PL207578B1 - C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy oraz zawierająca go kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie - Google Patents

C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy oraz zawierająca go kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie

Info

Publication number
PL207578B1
PL207578B1 PL345350A PL34535099A PL207578B1 PL 207578 B1 PL207578 B1 PL 207578B1 PL 345350 A PL345350 A PL 345350A PL 34535099 A PL34535099 A PL 34535099A PL 207578 B1 PL207578 B1 PL 207578B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
oxamyl
amino
naphthyl
phenyl
substituted
Prior art date
Application number
PL345350A
Other languages
English (en)
Other versions
PL345350A1 (en
Inventor
Donald S. Karanewsky
Robert J. Ternansky
Original Assignee
Idun Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26784233&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL207578(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Idun Pharmaceuticals Inc filed Critical Idun Pharmaceuticals Inc
Publication of PL345350A1 publication Critical patent/PL345350A1/xx
Publication of PL207578B1 publication Critical patent/PL207578B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C07D311/32—2,3-Dihydro derivatives, e.g. flavanones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/32—Esters thereof
    • C07F9/3258—Esters thereof the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/3264—Esters with hydroxyalkyl compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy, który stanowi inhibitor enzymu przekształcającego interleukinę-1 β i proteazę pokrewną („proteazę cysteinową z rodziny ICE/ced-3”), jak również zawierająca go kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie.
Interleukina-1 („IL-1”) stanowi główne białko prozapalne i immunoregulatorowe, które pobudza różnicowanie i rozrost fibroblastów, wytwarzanie prostaglandyn, kolagenazy i fosfolipazy przez komórki błony maziowej i chondrocyty, degranulację leukocytów zasadochłonnych i granulocytów eozynochłonnych i aktywację leukocytów obojętnochłonnych. Oppenheim., J. H. i in., Immunology Today, 7:45-56 (1986). Jako taka, jest ona zaangażowana w patogenezę chronicznych i ostrych chorób zapalnych i autoimmunologicznych. IL-1 jest wytwarzana głównie przez monocyty krwi obwodowej jako część odpowiedzi zapalnej. Mosely, B. S. i in., Proc. Nat. Acad. Sci., 84:4572-4576 (1987); Lonnemann, G. i in., Eur. J. Immunol., 19:1531-1536 (1989).
IL-1 β jest syntetyzowana jako biologicznie nieaktywny prekursor, proIL-1e. ProIL-1 β jest rozszczepiany przez proteazę cysteinową nazywaną enzymem przekształcającym interleukinę-1b („ICE”) między Asp-116 i Ala-117 z wytworzeniem biologicznie aktywnego fragmentu C-końcowego występującego w ludzkim osoczu i płynie maziowym. Sleath, P. R. i in., J. Biol. Chem., 265:14526-14528 (1992); A. D. Howard i in., J. Immunol., 147:2964-2969 (1991).
ICE stanowi proteazę cysteinową umiejscowioną przede wszystkim w monocytach. Oprócz wzmagania pro-zapalnych i immunoregulacyjnych właściwości IL-1 β, ICE, a zwłaszcza jego homologi, wydają się być zaangażowane także w regulację śmierci komórki albo apoptozy. Yuan, J. i in., Cell, 75:641-652 (1993); Miura, M. i in., Cell, 75:653-660 (1993); Nett-Giordalisi, M. A. i in., J. Cell Biochem., 17B:117 (1993). W szczególności, ICE lub homologi ICE/ced-3 uważa się za związane z regulacją apoptozy w chorobach neurogennych, takich jak choroba Alzheimera i Parkinsona. Marx, J. i M. Baringa, Science, 259:760-762 (1993); Gagliardini, V. i in., Science, 263:826-828 (1994).
Tak więc stany chorobowe, w których inhibitory rodziny ICE/ced-3 proteaz cysteinowych mogą być przydatne jako środki terapeutyczne, obejmują: choroby zakaźne, takie jak zapalenie opon i zapalenie trąbki słuchowej; wstrząs septyczny, choroby układu oddechowego; stany zapalne, takie jak zapalenie stawów, zapalenie dróg żółciowych, zapalenie okrężnicy, zapalenie mózgu, zapalenie szyjki macicy, zapalenie wątroby, zapalenie trzustki i uraz reperfuzyjny, choroby niedokrwienne takie jak zawał serca, udar i choroba niedokrwienna nerek; choroby immunologiczne, takie jak nadwrażliwość; choroby autoimmunologiczne, takie jak stwardnienie rozsiane; choroby kości; i pewne choroby zwyrodnieniowe układu nerwowego, takie jak choroba Alzheimera i Parkinsona. Takie inhibitory są także przydatne do odtwarzania populacji komórek krwiotwórczych po chemio- i radioterapii i do przedłużania zdolności do życia narządów do stosowania w przeszczepach.
Inhibitory ICE/ced-3 stanowią klasę związków przydatnych do zwalczania wyżej wymienionych stanów chorobowych. Opisano peptydowe i peptydylowe inhibitory ICE. Jednak takie inhibitory typowo cechują niepożądane właściwości farmakologiczne, takie jak złe wchłanianie doustne, zła trwałość i gwałtowny metabolizm. Planner, J. J. i D. W. Norbeck, w Drug Discovery Technologies, red. C. R. Clark i W. H. Moos (Ellis Horwood, Chichester, Anglia, 1990), str. 92-126. Te niepożądane właściwości hamowały ich rozwój jako skutecznych leków.
Odpowiednio, istnieje zapotrzebowanie na związki, które mogą skutecznie hamować działanie proteaz z rodziny ICE/ced-3, do stosowania jako środki do zapobiegania niepożądanej apoptozie, i do leczenia chronicznych i ostrych postaci chorób rozwijających się za pośrednictwem IL-1, takich jak choroby zapalne, autoimmunologiczne lub zwyrodnieniowe choroby układu nerwowego. Niniejszy wynalazek spełnia to zapotrzebowanie i zapewnia dalsze związane z tym korzyści.
Ogólnie, związki według niniejszego wynalazku zawierają N-podstawioną grupę oksamylową jako mimetyk dipeptydu. Otrzymane związki wykazują lepsze właściwości od ich odpowiedników peptydowych, na przykład takie, jak lepsze wnikanie do komórki lub lepsze wchłanianie i trwałość metaboliczna powodujące zwiększoną dostępność biologiczną.
Zgodnie z pierwszym aspektem przedmiot wynalazku stanowi C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy o następującym wzorze:
PL 207 578 B1
w którym A, B, R1 i R2 mają znaczenia jak zdefiniowano poniżej, jak również ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Kolejny aspekt niniejszego wynalazku stanowi kompozycja farmaceutyczna zawierająca składnik aktywny w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem zawierająca związek o powyższym wzorze I.
Inny aspekt niniejszego wynalazku stanowi kompozycja farmaceutyczna jak określona powyżej do stosowania w leczeniu choroby autoimmunologicznej, choroby zapalnej lub choroby zwyrodnieniowej układu nerwowego.
Zgodnie z kolejnym aspektem niniejszy wynalazek dotyczy kompozycji jak określona powyżej do stosowania do zapobiegania urazowi niedokrwiennemu u pacjenta cierpiącego na chorobę związaną z urazem niedokrwiennym.
Dalszy aspekt niniejszego wynalazku stanowi kompozycja jak określona powyżej do stosowania do zwiększania populacji komórek krwiotwórczych lub wzmagania ich przetrwania.
Korzystne populacje komórek stanowią (ale bez ograniczania do tego) komórki granulocytów, monocytów, erytrocytów, limfocytów lub płytek krwi do stosowania przy transfuzji komórek.
Zgodnie z kolejnym aspektem niniejszy wynalazek dostarcza kompozycji farmaceutycznej jak określona powyżej do stosowania do przedłużania zdolności do życia narządu, który został usunięty dawcy lub wydzielonych komórek pochodzących z narządu dla przyszłej procedury przeszczepu obejmującego nanoszenie kompozycji farmaceutycznej na narząd lub wydzielone komórki dla przedłużenia ich zdolności do życia w porównaniu z narządem lub wydzielonymi komórkami, których niepotraktowano kompozycją.
Korzystnie narząd stanowi nietknięty narząd. Równie korzystnie wydzielone komórki stanowią komórki wysp trzustkowych, neurony dopaminergiczne, komórki krwi, lub komórki krwiotwórcze.
Te i inne aspekty niniejszego wynalazku staną się oczywiste wobec następującego szczegółowego opisu wynalazku.
Szczegółowy opis wynalazku
Jak wspomniano wyżej, zgodnie z jednym aspektem przedmiot wynalazku stanowi C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy o następującym wzorze:
w którym:
A oznacza naturalny lub nienaturalny aminokwas o wzorze Ila-i:
PL 207 578 B1
B oznacza atom wodoru, atom deuteru, grupę alkilową, cykloalkilową, fenylową, podstawioną fenylową, naftylową, podstawioną naftylową, 2-benzoksazolilową, podstawioną 2-oksazolilową, (CH2)ncykloalkilową, (CH2)nfenylową, (CH2)n(podstawioną fenylową), (CH2)n(1- lub 2-naftylową), (CH2)n(podstawioną 1- lub 2-naftylową), (CH2)n(heteroarylową), (CH2)n(podstawioną heteroarylową), fluorowcometylową, CO2R12, CONR13R14, CH2ZR15, CH2OCO(arylową), CH2OCO(heteroarylową), lub CH2OPO(R16)R17, gdzie Z oznacza atom tlenu lub siarki, lub B oznacza grupę o wzorze Illa-c:
wą, fenyloalkilową, podstawioną fenyloalkilową, naftylową, podstawioną naftylową, (1- lub 2-naftylo)PL 207 578 B1 alkilową, heteroarylową, podstawioną heteroarylową, (heteroarylo)alkilową, podstawioną (heteroarylo)alkilową, R1a(R1b)N, lub R1cO; i
R2 oznacza atom wodoru, grupę C1-6-alkilową, cykloalkilową, (cykloalkilo)alkilową, fenylową, podstawioną fenylową, fenyloalkilową, podstawioną fenyloalkilową, naftylową, podstawioną naftylową, (1- lub 2-naftylo)alkilową, lub podstawioną (1- lub 2-naftylo)alkilową;
i w którym:
R1a i R1b oznaczają niezależnie atom wodoru, grupę alkiIową, cykloalkilową, (cykloalkilo)alkilową, fenylową, podstawioną fenylową, fenyloalkilową, podstawioną fenyloalkilową, naftylową, podstawioną naftylową, (1- lub 2-naftylo)alkilową, podstawioną (1- lub 2-naftylo)alkilową, heteroarylową, podstawioną heteroarylową, (heteroarylo)alkilową lub podstawioną (heteroarylo)alkilową, przy czym R1a i R1b nie mogą oba oznaczać atomu wodoru;
R1c oznacza grupę alkilową, cykloalkilową, (cykloalkilo)alkilową, fenylową, podstawioną fenylową, fenyloalkilową, podstawioną fenyloalkilową, naftylową, podstawioną naftylową, (1- lub 2-naftylo)alkilową, podstawioną (1- lub 2-naftylo)alkilową, heteroarylową, podstawioną heteroarylową, (heteroarylo)alkilową, lub podstawioną (heteroarylo)alkilową;
R3 oznacza grupę C1-6-alkilową, cykloalkilową, fenylową, podstawioną fenylową, (CH2)nNH2, (CH2)nNHCOR9, (CH2)nN(C=NH)NH2, (CH2)mCO2R2, (CH2)mOR10, (CH2)mSR11, (CH2)ncykloalkilową, (CH2)nfenylową, (CH2)npodstawioną fenylową), (CH2)n(1- lub 2-naftylową) lub (CH2)n(heteroarylową), gdzie grupa heteroarylowa obejmuje grupę pirydylową, tienylową, furylową, tiazolilową, imidazolilową, pirazolilową, izoksazolilową, pirazynylową, pirymidylową, triazynylową, tetrazolilową, i indolilową;
R3a oznacza atom wodoru lub grupę metylową, lub R3 i R3a wzięte razem oznaczają grupę -(CH2)d-, gdzie d oznacza liczbę całkowitą od 2 do 6;
R4 oznacza grupę fenylową, podstawioną fenylową, (CH2)mfenylową, (CH2)m(podstawioną fenylową), cykloalkilową, lub benzo-skondensowaną grupę cykloalkilową;
R5 oznacza atom wodoru, grupę C1-6-alkilową, cykloalkilową, fenylową, podstawioną fenylową, (CH2)ncykloalkilową, (CH2)nfenylową, (CH2)n(podstawioną fenylową), lub (CH2)n(1- lub 2-naftylową);
R6 oznacza atom wodoru, fluoru, grupę okso, C1-6-alkilową, cykloalkilową, fenylową, podstawioną fenylową, naftylową, (CH2)ncykloalkilową, (CH2)nfenylową, (CH2)n(podstawioną fenylową), (CH2)n(1lub 2-naftylową), OR10, SR11 lub NHCOR9;
R7 oznacza atom wodoru, grupę okso, C1-6-alkilową, cykloalkilową, fenylową, podstawioną fenylową, naftylową, (CH2)ncykloalkilową, (CH2)nfenylową, (CH2)n(podstawioną fenylową), lub (CH2)n(1- lub 2-naftylową);
R8 oznacza grupę C1-6-alkilową, cykloalkilową, (CH2)ncykloalkilową, (CH2)nfenylową, (CH2)n(podstawioną fenylową), (CH2)n(1- lub 2-naftylową), lub COR9;
R9 oznacza atom wodoru, grupę C1-6-alkilową, cykloalkilową, fenylową, podstawioną fenylową, naftylową, (CH2)ncykloalkilową, (CH2)nfenylową, (CH2)n(podstawioną fenylową), (CH2)n(1- lub 2-naftylową), OR12, lub NR13R14;
R10 oznacza atom wodoru, grupę C1-6-alkilową, cykloalkilową, fenylową, podstawioną fenylową, naftylową, (CH2)ncykloalkilową, (CH2)nfenylową, (CH2)n(podstawioną fenylową), lub (CH2)n(1- lub 2-naftylową);
R11 oznacza grupę C1-6-alkilową, cykloalkilową, fenylową, podstawioną fenylową, naftylową, (CH2)ncykloalkilową, (CH2)nfenylową, (CH2)n(podstawioną fenylową), lub (CH2)n(1- lub 2-naftylową);
R12 oznacza grupę C1-6-alkilową, cykloalkilową, (CH2)ncykloalkilową, (CH2)nfenylową, (CH2)n(podstawioną fenylową), lub (CH2)n(1- lub 2-naftylową);
R13 oznacza atom wodoru, grupę C1-6-alkilową, cykloalkilową, fenylową, podstawioną fenylową, naftylową, podstawioną naftylową, (CH2)ncykloalkilową, (CH2)nfenylową, (CH2)n(podstawioną fenylową), lub (CH2)n(1- lub 2-naftylową);
R14 oznacza atom wodoru lub grupę C1-6-alkilową;
lub R13 i R14 wzięte razem tworzą pierścień pięcio- do siedmioczłonowego karbocykliczny lub heterocykliczny, taki jak morfolina, lub N-podstawiona piperazyna;
R15 oznacza grupę fenylową, podstawioną fenylową, naftylową, podstawioną naftylową, heteroarylową, (CH2)nfenylową, (CH2)npodstawioną fenylową), (CH2)n(1- lub 2-naftylową), lub (CH2)n(heteroarylową);
R16 i R17 oznaczają niezależnie grupę C1-6-alkilową, cykloalkilową, fenylową, podstawioną fenylową, naftylową, fenyloalkilową, podstawioną fenyloalkilową, lub (cykloalkilo)alkilową;
R18 i R19 oznaczają niezależnie atom wodoru, grupę alkilową, fenylową, podstawioną fenylową, (CH2)nfenylową, (CH2)n(podstawioną fenylową), lub R18 i R19 wzięte razem oznaczają grupę -(CH=CH)2-;
PL 207 578 B1
R20 oznacza atom wodoru, grupę alkilową, fenylową, podstawioną fenylową, (CH2)nfenylową, (CH2)n(podstawioną fenylową);
R21, R22 i R23 oznaczają niezależnie atom wodoru lub grupę alkilową;
X oznacza grup ę CH2, (CH2)2, (CH2)3, lub S;
Y1 oznacza O lub NR23;
Y2 oznacza grupę CH2, O, lub NR23;
a oznacza 0 lub 1 i b oznacza 1 lub 2, z tym, ż e gdy a oznacza 1, to b oznacza 1; c oznacza 1 lub 2, z tym, ż e gdy c oznacza 1, to a oznacza 0 i b oznacza 1; m oznacza 1 lub 2; i n oznacza 1, 2, 3 lub 4;
przy czym poniższe podstawniki mają następujące znaczenia:
grupa alkilowa oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch węglowy C1 do C10;
grupa niższa alkilowa oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch węglowy C1 do C6;
grupa cykloalkilowa oznacza mono-, bi-, lub tricykliczny pierścień, który jest albo w pełni nasycony albo częściowo nienasycony;
grupa arylowa oznacza aromatyczny pięcio- lub sześcioczłonowy pierścień karbocykliczny;
grupa heteroarylowa oznacza aromatyczny pięcioczłonowy lub sześcioczłonowy pierścień heterocykliczny o 1 do 4 heteroatomach w pierścieniu wybranych spośród atomu tlenu, siarki i/lub azotu;
podstawiona grupa heteroarylowa oznacza grupę heteroarylową jak wyżej określona podstawioną przez od jednego do trzech atomów chlorowca, grupa trichlorowcometylowa, aminowa, zabezpieczona aminowa, sole aminowe, grupa monopodstawiona aminowa, dipodstawiona aminowa, karboksylowa, zabezpieczona karboksylowa, sole karboksylanowe, grupa hydroksylowa, zabezpieczona hydroksylowa, sole grupy hydroksylowej, niższa grupa alkoksylowa, niższa alkilotiolowa, niższa alkilowa, podstawiona niższa alkilowa, cykloalkilowa, podstawiona cykloalkilowa, (cykloalkilo)alkilowa, podstawiona (cykloalkilo)alkilowa, fenylowa, podstawiona fenylowa, fenyloalkilowa i podstawiona fenyloalkilowa;
podstawiona grupa fenylowa określa grupę fenylową podstawioną jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę hydroksylową, zabezpieczoną hydroksylową, cyjanową, nitrową, trifluorometylową, alkilową, alkoksylową, acylową, acyloksylową, karboksylową, zabezpieczoną karboksylową, karboksymetylową, zabezpieczoną karboksymetylową, hydroksymetylową, zabezpieczoną hydroksymetylową, aminową, zabezpieczoną aminową, (monopodstawioną)aminową, zabezpieczoną (monopodstawioną)aminową, (dipodstawioną)aminową, karboksamidową, zabezpieczoną karboksamidową, N-(niższą alkilo)karboksamidową, zabezpieczoną N-(niższą alkilo)karboksamidową, N,N-di(niższą alkilo)karboksamidową, N-((niższą alkilo)sulfonylo)aminową, N-(fenylosulfonylo)aminową lub przez podstawioną lub niepodstawioną grupę fenylową, tak, że w tym ostatnim przypadku powstaje grupa bifenylowa lub naftylowa, albo gdzie dwa przylegające podstawniki alkilowe na podstawionym pierścieniu fenylowym wzięte razem tworzą grupę cykloalkilową tworząc, na przykład, grupę tetrahydronaftylową lub indanylową;
podstawiona grupa naftylowa oznacza grupę naftylową podstawioną jednym lub więcej podstawnikami wymienionymi dla podstawionej grupy fenylowej;
podstawiona niższa grupa alkilowa oznacza wyżej określoną niższą grupę alkilową podstawioną od jednego do trzech razy przez grupę hydroksylową, zabezpieczoną hydroksylową, aminową, zabezpieczoną aminową, cyjanową, atom chlorowca, grupę trifluorometylową, mono-podstawioną aminową, dipodstawioną aminową, niższą alkoksylową, niższą alkilotiolową, karboksylową, zabezpieczoną karboksylową, albo sól karboksylową, aminową, i/lub hydroksylową;
grupa (monopodstawiona)aminowa odnosi się do grupy aminowej z jednym podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej grupę fenylową, podstawioną fenylową, alkilową, podstawioną alkilową, C1 do C7 acylową, C2 do C7 alkenylową, C2 do C7 podstawioną alkenylową, C2 do C7 alkinylową, C7 do C16 alkiloarylową, C7 do C16 podstawioną alkiloarylową i heteroarylową;
grupa (dipodstawiona)aminowa odnosi się do grup aminowych mających dwa podstawniki wybrane z grupy obejmującej grupę fenylową, podstawioną fenylową, alkilową, podstawioną alkilową, C1 do C7 acylową, C2 do C7 alkenylową, C2 do C7 alkinylową, C7 do C16 alkiloarylową, C7 do C16 podstawioną alkiloarylową i heteroarylową;
niższa grupa alkoksylowa oznacza grupę C1 do C4 alkoksylową;
niższa grupa alkilotiolowa oznacza grupę C1 do C4 alkilotiolową;
PL 207 578 B1 natomiast w grupach: (cykloalkilo)alkilowa, fenyloalkilowa, (1- albo 2-naftylo)alkilowa, (heteroarylo)alkilowa, znaczenia części składowych są jak podane powyżej;
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Zgodnie z korzystnym wykonaniem A oznacza grupę o wzorze
a jeszcze korzystniej
R3 oznacza grupę C1-6-alkilową, cykloalkilową, fenylową, podstawioną fenylową, (CH2)nNH2, (CH2)mOR10, (CH2)mSR11, (CH2)ncykloalkilową, (CH2)nfenylową, (CH2)n(podstawioną fenylową), lub (CH2)n(1- lub 2-naftylową); i
R3a oznacza atom wodoru albo B oznacza grupę CH2O(2,3,5,6-tetrafluorofenylową).
W kolejnym korzystnym wykonaniu A oznacza
a jeszcze korzystniej R4 oznacza grupę fenylową, podstawioną fenylową, (CH2)mfenylową, (CH2)m(podstawioną fenylową), cykloalkilową, lub 2-indanylową.
Zgodnie z innym korzystnym wykonaniem przedmiot wynalazku stanowi C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy, w którym A oznacza
przy czym korzystniej R6 oznacza atom wodoru, fluoru, grupę cykloalkilową, fenylową, podstawioną fenylową, naftylową, (CH2)ncykloalkilową, (CH2)nfenylową, (CH2)n(podstawioną fenylową), (CH2)n(1- lub 2-naftylową), OR10, lub SR11.
Zgodnie z kolejnym korzystnym wykonaniem przedmiot wynalazku stanowi C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy, w którym A oznacza
PL 207 578 B1 przy czym jeszcze korzystniej R7 oznacza atom wodoru, grupę okso, cykloalkilową, fenylową, podstawioną fenylową, lub naftylową; i
X = CH2, (CH2)2, (CH2)3, lub S.
W dalszym korzystnym wykonaniu, A oznacza
a jeszcze korzystniej a oznacza 0.
Zgodnie z jeszcze kolejnym korzystnym wykonaniem przedmiot wynalazku stanowi C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy o wzorze I, w którym B oznacza atom wodoru, grupę 2-benzoksazolilową, podstawioną 2-oksazolilową, CH2ZR15, CH2OCO(arylową), lub CH2OPO(R16)R17, i w którym Z oznacza atom tlenu lub siarki.
Zgodnie z następnym korzystnym wykonaniem przedmiot wynalazku stanowi C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy o wzorze I, w którym B oznacza
lub fenylową, lub w którym R18 i R19 wzięte razem oznaczają grupę -(CH=CH)2-.
Korzystny przedmiot wynalazku stanowi również C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy o wzorze I, w którym R1 oznacza grupę fenylową, podstawioną fenylową, fenyloalkilową, podstawioną fenyloalkilową, naftylową, podstawioną naftylową, (1- lub 2-naftylo)alkilową, heteroarylową, lub (heteroarylo)alkilową.
Zgodnie z innym korzystnym wykonaniem przedmiot wynalazku stanowi C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy o wzorze I, w którym R1 oznacza grupę 1-naftylową i A oznacza walinę i/lub B oznacza grupę CH2O(2,3,5,6-tetrafluorofenylową) oraz C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy w którym:
A ma nastę pują cy wzór Ila:
PL 207 578 B1
B oznacza atom wodoru, fluorowcometyl, CH2ZR15 gdzie Z oznacza atom tlenu, lub CH2OPOR16R17;
R1 oznacza alkil, cykloalkil, (cykloalkilo)alkil, fenyl, podstawiony fenyl, fenylalkil, podstawiony fenyloalkil, naftyl, podstawiony naftyl, (1 lub 2 naftylo)alkil, heteroaryl, podstawiony heteroaryl, (heteroarylo)alkil, podstawiony (heteroarylo)alkil lub R1a(R1b)N;
R1a i R1b oznaczają fenyl;
R2 oznacza atom wodoru;
R3 oznacza grupę C1-6-alkilową;
R3a oznacza atom wodoru;
R15 oznacza podstawiony fenyl; i
R16 i R17 niezależnie oznaczają grupę C1-6-alkilową lub fenyl;
lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól. Korzystniej R1 oznacza:
- fenyl, albo podstawiony fenyl. Korzystnie podstawiony fenyl stanowi 2-fluorowcofenyl, korzystnie wybrany spośród 2-fluorofenylu, 2-chlorofenylu, 2-bromofenylu i 2-jodofenyl. Równie korzystnie podstawiony fenyl stanowi 4-fluorofenyl, korzystnie wybrany spośród 4-chlorofenylu, 4-bromofenylu. Zgodnie z innym korzystnym wykonaniem podstawiony fenyl jest wybrany spośród difluorofenylu, 2,6-dichlorofenylu 2,3,5,6-tetrachlorofenylu, 2-trifluorometylofenylu, 3-trifluorometylofenylu, 4-alkoksyfenylu, di(alkoksy)fenylu, bifenylu, di-tert-butylofenylu, (metylofenylo)fenylu, (alkoksyfenylo)fenylu, (naftylo)fenylu.
- naftyl, podstawiony naftyl, 1-(4-chloro)naftyl, fenyloalkil. Korzystniej fenyloalkil jest wybrany spośród benzylu i -(CH2)2fenylu.
- podstawiony fenyloalkil, korzystnie wybrany spośród tert-butylobenzylu i -CH2CH2(2-fluorofenylu).
- cykloalkil, przy czym korzystnie cykloalkil oznacza pierścień bicykliczny, korzystniej pierścień bicykliczny, który jest częściowo nienasycony albo cykloalkil oznacza pierścień tri cykliczny, przy czym korzystniej pierścień tri cykliczny, który jest częściowo nienasycony
- (1- lub 2-naftylo)alkil, korzystniej wybrany spośród -CH2(1-naftylu) i -CH2(2-naftylu).
- heteroaryl, korzystniej wybrany spoś ród pirydylu i pirazinylu.
- grupę R1a(R1b)N. oraz B oznacza - atom wodoru.
- fluorowcom etyl, korzystniej -CH2F
- grupę -CH2ZR15, przy czym korzystniej R15 oznacza
- fenyl podstawiony jednym lub wię cej niż jednym atomem fluorowca albo difluorowcofenyl albo 2,4,6-trifluorowcofenyl albo 2,3,5,6-tetrafluorowcofenyl korzystniej fenyl podstawiony jednym lub więcej niż jednym atomem fluoru korzystnie wybrany spośród difluorofenylu, 2,4,6-trifluorofenyl i 2,3,5,6-tetrafluorofenyl.
- grupę CH2OPOR16R17, w której korzystnie R16 oznacza metyl albo fenyl i R17 niezależnie oznacza fenyl.
oraz R3 korzystnie oznacza metyl, etyl, izopropyl, izobutyl, tert-butyl.
Korzystne dipeptydy oksamylowe według wynalazku stanowią:
kwas (3S)-3-[N-(N'-(2-benzylofenylo)oksamylo)walinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(1-naftylo)oksamylo)walinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(benzylo)oksamylo)walinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(2-fenoksyfenylo)oksamylo)walinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3[N-(N'-(1-naftylometylo)oksamylo)walinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(4-chloro-1-naftylo)oksamylo)walinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(2-antrylo)oksamylo)walinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3[N-(N'-(fenetylo)oksamylo)walinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
PL 207 578 B1 kwas (3S)-3-[N-(N'-(fenylo)oksamylo)walinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(2-fenylofenylo)oksamylo)walinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(4-n-heptylofenylo)oksamylo)walinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(5,6,7,8-tetrahydro-1-naftylo)oksamylo)walinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(1-adamantanylo)oksamylo)walinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(4-fluorofenylo)oksamylo)walinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(2-naftylo)oksamylo)walinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(2-metoksyfenylo)oksamylo)walinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(N''-N'''-difenylamino)oksamylo)walinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(4-pirydynylo)oksamylo)walinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(2-pirazynylo)oksamylo)walinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(1,2,3,4-tetrahydro-1-naftylo)oksamylo)walinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(3,4,5-trimetoksybenzylo)oksamylo)walinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(benzhydrylo)oksamylo)walinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(3-fenoksylofenylo)oksamylo)walinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(2-tert-butylofenylo)oksamylowalinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(2-pirydynylo)oksamylowalinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(2,3,5,6-tetrafluoro-4-pirydynylo)oksamylowalinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(2-jodofenylo)oksamylowalinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(2,6-difluorofenylo)oksamylowalinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(2,5-di-tert-butylofenylo)oksamylowalinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(5-indanylo)oksamylowalinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(metylo)oksamylowalinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy; kwas (3S)-3-[N-(N'-(n-heptylo)oksamylowalinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy; kwas (3S)-3-[N-(N'-(tert-oktylo)oksamylowalinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(cykloheksylo)oksamylowalinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(5-fenylo-3-pirazolilo)oksamylowalinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(2,3,4,5-tetrafluorofenylo)oksamylowalinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(2,3,4,6-tetrafluorofenylo)oksamylowalinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
PL 207 578 B1 kwas (3S)-3-[N-(N'-(2,3,5,6-tetrachlorofenylo)oksamylowalinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(2,3,4,5,6-pentafluorofenylo)oksamylowalinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(2-benzimidazolilo)oksamylo)walinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(1-naftylo)oksamylo)walinylo]amino-5-(2',6'-difluorofenoksy)-4-oksopentanowy; kwas (3S)-3-[N-(N'-(1-naftylo)oksamylo)walinylo]amino-5-(2',4',6'-trifluorofenoksy)-4-oksopentanowy; kwas (3S)-3-[N-(N'-(1-naftylo)oksamylo)walinylo]amino-5-(difenylofosfinyloksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(1-naftylo)oksamylo)walinylo]amino-5-(metylofenylofosfinyloksy)-4-oksopentanowy; lub kwas (3RS)-3-[N-(N'-(1-naftylo)oksamylo)walinylo]amino-5-fluoro-4-oksopentanowy.
kwas (3S)-3-[N-(N'-(fenylo)oksamylo)alaninylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(5,6,7,8-tetrahydro-1-naftylo)oksamylo)alaninylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(2-fenylofenylo)oksamylo)alaninylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(2-benzylofenylo)oksamylo)alaninylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3[N-(N'-(1-naftylometylo)oksamylo)alaninylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(2-fenoksylofenylo)oksamylo)alaninylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(3-fenoksylofenylo)oksamylo)alaninylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(4-fenylofenylo)oksamylo)alaninylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(benzhydrylo)oksamylo)alaninylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(2-fenylofenylo)oksamylo)alaninylo]amino-5-(2'-fluorofenoksy)-4-oksopentanowy; kwas (3S)-3-[N-(N'-(2-tert-butylofenylo)oksamylo)alaninylo]amino-5-(2'-fluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(2-fenylofenylo)oksamylo)alaninylo]amino-5-(difenylofosfinyloksy)-4-oksopentanowy; lub kwas (3S)-3-[N-(N'-(1-naftylometylo)oksamylo)alaninylo]amino-5-(difenylofosfinyloksy)-4-oksopentanowy.
kwas (3S)-3-[N-(N'-(1-naftylo)oksamylo)leucynylo]amino-5-(2',4',6'-trifluorofenoksy)-4-oksopentanowy; kwas (3S)-3-[N-(N'-(1-naftylo)oksamylo)(tert-butylo)glicynylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
(kwas 3S)-3-[N-(N'-(1-naftylo)oksamylo)norleucynylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(1-naftylo)oksamylo)(tert-butylo)alaninylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(1-naftylo)oksamylo)leucynylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(1-naftylo)oksamylo)leucynylo]amino-5-(metylofenylofosfinyloksy)-4-oksopentanowy; kwas (3RS)-3-[N-(N'-(1-naftylo)oksamylo)leucynylo]amino-5-fluoro-4-oksopentanowy; lub kwas (3S)-3-[N-(N'-(1-naftylo)oksamylo)leucynylo]amino-5-(difenylofosfinyloksy)-4-oksopentanowy. kwas (3S)-3-[N-(N'-(2-(1H-tetrazol-5-ilo)fenylo)oksamylo)walinylo]amino-4-oksobutanowy; kwas (3S)-3-[N-(N'-(1-adamantanylo)fenylo)oksamylo)walinylo]amino-4-oksobutanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(fenylo)oksamylo)walinylo]amino-4-oksobutanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(benzylo)oksamylo)walinylo]amino-4-oksobutanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(fenetylo)oksamylo)walinylo]amino-4-oksobutanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(2-fenoksyfenylo)oksamylo)walinylo]amino-4-oksobutanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(1-naftylo)oksamylo)walinylo]amino-4-oksobutanowy;
PL 207 578 B1 kwas (3S)-3-[N-(N'-(2-naftylo)oksamylo)walinylo]amino-4-oksobutanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(4-chloro-1-naftylo)oksamylo)walinylo]amino-4-oksobutanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(5,6,7,8-tetrahydro-1-naftylo)oksamylo)walinylo]amino-4-oksobutanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(1,2,3,4-tetrahydro-1-naftylo)oksamylo)walinylo]amino-4-oksobutanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(1-naftylometylo)oksamylo)walinylo]amino 4-oksobutanowy; lub kwas (3S)-3-[N-(N'-(1-naftylo)oksamylo)leucynylo]amino-4-oksobutanowy, kwas (3S)-3-[N-(N'-(2-fluoro-4-jodofenylo)oksamylo)walinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy.
kwas (3S)-3-[N-(N'-(2-chlorofenylo)oksamylo)walinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy.
kwas (3S)-3-[N-(N'-(2-bromofenylo)oksamylo)walinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy.
kwas (3S)-3-[N-(N'-(2-fluorofenylo)oksamylo)walinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy.
kwas (3S)-3-[N-(N'-(2-trifluorometylofenylo)oksamylo)walinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy.
kwas (3S)-3-[N-(N'-(1-antrylo)oksamylo)walinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy.
kwas (3S)-3-[N-(N'-(2-tert-butylofenylo)oksamylo)alaninylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy.
kwas (3S)-3-[N-(N'-(2-trifluorometylofenylo)oksamylo)alaninyl]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy.
kwas (3S)-3-[N-(N'-(2,6-difluorofenylo)oksamylo)alaninylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy.
kwas (3S)-3-[N-(N'-(1-naftylo)oksamylo)alaninylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy.
kwas (3S)-3-[N-(N'-(4-metoksyfenylo)oksamylo)alaninylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy.
kwas (3S)-3-[N-(N'-(2-trifluorometylofenylo)oksamylo)walinylo]amino-4-oksobutanowy. kwas (3S)-3-[N-(N'-(2-tert-butylometylofenylo)oksamylo)walinylo]amino-4-oksobutanowy. kwas (3S)-3-[N-(N'-(2-benzylofenylo)oksamylo)walinylo]amino-4-oksobutanowy. kwas (3S)-3-[N-(N'-(2-fenylofenylo)oksamylo)walinylo]amino-4-oksobutanowy.
Inny korzystny C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według wynalazku stanowi związek o wzorze I, w którym R2 oznacza wodór i jest on w cyklicznej postaci ketalu lub acetalu o następującym wzorze la':
Zgodnie z kolejnym korzystnym wykonaniem przedmiot wynalazku stanowi C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy o wzorze I, w którym
R1 oznacza podstawioną grupę fenylową;
R2 oznacza atom wodoru lub grupę C1-6-alkilową;
B oznacza atom wodoru;
A oznacza grupę o wzorze Ila:
PL 207 578 B1
R3 oznacza grupę C1-6-alkilową; i
R3a oznacza atom wodoru;
przy czym korzystniej, R1 oznacza tri-fluorowcofenyl, R2 oznacza atom wodoru albo grupę C1-6-alkilową albo grupę etylową.
Stosowane niniejszym określenie grupa alkilowa oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch węglowy do C1 do C10, taki jak grupa metylowa, etylowa, tert-butylowa, izopropylowa, n-oktylowa, itp. Określenie grupa niższa alkilowa oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch węglowy C1 do C6, taki jak grupa metylowa, etylowa, izopropylowa, itp.
Określenie grupa cykloalkilowa oznacza pierścień mono-, bi-, lub tricykliczny, który jest albo w pełni nasycony albo częściowo nienasycony. Przykłady takich pierścieni obejmują grupę cyklopropylową, cyklobutylową, cyklopentylową, cykloheksylową, cykloheptylową, adamantylową, cyklooktylową, cis- lub trans-dekalinową, bicyklo[2.2.1]hept-2-enową, cykloheks-1-enylową, cyklopent-1-enylową, 1,4-cyklooktadienylową, itp.
Określenie grupa (cykloalkilo)alkilowa oznacza wyżej zdefiniowaną grupę alkilową podstawioną jednym z powyższych pierścieni cykloalkilowych. Przykłady takiej grupy obejmują grupę (cykloheksylo)metylową, 3-(cyklopropylo)-n-propylową, 5-(cyklopentylo)heksylową, 6-(adamantylo)heksylową, itp.
Określenie podstawiona grupa fenylowa określa grupę fenylową podstawioną jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę hydroksylową, zabezpieczoną hydroksylową, cyjanową, nitrową, trifluorometyIową, alkilową, alkoksylową, acylową, acyloksylową, karboksylową, zabezpieczoną karboksylową, karboksymetylową, zabezpieczoną karboksymetylową, hydroksymetylową, zabezpieczoną hydroksymetylową, aminową, zabezpieczoną aminową, (monopodstawioną)aminową, zabezpieczoną (monopodstawioną)aminową, (dipodstawioną)aminową, karboksamidową, zabezpieczoną karboksamidową, N-(niższą alkilo)karboksamidową, zabezpieczoną N-(niższą alkilo)karboksamidową, N,N-di(niższą alkilo)karboksamidową, N-((niższą alkilo)sulfonylo)aminową, N-(fenylosulfonylo)aminową lub przez podstawioną lub niepodstawioną grupę fenylową, tak, że w tym ostatnim przypadku powstaje grupa bifenylowa lub naftylowa, albo gdzie dwa przylegające podstawniki alkilowe na podstawionym pierścieniu fenylowym wzięte razem tworzą grupę cykloalkilową tworząc, na przykład, grupę tetrahydronaftylową lub indanylową.
Przykłady określenia podstawiona grupa fenylowa obejmują grupę mono-, di-, tri-, tetra- lub penta(chlorowco)fenylową, taką jak grupa 2-, 3- lub 4-chlorofenylowa, 2,6-dichlorofenylowa, 2,5-dichlorofenylowa, 3,4-dichlorofenylowa, 2-, 3- lub 4-bromofenylowa, 3,4-dibromofenylowa, 3-chloro-4-fluorofenylowa, 2-, 3- lub 4-fluorofenylowa, 2,4,6-trifluorofenylowa, 2,3,5,6-tetrafluorofenylowa, 2,3,4,5-tetrafluorofenylowa, 2,3,4,5,6-pentafluorofenylowa, itp.; grupę mono lub di(hydroksy)fenylową, taką jak grupa 2-, 3-, lub 4-hydroksyfenylowa, 2,4-dihydroksyfenylowa, ich zabezpieczone pochodne hydroksylowe, itp.; grupę nitrofenylową, taką jak grupa 2-, 3-, lub 4-nitrofenylowa; grupę cyjanofenylową, na przykład, grupę 2-, 3- lub 4-cyjanofenylową; grupę mono- lub di(alkilo)fenylową, taką jak grupa
2- , 3-, lub 4-metylofenylowa, 2,4-dimetylofenylowa, 2-, 3- lub 4-(izopropylo)fenylowa, 2-, 3-, lub 4-etylofenylowa, 2-, 3- lub 4-(n-propylo)fenylowa, itp.; grupę mono- lub di(alkoksylo)fenylową, na przykład, 2,6-dimetoksyfenylową, 2-, 3- lub 4-(izopropoksy)fenylową, 2-, 3-lub 4-(t-butoksy)fenylową,
3- etoksy-4-metoksyfenylową itp.; grupę 2-, 3- lub 4-trifluorometylofenylową; grupę mono- lub dikarboksyfenylową lub (zabezpieczoną karboksy)fenylową, taką jak grupa 2-, 3- lub 4-karboksyfenylowa lub 2,4-di(zabezpieczona karboksy)fenylowa; grupę mono- lub di(hydroksymetylo)fenylową lub (zabezpieczoną hydroksymetylo)fenylową, taką jak grupa 2-, 3- lub 4-(zabezpieczona hydroksymetylo)fenylowa lub 3,4-di(hydroksymetylo)fenylowa; grupę mono- lub di(aminometylo)fenylową lub (zabezpieczoną aminometylo)fenylową, taką jak grupa 2-, 3- lub 4-(aminometylo)fenylowa lub 2,4-(zabezpieczona aminometylo)fenylowa; lub grupę mono- lub di(N-(metylosulfonyloamino))fenylową, taką jak grupa 2, 3 lub 4-(N-(metylosulfonyloamino))fenylowa. Określenie podstawiona grupa fenylowa oznacza także dipodstawione grupy fenylowe, w których podstawniki są różne, na przykład, grupę
PL 207 578 B1
3-metylo-4-hydroksyfenylową, 3-chloro-4-hydroksyfenylową, 2-metoksy-4-bromofenylową, 4-etylo-2-hydroksyfenylową, 3-hydroksy-4-nitrofenylową, 2-hydroksy-4-chlorofenylową, itp.
Określenie grupa fenyloalkilowa oznacza jedną z powyższych grup fenylowych przyłączonych do jednej z opisanych wyżej grup alkilowych, zaś określenie podstawiona grupa fenyloalkilowa oznacza, że albo grupa fenylowa albo alkilowa, albo obie, są podstawione jednym lub więcej z wyżej zdefiniowanych podstawników. Przykłady takich grup obejmują grupę 2-fenylo-1-chloroetylową, 2-(4'-metoksyfenylo)etylową, 4-(2',6'-dihydroksyfenylo)-n-heksylową, 2-(5'-cyjano-3'-metoksyfenylo)-n-pentylową, 3-(2',6'-dimetylofenylo)-n-propyIową, 4-chloro-3-aminobenzylową, 6-(4'-metoksyfenylo)-3-karboksy(n-heksylową), 5-(4'-aminometylofenylo)-3-(aminometylo)-n-pentylową, 5-fenylo-3-okso-n-pent-1-ylową, (4-hydroksynaft-2-ylo)metylową, itp.
Określenie podstawiona grupa naftylowa oznacza grupę naftylową podstawioną jednym lub więcej z określonych wyżej podstawników, zaś określenie grupa (1- lub 2-naftylo)alkilowa oznacza grupę naftylową (1- lub 2-) przyłączoną do jednej z wyżej opisanych grup alkilowych.
Określenia chlorowco i atom chlorowca odnoszą się do atomów fluoru, chloru, bromu lub jodu. Te określenia mogą także być stosowane do opisu jednego lub więcej atomów chlorowców, które są takie same lub różne. Korzystne atomy chlorowca w kontekście niniejszego wynalazku stanowią atomy chloru i fluoru.
Określenie grupa arylowa odnosi się do aromatycznych pięcio- i sześcioczłonowych pierścieni karbocyklicznych. Korzystne są pierścienie sześcioczłonowe.
Określenie grupa heteroarylowa oznacza ewentualnie podstawione aromatyczne pięcioczłonowe lub sześcioczłonowe pierścienie heterocykliczne, które mają 1 do 4 heteroatomów, takich jak atomy tlenu, siarki i/lub azotu, w szczególności azotu, albo same albo w połączeniu z pierścieniowymi atomami siarki lub tlenu.
Następujące układy pierścieni stanowią reprezentatywne przykłady rodników heterocyklicznych oznaczane przez określenie grupa heteroarylowa (czy to podstawione, czy niepodstawione): grupa tienylowa, furylowa, pirolilowa, pirolidynylowa, imidazolilowa, izoksazolilowa, triazolilowa, tiadiazoliIowa, oksadiazolilowa, tetrazolilowa, tiatriazolilowa, oksatriazolilowa, pirydylowa, pirymidylowa, pirazynylowa, pirydazynylowa, oksazynylowa, triazynylowa, tiadiazynylowa, tetrazolowa, 1,5-[b]pirydazynylowa i purynylowa, jak również benzo-skondensowane pochodne, na przykład, grupa benzoksazolilowa, benzotiazolilowa, benzimidazolilowa i indolilowa.
Podstawniki dla powyższych ewentualnie podstawionych pierścieni heteroarylowych stanowią od jednego do trzech atomów chlorowca, grupa trichlorowcometylowa, aminowa, zabezpieczona aminowa, sole aminowe, grupa monopodstawiona aminowa, dipodstawiona aminowa, karboksylowa, zabezpieczona karboksylowa, sole karboksylanowe, grupa hydroksylowa, zabezpieczona hydroksylowa, sole grupy hydroksylowej, niższa grupa alkoksyIowa, niższa alkilotiolowa, niższa alkilowa, podstawiona niższa alkilowa, cykloalkilowa, podstawiona cykloalkilowa, (cykloalkilo)alkilowa, podstawiona (cykloalkilo)alkilowa, fenylowa, podstawiona fenylowa, fenyloalkilowa i podstawiona fenyloalkilowa.
Podstawniki grupy heteroarylowej oznaczają jak zdefiniowano wyżej, lub jak podano niżej. Stosowana w połączeniu z powyższymi podstawnikami dla pieścieni heteroarylowych grupa trichlorowcometylowa może oznaczać grupę trifluorometylową, trichlorometylową, tribromometylową lub trijodometylową, niższa grupa alkoksylowa oznacza grupę C1 do C4 alkoksylowa, podobnie, niższa grupa alkilotiolowa oznacza grupę C1 do C4 alkilotiolowa.
Określenie podstawiona niższa grupa alkilowa oznacza wyżej zdefiniowaną niższą grupę alkilową podstawioną od jednego do trzech razy przez grupę hydroksylową, zabezpieczoną hydroksylową, aminową, zabezpieczoną aminową, cyjanową, atom chlorowca, grupę trifluorometylową, monopodstawioną aminową, di-podstawioną aminową, niższą alkoksylową, niższą alkilotiolową, karboksylową, zabezpieczoną karboksylową, albo sól karboksylową, aminową, i/lub hydroksylową.
Stosowane w połączeniu z podstawnikami dla pierścieni heteroarylowych określenia podstawiona grupa (cykloalkilo)alkilowa i podstawiona grupa cykloalkilowa oznaczają grupy jak zdefiniowano wyżej podstawione takimi samymi grupami jak wymienione dla podstawionej grupy alkilowej. Określenie grupa (monopodstawiona)aminowa odnosi się do grupy aminowej z jednym podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej grupę fenylową, podstawioną fenylową, alkilową, podstawioną alkilową, C1 do C7 acylową, C2 do C7 alkenylową, C2 do C7 podstawioną alkenylową, C2 do C7 alkinylową, C7 do C16 alkiloarylową, C7 do C16 podstawioną alkiloarylową i heteroarylową. Grupa (monopodstawiona)aminowa może dodatkowo mieć grupę zabezpieczającą grupę aminową, co obejmuje określenie zabezpieczona grupa (monopodstawiona)aminowa. Określenie grupa (dipodstawiona)amiPL 207 578 B1 nowa odnosi się do grup aminowych mających dwa podstawniki wybrane z grupy obejmującej grupę fenylową, podstawioną fenylową, alkilową, podstawioną alkilową, C1 do C7 acylową, C2 do C7 alkenylową, C2 do C7 alkinylową, C7 do C16 alkiloarylową, C7 do C16 podstawioną alkiloarylową i heteroarylową. Dwa podstawniki mogą być takie same lub różne. Określenie grupa heteroarylo(alkilowa) oznacza grupę alkilową jak zdefiniowano wyżej, podstawioną w dowolnej pozycji przez grupę heteroarylową, jak zdefiniowano wyżej.
Ponadto, powyższe ewentualnie podstawione pięcioczłonowe lub sześcioczłonowe pierścienie heterocykliczne i powyższe pierścienie cykloalkilowe mogą ewentualnie być skondensowane z aromatycznym 5-członowym lub 6-członowym układem pierścienia arylowego lub heteroarylowego. Na przykład, pierścienie mogą być ewentualnie skondensowane z aromatycznym 5-członowym lub 6-członowym układem pierścienia takim jak układ pirydyny lub triazolu, a korzystnie z pierścieniem benzenowym.
Określenie sól farmaceutycznie dopuszczalna obejmuje te sole, które tworzą się z anionami karboksylanowymi, i obejmuje sole utworzone z kationami organicznymi i nieorganicznymi, takimi jak kationy wybrane spośród metali alkalicznych i ziem alkalicznych (na przykład, litu, sodu, potasu, magnezu, baru i wapnia); oraz jon amoniowy; i kationami organicznymi (na przykład, kationami dibenzyłoamoniowym, benzyloamoniowym, 2-hydroksyetyloamoniowym, bis(2-hydroksyetylo)amoniowym, fenyloetylobenzyloamoniowym, dibenzyloetylenodiamoniowym, i podobnymi). Inne kationy objęte powyższym określeniem obejmują sprotonowaną postać prokainy, chininy i N-metyloglukozaminy, sprotonowane postaci aminokwasów zasadowych, takich jak glicyna, ornityna, histydyna, fenyloglicyna, lizyna i arginina. Ponadto, to określenie odnosi się do dowolnej obojnaczej postaci niniejszych związków utworzonej przez kwas karboksylowy i grupę aminową. Korzystnym kationem dla anionu karboksylanowego jest kation sodu. Ponadto, określenie obejmuje sole, które powstają przez normalne reakcje kwasowo-zasadowe z grupami zasadowymi (takimi jak grupy aminowe) i obejmuje kwasy organiczne lub nieorganiczne. Takie kwasy obejmują kwas solny, siarkowy, fosforowy, octowy, bursztynowy, cytrynowy, mlekowy, maleinowy, fumarowy, palmitynowy, cholowy, pamoesowy, śluzowy, D-glutaminowy, D-kamforowy, glutarowy, ftalowy, winowy, laurynowy, stearynowy, salicylowy, metanosulfonowy, benzenosulfonowy, sorbinowy, pikrynowy, benzoesowy, cynamonowy, itp.
Związki o wzorze I mogą także istnieć jako solwaty i hydraty. Tak więc, te związki mogą krystalizować, na przykład, z wodą hydratacyjną albo jednym, kilkoma lub dowolnym ułamkiem cząsteczek rozpuszczalnika z ługu macierzystego. Solwaty i hydraty takich związków są objęte zakresem niniejszego wynalazku.
Stosowane niniejszym określenie grupa zabezpieczająca grupę karboksylową odnosi się do jednej z pochodnych estrowych grupy kwasu karboksylowego powszechnie wykorzystywanych do blokowania lub zabezpieczania grupy kwasu karboksylowego podczas prowadzenia reakcji na innych grupach funkcyjnych związku. Przykłady takich grup zabezpieczających kwas karboksylowy obejmują grupę t-butylową, 4-nitrobenzylową, 4-metoksybenzylową, 3,4-dimetoksybenzylową, 2,4-dimetoksybenzylową, 2,4,6-trimetoksybenzylową, 2,4,6-trimetylobenzylową, pentametylobenzylową, 3,4-metylenodioksybenzylową, benzhydrylową, 4,4'-dimetoksytritylową, 4,4',4-trimetoksytritylową, 2-fenylopropylową, trimetylosililową, t-butylodimetylosililową, fenacylową, 2,2,2-trichloroetylową, e-(trimetylosililo)etylową, e-(di(n-butylo)metylosililo)etylową, p-toluenosulfonyloetylową, 4-nitrobenzylosulfonyloetylową, allilową, cynamonową, 1-(trimetylosililometylo)propenylową i podobne ugrupowania. Stosowany rodzaj grupy zabezpieczającej grupę karboksylową nie jest krytyczny, o ile pochodna kwasu karboksylowego jest trwała w warunkach kolejnych reakcji i może być usunięta we właściwym momencie bez rozerwania reszty cząsteczki. Dalsze przykłady tych grup znajdują się odpowiednio w: C. B. Reese i E. Haslam, Protective Groups in Organic Chemistry, red. J. G. W. McOmie, Plenum Press, New York, NY, 1973, rozdział 5, oraz T. W. Greene i P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, wyd. 2, John Wiley and Sons, New York, NY, 1991, rozdział 5, które stanowią odnośnik dla niniejszego. Powiązane określenie zabezpieczona grupa karboksylowa odnosi się do grupy karboksylowej podstawionej jedną z powyższych grup zabezpieczających grupę karboksylową.
Określenie grupa zabezpieczająca grupę hydroksylową odnosi się do łatwo dających się rozszczepić grup związanych z grupami hydroksylowymi, takich jak grupa tetrahydropiranylowa, 2-metoksyprop-2-ylowa, 1-eto ksy-1-etylowa, metoksymetylowa, β-metoksyetoksymetylowa, metylotiometylowa, t-butylowa, t-amylowa, tritylowa, 4-metoksytritylowa, 4,4'-dimetoksytritylowa, 4,4',4-trimetoksytritylowa, benzylowa, allilowa, trimetylosililowa, (t-butylo)dimetylosililowa, 2,2,2-trichloroetoksykarbonylowa, itp.
PL 207 578 B1
Dalsze przykłady grup zabezpieczających grupę hydroksylową opisali odpowiednio C. B. Reese i E. Haslam, Protective Groups in Organic Chemistry, red. J. G. W. McOmie, Plenum Press, New York, NY, 1973, rozdziały 3 i 4, oraz T. W. Greene i P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, wydanie drugie, John Wiley and Sons, New York, NY, 1991, rozdziały 2 i 3. Korzystną grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową stanowi grupa tert-butylowa. Powiązane określenie zabezpieczona grupa hydroksylowa oznacza grupę hydroksylową związaną z jedną z powyższych grup zabezpieczających grupę hydroksylową.
Stosowane niniejszym określenie grupa zabezpieczająca grupę aminową odnosi się do podstawników grupy aminowej powszechnie wykorzystywanych do blokowania lub zabezpieczania funkcji aminowej podczas reakcji innych grup funkcyjnych cząsteczki. Określenie zabezpieczona grupa (monopodstawiona)aminowa oznacza, że na monopodstawionym aminowym atomie azotu istnieje grupa zabezpieczająca grupę aminową.
Przykłady takich grup zabezpieczających grupę aminową obejmują grupę formylową (For), grupę tritylowa, grupę ftalimidową, grupę trichloroacetylową, grupy trifluoroacetylową, chloroacetylową, bromoacetylową oraz jodoacetylową, grupy zabezpieczające typu uretanu, takie jak grupę t-butoksykarbonylową (Boc), 2-(4-bifenylilo)propylo-2-oksykarbonylową (Bpoc), 2-fenylopropylo-2-oksykarbonylową (Poc), 2-(4-ksylenylo)izopropoksykarbonylową, 1,1-difenyloetylo-1-oksykarbonylową, 1,1-difenylopropylo-1-oksykarbonylową, 2-(3,5-dimetoksyfenylo)propylo-2-oksykarbonylową (Ddz), 2-(p-toluilo)propylo-2-oksykarbonylową, cyklopentanyloksykarbonylową, 1-metylocyklopentanyloksykarbonylową, cykloheksanyloksykarbonyIową, 1-metylocykloheksanyloksykarbonylową,
2-metylocykloheksanyloksykarbonylową, 2-(4-toluilosulfonylo)etoksykarbonylową, 2-(metylosulfonylo)etoksykarbonylową, 2-(trifenylofosfino)etoksykarbonylową, 9-fluorenylometoksykarbonylową (Fmoc), 2-(trimetylosililo)etoksykarbonylową, alliloksykarbonylową, 1-(trimetylosililometylo)prop-1-enyloksykarbonylową, 5-benzizoksazolilometoksykarbonylową, 4-acetoksybenzyloksykarbonylową, 2,2,2-trichloroetoksykarbonylową, 2-etynylo-2-propoksykarbonylową, cyklopropylometoksykarbonylową, izobornyloksykarbonylową, 1-piperydyloksykarbonylową, benzyloksykarbonylową (Cbz),
4-fenylobenzyloksykarbonylową, 2-metylobenzyloksykarbonylową, a,2,4,5-tetrametylobenzyloksykarbonylową (Tmz), 4-metoksybenzyloksykarbonylową, 4-fluorobenzyloksykarbonylową, 4-chlorobenzyloksykarbonylową, 3-chlorobenzyloksykarbonylową, 2-chlorobenzyloksykarbonylową, 2,4-dichlorobenzyloksykarbonylową, 4-bromobenzyloksykarbonylową, 3-bromobenzyloksykarbonylową, 4-nitrobenzyloksykarbonylową, 4-cyjanobenzyloksykarbonylową, 4-(decyloksy)benzyloksykarbonylową, itp.; grupę benzoilometylosulfonylową, grupę 2,2,5,7,8-pentametylochromano-6-sulfonylową (PMC), grupę ditiasukcynoilową (Dts), grupę 2-(nitro)fenylosulfenylową (Nps), grupę tlenku difenylofosflny, i tym podobne grupy zabezpieczające grupę aminową. Stosowany rodzaj grupy zabezpieczającej grupę aminową nie jest krytyczny, o ile pochodna grupy aminowej jest trwała w warunkach kolejnych reakcji i może być usunięta we właściwym momencie bez rozerwania reszty cząsteczki. Korzystne grupy zabezpieczające grupę aminową stanowią Boc, Cbz i Fmoc. Dalsze przykłady grup zabezpieczających grupę aminową objęte powyższym określeniem są znane w syntezie organicznej i dziedzinie peptydów i są opisane przez, na przykład, T. W. Greene i P. G. M. Wutsa, Protective Groups in Organic Synthesis, wyd. 2, John Wiley and Sons, New York, NY, 1991, rozdział 7, M. Bodanzsky, Principles of Peptide Synthesis, wyd. 1 i 2 poprawione, Springer-Verlag, New York, NY, 1984 i 1993, i J. M. Stewart i J. D. Young, Solid Phase Peptide Synthesis, wyd. 2, Pierce Chemical Co., Rockford, IL, 1984, E. Atherton i R. C. Shephard, Solid Phase Peptide Synthesis - A Practical Approach IRL Press, Oxford, Anglia (1989), które wszystkie stanowią odnośnik dla niniejszego. Powiązane określenie zabezpieczona grupa aminowa definiuje grupę aminową podstawioną grupą zabezpieczającą grupę aminową omawianą wyżej.
Określenia aminokwas naturalny i nienaturalny odnoszą się zarówno do aminokwasów występujących w przyrodzie jak i do innych nie-białkotwórczych α-aminokwasów powszechnie wykorzystywanych w dziedzinie chemii peptydów przy wytwarzaniu syntetycznych analogów peptydów występujących w przyrodzie, w tym postaci D i L. Aminokwasy występujące w przyrodzie to glicyna, alanina, walina, leucyna, izoleucyna, seryna, metionina, treonina, fenyloalanina, tyrozyna, tryptofan, cysteina, prolina, histydyna, kwas asparaginowy, asparagina, kwas glutaminowy, glutamina, kwas γ-karboksyglutaminowy, arginina, ornityna i lizyna. Przykłady nienaturalnych a-aminokwasów obejmują hydroksylizynę, cytrulinę, kinureninę, (4-aminofenylo)alaninę, 3-(2'-naftylo)alaninę, 3-(1'-naftylo)alaninę, sulfon metioniny, (t-butylo)alaninę, (t-butylo)glicynę, 4-hydroksyfenyloglicynę, aminoalaninę, fenyloglicynę, winyloalaninę, propargiloglicynę, 1,2,4-triazolo-3-alaninę, tyroninę, 6-hydroksytryptofan, 5-hydroksyPL 207 578 B1 tryptofan, 3-hydroksykinureninę, 3-aminotyrozynę, trifluorometyloalaninę, 2-tienyloalaninę, (2-(4-pirydylo)etylo)cysteinę, 3,4-dimetoksyfenyloalaninę, 3-(2'-tiazolilo)alaninę, kwas ibotenowy, kwas 1-amino-1-cyklopentanokarboksylowy, kwas 1-amino-1-cykloheksanokarboksylowy, kwas kwiskwalinowy, 3-(trifluorometylofenylo)alaninę, (cykloheksylo)glicynę, tiohistydynę, 3-metoksytyrozynę, norleucynę, norwalinę, alloizoleucynę, homoargininę, tioprolinę, dehydroprolinę, hydroksyprolinę, homoprolinę, kwas indolino-2-karboksylowy, kwas 1,2,3,4-tetrahydroizochinolino-3-karboksylowy, kwas 1,2,3,4-tetrahydrochinolino-2-karboksylowy, kwas α-amino-n-masłowy, cykloheksyloalaninę, kwas 2-amino-3-fenylomasłowy, fenyloalaninę podstawioną w pozycji orto, meta, lub para ugrupowania fenylowego jedną lub dwiema z następujących grup: grupą (C1 do C4)alkilową, (C1 do C4)alkoksylową, atomem chlorowca lub grupą nitrową, albo podstawioną raz grupą metylenodioksylową; β-2- i 3-tienyloalaninę; β-2- i 3-furanyloalaninę; β-2-, 3- i 4-pirydyloalaninę; β-(benzotienylo-2- i 3-ylo)alaninę; β-(1- i 2-naftylo)alaninę; O-alkilowane pochodne seryny, treoniny lub tyrozyny; S-alkilowaną cysteinę,
S-alkilowaną homocysteinę, estry O-siarczanowe, O-fosforanowe i O-karboksylanowe tyrozyny; 3-(sulfo)tyrozynę, 3-(karboksy)tyrozynę, 3-(fosfo)tyrozynę, ester tyrozyny z kwasem 4-metanosulfonowym, ester tyrozyny z kwasem 4-metanofosfonowym, 3,5-dijodotyrozynę, 3-nitrotyrozynę, ε-alkilolizynę oraz δ-alkiloornitynę. Dowolny z tych a-aminokwasów może być podstawiony grupą metylową w pozycji alfa, atomem chlorowca w dowolnej pozycji reszty aromatycznej bocznego łańcucha a-aminowego, lub właściwą grupą zabezpieczającą na atomach O, N, lub S reszt łańcuchów bocznych. Odpowiednie grupy zabezpieczające są omawiane wyżej.
Zależnie od wyboru rozpuszczalnika i innych warunków znanych specjaliście, związki według niniejszego wynalazku mogą także przyjmować postać ketalu lub acetalu, które to postaci są objęte niniejszym wynalazkiem. W szczególności, związki o wzorze I, w którym R2 oznacza atom wodoru (tj. Wzór la) mogą istnieć w cyklicznej postaci ketalu lub acetalu o wzorze la' pokazanym poniżej:
Ponadto, należy rozumieć, że równowagowe postaci związków według niniejszego wynalazku mogą obejmować postaci tautomeryczne. Wszystkie takie postaci tych związków są wyraźnie objęte niniejszym wynalazkiem.
Związki według niniejszego wynalazku mogą być modyfikowane przez odpowiednie funkcje dla wzmożenia selektywnych właściwości biologicznych. Takie modyfikacje są znane w technice i obejmują te, które zwiększają wnikanie biologiczne do danego układu biologicznego (np., krwi, układu limfatycznego, ośrodkowego układu nerwowego), zwiększają dostępność doustnie, zwiększają rozpuszczalność dla umożliwienia podawania metodą wstrzykiwania, zmieniają metabolizm i zmieniają szybkość wydalania. Ponadto, związki mogą ulegać zmianie w postać proleku, tak że pożądany związek jest tworzony w organizmie pacjenta na skutek działania metabolicznych lub innych biochemicznych procesów na prolek. Niektóre przykłady postaci proleku obejmują ketalowe, acetalowe, oksymowe i hydrazonowe postaci związków, które zawierają grupy ketonowe lub aldehydowe, zwłaszcza kiedy występują one w grupie oznaczonej jako A we wzorze I albo w zmodyfikowanej reszcie kwasu asparaginowego przyłączonej do grupy oznaczonej jako A.
Tak więc, związki według niniejszego wynalazku w odniesieniu do grupy R1 we wzorze I, obejmują te związki, w których:
R1 oznacza grupę fenylową, podstawioną fenylową, fenyloalkilową, podstawioną fenyloalkilową, naftylową, podstawioną naftylową, (1- lub 2-naftylo)alkilową, heteroarylową, lub (heteroarylo)alkilową.
Bardziej typowo, związki według niniejszego wynałazku w odniesieniu do grupy R1 obejmują te związki, w których:
R1 oznacza grupę fenylową, podstawioną fenylową, fenyloalkilową, podstawioną fenyloalkilową, naftylową, podstawioną naftylową, lub (1- lub 2-naftylo)alkilową.
PL 207 578 B1
Związki według niniejszego wynalazku w odniesieniu do grupy A we wzorze I, obejmują takie związki o wzorze Ila, w których:
R3 oznacza grupę niższą alkilową, cykloalkilową, fenylową, podstawioną fenylową, (CH2)nNH2, (CH2)mOR10, (CH2)mSR11, (CH2)ncykloalkilową, (CH2)nfenylową, (CH2)n(podstawioną fenylową), lub (CH2)n(1- lub 2-naftylową);
R3a oznacza atom wodoru;
R10 oznacza atom wodoru, grupę niższą alkilową, cykloalkilową, fenylową, podstawioną fenylową, naftylową, (CH2)ncykloalkilową, (CH2)nfenylową, (CH2)n(podstawioną fenylową), lub (CH2)n(1- lub 2-naftylową);
R11 oznacza grupę niższą alkilową, cykloalkilową, fenylową, podstawioną fenylową, naftylową, (CH2)ncykloalkilową, (CH2)nfenylową, (CH2)n(podstawioną fenylową), lub (CH2)n(1- lub 2-naftylową); i n = 1-4 i m = 1 lub 2.
Związki według niniejszego wynalazku w odniesieniu do grupy A we wzorze I, obejmują także te związki o wzorze Ilb, w których:
R4 oznacza grupę fenylową, podstawioną fenylową, (CH2)mfenylową, (CH2)m(podstawioną fenylową), cykloalkilową, lub 2-indanylową; i m = 1 lub 2.
Inna grupa związków w odniesieniu do grupy A we wzorze I, obejmuje te związki o wzorze Ild, w których:
R6 oznacza atom wodoru, fluoru, grupę cykloalkilową, fenylową, podstawioną fenylową, naftylową, (CH2)ncykloalkilową, (CH2)nfenylową, (CH2)n(podstawioną fenylową), (CH2)n(1- lub 2-naftylową), OR10, lub SR11;
R10 i R11 oznaczają niezależnie grupę cykloalkilową, fenylową, podstawioną fenylową, naftylową, (CH2)ncykloalkilową, (CH2)nfenylową, (CH2)n(podstawioną fenylową), lub (CH2)n(1- lub 2-naftylową); i n = 1-4.
Czwarta grupa związków w odniesieniu do grupy A we wzorze I obejmuje te związki o wzorze Ile, w których:
R7 oznacza atom wodoru, grupę okso, cykloalkilową, fenylową, podstawioną fenylową, lub naftylową; i X = CH2, (CH2)2, (CH2)3, lub S.
Inna grupa związków w odniesieniu do grupy A we wzorze I obejmuje te związki o wzorze Ilh, w których:
a = 0 i b = 1 lub 2.
Związki według niniejszego wynalazku w odniesieniu do grupy B we wzorze I, obejmują te związki, w których:
B oznacza atom wodoru, grupę 2-benzoksazolilową , podstawioną 2-oksazolilową, CH2ZR15, CH2OCO(arylową), lub CH2OPO(R16)R17, gdzie Z oznacza atom tlenu lub siarki;
R15 oznacza grupę fenylową, podstawioną fenylową, naftylową, podstawioną naftylową, heteroarylową, (CH2)enylową, (CH2)n(podstawioną fenylową), (CH2)n(1 lub 2-naftylową), lub (CH2)n(heteroarylową);
R16 i R17 oznaczają niezależnie grupę alkilową, cykloalkilową, fenylową, podstawioną fenylową, naftylową, fenyloalkilową, podstawioną fenyloalkilową, lub (cykloalkilo)alkilową.
Inna grupa związków w odniesieniu do grupy B we wzorze I obejmuje te związki o wzorze Illa-c, w których:
Y1 oznacza O lub NR23;
Y2 oznacza grupę CH2, O, lub NR23;
19 18 19
R18 i R19 oznaczają niezależnie atom wodoru, grupę alkilową, lub fenylową, lub R18 i R19 wzięte razem oznaczają grupę -(CH=CH)2-;
R20 oznacza atom wodoru, grupę alkilową, fenylową, podstawioną fenylową, (CH2)nfenylową, lub (CH2)n(podstawioną fenylową);
R21, R22 i R23 oznaczają niezależnie atom wodoru lub grupę alkilową.
Związki o wzorze I można syntetyzować stosując typowe techniki, jak omówiono poniżej. Korzystnie, związki te syntetyzuje się z łatwo dostępnych materiałów wyjściowych.
Jedną z syntetycznych dróg syntezy niniejszych związków przedstawiono na następującym Schemacie 1:
PL 207 578 B1
Na powyższym Schemacie 1, wzór (V), który oznacza H2N-C, to zmodyfikowana reszta kwasu asparaginowego o wzorach Va do Vd:
PL 207 578 B1
Na powyższym Schemacie 1, PG oznacza grupę zabezpieczającą grupę aminową i A oznacza naturalny lub nienaturalny aminokwas o wzorze Ila do II, jak omówiono wyżej. We wzorze Vb do Vd, R2 oznacza grupę zabezpieczającą grupę karboksylową jak opisano w definicji R2 we wzorze I, z tym wyją tkiem, ż e R2 nie moż e oznaczać atomu wodoru.
Zmodyfikowane kwasy asparaginowe o wzorze Va-d można wytwarzać sposobami znanymi w technice. Patrz, na przykł ad, europejskie zgł oszenie patentowe 519,748; zgł oszenie patentowe PCT nr PCT/EP92/02472; zgłoszenie patentowe PCT nr PCT/US91/06595; zgłoszenie patentowe PCT nr PCT/US91/02339; europejskie zgłoszenie patentowe nr 623,592; zgłoszenie patentowe PCT nr WO 93/09135; zgłoszenie patentowe PCT nr PCT/US94/08868; europejskie zgłoszenie patentowe nr 623,606; europejskie zgłoszenie patentowe nr 618,223; europejskie zgłoszenie patentowe nr 533,226; europejskie zgłoszenie patentowe nr 528,487; europejskie zgłoszenie patentowe nr 618,233; zgłoszenie patentowe PCT nr PCT/EP92/02472; światowe zgłoszenie patentowe nr WO 93/09135; zgłoszenie patentowe PCT nr PCT/US93/03589; i zgłoszenie patentowe PCT nr PCT/US93/00481, z których wszystkie stanowią odnośnik dla niniejszego.
Reakcje sprzęgania wykonywane w Etapie A prowadzi się w obecności normalnego środka do sprzęgania peptydów, takiego jak połączenie dicykloheksylokarbodiimidu (DCC) i 1-hydroksybenzotriazolu (HOBt), jak również odczynników HOP (heksafluorofosforanu benzotriazoliloksy-tris-(dimetyloamino)fosfoniowego), pyBOP (heksafluorofosforanu benzotriazoliloksy-tris(N-pirolidynylo)fosfoniowego), HBTU (heksafluorofosforanu O-benzotriazolilo-tetrametyloizouroniowego), i EEDQ (1-etyloksykarbonylo-2-etyloksy-1,2-dihydrochinoliny), połączenia 1-etylo-(3,3'-dimetylo-1'-aminopropylo)karbodiimidu (EDAC) i HOBt, itp., jak omawiają J. Jones, Amino Acid and Peptide Synthesis, red. Steven G. Davis, Oxford University Press, Oxford, str. 25-41 (1992); M. Bodanzky, Principles of Peptide Synthesis, red. Hafner i in., Springer-Verlag, Berlin Heidelberg, str. 9-52 i str. 202-251 (1984); M. Bodanzky, Peptide Chemistry, A Practical Textbook, Springer-Verlag, Berlin Heidelberg, str. 5573 i str. 129-180; oraz Stewart i Young, Solid Phase Peptide Synthesis, Pierce Chemical Company, (1984), z których wszystkie stanowią odnośnik dla niniejszego. Następnie usuwa się grupę zabezpieczającą grupę aminową i otrzymaną aminę sprzęga się z N-podstawionym kwasem oksamowym o wzorze VII (Etap B). Takż e w tej reakcji sprzę gania stosuje się normalne reakcje sprzę gania peptydów wymienione wyżej.
Alternatywnie, N-podstawiony kwas oksamowy o wzorze VII może zostać sprzężony z aminoestrem o wzorze IX (Etap D). Także w tej reakcji sprzęgania stosuje się normalne reakcje sprzęgania peptydów wymienione wyżej. We wzorze IX, grupa R oznacza grupę zabezpieczającą grupę karboksylową, taką jak grupę metylową, allilową, benzylową lub tert-butylową. Po usunięciu grupy zabezpieczającej grupę karboksylową w normalnych warunkach znanych w technice, powstały karboksylowy kwas sprzęga się z aminą V stosując normalne sposoby sprzęgania peptydów opisane wyżej (Etap E).
W przypadku, kiedy reakcję sprzęgania przedstawioną w Etapie A lub Etapie E prowadzi się z aminoalkoholem o wzorze Vc, ugrupowanie alkoholowe musi zostać utlenione do odpowiadającego związku karbonylowego przed usunięciem grup zabezpieczających. Korzystne sposoby reakcji utleniania obejmują utlenianie Swerna (chlorek oksalilu-dimetylosulfotlenek, chlorek metylenu, w temperaturze -78°C, a następnie trietyloamina); i utlenianie Dessa-Martina (periodinan Dessa-Martina, t-butanol i chlorek metylenu). Grupy zabezpieczające zawarte w podstrukturach o wzorze Va-d i A usuwa się sposobami znanymi w technice. Te reakcje i usuwanie niektórych lub wszystkich grup zabezpieczających są zawarte w Etapie C na powyższym Schemacie 1.
Alternatywną drogę syntetyczną do syntezy niniejszych związków przedstawiono na następującym Schemacie 2:
PL 207 578 B1
Na powyższym Schemacie 2, PG oznacza grupę zabezpieczającą grupę aminową i A oznacza naturalny lub nienaturalny aminokwas o wzorze Ila do Ili, jak omówiono wyżej. Grupa R oznacza grupę zabezpieczającą grupę karboksylową, taką jak grupę trimetylosililową, metylową, allilową, benzylową lub tert-butylową.
Reakcje sprzęgania wykonywane w Etapie F i Etapie G prowadzi się w obecności normalnego środka do sprzęgania peptydów jak omówiono wyżej. W Etapie G, grupa zabezpieczająca grupę aminową musi zostać usunięta przed etapem sprzęgania. W Etapie H grupę R zabezpieczającą grupę alfa -karboksylową związku o wzorze XIII usuwa się selektywnie i powstały kwas monokarboksylowy traktuje po kolei diazometanem i kwasem bromowodorowym otrzymując alfa-bromoketon o wzorze XIV.
W Etapie I, bromoketon o wzorze XIV traktuje się R15Z-H, (arylo)-CO2H, (heteroarylo)-CO2H, albo R16(R17)PO2H, w obecności zasady nieorganicznej takiej jak węglan potasu lub fluorek potasu w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak dimetyloformamid, otrzymują c odpowiedni związek o wzorze I, w którym B oznacza odpowiednio grupę CH2ZR15, CH2OCO(arylową), CH2OCO(heteroarylow ą), lub CH2OPO(R16)R17. Związki o wzorze I, w których B oznacza fragment o wzorze III, mogą także zostać wytworzone w podobny sposób. Grupy zabezpieczające zawarte w podstrukturach o wzorze XI i A usuwa się sposobami znanymi w technice. Te reakcje i usuwanie niektórych lub wszystkich grup zabezpieczających są zawarte w Etapie I na powyższym Schemacie 2.
Alternatywny sposób wytwarzania związków według niniejszego wynalazku o wzorze I, w którym oba R2 i B oznaczają atom wodoru (tj., o wzorze Ib) przedstawiono poniżej na Schemacie 3:
PL 207 578 B1
CO.tBu
Fmo c — N
CO.tBu
Fmoc — N (Wzór XVI) O
SCHEMAT
CO.tBu
ETAP L ►
r1-nhcoco2h (Wzór VII)
ETAP M (X^,CO..H
ETAP J ►
Fmoc — A — N
ETAP K ►
Fmoc-A-OH (Wzór IVa) (Wzór XVIII)
PL 207 578 B1
Na Schemacie 3, Fmoc oznacza grupę 9-fluorenylometoksykarbonylową zabezpieczającą grupę aminową, zaś zacienione kółko oznaczone PS oznacza żywicę polistyrenową.
Sprzęganie kwasu o wzorze XV z aminą pierwszorzędową na podłożu stałym, korzystnie aminometylopolistyrenowym, wykonuje się przy użyciu normalnych środków do sprzęgania peptydów, korzystnie stosując heksafluorofosforan benzotriazoliloksy-tris(N-pirolidynylo)fosfoniowy (pyBOP) w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak dimetyloformamid lub N-metylopirolidon (Etap J). Po usunięciu z XVI grupy zabezpieczającej Fmoc działaniem pirolidynydimetyloformamidu powstałą aminę sprzęga się z Fmoc-aminokwasem o wzorze IVa stosując normalne warunki sprzęgania peptydów, jak omówiono wyżej (Etap K).
W Etapie L grupę zabezpieczającą Fmoc związku o wzorze XVII usuwa się ponownie działaniem pirolidynydimetyloformamidu i powstałą aminę sprzęga z N-podstawionym kwasem oksamowym o wzorze VII ponownie stosując normalne warunki sprzęgania peptydów jak omówiono wyżej. Ester tert-butylowy związku o wzorze XVIII usuwa się działaniem kwasu trifluorooctowego-chlorku metylenu w obecności środka wiążącego takiego jak anizol i powstały kwas odszczepia od podłoża stałego działaniem 37% wodnego formaldehydu/kwasu octowego/tetrahydrofuranu/kwasu trifluorooctowego, korzystnie w stosunku 1/1/5/0,025, z wytworzeniem aldehydu asparaginowego o wzorze Ib (Etap M).
Kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku obejmują dowolne ze związków według niniejszego wynalazku i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, z dowolnym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, środkiem wspomagającym lub podłożem (dalej zbiorczo określanymi jako farmaceutycznie dopuszczalne nośniki). Farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, środki wspomagające i podłoża, które mogą być stosowane w kompozycjach farmaceutycznych według niniejszego wynalazku, obejmują, ale bez ograniczania do tego, wymieniacze jonowe, tlenek glinu, stearynian glinu, lecytynę, białka osocza, takie jak albumina osocza ludzkiego; substancje buforowe takie jak rozmaite fosforany, glicynę, kwas sorbinowy, sorbinian potasu, mieszaniny częściowych glicerydów nasyconych roślinnych kwasów tłuszczowych; wodę, sole lub elektrolity, takie jak siarczan protaminy, wodorofosforan disodu, wodorofosforan potasu, chlorek sodu, i sole cynku; krzemionkę koloidalną, trikrzemian magnezu, poliwinylopirolidon, substancje na podstawie celulozy, glikol polietylenowy, sól sodową karboksymetylocelulozy, poliarylany, woski, polimery blokowe polietylenu-polioksypropylenu, glikol polietylenowy i lanolinę, itp.
Kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku można podawać doustnie, pozajelitowo, drogą wziewną, miejscowo, doodbytniczo, do nosa, podpoliczkowo, dopochwowo lub przez wszczepiony pojemnik. Korzystne jest podawanie doustne i pozajelitowe. Stosowane niniejszym określenie pozajelitowe obejmuje techniki wstrzykiwania lub wlewu podskórnego, śródskórnego, dożylnego, domięśniowego, śródstawowego, wewnątrzmaziówkowego, śródmostkowego, dooponowego, do zmiany chorobowej i wewnątrzczaszkowego.
Kompozycje farmaceutyczne mogą mieć postać jałowego preparatu do wstrzykiwania, na przykład, jako jałowa zawiesina do wstrzykiwania wodna lub olejowa. Ta zawiesina może być skomponowana zgodnie z metodami znanymi w technice przy użyciu odpowiednich środków dyspergujących lub zwilżających (takich jak, na przykład, Tween 80) i środków zawieszających. Jałowym preparatem do wstrzykiwania może także być jałowy roztwór lub zawiesina do wstrzykiwania w nietoksycznym dopuszczalnym pozajelitowo rozcieńczalniku lub rozpuszczalniku, na przykład, jako roztwór w 1,3-butanodiolu. Wśród dopuszczalnych podłoży i rozpuszczalników, które można wykorzystać, znajdują się mannit, woda, roztwór Ringera i izotoniczny roztwór chlorku sodu. Ponadto jako rozpuszczalnik lub środowisko do zawieszania zwyczajowo wykorzystuje się jałowe, utrwalone oleje. W tym celu można wykorzystać dowolny nie drażniący utrwalony olej, w tym mono- lub diglicerydy syntetyczne. Kwasy tłuszczowe, takie jak kwas oleinowy i jego pochodne glicerydowe, są przydatne do wytwarzania zastrzyków, jak i naturalne farmaceutycznie dopuszczalne oleje, takie jak oliwa lub olej rycynowy, zwłaszcza w ich wersjach polioksyetylenowanych. Te roztwory lub zawiesiny olejowe mogą także zawierać alkohol o długim łańcuchu jako rozcieńczalnik lub środek dyspergujący.
Kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku można podawać doustnie w dowolnej doustnie dopuszczalnej postaci dawkowania, w tym, ale bez ograniczania do tego, w kapsułkach, tabletkach oraz wodnych zawiesinach i roztworach. W przypadku tabletek do stosowania doustnego, nośniki, które są powszechnie stosowane, obejmują laktozę i skrobię kukurydzianą. Typowo dodaje się także środki poślizgowe, takie jak magnezu stearynian. Rozcieńczalniki odpowiednie do podawania doustnego w postaci kapsułki obejmują laktozę i suszoną skrobię kukurydzianą. Gdy wod24
PL 207 578 B1 ne zawiesiny podaje się doustnie, to składnik aktywny łączy się ze środkami emulgującymi i zawieszającymi. Jeśli to pożądane, to można dodać pewne środki słodzące i/lub zapachowe i/lub barwiące.
Kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku można także podawać w postaci czopków doodbytniczych. Te kompozycje można wytwarzać mieszając związek według niniejszego wynalazku z odpowiednią niedrażniącą zaróbką, która jest stała w temperaturze pokojowej, ale ciekła w temperaturze odbytu. Takie materiały obejmują, ale bez ograniczania do tego, masło kakaowe, wosk pszczeli i glikole polietylenowe.
Podawanie miejscowe kompozycji farmaceutycznych według niniejszego wynalazku jest przydatne zwłaszcza, gdy pożądane leczenie dotyczy obszarów lub narządów łatwo dostępnych dla nanoszenia miejscowego. W celu miejscowego nanoszenia na skórę kompozycja farmaceutyczna powinna być przygotowana jako odpowiednia maść zawierająca składniki aktywne zawieszone lub rozpuszczone w nośniku. Nośniki do podawania miejscowego związków według niniejszego wynalazku obejmują, ale bez ograniczania do tego, olej mineralny, parafinę ciekłą, parafinę białą, glikol propylenowy, polioksyetylen, mieszankę polioksypropylenów, wosk emulgujący i wodę. Alternatywnie, kompozycja farmaceutyczna może być przygotowana jako odpowiedni płyn kosmetyczny lub krem zawierający związek aktywny zawieszony lub rozpuszczony w nośniku. Przydatne nośniki obejmują, ale bez ograniczania do tego, olej mineralny, monostearynian sorbitanu, Polysorbate 60, wosk estrów cetylowych, alkohol cetearylowy, 2-oktylododekanol, alkohol benzylowy oraz wodę. Kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku można także podawać miejscowo na dolną część przewodu pokarmowego preparatem czopka doodbytniczego lub preparatem do wlewu doodbytniczego. Nanoszone miejscowo plastry przezskórne są także objęte niniejszym wynalazkiem.
Kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku można podawać jako aerozol do nosa lub inhalację. Takie kompozycje wytwarza się zgodnie z metodami znanymi w technice preparatów farmaceutycznych i można je wytwarzać jako roztwory w roztworze soli fizjologicznej, wykorzystując alkohol benzylowy lub inne odpowiednie środki konserwujące, ułatwiające wchłanianie dla zwiększenia dostępności biologicznej, fluorowęglowodory, i/lub inne środki rozpuszczające lub dyspergujące znane w technice.
Związki według niniejszego wynalazku można stosować w połączeniu ze zwykłym środkami przeciwzapalnymi albo z inhibitorami metaloproteaz substancji międzykomórkowej, inhibitorami lipoksygenazy i antagonistami cytokin innych niż IL-1 β.
Związki według niniejszego wynalazku można także podawać w połączeniu z immunomodulatorami (np., bropirimine, ludzkim przeciwciałem anty-alfa-interferonu, IL-2, GM-CSF, enkefaliną metioninową, alfa-interferonem, dietyloditiokarbaminianem, czynnikiem martwicy nowotworów, naltreksonami i rEPO) albo z prostaglandynami, dla zapobieżenia lub zwalczenia objawów chorobowych powstających za pośrednictwem IL-1, takich jak zapalenie.
Gdy związki według niniejszego wynalazku podaje się w leczeniu skojarzonym z innymi środkami, to można podawać je pacjentowi po kolei lub równocześnie. Alternatywnie, kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku mogą składać się z połączenia związku o wzorze I i innego środka leczniczego lub zapobiegawczego wymienionego wyżej.
Stany chorobowe, które można leczyć albo im zapobiegać stosując niniejsze kompozycje farmaceutyczne, obejmują, ale bez ograniczania do tego, choroby zapalne, choroby autoimmunologiczne i choroby zwyrodnieniowe układu nerwowego, i hamowanie niepożądanej apoptozy biorącej udział w urazie niedokrwiennym, takim jak uraz niedokrwienny serca (np., zawał serca), mózgu (np., udar), i nerek (np., choroba niedokrwienna nerek). Wskutek ich zdolności do hamowania apoptozy, niniejsze kompozycje farmaceutyczne są także przydatne do odtwarzania populacji komórek krwiotwórczych pacjenta po chemioterapii. Sposoby podawania ilości skutecznej opisanych wyżej kompozycji farmaceutycznych ssakom, określanym także jako pacjenci, którzy potrzebują takiego leczenia (to znaczy, którzy cierpią na choroby zapalne, choroby autoimmunologiczne, choroby zwyrodnieniowe układu nerwowego i do odtwarzania populacji komórek krwiotwórczych u pacjentów z nowotworami, którzy przeszli chemioterapię) stanowią inny aspekt niniejszego wynalazku. Na koniec, jako dalszy skutek ich zdolności do hamowania apoptozy, niniejsze kompozycje farmaceutyczne można stosować w sposobie przedłużania zdolności do życia narządów stosowanych w przeszczepach.
Choroby zapalne, które można leczyć albo im zapobiegać, obejmują, na przykład, wstrząs septyczny, posocznicę oraz zespół ostrego wyczerpania oddechowego dorosłych. Docelowe choroby autoimmunologiczne obejmują, na przykład, reumatoidalne zapalenie stawów, liszaj rumieniowaty uogólniony, twardzinę skóry, chroniczne zapalenie tarczycy, chorobę Gravesa, autoimmunologiczny
PL 207 578 B1 nieżyt żołądka, cukrzycę insulinozależną, autoimmunologiczną niedokrwistość hemolityczną, autoimmunologiczną neutropenię, trombocytopenię, chroniczne aktywne zapalenie wątroby, miastenię ciężarnych i stwardnienie rozsiane. Docelowe choroby zwyrodnieniowe układu nerwowego obejmują, na przykład, stwardnienie zanikowe boczne, chorobę Alzheimera, chorobę Parkinsona, i pierwotne stwardnienie boczne. Kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku można także stosować do wspomagania gojenia się ran. Docelowe choroby związane ze szkodliwą apoptozą, innymi słowy, te, które są związane z urazem niedokrwiennym, obejmują zawał serca, udar oraz chorobę niedokrwienną nerek. Kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku można także stosować do leczenia chorób zakaźnych, zwłaszcza związanych z zakażeniami wirusowymi.
Kompozycję farmaceutyczną według wynalazku podaje się wymagającemu takiego leczenia pacjentowi w ilości skutecznej. Określenie ilość skuteczna odnosi się do poziomów dawkowania rzędu od około 0,05 miligrama do około 140 miligramów na kilogram wagi ciała na dzień do stosowania przy leczeniu wyżej wymienionych stanów chorobowych (typowo około 2,5 miligrama do około 7 gramów na pacjenta na dzień). Na przykład, zapalenie można skutecznie leczyć podając od około 0,01 do 50 miligramów związku na kilogram wagi ciała na dzień (około 0,5 miligrama do około 3,5 gramów na pacjenta na dzień).
Ilość związków o wzorze I, którą można połączyć z materiałami nośników z wytworzeniem pojedynczej dawki będzie się zmieniać zależnie od leczonego oraz od poszczególnego trybu podawania. Na przykład, preparat zamierzony do podawania doustnie ludziom może zawierać od 0,5 miligrama do 5 gramów związku o wzorze I połączonego z właściwą i dogodną ilością farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika, która może zmieniać się od około 5 do około 95 procent łącznej kompozycji. Jednostkowe postaci dawkowania będą ogólnie zawierać od około 1 miligrama do około 500 miligramów związku aktywnego o wzorze I.
Należy jednak rozumieć, że właściwa ilość skuteczna dla poszczególnego pacjenta będzie zależeć od rozmaitych czynników, w tym aktywności określonego stosowanego związku, wieku, wagi ciała, ogólnego stanu zdrowia, płci, diety, okresu podawania, drogi podawania, szybkości wydalania, połączenia leków i ciężkości poszczególnej choroby, której się zapobiega albo którą się leczy.
Chociaż niniejszy wynalazek dotyczy zawierających ujawnione niniejszym związki kompozycji do stosowania do zapobiegania i leczenia chorób rozwijających się za pośrednictwem IL-1, to związki według niniejszego wynalazku można także stosować jako inhibitory innych proteaz cysteinowych.
Związki według niniejszego wynalazku są także przydatne jako handlowe odczynniki, które skutecznie wiążą się do proteaz cysteinowych z rodziny ICE/ced-3 lub innych proteaz cysteinowych. Jako handlowe odczynniki, związki według niniejszego wynalazku oraz ich pochodne można stosować do blokowania proteolizy docelowego peptydu albo można przeprowadzać w pochodne w celu związania z trwałą żywicą jako unieruchomione podłoże do chromatografii powinowactwa. Te i inne zastosowania, które charakteryzują handlowe inhibitory proteazy cystynowej, będą jasne dla specjalistów.
Dla lepszego określenia niniejszego wynalazku zamieszczono poniżej liczne przykłady wykonania, które przedstawiono jedynie w celach ilustracyjnych i które nie ograniczają zakresu wynalazku określonego w zamieszczonych dalej zastrzeżeniach.
W poniższych przykładach widma protonowego NMR otrzymano przy 300 MHz; przesunięcia chemiczne są podane w dół pola od tetrametylosilanu jako wzorca wewnętrznego.
Wytwarzanie soli p-toluenosulfonianowej semikarbazonu estru tert-butylowego kwasu (3S)-amino-4-oksobutanowego
Część A: Ester β-tert-butylowy N-(benzyloksykarbonylo)-L-(N'-metylo-N'-metoksy)aspartamidu Do roztworu estru β-tert-butylowego kwasu N-(benzyloksykarbonylo)-L-asparaginowego (14,65 g,
45,3 mmol, Bachem) w CH2CI2 (150 mL) w temperaturze 0°C (łaźnia lodowa) pod osłoną atmosfery
PL 207 578 B1 azotu dodano hydrat 1-hydroksybenzotriazolu (7,29 g, 47,6 mmol, Aldrich), a następnie chlorowodorek 1-etylo-3-(3',3'-dimetylo-1'-aminopropylo)karbodiimidu (9,55 g, 49,8 mmol. Sigma). Po mieszaniu w temperaturze 0°C przez 15 min dodano chlorowodorek N,O-dimetylohydroksyloaminy (5,10 g, 52,3 mmol, Aldrich) i N-metylomorfolinę (5,8 mL, 53 mmol, Aldrich). Mieszaninę zostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej w ciągu 3 godzin, po czym mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość podzielono między octan etylu-5% KHSO4 (każdego po 200 mL). Fazę organiczną przemyto z kolei stosując 5% KHSO4, nasycony roztwór wodorowęglanu sodu i nasycony roztwór chlorku sodu; osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowano, otrzymując olej. Olej krystalizowano z heksanu otrzymując produkt tytułowy (16,10 g, 97% wydajności) jako kłaczkowatą białą krystaliczną substancję stałą. TLC (octan etylu), jedna plamka (UV i kwas fosfomolibdenowy): Rf = 0,37.
Procedura podobna do powyższej, wychodząca od 29,3 g estru β-tert-butylowego kwasu N-(benzyloksykarbonylo)-L-asparaginowego (dwukrotne powiększenie skali) dała 31,18 g (94% wydajności) produktu tytułowego.
Część B: Semikarbazon estru tert-butylowego kwasu (3S)-(benzyloksykarbonylo)amino-4-oksobutanowego
Do roztworu estru β-tert-butylowego N-(benzyloksykarbonylo)-L-(N'-metylo-N'-metoksy)aspartamidu (15,50 g, 42,3 mmol) w bezwodnym eterze (400 mL) w temperaturze 0°C (łaźnia lodowa) pod osłoną atmosfery azotu dodano kroplami 1,0 M roztwór LiAlH4 w eterze (22,0 mL, 22,0 mmol, Aldrich) z taką szybkością, żeby utrzymać temperaturę roztworu reakcyjnego między 0-5°C (czas dodawania 15-20 min). Po zakończeniu dodawania odczynnika glinowodorku litu mieszaninę mieszano w temperaturze 0-5°C przez 1 h, po czym reakcję zatrzymano dodając kroplami 0,3 N roztwór KHSO4 (100 mL). Powstałą mieszaninę przeniesiono do rozdzielacza dodając dostatecznie dużo 5% roztworu KHSO4 (75 mL), żeby rozpuścić substancję stałą. Fazę organiczną oddzielono i połączone popłuczyny wodne z powrotem ekstrahowano eterem (100 mL). Połączone ekstrakty eterowe przemyto nasyconym roztworem NaCl, osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem przy minimalnym ogrzewaniu. TLC (octan etylu): rozmazana plamka (UV i kwas fosfomolibdenowy) Rf = 0,48. TLC (metanol/chlorek metylenu, 1:9) główna plamka (UV i kwas fosfomolibdenowy): Rf = 0,75.
Surowy aldehyd natychmiast rozpuszczono w wodnym etanolu (45 mL wody/105 mL alkoholu), umieszczono w łaźni lodowej i potraktowano octanem sodu (3,82 g, 46,6 mmol) i chlorowodorkiem semikarbazydu (5,20 g, 46,6 mmol, Aldrich). Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C (łaźnia lodowa) pod osłoną atmosfery azotu przez 3 h, zostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej, i mieszano przez noc (16 h). Większość etanolu usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość podzielono między octan etylu i wodę (każdego po 100 mL). Fazę organiczną przemyto po kolei 5% KHSO4, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym roztworem chlorku sodu; osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowano do suchej masy. Surowy produkt z tej reakcji połączono z produktem z dwóch podobnych procedur wychodzących od 15,40 g i 4,625 g estru β-tert-butylowego N-(benzyloksykarbonylo)-L-(N'-metylo-N'-metoksy)aspartamidu (łącznie: 35,525 g, 97 mmol) i te połączone produkty oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym eluowanym acetonem/chlorkiem metylenu (3:7), następnie metanolem-acetonem-chlorkiem metylenu (0,5:3,7), otrzymując czysty produkt tytułowy (27,73 g, 78,5%) jako bezbarwną pianę. TLC (MeOH-CH2Cl2, 1:9): jedna plamka (UV i kwas fosfomolibdenowy), Rf = 0,51.
Część C: Sól p-toluenosulfonianowa semikarbazonu estru tert-butylowego kwasu (3S)-amino-4-oksobutanowego
Do roztworu semikarbazonu estru tert-butylowego kwasu (3S)-(benzyloksykarbonylo)amino-4-oksobutanowego (13,84 g, 38,0 mmol) w absolutnym etanolu (250 mL) dodano 10% Pd/C (1,50 g, Aldrich) i powstałą mieszaninę mieszano w atmosferze wodoru (balonik), aż TLC (metanol/chlorek metylenu, 1:9) wykazała całkowite zużycie materiału wyjściowego (60 min). Uwaga: Ważne jest częste kontrolowanie tej reakcji, ponieważ produkt można przeredukować. Mieszaninę przesączono przez celit i odparowano, otrzymując olej. Olej odpędzono z chlorkiem metylenu (2 x 75 mL), a następnie z chlorkiem metylenu/toluenem (1:1, 75 mL), otrzymując surową aminę jako białą krystaliczną substancję stałą. TLC (EtOAc-pirydyna-AcOH-H2O; 60:20:5:10) jedna plamka (UV i kwas fosfomolibdenowy) Rf = 0,24. Uwaga: W tym układzie TLC, przeredukowany produkt widać tuż poniżej pożądanego produktu, Rf = 0,18 (tylko kwas fosfomolibdenowy).
Surową aminę rozpuszczono w CH3CN (60 mL) i potraktowano roztworem monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego (7,22 g, 38,0 mmol) w acetonitrylu (60 mL). Krystaliczny osad zebrano, przemyPL 207 578 B1 to acetonitrylem i eterem, i wysuszono na powietrzu otrzymując związek tytułowy (13,95 g, 92% wydajności) jako białą krystaliczną substancję stałą.
Czystość optyczną tego materiału sprawdzono przez przekształcenie w odpowiedni amid
Moshera [1,05 równoważnika chlorku (R)-(-)-a-metoksy-a-(trifluorometylo)fenyloacetylu, 2,1 równoważnika i-Pr2NEt w CH2CI2, temperatura pokojowa, 30 min]. Pożądany produkt ma dublet przy 7,13 ppm (1H, d, J=2,4 Hz, CH=N), zaś odpowiadający sygnał dla jego diastereomeru znajduje się przy 7,07 ppm. Czystość optyczna związku tytułowego otrzymanego z powyższej procedury wynosi typowo >95:5.
PREPARATYKA 2
Wytwarzanie estru tert-butylowego semikarbazonylo-4-[2'-(kwas 4-etylofenoksyoctowy)] kwasu (3S)-(9-fluorenylometoksykarbonylo)amino-4-oksobutanowego
Część A: Ester metylowy kwasu 4-[2'-(N-t-butoksykarbonylo)aminoetylo]fenoksyoctowego
Do zawiesiny 4-hydroksy-fenetyloaminy (7,00 g, 51,1 mmol, Aldrich) w suchym dimetyloformamidzie (50 mL) w temperaturze pokojowej pod osłoną atmosfery azotu dodano diwęglan di-tert-butylu (11,0 g, 50,5 mmol). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 1 h, powstały przezroczysty roztwór potraktowano bromooctanem metylu (7,5 mL, 79 mmol) i węglanem cezu (17,5 g, 53,7 mmol). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 16 h, TLC (Et2O-toluen; 2:8) wykazała nieco pozostałego materiału niezalkilowanego (Rf = 0,43) i dodano drugą porcję bromooctanu metylu (2,0 mL, 21 mmol) i węglanu cezu (4,5 g, 14 mmol). Po mieszaniu przez dodatkowe 24 h, mieszaninę podzielono między EtOAc-wodę (każdego po 250 mL), fazę organiczną przemyto kolejno wodą (3 x), 5% wodorosiarczanem potasu i nasyconym roztworem NaCl, osuszono nad bezwodnym Na2SO4 i odparowano do suchej masy. Roztarcie pozostałości z heksanem dało 15,87 g beżowej substancji stałej. Sączenie surowego produktu przez warstwę żelu krzemionkowego eluowanego EtOAc-heksanem (2:8) i krystalizacja z heksanu dały związek tytułowy (14,75, 93%) jako białą, ziarnistą, krystaliczną substancję stałą. TLC (Et2O-toluen; 2:8) Rf = 0,53.
Część B: Chlorowodorek estru metylowego kwasu 4-(2'-aminoetylo)fenoksyoctowego
Do roztworu estru metylowego kwasu 4-[2'-(N-t-butoksykarbonylo)aminoetylo]fenoksyoctowego (18,31 g, 59,3 mmol) w dioksanie (55 mL) w temperaturze pokojowej dodano 4,0 N HCl w dioksanie (55 mL). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 16 h, mieszaninę rozcieńczono Et2O, osad zebrano, przemyto gruntownie Et2O i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując związek tytułowy (14,55 g, 94%) jako kłaczkowatą, białą, krystaliczną substancję stałą.
Część C: Ester metylowy kwasu 1-tert-butoksykarbonylo-semikarbazydylo-4-[2'-(4-etylo-fenoksyoctowego)]
Roztwór karbazanu t-butylu (6,60 g, 50 mmol) w dimetyloformamidzie (50 mL) dodano kroplami do roztworu karbonylodiimidazolu (8,10 g, 50 mmol) w dimetyloformamidzie (80 mL) w ciągu 40 min w temperaturze pokojowej pod osłoną atmosfery azotu. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez dodatkowe 30 min, chlorowodorek estru metylowego kwasu 4-(2'-aminoetylo)fenoksyoctowego (12,3 g, 50 mmol) dodano w jednej porcji jako substancję stałą, a następnie trietyloaminę (8,0 mL, 58 mmol) dodano kroplami w ciągu 30 min. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 18 h, mieszaninę podzielono między EtOAc-wodę (każdego po 300 mL). Fazę organiczną przemyto kolejno wodą (3 x), 5% wodorosiarczanem potasu, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym roztworem NaCl, osuszono nad bezwodnym Na2SO4 i odparowano do suchej masy. Krystalizacja pozostałości z EtOAc-heksanu dała związek tytułowy (15,50, 84%) jako białawą krystaliczną substancję stałą. TLC (MeOH-CH2Cl2; 1:9) Rf = 0,45.
Część D: Kwas 1-tert-butoksykarbonylo-semikarbazydylo-4-[2'-(4-etylo-fenoksyoctowy)]
PL 207 578 B1
Do roztworu estru metylowego kwasu 1-tert-butoksykarbonylo-semikarbazydylo-4-[2'-(4-etylo-fenoksyoctowego)] (14,68 g, 40 mmol) w dioksanie (50 mL) w temperaturze pokojowej pod osłoną atmosfery azotu dodano 1,0 N roztwór LiOH (50 mL). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 1 h, mieszaninę zakwaszono stęż. HCl i ekstrahowano EtOAc (100 mL). Fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaCl, osuszono nad bezwodnym Na2SO4 i odparowano, otrzymując białą substancję stałą. Rekrystalizacja surowego produktu z THF-EtOAc-heksanu dała związek tytułowy (13,44, 95%) jako białą krystaliczną substancję stałą. TLC (AcOH-MeOH-CH2Cl2; 1:1:8) Rf = 0,31.
Część E: Chlorowodorek kwasu semikarbazydylo-4-[2'-(4-etylo-fenoksyoctowego)]
Do roztworu kwasu 1-tert-butoksykarbonylo-semikarbazydylo-4-[2'-(4-etylo-fenoksyoctowego)] (13,43 g, 38,0 mmol) w dioksanie (80 mL) - anizolu (15 mL) w temperaturze pokojowej dodano 4,0 N HCl w dioksanie (35 mL). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 18 h dodano dodatkowy 4,0 N HCl w dioksanie (15 mL). Po dodatkowych 6 h osad zebrano, przemyto gruntownie dioksanem, a następnie Et2O i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując związek tytułowy (11,67 g, 100%) jako białą krystaliczną substancję stałą.
Część F: Ester β-tert-butylowy N-(9-fluorenylometoksykarbonylo)-L-(N'-metylo-N'-metoksy)aspartamidu
Do roztworu estru b-tert-butylowego kwasu N-(9-fluorenylometoksykarbonylo)-L-asparaginowego (16,48 g, 40 mmol) w CH2CI2 (80 mL) - tetrahydrofuranie (20 mL) w temperaturze 0°C (łaźnia lodowa) pod osłoną atmosfery azotu dodano hydrat 1-hydroksybenzotriazolu (7,12 g, 46,5 mmol), a następnie chlorowodorek 1-etylo-3-(3',3'-dimetylo-1'-aminopropylo)karbodiimidu (9,20 g, 48 mmol). Po mieszaniu w temperaturze 0°C przez 15 min, dodano chlorowodorek N,O-dimetylohydroksyloaminy (4,68 g, 48 mmol) i N-metylomorfolinę (5,2 mL, 47 mmol). Mieszaninę zostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej w ciągu 2 godzin, po czym mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość podzielono między octan etylu-5% KHSO4 (każdego po 200 mL). Fazę organiczną przemyto kolejno 5% KHSO4, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym roztworem chlorku sodu; osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowano, otrzymując olej. Oczyszczanie surowego produktu metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym eluowanym EtOAc-heksanem (30:70, a następnie 35:65) dało produkt tytułowy (17,75 g, 98% wydajności) jako bezbarwną pianę. TLC (EtOAc-heksan; 1:1) Rf = 0,35.
Część G: Ester tert-butylowy semikarbazonylo-4-[2'-(kwas 4-etylofenoksyoctowy)] kwasu (3S)-(9-fluorenylometoksykarbonylo)amino-4-oksobutanowego
Do roztworu estru b-tert-butylowego N-(9-fluorenylometoksykarbonylo)-L-(N'-metylo-N'-metoksy)aspartamidu (13,20 g, 29 mmol) w bezwodnym eterze (250 mL) w temperaturze 0°C (łaźnia lodowa) pod osłoną atmosfery azotu dodano kroplami 1,0 M roztwór LiAlH4 w eterze (14,5 mL, 14,5 mmol) z taką szybkością, żeby utrzymać temperaturę roztworu reakcyjnego między 0-5°C (czas dodawania 15-20 min). Po zakończeniu dodawania odczynnika glinowodorku litu, mieszaninę mieszano w temperaturze 0-5°C przez 1 h, po czym reakcję zatrzymano dodając kroplami 0,3 N roztwór KHSO4 (100 mL). Po dodaniu dostatecznej ilości 0,3 N roztworu KHSO4 dla rozpuszczenia większości soli nieorganicznych, mieszaninę przeniesiono do rozdzielacza. Fazę organiczną oddzielono, a fazę wodną z powrotem ekstrahowano eterem (100 mL). Połączone ekstrakty eterowe przemyto nasyconym roztworem NaCl, osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem przy najmniejszym ogrzewaniu. TLC (EtOAc-heksan): Rf = 0,40.
Surowy aldehyd natychmiast rozpuszczono w etanolu (105 mL) - wodzie (45 mL) - tetrahydrofuranie (75 mL), umieszczono w łaźni lodowej i potraktowano octanem sodu (3,20 g, 39 mmol) i chlorowodorkiem kwasu semikarbazydylo-4-[2'-(4-etylofenoksyoctowego)] (8,65 g, 30 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C (łaźnia lodowa) pod osłoną atmosfery azotu przez 3 h, zostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej, i mieszano przez noc (16 h). Mieszaninę zatężono na wyparce obrotowej, rozcieńczono wodą i powstały osad zebrano przez odsączenie. Materiał wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 18,36 g surowego produktu jako białą substancję stałą. Surowy produkt z tej reakcji połączono z produktem z reakcji w mniejszej skali (6,34 g) wychodzącej od 4,55 g (10 mmol) estru b-tert-butylowego N-(9-fluorenylometoksykarbonylo)-L-(N'-metylo-N'-metoksy)aspartamidu i podzielono między octan etylu-tetrahydrofuran (1:1) i 5% KHSO4. Fazę organiczną przemyto 5% KHSO4 i nasyconym roztworem chlorku sodu, osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowano do suchej masy. Pozostałość oczyszczono przez sączenie przez warstwę żelu krzemionkowego eluowanego tetrahydrofuranem/chlorkiem metylenu (1:1). Połączone frakcje zawierające proPL 207 578 B1 dukt odparowano do suchej masy i rekrystalizowano z tetrahydrofuranu-Et2O, otrzymując czysty produkt tytułowy (17,01 g, 69%) jako białą substancję stałą. TLC (AcOH-MeOH-CH2Cl2, 1:1:40): Rf = 0,19.
PREPARATYKA 3
Test hamowania aktywności proteaz z rodziny ICE/ced-3
A. Oznaczanie wartości IC50
Fluorescencyjne testy enzymatyczne wykrywające aktywność związków o wzorze I wykorzystujące rekombinacyjne enzymy ICE i CPP32 wykonuje się zasadniczo według, odpowiednio, Thornberry i in., (Nature, 356:768-774 (1992)) oraz Nicholson i in. (Nature, 376:37-43 (1995)) (stanowiących odnośnik dla niniejszego) w płytkach mikrotitracyjnych o 96 zagłębieniach. Substrat do testu ICE stanowi acetylo-Tyr-Val-Ala-Asp-amino-4-metylokumaryna (AMC), zaś do testów CPP32, MCH2, MCH3 i MCH5 acetylo-Asp-Glu-Val-Asp-amino-4-metylokumaryna. Reakcje enzymatyczne prowadzi się w buforze ICE (25 mM HEPES, 1 mM EDTA, 0,1% CHAPS, 10% sacharozy, pH 7,5) zawierającym mM DTT w temperaturze pokojowej po dwakroć. Testy prowadzi się mieszając następujące składniki:
μL enzymu ICE, MCH2, mCh5, CPP32 (stężenia, odpowiednio 18,8, 38, 8,1 i 0,153 nM) albo MCH3 (1 jednostka) w buforze ICE zawierającym albo 8,0 (ICE, MCH2, MCH3, CPP32) albo 20 (MCH5) mM DTT;
μL związku o wzorze I lub buforu ICE (próbka kontrolna); i
100 μL substratu o stężeniu 20 μM.
Enzym i testowany związek o wzorze I inkubuje się wstępnie w zagłębieniach płytki mikrotitracyjnej przez 30 minut w temperaturze pokojowej przed dodaniem substratu w celu zainicjowania reakcji. Tworzenie fluorescencyjnego produktu AMC kontroluje się przez jedną godzinę w temperaturze pokojowej mierząc emisję fluorescencyjną przy 460 nm stosując długość fali wzbudzenia 360 nm. Uśrednia się po dwie zmiany fluorescencji zagłębień (kontrolnych) i wartości średnie wykreśla się w funkcji stężenia inhibitora dla oznaczenia stężenia inhibitora dającego 50% zahamowania (IC50). Wyniki tego testu podano poniżej w Tabeli 1.
Związek odniesienia dla tego testu stanowił Cbz-ValAlaAsp-H, a wartości oznaczono w Tabeli 1 jako Odn..
T a b e l a 1
Nr Przykładu mICE IC50 ©M) CPP32 IC50 ^M) MCH-2 IC50 ©M) MCH-3 IC50 ^M) MCH-5 IC50 ^M)
1 0,027 0,010 1,50 0,267 0,179
112 0,059 1,38 3,53 1,13 0,322
Odn. 0,064 47,0 >10 >10 2,96
B. Oznaczanie stałej dysocjacji Ki i stałej szybkości reakcji nieodwracalnej k3 dla inhibitorów nieodwracalnych
Dla nieodwracalnego hamowania enzymu proteazy z rodziny ICE/ced-3 przez kompetycyjny inhibitor nieodwracalny; przy użyciu modelu przedstawionego następującymi wzorami:
tworzenie produktu w chwili t można wyrazić jako:
Równanie 1
PL 207 578 B1 gdzie E, I, El i E-I oznaczają, odpowiednio, enzym aktywny, inhibitor, niekowalencyjny kompleks enzym-inhibitor i kowalencyjny addukt enzym-inhibitor. Wartość Ki oznacza łączną stałą dysocjacji etapów wiązania odwracalnego, zaś k3 oznacza stałą szybkości reakcji nieodwracalnej. Wartości [S] i KS oznaczają, odpowiednio, stężenie substratu i stałą dysocjacji substratu związanego z enzymem. [E]T oznacza całkowite stężenie enzymu.
Powyższe równania zastosowano do wyznaczenia wartości Ki i k3 dla danego inhibitora związanego z proteazą z rodziny ICE/ced-3. Tak więc, test ciągły prowadzono przez sześćdziesiąt minut przy różnych stężeniach inhibitora i substratu. Test przygotowywano zasadniczo tak samo, jak opisano wyżej dla tworzenia danych w Tabeli 1, z tym wyjątkiem, że reakcję inicjowano dodając enzym do mieszaniny substrat-inhibitor. Wartości Ki i k3 otrzymywano symulując tworzenie produktu AMC w funkcji czasu zgodnie z Równaniem 1. Wyniki tego drugiego testu przedstawiono poniżej w Tabeli 2.
Związek odniesienia do tego testu stanowił Cbz-ValAlaAsp-CH2F, który miał Ki OM) równe 0,015 (mICE), 0,820 (CPP32), 0,594 (MCH-2), i 0,018 (MCH-5). Korzystne związki w tym teście mają Ki równe mniej niż 0,1 μM (100 nM), i korzystniej mniej niż 0,01 μM (10 nM).
Reprezentatywne związki mające Ki równą mniej niż 0,1 μM obejmują następujące związki podane w Tabeli 2A:
T a b e l a 2A (Ki < 0,1 pM)
Test Nr Przykładu
mICE 3-8, 10-13, 15-16, 18-19, 28-35, 40, 42-43, 45-49, 55-61, 63-64, 66, 72, 75-79, 81-82, 84, 89, 91-95, 102-110B
CPP32 3-13, 15-19, 29-35, 37-38, 40-43, 46-49, 52, 55-61, 64-66, 72, 76, 103-104, 106
MCH-2 3-7, 10-13, 15-16, 18-19, 28-35, 37-43, 45,53, 55-66, 72,75, 78, 83-84, 91-95, 102-108, 110A-110B
MCH-5 3-8, 10-13, 15-16, 18-19, 28-35, 37-43, 45-66, 72, 74-79, 81-84, 89-95, 102-110B
Ponadto, reprezentatywne związki mające Ki równą mniej niż 0,01 pM obejmują następujące związki podane w Tabeli 2B:
T a b e l a 2B (Ki < 0,01 pM)
Test Nr Przykładu
mICE 3-8, 10-12, 15-16, 33-34, 42, 46, 49, 55-57, 78-79, 82, 93, 95, 103-108
MCH-2 4, 29, 38, 42-43, 46, 55, 64, 108
MCH-5 3-7, 10-11, 15-16, 28, 33-34, 38, 42-43, 45-49, 55-59, 64, 72, 75, 78-79, 82, 92-93, 95, 103-104, 106-108, 110A-110B
Poniżej zamieszczono przykłady otrzymywania związków według wynalazku. P r z y k ł a d 1
Kwas (3S)-3-[N-(N'-(1-naftylo)oksamyło)leucynylo]amino-4-oksobutanowy
Część A: Kwas N-(1-naftylo)oksamowy
Do roztworu 1-aminonaftalenu (1,43 g, 10 mmol) i trietyloaminy (1,5 mL, 10,8 mmol) w CH2CI2 (10 mL) w temperaturze 0°C (łaźnia lodowa) pod osłoną atmosfery azotu dodano kroplami roztwór chlorku metylooksalilu (1,0 mL, 10,9 mmol) w CH2CI2 (5 mL). Kiedy dodawanie zostało zakończone, mieszaninę zostawiono do dojścia do temperatury pokojowej i mieszano przez 1 h. Mieszaninę zatężono i pozostałość podzielono między EtOAc-5% KHSO4. Fazę organiczną przemyto 5% KHSO4 i nasyconym roztworem NaCl, osuszono nad bezwodnym Na2SO4 i odparowano, otrzymując różową
PL 207 578 B1 substancję stałą. Rekrystalizacja surowego produktu z toluenu-heksanu dała ester metylowy kwasu N-(1-naftylo)oksamowego (2,066 g, 90%) jako różową krystaliczną substancję stałą. TLC (EtOAcheksan) Rf = 0,6.
Ester metylowy (1,97 g, 8,6 mmol) rozpuszczono w dioksanie (10 mL) i potraktowano 1,0 N roztworem LiOH (10 mL, 10 mmol) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 h. Mieszaninę zakwaszono stęż. HCl i ekstrahowano EtOAc. Ekstrakt przemyto nasyconym roztworem NaCl, osuszono nad bezwodnym Na2SO4 i odparowano, otrzymując różową substancję stałą. Rekrystalizacja surowego produktu z EtOAc-heksanu dała związek tytułowy (1,712 g, 85%) jako różową krystaliczną substancję stałą. TLC (AcOH-MeOH-CH2Cl2; 1:1:20) Rf = 0,06.
Część B: Semikarbazon estru tert-butylowego kwasu (3S)-3-[(N-benzyloksykarbonylo)leucynylo]amino-4-oksobutanowego
Do roztworu estru N-hydroksysukcynoimidowego N-benzyloksykarbonyloleucyny (1,81 g, 5,0 mmol) w CH2CI2 (30 mL) w temperaturze pokojowej pod osłoną atmosfery azotu dodano sól p-toluenosulfonianową semikarbazonu estru tert-butylowego kwasu (3S)-amino-4-oksobutanowego (2,58 g, 6,4 mmol), a następnie diizopropyloetyloaminę (1,2 mL, 6,9 mmol). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 16 h, mieszaninę zatężono i pozostałość podzielono między EtOAc-5% KHSO4. Fazę organiczną przemyto 5% KHSO4, nasyconym roztworem NaHCO3 i nasyconym roztworem NaCl, osuszono nad bezwodnym Na2SO4 i odparowano, otrzymując związek tytułowy (2,798 g) jako bladożółtą pianę. TLC (MeOH-CH2Cl2; 1:9) Rf = 0,52.
Część C: Semikarbazon estru tert-butylowego kwasu (3S)-3-(leucynylo)amino-4-oksobutanowego
Do roztworu surowego semikarbazonu estru tert-butylowego kwasu (3S)-[(N-benzyloksykarbonylo)leucynylo]amino-4-oksobutanowego (2,798 g, ok. 5,0 mmol) w absolutnym EtOH (40 mL) dodano 10% Pd-C (0,40 g) i powstałą mieszaninę mieszano w atmosferze wodoru (balonik) przez 1,5 h. Mieszaninę przesączono przez celit, przemywając placek filtracyjny CH2CI2 i połączone przesącze odparowano do suchej masy. Pozostałość odpędzono z CH2CI2 (2 x 20 mL), otrzymując produkt tytułowy (2,113 g) jako bezbarwną pianę. TLC (MeOH-CH2Cl2; 1:9) Rf = 0,23.
Część D: Semikarbazon estru tert-butylowego kwasu (3S)-3-[N-(N'-(1-naftylo)oksamylo)leucynylo]amino-4-oksobutanowego
Do roztworu kwasu N-(1-naftylo)oksamowego (0,095 g, 0,44 mmol) i semikarbazonu estru tert-butylowego kwasu (3S)-3-(leucynylo)amino-4-oksobutanowego (0,180 g, ok. 0,41 mmol) w N-metylopirolidonie (1,0 mL) - CH2CI2 (1,0 mL) w temperaturze 0°C (łaźnia lodowa) pod osłoną atmosfery azotu dodano hydrat hydroksybenzotriazolu (0,100 g), a następnie chlorowodorek 1-etylo-3-(3',3'-dimetylo-1'-aminopropylo)karbodiimidu (0,100 g, 0,52 mmol). Po mieszaniu w temperaturze 0°C przez 2 h i w temperaturze pokojowej przez 16 h, mieszaninę podzielono między EtOAc-wodę. Fazę organiczną przemyto wodą, 5% KHSO4, nasyconym roztworem NaHCO3 i nasyconym roztworem NaCl, osuszono nad bezwodnym Na2SO4 i odparowano, otrzymując substancję stałą. Stałą pozostałość roztarto z Et2O otrzymując związek tytułowy (0,231 g, 97%) jako białawą substancję stałą. TLC (MeOH-CH2CI2; 5:95) Rf = 0,32.
Część E: Semikarbazon kwasu (3S)-3-[N-(N'-(1-naftylo)oksamylo)leucynylo]amino-4-oksobutanowego
Do zawiesiny semikarbazonu estru tert-butylowego kwasu (3S)-3-[N-(N'-(1-naftylo)oksamylo)leucynylo]amino-4-oksobutanowego (0,212 g, 0,39 mmol) w CH2CI2 (2,0 mL) - anizolu (0,5 mL) w temperaturze pokojowej pod osłoną atmosfery azotu dodano kwas trifluorooctowy (2,0 mL). Powstały przezroczysty roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 h, odparowano do suchej masy i odpędzono z toluenem-CH2Cl2 (1:1). Pozostałość roztarto z Et2O, otrzymując związek tytułowy (0,181 g, 95%) jako białawą substancję stałą. TLC (AcOH-MeOH-CH2Cl2; 1:1:20) Rf = 0,16.
Część F: Kwas (3S)-3-[N-(N'-(1-naftylo)oksamylo)leucynylo]amino-4-oksobutanowy
Zawiesinę semikarbazonu kwasu (3S)-3-[N-(N'-(1-naftylo)oksamylo)leucynylo]amino-4-oksobutanowego (0,173 g, 0,36 mmol) w 37% wodnym roztworze formaldehydu (1,0 mL) - kwasu octowego (1,0 mL) - metanolu (3,0 mL) mieszano w temperaturze pokojowej pod osłoną atmosfery azotu przez 18 h. Powstały przezroczysty roztwór rozcieńczono wodą i powstały biały osad zebrano przez odsączenie i przemyto wodą. Połączony wodny przesącz ekstrahowano EtOAc. Ekstrakt przemyto wodą i nasyconym roztworem NaCl, osuszono nad bezwodnym Na2SO4 i odparowano, otrzymując substancję szklistą. Połączono ją z substancją stałą, którą odsączono z mieszaniny wodnej, rozpuszczono w CH2CI2, przesączono przez celit i odparowano do suchej masy. Surowy produkt oczyszczono przez rozpuszczenie pozostałości w CH2CI2 i strącenie Et2O-heksanem. Osad zebrano przez odsą32
PL 207 578 B1 czenie, otrzymując związek tytułowy (0,129 g, 84%) jako białą substancję stałą. TLC (AcOH-MeOH-CH2Cl2; 1:1:20) Rf = 0,22. MS (ES) dla C22H25N3O6 (M.cz. 427,46): dodatnie 450 (M+Na); ujemne 426 (M-H).
P r z y k ł a d 2
Kwas (3RS)-3-[N-(N'-(1-naftylo)oksamylo)leucynylo]amino-5-fluoro-4-oksopentanowy
Część A: Ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-[(N-benzyloksykarbonylo)leucynylo]amino-5-fluoro-4-hydroksypentanowego
Do roztworu estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-amino-5-fluoro-4-hydroksypentanowego (0,230 g, 1,1 mmol, wytworzonego jak opisano w Tetrahedron Letters 1994, 35, 9693-9696) w CH2CI2 (2,0 mL) w temperaturze pokojowej pod osłoną atmosfery azotu dodano ester N-hydroksysukcynoimidowy (N-benzyloksykarbonylo)leucyny (0,402 g, 1,1 mmol). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 16 h, mieszaninę odparowano do suchej masy i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym eluowanym EtOAc-heksanem (1:2), otrzymując związek tytułowy (0,332 g, 66%) jako bezbarwny, lepki olej. TLC (EtOAc-heksan; 2:1) Rf = 0,51.
Część B: Sól p-toluenosulfonianowa estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(leucynylo)amino-5-fluoro-4-hydroksypentanowego
Do roztworu estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-[(N-benzyloksykarbonylo)leucynylo]amino-5-fluoro-4-hydroksypentanowego (0,332 g, 0,734 mmol) w MeOH (100 mL) dodano hydrat kwasu p-toluenosulfonowego (0,140 g, 0,737 mmol) i 10% Pd-C (0,033 g) i powstałą mieszaninę mieszano w atmosferze wodoru (balonik) przez 2 h. Mieszaninę przesączono przez celit, przemywając placek filtracyjny CH2CI2 i połączone przesącze odparowano do suchej masy. Pozostałość odpędzono z CH2CI2 otrzymując produkt tytułowy (0,371 g) jako bezbarwną pianę.
Część C: Ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-[N-(N'-(1-naftylo)oksamylo)leucynylo]amino-5-fluoro-4-hydroksypentanowego
Do roztworu kwasu N-(1-naftylo)oksamowego (0,161 g, 0,749 mmol, patrz Przykład 1, Część A) w N-metylopirolidonie (1,5 mL) - CH2CI2 (1,5 mL) w temperaturze pokojowej pod osłoną atmosfery azotu dodano heksafluorofosforan O-(7-azabenzotriazol-1-ilo)-N,N,N',N'-tetrametylouroniowy (0,313 g, 0,823 mmol). Po mieszaniu przez 0,5 h, mieszaninę potraktowano roztworem soli p-toluenosulfonianowej estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-(leucynylo)amino-5-fluoro-4-hydroksypentanowego (0,371 g, 0,749 mmol) i diizopropyloetyloaminą (0,39 mL, 2,25 mmol) w N-metylopirolidonie (2,0 mL) - CH2CI2 (2,0 mL). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 16 h, mieszaninę podzielono między EtOAc-wodę. Fazę organiczną przemyto wodą, 5% KHSO4, nasyconym roztworem NaHCO3 i nasyconym roztworem NaCl, osuszono nad bezwodnym Na2SO4 i odparowano do suchej masy. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym eluowanym EtOAc-heksanem (1:1), otrzymując związek tytułowy (0,213 g, 55%) jako bezbarwną pianę. TLC (Et2O-CH2Cl2-heksan; 2:1:2, 2 rozwinięcia) Rf = 0,12.
Część D: Ester tert-butylowy kwasu (3RS)-3-[N-(N'-(1-naftylo)oksamylo)leucynylo]amino-5-fluoro-4-oksopentanowego
Do roztworu estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-[N-(N'-(1-naftylo)oksamylo)leucynylo]amino-5-fluoro-4-hydroksypentanowego (0,163 g, 0,315 mmol) w CH2CI2 (3,0 mL) w temperaturze pokojowej dodano periodinan Dessa-Martina (0,160 g, 0,378 mmol). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 0,5 h, mieszaninę rozcieńczono EtOAc i przemyto rozcieńczonym roztworem Na2S2O3, nasyconym roztworem NaHCO3 i nasyconym roztworem NaCl, osuszono nad bezwodnym Na2SO4 i odparowano do suchej masy. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym eluowanym EtOAc-heksanem (1:3), otrzymując związek tytułowy (0,155 g, 95%) jako białą substancję stałą. TLC (Et2O-CH2Cl2-heksan; 2:1:2, 2 rozwinięcia) Rf = 0,35. MS (ES) dla C27H34FN3O6 (M.cz. 515,57): dodatnie 538 (M+Na); ujemne 514 (M-H).
Część E: Kwas (3RS)-3-[N-(N'-(1-naftylo)oksamylo)leucynylo]amino-5-fluoro-4-oksopentanowy
PL 207 578 B1
Do roztworu estru tert-butylowego kwasu (3RS)-3-[N-(N'-(1-naftylo)oksamylo)leucynylo]amino-5-fluoro-4-oksopentanowego (0,147 g, 0,285 mmol) w CH2Cl2 (1,0 mL) - anizolu (0,5 mL) w temperaturze pokojowej pod osłoną atmosfery azotu dodano kwas trifluorooctowy (1,0 mL). Powstały przezroczysty roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 h, odparowano do suchej masy i odpędzono z toluenem-CH2Cl2 (1:1). Pozostałość roztarto z Et2O-heksanem, otrzymując związek tytułowy (0,100 g, 76%) jako białą substancję stałą. MS (ES) dla C23H26FN3O6 (M.cz. 459,47): dodatnie 482 (M+Na); ujemne 458 (M-H).
P r z y k ł a d 3
Kwas (3RS)-3-[N-(N'-(1-naftylo)oksamylo)walinylo]amino-5-fluoro-4-oksopentanowy
Część A: Ester tert-butylowy kwasu (3RS,4RS)-3-[(N-benzyloksykarbonylo)walinylo]amino-5-fluoro-4-hydroksypentanowego
Do roztworu (N-benzyloksykarbonylo)waliny (0,332 g, 1,32 mmol) w CH2CI2 (7,0 mL) w temperaturze 0°C (łaźnia lodowa) pod osłoną atmosfery azotu dodano hydrat hydroksybenzotriazolu (0,219 g), a następnie chlorowodorek 1-etylo-3-(3',3'-dimetylo-1'-aminopropylo)karbodiimidu (0,317 g, 1,65 mmol). Po mieszaniu w temperaturze 0°C przez 10 min, mieszaninę potraktowano estrem tert-butylowym kwasu (3RS,4RS)-3-amino-5-fluoro-4-hydroksypentanowego (0,228 g, 1,1 mmol) i reakcję zostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 24 h, mieszaninę podzielono między EtOAc-wodę. Fazę organiczną przemyto wodą, 5% KHSO4, nasyconym roztworem NaHCO3 i nasyconym roztworem NaCl, osuszono nad bezwodnym Na2SO4 i odparowano do suchej masy. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej eluując EtOAc-heksanem (1:1), otrzymując związek tytułowy (0,423 g, 87%) jako bezbarwną substancję szklistą. TLC (MeOH-CH2Cl2; 5:95) Rf = 0,17.
Część B: Kwas (3RS)-3-[N-(N'-(1-naftylo)oksamylo)walinylo]amino-5-fluoro-4-oksopentanowy
Wychodząc od estru tert-butylowego kwasu (3RS,4RS)-3-[(N-benzyloksykarbonylo)walinylo]amino-5-fluoro-4-hydroksypentanowego i postępując zgodnie ze sposobami opisanymi w Przykładzie 2, Części B do E, otrzymano związek tytułowy jako białą substancję stałą. MS (ES) dla C22H24FN3O6 (M.cz. 445,45); dodatnie 468 (M+Na), 484 (M+K); ujemne 444 (M-H).
P r z y k ł a d 4
Kwas (3S)-3-[N-(N'-(1-naftylo)oksamylo)walinylo]amino-5-(2',6'-dichlorobenzoiloksy)-4-oksopentanowy
Część A: Ester β-tert-butylowy, α-metylowy kwasu [(N-benzyloksykarbonylo)walinylo]asparaginowego
Do roztworu (N-benzyloksykarbonylo)waliny (2,10 g, 8,36 mmol) w CH2CI2 (20 mL) w temperaturze 0°C (łaźnia lodowa) pod osłoną atmosfery azotu dodano hydrat hydroksybenzotriazolu (1,74 g), a następnie chlorowodorek 1-etylo-3-(3',3'-dimetylo-1'-aminopropylo)karbodiimidu (2,40 g, 12,5 mmol). Po mieszaniu w temperaturze 0°C przez 10 min, mieszaninę potraktowano chlorowodorkiem estru β-tert-butylowego, α-metylowego kwasu asparaginowego (2,00 g, 8,34 mmol) i N-metylomorfoliną (1,1 mL, 10 mmol), i reakcję zostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 2,5 h, mieszaninę zatężono i pozostałość podzielono między EtOAc-wodę. Fazę organiczną przemyto wodą, 5% KHSO4, nasyconym roztworem NaHCO3 i nasyconym roztwo34
PL 207 578 B1 rem NaCl, osuszono nad bezwodnym Na2SO4 i odparowano, otrzymując związek tytułowy (3,55 g, 97%) jako białą substancję stałą po roztarciu z Et2O-heksanem. TLC (EtOAc-heksan; 1:1) Rf = 0,48.
Część B: Sól p-toluenosulfonianowa estru β-tert-butylowego, α-metylowego kwasu (walinylo)asparaginowego
Do roztworu estru β-tert-butylowego, α-metylowego kwasu [(N-benzyloksykarbonylo)walinylo]asparaginowego (3,55 g, 8,12 mmol) w MeOH (300 mL) dodano hydrat kwasu p-toluenosulfonowego (1,55 g, 8,12 mmol) i 10% Pd-C (0,30 g) i powstałą mieszaninę mieszano w atmosferze wodoru (balonik) przez 2 h. Mieszaninę przesączono przez celit, przemywając placek filtracyjny CH2CI2 i połączone przesącze odparowano do suchej masy. Pozostałość odpędzono z CH2CI2 otrzymując produkt tytułowy (3,85 g, ilościowo) jako bezbarwną pianę.
Część C: Ester β-tert-butylowy, α-metylowy kwasu [N-(N'-(1-naftylo)oksamylo)walinylo]asparaginowego
Do roztworu kwasu N-(1-naftylo)oksamowego (0,683 g, 3,18 mmol, patrz Przykład 1, Część A) w N-metylopirolidonie (7,0 mL) - CH2CI2 (7,0 mL) w temperaturze pokojowej pod osłoną atmosfery azotu dodano heksafluorofosforan O-(7-azabenzotriazol-1-ilo)-N,N,N',N'-tetrametylouroniowy (1,329 g, 3,49 mmol). Po mieszaniu przez 15 min, mieszaninę potraktowano solą p-toluenosulfonianową estru β-tert-butylowego, α-metylowego kwasu N-(walinylo)asparaginowego (1,506 g, 3,18 mmol) i diizopropyloetyloaminą (1,66 mL, 9,53 mmol). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 2 h, mieszaninę podzielono między EtOAc-wodę. Fazę organiczną przemyto wodą, 5% KHSO4, nasyconym roztworem NaHCO3 i nasyconym roztworem NaCl, osuszono nad bezwodnym Na2SO4 i odparowano do suchej masy. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym eluowanym EtOAc-heksanem (1:1), otrzymując związek tytułowy (1,153 g, 73%) jako białą substancję stałą. TLC (EtOAc-heksan; 2:1) Rf = 0,48.
Część D: Ester β-tert-butylowy kwasu [N-(N'-(1-naftylo)oksamylo)walinylo]asparaginowego
Do roztworu estru β-tert-butylowego, α-metylowego kwasu [N-(N'-(1-naftylo)oksamylo)walinylo]asparaginowego, (0,490 g, 0,98 mmol) w dioksanie (2,4 mL) dodano 1,0 N roztwór LiOH (1,0 mL, 1,0 mmol). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 1 h, mieszaninę zakwaszono 1,0 N HCl i ekstrahowano EtOAc. Ekstrakt przemyto nasyconym roztworem NaCl, osuszono nad bezwodnym Na2SO4 i odparowano, otrzymując związek tytułowy (0,481 g, ilościowo) jako białą substancję stałą. TLC (MeOH-CH2CI2; 1:9) Rf = 0,15.
Część E: Ester tert-butylowy kwasu (3S)-3-[N-(N'-(1-naftylo)oksamylo)walinylo]amino-5-diazo-4-oksopentanowego
Do roztworu estru b-tert-butylowego kwasu [N-(N'-(1-naftylo)oksamylo)walinylo]asparaginowego (0,095 g, 0,20 mmol) i N-metylomorfoliny (22 gL, 0,20 mmol) w tetrahydrofuranie (2,0 mL) w temperaturze -10°C (NaCl/łaźnia lodowa) pod osłoną atmosfery azotu dodano chloromrówczan izobutylu (28 gL, 0,22 mmol). Po mieszaniu w temperaturze -10°C przez 0,5 h, powstały mieszany bezwodnik potraktowano nadmiarem roztworu diazometanu/Et2O (wytworzonego z 0,072 g, 0,49 mmol 1-metylo-3-nitro-1-nitrozoguanidyny, 1,0 mL 40% KOH/1,0 mL Et2O). Po mieszaniu w temperaturze -10°C przez dodatkową 1 h, mieszaninę zatężono i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym eluowanym CH2Cl2-Et2O-heksanem (1:2:2), otrzymując związek tytułowy (0,062 g, 62%) jako białą substancję stałą. TLC (EtOAc-heksan; 2:1) Rf = 0,63.
Część F: Ester tert-butylowy kwasu (3S)-3-[N-(N'-(1-naftylo)oksamylo)walinylo]amino-5-bromo-4-oksopentanowego
Do roztworu estru tert-butylowego kwasu (3S)-3-[N-(N'-(1-naftylo)oksamylo)walinylo]amino-5-diazo-4-oksopentanowego (0,135 g, 0,265 mmol) w tetrahydrofuranie (3,0 mL) w temperaturze 0°C dodano 48% wodny HBr (30 gL, 0,27 mmol). Zaobserwowano wydzielanie gazu. Po 15 min mieszaninę podzielono między EtOAc-nasycony roztwór NaHCO3, fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaCl, osuszono nad bezwodnym Na2SO4 i odparowano, otrzymując związek tytułowy (0,147 g, ilościowo) jako białą substancję stałą. TLC (EtOAc-heksan; 2:1) Rf = 0,72.
Część G: Ester tert-butylowy kwasu (3S)-3-[N-(N'-(1-naftylo)oksamylo)walinylo]amino-5-(2',6'-dichlorobenzoiloksy)-4-oksopentanowego
Do roztworu estru tert-butylowego kwasu (3S)-3-[N-(N'-(1-naftylo)oksamylo)walinylo]amino-5-bromo-4-oksopentanowego (0,100 g, 0,18 mmol) i kwasu 2,6-dichlorobenzoesowego (0,037 g, 0,20 mmol) w dimetyloformamidzie (1,0 mL) w temperaturze pokojowej pod osłoną atmosfery azotu dodano fluorek potasu (0,031 g, 0,53 mmol). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 16 h, mieszaninę podzielono między EtOAc-wodę. Fazę organiczną przemyto wodą, 5% KHSO4, nasyconym roztworem
PL 207 578 B1
NaHCO3 i nasyconym roztworem NaCl, osuszono nad bezwodnym Na2SO4 i odparowano do suchej masy. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym eluowanym EtOAc-heksanem (1:1), otrzymując związek tytułowy (0,084 g, 70%) jako lepki olej. TLC (EtOAc-heksan; 2:1) Rf = 0,71.
Część H: Kwas (3S)-3-[N-(N'-(1-naftylo)oksamylo)walinylo]amino-5-(2',6'-dichlorobenzoiloksy)-4-oksopentanowy
Do roztworu estru tert-butylowego kwasu (3S)-3-[N-(N'-(1-naftylo)oksamylo)walinylo]amino-5-(2',6'-dichlorobenzoiloksy)-4-oksopentanowego (0,084 g, 0,125 mmol) w CH2CI2 (1,0 mL) - anizolu (0,5 mL) w temperaturze pokojowej pod osłoną atmosfery azotu dodano kwas trifluorooctowy (1,0 mL). Powstały przezroczysty roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 h, odparowano do suchej masy i odpędzono z toluenem-CH2CI2 (1:1). Pozostałość roztarto z Et2O otrzymując związek tytułowy (0,060 g, 78%) jako białawą substancję stałą. MS (ES) dla C29H27CI2N3O8 (M.cz. 616,45): dodatnie 638/640 (M+Na); ujemne 614/616 (M-H).
P r z y k ł a d y 5-14
Wychodząc od estru tert-butylowego kwasu (3S)-3-[N-(N'-(1-naftylo)oksamylo)walinylo]amino-5-bromo-4-oksopentanowego (patrz Przykład 4, Część F) i postępując zgodnie ze sposobami opisanymi w Przykładzie 4, Części G do H, wytworzono także związki pokazane poniżej w Tabeli 3:
T a b e l a 3
MS (ES)
Nr B Wzór M.cz. dodatnie ujemne
5 CH2O(2,6-diF-Ph) C28H27F2N3O7 555,53 578 (M+Na) 554 (M-H)
6 CH2O(2,4,6-triF-Ph) C28H26F3N3O7 573,52 596 (M+Na) 572 (M-H)
7 CH2O(2,3,5,6-tetraF-Ph) C28H25F4N3O7 591,51 614 (M+Na) 590 (M-H)
8 CH2O(6-Me-2-piron-4-yl) C28H29N3O9 551,55 574 (M+Na) 550 (M-H)
9 CH2O(2-Ph-5,6-benzopiran-4-on- 3-yl) C37H33N3O9 663,68 686 (M+Na) 662 (M-H)
10 CH2OPO(Me)Ph C29H32N3O8P 581,56 582 (M+H) 604 (M+Na) 580 (M-H) 694 (M+TFA)
11 CH2OPOPh2 C34H34N3O8P 643,63 666 (M+Na) 642 (M-H)
12 CH2O(2-CF3-pirymidyn-4-yl) C27H26F3N5O7 589,53 612 (M+Na) 588 (M-H)
13 CH2O(5-CO2Me-izoksazol-3-il) C27H28N4O10 568,54 591 (M+Na) 567(M-H)
14 CH2OPO(Me) (1-naftyl) C33H34N3O8P 631,62 654 (M+Na) 630 (M-H) 744 (M+TFA)
P r z y k ł a d 15
Kwas (3S)-3-[N-(N'-(1-naftylo)oksamylo)leucynylo]amino-5-(difenylofosfinyloksy)-4-oksopentanowy
Część A: Ester β-tert-butylowy, α-metylowy kwasu [(N-benzyloksykarbonylo)leucynylo]asparaginowego
PL 207 578 B1
Do roztworu estru N-hydroksysukcynoimidowego (N-benzyloksykarbonylo)leucyny (4,54 g, 12,5 mmol) i chlorowodorku estru β-tert-butylowego, α-metylowego kwasu asparaginowego (3,00 g, 12,5 mmol) w CH2CI2 (20 mL) w temperaturze pokojowej pod osłoną atmosfery azotu dodano N-metylomorfolinę (1,65 mL, 15 mmol). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 18 h, mieszaninę podzielono między EtOAc-wodę. Fazę organiczną przemyto 5% KHSO4, nasyconym roztworem NaHCO3 i nasyconym roztworem NaCl, osuszono nad bezwodnym Na2SO4 i odparowano, otrzymując związek tytułowy (5,56 g, 99%) jako lepki olej. TLC (EtOAc-heksan; 1:1) Rf = 0,48.
Część B: Ester tert-butylowy kwasu (3S)-3-[N-(N'-(1-naftylo)oksamylo)leucynylo]amino-5-bromo-4-oksopentanowego
Wychodząc od estru β-tert-butylowego, α-metylowego kwasu [(N-benzyloksykarbonylo)leucynylo]asparaginowego i postępując zgodnie ze sposobami opisanymi w Przykładzie 4, Części B do F, otrzymano związek tytułowy jako białą substancję stałą. TLC (CH2Cl2-Et2O-heksan; 1:2:2) Rf = 0,32.
Część C: Ester tert-butylowy kwasu (3S)-3-[N-(N'-(1-naftylo)oksamylo)leucynylo]amino-5-(difenylofosfinyloksy)-4-oksopentanowego
Do roztworu estru tert-butylowego kwasu (3S)-3-[N-(N'-(1-naftylo)oksamylo)leucynylo]amino-5-bromo-4-oksopentanowego (0,108 g, 0,187 mmol) i kwasu difenylofosfinowego (0,046 g, 0,21 mmol) w dimetyloformamidzie (1,0 mL) w temperaturze pokojowej pod osłoną atmosfery azotu dodano fluorek potasu (0,033 g, 0,58 mmol). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 48 h, mieszaninę podzielono między EtOAc-wodę. Fazę organiczną przemyto wodą, 5% KHSO4, nasyconym roztworem NaHCO3 i nasyconym roztworem NaCl, osuszono nad bezwodnym Na2SO4 i odparowano do suchej masy. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym eluowanym CH2Cl2-Et2O-heksanem (1:2:2), otrzymując związek tytułowy (0,114 g, 85%) jako białą substancję stałą. TLC (EtOAc-heksan; 2:1) Rf = 0,26.
Część D: Kwas (3S)-3-[N-(N'-(1-naftylo)oksamylo)leucynylo]amino-5-(difenylofosfinyloksy)-4-oksopentanowy
Do roztworu estru tert-butylowego kwasu (3S)-3-[N-(N'-(1-naftylo)oksamylo)leucynylo]amino-5-(difenylofosfinyloksy)-4-oksopentanowego (0,114 g, 0,16 mmol) w CH2CI2 (1,0 mL) - anizolu (0,5 mL) w temperaturze pokojowej pod osłoną atmosfery azotu dodano kwas trifluorooctowy (1,0 mL). Powstały przezroczysty roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 h, odparowano do suchej masy i odpędzono z toluenem-CH2Cl2 (1:1). Pozostałość roztarto z Et2O-heksanem, otrzymując związek tytułowy (0,062 g, 59%) jako białawą substancję stałą. MS (ES) dla C34H34N3O8P (M.cz. 657,66): dodatnie 680 (M+Na); ujemne 656 (M-H).
P r z y k ł a d y 16-19
Wychodząc od estru tert-butylowego kwasu (3S)-3-[N-(N'-(1-naftylo)oksamylo)leucynylo]amino-5-bromo-4-oksopentanowego (patrz Przykład 15, Część B) i postępując zgodnie ze sposobami opisanymi w Przykładzie 15, Części C do D, wytworzono także związki pokazane poniżej w Tabeli 4:
T a b e l a 4
MS (ES)
Nr B Wzór M.cz. dodatnie ujemne
16 CH2OCO(2,6-diCl-Ph) C30H2gCl2N3O8 630,48 652/654 (M+Na) 628/630 (M-H)
17 CH2O(2,4,6-triF-Ph) C29H28F3N3O7 587,55 610 (M+Na) 586 (M-H)
18 CH2O(2,3,5,6-tetraF- Ph) C29H27F4N3O7 605,54 628 (M+Na) 604 (M-H)
19 CH2OPO(Me)Ph C30H34N3O8P 595,59 596 (M+H) 618 (M+Na) 594 (M-H) 708 (M+TFA)
PL 207 578 B1
P r z y k ł a d y 20-27
Postępując zgodnie z ogólnymi sposobami opisanymi w Przykładzie 4, Części A do H, i podstawiając (N-benzyloksykarbonylo)alaninę zamiast (N-benzyloksykarbonylo)waliny w Części A, odpowiedni kwas oksamowy zamiast kwasu N-(1-naftylo)oksamowego w Części C, i odpowiedni kwas lub fenol zamiast kwasu 2,6-dichlorobenzoesowego w Części G, wytworzono także związki pokazane poniżej w Tabeli 5:
T a b e l a 5
MS (ES)
Nr R1 B Wzór M.cz. dodatnie ujemne
20 (2-Ph)Ph CH2O(2-F-Ph) C28H26FN3O7 535,53 558 (M+Na) 534 (M-H)
21 (2-Ph)Ph CH2OCO(2,6-di-Cl- Ph) C29H25Cl2N3O8 614,44 652/654 (M+K) 612/614 (M-H)
22 (2-Ph)Ph CH2OPOPh2 C34H32N3O8P 641,61 664 (M+Na) 680 (M+K) 640 (M-H)
23 (2-t-Bu)Ph CH2O(2-F-Ph) C26H30FN3O7 515,54 516 (M+H) 538 (M+Na) 554 (M+K) 514 (M-H)
24 (2-t-Bu)Ph CH2OPOPh2 C32H36N3O8P 621,63 644 (M+Na) 666 (M+K) 620 (M-H)
25 1-naftylo-CH2 CH2O(2,3,5,6-tetra- F-Ph) C27H23F4N3O7 577,48 600 (M+Na) 616 (M+K) 576 (M-H)
26 1-naftylo-CH2 CH2OCO(2,6-di-Cl- Ph) C28H25Cl2N3O8 602,42 624/626 (M+Na) 640/642 (M+K) 600/602 (M-H) 714/716 (M+TFA)
27 1-naftylo-CH2 CH2OPOPh2 C33H32N3O8P 629,60 652 (M+Na) 668 (M+K) 628 (M-H)
P r z y k ł a d 28
Kwas (3S)-3-[N-(N'-(1-naftylometylo)oksamylo)walinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy
Część A: Ester β-tert-butylowy kwasu [(N-benzyloksykarbonylo)walinylo]asparaginowego Do zawiesiny estru b-tert-butylowego kwasu asparaginowego (3,784 g, 20 mmol) w acetonitrylu (200 mL) w temperaturze pokojowej pod osłoną atmosfery azotu dodano bis(trimetylosililo)acetamid (9,9 mL, 40 mmol). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 30 min, powstały przezroczysty roztwór potraktowano estrem N-hydroksysukcynoimidowym (N-benzyloksykarbonylo)waliny (6,97 g, 20 mmol). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez dodatkowe 18 h, mieszaninę potraktowano wodą (20 mL), zatężono na wyparce obrotowej, a następnie podzielono między EtOAc/wodę. Fazę organiczną przemyto wodą, 5% KHSO4 i nasyconym roztworem NaCl, osuszono nad bezwodnym
PL 207 578 B1
Na2SO4 i odparowano do suchej masy. Roztarcie z Et2O-heksanem dało związek tytułowy (8,37 g, 99%) jako białą substancję stałą. TLC (EtOAc-heksan; 1:1) Rf = 0,06.
Część B: Ester tert-butylowy kwasu (3S)-3-[(N-benzyloksykarbonylo)walinylo]amino-5-bromo-4-oksopentanowego
Roztwór estru β-tert-butylowego kwasu [(N-benzyloksykarbonylo)walinylo]asparaginowego (8,37 g, 19,9 mmol) i N-metylomorfoliny (3,50 mL, 32 mmol) w tetrahydrofuranie (100 mL) w temperaturze -10°C (NaCl/łaźnia lodowa) pod osłoną atmosfery azotu potraktowano kroplami chloromrówczanu izobutylu (3,87 mL, 29,8 mmol). Po mieszaniu w temperaturze -10°C przez 20 min, mieszaninę przesączono (spiek szklany) do wstępnie ochłodzonego odbieralnika (łaźnia lodowa) przemywając placek filtracyjny dodatkowym tetrahydrofuranem (ok. 30 mL). Połączony przesącz potraktowano nadmiarem roztworu diazometanu/Et2O (wytworzonego z 7,32 g, 50 mmol 1-metylo-3-nitro-1-nitrozoguanidyny, 40 mL 40% KOH/65 mL Et2O) w temperaturze 0°C (łaźnia lodowa) pod osłoną atmosfery azotu. Po mieszaniu w temperaturze 0°C przez 15 min i w temperaturze pokojowej przez 30 min, mieszaninę reakcyjną ponownie ochłodzono do 0°C i potraktowano 48% HBr (10 mL, 60 mmol)/kwasem octowym (10 mL). Po mieszaniu w temperaturze 0°C przez min i w temperaturze pokojowej przez 30 min, mieszaninę podzielono między EtOAc-wodę. Fazę organiczną przemyto wodą, nasyconym roztworem NaHCO3, i nasyconym roztworem NaCl osuszono nad bezwodnym Na2SO4 i odparowano do suchej masy. Roztarcie z heksanem dało surowy związek tytułowy (9,71 g, 98%) jako białą substancję stałą. TLC (EtOAc-heksan; 1:1) Rf = 0,63.
Część C: Ester tert-butylowy kwasu (3S)-3-[(N-benzyloksykarbonylo)walinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowego
Do roztworu estru tert-butylowego kwasu (3S)-3-[(N-benzyloksykarbonylo)walinylo]amino-5-bromo-4-oksopentanowego (9,71 g, 19,4 mmol) i 2,3,5,6-tetrafluorofenolu (3,65 g, 22 mmol) w tetrahydrofuranie (20 mL) w temperaturze pokojowej pod osłoną atmosfery azotu dodano fluorek potasu (2,91 g, 50 mmol). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 4 h, mieszaninę rozcieńczono EtOAc (ok. 100 mL), przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 i nasyconym roztworem NaCl, osuszono nad bezwodnym Na2SO4 i odparowano do suchej masy. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym eluowanym EtOAc-heksanem (1:3), otrzymując związek tytułowy (9,19 g, 79%) jako białą substancję stałą po roztarciu z Et2O-heksanem. TLC (EtOAc-heksan; 1:1) Rf = 0,70.
Część D: Ester tert-butylowy kwasu (3S,4RS)-3-[(N-benzyloksykarbonylo)walinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-hydroksypentanowego
Do roztworu estru tert-butylowego kwasu (3S)-3-[(N-benzyloksykarbonylo)walinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowego (9,19 g, 15,7 mmol) w MeOH (200 mL)/tetrahydrofuranie (200 mL) w temperaturze 0°C pod osłoną atmosfery azotu dodano borowodorek sodu (0,594 g, 15,7 mmol). Po mieszaniu w temperaturze 0°C przez 1 h, mieszaninę zatężono i pozostałość podzielono między EtOAc-półnasycony roztwór NH4CI. Fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 i nasyconym roztworem NaCl, osuszono nad bezwodnym Na2SO4 i odparowano do suchej masy. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym eluowanym EtOAc-heksanem (1:3), otrzymując związek tytułowy (7,99 g, 87%) jako białą substancję stałą. TLC (EtOAc-heksan; 1:1) Rf = 0,54.
Część E: Ester tert-butylowy kwasu (3S,4RS)-3-(walinylo)amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-hydroksypentanowego
Do roztworu estru tert-butylowego kwasu (3S,4RS)-3-[(N-benzyloksykarbonylo)walinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-hydroksypentanowego (7,99 g, 13,6 mmol) w MeOH (130 mL) dodano 10% Pd-C (0,80 g) i powstałą mieszaninę mieszano w atmosferze wodoru (balonik) przez 2 h. Mieszaninę przesączono przez celit, przemywając placek filtracyjny CH2CI2 i połączone przesącze odparowano do suchej masy. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym eluowanym EtOAc-heksanem (1:3), a następnie metanolem, otrzymując związek tytułowy (5,13 g, 83%) jako lepki olej. TLC (EtOAc-heksan; 1:1) Rf = 0,07.
Część F: Ester tert-butylowy kwasu (3S,4RS)-3-[N-(N'-(1-naftylometylo)oksamylo)walinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-hydroksypentanowego
Do roztworu kwasu N-(1-naftylometylo)oksamowego (0,051 g, 0,22 mmol, wytworzonego z 1-naftylometyloaminy sposobem opisanym w Przykładzie 1, Część A) w N-metylopirolidonie (1,0 mL) -CH2CI2 (1,0 mL) w temperaturze pokojowej pod osłoną atmosfery azotu dodano heksafluorofosforan O-(7-azabenzotriazol-1-ilo)-N,N,N',N'-tetrametylouroniowy (0,092 g, 0,24 mmol). Po mieszaniu przez
PL 207 578 B1 min, mieszaninę potraktowano estrem tert-butylowym kwasu (3S,4RS)-3-(walinylo)amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-hydroksypentanowego (0,100 g, 0,22 mmol) i diizopropyloetyloaminą (115 μL, 0,66 mmol). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 16 h, mieszaninę podzielono między EtOAc-wodę. Fazę organiczną przemyto wodą, 5% KHSO4, nasyconym roztworem NaHCO3 i nasyconym roztworem NaCl, osuszono nad bezwodnym Na2SO4 i odparowano, otrzymując surowy związek tytułowy (0,157 g, 100%) jako lepki olej. TLC (EtOAc-heksan; 1:1) Rf = 0,44.
Część G: Ester tert-butylowy kwasu (3S)-3-[N-(N'-(1-naftylometylo)oksamylo)walinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowego
Do roztworu estru tert-butylowego kwasu (3S,4RS)-3-[N-(N'-(1-naftylometylo)oksamylo)walinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-hydroksypentanowego (0,157 g, ok. 0,22 mmol) w dimetylosulfotlenku (5 mL) w temperaturze pokojowej pod osłoną atmosfery azotu dodano periodinan Dessa-Martina (0,600 g, 1,42 mmol). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 16 h, mieszaninę podzielono między EtOAc-wodę. Fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 i nasyconym roztworem NaCl, osuszono nad bezwodnym Na2SO4 i odparowano do suchej masy. Pozostałość (0,175 g) oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym eluowanym EtOAc-heksanem (3:7), otrzymując związek tytułowy (0,111 g. 77%) jako białą substancję stałą. TLC (EtOAc-heksan; 1:1) Rf = O, 58 .
Część H: Kwas (3S)-3-[N-(N'-(1-naftylometylo)oksamylo)walinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy
Do roztworu estru tert-butylowego kwasu (3S)-3-[N-(N'-(1-naftylometylo)oksamylo)walinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowego (0,108 g, 0,16 mmol) w CH2CI2 (2,0 mL) - anizolu (0,1 mL) - wodzie (0,05 mL) w temperaturze pokojowej pod osłoną atmosfery azotu dodano kwas trifluorooctowy (2,0 mL). Powstały przezroczysty roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 h, odparowano do suchej masy i odpędzono z toluenem-CH2Cl2 (1:1). Pozostałość roztarto z Et2O otrzymując związek tytułowy (0,098 g, 100%) jako białą substancję stałą. MS (ES) dla C29H27F4N3O7 (M.cz. 605,54): dodatnie 628 (M+Na); ujemne 604 (M-H).
P r z y k ł a d y 29-74
Wychodząc od estru tert-butylowego kwasu (3S,4RS)-3-(walinylo)amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-hydroksypentanowego (patrz Przykład 28, Część E) i postępując zgodnie ze sposobami opisanymi w Przykładzie 28, Części F do H, wytworzono także związki pokazane poniżej w Tabeli 6:
T a b e l a 6
MS (ES)
Nr R1 Wzór M.cz. dodatnie ujemne
1 2 3 4 5 6
29 PhCH2 C25H25F4N3O7 555,48 556 (M+H) 578 (M+Na) 554 (M-H)
30 Ph(CH2)2 C26H27F4N3O7 569,51 592 (M+Na) 568 (M-H)
31 Ph2CH C31H29F4N3O7 631,58 654 (M+Na) 630 (M-H)
32 Ph C24H23F4N3O7 541,46 564 (M+Na) 540 (M-H)
33 (2-Ph)Ph C30H27F4N3O7 617,55 640 (M+Na) 616 (M-H) 730 (M+TFA)
34 (2-PhCH2)Ph C31H29F4N3O7 631,58 654 (M+Na) 630 (M-H)
35 (3-PhO)Ph C30H27F4N3O8 633,55 634 (M+H) 656 (M+Na) 632 (M-H)
PL 207 578 B1 cd. tabeli 6
1 2 3 4 5 6
36 4-Cl-1-naftyl C28H24CF4N3O7 625,96 648/650 (M+Na) 624/626 (M-H)
37 2-antryl C32H27F4N3O7 641,57 642 (M+H) 640(M-H)
38 2-benzimidazolil C25H23F4N5O7 581,48 582 (M+H) 604 (M+Na) 580(M-H)
39 1-adamantanyl C28H33F4N3O7 599,58 600(M+H) 598(M-H)
40 (2-F)Ph C24H22F5N3O7 559,45 582 (M+Na) 558(M-H) 672 (M+TFA)
41 (4-F)Ph C24H22F5N3O7 559,45 582 (M+Na) 558(M-H) 672 (M+TFA)
42 (2-CFa)Ph C25H22F7N3O7 609,45 632 (M+Na) 608(M-H) 722 (M+TFA)
43 (2-t-Bu)Ph C28H31F4N3O7 597,56 620 (M+Na) 596(M-H) 710 (M+TFA)
44 (4-n-heptylo)Ph C31H37F4N3O7 639,64 662 (M+Na) 638(M-H)
45 (2-CHaO)Ph C25H25F4N3O8 571,48 594 (M+Na) 570(M-H)
46 (2-PhO)Ph C30H27F4N3O8 633,55 656 (M+Na) 632(M-H) 746 (M+TFA)
47 2-naftyl C28H25F4N3O7 591,51 614 (M+Na) 590(M-H)
48 5,6,7,8-tetrahydro-1- naftyl C28H29F4N3O7 595,55 618 (M+Na) 594(M-H)
49 1-antryl C32H27F4N3O7 641,57 664 (M+Na) 640(M-H)
50 2-pirydynyl C23H22F4N4O7 542,44 543 (M+H) 541 (M-H)
51 4-pirydynyl C23H22F4N4O7 542,44 543 (M+H) 541 (M-H)
52 2,3,5,6-tetraflu oro-4- pirydynyl C23H18F8N4O7 614,40 615 (M+H) 613(M-H)
53 2-pirazynyl C22H21F4N5O7 543,43 544 (M+H) 542(M-H)
54 1,2,3,4-tetrahydro-1- naftyl C28H29F4N3O7 595,55 596 (M+H) 618 (M+Na) 634 (M+K) 594 (M-H) 708 (M+TFA)
55 (2-Cl)Ph C24H22CF4N3O7 575,90 598/600 (M+Na) 574/576 (M-H)
56 (2-Br)Ph C24H22BrF4N3O7 620,35 644/642 (M+Na) 620/618 (M-H) 734/732 (M+TFA)
57 (2-I)Ph C24H22F4IN3O7 667,35 690 (M+Na) 706 (M+K) 666(M-H) 780 (M+TFA)
58 (2,6-di-F)Ph C24H22F6N3O7 577,44 600 (M+Na) 576(M-H) 690 (M+TFA)
59 (2,5-di-t-Bu)Ph C32H39F4N3O7 653,67 654 (M+H) 676 (M+Na) 692 (M+K) 652 (M-H) 688 (M+Cl) 766 (M+TFA)
60 5-indanyl C27H27F4N3O7 581,52 604 (M+Na) 620 (M+K) 580(M-H) 694 (M+TFA)
61 (3,4,5-tri-MaO)PhCH2 C28H31F4N3O10 645,56 646 (M+H) 668 (M+Na) 684 (M+K) 644 (M-H)
PL 207 578 B1 cd. tabeli 6
1 2 3 4 5 6
62 metyl C19H21F4N3O7 479,38 502 (M+Na) 478 (M-H) 592 (M+TFA)
63 n-heptyl C25H33F4N3O7 563,55 586 (M+Na) 602 (M+K) 562 (M-H) 676 (M+TFA)
64 t-oktyl C26H35F4N3O7 577,57 600 (M+Na) 576 (M-H)
65 cykloheksyl C24H29F4N3O7 547,50 548 (M+H) 570 (M+Na) 586 (M+K) 546 (M-H) 660 (M+TFA)
66 5-Ph-3-pirazolil C27H25F4N5O7 607,52 630 (M+Na) 646 (M+K) 606 (M-H)
67 (2-F-4-I)Ph C24H21F5IN3O7 685,34 686 (M+H) 708 (M+Na) 724 (M+K) 684 (M-H) 720 (M+Cl)
68 (2,3,4,5-tetra-F)Ph C24H19F8N3O7 613,41 614 (M+H) 636 (M+Na) 652 (M+K) 612 (M-H) 726 (M+TFA)
69 (2,3,4,6-tetra-F)Ph C24H19F8N3O7 613,41 614 (M+H) 636 (M+Na) 652 (M+K) 612 (M-H) 726 (M+TFA)
70 (2,3,5,6-tetra-Cl)Ph C24H19Cl4F4N3O7 679,23 700/702/704 (M+Na) 716/718/720 (M+K) 676/678/680 (M-H) 790/792/794 (M+TFA)
71 (2,3,4,5,6-penta-F)Ph C24H18F9N3O7 631,40 654 (M+Na) 670 (M+K) 630 (M-H) 666 (M+Cl)
72 Ph2N C30H28F4N4O7 632,57 633 (M+H) 655 (M+Na) 631 (M-H) 745 (M+TFA)
73 PhCH2(Ph)N C31H30F4N4O7 646,59 647 (M+H) 669 (M+Na) 685 (M+K) 645 (M-H) 681 (M+Cl)
74 PhCH2O C25H25F4N3O7 571,48 594 (M+Na) 570 (M-H) 684 (M+TFA)
P r z y k ł a d 75
Kwas (3S)-3-[N-(N'-(2-tert-butylofenylo)oksamylo)alaninylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy
Część A: Ester β-tert-butylowy kwasu [(N-benzyloksykarbonylo)alaninylo]asparaginowego Do zawiesiny estru β-tert-butylowego kwasu asparaginowego (3,784 g, 20 mmol) w dimetyloformamidzie (150 mL) w temperaturze pokojowej pod osłoną atmosfery azotu dodano bis(trimetylosililo)trifluoroacetamid (10,6 mL, 40 mmol). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 30 min, powstały przezroczysty roztwór potraktowano estrem N-hydroksysukcynoimidowym (N-benzyloksykarbonylo)alaniny (6,406 g, 20 mmol). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez dodatkowe 48 h, mieszaninę potraktowano wodą (20 mL), mieszano przez 15 min, po czym podzielono między EtOAc/wodę. Fazę organiczną przemyto wodą, 5% KHSO4 i nasyconym roztworem NaCl, osuszono nad
PL 207 578 B1 bezwodnym Na2SO4 i odparowano do suchej masy. Pozostałość rozpuszczono w Et2O i ekstrahowano nasyconym roztworem NaHCO3. Wodny ekstrakt zakwaszono (pH 2,0) stężonym HCl i ekstrahowano EtOAc. Ekstrakt w EtOAc przemyto nasyconym roztworem NaCl, osuszono nad bezwodnym Na2SO4 i odparowano, otrzymując związek tytułowy (6,463 g, 82%) jako białą pianę . TLC (EtOAc-heksan-AcOH; 70:30:2) Rf = 0,50.
Część B: Ester tert-butylowy kwasu (3S,4RS)-3-(alaninylo)amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-hydroksypentanowego
Wychodząc od estru β-tert-butylowego kwasu [(N-benzyloksykarbonylo)alaninylo]asparaginowego i postępując zgodnie ze sposobami opisanymi w Przykładzie 28, Części B do E, otrzymano związek tytułowy jako bezbarwny, lepki olej. TLC (EtOAc-heksan; 1:1) Rf = 0,06.
Część C: Ester tert-butylowy kwasu (3S,4RS)-3-[N-(N'-(2-tert-butylofenylo)oksamylo)alaninylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-hydroksypentanowego
Do roztworu kwasu N-(2-tert-butylofenylo)oksamowego (0,041 g, 0,19 mmol, wytworzonego z 2-tert-butyloaniliny sposobem opisanym w Przykładzie 1, Część A) w CH2Cl2 (6,0 mL) w temperaturze 0°C pod osłoną atmosfery azotu dodano hydrat hydroksybenzotriazolu (0,030 g), a następnie chlorowodorek 1-etylo-3-(3',3'-dimetylo-1'-aminopropylo)karbodiimidu (0,050 g, 0,26 mmol). Po mieszaniu w temperaturze 0°C przez 10 min, mieszaninę potraktowano estrem tert-butylowym kwasu (3S,4RS)-3-(alaninylo)amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-hydroksypentanowego (0,079 g, 0,19 mmol) i N-metylomorfoliną (22 gL, 0,20 mmol). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 16 h, mieszaninę podzielono między EtOAc-wodę. Fazę organiczną przemyto wodą, 5% KHSO4, nasyconym roztworem NaHCO3 i nasyconym roztworem NaCl, osuszono nad bezwodnym Na2SO4 i odparowano, otrzymując surowy związek tytułowy (0,090 g, 77%) jako lepki olej. TLC (EtOAc-heksan; 1:1) Rf = 0,70.
Część D: Ester tert-butylowy kwasu (3S)-3-[N-(N'-(2-tert-butylofenylo)oksamylo)alaninylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowego
Do roztworu estru tert-butylowego kwasu (3S,4RS)-3-[N-(N'-(2-tert-butylofenylo)oksamylo)alaninylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-hydroksypentanowego (0,0,092 g, ok. 0,15 mmol) w CH2CI2 (6,5 mL) w temperaturze pokojowej pod osłoną atmosfery azotu dodano dioctan jodobenzenu (0,188 g, 0,58 mmol), a następnie katalityczną ilość wolnego rodnika 2,2,6,6-tetrametylo-1-piperydynyloksy (TEMPO, 0,0046 g, 0,03 mmol). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 16 h, mieszaninę podzielono między EtOAc-wodę. Fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 i nasyconym roztworem NaCl, osuszono nad bezwodnym Na2SO4 i odparowano do suchej masy. Pozostałość (0,096 g) oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii warstwowej na żelu krzemionkowym eluowanym EtOAc-heksanem (3:7), otrzymując związek tytułowy (0,071 g, 77%) jako bezbarwną substancję szklistą. TLC (EtOAc-heksan; 2:3) Rf = 0,60.
Część E: Kwas (3S)-3-[N-(N'-(2-tert-butylofenylo)oksamylo)alaninylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy
Do roztworu estru tert-butylowego kwasu (3S)-3-[N-(N'-(2-tert-butylofenylo)oksamylo)alaninylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowego (0,071 g, 0,11 mmol) w CH2CI2 (2,5 mL) - anizolu (0,05 mL) w temperaturze pokojowej pod osłoną atmosfery azotu dodano kwas trifluorooctowy (1,5 mL). Powstały przezroczysty roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 h, odparowano do suchej masy i odpędzono z toluenem-CH2Cl2 (1:1). Pozostałość (0,061 g) oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii warstwowej na żelu krzemionkowym eluowanym MeOH-CH2Cl2 (1:9), otrzymując związek tytułowy (0,044 g, 69%) jako bezbarwną substancję szklistą. MS (ES) dla C26H27F4N3O7 (M.cz. 569,51): dodatnie 570 (M+H); ujemne 568 (M-H).
P r z y k ł a d y 76-87
Wychodząc od estru tert-butylowego kwasu (3S,4RS)-3-(alaninylo)amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-hydroksypentanowego (patrz Przykład 75, Część B) i postępując zgodnie ze sposobami opisanymi w Przykładzie 75, Części C do E, wytworzono także związki pokazane poniżej w Tabeli 7:
T a b e l a 7
PL 207 578 B1
MS (ES)
Nr R1 Wzór M.cz. dodatnie ujemne
76 (2-CFa)Ph C23H18F7N3O7 581,40 604 (M+Na) 580 (M-H)
77 (2-Ph)Ph C2F4N3O7 589,50 612 (M+Na) 588 (M-H)
78 (2-PhCH2)Ph C29H25F4N3O7 603,53 604 (M+H) 602 (M-H)
79 (2-PhO)Ph C28H23F4N3O8 605,50 628 (M+Na) 604 (M-H)
80 (3-PhO)Ph C28H23F4N3O8 605,50 628 (M+Na) 604 (M-H)
81 5,6,7,8-tetrahydro-1- -naftyl C26H25F4N3O7 567,49 590 (M+Na) 566 (M-H)
82 1-naftyl C26H21F4N3O7 563,46 586 (M+Na) 608 (M+K) 562 (M-H)
83 Ph C22H19F4N3O7 513,40 552 (M+K) 512 (M-H)
84 (2,6-di-F)Ph C22H17F6N3O7 549,38 572 (M+Na) 548 (M-H) 662 (M+TFA)
85 (4-Ph)Ph C28H23F4N3O7 589,50 - 588 (M-H)
86 (4-MeO)Ph C23H21F4N3O8 543,43 582 (M+K) 542 (M-H)
87 Ph2CH C29H25F4N3O7 603,53 642 (M+K) 602 (M-H)
P r z y k ł a d 88
Kwas (3S)-3-[N-(N'-(2'-fenoksyfenylo)oksamylo)cykloheksyloalaninylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy
Część A: Ester tert-butylowy kwasu (3S)-3-(N-benzyloksykarbonylo)amino-5-bromo-4-oksopentanowego
Roztwór estru β-tert-butylowego kwasu (N-benzyloksykarbonylo)asparaginowego (2,28 g, 7,06 mmol) i N-metylomorfoliny (0,85 mL, 7,7 mmol) w tetrahydrofuranie (40 mL) w temperaturze -10°C (NaCl/łaźnia lodowa) pod osłoną atmosfery azotu potraktowano ze strzykawki kroplami chloromrówczanu izobutylu (1,1 mL, 8,5 mmol). Po mieszaniu w temperaturze -10°C przez 20 min, mieszaninę przesączono (spiek szklany) do wstępnie ochłodzonego odbieralnika (łaźnia lodowa), przemywając placek filtracyjny dodatkowym tetrahydrofuranem (ok. 10 mL). Połączony przesącz potraktowano nadmiarem roztworu diazometanu/Et2O (wytworzonego z 3,10 g, 21 mmol 1-metylo-3-nitro-1-nitrozoguanidyny, 20 mL 40% KOH/10 mL Et2O) w temperaturze 0°C (łaźnia lodowa) pod osłoną atmosfery azotu. Po mieszaniu w temperaturze 0°C przez 15 min i w temperaturze pokojowej przez 30 min, mieszaninę reakcyjną ponownie ochłodzono do 0°C i potraktowano 48% HBr (2,0 mL, 12 mmol)/kwasem octowym (2,0 mL). Po mieszaniu w temperaturze 0°C przez 15 min i w temperaturze pokojowej przez 15 min, mieszaninę podzielono między EtOAc-wodę. Fazę organiczną przemyto wodą, nasyconym roztworem NaHCO3, i nasyconym roztworem NaCl, osuszono nad bezwodnym Na2SO4 i odparowano do suchej masy. Roztarcie z heksanem dało surowy związek tytułowy (3,32 g) jako żółty olej. TLC (EtOAc-heksan; 1:1) Rf = 0,60 (pośredni diazoketon ma Rf = 0,52).
Część B: Ester tert-butylowy kwasu (3S,4RS)-3-(N-benzyloksykarbonylo)amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-hydroksypentanowego
PL 207 578 B1
Do roztworu estru tert-butylowego kwasu (3S)-3-(N-benzyloksykarbonylo)amino-5-bromo-4-oksopentanowego (0,857 g, 2,14 mmol) i 2,3,5,6-tetrafluorofenolu (0,410 g, 2,45 mmol) w dimetyloformamidzie (5,0 mL) w temperaturze pokojowej pod osłoną atmosfery azotu dodano fluorek potasu (0,40 g, 6,9 mmol). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 16 h, mieszaninę rozcieńczono EtOAc, przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 i nasyconym roztworem NaCl, osuszono nad bezwodnym Na2SO4 i odparowano, otrzymując surowy keton tetrafluorofenoksy-metylowy (1,08 g, 98%) jako żółty, lepki olej. TLC (EtOAc-heksan; 1:1) Rf = 0,57.
Do roztworu powyższego surowego ketonu (1,08 g, ok. 2,14 mmol) w etanolu (10 mL) w temperaturze 0°C pod osłoną atmosfery azotu dodano borowodorek sodu (0,057 g, 1,5 mmol). Po mieszaniu w temperaturze 0°C przez 1 h, nadmiar środka redukującego zlikwidowano działaniem acetonu (1,0 mL), mieszaninę zatężono i pozostałość podzielono między EtOAc-półnasycony roztwór NH4CI. Fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 i nasyconym roztworem NaCl, osuszono nad bezwodnym Na2SO4 i odparowano do suchej masy. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym eluowanym EtOAc-heksanem (1:3), otrzymując związek tytułowy (1,012 g, 94%) jako bezbarwny olej. TLC (EtOAc-heksan; 1:1) Rf = 0,48.
Część C: Ester tert-butylowy kwasu (3S,4RS)-3-[(N-9-fluorenylometoksykarbonylo)cykloheksyloalaninylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-hydroksypentanowego
Do roztworu estru tert-butylowego kwasu (3S,4RS)-3-(N-benzyloksykarbonylo)amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-hydroksypentanowego (1,012 g, 2,08 mmol) w MeOH (25 mL) dodano 10% Pd-C (0,30 g) i powstałą mieszaninę mieszano w atmosferze wodoru (balonik) przez 4 h. Mieszaninę przesączono przez celit, przemywając placek filtracyjny CH2CI2 i połączone przesącze odparowano, otrzymując surową aminę (0,682 g, 93%) jako lepki olej. TLC (MeOH-CH2Cl2; 5:95) Rf = 0,21.
Do roztworu (N-9-fluorenylometoksykarbonylo)cykloheksyloalaniny (0,763 g, 1,94 mmol) w CH2CI2 (10 mL) w temperaturze 0°C (ł aź nia lodowa) pod osł oną atmosfery azotu dodano hydrat hydroksybenzotriazolu (0,282 g), a następnie chlorowodorek 1-etylo-3-(3',3'-dimetylo-1'-aminopropylo)karbodiimidu (0,447 g, 2,33 mmol). Po mieszaniu w temperaturze 0°C przez 10 min, mieszaninę potraktowano powyższą surową aminą (0,682 g, ok. 1,93 mmol) i reakcję zostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 3 h, mieszaninę podzielono między EtOAc-wodę. Fazę organiczną przemyto wodą, 5% KHSO4, nasyconym roztworem NaHCO3 i nasyconym roztworem NaCl, osuszono nad bezwodnym Na2SO4 i odparowano do suchej masy. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej eluując EtOAc-heksanem (1:2), otrzymując związek tytułowy (1,028 g, 73%) jako żółtą pianę. TLC (EtOAc-heksan; 1:2) Rf = 0,20.
Część D: Ester tert-butylowy kwasu (3S,4RS)-3-[cykloheksyloalaninylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-hydroksypentanowego
Mieszaninę estru tert-butylowego kwasu (3S,4RS)-3-[(N-9-fluorenylometoksykarbonylo)cykloheksyloalaninylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-hydroksypentanowego (1,028 g, 1,4 mmol) i 10% piperydyny/dimetyloformamidu (3,0 mL) mieszano w temperaturze pokojowej pod osł oną atmosfery azotu przez 2 h. Mieszaninę rozcieńczono CH2CI2, przemyto wodą i nasyconym roztworem NaHCO3, osuszono nad bezwodnym Na2SO4 i odparowano do suchej masy. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej eluując izopropanolem-CH2Cl2 (7:93), otrzymując związek tytułowy (0,561 g, 78%) jako białą substancję stałą. TLC (MeOH-CH2Cl2; 5:95) Rf = 0,43.
Część E: Ester tert-butylowy kwasu (3S,4RS)-3-[N-(N'-(2'-fenoksyfenylo)oksamylo)cykloheksyloalaninylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-hydroksypentanowego
Do roztworu kwasu N-(2-fenoksyfenylo)oksamowego (0,064 g, 0,25 mmol, wytworzonego z 2-fenoksyaniliny sposobem opisanym w Przykładzie 1, Część A) i estru tert-butylowego kwasu (3S,4RS)-3-[cykloheksyloalaninylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-hydroksypentanowego (0,124 g, 0,245 mmol) w CH2CI2 (5,0 mL) w temperaturze 0°C (łaźnia lodowa) pod osłoną atmosfery azotu dodano hydrat hydroksybenzotriazolu (0,051 g), a następnie chlorowodorek 1-etylo-3-(3',3'-dimetylo-1'-aminopropylo)karbodiimidu (0,061 g, 0,32 mmol). Po mieszaniu w temperaturze 0°C przez 10 min i w temperaturze pokojowej przez 18 h, mieszaninę podzielono między EtOAc-wodę . Fazę organiczną przemyto wodą, 5% KHSO4, nasyconym roztworem NaHCO3 i nasyconym roztworem NaCl, osuszono nad bezwodnym Na2SO4 i odparowano, otrzymując surowy związek tytułowy (0,194 g) jako żółtą pianę. TLC (EtOAc-heksan; 1:2) Rf = 0,40.
Część F: Ester tert-butylowy kwasu (3S)-3-[N-(N'-(2'-fenoksyfenylo)oksamylo)cykloheksyloalaninylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowego
PL 207 578 B1
Do roztworu surowego estru tert-butylowego kwasu (3S,4RS)-3-[N-(N'-(2'-fenoksyfenylo)oksamylo)cykloheksyloalaninylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-hydroksypentanowego (0,194 g, ok. 0,245 mmol) w CH2CI2 (5 mL) w temperaturze pokojowej pod osłoną atmosfery azotu dodano periodinan Dessa-Martina (0,150 g, 0,35 mmol). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 2 h, mieszaninę rozcieńczono EtOAc, przemyto 1,0 M roztworem Na2S2O3, nasyconym roztworem NaHCO3 i nasyconym roztworem NaCl, osuszono nad bezwodnym Na2SO4 i odparowano do suchej masy. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym eluowanym EtOAc-heksanem (1:3), otrzymując związek tytułowy (0,142 g, 80%) jako bezbarwny, lepki olej. TLC (EtOAc-heksan; 1:2) Rf = 0,50.
Część G: Kwas (3S)-3-[N-(N'-(2'-fenoksyfenylo)oksamylo)cykloheksyloalaninylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksoksypentanowy
Do roztworu estru tert-butylowego kwasu (3S)-3-[N-(N'-(2'-fenoksyfenylo)oksamylo)cykloheksyloalaninylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowego (0,142 g, 0,19 mmol) w CH2Cl2 (2,0 mL) w temperaturze pokojowej pod osł oną atmosfery azotu dodano kwas trifluorooctowy (1,0 mL). Powstały przezroczysty roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 0,5 h, odparowano do suchej masy i odpędzono z toluenem-CH2Cl2 (1:1), otrzymując związek tytułowy (0,123 g, 93%) jako białą pianę. MS (ES) dla C34H33F4N3O8 (M.cz, 687,64): dodatnie 688 (M+H), 710 (M+Na), 726 (M+K); ujemne 686 (M-H), 800 (M+TFA).
P r z y k ł a d y 89-91
Wychodząc od estru tert-butylowego kwasu (3S,4RS)-3-[cykloheksyloalaninylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-hydroksypentanowego (patrz Przykład 88, Część D) i postępując zgodnie ze sposobami opisanymi w Przykładzie 88, Części E do G, wytworzono także związki pokazane poniżej w Tabeli 8:
T a b e l a 8
MS (ES)
Nr R1 Wzór M.cz. dodatnie ujemne
89 (2-Ph)Ph C34H33F4N3O7 671,64 672 (M+H) 694 (M+Na) 670 (M-H) 784 (M+TFA)
90 (2-PhCH2)Ph C35H35F4N3O7 685,67 708 (M+Na) 684 (M-H) 798 (M+TFA)
91 1-naftyl C32H31F4N3O7 645,61 668 (M+Na) 644 (M-H) 758 (M+TFA)
P r z y k ł a d 92
Kwas (3S)-3-[N-(N'-(5,6,7,8-tetrahydro-1-naftylo)oksamylo)cykloheksyloalaninylo]amino-5-(2',6'-dichlorobenzoiloksy)-4-oksopentanowy
Część A: Sól p-toluenosulfonianowa estru β-tert-butylowego, α-metylowego kwasu asparaginowego
Do roztworu estru b-tert-butylowego kwasu N-(benzyloksykarbonylo)-L-asparaginowego (10,57 g,
32,7 mmol) w metanolu (20 mL) - CH2CI2 (30 mL) w temperaturze 0°C (łaźnia lodowa) dodano por46
PL 207 578 B1 cjami 2,0 M roztwór (trimetylosililo)diazometanu w heksanie (20 mL, 40 mmol). Po mieszaniu w temperaturze 0°C przez 45 min, nadmiar odczynnika zlikwidowano kwasem mrówkowym (1,0 mL). Mieszaninę przemyto nasyconym roztworem NaHCO3, osuszono nad bezwodnym Na2SO4 i odparowano, otrzymując blado-żółty olej (11,34 g).
Surowy produkt (11,34 g, ok. 32,7 mmol) rozpuszczono w metanolu (100 mL), potraktowano monohydratem kwasu p-toluenosulfonowego (6,20 g, 32,6 mmol) i 10% Pd-C (0,5 g) i mieszano w atmosferze wodoru (balonik) przez 3 h. Mieszaninę przesączono przez celit i zatężono otrzymując związek tytułowy jako białą substancję stałą (12,68 g).
Część B: Ester β-tert-butylowy, α-metylowy kwasu [(N-benzyloksykarbonylocykloheksyloalaninylo]asparaginowego
Do roztworu soli dicykloheksyloaminowej (N-benzyloksykarbonylo)cykloheksyloalaniny (0,866 g, 1,77 mmol) w CH2CI2 (10 mL) w temperaturze 0°C (łaźnia lodowa) pod osłoną atmosfery azotu dodano hydrat hydroksybenzotriazolu (0,100 g), a następnie chlorowodorek 1-etylo-3-(3',3'-dimetylo-1'-aminopropylo)karbodiimidu (0,41 g, 2,14 mmol). Po mieszaniu w temperaturze 0°C przez 10 min, mieszaninę potraktowano solą p-toluenosulfonianową estru b-tert-butylowego, a-metylowego kwasu asparaginowego (0,665 g, 1,77 mmol) i N-metylomorfoliną (0,2 mL, 1,8 mmol), i reakcję zostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 2,5 h, mieszaninę zatężono i pozostałość podzielono między EtOAc-wodę. Fazę organiczną przemyto wodą, 5% KHSO4, nasyconym roztworem NaHCO3 i nasyconym roztworem NaCl, osuszono nad bezwodnym Na2SO4 i odparowano, otrzymując olej. Oczyszczanie metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym eluowanym EtOAc-heksanem (1:3) dało związek tytułowy (0,764 g, 88%) jako lepki olej. TLC (EtOAcheksan; 1:2) Rf = 0,46.
Część C: Kwas (3S)-3-[N-(N'-(5,6,7,8-tetrahydro-1-naftylo)oksamylo)cykloheksyloalaninylo]amino-5-(2',6'-dichlorobenzoiloksy)-4-oksopentanowy
Wychodząc od estru β-tert-butylowego, a-metylowego kwasu [(N-benzyloksykarbonylo)cykloheksyloalaninylo]asparaginowego i postępując zgodnie z ogólnymi sposobami opisanymi w Przykładzie 4, Części B do H, otrzymano związek tytułowy jako białą substancję stałą. MS (ES) dla C33H37CI2N3O8 (M.cz. 674,58): dodatnie 696/698 (M+Na); ujemne 672/674 (M-H), 786/788 (M+TFA).
P r z y k ł a d y 93-99
Wychodząc od estru β-tert-butylowego, a-metylowego kwasu [(N-benzyloksykarbonylo)cykloheksyloalaninylo]asparaginowego (patrz Przykład 92, Część B), i postępując zgodnie z ogólnymi sposobami opisanymi w Przykładzie 4, Części B do H, wytworzono także związki pokazane poniżej w Tabeli 9:
T a b e l a 9
MS (ES)
Nr R1 B Wzór M.cz. dodatnie ujemne
1 2 3 4 5 6 7
93 5,6,7,8-tetrahydro- -1-naftyl CH2O(2,3,5,6- -tetra-F-Ph) C32H35F4N3O7 649,64 672 (M+Na) 648 (M-H)
94 5,6,7,8-tetrahydro- -1-naftyl CH2OPO(Me)Ph C33H42N3O8P 639,68 662 (M+Na) 638 (M-H) 752 (M+TFA)
95 5,6,7,8-tetrahydro- -1-naftyl CH2OPOPh2 C38H44N3O8P 701,75 724 (M+Na) 740 (M+K) 700 (M+H)
96 (2-PhCH2)Ph CH2OPO(Me)Ph C36H42N3O8P 675,72 696 (M+Na) 714 (M+K) 674 (M-H) 788 (M+TFA)
PL 207 578 B1 cd. tabeli 9
1 2 3 4 5 6 7
97 (2-PhCO2)Ph CH2OPOPh2 C41H44N3O8P 737,79 760 (M+Na) 776 (M+K) 736 (M-H) 850 (M+TFA)
98 (2-Ph)Ph CH2OPO(Me)Ph C40H42N3O8P 661,68 684 (M+Na) 700 (M+K) 660 (M-H) 774 (M+TFA)
99 (2-Ph)Ph CH2OPOPh2 C35H40N3O8P 723,75 746 (M+Na) 762 (M+K) 722 (M-H) 836 (M+TFA)
P r z y k ł a d 100
Kwas (3S)-3-[N-(N'-(1-naftylo)oksamylo)homoprolinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy
Część A: [N-(1-Naftylo)oksamylo]homoprolina
Do roztworu kwasu N-(1-naftylo)oksamowego (0,108 g, 0,50 mmol, patrz Przykład 1, Część A) w N-metylopirolidonie (1,0 mL) - CH2CI2 (1,0 mL) w temperaturze pokojowej pod osłoną atmosfery azotu dodano heksafluorofosforan O-(7-azabenzotriazol-1-ilo)-N,N,N',N'-tetrametylouroniowy (0,209 g, 0,55 mmol). Po mieszaniu przez 20 min, mieszaninę potraktowano estrem metylowym homoproliny (0,072 g, 0,50 mmol) i diizopropyloetyloaminą (0,26 mL, 1,5 mmol). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 4 h, mieszaninę podzielono między EtOAc-wodę. Fazę organiczną przemyto wodą, 5% KHSO4, nasyconym roztworem NaHCO3 i nasyconym roztworem NaCl, osuszono nad bezwodnym Na2SO4 i odparowano, otrzymując surową [N-(1-naftylo)oksamylo]homoprolinę (0,156 g, 92%) jako bezbarwną substancję szklistą. TLC (EtOAc-heksan; 1:1) Rf = 0,70.
Do roztworu surowego estru metylowego (0,156 g, ok. 0,46 mmol) w dioksanie (0,75 mL) - wodzie (0,25 mL) dodano 1,0 N roztwór LiOH (0,5 mL, 0,5 mmol). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 1 h, mieszaninę zakwaszono 1,0 N HCl i ekstrahowano EtOAc. Ekstrakt przemyto nasyconym roztworem NaCl, osuszono nad bezwodnym Na2SO4 i odparowano, otrzymując związek tytułowy (0,105 g, 70%) jako białą substancję stałą po roztarciu z Et2O.
Część B: Ester tert-butylowy kwasu (3S,4RS)-3-[N-(N'-(1-naftylo)oksamylo)homoprolinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-hydroksypentanowego
Do roztworu [N-(1-naftylo)oksamylo]homoproliny (0,483 g, 1,48 mmol) w N-metylopirolidonie (0,5 mL) - CH2CI2 (14 mL) w temperaturze 0°C pod osłoną atmosfery azotu dodano heksafluorofosforan O-(7-azabenzotriazol-1-ilo)-N,N,N',N'-tetrametylouroniowy (0,676 g, 1,78 mmol). Po mieszaniu przez 20 min, mieszaninę potraktowano roztworem estru tert-butylowego kwasu (3S,4RS)-3-amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-hydroksypentanowego (0,540 g, 1,54 mmol, patrz Przykład 49, Część C) w CH2CI2 (4,0 mL), a następnie diizopropyloetyloaminą (0,50 mL, 2,9 mmol). Po mieszaniu w temperaturze 0°C przez 3 h i w temperaturze pokojowej przez 16 h, mieszaninę podzielono między EtOAc-wodę. Fazę organiczną przemyto wodą, 5% KHSO4, nasyconym roztworem NaHCO3 i nasyconym roztworem NaCl, osuszono nad bezwodnym Na2SO4 i odparowano do suchej masy. Oczyszczanie metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym eluowanym EtOAc-heksanem (1:2) dało związek tytułowy (0,268 g, 27%) jako beżową pianę. TLC (EtOAc-heksan; 1:1) Rf = 0,39.
Część C: Ester tert-butylowy kwasu (3S)-3-[N-(N'-(1-naftylo)oksamylo)homoprolinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowego
Do roztworu estru tert-butylowego kwasu (3S,4RS)-3-[N-(N'-(1-naftylo)oksamylo)homoprolinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-hydroksypentanowego (0,251 g, 0,38 mmol) w CH2CI2 (4 mL)
PL 207 578 B1 w temperaturze pokojowej pod osł oną atmosfery azotu dodano periodinan Dessa-Martina (0,201 g, 0,475 mmol). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 30 min, mieszaninę rozcieńczono EtOAc, przemyto 1,0 M roztworem Na2S2O3 nasyconym roztworem NaHCO3 i nasyconym roztworem NaCl, osuszono nad bezwodnym Na2SO4 i odparowano do suchej masy. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym eluowanym CH2Cl2-Et2O-heksanem (1:2:2), a następnie EtOAc-heksanem (1:2), otrzymując związek tytułowy (0,160 g, 64%) jako białą pianę. TLC (EtOAc-heksan; 1:1) Rf = 0,57.
Część D: Kwas (3S,4RS)-3-[N-(N'-(1-naftylo)oksamylo)homoprolinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy
Do roztworu estru tert-butylowego kwasu (3S)-3-[N-(N'-(1-naftylo)oksamylo)homoprolinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowego (0,152 g, 0,23 mmol) w CH2CI2 (1,0 mL) - anizolu (0,4 mL) w temperaturze pokojowej pod osłoną atmosfery azotu dodano kwas trifluorooctowy (1,0 mL). Powstały przezroczysty roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 h, odparowano do suchej masy i odpędzono z toluenem-CH2Cl2 (1:1). Pozostałość roztarto z heksanem, otrzymując związek tytułowy (0,103 g, 74%) jako białawą substancję stałą. TLC (MeOH-CH2Cl2; 1:9) Rf = 0,33. MS (ES) dla C29H25F4N3O7 (M.cz. 603,53): dodatnie 626 (M+Na); ujemne 602 (M-H) .
P r z y k ł a d 101
Kwas (3S)-3-[N-(N'-(1-naftylo)oksamylo)indolino-2-karbonylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy
Część A: Ester etylowy kwasu [N-(1-naftylo)oksamylo]indolino-2-karboksylowego
Do roztworu kwasu N-(1-naftylo)oksamowego (2,37 g, 11 mmol, patrz Przykład 1, Część A) w N-metylopirolidonie (7,0 mL) - CH2CI2 (40 mL) w temperaturze 0°C (ł a źnia lodowa) pod osł oną atmosfery azotu dodano 1,1'-karbonylodiimidazol (1,96 g, 12,1 mmol). Po mieszaniu w temperaturze 0°C przez 1,5 h i w temperaturze pokojowej przez 0,5 h, dodano chlorowodorek estru etylowego kwasu (S)-indolino-2-karboksylowego (1,25 g, 5,5 mmol) i diizopropyloetyloaminę (1,1 mL, 6,4 mmol). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 18 h, mieszaninę rozcieńczono EtOAc, przemyto kolejno 5% KHSO4, nasyconym roztworem NaHCO3 i nasyconym roztworem NaCl, osuszono nad bezwodnym Na2SO4 i odparowano do suchej masy. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym eluowanym CH2Cl2-Et2O-heksanem (1:1:3), otrzymując związek tytułowy (0,472 g, 22%) jako bladożółty olej. TLC (CH2Cl2-Et2O-O-heksan; 1:1:3) Rf = 0,48.
Część B: Kwas (3S)-3-[N-(N'-(1-naftylo)oksamylo)indolino-2-karbonylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy
Wychodząc od estru etylowego kwasu [N-(1-naftylo)oksamylo]indolino-2-karboksylowego, i postępując zgodnie ze sposobami opisanymi w Przykładzie 100, Części A do D, wytworzono także związek tytułowy. MS (ES) dla C32H23F4N3O7 (M.cz. 637,54); dodatnie 660 (M+Na), 676 (M+K); ujemne 636 (M-H), 672 (M+Cl), 750 (M+TFA).
PL 207 578 B1
Kwas (3S)-3-[N-(N'-(1-naftylo)oksamylo)cykloheksyloglicynylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy
Część A: Ester tert-butylowy kwasu (3S,4RS)-3-[(N-9-fluorenylometoksykarbonylo)cykloheksyloglicynylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-hydroksypentanowego
Do roztworu (N-9-fluorenylometoksykarbonylo)cykloheksylologlicyny (0,514 g, 1,35 mmol) i estru tert-butylowego kwasu (3S,4RS)-3-amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-hydroksypentanowego (0,479 g, 1,36 mmol, patrz Przykład 88, Część C) w CH2CI2 (10 mL) w temperaturze 0°C (łaźnia lodowa) pod osłoną atmosfery azotu dodano heksafluorofosforan O-(7-azabenzotriazol-1-ilo)-N,N,N',N'-tetrametylouroniowy (0,619 g, 1,62 mmol) i diizopropyloetyloaminę (0,47 mL, 2,7 mmol). Po mieszaniu w temperaturze 0°C przez 3 h, reakcję zostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 16 h, mieszaninę podzielono między EtOAc-wodę. Fazę organiczną przemyto wodą, 5% KHSO4, nasyconym roztworem NaHCO3 i nasyconym roztworem NaCl, osuszono nad bezwodnym Na2SO4 i odparowano do suchej masy. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej eluując EtOAc-heksanem (1:2), otrzymując związek tytułowy (0,481 g, 50%) jako białą substancję stałą. TLC (EtOAc-heksan; 1:2) Rf = 0,42.
Część B: Ester tert-butylowy kwasu (3S,4RS)-3-[cykloheksyloglicynylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-hydroksypentanowego
Roztwór estru tert-butylowego kwasu (3S,4RS)-3-[(N-9-fluorenylometoksykarbonylo)cykloheksyloglicynylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-hydroksypentanowego (0,478 g, 0,67 mmol) w piperydynie (0,1 mL)/dimetyloformamidzie (2,0 mL) mieszano w temperaturze pokojowej pod os ł oną atmosfery azotu przez 1 h. Mieszaninę rozcieńczono EtOAc, przemyto wodą i nasyconym roztworem NaCl, osuszono nad bezwodnym Na2SO4 i odparowano do suchej masy. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej eluując EtOAc-heksanem (1:2), otrzymując związek tytułowy (0,121 g, 45%) jako białą substancję stałą. TLC (MeOH-CH2Cl2; 5:95) Rf = 0,38.
Część C: Ester tert-butylowy kwasu (3S,4RS)-3-[N-(N'-(1-naftylo)oksamylo)cykloheksyloglicynylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-hydroksypentanowego
Do roztworu kwasu N-(1-naftylo)oksamowego (0,088 g, 0,41 mmol, patrz Przykład 1, Część A) i estru tert-butylowego kwasu (3S,4RS)-3-(cykloheksyloglicynylo)amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-hydroksypentanowego (0,110 g, 0,27 mmol) w N-metylopirolidonie (0,5 mL) - CH2CI2 (3,0 mL) w temperaturze 0°C pod osł oną atmosfery azotu dodano heksafluorofosforan O-(7-azabenzotriazol-1-ilo)-N,N,N',N'-tetrametylouroniowy (0,125 g, 0,32 mmol) i diizopropyloetyloaminę (90 μί, 0,54 mmol).
Po mieszaniu w temperaturze 0°C przez 3 h i w temperaturze pokojowej przez 16 h, mieszaninę podzielono między EtOAc-wodę. Fazę organiczną przemyto wodą, 5% KHSO4, nasyconym roztworem NaHCO3 i nasyconym roztworem NaCl, osuszono nad bezwodnym Na2SO4 i odparowano do suchej masy. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym eluowanym EtOAc-heksanem (1:2), otrzymując związek tytułowy (0,094 g, 50%) jako białą pianę. TLC (EtOAcheksan; (1:1) Rf = 0,50.
Część D: Ester tert-butylowy kwasu (3S)-3-[N-(N'-(1-naftylo)oksamylo)cykloheksyloglicynylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowego
Do roztworu estru tert-butylowego kwasu (3S,4RS)-3-[N-(N'-(1-naftylo)oksamylo)cykloheksyloglicynylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-hydroksypentanowego (0,082 g, 0,12 mmol) w CH2CI2 (1 mL) - CH3CN (2 mL) - DMSO (0,2 mL) w temperaturze pokojowej pod osłoną atmosfery azotu dodano periodinan Dessa-Martina (0,145 g, 0,34 mmol). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 1 h, mieszaninę rozcieńczono EtOAc, przemyto 1,0 M roztworem Na2S2O3, nasyconym roztworem NaHCO3 i nasyconym roztworem NaCl, osuszono nad bezwodnym Na2SO4 i odparowano do suchej masy. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym eluowanym EtOAc-heksanem (1:2, a następnie 1:1), otrzymując związek tytułowy (0,068 g, 83%) jako beżową pianę. TLC (EtOAc-heksan; 1:1) Rf = 0,63.
Część E: Kwas (3S,4RS)-3-[N-(N'-(1 -naftylo)oksamylo)cykloheksyloglicynylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy
Do roztworu estru tert-butylowego kwasu (3S)-3-[N-(N'-(1-naftylo)oksamylo)cykloheksyloglicynylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowego (0,065 g, 0,23 mmol) w CH2CI2 (1,0 mL) - anizolu (0,2 mL) w temperaturze pokojowej pod osłoną atmosfery azotu dodano kwas trifluorooctowy (1,0 mL). Powstały przezroczysty roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 min, odparowano do suchej masy i odpędzono z toluenem-CH2Cl2 (1:1). Pozostałość roztarto z Et2O otrzymując
PL 207 578 B1 związek tytułowy (0,034 g, 56%) jako białawą substancję stałą. TLC (MeOH-AcOH-CH2Cl2; 1:1:32) Rf = 0,45. MS (ES) dla C31H29F4N3O7 (M.cz, 631,58): dodatnie 654 (M+Na); ujemne 630 (M-H),
P r z y k ł a d y 103-109
Wychodząc od estru tert-butylowego kwasu (3S,4RS)-3-amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-hydroksypentanowego (patrz Przykład 88, Część C) i postępując zgodnie z ogólnymi sposobami opisanymi w Przykładzie 102, Części A do E, wytworzono także związki pokazane poniżej w Tabeli 10:
T a b e l a 10
MS (ES)
Nr A Wzór M.cz. dodatnie ujemne
103 norleucyna C29H27F4N3O7 605,54 628 (M+Na) 644 (M+K) 604 (M-H) 640 (M+Cl) 718 (M+TFA)
104 (t-butylo)glicyna C29H27F4N3O7 605,54 606 (M+H) 628 (M+Na) 644 (M+K) 604 (M-H) 640 (M+Cl) 718 (M+TFA)
105 (t-butylo)alanina C20H29F4N3O7 619,57 620 (M+H) 642 (M+Na) 658 (M+K) 618 (M-H) 732 (M+TFA)
106 fenyloglicyna C31H23F4N3O7 625,53 626 (M+H) 648 (M+Na) 664 (M+K) 624 (M-H) 660 (M+Cl) 738 (M+TFA)
107 fenyloalanina C32H25F4N3O7 639,56 640 (M+H) 662 (M+Na) 678 (M+K) 638 (M-H) 674 (M+Cl) 712 (M+TFA)
108 homofenyloalanina C33H27F4N3O7 653,59 654 (M+H) 676 (M+Na) 692 (M+K) 652 (M-H) 688 (M+Cl) 766 (M+TFA)
109 kwas 1-aminocyklopentanokarboksylowy C29H25F4N3O7 603,53 626 (M+Na) 642 (M+K) 602 (M-H)
P r z y k ł a d 110
Kwas (3S)-3-[N-(N'-(1-naftylo)oksamylo)metioninylo(sulfotlenek)]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy
PL 207 578 B1
Część A: Ester tert-butylowy kwasu (3S,4RS)-3-[N-(N'-(1-naftylo)oksamylo)metioninylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-hydroksypentanowego
Wychodząc od (N-9-fluorenylometoksykarbonylo)metioniny i postępując zgodnie ze sposobami opisanymi w Przykładzie 102, Części A do C, wytworzono także związek tytułowy. TLC (EtOAc-heksan; 1:2) Rf = 0,39.
Część B: Ester tert-butylowy kwasu (3S)-3-[N-(N'-(1-naftylo)oksamylo)metioninyl(sulfotlenek)]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowego
Do roztworu estru tert-butylowego kwasu (3S,4RS)-3-[N-(N'-(1-naftylo)oksamylo)metioninylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-hydroksypentanowego (0,251 g, 0,37 mmol) w CH2CI2 (4,0 mL) w temperaturze pokojowej pod osłoną atmosfery azotu dodano periodinan Dessa-Martina (0,203 g, 0,48 mmol). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 1 h, mieszaninę rozcieńczono EtOAc, przemyto 1,0 M roztworem Na2S2O3, nasyconym roztworem NaHCO3 i nasyconym roztworem NaCl, osuszono nad bezwodnym Na2SO4 i odparowano do suchej masy. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym eluowanym EtOAc-heksanem (1:2, a następnie 1:1), a następnie MeOH-CH2Cl2 (5:95, a następnie 1:9) otrzymując mieszaninę dwóch izomerycznych sulfotlenków (0,225 g); TLC (MeOH-CH2Cl2; 1:9) Rf 0,48 i 0,43. Mieszaninę ponownie chromatografowano na żelu krzemionkowym eluowanym izopropanolem-CH2Cl2 (2,5% do 5% do 10%) otrzymując izomer A sulfotlenku (mniej polarny, 0,051 g), izomer B sulfotlenku (bardziej polarny, 0,086 g) i mieszaninę izomerów A i B (0,040 g). Oba izomery mają niemal identyczne widma masowe. MS (ES) dla C32H33F4N3O8S (M.cz. 695,68): dodatnie 718 (M+Na); ujemne 694 (M-H).
Część C: Kwas (38,4RS)-3-[N-(N'-(1-naftylo)oksamylo)metioninylo(sulfotlenek)]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy
Do roztworu estru tert-butylowego kwasu (3S)-3-[N-(N'-(1-naftylo)oksamylo)metioninylo(sulfotlenek)]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowego (izomer A, 0,046 g, 0,07 mmol) w CH2CI2 (2,0 mL) - anizolu (0,1 mL) w temperaturze pokojowej pod osłoną atmosfery azotu dodano kwas trifluorooctowy (1,0 mL). Powstały przezroczysty roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 min, odparowano do suchej masy i odpędzono z toluenem--CH2Cl2 (1:1). Pozostałość roztarto z Et2O-heksanem, otrzymując związek tytułowy, izomer A (0,034 g, 81%) jako białawą substancję stałą. TLC (MeOH-ACOH-CH2CI2; 1:1:32) Rf = 0,20. MS (ES) dla C28H25F4N3O8S (M.cz. 639,57): dodatnie 640 (M+H), 662 (M+Na), 678 (M+K); ujemne 638 (M-H), 752 (M+TFA). W takich samych warunkach izomer B sulfotlenku (0,081 g, 0,12 mmol) dał związek tytułowy, izomer B (0,055 g, 74%). MS (ES) dla C28H25F4N3O8S (M.cz. 639,57): dodatnie 640 (M+H), 662 (M+Na), 678 (M+K); ujemne 638 (M-H), 674 (M+Cl), 752 (M+TFA).
P r z y k ł a d 111
Kwas (3S)-3-(N-(N'-(1-naftylo)oksamylo)homoprolinylo]amino-4-oksobutanowy
Część A: Semikarbazon estru tert-butylowego kwasu (3S)-3-[N-(N'-(1-naftylo)oksamylo)homoprolinylo]amino-4-oksobutanowego
Do roztworu [N-(1-naftylo)oksamylo]homoproliny (0,103 g, 0,32 mmol, patrz Przykład 100, Część A) w CH2CI2 (3,0 mL) w temperaturze 0°C pod osłoną atmosfery azotu dodano hydrat hydroksybenzotriazolu (0,058 g), a następnie chlorowodorek 1-etylo-3-(3',3'-dimetylo-1'-aminopropylo)karbodiimidu (0,91 g, 0,47 mmol). Po mieszaniu w temperaturze 0°C przez 10 min, mieszaninę potraktowano solą p-toluenosulfonianową semikarbazonu estru tert-butylowego kwasu (3S)-amino-4-oksobutanowego (0,127 g, 0,32 mmol) i N-metylomorfoliną (42 pL, 0,38 mmol). Po mieszaniu w temperaturze 0°C przez 2 h, mieszaninę zatężono i pozostałość podzielono między EtOAc-5% KHSO4. Fazę organiczną przemyto 5% KHSO4, nasyconym roztworem NaHCO3 i nasyconym roztworem NaCl, osuszono
PL 207 578 B1 nad bezwodnym Na2SO4 i odparowano, otrzymując surowy związek tytułowy (0,119 g, 70%) jako bezbarwną substancję szklistą.
Część B: Semikarbazon kwasu (3S)-3-[N-(N'-(1-naftylo)oksamylo)homoprolinylo]amino-4-oksobutanowego
Do roztworu semikarbazonu estru tert-butylowego kwasu (3S)-3-[N-(N'-(1-naftylo)oksamylo)homoprolinylo]amino-4-oksobutanowego (0,119 g, 0,21 mmol) w CH2CI2 (2,0 mL) - anizolu (0,05 mL) - wodzie (0,05 mL) w temperaturze pokojowej pod osłoną atmosfery azotu dodano kwas trifluorooctowy (0,32 mL). Powstały przezroczysty roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 h, odparowano do suchej masy i odpędzono z toluenem-CH2Cl2 (1:1). Pozostałość roztarto z Et2O otrzymując związek tytułowy (0,079 g, 74%) jako białą substancję stałą.
Część C: Kwas (3S)-3-[N-(N'-(1-naftylo)oksamylo)homoprolinylo]amino-4-oksobutanowy
Zawiesinę semikarbazonu kwasu (3S)-3-[N-(N'-(1-naftylo)oksamylo)homoprolinylo]amino-4-oksobutanowego (0,079 g, 0,16 mmol) w 37% wodnym roztworze formaldehydu (0,6 mL) - kwasu octowego (0,6 mL) - metanolu (1,8 mL) mieszano w temperaturze pokojowej pod osłoną atmosfery azotu przez 18 h. Powstały przezroczysty roztwór rozcieńczono wodą i mieszaninę zatężono na wyparce obrotowej. Następnie roztwór wodny zamrożono i liofilizowano. Pozostałość rozpuszczono w metanolu, przesączono przez celit i przesącz odparowano do suchej masy. Roztarcie pozostałości z Et2O dało związek tytułowy (0,037 g, 53%) jako białą substancję stałą. MS (ES) dla C22H23N3O5 (M.cz. 425,44): dodatnie 448 (M+Na); ujemne 424 (M-H).
P r z y k ł a d 112
Kwas (3S)-3-[N-(N'-(2-(1H-tetrazol-5-ilo)fenylo)oksamylo)walinylo]amino-4-oksobutanowy
Część A: Chlorowodorek 2-(1'-fenylometylo-5'-tetrazolilo)aniliny
Roztwór 2-cyjano-acetanilidu (0,801 g, 5,0 mmol) i azydku tri-n-butylocyny (2,05 mL, 7,5 mmol) w bezwodnym toluenie (10 mL) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 48 h. Mieszaninę zostawiono do ostygnięcia do temperatury pokojowej i potraktowano 2,0 N HCl w Et2O (5,0 mL). Powstały osad zebrano przez odsączenie, przemyto heksanem i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 2-(1H-tetrazol-5-ilo)acetanilid (0,917 g, 90%) jako białą substancję stałą.
Do zawiesiny 2-(1H-tetrazol-5-ilo)acetanilidu (0,203 g, 1,0 mmol) w tetrahydrofuranie (2,0 mL) w temperaturze 0°C pod osłoną atmosfery azotu dodano trietyloaminę (0,170 mL, 1,2 mmol) i bromek benzylu (0,125 mL, 1,05 mmol). Po mieszaniu w temperaturze 0°C przez 3 h i w temperaturze pokojowej przez 16 h, mieszaninę podzielono między EtOAc-wodę. Fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 i nasyconym roztworem NaCl, osuszono nad bezwodnym Na2SO4 i odparowano do suchej masy. Pozostałość roztarto z heksanem otrzymując 2-(1'-fenylometylo-5'-tetrazolilo)acetanilid (0,218 g, 74%) jako białą substancję stałą. 1H-NMR wykazuje, że produkt stanowi pojedynczy regioizomer. Przypisanie regiochemii należy uważać za próbne. 1H-NMR (CDCI3): δ 2,22 ppm (3H, s), 5,84 (2H, s), 7,16 (1H, dt, J = 7,8, 1,5 Hz), 7,40 (6H, m), 8,19 (1H, dd, J = 7,8, 1,5 Hz), 8,63 (1H, d, J = 8,4 Hz), 10,58 (1H, bs).
Mieszaninę 2-(1'-fenylometylo-5'-tetrazolilo)acetanilidu (0,216 g, 0,74 mmol) i 10% wodnego HCl (3,0 mL) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 18 h. Mieszaninę odparowano do suchej masy i pozostałość roztarto z Et2O, otrzymując związek tytułowy (0,187 g, 88%) jako białą substancję stałą.
Część B: Kwas N-[2-(1'-fenylometylo-5'-tetrazolilo)fenylo]oksamowy
Do roztworu chlorowodorku 2-(1'-fenylometylo-5'-tetrazolilo)aniliny (0,177 g, 0,615 mmol), 4-dimetyloaminopirydyny (0,008 g, 0,065 mmol) i trietyloaminy (0,19 mL, 1,4 mmol) w CH2CI2 (1,0 mL) w temperaturze 0°C (łaźnia lodowa) pod osłoną atmosfery azotu dodano chlorek metylooksalilu (62 gL, 0,67 mmol). Po mieszaniu w temperaturze 0°C przez 2 h, mieszaninę zostawiono do dojścia do temperatury pokojowej, mieszano przez 18 h, a następnie podzielono między EtOAc-5% KHSO4. Fazę
PL 207 578 B1 organiczną przemyto nasyconym roztworem NaCl, osuszono nad bezwodnym Na2SO4 i odparowano do suchej masy.
Surowy ester metylowy (0,207 g, ok. 0,615 mmol) rozpuszczono w dioksanie (2,0 mL), potraktowano 1,0 N roztworem LiOH (0,68 mL, 0,68 mmol) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 h. Mieszaninę zakwaszono 1,0 N HCl i ekstrahowano EtOAc. Ekstrakt przemyto nasyconym roztworem NaCl, osuszono nad bezwodnym Na2SO4 i odparowano do suchej masy. Roztarcie surowego produktu z heksanem dało związek tytułowy (0,121 g, 61%) jako białą substancję stałą.
Część C: Semikarbazon estru tert-butylowego kwasu (3S)-3-[N-(N'-(2-(1'-fenylometylo-5'-tetrazolilo)fenylo)oksamylo)walinylo]amino-4-oksobutanowego
Do roztworu kwasu N-[2-(1'-fenylometylo-5'-tetrazolilo)fenylo]oksamowego (0,065 g, 0,20 mmol) w CH2Cl2 (2,0 mL) w temperaturze 0°C pod osłoną atmosfery azotu dodano hydrat hydroksybenzotriazolu (0,037 g), a następnie chlorowodorek 1-etylo-3-(3',3'-dimetylo-1'-aminopropylo)karbodiimidu (0,058 g, 0,30 mmol). Po mieszaniu w temperaturze 0°C przez 10 min, mieszaninę potraktowano semikarbazonem estru tert-butylowego kwasu (3S)-3-(walinylo)amino-4-oksobutanowego (0,066 g, 0,20 mmol, wytworzonego sposobem opisanym dla odpowiedniego analogu leucyny w Przykładzie 1, Części B i C) i N-metylomorfoliną (26 gL, 0,24 mmol). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 16 h, mieszaninę podzielono między EtOAc-wodę. Fazę organiczną przemyto wodą, 5% KHSO4, nasyconym roztworem NaHCO3 i nasyconym roztworem NaCl, osuszono nad bezwodnym Na2SO4 i odparowano, otrzymując surowy związek tytułowy (0,090 g, 62%) jako bezbarwną substancję szklistą.
Część D: Semikarbazon estru tert-butylowego kwasu (3S)-3-[N-(N'-(2-(1'H-5'-tetrazolilo)fenylo)oksamylo)walinylo]amino-4-oksobutanowego
Do roztworu surowego semikarbazonu estru tert-butylowego kwasu (3S)-3-[N-(N'-(2-(1'-fenylometylo-5'-tetrazolilo)fenylo)oksamylo)walinylo]amino-4-oksobutanowego (0,089 g, ok. 0-14 mmol) w MeOH (1,0 mL) dodano 10% Pd-C (0,009 g) i powstałą mieszaninę mieszano w atmosferze wodoru (balonik) przez 48 h. Mieszaninę przesączono przez celit, przemywając placek filtracyjny CH2CI2 i połączone przesącze odparowano do suchej masy. Pozostałość roztarto z Et2O, otrzymując produkt tytułowy (0,060 g, 79%) jako białą substancję stałą.
Część E: Semikarbazon kwasu (3S)-3-[N-(N'-(2-(1'H-5'-tetrazolilo)fenylo)oksamylo)walinylo]amino-4-oksobutanowego
Do roztworu estru tert-butylowego kwasu (3S)-3-[N-(N'-(2-(1'H-5'-tetrazolilo)fenylo)oksamylo)walinylo]amino-4-oksobutanowego (0,058, 0,11 mmol) w CH2CI2 (1,0 mL) - anizolu (0,05 mL) w temperaturze pokojowej pod osłoną atmosfery azotu dodano 6,0 M HCl/AcOH (1,0 mL). Powstały roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 h, odparowano do suchej masy i odpędzono z toluenem-CH2Cl2 (1:1). Pozostałość roztarto z Et2O, otrzymując związek tytułowy (0,048 g, 92%) jako białą substancję stałą.
Część F: Kwas (3S)-3-[N-(N'-(2-(1'H-5'-tetrazolilo)fenylo)oksamylo)walinylo]amino-4-oksobutanowy
Roztwór semikarbazonu kwasu (3S)-3-[N-(N'-(2-(1'H-5'-tetrazolilo)fenylo)oksamylo)walinyloamino-4-oksobutanowego (0,048 g, 0,10 mmol) w 37% wodnym roztworze formaldehydu (0,4 mL) - kwasie octowym (0,4 mL) - metanolu (1,2 mL) mieszano w temperaturze pokojowej pod osłoną atmosfery azotu przez 18 h. Powstały przezroczysty roztwór rozcieńczono wodą i mieszaninę zatężono na wyparce obrotowej. Następnie roztwór wodny zamrożono i liofilizowano. Pozostałość rozpuszczono w metanolu, przesączono przez celit i przesącz odparowano do suchej masy. Roztarcie pozostałości z Et2O dało związek tytułowy (0,025 g, 59%) jako białą substancję stałą. MS (ES) dla C18H21N7O6 (M.cz. 431,41): dodatnie 454 (M+Na); ujemne 430 (M-H).
P r z y k ł a d 113
Kwas (3S)-3-[N-(N'-(1-adamantanylo)oksamylo)walinylo]amino-4-oksobutanowy
Część A: Ester tert-butylowy kwasu (3S)-3-[N-(9-fluorenylometoksykarbonylo)walinylo]amino-4-oksobutanowego semikarbazonylo-4-[2'-(4-etylo-fenoksyacetylo)]aminometylopolistyren
PL 207 578 B1
Żywicę aminometylopolistyrenową (10,0 g, 100-200 mesh, 0,71 meq/g) umieszczono w kolumnie 200 mL wyposażonej w kran próżniowy i porowatą membranę szklaną i przemyto kolejno CH2CI2 (50 mL)/dimetyloformamidem (50 mL), diizopropyloetyloaminą (5 mL)/dimetyloformamidem (30 mL), dimetyloformamidem (2 x 50 mL) i tetrahydrofuranem (30 mL). Żywicę zawieszono w tetrahydrofuranie (20 mL)/N-metylopirolidynonie (20 mL) z mieszaniem azotem przez dno membrany i potraktowano diizopropyloetyloaminą (1,9 mL, 10,9 mmol) i pochodną semikarbazonylową kwasu 4-[2'-(4-etylo-fenoksyoctowego)] estru tert-butylowego kwasu (3S)-3-(9-fluorenylometoksykarbonylo)amino-4-oksobutanowego (2,24 g, 3,56 mmol). Po rozpuszczeniu całości substancji stałej (ok. 10 min) mieszaninę potraktowano pyBOP [heksafluorofosforanem benzotriazoliloksytris(N-pirolidynylo)fosfoniowym, 2,78 g, 5,34 mmol) w jednej porcji. Po mieszaniu azotem przez 3 h, ciecz klarowną usunięto przez odessanie i żywicę przemyto kolejno tetrahydrofuranem (2 x 50 mL), dimetyloformamidem (3 x 50 mL) i CH2CI2 (2 x 50 mL). Nieprzereagowane grupy aminowe zablokowano działaniem mieszaniny bezwodnika octowego (10 mL)/dimetyloformamidu (30 mL)/diizopropyloetyloaminy (1,0 mL). Po mieszaniu azotem przez 1 h, ciecz klarowną usunięto przez odessanie i żywicę przemyto dimetyloformamidem (4 x 50 mL).
Żywicę potraktowano piperydyna (10 mL)/dimetyloformamidem (40 mL) i mieszano azotem przez 1 h. Ciecz klarowną usunięto przez odessanie i żywicę przemyto dimetyloformamidem (4 x 50 mL) i tetrahydrofuranem (50 mL).
Żywicę zawieszono w tetrahydrofuranie (20 mL)/N-metylopirolidynonie (20 mL), potraktowano N-(9-fluorenylometoksykarbonylo)waliną (3,63 g, 10,7 mmol), diizopropyloetyloaminą (5,7 mL, 32,7 mmol) i pyBOP (8,34 g, 16,0 mmol) i mieszano azotem przez 2,5 h. Ciecz klarowną usunięto przez odessanie i żywicę przemyto kolejno dimetyloformamidem (3 x 40 mL) i CH2CI2 (3 x 40 mL), metanolem (2 x 40 mL) i Et2O (2 x 40 mL). Żywicę wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując produkt tytułowy (12,69 g, ilościowo). W odniesieniu do wyjściowego semikarbazonu kwasu, obliczono napełnienie żywicy jako w przybliżeniu 0,28 meq/g.
Część B: Kwas (3S)-3-[N-(N'-{1-adamantanylo)oksamylo)walinylo]amino-4-oksobutanowy
Porcję żywicy z Części A (0,125 g, ok. 0,035 mmol) umieszczono w kolumnie filtracyjnej 6 mL
Supelco™ wyposażonej w 20 μm porowatą membranę polietylenową, potraktowano piperydyną-dimetyloformamidem (1,0 mL, 1:4 v/v) i mieszano na wytrząsarce orbitalnej przez 1 h. Ciecz klarowną usunięto przez odessanie i żywicę przemyto dimetyloformamidem (4 x 1,0 mL) i CH2CI2 (3 X 1,0 mL). Żywicę potraktowano 0,5M iPr2NEt w N-metylopirolidynonie (0,40 mL, 0,20 mmol), kwasem (1-adamantanylo)oksamowym (0,0246 g, 0,11 mmol) i 0,25M heksafluorofosforanem O-(7-azabenzotriazol-1-ilo)-N,N,N',N'-tetrametylouroniowym w N-metylopirolidynonie (0,40 mL, 0,10 mmol). Mieszaninę mieszano na wytrząsarce orbitalnej pod osłoną atmosfery azotu przez 16 h. Ciecz klarowną usunięto przez odessanie i żywicę przemyto kolejno dimetyloformamidem (3 x 1,0 mL) i CH2CI2 (3 x 1,0 mL), metanolem (2 x 1,0 mL) i Et2O (2 x 1,0 mL).
Żywicę potraktowano 1,0 mL CH2CI2 i zostawiono do ponownego spęcznienia na 15 min. Rozpuszczalnik usunięto przez odessanie i żywicę potraktowano kwasem trifluorooctowym -CH2CI2 - anizolem (1,0 mL, 4:3:1 obj.). Po wymieszaniu na wytrząsarce orbitalnej pod osłoną atmosfery azotu przez 5,5 h, ciecz klarowną usunięto przez odessanie i żywicę przemyto CH2CI2 (4 x 1,0 mL). Żywicę potraktowano 37% wodnym formaldehydem - kwasem octowym - tetrahydrofuranem - kwasem trifluorooctowym (1,0 mL, 1:1:5:0,025 obj.) i mieszano na wytrząsarce orbitalnej pod osłoną atmosfery azotu przez 4,5 h. Ciecz klarowną zebrano przez odsączenie, żywicę przemyto tetrahydrofuranem (3 x 0,5 mL). Połączone przesącze spuszczono pod osłoną atmosfery azotu. Pozostałość rozpuszczono w metanolu (0,5 mL), przesączono i naniesiono wprost na kolumnę ekstrakcyjną 3 mL Supelco™ LC-18 z odwróconymi fazami, która została wstępnie potraktowana wodą, i eluowano kolejno stosując po 3 mL 10% MeOH-wody, 30% MeOH-wody, 60% MeOH-wody i 90% MeOH-wody. Frakcje zawierające produkt (TLC) połączono i odparowano do suchej masy, otrzymując związek tytułowy (0,0114 g, 77%) jako bezbarwną substancję szklistą. TLC (AcOH-MeOH-CH2CI2; 1:1:20) Rf = 0,23. MS (ES) dla C21H31N3O5 (M.cz. 421,49): dodatnie 444 (M+Na), 460 (M+K); ujemne 420 (M-H), 534 (M+TFA).
P r z y k ł a d y 114-127
Wychodząc od estru tert-butylowego kwasu (3S)-3-[N-(9-fluorenylometoksykarbonylo)walinylo]amino-4-oksobutanowego semikarbazonylo-4-[2'-(4-etylo-fenoksyacetylo)]aminometylopolistyrenu (patrz Przykład 113, Część A) i postępując zgodnie ze sposobami opisanymi w Przykładzie 113, Część B, wytworzono także związki pokazane poniżej w Tabeli 11:
PL 207 578 B1
T a b e l a 11
MS (ES)
Nr R1 Wzór M.cz. dodatnie ujemne
114 Ph C17H21N3O6 363,37 386 (M+Na) 402 (M+K) 362 (M-H)
115 PhCH2 C18H23N3O6 377,40 400 (M+Na) 376 (M-H)
116 Ph(CH2)2 C19H25N3O6 391,42 414 (M+Na) 430 (M+K) 390 (M-H) 504 (M+TFA)
117 (2-CF3)Ph C18H20F3N3O6 431,37 454 (M+Na) 430 (M-H)
118 (2-t-Bu)Ph C21H29N3O6 419,48 442 (M+Na) 458 (M+K) 418 (M-H) 532 (M+TFA)
119 (2-Ph)Ph C23H25N3O6 439,47 462 (M+Na) 478 (M+K) 438 (M-H) 552 (M+TFA)
120 (2-PhCH2)Ph C24H27N3O6 453,49 476 (M+Na) 492 (M+K) 452 (M-H) 566 (M+TFA)
121 (2-PhO)Ph C23H25N3O7 455,47 478 (M+Na) 494 (M+K) 454 (M-H) 568 (M+TFA)
122 2-naftyl C21H23N3O6 413,43 436 (M+Na) 452 (M+K) 412 (M-H) 526 (M+TFA)
123 1-naftyl C21H23N3O6 413,43 436 (M+Na) 452 (M+K) 412 (M-H) 526 (M+TFA)
124 4-Cl-1-naftyl C21H23ClN3O6 447,87 470/472 (M+Na) 486/488 (M+K) 446/448 (M-H)
125 5,6,7,8-tetrahydro-1- -naftyl C21H27N3O6 417,46 440 (M+Na) 456 (M+K) 416 (M-H) 530 (M_TFA)
126 1,2,3,4-tetrahydro-1- -naftyl C21H27N3O6 417,46 440 (M+Na) 456 (M+K) 416 (M-H) 530 (M+TFA)
127 (1-naftylo)CH2 C22H25N3O6 427,46 450 (M+Na) 466 (M+K) 426 (M-H) 540 (M+TFA)
Zastrzeżenia patentowe

Claims (115)

1. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy o następującym wzorze:
PL 207 578 B1 w którym:
A oznacza naturalny lub nienaturalny aminokwas o wzorze Ila-i:
B oznacza atom wodoru, atom deuteru, grup ę alkilową , cykloalkilową , fenylową , podstawioną fenylową, naftylową, podstawioną naftylową, 2-benzoksazolilową, podstawioną 2-oksazolilową, (CH2)ncykloalkilową, (CH2)nfenylową, (CH2)n(podstawioną fenylową), (CH2)n(1- lub 2-naftylową), (CH2)n(podstawioną 1- lub 2-naftylową), (CH2)n(heteroarylową), (CH2)n(podstawioną heteroarylową), fluorowcometylową, CO2R12, CONR13R14, CH2ZR15, CH2OCO(arylową), CH2OCO(heteroarylową), lub CH2OPO(R16)R17, gdzie Z oznacza atom tlenu lub siarki, lub B oznacza grupę o wzorze Illa-c:
PL 207 578 B1
R1 oznacza grupę alkilową, cykloalkilową, (cykloalkilo)alkilową, fenylową, podstawioną fenylową, fenyloalkilową, podstawioną fenyloalkilową, naftylową, podstawioną naftylową, (1- lub 2-naftylo)alkilową, heteroarylową, podstawioną heteroarylową, (heteroarylo)alkilową, podstawioną (heteroarylo)alkilową, R1a(R1b)N, lub R1cO; i
R2 oznacza atom wodoru, grupę C1-6-alkilową, cykloalkilową, (cykloalkilo)alkilową, fenylową, podstawioną fenylową, fenyloalkilową, podstawioną fenyloalkilową, naftylową, podstawioną naftylową, (1- lub 2-naftylo)alkilową, lub podstawioną (1- lub 2-naftylo)alkilową;
i w którym:
R1a i R1b oznaczają niezależnie atom wodoru, grupę alkiIową, cykloalkilową, (cykloalkilo)alkilową, fenylową, podstawioną fenylową, fenyloalkilową, podstawioną fenyloalkilową, naftylową, podstawioną naftylową, (1- lub 2-naftylo)alkilową, podstawioną (1- lub 2-naftylo)alkilową, heteroarylową, podstawioną heteroarylową, (heteroarylo)alkilową lub podstawioną (heteroarylo)alkilową, przy czym R1a i R1b nie mogą oba oznaczać atomu wodoru;
R1c oznacza grupę alkilową, cykloalkilową, (cykloalkilo)alkilową, fenylową, podstawioną fenylową, fenyloalkilową, podstawioną fenyloalkilową, naftylową, podstawioną naftylową, (1- lub 2-naftylo)alkilową, podstawioną (1- lub 2-naftylo)alkilową, heteroarylową, podstawioną heteroarylową, (heteroarylo)alkilową, lub podstawioną (heteroarylo)alkilową;
R3 oznacza grupę C1-6-alkilową, cykloalkilową, fenylową, podstawioną fenylową, (CH2)nNH2, (CH2)nNHCOR9, (CH2)nN(C=NH)NH2, (CH2)mCO2R2, (CH2)mOR10, (CH2)mSR11, (CH2)ncykloalkilową, (CH2)nfenylową, (CH2)npodstawioną fenylową), (CH2)n(1- lub 2-naftylową) lub (CH2)n(heteroarylową), gdzie grupa heteroarylowa obejmuje grupę pirydylową, tienylową, furylową, tiazolilową, imidazolilową, pirazolilową, izoksazolilową, pirazynylową, pirymidylową, triazynylową, tetrazolilową, i indolilową;
R3a oznacza atom wodoru lub grupę metylową, lub R3 i R3a wzięte razem oznaczają grupę -(CH2)d-, gdzie d oznacza liczbę całkowitą od 2 do 6;
R4 oznacza grupę fenylową, podstawioną fenylową, (CH2)mfenylową, (CH2)m(podstawioną fenylową), cykloalkilową, lub benzo-skondensowaną grupę cykloalkilową;
R5 oznacza atom wodoru, grupę C1-6-alkilową, cykloalkilową, fenylową, podstawioną fenylową, (CH2)ncykloalkilową, (CH2)nfenylową, (CH2)n(podstawioną fenylową), lub (CH2)n(1- lub 2-naftylową);
R6 oznacza atom wodoru, fluoru, grupę okso, C1-6-alkilową, cykloalkilową, fenylową, podstawioną fenylową, naftylową, (CH2)ncykloalkilową, (CH2)nfenylową, (CH2)n(podstawioną fenylową), (CH2)n(1lub 2-naftylową), OR10, SR11 lub NHCOR9;
R7 oznacza atom wodoru, grupę okso, C1-6-alkilową, cykloalkilową, fenylową, podstawioną fenylową, naftylową, (CH2)ncykloalkilową, (CH2)nfenylową, (CH2)n(podstawioną fenylową), lub (CH2)n(1- lub
2-naftylową);
R8 oznacza grupę C1-6-alkilową, cykloalkilową, (CH2)ncykloalkilową, (CH2)nfenylową, (CH2)n(podstawioną fenylową), (CH2)n(1- lub 2-naftylową), lub COR9;
R9 oznacza atom wodoru, grupę C1-6-alkilową, cykloalkilową, fenylową, podstawioną fenylową, naftylową, (CH2)ncykloalkilową, (CH2)nfenylową, (CH2)n(podstawioną fenylową), (CH2)n(1- lub 2-naftylową), OR12, lub NR13R14;
R10 oznacza atom wodoru, grupę C1-6-alkilową, cykloalkilową, fenylową, podstawioną fenylową, naftylową, (CH2)ncykloalkilową, (CH2)nfenylową, (CH2)n(podstawioną fenylową), lub (CH2)n(1- lub 2-naftylową);
R11 oznacza grupę C1-6-alkilową, cykloalkilową, fenylową, podstawioną fenylową, naftylową, (CH2)ncykloalkilową, (CH2)nfenylową, (CH2)n(podstawioną fenylową), lub (CH2)n(1- lub 2-naftylową);
R12 oznacza grupę C1-6-alkilową, cykloalkilową, (CH2)ncykloalkilową, (CH2)nfenylową, (CH2)n(podstawioną fenylową), lub (CH2)n(1- lub 2-naftylową);
R13 oznacza atom wodoru, grupę C1-6-alkilową, cykloalkilową, fenylową, podstawioną fenylową, naftylową, podstawioną naftylową, (CH2)ncykloalkilową, (CH2)nfenylową, (CH2)n(podstawioną fenylową), lub (CH2)n(1- lub 2-naftylową);
R14 oznacza atom wodoru lub grupę C1-6-alkilową;
lub R13 i R14 wzięte razem tworzą pierścień pięcio- do siedmioczłonowego karbocykliczny lub heterocykliczny, taki jak morfolina, lub N-podstawiona piperazyna;
R15 oznacza grupę fenylową, podstawioną fenylową, naftylową, podstawioną naftylową, heteroarylową, (CH2)nfenylową, (CH2)npodstawioną fenylową), (CH2)n(1- lub 2-naftylową), lub (CH2)n(heteroarylową);
R16 i R17 oznaczają niezależnie grupę C1-6-alkilową, cykloalkilową, fenylową, podstawioną fenylową, naftylową, fenyloalkilową, podstawioną fenyloalkilową, lub (cykloalkilo)alkilową;
PL 207 578 B1
R18 i R19 oznaczają niezależnie atom wodoru, grupę alkilową, fenylową, podstawioną fenylową, (CH2)nfenylową, (CH2)n(podstawioną fenylową), lub R18 i R19 wzięte razem oznaczają grupę -(CH=CH)2-;
R20 oznacza atom wodoru, grupę alkilową, fenylową, podstawioną fenylową, (CH2)nfenylową, (CH2)n(podstawioną fenylową);
R21, R22 i R23 oznaczają niezależnie atom wodoru lub grupę alkilową;
X oznacza grupę CH2, (CH2)2, (CH2)3, lub S;
Y1 oznacza O lub NR23;
Y2 oznacza grupę CH2, O, lub NR23;
a oznacza 0 lub 1 i b oznacza 1 lub 2, z tym, że gdy a oznacza 1, to b oznacza 1; c oznacza 1 lub 2, z tym, że gdy c oznacza 1, to a oznacza 0 i b oznacza 1; m oznacza 1 lub 2; i n oznacza 1, 2, 3 lub 4;
przy czym poniższe podstawniki mają następujące znaczenia:
grupa alkilowa oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch węglowy C1 do C10;
grupa niższa alkilowa oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch węglowy C1 do C6.
grupa cykloalkilowa oznacza mono-, bi-, lub tricykliczny pierścień, który jest albo w pełni nasycony albo częściowo nienasycony;
grupa arylowa oznacza aromatyczny pięcio- lub sześcioczłonowy pierścień karbocykliczny;
grupa heteroarylowa oznacza aromatyczny pięcioczłonowy lub sześcioczłonowy pierścień heterocykliczny o 1 do 4 heteroatomach w pierścieniu wybranych spośród atomu tlenu, siarki i/lub azotu;
podstawiona grupa heteroarylowa oznacza grupę heteroarylową jak wyżej określona podstawioną przez od jednego do trzech atomów chlorowca, grupa trichlorowcometylowa, aminowa, zabezpieczona aminowa, sole aminowe, grupa monopodstawiona aminowa, dipodstawiona aminowa, karboksylowa, zabezpieczona karboksylowa, sole karboksylanowe, grupa hydroksylowa, zabezpieczona hydroksylowa, sole grupy hydroksylowej, niższa grupa alkoksylowa, niższa alkilotiolowa, niższa alkilowa, podstawiona niższa alkilowa, cykloalkilowa, podstawiona cykloalkilowa, (cykloalkilo)alkilowa, podstawiona (cykloalkilo)alkilowa, fenylowa, podstawiona fenylowa, fenyloalkilowa i podstawiona fenyloalkilowa;
podstawiona grupa fenylowa określa grupę fenylową podstawioną jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę hydroksylową, zabezpieczoną hydroksylową, cyjanową, nitrową, trifluorometylową, alkilową, alkoksylowa, acylową, acyloksyIową, karboksylową, zabezpieczoną karboksylową, karboksymetylową, zabezpieczoną karboksymetylową, hydroksymetylową, zabezpieczoną hydroksymetylową, aminową, zabezpieczoną aminową, (monopodstawioną)aminową, zabezpieczoną (monopodstawioną)aminową, (dipodstawioną)aminową, karboksamidową, zabezpieczoną karboksamidową, N-(niższą alkilo)karboksamidową, zabezpieczoną N-(niższą alkilo)karboksamidową, N,N-di(niższą alkilo)karboksamidową, N-((niższą alkilo)sulfonylo)aminową, N-(fenylosulfonylo)aminową lub przez podstawioną lub niepodstawioną grupę fenylową, tak, że w tym ostatnim przypadku powstaje grupa bifenylowa lub naftylowa, albo gdzie dwa przylegające podstawniki alkilowe na podstawionym pierścieniu fenylowym wzięte razem tworzą grupę cykloalkilową tworząc, na przykład, grupę tetrahydronaftylową lub indanylową;
podstawiona grupa naftylowa oznacza grupę naftylową podstawioną jednym lub więcej podstawnikami wymienionymi dla podstawionej grupy fenylowej;
podstawiona niższa grupa alkilowa oznacza wyżej określoną niższą grupę alkilową podstawioną od jednego do trzech razy przez grupę hydroksylową, zabezpieczoną hydroksylową, aminową, zabezpieczoną aminową, cyjanową, atom chlorowca, grupę trifluorometylową, mono-podstawioną aminową, di-podstawioną aminową, niższą alkoksylową, niższą alkilotiolową, karboksylową, zabezpieczoną karboksylową, albo sól karboksylową, aminową, i/lub hydroksylową;
grupa (monopodstawiona)aminowa odnosi się do grupy aminowej z jednym podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej grupę fenylową, podstawioną fenylową, alkilową, podstawioną alkilową, C1 do C7 acylową, C2 do C7 alkenylową, C2 do C7 podstawioną alkenylową, C2 do C7 alkinylową, C7 do C16 alkiloarylową, C7 do C16 podstawioną alkiloarylową i heteroarylową;
grupa (dipodstawiona)aminowa odnosi się do grup aminowych mających dwa podstawniki wybrane z grupy obejmującej grupę fenylową, podstawioną fenylową, alkilową, podstawioną alkilową, C1 do C7 acylową, C2 do C7 alkenylową, C2 do C7 alkinylową, C7 do C16 alkiloarylową, C7 do C16 podstawioną alkiloarylową i heteroarylową;
niższa grupa alkoksylowa oznacza grupę C1 do C4 alkoksylową;
PL 207 578 B1 niższa grupa alkilotiolowa oznacza grupę C1 do C4 alkilotiolową;
natomiast w grupach: (cykloalkilo)alkilowa, fenyloalkilowa, (1- albo 2-naftylo)alkilowa, (heteroarylo)alkilowa, znaczenia części składowych są jak podane powyżej; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
2. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 1, w którym A oznacza grupę o wzorze
3. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 2, w którym
R3 oznacza grupę C1-6-alkilową, cykloalkilową, fenylową, podstawioną fenylową, (CH2)nNH2, (CH2)mOR10, (CH2)mSR11, (CH2)ncykloalkilową, (CH2)nfenylową, (CH2)n(podstawioną fenylową), lub (CH2)n(1- lub 2-naftylową); i
R3a oznacza atom wodoru.
4. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 1, w którym A oznacza
5. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 4, w którym R4 oznacza grupę fenylową, podstawioną fenylową, (CH2)mfenylową, (CH2)m(podstawioną fenylową), cykloalkilową, lub 2-indanylową.
6. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 1, w którym A oznacza
7. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 6, w którym R6 oznacza atom wodoru, fluoru, grupę cykloalkilową, fenylową, podstawioną fenylową, naftylową, (CH2)ncykloalkilową, (CH2)nfenylową, (CH2)n(podstawioną fenylową), (CH2)n(1- lub 2-naftylową), OR10, lub SR11.
8. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 1, w którym A oznacza
PL 207 578 B1
9. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 8, w którym
R7 oznacza atom wodoru, grupę okso, cykloalkilową, fenylową, podstawioną fenylową, lub naftylową; i
X = CH2, (CH2)2, (CH2)3, lub S.
10. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 1, w którym A oznacza
11. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 10, w którym a oznacza 0.
12. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 1, w którym B oznacza atom wodoru, grupę 2-benzoksazolilową, podstawioną 2-oksazolilową, CH2ZR15, CH2OCO(arylową), lub CH2OPO(R16)R17, i w którym Z oznacza atom tlenu lub siarki.
13. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 1, w którym B oznacza
18 19
14. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 13, w którym R18 i R19 oznaczają niezależnie atom wodoru, grupę alkilową, lub fenylową, lub w którym R18 i R19 wzięte razem oznaczają grupę -(CH=CH)2-.
1
15. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 1, w którym R1 oznacza grupę fenylową, podstawioną fenylową, fenyloalkilową, podstawioną fenyloalkilową, naftylową, podstawioną naftylową, (1- lub 2-naftylo)alkilową, heteroarylową, lub (heteroarylo)alkilową.
16. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 2, w którym B oznacza grupę CH2O(2,3,5,6-tetrafluorofenylową).
1
17. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 1, w którym R1 oznacza grupę 1-naftylową i A oznacza walinę i/lub B oznacza grupę CH2O(2,3,5,5-tetrafluorofenylową).
18. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 1 o wzorze I w którym:
A ma nastę pują cy wzór Ila:
PL 207 578 B1
B oznacza atom wodoru, fluorowcometyl, CH2ZR15 gdzie Z oznacza atom tlenu, lub CH2OPOR16R17; R1 oznacza alkil, cykloalkil, (cykloalkilo)alkil, fenyl, podstawiony fenyl, fenylalkil, podstawiony fenyloalkil, naftyl, podstawiony naftyl, (1 lub 2 naftylo)alkil, heteroaryl, podstawiony heteroaryl, (heteroarylo)alkil, podstawiony (heteroarylo) alkil lub R1a(R1b)N;
R1a i R1b oznaczają fenyl;
R2 oznacza atom wodoru;
R3 oznacza grupę C1-6-alkilową;
R3a oznacza atom wodoru;
R15 oznacza podstawiony fenyl; i
R16 i R17 niezależnie oznaczają grupę C1-6-alkilową lub fenyl; lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól.
1
19. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 18, w którym R1 oznacza fenyl.
1
20. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 18, w którym R1 oznacza podstawiony fenyl.
1
21. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 20, w którym R1 oznacza 2-fluorowcofenyl.
1
22. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 21, w którym R1 oznacza 2-fluorofenyl.
1
23. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 21, w którym R1 oznacza 2-chlorofenyl.
1
24. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 21, w którym R1 oznacza 2-bromofenyl.
1
25. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 21, w którym R1 oznacza 2-jodofenyl.
1
26. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 21, w którym R1 oznacza 4-fluorofenyl.
1
27. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 21, w którym R1 oznacza 4-chlorofenyl.
1
28. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 21, w którym R1 oznacza 4-bromofenyl.
1
29. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 20, w którym R1 oznacza difluorofenyl.
1
30. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 20, w którym R1 oznacza
2.6- dichlorofenyl.
1
31. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 20, w którym R1 oznacza
2.3.5.6- tetrachlorofenyl.
1
32. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 20, w którym R1 oznacza
2- trifluorometylofenyl.
1
33. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 20, w którym R1 oznacza
3- trifluorometylofenyl.
1
34. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 20, w którym R1 oznacza
4- alkoksyfenyl.
1
35. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 20, w którym R1 oznacza di(alkoksy)fenzyl.
1
36. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 20, w którym R1 oznacza bifenyl.
1
37. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 20, w któirym R1 oznacza di-tert-butylofenyl.
1
38. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 20, w którym R1 oznacza (metylofenylo)fenyl.
1
39. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 20, w którym R1 oznacza (alkoksyfenylo)fenyl.
1
40. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 20, w którym R1 oznacza (naftylo)fenyl.
PL 207 578 B1
41. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 18, w którym R1 oznacza naftyl.
1
42. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 18, w którym R1 oznacza podstawiony naftyl.
1
43. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 18, w którym R1 oznacza 1-(4-chloro)naftyl.
1
44. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 18, w którym R1 oznacza fenyloalkil.
1
45. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 44, w którym R1 oznacza benzyl.
1
46. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 44, w którym R1 oznacza - (CH2)2fenyl.
1
47. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 18, w którym R1 oznacza podstawiony fenyloalkil.
1
48. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 47, w którym R1 oznacza tert-butylobenzyl.
1
49. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 47, w którym R1 oznacza -CH2CH2(2-fluorofenyl).
1
50. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 18, w którym R1 oznacza cykloalkil.
51. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 50, w którym cykloalkil oznacza pierścień bicykliczny.
52. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 51, w którym pierścień bicykliczny jest częściowo nienasycony.
53. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 50, w którym cykloalkil oznacza pierścień tricykliczny.
54. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 53, w którym pierścień tricykliczny jest częściowo nienasycony.
1
55. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 18, w którym R1 oznacza (1- lub 2-naftylo)alkil.
1
56. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 55, w którym R1 oznacza -CH2(1-naftyl).
1
57. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 55, w którym R1 oznacza -CH2(2-naftyl).
1
58. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 18, w którym R1 oznacza heteroaryl.
1
59. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 58, w którym R1 oznacza pirydyl.
1
60. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 58, w którym R1 oznacza pirazinyl.
1
61. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 18, w którym R1 oznacza
R1a(R1b)N.
62. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 18, w którym B oznacza atom wodoru.
63. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 18, w którym B oznacza fluorowcometyl.
64. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 63, w którym B oznacza -CH2F.
65. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 18, w którym B oznacza
-CH2ZR15.
66. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 65, w którym R15 oznacza fenyl podstawiony jednym lub więcej niż jednym atomem fluorowca.
67. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 66, w którym R15 oznacza difluorowcofenyl.
68. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 66, w którym R15 oznacza
2,4,6-trifluorowcofenyl.
PL 207 578 B1
69. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 66, w którym R15 oznacza
2.3.5.6- tetrafluorowcofenyl.
70. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 65, w którym R15 oznacza fenyl podstawiony jednym lub więcej niż jednym atomem fluoru.
71. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 70, w którym R15 oznacza difluorofenyl.
72. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 70, w którym R15 oznacza
2.4.6- trifluorofenyl.
73. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 70, w którym R15 oznacza
2.3.5.6- tetrafluorofenyl.
74. C-terminalny modyfikowany dipeptyd według zastrz. 18 w którym B oznacza
CH2OPOR16R17.
75. C-terminalny modyfikowany dipeptyd według zastrz. 74, w którym R16 oznacza metyl.
76. C-terminalny modyfikowany dipeptyd według zastrz. 74, w którym R16 oznacza fenyl.
77. C-terminalny modyfikowany dipeptyd według zastrz. 74, w którym R17 oznacza fenyl.
78. C-terminalny modyfikowany dipeptyd według zastrz. 18, w którym R3 oznacza metyl.
79. C-terminalny modyfikowany dipeptyd według zastrz. 18, w którym R3 oznacza etyl.
80. C-terminalny modyfikowany dipeptyd według zastrz. 18, w którym R3 oznacza izopropyl.
81. C-terminalny modyfikowany dipeptyd według zastrz. 18, w którym R3 oznacza izobutyl.
82. C-terminalny modyfikowany dipeptyd według zastrz. 18, w którym R3 oznacza tert-butyl.
83. C-terminalny modyfikowany dipeptyd według zastrz. 18, którym jest:
kwas (3S)-3-[N-(N'-(2-benzylofenylo)oksamylo)walinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(1-naftylo)oksamylo)walinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy; kwas (3S)-3-[N-(N'-(benzylo)oksamylo)walinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy; kwas (3S)-3-[N-(N'-(2-fenoksyfenylo)oksamylo)walinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3[N-(N'-(1-naftylometylo)oksamylo)walinylo]amino5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(4-chloro-1-naftylo)oksamylo)walinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(2-antrylo)oksamylo)walinylo]amino-5(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3[N-(N'-(fenetylo)oksamylo)walinylo]amino-5(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy; kwas (3S)-3-[N-(N'-(fenylo)oksamylo)walinylo]amino-5(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentnowy; kwas (3S)-3-[N-(N'-(2-fenylofenylo)oksamylo)walinylo]amino5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(4-n-heptylofenylo)oksamylo)walinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(5,6,7,8-tetrahydro-1-naftylo)oksamylo)walinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(1-adamantanylo)oksamylo)walinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(4-fluorofenylo)oksamylo)walinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(2-naftylo)oksamylo)walinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(2-metoksyfenylo)oksamylo)walinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(N''-N'''-difenylamino)oksamylo)walinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(4-pirydynylo)oksamylo)walinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4oksopentanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(2-pirazynylo)oksamylo)walinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
PL 207 578 B1 kwas (3S)-3-[N-(N'-(1,2,3,4-tetrahydro-1-naftylo)oksamylo)walinylo]amino-5-(2',3',5',6'tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(3,4,5-trimetoksybenzylo)oksamylo)walinylo]amino-5-(2',3',5',5'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(benzhydrylo)oksamylo)walinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(3-fenoksylofenylo)oksamylo)walinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(2-tert-butylofenylo)oksamylowalinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(2-pirydynylo)oksamylowalinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(2,3,5,6-tetrafluoro-4-pirydynylo)oksamylowalinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(2-jodofenylo)oksamylowalinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(2,6-difluorofenylo)oksamylowalinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N--(2,5-di-tert-butylofenylo)oksamylowalinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(5-indanylo)oksamylowalinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(metylo)oksamylowalinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(n-heptylo)oksamylowalinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(tert-oktylo)oksamylowalinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(cykloheksylo)oksamylowalinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(5-fenylo-3-pirazolilo)oksamylowalinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(2,3,4,5-tetrafluorofenylo)oksamylowalinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(2,3,4,6-tetrafluorofenylo)oksamylowalinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(2,3,5,6-tetrachlorofenylo)oksamylowalinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(2,3,4,5,6-pentafluorofenylo)oksamylowalinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(2-benzimidazolilo)oksamylo)walinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(1-naftylo)oksamylo)walinylo]amino-5-(2',6'-difluorofenoksy)-4-oksopentanowy; kwas (3S)-3-[N-(N'-(1-naftylo)oksamylo)walinylo]amino-5-(2',4',6'-trifluorofenoksy)-4-oksopentanowy; kwas (3S)-3-[N-(N'-(1-naftylo)oksamylo)walinylo]amino-5-(difenylofosfinyloksy)-4-oksopentanowy; kwas (3S)-3-[N-(N'-(1-naftylo)oksamylo)walinylo]amino-5-(metylofenylofosfinyloksy)-4-oksopentanowy;
lub kwas (3RS)-3-[N-(N'-(1-naftylo)oksamylo)walinylo]amino-5-fluoro-4-oksopentanowy.
84. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 18, którym jest kwas (3S)-3-[N-(N'-(fenylo)oksamylo)alaninylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(5,6,7,8-tetrahydro-1-naftylo)oksamylo)alaninylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-5 oksopentanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(2-fenylofenylo)oksamylo)alaninylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
PL 207 578 B1 kwas (3S)-3-[N-(N'-(2-benzylofenylo)oksamylo)alaninylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3[N-(N'-(1-naftylometylo)oksamylo)alaninylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(2-fenoksylofenylo)oksamylo)alaninylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy) -4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(3-fenoksylofenylo)oksamylo)alaninylo]amino-5-(2',3',5',5'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(4-fenylofenylo)oksamylo)alaninylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(benzhydrylo)oksamylo)alaninylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(2-fenylofenylo)oksamylo)alaninylo]amino-5-(2'-fluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(2-tert-butylofenylo)oksamylo)alaninylo]amino-5-(2'-fluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(2-fenylofenylo)oksamylo)alaninylo]amino-5-(difenylofosfinyloksy)-4-oksopentanowy; lub kwas (3S)-3-[N-(N'-(1-naftylometylo)oksamylo)alaninylo]amino-5-(difenylofosfinyloksy)-4-oksopentanowy.
85. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 18, którym jest:
kwas (3S)-3-[N-(N'-(1-naftylo)oksamylo)leucynylo]amino-5-(2',4',6'-trifluorofenoksy)-4-oksopentanowy; kwas (3S)-3-[N-(N'-(1-naftylo)oksamylo)(tert-butylo)glicynylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(1-naftylo)oksamylo)norleucynylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(1-naftylo)oksamylo)(tert-butylo)alaninylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(1-naftylo)oksamylo)leucynylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(1-naftylo)oksamylo)leucynylo]amino-5-(metylofenylofosfinyloksy)-4-oksopentanowy;
kwas (3RS)-3-[N-(N'-(1-naftylo)oksamylo)leucynylo]amino-5-fluoro-4-oksopentanowy; lub kwas (3S)-3-[N-(N'-(1-naftylo)oksamylo)leucynylo]amino-5-(difenylofosfinyloksy)-4-oksopentanowy.
86. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 18, którym jest: kwas (3S)-3-[N-(N'-(2-(1H-tetrazol-5-ilo)fenylo)oksamylo)walinylo]amino-4-oksobutanowy; kwas (3S)-3-[N-(N'-(1-adamantanylo)fenylo)oksamylo)walinylo]amino-4-oksobutanowy; kwas (3S)-3-[N-(N'-(fenylo)oksamylo)walinylo]amino-4-oksobutanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(benzylo)oksamylo)walinylo]amino-4-oksobutanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(fenetylo)oksamylo)walinylo]amino-4-oksobutanowy ;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(2-fenoksyfenylo)oksamylo)walinylo]amino-4-oksobutanowy;
kwas (3S)-3- [N-(N'-(1-naftylo)oksamylo)walinylo]amino-4-oksobutanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(2-naftylo)oksamylo)walinylo]amino-4-oksobutanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(4-chloro-1-naftylo)oksamylo)walinylo]amino-4-oksobutanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(5,6,7,8-tetrahydro-1-naftylo)oksamylo)walinyło]amino-4-oksobutanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(1,2,3,4-tetrahydro-1-naftylo)oksamylo)walinylo]amino-4-oksobutanowy;
kwas (3S)-3-[N-(N'-(1-naftylometylo)oksamylo)walinylo]amino-4-oksobutanowy; lub kwas (3S)-3-[N-(N'-(1-naftylo)oksamylo)leucynylo]amino-4-oksobutanowy.
87. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 18, którym jest:
kwas (3S)-3-[N-(N'-(2-fluoro-4-jodofenylo)oksamylo)walinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy.
88. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 18, którym jest:
kwas (3S)-3-[N-(N'-(2-chlorofenylo)oksamylo)walinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy.
89. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 18, którym jest:
PL 207 578 B1 kwas (3S)-3-[N-(N'-(2-bromofenylo)oksamylo)walinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy.
90. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 18, którym jest kwas (3S)-3-[N-(N'-(2-fluorofenylo)oksamylo)walinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy.
91. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 18, którym jest kwas (3S)-3-[N-(N'-(2-trifluorometylofenylo)oksamylo)walinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy.
92. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 18, którym jest kwas (3S)-3-[N-(N'-(1-antrylo)oksamylo)walinylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy.
93. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 18, którym jest kwas (3S)-3-[N-(N'-(2-tert-butylofenylo)oksamylo)alaninylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy.
94. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 18, którym jest kwas (3S)-3-[N-(N'-(2-trifluorometylofenylo)oksamylo)alaninyl]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy.
95. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 18, którym jest kwas (33)-3-[N-(N'-(2,6-difluorofenylo)oksamylo)alaninylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy.
96. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 18, którym jest kwas (3S)-3-[N-(N'-(1-naftylo)oksamylo)alaninylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy.
97. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 18, którym jest kwas (3S)-3-[N-(N'-(4-metoksyfenylo)oksamylo)alaninylo]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoksy)-4-oksopentanowy.
98. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 18, którym jest kwas (3S)-3-[N-(N'-(2-trifluorometylofenylo)oksamylo)walinylo]amino-4-oksobutanowy.
99. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 18, którym jest kwas (3S)-3-[N-(N'-(2-tert-butylometylofenylo)oksamylo)walinylo]amino-4-oksobutanowy.
100. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 18, którym jest kwas (3S)-3-[N-(N'-(2-benzylofenylo)oksamylo)walinylo]amino-4-oksobutanowy.
101. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 18, którym jest kwas (3S)-3-[N-(N'-(2-fenylofenylo)oksamylo)walinylo]amino-4-oksobutanowy.
102. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 1, znamienny tym, że R2 oznacza wodór i jest on w cyklicznej postaci ketalu lub acetalu o następującym wzorze la':
103. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 1, w którym R1 oznacza podstawioną grupę fenylową;
R2 oznacza atom wodoru lub grupę C1-6-alkilową;
B oznacza atom wodoru;
A oznacza grupę o wzorze Ila:
PL 207 578 B1
R3 oznacza grupę C1-6-alkilową; i
R3a oznacza atom wodoru;
1
104. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 103, w którym R1 oznacza tri-fluorowcofenyl.
2
105. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 103, w którym R2 oznacza atom wodoru.
2
106. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 103, w którym R2 oznacza grupę C1-6-alkilową.
2
107. C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy według zastrz. 103, w którym R2 oznacza grupę etylową.
108. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca składnik aktywny w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera związek jak okreśłony w zastrz. 1 albo w zastrz. 103.
109. Kompozycja farmaceutyczna jak określona w zastrz. 108 do stosowania w leczeniu choroby autoimmunologicznej, choroby zapalnej lub choroby zwyrodnieniowej układu nerwowego.
110. Kompozycja farmaceutyczna jak określona w zastrz. 108 do stosowania do zapobiegania urazowi niedokrwiennemu u pacjenta cierpiącego na chorobę związaną z urazem niedokrwiennym.
111. Kompozycja farmaceutyczna jak określona w zastrz. 108 do stosowania do zwiększania populacji komórek krwiotwórczych lub wzmagania ich przetrwania.
112. Kompozycja według zastrz. 110, znamienna tym, że populację komórek stanowią granułocyty, monocyty, erytrocyty, limfocyty lub płytki krwi do stosowania przy transfuzji komórek.
113. Kompozycja farmaceutyczna jak określona w zastrz. 108 do stosowania do przedłużania zdolności do życia narządu, który został usunięty dawcy lub wydzielonych komórek pochodzących z narządu dla przyszłej procedury przeszczepu obejmującego nanoszenie kompozycji farmaceutycznej na narząd lub wydzielone komórki dla przedłużenia ich zdolności do życia w porównaniu z narządem lub wydzielonymi komórkami, których niepotraktowano kompozycją.
114. Kompozycja według zastrz. 113, znamienna tym, że narząd stanowi nietknięty narząd.
115. Kompozycja według zastrz. 113, znamienna tym, że wydzielone komórki stanowią komórki wysp trzustkowych, neurony dopaminergiczne, komórki krwi lub komórki krwiotwórcze.
PL345350A 1998-07-02 1999-07-01 C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy oraz zawierająca go kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie PL207578B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9168998P 1998-07-02 1998-07-02
US09/177,549 US6197750B1 (en) 1998-07-02 1998-10-22 C-terminal modified oxamyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
PCT/US1999/015074 WO2000001666A1 (en) 1998-07-02 1999-07-01 C-TERMINAL MODIFIED OXAMYL DIPEPTIDES AS INHIBITORS OF THE ICE/ced-3 FAMILY OF CYSTEINE PROTEASES

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL345350A1 PL345350A1 (en) 2001-12-17
PL207578B1 true PL207578B1 (pl) 2011-01-31

Family

ID=26784233

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL345350A PL207578B1 (pl) 1998-07-02 1999-07-01 C-terminalny modyfikowany dipeptyd oksamylowy oraz zawierająca go kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6197750B1 (pl)
EP (2) EP1754475B1 (pl)
JP (1) JP3815968B2 (pl)
KR (1) KR100804432B1 (pl)
CN (1) CN1159289C (pl)
AT (2) ATE442843T1 (pl)
AU (1) AU752339B2 (pl)
BR (1) BR9911675A (pl)
CA (1) CA2336474C (pl)
CY (1) CY1108088T1 (pl)
DE (2) DE69941440D1 (pl)
DK (2) DK1091930T3 (pl)
ES (2) ES2330663T3 (pl)
HK (1) HK1036616A1 (pl)
HU (1) HUP0102898A3 (pl)
ID (1) ID28263A (pl)
IL (1) IL140554A0 (pl)
MX (1) MXPA00013014A (pl)
NO (1) NO20006544L (pl)
NZ (1) NZ509025A (pl)
PL (1) PL207578B1 (pl)
PT (1) PT1091930E (pl)
WO (1) WO2000001666A1 (pl)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1647279A3 (en) * 1996-09-12 2006-04-26 Idun Pharmaceuticals, Inc. Inhibition of apoptosis using interleukin-1beta-converting enzyme (ICE)/CED-3 family inhibitors
US6184210B1 (en) * 1997-10-10 2001-02-06 Cytovia, Inc. Dipeptide apoptosis inhibitors and the use thereof
NZ528282A (en) * 1998-03-19 2005-05-27 Vertex Pharma Interleukin-1 beta converting enzyme inhibitors
US7053056B2 (en) * 1998-07-02 2006-05-30 Idun Pharmaceuticals, Inc. C-terminal modified oxamyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
US6544951B2 (en) 1998-07-02 2003-04-08 Idun Pharmaceuticals, Inc. C-terminal modified oxamyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
KR20020005665A (ko) 1999-04-09 2002-01-17 추후보정 카스파제 저해제 및 그것의 용도
MXPA02002038A (es) 1999-08-27 2002-10-31 Cytovia Inc Acidos alfa-hidroxi substituidores inhibidores de la caspasa y uso de los mismos.
US7144901B2 (en) 1999-12-03 2006-12-05 Ono Pharmaceutical Co.,Ltd. Oxadiazole derivatives and drugs containing these derivatives as the active ingredient
US6790989B2 (en) * 2000-01-13 2004-09-14 Idun Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
US6515173B1 (en) 2000-01-13 2003-02-04 Idun Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
US6867299B2 (en) * 2000-02-24 2005-03-15 Hoffmann-La Roche Inc. Oxamide IMPDH inhibitors
US6525024B1 (en) 2000-04-17 2003-02-25 Idun Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
EP1276717A2 (en) * 2000-04-17 2003-01-22 Idun Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of the ice/ced-3 family of cysteine proteases
PE20011350A1 (es) 2000-05-19 2002-01-15 Vertex Pharma PROFARMACO DE UN INHIBIDOR DE ENZIMA CONVERTIDORA DE INTERLEUCINA-1ß (ICE)
WO2002070544A2 (en) * 2001-03-02 2002-09-12 Idun Pharmaceuticals, Inc. Methods, compositions and kits for preserving antigenicity
JP2005515254A (ja) 2002-01-17 2005-05-26 スミスクライン ビーチャム コーポレーション カテプシンｋ阻害剤として有用なシクロアルキルケトアミド誘導体
WO2003068242A1 (en) * 2002-02-11 2003-08-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Phospholipids as caspase inhibitor prodrugs
EP1499898A2 (en) * 2002-04-19 2005-01-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Regulation of tnf-alpha
US6727241B2 (en) * 2002-06-12 2004-04-27 Chemocentryx Anti-inflammatory compositions and methods of use
AU2003279035B2 (en) * 2002-09-25 2009-03-12 University Of Rochester Caspase inhibitors as anticancer agents
EP1583726A4 (en) * 2002-10-09 2009-06-10 Activx Biosciences Inc EFFECT-BASED PROBES AND METHOD FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF
PE20050159A1 (es) * 2003-05-27 2005-04-19 Vertex Pharma Derivados de acido 3-[2-(3-amino-2-oxo-2h-piridin-1-il)-acetilamino]-4-oxo-pentanoico como inhibidores de caspasa
AU2003902704A0 (en) * 2003-05-29 2003-06-19 Crc For Waste Management And Pollution Control Limited Of Unsw Process for producing a nanoscale zero-valent metal
AU2004270733B2 (en) * 2003-09-11 2011-05-19 Itherx Pharma, Inc. Cytokine inhibitors
WO2005047906A1 (en) * 2003-11-10 2005-05-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for monitoring il-18
PT2399916E (pt) * 2004-03-12 2015-03-17 Vertex Pharma Processo e intermediários para a preparação de inibidores de caspase de acetal de ácido aspártico
US7531570B2 (en) * 2004-05-27 2009-05-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treatment of diseases using ICE inhibitors
KR20070086610A (ko) 2004-11-24 2007-08-27 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 3-[2-(3-아실아미노-2-옥소-2ｈ-피리딘-1-일)-아세틸아미노]-4-옥소-펜탄산 유도체 및 카스파제 억제제로서의 이의용도
CA2614622A1 (en) * 2005-07-11 2007-01-18 Pfizer Limited New combination of anti-madcam antibody and antifibrotic caspase inhibitor to treat liver fibrosis
NZ566022A (en) * 2005-07-28 2011-04-29 Vertex Pharma Caspase inhibitor prodrugs
ES2524021T3 (es) * 2006-12-06 2014-12-03 Conatus Pharmaceuticals, Inc. Formas cristalinas del ácido (3S)-3-[N-(N'-(2-terc-butilfenil)oxamil)alaninil]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoxi)-4-oxopentanoico
WO2012061786A1 (en) 2010-11-05 2012-05-10 Brandeis University Ice cleaved alpha-synuclein a biomarker
US9956260B1 (en) 2011-07-22 2018-05-01 The J. David Gladstone Institutes Treatment of HIV-1 infection and AIDS
EP4218829A3 (en) 2013-03-15 2023-08-16 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Activity-based probe compounds, compositions, and methods of use
MX2016014731A (es) 2014-05-12 2017-05-04 Conatus Pharmaceuticals Inc Tratamiento de las complicaciones de la enfermedad cronica del higado con enfermedades de caspasa.
US20180044375A1 (en) 2015-03-06 2018-02-15 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated emricasan
WO2017079566A1 (en) 2015-11-05 2017-05-11 Conatus Pharmaceuticals, Inc. Caspase inhibitors for use in the treatment of liver cancer
WO2017117478A1 (en) 2015-12-31 2017-07-06 Conatus Pharmaceuticals Inc. Methods of using caspase inhibitors in treatment of liver disease
RU2019113150A (ru) 2016-10-05 2020-11-06 Новартис Аг Комбинация композиций, содержащих агонисты fxr, предназначенная для лечения или предупреждения фиброзирующего, цирротического заболевания или нарушения
CA3033092C (en) 2016-12-23 2023-12-19 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Activity-based probe compounds, compositions, and methods of use
WO2018133870A1 (zh) * 2017-01-23 2018-07-26 正大天晴药业集团股份有限公司 作为Caspase抑制剂的联环化合物
CN111757871B (zh) * 2018-03-13 2022-04-12 正大天晴药业集团股份有限公司 一种Caspase抑制剂的结晶
US11447497B2 (en) 2018-06-29 2022-09-20 Histogen, Inc. (S)-3-(2-(4-(benzyl)-3-oxopiperazin-1-yl)acetamido)-4-oxo-5-(2,3,5,6-tetrafluorophenoxy)pentanoic acid derivatives and related compounds as caspase inhibitors for treating cardiovascular diseases
WO2022123062A1 (en) 2020-12-11 2022-06-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Blocking caspase and/or fasl for preventing fatal outcome in covid-19 patients

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6204261B1 (en) 1995-12-20 2001-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β Converting enzyme inhibitors
EP0618223A3 (en) * 1993-03-08 1996-06-12 Sandoz Ltd Peptides, the release of Interleukin 1-Bêta, useful as anti-inflammatory agents.
CA2122227A1 (en) * 1993-04-29 1994-10-30 Roland E. Dolle Peptide analogs as irreversible interleukin-1.beta. protease inhibitors
US5869519A (en) * 1996-12-16 1999-02-09 Idun Pharmaceuticals, Inc. C-terminal modified (n-substituted)-2-indolyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
US5968927A (en) * 1996-09-20 1999-10-19 Idun Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic compounds for the inhibition of the ICE/ced-3 protease family of enzymes
US5877197A (en) * 1996-12-16 1999-03-02 Karanewsky; Donald S. C-terminal modified (N-substituted)-2-indolyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases

Also Published As

Publication number Publication date
NO20006544D0 (no) 2000-12-21
DE69934405T2 (de) 2007-10-31
DE69934405D1 (de) 2007-01-25
AU4856999A (en) 2000-01-24
CN1159289C (zh) 2004-07-28
MXPA00013014A (es) 2004-04-02
NO20006544L (no) 2001-02-28
WO2000001666A1 (en) 2000-01-13
PL345350A1 (en) 2001-12-17
DE69941440D1 (de) 2009-10-29
JP3815968B2 (ja) 2006-08-30
EP1091930A1 (en) 2001-04-18
ID28263A (id) 2001-05-10
ES2276520T3 (es) 2007-06-16
PT1091930E (pt) 2007-02-28
AU752339B2 (en) 2002-09-19
IL140554A0 (en) 2002-02-10
ES2330663T3 (es) 2009-12-14
CA2336474A1 (en) 2000-01-13
EP1754475A1 (en) 2007-02-21
DK1091930T3 (da) 2007-04-02
ATE442843T1 (de) 2009-10-15
EP1754475B1 (en) 2009-09-16
ATE348096T1 (de) 2007-01-15
KR100804432B1 (ko) 2008-02-20
BR9911675A (pt) 2002-02-05
DK1754475T3 (da) 2009-11-09
HUP0102898A3 (en) 2002-09-30
US6197750B1 (en) 2001-03-06
KR20010083079A (ko) 2001-08-31
HK1036616A1 (en) 2002-01-11
CY1108088T1 (el) 2014-02-12
NZ509025A (en) 2003-05-30
JP2002519406A (ja) 2002-07-02
EP1091930B1 (en) 2006-12-13
CA2336474C (en) 2008-04-29
CN1313846A (zh) 2001-09-19
HUP0102898A2 (hu) 2002-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1091930B1 (en) C-TERMINAL MODIFIED OXAMYL DIPEPTIDES AS INHIBITORS OF THE ICE/ced-3 FAMILY OF CYSTEINE PROTEASES
US6242422B1 (en) (Substituted)Acyl dipeptidyl inhibitors of the ice/ced-3 family of cysteine proteases
US20030232788A1 (en) (Substituted)acyl dipeptidyl inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
US20060084613A1 (en) Inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
US7183260B2 (en) C-terminal modified oxamyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
US6544951B2 (en) C-terminal modified oxamyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
US7157430B2 (en) (Substituted)acyl dipeptidyl inhibitors of the ICE/CED-3 family of cysteine proteases
US6525024B1 (en) Inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
EP1261583B1 (en) INHIBITORS OF THE ICE/Ced-3 FAMILY OF CYSTEINE PROTEASES
EP1276717A2 (en) Inhibitors of the ice/ced-3 family of cysteine proteases

Legal Events

Date Code Title Description
VDSO Invalidation of derivated patent or utility model

Ref document number: 382854

Country of ref document: PL

Kind code of ref document: A1