KR20020004956A - 시스테인 프로테아제의 ＩＣＥ／ｃｅｄ-3 계열의억제제로서의 Ｃ-말단 변형된(Ｎ-치환된)-2-인돌릴카보닐디펩타이드 - Google Patents

시스테인 프로테아제의 ＩＣＥ／ｃｅｄ-3 계열의억제제로서의 Ｃ-말단 변형된(Ｎ-치환된)-2-인돌릴카보닐디펩타이드 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 (N-치환된) 인돌 ICE/ced-3-억제제 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이와 같은 인돌 화합물의 약제학적 조성물 및 염증, 자가면역 및 퇴행성신경 질환을 앓고 있는 환자를 치료하고 허혈성 손상을 예방하기 위한 상기 조성물의 용도에 관한 것이다.

Description

시스테인 프로테아제의 ＩＣＥ／ｃｅｄ-3 계열의 억제제로서의 Ｃ-말단 변형된 (Ｎ-치환된)-2-인돌릴카보닐디펩타이드{C-terminal modified (N-substituted)-2-indolylcarbonyldipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases}
인터루킨 1("IL-1")은 섬유아세포의 분화 및 증식, 윤활 세포에 의한 프로스타글란딘, 콜로게나제 및 포스포리파제의 생성 및 연골세포, 호염기성백혈구 및 호산성백혈구 탈과립 및 호중성백혈구 활성화를 억제하는 주요 염증활성화 및 면역조절 단백질이다[참조: Oppenheim, J.H. et al., Immunology Today, 7:45-56 (1986)]. 이에 따라, IL-1은 만성 및 급성 염증 및 자가면역 질환의 발병에 연루되어 있다. IL-1은 염증 반응의 일부로서 말초 혈액 단핵세포에 의해 압도적으로 생성된다[참조: Mosely, B.S. et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 84:4572-4576 (1987); Lonnemann, G. et al., Eur. J. Immunol., 19:1531-1536 (1989)].
IL-1β는 생물학적으로 불활성인 전구체 proIL-1β로서 합성된다. proIL-1β는 인터루킨-1β 전환 효소("ICE")라고 하는 시스테인 프로테아제에 의해 Asp-116과 Ala-117사이에서 절단되어 사람 혈청 및 활액에서 발견되는 생물학적 활성 C-말단 단편을 생성한다[참조: Sleath, P.R., et al., J. Biol. Chem., 265:14526-14528(1992); A.D. Howard et al., J. Immunol., 147:2964-2969 (1991)].
ICE는 단핵세포에 주로 집중되어 있는 시스테인 프로테아제이다. IL-Iβ의 염증활성화 및 면역조절 특성을 촉진하는 것에 더하여, ICE 및 특히 이의 상동체는 또한 세포 사멸 또는 세포 소멸의 조절에 연루되어 있는 듯하다[참조: Yuan, J. et al., Cell, 75:741-652 (1993); Miura, M. et al., Cell, 75:653-660 (1993); Nett-Giordalisi, M.A. et al., J. Cell Biochem., 17B:117 (1993)]. 특히, ICE 또는 ICE/ced-3 상동체는 알츠하이머 질환 및 파킨슨씨 질환과 같은 퇴행성 신경질환에서 세포소멸의 조절과 연관이 있는 것으로 생각된다[Marx, J. and Baringa, Science, 259:760-762 (1993); Gagliardini, V. et al., Science, 263:826-828(1994)].
따라서, 시스테인 프로테아제의 ICE/ced-3 계열의 억제제가 치료제로서 유용할 수 있는 질병 상태로는 감염성 질환(예, 수막염 및 난관염), 패혈증성 쇼크, 호흡기 질환, 염증 상태(예, 관절염, 담관염, 대장염, 뇌염, 간염, 췌장염 및 레퍼퓨젼 상해), 허혈성 질환(예, 심근경색, 발작 및 허혈성 신장 질환), 면역계통 질환(예, 과민반응), 자가면역 질환(예, 다발성 경화증), 골 질환 및 특정 퇴행성신경 질환(예, 알츠하이머 질환 및 파킨슨씨 질환)이 포함된다.
ICE/ced-3 억제제는 상기 수록된 질병 상태의 조절에 유용한 화합물의 부류를 나타낸다. ICE의 펩타이드 및 펩타이드성 억제제가 공지되어 왔다. 그러나, 이러한 억제제는 불량한 경구 흡수, 불량한 안정성 및 신속한 신진대사와 같은 바람직하지 못한 약물학적 특성이 전형적인 특징으로 나타나 왔다[참조: Plattner, J.J. and D.W. Norbeck, in Drug Discovery Technologies C.R. Clark and W.H. Moos, Eds. (Ellis Horwood, Chichester, England, 1990), pp. 92-126)]. 상기된 바람직하지 못한 특성으로 인해 ICE의 펩타이드 및 펩타이드성 억제제가 효과적인 약물로 개발되는데 장애가 되어 왔다.
따라서, 바람직하지 않은 세포소멸을 예방하고 IL-1 매개된 질병(예, 염증, 자가면역 또는 퇴행성 신경질환)의 만성 및 급성 형태를 치료하기 위한 제제로 사용하기 위해 프로테아제의 ICE/ced-3 계열의 작용을 효과적으로 억제할 수 있는 화합물이 필요하다.
발명의 요약
본 발명의 하나의 양태는 하기된 화학식 1의 화합물이다.
본 발명의 추가의 양태는 상기 화학식 1의 화합물과 이를 위한 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한 약제학적 조성물이다.
본 발명의 다른 양태는 유효량의 상기 약제학적 조성물을 자가면역 질환, 염증 질환 또는 퇴행성신경 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여 상기된 질환을 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 상기 약제학적 조성물을 허혈 손상과 연관된 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여 상기된 질환을 앓고 있는 환자에게서 허혈 손상을 예방하는 방법이다.
본 발명은 인터루킨-1β 전환 효소 및 관련된 프로테아제("시스테인 프로테아제의 ICE/ced-3 계열)의 억제제인 신규한 부류의 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이들 화합물을 함유한 약제학적 조성물 및 이러한 약제학적 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물, 약제학적 조성물 및 방법은 ICE/ced-3 계열의 프로테아제 활성을 억제하는데 특히 적합하며 그 결과로서 염증 질환, 자가면역질환 및 퇴행성신경질환을 포함한 인터루킨-1("IL-1") 매개된 질환에 대한 제제로서 및 심장(예: 심근경색), 뇌(예: 발작) 및 신장(예: 허혈성 신장 질환)에 대한 허혈 손상에 대한 여러 질병 상태에서 바람직하지 못한 세포소멸을 억제하기 위한 제제로서 유리하게 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 펩타이드유사 구조 단편으로서 N-치환된 인돌 환을 함유한다. ICE의 공지된 펩타이드성 억제제의 P3아미드 질소와 균등한 수소 결합 공여체가 결여되어 있음에도 불구하고, 본 발명의 N-치환된 인돌 화합물은 효소의 ICE/ced-3 프로테아제 계열의 억제제로서 고도의 활성을 나타낸다. 이들 화합물은 또한 공지된 펩타이드성 억제제에 비해 다른 이점을 증명한다.
본 발명의 한가지 관점은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성체이다:
위의 화학식 1에서,
n은 1 또는 2이며,
R1은 알킬, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 페닐, (치환된)페닐, 페닐알킬, (치환된)페닐알킬, 헤테로아릴, (헤테로아릴)알킬 또는 (CH2)mCO2R4(여기서, m은 1 내지 4이고, R4는 아래에서 정의한 바와 같다)이고,
R2는 수소원자, 클로로, 알킬, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 페닐, (치환된)페닐, 페닐알킬, (치환된)페닐알킬, 헤테로아릴, (헤테로아릴)알킬 또는 (CH2)pCO2R5(여기서, p는 0 내지 4이고, R5는 아래에서 정의한 바와 같다)이며,
R3은 수소원자, 알킬, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 페닐알킬 또는 (치환된)페닐알킬이고,
R4는 수소원자, 알킬, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 페닐알킬 또는 (치환된)페닐알킬이며,
R5는 수소원자, 알킬, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 페닐알킬 또는 (치환된)페닐알킬이고,
A는 천연 또는 비천연 아미노산이며,
B는 수소원자, 중수소원자, 알킬, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 페닐, (치환된)페닐, 페닐알킬, (치환된)페닐알킬, 헤테로아릴, (헤테로아릴)알킬, 할로메틸, CH2ZR6[여기서, Z는 산소, OC(=O) 또는 황 원자이고, R6은 페닐, 치환된 페닐, 페닐알킬, (치환된 페닐)알킬, 헤테로아릴 또는 (헤테로아릴)알킬이다], CH2OCO(아릴), CH2OCO(헤테로아릴) 또는 CH2OPO(R7)R8[여기서, R7및 R8은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, 페닐알킬, (치환된 페닐)알킬 및 (사이클로알킬)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]이고,
X 및 Y는 독립적으로 수소원자, 할로, 트리할로메틸, 아미노, 보호된 아미노, 아미노 염, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, 카복시, 보호된 카복시, 카복실레이트 염, 하이드록시, 보호된 하이드록시, 하이드록시 그룹의 염, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 치환된(사이클로알킬)알킬, 페닐, 치환된 페닐, 페닐알킬 및 (치환된 페닐)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
상기 화학식에서 사용된 용어 "알킬"은 메틸, 에틸, 3급-부틸, 이소-프로필, 이소-부틸, n-옥틸 등과 같은 직쇄 또는 측쇄 C1내지 C8탄소쇄를 의미한다.
용어 "사이클로알킬"은 완전히 또는 부분적으로 포화된 일-, 이- 또는 삼-사이클릭 환을 의미한다. 이러한 환의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 아다만틸, 사이클로옥틸, 시스- 또는 트랜스-데칼린, 비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔, 사이클로헥스-1-에닐, 사이클로펜트-1-에닐, 1,4-사이클로옥타디에닐 등이 포함된다.
용어 "(사이클로알킬)알킬"은 상기 사이클로알킬 환가운데 하나로 치환된 상기 알킬 그룹을 의미한다. 이러한 그룹의 예로는 (사이클로헥실)메틸, 3-(사이클로프로필)-n-프로필, 5-(사이클로펜틸)헥실, 6-(아다만틸)헥실 등이 포함된다.
용어 "치환된 페닐"은 할로겐, 하이드록시, 보호된 하이드록시, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, C1내지 C7알킬, C1내지 C7알콕시, C1내지 C7아실, C1내지 C7아실옥시, 헤테로아릴, 카복시, 보호된 카복시, 카복시메틸, 보호된 카복시메틸, 하이드록시메틸, 보호된 하이드록시메틸, 아미노, 보호된 아미노, (일치환된)아미노, 보호된(일치환된)아미노, (이치환된)아미노, 카복스아미드, 보호된 카복스아미드, N-(C1내지 C6알킬 또는 알콕시)카복스아미드, 보호된 N-(C1내지 C6알킬 또는 알콕시)카복스아미드, N,N-디(C1내지 C6알킬 또는 알콕시)카복스아미드, N-((C1내지 C6알킬)설포닐)아미노, N-(페닐설포닐)아미노 및 치환되거나 비치환된 페닐 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 한 개 이상의 잔기, 바람직하게는 1개 또는 2개의 잔기로 치환된 페닐 그룹을 의미한다. 상기에서 치환되거나 비치환된 페닐 그룹으로 치환된 경우, 상기된 치환체중 하나 이상으로 임의 치환된 비페닐 또는 나프틸 그룹을 포함하여 비페닐 또는 나프틸 그룹이 형성된다.
용어 "치환된 페닐"의 예로는 모노- 또는 디-(할로)페닐 그룹(예: 2-, 3- 또는 4-클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 2,5-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 2-, 3- 또는 4-브로모페닐, 3,4-디브로모페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 2-, 3- 또는 4-플루오로페닐 등), 트리- 또는 테트라(할로)페닐 그룹(예: 2,3,5,6-플루오로페닐), 모노- 또는 디-(하이드록시)페닐 그룹(예: 2-, 3- 또는 4-하이드록시페닐, 2,4-디하이드록시페닐, 이의 보호된-하이드록시 유도체 등), 니트로페닐 그룹(예: 2-, 3- 또는 4-니트로페닐), 시아노페닐 그룹(예: 2-, 3- 또는 4-시아노페닐), 모노- 또는 이-(알킬)페닐 그룹(예: 2-, 3- 또는 4-메틸페닐, 2,4-디메틸페닐, 2-, 3- 또는 4-(이소프로필)페닐, 2-, 3- 또는 4-에틸페닐, 2-, 3- 또는 4-(n-프로필)페닐 등), 모노- 또는 디-(알콕시)페닐 그룹(예: 2,6-디메톡시페닐, 2-, 3- 또는 4-(이소프로폭시)페닐, 2-, 3- 또는 4-(3급-부톡시)페닐, 3-에톡시-4-메톡시페닐 등), 2-, 3- 또는 4-트리플루오로메틸페닐, 모노- 또는 디-카복시페닐 또는 (보호된 카복시)페닐 그룹(예: 2-, 3- 또는 4-카복시페닐 또는 2,4-디(보호된 카복시)페닐, 모노- 또는 디-(하이드록시메틸)페닐 또는 (보호된 하이드록시메틸)페닐(예: 2-, 3- 또는 4-(보호된 하이드록시메틸)페닐 또는 3,4-디(하이드록시메틸)페닐, 모노- 또는 디-(아미노메틸)페닐 또는 (보호된 아미노메틸)페닐(예: 2-, 3- 또는 4-(아미노메틸)페닐 또는 2,4-(보호된 아미노메틸)페닐) 또는 모노- 또는 디-(N-(메틸설포닐아미노))페닐(예: 2, 3 또는 4-(N-(메틸설포닐아미노))페닐)이 포함된다. 또한, 용어 "치환된 페닐"은 치환체가 상이한 이치환된 페닐 그룹을 나타내며, 예로는 3-메틸-4-하이드록시페닐, 3-클로로-4-하이드록시페닐, 2-메톡시-4-브로모페닐, 4-에틸-2-하이드록시페닐, 3-하이드록시-4-니트로페닐, 2-하이드록시-4-클로로페닐 등을 들 수 있다.
용어 "(치환된 페닐)알킬"은 상기된 알킬 그룹중 하나에 부착된 상기 치환된 페닐 그룹중 하나를 의미한다. 이와 같은 그룹의 예로는 2-페닐-1-클로로에틸, 2-(4'-메톡시페닐)에틸, 4-(2',6'-디하이드록시페닐)n-헥실, 2-(5'-시아노-3'-메톡시페닐)n-펜틸, 3-(2',6'-디메틸페닐)n-프로필, 4-클로로-3-아미노벤질, 6-(4'-메톡시페닐)-3-카복시(n-헥실), 5-(4'-아미노메틸페닐)-3-(아미노메틸)n-펜틸, 5-페닐-3-옥소-n-펜트-1-일, (4-하이드록시나프트-2-일)메틸 등이 포함된다.
용어 "할로" 및 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오드 그룹을 가리킨다. 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐이 있을 수 있다. 바람직한 할로겐은 클로로 및 플루오로이다.
용어 "아릴"은 방향족 5원 및 6원 카보사이클릭 환을 가리킨다. 6원 환이 바람직하다.
용어 "헤테로아릴"은 산소, 황 및/또는 질소 원자와 같은 1 내지 4개의 헤테로원자를 단독으로 또는 황 또는 산소 환 원자와 함께 갖는 임의 치환된 5원 또는 6원 환을 나타낸다. 이들 5원 또는 6원 환은 완전히 불포화된다.
다음의 환계가 용어 "헤테로아릴"로 표시된 헤테로사이클릭(치환되거나 비치환되거나 상관없음) 라디칼의 예이다: 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 티아트리아졸릴, 옥사트리아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사지닐, 트리아지닐, 티아디아지닐 테트라졸로, 1,5-[b]피리다지닐, 퓨리닐 및 벤조-융합된 유도체(예: 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴 및 인돌릴).
상기 임의 치환된 헤테로아릴 환의 치환체는 1 내지 3개의 할로, 트리할로메틸, 카복스아미드, 아미노, 보호된 아미노, 아미노 염, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, 카복시, 보호된 카복시, 카복실레이트 염, 하이드록시, 보호된 하이드록시, 하이드록시 그룹의 염, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 치환된(사이클로알킬)알킬, 페닐, 치환된 페닐, 페닐알킬 및 (치환된 페닐)알킬 그룹이다. 헤테로아릴 그룹의 치환체는 상기 또는 하기된 바와 같다. 헤테로아릴 환에 대한 상기 치환체와 함께 사용된 "트리할로메틸"은 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리브로모메틸 또는 트리요오도메틸일 수 있다. "저급 알콕시"는 C1내지 C4알콕시 그룹을 의미하며, 마찬가지로 "저급 알킬티오"는 C1내지 C4알킬티오 그룹을 의미한다. 용어 "치환된 알킬"은 하이드록시, 보호된 하이드록시, 아미노, 보호된 아미노, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 카복시, 보호된 카복시 또는 카복시, 아미노 및/또는 하이드록시 염에 의해 1 내지 3회 치환된 상기 알킬 그룹을 의미한다. 헤테로아릴 환에 대한 치환체와 함게 사용된 용어 "치환된(사이클로알킬)알킬" 및 "치환된 사이클로알킬"은 상기 정의된 바와 같이 "치환된 알킬" 그룹에 대해 수록한 바와 동일한 그룹으로 치환된다. 용어 "(일치환된)아미노"는 페닐, 치환된 페닐, 알킬, 치환된 알킬, C1내지 C7아실, C2내지 C7알케닐, C2내지 C7치환된 알케닐, C2내지 C7알키닐, C7내지 C16알킬아릴, C7내지 C16치환된 알킬아릴 및 헤테로아릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 한 개의 치환체를 갖는 아미노 그룹을 가리킨다. (일치환된)아미노는 추가로 용어 "보호된 (일치환된)아미노"에 내포된 아미노-보호 그룹을 가질 수 있다. 용어 "(이치환된)아미노"는 페닐, 치환된 페닐, 알킬, 치환된 알킬, C1내지 C7아실, C2내지 C7알케닐, C2내지 C7알키닐, C7내지 C16알킬아릴, C7내지 C16치환된 알킬아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 2개의 치환체를 갖는 아미노 그룹을 가리킨다. 두 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다. 용어 "헤테로아릴(알킬)"은 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 그룹에 의해 어떠한 위치에서도 치환된 상기 정의된 알킬 그룹을 나타낸다.
게다가, 상기 임의 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환은 임의로 방향족 5원 또는 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환계에 융합될 수 있다. 예를 들면, 환은 피리딘과 같은 방향족 5원 또는 6원 환계 또는 트리아졸 계에, 바람직하게는 벤젠 환에 임의로 융합될 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 카복실레이트 음이온과 형성하는 염을 포함하며 알칼리 및 알칼리 토금속(예: 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 바륨 및 칼슘), 암모늄 이온 및 유기 양이온(예: 디벤질암모늄, 벤질암모늄, 2-하이드록시에틸암모늄, 비스(2-하이드록시에틸)암모늄, 페닐에틸벤질암모늄, 디벤질에틸렌디암모늄 및 기타 양이온)중에서 선택된 것과 같은 유기 및 무기 양이온과 형성된 염을 포함한다. 상기 용어에 내포된 다른 양이온으로는 프로카인, 퀴닌 및 N-메틸글루코사민의 양자화 형태 및 글리신, 오르니틴, 히스티딘, 페닐글리신, 라이신 및 아르기닌과 같은 염기성 아미노산의 양자화 형태가 포함된다. 게다가, 이 용어는 카복실산 및 아미노 그룹에 의해 형성된 본 발명 화합물의 모든 쯔비터이온 형태를 포함한다. 카복실레이트 음이온에 대해 바람직한 양이온은 나트륨 양이온이다. 게다가, 이 용어는 염기성 그룹(예: 아미노 그룹)와의 표준 산-염기 반응에 의해 형성되는 염을 포함하며 유기 또는 무기 산을 포함한다. 이와 같은 산으로는 염산, 황산, 인산, 아세트산, 숙신산, 시트르산, 락트산, 말레산, 푸마르산, 팔미트산, 콜린산, 점액산, D-글루탐산, D-캄포르산, 글루타르산, 프탈산, 타르타르산, 라우르산, 스테아르산, 살리사이클산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 솔브산, 피크르산, 벤조산, 신남산 및 기타 산이 포함된다.
화학식(1)의 화합물은 또한 용매화물 및 수화물로서 존재할 수 있다. 따라서, 이들 화합물은 예를 들면 수화 물 또는 모액 용매의 분자중 하나, 다수 또는 일부로 결정화할 수 있다. 이와 같은 화합물의 용매화물 및 수화물은 본 발명의 범위에 속한다.
본원에 사용된 용어 "카복시-보호 그룹"은 화합물상의 다른 작용 그룹에서 반응이 수행되는 동안 카복실산 그룹을 차단 또는 보호하기 위해 흔히 사용되는 카복실산 그룹의 에스테르 유도체중 하나를 가리킨다. 이와 같은 카복실산 보호 그룹의 예로는 3급-부틸, 4-니트로벤질, 4-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질, 2,4,6-트리메톡시벤질, 2,4,6-트리메틸벤질, 펜타메틸벤질, 3,4-메틸렌디옥시벤질, 벤즈하이드릴, 4,4'-디메톡시트리틸, 4,4',4"-트리메톡시트리틸, 2-페닐프로필, 트리메틸실릴, 3급-부틸디메틸실릴, 펜아실, 2,2,2-트리클로로에틸, β-(트리메틸실릴)에틸, β-(디(n-부틸)메틸실릴)에틸, p-톨루엔설포닐에틸, 4-니트로벤질설포닐에틸, 알릴, 신나밀, 1-(트리메틸실릴메틸)-프로페닐 및 기타 잔기가 포함된다. 사용된 카복시-보호 그룹의 종류는 유도체화된 카복실산이 후속 반응의 조건에 대해 안정하고 그 분자의 나머지 부분을 붕괴시키지 않으면서 적절한 시점에서 제거될 수 있는 한 중요하지 않다. 이들 그룹의 또 다른 예는 문헌[참조: C.B. Reese and E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry," J.G.W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, Chapter 5, respectively, and T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," 2nd ed., John Wiley and Sons, New York, NY, 1991, Chapter 5]에 기술되어 있으며, 이들 각 문헌은 본원에 참고로 원용된다. 관련된 용어는 상기 카복시-보호 그룹중 하나로 치환된 카복시 그룹을 가리키는 "보호된 카복시"이다.
용어 "하이드록시-보호 그룹"은 하이드록실 그룹에 결합된 쉽게 분해가능한 그룹을 가리키며 예를 들면 테트라하이드로피라닐, 2-메톡시프로프-2-일, 1-에톡시에트-1-일, 메톡시메틸, β-메톡시에톡시메틸, 메틸티오메틸, 3급-부틸, 3급-아밀, 트리틸, 4-메톡시트리틸, 4,4'-디메톡시트리틸, 4,4',4"-트리메톡시트리틸, 벤질, 알릴, 트리메틸실릴, (3급-부틸)디메틸실릴, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐 등이 포함된다.
하이드록시-보호 그룹의 추가 예는 문헌[문헌: C.B. Reese and E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry," J.G.W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, Chapters 3 and 4, respectively, and T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," 2nd ed., John Wiley and Sons, New York, NY, 1991, Chapters 2 and 3]에 기술되어 있다. 바람직한 하이드록시-보호 그룹은 3급-부틸 그룹이다. 관련된 용어 "보호된 하이드록시"는 상기 하이드록시-보호 그룹중 하나에 결합된 하이드록시 그룹을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "아미노-보호 그룹"은 분자의 다른 작용 그룹과 반응하는 동안 아미노 작용 그룹을 차단 또는 보호하기 위해 흔히 사용되는 아미노 그룹의 치환체를 가리킨다. 용어 "보호된 (일치환된)아미노"는 일치환된 아미노 질소 원자상에 아미노-보호 그룹이 있음을 의미한다.
상기 아미노-보호 그룹의 예로는 포르밀("For") 그룹, 트리틸 그룹, 프탈이미도 그룹, 트리클로로아세틸 그룹, 트리플루오로아세틸 그룹, 클로로아세틸, 브로모아세틸 및 요오도아세틸 그룹, 우레탄-형 보호 그룹(예: 3급-부톡시카보닐("Boc"), 2-(4-비페닐릴)프로필-2-옥시카보닐("Bpoc"), 2-페닐프로필-2-옥시카보닐("Poc"), 2-(4-크세닐)이소프로폭시카보닐, 1,1-디페닐에틸-1-옥시카보닐, 1,1-디페닐프로필-1-옥시카보닐, 2-(3,5-디메톡시페닐)프로필-2-옥시카보닐("Ddz"), 2-(p-톨루일)프로필-2-옥시카보닐, 사이클로펜타닐옥시카보닐, 1-메틸사이클로펜타닐옥시카보닐, 사이클로헥사닐옥시카보닐, 1-메틸-사이클로헥사닐옥시카보닐, 2-메틸사이클로헥사닐-옥시카보닐, 2-(4-톨루일설포닐)에톡시카보닐, 2-(메틸설포닐)에톡시카보닐, 2-(트리페닐포스피노)-에톡시카보닐, 9-플루오레닐메톡시카보닐("Fmoc"), 2-(트리메틸실릴)에톡시카보닐, 알릴옥시카보닐, 1-(트리메틸실릴메틸)프로프-1-에닐옥시카보닐, 5-벤즈이속살릴메톡시카보닐, 4-아세톡시벤질-옥시카보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, 2-에티닐-2-프로폭시카보닐, 사이클로프로필메톡시카보닐, 이소보르닐옥시카보닐, 1-피페리딜옥시카보닐, 벤질옥시카보닐("Cbz"), 4-페닐벤질옥시카보닐, 2-메틸벤질옥시카보닐, α-2,4,5-테트라메틸벤질-옥시카보닐("Tmz"), 4-메톡시벤질옥시카보닐, 4-플루오로벤질옥시카보닐, 4-클로로벤질옥시카보닐, 3-클로로벤질옥시카보닐, 2-클로로벤질옥시카보닐, 2,4-디클로로벤질옥시카보닐, 4-브로모벤질옥시카보닐, 3-브로모벤질옥시카보닐, 4-니트로벤질옥시카보닐, 4-시아노벤질옥시카보닐, 4-(데실옥시)벤질옥시카보닐 등), 벤조일메틸설포닐 그룹, 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-설포닐 그룹("PMC"), 디티아석시노일("Dts") 그룹, 2-(니트로)페닐-설페닐 그룹("Nps"), 디페닐포스핀 옥사이드 그룹 및 기타 아미노-보호 그룹이 포함된다. 사용된 아미노-보호 그룹의 종류는 유도체화 아미노 그룹이 후속 반응(들)의 조건에서 안정하고 분자의 나먼지 부분을 분해시키지 않고서 적절한 시점에서 제거될 수 있는 한 중요하지 않다. 바람직한 아미노-보호 그룹은 Boc, Cbz 및 Fmoc이다. 상기 용어에 내포된 아미노-보호 그룹의 추가적인 예는 유기 합성 및 펩타이드 분야에서 잘 알려져 있으며 예를 들면 문헌[참조: T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," 2nd ed., John Wiley and Sons, New York, NY, 1991, Chapter 7, M. Bodanzsky, "Principles of Peptide Synthesis," 1st and 2nd revised Ed.,Springer-Verlag, New York, NY, 1984 and 1993, and J.M. Stewart and J.D. Young, "Solid Phase Peptide Synthesis," 2nd Ed., Pierce Chemical Co., Rockford, IL, 1984, E. Atherton and R.C. Shephard, "Solid Phase Peptide Synthesis - A Practical Approach" IRL Press, Oxford, England (1989)]에 기술되어 있으며, 상기 각 문헌은 본원에 참고로 원용된다. 관련된 용어 "보호된 아미노"는 상기된 아미노-보호 그룹으로 치환된 아미노 그룹을 의미한다.
용어 "천연 및 비천연 아미노산"은 D 및 L 형태를 포함하여 천연적으로 존재하는 펩타이드의 합성 유사체를 제조할 때 펩타이드 화학 분야의 종사자에 의해 흔히 이용되는 천연 아미노산 및 다른 비-단백질원성 α-아미노산 모두를 가리킨다. 천연 아미노산은 글리신, 알라닌, 발린, 루이신, 이소루이신, 세린, 메티오닌, 트레오닌, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 시스테인, 프롤린, 히스티딘, 아스파트산, 아스파라긴, 글루탐산, 글루타민, γ-카복시글루탐산, 아르기닌, 오르니틴 및 라이신이다. 비천연 알파-아미노산의 예로는 하이드록시라이신, 시트룰린, 키누레닌, (4-아미노페닐)알라닌, 3-(2'-나프틸)알라닌, 3-(1'-나프틸)알라닌, 메티오닌 설폰, (3급-부틸)알라닌, (3급-부틸)글리신, 4-하이드록시페닐-글리신, 아미노알라닌, 페닐글리신, 비닐알라닌, 프로파르길-글리신, 1,2,4-트리아졸-3-알라닌, 티로닌, 6-하이드록시트립토판, 5-하이드록시트립토판, 3-하이드록시-키누레닌, 3-아미노티로신, 트리플루오로메틸알라닌, 2-티에닐알라닌, (2-(4-피리딜)에틸)시스테인, 3,4-디메톡시-페닐알라닌, 3-(2'-티아졸릴)알라닌, 이보텐산, 1-아미노-1-사이클로펜탄-카복실산, 1-아미노-1-사이클로헥산카복실산, 퀴스쿠알산, 3-(트리플루오로메틸페닐)알라닌, (사이클로헥실)글리신, 티오히스티딘, 3-메톡시티로신, 노르루이신, 노르발린, 알로이소루이신, 호모아르기닌, 티오프롤린, 데하이드로-프롤린, 하이드록시프롤린, 호모프롤린, 인돌린-2-카복실산, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산, α-아미노-n-부티르산, 사이클로헥실알라닌, 2-아미노-3-페닐부티르산, 페닐 잔기의 오르토, 메타 또는 파라 위치에서 (C1내지 C4)알킬, (C1내지 C4)알콕시, 할로겐 또는 니트로 그룹중 1개 또는 2개로 치환되거나 메틸렌디옥시 그룹으로 1번 치환된 페닐알라닌, β-2- 및 3-티에닐알라닌, β-2- 및 3-푸라닐알라닌, β-2-, 3- 및 4-피리딜알라닌, β-(벤조티에닐-2- 및 3-일)알라닌, β-(1- 및 2-나프틸)알라닌, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 O-알킬화 유도체, S-알킬화 시스테인, S-알킬화 호모시스테인, 티로신의 O-설페이트, O-포스페이트 및 O-카복실레이트, 3-(설포)티로신, 3-(카복시)티로신, 3-(포스포)티로신, 티로신의 4-메탄-설폰산 에스테르, 티로신의 4-메탄포스폰산 에스테르, 3,5-디요오도티로신, 3-니트로티로신, ε-알킬라이신 및 델타-알킬 오르니틴이 포함된다. 이들 α-아미노산의 어떠한 것도 알파 위치에서 메틸 그룹으로 치환되거나 α-아미노 측쇄상의 방향족 잔기의 어떠한 위치에서도 할로겐으로 치환되거나 측쇄 잔기의 O, N 또는 S 원자에서 적절한 보호 그룹으로 치환될 수 있다. 적절한 보호 그룹은 상기 논의된 바와 같다.
당업자에게 알려진 용매 및 기타 조건의 선택에 따라 본 발명의 화합물은 또한 헤미-케탈, 헤미-아세탈, 케탈 또는 아세탈 형태를 취할 수 있으며 이들 형태는 본 발명에 속한다.
또한, 본 발명에 따른 화합물의 평형 형태는 호변이성체 형태를 포함할 수 있음이 이해되어야 한다. 이들 화합물의 모든 그러한 형태는 명백히 본 발명에 포함된다.
또한, 화학식 1에서 B가 수소원자일 때 생성된 알데하이드로 세미카르바존이 형성될 수 있음을 당업자는 이해할 것이다. 이와 같은 세미카르바존 또한 화학식 1의 화합물로서 뿐만 아니라 그들 화합물을 함유한 약제학적 조성물로서 포함된다. 또한, 그러한 세미카르바존은 최적의 그룹의 세미카르바존 유도체 및 하기된 화학식 1의 화합물의 4-옥소-부탄산 유도체의 양태를 포함한다.
본 발명의 화합물은 적절한 작용 그룹에 의해 변형시켜 생물학적 특성을 선택적으로 강화시킬 수 있다. 이러한 변형은 본 분야에 공지되어 있으며 주어진 생물학적 계(예: 혈액, 림프계, 중추신경계)내로의 생물학적 침투를 증가시키고, 경구 이용성을 증가시키며, 용해성을 증가시켜 주사에 의한 투여를 가능케 하고, 신진대사를 변형시키며, 분비율을 변화시키는 변형을 포함한다. 또한, 화합물은 목적 화합물이 프로-드럭에 대한 신진대사 또는 기타 생화학 과정의 작용 결과로서 환자의 체내에 형성되도록 프로-드럭 형태로 변형시킬 수 있다. 프로-드럭 형태의 몇 가지 예로는 케톤 또는 알데하이드 그룹을 함유한 화합물, 특히 이들 그룹이 화학식 1에서 "A"로 표시된 그룹 또는 "A"로 표시된 그룹에 연결된 변형된 아스파트산 또는 글루탐산 잔기에 존재하는 화합물의 케탈, 아세탈, 옥심 및 히드라존 형태가 포함된다.
상기 화학식 1에서, 최적 화합물의 그룹은 n이 1일 때 발생하며, G가 카보닐그룹이고 B가 수소원자일 때 더욱 그러하며 특히 R3이 수소원자 또는 3급-부틸 그룹일 때 그러하다. 이와 같은 화합물 그룹내에는 A가 천연 아미노산일 때의 화합물이 포함된다. 이 후자 그룹의 화합물은 본원에서 "4-옥소부탄산 화합물"로서 언급될 것이다.
상기 4-옥소부탄산 화합물의 그룹내에는 R1이 메틸 그룹인 최적 화합물의 그룹, 즉 N-메틸인돌 화합물이 속한다. 이러한 N-메틸인돌 화합물 그룹의 한 양태는 A가 알라닌, 발린, 루이신, 페닐알라닌, 글리신 또는 프롤린 잔기일 때 존재한다. 천연 아미노산의 상기 그룹중 각 한 개 그룹에 속하는 화합물, 즉 N-메틸인돌 화합물은 N-메틸인돌이 비치환된 경우, 즉 X, Y 및 R2가 각각 수소원자인 경우 발생하며, R3이 수소원자일 때 최적으로 그러하다.
4-옥소부탄산 화합물의 또 다른 최적 그룹은 N-벤질인돌 화합물로 이루어진다. 예를 들면, A가 알라닌 잔기일 때 N-벤질인돌 화합물의 한 그룹이 존재한다. 이러한 알라닌 화합물 그룹내에 X, Y 및 R2가 각각 수소원자인 화합물이 속하며, 특히 R3이 수소원자일 때 그러하다.
4-옥소부탄산 화합물의 또 다른 최적 그룹은 인돌 그룹의 N-치환체가 1-부테닐 그룹일 때 존재한다. 이러한 N-(1-부테닐)인돌 화합물 그룹의 양태는 A가 발린 잔기일 때 존재하며, 특히 X, Y 및 R2가 각각 수소원자일 때 그러하다. 이러한 후자 그룹의 화합물중 최적 그룹은 R3이 수소원자일 때 존재한다.
또 다른 그룹의 최적 4-옥소부탄산 화합물은 인돌 환의 N-치환체가 2'-아세트산 잔기일 때 존재한다. N-(2'-아세트산 화합물)의 예시적인 그룹은 A가 알라닌 잔기일 때 존재한다. 알라닌 화합물의 이러한 특정 그룹의 양태는 X, Y 및 R2가 각각 수소원자일 때 존재하며, 특히 R3이 수소원자일 때 그러하다.
인돌 그룹이 질소상에서 3'-프로피온산 잔기로 치환된 경우의 4-옥소부탄산 화합물 그룹이 본 발명의 또 다른 예이다. 이러한 N-(프로피온산)인돌 화합물의 최적 그룹은 A가 알라닌 잔기일 때 존재한다. 알라닌 화합물의 이러한 그룹내에 X, Y 및 R2가 각각 수소원자일때의 화합물이 속하며 특히 R3이 수소원자일 때 그러하다.
화학식 1 화합물의 또 다른 최적 그룹은 n이 1 일 때 존재하며 B가 모노플루오로메틸 그룹일 때 더욱 그러하다. 이들 모노플루오로메틸 화합물의 양태는 R3이 수소원자 또는 3급-부틸 그룹일 때 존재하며 A가 천연 아미노산일 때 훨씬 더 그러하다. A가 천연 아미노산인 이들 화합물의 예는 A가 발린 잔기일 때 존재한다. 발린 화합물의 이러한 후자 그룹은 본원에서 "4-옥소-5-(플루오로펜탄산) 화합물"로 언급될 것이다.
4-옥소-5-(플루오로펜탄산) 화합물의 한가지 최적 그룹은 R1이 메틸 그룹일때 존재하며, 다시 말해서 N-메틸인돌 화합물이다. 이러한 N-메틸인돌 화합물의 예시적인 그룹은 R2가 메틸 그룹이고 X 및 Y가 각각 수소원자일 때 존재하며, 특히 R3이 메틸 그룹일 때 그러하다. 이러한 N-메틸인돌 화합물의 또 다른 예시적인 그룹은 R2가 클로로이고 X 및 Y가 각각 수소원자일 때 존재하며, 특히 R3이 수소원자일 때 그러하다. N-메틸인돌 화합물의 제3 예시적인 그룹은 R2가 클로로 그룹이고 X가 5-플루오로 그룹이며 Y가 수소원자일 때 존재하며, 특히 R3이 수소원자일 때 그러하다. N-메틸인돌 화합물의 제4 예시적인 그룹은 R2가 이소-부틸이고 X 및 Y가 각각 수소원자일 때 존재하며 특히 R3이 수소원자일 때 그러하다.
4-옥소-5-(플루오로-펜탄산) 화합물의 또 다른 최적 그룹은 N-(3'-페닐프로프-1-일) 인돌 화합물로 이루어진다. 이러한 후자 부류의 화합물에 속하는 그룹은 R2, X 및 Y가 각각 수소원자일 때 존재하며 특히 R3이 수소원자일 때 그러하다.
4-옥소-5-(플루오로-펜탄산) 화합물의 제3 최적 그룹은 N-(카복시메틸 또는 보호된 카복시메틸) 인돌 잔기를 갖는다. 이 그룹의 양태는 R2, X 및 Y가 각각 수소원자일 때 존재하며 특히 R3이 수소원자이고 인돌 환의 질소 원자가 카복시메틸 그룹으로 치환될 때 그러하다.
4-옥소-5 (플루오로펜탄산) 화합물의 제4 최적 그룹은 N-(호모알릴)인돌 잔기를 갖는다. 이 그룹에 속하는 한 양태는 R2, X 및 Y가 각각 수소원자일 때 존재하며, 특히 R3이 수소원자일 때 그러하다.
화학식 1 화합물의 또 다른 최적 그룹은 n이 1일 때 존재하며 B가 (2,6-디클로로벤질옥시)-메틸 그룹일 때 더욱 그러하다. 이들 (2,6-디클로로벤질옥시)메틸 화합물의 양태는 R3이 수소원자 또는 3급-부틸 그룹일 때 존재하며 A가 천연 아미노산일 때 훨씬 더 그러하다. A가 천연 아미노산인 이들 화합물의 예는 A가 발린 잔기일 때 존재한다. 발린 화합물의 이러한 후자 그룹은 본원에서 "(디클로로벤질옥시)메틸" 화합물로서 언급될 것이다.
(디클로로벤질옥시)메틸 화합물의 한 최적 그룹은 R1이 메틸 그룹일 때 존재하며 다시 말해서 N-메틸인돌 화합물이다. 이와 같은 N-메틸인돌 화합물의 예시적인 그룹은 R2가 메틸 그룹이고 X 및 Y가 각각 수소원자일 때 존재하며 특히 R3이 수소원자일 때 그러하다.
화학식 1의 화합물의 다른 예시적인 그룹은 n이 1이고 B가 화학식 CH2OPO(R7)R8의 그룹일 때 더욱 그러하다. 이들 포스핀일옥시-치환된 화합물의 양태는 R3이 수소원자 또는 3급-부틸 그룹일 때 존재하며 A가 천연 아미노산 일 때 훨씬 더 그러하다. A가 천연 아미노산인 이들 화합물의 예는 A가 발린 잔기일 때 존재한다. 이들 후자 그룹의 발린 화합물은 본원에서 "포스핀일옥시메틸" 화합물로서언급될 것이다.
포스핀일옥시메틸 화합물의 한 최적 그룹은 R7및 R8이 각각 페닐 그룹일 때 존재하며 R1이 메틸 그룹일 때 더욱 그러하고, 다시 말해서 N-메틸인돌 화합물이다. 이러한 N-메틸인돌 화합물의 예시적인 그룹은 R2가 메틸 그룹이고 X 및 Y가 각각 수소원자일 때 존재하며 특히 R3이 수소원자일 때 그러하다.
화학식 1의 화합물의 또 다른 최적 그룹은 n이 1인 경우이고 B가 CH2ZR6그룹일 때 더욱 그러하다. 최적의 양태는 또한 R6이 헤테로아릴 그룹일 때 존재하며 Z가 산소 원자일 때 더욱 그러하다. 이들 (헤테로아릴) 옥시메틸 화합물의 양태는 R3이 수소원자 또는 3급-부틸 그룹일 때 존재하며 A가 천연 아미노산일 때 훨씬 더 그러하다. A가 천연 아미노산인 이들 화합물의 예는 A가 발린 잔기일 때 존재한다. 이 후자 그룹의 발린 화합물은 본원에서 "헤테로아릴옥시" 화합물로서 언급될 것이다.
헤테로아릴옥시 화합물의 한 최적 그룹은 헤테로아릴옥시 그룹이 치환되거나 비치환된 피라졸-5-일옥시메틸일 때 존재하며, 특히 이 그룹이 (1-페닐-3-(트리플루오로메틸)피라졸-5-일)옥시메틸일 때 그러하고, R1이 메틸 그룹일 때 훨씬 더 그러하며, 다시 말해서 N-메틸인돌 화합물이다. 이러한 N-메틸인돌 화합물의 예시적인 그룹은 R2가 메틸 그룹이고 X 및 Y가 각각 수소원자일 때 존재하며, 특히 R3이 수소원자일 때 그러하다.
화학식 1의 화합물의 또 다른 최적 그룹은 B가 CH2ZR6이고 Z가 산소 또는 OC(=O)일 때 존재한다.
화학식 1의 화합물은 하기된 바와 같이 통상적인 기술을 사용하여 합성할 수 있다. 유리하게는, 이들 화합물은 용이하게 입수가능한 출발 물질로부터 편리하게 합성한다.
본 발명의 화합물을 합성하기 위한 한가지 합성 경로는 하기 반응식 I에 기술되어 있다:
상기 반응식 I에서, H2N-Z로 표시된 화학식 2는 하기 화학식 2a 내지 2d의 변형된 아스파트산 또는 글루탐산 잔기이다:
상기 반응식 I에서, "PG"는 아미노산 보호 그룹을 가리키고 "A"는 상기된 바와 같은 천연 또는 비천연 아미노산을 가리킨다.
화학식 2a 내지 2d의 변형된 아스파트산 또는 글루탐산은 본 분야에 잘 알려진 방법에 의해 제조할 수 있다[참조: 유럽특허원 제519,748호; PCT 특허원PCT/EP92/02472; PCT 특허원 PCT/US91/06595; PCT 특허원 PCT/US91/02339; 유럽특허원 제623,592호; 국제특허공개 WO 93/09135; PCT 특허원 PCT/US94/08868; 유럽특허원 제623,606호; 유럽특허원 제618,223호; 유럽특허원 제533,226호; 유럽특허원 제528,487호; 유럽특허원 제618,233호; PCT 특허원 PCT/EP92/02472; 국제특허공개 WO 93/09135; PCT 특허원 PCT/US93/03589; 및 PCT 특허원 PCT/US93/00481). 이들 모든 문헌은 본원에 참고로 원용된다.
단계 A에서 실시된 커플링 반응은 표준 펩타이드 커플링제, 예를 들면 디사이클로헥실카보디이미드(DCC)와 1-하이드록시-벤조트리아졸(HOBt)의 배합물 뿐만 아니라 BOP(벤조트리아졸릴옥시-트리오-(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트) 시약, pyBOP(벤조트리아졸릴옥시-트리스(N-피롤리디닐)포스포늄헥사플루오로포스페이트), HBTU(O-벤조트리아졸릴-테트라메틸이소우로늄-헥사플루오로포스페이트) 및 EEDQ(1-에틸옥시카보닐-2-에틸옥시-1,2-디하이드로퀴놀린) 시약, 1-에틸(3,3'-디메틸-1'-아미노프로필)카보디이미드(EDAC) 및 HOBt 등의 존재하에서 수행한다[참조: J. Jones, "Amino Acid and Peptide Synthesis," Steven G. Davis ed., Oxford University Press, Oxford, pp. 25-41 (1992); M. Bodanzky, "Principles of Peptide Synthesis," Hafner et al., ed., Springer-Verlag, Berlin Heidelberg, pp. 9-52 and pp. 202-251 (1984); M. Bodanzky, "Peptide Chemistry, A Practical Textbook," Springer-Verlag, Berlin Heidelberg, pp. 55-73 and pp. 129-180; 및 Stewart and Young, "Solid Phase Peptide Synthesis," Pierce Chemical Company, (1984)]. 이들 모든 문헌은 본원에 참고로 원용된다.그런 다음 아미노 보호 그룹을 제거하고 생성된 아민을 화학식 4의 2-(카복시)인돌에 결합시킨다(단계 B). 이 결합 반응은 상기된 표준 펩타이드 결합 반응을 사용한다. 화학식 4의 인돌 환은 단계 B의 반응 이전에 또는 이후에 치환될 수 있다. 이와 같은 인돌 환의 합성 및 치환 반응은 예를 들면 문헌[참조: Brown, R. T. and Joule, J. A. in "Heterocyclic chemistry (ed. P.G. Sammes)(Vol. 4 of Comprehensive Organic Chemistry, ed. D. Barton and W.D. Ollis), (1979), Pergamon Press, Oxford; Houlihan, W.J., (ed.) in "Indoles (The Chemistry of Heterocyclic Compounds [ed. A. Weissburger and E.C. Taylor], Vol. 25, Parts 1-3), Wiley Interscience, New York (1972); and Saxton, J. E. (ed.) in "Indoles (The Chemistry of Heterocyclic Compounds)," [ed. A. Weissburger and E.C. Taylor], Vol. 25, Part 4), Wiley Interscience, New York, (1979)]에 기술되어 있다. 이들 모든 문헌은 본원에 참고로 원용된다.
커플링 반응을 화학식 2c의 아미노 알코올로 실시한 경우, 알코올 잔기는 보호 그룹의 제거 이전에 상응하는 카보닐 화합물로 산화되어야 한다. 산화 반응의 바람직한 방법은 스베른 산화(옥살릴 클로라이드-디메틸 설폭사이드에 이어 78℃에서의 염화메틸렌에 이어 염화메틸렌); 및 데스-마르틴 산화(데스-마르틴 페리오디난, 3급-부탄올 및 염화메틸렌)가 포함된다. 화학식 2a-2d 및 A의 치환체에 함유된 보호 그룹은 본 분야에 잘 알려진 방법에 의해 제거한다. 이들 반응 및 보호 그룹의 일부 또는 전부의 제거는 상기 반응식에서 단계 C와 관련이 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의약제학적으로 허용되는 염과 함께 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클(이하에서 총괄적으로 "약제학적으로 허용되는 담체"라고 한다)을 포함한다. 이들 조성물은 또한 상기된 화합물의 그룹 및 양태 뿐만 아니라 하기된 실시예의 화합물을 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 및 비히클로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 이온 교환, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질(예: 사람 혈청 알부민), 완충 물질(예: 여러 인산염, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분적인 글리세라이드 혼합물), 물, 염 또는 전해질(예: 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨 및 아연 염), 교질성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로즈-계 기질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 폴리아릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-차단 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지 등이 포함된다.
이와 같은 약제학적 조성물은 상기된 화학식 1의 화합물의 최적 그룹 및 양태를 포함하는 것으로 이해될 것이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구, 비경구, 흡입 분무, 국소, 직장, 비강내, 구강내, 질내 또는 이식 저장소에 의해 투여될 수 있다. 경구 및 비경구 투여가 바람직하다. 본원에 사용된 용어 "비경구"는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액낭내, 흉골내, 경막내, 병소내 및 두개골내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.
약제학적 조성물은 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액으로서 멸균 주사용제제의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제(예: 트윈 80) 및 현탁화제를 사용하여 본 분야에 공지된 기술에 따라 제형될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 무독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매중의 멸균 주사용액 또는 현탁액(예: 1,3-부탄디올중의 용액)일 수 있다. 허용적으로 사용될 수 있는 비히클 및 용매로는 만니톨, 물, 링겔 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 불휘발성 오일이 통상적으로 용매 또는 현탁화 매질로서 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노 또는 디글리세라이드를 포함하여 자극성이 적은 어떠한 불휘발성 오일도 사용할 수 있다. 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체와 같은 지방산이 약제학적으로 허용되는 천연 오일(예: 올리브유 또는 피마자유), 특히 이들의 폴리옥시에틸화된 것과 마찬가지로 주사 제제에 유용하다.
본 발명의 약제학적 조성물은 이들로 한정되는 것은 아니지만 캡슐, 정제 및 수성 현탁액 및 용액을 포함하여 경구적으로 허용되는 어떠한 용량형으로도 경구 투여될 수 있다. 경구용 정제의 경우, 흔히 사용되는 담체로는 락토즈 및 옥수수 전분이 포함된다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제가 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐형으로 경구 투여하는 경우 유용한 희석제로는 락토즈 및 건조된 옥수수 전분이 포함된다. 수성 현탁액이 경구 투여될 때 활성 성분은 유화제 및 현탁화제와 배합된다. 필요한 경우, 감미제 및/또는 풍미제 및/또는 착색제가 첨가될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 본 발명의 화합물을 실온에서 고형이지만 직장 온도에서는 액상인 적합한 비자극성 부형제와 혼합하여 제조할 수 있다. 이러한 물질로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물의 경구 투여는 목적하는 치료가 국소 적용으로 접근이 용이한 부위 또는 기관과 관련이 있을 때 특히 유용하다. 피부에 국소적으로 적용하는 경우, 약제학적 조성물은 담체에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 함유한 적합한 연고로 제형되어야 한다. 본 발명의 화합물을 국소 투여하기 위한 담체로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 광유, 유동 파라핀, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물이 포함된다. 대안적으로, 약제학적 조성물은 담체에 현탁 또는 용해된 활성 화합물을 함유한 적합한 로션 또는 크림으로 제형될 수 있다. 적합한 담체로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 광유, 솔비탄 모노스테아레이트, 폴리솔베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데카놀, 벤질 알코올 및 물이 포함된다. 본 발명의 약제학적 조성물은 또한 직장 좌제에 의해 또한 적합한 관장제로 하부 관장으로 국소 적용할 수 있다. 국소 적용된 경피 패치가 또한 본 발명에 포함된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 비강내 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여할 수 있다. 이러한 조성물은 약제의 분야에 잘 알려진 기술에 따라 제조하며 벤질 알코올 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용율을 증강시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 기타 본 분야에 알려진 가용화제 또는 분산제를 사용하여 염수중의 용액으로서 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 통상적인 소염제와 혼합하거나 매트릭스 메탈로프로테아제 억제제, 리폭시게나제 억제제 및 IL-1β외의 사이토킨의 길항제와 혼합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 염증과 같은 IL-1 매개된 질환 증세를 예방 또는 퇴치하기 위해 면역조절제(예: 브로피리민, 항-사람 알파 인터페론 항체, IL-2, GM-CSF, 메티오닌 엔케팔린, 인터페론 알파, 디에틸디티오카바메이트, 종양 괴사 인자, 날트렉손 및 rEPO) 또는 프로스타글란딘과 배합하여 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물이 다른 치료 제제와 배합하여 투여될 때 이들은 환자에게 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 다른 방도로서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 화학식 1의 화합물과 상기된 다른 치료 또는 예방제와 혼합하여 이루어질 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에 의해 치료 또는 예방될 수 있는 질병 상태로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 염증 질환, 자가면역 질환 및 퇴행성신경 질환이 포함되며, 본 발명 조성물은 심장(예: 심근경색), 뇌(예: 발작) 및 신장(예: 허혈성 신장 질환)의 허혈성 손상과 같은 허혈성 손상과 관련된 바람직하지 못한 세포소멸을 억제하는 사용될 수 있다. 본 발명의 또 다른 관점은 상기와 같은 치료를 필요로 하는 포유동물(또한 본원에서 환자라고 한다)(즉, 염증 질환, 자가면역 질환 및 퇴행성신경 질환을 앓고 있는 포유동물)에게 유효량의 상기된 약제학적 조성물을 투여하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 관점은 유효량의 상기된 약제학적 조성물을 허혈성 손상과 연관된 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여 상기 질환을 앓고 있는 환자에게 허혈성 손상을 예방하는 방법이다.
또한, 염증 질환, 자가면역 질환, 퇴행성신경 질환을 치료하는 방법 및 허혈성 손상을 예방하는 방법에 관한 각 방법은 상기된 약제학적 조성물의 최적 그룹 및 양태를 사용하는 것을 포함한다.
치료 또는 예방될 수 있는 염증 질환으로는 예를 들면 패혈성 쇼크, 패혈증 및 성인 호흡 곤란 증후군이 포함된다. 표적 자가면역 질환의 예로는 류마티스성 관절염, 전신성 홍반성 낭창, 경피증, 만성 갑상선염, 그레이브 질환, 자가면역 위염, 인슐린-의존 당뇨병, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 호중구감소증, 혈소판감소증, 만성 활성 간염, 중증근무력증 및 다발성 경화증이 포함된다. 표적 퇴행성신경 질환의 예로는 근위축성측삭경화증, 알츠하이머 질환, 파킨슨씨 질환 및 원발성 측삭경화증이 포함된다. 본 발명의 약제학적 조성물은 또한 상처 치유를 촉진하는데 사용할 수 있다. 유해한 세포소멸과 연관된 표적 질환, 즉 허혈성 손상과 연관된 질환은 심근 경색, 발작 및 허혈성 신장 질환을 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 또한 감염성 질환, 특히 바이러스 감염과 연관된 질환을 치료하는데 사용할 수 있다.
용어 "유효량"은 상기 증세의 치료에 사용하기 위해 1일당 체중 kg 당 약 0.05mg 내지 약 140mg의 용량 수준(전형적으로 약 2.5mg 내지 약 7 g/환자/일)을 가리킨다. 예를 들면, 염증은 일일당 체중 kg당 약 0.01 내지 50mg(일일당 환자당 약 0.5mg 내지 약 3.5g)의 화합물을 투여하여 효과적으로 치료할 수 있다.
단일 투여형을 만들기 위해 담체 물질과 배합될 수 있는 화학식 1의 화합물의 양은 치료받는 숙주 및 특정 투여방식에 따라 다양할 수 있다. 예를 들면, 사람에게 경구 투여하고자 하는 제제는 전체 조성물의 약 5 내지 약 95%를 차지할 수 있는 적절하고 편리한 양의 약제학적으로 허용되는 담체와 배합하여 0.5mg 내지 5g의 화학식 1의 화합물을 함유할 수 있다. 단위 투여형은 일반적으로 화학식 1의 화합물을 약 1mg 내지 약 500mg을 함유한다.
그러나, 특정 환자에 대한 특정 유효량은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 규정식, 투여시간, 투여경로, 배출율, 약물 배합 및 예방 또는 치료될 특정 질환의 중증을 포함한 여러 요인에 따라 변할 수 있음은 이해될 것이다.
비록 본 발명이 IL-1 매개된 질환을 예방 및 치료하기 위한 본 발명 화합물의 사용에 초점을 두고 있을 지라도 본 발명의 화합물은 또한 다른 시스테인 프로테아제의 억제제로서 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 시스테인 프로테아제 또는 다른 시스테인 프로테아제의 ICE/ced-3 계열에 효과적으로 결합하는 상업적 시약으로 유용하다. 상업적 시약으로서, 본 발명의 화합물 및 이의 유도체는 표적 펩타이드의 단백질분해를 차단하는데 사용하거나 친화성 크로마토그래피용의 기질로서 안정한 수지에 결합시키기 위해 유도체화할 수 있다.
하기 실시예로 본 발명을 예시한다. 그러나 이들 실시예가 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
하기 실시예에서 양자 NMR 스펙트럼은 300 MHz에서 수득되었고 화학변위는 내부 테트라메틸실란으로부터 다운필드로 기록한다.
실시예 1
ICE/ced-3 프로테아제 계열 활성의 억제에 대한 검정
A. IC50값의 결정
재조합 ICE 및 CPP32 효소를 사용하여 화학식 1의 화합물의 화합물을 검출하기 위한 형광 효소 검정을 필수적으로 문헌[참조: Thornberry et al., Nature, 356:768:774 (1992) and Nicholson et al., Nature, 376:37-43 (1995)]에 따라 96 웰 미세역가 평판에서 실시한다. 상기 문헌은 본원에 참고로 원용된다. 이들 검정을 위한 기질은 ICE 검정의 경우 아세틸-Tyr-Val-Ala-Asp-아미노-4-메틸쿠마린(AMC)이었고 CPP32 및 Mch5 검정의 경우 아세틸-Asp-Glu-Val-Asp-아미노-4-메틸쿠마린이다. 효소 반응은 실온하에 2 mM DTT를 함유한 ICE 완충액(25 mM HEPES, 1 mM EDTA, 0.1% CHAPS, 10% 수크로즈, pH 7.5)에서 2회 실시한다. 검정은 다음의 성분을 혼합하여 실시한다:
8.0(ICE, Mch2, CPP32) 또는 20(Mch5) mM DTT를 함유한 ICE 완충액중의 50 ㎕의 ICE, Mch2, Mch5 또는 CPP32(각각 18.8, 38, 8.1 및 0.153 nM 농도);
50 μl의 화학식 1의 화합물 또는 ICE 완충액(대조군); 및 100 ㎕의 20 μM기질.
검정할 화학식 1의 화합물과 효소를 실온하에 미세역가 평판 웰에서 30분 동안 예비배양한 후 기질을 첨가하여 반응을 개시한다. 360 nm의 여기 파장을 사용하여 460 nm에서 형광 방출을 측정함으로써 실온에서 1시간 동안 형광 AMC 생성물 형성을 모니터링한다. 중복(대조) 웰에서 형광 변화를 평균내고 이 평균 값을 억제제 농도의 함수로서 점적하여 50% 억제(IC50)를 유도하는 억제제 농도를 결정한다. 이 검정을 위한 참조 화합물은 ICE에 대해 0.064 μM의 IC50및 CPP32에 대해 47 μM의 IC50을 갖는 Cbz-ValAlaAsp-H이다.
B. 비가역 억제제에 대한 해리 상수 Ki및 비가역 속도 상수 k3의 결정
경쟁적 비가역적 억제제로 ICE/ced-3 계열 프로테아제 효소의 비가역적 억제는 다음의 방정식으로 표시될 수 있다:
t 시점에서의 생성물 형성은 다음의 방정식으로 표시될 수 있다:
상기식에서, E, I, EI 및 E-I는 각각 활성 효소, 억제제, 비공유 효소-억제제 복합체 및 공유 효소-억제제 부가물을 나타낸다. Ki값은 가역적 결합 단계의 전체 해리 상수이고, k3은 비가역적 속도 상수이다. [S] 및 Ks값은 각각 기질 농도 및 효소에 결합된 기질의 해리 상수이다. [E]T는 전체 효소 농도이다.
상기 방정식을 사용하여 ICE/ced-3 계열 프로테아제에 결합된 주어진 억제제의 Ki및 k3값을 결정한다. 따라서, 억제제 및 기질의 여러 농도에서 60분 동안 연속 검정이 진행한다. 검정은 상기 실시예 1A에 기술된 바와 동일하게 실시되었고 단 반응은 효소를 기질-억제제 혼합물에 첨가함으로써 개시한다. 생성물 AMC 형성을 방정식에 따라 시간의 함수로 모의하여 Ki및 k3값을 수득한다. 이 검정에 대한 참조 화합물은 Cbz-ValAlaAsp-CH2F이다.
실시예 2
(3S)-3-[(1-메틸인돌-2-카보닐)알라닌일]아미노-4-옥소부탄산, 3급-부틸 에스테르 세미카르바존
1-메틸인돌-2-카복실산(107mg, 0.6mmol) 및 (3S)-3-(알라닌일)-아미노-4-옥소부탄산, 3급-부틸 에스테르 세미카르바존(188mg, 96%, 0.6mmol)을 DMF(2㎖)중에 용해시키고 생성된 혼합물에 질소 대기하에 0℃에서 1-하이드록시벤조트리아졸-수화물(96mg, 0.63mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카보디이미드 하이드로클로라이드(EDAC)(161mg, 0.84mmol)을 첨가한다. 0℃에서 1시간 동안 계속 교반하고 실온에서 20시간 더 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염수로 연속해서 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨 다음 농축시켜 황색 고체를 수득한다. 고체를 에테르로 분쇄시켜 표제 생성물을 담황색 분말(213mg, 77%)로서 수득한다. TLC(메탄올/염화메틸렌: 1/9, 실리카 겔):
실시예 3
(3S)-3-[(1-메틸인돌-2-카보닐)알라닌일]아미노-4-옥소부탄산, 세미카르바존
(3S)-3-[(1-메틸인돌-2-카보닐)알라닌일]아미노-4-옥소부탄산, 3급-부틸 에스테르 세미카르바존(127mg, 0.28mmol)을 아니솔(0.2㎖) 및 염화메틸렌(2㎖)중에 현탁시키고 현탁액을 트리플루오로아세트산(TFA)(1㎖)로 처리한다. 생성된 용액을 질소 대기하에 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고 염화메틸렌로 처리하여 자주색 거품을 생성한다. 거품을 에테르로 분쇄시켜 표제 생성물을 자주색 분말(108mg, 97%)로 수득한다. TLC(염화메틸렌: 메탄올: 아세트산, 20: 1: 1, 실리카 겔):
실시예 4
(3S)-3-[(1-메틸인돌-2-카보닐)알라닌일]아미노-4-옥소부탄산
(3S)-3-[(1-메틸인돌-2-카보닐)알라닌일]아미노-4-옥소부탄산, 세미카르바존(87mg, 0.22mmol)을 메탄올(3㎖), 포름알데하이드(1㎖, 37 중량%, 수성) 및 아세트산(1㎖)중에 용해시키고 생성된 혼합물을 질소 대기하에 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 에틸 아세테이트 용액을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음 농축시켜 유리상 물질을 생성한다. 이 물질을 에테르로 분쇄시켜 표제 생성물을 회색 분말(24mg, 32%)로서 수득한다. TLC(염화메틸렌: 메탄올: 아세트산, 20: 1: 1, 실리카 겔):
실시예 5
(3S)-3-[(1-메틸인돌-2-카보닐)프롤리닐]아미노-4-옥소부탄산, 3급-부틸 에스테르 세미카르바존
1-메틸인돌-2-카복실산(102mg, 0.58mmol) 및 (3S)-3-(프롤리닐)-아미노-4-옥소부탄산, 3급-부틸 에스테르 세미카르바존(189mg, 0.58mmol)을 염화메틸렌(2㎖) 및 DMF(1㎖)중에 용해시키고 생성된 혼합물에 질소 대기하에 0℃에서 4-디메틸아미노 피리딘(DMAP)(71mg, 0.58mmol) 및 EDAC(155mg, 0.81mmol)을 첨가한다. 0℃에서 1시간 동안 계속 교반하고 실온에서 2시간 더 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 5% KHSO4용액사이에 분배시킨다. 에틸 아세테이트 용액을 중탄산나트륨 포화 용액 및 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨 다음 농축시켜 153mg의 갈색 거품을 수득한다. 용출제로서 2% 메탄올-염화메틸렌를 사용하여 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 거품을 정제하여 표제 화합물을 담갈색 거품(50mg)으로서 수득한다. TLC(메탄올/염화메틸렌: 5/95, 실리카 겔):
실시예 6
(3S)-3-[(1-메틸인돌-2-카보닐)프롤리닐]아미노-4-옥소부탄산, 세미카르바존
(3S)-3-[(1-메틸인돌-2-카보닐)프롤리닐]아미노-4-옥소부탄산, 3급-부틸 에스테르 세미카르바존(50mg, 0.1mmol)을 아니솔(0.2㎖) 및 염화메틸렌(2㎖)중에 용해시키고 생성된 용액을 TFA(1㎖)로 처리한다. 반응 혼합물을 질소 대기하에 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 염화메틸렌로 처리하여 자주색 거품을 생성한다. 거품을 에테르로 분쇄시켜 표제 생성물을 자주색 분말(47mg)로 수득한다. TLC(염화메틸렌: 메탄올: 아세트산, 20: 1: 1,실리카 겔):
실시예 7
(3S)-3-[(1-메틸인돌-2-카보닐)프롤리닐]아미노-4-옥소부탄산
(3S)-3-[(1-메틸인돌-2-카보닐)프롤리닐]아미노-4-옥소부탄산, 세미카르바존(87mg, 0.22mmol)을 메탄올(3㎖), 포름알데하이드(1㎖, 37 중량%, 수성) 및 아세트산(1㎖)중에 용해시키고 생성된 혼합물을 질소 대기하에 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시킨 다음 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 에틸 아세테이트 용액을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음 농축시켜 갈색 오일을 생성한다. 이 오일을 에테르로 분쇄시켜 표제 생성물을 담황색 분말(8mg)로서 수득한다. TLC(염화메틸렌: 메탄올: 아세트산, 20: 1: 1, 실리카 겔): Rf= 0.28; C19H21N3O5에 대한 MS +H+= 372; C19H21N3O5G-H+= 370
실시예 8
(3S)-3-[(1-메틸인돌-2-카보닐)발리닐]아미노-4-옥소부탄산, 3급-부틸 에스테르 세미카르바존
1-메틸인돌-2-카복실산(88mg, 0.5mmol) 및 (3S)-3-(발리닐)-아미노-4-옥소부탄산, 3급-부틸 에스테르 세미카르바존(163mg, 0.5mmol)을 염화메틸렌(2㎖) 및 DMF(1㎖)중에 용해시키고 용액에 질소 대기하에 0℃에서 DMAP(61mg, 0.50mmol) 및 EDAC(134mg, 0.7mmol)을 첨가한다. 0℃에서 1시간 동안 계속 교반하고 실온에서 4시간 더 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 5% KHSO4용액사이에 분배시킨다. 에틸 아세테이트 용액을 5% KHSO4용액, 중탄산나트륨 포화 용액 및 염수 용액으로 연속적으로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨 다음 농축시켜 황색 거품을 수득한다. 거품을 에테르로 분쇄시켜 표제 생성물을 담황색 분말(203mg, 86%)로 수득한다. TLC(메탄올/염화메틸렌: 5/95, 실리카 겔): Rf=0.17.
실시예 9
(3S)-3-[(1-메틸인돌-2-카보닐)발리닐]아미노-4-옥소부탄산, 세미카르바존
(3S)-3-[(1-메틸인돌-2-카보닐)발리닐]아미노-4-옥소부탄산, 3급-부틸 에스테르 세미카르바존(170mg, 0.36mmol)을 아니솔(0.2㎖) 및 염화메틸렌(2㎖)중에 용해시키고 생성된 용액을 TFA(1㎖)로 처리한다. 생성된 용액을 질소 대기하에 실온에서 3.5시간 동안 교반시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 염화메틸렌로 처리하여 자주색 거품을 생성한다. 거품을 에테르로 분쇄시켜 표제 생성물을 고른 자주색 분말(133mg, 89%)로 수득한다.
실시예 10
(3S)-3-[(1-메틸인돌-2-카보닐)발리닐]아미노-4-옥소부탄산
(3S)-3-[(1-메틸인돌-2-카보닐)발리닐]아미노-4-옥소부탄산, 세미카르바존(136mg, 0.33mmol)을 메탄올(3㎖), 포름알데하이드(1㎖, 37 중량%, 수성) 및 아세트산(1㎖)중에 용해시키고 생성된 혼합물을 질소 대기하에 실온에서 5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시킨 다음 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 합한 에틸 아세테이트 용액을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음 진공하에 농축시켜 자주색 거품을 생성한다. 이 거품을 에테르로 분쇄시켜 표제 생성물을 자주색 분말(40mg, 33%)로서 수득한다. TLC(염화메틸렌: 메탄올: 아세트산, 20: 1: 1, 실리카 겔): Rf= 0.36; C19H23N3O5에 대한 MS +H+= 374; C19H21N3O5GH+= 372
실시예 11
(3S)-3-[(1-메틸인돌-2-카보닐)루이시닐]아미노-4-옥소부탄산, 3급-부틸 에스테르 세미카르바존
1-메틸인돌-2-카복실산(70mg, 0.4mmol) 및 (3S)-(루이시닐)-아미노-4-옥소부탄산, 3급-부틸 에스테르 세미카르바존(131mg, 0.4mmol)을 염화메틸렌(2㎖)중에 용해시키고 용액에 질소 대기하에 0℃에서 DMAP(49mg, 0.40mmol) 및 EDAC(107mg, 0.56mmol)을 첨가한다. 0℃에서 1시간 동안 계속 교반하고 실온에서 3시간 더 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 5% KHSO4용액사이에 분배시킨다. 에틸 아세테이트 용액을 5% KHSO4용액, 중탄산나트륨 포화 용액(2x) 및 염수 용액으로 연속적으로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨 다음 농축시켜 조 고체를 수득한다. 고체를 에테르로 분쇄시켜 표제 생성물을 담황색 분말(156mg, 80%)로 수득한다. TLC(메탄올/염화메틸렌: 5/95, 실리카 겔):
실시예 12
(3S)-3-[(1-메틸인돌-2-카보닐)루이시닐]아미노-4-옥소부탄산, 세미카르바존
(3S)-3-[(1-메틸인돌-2-카보닐)루이시닐]아미노-4-옥소부탄산, 3급-부틸 에스테르 세미카르바존(132mg, 0.27mmol)을 아니솔(0.2㎖) 및 염화메틸렌(2㎖)중에 용해시키고 생성된 용액을 TFA(1㎖)로 처리한다. 생성된 용액을 질소 대기하에 실온에서 3시간 동안 교반시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 염화메틸렌로 처리하여 분홍색 거품을 생성한다. 거품을 에테르로 분쇄시켜 표제 생성물을 분홍색 분말(108mg, 92%)로 수득한다. TLC(염화메틸렌: 메탄올: 아세트산,20: 1: 1, 실리카 겔):
실시예 13
(3S)-3-[(1-메틸인돌-2-카보닐)루이시닐]아미노-4-옥소부탄산
(3S)-3-[(1-메틸인돌-2-카보닐)루이시닐]아미노-4-옥소부탄산, 세미카르바존(90mg, 0.21mmol)을 메탄올(3㎖), 포름알데하이드(1㎖, 37 중량%, 수성) 및 아세트산(1㎖)중에 용해시키고 생성된 용액을 질소 대기하에 실온에서 7시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시킨 다음 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 에틸 아세테이트 용액을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음 진공하에 농축시켜 자주색 거품을 생성한다. 이 거품을 에테르로 분쇄시켜 표제 생성물을 자주색 분말(35mg, 43%)로서 수득한다. TLC(염화메틸렌: 메탄올: 아세트산, 20: 1: 1, 실리카 겔): Rf= 0.45; C20H25N3O5에 대한 MS; M+H+= 388; M-H+= 386
실시예 14
(3S)-3-[(1-메틸인돌-2-카보닐)페닐알라닌일]아미노-4-옥소부탄산, 3급-부틸 에스테르 세미카르바존
1-메틸인돌-2-카복실산(72mg, 0.41mmol) 및 (3S)-(페닐알라닌일)-아미노-4-옥소부탄산, 3급-부틸 에스테르 세미카르바존(154mg, 0.41mmol)을 염화메틸렌(2㎖)중에 용해시키고 용액에 질소 대기하에 0℃에서 DMAP(53mg, 0.43mmol) 및 EDAC(109mg, 0.57mmol)을 첨가한다. 0℃에서 1시간 동안 계속 교반하고 실온에서 4시간 더 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 5% KHSO4용액사이에 분배시키고 연속해서 황산나트륨으로 건조시킨 다음 농축시켜 백색 고체를 수득한다. 고체를 에테르로 분쇄시켜 표제 생성물을 백색 분말(179mg, 82%)로 수득한다. TLC(메탄올/염화메틸렌: 5/95, 실리카 겔): Rf=0.44.
실시예 15
(3S)-3-[(1-메틸인돌-2-카보닐)페닐알라닌일]아미노-4-옥소부탄산, 세미카르바존
(3S)-3-[(1-메틸인돌-2-카보닐)페닐알라닌일]아미노-4-옥소부탄산, 3급-부틸 에스테르 세미카르바존(154mg, 0.30mmol)을 아니솔(0.2㎖) 및 염화메틸렌(2㎖)중에 용해시키고 생성된 용액을 TFA(1㎖)로 처리한다. 생성된 용액을 질소 대기하에 실온에서 4시간 동안 교반시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 염화메틸렌로 공비시켜 자주색 고체를 생성한다. 고체를 에테르로 분쇄시켜 표제 생성물을 자주색 분말(141mg, 100%)로 수득한다. TLC(염화메틸렌: 메탄올: 아세트산, 20: 1: 1, 실리카 겔): Rf=0.25.
실시예 16
(3S)-3-[(1-메틸인돌-2-카보닐)페닐알라닌일]아미노-4-옥소부탄산
(3S)-3-[(1-메틸인돌-2-카보닐)페닐알라닌일]아미노-4-옥소부탄산, 세미카르바존(116mg, 0.25mmol)을 메탄올(3㎖), 포름알데하이드(1㎖, 37 중량%, 수성) 및 아세트산(1㎖)중에 용해시키고 생성된 용액을 질소 대기하에 실온에서 9시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시킨 다음 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 에틸 아세테이트 용액을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음 진공하에 농축시켜 조 생성물을 생성한다. 이 생성물을 에테르로 분쇄시켜 표제 생성물을 갈색 분말(26mg, 25%)로서 수득한다. TLC(염화메틸렌: 메탄올: 아세트산, 20: 1: 1, 실리카 겔): Rf=0.33; C23H21N3O5에 대한 MS; M+H+= 422; M-H+= 420
실시예 17
(1-메틸인돌-2-카보닐)글리신, 메틸 에스테르
DMAP(1.222g, 0.01 mol) 및 EDAC(2.680g, 0.014 mol)을 고체로서 염화메틸렌(30㎖)와 DMF(5㎖)중의 1-메틸인돌-2-카복실산(1.752g, 0.01 mol)과 글리신 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(1.256g, 0.01 mol)의 용액에 질소 대기하에 0℃에서 첨가한다. 0℃에서 1시간 동안 계속 교반하고 실온에서 3시간 더 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 5% KHSO4용액사이에 분배시키고 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 에틸 아세테이트 용액을 5% KHSO4용액, 중탄산나트륨 포화 용액(2x) 및 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨 다음 농축시켜 자주색 분말을 조 생성물로서 수득한다. 분말을 에테르로 분쇄시켜 표제 생성물(1.734mg, 70%)로 수득한다. TLC(메탄올/염화메틸렌 1:9):
실시예 18
(1-메틸인돌-2-카보닐)글리신
(1-메틸인돌-2-카보닐)글리신 메틸 에스테르(1.687g, 6.85mmol)를 1,4-디옥산(10㎖)중에 용해시키고 교반시키면서 1 N 수산화리튬(7.0㎖, 수성)으로 처리한다. 반응 혼합물은 즉시 등명하게 변했고 1 N HCl로 산성화한 후 농축시켜 1,4-디옥산을 제거했을 때 자주색 침전물이 형성되었다. 침전물을 여과하고 물로 세척한 다음 진공하에서 건조시켜 표제 생성물을 자주색 분말(1.482g, 93%)로서 수득한다. TLC(염화메틸렌: 메탄올: 아세트산, 20: 1: 1, 실리카 겔):
실시예 19
(3S)-3-[(1-메틸인돌-2-카보닐)글리신]아미노-4-옥소부탄산, 3급-부틸 에스테르 세미카르바존
(1-메틸인돌-2-카보닐)글리신(186mg, 0.8mmol)을 염화메틸렌(5㎖)와 DMF(1㎖)중에 용해시키고 생성된 용액을 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(129mg, 0.84mmol) 및 EDAC(215mg, 1.12mmol)로 질소 대기하에서 처리하고 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반시킨다. 반응 혼합물에 3(S)-아미노-4-옥소부탄산, 3급-부틸 에스테르 세미카르바존 p-톨루엔설페이트(312mg, 0.8mmol) 및 N-메틸모르폴린(0.09㎖, 0.8mmol)을 차례로 가하고 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한 다음 실온에서 4시간 더 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 5% KHSO4용액사이에 분배시키고 후처리 과정 동안에 생성물이 침전되었다. 수성 분획으로부터의 백색 침전물을 여과하고 물 및 에테르로 세척하여 수득한다. 유기 층을 농축시키고 잔여물을 에테르로 분쇄시켜 또 다른 분획의 백색 침전물을 수득한다. 합한 침전물이 표제 생성물(297mg, 66%)이다. TLC(메탄올/염화메틸렌 1:9, 실리카 겔):
실시예 20
(3S)-3-[(1-메틸인돌-2-카보닐)글리시닐]아미노-4-옥소부탄산, 세미카르바존
(3S)-3-[(1-메틸인돌-2-카보닐)글리시닐]아미노-4-옥소부탄산, 3급-부틸 에스테르 세미카르바존(118mg, 0.26mmol)을 아니솔(0.2㎖) 및 염화메틸렌(2㎖)중에 용해시키고 생성된 용액을 TFA(1㎖)로 처리한다. 생성된 용액을 질소 대기하에 실온에서 3시간 동안 교반시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 염화메틸렌로 처리하여 녹색 고체를 생성한다. 고체를 에테르로 분쇄시켜 표제 생성물을 녹색 분말(88mg, 87%)로 수득한다. TLC(염화메틸렌: 메탄올: 아세트산, 20: 1: 1, 실리카 겔):
실시예 21
(3S)-3-[(1-메틸인돌-2-카보닐)글리시닐]아미노-4-옥소부탄산
(3S)-3-[(1-메틸인돌-2-카보닐)글리시닐]아미노-4-옥소부탄산, 세미카르바존(76mg, 0.20mmol)을 메탄올(3㎖), 포름알데하이드(1㎖, 37 중량%, 수성) 및 아세트산(1㎖)의 혼합물중에 용해시키고 혼합물을 질소 대기하에 실온에서 6시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시킨 다음 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 합한 에틸 아세테이트 용액을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음 농축시켜 조 생성물을 생성한다. 이 생성물을 에테르로 분쇄시켜 표제 생성물을 담황색 분말(29mg, 44%)로서 수득한다. TLC(염화메틸렌: 메탄올: 아세트산, 8: 1: 1, 실리카 겔): Rf=0.61; C16H17N3O5에 대한 MS;M+H+=330.1H-NMR(CD3OD): δ7.73-7.08(m, 5H), 4.90-3.8(m, 7H), 2.72-2.47(m, 2H).
실시예 22
(3S)-3-[(1-벤질인돌-2-카보닐)알라닌일]아미노-4-옥소부탄산, 3급-부틸 에스테르 세미카르바존
1-벤질인돌-2-카복실산(477mg, 1.9mmol) 및 (3S)-(알라닌일)-아미노-4-옥소부탄산, 3급-부틸 에스테르 세미카르바존(581mg, 1.9mmol)을 염화메틸렌(8㎖)중에 용해시키고 용액에 질소 대기하에 0℃에서 DMAP(232mg, 1.9mmol) 및 EDAC(498mg, 2.6mmol)을 첨가한다. 생성된 용액을 0℃에서 1시간 동안 계속 교반하고 실온에서 2시간 더 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 중탄산나트륨 포화 용액 및 염수로 연속해서 세척한 다음 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켜 황색 거품을 수득한다. 거품을 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(실리카 겔, 메탄올/염화메틸렌) 표제 생성물을 백색 분말(570mg, 56%)로 수득한다. TLC(메탄올/염화메틸렌: 1/9, 실리카 겔):
실시예 23
(3S)-3-[(1-벤질인돌-2-카보닐)알라닌일]아미노-4-옥소부탄산, 세미카르바존
(3S)-3-[(1-벤질인돌-2-카보닐)알라닌일]아미노-4-옥소부탄산, 3급-부틸 에스테르 세미카르바존(247mg, 0.46mmol)을 아니솔(0.5㎖) 및 염화메틸렌(2㎖)중에 용해시키고 생성된 용액을 TFA(1㎖)로 처리한다. 생성된 용액을 질소 대기하에 실온에서 3.5시간 동안 교반시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 염화메틸렌로 처리하여 담녹색 고체를 생성한다. 고체를 에테르로 분쇄시켜 표제 생성물을 녹색 분말(215mg, 98%)로 수득한다. TLC(염화메틸렌: 메탄올: 아세트산, 8: 1: 1, 실리카 겔):
실시예 24
(3S)-3-[(1-벤질인돌-2-카보닐)알라닌일]아미노-4-옥소부탄산
(3S)-3-[(1-메틸인돌-2-카보닐)알라닌일]아미노-4-옥소부탄산, 세미카르바존(176mg, 0.37mmol)을 메탄올(4.5㎖), 포름알데하이드(1.5㎖, 37 중량%, 수성) 및 아세트산(1.5㎖)의 혼합물중에 용해시키고 혼합물을 질소 대기하에 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시킨 다음 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 에틸 아세테이트 용액을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음 농축시켜 조 생성물을 생성한다. 이 생성물을 에테르로 분쇄시켜 표제 생성물을 담녹색 분말(113mg, 72%)로서 수득한다. TLC(염화메틸렌: 메탄올: 아세트산, 20: 1: 1, 실리카 겔):
실시예 25
(3S)-3-(1-(4'-부테닐)인돌-2-카보닐)발리닐]아미노-4-옥소부탄산, 3급-부틸 에스테르 세미카르바존
[1-(4'-부테닐)인돌-2-카복실산(108mg, 0.5mmol) 및 (3S)-(발리닐)-아미노-4-옥소부탄산, 3급-부틸 에스테르 세미카르바존(163mg, 0.5mmol)을 염화메틸렌(3㎖)중에 용해시키고 용액에 질소 대기하에 0℃에서 DMAP(61mg, 0.5mmol) 및 EDAC(134mg, 0.7mmol)을 첨가한다. 생성된 용액을 0℃에서 1시간 동안 계속 교반하고 실온에서 5시간 더 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 중탄산나트륨 포화 용액 및 염수로 연속해서 세척한 다음 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켜 황색 거품을 수득한다. 거품을 에테르로 분쇄시켜 표제 생성물을 담황색 분말(146mg, 55%)로 수득한다. TLC(메탄올/염화메틸렌: 1/9, 실리카 겔):
실시예 26
(3S)-3-[(1-(4'-부테닐)인돌-2-카보닐)발리닐]아미노-4-옥소부탄산, 세미카르바존
(3S)-3-[(1-(4'-부테닐)인돌-2-카보닐)발리닐]아미노-4-옥소부탄산, 3급-부틸 에스테르 세미카르바존(126mg, 0.24mmol)을 아니솔(0.2㎖) 및 염화메틸렌(2㎖)중에 용해시키고 생성된 용액을 TFA(1㎖)로 처리한다. 산성화 반응 혼합물을 질소 대기하에 실온에서 4시간 동안 교반시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고 염화메틸렌로 처리하여 조 고체를 생성한다. 고체를 에테르로 분쇄시켜 표제 생성물을 자주색 분말(99mg, 88%)로 수득한다. TLC(염화메틸렌: 메탄올: 아세트산, 8: 1: 1, 실리카 겔):
실시예 27
(3S)-3-[(1-(4'-부테닐)인돌-2-카보닐)발리닐]아미노-4-옥소부탄산
(3S)-3-[(1-(4'-부테닐)인돌-2-카보닐)발리닐]아미노-4-옥소부탄산, 세미카르바존(79mg, 0.17mmol)을 메탄올(3㎖), 포름알데하이드(1㎖, 37 중량%, 수성) 및 아세트산(1㎖)의 혼합물중에 용해시키고 생성된 혼합물을 질소 대기하에 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시킨 다음 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 합한 에틸 아세테이트 용액을 염수로 세척하고,황산나트륨으로 건조시킨 다음 농축시켜 조 생성물을 생성한다. 이 생성물을 에테르로 분쇄시켜 표제 생성물을 담자주색 분말(24mg, 34%)로서 수득한다. TLC(염화메틸렌: 메탄올: 아세트산, 20: 1: 1, 실리카 겔):
실시예 28
(3S)-3-(1-(2'(1'-3급-부톡시-1'-옥소)에틸)인돌-2-카보닐)알라닌일]아미노-4-옥소부탄산, 3급-부틸 에스테르 세미카르바존
[1-[2'-(1'-3급-부톡시-1'-옥소)에틸]인돌-2-카복실산(220mg, 0.8mmol) 및 (3S)-(알라닌일)-아미노-4-옥소부탄산, 3급-부틸 에스테르 세미카르바존(241mg, 0.8mmol)을 염화메틸렌(3㎖) 및 DMF(1㎖)중에 용해시키고 생성된 용액을 DMAP(98mg, 0.8mmol) 및 EDAC(211mg, 1.1mmol)을 첨가한다. 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 실온에서 3시간 더 교반하여 백색 침전물을 생성한다. 반응 혼합물을 농축시켜 염화메틸렌를 제거하고 5% KHSO4용액으로 반응정지시킨다. 백색 고체를 여과하여 수거하고 물 및 에테르로 세척한 다음 진공하에 건조시켜 표제 생성물을 백색 분말(297mg, 66%)로서 수득한다. TLC(메탄올/염화메틸렌: 1/9, 실리카 겔):
실시예 29
(3S)-3-[(1-(카복시메틸)인돌-2-카보닐)알라닌일]아미노-4-옥소부탄산, 세미카르바존
염화메틸렌(2㎖)중의 (3S)-3-[(1-(2'-(1'-3급-부톡시-1'-옥소)에틸)인돌-2-카보닐)]아미노-4-옥소부탄산, 3급-부틸 에스테르 세미카르바존(274mg, 0.51mmol)을 TFA(1㎖)로 처리한다. 생성된 용액을 질소 대기하에 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고 염화메틸렌로 처리하여 고체를 생성한다. 고체를 에테르로 분쇄시켜 표제 생성물을 담회색 분말(262mg)로 수득한다. TLC(염화메틸렌: 메탄올: 아세트산, 8: 1: 1, 실리카 겔):
실시예 30
(3S)-3-[(1-(카복시메틸)인돌-2-카보닐)알라닌일]아미노-4-옥소부탄산
(3S)-3-[(1-(카복시메틸)인돌-2-카보닐)알라닌일]아미노-4-옥소부탄산, 세미카르바존(241mg, 0.47mmol)을 메탄올(3㎖), 포름알데하이드(1㎖, 37 중량%, 수성) 및 아세트산(1㎖)중에 용해시키고 생성된 혼합물을 질소 대기하에 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시킨 다음 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 합한 에틸 아세테이트 용액을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음 농축시켜 유리상 물질을 생성한다. 이 생성물을 에테르로 분쇄시켜 표제 생성물을 담황색 분말(114mg, 63%)로서 수득한다. TLC(염화메틸렌: 메탄올: 아세트산, 8: 1: 1, 실리카 겔):
실시예 31
(3S)-3-(1-(3'-(1'-3급-부톡시-1'-옥소)프로필)인돌-2-카보닐)알라닌일]아미노-4-옥소부탄산, 3급-부틸 에스테르 세미카르바존
1-(3'-(1'-3급-부톡시-1'-옥소)프로필)인돌-2-카복실산(147mg, 0.51mmol)을 DMF(3㎖)중에 용해시키고 생성된 용액에 DMAP(68mg, 0.56mmol) 및 EDAC(140mg, 0.73mmol)을 첨가한다. 생성된 용액을 질소 대기하에 0℃에서 10분 동안 계속 교반한다. 반응 혼합물에 (3S)-3-(알라닌일)아미노-4-옥소부탄산, 3급-부틸 에스테르 세미카르바존(154mg, 0.51mmol)을 첨가하고 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음 실온에서 4시간 더 교반한다. 반응 혼합물을 5% KHSO4용액과 에틸 아세테이트사이에 분별한다. 에틸 아세테이트 용액을 5% KHSO4용액, 중탄산나트륨 포화 용액(2x) 및 염수로 연속해서 세척한 다음 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켜 조 생성물로서 거품을 수득한다. 거품을 에테르로 분쇄시켜 표제 생성물을 백색 분말(161mg, 55%)로 수득한다. TLC(메탄올/염화메틸렌: 1/9, 실리카 겔):
실시예 32
(3S)-3-[(1-(2'-카복시에틸)인돌-2-카보닐)알라닌일]아미노-4-옥소부탄산, 세미카르바존
(3S)-3-[(1-(3'-(1'-3급-부톡시-1'-옥소)프로필)인돌-2-카보닐)알라닌일]아미노-4-옥소부탄산, 3급-부틸 에스테르 세미카르바존(140mg, 0.24mmol)을 아니솔(0.2㎖) 및 염화메틸렌(2㎖)중에 용해시키고 생성된 용액을 TFA(1㎖)로 처리한다. 생성된 용액을 질소 대기하에 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고 염화메틸렌로 처리하여 고체를 생성한다. 고체를 에테르로 분쇄시켜 표제 생성물을 무색 분말(107mg, 95%)로 수득한다. TLC(염화메틸렌: 메탄올: 아세트산, 8: 1: 1, 실리카 겔):
실시예 33
(3S)-3-(1-(2'-카복시에틸)인돌-2-카보닐)알라닌일]아미노-4-옥소부탄산
(3S)-3-[(1-(2'-카복시에틸)인돌-2-카보닐)알라닌일]아미노-4-옥소부탄산, 세미카르바존(95mg, 0.21mmol)을 메탄올(3㎖), 포름알데하이드(1㎖, 37 중량%, 수성) 및 아세트산(1㎖)중에 용해시키고 생성된 용액을 질소 대기하에 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축시켜 메탄올을 제거한 다음 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 합한 에틸 아세테이트 용액을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음 농축시켜 유리상 물질을 생성한다. 이 생성물을 에테르로 분쇄시켜 표제 생성물을 담황색 분말(20mg, 20%)로서 수득한다. TLC(염화메틸렌: 메탄올: 아세트산, 8: 1: 1, 실리카 겔):
실시예 34
2,6-디클로로벤질옥시에탄올
수소화나트륨(1.76g, 0.044 mol, 광유중의 60 중량%)을 무수 THF(100㎖)중의 에틸렌 글리콜(11.2㎖)의 용액에 서서히 첨가한다. 생성된 혼합물을 질소 대기하에 실온에서 간단히 교반한다. 혼합물에 α-브로모-2,6-디클로로톨루엔(9.894g, 0.04 mol)을 첨가하고 혼합물을 질소 대기하에 실온에서 5.5시간 더 교반한다. 추가의 수소화나트륨(0.400g)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축시켜 THF를 제거하고 잔여물을 에테르와 물사이에 분배한다. 수성 층을 다시 에테르(2x)로 추출한다. 합한 유기 용액을 물 및 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨 다음 여과하고 농축하여 조 오일을 수득한다. 오일을 실라카 겔상에서 에틸 아세테이트/헥산(10-50%)으로 섬광 크로마토그래피하여 표제 생성물을 황색 오일(4,56g, 51%)로서 수득한다. TLC(에틸 아세테이트/헥산, 30/70):
실시예 35
5-(2',6'-디클로로벤질옥시)-4-하이드록시-3-니트로-펜탄산, 3급-부틸 에스테르
DMSO를 옥살릴 클로라이드(7.5㎖, 15.0mmol, 염화메틸렌중의 2.0 M) 용액(47.5㎖)에 적가하고 생성된 반응 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한다. 혼합물에 무수 염화메틸렌(5㎖)중의 2,6-디클로로벤질옥시-에탄올(2211mg, 10mmol)을 적가한 다음 혼합물을 질소 대기하에 -78℃에서 15분 동안 교반한다. 트리에틸아민(8.4㎖, 60mmol)을 반응 혼합물에 적가하고 생성된 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 다음 0℃로 가온한다(약 20분에 걸쳐). 3급-부틸 3-니트로프로피오네이트(무수 염화메틸렌 5㎖중의 1927mg, 11.0mmol)를 반응 혼합물에 적가하고 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 잔여물을 에테르로 추출하고 생성된 백색 고체를 여과하여 수거한다. 유기 여과물을 5% KHSO4용액(2x) 및 염수로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켜 조 오일(3.95g)을 수득한다. 오일을 실리카 겔상에서 에틸 아세테이트/헥산(1:2)으로 섬광 크로마토그래피하여 표제 생성물을 황색 오일(2.917g, 74%)로 수득한다. TLC(에틸 아세테이트/헥산 60/40): Rf= 0.54.
실시예 36
3-아미노-5-(2',6'-디클로로벤질옥시)-4-하이드록시-펜탄산, 3급-부틸 에스테르
메탄올(150㎖)중의 5-(2',6'-디클로로벤질옥시)-4-하이드록시-3-니트로펜탄산 3급-부틸 에스테르(2.213g, 0.0056 mol) 및 습윤 라니 니켈(3.4g)의 혼합물을 수소 밸룬하에 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여과 케이크를 메탄올로 세척한다. 여액을 농축시키고 염화메틸렌로 처리하여 표제 생성물(2.078g, 100%)을 수득한다. TLC(메탄올/염화메틸렌 1/9): Rf= 0.21.
실시예 37
N-(1,3-디메틸인돌-2-카보닐)발린
DMAP(367mg, 3.0mmol) 및 EDAC(748mg, 3.9 mol)을 고체로서 DMF(5㎖)중의 1,3-디메틸인돌-2-카복실산(568mg, 3.3mmol)의 용액에 첨가하고 생성된 혼합물을 질소 대기하에 0℃에서 10분 동안 교반한다. 발린의 메틸 에스테르(염화메틸렌 5㎖중의 553mg, 3.3mmol)의 염화메틸렌 용액을 혼합물에 첨가하고 혼합물을 일차로 0℃에서 1시간 동안 교반하고 실온에서 5시간 더 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 5% KHSO4용액사이에 분배시키고 수용액을 에틸 아세테이트로 재추출한다. 합한 에틸 아세테이트 용액을 5% KHSO4용액, 중탄산나트륨 포화 용액(2x) 및 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨 다음 농축시켜 표제 생성물을 황색 시럽(900mg)으로 수득한다.
상기 황색 시럽의 1,4-디옥산 용액(5㎖)을 수산화리튬 수용액(1.0 M LiOH, 3.0㎖)으로 처리하고 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다(혼합물은 균질하게 되었다). 반응 혼합물을 1 M 염산으로 산성화하고 에틸 아세테이트(3x)로 추출한다. 합한 에틸 아세테이트 용액을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨 다음 농축시켜 표제 생성물을 황색 거품(839mg)으로 수득한다:
실시예 38
N-[(1,3-디메틸인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-하이드록시-5-(2',6'-디클로로벤질옥시)펜탄산, 3급-부틸 에스테르
1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(153mg, 1.0mmol) 및 EDAC(268mg, 1.4mmol)을 N-(1,3-디메틸인돌-2-카보닐)발린(염화메틸렌 3㎖중의 288mg, 1.0mmol)의 염화메틸렌 용액에 첨가한다. 생성된 혼합물을 질소 대기하에 실온에서 10분 동안 교반한다. 3-아미노-5-(2',6'-디클로로벤질옥시)-4-하이드록시펜탄산, 3급-부틸 에스테르(염화메틸렌 2㎖중의 364mg, 1.0mmol)의 염화메틸렌 용액을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 일차로 질소 대기하에 0℃에서 1시간 동안 교반하고 이어서 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 5% KHSO4용액사이에 분배하고 수용액을 에틸 아세테이트로 재추출한다. 합한 에틸 아세테이트 용액을 5% KHSO4용액, 중탄산나트륨 포화 용액(2x) 및 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨 다음 농축시켜 조 생성물(583mg)을 수득한다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/헥산(2/3)으로 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 표제 생성물을 백색 고체(260mg)로서 수득한다. TLC(에틸 아세테이트/헥산 1:1): Rf= 0.38.
실시예 39
N-[(1,3-디메틸인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-옥소-5-(2',6'-디클로로벤질옥시)펜탄산, 3급-부틸 에스테르
DMSO(1.5㎖)중의 N-[(1,3-디메틸인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-하이드록시-5-(2',6'-디클로로벤질옥시)펜탄산, 3급-부틸 에스테르(96mg)의 용액에 데스-마틴 페리오디네인(195mg)을 고체로서 첨가한다. 생성된 용액을 질소 대기하에 실온에서 30분 동안 교반한 다음 EtOAc와 물사이에 분배한다. 유기 상을 물(2x) 및 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨 다음 농축시켜 백색 고체(83mg)를 수득한다. EtOAc/헥산(1:1)로 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 표제 생성물을 백색 고체(54mg)로서 수득한다. TLC(에틸 아세테이트/헥산 1:1, 실리카 겔): Rf= 0.52.
실시예 40
N-[(1,3-디메틸인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-옥소-5-(2',6'-디클로로벤질옥시)펜탄산
아니솔(0.2㎖)와 염화메틸렌(2㎖)중의 N-[(1,3-디메틸인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-옥소-5-(2',6'-디클로로벤질옥시)펜탄산, 3급-부틸 에스테르(49mg)의 용액을 TFA(1㎖)로 처리하고 질소 대기하에 실온에서 30분 동안 교반한다. 생성된 용액을 농축시키고 염화메틸렌로 처리하여 백색 고체를 조 추출물로서 수득한다. 조 생성물을 에테르로 분쇄시켜 표제 생성물을 백색 분말(34mg)로서 수득한다. C28H31Cl2N3O6에 대한 MS; MH+= 576/578; (MH)-= 574/576
실시예 41
N-[(1,3-디메틸인돌-2-(카보닐)발리닐]-3-아미노-4-하이드록시-5-플루오로펜탄산, 3급-부틸 에스테르
4-디메틸아미노피리딘(DMAP)(67mg, 0.55mmol) 및 1-(3'-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDAC)(125mg, 0.65mmol)를 고체로서 1,3-디메틸인돌-2-카복실산(DMF 1㎖중의 95mg, 0.5mmol)의 DMF 용액에 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 질소 대기하에 0℃에서 10분 동안 교반한다. N-(발리닐)-3-아미노-4-하이드록시-5-플루오로펜탄산, 3급-부틸 에스테르(염화메틸렌 1㎖중의 153mg, 0.5mmol)의 염화메틸렌 용액을 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 우선 0℃에서 1시간 교반한 다음 실온에서 4시간 더 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 5% KHSO4용액사이에 분배하고 수용액을 에틸 아세테이트로 재추출한다. 합한 에틸 아세테이트 용액을 5% KHSO4용액, 중탄산아트륨 포화 용액 및 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨 다음 농축시켜 고체를 수득한다. 고체를 에테르/헥산으로 분쇄시키고 표제 생성물을 백색 고체(134mg, 56%)로서 수득한다. TLC(에틸 아세테이트/헥산, 2:1):
실시예 42
N-[(1,3-디메틸인돌-2-(카보닐)발리닐]-3-아미노-4-옥소-5-플루오로펜탄산, 3급-부틸 에스테르
염화메틸렌(4㎖)중의 옥살릴 클로라이드(0.19㎖, 2.0 M, 0.38mmol)의 용액에 디메틸 설폭사이드(0.09㎖, 1.25mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 질소 대기하에 -78℃에서 10분 동안 교반한다. N-[(1,3-디메틸인돌-2-(카보닐)발리닐]-3-아미노-4-하이드록시-5-플루오로펜탄산, 3급-부틸 에스테르(무수 염화메틸렌 1㎖중의 119mg, 0.25mmol)의 무수 염화메틸렌 용액을 혼합물에 적가하고 생성된 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반한다. 트리에틸아민(0.21㎖, 1.5mmol)을 적가한 다음 반응 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반하고 실온으로 가온한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 5% KHSO4사이에 분배하고 수성 층을 에틸 아세테이트로 재추출한다. 합한 에틸 아세테이트 용액을 5% KHSO4용액 및 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨 다음 농축시켜 조 생성물을 수득한다. 조 생성물을 실리카 겔상에서 에틸 아세테이트/헥산(2:1)로 크로마토그래피하여 표제 생성물을 백색 고체(48mg, 41%)로서 수득한다. TLC(에틸 아세테이트/헥산, 2:1): Rf= 0.58.
실시예 43
N-[(1,3-디메틸인돌-2-카보닐)발리닐-3-아미노-4-옥소-5-플루오로펜탄산
아니솔(0.2㎖)과 염화메틸렌(2㎖) 중의 N-[(1,3-디메틸인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-옥소-5-플루오로펜탄산, 3급-부틸 에스테르(40mg)의 용액을 트리플루오로아세트산(1㎖)으로 처리하고, 생성된 반응 혼합물을 질소 대기하에 실온에서30분 동안 교반한다. 이 반응 혼합물을 농축하고 염화메틸렌로 처리하여 고체를 얻었다. 이 고체를 에테르로 분쇄하여 표제 생성물을 갈색 분말(17mg)로서 수득한다. TLC(염화메틸렌/메탄올/아세트산, 20:1:1): Rf= 0.40. C21H26FN3O5에 대한 MS : MH-= 420; MH-= 418.
실시예 44
N-[(1-메틸인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-하이드록시-5-플루오로펜탄산, 3급-부틸 에스테르
염화메틸렌(5㎖)중의 1-메틸인돌-2-카복실산(130mg, 0.74mmol)과 N-(발리닐)-3-아미노-4-하이드록시-5-플루오로펜탄산, 3급-부틸 에스테르(227mg, 0.74mmol)의 용액에 DMAP(95mg, 0.78mmol)와 EDAC(200mg, 1.04mmol)를 고체로서 첨가하고, 생성된 용액을 질소 대기하에 0℃에서 1시간 동안 교반한 뒤 실온에서 4시간 동안 더 교반한다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 5% KHSO4용액 사이에 분배하고, 수용액을 에틸 아세테이트로 재추출한다. 합한 에틸 아세테이트 용액을 5% KHSO4용액, 중탄산나트륨 포화용액(2x) 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음 농축시켜 거품을 수득한다. 이 거품을 에테르로 분쇄하여 표제 생성물을 연갈색 고체(224mg, 65%)로서 수득한다. TLC(메탄올/염화메틸렌, 1:9): Rf=0.46.
실시예 45
N-[(3-클로로-1-메틸인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-옥소-5-플루오로펜탄산, 3급-부틸 에스테르
옥살릴 클로라이드(0.14㎖, 2.0 M, 0.28mmol, 염화메틸렌 4㎖ 중에 용해) 용액에 DMSO(0.06㎖, 0.9mmol)를 첨가하고, 이 용액을 질소 대기하에 -78℃에서 10분 동안 교반한다. 무수 염화메틸렌(1㎖) 중에 용해시킨 N-[(1-메틸인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-하이드록시-5-플루오로펜탄산, 3급-부틸 에스테르(85mg, 0.18mmol)를 상기 반응 혼합물에 적가하고, 이 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반한다. 이 반응 혼합물에 트리에틸아민(0.15㎖, 1.08mmol)을 적가하고, 이 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 뒤 실온으로 가온시킨다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 5% KHSO4용액 사이에 분배하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 재추출한다. 합한 에틸 아세테이트 용액을 5% KHSO4용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조한 뒤 농축시켜 갈색 거품을 수득한다. 이 거품을 에테르로 분쇄하여 표제 생성물을 연갈색 분말(64mg)로서 수득한다. C24H31ClFN3O5에 대한 MS:(MH)-=494/496.
실시예 46
N-[(3-클로로-1-메틸인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-옥소-5-플루오로펜탄산
아니솔(0.2㎖)과 염화메틸렌(2㎖) 중에 용해시킨 N-[(3-클로로-1-메틸인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-옥소-5-플루오로펜탄산, 3급-부틸 에스테르(47mg) 용액을 TFA(1㎖)로 처리하고, 생성된 반응 혼합물을 질소 대기하에 실온에서 1시간 동안 교반한다. 이 반응 혼합물을 농축하고 염화메틸렌로 처리한 뒤, 에테르로 분쇄하여 갈색 분말(28mg)을 수득한다. 이 분말을 아세트산 1방울을 함유하는 메탄올/염화메틸렌로 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그래피하여 표제 생성물(25mg)을 수득한다. TLC(염화메틸렌/메탄올, 9:1):Rf=0.29. C20H23ClFN3O5에 대한 MS: MH-=440.442; (M-H)-=438/440.
실시예 47
N-[(5-플루오로-1-메틸인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-하이드록시-5-플루오로펜탄산, 3급-부틸 에스테르
5-플루오로-1-메틸인돌-2-카복실산(359mg, 86mmol, DMF 3㎖ 중에 용해) 용액에 DMAP(257mg, 2.08mmol)와 EDAC(427mg, 2.23mmol)를 고체로서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 질소 대기하에 0℃에서 10분 동안 교반한다. DMF(3㎖) 중의 N-(발리닐)-3-아미노-4-하이드록시-5-플루오로펜탄산, 3급-부틸 에스테르(579mg, 1.86mmol)를 첨가하고 생성된 용액을 질소 대기하에 0℃에서 1시간 동안 교반한 뒤, 실온에서 4시간 동안 교반한다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 5% KHSO4용액 사이에 분배하고, 수용액을 에틸 아세테이트로 재추출한다. 합한 에틸 아세테이트 용액을 5% KHSO4용액, 중탄산나트륨 포화용액(2x) 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조한 뒤 농축하여 표제 생성물을 연황색 고체(0.827mg)로서 수득한다. TLC(메탄올/염화메틸렌,1:9):Rf=0.52.
실시예 48
N-(3-클로로-5-플루오로-1-메틸인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-옥소-5-플루오로펜탄산, 3급-부틸 에스테르
DMSO(0.60㎖, 8.5mmol)를 옥살릴 클로라이드(2.1㎖, 2.0 M, 4.2mmol, 염화메틸렌 15㎖중에 용해)의 염화메틸렌 용액에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 질소 대기하에 -78℃에서 10분 동안 교반한다. 이 반응 혼합물에 N-[(5-플루오로-1-메틸인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-하이드록시-5-플루오로펜탄산, 3급-부틸 에스테르(820mg, 1.7mmol, 무수 염화메틸렌 8㎖ 중에 용해)의 염화메틸렌 용액과 DMSO(0.4㎖)를 적가하고, -78℃에서 15분 동안 교반한다. 이 혼합물에 TEA(1.4㎖, 10.2mmol)를 적가하고, 이 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 뒤 실온으로 가온시킨다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 5% KHSO4사이에 분배하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 재추출한다. 합한 에틸 아세테이트 용액을 5% KHSO4용액과 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 뒤 농축하여 표제 생성물을 연황색 고체로서 얻었다. 에테르로 분쇄하여 표제 생성물을 백색 분말(705mg, 85%)로서 수득한다. TLC(메탄올/염화메틸렌, 1:9):Rf=0.63, C24H30ClF2N3O5에 대한 MS: MH-=514/516;(M-H)-=512/514.
실시예 49
N-[(3-클로로-5-플루오로-1-메틸인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-옥소-5-플루오로펜탄산
아니솔(1㎖)과 염화메틸렌(10㎖) 중에 용해시킨 N-[(3-클로로-5-플루오로-1-메틸인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-옥소-5-플루오로펜탄산,3급-부틸 에스테르(682mg) 용액을 TFA(5㎖)로 처리하고, 생성된 반응 혼합물을 질소 대기하에 실온에서 45분 동안 교반한다. 이 반응 혼합물을 농축하고 염화메틸렌로 처리한 뒤 에테르로 분쇄하여 표제 생성물을 백색 분말(500mg)로서 수득한다. C20H22ClF2N3O5에 대한 MS: MH-=458/460; (M-H)-=456/458.
실시예 50
N-[(1-(3'-페닐프로필)인돌-2-카보닐)-발리닐]-3-아미노-4-하이드록시-5-플루오로펜탄산, 3급-부틸 에스테르
1-(3'-페닐프로필)인돌-2-카복실산(279mg, 1.0mmol, DMF 중의 2㎖)의 DMF 용액에 DMAP(122mg, 1.0mmol)와 EDAC(249mg, 1.3mmol)를 고체로서 첨가하고, 생성된혼합물을 질소 대기하에 0℃에서 10분 동안 교반한다. 이 반응 혼합물에 N-(발리닐)-3-아미노-4-하이드록시-5-플루오로펜탄산, 3급-부틸 에스테르(306mg, 1.0mmol, 염화메틸렌 2㎖ 중에 용해)의 염화메틸렌 용액을 첨가하고 이 혼합물을 질소 대기하에 0℃에서 1시간 동안 교반한 뒤 실온에서 4시간 동안 교반한다. 이 황색 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 5% KHSO4용액 사이에 분배하고 수용액을 에틸 아세테이트로 재추출한다. 합한 에틸 아세테이트 용액을 5% KHSO4용액, 중탄산나트륨 포화 용액(2x) 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 뒤 농축하여 미정제 고체(0.827g)를 수득한다. 이 미정제 고체를 에틸 아세테이트/헥산(1:2)으로 용출하면서 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그래피하여 표제 생성물을 연황색 고체(171mg)로서 수득한다. TLC(에틸 아세테이트/헥산 2:1): Rf=0.57.
실시예 51
N-(1-(3'-페닐프로필)인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-옥소-5-플루오로펜탄산, 3급-부틸 에스테르
옥살릴 클로라이드의 염화메틸렌 용액(0.22㎖, 2.0 M, 염화메틸렌 3.5㎖ 중에 0.44mmol)에 DMSO(0.11㎖, 1.5mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 질소 대기하에 -78℃에서 10분 동안 교반한다. N-[(1-(3'-페닐프로필)인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-하이드록시-5-플루오로펜탄산, 3급-부틸 에스테르의 염화메틸렌 용액(169mg, 무수 염화메틸렌 1.5㎖ 중에 0.3mmol)을 적가하고 생성된 용액을 -78℃에서 15분 동안 교반한다. 이 반응 혼합물에 트리에틸아민(0.25㎖, 1.8mmol)을 적가하고, 이 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 뒤, 실온으로 가온시킨다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 5% KHSO4용액 사이에 분배하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 재추출한다. 합한 에틸 아세테이트 용액을 5% KHSO4용액과 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 뒤 농축하여 미정제 생성물을 수득한다. 미정제 생성물을 헥산으로 분쇄하여 표제 생성물을 연황색 분말(129mg, 77%)로서 수득한다. TLC(에틸 아세테이트/헥산 2:1):Rf=0.69.
실시예 52
N-[(1-(3'-페닐프로필)인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-옥소-5-플루오로펜탄산
아니솔(0.2㎖)과 염화메틸렌(2㎖) 중에 용해시킨 N-[(1-(3'-페닐프로필)인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-옥소-5-플루오로펜탄산, 3급-부틸 에스테르(97mg) 용액을 TFA(1㎖)로 처리하고, 생성된 반응 혼합물을 질소 대기하에 실온에서 1시간 동안 교반한다. 이 반응 혼합물을 농축하고 염화메틸렌로 처리한 뒤 에테르로 분쇄하여 표제 생성물을 연황색 분말(44mg)로서 수득한다. TLC(염화메틸렌/메탄올/아세트산, 20:1:1): Rf=0.4; C32H40FN3O5에 대한 MS(EI): MH+=510;(M-H)-=508.
실시예 53
N-[(1-페닐인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-하이드록시-5-플루오로펜탄산, 3급-부틸 에스테르
1-페닐인돌-2-카복실산의 DMF 용액(237mg, DMF 2㎖ 중의 1.0mmol)에 DMAP(122mg, 1.0mmol)와 EDAC(249mg, 1.3mmol)를 고체로서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 질소 대기하에 0℃에서 10분 동안 교반한다. 이 반응 혼합물에 N-(발리닐)-3-아미노-4-하이드록시-5-플루오로펜탄산, 3급-부틸 에스테르의 염화메틸렌 용액(306mg, 염화메틸렌 2㎖ 중의 1.0mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 질소 대기하에 0℃에서 1시간 동안 교반한 뒤 실온에서 4시간 동안 교반한다. 황색 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 5% KHSO4용액 사이에 분배하고 수용액을 에틸 아세테이트로 재추출한다. 합한 에틸 아세테이트 용액을 5% KHSO4용액, 중탄산나트륨 포화용액(2x) 및 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨 뒤 농축하여 무색 유리상 물질(0.827g)을 수득한다. 이 미정제 생성물을 에틸 아세테이트/헥산(1:2)으로 용출하면서 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그래피하여 표제 생성물을 백색 거품(400mg, 78%)으로서 수득한다, TLC(에틸 아세테이트/헥산 1:1): Rf=0.27.
실시예 54
N-[(1-페닐인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-옥소-5-플루오로펜탄산, 3급-부틸 에스테르
옥살릴 클로라이드의 염화메틸렌 용액(0.29㎖, 2.0 M, 염화메틸렌 4㎖ 중의 0.58mmol)에 DMSO(0.13㎖, 1.9mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 질소 대기하에 -78℃에서 10분 동안 교반한다. N-[(1-페닐인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-하이드록시-5-플루오로펜탄산, 3급-부틸 에스테르(200mg, 무수 염화메틸렌 2㎖ 중의 0.38mmol)의 염화메틸렌 용액을 적가하고 생성된 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반한 뒤, 실온으로 가온시킨다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 5% KHSO4용액 사이에 분배하고 수성층을 에틸 아세테이트로 재추출한다. 합한 에틸 아세테이트 용액을 5% KHSO4용액과 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 뒤, 농축하여 조 생성물을 수득한다. 조 생성물을 분쇄하여 표제 생성물을 연황색 분말(181mg)로서 수득한다. TLC(에틸 아세테이트/헥산 1:1):Rf=0.43.
실시예 55
N-[(1-페닐인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-옥소-5-플루오로펜탄산
아니솔(0.2㎖)과 염화메틸렌(2㎖) 중에 용해시킨 N-[(1-페닐인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-옥소-5-플루오로펜탄산, 3급-부틸 에스테르(154mg) 용액을 TFA(1㎖)로 처리하고, 생성된 반응 혼합물을 질소 대기하에 실온에서 1시간 동안 교반한다. 이 반응 혼합물을 농축하고 염화메틸렌로 처리한 뒤 에테르로 분쇄하여 표제 생성물을 백색 분말(100mg)로서 수득한다. TLC(염화메틸렌/메탄올/아세트산,20:1:1):Rf=0.38, C25H26FN3O5에 대한 MS: MH+=468; (M-H)-=466.
실시예 56
N-[1-(2'-((1'-3급-부톡시-1'-옥소)에틸)인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-하이드록시-5-플루오로펜탄산, 3급-부틸 에스테르
(1-(2'-((1'-3급-부톡시-1'-옥소)에틸)인돌-2-카복실산의 DMF 용액(275mg, DMF 2㎖ 중의 1.0mmol)에 DMAP(122mg, 1.0mmol)와 EDAC(249mg, 1.3mmol)를 고체로서 첨가하고, 생성된 용액을 질소 대기하에 0℃에서 10분 동안 교반한다. 이 혼합물에 N-(발리닐)-3-아미노-4-하이드록시-5-플루오로펜탄산, 3급-부틸 에스테르의 염화메틸렌 용액(306mg, 염화메틸렌 2㎖ 중의 1.0mmol)을 첨가하고, 질소 대기하에 0℃에서 1시간 동안 교반한 뒤 실온에서 4시간 동안 교반한다. 황색의 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 5% KHSO4사이에 분배하고 수용액을 에틸 아세테이트로 재추출한다. 합한 에틸 아세테이트 용액을 5% KHSO4용액, 중탄산나트륨 포화용액(2x) 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조한 뒤 농축하여 무색 유리상 물질(0.827g)을 수득한다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/헥산(1:1)으로 용출하면서 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그래피하여 표제 생성물을 백색 거품(461mg)으로서 수득한다. TLC(에틸 아세테이트/헥산 30:70): Rf=0.11.
실시예 57
N-[(1-(2'-((1'-3급-부톡시-1'-옥소)에틸)인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-옥소-5-플루오로펜탄산, 3급-부틸 에스테르
무수 염화메틸렌(2㎖)에 혼합시킨 N-[(1-(2'-((1'-3급-부톡시-1'-옥소)에틸)인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-하이드록시-5-플루오로펜탄산, 3급-부틸 에스테르(230mg, 0.41mmol), N-메틸모르폴린 N-옥사이드(71mg, 0.61mmol) 및 분자체 분말(205mg)의 혼합물을 질소 대기하에 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 테트라(프로필)암모늄 퍼루테네이트(7mg)를 첨가하고 생성된 혼합물을 질소 대기하에 실온에서 2시간 동안 교반한다. 이 반응 혼합물을 용출제로서 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔을 통해 여과한다. 여과물을 농축하고 에틸 아세테이트/헥산(약 1:2 내지 약 1:1)으로 용출하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 생성물을 황색 오일(100mg)로서 수득한다. TLC(에틸 아세테이트/헥산 30/70): Rf=0.27.
실시예 58
N-[(1-카복시메틸)인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-옥소-5-플루오로펜탄산
아니솔(0.2㎖)과 염화메틸렌(2㎖) 중에 용해된 N-[(1-(2'-((1'-3급-부톡시-1'-옥소)에틸)인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-옥소-5-플루오로펜탄산, 3급-부틸 에스테르(100mg)의 용액을 TFA(1㎖)로 처리한다. 생성된 반응 혼합물을 질소 대기하에 실온에서 30분 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 농축시키고 염화메틸렌로 처리한 뒤, 에테르로 분쇄하여 표제 생성물을 연황색 분말(26mg)로서 수득한다.TLC(염화메틸렌/메탄올, 8:1:1):Rf=0.32. C21H24FN3O7에 대한 MS: MH+=450;(M-H)-=448.
실시예 59
N-[(1-메틸인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-하이드록시-5-플루오로펜탄산, 3급-부틸 에스테르
염화메틸렌(5㎖) 중에 용해시킨 1-메틸인돌-2-카복실산(130mg, 0.74mmol)과 N-(발리닐)-3-아미노-4-하이드록시-5-플루오로펜탄산, 3급-부틸 에스테르 용액을 0℃로 냉각시킨다. 이 용액에 고체인 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)(95mg, 0.78mmol)과 1-(3'-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염(EDAC)(200mg, 1.04mmol)을 0℃에서 첨가한다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 실온으로 서서히 가온시킨다. 4시간 후, 반응물을 에틸 아세테이트(EtOAc)와 5% KHSO4수용액 사이에 분배한다. 유기층은 5% KHSO4용액, 중탄산나트륨 포화용액 및 염수로 차례로 세척하고, 건조한 뒤(Na2SO4), 농축하여 거품을 수득한다. 조 잔여물은 디에틸 에테르로 분쇄하고, 고체는 여과하여 표제 화합물을 연갈색 고체(224mg, 65% 수율)로서 수득한다. TLC(MeOH:CH2Cl21:9): Rf=0.46.
실시예 60
N-[(1-메틸인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-옥소-5-플루오로펜탄산, 3급-부틸 에스테르
DMSO(1㎖) 중에 용해시킨 N-[(1-메틸인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-하이드록시-5-플루오로펜탄산, 3급-부틸 에스테르(51mg, 0.11mmol) 용액에 데스마틴 퍼요오디난(110mg)을 첨가한다. 30분 후, 실온에서 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배한다. 유기층을 물과 염수로 세척하고, 건조한 뒤 농축하여 백색 고체를 수득한다. 디에틸 에테르로 분쇄하고 고체를 수거하여 표제 화합물을 백색 분말(25mg, 49% 수율)로서 수득한다. TLC(MeOH:CH2Cl2, 5:95): Rf=0.48.
실시예 61
N-[(1-메틸인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-옥소-5-플루오로펜탄산
CH2Cl2(1㎖) 중에 용해시킨 N-[(1-메틸인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-옥소-5-플루오로펜탄산, 3급-부틸 에스테르(19mg, 0.041mmol)와 아니솔(0.1㎖)의 용액을 트리플루오로아세트산(0.5㎖)으로 실온에서 처리한다. 30분 후 반응 혼합물을 농축하고 염화메틸렌로 처리한다. 조 잔여물을 디에틸 에테르로 분쇄하고 고체를 여과하여 표제 화합물을 연갈색 고체(12mg, 72% 수율)로서 수득한다. TLC(AcOH:MeOH:CH2Cl2,1:1:20): Rf=0.59. C20H24FN3O5에 대한 질량 스펙트럼: [MH]+406, [MH]-404.
실시예 59 내지 61에 기재된 방법에 따라 다음과 같은 화합물이 제조되었다.
실시예 62
N-[(1,3-디메틸-5-플루오로인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-옥소-5-플루오로펜탄산
57% 수율; TLC(MeOH:CH2Cl2, 5:95): Rf=0.56. C21H25F2N3O5에 대한 질량 스펙트럼 [MH]+438, [MH]-436.
실시예 63
N-[1-호모알릴인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-옥소-5-플루오로펜탄산
29% 수율; TLC(MeOH:CH2Cl2, 1:9) Rf=0.33. C23H28FN3O5에 대한 질량 스펙트럼: [MH]+446, [MNa]+468, [MH]-444.
실시예 64
N-[1-메틸-5-플루오로인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-옥소-5-플루오로펜탄산
89% 수율; TLC(MeOH:CH2Cl2, 9:1): Rf=0.14. C20H23F2N3O5에 대한 질량 스펙트럼: [MH]+424, [MH]-422.
실시예 65
N-[(1-메틸-3-이소부틸인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-옥소-5-플루오로펜탄산
50% 수율; TLC(MeOH:CH2Cl2, 9:1):Rf=0.20. C24H32FN3O5에 대한 질량 스펙트럼: [MH]+462, [MH]-460.
실시예 66
N-[(1-메틸-3-펜에틸인돌로-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-옥소-5-플루오로펜탄산
38% 수율; TLC(에틸 아세테이트:헥산, 1:1): Rf=0.19. C28H32FN3O5에 대한 질량 스펙트럼: [MH]+510, [MH]-508.
실시예 67
N-[(1-메틸-5-O-벤질인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-옥소-5-플루오로펜탄산
78% 수율; TLC(에틸 아세테이트:헥산, 1:1): Rf=0.17. C27H30FN3O6에 대한 질량 스펙트럼: [MH]+512, [MH]-510.
실시예 68
N-(1,3-디메틸-인돌-2-카보닐)-발리닐-3-아미노-5-브로모-4-옥소-펜탄산, 3급-부틸 에스테르
1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(3.19g, 20.8mmol)과 1-(3'-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염(EDAC)(5.60g, 29.2mmol)을 염화메틸렌/디메틸 포름아미드(DMF)(60㎖/30㎖) 중의 N-카보벤질옥시카보닐 발린(5.24g, 20.8mmol) 교반 용액에 0℃에서 질소 하에 첨가한다. 15분 후, 아스파트산 α-메틸,β-3급-부틸 디에스테르(5.00g, 20.8mmol)를 고체로서 첨가한 다음, 순수한 4-메틸모르폴린(2.40㎖, 21.8mmol)을 첨가한다. 0℃에서 1시간 동안, 그 다음 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트와 5% KHSO4용액 사이에 분배한다. 수용액을 에틸 아세테이트로 재추출하고 합한 추출물을 포화 NaHCO3과 염수로 세척한 뒤, 황산나트륨으로 건조하고 농축하여 고체를 수득한다. 에테르로 분쇄하여 N-[카보벤질옥시카보닐발리닐]아스파트산,α-메틸,β-3급-부틸 디에스테르를 백색 고체(8.36g, 92%)로서 수득한다. TLC(CH2Cl2/MeOH, 95/5):Rf=0.48.
상기 생성물(4.00g, 9.17mmol)을 메탄올 200㎖에 용해시킨 용액을 활성 탄소 상의 팔라듐(0.45g)과 함께 수소 대기(1기압) 하에 50분 동안 교반한다. 이 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여과 덩어리를 메탄올과 염화메틸렌로 세척한다. 여과물을 합하여 농축하고, 잔여물을 염화메틸렌로 처리하여 N[발리닐]아스파트산,α-메틸,β-3급-부틸 디에스테르를 백색 고체(2.75g, 99%)로서 수득한다. TLC(CH2Cl2/MeOH, 95/5):Rf=0.10.
상기 생성물(2.75g, 9.11mmol)과 1,3-디메틸인돌-2-카복실산(1.95g, 10.3mmol)을 DMF(30㎖)에 첨가한 혼탁한 혼합물에4-디메틸아미노피리딘(DMAP)(1.26g, 10.3mmol)과 1-(3'-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염(EDAC)(2.37g, 12.4mmol)을 첨가한다. 이 반응 혼합물을 질소 대기하에 0℃에서 1시간, 실온에서 3시간 동안 교반한다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 5% KHSO4용액 사이에 분배하고, 수용액을 에틸 아세테이트로 재추출한다. 합한 추출물을 NaHCO3포화용액, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조한 뒤 농축하여 고체를 수득한다. 고체를 에테르로 분쇄하여 N-[(1,3-디메틸-인돌-2-카보닐)발리닐]아스파트산,α-메틸,β-3급-부틸 디에스테르를 백색 분말(2.87g, 67%)로서 수득한다. TLC(CH2Cl2/MeOH, 95/5):Rf=0.59.
상기 생성물(1.41g, 2.98mmol)을 1,4-디옥산(10㎖)에 현탁시킨 현탁액에 수산화리튬 수용액(1.0 M, 2.98㎖)을 적가한다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 생성된 청정액을 1 N 염산 용액으로 산성화한 뒤 물로 희석한다. 생성된 백색 침전물을 흡인 여과로 수거하고 물과 소량의 에테르로 연속 세척하여 N-[(1,3-디메틸-인돌-2-카보닐)발리닐]아스파트산,β-3급-부틸 에스테르를 백색 분말(1.18g, 86%)로서 수득한다. TLC(CH2Cl2/MeOH, 90/10):Rf=0.21.
상기 생성물(1.03g, 2.24mmol)과 4-메틸모르폴린(0.35㎖, 3.14mmol)을 THF(20㎖) 중에 -10℃에서 질소 하에 용해시킨 용액에 이소부틸 클로로포름메이트(0.380㎖, 2.92mmol)를 적가한다. 이 반응 혼합물을 질소 하에 -10℃에서 15분 동안 교반하고 여과한다. 여과 덩어리를 무수 THF로 세척하고, 여과액은 합하여 0℃로 냉각시킨다. 여과액을 그 다음 새로 제조한 디아조메탄 에테르 용액(과량)으로 처리한다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 브롬화수소산(48 중량% 수용액)과 아세트산의 혼합물(6㎖, 1/1)을 기체 발생이 중지될 때까지 적가한다. 다시 5분 후, 반응 혼합물을 농축하고 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배한다. 수성층을 에틸 아세테이트로 재추출한다. 유기층을 합하여 물, NaHCO3수용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조한 뒤 농축한다. 잔여물을 에테르로 분쇄하여 표제 화합물을 백색 분말(1.00g, 83%)로서 수득한다. TLC(CH2Cl2/MeOH, 95/5): Rf=0.88.
실시예 69
N-[(1,3-디메틸-인돌-2-카보닐)-발리닐]-3-아미노-5-(2,6-디클로로벤조일)옥시-4-옥소-펜탄산, 3급-부틸 에스테르
2,6-디클로로벤조산(0.023g, 0.12mmol)과 플루오르화칼륨(0.015g, 0.25mmol)을 질소하에 실온에서 혼합한 혼합물에 N-[(1,3-디메틸-인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-5-브로모-4-옥소-펜탄산, 3급-부틸 에스테르(0.054g, 0.10mmol)를 한번에 첨가한다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배한다. 유기층을 물, NaHCO3포화용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조한 뒤 농축한다. 에테르로 분쇄하여 표제 화합물을 백색 분말(0.051g, 79%)로서 수득한다. TLC(CH2Cl2/MeOH, 95/5):Rf=0.88.
실시예 70
N-[N-(1,3-디메틸-인돌-2-카보닐)-발리닐]-3-아미노-5-(2,6-디클로로벤조일)옥시-4-옥소-펜탄산
아니솔을 함유하는 염화메틸렌(0.2㎖) 중에 N-(1,3-디메틸-인돌-2-카보닐)-발리닐-3-아미노-5-(2,6-디클로로벤조일)옥시-4-옥소-펜탄산,3급-부틸 에스테르(0.0340g, 0.0526mmol)를 용해시킨 교반 용액에 트리플루오로아세트산(2㎖)을 첨가한다. 이 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 30분 동안 교반하고 농축한다. 잔여물은 염화메틸렌로 공비증류하고 에테르로 분쇄하여 표제 화합물을 백색 분말(0.0270g, 87%)로서 수득한다. TLC(CH2Cl2/MeOH/AcOH, 20/1/1):Rf=0.43. C28H29Cl2N3O7에 대한 MS, [MH]+590/592, [MH]-588/590.
실시예 69와 70에 기재된 방법에 따라 다음과 같은 화합물이 제조되었다.
실시예 71
N-(1,3-디메틸-인돌-2-카보닐)-발리닐-3-아미노-5-(디페닐포스피닐)옥시-4-옥소-펜탄산
24% 수율; TLC(CH2Cl2/MeOH/AcOH, 20/1/1): R=0.31. C33H36PN3O7에 대한 MS, [MH]+618, [MH]-616.
실시예 72
N-(1,3-디메틸-인돌-2-카보닐)-발리닐-3-아미노-5-(1-페닐-3-(트리플루오로메틸)피라졸-5-일)옥시-4-옥소-펜탄산
49% 수율; TLC(CH2Cl2/MeOH, 90/10): Rf=0.29. C31H32F3N5O6에 대한 MS, [MH]+628, [MH]-626.
실시예 73
N-(1,3-디메틸-인돌-2-카보닐)-발리닐-3-아미노-5-(3-(N-페닐)아미노카보닐-2-나프틸)옥시-4-옥소-펜탄산
68% 수율; TLC(CH2Cl2/MeOH, 80/20): Rf=0.46. C38H38N4O7에 대한 MS, [MH]+663, [MH]-661.
실시예 74
N-(1,3-디메틸-인돌-2-카보닐)-발리닐-3-아미노-5-(2-아미노카보닐-1-페닐)옥시-4-옥소-펜탄산
61% 수율; TLC(CH2Cl2/MeOH/HOAc, 8/1/1): Rf=0.32. C28H32N4O7에 대한 MS, [MH]+537, [MH]-535.
실시예 75
N-(1,3-디메틸-인돌-2-카보닐)-발리닐-3-아미노-5-(디메틸포스피닐)옥시-4-옥소-펜탄산
76% 수율; TLC(CH2Cl2/MeOH, 90/10): Rf=0.12. C23H32PN3O7에 대한 MS, [MH]+494, [MH]-492.
실시예 76
N-(발리닐)아스파르트산,α-메틸,β-3급-부틸 디에스테르
염화메틸렌/DMF(60㎖/30㎖)중의 N-카보벤질옥시카보닐 발린(5.24g, 20.8mmol)의 교반 용액에 HOBt(3.19g, 20.8mmol)와 EDAC(5.60g, 29.2mmol)를 0℃에서 질소 하에 첨가한다. 15분 후, 아스파트산 α-메틸,β-3급-부틸 디에스테르(5.00g, 20.8mmol)를 고체로서 첨가한 뒤 순수한 4-메틸모르폴린(2.40㎖, 21.8mmol)을 첨가한다. 0℃에서 1시간 그리고 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트와 5% KHSO4용액 사이에 분배한다. 수용액을 에틸 아세테이트로 재추출하고 합한 추출물을 NaHCO3포화용액과 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조한 뒤 농축하여 고체를 수득한다. 에테르로 분쇄하여 N-[카보벤질옥시카보닐발리닐]아스파트산,α-메틸,β-3급-부틸 디에스테르를 백색 고체(8.36g, 92%)로서 수득한다. TLC(CH2Cl2/MeOH, 95/5): Rf=0.48.
상기 생성물(4.00g, 9.17mmol)을 메탄올 200㎖에 용해시킨 용액을 활성 탄소 상의 팔라듐(0.45g)과 함께 수소 대기(1기압) 하에 50분 동안 교반한다. 이 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여과 덩어리를 메탄올과 염화메틸렌로 세척한다. 여과액은 합하여 농축하고, 잔여물은 염화메틸렌로 처리하여 표제 생성물인 N-[발리닐]아스파트산,α-메틸,β-3급-부틸 디에스테르를 백색 고체(2.75g, 99%)로서 수득한다. TLC(CH2Cl2/MeOH, 95/5): Rf=0.10.
실시예 77
N-[(1,3-디메틸-인돌-2-카보닐)발리닐]아스파르트산,β-3급-부틸 에스테르
N-[발리닐]아스파르트산,α-메틸,β-3급-부틸 디에스테르(2.75g, 9.11mmol)와 1,3-디메틸인돌-2-카복실산(1.95g, 10.3mmol)을 DMF(30㎖)에 교반시켜 얻은 혼탁한 혼합물에 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)(1.26g, 10.3mmol)과 EDAC(2.37g, 12.4mmol)를 첨가한다. 이 반응 혼합물을 질소 대기하에 0℃에서 1시간 그리고 실온에서 3시간 동안 교반한다. 이 반응 혼합물을 그 다음 에틸 아세테이트와 5% KHSO4용액 사이에 분배하고 수용액을 에틸 아세테이트로 재추출한다. 합한 추출물을 NaHCO3포화용액, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에 건조한 뒤 농축하여 고체를 수득한다. 고체를 에테르로 분쇄하여 N-[(1,3-디메틸-인돌-2-카보닐)발리닐]아스파르트산,α-메틸,β-3급-부틸 디에스테르를 백색 분말(2.87g, 67%)로서 수득한다.
이 생성물(1.41g, 2.98mmol)을 1,4-디옥산(10㎖) 중에 현탁시킨 현탁액에 LiOH(1.0 M, 2.98mmol) 수용액을 적가한다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 생성된 청정액을 1N 염산 용액으로 산성화하고 물로 희석한다. 생성된 백색 침전물을 여과 수거하고, 물과 소량의 에테르로 연속 세척하여 표제 생성물인 N-[(1,3-디메틸-인돌-2-카보닐)발리닐]아스파트산,β-3급-부틸 에스테르를 백색 고체(1.18g, 86%)로서 수득한다. TLC(CH2Cl2/MeOH, 90/10): Rf=0.21.
실시예 78
N-[(1,3-디메틸-인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-5-브로모-4-옥소-펜탄산, 3급-부틸 에스테르
N-[1,3-디메틸-인돌-2-카보닐)발리닐]아스파트산,β-3급-부틸 에스테르(1.03g, 2.24mmol)와 4-메틸모르폴린(0.35㎖, 3.14mmol)을 THF(20㎖) 중에 -10℃에서 질소 하에 용해시킨 용액에 이소부틸 클로로포름메이트(0.380㎖, 2.92mmol)를 적가한다. 이 반응 혼합물을 질소하에 -10℃에서 15분 동안 교반하고 여과한다. 여과 덩어리를 무수 THF로 세척하고, 여과액은 그 다음 새로 제조한 디아조메탄 에테르 용액(과량)으로 처리한다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 브롬화수소산(48 중량% 수용액)과 아세트산의 혼합물(6㎖,1/1)을 기체 발생이 중지할 때까지 적가한다. 5분 후, 반응 혼합물을 농축하고 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배한다. 수성층을 에틸 아세테이트로 재추출한다. 유기층을 합하여NaHCO3포화용액과 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 뒤 농축한다. 잔여물을 에테르로 분쇄하여 표제 화합물인 N-(1,3-디메틸-인돌-2-카보닐)-발리닐-3-아미노-5-브로모-4-옥소-펜탄산,3급-부틸 에스테르를 백색 분말(1.00g, 83%)로서 수득한다. TLC(CH2Cl2/MeOH, 95/5):Rf=0.88.
실시예 79
N-[(1,3-디메틸-인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-5-[3-(이미다졸-2-일)-나프틸-2-옥시]-4-옥소-펜탄산, 3급-부틸 에스테르
N-(1,3-디메틸-인돌-2-카보닐)-발리닐-3-아미노-5-브로모-4-옥소-펜탄산, 3급-부틸 에스테르(60mg, 0.112mmol)와 3-(이미다졸-2-일)나프트-2-올(23.5mg, 0.112mmol)을 DMF(1.5㎖)에 용해시킨 용액에 탄산칼륨(15.5mg, 0.112mmol)을 첨가한다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배한다. 수성층을 에틸 아세테이트로 재추출한다. 유기층은 합하여 NaHCO3포화용액과 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조한 뒤 농축한다. 잔여물은 에테르로 분쇄하여 표제 생성물인 N-(1,3-디메틸-인돌-2-카보닐)-발리닐-3-아미노-5-[(3-이미다졸-2-일)-나프틸-2-옥시]-4-옥소펜탄산, 3급-부틸 에스테르를 초록빛 고체(21.8mg, 29%)로서 수득한다. TLC(CH2Cl2/MeOH, 90/10):Rf=0.49.
실시예 80
N-[(1,3-디메틸-인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-5-[3-(이미다졸-2-일)-나프틸-2-옥시]-4-옥소-펜탄산
아니솔(0.30㎖)을 함유하는 염화메틸렌(2.0㎖)에 용해시킨 N-(1,3-디메틸-인돌-2-카보닐)-발리닐-3-아미노-5-[3-(이미다졸-2-일)-나프틸-2-옥시]-4-옥소-펜탄산, 3급-부틸 에스테르(21.8mg, 0.032mmol) 용액에 트리플루오로아세트산(1.0㎖)을 첨가한다. 이 혼합물을 1.5시간 동안 질소하에 교반하고 농축한다. 잔여물은 염화메틸렌에 재용해하고 농축한 뒤 에테르로 분쇄하여 표제 생성물을 담갈색 분말(17.4mg, 89%)로서 수득한다. TLC(CH2Cl2/MeOH, 90/10): Rf=0.12. C34H35N5O6에 대한 MS, [MH]+=610, [MH]-=608.
실시예 81
N-[(1-메틸-3-이소부틸-인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-5-브로모-4-옥소-펜탄산,3급-부틸 에스테르
1-메틸-3-이소부틸-인돌-2-카복실산과 실시예 76의 표제 생성물을 출발 물질로 사용하여 실시예 77과 78에 기재된 것과 동일한 방식으로 표제 생성물을 제조한다.
실시예 82
N-[(1-메틸-3-이소부틸-인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-옥소-5-(2,3,5,6-테트라플루오로페닐옥시)-펜탄산, 3급-부틸 에스테르
N-[(1-메틸-3-이소부틸-인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-5-브로모-4-옥소-펜탄산, 3급-부틸 에스테르(86.1mg, 0.149mmol)와 2,3,5,6-테트라플루오로페놀(27.0mg, 0.163mmol)을 DMF(2.0㎖)에 용해시킨 용액에 플루오르화칼륨(21.6mg, 0.37mmol)을 첨가한다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배한다. 수성층을 에틸 아세테이트로 재추출한다. 유기층을 합하여 NaHCO3포화용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조한 뒤 농축한다. 잔여물은 에테르로 분쇄하여 표제 생성물인 N-(1-메틸-3-이소부틸-인돌-2-카보닐)-발리닐-3-아미노-4-옥소-5-(2,3,5,6-테트라플루오로페닐옥시)-펜탄산, 3급-부틸 에스테르를 백색 고체(43.8mg, 44%)로서 수득한다. TLC(헥산/EtOAc, 50/50): Rf=0.50.
실시예 83
N-[(1-메틸-3-이소부틸-인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-옥소-5-(2,3,5,6-테트라플루오로페닐옥시)-펜탄산
실시예 80에 기재된 바와 같이 N-(1-메틸-3-이소부틸-인돌-2-카보닐)-발리닐-3-아미노-4-옥소-5-(2,3,5,6-테트라플루오로페닐옥시)펜탄산, 3급-부틸에스테르(40mg, 0.060mmol)를 TFA로 처리하여 표제 생성물(23.5mg, 0.039mmol)을 백색 고체로서 수득한다. C30H33F4N3O6에 대한MS, [M+H]-=608, [M-H]-=606.
실시예 84
N-[(1-메틸-3-이소부틸-인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-옥소-5-(4-플루오로페닐옥시)-펜탄산, 3급-부틸 에스테르
실시예 81의 생성물(68.0mg, 0.12mmol), 플루오르화칼륨(15.6mg, 0.27mmol) 및 DMF(2.0㎖) 중의 4-플루오로페놀(13.4mg, 0.12mmol)을 사용하여 실시예 82에 기재된 바와 같이 표제 생성물(72mg, 100%)을 백색 고체로서 제조한다.
TLC(헥산/EtOAc, 50/50): Rf=0.48.
실시예 85
N-[(1-메틸-3-이소부틸-인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-옥소-5-(4-플루오로페닐옥시)-펜탄산
실시예 80에 기재된 바와 같이 실시예 84의 생성물(72mg, 0.118mmol)을 TFA로 처리하여 표제 생성물(42.0mg, 68%)을 담황색 분말로서 수득한다. C30H36FN3O6에 대한 MS, [M+Na]+=576, [M-H]-=552. TLC(헥산/EtOAc, 50/50): Rf=0.33.
실시예 86
N-[(1-메틸-3-이소부틸-인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-옥소-5-(2-플루오로페닐옥시)-펜탄산, 3급-부틸 에스테르
실시예 81의 생성물(72.0mg, 0.124mmol), 플루오르화칼륨(16.5mg, 0.284mmol) 및 DMF(2.0㎖) 중의 2-플루오로페놀(13.9mg, 0.124mmol)을 사용하여 실시예 82에 기재된 바와 같이 표제 생성물(76mg, 100%)을 백색 고체로서 제조한다. TLC(헥산/EtOAc, 50/50): Rf=0.44.
실시예 87
N-[(1-메틸-3-이소부틸-인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-옥소-5-(2-플루오로페닐옥시)-펜탄산
N-[(1-메틸-3-이소부틸-인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-옥소-5-(2-플루오로페닐옥시)펜탄산, 3급-부틸 에스테르(76mg, 0.124mmol)를 실시예 80에 기재된 바와 같이 TFA로 처리하여 표제 생성물(25.0mg, 36%)을 백색 분말로서 수득한다. C30H36FN3O6에 대한 MS, [M+Na]-=554, [M-H]-=552. TLC(헥산/EtOAc, 50/50): Rf=0.21.
실시예 88
N-[(1-메틸-3-이소부틸-인돌-2-카보닐)루이시닐]-3-아미노-5-브로모-4-옥소-펜탄산,3급-부틸 에스테르
발린 대신에 로이신을 사용하여 실시예 77과 78에 기재된 바와 동일한 방식으로 표제 생성물을 제조한다. 표제 생성물은 Rf=0.39(헥산/EtOAc,1/1)인 백색 분말로서 수득되었다.
실시예 89
N-[(1-메틸-3-이소부틸-인돌-2-카보닐)루이시닐]-3-아미노-5-(2,6-디클로로벤조일)옥시-4-옥소 펜탄산, 3급-부틸 에스테르
N-[(1-메틸-3-이소부틸-인돌-2-카보닐)루이시닐]-3-아미노-5-브로모-4-옥소-펜탄산, 3급-부틸 에스테르(52.9mg, 0.089mmol), 플루오르화칼륨(13.0mg, 0.22mmol) 및 DMF(2.0㎖) 중의 2,6-디클로로벤조산(17.1mg,0.089mmol)을 사용하여 실시예 82에 기재된 바와 같이 표제 생성물(63mg, 100%, 백색 고체)을 제조한다. TLC(헥산/EtOAc, 50/50): Rf=0.39.
실시예 90
N-[(1-메틸-3-이소부틸-인돌-2-카보닐)루이시닐]-3-아미노-5-(2,6-디클로로벤조일)옥시-4-옥소 펜탄산
N-[(1-메틸-3-이소부틸-인돌-2-카보닐)루이시닐]-3-아미노-5-(2,6-디클로로벤조일)옥시-4-옥소 펜탄산, 3급-부틸 에스테르(63mg, 0.089mmol)를 실시예 80에 기재된 바와 같이 TFA로 처리하여 표제 생성물(34.5mg, 60%)을 백색 분말로서 수득한다. C32H37Cl2N3O7에 대한 MS, [M+H]+=646, [M-H]-=644. TLC(CH2Cl2/MeOH, 90/10):Rf=0.23.
실시예 91
N-[(1-메틸-3-이소부틸-인돌-2-카보닐)루이시닐]-3-아미노-4-옥소-5-(2,3,5,6-테트라플루오로페닐옥시)-펜탄산, 3급-부틸 에스테르
실시예 88의 생성물(57.6mg, 0.097mmol), 플루오르화칼륨(18.5mg, 0.24mmol) 및 DMF(2.0㎖) 중의 2,3,5,6-테트라플루오로페놀(21.1mg, 0.097mmol)을 사용하여 실시예 82에 기재된 바와 같이 표제 생성물(47.6mg, 72%, 백색 고체)을 제조한다. TLC(헥산/EtOAc, 50/50): Rf=0.55.
실시예 92
N-[(1-메틸-3-이소부틸-인돌-2-카보닐)루이시닐]-3-아미노-4-옥소-5-(2,3,5,6-테트라플루오로페닐옥시)-펜탄산
N-[(1-메틸-3-이소부틸-인돌-2-카보닐)루이시닐]-3-아미노-4-옥소-5-(2,3,5,6-테트라플루오로페닐옥시)-펜탄산,3급-부틸 에스테르(47.6mg, 0.070mmol)을 실시예 80에 기재된 바와 같이 TFA로 처리하여 표제 생성물(29.0mg, 67%)을 백색 분말로서 수득한다. C35H43F4N3O6에 대한 MS, [M+Na]+=644, [M-H]-=620. TLC(CH2Cl2/MeOH, 90/10): Rf=0.19.
실시예 93
N-[(1-메틸-3-이소부틸-인돌-2-카보닐)루이시닐]-3-아미노-5-(디페닐포스포르옥시)-4-옥소-펜탄산, 3급-부틸 에스테르
실시예 88의 생성물(26.2mg, 0.044mmol), 플루오르화칼륨(6.4mg, 0.11mmol) 및 DMF(2.0㎖) 중의 디페닐포스핀산(9.7mg, 0.044mmol)을 사용하여 실시예 82에 기재된 바와 같이 표제 생성물(30.0mg, 93%, 오일)을 제조한다. TLC(헥산/EtOAc, 50/50): Rf=0.11.
실시예 94
N-[(1-메틸-3-이소부틸-인돌-2-카보닐)루이시닐]-3-아미노-5-(디페닐포스포르옥시)-4-옥소-펜탄산
N-[(1-메틸-3-이소부틸-인돌-2-카보닐)루이시닐]-3-아미노-5-(디페닐포스포르옥시)-4-옥소-펜탄산,3급-부틸 에스테르(30.0mg, 0.041mmol)를 실시예 80에 기재된 바와 같이 TFA로 처리하여 표제 생성물(13.7mg, 50%)을 백색 분말로서 수득한다. C37H44N3O7P에 대한 MS: [M+Na]+=696, [M-H]-=672. TLC(CH2Cl2/MeOH, 90/10): Rf=0.22.
실시예 95
N-[(1-메틸-3-이소부틸-인돌-2-카보닐)사이클로헥실알라닌일]-3-아미노-5-브로모-4-옥소-펜탄산, 3급-부틸 에스테르
발린 대신에 사이클로헥실알라닌을 사용하여 실시예 77과 78에 기재된 바와 동일한 방식으로 표제 생성물을 제조하여 표제 화합물을 백색 분말로서 수득한다. Rf=0.22(헥산/EtOAc, 3/1).
실시예 96
N-[(1-메틸-3-이소부틸-인돌-2-카보닐)사이클로헥실알라닌일]-3-아미노-4-옥소-5-(2,3,5,6-테트라플루오로페닐옥시)-펜탄산,3급-부틸 에스테르
표제 생성물은 N-[(1-메틸-3-이소부틸-인돌-2-카보닐)사이클로헥실알라닌일]-3-아미노-5-브로모-4-옥소-펜탄산, 3급-부틸 에스테르(50.8mg, 0.08mmol), 플루오르화칼륨(12.0mg, 0.21mmol) 및 DMF(2.0㎖) 중의 2,3,5,6-테트라플루오로페놀(13.3mg, 0.08mmol)을 사용하여 실시예 82에 기재된 바와 같이 제조한다. TLC(헥산/EtOAc, 3/1): Rf=0.25.
실시예 97
N-[(1-메틸-3-이소부틸-인돌-2-카보닐)사이클로헥실알라닌일]-3-아미노-4-옥소-5-(2,3,5,6-테트라플루오로페닐옥시)-펜탄산
N-[(1-메틸-3-이소부틸-인돌-2-카보닐)사이클로헥실알라닌일]-3-아미노-4-옥소-5-(2,3,5,6-테트라플루오페닐옥시)-펜탄산, 3급-부틸 에스테르를 실시예 80에 기재된 바와 같이 TFA로 처리하여 표제 생성물(55.5mg)을 백색 분말로서 수득한다. C34H39F4N3O6에 대한 MS, [M+Na]+=684, [M-H]-=660. TLC(CH2Cl2/MeOH, 90/10): Rf=0.24.
실시예 98
N-[(1-메틸-3-이소부틸-인돌-2-카보닐)사이클로헥실알라닌일]-3-아미노-5-(2,6-디클로로벤조일)옥시-4-옥소-펜탄산, 3급-부틸 에스테르
표제 생성물은 실시예 95의 생성물(72mg, 0.114mmol), 플루오르화칼륨(16.5mg, 0.28mmol) 및 DMF(2.0㎖) 중의 2,6-디클로로벤조산(21.8mg, 0.114mmol)을 사용하여 실시예 82에 기재된 바와 같이 제조한다. TLC(헥산/EtOAc, 3/1): Rf=0.20.
실시예 99
N-[(1-메틸-3-이소부틸-인돌-2-카보닐)사이클로헥실알라닐]-3-아미노-5-(2,6-디클로로벤조일)옥시-4-옥소-펜탄산
N-[(1-메틸-3-이소부틸-인돌-2-카보닐)사이클로헥실알라닐]-3-아미노-5-(2,6-디클로로벤조일)옥시-4-옥소-펜탄산, 3급-부틸 에스테르를 실시예 80에 기재된 바와 같이 TFA로 처리하여 표제 생성물(54.2mg)을 백색 분말로서 수득한다.C35H41Cl2N3O7에 대한 MS, [M+H]+=686, [M-H]-=684. TLC(CH2Cl2/MeOH, 90/10): Rf=0.30.
실시예 100
N-[(1-메틸-3-이소부틸-인돌-2-카보닐)사이클로헥실알라닌일]-3-아미노-4-옥소-5-[1-페닐-3-(트리플루오로메틸)피라졸-5-일옥시]-펜탄산, 3급-부틸 에스테르
표제 생성물(55mg, 82%)은 실시예 95의 생성물(54.7mg, 0.086mmol), 플루오르화칼륨(12.6mg,0.22mmol) 및 DMF(2.0㎖) 중의 1-페닐-3-(트리플루오로메틸)피라졸-5-올(19.7mg, 0.086mmol)을 사용하여 실시예 82에 기재된 바와 같이 제조한다. TLC(헥산/EtOAc, 2/1): Rf=0.29.
실시예 101
N-[(1-메틸-3-이소부틸-인돌-2-카보닐)사이클로헥실알라닌일]-3-아미노-4-옥소-5-[1-페닐-3-(트리플루오로메틸)피라졸-5-일옥시]-펜탄산
N-[(1-메틸-3-이소부틸-인돌-2-카보닐)사이클로헥실알라닌일]-3-아미노-4-옥소-5-[1-페닐-3-(트리플루오로메틸)피라졸-5-일옥시]펜탄산, 3급-부틸 에스테르(55mg, 0.071mmol)를 실시예 80에 기재된 바와 같이 TFA로 처리하여 표제 생성물(24.6mg, 48%)을 백색 분말로서 수득한다. C38H44F4N5O6에 대한 MS,[M+H]+=746, [M-H]-=722. TLC(CH2Cl2/MeOH, 90/10): Rf=0.26.
실시예 102
N-[(카보벤질옥시카보닐)-발리닐]아스파르트산,β-3급-부틸 에스테르
질소 하의 건조 플라스크에 H-Asp(OtBu)-OH(12.07g, 63.8mmol) 및 무수 CH3CN(210㎖)을 첨가한다. 혼탁 용액을 교반하고 주사기를 통해 순수한 BSTFA(34㎖, 127.5mmol)로 처리한다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 투명액을 얻었다. 이 용액에 Z-Val-O-Su(22.2g, 63.8mmol)를 고체로서 한꺼번에 첨가한다. 생성된 용액을 질소하에 실온에서 48시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에 제거하고 잔여물을 물 300㎖로 처리하고 EtOAc(2x)로 추출한다. 합한 유기층을 5% KHSO4, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조한 뒤 여과 및 농축하여 조 생성물(41.55g, 98.34mmol, >100%)을 오일로서 수득한다. 생성된 고체를 에테르로 분쇄하여 표제 생성물을 백색 고체(21.1g, 78%)로서 수득한다. C21H30N2O7에 대한 MS, [N=Na]+=445, [M-H]-=421.
실시예 103
N-[(카보벤질옥시카보닐)발리닐]-3-아미노-5-브로모-4-옥소-펜탄산, 3급-부틸 에스테르
N-[(카보벤질옥시카보닐)-발리닐]아스파르트산,β-3급-부틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 78의 절차에 따라 표제 생성물을 백색 고체(6.39g, 12.80mmol, 85%)로서 제조한다. C22H31BrN2O6에 대한 MS, [M+Na]+=521/523, [M-H]-=497/499.
실시예 104
N-[(카보벤질옥시카보닐)발리닐]-3-아미노-4-옥소-5-(2,3,5,6-테트라플루오로페닐옥시)-펜탄산, 3급-부틸 에스테르
N-[(카보벤질옥시카보닐)발리닐]-3-아미노-5-브로모-4-옥소-펜탄산,3급-부틸 에스테르(3.36g, 6.73mmol)를 아세톤(20㎖)에 용해시킨 용액에 무수 NaI(0.20g, 1.35mmol)와 포타슘 (2,3,5,6-테트라플루오로)-페녹사이드(1.37g, 6.73mmol)를 실온에서 첨가하고 1시간 동안 교반한다. 이 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척한 뒤 Na2SO4로 건조한 다음 여과 및 농축한다. 생성된 고체를 에테르로 분쇄하여 표제 생성물을 백색 고체(3.53g, 6.04mmol, 89%)로서 수득한다. C28H32N2O7에 대한 MS, [M+Na]+=607, [M-H]-=583.
실시예 105
N-[(카보벤질옥시카보닐)발리닐]-3-아미노-4-하이드록시-5-(2,3,5,6-테트라플루오로페닐옥시)-펜탄산, 3급-부틸 에스테르
N-[(카보벤질옥시카보닐)발리닐]-3-아미노-4-옥소-5-(2,3,5,6-테트라플루오로페닐옥시)-펜탄산, 3급-부틸 에스테르(6.18g, 10.57mmol)를 1:1 MeOH/THF(100㎖) 중에 용해시킨 용액을 0℃로 냉각시키고, NaBH4(1.20g, 31.72mmol)를 첨가한 뒤 2시간 동안 교반한다. 반응액을 포화 NH4Cl로 희석하고, CH2Cl2(2x)로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조한 뒤 여과 및 농축하여 표제 생성물을 백색 고체(6.14g, 10.46mmol, 98%)로서 수득한다. C28H34N2O7에 대한 MS, [M+Na]+=609, [M-H]-=585.
실시예 106
N-(발리닐)-3-아미노-4-하이드록시-5-(2,3,5,6-테트라플루오로페닐옥시)-펜탄산, 3급-부틸 에스테르
N-[(카보벤질옥시카보닐)발리닐]-3-아미노-4-하이드록시-5-(2,3,5,6-테트라플루오로페닐옥시)-펜탄산, 3급-부틸 에스테르(6.12g, 10.50mmol)를 MeOH(300㎖)에 용해시킨 용액에 탄소상의 10% 팔라듐(0.92g)을 실온에서 첨가한다. 이 반응액을 수소(1atm) 하에 3시간 동안 교반한 뒤, 셀라이트 패드를 통해 여과한다. 여과 덩어리를 MeOH로 세척한다. 여과액은 진공 농축하여 표제 생성물을 점성의 황색 오일(4.69g 10.30mmol, 98%) C20H20N2O5에 대한 MS, [M+Na]+=475, [M-H]-=451.
실시예 107
N-[(1,3-디메틸-인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-하이드록시-5-(2,3,5,6-테트라플루오로페닐옥시)-펜탄산, 3급-부틸 에스테르
N-(발리닐)-3-아미노-4-하이드록시-5-(2,3,5,6-테트라플루오로페닐옥시)펜탄산, 3급-부틸 에스테르(213.9mg, 0.47mmol), 1,3-디메틸인돌-2-카복실산(107mg, 0.57mmol), NMM(0.3㎖, 2.8mmol), HOBt(151mg, 0.99mmol) 및 염화메틸렌 중의 EDAC(198mg, 1.04mmol)를 사용하여 실시예 77의 절차에 따라 표제 생성물(210mg, 71%)을 제조한다.
실시예 108
N-[(1,3-디메틸-인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-옥소-5-(2,3,5,6-테트라플루오로페닐옥시)-펜탄산, 3급-부틸 에스테르
N-[(1,3-디메틸-인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-하이드록시-5-(2,3,5,6-테트라플루오로페닐옥시)-펜탄산, 3급-부틸 에스테르(209mg, 0.33mmol)을 CH2Cl2(5.0㎖)에 용해시킨 용액에 데스마틴 퍼요오디난(181mg, 0.43mmol)을 첨가하고, 이 용액을 실온에서 10분 동안 교반한다. 반응액을 Na2S2O4로 반응정지시키고,EtOAc로 희석한 뒤 NaHCO3및 염수로 세척한 다음 Na2SO4로 건조하고 여과 및 진공 농축한다. 조 생성물을 크로마토그래피(1:1 EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 생성물을 백색 고체(135mg, 64%)로서 수득한다.
실시예 109
N-[(1,3-디메틸-인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-옥소-5-(2,3,5,6-테트라플루오로페닐옥시)-펜탄산
N-[(1,3-디메틸-인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-옥소-5-(2,3,5,6-테트라플루오로페닐옥시)-펜탄산, 3급-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 80의 절차에 따라 표제 생성물을 제조한다. C27H27F4N3O6에 대한 MS, [M+Na]+=588, [M-H]-=564.
실시예 110
N-[(1-메틸-인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-하이드록시-5-(2,3,5,6-테트라플루오로페닐옥시)-펜탄산, 3급-부틸 에스테르
실시예 106의 생성물(197.0mg, 0.44mmol), 1-메틸인돌-2-카복실산(152mg, 0.87mmol), NMM(0.047㎖, 0.44mmol), HOBt(144mg, 0.96mmol) 및 염화메틸렌 중의 EDAC(183mg, 0.96mmol)를 실시예 77의 절차에 따라 사용하여 표제 생성물(156mg, 58%)을 제조한다.
실시예 111
N-[(1-메틸-인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-옥소-5-(2,3,5,6-테트라플루오로페닐옥시)-펜탄산,3급-부틸 에스테르
N-[(1-메틸-인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-하이드록시-5-(2,3,5,6-테트라플루오로페닐옥시)-펜탄산, 3급-부틸 에스테르(141mg, 0.23mmol)를 CH2Cl2(5.0㎖)에 용해시킨 용액에 데스마틴 퍼요오디난(128mg, 0.3mmol)을 첨가하고, 이 용액을 실온에서 10분 동안 교반한다. 이 반응액을 Na2S2O4로 반응정지시키고, EtOAc로 희석한 뒤 NaHCO3및 염수로 세척한 다음, Na2SO4로 건조하고 여과 및 진공 농축시킨다. 조 생성물을 크로마토그래피(1:1 EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 생성물을 백색 고체(129mg, 92%)로서 수득한다.
실시예 112
N-[(1-메틸-인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-옥소-5-(2,3,5,6-테트라플루오로페닐옥시)-펜탄산
N-[(1-메틸-인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-옥소-5-(2,3,5,6-테트라플루오로페닐옥시)-펜탄산, 3급-부틸 에스테르(120mg, 0.20mmol)를 실시예 80에 기재된 바와 같이 TFA로 처리하여 표제 생성물(104mg, 95%)을 백색 분말로서 수득한다. C26H25F4N3O6에 대한 MS, [M+Na]+=574, [M-H]-=550.
실시예 113
N-[(5-플루오로-1-메틸-인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-하이드록시-5-(2,3,5,6-테트라플루오로페닐옥시)-펜탄산, 3급-부틸 에스테르
실시예 106의 생성물(212.5mg, 0.47mmol), 5-플루오로-1-메틸인돌-2-카복실산(181mg, 0.94mmol), NMM(0.05㎖, 0.44mmol), HOBt(151mg, 1.03mmol) 및 염화메틸렌 중의 EDAC(196mg, 1.03mmol)를 실시예 77의 절차에 따라 사용하여 표제 생성물을 제조한다.
실시예 114
N-[(5-플루오로-1-메틸-인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-옥소-5-(2,3,5,6-테트라플루오로페닐옥시)-펜탄산,3급-부틸 에스테르
N-[(5-플루오로-1-메틸-인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-하이드록시-5-(2,3,5,6-테트라플루오로페닐옥시)-펜탄산, 3급-부틸 에스테르(112.6mg, 0.18mmol)를 CH2Cl2(5.0㎖)에 용해시킨 용액에 데스마틴 퍼요오디난(95mg, 0.22mmol)을 첨가하고, 이 용액을 실온에서 10분 동안 교반한다. 이 반응액을 Na2S2O4로 반응정지시키고, EtOAc로 희석한 뒤 NaHCO3및 염수로 세척한 다음, Na2SO4로 건조하고 여과 및 진공 농축시킨다. 조 생성물을 크로마토그래피(1:1 EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 생성물을 백색 고체(실시예 115의 다음 단계로 직접 사용됨)로서 수득한다.
실시예 115
N-[(5-플루오로-1-메틸-인돌-2-카보닐)발리닐]-3-아미노-4-옥소-5-(2,3,5,6-테트라플루오로페닐옥시)-펜탄산
실시예 114의 생성물을 실시예 80에 기재된 바와 같이 TFA로 처리하여 표제 생성물(43mg, 42%)을 백색 분말로서 수득한다. C26H24F5N3O6에 대한 MS, [M+Na]+=592, [M-H]-=568.
실시예 116
N-{[1-(3급-부틸)옥시카보닐메틸-인돌-2-카보닐]발리닐}-3-아미노-4-하이드록시-5-(2,3,5,6-테트라플루오로페닐옥시)-펜탄산, 3급-부틸 에스테르
실시예 106의 생성물(400.0mg, 0.90mmol), 1-[(3급-부틸옥시카보닐)메틸]인돌-2-카복실산(200mg, 0.73mmol), NMM(0.1㎖), HOBt(246mg, 1.63mmol) 및 염화메틸렌 중의 EDAC(304mg, 1.60mmol)를 실시예 77의 절차에 따라 사용하여 표제 생성물(341mg, 68%)을 제조한다.
실시예 117
N-{[1-(3급-부틸)옥시카보닐메틸-인돌-2-카보닐]발리닐}-3-아미노-4-옥소-5-(2,3,5,6-테트라플루오로페닐옥시)-펜탄산,3급-부틸 에스테르
N-{[1-(3급-부틸)옥시카보닐메틸-인돌-2-카보닐]발리닐}-3-아미노-4-하이드록시-5-(2,3,5,6-테트라플루오로페닐옥시)-펜탄산, 3급-부틸 에스테르(290mg, 0.42mmol)를 CH2Cl2(5.0㎖)에 용해시킨 용액에 데스마틴 퍼요오디난(204mg, 0.48mmol)을 첨가하고, 이 용액을 실온에서 10분 동안 교반한다. 이 반응액을 Na2S2O4로 반응정지시키고, EtOAc로 희석한 뒤 NaHCO3및 염수로 세척한 다음, Na2SO4로 건조하고 여과 및 진공 농축시킨다. 조 생성물을 크로마토그래피(1:1 EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 생성물을 백색 고체(235mg, 82%)로서 수득한다.
실시예 118
N-{[1-(카복시메틸)-인돌-2-카보닐]발리닐}-3-아미노-4-옥소-5-(2,3,5,6-테트라플루오로페닐옥시)-펜탄산
N-{[1-(3급-부틸)옥시카보닐메틸-인돌-2-카보닐]발리닐}-3-아미노-4-옥소-5-(2,3,5,6-테트라플루오로페닐옥시)-펜탄산, 3급-부틸 에스테르를 실시예 80에 기재된 바와 같이 TFA로 처리하여 표제 생성물을 백색 분말로서 수득한다. C27H25F4N3O8에 대한 MS, [M+H]+=596, [M-H]-=594.
실시예 119
대표 화합물의 활성
A. IC50값
표 1에 수록된 대표 화합물을 실시예 1A에 기재된 절차에 따라 분석한다.
B. Ki값
하기 화학식 B로 표시되는 대표 화합물을 실시예 1B에 기재된 절차에 따라 분석한다.
실시예 43, 46, 49, 52, 55, 58 및 61 내지 67에 기재된 화합물의 Ki값(mICE)은 5μM 미만인 반면, 화합물 52, 55, 58, 61 내지 64, 66 및 67의 Ki값은 1μM 미만으로 확인되었다.
하기 화학식 C로 표시되는 대표 화합물 역시 실시예 1B에 기재된 절차에 따라 분석한다.
실시예 43 및 70 내지 75의 화합물의 Ki값(mICE)은 8μM 이하인 반면, 화합물 71,72 및 74의 Ki값은 1μM 미만이다.
또한, 실시예 80, 83, 87, 90, 92, 94, 97, 99, 101, 109, 112, 115 및 118의 화합물은 IC50(mICE) 값이 1μM 미만으로 확인되었다.
이상, 전술한 실시예를 참조로 하여 본 발명을 설명하였지만, 이의 다양한변형이 본 발명의 범위를 벗어나지 않는 한도내에서 가능하다는 것은 자명한 것이다. 따라서, 본 발명은 이하 청구의 범위에 의해서만 한정될 수 있다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 입체이성체.
    화학식 1
    위의 화학식 1에서,
    n은 1 또는 2이며,
    R1은 알킬, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 페닐, (치환된)페닐, 페닐알킬, (치환된)페닐알킬, 헤테로아릴, (헤테로아릴)알킬 또는 (CH2)mCO2R4(여기서, m은 1 내지 4이고, R4는 아래에서 정의한 바와 같다)이고,
    R2는 수소원자, 클로로, 알킬, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 페닐, (치환된)페닐, 페닐알킬, (치환된)페닐알킬, 헤테로아릴, (헤테로아릴)알킬 또는 (CH2)pCO2R5(여기서, p는 0 내지 4이고, R5는 아래에서 정의한 바와 같다)이며,
    R3은 수소원자, 알킬, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 페닐알킬 또는 (치환된)페닐알킬이고,
    R4는 수소원자, 알킬, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 페닐알킬 또는 (치환된)페닐알킬이며,
    R5는 수소원자, 알킬, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 페닐알킬 또는 (치환된)페닐알킬이고,
    A는 천연 또는 비천연 아미노산이며,
    B는 수소원자, 중수소원자, 알킬, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 페닐, (치환된)페닐, 페닐알킬, (치환된)페닐알킬, 헤테로아릴, (헤테로아릴)알킬, 할로메틸, CH2ZR6[여기서, Z는 산소, OC(=O) 또는 황 원자이고, R6은 페닐, 치환된 페닐, 페닐알킬, (치환된 페닐)알킬, 헤테로아릴 또는 (헤테로아릴)알킬이다], CH2OCO(아릴), CH2OCO(헤테로아릴) 또는 CH2OPO(R7)R8[여기서, R7및 R8은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, 페닐알킬, (치환된 페닐)알킬 및 (사이클로알킬)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]이고,
    X 및 Y는 독립적으로 수소원자, 할로, 트리할로메틸, 아미노, 보호된 아미노, 아미노 염, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, 카복시, 보호된 카복시, 카복실레이트 염, 하이드록시, 보호된 하이드록시, 하이드록시 그룹의 염, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 치환된(사이클로알킬)알킬, 페닐, 치환된 페닐, 페닐알킬 및 (치환된 페닐)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, B가 CH2ZR6인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, B가 CH2OC(=O)R6인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R6이 치환된 페닐인 화합물.
  5. 제3항에 있어서, R6이 헤테로아릴인 화합물.
  6. 제2항에 있어서, B가 CH2OR6인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R6이 치환된 페닐인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R6이 테트라(할로)페닐인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R6이 임의로 치환된 나프틸인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R6이 한 개 이상의 헤테로아릴 그룹으로 치환된 나프틸인 화합물.
  11. 제1항에 따르는 화합물과 약제학적으로 허용되는 이의 담체를 함유하는 약제학적 조성물.
  12. 제11항에 따르는 약제학적 조성물 유효량을 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 자가면역 질환을 치료하는 방법.
  13. 제11항에 따르는 약제학적 조성물 유효량을 염증 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 염증 질환을 치료하는 방법.
  14. 제11항에 따르는 약제학적 조성물 유효량을 퇴행성 신경 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 퇴행성 신경질환을 치료하는 방법.
  15. 제11항에 따르는 약제학적 조성물 유효량을 허혈성 손상과 연관된 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 허혈성 손상을 예방하는 방법.
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