CN1396909A - ICE/ced－3族的半胱氨酸蛋白酶的抑制剂 - Google Patents

ICE/ced－3族的半胱氨酸蛋白酶的抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN1396909A
CN1396909A CN01804371A CN01804371A CN1396909A CN 1396909 A CN1396909 A CN 1396909A CN 01804371 A CN01804371 A CN 01804371A CN 01804371 A CN01804371 A CN 01804371A CN 1396909 A CN1396909 A CN 1396909A
Authority
CN
China
Prior art keywords
phenyl
substituted
naphthyl
cycloalkyl
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN01804371A
Other languages
English (en)
Inventor
R·J·特南斯基
P·L·格拉德斯通
K·J·托马斯利
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Idum Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Idum Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Idum Pharmaceuticals Inc filed Critical Idum Pharmaceuticals Inc
Publication of CN1396909A publication Critical patent/CN1396909A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明涉及是具有结构式(I)的新的草氨酰二肽ICE/ced－3家族抑制剂化合物，其中A、B、R、R1、p和q如说明书中所定义。本发明还涉及包含一种或多种这些化合物的药物组合物及其在治疗患有炎症、自身免疫疾病和神经退行性疾病的患者中的用途，以及在局部缺血性损伤预防和将要进行移植手术的器官的保存中的用途。

Description

ICE/ced-3族的半胱氨酸蛋白酶的抑制剂
技术领域：
本发明涉及作为白介素-1β转化酶和相关的蛋白酶的抑制剂(“半胱氨酸蛋白酶的ICE/ced-3家族”)的新类型的化合物以及含有这些化合物的药物组合物和这种药物组合物的使用方法。
发明背景
白介素1(“IL-1”)是一种主要的促炎和免疫调控蛋白，它能激发成纤维细胞分化和增殖；滑液细胞和软骨细胞生产前列腺素、胶原酶和磷脂酶；嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞脱粒；以及嗜中性粒细胞的活化，参见Oppenheim，J.H.等人， Immunology Today，7：45-56(1986)。因此，白介素1与慢性和急性炎症和自身免疫疾病的发病相关，作为炎性反应的一部分，IL-1主要由外周血单核细胞生成。参见Mosely，B.S.等人， Proc.Nat.Acad.Sci.，84：4572-4576(1987)；Lonnemann，G.等人， Eur.J.Immunol.，19：1531-1536(1989)。
IL-1β是以一种没有生物活性的前体proIL-1β形式被合成出来的，用一种介于Asp-116和Ala-117之间的被称为白介素1β转化酶(“ICE”)的半胱氨酸蛋白酶切割proIL-1β，得到能在人的血清和滑液中找到的具有生物活性的C-末端片段，参见Sleath，P.R.等人， J. Biol.Chem.，265：14526-14528(1992)；A.D.Howard等人， J. Immunol.，147：2964-2969(1991)。
ICE是一种主要位于单核细胞中的半胱氨酸蛋白酶。ICE，特别是其同源物除了具有促进IL-1β的促炎和免疫调控性能外，它们似乎还与细胞死亡或编程性细胞死亡的调节有关，参见Yuan，J.等人， Cell，75：641-652(1993)；Miura，M等人， Cell，75：653-660(1993)；Nett-Giordalisi，M.A.等人， J.Cell Biochem.，17B：117(1993)。特别是，认为ICE或ICE/ced-3同源物与神经退行性疾病例如早老性痴呆症和帕金森氏症中编程性细胞死亡的调节有关，参见Marx，J.和M.Baringa， Science，259：760-762(1993)；Gagliardini，V.等人，Science，263：826-828(1994)。
因此，可使用ICE/ced-3家族的半胱氨酸蛋白酶抑制剂作为治疗剂治疗的疾病包括：传染病例如脑膜炎和输卵管炎；脓毒性休克、呼吸道疾病；炎症例如关节炎、胆管炎、结肠炎、脑炎、endocerolitis、肝炎、胰腺炎和再灌注损伤、局部缺血性疾病例如心肌梗塞、中风和局部缺血性肾脏病；基于免疫的疾病，例如过敏；自身免疫疾病，例如多发性硬化症；骨疾病；和某些神经退行性疾病例如早老性痴呆症和帕金森氏症。这样的抑制剂也可用于化疗和放疗后造血细胞的再增多(repopulation)，并可用于在器官移植中延长器官的生存能力。
ICE/ced-3抑制剂代表了一类可用于控制上述疾病的化合物。已经对ICE的肽和肽基抑制剂作了描述。然而，这样的抑制剂典型地具有不利的药理性能例如口服吸收差、稳定性差和代谢迅速，参见Plattner，J.J.和D.W.Norbeck的 Drug Discovery Technologies，C.R.Clark和W.H.Moos，Eds.(Ellis Horwood，Chichester，England，1990)，pp.92-126。这些不利的性能妨碍了把它们开发成有效的药物的可能。
因此，需要有能有效地抑制ICE/ced-3家族蛋白酶的作用、能用作预防不期望的编程性细胞死亡并且用于治疗慢性和急性IL-1介导的疾病例如炎症、自身免疫疾病或神经退行性疾病的药物的化合物。本发明满足了这种需要并且进一步提供了其它有关的优点。
发明概述
总体上，本发明的化合物包括亚磺酰氨基(sulfonamido)(NHSO2)或sulfinamido(NHSO)修饰的(N-取代的)草氨酰作为二肽类似物。所得的化合物的性能好于它们的多肽对应物，例如具有改善的细胞渗透性或改善的吸收能力和代谢稳定性，从而增强了生物可利用度。
本发明的一个方面是下式I的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure A0180437100121
式I其中A、B、R、R1、p和q如下所定义。
本发明的另一个方面是包含一种上述式I的化合物和一种药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明的另外一个方面涉及一种治疗自身免疫疾病的方法，包括给需要这种治疗的病人服用有效量的上述的一种药物组合物。
本发明的另一个方面是一种治疗炎症的方法，包括给需要这种治疗的病人服用有效量的上述的一种药物组合物。
本发明的另外一个方面是一种治疗神经退行性疾病的方法，包括给需要这种治疗的病人服用有效量的上述的一种药物组合物。
本发明的另一个方面是一种预防患有与局部缺血性损伤有关的疾病的病人发生局部缺血性损伤的方法，包括给需要这种治疗的病人服用有效量的上述的一种药物组合物。
本发明的另外一个方面是一种扩张造血细胞群和/或增强其生存力的方法，使细胞与有效量的上述一种药物组合物接触。包含在本发明方法中的细胞群包括(但是不限于)粒细胞、单核细胞、红细胞、淋巴细胞和用于细胞输注的血小板。
本发明的另一个方面是一种延长从捐献者身上取下用于将来移植手术中的器官生存力的方法，包括把有效量的上述的一种药物组合物用于器官，从而使器官的生存力比未经处理的器官延长。器官可以是完整的器官或者是从器官得到的单个的细胞(例如单个的胰岛细胞、单个的多巴胺能神经元、血细胞或造血细胞)。
通过参考下列的详细描述，本发明的这些和其它方面将变得很明显。
本发明的详细描述
如上所述，本发明的一个方面是式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A0180437100131
式I
其中：
p是1或2；
q是1或2；
R和R1相同或不同，并且独立地为烷基、环烷基、(环烷基)烷基、苯基、取代的苯基、苯基烷基、取代的苯基烷基、萘基、取代的萘基、(1或2-萘基)烷基、取代的(1或2-萘基)烷基、杂芳基、取代的杂芳基、(杂芳基)烷基、取代的(杂芳基)烷基、R1a(R1b)N或R1cO；
A是式IIa-i的天然或非天然氨基酸：
B是氢原子、氘原子、烷基、环烷基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、2-苯并噁唑基、取代的2-噁唑基、(CH2)n环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)、(CH2)n(1或2-萘基)、(CH2)n(取代的1或2-萘基)、(CH2)n(杂芳基)、(CH2)n(取代的杂芳基)、卤代甲基、CO2R12、CONR13R14、CH2ZR15、CH2OCO(芳基)、CH2OCO(杂芳基)或CH2OPO(R16)R17，其中Z是氧或硫原子，或者B是一个式IIIa-c的基团：
Figure A0180437100142
并且其中：
R1a和R1b相同或不同，并且在每次出现时各自独立地为氢、烷基、环烷基、(环烷基)烷基、苯基、取代的苯基、苯基烷基、取代的苯基烷基、萘基、取代的萘基、(1或2-萘基)烷基、取代的(1或2-萘基)烷基、杂芳基、取代的杂芳基、(杂芳基)烷基或取代的(杂芳基)烷基，条件是R1a和R1b不能同时为氢；
在每次出现时每个R1c为烷基、环烷基、(环烷基)烷基、苯基、取代的苯基、苯基烷基、取代的苯基烷基、萘基、取代的萘基、(1或2-萘基)烷基、取代的(1或2-萘基)烷基、杂芳基、取代的杂芳基、(杂芳基)烷基或取代的(杂芳基)烷基；
R3是C1-6低级烷基、环烷基、苯基、取代的苯基、(CH2)nNH2、(CH2)nNHCOR9、(CH2)nN(C＝NH)NH2、(CH2)mCO2R2、(CH2)mOR10、(CH2)mSR11、(CH2)n环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)，(CH2)n(1或2-萘基)或(CH2)n(杂芳基)，其中杂芳基包括吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、四唑基和吲哚基；
R3a是氢或甲基，或者R3和R3a一起是-(CH2)d-，其中d是2-6的整数；
R4是苯基、取代的苯基、(CH2)m苯基、(CH2)m(取代的苯基)、环烷基或苯并稠合的环烷基；
R5是氢、低级烷基、环烷基、苯基、取代的苯基、(CH2)n环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)或(CH2)n(1或2-萘基)；
R6是氢、氟、氧代、低级烷基、环烷基、苯基、取代的苯基、萘基、(CH2)n环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)、(CH2)n(1或2-萘基)、OR10、SR11或NHCOR9；
R7是氢、氧代(即＝O)、低级烷基、环烷基、苯基、取代的苯基、萘基、(CH2)n环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)或(CH2)n(1或2-萘基)；
R8是低级烷基、环烷基、(CH2)n环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)、(CH2)n(1或2-萘基)或COR9；
R9是氢、低级烷基、环烷基、苯基、取代的苯基、萘基、(CH2)n环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)或(CH2)n(1或2-萘基)、OR12或NR13R14；
R10是氢、低级烷基、环烷基、苯基、取代的苯基、萘基、(CH2)n环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)或(CH2)n(1或2-萘基)；
R11是低级烷基、环烷基、苯基、取代的苯基、萘基、(CH2)n环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)或(CH2)n(1或2-萘基)；
R12是低级烷基、环烷基、(CH2)n环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)或(CH2)n(1或2-萘基)；
R13是氢、低级烷基、环烷基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、(CH2)n环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)或(CH2)n(1或2-萘基)；
R14是氢或低级烷基；
或者R13与R14一起形成一个5-7元碳环或杂环，例如吗啉或N-取代的哌嗪；
R15是苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、杂芳基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)、(CH2)n(1或2-萘基)或(CH2)n(杂芳基)；
R16和R17独立地为低级烷基、环烷基、苯基、取代的苯基、萘基、苯基烷基、取代的苯基烷基或(环烷基)烷基；
R18和R19独立地为氢、烷基、苯基、取代的苯基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)或者R18和R19一起为-(CH＝CH)2-；
R20是氢、烷基、苯基、取代的苯基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)；
R21、R22和R23独立地为氢或烷基；
X是CH2、(CH2)2、(CH2)3或S；
Y1是O或NR23；
Y2是CH2、O或NR23；
a是0或1，并且b是1或2，条件是当a是1时，则b是1；
c是1或2，条件是当c是1时，则a是0，并且b是1；
m是1或2；并且
n是1、2、3或4。
这里所用的术语“烷基”是指直链或支链的C1-C10碳链，例如甲基、乙基、叔丁基、异丙基、正辛基等。术语“低级烷基”是指直链或支链的C1-C6碳链，例如甲基、乙基、异丙基等。
术语“环烷基”是指全饱和的或部分不饱和的单-、双-或三环，这样的环的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基(adamantyl)、环辛基、顺式或反式十氢化萘、双环[2.2.1]庚-2-烯、环己-1-烯基、环戊-1-烯基、1，4-环辛二烯基等。
术语“(环烷基)烷基”具体是指被上述环烷基环之一取代的上述烷基基团。这些基团的例子包括(环己基)甲基、3-(环丙基)-n-丙基、5-(环戊基)己基、6-金刚烷基)己基等。
术语“取代苯基”具体是指被一个或多个选自下列基团的取代基取代的苯基：卤素、羟基、被保护的羟基、氰基、硝基、三氟甲基、烷基、烷氧基、酰基、酰氧基、羧基、被保护的羧基、羧基甲基、被保护的羧基甲基、羟甲基、被保护的羟甲基、氨基、被保护的氨基、(单取代的)氨基、被保护的(单取代的)氨基、(二取代的)氨基、甲酰氨基(carboxamide)、被保护的甲酰氨基、N-(低级烷基)甲酰氨基、被保护的N-(低级烷基)甲酰氨基、N，N-二(低级烷基)甲酰氨基、N-((低级烷基)磺酰基)氨基、N-(苯磺酰基)氨基或取代的或未取代的苯基，在后一种情况下得到联苯基或萘基，或者是取代的苯环上的两个相邻的烷基取代基一起形成一个环烷基而得到例如四氢萘基或二氢茚基。
术语“取代的苯基”的例子包括一、二、三、四或五卤苯基，例如2-、3-或4-氯苯基、2，6-二氯苯基、2，5-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2-、3-或4-溴苯基、3，4-二溴苯基、3-氯-4-氟苯基、2-、3-或4-氟苯基、2，4，6-三氟苯基、2，3，5，6-四氟苯基、2，3，4，5-四氟苯基、2，3，4，5，6-五氟苯基等；一或二(羟基)苯基，例如2-、3-或4-羟基苯基、2，4-二羟基苯基及其羟基被保护的衍生物等；硝基苯基，例如2-、3-或4-硝基苯基；氰基苯基，例如2-、3-或4-氰基苯基；一或二(烷基)苯基，例如2-、3-或4-甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2-、3-或4-(异丙基)苯基、2-、3-或4-乙基苯基、2-、3-或4-(正丙基)苯基等；一或二(烷氧基)苯基，例如2，6-二甲氧基苯基、2-、3-或4-(异丙氧基)苯基、2-、3-或4-(叔丁氧基)苯基、3-乙氧基-4-甲氧基苯基等；2-、3-或4-三氟甲基苯基；一或二羧基苯基或(被保护的羧基)苯基，例如2-、3-或4-羧基苯基或2，4-二(被保护的羧基)苯基；一或二(羟甲基)苯基或(被保护的羟甲基)苯基，例如2-、3-或4-(被保护的羟甲基)苯基或3，4-二(羟甲基)苯基；一或二(氨基甲基)苯基或(被保护的氨基甲基)苯基，例如2-、3-或4-(氨基甲基)苯基或2，4-(被保护的氨基甲基)苯基；或一或二(N-(甲基磺酰基氨基))苯基，例如2，3或4-(N-(甲基磺酰基氨基))苯基。还有，术语“取代的苯基”代表其中的取代基是不同的二取代的苯基，例如3-甲基-4-羟基苯基、3-氯-4-羟基苯基、2-甲氧基-4-溴苯基、4-乙基-2-羟基苯基、3-羟基-4-硝基苯基、2-羟基-4-氯苯基等。
术语“苯基烷基”是指与上述的烷基之一连接的一个上述的苯基，术语“取代的苯基烷基”是指苯基或烷基中的一个或两个被一个或多个上述的取代基取代，这样的基团的例子包括2-苯基-1-氯乙基、2-(4’-甲氧基苯基)乙基、4-(2’，6’-二羟基苯基)正己基、2-(5’-氰基-3’-甲氧基苯基)正戊基、3-(2’，6’-二甲基苯基)正丙基、4-氯-3-氨基苄基、6-(4’-甲氧基苯基)-3-羧基(正己基)、5-(4’-氨基甲基苯基)-3-(氨基甲基)正戊基、5-苯基-3-氧代正戊-1-基、(4-羟基萘-2-基)甲基等。
术语“取代的萘基”是指被一个或多个上面定义的取代基取代的萘基，而术语“(1或2-萘基)烷基”是指与上述的烷基之一连接的萘-(1或2)-基。
术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘，这些术语也可以用于描述一个或多个相同或不同的卤素。在本发明中，优选的卤素原子是氯和氟。
术语“芳基”是指五元和六元芳香碳环，优选六元环。
术语“杂芳基”是指含有1-4个杂原子例如氧、硫和/或氮原子，特别是只含有N原子或者还含有硫或氧环原子的任选取代的五元或六元芳香杂环。
下列环体系是术语“杂芳基”(不论是取代的，还是未取代的)所代表的杂环基的代表性的例子：噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、异噁唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、噻三唑基、噁三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁嗪基、三嗪基、噻二嗪基、四唑并、1，5-[b]哒嗪基和嘌呤基以及苯并稠合的衍生物，例如苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基和吲哚基。
上述任选取代的杂芳基环的取代基是1-3个卤素原子、三卤代甲基、氨基、被保护的氨基、氨基盐、单取代的氨基、二取代的氨基、羧基、被保护的羧基、羧酸盐、羟基、被保护的羟基、羟基的盐、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基、取代的低级烷基、环烷基、取代的环烷基、(环烷基)烷基、取代的(环烷基)烷基、苯基、取代的苯基、苯基烷基和取代的苯基烷基。
杂芳基的取代基如上述所定义，或者如下所述。与上述杂芳基的取代基结合使用时，“三卤代甲基”可以是三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基或三碘甲基、“低级烷氧基”是指C1-C4烷氧基，同样地，“低级烷硫基”是指C1-C4烷硫基。术语“取代的低级烷基”是指被1-3个羟基、被保护的羟基、氨基、被保护的氨基、氰基、卤素原子、三氟甲基、单取代的氨基、二取代的氨基、低级烷氧基、低级烷硫基、羧基、被保护的羧基、羧酸盐、氨基盐和/或羟基盐取代的上述定义的低级烷基。
与上述杂芳基环的取代基结合使用时，术语“取代的(环烷基)烷基”和“取代的环烷基”如上所定义，被与上述“取代的烷基”中所列的同样的基团取代。术语“(单取代的)氨基”是指含有被一个选自苯基、取代的苯基、烷基、取代的烷基、C1-C7酰基、C2-C7链烯基、C2-C7的取代的链烯基、C2-C7链炔基、C7-C16烷基芳基、C7-C16的取代的烷基芳基和杂芳基的取代基的氨基。(单取代的)氨基还可以含有一个术语“被保护的(单取代的)氨基”中所包含的氨基保护基。术语“(二取代的)氨基”是指含有被两个选自苯基、取代的苯基、烷基、取代的烷基、C1-C7酰基、C2-C7链烯基、C2-C7链炔基、C7-C16烷基芳基、C7-C16的取代的烷基芳基和杂芳基的取代基的氨基。两个取代基可以相同或不同。术语“杂芳基(烷基)”代表在任何位置上被上述定义的杂芳基取代基的上述定义的烷基。
而且，上述任选取代的五元或六元杂环和上述的环烷基环可以选择性地与一个具有芳香性的五元或六元芳基或杂芳基环体系稠合，例如环可以任选地与一个五元或六元芳香环体系例如吡啶或三唑环系稠合，优选与一个苯环稠合。
术语“药学上可接受的盐”包括与羧酸根阴离子形成的盐，包括与有机和无机阳离子、例如选自碱金属和碱土金属(例如锂、钠、钾、镁、钡和钙)的阳离子、铵离子、和有机阳离子(例如二苄基铵、苄基铵、2-羟乙基铵、双(2-羟乙基)铵、苯基乙基苄基铵、二苄基乙二铵等)形成的盐。上述术语所包括的其它阳离子包括质子化形式的普鲁卡因、奎宁和N-甲基葡糖胺的质子化形式、质子化形式的碱性氨基酸例如甘氨酸、鸟氨酸、组氨酸、苯基甘氨酸、赖氨酸和精氨酸。而且，该术语还指由羧酸和氨基形成的两性离子形式的本发明化合物。优选的用于羧酸阴离子的阳离子是钠阳离子。该术语还包括通过标准的酸碱反应与碱性基团(例如氨基)形成的盐以及包括与有机酸或无机酸形成的盐。这样的酸包括盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸、富子酸、棕榈酸、胆酸pamoic，粘酸、D-谷氨酸、D-樟脑酸、戊二酸、邻苯二甲酸、酒石酸、月桂酸、硬脂酸、水杨酸、甲磺酸、苯磺酸、山梨酸、苦味酸、苯甲酸、肉桂酸等酸。
式I的化合物也可以以溶剂化物和水合物形式存在，因此，这些化合物可以与例如水合水或一种、几种或母液溶剂分子的任何组份一起结晶。这样的化合物的溶剂化物和水合物包括在本发明的保护范围之内。
这里所用的术语“羧基保护基”是指通常用于阻断或保护羧基同时使反应在化合物的其它官能团上发生的羧基的一种酯衍生物。这种羧基保护基的例子包括叔丁基、苄基、4-硝基苄基、4-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基、2，4，6-三甲氧基苄基、2，4，6-三甲基苄基、五甲基苄基、3，4-亚甲基二氧基苄基、二苯甲基、4，4’-二甲氧基三苯甲基、4，4’，4”-三甲氧基三苯甲基、2-苯基丙基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、苯甲酰甲基、2，2，2-三氯乙基、β-(三甲基甲硅烷基)乙基、β-(二(正丁基)甲基甲硅烷基)乙基、对甲苯磺酰基乙基、4-硝基苄基磺酰基乙基、烯丙基、肉桂基、1-(三甲基甲硅烷基甲基)丙烯基等基团。所用的羧基保护基的种类不是关键，只要衍生的羧酸能在后续的反应条件下保持稳定并且能够在适当的时候除去而不破坏分子的其余部分。这些基团的其它例子可以分别在C.B.Reese和E.Haslam的“Protective Groups in Organic Chemistry，”J.G.W.McOmie，Ed.，P1enum Press，New York，NY，1973，第五章以及T.W.Greene和P.G.M.Wuts的“Protective Groups in OrganicSynthesis，”第2版，John Wiley and Sons，New York，NY，1991，第五章找到，在此通过参考文献引入。相关的术语是“受保护的羧基”，它是指被上述的一种羧基保护基取代的羧基。
术语“羟基保护基”是指与羟基键合的易于消去的基团，例如四氢吡喃(THP)基、2-甲氧基丙-2-基、1-乙氧基乙-1-基、甲氧基甲基、β-甲氧基乙氧基甲基、甲氧基硫甲基、叔丁基、叔戊基、三苯甲基、4-甲氧基三苯甲基、4，4’-二甲氧基三苯甲基、4，4’，4”-三甲氧基三苯甲基、苄基、烯丙基、三甲基甲硅烷基、(叔丁基)二甲基甲硅烷基、2，2，2-三氯乙氧基羰基等。
羟基保护基的其它例子分别如C.B.Reese和E.Haslam的“Protective Groups in Organic Chemistry，”J.G.W.McOmie，Ed.，Plenum Press，New York，NY，1973，第3和第4章以及T.W.Greene和P.G.M.Wuts的“Protective Groups in Organic Synthesis，”第二版，John Wiley and Sons，New York，NY，1991，第2和第3章中所述。一种优选的羟基保护基是四氢吡喃(THP)基。相关的术语“受保护的羟基”是指被上述的一种羟基保护基取代的羟基。
这里所用的术语“氨基保护基”是指通常用于阻断或保护氨基官能团同时使反应在化合物的其它官能团上发生的氨基的取代基。术语“被保护的(单取代的)氨基”是指在单取代的氨基氮原子上有一个氨基保护基。
这种氨基保护基的例子包括甲酰基(“For”)、三苯甲基、苯二酰亚氨基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、氯代乙酰基、溴代乙酰基和碘代乙酰基、脲型保护基，例如叔丁氧基羰基(“Boc”)、2-(4-联苯基)丙基-2-氧基羰基(“Bpoc”)、2-苯基丙基-2-氧基羰基(“Poc”)、2-(4-联苯基)异丙氧基羰基、1，1-联苯基乙基-1-氧基羰基、1，1-联苯基丙基-1-氧基羰基、2-(3，5-二甲氧基苯基)丙基-2-氧基羰基(“Ddz”)、2-(对甲苯基)丙基-2-氧基羰基、环戊烷基氧基羰基、1-甲基环戊烷基氧基羰基、环己烷基氧基羰基、1-甲基环己烷基氧基羰基、2-甲基环己烷基氧基羰基、2-(4-甲苯磺酰基)乙氧基羰基、2-(甲磺酰基)乙氧基羰基、(2-三苯基膦基)乙氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基(“Fmoc”)、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、烯丙氧基羰基、1-(三甲基甲硅烷基甲基)丙-1-烯基氧基羰基、5-苯并噁唑基甲氧基羰基、4-乙酰氧基苄基氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2-乙炔基-2-丙氧基羰基、环丙基甲氧基羰基、异冰片基氧基羰基、1-哌啶基氧基羰基、苄基氧基羰基(“Cbz”)、4-苯基苄氧基羰基、2-甲基苄氧基羰基、α-2，4，5-四甲基苄氧基羰基(“Tmz”)、4-甲氧基苄氧基羰基、4-氟苄氧基羰基、4-氯苄氧基羰基、3-氯苄氧基羰基、2-氯苄氧基羰基、2，4-二氯苄氧基羰基、4-溴苄氧基羰基、3-溴苄氧基羰基、4-硝基苄氧基羰基、4-氰基苄氧基羰基、4-(癸氧基)苄氧基羰基等；苯甲酰基甲磺酰基、2，2，5，7，8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰基(“PMC”)、二硫代琥珀酰基(“Dts”)、2-(硝基)苯基亚氧硫基(“Nps”)、二苯基膦氧化物等氨基保护基。所用的氨基保护基的种类不是关键，只要氨基的基团能在后续的反应条件下保持稳定并且能够在适当的时候除去而不破坏分子的其余部分。优选的氨基保护基是Boc、Cbz和Fmoc。上述术语所包括的氨基保护基的其它例子是有机合成和多肽领域中熟知的，例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts在“Protective Groups inOrganic Synthesis，”第二版，John Wiley and Sons，New York，NY，1991，第7章，M.Bodanzsky在“Principles of Peptide Synthesis，”第1和第2修订版，Springer-Verlag，New York，NY，1984 and 1993以及J.M.Stewart和J.D.Young在“Solid Phase PeptideSynthesis，”第二版，Pierce Chemical Co.，Rockford，IL，1984、E.Atherton和R.C.Shephard在“Solid Phase Peptide Synthesis-A Practical Approach”IRL Press，Oxford，England(1989)中所述，在此通过参考文献引入。有关的术语“受保护的氨基”的定义为被上述的一种氨基保护基取代的氨基。
术语“天然和非天然的氨基酸”是指天然存在的氨基酸和其它肽化学领域中制备天然存在的肽的合成类似物时常用的非蛋白原α-氨基酸，包括D和L-型。天然存在的氨基酸是甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、半胱氨酸、脯氨酸、组氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、γ-羧基谷氨酸、精氨酸、鸟氨酸和赖氨酸。非天然α-氨基酸的例子包括羟基赖氨酸、瓜氨酸、犬尿氨酸、(4-氨基苯基)丙氨酸、3-(2’-萘基)丙氨酸、3-(1’-萘基)丙氨酸、甲硫氨酸砜、(叔丁基)丙氨酸、(叔丁基)甘氨酸、4-羟基苯基甘氨酸、氨基丙氨酸、苯基甘氨酸、乙烯基丙氨酸、丙炔基甘氨酸、1，2，4-三唑-3-丙氨酸、甲状腺原氨酸、6-羟基色氨酸、5-羟基色氨酸、3-羟基犬尿氨酸、3-氨基酪氨酸、三氟甲基丙氨酸、2-噻吩基丙氨酸、(2-(4-吡啶基)乙基)半胱氨酸、3，4-二甲氧基苯丙氨酸、3-(2’-噻唑基)丙氨酸、鹅膏蕈氨酸、1-氨基-1-环戊烷羧酸、1-氨基-1-环己烷羧酸、使君子氨酸(guisqualicacid)、3-(三氟甲基苯基)丙氨酸、(环己基)甘氨酸、硫代组氨酸、3-甲氧基酪氨酸、正亮氨酸、正缬氨酸、别异亮氨酸、高精氨酸、硫代脯氨酸、脱氢脯氨酸、羟基脯氨酸、高脯氨酸、二氢吲哚-2-甲酸、1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸、1，2，3，4-四氢喹啉-2-甲酸、α-氨基正丁酸、环己基丙氨酸、2-氨基-3-苯基丁酸、在苯基的邻-、间-或对位上被一个或两个下列基团取代一次：(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤素原子或硝基，或者是被一个亚甲基二氧基取代一次；β-2和3-噻吩基丙氨酸；β-2和3-呋喃基丙氨酸；β-2-、3-和4-吡啶基丙氨酸；β-(苯并噻吩基-2-和3-基)丙氨酸；β-(1-和2-萘基)丙氨酸；丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的O-烷基化衍生物；S-烷基化的半胱氨酸、S-烷基化的高半胱氨酸、酪氨酸的O-硫酸酯、O-磷酸酯和O-羧酸酯；3-(磺基)酪氨酸、3-(羧基)酪氨酸、3-(磷酸)酪氨酸、酪氨酸的4-甲磺酸酯、酪氨酸的4-甲基磷酸酯、3，5-二碘代酪氨酸、3-硝基酪氨酸、ε-烷基赖氨酸和δ-烷基鸟氨酸。这些氨基酸中的任何一个可以在α-位上含有一个甲基取代基，在α-氨基侧链的芳香烃残基的任何位置上被一个卤素取代，或者在侧链残基的O、N或S原子上含有一个合适的保护基。合适的保护基如上所述。
可以用合适的官能团对本发明的化合物进行修饰以增强生物选择性。这些修饰是本领域中已知的，包括能增大向给定的生物体系(例如血液、淋巴系统、中枢神经系统)的生物渗透性、能增大口服利用度、能增大溶解度以便于注射给药、能改变代谢和改变排泄速率的性能。另外，可以把化合物变为前药剂型使得由于对前药的代谢作用或其它生物化学过程而在病人体内产生所要的化合物。一些前药剂型的例子包括包含酮或醛基、特别是出现于式I中以“A”表示的基团或与以“A”所表示的基团连接的改性的天冬氨酸残基中的酮或醛基的缩醛、缩酮、肟和腙形式的化合物。
对于式I的p和q基团，典型的实例包括其中q是1并且p是2的化合物。
针对式I中的R和R1基团，本发明的化合物包括这样的化合物，其中：
R是低级烷基；并且
R1是苯基、取代的苯基、苯基烷基、取代的苯基烷基、萘基、取代的萘基、(1或2-萘基)烷基、杂芳基或(杂芳基)烷基。
更典型地，针对式I中的R和R1基团，本发明的化合物包括这样的化合物，其中：
R是甲基；并且
R1是苯基、取代的苯基、苯基烷基、取代的苯基烷基、萘基、取代的萘基或(1或2-萘基)烷基。
针对式I中的A基团，本发明的化合物包括式IIa的化合物，其中：
R3是低级烷基、环烷基、苯基、取代的苯基、(CH2)nNH2、(CH2)mOR10、(CH2)mSR11、(CH2)n环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)或(CH2)n(1或2-萘基)；
R3a是氢；
R10是氢、低级烷基、环烷基、苯基、取代的苯基、萘基、(CH2)n环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)或(CH2)n(1或2-萘基)；
R11是低级烷基、环烷基、苯基、取代的苯基、萘基、(CH2)n环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)或(CH2)n(1或2-萘基)；并且
n＝1-4，并且m＝1或2。
针对式I中的A基团，本发明的化合物还包括式IIb的化合物，其中：
R4是苯基、取代的苯基、(CH2)m苯基、(CH2)m(取代的苯基)、环烷基或2-二氢茚基(indanyl)；并且
m＝1或2。
针对式I中的A基团，另一组化合物包括式IId的化合物，其中：
R6是氢、氟、环烷基、苯基、取代的苯基、萘基、(CH2)n环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)、(CH2)n(1或2-萘基)、OR10或SR11；
R10和R11独立地为环烷基、苯基、取代的苯基、萘基、(CH2)n环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)或(CH2)n(1或2-萘基)；并且
n＝1-4。
针对式I中的A基团，第四组化合物包括式IIe的那些化合物，其中：
R7是氢、氧代、环烷基、苯基、取代的苯基或萘基；并且
X＝CH2、(CH2)2、(CH2)3或S。
针对式I中的A基团，另一组化合物包括式IIh的那些化合物，其中：
a＝0，并且b＝1或2。
针对式I中的B基团，本发明的化合物包括下列式I的那些化合物，其中：
B是氢、2-苯并噁唑基、取代的2-噁唑基、CH2ZR15、CH2OCO(芳基)或CH2OPO(R16)R17，其中Z是氧或硫原子；
R15是苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、杂芳基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)、(CH2)n(1或2-萘基)或(CH2)n(杂芳基)；并且
R16和R17独立地为烷基、环烷基、苯基、取代的苯基、萘基、苯基烷基、取代的苯基烷基或(环烷基)烷基。
针对式I中的B基团，另一组化合物包括下列式IIIa-c的那些化合物，其中：
Y1是O或NR23；
Y2是CH2、O或NR23；
R18和R19独立地为氢、烷基或苯基，或者R18和R19一起是-(CH＝CH)2-；
R20是氢、烷基、苯基、取代的苯基、(CH2)n苯基或(CH2)n(取代的苯基)；并且
R21、R22和R23独立地为氢或烷基。
式I的化合物可以使用常规的技术和下列反应方案合成。为了合成式I的化合物，在下列的反应方案中，q为1，其中q为2的相应的化合物可以通过使用相应的亚乙基(-CH2CH2-)原料代替亚甲基(-CH2-)基团按照同样的方式进行合成。
反应方案
Figure A0180437100271
在上述方案1中，R2代表氢或羧基保护基，其中羧基保护基如上所定义。“PG1”代表一种氨基保护基，“PG2”代表一种羟基保护基，而“A”代表上述式IIa-IIi的天然或非天然氨基酸。
式V的改性的天冬氨酸可以通过本领域熟知的方法制备，参见例如欧洲专利申请519,748、PCT专利申请号PCT/EP92/02472、PCT专利申请号PCT/US91/06595、PCT专利申请号PCT/US91/02339、欧洲专利申请623,592、世界专利申请号WO93/09135、PCT专利申请号PCT/US94/08868、欧洲专利申请623,606、欧洲专利申请618,223、欧洲专利申请533,226、欧洲专利申请528,487、欧洲专利申请618,233、PCT专利申请号PCT/EP92/02472；世界专利申请号WO93/09135；PCT专利申请号PCT/US93/03589和PCT专利申请号PCT/US93/00481，在此通过参考文献引入。例如，在步骤A中，把式IV的羧酸基团转变为其溴代甲基酮，然后在一种无机碱例如碳酸钾或氟化钾存在下，在一种惰性溶剂例如二甲基甲酰胺中用R15Z-H、(芳基)-CO2H、(杂芳基)-CO2H或R16(R17)PO2H处理，得到相应的式V的中间体，其中B分别是CH2ZR15、CH2OCO(芳基)、CH2OCO(杂芳基)或CH2OPO(R16)R17。
用氢化物还原剂例如硼氢化钠还原式V中的羰基(步骤B)，得到醇的非对映立体异构体混合物，进一步用前面引用的羟基保护基(PG2)把醇保护起来。
步骤D中的偶联反应在一种标准的肽偶联剂例如二环己基碳二亚胺(DCC)和1-羟基苯并三唑(HOBt)的组合(combination)以及BOP(苯并三唑基氧基-三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐)试剂、pyBOP(苯并三唑基氧基-三(N-吡咯烷基)磷鎓六氟磷酸盐)、HATU(O-7-氮杂苯并三唑-1-基-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐)、HBTU(O-苯并三唑基四甲基异脲鎓六氟磷酸盐)和EEDQ(1-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉)试剂、1-乙基(3，3’-二甲基-1’-氨基丙基)碳二亚胺(EDAC)和HOBt的结合等存在下进行，如J.Jone的“Amino Acid and Peptide Synthesis，”Steven G.Davis编辑，Oxford University Press，Oxford，pp.25-41(1992)；M.Bodanzky的“Principles of Peptide Synthesis，”Hafner等编辑，Springer-Verlag，Berlin Heidelberg，pp.9-52和pp.202-251(1984)；M.Bodanzky的“Peptide Chemistry，APractical Textbook，”Springer-Verlag，Berlin Heidelberg，pp.55-73和pp.129-180；和Stewart和Young的“Solid Phase PeptideSynthesis，”Pierce Chemical Company，(1984)中所述，在此通过参考文献引入。然后除去氨基保护基，使所得的胺与式IX的(N-取代的)草氨酸偶联(步骤E)。这种偶联反应使用上述标准的肽偶联反应。
式X的羧酸酯转变为磺酰亚胺(sulfonimide)(步骤F)涉及使用本领域中熟知的标准条件来除去羧基保护基(R2)。然后在THF中在室温下用CDI(2当量)处理所得的羧酸3小时，然后在DBU(2当量)中在室温下用H2NS(O)qR(2当量)处理4小时。
在步骤G中，使式XI的磺酰亚胺中间体与TsOH(0.4当量)在甲醇中在室温下反应30分钟，使醇脱保护，通过使用Dess-Martin全碘代烷(periodinane)试剂和DCM在室温下处理30分钟，可以把后者转变为相应的式I的羰基。
本发明的药物组合物包含本发明的任何化合物及其药学上可接受的盐以及一种药学上可接受的载体、助剂或赋形剂(以后集中称为“药学上可接受的载体”)。可用于本发明的药物组合物中的药学上可接受的载体、助剂或赋形剂包括但是不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白例如人血清白蛋白；缓冲物质，例如各种磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和的植物性脂肪酸的部分甘油酯混合物；水、盐或电解质，例如硫酸精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠和锌盐；胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯基吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、多芳基化合物、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、聚乙二醇和毛脂等。
本发明的药物组合物可以口服、以非肠胃方式服用、以吸入喷雾局部给药、直肠给药、鼻腔给药、面颊给药、阴道给药或通过植入药库方式给药，优选口服和非肠胃方式给药。这里所用的术语“非肠胃的”包括皮下的、皮内的、静脉内的、肌肉内的、动脉内的、滑液内的、胸骨内的、鞘内的、损害内的和颅内的注射或灌注技术。
药物组合物可以以无菌的注射制剂例如无菌的注射水悬浮液或油悬浮液形式存在。可以按照本领域中的已知技术使用合适的分散剂或加湿剂(例如吐温80)和悬浮剂配制该悬浮液。无菌的注射制剂也可以是在无毒的非肠胃方式可以接受的稀释剂或溶剂中的无菌的注射溶液或悬浮液，例如是1，3-丁二醇的溶液。在可以使用的可接受的载体和溶剂中有甘露糖醇、水、林格溶液和等渗的氯化钠溶液。另外，通常把无菌的固定油用作溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和气息的固定油，包括合成的单甘油酯或双甘油酯。脂肪酸例如油酸及其甘油酯衍生物可用于配制注射制剂，因为它们是天然的药学上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，特别是聚氧乙基化的油。这些油溶液或悬浮液还可以包含长链醇作为稀释剂或分散剂。
可以以任何口服可以接受的剂型口服服用本发明的药物组合物，这些剂型包括但是不限于胶囊、片剂和水性悬浮液和溶液。对于口服用的片剂，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。典型地，也可以加入润滑剂例如硬脂酸镁。以胶囊形式口服给药时，可以使用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当口服水性悬浮液时，把活性组份与乳化剂和悬浮剂混合，如果需要的话，可以加入某些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。
也可以以用于直肠给药的栓剂形式施用本发明的药物组合物。可以通过把本发明的化合物与一种在室温下为固体但是在直肠温度下为液体的合适的无刺激性的赋形剂混合来制备这些组合物。这种赋形剂包括但是不限于可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
局部施用本发明的药物组合物特别适用于当所要的处理涉及易于接受局部给药的表面或器官。对于皮肤的局部给药，应当用一种包含悬浮于或溶解于载体的活性组份油膏来配制药物组合物。用于局部施用本发明的化合物的载体包括但是不限于矿物油、液态石油、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。另外，可以用一种包含悬浮于或溶于载体中的活性化合物的洗剂或霜来配制药物组合物。合适的载体包括但是不限于矿物油、单硬脂酸脱水山梨糖醇酯、多乙氧乙醚60、十六碳烷基酯蜡、cetearyl醇、2-辛基十二碳烷醇、苄醇和水。本发明的药物组合物还可以通过局部给药方式以直肠用栓剂或合适的灌肠制剂形式用药到下肠道。
本发明的药物组合物可以通过鼻腔用气溶胶或吸入剂服用。这样的组合物是按照制药领域中熟知的技术制备的，并且可以制成盐水溶液，使用苄醇或其它合适的防腐剂，使用吸收促进剂来提高生物利用度，使用本领域中已知的氟代烃和/或其它增溶剂或分散剂。
可以把本发明的化合物与其它常用的消炎剂或基质金属蛋白酶抑制剂、脂质氧化酶抑制剂和除IL-1β之外的细胞因子拮抗剂一起使用。
也可以把本发明的化合物与免疫调节剂(例如溴匹立明、抗人α-干扰素抗体、IL-2、GM-CSF、甲硫氨酸脑啡肽、α-干扰素、二乙基二硫代氨基甲酸酯、肿瘤坏死因子、纳曲酮和rEPO)或前列腺素一起使用以预防或抵抗IL-1介导的疾病症状例如炎症。
当把本发明的化合物与其它药剂一起使用进行综合治疗时，可以让病人依次地或同时服用它们。另外，本发明的药物组合物可以包含一种式I的化合物和上述的另一种治疗剂或预防剂。
可以用本发明的药物组合物治疗或预防的疾病包括但是不限于炎症、自身免疫疾病和神经退行性疾病，本发明的药物组合物可用于抑制不希望发生的与局部缺血性损伤例如心脏(例如心肌梗塞)、大脑(例如中风)和肾脏(例如缺血性肾病)的局部缺血性损伤有关的编程性细胞死亡。作为本发明的药物组合物具有抑制编程性细胞死亡能力的结果，它们也可以用于化疗后病人的造血细胞群的再生。给需要这种治疗的哺乳动物、这里也称为病人(即患有炎症、自身免疫疾病、神经退行性疾病的病人以及进行了化疗需要再生造血细胞群的癌症病人)服用有效量的上述药物组合物的方法是本发明的另一个方面。最后，本发明的药物组合物具有抑制编程性细胞死亡能力的另一个结果是，可以把它们用在延长用于移植的器官的生存力的方法中。
可以治疗或预防的炎症包括例如脓毒性休克、败血病和成年人呼吸窘迫综合症。目标自身免疫疾病包括例如风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病、慢性甲状腺炎、毒性弥漫性甲状腺肿、自身免疫胃炎、胰岛素依赖型糖尿病、自身免疫溶血性贫血、自身免疫中性粒细胞减少症、血小板减少症、慢性活动性肝炎、重症肌无力和多发性硬化症。目标神经退行性疾病包括例如肌萎缩性单侧硬化症、早老性痴呆症、帕金森氏症和初级单侧硬化症。本发明的药物组合物也可以用于促进伤口愈合。与有害的编程性细胞死亡有关的疾病即与局部缺血性损伤有关的目标疾病包括心肌梗塞、中风和局部缺血性肾脏病。本发明的药物组合物还可以用于治疗传染性疾病，特别是与病毒感染有关的疾病。
术语“有效量的”是指用于治疗上述疾病的大约0.05mg-大约140mg/kg体重/天的数量级的剂量水平(典型地大约为2.5mg-大约7g/病人/天)。例如，服用大约0.01-50mg化合物/kg体重/天(大约0.5mg-大约3.5g/病人/天)可以有效地治疗炎症。
可以与载体物质混合以生产单剂量剂型的式I化合物的数量将取决于被治疗的主体和特定的给药方式。例如，用于给人口服用的制剂可以包含0.5mg-5g的式I化合物和一种合适的方便数量的药学上可接受的载体，该载体可以占组合物总量的5-95％。剂量单元一般将包含大约1mg-大约500mg式I的活性化合物。
然而，应当明白，任何特定病人的特定的“有效量的将取决于多种因素，包括所用的特定化合物的活性、年龄、体重、总的健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄速率、药物组合和进行预防或治疗的特定疾病的严重程度。
虽然本发明的焦点在于本发明公开的化合物在预防和治疗IL-1介导的疾病中的用途，然而本发明的化合物也可以用作其它半胱氨酸蛋白酶的抑制剂。
本发明的化合物也可以用作能有效地结合ICE/ced-3家族的半胱氨酸蛋白酶或其它半胱氨酸蛋白酶的商品试剂。作为商品试剂，本发明的化合物及其衍生物可用于阻断目标肽的酶解，或者可以把它衍生而与一种稳定的树脂结合成固定的底物用于亲和色谱。以商品胱氨酸蛋白酶抑制剂为特征的这些和其它用途对于本领域普通技术人员来说将是显而易见的。
为了使本发明能够更易于被理解，提供了下列实施例。这些实施例的目的仅仅是为了详细说明，不以任何方式构成对本发明的保护范围的限定。
在下列的实施例中，质子NMR光谱是在300MHz处得到的，化学位移是从内标四甲基硅烷的低场处得到的。
                     实施例1
        ICE/ced-3蛋白酶家族的活性的抑制试验
A. IC 50 值的测定
基本上分别按照Thornberry等人( Nature，356：768-774(1992))和Nicholson等人( Nature，376：37-43(1995))的方法(在此通过参考文献引入)，使用重组的ICE和CPP32酶，在96-孔微量滴定盘上进行检测式I化合物的活性的荧光酶试验。底物是用于ICE试验的乙酰基-Tyr-Val-Ala-Asp-氨基-4-甲基香豆素(AMC)和用于CPP32、Mch2、Mch3和Mch5试验的乙酰基-Asp-Glu-Val-Asp-氨基-4-甲基香豆素。在室温下在含有2mM DTT的ICE缓冲液(25mM HEPES，1mM EDTA，0.1％CHAPS，10％蔗糖，pH7.5)中进行两次酶反应。通过混合下列组份来进行试验：
50μl ICE、Mch2、Mch5、CPP32(浓度分别为18.8、38、8.1和0.153nM)或溶于含有8.0(ICE、Mch2、Mch3、CPP32)或20(Mch5)mM DTT的ICE缓冲液中的Mch3(1个单位)酶；
50μl式I的化合物或ICE缓冲液(对照组)；和
100μl 20μM的底物。
在加入底物启动反应之前，先把要进行试验的酶和式I的化合物放在微量滴定盘的孔中，在室温下预先温育30分钟。在室温下通过使用360nm的激发波长测定在460nm处的荧光发射来监测发荧光的AMC产物的生成1小时。取两个(对照组)孔中荧光变化的平均数，以平均值作为抑制剂浓度的函数作图，确定产生50％抑制率时抑制剂的浓度(IC50)。
B. 离解常数Ki和不可逆抑制剂的不可逆速率常数k 3 的测定
对于使用竞争性的不可逆抑制剂对ICE/ced-3家族的蛋白酶进行的不可逆抑制，使用下式所代表的模型：
可以把在时间t时产物的生成表达为： [ P ] t = [ E ] T ( [ S ] K i [ I ] K s ) ( k s k 3 ) [ 1 - e - k 3 t / ( 1 + K i [ I ] ( 1 + [ S ] K s ) ) ]
              方程1
其中E、I、EI和E-I分别代表具有活性的酶、抑制剂、非共价的酶-抑制剂络合物和共价的酶-抑制剂加合物。Ki值是可逆的结合步骤的总的离解常数，而k3是不可逆的速率常数。[S]和Ks值分别为底物的浓度和底物与酶结合的离解常数。[E]T是酶的总浓度。
                         实施例2
3S)-N-甲磺酰基-3-[N-(N’-(2-叔丁基苯基)草氨酰基)缬氨酰基]
    氨基-5-(2’，3’，5’，6’-四氟苯氧基)-4-氧代戊酰胺
化合物1是按照下列反应方案制备的，其过程如下所述。
溴代甲基酮2：
在-10℃和氮气气氛下，把4-甲基吗啉(0.76ml，6.9mmol)加入Fmoc-Asp(OBn)-OH(1)(2.05g，4.62mmol)在50ml干燥的THF中的溶液中，然后加入氯代甲酸异丁基酯(0.90ml，6.9mmol)，搅拌溶液20分钟。过滤除去所得的白色沉淀，把滤液冷却到0℃。在一个单独的烧瓶中，在0℃和剧烈搅拌下，把1-甲基-3-硝基-1-亚硝基胍(1.10g，7.44mmol)加入乙醚(14ml)和40％KOH(8ml)的混合物中。搅拌所得的混合物10)分钟，分层。通过塑料的吸移管把乙醚层转移到混合酸酐的THF中，搅拌反应混合物30分钟。然后加入48％HBr的水溶液(2.10ml)，用15分钟把反应混合物温热到室温。用乙酸乙酯稀释溶液，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤两次，用盐水洗涤一次，干燥(硫酸镁)并且浓缩。所得的粗产物通过闪式硅胶色谱纯化，用35％乙酸乙酯-己烷洗脱，得到1.70g(71％)2的白色固体。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：d7.77(d，J＝8Hz，2H)，7.58(d，J＝8Hz，2H)，7.45-7.29(m，9H)，5.77(d，J＝9Hz，1H)，5.12(s，2H)，4.79-4.71(m，1H)，4.63-4.42(m，2H)，4.21(t，J＝6Hz，1H)，4.04(s，2H)，2.97(ABXq，J＝17,5Hz，2H).
酮3：
在室温下，把碘化钠(205mg，1.37mmol)加入到2(3.39g，6.49mmol)在20ml丙酮中的溶液中，然后加入2，3，5，6-四氟苯酚的钾盐(1.39g，6.82mmol)中，搅拌所得的混合物1小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用盐水洗涤两次，干燥(硫酸镁)并且浓缩。所得的粗产物通过闪式硅胶色谱纯化，用1∶1∶3的二氯甲烷/乙醚/己烷洗脱，得到3.32g(84％)3的白色固体。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：d7.76(d，J＝8Hz，2H)，7.58(d，J＝8Hz，2H)，7.44-7.27(m，9H)，6.85-6.73(m，1H)，5.73(d，J＝9Hz，1H)，5.15-4.92(m，4H)，4.75-4.67(m，1H)，4.61-4.42(m，2H)，4.21(t，J＝6Hz，1H)，3.00(ABXq，J＝18,4Hz，2H).
醇4：
在0℃下，把硼氢化钠(248mg，6.56mmol)加入到3(608mg，5.43mmol)在14ml干燥的甲醇和14ml干燥的THF中的溶液中，搅拌所得的混合物30分钟。用饱和的氯化铵水溶液淬灭反应混合物，用二氯甲烷萃取三次。合并二氯甲烷层，用盐水洗涤一次，干燥(硫酸镁)并且浓缩。粗产物通过闪式硅胶色谱纯化，用50％乙酸乙酯-己烷洗脱，得到2.43g(73％)4的白色固体。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：d7.78-7.74(m，2H)，7.57(d，J＝7Hz，2H)，7.44-7.27(m，9H)，6.87-6.75(m，1H)，5.62(d，J＝9Hz，0.3H)，5.44(d，J＝9Hz，0.2H)，5.29-5.23(m，0.5H)，5.16-5.11(m，1H)，4.69(d，J＝6Hz，1H)，4.59-4.37(m，4H)，4.30-4.04(m，3H)，3.35-3.09(m，1H)，2.94-2.41(m，2H).
THP醚5：
把3，4-二氢-2H-吡喃(0.55ml，6.0mmol)和吡啶鎓对甲苯磺酸盐(218mg，0.866mmol)加入到4(2.43g，3.99mmol)在20ml干燥的二氯甲烷中的溶液中，在室温下搅拌所得的溶液16小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤两次，用盐水洗涤一次，干燥(硫酸镁)并且浓缩。粗产物通过闪式硅胶色谱纯化，先用15％乙酸乙酯-己烷洗脱，然后用50％乙酸乙酯-己烷洗脱，得到1.71g(62％)5的无色油状物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：d7.76(d，J＝7Hz，2H)，7.62-7.55(m，2H)，7.42-7.27(m，9H)，6.84-6.71(m，1H)，6.21(d，J＝9Hz，0.3H)，5.65(d，J＝9Hz，0.2H)，5.33-5.27(m，0.5H)，5.13(t，J＝3Hz，2H)，4.72-4.04(m，8H)，3.91-3.73(m，1H)，3.51-3.36(m，1H)，2.98-2.57(m，2H)，1.86-1.61(m，2H)，1.57-1.43(m，4H).
胺6：
在室温下，把哌啶(0.75ml，7.6mmol)加入到5(1.70g，2.45mmol)在15ml干燥的DMF中的溶液中，搅拌所得的溶液5分钟。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用饱和的氯化铵水溶液洗涤一次，用水洗涤两次，用盐水洗涤一次，干燥(硫酸镁)并且浓缩。粗产物通过闪式硅胶色谱纯化，先用50％乙酸乙酯-己烷洗脱，然后用80％乙酸乙酯-己烷洗脱，得到793mg(69％)6的无色油状物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：d7.39-7.29(m，5H)，6.82-6.70(m，1H)，5.15(s，2H)，4.78-4.63(m，1H)，4.53-4.26(m，2H)，4.03-3.79(m，2H)，3.71-3.43(m，2H)，2.80-2.43(m，2H)，1.85-1.66(m，2H)，1.57-1.45(m，4H).
二肽7：
把胺6(790mg，1.68mmol)和Fmoc-Ala-OH(578mg，1.86mmol)溶于40ml干燥的二氯甲烷中。向该溶液中加入1-羟基苯并三唑水合物(342mg，2.53mmol)，然后加入4-甲基吗啉(0.30ml，2.7mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(391mg，2.04mmol)，在室温下搅拌所得的混合物16小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用饱和的氯化铵水溶液洗涤一次，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤一次，用盐水洗涤一次，干燥(硫酸镁)并且浓缩。粗产物通过闪式硅胶色谱纯化，用40％乙酸乙酯-己烷洗脱，得到1.17g(91％)7的白色固体。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：d7.76(d，J＝7Hz，2H)，7.62-7.55(m，2H)，7.40(t，J＝7Hz，2H)，73.5-7.28(m，7H)，6.95-6.46(m，2H)，5.45-5.25(m，1H)，5.11-5.05(m，2H)，4.75-4.30(m，5H)，4.28-4.04(m，4H)，3.94-3.76(m，1H)，3.50-3.36(m，1H)，2.95-2.61(m，2H)，1.82-1.65(m，2H)，1.54-1.41(m，4H)，1.39-1.32(m，3H).
胺8：
在室温下，把哌啶(0.50ml，5.1mmol)加入到7(1.17g，1.53mmol)在10ml干燥的DMF中的溶液中，搅拌所得的溶液10分钟。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用饱和的氯化铵水溶液洗涤一次，用水洗涤两次，用盐水洗涤一次，干燥(硫酸镁)并且浓缩。粗产物通过闪式硅胶色谱纯化，先用50％乙酸乙酯-己烷洗脱，然后用20％甲醇-二氯甲烷洗脱，得到806mg(97％)8的黄色油状物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：d8.01(d，J＝9Hz，0.35H)，7.93(d，J＝9Hz，0.24H)，7.64(d，J＝9Hz，0.17H)，7.56(d，J＝9Hz，0.24H)，7.38-7.28(m，5H)，6.83-6.70(m，1H)，5.17-5.06(m，2H)，4.76-4.24(m，4H)，4.23-4.03(m，1H)，3.91-3.79(m，1H)，3.51-3.38(m，2H)，2.95-2.61(m，2H)，1.85-1.66(m，2H)，1.59-1.41(m，4H)，1.29-1.25(m，3H).
草酰胺9：
在室温下，把O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓(uronium)六氟磷酸盐(308mg，0.809mmol)加入2-叔丁基苯基草氨酸(150mg，0.678mmol)在0.75ml干燥的NMP和1.7ml干燥的二氯甲烷中的溶液中。搅拌混合物15分钟，然后加入8(365mg，0.672mmol)在1.5ml干燥的二氯甲烷中的溶液中，然后加入二异丙基乙基胺(0.35ml，2.0mmol)，搅拌反应混合物14小时，用乙酸乙酯稀释，用饱和的氯化铵水溶液洗涤一次，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤一次，用盐水洗涤一次，干燥(硫酸镁)并且浓缩。粗产物通过闪式色谱纯化，用35％乙酸乙酯-己烷洗脱，得到315mg(63％)9的无色油状物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：d9.57(s，0.4H)，9.54(s，0.6H)，8.11-7.95(m，2H)，7.44-7.24(m，7H)，7.21-7.13(m，1H)，6.96-6.50(m，2H)，5.13-5.07(m，2H)，4.77-4.05(m，6H)，3.97-3.77(m，1H)，3.55-3.39(m，1H)，2.96-2.62(m，2H)，1.85-1.61(m，2H)，1.55-1.37(m，16H).
酸10：
在氮气气氛下，把10％钯/炭(76mg)加入到9(300mg，0.402mmol)的无水甲醇(7ml)溶液中，然后在通常的真空下把烧瓶抽空。在氢气气球下搅拌混合物30分钟，然后通过C盐过滤，用甲醇洗脱，浓缩溶液，得到249mg(94％)10的白色固体。
甲磺酰亚胺11：
在氮气气氛下，把1，1’-羰基二咪唑(124mg，0.766mmol)加入到10(249mg，0.380mmol)的干燥的THF(6ml)溶液中，搅拌反应混合物3小时。把混合物冷却到0℃，加入甲磺酰胺(73mg，0.77mmol)，然后加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.115ml，0.77mmol)。在室温下搅拌所得的混合物4小时，用乙酸乙酯稀释反应混合物，用1N HCl溶液洗涤一次，用水洗涤两次，用盐水洗涤一次，干燥(硫酸镁)并且浓缩。残留物在二氯甲烷中再浓缩，得到271mg(97％)11的白色固体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：d9.59-9.48(m，1H)，8.25-8.15(m，1H)，7.95-7.88(m，1H)，7.69(d，J＝8Hz，0.3H)，7.44-7.38(m，1H)，7.28-7.13(m，2.4H)，6.93-6.87(m，0.3H)，6.85-6.71(m，1H)，4.75-4.33(m，4H)，4.27-4.01(m，3H)，3.87-3.43(m，1H)，3.28-3.23(m，3H)，2.93-2.56(m，2H)，1.86-1.68(m，2H)，1.55-1.39(m，16H).
醇12：
把对甲苯磺酸(21mg，0.11mmol)加入到11(202mg，0.275mmol)的无水甲醇(3ml)溶液中，在室温下搅拌反应混合物30分钟。用乙酸乙酯稀释混合物，用水洗涤三次，用盐水洗涤一次，干燥(硫酸镁)并且浓缩，得到166mg(93％)12的白色固体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：d9.57-9.46(m，1H)，8.34(t，J＝8Hz，1H)，7.80(d，J＝8Hz，1H)，7.44-7.30(m，2H)，7.23-7.12(m，2H)，6.83-6.69(m，1H)，4.66-4.45(m，3H)，4.33-4.10(m，3H)，3.26(s，1.2H)，3.25(s，1.8H)，2.90-2.76(m，2H)，1.48-1.38(m，12H).
甲磺酰亚胺13(“化合物1”)：
把Dess-Martin全碘代烷(126mg，0.297mmol)加入到12(154mg，0.238mmol)在5ml干燥的二氯甲烷中的溶液中，在室温下搅拌反应混合物30分钟。用乙酸乙酯稀释混合物，用水洗涤两次，用盐水洗涤一次，干燥(硫酸镁)并且浓缩，粗产物通过闪式色谱纯化，先用60％乙酸乙酯-己烷洗脱，然后用80％乙酸乙酯-己烷洗脱，得到114mg(74％)13的白色固体。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.53(s，1H)，8.27-7.87(m，2H)，7.42(d，J＝8Hz，1H)，7.29-7.15(m，2H)，6.92-6.77(m，2H)，5.02-4.77(m，3H)，4.56-4.27(m，2H)，3.37(s，3H)，3.06-2.60(m，2H)，1.56-1.42(m，12H)；MS(ESI)m/e 645[(M+)-1].
                         实施例3
                   具有代表性的化合物
可以按照实施例2中提供的方法制备下列表1中所列的具有代表性的化合物。
                        表1
                   具有代表性的化合物
化合物 A B R1
    1   NHCH(CH2CH(CH3)2)CO     H     1-萘基
    2   NHCH(CH2CH(CH3)2)CO     CH2F     1-萘基
    3     NHCH(CH(CH3)2)CO     CH2F     1-萘基
    4     NHCH(CH(CH3)2)CO     CH2OCO(2，4-二氯-Ph)     1-萘基
    5     NHCH(CH(CH3)2)CO     CH2O(2，6-二氟-Ph)     1-萘基
    6     NHCH(CH(CH3)2)CO     CH2O(2，4，6-三氟-Ph)     1-萘基
    7     NHCH(CH(CH3)2)CO     CH2O(2，3，5，6-四氟-Ph)     1-萘基
    8     NHCH(CH(CH3)2)CO     CH2O(6-Me-2-Pyron-4-yl)     1-萘基
    9     NHCH(CH(CH3)2)CO     CH2O(2-Ph-5，6-苯并吡喃-4-酮-3-基)     1-萘基
    10     NHCH(CH(CH3)2)CO     CH2OPO(Me)Ph     1-萘基
    11     NHC(CH(CH3)2)CO     CH2OPOPh2     1-萘基
    12     NHCH(CH(CH3)2)CO     CH2O(2-CF3-嘧啶-4-基)     1-萘基
    13     NHCH(CH(CH3)2)CO     CH2O(5-CO2Me-噁唑-3-基)     1-萘基
    14     NHCH(CH(CH3)2)CO     CH2OPO(Me)(1-萘基)     1-萘基
    15     NHCH(CH2CH(CH3)2)CO     CH2OPOPh2     1-萘基
    16     NHCH(CH2CH(CH3)2)CO     CH2OCO(2，6-二氯-Ph)     1-萘基
    17     NHCH(CH2CH(CH3)2)CO     CH2O(2，4，6-三氟-Ph)     1-萘基
    18     NHCH(CH2CH(CH3)2)CO     CH2O(2，3，5，6-四氟-Ph)     1-萘基
    19     NHCH(CH2CH(CH3)2)CO     CH2OPO(Me)Ph     1-萘基
    20     NHCH(CH3)CO     CH2O(2-F-Ph)     (2-Ph)Ph
    21     NHCH(CH3)CO     CH2OCO(2，6-二氯-Ph)     (2-Ph)Ph
    22     NHCH(CH3)CO     CH2OPOPh2     (2-Ph)Ph
    23     NHCH(CH3)CO     CH2O(2-F-Ph)     (2-t-Bu)Ph
    24     NHCH(CH3)CO     CH2OPOPh2     (2-t-Bu)Ph
  25     NHCH(CH3)CO     CH2O(2，3，5，6-四氟-Ph)   1-萘基-CH2
  26     NHCH(CH3)CO     CH2OCO(2，6-二氯-Ph)   1-萘基-CH2
  27     NHCH(CH3)CO     CH2OPOPh2   1-萘基-CH2
  28     NHCH(CH(CH3)2)CO     CH2O(2，3，5，6-四氟-Ph)   1-萘基-CH2
  29     NHCH(CH(CH3)2)CO     CH2O(2，3，5，6-四氟-Ph)   PhCH2
  30     NHCH(CH(CH3)2)CO     CH2O(2，3，5，6-四氟-Ph)   Ph(CH2)2
  31     NHCH(CH(CH3)2)CO     CH2O(2，3，5，6-四氟-Ph)   Ph2CH
  32     NHCH(CH(CH3)2)CO     CH2O(2，3，5，6-四氟-Ph)   Ph
  33     NHCH(CH(CH3)2)CO     CH2O(2，3，5，6-四氟-Ph)   (2-Ph)Ph
  34     NHCH(CH(CH3)2)CO     CH2O(2，3，5，6-四氟-Ph)   (2-PhCH2)Ph
  35     NHCH(CH(CH3)2)CO     CH2O(2，3，5，6-四氟-Ph)   (3-PhO)Ph
  36     NHCH(CH(CH3)2)CO     CH2O(2，3，5，6-四氟-Ph)   4-Cl-1-萘基
  37     NHCH(CH(CH3)2)CO     CH2O(2，3，5，6-四氟-Ph)   2-蒽基
  38     NHCH(CH(CH3)2)CO     CH2O(2，3，5，6-四氟-Ph)   2-苯并咪唑基
  39     NHCH(CH(CH3)2)CO     CH2O(2，3，5，6-四氟-Ph)   1-金刚烷基
  40     NHCH(CH(CH3)2)CO     CH2O(2，3，5，6-四氟-Ph)   (2-F)ph
  41     NHCH(CH(CH3)2)CO     CH2O(2，3，5，6-四氟-Ph)   (4-F)Ph
  42     NHCH(CH(CH3)2)CO     CH2O(2，3，5，6-四氟-Ph)   (2-CF3)Ph
  43     NHCH(CH(CH3)2)CO     CH2O(2，3，5，6-四氟-Ph)   (2-t-Bu)Ph
  44     NHCH(CH(CH3)2)CO  CH2O(2，3，5，6-四氟-Ph)    (4-正庚基)Ph
  45     NHCH(CH(CH3)2)CO  CH2O(2，3，5，6-四氟-Ph)    (2-CH3O)Ph
  46     NHCH(CH(CH3)2)CO  CH2O(2，3，5，6-四氟-Ph)    (2-PhC)Ph
  47     NHCH(CH(CH3)2)CO  CH2O(2，3，5，6-四氟-Ph)    2-萘基
48 NHCH(CH(CH3)2)CO CH2O(2，3，5，6-四氟-Ph)    5，6，7，8-四氢-1-萘基
  49     NHCH(CH(CH3)2)CO  CH2O(2，3，5，6-四氟-Ph)    1-蒽基
  50     NHCH(CH(CH3)2)CO  CH2O(2，3，5，6-四氟-Ph)    2-吡啶基
  51     NHCH(CH(CH3)2)CO  CH2O(2，3，5，6-四氟-Ph)    4-吡啶基
52 NHCH(CH(CH3)2)CO CH2O(2，3，5，6-四氟-Ph)    2，3，5、6-氟-4-吡啶基
  53     NHCH(CH(CH3)2)CO  CH2O(2，3，5，6-四氟-Ph)    2-吡嗪基
54 NHCH(CH(CH3)2)CO CH2O(2，3，5，6-四氟-Ph)    1，2，3，4-四氢-1-萘基
  55     NHCH(CH(CH3)2)CO  CH2O(2，3，5，6-四氟-Ph)    (2-Cl)Ph
  56     NHCH(CH(CH3)2)CO  CH2O(2，3，5，6-四氟-Ph)    (2-Br)Ph
  57     NHCH(CH(CH3)2)CO  CH2O(2，3，5，6-四氟-Ph)    (2-1)Ph
  58     NHCH(CH(CH3)2)CO  CH2O(2，3，5，6-四氟-Ph)    (2，6-二氟)Ph
  59     NHCH(CH(CH3)2)CO  CH2O(2，3，5，6-四氟-Ph)    (2，5-二叔丁基)Ph
  60     NHCH(CH(CH3)2)CO  CH2O(2，3，5，6-四氟-Ph)    5-二氢茚基
61 NHCH(CH(CH3)2)CO CH2O(2，3，5，6-四氟-Ph)    (3，4，5-三甲氧基)PhCH2
    62     NHCH(CH(CH3)2)CO  CH2O(2，3，5，6-四氟-Ph)     甲基
    63     NHCH(CH(CH3)2)CO  CH2O(2，3，5，6-四氟-Ph)     正庚基
    64     NHCH(CH(CH3)2)CO  CH2O(2，3，5，6-四氟-Ph)     叔辛基
    65     NHCH(CH(CH3)2)CO  CH2O(2，3，5，6-四氟-Ph)     环己基
    66     NHCH(CH(CH3)2)CO  CH2O(2，3 ，5，6-四氟-Ph)     5-Ph-3-吡唑基
    67     NHCH(CH(CH3)2)CO  CH2O(2，3 ，5，6-四氟-Ph)     (2-F-4-1)Ph
    68     NHCH(CH(CH3)2)CO  CH2O(2，3 ，5，6-四氟-Ph)     (2，3，4，5-四氟)Ph
    69     NHCH(CH(CH3)2)CO  CH2O(2，3 ，5，6-四氟-Ph)     (2，3，4，6-四氟)Ph
    70     NHCH(CH(CH3)2)CO  CH2O(2，3，5，6-四氟-Ph)     (2，3，5，6-四氯)Ph
71 NHC(CH(CH3)2)CO CH2O(2，3，5，6-四氟-Ph)     (2，3，4，5，6-五氟)Ph
    72     NHCH(CH(CH3)2)CO  CH2O(2，3，5，6-四氟-Ph)     Ph2N
    73     NHCH(CH(CH3)2)CO  CH2O(2，3，5，6-四氟-Ph)     PHCH2(Ph)N
    74     NHCH(CH(CH3)2)CO  CH2O(2，3，5，6-四氟-Ph)     PhCH2O
    75     NHCH(CH3)CO  CH2O(2，3，5，6-四氟-Ph)     (2-t-Bu)Ph
    76     NHCH(CH3)CO  CH2O(2，3，5，6-四氟-Ph)     (2-CF3)Ph
    77     NHCH(CH3)CO  CH2O(2，3，5，6-四氟-Ph)     (2-Ph)Ph
    78     NHCH(CH3)CO  CH2O(2，3，5，6-四氟-Ph)     (2-PhCH2)Ph
    79     NHCH(CH3)CO  CH2O(2，3，5，6-四氟-Ph)     (2-PhO)Ph
    80     NHCH(CH3)CO  CH2O(2，3，5，6-四氟-Ph)     (3-PhO)Ph
81 NHCH(CH3)CO CH2O(2，3，5，6-四氟-Ph)     5，6，7，8-四氢-1-萘基
    82     NHCH(CH3)CO     CH2O(2，3，5，6-四氟-Ph)     1-萘基
    83     NHCH(CH3)CO     CH2O(2，3，5，6-四氟-Ph)     Ph
    84     NHCH(CH3)CO     CH2O(2，3，5，6-四氟-Ph)    (2，6-二氟)Ph
    85     NHCH(CH3)CO     CH2O(2，3，5，6-四氟-Ph)    (4-Ph)Ph
    86     NHCH(CH3)CO     CH2O(2，3，5，6-四氟-Ph)    (4-MeO)Ph
    87     NHCH(CH3)CO     CH2O(2，3，5，6-四氟-Ph)    Ph2CH
    88     NHCH(CH2环己基)CO     CH2O(2，3，5，6-四氟-Ph)    (2-PhO)Ph
    89     NHCH(CH2环己基)CO     CH2O(2，3，5，6-四氟-Ph)    (2-Ph)Ph
    90     NHCH(CH2环己基)CO     CH2O(2，3，5，6-四氟-Ph)    (2-PhCH2)Ph
    91     NHCH(CH2环己基)CO     CH2O(2，3，5，6-四氟-Ph)    1-萘基
92 NHCH(CH2环己基)CO CH2OCO(2，6-二氯-Ph)    5，6，7，8-四氢-1-萘基
93 NHCH(CH2环己基)CO CH2O(2，3，5，6-四氟-Ph)    5，6，7，8-四氢-1-萘基
94 NHCH(CH2环己基)CO CH2OPO(Me)Ph    5，6，7，8-四氢-1-萘基
95 NHCH(CH2环己基)CO CH2OPOPh2    5，6，7，8-四氢-1-萘基
    96     NHCH(CH2环己基)CO     CH2OPO(Me)Ph    (2-PhCH2)Ph
    97     NHCH(CH2环己基)CO     CH2OPOPh2    (2-PhCH2)Ph
Figure A0180437100461
  114     NHCH(CH(CH3)2)CO     H  Ph
  115     NHCH(CH(CH3)2)CO     H  PhCH2
  116     NHCH(CH(CH3)2)CO     H  Ph(CH2)2
  117     NHCH(CH(CH3)2)CO     H  (2-CF3)Ph
  118     NHCH(CH(CH3)2)CO     H  (2-t-Bu)Ph
  119     NHCH(CH(CH3)2)CO     H  (2-Ph)Ph
  120     NHCH(CH(CH3)2)CO     H  (2-PhCH2)Ph
  121     NHCH(CH(CH3)2)CO     H  (2-PhO)Ph
  122     NHCH(CH(CH3)2)CO     H   2-萘基
  123     NHCH(CH(CH3)2)CO     H   1-萘基
  124     NHCH(CH(CH3)2)CO     H   4-Cl-1-萘基
125 NHCH(CH(CH3)2)CO H   5，6，7，8-四氢-1-萘基
126 NHCH(CH(CH3)2)CO H   1，2，3，4-四氢-1-萘基
  127     NHCH(CH(CH3)2)CO     H   (1-萘基)CH2
                          实施例4
                 具有代表性的化合物的活性
按照实施例1中公开的方法对本发明的具有代表性的化合物(即化合物1)的活性进行了评估。更具体地，使用实施例1中提供的方程测定了抑制剂(即化合物1)与ICE/ced-3家族蛋白酶结合的Ki值。针对各种浓度的抑制剂和底物连续进行了60分钟试验。除了通过把酶加入底物-抑制剂混合物来启动反应之外，基本上按照与实施例1中所述相同的方式进行试验。按照方程1，通过把刺激产物AMC的生成作为时间的函数来得到Ki值。试验结果如下列表2中所示，其中参考化合物是Cbz-ValAlaAsp-CH2F。
                    表2
化合物序号     mlCEKi(μM)     CPP32Ki(μM)     MCH-2Ki(μM))     MCH-5Ki(μM)
    1     0.004     0.856     0.681     0.011
参考化合物     0.015     0.820     0.594     0.018
虽然参考上述实施例对本发明进行了描述，然而应当明白，在不偏离本发明的精神的情况下可以作各种修饰。因此，本发明只受权利要求书的限制。

Claims (33)

1.具下式的化合物或其药学上可接受的盐：
   式I
其中：
p是1或2；
q是1或2；
R和R1相同或不同，并且独立地为烷基、环烷基、(环烷基)烷基、苯基、取代的苯基、苯基烷基、取代的苯基烷基、萘基、取代的萘基、(1或2-萘基)烷基、取代的(1或2-萘基)烷基、杂芳基、取代的杂芳基、(杂芳基)烷基、取代的(杂芳基)烷基、R1a(R1b)N或R1cO；
A是式IIa-i的天然或非天然氨基酸：
Figure A0180437100022
Figure A0180437100031
B是氢原子、氘原子、烷基、环烷基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、2-苯并噁唑基、取代的2-噁唑基、(CH2)n环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)、(CH2)n(1或2-萘基)、(CH2)n(取代的1或2-萘基)、(CH2)n(杂芳基)、(CH2)n(取代的杂芳基)、卤代甲基、CO2R12、CONR13R14、CH2ZR15、CH2OCO(芳基)、CH2OCO(杂芳基)或CH2OPO(R16)R17，其中Z是氧或硫原子，或者B是一个式IIIa-c的基团：
并且其甲：
R1a和R1b相同或不同，并且在每次出现时各自独立地为氢、烷基、环烷基、(环烷基)烷基、苯基、取代的苯基、苯基烷基、取代的苯基烷基、萘基、取代的萘基、(1或2-萘基)烷基、取代的(1或2-萘基)烷基、杂芳基、取代的杂芳基、(杂芳基)烷基或取代的(杂芳基)烷基，条件是R1a和R1b不能同时为H；
在每次出现时每个R1c为烷基、环烷基、(环烷基)烷基、苯基、取代的苯基、苯基烷基、取代的苯基烷基、萘基、取代的萘基、(1或2-萘基)烷基、取代的(1或2-萘基)烷基、杂芳基、取代的杂芳基、(杂芳基)烷基或取代的(杂芳基)烷基；
R3是C1-6低级烷基、环烷基、苯基、取代的苯基、(CH2)nNH2、(CH2)nNHCOR9、(CH2)nN(C＝NH)NH2、(CH2)mCO2R2、(CH2)mOR10、(CH2)mSR11、(CH2)n环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)，(CH2)n(1或2-萘基)或(CH2)n(杂芳基)，其中杂芳基包括吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、四唑基和吲哚基；
R3a是氢或甲基，或者R3和R3a一起是-(CH2)d-，其中d是2-6的整数；
R4是苯基、取代的苯基、(CH2)m苯基、(CH2)m(取代的苯基)、环烷基或苯并稠合的环烷基；
R5是氢、低级烷基、环烷基、苯基、取代的苯基、(CH2)n环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)或(CH2)n(1或2-萘基)；
R6是氢、氟、氧代、低级烷基、环烷基、苯基、取代的苯基、萘基、(CH2)n环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)、(CH2)n(1或2-萘基)、OR10、SR11或NHCOR9；
R7是氢、氧代(即＝O)、低级烷基、环烷基、苯基、取代的苯基、萘基、(CH2)n环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)或(CH2)n(1或2-萘基)；
R8是低级烷基、环烷基、(CH2)n环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)、(CH2)n(1或2-萘基)或COR9；
R9是氢、低级烷基、环烷基、苯基、取代的苯基、萘基、(CH2)n环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)或(CH2)n(1或2-萘基)、OR12或NR13R14；
R10是氢、低级烷基、环烷基、苯基、取代的苯基、萘基、(CH2)n环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)或(CH2)n(1或2-萘基)；
R11是低级烷基、环烷基、苯基、取代的苯基、萘基、(CH2)n环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)或(CH2)n(1或2-萘基)；
R12是低级烷基、环烷基、(CH2)n环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)或(CH2)n(1或2-萘基)；
R13是氢、低级烷基、环烷基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、(CH2)n环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)或(CH2)n(1或2-萘基)；
R14是氢或低级烷基；
或者R13与R14一起形成一个5-7员碳环或杂环，例如吗啉或N-取代的哌嗪；
R15是苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、杂芳基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)、(CH2)n(1或2-萘基)或(CH2)n(杂芳基)；
R16和R17独立地为低级烷基、环烷基、苯基、取代的苯基、萘基、苯基烷基、取代的苯基烷基或(环烷基)烷基；
R18和R19独立地为氢、烷基、苯基、取代的苯基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)或者R18和R19一起为-(CH＝CH)2-；
R20是氢、烷基、苯基、取代的苯基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)；
R21、R22和R23独立地为氢或烷基；
X是CH2、(CH2)2、(CH2)3或S；
Y1是O或NR23；
Y2是CH2、O或NR23；
a是0或1，并且b是1或2，条件是当a是1时，则b是1；
c是1或2，条件是当c是1时，则a是0，并且b是1；
m是1或2；并且
n是1、2、3或4。
2.权利要求1的化合物，其中A是
3.权利要求2的化合物，其中：
R3是低级烷基、环烷基、苯基、取代的苯基、(CH2)nNH2、(CH2)mOR10、(CH2)mSR11、(CH2)n环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)或(CH2)n(1或2-萘基)；并且
R3a是氢。
4.权利要求1的化合物，其中A是
5.权利要求4的化合物，其中R4是苯基、取代的苯基、(CH2)m苯基、(CH2)m(取代的苯基)、环烷基或2-二氢茚基。
6.权利要求1的化合物，其中A是
7.权利要求6的化合物，其中R6是氢、氟、环烷基、苯基、取代的苯基、萘基、(CH2)n环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)、(CH2)n(1或2-萘基)、OR10或SR11。
8.权利要求1的化合物，其中A是
9.权利要求8的化合物，其中：
R7是氢、氧代、环烷基、苯基、取代的苯基或萘基；并且
X＝CH2、(CH2)2、(CH2)3或S。
10.权利要求1的化合物，其中A是
11.权利要求10的化合物，其中a是0。
12.权利要求1的化合物，其中B是氢、2-苯并噁唑基、取代的2-噁唑基、CH2ZR15、CH2OCO(芳基)或CH2OPO(R16)R17，并且其中Z是氧或硫原子。
13.权利要求1的化合物，其中B是
Figure A0180437100072
14.权利要求13的化合物，其中R18和R19独立地为氢、烷基或苯基，或者R18和R19一起是-(CH＝CH)2-。
15.权利要求1的化合物，其中R1是苯基、取代的苯基、苯基烷基、取代的苯基烷基、萘基、取代的萘基、(1或2-萘基)烷基、杂芳基或(杂芳基)烷基。
16.权利要求3的化合物，其中R3是甲基、异丙基、异丁基、环己基甲基、叔丁基、环己基或苯基。
17.权利要求16的化合物，其中B是CH2O(2，3，5，6-四氟苯基)。
18.权利要求1的化合物，其中R1是1-萘基，并且A是缬氨酸。
19.权利要求1的化合物，其中R1是1-萘基，并且B是CH2O(2，3，5，6-四氟苯基)。
20.权利要求1的化合物，其中R是低级烷基。
21.权利要求1的化合物，其中R是甲基。
22.权利要求1的化合物，其中q是1。
23.权利要求1的化合物，其中p是2。
24.一种药物组合物，包含一种权利要求的化合物和一种药学上可接受的载体。
25.一种治疗自身免疫疾病的方法，包括给需要治疗的病人服用有效量的权利要求24的药物组合物。
26.一种治疗炎症疾病的方法，包括给需要治疗的病人服用有效量的权利要求24的药物组合物。
27.一种治疗神经退行性疾病的方法，包括给需要治疗的病人服用有效量的权利要求24的药物组合物。
28.一种预防患有与局部缺血性损伤有关的疾病的病人发生局部缺血性损伤方法，包括给需要治疗的病人服用有效量的权利要求24的药物组合物。
29.一种增大造血细胞群或增强造血细胞存活的方法，包括使这些细胞与有效量的权利要求24的药物组合物接触。
30.权利要求29的方法，其中细胞群是细胞输注中所用的粒细胞、单核细胞、红细胞、淋巴细胞或血小板。
31.一种延长从捐献者身上取下的器官或来自器官的分离细胞生 存力以用于将来移植手术中的方法，包括把有效量的权利要求24的一种药物组合物用于器官或分离的细胞，从而使器官或分离的细胞的生存力比未经处理的器官或分离的细胞延长。
32.权利要求31的方法，其中器官是完整的器官。
33.权利要求31的方法，其中分离的细胞是胰岛细胞、多巴胺能神经元、血细胞或造血细胞。
CN01804371A 2000-01-13 2001-01-10 ICE/ced－3族的半胱氨酸蛋白酶的抑制剂 Pending CN1396909A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/482,813 US6515173B1 (en) 2000-01-13 2000-01-13 Inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
US09/482,813 2000-01-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1396909A true CN1396909A (zh) 2003-02-12

Family

ID=23917550

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN01804371A Pending CN1396909A (zh) 2000-01-13 2001-01-10 ICE/ced－3族的半胱氨酸蛋白酶的抑制剂

Country Status (12)

Country Link
US (1) US6515173B1 (zh)
EP (1) EP1261583B1 (zh)
JP (1) JP2003519680A (zh)
KR (1) KR20020091082A (zh)
CN (1) CN1396909A (zh)
AR (1) AR033507A1 (zh)
AT (1) ATE312816T1 (zh)
AU (1) AU2001229398A1 (zh)
CA (1) CA2395975A1 (zh)
DE (1) DE60115853T2 (zh)
ES (1) ES2254439T3 (zh)
WO (1) WO2001051462A1 (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6184210B1 (en) * 1997-10-10 2001-02-06 Cytovia, Inc. Dipeptide apoptosis inhibitors and the use thereof
US7053056B2 (en) 1998-07-02 2006-05-30 Idun Pharmaceuticals, Inc. C-terminal modified oxamyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
WO2017079566A1 (en) 2015-11-05 2017-05-11 Conatus Pharmaceuticals, Inc. Caspase inhibitors for use in the treatment of liver cancer
EP3599245A1 (en) * 2018-07-27 2020-01-29 Dompé farmaceutici S.p.A. Il-17a binding polypeptides and medical uses thereof

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6204261B1 (en) 1995-12-20 2001-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β Converting enzyme inhibitors
EP0618223A3 (en) 1993-03-08 1996-06-12 Sandoz Ltd Peptides, the release of Interleukin 1-Bêta, useful as anti-inflammatory agents.
TW494094B (en) 1993-04-29 2002-07-11 Vertex Pharma Peptide analogs as irreversible interleukin-1β protease inhibitors and pharmaceutical compositions comprising the same
GB2292149A (en) 1994-08-09 1996-02-14 Ferring Res Ltd Peptide inhibitors of pro-interleukin-1beta converting enzyme
US5869519A (en) 1996-12-16 1999-02-09 Idun Pharmaceuticals, Inc. C-terminal modified (n-substituted)-2-indolyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
US5968927A (en) 1996-09-20 1999-10-19 Idun Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic compounds for the inhibition of the ICE/ced-3 protease family of enzymes
US5877197A (en) 1996-12-16 1999-03-02 Karanewsky; Donald S. C-terminal modified (N-substituted)-2-indolyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
JPH11147873A (ja) * 1997-11-13 1999-06-02 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規スルホンアミド誘導体及び医薬
US6197750B1 (en) 1998-07-02 2001-03-06 Idun Pharmaceuticals, Inc. C-terminal modified oxamyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases

Also Published As

Publication number Publication date
AU2001229398A1 (en) 2001-07-24
AR033507A1 (es) 2003-12-26
DE60115853T2 (de) 2006-08-17
EP1261583B1 (en) 2005-12-14
US6515173B1 (en) 2003-02-04
CA2395975A1 (en) 2001-07-19
EP1261583A1 (en) 2002-12-04
DE60115853D1 (de) 2006-01-19
ATE312816T1 (de) 2005-12-15
WO2001051462A1 (en) 2001-07-19
JP2003519680A (ja) 2003-06-24
ES2254439T3 (es) 2006-06-16
KR20020091082A (ko) 2002-12-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1754475B1 (en) Use of C-terminal modified oxamyl dipeptides as inhibitors of the ice/ced-3 family of cysteine proteases
US6242422B1 (en) (Substituted)Acyl dipeptidyl inhibitors of the ice/ced-3 family of cysteine proteases
US20060084613A1 (en) Inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
US20030232788A1 (en) (Substituted)acyl dipeptidyl inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
EP0920444B1 (en) C-TERMINAL MODIFIED (N-SUBSTITUTED)-2-INDOLYL DIPEPTIDES AS INHIBITORS OF THE ICE/ced-3 FAMILY OF CYSTEINE PROTEASES
JP2004521107A (ja) ＩＣＥ／ｃｅｄ−３ファミリーのシステインプロテアーゼのインヒビターとしての、Ｃ末端修飾されたオキサミルジペプチド
US7157430B2 (en) (Substituted)acyl dipeptidyl inhibitors of the ICE/CED-3 family of cysteine proteases
CN1396909A (zh) ICE/ced－3族的半胱氨酸蛋白酶的抑制剂
US6525024B1 (en) Inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
WO2001079162A2 (en) INHIBITORS OF THE ICE/ced-3 FAMILY OF CYSTEINE PROTEASES
CN1207101A (zh) 抑制酶中ice/ced－3蛋白酶类的新三环化合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication