JP2602181B2 - 消炎薬としてのペプチジル４−アミノ−２，２−ジフルオロ−３−オクソ−１，６−ヘキサン二酸誘導体 - Google Patents

消炎薬としてのペプチジル４−アミノ−２，２−ジフルオロ−３−オクソ−１，６−ヘキサン二酸誘導体

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JP2602181B2 JP6505261A JP50526194A JP2602181B2 JP 2602181 B2 JP2602181 B2 JP 2602181B2 JP 6505261 A JP6505261 A JP 6505261A JP 50526194 A JP50526194 A JP 50526194A JP 2602181 B2 JP2602181 B2 JP 2602181B2
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、新規な消炎薬に関する。詳しくは、本発明
は、４−アミノ−2,2−ジフルオロ−３−オクソ−1,6−
ヘキサン二酸の誘導体である化合物；このような誘導体
の薬学的に許される塩基塩；このような誘導体を用い
た、インターロイキン１β変換酵素（ICE）を阻害する
方法に関する。
関節炎の現在の治療法は、入手可能な薬物の副作用お
よび疾患症状の治療を越えた範囲におけるその無効性に
より厳しい限界がある。最も広く用いられている薬物
は、アラキドン酸代謝のシクロオキシゲナーゼ経路を阻
害する薬剤（非ステロイド消炎薬、NSAIDS）である。こ
れらの化合物は、関節炎の症状を制御するのに効果的で
はあるが、疾患を緩解するものではない。更に、シクロ
オキシゲナーゼ阻害は、常に、NSAID治療の主要な副作
用、即ち、胃腸刺激と関連する。ステロイド類は、より
重症の関節炎に用いられ、非常に効果的である。しかし
ながら、ステロイド類を用いた長期治療は、稀にしか許
されない。また、第二の方向性として挙げられる金、ペ
ニシラミン、クロロキンおよびメトトレキセートのよう
な他の系の消炎薬も、一般的利用を厳しく制限する副作
用問題が付きまとう。
インターロイキン−１（IL−１）は、骨関節炎および
リウマチ性関節炎における組織損壊のキーメディエータ
ーとして強力に関係している。疾患にかかった関節にお
けるIL−１の水準の低下は、継続変質を停止し、関節修
復をおそらく可能にすることが期待される。IL−１の水
準を減少させる１つの方法は、インターロイキン−１β
変換酵素（ICE）の阻害により、その生物学的に不活性
な前駆体Pro−IL−１βからの成熟IL−１βの産生を遮
断することである。本発明は、ICEを阻害する一連の新
規な化合物に関する。本化合物は、疾患緩解消炎薬とし
て作用し、NSAID治療（シクロオキシゲナーゼ阻害のた
め）、ステロイド類または現在行われている他の治療に
関係した副作用を引き出すとは考えられない。
ジフルオロスタトンを含有するペプチジル誘導体につ
いては、S.Thaisrivongs等,J.Med.Chem.,1986,29,2080
−2087およびK.Fearon等,J.Med.Chem・1987,30,1617−1
622に記載されている。
発明の概要 本発明は、高水準のインターロイキン−１（IL−１）
に関係した疾患の治療に有用である新規な化合物に関す
る。本化合物、インターロイキン１β変換酵素（ICE）
を阻害することにより、その前駆体PRO−IL−１βから
の生物学的に活性な成熟IL−１βの形成を遮断する。
本発明の化合物および薬学的に許されるその塩は、一
般式Ａの化合物および薬学的に許されるその塩基塩であ
る： 式中、A1は、Ｌ−Pro−NR1R2または−NR1R2であり
（ここで、R1およびR2は、水素、C1−C6アルキルおよび
ベンジルから成る群から独立に選ばれるか又は、R1およ
びR2は、それらが結合した窒素と共に、ｎが２から６の
整数であるところの または を形成する）； A2は、Ｌ−His、Ｌ−Cys、Ｌ−Cys（Me）、Ｌ−Phe、
Ｌ−Phe−R3、Ｌ−Val、Ｌ−Ala、Ｌ−lle、Ｌ−Leuお
よびＬ−Tyrから成る群から選ばれ； A3は、Ｖ−Val、Ｌ−Leu、Ｌ−lle、Ｌ−Tyr、Ｌ−Ph
eおよびＬ−Phe−R3から成る群から選ばれ； A4は、共有結合、Ｌ−Phe、Ｌ−Phe−R3、Ｌ−Tyrお
よびＬ−Leuから成る群から選ばれ； （ここで、R3は、フェニルアラニンの芳香族環に結合
し、各々、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ベンジ
ル、フルオロ、トリフルオロメチルおよびクロロから成
る群から選ばれる）； Q1は、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジロキシカルボ
ニル、R4COおよびフェニルカルボニル（ここで、R4は、
水素、C1−C6アルキルまたはベンジルである）から成る
群から選ばれる。
アミノ酸を表すのに用いた略号は、当業界で周知かつ
標準であり、以下の通りである:Ala,アラミン;Pro,プロ
リン;His,ヒスチジン;Cys,シスチン;Cys（Me），メチル
シスチン;Phe,フェニルアラニン;Val,バリン;lle,イソ
ロイシン;Leu,ロイシン；およびTyr,チロシン。
好ましい化合物群は、A1が であり;A2がＬ−Phe、Ｌ−Val、Ｌ−Ala、Ｌ−lleまた
はＬ−Leuであり;A3がＬ−Valであり;A4が共有結合また
はＬ−Tyrであり、Q1がｔ−ブトキシカルボニルである
ところの一般式（Ａ）を有する。
更に好ましい化合物群は、A1、A3、A4およびQ1が好ま
しい化合物群と同じでありA2がＬ−Alaであるところの
一般式（Ａ）を有する。
“炎症症状”には、関節炎、腸炎疾患、乾せん、アレ
ルギー性脳炎、歯肉炎、全身性エリテマトーデス、糖尿
病、痛風、敗血症性ショックおよび成人型呼吸窮迫症候
群が含まれる。
また、本発明は、一般式（Ａ）の化合物を合成するの
に必要な下記に示した中間化合物も特許請求する： および （ここで、A1、A2、A3、A4およびQ1は、既に定義した通
りである）。
発明の詳細な説明 上記で定義した通りの一般式（Ａ）を有する本発明の
化合物は、下記常法により容易にかつ普通に調製でき
る。手順１は、本発明の化合物生成に伴う反応列を具体
的に示している。a1、a2、a3およびa4の定義は、以下の
通りである:a1は、Ｌ−Pro−NR1R2または−NR1R2であ
り;a2は、Ｎ−ベンジロキシメチル−Ｌ−His、Ｓ−ベン
ジル−Ｌ−Cys、Ｌ−Cys（Me）、Ｌ−Phe、Ｌ−Phe−
R3、Ｌ−Val、Ｌ−Ala、Ｌ−lle、Ｌ−LeuまたはＯ−ベ
ンジル−Ｌ−Tyrであり;a3は、Ｌ−Val、Ｌ−Leu、Ｌ−
lle、Ｏ−ベンジル−Ｌ−Tyr、Ｌ−PheまたはＬ−Phe−
R3であり;a4は、Ｌ−Phe、Ｌ−Phe−R3、Ｏ−ベンジル
−Ｌ−TryまたはＬ−Leuである。R1、R2、R3およびQ
1は、上記で定義した通りである。一般式（Ｉ）および
（II）の化合物は、以下の一般構造を有する： および 出発材料は、Labia and Morin（Chem.Lett.1984,100
7）の手法により調製した公知の鏡像異性的に純粋なア
ルデヒド、即ち（2S）−１−［（1,1−ジメチルエチ
ル）ジメチルシリル］−４−オクソ−２−アゼチジンカ
ルボキサルデヒド（III）である。第一の工程におい
て、IIIをBrZnCF2CO2Etと反応させてアルコールIV（エ
チル［Ｒ−（Ｒ＊,S＊）］−１−［（1,1−ジメチルエ
チル）ジメチルシリル］−α，α−ジフルオロ−β−ヒ
ドロキシ−４−オクソ−２−アゼチジンプロパノエー
ト）およびそのＣβエピマー（エチル［Ｓ−（Ｓ＊,
S＊）］−１−［（1,1−ジメチルエチル）ジメチルシリ
ル］−α，α−ジフルオロ−β−ヒドロキシ−４−オク
ソ−２−アゼチジンプロパノエート）の混合物を得る。
反応は、代表的には溶媒としてテトラヒドロフラン中で
行うが、ジエチルエーテルおよび1,2−ジメトキシエタ
ンのような他のエーテル溶媒を用いることができる。Br
ZnCF2CO2Etは、通常、ブロモジフルオロ酢酸エチルと亜
鉛粉末（希鉱酸を用いた洗浄および乾燥により活性化し
た）との反応によりその場で形成される。BrZnCF2CO2Et
の形成は、超音波浴中で反応を行うか又は水面から伸び
出ている超音波プローブを用いるかのいずれかによる超
音波照射により大きく促進することができる。従って、
反応は、通常、III（約１当量）およびブロモジフルオ
ロ酢酸エチル（約1.1から10当量、代表的には２当量）
を反応溶媒に溶解し、Zn粉末（約２から100当量、代表
的には３当量）を加え、反応容器を超音波浴中に沈める
ことにより行う。超音波を用いた反応温度は、約０℃か
ら溶媒の沸点（但し、それは100℃以下である）まで変
えることができる。通常、約35℃の反応温度を超音波照
射と共に用い、これらの条件下における反応時間は約１
時間であるが、より短い（10分）又はより長い反応時間
（12時間）を用いることもできる。あるいは、反応は、
超音波照射無しで行うことが出来る。これらの条件下で
は、より高い反応温度を必要とするが依然として上限温
度を適用する（100℃）。反応を行う別の方法は、熱ま
たは超音波を用い、エーテル溶媒（例えば、テトラヒド
ロフラン、ジエチルエーテルまたは1,2−ジメトキシエ
タン）中で亜鉛粉末（約３当量）とブロモジフルオロ酢
酸エチル（約３当量）および沃素（約0.05当量）との反
応によりBrZnCF2CO2Etを前形成する（Altenburger and
Schirlin,Tetrahedron Letters 1991,32,7255）。有機
亜鉛試験形成後、反応に用いた同じ溶媒に溶解したIII
溶液を滴下し、添加が終了した時点で、超音波処理また
は加熱を約12時間に及んで継続する。更に別の手法は、
エーテル溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチル
エーテルまたは1,2−ジメトキシエタン）に溶解したIII
およびブロモジフルオロ酢酸エチル（約10当量）の溶液
を、同溶媒中での亜鉛粉末（約１当量）と四塩化チタニ
ウム（約0.6当量）との反応（Parris等,Biochemistry,1
992,投稿中）により前形成した低原子価チタニウム種を
加えることである。反応を行う方法に関わらず、仕上げ
は同じである。反応物を、水または塩化アンモニウムの
飽和水溶液に注ぎ、非混和性有機溶媒、好ましくはジエ
チルエーテルまたは酢酸エチルで抽出する。乾燥後、溶
媒蒸発により粗生成物混合物が残る。3:7酢酸エチル／
ヘキサンで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマト
グラフィーにより所望の生成物IVを単離し、IVの後、よ
り極性のＣβエピマーを溶出する。
次の工程は、ｔ−ブチルジメチルシリル（TBDMS）保
護基のβ−ラクタム窒素からの除去に関する。この反応
は、通常、過剰のHF/ピリジン複合体を用いた、アセト
ニトリルに溶解したIV溶液の処理により行う。−20℃か
ら50℃の反応温度は許容し得るが、約０℃が好ましい。
この温度における反応時間は、約1.5時間であるが、反
応時間は、10分から12時間まで変えることができる。反
応は、代表的には水を用いた希釈および、酢酸エチルを
用いた抽出の繰り返しによって仕上げる。乾燥および溶
媒留去後、粗生成物Ｖが残り、これは、代表的には次の
工程に用いるのに充分純粋である。また、文献において
先行した他の手法、例えばメタノール／水中のHCl（Sal
zmann等,J.Am.Chem.Soc.,1980,102,6161）を用いてこの
反応を行うこともできる。
次いで、エチルエステルＶを、相当するアミドVIに返
還する。一級および二級アミン類（a1＝NR1R2）から誘
導されるアミド類形成のためには、変換は、Ｖ（約１当
量）とアミンHNR1R2（１から20当量、代表的には２当
量）間の直接反応により行う。トルエン、クロロホル
ム、エタノール、N,N−ジメチルホルムアミドおよび酢
酸エチルを含む多数の他の溶媒を用いることができる
が、反応にとって好ましい溶媒は、塩化メチレンであ
る。反応温度は、約０℃から80℃の間で変えるが、高温
では、β−ラクタム上のアミンによる攻撃を含む望まし
くない副反応が起こる可能性がある。塩化メチレンにお
ける通常の反応温度は、約20℃であり、反応時間は、１
時間から１日まで変えることができるが、代表的には約
1.5時間である。反応の仕上げは、通常、溶媒の蒸発、
続いてシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー
または酢酸エチルでの希釈、希鉱酸での洗浄および溶媒
蒸発により行う。Ｌ−プロリンアミド類VI（a1＝Ｌ−Pr
oNR1R2）の形成のためには、アミド結合形成は、エチル
エステル基を前もって加水分解して相当するカルボン酸
を得、続いて適切なＬ−プロリン誘導体（Ｈ−Ｌ−ProN
R1R2）とのカップリングにより行う。加水分解工程は、
約０℃でH2Oとテトラヒドロフランとの1:10混合液中で
のMOH（１から1.5当量、代表的には約1.1当量;M＝Na、
ＫまたはLi）の作用、続いて水性鉱酸を用いた中和、酢
酸エチルを用いた抽出、溶媒留去により行う。次のアミ
ド結合形成工程に用いることのできる多数の方法が存在
するが、これらは文献に詳述されており、それとして
は、ビス（２−オクソ−３−オキサゾリジニル）ホスフ
ィニッククロライド（Rich等,J.Org.Chem.,1990,55,289
5）、ジエチルホスホリルシアニド（Yamada等,Tetrahed
ron Lett.,1973,14,1595）、Ｎ−エトキシカルボニル−
２−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン（Belleau and M
alek,J.Am.Chem.Soc.,1968,90,1651）、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド（Konig and Geiger Ber.,1970,103,7
88）および混合無水形成物（Vaughn and Osato J.Am.Ch
en.Soc.,1951,73,5553）とのカップリングが挙げられ
る。
次の工程は、β−ラクタム環の開環およびラクトン化
を伴う、中間物質VI（約１当量）とＮ−ｔ−ブトキシカ
ルボニルα−アミノ酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエ
ステル（１から10当量、代表的には約1.1当量）とのカ
ップリングを含み、VIIを得る。反応は、トリエチルア
ミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような三級ア
ミン塩基（１から10当量、代表的には約２当量）の存在
下で行う。クロロホルム、トルエン、酢酸エチルまたは
塩化メチレン（好ましくは塩化メチレン）のような不活
性溶媒を用いる。溶媒に依存して０℃から80℃までの反
応温度を用いることができる。塩化メチレン中で用いる
通常の温度は、約20℃であり、反応時間は、12時間から
３日まで変えることができるが、代表的には約18時間で
ある。生成物VIIは、通常、溶媒蒸発、続いてシリカゲ
ル上のフラッシュクロマトグラフィーにより単離する。
VIIからのラクトンVIII形成に類似したペプチド鎖伸
長反応については文献に記載されており、ペプチド合成
の当業者等に周知である。初めに、塩化メチレンに溶解
したVII溶液を約０℃で過剰のトリフルオロ酢酸（TFA）
で処理することによりＮ−ｔ−ブトキシカルボニル保護
基をはずす。揮発溶媒およびTFAを真空で留去し、中間
物質TFAアミン塩を、三級アミン塩基（例えば、トリエ
チルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン）の存在
下、構造BOC−a3−OH、BOC−a3−OX、Ｚ−a3−OHまたは
Ｚ−a3−OX（ここで、BOCはｔ−ブトキシカルボニルで
あり、Ｚはベンジロキシカルボニルであり、ＸはＮ−ス
クシンイミジルまたはペンタフルオロフェニルである）
のアミノ酸誘導体とカップリングさせてVIII（Q1はｔ−
ブトキシカルボニルまたはベンジロキシカルボニルであ
る）を得る。他の溶媒、例えば、クロロホルムまたはN,
N−ジメチルホルムアミドを用いることができるが、カ
ップリング工程に好ましい溶媒は、塩化メチレンであ
る。
一般式Ｉの化合物（Q1はｔ−ブトキシカルボニルまた
はベンジロキシカルボニルである）の調製には、中間物
質VIII（Q1はｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジロキ
シカルボニルである）を、次いで、ベンジルエステルIX
（Q1はｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジロキシカル
ボニルである）に変換する。これは、H2Oとテトラヒド
ロフランの1:5の混合液中で20℃でVIII（Q1はｔ−ブト
キシカルボニルまたはベンジロキシカルボニルである）
をMOH（１から1.5当量、好ましくは約1.1当量;Mは、N
a、ＫまたはLiであり、好ましくはLiである）で処理す
ることによりラクトン官能基を加水分解することにより
達成する。この反応時間は、代表的には約２時間であ
る。溶媒を蒸発させると相当するＹ−ヒドロキシエステ
ルの金属塩が固形物として残り、これを真空下で乾燥す
る。この塩を、乾燥N,N−ジメチルホルムアミドに溶解
し、その結果できた溶液を臭化ベンジル（１から10当
量、好ましくは約1.5当量）で処理する。溶液を、約20
℃で１から12時間（代表的には５時間）攪拌し、次い
で、水中に注ぐ。０℃から80℃の間の他の温度を用いる
ことができる。混合液を酢酸エチルで抽出し、合わせた
酢酸エチル画分を乾燥し濃縮すると粗生成物混合物が残
る。中間物質IX（Q1はｔ−ブトキシカルボニルまたはベ
ンジロキシカルボニルである）は、次いで、代表的には
溶出液として酢酸エチルまたは、酢酸エチルとヘキサン
のいくつかの組み合わせを用いてシルカゲル上で混合物
のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
一般式Ｉの化合物（Q1はR1COまたはPhCOである）の調
製には、中間物質VIII（Q1はｔ−ブトキシカルボニルで
ある）は、VIIのVIIIへの変換におけるようにトリフル
オロ酢酸（TFA）で処理する。その結果できた相当する
アミノ化合物のTFA塩は、次いで、トリエチルアミンの
ような三級アミンの存在下、一般式R1COClもしくはPhCO
Clの酸塩化物または一般式（R1CO）2Oもしくは（PhCO）
2Oの無水物で処理してVIII（Q1はR1COまたはPhCOであ
る）を得る。次に、これを、VIII（Q1はｔ−ブトキシカ
ルボニルまたはベンジロキシカルボニルである）のIX
（Q1はｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジロキシカル
ボニルである）への変換と同じ手法により、IX（Q1はR1
COまたはPhCOである）へ変換する。
一般式Ｉの化合物を提供する最終反応列は、以下の通
りである。まず、中間物質IXのアルコール官能基を、Li
nderman（Tetrahedron Lett.,1987,28,4259）により述
べられた手順により、1,1,1−トリアセトキシ−1,1−ジ
ヒドロ−1,2−ベンズヨードキソル−３（1H）−オンを
用いてケトンに酸化する。次に、炭に担持したパラジウ
ムを用いた接触水素添加分解によりベンジルエステル官
能基を切断してＩを得る。酢酸エチルまたは酢酸のよう
な他の溶媒を用いることができるが、水素添加分解に好
ましい溶媒は、エタノールである。水素圧の範囲は、１
から50気圧の間で変えることができるが、好ましくは、
約３気圧である。反応温度は、代表的には約20℃であ
る。生成物Ｉは、触媒を取り除くための濾過、続いて溶
媒の蒸発により単離する。Q1がベンジロキシカルボニル
であるところの一般式Ｉの化合物の調製には、H2Oとテ
トラヒドロフランの1:5の混合液中で約20℃でIX（Q1は
ベンジロキシカルボニルである）をMOH（１かから1.5当
量、好ましくは約1.1当量;Mは、Na、ＫまたはLiであ
り、好ましくはLiである）で処理することによりベンジ
ルエステルを加水分解することがしばしば好ましい。次
いで、一般式Ｉの化合物（Q1はベンジロキシカルボニル
である）は、反応混合物の鉱酸での中和、酢酸エチルで
の抽出、溶媒留去およびシリカゲル上のクロマトグラフ
ィーにより単離する。
一般式IIの化合物を合成するには、BOC−a4−OH、BOC
−a4−OX、Ｚ−a4−OHまたはＺ−a4−OX（ここで、BOC
はｔ−ブトキシカルボニルであり、Ｚはベンジロキシカ
ルボニルであり、ＸはＮ−スクシンイミジルまたはペン
タフルオロフェニルである）を用い、VIIのVIII（Q1は
ｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジロキシカルボニル
である）への変換に用いたのと同じ手法により、中間物
質VIII（Q1はｔ−ブトキシカルボニルである）を、中間
物質Ｘ（Q1はｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジロキ
シカルボニルである）に伸長する。一般式IIの化合物
（Q1は、R1COまたはPhCOである）の合成には、中間物質
Ｘ（Q1は、ｔ−ブトキシカルボニルである）をトリフル
オロ酢酸（TFA）で処理する。その結果できた相当する
アミノ化合物のTFA塩は、次いで、トリエチルアミンの
ような三級アミンの存在下、一般式R1COClもしくはPhCO
Clの酸塩化物または一般式（R1CO）2Oもしくは（PhCO）
2Oの無水物で処理してＸ（Q1はR1COまたはPhCOである）
を得る。ＸからXI次いでIIへの最終変換は、VIIIからIX
次いでＩへの反応列のために述べた通りに行う。Q1がベ
ンジロキシカルボニルであるところの一般式IIの化合物
の調製には、一般式Ｉの化合物（Q1は、ベンジロキシカ
ルボニルである）の合成のときのようにXIをMOHで処理
することによりベンジルエステルを切断することがしば
しば好ましい。
a2がＬ−His、Ｌ−CysもしくはＬ−Tyrであり、およ
び／またはa4がＬ−Tyrであるところの化合物は、側鎖
保護を必要とする。これらのアミノ酸は、以下の側鎖保
護基と共に導入する:L−His,N−ベンジロキシメチル;L
−Cys,S−ベンジル;L−Tyr,O−ベンジル。ＩまたはIIを
得るベンジルエステルの最終水素添加分解中に、Ｌ−Hi
sと共に側鎖保護基をはずす。Q1がベンジロキシカルボ
ニルである場合、この基の喪失が起こり、ベンジロキシ
カルボニル基を再導入するための生成物のベンジルクロ
ロホルメートを用いた処理を余儀なくされる。Ｌ−Cys
および／またはＬ−Tyrを導入する場合、これらのアミ
ノ酸のベンジル側鎖保護基は、中間物質IXまたはXIから
純粋なのHFを用いた処理によってはずす。これらの条件
は、ベンジルエステル、Ｌ−His（存在する場合）上の
Ｎ−ベンジロキシメチルおよび／またはQ1（存在する場
合）の位置のベンジロキシカルボニル基もしくはQ1（存
在する場合）の位置のｔ−ブトキシカルボニル基を切断
するのにも用いる。Q1基を喪失する場合、即ち、Q1がｔ
−ブトキシカルボニルまたはベンジロキシカルボニルで
ある場合、各々ジ−ｔ−ブチルジカーボネートまたはベ
ンジルクロロホルメートで処理することにより、基を再
導入することができる。
インターロイキン１β変換酵素（ICE）を阻害し、そ
の結果として炎症疾患を治療する本化合物の有効性を示
す本発明の化合物の能力を、以下のインビトロアッセイ
により示す。精製およびアッセイ（ICE）用の他の手法
は、Black等,Febs Letters,247 2,pp.386−390,1989お
よびThornberry等,Nature,356,pp.768−774,1992に示さ
れている。
細胞培養および細胞溶解物 ヒト単球細胞系、即ちTHP
−１（ATCC−TIB 202）を、10％ウシ胎児血清を含有す
るRPMI培地1640（Gibco BRL Gaithersburg、MD2087
7）中で成長させ、遠心分離により回収し、Ca++エチレ
ンジアミン四酢酸およびMg++を含有しないダルベッコの
PBSジチオトレイトール中で２回洗浄し、緩衝液（10mM
トリス−HCl pH7.8、5mM DTT（ジチオトレイトー
ル）、1mM EDTA、1mM PMSF（フェニルメチルスルホニ
ルフルオライド）、１μg/mlペプスタチンおよび１μg/
mlロイペプチン）にml当り１−３×108細胞で再懸濁す
る。細胞は、使用するまで−70℃で冷凍し、次いで、解
凍により溶解する。溶解物は、20,000×ｇで１時間続い
て120,000×ｇで１時間遠心分離することにより清澄に
する。
イオン交換クロマトグラフィーによるICE活性体の部
分精製ICE活性体を、THP−１細胞溶解物から三段階イオ
ン交換クロマトグラフィーにより精製する。（Ａ）THP
−１細胞溶解物（1.5L）を、緩衝液Ａ（20mMトリスpH7.
8、5mM EDTA、1mM PMSF、１μg/mlペプスタチンおよ
び１μm/mlロイペプチン）に加えたＱ−セファロースフ
ァーストフロー（ファルマシアLKBバイオテクノロジー
ピスカタウェイ、NJ 08854）上でイオン交換クロマト
グラフィーにかける。ICE活性体を緩衝液Ａに加えたNaC
l勾配で検出する。（Ｂ）Ａから得た活性体プールを、
緩衝液Ａに加えたモノＱモノビーズ（ファルマシアLKB
バイオテクノロジーピスカタウェイ、NJ 08854）上で
陰イオン交換クロマトグラフィーにかけ、活性体をNaCl
勾配で溶出する。（Ｃ）Ｂから得た活性体プールを、緩
衝液Ｂ（25mM NaMES（２−［Ｎ−モルホリノ］エタン
スルホン酸、半ナトリウム塩）pH6.9、5mM DTT、1mM
EDTA、10％グリセロール、1mM PHSF、１μg/mlペプス
タチンおよび１μg/mlロイペプチン）に加えたモノＳモ
ノビーズ（ファルマシアLKBバイオテクノロジーピスカ
タウェイ、NJ 08854）上で陽イオン交換クロマトグラ
フィーにかける。活性体をNaCl勾配で溶出する。Ｃから
得た活性体プールを次のアッセイに用いて、本発明から
成る化合物のICE阻害活性を測定する。
ICEアッセイ ICE活性を、プロテアーゼ阻害物質（1mM
PMSF、１μg/mlペプスタチンおよび１μg/mlロイペプ
チン）を有する10mMのトリス−HCl（pH7.8）を含有する
10μｌの部分精製した酵素画分と、40μｌ容量（基質を
加えた後、20％DMSO濃度になるように）の試験化合物と
を合わせることによりアッセイする。反応は、［35S］
で代謝的に標識したヒト末梢血単球蛋白（［35S］で標
識したプロ−IL−１β基質を含有する）を総容量50μｌ
で導入することにより開始し、10分後0.9MのNaClを10μ
ｌ加えることにより停止する。切断および未切断の型の
IL−１βを、50μｌのPBS（ダルベッコの燐酸緩衝生理
食塩水）（pH8）および0.1％SDS（ドデシル硫酸ナトリ
ウム界面活性剤）、0.1％トリトンＸ−100（非イオン界
面活性剤、シグマケミカル社、P.G.Box 14508、セント
ルイス、MO 63178）、0.1％Nonidet p40（NP−40、ノ
ンイオニックディタージェントシグマケミカル社、P.O.
Box 14508、セントルイス、MO 63178）に加えたポリ
クローナル抗−IL−１β抗体（シストロンバイオテクノ
ロジー社、Box 2004、10ブルームフィールドアベニュ
ー、パインブルック、NJ 07058、製品＃02−1100）５
μｌを加え、更に４℃で４時間インキュベーションする
ことにより免疫捕獲する。免疫複合体を、プロティン−
Ａセファロースの50％スラリー25μｌを加え４℃で一晩
インキュベーションすることにより不溶化する。不溶化
複合体を遠心分離（エッペンドルフマイクロフュージ）
により回収し、0.1％トリトンＸ−100、0.1％SDS、0.1
％NP−40を含有するPBS（pH8）10倍容量を用いて３回洗
浄する。最終洗浄後、20％グリセロールを含有する0.12
5Mトリス緩衝液（pH6.8）（2X Laemmliサンプル緩衝液
［0.125Mトリス−HClpH6.8、４％SDS、20％グリセロー
ル、10％２−メルカプトエタノール、0.002％ブロモフ
ェノールブルー］）に加えた２％SDS、200mMのジチオト
レイトール含有液25μｌ容量をペレットに加える。免疫
複合体をプロティンＡから放し、沸騰水に試験管を浸す
ことにより［IL1−抗−IL1］複合体を解離させる。２分
後、試験管を氷中で冷却し、遠心分離してプロティンＡ
セファロースをペレット化する。
遠心分離による清澄化後、25μｌを、LaemmliSDS PA
GE（インテグレティドセパレーションシステムズ社、ワ
ンウェスティングハウスプラザ、ハイドパーク、MA 02
136）の10−20％勾配に供し、ゲル当り50mAで約75分間
電気泳動にかける。取り出した後、ゲルを10％HOAc:30
％MeOH中で常圧で60分間固定し、AMPLIFY（アマルシャ
ム社、アーリントンヘイト、IL 60005）中に常圧で30
分間浸す。次いで、ゲルを、60℃の真空乾燥器（Hoeffe
r社）上で90分間乾燥し、コダックXARフィルム（パーカ
ーＸ−レイ社、260ガバナー通り、E.Hartford、CT 061
08）を用いて−70℃で現像する。
IL−１βのプロ型および成熟型に相当するバンドを、
0.5mlの0.1Mトリス（pH8）、20mMのCaCl2および、56度
で４時間インキュベートした10mg/mlのプロナーゼを用
いた溶出により定量化する。4mlのReady−Safe（液体シ
ンチレーションカクテル）（ベックマンインストリュー
メンツ社、フラートン、CA 92034）の添加後、消化物
を、液体シンチレーションカウンターを用いてカウント
する。
一般式（Ａ）の化合物の薬学的に許される塩基塩は、
非毒性塩基塩、例えばナトリウム、カリウムおよびアン
モニウム塩を形成する塩基から形成されたものである。
上記一般式（Ａ）の化合物を用いた炎症症状の治癒ま
たは予防処置におけるヒトへの投与では、本化合物の径
口投与量は、通常、平均成人患者（70kg）で毎日２−10
0mgの範囲である。従って、典型的な成人の患者には、
１から10mgの活性化合物および適切な薬学的に許される
賦形剤または担持を含有する個々の錠剤またはカプセル
剤を用いる。静脈投与用投与量は、代表的には、必要に
応じて１回量当り１から10mgの範囲内である。実際に
は、医者が個々の患者に最も適した実際の投与量を決定
し、それは、特定の患者の年齢、体重および応答と共に
変わる。上記投与量は平均的ケースを例示したものであ
るが、当然、より高い又はより低い投与量の範囲の方が
価値がある個々の例があってもよく、それらも本発明の
範囲内である。
ヒトの用途には、一般式（Ａ）の化合物は、単独で投
与することができるが、通常、投与を意図した経路およ
び標準製薬慣習に関して選ばれた製薬担体との混合物と
して投与する。例えば、経口的に、デンプンもしくは乳
糖のような医薬品添加物を含有する錠剤の形態で、また
は単独もしくは医薬品添加物との混合物のいずれかのカ
プセル剤もしくは卵形剤で、または着香剤もしくは着色
剤を含有するエリキシル剤もしくは懸濁剤の形態で投与
することができる。非経口的に、例えば、静脈、筋肉内
または皮下注射してもよい。非経口投与には、他の物
質、例えば、溶液を等張にするのに充分な塩またはブド
ウ糖を含有することのできる滅菌の水溶液の形態で用い
るのが最良である。
本発明を以下の実施例により具体的に説明するが、本
発明は、その細部により制限されるものではない。
実施例１ ［Ｓ］−Ｎ−［（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル
−Ｌ−バリル−Ｎ−［3,3−ジフルオロ−2,4−ジオクソ
−１−カルボキシメチル−４−（１−ピロリジニル）ブ
チル］ Ｌ−アラニンイミド A. エチル［Ｓ−（Ｓ＊,S＊）］−１−［（1,1−ジメ
チルエチル）ジメチルシリル］−α，α−ジフルオロ−
β−ヒドロキシ−４−オクソ−２−アゼチジンプロパノ
エートおよびエチル［Ｒ−（Ｒ＊,S＊）］−１−［（1,
1−ジメチルエチル）ジメチルシリル］−α，α−ジフ
ルオロ−β−ヒドロキシ−４−オクソ−２−アゼチジン
プロパノエート THF（100ml）に溶解した、新しく調製した粗（2S）−
１−［（1,1−ジメチルエチル）ジメチルシリル］−４
−オクソ−２−アゼチジンカルボキサルデヒド（10.3
g、48.3ミリモル）およびブロモジフルオロ酢酸エチル
（25.0g、123ミリモル）の溶液にZn粉末（10.5g、161ミ
リモル）を加えた。反応物が入っているフラスコを35℃
の超音波浴に40分間入れ時折手で攪拌した。混合物を、
次いで、氷/H2Oに注ぎ入れ、その結果できたスラリー
を、セライトを介して濾過し、エーテルで充分洗浄し
た。水層を分離し、エーテルで抽出した。混合物を、溶
出液として3:7酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲ
ル上のクロマトグラフィーにかけた。エピマー生成物の
完全な分離は、達成されなかった。より少ない極性生成
物のみを含有する分画により固形物を得、これを、ヘキ
サンと共にこねて純粋なエチル［Ｒ−（Ｒ＊,S＊）］−
１−［（1,1−ジメチルエチル）ジメチルシリル］−
α，α−ジフルオロ−β−ヒドロキシ−４−オクソ−２
−アゼチジンプロパノエートをm.p.91−93℃、［α］20
D−10.6゜（c1.13,CHCl3）,Umax3578,1747cm-1の白色結
晶（5.17g、31.5％）として得た。MS（FAB）:m/z338.C
14H25F2NO4Siから算定した元素分析値:C,49.83;H,7.47;
N,4.12.測定値:C,49.90;H,7.28;N,4.15. より多くの極性生成物のみを含有する分画により固形
物を得、これを、ヘキサンと共にこねて純粋なエチル
［Ｓ−（Ｓ＊,S＊）］−１−［（1,1−ジメチルエチ
ル）ジメチルシリル］−α，α−ジフルオロ−β−ヒド
ロキシ−４−オクソ−２−アゼチジンプロパノエートを
m.p.101−103℃、［α］20 D−54.8゜（c1.70,CHCl3）,
Umax3669,1738cm−１の白色結晶（1.26g、7.7％）とし
て得た。MS（FAB）:m/z338.C14H25F2NO4Siから算定した
元素分析値:C,49.83;H,7.47;N,4.12.測定値:C,49.93;H,
7.39;N,4.15. B. ［Ｒ−（Ｒ＊,S＊）］−α，α−ジフルオロ−β−
ヒドロキシ−４−オクソ−２−アゼチジンプロパノエー
ト CH3CN（20ml）に溶解した［Ｒ−（Ｒ＊,S＊）］−１
−［（1,1−ジメチルエチル）ジメチルシリル］−α，
α−ジフルオロ−β−ヒドロキシ−４−オクソ−２−ア
ゼチジンプロパノエート（1.0g、2.96ミリモル）の０℃
の溶液に、HF/ピリジン（1ml）を加えた。０℃で40分間
攪拌した後、更なるHF/ピリジン（1ml）を加え、攪拌を
更に30分間続けた。混合物をH2Oで希釈し、次いで、酢
酸エチル（3x）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出液
を乾燥し、濃縮して［Ｒ−（Ｒ＊,S＊）］−α，α−ジ
フルオロ−β−ヒドロキシ−４−オクソ−２−アゼチジ
ンプロパノエートを淡いオレンジ色の油状物質（667m
g、100％）として得た。1H NMR:1.32（t,3H,J＝7.1Hz,C
H2Me）,2.90（br d,1H,J＝15.0Hz,CHCON）,3.07（ddd,J
＝1.5,4.9,15.0Nz,CHCON）,3.98（e,1H,CHCH2）,4.09
（dt,1H,J＝5.0,18Hz,CHCF2）,4.33（q,2H,J＝7.1Hz,CH
2Me）,4.70（brs,1H,OH）,6.99（brs,1H,NH）． C. ［Ｒ−（Ｒ＊,S＊）］−１−［３−（４−オクソ−
２−アゼチジニル）−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキ
シ−１−オクソプロピル］ピロリジン ［Ｒ−（Ｒ＊,S＊）］−α，α−ジフルオロ−β−ヒ
ドロキシ−４−オクソ−２−アゼチジンプロパノエート
をCH2Cl2（5ml）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、ピ
ロリジン（0.5ml、6.0ミリモル）を加えた。m.p.104−1
06℃、［α］20 D＋10.0゜（c2.08,CH2Cl2）,Umax3416,1
766,1646cm-1.MS（El）:m/z249（Ｍ＋Ｈ＋）.C10H14F2N
2O3から算定した元素分析値:C,48.39;H,5.68;N,11.29.
測定値:C,48.51;H,5.68;N,11.24. D. （2R−シス）−Ｎ−［（1,1−ジメチルエトキシ）
カルボニル］−Ｎ−［２−［1,1−ジフルオロ−２−オ
クソ−２−（１−ピロリジニル）エチル］テトラヒドロ
−５−オクソ−３−フラニル］−Ｌ−アラニンイミド CH2Cl2（4ml）に溶解した［Ｒ−（Ｒ＊,S＊）］−１
−［３−（４−オクソ−２−アゼチジニル）−2,2−ジ
フルオロ−３−ヒドロキシ−１−オクソプロピル］ピロ
リジン（158mg、0.637ミリモル）およびトリエチルアミ
ン（0.18ml、1.29ミリモル）の25℃の溶液に、Ｎ−（タ
ート−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン Ｎ−ヒド
ロキシスクシンイミドエステル（200mg、0.698ミリモ
ル）を加えた。混合物を25℃で18時間攪拌し、次いで、
濃縮して油状物質を得た。これを、溶出液として3:1酢
酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のクロマト
グラフィーにかけた。（2R−シス）−Ｎ−［（1,1−ジ
メチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ−［２−［1,1−ジ
フルオロ−２−オクソ−２−（１−ピロリジニル）エチ
ル］テトラヒドロ−５−オクソ−３−フラニル］−Ｌ−
アラニンイミドのみを含有する分画により、［α］20 D
−45.9゜（c3.50,CH2Cl2）,Umax3428,3324,1802,1693,1
650cm-1の油状物質（175mg、66％）を得た。MS（FAB）:
m/z420. E. （2R−シス）−Ｎ−［（1,1−ジメチルエトキシ）
カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［２−（1,1−ジフル
オロ−２−オクソ−２−（１−ピロリジニル）エチル］
テトラヒドロ−５−オクソ−３−フラニル］−Ｌ−アラ
ニンイミド CH2Cl2（4ml）に溶解した（2R−シス）−Ｎ−［（1,1
−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ−［２−（1,1
−ジフルオロ−２−オクソ−２−（１−ピロリジニル）
エチル］テトラヒドロ−５−オクソ−３−フラニル］−
Ｌ−アラニンイミド（260mg、0.620ミリモル）の氷浴で
冷却した溶液に、TFA（4ml）を徐々に加えた。その結果
できた混合物を０℃で２時間攪拌し、この時点で溶媒を
蒸発させて油状物質を得た。これをCH2Cl2に溶解し、溶
液を氷浴中で冷却した。ジイソプロピルエチルアミン
（0.20ml、1.15ミリモル）およびBOC−Ｌ−バリン−Ｎ
−ヒドロキシスクシンイミドエステル（290mg、0.922ミ
リモル）を連続して加えた。25℃で４時間攪拌した後、
混合物を酢酸エチルで希釈し、1NのHClで洗浄した。水
性洗浄物を酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル
画分を飽和NaHCO3で洗浄し、乾燥し、濃縮して油状物質
を得、これを、4:1の酢酸エチル／ヘキサンで溶出する
シリカゲル上のクロマトグラフィーにかけた。（2R−シ
ス）−Ｎ−［（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル］
−Ｌ−バリル−Ｎ−［２−［1,1−ジフルオロ−２−オ
クソ−２−（１−ピロリジニル）エチル］テトラヒドロ
−５−オクソ−３−フラニル］−Ｌ−アラニンイミドの
みを含有する分画により、［α］20 D−47.8゜（c1.38,C
HCl3）,Umax3416,3326,1800,1702（sh）,1695,1656cm-1
の油状物質（231mg、72％）を得た。C27H37F2N4O7から
算定した高分解能MS値:519.2630。測定値:519.2620。
F. ［Ｒ−（Ｒ＊,S＊）］−Ｎ−［（1,1−ジメチルエ
トキシ）カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［3,3−ジフ
ルオロ−２−ヒドロキシ−４−オクソ−１−［２−オク
ソ−２−（フェニルメトキシ）エチル］−４−（１−ピ
ロリジニル）ブチル］−Ｌ−アラニンイミド MeOH（1.5ml）およびTHF（1.5ml）に溶解した（2R−
シス）−Ｎ−［（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［２−［1,1−ジフルオロ−２
−オクソ−２−（１−ピロリジニル）エチル］テトラヒ
ドロ−５−オクソ−３−フラニル］−Ｌ−アラニンイミ
ドを氷浴中で０℃に冷却し、1.31MのLiOH水溶液（0.25m
l、0.33ミリモル）を加えた。混合物は、TLC（シリカゲ
ル、酢酸エチル溶出液）によって測定される出発材料の
消失が完全になるまで、０℃で１時間、次いで20℃で２
時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、残分を真空下で18
時間乾燥して白色固形物を得た。これを、乾燥DMF（3m
l）に溶解し、臭化ベンジル（0.055ml、0.46ミリモル）
を加えた。室温で4.5時間攪拌した後、溶液を水に注ぎ
入れ、その結果できた混合物を酢酸エチル（3x）で抽出
した。合わせた酢酸エチル抽出物の乾燥および蒸発によ
り、淡黄色の油状物質を得た。これを、4:1の酢酸エチ
ル／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフ
ィーにかけ、［Ｒ−（Ｒ＊,S＊）］−Ｎ−［（1,1−ジ
メチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［3,
3−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−４−オクソ−１−
［２−オクソ−２−（フェニルメトキシ）エチル］−４
−（１−ピロリジニル）ブチル］−Ｌ−アラニンイミド
を［α］20 D−23.8゜（c1.14,CHCl3）,Umax3423.1728
（sh）,1708（sh）,1649cm-1の清澄な油状物質（135m
g、71％）として得た。C30H45F2N4O8から算定した高分
解能MS値:627.3208。測定値:627.3151。
G. ［Ｓ］−Ｎ−［（1,1−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［3,3−ジフルオロ−2,4−ジ
オクソ−１−［２−オクソ−２−（フェニルメトキシ）
エチル］−４−（１−ピロリジニル）ブチル］−Ｌ−ア
ラニンイミド CH2Cl2（5ml）に溶解した［Ｒ−（Ｒ＊,S＊）］−Ｎ
−［（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−バ
リル−Ｎ−［3,3−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−４−
オクソ−１−［２−オクソ−２−（フェニルメトキシ）
エチル］−４−（１−ピロリジニル）ブチル］−Ｌ−ア
ラニンイミド（129mg、0.206ミリモル）の20℃の溶液
に、デス−マーチン試薬（1,1,1−トリアセトキシ−1,1
−ジヒドロ−1,2−ベンズヨードキソル−３（1H）−オ
ン）（320mg、0.75ミリモル）を加えた。その結果でき
た不均質な混合物を20℃で５時間攪拌し、次いで、酢酸
エチルおよび、飽和NaHCO3溶液（10ml）に溶解したチオ
硫酸ナトリウム（1.2g）の溶液を加えることにより反応
停止させた。約15分間攪拌し全固形物が溶解した時点
で、水性層を分離し、酢酸エチルで抽出した。合わせた
酢酸エチル層を乾燥し、蒸発させて［Ｓ］−Ｎ−［（1,
1−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ
−［3,3−ジフルオロ−2,4−ジオクソ−１−［２−オク
ソ−２−（フェニルメトキシ）エチル］−４−（１−ピ
ロリジニル）ブチル］−Ｌ−アラニンイミドを清澄な油
状物質（126mg、98％）として得た。1H NMRによる純度
が高かったことから、この材料を直接次の工程に用い
た。1H NMR:0.87（d,3H,J＝6.8Hz,CHMe）,0.93（d,3H,J
＝6.8Hz,NCHMe）,1.33（d,3H,J＝7.0Hz,NCHMe）,1.42
（s,9H,t−Bu）,1.81−2.00（m,4H,2xCH2CH2N）,2.10
（m,1H,CHMe2）,2.97（ABXm,2H,CH2CO2）,3.47（e,2H,2
xCH2CHN）,3.62（m,2H,2xCH2CHN）,3.95（m,1H,NCHi−P
r）,4.52（m,1H,NCHMe）,5.09（ABd,2x1H,J＝12.2Hz,Ph
CH2）,5.15−5.28（m,2H,CHCH2,BOCNH）,6.82（brd,1H,
J＝7.4Hz,NH）,7.30−7.41（m,6H,Ph,NH）.C30H43F2N4O
8から算定した高分解能MS（FAB）値:625.3051.測定値:6
27.3068. H. ［Ｓ］−Ｎ−［（1,1−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［3,3−ジフルオロ−2,4−ジ
オクソ−１−カルボキシメチル−４−（１−ピロリジニ
ウム）ブチル］−Ｌ−アラニンイミド EtOH（25ml）に溶解した［Ｓ］−Ｎ−［（1,1−ジメ
チルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［3,3
−ジフルオロ−2,4−ジオクソ−１−［２−オクソ−２
−（フェニルメトキシ）エチル］−４−（１−ピロリジ
ニル）ブチル］−Ｌ−アラニンイミド（124mg、0.198ミ
リモル）溶液に、炭に担持した10％Pdを加えた。混合物
を３気圧で５時間パーシェーカーを用いて水素化した。
セライトを介した濾過により触媒を除去した後、溶媒を
蒸発させた。残分を、溶出液として1:5:54AcOH/MeOH/CH
Cl3を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ
て［Ｓ］−Ｎ−［（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［3,3−ジフルオロ−2,4−ジオ
クソ−１−カルボキシメチル−４−（１−ピロリジニ
ル）ブチル］−Ｌ−アラニンイミドを清澄な油状物質
（103mg、97％）として得た。Umax3422,1812,1684,1649
cm-1.C23H37F2N4O8（MH+）から算定した高分解能MS（FA
B）値＝535.2581。
測定値:535.2597。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ａ６１Ｋ 38/55 ＡＢＥ Ａ６１Ｋ 37/64 ＡＢＥ

Claims (11)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記一般式の化合物および薬学的に許され
    るその塩基塩： 式中、A1は、Ｌ−Pro−NR1R2または−NR1R2であり（こ
    こで、R1およびR2は、水素、C1−C6アルキルおよびベン
    ジルから成る群から独立に選ばれるか又は、R1およびR2
    は、それらが結合した窒素と共に、ｎが２から６の整数
    であるところの または を形成する）； A2は、Ｌ−His、Ｌ−Cys、Ｌ−Cys（Me）、Ｌ−Phe、Ｌ
    −Phe−R3、Ｌ−Val、Ｌ−Ala、Ｌ−lle、Ｌ−Leuおよ
    びＬ−Tyrから成る群から選ばれ； A3は、Ｖ−Val、Ｌ−Leu、Ｌ−lle、Ｌ−Tyr、Ｌ−Phe
    およびＬ−Phe−R3から成る群から選ばれ； A4は、共有結合、Ｌ−Phe、Ｌ−Phe−R3、Ｌ−Tyrおよ
    びＬ−Leuから成る群から選ばれ； （ここで、R3は、フェニルアラニンの芳香族環に結合
    し、各々、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ベンジ
    ル、フルオロ、トリフルオロメチルおよびクロロから成
    る群から選ばれる）； Q1は、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジロキシカルボニ
    ル、R4COおよびフェニルカルボニル（ここで、R4は、水
    素、C1−C6アルキルまたはベンジルである）から成る群
    から選ばれる。
  2. 【請求項２】A1がNR1R2であり、R4が共有結合またはＬ
    −Tyrであるところの、請求項１に記載の化合物または
    薬学的に許されるその塩基塩。
  3. 【請求項３】A2がＬ−Phe、Ｌ−Val、Ｌ−Ala、Ｌ−lle
    またはＬ−Leuであるところの、請求項２に記載の化合
    物または薬学的に許されるその塩基塩。
  4. 【請求項４】A2がＬ−Alaであり、A3がＬ−Valであると
    ころの、請求項３に記載の化合物または薬学的に許され
    るその塩基塩。
  5. 【請求項５】Q1がｔ−ブトキシカルボニルであるところ
    の、請求項４に記載の化合物または薬学的に許されるそ
    の塩基塩。
  6. 【請求項６】R1およびR2が、共に を形成するところの、請求項５に記載の化合物または薬
    学的に許されるその塩基塩。
  7. 【請求項７】A4がＬ−Tyrであるところの、請求項６に
    記載の化合物または薬学的に許されるその塩基塩。
  8. 【請求項８】A4が共有結合であるところの、請求項６に
    記載の化合物または薬学的に許されるその塩基塩。
  9. 【請求項９】下記一般式の化合物： 式中、A1は、Ｌ−Pro−NR1R2または−NR1R2であり（こ
    こで、R1およびR2は、水素、C1−C6アルキルおよびベン
    ジルから成る群から独立に選ばれるか又は、R1およびR2
    は、それらが結合した窒素と共に、ｎが２から６の整数
    であるところの または を形成する）； A2は、Ｌ−His、Ｌ−Cys、Ｌ−Cys（Me）、Ｌ−Phe、Ｌ
    −Phe−R3、Ｌ−Val、Ｌ−Ala、Ｌ−lle、Ｌ−Leuおよ
    びＬ−Tyrから成る群から選ばれ； （ここで、R3は、フェニルアラニンの芳香族環に結合
    し、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ベンジル、フ
    ルオロ、トリフルオロメチルおよびクロロから成る群か
    ら選ばれる）。
  10. 【請求項１０】下記一般式の化合物： 式中、A1は、Ｌ−Pro−NR1R2または−NR1R2であり（こ
    こで、R1およびR2は、水素、C1−C6アルキルおよびベン
    ジルから成る群から独立に選ばれるか又は、R1およびR2
    は、それらが結合した窒素と共に、ｎが２から６の整数
    であるところの または を形成する）； A2は、Ｌ−His、Ｌ−Cys、Ｌ−Cys（Me）、Ｌ−Phe、Ｌ
    −Phe−R3、Ｌ−Val、Ｌ−Ala、Ｌ−lle、Ｌ−Leuおよ
    びＬ−Tyrから成る群から選ばれ； A3は、Ｖ−Val、Ｌ−Leu、Ｌ−lle、Ｌ−Tyr、Ｌ−Phe
    およびＬ−Phe−R3から成る群から選ばれ； A4は、共有結合、Ｌ−Phe、Ｌ−Phe−R3、Ｌ−Tyrおよ
    びＬ−Leuから成る群から選ばれ； （ここで、R3は、フェニルアラニンの芳香族環に結合
    し、各々、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ベンジ
    ル、フルオロ、トリフルオロメチルおよびクロロから成
    る群から選ばれる）； Q1は、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジロキシカルボニ
    ル、R4COおよびフェニルカルボニル（ここで、R4は、水
    素、C1−C6アルキルまたはベンジルである）から成る群
    から選ばれる。
  11. 【請求項１１】下記一般式の化合物： 式中、A1は、Ｌ−Pro−NR1R2または−NR1R2であり（こ
    こで、R1およびR2は、水素、C1−C6アルキルおよびベン
    ジルから成る群から独立に選ばれるか又は、R1およびR2
    は、それらが結合した窒素と共に、ｎが２から６の整数
    であるところの または を形成する）； A2は、Ｌ−His、Ｌ−Cys、Ｌ−Cys（Me）、Ｌ−Phe、Ｌ
    −Phe−R3、Ｌ−Val、Ｌ−Ala、Ｌ−lle、Ｌ−Leuおよ
    びＬ−Tyrから成る群から選ばれ； A3は、Ｖ−Val、Ｌ−Leu、Ｌ−lle、Ｌ−Tyr、Ｌ−Phe
    およびＬ−Phe−R3から成る群から選ばれ； A4は、共有結合、Ｌ−Phe、Ｌ−Phe−R3、Ｌ−Tyrおよ
    びＬ−Leuから成る群から選ばれ； （ここで、R3は、フェニルアラニンの芳香族環に結合
    し、各々、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ベンジ
    ル、フルオロ、トリフルオロメチルおよびクロロから成
    る群から選ばれる）； Q1は、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジロキシカルボニ
    ル、R4COおよびフェニルカルボニル（ここで、R4は、水
    素、C1−C6アルキルまたはベンジルである）から成る群
    から選ばれる。
JP6505261A 1992-07-31 1993-04-21 消炎薬としてのペプチジル４−アミノ−２，２−ジフルオロ−３−オクソ−１，６−ヘキサン二酸誘導体 Expired - Lifetime JP2602181B2 (ja)

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