KR100804432B1 - 시스테인 프로테아제의 ＩＣＥ/ｃｅｄ-3 계열의 억제제로서의 Ｃ-말단 개질된 옥사밀 디펩티드 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

시스테인 프로테아제의 ＩＣＥ/ｃｅｄ-3 계열의 억제제로서의 Ｃ-말단 개질된 옥사밀 디펩티드 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 옥사밀 디펩티드 ICE/ced-3 계열 억제제 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이들 화합물을 함유한 약제학적 조성물 및 염증, 자기면역 및 신경퇴행성 질환을 앓고 있는 환자의 치료, 허혈 손상의 예방 및 이식될 기관의 보존을 위한 당해 조성물의 용도에 관한 것이다.
옥사밀 디펩티드, 시스테인 프로테아제, 자기면역, 신경퇴행성, 커플링

Description

시스테인 프로테아제의 ＩＣＥ/ｃｅｄ-3 계열의 억제제로서의 Ｃ-말단 개질된 옥사밀 디펩티드 및 이를 포함하는 약제학적 조성물{C-Terminal modified oxamyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases and pharmaceutical compositions comprising the same}
본 발명은 인터루킨-1β 전환 효소 및 관련 프로테아제("시스테인 프로테아제의 ICE/ced-3 계열")의 억제제인 신규한 화합물 부류, 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 이러한 약제학적 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
인터루킨 1("IL-1")은 섬유아세포의 분화 및 증식, 활액세포 및 연골세포에 의한 프로스타글란딘, 콜라게나제 및 포스포리파제의 생성, 호염기세포 및 호산구세포 탈과립 및 호중구세포 활성화를 자극하는 주요 전-염증 및 면역조절 단백질이다[참조: Oppenheim, J.H. et al., Immunology Today, 7:45-56 (1986)]. 예컨대, IL-1은 만성 및 급성 면역 질환 및 자기면역 질환의 발병에 연루되어 있다. IL-1은 면역반응의 일부로서 말초 혈액 단핵세포에 의해 주로 생성된다[참조: Mosely, B.S. et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 84:4572-4576 (1987); Lonnemann, G. et al., Eur. J. Immunol., 19:1531-1536(1989)].
IL-1β는 생물학적 불활성 전구체인 proIL-1β로서 합성된다. proIL-1β는 인터루킨-1β 전환 효소("ICE")로 불리는 시스테인 프로테아제에 의해 Asp-116과 Ala-117 사이에서 분해되어 사람 혈청 및 활액에서 발견되는 생물학적 활성 C-말단 단편을 생성한다[참조: Sleath, P.R. et al., J. Biol. Chem., 265:14526-14528 (1992); A.D. Howard et al., J. Immunol., 147:2964-2969 (1991)].
ICE는 단핵세포에 주로 집중된 시스테인 프로테아제이다. IL-1β의 전-염증 및 면역조절 특성을 촉진하는 외에, ICE 및 특히 이의 동족체는 또한 세포의 사멸 또는 아폽토시스(apoptosis)의 조절에 연루되어 있다[참조: Yuan, J. et al., Cell, 75:641-652 (1993); Miura, M. et al., Cell, 75:653-660 (1993); Nett-Giordalisi, M.A. et al., J. Cell Biochem., 17B:117 (1993)]. 특히, ICE 또는 ICE/ced-3 동족체는 알쯔하이머 및 파킨슨 질환과 같은 신경성 질환에서 아폽토시스의 조절에 연루되어 있는 것으로 보인다[참조: Marx, J. and M. Baringa, Science, 259:760-762 (1993); Gagliardini, V. et al., Science, 263:826-828 (1994)].
따라서, 시스테인 프로테아제의 ICE/ced-3 계열의 억제제가 치료제로서 유용할 수 있는 질환 상태로는 수막염 및 이관염과 같은 감염성 질환, 패혈성 쇼크, 호흡 질환, 관절염, 담관염, 대장염, 뇌염, 엔도세롤리티스(endocerolitis), 간염, 췌장염 및 재환류 손상과 같은 염증 상태, 심근경색, 발작 및 허혈성 신장 질환과 같은 허혈성 질환, 과민증과 같은 면역계통 질환, 다발성 경화증과 같은 자기면역 질환, 뼈 질환 및 알쯔하이머 및 파킨슨 질환과 같은 특정 신경퇴행성 질환이 포함된다. 이러한 억제제는 또한 화학 요법 및 방사선 요법 후 조혈세포의 재군집 및 이식에 사용하기 위한 기관 생존력을 연장시키는 데 유용하다.
ICE/ced-3 억제제는 상기 수록된 질병 상태를 조절하는 데 유용한 화합물 부류를 나타낸다. ICE의 펩티드 및 펩티딜 억제제가 기재되어 왔다. 그러나, 이러한 억제제는 전형적으로 불량한 경구 흡수, 불량한 안정성 및 급속한 대사와 같은 바람직하지 않은 약리학적 특성을 보여왔다[참조: Plattner, J.J. and D.W. Norbeck, in Drug Discovery Technologies, C.R. Clark and W.H. Moos, Eds. (Ellis Horwood, Chichester, England, 1990), pp. 92-126]. 이러한 바람직하지 않은 특성으로 인해 상기 억제제가 효과적인 약제로 개발되는 데 장애를 받아왔다.
따라서, 프로테아제의 ICE/ced-3 계열의 작용을 효과적으로 억제하고, 불필요한 아폽토시스를 예방하는 제제로 사용하며, 염증성, 자기면역성 또는 신경퇴행성 질환과 같은 만성 및 급성 형태의 IL-1 매개 질환을 치료하기 위한 화합물이 필요하다. 본 발명은 이러한 필요성을 만족시키고 추가의 관련 이점을 제공한다.
발명의 요약
일반적으로, 본 발명의 화합물은 디펩티드 의태 그룹으로서 (N-치환된)옥사밀 그룹을 포함한다. 생성된 화합물은 이들에 대응하는 펩티드에 비해 예를 들면 개선된 세포 침투 또는 개선된 흡수 및 향상된 생이용률을 유도하는 대사 안정성과 같은 개선된 특성을 나타낸다. 본원은 1998년 7월 2일에 출원된 미국 가특허원 제60/091,689호 및 1998년 10월 22일에 출원된 미국 특허원 제09/177,549호를 기초로 우선권을 주장한다(둘 다 전체적으로 본원에서 참조로 인용된다).
본 발명의 한 양태는 다음 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
Figure 112000028661434-pct00001
위의 화학식 I에서,
A, B, R1 및 R2은 아래에 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 양태는 상기 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 상기 약제학적 조성물을 자기면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 자기면역 질환의 치료방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 상기 약제학적 조성물을 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 염증성 질환의 치료방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 상기 약제학적 조성물을 신경퇴행성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 신경퇴행성 질환의 치료방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 상기 약제학적 조성물을 허혈 상해와 관련된 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여 상기 질환을 앓고 있는 환자의 허혈 상해를 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 조혈세포를 유효량의 상기 약제학적 조성물과 접촉시켜 조혈세포군을 늘리고/거나 이들의 생존력을 강화시키는 방법에 관한 것이다. 이 발명의 방법에 포함된 세포군에는(이들로 한정되는 것은 아니지만) 세포이식에 사용하는 과립구, 단핵세포, 적혈구, 림프구 및 혈소판이 포함된다.
본 발명의 또 다른 양태는 장래 이식 공정을 위한 공여자로부터 제거된 기관에 유효량의 상기 약제학적 조성물을 적용하여 미처리된 기관에 비해 기관의 생존력을 연장시킴을 포함하여, 기관의 생존력을 연장시키는 방법에 관한 것이다. 기관은 완전한 기관이거나 기관으로부터 유래된 분리세포(예, 분리된 췌장 섬세포, 분리된 도파민성 뉴런, 혈액 또는 조혈 세포)일 수 있다.
본 발명의 상기 및 기타 양태는 이하의 상세한 설명을 참고로 하여 명백할 것이다.
상기 언급된 바와 같이 본 발명의 양태는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112000028661434-pct00002
위의 화학식 I에서,
A는 화학식 IIa 내지 IIi의 천연 또는 합성 아미노산이고,
B는 수소원자, 중수소원자, 알킬, 사이클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, 2-벤즈옥사졸릴, 치환된 2-옥사졸릴, (CH2)n사이클로알킬, (CH2)n페닐, (CH2)n(치환된 페닐), (CH2)n (1 또는 2-나프틸), (CH2)n(치환된 1 또는 2-나프틸), (CH2)n(헤테로아릴), (CH2)n(치환된 헤테로아릴), 할로메틸, CO2R12, CONR13R14, CH2ZR15(여기서, Z는 산소 또는 황원자이다), CH 2OCO(아릴), CH2OCO(헤테로아릴) 또는 CH2OPO(R16)R17이거나, B는 화학식 IIIa 내지 IIIc의 그룹이고,
R1은 알킬, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 페닐, 치환된 페닐, 페닐알킬, 치환된 페닐알킬, 나프틸, 치환된 나프틸, (1 또는 2 나프틸)알킬, 치환된 (1 또는 2 나프틸)알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, (헤테로아릴)알킬, 치환된 (헤테로아릴)알킬, R1a(R1b)N 또는 R1cO이고,
R2는 수소, 저급 알킬, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 페닐, 치환된 페닐, 페닐알킬, 치환된 페닐알킬, 나프틸, 치환된 나프틸, (1 또는 2 나프틸)알킬 또는 치환된 (1 또는 2 나프틸)알킬이고,
R1a 및 R1b는 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 페닐, 치환된 페닐, 페닐알킬, 치환된 페닐알킬, 나프틸, 치환된 나프틸, (1 또는 2 나프틸)알킬, 치환된 (1 또는 2 나프틸)알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, (헤테로아릴)알킬 또는 치환된 (헤테로아릴)알킬이며, 단 R1a 및 R1b가 둘다 수소일 수 없고,
R1c는 알킬, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 페닐, 치환된 페닐, 페닐알킬, 치환된 페닐알킬, 나프틸, 치환된 나프틸, (1 또는 2 나프틸)알킬, 치환된 (1 또는 2 나프틸)알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, (헤테로아릴)알킬 또는 치환된 (헤테로아릴)알킬이고,
R12는 저급 알킬, 사이클로알킬, (CH2)n사이클로알킬, (CH2) n페닐, (CH2)n(치환된 페닐) 또는 (CH2)n(1 또는 2-나프틸)이고,
R13은 수소, 저급 알킬, 사이클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, (CH2)n사이클로알킬, (CH2)n페닐, (CH2) n(치환된 페닐) 또는 (CH2)n(1 또는 2-나프틸)이고,
R14는 수소 또는 저급 알킬이거나, R13과 R14는 함께 5 내지 7원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환(예: 모르폴린 또는 N-치환된 피페라진)을 형성하고,
R15는 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, 헤테로아릴, (CH2)n페닐, (CH2)n(치환된 페닐), (CH2)n(1 또는 2-나프틸) 또는 (CH2)n(헤테로아릴)이며,
R16 및 R17은 독립적으로 저급 알킬, 사이클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 페닐알킬, 치환된 페닐알킬 또는 (사이클로알킬)알킬이다.
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위의 화학식 IIa 내지 IIi 및 화학식 IIIa 내지 IIIc에서,
R3은 C1-6 저급 알킬, 사이클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, (CH2)nNH 2, (CH2)nNHCOR9, (CH2)nN(C=NH)NH2, (CH 2)mCO2R2, (CH2)mOR10, (CH 2)mSR11, (CH2)n사이클로알킬, (CH2)n페닐, (CH2)n(치환된 페닐), (CH2)n (1 또는 2-나프틸) 또는 (CH2)n(헤테로아릴)(여기서, 헤테로아릴에는 피리딜, 티에닐, 푸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 피라지닐, 피리미딜, 트리아지닐, 테트라졸릴 및 인돌릴이 포함된다)이고,
R3a는 수소 또는 메틸이거나, R3a와 R3은 함께 -(CH2)d -(여기서, d는 2 내지 6의 정수이다)이고,
R4는 페닐, 치환된 페닐, (CH2)m페닐, (CH2)m(치환된 페닐), 사이클로알킬 또는 벤조 융합 사이클로알킬이고,
R5는 수소, 저급 알킬, 사이클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, (CH2)n사이클로알 킬, (CH2)n페닐, (CH2)n(치환된 페닐) 또는 (CH2) n(1 또는 2-나프틸)이고,
R6은 수소, 불소, 옥소, 저급 알킬, 사이클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, (CH2)n사이클로알킬, (CH2)n페닐, (CH2)n (치환된 페닐), (CH2)n(1 또는 2-나프틸), OR10, SR11 또는 NHCOR9이고,
R7은 수소, 옥소(즉, =O), 저급 알킬, 사이클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, (CH2)n사이클로알킬, (CH2)n페닐, (CH2)n (치환된 페닐) 또는 (CH2)n(1 또는 2-나프틸)이고,
R8은 저급 알킬, 사이클로알킬, (CH2)n사이클로알킬, (CH2) n페닐, (CH2)n(치환된 페닐), (CH2)n(1 또는 2-나프틸) 또는 COR9이고,
R9는 수소, 저급 알킬, 사이클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, (CH2)n사이클로알킬, (CH2)n페닐, (CH2)n(치환된 페닐), (CH2) n(1 또는 2-나프틸), OR12 또는 NR13R14이고,
R10은 수소, 저급 알킬, 사이클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, (CH2)n사이클로알킬, (CH2)n페닐, (CH2)n(치환된 페닐) 또는 (CH2 )n(1 또는 2-나프틸)이고,
R11은 저급 알킬, 사이클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, (CH2)n사이클로알킬, (CH2)n페닐, (CH2)n(치환된 페닐) 또는 (CH2) n(1 또는 2-나프틸)이고,
R18 및 R19는 독립적으로 수소, 알킬, 페닐, 치환된 페닐, (CH2)n 페닐 또는 (CH2)n(치환된 페닐)이거나, R18과 R19는 함께 -(CH=CH)2 -이고,
R20은 수소, 알킬, 페닐, 치환된 페닐, (CH2)n페닐 또는 (CH2) n(치환된 페닐)이고,
R21, R22 및 R23은 독립적으로 수소 또는 알킬이고,
X는 CH2, (CH2)2, (CH2)3 또는 S이고,
Y1은 O 또는 NR23이고,
Y2는 CH2, O 또는 NR23이고,
a는 0 또는 1이고, b는 1 또는 2이며, 단 a가 1인 경우, b는 1이고,
c는 1 또는 2이고, 단 c가 1인 경우 a는 0이고, b는 1이고,
m은 1 또는 2이며,
n은 1, 2, 3 또는 4이다.
본원에서 사용된 용어 "알킬"은 메틸, 에틸, 3급-부틸, 이소-프로필, n-옥틸 등과 같은 직쇄 또는 측쇄 C1 내지 C10 탄소 쇄를 의미한다. 용어 "저급 알킬"은 메틸, 에틸, 이소-프로필 등과 같은 직쇄 또는 측쇄 C1 내지 C6 탄소 쇄를 의미한다.
용어 "사이클로알킬"은 완전히 포화되거나 부분적으로 불포화된 모노-, 비- 또는 트리-사이클릭 환을 의미한다. 이러한 환의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 아다만틸, 사이클로옥틸, 시스- 또는 트랜스-데칼린, 비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔, 사이클로헥스-1-에닐, 사이클로펜트-1-에닐, 1,4-사이클로옥타디에닐 등이 포함된다.
용어 "(사이클로알킬)알킬"은 상기 사이클로알킬 환중 하나로 치환된 상기 정의된 알킬 그룹을 의미한다. 이러한 그룹의 예로는 (사이클로헥실)메틸, 3-(사이클로프로필)-n-프로필, 5-(사이클로펜틸)헥실, 6-(아다만틸)헥실 등이 포함된다.
용어 "치환된 페닐"은 할로겐, 하이드록시, 보호된 하이드록시, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 알킬, 알콕시, 아실, 아실옥시, 카복시, 보호된 카복시, 카복시메틸, 보호된 카복시메틸, 하이드록시메틸, 보호된 하이드록시메틸, 아미노, 보호된 아미노, (일치환된)아미노, 보호된(일치환된)아미노, (이치환된)아미노, 카복스아미드, 보호된 카복스아미드, N-(저급 알킬)카복스아미드, 보호된 N-(저급 알킬)카복스아미드, N,N-디(저급 알킬)카복스아미드, N-((저급 알킬)설포닐)아미노 및 N-(페닐설포닐)아미노로부터 선택된 하나 이상의 치환체, 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐 그룹에 의해 치환된 페닐 그룹을 의미하며, 페닐 그룹으로 치환되는 경우 비페닐 또는 나프틸 그룹이 형성되거나, 치환된 페닐 환에 두 개의 인접한 알킬 치환체가 함께 연결되어 사이클로알킬을 형성하여 결과적으로 예를 들면 테트라하이드로나프틸 또는 인다닐이 형성된다.
용어 "치환된 페닐"의 예로는 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타(할로)페닐 그룹(예: 2-, 3- 또는 4-클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 2,5-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 2-, 3- 또는 4-브로모페닐, 3,4-디브로모페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 2-, 3- 또는 4-플루오로페닐, 2,4,6-트리플루오로페닐, 2,3,5,6-테트라플루오로페닐, 2,3,4,5-테트라플루오로페닐, 2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐 등), 모노 또는 디(하이드록시)페닐 그룹(예: 2-, 3- 또는 4-하이드록시페닐, 2,4-디하이드록시페닐, 이의 보호된-하이드록시 유도체 등), 니트로페닐 그룹(예: 2-, 3-, 또는 4-니트로페닐), 시아노페닐 그룹(예: 2-, 3- 또는 4-시아노페닐), 모노- 또는 디(알킬)페닐 그룹(예:2-, 3- 또는 4-메틸페닐, 2,4-디메틸페닐, 2-, 3- 또는 4-(이소-프로필)페닐, 2-, 3- 또는 4-에틸페닐, 2-, 3- 또는 4-(n-프로필)페닐 등), 모노 또는 디(알콕시)페닐 그룹(예: 2,6-디메톡시페닐, 2-, 3- 또는 4-(이소-프로폭시)페닐, 2-, 3- 또는 4-(3급-부톡시)페닐, 3-에톡시-4-메톡시페닐 등), 2-, 3- 또는 4-트리플루오로메틸페닐 그룹, 모노- 또는 디카복시페닐 또는 (보호된 카복시)페닐 그룹(예: 2-, 3- 또는 4-카복시페닐 또는 2,4-디(보호된 카복시)페닐), 모노- 또는 디(하이드록시메틸)페닐 또는 (보호된 하이드록시메틸)페닐(예: 2-, 3- 또는 4-(보호된 하이드록시메틸)페닐 또는 3,4-디(하이드록시메틸)페닐), 모노- 또는 디(아미노메틸)페닐 또는 (보호된 아미노메틸)페닐(예: 2-, 3- 또는 4-(아미노메틸)페닐 또는 2,4-(보호된 아미노메틸)페닐) 또는 모노- 또는 디(N-(메틸설포닐 아미노))페닐(예:2, 3 또는 4-(N-메틸설포닐아미노)페닐)이 포함된다. 또한, 용어 "치환된 페닐"은 치환체가 상이한 이치환된 페닐 그룹, 예를 들면 3-메틸-4-하이드록시페닐, 3-클로로-4-하이드록시페닐, 2-메톡시-4-브로모페닐, 4-에틸-2-하이드록시페닐, 3-하이드록시-4-니트로페닐, 2-하이드록시-4-클로로페닐 등을 나타낸다.
용어 "페닐알킬"은 상기된 알킬 그룹 중의 하나에 결합된 상기 페닐 그룹 중의 하나를 의미하고, 용어 "치환된 페닐알킬"은 페닐 또는 알킬 중의 하나 또는 둘 다가 상기 정의된 치환체 중의 하나 이상으로 치환됨을 의미한다. 이러한 그룹의 예로는 2-페닐-1-클로로에틸, 2-(4'-메톡시페닐)에틸, 4-(2',6'-디하이드록시 페닐)n-헥실, 2-(5'-시아노-3'-메톡시페닐)n-펜틸, 3-(2',6'-디메틸페닐)n-프로필, 4-클로로-3-아미노벤질, 6-(4'-메톡시페닐)-3-카복시(n-헥실), 5-(4'-아미노메틸페닐)-3-(아미노메틸)n-펜틸, 5-페닐-3-옥소-n-펜트-1-일, (4-하이드록시나프트-2-일)메틸 등이 포함된다.
용어 "치환된 나프틸"은 상기 치환체 중의 하나 이상으로 치환된 나프틸 그룹을 의미하고 용어 "(1 또는 2 나프틸)알킬"은 상기 알킬 그룹 중의 하나에 결합된 나프틸(1 또는 2)를 의미한다.
용어 "할로" 및 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도 그룹을 의미한다. 이들 용어는 또는 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐을 기술하는 데 사용할 수 있다. 본 발명에서 바람직한 할로겐은 클로로 및 플루오로이다.
용어 "아릴"은 방향족 5 및 6원 카보사이클릭 그룹을 의미한다. 6원 환이 바람직하다.
용어 "헤테로아릴"은 산소, 황 및/또는 질소원자와 같은 1 내지 4개의 헤테로원자, 특히 질소 원자를 단독으로 또는 황 또는 산소 환 원자와 함께 지닌 임의로 치환된 방향족 5 또는 6원 헤테로사이클릭 환을 의미한다.
다음의 환 시스템은 용어 "헤테로아릴"(치환되거나 치환되지 않은 여부에 상관 없이)로 정의된 헤테로사이클릭 라디칼의 대표적인 예이다: 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이소옥사졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 티아트리아졸릴, 옥사트리아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사지닐, 트리아지닐, 티아디아지닐 테트라졸로, 1,5-[b]피리다지닐, 푸리닐 및 벤조 융합 유도체(예, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴 및 인돌릴).
상기 임의로 치환된 헤테로아릴 환에 대한 치환체는 1 내지 3개의 할로, 트리할로메틸, 아미노, 보호된 아미노, 아미노 염, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, 카복시, 보호된 카복시, 카복실레이트 염, 하이드록시, 보호된 하이드록시, 하이드록시 그룹의 염, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 치환된 (사이클로알킬)알킬, 페닐, 치환된 페닐, 페닐알킬 및 치환된 페닐알킬 그룹이다.
헤테로아릴 그룹에 대한 치환체는 상기 정의된 바와 같거나 하기 설명한 바와 같다. 헤테로아릴 환에 대한 상기 치환체와 관련하여 사용된 "트리할로메틸"은 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리브로모메틸 또는 트리요오도메틸일 수 있 고, "저급 알콕시"는 C1 내지 C4 알콕시 그룹을 의미하며, 유사하게 "저급 알킬티오"는 C1 내지 C4 알킬티오 그룹을 의미한다. 용어 "치환된 저급 알킬"은 하이드록시, 보호된 하이드록시, 아미노, 보호된 아미노, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 카복시, 보호된 카복시, 카복시 염, 아미노 염 및/또는 하이드록시 염에 의해 1 내지 3회 치환된 상기 정의된 저급 알킬 그룹을 의미한다.
헤테로아릴 환에 대한 치환체와 관련하여 사용된 용어 "치환된 (사이클로알킬)알킬" 및 "치환된 사이클로알킬"은 상기 정의된 바와 같이 "치환된 알킬" 그룹에 대해 수록된 바와 동일한 그룹으로 치환된다. 용어 "(일치환된)아미노"는 페닐, 치환된 페닐, 알킬, 치환된 알킬, C1 내지 C7 아실, C2 내지 C7 알케닐, C2 내지 C7 치환된 알케닐, C2 내지 C7 알키닐, C7 내지 C16 알킬아릴, C7 내지 C16 치환된 알킬아릴 및 헤테로아릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 한 개의 치환체를 갖는 아미노 그룹을 의미한다. (일치환된)아미노는 추가로 용어 "보호된(일치환된)아미노"에 포함된 아미노 보호 그룹을 가질 수 있다. 용어 "(이치환된)아미노"는 페닐, 치환된 페닐, 알킬, 치환된 알킬, C1 내지 C7 아실, C2 내지 C7 알케닐, C2 내지 C7 알키닐, C7 내지 C16 알킬아릴, C7 내지 C16 치환된 알킬아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 두 개의 치환체를 갖는 아미노 그룹을 의미한다. 두 개의 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다. 용어 "헤테로아릴(알킬)"은 상기 정의된 헤테로아릴 그룹에 의해 어느 위치에서도 치환된 상기 정의된 알킬 그룹을 의미한다.
또한, 상기 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환 및 상기 사이클로알킬 환은 임의로 방향족 5 또는 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환 시스템에 융합될 수 있다. 예를 들면, 환은 임의로 피리딘 또는 트리아졸 시스템과 같은 방향족 5 또는 6원 환 시스템, 바람직하게는 벤젠 환에 융합될 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 카복실레이트 음이온을 사용하여 형성된 염을 포함하고, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속(예: 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 바륨 및 칼슘) 및 암모늄 이온으로부터 선택된 것과 같은 무기 양이온 및 유기 양이온(예: 디벤질암모늄, 벤질암모늄, 2-하이드록시에틸암모늄, 비스(2-하이드록시에틸)암모늄, 페닐에틸벤질-암모늄, 디벤질에틸렌디암모늄 등의 양이온)을 사용하여 형성된 염을 포함한다. 상기 용어에 포함된 기타 양이온으로는 프로카인, 퀴닌 및 N-메틸글루코사민의 양자화 형태, 글리신, 오르니틴, 히스티딘, 페닐글리신, 리신 및 아르기닌과 같은 염기성 아미노산의 양자화 형태가 포함된다. 또한, 이 용어는 카복실산과 아미노 그룹에 의해 형성된 본 발명의 화합물의 쯔비터이온 형태를 내포한다. 카복실레이트 음이온에 대해 바람직한 양이온은 나트륨 양이온이다. 또한, 이 용어는 염기성 그룹(예: 아미노 그룹)과의 표준 산-염기 반응에 의해 형성된 염을 포함하며 유기 또는 무기 산을 포함한다. 이러한 산으로는 염산, 황산, 인산, 아세트산, 석신산, 시트르산, 락트산, 말레산, 푸마르산, 팔미트산, 콜산, 파모산, 점액산, D-글루탐산, D-캄포르산, 글루타르산, 프탈산, 타르타르산, 라우르산, 스테아르산, 살리실산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 솔브산, 피크린산, 벤조산, 신남산 등의 산이 포함된다.
화학식 I의 화합물은 또한 용매화물 및 수화물로 존재할 수 있다. 따라서, 이들 화합물은, 예를 들면, 수화수 또는 모액 용매 분자중 하나, 다수 또는 이의 일부에 의해 결정화시킬 수 있다. 이러한 화합물의 용매화물 및 수화물은 본 발명의 범위내에 포함된다.
본원에 사용된 용어 "카복시 보호 그룹"은 해당 화합물상의 다른 관능 그룹과 반응하면서 카복실산 그룹을 차단 또는 보호하기 위해 흔히 사용되는 카복실산 그룹의 에스테르 유도체 중의 하나를 의미한다. 이러한 카복실산 보호 그룹의 예로는 3급-부틸, 4-니트로벤질, 4-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질, 2,4,6-트리메톡시벤질, 2,4,6-트리메틸벤질, 펜타메틸벤질, 3,4-메틸렌디옥시벤질, 벤즈하이드릴, 4,4'-디메톡시트리틸, 4,4',4"-트리메톡시트리틸, 2-페닐프로필, 트리메틸실릴, 3급-부틸디메틸실릴, 펜아실, 2,2,2-트리클로로에틸, β-(트리메틸실릴)에틸, β-(디(n-부틸)메틸실릴)에틸, p-톨루엔설포닐에틸, 4-니트로벤질설포닐에틸, 알릴, 신나밀, 1-(트리메틸실릴메틸)-프로페닐 및 등의 잔기가 포함된다. 사용된 카복시 보호 그룹의 종은 유도체화된 카복실산이 후속 반응의 조건에 안정하고 분자의 나머지 부분에 영향을 미치지 않으면서 적합한 시점에서 제거될 수 있는 한 중요하지 않다. 이들 그룹의 또 다른 예를 문헌[참조: C.B. Reese and E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry," J.G.W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, Chapter 5] 및 문헌[참조: T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," 2nd ed., John Wiley and Sons, New York, NY, 1991, Chapter 5]에서 찾을 수 있으며, 이들 문헌은 본원에서 참고로 인용된다. 관련 용어는 상기 카복시 보호 그룹 중의 하나로 치환된 카복시 그룹을 나타내는 "보호된 카복시"이다.
용어 "하이드록시 보호 그룹"은 테트라하이드로피라닐, 2-메톡시프로프-2-일, 1-에톡시에트-1-일, 메톡시메틸, β-메톡시에톡시메틸, 메틸티오메틸, 3급-부틸, 3급-아밀, 트리틸, 4-메톡시트리틸, 4,4'-디메톡시트리틸, 4,4',4''-트리메톡시트리틸, 벤질, 알릴, 트리메틸실릴, (3급-부틸)디메틸실릴, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐 등과 같은, 하이드록시 그룹에 결합된 쉽게 분해가능한 그룹을 의미한다.
하이드록시 보호 그룹의 또 다른 예가 문헌[참조: C.B. Reese and E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry," J.G.W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, Chapters 3 and 4 and T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," 2nd ed., John Wiley and Sons, New York, NY, 1991, Chapter 5]에 기술되어 있다. 바람직한 하이드록시 보호 그룹은 3급-부틸 그룹이다. 관련 용어 "보호된 하이드록시"는 상기 하이드록시 보호 그룹 중의 하나에 결합된 하이드록시 그룹을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "아미노 보호 그룹"은 해당 분자의 다른 관능 그룹과 반응하면서 아미노 관능기를 차단 또는 보호하기 위해 흔히 사용되는 아미노 그룹의 치환체를 가리킨다. 용어 "보호된(일치환된)아미노"는 일치환된 아미노 질소 원자상에 아미노 보호 그룹이 존재함을 의미한다.
이러한 아미노 보호 그룹의 예로는 포르밀("For") 그룹, 트리틸 그룹, 프탈이미도 그룹, 트리클로로아세틸 그룹, 트리플루오로아세틸 그룹, 클로로아세틸, 브로모아세틸 및 요오도아세틸 그룹, 우레탄-형 보호 그룹[예: 3급-부톡시카보닐("Boc"), 2-(4-비페닐릴)프로필-2-옥시카보닐("Bpoc"), 2-페닐프로필-2-옥시카보닐("Poc"), 2-(4-크세닐)이소프로폭시카보닐, 1,1-디페닐에틸-1-옥시카보닐, 1,1-디페닐프로필-1-옥시카보닐, 2-(3,5-디메톡시페닐)프로필-2-옥시카보닐("Ddz"), 2-(p-톨루일)프로필-2-옥시카보닐, 사이클로펜타닐옥시카보닐, 1-메틸사이클로펜타닐-옥시카보닐, 사이클로헥사닐옥시-카보닐, 1-메틸-사이클로헥사닐옥시-카보닐, 2-메틸사이클로헥사닐옥시-카보닐, 2-(4-톨루일설포닐)에톡시카보닐, 2-(메틸설포닐)에톡시카보닐, 2-(트리페닐포스피노)-에톡시카보닐, 9-플루오레닐메톡시카보닐("Fmoc"), 2-(트리메틸실릴)에톡시카보닐, 알릴옥시카보닐, 1-(트리메틸실릴메틸)프로프-1-에닐옥시카보닐, 5-벤즈이속살릴메톡시카보닐, 4-아세톡시벤질-옥시카보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, 2-에티닐-2-프로폭시카보닐, 사이클로프로필메톡시카보닐, 이소보르닐옥시카보닐, 1-피페리딜옥시카보닐, 벤질옥시카보닐("Cbz"), 4-페닐벤질옥시카보닐, 2-메틸벤질옥시카보닐, α-2,4,5-테트라메틸벤질-옥시카보닐("Tmz"), 4-메톡시벤질옥시카보닐, 4-플루오로벤질-옥시카보닐, 4-클로로벤질옥시카보닐, 3-클로로벤질옥시카보닐, 2-클로로벤질옥시카보닐, 2,4-디클로로벤질옥시카보닐, 4-브로모벤질옥시카보닐, 3-브로모벤질옥시카보닐, 4-니트로벤질옥시카보닐, 4-시아노벤질옥시카보닐, 4-(데실옥시)벤질옥시카보닐 등], 벤조일메틸설포닐 그룹, 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-설포닐 그룹("PMC"), 디티아석시노일("Dts") 그룹, 2-(니트로)페닐-설페닐 그룹("Nps"), 디페닐포스핀 옥사이드 그룹 등의 아미노 보호 그룹이 포함된다. 사용된 아미노 보호 그룹의 종은 유도체화 아미노 그룹이 후속 반응의 조건에 안정하고 해당 분자의 나머지 부분에 영향을 미치지 않으면서 적당한 시점에서 제거될 수 있는 한 중요하지 않다. 바람직한 아미노 보호 그룹은 Boc, Cbz 및 Fmoc이다. 상기 용어에 내포된 아미노 보호 그룹의 또 다른 예는 유기 합성 및 펩티드 분야에서 익히 공지되어 있으며, 예를 들면, 문헌[참조: T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," 2nd ed., John Wiley and Sons, New York, NY, 1991, Chapter 7, M. Bodanzsky, "Principles of Peptide Synthesis," 1st and 2nd revised Ed., Springer-Verlag, New York, NY, 1984 and 1993] 및 문헌[참조: J.M. Stewart and J.D. Young, "Solid Phase Peptide Synthesis," 2nd Ed., Pierce Chemical Co., Rockford, IL, 1984, E. Atherton and R.C. Shephard, "Solid Phase Peptide Synthesis - A Practical Approach" IRL Press, Oxford, England (1989)]에 기술되어 있으며, 이들 문헌은 본원에 참고로 인용된다. 관련 용어 "보호된 아미노"는 상기된 아미노 보호 그룹으로 치환된 아미노 그룹을 가리킨다.
용어 "천연 및 합성 아미노산"은 천연 아미노산과, D 및 L 형태를 포함하여 천연 펩티드의 합성 동족체를 제조하는 경우 펩티드 화학분야의 전문가에 의해 흔히 사용되는 비-단백질생성성 α-아미노산 둘 다를 가리킨다. 천연 아미노산은 글리신, 알라닌, 발린, 로이신, 이소로이신, 세린, 메티오닌, 트레오닌, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 시스테인, 프롤린, 히스티딘, 아스파르트산, 아스파라긴, 글루탐산, 글루타민, γ-카복시글루탐산, 아르기닌, 오르니틴 및 리신이다. 합성 알파-아미노산의 예로는 하이드록시리신, 시트룰린, 키누레닌, (4-아미노페닐)알라닌, 3-(2'-나프틸)알라닌, 3-(1'-나프틸)알라닌, 메티오닌 설폰, (3급-부틸)알라닌, (3급-부틸)글리신, 4-하이드록시페닐-글리신, 아미노알라닌, 페닐글리신, 비닐알라닌, 프로파르길-글리신, 1,2,4-트리아졸로-3-알라닌, 티로닌, 6-하이드록시트립토판, 5-하이드록시트립토판, 3-하이드록시키누레닌, 3-아미노티로신, 트리플루오로메틸알라닌, 2-티에닐알라닌, (2-(4-피리딜)에틸)시스테인, 3,4-디메톡시-페닐알라닌, 3-(2'-티아졸릴)알라닌, 이보텐산, 1-아미노-1-사이클로펜탄-카복실산, 1-아미노-1-사이클로헥산카복실산, 퀴스쿠알산, 3-(트리플루오로메틸페닐)알라닌, (사이클로헥실)글리신, 티오히스티딘, 3-메톡시티로신, 노르로이신, 노르발린, 알로이소로이신, 호모아르기닌, 티오프롤린, 데하이드로프롤린, 하이드록시프롤린, 호모프롤린, 인돌린-2-카복실산, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산, α-아미노-n-부티르산, 사이클로헥실알라닌, 2-아미노-3-페닐부티르산, 페닐 잔기의 오르토, 메타 또는 파라 위치에서 (C1 내지 C4)알킬, (C1 내지 C4)알콕시, 할로겐 또는 니트로 그룹 중의 하나 또는 두 개로 치환되거나 메틸렌디옥시 그룹으로 일치환된 페닐알라닌, β-2- 및 3-티에닐알라닌, β-2- 및 3-푸라닐알라닌, β-2-, 3- 및 4-피리딜알라닌, β-(벤조티에닐-2- 및 3-일)알라닌, β-(1- 및 2-나프틸)알라닌, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 O-알킬화된 유도체, S-알킬화된 시스테인, S-알킬화된 호모시스테인, 티로신의 O-설페이트, O-포스페이트 및 O-카복실레이트 에스테르, 3-(설포)티로신, 3-(카복시)티로신, 3-(포스포)티로신, 티로신의 4-메탄-설폰산 에스테르, 티로신의 4-메탄포스폰산 에스테르, 3,5-디요오도티로신, 3-니트로티로신, ε-알킬리신 및 델타-알킬 오르니틴이 포함된다. 이들 각 α-아미노산은 알파 위치에서 메틸 그룹으로, α-아미노 측쇄상의 방향족 잔기의 어떠한 위치에서도 할로겐으로 또는 측쇄 잔기의 O, N 또는 S 원자에서 적절한 보호 그룹으로 치환될 수 있다. 적절한 보호 그룹은 상기 논의된 바 있다.
당해 기술분야의 숙련가에 공지된 용매 및 기타 조건의 선택에 따라 본 발명의 화합물은 또한 케탈 또는 아세탈 형태를 취할 수 있으며 이들 형태는 본 발명에 포함된다. 특히, R2가 수소원자인 화학식 I의 화합물[즉, 화합물(Ia)]은 사이클릭 케탈 또는 아세탈 형태[화합물(Ia')]로 존재할 수 있다:
Figure 112000028661434-pct00015
또한, 본 발명의 화합물의 평형 형태는 호변이성체를 포함할 수 있음을 이해해야 한다. 이들 화합물의 이러한 모든 형태는 명백히 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물은 선택적인 생물학적 특성을 증강시키기 위해 적합한 관능기로 개질될 수 있다. 이러한 개질은 당해 기술 분야에 공지되어 있으며, 소정의 생물학적 시스템(예: 혈액, 림프계, 중추신경계)으로의 생물학적 침투를 증가시키고, 경구 이용성을 증대시키며, 주사에 의한 투여가 가능할 수 있도록 용해성을 증가시키고, 대사를 변경시켜 주고 발휘율을 변경시켜 주는 것들이 포함된다. 또한, 화합물은 프로드럭(pro-drug)에 미치는 대사적 또는 기타 생화학적 과정의 작용 결과로서 환자의 체내에서 원하는 화합물이 형성되도록 프로드럭 형태로 변형시킬 수 있다. 프로드럭 형태의 몇가지 예로는 특히 화학식 I에서 "A"로 나타낸 그룹 또는 "A"로 나타낸 그룹에 결합된 개질 아스파르트산 잔기에서 발생하는 경우, 케톤 또는 알데히드 그룹을 함유하는 화합물의 케탈, 아세탈, 옥심 및 하이드라존 형태가 포함된다.
화학식 I에서 그룹 "R1"과 관련하여 본 발명의 화합물은, R1이 페닐, 치환된 페닐, 페닐알킬, 치환된 페닐알킬, 나프틸, 치환된 나프틸, (1 또는 2 나프틸)알킬, 헤테로아릴 또는 (헤테로아릴)알킬인 화합물을 포함한다.
더욱 전형적으로, 그룹 "R1"과 관련하여 본 발명의 화합물은, R1이 페닐, 치환된 페닐, 페닐알킬, 치환된 페닐알킬, 나프틸, 치환된 나프틸 또는 (1 또는 2 나프틸)알킬인 화합물을 포함한다.
화학식 I에서 그룹 "A"와 관련하여 본 발명의 화합물은 R3이 저급 알킬, 사이클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, (CH2)nNH2, (CH2)mOR10, (CH2)mSR11, (CH2)n사이클로알킬, (CH2)n페닐, (CH2)n(치환된 페닐) 또는 (CH2)n(1 또는 2-나프틸)이고, R3a가 수소이고, R10이 수소, 저급 알킬, 사이클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, (CH2)n사이클로알킬, (CH2)n페닐, (CH2)n(치환된 페닐) 또는 (CH2)n(1 또는 2-나프틸)이고, R11이 저급 알킬, 사이클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, (CH2)n사이클로알킬, (CH2)n페닐, (CH2)n(치환된 페닐) 또는 (CH2)n(1 또는 2-나프틸)이며, n이 1 내지 4이고, m이 1 또는 2인 화학식 IIa의 화합물을 포함한다.
화학식 I에서 그룹 "A"와 관련하여 본 발명의 화합물은 또한 R4가 페닐, 치환된 페닐, (CH2)m페닐, (CH2)m(치환된 페닐), 사이클로알킬 또는 2-인다닐이고, m이 1 또는 2인 화학식 IIb의 화합물을 포함한다.
화학식 I에서 그룹 "A"와 관련하여 또 다른 그룹의 화합물은, R6이 수소, 불소, 사이클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, (CH2)n사이클로알킬, (CH2)n페닐, (CH2)n(치환된 페닐), (CH2)n(1 또는 2-나프틸), OR10 또는 SR11이고, R10 및 R11이 독립적으로 사이클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, (CH2)n사이클로알킬, (CH2)n페닐, (CH2)n(치환된 페닐) 또는 (CH2)n(1 또는 2-나프틸)이며, n은 1 내지 4인 화학식 IId의 화합물을 포함한다.
화학식 I에서 그룹 "A"와 관련하여 또 다른 네 번째 그룹의 화합물은, R7이 수소, 옥소, 사이클로알킬, 페닐, 치환된 페닐 또는 나프틸이고, X가 CH2, (CH2)2 , (CH2)3 또는 S인 화학식 IIe의 화합물을 포함한다.
화학식 I에서 그룹 "A"와 관련하여 또 다른 그룹의 화합물은, a가 0이고, b가 1 또는 2인 화학식 IIh의 화합물을 포함한다.
화학식 I에서 그룹 "B"와 관련하여 본 발명의 화합물은, B가 수소, 2-벤즈옥사졸릴, 치환된 2-옥사졸릴, CH2ZR15(여기서, Z는 산소 또는 황원자이다), CH2 OCO(아릴) 또는 CH2OPO(R16)R17이고, R15는 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, 헤테로아릴, (CH2)n페닐, (CH2)n(치환된 페닐), (CH2) n(1 또는 2-나프틸) 또는 (CH2)n(헤테로아릴)이고, R16 및 R17은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 페닐알킬, 치환된 페닐알킬 또는 (사이클로알킬)알킬인 화합물을 포함한다.
화학식 I에서 그룹 "B"와 관련하여 또 다른 그룹의 화합물은, Y1이 O 또는 NR23이고, Y2가 CH2, O 또는 NR23이고, R18 및 R 19가 독립적으로 수소, 알킬 또는 페닐이거나, R18과 R19가 함께 -(CH=CH)2-이고, R20은 수소, 알킬, 페닐, 치환된 페닐, (CH2)n페닐 또는 (CH2)n(치환된 페닐)인 화학식 IIIa 내지 IIIc의 화합물을 포함한 다.
화학식 I의 화합물은 하기된 통상적인 기술을 사용하여 합성할 수 있다. 유리하게는, 이들 화합물은 쉽게 입수할 수 있는 출발 물질로부터 편리하게 합성된다.
본 발명의 화합물을 합성하는 한 가지 합성 경로는 하기 반응식 1에 도시된 바와 같다.
Figure 112000028661434-pct00016
위의 반응식 1에서, H2N-C인 화합물(V)은 아래 화학식 Va 내지 Vd의 변형된 아스파르트산 잔기이다:
Figure 112000028661434-pct00017
Figure 112000028661434-pct00018
Figure 112000028661434-pct00019
Figure 112000028661434-pct00020
상기 반응식 1에서, "PG"는 아미노 보호 그룹을 나타내고, "A"는 상기한 바와 같은 화학식 IIa 내지 IIi의 천연 또는 합성 아미노산을 나타낸다. 화학식 Vb 내지 Vd에서, R2'는, R2'가 수소원자일 수 없다는 것을 제외하고는, 화학식 I에서 R2의 정의에서 기술된 바와 같은 카복실 보호 그룹이다.
화학식 Va 내지 Vd의 개질된 아스파르트산은 당해 기술 분야에 익히 공지된 방법으로 제조될 수 있으며[참조: 유럽 특허원 제519,748호, PCT 특허원 제PCT/EP92/02472호, PCT 특허원 제PCT/US91/06595호, PCT 특허원 제PCT/US91/02339호, 유럽 특허원 제623,592호, PCT 특허공보 제WO93/09135호, PCT 특허원 제PCT/US94/08868호, 유럽 특허원 제623,606호, 유럽 특허원 제618,223호, 유럽 특허원 제533,226호, 유럽 특허원 제528,487호, 유럽 특허원 제618,233호, PCT 특허원 제PCT/EP92/02472호, 국제 특허공보 제WO93/09135호, PCT 특허원 제PCT/US93/03589호 및 PCT 특허원 제PCT/US93/00481호], 이들 모든 문헌은 본원에 참고로 원용된다.
단계(A)하에 실시된 커플링 반응은 문헌[참조: J. Jones, "Amino Acid and Peptide Synthesis," Steven G. Davis ed., Oxford University Press, Oxford, pp. 25-41 (1992); M. Bodanzky, "Principles of Peptide Synthesis,"Hafner et al., Springer-Verlag, Berlin Heidelberg, pp. 9-52 and pp. 202-251 (1984); M. Bodanzky, "Peptide Chemistry, A Practical Textbook," Springer-Verlag, Berlin Heidelberg, pp. 55-73 and pp. 129-180; 및 Stewart and Young, "Solid Phase Peptide Synthesis," Pierce Chemical Company, (1984)]에 기술된 바와 같이 디사이클로헥실카보디이미드(DCC)와 1-하이드록시-벤조트리아졸(HOBt)의 배합물, 및 BOP(벤조트리아졸릴옥시-트리스-(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트) 시약, pyBOP(벤조트리아졸릴옥시-트리스(N-피롤리디닐)포스포늄헥사플루오로포 스페이트), HBTU(O-벤조트리아졸릴-테트라메틸이소우로늄-헥사플루오로포스페이트), EEDQ(1-에틸옥시카보닐-2-에틸옥시-1,2-디하이드로퀴놀린) 시약, 1-에틸(3,3'-디메틸-1'-아미노프로필)카보디이미드(EDAC)와 HOBt의 배합물 등의 배합물과 같은 표준 펩티드 커플링제의 존재하에서 실시하며, 상기 문헌은 모두 본원에 참고로 인용된다. 이어서, 아미노 보호 그룹을 제거하고 생성된 아민을 화학식 VII의 (N-치환된)옥삼산에 커플링시킨다[단계(B)]. 다시, 이 커플링 반응은 상기 언급된 표준 펩티드 커플링 반응을 사용한다.
또 다른 방법으로서, 화학식 VII의 (N-치환된)옥삼산을 화학식 IX의 아미노 에스테르에 커플링시킬 수 있다[단계(D)]. 다시, 이 커플링 반응은 상기 언급된 표준 펩티드 커플링 반응을 사용한다. 화학식 IX에서, 그룹 R은 메틸, 알릴, 벤질 또는 3급-부틸과 같은 카복실 보호 그룹이다. 당해 기술 분야에 익히 공지된 표준 조건하에서 카복실 보호 그룹을 제거한 후, 상기된 표준 펩티드 커플링 방법을 사용하여 생성된 카복실산을 아민(V)에 커플링시킨다.
단계(A) 또는 단계(E)로 나타낸 커플링 반응이 화학식 Vc의 아미노 알콜을 사용하여 수행되는 경우, 보호 그룹을 제거하기 전에 알콜 잔기를 상응하는 카보닐 화합물로 산화시켜야 한다. 산화 반응의 바람직한 방법은 스베른(swern) 산화(-78℃에서 옥살릴 클로라이드-디메틸 설폭사이드, 메틸렌 클로라이드에 이어서 트리에틸아민) 및 데스-마틴(Dess-Martin) 산화(데스-마틴 페리오디난, 3급-부탄올 및 메틸렌 클로라이드)이다. 화학식 Va 내지 Vd 및 A의 아구조에 함유된 보호 그룹은 당해 기술 분야에 익히 공지된 방법으로 제거된다. 이들 반응 및 모든 또는 일부 보호 그룹의 제거는 상기 반응식 1의 단계(C)에 연루되어 있다.
본 발명의 화합물을 합성하는 또 다른 합성 경로를 다음 반응식 2에 기술하였다.
Figure 112000028661434-pct00021
상기 반응식 2에서, "PG"는 아미노 보호 그룹을 나타내고, "A"는 상기한 바와 같은 화학식 IIa 내지 IIi의 천연 또는 합성 아미노산을 나타낸다. 그룹 R은 트리메틸실릴, 메틸, 알릴, 벤질 또는 3급-부틸과 같은 카복실 보호 그룹이다.
단계(F) 및 단계(G)에 따라 실시된 커플링 반응은 상기된 표준 펩티드 커플링제의 존재하에서 실시한다. 단계(G)에서 아미노 보호 그룹은 커플링 단계 이전에 제거되어야 한다. 단계(H)에서 화학식 XIII의 화합물의 알파-카복시 보호 그룹 R을 선택적으로 제거하고 생성된 모노-카복실산을 디아조메탄 및 브롬화수소산으로 연속하여 처리하여 화학식 XIV의 알파-브로모케톤을 생성한다.
단계(I)에서, 화학식 XIV의 브로모케톤을 탄산칼륨 또는 불화칼륨과 같은 무기 염기의 존재하에 디메틸 포름아미드와 같은 불활성 용매 중에서 R15Z-H, (아릴)-CO2H, (헤테로아릴)-CO2H 또는 R16(R17)PO2H로 처리하여, B가 각각 CH2ZR15, CH2OCO(아릴), CH2OCO(헤테로아릴) 또는 CH2OPO(R16)R17인 상응하는 화학식 I의 화합물을 생성한다. B가 화학식 III의 단편인 화학식 I의 화합물도 유사한 방식으로 제조할 수 있다. 화학식 XI 및 A의 아구조에 함유된 보호 그룹은 당해 기술 분야에 익히 공지된 방법으로 제거한다. 이들 반응 및 일부 또는 모든 보호 그룹의 제거는 상기 반응식 2의 단계(I)에 연루되어 있다.
R2 및 B가 모두 수소인 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물(즉, 화학식 Ib)을 제조하는 또 다른 방법을 하기 반응식 3에 도시하였다.
Figure 112000028661434-pct00022
반응식 3에서, Fmoc는 아미노 보호 그룹 9-플루오레닐메톡시카보닐이고 검정 원형 표시 "PS"는 폴리스티렌 수지를 나타낸다.
고체 지지체상의 1급 아민, 바람직하게는 아미노메틸 폴리스티렌에 대한 화학식 XV의 산의 커플링은 표준 펩티드 커플링제를 사용하여, 바람직하게는 디메틸포름아미드 또는 N-메틸 피롤리돈과 같은 불활성 용매 중에서 벤조트리아졸릴옥시-트리스(N-피롤리디닐)포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBOP)를 사용하여 실시한다[단계(J)]. 피롤리딘-디메틸포름아미드로 처리하여 Fmoc 보호 그룹(XVI)을 제거한 후, 상기된 바와 같이 표준 펩티드 커플링 조건을 사용하여 생성된 아민을 화학식 IVa의 Fmoc-아미노산에 커플링시킨다[단계(K)].
단계(L)에서 화학식 XVII의 화합물의 Fmoc 보호 그룹을 피롤리딘-디메틸포름아미드로 처리하여 제거하고 생성된 아민을 상기된 바와 같이 표준 펩티드 커플링 조건을 사용하여 화학식 VII의 (N-치환된)옥삼산에 커플링시킨다. 화학식 XVIII의 화합물의 3급-부틸 에스테르를 아니솔과 같은 포획제의 존재하에서 트리플루오로아세트산-메틸렌 클로라이드로 처리하여 제거하고, 생성된 산을 37% 수성 포름알데히드/아세트산/테트라하이드로푸란/트리플루오로아세트산(바람직하게는 1/1/5/0.025의 비율)로 처리하여 고체 지지체로부터 분해시켜 화학식 Ib의 아스파르틸 알데히드를 생성한다[단계(M)].
본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 비히클(이하, 총괄적으로 "약제학적으로 허용되는 담체"라 한다)과 함께 함유한다. 본 발명의 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 및 비히클로서는 이들로 한정되는 것은 아니지만 이온 교환체, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질(예: 사람 혈청 알부민), 완충 물질(예: 각종 인산염, 글리신, 소르브산, 소르브산칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물), 물, 염 또는 전해질(예: 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨 및 아연염), 클로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 폴리아릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 양지 등이 포함된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구, 비경구, 흡입 분무, 국소, 직장, 비후, 구강, 질내 또는 이식 저장기로 투여할 수 있다. 경구 및 비경구 투여가 바람직하다. 본원에 사용된 용어 "비경구"는 피하, 경피, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액낭내, 흉골내, 협막내, 병소내 및 두개골내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.
약제학적 조성물은, 예를 들면, 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액으로서 멸균 주사제 형태일 수 있다. 이 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제[예: 트윈(Tween) 80] 및 현탁화제를 사용하여 당해 기술 분야에 공지된 기술에 따라 제형화할 수 있다. 멸균 주사제는 또한 무독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매중의 멸균 주사 용액 또는 현탁액, 예를 들면 1,3-디부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매로서는 만니톨, 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 포함된다. 또한, 멸균 고정유가 용매 또는 현탁매질로서 통상 사용된다. 이러한 목적으로, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함한 어떠한 자극성이 없는 고정유도 사용될 수 있다. 올레산과 같은 지방산 및 이의 글리세리드 유도체가 약제학적으로 허용되는 천연 오일(예: 올리브유 또는 피마자유)임에 따라 특히 폴리옥시에틸화 형태에서 주사제를 제조하는 데 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제를 함유할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 이들로 한정되는 것은 아니지만 캡슐, 정제, 수성 현탁액 및 수성 용액을 포함한 경구적으로 허용되는 용량형으로 경구 투여될 수 있다. 경구용 정제의 경우, 흔히 사용되는 담체로는 락토스 및 옥수수 전분이 포함된다. 또한 전형적으로 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제가 첨가된다. 캡슐 형태로 경구 투여하는 경우 유용한 희석제로는 락토스 및 건조시킨 옥수수 전분이 포함된다. 수성 현탁액을 경구 투여하는 경우, 활성 성분은 유화제 및 현탁제와 배합된다. 필요한 경우, 특정 감미제 및/또는 풍미제 및/또는 착색제가 첨가될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 직장 투여용 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 본 발명의 화합물을 실온에서 고체이지만 직장 온도에서는 액체인 적절한 비자극성 부형제와 혼합하여 제조할 수 있다. 이러한 물질로서는 이들로 한정되는 것은 아니지만 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물의 국소 투여는 목적하는 치료가 국소 적용에 쉽게 이용할 수 있는 위치 또는 기관과 연루되어 있을 때 특히 유용하다. 피부에 국소적으로 적용하는 경우, 약제학적 조성물은 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유한 적당한 연고로 제형화시켜야 한다. 본 발명의 화합물의 국소 투여용 담체로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 광유, 액상 와셀린, 백색 와셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물이 포함된다. 또 다른 방법으로, 약제학적 조성물을 담체에 현탁되거나 용해된 활성 화합물을 함유한 적당한 로션 또는 크림으로 제형화시킬 수 있다. 적합한 담체로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알콜 및 물이 포함된다. 또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 직장 좌제로서 또는 적절한 관장제로서 하부 장관에 국소적으로 적용할 수 있다. 국소적으로 적용된 경피 패치도 본 발명에 포함된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제형의 기술 분야에 익히 공지된 기술에 따라 제조하고 벤질 알콜 또는 기타 적합한 방부제, 생체이용효율을 증대시켜 주는 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 기타 당해 기술 분야에 공지된 가용화제 또는 분산제를 사용하여 염수 중의 용액으로서 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 통상적인 소염제 또는 매트릭스 메탈로프로테아제 억제제, 리폭시게나제 억제제 및 IL-1β를 제외한 사이토킨 길항제와 배합하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 염증과 같이 IL-1-매개된 질병 증세를 예방 또는 치료하기 위해 면역조절제(예: 브로피리민, 항-사람 알파 인터페론 항체, IL-2, GM-CSF, 메티오닌 엔케팔린, 인터페론 알파, 디에틸디티오카바메이트, 종양괴사인자, 날트렉손 및 rEPO) 또는 프로스타글란딘과 배합하여 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물을 다른 제제와 함께 병합 요법으로 투여하는 경우, 이들은 환자에게 순차적으로 또는 동시에 투여할 수 있다. 또 다르게는, 본 발명의 약제 학적 조성물은 화학식 I의 화합물과 상기 언급된 또 다른 치료 또는 예방제의 혼합물로 이루어질 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에 의해 치료 또는 예방될 수 있는 질병 상태로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 염증성 질환, 자기면역 질환 및 신경퇴행성 질환이 포함되고, 본 발명의 약제학적 조성물은 심장의 허혈 상해(예: 심근 경색), 뇌의 허혈 상해(예: 발작) 및 신장의 허혈 상태(예: 허혈성 신장 질환)과 같은 허혈 상해에 연루된 바람직하지 못한 아폽토시스를 억제하는 데 사용될 수 있다. 아폽토시스를 억제할 수 있는 능력의 결과로서, 본 발명의 약제학적 조성물은 또한 화학요법 후 환자의 조혈 세포의 재군집에 유용하다. 이러한 치료를 요하는 포유동물(본원에서 또한 환자로 표기된다)(즉, 염증성 질환, 자기면역 질환, 신경퇴행성 질환을 앓고 있는 대상자 및 화학요법을 받고 조혈세포의 재군집을 요하는 암 환자)에게 유효량의 상기 약제학적 조성물을 투여하는 방법은 본 발명의 또 다른 관점이다. 최종적으로, 아폽토시스를 억제할 수 있는 능력의 또 다른 결과로서, 본 발명의 조성물은 이식에 사용될 기관의 생존력을 연장시키는 방법에 사용될 수 있다.
치료 또는 예방될 수 있는 염증성 질환으로는 예를 들면 패혈성 쇼크, 패혈증 및 성인 호흡 장애 증후군이 포함된다. 표적 자기면역 질환으로는 예를 들면 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 낭창, 경피증, 만성 갑상선염, 바제도병, 자기면역 위염, 인슐린-의존성 당뇨병, 자기면역 용혈성 빈혈, 자기면역 호중구감소증, 혈소판감소증, 만성 활동성 간염, 중증성 근무력증 및 다발성경화증이 포함된다. 표적 신경퇴행성 질환으로 알쯔하이머 병, 파킨슨 병 및 원발성 측삭 경화증이 포함된다. 또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 상처 치유를 촉진하기 위해 사용될 수 있다. 해로운 아폽토시스와 연관된 표적 질환, 즉 허혈 상해와 연관된 질병으로는 심근 경색, 발작 및 허혈 신장 질환이 포함된다. 본 발명의 약제학적 조성물은 또한 감염성 질환, 특히 바이러스 감염과 연관된 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다.
용어 "유효량"은 상기 증세를 치료하는 데 사용하기 위해 약 0.05 내지 약 140mg/체중 Kg/일(전형적으로 약 2.5 내지 약 7mg/환자/일)의 용량 수준을 가리킨다. 예를 들면, 염증은 화합물을 약 0.01 내지 50mg/체중 Kg/일(약 0.5 내지 약 3.5g/환자/일)로 투여함으로써 효과적으로 치료할 수 있다.
단일 용량형을 제조하기 위해 담체 물질과 배합될 수 있는 화학식 I 화합물의 양은 치료받는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 다양할 수 있다. 예를 들면, 사람에게 경구 투여할 의도로 제조된 제제는 0.5mg 내지 5g의 화학식 I의 화합물과 함께 적절하고 통상적인 양(전체 조성물의 약 5 내지 약 95%)의 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합하여 함유할 수 있다. 단위 용량형은 일반적으로 약 1mg 내지 약 500mg의 화학식 I의 활성 화합물을 함유한다.
그러나, 특정 환자에 대한 특정 "유효량"이 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강상태, 성별, 식이요법, 투여 시간, 투여 경로, 배설률, 약물 배합 및 예방 또는 치료될 특정 질병의 중증도를 포함한 다양한 요인에 따라 결정된다는 것은 누구나 이해할 것이다.
본 발명은 본원에 기술된 화합물의 용도를 IL-1-매개된 질환을 예방 및 치료 하는 데 초점을 맞추고 있지만, 본 발명의 화합물은 또한 다른 시스테인 프로테아제의 억제제로서 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 시스테인 프로테아제 또는 다른 시스테인 프로테아제의 ICE/ced-3 계열에 효과적으로 결합하는 상업용 시약으로서 유용하다. 상업용 시약으로서, 본 발명의 화합물 및 이의 유도체는 표적 펩티드의 단백질분해를 차단하는 데 사용하거나 친화성 크로마토그래피용 기질로서 안정한 수지에 결합시키기 위해 유도체화할 수 있다. 상업용 시스테인 프로테아제 억제제를 특성화하는 이들 및 기타 용도는 당해 기술분야의 숙련가에게는 자명하다.
본 발명을 보다 완전히 이해하기 위해 하기 실시예를 기술한다. 이들 실시예는 설명만을 목적으로 하는 것이며, 어떠한 경우라도 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 해석하지 않아야 한다.
하기 실시예에서, 양자 NMR 스펙트럼은 300MHz에서 수득된다. 화학이동은 표준 물질로서 테트라메틸실란을 사용하여 수득한 것이다.
제조 1
Figure 112000028661434-pct00023
(3S)-아미노-4-옥소부탄산(3급)-부틸 에스테르 세미카바존, p-톨루엔설포네이트 염의 제조
A: N-(벤질옥시카보닐)-L-(N'-메틸-N'-메톡시)아스파르트아미드 β-(3급-부틸) 에스테르
질소 대기하에 0℃(빙욕)에서 CH2Cl2(150㎖) 중의 N-(벤질옥시카보닐)-L-아스파르트산 β-(3급-부틸) 에스테르(14.65g, 45.3mmol, Bachem)의 용액에 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(7.29g, 47.6mmol, Aldrich)과 1-에틸-3-(3',3'-디메틸-1'-아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(9.55g, 49.8mmol, Sigma)를 차례로 첨가한다. 0℃에서 15분 동안 교반한 후 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(5.10g, 52.3mmol, Aldrich)과 N-디메틸모르폴린(5.8㎖, 53mmol, Aldrich)을 첨가한다. 혼합물을 3시간에 걸쳐 실온으로 가온한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반한다. 용액을 진공하에 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트-5% KHSO4(각각 200㎖)사이에 분배한다. 유기상을 5% KHSO4, 중탄산나트륨 포화 용액 및 염화나트륨 포화 용액으로 차례로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음 증발시켜 오일을 수득한다. 오일을 헥산으로 결정화하여 표제 화합물(16.10g, 수율 97%)을 솜털의 백색 결정상 고체로 수득한다. TLC(에틸 아세테이트), 단일점(UV 및 PMA): Rf=0.37.
29.3g의 N-(벤질옥시카보닐)-L-아스파르트산-β-(3급-부틸)에스테르(2배 용량 확대)을 출발물질로 하고 상기와 유사한 절차를 실시하여 31.18g(수율 94%)의 표제 화합물을 수득한다.
B: (3S)-(벤질옥시카보닐)아미노-4-옥소부탄산(3급)-부틸 에스테르 세미카바존
질소 대기하에 0℃(빙욕)에서 무수 에테르(400㎖) 중의 N-(벤질옥시카보닐)-L-(N'-메틸-N'-메톡시)아스파르트아미드 β-(3급-부틸) 에스테르(15.50g, 42.3mmol)의 용액에 에테르(22.0㎖, 22.0mmol, Aldrich) 중의 LiAlH4의 1.0M 용액을 반응 용액의 온도가 0 내지 5℃ 사이에서 유지되는 속도로(첨가 시간 15 내지 20분) 첨가한다. 리튬 알루미늄 하이드라이드 시약의 첨가가 완료된 후, 혼합물을 0 내지 5℃에서 1시간 동안 교반한 다음 0.3N KHSO4 용액(100㎖)을 적가하여 급랭시킨다. 생성된 혼합물을 고체를 용해시키기에 충분한 5% KHSO4 용액(75㎖)을 가한 분리 깔대기로 옮긴다. 유기상을 분리하고 합한 수성 세척물을 에테르(100㎖)로 역추출한다. 합한 에테르 추출물을 NaCl 포화 용액으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조한 다음 최소로 가열하면서 진공하에서 농축한다. TLC(에틸 아세테이트):줄무늬 점(UV 및 PMA) Rf=0.48. TLC(메탄올/메틸렌 클로라이드, 1:9) 다수점(UV 및 PMA): Rf=0.75.
조 알데히드를 즉시 수성 에탄올(45㎖ 물/105㎖ 알콜)에 투입하고 빙욕에 넣은 다음 아세트산나트륨(3.82g, 46.6mmol) 및 세미카바지드 하이드로클로라이드(5.20g, 46.6mmol, Aldrich)로 처리하였다. 혼합물을 질소 대기하에 0℃(빙욕)에서 3시간 동안 교반하고 실온으로 가온한 다음 밤새(16시간) 교반한다. 대부분의 에탄올을 진공하에 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트와 물(각각 100㎖)사이에 분배하였다. 유기상을 5% KHSO4, 중탄산나트륨 포화 용액 및 염화나트륨 포화 용액으로 차례로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음 증발 건조한다. 이 반응의 조 생성물을 15.40g 및 4.625g의 N-(벤질옥시카보닐)-L-(N'-메틸-N'-메톡시)아스파르트아미드 β-(3급-부틸) 에스테르(총 35.525g, 97mmol)을 출발물질로 하고 두 번의 유사한 공정의 생성물과 혼합하고 이들 합한 생성물을 아세톤/메틸렌 클로라이드(3:7) 및 아세톤-메틸렌 클로라이드(0.5:3:7)로 용출하면서 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물(27.73g, 78.5%)을 무색의 발포체로 수득하였다. TLC(MeOH-CH2Cl2, 1:9): 단일점(UV 및 PMA), Rf=0.51.
C: (3S)-아미노-4-옥소부탄산(3급)-부틸 에스테르 세미카바존, p-톨루엔설포네이트 염
무수 에탄올(250㎖) 중의 (3S)-(벤질옥시카보닐)아미노-4-옥소부탄산(3급)-부틸 에스테르 세미카바존(13.84g, 38.0mmol)의 용액에 10% Pd/C(1.50g, Aldrich)을 첨가하고 생성된 혼합물을 TLC(메탄올/메틸렌 클로라이드, 1:9)가 출발물질의 완전한 소모(60분)를 가리킬 때까지 수소의 대기(벌룬)하에 교반한다. 주의사항: 생성물이 과환원될 수 있기 때문에 상기 반응을 면밀하게 실시하는 것이 중요하다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 증발시켜 오일을 수득한다. 오일을 메틸렌 클로라이드(2 x 75㎖) 및 메틸렌 클로라이드/톨루엔(1:1, 75㎖)으로 처리하여 백색의 결정 고체로서 조 아민을 생성한다. TLC(EtOAc-피리딘-AcOH-H2O; 60:20:5:10) 단일점(UV 및 PMA) Rf=0.24. 주의사항: 이 TLC 시스템에서 어떠한 과환원된 생성물도 목적 생성물 바로 아래에 나타난다. Rf=0.18(PMA).
조 아민을 CH3CN(60㎖)에 투입하고 아세토니트릴(60㎖) 중의 p-톨루엔설폰산 일수화물(7.22g, 38.0mmol)의 용액으로 처리한다. 결정 침전물을 수거하고 아세토니트릴과 에테르로 세척한 다음 공기 건조시켜 표제 화합물(13.95g, 수율 92%)을 백색의 결정 고체로서 수득한다.
이 물질의 광학 순도를 상응하는 모셔(Mosher) 아미드[1.05당량의 (R)-(-)-α-메톡시-α-(트리플루오로메틸)페닐아세틸 클로라이드, CH2Cl2 중의 2.1당량의 i-Pr2NEt, 실온, 30분]로 전환시켜 점검한다. 목적 생성물은 7.13ppm(1H, d, J=2.4Hz, CH=N)에서 이중선을 갖는 한편, 이의 부분입체이성체에 대한 상응하는 시그날은 7.07ppm에서 나타난다. 상기 절차에 따라 수득된 표제 화합물의 광학 순도는 전형적으로 >95:5이다.
제조 2
Figure 112000028661434-pct00024
(3S)-(9-플루오레닐메톡시카보닐)아미노-4-옥소부탄산(3급)-부틸 에스테르 세미카바조닐-4-[2'-(4-에틸-페녹시아세트산)]의 제조
A: 4-[2'-(N-3급-부톡시카보닐)아미노에틸]페녹시아세트산, 메틸 에스테르
질소하에 실온에서 무수 디메틸포름아미드(50㎖) 중의 4-하이드록시-펜에틸아민(7.00g, 51.1mmol, Aldrich)의 현탁액에 디-3급-부틸 디카보네이트(11.0g, 50.5mmol)를 첨가한다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후 생성된 투명 용액을 메틸 브로모아세테이트(7.5㎖, 79mmol) 및 탄산세슘(17.5g, 53.7mmol)으로 처리한다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후 TLC(Et2O-톨루엔; 2:8)는 약간의 비알킬화된 물질이 남아 있음을 나타내고(Rf=0.43), 두번째 분획의 메틸 브로모아세테이트(2.0㎖, 21mmol) 및 탄산세슘(4.5g, 14mmol)을 첨가한다. 추가로 24시간 동안 교반한 후 혼합물을 EtOAc-물(각각 250㎖)사이에 분배시키고 유기상을 물(3x), 5% 중황산칼륨 및 NaCl 포화 용액으로 차례로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 증발 건조한다. 잔사를 헥산으로 분쇄시켜 15.87g의 갈색 고체를 수득한다. 조 생성물을 EtOAc-헥산(2:8)으로 용출하면서 실리카 겔의 패드를 통해 여과한 다음 헥산으로 결정하여 표제 화합물(14.75g, 93%)을 백색의 과립 결정 고체로 수득한다. TLC(Et2O-톨루엔; 2:8) Rf=0.53.
B: 4-(2'-아미노에틸)페녹시아세트산 메틸 에스테르, 하이드로클로라이드
실온에서 디옥산(55㎖) 중의 4-[2'-(N-3급-부톡시카보닐)아미노에틸]페녹시 아세트산, 메틸 에스테르(18.31g, 59.3mmol)의 용액에 디옥산(55㎖) 중의 4.0N HCl을 첨가한다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후 혼합물을 Et2O로 희석시키고, 침전물을 수거한 다음 Et2O로 완전히 세척한 후 진공하에서 건조시켜 표제 화합물(14.55g, 94%)을 솜털의 백색 결정 고체로서 수득한다.
C: 1-3급-부톡시카보닐-세미카바지딜-4-[2'-(4-에틸-페녹시아세트산)] 메틸 에스테르
디메틸포름아미드(50㎖) 중의 3급-부틸 카바제이트(6.60g, 50mmol)의 용액을 질소하에 실온에서 디메틸포름아미드(80㎖) 중의 카보닐디이미다졸(8.10g, 50mmol)의 용액에 40분에 걸쳐 적가한다. 추가로 30분 동안 교반한 후, 4-(2'-아미노에틸)페녹시아세트산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(12.3g, 50mmol)을 고체로서 한번에 첨가하고 이어서 트리에틸아민(8.0㎖, 58mmol)을 30분에 걸쳐 적가한다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후 혼합물을 EtOAc-물(각각 300㎖) 사이에 분배한다. 유기상을 물(3x), 5% 중황산칼륨, 중탄산나트륨 포화 용액 및 NaCl 포화 용액으로 연속하여 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 증발 건조한다. 잔사를 EtOAc-헥산으로 결정하여 표제 화합물(15.50g, 84%)을 회색 결정 고체로서 수득한다. TLC(MeOH-CH2Cl2; 1:9) Rf=0.45.
D: 1-3급-부톡시카보닐-세미카바지딜-4-[2'-(4-에틸-페녹시아세트산)]
질소하에 실온에서 디옥산(50㎖) 중의 1-3급-부톡시카보닐-세미카바지딜-4-[2'-(4-에틸-페녹시아세트산)] 메틸 에스테르(14.68g, 40mmol)의 용액에 1.0N LiOH 용액(50㎖)을 첨가한다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후 혼합물을 진한 염산으로 산성화하고 EtOAc(100㎖)로 추출한다. 유기상을 NaCl 포화 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조한 다음 증발시켜 백색 고체를 수득한다. 조 생성물을 THF-EtOAc-헥산으로 재결정하여 표제 화합물(13.44g, 95%)을 백색 결정 고체로 수득하였다. TLC(AcOH-MeOH-CH2Cl2; 1:1:8) Rf=0.31.
E: 세미카바지딜-4-[2'-(4-에틸-페녹시아세트산)]하이드로클로라이드
실온에서 디옥산(80㎖)-아니솔(15㎖) 중의 1-3급-부톡시카보닐-세미카바지딜-4-[2'-(4-에틸-페녹시아세트산)](13.43g, 38.0mmol)의 용액에 디옥산(35㎖) 중의 4.0N HCl을 첨가한다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후 디옥산(15㎖) 중의 4.0N HCl을 추가로 첨가한다. 6시간 후 침전물을 수거하고 디옥산 및 Et2O로 차례로 완전히 세척한 다음 진공하에서 건조시켜 표제 화합물(11.67g, 100%)을 백색 결정 고체로 수득한다.
F: N-(9-플루오레닐메톡시카보닐)-L-(N'-메틸-N'-메톡시)아스파르트아미드 β-(3급-부틸) 에스테르
질소 대기하에 0℃(빙욕)에서 CH2Cl2(80㎖)-테트라하이드로푸란(20㎖) 중의 N-(9-플루오로레닐메톡시카보닐)-L-아스파르트산-β-(3급-부틸)에스테르(16.48g, 40mmol)의 용액에 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(7.12g, 46.5mmol) 및 1-에틸-3-(3',3'-디메틸-1'-아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(9.20g, 48mmol)을 차례로 첨가하였다. 0℃에서 15분 동안 교반한 후 N,O-디메틸하이드록시아민 하이드로클로라이드(4.68g, 48mmol) 및 N-메틸모르폴린(5.2㎖, 47mmol)을 첨가한다. 혼합물을 2시간에 걸쳐 실온으로 가온한 다음 실온에서 16시간 동안 교반한다. 용액을 진공하에서 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트-5% KHSO4(각각 200㎖) 사이에 분배한다. 유기상을 5% KHSO4, 중탄산나트륨 포화 용액 및 염화나트륨 포화 용액으로 연속하여 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음 증발시켜 오일을 수득한다. 조 생성물을 EtOAc-헥산(30:70에 이어 35:65)으로 용출하면서 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물(17.75g, 수율 98%)을 무색 발포체로서 수득한다. TLC(EtOAc-헥산; 1:1) Rf=0.35.
G: (3S)-(9-플루오레닐메톡시카보닐)아미노-4-옥소부탄산(3급)-부틸 에스테르 세미카바조닐-4-[2'-(4-에틸-페녹시아세트산)]
질소 대기하에 0℃(빙욕)에서 무수 에테르(250㎖) 중의 N-(9-플루오레닐메톡시카보닐)-L-(N'-메틸-N'-메톡시)아스파르트아미드-β-(3급-부틸) 에스테르(13.20g, 29mmol)의 용액에 반응 용액이 0 내지 5℃의 온도를 유지하도록 하는 비율(첨가 시간 15 내지 20분)로 에테르(14.5㎖, 14.5mmol) 중의 LiAlH4의 1.0 M 용액을 적가한다. 리튬 알루미늄 하이드라이드 시약의 첨가가 완료된 후 혼합물을 0 내지 5℃에서 1시간 동안 교반하고 0.3N KHSO4 용액(100㎖)을 첨가하여 급랭시킨다. 대부분의 무기염을 용해시키기에 충분한 0.3N KHSO4 용액을 첨가한 후 혼합물을 분리 깔대기로 옮긴다. 유기상을 분리하고 수성상을 에테르(100㎖)로 역추출한다. 합한 에테르 추출물을 NaCl 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 최소로 가열하면서 진공하에서 농축한다. TLC(EtOAc-헥산) Rf=0.40.
조 알데히드를 에탄올(105㎖)-물(45㎖)-테트라하이드로푸란(75㎖)에 즉시 투입하고 빙욕에 넣은 다음 아세트산나트륨(3.20g, 39mmol) 및 세미카바지딜-4-[2'-(4-에틸-페녹시아세트산)] 하이드로클로라이드(8.65g, 30mmol)로 처리한다. 혼합물을 질소 대기하에 0℃(빙욕)에서 3시간 동안 교반하고 실온으로 가온시킨 다음 밤새(16시간) 교반한다. 혼합물을 로토밥(rotovap)에서 농축시키고, 물로 희석한 다음, 생성된 침전물을 흡인하여 수집한다. 이 물질을 진공하에서 건조시켜 18.36g의 조 생성물을 백색 고체로서 수득한다. 이 반응의 조 생성물을 4.55g(10mmol)의 N-(9-플루오레닐메톡시카보닐)-L-(N'-메틸-N'-메톡시)아스파르트아미드-β-(3급-부틸 에스테르)를 출발물질로 하고 좀더 적은 규모의 반응 생성물(6.34g)과 합쳐 에틸 아세테이트-테트라하이드로푸란(1:1)과 5% KHSO4사이에 분배한다. 유기상을 5% KHSO4 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조한 다음 증발 건조한다. 잔사를 테트라하이드로푸란/메틸렌 클로라이드(1:1)로 용출하면서 실리카 겔의 패드를 통해 여과시켜 정제한다. 합한 생성 물-함유 분획을 증발 건조시키고 테트라하이드로푸란-Et2O로 재결정하여 순수한 표제 화합물(17.01g, 69%)을 백색 고체로서 수득한다. TLC(AcOH-MeOH-CH2Cl2, 1:1:40) Rf=0.19.
제조 3
ICE/ced-3 프로테아제 계열 활성의 억제에 대한 검정
A. IC 50 값의 결정
재조합 ICE 및 CPP32 효소를 사용하여 화학식 1의 화합물의 활성을 검출하는 형광 효소 검정을 96웰 미소역가 평판에서 각각 문헌[참조: Thornberry et al. (Nature, 356:768:774 (1992)] 및 문헌[참조: Nicholson et al. (Nature, 376:37-43 (1995)]에 따라 실시한다. ICE 검정을 위한 기질은 아세틸-Tyr-Val-Ala-Asp-아미노-4-메틸쿠마린(AMC)이고, CPP32, Mch2, Mch3 및 Mch5 검정을 위한 기질은 아세틸-Asp-Glu-Val-Asp-아미노-4-메틸쿠마린이다. 효소 반응은 실온에서 2mM DTT가 함유된 ICE 완충액(25mM HEPES, 1mM EDTA, 0.1% CHAPS, 10% 수크로스, pH 7.5)에서 듀플리케이트로 함께 실시한다. 검정은 다음의 성분을 혼합하여 실시한다:
8.0(ICE, Mch2, Mch3, CPP32) 또는 20(Mch5)mM DTT가 함유된 ICE 완충액중의 50㎕ ICE, Mch2, Mch5, CPP32 (각각 18.8, 38, 8.1 및 0.153nM 농도) 또는 Mch3 (1유니트) 효소;
50㎕의 화학식 1의 화합물 또는 ICE 완충액(대조군); 및
100㎕의 20μM 기질.
효소 및 검정되는 화학식 I의 화합물은 기질을 첨가하여 반응을 개시하기에 앞서 실온에서 30분 동안 미소역가 평판 웰에서 미리 배양해 둔다. 360nm의 여기 파장을 사용하여 460nm에서의 형광 방출을 측정함으로써 실온에서 1시간 동안 형광 AMC 생성물 형성을 모니터링한다. 듀플리케이트(대조군) 웰과의 형광 변화를 평균내고 평균값을 50% 억제를 유도하는 억제제 농도(IC50)를 결정하는 억제제 농도의 함수로서 점적한다. 이 검정의 결과는 하기 표 1에 수록되어 있다.
이 검정을 위한 참조 화합물은 Cbz-ValAlaAsp-H였고, 이 값은 표 1에 "참조"로 표시되어 있다.
Figure 112000028661434-pct00025
B. 비가역 억제제에 대한 해리상수 Ki 및 비가역 속도상수 k 3 의 결정
경쟁적 비가역 억제제에 의한 ICE/ced-3 계열 프로테아제 효소의 비가역 억 제의 경우 하기 식으로 표시된 모델을 사용한다:
Figure 112000028661434-pct00026
t 시간에서의 생성물 형성은 다음의 수학식 1로 표시될 수 있다:
Figure 112000028661434-pct00027
위의 수학식 1에서,
E, I, EI 및 E-I는 각각 활성 효소, 억제제, 비공유결합성 효소-억제제 복합체 및 공유결합성 효소-억제제 부가생성물을 나타낸다.
Ki 값은 가역적 결합 단계의 총 해리상수이며 k3은 비가역 속도상수이다. [S] 및 Ks 값은 각각 기질 농도 및 효소에 결합된 기질의 해리상수이다. [E]T는 총 효소 농도이다.
상기 수학식을 사용하여 ICE/ced-3 계열 프로테아제에 결합된 소정의 억제제의 Ki 및 k3 값을 결정한다. 따라서, 억제제 및 기질의 여러 농도에서 60분 동안 연속 검정을 실시한다. 검정은 효소를 기질-억제제 혼합물에 첨가함으로써 반응을 개시한 것을 제외하고는 표 1의 데이터를 얻기 위해 상기한 바와 필수적으로 동일하게 처방한다. 수학식 1에 따라 시간의 함수로서 생성물 AMC 형성을 시뮬레이션함으로써 Ki 및 k3 값을 수득한다. 이 두 번째 검정의 결과는 하기 표 2에 수록되어 있다.
이 검정을 위한 참조 화합물은 0.015(mICE), 0.820(CPP32), 0.594(MCH-2) 및 0.018(MCH-5)의 Ki(μM)를 갖는 Cbz-ValAlaAsp-CH2F이다. 이 검정에서 바람직한 화합물은 Ki가 0.1μM(100nm) 미만이고, 더욱 바람직하게는 0.01μM(10nm) 미만이다.
결과적으로 0.1μM 미만의 Ki를 갖는 대표적인 화합물로는 표 2a에 수록된 다음의 화합물이 포함된다.
Figure 112000028661434-pct00028
또한, 0.01μM 미만의 Ki를 갖는 대표적인 화합물로는 표 2b에 수록된 다음의 화합물이 포함된다.
Figure 112000028661434-pct00029
다음은 본 발명에 따른 화합물의 실시예이다.
실시예 1
Figure 112000028661434-pct00030
(3S)-3-[N-(N'-(1-나프틸)옥사밀)로이시닐]아미노-4-옥소부탄산
A: N-(1-나프틸)옥삼산
질소하에 0℃(빙욕)에서 CH2Cl2(10㎖) 중의 1-아미노나프틸렌(1.43g, 10mmol) 및 트리에틸아민(1.5㎖, 10.8mmol)의 용액에 CH2Cl2(5㎖) 중의 메틸 옥살릴 클로라이드(1.0㎖, 10.9mmol)의 용액을 적가한다. 첨가가 완료되면, 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축시키고, 잔사를 EtOAc-5% KHSO4 사이에 분배한다. 유기상을 5% KHSO4 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조한 다음 증발시켜 분홍색 고체를 수득한다. 조 생성물을 톨루엔-헥산으로 재결정하여 분홍색 결정 고체로서 N-(1-나프틸)옥삼산 메틸 에스테르(2.066g, 90%)를 수득한다. TLC(EtOAc-헥산) Rf=0.6.
메틸 에스테르(1.97g, 8.6mmol)을 디옥산(10㎖)에 흡수시키고 1.0N LiOH 용액(10㎖, 10mmol)으로 처리한 다음 실온에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 진한 염산으로 산성화하고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 NaCl 포화 용액으로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조한 다음 증발시켜 분홍색 고체를 수득한다. 조 생성물을 EtOAc-헥산으로 재결정하여 표제 화합물(1.712g, 85%)을 분홍색 결정 고체로서 수득한다. TLC(AcOH-MeOH-CH2Cl2; 1:1:20) Rf=0.06.
B: (3S)-3-[(N-벤질옥시카보닐)로이시닐]아미노-4-옥소부탄산(3급)-부틸 에스테르 세미카바존
질소하에 실온에서 CH2Cl2(30㎖) 중의 (N-벤질옥시카보닐)로이신 N-하이드록시석신이미드 에스테르(1.81g, 5.0mmol)의 용액에 (3S)-아미노-4-옥소부탄산 (3급)-부틸에스테르 세미카바존 p-톨루엔설포네이트 염(2.58g, 6.4mmol) 및 디이소프로필 에틸아민(1.2㎖, 6.9mmol)을 첨가한다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후 혼합물을 농축시키고 잔사를 EtOAc-5% KHSO4 사이에 분배한다. 유기상을 5% KHSO4, NaHCO3 포화 용액 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조한 다음 증발 시켜 표제 화합물(2.798g)을 담황색 발포체로서 수득한다. TLC(MeOH-CH2Cl2; 1:9) Rf=0.52.
C: (3S)-3-(로이시닐)아미노-4-옥소부탄산(3급)-부틸 에스테르 세미카바존
무수 EtOH(40㎖) 중의 조 (3S)-3-[(N-벤질옥시카보닐)로이시닐]아미노-4-옥소부탄산(3급)-부틸 에스테르 세미카바존(2.798g, 약 5.0mmol)의 용액에 10% Pd-C(0.40g)를 첨가하고 생성된 혼합물을 수소 대기(벌룬)하에 1.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여과 케이크를 CH2Cl2로 세척한 다음 합한 여액을 증발 건조한다. 잔사를 CH2Cl2(2x20㎖)로 처리하여 표제 화합물(2.113g)을 무색 발포체로서 수득한다. TLC(MeOH-CH2Cl2; 1:9) Rf=0.23.
D: (3S)-3-[N-(N'-(1-나프틸)옥사밀)로이시닐)아미노-4-옥소부탄산(3급)-부틸 에스테르 세미카바존
질소하에 0℃(빙욕)에서 N-메틸피롤리돈(1.0㎖)-CH2Cl2(1.0㎖) 중의 N-(1-나프틸)옥삼산(0.095g, 0.44mmol) 및 (3S)-3-(로이시닐)아미노-4-옥소부탄산(3급)-부틸 에스테르 세미카바존(0.180g, 약 0.41mmol)의 용액에 하이드록시벤조트리아졸 수화물(0.100g) 및 1-에틸-3-(3',3'-디메틸-1'-아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(0.100g, 0.52mmol)을 차례로 첨가한다. 0℃에서 2시간 및 실온에서 16시간 동안 교반한 후 혼합물을 EtOAc-물 사이에 분배한다. 유기상을 물, 5% KHSO4, NaHCO3 포화 용액 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조한 다음 증발시켜 고체를 수득한다. 고체 잔사를 Et2O로 분쇄하여 표제 화합물(0.231g, 97%)을 회색 고체로 수득한다. TLC(MeOH-CH2Cl2; 5:95) Rf=0.32.
E: (3S)-3-[N-[N'-(1-나프틸)옥사밀)로이시닐]아미노-4-옥소부탄산 세미카바존
질소하에 실온에서 (3S)-3-[N-(N'-(1-나프틸)옥사밀)로이시닐)아미노-4-옥소부탄산(3급)-부틸 에스테르 세미카바존(0.212g, 0.39mmol)의 현탁액에 트리플루오로아세트산(2.0㎖)을 첨가한다. 생성된 투명 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하고 증발 건조한 다음 톨루엔-CH2Cl2(1:1)로 처리한다. 잔사를 Et2O로 분쇄시켜 표제 화합물(0.181g, 95%)을 회색 고체로 수득한다. TLC(AcOH-MeOH-CH2Cl2; 1:1:20) Rf=0.16.
F: (3S)-3-[N-[N'-(1-나프틸)옥사밀)로이시닐]아미노-4-옥소부탄산
37% 수성 포름알데히드(1.0㎖)-아세트산(1.0㎖)-메탄올(3.0㎖) 중의 (3S)-3-[N-[N'-(1-나프틸)옥사밀)로이시닐]아미노-4-옥소부탄산 세미카바존(0.173g, 0.36mmol)의 현탁액을 질소하에 실온에서 18시간 동안 교반한다. 생성된 투명 용 액을 물로 희석하고 생성된 백색 침전물을 흡인 수집한 다음 물로 세척한다. 합한 수성 여액을 EtOAc로 추출한다. 추출물을 물 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조한 다음 증발시켜 유리상 물질을 수득한다. 이를 수성 혼합물로부터 여과된 고체와 합하고 CH2Cl2에 투입한 다음 셀라이트를 통해 여과하고 증발 건조한다. 조 생성물을 CH2Cl2에 용해시켜 정제하고 Et2O-헥산으로 침전시킨다. 침전물을 흡인 수집하여 표제 화합물(0.129g, 84%)을 백색 고체로 수득한다. TLC(AcOH-MeOH-CH2Cl2; 1:1:20) Rf=0.22. C22H25N3O 6(MW 427.46)에 대한 MS(ES): 양성 450(M+Na); 음성 426(M-H).
실시예 2
Figure 112000028661434-pct00031
(3RS)-3-[N-(N'-(1-나프틸)옥사밀)로이시닐]아미노-5-플루오로-4-옥소펜탄산
A: (3RS,4RS)-3-[(N-벤질옥시카보닐)로이시닐]아미노-5-플루오로-4-하이드록시펜탄산, 3급-부틸 에스테르
질소하에 실온에서 CH2Cl2(2.0㎖) 중의 (3RS,4RS)-3-아미노-5-플루오로-4-하이드록시펜탄산, 3급-부틸 에스테르[0.230g, 1.1mmol, 문헌(참조: Tetrahedron Letters 1994, 35, 9693-9696)에 기술된 바와 같이 제조됨]의 용액에 (N-벤질옥시 카보닐)로이신 N-하이드록시석신이미드 에스테르(0.402g, 1.1mmol)를 첨가한다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후 혼합물을 증발 건조시키고 잔사를 EtOAc-헥산(1:2)으로 용출하면서 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물(0.322g, 66%)을 무색의 점성 오일로 수득한다. TLC(EtOAc-헥산; 2:1) Rf=0.51.
B: (3RS,4RS)-3-(로이시닐)아미노-5-플루오로-4-하이드록시펜탄산, 3급-부틸 에스테르, p-톨루엔설포네이트 염
MeOH(100㎖) 중의 (3RS,4RS)-3-[(N-벤질옥시카보닐)로이시닐]아미노-5-플루오로-4-하이드록시펜탄산, 3급-부틸 에스테르(0.332g, 0.734mmol)의 용액에 p-톨루엔설폰산 수화물(0.140g, 0.737mmol) 및 10% Pd-C(0.033g)를 첨가하고 생성된 혼합물을 질소 대기(벌룬)하에 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액 케이크를 CH2Cl2로 세척한 다음 합한 여액을 증발 건조한다. 잔사를 CH2Cl2로 처리하여 표제 화합물(0.371g)을 무색 발포체로서 수득한다.
C: (3RS,4RS)-3-[(N-(N'-(1-나프틸)옥사밀)로이시닐]아미노-5-플루오로-4-하이드록시펜탄산, 3급-부틸 에스테르
질소하에 실온에서 N-메틸피롤리돈(1.5㎖)-CH2Cl2(1.5㎖) 중의 N-(1-나프틸)옥삼산(0.161g, 0.749mmol, 실시예 1, A 참조)의 용액에 O-(7-아자벤조트리아졸-1- 일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로페이트(0.313g, 0.823mmol)를 첨가한다. 0.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 N-메틸피롤리돈(2.0㎖)-CH2Cl2(2.0㎖) 중의 (3RS,4RS)-3-(로이시닐)아미노-5-플루오로-4-하이드록시펜탄산, 3급-부틸 에스테르 p-톨루엔설포네이트 염(0.371g, 0.749mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.39㎖, 2.25mmol)의 용액으로 처리한다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후 혼합물을 EtOAc-물 사이에 분배한다. 유기상을 물, 5% KHSO4, NaHCO3 포화 용액 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조한 다음 증발 건조한다. 잔사를 EtOAc-헥산(1:1)으로 용출하면서 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물(0.213g, 55%)을 무색 발포체로서 수득한다. TLC(Et2O-CH2Cl2 -헥산; 2:1:2, 2회 전개) Rf=0.12.
D: (3RS)-3-[N-(N'-(1-나프틸)옥사밀)로이시닐]아미노-5-플루오로-4-옥소펜탄산, 3급-부틸 에스테르
실온에서 CH2Cl2(3.0㎖) 중의 (3RS,4RS)-3-[(N-(N'-(1-나프틸)옥사밀)로이시닐]아미노-5-플루오로-4-하이드록시펜탄산, 3급-부틸 에스테르(0.163g, 0.315mmol)의 용액에 데스-마틴 페리오디난(0.160g, 0.378mmol)을 첨가한다. 실온에서 0.5 시간 동안 교반한 후 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 묽은 Na2SO4, NaHCO3 포화 용액 및 NaCl 포화 용액으로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 증발 건조한 다. 잔사를 EtOAc-헥산(1:3)으로 용출하면서 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물(0.155g, 95%)을 무색 발포체로서 수득한다. TLC(Et2O-CH2Cl2-헥산; 2:1:2, 2회 전개) Rf=0.35. C27H34 FN3O6(MW 515.57)에 대한 MS(ES): 양성 538(M+Na); 음성 514(M-H).
E: (3RS)-3-[N-(N'-(1-나프틸)옥사밀)로이시닐]아미노-5-플루오로-4-옥소펜탄산
질소하에 실온에서 CH2Cl2(3.0㎖)-아니솔(0.5㎖) 중의(3RS)-3-[N-(N'-(1-나프틸)옥사밀)로이시닐]아미노-5-플루오로-4-옥소펜탄산, 3급-부틸 에스테르(0.147g, 0.285mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(1.0㎖)을 첨가한다. 생성된 투명 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고 증발 건조한 다음 톨루엔-CH2Cl2(1:1)으로 처리한다. 잔사를 Et2O-헥산으로 분쇄시켜 표제 화합물(0.100g, 76%)을 백색 고체로 수득한다. C23H26FN3O6(MW 459.47)에 대한 MS(ES): 양성 482(M+Na); 음성 458(M-H).
실시예 3
Figure 112000028661434-pct00032
(3RS)-3-[N-(N'-(1-나프틸)옥사밀)발리닐]아미노-5-플루오로-4-옥소펜탄산
A: (3RS,4RS)-3-[(N-벤질옥시카보닐)발리닐]아미노-5-플루오로-4-하이드록시펜탄산, 3급-부틸 에스테르
질소하에 0℃(빙욕)에서 CH2Cl2(7.0㎖) 중의 (N-벤질옥시카보닐)발린(0.332g, 1.32mmol)의 용액에 하이드록시벤조트리아졸 수화물(0.219g) 및 1-에틸-3-(3',3'-디메틸-1'-아미노프로필)카보이미드 하이드로클로라이드(0.317g, 1.65mmol)을 차례로 첨가한다. 0℃에서 10분 동안 교반한 후 혼합물을 (3RS,4RS)-3-아미노-5-플루오로-4-하이드록시펜탄산, 3급-부틸 에스테르(0.228g, 1.1mmol)로 처리하고 반응물을 실온으로 가온시킨다. 실온에서 24시간 동안 교반한 후 혼합물을 EtOAc-물 사이에 분배한다. 유기상을 물, 5% KHSO4, NaHCO3 포화 용액 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조한 다음 증발 건조한다. 잔사를 EtOAc-헥산(1:1)으로 용출하면서 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물(0.423g, 87%)을 무색의 유리상으로서 수득한다. TLC(MeOH-CH2Cl2; 5:95) Rf=0.17.
B: (3RS)-3-[N-(N'-(1-나프틸)옥사밀)발리닐]아미노-5-플루오로-4-옥소펜탄산
(3RS,4RS)-3-[(N-벤질옥시카보닐)발리닐]아미노-5-플루오로-4-하이드록시펜탄산, 3급-부틸 에스테르를 출발물질로 사용하고 실시예 2, B 내지 E에 기술된 방법을 실시하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득한다. C22H24FN3O6 (MW 445.45)에 대한 MS(ES): 양성 468(M+Na); 484(M+K); 음성 444(M-H).
실시예 4
Figure 112000028661434-pct00033
(3S)-3-[N-(N'-(1-나프틸)옥사밀)발리닐]아미노-5-(2',6'-디클로로벤조일옥시)-4-옥소펜탄산
A: [(N-벤질옥시카보닐)발리닐]아스파르트산, β-3급-부틸, α-메틸 에스테르
질소하에 0℃(빙욕)에서 CH2Cl2(7.0㎖) 중의 (N-벤질옥시카보닐)발린(2.10g, 8.36mmol)의 용액에 하이드록시벤조트리아졸 수화물(1.74g) 및 1-에틸-3-(3',3'-디메틸-1'-아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(2.40g, 12.5mmol)을 차례로 첨가한다. 0℃에서 10분 동안 교반한 후 혼합물을 아스파르트산 β-3급-부틸 α-메틸 에스테르 하이드로클로라이드(2.00g, 8.34mmol) 및 N-메틸모르폴린(1.1㎖, 10mmol)으로 처리하고 반응물을 실온으로 가온시킨다. 실온에서 2.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시키고, 잔사를 EtOAc-물 사이에 분배한다. 유기상을 물, 5% KHSO4, NaHCO3 포화 용액 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음 증발 건조시키고, Et2O-헥산으로 분쇄시켜 표제 화합물(3.55g, 97%)을 백색 고체로 수득한다. TLC(EtOAc-헥산; 1:1) Rf=0.48.
B: (발리닐)아스파르트산. β-3급-부틸, α-메틸 에스테르 p-톨루엔설포네이트 염
MeOH(300㎖) 중의 [(N-벤질옥시카보닐)발리닐]아스파르트산, β-3급-부틸 α-메틸 에스테르(3.55g, 8.12mmol)의 용액에 p-톨루엔설폰산 수화물(1.55g, 8.12mmol) 및 10% Pd-C(0.30g)를 첨가하고 생성된 혼합물을 수소 대기(벌룬)하에 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 필터 케이크를 CH2Cl2로 세척한 다음 합한 여액을 증발 건조한다. 잔사를 CH2Cl2로 처리하여 표제 화합물(3.85g, 정량)을 무색의 발포체로 수득한다.
C: [N-(N'-(1-나프틸)옥사밀)발리닐]아스파르트산, β-3급-부틸, α-메틸 에스테르
질소하에 실온에서 N-메틸피롤리돈(7.0㎖)-CH2Cl2(7.0㎖) 중의 N-(1-나프틸)옥삼산(0.683g, 3.18mmol, 실시예 1, A 참조)의 용액에 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로페이트(1.329g, 3.49mmol)를 첨가한다. 15분 동안 교반한 후 혼합물을 N-(발리닐)아스파르트산 β-3급-부틸 α-메틸 에스테르 p-톨루엔설포네이트 염(1.506g, 3.18mmol) 및 디이소프로필에틸아민(1.66㎖, 9.53mmol)으로 처리한다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후 혼합물을 EtOAc-물 사이에 분배한다. 유기상을 물, 5% KHSO4, NaHCO3 포화 용액 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조한 다음 증발 건조한다. 잔사를 EtOAc-헥산(1:1)로 용출하면서 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물(1.153g, 73%)을 백색 고체로 수득한다. TLC(EtOAc-헥산; 2:1) Rf=0.48.
D: [N-(N'-(1-나프틸)옥사밀)발리닐]아스파르트산, β-3급-부틸 에스테르
디옥산(2.4㎖) 중의 [N-(N'-(1-나프틸)옥사밀)발리닐]아스파르트산, β-3급-부틸 α-메틸 에스테르(0.490g, 0.98mmol)의 용액에 1.0N LiOH 용액(1.0㎖, 1.0mmol)을 첨가한다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후 혼합물을 1.0N 염산으로 산성화하고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 NaCl 포화 용액으로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조한 다음 증발시켜 표제 화합물(0.481g, 정량)을 백색 고체로 수득한다. TLC(MeOH-CH2Cl2; 1:9) Rf=0.15.
E: (3S)-3-[N-(N'-(1-나프틸)옥사밀)발리닐]아미노-5-디아조-4-옥소펜탄산 3급-부틸 에스테르
질소하에 -10℃(NaCl/빙욕)에서 테트라하이드로푸란(2.0㎖) 중의 [N-(N'-(1-나프틸)옥사밀)발리닐]아스파르트산, β-3급-부틸 에스테르(0.095g, 0.20mmol) 및 N-메틸모르폴린(22㎕, 0.20mmol)의 용액에 이소부틸 클로로포르메이트(28㎕, 0.22mmol)를 첨가한다. -10℃에서 0.5시간 동안 교반한 후 생성된 혼합 무수물을 과량의 디아조메탄/Et2O 용액(1-메틸-3-니트로-1-니트로소구아니딘 0.072g(0.49mmol), 1.0㎖ 40% KOH/1.0㎖ Et2O로부터 제조함)으로 처리한다. 1시간 동안 -10℃에서 교반한 후 혼합물을 농축시키고 잔사를 CH2Cl2-EtO-헥산(1:2:2)으로 용출하면서 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물(0.062g, 62%)을 백색 고체로 수득한다. TLC(EtOAc-헥산; 2:1) Rf=0.63.
F: (3S)-3-[N-(N'-(1-나프틸)옥사밀)발리닐]아미노-5-브로모-4-옥소펜탄산 3급-부틸 에스테르
0℃에서 테트라하이드로푸란(3.0㎖) 중의 [N-(N'-(1-나프틸)옥사밀)발리닐]아미노-5-디아조-4-옥소펜탄산 3급-부틸 에스테르(0.135g, 0.265mmol)의 용액에 48% 수성 HBr(30㎕, 0.27mmol)을 첨가한다. 기체 발생이 관찰된다. 15분 후 혼합물을 EtOAc-포화 NaHCO3사이에 분배하고 유기상을 NaCl 포화 용액으로 세척한 다음 무수 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켜 표제 화합물(0.147g, 정량)을 백색 고체로서 수득한다. TLC(EtOAc-헥산; 2:1) Rf=0.72.
G: (3S)-3-[N-(N'-(1-나프틸)옥사밀)발리닐]아미노-5-(2',6'-디클로로벤조일옥시)-4-옥소펜탄산, 3급-부틸 에스테르
질소하에 실온에서 디메틸포름아미드(1.0㎖) 중의 (3S)-3-[N-(N'-(1-나프틸) 옥사밀)발리닐]아미노-5-브로모-4-옥소펜탄산 3급-부틸 에스테르(0.100g, 0.18mmol) 및 2,6-디클로로벤조산(0.037g, 0.20mmol)의 용액에 불소화칼륨(0.031g, 0.53mmol)을 첨가한다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후 혼합물을 EtOAc-물 사이에 분배한다. 유기상을 물, 5% KHSO4, NaHCO3 포화 용액 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조한 다음 증발 건조한다. 잔사를 EtOAc-헥산(1:1)로 용출하면서 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물(0.084g, 70%)을 점성 오일로 수득한다. TLC(EtOAc-헥산; 2:1) Rf=0.71.
H: (3S)-3-[N-(N'-(1-나프틸)옥사밀)발리닐]아미노-5-(2',6'-디클로로벤조일옥시)-4-옥소펜탄산
질소하에 실온에서 CH2Cl2(1.0㎖)-아니솔(0.5㎖) 중의 (3S)-3-[N-(N'-(1-나프틸)옥사밀)발리닐]아미노-5-(2',6'-디클로로벤조일옥시)-4-옥소펜탄산, 3급-부틸 에스테르(0.084g, 0.125mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(1.0㎖)을 첨가한다. 생성된 투명 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 증발 건조한 다음 톨루엔-CH2Cl2(1:1)로 처리한다. 잔사를 Et2O로 분쇄시켜 표제 화합물(0.060g, 78%)을 회백색 고체로 수득한다. C29H27Cl2N3O8(MW 616.45)에 대한 MS(ES): 양성 638/640(M+Na); 음성 614/616(M-H).
실시예 5 내지 14
(3S)-3-[N-(N'-(1-나프틸)옥사밀)발리닐]아미노-5-브로모-4-옥소펜탄산 3급-부틸 에스테르(실시예 4, F 참조)를 출발물질로 사용하고 실시예 4, G 내지 H에 기술된 방법을 실시하여 하기 표 3에 수록된 화합물을 제조한다.
Figure 112000028661434-pct00078
실시예 15
Figure 112000028661434-pct00035
(3S)-3-[N-(N'-(1-나프틸)옥사밀)로이시닐]아미노-5-(디페닐포스피닐옥시)-4-옥소 펜탄산
A: [(N-벤질옥시카보닐)로이시닐]아스파르트산, β-3급-부틸 α-메틸 에스테르
질소하에 실온에서 CH2Cl2(20㎖) 중의 (N-벤질옥시카보닐)로이신, N-하이드록시석신이미드 에스테르(4.54g, 12.5mmol) 및 아스파르트산, β-3급-부틸 α-메틸 에스테르 하이드로클로라이드(3.00g, 12.5mmol)의 용액에 N-메틸모르폴린(1.65㎖, 15mmol)을 첨가한다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후 혼합물을 EtOAc-물 사이에 분배한다. 유기상을 5% KHSO4, NaHCO3 포화 용액 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음 증발시켜 표제 화합물(5.56g, 99%)을 점성 오일로 수득한다. TLC(EtOAc-헥산; 1:1) Rf=0.48.
B: (3S)-3-[N-(N'-(1-나프틸)옥사밀)로이시닐]아미노-5-브로모-4-옥소펜탄산 3급-부틸 에스테르
[(N-벤질옥시카보닐)로이시닐]아스파르트산, β-3급-부틸 α-메틸 에스테르를 출발물질로 사용하고 실시예 4, B 내지 F에 기술된 방법을 실시하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득한다. TLC(CH2Cl2-Et2O-헥산; 1:2:2) Rf=0.32.
C: (3S)-3-[N-(N'-(1-나프틸)옥사밀)로이시닐]아미노-5-(디페닐포스피닐옥시)-4-옥소펜탄산, 3급-부틸 에스테르
질소하에 실온에서 디메틸포름아미드(1.0㎖) 중의 (3S)-3-[N-(N'-(1-나프틸)옥사밀)로이시닐]아미노-5-브로모-4-옥소펜탄산 3급-부틸 에스테르(0.108g, 0.187mmol) 및 디페닐포스핀산(0.046g, 0.21mmol)의 용액에 불소화칼륨(0.033g, 0.58mmol)을 첨가한다. 실온에서 48시간 동안 교반한 후 혼합물을 EtOAc-물 사이에 분배한다. 물, 5% KHSO4, NaHCO3 포화 용액 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음 증발 건조한다. 잔사를 CH2Cl2-Et2O-헥산(1:2:2)로 용출하면서 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물(0.114g, 85%)을 백색 고체로 수득한다. TLC(EtOAc-헥산; 2:1) Rf=0.26.
D: (3S)-3-[N-(N'-(1-나프틸)옥사밀)로이시닐]아미노-5-(디페닐포스피닐옥시)-4-옥소펜탄산
질소하에 실온에서 CH2Cl2(1.0㎖)-아니솔(0.5㎖) 중의 (3S)-3-[N-(N'-(1-나프틸)옥사밀)로이시닐]아미노-5-(디페닐포스피닐옥시)-4-옥소펜탄산, 3급-부틸 에스테르(0.114g, 0.16mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(1.0㎖)을 첨가한다. 생성된 투명 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고 증발 건조한 다음 톨루엔-CH2Cl2(1:1)으로 처리한다. 잔사를 Et2O-헥산으로 분쇄시켜 표제 화합물(0.062g, 59%)을 회색 고체로 수득한다. C34H34N3O8P(MW 657.66)에 대한 MS(ES): 양성 680(M+Na); 음성 656(M-H).
실시예 16 내지 19
(3S)-3-[N-(N'-(1-나프틸)옥사밀)로이시닐]아미노-5-브로모-4-옥소펜탄산 3급-부틸 에스테르(실시예 15, B 참조)를 출발물질로 하고 실시예 15, C 내지 D에 기술된 방법을 실시하여 하기 표 4에 수록된 화합물을 제조한다.
Figure 112000028661434-pct00036
실시예 20 내지 27
실시예 4, A에서 (N-벤질옥시카보닐)발린을 (N-벤질옥시카보닐)알라닌으로 대체하고, C에서 N-(1-나프틸)옥삼산을 적합한 옥삼산을 대체하고, G에서 2,6-디클로로벤조산을 적합한 산 또는 페놀로 대체함을 제외하고는, 실시예 4, A 내지 H에 기술된 방법을 실시하여 하기 표 5에 수록된 화합물을 제조한다.
Figure 112000028661434-pct00037
실시예 28
Figure 112000028661434-pct00038
(3S)-3-[N-(N'-(1-나프틸메틸)옥사밀)발리닐]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산
A: [(N-벤질옥시카보닐)발리닐]아스파르트산, β-3급-부틸 에스테르
질소하에 실온에서 아세토니트릴(200㎖) 중의 아스파르트산 β-3급-부틸 에 스테르(3.784g, 20mmol)의 현탁액에 비스(트리메틸실릴)아세트아미드(9.9㎖, 40mmol)를 첨가한다. 실온에서 30분 동안 교반한 후 생성된 투명 용액을 (N-벤질옥시카보닐)발린 N-하이드록시석신이미드 에스테르(6.97g, 20mmol)로 처리한다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물(20㎖)로 처리하고, 로토밥에서 농축시킨 다음, EtOAc/물 사이에서 분배한다. 유기상을 물, 5% KHSO4 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음 증발 건조한다. Et2O-헥산으로 분쇄시켜 표제 화합물(8.37g, 99%)을 백색 고체로서 수득한다. TLC(EtOAc-헥산; 1:1) Rf=0.06.
B: (3S)-3-[(N-벤질옥시카보닐)발리닐]아미노-5-브로모-4-옥소펜탄산 3급-부틸 에스테르
질소하에 -10℃(NaCl/빙욕)에서 테트라하이드로푸란(100㎖) 중의 [(N-벤질옥시카보닐)발리닐]아스파르트산, β-3급-부틸 에스테르(8.37g, 19.9mmol) 및 N-메틸모르폴린(3.50㎖, 32mmol)의 용액을 이소부틸 클로로포르메이트(3.87㎖, 29.8mmol)로 적가 처리한다. -10℃에서 20분 동안 교반한 후 혼합물을 빙욕으로 여과하고 필터 케이크를 약 30㎖의 테트라하이드로푸란으로 세척한다. 합한 여액을 질소하에 0℃(빙욕)에서 과량의 디아조메탄/Et2O 용액(7.32g, 50mmol의 1-메틸-3-니트로-1-니트로소구아닌, 40㎖의 40% KOH/65㎖의 Et2O으로부터 제조함)으로 처리한다. 0℃에서 15분 동안 이어서 실온에서 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉 각시키고 48% HBr(10㎖, 60mmol)/아세트산(10㎖)으로 처리한다. 0℃에서 15분 동안 이어서 실온에서 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 EtOAc-물 사이에서 분배한다. 유기상을 물, NaHCO3 포화 용액 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음 증발 건조한다. 헥산으로 분쇄시켜 조 표제 화합물(9.71g, 98%)을 백색 고체로 수득한다. TLC(EtOAc-헥산; 1:1) Rf=0.63.
C: (3S)-3-[(N-벤질옥시카보닐)발리닐]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산 3급-부틸 에스테르
질소하에 실온에서 테트라하이드로푸란(20㎖) 중의 (3S)-3-[(N-벤질옥시카보닐)발리닐]아미노-5-브로모-4-옥소펜탄산 3급-부틸 에스테르(9.71g, 19.4mmol) 및 2,3,5,6-테트라플루오로페놀(3.65g, 22mmol)의 용액에 불소화칼륨(2.91g, 50mmol)을 첨가한다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후 혼합물을 Et2OAc(약 100㎖)로 희석하고 NaHCO3 포화 용액 및 NaCl 포화 용액으로 세척한 다음 무수 황산나트륨으로 건조시키고 증발 건조한다. 잔사를 Et2OAc-헥산(1:3)으로 용출하면서 섬광 크로마토그래피하여 정제하고, EtO-헥산으로 분쇄시켜 표제 화합물(9.19g, 79%)을 백색 고체로 수득한다. TLC(EtOAc-헥산; 1:1) Rf=0.70.
D: (3S, 4RS)-3-[(N-벤질옥시카보닐)발리닐]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-하이드록시펜탄산 3급-부틸 에스테르
질소하에 0℃에서 MeOH(200㎖)/테트라하이드로푸란(200㎖) 중의 (3S)-3-[(N-벤질옥시카보닐)발리닐]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산 3급-부틸 에스테르(9.19g, 15.7mmol)의 용액에 붕수소화나트륨(0.594g, 15.7mmol)을 첨가한다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후 혼합물을 농축시키고 잔사를 EtOAc-NH4Cl 반포화 용액사이에 분배한다. 유기상을 NaHCO3 포화 용액 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음 증발 건조한다. 잔사를 EtOAc-헥산(1:3)으로 용출하면서 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물(7.99g, 87%)을 백색 고체로 수득한다. TLC(EtOAc-헥산; 1:1) Rf=0.54.
E: (3S, 4RS)-3-(발리닐)아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-하이드록시펜탄산 3급-부틸 에스테르
MeOH(130㎖) 중의 (3S, 4RS)-3-[(N-벤질옥시카보닐)발리닐]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-하이드록시펜탄산 3급-부틸 에스테르(7.99g, 13.6mmol)의 용액에 10% Pd-C(0.80g)를 첨가하고 생성된 혼합물을 수소 대기(벌룬)하에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 필터 케이크를 CH2Cl2로 세척한 후 합한 여액을 증발 건조한다. 잔사를 EtOAc-헥산(1:3)에 이어 메탄올로 용출하면서 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물(5.13g, 83%)을 점성 오일로 수득한다. TLC(EtOAc-헥 산; 1:1) Rf=0.07.
F: (3S,4RS)-3-[N-(N'-(1-나프틸메틸)옥사밀)발리닐]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-하이드록시펜탄산 3급-부틸 에스테르
질소하에 실온에서 N-메틸피롤리돈(1.0㎖)-CH2Cl2(1.0㎖) 중의 N-(1-나프틸메틸)옥삼산(0.051g, 0.22mmol, 실시예 1, A에 기술된 방법으로 1-나프틸메틸아민으로부터 제조함)의 용액에 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로페이트(0.092g, 0.24mmol)을 첨가한다. 15분 동안 교반한 후 혼합물을 (3S,4RS)-3-(발리닐)아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-하이드록시펜탄산 3급-부틸 에스테르(0.100g, 0.22mmol) 및 디이소프로필에틸아민(115㎕, 0.66mmol)으로 처리한다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후 혼합물을 EtOAc-물 사이에 분배한다. 유기상을 물, 5% KHSO4, NaHCO3 포화 용액 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음 증발시켜 조 표제 화합물(0.157g, 100%)을 점성 오일로 수득한다. TLC(EtOAc-헥산; 1:1) Rf=0.44.
G: (3S)-3-[N-(N'-(1-나프틸메틸)옥사밀)발리닐]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산 3급-부틸 에스테르
질소하에 실온에서 디메틸설폭사이드(5㎖) 중의 (3S,4RS)-3-[N-(N'-(1-나프틸메틸)옥사밀)발리닐]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-하이드록시 펜탄산 3급-부틸 에스테르(0.157g, 약 0.22mmol)의 용액에 데스-마틴 페리오디난(0.600g, 1.42mmol)을 첨가한다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후 혼합물을 EtOAc-물 사이에 분배한다. 유기상을 NaHCO3 포화 용액 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조한 다음 증발 건조한다. 잔사(0.175g)를 EtOAc-헥산(3:7)으로 용출하면서 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물(0.111g, 77%)을 백색 고체로 수득한다. TLC(EtOAc-헥산; 1:1) Rf=0.58.
H: (3S)-3-[N-(N'-(1-나프틸메틸)옥사밀)발리닐]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산
질소하에 실온에서 CH2Cl2(2.0㎖)-아니솔(0.1㎖) 중의 (3S)-3-[N-(N'-(1-나프틸메틸)옥사밀)발리닐]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산, 3급-부틸 에스테르(0.108g, 0.16mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(2.0㎖)을 첨가한다. 생성된 투명 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고 증발 건조한 다음 톨루엔-CH2Cl2(1:1)로 처리한다. 잔사를 Et2O-헥산으로 분쇄시켜 표제 화합물(0.098g, 100%)을 백색 고체로 수득한다. C29H27F4N3O 7(MW 605.54)에 대한 MS(ES): 양성 628(M+Na); 음성 604(M-H).
실시예 29 내지 74
(3S,4RS)-3-(발리닐)아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-하이드록시펜탄산 3급-부틸 에스테르(실시예 28, E 참조)을 출발물질로 하고 실시예 28, F 내지 H에 기술된 방법을 실시하여 하기 표 6a 내지 6c에 수록된 화합물을 제조한다.
Figure 112000028661434-pct00039
Figure 112000028661434-pct00079
Figure 112000028661434-pct00041
실시예 75
Figure 112000028661434-pct00042
(3S)-3-[N-(N'-(2-3급-부틸페닐)옥사밀)알라닌일]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산
A: [(N-벤질옥시카보닐)알라닌일]아스파르트산. β-3급-부틸 에스테르
질소하에 실온에서 디메틸포름아미드(150㎖) 중의 아스파르트산 β-3급-부틸 에스테르(3.784g, 20mmol)의 현탁액에 비스(트리메틸실릴)-트리플루오로아세트아미 드(10.6㎖, 40mmol)을 첨가한다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 생성된 투명 용액을 (N-벤질옥시카보닐)알라닌 N-하이드록시석신이미드 에스테르(6.406g, 20mmol)로 처리한다. 실온에서 48시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물(20㎖)로 처리하고 15분 동안 교반한 다음 EtOAc/물 사이에 분배한다. 유기상을 물, 5% KHSO 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음 증발 건조한다. 잔사를 Et2O에 용해시키고 포화 NaHCO3로 추출한다. 수성 추출물을 진한 염산으로 산성(pH 2.0)화하고 EtOAc로 추출한다. EtOAc 추출물을 NaCl 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음 증발시켜 표제 화합물(6.463g, 82%)을 백색 발포체로 수득한다. TLC(EtOAc-헥산-AcOH; 70:30:2) Rf=0.50.
B: (3S,4RS)-3-(알라닌일)아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-하이드록시펜탄산 3급-부틸 에스테르
[(N-벤질옥시카보닐)알라닌일]아스파르트산 β-3급-부틸 에스테르를 출발물질로 사용하고 실시예 28, B 내지 E에 기술된 방법을 실시하여 표제 화합물을 무색의 점성 오일로 수득한다. TLC(EtOAc-헥산; 1:1) Rf=0.06.
C: (3S,4RS)-3-[N-(N'-(2-3급-부틸페닐)옥사밀)알라닌일]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-하이드록시펜탄산 3급-부틸 에스테르
질소하에 0℃에서 CH2Cl2(6.0㎖) 중의 N-(2-3급-부틸페닐)옥삼산(0.041g, 0.19mmol, 실시예 1, A에 기술된 방법으로 2-3급-부틸알라닌으로부터 제조함)의 용액에 하이드록시벤조트리아졸 수화물(0.030g) 및 1-에틸-3-(3',3'-디메틸-1'-아미노프로필)-카보디이미드 하이드로클로라이드(0.050g, 0.26mmol)을 첨가한다. 0℃에서 10분 동안 교반한 후 혼합물을 (3S,4RS)-3-(알라닌일)아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-하이드록시펜탄산 3급-부틸 에스테르(0.079g, 0.19mmol) 및 N-메틸모르폴린(22㎕, 0.20mmol)으로 처리한다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후 혼합물을 EtOAc-물 사이에 분배한다. 유기상을 물, 5% KHSO4, NaHCO3 포화 용액 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음 증발시켜 조 표제 화합물(0.090g, 77%)을 점성 오일로 수득한다. TLC(EtOAc-헥산; 1:1) Rf=0.70.
D: (3S)-3-[N-(N'-(2-3급-부틸페닐)옥사밀)알라닌일]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산 3급-부틸 에스테르
질소하에 실온에서 CH2Cl2(6.5㎖) 중의 (3S,4RS)-3-[N-(N'-(2-3급-부틸페닐)옥사밀)알라닌일]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-하이드록시펜탄산 3급-부틸 에스테르(0.092g, 약 0.15mmol)의 용액에 요오도벤젠 디아세테이트(0.188g, 0.58mmol) 및 촉매량의 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시 유리 라디칼(TEMPO, 0.0046g, 0.03mmol)을 차례로 첨가한다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후 혼합물을 EtOAc-물 사이에 분배한다. 유기상을 NaHCO3 포화 용액 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조한다음 증발 건조한다. 잔사(0.096g)를 EtOAc-헥산(3:7)으로 용출하면서 실리카 겔상에서 예비 층 크로마그래피하여 정제하여 표제 화합물(0.071g, 77%)을 무색 유리상 물질로 수득한다. TLC(EtOAc-헥산; 2:3) Rf=0.60.
E: (3S)-3-[N-(N'-(2-3급-부틸페닐)옥사밀)알라닌일)아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산
질소하에 실온에서 CH2Cl2(2.5㎖)-아니솔(0.05㎖) 중의 (3S)-3-[N-(N'-(2-3급-부틸페닐)옥사밀)알라닌일)아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산, 3급-부틸 에스테르(0.071g, 0.11mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(1.5㎖)을 첨가한다. 생성된 투명 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고 증발 건조한 다음 톨루엔-CH2Cl2(1:1)로 처리한다. 잔사(0.061g)를 MeOH-CH2Cl2(1:9)로 용출하면서 실리카 겔상에서 예비 층 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물(0.044g, 69%)을 무색의 유리상 물질로 수득한다. C26H27F4N 3O7(MW 569.51)에 대한 MS(ES): 양성 570(M+H); 음성 568(M-H).
실시예 76 내지 87
(3S,4RS)-3-(알라닌일)아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-하이드록시펜탄산 3급-부틸 에스테르(실시예 75, B 참조)를 출발물질로 사용하고 실시 예 75, C 내지 E에 기술된 방법을 실시하여 하기 표 7에 수록된 화합물을 제조한다.
Figure 112000028661434-pct00043
실시예 88
Figure 112000028661434-pct00044
(3S)-3-[N-(N'-(2'-페녹시페닐)옥사밀)사이클로헥실알라닌일]아미노-5- (2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산
A: (3S)-3-(N-벤질옥시카보닐)아미노-5-브로모-4-옥소펜탄산 3급-부틸 에스테르
질소하에 -10℃(NaCl/빙욕)에서 테트라하이드로푸란(40㎖) 중의 (N-벤질옥시카보닐)아스파르트산 β-3급-부틸 에스테르(2.28g, 7.06mmol) 및 N-메틸모르폴린(0.85㎖, 7.7mmol)의 용액을 주사기를 통해 이소부틸 클로로포르메이트(1.1㎖, 8.5mmol)로 처리한다. -10℃에서 20분 동안 교반한 후 혼합물을 미리 냉각해 둔 저장기(빙욕)로 여과하고 필터 케이크를 테트라하이드로푸란(약 10㎖)으로 세척한다. 합한 여액을 질소하에서 과량의 이다조메탄/Et2O 용액(3.10g, 21mmol의 1-메틸-3-니트로-1-니트로소구아니딘, 20㎖의 40% KOH/10㎖의 Et2O로부터 제조함)으로 처리한다. 0℃에서 15분 동안에 이어 실온에서 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 48% HBr(2.0㎖, 12mmol)/아세트산(2.0㎖)으로 처리한다. 0℃에서 15분 동안에 이어 실온에서 15분 동안 교반한 후 혼합물을 EtOAc-물 사이에 분배한다. 유기상을 물, NaHCO3 포화 용액 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음 증발 건조한다. 헥산으로 분쇄시켜 조 표제 화합물(3.32g)을 황색 오일로 수득한다. TLC(EtOAc-헥산; 1:1) Rf=0.60 (중간체 디아조케톤 Rf=0.52).
B: (3S,4RS)-3-(N-벤질옥시카보닐)아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페 녹시)-4-하이드록시펜탄산 3급-부틸 에스테르
질소하에 실온에서 디메틸포름아미드(5.0㎖) 중의 (3S)-3-(N-벤질옥시카보닐)아미노-5-브로모-4-옥소펜탄산 3급-부틸 에스테르(0.857g, 2.14mmol) 및 2,3,5,6-테트라플루오로페놀(0.410g, 2.45mmol)의 용액에 불소화칼륨(0.40g, 6.9mmol)을 첨가한다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후 혼합물을 EtOAc로 희석하고, NaHCO3 포화 용액 및 NaCl 포화 용액으로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켜 조 테트라플루오로페녹시메틸 케톤(1.08g, 98%)을 황색 점성 오일로 수득한다. TLC(EtOAc-헥산; 1:1) Rf=0.57.
질소하에 0℃에서 에탄올(10㎖) 중의 상기 조 케톤(1.08g, 약 2.14mmol)의 용액에 붕수소화나트륨(0.057g, 1.5mmol)을 첨가한다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 과량의 환원제를 아세톤(1.0㎖)로 처리하여 제거하고 혼합물을 농축시킨 다음 잔사를 EtOAc-NH4Cl 반포화 용액 사이에 분배한다. 유기상을 NaHCO3 포화 용액 및 NaCl 포화 용액으로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 증발 건조한다. 잔사를 EtOAc-헥산(1:3)으로 용출하면서 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물(1.012g, 94%)을 무색의 오일로서 수득한다. TLC(EtOAc-헥산; 1:1) Rf=0.48.
C: (3S,4RS)-3-[(N-9-플루오레닐메톡시카보닐)사이클로헥실알라닌일]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-하이드록시펜탄산 3급-부틸 에스테르
MeOH(25㎖) 중의 (3S,4RS)-3-(N-벤질옥시카보닐)아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-하이드록시펜탄산 3급-부틸 에스테르(1.012g, 2.08mmol)의 용액에 10% Pd-C(0.30g)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 수소 대기(벌룬)하에 4시간 동안 교반한다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과 케이크를 CH2Cl2로 세척한 다음 합한 여액을 증발시켜 조 아민(0.682g, 93%)을 점성 오일로 수득한다. TLC(MeOH-CH2Cl2; 5:95) Rf=0.21.
질소하에 0℃(빙욕)에서 CH2Cl2(10㎖) 중의 (N-9-플루오레닐메톡시카보닐)사이클로헥실알라닌(0.763g, 1.94mmol)의 용액에 하이드록시벤조트리아졸 수화물(0.282g) 및 1-에틸-3-(3',3'-디메틸-1'-아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(0.477g, 2.33mmol)을 차례로 첨가한다. 0℃에서 10분 동안 교반한 후 혼합물을 상기 조 아민(0.682g, 약 1.93mmol)으로 처리하고 반응물을 실온으로 가온한다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후 혼합물을 EtOAc-물 사이에 분배한다. 유기상을 물, 5% KHSO4, NaHCO3 포화 용액 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음 증발 건조한다. 잔사를 EtOAc-헥산(1:2)으로 용출하면서 섬광 크로마토그래피하고 정제하여 표제 화합물(1.028g, 73%)을 황색 발포체로 수득한다. TLC(EtOAc-헥산; 1:2) Rf=0.20.
D: (3S,4RS)-3-[(사이클로헥실알라닌일]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-하이드록시펜탄산 3급-부틸 에스테르
(3S,4RS)-3-[(N-9-플루오레닐메톡시카보닐)사이클로헥실알라닌일]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-하이드록시펜탄산 3급-부틸 에스테르(1.028g, 1.4mmol)와 10% 피페리딘/디메틸포름아미드(3.0㎖)의 혼합물을 질소하에 실온에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 물 및 NaHCO3 포화 용액으로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 증발 건조한다. 잔사를 이소프로판올-CH2Cl2(7:93)로 용출하면서 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물(0.561g, 78%)을 백색 고체로 수득한다. TLC(MeOH-CH2Cl2; 5:95) Rf=0.43.
E: (3S,4RS)-3-[(N-(N'-(2'-페녹시페닐)옥사밀)사이클로헥실알라닌일]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-하이드록시펜탄산 3급-부틸 에스테르
질소하에 0℃(빙욕)에서 CH2Cl2(5.0㎖) 중의 N-(2-페녹시페닐)옥삼산(0.064g, 0.25mmol, 실시예 1, A에 기술된 방법에 의해 2-페녹시알라닌으로부터 제조함) 및 (3S,4RS)-3-[사이클로헥실알라닌일]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-하이드록시펜탄산 3급-부틸 에스테르(0.124g, 0.245mmol)의 용액에 하이드록시벤조트리아졸 수화물(0.051g) 및 1-에틸-3-(3',3'-디메틸-1'-아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(0.061g, 0.32mmol)을 차례로 첨가한다. 0℃에서 10분 동안에 이어 실온에서 18시간 동안 교반한 후 혼합물을 EtOAc-물 사이에 분배한다. 유기상을 물, 5% KHSO4, NaHCO3 포화 용액 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조한 다음 증발시켜 조 표제 화합물(0.194g)을 황색 발포체로서 수득한다. TLC(EtOAc-헥산; 1:2) Rf=0.40.
F: (3S)-3-[N-(N'-(2-페녹시페닐)옥사밀)사이클로헥실알라닌일]-아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-옥소옥시펜탄산 3급-부틸 에스테르
질소하에 실온에서 CH2Cl2(5㎖) 중의 조 (3S,4RS)-3-[(N-(N'-(2'-페녹시페닐)옥사밀)사이클로헥실알라닌일]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-하이드록시펜탄산 3급-부틸 에스테르(0.194g, 약 0.245mmol)의 용액에 데스-마틴 페리오디난(0.150g, 0.35mmol)을 첨가한다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후 혼합물을 EtOAc로 희석하고 1.0M Na2S2O3, NaHCO3 포화 용액 및 NaCl 포화 용액으로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 증발 건조한다. 잔사를 EtOAc-헥산(1:3)으로 용출하면서 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물(0.142g, 80%)을 무색의 점성 오일로 수득한다(EtOAc-헥산; 1:2) Rf=0.50.
G: (3S)-3-[N-(N'-(2-페녹시페닐)옥사밀)사이클로헥실알라닌일]아미노-5- (2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-옥스옥시펜탄산
질소하에 실온에서 CH2Cl2(2.0㎖) 중의 (3S)-3-[N-(N'-(2'-페녹시페닐)옥사밀)사이클로헥실알라닌일]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-옥소옥시펜탄산, 3급-부틸 에스테르의 용액에 트리플루오로아세트산(1.0㎖)을 첨가한다. 생성된 투명 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고 증발 건조한 다음 톨루엔-CH2Cl2(1:1)로 처리하여 표제 화합물(0.123g, 93%)을 백색 발포체로서 수득한다. C34H33F4N3O8(MW 687.64)에 대한 MS(ES): 양성 688(M+H), 710(M+Na), 726(M+K); 음성 686(M-H), 800(M+TFA).
실시예 89 내지 91
(3S,4RS)-3-[사이클로헥실알라닌일]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-하이드록시펜탄산 3급-부틸 에스테르(실시예 88, D 참조)를 출발물질로 사용하고 실시예 88, E 내지 G에 기술된 방법을 실시하여 하기 표 8에 수록된 화합물을 제조한다.
Figure 112000028661434-pct00045
실시예 92
Figure 112000028661434-pct00046
(3S)-3-[N-(N'-(5,6,7,8-테트라하이드로-1-나프틸)옥사밀)-사이클로헥실알라닌일]아미노-5-(2',6'-디클로로벤조일옥시)-4-옥소펜탄산
A: 아스파르트산, β-3급-부틸 α-메틸 에스테르 p-톨루엔설포네이트 염
0℃(빙욕)에서 메탄올(20㎖)-CH2Cl2(30㎖) 중의 N-(벤질옥시카보닐)-L-아스파르트산, β-3급-부틸 에스테르(10.57g, 32.7mmol)의 용액에 헥산(20㎖, 40mmol) 중의 (트리메틸실릴)디아조메탄 2.0M 용액을 조금씩 첨가한다. 0℃에서 45분 동안 교반한 후, 과량의 시약을 포름산(1.0㎖)으로 제거한다. 혼합물을 NaHCO3 포화 용액으로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조한 다음 증발시켜 담황색 오일(11.34g)을 수득한다.
조 생성물(11.34g, 약 32.7mmol)을 메탄올(100㎖)에 투입하고 p-톨루엔설폰산 일수화물(6.20g, 32.6mmol) 및 10% Pd-C(0.5g)로 처리한 다음 수소 대기(벌룬)하에서 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체(12.68g)로서 수득한다.
B: [(N-벤질옥시카보닐)사이클로헥실알라닌일]아스파르트산, β-3급-부틸 α-메틸 에스테르
질소하에 0℃(빙욕)에서 CH2Cl2(10㎖) 중의 (N-벤질옥시카보닐)-사이클로헥실알라닌 디사이클로헥실아민 염(0.866g, 1.77mmol)의 용액에 하이드록시벤조트리아졸 수화물(0.100g) 및 1-에틸-3-(3',3'-디메틸-1'-아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(0.41g, 2.14mmol)를 차례로 첨가한다. 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 혼합물을 아스파르트산 β-3급-부틸 α-메틸 에스테르 p-톨루엔설포네이트 염(0.665g, 1.77mmol) 및 N-메틸모르폴린(0.2㎖, 1.8mmol)로 처리하고 반응액을 실온으로 가온한다. 실온에서 2.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축하고 잔사를 EtOAc-물 사이에 분배한다. 유기상을 물, 5% KHSO4, NaHCO3 포화 용액 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음 증발시켜 오일을 수득한 다. EtOAc-헥산(1:3)으로 용출하면서 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물(0.764g, 88%)을 점성 오일로 수득한다. TLC(EtOAc-헥산; 1:2) Rf=0.46.
C: (3S)-3-[N-(N'-(5,6,7,8-테트라하이드로-1-나프틸)옥사밀)-사이클로헥실알라닌일]아미노-5-(2',6'-디클로로벤조일옥시)-4-옥소펜탄산
[(N-벤질옥시카보닐)사이클로헥실-알라닌일]아스파르트산 β-3급-부틸 α-메틸 에스테르를 출발물질로 사용하고 실시예 4, B 내지 H에 기술된 방법을 실시하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득한다. C33H37Cl2N3O8 (MW 674.58)에 대한 MS(ES): 양성 696/698(M+Na); 음성 672/674(M-H), 786/788(M+TFA).
실시예 93 내지 99
[(N-벤질옥시카보닐)사이클로헥실-알라닌일]아스파르트산, β-3급-부틸, α-메틸 에스테르(실시예 92, B 참조)를 출발물질로 사용하고 실시예 4, B 내지 H에 기술된 방법을 실시하여 하기 표 9에 수록된 화합물을 제조한다.
Figure 112000028661434-pct00047
실시예 100
Figure 112000028661434-pct00048
(3S)-3-[N-(N'-(1-나프틸)옥사밀)호모프롤리닐]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산
A: [N-(1-나프틸)옥사밀]호모프롤린
질소하에 실온에서 N-메틸피롤리돈(1.0㎖)-CH2Cl2(1.0㎖) 중의 N-(1-나프틸)옥삼산(0.108g, 0.50mmol, 실시예 1, A 참조)의 용액에 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로페이트(0.209g, 0.55mmol)을 첨가한다. 20분 동안 교반한 후 혼합물을 호모프롤린 메틸 에스테르(0.072g, 0.50mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.26㎖, 1.5mmol)로 처리한다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후 혼합물을 EtOAc-물 사이에 분배한다. 유기상을 물, 5% KHSO4, NaHCO3 포화 용액 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 증발시켜 조 [N-(1-나프틸)옥사밀]호모프롤린(0.156g, 92%)을 무색의 유리상 물질로 수득한다. TLC(EtOAc-헥산; 1:1) Rf=0.70.
디옥산(0.75㎖)-물(0.25㎖) 중의 조 메틸 에스테르(0.156g, 약 0.46mmol)의 용액에 1.0N LiOH 용액(0.5㎖, 0.5mmol)을 첨가한다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후 혼합물을 1.0N 염산으로 산성화하고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 NaCl 포화 용액으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조한 다음 증발시키고 Et2O로 분쇄시켜 표제 화합물(0.105g, 70%)을 백색 고체로서 수득한다.
B: (3S,4RS)-3-[N-(N'-(1-나프틸)옥사밀)호모프롤리닐]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-하이드록시펜탄산 3급-부틸 에스테르
질소하에 0℃에서 N-메틸피롤리돈(0.5㎖)-CH2Cl2(14㎖) 중의 [N-(1-나프틸)옥 사밀]호모프롤린(0.483g, 1.48mmol)의 용액에 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로페이트(0.676g, 1.78mmol)을 첨가한다. 20분 동안 교반한 후, 혼합물을 CH2Cl2(4.0㎖) 중의 (3S,4RS)-3-아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-하이드록시펜탄산 3급-부틸 에스테르(0.540g, 1.54mmol, 실시예 49, C 참조)의 용액 및 디이소프로필에틸아민(0.50㎖, 2.9mmol)으로 차례로 처리한다. 0℃에서 3시간 동안에 이어 실온에서 16시간 동안 교반한 후 혼합물을 EtOAc-물 사이에 분배한다. 유기상을 물, 5% KHSO4, NaHCO3 포화 용액 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음 증발 건조한다. EtOAc-헥산(1:2)으로 용출하면서 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물(0.268g, 27%)을 갈색 발포체로서 수득한다. TLC(EtOAc-헥산; 1:1) Rf=0.39.
C: (3S)-3-[N-(N'-(1-나프틸)옥사밀)호모프롤리닐]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산 3급-부틸 에스테르
질소하에 실온에서 CH2Cl2(4㎖) 중의 (3S,4RS)-3-[N-(N'-(1-나프틸)옥사밀)호모프롤리닐]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-하이드록시펜탄산 3급-부틸 에스테르의 용액에 데스-마틴 페리오디난(0.201g, 0.475mmol)을 첨가한다. 실온에서 30분 동안 교반한 후 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1.0M Na2S2O3 , NaHCO3 포화 용액 및 NaCl 포화 용액으로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 증발 건조한다. 잔사를 CH2Cl2-Et2O-헥산(1:2:2)에 이어 EtOAc-헥산(1:2)으로 용출하면서 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물(0.160g, 64%)을 백색 발포체로서 수득한다. TLC(EtOAc-헥산; 1:1) Rf=0.57.
D: (3S,4RS)-3-[N-(N'-(1-나프틸)옥사밀)호모프롤리닐]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산
질소하에 실온에서 CH2Cl2(1.0㎖)-아니솔(0.4㎖) 중의 (3S)-3-[N-(N'-(1-나프틸)옥사밀)호모프롤리닐]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산 3급-부틸 에스테르(0.152g, 0.23mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(1.0㎖)을 첨가한다. 생성된 투명 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 증발 건조한 다음 톨루엔-CH2Cl2(1:1)로 처리한다. 잔사를 헥산으로 분쇄시켜 표제 화합물(0.103g, 74%)을 회색 고체로 수득한다. TLC(MeOH-CH2Cl2; 1:9) Rf=0.33. C29H 25F4N3O7(MW 603.53)에 대한 MS(ES): 양성 626(M+Na); 음성 602(M-H).
실시예 101
Figure 112000028661434-pct00049
(3S)-3-[N-(N'-(1-나프틸)옥사밀)인돌린-2-카보닐]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산
A: [N-(1-나프틸)옥사밀]인돌린-2-카복실산 에틸 에스테르
질소하에 0℃(빙욕)에서 N-메틸피롤리돈(7.0㎖)-CH2Cl2(40㎖) 중의 N-(1-나프틸)옥삼산(2.37g, 11mmol, 실시예 1, A 참조)의 용액에 1,1'-카보닐디이미다졸(1.96g, 12.1mmol)을 첨가한다. 0℃에서 1.5시간 동안에 이어 실온에서 0.5시간 동안 교반한 후, (S)-인돌린-2-카복실산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드(1.25g, 5.5mmol) 및 디이소프로필에틸아민(1.1㎖, 6.4mmol)을 첨가한다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 5% KHSO4, NaHCO3 포화 용액 및 NaCl 포화 용액으로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 증발 건조한다. 조 생성물을 CH2Cl2-Et2O-헥산(1:1:3)으로 용출하면서 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물(0.472g, 22%)을 담황색 오일로서 수득한다. TLC(CH2Cl2-Et2O-헥산; 1:1:3) Rf=0.48.
B: (3S)-3-[N-(N'-(1-나프틸)옥사밀)인돌린-2-카보닐]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산
[N-(1-나프틸)옥사밀]인돌린-2-카복실산 에틸 에스테르를 출발물질로 사용하고, 실시예 100, A 내지 D에 기술된 방법을 실시하여 표제 화합물을 제조한다. C32H23F4N3O7(MW 637.54)에 대한 MS(ES): 양성(M+Na), 676(M+K); 음성 636(M-H), 672(M+Cl), 750(M+TFA).
실시예 102
Figure 112000028661434-pct00050
(3S)-3-[N-(N'-(1-나프틸)옥사밀)사이클로헥실글리시닐]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산
A: (3S,4RS)-3-[(N-9-플루오레닐메톡시카보닐)사이클로헥실글리시닐]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-하이드록시펜탄산 3급-부틸 에스테르
질소하에 0℃(빙욕)에서 CH2Cl2(10㎖) 중의 (N-9-플루오레닐메톡시카보닐)사이클로헥실글리신(0.514g, 1.35mmol) 및 (3S,4RS)-3-아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-하이드록시펜탄산 3급-부틸 에스테르(0.479g, 1.36mmol, 실시예 88, C 참조)의 용액에 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로페이트(0.619g, 1.62mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.47㎖, 2.7mmol)을 첨가한다. 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, 반응액을 실온으로 가온한다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후 혼합물을 EtOAc-물 사이에 분배한다. 유기상을 물, 5% KHSO4, NaHCO3 포화 용액 및 NaCl 포화 용액으로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 증발 건조한다. 잔사를 EtOAc-헥산(1:2)으로 용출하면서 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물(0.481g, 50%)을 백색 고체로 수득한다. TLC(EtOAc-헥산; 1:2) Rf=0.42.
B: (3S,4RS)-3-[사이클로헥실글리시닐]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-하이드록시펜탄산 3급-부틸 에스테르
피페리딘(0.1㎖/디메틸포름아미드(2.0㎖) 중의 (3S,4RS)-3-[N-9-플루오레닐메톡시카보닐사이클로헥실글리시닐]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-하이드록시펜탄산 3급-부틸 에스테르(0.478g, 0.67mmol)의 용액을 질소하에 실온에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물 및 NaCl 포화 용액으로 세척한 다음 무수 황산나트륨으로 건조시키고 증발 건조한다. 잔사를 EtOAc-헥산(1:2)로 용출하면서 섬광 크로마토그래피하여 표제 화합물(0.121g, 45%)을 백색 고체로 수득한다. TLC(MeOH-CH2Cl2; 5:95) Rf=038.
C: (3S,4RS)-3-[N-(N'-(1-나프틸)옥사밀)사이클로헥실글리시닐]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-하이드록시펜탄산 3급-부틸 에스테르
질소하에 0℃에서 N-메틸피롤리돈(0.5㎖)-CH2Cl2(3.0㎖) 중의 N-(1-나프틸)옥삼산(0.088g, 0.41mmol, 실시예 1, A 참조) 및 (3S,4RS)-3-(사이클로헥실글리시닐)아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-하이드록시펜탄산 3급-부틸 에스테르(0.110g, 0.27mmol)의 용액에 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로페이트(0.125g, 0.32mmol) 및 디이소프로필에틸아민(90㎕, 0.54mmol)을 첨가한다. 0℃에서 3시간 동안에 이어 실온에서 16시간 동안 교반한 후 혼합물을 EtOAc-물 사이에 분배한다. 유기상을 물, 5% KHSO4, NaHCO3 포화 용액 및 NaCl 포화 용액으로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 증발 건조한다. 잔사를 EtOAc-헥산(1:2)으로 용출하면서 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물(0.094g, 50%)을 백색 발포체로서 수득한다. TLC(EtOAc-헥산; 1:1) Rf=0.50.
D: (3S)-3-[N-(N'-(1-나프틸)옥사밀)사이클로헥실글리시닐]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산 3급-부틸 에스테르
질소하에 실온에서 CH2Cl2(1㎖)-CH3CN(2㎖)-DMSO(0.2㎖) 중의 (3S,4RS)-3-[N-(N'-(1-나프틸)옥사밀)사이클로헥실글리시닐]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-하이드록시펜탄산 3급-부틸 에스테르(0.082g, 0.12mmol)의 용액에 데 스-마틴 페리오디난(0.145g, 0.34mmol)을 첨가한다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1.0 M Na2S2O3, NaHCO3 포화 용액 및 NaCl 포화 용액으로 세척한 다음, 무수 Na2SO4로 건조시키고 증발 건조한다. 잔사를 EtOAc-헥산(1:2에 이어 1:1)으로 용출하면서 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물(0.068g, 83%)을 갈색 발포체로서 수득한다. TLC(EtOAc-헥산; 1:1) Rf=0.63.
E: (3S,4RS)-3-[N-(N'-(1-나프틸)옥사밀)사이클로헥실글리시닐]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산
질소하에 실온에서 CH2Cl2(1.0㎖)-아니솔(0.2㎖) 중의 (3S)-3-[N-(N'-(1-나프틸)옥사밀)사이클로헥실글리시닐]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산 3급-부틸 에스테르(0.065g, 0.23mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(1.0㎖)을 첨가한다. 생성된 투명 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 증발 건조한 다음 톨루엔-CH2Cl2(1:1)로 처리한다. 잔사를 Et2 O로 분쇄시켜 표제 화합물(0.034g, 56%)을 회색 고체로 수득한다. TLC(MeOH-AcOH-CH2Cl2; 1:1:32) Rf=0.45. C31H29F4N3O7(MW 631.58)에 대한 MS(ES): 양성 654(M+Na); 음성 630(M-H).
실시예 103 내지 109
(3S,4RS)-3-아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-하이드록시펜탄산 3급-부틸 에스테르(실시예 88, C 참조)를 출발물질로 사용하고 실시예 102, A 내지 E에 기술된 방법을 실시하여 하기 표 10에 수록된 화합물을 제조한다.
Figure 112000028661434-pct00051
실시예 110
Figure 112000028661434-pct00052
(3S)-3-[N-(N'-(1-나프틸)옥사밀)메티오닐(설폭사이드)]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산
A: (3S,4RS)-3-[N-(N'-(1-나프틸)옥사밀)메티오닐]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-하이드록시펜탄산 3급-부틸 에스테르
(N-9-플루오레닐메톡시카보닐)메티오닌을 출발물질로 사용하고 실시예 102, A 내지 C에 기술된 방법을 실시하여 표제 화합물을 제조한다. TLC(EtOAc-헥산; 1:2) Rf=0.39.
B: (3S)-3-[N-(N'-(1-나프틸)옥사밀)메티오닐(설폭사이드)]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산 3급-부틸 에스테르
질소하에 실온에서 CH2Cl2(4.0㎖) 중의 (3S,4RS)-3-[N-(N'-(1-나프틸)옥사밀)메티오닐]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-하이드록시펜탄산 3급-부틸 에스테르(0.251g, 0.37mmol)의 용액에 데스-마틴 페리오디난(0.203g, 0.48mmol)을 첨가한다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1.0 M Na2S2O3, NaHCO3 포화 용액 및 NaCl 포화 용액으로 세척한 다음 무수 Na2SO4로 건조시키고 증발 건조한다. 잔사를 EtOAc-헥산(1:2에 이어 1:1) 및 MeOH-CH2Cl2(5:95에 이어 1:9)로 차례로 용출하면서 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 두 이성체 설폭사이드의 혼합물(0.225g)을 수득한다. TLC(MeOH-CH2Cl2; 1:9) Rf=0.48 및 0.43. 혼합물을 이소프로판올-CH2Cl2(2.5%에 이어 5%에 이어 10%)로 용출하면서 실리카 겔상에서 재차 크로마토그래피하여 설폭사이드 이성체 A(극성이 상대적으로 작음, 0.051g), 설폭사이드 이성체 B(극성이 상대적으로 큼, 0.086g) 및 이성체 A와 B의 혼합물(0.040g)을 수득한다. 양 이상체는 실질적으로 동일한 질량 스펙트럼을 가진다. C32H33F4N3O8S(MW 695.68)에 대한 MS(ES): 양성 718(M+Na); 음성 694(M-H).
C: (3S,4RS)-3-[N-(N'-(1-나프틸)옥사밀)메티오닐(설폭사이드)]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산
질소하에 실온에서 CH2Cl2(2.0㎖)-아니솔(0.1㎖) 중의 (3S)-3-[N-(N'-(1-나프틸)옥사밀)메티오닐(설폭사이드)]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산 3급-부틸 에스테르(이성체 A, 0.046g, 0.07mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(1.0㎖)을 첨가한다. 생성된 투명 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 증발 건조한 다음 톨루엔-CH2Cl2(1:1)로 처리한다. 잔사를 Et2O-헥산으로 분쇄시켜 표제 화합물, 이성체 A(0.034g, 81%)을 회색 고체로 수득한다. TLC(MeOH- AcOH-CH2Cl2; 1:1:32) Rf=0.20. C28H25F4N3 O8S(MW 639.57)에 대한 MS(ES): 양성 640(M+H), 662(M+Na), 678(M+K); 음성 638(M-H), 674(M+Cl), 752(M+TFA). 동일한 조건하에서 설폭사이드 이성체 B(0.081g, 0.12mmol)를 표제 화합물로서 수득한다. C28H25F4N3O8S(MW 639.57)에 대한 MS(ES): 양성 640(M+H), 662(M+Na), 678(M+K); 음성 638(M-H), 674(M+Cl), 752(M+TFA).
실시예 111
Figure 112000028661434-pct00053
(3S)-3-[N-(N'-(1-나프틸)옥사밀)호모프롤리닐]아미노-4-옥소부탄산
A: (3S)-3-[N,(N'-(1-나프틸)옥사밀)호모피롤리닐]아미노-4-옥소부탄산(3급)-부틸 에스테르 세미카바존
질소하에 0℃에서 CH2Cl2(3.0㎖) 중의 [N-(1-나프틸)옥사밀]호모프롤린(0.103g, 0.32mmol, 실시예 100, A 참조)의 용액에 하이드록시벤조트리아졸 수화물(0.058g) 및 1-에틸-3-(3',3'-디메틸-1'-아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(0.91g, 0.47mmol)을 첨가한다. 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 혼합물을 (3S)-아미노-4-옥소부탄산 (3급)-부틸 에스테르 세미카 바존 p-톨루엔설포네이트 염(0.127g, 0.32mmol) 및 N-메틸모르폴린(42㎕, 0.38mmol)으로 처리한다. 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시키고 잔사를 EtOAc-5% KHSO4 사이에 분배한다. 유기상을 5% KHSO4, NaHCO3 포화 용액 및 NaCl 포화 용액으로 세척한 다음 무수 Na2SO4로 건조시키고 증발시켜 조 표제 화합물(0.119g, 70%)을 무색의 유리상 물질로 수득한다.
B: (3S)-3-[N-(N'-(1-나프틸)옥사밀)호모프롤리닐]아미노-4-옥소부탄산 세미카바존
질소하에 실온에서 CH2Cl2(2.0㎖)-아니솔(0.05㎖)-물(0.05㎖) 중의 (3S)-3-[N-(N'-(1-나프틸)옥사밀)호모프롤리닐]아미노-4-옥소부탄산 세미카바존 3급-부틸 에스테르(0.119g, 0.21mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(0.32㎖)을 첨가한다. 생성된 투명 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하고 증발 건조한 다음 톨루엔-CH2Cl2(1:1)로 처리한다. 잔사를 Et2O로 분쇄시켜 표제 화합물(0.079g, 74%)을 백색 고체로서 수득한다.
C: (3S)-3-[N-(N'-(1-나프틸)옥사밀)호모프롤리닐]아미노-4-옥소부탄산
37% 수성 포름알데히드(0.6㎖)-아세트산(0.6㎖)-메탄올(1.8㎖) 중의 (3S)-3-[N-(N'-(1-나프틸)옥사밀)호모프롤리닐]아미노-4-옥소부탄산 세미카바존(0.079g, 0.16mmol)의 현탁액을 질소하에 실온에서 18시간 동안 교반한다. 생성된 투명 용 액을 물로 희석하고, 혼합물을 로토밥에서 농축한다. 수용액을 동결 건조한다. 잔사를 메탄올에 흡수시키고, 셀라이트를 통해 여과한 다음 여액을 증발 건조한다. 잔사를 Et2O로 분쇄시켜 표제 화합물(0.037g, 53%)을 백색 고체로서 수득한다. C22H23N3O6(MW 425.44): 양성 448(M+Na); 음성 424(M-H).
실시예 112
Figure 112000028661434-pct00054
(3S)-3-[N-(N'-(2-(1H-테트라졸-5-일)페닐)옥사밀)발리닐]아미노-4-옥소부탄산
A: 2-(1'-페닐메틸-5'-테트라졸릴)아닐린 하이드로클로라이드
무수 톨루엔(10㎖) 중의 2-시아노-아세트아닐리드(0.801g, 5.0mmol)와 트리-n-부틸틴 아지드(2.05㎖, 7.5mmol)의 용액을 환류하에 48시간 동안 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 Et2O(5.0㎖) 중의 2.0 N 염산으로 처리한다. 생성된 침전물을 흡인 수집하고, 헥산으로 세척한 다음, 진공하에 건조시켜 2-(1H-테트라졸-5-일)아세트아닐리드(0.917g, 90%)을 백색 고체로서 수득한다.
질소하에 0℃에서 테트라하이드로푸란(2.0㎖) 중의 2-(1H-테트라졸-5-일)아세트아닐리드(0.203g, 1.0mmol)의 현탁액에 트리에틸아민(0.170㎖, 1.2mmol) 및 벤질 브로마이드(0.125㎖, 1.05mmol)을 첨가한다. 0℃에서 3시간 동안에 이어 실온 에서 16시간 동안 교반한 후 혼합물을 EtOAc-물 사이에 분배한다. 유기상을 NaHCO3 포화 용액 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조한 다음 증발 건조한다. 잔사를 헥산으로 분쇄시켜 2-(1'-페닐메틸-5'-테트라졸릴)아세트아닐리드(0.218g, 74%)를 백색 고체로 수득한다. H1-NMR은 생성물이 레지오이성체임을 가리킨다. 이 레지오화학은 임시적인 것으로 고려된다. 1H-NMR(CDCl3): δ 2.22ppm(3H, s), 5.84(2H ,s), 7.16(1H, dt, J=7.8, 1.5Hz), 7.40(6H, m), 8.19(1H, dd, J=7.8, 1.5Hz), 8.63(1H, d, J=8.4Hz), 10.58(1H, bs).
2-(1'-페닐메틸-5'-테트라졸릴)아세트아닐리드(0.216g, 0.74mmol)과 10% 수성 HCl(3.0㎖)의 혼합물을 18시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 증발 건조시키고 잔사를 Et2O로 분쇄시켜 표제 화합물(0.187g, 88%)을 백색 고체로서 수득한다.
B: N-[2-(1'-페닐메틸-5'-테트라졸릴)페닐]옥삼산
질소하에 0℃(빙욕)에서 CH2Cl2(1.0㎖) 중의 2-(1'-페닐메틸-5'-테트라졸릴)아닐린 하이드로클로라이드(0.177g, 0.615mmol), 4-디메틸아미노피리딘(0.008g, 0.065mmol) 및 트리에틸아민(0.19㎖, 1.4mmol)의 용액에 메틸 옥살릴 클로라이드(62㎕, 0.67mmol)을 첨가한다. 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 가온하고, 18시간 동안 교반한 다음 EtOAc-5% KHSO4사이에 분배한다. 유기상을 NaCl 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음 증발 건 조한다.
조 메틸 에스테르(0.207g, 약 0.615mmol)를 디옥산(2.0㎖)에 흡수시키고, 1.0N LiOH 용액(0.68㎖, 0.68mmol)로 세척한 다음 실온에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 1.0N HCl로 산성화하고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 NaCl 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음 증발 건조한다. 조 생성물을 헥산으로 분쇄시켜 표제 화합물(0.121g, 61%)을 백색 고체로 수득한다.
C: (3S)-3-[N-(N'-(2-(1'-페닐메틸-5'-테트라졸릴)페닐)옥사밀)발리닐]아미노-4-옥소부탄산 세미카바존 3급-부틸 에스테르
질소하에 0℃에서 CH2Cl2(1.0㎖) 중의 N-[2-(1'-페닐메틸-5'-테트라졸릴)페닐]옥삼산(0.065g, 0.20mmol)의 용액에 하이드록시벤조트리아졸 수화물(0.037g) 및 1-에틸-3-(3',3'-디메틸-1'-아미노프로필)-카보디이미드 하이드로클로라이드(0.058g, 0.30mmol)를 차례로 첨가한다. 0℃에서 10분 동안 교반한 후 혼합물을 (3S)-3-(발리닐)아미노-4-옥소부탄산 (3급)-부틸 에스테르 세미카바존(0.066g, 0.20mmol, 실시예 1, B 및 C에서 상응하는 로이신 유사체에 대해 기술된 방법으로 제조함) 및 N-메틸모르폴린(26㎕, 0.24mmol)으로 처리한다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 EtOAc-물 사이에 분배한다. 유기상을 물, 5% KHSO4, NaHCO3 포화 용액 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고 무수 Na2SO 4로 건조한 다음 증발시켜 조 표제 화합물(0.090g, 62%)을 무색의 유리상 물질로 수득한다.
D: (3S)-3-[N-(N'-(2-(1'H-5'-테트라졸릴)페닐)옥사밀)발리닐]아미노-4-옥소부탄산 세미카바존 3급-부틸 에스테르
MeOH(1.0㎖) 중의 (3S)-3-[N-(N'-(2-(1'-페닐메틸-5'-테트라졸릴)페닐)옥사밀)발리닐]아미노-4-옥소부탄산 세미카바존 3급-부틸 에스테르(0.089g, 약 0.14mmol)의 용액에 10% Pd-C(0.009g)을 첨가하고, 수득한 혼합물을 수소 대기(벌룬)하에 48시간 동안 교반한다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 CH2Cl2로 세척한 다음, 합한 여액을 증발 건조한다. 잔사를 Et2O로 분쇄시켜 표제 생성물(0.060g, 79%)을 백색 고체로서 수득한다.
E: (3S)-3-[N-(N'-(2-(1'H-5'-테트라졸릴)페닐)옥사밀)발리닐]아미노-4-옥소부탄산 세미카바존
질소하에 실온에서 CH2Cl2(1.0㎖)-아니솔(0.05㎖) 중의 (3S)-3-[N-(N'-(2-(1'H-5'-테트라졸릴)페닐)옥사밀)발리닐]아미노-4-옥소부탄산 3급-부틸 에스테르(0.058g, 0.11mmol)의 용액에 6.0M HCl/AcOH(1.0㎖)을 첨가한다. 생성된 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하고 증발 건조한 다음 톨루엔-CH2Cl2(1:1)로 처리한다. 잔사를 Et2O로 분쇄시켜 표제 화합물(0.048g, 92%)을 백색 고체로 수득한다.
F: (3S)-3-[N-(N'-(2-(1'H-5'-테트라졸릴)페닐)옥사밀)발리닐]아미노-4-옥소부탄산
37% 수성 포름알데히드(0.4㎖)-아세트산(0.4㎖)-메탄올(1.2㎖) 중의 (3S)-3-[N-(N'-(2-(1'H-5'-테트라졸릴)페닐)옥사밀)발리닐]아미노-4-옥소부탄산 세미카바존(0.048g, 0.10mmol)의 용액을 질소하에 실온에서 18시간 동안 교반한다. 생성된 투명 용액을 물로 희석시키고 혼합물을 로토밥에서 농축한다. 수용액을 동결 건조한다. 잔사를 메탄올에 흡수시키고, 셀라이트를 통해 여과한 다음, 여액을 증발 건조한다. 잔사를 Et2O로 분쇄시켜 표제 화합물(0.025g, 59%)을 백색 고체로 수득한다. C18H21N7O6(MW 431.41)에 대한 MS(ES): 양성 454(M+Na); 음성 430(M-H).
실시예 113
Figure 112000028661434-pct00055
(3S)-3-[N-(N'-(1-아다만타닐)옥사밀)발리닐]아미노-4-옥소부탄산
A: (3S)-3-[N-(9-플루오레닐메톡시카보닐)발리닐]아미노-4-옥소부탄산(3급-부틸)에스테르 세미카바조닐-4-[2'-(4-에틸-페녹시아세틸)]아미노메틸폴리스티렌
아미노메틸폴리스티렌 수지(10.0g, 100-200메쉬, 0.71meq/g)을 진공 콕마개 및 유리 프릿이 장착된 200㎖ 필터 관에 넣고 CH2Cl2(50㎖)/디메틸포름아미드(50㎖), 디이소프로필에틸아민(5㎖)/디메틸포름아미 드(30㎖), 디메틸포름아미드(2x50㎖) 및 테트라하이드로푸란(30㎖)으로 연속하여 세척한다. 수지를 프릿 바닥을 통해 질소 진탕시키면서 테트라하이드로푸란(20㎖)/N-메틸피롤리돈(20㎖)에 현탁시키고 디이소프로필에틸아민(1.9㎖, 10.9mmol) 및 (3S)-3-(9-플루오레닐메톡시카보닐)아미노-4-옥소부탄산(3급-부틸)에스테르 세미카바조닐-4-[2'-(4-에틸-페녹시아세트산)](2.24g, 3.56mmol)으로 처리한다. 모든 고체가 용해된 후(약 10분), 혼합물을 pyBOP[벤조트리아졸릴옥시-트리스(N-피롤리디닐)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 2.78g, 5.34mmol]로 한 번에 처리한다. 3시간 동안 질소 진탕시켜 혼합한 후 상등물을 흡인 제거하고 수지를 테트라하이드로푸란(2x50㎖), 디메틸포름아미드(3x50㎖) 및 CH2Cl2(2x50㎖)로 연속하여 세척한다. 미반응 아민 그룹을 아세트산 무수물(10㎖)/디메틸포름아미드(30㎖)/디이소프로필에틸아민(1.0㎖)의 혼합물로 처리하여 캡핑한다. 1시간 동안 질소 진탕시켜 혼합한 후 상등물을 흡인 제거하고 수지를 디메틸포름아미드(4x50㎖)로 세척한다.
수지를 피페리딘(10㎖)/디메틸포름아미드(40㎖)로 처리하고 1시간 동안 질소 진탕시켜 혼합한다. 상등물을 흡인으로 제거하고 수지를 디메틸포름아미드(4x50㎖) 및 테트라하이드로푸란(50㎖)으로 세척한다.
수지를 테트라하이드로푸란(20㎖)/N-메틸피롤리돈(20㎖)에 현탁시키고, N-(9-플루오레닐메톡시카보닐)발린(3.63g, 10.7mmol), 디이소프로필에틸아민(5.7㎖, 32.7mmol) 및 pyBOP(8.34g, 16.0mmol)으로 처리한 다음 질소 진탕시켜 2.5시간 동 안 혼합한다. 상등물을 흡인 제거하고 수지를 디메틸포름아미드(3x40㎖), CH2Cl2(3x40㎖), 메탄올(2x40㎖) 및 Et2O(2x40㎖)으로 연속하여 세척한다. 수지를 진공하에 건조시켜 표제 화합물(12.69g, 정량)을 수득한다. 출발물질 세미카바존-산을 기준으로 하여, 적재 수지는 약 0.28meq/g으로 계산된다.
B: (3S)-3-[N-(N'-(1-아다만타닐)옥사밀)발리닐]아미노-4-옥소부탄산
A의 수지 일부(0.125g, 약 0.035mmol)을 20μM 폴리에틸렌 프릿이 장착된 6㎖ 슈펠코 필터 관(SupelcoTM filtration tube)에 넣고 피페리딘디메틸포름아미드(1.0㎖, 1:4 v/v)로 처리한 다음 궤도 진탕기에서 1시간 동안 혼합한다. 상등물을 흡인 제거하고 수지를 디메틸포름아미드(4x1.0㎖) 및 CH2Cl2(3x1.0㎖)로 세척한다. 수지를 N-메틸피롤리디논(0.40㎖, 0.20mmol) 중의 0.5M iPr2NEt, (1-아다만타닐)옥삼산(0.0246g, 0.11mmol) 및 N-메틸피롤리디논(0.40㎖, 0.20mmol) 중의 0.25M O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로페이트로 처리한다. 혼합물을 질소 대기하에 16시간 동안 궤도 진탕기에서 혼합한다. 상등물을 흡인 제거하고 수지를 디메틸포름아미드(3x1.0㎖), CH2Cl2(3x1.0㎖), 메탄올(2x1.0㎖) 및 Et2O(2x1.0㎖)로 연속적으로 세척한다.
수지를 1.0㎖의 CH2Cl2로 처리하고 15분 동안 재팽창시킨다. 용매를 흡인 로 제거하고 수지를 트리플루오로아세트산-CH2Cl2-아니솔(1.0㎖, 4:3:1 v/v/v)로 처리 한다. 질소하에 5.5시간 동안 궤도 진탕기에서 혼합한 후 상등물을 흡인 제거하고 수지를 CH2Cl2(4x1.0㎖)로 세척한다. 수지를 37% 수성 포름알데히드-아세트산-테트라하이드로푸란-트리플루오로아세트산(1.0㎖, 1:1:5:0.025 v/v/v/v)으로 처리하고 질소하에 궤도 진탕기에서 4.5시간 동안 혼합한다. 상등물을 흡인 제거하고 수지를 테트라하이드로푸란(3x0.5㎖)으로 세척한다. 합한 여액을 질소하에 아래에서 송풍한다. 잔사를 메탄올(0.5㎖)에 투입하고 여과한 다음, 물로 미리 조성된 3㎖ 슈펠코 LC-18 역상 추출관에 직접 적용시키고 각각 3㎖의 10 MeOH-물, 30% MeOH-물, 60% MeOH-물 및 90% MeOH-물로 연속적으로 용출시킨다. 생성물-함유 분획(TLC)을 합하고 증발 건조시켜, 표제 화합물(0.0114g, 77%)을 무색의 유리상 물질로 수득한다. TLC(AcOH-MeOH-CH2Cl2; 1:1:20) Rf=0.23, C21H31 N3O6(MW 421.49)에 대한 MS(ES): 양성 444(M+Na), 460(M+K); 음성 420(M-H), 534(M+TFA).
실시예 114 내지 127
(3S)-3-[N-(9-플루오레닐메톡시카보닐)발리닐]아미노-4-옥소부탄산(3급-부틸)에스테르 세미카바조닐-4-[2'-(4-에틸-페녹시아세틸)]아미노메틸폴리스티렌(실시예 113, A 참조)을 출발물질로 사용하고 실시예 113, B에 기술된 방법을 실시하여 하기 표 11에 수록된 화합물을 제조한다.
Figure 112000028661434-pct00056
본 발명은 상기 실시예를 참고로 하여 설명되었으나, 본 발명의 범주내에서 여러 변형이 이루어질 수 있음은 이해되어야 한다. 따라서, 본 발명은 하기 특허청구의 범위로만 한정된다.

Claims (71)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    Figure 112006063242311-pct00057
    위의 화학식 I에서,
    A는 화학식 IIa 내지 IIi의 천연 또는 합성 아미노산이고,
    B는 수소원자, 중수소원자, C1-10알킬, C3-10사이클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, 2-벤즈옥사졸릴, 치환된 2-옥사졸릴, (CH2)nC3-10사이클로알킬, (CH2)n페닐, (CH2)n(치환된 페닐), (CH2)n(1 또는 2-나프틸), (CH2)n(치환된 1 또는 2-나프틸), (CH2)n(헤테로아릴), (CH2)n(치환된 헤테로아릴), 할로메틸, CO2R12, CONR13R14, CH2ZR15(여기서, Z는 산소 또는 황원자이다), CH2OCO(아릴), CH2OCO(헤테로아릴) 또는 CH2OPO(R16)R17이거나, B는 화학식 IIIa 내지 IIIc의 그룹이고,
    R1은 C1-10알킬, C3-10사이클로알킬, (C3-10사이클로알킬)C1-10알킬, 페닐, 치환된 페닐, 페닐C1-10알킬, 치환된 페닐C1-10알킬, 나프틸, 치환된 나프틸, (1 또는 2-나프틸)C1-10알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, (헤테로아릴)C1-10알킬, 치환된 (헤테로아릴)C1-10알킬, R1a(R1b)N, R1cO, 2-페녹시페닐, 2-벤질페닐 또는 3-벤질페닐이고,
    R2는 수소, C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, (C3-10사이클로알킬)C1-10알킬, 페닐, 치환된 페닐, 페닐C1-10알킬, 치환된 페닐C1-10알킬, 나프틸, 치환된 나프틸, (1 또는 2-나프틸)C1-10알킬, 또는 치환된 (1 또는 2-나프틸)C1-10알킬이고,
    R1a 및 R1b는 독립적으로 수소, C1-10알킬, C3-10사이클로알킬, (C3-10사이클로알킬)C1-10알킬, 페닐, 치환된 페닐, 페닐C1-10알킬, 치환된 페닐C1-10알킬, 나프틸, 치환된 나프틸, (1 또는 2-나프틸)C1-10알킬, 치환된 (1 또는 2-나프틸)C1-10알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, (헤테로아릴)C1-10알킬, 또는 치환된 (헤테로아릴)C1-10알킬이며, 단 R1a 및 R1b가 둘 다 수소일 수는 없고,
    R1c는 C1-10알킬, C3-10사이클로알킬, (C3-10사이클로알킬)C1-10알킬, 페닐, 치환된 페닐, 페닐C1-10알킬, 치환된 페닐C1-10알킬, 나프틸, 치환된 나프틸, (1 또는 2-나프틸)C1-10알킬, 치환된 (1 또는 2-나프틸)C1-10알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, (헤테로아릴)C1-10알킬 또는 치환된 (헤테로아릴)C1-10알킬이고,
    R12는 C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, (CH2)nC3-10사이클로알킬, (CH2)n페닐, (CH2)n(치환된 페닐) 또는 (CH2)n(1 또는 2-나프틸)이고,
    R13은 수소, C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, (CH2)nC3-10사이클로알킬, (CH2)n페닐, (CH2)n(치환된 페닐) 또는 (CH2)n(1 또는 2-나프틸)이고,
    R14는 수소 또는 C1-6알킬이거나,
    R13과 R14는 함께 모르폴린 또는 N-치환된 피페라진인 5 내지 7원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성하고,
    R15는 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, 헤테로아릴, (CH2)n페닐, (CH2)n(치환된 페닐), (CH2)n(1 또는 2-나프틸) 또는 (CH2)n(헤테로아릴)이며,
    R16 및 R17은 독립적으로 C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 페닐C1-10알킬, 치환된 페닐C1-10알킬 또는 (C3-10사이클로알킬)C1-10알킬이다.
    화학식 IIa
    Figure 112006063242311-pct00058
    화학식 IIb
    Figure 112006063242311-pct00059
    화학식 IIc
    Figure 112006063242311-pct00060
    화학식 IId
    Figure 112006063242311-pct00061
    화학식 IIe
    Figure 112006063242311-pct00062
    화학식 IIf
    Figure 112006063242311-pct00063
    화학식 IIg
    Figure 112006063242311-pct00064
    화학식 IIh
    Figure 112006063242311-pct00065
    화학식 IIi
    Figure 112006063242311-pct00066
    화학식 IIIa
    Figure 112006063242311-pct00067
    화학식 IIIb
    Figure 112006063242311-pct00068
    화학식 IIIc
    Figure 112006063242311-pct00069
    위의 화학식 IIa 내지 IIi 및 화학식 IIIa 내지 IIIc에서,
    R3은 C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, (CH2)nNH2, (CH2)nNHCOR9, (CH2)nN(C=NH)NH2, (CH2)mCO2R2, (CH2)mOR10, (CH2)mSR11, (CH2)nC3-10사이클로알킬, (CH2)n페닐, (CH2)n(치환된 페닐), (CH2)n(1 또는 2-나프틸) 또는 (CH2)n(헤테로아릴)(여기서, 헤테로아릴은 피리딜, 티에닐, 푸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 피라지닐, 피리미딜, 트리아지닐, 테트라졸릴 및 인돌릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)이고,
    R3a는 수소 또는 메틸이거나,
    R3a와 R3은 함께 -(CH2)d-(여기서, d는 2 내지 6의 정수이다)이고,
    R4는 페닐, 치환된 페닐, (CH2)m페닐, (CH2)m(치환된 페닐), C3-10사이클로알킬 또는 벤조 융합 C3-10사이클로알킬이고,
    R5는 수소, C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, (CH2)nC3-10사이클로알킬, (CH2)n페닐, (CH2)n(치환된 페닐) 또는 (CH2)n(1 또는 2-나프틸)이고,
    R6은 수소, 불소, 옥소, C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, (CH2)nC3-10사이클로알킬, (CH2)n페닐, (CH2)n(치환된 페닐), (CH2)n(1 또는 2-나프틸), OR10, SR11 또는 NHCOR9이고,
    R7은 수소, 옥소, C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, (CH2)nC3-10사이클로알킬, (CH2)n페닐, (CH2)n(치환된 페닐) 또는 (CH2)n(1 또는 2-나프틸)이고,
    R8은 C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, (CH2)nC3-10사이클로알킬, (CH2)n페닐, (CH2)n(치환된 페닐), (CH2)n(1 또는 2-나프틸) 또는 COR9이고,
    R9는 수소, C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, (CH2)nC3-10사이클로알킬, (CH2)n페닐, (CH2)n(치환된 페닐), (CH2)n(1 또는 2-나프틸), OR12 또는 NR13R14이고,
    R10은 수소, C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, (CH2)nC3-10사이클로알킬, (CH2)n페닐, (CH2)n(치환된 페닐) 또는 (CH2)n(1 또는 2-나프틸)이고,
    R11은 C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, (CH2)nC3-10사이클로알킬, (CH2)n페닐, (CH2)n(치환된 페닐) 또는 (CH2)n(1 또는 2-나프틸)이고,
    R18 및 R19는 독립적으로 수소, C1-10알킬, 페닐, 치환된 페닐, (CH2)n페닐 또는 (CH2)n(치환된 페닐)이거나, R18과 R19는 함께 -(CH=CH)2-이고,
    R20은 수소, C1-10알킬, 페닐, 치환된 페닐, (CH2)n페닐 또는 (CH2)n(치환된 페닐)이고,
    R21, R22 및 R23은 독립적으로 수소 또는 C1-10알킬이고,
    X는 CH2, (CH2)2, (CH2)3 또는 S이고,
    Y1은 O 또는 NR23이고,
    Y2는 CH2, O 또는 NR23이고,
    a는 0 또는 1이고,
    b는 1 또는 2이고,
    단 a가 1인 경우, b는 1이고,
    c는 1 또는 2이고,
    단 c가 1인 경우, a는 0이고, b는 1이며,
    m은 1 또는 2이고,
    n은 1, 2, 3 또는 4이며,
    단, 본항에서 기재된 헤테로아릴은, R3에 대해 상기 정의한 바를 제외하고는, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이소옥사졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 티아트리아졸릴, 옥사트리아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사지닐, 트리아지닐, 티아디아지닐 테트라졸로, 1,5-[b]피리다지닐, 푸리닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴 및 인돌릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, A가 화학식 IIa인 화합물.
    화학식 IIa
    Figure 112000028661434-pct00070
  3. 제2항에 있어서, R3이 C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, (CH2)nNH2, (CH2)mOR10, (CH2)mSR11, (CH2)nC3-10사이클로알킬, (CH2)n페닐, (CH2)n(치환된 페닐) 또는 (CH2)n(1 또는 2-나프틸)이고, R3a가 수소인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, A가 화학식 IIb인 화합물.
    화학식 IIb
    Figure 112000028661434-pct00071
  5. 제4항에 있어서, R4가 페닐, 치환된 페닐, (CH2)m페닐, (CH2)m(치환된 페닐), C3-10사이클로알킬 또는 2-인다닐인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, A가 화학식 IId인 화합물.
    화학식 IId
    Figure 112000028661434-pct00072
  7. 제6항에 있어서, R6이 수소, 불소, C3-10사이클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, (CH2)nC3-10사이클로알킬, (CH2)n페닐, (CH2)n(치환된 페닐), (CH2)n(1 또는 2-나프틸), OR10 또는 SR11인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, A가 화학식 IIe인 화합물.
    화학식 IIe
    Figure 112000028661434-pct00073
  9. 제8항에 있어서, R7이 수소, 옥소, C3-10사이클로알킬, 페닐, 치환된 페닐 또는 나프틸이고, X가 CH2, (CH2)2, (CH2)3 또는 S인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, A가 화학식 IIh인 화합물.
    화학식 IIh
    Figure 112000028661434-pct00074
  11. 제10항에 있어서, a가 0인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, B가 수소, 2-벤즈옥사졸릴, 치환된 2-옥사졸릴, CH2ZR15, CH2OCO(아릴) 또는 CH2OPO(R16)R17이고, Z가 산소원자 또는 황원자인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, B가 화학식 IIIa, IIIb 또는 IIIc인 화합물.
    화학식 IIIa
    Figure 112000028661434-pct00075
    화학식 IIIb
    Figure 112000028661434-pct00076
    화학식 IIIc
    Figure 112000028661434-pct00077
  14. 제13항에 있어서, R18 및 R19가 독립적으로 수소, C1-10알킬 또는 페닐이거나, R18과 R19가 함께 -(CH=CH)2-인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, R1이 페닐, 치환된 페닐, 페닐C1-10알킬, 치환된 페닐C1-10알킬, 나프틸, 치환된 나프틸, (1 또는 2-나프틸)C1-10알킬, 헤테로아릴 또는 (헤테로아릴)C1-10알킬이고, 이때 본항에 기재된 헤테로아릴은 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이소옥사졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 티아트리아졸릴, 옥사트리아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사지닐, 트리아지닐, 티아디아지닐 테트라졸로, 1,5-[b]피리다지닐, 푸리닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴 및 인돌릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  16. 제3항에 있어서, R3이 메틸, 이소프로필, 이소부틸, 사이클로헥실메틸, 3급-부틸, 사이클로헥실 또는 페닐인 화합물.
  17. 제16항에 있어서, B가 CH2O(2,3,5,6-테트라플루오로페닐)인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, R1이 1-나프틸이고, A가 발린인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, R1이 1-나프틸이고, B가 CH2O(2,3,5,6-테트라플루오로페닐)인 화합물.
  20. 삭제
  21. 제1항의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는, 자기면역 질환 치료용 약제학적 조성물.
  22. 제1항의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는, 염증성 질환 치료용 약제학적 조성물.
  23. 제1항의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는, 신경퇴행성 질환 치료용 약제학적 조성물.
  24. 제1항의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는, 허혈 상해와 관련된 질환에 대한 허혈 상해 예방용 약제학적 조성물.
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 제1항에 있어서,
    A가 화학식
    Figure 112006063242311-pct00080
    IIa(여기서, R3은 C1-6알킬이고, R3a는 수소이다)이고,
    B가 수소, 할로메틸, CH2ZR15(여기서, Z는 산소이다) 또는 CH2OPOR16R17이고,
    R1이 C1-10알킬, C3-10사이클로알킬, (C3-10사이클로알킬)C1-10알킬, 페닐, 치환된 페닐, 페닐C1-10알킬, 치환된 페닐C1-10알킬, 나프틸, 치환된 나프틸, (1 또는 2-나프틸)C1-10알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, (헤테로아릴)C1-10알킬, 치환된 (헤테로아릴)C1-10알킬 또는 R1a(R1b)N이고,
    R1a 및 R1b가 페닐이고,
    R2가 수소이고,
    R15가 치환된 페닐이고,
    R16 및 R17이 독립적으로 C1-6알킬 또는 페닐이고,
    단, 본항에 기재된 헤테로아릴은 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이소옥사졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 티아트리아졸릴, 옥사트리아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사지닐, 트리아지닐, 티아디아지닐 테트라졸로, 1,5-[b]피리다지닐, 푸리닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴 및 인돌릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는,
    화합물.
  31. 제30항에 있어서, R1이 치환된 페닐인 화합물.
  32. 제31항에 있어서, R1이 2-할로페닐인 화합물.
  33. 제32항에 있어서, R1이 2-플루오로페닐인 화합물.
  34. 제31항에 있어서, R1이 2,6-디플루오로페닐인 화합물.
  35. 제31항에 있어서, R1이 2,6-디클로로페닐인 화합물.
  36. 제31항에 있어서, R1이 2,4-디플루오로벤질인 화합물.
  37. 제31항에 있어서, R1이 2,3,5,6-테트라클로로페닐인 화합물.
  38. 제31항에 있어서, R1이 2-트리플루오로메틸페닐인 화합물.
  39. 제31항에 있어서, R1이 2-3급-부틸페닐인 화합물.
  40. 제30항에 있어서, R1이 치환된 페닐C1-10알킬인 화합물.
  41. 제30항에 있어서, R1이 C3-10사이클로알킬인 화합물.
  42. 제41항에 있어서, C3-10사이클로알킬이 비사이클릭 환인 화합물.
  43. 제42항에 있어서, 비사이클릭 환이 부분 불포화된 화합물.
  44. 제30항에 있어서, R1이 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이소옥사졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 티아트리아졸릴, 옥사트리아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사지닐, 트리아지닐, 티아디아지닐 테트라졸로, 1,5-[b]피리다지닐, 푸리닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴 및 인돌릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴인 화합물.
  45. 제30항에 있어서, B가 수소인 화합물.
  46. 제30항에 있어서, B가 -CH2ZR15인 화합물.
  47. 제46항에 있어서, R15가 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 페닐인 화합물.
  48. 제47항에 있어서, R15가 2,3,5,6-테트라할로페닐인 화합물.
  49. 제46항에 있어서, R15가 하나 이상의 불소원자로 치환된 페닐인 화합물.
  50. 제49항에 있어서, R15가 2,3,5,6-테트라플루오로페닐인 화합물.
  51. 제30항에 있어서,
    (3S)-3-[N-(N'-(2-벤질페닐)옥사밀)발리닐]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산,
    (3S)-3-[N-(N'-(1-나프틸)옥사밀)발리닐]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산,
    (3S)-3-[N-(N'-(벤질)옥사밀)발리닐]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산,
    (3S)-3-[N-(N'-(2-페녹시페닐)옥사밀)발리닐]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산,
    (3S)-3-[N-(N'-(1-나프틸메틸)옥사밀)발리닐]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산,
    (3S)-3-[N-(N'-(4-클로로-1-나프틸)옥사밀)발리닐]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산,
    (3S)-3-[N-(N'-(2-안트릴)옥사밀)발리닐]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산,
    (3S)-3-[N-(N'-(펜에틸)옥사밀)발리닐]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산,
    (3S)-3-[N-(N'-(페닐)옥사밀)발리닐]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산,
    (3S)-3-[N-(N'-(2-페닐페닐)옥사밀)발리닐]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산,
    (3S)-3-[N-(N'-(4-n-헵틸페닐)옥사밀)발리닐]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산,
    (3S)-3-[N-(N'-(5,6,7,8-테트라하이드로-1-나프틸)옥사밀)발리닐]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산,
    (3S)-3-[N-(N'-(1-아다만타닐)옥사밀)발리닐]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산,
    (3S)-3-[N-(N'-(4-플루오로페닐)옥사밀)발리닐]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산,
    (3S)-3-[N-(N'-(2-나프틸)옥사밀)발리닐]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산,
    (3S)-3-[N-(N'-(2-메톡시페닐)옥사밀)발리닐]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산,
    (3S)-3-[N-(N'-(N''-N'''-디페닐아미노)옥사밀)발리닐]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산,
    (3S)-3-[N-(N'-(4-피리디닐)옥사밀)발리닐]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산,
    (3S)-3-[N-(N'-(2-피라지닐)옥사밀)발리닐]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산,
    (3S)-3-[N-(N'-(1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프틸)옥사밀)발리닐]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산,
    (3S)-3-[N-(N'-(3,4,5-트리메톡시벤질)옥사밀)발리닐]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산,
    (3S)-3-[N-(N'-(벤즈하이드릴)옥사밀)발리닐]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산,
    (3S)-3-[N-(N'-(3-페녹시페닐)옥사밀)발리닐]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산,
    (3S)-3-[N-(N'-(2-3급-부틸페닐)옥사밀)발리닐]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산,
    (3S)-3-[N-(N'-(2-피리디닐)옥사밀)발리닐]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산,
    (3S)-3-[N-(N'-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-피리디닐)옥사밀)발리닐]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산,
    (3S)-3-[N-(N'-(2-요오도페닐)옥사밀)발리닐]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산,
    (3S)-3-[N-(N'-(2,6-디플루오로페닐)옥사밀)발리닐]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산,
    (3S)-3-[N-(N'-(2,5-디-3급-부틸페닐)옥사밀)발리닐]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산,
    (3S)-3-[N-(N'-(5-인다닐)옥사밀)발리닐]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산,
    (3S)-3-[N-(N'-(메틸)옥사밀)발리닐]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산,
    (3S)-3-[N-(N'-(n-헵틸)옥사밀)발리닐]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산,
    (3S)-3-[N-(N'-(3급-옥틸)옥사밀)발리닐]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산,
    (3S)-3-[N-(N'-(사이클로헥실)옥사밀)발리닐]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산,
    (3S)-3-[N-(N'-(5-페닐-3-피라졸릴)옥사밀)발리닐]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산,
    (3S)-3-[N-(N'-(2,3,4,5-테트라플루오로페닐)옥사밀)발리닐]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산,
    (3S)-3-[N-(N'-(2,3,4,6-테트라플루오로페닐)옥사밀)발리닐]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산,
    (3S)-3-[N-(N'-(2,3,5,6-테트라클로로페닐)옥사밀)발리닐]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산,
    (3S)-3-[N-(N'-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)옥사밀)발리닐]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산,
    (3S)-3-[N-(N'-(2-벤즈이미다졸릴)옥사밀)발리닐]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산,
    (3S)-3-[N-(N'-(1-나프틸)옥사밀)발리닐]아미노-5-(2',6'-디플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산,
    (3S)-3-[N-(N'-(1-나프틸)옥사밀)발리닐]아미노-5-(2',4',6'-트리플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산,
    (3S)-3-[N-(N'-(1-나프틸)옥사밀)발리닐]아미노-5-(디페닐포스피닐옥시)-4-옥소펜탄산,
    (3S)-3-[N-(N'-(1-나프틸)옥사밀)발리닐]아미노-5-(메틸페닐포스피닐옥시)-4-옥소펜탄산 또는
    (3RS)-3-[N-(N'-(1-나프틸)옥사밀)발리닐]아미노-5-플루오로-4-옥소펜탄산인 화합물.
  52. 제30항에 있어서,
    (3S)-3-[N-(N'-(페닐)옥사밀)알라닌일]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산,
    (3S)-3-[N-(N'-(5,6,7,8-테트라하이드로-1-나프틸)옥사밀)알라닌일]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산,
    (3S)-3-[N-(N'-(2-페닐페닐)옥사밀)알라닌일]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산,
    (3S)-3-[N-(N'-(2-벤질페닐)옥사밀)알라닌일]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산,
    (3S)-3-[N-(N'-(1-나프틸메틸)옥사밀)알라닌일]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산,
    (3S)-3-[N-(N'-(2-페녹시페닐)옥사밀)알라닌일]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산,
    (3S)-3-[N-(N'-(3-페녹시페닐)옥사밀)알라닌일]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산,
    (3S)-3-[N-(N'-(4-페닐페닐)옥사밀)알라닌일]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산,
    (3S)-3-[N-(N'-(벤즈하이드릴)옥사밀)알라닌일]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산,
    (3S)-3-[N-(N'-(2-페닐페닐)옥사밀)알라닌일]아미노-5-(2'-플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산,
    (3S)-3-[N-(N'-(2-3급-부틸페닐)옥사밀)알라닌일]아미노-5-(2'-플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산,
    (3S)-3-[N-(N'-(2-페닐페닐)옥사밀)알라닌일]아미노-5-(디페닐포스피닐옥시)-4-옥소펜탄산 또는
    (3S)-3-[N-(N'-(1-나프틸메틸)옥사밀)알라닌일]아미노-5-(디페닐포스피닐옥시)-4-옥소펜탄산인 화합물.
  53. 제30항에 있어서,
    (3S)-3-[N-(N'-(1-나프틸)옥사밀)로이시닐]아미노-5-(2',4',6'-트리플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산,
    (3S)-3-[N-(N'-(1-나프틸)옥사밀)(3급-부틸)글리시닐]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산,
    (3S)-3-[N-(N'-(1-나프틸)옥사밀)노르로이시닐]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산,
    (3S)-3-[N-(N'-(1-나프틸)옥사밀)(3급-부틸)알라닌일]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산,
    (3S)-3-[N-(N'-(1-나프틸)옥사밀)로이시닐]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산,
    (3S)-3-[N-(N'-(1-나프틸)옥사밀)로이시닐]아미노-5-(메틸페닐포스피닐옥시)-4-옥소펜탄산,
    (3RS)-3-[N-(N'-(1-나프틸)옥사밀)로이시닐]아미노-5-플루오로-4-옥소펜탄산 또는
    (3S)-3-[N-(N'-(1-나프틸)옥사밀)로이시닐]아미노-5-(디페닐포스피닐옥시)-4-옥소펜탄산인 화합물.
  54. 제30항에 있어서,
    (3S)-3-[N-(N'-(2-(1H-테트라졸-5-일)페닐)옥사밀)발리닐]아미노-4-옥소부탄산,
    (3S)-3-[N-(N'-(1-아다만타닐)페닐)옥사밀)발리닐]아미노-4-옥소부탄산,
    (3S)-3-[N-(N'-(페닐)옥사밀)발리닐]아미노-4-옥소부탄산,
    (3S)-3-[N-(N'-(벤질)옥사밀)발리닐]아미노-4-옥소부탄산,
    (3S)-3-[N-(N'-(펜에틸)옥사밀)발리닐]아미노-4-옥소부탄산,
    (3S)-3-[N-(N'-(2-페녹시페닐)옥사밀)발리닐]아미노-4-옥소부탄산,
    (3S)-3-[N-(N'-(1-나프틸)옥사밀)발리닐]아미노-4-옥소부탄산,
    (3S)-3-[N-(N'-(2-나프틸)옥사밀)발리닐]아미노-4-옥소부탄산,
    (3S)-3-[N-(N'-(4-클로로-1-나프틸)옥사밀)발리닐]아미노-4-옥소부탄산,
    (3S)-3-[N-(N'-(5,6,7,8-테트라하이드로-1-나프틸)옥사밀)발리닐]아미노-4-옥소부탄산,
    (3S)-3-[N-(N'-(1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프틸)옥사밀)발리닐]아미노-4-옥소부탄산,
    (3S)-3-[N-(N'-(1-나프틸메틸)옥사밀)발리닐]아미노-4-옥소부탄산 또는
    (3S)-3-[N-(N'-(1-나프틸)옥사밀)로이시닐]아미노-4-옥소부탄산인 화합물.
  55. 제30항에 있어서, (3S)-3-[N-(N'-(2-브로모페닐)옥사밀)발리닐]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산인 화합물.
  56. 제30항에 있어서, (3S)-3-[N-(N'-(2-플루오로페닐)옥사밀)발리닐]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산인 화합물.
  57. 제30항에 있어서, (3S)-3-[N-(N'-(2-트리플루오로메틸페닐)옥사밀)발리닐]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산인 화합물.
  58. 제30항에 있어서, (3S)-3-[N-(N'-(2-3급-부틸페닐)옥사밀)발리닐]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산인 화합물.
  59. 제30항에 있어서, (3S)-3-[N-(N'-(2-트리플루오로메틸페닐)옥사밀)알라닌일]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산인 화합물.
  60. 제30항에 있어서, (3S)-3-[N-(N'-(2,6-디플루오로페닐)옥사밀)알라닌일]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산인 화합물.
  61. 제30항에 있어서, (3S)-3-[N-(N'-(1-나프틸)옥사밀)알라닌일]아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산인 화합물.
  62. 제30항에 있어서, (3S)-3-[N-(N'-(2-트리플루오로메틸페닐)옥사밀)발리닐]아미노-4-옥소부탄산인 화합물.
  63. 제30항에 있어서, (3S)-3-[N-(N'-(2-3급-부틸메틸페닐)옥사밀)발리닐]아미노-4-옥소부탄산인 화합물.
  64. 제30항에 있어서, (3S)-3-[N-(N'-(2-벤질페닐)옥사밀)발리닐]아미노-4-옥소부탄산인 화합물.
  65. 제1항에 있어서, 화학식
    Figure 112004029160781-pct00081
    의 사이클릭 케탈 형태인 화합물.
  66. 제1항에 있어서,
    R1이 치환된 페닐이고,
    R2가 수소 또는 C1-6알킬이고,
    B가 수소이고,
    A가 화학식
    Figure 112006063242311-pct00082
    IIa(여기서, R3은 C1-6알킬이고, R3a는 수소이다)인 화합물.
  67. 제66항에 있어서, R1이 트리할로페닐인 화합물.
  68. 제66항에 있어서, R2가 수소인 화합물.
  69. 제66항에 있어서, R2가 C1-6알킬인 화합물.
  70. 제69항에 있어서, R2가 에틸인 화합물.
  71. 제22항에 있어서, 간염 치료용 약제학적 조성물.
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