KR20190062501A - 섬유증, 간경화 질환 또는 질병을 치료 또는 예방하기 위한 fxr 작용제를 포함하는 조합 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 특히 간 질환 또는 질병을 치료 또는 예방하기 위한, 파르네소이드 X 수용체(FXR) 작용제 및 또 다른 치료제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
Description
본 발명은 선택적으로 약제학적으로 허용가능한 담체의 존재하에 적어도 하나의 파르네소이드 X 수용체(FXR) 작용제 및 다른 치료제, 특히 카스파제 억제제, 예컨대 엠리카산을 포함하는 약제학적 조합, 및 이들을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 섬유증 질환 또는 질병, 예를 들어 간 질환 또는 질병을 치료 또는 예방하기 위한 상기 약제학적 조합의 용도 뿐만 아니라, 상기 조합을 포함하는 조성물, 방법, 용도 및 요법에 관한 것이다.
파르네소이드 X 수용체(FXR) 작용제는 담즙산 수용체(Bile acid Receptor, BAR)로도 공지되어 있는, 담즙산에 의해 활성화되는 핵 수용체이다. FXR은 간, 장 및 신장과 같은 담즙산 대사의 주요 부위에서 발현되며, 이는 조직-특이적 방식으로 여러 대사 경로에 영향을 미친다.
간 및 장에서 FXR의 작용 방식은 잘 알려져 있으며, 예를 들어 (Calkin and Tontonoz, (2012), Nature Reviews Molecular Cell Biology 13, 213-24)에 기재되어 있다. FXR은 간 및 장의 여러 메커니즘을 통해 담즙산 생산, 접합 및 제거를 조절하는 역할을 한다. 정상적인 생리학에서 FXR은 증가된 수준의 담즙산을 감지하고, 담즙산 변형 및 간 내 분비를 증가시키면서, 담즙산 합성 및 담즙산 흡수를 감소시킴으로써 반응한다. 장에서 FXR은 증가된 담즙산 수준을 감지하고 담즙산 흡수를 감소시키고 FGF15/19의 분비를 증가시킨다. 최종 결과로서 담즙산의 전반적인 수준이 감소한다. 간에서는 간세포에 의한 기저측부 담즙산 흡수를 억제하고 담즙산 합성을 억제하면서, FXR 작용이 누소관 및 기저측부 담즙산 유출과 담즙산 해독 효소에 관여하는 유전자의 발현을 증가시킨다.
또한, FXR 작용제는 간 트리글리세라이드 합성을 감소시켜 지방증을 감소시키고, 간 성상 세포 활성화를 억제하여, 간 섬유증을 감소시키고, FGF15/FGF19 발현(담즙산 대사의 주요 조절제)을 자극하여, 간 인슐린 민감성을 개선시킨다. 따라서, FXR은 증가된 담즙산의 센서 역할을 하며, 담즙산 수준을 조절하기 위해 항상성 반응을 일으키는데 이는 담즙 정체 장애가 있는 것으로 판단되는 피드백 기전이다. FXR 작용(agonizm)은 담즙정체 장애(Nevens 등, J. Hepatol. 60 (1 SUPPL. 1): 347A-348A (2014)), 담즙산 흡수장애 설사(Walters 등, Aliment Pharmacol. Ther. 41(1):54-64 (2014)) 및 비-알코올성 지방간염(NASH; Neuschwander-Tetri 등 2015)을 갖는 대상체에게 임상적 이점을 나타내었다.
담즙산은 일반적으로 유기체에 의해 생성된다. 고용량에서는 세정 성질과는 다른 부작용(설사 또는 세포 손상)을 일으킬 수 있다. 또한 가려움증을 일으킬 수 있다.
카스파제 억제제, 예컨대 엠리카산은 간세포 세포자멸사에 관여하고, 그 세포자멸사 경로가 만성 간 질환에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려져있다. 최근 자료에 따르면, 카스파제 억제제, 예컨대 엠리카산은 만성 간 질환 환자에서 다수의 카스파제를 억제하고 혈청 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제(AST) 및 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) 수준을 낮춘다. 엠리카산은 또한, 3-[2-[(2-tert-부틸-페닐아미노옥살릴)-아미노]-프로피오닐아미노]-4-옥소-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-페녹시)-펜탄산으로도 알려져 있으며, 카스파제 1, 2, 3, 6, 7, 8 및 9를 억제한다.
비-알코올성 지방간 질환(NAFLD)은 서방 세계에서 만성 간 질환의 가장 흔한 원인이다(Ratziu 등 2010). NAFLD의 주요 단계는 다음과 같다: 1 - 단순 지방간(지방증); 2 - NAFLD의 더 심각한 형태인, 비-알코올성 지방간염(NASH); 3 - 간에 지속적 염증이 있어서, 간세포 및 혈관 주위에 섬유성 흉터 조직이 생성되는, 섬유증; 및 4 - 간경화(이 손상은 영구적이며 간부전 또는 간암으로 이어질 수 있음).
NASH는 간에서의 지방 축적 및, 시간이 지남에 따라 섬유증, 간경화 및 말기 간 질환을 유발할 수 있는 염증을 포함한다. 간 이식은 간부전을 동반한 진행성 간경화의 유일한 치료법이며, 이식은 NASH로 고통받는 사람에게 점점 더 많이 시행된다.
NAFLD의 전 세계적 유병률은 일반 인구에서 20%의 중간 값으로 6.3% 내지 33%로 추정된다. NASH의 추정 유병률은 3 내지 5%로 더 낮다(Younossi 등, Hepatology, Vol. 64, No. 1, 2016). NASH는 지난 수십년 동안 유병률이 높아지면서 전 세계적으로 문제가 되었다. 지난 10년 동안 NASH는 미국에서 흔하지 않은 것으로부터 간 이식에 대한 두 번째 징후로 부상했다. 이는 2020년까지 이식의 주요 원인이 될 것으로 기대된다(Wong, 등, Gastro 2015). NASH는 대사 증후군 및 2형 진성 당뇨병과 매우 관련이 있다. NASH는 진행성 섬유증 및 간경화의 원인이다. NASH로 인한 간경화는 간세포 암종 및 간세포 암의 위험을 증가시킨다. 게다가, 심혈관 사망률은 NASH 환자의 중요한 사망 원인이다.
만성 담즙정체 및 간 염증은 담즙 관의 파괴와 궁극적으로 간경화 및 간부전으로 이어지는 질환의 두 가지 주요 부류, 즉 원발성 담즙성 간경화(PBC) 및 원발성 경화 쓸개관염(PSC)의 두 가지 주요 병태생리학적 구성요소이다. 간 이식이 생명을 구하는 유일한 절차인 것으로 보인다.
우르소디올(ursodiol)로도 알려진 우르소데옥시콜산(UCDA)은 PBC의 주요 치료법이다. UCDA는 제2의 담즙산이며, 즉, (간에서 생성된) 제1 담즙산이 장으로 분비된 후 장내 박테리아에 의해 제1 산으로부터 대사된다. UDCA는 FXR 작용제가 아니다.
UDCA는 많은 환자에서 진행을 멈추지만, 인구의 약 30~40%는 반응을 보이지 않는다. 2016년 5월 이후, UDCA에 대한 부적절한 반응을 보이는 성인 환자의 경우 원발성 담즙성 쓸개관염(PBC)에 대한 UDCA와 조합할 때 또는 UDCA를 견딜 수 없는 성인에게 단일 요법으로 사용될 때 PBC 치료를 위한 또 다른 분자가 미국에서 승인되었다. 이 새로운 분자는 담즙산 모방체인 오베티콜 산(OCA)이다. OCA는 FXR 작용제이다.
현재 NASH에 대하여 승인된 치료법이 없다.
FXR에 의해 매개되는 간 병태, 특히 NAFLD, NASH 또는 PBC와 같은 간 질환 및 말기 간 질환에 대한 효과적인 치료 및 요법이 필요하다.
NASH의 발달에는 간내 지방 축적(지방증), 간 염증, 간세포 팽창, 및 섬유증의 여러 가지 기전이 있다. NAFLD 활성 점수(NAS)는 치료적 시도 중 NAFLD의 변화를 측정하는 도구로 개발되었다. 점수는 지방증(0~3), 소엽 염증(0~3) 및 팽창(0~2)에 대한 점수의 가중치가 없는 합계로 계산된다.
상기 질환 또는 질병을 예방 또는 치료하기 위해, 약제는 상기 상이한 양태 각각에 영향을 미치는 경우에 특히 효율적일 것이다.
비알코올성 지방간염 환자에서 시험했을 때, 오베티콜 산은 효능, 특히 NAS의 현저한 개선, 즉 염증 및 팽창에 대한 추가 효과와 함께 지방증에 대한 강한 영향을 나타냈다. 그러나 OCA의 장기간 투여는 증가된 LDL 콜레스테롤뿐만 아니라 가려움증과 관련될 수 있기 때문에 안전 문제를 야기한다("Intercept는 고-위험 NASH 환자에서 OCA 치료가 섬유증 해결 및 간경화 예방을 증가시키는 새로운 FLINT 시험 데이터를 발표한다", 2015년 4월 23일, 참조). 심혈관 부작용의 위험을 피하기 위해서는, NASH 환자의 장기 치료를 위해서 스타틴의 수반되는 투여가 필요할 수 있다.
엠리카산은 NASH 및 냉증 허혈 및 재관류 손상의 전-임상 모델뿐만 아니라 NASH/NAFLD, 문맥 고혈압 및 간경화를 갖는 대상체를 대상으로 한 임상 실험에서 효능을 입증했다.
따라서, 허용가능한 안전성 및/또는 내약성 프로파일을 입증하면서 상기 치료가 필요한 환자에서 상기 복잡한 병태의 상이한 측면을 다룰 수 있는, 섬유증/ 간경화 질환 또는 질병, 예를 들어 간 질환 또는 질병 치료제를 제공할 필요가 있다. 다른 작용 기전(MoA)을 가진 두 개 이상의 분자의 조합은 치료 효능 및 반응 속도를 향상시키는데 추가적인 이점을 제공할 수 있다.
FXR 작용 및 팬-카스파제(pan-caspase) 억제의 상호 보완적인 분자 기전에 기초하고, 임상 데이터뿐만 아니라 전임상 데이터에 근거하여, FXR 작용제를 팬-카스파제 억제제와 조합할 때 시너지 약물학적 효과가 기대된다. FXR 작용제의 항-지방증, 항-담즙정체증 및 항-섬유증 효과와 조합된 팬-카스파제 억제의 항-염증 및 항-세포사멸 효과는 상호보완적이며, NASH, 임의의 병인의 간 섬유증, 간경화 및/또는 문맥 고혈압의 설정에서 약리학적 시너지를 유도한다.
본 발명은 동시, 순차적 또는 개별적 투여를 위해, FXR 작용제 및 하나 이상의 추가의 치료제를 개별적으로 또는 함께 함유하는 약제학적 조합을 제공한다. 또한, 이러한 조합을 포함하는 약제가 제공된다. 본 발명에 따르면, FXR 작용제는 비-스테로이드성 FXR 작용제이고/이거나, 비-담즙산 유래 FXR 작용제이며, 예를 들어, 비-담즙산 유래 FXR 작용제이다.
본 발명의 일부 양태에서, FXR 작용제는 2-[3-({5-사이클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산(화합물 A), 4-((N-벤질-8-클로로-1-메틸-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3 카르복스아미도)메틸)벤조산(화합물 B), 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 프로드러그, 에스테르 및/또는 아미노산 접합체이다.
본 발명의 일부 양태에서, 추가의 치료제는 Linton in Current Topics in Medicinal Chemistry, (2005) 5: 1-20; 및 Linton 등 J. Med. Chem., 2005, 11, 295-322 295, 미국 특허 제7,351,702호; 제7,410,956호; 제7,443,790호; 제7,553,852호; 제7,652,153호; 제7,612,091호; 제7,807,659호; 제7,857,712호; 제7,960,415호; 제8,071,618호; 제7,074,782호; 제7,053,057호; 제6,689,784호; 제6,632,962호; 제6,559,304호; 제6,201,118호; 제6,800,619호, 제6,197,750호; 제6,544,951호; 제6,790,989호; 제7,053,056호; 제7,183,260호; 제7,692,038호 및 국제 출원 WO 2006/017295; WO 2005/021516; WO 04/002961; WO 02/085899; WO 02/094263 및 WO 01/094351에 기재된 바와 같은 카스파제 억제제이다. 상기 참고문헌의 내용은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
일부 양태에서, 추가의 치료제는 카스파제 억제제, 예를 들어, 엠리카산 (3-[2-[(2-tert-부틸-페닐아미노옥살릴)-아미노]-프로피오닐아미노]-4-옥소-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-페녹시)-펜탄산) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 유도체, 예컨대 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 프로드러그 및/또는 에스테르이다. 일 구현예에서, 약제학적으로 허용가능한 유도체는 약제학적으로 허용가능한 염이다.
전임상 및 임상 데이터에 기초하여, 본 발명에 따른 약제학적 조합, 예를 들어 화합물 A 및 엠리카산을 함유하는 약제학적 조합은 간 염증 및 간세포 세포자멸사의 마커의 신속하고 지속적인 감소를 나타낸다. 화합물 A 및 엠리카산을 함유하는 약제학적 조합은 3개월 후 MELD > 15인 대상체에서 임상적 대상 부전의 대리물(MELD 및 CPT)을 포함한 간 기능 테스트의 개선을 보여준다. 엠리카산과 함께 화합물 A를 함유하는 약제학적 조합은 위약군 환자와 비교하여 섬유증 환자에서 적어도 1 단계의 섬유증 개선(F1-F3)을 나타낸다.
또한, 동시, 순차적 또는 개별적 투여를 위한 (i) FXR 작용제, 예를 들어, 비-스테로이드성 FXR 작용제, 및 (ii) 추가의 치료제, 예를 들어 카스파제 억제제, 예를 들어, 엠리카산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물을, 개별적으로 또는 함께 함유하는 약제학적 조합이 제공된다.
성분 (i) 및 (ii)는 하나의 조합된 단위 투여 형태 또는 2개의 별도의 단위 투여 형태로 함께, 하나씩, 또는 개별적으로 투여될 수 있다. 단위 투여 형태는 또한 고정된 조합일 수 있다.
일부 양태에서, 약제학적 조합은 고정된 조합, 예를 들어 (i) FXR 작용제, 예를 들어, 비-스테로이드성 FXR 작용제, 및 (ii) 추가의 치료제, 예를 들어 카스파제 억제제, 예를 들어, 엠리카산(본원에서 정의된 바와 같이, 예를 들어 유리 형태로 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서)을 포함하는 고정된 조합이다.
일부 양태에서, FXR 작용제 및 추가의 치료제는 섬유증 질환 또는 질병, 예를 들어 간 질환 또는 질병, 예를 들어 만성 간 질환 또는 질병, 예를 들어 담즙정체증, 간내 담즙정체증, 에스트로겐-유도 담즙정체증, 약물-유도 담즙정체증, 임신 중 담즙정체증, 비경구 영양-관련 담즙정체증, 원발성 담즙성 간경화(PBC), 원발성 경화 쓸개관염(PSC), 진행성 가족성 담즙정체증(PFIC), 비-알코올성 지방 간 질환(NAFLD), 비-알코올성 지방간염(NASH), 약물-유도 담관 손상, 담석, 간경화, 알코올-유도 간경화, 낭포성 섬유증-관련 간 질환(CFLD), 담관 폐쇄, 담석증, 간 섬유증, 신장 섬유증, 이상지질혈증, 아테롬성 동맥경화증, 당뇨병, 당뇨병성 신증, 대장염, 신생아 황달, 핵황달 예방, 베노-폐색성 질환, 문맥 고혈압, 대사 증후군, 고콜레스테롤혈증, 장내 박테리아의 과증식, 발기 부전, 상기 질병 중 어느 하나에 의해, 또는 감염성 간염, 예를 들어 NFLD, NASH, 간 섬유증, 지방간 또는 PBC에 의해 유발된 간 진행성 섬유증으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 질환 또는 질병의 치료를 위해 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, FXR 작용제 및 추가의 치료제는 간경화 질환 또는 질병, 예를 들어 만성 간 질환 또는 질병, 예를 들어, NAFLD, NASH, 간 섬유증 및 PBC의 진행을 늦추거나, 정지시키거나, 또는 감소시키기 위해 제공된다.
또 다른 양태에서, FXR 작용제 및 추가의 치료제는 만성 간 질환 또는 질병의 보다 진전된 단계 또는 보다 심각한 병태로의 진행을 예방 또는 지연시키기 위해, 예를 들어 NAFLD, NASH, 간 섬유증 및 PBC로 구성된 그룹으로부터 선택된 만성 간 질환 또는 질병의 진행을 예방 또는 지연시키기 위해 제공된다.
일부 양태에서, FXR 작용제는 2-[3-({5-사이클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산(화합물 A), 이의 입체이성질체, 거울상이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 프로드러그, 에스테르 및/또는 아미노산 접합체이다.
다른 양태에서, FXR 작용제는 4-((N-벤질-8-클로로-1-메틸-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3 카르복스아미도)메틸)벤조산(화합물 B) 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 프로드러그, 에스테르 및/또는 이의 아미노산 접합체이다.
본 발명은 또한 (i) FXR 작용제, 예를 들어, 비-스테로이드성 FXR 작용제(예를 들어 화합물 A, 본원에서 정의된 바와 같은, 유리 형태의 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물로서); 또는 화합물 B(본원에서 정의된 바와 같은, 예를 들어, 유리 형태의 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물로서), 및 (ii) 카스파제 억제제, 예를 들어 엠리카산(본원에서 정의된 바와 같은, 예를 들어, 유리 형태의 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물로서)을 선택적으로 약제학적으로 허용가능한 담체의 존재하에 포함하는 약제학적 조합에 관한 것이다.
예를 들어, (i) 비-스테로이드성 FXR 작용제, 예를 들어, 화합물 A, 화합물 B, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 프로드러그, 에스테르 및/또는 아미노산 접합체, 및 (ii) 유리 형태의 엠리카산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 프로드러그 및/또는 에스테르, 및 (iii) 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조합이 제공된다. 본 발명의 일부 구현예에서, 상기 약제학적 조합은 조합된 단위 투여 형태이다.
일부 양태에서, (i) 비-스테로이드성 FXR 작용제 및 (ii) 적어도 하나의 추가의 치료제, 예를 들어 엠리카산, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 프로드러그 및/또는 에스테르를 섬유증 또는 간경화 질환 또는 질병, 예를 들어, 간 질환 또는 질병, 예를 들어 NAFLD, NASH, 간 섬유증 또는 PBC의 치료 또는 예방에 사용하기 위해 함께 치료적으로 유효한 양으로 포함하는 약제학적 조합이 제공된다. 특정 양태에서, 본 명세서에 기재된 카스파제 억제제는 0.001 내지 1000 mg/Kg의 경구 투여 후 간 질환 모델에서 효능을 갖는다. 특정 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 0.01 내지 100 mg/Kg의 경구 투여 후 간 질환 모델에서 효능을 갖는다.
또한, 본 발명은 섬유증 또는 간경화 질환 또는 질병, 예를 들어 간 질환 또는 질병의 치료, 예방 또는 개선에 사용하기 위한 상기 약제학적 조합, 예를 들어, 고정된 또는 자유 조합, 예를 들어 조합된 단위 투여에 관한 것이다. 일부 양태에서, 상기 방법은 FXR 작용제 및 추가의 치료제, 예를 들어 카스파제 억제제, 예를 들어, 엠리카산(이의 유리 형태의 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 프로드러그 및/또는 에스테르로서)을 각각 함께 치료적으로 유효한 양으로 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
비-담즙산 유래 FXR 작용제를 간 질환 또는 질병, 예를 들어 NAFLD, NASH, 지방간, 간 섬유증, 간경화, PBC로 구성된 그룹으로부터 선택된 간 질환 또는 질병을 예방 또는 치료하기 위한 약제의 제조를 위한, 하나 이상의 추가의 치료제, 예를 들어 카스파제 억제제, 예를 들어 엠리카산(또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 프로드러그 및/또는 에스테르)와 조합하여, 예를 들어 고정된 또는 자유 조합하여 사용하는 것이 제공된다.
간 질환 또는 질병을 예방, 지연 또는 치료하는데 사용하기 위한 약제학적 조합도 제공되며, 상기 조합은 (i) 비-담즙산 유래 FXR 작용제(예를 들어, 본원에서 정의된 화합물 A, 화합물 B(예를 들어, 유리 형태로 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물), 및 (ii) 카스파제 억제제, 예를 들어 엠리카산(유리 형태로 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 프로드러그 및/또는 에스테르로서)을 포함한다.
본 발명의 일부 양태에서, 예를 들어 지방증, NASH, 섬유증 및 간경화, 예를 들어 지방증, NASH 및/또는 섬유증으로 구성된 그룹으로부터 선택되는, 만성 간 질환 또는 질병을 예방, 지연 또는 치료하는데 사용하기 위한 약제학적 조합이 제공되며, 상기 조합은 (i) 비-담즙산 유래 FXR 작용제(예를 들어 유리 형태로, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물로서의, 본원에서 정의된 바와 같은, 예를 들어, 화합물 A, 화합물 B); 및 (ii) 카스파제 억제제, 예를 들어 엠리카산(유리 형태로 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 프로드러그 및/또는 에스테르로서, 예를 들어 유리 형태로 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서)을 포함한다.
NASH를 예방, 지연 및 치료하는데 사용하기 위한, (i) 비-담즙산 유래 FXR 작용제(예를 들어 유리 형태로 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물로서의, 예를 들어, 본원에서 정의된 바와 같은 화합물 A 또는 화합물 B) 및 (ii) 카스파제 억제제, 예를 들어, 엠리카산(유리 형태로 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 프로드러그 및/또는 에스테르로서, 예를 들어 유리 형태로 또는 약제학적으로 허용가능한 염으로서)을 포함하는 약제학적 조합이 추가로 제공된다.
또한, 간 섬유증을 예방, 지연 또는 치료하는데 사용하기 위한, (i) 비-담즙산 유래 FXR 작용제(예를 들어 유리 형태로 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물로서의 예를 들어, 본원에서 정의된 바와 같은 화합물 A 또는 화합물 B) 및 (ii) 카스파제 억제제, 예를 들어, 엠리카산(유리 형태로 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 프로드러그 및/또는 에스테르로서, 예를 들어 유리 형태로 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서)을 포함하는 약제학적 조합이 추가로 제공된다.
또한, 지방간을 예방, 지연 또는 치료하는데 사용하기 위한, (i) 비-담즙산 유래 FXR 작용제(예를 들어 유리 형태로 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서 예를 들어, 본원에서 정의된 바와 같은 화합물 A 또는 화합물 B) 및 (ii) 카스파제 억제제, 예를 들어, 엠리카산(유리 형태로 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 프로드러그 및/또는 에스테르로, 예를 들어 유리 형태로 또는 약제학적으로 허용가능한 염으로서)을 포함하는 약제학적 조합이 추가로 제공된다.
또한, 간세포 팽창(ballooning)을 예방, 지연 또는 치료하는데 사용하기 위한, (i) 비-담즙산 유래 FXR 작용제(예를 들어 유리 형태로 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서 예를 들어, 본원에서 정의된 바와 같은 화합물 A 또는 화합물 B) 및 (ii) 카스파제 억제제, 예를 들어, 엠리카산(유리 형태로 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 프로드러그 및/또는 에스테르로, 예를 들어 유리 형태로 또는 약제학적으로 허용가능한 염으로서)을 포함하는 약제학적 조합이 제공된다.
또한, PBC를 예방, 지연 또는 치료하는데 사용하기 위한, (i) 비-담즙산 유래 FXR 작용제(예를 들어 유리 형태로 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서 예를 들어, 본원에서 정의된 바와 같은 화합물 A 또는 화합물 B) 및 (ii) 카스파제 억제제, 예를 들어, 엠리카산(유리 형태로 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 프로드러그 및/또는 에스테르로, 예를 들어 유리 형태로 또는 약제학적으로 허용가능한 염으로서)을 포함하는 약제학적 조합이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태는 섬유증 질환 또는 질병, 예를 들어 간 질환 또는 질병, 예를 들어 만성 간 질환 또는 질병을 치료, 지연 또는 예방하기 위한 방법으로서, (i) 비-담즙산 유래 FXR 작용제, 예를 들어, 본원에서 정의된 바와 같은 화합물 A 또는 화합물 B(예를 들어, 유리 형태로 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로), 및 (ii) 본원에 기재된 추가의 치료제, 예를 들어 카스파제 억제제, 예를 들어, 엠리카산(유리 형태로 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 프로드러그 및/또는 에스테르로, 예를 들어 유리 형태로 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서) 및 약제학적으로 허용가능한 담체의 치료적으로 유효한 양의 조합을 상기 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이다. 본 발명의 조합의 각 성분의 치료적으로 유효한 양은 동시에 또는 순차적으로, 및 임의의 순서로 투여될 수 있다.
다른 구현예에서, 추가의 치료제는 카스파제 억제제, 예를 들어 엠리카산(유리 형태로 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 프로드러그 및/또는 에스테르로, 예를 들어 유리 형태로 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서)이다. 일부 구현예에서, 예를 들어 NAFLD, NASH, 간 섬유증, 간경화 및 PBC, 예를 들어 NASH, 간 섬유증 또는 PBC로 구성된 그룹으로부터 선택되는, 섬유증 또는 간경화 질환 또는 질병, 예를 들어 간 질환 또는 질병, 예를 들어 만성 간 질환 또는 질병의 예방, 지연 또는 치료에 사용하기 위해 새로운 투약 요법이 제공된다. 일부 구현예에서, 새로운 투약 요법은 신장 섬유증을 예방, 지연 또는 치료하기 위해 제공된다.
또한, 예를 들어, 동시 또는 순차 투여를 위해, (i) 본원에 정의된 바와 같은 화합물 A(예를 들어, 유리 형태로 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염); 및 (ii) 카스파제 억제제, 예를 들어 엠리카산(본원에서 정의된 바와 같이, 예를 들어 유리 형태로 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서)을 개별적으로 또는 함께 함유하는 약제학적 조합이 제공되며, 상기 화합물 A 대 카스파제 억제제의 비(μg/mg(마이크로그램/밀리그램))가 약 3:100 내지 약 100:100; 예를 들어 약 5:100 내지 약 40:100; 예를 들어 약 3:100, 예를 들어 약 60:100이다. 특히, (i) 유리 형태의 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 및 엠리카산(본원에 정의된 바와 같음)을 개별적으로 또는 함께 함유하는, 특히 화합물 A를 함유하는 약제학적 조합이 제공되며, 상기 화합물 A 대 엠리카산의 비(μg/mg(마이크로그램/밀리그램))가 약 3:100 내지 약 100:100; 예를 들어 약 5:100 내지 약 40:100; 예를 들어 약 3:100, 예를 들어 약 60:100이다.
다른 구현예에서, 동시 또는 순차 투여를 위한, (i) 본원에 정의된 바와 같은, 예를 들어, 유리 형태의 화합물 B 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 (ii) 카스파제 억제제, 예를 들어 엠리카산(본원에서 정의된 바와 같은, 예를 들어 유리 형태로 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서)을 개별적으로 또는 함께 함유하는 약제학적 조합이 제공되며, 상기 화합물 B 대 카스파제 억제제, 예를 들어 엠리카산의 비(mg/mg)(상기 정의된 바와 같음)가 약 0.5:1 내지 약 10:1, 예를 들어 약 0.5:1 내지 약 8:1, 예를 들어 약 0.5:1 내지 약 5:1; 약 0.5:1 내지 약 3:1, 예를 들어 약 1:1 내지 약 5:1, 예를 들어 약 1:1 내지 약 3:1, 예를 들어 약 1:1 내지 약 2:1, 예를 들어 약 1:1이다. 특히, (i) 본원에 정의된 바와 같은, 예를 들어, 유리 형태의 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서) 및 엠리카산(본원에 정의된 바와 같은, 예를 들어, 유리 형태로 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서)을 개별적으로 또는 함께 함유하는, 특히 화합물 A를 함유하는 약제학적 조합이 제공되며, 상기 화합물 A 대 엠리카산의 비(μg/mg(마이크로그램/밀리그램))가 약 0.5:1 내지 약 10:1, 예를 들어 약 0.5:1 내지 약 8:1, 예를 들어 약 0.5:1 내지 약 5:1; 약 0.5:1 내지 약 3:1, 예를 들어 약 1:1 내지 약 5:1, 예를 들어 약 1:1 내지 약 3:1, 예를 들어 약 1:1 내지 약 2:1, 예를 들어 약 1:1이다.
본 발명의 다양한 (열거된) 구현예가 본 명세서에 기술된다. 각 구현예에 명시된 특징은 본 발명의 추가적인 구현예를 제공하기 위하여 다른 명시된 특징과 조합될 수 있음이 인정될 것이다.
정의
본 명세서를 해석할 목적으로, 하기 정의가 적용될 것이며, 적절한 경우 단수로 사용된 용어는 복수형을 포함하고, 그 반대도 마찬가지일 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 수치 x와 관련하여 "약"이라는 용어는, 문맥에서 달리 지시하지 않는 한 +/-10%를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아미노산 접합체"는 임의의 적합한 아미노산과 화합물 A 또는 화합물 B의 접합체를 지칭한다. 바람직하게는, 화합물 A 또는 화합물 B의 적합한 아미노산 접합체는 담즙 또는 장액에서의 보전성이 향상된다는 추가적인 이점을 가질 것이다. 적합한 아미노산은 글리신, 타우린 및 아실글루쿠로니드를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 따라서, 본 발명은 화합물 A 또는 화합물 B의 글리신, 타우린 및 아실글루쿠로니드 접합체를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "FXR 작용제"는 FXR에 직접 결합하고, FXR의 활성을 상향조절하는 제제를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "염" 또는 "염들"은 본 발명의 화합물의 산 부가 또는 염기 부가 염을 지칭한다. "염"은 특히 "약제학적으로 허용가능한 염"을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용가능한"은 활성 성분(들)의 생물학적 활성의 효과를 방해하지 않는 비독성 물질을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아미노산 접합체"는 임의의 적합한 아미노산과 화합물, 예를 들어 화합물 A 또는 화합물 B의 접합체를 지칭한다. 바람직하게는, 화합물 A 또는 화합물 B의 상기 적합한 아미노산 접합체는 담즙 또는 장액에서의 보전성이 향상된다는 추가적인 이점을 가질 것이다. 적합한 아미노산은 글리신, 타우린 및 아실 글루쿠로니드를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 따라서, 본 발명은 글리신, 타우린 및 아실 글루쿠로니드 접합체 화합물 A 또는 화합물 B를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "프로드러그"는 생체내에서 본 발명의 화합물로 전환되는 화합물을 지칭한다. 프로드러그는 활성 또는 비활성이다. 프로드러그를 대상체에 투여한 후, 가수분해, 대사 등과 같은 생체내 생리 작용을 통해 본 발명의 화합물로 화학적으로 변형된다. 프로드러그의 제조 및 사용과 관련된 적합성 및 기술은 당업자에게 잘 알려져있다. 적합한 프로드러그는 종종 약제학적으로 허용가능한 에스테르 유도체이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "환자" 또는 "대상체"는 인간을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 임의의 질환 또는 질병의 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"라는 용어는 한 구현예에서 질환 또는 질병을 개선시키는 것(즉, 질환 또는 그의 임상적 증상들 또는 병리학적 특징들 중 적어도 하나의 진행을 늦추거나 저지하거나 감소시키는 것)을 지칭한다. 또 다른 구현예에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 예를 들어, 대상체가 인지하지 못하는 것들을 포함하는 질환의 적어도 하나의 물리적 파라미터 또는 병리학적 특징들을 경감시키거나 개선하는 것을 지칭한다. 또 다른 구현예에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 물리적으로(예를 들어, 식별가능한 또는 식별불가능한 적어도 하나의 증상의 안정화), 생리적으로(예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화) 또는 둘 모두로 질환 또는 질병을 조절하는 것을 지칭한다. 또 다른 구현예에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 질병의 발병 또는 발달 또는 진행 또는 그의 관련된 적어도 하나의 증상 또는 병리학적 특징들을 예방 또는 지연시키는 것을 지칭한다. 또 다른 구현예에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환이 보다 진전된 단계 또는 보다 심각한 병태, 예컨대 예를 들어 간 경화로 진행하는 것을 예방 또는 지연시키는 것; 또는 간 이식의 필요성을 예방 또는 지연시키는 것을 지칭한다.
예를 들어, NASH 치료는 NASH와 관련된 증상 또는 병리학적 특징 중 적어도 하나; 예를 들어, 지방간, 간세포 팽창, 간염 및 섬유증을 개선, 경감 또는 조절하는 것을 지칭할 수 있으며; 예를 들어, NASH, 예를 들어, 지방간, 간세포 팽창, 간염 및 섬유증과 관련된 증상 또는 병리학적 특징 중 적어도 하나의 진행을 늦추거나, 감소시키거나 중지시키는 것을 지칭할 수 있다. 그것은 또한 간경화 또는 간 이식의 필요성을 예방하거나 지연시키는 것을 지칭할 수도 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "치료적으로 유효한 양"은 전술한 효과를 달성하기에 충분한, 본 발명의 화합물, 예를 들어 FXR 작용제, 예를 들어 화합물 A 또는 화합물 B(상기 정의된 바와 같음)의 양을 지칭한다. 따라서, 상기 정의된 바와 같은 간 질환 또는 질병의 치료 또는 예방에 사용되는 FXR 작용제, 예를 들어 화합물 A 또는 화합물 B(상기 정의된 바와 같음)의, 치료적으로 유효한 양은 상기 질환 또는 질병을 치료 또는 예방하기에 충분한 양이다.
"치료 요법"은 질환의 치료 패턴, 예를 들어 질환 또는 질병의 치료 중에 사용되는 투여 패턴을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 대상체가 생물학적, 의학적으로 또는 삶의 질에 있어서, 치료로부터 이익을 얻는 경우, 대상체는 그러한 치료를 "필요로 한다".
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "간 질환 또는 질병"은 비-알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비-알코올성 지방간염(NASH), 약물-유도 담관 손상, 담석, 간 경화, 알코올-유도 간경화, 낭포성 섬유증-관련 간 질환(CFLD), 담관 폐쇄, 담석 및 간 섬유증 중 하나, 복수 또는 모두를 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 NAFLD는 지방간, NASH, 섬유증 및 간경화의 여러 단계를 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 NASH는 지방증, 간세포 팽창 및 소엽 염증을 포함할 수 있다.
본 명세서에 정의된 바와 같이, "조합"은 하나의 단위 투여형태(예를 들어, 캡슐, 정제 또는 샤세)의 고정된 조합, 자유(즉, 고정되지 않은) 조합, 또는 조합 투여를 위한 부품 키트를 지칭하며, 본 발명의 FXR 작용제 및 하나 이상의 "조합 파트너"(즉, 추가의 치료제, 예컨대 예를 들어 엠리카산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 "보조제"라고도 함)는 동시에 독립적으로, 또는 시간 간격 내에서 개별적으로 투여될 수 있으며, 특히 상기 시간 간격은 조합 파트너가 협동적, 예를 들어 시너지 효과를 나타내도록 한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "동시-투여" 또는 "조합된 투여" 등은 추가의 치료제를 그것을 필요로 하는 단일 대상체(예를 들어, 환자)에게 투여하는 것을 포함하고자 하며, 추가의 치료제는 FXR 작용제 및 추가의 치료제가 반드시 동일한 투여 경로에 의해 및/또는 동시에 투여되는 것은 아닌 치료법을 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명의 조합의 각 성분은 동시에 또는 순차적으로, 및 임의의 순서로 투여될 수 있다. 동시-투여는 동시, 순차, 중첩, 간격, 연속 투여 및 이들의 임의 조합을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적 조합"은 둘 이상의 활성 성분의 조합(예를 들어, 혼합)으로부터 생성되고, 활성 성분의 고정된 및 자유 조합 모두를 포함하는 약제학적 조성물을 의미한다.
용어 "고정된 조합"은 활성 성분, 즉 i) 비-담즙산 유래된 FXR 작용제, 예를 들어, 화합물 A 또는 화합물 B(유리 형태로, 또는 예를 들어 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 아미노산 접합체로서) 및 ii) 추가의 치료제, 예를 들면, 엠리카산이 둘 다 단일 개체 또는 투여형태로 동시에 환자에게 투여되는 것을 의미한다.
용어 "자유 조합"은 본원에서 정의된 활성 성분이 모두 특정 시간 제한없이 동시에, 함께 또는 순차적으로, 및 임의의 순서로 환자에게 독립된 존재로서 투여되는 것을 의미하며, 상기 투여는 치료적으로 유효한 수준의 두 화합물을 환자의 신체에 제공한다.
"동시 투여"는 FXR 작용제 및 추가의 치료제, 예를 들어 엠리카산이 동일한 날에 투여되는 것을 의미한다. 두 가지 활성 성분은 동시에(고정된 또는 자유 조합의 경우) 또는 한 번에 하나씩(자유 조합의 경우) 투여될 수 있다.
본 발명에 따르면, "순차적 투여"는 2일 이상의 연속 동시-투여 기간 동안 FXR 작용제 및 추가의 치료제, 예를 들어, 엠리카산 중 하나만이 임의의 주어진 날에 투여됨을 의미할 수 있다.
"중첩 투여"는 2일 이상의 연속 동시-투여의 기간 동안 동시 투여의 적어도 1일 및 FXR 작용제 및 추가의 치료제, 예를 들어 엠리카산 중 하나만이 투여되는 적어도 1일이 있음을 의미한다.
"간격 투여"는 적어도 하나의 빈 날, 즉 FXR 작용제나 추가의 치료제, 예를 들어, 엠리카산이 투여되지 않는 날이 적어도 하루 존재하는 동시-투여 기간을 의미한다.
"연속 투여"는 임의의 빈 날이 없는 동시-투여 기간을 의미한다. 연속 투여는 전술한 바와 같이 동시, 순차 또는 중첩될 수 있다.
FXR 작용제
본 발명에 따르면, FXR 작용제는 화합물 A(상기 정의된 바와 같이, 예를 들어 이의 입체이성질체, 거울상 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 프로드러그, 에스테르 및 아미노산 접합체를 포함함), 화합물 B(상기 정의된 바와 같이, 예를 들어 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 프로드러그, 에스테르 및 아미노산 접합체를 포함함), GS-9676, GS-9674(둘다 비-답즙산 유래 FXR 작용제, Gilead제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염), PX102/104로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, FXR 작용제는 비-담즙산 유래 FXR 작용제, 예를 들어, 비-스테로이드성 FXR 작용제일 수 있다. 예는 화합물 A(상기 정의된 바와 같이, 예를 들어 유리 형태로 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염), 화합물 B(상기 정의된 바와 같이, 예를 들어 유리 형태로 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 예를 들어 메글루민 염), GS-9676 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다.
화합물 A는 2-[3-({5-사이클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산을 의미한다. 화합물 A는 유리 형태이거나 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 아미노산 접합체; 예를 들어 글리신 접합체, 타우린 접합체 또는 아실 글루쿠로니드 접합체일 수 있다. 화합물 A는 또한 이의 입체이성질체, 거울상 이성질체를 포함할 수 있다. 화합물 A는 또한 다형체, 용매화물 및/또는 수화물 형태의 프로드러그, 에스테르로서 투여될 수 있다.
화합물 B는 4-((N-벤질-8-클로로-1-메틸-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3 카르복사미도)메틸)벤조산이다. 화합물 B는 유리 형태이거나 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 프로드러그, 에스테르 및/또는 아미노산 접합체일 수 있다.
화합물 B는 4-((N-벤질-8-클로로-1-메틸-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3 카르복사미도)메틸)벤조산 메글루민 염일 수 있다. 일 구현예에서, 화합물 B는 4-((N-벤질-8-클로로-1-메틸-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3 카르복사미도)메틸)벤조산 메글루민 염 형태 A 또는 형태 B이다. 다른 구현예에서, 화합물 B는 4-((N-벤질-8-클로로-1-메틸-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3 카르복사미도)메틸)벤조산 메글루민 모노-하이드레이트이다. 또 다른 구현예에서, 화합물 B는 4-((N-벤질-8-클로로-1-메틸-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3 카르복사미도)메틸)벤조산 메글루민 모노-하이드레이트 형태 HA 또는 모노-하이드레이트 형태 HB이다.
본원에서 주어진 임의의 화학식은 또한 화합물의 동위원소 표지된 형태뿐만 아니라 비표지 형태를 나타내기 위한 것이다.
조합 파트너
본 발명에 따르면, 본 발명의 조합 파트너는 카스파제 억제제, 예를 들어 엠리카산(유리 형태로 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 프로드러그 및/또는 에스테르로서)일 수 있다.
투여 방식
본 발명의 약제학적 조성물은 의도된 투여 경로(예를 들어, 경구 조성물은 일반적으로 비활성 희석제 또는 식용 담체를 포함함)와 양립할 수 있도록 제형화될 수 있다. 투여 경로의 다른 비-제한적인 예는 비경구(예를 들어, 정맥내), 피부내, 피하, 경구(예를 들어, 흡입), 경피(국소), 경점막 및 직장 투여를 포함한다. 각각의 의도된 경로와 양립가능한 약제학적 조성물은 당 업계에 잘 알려져 있다.
질환
상기 정의된 바와 같이, 섬유증 또는 간경화 질환 또는 질병은 예를 들어 본원에서 하기에 정의된 바와 같은, 간 질환 또는 질병, 또는 신장 섬유증일 수 있다.
상기 정의된 바와 같이, 간 질환 또는 질병은 담즙정체증, 간내 담즙정체증, 에스트로겐-유도 담즙정체증, 약물-유도 담즙정체증, 임신 중 담즙정체증, 비경구 영양-관련 담즙정체증, 원발성 담즙성 간경화(PBC), 원발성 경화 쓸개관염(PSC), 진행성 가족성 담즙정체증(PFIC), 비-알코올성 지방 간 질환(NAFLD), 비-알코올성 지방간염(NASH), 약물-유도 담관 손상, 담석, 간경화, 알코올-유도 간경화, 낭포성 섬유증-관련 간 질환(CFLD), 담관 폐쇄, 담석증, 간 섬유증, 신장 섬유증, 이상지질혈증, 아테롬성 동맥경화증, 당뇨병, 당뇨병성 신증, 대장염, 신생아 황달, 핵황달 예방, 베노-폐색성 질환, 문맥 고혈압, 대사 증후군, 고콜레스테롤혈증, 장내 박테리아의 과증식, 발기 부전, 상기 질병 중 어느 하나에 의해, 또는 감염성 간염에 의해 유발된 간의 진행성 섬유증일 수 있다.
간 질환 또는 질병은 또한, 간 이식을 지칭할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 약제학적 조합(본원에서 정의된 바와 같음)은 섬유증 질환 또는 질병, 예를 들어 간 질환 또는 질병, 예를 들어 만성 간 질환 또는 질병, 예를 들어 PBC, NAFLD, NASH, 약물-유도 담관 손상, 담석, 간경화, 알코올-유도 간경화, 낭포성 섬유증-관련 간 질환(CFLD), 담관 폐쇄, 담석증, 간 섬유증으로 구성된 그룹으로부터 선택된 간 질환 또는 질병의 치료 또는 예방을 위한 것이다. 본 발명의 일 구현예에서, 약제학적 조합(본원에서 정의된 바와 같음)은 섬유증, 예를 들어, 신장 섬유증 또는 간 섬유증의 치료 또는 예방을 위한 것이다.
본 발명의 일 구현예에 따라, 간 질환 또는 질병은 NAFLD, 예를 들어, NAFLD의 임의의 단계들, 예를 들어 지방증, NASH, 섬유증 및 간경화 중 어느 하나를 지칭한다.
본 발명의 일 구현예에서, 지방간염의 악화 없이 간 섬유증의 개선을 위한 본 발명의 약제학적 조합이 제공된다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 간 섬유증의 악화 없이, 예를 들어 개선시키면서 지방간염의 완전한 해결을 얻기 위한 본 발명의 약제학적 조합이 제공된다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 지방간염 및 간 섬유증을 예방 또는 치료하기 위한 본 발명의 약제학적 조합이 제공된다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, NAS 스코어의 특징 중 적어도 하나, 즉 지방간염, 간염 및 간세포 팽창 중 하나; 예를 들어 NAS 스코어의 특징 중 적어도 둘, 예를 들어 지방간염 및 간염, 또는 지방간염 및 간세포 팽창, 또는 간세포 팽창 및 간염을 감소시키기 위한 본 발명의 약제학적 조합이 제공된다.
본 발명의 추가의 구현예에서, NAS 스코어의 적어도 1개 또는 2개의 특징들 및 간 섬유증을 감소시키기 위한, 예를 들어 간염 및 간 섬유증, 또는 지방간염 및 간 섬유증 또는 간세포 팽창 및 간 섬유증을 감소시키기 위한 본 발명의 약제학적 조합이 제공된다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 단계 3 섬유증 내지 단계 1 섬유증, 예를 들어, 단계 3 및/또는 단계 2 및/또는 단계 1 섬유증을 치료 또는 예방하기 위한 약제학적 조합이 제공된다.
환자
본 발명에 따르면, 본 발명의 조합을 투여받는 환자는 섬유증 질환 또는 질병, 예를 들어 상기 정의된 바와 같은, 예를 들어 간 질환 또는 질병에 걸렸거나, 걸릴 위험이 있을 수 있다.
본 발명의 일부 구현예에서, 환자는 비만이거나 과체중이다.
본 발명의 다른 구현예에서, 환자는 당뇨병 환자일 수 있으며, 예를 들어 2형 당뇨병이 있을 수 있다. 환자는 고혈압 및/또는 고 혈중콜레스테롤 수치를 가질 수 있다.
투여 요법
환자의 일반적인 병태, 표적화된 질환 또는 질병 및 상기 질환 또는 질병의 단계에 따라, 약제학적 조합의 각 성분의 투여 요법, 즉 투여 용량 및/또는 빈도가 달라질 수 있다.
본 발명의 FXR 작용제 및 추가의 치료제의 투여 빈도는 예를 들어 고정 용량 조합으로서 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 1일 4회, 1일 5회, 1일 6회 또는 2일에 1회, 3일에 1회 또는 1주일에 1회, 예를 들어 1일 1회일 수 있다.
본 발명에 따라, FXR 작용제 및 추가의 치료제는 동일한 요법 후에 투여되지 않을 수 있다. 즉 동일한 빈도 및/또는 지속 시간 및/또는 투여 용량으로, 예를 들어 동일한 빈도 및/또는 투여 용량으로 투여되지 않을 수 있다. 이것은 예를 들어 자유 조합의 경우일 수 있다. 하나의 예로서, FXR 작용제는 1일 1회 투여될 수 있으며, 추가의 치료제, 예를 들어 카스파제 억제제, 예를 들어 XXXX(유리 형태로 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 프로드러그 및/또는 에스테르로서)가 1일 2회 또는 상반되게 투여될 수 있다.
일 구현예에서, 예를 들어 동시 투여의 경우, FXR 작용제는 1일 1회 내지 4회 투여되고, 추가의 치료제, 예를 들어 엠리카산(유리 형태로 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 프로드러그 및/또는 에스테르로서)이 1일 1회 내지 4회 투여된다.
본 발명의 일 구현예에서, 동시-투여는 적어도 1주, 적어도 1개월, 적어도 6주, 적어도 3개월, 적어도 6개월, 적어도 1년 동안 수행된다. 예를 들어, 본 발명의 약제학적 조합은 환자에게 평생 투여된다. 투여 빈도 및/또는 FXR 작용제 및 추가의 치료제의 용량은 투여의 전체 기간 동안 변할 수 있다.
치료 중 하나 이상의 기간(예를 들어 일수) 동안, 본 발명의 FXR 작용제 또는 추가의 치료제, 예를 들어, 카스파제 억제제, 예를 들어 엠리카산(유리 형태로 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 프로드러그 및/또는 에스테르로서)이 환자에게 투여되지 않거나(즉, 조합 치료가 없는 기간, 예를 들어 일수), 또는 FXR 작용제 또는 추가의 치료제 중에서 하나의 약물만 환자에게 투여될 수 있다.
순차적 동시-투여의 경우, FXR 작용제는 추가의 치료제 이전에 투여되거나 또는 상반되게 투여될 수 있다. FXR 작용제와 추가의 치료제의 투여 사이의 시간 간격은 수 분에서 수일, 예를 들어 수분, 예를 들어 수시간, 예를 들어 1일 내지 1주로 다양할 수 있다.
투여 빈도는 특히 치료 요법의 단계에 따라 다를 것이다.
본 발명에 따라, 비-담즙산 유래 FXR 작용제, 예를 들면, 화합물 A(본원에서 정의된 바와 같이, 예를 들어 유리 형태로 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로)는 경구로 전달된, 약 3 μg 내지 약 100 μg, 예를 들어 약 5 μg 내지 약 100 μg, 예를 들어 약 10 μg 내지 약 100 μg, 예를 들어 약 20 μg 내지 100 μg, 예를 들어 약 30 μg 내지 약 90 μg, 예를 들어 약 40 μg 내지 약 60 μg의 용량으로 투여된다. 상기 용량은 경구 투여를 위한 것일 수 있다. 상기 용량은 매일 투여, 또는 매일 2회 투여 또는 2일마다 투여, 예를 들어 매일 경구 투여, 매일 2회 경구 투여 또는 2일마다 경구 투여될 수 있다.
일부 양태에서, 추가의 치료제, 예를 들어, (유리 형태로, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 프로드러그 및/또는 에스테르로서의) 엠리카산과 함께 투여되는 비-담즙산 유래 FXR 작용제, 예를 들어 화합물 A(본원에서 상기 정의된 바와 같음, 예를 들어 유리 형태로 또는 약제학적으로 허용가능한 염으로서)는 약 10 μg, 약 25 μg, 약 30 μg, 약 60 μg 또는 약 90 μg의 용량으로 투여된다. 상기 용량은 매일 또는 1일 2회, 예를 들어 매일 투여를 위한 것일 수 있다. 상기 용량은 FXR 작용제, 예를 들어 화합물 A(유리 형태로 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서)의 경구 투여에 특히 적합하다.
일부 구현예에서, 비-담즙산 유래 FXR 작용제, 예를 들어, 본원에서 정의된 바와 같은 화합물 A(예를 들어, 유리 형태로 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)는 경구로 전달되는 약 20 μg 내지 60 μg, 예를 들어 경구로 전달되는 약 30 μg 내지 약 60 μg의 범위의 용량으로 투여된다. 상기 용량은 매일 투여(1일 용량) 또는 1일 2회 투여 또는 2일마다 투여, 예를 들어 매일 투여를 위한 것일 수 있다.
일부 구현예에서, 비-담즙산 유래 FXR 작용제, 예를 들어, 본원에서 정의된 바와 같은 화합물 A(예를 들어, 유리 형태로 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)는 경구로 전달되는 약 10 μg 내지 약 60 μg, 예를 들어 경구로 전달되는 약 10 μg 내지 약 40 μg, 예를 들어 경구로 전달되는 약 20 μg 내지 약 40 μg의 범위의 용량으로 투여된다. 상기 용량은 매일 투여(1일 용량) 또는 1일 2회 투여 또는 2일마다 투여, 예를 들어 매일 투여를 위한 것일 수 있다.
일부 구현예에서, 비-담즙산 유래 FXR 작용제, 예를 들어, 본원에서 정의된 바와 같은 화합물 A(예를 들어, 유리 형태로 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)는 경구로 전달되는 약 5 μg 내지 약 60 μg, 예를 들어 경구로 전달되는 약 5 μg 내지 약 40 μg의 범위의 용량으로 투여된다. 상기 용량은 매일 투여(1일 용량) 또는 1일 2회 투여 또는 2일마다 투여, 예를 들어 매일 투여를 위한 것일 수 있다.
일부 구현예에서, 비-담즙산 유래 FXR 작용제, 예를 들어, 본원에서 정의된 바와 같은 화합물 A(예를 들어, 유리 형태로 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)는 경구로 전달되는 약 3 μg 내지 약 40 μg, 예를 들어 경구로 전달되는 약 3 μg 내지 약 30 μg의 범위의 용량으로 투여된다. 상기 용량은 매일 투여(1일 용량) 또는 1일 2회 투여 또는 2일마다 투여, 예를 들어 매일 투여를 위한 것일 수 있다.
일부 구현예에서, 비-담즙산 유래 FXR 작용제, 예를 들면, 본원에서 정의된 바와 같은 화합물 A(예를 들어, 유리 형태로 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)는 경구로 전달되는 약 3 μg, 경구로 전달되는 약 4 μg, 경구로 전달되는 약 5 μg, 경구로 전달되는 약 10 μg, 경구로 전달되는 약 20 μg, 경구로 전달되는 약 25 μg, 경구로 전달되는 약 30 μg, 경구로 전달되는 약 40 μg, 경구로 전달되는 약 60 μg, 또는 경구로 전달되는 약 90 μg의 용량으로 투여된다. 상기 용량은 경구 투여를 위한 것일 수 있다.
일부 구현예에서, 비-담즙산 유래 FXR 작용제, 예를 들어, 본원에서 정의된 바와 같은 화합물 A(예를 들어, 유리 형태로 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)는 약 3 μg/일 내지 약 100 μg/일, 예를 들어 약 5 μg/일 내지 약 100 μg/일, 예를 들어 약 10 μg/일 내지 약 100 μg/일, 예를 들어 약 20 μg/일 내지 100 μg/일, 예를 들어 약 30 μg/일 내지 약 90 μg/일, 예를 들어 약 40 μg/일 내지 약 60 μg/일, 예를 들어 약 10 μg/일 내지 60 μg/일, 예를 들어 약 10 μg/일 내지 약 40 μg/일, 예를 들어 약 20 μg/일 내지 40 μg/일, 예를 들어 약 20 μg/일 내지 약 60 μg/일, 예를 들어 약 30 μg/일 내지 약 60 μg /일, 예를 들어 약 5 μg/일 내지 60 μg/일, 예를 들어 약 5 μg/일 내지 40 μg/일, 예를 들어 약 3μg/일 내지 약 40μg/일, 약 3μg/일 내지 약 30μg/일의 범위의 용량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 비-담즙산 유래 FXR 작용제, 예를 들면, 본원에서 정의된 바와 같은 화합물 A(예를 들어, 유리 형태로 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)는 약 3 μg/일, 약 4 μg/일, 약 5 μg/일, 약 10 μg/일, 약 25 μg/일, 약 30 μg/일, 약 60 μg/일, 또는 약 90 μg의 용량으로 투여된다. 상기 요법은 경구로 전달될 수 있다.
일부 구현예에서, 비-담즙산 유래 FXR 작용제, 예를 들면, 본원에서 정의된 바와 같은 화합물 A(예를 들어, 유리 형태로 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)는 1일 2회 약 3 μg, 1일 2회 약 4 μg, 1일 2회 약 5 μg, 1일 2회 약 10 μg, 1일 2회 약 25 μg, 1일 2회 약 30 μg의 용량으로 투여된다. 상기 요법은 경구로 전달될 수 있다.
일부 구현예에서, 비-담즙산 유래 FXR 작용제, 예를 들면, 본원에서 정의된 바와 같은 화합물 A(예를 들어, 유리 형태로 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)는 2일마다 약 5 μg, 2일마다 약 10 μg, 2일마다 약 40 μg, 2일마다 약 60 μg의 용량으로 투여된다. 상기 요법은 경구로 전달될 수 있다.
상기 용량 및 요법은 유리 형태의 화합물 A에 특히 적합하다.
일부 구현예에서, FXR 작용제, 예를 들어, 비-담즙산 유래 FXR 작용제, 예를 들어, 본원에서 정의된 바와 같은 화합물 A(예를 들어, 유리 형태로 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)는 약 3 μg 또는 약 5 μg의 1일 용량으로 투여되어야 한다.
일부 구현예에서, FXR 작용제, 예를 들어, 비-담즙산 유래 FXR 작용제, 예를 들어, 본원에서 정의된 바와 같은 화합물 A(예를 들어, 유리 형태로 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)는 약 10 μg의 1일 용량으로 투여되어야 한다.
일부 구현예에서, FXR 작용제, 예를 들어, 비-담즙산 유래 FXR 작용제, 예를 들어, 본원에서 정의된 바와 같은 화합물 A(예를 들어, 유리 형태로 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)는 약 20 μg 또는 약 25 μg의 1일 용량으로 투여되어야 한다.
일부 구현예에서, FXR 작용제, 예를 들어, 비-담즙산 유래 FXR 작용제, 예를 들어, 본원에서 정의된 바와 같은 화합물 A(예를 들어, 유리 형태로 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)는 약 30 μg의 1일 용량으로 투여되어야 한다.
일부 구현예에서, FXR 작용제, 예를 들어, 비-담즙산 유래 FXR 작용제, 예를 들어, 본원에서 정의된 바와 같은 화합물 A(예를 들어, 유리 형태로 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)는 약 40 μg의 1일 용량으로 투여되어야 한다.
일부 구현예에서, FXR 작용제, 예를 들어, 비-담즙산 유래 FXR 작용제, 예를 들어, 본원에서 정의된 바와 같은 화합물 A(예를 들어, 유리 형태로 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)는 약 60μg의 1일 용량으로 투여되어야 한다.
일부 구현예에서, FXR 작용제, 예를 들어 비 담즙산 유래된 FXR 작용제, 예를 들어 본원에서 정의된 바와 같은 화합물 A(예를 들어, 유리 형태로 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)는, 적어도 약 0.2 ng/mL, 예를 들어 약 0.2 내지 약 2.0 ng/mL, 예를 들어 약 0.2 내지 약 1.0 ng/mL, 예를 들어 약 0.2 내지 약 0.5 ng/mL 범위의 FXR 작용제의 Cmax를 제공하도록 투여된다.
대안적으로, 투여된 용량은 환자 체 표면적(BSA)이 환자의 신장 및 체중을 사용한 다양한 이용가능한 공식을 사용하여 m2 단위로 계산될 수 있는 mg/m2/일 단위로 표현될 수 있다. 환자의 신장과 체중을 고려할 때 한 단위에서 다른 단위로 전환하는 것은 간단하다.
본 발명에 따라, 화합물 B(상기 정의된 바와 같음, 예를 들어 유리 형태로 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서)가 약 50 mg, 예를 들어 약 60 mg, 예를 들어 약 80 mg, 예를 들어 약 100 mg, 예를 들어 약 120 mg, 예를 들어 약 140 mg, 예를 들어 약 150 mg, 예를 들어 약 180 mg, 예를 들어 약 200 mg, 예를 들어 약 220 mg, 예를 들어 약 250 mg의 용량으로 투여된다. 상기 용량은 화합물 B의 경구 투여를 위한 것일 수 있다. 상기 용량은 화합물 B의 매일 투여, 1일 2회 투여 또는 2일마다 투여, 예를 들어 매일 경구 투여를 위한 것일 수 있다.
일부 양태에서, 비-담즙산 유래 FXR 작용제, 예를 들어, 화합물 B(상기 정의된 바와 같음, 예를 들어 유리 형태로 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서)는 약 30 mg 내지 약 250 mg, 예를 들어 약 50 mg 내지 약 250 mg, 예를 들어 약 100 mg 내지 약 250 mg, 예를 들어 약 10 mg 내지 약 200 mg; 예를 들어 약 100 mg 내지 약 200 mg; 예를 들어 약 30 mg 내지 약 200 mg, 예를 들어 약 50 mg 내지 약 200 mg의 범위의 용량으로 투여된다. 상기 용량은 화합물 B의 경구 투여를 위한 것일 수 있다. 상기 용량은 화합물 B의 매일 투여, 1일 2회 투여 또는 2일마다 투여, 예를 들어 매일 경구 투여를 위한 것일 수 있다. 이러한 용량은 특히, 화합물 B의 메글루민 염을 위한 것일 수 있다.
일부 구현예에서, 비-담즙산 유래 FXR 작용제, 예를 들어, 본원에서 정의된 바와 같은 화합물 B(예를 들어, 유리 형태로 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서)는 경구로 전달되는 약 50 mg, 경구로 전달되는 약 60 mg, 경구로 전달되는 약 80 mg, 경구로 전달되는 약 100 mg, 경구로 전달되는 약 120 mg, 경구로 전달되는 약 140 mg, 경구로 전달되는 약 150 mg, 경구로 전달되는 약 180 mg, 경구로 전달되는 약 200 mg, 경구로 전달되는 약 220 mg, 경구로 전달되는 약 250 mg의 용량으로 투여된다. 상기 용량은 환자의 체중이 약 50 kg 내지 약 120 kg, 예를 들어 약 70 kg 내지 약 100 kg인 경우 특히 적합할 수 있다. 이러한 용량은 특히, 화합물 B의 메글루민 염을 위한 것일 수 있다.
일부 구현예에서, 비-담즙산 유래 FXR 작용제, 예를 들어, 본원에서 정의된 바와 같은 화합물 B(예를 들어, 유리 형태로 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)는 약 50 mg/일, 예를 들어 약 60 mg/일, 예를 들어 약 80 mg/일, 예를 들어 약 100 mg/일, 예를 들어 약 120 mg/일, 예를 들어 약 140 mg/일, 예를 들어 약 150 mg/일, 예를 들어 약 180 mg/일, 예를 들어 약 200 mg/일, 예를 들어 약 220 mg/일, 예를 들어 약 250 mg/일의 범위의 용량으로 투여된다. 상기 요법은 경구로 전달될 수 있다. 이러한 용량은 특히, 화합물 B의 메글루민 염을 위한 것일 수 있다.
일부 구현예에서, 비-담즙산 유래 FXR 작용제, 예를 들어, 본원에서 정의된 바와 같은 화합물 B(예를 들어 유리 형태로 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서)는 1일 2회 약 50 mg, 1일 2회 약 60 mg, 1일 2회 약 80 mg, 1일 2회 약 100 mg, 1일 2회 약 140 mg, 1일 2회 약 150 mg, 1일 2회 약 180 mg, 1일 2회 약 200 mg, 1일 2회 약 220 mg, 1일 2회 약 250 mg의 용량으로 투여된다. 상기 요법은 경구로 전달될 수 있다. 이러한 용량은 특히, 화합물 B의 메글루민 염을 위한 것일 수 있다.
본 발명에 따르면, 카스파제 억제제, 예를 들면 엠리카산은 약 50 mg, 예를 들어 약 60 mg, 예를 들어 약 80 mg, 예를 들어 약 100 mg, 예를 들어 약 120 mg, 예를 들어 약 140 mg, 예를 들어 약 150 mg, 예를 들어 약 180 mg, 예를 들어 약 200 mg, 예를 들어 약 220 mg, 예를 들어 약 250 mg의 용량으로 투여된다. 상기 용량은 카스파제 억제제, 예를 들어 엠리카산의 경구 투여를 위한 것일 수 있다. 상기 용량은 카스파제 억제제, 예를 들어 엠리카산의 매일 투여, 1일 2회 투여 또는 2일마다 투여, 예를 들어 매일 경구 투여를 위한 것일 수 있다.
일부 양태에서, 카스파제 억제제, 예를 들어 엠리카산은 약 1 mg 내지 약 250 mg, 예를 들어 약 10 mg 내지 약 100 mg, 예를 들어 약 50 mg 내지 약 50 mg, 예를 들어 약 5 mg, 예를 들어 약 25 mg, 예를 들어 약 50 mg의 범위의 용량으로 투여된다. 상기 용량은 카스파제 억제제, 예를 들어 엠리카산의 경구 투여를 위한 것일 수 있다. 상기 용량은 카스파제 억제제, 예를 들어 엠리카산의 매일 투여, 1일 2회 투여 또는 2일마다 투여, 예를 들어 매일 경구 투여를 위한 것일 수 있다.
일부 구현예에서, 카스파제 억제제, 예를 들어 엠리카산은 경구로 전달되는 약 5 mg, 경구로 전달되는 약 10 mg, 경구로 전달되는 약 15 mg, 경구로 전달되는 약 20 mg, 경구로 전달되는 약 25 mg, 경구로 전달되는 약 30 mg, 경구로 전달되는 약 40 mg, 경구로 전달되는 약 50 mg, 경구로 전달되는 약 75 mg, 경구로 전달되는 약 100 mg, 경구로 전달되는 약 150 mg, 경구로 전달되는 약 200 mg, 예를 들어 약 250 mg/일의 용량으로 투여된다. 상기 용량은 50 내지 120 kg, 예를 들어 70 내지 100 kg의 체중의 환자에게 특히 적합할 수 있다.
일부 구현예에서, 카스파제 억제제, 예를 들어 엠리카산은 약 1 mg/일, 예를 들어 약 5 mg/일, 예를 들어 약 10 mg/일, 예를 들어 약 15 mg/일, 예를 들어 약 20 mg/일, 예를 들어 약 25 mg/일, 예를 들어 약 30 mg/일, 예를 들어 약 40 mg/일, 예를 들어 약 50 mg/일, 예를 들어 약 75 mg/일, 경구로 전달되는 약 100 mg, 경구로 전달되는 약 150 mg, 경구로 전달되는 약 200 mg, 예를 들어 약 250 mg/일의 범위의 용량으로 투여된다. 상기 요법은 경구로 전달될 수 있다. 상기 요법은 50 내지 120 kg, 예를 들어 70 내지 100 kg의 체중의 환자에게 특히 적합할 수 있다.
본 발명의 일부 구현예에서, 카스파제 억제제, 예를 들어 엠리카산은 1일 2회 약 5 mg, 1일 2회 약 10 mg, 1일 2회 약 15 mg, 1일 2회 약 25 mg, 1일 2회 약 50 mg, 1일 2회 약 75 mg, 1일 2회 약 100 mg, 1일 2회 약 150 mg, 1일 2회 약 200 mg, 1일 2회 약 250 mg의 용량으로 투여된다. 상기 요법은 경구로 전달될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 약제학적 조합, 예를 들어 고정 또는 자유 조합은, i) 약 100 mg 내지 약 250 mg의 화합물 B(상기 정의된 바와 같이, 예를 들어 유리 형태로 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 예를 들어, 메글루민 염으로서) 및 ii) 약 5 내지 약 50 mg의 엠리카산을 포함한다. 예를 들어, 약제학적 조합, 예를 들어 고정 또는 자유 조합은, i) 약 100 mg의 화합물 B(상기 정의된 바와 같이, 예를 들어 유리 형태로 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염) 및 ii) 약 5 mg 또는 10 mg 또는 25 mg 또는 50 mg의 엠리카산을 포함한다.
또한, 동시 또는 순차 투여를 위한, (i) 본원에 정의된 바와 같은 화합물 A(예를 들어, 유리 형태로 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염); 및 (ii) 카스파제 억제제, 예를 들어 본원에서 정의된 바와 같은 엠리카산(예를 들어, 유리 형태로 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로)을 개별적으로 또는 함께 함유하는 약제학적 조합이 제공되며, 상기 화합물 A 대 카스파제 억제제, 예를 들어 본원에서 정의된 바와 같은 엠리카산의 비(μg/mg(마이크로그램/밀리그램))가 약 3:100 내지 약 100:100; 예를 들어 약 10:100 내지 약 100:100; 예를 들어 약 20:100 내지 약 60:100; 예를 들어 약 10:100 내지 약 40:100; 예를 들어 약 5:100 내지 약 60:100; 예를 들어 약 5:100 내지 약 40:100이다. 예를 들어, 화합물 A 대 카스파제 억제제, 예를 들어 엠리카산의 비(μg/mg(마이크로그램/밀리그램))는 약 3:100, 약 5:100, 약 10:100, 예를 들어 약 40:100, 예를 들어 약 60:100이다. 상기 비는 화합물 A 및 엠리카산을 포함하는 약제학적 조합에 특히 적합하다.
다른 구현예에서, 동시 또는 순차 투여를 위한, (i) 본원에 정의된 바와 같은 화합물 B(예를 들어, 유리 형태로 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 예를 들어 메글루민 염); 및 (ii) 카스파제 억제제, 예를 들어 엠리카산을 개별적으로 또는 함께 함유하는 약제학적 조합이 제공되며, 상기 화합물 B 대 카스파제 억제제, 예를 들어 엠리카산의 비(mg/mg)가 약 0.5:1 내지 약 10:1, 예를 들어 약 0.5:1 내지 약 8:1, 예를 들어 약 0.5:1 내지 약 5:1; 약 0.5:1 내지 약 3:1, 예를 들어 약 1:1 내지 약 5:1, 예를 들어 약 1:1 내지 약 3:1, 예를 들어 약 1:1 내지 약 2:1, 예를 들어 약 1:1이다. 상기 비는 화합물 B(유리 형태로 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 예를 들어 메글루민 염) 및 엠리카산을 포함하는 약제학적 조합에 특히 적합하다.
본 발명의 특정 구현예에서, 추가의 치료제, 예를 들어 엠리카산과 함께 투여되는 FXR 작용제, 예를 들어 비 담즙산 유래된 FXR 작용제, 예를 들어 본원에 정의된 바와 같은 화합물 A 또는 화합물 B (예를 들어, 유리 형태로 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 예를 들어 화합물 B의 메글루민 염)은 3개월에서 평생, 예를 들어 6개월에서 평생, 예를 들어 1개월에서 평생의 기간동안, 예를 들어 3개월 내지 1년, 예를 들어 6개월에서 평생, 예를 들어 3개월, 6개월 또는 1년동안, 또는 평생 동안 투여된다.
섬유증 질환 또는 질병, 예를 들어 간 질환 또는 질병 치료용 키트
따라서, a) FXR 작용제, 예를 들어, 비-담즙산 유래 FXR 작용제, 예를 들어, 화합물 A 또는 화합물 B(상기 정의된 바와 같이, 예를 들어 유리 형태로 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서); b) 추가의 치료제, 예를 들어 카스파제 억제제, 예를 들어 엠리카산; 및 c) 간 질환 또는 질병이 발생한 대상체에게 FXR 작용제(예를 들어, 본원에서 정의된 바와 같은 화합물 A 또는 B) 및 추가의 치료제(예를 들어, 엠리카산)를 투여하는 수단; 및 선택적으로 d) 사용 설명서를 포함하는 약제학적 키트가 제공된다.
본 발명의 일 구현예에서, a) 적어도 하나의 개별적인 용량의 FXR 작용제, 예를 들어, 비-담즙산 유래 FXR 작용제, 예를 들어, 상기 정의된 바와 같은 화합물 A 또는 화합물 B, 예를 들어 유리 형태로 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 b) 적어도 하나의 개별 용량의 상기 정의된 바와 같은 추가의 치료제, 예를 들어 카스파제 억제제, 예를 들어 엠리카산을 포함하는 조합 패키지가 제공된다. 조합 패키지는 사용 설명서를 추가로 포함할 수 있다.
실시예
본 명세서에 기술된 실시예 및 구현예는 단지 설명의 목적을 위한 것이며, 그에 대한 다양한 변형 또는 변경이 당업자에게 제시될 것이며, 본원의 정신 및 범위 및 본 발명의 범위 및 첨부된 청구항의 범주 내에 포함되어야 한다는 것이 이해된다. 본 명세서에 인용된 모든 공보, 특허 및 특허 출원은 모든 목적을 위해 참고로 포함된다.
비알코올성 지방간염, 예컨대 STAM, HFD, MCD, CDAA 등의 설치류 모델 및/또는 담즙정체증 또는 섬유증, 예컨대 CCL4, TAA, CBDL 등의 설치류 모델, 및/또는 문맥 고혈압의 설치류 모델에서 FXR 작용제와 조합된 엠리카산의 생체내 효능 연구.
하기 기술된 연구는 STAM NASH 모델의 실험적 세부사항을 예시한다. 출생 후 4주령 후(28일±2일째) 고지방 사료(HFD, 57% kcal 지방, CLEA Japan, 일본)로 무제한 급식한 후 200 μg 스트렙토조토신(Sigma, 미국)을 1회 피하 주사하여 14일-임신 C57BL/6마리의 마우스에서 NASH가 확립된다. 치료 시작일 전, NASH 마우스를 6주령(42±2일)의 12마리의 마우스의 6그룹 및 9주령(63±2일)의 12마리의 마우스의 6그룹으로 각각 무작위 추출하였다. NASH 동물에 비히클, 엠리카산, FXR 작용제, 또는 엠리카산+FXR 작용제 중 하나를 6~9주령(연구 1), 또는 9~12주령(연구 2)부터 투여한다. 연구 1 및 연구 2 모두 비-질환 비히클-대조군 마우스 12마리를 포함한다. 상기 동물들에게 정상식이 요법(CE-2, CLEA Japan)으로 무제한 급식한다.
PK 샘플을 수집하고, ≤-60℃에서 저장하고; 각 동물을 연구 치료 마지막 날에 마지막 아침 투여 후 5시간 후에 희생시켰다.
투여:
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엠리카산: 아침에 os 당 0.3 mg/kg/일
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화합물 A: 아침에 os 당 0.01 또는 0.03 또는 0.06 또는 0.09 mg/kg
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화합물 B: 아침에 os 당 3 내지 30 mg/kg
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엠리카산 + FXR 작용제; 각각 위와 같이 투여.
측정:
하기 매개변수를 매일 측정 또는 모니터링한다: 마우스의 각 체중, 생존, 임상 증상 및 행동.
약동학적 측정: PK 샘플을 화합물 당 시간지점마다 4마리의 동물로부터 수집한다.
치료 측정 종료: 마우스를 9주령(연구 1) 또는 12주령(연구 2)에서 희생시켰다.
하기 샘플을 채취한다: 혈장, 간(유전자 발현 분석을 위한 신선한 간 샘플을 각 동물에 대한 마지막 아침(AM) 투여 후 5시간에 채취하였다). 장기 체중을 측정한다.
하기 생화학 분석을 수행한다: Life Check(Eidia, Japan)에 의한 전혈의 비-공복 혈당; FUJI DRI-CHEM(Fujifilm, Japan)에 의한 혈청 ALT; 혈청 트리글리세라이드; 상업적 ELISA 키트에 의한 혈청 MCP-1, RANTES(CCL5) 및 MIP-1α/MIP-1 정량화; 트리글리세라이드 E-테스트 키트(Wako, Japan)에 의한 간 트리글리세라이드; 가수분해법에 의한 간 하이드록시프롤린 정량화; 비색 프로테아제 분석(Chemicon International, Inc.)에 의한 카스파제-3, 카스파제-8 활성.
간 절편의 조직학적 분석; HE 염색 및 NAFLD 활성 스코어의 평가; 시리우스-레드 염색 및 섬유증 영역 추정(빠진 혈관주위 공간이 있거나 없는 경우); 오일 레드 염색 및 지방 침착 면적 추정; F4/80 면역조직화학 염색 및 염증 부위 추정; 알파-SMA 면역조직화학 염색 및 α-SMA 양성 영역의 추정; 세포자멸사의 평가를 위한 TUNEL 분석.
간으로부터의 총 RNA를 이용한 유전자 발현 검정. MCP-1, MIP-1α/β, RANTES, Emr1, CD68, TGF-β1, CCR2/5, TIMP-1, Cola1A1, TNF, IL-10, MMP-9, α-SMA 및 CX3CR1/CX3CL1, SHP(소형 이종이량체 파트너), BSEP(담즙산염 배출 펌프), Cyp8b1, Casp3, Casp8에 대하여 실시간 RT-PCR 분석을 수행하였다.
일원분산분석(one-way ANOVA)을 사용하고 Dunnett 테스트와 Mann-Whitney 테스트를 사용하여 다중 그룹 비교를 위해 통계 테스트를 적절하게 수행한다. P 값 <0.05는 통계적으로 유의하다고 간주된다.
Claims (13)
- 비-담즙산 유래 FXR 작용제 및 하나 이상의 추가의 치료제를 함유하는 약제학적 조합.
- 제1항에 있어서,
상기 추가의 치료제는 카스파제 억제제, 예를 들어 엠리카산인, 약제학적 조합. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 FXR 작용제는 2-[3-({5-사이클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산, 이의 입체이성질체, 거울상이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 프로드러그, 및/또는 에스테르 또는 이의 아미노산 접합체인, 약제학적 조합. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 FXR 작용제는 4-((N-벤질-8-클로로-1-메틸-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3 카르복사미도)메틸)벤조산, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 프로드러그, 및/또는 에스테르 및/또는 이의 아미노산 접합체, 예를 들어 메글루민 염인, 약제학적 조합. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
섬유증 또는 간경화 질환 또는 질병, 예를 들어 간 질환 또는 질병, 예를 들어 만성 간 질환 또는 질병을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한, 약제학적 조합. - 제3항 또는 제5항에 있어서,
간 질환 또는 질병을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한, 약제학적 조합으로서, 상기 FXR 작용제는 약 3μg 내지 약 100μg의 범위의 용량으로 투여되는, 약제학적 조합. - 제4항 또는 제5항에 있어서,
간 질환 또는 질병을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한, 약제학적 조합으로서, 상기 FXR 작용제는 약 50 mg 내지 약 250 mg의 범위의 용량으로 투여되는, 약제학적 조합. - 제6항 또는 제7항에 있어서,
상기 추가의 치료제는 유리 형태의 엠리카산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 프로드러그 또는 에스테르이며, 엠리카산은 약 1 mg 내지 약 100 mg의 범위의 용량으로 투여되는, 약제학적 조합. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
고정된 용량 조합인, 약제학적 조합. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
자유 조합인, 약제학적 조합. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조합의 용도로서, 섬유증, 간경화 질환 또는 질병, 예를 들어 간 질환 또는 질병, 예를 들어 만성 간 질환 또는 질병, 예를 들어 담즙정체증, 간내 담즙정체증, 에스트로겐-유도 담즙정체증, 약물-유도 담즙정체증, 임신 중 담즙정체증, 비경구 영양-관련 담즙정체증, 원발성 담즙성 간경화(PBC), 원발성 경화 쓸개관염(PSC), 진행성 가족성 담즙정체증(PFIC), 비-알코올성 지방 간 질환(NAFLD), 비-알코올성 지방간염(NASH), 약물-유도 담관 손상, 담석, 간 간경화, 알코올-유도 간경화, 낭포성 섬유증-관련 간 질환(CFLD), 담관 폐쇄, 담석증, 간 섬유증, 신장 섬유증, 이상지질혈증, 아테롬성 동맥경화증, 당뇨병, 당뇨병성 신증, 대장염, 신생아 황달, 핵황달 예방, 베노-폐색성 질환, 문맥 고혈압, 대사 증후군, 고콜레스테롤혈증, 장내 박테리아의 과증식, 발기 부전, 상기 질병 중 어느 하나에 의해, 또는 감염성 간염, 예를 들어 NFLD, NASH, 간 섬유증, 또는 PBC에 의해 유발된 간 진행성 섬유증으로 구성된 그룹으로부터 선택된 간 질환 또는 질병을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에 있어서의 용도.
- i) 예를 들어 제3항 또는 제4항에 정의된 바와 같은 FXR 작용제, 및 ii) 제2항에 정의된 바와 같은 추가의 치료제의 치료적으로 유효한 양의 조합을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 제11항에 정의된 바와 같은 간 질환 또는 질병을 예방, 지연 또는 치료하는 방법으로서, 상기 조합의 각 성분들은 동시에 또는 순차적으로, 및 임의의 순서로 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조합, 제11항에 따른 용도 또는 제12항에 따른 방법으로서, 상기 추가의 치료제는 유리 형태의 엠리카산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 프로드러그 및/또는 에스테르인, 약제학적 조합, 용도 또는 방법.
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