CN1207101A - 抑制酶中ice/ced－3蛋白酶类的新三环化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新三环ICE/ced－3类抑制剂化合物。本发明还涉及这种三环化合物的药物组合物,以及这些组合物在治疗患有炎症,自身免疫和神经变性疾病的患者以及预防局部缺血损伤方面的用途。

Description

抑制酶中ICE/CED-3蛋白酶类的新三环化合物
本发明涉及一类新的化合物，这类化合物是白介素-1β转化酶和相关蛋白酶(“半胱氨酸蛋白酶的ICE/ced-3类”)的抑制剂。本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物和这些药物组合物的用法。本发明化合物，药物组合物和方法特别适用于抑制ICE/ced-3家族的蛋白酶活性，因此，它们益于被用作抗白介素-1(“IL-1”)介导的疾病，包括炎症，自身免疫和神经变性疾病，和抑制各种病态如心脏局部缺血损伤(如心肌梗塞)，脑局部缺血损伤(如中风)，和肾局部缺血损伤(如局部缺血肾病)中所不希望有的细胞程序死亡的药剂。
白介素-1(“IL-1”)是主要的促炎和免疫调节蛋白，它刺激成纤维细胞分化和增生，前列腺素的产生，滑液细胞和软骨细胞产生的胶原酶和磷脂酶，嗜碱细胞和嗜酸细胞的失粒和嗜中性细胞的活化(Oppenheim，J.H.等人，《当代免疫学(Immunology Today)》，7：45-56(1986))。因此，IL-1参与慢性和急性炎症和自身免疫疾病的发病机理。作为炎症响应的一部分IL-1主要由外围血液单核细胞产生(Mosely，B.S.等人，《美国国家科学院学报(Proc.Nat.Acad.Sci.)》，84：4572-4576(1987)；Lonnemann，G.等人，《欧洲免疫学杂志(Eur.J.Immunol.)》，19：1531-1536(1989))。
作为无生物活性前体IL-1β可被合成为proIL-1β。ProIL-1β被称作白介素-1β转化酶(“ICE”)的半胱氨酸蛋白酶在Asp-116和Ala-117之间断裂，生成生物活性的C-末端片断，该片断可以在人体血清和滑液中找到(Sleath，P.R.等人，《生物化学杂志(J.Biol.Chem.)》，265：14526-14528(1992)；A.D.Howard等人，《免疫学杂志(J.Immunol.)》，147：2964-2969(1991))。
ICE是主要存在于单核细胞中的半胱氨酸蛋白酶。它除了促进IL-1β的促炎和免疫调节性能外，ICE，尤其是其同类物，还明显参与细胞死亡或细胞程序死亡的调节(Yuan，J.等人，《细胞(Cell)》，75：641-652(1993)；Miure，M.等人，《细胞(Cell)》，75：653-660(1993)；Nett-Giordalisi，M.A.等人，《细胞生物化学杂志(J.Cell Biochem.)》，17B：117(1993))。特别是ICE或ICE/ced-3同类物被认为与神经变性疾病如阿尔茨海默病和帕金森病中细胞程序死亡的调节有关(Marx，J.和M.Baringa，《科学(Science)》，259：760-762(1993)；Gagliardini，V.等人，《科学(Science)》，263：826-828(1994))。
因此，可以用ICE/ced-3类半胱氨酸蛋白酶抑制剂作为治疗剂进行治疗的疾病包括：传染病如脑膜炎和输卵管炎；败血性休克，呼吸(道)疾病；炎症如关节炎，胆管炎，结肠炎，脑炎，endocerolitis，肝炎，胰腺炎和再灌注(reperfusion)损伤，局部缺血病如心肌梗塞，中风和局部缺血肾病；免疫系统疾病如超敏反应；自身免疫疾病如多发性硬化；骨头疾病；和某些神经变性疾病如阿尔茨海默病和帕金森病。
ICE抑制剂代表用来控制上列疾病的一类化合物。ICE的肽和肽基抑制剂已有文献记载。但这种抑制剂以其不希望的药理性质为典型特征，如口服吸收性差，稳定性差及代谢快(Plattner，J.J.和D.W，Norbeck，《药物开发技术(Drug Discovery Technologies)》，C.R.Clark和W.H.Moos，Eds.(Ellis Horwood，Chichester，England，1990)，pp.92-126)。这些不希望性质阻碍了它们成为有效药物。
因此，需要能够有效抑制ICE/ced-3类蛋白酶活性的化合物，用作预防不希望有的细胞程序死亡和治疗慢性和急性IL-1介导的疾病如炎症，自身免疫疾病或神经变性疾病的药物。
本发明化合物具体为结构上限为二肽的模拟物。这种模拟物显示与其肽对应物有关的性质得到改进，如改善了吸收性和代谢稳定性，进而提高了生物利用度。
本发明的一个方面是式1化合物及其可药用盐，其中：n是1或2；m是1或2；A是R2CO-，R3-O-CO-或R4SO2-；
下式基团：
Figure A9719161200092
上面各式中：
R1是氢原子，烷基或苯基烷基；
R2是烷基，环烷基，(环烷基)烷基，苯基，苯基烷基，取代的苯基，(取代的苯基)烷基，杂芳基或(杂芳基)烷基；
R3是烷基，环烷基，(环烷基)烷基，苯基烷基或(取代的苯基)烷基；
R4是烷基，环烷基，(环烷基)烷基，苯基，苯基烷基，取代的苯基，(取代的苯基)烷基，杂芳基或(杂芳基)烷基；
R5是烷基，环烷基，(环烷基)烷基，苯基，苯基烷基，取代的苯基，(取代的苯基)烷基，杂芳基或(杂芳基)烷基；
R6是烷基，环烷基，(环烷基)烷基，苯基烷基或(取代的苯基)烷基；
R7是烷基，环烷基，(环烷基)烷基，苯基，苯基烷基，取代的苯基，(取代的苯基)烷基，杂芳基或(杂芳基)烷基；
R8是选自天然或非天然氨基酸的氨基酸侧链；B是氢原子，氘原子，烷基，环烷基，(环烷基)烷基，苯基，苯基烷基，取代的苯基，(取代的苯基)烷基，杂芳基，(杂芳基)烷基或卤代甲基；
式-CH2XR9基团，其中：
R9是苯基，取代的苯基，苯基烷基，(取代的苯基)烷基，杂芳基或(杂芳基)烷基；及X是氧或硫原子；
式-CH2-O-CO-(芳基)基团；
式-CH2-O-CO-(杂芳基)基团；
式-CH2-O-PO-(R10)R11基团，其中：
R10和R11分别选自烷基，环烷基，苯基，取代的苯基，苯基烷基和(取代的苯基)烷基。
本发明的另一方面是含有上述式1化合物及其可药用载体的药物组合物。
本发明的另一方面涉及治疗自身免疫疾病的方法，包括给需要治疗的患者施用有效量的上述药物组合物。
本发明的另一方面是治疗炎症的方法，包括给需要治疗的患者施用有效量的上述药物组合物。
本发明的另一方面是治疗神经变性疾病的方法，包括给需要治疗的患者施用有效量的上述药物组合物。
本发明的另一方面是预防患有局部缺血损伤相关疾病患者的局部缺血损伤的方法，包括给需要治疗的患者施用有效量的上述药物组合物。
本发明的一个方面是式1化合物及其可药用盐，其中：n是1或2；m是1或2；A是R2CO-，R3-O-CO-或R4SO2-；
下式基团：
上面各式中：
R1是氢原子，烷基或苯基烷基；
R2是烷基，环烷基，(环烷基)烷基，苯基，苯基烷基，取代的苯基，(取代的苯基)烷基，杂芳基或(杂芳基)烷基；
R3是烷基，环烷基，(环烷基)烷基，苯基烷基或(取代的苯基)烷基；
R4是烷基，环烷基，(环烷基)烷基，苯基，苯基烷基，取代的苯基，(取代的苯基)烷基，杂芳基或(杂芳基)烷基；
R5是烷基，环烷基，(环烷基)烷基，苯基，苯基烷基，取代的苯基，(取代的苯基)烷基，杂芳基或(杂芳基)烷基；
R6是烷基，环烷基，(环烷基)烷基，苯基烷基或(取代的苯基)烷基；
R7是烷基，环烷基，(环烷基)烷基，苯基，苯基烷基，取代的苯基，(取代的苯基)烷基，杂芳基或(杂芳基)烷基；
R8是选自天然或非天然氨基酸的氨基酸侧链；B是氢原子，氘原子，烷基，环烷基，(环烷基)烷基，苯基，苯基烷基，取代的苯基，(取代的苯基)烷基，杂芳基，(杂芳基)烷基或卤代甲基；
式-CH2XR9基团，其中：
R9是苯基，取代的苯基，苯基烷基，(取代的苯基)烷基，杂芳基或
(杂芳基)烷基；及X是氧或硫原子；
式-CH2-O-CO-(芳基)基团；
式-CH2-O-CO-(杂芳基)基团；
式-CH2-O-PO-(R10)R11基团，其中：
R10和R11分别选自烷基，环烷基，苯基，取代的苯基，苯基烷基和(取代的苯基)烷基。
上式中所用术语“烷基”指取代的或未取代的直链或支链C1-C8碳链，如甲基，乙基，叔丁基，异丙基，正辛基等。适宜的取代基包括羧基，保护的羧基，氨基，保护的氨基，卤素，羟基，保护的羟基，硝基，氰基，一取代氨基，保护的一取代氨基，二取代氨基，C1-C7烷氧基，C1-C7酰基，C1-C7酰氧基等。
术语“环烷基”指一-，二-或三个环的完全或部分饱和环。这种基团的例子包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，金刚烷基，环辛基，顺-或反萘烷，双环[2.2.1]庚-2-烯，环己-1-烯基，环戊-1-烯基，1，4-环辛二烯基等。
术语“(环烷基)烷基”指上面定义的烷基被上述环烷基环之一取代。这种基团的例子包括(环己基)甲基，3-(环丙基)-正丙基，5-(环戊基)己基，6-(金刚烷基)己基等。
术语“取代的苯基”指被一个或多个，优选一个或两个下列基团取代的苯基：卤素，羟基，保护的羟基，氰基，硝基，三氟甲基，C1-C7烷基，C1-C7烷氧基，C1-C7酰基，C1-C7酰氧基，羧基，保护的羧基，羧甲基，保护的羧甲基，羟甲基，保护的羟甲基，氨基，保护的氨基，(一取代)氨基，保护的(一取代)氨基，(二取代)氨基，氨基甲酰胺，保护的氨基甲酰胺，N-(C1-C6烷基)氨基甲酰胺，保护的N-(C1-C6烷基)氨基甲酰胺，N，N-二(C1-C6烷基)氨基甲酰胺，三氟甲基，N-((C1-C6烷基)磺酰基)氨基，N-(苯磺酰基)氨基，或取代的或未取代的苯基，如联苯基或萘基。
术语“取代的苯基”的例子包括一-或二(卤代)苯基，如2，3或4-氯苯基，2，6-二氯苯基，2，5-二氯苯基，3，4-二氯苯基，2，3或4-溴苯基，3，4-二溴苯基，3-氯-4-氟苯基，2，3或4-氟苯基等；一-或二(羟基)苯基，如2，3或4-羟基苯基，2，4-二羟基苯基，它们保护的羟基衍生物等；硝基苯基，如2，3或4-硝基苯基；氰基苯基，如2，3或4-氰基苯基；一-或二(烷基)苯基，如2，3或4-甲基苯基，2，4-二甲基苯基，2，3，或4-(异丙基)苯基，或4-乙基苯基，2，3或4-(正丙基)苯基等；一-或二(烷氧基)苯基，如2，6-甲氧基苯基，2，3或4-(异丙氧基)苯基，2，3或4-(叔丁氧基)苯基，3-乙氧基-4-甲氧基苯基等；2，3或4-三氟甲基苯基；一-或二羧基苯基或(保护的羧基)苯基，如2，3或4-羧基苯基或2，4-二(保护的羧基)苯基；一-或二(羟甲基)苯基或(保护的羟甲基)苯基，如2，3或4-(保护的羟甲基)苯基或3，4-二(羟甲基)苯基；一-或二(氨基甲基)苯基或(保护的氨基甲基)苯基，如2，3或4-(氨基甲基)苯基或2，4-(保护的氨基甲基)苯基；或一-或二(N-(甲磺酰氨基))苯基，如2，3或4-(N-(甲磺酰氨基))苯基。术语“取代的苯基”还代表被两个不同的取代基取代的苯基，例如3-甲基-4-羟基苯基，3-氯-4-羟基苯基，2-甲氧基-4-溴苯基，4-乙基-2-羟基苯基，3-羟基-4-硝基苯基，2-羟基-4-氯苯基等。
术语“(取代的苯基)烷基”指一个上述取代的苯基连在一个上述烷基上。这种基团的实例包括2-苯基-1-氯乙基，2-(4’-甲氧基苯基)乙基，4-(2’，6’-二羟基苯基)正己基，2-(5’-氰基-3’-甲氧基苯基)正戊基，3-(2’，6’-二甲基苯基)正丙基，4-氯-3-氨基苄基，6-(4’-甲氧基苯基)-3-羧基(正己基)，5-(4’-氨基甲基苯基)-3-(氨基甲基)正戊基，5-苯基-3-氧-正戊-1-基，(4-羟基萘-2-基)甲基等。
术语“卤代”和“卤素”均指氟，氯，溴或碘基团。可以有一个或多个彼此相同或不同的卤素。优选的卤素是氯和氟。
术语“芳基”指芳香族5和6员碳环。优选6员环。
术语“杂芳基”指任意取代的有1-4个杂原子的5员或6员环，杂原子包括氧，硫和/或氮原子，尤其是氮原子，其既可以单独也可以与硫或氧原子一起共同成为环原子。这些5员或6员环是完全不饱和的。
而且，上述任意取代的5员或6员环可以任意被稠合成一个芳族5员或6员环系。例如，上述环可以被任意与一个芳族5员或6员环系，如吡啶或三唑稠合，优选与苯环稠合。
下列各环是术语“杂芳基”所指杂环基(不论取代不取代)的实例：噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡咯烷基，咪唑基，异噁唑基，三唑基，噻二唑基，噁二唑基，四唑基，噻三唑基，噁三唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，噁嗪基，三嗪基，噻二嗪基，四唑并，1，5-[b]哒嗪基和嘌呤基，以及苯并稠合衍生物，如苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并咪唑基和吲哚基。
上述任意取代的杂芳基环的取代基是1-3个卤素，三卤代甲基，氨基，保护的氨基，氨基盐，一取代氨基，二取代氨基，羧基，保护的羧基，羧酸盐，羟基，保护的羟基，羟基的盐，低级烷氧基，低级烷硫基，烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，(环烷基)烷基，取代的(环烷基)烷基，苯基，取代的苯基，苯基烷基和(取代的苯基)烷基。杂芳基的取代基可以是上面定义的，也可以是三卤代甲基形式的，如三氟甲基，三氯甲基，三溴甲基或三碘甲基。上面所说用在杂芳基环的取代基中的术语“低级烷氧基”指C1-C4烷氧基。类似地，“低级烷硫基”指C1-C4烷硫基。术语“取代的烷基”指上面定义的烷基被1-3个下列基团取代：羟基，保护的羟基，氨基，保护的氨基，氰基，卤素，三氟甲基，一取代氨基，二取代氨基，低级烷氧基，低级烷硫基，羧基，保护的羧基，或羧基，氨基和/或羟基盐。上面所说用在杂芳基环的取代基中的术语“取代的(环烷基)烷基”和“取代的环烷基”被定义为被“取代的烷基”中所列取代基取代。术语“(一取代)氨基”指有一个下列取代基的氨基：苯基，取代的苯基，烷基，取代的烷基，C1-C7酰基，C2-C7烯基，C2-C7取代的烯基，C2-C7炔基，C7-C16烷基芳基，C7-C16取代的烷基芳基和杂芳基。(一取代)氨基可以另外加有一个氨基保护基，由术语“保护的(一取代)氨基”表示。术语“(二取代)氨基”指有两个下列取代基的氨基：苯基，取代的苯基，烷基，取代的烷基，C1-C7酰基，C2-C7烯基，C2-C7炔基，C7-C16烷基芳基，C7-C16取代的烷基芳基和杂芳基，两个取代基可以相同或不同。术语“杂芳基(烷基)”指上面定义的烷基在任何位置被上面定义的杂芳基取代。
术语“可药用盐”包括与羧酸阴离子形成的盐，以及与有机和无机阳离子如来自碱金属和碱土金属(如锂，钠，钾，镁，钡和钙)的阳离子；铵和有机阳离子(如二苄基铵，苄基铵，2-羟乙基铵，双(2-羟乙基)铵，苯乙基苄基铵，二苄基乙二铵等阳离子)形成的盐。属于该术语的其它阳离子包括普鲁卡因，奎宁和N-甲基葡糖胺的质子化形式；碱性氨基酸如甘氨酸，鸟氨酸，组氨酸，苯基甘氨酸，赖氨酸和精氨酸的质子化形式；和乙酸-类平衡-离子如乙酸盐和三氟乙酸盐。另外，羧酸和氨基形成的本化合物的任何两性离子形式也属于该术语范畴。用于羧酸阴离子的优选阳离子是钠阳离子。而且，该术语还包括通过与碱性基团(如氨基)和有机酸或无机酸进行标准酸-碱反应形成的盐。这些酸包括盐酸，硫酸，磷酸，乙酸，琥珀酸，柠檬酸，乳酸，马来酸，富马酸，棕榈酸，胆酸，双羟萘酸，粘酸，D-谷氨酸，D-樟脑酸，戊二酸，肽酸，酒石酸，月桂酸，硬脂酸，水杨酸(salicyclic)，甲磺酸，苯磺酸，山梨酸，苦味酸，苯甲酸，肉桂酸等。
式1化合物也可以溶剂化物和水合物形式存在。因此，这些化合物可以与，例如，水合作用的水，或母液溶剂的一种或一些或任意分子的部分结晶。这些化合物的溶剂化物和水合物也包括在本发明范围之内。
这里所用术语“羧基保护基”指通常用来阻断或保护羧酸基团的羧酸基团的酯衍生物中的一个，它使反应在化合物的其它官能团上进行。这种羧酸保护基的实例包括叔丁基，4-硝基苄基，4-甲氧基苄基，3，4-二甲氧基苄基，2，4-二甲氧基苄基，2，4，6-三甲氧基苄基，2，4，6-三甲基苄基，五甲基苄基，3，4-亚甲基二氧基苄基，二苯甲基，4，4’-二甲氧基三苯甲基，4，4’，4”-三甲氧基三苯甲基，2-苯基丙基，三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，苯甲酰甲基，2，2，2-三氯乙基，β-(三甲基甲硅烷基)乙基，β-(二(正丁基)甲基甲硅烷基)乙基，对甲苯磺酰基乙基，4-硝基苄基磺酰基乙基，烯丙基，肉桂基，1-(三甲基甲硅烷基甲基)丙烯基等。只要衍生的羧酸对以后的反应条件是稳定的并在适当的时候可以被除去而不会破坏该分子剩余部分，那么，所用羧基保护基的种类不受限制。这种基团的其它实例可以分别在下列文献中找到：C.B.Reese和E.Haslam，“有机化学中的保护基(Protective Groups in OrganicChemistry)”，J.G.W.McOmie，Ed.，Plenum Press，New York，NY，1973，第5章；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“有机化学中的保护基(ProtectiveGroups in Organic Chemistry)”，第2版，John Wiley and Sons，New York，NY，1991，第5章。上述文献在此引作参考。相关术语“保护的羧基”指被一个上述羧基保护基取代的羧基。
术语“羟基保护基”指连在羟基上且很容易裂解的基团，如四氢吡喃基，2-甲氧基丙-2-基，1-乙氧基乙-1-基，甲氧基甲基，β-甲氧基乙氧基甲基，甲硫基甲基，叔丁基，叔戊基，三苯甲基，4-甲氧基三苯甲基，4，4’-二甲氧基三苯甲基，4，4’，4”-三甲氧基三苯甲基，苄基，烯丙基，三甲基甲硅烷基，(叔丁基)二甲基甲硅烷基，2，2，2-三氯乙氧羰基等。
羟基保护基的其它实例如下列文献所述：C.B.Reese和E.Haslam，“有机化学中的保护基(Protective Groups in Organic Chemistry)”，J.G.W.McOmie，Ed.，Plenum Press，New York，NY，1973，第3和4章；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“有机合成中的保护基(Protective Groups inOrganic Synthesis)”，第2版，John Wiley and Sons，New York，NY，1991，第2和3章。优选的羟基保护基是叔丁基。相关术语“保护的羟基”指连在一个上述羟基保护基上的羟基。
这里所用术语“氨基保护基”指在与分子的其它功能基团反应时通常用来阻断或保护氨基官能团的氨基的取代基，它使反应在化合物的其它官能团上进行。术语“保护的(一取代)氨基”指在一取代氨基的氮原子上有一个氨基保护基。
这种氨基保护基的实例包括甲酰基(“For”)，三苯甲基，苯二甲酰亚氨基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，氯乙酰基，溴乙酰基和碘乙酰基，尿烷类保护基如叔丁氧羰基(“Boc”)，2-(4-联苯基)丙基-2-氧羰基(“Bpoc”)，2-苯基丙基  2-氧羰基(“Poc”)，2-(4-联苯基)异丙氧羰基，1，1-二苯基乙基-1-氧羰基，1，1-二苯基丙基-1-氧羰基，2-(3，5-二甲氧基苯基)丙基-2-氧羰基(“Ddz”)，2-(对甲苯甲酰基)丙基-2-氧羰基，环戊氧羰基，1-甲基环戊氧羰基，环己氧羰基，1-甲基环己氧羰基，2-甲基环己氧羰基，2-(4-甲苯甲酰基磺酰基)乙氧羰基，2-(甲磺酰基)乙氧羰基，2-(三苯基膦基)乙氧羰基，9-芴基甲氧羰基(“Fmoc”)，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧羰基，烯丙氧羰基，1-(三甲基甲硅烷基甲基)丙-1-烯基氧羰基，5-苯并异草酰基甲氧羰基，4-乙酰氧基苄氧羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基，2-乙炔基-2-丙氧羰基，环丙基甲氧羰基，异冰片基氧羰基，1-哌啶基氧羰基，苄氧羰基(“Cbz”)，4-苯基苄氧羰基，2-甲基苄氧羰基，α-2，4，5-四甲基苄氧羰基(“Tmz”)，4-甲氧基苄氧羰基，4-氟苄氧羰基，4-氯苄氧羰基，3-氯苄氧羰基，2-氯苄氧羰基，2，4-二氯苄氧羰基，4-溴苄氧羰基，3-溴苄氧羰基，4-硝基苄氧羰基，4-氰基苄氧羰基，4-(癸氧基)苄氧羰基等；苯甲酰基甲磺酰基，2，2，5，7，8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰基(“PMC”)，二噻琥珀酰基(“Dts”)，2-(硝基)苯基亚磺酰基(“Nps”)，二苯基-氧化膦等氨基保护基。只要衍生的氨基对以后的反应条件是稳定的并在适当的时候可以被除去而不会破坏该分子剩余部分，那么，所用氨基保护基的种类不受限制。优选的氨基保护基是Boc，Cbz和Fmoc。包括在本术语中的氨基保护基的其它实例是有机合成和肽化学领域已知的，并且在下列文献中有所描述：T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“有机合成中的保护基(Protective Groups in OrganicSynthesis)”，第2版，John Wiley and Sons，New York，NY，1991，第7章；M.Bodanzsky，“肽合成原理(Principles of Peptide Synthesis)”，第1和2版，Springer-Verlag，New York，NY，1984和1993；J.M.Stewart和J.D.Young，“固相肽合成(Solid Phase Peptide Synthesis)”，第2版，Pierce Chemical Co.，Rockford，IL，1984；及E.Atherton和R.C.Shephard，“肽合成原理-实用方法(Principles of Peptide Synthesis-APractical Approach)”，IRL Press，Oxford，England(1989)。上述文献在此引作参考。相关术语“保护的氨基”指被一个上述氨基保护基取代的氨基。
术语“天然和非天然氨基酸”(α-氨基酸)指天然氨基酸和其它“非蛋白质”α-氨基酸，后者常常被用于肽化学领域来制备天然产生的肽的合成同类物，包括D和L型。天然氨基酸有甘氨酸，丙氨酸，缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，丝氨酸，甲硫氨酸，苏氨酸，苯丙氨酸，酪氨酸，色氨酸，半胱氨酸，脯氨酸，组氨酸，天冬氨酸，天冬酰胺，谷氨酸，谷氨酰胺，γ-羧基谷氨酸，精氨酸，鸟氨酸和赖氨酸。“非蛋白质”α-氨基酸的实例包括羟基赖氨酸，瓜氨酸，犬尿氨酸，(4-氨基苯基)丙氨酸，3-(2’-萘基)丙氨酸，3-(1’-萘基)丙氨酸，甲硫氨酸砜，(叔丁基)丙氨酸，(叔丁基)甘氨酸，4-羟基苯基甘氨酸，氨基丙氨酸，苯基甘氨酸，乙烯基丙氨酸，炔丙基甘氨酸，1，2，4-三唑并-3-丙氨酸，甲状腺原氨酸，6-羟基色氨酸，6-羟基色氨酸，3-羟基犬尿氨酸，3-氨基酪氨酸，三氟甲基-丙氨酸，2-噻吩基丙氨酸，(2-(4-吡啶基)乙基)半胱氨酸，3，4-二甲氧基-苯基丙氨酸，3-(2’-噻唑基)丙氨酸，鹅膏蕈氨酸，1-氨基-1-环戊烷羧酸，1-氨基-1-环己烷羧酸，使君子氨酸，3-(三氟甲基苯基)丙氨酸，(环己基)甘氨酸，硫代组氨酸，3-甲氧基酪氨酸，弹性蛋白酶抑制剂，正亮氨酸，正缬氨酸，别异亮氨酸，高精氨酸，硫代脯氨酸，脱氢脯氨酸，羟基脯氨酸，高脯氨酸，α-氨基-正丁酸，环己基丙氨酸，2-氨基-3-苯基丁酸，在苯基部分的邻位，间位或对位被一个或两个下列基团取代的苯基丙氨酸：(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，卤素或硝基，或被亚甲基二氧基取代；β-2-和3-噻吩基丙氨酸，β-2-和3-呋喃基丙氨酸，β-2-，3-和4-吡啶基丙氨酸，β-(苯并噻吩基-2-和3-基)丙氨酸，β-(1-和2-萘基)丙氨酸，丝氨酸，苏氨酸或酪氨酸的O-烷基化衍生物，S-烷基化半胱氨酸，S-烷基化高半胱氨酸，酪氨酸的O-硫酸酯，O-磷酸酯和O-羧酸酯，3-(磺基)酪氨酸，3-(羧基)酪氨酸，3-(二氧磷基)酪氨酸，酪氨酸的4-甲磺酸酯，酪氨酸的4-甲磷酸酯，3，5-二碘酪氨酸，3-硝基酪氨酸，ε-烷基赖氨酸和δ-烷基鸟氨酸。这些α-氨基酸中任何一个都可以在α位被甲基取代，α-氨基侧链上的任何芳族残基可以被卤素取代，或侧链残基的O，N或S原子可以被适当保护基取代。适当保护基如上所述。
根据溶剂的选择和本领域技术人员熟知的其它条件，本发明化合物也可以半缩酮，半缩醛，缩酮或缩醛形式存在，这些形式都属于本发明范围。
另外，应该理解，本发明化合物的平衡形式还包括互变异构形式。这些化合物的所有这些形式都包括在本发明范围之内。
而且，本领域技术人员应该理解，当式1的B是氢原子时，可以用所得醛形成半卡巴腙。这些半卡巴腙作为式1化合物以及含有这些化合物的药物组合物都属于本发明。这些半卡巴腙包括，例如，最佳基团的半卡巴腙衍生物和下面给出的氧吖庚因并吲哚和氧吖庚因喹啉化合物的4-氧丁酸衍生物。
当式1中的n为1，尤其是m为1时，存在式1化合物的最佳基团。这些化合物在这里被称为“氧吖庚因并吲哚”化合物。
当式1中的B是氢原子时，存在氧吖庚因并吲哚化合物的最佳基团。这些化合物在这里被称为“4-氧丁酸衍生物”。当式1中的A是式R2CO-基团，尤其是R2是2-(羧基)乙-1-基，2-(苯基)乙-1-基，甲基，萘-1-基或苯基，特别是R1是氢原子时，会出现这种4-氧丁酸衍生物的一种引人注目的情况。当A是式R5-CO-NH-CHR8-CO-基团，尤其是R5是甲基且R8是式-CH2COOH基团，特别是R1是氢原子时，会出现4-氧丁酸衍生物的另一种形式。当A是式R6-O-CO-NH-CHR8-CO-基团，其中R6是苄基且R8是式-CH2COOH基团，特别是R1是氢原子时，会出现另一种引人注目的4-氧丁酸衍生物形式。当A是式R3-O-CO-基团，其中R3是苄基，特别是R1是氢原子时，会出现4-氧丁酸衍生物的另一种形式。
当式1中的B是一氟甲基时，存在氧吖庚因并吲哚化合物的另一最佳基团，称为“4-一氟甲基衍生物”。当A是式R3-O-CO-基团，且R3是苄基，特别是R1是氢原子时，有一种引人注目的一氟甲基衍生物形式。
当式1中的B是式-CH2-O-PO(R10)R11时，会出现另一种最佳氧吖庚因并吲哚化合物，该化合物基团在此称为“氧膦基氧基衍生物”。R10和R11分别是苯基的化合物是值得注意的氧膦基氧基衍生物。当式1中的A是式R3-O-CO-基团，其中R3是苄基，特别是R1是氢原子时，存在这种二苯基氧膦基氧基化合物。
当式1中的n为2，尤其是m为1时，存在式1化合物的另一种最佳基团。这些化合物在这里被称为“氧吖庚因喹啉”化合物。
当式1中的B是氢原子，尤其是A是式R3-O-CO-基团，其中R3是苄基，特别是R1是氢原子时，有一种氧吖庚因喹啉化合物。
应该理解，可以通过适当官能度对本发明化合物进行修饰以提高生物选择性。这种修饰是本领域已知的，包括增加对所给生物系统(如血液，淋巴系统，中枢神经系统)的生物渗透性，增加口服利用度，增加注射给药时的溶解性，改变代谢性能和改变排泄速率。另外，可以将本化合物换成前药形式，使之在患者体内经过代谢作用或对前药的其它生化作用产生所要的化合物。前药形式的一些例子包括含有酮或醛基团，特别是它们在A中出现或者修饰天冬氨酸或谷氨酸残基连到本发明化合物三环核的化合物的缩酮，缩醛，肟和腙形式。
本发明式1化合物可用常规技术合成。有利地，这些化合物一般最好用容易得到的原料合成。
因此，本发明化合物一般可以通过以下方法合成：将式2所示三环核
Figure A9719161200201
与式3a-d所示修饰的天冬氨酸和谷氨酸残基结合，
Figure A9719161200202
该过程在标准肽偶合剂如二环己基碳化二亚胺(DDC)/1-羟基苯并三唑(HOBt)，BOP试剂，pyBOP，TBTU，EEDQ，1-乙基(3，3’-二甲基-1’-氨基丙基)碳化二亚胺(EDAC)/HOBt等存在下进行。上述偶合剂在J.Jones，“氨基酸和肽合成(Amino Acid and PeptideSynthesis)”，Steven G.Davis编辑，Oxford University Press，Oxford，pp.25-41(1992)中有所描述，该文在此引作参考。式2中APG是氨基保护基。然后，除去氨基保护基，并将所得胺与式4
Rc-CO-X           式4取代的酰基或式5
R4SO2-X           式5磺酰基结合。
在以上各式中，R1定义如上，Rc是R2，R3-O，R4或含有式1对A定义时的R8的侧链中的任何一个。当然，这些部分都有保护形式的羟基，羧基或氨基，以致不干扰偶合反应(式3a-d)，酰化反应(式4)或磺化反应(式5)。上式中的X代表酰化或磺化反应中容易离去的基团。
在与式3c氨基醇进行偶合反应时，必须在除去保护基之前将醇部分氧化成相应的羰基化合物。进行氧化反应的优选方法包括Swern氧化反应(草酰氯-二甲亚砜，二氯甲烷在-78℃反应，然后加入三乙胺)；和Dess-Martin氧化反应(Dess-Martin高碘烷，叔丁醇和二氯甲烷)。用现有技术中已知方法除去式2和3a-d中的保护基。
式2的三环核是用现有技术中已知方法合成的。例如，参见D.S.Karanewsky的授权于1996年4月2日的美国专利5,504,080；J.A.Robl等人，《四面体通讯(Tetrahedron Letters)》，36：1593-1596(1995)；和S.De Lombaert等人，《四面体通讯(Tetrahedron Letters)》，35：7513-7516(1994)，所有文献在此引作参考。
对式3a-d的天冬氨酸或谷氨酸的修饰可以用现有技术中已知方法实施。例如，参见欧洲专利申请519,748；PCT专利申请PCT/EP92/02472；PCT专利申请PCT/US91/06595；PCT专利申请PCT/US91/02339；欧洲专利申请623,592；国际专利申请WO93/09135；PCT专利申请PCT/US94/08868；欧洲专利申请623,606；欧洲专利申请618,223；欧洲专利申请533,226；欧洲专利申请528,487；欧洲专利申请618,233；PCT专利申请PCT/EP92/02472；PCT专利申请PCT/EP92/02472；国际专利申请WO93/09135；PCT专利申请PCT/US93/03589和PCT专利申请PCT/US93/00481，所有文献在此引作参考。
式4酰基和对应的R4SO2基团也是用现有技术中已知方法合成的。例如，参见授权于1996年4月2日的美国专利5,504,080，该文在此引作参考。如果该基团可以实现与三环核的连接，在其连到核心之前最好是未修饰的。
一旦式3和式4或式5的侧链连到式2的三环核上，本领域技术人员通常应该除去任何氨基-，羟基-或羧基保护基，以提高合成的分子的活性。
本发明药物组合物含有任何式1化合物及其可药用盐，以及任何可药用载体，辅剂或赋形剂(以后统称为“可药用载体”)。可用于本发明药物组合物的可药用载体，辅剂和赋形剂包括，但不限于，离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人体血清白蛋白，缓冲物质如各种磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸部分的甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯基吡咯烷酮，纤维素基的物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，多芳基化合物，石蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段共聚物，聚乙二醇和羊毛脂。
当式1中n为1，尤其是m也为1时，存在式1的一组最佳药物组分。这些组合物在此称作“氧吖庚因并吲哚”组分。
当式1中B是氢原子，存在一组最佳氧吖庚因并吲哚组分，该组分在此称作“4-氧丁酸衍生物”。当式1中的A是式R2CO-基团，尤其是R2是2-(羧基)乙-1-基，2-(苯基)乙-1-基，甲基，萘-1-基或苯基，特别是R1是氢原子时，会出现这种4-氧丁酸衍生物的一种引人注目的情况。当A是式R5-CO-NH-CHR8-CO-基团，尤其是R5是甲基且R8是式-CH2COOH基团，特别是R1是氢原子时，会出现4-氧丁酸衍生物的另一种形式。当A是式R6-O-CO-NH-CHR8-CO-基团，其中R6是苄基且R8是式-CH2COOH基团，特别是R1是氢原子时，会出现另一种引人注目的4-氧丁酸衍生物形式。当A是式R3-O-CO-基团，其中R3是苄基，特别是R1是氢原子时，会出现4-氧丁酸衍生物的另一种形式。
当式1中的B是一氟甲基时，存在另一组最佳氧吖庚因并吲哚组分，因此称为“一氟甲基衍生物”。当A是式R3-O-CO-基团，且R3是苄基，特别是R1是氢原子时，有一种引人注目的一氟甲基衍生物形式。
当式1中的B是式-CH2-O-PO(R10)R11时，会出现另一组最佳氧吖庚因并吲哚组分，该组分基团在此称为“氧膦基氧基衍生物”。R10和R11分别是苯基的组合物是值得注意的氧膦基氧基衍生物。当式1中的A是式R3-O-CO-基团，其中R3是苄基，特别是R1是氢原子时，存在这种二苯基氧膦基氧基组合物的一种情况。
当式1中的n为2，尤其是m为1时，存在另一组最佳式1药物组分。这些组分在此被称为“氧吖庚因喹啉”组合物。
当式1中的B是氢原子，尤其是A是式R3-O-CO-基团，其中R3是苄基，特别是R1是氢原子时，存在一组氧吖庚因喹啉组分。
本发明药物组合物可以口服，胃肠外，喷雾吸入，表面，直肠，鼻，颊，阴道或通过植入的储药罐给药。优选口服和胃肠外给药。这里所用术语“胃肠外”包括皮下，皮内，静脉内，肌肉内，关节内，滑膜内，胸骨内，鞘内，损害部位内和颅内采用注射或滴注技术。
本药物组合物可以是灭菌注射剂，例如，灭菌的可注射水性或油性悬浮液形式。该悬浮液可根据本领域已知技术用适当分散剂或润温剂(如Tween80)和悬浮剂配制。灭菌注射剂也可以是灭菌可注射溶液或悬浮于无毒可渗透稀释剂或溶剂中的悬浮液，如在1，3-丁二醇中的溶液。在所用的可用载体和溶剂中有甘露醇，水，Ringer溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌不挥发油通常也被用作溶剂或悬浮剂。为此目的，可以使用任何无刺激性不挥发油，包括合成的一-或二甘油酯。脂肪酸如油酸及其甘油酯衍生物都可用于制备注射剂。天然可药用油如橄榄油或蓖麻油，尤其是它们的聚氧乙酸酯衍生物都可用于制备注射剂。这些油溶液或悬浮液也可以含有长链醇稀释剂或分散剂如 Ph.  Helv或类似的醇。
本药物组合物可以任何可口服的剂量形式给药，包括，但不限于，胶囊，片剂，水悬浮液和水溶液。在使用片剂口服给药时常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。一般要添加润滑剂如硬脂酸镁。口服给药的胶囊所用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。如果用水悬浮液口服给药，要将活性成分与乳化剂和悬浮剂混合配制。如果需要，还要加入某些甜味剂和/或调味剂和/或调色剂。
本发明药物组合物也可以制成栓剂进行直肠给药。可将本发明化合物与适当无刺激性赋形剂混合制成这种组合物，其中赋形剂在室温是固体而在直肠温度下变成液体，从而在直肠内融化释放出活性成分，这类物质包括，但不限于，可可油，蜂蜡和聚乙二醇。
本发明药物组合物的局部给药方式尤其适用于所要治疗的部位或器官容易采用局部方式给药的部位。为了在皮肤表面使用，药物组合物应该制成含有悬浮于或溶解于载体的活性成分的适当软膏形式。适于本发明化合物局部给药的载体包括，但不限于，矿物油，液体石蜡，白凡士林，丙二醇，聚氧乙烯，聚氧丙烯化合物，乳化蜡和水。此外，药物组合物可制成含有悬浮于或溶解于载体的活性成分的适当洗剂或乳油。合适的载体包括，但不限于，矿物油，脱水山梨醇一硬脂酸酯，多乙氧基醚60，鲸蜡醇酯蜡，鲸蜡醇(cetearyl alcohol)，2′-辛基十二醇，苄醇和水。本药物组合物也可以直肠栓剂或适当灌肠剂形式局部使用于肠道下端。局部透皮贴片也属于本发明范围。
本发明药物组合物可以鼻内喷雾或吸入给药。这种组合物可以根据药物制剂领域的已知技术制成盐水溶液，使用苄醇或其它合适的防腐剂，促进吸收剂以提高生物可利用度，氟烃合物和/或其它本领域已知的溶解剂或分散剂。
本发明药物组合物可以常规方式用于治疗哺乳动物中由IL-1介导的疾病。治疗方法，剂量水平和要求可由本领域普通技术人员从可用方法和技术中选择。例如，可以减少疾病严重程度的可药用方式和有效剂量给患有IL-1介导的疾病的患者施用本发明药物组合物。
此外，本发明化合物可与常规消炎剂或基质金属蛋白酶抑制剂，脂氧合酶抑制剂和非IL-1β的细胞因子拮抗剂联合使用。
本发明化合物还可以与免疫调节剂(如溴匹立明，抗人体α干扰素抗体，IL-2，GM-CSF，甲硫氨酸脑啡肽，干扰素α，二乙基二硫代氨基甲酸酯，肿瘤坏死因子，纳曲酮和rEPO)或前列腺素联合给药，以预防或抵御IL-1介导的病症如炎症。
如果本发明化合物与其它药剂进行结合治疗给药，则它们可先后或同时给患者给药。或者，本发明药物组合物可以含有式1化合物和其它治疗剂或预防药物。
用本发明药物组合物可以治疗或预防的疾病包括，但不限于，炎症，免疫疾病和神经变性疾病，并可抑制涉及局部缺血损伤如心脏局部缺血损伤(如心肌梗塞)，脑局部缺血损伤(如中风)，和肾局部缺血损伤(如局部缺血肾病)所不希望有的细胞程序死亡。给哺乳动物，这里指需要治疗的患者(即，患有炎症，免疫疾病和神经变性疾病的患者)，施用有效量的上述药物组合物的方法是本发明的另一方面。
本发明还一个方面是防止患有与局部缺血损伤相关疾病患者的局部缺血损伤的方法，包括给需要这种治疗的患者施用有效量的上述药物组合物。
还有，涉及治疗炎症，自身免疫疾病和神经变性疾病，以及预防局部缺血损伤方法的每一种方法包括使用任何一种上述药物组合物的最佳组和实例。
可以被治疗或预防的炎症包括，例如，败血性休克，败血症和成人呼吸窘迫综合征。所针对的自身免疫疾病包括，例如，类风湿病，关节炎，全身性红斑狼疮，硬皮病，慢性甲状腺炎，格雷夫斯病，自身免疫胃炎，依赖胰岛素糖尿病，自身免疫溶血性贫血，自身免疫中性白细胞减少症，血小板减少症，慢性活动性肝炎，重症肌无力和多发性硬化。所针对的神经变性疾病包括，例如，肌萎缩侧硬化，阿尔茨海默病，帕金森病和原发性侧(primary lateral)硬化。本发明药物组合物还可用来促进伤口愈合。所针对的与伤害相关的并因此不希望有的细胞程序死亡的疾病，换句话说，那些与局部缺血损伤有关的疾病，包括心肌梗塞，中风和局部缺血肾病。本发明药物组合物还可用来治疗传染病，尤其是涉及病毒的传染病。
术语“有效量”指用于治疗上述病症的剂量水平，约为每天每公斤体重0.05-140mg(约每个患者每天2.5mg-7g活性成分)。例如，以每天每公斤体重约0.01-50mg(约每个患者每天0.5mg-3.5g)活性化合物的剂量给药可以有效地治疗炎症。
与载体物质结合制成单剂的式1化合物的量将取决于所要治疗的宿主和给药的具体方式。例如，给人口服给药的制剂可含有0.5-5g式1化合物和适当的且为常用量的载体材料，载体的用量约占组合物总量的5-95％。单位剂量通常含有约1-500mg式1活性化合物。
然而，应该理解，对具体患者具体的“有效量”取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性，患者的年龄，体重，健康状况，性别，食欲，给药时间，给药途径，排泄率，联合的用药和正在治疗的具体疾病的严重程度。
虽然本发明着重用这里公开的化合物预防和治疗IL-1介导的疾病，但本发明化合物也可以用作其它半胱氨酸蛋白酶的抑制剂。
本发明化合物还可以用作有效结合ICE/ced-3类半胱氨酸酶或其它半胱氨酸酶的商用试剂。作为商用试剂本发明化合物及其衍生物可以用来阻断靶肽的蛋白解作用，或可衍生以结合稳定树脂用于亲和力色谱法。这些和其它以商用半胱氨酸酶抑制剂为特征的应用对于本领域普通技术人员是显而易见的。
为了使人们更充分地理解本发明，给出下列实施例。这些实施例仅仅是为了说明本发明而非以任何方式限制本发明范围。
在下列实施例中，质子NMR在300MHz得到；化学位移以四甲基硅烷为内标准。
                            制备例1
Figure A9719161200261
制备(2S-顺)-5-苄氧羰基氨基-1，2，4，5，6，7-六氢-4-氧吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酸，乙酯
向在0℃搅拌的(2S-顺)-5-氨基-1，2，4，5，6，7-六氢-4-氧吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酸，乙酯(0.437g，1.73mmol，按《四面体通讯(tetrahedron Letters)》，36，pp.1593-1596(1995)和美国专利5,504,080(1996年4月2日授权)所述制备的)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入氯甲酸苄酯(0.370mL，2.6mmol)和三乙胺(0.724mL，5.2mmol)，并将所得混合物在氮气中搅拌45分钟。用水淬灭反应，然后在乙酸乙酯和5％硫酸氢钾水溶液之间分配。用乙酸乙酯重复萃取水相两次，然后用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机相，硫酸钠干燥并蒸发至干。粗产物在硅胶上进行快速色谱纯化(S/P牌硅胶60A，230-400目ASTM)，用乙酸乙酯-己烷(2∶1)洗脱，得到0.558g(68％)粗产品。用乙酸乙酯-己烷(1∶4)研磨，得到0.480g标题化合物为白色固体；m.p.：139-140℃，TLC(乙酸乙酯-己烷，2∶1)Rf＝0.6；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.35-7.30(m，5H)，7.02-6.94(m，3H)，6.17(d，J＝5.4Hz，1H)，4.15(q，J＝7.1Hz，2H)，3.46(dd，J＝11.0，16.7Hz，1H)，3.29(m，1H)，3.10(d，J＝116.5，2H)，2.35(m，1H)，2.16(m，1H)，1.23(t，J＝7.2Hz，3H).
                      制备例2 制备(2S-顺)-5-苄氧羰基氨基-1，2，4，5，6，7-六氢-4-氧吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酸
在(2S-顺)-5-苄氧羰基氨基-1，2，4，5，6，7-六氢-4-氧吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酸，乙酯(0.428g，1.05mmol)的1，4-二噁烷(7.5mL)和水(2.5mL)的溶液中加入1M氢氧化锂(1.6mL，1.6mmol)水溶液，并将所得混合物在室温和氮气中搅拌30分钟。用5％硫酸氢钾氯化钠水溶液酸化反应混合物至pH3。用乙酸乙酯重复萃取水相两次，合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发至干，得到0.395g(99％)标题化合物为细白色固体；m.p.：188-189℃，TLC(乙酸乙酯-甲醇-乙酸，9∶1∶1)Rf＝0.55；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.34-7.26(m，5H)，7.07-6.97(m，3H)，6.08(d，J＝5.7Hz，1H)，5.25(dd，J＝3.2，9.8Hz，1H)，5.10(s，2H)，4.30(m，1H)，3.36(m，1H)，3.26(m，2H)，3.06(d，J＝12.0Hz，1H)，2.36(m，1H)，2.09(m，1H).
                       制备例3 制备(3R，S-顺)-6-苄氧羰基氨基-5-氧-2，3，4，5，6，7，8-六氢-1H-吖庚因并[3，2，1-hi]喹啉-3-甲酸，甲酯
向在0℃搅拌的(3R，S-顺)-6-氨基-5-氧-2，3，4，5，6，7，8-六氢-1H-吖庚因并[3，2，1-hi]喹啉-3-甲酸，甲酯(0.570g，2.1mmol，按《四面体通讯(tetrahedron Letters)》，36，pp.1593-1596(1995)和美国专利5,504,080(1996年4月2日授权)所述制备的)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入氯甲酸苄酯(0.6mL，4.2mmol)和三乙胺(1.2mL，8.4mmol)，并将所得混合物在氮气中搅拌30分钟。用水淬灭反应，然后在乙酸乙酯和5％硫酸氢钾水溶液之间分配。用乙酸乙酯重复萃取水相两次，然后用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机相，干燥(硫酸钠)并蒸发至干。粗产物在硅胶上进行快速色谱纯化(S/P牌硅胶60A，230-400目ASTM)，用乙酸乙酯-己烷(2∶1)洗脱，得到0.643g(76％)标题化合物为白色泡沫；TLC(二氯甲烷-甲醇，95∶5)Rf＝0.8.1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.36-7.25(m，5H)，7.13-7.02(m，3H)，5.67(d，J＝7.8Hz，1H)，5.02(t，J＝9.15，18.3Hz，2H)，4.34(m，1H)，3.70(s，3H)，3.16(m，1H)，2.69-2.56(m，5H)，2.06(m，1H).质谱：m/z408(M+H)
                     制备例4
Figure A9719161200291
制备(3R，S-顺)-6-苄氧羰基氨基-5-氧-2，3，4，5，6，7，8-六氢-1H-吖庚因并[3，2，1-hi]喹啉-3-甲酸
在(3R，S-顺)-6-氨基-5-氧-2，3，4，5，6，7，8-六氢-1H-吖庚因并[3，2，1-hi]喹啉-3-甲酸，甲酯(0.622g，1.53mmol)的1，4-二噁烷(10.5mL)和水(3.5mL)的溶液中加入1M氢化锂(2.3mL，2.3mmol)水溶液，并将所得混合物在室温和氮气中搅拌1小时。用5％硫酸氢钾水溶液酸化反应混合物至pH2，然后在乙酸乙酯和饱和氯化钠溶液之间分配。用乙酸乙酯重复萃取水相两次，合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发至干，得到0.670g标题化合物，TLC(乙酸乙酯-甲醇-乙酸，32∶1∶1)Rf＝0.35.1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.38-7.28(m，5H)，7.13-7.04(m，3H)，5.72(d，J＝8.1Hz，1H)，5.03(s，2H)，4.35(m，1H)，3.77-3.67(m，5H)，3.10(m，1H)，2.72-2.52(m，5H)，2.07(m，1H)，1.70(m，1H).
                    制备例5 制备N-(苄氧羰基)-L-(N’-甲基-N’-甲氧基)天冬酰胺β-(叔丁酯)
向在0℃(冰浴)和氮气中的N-(苄氧羰基)-L-天冬氨酸-β-(叔丁基)酯(14.65g，45.3mmol，Bachem)的CH2Cl2(150mL)溶液中加入1-羟基苯并三唑水合物(7.29g，47.6mmol，Aldrich)，接着加入1-乙基-3-(3’，3’-二甲基-1’-氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(9.55g，49.8mmol，Sigma)。在0℃搅拌15分钟后加入N，O-二甲基羟基胺(5.10g，52.3mmol，Aldrich)和N-甲基吗啉(5.8mL，53mmol，Aldrich)。用3小时将混合物暖至室温，然后在室温搅拌16小时。真空浓缩溶液，剩余物在乙酸乙酯-5％KHSO4(各200mL)之间分配。依次用5％KHSO4，饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤有机相；用无水硫酸钠干燥并蒸发成油。将该油从己烷中结晶，得到标题产物(16.10g，97％产率)为松散的白色晶状固体。TLC(乙酸乙酯)，单斑点(UV和PMA)Rf＝0.37。
用类似上述方法，以29.3g N-(苄氧羰基)-L-天冬氨酸-β-(叔丁基)酯(达到2倍规模)为原料，得到31.18g(94％产率)标题产物。
                     制备例6
Figure A9719161200302
制备N-(苄氧羰基)-L-天冬氨酸-半卡巴腙β-(叔丁基)酯
向在0℃(冰浴)和氮气中的N-(苄氧羰基)-L-(N’-甲基-N’-甲氧基)天冬酰胺β-(叔丁酯)(15.50g，42.3mmol)的无水乙醚(400mL)溶液中以保持反应溶液温度在0-5℃的速率滴加1.0M LiAlH4的乙醚(22.0mL，22.0mmol，Aldrich)溶液(添加时间为15-20分钟)。加完氢化铝锂试剂后将混合物在0-5℃搅拌1小时，然后滴加0.3M KHSO4溶液(100mL)淬灭反应。将反应混合物转移到装有足量5％KHSO4溶液(75mL)的分液漏斗中以溶解固体。分离有机相，合并的水相用乙醚(100mL)萃取两次。合并乙醚萃取液，用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，并微微加热地真空浓缩。TLC(乙酸乙酯)：条状斑点(UV和PMA)Rf＝0.48。TLC(甲醇/二氯甲烷，1∶9)：主要斑点(UV和PMA)Rf＝0.75。
将粗产物醛立即放入乙醇水溶液(45mL水/105mL醇)，放入冰浴并用乙酸钠(3.82g，46.6mmol)和氨基脲盐酸盐(5.20g，46.6mmol，Aldrich)处理。将混合物在0℃(冰浴)和氮气中搅拌3小时，允许升至室温，再搅拌过夜(16小时)。真空下除去大部分乙醇，剩余物在乙酸乙酯和水(各100mL)之间分配。依次用5％KHSO4，饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤有机相；无水硫酸钠干燥并蒸发至干。将反应粗产物与用15.40g和4.625g N-(苄氧羰基)-L-(N’-甲基-N’-甲氧基)天冬酰胺β-(叔丁酯)(总共35.525g，97mmol)为原料用类似方法得到的两次粗产物合并，经硅胶快速色谱纯化，用丙酮/二氯甲烷(3∶7)，然后用甲醇-丙酮-二氯甲烷(0.5∶3∶7)洗脱，得到纯标题产物(27.73g，78.5％)为无色泡沫。TLC(MeOH-CH2Cl2，1∶9)：单斑点(UV和PMA)Rf＝0.51。
                      制备例7
Figure A9719161200321
L-天冬氨酸半卡巴腙β-(叔丁基)酯，对甲苯磺酸盐的制备
向N-(苄氧羰基)-L-天冬氨酸半卡巴腙β-(叔丁酯)(13.84g，38.0mmol)的无水乙醇(250mL)溶液中加入10％Pd/C(1.50g，Aldrich)，并将所得混合物在氢气(球)压下搅拌直到TLC(甲醇/二氯甲烷，1∶9)指示原料已耗尽(60分钟)。 注：严格遵守这一反应步骤很重要，因为产物可能过度还原。用Celite过滤混合物并蒸发成油。先后用二氯甲烷(2×75mL)和二氯甲烷/甲苯(1∶1，75mL)雕镂该油，得到的粗胺为白色晶状固体。TLC(EtOAc-吡啶-AcOH-H2O，60∶20∶5∶10)：单斑点(UV和PMA)Rf＝0.24。注：在此TLC系统中，所有过度还原的产物将在所要产物之下立即显示，Rf＝0.18(仅PMA)。
将此粗胺溶解于CH3CN(60mL)，并用对甲苯甲磺酸一水合物(7.22g，38.0mmol)的乙腈(60mL)溶液处理。收集沉淀的结晶，用乙腈和乙醚洗涤，空气干燥，得到标题化合物(13.95g，92％产率)为白色晶状固体。
经过将所得物质转化成相应的Mosher胺检查其光学纯度[1.05当量(R)-(-)-α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基乙酰氯，2.1当量i-Pr2NEt的CH2Cl2，室温，30分钟]。所要的产物在7.13ppm(1H，d，J＝2.4Hz，CH＝N)有一个双峰，同时，该非对映体所对应的信号在7.07ppm。上述方法所得标题化合物的光学纯度一般＞95∶5。
                      制备例8对ICE/ced-3类蛋白酶活性的抑制能力的测定
A.IC50值的测定
用重组的ICE和CPP32酶检测式1化合物的活性所采用荧光酶测定法基本上按照下列文献所述在96孔微滴定板中进行：Thornberry等人，《自然(Nature)》，356：768-774(1992)和Nicholson等人，《自然(Nature)》，376：37-43(1995)。上述文献在此引作参考。ICE测定所用底物是乙酰基-Tyr-Val-Ala-Asp-氨基-4-甲基香豆素(AMC)，CPP32，Mch2，Mch3和Mch5测定所用底物是乙酰基-Asp-Glu-Val-Asp-氨基-4-甲基香豆素。酶反应在室温下在含有2mM DTT的ICE缓冲液(25mM HEPES，1mM EDTA，0.1％CHAPS，10％蔗糖，pH7.5)中进行二次。混合下列成分进行该项测定：
50μL ICE，Mch2，Mch5，CPP32(浓度分别为18.8，38，8.1和0.153nM)或Mch3(1单位)酶在含有8.0(ICE，Mch2，Mch5，CPP32)或20(Mch5)mM DTT的ICE缓冲液中；
50μL式1化合物或ICE缓冲液(对照组)；及
100μL20μM底物。
在加入底物初始化反应之前允许将要测定的酶和式1化合物在室温下在微滴定板中预培养30分钟。在室温下通过用激发波长为360nm测量在460nm荧光发射来监视荧光AMC产物的形成，用时1小时。将作为对照组的双份孔中产生的荧光变化进行平均并画出平均值曲线，作为抑制剂浓度的函数，以确定产生50％抑制的抑制剂浓度(IC50)。该测定结果列于下面表1。
该测定所采用的参照化合物是Cbz-ValAlaAsp-H，其值在表1“参考物”栏中列出。
                                    表1
实施例号    mICEIC50(μM)    CPP32IC50(μM)     MCH-2IC50(μM)     MCH-3IC50(μM)     MCH-5IC50(μM)
    3     0.019     1.03     40.1     6.96     ＞10
    7     0.694     0.0014     6.47     0.145     2.09
    10     0.571     0.245     1.81     2.83     7.98
    13     0.096     0.00052     ND     0.084     1.19
    16     0.045     0.780     ＞10     32.6     18.7
    19     3.07     3.87     ＞10     ＞50     ＞50
    25     0.159     8.77     ＞50     ＞50     4.63
    22     0.010     2.91     ＞50     12.3     1.09
    28     0.026     0.437     32.0     1.11     2.06
  参照物     0.064     47.0     ＞10     ＞10     2.96
B.不可逆抑制剂离解常数Ki和不可逆速率常数k3的测定
对于竞争不可逆抑制剂对ICE/ced-3类蛋白酶的不可逆抑制作用可用下式方程表示：
在t时间形成的产物可表示如下： [ P ] t = [ E ] T ( [ S ] K i [ I ] K s ) ( k s k 3 ) [ 1 - e - k 3 t / ( 1 + K i [ I ] ( 1 + [ S ] K s ) ) ]
                       方程式I其中：E，I，EI和E-I分别代表活性酶，抑制剂，非共价酶-抑制剂复合物和共价酶-抑制剂加合物。Ki值是所有可逆结合步骤的离解常数，k3是不可逆速率常数。[S]和ks值分别是底物浓度和与酶结合的底物的离解常数。[E]T是总酶浓度。
以上方程式用来确定所给与ICE/ced-3类蛋白酶结合的抑制剂的Ki和k3值，因此，对各种浓度的抑制剂和底物要连续测定60分钟。除了反应是通过在底物-抑制剂混合物中添加酶开始反应的以外，该测定基本上按照上述生成表1数据的相同方法进行。根据方程I将形成的产物AMC作为时间的函数得到Ki和k3值。该第二种测定结果列于下面表2。
该测定所采用的参照化合物是Cbz-ValAlaAsp-CH2F，其值在表2“参考物”栏中列出。
                                        表2
             实施例31              参照物
    酶     Ki(μM)    k3/Ki(μ)     Ki(μM)     k3/Ki(M-1s-1)
    mICE     0.0005      12,000,000     0.015     214,000
    CPP32     0.012      960,000     0.820     12,200
    MCH-2     0.033      25,000     0.594     2,950
    MCH-5     0.022      98,000     0.018     83,300
                       实施例1 (2S-顺)-[5-苄氧羰基氨基-1，2，4，5，6，7-六氢-4-氧吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-羰基氨基]-4-氧-丁酸叔丁酯半卡巴腙
向在0℃和氮气中搅拌的(2S-顺)-5-苄氧羰基氨基-1，2，4，5，6，7-六氢-4-氧吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酸(0.375g，0.989mmol)的二氯甲烷(7mL)溶液中加入1-羟基苯并三唑水合物(0.182g，1.19mmol)和1-乙基-3-(3’，3’-二甲基-1’-氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.284g，1.48mmol)。15分钟后加入L-天冬氨酸半卡巴腙β-(叔丁基)酯，对甲苯磺酸盐(0.386g，0.989mmol)和N-甲基吗啉(0.163mL，1.48mmol)，并允许所得反应混合物在1小时内升到室温。搅拌过夜后用乙酸乙酯稀释反应混合物，依次用5％硫酸氢钾和饱和氯化钠溶液洗涤；硫酸钠干燥并蒸发至干。粗产物在硅胶上进行快速色谱纯化(S/P牌硅胶60A，230-400目ASTM)，用2％甲醇-二氯甲烷洗脱，得到0.463g(79％)标题化合物为白色泡沫。TLC(二氯甲烷-甲醇，9∶1)Rf＝0.5.1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ_8.42(s，1H)，7.82(d，J＝8.1Hz，1H)，7.32(m，5H)，7.07(m，3H)，5.94(d，J＝6.3Hz，1H)，5.26(d，J＝9Hz，1H)，5.10(s，2H)，4.82(m，1H)，4.35(m，1H)，3.56(d，J＝18Hz，1H)，3.27(m，2H)，3.07(m，1H)，2.64(dd，J＝4.7，15.8Hz，1H)，2.44(dd，J＝6.6，15.9Hz，2H)，2.22(m，1H)，1.30(s，9H).(M+H).质谱：m/z 593(M+H)
                  实施例2 (2S-顺)-[5-苄氧羰基氨基-1，2，4，5，6，7-六氢-4-氧吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-羰基氨基]-4-氧-丁酸半卡巴腙
向(2S-顺)-[5-苄氧羰基氨基-1，2，4，5，6，7-六氢-4-氧吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-羰基氨基]-4-氧-丁酸叔丁酯半卡巴腙(0.214g，0.362mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液中先后加入茴香醚(0.5mL，4.34mmol)和三氟乙酸(0.75mL)。在室温和氮气中搅拌2小时后用二氯甲烷稀释反应混合物并蒸发，然后用二氯甲烷雕镂两次，得到标题化合物(0.195g)。TLC(二氯甲烷-甲醇，95∶5)Rf＝0.2.1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ_9.77(bs，1H)，8.32(d，J＝12Hz，1H)，8.12(d，J-7.8Hz，1H)，7.31-7.27(m，5H)7.13-7.04(m，3H)，6.64(m，1H)5.32(d，J＝9.9Hz，1H)，5.12(s，2H)，4.86(m，1H)，4.41(m，1H)，3.56(d，J＝15Hz，1H)，3.25(m，2H)，3.10(m，2H)，2.64(m，2H)，2.28(m，2H).
                实施例3
Figure A9719161200371
(2S-顺)-[5-苄氧羰基氨基-1，2，4，5，6，7-六氢-4-氧吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-羰基氨基]-4-氧-丁酸
用3∶1∶1的甲醇-乙酸-37％甲醛溶液(2mL)处理(2-顺)-[5-苄氧羰基氨基-1，2，4，5，6，7-六氢-4-氧吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-羰基氨基]-4-氧-丁酸半卡巴腙(0.195g，0.36mmol)，然后将所得混合物在氮气中搅拌1.5小时。用水稀释反应混合物，蒸发除去甲醇。粗产物在反相硅胶(MCI硅胶，CHP-20P，75-150微米)上进行快速色谱纯化，用10-80％甲醇-水梯度洗脱，冻干后得到0.073g(42％)标题化合物为白色固体。m.p.101-104℃；TLC(二氯甲烷-甲醇-乙酸，97∶2.5∶0.5)Rf＝0.45.1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ_7.45(m，1H)，7.30(s，5H)，7.07(d，J＝3.3Hz，1H)，7.00(d，J＝4.8Hz，2H)，6.12(m，1H)，5.17(d，J＝9.6Hz，1H)，5.07(s，2H)，4.49(m，1H)，4.28(m，1H)，3.46(d，J＝9.9Hz，1H)，3.30-3.12(m，2H)，3.04-2.99(m，1H)，2.83-2.76(m，1H)，2.46-2.33(m，2H)，2.03(bs，1H).质谱：m/z 480(M+H)
                       实施例4
Figure A9719161200381
(2S-顺)-[5-氨基-1，2，3，4，5，6，7-六氢-4-氧吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-羰基氨基]-4-氧-丁酸叔丁酯半卡巴腙
将10％钯炭(0.180g)加到(2S-顺)-[5-苄氧羰基氨基-1，2，3，4，5，6，7-六氢-4-氧吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-羰基氨基]-4-氧-丁酸叔丁酯半卡巴腙(0.308g，0.520mmol)的甲醇(27mL)溶液中，并用氢气球(1个大气压，室温)氢化所得混合物18小时。用Celite过滤混合物，蒸发至干，然后用甲苯雕镂两次，得到标题化合物为米白色固体(0.215g)。TLC(二氯甲烷-甲醇，9∶1)Rf＝0.15.1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.53(s，1H)，7.89(d，J＝7.6Hz，1H)，7.13(m，3H)，5.21(dd，J＝2.3，10.14Hz，1H)，4.82(m，1H)，3.52(m，1H)，3.24(dd，J＝10.3，16.3Hz，1H)，3.03(m，2H)，2.62 & 2.42(AB，dd，J＝4.2，7.1，15.7Hz，2H)，2.19(m，1H)，1.32(s，9H).
                      实施例5 (2S-顺)-[5-(N-乙酰基-(S)-天冬氨酰-β-叔丁酯)氨基-1，2，3，4，5，6，7-六氢-4-氧吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-羰基氨基]-4-氧-丁酸叔丁酯半卡巴腙
向在0℃和氮气中搅拌的N-乙酰基天冬氨酸，β-叔丁酯(0.120g，0.517mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液中加入1-羟基苯并三唑水合物(0.086g，0.564mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.135g，0.705mmol)。15分钟后加入(2S-顺)-[5-氨基-1，2，3，4，5，6，7-六氢-4-氧吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-羰基氨基]-4-氧-丁酸叔丁酯半卡巴腙(0.213g，0.47mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液，并允许反应在1小时内升到室温。搅拌过夜后用乙酸乙酯稀释反应混合物，依次用5％硫酸氢钾和饱和氯化钠溶液洗涤；硫酸钠干燥并蒸发至干。粗产物在硅胶上进行快速色谱纯化(S/P牌硅胶60A，230-400目ASTM)，先后用5％和10％甲醇-二氯甲烷洗脱，得到0.126g(41％)标题化合物为白色固体。TLC(二氯甲烷-甲醇，9∶1)Rf＝0.4.1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.63(s，1H)，8.32(d，J＝7.8Hz，1H)，7.82(d，J＝6.6Hz，1H)，7.53(d，J＝4.8Hz，1H)，7.09(m，1H)，7.00(m，2H)，5.18(d，J＝8.1Hz，1H)，4.86(m，1H)，4.39(m，1H)， 3.01(m，1H)，2.92(dd，J＝4.2，14.7Hz，1H)2.68(d，J＝12.3Hz，1H)，2.52(m，2H)，2.51(m，2H)，2.03(s，3H)，1.39(s，9H)，1.24(s，9H).
                    实施例6(2S-顺)-[5-(N-乙酰基-(S)-天冬氨酰)氨基-1，2，3，4，5，6，7-六氢-4-氧吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-羰基氨基]-4-氧-丁酸半卡巴腙
向(2S-顺)-[5-(N-乙酰基-(S)-天冬氨酰)氨基-1，2，3，4，5，6，7-六氢-4-氧吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-羰基氨基]-4-氧-丁酸叔丁酯半卡巴腙(0.117g，0.178mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中先后加入茴香醚(0.5mL)和三氟乙酸(1mL)。在室温和氮气中搅拌2小时后用二氯甲烷稀释反应混合物并蒸发，然后用二氯甲烷雕镂两次，得到标题化合物(0.099g)。TLC(二氯甲烷-甲醇-乙酸，13∶6∶1)Rf＝0.2。质谱：m/z 560(M+H)。
                   实施例7
Figure A9719161200401
(2S-顺)-[5-(N-乙酰基-(S)-天冬氨酰)氨基-1，2，3，4，5，6，7-六氢-4-氧吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-羰基氨基]-4-氧-丁酸
用3∶1∶1的甲醇-乙酸-37％甲醛溶液(2mL)处理(2S-顺)-[5-(N-乙酰基-(S)-天冬氨酰)氨基-1，2，3，4，5，6，7-六氢-4-氧吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-羰基氨基]-4-氧-丁酸半卡巴腙(0.097g，0.177mmol)，然后将所得混合物在氮气中搅拌1.5小时。用水稀释反应混合物，蒸发除去甲醇，然后冻干剩下的混合物。粗产物在反相硅胶(MCI硅胶，CHP-20P，75-150微米)上进行快速色谱纯化，用10-80％甲醇-水梯度洗脱，冻干后得到0.050g(56％)标题化合物为白色固体。m.p.160-175℃(分解)；TLC(二氯甲烷-甲醇-乙酸，13∶6∶1)Rf＝0.3。质谱：m/z 503(M+H)。
                         实施例8
Figure A9719161200411
(2S-顺)-[5-琥珀酰氨基-1，2，3，4，5，6，7-六氢-4-氧吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-羰基氨基]-4-氧-丁酸叔丁酯半卡巴腙
向在0℃和氮气中搅拌的(2S-顺)-[5-氨基-1，2，3，4，5，6，7-六氢-4-氧吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-羰基氨基]-4-氧-丁酸叔丁酯半卡巴腙(0.197g，0.435mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中先后加入琥珀酸酐(0.057g，0.566mmol)和吡啶(0.052mL，0.653mmol)。在室温和氮气中搅拌3小时后反应混合物用乙酸乙酯稀释，氯化钠溶液洗涤；干燥(硫酸钠)和蒸发至干。粗产物在硅胶上进行快速色谱纯化(S/P牌硅胶60A，230-400目ASTM)，先后用10％甲醇-二氯甲烷和80∶19∶1二氯甲烷-甲醇-乙酸洗脱，得到0.216g(88％)标题化合物为白色固体。TLC(二氯甲烷-甲醇-乙酸，8∶1∶1)Rf＝0.5。质谱：m/z 557(M-H)。
                  实施例9
Figure A9719161200421
(2S-顺)-[5-琥珀酰氨基-1，2，3，4，5，6，7-六氢-4-氧吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-羰基氨基]-4-氧-丁酸半卡巴腙
向(2S-顺)-[5-琥珀酰氨基-1，2，3，4，5，6，7-六氢-4-氧吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-羰基氨基]-4-氧-丁酸叔丁酯半卡巴腙(0.191g，0.342mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中先后加入茴香醚(0.5mL)和三氟乙酸(1mL)。在室温和氮气中搅拌2小时后用二氯甲烷稀释反应混合物并蒸发，然后用二氯甲烷雕镂两次，得到标题化合物(0.210g)。TLC(二氯甲烷-甲醇-乙酸，8∶1∶1)Rf＝0.4。质谱：m/z 503(M+H)。
                    实施例10 (2S-顺)-[5-琥珀酰氨基-1，2，3，4，5，6，7-六氢-4-氧吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-羰基氨基]-4-氧-丁酸
用3∶1∶1的甲醇-乙酸-37％甲醛溶液(3mL)处理(2S-顺)-[5-琥珀酰氨基-1，2，3，4，5，6，7-六氢-4-氧吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-羰基氨基]-4-氧-丁酸半卡巴腙(0.208g，约0.342mmol)，然后将所得混合物在氮气中搅拌1.5小时。用水稀释反应混合物，蒸发除去甲醇，然后冻干剩下的混合物。粗产物在反相硅胶(MCI硅胶，CHP-20P，75-150微米)上进行快速色谱纯化，用10-80％甲醇-水梯度洗脱，冻干后得到0.064g(42％)标题化合物为白色固体。m.p.145-160℃(分解)；TLC(二氯甲烷-甲醇-乙酸，8∶1∶1)Rf＝0.45。质谱：m/z 446(M+H)。
                    实施例11
Figure A9719161200431
(2S-顺)-[5-(N-苄氧羰基-(S)-天冬氨酰-β-叔丁酯)氨基-1，2，3，4，5，6，7-六氢-4-氧吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-羰基氨基]-4-氧-丁酸叔丁酯半卡巴腙
向在0℃和氮气中搅拌的N-苄氧羰基-(S)-天冬氨酰-β-叔丁酯(0.169g，0.521mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液中加入1-羟基苯并三唑水合物(0.087g，0.569mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.136g，0.711mmol)。15分钟后加入(2S-顺)-[5-氨基-1，2，3，4，5，6，7-六氢-4-氧吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-羰基氨基]-4-氧-丁酸叔丁酯半卡巴腙(0.217g，0.474mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液，并允许反应在1小时内升到室温。搅拌过夜后用乙酸乙酯稀释反应混合物，依次用5％硫酸氢钾和饱和氯化钠溶液洗涤；硫酸钠干燥并蒸发至干。粗产物在硅胶上进行快速色谱纯化(S/P牌硅胶60A，230-400目ASTM)，先后用2％和5％甲醇-二氯甲烷洗脱，得到0.224g(67％)标题化合物为米白色固体。TLC(二氯甲烷-甲醇，9∶1)Rf＝0.55.1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.13(s，1H)，7.85(d，J＝6Hz，1H)，7.56(d，J＝5.7Hz，1H)7.23(m，5H)，7.08(m，1H)，7.00(m，2H)，5.13(m，3H)4.77(m，1H)，4.62(m，1H)，4.43(m，1H)，3.60(d，J＝16Hz，1H)，3.22(m，2H)，2.98(m，1H)，2.83(d，J＝15.3Hz，1H)，2.65&2.36(AB，dd，J＝4.2，7.7，16.9Hz，2H)，2.42(m，1H)，2.10(m，1H)，1.35(s，9H)，1.24(s，9H).
                    实施例12 (2S-顺)-[5-(N-苄氧羰基-(S)-天冬氨酰)氨基-1，2，3，4，5，6，7-六氢-4-氧吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-羰基氨基]-4-氧-丁酸半卡巴腙
向(2S-顺)-[5-(N-苄氧羰基-(S)-天冬氨酰-β-叔丁酯)氨基-1，2，3，4，5，6，7-六氢-4-氧吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-羰基氨基]-4-氧-丁酸叔丁酯半卡巴腙(0.217g，0.289mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中先后加入茴香醚(0.5mL)和三氟乙酸(1mL)。在室温和氮气中搅拌3小时后用二氯甲烷稀释反应混合物并蒸发，然后用二氯甲烷雕镂两次，得到标题化合物(0.193g)。TLC(二氯甲烷-甲醇，9∶1)Rf＝0.35。质谱：m/z 652(M+H)。
                  实施例13 (2S-顺)-[5-(N-苄氧羰基-(S)-天冬氨酰)氨基-1，2，3，4，5，6，7-六氢-4-氧吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-羰基氨基]-4-氧-丁酸
用3∶1∶1的甲醇-乙酸-37％甲醛溶液(2mL)处理(2S-顺)-[5-(N-苄氧羰基-(S)-天冬氨酰)氨基-1，2，3，4，5，6，7-六氢-4-氧吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-羰基氨基]-4-氧-丁酸半卡巴腙(0.191g，0.29mmol)，然后将所得混合物在氮气中搅拌2小时。用水稀释反应混合物，蒸发除去甲醇，然后冻干剩下的混合物。粗产物在反相硅胶(MCI硅胶，CHP-20P，75-150微米)上进行快速色谱纯化，用10-80％甲醇-水梯度洗脱，冻干后得到0.111g(64％)标题化合物为白色固体。m.p.140-144℃(分解)；TLC(二氯甲烷-甲醇，9∶1)Rf＝0.4。质谱：m/z 593(M-H)。
                     实施例14 (2S-顺)-[5-二氢肉桂基氨基-1，2，3，4，5，6，7-六氢-4-氧吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-羰基氨基]-4-氧-丁酸叔丁酯半卡巴腙
向在0℃和氮气中搅拌的二氢肉桂酸(0.169g，0.521mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液中加入1-羟基苯并三唑水合物(0.088g，0.576mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.127g，0.665mmol)。15分钟后加入(2S-顺)-[5-氨基-1，2，3，4，5，6，7-六氢-4-氧吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-羰基氨基]-4-氧-丁酸叔丁酯半卡巴腙(0.203g，0.443mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液，并允许反应在1小时内升到室温。搅拌过夜后用乙酸乙酯稀释反应混合物，依次用5％硫酸氢钾和饱和氯化钠溶液洗涤；硫酸钠干燥并蒸发至干。粗产物在硅胶上进行快速色谱纯化(S/P牌硅胶60A，230-400目ASTM)，先后用2％和5％甲醇-二氯甲烷洗脱，得到0.208g(79％)标题化合物为米白色固体。TLC(二氯甲烷-甲醇，9∶1)Rf＝0.7.1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.82(s，1H)，7.72(d，J＝8.1Hz，1H)，7.19(m，5H)，7.06(m，1H)，7.01(m，2H)，6.76(d，J＝6.3，1H)，5.23(d，J＝8.4Hz，1HO，4.84(m，1H)，4.50(m，1H)，3.48(m，1H)，3.26(m，2H)，3.05(m，1H)，2.94(m，2H)，2.53(m，4H)，2.28(m，1H)，2.06(m，1H)，1.29(s，9H).质谱：m/z 591(M+H)
                   实施例15 (2S-顺)-[5-二氢肉桂酰氨基-1，2，3，4，5，6，7-六氢-4-氧吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-羰基氨基]-4-氧-丁酸半卡巴腙
向(2S-顺)-[5-二氢肉桂酰氨基-1，2，3，4，5，6，7-六氢-4-氧吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-羰基氨基]-4-氧-丁酸叔丁酯半卡巴腙(0.189g，0.320mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中先后加入茴香醚(0.5mL)和三氟乙酸(1mL)。在室温和氮气中搅拌3小时后用二氯甲烷稀释反应混合物并蒸发，然后用二氯甲烷雕镂两次，得到标题化合物(0.183g)。TLC(二氯甲烷-甲醇，9∶1)Rf＝0.25。质谱：m/z 535(M+H)。
                    实施例16 (2S-顺)-[5-二氢肉桂酰氨基-1，2，3，4，5，6，7-六氢-4-氧吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-羰基氨基]-4-氧-丁酸
用3∶1∶1的甲醇-乙酸-37％甲醛溶液(2mL)处理(2S-顺)-[5-二氢肉桂酰氨基-1，2，3，4，5，6，7-六氢-4-氧吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-羰基氨基]-4-氧-丁酸半卡巴腙(0.181g，约0.320mmol)，然后将所得混合物在氮气中搅拌4小时。用水稀释反应混合物，蒸发除去甲醇，然后冻干剩下的混合物。粗产物在反相硅胶(MCI硅胶，CHP-20P，75-150微米)上进行快速色谱纯化，用10-80％甲醇-水梯度洗脱，冻干后得到0.075g(47％)标题化合物为白色固体。m.p.78-81℃；TLC(二氯甲烷-甲醇，9∶1)Rf＝0.45。1H-NMR(300MHz，DMSO d6)δ8.58(m，1H)，8.30(d，J＝7.5Hz，1H)，7.24(m，5H)，7.08(m，2H)，6.99(m，1H)，5.04(d，J＝9.3Hz，1H)，4.39(m，1H)，4.19(m，1H)，3.46(m，1H)，3.05(m，2H)，2.93(d，J＝16.8Hz，2H)，2.83(m，2H)，2.00(d，J＝5.1Hz，2H).质谱：m/z 478(M+H)
                    实施例17
Figure A9719161200481
(2S-顺)-[5-乙酰氨基-1，2，3，4，5，6，7-六氢-4-氧吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-羰基氨基]-4-氧-丁酸叔丁酯半卡巴腙
在室温和氮气下向(2S-顺)-[5-氨基-1，2，3，4，5，6，7-六氢-4-氧吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-羰基氨基]-4-氧-丁酸叔丁酯半卡巴腙(0.222g，0.490mmol)的吡啶(3mL)溶液中加入乙酸酐(0.07mL，0.735mmol)。搅拌过夜后用二氯甲烷稀释反应混合物，并蒸发成泡沫。将其溶解于乙酸乙酯，并依次用5％硫酸氢钾和饱和氯化钠溶液洗涤；硫酸钠干燥并蒸发至干，得到0.130g(53％)标题化合物为米白色固体。TLC(二氯甲烷-甲醇，9∶1)Rf＝0.55.1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.75(s，1H)，7.75(d，J＝8.4Hz，1H)，7.08(m，1H)，7.01(m，2H)，6.87(d，J＝6.3Hz，1H)，5.25(d，J＝8.1Hz，1H)，4.84(m，1H)，4.52(m，1H)，3.50(m，1H)，3.28(m，2H)，3.02(m，1H)，2.55 & 2.46(AB，dd，J＝4.2，7.1，15.7Hz，2H)，2.36(m，1H)，2.18(m，1H)，2.02(s，3H)，1.31(s，9H).
                  实施例18
Figure A9719161200491
(2S-顺)-[5-乙酰氨基-1，2，3，4，5，6，7-六氢-4-氧吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-羰基氨基]-4-氧-丁酸半卡巴腙
向(2S-顺)-[5-乙酰氨基-1，2，3，4，5，6，7-六氢-4-氧吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-羰基氨基]-4-氧-丁酸叔丁酯半卡巴腙(0.112g，0.224mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中先后加入茴香醚(0.5mL)和三氟乙酸(1mL)。在室温和氮气中搅拌2.5小时后用二氯甲烷稀释反应混合物并蒸发，然后用二氯甲烷雕镂两次，得到标题化合物(0.117g)。TLC(二氯甲烷-甲醇，9∶1)Rf＝0.15。质谱：m/z 445(M+H)。
                    实施例19
Figure A9719161200501
(2S-顺)-[5-乙酰氨基-1，2，3，4，5，6，7-六氢-4-氧吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-羰基氨基]-4-氧-丁酸
用3∶1∶1的甲醇-乙酸-37％甲醛溶液(2mL)处理(2S-顺)-[5-乙酰氨基-1，2，3，4，5，6，7-六氢-4-氧吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-羰基氨基]-4-氧-丁酸半卡巴腙(0.115g，约0.224mmol)，然后将所得混合物在氮气中搅拌5小时。用水稀释反应混合物，蒸发除去甲醇，然后冻干剩下的混合物。粗产物在反相硅胶(MCI硅胶，CHP-20P，75-150微米)上进行快速色谱纯化，用10-80％甲醇-水梯度洗脱，冻干后得到0.044g(51％)标题化合物为白色固体。m.p.210-215℃(分解)；TLC(二氯甲烷-甲醇-乙酸，44∶5∶1)Rf＝0.45。质谱：(2S-顺)-[5-(1-萘甲酰基)氨基-1，2，3，4，5，6，7-六氢-4-氧吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-羰基氨基]-4-氧-丁酸叔丁酯半卡巴腙
向在0℃和氮气中搅拌的1-萘甲酸(0.072g，0.417mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液中加入1-羟基苯并三唑水合物(0.077g，0.501mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.120g，0.626mmol)。15分钟后加入(2S-顺)-[5-氨基-1，2，3，4，5，6，7-六氢-4-氧吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-羰基氨基]-4-氧-丁酸叔丁酯半卡巴腙(0.189g，0.147mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液，并允许反应在1小时内升到室温。总共搅拌5小时后用乙酸乙酯稀释反应混合物，依次用5％硫酸氢钾和饱和氯化钠溶液洗涤；硫酸钠干燥并蒸发至干。粗产物在硅胶上进行快速色谱纯化(S/P牌硅胶60A，230-400目ASTM)，用5％甲醇-二氯甲烷洗脱，得到0.168g(66％)标题化合物为米白色固体。m.p.103-105℃(分解)；TLC(二氯甲烷-甲醇，9∶1)Rf＝0.6。质谱：m/z 613(M+H)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.09(bs，1H)，8.38(d，J＝8.4Hz，1H)，7.82-7.93(m，3H)，7.70(d，J＝6.3Hz，1H)，7.45-7.58(m，3H)，7.37(d，J＝6.6Hz，1H)，7.06-7.15(m，4H)，5.30(d，J＝8.4Hz，1H)，4.80-4.85(m，2H)，3.57(d，J＝3.6Hz，1H)，3.30-3.45(m，2H)，3.16(m，1H)，2.59-2.65(m，2H)，2.27-2.49(m，2H)，1.29(s，9H).
                  实施例21
Figure A9719161200521
(2S-顺)-[5-(1-萘甲酰基)氨基-1，2，3，4，5，6，7-六氢-4-氧吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-羰基氨基]-4-氧-丁酸半卡巴腙
向(2S-顺)-[5-(1-萘甲酰基)氨基-1，2，3，4，5，6，7-六氢-4-氧吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-羰基氨基]-4-氧-丁酸叔丁酯半卡巴腙(0.106g，0.173mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中先后加入茴香醚(0.5mL)和三氟乙酸(1mL)。在室温和氮气中搅拌3小时后用二氯甲烷稀释反应混合物并蒸发，然后用二氯甲烷雕镂两次，得到标题化合物(0.110g)。TLC(二氯甲烷-甲醇，9∶1)Rf＝0.3。
                    实施例22
Figure A9719161200522
(2S-顺)-[5-(1-萘甲酰基)氨基-1，2，3，4，5，6，7-六氢-4-氧吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-羰基氨基]-4-氧-丁酸
用3∶1∶1的甲醇-乙酸-37％甲醛溶液(3mL)处理(2S-顺)-[5-(1-萘甲酰基)氨基-1，2，3，4，5，6，7-六氢-4-氧吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-羰基氨基]-4-氧-丁酸半卡巴腙(0.110g，约0.173mmol)，然后将所得混合物在氮气中搅拌5小时。用水稀释反应混合物，蒸发除去甲醇，然后冻干剩下的混合物。粗产物在硅胶(S/P牌硅胶60A，230-400目ASTM)上进行快速色谱纯化，用5-20％甲醇-二氯甲烷梯度洗脱，得到0.076g(86％)标题化合物为白色固体。m.p.202-203℃(分解)；TLC(二氯甲烷-甲醇-乙酸，20∶1∶1)Rf＝0.3。质谱：m/z 498(M-H)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.38(bs，1H)，8.94(m，1H)，8.56(m，1H)，8.36(m，1H)，7.94-8.02(m，2H)，7.68(d，J＝6.9Hz，1H)，7.51-7.59(m，3H)，7.07-7.13(m，2H)，6.97(m，1H)，5.20(d，J＝10.5，1Hz)，4.67(m，1H)，4.15(m，1H)，3.49(m，1H)，2.95-3.23(m，2H)，2.53(m，1H)，2.22-2.34(m，2H).
                    实施例23
Figure A9719161200531
(2S-顺)-[5-苯甲酰基氨基-1，2，3，4，5，6，7-六氢-4-氧吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-羰基氨基]-4-氧-丁酸叔丁酯半卡巴腙
向在0℃和氮气中搅拌的(2S-顺)-[5-氨基-1，2，3，4，5，6，7-六氢-4-氧吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-羰基氨基]-4-氧-丁酸叔丁酯半卡巴腙(0.121g，0.264mmol)的二氯甲烷(2.5mL)溶液中先后加入三乙胺(0.055mL，0.396mmol)和苯甲酰氯(0.037mL，0.317mmol)。在室温和氮气中搅拌1小时后用乙酸乙酯稀释反应混合物，依次用5％硫酸氢钾，饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤；硫酸钠干燥并蒸发至干。粗产物在硅胶上进行快速色谱纯化(S/P牌硅胶60A，230-400目ASTM)，依次用10％己烷-乙酸乙酯，100％乙酸乙酯和10％甲醇-乙酸乙酯洗脱，得到0.073g(49％)标题化合物为米白色固体。TLC(二氯甲烷-甲醇，9∶1)Rf＝0.7。质谱：m/z 563(M+H)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.61(bs，1H)，7.83-7.86(m，2H)，7.47-7.53(m，3H)，7.06-7.12(m，3H)，5.30(dd，J＝2.2，7.8Hz，1H)，4.89(m，1H)，4.72(m，1H)，3.60(d，J＝16.5Hz，1H)，3.36(m，H)，3.19(m，1H)，2.69(dd，J＝4.4，11.7Hz，1H)，2.52(m，1H)，2.29(m，1H)，1.34(s，9H).
                  实施例24
Figure A9719161200541
(2S-顺)-[5-苯甲酰基氨基-1，2，3，4，5，6，7-六氢-4-氧吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-羰基氨基]-4-氧-丁酸半卡巴腙
向(2S-顺)-[5-苯甲酰基氨基-1，2，3，4，5，6，7-六氢-4-氧吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-羰基氨基]-4-氧-丁酸叔丁酯半卡巴腙(0.064g，0.114mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中先后加入茴香醚(0.5mL)和三氟乙酸(1mL)。在室温和氮气中搅拌2.5小时后用乙酸乙酯稀释反应混合物并蒸发，得到标题化合物(0.070g)。TLC(二氯甲烷-甲醇，4∶1)Rf＝0.4。质谱：m/z 507(M+H)。
                      实施例25
Figure A9719161200551
(2S-顺)-[5-苯甲酰基氨基-1，2，3，4，5，6，7-六氢-4-氧吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-羰基氨基]-4-氧-丁酸
用3∶1∶1的甲醇-乙酸-37％甲醛溶液(3mL)处理(2S-顺)-[5-苯甲酰基氨基-1，2，3，4，5，6，7-六氢-4-氧吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-羰基氨基]-4-氧-丁酸半卡巴腙(0.070g，约0.114mmol)，然后将所得混合物在氮气中搅拌3.5小时。用水稀释反应混合物，蒸发除去甲醇，然后冻干剩下的混合物。粗产物在硅胶(S/P牌硅胶60A，230-400目ASTM)上进行快速色谱纯化，先后用10％和20％的甲醇-二氯甲烷洗脱，得到0.042g(82％)标题化合物为白色固体。m.p.204-205℃(分解)；TLC(二氯甲烷-甲醇，4∶1)Rf＝0.4。质谱：m/z 448(M-H)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.84(m，1H)，8.53(m，1H)，7.91-7.95(m，2H)，7.46-7.58(m，3H)，7.11(m，2H)，6.99(t，J＝7.3Hz，1H)，5.14(d，10.2Hz，1H)，4.62(m，1H)，4.23(m，1H)，3.48(m，1H)，3.12-3.18(m，2H)，2.99(m，1H)，2.58(m，1H)，2.12-2.46(m，3H).
                  实施例26
Figure A9719161200561
(3R，S-顺)-[6-苄氧羰基氨基-5-氧-2，3，4，5，6，7，8-六氢-1H-吖庚因并[3，2，1-hi]喹啉-3-羰基氨基]-4-氧-丁酸叔丁酯半卡巴腙
向在0℃和氮气中搅拌的(3R，S-顺)-6-苄氧羰基氨基-5-氧-2，3，4，5，6，7，8-六氢-1H-吖庚因并[3，2，1-hi]喹啉-3-羧酸(0.604g，1.5mmol)的二氯甲烷(12mL)溶液中加入1-羟基苯并三唑水合物(0.282g，1.8mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.442g，3mmol)。15分钟后加入L-天冬氨酸半卡巴腙β-叔丁酯，对甲苯磺酸盐(0.60g，1.5mmol)和N-甲基吗啉(0.25mL，3mmol)，并允许混合物在1小时内升至室温。再搅拌1小时后用乙酸乙酯稀释反应混合物，依次用5％硫酸氢钾和饱和氯化钠溶液洗涤；硫酸钠干燥并蒸发至干。粗产物在硅胶上进行快速色谱纯化(S/P牌硅胶60A，230-400目ASTM)，用10％甲醇-二氯甲烷洗脱，得到0.523g(56％)标题化合物为白色泡沫。TLC(二氯甲烷-甲醇，9∶1)Rf＝0.65。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.89(m，1H)，7.72(m，1H)，7.92(d，J＝9Hz，1H)，7.65(d，J＝8.1Hz，1H)，7.32-7.28(m，5H)，7.12(s，1H)，7.07(d，J＝5.7Hz，2H)，6.03(d，J＝7.5Hz，1H)，5.84(d，J＝8.1Hz，1H)，5.03(s，2H)，5.01(m，1H)4.80(m，1H)，4.31(m，1H)，2.98(m，1H)，2.75-2.41(m，7H)，2.12(m，1H)，1.77(m，1H)，1.39(s，9H).
                    实施例27 (3R，S-顺)-[6-苄氧羰基氨基-5-氧-2，3，4，5，6，7，8-六氢-1H-吖庚因并[3，2，1-hi]喹啉-3-羰基氨基]-4-氧-丁酸半卡巴腙
向(3R，S-顺)-[6-苄氧羰基氨基-5-氧-2，3，4，5，6，7，8-六氢-1H-吖庚因并[3，2，1-hi]喹啉-3-羰基氨基]-4-氧-丁酸叔丁酯半卡巴腙(0.200g，0.33mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中先后加入茴香醚(0.5mL，4.62mmol)和三氟乙酸(1mL)。在室温和氮气中搅拌1.5小时后用二氯甲烷稀释反应混合物并蒸发，然后与二氯甲烷共沸两次，得到标题化合物(0.248g)。TLC(二氯甲烷-甲醇-乙酸，8∶1∶1)Rf＝0.2。质谱：m/z 549[M-H]-。
                     实施例28 (3R，S-顺)-[6-苄氧羰基氨基-5-氧-2，3，4，5，6，7，8-六氢-1H-吖庚因并[3，2，1-hi]喹啉-3-羰基氨基]-4-氧-丁酸
用3∶1∶1的甲醇-乙酸-37％甲醛溶液(3mL)处理(3R，S-顺)-[6-苄氧羰基氨基-5-氧-2，3，4，5，6，7，8-六氢-1H-吖庚因并[3，2，1-hi]喹啉-3-羰基氨基]-4-氧-丁酸半卡巴腙(0.245g，约0.33mmol)，然后将所得混合物在氮气中搅拌1.5小时。用水稀释反应混合物，蒸发除去甲醇，然后冻干剩下的混合物。粗产物在反相硅胶(MCI硅胶，CHP-20P，75-150微米)上进行快速色谱纯化，用10-80％甲醇-水梯度洗脱，冻干后得到0.090g(60％)标题化合物为白色固体。m.p.120-123℃(分解)；TLC(二氯甲烷-甲醇-乙酸，32∶1∶1)Rf＝0.45。1H-NMR(300MHz，DMSO d6)δ8.67(m，1H)，7.79(m，1H)，7.57(m，1H)，7.37-7.27(m，5H)，7.17-7.08(m，3H)，5.44(m，1H)，4.95(s，2H)，4.70(m，1H)，4.07(m，1H)，3.92(m，1H)，3.16(m，1H)，2.98(m，1H)，2.75-2.41(m，7H)，2.25(m，1H)，2.11(m，1H)，1.29(m，1H).质谱：m/z 492(M-H)-
                   实施例29
Figure A9719161200581
3{(2S-顺)-[5-苄氧羰基氨基-1，2，3，4，5，6，7-六氢-4-氧吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-羰基氨基]}-5-氟-4-羟基-戊酸叔丁酯
向在0℃和氮气中搅拌的(2S-顺)-5-苄氧羰基氨基-1，2，3，4，5，6，7-六氢-4-氧吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酸(0.373g，0.98mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入1-羟基苯并三唑水合物(0.151g，0.98mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.283g，1.47mmol)。15分钟后加入按《四面体通讯(Tetrahedron Letters)》，35，pp.9693-9696(1994)所述方法制备的3-氨基-4-羟基-5-氟戊酸(0.204g，0.98mmol)，并允许混合物在1小时内升至室温。搅拌过夜后用乙酸乙酯稀释反应混合物，依次用5％硫酸氢钾和饱和氯化钠溶液洗涤；硫酸钠干燥并蒸发至干。粗产物在硅胶上进行快速色谱纯化(S/P牌硅胶60A，230-400目ASTM)，用2％甲醇-二氯甲烷洗脱，得到0.383g(68％)标题化合物为白色泡沫。TLC(二氯甲烷-甲醇，9∶1)Rf＝0.6。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.45-7.31(m，5H)，7.08-7.01(m，3H)，6.10(m，1H)，5.26(m，1H)，5.12(s，2H)，4.52(m，1H)，4.38-4.30(m，2H)，4.21-4.19(m，2H)，4.03-3.95(m，2H)，3.43-3.20(m，4H)，3.13(m，2H)，2.62-2.50(m，2H)，2.42(m，1H)，1.42(s，4H)，1.32(s，5H).质谱：m/z570(M+H)
                  实施例30
Figure A9719161200591
3{(2S-顺)-[5-苄氧羰基氨基-1，2，3，4，5，6，7-六氢-4-氧吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-羰基氨基]}-5-氟-4-氧-戊酸叔丁酯
向3{(2S-顺)-[5-苄氧羰基氨基-1，2，3，4，5，6，7-六氢-4-氧吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-羰基氨基]}-5-氟-4-羟基-戊酸叔丁酯(0.114g，0.20mmol)的二甲亚砜(1.3mL)溶液中加入Dess-Martin高碘(periodinane)烷(0.228g)。在室温和氮气中搅拌2小时后再加入一批Dess-Martin高碘烷(0.135g)，2.5小时后加入第三批(0.10g)。用乙酸乙酯稀释反应混合物并用水和饱和氯化钠溶液洗涤两次；干燥(硫酸钠)并蒸发至干。粗产物在硅胶上进行快速色谱纯化(S/P牌硅胶60A，230-400目ASTM)，用1∶1乙酸乙酯-己烷洗脱，得到0.076g(67％)标题化合物为白色泡沫。TLC(乙酸乙酯-己烷，1∶1)Rf＝0.6。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.58(d，J＝8.4Hz，1H)，7.34-7.30(m，5H)，7.07-6.99(m，3H)，6.06(m，1H)，5.23(d，J＝12.3Hz，1H)，5.12(s，2H)，4.53(d，J＝13.2Hz，1H)，4.77(d，J＝9.9Hz，2H)，4.32(m，1H)，3.44(dd，J＝5，8.4Hz，1H)，3.32-3.21(m，2H)，3.06(m，1H)，2.9(m，1H)，2.62(m，1H)，2.41(m，1H)，2.17(m，1H)，1.39(s，4H)，1.29(s，5H).
                   实施例31
Figure A9719161200601
3{(2S-顺)-[5-苄氧羰基氨基-1，2，3，4，5，6，7-六氢-4-氧吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-羰基氨基]}-5-氟-4-氧-戊酸
向3{(2S-顺)-[5-苄氧羰基氨基-1，2，3，4，5，6，7-六氢-4-氧吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-羰基氨基]}-5-氟-4-氧-戊酸叔丁酯(0.063g，0.111mmol)的二氯甲烷(1.0mL)溶液中先后加入茴香醚(0.5mL，4.62mmol)和三氟乙酸(1.0mL)。在室温和氮气中搅拌2小时后用二氯甲烷稀释反应混合物并蒸发，然后用二氯甲烷雕镂两次。粗剩余物用乙醚研磨，得到0.030g标题产物为白色固体。m.p.106-107℃(分解)；TLC(二氯甲烷-甲醇-乙酸，32∶1∶1)Rf＝0.3。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.61(m，1H)，7.32(s，5H)，7.1(d，J＝4Hz，1H)，7.03(d，J＝4Hz，2H)，6.17(m，1H)，5.22(m，1H)，5.10(s，2H)，4.75-4.70(m，2H)，4.32(m，1H)，3.5(m，1H)，3.31-3.15(m，2H)，3.03(m，1H)，2.93(m，1H)，2.69(m，1H)，2.36(m，1H)，2.12(m，1H).质谱：m/z 512(M+H)
                       实施例32 3{(2S-顺)-[5-苄氧羰基氨基-1，2，3，4，5，6，7-六氢-4-氧吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-羰基氨基]}-5-溴-4-氧-戊酸，叔丁酯
向在0℃和氮气中搅拌的(2S-顺)-5-苄氧羰基氨基-1，2，3，4，5，6，7-六氢-4-氧吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酸(0.302g，0.797mmol)的二氯甲烷(5.5mL)溶液中加入1-羟基苯并三唑水合物(0.146g，0.96mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.230g，1.2mmol)。15分钟后加入天冬氨酸，α-甲基，β-叔丁基二酯盐酸盐(0.191g，0.797mmol)，然后加入N-甲基吗啉(0.13mL，1.2mmol)，并允许混合物在1小时内升至室温。搅拌过夜后用乙酸乙酯稀释反应混合物，依次用5％硫酸氢钾和饱和氯化钠溶液洗涤；硫酸钠干燥并蒸发至干。粗产物在硅胶上进行快速色谱纯化(S/P牌硅胶60A，230-400目ASTM)，用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脱，得到0.350g(78％)N-[(2S-顺)-[5-苄氧羰基氨基-1，2，3，4，5，6，7-六氢-4-氧吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-羰基]]天冬氨酸，α-甲基，β-叔丁基二酯为白色固体。TLC(二氯甲烷-甲醇，9∶1)Rf＝0.8；m.p.147-148℃(分解)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.48(d，J＝7.5Hz，1H)，7.34-7.29(m，5H)，7.07(m，1H)，7.03-6.96(m，2H)，6.15(d，J＝5.7Hz，1H)，5.28(d，J＝7.8Hz 1H)，5.11(s，2H)，4.72(m，1H)，4.32(m，1H)，3.74(s，3H)，3.49(d，J＝16.5Hz，1H)，3.31-3.20(m，2H)，3.05(m，1H)，2.72(ABX，dd，J＝4.65，15，64.5Hz，2H)，2.43(m，1H)，2.15(m，1H)，1.30(s，9H).
往上述产物(0.330g，0.585mmol)的1，4-二噁烷(4.5mL)和水(1.5mL)溶液中加入1M氢氧化锂水溶液(0.7mL，0.702mmol)，并将所得混合物在室温和氮气中搅拌30分钟。用0.1N HCl溶液将反应混合物酸化至pH3，然后在乙酸乙酯和饱和氯化钠溶液之间分配。水相用乙酸乙酯萃取两次，干燥(硫酸钠)合并的有机相并蒸发。得到0.275g(85％)N-[(2S-顺)-[5-苄氧羰基氨基-1，2，3，4，5，6，7-六氢-4-氧吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-羰基]]天冬氨酸，β-叔丁酯为白色泡沫。TLC(二氯甲烷-甲醇，9∶1)Rf＝0.25。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.57(d，J＝7.8Hz，1H)，d7.35-7.29(m，5H)，7.08(m，1H)，7.03-6.98(m，2H)，6.24(d，J＝6Hz，1H)，5.28(d，J＝5.1Hz 1H)，5.11(s，2H)，4.73(m，1H)，4.35(m，1H)，3.48(d，J＝16.8Hz，1H)，3.36-3.20(m，2H)，3.07(m，1H)，2.76(ABX，dd，J＝4.8，18，66Hz，2H)，2.40(m，1H)，2.19(m，1H)，1.33(s，9H).
向在-10℃和氮气中搅拌的上述产物(0.262g，0.475mmol)的四氢呋喃(3.0mL)溶液中加入N-甲基吗啉(0.114mL，1.05mmol)，然后滴加氯甲酸异丁酯(0.107mL，0.81mmol)。40分钟后过滤反应混合物，用无水THF洗涤该盐，并将滤液冷却到0℃。用刚刚制备的重氮甲烷(过量)的醚溶液处理滤液。在0℃搅拌混合物30分钟后滴加氢溴酸(48％wt.的水溶液)/乙酸(1.3mL，1/1)。再搅拌10分钟后用乙酸乙酯稀释反应混合物，然后依次用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤；干燥(硫酸钠)并蒸发至干。粗产物在硅胶上进行快速色谱纯化(S/P牌硅胶60A，230-400目ASTM)，用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脱，得到0.200g(67％)标题化合物为白色泡沫。TLC(乙酸乙酯-己烷，1∶1)Rf＝0.7。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.71(d，J＝9Hz，1H)，d7.35-7.30(m，5H)，7.09(m，1H)，7.04-7.02(m，2H)，6.1(d，J＝5.4Hz，1H)，5.28(d，J＝7.2Hz 1H)，5.12(s，2H)，4.89(dd，J＝4.5，15Hz 1H)，4.35(m，1H)，4.16(s，2H)，3.50-3.21(m，3H)，-3.06(m，1H)，2.76(ABX，dd，J＝4.65，18，103Hz，2H)，2.37(m，1H)，2.15(m，1H)，1.27(s，9H).质谱：m/z 626/628(M-H)
                  实施例33
Figure A9719161200631
3[(2S-顺)-[5-苄氧羰基氨基-1，2，3，4，5，6，7-六氢-4-氧吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-羰基]氨基]-5-(二苯基氧膦基)氧基-4-氧-戊酸，叔丁酯
向3[(2S-顺)-[5-苄氧羰基氨基-1，2，3，4，5，6，7-六氢-4-氧吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-羰基]氨基]-5-溴-4-氧-戊酸，叔丁酯(0.069g，0.110mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)溶液中先后加入氟化钾(0.029g，0.495mmol)和二苯次膦酸(0.029g，0.139mmol)。在室温和氮气中搅拌48小时后用乙酸乙酯稀释反应混合物，然后依次用稀碳酸氢钠溶液和水洗涤；硫酸钠干燥并蒸发至干。粗产物在硅胶上进行快速色谱纯化(S/P牌硅胶60A，230-400目ASTM)，用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脱，得到0.048g(59％)标题化合物为清澈的油。TLC(乙酸乙酯-己烷，2∶1)Rf＝0.3。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.89-7.80(m，4H)，7.52-7.30(m，11H)，7.06(m，1H)，7.01-6.96(m，2H)，6.45(m，1H)，5.21(m，1H)，5.13(s，2H)，4.96(dd，J＝8.3，18Hz，1H)，4.78-4.70(m，2H)，4.35(m，1H)，3.35-3.23(m，3H)，3.05(m，1H)，2.76(ABX，dd，J＝4.65，18，103Hz，2H)，2.43(m，1H)，2.18(m，1H)，1.33(s，9H).
                   实施例34
Figure A9719161200641
3[(2S-顺)-[5-苄氧羰基氨基-1，2，3，4，5，6，7-六氢-4-氧吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-羰基]氨基]-5-(二苯基氧膦基)氧基-4-氧-戊酸
向3[(2S-顺)-[5-苄氧羰基氨基-1，2，3，4，5，6，7-六氢-4-氧吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-羰基]氨基]-5-(二苯基氧膦基)氧基-4-氧-戊酸叔丁酯(0.040g，0.054mmol)的二氯甲烷(1.0mL)溶液中先后加入茴香醚(0.5mL)和三氟乙酸(1.0mL)。在室温和氮气中搅拌30分钟后用二氯甲烷稀释反应混合物并蒸发，然后用二氯甲烷共沸两次。粗剩余物用乙醚研磨，得到0.030g标题产物为白色固体。m.p.109-111℃(分解)；TLC(二氯甲烷-甲醇，9∶1)Rf＝0.4。质谱：m/z 710(M+H)1H-NMR(300Mhz，CDCl3)：δ7.87-7.66(m，4H)，7.60-7.28(m，11H)，7.05-6.95(m，3H)，6.84(m，1H)，5.12(s，2H)，5.05(m，1H)，4.58(m，1H)，4.42-4.15(m，4H)，3.35-3.10(m，4H)，3.05(m，1H)，2.76(m，1H)，2.56(m，1H)，2.37(m，1H)，2.13(m，1H)，1.93(bs，1H).

Claims (52)

1.式1化合物或其可药用盐，其中：n是1或2；m是1或2；A是R2CO-，R3-O-CO-或R4SO2-；
下式基团：
Figure A9719161200022
上面各式中：
R1是氢原子，烷基或苯基烷基；
R2是烷基，环烷基，(环烷基)烷基，苯基，苯基烷基，取代的苯基，(取代的苯基)烷基，杂芳基或(杂芳基)烷基；
R3是烷基，环烷基，(环烷基)烷基，苯基烷基或(取代的苯基)烷基；
R4是烷基，环烷基，(环烷基)烷基，苯基，苯基烷基，取代的苯基，(取代的苯基)烷基，杂芳基或(杂芳基)烷基；
R5是烷基，环烷基，(环烷基)烷基，苯基，苯基烷基，取代的苯基，(取代的苯基)烷基，杂芳基或(杂芳基)烷基；
R6是烷基，环烷基，(环烷基)烷基，苯基烷基或(取代的苯基)烷
基；
R7是烷基，环烷基，(环烷基)烷基，苯基，苯基烷基，取代的苯基，
(取代的苯基)烷基，杂芳基或(杂芳基)烷基；
R8是选自天然或非天然氨基酸的氨基酸侧链；B是氢原子，氘原子，烷基，环烷基，(环烷基)烷基，苯基，苯基烷基，取代的苯基，(取代的苯基)烷基，杂芳基，(杂芳基)烷基或卤代甲基；
式-CH2XR9基团，其中：
R9是苯基，取代的苯基，苯基烷基，(取代的苯基)烷基，杂芳基或(杂芳基)烷基；及X是氧或硫原子；
式-CH2-O-CO-(芳基)基团；
式-CH2-O-CO-(杂芳基)基团；
式-CH2-O-PO-(R10)R11基团，其中：
R10和R11分别选自烷基，环烷基，苯基，取代的苯基，苯基烷基和(取代的苯基)烷基。
2.权利要求1的化合物，其中n为1。
3.权利要求2的化合物，其中m为1。
4.权利要求3的化合物，其中B为氢原子。
5.权利要求4的化合物，其中A为R2CO-基团。
6.权利要求5的化合物，其中R2为2-(羧基)乙-1-基，2-(苯基)乙-1-基，甲基，萘-1-基，或苯基。
7.权利要求6的化合物，其中R1为氢原子。
8.权利要求4的化合物，其中A为式R5-CO-NH-CHR8-CO-基团，其中R5是甲基，R8为式-CH2COOH基团。
9.权利要求8的化合物，其中R1为氢原子。
10.权利要求4的化合物，其中A为R3-O-CO-基团，其中R3是苄基。
11.权利要求10的化合物，其中R1为氢原子。
12.权利要求4的化合物，其中A为式R6-O-CO-NH-CHR8-CO-基团，其中R6是苄基，R8为式-CH2COOH基团。
13.权利要求12的化合物，其中R1为氢原子。
14.权利要求3的化合物，其中B为-CH2F。
15.权利要求14的化合物，其中A为R3-O-CO-基团，其中R3是苄基。
16.权利要求15的化合物，其中R1为氢原子。
17.权利要求3的化合物，其中B为-CH2-O-PO-(R10)R11。
18.权利要求17的化合物，其中R10和R11各为苯基。
19.权利要求18的化合物，其中A为R3-O-CO-基团，其中R3是苄基。
20.权利要求19的化合物，其中R1为氢原子。
21.权利要求1的化合物，其中n为2。
22.权利要求21的化合物，其中m为1。
23.权利要求22的化合物，其中B为氢原子。
24.权利要求23的化合物，其中A为R3-O-CO-基团，其中R3是苄基。
25.权利要求24的化合物，其中R1为氢原子。
26.含有式1化合物及可药用载体的药物组合物，
Figure A9719161200041
其中n是1或2；m是1或2；A是R2CO-，R3-O-CO-或R4SO2-；
下式基团：
Figure A9719161200042
上面各式中：
R1是氢原子，烷基或苯基烷基；
R2是烷基，环烷基，(环烷基)烷基，苯基，苯基烷基，取代的苯基，
(取代的苯基)烷基，杂芳基或(杂芳基)烷基；
R3是烷基，环烷基，(环烷基)烷基，苯基烷基或(取代的苯基)烷基；
R4是烷基，环烷基，(环烷基)烷基，苯基，苯基烷基，取代的苯基，(取代的苯基)烷基，杂芳基或(杂芳基)烷基；
R5是烷基，环烷基，(环烷基)烷基，苯基，苯基烷基，取代的苯基，(取代的苯基)烷基，杂芳基或(杂芳基)烷基；
R6是烷基，环烷基，(环烷基)烷基，苯基烷基或(取代的苯基)烷基；
R7是烷基，环烷基，(环烷基)烷基，苯基，苯基烷基，取代的苯基，(取代的苯基)烷基，杂芳基或(杂芳基)烷基；
R8是选自天然或非天然氨基酸的氨基酸侧链；B是氢原子，氘原子，烷基，环烷基，(环烷基)烷基，苯基，苯基烷基，取代的苯基，(取代的苯基)烷基，杂芳基，(杂芳基)烷基或卤代甲基；
式-CH2XR9基团，其中：
R9是苯基，取代的苯基，苯基烷基，(取代的苯基)烷基，杂芳基或(杂芳基)烷基；及X是氧或硫原子；
式-CH2-O-CO-(芳基)基团；
式-CH2-O-CO-(杂芳基)基团；
式-CH2-O-PO-(R10)R11基团，其中：
R10和R11分别选自烷基，环烷基，苯基，取代的苯基，苯基烷基和(取代的苯基)烷基。
27.权利要求26的药物组合物，其中n为1。
28.权利要求27的药物组合物，其中m为1。
29.权利要求28的药物组合物，其中B为氢原子。
30.权利要求29的药物组合物，其中A为R2CO-基团。
31.权利要求30的药物组合物，其中R2为2-(羧基)乙-1-基，2-(苯基)乙-1-基，甲基，萘-1-基，或苯基。
32.权利要求31的药物组合物，其中R1为氢原子。
33.权利要求29的药物组合物，其中A为式R5-CO-NH-CHR8-CO-基团，其中R5是甲基，R8为式-CH2COOH基团。
34.权利要求33的化合物，其中R1为氢原子。
35.权利要求29的化合物，其中A为式R6-O-CO-NH-CHR8-CO-基团，其中R6是苄基，R8为式-CH2COOH基团。
36.权利要求35的化合物，其中R1为氢原子。
37.权利要求28的化合物，其中B为-CH2F。
38.权利要求37的化合物，其中A为R3-O-CO-基团，其中R3是苄基。
39.权利要求38的化合物，其中R1为氢原子。
40.权利要求28的化合物，其中B为-CH2-O-PO-(R10)R11。
41.权利要求40的化合物，其中R10和R11各为苯基。
42.权利要求41的化合物，其中A为R3-O-CO-基团，其中R3是苄基。
43.权利要求42的化合物，其中R1为氢原子。
44.权利要求26的化合物，其中n为2。
45.权利要求44的化合物，其中m为1。
46.权利要求28的化合物，其中B为氢原子。
47.权利要求46的化合物，其中A为R3-O-CO-基团，其中R3是苄基。
48.权利要求47的化合物，其中R1为氢原子。
49.一种治疗自身免疫疾病的方法，包括给需要这种治疗的患者施用有效量的权利要求26的药物组合物。
50.一种治疗炎症的方法，包括给需要这种治疗的患者施用有效量的权利要求26的药物组合物。
51.一种治疗神经变性疾病的方法，包括给需要这种治疗的患者施用有效量的权利要求26的药物组合物。
52.一种预防患有局部缺血损伤相关疾病患者的局部缺血损伤的方法，包括给需要这种治疗的患者施用有效量的权利要求26的药物组合物。
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