ES2254439T3 - Inhibidores de la familia ice/ced-3 de cisteina proteasas. - Google Patents

Inhibidores de la familia ice/ced-3 de cisteina proteasas.

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ES2254439T3 ES01942358T ES01942358T ES2254439T3 ES 2254439 T3 ES2254439 T3 ES 2254439T3 ES 01942358 T ES01942358 T ES 01942358T ES 01942358 T ES01942358 T ES 01942358T ES 2254439 T3 ES2254439 T3 ES 2254439T3
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Patricia L. Gladstone
Kevin J. Tomaselli
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Idun Pharmaceuticals Inc
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Abstract

Un compuesto de la fórmula siguiente: en la que: p es 1 ó 2; q es 1 ó 2; R y R1 son iguales o diferentes y por separado alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, fenilo, fenilo sustituido, fenilalquilo, fenilalquilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, (1- ó 2- naftil)alquilo, (1- ó 2-naftil)alquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, (heteroaril)alquilo, (heteroaril)alquilo sustituido, R1a(R1b)N o R1cO; A es un aminoácido natural o artificial.

Description

Inhibidores de la familia ICE/Ced-3 de cisteína proteasas.
Campo técnico
La presente invención se refiere a nuevas clases de compuestos que son inhibidores de la enzima convertidora de interleuquina-1\beta y las proteasas asociadas (familia de "ICE/ced-3" de cisteína proteasas), así como composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y a los métodos para usar tales composiciones farmacéuticas.
Antecedentes de la invención
La interleuquina 1 ("IL-1") es una proteína pro-inflamatoria principal e inmunoreguladora que estimula la diferenciación y la proliferación del fibroblasto, la producción de prostaglandinas, colagenasa y fosfolipasa por células sinoviales y la desgranulación de condrocitos, basófilos y eosinófilos y activación de neutrófilos. Oppenheim. J.H. et al., Immunology Today, 7:45-56 (1986). Como tal, está implicada en la patogénesis de enfermedades inflamatorias crónicas y agudas y autoinmunes. La IL-1 se produce predominantemente por monocitos de sangre periférica como parte de la respuesta inflamatoria. Mosely, B.S. et al., Proc. Nat. Acad. Sci, 84:4572-4576 (1987); Lonnemann, G. et al., Eur. J. Immunol., 19:1531-1536 (1989).
La IL-1\beta es sintetizada como un precursor biológicamente inactivo, prolL-1\beta. El prolL-1\beta se rompe por una cisteína proteasa llamada enzima convertidora de interleuquina-1\beta ("ICE") entre Asp-116 y Ala-117 para producir el fragmento del extremo C biológicamente activo encontrado en suero humano y en el líquido sinovial. Sleath, P.R. et al., J. Biol. Chem., 265:14526-14528 (1992); A. D. Howard et al., J. Immunol., 147:2964-2969 (1991).
La ICE es una cisteína proteasa localizada principalmente en monocitos. Además de promover las propiedades pro-inflamatorias e inmunoreguladoras de IL-1\beta, la ICE, y particularmente sus homólogos, también parecen estar implicados en la regulación de la muerte celular o apoptosis. Yuan, J. et al., Cell. 75:641-652 (1993); Miura,M. et al., Cell, 75:653-660 (1993); Nett-Giordalisi, M.A. et al., J. Cell Biochem., 17B:117 (1993). En particular, la ICE o los homólogos de ICE/ced-3, según se piensa, están asociados a la regulación de la apoptosis en enfermedades neurogenerativas, tales como la enfermedad de Alzheimer y de Parkinson. Marx, J.y M. Baringa, Science, 259:760-762 (1993); Gagliardini, V. et al., Science, 263:826-828 (1994).
Por lo tanto, los estados de enfermedad en los que los inhibidores de la familia de ICE/ced-3 de cisteína proteasas pueden ser útiles como agentes terapéuticos incluyen: enfermedades infecciosas, tales como meningitis y salpingitis; choque séptico, enfermedades respiratorias; condiciones inflamatorias, tales como artritis, colangitis, colitis, encefalitis, endocerolitis, hepatitis, pancreatitis y daño por re-perfusión, enfermedades isquémicas tales como infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y enfermedad isquémica renal; enfermedades inmunes, tales como hipersensibilidad; enfermedades autoinmunes, tales como esclerosis múltiple; enfermedades óseas; y ciertas enfermedades neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Alzheimer y de Parkinson. Tales inhibidores son también útiles para la regeneración de células hematopoyéticas después de quimio- y radio-terapia y para prolongar la viabilidad del órgano para uso en trasplantes.
Los inhibidores de ICE/ced-3 representan una clase de compuestos útiles para el control de los estados de enfermedad nombrados anteriormente. Se han descrito inhibidores de péptido y peptidilo de ICE. Sin embargo, tales inhibidores han sido caracterizados típicamente por propiedades farmacológicas indeseables, tales como una pobre absorción oral, pobre estabilidad y un metabolismo rápido. Plattner, J.J. y D.W. Norbeck, en Drug Discovery Technologies, C.R. Clark y W.H. Moos, Editores. (Ellis Horwood, Chichester, Inglaterra, 1990), págs. 92-126. Estas propiedades indeseables han obstaculizado su desarrollo como fármacos eficaces.
En consecuencia, existe una necesidad de compuestos que puedan inhibir eficazmente la acción de la familia de ICE/ced-3 de proteasas, para uso como agentes que previenen la apoptosis no deseada, y para tratar formas crónicas y agudas de enfermedades mediadas por IL-1 tales como enfermedades inflamatorias, autoinmunes o neurodegenerativas. La presente invención satisface esta necesidad y proporciona otras ventajas asociadas.
Sumario de la invención
En general, los compuestos de esta invención incorporan un grupo oxamilo (N-sustituido) sulfonamido (NHSO_{2}) o sulfinamido (NHSO) modificado como dipéptido mimético. Los compuestos resultantes exhiben mejores propiedades en relación con sus parejas peptídicas, por ejemplo, tales como una mejor penetración de células o una mejor absorción y estabilidad metabólica lo que causa una biodisponibilidad potenciada.
\newpage
Un aspecto de la presente invención es los compuestos de Fórmula 1 siguiente:
1
en el que A, B, R, R^{1}, p y q son como se definen a continuación, así como sus sales farmacéuticamente aceptables,
Un aspecto más de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I anterior y su vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de esta invención implica una composición farmacéutica para uso en un método para tratar una enfermedad autoinmune que comprende la administración de una cantidad eficaz de la composición farmacéutica mencionada anteriormente a un paciente en necesidad de tal tratamiento.
Aún otro aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica para uso en un método para tratar una enfermedad inflamatoria que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica mencionada anteriormente a un paciente en necesidad de tal tratamiento.
Un aspecto más de la presente invención es una composición farmacéutica para uso en un método para tratar una enfermedad neurodegenerativa que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica mencionada anteriormente a un paciente en necesidad de tal tratamiento.
Otro aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica para uso en un método para prevenir daño isquémico a un paciente que sufre de una enfermedad asociada con daño isquémico que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica mencionada anteriormente a un paciente en necesidad de tal tratamiento.
Un aspecto más de la presente invención es una composición farmacéutica para uso en un método para incrementar las poblaciones de células hematopoyéticas y/o potenciar su supervivencia poniendo en contacto las células con una cantidad eficaz de la composición farmacéutica mencionada anteriormente. Las poblaciones de células incluidas en el método incluyen (pero no están limitadas a) granulocitos, monocitos, eritrocitos, linfocitos y plaquetas para uso en transfusiones de células.
Un aspecto alternativo de la presente invención es una composición farmacéutica para uso en un método para prolongar la viabilidad de un órgano que ha sido retirado del donante con objeto de un futuro procedimiento de trasplante, que comprende aplicar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica mencionada anteriormente al órgano, así como prolongar la viabilidad del órgano comparado con un órgano no tratado. El órgano puede ser un órgano intacto, o células aisladas derivadas de un órgano(por ejemplo, células de islote pancreático aisladas, neuronas dopaminérgicas aisladas, células sanguíneas o hematopoyéticas).
Estos y otros aspectos de esta invención serán evidentes con referencia a la siguiente descripción detallada.
Descripción detallada de la invención
Como se menciona anteriormente, un aspecto de la presente invención son los compuestos de Fórmula I:
2
en el que:
p es 1 ó 2;
q es 1 ó 2;
R y R^{1} son iguales o diferentes y por separado alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, fenilo, fenilo sustituido, fenilalquilo, fenilalquilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, (1- ó 2-naftil)alquilo, (1- ó 2-naftil)alquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, (heteroaril)alquilo, (heteroaril)alquilo sustituido, R^{1a}(R^{1b})N o R^{1c}O;
A es un aminoácido natural o artificial de Fórmula IIa-i:
\vskip1.000000\baselineskip
3 
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4 
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\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
B es un átomo de hidrógeno, un átomo de deuterio, alquilo, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, 2-benzoxazolilo, 2-oxazolilo sustituido, (CH_{2})_{n} cicloalquilo, (CH_{2})_{n} fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), (CH_{2})_{n}(1- ó 2-naftilo), (CH_{2})_{n}(1- ó 2-naftilo sustituido)), (CH_{2})_{n}(heteroarilo), (CH_{2})_{n}(heteroarilo sustituido), halometilo, CO_{2}R^{12}, CONR^{13}R^{14}, CH_{2}ZR^{15}, CH_{2}OCO(arilo), CH_{2}OCO(heteroarilo), o CH_{2}OPO(R^{16})R^{17}, en el que Z es un átomo de oxígeno o de azufre, o B es un grupo de Fórmula IIIa-c:
6
y en el que:
R^{1a} y R^{1b} son iguales o diferentes y, en cada aparición, por separado hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, (cicloalquilo)alquilo, fenilo, fenilo sustituido, fenilalquilo, fenilalquilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, (1- ó 2-naftil)alquilo, (1- ó 2-naftil)alquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, (heteroaril)alquilo, o (heteroaril)alquilo sustituido, con la condición de que R^{1a} y R^{1b} no pueden ser ambos hidrógeno;
R^{1c} es, en cada aparición, alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, fenilo, fenilo sustituido, fenilalquilo, fenilalquilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, (1- ó 2-naftil)alquilo, (1- ó 2-naftil)alquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, (heteroaril)alquilo, o (heteroaril)alquilo sustituido;
R^{3} es alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, (CH_{2})_{n}NH_{2}, (CH_{2})_{n}NHCOR^{9}, (CH_{2})_{n}N(C=NH)NH_{2}, (CH_{2})_{m}CO_{2}R^{2}, (CH_{2})_{m}OR^{10}, (CH_{2})_{m}SR^{11}, (CH_{2})_{n}cicloalquilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo) o (CH_{2})_{n}(heteroarilo), en el que heteroarilo incluye piridilo, tienilo, furilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, pirazinilo, pirimidilo, triazinilo, tetrazolilo, e indolilo);
R^{3a} es hidrógeno o metilo, o R^{3} y R^{3a} tomados juntos son -(CH_{2})_{d}- donde d es un número entero de 2 a 6;
R^{4} es fenilo, fenilo sustituido, (CH_{2})_{m}fenilo, (CH_{2})_{m}(fenilo sustituido), cicloalquilo, o cicloalquilo benzofusionado;
R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, (CH_{2})_{n} cicloalquilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), o (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo);
R^{6} es hidrógeno, flúor, oxo, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, (CH_{2})_{n}cicloalquilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo), OR^{10}, SR^{11} o NHCOR^{9};
R^{7} es hidrógeno, oxo (es decir, = O),alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, (CH_{2})_{n}cicloalquilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), o (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo);
R^{8} es alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, (CH_{2})_{n}cicloalquilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo), o COR^{9};
R^{9} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, (CH_{2})_{n}cicloalquilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo), OR^{12}, o NR^{13}R^{14};
R^{10} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, (CH_{2})_{n}cicloalquilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n} (fenilo sustituido), o (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo);
R^{11} es alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, (CH_{2})_{n} cicloalquilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), o (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo);
R^{12} es alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, (CH_{2})_{n}cicloalquilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), o (CH_{2})_{n}(1- ó 2-naftilo);
R^{13} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, (CH_{2})_{n}ciclo-alquilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), o (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo);
R^{14} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
o R^{13} y R^{14} tomados juntos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a siete miembros, tal como morfolina,
o piperazina N-sustituida;
R^{15} es fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, heteroarilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo), o (CH_{2})_{n}(heteroarilo);
R^{16} y R^{17} son por separado alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, fenilalquilo, fenilalquilo sustituido, o (cicloalquil)alquilo;
R^{18} y R^{19} son por separado hidrógeno, alquilo, fenilo, fenilo sustituido, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), o R^{18} y R^{19} tomados juntos son -(CH=CH)_{2}-;
R^{20} es hidrógeno, alquilo, fenilo, fenilo sustituido, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido);
R^{21}, R^{22} y R^{23} son por separado hidrógeno, o alquilo;
X es CH_{2}, (CH_{2})_{2}, (CH_{2})_{3}, o S;
Y^{1} es O o NR^{23};
Y^{2} es CH_{2}, O, o NR^{23};
a es 0 ó 1 y b es 1 ó 2, con la condición de que cuando a sea 1 entonces b sea 1;
c es 1 ó 2, con la condición de que cuando c sea 1 entonces a sea 0 y b sea 1;
m es 1 ó 2; y
n es 1, 2, 3 ó 4;
o su sal farmacéuticamente aceptable.
Como se usa en este documento, el término "alquilo" significa una cadena carbonada lineal o ramificada de C_{1} a C_{10}, tal como metilo, etilo, terc-butilo, isopropilo, n-octilo, y otros por el estilo. La expresión "alquilo inferior" significa una cadena carbonada lineal o ramificada de C_{1} a C_{6}, tal como metilo, etilo, isopropilo, y otros por el estilo.
El término "cicloalquilo" significa un anillo mono-, bi-, o tri-cíclico que está totalmente insaturado o parcialmente saturado. Los ejemplos de tal anillo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamantilo, ciclooctilo, cis- o trans-decalino, biciclo[2.2.1]hept-2-eno, ciclohex-1-enilo, ciclopent-1-enilo, 1,4-ciclooctadienilo, y otros por el estilo.
El término "(cicloalquil)alquilo" significa el grupo alquilo anteriormente definido sustituido con uno de los anillos cicloalquilo anteriores. Los ejemplos de tal grupo incluyen (ciclohexil)metilo, 3-(ciclopropil)-n-propilo, 5-(ciclopentil)hexilo, 6-(adamantil)hexilo, y otros por el estilo.
La expresión "fenilo sustituido" especifica un grupo fenilo sustituido con uno o varios sustituyentes escogidos a partir de halógeno, hidroxi, hidroxi protegido, ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo, alcoxi, acilo, aciloxi, carboxi, carboxi protegido, carboximetilo, carboximetilo protegido, hidroximetilo, hidroximetilo protegido, amino, amino protegido, amino(monosustituido), amino(monosustituido)protegido, amino (disustituido), carboxamida, carboxamida protegida, N-(alquilo inferior)carboxamida, N-(alquilo inferior)carboxamida protegido, N,N-di(alquilo inferior)carboxamida, N-((alquilo inferior)sulfonil)amino, N-(fenilsulfonil)amina o por un grupo fenilo sustituido o no sustituido, tal que en el caso último resulte un grupo bifenilo o naftilo, o en el que dos sustituyentes alquilo adyacentes en el anillo de fenilo sustituido tomados juntos forman un cicloalquilo para proporcionar, por ejemplo, tetrahidronaftilo o indanilo.
Los ejemplos de la expresión "fenilo sustituido" incluye un grupo mono-, di-, tri-, tetra- o penta-(halo) fenilo tal como 2-, 3- ó 4-clorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2-, 3- ó 4-bromofenilo, 3,4-di-bromofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 2-, 3- ó 4-fluorofenilo, 2,4,6-trifluorofenilo, 2,3,5,6-tetrafluorofenilo, 2,3,4,5-tetrafluorofenilo, 2,3,4,5,6-pentafluorofenilo, y similares; un grupo mono- o di-(hidroxi) fenilo tal como 2-, 3- ó 4-hidroxifenilo, 2,4-dihidroxifenilo, sus derivados hidroxi protegidos y similares; un grupo nitrofenilo tal como 2-, 3- ó 4-nitrofenilo; un grupo cianofenilo, por ejemplo, 2-, 3- ó 4-cianofenilo; un grupo mono- o di-(alquil)fenilo tal como 2-, 3- ó 4-metilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 2-,3- ó 4-(isopropil)fenilo, 2-, 3- ó 4-etilfenilo, 2-, 3- ó 4-(n-propil)fenilo y similares; un grupo mono- o di-(alcoxi)fenilo, por ejemplo, 2,6-dimetoxifenilo, 2-, 3- ó 4-(iso-propoxi)fenilo, 2-, 3- ó 4-(t-butoxi)fenilo, 3-etoxi-4-metoxifenilo y similares: 2-, 3- ó 4-trifluorometilfenilo: un grupo mono- o di-carboxifenilo o (carboxi protegido)fenilo tal como 2-, 3- ó 4-carboxifenilo o 2,4-di (carboxi protegido)fenilo; un mono- o di-(hidroximetil)fenilo o (hidroximetilo protegido)fenilo tal como 2-, 3- ó 4-(hidroximetilo protegido)fenilo o 3,4-di (hidroximetil)fenilo; un mono- o di-(aminometil)fenilo o (aminometilo protegido)fenilo tal como 2-, 3- ó 4-(aminometil)fenilo o 2,4-(aminometilo protegido)fenilo; o un mono- o di-(N-(metilsulfonilamino))fenilo tal como 2-, 3- ó 4-(N-(metilsulfonilamino))fenilo. También, la expresión "fenilo sustituido" representa grupos fenilo disustituidos en los que los sustituyentes son diferentes, por ejemplo, 3-metil-4-hidroxifenilo, 3-cloro-4-hidroxifenilo, 2-metoxi-4-bromofenilo, 4-etil-2-hidroxifenilo, 3-hidroxi-4-nitrofenilo, 2-hidroxi-4-clorofenilo, y otros por el estilo.
El término "fenilalquilo" significa uno de los grupos fenilo anteriores unidos a uno de los grupos alquilo anteriormente descritos, y la expresión "fenilalquilo sustituido" significa que el fenilo o el alquilo, o ambos, son sustituidos con uno o varios de los sustituyentes definidos anteriormente. Los ejemplos de tales grupos incluyen 2-fenil-1-cloroetilo, 2-(4'-metoxifenil)etilo, 4-(2',6'-dihidroxifenil)n-hexilo, 2-(5'-ciano-3'-metoxifenil)n-pentilo, 3-(2',6'-dimetilfenil)n-propilo, 4-cloro-3-aminobencilo, 6-(4'-metoxifenil)-3-carboxi(n-hexilo), 5-(4'-aminometilfenil)-3-(aminometil)n-pentilo, 5-fenil-3-oxo-n-pent-1-ilo, (4-hidroxinaft-2-il)metilo, y otros por el estilo.
La expresión "naftilo sustituido" significa un grupo naftilo sustituido con uno o varios de los sustituyentes definidos anteriormente, y la expresión "(1 ó 2 naftil)alquilo" significa un naftilo (1 ó 2) unido a uno de los grupos alquilo anteriormente descritos.
Los términos "halo" y "halógeno" se refieren a grupos fluoro, cloro, bromo o yodo. Estos términos también pueden ser usados para describir uno o varios halógenos, que sean iguales o diferentes. Los halógenos preferidos en el contexto de esta invención son cloro y fluoro.
El término "arilo" se refiere a anillos carbocíclicos aromáticos de seis miembros.
El término "heteroarilo" se refiere opcionalmente a anillos heterocíclicos aromáticos sustituidos de cinco-miembros o seis-miembros que tienen de 1 a 4 heteroátomos, tales como átomos de oxígeno, azufre y/o nitrógeno, en particular, nitrógeno solo o junto con átomos de anillo de azufre u oxígeno.
Los siguientes sistemas de anillo son ejemplos representativos de los radicales heterocíclicos referidos por el término "heteroarilo" (tanto sustituidos como no sustituidos): tienilo, furilo, pirrolilo, pirrolidinilo, imidazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, tiatriazoliilo, oxatriazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, oxazinilo, triazinilo, tiadiazinilo tetrazolo, 1,5-[b]piridazinilo y purinilo, así como derivados benzo-fusionados, por ejemplo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo e indolilo.
Los sustituyentes para los anillos heteroarilo opcionalmente sustituidos anteriores son grupos de uno a tres halo, trihalometilo, amino, amino protegido, sales de amino, amino monosustituido, amino di-sustituido, carboxi, carboxi protegido, sales de carboxilato, hidroxi, hidroxi protegido, sales de un grupo hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, (cicloalquil)alquilo, (cicloalquil)alquilo sustituido, fenilo, fenilo sustituido, fenilalquilo, y fenilalquilo sustituidos.
Los sustituyentes para el grupo heteroarilo son como se definen anteriormente, o como se exponen en adelante. Cuando se usan junto con los sustituyentes anteriores para los anillos heteroarilo, "trihalometilo" puede ser trifluorometilo, triclorometilo, tribromometilo o triyodometilo, "alcoxi inferior" significa un grupo alcoxi de C_{1} a C_{4}, asimismo, "alquiltio inferior" significa un grupo alquiltio de C_{1} a C_{4}. La expresión "alquilo inferior sustituido" significa el grupo alquilo inferior anteriormente definido sustituido de una a tres veces por un hidroxi, hidroxi protegido, amino, amino protegido, ciano, halo, trifluorometilo, amino monosustituido, amino di-sustituido, alcoxi inferior, alquiltio inferior, carboxi, carboxi protegido, o una sal de carboxi, amino, y/o hidroxi.
Cuando se usa junto con los sustituyentes para los anillos heteroarilo, las expresiones "(cicloalquil)alquilo sustituido" y "cicloalquilo sustituido" son como se definen anteriormente sustituidos con los mismos grupos que se mencionan para el grupo "alquilo sustituido". La expresión "amino(monosustituido)" se refiere a un grupo amino con un sustituyente escogido a partir del grupo que consiste en fenilo, fenilo sustituido, alquilo, alquilo sustituido, acilo de C_{1} a C_{7}, alquenilo de C_{2} a C_{7}, alquenilo sustituido de C_{2} a C_{7}, alquinilo de C_{2} a C_{7}, alquilarilo de C_{7} a C_{16}, el grupo heteroarilo y alquilarilo de C_{7} a C_{16} sustituido. El amino(monosustituido) puede tener además un grupo protector de amino como se abarca por la expresión "amino(monosustituido) protegido". La expresión "amino(disustituido)" se refiere a grupos amino con dos sustituyentes escogidos a partir del grupo que consiste en fenilo, fenilo sustituido, alquilo, alquilo sustituido, acilo de C_{1} a C_{7}, alquenilo de C_{2} a C_{7}, alquinilo de C_{2} a C_{7}, alquilarilo de C_{7} a C_{16}, alquilarilo de C_{7} a C_{16} sustituido y heteroarilo. Los dos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. La expresión "heteroaril(alquilo)" se refiere a un grupo alquilo como se define anteriormente, sustituido en cualquier posición por un grupo heteroarilo, como se define anteriormente.
Además, los anillos heterocíclicos de cinco-miembros o seis-miembros opcionalmente sustituidos anteriores, y los anillos cicloalquilo anteriores, pueden ser fusionados opcionalmente en un sistema de anillo arilo aromático de 5-miembros o 6-miembros o heteroarilo. Por ejemplo, los anillos pueden ser fusionados opcionalmente en un sistema de anillo aromático de 5-miembros o 6-miembros tal como un sistema de piridina o triazol, y preferiblemente en un anillo de benceno.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" abarca aquellas sales que se forman con aniones de carboxilato e incluye las sales formadas con cationes orgánicos e inorgánicos tales como las escogidas a partir de metales alcalinos y alcalino-térreos, (por ejemplo, litio, sodio, potasio, magnesio, bario y calcio); e ión de amonio; y los cationes orgánicos (por ejemplo, dibencilamonio, bencilamonio, 2-hidroxietilamonio, bis(2-hidroxietil)amonio, feniletilbencil-amonio, dibenciletilendiamonio, y cationes similares). Otros cationes abarcados por el término anterior incluyen la forma protonada de procaina, quinina y N-metilglucosamina, las formas protonadas de aminoácidos básicos tales como glicina, ornitina, histidina, fenilglicina, lisina, y arginina. Además, cualquier forma zwitteriónica de los presentes compuestos formados por un ácido carboxílico y un grupo amino se remite a este término. Un catión preferido para el anión de carboxilato es el catión de sodio. Además, el término incluye las sales que forman por reacciones ácido-base estándar con grupos básicos (tales como grupos amino) e incluye ácidos orgánicos o inorgánicos. Tales ácidos incluyen los ácidos clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, succícino, cítrico, láctico, maleico, fumárico, palmítico, cólico, pamoico, mucico, D-glutámico, D-camfórico, glutárico, ftálico, tartárico, laurico, esteárico, salicílico, metanosulfónico, bencenosulfónico, sórbico, pícrico, benzoico, cinnámico, y similares.
Los compuestos de Fórmula I también pueden existir como solvatos e hidratos. Así, estos compuestos pueden cristalizar, por ejemplo, con aguas de hidratación, o una, un número de, o cualquiera de sus fracciones de moléculas del disolvente de las aguas madre. Los solvatos y los hidratos de tales compuestos están incluidos en la amplitud de esta invención.
La expresión "grupo protector de carboxi" como se usa en este documento se refiere a uno de los derivados del grupo de éster de ácido carboxílico comúnmente empleado para bloquear o proteger el grupo ácido carboxílico mientras son llevadas a cabo las reacciones sobre otros grupos funcionales en el compuesto. Los ejemplos de tales grupos protectores de ácido carboxílico incluyen t-butilo, bencilo, 4-nitrobencilo, 4-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, 2,4-dimetoxibencilo, 2,4,6-trimetoxibencilo, 2,4,6-trimetilbencilo, pentametilbencilo, 3,4-metilendioxibencilo, benc-hidrilo, 4,4'-dimetoxitritilo, 4,4',4''-trimetoxitritilo, 2-fenil-propilo, trimetilsililo, t-butildimetilsililo, fenacilo, 2,2,2-tricloroetilo, \beta-(trimetilsililo)etilo, \beta-(di(n-butil)metilsilil)etilo, p-toluensulfoniletilo, 4-nitrobencilsulfoniletilo, alilo, cinnamilo, 1-(trimetilsililmetil)-propenilo y restos similares. La especie del grupo protector de carboxi empleado no es crítica siempre que el ácido carboxílico derivatizado sea estable en las condiciones de reacción(ones) subsecuen-
te(s) y pueda ser eliminado en el punto apropiado sin afectar al resto de la molécula. Otros ejemplos de estos grupos se encuentran en C.B. Reese y E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry" J.G.W. McOmie, editor, Plenum Press, Nueva York, 1973, Capítulo 5, respectivamente, y T.W. Greene y P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2º editor, John Wiley and Sons, Nueva York, 1991. Capítulo 5, cada uno de los cuales se incorporan en este documento como referencia. Una expresión relacionada es "carboxi protegido" que se refiere a un grupo carboxi sustituido con uno de los grupos protectores de carboxi anteriores.
La expresión "grupo protector de hidroxi" se refiere a grupos fácilmente escindibles unidos a grupos hidroxilo, tales como tetrahidropiranilo (THP), 2-metoxiprop-2-ilo, 1-etoxiet-1-ilo, metoximetilo, \beta-metoxietoximetilo, metil-tiometilo, t-butilo, t-amilo, tritilo, 4-metoxitritilo, 4,4'-dimetoxitritilo, 4,4',4''-trimetoxitritilo, bencilo, alilo, trimetilsililo, (t-butil)dimetilsililo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, y otros por el estilo.
Otros ejemplos de grupos protectores de hidroxi son descritos por C.B. Reese y E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry" J.G.W. McOmie, editor, Plenum Press, Nueva York, 1973, Capítulos 3 y 4, respectivamente, y T.W. Greene y P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" Segunda Edición. John Wiley and Sons, Nueva York, 1991, Capítulos 2 y 3. Un grupo protector de hidroxi preferido es el grupo tetrahidropiranilo (THP). La expresión relacionada "hidroxi protegido" se refiere a un grupo hidroxi unido a uno de los grupos protectores de hidroxi anteriores.
La expresión "grupo protector de amino" como se usa en este documento se refiere a sustituyentes del grupo amino comúnmente empleados para bloquear o proteger la funcionalidad amino haciendo reaccionar otros grupos funcionales de la molécula. La expresión "amino(monosustituido)protegido" significa que hay un grupo protector de amino sobre el átomo de nitrógeno amino monosustituido.
Los ejemplos de tales grupos protectores de amino incluyen el grupo formilo ("For"), el grupo tritilo, el grupo ftalimido, el grupo tricloroacetilo, el grupo trifluoroacetilo, los grupos cloroacetilo, bromoacetilo, y yodoacetilo, grupos protectores del tipo uretano, tales como t-butoxicarbonilo ("Boc"), 2-(4-bifenilil)propil-2-oxicarbonilo ("Bpoc"), 2-fenilpropil-2-oxicarbonilo ("Poc"), 2-(4-xenil)isopropoxicarbonilo, 1,1-difeniletil-1-oxicarbonilo, 1,1-difenilpropil-1-oxicarbonilo, 2-(3,5-dimetoxifenil)propil-2-oxicarbonilo ("Ddz"), 2-(p-toluil)propil-2-oxicarbonilo, ciclopentaniloxicarbonilo, 1-metilciclopentaniloxicarbonilo, ciclohexaniloxicarbonilo, 1-metil-ciclohexaniloxi-carbonilo, 2-metilciclohexanil-oxicarbonilo, 2-(4-toluilsulfonil)etoxicarbonilo, 2-(metilsulfonil)etoxicarbonilo, 2-(trifenil-fosfino)-etoxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo ("Fmoc"), 2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, 1- (trimetilsililmetil)prop-1-eniloxicarbonilo, 5-bencisoxalilmetoxicarbonilo, 4-acetoxibenciloxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2-etinil-2-propoxicarbonilo, ciclopropilmetoxicarbonilo, isoborniloxicarbonilo, 1-piperidiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo ("Cbz"), 4-fenilbenciloxicarbonilo, 2-metilbenciloxicarbonilo, \alpha-2,4,5,-tetrametilbenciloxicarbonilo ("Tmz"), 4-metoxibenciloxicarbonilo, 4-fluorobenciloxicarbonilo, 4-clorobenciloxicarbonilo, 3-clorobenciloxicarbonilo, 2-clorobenciloxicarbonilo, 2,4-diclorobenciloxicarbonilo, 4-bromobenciloxicarbonilo, 3-bromobenciloxicarbonilo, 4-nitrobenciloxicarbonilo, 4-cianobenciloxicarbonilo, 4-(deciloxi)benciloxicarbonilo y similares; el grupo benzoilmetilsulfonilo, el grupo 2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-sulfonilo ("PMC"), el grupo ditiasuccinoilo ("Dts"), el grupo 2-(nitro)fenil-sulfenilo ("Nps"), el grupo óxido de difenilfosfina, y grupos protectores amino similares. La especie del grupo de protector de amino empleada no es crítica siempre que el grupo amino derivatizado sea estable en las condiciones la reacción(ones) subsecuente(s) y puede ser eliminado en el punto apropiado sin afectar al resto de la molécula. Grupos protectores de amino preferidos son Boc, Cbz y Fmoc. Otros ejemplos de grupos protectores de amino comprendidos en la expresión anterior son conocidos en síntesis orgánica y en la técnica de péptidos y son descritos, por ejemplo, en T.W. Greene y P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2ª edición, John Wiley and Sons, Nueva York, 1991, Capítulo 7, M. Bodanzsky, "Principles of Peptide Synthesis", 1ª y 2ª edición revisadas, Springer-Verlag, Nueva York, 1984 y 1993, y J.M. Stewart y J. D. Young, "Solid Phase Peptide Synthesis" 2ª edición, Compañía Pierce Chemical, Rockford, IL, 1984, E. Atherton y R.C. Shephard, "Solid Phase Peptide Synthesis-A Practical Approach" IRL Press, Oxford, Inglaterra (1989), cada una de las cuales se incorpora en este documento como referencia. La expresión relacionada "amino protegido" define a un grupo amino sustituido con el grupo protector de amino mencionado anteriormente.
Las expresiones "aminoácido natural y artificial" se refieren tanto a los aminoácidos que se dan naturalmente como a otros \alpha-aminoácidos no proteinogénicos comúnmente utilizados por expertos en técnicas de química de péptidos preparando los análogos sintéticos de péptidos que se dan naturalmente, incluyendo las formas L y D. Los aminoácidos que se dan naturalmente son glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, serina, metionina, treonina, fenilalanina, tirosina, triptófano, cisteína, prolina, histidina, ácido aspártico, asparagina, ácido glutámico, glutamina, ácido \gamma-carboxiglutamico, arginina, ornitina y lisina. Los ejemplos de \alpha-aminoácidos artificiales incluyen hidroxi-lisina, citrulina, quinurenina, (4-aminofenil) alanina, 4-3-(2'-naftil)alanina, 3-(1'-naftil)alanina, metionina-sulfona, (t-butil)alanina, (t-butil)glicina, 4-hidroxifenil-glicina, aminoalanina, fenilglicina, vinilalanina, proparoil-glicina, 1,2,4-triazol-3-alanina, tironina, 6-hidroxitriptofano, 5-hidroxitriptofano, 3-hidroxi-quinurenina, 3-aminotirosina, trifluorometilalanina, 2-tienilalanina, (2-(4-piridila)etil)cisteína, 3,4-dimetoxi-fenilalanina, 3-(2'-tiazolil)alanina, ácido ibotenico, ácido 1-amino-1-ciclopentano-carboxilico, ácido 1-amino-1-ciclohexanocarboxilico, ácido quisqualico, 3-(trifluorometilfenil)alanina, (ciclohexil)glicina, tiohistidina, 3-metoxitirosina, norleucina, norvalina, aloisoleucina, homoarginina, tioprolina, deshidroprolina, hidroxiprolina, homoprolina, ácido indolin-2-carboxilico, ácido 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxilico, ácido 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-carboxilico, ácido \alpha-amino-n-butírico, ciclohexilalanina, ácido 2-amino-3-fenilbutírico, fenilalanina sustituida en una posición orto, meta, o para del resto de fenilo con uno o dos de los grupos siguientes: un grupo alquilo (de C_{1} a C_{4}), un alcoxi (de C_{1} a C_{4}), un halógeno o un nitro, o sustituido una vez con un grupo metilendioxi; \beta-2- y 3-tienilalanina; \beta-2- y 3-furanilalanina; \beta-2-, 3- y 4-piridilalanina; \beta-(benzotienil-2- y 3-il)alanina; \beta-(1- y 2-naftil)alanina; derivados O-alquilados de serina, treonina o tirosina; cisteína S-alquilada, homocisteína S-alquilada, los ésteres de O-sulfato, O-fosfato y O-carboxilato de tirosina; 3-(sulfo)tirosina, 3-(carboxi)tirosina, 3-(fosfo)tirosina, el éster del ácido 4-metano-sulfónico de tirosina, éster del ácido 4-metanofosfónico de tirosina, 3,5-diyodotirosina, 3-nitrotirosina, \varepsilon-alquil-lisina, y \delta-alquil-ornitina. Cualquiera de estos \alpha-aminoácidos puede ser sustituido con un grupo metilo en la posición alfa, un halógeno en cualquier posición del resto aromático sobre la cadena lateral \alpha-amino, o un grupo protector apropiado en los átomos de O, N o S de los restos de cadena lateral. Los grupos protectores apropiados son discutidos anteriormente.
Los compuestos de esta invención pueden ser modificados por funcionalidades apropriadas para realzar las propiedades biológicas selectivas. Se conocen tales modificaciones en la técnica e incluyen las que aumentan la penetración biológica en un sistema biológico dado (por ejemplo, sangre, sistema linfático, sistema nervioso central), aumentan la disponibilidad oral, aumentan la solubilidad para permitir la administración por inyección, cambian el metabolismo y cambian la velocidad de esfuerzo. Además, los compuestos pueden ser cambiados a una forma de profármaco tal que el compuesto deseado es creado en el cuerpo del paciente como resultado de la acción de procesos metabólicos u otros bioquímicos sobre el profármaco. Algunos ejemplos de formas de profármaco incluyen las formas cetal, acetal, oxima e hidrazona de los compuestos que contienen grupos cetona o aldehído, especialmente cuando se dan en el grupo donado como "A" en la Fórmula I o el resto del ácido aspártico modificado unido al grupo referido
como "A".
Con respeto a los grupos p y q de la Fórmula I, las realizaciones típicas incluyen compuestos en los que q es 1 y p es 2.
Los compuestos de esta invención en lo que concierne a los grupos R y R^{1} en la Fórmula I incluyen aquellos en los que:
R es alquilo C_{1-6}; y
R^{1} es fenilo, fenilo sustituido, fenilalquilo, fenilalquilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, (1- ó 2-naftil)alquilo, heteroarilo, o (heteroaril)alquilo.
Más típicamente, los compuestos de esta invención en lo que concierne a los grupos R y R^{1} incluyen aquellos en los que:
R es metilo; y
R^{1} es fenilo, fenilo sustituido, fenilalquilo, fenilalquilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, o (1- ó 2-naftil)alquilo.
Los compuestos de esta invención en lo que concierne al grupo A en la Fórmula 1 incluyen aquellos de Fórmula IIa en los que:
R^{3} es alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, (CH_{2})_{n}NH_{z}, (CH_{2})_{m}OR^{10}, (CH_{2})_{m}SR^{11}, (CH_{2})_{n}cicloalquilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), o (CH_{2})_{n}(1- ó 2-naftilo);
R^{38} es hidrógeno;
R^{10} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, (CH_{2})_{n}cicloalquilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), o (CH_{2})_{n}(1- ó 2-naftilo);
R^{11} es alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, (CH_{2})_{n} cicloalquilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), o (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo); y
n = 1-4 y m = 1 ó 2.
Los compuestos de esta invención en lo que conciernen al grupo A en la Fórmula I también incluyen aquellos de Fórmula IIb en los que:
R^{4} es fenilo, fenilo sustituido, (CH_{2})_{m}fenilo, (CH_{2})_{m}(fenilo sustituido), cicloalquilo, o 2-indanilo; y
m = 1 ó 2.
Otro grupo de compuestos en lo que concierne al grupo A en la Fórmula I incluyen aquellos de Fórmula IId en los que:
R^{6} es hidrógeno, flúor, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, (CH_{2})_{n} cicloalquilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), (CH_{2})_{n}(1- ó 2-naftilo), OR^{10}, o SR^{11};
R^{10} y R^{11} son por separado cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, (CH_{2})_{n}cicloalquilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), o (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo); y
n = 1-4.
Un cuarto grupo de compuestos en lo que concierne al grupo A en la Fórmula I incluyen aquellos de Fórmula IIe en los que:
R^{7} es hidrógeno, oxo, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, o naftilo; y
X = CH_{2}, (CH_{2})_{2}, (CH_{2})_{3}, o S.
Otro grupo de compuestos en lo que concierne al grupo A en la Fórmula I incluyen aquellos de Fórmula IIh en los que:
a = 0 y b = 1 ó 2.
Los compuestos de esta invención en lo que conciernen al grupo B en la Fórmula I incluyen aquellos en los que:
B es hidrógeno, 2-benzoxazolilo, 2-oxazolilo sustituido, CH_{2}ZR^{15}, CH_{2}OCO(arilo), o CH_{2}OPO(R^{16})R^{17}, donde Z es un átomo de oxígeno o de azufre;
R^{15} es fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, heteroarilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), (CH_{2})_{n}(1- ó 2-naftilo), o (CH_{2})_{n}(heteroarilo); y
R^{16} y R^{17} son por separado alquilo, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, fenilalquilo, fenilalquilo sustituido, o (cicloalquil)alquilo,
Otro grupo de compuestos con respecto al grupo B en la Fórmula I incluyen aquellos de Fórmula IIIa-c en los que:
Y^{1} es O o NR^{23};
Y^{2} es CH_{2}, O, o NR^{23};
R^{18} y R^{19} son por separado hidrógeno, alquilo, o fenilo, o R^{18} y R^{19} tomados juntos son -(CH=CH)_{2}-;
R^{20} es hidrógeno, alquilo, fenilo, fenilo sustituido, (CH_{2})_{n}fenilo, o (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido); y
R^{21}, R^{22} y R^{23} son por separado hidrógeno o alquilo.
\newpage
Los compuestos de Fórmula I pueden ser sintetizados usando técnicas convencionales, así como según el Esquema de Reacción siguiente. Para este fin, en el Esquema de Reacción siguiente, q es 1, y los compuestos correspondientes en los que q es 2 pueden prepararse de la misma manera empleando el material de partida de etileno (-CH_{2}CH_{2}-) correspondiente en lugar del resto metileno (-CH_{2}-).
Esquema de reacción
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En el Esquema 1 anterior, R^{2} representa hidrógeno o un grupo protector de carboxi, en el que el grupo protector de carboxi es como se define anteriormente. "PG_{1}" significa un grupo protector de amino, "PG_{2}" significa un grupo protector de hidroxi, y "A" significa un aminoácido natural o artificial de fórmula IIa a través de IIi, como se discute anteriormente.
Los ácidos aspárticos modificados de Fórmula V pueden prepararse por métodos conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, la solicitud de patente europea 519.748; la solicitud de patente PCT Nº PCT/EP92/02472; la solicitud de patente PCT Nº PCT7 US91/06595; la solicitud de patente PCT Nº PCT/US91/02339; la solicitud de patente europea Nº. 623.592; la solicitud de patente mundial Nº. WO 93/09135; la solicitud de patente PCT Nº PCT/US94/08868; la solicitud de patente europea Nº. 623,606; la solicitud de patente europea Nº. 618.223; la solicitud de patente europea Nº. 533.226; la solicitud de patente europea Nº. 528.487; la solicitud de patente europea Nº. 618.233; la solicitud de patente PCT Nº PCT/EP92/02472; la solicitud de patente mundial Nº. WO 93/09135; la solicitud de patente PCT Nº PCT/US93/03589; y la solicitud de patente PCT Nº PCT/US93/00481, todas las cuales se incorporan en este documento como referencia. Por ejemplo, en la Etapa A, el resto del ácido carboxílico de Fórmula IV es convertido a su bromometil-cetona que entonces es tratada con R^{15}Z-H, (aril)-CO_{2}H, (heteroaril)-CO_{2}H, o con R^{16}(R^{17})PO_{2}H en presencia de una base inorgánica tal como carbonato de potasio o fluoruro de potasio en un disolvente inerte tal como dimetil-formamida para dar el intermedio correspondiente de Fórmula V en el que B es CH_{2}ZR^{15}, CH_{2}OCO(arilo), CH_{2}OCO(heteroarilo), o CH_{2}OPO(R^{16})R^{17}, respectivamente.
La reducción del grupo carbonilo en la Fórmula V (Etapa B) con un agente reductor de hidruro tal como boro-hidruro de sodio da lugar a una mezcla diastereomérica de alcoholes que después se protegen con un grupo protector de hidroxi (PG_{2}) como se dice anteriormente.
La reacción de acoplamiento llevada a cabo en la Etapa D es realizada en presencia de un agente de acoplamiento de péptido estándar tal como la combinación de la combinación de reactivos de diciclohexilcarbodiimida (DCC) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), así como el reactivo BOP (hexafluorofosfato de benzotriazoliloxi-tris-(dimetilamino)fosfonio), pi-BOP (hexafluorofosfato de benzotriazoliloxi-tris(N-pirrolidinil)fosfonio), HATU (hexafluorofosfato de O-7-azabenzotriazol-1-il-tetrametilisouronio), HBTU (hexafluorofosfato de O-benzotriazoliltetrametilisouronio), y EEDQ (1-etiloxicarbonil-2-etiloxi-1,2-dihidroquinolina), la combinación de 1-etil(3,3'-dimetil-1'-aminopropil)carbodiimida (EDAC) y HOBt, y similares, como se discute en J. Jones, "Amino Acid and Peptide Synthesis" editor Steven G. Davis, Oxford University Press, Oxford, págs. 25-41 (1992); M. Bodanzky, "Principles of Peptide Synthesis" editores Hafner et al., Springer-Verlag, Berlín Heidelberg, págs. 9-52 y págs. 202-251 (1984); M. Bodanzky, "Peptide Chemistry, A Practical Textbook" Springer-Verlag, Berlín Heidelberg, págs. 55-73 y págs. 129-180; y Stewart y Young, "Solid Phase Peptide Synthesis", Pierce Chemical Company, (1984), todas las cuales se incorporan en este documento como referencia. El grupo protector de amino entonces se eliminó y la amina resultante se acopla al ácido oxámico (N-sustituido) de Fórmula IX (Etapa E). De nuevo, esta reacción de acoplamiento usa las reacciones de acoplamiento de péptido estándar mencionadas anteriormente.
La conversión del carboxilato de Fórmula X a la sulfonimida (Etapa F) implica la eliminación del grupo protector carboxi (R^{2}) utilizando condiciones estándar conocidas en la técnica. El ácido carboxílico resultante entonces se trata con CDI (2 eq.) en THF a temperatura ambiente durante 3 horas, seguido de H_{2}NS(O)_{4}R (2 eq.) en DBU (2 eq.) a temperatura ambiente durante 4 horas.
El intermedio de sulfonimida de Fórmula XI se hace reaccionar en la Etapa G con TsOH (0,4 eq.) en metanol a temperatura ambiente durante 30 minutos para desproteger el alcohol, que puede ser convertido al correspondiente carbonilo de Fórmula I empleando el reactivo de Dess-Martin de peryodinano y DCM a temperatura ambiente durante 30 minutos.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención comprenden cualquiera de los compuestos de la presente invención, y sus sales farmacéuticamente aceptables, con algún vehículo farmacéuticamente aceptable, adyuvante o vehículo (en lo sucesivo en este documento llamado en conjunto "vehículos farmacéuticamente aceptables"). Los vehículos farmacéuticamente aceptables, adyuvantes y vehículos que pueden ser usados en las composiciones farmacéuticas de esta invención incluyen, pero no son limitados a, agentes de intercambio iónico, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas de suero, tales como albúmina de suero humano; sustancias tampón tales como los diversos fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicérido parciales de ácidos grasos vegetales saturados; agua, sales o electrólitos, tales como sulfato de protamina, hidrógeno-fosfato de disodio, hidrógeno-fosfato de potasio, cloruro de sodio, y sales de cinc; sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinil-pirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliarilatos, ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y lanolina, y otros por el estilo.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser administradas oralmente, parenteralmente, por pulverizado de inhalación, tópicamente, por vía rectal, por la nariz, bucalmente, por vía vaginal o por un depósito implantado. La administración oral y parenteral es preferida. El término "parenteral" como se usa en este documento incluye la inyección subcutánea, intracutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intrasternal, intratecal, intralesional e intracraneal o técnicas de infusión.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una preparación inyectable estéril, por ejemplo, como una suspensión inyectable estéril acuosa u oleaginosa. Esta suspensión puede ser formulada de acuerdo con técnicas conocidas en la técnica usando agentes de dispersión adecuados o humectantes (tal como, por ejemplo, Tween 80) y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución inyectable estéril o suspensión en un diluyente no tóxico parenteralmente aceptable o disolvente, por ejemplo, tal como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y los disolventes aceptables que pueden ser empleados están manitol, agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, se emplean aceites fijos estériles, de manera convencional, como medio de suspensión o disolvente. Por esta razón, cualquier aceite fijo suave puede ser empleado incluyendo mono- o di-glicéridos sintético. Ácidos grasos, tales como el ácido oleico y sus derivados de glicérido son útiles en la preparación de injectables, como son aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones oleosas o suspensiones también pueden contener un diluyente de alcohol de cadena larga o dispersante.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser administradas oralmente en cualquier forma de dosificación oralmente aceptable incluyendo, pero no limitadas a, cápsulas, comprimidos, y suspensiones acuosas y soluciones. En el caso de comprimidos para uso oral, se usa comúnmente un vehículo que incluya almidón de grano y lactosa. Los agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, también se añaden típicamente. Para la administración oral en forma de cápsula los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de grano seco. Cuando las suspensiones acuosas se administran oralmente, el ingrediente activo se combina con agentes de emulsión y de suspensión. De ser deseado, pueden ser añadidos ciertos agentes edulcorantes y/o aromatizantes y/o colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención también pueden ser administradas en forma de supositorios para la administración rectal. Estas composiciones pueden prepararse mezclando un compuesto de esta invención con un excipiente adecuado no irritante que sea sólido a temperatura ambiente, pero líquido a la temperatura rectal. Tales materiales incluyen, pero no están limitados a, manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles.
La administración tópica de las composiciones farmacéuticas de esta invención es especialmente útil cuando el tratamiento deseado implica áreas u órganos fácilmente accesibles para la aplicación tópica. Para la aplicación tópicamente a la piel, la composición farmacéutica debe formularse con un ungüento adecuado que contenga los componentes activos suspendidos o disueltos en un vehículo. Los vehículos para la administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, pero no están limitados a, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsionante y agua. De forma alternativa, la composición farmacéutica puede formularse con una loción adecuada o crema que contenga el compuesto activo suspendido o disuelto en un vehículo. Los vehículos adecuados incluyen, pero no están limitados a, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de ésteres de cetilo, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua. Las composiciones farmacéuticas de esta invención también pueden ser aplicadas tópicamente al tubo digestivo inferior por la formulación de un supositorio rectal o en una formulación de enema adecuada. Los parches transdérmicos aplicados tópicamente también están incluidos en esta invención.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser administradas por aerosol nasal o inhalación. Tales composiciones se preparan de acuerdo con técnicas conocidas en la técnica de formulación farmacéutica y pueden prepararse como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para realzar la biodisponibilidad, fluorocarbonos, y/o otros agentes de solubilización o de dispersión conocidos en la técnica.
Los compuestos de esta invención pueden ser usados en combinación con agentes antinflamatorios convencionales o con inhibidores de metaloproteasas de matriz, inhibidores de lipoxigenasa y antagonistas de otras citoquinas distintas a IL-1\beta.
Los compuestos de esta invención también pueden ser administrados en combinación con immunomodulatores (por ejemplo, bropirimina, anticuerpos antihumanos del \alpha-interferón, IL-2, GM-CSF, metionin-encefalina, \alpha-interferón, dietilditiocarbamato, factor de necrosis tumoral, naltrexones y rEPO) o con prostaglandinas, para prevenir o combatir los síntomas de enfermedad mediados por IL-1, tales como la inflamación.
Cuando los compuestos de esta invención son administrados en terapias de combinación con otros agentes, pueden ser administrados secuencialmente o simultáneamente al paciente. De forma alternativa, las composiciones farmacéuticas de acuerdo con esta invención pueden estar comprendidas por una combinación de un compuesto de Fórmula I y otro agente terapéutico o profiláctico mencionado anteriormente.
Los estados de enfermedad que pueden ser tratados o prevenidos según las presentes composiciones farmacéuticas incluyen, pero no están limitados a, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes y enfermedades neurodegenerativas, y para inhibir la apoptosis no deseada implicada en daño isquémico, tal como daño isquémico al corazón (por ejemplo, infarto de miocardio), al cerebro (por ejemplo, apoplejía), y al riñón (por ejemplo, enfermedad isquémica renal). Como una consecuencia de su capacidad de inhibir la apoptosis, las presentes composiciones farmacéuticas son también útiles para la regeneración de células hematopoyéticas a un paciente después de la quimioterapia. Los métodos de administrar una cantidad eficaz de las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente a mamíferos, también denominados en este documento como pacientes, en necesidad de tal tratamiento (es decir, aquellos que padecen enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, enfermedades neurodegenerativas y para la regeneración de células hematopoyéticas en pacientes con cáncer que han sufrido la quimioterapia) son otro aspecto de la presente invención. Finalmente, como una consecuencia más de su capacidad para inhibir la apoptosis, las presentes composiciones farmacéuticas pueden ser usadas en un método para prolongar la viabilidad de los órganos que se usan en los trasplantes.
La enfermedad inflamatoria que puede ser tratada o prevenida incluye, por ejemplo, choque séptico, septicemia, y el síndrome de angustia respiratoria en adultos.
Las enfermedades autoinmunes objetivo incluyen, por ejemplo, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, tiroiditis crónica, enfermedad de Graves, gastritis autoinmune, diabetes mellitus dependiente de insulina, anemia hemolítica autoinmune, neutropenia autoinmune, trombocitopenia, hepatitis crónica activa, miastenia gravis y esclerosis múltiple. Las enfermedades neurodegenerativas objetivo incluyen, por ejemplo, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, y esclerosis lateral primaria. Las composiciones farmacéuticas de esta invención también pueden ser usadas para potenciar la cicatrización. Las enfermedades objetivo asociadas con el dolor, apoptosis, en otras palabras, aquellas asociadas con daño isquémico, incluyen infarto de miocardio, apoplejía, y enfermedad isquémica renal. Las composiciones farmacéuticas de esta invención también pueden ser usadas para tratar enfermedades infecciosas, especialmente aquellas implicadas en infecciones
virales.
La expresión "cantidad eficaz" se refiere a niveles de dosificación en el intervalo de aproximadamente 0,05 miligramos a aproximadamente 140 miligramos por kilogramo de peso corporal por día para uso en el tratamiento de las condiciones indicadas anteriormente (típicamente aproximadamente de 2,5 miligramos a aproximadamente 7 gramos por paciente por día). Por ejemplo, la inflamación puede ser tratada eficazmente por la administración de aproximadamente 0,01 a 50 miligramos del compuesto por kilogramo de peso corporal por día (aproximadamente de 0,5 miligramos a aproximadamente 3,5 gramos por paciente por día).
La cantidad de los compuestos de Fórmula I que puede ser combinada con los materiales de vehículo para producir una forma de dosificación individual variará dependiendo del huésped tratado y del modo particular de administración. Por ejemplo, una formulación requerida para la administración oral de seres humanos puede contener de 0,5 miligramos a 5 gramos de un compuesto de Fórmula I que combine una cantidad apropiada y conveniente de un vehículo farmacéuticamente aceptable que pueda variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 95 por ciento de la composición total. Las formas unitarias de dosificación generalmente contendrán entre aproximadamente 1 miligramo y aproximadamente 500 miligramos de un compuesto activo de Fórmula I.
Será entendido, sin embargo, que la "cantidad eficaz" específica para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la ruta de administración, la velocidad de excreción, la combinación del fármaco y la severidad de la enfermedad particular que sufre la prevención o la terapia.
Aunque esta invención se centre en el uso de los compuestos descritos en este documento para impedir y tratar enfermedades mediadas por IL-1, los compuestos de esta invención también pueden ser usados como agentes inhibitorios para otras cisteína proteasas.
Los compuestos de esta invención son útiles también como reactivos comerciales que se unen eficazmente a la familia de ICE/ced-3 de cisteína proteasa u otras cisteína proteasas. Como reactivos comerciales, los compuestos de esta invención, y sus derivados, pueden ser usados para bloquear la proteolisis de un péptido objetivo o pueden ser derivatizados para unirse a una resina estable tal como un sustrato unido para aplicaciones de cromatografía de afinidad. Estos y otros usos que caracterizan a los inhibidores de cisteina proteasa comerciales serán evidentes para los expertos ordinarios en la técnica.
Para que esta invención sea entendida más completamente, se exponen los ejemplos siguientes en adelante. Estos ejemplos tienen sólo un objeto de ilustración y no deben ser interpretados como limitación del alcance de la invención de ningún modo.
En los Ejemplos siguientes, los espectros de RMN protón fueron obtenidos a 300 MHz; los desplazamientos químicos son citados campo abajo a partir del tetrametilsilano interno.
Ejemplo 1 Ensayo para la inhibición de la actividad de la familia de proteasa de ICE/ced-3 A. Determinación de los valores de IC_{50}
Se realizaron ensayos enzimáticos de fluorescencia para detectar la actividad de los compuestos de Fórmula I utilizando las enzimas ICE recombinante y CPP32 esencialmente de acuerdo con Thornberry et al. (Nature, 356:768:774 (1992)) y Nicholson et al. (Nature, 376:37-43 (1995)) respectivamente, (incorporado en este documento como referencia) en placas de microtítulo de 96 pocillos. El sustrato es Acetil-Tir-Val-Ala-Asp-amino-4-metilcoumarina (AMC) para el ensayo de ICE y Acetil-Asp-Glu-Val-Asp-amino-4-metilcoumarina para los ensayos de CPP32, Mch2, Mch3 y Mch5. Las reacciones enzimáticas se llevan a cabo en tampón de ICE (HEPES 25 mM, EDTA 1 mM, CHAPS del 0,1%, sacarosa del 10%, pH 7,5) conteniendo DTT 2 mM a temperatura ambiente en duplicado. Los ensayos son realizados mezclando los componentes siguientes:
50 \muL de ICE, enzima Mch2, Mch5, CPP32 (concentraciones 18,8, 38, 8,1 y 0,153 nM, respectivamente) o Mch3 (1 unidad) en tampón de ICE que contiene o 8,0 (ICE, Mch2, Mch3, CPP32) ó 20 mM (Mch5) DTT;
50 \muL del compuesto de Fórmula I o tampón de ICE (control); y
100 \muL de sustrato 20 \muM.
Se permite a la enzima y al compuesto de Fórmula 1 preincubar para ser analizados en los pocillos de la placa de microtítulo durante 30 minutos a temperatura ambiente antes de la adición del sustrato que inicia la reacción. La formación del producto fluorescente de AMC se controla durante una hora a temperatura ambiente midiendo la emisión de fluorescencia a 460 nm utilizando una longitud de onda de excitación de 360 nm. El cambio de fluorescencia en los pocillos (control) duplicados se promedia y los valores medios se representan como una función de la concentración de inhibidor para determinar la concentración del inhibidor que produce una inhibición del 50% (IC_{50}).
B. Determinación de la constante de disociación Ki y la constante de velocidad irreversible k_{3} para inhibidores irreversibles
Para la inhibición irreversible de una enzima de proteasa de la familia de ICE/ced-3 con un inhibidor irreversible competitivo; utilizando el modelo representado por las fórmulas siguientes:
8 
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La formación del producto en el tiempo t puede ser expresada como:
80 
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donde E, I, EI y E-l se refieren a la enzima activa, el inhibidor, el complejo enzima-inhibidor no covalente y el aducto enzima-inhibidor covalente, respectivamente. El valor de K_{i} es la constante de disociación global de las etapas de unión reversibles, y k_{3} es la constante de velocidad irreversible. Los valores de [S] y K_{s} son la concentración de sustrato y la constante de disociación del sustrato unido a la enzima, respectivamente. [E]^{T} es la concentración de enzima
total.
Ejemplo 2 (3S)-N-Metanosulfonil-3-[N-(N'-(2-t-butilfenil)oxamil)valinil]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoxi)-4-oxapentana-mida 
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9 
\newpage
El compuesto Nº. 1 fue preparado de acuerdo con el esquema de reacción siguiente, cuyos procedimientos se exponen a continuación.
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10 
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Bromometilcetona 2
Fue añadida 4-metilmorfolina (0,76 mL, 6,9 mmoles) a una solución de Fmoc-Asp(OBn)-OH (1) (2,05 g, 4,62 mmoles) en 50 mL de THF seco a -10ºC bajo una atmósfera de nitrógeno, seguido por la adición de cloroformiato de isobutilo (0,90 mL, 6,9 mmoles), y la solución fue agitada durante 20 minutos. El precipitado blanco resultante fue eliminado por filtración y el filtrado fue enfriado a 0ºC. En un matraz separado, fue añadida 1-metil-3-nitro-1-nitrosoguanidina (1,10 g, 7,44 mmoles) a una mezcla enérgicamente agitada de dietil éter (14 mL) y KOH del 40% (8 mL) a 0ºC. La mezcla resultante fue agitada durante 10 minutos y se dejo a las capas separarse. La capa de éter fue transferida vía una pipeta de plástico al anhídrido mezclado en THF y la mezcla de reacción fue agitada durante 30 minutos. Entonces, fue añadido HBr del 48% en agua (2,10 mL) y la mezcla de reacción fue calentada a temperatura ambiente aprox. 15 minutos. La solución fue diluida con acetato de etilo, fue lavada dos veces con bicarbonato de sodio saturado acuoso, una vez con salmuera, fue secada (MgSO_{4}), y fue concentrada. El producto a granel resultante fue purificado por cromatografía flash en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo del 35%-hexanos, para proporcionar 1,70 g (71%) de 2 como un sólido blanco.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,77 (d, J=8 Hz, 2H), 7,58 (d, J=8 Hz, 2H), 7,45-7,29 (m, 9H), 5,77 (d, J=9 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,79-4,71 (m, 1H), 4,63-4,42 (m, 2H), 4,21 (t, J=6 Hz, 1H), 4,04 (s, 2H), 2,97 (ABXq, J=17, 5 Hz, 2H).
Cetona 3
Fue añadido yoduro de sodio (205 mg, 1,37 mmoles) a una solución de 2 (3,39 g, 6,49 mmoles) en 20 mL de acetona a temperatura ambiente, seguido por la adición de la sal de potasio de 2,3,5,6-tetrafluorofenol (1,39 g, 6,82 mmoles) y la mezcla resultante fue agitada durante una hora. La mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo, fue lavada dos veces con salmuera, fue secada (MgSO_{4}), y fue concentrada. El producto a granel fue purificado por cromatografía flash en gel de sílice, eluyendo con 1:1:3 diclorometano/dietil-éter/hexanos, para proporcionar 3,32 g (84%) de 3 como un sólido blanco.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,76 (d, J=8 Hz, 2H), 7,58 (d, J=8Hz, 2H), 7,44-7,27 (m, 9H), 6,85-6,73 (m, 1H), 5,73 (d, J=9 Hz, 1H), 5,15-4,92 (m, 4H), 4,75-4,67 (m, 1H), 4,61-4,42 (m, 2H), 4,21 (t, J=6 Hz, 1H), 3,00 (ABXq, J=18, 4 Hz, 2H).
Alcohol 4
Fue añadido borohidruro de sodio (248 mg, 6,56 mmoles) a una solución de 3 (608 mg, 5,43 mmoles) en 14 mL de metanol seco y 14 mL de THF seco a 0ºC y la mezcla resultante fue agitada durante 30 minutos. La mezcla de reacción fue inactivada con una solución de cloruro de amonio saturada acuosa, fue extraída tres veces con diclorometano, y las capas de diclorometano combinadas fueron lavadas una vez con salmuera, fueron secadas (MgSO_{4}), y concentradas. El producto a granel fue purificado por cromatografía flash en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos del 50%, para dar 2,43 g (73%) de 4 como un sólido blanco.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,78-7,74 (m, 2H), 7,57 (d, J=7 Hz, 2H), 7,44-7,27 (m, 9H), 6,87-6,75 (m, 1H), 5,62 (d, J=9 Hz, 0,3H), 5,44 (d, J=9 Hz, 0,2H), 5,29-5,23 (m, 0,5H), 5,16-5,11 (m, 1H), 4,69 (d, J=6 Hz, 1H), 4,59-4,37 (m, 4H), 4,30-4,04 (m, 3H), 3,35-3,09 (m, 1H), 2,94-2,41 (m, 2H).
THP Éter 5
Fueron añadidos 3,4-dihidro-2H-piran (0,55 mL, 6,0 mmoles) y p-toluensulfonato de piridinio (218 mg, 0,866 mmoles) a una solución de 4 (2,43 g, 3,99 mmoles) en 20 mL de diclorometano seco y la solución resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo, fue lavada dos veces con una solución de bicarbonato de sodio saturada acuosa, una vez con salmuera, fue secada (MgSO_{4}), y fue concentrada. El producto a granel fue purificado por cromatografía flash en gel de sílice, primero eluyendo con acetato de etilo-hexanos del 15% y luego con acetato de etilo-hexanos del 50%, para proporcionar 1,71 g (62%) de 5 como un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,76 (d, J=7 Hz, 2H), 7,62-7,55 (m, 2H), 7,42-7,27 (m, 9H), 6,84-6,71 (m, 1H), 6,21 (d, J=9 Hz, 0,3H), 5,65 (d, J=9 Hz, 0,2H), 5,33-5,27 (m, 0,5H), 5,13 (t, J=3 Hz, 2H), 4,72-4,04 (m, 8H), 3,91-3,73 (m, 1H), 3,51-3,36 (m, 1H), 2,98-2,57 (m, 2H), 1,86-1,61 (m, 2H), 1,57-1,43 (m,4H).
Amina 6
Fue añadida piperidina (0,75 mL, 7,6 mmoles) a una solución de 5 (1,70 g, 2,45 mmoles) en 15 mL de DMF seco a temperatura ambiente y la solución resultante fue agitada durante 5 minutos. La mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo, fue lavada una vez con una solución de cloruro de amonio saturada acuosa, dos veces con agua, una vez con salmuera, fue secada (MgSO_{4}), y fue concentrada. El producto a granel fue purificado por cromatografía flash en gel de sílice, primero eluyendo con acetato de etilo-hexanos del 50% y luego con acetato de etilo-hexanos del 80%, para proporcionar 793 mg (69%) de 6 como un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,39-7,29 (m, 5H), 6,82-6,70 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,78-4,63 (m, 1H), 4,53-4,26 (m, 2H), 4,03-3,79 (m, 2H), 3,71 -3,43 (m, 2H), 2,80-2,43 (m, 2H), 1,85-1,66 (m, 2H), 1,57-1,45 (m, 4H).
Dipéptido 7
La amina 6 (790 mg, 1,68 mmoles) y Fmoc-Ala-OH (578 mg, 1,86 mmoles) fueron disueltos en 40 mL de diclorometano seco. Fue añadido hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (342 mg, 2,53 mmoles) a esta solución, seguido por la adición de 4-metilmorfolina (0,30 mL, 2,7 mmoles) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (391 mg, 2,04 mmoles), y la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo, fue lavada una vez con una solución de cloruro de amonio saturada acuosa, una vez con una solución de bicarbonato de sodio saturada acuosa, una vez con salmuera, fue secada (MgSO_{4}), y fue concentrada. El producto a granel fue purificado por cromatografía flash en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos del 40%, para dar 1,17 g (91%) de 7 como un sólido blanco.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,76 (d, J=7 Hz, 2H), 7,62-7,55 (m, 2H), 7,40 (t, J=7 Hz, 2H), 7,35-7,28 (m, 7H), 6,95-6,46 (m, 2H), 5,45-5,25 (m, 1H), 5,11 -5,05 (m, 2H), 4,75-430 (m, 5H), 4,28-4,04 (m, 4H), 3,94-3,76 (m, 1H), 3,50-3,36 (m, 1H), 2,95-2,61 (m, 2H), 1,82-1,65 (m, 2H), 1,54-1,41 (m, 4H), 1,39-1,32 (m, 3H).
Amina 8
Fue añadida piperidina (0,50 mL, 5,1 mmoles) a una solución de 7 (1,17 g, 1,53 mmoles) en 10 mL de DMF seco a temperatura ambiente y la solución resultante fue agitada durante 10 minutos. La mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo, fue lavada una vez con una solución de cloruro de amonio saturada acuosa, dos veces con agua, una vez con salmuera, fue secada (MgSO_{4}), y fue concentrada. El producto a granel fue purificado por cromatografía flash en gel de sílice, primero eluyendo con acetato de etilo-hexanos del 50% y luego con metanol-diclorometano del 20%, para proporcionar 806 mg (97%) de 8 como un aceite amarillo.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,01 (d, J=9 Hz, 0,35H), 7,93 (d, J=9 Hz, 0,24H), 7,64 (d, J=9 Hz, 0,17H), 7,56 (d, J=9Hz, 0,24H), 7,38-7,28 (m, 5H), 6,83-6,70 (m, 1H), 5,17-5,06 (m, 2H), 4,76-4,24 (m, 4H), 4,23-4,03 (m, 1H), 3,91-3,79 (m, 1H), 3,51-3,38 (m, 2H), 2,95-2,61 (m, 2H), 1,85-1,66 (m, 2H), 1,59-1,41 (m, 4H), 1,29-1,25
(m, 3H).
Oxamida 9
Fue añadido hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N,N,-tetrametiluronio (308 mg, 0,809 mmoles) a ácido 2-t-butilfeniloxamico (150 mg, 0,678 mmoles) en 0,75 mL de NMP seco y 1,5 mL de diclorometano seco a temperatura ambiente. La mezcla fue agitada durante 15 minutos, y luego fue añadida una solución de 8 (365 mg, 0,672 mmoles) en 1,5 mL de diclorometano seco, seguido por la adición de diisopropiletil-amina (0,35 mL, 2,0 mmoles). La mezcla de reacción fue agitada durante 14 horas, fue diluida con acetato de etilo, fue lavada una vez con una solución de cloruro de amonio saturada acuosa, una vez con una solución de bicarbonato de sodio saturada acuosa, una vez con salmuera, fue secada (MgSO_{4}), y fue concentrada. El producto a granel fue purificado por cromatografía flash, eluyendo con acetato de etilo del 35%-hexanos, para dar 315 mg (63%) de 9 como un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 9,57 (s, 0,4H), 9,54 (s, 0,6H), 8,11-7,95 (m, 2H), 7,44-7,24 (m, 7H), 7,21-7,13 (m, 1H), 6,96-6,50 (m, 2H), 5,13-5,07 (m, 2H), 4,77-4,05 (m, 6H), 3,97-3,77 (m, 1H), 3,55-3,39 (m, I H), 2,96-2,62 (m, 2H), 1,85-1,61 (m, 2H), 1,55-1,37 (m, 16H).
Ácido 10
Fue añadido paladio del 10% sobre carbono (76 mg) a una solución de 9 (300 mg, 0,402 mmoles) en metanol anhidro (7 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno y el matraz entonces fue evacuado con un vacío doméstico. La mezcla fue agitada bajo un globo de gas hidrógeno durante 30 minutos, luego fue filtrada a través de Celite, y fue eluida con metanol. La solución fue concentrada para proporcionar 249 mg (94%) de 10 como un sólido blanco.
Metil-sulfonimida 11
Fue añadido 1,1'-carbonildiimidazol (124 mg, 0,766 mmoles) a una solución de 10 (249 mg, 0,380 mmoles) en THF seco (6 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla de reacción fue agitada durante 3 horas. La mezcla fue enfriada a 0°C y fue añadida metanosulfonamida (73 mg, 0,77 mmoles), seguido por la adición de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,115 mL, 0,77 mmoles). La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo, fue lavada una vez con una solución de HCl 1 N, dos veces con agua, una vez con salmuera, fue secada (MgSO_{4}), y fue concentrada. El resto fue concentrado de nuevo a partir de diclorometano para proporcionar 271 mg (97%) de II como un sólido blanco.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 9,59-9,48 (m, 1H), 8,25-8,15 (m, 1H), 7,95-7,88 (m, 1H), 7,69 (d, J=8 Hz, 0,3H), 7,44-7,38 (m, 1H), 7,28-7,13 (m, 2,4H), 6,93-6,87 (m, 0,3H), 6,85-6,71 (m, 1H), 4,75-4,33 (m, 4H), 4,27-4,01 (m, 3H), 3,87-3,43 (m, 1H), 3,28-3,23 (m, 3H), 2,93-2,56 (m, 2H), 1,86-1,68 (m, 2H), 1,55-1,39 (m. 16H).
Alcohol 12
Fue añadido ácido p-toluensulfónico (21 mg, 0,11 mmoles) a una solución de 11 (202 mg, 0,275 mmoles) en metanol anhidro (3 mL) y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla fue diluida con acetato de etilo, fue lavada tres veces con agua, una vez con salmuera, fue secada (MgSO_{4}), y fue concentrada para proporcionar 166 mg (93%) de 12 como un sólido blanco.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 9,57-9,46 (m, 1H), 8,34 (t, J=8 Hz, 1H), 7,80 (d, J=8 Hz, 1H), 7,44-7,30 (m, 2H), 7,23-7,12 (m, 2H), 6,83-6,69 (m, 1H), 4,66-4,45 (m, 3H), 4,33-4,10 (m, 3H), 3,26 (s, 1,2H), 3,25 (s, 1,8H), 2,90-2,76 (m, 2H), 1,48-1,38 (m, 12H).
Metilsulfonimida 13 ("Compuesto Nº. 1")
Fue añadido peryodinano de Dess-Martin (126 mg, 0,297 mmoles) a una solución de 12 (154 mg, 0,238 mmoles) en 5 mL de diclorometano seco, y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla fue diluida con acetato de etilo, fue lavada dos veces con agua, una vez con salmuera, fue secada (MgSO_{4}), y fue concentrada. El producto a granel fue purificado por cromatografía flash, eluyendo primero con acetato de etilo-hexanos del 60% y luego con acetato de etilo-hexanos del 80%, para proporcionar 114 mg (74%) de 13 como un sólido blanco.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 9,53 (s, 1H), 8,27-7,87 (m, 2H); 7,42 (d, J=8 Hz, 1H), 7,29-7,15 (m, 2H), 6,92-6,77 (m, 2H), 5,02-4,77 (m, 3H), 4,56-42,7 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,06-2,60 (m, 2H), 1,56-1,42 (m, 12H); MS (ESI) m/e 645 E(M+)^{-1}].
Ejemplo 3 Compuestos representativos
Los compuestos representativos enumerados en la Tabla 1 siguiente pueden hacerse de acuerdo con los procedimientos expuestos en adelante en el Ejemplo 2.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA I Compuestos Representativos (no necesariamente de acuerdo con la presente invención)
11
12
13
14
15
16
Ejemplo 4 Actividad del compuesto representativo
La actividad de un compuesto representativo de esta invención (es decir, el Compuesto Nº. 1) fue evaluada de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1. Más específicamente, las ecuaciones expuestas antes en el Ejemplo 1 fueron usadas para determinar los valores de K_{i} del inhibidor(es decir, el Compuesto Nº. 1) unido a una proteasa de la familia de ICE/ced-3. Un ensayo continuo fue llevado a cabo durante sesenta minutos a varias concentraciones del inhibidor y del sustrato. El ensayo fue formulado esencialmente del mismo que se describe en el Ejemplo 1, pero la reacción fue iniciada añadiendo la enzima a la mezcla del sustrato-inhibidor. Los valores de K_{i} fueron obtenidos simulando la formación del producto AMC como una función del tiempo de acuerdo con la Ecuación 1. Los resultados de este ensayo son expuestos en adelante en la Tabla 1, en la que el compuesto de referencia era Cbz-ValA-laAsp-CH_{2}F
TABLA 2
Nº. de K_{i} de mICE K_{i} de CPP32 K_{i} de MCH-2 K_{i} de MCH-5 (mM)
Comp. (\muM) (\muM) (\muM)
1 0,004 0,856 0,681 0,011
referencia 0,015 0,820 0,594 0,018

Claims (33)

1. Un compuesto de la fórmula siguiente:
17
en la que:
p es 1 ó 2;
q es 1 ó 2;
R y R^{1} son iguales o diferentes y por separado alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, fenilo, fenilo sustituido, fenilalquilo, fenilalquilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, (1- ó 2-naftil)alquilo, (1- ó 2-naftil)alquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, (heteroaril)alquilo, (heteroaril)alquilo sustituido, R^{1a}(R^{1b})N o R^{1c}O;
A es un aminoácido natural o artificial de Fórmula IIa-i:
18 
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19
20
B es un átomo de hidrógeno, un átomo de deuterio, alquilo, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, 2-benzoxazolilo, 2-oxazolilo sustituido, (CH_{2})_{n}cicloalquilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), (CH_{2})_{n}(1- ó 2-naftilo), (CH_{2})_{n}(1- ó 2-naftilo sustituido)), (CH_{2})_{n}(heteroarilo), (CH_{2})_{n}(heteroarilo sustituido), halometilo, CO_{2}R^{12}, CONR^{13}R^{14}, CH_{2}ZR^{15}, CH_{2}OCO(arilo), CH_{2}OCO(heteroarilo), o CH_{2}OPO(R^{16})R^{17}, en el que Z es un átomo de oxígeno o de azufre, o B es un grupo de Fórmula IIIa-c:
21
y en el que:
R^{1a} y R^{1b} son iguales o diferentes y, en cada aparición, por separado hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, (cicloalquilo)alquilo, fenilo, fenilo sustituido, fenilalquilo, fenilalquilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, (1- ó 2-naftil)alquilo, (1- ó 2-naftil)alquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, (heteroaril)alquilo, o (heteroaril)alquilo sustituido, con la condición de que R^{1a} y R^{1b} no pueden ser ambos hidrógeno;
R^{1c} es, en cada aparición, alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, fenilo, fenilo sustituido, fenilalquilo, fenilalquilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, (1- ó 2-naftil)alquilo, (1- ó 2-naftil)alquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, (heteroaril)alquilo, o (heteroaril)alquilo sustituido;
R^{3} es alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, (CH_{2})_{n}NH_{2}, (CH_{2})_{n}NHCOR^{9}, (CH_{2})_{n}N(C=NH)NH_{2}, (CH_{2})_{m}CO_{2}R^{2}, (CH_{2})_{m}OR^{10}, (CH_{2})_{m}SR^{11}, (CH_{2})_{n}cicloalquilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftil) o (CH_{2})_{n}(heteroarilo), en el que heteroarilo incluye piridilo, tienilo, furilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, pirazinilo, pirimidilo, triazinilo, tetrazolilo, e indolilo);
R^{3a} es hidrógeno o metilo, o R^{3} y R^{3a} tomados juntos son -(CH_{2})_{d}- donde d es un número entero de 2 a 6;
R^{4} es fenilo, fenilo sustituido, (CH_{2})_{m} fenilo, (CH_{2})_{m}(fenilo sustituido), cicloalquilo, o cicloalquilo benzofusionado;
R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, (CH_{2})_{n} cicloalquilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), o (CH_{2})_{n} (1 ó 2-naftilo);
R^{6} es hidrógeno, flúor, oxo, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, (CH_{2})_{n} cicloalquilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo), OR^{10}, SR^{11} o NHCOR^{9};
R^{7} es hidrógeno, oxo (es decir, = O),alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, (CH_{2})_{n} cicloalquilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), o (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo);
R^{8} es alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, (CH_{2})_{n} cicloalquilo, (CH_{2})_{n} fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo), o COR^{9};
R^{9} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, (CH_{2})_{n}cicloalquilo, (CH_{2})_{n} fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), (CH_{2})_{n} (1 ó 2-naftilo), OR^{12}, o NR^{13}R^{14};
R^{10} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, (CH_{2})_{n}cicloalquilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n} (fenilo sustituido), o (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo);
R^{11} es alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, (CH_{2})_{n}cicloalquilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), o (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo);
R^{12} es alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, (CH_{2})_{n}cicloalquilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), o (CH_{2})_{n}(1- ó 2-naftilo);
R^{13} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, (CH_{2})_{n}ciclo-alquilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), o (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo);
R^{14} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
o R^{13} y R^{14} tomados juntos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a siete miembros, tal como morfolina,
o piperazina N-sustituida;
R^{15} es fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, heteroarilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo), o (CH_{2})_{n}(heteroarilo);
R^{16} y R^{17} son por separado alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, fenilalquilo, fenilalquilo sustituido, o (cicloalquil)alquilo;
R^{18} y R^{19} son por separado hidrógeno, alquilo, fenilo, fenilo sustituido, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), o R^{18} y R^{19} tomados juntos son -(CH=CH)_{2}-;
R^{20} es hidrógeno, alquilo, fenilo, fenilo sustituido, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido);
R^{21}, R^{22} y R^{23} son por separado hidrógeno, o alquilo;
X es CH_{2}, (CH_{2})_{2}, (CH_{2})_{3}, o S;
Y^{1} es O o NR^{23};
Y^{2} es CH_{2}, O, o NR^{23};
a es 0 ó 1 y b es 1 ó 2, con la condición de que cuando a sea 1 entonces b sea 1;
c es 1 ó 2, con la condición de que cuando c sea 1 entonces a sea 0 y b sea 1;
m es 1 ó 2; y
n es 1, 2, 3 ó 4;
en la que el término "cicloalquilo" significa un anillo mono-, bi-, o tri-cíclico que está totalmente saturado o parcialmente o está insaturado;
o su sal farmacéuticamente aceptable.
2. El compuesto de la reivindicación 1 en el que A es:
22
3. El compuesto de la reivindicación 2 en el que:
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, (CH_{2})_{n}NH_{2}, (CH_{2})_{m}OR^{10}, (CH_{2})_{m}SR^{11}, (CH_{2})_{n}cicloalquilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), o (CH_{2})_{b}(1 ó 2-naftilo); y
R^{3a} es hidrógeno.
4. El compuesto de la reivindicación 1 en el que A es:
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23 
\vskip1.000000\baselineskip
5. El compuesto de la reivindicación 4 en el que R^{4} es fenilo, fenilo sustituido, (CH_{2})_{m}fenilo, (CH_{2})_{m}(fenilo sustituido), cicloalquilo, o 2-indanilo.
6. El compuesto de la reivindicación 1 en el que A es:
24
7. El compuesto de la reivindicación 6 en el que R^{6} es hidrógeno, flúor, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, (CH_{2})_{n}cicloalquilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), (CH_{2})_{n}(1- ó 2-naftilo), OR^{10}, o SR^{13}.
8. El compuesto de la reivindicación 1 en el que A es:
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25 
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9. El compuesto de la reivindicación 8 en el que:
R^{7} es hidrógeno, oxo (es decir, =O), cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, o naftilo; y
X = CH_{2}, (CH_{2})_{2}, (CH_{2})_{3}, o S.
\newpage
10. El compuesto de la reivindicación 1 en el que A es:
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26 
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11. El compuesto de la reivindicación 10 en el que a es 0.
12. El compuesto de la reivindicación 1 en el que B es hidrógeno, 2-benzoxazoIilo, 2-oxazolilo sustituido, CH_{2}ZR^{15}, CH_{2}OCO(arilo), o CH_{2}OPO(R^{16})R^{17}, y en el que Z es un átomo de oxígeno o azufre.
13. El compuesto de la reivindicación 1 en el que B es:
27
14. El compuesto de la reivindicación 13 en el que R^{18} y R^{19} son por separado hidrógeno, alquilo, o fenilo, o en el que R^{18} y R^{19} tomados juntos son -(CH=CH)_{2}-.
15. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R^{1} es fenilo, fenilo sustituido, fenilalquilo, fenilalquilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, (1- ó 2-naftil)alquilo, heteroarilo, o (heteroaril)alquilo.
16. El compuesto de la reivindicación 3 en el que R^{3} es metilo, isopropilo, isobutilo, ciclohexilmetilo, t-butilo, ciclohexilo o fenilo.
17. El compuesto de la reivindicación 16 en el que B es CH_{2}O(2,3,5,6-tetrafluorofenilo).
18. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R^{1} es 1-naftilo y A es valina.
19. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R^{1} es 1-naftilo y B es CH_{2}O(2,3,5,6-tetrafluorofenilo).
20. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R es alquilo C_{1}-C_{6} inferior.
21. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R es metilo.
22. El compuesto de la reivindicación 1 en el que q es 1.
23. El compuesto de la reivindicación 1 en el que p es 2.
\newpage
24. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquier reivindicación precedente en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
25. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 24 para uso en un método para tratar una enfermedad autoinmune, que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica a un paciente en necesidad de ello.
26. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 24 para uso en un método para tratar una enfermedad inflamatoria, que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica a un paciente en necesidad de ello.
27. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 24 para uso en un método para tratar una enfermedad neurodegenerativa, que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica a un paciente en necesidad de ello.
28. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 24 para uso en un método para prevenir daño isquémico a un paciente que sufre de una enfermedad asociada con daño isquémico, que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica a un paciente en necesidad de ello.
29. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 24 para uso en un método para expandir poblaciones celulares hematopoyéticas o realzar su supervivencia, que comprende poner en contacto las células con una cantidad eficaz de la composición farmacéutica.
30. La composición farmacéutica de la reivindicación 29 en la que las poblaciones de células son granulocitos, monocitos, eritrocitos, linfocitos o plaquetas para el uso en transfusiones de células.
31. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 24 para uso en un método para prolongar la viabilidad de un órgano que ha sido retirado de un donante o células aisladas derivadas de un órgano con el objetivo de un futuro procedimiento de trasplante, que comprende aplicar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica al órgano o células aisladas para prolongar la viabilidad del mismo comparado con el órgano no tratado o células aisladas.
32. La composición farmacéutica de la reivindicación 31 en la que el órgano es un órgano intacto.
33. La composición farmacéutica de la reivindicación 31 en la que las células aisladas son células de islote pancreáticas, neuronas dopaminérgicas, células sanguíneas o células hematopoyéticas.
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