溶出するシリカゲルパッドを通し、濾過して精製した。合わせた産
物を含む分画を蒸発して乾燥体とし、テトラヒドロフラン−Et2Oより再結晶化し
、白色固形物として純粋表題産物（17.01g、69％）を得た。TLC（AcOH-MeOH-CH2 Cl2、１：１：40）；Rf=0.19。
【０１４５】製造３． ICE/ced-3プロテアーゼファミリー活性の阻害に関するアッセイＡ ． IC50値の決定 組換え体ICE及びCPP32酵素を利用した式１の化合物の活性を検出する蛍光酵素
アッセイは、それぞれ実質的にはThornberryら、（Nature、356:768:744(1992)
）及びNicholsonら、(Nature、376:37-43(1995)）に従い（参照されここに取り
込まれている）、96ウエルマイクロタイタープレート内にて実施された。基質は
、ICEアッセイに関してはアセチル-Tyr-Val-Ala-Asp-アミノ−４−メチルクマリ
ン（AMC）であり、CPP32、Mch2、Mch3及びMch5に関してはアセチル-Asp-Glu-Val
-Asp-アミノ−４−メチルクマリンである。酵素反応は2mMのDTTを含むICE緩衝液
中（25mM HEPES、1mM EDTA、0.1％CHAPS、10％ショ糖、pH7,5）内にて、室温、
二重に実施された。アッセイは以下の成分を混合し実施される：
【０１４６】 50μLの、8.0（ICE、Mch2、Mch3、CPP32）又は20（Mch5）mMのDTTを含むICE、
Mch5、CPP32（それぞれ18,8、38、8.1及び0.153nM濃度）又はMch3（１単位）の
酵素ICE緩衝液； 50μLの式１の化合物又はICE緩衝液（コントロール）；及び 100μLの20μM基質。
【０１４７】 アッセイされる酵素及び式Ｉの化合物は、基質を加え反応を開始する前に、マ
イクロタイタープレート内にて30分間室温で前インキュベーションされる。蛍光
AMC産物形成は、室温1時間の時点にて360nmの励起光波長を利用し、460nmの蛍光
発光を測定することでモニタリングされる。二重（コントロール）測定ウエルに
於ける蛍光の変化は平均され、その平均値は阻害剤濃度の関数としてプロットさ
れ、50％阻害をもたらす阻害剤濃度（IC50）が決定される。本アッセイの結果は
下表１及び表３（表３に関しては、実施例11から52を参照）に記載される。 本アッセイに関する参照体はCb2-ValAlaAsp-Hであり、表１中には”参照体”
と記載されている。
【０１４８】
【表１】
【０１４９】Ｂ：解離定数Ki及び不可逆型阻害剤に関する不可逆速度定数k2の決定 不可逆的阻害剤によるICE/ced-3ファミリープロテアーゼ酵素の不可逆的阻害
に関しては、下式により表されるモデルを利用する：
【数１】
【０１５０】 時間ｔに於ける産物形成は次式で表される。
【数２】
【０１５１】 式中Ｅ、Ｉ、EI及びE-Iは、それぞれ活性型酵素、阻害剤、非共有結合酵素−
阻害剤複合体及び共有結合酵素−阻害剤付加物を意味する。Ki値は可逆的段階の
全体解離定数であり、k3は不可逆速度定数である。［Ｓ］及びKS値はそれぞれ基
質濃度と酵素に結合した基質の解離定数である。［Ｅ］Tは全酵素濃度である。
上記式を利用し、ICE/ced-3ファミリープロテアーゼに結合した既述阻害剤のKi
及びk3値を決定した。即ち、阻害剤及び基質の各種濃度について60分間連続アッ
セイを実施した。
【０１５２】 アッセイは、反応が酵素を基質−阻害剤混合体に添加することで開始された以
外は本質的には表１のデータを得た場合と上記に同一である。Ki及びk3値は式１
による時間の関数として産物AMCの形成をシュミレーションすることで得た。こ
の第２アッセイの結果は下表２に示す。 本アッセイの参照化合物はCbz-ValAlaAsp-CH2Pであり、その値は表２の中では
”参照体”と既述されている。表痛のKi値の単位はマイクロモル（μM）である
。ｋ3／Ki値の単位はモル-1秒-1（M-1s-1）である。
【０１５３】
【表２】
【０１５４】
【表３】
【０１５５】
【表４】
【０１５６】 以下は発明の化合物の実施例である。 実施例１．
【化２１】 （3S）−３−［Ｎ−（（１−ナフチルオキシ）アセチル）ロイシニル］アミノ −４−オキソ酪酸 パートＡ：（3S）−３−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）ロイシニル］アミ ノ−４−オキソ酪酸ｔ−ブチルエステルセミカルバゾン
【０１５７】 室温、窒素下に（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）ロイシンＮ−ヒドロキシス
クシンイミドエステル（1.81g、50mmol）のCH3Cl2液（30mL）に、（3S）−アミ
ノ−４−オキソ酪酸ｔ−ブチルエステルセミカルバゾン、ｐ−トルエンスルホン
酸塩（2.58g、6.4mmol）を、次いでジイソプロピルエチルアミン（1.2mL、6.9mm
ol）を加えた。室温にて16時間攪拌した後、混合液を濃縮し、残査をEtOAc−５
％KHSO4間に分配した。有機相を５％KHSO4、飽和NaHCO3、及び飽和NaCl液で洗浄
し、無水Na2SO4上にて乾燥し、蒸発させ淡黄色泡体として表題化合物を得た（2.
798g）。TLC（MeOH-CH2Cl2：１：９）Rf=0.52。
【０１５８】パートＢ：（3S）−３−（ロイシニル）アミノ−４−オキソ酪酸ｔ−ブチルエス テルセミカルバゾン 粗（3S）−［（Ｎ−ベンゾイルカルボニル）ロイシニル］アミノ−４−オキソ
酪酸ｔ−ブチルエステルセミカルバゾン（2.798g、約5.0mmol）の無水EtOH液に1
0％Pd-C（0.40g）を加え、得られた混合液を水素雰囲気下（バルーン）に1.5時
間攪拌した。混合液をセライトにて濾過し、濾過ケークをCH2Cl2にて洗浄、まと
めた濾過液を蒸発し乾燥させた。残査をCH2Cl2（２×20mL）でチェースし無色の
泡体として表題産物を得た（2.113g）。TLC（MeOH-CH2Cl2；１：９）Rf=0.23
【０１５９】パートＣ：（3S）−３−［Ｎ−（（１−ナフチルオキシ）アセチル）ロイシニル ］アミノ−１−オキソ酪酸ｔ−ブチルエステルセミカルバゾン （１−ナフチルオキシ）酢酸（0.150g、0.74mmol）及び（3S）−３−（ロイシ
ニル）アミノ−４−オキソ酪酸ｔ−ブチルエステルセミカルバゾン（0.360g、約
0.83mmol）のＮ−メチルピロリドン（2.0mL）−CH2Cl2（2.0mL）の溶液に、０℃
（氷槽）、窒素下にヒドロキシベンゾトリアゾール水化物（0.130g）を、続いて
１−エチル−３−（３’、３’−ジメチル−１’−アミノプロピル）カルボジイ
ミド塩酸塩（0.195g、1.02mmol）を加えた。
【０１６０】 ０℃にて１時間、更に室温にて５時間攪拌した後、混合液をEtOAc−水に分配
した。有機相を水、５％KHSO4、飽和NaHCO3及び飽和NaCl液で洗浄、無水Na3SO4
上にて乾燥し、蒸発して乾燥させた。粗産物はMeOH-CH2Cl2（２：100続いて５：
100）にて溶出するフラッシュクロマトグラフィーにて精製され、無色の泡体と
して表題化合物（0.366g、94％）を得た。TLC（MeOH-CH2Cl2；５：95）Rf=0.20
。
【０１６１】パートＤ：（3S）−３−［Ｎ−（（１−ナフチルオキシ）アセチル）ロイシニル ］アミノ−４−オキソ酪酸セミカルバゾン （3S）−３−［Ｎ−（（１−ナフチルオキシ）アセチル）ロイシニル］アミノ
−４−オキソ酪酸ｔ−ブチルエステルセミカルバゾン（0.366g、0.69mmol）のCH 2 Cl2（2.0mL）−アニソール（0.5mL）溶液に室温、窒素下にトリフルオロ酢酸（
2.0mL）を加えた。得られた溶液を室温にて３時間攪拌し、蒸発させ乾燥、トル
エンCH2Cl2（１：１）でチェースした。残査をEt2Oにて粉砕し、白色の固体とし
て表題化合物（0.354g、100％）を得た。TLC（AcOH-MeOH-CH2Cl2；１：１：20）
Rf=0.25。TLC（EtOAc−ピリジン−AcOH-H2O；60：20：５：10）Rf=0.48。
【０１６２】パートＥ：（3S）−３−［Ｎ−（（１−ナフチルオキシ）アセチル）ロイシニル ］アミノ−４−オキソ酪酸 （3S）−３−［Ｎ−（（１−ナフチルオキシ）アセチル）ロイシニル］アミノ
−４−オキソ酪酸セミカルバオン（0.320g、0.68mmol）の37％アルムアルデヒド
水溶液（10mL）−酢酸（1.0mL）−メタノール（3.0mL）を室温、窒素下にて3.5
時間攪拌した。得られた溶液を水にて希釈し、無水Na2SO4上にて乾燥、蒸発して
乾燥させた。残査をEtOAc中に採取し、セライトにて濾過、蒸発させ乾燥した。
産物を少量のジオキサン内に集め、水にて希釈、凍結後、凍結乾燥して毛羽状の
白色固体として表題化合物（0.222g、79％）を得た。TLC（EtOAc−ピリジン−Ac
OH-H2O；60：20：５：10）Rf=0.65。
【０１６３】 実施例２．
【化２２】 （3S）−３−［Ｎ−（（１−ナフチルオキシ）アセチル）バリニル］アミノ− ４−オキソ酪酸 パートＡ：（3S）−３−［Ｎ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）バリニル］ア ミノ−４−オキソ酪酸ｔ−ブチルセミカルバゾン
【０１６４】 ０℃、窒素下にて（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）バリン（2.035g、8.10mm
ol）のCH2Cl2液（80mL）にヒドロキシベンゾトリアゾール水化物（1.15g）を、
続いて１−エチル−３−（３’−３’−ジメチル−１’−アミノプロピル）カル
ボジイミド塩酸塩（2.33g、12.2mmol）を加えた。０℃にて10分間攪拌した後、
（3S）−アミノ−４−オキソ酪酸ｔ−ブチルエステルセミカルバゾン、ｐ−トル
エンスルホネート塩（3.26g、8.10mmol）、続いてＮ−メチルモルフォリン（0.8
9mL、8.10mmol）を加えた。
【０１６５】 ０℃にて２時間、更に室温にて20時間攪拌した後、混合液をEtOAc−水間に分
配した。有機相を水、５％KHSO4、飽和NaHCO3及び飽和NaCl液で洗浄、無水Na3SO 4 上にて乾燥し、蒸発して乾燥させた。粗産物はMeOH-CH2Cl2（２：100続いて５
：100）にて溶出するフラッシュクロマトグラフィーにて精製され、無色の泡体
として表題化合物（3.50g、93％）を得た。TLC（MeOH-CH2Cl2；１：９）Rf=0.59
。
【０１６６】パートＢ．（3S）−３−［Ｎ−（（１−ナフチルオキシ）アセチル）バリニル］ アミノ−４−オキソ酪酸 （3S）−３−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）バリニル］−アミノ−４−
オキソ酪酸ｔ−ブチルエステルセミカルバゾンと共に攪拌し、実施例１Ｂないし
Ｅに記載の一般的方法に従い表題化合物を調整した。TLC（AcOH-MeOH-CH2Cl2；
１：１：20）Rf=0.20。C21H24N2O6（MW400.61）に関するMS（ES）：プラス401（
M+H）；マイナス399（M-H）。
【０１６７】 実施例３．
【化２３】 （3S，2'S）−３−［Ｎ−（（２’−（１−ナフチルオキシ）−４’−カルボ
キシ）ブチリル）ロイシニル］アミノ−４−オキソ酪酸
【０１６８】パートＡ：（2R）−２−ブロモ−４−カルボベンジルオキシ−酪酸メチルエステ ル Ｄ−グルタミン酸γ−ベンジルエステル（5.00g、21mmol）及びKBr（7.5g、63
mmol）の2.5NのH2SO4溶液（35mL）に、０℃（氷槽）にてNaNO2（2.45g、35.5mmo
l）を小分けし、内部温度を５℃以下に保ちつつ1.5時間かけて加えた。得られた
混合液を０℃にて１時間、更に室温にて45分間攪拌した。混合液をEt2Oにて抽出
、抽出体を水及び飽和NaCl溶液にて洗浄し、無水Na2SO4上にて乾燥、蒸発させて
乾燥した。残査をCH2Cl2に集め、再度Na2SO4上にて乾燥し、蒸発させ乾燥して無
色の油として粗（2R）−２−ブロモ−４−カルボベンジルオキシ−酪酸（5.52g
）を得た。
【０１６９】 粗酸（3.05g）の一部をEt2O（35mL）に集め、０℃（氷槽）にて少量ずつ過剰
のジアゾメタン（3.2gの１−メチル−３−ニトロ−１−ニトロソグアニジン、10
mLの40％KOH/35mlのEt2Oより０℃にて調整した）にて処理した。TLCが酸性物質
が消費されたことを示したら、酢酸数滴にて過剰のジアゾメタンを除き、混合物
を蒸発して無色の油を得た。粗産物はEt2−ヘキサン（１：９）にて溶出するシ
リカゲルを利用したフラッシュクロマトグラフィーにて精製され、無色の液体と
して表題化合物（1.87ｇ、全体として51％）を得た。TLC（Et2O−ヘキサン；35
：65）Rf=0.50。
【０１７０】パートＢ ：（2S）−２−（１−ナフチルオキシ）−４−カルボベンジルオキシ− 酪酸メチルエステル 室温、窒素下にある（2R）−２−ブロモ−４−カルボベンジルオキシ−酪酸メ
チルエステル（1.00g、3,17mmol）及び１−ナフトール（0.500g、3.47mmol）の
ジメチルフォルムアミド（4.0mL）溶液に、粉末状の無水K2CO3（0.560g、4.7mmo
l）を加えた。室温にて3.5時間攪拌した後、混合液をEtOAc−水間に分配した。
有機相を水、５％KHSO4、飽和NaHCO3及び飽和NaCl液で洗浄、無水Na3SO4上にて
乾燥し、蒸発し黄色の油を得た。この粗産物をEt2O−ヘキサン（１：４）にて溶
出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、淡黄色の油として表題化合物（
1.105g、92％）を得た。TLC（Et2O−ヘキサン；３：７；２展開）Rf=0.33（ブロ
ミドRf=0.52；１−ナフトールRf=0.41）。
【０１７１】パートＣ：（2S）−２−（１−ナフチルオキシ）−４−カルボ（ｔ−ブトキシ） −酪酸メチルエステル （2R）−２−（１−ナフチルオキシ）−４−カルボベンジルオキシ−酪酸メチ
ルエステル（1.09g、2,88mmol）のMeOH（10mL）溶液を10％のPd-C（0.13g）で処
理し、水素雰囲気下（バルーン）にて1,5時間攪拌した。混合物をセライトを通
し濾過し、濾過ケークをHC2Cl2にて洗浄、集めた濾過液を蒸発し乾燥させた。残
査をトルエン（10mL）及びCH2Cl2にてチェースし（２×20mL）無色の粘調な油と
して１塩基酸を得た（0.889g）。TLC（MeOH-CH2Cl2；４：95）Rf=0.25。
【０１７２】 室温窒素下にあるこの粗酸の乾燥テトラヒドロフラン液（18mL）をトリエチル
アミン（0.64mL、4.6mmol）及び塩化２，４，６−トリクロロベンゾイル（0.605
mL、3.87mmol）で処理した。室温にて18時間攪拌した後、混合液をEt2Oにて希釈
し、焼結ガラスに濾過し、蒸発させて乾燥した。この粗混合無水物をCH2Cl2（12
mL）とｔ−ブタノール（3.5mL）内に集め、４−ジメチルアミノピリジン80.445g
、3.65mmol）で処理した。
【０１７３】 室温、窒素下に3.5時間攪拌した後混合液を濃縮し、EtOAc-KHCO4間に分配した
。有機相を５％KHSO4、飽和NaHCO3及び飽和NaCl液で洗浄、無水Na3SO4上にて乾
燥し、蒸発して油を得た。この粗産物をEt2O−ヘキサン（１：９）にて溶出する
フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、無色の粘調な油として表題化合物
（合計0.817g、82％）を得た。TLC（Et2O−ヘキサン；３：７）Rf=0.30。
【０１７４】パートＤ：（3S、2'S）−３−［Ｎ−（（２’−（１−ナフチルオキシ）−４’
−カルボキシ）ブチリル）ロイシニル］アミノ−４−オキソ酪酸セミカルバゾン ジ−ｔ−ブチルエステル ０℃（氷槽）、窒素下にある（2S）−２−（１−ナフチルオキシ）−４−カル
ボ（ｔ−ブトキシ）−酪酸メチルエステル（0.136g、0.395mmol）のジオキサン
（1。5mL）−水80.5mL）溶液に、1.0NのLiOH液（0.52mL、0.52mmol）を加えた。
０℃にて30分間、さらに室温にて1.25時間攪拌した後、混合液を1.0NのHClにて
酸性化し、EtOAcにて抽出した。抽出物を飽和NaCl液にて洗浄し、無水Na3SO4上
にて乾燥し、蒸発して無色の粘調な油を得た（0.143g、理論値：0.130g）。TLC
（MeOH-CH2Cl2；１：９）Rf=0.26。
【０１７５】 ０℃（氷槽）、窒素下にある粗酸（0.143g、0.395mmol）及び（3S）−３−（
ロイシニル）アミノ−４−オキソ酪酸ｔ−ブチルエステルセミカルバゾン（実施
例１、Ｂ参照、0.184g、約0.41mmol）のＮ−メチルピロリドン（1.0mL）−CH2Cl 2 （1.0mL）溶液に、塩酸ヒドロキシベンゾトリアゾール（0.120g、0.626mmol）
を加えた。０℃にて1.5時間、及び室温にて3.5時間攪拌した後、EtOAc−水間に
分配した。
【０１７６】 有機相を水、５％KHSO4、飽和NaHCO3及び飽和NaCl液にて洗浄し、無水Na3SO4
上にて乾燥、蒸発して灰色の泡体として表題化合物（0.270g、100％）得た。TLC
（MeOH-CH2Cl2；１：９）Rf=0.45。1H NMR（300MHz、CDCl3）は、合成時に同時
にラセミ化が生じたことにより、産物が2’S（d、0.91ppm、6.3H;d、0.95ppm、6
.0Hz）及び2’R（d、0.56ppm、6.3Hz;d、0.67ppm、6.3Hz）ジアステロマーの82
：18の混合体になっていることを示している。
【０１７７】パートＥ：（3S、2'S）−３−［Ｎ−（（２’−（１−ナフチルオキシ）−４’
−カルボキシ）ブチリル）ロイシニル］アミノ−４−オキソ酪酸セミカルバゾン
室温、窒素下にある（3S、2'S）−３−［Ｎ−（（２’−（１−ナフチルオキ シ）−４’−カルボキシ）ブチリル）ロイシニル］アミノ−４−オキソ酪酸セミ
カルバゾンジ−ｔ−ブチルエステル(0.270g、約0.395mmol）のCH2Cl2（2.0mL）
−アニソール（0.5mL）溶液にトリフルオロ酢酸（2.5mL）を加えた。得られた溶
液を室温にて4.5時間攪拌し、蒸発させ乾燥し、CH2Cl2及びトルエン−CH2Cl2（
１：１）にてチェースした。
【０１７８】 残査をEtOAcにより粉砕し、灰色固体として表題化合物（0.171g、80％）を得
た。母液を蒸発させ、残査をEt2Oにより破砕した結果、更に0.035gの表題化合物
を得た（合計：0.206g、96％）。TLC（EtOAc−ピリジン-AcOH-H2O；60：20：５
：10）Rf=0.33。材料の第１クロップの1H NMR（300MHz、CD3OD）は、産物が2’S
（d、0.88ppm、6.3Hz;d、0.95ppm、6.0Hz）及び2’R（d、0.62ppm、6.6Hz;d、0.
68ppm、6.3Hz）ジアステレオマーの混合体であることを示している。
【０１７９】パートＦ：（3S、2'S）−３−［Ｎ−（（２’−（１−ナフチルオキシ）−４’
−カルボキシ）ブチリル）ロイシニル］アミノ−４−オキソ酪酸 （3S、2'S）−３−［Ｎ−（（２’−（１−ナフチルオキシ）−４’−カルボ
キシ）ブチリル）ロイシニル］アミノ−４−オキソ酪酸セミカルバゾン(0.159g
、約0.29mmol）の37％フォルムアルデヒド（1.0mL）−酢酸（1.omL）−メタノー
ル（3.0mL）懸濁液を室温、窒素下に18時間攪拌した。得られた透明な液体を水
で希釈し、EtOAcにより抽出した。抽出物を水及び飽和NaCl液にて洗浄し、無水N
a2SO4上にて乾燥、蒸発させ乾燥した。
【０１８０】 残査をテトラヒドロフラン中に集め、セライトにより濾過し、蒸発させ乾燥し
た。産物を少量のテトラヒドロフランに集め、Et2O−ヘキサンにて沈殿させ白色
固体として表題化合物を得た（0.121g、85％）。TLC（EtOAc−ピリジン−AcOH-H 2 O；60：20：５：10）Rf=0.62。1H NMR（300MHz、CD3OD）は、産物が2’S（d、0
.88ppm、5.7Hz;d、0.95ppm、6.0Hz）及び2’R（d、0.57ppm、6.6Hz;2d’s、0.65
9ppm、6.6Hz及び0.663ppm、6.6Hz）ジアステレオマーの混合体であることを示し
ている。
【０１８１】 実施例４．
【化２４】 （3S、2'R）−３−［Ｎ−（（２’−（１−ナフチルオキシ）−４’−カルボニ
ル）ブチリル）ロイシニル］アミノ−４−オキソ酪酸 Ｌ−グルタミン酸ガンマベンジルエステルを用い、実施例３、ＡないしＦに記
載の方法に従い、同様にして表題化合物を調製した。1H-NMR（300MHz、CD3OD）
は、産物が2’R（d、0.57ppm、6.6Hz;2d’s、0.659ppm、6.6Hz及び0.663ppm、6.
6Hz）と2’S（d、0.88ppm、5.7Hz;d、0.95ppm、6.0Hz）のジアステレオマーの67
：33の混合体であることを示す。
【０１８２】 実施例５．
【化２５】 （3S）−３−［Ｎ−（（１’−カルボキシ−２’−ナフチルオキシ）アセチル） バリニル］アミノ−４−オキソ酪酸
【０１８３】パートＡ：（１−カルボメトキシ−２−ナフチルオキシ）酢酸 室温、窒素下にある１−カルボメトキシ−２−ナフトール（0.382g、1.90mmol
）のジメチルフォルムアミド液（9.4mL）に、ｔ−ブチルブロモ酢酸（0.28gmL、
1.90mmol）及び無水炭酸カリウムの粉末（0.783g、5.7mmol）を加えた。室温に
て18時間攪拌した後、混合液をEtOAc−水に分配した。有機相を水（２回）及び
飽和NaCl液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発して油を得た。TLC
（EtOAc−ヘキサン；１：10）Rf=0.18。
【０１８４】 この粗産物（約1.90mmol）をCH2Cl2（20mL）に集め、室温、窒素下にてアニソ
ール（0.1mL）及びトリフルオロ酢酸−水（９：１、3.0mL）で処理した。室温に
て16時間攪拌した後、混合液を濃縮し、トルエンにてチェースした。残査をEt2
−ヘキサンにて粉砕し、白色の固体として表題化合物を得た（0.455g,92％）。
【０１８５】パートＢ：（3S）−３−［Ｎ−（（１’−カルボメトキシ−２’−ナフチルオキ シ）アセチル）バリニル］アミノ−４−オキソ酪酸ｔ−ブチルエステルセミカル バゾン ０℃、窒素下に（１−カルボメトキシ−２−ナフチルオキシ）酢酸（0.260g、
1.0mmol）のCH2Cl2（10mL）溶液にヒドロキシベンゾトリアゾール水化物（0.184
g）を加え、更に１−エチル３−（３’、３’−ジメチル−１’−アミノプロピ
ル）カルボジイミド塩酸塩（0.288g、1.50mmol）を加えた。
【０１８６】 15分間攪拌した後、混合物を（3S）−Ｎ−（バリニル）アミノ−４−オキソ酪
酸ｔ−ブチルエステルセミカルバゾン（0.329g、1.0mmol、Ｎ−（ロイシニル）
アミノ−４−オキソ酪酸ｔ−ブチルエステルセミカルバゾンに類似の方法にて調
整、実施例１のＢ及び実施例２のＡを参照）及びＮ−メチルモルフォリン（0.13
mL、1.2mmol）にて処理した。０℃にて２時間、及び室温にて16時間攪拌した後
、混合液をEtOAc−水に分配した。有機相を水、５％KHSO4、飽和NaHCO3及び飽和
NaCl液にて洗浄し、無水Na2SO4上にて乾燥、蒸発して粘調な油として表題化合物
（0.571g、99％）を得た。TLC（MeOH-CH2Cl2；１：９）Rf=0.63。
【０１８７】パートＣ：（3S）−３−［Ｎ−（（１’−カルボキシ−２’−ナフチルオキシ） アセチル）バリニル］アミノ−４−オキソ酪酸ｔ−ブチルエステルセミカルバゾ ン 室温にて（3S）−３−［Ｎ−（（１’−カルボメトキシ−２’−ナフチルオキ
シ）アセチル）バリニル］アミノ−４−オキソ酪酸ｔ−ブチルエステルセミカル
バゾン（0.571g、1.0mmol）のジオキサン−水（3.0mL、３：１、ｖ：ｖ）溶液に
1.0NのLiOH液（1.1mL、1.1mmol）を加えた。室温にて４時間攪拌した後、混合物
をEtOAc−５％KHSO4に分配した。有機相を飽和NaCl液にて洗浄し、無水Na2SO4上
にて乾燥、蒸発して乾燥体を得た。Et2O−ヘキサンにて粉砕し、白色固体として
表題化合物（0.461g、83％）を得た。TLC（MeOH-CH2Cl2；１：９）Rf=0.09。
【０１８８】パートＤ：（3S）−３−［Ｎ−（（１’−カルボキシ−２’−ナフチルオキシ） アセチル）バリニル］アミノ−４−オキソ酪酸セミカルバゾン 室温、窒素下に（3S）−３−［Ｎ−（（１’−カルボキシ−２’−ナフチルオ
キシ）アセチル）バリニル］アミノ−４−オキソ酪酸ｔ−ブチルエステルセミカ
ルバゾン（0.279g、0.50mmol）のCH2Cl2（5.0mL）−アニソール（0.1mL）溶液に
トリフルオロ酢酸（0.85mL）を加えた。得られた透明な溶液を室温にて16時間攪
拌し、蒸発して乾燥、トルエン−CH2Cl2（１：１）でチェースした。残査をEt2O
にて粉砕し、灰色の固体として表題化合物（0.241g、96％）を得た。
【０１８９】パートＥ：（3S）−３−［Ｎ−（（１’−カルボキシ−２’−ナフチルオキシ） アセチル）バリニル］アミノ−４−オキソ酪酸 （3S）−３−［Ｎ−（（１’−カルボキシ−２’−ナフチルオキシ）アセチル
）バリニル］アミノ−４−オキソ酪酸セミカルバゾン（0.100g、0.20mmol）のMe
OH−酢酸−37％フォルムアルデヒド水溶液（4.0mL、３：１：１，ｖ：ｖ：ｖ）
の溶液を、室温、窒素下に16時間攪拌した。混合液を濃縮、水にて希釈し、凍結
して、凍結乾燥した。残査をメタノール中に集め、濾過し、蒸発させ乾燥させた
。残査をEt2Oにて粉砕し、灰色の固体として表題化合物（0.070g、79％）を得た
。C22H24N2O8（MW444.44）に関するMS（ES）：プラス445（M+H）；マイナス443
（M-H）。
【０１９０】 実施例６．
【化２６】 （3S）−３−［Ｎ−（（２’−カルボキシ−１’−ナフチルオキシ）アセチル） バリニル］アミノ−４−オキソ酪酸 表題化合物も２−カルボメトキシ−１−ナフトールより出発し、実施例５のパ
ートＡないしＥ記載の一般的方法に従い調製された。C22H24N2O8（MW444.44）に
関するMS（ES）：プラス445（M+H）；マイナス443（M-H）。
【０１９１】 実施例７．
【化２７】 （3S）−３−［Ｎ−（（３’−カルボキシ−２’−ナフチルオキシ）アセチル） バリニル］アミノ−４−オキソ酪酸 表題化合物も、３−カルボメトキシ−２−ナフトールより出発し、実施例５の
ＡないしＥ記載の一般的方法に従い調製された。C22H24N2O8（MW444.44）に関す
るMS（ES）：プラス445（M+H）、483（M+K）；マイナス443（M-H）。
【０１９２】 実施例８．
【化２８】 （3S）−３−［Ｎ−（（１−ナフチルアミノ）アセチル）ロイシニル］アミノ− ４−オキソ酪酸
【０１９３】パートＡ：（１−ナフチルアミノ）酢酸 室温、窒素下に１−アミノナフタレン（1.43g、10mmol）及びトリエチルアミ
ン（1.5mL、10.8mmol）のジメチルフォルムアミド（5.0mL）液にメチルブロモ酢
酸（1.5mL、15.8mmol）を加えた。室温、60分間攪拌した後、混合液をEtOAc−水
間に分配した。有機相を水、５％KHSO4、飽和NaHCO3及び飽和NaCl溶液にて洗浄
し、無水Na2SO4上にて乾燥し、蒸発して紫色の油を得た（1.55g）。TLC（Et2O−
ヘキサン；２：３）主スポット（UV及びPMA）Rf=0.41（１−アミノナフタレンRf
=0.33）。
【０１９４】 この粗メチルエステル（1.55g）をジオキサン（10mL）内に集め、1.0NのLiOH
（12mL、12mmol）にて処理した。室温にて１時間攪拌した後、混合液をEt2Oで洗
浄し、Et2O洗浄液を捨て、水相を1.0NのHCl（15mL）にて酸性化した。得られた
沈殿を吸引により集め、水にて洗浄、風乾し淡褐色の固体として1.35gの粗産物
を得た。EtOAc−ヘキサンより再結晶化して灰色の結晶固体として表題化合物を
得た（全体で1.03g、51％）。TLC（MeOH-CH2Cl2；１：９）Rf=0.16。
【０１９５】パートＢ：（3S）−３−［Ｎ−（（１−ナフチルアミノ）アセチル）ロイシニル ］アミノ−４−オキソ酪酸ｔ−ブチルエステルセミカルバゾン ０℃（氷槽）、窒素下に（１−ナフチルアミノ）酢酸（0.076g、0.38mmol）及
び（3S）−３−（ロイシニル）アミノ−４−オキソ酪酸ｔ−ブチルエステルセミ
カルバゾン（実施例１のＢ参照、0.180g、約0.41mmol）のＮ−メチルピロリドン
（1.0mL）−CH2Cl2（1.0mL）の溶液にヒドロキシベンゾトリアゾール水化物（0.
075g）を加え、更に１−エチル−３−（３’、３’−ジメチル−１’−アミノプ
ロピル）カルボジイミド塩酸塩（0.100g、0.52mmol）を加えた。
【０１９６】 ０℃にて３時間、室温にて16時間攪拌した後、混合物をEtOAc−水に分配した
。有機相を水、５％KHSO4、飽和NaHCO3及び飽和NaCl液にて洗浄し、無水Na2SO4
上にて乾燥、蒸発し乾燥した。粗産物をMeOH-CH2Cl2（１：30次に１：15）にて
溶出するフラッシュクロマトグラフィーにて精製し、淡黄色の泡体として表題化
合物（0.201g、100％）を得た。TLC（MeOH-CH2Cl2；５：95）Rf=0.29。
【０１９７】パートＣ：（3S）−３−［Ｎ−（（１−ナフチルアミノ）アセチル）ロイシニル ］アミノ−４−オキソ酪酸セミカルバゾン 室温、窒素下にて（3S）−３−［Ｎ−（（１−ナフチルアミノ）アセチル）ロ
イシニル］アミノ−４−オキソ酪酸ｔ−ブチルエステルセミカルバゾン（0.201g
、0.38mmol）のCH2Cl2（2.0mL）−アニソール（0.5mL）溶液に、トリフルオロ酢
酸（2.0mL）を加えた。得られた溶液を室温にて５時間攪拌した後、蒸発して乾
燥体を得、CH2Cl2及びトルエン−CH2Cl2（１：１）にてチェースした。得られた
固体をCH2Cl2-Et2Oにて粉砕し、淡灰色固体として表題化合物（0.176g、98％）
を得た。TLC（EtOAc−ピリジン-AcOH-H2O；60：20：５：10）Rf=0.45。
【０１９８】パートＤ：（3S）−３−［Ｎ−（（１−ナフチルアミノ）アセチル）ロイシニル ］アミノ−４−オキソ酪酸 室温、窒素下にて（3S）−３−［Ｎ−（（１−ナフチルオキシ）アセチル）ロ
イシニル］アミノ−４−オキソ酪酸セミカルバゾン（0.167g、0.36mmol）の37％
フォルムアルデヒド水溶液（1.0mL）−メタノール（3.0mL）溶液を４時間攪拌し
た。得られた溶液を水にて希釈し、生じた白色の沈殿を吸引にて集め、水で洗浄
した。固体を風乾し、Et2Oにて粉砕し、次に真空下に乾燥し明灰色の固体として
表題化合物（0.110g、75％）を得た。TLC（EtOAc−ピリジン-AcOH-H2O；60：20
：５：10）Rf=0.54（縞状スポット）。TLC（AcOH-MeOH-CH2Cl2；１：１：８）Rf
=0.25(縞状スポット)。
【０１９９】 実施例９．
【化２９】 （3S、2'RS）−３−［Ｎ−（２’−（１−ナフチルアミノ）プロピノイル）ロイ シニル］アミノ−４−オキソ酪酸
【０２００】パートＡ：２−（１−ナフチルアミノ）プロピオン酸 室温、窒素下に１−アミノナフタレン（1.43g、10mmol）及びトリエチルアミ
ン（1.5mL、10.8mmol）のジメチルフォルムアミド（3.0mL）液にエチル２−ブロ
モプロピオネート（1.4mL、10.8mmol）を加えた。60℃（槽温度）にて18時間攪
拌した後、混合液をEtOAc−水に分配した。有機相を水、５％KHSO4、飽和NaHCO3 及び飽和NaCl液にて洗浄し、無水Na2SO4上にて乾燥、蒸発して茶色の油を得た。
この粗産物をシリカゲルを利用し、Et2O−ヘキサン（５：95）にて溶出するフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製、冷ヘキサンにて破砕後白色結晶としてエ
チル２−（１−ナフチルアミノ）プロピオネート（1.726g、73％）を得た。TLC
（Et2O−ヘキサン；２：３）Rf=0.43。
【０２０１】 エチルエステル（1.644g、6.76mmol）をジオキサン810mL）中に集め、1.0NのL
iOH（10mL、10mmol）で処理した。室温にて1.5時間攪拌した後、混合液を1.0Nの
HCl（12mL）にて酸性化した。生じた沈殿物を吸引して集め、水で洗浄、真空下
に乾燥し白色の結晶固体として表題化合物（1.387g、95％）を得た。TLC（MeOH-
CH2Cl2；１：９）Rf=0.38。
【０２０２】パートＢ：（3S、2'RS）−３−［Ｎ−（２’−（１−ナフチルアミノ）プロピオ ニル）ロイシニル］アミノ−４−オキソ酪酸ｔ−ブチルエステルセミカルバゾン
０℃（氷槽）、窒素下に２−（１−ナフチルアミノ）プロピオン酸（0.081g、 0.38mmol）及び（3S）−３−（ロイシニル）アミノ−４−オキソ酪酸ｔ−ブチル
エステルセミカルバゾン（実施例１のＢ参照、0.180g、約0.41mmol）のＮ−メチ
ルピロリドン（1.0mL）−CH2Cl2（1.0mL）の溶液にヒドロキシベンゾトリアゾー
ル水化物（0.075g）を加え、更に１−エチル−３−（３’、３’−ジメチル−１
’−アミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（0.100g、0.52mmol）を加えた。
【０２０３】 ０℃にて２時間、室温にて６時間攪拌した後、混合物をEtOAc−水に分配した
。有機相を水、５％KHSO4、飽和NaHCO3及び飽和NaCl液にて洗浄し、無水Na2SO4
上にて乾燥、蒸発し乾燥した。粗産物をMeOH-CH2Cl2（１：30続いて１：15）に
て溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色の泡体として表題
化合物（0.197g、97％）を得た。TLC（MeOH-CH2Cl2；５：95）Rf=0.35。
【０２０４】パートＣ：（3S、2'RS）−３−［Ｎ−（２’−（１−ナフチルアミノ）プロピオ ニル）ロイシニル］アミノ−４−オキソ酪酸セミカルバゾン 室温、窒素下にて（3S、2'RS）−３−［Ｎ−（２’−（１−ナフチルアミノ）
−プロピオニル）−ロイシニル］−アミノ−４−オキソ酪酸ｔ−ブチルエステル
セミカルバゾン（0.184g、0.34mmol）のCH2Cl2（2.0mL）−アニソール（0.5mL）
溶液に、トリフルオロ酢酸（2.5mL）を加えた。得られた溶液を室温にて6.5時間
攪拌した後、蒸発して乾燥体を得、CH2Cl2及びトルエン-CH2Cl2（１：１）にて
チェースした。得られた固体をCH2Cl2-Et2Oにて粉砕し、淡灰色固体として表題
化合物（0.148g、90％）を得た。TLC（EtOAc−ピリジン−AcOH-H2O；60：20：５
：10）２スポット（ジアステレオマー）Rf=0.36及び0.39。 TLC（AcOH-MeOH-CH2Cl2；１：１：20）２スポット（ジアステレオマー）Rf=0.13
及び0.16。
【０２０５】パートＤ：（3S、2'RS）−３−［Ｎ−（２’−（１−ナフチルアミノ）プロピオ ニル）ロイシニル］アミノ−４−オキソ酪酸 室温、窒素下にて（3S、2'RS）−３−［Ｎ−（２’−（１−ナフチルオキシ）
プロピオニル）ロイシニル］アミノ−４−オキソ酪酸セミカルバゾン（0.138g、
0.28mmol）の37％フォルムアルデヒド水溶液（0.5mL）−メタノール（1.5mL）溶
液を5.5時間攪拌した。得られた溶液を水（15mL）にて希釈、EtOAcで抽出した。
抽出物を水及び飽和NaCl液にて洗浄し、無水NaSO4上にて乾燥し、蒸発して乾燥
させた。
【０２０６】 残査をメタノール（0.5mL）にて集め、事前に水にて調整しておいた3mLのSupe
lcoTMLC-18逆相抽出チューブに直接かけ、水、30％MeOH−水、60％MeOH−水、80
％MeOH−水及び90％MeOH−水それぞれ10mLで溶出した。産物含有分画（TLC）を
まとめ、濃縮し、得られた混合水溶液をEtOAcにより抽出した。抽出物を補和NaC
lにて洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥、蒸発して乾燥させた。EtOAc-Et2Oにて粉砕
し、灰色の固体として表題化合物（0.098g、80％）を得た。TLC（EtOAc−ピリジ
ン−AcOH-H2O；60：20：５：10）Rf=0.50（縞状スポット）。
【０２０７】 実施例10．
【化３０】 （3S）−３−［Ｎ−（（２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ベンゾフラニル オキシ）アセチル）ロイシニル］アミノ−４−オキソ酪酸
【０２０８】パートＡ：（3S）−３−［Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）ロイシ ニル］アミノ−４−オキソ酪酸ｔ−ブチルエステルセミカルバゾニル−４−［２ ’−（４−エチル−フェノキシアセチル）］アミノメチルポリスチレン アミノメチルポリスチレン（10.0g、100-200メッシュ、0.71meq/g）を真空ス
トップコック及びガラス製フリットが装着された200mLのフィルターチューブに
入れ、CH2Cl2(50mL）／ジメチルフォルムアミド（２×40mL）及びテトラヒドロ
フラン（30mL）にて連続的に洗浄した。
【０２０９】 フリットの底から窒素を使い攪拌しながら樹脂をテトラヒドロフラン（20mL）
／Ｎ−メチルピロリジノン（20mL）中に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン81
.9mL、10.9mmol）及び（3S）−３−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル
）アミノ−４−オキソ酪酸ｔ−ブチルエステルセミカルバゾニル−４−［２’−
（４−エチル−フェノキシ酢酸）］（2.24g、3.56mmol）にて処理した。
【０２１０】 すべての固形物が溶解した後（約10分）、混合液をpyBOP［ベンゾトリアゾリ
ルオキシ−トリス（Ｎ−ピロリジニル）フォスフォニウムヘキサフルオロフォス
フェート、2.78g、5.34mmol）エチル−フェノキシ酢酸）］（2.24g、3.56mmol）
にて一度に処理した。窒素攪拌により３時間混合した後、上清を吸引にて取り除
き、樹脂を連続してテトラヒドロフラン（２×50mL）、ジメチルフォルムアミド
（３×50mL）、及びCH2Cl2（２×50mL）にて洗浄した。未反応アミン基は酸性無
水物（10mL）／ジメチルフォルムアミド（30mL）／ジイソプロピルエチルアミン
（1.0mL）の混合液により処理され、キャッピングされた。窒素攪拌により１時
間混合した後、上清を吸引により除き、樹脂をジメチルフォルムアミド（４×50
mL）にて洗浄した。
【０２１１】 樹脂をピペリジン（10mL）／ジメチルフォルムアミド（40mL）で処理し、窒素
攪拌により45分間混合した。上清を吸引して除き、樹脂をジメチルフォルムアミ
ド（４×50mL）及びテトラヒドロフラン（50mL）により洗浄した。
【０２１２】 樹脂をテトラヒドロフラン（20mL）／Ｎ−メチルピロリジノン（20mL）中に懸
濁し、Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカボニル）ロイシン（2.52g、7.12mmol
）、ジイソプロピルエチレンアミン（3.8mL、21.8mmol）及びpyBOP（5.56g、10.
7mmol）で処理し、窒素攪拌により２．５時間混合した。上清を吸引して除き、
樹脂を連続してジメチルフォルムアミド（３×40mL）及びCH2Cl2（３×40mL）、
メタノール（２×40mL）及びEt2O（２×40mL）により洗浄した。樹脂を真空下に
乾燥し、表題産物を得た（12.98g、定量的）。出発材料のセミカルバゾン酸に基
き、負荷樹脂量は約0.27meq/gと計算された。
【０２１３】パートＢ：（3S）−３−［Ｎ−（（２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７− ベンゾフラニルオキシ）アセチル）ロイシニル］アミノ−４−オキソ酪酸 Ａの樹脂の一部（0.120g、約0.032mmol）を、20μmポリエチレン製フリットが
装着された6mLのSupelcoTM濾過チューブ内に入れ、ピペリジン−ジメチルフォル
ムアミド（1.0mL、１：４ｖ／ｖ）にて処理し、回転式シェーカー上にて１時間
混合した。上清を吸引にて除き、樹脂をジメチルフォルムアミド（４×1.0mL）
及びCH2Cl2（３×1.0mL）にて洗浄した。
【０２１４】 樹脂を0.5MのiPr2NEtのＮ−メチルピロリジノン（0.40mL、0.20mmol）、（２
，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−ベンゾフラニルオキシ）酢酸（0.026g
、0.12mmol）液及び0.25MのpyBOPのＮ−メチルピロリジノン（0.40mL、0.10mmol
）液により処理した。混合液を窒素雰囲気内にて回転式シェーカー上で16時間混
合した。上清を吸引して除き、樹脂を連続してジメチルフォルムアミド（３×10
mL）及びCH2Cl2（３×1.0mL）、メタノール（２×1.0mL）及びEt2O（２×1.0mL
）にて洗浄した。
【０２１５】 樹脂を1.0mLのCH2Cl2にて処理し、15分間膨潤させた。溶媒を吸引して除き、
樹脂をトリフルオロ酢酸-CH2Cl2-アニソール（1.0mL、４：３：１ｖ／ｖ／ｖ）
にて処理した。窒素下に回転式シェーカー上にて６時間混合した後、上清を吸引
して除き、樹脂をHC2Cl2（４×1.0mL）にて洗浄した。樹脂を37％フォルムアル
デヒド水溶液−酢酸−テトラヒドロフラン−トリフルオロ酢酸（1.0mL、１：１
：５：0.025ｖ／ｖ／ｖ／ｖ）にて処理し、窒素下に回転式シェーカー上にて４
時間混合した。
【０２１６】 上清を吸引して集め、樹脂をテトラヒドロフラン（３×0.5mL）にて洗浄した
。一つにまとめた濾過液に窒素下に吹き落とした。残査をメタノール（0.5mL）
内に集め、濾過し、事前に水にて調整しておいた3mLのSUperlcoTMLC-18逆相抽出
チューブに直接かけ、各3mLの10％MeOH−水、30％MeOH−水、60％MeOH−水、90
％MeOH−水により連続溶出した。産物含有分画（TLC）を一つにまとめ、蒸発し
て乾燥し無色のガラス体として表題化合物を得た（0.0084g、60％）。TLC（AcOH
-MeOH-CH2Cl2；１：１：20）Rf=0.29。
【０２１７】 実施例11〜52．
【化３１】 下表５及び表６に示す式Ib（実施例11ないし52）の化合物も実施例10、Ｂ；記
載の一般的方法により調整される。IC50は標本3A記載の方法により決定された：
【０２１８】
【表５】
【０２１９】
【表６】
【０２２０】 実施例53．
【化３２】 （3RS）−３−［（Ｎ−（（１−ナフチルオキシ）アセチル）バリニル］アミノ
−５−フルオロ−４−オキソペンタン酸
【０２２１】パートＡ：（3RS，4R4）−３−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）バリニル］ アミノ−５−フルオロ−４−ヒドロキシペンタン酸，ｔ−ブチルエステル （Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）バリン（0.332g、1.32mmol）のCH2Cl2溶液
に、０℃（氷槽）、窒素下にヒドロキシベンゾトリアゾール水化物（0.219g）を
加え、続いて１−エチル−３−（３’，３’−ジメチル−１’−アミノプロピル
）カルボジイミド塩酸塩（0.317g、1.65mmol）を加えた。
【０２２２】 ０℃にて10分間攪拌した後、混合液を（3RS，4RS）−３−アミノ−５−フルオ
ロ−４−ヒドロキシペンタン酸，ｔ−ブチルエステル（0.228g、1.1mmol、Tetra
hedron Letters 1994,35,9693-9696に記載のごとくに調整した）で処理し、そし
て反応液が室温になるまで暖めた。室温にて24時間攪拌した後、混合液をEpOAc
−水に分配した。有機相を水、５％KHSO4、飽和NaHCO3及び飽和NaCl液にて洗浄
し、無水Na2SO4上にて乾燥、蒸発させて乾燥させた。残査はEtOAc−ヘキサン（
１；１）にて溶出するフラッシュクロマトグラフィーにて精製し、無色のガラス
体として表題化合物（0.423g、87％）を得た。TLC（MeOH-CH2Cl2；５：95）Rf=0
.17。
【０２２３】パートＢ：（3RS，4RS）−３−（バリニル）アミノ−５−フルオロ−４−ヒドロ キシペンタン酸，ｔ−ブチルエステル （3RS，4RS）−３−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）バリニル］アミノ−
５−フルオロ−４−ヒドロキシペンタン酸，ｔ−ブチルエステル（1.00g、2,30m
mol）のEtOH液（130mL）に、10％Pd-C（0.120g）を加え、得られた混合液を水素
雰囲気下（バルーン）に１時間攪拌した。混合液をセライトに濾過し、フィルタ
ーケークをCH2Cl2で洗浄し、濾過液をあわせて蒸発させ、乾燥した。残査をCH2C
l2にてチェースし、無色の油として表題化合物（0.707g、定量的）を得た。TLC
（MeOH-CH2Cl2；１：９）Rf=0.50。
【０２２４】パートＣ：（3RS，4RS）−３−［Ｎ−（（１−ナフチルオキシ）アセチル）バリ ニル］アミノ−５−フルオロ−４−ヒドロキシペンタン酸，ｔ−ブチルエステル
０℃（氷槽）、窒素下にて（１−ナフチルオキシ）酢酸（0.202g、1.0mmol） のジメチルフォルムアミド（4.0mL）−CH2Cl2（6.0mL）溶液に、ヒドロキシベン
ゾトリアゾール水化物（0.168g）を加え、続いて１−エチル−３−（３’，３’
−ジメチル−１’−アミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（0.249g、1.3mmol
）を加えた。
【０２２５】 10分間攪拌した後、混合液を（3RS，4RS）−３−（バリニル）アミノ−フルオ
ロ−４−ヒドロキシペンタン酸，ｔ−ブチルエステル（0.319g、1.04mmol）のCH 2 Cl2（8.0mL）にて処理した、０℃にて１時間、室温にて３時間攪拌した後、混
合液をEtOAc−水に分配した。有機相を水、５％KHSO4、飽和NaHCO3及び飽和NaCl
液にて洗浄し、無水Na2SO4上にて乾燥、蒸発させ乾燥させた。残査をEtOAc−ヘ
キサン（３；２）にて溶出するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー
にて精製し、白色固体として表題化合物（0.307g、63％）を得た。TLC（MeOH-CH 2 Cl2；１：９）Rf=0.69。
【０２２６】パートＤ：（3RS）−３−［Ｎ−（（１−ナフチルオキシ）アセチル）バリニル
］アミノ−５−フルオロ−４−オキソペンタン酸，ｔ−ブチルエステル 室温にて（3RS，4RS）−３−［Ｎ−（（１−ナフチルオキシ）アセチル）バリ
ニル］アミノ−５−フルオロ−４−ヒドロキシペンタン酸，ｔ−ブチルエステル
（0.163g、0.315mmol）及びＮ−メチルモルフォリンＮ−オキサイド（0.144g、0
.98mmol）のCH2Cl2液（5.0mL）に活性化した４オングストロームの分子篩いを加
えた。室温にて20分間攪拌した後、混合液をテトラ（ｎ−プロピル）アンモニウ
ム過ルテネート（0.011g）にて処理した。
【０２２７】 室温にて3.5時間攪拌した後、混合液をセライトに通し、蒸発して乾燥させた
。残査はEtOAc−ヘキサン（３：４）にて溶出されるシリカゲルのフラッシュク
ロマトグラフィーにて精製され、淡黄色の油として表題化合物（0.124g、40％）
を得た。TLC（MeOH-CH2Cl2；１：９）Rf=0.71。1H NMR(CDCl3）：δ8.27-8.23(m
、1H)、7.86-7.83(m、1H)、7.59-7.51(m、3H)、7.42-7.36(m、1H)、7.23-7.19(m
、1H)、7.05-6.95(m、1H)、6.84(d、1H、J=7.7Hz)、5.26-4.97(m、2H)、4.93-4.
89(m、1H)、4.76(s、2H)、4.45-4.35(m、1H)、3.05-2.76(m、2H)、1.42(d、9H、
J=4.1Hz)、1.02-0.87(m、6H)。
【０２２８】パートＥ：（3RS）−Ｓ−［Ｎ−（（１−ナフチルオキシ）アセチル）バリニル
］アミノ−５−フルオロ−４−オキソペンタン酸 室温、窒素下に（3RS）−３−［Ｎ−（（１−ナフチルオキシ）アセチル）バ
リニル］アミノ−５−フルオロ−４−オキソペンタン酸，ｔ−ブチルエステル（
0.113g、0.23mmol）のCH2Cl2（2.0mL）−アニソール（0.5mL）液にトリフルオロ
酢酸（1.0mL）を加えた。得られた透明な液体を室温にて１時間攪拌し、蒸発し
乾燥させ、トルエン−CH2Cl2（１：１）でチェースした。
【０２２９】 残査をAcOH-MeOH-CH2Cl2（0.5：２：100）にて溶出するシリカゲルのフラッシ
ュクロマトグラフィーにて精製し、白色固形物として表題化合物（0.069g、69％
）を得た。TLC（AcOH-MeOH-CH2Cl2（１：１：20）Rf=0.38。C22H25FN2O6(MW432.
45）に関するMS（ES）：プラス433（M+NH）；マイナス431（M-H）。1H NMR(CD3C
D):δ8.32-8.29(m、1H)、7.82-7.79(m、1H)、7.49-7.46(m、3H)、7.38-7.32(m、
1H)、6.88(d、1H、J=7.7Hz)、4.78-4.73(m、2H)、4.55-4.26(m、2H)、2.82-2.76
(m、2H)、2.16-2.03(m、1H)、0.94-0.85(m、6H)。
【０２３０】 実施例54〜56． （3RS，4RS）−３−（バリニル）アミノ−５−フルオロ−４−ヒドロキシペン
タン酸，ｔ−ブチルエステル（実施例53、Ｂ参照）より出発し、実施例53のパー
トＣないしＥ記載の方法により下表７に示す化合物を調整した。
【０２３１】
【表７】
【０２３２】 実施例57．
【化３３】 （3RS）−３−［Ｎ−（（２−フェニルフェノキシ）アセチル）ロイシニル］
アミノ−５−フルオロ−４−オキソペンタン酸
【０２３３】パートＡ：（3RS，4RS）−３−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）ロイシル］ アミノ−５−フルオロ−４−ヒドロキシペンタン酸，ｔ−ブチルエステル （3RS，4RS）−３−アミノ−５−フルオロ−４−ヒドロキシペンタン酸，ｔ−
ブチルエステル（0.230g、1.1mmol）のCH2Cl2液（2.0mL）に、室温、窒素下に（
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）ロイシン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエス
テル（0.402g、1.1mmol）を加えた。室温にて16時間攪拌した後、混合体を蒸発
して乾燥させ、残査をEtOAc−ヘキサン（１：２）にて溶出するシリカゲルのフ
ラッシュクロマトグラフィーにて精製し、無色の粘調な油として表題化合物（0.
332g、66％）を得た。TLC（EtOAc−ヘキサン；２：１）Rf=0.51。
【０２３４】パートＢ：（3RS，4RS）−３−（ロイシニル）アミノ−５−ルオロ−４−ヒドロ キシペンタン酸，ｔ−ブチルエステル，ｐ−トルエンスルホネート塩 （3RS，4RS）−３−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）ロイシニル］アミノ
−５−フルオロ−４−ヒドロキシペンタン酸，ｔ−ブチルエステル（0.332g、0.
734mmol）のMeOH液（100mL）にｐ−トルエンスルフォン酸水化物（0.140g、0.73
7mmol）及び10％Pd-C（0.033g）を加え、得られた混合液を水素雰囲気下（バル
ーン）にて２時間攪拌した。混合液をセライトに通し濾過し、濾過ケークをCH2C
l2にて洗浄して、まとめた濾過液を蒸発し乾燥させた。残査をCH2Cl2にてチェー
スし無色の泡体として表題化合物（0.371g）を得た。
【０２３５】パートＣ：（3RS）−３−［Ｎ−（（２−フェニルフェノキシ）アセチル）ロイ
シニル］アミノ−５−フルオロ−４−オキソペンタン酸 （3RS，4RS）−３−（ロイシニル）アミノ−５−ルオロ−４−ヒドロキシペン
タン酸，ｔ−ブチルエステル，ｐ−トルエンスルホン酸塩より出発し、Ｃにて（
１−ナフチルオキシ）酢酸の代わりに（２−ナフチルフェノキシ）酢酸を利用す
る実施例53のＣないしＥ記載の方法により、白色固体として表題の化合物を得た
。C25H29FN2O6(MW472.51）に関するMS（ES）：プラス495（M+Na）、511（M+K）
；マイナス471（M-H）、585（M+TFA）。
【０２３６】 実施例58．
【化３４】 （3SR）−３−［Ｎ−（３−（１’−ナフチルオキシ）プロピオニル）ロイシニ
ル］アミノ−５−フルオロ−４−オキソペンタン酸 （3RS，4RS）−３−（ロイシニル）アミノ−５−フルオロ−４−ヒドロキシペ
ンタン酸，ｔ−ブチルエステル，ｐ−トルエンスルホン酸塩より出発し、Ｃにて
（１−ナフチルオキシ）酢酸の代わり３−（１’−ナフチルオキシ）プロピオン
酸を利用して、実施例53のパートＣないしＥ記載の方法により、白色固形物とし
て表題化合物を得た。C24H29FN2O6(MW460.50）に関するMS（ES）：プラス479（M
+Na）；マイナス569（M+TFA）。
【０２３７】 実施例59．
【化３５】 （Ｓ，3RS）−３−［Ｎ−（１−ナフチルオキシ］アセチル）ホモプロリニル］
アミノ−５−フルオロ−４−オキソペンタン酸
【０２３８】 実施例53のパートＡないしＥに従い、またパートＡのＮ−（ベンジルオキシカ
ルボニル）バリンに代わりＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−ホモプロリンを
利用し、表題化合物も調製した。TLC（CH2Cl2/MeOH/AcOH，20：１：１）；Rf=0.
50。1H NMR(CD3OD):δ8.34-8.31(m、1H)、7.82-7.79(m、1H)、7.49-7.34(m、4H)
、6.91-6.89(m、1H)、5.20-3.93(m、6H)、3.06-2.50(m、2H)、2.36-2.14(m、2H)
、1.80-1.22(m、6H)。C23H25FN2O6(MW444.46）に関するMS（ES）：プラス445（M
+H）；マイナス443（M-H）。
【０２３９】 実施例60．
【化３６】 （2'S，3RS）−３−［Ｎ−（１−ナフチルオキシ）アセチル）−１，２，３，４ −テトラヒドロイソキノリン−２’−カルボニル］アミノ−５−フルオロ−４− オキソペンタン酸
【０２４０】 実施例53のパートＡないしＥに記載の一般的方法に従い、またパートＡに於け
るＮ−（ベンジルオキシカルボニル）バリンに代わり（2S）−Ｎ−（ベンジルオ
キシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン
酸を使用し、表題の化合物も調製した。C27H25FN2O6(MW492.50）に関するMS（ES
）：プラス493（M+H）；マイナス491（M-H）。
【０２４１】 実施例61．
【化３７】 （2'S，3RS）−３−［Ｎ−（（１−ナフチルオキシ）アセチル）インドリン−２ ’−カルボニル］アミノ−５−フルオロ−４−オキソペンタン酸
【０２４２】パートＡ：（2S）−Ｎ−［（１−ナフチルオキシ）アセチル］インドリン−２’ −カルボン酸，メチルエステル ０℃の（１−ナフチルオキシ）酢酸（1.119g、5.53mmol）のエーテル（30mL）
溶液を５塩化リン（1.267g、6.087mmol）で処理した。０℃にて20分間攪拌し、
さらに室温にて30分間攪拌した後、混合液を蒸発して乾燥、残査をトルエンにて
チェースし（２回）淡黄色の油を得た。粗塩酸塩をトルエン中（10mL）に集め、
０℃、窒素下に激しく攪拌しているメチル（Ｓ）−インドリン−２−カルボン酸
塩酸塩（1.182g、5.53mmol）のトルエン（10mL）／NaHCO3水溶液（18mLの水に2.
1g）混合液中に加えた。混合液を30分間攪拌した後、EtOAc及び５％KHSO4に分配
した。有機相を５％KHSO4、飽和NaHCO3（２回）及び飽和NaClにて洗浄し、乾燥
（Na2SO4）、蒸発させ乾燥して白色泡体として表題化合物（1.986g、99％）を得
た。
【０２４３】パートＢ：（2S）−Ｎ−［（１−ナフチルオキシ）アセチル］インドリン−２− カルボン酸 ０℃の（2S）−Ｎ−［（１−ナフトオキシ）アセチル］インドリン−２−カル
ボン酸エステル（1.0g、2.77mmol）のテトラヒドロフラン（3.3mL）液に1.0NのL
iOH液（3.3mL、3.3mmol）を加えた。０℃にて２時間攪拌した後、混合液を濃縮
、水にて希釈し、pH3に酸性化、EtOAcにて抽出した。EtOAc抽出物を飽和NaClに
て洗浄、乾燥（Na2SO4）、蒸発させ乾燥して灰色固体として表題化合物（0.918g
、96％）を得た。1H NMR(CD3OD):δ8.36-8.33(m、1H)、8.15(d、1H、J=7.8Hz)、
7.81-7.78(m、1H)、7.49-7.18(m、7H)、7.10-7.04(m、1H)、6.92(d、1H、J=7.5H
z)、5.32-4.94(m、5H)、3.69-3.34(m、2H)。
【０２４４】パートＣ：（2’S，3RS，4RS）−Ｎ−［（（１−ナフチルオキシ）アセチル）イ ンドリン−２’−カルボニル］アミノ−５−フルオロ−４−ヒドロキシペンタン 酸ｔ−ブチルエステル ０℃、窒素下にある（2S）−Ｎ−［（１−ナフチルオキシ）アセチル］−イン
ドリン−２−カルボン酸（0.278g、0.8mmol）のCH2Cl2（2.0mL）−ジメチルフォ
ルムアミド（0.5mL）溶液に、ヒドロキシベンゾトリアゾール水化物（0.129g）
を加え、更に１−エチル−３−（３’、３’−ジメチル−１’−アミノプロピル
）カルボジイミド塩酸塩（0.184g、0.96mmol）を加えた。
【０２４５】 ０℃にて10分間攪拌した後、（3RS、4RS）−３−アミノ−５−フルオロ−４−
ヒドロキシペンタン酸、ｔ−ブチルエステル（0.166g、0.8mmol）のCH2Cl2（3,0
mL）溶液を加えた。０℃にて１時間、更に室温にて３時間攪拌した後、反応混合
液をEtOAcと５％KHSO4に分配した。有機相を５％KHSO4、飽和NaHCO3（２×）及
び飽和NaCl液にて洗浄し、乾燥（Na2SO4）、蒸発して乾燥させ灰色の固体として
粗表題化合物（255mg）を得た。TLC（CH2Cl2-MeOH、９：１）：Rf=0.60。
【０２４６】パートＤ：（2’S，3RS）−Ｎ−［（（１−ナフチルオキシ）アセチル）インド
リン−２’−カルボニル］アミノ−５−フルオロ−４−ロキシペンタン酸ｔ−ブ チルエステル -78℃、窒素下にある2Mの塩化オキサリル-CH2Cl2（0.3mL、0.6mmol）の溶液に
、ジメチルスルホオキシド（0.09mL、1.2mmol）を加えた。-78℃にて10分間攪拌
した後、（2’S，3RS，4RS）−Ｎ−［（（１−ナフチルオキシ）アセチル）イン
ドリン−２’−カルボニル］アミノ−５−フルオロ−４−ヒドロキシペンタン酸
ｔ−ブチルエステル（0.255g、0.48mmol）の乾燥CH2Cl2（3,0mL）溶液を滴下し
加えた。
【０２４７】 -78℃にて15分間攪拌した後、トリエチルアミン（0.27mL、2.5mmol）を滴下し
加え、混合液を10分間攪拌、続いて室温まで温めた。更に１時間後、混合液をEt
OAcと５％KHSO4に分配した。有機相を５％KHSO4、及び飽和NaCl液にて洗浄、乾
燥（Na2SO4）、蒸発して乾燥させ黄色の油を得た。この粗産物をシリカゲルを利
用し、EtOAc／ヘキサン（１：２）にて溶出するフラッシュクロマトグラフィー
にて精製し、淡黄色の固体として表題化合物（0.214g、83％）を得た。TLC（EtO
Ac／ヘキサン、１：１）：Rf=0.50。
【０２４８】パートＥ：（2’S，3RS）−Ｎ−［（（１−ナフチルオキシ）アセチル）インド
リン−２’−カルボニル］アミノ−５−フルオロ−４−ロキシペンタン酸 室温、窒素下にある（2’S，3RS）−Ｎ−［（（１−ナフチルオキシ）アセチ
ル）インドリン−２’−カルボニル］アミノ−５−フルオロ−４−ロキシペンタ
ン酸ｔ−ブチルエステル（0.107g、0.20mmol）のアニソール（0.2mL）−CH2Cl2
（2.0mL）の溶液に、トリフルオロ酢酸（1.0mL）を加えた。
【０２４９】 室温にて1.5時間攪拌した後、混合液をCH2Cl2及びトルエンにてチェースした
。残査をエーテル−ヘキサンにて粉砕し、灰色の固体として表題化合物（0.065g
、68％）を得た。1H NMR(CD3OD):δ8.32-8.17(m、2H)、7.81-7.79(m、1H)、7.54
-6.80(m、8H)、5.38-4.29(m、6H)、3.25-2.32(m、4H)。C26H23FN2O6(MW478.48)
に関するMS(ES):プラス479(M+H);マイナス477(M-H)。
【０２５０】 実施例62．
【化３８】 （3S）−３−［Ｎ−（１−ナフチルオキシ）アセチル）バリニル］アミノ−５− （１’，２’，３’−ベンゾトリアジン−４’（3H）−オン−３’−イルオキシ ）−４−オキソペンタン酸
【０２５１】パートＡ：［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）バリニル］アスパラギン酸，β −ｔ−ブチル，α−メチルエステル ０℃（氷槽）、窒素下にある（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）バリン（2.10
g、8.36mmol）のCH2Cl2（20mL）溶液に、ヒドロキシベンゾトリアゾール水化物
（1.74g）を加え、続いて１−エチル−３−（３’、３’−ジメチル−１’−ア
ミノプロピル）塩酸カルボジイミド（2.40g、12.5mmol）を加えた。
【０２５２】 ０℃にて10分間攪拌した後、混合液をアスパラギン酸、β−ｔ−ブチル、α−
メチル塩酸エステル（2.00g、8.34mmol）及びＮ−メチルモルフォリン1.1mL、10
mmol）にて処理し、反応液を室温まで温めた。室温にて2.5時間攪拌した後、混
合液を濃縮し、残査をEtOAc−水間に分配した。有機相を水、５％KHSO4、飽和Na
HCO3及び飽和NaCl液にて洗浄し、無水Na2SO4上にて乾燥、蒸発させ、Et2O−ヘキ
サンにて粉砕後、白色固体として表題化合物（3.55g、97％）を得た。TLC（EtOA
c；１：１）Rf=0.48。
【０２５３】パートＢ：Ｎ−（バリニル）アスパラギン酸，β−ｔ−ブチル，α−メチルエス テル ［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）バリニル］アスパラギン酸、β−ｔ−ブ
チル、α−メチルエステル（2.14g、4.90mmol）のEtOH（200mL）溶液に、10％Pd
-C（0.21g）を加え、得られた混合液を水素雰囲気下（バルーン）にて２時間攪
拌した。混合液をセライトに濾過し、濾過ケークをCH2Cl2にて洗浄して、まとめ
た濾過液を蒸発し乾燥させた。残査をCH2Cl2にてチェースし、粘調な油として表
題化合物（1.48g、定量的）を得た。粗産物はすぐに次に段階に利用された。
【０２５４】パートＣ：［Ｎ−（（１−ナフチルオキシ）アセチル）バリニル］アスパラギン 酸，β−ｔ−ブチル，α−メチルエステル ０℃（氷槽）、窒素下にある（１−ナフチルオキシ）酢酸（0.936g、4.90mmol
)のCH2Cl2溶液にヒドロキシベンゾトリアゾール水化物（0.851g）を加え、更に
１−エチル−３−（３’，３’−ジメチル−１’−アミノプロピル）塩酸カルボ
ジイミド（1.33g、6.94mmol）を加えた。
【０２５５】 15分間攪拌した後、混合液をＮ−（バリニル）アスパラギン酸、β−ｔ−ブチ
ル、α−メチルエステル（1.48g、約4.90mmol）及びＮ−メチルモルフォリン（0
.61mL、5.55mmol）にて処理した。０℃にて２時間、及び室温にて16時間攪拌し
た後、混合液をEtOAc−水間に分配した。有機相を水、５％KHSO4、NaHCO3、及び
飽和NaCl液にて連続して洗浄した;無水Na2SO4上で乾燥し、さらに蒸発乾燥した
。残査をEtOAc−ヘキサン（１：２）にて溶出するシリカゲルを利用したフラッ
シュクロマトグラフィーにて精製し、粘調な油として表題化合物を得た（1.89g
、79％）。TLC（EtOAc−ヘキサン；１：１）Rf=0.57。
【０２５６】パートＤ：［Ｎ−（（１−ナフチルオキシ）アセチル）バリニル］アスパラギン 酸，β−ｔ−ブチルエステル ［Ｎ−（（１−ナフチルオキシ）アセチル）バリニル］アスパラギン酸，β−
ｔ−ブチル，α−メチルエステル（1.88g、3.87mmol）のジオキサン（9.0mL）−
水（3.omL）溶液に、1.0NのLiOH液（4.3mL、4.3mmol）を加えた。室温にて１時
間攪拌した後、混合液を1.0NのHClにて酸性化し、EtOAcで抽出した。抽出物を飽
和NaClにて洗浄、無水Na2SO4上にて乾燥し、さらに蒸発させ白色の固体として表
題化合物を得た（1.82g、定量的）。TLC（AcOH-MeOH-CH2Cl2；１：１：20）Rf=0
.65。
【０２５７】パートＥ：（3S）−３−［Ｎ−（（１−ナフチルオキシ）アセチル）バリニル］ アミノ−５−ブロモ−４−オキソペンタン酸ｔ−ブチルエステル -10℃（NaCl／氷槽）、窒素下にある［Ｎ−（（１−ナフチルオキシ）アセチ
ル）バリニル］アスパラギン酸，β−ｔ−ブチルエステル（3.96g、8.40mmol）
及びＮ−メチルモルフォリン（1.48mL、13.5mmol）のテトラヒドロフラン（37mL
）の溶液に、イソブチルクロロフォルメート（1.63mL、12.6mmol）を加えた。-1
0℃にて0.5時間攪拌した後、混合液を別の氷冷したフラスコ内に濾過し、濾過ケ
ークを冷テトラヒドロフラン（約15mL）にて洗浄した。
【０２５８】 得られた混合された無水液を-10℃にて、過剰量のジアゾメタン／Et2O液（3.0
9g、21mmolの１−メチル−３−ニトロ−１−ニトロソグアニジン、15mLの40％KO
H／28mLのEt2Oより調製）で処理した。-10℃にて30分間、室温にて15分間攪拌し
た後、混合液を０℃（氷槽）まで冷却し、48％HBr水溶液（19,0mL、170mmol）で
処理した。ガスの発生が観察された。15分後、混合液をEtOAc−飽和NaHCO3に分
配し、有機相を飽和NaCl液にて洗浄、無水Na2SO4上にて乾燥し、さらに蒸発させ
た。残査をEt2Oにて粉砕し、白色固体として表題化合物を得た（3.29g、71％）
。
【０２５９】 TLC（EtOAc−ヘキサン；１：１）Rf=0.51。1H NMR(CDCl3):δ8.26-8.22(m、1H
)、7.86-7.83(m、1H)、7.59-7.51(m、3H)、7.41-7.36(m、1H)、7.27-7.20(m、2H
)、6.83(d、1H、J=7.8Hz)、5.00-4.95(m、1H)、4.76(s、2H)、4.48-4.43(m、1H)
、4.12(s,2H)、2.95-2.74(dd、2H)、2.26-2.19(m、1H)、1.41(s、9H)、0.99(d、
3H、J=6.9Hz)、0.92(d、3H、J=6.9Hz)。
【０２６０】パートＦ：（3S）−３−［Ｎ−（（１−ナフチルオキシ）アセチル）バリニル］ アミノ−５−（１’，２’，３’−ベンゾトリアジン−４’（3H）−オン−イル オキシ）−４−オキソペンタン酸ｔ−ブチルエステル 室温、窒素下にある（3S）−３−［Ｎ−（（１−ナフチルオキシ）アセチル）
バリニル］アミノ−５−ブロモ−４−オキソペンタン酸ｔ−ブチルエステル（0.
165g、0.30mmol）及び３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾン−４（3H
）−体（0.059g、0.36mmol）のジメチルフォルムアミド（2.0mL）溶液に、フッ
化カリウム（0.061g、1.05mmol）を加えた。室温にて５時間攪拌した後、混合液
をEtOAc−水に分配した。有機相を水、５％KHSO4、飽和NaHCO3及び飽和NaCl液に
て洗浄し、無水Na2SO4上にて乾燥し、さらに蒸発し乾燥させた。残査をEt2Oにて
粉砕し、淡黄色固体として表題化合物を得た（0.171g、90％）。TLC（MeOH-CH2C
l2；１：９）Rf=0.40。
【０２６１】パートＧ：（3S）−３−［Ｎ−（（１−ナフチルオキシ）アセチル）バリニル］ アミノ−５−（１’，２’，３’−ベンゾトリアジン−４’（3H）−オン−イル オキシ）−４−オキソペンタン酸ｔ 室温、窒素下にある（3S）−３−［Ｎ−（（１−ナフチルオキシ）アセチル）
バリニル］アミノ−５−（１’，２’，３’−ベンゾトリアジン−４’（3H）−
オン−３’−イルオキシ）−４−オキソペンタン酸ｔ−ブチルエステル（0.143g
、0.23mmol）のCH2Cl2（2.0mL）溶液に、トリフルオロ酢酸（1.0mL）を加えた。
得られた透明な液体を室温にて２時間攪拌し、蒸発して乾燥させ、トルエン-CH2 Cl2（１：１）にてチェースした。残査をEt2Oにて粉砕し、灰色固体として表題
化合物を得た（0.099g、76％）。
【０２６２】 1H NMR(CD3OD):δ8.33-7.24(m、10H)、6.92-6.77(m、1H)、5.38-5.27(m、1H)
、4.80-4.31(m、5H)、3.08-2.60(m、2H)。2.18-2.04(m、1H)、1.11-0.83(m、6H)
。C29H23N5O8(MW575.58)に関するMS(ES):プラス576(M+H);マイナス574(M-H)。
【０２６３】 実施例63〜149． （3S）−３−［Ｎ−（（１−ナフチルオキシ）アセチル）バリニル］アミノ−
５−ブロモ−４−オキソペンタン酸ｔ−ブチルエステル（実施例62のパートＥ参
照）より出発し、実施例62のパートＦないしＧ記載の方法により、下表８〜表12
に示す化合物も調製された：
【０２６４】
【表８】
【０２６５】
【表９】
【０２６６】
【表１０】
【０２６７】
【表１１】
【０２６８】
【表１２】
【０２６９】 実施例150〜154． Ｎ−（バリニル）アスパラギン酸，β−ｔ−ブチル，α−メチルエステル（実
施例62のパートＢ参照）より出発し、パートＣの（１−ナフチルオキシ）酢酸を
（２−フェニルフェノキシ）酢酸に、及びパートＦの３−ヒドロキシ−１，２，
３−ベンゾトリアジン−４（3H）−オンを適当な酸又はフェノールに替えて実施
例62のパートＣないしＧ記載の一般的方法により、下表13に示す化合物も調製さ
れた：
【０２７０】
【表１３】
【０２７１】 実施例155〜157． Ｎ−（バリニル）アスパラギン酸，β−ｔ−ブチル，α−メチルエステル（実
施例62のパートＢ参照）より出発し、パートＣの（１−ナフチルオキシ）酢酸を
（２−ナフチルオキシ）酢酸に、及びパートＦの３−ヒドロキシ−１，２，３−
ベンゾトリアジン−４（3H）−オンを適当な酸又はフェノールに替えて実施例62
のパートＣないしＧ記載の一般的方法により、下表14に示す化合物も調製された
：
【０２７２】
【表１４】
【０２７３】 実施例158〜159． Ｎ−（バリニル）アスパラギン酸，β−ｔ−ブチル，α−メチルエステル（実
施例62のパートＢ参照）より出発し、パートＣの（１−ナフチルオキシ）酢酸を
３−（１−ナフチルオキシ）プロピオン酸に、及びパートＦの３−ヒドロキシ−
１，２，３−ベンゾトリアジン−４（3H）−オンを適当な酸又はフェノールに替
えて、実施例62のパートＣないしＧ記載の一般的方法により、下表15に示す化合
物も調製された：
【０２７４】
【表１５】
【０２７５】 実施例160
【化３９】 （3S）−３−［Ｎ−（３’−（フェノキシ）プロピオニル）バリニル］アミノ− ５−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）−４−オキソペンタン酸 Ｎ−（バリニル）アスパラギン酸，β−ｔ−ブチル，α−メチルエステル（実
施例62のパートＢ参照）より出発し、パートＣの（１−ナフチルオキシ）酢酸を
３−（フェノキシ）プロピオン酸に、及びパートＦの３−ヒドロキシ−１，２，
３−ベンゾトリアジン−４（3H）−オンを２，３，５，６−テトラフルオロフェ
ノールに交換して実施例62のパートＣないしＧ記載の一般的方法により、表題化
合物も調製された。
【０２７６】 実施例161．
【化４０】 （3S）−３−［Ｎ−（２−フェノキシフェニル）アセチル）ロイシニル］アミノ −５−（ジフェニルフォスフィニルオキシ）−４−オキソペンタン酸
【０２７７】パートＡ：［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）ロイシニル］アスパラギン酸， β−ｔ−ブチル，α−メチルエステル 室温、窒素下にある（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）ロイシン，Ｎ−ヒドロ
キシスクシンイミドエステル（4.54g、12.5mmol）及びアスパラギン酸、β−ｔ
−ブチル、α−メチルエステル塩酸塩（3.00g、12.5mmol）のCH2Cl2（20mL）溶
液に、Ｎ−メチルモルフォリン（1.65mL、15mmol）を加えた。室温にて18時間攪
拌した後、混合液をEtOAc−水に分配した。有機相を５％KHSO4、飽和NaHCO3及び
飽和NaCl液にて洗浄し、無水Na2SO4上にて乾燥し、さらに蒸発し乾燥させ粘調な
油として表題化合物を得た（5.56g、99％）。TLC（EtOAc−ヘキサン；１：１）R
f=0.48。
【０２７８】パートＢ：（3S）−３−［Ｎ−（２−フェノキシフェニル）アセチル）ロイシニ ル］アミノ−５−（ジフェニルフォスフィニルオキシ）−４−オキソペンタン酸
［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）ロイシニル］アスパラギン酸，β−ｔ− ブチル，α−メチルエステルより出発し、パートＣの（１−ナフチルオキシ）酢
酸に代わり（２−フェニルフェノキシ）酢酸を利用し、パートＦの３−ヒドロキ
シ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（3H）−オンに代わりジフェニルフォス
フィン酸を利用した実施例62のパートＢないしＧに記載の方法に従い、表題化合
物も調製された。C37H39N2O8P(MW670.70）に関するMS（ES）：プラス671（M+H）
、693（M+Na）；マイナス669（M-H）、783（M+TFA）。
【０２７９】 実施例162〜164． ［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）ロイシニル］アスパラギン酸、β−ｔ−
ブチル，α−メチルエステル（実施例161のパートＡ参照）より出発し、パート
Ｃの（１−ナフチルオキシ）酢酸に代わり（２−フェニルフェノキシ）酢酸を利
用し、パートＦの３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（3H）−
オンに代わり適当な酸又はフェノールを利用し、実施例62のパートＢないしＧに
記載の方法に従い、表16に示す化合物も調製された。
【０２８０】
【表１６】
【０２８１】 実施例165．
【化４１】 （3S）−３−［Ｎ−（（２’−カルボキシ−１’−ナフチルオキシ）アセチル ）ロイシニル］−アミノ−５−（２’，６’−ジクロロベンゾイルオキシ）−４ −オキソペンタン酸
【０２８２】パートＡ：（２−カルボ−ｔ−ブトキシ−１−ナフチルオキシ）酢酸 80℃（槽温）、窒素下にある１−ヒドロキシ−２−ナフトール酸（4.91g、26.
1mmol）のトルエン液に、ジメチルフォルムアミドジ−ｔ−ブチルアセタール（2
5.0mL、104.3mmol）を10分間かけて滴下し加えた。80℃にて更に30分間攪拌した
後、冷却した混合液をEt2Oにて希釈し、水、飽和NaHCO3及び飽和NaCl液にて連続
洗浄し、無水Na2SO4上にて乾燥し、濃縮した。この粗産物を、0.196gの１−ヒド
ロキシ−２−ナフトール酸より出発した小規模工程の産物と合わせ（合計：5.10
6g、27mmol）、EtOAc−ヘキサン（５：95）にて溶出するシリカゲルを利用した
フラッシュクロマトグラフィーにて精製し、無色の油として２−カルボ−ｔ−ブ
トキシ−１−ナフトール（5.52g、83％）を得た。TLC（EtOAc−ヘキサン；１：
９）Rf=0.68。
【０２８３】 室温、窒素下にある２−カルボ−ｔ−ブトキシ−１−ナフトール（4.00g、16.
4mmol）のジメチルフォルムアミド液にメチルブロモアセテート（1.7mL、18mmol
）及びフッ化カリウム（2.85g、49mmol）を加えた。室温にて16時間攪拌した後
、TLCは反応がまだ不完全であることを示した。炭酸カリウム（3.0g、21.7mmol
）及び追加のメチルブロモアセテート（1.5mL、15.8mmol）を加え、混合液を60
℃に加温した（槽温度）。60℃にて１時間加熱した後、混合液をEtOAc−水に分
配した。有機相を水（２×）及び飽和NaCl液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウム上
にて乾燥し、蒸発して油（6.17g）を得た。TLC（EtOAc−ヘキサン；5 95Rf=0.18
。
【０２８４】 上記粗産物（6.17g、約16.4mmol）をジオキサン（100mL）中に集め、1.0NのLi
OH液（33mL、33mol）にて処理した。室温にて１時間攪拌した後、1.0NのNaOH100
mLを加え、混合液をEt2Oで洗浄した。水相を濃HClで酸性化（pH2）し、無水硫酸
ナトリウム上にて乾燥し、蒸発させ粘調な油として表題化合物を得た（6.02g）
。この粗産物を精製せず使用した。
【０２８５】パートＢ ：（3S）−３−［Ｎ−（（２’−カルボキシ−１’−ナフチルオキシ） アセチル）ロイシニル］−アミノ−５−（２’、６’−ジクロロベンゾイルオキ シ）−４−オキソペンタン酸 ［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）ロイシル］アスパラギン酸，ｂ−ｔ−ブ
チル，ａ−メチルエステル（実施例161のパートＡ参照）より出発し、パートＣ
の（１−ナフチルオキシ）酢酸に代わって（２−カルボ−ｔ−ブトキシ−１−ナ
フチルオキシ）酢酸を、パートＦの３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリア
ジン−４（3H）−体に代わって２，６−ジクロロ安息香酸を利用し、実施例62の
パートＢないしＧに記載の方法に従い、表題化合物も調製された。C31H30Cl2N2O 10 (MW661.49）に関するMS（ES）：プラス661/663（M+H）、683/685（M+Na）、69
9/701（M+Na）；マイナス659/661（M-H）。
【０２８６】 実施例166〜167． ［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）ロイシル］アスパラギン酸，ｂ−ｔ−ブ
チル，ａ−メチルエステル（実施例161のパートＡ参照）より出発し、パートＣ
の（１−ナフチルオキシ）酢酸に代わって（２−カルボ−ｔ−ブトキシ−１−ナ
フチルオキシ）酢酸を、パートＦの３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリア
ジン−４（3H）−体に代わって適当な酸又はフェノールを利用する実施例62のパ
ートＢないしＧに記載の方法に従い、下表17に示す化合物も調製された。
【０２８７】
【表１７】
【０２８８】 実施例168．
【化４２】 （3S）−３−［Ｎ−（（２’−カルボキシ−１’−ナフチルオキシ）アセチル ）バリニル］−アミノ−５−（２’−フルオロフェノキシ）−４−オキソペンタ ン酸
【０２８９】パートＡ：Ｎ−（（２−カルボ−ｔ−ブトキシ−１−ナフチルオキシ）アセチル ）バリンメチルエステル 室温、窒素下にある（２−カルボ−ｔ−ブトキシ−１−ナフチルオキシ）酢酸
（1.20g、3.97mmol、実施例165、Ａ参照）及びバリンメチルエステル塩酸塩（0.
932g、5.56mmol）のＮ−メチルピロリドン（7.5mL）-CH2Cl2（7.5mL）溶液に、
Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラ
メチルウロニウムヘキサフルオロフェート（2.11g、5.56mmol）及びジイソプロ
ピルエチルアミン（2.42mL、13.9mmol）を加えた。
【０２９０】 室温にて3.5時間攪拌した後、混合液をEtOAc−水に分配した。有機相を水、５
％KHSO4、飽和NaHCO3及び飽和NaCl液にて洗浄し、無水Na2SO4上にて乾燥、蒸発
させ乾燥した。残査をEtOAc−ヘキサン（１：９ないし３：７）にて溶出するシ
リカゲルによりたフラッシュクロマトグラフィーを利用し精製し、無色の油とし
て表題化合物（1.40g、85％）を得た。TLC（EtOAc−ヘキサン；１：１）Rf=0.76
。
【０２９１】パートＢ：Ｎ−［Ｎ’−（（２−カルボ−ｔ−ブトキシ−１−ナフチルオキシ） アセチル）バリニル］アスパラギン酸，β−ｔ−ブチル，α−メチルエステル 室温にあるＮ−（（２−カルボ−ｔ−ブトキシ−１−ナフチルオキシ）アセチ
ル）バリンメチルエステル（1.39g、3.34mmol）のジオキサン（15mL）溶液に1.0
NのLiOH液（5.0mL、5.0mol）にて処理した。室温にて２時間攪拌した後、濃HCl
にて混合液を酸性化（pH2）し、EtOAcにて抽出した。EtOAc抽出物を飽和NaClに
て洗浄、無水硫酸ナトリウム上にて乾燥し、蒸発させゴム状固体としてモノ−カ
ルボン酸を得た（1.50g）。この粗産物を精製せず使用した。
【０２９２】 室温、窒素下にある上記粗酸（1.50g、約3.34mmol）及びアスパラギン酸、β
−ｔ−ブチル、α−メチルエステル塩酸塩（0.800g、3.34mmol）のＮ−メチルピ
ロリドン（7.5mL）-CH2Cl2（7.5mL）溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾー
ル−１−イル）−Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ
リン酸（1.394g、3.67mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（1.75mL、10mmol
）を加えた。室温にて16時間攪拌した後、混合液をEtOAc−水に分配した。有機
相を水、５％KHSO4、飽和NaHCO3及び飽和NaCl液にて洗浄し、無水Na2SO4上にて
乾燥、蒸発乾燥した。残査をEtOAc−ヘキサン（１：９ないし１：１）にて溶出
するシリカゲルを利用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色の
泡体として表題化合物（1.25g、64％）を得た。
【０２９３】パートＣ：（3S）−３−［Ｎ−（（２’−カルボキシ−１’−ナフチルオキシ） アセチル）バリニル］アミノ−５−（２’−フルオロフェノキシ）−４−オキソ ペンタン酸 Ｎ−［Ｎ’−（（２−カルボ−ｔ−ブトキシ−１−ナフチルオキシ）アセチル
）バリニル］アスパラギン酸，β−ｔ−ブチル，α−メチルエステルより出発し
、パートＦの３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（3H）−オン
の代わりに２−フルオロフェノールを利用して、実施例62のパートＤないしＧ記
載の方法により、表題化合物も調製された。C29H29FN2O9(MW568.55）に関するMS
（ES）：プラス591（M+Na）；マイナス567（M-H）。
【０２９４】 実施例169〜171． Ｎ−［Ｎ’−（（２−カルボ−ｔ−ブトキシ−１−ナフチルオキシ）アセチル
）バリニル］アスパラギン酸，β−ｔ−ブチル，α−メチルエステルより出発し
、パートＦの３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（3H）−オン
の代わりに適当な酸又はフェノールを利用して、実施例62のパートＤないしＧ記
載の方法により、表18に示す化合物も調製された。
【０２９５】
【表１８】
【０２９６】 実施例172．
【化４３】 （3RS）−３−［Ｎ−（（１’−ナフチルオキシ）アセチル）シクロへキシルア
ラニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ） −４−オキソペンタン酸
【０２９７】パートＡ：（3S）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−５−ブロモ −４−オキソペンタン酸ｔ−ブチルエステル -10℃（NaCl／氷槽）、窒素下にある（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アス
パラギン酸，β−ｔ−ブチルエステル（2.28g、7.06mmol）及びＮ−メチルモル
フォリン（0.85mL、7.7mmol）のテトラヒドロフラン（40mL）溶液に、シリンジ
を使いイソブチルクロロフォルメート（1.1mL、8.5mmol）を滴下し加えた。-10
℃にて20分間攪拌した後、混合液を前もって冷却しておいた容器（氷槽）内濾過
し、濾過ケークをに冷したフラスコ内に濾過（焼結ガラス）し、濾過ケークを追
加のテトラヒドロフラン（約10mL）にて洗浄した。
【０２９８】 まとめた濾過液を０℃（氷槽）、窒素下に過剰量のジアゾメタン／Et2O液（3.
10g、21mmolの１−メチル−３−ニトロ−１−ニトロソグアニジン、20mLの40％K
OH/10mLのEt2Oより調製）にて処理した。０℃にて15分間、室温にて30分間攪拌
した後、混合液を再度０℃も冷却し、48％HBr水溶液（2,0mL、12mmol／酢酸（2.
0mL）で処理した。０℃にて15分間、さらに室温にて15分間攪拌した後、混合液
をEtOAc−水に分配した。有機相を水、飽和NaHCO3、及び飽和NaCl液にて洗浄、
無水Na2SO4上にて乾燥し、さらに蒸発乾燥させた。ヘキサンにて粉砕し、黄色の
油として表題化合物を得た（3.32g）。TLC（EtOAc−ヘキサン；１：１）Rf=0.60
（中間体ジアゾケトンRf=0.52）。
【０２９９】パートＢ：（3S，4RS）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−５−
（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシペン タン酸ｔ−ブチルエステル 室温、窒素下にある（3S）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−
５−ブロモ−４−オキソペンタン酸ｔ−ブチルエステル（0.857g、2.14mmol）及
び２，３，５，６−テトラフルオロフェノール（0.410g、2.45mmol）のジメチル
フォルムアミド（5.0mL）溶液に、フッ化カリウム（0.40g、6.9mmol）加えた。
室温にて16時間攪拌した後、混合液をEtOAcにて希釈し、飽和NaHCO3、及び飽和N
aCl液にて洗浄、無水Na2SO4上にて乾燥、さらに蒸発して黄色の粘調な油として
粗テトラフルオロフェノキシメチルケトン（1.08g、98％）を得た。TLC（EtOAc
−ヘキサン；１：１）Rf=0.57。
【０３００】 ０℃、窒素下にある上記粗ケトン（1.08g、約2.14mmol）のエタノール液（10m
L）に水素化ホウ素ナトリウム（0.057g、1.5mmol）を加えた。０℃にて１時間攪
拌した後、アセトン（1,0mL）にて処理し過剰の還元剤を除き、混合液を濃縮、
残査をEtOAc−半飽和NH4Cl液に分配した。有機相を飽和NaHCO3、及び飽和NaCl液
にて洗浄し、無水Na2SO4上にて乾燥、さらに蒸発乾燥させた。残査をEtOAc−ヘ
キサン（１：３）にて溶出するシリカゲルを利用したフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製し、無色の油として表題化合物（1.012g、94％）を得た。TLC（E
tOAc−ヘキサン；１：１）Rf=0.48。
【０３０１】パートＣ：（3S，4RS）−３−［（Ｎ−９−フルオレニルメトキシカルボニル）
シクロヘキシルアラニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフル オロフェノキシ）−４−ヒドロキシペンタン酸ｔ−ブチルエステル （3S，4RS）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−５−（２’，
３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシペンタン酸ｔ
−ブチルエステル（1.012g、2.08mmol）のMeOH（25mL）溶液に10％Pd-C（0.30g
）を加え、得られた混合液を水素雰囲気下（バルーン）に４時間混合した。混合
液をセライトで濾過し、濾過ケークをCH2Cl2にて洗浄し、合わせた濾過液を蒸発
して粘調な油として粗アミン（0.682g、93％）を得た。TLC（MeOH-CH2Cl2；５：
95）Rf=0.21。
【０３０２】 ０℃（氷槽）、窒素下に（Ｎ−９−フルオロメトキシカルボニル）シクロヘキ
シルアラニン（0.763g、1.94mmol）のCH2Cl2（10mL）にヒドロキシベンゾトリア
ゾール水化物（0.282g）を加え、続いて１−エチル−３−（３’，３’−ジメチ
ル−１’−アミノプロピル）塩酸カルボジイミ（0.447g、2.33mmol）を加えた。
０℃にて10分間攪拌した後、混合液を上記粗アミン（0.682g、約1.93mmol）にて
処理し、反応液を室温まで温めた。室温にて３時間攪拌した後、混合液をEtOAc
−水に分配した。有機相を水、飽和NaHCO3、及び飽和NaCl液にて洗浄、無水Na2S
O4上にて乾燥し、さらに蒸発乾燥させた。残査をEtOAc−ヘキサン（１：２）に
て溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色の泡体として表題
化合物を得た（1.028g、73％）。TLC（EtOAc−ヘキサン；１：２）Rf=0.20。
【０３０３】パートＤ：（3S，4RS）−３−［シクロへキシルアラニル］アミノ−５−（２’
，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシペンタン酸 ｔ−ブチルエステル （3S，4RS）−３−（Ｎ−９−フルオロメトキシカルボニル）シクロへキシル
アラニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ
）−４−ヒドロキシペンタン酸ｔ−ブチルエステル（1.028g、1.4mmol）及び１
０％ピペリジン／ジメチルフォルムアミド（3.0mL）の混合液を室温、窒素下に
２時間攪拌した。混合液をCH2Cl2にて希釈し、水及び飽和NaHCO3液にて洗浄し、
無水Na2SO4上にて乾燥し、さらに蒸発乾燥させた。残査をイソプロパノール−CH 2 Cl2（７：93）にて溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色
の固体として表題化合物（0.561g、78％）を得た。TLC（MeOH-CH2Cl2；５：95）
Rf=0.43。
【０３０４】パートＥ：（3S，4RS）−３−［Ｎ−（（１’−ナフチルオキシ）アセチル）シ
クロヘキシルアラニル］−アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフル オロフェノキシ）−４−ヒドロキシペンタン酸ｔ−ブチルエステル ０℃（氷槽）、窒素下にある（１−ナフチルオキシ）酢酸（0.041g、0,20mmol
）及び（3S，4RS）−３−［シクロヘキシルアラニル］アミノ−５−（２’，３
’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシペンタン酸ｔ−
ブチルエステル（0.092g、0.18mmol）のCH2Cl2（5.0mL）溶液に、ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール水化物（0.050g）を加え、続いて１−エチル−３−（３’、３
’−ジメチル−１’−アミノプロピル）塩酸カルボジイミド（0.042g、0.22mmol
）を加えた。
【０３０５】 ０℃にて10分間、更に室温にて18時間攪拌した後、混合液をEtOAc−水に分配
した。有機相を水、５％KHSO4、飽和NaHCO3液、及び飽和NaClにて洗浄し、無水N
a2SO4上にて乾燥、さらに蒸発して白色の泡体として粗表題化合物を得た（0.319
g）。TLC（EtOAc−ヘキサン；１：２）Rf=0.25。
【０３０６】パートＦ：（3RS）−３−［Ｎ−（（１’−ナフチルオキシ）アセチル）シクロ
へキシルアラニル］−アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロ フェノキシ）−４−ヒドロキシペンタン酸ｔ−ブチルエステル 室温、窒素下にある粗（3S，4RS）−３−［Ｎ−（（１’−ナフチルオキシ）
−アセチル）−シクロへキシルアラニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６
’−テトラフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシペンタン酸ｔ−ブチルエステ
ル（0.139g、約0.18mmol）のCH2Cl2溶液（5.0mL）にDess-Martin化ヨウ化物（0.
099g、0.23mmol）を加えた。
【０３０７】 室温にて1.5時間攪拌した後、混合液をEtOAcにて希釈し、1.0MのNa2S2O4、飽
和NaHCO3液及び飽和NaCl液にて洗浄し、無水Na2SO4上にて乾燥し、さらに蒸発乾
燥させた。残査をEtOAc-CH2Cl2-ヘキサン（１：１：２）にて溶出するシリカゲ
ルを利用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、無色のガラス体とし
て表題化合物（0.086g、69％）を得た。ＴＬＣ（EtOAc−ヘキサン；１：２）２
スポット（ジアステレオマー）Rf=0.33及び0.38。注意：合成と同時にケトンに
対する中心アルファのラセミ化が明らかに生じている。
【０３０８】パートＧ：（3RS）−３−［Ｎ−（（１’−ナフチルオキシ）アセチル）シクロ
へキシルアラニル］−アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロ フェノキシ）−４−オキソキシペンタン酸 室温、窒素下にある（3RS）−３−［Ｎ−（（１’−ナフチルオキシ）−アセ
チル）−シクロへキシルアラニル］−アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−
テトラフルオロフェノキシ）−４−オキソペンタン酸，ｔ−ブチルエステル（0.
086g、0.125mmol）のCH2Cl2溶液（2.0mL）にトリフルオロ酢酸（1.0mL）を加え
た。生じた透明な液体を室温にて１時間攪拌し、蒸発させ乾燥し、トルエン−CH 2 Cl2（１：１）にてチェースし、灰色固形物として表題化合物（0.066g、83％）
を得た。C32H32F4N2O7(MW632.61）に関するMS（ES）：プラス633（M+H）、655（
M+Na）；マイナス631（M-H）、745（M+TFA）。
【０３０９】 実施例173〜175． （3S，4RS）−３−[シクロヘキシルアラニル]アミノ−５−（２’，３’，５
’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシペンタン酸ｔ−ブチル
エステル（実施例172のパートＤ参照）から出発し、実施例172のパートＥ〜Ｇに
記載された方法に従って、表19において以下で示した化合物も調製した。
【０３１０】
【表１９】
【０３１１】 実施例176〜177． （Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アラニンから出発し、実施例62のパートＡ
〜Ｇに記載された一般方法に従い、パートＣにおける（１−ナフチルオキシ）酢
酸の代わりに（２−フェニルフェノキシ）酢酸または（２−ナフチルオキシ）酢
酸のいずれか、およびパートＦにおける３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾチ
アジン−４（3H）−オンの代わりに２，３，５，６−テトラフルオロフェノール
を用いて表20において以下で示した化合物も調製した。
【０３１２】
【表２０】
【０３１３】 実施例178．
【化４４】 （3S）−３−[Ｎ−α−（（２’−フェニルフェノキシ）アセチル）リジニル]ア ミノ−５−（２’，６’−ジクロロベンゾイルオキシ）−４−オキソペンタン酸 トリフルオロ酢酸塩
【０３１４】 （Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ε−ｔ−ブトキシカルボニル）リ
ジンから出発し、実施例６２のパートＡ〜Ｇに記載された一般方法に従い、パー
トＣにおける（１−ナフチルオキシ）酢酸の代わりに（２−フェニルフェノキシ
）酢酸、およびパートＦにおける３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾチアジン
−４（3H）−オンの代わりに２，６−ジクロロ安息香酸を用いて標記化合物も調
製した。C32H32Cl2N3O8(MW658.53）に関するMS（ES）：ポジティブ658/660（M+H
）；ネガティブ770/772（M+TFA）。
【０３１５】 実施例179．
【化４５】 （3S，2’RS，4’R）−３−[３’−（（１−ナフチルオキシ）アセチル）−２’ −フェニルチアゾリジン−４’−カルボニル）]アミノ−４−オキソブタン酸
【０３１６】パートＡ ：（2RS，4R）−２−フェニルチアゾリジン−４−カルボン酸メチルエ
ステル 窒素下で室温において、テトラヒドロフラン（5.0mL）中のＬ−システインメ
チルエステル塩酸塩（1.717g、10ミリモル）の懸濁液に、ベンズアルデヒド（1.
02mL、10ミリモル）を添加し、その後、トリエチルアミン（4.2mL、30ミリモル
）を添加した。室温で3.5時間にわたり攪拌した後、得られた混合物をシリカゲ
ルのパッドを通して濾過し、それをEtOAcで溶離した。炉液を蒸発させると、無
色油として標記化合物（1.95g、88％）が生じた。TLC（EtOAc−ヘキセン；１：
５）：Rf=0.22。
【０３１７】パートＢ ：（2RS，4R）−３−（（１−ナフチルオキシ）アセチル）−２−フェ
ニルチアゾリジン−４−カルボン酸メチルエステル 窒素下で室温において、CH2Cl2（50mL）中の（１−ナフチルオキシ）酢酸（3.
033g、15ミリモル）およびピリジン（1.46mL、18ミリモル）の溶液に、弗化シア
ヌル（1.52mL、18ミリモル）を添加した。室温で3.5時間にわたり攪拌した後、
焼結ガラスを通して混合物を濾過し、炉液を蒸発させて粘性油を得た。残留物を
CH2Cl2に溶解し、それをCH2Cl2で1.50mLの総体積（約1.0ミリモル／mL）に希釈
した。
【０３１８】 窒素下で-30℃（ドライアイス／アセトニトリル浴）において、CH2Cl2（22mL
）中の（2RS，4R）−２−フェニルチアゾリジン−４−カルボン酸メチルエステ
ル（1.953g、8.7ミリモル）および２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジン（1.95mL、8
.7ミリモル）の溶液に、上述した弗化酸溶液（9.0mL、約9.0ミリモル）を添加し
た。-30℃で６時間にわたり攪拌した後、混合物を放置して徐々に室温に暖めた
。室温で16時間にわたり攪拌した後、混合物を濃縮し、残留物をEtOAcと水との
間で分配した。EtOAc抽出物を水、５％KHSO4、飽和NaHCO3および飽和NaClの溶液
で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、蒸発乾固した。残留物をシリカゲル上でフラ
ッシュクロマトグラフィーによって精製し、それをEtOAc−ヘキセン（１：３）
で溶離して、粘性油として標記化合物（2.672g、75％）が生じた。
【０３１９】パートＣ ：（2RS，4R）−３−（（１−ナフチルオキシ）アセチル）−２−フェ
ニルチアゾリジン−４−カルボン酸 ジオキサン（15mL）−水（5.0mL）中の（2RS，4R）−３−（（１−ナフチルオ
キシ）アセチル）−２−フェニルチアゾリジン−４−カルボン酸メチルエステル
（2.50g、6.14ミリモル）の溶液に、1.0NのLiOH溶液（6.75mL、6.75ミリモル）
を室温で添加した。室温で16時間にわたり攪拌した後、混合物をEtOAc−５％KHS
O3の間で分配した。有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、蒸
発させて、粘性油として標記化合物（2.42g、100％）が生じた。TLC（MeOH-CH2C
l2；１：９）：Rf=0.38。
【０３２０】パートＤ ：（3S，2’RS，4’R）−３−[３’−（（１−ナフチルオキシ）アセチ ル）−２’−フェニルチアゾリジン−４’−カルボニル]アミノ−４−オキソブ
タン酸ｔ−ブチルエステルセミカルバゾン 窒素下で０℃（氷浴）において、CH2Cl2（10mL）中の（2RS，4R）−３−（（
１−ナフチルオキシ）アセチル）−２−フェニルチアゾリジン−４−カルボン酸
（0.393g、1.00ミリモル）の溶液に、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（0.
161g）を添加し、その後、１−エチル−３−（３’，３’−ジメチル−１’−ア
ミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（0.288g、1.50ミリモル）を添加した。
【０３２１】 ０℃で10時間にわたり攪拌した後、（3S）−アミノ−４−オキソブタン酸ｔ−
ブチルエステルセミカルバゾン、ｐ−トルエンスルホネート塩（0.402g、1.0ミ
リモル）、その後、Ｎ−メチルモルホリン（0.12mL、1.0ミリモル）を添加した
。０℃で２時間にわたり、および室温で18時間にわたり攪拌した後、混合物をEt
OAc−水の間で分配した。有機相を水、５％KHSO4、飽和NaHCO3および飽和NaClの
溶液で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をフラッシュク
ロマトグラフィーによって精製し、EtOAcで溶離して、無色発泡体として標記化
合物が生じた。TLC（EtOAc）：Rf=0.48。
【０３２２】パートＥ ：（3S，2’RS，4’R）−３−[３’−（（１−ナフチルオキシ）アセチ ル）−２’−フェニルチアゾリジン−４’−カルボニル]アミノ−４−オキソブ
タン酸ｔ−セミカルバゾン 窒素下で室温において、CH2Cl2（2.6mL）−アニソール（0.1mL）中の（3S，2
’RS，4’R）−３−[３’−（（１−ナフチルオキシ）アセチル）−２’−フェ
ニルチアゾリジン−４’−カルボニル]アミノ−４−オキソブタン酸ｔ−ブチル
エステルセミカルバゾン（0.240g、0.40ミリモル）の溶液に、トリフルオロ酢酸
（0.61mL）を添加した。得られた溶液を室温で18時間にわたり攪拌し、蒸発乾固
し、トルエン−CH2Cl2（１：１）でチェースした。残留物をEt2Oで滴定して、く
すんだ白色の固形物として標記化合物（0.195g、89％）が生じた。TLC（MeOH-CH 2 Cl2；１：９）：Rf=0.23。
【０３２３】パートＦ ：（3S，2’RS，4’R）−３−[３’−（（１−ナフチルオキシ）アセチ ル）−２’−フェニルチアゾリジン−４’−カルボニル]アミノ−４−オキソブ
タン酸 37％水性ホルムアルデヒド−酢酸−メタノール（１：１：３；ｖ：ｖ：ｖ；7.
0mL）中の（3S，2’RS，4’R）−３−[３’−（（１−ナフチルオキシ）アセチ
ル）−２’−フェニルチアゾリジン−４’−カルボニル]アミノ−４−オキソブ
タン酸セミカルバゾン（0.195g、0.355ミリモル）の溶液を窒素下で室温におい
て18時間にわたり攪拌した。
【０３２４】 得られた溶液をロトバップで濃縮し、水で希釈し、凍結させ、凍結乾燥した。
残留物をMeOHに溶解し、セライトを通して濾過し、蒸発乾固した。残留物をEt2O
で滴定して、白色固形物として標記化合物（0.090g、51％）が生じた。TLC（MeO
H-CH2Cl2；１：９）：Rf=0.60。C26H24N2O6S(MW492.55）に関するMS（ES）：ネ
ガティブ491（M-H）。
【０３２５】 実施例180〜184． 実施例179のパートＡ〜Ｆに記載された一般方法に従って、パートＡにおける
ベンズアルデヒドの代わりに適切なアルデヒドを用いて、表14に示した化合物も
調製した。実施例184の場合、MeOH中のHCl（ｇ）による（4R）−チアゾリジン−
４−カルボン酸（シグマ（Sigma））の処理によって、（4R）−チアゾリジン−
４−カルボン酸メチルエステルを調製した。
【０３２６】
【表２１】
【０３２７】 実施例185．
【化４６】 （3S）−３−[Ｎ−（（１−ナフチルオキシ）アセチル）−４’（トランス）−
ヒドロキシプロリニル]アミノ−４−オキソブタン酸
【０３２８】パートＡ ：Ｎ−（（１−ナフチルオキシ）アセチル）−４’（トランス）−ヒド ロキシプロリンメチルエステル 窒素下で０℃（氷浴）において、CH2Cl2（92mL）中の（１−ナフチルオキシ）
酢酸（1.87g、9.23モル）および４（トランス）−ヒドロキシプロリンメチルエ
ステル（1.34g、9.23ミリモル）の溶液に、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和
物（1.48g）を添加し、その後、１−エチル−３−（３’，３’−ジメチル−１
’−アミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（2.65g、13.8ミリモル）を添加し
た。
【０３２９】 ０℃で１時間、および室温で６時間にわたり攪拌した後、混合物を濃縮し、残
留物をEtOAc−水の間で分配した。有機相を水、５％KHSO4、飽和NaHCO3および飽
和NaClの溶液で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、蒸発させて、無色油として標記
化合物（2.59g、85％）が生じた。TLC（MeOH-CH2Cl2；１：９）：Rf=0.48。
【０３３０】パートＢ ：（3S）−３−[Ｎ−（（１−ナフチルオキシ）アセチル）−４’（ト
ランス）−ヒドロキシプロリニル]アミノ−４−オキソブタン酸 Ｎ−（（１−ナフチルオキシ）アセチル）−４’（トランス）−ヒドロキシプ
ロリンメチルエステルから出発し、実施例179のパートＣ〜Ｆに記載された一般
方法に従い、標記化合物も調製した。C21H22N2O7(MW414.41）に関するMS（ES）
：ポジティブ415（M+H）；ネガティブ413（M-H）。
【０３３１】 実施例186．
【化４７】 （2'S，3S）−３−[Ｎ−（（１−ナフチルオキシ）アセチル）インドリン−２’ −カルボニル]アミノ−４−オキソブタン酸
【０３３２】 （２Ｓ）−Ｎ−[（１−ナフチルオキシ）アセチル] インドリン−２−カルボ
ン酸（実施例61のパートＢ参照）から出発し、実施例179のパートＤ〜Ｆに記載
された一般方法に従い、標記化合物も調製した。TLC（AcOH-MeOH-CH2Cl2；１：
１：20）：Rf=0.43。C25H22N2O6(MW446.46）に関するMS（ES）：ポジティブ447
（M+H）；ネガティブ445（M-H）。
【０３３３】 実施例187．
【化４８】 （3S）−３−[Ｎ−（（３’−トリフルオロメチルスルホニルアミノ−２’−ナ
フチルオキシ）アセチル）バリニル]アミノ−４−オキソブタン酸
【０３３４】パートＡ ：３−トリフルオロメチルスルホニルアミノ−２−ナフチルオキシ）酢 酸ｔ−ブチルエステル 窒素下で室温において、アセトン（25mL）中の３−アミノ−２−ナフトール（
0.796g、5.0ミリモル）の溶液に、ｔ−ブチルブロモアセテート（0.89mL、5.0ミ
リモル）および粉末無水炭酸カリウム（2.075g、15ミリモル）を添加した。室温
で18時間にわたり攪拌した後、混合物をEtOAc−水の間で分配した。有機相を水
（２Ｘ）および飽和NaClの溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発
させて、無色油（1.37g）が生じた。TLC（EtOAc−ヘキサン；１：３）：Rf=0.36
（３−アミノ−２−ナフトールのRf:0.17）。
【０３３５】 窒素下で-78℃おいて、CH2Cl2（17mL）中の粗生成物（1.37g、約5.0ミリモル
）の溶液に、トリエチルアミン（0.84mL、6.0ミリモル）を添加し、その後、ト
リフルオロメタンスルホン酸無水物（1.00mL、6.0ミリモル）を添加した。-78℃
で３０分にわたり攪拌した後、混合物を放置して室温に暖めた。室温で１時間に
わたり攪拌した後、混合物をEtOAc−水の間で分配した。有機相を５％KHSO4、飽
和NaHCO3および飽和NaClの溶液で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、蒸発乾固した
。ヘキサンで残留物を滴定すると、固形物として標記化合物（1.46g、72％）が
生じた。TLC（EtOAc−ヘキサン；１：３）：Rf=0.42。
【０３３６】パートＢ ：（３−トリフルオロメチルスルホニルアミノ−２−ナフチルオキシ） 酢酸 窒素下で室温において、CH2Cl2（37mL）−アニソール（0.1mL）−水（0.57mL
）中の（３−トリフルオロメチルスルホニルアミノ−２−ナフチルオキシ）酢酸
ｔ−ブチルエステル（1.46g、3.60ミリモル）の溶液に、トリフルオロ酢酸（5.7
mL）を添加した。室温で16時間にわたり攪拌した後、混合物を蒸発乾固し、トル
エン−CH2Cl2（１：１）でチェース（chased）した。残留物をEt2OHで滴定する
と、固形物として標記化合物（1.17g、92％）が生じた。TLC（MeOH-CH2Cl2；１
：９）：Rf=0.04。
【０３３７】パートＣ ：（3S）−３−[Ｎ−（（３’−トリフルオロメチルスルホニルアミノ
−２’−ナフチルオキシ）アセチル）バリニル]アミノ−４−オキソブタン酸ｔ
−ブチルエステルセミカルバゾン 窒素下で０℃（氷浴）において、Ｎ−メチルピロリドン（1.0mL）−CH2Cl2（5
.0mL）中の（３−トリフルオロメチルスルホニルアミノ−２−ナフチルオキシ）
酢酸（0.175g、0.5ミリモル）の溶液に、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
（0.092g）を添加し、その後、１−エチル−３−（３’，３’−ジメチル−１’
−アミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（0.144g、0.75ミリモル）を添加した
。
【０３３８】 15分にわたり攪拌した後、混合物を（3S）−Ｎ−（バリニル）アミノ−４−オ
キソブタン酸ｔ−ブチルエステルセミカルバゾン（0.165g、0.5ミリモル、Ｎ−
（ロイシニル）アミノ−４−オキソブタン酸ｔ−ブチルエステルセミカルバゾン
に関して記載された方法に似た方法によって調製されたもの、実施例１のパート
Ｂおよび実施例２のパートＢを参照）およびＮ−メチルモルホリン（0.066mL、0
.6ミリモル）で処理した。０℃で２時間にわたり、および室温で16時間にわたり
攪拌した後、混合物をEtOAc−水の間で分配した。有機相を水、５％KHSO4、飽和
NaHCO3および飽和NaClの溶液で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、蒸発乾固した。
残留物をEt2OHで滴定すると、固形物として標記化合物（0.201g、61％）が生じ
た。TLC（MeOH-CH2Cl2；１：９）：Rf=0.38。
【０３３９】パートＤ ：（3S）−３−[Ｎ−（（３’−トリフルオロメチルスルホニルアミノ
−２’−ナフチルオキシ）アセチル）バリニル]アミノ−４−オキソブタン酸セ
ミカルバゾン 6.0NのHCl/AcOH（3.0mL）中の（3S）−３−[Ｎ−（（３’−トリフルオロメチ
ルスルホニルアミノ−２’−ナフチルオキシ）アセチル）バリニル]アミノ−４
−オキソブタン酸ｔ−ブチルエステルセミカルバゾン（0.201g、0.30ミリモル）
の溶液を窒素下で室温において１時間にわたり攪拌した。得られた混合物を蒸発
乾固し、トルエンでチェースした。残留物をEt2OHで滴定すると、固形物として
標記化合物（0.146g、80％）が生じた。TLC（MeOH-CH2Cl2；１：９）：Rf=0.08
。
【０３４０】パートＥ ：（3S）−３−[Ｎ−（（３’−トリフルオロメチルスルホニルアミノ
−２’−ナフチルオキシ）アセチル）バリニル]アミノ−４−オキソブタン酸 MeOH−酢酸−37％水性ホルムアルデヒド（3.0mL、３：１：１、ｖ：ｖ：ｖ）
中の（3S）−３−[Ｎ−（（３’−トリフルオロメチルスルホニルアミノ−２’
−ナフチルオキシ）アセチル）バリニル]アミノ−４−オキソブタン酸セミカル
バゾン（0.146g、0.24ミリモル）の溶液を窒素下で室温において16時間にわたり
攪拌した。混合物を濃縮し、水で希釈し、凍結させ、凍結乾燥した。残留物をMe
OHに溶解し、濾過し、蒸発乾固した。残留物をEt2Oで滴定して、固形物として標
記化合物（0.103g、78％）が生じた。C22H24N3O8S(MW547.50）に関するMS（ES）
：ネガティブ546（M-H）。
【０３４１】 実施例188．
【化４９】 （3S）−３−[Ｎ−（（５’−トリフルオロメチルスルホニルアミノ−１’−ナ
フチルオキシ）アセチル）バリニル]アミノ−４−オキソブタン酸
【０３４２】パートＡ ：（５−トリフルオロメチルスルホニルアミノ−１−ナフチルオキシ） 酢酸 窒素下で室温において、アセトン（25mL）中の５−アミノ−１−ナフトール（
0.790g、5.0ミリモル）の溶液に、メチルブチルブロモアセテート（0.57mL、6.0
ミリモル）および粉末無水炭酸カリウム（2.075g、15ミリモル）を添加した。室
温で１８時間にわたり攪拌した後、混合物をEtOAc−水の間で分配した。有機相
を水（２Ｘ）および飽和NaClの溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、
蒸発させて、油（1.16g）が生じた。
【０３４３】 窒素下で-78℃において、CH2Cl2（17mL）中の上述した粗生成物（1.16g、約5.
0ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（0.84mL、6.0ミリモル）を添加し、そ
の後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（1.00mL、6.0ミリモル）を添加し
た。-78℃で30分にわたり攪拌した後、混合物を放置して室温に暖めた。室温で
１時間にわたり攪拌した後、混合物をEtOAc−水の間で分配した。有機相を５％K
HSO4、飽和NaHCO3および飽和NaClの溶液で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、蒸発
乾固して、固形物として粗スルホンアミド（1.82g、100％）が生じた。
【０３４４】 上述した粗生成物をジオキサン−水（16.7mL、３：１、ｖ：ｖ）に溶解し、1.
0NのLiOH溶液（11mL、11ミリモル）で処理した。室温で16時間にわたり攪拌した
後、混合物を濃HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。EtOAc抽出物を飽和NaCl溶液
で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、蒸発乾固した。残留物をEt2Oで滴定して、固
形物として標記化合物（1.27g、73％）が生じた。
【０３４５】パートＢ ：（3S）−３−[Ｎ−（（５’−トリフルオロメチルスルホニルアミノ
−１’−ナフチルオキシ）アセチル）バリニル]アミノ−４−オキソブタン酸ｔ
−ブチルエステルセミカルバゾン 窒素下で０℃（氷浴）において、Ｎ−メチルピロリドン（2.5mL）−CH2Cl2（2
.5mL）中の（５−トリフルオロメチルスルホニルアミノ−１−ナフチルオキシ）
酢酸（0.175g、0.5ミリモル）および（3S）−Ｎ−（バリニル）アミノ−４−オ
キソブタン酸ｔ−ブチルエステルセミカルバゾン（0.165g、0.5ミリモル）の溶
液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−
テトラメチルウロオニウム（tetramethyluronium）ヘキサフルオロフェート（0.
165g、0.5ミリモル）を添加し、その後、ジイソプロピルエチルアミン（0.17ml
、0.98ミリモル）を添加した。
【０３４６】 ０℃で１時間、および室温で16時間にわたり攪拌した後、混合物をEtOAc−水
の間で分配した。有機相を水、５％KHSO4、飽和NaHCO3および飽和NaClの溶液で
洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、蒸発乾固した。残留物をEt2OHで滴定すると、
固形物として標記化合物（0.067g、20％）が生じた。TLC（AcOH-MeOH-CH2Cl2；
１：１：20）：Rf=0.29。
【０３４７】パートＣ ：（3S）−３−[Ｎ−（（５’−トリフルオロメチルスルホニルアミノ
−１’−ナフチルオキシ）アセチル）バリニル]アミノ−４−オキソブタン酸 6.6NのHCl/AcOH（1.0mL）中の（3S）−３−[Ｎ−（（５’−トリフルオロメチ
ルスルホニルアミノ−１’−ナフチルオキシ）アセチル）−バリニル]アミノ−
４−オキソブタン酸ｔ−ブチルエステルセミカルバゾン（0.067g、0.10ミリモル
）の溶液を窒素下で室温において１時間にわたり攪拌した。得られた混合物を蒸
発乾固し、トルエンでチェースした。TLC（AcOH-MeOH-CH2Cl2；１：１：８）：R f =0.55。
【０３４８】 窒素下で室温おいて、MeOH−酢酸−37％水性ホルムアルデヒド（3.3mL、３：
３：１、ｖ：ｖ：ｖ）中の上述した粗生成物（約0.10ミリモル）の溶液を16時間
にわたり攪拌した。混合物を濃縮し、水で希釈し、凍結させ、凍結乾燥した。残
留物をメタノールに溶解し、濾過し、蒸発乾固した。残留物をEt2Oで滴定して、
固形物として標記化合物（0.041g、75％）が生じた。TLC（AcOH-MeOH-CH2Cl2；
１：１：８）：Rf=0.73。C22H24F3N3O8S(MW547.50）に関するMS（ES）：ポジテ
ィブ570（M+Na）；ネガティブ546（M+H）。
【０３４９】 実施例189．
【化５０】 （3S）−３−[Ｎ−（４−（１’−ナフチオキシ）ブチル）バリニル]アミノ−４ −オキソブタン酸
【０３５０】パートＡ ：（3S）−３−[Ｎ−（（９−フルオレニルメトキシカルボニル）バリ
ニル]アミノ−４−オキソブタン酸（ｔ−ブチル）エステルセミカルバゾニル−
４−[２’−（４−エチル−フェノキシアセチル）]アミノメチルポリスチレン 真空コックおよびガラスフリットを装着した200mLの濾管にアミノメチルポリ
スチレン樹脂（10.0g、100-200メッシュ、0.71meq/g）を入れ、CH2Cl2（50mL）
／ジメチルホルムアミド（50mL）、ジイソプロピルエチルアミン（5mL）／ジメ
チルホルムアミド（30mL）、ジメチルホルムアミド（２Ｘ50mL）およびテトラヒ
ドロフラン（30mL）で連続的に洗浄した。
【０３５１】 フリットの底を通して窒素で攪拌しながら樹脂をテトラヒドロフラン（20mL）
／Ｎ−メチルピロリジノン（20mL）中で懸濁させ、ジイソプロピルエチルアミン
（1.9mL、10.9ミリモル）および（3S）−３−（９−フルオレニルメトキシカル
ボニル）アミノ−４−オキソブタン酸（ｔ−ブチル）エステルセミカルバゾニル
−４−[２’−（４−エチル−フェノキシ酢酸）]（2.24g、3.56ミリモル）で処
理した。すべての固形物が溶解した後（約10分）、混合物をpyBOP[ベンゾトリア
ゾリルオキシ−トリス（Ｎ−ピロリジニル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフ
ェート（2.78g、5.34ミリモル）一回分で処理した。
【０３５２】 ３時間にわたり窒素での攪拌により混合した後、上澄みを吸引によって除去し
、テトラヒドロフラン（２Ｘ50mL）、ジメチルホルムアミド（３Ｘ50mL）および
CH2Cl2（２Ｘ50mL）で樹脂を連続的に洗浄した。無水酢酸（10mL）／ジメチルホ
ルムアミド（30mL）／ジイソプロピルエチルアミン（1.0mL）の混合物で処置す
ることにより未反応アミノ基を封止した。１時間にわたり窒素での攪拌により混
合した後、上澄みを吸引によって除去し、樹脂をジメチルホルムアミド（４Ｘ50
mL）で洗浄した。
【０３５３】 樹脂をピペリジン（10mL）／ジメチルホルムアミド（40mL）で洗浄し、１時間
にわたる窒素での攪拌により混合した。上澄みを吸引によって除去し、樹脂をジ
メチルホルムアミド（４Ｘ50mL）およびテトラヒドロフラン（50mL）で洗浄した
。
【０３５４】 樹脂をテトラヒドロフラン（20mL）／Ｎ−メチルピロリジノン（20mL）中で懸
濁させ、Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）バリン（3.63g、10.7ミ
リモル）、ジイソプロピルエチルアミン（5.7mL、32.7ミリモル）およびpyBOP（
8.34g、16.0ミリモル）で処理し、2.5時間にわたり窒素での攪拌により混合した
。上澄みを吸引によって除去し、樹脂をジメチルホルムアミド（３Ｘ40mL）、CH 2 Cl2（３Ｘ40mL）、メタノール（２Ｘ40mL）およびEt2O（２Ｘ40mL）で連続的に
洗浄した。樹脂を真空で乾燥すると、標記生成物（12.69g、定量）が生じた。出
発セミカルバゾン酸を基準として、樹脂装填量は約0.28meq/gと計算された。
【０３５５】パートＢ ：（3S）−３−[Ｎ−（４−（１’−ナフチルオキシ）ブチリル）バリ
ニル]アミノ−４−オキソブタン酸 20μmポリエチレンフリットを装着した6mLのSupelco（登録商標）濾管にパー
トＡ樹脂のアリコート（0.125g、約0.035ミリモル）を入れ、ピペリジン−ジメ
チルホルムアミド（1.0mL、1.4ｖ／ｖ）で処理し、１時間にわたりオービタルシ
ェーカーで混合した。上澄みを吸引によって除去し、樹脂をジメチルホルムアミ
ド（４Ｘ1.0mL）およびCH2Cl2（３Ｘ1.0mL）で洗浄した。
【０３５６】 樹脂をＮ−メチルピロリドン（0.40mL、0.20ミリモル）中の0.5MのiPr2NEt、
４−（１−ナフチルオキシ）ブタン酸（0.0264g、0.115ミリモル）、およびＮ−
メチルピロリドン（0.40mL、0.10ミリモル）中の0.25MのＯ−（７−アザベンゾ
トリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロオニウムヘ
キサフルオロフェートで処理した。混合物を窒素雰囲気下で16時間にわたりオー
ビタルシェーカーで混合した。上澄みを吸引によって除去し、樹脂をジメチルホ
ルムアミド（３Ｘ1.0mL）、CH2Cl2（３Ｘ1.0mL）、メタノール（２Ｘ1.0mL）お
よびEt2O（２Ｘ1.0mL）で連続的に洗浄した。
【０３５７】 樹脂を1.0mLのCH2Cl2で処理し、放置して1.5分にわたり再膨潤させた。溶媒を
吸引によって除去し、樹脂をトリフルオロ酢酸-CH2Cl2−アニソール（1.0mL、４
：３：１ｖ／ｖ／ｖ）で処理した。窒素下で5.5時間にわたりオービタルシェー
カーで混合した後、上澄みを吸引によって除去し、樹脂をCH2Cl2（４Ｘ1.0mL）
で洗浄した。樹脂を37％水性ホルムアルデヒド−酢酸−テトラヒドロフラン−ト
リフルオロ酢酸（1.0mL、１：１：５：0.025ｖ：ｖ：ｖ／ｖ）で処理し、窒素下
で4.5時間にわたりオービタルシェーカーで混合した。上澄みを吸引によって集
め、樹脂をテトラヒドロフラン（３Ｘ0.5mL）で洗浄した。
【０３５８】 混合炉液を窒素下で排出した。残留物をメタノール（0.5mL）に溶解し、濾過
し、水で前もって状態調節されていた3mLのSuperco（登録商標）LC-18逆相抽出
管に直接適用（apply）し、それぞれ3mLの10％MeOH−水、30％MeOH−水、60％Me
OH−水および90％MeOH−水で連続的に溶離した。生成物含有分画（TLC）を混ぜ
、蒸発乾固すると、無色ガラスとして標記化合物（0.0132g、88％）が生じた。T
LC（AcOH-MeOH-CH2Cl2；１：１：20）：Rf=0.22。C23H28N2O6(MW428.48）に関す
るMS（ES）：ポジティブ451（M+Na）、467（M+K）；ネガティブ427（M-H）。
【０３５９】 実施例190〜194． （3S）−３−[Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）バリニル]アミノ−
４−オキソブタン酸（ｔ−ブチル）エステルセミカルバゾニル−４−[２’−（
４−エチル−フェノキシアセチル）]アミノメチルポリスチレン（実施例189のパ
ートＡ参照）から出発し、実施例189のパートＢに記載された方法に従って、表2
2で以下に示した化合物も調製した。
【０３６０】
【表２２】
【０３６１】 実施例195． メチル４−（1H−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）（2S）−２−[（
フェニルメトキシ）カルボニルアミノ]ブタノエート
【化５１】 文献（バン（Tran Thach Van）ら、Tetrahedron,1977,33,2299〜2302）に従っ
て標記化を調製した。
【０３６２】 実施例196．
【化５２】 DCM（50ml）中のメチル４−（1H−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル
）（2S）−２−[（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ]ブタノエート（4.0g、
12.53ミリモル）およびトリエチルアミン（2.62ml、18.79ミリモル）の攪拌され
冷却（-15℃）された溶液に、α−シクロメチルメチルエーテル（MOMOCl、1.43m
l、18.79ミリモル）を添加した。攪拌を2.5時間にわたり続け、その時までに冷
浴を０℃に暖めた。溶液を飽和水性NaHCO3（100ml）で希釈し、層を分離した。
水層をDCM（100ml）で逆抽出した。
【０３６３】 混合有機層を乾燥し（Na2SO4）し、蒸発させた。ヘキサン中の20、40、60およ
び80％酢酸エチルを用いるシリカゲル（4.5Ｘ18cm）上での残留物のフラッシュ
クロマトグラフィーによって、化合物196-a（1.977g、43％）および化合物196-b
（2.574g、56％）が生じた。化合物の構造は、文献（ラープ（R.Raap）ら、Can.
J.Chem.1968,47,813）に従いプロトンNMR実験に基づいて仮に指定した。
【０３６４】 化合物196-aの結果；1H-NMR(CD3OD、300MHz)δ2.00〜2.40(m、2H)、3.00(t、2
H)、3.40(s、3H)、3.70(s、3H)、4.20〜4.35(m、1H)、5.10(s、2H)、5.82(s、2H
)7.22〜7.40(m、5H)。化合物196-bの結果;1H-NMR(CD3OD、300MHz)δ2.08〜2.50(
m、2H)、3.05(t、2H)、3.32(s、3H)、3.70(s、3H)、4.25〜4.38(m、1H)、5.10(s
、2H)、5.70(s、3H)、7.24〜7.40(m、5H)。
【０３６５】 実施例197． （2S）−４−[２−（メトキシメチル）（１，２，３，４−テトラゾール−５−
イル）]−２−[（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ]ブタン酸
【化５３】
【０３６６】 ジオキサン（24ml）中の化合物196-a（191g、5.25ミリモル）の攪拌された溶
液に水性LiOH（1.0M、7.88ml）を添加した。室温で１時間にわたり攪拌した後、
それを酢酸エチルで希釈し、水性HCl（1.0N、20ml）で洗浄した。その後、有機
層をブラインで洗浄し、乾燥させた（Na2SO4）。真空下での濃縮によって、油と
して標記化合物（1.98g、定量）が生じた。1H-NMR(CD3OD、300MHz)δ2.00〜2.40
(m、2H)、3.00(t、2H)、3.40(s、3H)、4.20〜4.35(m、1H)、5.10(s、2H)、5.82(
s、2H)7.20〜7.40(m、5H)。
【０３６７】 実施例198． （2S）−４−[２−（メトキシメチル）（１，２，３，４−テトラゾール−５−
イル）]−２−[（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ]ブタン酸
【化５４】
【０３６８】 ジオキサン（30ml）中の（2S）−４−[２−（メトキシメチル）（１，２，３
，４−テトラゾール−５−イル）]−２−[（フェニルメトキシ）カルボニルアミ
ノ]ブタン酸（2.50g、6.88ミリモル）の攪拌された溶液に水性LiOH（1.0M、10.3
ml）を添加した。室温で１時間にわたり攪拌した後、それを酢酸エチルで希釈し
、水性HCl（1.0N、20ml）で洗浄した。その後、有機層をブラインで洗浄し、乾
燥させた（Na2SO4）。真空下での濃縮によって、油として標記化合物（2.45g、
定量）が生じた。1H-NMR(CD3OD、300MHz)δ2.08〜2.50(m、2H)、3.05(t、2H)、3
.32(s、3H)、4.25〜4.38(m、1H)、5.10(s、2H)、5.70(s、3H)7.24〜7.40(m、5H)
。
【０３６９】 実施例199． Ｎ−[バリニル]アスパラギン酸αメチルβ−ｔ−ブチルジエステル
【化５５】
【０３７０】 窒素下で０℃において、塩化メチレン／DMF（60ml/30ml）中のＮ−カルボベン
ジルオキシカルボニルバリン（5.24g、20.8ミリモル）の攪拌された溶液に、HOB
t（3.19g、20.8ミリモル）およびEDAC（5.60g、29.2ミリモル）を添加した。15
分後、アスパラギン酸αメチルβ−ｔ−ブチルジエステルを固形物として添加し
、その後、原液４−メチルモルホリン（2.40ml、21.8ミリモル）を添加した。
【０３７１】 ０℃で１時間、および室温で５時間にわたり攪拌した後、混合物を酢酸エチル
と５％KHSO4溶液との間で分配した。水溶液を酢酸エチルで逆抽出し、混合抽出
物を飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する
と固形物が生じた。エーテルで滴定すると、白色固形物としてＮ−[カルボベン
ジルオキシカルボニルバリニル]アスパラギン酸αメチルβ−ｔ−ブチルジエス
テル（8.36、92％）が生じた。TLC（CH2Cl2/MeOH、95／５）：Rf=0.48。
【０３７２】 水素（１気圧）の雰囲気下で50分にわたり、メタノール200ml中の上述した生
成物（4.00g、9.17ミリモル）の溶液を活性炭（0.45g）担持パラジウムと合わせ
て攪拌した。その後、セライトのパッドを通して反応混合物を濾過し、フィルタ
ーケーキをメタノールと塩化メチレンで洗浄した。炉液を混ぜ、濃縮し、残留物
を塩化メチレンでチェースすると、白色固形物としてＮ−[バリニル]アスパラギ
ン酸αメチルβ−ｔ−ブチルジエステル（2.75g、99％）が生じた。TLC（CH2Cl2 /MeOH、95／５）：Rf=0.10。
【０３７３】 実施例200〜300． 上述した中間体を用いて、表23〜表30で以下に示した化合物も調製することが
できる（以下の表において、「Via」の欄は、該当する場合、標記化合物の製造
のための出発化合物を示している）。
【０３７４】
【表２３】
【０３７５】
【表２４】
【０３７６】
【表２５】
【０３７７】
【表２６】
【０３７８】
【表２７】
【０３７９】
【表２８】
【０３８０】
【表２９】
【０３８１】
【表３０】
【０３８２】 上述した実施例を用いて本発明を説明してきたけれども、本発明の精神から逸
脱せずに種々の変更をなすことが可能であることは理解されるべきである。従っ
て、本発明は請求の範囲によってのみ限定される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/351 Ａ６１Ｋ 31/351 ４Ｃ０３７ 31/352 31/352 ４Ｃ０５４ 31/37 31/37 ４Ｃ０５５ 31/381 31/381 ４Ｃ０５６ 31/401 31/401 ４Ｃ０６２ 31/4035 31/4035 ４Ｃ０６３ 31/404 31/404 ４Ｃ０６９ 31/41 31/41 ４Ｃ０８６ 31/415 31/415 ４Ｃ２０４ 31/4164 31/4164 ４Ｃ２０６ 31/4184 31/4184 ４Ｈ００６ 31/4196 31/4196 ４Ｈ０４５ 31/42 31/42 ４Ｈ０５０ 31/423 31/423 31/4245 31/4245 31/426 31/426 31/428 31/428 31/433 31/433 31/4402 31/4402 31/4412 31/4412 31/445 31/445 31/4523 31/4523 31/47 31/47 31/472 31/472 31/50 31/50 31/505 31/505 31/517 31/517 31/53 31/53 31/662 31/662 Ａ６１Ｐ 7/00 Ａ６１Ｐ 7/00 9/10 9/10 25/00 25/00 29/00 29/00 37/02 37/02 Ｃ０７Ｃ 311/09 Ｃ０７Ｃ 311/09 Ｃ０７Ｄ 207/16 Ｃ０７Ｄ 207/16 209/42 209/42 209/48 211/60 211/60 213/64 213/64 215/20 215/20 215/22 215/22 215/24 215/24 215/26 215/26 217/24 217/24 217/26 217/26 231/20 Ｚ 231/20 233/84 233/84 235/28 Ｅ 235/28 237/14 237/14 239/34 239/34 239/38 239/38 239/88 239/88 249/12 ５１２ 249/12 ５１２ 249/18 ５０３ 249/18 ５０３ 253/08 253/08 257/04 Ｄ 257/04 Ｍ 261/12 261/12 261/20 261/20 271/06 271/06 271/10 271/10 277/06 277/06 277/36 277/36 277/68 277/68 277/74 277/74 307/79 285/125 309/38 307/79 311/30 309/38 311/46 311/30 327/04 311/46 401/12 327/04 401/14 401/12 403/12 401/14 403/14 403/12 405/12 403/14 Ｃ０７Ｆ 9/32 405/12 Ｃ０７Ｋ 5/00 Ｃ０７Ｆ 9/32 Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｋ 5/00 Ｃ０７Ｄ 285/12 Ｄ // Ｃ０７Ｍ 7:00 209/48 Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ロビンソン，エドワード ディー． アメリカ合衆国，カリフォルニア 92122， サンディエゴ，トニー ドライブ 3567 (72)発明者 ウルマン，ブレット アール． アメリカ合衆国，カリフォルニア 92103， サンディエゴ，リッチモンド ストリート 4021 ＃６ Ｆターム(参考） 4C023 AA05 4C031 DA05 EA17 FA03 4C033 AB06 AB17 AB20 AD11 AD12 AE08 AE11 4C034 AM01 AN01 4C036 AD08 AD20 AD27 AD30 4C037 PA03 4C054 AA02 CC04 DD08 EE01 FF01 4C055 AA04 BA02 BA06 BB02 CA42 CB04 DA42 4C056 AA01 AB02 AC05 AC07 AD01 AE03 4C062 DD13 EE41 EE74 4C063 AA01 BB07 CC06 CC47 CC78 CC79 DD06 DD10 DD47 DD73 EE01 4C069 AA17 BC04 BD06 4C086 AA01 AA03 BA06 BA07 BA08 BB05 BC07 BC11 BC13 BC17 BC21 BC28 BC30 BC35 BC36 BC38 BC41 BC42 BC46 BC60 BC61 BC62 BC64 BC67 BC71 BC82 BC84 BC85 GA02 GA07 GA08 GA16 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA36 ZA51 ZB07 ZB11 4C204 BB01 BB09 CB03 CB04 DB26 DB30 EB02 EB03 FB20 FB33 GB01 4C206 AA01 AA02 AA03 GA07 GA11 GA16 GA26 KA01 KA17 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA36 ZA51 ZB07 ZB11 4H006 AA01 AA03 AB21 AB22 AB23 BJ50 BM30 BM71 BM72 BP30 BQ10 BS10 BS30 BU46 4H045 AA10 AA30 BA11 BA12 BA51 DA55 DA56 EA22 FA41 4H050 AA01 AA03 AB21 AB22 AB23

Claims (50)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の式Ｉ： 【化１】 〔式中、ｎは０、１または２であり、ｑは１または２であり、Ｘは、CH2、C=O
    、Ｏ、Ｓ、NH、C=ONHまたはCH2OC=ONHであり、Ａは、式IIa〜ｉ： 【化２】 の天然または非天然のアミノ酸であり、 Ｂは、水素原子、重水素原子、Ｃ1〜10直鎖または分岐のアルキル、シクロア
    ルキル、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、２−ベンゾキサゾ
    リル、置換２−オキサゾリル、(CH2)mシクロアルキル、(CH2)mフェニル、(CH2)m （置換フェニル）、(CH2)m（１−ナフチルまたは２−ナフチル）、(CH2)mヘテロ
    アリール、ハロメチル、CO2R13、CONR14R15、CH2ZR16、CH2OCO（アリール）、CH 2 OCO（置換アリール）、CH2OCO（ヘテロアリール）、CH2OCO（置換ヘテロアリー
    ル）またはCH2OPO(R17)R18であり、ここでＺは酸素原子または硫黄原子であり；
    あるいはＢは、式IIIa〜ｃ： 【化３】 の基であり； Ｒ1は、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール
    または置換ヘテロアリールであり； Ｒ2は、水素、アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、(CH2)mN
    H2、(CH2)mNHCOR10、(CH2)mN(C=NH)NH2、(CH2)pCO2R3、(CH2)pOR11、(CH2)pSR12 、(CH2)mシクロアルキル、(CH2)mフェニル、(CH2)m（置換フェニル）、(CH2)m（
    １−ナフチルまたは２−ナフチル）、あるいは(CH2)mヘテロアリールであり、こ
    こでヘテロアリールには、ピリジル、チエニル、フリル、チアゾリル、イミダゾ
    リル、ピラゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピリミジル、トリアジニル、
    テトラゾリルおよびインドリルが含まれるが、それらに限定されず； Ｒ3は、水素、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、フ
    ェニルアルキルまたは置換フェニルアルキルであり； Ｒ4は、アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、(CH2)mNH2、(C
    H2)mNHCOR10、(CH2)mN(C=NH)NH2、(CH2)pCO2R3、(CH2)pOR11、(CH2)pSR12、(CH2 )mシクロアルキル、(CH2)mフェニル、(CH2)m（置換フェニル）、(CH2)m（１−ナ
    フチルまたは２−ナフチル）、あるいは(CH2)mヘテロアリールであり、ここでヘ
    テロアリールには、ピリジル、チエニル、フリル、チアゾリル、イミダゾリル、
    ピラゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピリミジル、トリアジニル、テトラ
    ゾリルおよびインドリルが含まれるがそれらに限定されず； Ｒ4aは水素またはメチルであるか、あるいはＲ4とＲ4aは、一緒になって-(CH2 )d-であり、ここでｄは２〜６の整数であり； Ｒ5は、フェニル、置換フェニル、(CH2)pフェニル、(CH2)p（置換フェニル）
    、シクロアルキルまたはベンゾ縮合シクロアルキルであり； Ｒ6は、水素、アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、(CH2)m
    シクロアルキル、(CH2)mフェニル、(CH2)m（置換フェニル）あるいは(CH2)m（１
    −ナフチルまたは２−ナフチル）であり； Ｒ7は、水素、弗素、オキソ、アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フ
    ェニル、ナフチル、(CH2)mシクロアルキル、(CH2)mフェニル、(CH2)m（置換フェ
    ニル）、(CH2)m（１−ナフチルまたは２−ナフチル）、OR11、SR12あるいはNHCO
    R10であり； Ｒ8は、水素、オキソ、アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル
    、ナフチル、(CH2)mシクロアルキル、(CH2)mフェニル、(CH2)m（置換フェニル）
    あるいは(CH2)m（１−ナフチルまたは２−ナフチル）であり； Ｒ9は、アルキル、シクロアルキル、(CH2)mシクロアルキル、(CH2)mフェニル
    、(CH2)m（置換フェニル）、(CH2)m（１−ナフチルまたは２−ナフチル）あるい
    はCOR10であり； Ｒ10は、水素、アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ナフチ
    ル、(CH2)mシクロアルキル、(CH2)mフェニル、(CH2)m（置換フェニル）、(CH2)m （１−ナフチルまたは２−ナフチル）、OR13あるいはNR14R15であり； Ｒ11は、水素、アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ナフチ
    ル、(CH2)mシクロアルキル、(CH2)mフェニル、(CH2)m（置換フェニル）あるいは
    (CH2)m（１−ナフチルまたは２−ナフチル）であり； Ｒ12は、アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ナフチル、(C
    H2)mシクロアルキル、(CH2)mフェニル、(CH2)m（置換フェニル）あるいは(CH2)m （１−ナフチルまたは２−ナフチル）であり； Ｒ13は、アルキル、シクロアルキル、(CH2)mシクロアルキル、(CH2)mフェニル
    、(CH2)m（置換フェニル）あるいは(CH2)m（１−ナフチルまたは２−ナフチル）
    であり； Ｒ14は、水素、アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ナフチ
    ル、置換ナフチル、(CH2)mシクロアルキル、(CH2)mフェニル、(CH2)m（置換フェ
    ニル）あるいは(CH2)m（１−ナフチルまたは２−ナフチル）であり； Ｒ15は水素またはメチルであるか、あるいはＲ14とＲ15は、一緒になって、モ
    ルホリンまたはＮ−置換ピペラジンなどの５員、６員または７員の炭素環式環あ
    るいはヘテロ環式環を形成し； Ｒ16は、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール
    、(CH2)mフェニル、(CH2)m（置換フェニル）、(CH2)m（１−ナフチルまたは２−
    ナフチル）あるいは(CH2)mヘテロアリールであり； Ｒ17およびＲ18は独立して、アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェ
    ニル、ナフチル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキルまたは（シクロアル
    キル）アルキルであり； Ｒ19およびＲ20は独立して、水素、アルキル、フェニル、置換フェニル、(CH2 )mフェニルまたは(CH2)m（置換フェニル）であるか、あるいはＲ19とＲ20は、一
    緒になって-(CH=CH)2-であり； Ｒ21は、水素、アルキル、フェニル、置換フェニル、(CH2)mフェニル、(CH2)m （置換フェニル）であり； Ｒ22、Ｒ23およびＲ24は独立して水素またはアルキルであり； Ｙ1は、CH2、(CH2)2、(CH2)3またはＳであり； Ｙ2はＯまたはNR24であり； Ｙ3はCH2、ＯまたはNR24であり； ａが１である時にｂが１であることを条件として、ａは０または１であり、ｂ
    は１または２であり； ｃが１である時にａが０でありそしてｂが１であることを条件として、ｃは１
    または２であり； ｍは１、２、３または４であり； ｐは１または２である〕 により表わされる化合物、又はその医薬として許容される塩。
  2. 【請求項２】 Ｘが酸素である請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｘが硫黄である請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 ＸがNHである請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 ＸがCH2である請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 ＸがC=Oである請求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 ＸがC=ONHまたはCH2OC=ONHである請求項１に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 ｑが１である請求項１に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 ｑが２である請求項１に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ａが、 【化４】 である請求項１に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ4が、低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換
    フェニル、(CH2)nNH2、(CH2)mOR10、(CH2)mSR11、(CH2)nシクロアルキル、(CH2) n フェニル、(CH2)n（置換フェニル）あるいは(CH2)n（１−ナフチルまたは２−
    ナフチル）であり、そしてＲ4aが水素である請求項10に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ａが 【化５】 である請求項１に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｒ5が、フェニル、置換フェニル、(CH2)mフェニル、(CH2) m （置換フェニル）、シクロアルキルまたは２−インダニルである請求項12に記
    載の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ａが、 【化６】 である請求項１に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 Ｒ7が、水素、弗素、シクロアルキル、フェニル、置換フ
    ェニル、ナフチル、(CH2)nシクロアルキル、(CH2)nフェニル、(CH2)n（置換フェ
    ニル）、(CH2)n（１−ナフチルまたは２−ナフチル）、OR10あるいはSR11である
    請求項14に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 Ａが、 【化７】 である請求項１に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 Ｒ8が、水素、オキソ、シクロアルキル、フェニル、置換
    フェニルまたはナフチルであり、そしてＹ1が、(CH2)、(CH2)2、(CH2)3またはＳ
    である請求項16に記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 Ａが、 【化８】 である請求項１に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 ａが０である請求項18に記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 Ｂが、水素、２−ベンゾキサゾリル、置換２−オキサゾリ
    ル、CH2ZR15、CH2OCO（アリール）またはCH2OPO(R16)R17であり、そしてＺがＯ
    またはＳである請求項１に記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 Ｂが 【化９】 である請求項１に記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 Ｒ19およびＲ20が独立して、水素、アルキルまたはフェニ
    ルであるか、あるいはＲ19とＲ20は、一緒になって-(CH=CH)2-である請求項21に
    記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 ＸがＯまたはNHであり、ｎが０または１であり、ｑが１で
    あり、Ｒ1が置換フェニル、ナフチルまたは置換ナフチルであり、Ｒ2が水素、低
    級アルキル、(CH2)PCO2R3、(CH2)m（置換フェニル）、(CH2)m（１−ナフチルま
    たは２−ナフチル）あるいは(CH2)mテトラゾリルであり、そしてＲ3が水素また
    は低級アルキルである請求項１に記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 Ｒ1が１−ナフチルである請求項23に記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 Ｒ1が２−ナフチルである請求項23に記載の化合物。
  26. 【請求項２６】 Ｒ1が置換ナフチルである請求項23に記載の化合物。
  27. 【請求項２７】 前記置換ナフチルが２−カルボキシ−１−ナフチルである
    請求項26に記載の化合物。
  28. 【請求項２８】 Ｒ1が置換フェニルである請求項23に記載の化合物。
  29. 【請求項２９】 前記置換フェニルが２−置換フェニルである請求項28に記
    載の化合物。
  30. 【請求項３０】 前記２−置換フェニルが（２−フェニル）フェニルである
    請求項29に記載の化合物。
  31. 【請求項３１】 Ａはアラニン、バニリン、ロイシン、シクロヘキシルアラ
    ニン、フェニルグリシンまたはｔ−ブチルグリシンである請求項23に記載の化合
    物。
  32. 【請求項３２】 Ｒ1が１−ナフチルである請求項31に記載の化合物。
  33. 【請求項３３】 Ｒ1が２−ナフチルである請求項31に記載の化合物。
  34. 【請求項３４】 Ｒ1が置換ナフチルである請求項31に記載の化合物。
  35. 【請求項３５】 前記置換ナフチルが２−カルボキシ−１−ナフチルである
    請求項34に記載の化合物。
  36. 【請求項３６】 Ｒ1が２−置換フェニルである請求項31に記載の化合物。
  37. 【請求項３７】 前記２−置換フェニルが（２−フェニル）フェニルである
    請求項36に記載の化合物。
  38. 【請求項３８】 Ｒ2が(CH2)2CO2R3であり、そしてｎが０である請求項23に
    記載の化合物。
  39. 【請求項３９】 Ｒ2が(CH2)mテラゾリルであり、そしてｍが０である請求
    項23に記載の化合物。
  40. 【請求項４０】 薬学的に許容できる担体と組み合わせて請求項１に記載の
    化合物を含む薬剤組成物。
  41. 【請求項４１】 請求項40に記載の有効量の薬剤組成物をそれを必要とする
    患者に投与することを含む自己免疫疾患を治療する方法。
  42. 【請求項４２】 請求項40に記載の有効量の薬剤組成物をそれを必要とする
    患者に投与することを含む炎症性疾患を治療する方法。
  43. 【請求項４３】 請求項40に記載の有効量の薬剤組成物をそれを必要とする
    患者に投与することを含む神経消耗性疾患を治療する方法。
  44. 【請求項４４】 請求項40に記載の有効量の薬剤組成物をそれを必要とする
    患者に投与することを含む、虚血性障害（injury）に関連した疾病を患う患者へ
    の虚血性障害を予防する方法。
  45. 【請求項４５】 請求項40に記載の有効量の薬剤組成物に細胞を接触させる
    ことを含む、造血細胞集団（population）を増大（expand）させるか、あるいは
    前記造血細胞集団の生存を強化（enhance）する方法。
  46. 【請求項４６】 前記細胞集団は細胞移入（transfusion）用の顆粒白血球
    、単核白血球、赤血球、リンパ球または血小板である請求項45に記載の方法。
  47. 【請求項４７】 未処理の器官（organ）または隔離細胞に比べて器官また
    は隔離細胞の生存性を延長するために、請求項40に記載の有効量の薬剤組成物を
    前記器官または隔離細胞に塗布（apply）することを含む、将来の移植処置の目
    的でドナーから摘出された器官または器官から得られた隔離細胞の生存性を延長
    する方法。
  48. 【請求項４８】 前記器官が無損傷（intact）器官である、請求項47に記載
    の方法。
  49. 【請求項４９】 前記隔離細胞が膵島細胞、ドーパミン作動性ニューロン、
    血球または造血細胞である、請求項47に記載の方法。
  50. 【請求項５０】 治療作用物質としての請求項１に記載の化合物の用途。
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