ES2276520T3 - Dipeptidos de oxamilo c-terminales modificados como inhibidores de la familia de cisteina proteasas ice/ced-3. - Google Patents

Dipeptidos de oxamilo c-terminales modificados como inhibidores de la familia de cisteina proteasas ice/ced-3. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de la siguiente **fórmula**, en la que: A es un aminoácido natural o no natural B es un átomo de hidrógeno, un átomo de deuterio, alquilo, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, 2-benzoxazolilo, 2-oxazolilo sustituido, (CH2)ncicloalquilo, (CH2)nfenilo, (CH2)n(fenilo sustituido), (CH2)n(1 ó 2-naftilo), (CH2)n(1 ó 2-naftilo sustituido), (CH2)n(heteroarilo), (CH2)n(heteroarilo sustituido), halometilo, CO2R12, CONR13R14, CH2ZR15, CH2OCO(arilo), CH2OCO(heteroarilo), o CH2OPO(R16)R17, donde Z es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, o B es un grupo de la Fórmula llla-c: R1 es alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, fenilo, fenilo sustituido, fenilalquilo, fenilalquilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, (1 ó 2 naftil)alquilo, heteroarilo, heteroarilo sustituido, (heteroaril)alquilo, (heteroaril)alquilo sustituido, R1a(R1b)N, o R1cO; y R2 es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquil(cicloalquil)alquilo, fenilo, fenilo sustituido, fenilalquilo, fenilalquilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, (1 ó 2 naftil)alquilo, o (1 ó 2 naftil)alquilo sustituido; y donde: R1a y R1b son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, fenilo, fenilo sustituido, fenilalquilo, fenilalquilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, (1 ó 2-naftil)alquilo, (1 ó 2 naftil)alquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, (heteroaril)alquilo o (heteroaril)alquilo sustituido, con la condición de que R1a y R1b no pueden ser los dos hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Dipéptidos de oxamilo C-terminales modificados como inhibidores de la familia de cisteína proteasas ICE/ced-3.
Campo técnico
La presente invención se refiere a nuevas clases de compuestos que son inhibidores de enzima conversora de interleuquina 1\beta y proteasas relacionadas ("Familia de cisteína proteasas ICE/ced-3"), así como composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y a procedimientos para usar dichas composiciones farmacéuticas.
Antecedentes de la invención
La Interleuquina 1 ("IL-1") una importante proteína pro-inflamatoria e inmunorreguladora que estimula la diferenciación y proliferación de fibroblastos, la producción de prostaglandinas, colagenasa y fosfolipasa por células sinoviales y condrocitos, desgranulación de basófilos y eosinófilos y activación de neutrófilos. Oppenheim, J.H. y col., immunology Today, 7:45-56 (1986). Así, está implicada en la patogénesis de enfermedades inflamatorias y autoinmunes crónicas y agudas. IL-1 se produce de forma predominante por monocitos de la sangre periférica como parte de la respuesta inflamatoria. Mosely, B.S. y col., Proc. Nat. Acad. Sci., 84:4572-4576 (1987); Lonnemann, G. y col, Eur. J. Immunol., 19:1531-1536 (1989).
IL-1\beta se sintetiza como un precursor biológicamente activo, proIL-1\beta. ProlL-1\beta se escinde por una cisteína proteasa llamada enzima conversora de interleuquina-1\beta ("ICE") entre Asp-116 y Ala-117para producir el fragmento C-terminal biológicamente activo descubierto en suero humano y fluido sinovial. Sleath, P.R. y col., J. Biol. Chem., 265:14526-14528 (1992); A.D. Howard y col., J. Immunol., 147:2964-2969 (1991).
ICE es una cisteína proteasa localizada principalmente en monocitos. Además de promover las propiedades pro-inflamatorias e inmunorreguladoras de IL-1\beta, ICE, y particularmente sus homólogos, parecen estar también implicados en la regulación de muerte celular o apoptosis. Yuan, J. y col., Cell, 75:641-652 (1993); Miura, M. y col., Cell, 75:653-660 (1993); Nett-Giordalisi, M.A. y col., J. Cell Biochem., 17B:117 (1993). En particular, se piensa que ICE u homólogos ICE/ced-3 están asociados con la regulación de apoptosis en enfermedades neurodegenerativas, tales como enfermedad de Alzheimer y de Parkinson. Marx, J. y M. Baringa, Science, 259:760-762 (1993); Gagliardini, V. y col., Science, 263:826-828 (1994).
De esta manera, los estados de enfermedad en los que los inhibidores de la Familia de cisteína proteasas ICE/ced-3 pueden ser útiles como agentes terapéuticos incluyen: enfermedades infecciosas, tales como meningitis y salpingitis; choque séptico, enfermedades respiratorias; afecciones inflamatorias, tales como artritis, colangitis, colitis, encefalitis, endocerolitis, hepatitis, pancreatitis y lesión de reperfusión, enfermedades isquémicas tales como el infarto de miocardio, apoplejía y enfermedad isquémica renal: enfermedades de base inmune, tales como hipersensibilidad; enfermedades autoinmunes, tales como esclerosis múltiple; enfermedades óseas; y ciertas enfermedades neurodegenerativas, tales como enfermedad de Alzheimer y de Parkinson. Dichos inhibidores son también útiles para la repoblación de células hematopoyéticas después de quimioterapia y terapia de radiación y para prolongar la viabilidad de órganos para uso en trasplante.
Los inhibidores de ICE/ced-3 representan una clase de compuestos útiles para el control de los estados de enfermedad enumerados anteriormente. Se han descrito péptidos y peptidilos inhibidores de ICE. Sin embargo, dichos inhibidores se han caracterizado típicamente por propiedades farmacológicas no deseables, tales como mala absorción oral, mala estabilidad y metabolismo rápido. Plattner, J.J. y D.W. Norbeck, en Drug Discovery Technologies, C.R. Clark y W.H. Moos, Eds. (Ellis Horwood, Chichester, Inglaterra, 1990), págs. 92-126, estas propiedades no deseables han obstaculizado su desarrollo en fármacos eficaces.
Por consiguiente, existe la necesidad de compuestos que puedan inhibir eficazmente la acción de la familia de proteasas ICE/ced-3, para uso como agentes para prevenir apoptosis no deseada, y para tratar formas crónicas y agudas de enfermedades mediadas por IL-1 tales como enfermedades inflamatorias, autoinmunes o neurodegenerativas. La presente invención satisface esta necesidad y proporciona ventajas relacionadas adicionales.
Sumario de la invención
En general, los compuestos de esta invención incorporan un grupo oxamilo N-sustituido como un dipéptido mimético. Los compuestos resultantes muestran propiedades mejoradas en relación con sus contrapartidas peptídicas, por ejemplo, tales como penetración celular mejorada o absorción y estabilidad metabólica mejoradas dando como resultado biodisponibilidad potenciada. Esta solicitud reivindica prioridad de la Solicitud Provisional de Estados Unidos Nº. 60/091.689, presentada el 2 de julio de 1998, y Solicitud de Estados Unidos Nº. 09/177.549, presentada el 22 de octubre de 1998.
\newpage
Un aspecto de la presente invención son los compuestos de Fórmula I:
1
en los que A, B R^{1} y R^{2} son como se definen a continuación, así como sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Un aspecto adicional de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I anterior y un vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo.
Otro aspecto de esta invención implica una composición farmacéutica para uso en un procedimiento para tratar una enfermedad autoinmune que comprende administrar una cantidad eficaz de una composición farmacéutica descrita anteriormente a un paciente en necesidad de dicho tratamiento.
Otro aspecto más de la presente invención es una composición farmacéutica para uso en un procedimiento para tratar una enfermedad inflamatoria que comprende administrar una cantidad eficaz de una composición farmacéutica descrita anteriormente a un paciente en necesidad de dicho tratamiento.
Un aspecto adicional de la presente invención es una composición farmacéutica para uso en un procedimiento para tratar una enfermedad neurodegenerativa que comprende administrar una cantidad eficaz de una composición farmacéutica descrita anteriormente a un paciente en necesidad de dicho tratamiento.
Otro aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica para uso en un procedimiento para prevenir lesión isquémica a un paciente que padece una enfermedad asociada con lesión isquémica que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica descrita anteriormente a un paciente en necesidad de dicho tratamiento.
Un aspecto adicional de la presente invención es una composición farmacéutica para uso en un procedimiento para aumentar las poblaciones de células hematopoyéticas y/o potenciar su supervivencia poniendo en contacto las células con una cantidad eficaz de la composición farmacéutica descrita anteriormente. Las poblaciones de células incluidas en el procedimiento de la invención incluyen (pero sin limitación) granulocitos, monocitos, eritrocitos, linocitos y plaquetas para uso en transfusiones celulares.
Un aspecto alternativo de la presente invención es una composición farmacéutica para uso en un procedimiento para prolongar la viabilidad de un órgano que se ha retirado del donante con el fin de un futuro procedimiento de trasplante, que comprende aplicar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica descrita anteriormente al órgano, prolongando de este modo la viabilidad del órgano en comparación con un órgano no tratado. El órgano puede ser un órgano intacto, o células aisladas obtenidas de un órgano (por ejemplo, células de los islotes pancreáticos aisladas, neuronas dopaminérgicas aisladas, células sanguíneas o hematopoyéticas).
Estos y otros aspectos de esta invención serán evidentes después de la referencia a la siguiente descripción detallada.
Descripción detallada de la invención
Como se ha mencionado anteriormente, un aspecto de la presente invención se refiere a los compuestos de Fórmula I:
2
en la que:
A es un aminoácido natural o no natural de Fórmula IIa-i:
3 
\vskip1.000000\baselineskip
4
5
B es un átomo de hidrógeno, un átomo de deuterio, alquilo, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, 2-benzoxazolilo, 2-oxazolilo sustituido, (CH_{2})_{n}cicloalquilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo), (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo sustituido), (CH_{2})_{n}(heteroarilo), (CH_{2})_{n}(heteroarilo sustituido), halometilo, CO_{2}R^{12}, CONR^{13}R^{14}, CH_{2}ZR^{15}, CH_{2}OCO(arilo), CH_{2}OCO(heteroarilo), o CH_{2}OPO(R^{16})R^{17} donde Z es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, o B es un grupo de la Fórmula IIIa-c:
6
R^{1} es alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, fenilo, fenilo sustituido, fenilalquilo, fenilalquilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, (1 ó 2 naftil)alquilo, (1 ó 2 naftil)alquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, (heteroaril)alquilo, (heteroaril)alquilo sustituido, R^{1a}(R^{1b})N, o R^{1c}O; y
R^{2} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, fenilo, fenilo sustituido, fenilalquilo, fenilalquilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, (1 ó 2 naftil)alquilo, o (1 ó 2 naftil)alquilo sustituido;
y donde:
R^{1a} y R^{1b} son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, fenilo, fenilo sustituido, fenilalquilo, fenilalquilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, (1 ó 2 naftil)alquilo, (1 ó 2 naftil)alquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, (heteroaril)alquilo, o (heteroaril)alquilo sustituido, con la condición de que R^{1a} y R^{1b} no pueden ser los dos hidrógeno;
R^{1c} es alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, fenilo, fenilo sustituido, fenilalquilo, fenilalquilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, (1 ó 2 naftil)alquilo, (1 ó 2 naftil)alquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, (heteroaril)alquilo, o (heteroaril)alquilo sustituido;
R^{3} es alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, (CH_{2})_{n}NH_{2}, (CH_{2})_{n}NHCOR^{9}, (CH_{2})_{n}N(C=NH)NH_{2}, (CH_{2})_{n}CO_{2}R^{2}, (CH_{2})_{m}OR^{10}, (CH_{2})_{m}SR^{11}, (CH_{2})_{n}cicloalquilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo) o (CH_{2})_{n}(heteroarilo), donde el heteroarilo incluye piridilo, tienilo, furilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, pirazinilo, pirimidilo, triazinilo, tetrazolilo, e indolilo;
R^{3a} es hidrógeno o metilo, o R^{3} y R^{3a} tomados juntos son -(CH_{2})_{d}- donde d es un número entero de 2 a 6;
R^{4} es fenilo, fenilo sustituido, (CH_{2})_{m}fenilo, (CH_{2})_{m}(fenilo sustituido), cicloalquilo, o cicloalquilo benzocondensado;
R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, (CH_{2})_{n}cicloalquilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), o (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo);
R^{6} es hidrógeno, flúor, oxo, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, (CH_{2})_{n}cicloalquilo, (CH_{2})_{n}
fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo), OR^{10}, SR^{11} o NHCOR^{9};
R^{7} es hidrógeno, oxo (es decir, =O) alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, (CH_{2})_{n}cicloalquilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), o (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo);
R^{8} es alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, (CH_{2})_{n}cicloalquilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo), o COR^{9};
R^{9} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, (CH_{2})_{n}cicloalquilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo), OR^{12}, o NR^{13}R^{14};
R^{10} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, (CH_{2})_{n}cicloalquilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), o (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo);
R^{11} es alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, (CH_{2})_{n}cicloalquilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), o (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo);
R^{12} es alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, (CH_{2})_{n}cicloalquilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), o (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo);
R^{13} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, (CH_{2})_{n}cicloalquilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), o (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo);
R^{14} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
o R^{13} y R^{14} tomados juntos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a siete miembros, tal como morfolina, o piperazina N-sustituida;
R^{15} es fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, heteroarilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido),
(CH_{2})_{n} (1 ó 2-naftilo), o (CH_{2})_{n}(heteroarilo);
R^{16} y R^{17} son independientemente alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, fenilalquilo, fenilalquilo sustituido, o (cicloalquil)alquilo;
R^{18} y R^{19} son independientemente hidrógeno, alquilo, fenilo, fenilo sustituido, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), o R^{18} y R^{19} tomados juntos son -(CH=CH)_{2}-;
R^{20} es hidrógeno, alquilo, fenilo, fenilo sustituido, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido);
R^{21}, R^{22} y R^{23} son independientemente hidrógeno, o alquilo;
X es CH_{2}, (CH_{2})_{2}, (CH_{2})_{3}, o S;
Y^{1} es O o NR^{23};
Y^{2} es CH_{2}, O, o NR^{23};
a es 0 ó 1 y b es 1 ó 2, con la condición de que cuando a es 1 entonces b sea 1;
c es 1 ó 2, con la condición de que cuando c es 1 entonces a sea 0 y b sea 1;
m es 1 ó 2; y
n es 1, 2, 3 ó 4;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Como se usa en este documento, el término "alquilo" se refiere a una cadena de carbonos C_{5} a C_{10} lineal o ramificada, tal como metilo, etilo, terc-butilo, iso-propilo, n-octilo, y similares. El término "alquilo inferior" se refiere a una cadena de carbonos de C_{1} a C_{6} lineal o ramificada, tal como metilo, etilo, iso-propilo, y similares.
El término "cicloalquilo" se refiere a un anillo mono-, bi-, o tricíclico que está totalmente saturado o parcialmente insaturado. Los ejemplos de dicho anillo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamantilo, ciclooctilo, cis- o trans-decalina, biciclo[2.2.1]hept-2-eno, ciclohex-1-enilo, ciclopent-1-enilo, 1,4-ciclooctadienilo, y similares.
El término "(cicloalquil)alquilo" se refiere al grupo alquilo definido anteriormente sustituido con uno de los anillos cicloalquilo anteriores. Los ejemplos de dicho grupo incluyen (ciclohexil)metilo, 3-(ciclopropil)-n-propilo, 5-(ciclopentil)hexilo, 6-(adamantil)hexilo, y similares.
El término "fenilo sustituido" se refiere a un grupo fenilo sustituido con uno o más sustituyentes elegidos entre halógeno, hidroxi, hidroxi protegido, ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo, alcoxi, acilo, aciloxi, carboxi, carboxi protegido, carboximetilo, carboximetilo protegido, hidroximetilo, hidroximetilo protegido, amino, amino protegido, amino (monosustituido), amino (monosustituido) protegido, amino (disustituido), carboxamida, carboxamida protegida, N-(alquil inferior)carboxamida, N-(alquil inferior)carboxamida protegida, N,N-di(alquil inferior)carboxamida, N-((alquil inferior)sulfonil)amino, N-(fenilsulfonil)amino o con un grupo fenilo sustituido o sin sustituir, de tal forma que en último caso se produzca un grupo bifenilo o naftilo, o donde dos sustituyentes alquilo adyacentes en el anillo fenilo sustituido tomados juntos formen un cicloalquilo para producir, por ejemplo, tetrahidronaftilo o
indanilo.
Los ejemplos del término "fenilo sustituido" incluye un grupo mono-, di-, tri-, tetra- o penta(halo)fenilo tal como 2-, 3- o 4-clorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2-,3- o 4-bromofenilo, 3,4-dibromofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 2-, 3- o 4-fluorofenilo, 2,4,6-trifluorofenilo, 2,3,5,6-teirafluorofenilo, 2,3,4,5-tetrafluorofenilo, 2,3,4,5,6-pentafluorofenilo, y similares; un grupo mono o di(hidroxi)fenilo tal como 2-, 3- o 4-hidroxifenilo, 2,4-dihidroxifenilo, los derivados hidroxi protegidos de los mismos y similares; un grupo nitrofenilo tal como 2-, 3- o 4-nitrofenilo; un grupo cianofenilo, por ejemplo, 2-, 3- o 4-cianofenilo; un grupo mono- o di(alquil)fenilo tal como 2-, 3- o 4-metilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 2-, 3- o 4-(iso-propil)fenilo, 2-, 3- o 4-etilfenilo, 2-, 3- o 4-(n-propil)fenilo y similares; un grupo mono o di(alcoxi)fenilo, por ejemplo, 2,6-dimetoxifenilo, 2-, 3- o 4-(iso-propoxi)fenilo, 2-, 3- o 4-(t-butoxi)fenilo, 3-etoxi-4-metoxifenilo y similares; 2-, 3- o 4-trifluorometilfenilo; un grupo mono- o dicarboxifenilo o un grupo (carboxi protegido)fenilo tal como 2-, 3- o 4-carboxifenilo o 2,4-di(carboxi protegido)fenilo; un grupo mono- o di(hidroximetil)fenilo o (hidroximetil protegido)fenilo tal como 2-, 3- o 4-(hidroximetil protegido)fenilo o 3,4-di(hidroximetil)fenilo; un grupo mono- o di(aminometil)fenilo o (aminometil protegido)fenilo tal como 2-, 3- o 4-(aminometil)fenilo o 2,4-(aminometil protegido)fenilo; o un grupo mono- o di(N-(metilsulfonilamino))fenilo tal como 2, 3 ó 4-(N-(metilsulfonilamino))fenilo. Además, el término "fenilo sustituido" representa grupos fenilo disustituidos en los que los sustituyentes son diferentes, por ejemplo, 3-metil-4-hidroxifenilo, 3-cloro-4-hidroxifenilo, 2-metoxi-4-bromofenilo, 4-etil-2-hidroxifenilo, 3-hidroxi-4-nitrofenilo, 2-hidroxi-4-clorofenilo, y similares.
El término "fenilalquilo" se refiere a uno de los grupos anteriores unido a uno de los grupos alquilo descritos anteriormente, y el término "fenilalquilo sustituido" se refiere al fenilo o al alquilo, o a los dos, que están sustituidos con uno o más de los sustituyentes definidos anteriormente. Los ejemplos de tales grupos incluyen 2-fenil-1-cloroetilo, 2-(4'-metoxifenil)etilo, 4-(2',6'-dihidroxifenil)n-hexilo, 2-(5'-ciano-3'-metoxifenil)n-pentilo, 3-(2',6'-dimetilfenil)n-propilo, 4-cloro-3-aminobencilo, 6-(4'-metoxifenil)-3-carboxi(n-hexilo), 5-(4'-aminometilfenil)-3-(aminometil)n-pentilo, 5-fenil-3-oxo-n-pent-1-ilo, (4-hidroxinaft-2-il)metilo, y similares.
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El término "naftilo sustituido" se refiere a un grupo naftilo sustituido con uno o más de los sustituyentes identificados anteriormente, y el término "(1 ó 2 naftil)alquilo" se refiere a un naftilo (1 ó 2) unido a uno de los grupos alquilo descritos anteriormente.
Los términos "halo" y "halógeno" se refieren a los grupos fluoro, cloro, bromo o yodo. Estos términos también puede usarse para describir uno o más halógenos, que son iguales o diferentes. Los halógenos preferidos en el contexto de esta invención son cloro y fluoro.
El término "arilo" se refiere a anillos carbocíclicos aromáticos de cinco y seis miembros. Se prefieren anillos de seis miembros.
El término "heteroarilo" se refiere a anillos heterocíclicos aromáticos, de cinco o seis miembros, opcionalmente sustituidos que tienen de 1 a 4 heteroátomos, tales como átomos de oxígeno, de azufre y/o de nitrógeno, en particular de nitrógeno, solos o junto con átomos de azufre u oxígeno en el anillo.
Los siguientes sistemas de anillos son ejemplos representativos de los radicales heterocíclicos indicados por el término "heteroarilo" (tanto sustituido como sin sustituir): tienilo, furilo, pirrolilo, pirrolidinilo, imidazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, tiatriazolilo, oxatriazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, oxazinilo, triazinilo, tiadiazinilo, tetrazolo, 1,5-[b]piridazinilo y purinilo, así como derivados benzo-condensados, por ejemplo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo e indolilo.
Los sustituyentes para los anillos heteroarilo opcionalmente sustituidos anteriores son de uno a tres grupos halo, trihalometilo, amino, amino protegido, sales de amino, amino mono-sustituido, amino di-sustituido, carboxi, carboxi protegido, sales carboxilato, hidroxi, hidroxi protegido, sales de un grupo hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, (cicloalquil)alquilo, (cicloalquil)alquilo sustituido, fenilo, fenilo sustituido, fenilalquilo, y fenilalquilo sustituido.
Los sustituyentes para el grupo heteroarilo son como se han definido anteriormente, o como se indica a continuación. Como se usa junto con los sustituyentes anteriores para anillos heteroarilo, "trihalometilo" puede ser trifluorometilo, triclorometilo, tribromometilo o triiodometilo, "alcoxi inferior" se refiere a un grupo alcoxi de C_{1} a C_{4}, y análogamente, "alquiltio inferior" se refiere a un grupo alquiltio de C_{1} a C_{4}. La expresión "alquilo inferior sustituido" se refiere al grupo alquilo inferior definido anteriormente sustituido de una a tres veces con un grupo hidroxi, hidroxi protegido, amino, amino protegido, ciano, halo, trifluorometilo, amino mono-sustituido, amino di-sustituido, alcoxi inferior, alquiltio inferior, carboxi, carboxi protegido, o un carboxi, amino, y/o sal hidroxi.
Como se usa junto con los sustituyentes para los anillos heteroarilo, las expresiones "(cicloalquil)alquilo sustituido" y "cicloalquilo sustituido" son como se han definido anteriormente sustituidos con los mismos grupos como se ha indicado para un grupo "alquilo sustituido". La expresión "amino (monosustituido)" se refiere a un grupo amino con un sustituyente elegido entre el grupo constituido por un grupo fenilo, fenilo sustituido, alquilo, alquilo sustituido, acilo de C_{1} a C_{7}, alquenilo de C_{2} a C_{7}, alquenilo de C_{2} a C_{7} sustituido, alquinilo de C_{2} a C_{7}, alquilarilo de C_{7} a C_{16}, alquilarilo de C_{7} a C_{16} sustituido y heteroarilo. El amino (monosustituido) puede tener adicionalmente un grupo protector de amino como se incluye por el término "amino (monosustituido) protegido". El término "amino (disustituido)" se refiere a grupos amino con dos sustituyentes elegidos entre el grupo constituido por fenilo, fenilo sustituido, alquilo, alquilo sustituido, acilo de C_{1} a C_{7}, alquenilo de C_{2} a C_{7}, alquinilo de C_{2} a C_{7}, alquilarilo de C_{7} a C_{16}, alquilarilo sustituido de C_{7} a C_{16} y heteroarilo. Los dos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. La expresión "heteroaril(alquilo)" se refiere a un grupo alquilo como se ha definido anteriormente, sustituido en cualquier posición con un grupo heteroarilo, como se ha definido anteriormente.
Además, los anillos heterocíclicos de cinco miembros o de seis miembros anteriores opcionalmente sustituidos, y los anillos cicloalquilo anteriores, pueden estar opcionalmente condensados con un sistema de anillos arilo o heteroarilo aromáticos de 5 miembros o de 6. Por ejemplo, los anillos pueden estar opcionalmente condensados con un sistema de anillos aromáticos de 5 miembros o de 6 miembros tal como un sistema de piridina o de triazol, y preferiblemente con un anillo benceno.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" incluye las sales con aniones carboxilato e incluye sales formadas con cationes orgánicos e inorgánicos talos como los elegidos entre metales alcalinos y alcalinotérreos (por ejemplo, litio, sodio, potasio, magnesio, bario y calcio) e ión amonio; y cationes orgánicos (por ejemplo, dibencilamonio, bencilamonio, 2-hidroxietilamonio, bis(2-hidroxietil)amonio, feniletilbencil-amonio, dibenciletilendiamonio, y cationes similares). Otros cationes incluidos por el término anterior incluyen la forma protonada de procaína, quinina y N-metilglucosamina, las formas protonadas de aminoácidos básicos tales como glicina, ornitina, histidina, fenilglicina, lisina, y arginina. Además, mediante este término también se hace referencia a cualquier forma zwitteriónica de los presentes compuestos formados mediante un ácido carboxílico y un grupo amino. Un catión preferido para el anión carboxilato es el catión sodio. Además, el término incluye sales que se forman mediante reacciones convencionales de ácido-base con grupos básicos (tales como grupos amino) e incluye ácidos orgánicos o inorgánicos. Dichos ácidos incluyen ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, succínico, cítrico, láctico, maleico, fumárico, palmítico, cólico, pamoico, múcico, D-glutámico, D-canfórico, glutárico, ftálico, tartárico, láurico, esteárico, salicílico, metansulfónico, bencenosulfónico, sórbico, pícrico, benzoico, cinnámico, y similares.
Los compuestos de Fórmula I también pueden existir como solvatos e hidratos. De esta manera, estos compuestos pueden cristalizarse, por ejemplo, con aguas para hidración, o una diversidad de, o cualquier fracción de los mismos de moléculas del disolvente de las aguas madre. Los solvatos e hidratos de tales compuestos se incluyen dentro del alcance de esta invención.
El término "grupo protector de carboxi" como se usa en este documento se refiere a uno de los derivados de éster del grupo ácido carboxílico empleado habitualmente para bloquear o proteger el grupo ácido carboxílico mientras se realizan reacciones sobre otros grupos funcionales del compuesto. Los ejemplos de tales grupos protectores de ácido carboxílico incluyen t-butilo, 4-nitrobencilo, 4-metoxi-bencilo, 3,4-dimetoxibencilo, 2,4-dimetoxibencilo, 2,4,6-trimetoxibencilo, 2,4,6-trimetilbencilo, pentametilbencilo, 3,4-metilendioxibencilo, benzhidrilo, 4,4'-dimetoxitritilo, 4,4',4''-trimetoxitritilo, 2-fenilpropilo, trimetilsililo, t-butildimetilsililo, fenacilo, 2,2,2-tricloroetilo, \beta-(trimetilsilil)etilo, \beta-(di(n-butil)metilsilil)etilo, \beta-toluenosulfoniletilo, 4-nitrobencilsulfoniletilo, alilo, cinnamilo, 1-(trimetilsililmetil)-propenilo y restos similares. La especie de grupo protector de carboxi empleada no es crítica mientras que el ácido carboxílico derivatizado sea estable en las condiciones de reacción o reacciones posteriores y pueda retirarse en el momento apropiado sin alterar el resto de la molécula. Otros ejemplos de estos grupos se encuentran en C. B. Reese y E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J.G.W. McOmie, Ed., Plenum Press, Nueva York, NY, 1973, Capítulo 5, respectivamente, y T.W. Greene y P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2ª ed., John Wiley y Sons, Nueva York, NY, 1991, Capítulo 5, que se incorporan en este documento como referencia. Una expresión relacionada es "carboxi protegido", que se refiere a un grupo carboxi sustituido con uno de los grupos protectores de carboxi anteriores.
El término "grupo protector de hidroxi" se refiere a grupos fácilmente escindibles unidos a grupos hidroxilo, tales como tetrahidropiranilo, 2-metoxiprop-2-ilo, 1-etoxiet-1-ilo, metoximetilo, \beta-metoxietoximetilo, metiltiometilo, t-butilo, t-amilo, tritilo, 4-metoxitritilo, 4,4'-dimetoxitritilo, 4,4',4''-trimetoxitritilo, bencilo, alilo, trimetilsililo, (t-butil)dimetilsililo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, y similares.
Otros ejemplos de grupos protectores de grupos protectores de hidroxi se describen por C. B. Reese y E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, Nueva York, NY, 1973, Capítulos 3 y 4, respectivamente, y T. W. Greene y P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Segunda Edición, John Wiley y Sons, Nueva York, NY, 1991, Capítulos 2 y 3. Un grupo protector de hidroxi preferido es el grupo terc-butilo. La expresión relacionada "hidroxi protegido" se refiere a un grupo hidroxi unido a uno de los grupos protectores de hidroxi anteriores.
El término "grupo protector de amino" como se usa en este documento se refiere a sustituyentes del grupo amino empleados habitualmente para bloquear o proteger la funcionalidad amino mientras que se hacen reaccionar otros grupos funcionales de la molécula. La expresión "amino (monosustituido) protegido" significa que hay un grupo protector de amino en el átomo de nitrógeno del amino monosustituido.
Los ejemplos de tales grupos protectores de amino incluyen el grupo formilo ("For"), el grupo tritilo, el grupo ftalimido, el grupo tricloroacetilo, el grupo trifluoroacetilo, los grupos cloroacetilo, bromoacetilo y yodoacetilo, grupos protectores de tipo uretano, tales como t-butoxicarbonilo ("Boc"), 2-(4-bifenilil)propil-2-oxicarbonilo ("Bpoc"), 2-fenilpropil-2-oxicarbonilo ("Poc"), 2-(4-xenil)isopropoxicarbonilo, 1,1-difeniletil-1-oxicarbonilo, 1,1-difenilpropil-1-oxicarbonilo, 2-(3,5-dimetoxifenil)propil-2-oxicarbonilo ("Ddz"), 2-(p-toluil)propil-2-oxicarbonilo, ciclopentaniloxicarbonilo, 1-metilciclopentaniloxicarbonilo, ciclohexaniloxi-carbonilo, 1-metil-ciclohexaniloxi-carbonilo, 2-metilciclohexanil-oxicarbonilo, 2-(4-toluilsulfonil)etoxicarbonilo, 2-(metilsulfonil)etoxicarbonilo, 2-(trifenilfosfino)-etoxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo ("Fmoc"), 2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, 1 -(trimetilsililmetil)prop-1-eniloxicarbonilo, 5-bencisoxalilmetoxicarbonilo, 4-acetoxibencil-oxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2-etinil-2-propoxicarbonilo, ciclopropilmetoxicarbonilo, isoborniloxicarbonilo, 1-piperidiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo ("Cbz"), 4-fenilbenciloxicarbonilo, 2-metilbenciloxicarbonilo, \alpha-2,4,5-tetrametilbencil-oxicarbonilo ("Tmz"), 4-metoxibenciloxicarbonilo, 4-fluorobenciloxicarbonilo, 4-clorobenciloxicarbonilo, 3-clorobenciloxicarbonilo, 2-clorobenciloxicarbonilo, 2,4-diclorobenciloxicarbonilo, 4-bromobenciloxicarbonilo, 3-bromobenciloxicarbonilo, 4-nitrobenciloxicarbonilo, 4-cianobenciloxicarbonilo, 4-(deciloxi)benciloxicarbonilo y similares; el grupo benzoilmetilsulfonilo, el grupo 2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-sulfonilo ("PMC"), el grupo ditiasuccinoílo ("Dts"), el grupo 2-(nitro)fenil-sulfenilo ("Nps"), el grupo óxido de difenilfosfina, y grupos protectores de amino similares. La especie de grupo protector de amino empleada no es crítica siempre que el grupo derivatizado sea estableen las condiciones de la reacción o reacciones posteriores y pueda retirarse en el momento apropiado sin alterar el resto de la molécula. Los grupos protectores de amino preferidos son Boc, Cbz y Fmoc. Otros ejemplos de grupos protectores de amino incluidos en el término anterior se conocen bien en la síntesis orgánica y en la técnica de péptidos y se describen, por ejemplo, por T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2ª ed., John Wiley y Sons, Nueva York, NY, 1991, Capítulo 7, M. Bodanzsky, "Principles of Peptide Synthesis", 1ª y 2ª Ed., Springer-Verlag, Nueva York, NY, 1984 y 1993, y J. M. Stewart y J. D. Young, "Solid Phase Peptide Synthesis", 2ª Ed., Pierce Chemical Co., Rockford, IL, 1984, E. Atherton y R. C. Shephard, "Solid Phase Peptide Synthesis - A Practical Approach" IRL Press, Oxford, Inglaterra (1989), cada uno de ellos incorporado en este documento como referencia. La expresión relacionada "amino protegido" define un grupo amino sustituido con un grupo protector de amino analizado anteriormente.
Las expresiones "aminoácido natural y no natural" se refiere a aminoácidos que se encuentran en la naturaleza y a otros \alpha-aminoácidos no proteinógenos utilizados habitualmente por los especialistas en las técnicas de química de péptidos en la preparación de análogos sintéticos de péptidos que se encuentran en la naturaleza, incluyendo las formas D y L. Los aminoácidos que se encuentran en la naturaleza son glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, serina, metionina, treonina, fenilalanina, tirosina, triptófano, cisteína, prolina, histidina, ácido aspártico, asparagina, ácido glutámico, glutamina, ácido \gamma-carboxiglutámico, arginina, ornitina y lisina. Los ejemplos de alfa-aminoácidos no naturales incluyen hidroxizina, citrulina, quinurenina, (4-aminofenil)alanina, 3-(2'-naftil)alanina, 3-(1'-naftil)alanina, metionina, sulfona, (t-butil)alanina, (t-butil)glicina, 4-hidroxifenil-glicina, aminoalanina, fenilglicina, vinilalanina, propargil-glicina, 1,2,4-triazolo-3-alanina, tironina, 6-hidroxitriptófano, 5-hidroxitriptófano, 3-hidroxiquinurenina, 3-aminotirosina, trifluorometilalanina, 2-tienilalanina, (2-(4-piridil)etil)cisteína, 3,4-dimetoxi-fenilalanina, 3-(2'-tiazolil)alanina, ácido iboténico, ácido 1-amino-1-ciclopentano-carboxílico, ácido 1-amino-1-ciclohexanocarboxílico, ácido quiscuálicio, 3-(trifluorometilfenil)alanina, (ciclohexil)glicina, tiohistidina, 3-metoxitirosina, norleucina, norvalina, aloisoleucina, homoarginina, tioprolina, dehidroprolina, hidroxiprolina, homoprolina, ácido indolin-2-carboxílico, ácido 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico, ácido 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-carboxílico, ácido \alpha-amino-n-butírico, ciclohexilalanina, ácido 2-amino-3-fenilbutírico, fenilalanina sustituida en la posición orto, meta o para del resto fenilo con uno o dos de los siguientes grupos: un alquilo (C_{1} a C_{4}), un alcoxi (C_{1} a C_{4}), un halógeno o un grupo nitro, o sustituida una vez con un grupo metilendioxi; \beta-2- y 3-tienilalanina; \beta-2- y 3-furanilalanina; \beta-2-, 3- y 4-piridilalanina; \beta-(benzotienil-2- y 3-il)alanina; \beta-(1- y 2-naftil)alanina; derivados O-alquilados de serina, treonina o tirosina; cisteína S-alquilada, homocisteína S-alquilada, los ésteres O-sulfato, O-fosfato y O-carboxilato de tirosina; 3-(sulfo)tirosina, 3-(carboxi)tirosina, 3-(fosfo)tirosina, éster del ácido 4-metansulfónico de tirosina, éster del ácido 4-metanofosfónico de tirosina, 3,5-diyodotirosina, 3-nitrotirosina, \varepsilon-alquillisina, y delta-alquilornitina. Cualquiera de estos \alpha-aminoácidos puede estar sustituido con un grupo metilo en la posición alfa, un halógeno en cualquier posición del resto aromático de la cadena lateral \alpha-amino, o un grupo protector apropiado en los átomos de O, N o S de los restos de cadena lateral. Los grupos protectores apropiados se han analizado anteriormente.
Dependiendo de la elección del disolvente y otras condiciones conocidas por el médico especialista en la técnica, los compuestos de esta invención también puede tomar la forma de cetal o acetal, incluyéndose estas formas en la presente invención. En particular, compuestos de Fórmula I en la que R^{2} es un átomo de hidrógeno (es decir, Fórmula Ia) pueden existir en forma de cetal o acetal de Fórmula Ia' que se muestra a continuación:
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Además, debe apreciarse que las formas en equilibrio de los compuestos de esta invención pueden incluir formas tautoméricas. Todas estas formas de estos compuestos se incluyen expresamente en la presente invención.
Los compuestos de esta invención pueden alterarse por funcionalidades apropiadas para potenciar sus propiedades biológicas selectivas. Tales modificaciones se conocen en la técnica e incluyen las que aumentan la penetración biológica en un sistema biológico dado (por ejemplo, sangre, sistema linfático, sistema nervioso central), aumentan la disponibilidad oral, aumentan la solubilidad para permitir la administración por inyección, alteran el metabolismo y alteran la velocidad de acción. Además, los compuestos puede alterarse para producir una forma de profármaco de manera que se cree el compuesto deseado en el cuerpo del paciente como resultado de la acción de procedimientos metabólicos o de otros procedimientos bioquímicos sobre el profármaco. Algunos ejemplos de formas de profármaco incluyen formas de cetal, acetal, o hidrazona de los compuestos que contienen grupos cetona o aldehído, especialmente cuando aparecen en el grupo indicado como "A" en la Fórmula I o el resto de ácido aspártico modificado unido al grupo indicado como "A".
Los compuestos de esta invención con respecto al grupo "R^{1}" de la Fórmula I incluyen aquellos en los que:
R^{1} es fenilo, fenilo sustituido, fenilalquilo, fenilalquilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, (1 ó 2 naftil)alquilo, heteroarilo, o (heteroaril)alquilo.
Más típicamente, los compuestos de esta invención con respecto al grupo "R^{1}" incluyen aquellos en los que:
R^{1} es fenilo, fenilo sustituido, fenilalquilo, fenilalquilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, o (1 ó 2 naftil)alquilo.
Los compuestos de esta invención con respecto al grupo "A" de la Fórmula I, incluyen aquellos de Fórmula IIa en la que:
R^{3} es alquilo inferior, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, (CH_{2})_{n}NH_{2}, (CH_{2})_{m}OR^{10}, (CH_{2})_{m}SR^{11}, (CH_{2})_{n}cicloal-
quilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), o (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo);
R^{3a} es hidrógeno;
R^{10} es hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, (CH_{2})_{n}cicloalquilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), o (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo);
R^{11} es alquilo inferior, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, (CH_{2})_{n}cicloalquilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), o (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo); y
n = 1-4 y m = 1 ó 2.
Los compuestos de esta invención con respecto al grupo "A" de la Fórmula I también incluyen aquellos de Fórmula IIb en la que:
R^{4} es fenilo, fenilo sustituido, (CH_{2})_{m}fenilo, (CH_{2})_{m}(fenilo sustituido), cicloalquilo, o 2-indanilo; y
m = 1 ó 2.
Otro grupo de compuestos con respecto al grupo "A" de la Fórmula I incluyen aquellos de Fórmula IId en la que:
R^{6} es hidrógeno, flúor, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, (CH_{2})_{n}cicloalquilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo), OR^{10}, o SR^{11};
R^{10} y R^{11} son independientemente cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, (CH_{2})_{n}cicloalquilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), o (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo); y
n = 1-4.
Un cuarto grupo de compuestos con respecto al grupo "A" de la Fórmula I incluyen aquellos de Fórmula IIe en la que:
R^{7} es hidrógeno, oxo, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, o naftilo; y
X = CH_{2}, (CH_{2})_{2}, (CH_{2})_{3}, o S.
Otro grupo de compuestos con respecto al grupo "A" de la Fórmula I incluyen aquellos de Fórmula IIh en la que:
a = 0 y b = 1 ó 2.
Los compuestos de esta invención con respecto al grupo "B" en la Fórmula I incluyen aquellos en los que:
B es hidrógeno, 2-benzoxazolilo, 2-oxazolilo sustituido, CH_{2}ZR^{15}, CH_{2}OCO(arilo), o CH_{2}OPO(R^{16})R^{17}, donde Z es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
R^{15} es fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, heteroarilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido),
(CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo), o (CH_{2})_{n}(heteroarilo);
R^{16} y R^{17} son independientemente alquilo, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, fenilalquilo, fenilalquilo sustituido, o (cicloalquil)alquilo.
Otro grupo de compuestos con respecto al grupo "B" en la Fórmula I incluyen aquellos de Fórmula IIIa-c en la que:
Y^{1} es O o NR^{23};
Y^{2} es CH_{2}, O, o NR^{23};
R^{18} y R^{19} son independientemente hidrógeno, alquilo, o fenilo, o R^{18} y R^{19} tomados juntos son -(CH=CH)_{2}-;
R^{20} es hidrógeno, alquilo, fenilo, fenilo sustituido, (CH_{2})_{n}fenilo, o (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido);
R^{21}, R^{22} y R^{23} son independientemente hidrógeno o alquilo.
Los compuestos de Fórmula I pueden sintetizarse usando técnicas convencionales que se analizan a continuación. Ventajosamente, estos compuestos se sintetizan convenientemente a partir de materiales de partida fácilmente disponibles.
Una ruta sintética para sintetizar los presentes compuestos se indica en el siguiente Esquema 1:
Esquema 1
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En el Esquema 1 anterior, la Fórmula (V), que es H_{2}N-C, es un resto de ácido aspártico modificado de Fórmulas Va a Vd:
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10 
\vskip1.000000\baselineskip
En el Esquema 1 anterior, "PG" se refiere a un grupo protector e amino y "A" se refiere a un aminoácido natural o no natural de fórmula IIa a IIi, como se ha analizado anteriormente. En las Fórmulas Vb a Vd, R^{2'} es un grupo protector de carboxilo como se ha descrito en la definición de R^{2} de la Fórmula I con la excepción de que R^{2'} no puede ser un átomo de hidrógeno.
Los ácidos aspárticos modificados de Fórmula Va-d pueden prepararse mediante procedimientos bien conocidos en la técnica. Véanse, por ejemplo, la Solicitud de Patente Europea 519.748; Solicitud de Patente PCT Nº PCT/EP92/02472; Solicitud de Patente PCT Nº PCT/US91/06595; Solicitud de Patente PCT Nº PCT/US91/02339; Solicitud de Patente Europea Nº 623.592; Solicitud de Patente Mundial Nº WO 93/09135; Solicitud de Patente PCT Nº PCT/US94/08868; Solicitud de Patente Europea Nº 623.606; Solicitud de Patente Europea Nº 618.223; Solicitud de Patente Europea Nº 533.226; Solicitud de Patente Europea Nº 528.487; Solicitud de Patente Europea Nº 618.233; Solicitud de Patente PCT Nº PCT/EP92/02472; Solicitud de Patente Mundial Nº WO 93/09135; Solicitud de Patente PCT Nº PCT/US93/03589; y Solicitud de Patente PCT Nº PCT/US93/00481.
Las reacciones de acoplamiento realizadas en la Etapa A se realizan en presencia de un agente de acoplamiento de péptidos convencional tal como la combinación de diciclohexilcarbodiimida (DCC) y 1-hidroxi-benzotriazol (HOBt), así como el reactivo BOP (hexafluorofosfato de benzotriazoliloxi-tris-(dimetilamino)fosfonio), los reactivos pyBOP (hexafluorofosfato de benzotriazoliloxi-tris(N-pirrolidinil)fosfonio), HBTU (hexafluorofosfato de O-benzotriazolil-tetrametilisouronio), y EEDQ (1-etiloxicarbonil-2-etiloxi-1,2-dihidroquinolina), la combinación de 1-etil(3,3'-dimetil-1'-aminopropil)carbodiimida (EDAC) y HOBt, y similares, como se analiza en J. Jones, "Amino Acid and Peptide Synthesis", Steven G. Davis ed., Oxford University Press, Oxford, págs. 25-41 (1992); M. Bo-danzky, "Principles of Peptide Synthesis", Hafner y col., ed., Springer-Verlag, Berlin Heidelberg, págs. 9-52 y págs. 202-251 (1984); M. Bodanzky, "Peptide Chemistry, A Practical Textbook", Springer-Verlag, Berlin Heidelberg, págs. 55-73 y págs. 129-180; y Stewart y Young, "Solid Phase Peptide Synthesis", Pierce Chemical Company, (1984). Después, el grupo protector de amino se retira y la amina resultante se acopla con el ácido oxámico (N-sustituido) de Fórmula VII (Etapa B). De nuevo, esta reacción de acoplamiento usa las reacciones de acoplamiento de péptidos covencionales mencionadas anteriormente.
Como alternativa, el ácido oxámico (N-sustituido) de Fórmula VII puede acoplarse con un éster de amino de Fórmula IX (Etapa D). De nuevo, esta reacción de acoplamiento usa las reacciones de acoplamiento de péptidos convencionales mencionadas anteriormente. En la Fórmula IX, el grupo R es un grupo protector de carboxilo tal como metilo, alilo, bencilo o terc-butilo. Después de la retirada del grupo protector de carboxilo en condiciones convencionales bien conocidas en la técnica, el ácido carboxílico resultante se acopla con la amina V usando los procedimientos de acoplamiento de péptidos convencionales descritos anteriormente (Etapa E).
En el caso en el que la reacción de acoplamiento representada por la Etapa A o la Etapa E se realice con el amino alcohol de Fórmula Vc, el resto de alcohol debe oxidarse para obtener el compuesto carbonilo correspondiente antes de la retirada de los grupos protectores. Los procedimientos preferidos para la reacción de oxidación incluyen oxidación de Swern (cloruro de oxalilo-dimetilsulfóxido, cloruro de metileno a -78ºC seguido de trietilamina); y oxidación de Dess-Martin (peryodinano de Dess-Martin, t-butanol, y cloruro de metileno). Los grupos protectores incluidos en las subestructuras de la Fórmula Va-d y A se retiran mediante procedimientos bien conocidos en la técnica. Estas reacciones y la retirada de algunos o todos los grupos protectores se incluyen en la Etapa C del Esquema 1
anterior.
Una ruta sintética alternativa para sintetizar los presentes compuestos se indica en el siguiente Esquema 2:
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Esquema 2
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\vskip1.000000\baselineskip
En el Esquema 2 anterior, "PG" se refiere a un grupo protector de amino y "A" se refiere a un aminoácido natural o no natural de fórmula IIa a IIi, como se ha analizado anteriormente. El grupo R es un grupo protector de carboxilo tal como trimetilsililo, metilo, alilo, bencilo o terc-butilo.
Las reacciones de acoplamiento realizadas en la Etapa F y en la Etapa G se realizan en presencia de un agente de acoplamiento de péptidos convencional como se ha analizado anteriormente. En la Etapa G, el grupo protector de amino debe retirarse antes de la etapa de acoplamiento. En la Etapa H el grupo protector de alfa-carboxi R del compuesto de Fórmula XIII se retira selectivamente y el ácido mono-carboxílico resultante se trata secuencialmente con diazometano y ácido bromhídrico para dar la alfa-bromocetona de Fórmula XIV.
En la Etapa I, la bromocetona de Fórmula XIV se trata con R^{15}Z-H, (aril)-CO_{2}H, (heteroaril)-CO_{2}H, o R^{16}(R^{17})PO_{2}H en presencia de una base inorgánica tal como carbonato potásico o fluoruro potásico en un disolvente inerte tal como dimetilformamida, dando el compuesto correspondiente de Fórmula I en la que B es CH_{2}ZR^{15}, CH_{2}OCO(arilo), CH_{2}OCO(heteroarilo), o CH_{2}OPO(R^{16})R^{17}, respectivamente. Los compuestos de Fórmula I en la que B es un fragmento de Fórmula III también pueden prepararse de manera similar. Los grupos protectores incluidos en las subestructuras de la Fórmula XI y A se retiran mediante procedimientos bien conocidos en la técnica. Estas reacciones y la retirada de algunos o de todos los grupos protectores se incluyen en la Etapa l del Esquema 2
anterior.
En el siguiente Esquema 3 se muestra un procedimiento alternativo para la preparación de compuestos de la presente invención de Fórmula I en la que R^{2} y B son los dos hidrógeno (es decir, Fórmula Ib):
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Esquema 3
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En el Esquema 3, Fmoc es el grupo protector de amino 9-fluorenilmetoxicarbonilo y el círculo degradado marcado con "PS" representa resina de poliestireno.
El acoplamiento del ácido de Fórmula XV con una amina primaria en un soporte sólido, preferiblemente aminometil poliestireno, se realiza usando agentes de acoplamiento de péptidos convencionales, preferiblemente usando hexafluorofosfato de benzotriazoliloxi-tris(N-pirrolidinil)fosfonio (pyBOP) en un disolvente inerte tal como dimetilformamida o N-metilpirrolidona (Etapa J). Después de la retirada del grupo protector de Fmoc de XVI por tratamiento con pirrolidina-dimetilformamida, la amina resultante se acopla con Fmoc-aminoácido de Fórmula IVa usando condiciones de acoplamiento de péptidos convencionales como se ha analizado anteriormente (Etapa K).
En la Etapa L, el grupo protector de Fmoc del compuesto de Fórmula XVII se retira de nuevo por tratamiento con pirrolidina-dimetilformamida y la amina resultante se acopla de nuevo con el ácido oxámico (N-sustituido) de Fórmula VII usando condiciones de acoplamiento de péptidos convencionales como se ha analizado anteriormente. El éster terc-butílico del compuesto de Fórmula XVIII se retira por tratamiento con ácido trfluoroacético-cloruro de metileno en presencia de un agente de inmovilización tal como anisol y el ácido resultante se escinde en el soporte sólido por tratamiento con formaldehído acuoso al 37%/ácido acético/tetrahidrofurano/ácido trifluoroacético, preferiblemente en una relación de 1/1/5/0,025, para dar el aldehído de aspartilo de Fórmula Ib (Etapa M).
Las composiciones farmacéuticas de esta invención comprenden cualquiera de los compuestos de la presente invención, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, con cualquier excipiente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable (en lo sucesivo denominados colectivamente "vehículos farmacéuticamente aceptables"). Los excipientes, adyuvantes o vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden usarse en las composiciones farmacéuticas de esta invención incluyen, pero sin limitación, intercambio iónico, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas del suero, tales como albúmina de suero humano; sustancias tamponantes tales como diversos fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas parciales de glicéridos de ácidos grasos vegetales saturados; agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, fosfato ácido disódico, fosfato ácido potásico, cloruro sódico, y sales de zinc; sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias basadas en celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa sódica, poliarilatos, ceras, polímeros en bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y lana grasa, y similares.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse por vía oral, por vía parenteral, por pulverización para inhalación, por vía tópica, por vía rectal, por vía nasal, por vía bucal, por vía vaginal o mediante un depósito implantado. Se prefieren la administración oral y parenteral. El término "parenteral" como se usa en este documento incluye inyección subcutánea, intracutánea, intravenosa, intramuscular, intrarticular, intrasinovial, intraestemal, intratecal, intralesional e intracraneal o técnicas de infusión.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una preparación inyectable estéril, por ejemplo, en forma de una suspensión acuosa u oleosa inyectable estéril. Esta suspensión puede formularse de acuerdo con técnicas conocidas en la técnica usando agentes dispersantes o humectantes adecuados (tales como, por ejemplo, Tween 80) y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxica, por ejemplo, en forma de solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están manitol, agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico. Además, de forma convencional se emplean aceites fijados estériles como disolvente o medio de suspensión. Para este fin, puede emplearse cualquier aceite fijado suave incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como ácido oleico y sus glicéridos derivados son útiles en la preparación de inyectables, como son aceites farmacéuticamente aceptables, tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones oleosas también pueden contener diluyente o dispersante alcohólico de cadena larga.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse por vía oral en cualquier forma de osificación oralmente aceptable incluyendo, pero sin limitación, cápsulas, comprimidos, y suspensiones y soluciones acuosas. En el caso de comprimidos para uso oral, los vehículos que se usan comúnmente incluyen lactosa y almidón de maíz. También se añaden típicamente agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. Para administración oral en forma de cápsula los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se administran suspensiones acuosas por vía oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, pueden añadirse ciertos agentes edulcorantes y/o aromatizantes y/o colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención también pueden administrarse en forma de supositorios para administración rectal. Estas composiciones pueden prepararse mezclando un compuesto de esta invención con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a la temperatura rectal. Dichos materiales incluyen, pero sin limitación, manteca de cacao, cera de abeja y polietilenglicoles.
La administración tópica de las composiciones farmacéuticas de esta invención es especialmente útil cuando el tratamiento deseado implica áreas u órganos fácilmente accesibles a la aplicación tópica. Para la aplicación por vía tópica a la piel, la composición farmacéutica debe formularse con una pomada adecuada que contenga los componentes activos suspendidos o disueltos en un vehículo. Los vehículos para administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, pero sin limitación, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Como alternativa, la composición farmacéutica puede formularse con una loción o crema adecuada que contenga el compuesto activo suspendido o disuelto en un vehículo. Los vehículos adecuados incluyen, pero sin limitación, aceite mineral, monostearato de sorbitano, polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua. Las composiciones farmacéuticas de esta invención también pueden aplicarse por vía tópica al tracto intestinal inferior mediante formulación de supositorio rectal o en una formulación de enema adecuada. También se incluyen en esta invención parches transdérmicos aplicados por vía tópica.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse mediante aerosol nasal o inhalación. Dichas composiciones se preparan de acuerdo con técnicas bien conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica y pueden prepararse en forma de soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para potenciar la biodisponibilidad, fluorocarbonos, y/o otros agentes solubilizantes o dispersantes conocidos en la técnica.
Los compuestos de esta invención pueden usarse junto con agentes anti-inflamatorios convencionales o con inhibidores de metaloproteasa de matriz, inhibidores de lipooxigenasa y antagonistas de citoquinas diferentes de IL-1\beta.
Los compuestos de esta invención también pueden administrarse junto con inmunomoduladores (por ejemplo, bropirimina, anticuerpo interferón alfa anti-humano, IL-2, GM-CSF, metionina encefalina, interferón alfa, dietilditiocarbamato, factor de necrosis tumoral, naltrexonas y rEPO) o con prostaglandinas, para prevenir o combatir síntomas de enfermedad mediada por IL-1 tales como inflamación.
Cuando los compuestos de esta invención se administran en terapias de combinación con otros agentes, pueden administrarse secuencialmente o de forma concurrente al paciente. Como alternativa, las composiciones farmacéuticas de acuerdo con esta invención pueden estar constituidas por una combinación de un compuesto de Fórmula I y otro agente terapéutico o profiláctico mencionado anteriormente.
Los estados de enfermedad que pueden tratarse o prevenirse mediante las presentes composiciones farmacéuticas incluyen, pero sin limitación, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes y enfermedades neurodegenerativas, y para inhibir apoptosis no deseada implicada en lesión isquémica, tal como lesión isquémica al corazón (por ejemplo, infarto de miocardio), cerebro (por ejemplo, apoplejía), y riñón (por ejemplo, enfermedad isquémica renal). Como consecuencia de su capacidad para inhibir la apoptosis, las presentes composiciones farmacéuticas son también útiles para la repoblación de células hematopoyéticas de un paciente después de la quimioterapia. Los procedimientos para administrar una cantidad eficaz de las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente a mamíferos, también denominados en este documento como pacientes, en necesidad de dicho tratamiento (es decir, los que padecen enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, enfermedades neurodegenerativas y para la repoblación de células hematopoyéticas en pacientes de cáncer que se han sometido a quimioterapia) son otro aspecto de la presente invención. Finalmente, como una consecuencia adicional de su capacidad para inhibir la apoptosis, las presentes composiciones farmacéuticas pueden usarse en un procedimiento para prolongar la viabilidad de órganos para usar en trasplantes.
Las enfermedades inflamatorias que pueden tratarse o prevenirse incluyen, por ejemplo, choque séptico, septicemia, y síndrome de distrés respiratorio del adulto. Las enfermedades autoinmunes diana incluyen, por ejemplo, artritis reumatoide, lupus eritematosus sistémico, escleroderma, tiroiditis crónica, enfermedad de Graves, gastritis autoinmune, diabetes mellitus dependiente de insulina, anemia hemolítica autoinmune, neutropenia autoinmune, trombocitopenia, hepatitis crónica activa, miastenia gravis y esclerosis múltiple. Las enfermedades neurodegenerativas incluyen, por ejemplo, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, y esclerosis lateral primaria. Las composiciones farmacéuticas de esta invención también pueden usarse para promover la curación de heridas. Las enfermedades diana asociadas con apoptosis dañina, en otras palabras, las asociadas con lesión isquémica, incluyen infarto de miocardio, apoplejía, y enfermedad isquémica renal. Las composiciones farmacéuticas de esta invención también pueden usarse para tratar enfermedades infecciosas, especialmente las implicadas en infecciones virales.
La expresión "cantidad eficaz" se refiere a niveles de dosificación del orden de aproximadamente 0,05 miligramos a aproximadamente 140 miligramos por kilogramo de peso corporal por día para uso en el tratamiento de las afecciones indicadas anteriormente (típicamente aproximadamente 2,5 miligramos a aproximadamente 7 gramos por paciente por día). Por ejemplo, la inflamación puede tratarse eficazmente mediante la administración de aproximadamente 0,01 a 50 miligramos del compuesto por kilogramo de peso corporal por día (aproximadamente 0,5 miligramos a aproximadamente 3,5 gramos por paciente por día).
La cantidad de los compuestos de Fórmula I que puede combinarse con los materiales vehículo para producir una única forma de dosificación variará dependiendo del huésped tratado y el modo de administración particular. Por ejemplo, una formulación pretendida para la administración oral a seres humanos puede contener de 0,5 miligramos a 5 gramos de un compuesto de Fórmula I combinado con una cantidad apropiada y conveniente de un vehículo farmacéuticamente aceptable que puede variar de aproximadamente 5 a aproximadamente el 95 por ciento de la composición total. Las formas de dosificación unitaria contendrán generalmente entre aproximadamente 1 miligramo a aproximadamente 500 miligramos de un compuesto activo de Fórmula I.
Se entenderá, sin embargo, que la "cantidad eficaz" específica para cualquier paciente particular dependerá de diversos factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, estado de salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, ruta de administración, tasa de excreción, combinación de fármacos y la gravedad de la enfermedad particular que experimenta prevención o terapia.
Aunque esta invención se centra en el uso de los compuestos descritos en este documento para prevenir y tratar enfermedades mediadas por IL-1, los compuestos de esta invención también pueden usarse como agentes inhibidores para otras cisteína proteasas.
Los compuestos de esta invención son también útiles como reactivos comerciales que se unen eficazmente a la Familia de cisteína proteasas ICE/ced-3 u otras cisteína proteasas. Como reactivos comerciales, los compuestos de esta invención, y sus derivados, pueden usarse para bloquear la proteolisis de un péptido diana o puede derivatizarse para unirse a una resina estable como un sustrato ligado para aplicaciones de cromatografía de afinidad. Estos y otros usos que caracterizan a los inhibidores de cisteina proteasa comerciales serán evidentes para los especialistas en la técnica.
Para que esta invención pueda entenderse más completamente, se proporcionan los siguientes ejemplos.
En los siguientes Ejemplos, se obtuvieron espectros de RMN de protones a 300 MHz; los desplazamientos químicos se indican campo debajo de tetrametilsilano como patrón interno.
Preparación 1
13
Preparación de Semicarbazona de Éster (terc)-Butílico del Ácido (3S)-Amino-4-Oxobutanoico, Sal p-Toluenosulfonato
Parte A
\beta-(terc-Butil) Éster de N-(Benciloxicarbonil)- L-(N'-Metil-N'-Metoxi)aspartamida
A una solución de \beta-(terc-butil) éster del ácido N-(benciloxicarbonil)-L-aspártico (14,65 g, 45,3 mmol, Bachem) en CH_{2}Cl_{2} (150 ml) a 0ºC (baño de hielo) en una atmósfera de nitrógeno se le añadió 1-hidroxibenzotriazol hidrato (7,29 g, 47,6 mmol, Aldrich) seguido de clorhidrato de 1-etil-3-(3',3'-dimetil-1'-aminopropil)carbodiimida (9,55 g, 49,8 mmol, Sigma). Después de agitar a 0ºC durante 15 min, se añadieron clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (5,10 g, 52,3 mmol, Aldrich) y N-metilmorfolina (5,8 ml, 53 mmol, Aldrich). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante 3 horas y después se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución se concentró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo-KHSO_{4} al 5% (200 ml cada vez). La fase orgánica se lavó a su vez con soluciones de KHSO_{4} al 5%, bicarbonato sódico saturado y cloruro sódico saturado, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó hasta un aceite. El aceite se cristalizó en hexano, dando el producto del título (16,10 g, rendimiento del 97%) en forma de un sólido cristalino blanco esponjoso. TLC (acetato de etilo), una sola mancha (UV y PMA): Rf = 0,37.
Un procedimiento similar al anterior, partiendo con 29,3 g de \beta-(terc-butil) éster del ácido N-(benciloxicarbonil)-L-aspártico (aumentado a escala 2 veces) dio 31,18 g (rendimiento del 94%) del producto del título.
Parte B
Semicarbazona de Éster (terc)-Butílico del Ácido (3S)-(Benciloxicarbonil)Amino-4-Oxobutanoico
A una solución de \beta-(terc-butil) éster de N-(benciloxicarbonil)-L-(N'-metil-N-metoxi)aspartamida (15,50 g, 42,3 mmol) en éter anhidro (400 ml) a 0ºC (baño de hielo) en una atmósfera de nitrógeno se le añadió gota a gota una solución 1,0 M de LiAlH_{4} en éter (22,0 ml, 22,0 mmol, Aldrich) a una velocidad suficiente para mantener la temperatura de la solución de reacción entre 0-5ºC (tiempo de adición 15-20 min). Después de que se completara la adición del hidruro de litio y el reactivo de aluminio, la mezcla se agitó a 0-5ºC durante 1 h y después se inactivó mediante la adición gota a gota de una solución 0,3 N de KHSO_{4} (100 ml). La mezcla resultante se transfirió a un embudo de decantación añadiendo suficiente solución al 5% de KHSO_{4} (75 ml) para disolver los sólidos. La fase orgánica se separó y los lavados acuosos combinados se extrajeron de nuevo con éter (100 ml). Los extractos de éter combinados se lavaron con solución saturada de NaCl, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío con calentamiento mínimo. TLC (acetato de etilo): mancha rayada (UV y PMA) Rf = 0,48. TLC (metanol/cloruro de metileno, 1:9) mancha principal (UV y PMA): Rf = 0,75.
El aldehído bruto se recogió inmediatamente en etanol acuoso (45 ml de agua/105 ml de alcohol), se puso en un baño de hielo y se trató con acetato sódico (3,82 g, 46,6 mmol) y clorhidrato de semicarbazida (5,20 g, 46,6 mmol, Aldrich). La mezcla se agitó a 0ºC (baño de hielo) en una atmósfera de nitrógeno durante 3 h, se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche (16 h). La mayor parte del etanol se retiró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua (100 ml cada vez). La fase orgánica se lavó secuencialmente con soluciones de KHSO_{4} al 5%, bicarbonato sódico saturado y cloruro sódico saturado; se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó a sequedad. El producto bruto de esta reacción se combinó con el de dos procedimientos similares partiendo con 15,40 g y 4,625 g de \beta-(terc-butil) éster de N-(benciloxicarbonil)-L-(N'-metil-N'-metoxi)aspartamida) (total: 35,525 g, 97 mmol) y estos productos combinados se purificaron por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetona/cloruro de metileno (3:7) y después con metanol-acetona-cloruro de metileno (0,5:3:7), dando el producto del título puro (27,73 g, 78,5%) en forma de una espuma incolora. TLC (MeOH-CH_{2}Cl_{2}, 1:9): una sola mancha (UV y PMA), Rf = 0,51.
Parte C
Semicarbazona de Éster (terc)-Butílico del Ácido (3S)-Amino-4-Oxobutanoico, Sal p-Toluenosulfonato
A una solución de semicarbazona de éster (terc)-butílico del ácido (3S)-(benciloxicarbonil)amino-4-oxobutanoico (13,84 g, 38,0 mmol) en etanol absoluto (250 ml) se le añadió Pd al 10%/C (1,50 g, Aldrich) y la mezcla resultante se agitó en una atmósfera de hidrógeno (globo) hasta que la TLC (metanol/cloruro de metileno, 1:9) indicó el consumo completo del material de partida (60 min). Nota: Es importante seguir esta reacción con atención porque el producto puede sobre-reducirse. La mezcla se filtró a través de Celite y se evaporó hasta un aceite. El aceite se extrajo con cloruro de metileno (2 x 75 ml) y después con cloruro de metileno/tolueno (1:1, 75 ml) para dar la amina bruta en forma de un sólido cristalino blanco. TLC (EtOAc-piridina-AcOH-H_{2}O; 60:20:5:10) una sola mancha (UV y PMA)
Rf = 0,24, Nota: En este sistema de TLC, cualquier producto sobre-reducido se mostrará inmediatamente bajo el producto deseado, Rf = 0,18 (PMA solo).
La amina bruta se recogió en CH_{3}CN (60 ml) y se trató con una solución de ácido p-toluenosulfónico monohidrato (7,22 g, 38,0 mmol) en acetonitrilo (60 ml). El precipitado cristalino se recogió, se lavó con acetonitrilo y éter y se secó al aire, dando el compuesto del título (13,95 g, rendimiento del 92%) en forma de un sólido cristalino
blanco.
La pureza óptica de este material se comprobó por conversión en la amida de Mosher correspondiente [1,05 equiv. de cloruro de (R)-(-)-\alpha-metoxi-\alpha-(trifluorometil)fenilacetilo, 2,1 equivalentes de i-Pr_{2}NEt en CH_{2}Cl_{2}, temperatura ambiente, 30 min]. El producto deseado tenía un doblete a 7,13 ppm (1H, d, J = 2,4 Hz, CH=N) mientras que la señal correspondiente para su diastereómero está a 7,07 ppm. La pureza óptica del compuesto del título obtenido a partir del procedimiento anterior se típicamente > 95:5.
Preparación 2
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14 
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Preparación de Semicarbazonil-4-[2'-(Ácido 4-Etil-Fenoxiacético)] de Éster (terc)-Butílico del Ácido (3S)-(9-Fluorenilmetoxicabonil)Amino-4-Oxobutanoico
Parte A
Ácido 4-[2'-(N-t-Butoxicarbonil)Aminoetil]Fenoxiacético, Éster Metílico
A una suspensión de 4-hidroxi-fenetilamina (7,00 g, 51,1 mmol, Aldrich) en dimetilformamida seca (50 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno se le añadió dicarbonato de di-terc-butilo (11,0 g, 50,5 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, la solución transparente resultante se trató con bromoacetato de metilo (7,5 ml, 79 mmol) y carbonato de cesio (17,5 g, 53,7 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 h, la TLC (Et_{2}O-tolueno; 2:8) mostró una cantidad restante de material no alquilado (Rf = 0,43) y se añadieron una segunda porción de bromoacetato de metilo (2,0 ml, 21 mmol) y carbonato de cesio (4,5 g, 14 mmol). Después de agitar durante 24 h más, la mezcla se repartió entre EtOAc-agua (250 ml cada vez), la fase orgánica se lavó sucesivamente con agua (3 x) y soluciones de bisulfato potásico al 5% y NaCl saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a sequedad. La trituración del residuo con hexano dio 15,87 g de un sólido castaño. La filtración del producto bruto a través de una capa de gel de sílice eluyendo con EtOAc-hexano (2:8) y la cristalización en hexano dieron el compuesto del título (14,75, 93%) en forma de un sólido cristalino, granular, blanco. TLC (Et_{2}O-tolueno; 2:8)
Rf = 0,53.
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Parte B
Ácido 4-(2'-Aminoetil)Fenoxiacético, Éster Metílico, Clorhidrato
A una solución de ácido 4-[2'-(N-t-butoxicarbonil)aminoetil]fenoxiacético, éster metílico (18,31 g, 59,3 mmol) en dioxano (55 ml) a temperatura ambiente se le añadió HCl 4,0 N en dioxano (55 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 h, la mezcla se diluyó con Et_{2}O y el precipitado se recogió, se lavó minuciosamente con Et_{2}O y se secó al vacío, dando el compuesto del título (14,55 g, 94%) en forma de un sólido cristalino, blanco, esponjoso.
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Parte C
1-terc-Butoxicarbonil-Semicarbazidil-4-[2'-(Ácido 4-Etil-Fenoxiacético)] Metil Éster
Una solución de carbazato de t-butilo (6,60 g, 50 mmol) en dimetilformamida (50 ml) se añadió gota a gota a una solución de carbonildiimidazol (8,10 g, 50 mmol) en dimetilformamida (80 ml) durante 40 min a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 min más, se añadió en una porción ácido 4-(2'-aminoetil)fenoxiacético, éster metílico, clorhidrato (12,3 g, 50 mmol) en forma de un sólido seguido de la adición gota a gota de trietilamina (8,0 ml, 58 mmol) durante 30 min. Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 h, la mezcla se repartió entre EtOAc-agua (300 ml cada vez). La fase orgánica se lavó sucesivamente con agua (3 x) y soluciones de bisulfato potásico al 5%, bicarbonato sódico saturado y NaCl saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a sequedad. La cristalización del residuo en EtOAc-hexano dio el compuesto del título (15,50, 84%) en forma de un sólido cristalino blanquecino. TLC (MeOH-CH_{2}Cl_{2}; 1:9) Rf = 0,45.
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Parte D
1-terc-Butoxicarbonil-Semicarbazidil-4-[2'-(Ácido 4-Etil-Fenoxiacético)]
A una solución de 1-terc-butoxicarbonil-semicarbazidil-4-[2'-(ácido 4-etilfenoxiacético)] metil éster (14,68 g, 40 mmol) en dioxano (50 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno se le añadió una solución 1,0 N de LiOH (50 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, la mezcla se acidificó con HCl conc. y se extrajo con EtOAc (100 ml). La fase orgánica se lavó con una solución saturada de NaCl, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó hasta un sólido blanco. La recristalización del producto bruto en THF-EtOAc-hexano dio el compuesto del título (13,44,95%) en forma de un sólido cristalino blanco. TLC (AcOH-MeOH-CH_{2}Cl_{2}; 1:1:8) Rf = 0,31.
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Parte E
Clorhidrato de Semicarbazidil-4-[2'-(Ácido 4-Etil-Fenoxiacético)]
A una solución de 1-terc-butoxicarbonil-semicarbazidil-4-[2'-(ácido 4-etil-fenoxiacético)] (13,43 g, 38,0 mmol) en dioxano (80 ml)-anisol (15 ml) a temperatura ambiente se le añadió HCl 4,0 N en dioxano (35 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 h, se añadió más HCl 4,0 N en dioxano (15 ml). Después de 6 h más, el precipitado se recogió, se lavó minuciosamente con dioxano y después con Et_{2}O y se secó al vacío, dando el compuesto del título (11,67 g, 100%) en forma de un sólido cristalino blanco.
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Parte F
\beta-(terc-Butil) Éster de N-(9-Fluorenilmetoxicarbonil)-L-(N'-Metil-N'-Metoxi)aspartamida
A una solución de \beta-(terc-butil) éster del ácido N-(9-fluorenilmetoxicarbonil)-L-aspártico (16,48 g, 40 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (80 ml)-tetrahidrofurano (20 ml) a 0ºC (baño de hielo) en una atmósfera de nitrógeno se le añadió 1-hidroxibenzotriazol hidrato (7,12 g, 46,5 mmol) seguido de clorhidrato de 1-etil-3-(3',3'-dimetil-1'-aminopropil)carbodiimida (9,20 g, 48 mmol). Después de agitar a 0ºC durante 15 min, se añadieron clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (4,68 g, 48 mmol) y N-metilmorfolina (5,2 ml, 47 mmol). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2 horas y después se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución se concentró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo-KHSO_{4} al 5% (200 ml cada vez). La fase orgánica se lavó sucesivamente con soluciones de KHSO_{4} al 5%, bicarbonato sódico saturado y cloruro sódico saturado; se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó hasta un aceite. La purificación del producto bruto por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc-hexano (30:70 y después 35:65) dio el producto del título (17,75 g, rendimiento del 98%) en forma de una espuma incolora. TLC (EtOAc-hexano; 1:1) Rf = 0,35.
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Parte G
Semicarbazonil-4-[2'-(Ácido 4-Etil-Fenoxiacético)] de (terc-Butil) Éster del Ácido (3S)-(9-Fluorenilmetoxicabonil)Amino-4-Oxobutanoico
Una solución de \beta-(terc-butílico) éster de N-(9-fluorenilmetoxicarbonil)-L-(N'-metil-N'-metoxi)aspartamida
(13,20 g, 29 mmol) en éter anhidro (250 ml) a 0ºC (baño de hielo) en una atmósfera de nitrógeno se añadió gota a gota a una solución 1,0 M de LiAlH_{4} en éter (14,5 ml, 14,5 mmol) a una velocidad suficiente para mantener la temperatura de la solución de reacción entre 0-5ºC (tiempo de adición 15-20 min). Después de que se completara la adición del hidruro de litio y el reactivo de aluminio, la mezcla se agitó a 0-5ºC durante 1 h y después se inactivó mediante la adición gota a gota de una solución 0,3 N de KHSO_{4} (100 ml). Después de añadir una cantidad suficiente de solución 0,3 N de KHSO_{4} para disolver la mayor parte de las sales inorgánicas, la mezcla se transfirió a un embudo de decantación. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo de nuevo con éter (100 ml). Los extractos de éter combinados se lavaron con solución saturada de NaCl, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío concalentamiento mínimo. TLC (EtOAc-hexano): Rf = 0,40.
El aldehído bruto se recogió inmediatamente en etanol (105 ml)-agua (45 ml)-tetrahidrofurano (75 ml), se puso en un baño de hielo y se trató con acetato sódico (3,20 g, 39 mmol) y clorhidrato de semicarbazidil-4-[2'-(ácido 4-etil-fenoxiacético)] (8,65 g, 30 mmol). La mezcla se agitó a 0ºC (baño de hielo) en una atmósfera de nitrógeno durante 3 h, se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche (16 h). La mezcla se concentró en un evaporador rotatorio, se diluyó con agua y el precipitado resultante se recogió por succión. El material se secó al vacío, dando 18,36 g de producto bruto en forma de un sólido blanco. El producto bruto de esta reacción se combinó con el de una reacción a menor escala (6,34 g) partiendo con 4,55 g (10 mmol) de \beta-(terc-butil éster) de N-(9-fluorenilmetoxicarbonil)-L-(N-metil-N'-metoxi)aspartamida y se repartió entre acetato de etilo-tetrahidrofurano (1:1) y % KHSO_{4} al 5%. La fase orgánica se lavó con soluciones de KHSO_{4} al 5% y cloruro sódico saturado, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por filtración a través de una capa de gel de sílice eluyendo con terahidrofurano/cloruro de metileno (1:1). Las fracciones combinadas que contenían el producto se evaporaron a sequedad y se recristalizaron en tetrahidrofurano-Et_{2}O, dando el producto del título (17,01 g, 69%) en forma de un sólido blanco. TLC (AcOH-MeOH-CH_{2}Cl_{2}, 1:1:40): Rf = 0,19.
Preparación 3
Ensayo para la Inhibición de la Actividad de la Familia de Proteasas ICE/ced-3 Determinación de Valores de CI_{50}
Se realizan ensayos de fluorescencia ligados a enzima parta detectar la actividad de los compuestos de Fórmula 1 utilizando las enzimas recombinantes ICE y CPP32 esencialmente de acuerdo con Thornberry y col. (Nature, 356:768:774 (1992)) y Nicholson y col. (Nature, 376:37-43 (1995)) respectivamente, (incorporados en este documento como referencia) en placas de microtitulación de 96 pocillos. El sustrato es Acetil-Tyr-Val-Ala-Asp-amino-4-metilcoumarina (AMC) para el ensayo ICE y Acetil-Asp-Glu-Val-Asp-amino-4-metilcoumarina para los ensayos CPP32, Mch2, Mch3 y Mch5. Las reacciones enzimáticas se realizan en tampón ICE (HEPES 25 mM, EDTA 1 mM, CHAPS al 0,1%, sacarosa al 10%, pH 7,5) que contenía DTT 2 mM a temperatura ambiente por duplicado. Los ensayos se realizan mezclando los siguientes componentes:
50 \mul de enzima ICE, Mch2, Mch5, CPP32 (concentraciones 18,8, 38, 8,1 y 0,153 nM, respectivamente) o Mch3 (1 unidad) en Tampón ICE que contenía DTT 8,0 (ICE, Mch2, Mch3, CPP32) o 20 (Mch5) mM;
50 \mul de compuesto de Fórmula 1 o Tampón ICE (control); y
100 \mul de sustrato 20 \muM.
La enzima y el compuesto de Fórmula I a ensayar se dejen preincubar en los pocillos de las placas de microtitulación durante 30 minutos a temperatura ambiente antes de la adición de sustrato para iniciar la reacción. La formación del producto AMC fluorescente se controla durante una hora a temperatura ambiente midiendo la emisión de fluorescencia a 460 nm usando una longitud de onda de excitación de 360 nm. Se hace la media del cambio de fluorescencia en pocillos por duplicado (control) y los valores medios se trazan como función de la concentración de inhibidor para determinar la concentración de inhibidor que produce una inhibición del 50% (CI_{50}). Los resultados de este ensayo se muestran a continuación en la Tabla 1.
El compuesto de referencia para este ensayo fue Cbz-ValAlaAsp-H y los valores se indican en la Tabla 1 como "Referencia".
TABLA 1
15
B. Determinación de la constante de disociación Ki y constante de velocidad irreversible k_{3} para inhibidores irreversibles
Para la inhibición irreversible de una enzima de la familia de Proteasas ICE/ced-3 con un inhibidor irreversible competitivo; usando el modelo representado por las siguientes fórmulas:
16 
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La formación del producto en el tiempo t puede expresarse como:
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17
donde E, I, El y E-I indican la enzima activa, inhibidor, complejo no covalente enzima-inhibidor y aducto covalente enzima-inhibidor, respectivamente. El valor K_{i} es la constante de disociación global de las etapas de unión reversible, y k_{3} es la constante de velocidad irreversible. Los valores [S] y K_{s} son la concentración de sustrato y constante de disociación del sustrato unido a la enzima, respectivamente. [E]^{T} es la concentración total de enzima.
Las ecuaciones anteriores se usaron para determinar los valores K_{i} y k_{3} de un inhibidor dado unido a una proteasa de la familia ICE/ced-3. De esta manera, se realizó un ensayo continuo durante sesenta minutos a diversas concentraciones del inhibidor y el sustrato. El ensayo se formuló esencialmente igual a como se ha descrito anteriormente para generar los datos en la Tabla 1, excepto que la reacción se inició añadiendo la enzima a la mezcla sustrato-inhibidor. Los valores K_{i} y k_{3} se obtuvieron simulando la formación del producto AMC como una función del tiempo de acuerdo con la Ecuación 1, Los resultados de este segundo ensayo se muestran a continuación en la Tabla 2.
El compuesto de referencia para este ensayo fue Cbz-ValAlaAsp-CH_{2}F, que tenía una Ki (\muM) de 0,015 (mICE), 0,820 (CPP32), 0,594 (MCH-2), y 0,018 (MCH-5). Los compuestos preferidos en este ensayo tienen una Ki de menos de 0,1 \muM(100 nM), y más preferiblemente menos de 0,01 \muM (10 nM).
Con este fin, los compuestos representativos que tienen una Ki de menos de 0,1 \muM incluyen los siguientes compuestos que se indican en la Tabla 2A:
TABLA 2A Ki <0,1 \muM
18
Además, los compuestos representativos que tienen un valor de Ki menor de 0,01 \muM incluyen los siguientes compuestos indicados en la Tabla 2B:
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TABLA 2B Ki <0,01 \muM
19
Lo siguiente son ejemplos de compuestos de la invención.
Ejemplo 1
20
Ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-Naftil)Oxamil)Leucinil]Amino-4-Oxobutanoico
Parte A
Ácido N-(1-Naftil)Oxámico
A una solución de 1-aminonaftileno (1,43 g, 10 mmol) y trietilamina (1,5 ml, 10,8 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a 0ºC (baño de hielo) en atmósfera de nitrógeno se le añadió gota a gota una solución de cloruro de metiloxalilo (1,0 ml, 10,9 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml). Cuando se completó la adición, se dejó que la mezcla volviera a la temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla se concentró y el residuo se repartió entre EtOAc-KHSO_{4} al 5%. La fase orgánica se lavó con soluciones de KHSO_{4} al 5% y NaCl saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó hasta un sólido de color rosa. La recristalización del producto bruto en tolueno-hexano dio el éster metílico del ácido N-(1-naftil)oxámico (2,066 g, 90%) en forma de un sólido cristalino de color rosa. TLC (EtOAc-hexano) Rf = 0,6.
El éster metílico (1,97 g, 8,6 mmol) se recogió en dioxano (10 ml), se trató con una solución 1,0 N de LiOH (10 ml, 10 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se acidificó con HCl conc. y se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con una solución saturada de NaCl, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó hasta un sólido de color rosa. La recristalización del producto bruto en EtOAc-hexano dio el compuesto del título (1,712 g, 85%) en forma de un sólido cristalino de color rosa. TLC (AcOH-MeOH-CH_{2}Cl_{2}; 1:1:20) Rf = 0,06.
Parte B
Semicarbazona de Éster (terc)-Butílico del Ácido (3S)-3-[(N-Benciloxicarbonil)Leucinil]Amino-4-Oxobutanoico
A una solución de éster de N-hidroxisuccinimida de (N-benciloxicarbonil)leucina (1,81 g, 5,0 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno se le añadió semicarbazona de éster (terc)-butílico del ácido (3S)-amino-4-oxobutanoico, sal p-toluenosulfonato (2,58 g, 6,4 mmol) seguido de diisopropiletilamina (1,2 ml, 6,9 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 h, la mezcla se concentró y el residuo se repartió entre EtOAc-KHSO_{4} al 5%. La fase orgánica se lavó con soluciones de KHSO_{4} al 5%, NaHCO_{3} saturado y NaCl saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó, dando el compuesto del título (2,798 g) en forma de una espuma amarilla pálida. TLC (MeOH-CH_{2}Cl_{2}; 1:9) Rf = 0,52.
Parte C
Semicarbazona de Éster (terc)-Butílico del Ácido (3S)-3-(Leucinil)Amino-4-Oxobutanoico
A una solución de semicarbazona de éster (terc)-butílico del ácido (3S)-[(N-benciloxicarbonil)leucinil]amino-4-oxobutanoico bruta (2,798 g, aprox. 5,0 mmol) en EtOH absoluto (40 ml) se le añadió Pd al 10%-C (0,40 g) y la mezcla resultante se agitó en una atmósfera de hidrógeno (globo) durante 1,5 h. La mezcla se filtró a través de Celite lavando la torta de filtro con CH_{2}Cl_{2} y los filtrados combinados se evaporaron a sequedad. El residuo se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 20 ml), dando el producto del título (2,113 g) en forma de una espuma incolora. TLC (MeOH-CH_{2}Cl_{2}; 1:9) Rf = 0,23.
Parte D
Semicarbazona de Éster (terc)-Butílico del Ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-Naftil)Oxamil)Leucinil]Amino-4-Oxobutanoico
A una solución de ácido N-(1-naftil)oxámico (0,095 g, 0,44 mmol) y semicarbazona de éster (terc)-butílico del ácido (3S)-3-(leucinil)amino-4-oxobutanoico (0,180 g, aprox. 0,41 mmol) en N-metilpirrolidona (1,0 ml)-CH_{2}Cl_{2} (1,0 ml) a 0ºC (baño de hielo) en atmósfera de nitrógeno se le añadió hidroxibenzotriazol hidrato (0,100 g) seguido de clorhidrato de 1-etil-3-(3',3'-dimetil-1'-aminopropil)carbodiimida (0,100 g, 0,52 mmol). Después de agitar a 0ºC durante 2 h y a temperatura ambiente durante 16 h, la mezcla se repartió entre EtOAc-agua. La fase orgánica se lavó con agua y soluciones de KHSO_{4} al 5%, NaHCO_{3} saturado y NaCl saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó hasta un sólido. El residuo sólido se trituró con Et_{2}O, dando el compuesto del título (0,231 g, 97%) en forma de un sólido blanquecino. TLC (MeOH-CH_{2}Cl_{2}; 5: 95) Rf = 0,32.
Parte E
Semicarbazona del Ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-Naftil)Oxamil)Leucinil]Amino-4-Oxobutanoico
A una suspensión de semicarbazona de éster (terc)-butílico del ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-naftil)oxamil)leucinil]amino-4-oxobutanoico (0,212 g, 0,39 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2,0 ml)-anisol (0,5 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno se le añadió ácido trifluoroacético (2,0 ml). La solución transparente resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, se evaporó a sequedad y se extrajo con tolueno-CH_{2}Cl_{2} (1:1). El residuo se trituró con Et_{2}O, dando el compuesto del título (0,181 g, 95%) en forma de un sólido blanquecino. TLC (AcOH-MeOH-CH_{2}Cl_{2}; 1:1:20) Rf = 0,16.
Parte F
Ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-Naftil)Oxamil)Leucinil]Amino-4-Oxobutanoico
Una suspensión de semicarbazona del ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-naftil)oxamil)leucinil]amino-4-oxobutanoico (0,173 g, 0,36 mmol) en formaldehído acuoso al 37% (1,0 ml)-ácido acético (1,0 ml)-metanol (3,0 ml) se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 18 h. La solución transparente resultante se diluyó con agua y el precipitado blanco resultante se recogió por succión y se lavó con agua. El filtrado acuoso combinado se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con agua y con una solución saturada de NaCl, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó hasta un vidrio. Éste se combinó con el sólido que se filtró de la mezcla acuosa, se recogió en CH_{2}Cl_{2}, se filtró a través de Celite y se evaporó a sequedad. El producto bruto se purificó disolviendo el residuo en CH_{2}Cl_{2} y precipitando con Et_{2}O-hexano. El precipitado se recogió por succión, dando el compuesto del título (0,129 g, 84%) en forma de un sólido blanco. TLC (AcOH-MeOH-CH_{2}Cl_{2}; 1:1:20) Rf = 0,22. EM (ES) para C_{22}H_{25}N_{3}O_{6} (PM 427,46): positivo 450 (M+Na); negativo 426 (M-H).
Ejemplo 2 Ácido (3RS)-3-[N-(N'-(1-Naftil)Oxamil)Leucinil]Amino-5-Fluoro-4-Oxopentanoico
21
Parte A
Ácido (3RS,4RS)-3-[(N-Benciloxicarbonil)Leucinil]Amino-5-Fluoro-4-Hidroxipentanoico, Éster terc-Butílico
A una solución de ácido (3RS,4RS)-3-amino-5-fluoro-4-hidroxipentanoico, éster terc-butílico (0,230 g, 1,1 mmol, preparada como se describe en Tetrahedron Letters 1994, 35, 9693-9696) en CH_{2}Cl_{2} (2,0 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno se le añadió (N-benciloxicarbonil)leucina, éster de N-hidroxisuccinimida (0,402 g, 1,1 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 h, la mezcla se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc-hexano (1:2), dando el compuesto del título (0,332 g, 66%) en forma de un aceite viscoso incoloro. TLC (EtOAc-hexano; 2:1) Rf = 0,51.
Parte B
Ácido (3RS,4RS)-3-(Leucinil)Amino-5-Fluoro-4-Hidroxipentanoico, Éster terc-Butílico, Sal p-Toluenosulfonato
A una solución de ácido (3RS,4RS)-3-[(N-benciloxicarbonil)leucinil]amino-5-fluoro-4-hidroxipentanoico, éster terc-butílico (0,332 g, 0,734 mmol) en MeOH (100 ml) se le añadieron ácido p-toluenosulfónico hidrato (0,140 g, 0,737 mmol) y Pd al 10%-C (0,033 g) y la mezcla resultante se agitó en una atmósfera de hidrógeno (globo) durante 2 h. La mezcla se filtró a través de Celite lavando la torta de filtro con CH_{2}Cl_{2} y los filtrados combinados se evaporaron a sequedad. El residuo se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, dando el producto del título (0,371 g) en forma de una espuma incolora.
Parte C
Ácido (3RS,4RS)-3-[N-(N'-(1-Naftil)Oxamil)Leucinil]Amino-5-Fluoro-4-Hidroxipentanoico, Éster terc-Butílico
A una solución de ácido N-(1-naftil)oxámico (0,161 g, 0,749 mmol, véase el Ejemplo 1, Parte A) en N-metilpirroli-
dona (1,5 ml)-CH_{2}Cl_{2} (1,5 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno se le añadió hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotiazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0,313 g, 0,823 mmol). Después de agitar durante 0,5 h, la mezcla se trató con una solución de ácido(3RS,4RS)-3-(leucinil)amino-5-fluoro-4-hidroxipentanoico, éster terc-butílico, sal p-toluenosulfonato (0,371 g, 0,749 mmol) y diisopropiletilamina (0,39 ml, 2,25 mmol) en N-metilpirrolidona (2,0 ml)-CH_{2}Cl_{2} (2,0 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 h, la mezcla se repartió entre EtOAc-agua. La fase orgánica se lavó con agua y soluciones de KHSO_{4} al 5%, NaHCO_{3} saturado y NaCl saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc-hexano (1:1), dando el compuesto del título (0,213 g, 55%) en forma de una espuma incolora. TLC (Et_{2}O-CH_{2}Cl_{2}-hexano; desarrollos 2:1:2,2) Rf = 0,12.
Parte D
Ácido (3RS)-3-[N-(N'-(1-Naftil)Oxamil)Leucinil]Amino-5-Fluoro-4-Oxopentanoico, Éster terc-Butílico
A una solución de ácido (3RS,4RS)-3-[N-(N'-(1-naftil)oxamil)leucinil]amino-5-fluoro-4-hidroxipentanoico, éster terc-butílico (0,163 g, 0,315 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3,0 ml) a temperatura ambiente se le añadió peryodinano de Dess-Martin (0,160 g, 0,378 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 0,5 h, la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con soluciones de Na_{2}S_{2}O_{3} diluido, NaHCO_{3} saturado y NaCl saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc-hexano (1:3), dando el compuesto del título (0,155 g, 95%) en forma de un sólido blanco. TLC (Et_{2}O-CH_{2}Cl_{2}-hexano; desarrollos 2:1:2,2) Rf = 0,35, EM (ES) para C_{27}H_{34}FN_{3}O_{6} (PM 515,57): positivo 538 (M+Na); negativo 514 (M-H).
Parte E
Ácido (3RS)-3-[N-(N'-(1-Naftil)Oxamil)Leucinil]Amino-5-Fluoro-4-Oxopentanoico
A una solución de ácido (3RS)-3-[N-(N'-(1-naftil)oxamil)leucinil]amino-5-fluoro-4-oxopentanoico, éster terc-
butílico (0,147 g, 0,285 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1,0 ml)-anisol (0,5 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno se le añadió ácido trifluoroacético (1,0 ml). La solución transparente resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se evaporó a sequedad y se extrajo con tolueno-CH_{2}Cl_{2} (1:1). El residuo se trituró con Et_{2}O-hexano, dando el compuesto del título (0,100 g, 76%) en forma de un sólido blanco. EM (ES) para C_{23}H_{26}FN_{3}O_{6} (PM 459,47): positivo 482 (M+Na); negativo 458 (M-H).
Ejemplo 3 
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22
Ácido (3RS)-3-[N-(N'-(1-Naftil)Oxamil)Valinil]Amino-5-Fluoro-4-Oxopentanoico
Parte A
Ácido (3RS,4RS)-3-[(N-Benciloxicarbonil)Valinil]Amino-5-Fluoro-4-Hidroxipentanoico, Éster terc-Butílico
A una solución de (N-benciloxicarbonil)valina (0,332 g, 1,32 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (7,0 ml) a 0ºC (baño de hielo) en atmósfera de nitrógeno se le añadió hidroxibenzotriazol hidrato (0,219 g) seguido de clorhidrato de 1-etil-3-(3',3'-dimetil-1'-aminopropil)carbodiimida (0,317 g, 1,65 mmol). Después de agitar a 0ºC durante 10 min, la mezcla se trató con ácido (3RS,4RS)-3-amino-5-fluoro-4-hidroxipentanoico, éster terc-butílico (0,228 g, 1,1 mmol) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 24 h, la mezcla se repartió entre EtOAc-agua. La fase orgánica se lavó con agua y soluciones de KHSO_{4} al 5%, NaHCO_{3} saturado y NaCl saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con EtOAc-hexano (1:1), dando el compuesto del título (0,423 g, 87%) en forma de un vidrio incoloro. TLC (MeOH-CH_{2}Cl_{2}, 5:95) Rf = 0,17.
Parte B
Ácido (3RS)-3-[N-(N'-(1-Naftil)Oxamil)Valinil]Amino-5-Fluoro-4-Oxopentanoico
Partiendo con ácido (3RS,4RS)-3-[(N-benciloxicarbonil)valinil]amino-5-fluoro-4-hidroxipentanoico, éster terc-bu-
tílico y siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 2, Partes B a E, se dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco. EM (ES) para C_{22}H_{24}FN_{3}O_{6} (PM 445,45): positivo 468 (M+Na), 484 (M+K); negativo 444
(M-H).
Ejemplo 4 
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23
Ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-Naftil)Oxamil)Valinil]Amino-5-(2',6'-Diclorobenzoiloxi)-4-Oxopentanoico
Parte A
Ácido ((N-Benciloxicarbonil)Valinil]Aspártico, \beta-terc-Butilo, \alpha-Metil Éster
A una solución de (N-benciloxicarbonil)valina (2,10 g, 8,36 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) a 0ºC (baño de hielo) en atmósfera de nitrógeno se le añadió hidroxibenzotriazol hidrato (1,74 g) seguido de clorhidrato de 1-etil-3-(3',3'-dimetil-1'-aminopropil)carbodiimida (2,40 g, 12,5 mmol). Después de agitar a 0ºC durante 10 min, la mezcla se trató con ácido aspártico, \beta-terc-butilo, clorhidrato de \alpha-metil éster (2,00 g, 8,34 mmol) y N-metilmorfolina (1,1 ml, 10 mmol) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2,5 h, la mezcla se concentró y el residuo se repartió entre EtOAc-agua. La fase orgánica se lavó con agua y soluciones de KHSO_{4} al 5%, NaHCO_{3} saturado y NaCl saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó, dando el compuesto del título (3,55 g, 97%) en forma de un sólido blanco después de la trituración con Et_{2}O-hexano. TLC (EtOAc-hexano; 1:1) Rf = 0,48.
Parte B
Ácido (Valinil)Aspártico, \beta-terc-Butilo, Sal p-Toluenosulfonato de \alpha-Metil Éster
A una solución de ácido [(N-benciloxicarbonil)valinil]aspártico, \beta-terc-butilo, \alpha-metil éster (3,55 g, 8,12 mmol) en MeOH (300 ml) se le añadieron ácido p-toluenosulfónico hidrato (1,55 g, 8,12 mmol) y Pd al 10%-C (0,30 g) y la mezcla resultante se agitó en una atmósfera de hidrógeno (globo) durante 2 h. La mezcla se filtró a través de Celite lavando la torta de filtro con CH_{2}Cl_{2} y los filtrados combinados se evaporaron a sequedad. El residuo se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, dando el producto del título (3,85 g, rendimiento cuantitativo) en forma de una espuma incolora.
Parte C
Ácido [N-(N'-(1-Naftil)Oxamil)Valinil]Aspártico, \beta-terc-Butilo, \alpha-Metil Éster
A una solución de ácido N-(1-naftil)oxámico (0,683 g, 3,18 mmol, véase el Ejemplo 1, Parte A) en N-metilpirroli-
dona (7,0 ml)-CH_{2}Cl_{2} (7,0 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno se le añadió hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (1,329 g, 3,49 mmol). Después de agitar durante 15 min, la mezcla se trató con ácido N-(valinil)aspártico, \beta-terc-butilo, sal p-toluenosulfonato de \alpha-metil éster (1,506 g, 3,18 mmol) y diisopropiletilamina (1,66 ml, 9,53 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, la mezcla se repartió entre EtOAc-agua. La fase orgánica se lavó con agua y soluciones de KHSO_{4} al 5%, NaHCO_{3} saturado y NaCl saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc-hexano (1:1), dando el compuesto del título (1,153 g, 73%) en forma de un sólido blanco. TLC (EtOAc-hexano; 2:1) Rf = 0,48.
Parte D
Ácido [N-(N'-(1-Naftil)Oxamil)Valinil]Aspártico, \beta-terc-Butil Éster
A una solución de ácido [N-(N'-(1-naftil)oxamil)valinil]aspártico, \beta-terc-butilo, \alpha-metil éster (0,490 g, 0,98 mmol) en dioxano (2,4 ml) se le añadió una solución 1,0 N de LiOH (1,0 ml, 1,0 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, la mezcla se acidificó con HCl 1,0 N y se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con una solución saturada de NaCl, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó, dando el compuesto del título (0,481 g, rendimiento cuantitativo) en forma de un sólido blanco. TLC (MeOH-CH_{2}Cl_{2}; 1:9) Rf = 0,15.
Parte E
Éster terc-Butílico del Ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-Naftil)Oxamil)Valinil]Amino-5-Diazo-4-Oxopentanoico
A una solución de ácido [N-(N'-(1-naftil)oxamil)valinil]aspártico, \beta-terc-butil éster (0,095 g, 0,20 mmol) y N-metilmorfolina (22 \mul, 0,20 mmol) en tetrahidrofurano (2,0 ml) a -10ºC (baño de NaCl/hielo) en atmósfera de nitrógeno se le añadió cloroformiato de isobutilo (28 \mul, 0-22 mmol). Después de agitar a -10ºC durante 0,5 h, el anhídrido mixto resultante se trató con una solución en exceso de diazometano/Et_{2}O (preparada a partir de 0,072 g, 0,49 mmol de 1-metil-3-nitro-1-nitrosoguanidina, 1,0 ml de KOH al 40%/1,0 ml e Et_{2}O). Después de agitar a -10ºC durante 1 h más, la mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con CH_{2}Cl_{2}-Et_{2}O-hexano (1:2:2), dando el compuesto del título (0,062 g, 62%) en forma de un sólido blanco. TLC (EtOAc-hexano; 2:1) Rf = 0,63.
\newpage
Parte F
Éster terc-Butílico del Ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-Naftil)Oxamil)Valinil]Amino-5-Bromo-4-Oxopentanoico
A una solución de éster terc-butílico del ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-naftil)oxamil)valinil]amino-5-diazo-4-oxopentanoico (0,135 g, 0,265 mmol) en tetrahidrofurano (3,0 ml) a 0ºC se le añadió HBr acuoso al 48% (30 \mul, 0,27 mmol). Se observó desprendimiento de gas. Después de 15 min, la mezcla se repartió entre EtOAc-NaHCO_{3} saturado y la fase orgánica se lavó con una solución saturada de NaCl, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó, dando el compuesto del título (0,147 g, rendimiento cuantitativo) en forma de un sólido blanco. TLC (EtOAc-hexano; 2:1) Rf = 0,72.
Parte G
Ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-Naftil)Oxamil)Valinil]Amino-5-(2',6'-Diclorobenzoiloxi)-4-Oxopentanoico, Éster terc- Butílico
A una solución de éster terc-butílico del ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-naftil)oxamil) valinil]amino-5-bromo-4-oxopentanoico (0,100 g, 0,18 mmol) y ácido 2,6-diclorobenzoico (0,037 g, 0,20 mmol) en dimetilformamida (1,0 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno se le añadió fluoruro potásico (0,031 g, 0,53 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 h, la mezcla se repartió entre EtOAc-agua. La fase orgánica se lavó con agua y soluciones de KHSO_{4} al 5%, NaHCO_{3} saturado y NaCl saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc-hexano (1:1), dando el compuesto del título (0,084 g, 70%) en forma de un aceite viscoso. TLC (EtOAc-hexano; 2:1)
Rf = 0,71.
Parte H
Ácido (3S)-3-(N-(N'-(1-Naftil)Oxamil)Valinil)Amino-5-(2',6'-Diclorobenzoiloxi)-4-Oxopentanoico
A una solución de ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-naftil)oxamil)valinil]amino-5-(2',6'-diclorobenzoiloxi)-4-oxopentanoico, éster terc-butílico (0,084 g, 0,125 mmol) en CH_{2}Cl_{2}(1,0 ml)-anisol (0,5 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno se le añadió ácido trifluoroacético (1,0 ml). La solución transparente resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se evaporó a sequedad y se extrajo con tolueno-CH_{2}Cl_{2} (1:1). El residuo se trituró con Et_{2}O, dando el compuesto del título (0,060 g, 78%) en forma de un sólido blanquecino. EM (ES) para C_{29}H_{27}CI_{2}N_{3}O_{8} (PM 616,45): positivo 638/640 (M+Na); negativo 614/616 (M-H).
Ejemplos 5-14
Partiendo con éster terc-butílico del ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-naftil)oxamil)valinil]amino-5-bromo-4-oxopentanoico (véase el Ejemplo 4, Parte F) y siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 4, Partes G a H, también se prepararon los compuestos que se muestran a continuación en la Tabla 3:
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TABLA 3
24
25 
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Ejemplo 15 
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26 
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Ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-Naftil)Oxamil)Leucinil]Amino-5-(Difenilfosfiniloxi)-4-Oxopentanoico
Parte A
Ácido [(N-Benciloxicarbonil)Leucinil]Aspártico, \beta-terc-Butilo, \alpha-Metil Éster
A una solución de (N-benciloxicarbonil)leucina, éster de N-hidroxisuccinimida (4,54 g, 12,5 mmol) y ácido aspártico, \beta-terc-butilo, clorhidrato de \alpha-metil éster (3,00 g, 12,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno se le añadió N-metilmorfolina (1,65 ml, 15 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 h, la mezcla se repartió entre EtOAc-agua. La fase orgánica se lavó con soluciones de KHSO_{4} al 5%, NaHCO_{3} saturado y NaCl saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó, dando el compuesto del título (5,56 g, 99%) en forma de un aceite viscoso. TLC (EtOAc-hexano; 1:1) Rf = 0,48.
Parte B
Éster terc-Butílico del Ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-Naftil)Oxamil)Leucinil]Amino-5-Bromo-4-Oxopentanoico
Partiendo con ácido [(N-benciloxicarbonil)Leucinil]aspártico, \beta-terc-butilo, \alpha-metil éster y siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 4, Partes B a F, se dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco. TLC (CH_{2}Cl_{2}-Et_{2}O-hexano; 1:2:2) Rf = 0,32.
\newpage
Parte C
Ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-Naftil)Oxamil)Leucinil]Amino-5-(Difenilfosfiniloxi)-4-Oxopentanoico, Éster terc-Butílico
A una solución de éster terc-butílico del ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-naftil)oxamil)leucinil]amino-5-bromo-4-oxopentanoico (0,108 g, 0,187 mmol) y ácido difenilfosfínico (0,046 g, 0,21 mmol) en dimetilformamida (1,0 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno se le añadió fluoruro potásico (0,033 g, 0,58 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 48 h, la mezcla se repartió entre EtOAc-agua. La fase orgánica se lavó con agua y soluciones de KHSO_{4} al 5%, NaHCO_{3} saturado y NaCl saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con CH_{2}Cl_{2}-Et_{2}O-hexano (1:2:2), dando el compuesto del título (0,114 g, 85%) en forma de un sólido blanco. TLC (EtOAc-hexano; 2:1)
Rf = 0,26.
Parte D
Ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-Naftil)Oxamil)Leucinil]Amino-5-(Difenilfosfiniloxi)-4-Oxopentanoico
A una solución de ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-naftil)oxamil)leucinil]amino-5-(difenilfosfiniloxi)-4-oxopentanoico, éster terc-butílico (0,114 g, 0,16 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1,0 ml)-anisol (0,5 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno se le añadió ácido trifluoroacético (1,0 ml). La solución transparente resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se evaporó a sequedad y se extrajo con tolueno-CH_{2}Cl_{2} (1:1). El residuo se trituró con Et_{2}O-hexano, dando el compuesto del título (0,062 g, 59%) en forma de un sólido blanquecino. EM (ES) para C_{34}H_{3}4N_{3}O_{8}P (PM 657,66): positivo 680 (M+Na); negativo 656 (M-H).
Ejemplos 16-19
Partiendo con éster terc-butílico del ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-naftil)oxamil)leucinil]amino-5-bromo-4-oxopentanoico (véase el Ejemplo 15, Parte B) y siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 15, Partes C a D, también se prepararon los compuestos que se muestran a continuación en la Tabla 4:
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TABLA 4
27 
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Ejemplos 20-27
Siguiendo los procedimientos generales descritos en el Ejemplo 4, Partes A a H sustituyendo (N-benciloxicarbonil)valina por (N-benciloxicarbonil)alanina en la Parte A, ácido N-(1-naftil)oxámico por el ácido oxámico apropiado en la Parte C, y ácido 2,6-diclorobenzoico por el ácido o fenol apropiado en la Parte G, también se prepararon los compuestos que se muestran a continuación en la Tabla 5:
TABLA 5
28
29
Ejemplo 28 
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30 
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Ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-Naftilmetil)Oxamil)Valinil]Amino-5-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-Oxopentanoico
Parte A
Ácido [(N-Benciloxicarbonil)Valinil]Aspártico, \beta-terc-Butil Éster
A una suspensión de éster terc-butílico del ácido aspártico (3,784 g, 20 mmol) en acetonitrilo (200 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno se le añadió bis(trimetilsilil)acetamida (9,9 ml, 40 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 min, la solución transparente resultante se trató con éster de N-hidroxisuccinimida de (N-benciloxicarbonil)valina (6,97 g, 20 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 h más, la mezcla se trató con agua (20 ml), se concentró en un evaporador rotatorio y después se repartió entre EtOAc/agua. La fase orgánica se lavó con agua y soluciones de KHSO_{4} al 5% y NaCl saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a sequedad. La trituración con Et_{2}O-hexano dio el compuesto del título (8,37 g, 99%) en forma de un sólido blanco. TLC (EtOAc-hexano; 1:1) Rf = 0,06.
Parte B
Éster terc-Butílico del Ácido (3S)-3-[(N-Benciloxicarbonil)Valinil]Amino-5-Bromo-4-Oxopentanoico
Una solución de ácido [(N-benciloxicarbonil)valinil]aspártico, éster terc-butílico (8,37 g, 19,9 mmol) y N-metil-morfolina (3,50 ml, 32 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) a -10ºC (baño de NaCl/hielo) en atmósfera de nitrógeno se trató gota a gota con cloroformiato de isobutilo (3,87 ml, 29,8 mmol). Después de agitar a -10ºC durante 20 min, la mezcla se filtró (vidrio sinterizado) en un recipiente enfriado previamente (baño de hielo) lavando la torta de filtro con más tetrahidrofurano (aprox. 30 ml). El filtrado combinado se trató con una solución en exceso de diazometano/Et_{2}O (preparada a partir de 7,32 g, 50 mmol de 1-metil-3-nitro-1-nitrosoguanidina, 40 ml de KOH al 40%/65 ml de Et_{2}O) a 0ºC (baño de hielo) en atmósfera de nitrógeno. Después de agitar a 0ºC durante 15 min y a temperatura ambiente durante 30 min, la mezcla de reacción se enfrió de nuevo a 0ºC y se trató con HBr al 48% (10 ml, 60 mmol)/ácido acético (10 ml). Después de agitar a 0ºC durante 15 min y a temperatura ambiente durante 30 min, la mezcla se repartió entre EtOAc-agua. La fase orgánica se lavó con agua y soluciones de NaHCO_{3} saturado y NaCl saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a sequedad. La trituración con hexano dio el compuesto del título bruto (9,71 g, 98%) en forma de un sólido blanco. TLC (EtOAc-hexano; 1:1) Rf = 0,63.
Parte C
Éster terc-Butílico del Ácido (3S)-3-[(N-Benciloxicarbonil)Valinil]Amino-S-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-Oxopentanoico
A una solución de éster terc-butílico del ácido (3S)-3-[(N-benciloxicarbonil)valinil]amino-5-bromo-4-oxopentanoico (9,71 g, 19,4 mmol) y 2,3,5,6-tetrafluorofenol (3,65 g, 22 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno se le añadió fluoruro potásico (2,91 g, 50 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 h, la mezcla se diluyó con EtOAc (aprox. 100 ml), se lavó con soluciones de NaHCO_{3} saturado y NaCl saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc-hexano (1:3), dando el compuesto del título (9,19 g, 79%) en forma de un sólido blanco después de la trituración con Et_{2}O-hexano. TLC (EtOAc-hexano; 1:1) Rf = 0,70.
Parte D
Éster terc-Butílico del Ácido (3S,4RS)-3-[(N-Benciloxicarbonil)Valinil]Amino-5-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-Hidroxipentanoico
A una solución de éster terc-butílico del ácido (3S)-3-[(N-benciloxicarbonil)valinil]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoxi)-4-oxopentanoico (9,19 g, 15,7 mmol) en MeOH (200 ml)/tetrahidrofurano (200 ml) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno se le añadió borohidruro sódico (0,594 g, 15,7 mmol). Después de agitar a 0ºC durante 1 h, la mezcla se concentró y el residuo se repartió entre EtOAc-solución semi-saturada de NH_{4}Cl. La fase orgánica se lavó con soluciones de NaHCO_{3} saturado y NaCl saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc-hexano (1:3), dando el compuesto del título (7,99 g, 87%) en forma de un sólido blanco. TLC (EtOAc-hexano; 1:1) Rf = 0,54.
Parte E
Éster terc-Butílico del Ácido (3S,4RS)-3-(Valinil)Amino-5-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-Hidroxipentanoico
A una solución de éster terc-butílico del ácido (3S,4RS)-3-((N-benciloxicarbonil)valinil]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoxi)-4-hidroxipentanoico (7,99 g, 13,6 mmol) en MeOH (130 ml) se le añadió Pd al 10%-C (0,80 g) y la mezcla resultante se agitó en una atmósfera de hidrógeno (globo) durante 2 h. La mezcla se filtró a través de Celite lavando la torta de filtro con CH_{2}Cl_{2} y los filtrados combinados se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc-hexano (1:3) y después con metanol, dando el compuesto del título (5,13 g, 83%) en forma de un aceite viscoso. TLC (EtOAc-hexano; 1:1) Rf = 0,07.
Parte F
Éster terc-Butílico del Ácido (3S,4RS)-3-[N-(N'-(1-Naftilmetil)Oxamil)Valinil]Amino-5-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-Hidroxipentanoico
A una solución de ácido N-(1-naftilmetil)oxámico (0,051 g, 0,22 mmol, preparada a partir de 1-naftilmetilamina mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Parte A) en N-metilpirrolidona (1,0 ml)-CH_{2}Cl_{2} (1,0 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno se le añadió hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0,092 g, 0,24 mmol). Después de agitar durante 15 min, la mezcla se trató con éster terc-butílico del ácido (3S,4RS)-3-(valinil)amino-5-(2',3',5',6'-tetraftuorofenoxi)-4-hidroxipentanoico (0,100 g, 0,22 mmol) y diisopropiletilamina (115 \mul, 0,66 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 h, la mezcla se repartió entre EtOAc-agua. La fase orgánica se lavó con agua y soluciones de KHSO_{4} al 5%, NaHCO_{3} saturado y NaCl saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó, dando el compuesto del título bruto (0,157 g, 100%) en forma de un aceite viscoso. TLC (EtOAc-hexano; 1:1) Rf = 0,44.
Parte G
Éster terc-Butílico del Ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-Naftilmetil)Oxamil)Valinil]Amino-5-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-Oxopentanoico
A una solución de éster terc-butílico del ácido (3S,4RS)-3-[N-(N'-(1-naftilmetil)oxamil)valinil]-amino-5-(2',3',
5',6'-tetrafluorofenoxi)-4-hidroxipentanoico (0,157 g, aprox. 0,22 mmol) en dimetilsulfóxido (5 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno se le añadió peryodinano de Dess-Martin (0,600 g, 1,42 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 h, la mezcla se repartió entre EtOAc-agua. La fase orgánica se lavó con soluciones de NaHCO_{3} saturado y NaCl saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a sequedad. El residuo (0,175 g) se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc-hexano (3:7), dando el compuesto del título (0,111 g, 77%) en forma de un sólido blanco. TLC (EtOAc-hexano; 1:1) Rf = 0,58.
Parte H
Ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-Naftilmetil)Oxamil)Valinil]Amino-5-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-Oxopentanoico
A una solución de ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-naftilmetil)oxamil)valinil]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoxi)-4-oxopentanoico, éster terc-butílico (0,108 g, 0,16 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2,0 ml)-anisol (0,1 ml)-agua (0,05 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno se le añadió ácido trifluoroacético (2,0 ml). La solución transparente resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se evaporó a sequedad y se extrajo con tolueno-CH_{2}Cl_{2} (1:1). El residuo se trituró con Et_{2}O, dando el compuesto del título (0,098 g, 100%) en forma de un sólido blanco. EM (ES) para C_{29}H_{27}F_{4}N_{3}O_{7} (PM 605,54): positivo 628 (M+Na); negativo 604 (M-H).
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Ejemplos 29-74
Partiendo con éster terc-butílico del ácido (3S,4RS)-3-(valinil)amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoxi)-4-hidroxipentanoico (véase el Ejemplo 28, Parte E) y siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 28, Partes F a H, también se prepararon los compuestos que se muestran a continuación en la Tabla 6:
TABLA 6
31
32
33
34 
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Ejemplo 75 
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35 
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Ácido (3S)-3-[N-(N'-(2-terc-Butilfenil)Oxamil)Alaninil]Amino-5-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi-4-Oxopentanoico
Parte A
Ácido [(N-Benciloxicarbonil)Alaninil]Aspártico, \beta-terc-Butil Éster
A una suspensión de \beta-terc-butil éster del ácido aspártico (3,784 g, 20 mmol) en dimetilformamida (150 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno se añadió bis(trimetilsilil)-trifluoroacetamida (10,6 ml, 40 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 min, la solución transparente resultante se trató con éster de N-hidroxisuccinimida de (N-benciloxicarbonil)alanina (6,406 g, 20 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 48 h más, la mezcla se trató con agua (20 ml), se agitó durante 15 min y después se repartió entre EtOAc/agua. La fase orgánica se lavó con agua y soluciones de KHSO_{4} al 5% y NaCl saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a sequedad. El residuo se disolvió en Et_{2}O y se extrajo con NaHCO_{3} saturado. El extracto acuoso se acidificó (pH 2,0) con HCl concentrado y se extrajo con EtOAc. El extracto de EtOAc se lavó con solución saturada de NaCl, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó, dando el compuesto del título (6,463 g, 82%) en forma de una espuma blanca. TLC (EtOAc-hexano-AcOH; 70: 30:2) Rf = 0,50.
Parte B
Éster terc-Butílico del Ácido (3S,4RS)-3-(Alaninil)Amino-5-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-Hidroxipentanoico
Partiendo con ácido [(N-benciloxicarbonil)alaninil]aspártico, \beta-terc-butil éster y siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 28, Partes B a E, se dio el compuesto del título en forma de un aceite viscoso incoloro. TLC (EtOAc-hexano; 1:1) Rf = 0,06.
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Parte C
Éster terc-Butílico del Ácido (3S,4RS)-3-[N-(N'-(2-terc-Butilfenil)Oxamil) Alaninil]Amino-5-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-Hidroxipentanoico
A una solución de ácido N-(2-terc-butilfenil)oxámico (0,041 g, 0,19 mmol, preparada a partir de 2-terc-butilanilina mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Parte A) en CH_{2}Cl_{2} (6,0 ml) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno se le añadió hidroxibenzotriazol hidrato (0,030 g) seguido de clorhidrato de 1-etil-3-(3',3'-dimetil-1'-aminopropil)-carbodiimida (0,050 g, 0,26 mmol). Después de agitar a 0ºC durante 10 min, la mezcla se trató con éster terc-butílico del ácido (3S,4RS)-3-(alaninil)amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoxi)-4-hidroxipentanoico (0,079 g, 0,19 mmol) y N-metilmorfolina (22 \mul, 0,20 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 h, la mezcla se repartió entre EtOAc-agua. La fase orgánica se lavó con agua y soluciones de KHSO_{4} al 5%, NaHCO_{3} saturado y NaCl saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó para dar el compuesto del título bruto (0,090 g, 77%) en forma de un aceite viscoso. TLC (EtOAc-hexano; 1:1) Rf = 0,70.
Parte D
Éster terc-Butílico del Ácido (3S)-3-[N-(N'-(2-terc-Butilfenil)Oxamil)Alaninil]Amino-5-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-Oxopentanoico
A una solución de éster terc-butílico del ácido (3S,4RS)-3-[N-(N'-(2-terc-butilfenil)oxamil)alaninil]amino-5-(2',3',
5',6'-tetrafluorofenoxi)-4-hidroxipentanoico (0,092 g, aprox. 0,15 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (6,5 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno se le añadió diacetato de yodobenceno (0,188 g, 0,58 mmol) seguido de una cantidad catalítica de radical libre de 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi (TEMPO, 0,0046 g, 0,03 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 h, la mezcla se repartió entre EtOAc-agua. La fase orgánica se lavó con soluciones de NaHCO_{3} saturado y NaCl saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a sequedad. El residuo (0,096 g) se purificó por cromatografía de capa preparativa sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc-hexano (3:7) para dar el compuesto del título (0,071 g, 77%) en forma de un vidrio incoloro. TLC (EtOAc-hexano; 2:3) Rf = 0,60.
Parte E
Ácido (3S)-3-[N-(N'-(2-terc-Butilfenil)Oxamil)Alaninil]Amino-5-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-Oxopentanoico
A una solución de ácido (3S)-3-[N-(N'-(2-terc-butilfenil)oxamil)alaninil]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoxi)-4-oxopentanoico, éster terc-butílico (0,071 g, 0,11 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2,5 ml)-anisol (0,05 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno se le añadió ácido trifluoroacético (1,5 ml). La solución transparente resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se evaporó a sequedad y se extrajo con tolueno-CH_{2}Cl_{2} (1:1). El residuo (0,061 g) se purificó por cromatografía de capa preparativa sobre gel de sílice eluyendo con MeOH-CH_{2}Cl_{2} (1:9), dando el compuesto del título (0,044 g, 69%) en forma de un vidrio incoloro. EM (ES) para C_{26}H_{27}F_{4}N_{3}O_{7} (PM 569,51): positivo 570 (M+H); negativo 568 (M-H).
Ejemplos 76-87
Partiendo con éster terc-butílico del ácido (3S,4RS)-3-(alaninil)amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoxi)-4-hidroxipentanoico (véase el Ejemplo 75, Parte B) y siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 75, Partes C a E, también se prepararon los compuestos que se muestran a continuación en la Tabla 7:
TABLA 7
36
37 
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Ejemplo 88 
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38 
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Ácido (3S)-3-[N-(N'-(2'-Fenoxifenil)Oxamil)Ciclohexilalaninil]Amino-5-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-Oxopentanoico
Parte A
Éster terc-Butílico del Ácido (3S)-3-(N-Benciloxicarbonil)Amino-5-Bromo-4-Oxopentanoico
Una solución de ácido (N-benciloxicarbonil)aspártico, \beta-terc-butil éster (2,28 g, 7,06 mmol) y N-metilmorfolina (0,85 ml, 7,7 mmol) en tetrahidrofurano (40 ml) a -10ºC (baño de NaCl/hielo) en atmósfera de nitrógeno se trató gota a gota mediante una jeringa con cloroformiato de isobutilo (1,1 ml, 8,5 mmol). Después de agitar a -10ºC durante 20 min, la mezcla se filtró (vidrio sinterizado) en un recipiente enfriado previamente (baño de hielo) lavando la torta de filtro con más tetrahidrofurano (aprox.10 ml). El filtrado combinado se trató con una solución en exceso de diazometano/Et_{2}O (preparada a partir de 3,10 g, 21 mmol de 1-metil-3-nitro-1-nitrosoguanidina, 20 ml de KOH al 40%/10 ml de Et_{2}O) a 0ºC (baño de hielo) en atmósfera de nitrógeno. Después de agitar a 0ºC durante 15 min y a temperatura ambiente durante 30 min, la mezcla de reacción se enfrió de nuevo a 0ºC y se trató con HBr al 48% (2,0 ml, 12 mmol)/ácido acético (2,0 ml). Después de agitar a 0ºC durante 15 min y a temperatura ambiente durante 15 min, la mezcla se repartió entre EtOAc-agua. La fase orgánica se lavó con agua y soluciones de NaHCO_{3} saturado y NaCl saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a sequedad. La trituración con hexano dio el compuesto del título bruto (3,32 g) en forma de un aceite amarillo. TLC (EtOAc-hexano; 1:1) Rf = 0,60 (intermedio diazocetona Rf = 0,52).
Parte B
Éster terc-Butílico del Ácido (3S,4RS)-3-(N-Benciloxicarbonil)Amino-5-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-Hidroxipentanoico
A una solución de éster terc-butílico del ácido (3S)-3-(N-benciloxicarbonil)amino-5-bromo-4-oxopentanoico
(0,857 g, 2,14 mmol) y 2,3,5,6-tetrafluorofenol (0,410 g, 2,45 mmol) en dimetilformamida (5,0 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno se le añadió fluoruro potásico (0,40 g, 6,9 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 h, la mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con soluciones de NaHCO_{3} saturado y NaCl saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó, dando la tetrafluorofenoximetil cetona bruta (1,08 g, 98%) en forma de un aceite amarillo viscoso. TLC (EtOAc-hexano; 1:1) Rf = 0,57.
A una solución de la cetona bruta anterior (1,08 g, aprox. 2,14 mmol) en etanol (10 ml) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno se añadió borohidruro sódico (0,057 g, 1,5 mmol). Después de agitar a 0ºC durante 1 h, el exceso de agente reductor se descargó por tratamiento con acetona (1,0 ml), la mezcla se concentró y el residuo se repartió entre EtOAc-solución semisaturada de NH_{4}Cl. La fase orgánica se lavó con soluciones de NaHCO_{3} saturado y NaCl saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc-hexano (1:3), dando el compuesto del título (1,012 g, 94%) en forma de un aceite incoloro. TLC (EtOAc-hexano; 1:1) Rf = 0,48.
Parte C
Éster terc-Butílico del Ácido (3S,4RS)-3-[(N-9-Fiuorenilmetoxicarbonil)Ciclohexilalaninil]Amino-5-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-Hidroxipentanoico
A una solución de éster terc-butílico del ácido (3S,4RS)-3-(N-benciloxicarbonil)amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoxi)-4-hidroxipentanoico (1,012 g, 2,08 mmol) en MeOH (25 ml) se le añadió Pd al 10%-C (0,30 g) y la mezcla resultante se agitó en una atmósfera de hidrógeno (globo) durante 4 h. La mezcla se filtró a través de Celite lavando la torta de filtro con CH_{2}Cl_{2} y los filtrados combinados se evaporaron, dando la amina bruta (0,682 g, 93%) en forma de un aceite viscoso. TLC (MeOH-CH_{2}Cl_{2}; 5:95) Rf = 0,21.
A una solución de (N-9-fluorenilmetoxicarbonil)ciclohexilalanina (0,763 g, 1,94 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a 0ºC (baño de hielo) en atmósfera de nitrógeno se le añadió hidroxibenzotriazol hidrato (0,282 g) seguido de clorhidrato de 1-etil-3-(3',3'-dimetil-1'-aminopropil)carbodiimida (0,447 g, 2,33 mmol). Después de agitar a 0ºC durante 10 min, la mezcla se trató con la amina bruta anterior (0,682 g, aprox. 1,93 mmol) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 h, la mezcla se repartió entre EtOAc-agua. La fase orgánica se lavó con agua y soluciones de KHSO_{4} al 5%, NaHCO_{3} saturado y NaCl saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con EtOAc-hexano (1:2), dando el compuesto del título (1,028 g, 73%) en forma de una espuma amarilla. TLC (EtOAc-hexano; 1:2)
Rf = 0,20.
Parte D
Éster terc-Butílico del Ácido (3S,4RS)-3-[Ciclohexilalaninil]Amino-5-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-Hidroxipentanoico
Una mezcla de éster terc-butílico del ácido (3S,4RS)-3-[(N-9-fluorenilmetoxicarbonil)ciclohexilalaninil]amino-5-(2',3',5\6'-tetrafluorofenoxi)-4-hidroxipentanoico (1,028 g, 1,4 mmol) y piperidina al 10%/dimetilformamida (3,0 ml) se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 2 h. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua y una solución saturada de NaHCO_{3}, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con isopropanol-CH_{2}Cl_{2} (7:93), dando el compuesto del título (0,561 g, 78%) en forma de un sólido blanco. TLC (MeOH-CH_{2}Cl_{2}; 5:95) Rf = 0,43.
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Parte E
Éster terc-Butílico del Ácido (3S,4RS)-3-[N-(N'-(2'-Fenoxifenil)Oxamil)Ciclohexilalaninil]-Amino-5-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-Hidroxipentanoico
A una solución de ácido N-(2-fenoxifenil)oxámico (0,064 g, 0,25 mmol, preparada a partir de 2-fenoxianilina mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Parte A) y éster terc-butílico del ácido (3S,4RS)-3-[ciclohexilalaninil]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoxi)-4-hidroxipentanoico (0,124 g, 0,245 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5,0 ml) a 0ºC (baño de hielo) en atmósfera de nitrógeno se le añadió hidroxibenzotiazol hidrato (0,051 g) seguido de clorhidrato de 1-etil-3-(3',3'-dimetil-1'-aminopropil)carbodiimida (0,061 g, 0,32 mmol). Después de agitar a 0ºC durante 10 min y a temperatura ambiente durante 18 h, la mezcla se repartió entre EtOAc-agua. La fase orgánica se lavó con agua y soluciones de KHSO_{4} al 5%, NaHCO_{3} saturado y NaCl saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó, dando el compuesto del título bruto (0,194 g) en forma de una espuma amarilla. TLC (EtOAc-hexano; 1:2) Rf = 0,40.
Parte F
Éster terc-Butílico del Ácido (3S)-3-[N-(N'-(2'-Fenoxifenil)Oxamil)Ciclohexilalaninil]-Amino-5-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-Oxoxipentanoico
A una solución de éster terc-butílico del ácido (3S,4RS)-3-[N-(N'-(2'-fenoxifenil)oxamil)ciclohexilalaninil]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoxi)-4-hidroxipentanoico bruto (0,194 g, aprox. 0,245 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno se le añadió peryodinano de Dess-Martin (0,150 g, 0,35 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, la mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con soluciones de Na_{2}S_{2}O_{3} 1,0 M, NaHCO_{3} saturado y NaCl saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc-hexano (1:3) para dar el compuesto del título (0,142 g, 80%) en forma de un aceite viscoso incoloro. TLC (EtOAc-hexano; 1:2) Rf = 0,50.
Parte G
Ácido (3S)-3-[N-(N'-(2'-Fenoxifenil)Oxamil)Ciclohexilalaninil]-Amino-5-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-Oxoxipentanoico
A una solución de ácido (3S)-3-[N-(N'-(2'-fenoxifenil)oxamil)ciclohexilalaninil]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoxi)-4-oxopentanoico, éster terc-butílico (0,142 g, 0,19 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2,0 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno se l añadió ácido trifluoroacético (1,0 ml). La solución transparente resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h, se evaporó a sequedad y se extrajo con tolueno-CH_{2}Cl_{2} (1:1), dando el compuesto del título (0,123 g, 93%) en forma de una espuma blanca. EM (ES) para C_{34}H_{33}F_{4}N_{3}O_{8} (PM 687,64): positivo 688 (M+H), 710 (M+Na); 726 (M+K); negativo 686 (M-H), 800 (M+TFA).
Ejemplos 89-91
Partiendo con éster terc-butílico del ácido (3S,4RS)-3-[ciclohexilalaninil]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoxi)-4-hidroxipentanoico (véase el Ejemplo 88, Parte D) y siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 88, Partes E a G, también se prepararon los compuestos que se muestran a continuación en la Tabla 8:
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 8
39 
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Ejemplo 92 
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40 
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Ácido (3S)-3-[N-(N'-(5,6,7,8-Tetrahidro-1-Naftil)Oxamil)-Ciclohexilalaninil]Amino-5-(2',6'-Diclorobenzoiloxi)-4- Oxopentanoico
Parte A
Ácido Aspártico, \beta-terc-Butilo, Sal p-Toluenosulfonato de \alpha-Metil Éster
A una solución de ácido N-(benciloxicarbonil)-L-aspártico, \beta-terc-butil éster (10,57 g, 32,7 mmol) en metanol (20 ml)-CH_{2}Cl_{2} (30 ml) a 0ºC (baño de hielo) se le añadió en porciones una solución 2,0 M de (trimetilsilil)diazometano en hexanos (20 ml, 40 mmol). Después de agitar a 0ºC durante 45 min, el exceso de reactivo se inactivó con ácido fórmico (1,0 ml). La mezcla se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3}, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó hasta un aceite amarillo pálido (11,34 g).
El producto bruto (11,34 g, aprox. 32,7 mmol) se recogió en metanol (100 ml), se trató con ácido p-toluenosulfónico monohidrato (6,20 g, 32,6 mmol) y Pd al 10%-C (0,5 g) y se agitó en una atmósfera de hidrógeno (globo) durante 3 h La mezcla se filtró a través de Celite y se concentró, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (12,68 g).
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Parte B
Ácido [(N-Benciloxicarbonil)Ciclohexilalaninil]Aspártico, \beta-terc-Butilo, \alpha-Metil Éster
A una solución de sal de diciclohexilamina de (N-benciloxicarbonil)-ciclohexilalanina (0,866 g, 1,77 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a 0ºC (baño de hielo) en atmósfera de nitrógeno se le añadió hidroxibenzotriazol hidrato (0,100 g) seguido de clorhidrato de 1-etil-3-(3',3'-dimetil-1'-aminopropil)carbodiimida (0,41 g, 2,14 mmol). Después de agitar a 0ºC durante 10 min, la mezcla se trató con ácido aspártico, \beta-terc-butilo, sal p-toluenosulfonato de \alpha-metil éster (0,665 g, 1,77 mmol) y N-metil-morfolina (0,2 ml, 1,8 mmol), y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2,5 h, la mezcla se concentró y el residuo se repartió entre EtOAc-agua. La fase orgánica se lavó con agua y soluciones de KHSO_{4} al 5%, NaHCO_{3} saturado y NaCl saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó hasta un aceite. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc-hexano (1:3) dio el compuesto del título (0,764 g, 88%) en forma de un aceite viscoso. TLC (EtOAc-hexano; 1:2) Rf = 0,46.
Parte C
Ácido (3S)-3-[N-(N'-(5,6,7,8-Tetrahidro-1-Naftil)Oxamil)-Ciclohexilalaninil]Amino-5-(2',6'-Diclorobenzoiloxi)-4-Oxopentanoico
Partiendo con ácido [(N-benciloxicarbonil)ciclohexil-alaninil]aspártico, \beta-terc-butilo, \alpha-metil éster y siguiendo los procedimientos generales descritos en el Ejemplo 4, Partes B a H, se dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco. EM (ES) para C_{33}H_{37}Cl_{2}N_{3}O_{3} (PM 674,58): positivo 696/698 (M+Na); negativo 672/674 (M-H), 786/788 (M+TFA).
Ejemplos 93-99
Partiendo con ácido [(N-benciloxicarbonil)ciclohexil-alaninil]aspártico, \beta-terc-butilo, \alpha-metil éster (véase el Ejemplo 92, Parte B), y siguiendo los procedimientos generales descritos en el Ejemplo 4, Partes B a H, también se prepararon los compuestos que se muestran a continuación en la Tabla 9:
TABLA 9
41
42
Ejemplo 100
43
Ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-Naftil)Oxamil)Homoprolinil]Amino-5-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-Oxopentanoico
Parte A
[N-(1-Naftil)Oxamil]Homoprolina
A una solución de ácido N-(1-naftil)oxámico (0,108 g, 0,50 mmol, véase el Ejemplo 1, Parte A) en N-metilpirroli-
dona (1,0 ml)-CH_{2}Cl_{2} (1,0 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno se le añadió hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0,209 g, 0,55 mmol). Después de agitar durante 20 min, la mezcla se trató con éster metílico de homoprolina (0,072 g, 0,50 mmol) y diisopropiletilamina (0,26 ml, 1,5 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 h, la mezcla se repartió entre EtOAc-agua. La fase orgánica se lavó con agua y soluciones de KHSO_{4} al 5%, NaHCO_{3} saturado y NaCl saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó para dar [N-(1-naftil)oxamil]homoprolina bruta (0,156 g, 92%) en forma de un vidrio incoloro. TLC (EtOAc-hexano; 1:1) Rf = 0,70.
A una solución del éster metílico bruto (0,156 g, aprox. 0,46 mmol) en dioxano (0,75 ml)-agua (0,25 ml) se le añadió una solución 1,0 N de LiOH (0,5 ml, 0,5 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, la mezcla se acidificó con HCl 1,0 N y se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con solución saturada de NaCl, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó, dando el compuesto del título (0,105 g, 70%) en forma de un sólido blanco después de la trituración con Et_{2}O.
Parte B
Éster terc-Butílico del Ácido (3S,4RS)-3-[N-(N'-(1-Naftil)Oxamil)Homoprolinil]Amino-5-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-Hidroxipentanoico
A una solución de [N-(1-naftil)oxamil]homoprolina (0,483 g, 1,48 mmol) en N-metilpirrolidona (0,5 ml)-CH_{2}Cl_{2} (14 ml) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno se le añadió hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0,676 g, 1,78 mmol). Después de agitar durante 20 min, la mezcla se trató con una solución de éster terc-butílico del ácido (3S,4RS)-3-amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoxi)-4-hidroxipentanoico (0,540 g, 1,54 mmol, véase el Ejemplo 49, Parte C) en CH_{2}Cl_{2} (4,0 ml) seguido de diisopropiletilamina (0,50 ml, 2,9 mmol). Después de agitar a 0ºC durante 3 h y a temperatura ambiente durante 16 h, la mezcla se repartió entre EtOAc-agua. La fase orgánica se lavó con agua y soluciones de KHSO_{4} al 5%, NaHCO_{3} saturado y NaCl saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a sequedad. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc-hexano (1:2) dio el compuesto del título (0,268 g, 27%) en forma de una espuma castaña. TLC (EtOAc-hexano; 1:1) Rf = 0,39.
Parte C
Éster terc-Butílico del Ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-Naftil)Oxamil)Homoprolinil]Amino-5-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-Oxopentanoico
A una solución de éster terc-butílico del ácido (3S,4RS)-3-[N-(N'-(1-naftil)oxamil)homoprolinil]amino-5-(2',3',
5',6'-tetrafluorofenoxi)-4-hidroxipentanoico (0,251 g, 0,38 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (4 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno se le añadió peryodinano de Dess-Martin (0,201 g, 0,475 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 min, la mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con Na_{2}S_{2}O_{3} 1,0 M, NaHCO_{3} saturado y NaCl saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con CH_{2}Cl_{2}-Et_{2}O-hexano (1:2:2) y después con EtOAc-hexano (1:2), dando el compuesto del título (0,160 g, 64%) en forma de una espuma blanca. TLC (EtOAc-hexano; 1:1) Rf = 0,57.
Parte D
Ácido (3S,4RS)-3-[N-(N'-(1-Naftil)Oxamil)Homoprolinil]Amino-5-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-Oxopentanoico
A una solución de éster terc-butílico del ácido (3S)-3-(N-(N'-(1-naftil)oxamil)homoprolinil]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoxi)-4-oxopentanoico (0,152 g, 0,23 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1,0 ml)-anisol (0,4 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno se le añadió ácido trifluoroacético (1,0 ml). La solución transparente resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se evaporó a sequedad y se extrajo con tolueno-CH_{2}Cl_{2} (1:1). El residuo se trituró con hexano, dando el compuesto del título (0,103 g, 74%) en forma de un sólido blanquecino. TLC (MeOH-CH_{2}Cl_{2}; 1:9) Rf = 0,33. EM (ES) para C_{29}H_{25}F_{4}N_{3}O_{7} (PM 603,53): positivo 626 (M+Na); negativo 602 (M-H).
Ejemplo 101 
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44 
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Ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-Naftil)Oxamil)Indolin-2-Carbonil]Amino-5-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-Oxopentanoico
Parte A
Éster Etílico del Ácido [N-(1-Naftil)Oxamil]lndolin-2-Carboxílico
A una solución de ácido N-(1-naftil)oxámico (2,37 g, 11 mmol, véase el Ejemplo 1, Parte A) en N-metilpirrolidona (7,0 ml)-CH_{2}Cl_{2} (40 ml) a 0ºC (baño de hielo) en atmósfera de nitrógeno se le añadió 1,1'-carbonildiirnidazol (1,96 g, 12,1 mmol). Después de agitar a 0ºC durante 1,5 h y a temperatura ambiente durante 0,5 h, clorhidrato de éster etílico del ácido (S)-indolin-2-carboxílico (1,25 g, 5,5 mmol) y se añadió diisopropiletilamina (1,1 ml, 6,4 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 h, la mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó sucesivamente con soluciones de KHSO_{4} al 5%, NaHCO_{3} saturado y NaCl saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a sequedad. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con CH_{2}Cl_{2}-Et_{2}O-hexano (1:1:3), dando el compuesto del título (0,472 g, 22%) en forma de un aceite amarillo pálido. TLC (CH_{2}Cl_{2}-Et_{2}O-hexano; 1:1:3)
Rf = 0,48.
Parte B
Ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-Naftil)Oxamil)lndolin-2-Carbonil]Amino-5-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-Oxopenta- noico
Partiendo de éster etílico del ácido [N-(1-naftil)oxamil]indolin-2-carboxílico, y siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 100, Partes A a D, también se preparó el compuesto del título. EM (ES) para C_{32}H_{23}F_{4}N_{3}O_{7} (PM 637,54): positivo 660 (M+Na), 676 (M+K); negativo 636 (M-H), 672 (M+Cl), 750 (M+TFA).
Ejemplo 102 
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45
Ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-Naftil)Oxamil)Ciclohexilglicinil]Amino-5-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-Oxopentanoico
Parte A
Éster terc-Butílico del Ácido (3S,4RS)-3-[(N-9-Fiuorenilmetoxicarbonil)Ciciohexilglicinil]Amino-5-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-Hidroxipentanoico
A una solución de (N-9-fluorenilmetoxicarbonil)ciclohexilglicina (0,514 g, 1,35 mmol) y éster terc-butílico del ácido (3S,4RS)-3-amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoxi)-4-hidroxipentanoico (0,479 g, 1,36 mmol, véase el Ejemplo 88, Parte C) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a 0ºC (baño de hielo) en atmósfera de nitrógeno se le añadieron hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0,619 g, 1,62 mmol) y diisopropiletilamina (0,47 ml, 2,7 mmol). Después de agitar a 0ºC durante 3 h, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 h, la mezcla se repartió entre EtOAc-agua. La fase orgánica se lavó con agua y soluciones de KHSO_{4} al 5%, NaHCO_{3} saturado y NaCl saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con EtOAc-hexano (1:2), dando el compuesto del título (0,481 g, 50%) en forma de un sólido blanco. TLC (EtOAc-hexano; 1:2) Rf = 0,42.
Parte B
Éster terc-Butílico del Ácido (3S,4RS)-3-[Ciciohexilglicinil]Amino-5-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-Hidroxipentanoico
Una solución de éster terc-butílico del ácido (3S,4RS)-3-[(N-9-fluorenilmetoxicarbonil)ciclohexilglicinil]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoxi)-4-hidroxipentanoico (0,478 g, 0,67 mmol) en piperidina (0,1 ml)/dimetilforrnamida (2,0 ml) se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 1 h. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y solución saturada de NaCl, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con EtOAc-hexano (1:2), dando el compuesto del título (0,121 g, 45%) en forma de un sólido blanco. TLC (MeOH-CH_{2}Cl_{2}; 5:95) Rf = 0,38.
Parte C
Éster terc-Butílico del Ácido (3S,4RS)-3-[N-(N'-(1-Naftil)Oxamil)Ciclohexilglicinil]Amino-5-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-Hidroxipentanoico
A una solución de ácido N-(1-naftil)oxámico (0,088 g, 0,41 mmol, véase el Ejemplo 1, Parte A) y éster terc-butílico del ácido (3S,4RS)-3-(ciclohexilglicinil)amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoxi)-4-hidroxipentanoico (0,110 g, 0,27 mmol) en N-metilpirrolidona (0,5 ml)-CH_{2}Cl_{2} (3,0 ml) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno se añadieron hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0,125 g, 0,32 mmol) y diisopropiletilamina (90 \mul, 0,54 mmol). Después de agitar a 0ºC durante 3 h y a temperatura ambiente durante 16 h, la mezcla se repartió entre EtOAc-agua. La fase orgánica se lavó con agua y soluciones de KHSO_{4} al 5%, NaHCO_{3} saturado y NaCl saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc-hexano (1:2), dando el compuesto del título (0,094 g, 50%) en forma de una espuma blanca. TLC (EtOAc-hexano; 1:1) Rf = 0,50.
Parte D
Éster terc-Butílico del Ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-Naftil)Oxamil)Ciclohexilglicinil]Amino-5-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-Oxopentanoico
A una solución de éster terc-butílico del ácido (3S,4RS)-3-[N-(N'-(1-naftil)oxamil)ciclohexilglicinil]amino-5-(2',
3',5',6'-tetrafluorofenoxi)-4-hidroxipentanoico (0,082 g, 0,12 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml)-CH_{3}CN (2 ml)-DMSO (0,2 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno se le añadió peryodinano de Dess-Martin (0,145 g, 0,34 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, la mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con soluciones de Na_{2}S_{2}O_{3} 1,0 M, NaHCO_{3} saturado y NaCl saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc-hexano (1:2 y después 1:1), dando el compuesto del título (0,068 g, 83%) en forma de una espuma castaña. TLC (EtOAc-hexano; 1:1)
Rf = 0,63.
Parte E
Ácido (3S,4RS)-3-[N-(N'-(1-Naftil)Oxamil)Ciclohexilglicinil]Amino-5-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-Oxopentanoico
A una solución de éster terc-butílico del ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-naftil)oxamil)ciclohexilglicinil]amino-5-(2',3',5',
6'-tetrafluorofenoxi)-4-oxopentanoico (0,065 g, 0,23 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1,0 ml)-anisol (0,2 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno se le añadió ácido trifluoroacético (1,0 ml). La solución transparente resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, se evaporó a sequedad y se extrajo con tolueno-CH_{2}Cl_{2} (1:1). El residuo se trituró con Et_{2}O, dando el compuesto del título (0,034 g, 56%) en forma de un sólido blanquecino. TLC (MeOH-AcOH-CH_{2}Cl_{2}; 1:1:32) Rf = 0,45. EM (ES) para C_{31}H_{29}F_{4}N_{3}O_{7} (PM 631,58): positivo 654 (M+Na); negativo 630
(M-H).
Ejemplos 103-109
Partiendo de éster terc-butílico del ácido (3S,4RS)-3-amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoxi)-4-hidroxi-pentanoico (véase el Ejemplo 88, Parte C) y siguiendo los procedimientos generales descritos en el Ejemplo 102, Partes A a E, también se prepararon los compuestos que se muestran a continuación en la Tabla 10:
TABLA 10
46
47 
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Ejemplo 110 
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48 
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Ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-Naftil)Oxamil)Metioninil(Sulfóxido)]Amino-5-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-Oxopentanoico
Parte A
Éster terc-Butílico del Ácido (3S,4RS)-3-[N-(N'-(1-Naftil)Oxamil)Metioninil]Amino-5-(2',3,5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-Hidroxipentanoico
Partiendo de (N-9-fluorenilmetoxicarbonil)metionina y siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 102, Partes A a C, también se preparó el compuesto del título. TLC (EtOAc-hexano; 1:2) Rf = 0,39.
Parte B
Éster terc-Butílico del Ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-Naftil)Oxamil)Metioninil(Sulfóxido)]Amino-5-(2',3',5',6'-Tetra- fluorofenoxi)-4-Oxopentanoico
A una solución de éster terc-butílico del ácido (3S,4RS)-3-[N-(N'-(1-naftil)oxamil)metioninil]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoxi)-4-hidroxipentanoico (0,251 g, 0,37 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (4,0 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno se le añadió peryodinano de Dess-Martin (0,203 g, 0,48 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, la mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con soluciones de Na_{2}S_{2}O_{3} 1,0 M, NaHCO_{3} saturado y NaCl saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc-hexano (1:2 y después 1:1) seguido de MeOH-CH_{2}Cl_{2} (5:95 y después 1:9) para dar una mezcla de dos sulfóxidos isoméricos (0,225 g); TLC (MeOH-CH_{2}Cl_{2}; 1:9) Rf = 0,48 y 0,43. La mezcla se cromatografió de nuevo sobre gel de sílice eluyendo con isopropanol-CH_{2}Cl_{2} (de 2,5% a 5% a 10%) para dar el isómero de sulfóxido A (menos polar, 0,051 g), isómero de sulfóxido B (más polar, 0,086 g) y una mezcla de isómeros A y B (0,040 g). Los dos isómeros tienen espectros de masas virtualmente idénticos. EM (ES) para C_{32}H_{33}F_{4}N_{3}O_{8}S (PM 695,68): positivo 718 (M+Na); negativo 694 (M-H).
Parte C
Ácido (3S,4RS)-3-[N-(N'-(1-Naftil)Oxamil)Metioninil(Sulfóxido)]Amino-5-(2',3',5,,6'-Tetrafluorofenoxi)-4-Oxopentanoico
A una solución de éster terc-butílico del ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-naftil)oxamil)metioninil(sulfóxido)]amino-5-(2',
3',5',6'-tetrafluorofenoxi)-4-oxopentanoico (isómero A, 0,046 g, 0,07 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2,0 ml)-anisol (0,1 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno se le añadió ácido trifluoroacético (1,0 ml). La solución transparente resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, se evaporó a sequedad y se extrajo con tolueno-CH_{2}-Cl_{2} (1:1). El residuo se trituró con Et_{2}O-hexano, dando el compuesto del título, isómero A (0,034 g, 81%) en forma de un sólido blanquecino. TLC (MeOH-AcOH-CH_{2}Cl_{2}; 1: 1:32) Rf = 0,20. EM (ES) para C_{28}H_{25}F_{4}N_{3}O_{5}S (PM 639,57): positivo 640 (M+H), 662 (M+Na), 678 (M+K); negativo 638 (M-H), 752 (M+TFA). En las mismas condiciones, el isómero de sulfóxido B (0,081 g, 0,12 mmol) dio el compuesto del título, isómero B (0,055 g, 74%). EM (ES) para C_{28}H_{25}F_{4}N_{3}O_{8}S (PM 639,57): positivo 640 (M+H), 662 (M+Na), 678 (M+K); negativo 638 (M-H), 674 (M+Cl), 752 (M+TFA).
Ejemplo 111 
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49 
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Ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-Naftil)Oxamil)Homoprolinil]Amino-4-Oxobutanoico
Parte A
Semicarbazona de Éster (terc)-Butílico del Ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-Naftil)Oxamil)Homoprolinil]Amino-4-Oxobutanoico
A una solución de [N-(1-naftil)oxamil]homoprolina (0,103 g, 0,32 mmol, véase el Ejemplo 100, Parte A) en CH_{2}Cl_{2} (3,0 ml) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno se le añadió hidroxibenzotriazol hidrato (0,058 g) seguido de clorhidrato de 1-etil-3-(3',3'-dimetil-1'-aminopropil)carbodiimida (0,91 g, 0,47 mmol). Después de agitar a 0ºC durante 10 min, la mezcla se trató con semicarbazona de éster (terc)-butílico del ácido (3S)-amino-4-oxobutanoico, sal p-toluenosulfonato (0,127 g, 0,32 mmol) y N-metilmorfolina (42 \mul, 0,38 mmol). Después de agitar a 0ºC durante 2 h, la mezcla se concentró y el residuo se repartió entre EtOAc-KHSO_{4} al 5%. La fase orgánica se lavó con soluciones de KHSO_{4} al 5%, NaHCO_{3} saturado y NaCl saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó, dando el compuesto del título bruto (0,119 g, 70%) en forma de un vidrio incoloro.
Parte B
Semicarbazona del Ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-Naftil)Oxamil)Homoprolinil]Amino-4-Oxobutanoico
A una solución de semicarbazona de éster terc-butílico del ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-naftil)oxamil)homoprolinil]amino-4-oxobutanoico (0,119 g, 0,21 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2,0 ml)-anisol (0,05 ml)-agua (0,05 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno se le añadió ácido trifluoroacético (0,32 ml). La solución transparente resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, se evaporó a sequedad y se extrajo con tolueno-CH_{2}Cl_{2} (1:1). El residuo se trituró con Et_{2}O, dando el compuesto del título (0,079 g, 74%) en forma de un sólido blanco.
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Parte C
Ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-Naftil)Oxamil)Homoprolinil]Amino-4-Oxobutanoico
Una suspensión de semicarbazona del ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-naftil)oxamil)homoprolinil]amino-4-Oxobutanoico (0,079 g, 0,16 mmol) en formaldehído acuoso al 37% (0,6 ml)-ácido acético (0,6 ml)-metanol (1,8 ml) se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 18 h. La solución transparente resultante se diluyó con agua y la mezcla se concentró en un evaporador rotatorio. Después, la solución acuosa se congeló y se liofilizó. El residuo se recogió en metanol, se filtró a través de Celite y el filtrado se evaporó a sequedad. La trituración del residuo con Et_{2}O dio el compuesto del título (0,037 g, 53%) en forma de un sólido blanco. EM (ES) para C_{22}H_{23}N_{3}O_{6} (PM 425,44): positivo 448 (M+Na); negativo 424 (M-H).
Ejemplo 112 
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50 
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Ácido (3S)-3-[N-(N'-(2-(1H-Tetrazol-5-il)Fenil)Oxamil)Valinil]Amino-4-Oxobutanoico
Parte A
Clorhidrato de 2-(1'-Fenilmetil-5'-Tetrazolil)Anilina
Una solución de 2-ciano-acetanilida (0,801 g, 5,0 mmol) y azida de tri-n-butilestaño (2,05 ml, 7,5 mmol) en tolueno anhidro (10 ml) se calentó a reflujo durante 48 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se trató con HCl 2,0 N en Et_{2}O (5,0 ml). El precipitado resultante se recogió por succión, se lavó con hexano y se secó al vacío para dar 2-(1H-tetrazol-5-il)acetanilida (0,917 g, 90%) en forma de un sólido blanco.
A una suspensión de 2-(1H-tetrazol-5-il)acetanilida (0,203 g, 1,0 mmol) en tetrahidrofurano (2,0 ml) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno se le añadieron trietilamina (0,170 ml, 1,2 mmol) y bromuro de bencilo (0,125 ml, 1,05 mmol). Después de agitar a 0ºC durante 3 h y a temperatura ambiente durante 16 h, la mezcla se repartió entre EtOAc-agua. La fase orgánica se lavó con soluciones de NaHCO_{3} saturado y NaCl saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a sequedad. El residuo se trituró con hexano para dar 2-(1'-fenilmetil-5'-tetrazolil)acetanilida (0,218 g, 74%) en forma de un sólido blanco. La ^{1}H RMN indica que el producto es un regioisómero individual. La asignación de la regioquímica debería considerarse provisional. ^{1}H RMN (CDCI_{3}): \delta 2,22 ppm (3H, s), 5,84 (2H, s), 7,16 (1H, dt, J = 7,8, 1,5 Hz), 7,40 (6H, m), 8,19 (1H, dd, J = 7,8, 1,5 Hz), 8,63 (1H, d, J = 8,4 Hz). 10,58 (1H, s a).
Una mezcla de 2-(1'-fenilmetil-5'-tetrazolil)acetanilida (0,216 g, 0,74 mmol) y HCl acuoso al 10% (3,0 ml) se calentó a reflujo durante 18 h. La mezcla se evaporó a sequedad y el residuo se trituró con Et_{2}O, dando el compuesto del título (0,187 g, 88%) en forma de un sólido blanco.
Parte B
Ácido N-[2-(1'-Fenilmetil-5'-Tetrazolil)Fenil]Oxámico
A una solución de clorhidrato de 2-(1'-fenilmetil-5'-tetrazolil)anilina (0,177 g, 0,615 mmol), 4-dimetilaminopiridina (0,008 g, 0,065 mmol) y trietilamina (0,19 ml, 1,4 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1,0 ml) a 0ºC (baño de hielo) en atmósfera de nitrógeno se le añadió cloruro de metiloxalilo (62 \mul, 0,67 mmol). Después de agitar a 0ºC durante 2 h, se dejó que la mezcla volviera a la temperatura ambiente, se agitó durante 18 h y después se repartió entre EtOAc-KHSO_{4} al 5%. La fase orgánica se lavó con una solución saturada de NaCl, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a sequedad.
El éster metílico bruto (0,207 g, aprox. 0,615 mmol) se recogió en dioxano (2,0 ml) y se trató con una solución 1,0 N de LiOH (0,68 ml, 0,68 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se acidificó con HCl 1,0 N y se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con una solución saturada de NaCl, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a sequedad. La trituración del producto bruto con hexano dio el compuesto del título (0,121 g, 61%) en forma de un sólido blanco.
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Parte C
Semicarbazona de Éster terc-Butílico del Ácido (3S)-3-[N-(N'-(2-(1'-Fenilmetil-5'-Tetrazolil)Fenil)Oxamil)Valinil]Amino-4-Oxobutanoico
A una solución de ácido N-[2-(1'-fenilmetil-5'-tetrazolil)fenil]oxámico (0,065 g, 0,20 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2,0 ml) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno se le añadió hidroxibenzotriazol hidrato (0,037 g) seguido de clorhidrato de 1-etil-3-(3',3'-dimetil-1'-aminopropil)-carbodiimida (0,058 g, 0,30 mmol). Después de agitar a 0ºC durante 10 min, la mezcla se trató con semicarbazona de éster (terc)-butílico del ácido (3S)-3-(valinil)amino-4-oxobutanoico (0,066 g, 0,20 mmol, preparada mediante el procedimiento descrito para el análogo de leucina correspondiente en el Ejemplo 1, Partes B y C) y N-metilmorfolina (26 \mul, 0,24 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 h, la mezcla se repartió entre EtOAc-agua. La fase orgánica se lavó con agua y soluciones de KHSO_{4} al 5%, NaHCO_{3} saturado y NaCl saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó, dando el compuesto del título bruto (0,090 g, 62%) en forma de un vidrio incoloro.
Parte D
Semicarbazona de Éster terc-Butílico del Ácido (3S)-3-[N-(N'-(2-(1'H-5'-Tetrazolil)Fenil)Oxamil)Valinil]Amino-4-Oxobutanoico
A una solución de semicarbazona de éster terc-butílico del ácido (3S)-3-[N-(N'-(2-(1'-fenilmetil-5'-tetrazolil)fenil)oxamil)valinil]amino-4-oxobutanoico bruta (0,089 g, aprox. 0,14 mmol) en MeOH (1,0 ml) se le añadió Pd al 10%-C (0,009 g) y la mezcla resultante se agitó en una atmósfera de hidrógeno (globo) durante 48 h. La mezcla se filtró a través de Celite lavando la torta de filtro con CH_{2}Cl_{2} y los filtrados combinados se evaporaron a sequedad. El residuo se trituró con Et_{2}O, dando el producto del título (0,060 g, 79%) en forma de un sólido blanco.
Parte E
Semicarbazona del Ácido (3S)-3-[N-(N'-(2-(1'H-5'-Tetrazolil)Fenil)Oxamil)Valinil]Amino-4-Oxobutanoico
A una solución de éster terc-butílico del ácido (3S)-3-[N-(N'-(2-(1'H-5'-tetrazolil)fenil)oxamil)valinil]amino-4-oxobutanoico (0,058, 0,11 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1,0 ml)-anisol (0,05 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno se le añadió HCl 6,0 M/AcOH (1,0 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, se evaporó a sequedad y se extrajo con tolueno-CH_{2}Cl_{2} (1:1). El residuo se trituró con Et_{2}O, dando el compuesto del título (0,048 g, 92%) en forma de un sólido blanco.
Parte F
Ácido (3S)-3-[N-(N'-(2-(1'H-5'-Tetrazolil)Fenil)Oxamil)Valinil]Amino-4-Oxobutanoico
Una solución de semicarbazona del ácido (3S)-3-[N-(N'-(2-(1'H-5'-tetrazolil)fenil)oxamil)valinil]amino-4-oxobutanoico (0,048 g, 0,10 mmol) en formaldehído acuoso al 37% (0,4 ml)-ácido acético (0,4 ml)-metanol (1,2 ml) se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 18 h. La solución transparente resultante se diluyó con agua y la mezcla se concentró en un evaporador rotatorio. Después, la solución acuosa se congeló y se liofilizó. El residuo se recogió en metanol, se filtró a través de Celite y el filtrado se evaporó a sequedad. La trituración del residuo con Et_{2}O dio el compuesto del título (0,025 g, 59%) en forma de un sólido blanco. EM (ES) para C_{18}H_{21}N_{7}O_{6} (PM 431,41): positivo 454 (M+Na); negativo 430 (M-H).
Ejemplo 113 
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51 
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Ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-Adamantanil)Oxamil)Valinil]Amino-4-Oxobutanoico
Parte A
Semicarbazonil-4-[2'-(4-Etil-Fenoxiacetil)]Aminometilpoliestireno de Éster (terc-Butílico) del Ácido (3S)-3-[N-(9-Fluorenilmetoxicabonil)Valinil]Amino-4-Oxobutanoico
Se puso resina de aminometilpoliestireno (10,0 g, malla 100-200, 0,71 mequiv./g) en un tubo de filtro de 200 ml equipado con llave de paso de vacío y frita sinterizada y se lavó sucesivamente con CH_{2}Cl_{2} (50 ml)/dimetilformamida (50 ml), diisopropiletilamina (5 ml)/dimetilformamida (30 ml), dimetilformamida (2 x 50 ml) y tetrahidrofurano (30 ml). La resina se suspendió en tetrahidrofurano (20 ml)/N-metilpirrolidinona (20 ml) con agitación con nitrógeno a través del fondo de la frita y se trató con diiospropiletilamina (1,9 ml, 10,9 mmol) y semicarbazonil-4-(2'-(ácido 4-etil-fenoxiacético)] de éster (terc-butílico) del ácido (3S)-3-(9-fluorenilmetoxicabonil)amino-4-oxobutanoico (2,24 g, 3,56 mmol). Después de que se disolviera todo el sólido (aprox. 10 min), la mezcla se trató en una porción con pyBOP [hexafluorofosfato de benzotriazoliloxi-tris(N-pirrolidinil)fosfonio, 2,78 g, 5,34 mmol]. Después de mezclar con agitación con nitrógeno durante 3 h, el sobrenadante se retiró por succión y la resina se lavó sucesivamente con tetrahidrofurano (2 x 50 ml), dimetilformamida (3 x 50 ml) y CH_{2}Cl_{2} (2 x 50 ml). Los grupos amina sin reaccionar se terminaron por tratamiento con una mezcla de anhídrido acético (10 ml)/dimetilformamida (30 ml)/diisopropiletilamina (1,0 ml). Después de mezclar con agitación con nitrógeno durante 1 h, el sobrenadante se retiró por succión y la resina se lavó con dimetilformamida (4 x 50 ml).
La resina se trató con piperidina (10 ml)/dimetilformamida (40 ml) y se mezcló con agitación con nitrógeno durante 1 h. El sobrenadante se retiró por succión y la resina se lavó con dimetilformamida (4 x 50 ml) y tetrahidrofurano
(50 ml).
La resina se suspendió en tetrahidrofurano (20 ml)/N-metilpirolidinona (20 ml), se trató con N-(9-fluorenil-metoxicabonil)valina (3,63 g, 10,7 mmol), diisopropiletilamina (5,7 ml, 32,7 mmol) y pyBOP (8,34 g, 16,0 mmol) y se mezcló con agitación con nitrógeno durante 2,5 h. El sobrenadante se retiró por succión y la resina se lavó sucesivamente con dimetilformamida (3 x 40 ml) y CH_{2}Cl_{2} (3 x 40 ml), metanol (2 x 40 ml) y Et_{2}O (2 x 40 ml). La resina se secó al vacío, dando el producto del título (12,69 g, rendimiento cuantitativo). Basándose en la semicarbazona-ácido de partida, la carga de resina se calculó como aproximadamente 0,28 mequiv./g.
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Parte B
Ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-Adamantanil)Oxamil)Valinil]Amino-4-Oxobutanoico
Una alícuota de la resina de la Parte A (0,125 g, aprox. 0,035 mmol) se puso en un tubo de titulación Supelco™ de 6 ml equipado con una frita de polietileno de 20 \mum, se trató con piperidina:dimetilformamida (1,0 ml, 1:4 v/v) y se mezcló en un agitador orbital durante 1 h. El sobrenadante se retiró por succión y la resina se lavó con dimetilformamida (4 x 1,0 ml) y CH_{2}Cl_{2} (3 x 1,0 ml). La resina se trató con iPr_{2}NEt 0,5 M en N-metilpirolidinona (0,40 ml, 0,20 mmol), ácido (1-adamantanil)oxámico (0,0246 g, 0,11 mmol) y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio 0,25 M en N-metilpirrolidinona (0,40 ml, 0,10 mmol). La mezcla se mezcló en un agitador orbital en una atmósfera de nitrógeno durante 16 h. El sobrenadante se retiró por succión y la resina se lavó sucesivamente con dimetilformamida (3 x 1,0 ml), CH_{2}Cl_{2} (3 x 1,0 ml), metanol (2 x 1,0 ml) y Et_{2}O
(2 x 1,0 ml).
La resina se trató con 1,0 ml de CH_{2}Cl_{2} y se dejó que se hinchara de nuevo durante 15 min. El disolvente se retiró por succión y la resina se trató con ácido trifluoroacético-CH_{2}Cl_{2}-anisol (1,0 ml, 4:3:1 v/v/v). Después de mezclar en un agitador orbital en atmósfera de nitrógeno durante 5,5 h, el sobrenadante se retiró por succión y la resina se lavó con CH_{2}Cl_{2} (4 x 1,0 ml). La resina se trató con formaldehído acuoso al 37%-ácido acético-tetrahidrofurano-ácido trifluoroacético (1,0 ml, 1:1:5:0,025 v/v/v/v) y se mezcló en un agitador orbital en atmósfera de nitrógeno durante 4,5 h. El sobrenadante se recogió por succión y la resina se lavó con tetrahidrofurano (3 x 0,5 ml). Los filtrados combinados se precipitaron en atmósfera de nitrógeno. El residuo se recogió en metanol (0,5 ml), se filtró y se aplicó directamente a un tubo de extracción de fase inversa Supelco™ LC-18 de 3 ml que se había acondicionado previamente con agua, y se eluyó sucesivamente con 3 ml cada vez de MeOH al 10%-agua, MeOH al 30%-agua, MeOH al 60%-agua y MeOH al 90%-agua. Las fracciones que contenían el producto (TLC) se combinaron y se evaporaron a sequedad, dando el compuesto del título (0,0114 g, 77%) en forma de un vidrio incoloro. TLC (AcOH-MeOH-CH_{2}Cl_{2}; 1:1:20) Rf = 0,23. EM (ES) para C_{21}H_{31}N_{3}O_{6} (PM 421,49): positivo 444 (M+Na), 460 (M+K); negativo 420 (M-H), 534
(M-t-TFA).
\newpage
Ejemplos 114-127
Partiendo con semicarbazonil-4-[2'-(4-etil-fenoxiacetil)]aminometilpoliestireno de éster (terc-butílico) del ácido (3S)-3-[N-(9-fluorenilmetoxicabonil)valinil]amino-4-oxobutanoico (véase el Ejemplo 113, Parte A) y siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 113, Parte B, también se prepararon los compuestos que se muestran a continuación en la Tabla 11:
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TABLA 11
52
53 
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Aunque la invención se ha descrito con respecto a los ejemplos proporcionados anteriormente, debe apreciarse que pueden realizarse diversas modificaciones sin apartarse del espíritu de la invención. Por consiguiente, la invención sólo está limitada por las reivindicaciones.

Claims (108)

1. Un compuesto de la siguiente fórmula:
54
en la que:
A es un aminoácido natural o no natural de Fórmula IIa-i:
55
56
57
B es un átomo de hidrógeno, un átomo de deuterio, alquilo, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, 2-benzoxazolilo, 2-oxazolilo sustituido, (CH_{2})_{n}cicloalquilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo), (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo sustituido), (CH_{2})_{n}(heteroarilo), (CH_{2})_{n}(heteroarilo sustituido), halometilo, CO_{2}R^{12}, CONR^{13}R^{14}, CH_{2}ZR^{15}, CH_{2}OCO(arilo), CH_{2}OCO(heteroarilo), o CH_{2}OPO(R^{16})R^{17}, donde Z es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, o B es un grupo de la Fórmula IIIa-c:
58 
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1} es alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, fenilo, fenilo sustituido, fenilalquilo, fenilalquilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, (1 ó 2 naftil)alquilo, heteroarilo, heteroarilo sustituido, (heteroaril)alquilo, (heteroaril)alquilo sustituido, R^{1a}(R^{1b})N, o R^{1c}O; y
R^{2} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquil(cicloalquil)alquilo, fenilo, fenilo sustituido, fenilalquilo, fenilalquilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, (1 ó 2 naftil)alquilo, o (1 ó 2 naftil)alquilo sustituido;
y donde:
R^{1a} y R^{1b} son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, fenilo, fenilo sustituido, fenilalquilo, fenilalquilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, (1 ó 2-naftil)alquilo, (1 ó 2 naftil)alquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, (heteroaril)alquilo o (heteroaril)alquilo sustituido, con la condición de que R^{1a} y R^{1b} no pueden ser los dos hidrógeno;
R^{1c} es alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, fenilo, fenilo sustituido, fenilalquilo, fenilalquilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, (1 ó 2 naftil)alquilo, (1 ó 2 naftil)alquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, (heteroaril)alquilo, o (heteroaril)alquilo sustituido;
R^{3} es alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, (CH_{2})_{n}NH_{2}, (CH_{2})_{n}NHCOR^{9}, (CH_{2})_{n}N(C=NH)NH_{2}, (CH_{2})_{m}CO_{2}R^{2}, (CH_{2})_{m}OR^{10}, (CH_{2})_{m}SR^{11}, (CH_{2})_{n}cicloalquilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), (CH_{2})_{n} (1 ó 2-naftilo) o (CH_{2})_{n}(heteroarilo), donde el heteroarilo incluye piridilo, tienilo, furilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, pirazinilo, pirimidilo, triazinilo, tetrazolilo, e indolilo;
R^{3a} es hidrógeno o metilo, o R^{3} y R^{3a} tomados juntos son -(CH_{2})_{d}- donde d es un número entero de 2 a 6;
R^{4} es fenilo, fenilo sustituido, (CH_{2})_{m}fenilo, (CH_{2})_{m}(fenilo sustituido), cicloalquilo, o cicloalquilo benzocondensado;
R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, (CH_{2})_{n}cicloalquilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), o (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo);
R^{6} es hidrógeno, flúor, oxo, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, (CH_{2})_{n}cicloalquilo, (CH_{2})_{n}
fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo). OR^{10}, SR^{11} o NHCOR^{9};
R^{7} es hidrógeno, oxo, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, (CH_{2})_{n}cicloalquilo, (CH_{2})_{n}fenilo (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), o (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo);
R^{8} es alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, (CH_{2})_{n}cicloalquilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo), o COR^{9};
R^{9} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, (CH_{2})_{n}cicloalquilo, (CH_{2})_{n}fenilo,
(CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo), OR^{12}, o NR^{13}R^{14};
R^{10} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, (CH_{2})_{n}cicloalquilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), o (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo);
R^{11} es alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, (CH_{2})_{n}cicloalquilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), o (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo);
R^{12} es alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, (CH_{2})_{n}cicloalquilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), o (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo);
R^{13} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, (CH_{2})_{n}cicloalquilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), o (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo);
R^{14} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
o R^{13} y R^{14} tomados juntos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a siete miembros, tal como morfolina, o piperazina N-sustituida;
R^{15} es fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, heteroarilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido),
(CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo), o (CH_{2})_{n}(heteroarilo);
R^{16} y R^{17} son independientemente alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, fenilalquilo sustituido, o (cicloalquil)alquilo;
R^{18} y R^{19} son independientemente hidrógeno, alquilo, fenilo, fenilo sustituido, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), o R^{18} y R^{19} tomados juntos son -(CH=CH)_{2}-;
R^{20} es hidrógeno, alquilo, fenilo, fenilo sustituido, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido);
R^{21}, R^{22} y R^{23} son independientemente hidrógeno, o alquilo;
X es CH_{2}, (CH_{2})_{2}, (CH_{2})_{3}, o S;
Y^{1} es O o NR^{23};
Y^{2} es CH_{2}, O, o NR^{23};
a es 0 ó 1 y b es 1 ó 2, con la condición de que cuando a es 1 entonces b sea 1;
c es 1 ó 2, con la condición de que cuando c es 1 entonces a sea 0 y b sea 1;
m es 1 ó 2; y
n es 1, 2, 3 ó 4;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que A es
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59 
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preferiblemente donde
R^{3} es alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, (CH_{2})_{n}NH_{2}, (CH_{2})_{m}OR^{10}, (CH_{2})_{m}SR^{11}, (CH_{2})_{n}cicloalquilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), o (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo); y
R^{3a} es hidrógeno,
más preferiblemente en el que R^{3} es metilo, isopropilo, isobutilo, ciclohexilmetilo, t-butilo, ciclohexilo o fenilo.
\newpage
3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que A es
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60 
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preferiblemente, siendo R^{4} fenilo, fenilo sustituido, (CH_{2})_{m}fenilo, (CH_{2})_{m}(fenilo sustituido), cicloalquilo, o 2-indanilo.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que A es
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61 
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preferiblemente donde R^{6} es hidrógeno, flúor, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, (CH_{2})_{n}cicloalquilo, (CH_{2})_{n}
fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo), OR^{10}, o SR^{11}.
5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que A es
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62 
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preferiblemente donde
R^{7} es hidrógeno, oxo, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, o naftilo; y
X = CH_{2}, (CH_{2})_{2}, (CH_{2})_{3}, o S.
\newpage
6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que A es
63
preferiblemente donde a es 0.
7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que B es hidrógeno, 2-benzoxazolilo, 2-oxazolilo sustituido, CH_{2}ZR^{15}, CH_{2}OCO(arilo), o CH_{2}OPO(R^{16})R^{17}, y donde Z es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre.
8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que B es
64
preferiblemente donde R^{18} y R^{19} son independientemente hidrógeno, alquilo, o fenilo, o donde R^{18} y R^{19} tomados juntos son -(CH=CH)_{2}-.
9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{1} es fenilo, fenilo sustituido, fenilalquilo, fenilalquilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, (1 ó 2 naftil)alquilo, heteroarilo, o (heteroaril)alquilo.
10. El compuesto de la reivindicación 2, en el que B es CH_{2}O(2,3,5,6-tetrafluorofenilo).
11. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{1} es 1 -naftilo y además A es valina, y/o B es CH_{2}O(2,3,5,6-tetrafluorofenilo).
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la siguiente Fórmula I:
54
en la que:
A tiene la siguiente Fórmula IIa:
66
B es hidrógeno, halometilo, CH_{2}ZR^{15} donde Z es oxígeno, o CH_{2}OPOR^{16}R^{17};
R^{1} es alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, fenilo, fenilo sustituido, fenilalquilo, fenilalquilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, (1 ó 2 naftil)alquilo, heteroarilo, heteroarilo sustituido, (heteroaril)alquilo, (heteroaril)alquilo sustituido o R^{1a}(R^{1b})N;
R^{1a} y R^{1b} son fenilo;
R^{2} es hidrógeno;
R^{3} es alquilo C_{1-6};
R^{3a} es hidrógeno;
R^{15} es fenilo sustituido; y
R^{16} y R^{17} son independientemente alquilo C_{1}-C_{6} o fenilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. El compuesto de la reivindicación 12, en el que R^{1} es fenilo.
14. El compuesto de la reivindicación 12, en el que R^{1} es fenilo sustituido.
15. El compuesto de la reivindicación 14, en el que R^{1} es halofenilo.
16. El compuesto de la reivindicación 15, en el que R^{1} es 2-fluorofenilo.
17. El compuesto de la reivindicación 15, en el que R^{1} es 2-clorofenilo.
18. El compuesto de la reivindicación 15, en el que R^{1} es 2-bromofenilo.
19. El compuesto de la reivindicación 15, en el que R^{1} es yodofenilo.
20. El compuesto de la reivindicación 15, en el que R^{1} es 4-fluorofenilo.
21. El compuesto de la reivindicación 15, en el que R^{1} es 4-clorofenilo.
22. El compuesto de la reivindicación 15, en el que R^{1} es 4-bromofenilo.
23. El compuesto de la reivindicación 14, en el que R^{1} es difluorofenilo.
24. El compuesto de la reivindicación 14, en el que R^{1} es 2,6-diclorofenilo.
25. El compuesto de la reivindicación 14, en el que R^{1} es tetraclorofenilo.
26. El compuesto de la reivindicación 14, en el que R^{1} es 2-trifluorometilfenilo.
27. El compuesto de la reivindicación 14, en el que R^{1} es 3- trifluorometilfenilo.
28. El compuesto de la reivindicación 14, en el que R^{1} es alcoxifenilo.
29. El compuesto de la reivindicación 14, en el que R^{1} es di(alcoxi)fenilo.
30. El compuesto de la reivindicación 14, en el que R^{1} es bifenilo.
31. El compuesto de la reivindicación 14, en el que R^{1} es terc-butilfenilo.
32. El compuesto de la reivindicación 14, en el que R^{1} es di-terc-butilfenilo.
33. El compuesto de la reivindicación 14, en el que R^{1} es (metilfenil)fenilo.
34. El compuesto de la reivindicación 14, en el que R^{1} es (alcoxifenil)fenilo.
35. El compuesto de la reivindicación 14, en el que R^{1} es (naftil)fenilo.
36. El compuesto de la reivindicación 12, en el que R^{1} es naftilo.
37. El compuesto de la reivindicación 12, en el que R^{1} es naftilo sustituido.
38. El compuesto de la reivindicación 12, en el que R^{1} es fenilalquilo.
39. El compuesto de la reivindicación 38, en el que R^{1} es bencilo.
40. El compuesto de la reivindicación 38, en el que R^{1} es -(CH_{2})_{2}fenilo.
41. El compuesto de la reivindicación 12, en el que R^{1} es fenilalquilo sustituido.
42. El compuesto de la reivindicación 41, en el que R^{1} es terc-butilbencilo.
43. El compuesto de la reivindicación 41, en el que R^{1} es -CH_{2}CH_{2}(2-fluorofenilo).
44. El compuesto de la reivindicación 12, en el que R^{1} es cicloalquilo.
45. El compuesto de la reivindicación 44, en el que cicloalquilo es un anillo bicíclico.
46. El compuesto de la reivindicación 45, en el que el anillo bicíclico está parcialmente insaturado.
47. El compuesto de la reivindicación 44, en el que el cicloalquilo es un anillo tricíclico.
48. El compuesto de la reivindicación 47, en el que el anillo tricíclico está parcialmente insaturado.
49. El compuesto de la reivindicación 12, en el que R^{1} es (1 ó 2 naftil)alquilo.
50. El compuesto de la reivindicación 49, en el que R^{1} es -CH_{2}(1-naftilo).
51. El compuesto de la reivindicación 49, en el que R^{1} es -CH_{2}(2-naftilo).
52. El compuesto de la reivindicación 12, en el que R^{1} es heteroarilo.
53. El compuesto de la reivindicación 52, en el que R^{1} es piridilo.
54. El compuesto de la reivindicación 52, en el que R^{1} es pirazinilo.
55. El compuesto de la reivindicación 12, en el que R^{1} es R^{1a}(R^{1b})N.
56. El compuesto de la reivindicación 12, en el que B es hidrógeno.
57. El compuesto de la reivindicación 12, en el que B es halometilo.
58. El compuesto de la reivindicación 57, en el que B es -CH_{2}F.
59. El compuesto de la reivindicación 12, en el que B es -CH_{2}ZR^{15}.
60. El compuesto de la reivindicación 59, en el que R^{15} es fenilo sustituido con uno o más átomos de halógeno.
61. El compuesto de la reivindicación 60, en el que R^{15} es dihalofenilo.
62. El compuesto de la reivindicación 60, en el que R^{15} es trihalofenilo.
63. El compuesto de la reivindicación 60, en el que R^{15} es tetrahalofenilo.
64. El compuesto de la reivindicación 59, en el que R^{15} es fenilo sustituido con uno o más átomos de flúor.
65. El compuesto de la reivindicación 64, en el que R^{15} es difluorofenilo.
66. El compuesto de la reivindicación 64, en el que R^{15} es 2,4,6-trifluorofenilo.
67. El compuesto de la reivindicación 64, en el que R^{15} es 2,3,5,6-tetrafluorofenilo.
68. El compuesto de la reivindicación 12, en el que B es CH_{2}OPOR^{16}R^{17}.
69. El compuesto de la reivindicación 68, en el que R^{16} es metilo.
70. El compuesto de la reivindicación 68, en el que R^{16} es fenilo.
71. El compuesto de la reivindicación 68, en el que R^{17} es fenilo.
72. El compuesto de la reivindicación 12, en el que R^{3} es metilo.
73. El compuesto de la reivindicación 12, en el que R^{3} es etilo.
74. El compuesto de la reivindicación 12, en el que R^{3} es isopropilo.
75. El compuesto de la reivindicación 12, en el que R^{3} es terc-butilo.
76. El compuesto de la reivindicación 12, siendo dicho compuesto:
Ácido (3S)-3-[N-(N'-(2-Bencilfenil)Oxamil)Valinil]Amino-5-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-Oxopentanoico;
Ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-Naftil)Oxamil)Valinil]Amino-5-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-Oxopentanoico;
Ácido (3S)-3-[N-(N'-(Bencil)Oxamil)Valinil]Amino-5-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-Oxopentanoico;
Ácido (3S)-3-[N-(N'-(2-Fenoxifenil)Oxamil)Valinil]Amino-5-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-Oxopentanoico;
Ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-Naftilmetil)Oxamil)Valinil]Amino-5-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-Oxopentanoico;
Ácido (3S)-[N-(N-(4-Cloro-1-Naftil)Oxamil)Valinil]Amino-5-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-Oxopentanoico;
Ácido (3S)-3-[N-(N-(2-Antril)Oxamil)Valinil]Amino-5-(2,_{]}3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-Oxopentanoico;
Ácido (3S)-3-[N-(N'-(Fenetil)Oxamil)Valinil]Amino-5-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-Oxopentanoico;
Ácido (3S)-3-[N-(N-(Fenil)Oxamil)Valinil]Amino-5-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-Oxopentanoico;
Ácido (3S)-3-[N-(N-(2-Fenilfenil)Oxamil)Valinil]Amino-5-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-Oxopentanoico;
Ácido (3S)-3-[N-(N'-(4-n-Heptilfenil)Oxamil)Valinil]Amino-5-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-Oxopentanoico;
Ácido (3S)-3-[N-(N'-(5,6,7,8-Tetrahidro-1-Naftil)Oxamil)-Valinil]Amino-5-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-
Oxopentanoico;
Ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-Adamantanil)Oxamil)-Valinil]Amino-5-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-Oxopentanoico;
Ácido (3S)-3-[N-(N'-(4-Fluorofenil)Oxamil)Valinil]Amino-5-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-Oxopentanoico;
Ácido (3S)-3-[N-(N'-(2-Naftil)Oxamil)Valinil]Amino-5-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-Oxopentanoico;
Ácido (3S)-3-[N-(N'-(2-Metoxifenil)Oxamil)Valinil]Amino-5-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-Oxopentanoico;
Ácido (3S)-3-[N-(N'-(N''-N'''-Difenilamino)Oxamil)Valinil]Amino-5-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-Oxopentanoico;
Ácido (3S)-3-[N-(N'-(4-Piridinil)Oxamil)Valinil]Amino-5-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-Oxopentanoico;
Ácido (3S)-3-[N-(N'-(2-Pirazinil)Oxamil)Valinil]Amino-5-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-Oxopentanoico;
Ácido (3S)-3-[N-(N'-(1,2,3,4-Tetrahidro-1-Naftil)Oxamil)-Valinil]Amino-5-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-
Oxopentanoico;
Ácido (3S)-3-[N-(N'-(3,4,5-Trimetoxibencil)Oxamil)Valinil]Amino-5-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-Oxopentanoico;
Ácido (3S)-3-[N-(N'-(Benzhidril)Oxamil)Valinil]Amino-5-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-Oxopentanoico;
Ácido (3S)-[N-(N'-(3-Fenoxifenil)Oxamil)Valinil]Amino-5-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-Oxopentanoico;
Ácido (3S)-3-[N-(N'-(2-terc-Butilfenil)Oxamil)Valinil]Amino-5-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-Oxopentanoico;
Ácido (3S)-3-[N-[N-(2-Piridinil)Oxamil)Valinil]Amino-5-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-Oxopentanoico;
Ácido (3S)-3-[N-(N'-(2,3,5,6-Tetrafluoro-4-Piridinil)Oxamil)Valinil]Amino-5-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-
Oxopentanoico;
Ácido (3S)-3-[N-(N'-(2-Yodofenil)Oxamil)Valinil]Amino-5-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-Oxopentanoico;
Ácido (3S)-3-[N-(N'-(2,6-Difluorofenil)Oxamil)Valinil]Amino-5-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-Oxopenta-
noico;
Ácido (3S)-3-[N-(N'-(2,5-Di-terc-Butilfenil)Oxamil]Valinil]Amino-5-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-Oxopentanoico;
Ácido (3S)-3-[N-(N-(5-indanil)Oxamil)Valinil]Amino-5-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-Oxopentanoico;
Ácido (3S)-3-[N-(N-(Metil)Oxamil)Valinil]Amino-5-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-Oxopentanoico;
Ácido (3S)-3-[N-(N'-(n-Heptil)Oxamil)Valinil]Amino-5-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-Oxopentanoico;
Ácido (3S)-3-[N-(N'-(terc-Octil)Oxamil)Valinil]Amino-5-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-Oxopentanoico;
Ácido (3S)-3-[N-(N'-(Ciclohexil)Oxamil)Valinil]Amino-5-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-Oxopentanoico;
Ácido (3S)-3-[N-(N-(5-Fenil-3-Pirazolil)Oxamil)Valinil]Amino-5-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-Oxopentanoico;
Ácido (3S)-3-[N-(N'-(2,3,4,5-Tetrafluorofenil)Oxamil)Valinil]Amino-5-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-Oxapentanoico;
Ácido (3S)-3-[N-(N'-(2,3,4,6-Tetrafluorofenil)Oxamil)Valinil]Amino-5-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-Oxopentanoico;
Ácido (3S)-3-[N-(N'-(2,3,5,6-Tetraclorofenil)Oxamil)Valinil]Amino-5-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-Oxopentanoico;
Ácido (3S)-3-[N-(N'-(2,3,4,5,6-Pentafluorofenil)Oxamil)Valinil]Amino-5-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-Oxo-
pentanoico;
Ácido (3S)-3-[N-(N'-(2-Bencimidazolil)Oxamil)Valinil]Amino-5-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-Oxopenta-
noico;
Ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-Naftil)Oxamil)Valinil]Amino-5-(2',6'-Difluorofenoxi)-4-Oxopentanoico;
Ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-Naftil)Oxamil)Valinil]Amino-5-(2',4',6'-Trifluorofenoxi)-4-Oxopentanoico;
Ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-Naftil)Oxamil)Valinil]Amino-5-(Difenilfosfiniloxi)-4-Oxopentanoico;
Ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-Naftil)Oxamil)Valinil]Amino-5-(Metilfenilfosfiniloxi)-4-Oxopentanoico; o
Ácido (3RS)-3-[N-(N'-(1-Naftil)Oxamil)Valinil]Amino-5-Fluoro-4-Oxopentanoico.
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77. El compuesto de la reivindicación 12, siendo dicho compuesto:
Ácido (3S)-3-[N-(N'-(Fenil)Oxamil)Alaninil]Amino-5-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-Oxopentanoico;
Ácido (3S)-3-[N-(N'-(5,6,7,8-Tetrahidro-1-Naftil)Oxamil)-Alaninil]Amino-5-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-
Oxopentanoico;
Ácido (3S)-3-[N-(N'-(2-Fenilfenil)Oxamil)Alaninil]Amino-5-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-Oxopenlanoico;
Ácido (3S)-3-[N-(N'-(2-Bencilfenil)Oxamil)Alaninil]Amino-5-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-Oxopentanoico;
Ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-Naftilmetil)Oxamil)Alaninil]Amino-5-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-Oxopentanoico;
Ácido (3S)-3-[N-(N'-(2-Fenoxifenil)Oxamil)Alaninil]Amino-5-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-Oxopentanoico;
Ácido (3S)-3-[N-(N-(3-Fenoxifenil)Oxamil)Alaninil]Amino-5-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-Oxopentanoico;
Ácido (3S)-3-[N-[N-(4-Fenilfenil)Oxamil)Alaninil]Amino-5-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-Oxopentanoico;
Ácido (3S)-3-[N-(N'-(Benzhidril)Oxamil)Alaninil]Amino-5-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-Oxopentanoico;
Ácido (3S)-3-[N-(N'-(2-Fenilfenil)Oxamil)Alaninil]Amino-5-(2'-Fluorofenoxi)-4-Oxopentanoico;
Ácido (3S)-3-[N-(N'-(2-terc-Butilfenil)Oxamil)Alaninil]Amino-5-(2'-Fluorofenoxi)-4-Oxopentanoico;
Ácido (3S)-3-[N-(N'-(2-Fenilfenil)Oxamil)Alaninil]Amino-5-(Difenilfosfiniloxi)-4-Oxopentanoico; o
Ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-Naftilmetil)Oxamil)Alaninil]Amino-5-(Difenilfosfiniloxi)-4-Oxopentanoico.
\vskip1.000000\baselineskip
78. El compuesto de la reivindicación 12, siendo dicho compuesto:
Ácido (3S)-3-[N-(N-(1-Naftil)Oxamil)Leucinil]Amino-5-(2',4',6'-Trifluorofenoxi)-4-Oxopentanoico;
Ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-Naftil)Oxamil)(terc-Butil)Glicinil]Amino-5-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-Oxopenta-
noico;
Ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-Naftil)Oxamil)Norleucinil]Amino-5-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-Oxopentanoico;
Ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-Naftil)Oxamil)(terc-Butil)Alaninil]Amino-5-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-Oxopentanoico;
Ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-Naftil)Oxamil)Leucinil]Amino-5-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-Oxopentanoico;
Ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-Naftil)Oxamil)Leucinil]Amino-5-(Metilfenilfosfiniloxi)-4-Oxopentanoico;
Ácido (3RS)-3-[N-(N'-(1-Naftil)Oxamil)Leucinil]Amino-5-Fluoro-4-Oxopentanoico; o
Ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-Naftil)Oxamil)Leucinil]Amino-5-(Difenilfosfiniloxi)-4-Oxopentanoico.
\vskip1.000000\baselineskip
79. El compuesto de la reivindicación 12, siendo dicho compuesto:
Ácido (3S)-3-[N-(N'-(2-(1H-Tetrazol-5-il)Fenil)Oxamil)Valinil]Amino-4-Oxobutanoico;
Ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-Adamantanil)Fenil)Oxamil)Valinil]Amino-4-Oxobutanoico;
Ácido (3S)-3-[N-(N'-(Fenil)Oxamil)Valinil]Amino-4-Oxobutanoico;
Ácido (3S)-3-[N-(N'-(Bencil)Oxamil)Valinil]Amino-4-Oxobutanoico;
Ácido (3S)-3-[N-(N'-(Fenetil)Oxamil)Valinil]Amino-4-Oxobutanoico;
Ácido (3S)-3-[N-(N'-(2-Fenoxifenil)Oxamil)Valinil]Amino-4-Oxobutanoico;
Ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-Naftil)Oxamil)Valinil]Amino-4-Oxobutanoico;
Ácido (3S)-3-[N-(N'-(2-Naftil)Oxamil)Valinil]Amino-4-Oxobutanoico;
Ácido (3S)-3-[N-(N'-(4-Cloro-1-Naftil)Oxamil)Valinil]Amino-4-Oxobutanoico;
Ácido (3S)-3-[N-(N'-(5,6,7,8-Tetrahidro-1-Naftil)Oxamil)Valinil]Amino-4-Oxobutanoico;
Ácido (3S)-3-[N-(N'-(1,2,3,4-Tetrahidro-1-Naftil)Oxamil)Valinil]Amino-4-Oxobutanoico;
Ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-Naftilmetil)Oxamil)Valinil]Amino-4-Oxobutanoico; o
Ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-Naftil)Oxamil)Leucinil]Amino-4-Oxobutanoico.
80. El compuesto de la reivindicación 12, siendo dicho compuesto Ácido (3S)-3-[N-(N'-(2-Fluoro-4-Yodofenil)Oxamil)Valinil]Amino-5-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-Oxopentanoico.
81. El compuesto de la reivindicación 12, siendo dicho compuesto Ácido (3S)-3-[N-(N'-(2-Clorofenil)Oxamil)Valinil]Amino-5-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-Oxopentanoico.
82. El compuesto de la reivindicación 12, siendo dicho compuesto Ácido (3S)-3-[N-(N'-(2-Bromofenil)Oxamil)Valinil]Amino-5-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-Oxopentanoico.
83. El compuesto de la reivindicación 12, siendo dicho compuesto Ácido (3S)-3-[N-(N'-(2-Fluorofenil)Oxamil)Valinil]Amino-5-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-Oxopentanoico.
84. El compuesto de la reivindicación 12, siendo dicho compuesto Ácido (3S)-3-[N-(N'-(2-Trifluorometilfenil)Oxamil)Valinil]Amino-5-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-Oxopentanoico.
85. El compuesto de la reivindicación 12, siendo dicho compuesto Ácido (3S)-3-[N-(N-(1-Antril)Oxamil)Valinil]Amino-5-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-Oxopentanoico.
86. El compuesto de la reivindicación 12, siendo dicho compuesto Ácido (3S)-3-[N-(N'-(2-terc-Butilfenil)Oxamil)Alaninil]Amino-5-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-Oxopentanoico.
87. El compuesto de la reivindicación 12, siendo dicho compuesto Ácido (3S)-3-[N-(N'-(2-Trifluorometilfenil)Oxamil)Alaninil]Amino-5-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-Oxopentanoico.
88. El compuesto de la reivindicación 12, siendo dicho compuesto Ácido (3S)-3-[N-(N'-(2,6-Difluorofenil)Oxamil)Alaninil]Amino-5-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-Oxopentanoico.
89. El compuesto de la reivindicación 12, siendo dicho compuesto Ácido (3S)-3-[N-(N'-(1-Naftil)Oxamil)Alaninil]Amino-5-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-Oxopentanoico.
90. El compuesto de la reivindicación 12, siendo dicho compuesto Ácido (3S)-3-[N-(N'-(4-Metoxifenil)Oxamil)Alaninil]Amino-5-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenoxi)-4-Oxopentanoico.
\newpage
91. El compuesto de la reivindicación 12, siendo dicho compuesto Ácido (3S)-3-[N-(N'-(2-Trifluorometilfenil)Oxamil)Valinil]Amino-4-Oxobutanoico.
92. El compuesto de la reivindicación 12, siendo dicho compuesto Ácido (3S)-3-(N-(N'-(2-terc-Butilfenil)Oxamil)Valinil]Amino-4-Oxobutanoico.
93. El compuesto de la reivindicación 12, siendo dicho compuesto Ácido (3S)-3-[N-(N'-(2-Bencilfenil)Oxamil)Valinil]Amino-4-Oxobutanoico.
94. El compuesto de la reivindicación 12, siendo dicho compuesto Ácido (3S)-3-[N-(N'-(2-Fenilfenil)Oxamil)Valinil]Amino-4-Oxobutanoico.
95. Un compuesto que tiene la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
67
A es un aminoácido natural o no natural de Fórmula IIa-i:
\vskip1.000000\baselineskip
68 
\vskip1.000000\baselineskip
69 
\vskip1.000000\baselineskip
70
B es un átomo de hidrógeno, un átomo de deuterio; alquilo, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, 2-benzoxazolilo, 2-oxazolilo sustituido, (CH_{2})_{n}cicloalquilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo), (CH_{2})_{n}(1 o 2-naftilo sustituido), (CH_{2})_{n}(heteroarilo), (CH_{2})_{n}(heteroarilo sustituido), halometilo, CO_{2}R^{12}, CONR^{13}R^{14}, CH_{2}ZR^{15}, CH_{2}OCO(arilo), CH_{2}OCO(heteroarilo), o CH_{2}OPO(R^{16})R^{17}, donde Z es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, o B es un grupo de la Fórmula IIIa-c:
71
R^{1} es alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, fenilo, fenilo sustituido, fenilalquilo, fenilalquilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, (1 ó 2 naftil)alquilo, heteroarilo, heteroarilo sustituido, (heteroaril)alquilo, (heteroaril)alquilo sustituido, R^{1a}(R^{1b})N, o R^{1c}O; y
R^{2} es hidrógeno
y donde:
R^{1a} y R^{1b} son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, fenilo, fenilo sustituido, fenilalquilo, fenilalquilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, (1 ó 2-naftil)alquilo, (1 ó 2 naftil)alquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, (heteroaril)alquilo o (heteroaril)alquilo sustituido, con la condición de que R^{1a} y R^{1b} no pueden ser los dos hidrógeno;
R^{1c} es alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, fenilo, fenilo sustituido, fenilalquilo, fenilalquilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, (1 ó 2 naftil)alquilo, (1 ó 2 naftil)alquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, (heteroaril)alquilo, o (heteroaril)alquilo sustituido;
R^{3} es alquilo C_{1-6}, cicloalquilo fenilo, fenilo sustituido, (CH_{2})_{n}NH_{2}, (CH_{2})_{n}NHCOR^{9}, (CH_{2})_{n}N(C=NH)NH_{2},
(CH_{2})_{m}CO_{2}R^{2}, (CH_{2})_{m}OR^{10}, (CH_{2})_{m}SR^{11}, (CH_{2})_{n}cicloalquilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), (CH_{2})_{n} (1 ó 2-naftilo) o (CH_{2})_{n}(heteroarilo), donde el heteroarilo incluye piridilo, tienilo, furilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, pirazinilo, pirimidilo, triazinilo, tetrazolilo, e indolilo;
R^{3a} es hidrógeno o metilo, o R^{3} y R^{3a} tomados juntos son (CH_{2})_{d}- donde d es un número entero de 2 a 6;
R^{4} es fenilo, fenilo sustituido, (CH_{2})_{m}fenilo, (CH_{2})_{m}(fenilo sustituido), cicloalquilo, o cicloalquilo benzocondensado;
R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, (CH_{2})_{n}cicloalquilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), o (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo);
R^{6} es hidrógeno, flúor, oxo, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, (CH_{2})_{n}cicloalquilo, (CH_{2})_{n}
fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo), OR^{10}, SR^{11} o NHCOR^{9};
R^{7} es hidrógeno, oxo, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, (CH_{2})_{n}cicloalquilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), o (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo);
R^{8} es cicloalquilo C_{1-6}, (CH_{2})_{n}cicloalquilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo), o COR^{9};
R^{9} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, (CH_{2})_{n}cicloalquilo, (CH_{2})_{n}fenilo,
(CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo), OR^{12}, o NR^{13}R^{14}_{;}
R^{10} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, (CH_{2})_{n}cicloalquilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), o (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo);
R^{11} es alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, (CH_{2})_{n}cicloalquilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), o (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo);
R^{12} es alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, (CH_{2})_{n}cicloalquilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), o (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo);
R^{13} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, (CH_{2})_{n}cicloalquilo. (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), o (CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo);
R^{14} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
o R^{13} y R^{14} tomados juntos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a siete miembros, tal como morfolina, o piperazina N-sustituida;
R^{15} es fenilo sustituido fenilo, naftilo, naftilo sustituido, heteroarilo, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido),
(CH_{2})_{n}(1 ó 2-naftilo), o (CH_{2})_{n}(heteroarilo);
R^{16} y R^{17} son independientemente alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, fenilalquilo, fenilalquilo sustituido, o (cicloalquil)alquilo;
R^{18} y R^{19} son independientemente hidrógeno, alquilo, fenilo, fenilo sustituido, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido), o R^{18} y R^{19} tomados juntos son -(CH=CH)_{2}-;
R^{20} es hidrógeno, alquilo, fenilo, fenilo sustituido, (CH_{2})_{n}fenilo, (CH_{2})_{n}(fenilo sustituido);
R^{21}, R^{22} y R^{23} son independientemente hidrógeno, o alquilo;
X es CH_{2}, (CH_{2})_{2}, (CH_{2})_{3}, o S;
Y^{1} es O o NR^{23};
Y^{2} es CH_{2}, O, o NR^{23};
a es 0 ó 1 y b es 1 ó 2, con la condición de que cuando a es 1 entonces b sea 1;
c es 1 ó 2, con la condición de que cuando c es 1 entonces a sea 0 y b sea 1;
m es 1 ó 2; y
n es 1, 2, 3 ó 4;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
96. El compuesto de la reivindicación 1, en el que:
R^{1} es fenilo sustituido;
R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
B es hidrógeno;
A tiene la siguiente Fórmula IIa:
72
R^{3} es alquilo C_{1-6}; y
R^{3a} es hidrógeno.
97. El compuesto de la reivindicación 96, en el que R^{1} es tri-halofenilo.
98. El compuesto de la reivindicación 96, en el que R^{2} es hidrógeno.
99. El compuesto de la reivindicación 96, en el que R^{2} es alquilo C_{1-6}.
100. El compuesto de la reivindicación 96, en el que R^{2} es etilo.
101. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
102. La composición farmacéutica de la reivindicación 101 para su uso en un procedimiento para tratar una enfermedad autoinmune, una enfermedad inflamatoria o una enfermedad neurodegenerativa, que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición a un paciente que lo necesita.
103. La composición farmacéutica de la reivindicación 101 para su uso en un procedimiento para prevenir lesión isquémica en un paciente que padece una enfermedad asociada con lesión isquémica, que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición a un paciente que lo necesita.
104. La composición farmacéutica de la reivindicación 101 para su uso en un procedimiento para aumentar la población de células hematopoyéticas o mejorar su supervivencia, que comprende poner en contacto las células con una cantidad eficaz de la composición farmacéutica.
105. La composición farmacéutica de la reivindicación 104, en la que las poblaciones de células son granulocitos, monocitos, eritrocitos, linfocitos o plaquetas para su uso en transfusiones celulares.
106. La composición farmacéutica de la reivindicación 101 para su uso en un procedimiento para prolongar la viabilidad de un órgano que se ha retirado de un donante o células aisladas derivadas de un órgano para el propósito de un futuro procedimiento de trasplante, comprendiendo el procedimiento aplicar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica al órgano o células aisladas para prolongar la viabilidad de los mismos en comparación con un órgano o células aisladas no tratados.
107. La composición farmacéutica de la reivindicación 106, en la que el órgano es un órgano intacto.
108. La composición farmacéutica de la reivindicación 106, en la que las células aisladas son células de los islotes pancreáticos, neuronas dopaminérgicas, células sanguíneas o células hematopoyéticas.
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