KR20020058078A - 옥사디아졸 유도체 및 그 유도체를 유효 성분으로 하는 약제 - Google Patents

옥사디아졸 유도체 및 그 유도체를 유효 성분으로 하는 약제 Download PDF

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KR20020058078A
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이오리 이타가키
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우에노 도시오
오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 화학식 I으로 표시되는 옥사디아졸 유도체 및 그 비독성 염에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서, R은 수소, 알킬, CycA 등; AA1은 단결합, 아미노산 잔기 등; AA2는 단결합, 아미노산 잔기 등; R7, R8은 수소, 알킬 등; R9는 수소, 알킬; R10은 수소, 알킬 등이다.
화학식 I의 화합물은 시스테인 프로테아제 억제 활성을 갖고, 염증성 질환, 아폽토시스에 의한 질환, 면역 응답의 이상에 의한 질환, 자기면역성 질환, 생체 구성 단백질의 분해에 의한 질환, 쇼크, 순환기계 이상, 혈액응고계의 이상, 악성종양, 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS) 및 AIDS 관련 질환(ARC), 기생충성 질환, 신경변성성 질환, 폐장해, 골 흡수성 질환, 내분비 항진성 질환 등의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다.

Description

옥사디아졸 유도체 및 그 유도체를 유효 성분으로 하는 약제{OXADIAZOLE DERIVATIVES AND DRUGS CONTAINING THESE DERIVATIVES AS THE ACTIVE INGREDIENT}
시스테인 프로테아제는 활성 중심에 시스테인 잔기를 가지며, 이것을 중심으로 하여 단백질 분해를 촉매하는 효소군의 총칭이다. 동물 세포 중에는 카텝신 패밀리나 칼파인, 카스파제-1 등, 매우 많은 종류의 존재가 알려져 있다. 시스테인 프로테아제는 각종 세포 중에 널리 존재하며, 전구 단백질의 활성형으로의 변환(프로세싱)이나 불필요하게 된 단백질의 분해 처리 등, 생체 유지에서 기본적이며 불가결한 작용을 담당하고 있다. 현재에도 그 생리 작용에 관해서 활발히 연구되고 있는데, 그 연구가 진전되어 효소의 특징이 밝혀짐에 따라, 시스테인 프로테아제는 실로 여러 가지 질병의 원인으로서도 포착되고 있다.
면역 응답의 초기 단계에서 중요한 역할을 하는 항원 제시 세포에서, 카텝신 S[J. Immunol., 161 ,2731(1998) 참조]나 카텝신 L[J. Exp. Med., 183 ,1331(1996) 참조]가 주요 조직 적합 항원 클래스-II의 프로세싱을 담당하고 있음이 분명해지고 있다. 항원에 의해 야기한 실험적인 염증 반응 모델에 대하여 카텝신 S의 특이적 억제제가 억제 작용을 보인다[J. Clin. Invest., 101, 2351(1998) 참조]. 또한, 리슈마니아 감염 면역 반응 모델에서, 카텝신 B 억제제가 면역 반응을 제어하여, 이 작용을 통해 원충의 증식을 억제한 성적이 보고되고 있다[J. Immunol., 161, 2120(1998) 참조]. 시험관내에서는 T 세포 수용체 자극에 의해 유도되는 아폽토시스를 칼파인 억제제나 시스테인 프로테아제 억제제 E-64가 억제하는 성적을 얻고 있다[J. Exp. Med., 178, 1693(1993) 참조]. 면역 반응의 진행에 시스테인 프로테아제의 관여는 매우 큰 것으로 생각된다.
카스파제-1 또는 그것과 유사한 시스테인 프로테아제가, 아폽토시스를 포함한 세포사의 기구에서 중요한 위치를 차지한다고 추측되고 있다. 그래서, 아폽토시스에 관여하는 질환, 예컨대, 감염증, 면역 기능 및 뇌 기능의 저하 또는 항진, 또는 종양 등의 예방 및/또는 치료제로서 사용하는 것이 기대된다. 아폽토시스에 관여하는 질환으로서는 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS), AIDS 관련 질환(ARC), 성인T 세포 백혈병, 모양(毛樣) 세포 백혈병, 척수증, 호흡기 장해, 관절증, 포도막염 등의 HIV 또는 HTLV-1 관련 질환이나 C형 간염 등의 바이러스 관련 질환, 암, 전신성 에리테마토데스(Erythematodes)나 만성 관절 류마티스 등의 교원병, 궤양성 대장염, 셰그렌 증후군, 원발성 간즙성 간경변, 돌발성 혈소판 감소성 자반병, 자기 면역성 용혈성 빈혈, 중증 근육 무력증, 인슐린 의존형(I형) 당뇨병 등의 자기 면역 질환, 골수이형성증후군, 주기성 혈소판 감소증, 재생 불량 빈혈, 돌발성 혈소판 감소증, 범발성 혈관내 응고증(DIC) 등의 혈소판 감소를 동반하는 각종 질환, C형, A형, B형, F형 등의 바이러스성이나 약제성의 간염 및 간경변의 간 질환, 알츠하이머병, 알츠하이머성 노인성 치매증 등의 치매증, 뇌혈관 상해, 신경 변성 질환, 성인 호흡 급박 증후군, 감염증, 전립선 비대증, 자궁근종, 기관지 천식, 동맥경화증, 각종 선천성 기형증, 신장염, 노인성 백내장, 만성 피로 증후군, 근육 디스트로피 및 말초 신경 상해 등을 들 수 있다.
또한, 카스파제-1은 인터루킨-1β(IL-1β)의 생성을 통해 여러가지 염증성 또는 면역 이상에 기인하는 질환에 관여하고 있다. 그 관여가 보이는 질환은 많으며, 궤양성 대장염 등의 염증성 장 질환, 인슐린 의존성(I형) 당뇨병, 자기 면역성 갑상선 질환, 감염증, 장기 이식에 의한 거절 반응, 이식편대 숙주병, 건선, 치주병[이상,N. Eng. J. Med., 328, 106(1993) 참조], 췌염[J. Interferon Cytokine Res., 17, 113(1997) 참조], 간염[J. Leuko. Biol., 58, 90(1995) 참조], 사구체 신장염[Kidney Int., 47, 1303(1995) 참조], 심내막염[Infect. Immun., 64, 1638(1996) 참조], 심근염[Br. Hearat J., 72, 561(1995) 참조], 전신성 에리테마토데스[Br. J. Rheumatol., 34, 107(1995)]나 하이모토병[Autoimmunity, 16, 141(1993) 참조] 등의 염증성 질환, 자기 면역성 질환을 들 수 있다. 실험적으로도 리포폴리사카라이드와 D-갈락토사민에 의해 야기된 간 상해 모델에서 카스파제-1의 억제제가 병태를 억제한 성적이 보고되어 있고, 패혈증이나 허혈 재관류 후, 또는 중증의 간염에 있어서 카스파제 억제제가 효과를 보이는 것으로 기대되고 있다[Am. J. Respir. Crit. Care Med., 159, 1308(1999) 참조].
만성 관절 류마티스에 관해서도 시스테인 프로테아제의 관여가 나타나고 있다. 이 질환에의 IL-1β의 관여가 나타내는[Arthritis Rheum., 39, 1092(1996) 참조] 것과 동시에, 환자의 혈청 중에 칼파스타틴(calpastatin)(생체내 칼파인 억제제)에 대한 자기 항체가 인정되어[Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92, 7267(1995) 참조], 칼파인 활성의 상승이 병의 원인으로 이어진다고도 생각되고 있다.
시스테인 프로테아제는 생체를 구성하는 여러 가지 단백질을 분해함으로써 병태를 가져온다는 것도 알려져 있다.
패혈증 만성기에서의 근육 단백질의 분해[J. Clin. Invest., 97, 1610(1996) 참조]나 근육 디스트로피 모델에 있어서의 근육 단백질의 분해[Biochem. J., 288, 643(1992) 참조]를 카텝신 B가 담당하고 있다는 보고가 있는 동시에, 칼파인이 근육 디스트로피 환자의 근세포 단백을 분해한다[J. Biol. Chem., 270, 10909(1995) 참조]고 하는 보고도 있다.
또한, 허혈 재관류 모델에서 칼파인이 프로테인 키나아제 C-β의 분해를 통해 뇌 조직의 변성을 가져오는[J. Neurochem., 72, 2556(1999) 참조] 것이나, 카텝신 B 억제제가 신경 상해를 억제한[Eur. J. Neurosci., 10, 1723(1998) 참조] 성적을 얻고 있다.
뇌허혈 모델에 있어서도 칼파인에 의한 스펙트린(spectrin)의 분해가 신경 세포의 손상과 기능 장해를 가져온다[Brain Res., 790, 1(1998) 참조]는 지견이나, IL-1β의 수용체 길항약이 병태를 경감시켰다[Brain Res. Bull., 29, 243(1992) 참조]는 보고가 있다.
심근경색 모델에 있어서도 병변 국소에서의 카텝신 B 활성의 상승이 확인되고 있다[Biochem. Med. Metab. Biol., 45, 6(1991) 참조].
허혈성 간장 상해 모델을 사용한 실험에서는 칼파인의 단백질 분해 활성을 통해 간세포의 괴사 및 아폽토시스가 초래된다는[Gstroenterology, 116, 168(1999) 참조] 것이 판명되었다.
그 외에는 칼파인이 크리스탈린의 분해를 통해 백내장에서의 각막 혼탁을 가져온다는[Biol. Chem., 268, 137(1993) 참조] 지견이나, 소화관 점막 위축 모델의 병변 국소에서 카텝신 B, H 및 L의 활성 상승을 확인한 지견[JPEN. J. Parenter. Enteral. Nutr., 19, 187(1995) 참조]가 있어, 시스테인 프로테아제가 이들 단백질 분해에 기인하는 질환의 원인임이 나타나고 있다.
쇼크에 의한 전신적인 장기, 조직 이상에도 시스테인 프로테아제의 관여가 밝혀져 왔다.
패혈성 쇼크나 전신성 염증 반응 증후군에서의 IL-1β의 관여가 나타나고 있지만[이가쿠노아유미, 169, 850(1994) 참조], 리포폴리사카라이드로 야기된 엔도톡신 쇼크 모델에서, 칼파인 억제제가 뉴클리어 인자 κB의 활성화 억제 작용을 통해 순환계의 이상, 간장 및 췌장 장해, 아시도시스(acidosis)를 억제한[Br. J. Pharmacol., 121, 695(1997) 참조] 성적이 보고되고 있다.
혈소판 응집 과정에서의 칼파인의 관여와 칼파인 억제제에 의한 혈소판의 응집 억제가 보고되고 있으므로[Am. J. Physiol., 259, C862(1990) 참조], 혈액 응고의 이상에도 시스테인 프로테아제 억제제가 유용하다고 생각된다. 골수 이식에 기인하는 자반병(혈소판 감소증) 환자의 혈청 중에서 칼파인 활성이 상승했으므로, 실제의 병태에 있어서도 칼파인이 관여하고 있다고 생각된다[Bone Marrow Transplant., 24, 641(1999) 참조]. 또한, 자반병(혈소판 감소증)의 병태 초기에 볼 수 있으며, 그 후의 병태 진행에 중요하다고 생각되고 있는 혈관 내피 세포의 아폽토시스를 카스파제-1 억제제가 억제했다는[Am. J. Hematol., 59, 279(1998) 참조] 점에서, 자반병이나 용혈성 요독증 증후군에 대하여 시스테인 프로테아제 억제제가 효과를 보이는 것으로 기대되고 있다.
암 및 암 전이 분야에서도 시스테인 프로테아제와 그 억제제의 작용이 검토되고 있다.
췌장암 세포[Cancer Res., 59, 4551(1999) 참조]나 급성 골수성 백혈병 세포[Clin. Lab. Haematol., 21, 173(1999) 참조]의 증식이 카스파제-1의 억제제 또는 수용체 길항제에 의해 억제된 점에서, 종양 세포의 증식 과정에 카스파제-1 활성이 필요하며, 이들 암에 대하여 그 억제제가 유효하다고 기대되고 있다. 또 대장암 세포 전이 모델의 암 세포에서 카텝신 B 활성이 상승하고 있었던[Clin. Exp.Metastasis, 16, 159(1998) 참조] 것이나, 사람 유방암 세포에 카텝신 K 단백의 발현이 인정되어, 골 전이와의 관련성이 보이고 있는[Cancer Res., 57, 5386(1997) 참조] 것, 및 칼파인 억제제가 세포의 유주(遊走)를 억제하여, 칼파인 억제에 의한 암 전이 억제의 가능성이 나타나는[J. Biochem., 272 , 32719(1997)참조] 점에서, 시스테인 프로테아제 억제제는 각종 악성 종양의 전이에 대하여도 억제적으로 작용하는 것으로 생각된다.
AIDS[AIDS, 10, 1349(1996) 참조]나 AIDS 관련 질환(AIDS Related Complex; ARC)[Arch. Immunol. Ther. Exp.(Warsz), 41, 147(1993) 참조]에 관해서는 병태의 진행에 IL-1의 관여가 보이고 있고, AIDS의 원 병태 및 그 합병증에 관해서도 시스테인 프로테아제의 억제는 유효한 치료법으로 이어진다고 생각된다.
일부의 기생충에는 체내에 시스테인 프로테아제 활성을 갖는 것이 있다. 말라리아 원충의 식포체 중의 시스테인 프로테아제는 충체의 영양원 보급을 위해 필수적인 효소이며, 그 억제제에 의해 원충의 증식을 억제한 성적을 얻고 있으므로[Blood, 87, 4448(1996) 참조], 시스테인 프로테아제 억제제를 말라리아증에 응용하는 것도 생각할 수 있다.
알츠하이머형 치매증에서는 뇌에 아밀로이드(Amyloid)라 불리는 비생리적인 단백질이 침착하는 것이 신경 기능의 이상에 깊게 관련되고 있다고 여겨지고 있는데, 시스테인 프로테아제는 아밀로이드의 전구체 단백질을 분해하여 아밀로이드를 생성하는 활성을 갖는다. 임상적으로도 알츠하이머형 치매증 환자의 뇌에서의 아밀로이드 단백질의 프로세싱 활성을 갖는 효소가 카텝신 B였음이 나타나는[Biochem.Biophys. Res. Commun., 177, 377(1991) 참조] 것과 동시에, 뇌 병변부에서의 카텝신 B 단백질[Virchows Arch. A. Pathol. Anat. Histpathol., 423, 185(1993) 참조], 카텝신 S 단백질[Am. J. Pathol., 146, 848(1995) 참조], 칼파인 단백질[Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90, 2628(1993) 참조]의 발현, 카스파제-1 활성의 증가[J. Neuropathol. Exp. Neurol., 58, 582(1999) 참조]가 확인되고 있다. 또한, 알츠하이머형 치매증 환자의 뇌에 축적되는 쌍을 이룬 나선형 필라멘트의 형성과, 이 단백질을 인산화하여 안정화하는 프로테인 키나아제 C의 생성에 칼파인이 관여하고 있는[J. Neurochem., 66, 1539(1996) 참조] 것이나, β 아밀로이드 단백질 침착에 의한 신경 세포사에 카스파제가 관여한다는[Exp. Cell Res., 234, 507(1997) 참조] 지견으로부터도 병태에서의 시스테인 프로테아제의 관여가 나타나고 있다.
헌팅턴병에 관해서도, 환자의 뇌에서 카텝신 H 활성의 상승[J. Neurol. Sci., 131, 65(1995) 참조]이나, 칼파인 활성체 비율의 상승[J. Neurosci., 48, 181(1997) 참조]이 인정되고 있고, 파킨슨병에 관해서도 환자의 중뇌에서의 m-칼파인의 발현 증가[Neuroscience, 73, 979(1996)참조]와, 뇌에서의 IL-1β 단백질의 발현[Neurosci. Let., 202, 17(1995) 참조]로부터, 시스테인 프로테아제의 이들 질환의 발생 및 진행과의 관련성이 짐작되고 있다.
기타 중추 신경계에서는 외상성 뇌 손상 모델에서 관찰된 신경 세포의 상해 과정에서 칼파인에 의한 스펙트린 분해가 보이고 있다[J. Neuropathol. Exp. Neurol., 58, 365(1999) 참조].
또한, 척수 손상 모델에서 신경 아교 세포에 있어서의 칼파인 메신저 RNA의 증가와 병변부에서의 활성 증가가 인정되어, 손상후의 미엘린(myelin) 및 악손(axone)의 변성에 칼파인이 관여하고 있을 가능성이 보이고 있다[Brain Res., 816, 375(1999) 참조]. 나아가서는 다발성 경화증의 성인(成因)에 IL-1β의 관여가 보이고 있고[Immunol. Today, 14, 260(1993) 참조], 이들의 신경 상해성 질환 치료약으로서 시스테인 프로테아제 억제제가 유망하다고 생각된다.
통상, 카텝신 S나 카텝신 K는 사람 동맥벽에는 존재하지 않지만, 동맥 경화소에 발현하고 있음이 확인되어, 이들이 탄성 선유의 분해 활성을 갖고 있었던[J. Clin. Invest., 102, 576(1998) 참조] 것이나, 칼파인 억제제와 m-칼파인의 안티센스가 인간 혈관 평활근 세포의 증식을 억제하여, 평활근 증식에의 m-칼파인의 관여가 보이고 있는[Arteioscler. Thromb. Vssc. Biol., 18, 493(1998) 참조] 점에서, 동맥 경화, 경피 경혈관 관동맥 형성술(PTCA)후 재협착 등의 혈관 병변에 시스테인 프로테아제 억제제가 유망하다고 생각된다.
간에서는 담즙산이 간 세포를 상해하는 과정에서 카텝신 B의 활성화가 보이는[J. Clin. Invest., 103, 137(1999) 참조] 것이 보고되고 있어, 담즙 울체성 간경변에 대한 시스테인 프로테아제 억제제의 효과가 기대된다.
폐, 호흡기계에서는, 카텝신 S가 폐포 대식세포에 의한 엘라스틴 분해를 담당하고 있는 효소임이 드러나[J. Biol. Chem., 269, 11530(1994) 참조], 시스테인 프로테아제가 폐기종의 병인으로 되어 있을 가능성이 있다. 또한, 카스파제-1에 의한 IL-1β의 생성을 통해 폐 장해[J. Clin. Invest., 97, 963(1996) 참조], 폐 선유증[Cytokine, 5, 57(193) 참조], 기관지 천식[J. Immunol., 149, 3078(1992) 참조]이 야기되는 것도 나타나고 있다.
골, 연골에 관한 질환에 관해서도 시스테인 프로테아제의 관여가 지적되고 있다. 카텝신 K는 파골 세포에 특이적으로 인정되며, 골 기질의 분해 활성을 갖는[J. Biol. Chem., 271, 12517(1996) 참조] 점에서, 이 억제제는 병적인 골 흡수가 인정되는 골다공증, 관절염, 만성 관절 류마티스, 변형성 관절증, 고칼슘혈증, 암종의 골 전이에 대하여 효과를 보이는 것이 기대된다. 또한, 골 흡수 및 연골 분해에 있어서 IL-1β의 관여가 보이고 있고, 카스파제-1의 억제제나 IL-1β의 수용체 길항약이 골 흡수나 관절염의 병태를 억제하고 있으므로, 각각 관절염[Cytokine, 8, 377(1996) 참조], 골다공증[J. Clin. Invest., 93, 1959(1994) 참조]에 대한 효과가 기대된다. 또한 변형성 관절증에 있어서의 IL-1β의 관여도 보고되고 있다[Life Sci., 41, 1187(1987) 참조].
시스테인 프로테아제는 각종 호르몬의 생성에 관여한다. 갑상선 상피 세포주의 갑상선 자극 호르몬 자극에 의해 카텝신 S의 메신저 RNA의 상승이 인정됐다[J. Biol. Chem., 267, 26038(1992) 참조]는 점에서, 갑상선기능항진증에 대하여 시스테인 프로테아제 억제제가 효과를 보일 것으로 생각된다.
치주염 환자에게서 치육구액의 카텝신 B 단백질량과 활성이 증가한다는[J. Clin. Periodontol., 25, 34(1998) 참조] 점에서, 치주병에서의 시스테인 프로테아제의 관여도 지적되고 있다.
따라서, 시스테인 프로테아제를 억제 활성을 갖는 화합물은 염증성 질환(치주병, 관절염, 염증성 장 질환, 감염증, 췌염, 간염, 사구체 신장염, 심내막염, 심근염 등), 아폽토시스에 의한 질환(이식편대 숙주병, 장기 이식에 의한 거절 반응, 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS), AIDS 관련 질환(ARC), 성인 T 세포 백혈병, 모양 세포 백혈병, 척수증, 호흡기 장해, 관절증, HIV 또는 HTLV-1 관련 질환(포도막염 등), 바이러스 관련 질환(C형 간염 등), 암, 교원병(전신성 에리테마토데스, 만성 관절 류마티스 등), 궤양성 대장염, 셰그렌 증후군, 원발성 간즙성 간경변, 돌발성 혈소판 감소성 자반병, 자기 면역성 용혈성 빈혈, 중증 근육 무력증, 자기 면역 질환(인슐린 의존형(I형) 당뇨병 등), 혈소판 감소를 동반하는 각종 질환(골수 이형성 증후군, 주기성 혈소판 감소증, 재생 불량 빈혈, 돌발성 혈소판 감소증, 범발성 혈관내 응고증(DIC) 등), A형, B형, C형, F형 등의 바이러스성이나 약제성의 간염 및 간경변의 간 질환, 알츠하이머병, 알츠하이머성 노인성 치매증 등의 치매증, 뇌혈관 상해, 신경 변성 질환, 성인 호흡 급박 증후군, 감염증, 전립선 비대증, 자궁근종, 기관지 천식, 동맥경화증, 각종 선천성 기형증, 신장염, 노인성 백내장, 만성 피로 증후군, 근육 디스트로피, 말초 신경 상해 등), 면역 응답의 이종에 의한 질환(이식편대 숙주병, 장기 이식에 의한 거절 반응, 알레르기성 질환(기관지 천식, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염, 화분증, 집 먼지에 의한 질환, 과민성 폐렴, 음식물 알레르기 등), 건선, 만성 관절 류마티스 등), 자기 면역성 질환(인슐린 의존성(I형) 당뇨병, 전신성 에리테마토데스, 하시모토병, 다발성 경화증 등), 생체 구성 단백질의 분해에 의한 질환(근육 디스트로피, 백내장, 치주병, 담즙산에 의한 간 세포 상해(담즙 울대성 간경변 등), 폐포탄성 선유의 분해(폐기종 등), 허혈성 질환(뇌허혈, 허혈 재관류에 의한 뇌 장해, 심근경색, 허혈성 간 장해 등) 등), 쇼크(패혈성 쇼크, 전신성 염증 반응 증후군, 엔도톡신 쇼크, 아시도시스 등), 순환기계 이상(동맥경화증, 경피경혈관 관동맥 형성술(PTCA)후 재협착 등), 혈액응고계의 이상(혈소판 감소성 자반병, 용혈성 요독증 증후군 등), 악성 종양, 후천성면역 결핍증후군(AIDS) 및 AIDS 관련 질환(ARC), 기생충성 질환(말라리아증 등), 신경변성성 질환(알츠하이머형 치매증, 헌팅턴병, 파킨슨병, 다발성 경화증, 외상성 뇌 상해, 외상성 척수 상해 등), 폐 장해(폐 선유증 등), 골 흡수성 질환(골다공증, 만성 관절 류마티스, 관절염, 변형성 관절증, 고칼슘혈증, 암종의 골 전이 등), 내분비항진성 질환(갑상선기능항진증 등) 등의 질환의 예방 및/또는 치료제로서 유용함이 기대된다.
한편, 억제제가 프로테아제의 활성을 억제할 때에 가장 중요한 것은 프로테아제의 활성 중심의 아미노산 잔기와 직접 서로 작용하는 특별한 반응 부위이다. 반응 부위 주변의 구조는 반응 부위의 펩티드 결합(P1-P1')을 중심으로, … P3P2P1-P1'P2'P3' …로 나타내고, P1 부위에는 억제제가 목적으로 하는 프로테아제의 기질 특이성에 있던 아미노산 잔기가 존재한다. 시스테인 프로테아제에 대한 반응 부위는 수 개 정도 인정되고 있으며, 예컨대, WO 99/54317호 명세서에는, 칼파인 I, II에 대한 P1 부위(노르발린, 페닐알라닌 등), 칼파인 I에 대한 P1 부위(아르기닌, 리신, 티로신, 발린 등), 파파인에 대한 P1 부위(호모페닐알라닌, 아르기닌 등), 카텝신 B에 대한 P1 부위(호모페닐알라닌, 페닐알라닌, 티로신 등), 카텝신 S에 대한 P1 부위(발린, 노르루신, 페닐알라닌 등), 카텝신 L에 대한 P1 부위(호모페닐알라닌, 리신 등), 카텝신 K에 대한 P1 부위(아르기닌, 호모페닐알라닌, 루신 등), 카스파제에 대한 P1 부위(아스파라그산) 등이 기재되어 있다.
한편, WO 98/49190호 명세서에는 화학식 A로 표시되는 화합물이 시스테인 프로테아제 억제 활성을 갖는 것으로 개시되어 있다.
화학식 A
상기 식에서, ZA는 시스테인 프로테아제에 결합하는 기, XA및 YA는 S, O 또는 N을 나타내고, 상기 N은 1∼3 개의 할로겐 원자에 의해서 치환될 수도 있는 알킬기나 알켄일기, 또는 N, O, S 중에서 선택되는 1∼3 개의 헤테로 원자를 함유할 수도 있고, 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 할로알킬기, 아미노기, 아미노알킬기, 디알킬아미노기, 알킬기, 알켄일기, 알킨일기, 알콕시기, 할로알콕시기, 카르복실기, 카르보알콕시기, 알킬카르복시아미드기, 알킬티오기 또는 할로알킬티오기로 치환될 수도 있는 (C5∼C6) 아릴기, 아릴알킬기, 아릴알켄일기로 치환될 수도 있고; R1 A는 1∼3 개의 할로겐 원자, 히드록실기에 의해서 치환될 수도 있는 알킬기 또는 알켄일기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 알킬디알킬아미노기, 또는 N, O, S 중에서 선택되는 1∼4 개의 헤테로 원자를 함유할 수도 있고, 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 할로알킬기, 아미노기, 아미노알킬기, 디알킬아미노기, 알킬기, 알켄일기, 알킨일기, 알콕시기, 할로알콕시기, 카르복실기, 카르보알콕시기, 알킬카르복시아미드기, (C5∼C6) 아릴기, -O-(C5∼C6) 아릴기, 아릴카르복시아미드기, 알킬티오기 또는 할로알킬티오기로 치환될 수도 있는 시클로알킬기, 알킬시클로알킬기, (C5∼C12) 아릴기, (C5∼C12) 아릴알킬기, (C5∼C12) 아릴알켄일기를 나타낸다. 적어도 Y 또는 X 중 하나는 N이다.
본 발명은 옥사디아졸 유도체에 관한 것이다.
더욱 자세히 말하면,
1) 하기 화학식 I으로 표시되는 옥사디아졸 유도체, 및 그 비독성 염,
2) 이들의 제조 방법, 및
3) 이들을 유효 성분으로서 함유하는 약제에 관한 것이다.
상기 식에서, 모든 기호는 후기와 동일한 의미를 나타낸다.
발명의 개시
본 발명자들은 시스테인 프로테아제 억제 활성을 갖는 화합물을 알아내기 위해 예의 연구를 거듭한 결과, 화학식 I으로 표시되는 옥사디아졸 유도체가 목적을 달성하는 것을 알아냈다.
본 발명의 화학식 I으로 표시되는 옥사디아졸 유도체는 시스테인 프로테아제 억제제로서는 전혀 알려져 있지 않은 화합물이다.
본 발명은
1) 화학식 I으로 표시되는 옥사졸 유도체 또는 그 비독성 염,
2)이들의 제조 방법, 및
3) 이들을 유효 성분으로서 함유하는 약제
에 관한 것이다.
화학식 I
상기 식에서,
R은
(i) 수소 원자,
(ii) C1∼8 알킬기,
(iii) CycA기,
(iv) 할로겐 원자, CycA기, 니트로기, 트리플루오로메틸기 및 시아노기 중에서 선택되는 기로 치환된 C1∼8 알킬기,
(v)기,
(vi)기,
(vii)기,
(viii)기, 또는
(ix)기
를 나타내고,
CycA는 단환식, 이환식 또는 삼환식의 C3∼15 탄소환, 또는 단환식, 이환식 또는 삼환식의 1∼4 개의 질소 원자, 1∼2 개의 산소 원자 및/또는 1 개의 황 원자를 함유하는 3∼15원의 복소환을 나타내며,
R16은
(1) C1∼8 알킬기,
(2) C2∼8 알켄일기,
(3) C2∼8 알킨일기,
(4) CycA기, 또는
(5) 할로겐 원자, 니트로기, 트리플루오로메틸기, 시아노기, CycA기, NR18R19기 및 -NHC(O)-CycA기
중에서 선택되는 기로 치환된 C1∼8 알킬기, C2∼8 알켄일기 또는 C2∼8 알킨일기를 나타내고,
R17, R18및 R19는 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기를 나타내며,
AA1는
(i) 단결합, 또는
(ii)기
(상기 기에서, R1및 R2는 각각 동일하거나 또는 상이하고,
(i) 수소 원자,
(ii) C1∼8 알킬기,
(iii) CycA기, 또는
(iv) 이하의 (1)∼(8):
(1) -NR21R22기,
(2) -OR23기,
(3) -SR24기,
(4) -COR25기,
(5) -NR26CONR21R22기,
(6) 구아니디노기,
(7) CycA기,
(8) -NR26SO2R21기
중에서 선택되는 1∼5 개의 기로 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내거나; 또는
R1과 R2는 함께 C2∼8 알킬렌기(상기 기에서 탄소 원자 중 하나는 산소 원자, 황 원자 또는 -NR20-기로 치환될 수도 있으며, 상기 알킬렌은 -NR21R22기 또는-OR23기로 치환될 수도 있다)를 나타내고,
R20은 수소 원자, C1∼4 알킬기, -COO-(C1∼4 알킬)기, 페닐기 또는 페닐기로 치환된 C1∼4 알킬기를 나타내며,
R21, R22, R23, R24및 R26은 각각 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, C1∼4 알킬기, 페닐기 또는 페닐기로 치환된 C1∼4 알킬기를 나타내며, R25는 C1∼4 알킬기, 페닐기, -NR21R22기(상기 기에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다), -OR23기(상기 기에서, R23은 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 또는 페닐기로 치환된 C1∼4 알킬기를 나타내고,
R3은 수소 원자, C1∼8 알킬기, 페닐기 또는 페닐기로 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내거나, 또는
R3은 R1과 함께, C2∼6 알킬렌기(상기 기에서 탄소 원자 중 하나는 산소 원자, 황 원자 또는 -NR20-기로 치환될 수도 있으며, 상기 알킬렌은 -NR21R22기 또는 -OR23기로 치환될 수도 있다)를 나타낸다)를 나타내거나, 또는
AA1이
기
를 나타낼 때, R과 함께,
기
(상기 기에서,
기
는 5∼12원의 단환식 또는 이환식 복소환을 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다)로 나타내는 기를 나타내며,
AA2는
(i) 단결합,
(ii)기
(iii)기, 또는
(iv)기
(상기 기에서, R4및 R5는 각각 동일하거나 또는 상이하고,
(1) 수소 원자,
(2) C1∼8 알킬기,
(3) CycA기, 또는
(4) 이하의 (a)∼(h):
(a) -NR41R42기,
(b) -OR43기,
(c) -SR44기,
(d) -COR45기,
(e) -NR46CONR41R42기,
(f) 구아니디노기,
(g) CycA기,
(h) -NR46SO2R41기
중에서 선택되는 1∼5 개의 기로 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내거나; 또는
R4와 R5는 함께 C2∼8 알킬렌기(상기 기에서 탄소 원자 중 하나는 산소 원자, 황 원자 또는 -NR40-기로 치환될 수도 있고, 상기 알킬렌은 -NR41R42기 또는 -OR43기로 치환될 수도 있다)를 나타내며,
R40은 수소 원자, C1∼4 알킬기, -COO-(C1∼4 알킬)기, 페닐기 또는 페닐기로 치환된 C1∼4 알킬기를 나타내고,
R41, R42, R43, R44및 R46은 각각 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, C1∼4 알킬기, 페닐기 또는 페닐기로 치환된 C1∼4 알킬기를 나타내고, R45는 C1∼4 알킬기, 페닐기, -NR41R42기(상기 기에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다), -OR43기(상기 기에서, R43은 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 또는 페닐기로 치환된 C1∼4 알킬기를 나타내며,
R6은 수소 원자, C1∼8 알킬기, 페닐기 또는 페닐기로 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내거나, 또는
R6은 R4와 함께 C2∼6 알킬렌기(상기 기에서 탄소 원자 중 하나는 산소 원자, 황 원자 또는 -NR40-기로 치환될 수도 있으며, 상기 알킬렌은 -NR41R42기 또는 -OR43기로 치환될 수도 있다)를 나타내고,
R48은 수소 원자, C1∼4 알킬기, 페닐기 또는 페닐기로 치환된 C1∼4 알킬기를 나타내거나, 또는 AA1이 단결합일 때, R과 함께 C2∼6 알킬렌기(상기 기에서 탄소 원자 중 하나는 산소 원자, 황 원자 또는 -NR47-기(상기 기에서, R47기는 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기를 나타낸다)로 치환될 수도 있다)를 나타내며,
CycC는 3∼17원의 단환식 또는 이환식 복소환을 나타내고,
CycD는 C3∼14의 단환식 또는 이환식 탄소환, 또는 3∼14원의 단환식 또는 이환식 복소환을 나타낸다)를 나타내거나, 또는,
AA2은 AA1과 함께,
(i)기, 또는
(ii)기
(상기 기에서, CycE는 4∼18원의 단환식 또는 이환식 복소환을 나타내고,
CycF는 5∼8원의 단환식 복소환을 나타내며,
그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다)를 나타내고,
R7및 R8은 각각 동일하거나 또는 상이하며,
(i) 수소 원자,
(ii) C1∼8 알킬기,
(iii) CycA기, 또는
(iv) 이하의 (1)∼(8):
(1) -NR61R62기,
(2) -OR63기,
(3) -SR64기,
(4) -COR65기,
(5) -NR66CONR61R62기,
(6) 구아니디노기,
(7) CycA기,
(8) -NR66SO2R61기
중에서 선택되는 1∼5 개의 기로 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내거나; 또는
R7과 R8은 함께 C2∼8 알킬렌기(상기 기에서 탄소 원자 중 하나는 산소 원자, 황 원자 또는 -NR60-기로 치환될 수도 있으며, 상기 알킬렌은 -NR61R62기 또는 -OR63기로 치환될 수도 있다)를 나타내고,
R60은 수소 원자, C1∼4 알킬기, -COO-(C1∼4 알킬)기, 페닐기 또는 페닐기로 치환된 C1∼4 알킬기를 나타내며,
R61, R62, R63, R64및 R66은 각각 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, C1∼4 알킬기, 페닐기 또는 페닐기로 치환된 C1∼4 알킬기를 나타내고, R65는 C1∼4 알킬기, 페닐기, -NR61R62기(상기 기에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다), -OR63기(상기 기에서, R63은 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 또는 페닐기로 치환된 C1∼4 알킬기를 나타내며,
R9는 수소 원자, C1∼8 알킬기, 페닐기 또는 페닐기로 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내거나, 또는
R9는 R7과 함께 C2∼6 알킬렌기(상기 기에서 탄소 원자 중 하나는 산소 원자, 황 원자 또는 -NR60-기로 치환될 수도 있고, 상기 알킬렌은 -NR61R62기 또는 -OR63기로 치환될 수도 있다)를 나타내며,
환은,또는
를 나타내고,
R10은
(i) C1∼8 알킬기,
(ii) C2∼8 알켄일기,
(iii) CycA기,
(iv) -COR71기, 또는
(v) CycA기, 구아니디노기, -COR71기, -NR72R73기, -OR74기, 시아노기 및 -P(O)(OR78)2기 중에서 선택되는 1∼3 개의 기로 치환된 C1∼8 알킬기
(상기 기에서, R71는
(1) C1∼4 알킬기,
(2) C1∼4 알콕시기,
(3) CycA기,
(4) -O-CycA기,
(5) -NR72R73기,
(6) CycA 기로 치환된 C1∼4 알킬기,
(7) CycA 기로 치환된 C1∼4 알콕시기, 또는
(8) 히드록실기
를 나타내며,
R72및 R73은 각각 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, C1∼8 알킬기, CycA기, 또는 CycA 기로 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내며,
R74는
(1) 수소 원자,
(2) C1∼8 알킬기,
(3) CycA기,
(4) -SiR75R76R77기(상기 기에서, R75, R76및 R77은 각각 동일하거나 또는 상이하고, C1∼8 알킬기, 페닐기 또는 페닐기로 치환된 C1∼8 알킬기를 나타낸다)로 치환된 C1∼8 알킬기, 또는
(5) CycA 기로 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내며,
R78은 C1∼8 알킬기, 페닐기 또는 페닐기로 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내고;
단, R, R1, R2, R4, R5, R7, R8, R16기 중의 CycA기는 각각 동일하거나 또는 상이할 수도 있으며, 또한 CycA, CycB, CycC, CycD, CycE 및 CycF는 각각 독립적으로1∼5 개의 R27기로 치환될 수도 있고:
R27기는
(1) C1∼8 알킬기,
(2) 할로겐 원자,
(3) -NR11R12기,
(4) -OR13기,
(5) C5∼10의 단환식 또는 이환식 탄소환,
(6) 니트로기,
(7) 트리플루오로메틸기,
(8) 시아노기,
(9) 5∼10원의 단환식 또는 이환식 복소환,
(10) -SR14기,
(11) -COR15기,
(12) 옥소기,
(13) -SO2R15기,
(14) -OCF3기, 또는
(15) 이하의 (a)∼(m):
(a) 할로겐 원자,
(b) -NR11R12기,
(c) -OR13기,
(d) C5∼10의 단환식 또는 이환식 탄소환,
(e) 니트로기,
(f) 트리플루오로메틸기,
(g) 시아노기,
(h) 5∼10원의 단환식 또는 이환식 복소환,
(j) -SR14기,
(k) -COR15기,
(l) -SO2R15기, 또는
(m)-OCF3기
중에서 선택되는 1∼5 개의 기로 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내고;
상기 기에서, R11및 R12는 각각 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, C1∼4 알킬기, -COO-(C1∼4 알킬)기, 페닐기 또는 페닐기로 치환된 C1∼4 알킬기를 나타내고,
R13및 R14는 각각 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, C1∼4 알킬기, 페닐기 또는 페닐기로 치환된 C1∼4 알킬기를 나타내고,
R15는 C1∼4 알킬기, 페닐기, -NR11R12기(상기 기에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다), -OR13기(상기 기에서, R13은 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 또는 페닐기로 치환된 C1∼4 알킬기를 나타낸다.
발명의 상세한 설명
화학식 I으로 표시되는 화합물 중, AA1과 R기가 함께 나타내는
로 나타내는 기에서,
는, 1∼3 개의 질소 원자, 1 개의 산소 원자 및/또는 1 개의 황 원자를 함유하는 5∼12원의 복소환(이 복소환은 1∼5 개의 R27기로 치환될 수도 있다)을 나타낸다.
또한,
기
는, 구체적으로 나타내면,
(i)기,
(ii)기, 또는
(iii)기이다.
상기 기에서, J1은 산소 원자, 황 원자, -NR29-기(상기 기에서, R29는 수소 원자, C1∼4 알킬기, CycA기 또는 CycA기로 치환된 C1∼4 알킬기를 나타낸다), C1∼3 알킬렌기 또는 C2∼3 알켄일렌기를 나타내고,
J2는 단결합 또는 C1∼2 알킬렌기를 나타내며,
Y2는 -N=CH-기, -CH=N-기 또는 C1∼2 알킬렌기를 나타내고,
J3은 카르보닐기 또는 C1∼3 알킬렌기를 나타내며,
Y3은 C1∼3 알킬렌기, 산소 원자 또는 -NR29-기(상기 기에서, R29는 상기와 동일한 의미를 나타낸다)를 나타내고,
R28은 수소 원자, C1∼4 알킬기, CycA기 또는 CycA기로 치환된 C1∼4 알킬기를 나타내거나, 또는
R28은 R1과 함께 C2∼4 알킬렌기를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타내며, 각각의 고리는 1∼5 개의 R27기로 치환될 수도 있다.
화학식 I으로 표시되는 화합물 중, AA2가 나타내는
(iii)기에서,
CycC는 1∼2 개의 질소 원자, 1 개의 산소 원자 및/또는 1 개의 황 원자를 함유하는 3∼17원의 복소환(이 복소환은 1∼5 개의 R27기로 치환될 수도 있다)을 나타낸다.
또한,
기
는, 구체적으로 나타내면,
(iii-1)기,
(iii-2)기, 또는
(iii-3)기이다.
상기 기에서, J4, Y4, L4는 각각 동일하거나 또는 상이하며, 단결합 또는 C1∼3 알킬렌기를 나타내고(단, J4, Y4, L4가 동시에 단결합을 나타내지는 않는다),
J5는 C1∼6 알킬렌기를 나타내며,
Y5는 단결합, C1∼3 알킬렌기 또는 -NR67-기(상기 기에서, R67은 수소 원자, C1∼4 알킬기, 페닐기 또는 페닐기로 치환된 C1∼4 알킬기를 나타낸다)를 나타내고,
J8은 C1∼5 알킬렌기(상기 기에서 탄소 원자 중 하나는 산소 원자로 치환될수도 있다)를 나타내며,
Y8은 단결합 또는 C1∼4 알킬렌기를 나타내고,
L8은 -N-기 또는 -CH-기를 나타내며,
그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타내며, 각각의 고리는 1∼5 개의 R27기로 치환될 수도 있다.
또한, AA2이 나타내는
(iv)기에서,
CycD는 C3∼14의 단환식 또는 이환식 탄소환, 또는 1∼2 개의 질소 원자, 1 개의 산소 원자 및/또는 1 개의 황 원자를 함유하는 3∼14원의 복소환(이 탄소환 및 복소환은 각각 1∼5 개의 R27기로 치환될 수도 있다)을 나타낸다.
또한,
기
는, 구체적으로 나타내면,
(iv-1)기,
(iv-2)기,
(iv-3)기, 또는
(iv-4)기이다.
상기 기에서, J6및 Y6은 각각 동일하거나 또는 상이하며, 단결합 또는 C1∼3 알킬렌기를 나타내고(단, J6및 Y6이 동시에 단결합을 나타내지는 않는다),
J7은 C1∼6 알킬렌기(상기 기에서 탄소 원자 중 하나는 산소 원자, 황 원자 또는 -NR67-기(상기 기에서, R67은 상기와 동일한 의미를 나타낸다)로 치환될 수도 있다)를 나타내며,
J9는 C1∼3 알킬렌기, 산소 원자, 황 원자 또는 -NR67-기(상기 기에서, R67은 상기와 동일한 의미를 나타낸다)를 나타내고,
그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타내며, 각각의 고리는 1∼5 개의 R27기로 치환될 수도 있다.
화학식 I으로 표시되는 화합물 중, AA1과 AA2가 함께 나타내는
(i)기에서,
CycE는 1∼2 개의 질소 원자, 1개의 산소 원자 및/또는 1개의 -S(O)p-를 함유하는 4∼18원의 복소환(이 복소환은 1∼5 개의 R27기로 치환될 수도 있다)을 나타낸다.
또한,
기
는, 구체적으로 나타내면,
(i-1)기, 또는
(i-2)기이다.
상기 기에서,는 단결합 또는 이중결합을 나타내고,
J10및 Y10은 각각 동일하거나 또는 상이하며, 단결합 또는 C1∼3 알킬렌기를 나타내고,
L10은 단결합, C1∼3 알킬렌기, -NR57-기(상기 기에서, R57은 수소 원자, C1∼4 알킬기, 페닐기 또는 페닐기로 치환된 C1∼4 알킬기를 나타낸다), -N=기, 산소 원자 또는-S(O)p-기(상기 기에서, p는 0 또는 1∼2의 정수를 나타낸다)을 나타내고,
J12및 Y12는 각각 동일하거나 또는 상이하며, 단결합 또는 C1∼3 알킬렌기를 나타내고,
L12는 C1∼3 알킬렌기, -NR57-기(상기 기에서, R57은 상기와 동일한 의미를 나타낸다), -N=기, =N-기, 산소 원자 또는 -S(O)p-기(상기 기에서, p는 상기와 동일한 의미를 나타낸다)를 나타내며,
그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타내며, 각각의 고리는 1∼5 개의 R27기로 치환될 수도 있다.
또한, AA1과 AA2가 함께 나타내는
(ii)기에서,
CycF는 2 개의 질소 원자를 함유하는 5∼8원의 복소환을 나타낸다.
또한,
기
는, 구체적으로 나타내면,
이다.
상기 기에서, J11은 카르보닐기 또는 C2∼4 알킬렌기를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타내며, 상기 기 중의 고리는 1∼5 개의 R27기로 치환될 수도 있다.
본 명세서 중에서 사용하는 C1∼4 알킬기란, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸기 및 이들의 이성체를 의미한다.
본 명세서 중에서 사용하는 C1∼8 알킬기란, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸기 및 이들 이성체를 의미한다.
본 명세서 중에서 사용하는 C2∼8 알켄일기란, 1∼3 개의 이중 결합을 갖는 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸기 및 이들 이성체를 의미한다. 예컨대, 비닐, 프로펜일, 부텐일, 헥센일, 헥사디엔일, 옥타디엔일기 등을 들 수 있다.
본 명세서 중에서 사용하는 C2∼8 알킨일기란, 1∼3 개의 삼중 결합을 갖는 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸기 및 이들의 이성체를 의미한다. 예컨대, 에틴일, 프로핀일, 부틴일, 펜틴일, 헥신일, 헵틴일, 옥틴일기 등을 들 수 있다.
본 명세서 중에서 사용하는 페닐기로 치환된 C1∼4 알킬기란, 페닐메틸, 페닐에틸, 페닐프로필, 페닐부틸기 및 그 이성체를 의미한다.
본 명세서 중에서 사용하는 C1∼2 알킬렌기란, 메틸렌, 에틸렌기 및 이들의 이성체를 의미한다.
본 명세서 중에서 사용하는 C1∼3 알킬렌기란, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌기 및 이들의 이성체를 의미한다.
본 명세서 중에서 사용하는 C1∼4 알킬렌기란, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌기 및 이들의 이성체를 의미한다.
본 명세서 중에서 사용하는 C1∼5 알킬렌기란, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌기 및 이들의 이성체를 의미한다.
본 명세서 중에서 사용하는 C1∼6 알킬렌기란, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌기 및 이들의 이성체를 의미한다.
본 명세서 중에서 사용하는 C2∼4 알킬렌기란, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌기 및 이들의 이성체를 의미한다.
본 명세서 중에서 사용하는 C2∼6 알킬렌기란, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌기 및 이들의 이성체를 의미한다.
본 명세서 중에서 사용하는 C2∼8 알킬렌기란, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 헵타메틸렌, 옥타메틸렌기 및 이들의 이성체를 의미한다.
본 명세서 중에서 사용하는 탄소 원자 중의 하나가 산소 원자, 황 원자, -NR20-기, -NR40-기 또는 -NR60-기로 치환될 수도 있는 C2∼6 알킬렌기란, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌기 및 이들의 이성체 중의 1 개의 탄소 원자가 산소 원자, 황 원자, -NR20-기, -NR40-기 또는 -NR60-기로 치환된 기, 예컨대, -CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-S-CH2-, -CH2-CH2-NH-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-CH2-S-CH2-CH2-, -CH2-CH2-NH-CH2-CH2-, -CH2-CH2-N(CH3)-CH2-CH2- 등을 들 수 있다.
본 명세서 중에서 사용하는 탄소 원자 중의 하나가 산소 원자, 황 원자, -NR20-기, -NR40-기 또는 -NR60- 기로 치환될 수도 있는 C2∼8 알킬렌기란, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 헵타메틸렌, 옥타메틸렌기 및 이들의 이성체 중의 1 개의 탄소 원자가, 산소 원자, 황 원자 또는 -NR20-기,- NR40-기 또는 -NR60-기로 치환된 기, 예컨대, -CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-S-CH2-, -CH2-CH2-NH-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-CH2-S-CH2-CH2-, -CH2-CH2-NH-CH2-CH2-, -CH2-CH2-N(CH3)-CH2-CH2- 등을 들 수 있다.
본 명세서 중에서 사용하는 C2∼3 알켄일렌기란, 비닐렌 및 알릴렌기 및 그 이성체를 의미한다.
본 명세서 중에서 사용하는 할로겐 원자란, 염소 원자, 불소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자를 의미한다.
본 명세서 중에서 사용하는 단환식 또는 이환식의 C5∼10의 탄소환이란, 단환식 또는 이환식의 C5∼10의 탄소환 아릴, 또는 그 일부 또는 전부가 포화된 것이 포함된다. 예컨대, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로펜타디엔, 시클로헥사디엔, 벤젠, 펜탈렌, 인덴, 나프탈렌, 아줄렌, 퍼히드로펜탈렌, 퍼히드로인덴, 퍼히드로나프탈렌, 퍼히드로아줄렌, 아다만틸 고리 등을 들 수 있다.
본 명세서 중에서 사용하는 단환식, 이환식 또는 삼환식의 C3∼15 탄소환이란, 단환식, 이환식 또는 삼환식의 C3∼15 탄소환 아릴, 또는 그 일부 또는 전부가 포화된 것이 포함된다. 예컨대, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로펜타디엔, 시클로헥사디엔, 벤젠, 펜탈렌, 인덴, 나프탈렌, 아줄렌, 플루오렌, 페난트렌, 안트라센, 아세나프틸렌, 비페닐렌, 퍼히드로펜탈렌, 퍼히드로인덴, 퍼히드로나프탈렌, 퍼히드로아줄렌, 퍼히드로플루오렌, 퍼히드로페난트레인, 퍼히드로안트라센, 퍼히드로아세나프틸렌, 퍼히드로비페닐렌, 아다만틸 고리 등을 들 수 있다.
본 명세서 중에서 사용하는 단환식 또는 이환식의 1∼4 개의 질소 원자, 1 개의 산소 원자 및/또는 1 개의 황 원자를 함유하는 5∼10원의 복소환이란, 단환식 또는 이환식의 1∼4 개의 질소 원자, 1 개의 산소 원자 및/또는 1 개의 황 원자를 함유하는 5∼10원의 복소환 아릴, 또는 그 일부 또는 전부 포화된 것이 포함된다.
상기한 단환식 또는 이환식의 1∼4 개의 질소 원자, 1 개의 산소 원자 및/또는 1 개의 황 원자를 함유하는 5∼10원의 복소환 아릴이란, 예컨대, 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 아제핀, 디지아제핀, 푸란, 피란, 옥세핀, 티오펜, 티아인(티오피란), 티에핀, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사디아졸, 옥사아진, 옥사디아진, 옥사제핀, 옥사디아제핀, 티아디아졸, 티아진, 티아디아진, 티아제핀, 티아디아제핀, 인돌, 이소인돌, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 벤조티오펜, 이소벤조티오펜, 인다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 벤조옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸 고리 등을 들 수 있다.
상기한 단환식 또는 이환식의 1∼4 개의 질소 원자, 1 개의 산소 원자 및/또는 1 개의 황 원자를 함유하는 5∼10원의 복소환 아릴의 일부 또는 전부 포화한 것으로서는, 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 트리아졸린, 트리아졸리딘, 테트라졸린, 테트라졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 테트라히드로피리딘, 테트라히드로피리미딘, 테트라히드로피리다진, 디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 디히드로피란, 테트라히드로피란, 디히드로티오펜, 테트라히드로티오펜, 디히드로티아인(디히드로티오피란), 테트라히드로티아인(테트라히드로티오피란), 옥사졸린(디히드로옥사졸린), 옥사졸린(테트라히드로옥사졸), 디히드로이소옥사졸, 테트라히드로이소옥사졸, 옥사디아졸린(디히드로옥사디아졸), 옥사디아졸리딘(테트라히드로옥사디아졸), 티아졸린(디히드로티아졸), 티아졸리딘(테트라히드로티아졸), 디히드로이소티아졸, 테트라히드로이소티아졸, 모르폴린, 티오모르폴린, 인돌린, 이소인돌린, 디히드로벤조푸란, 퍼히드로벤조푸란, 디히드로이소벤조푸란, 퍼히드로이소벤조푸란, 디히드로벤조티오펜, 퍼히드로벤조티오펜, 디히드로이소벤조티오펜, 퍼히드로이소벤조티오펜, 디히드로인다졸, 퍼히드로인다졸, 디히드로퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 퍼히드로퀴놀린, 디히드로이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 퍼히드로이소퀴놀린, 디히드로프탈라진, 테트라히드로프탈라진, 퍼히드로프탈라진, 디히드로나프티리딘, 테트라히드로나프티리딘, 퍼히드로나프티리딘, 디히드로퀴녹살린, 테트라히드로퀴살린, 퍼히드로퀴녹살린, 디히드로퀴나졸린, 테트라히드로퀴나졸린, 퍼히드로퀴나졸린, 디히드로신놀린, 테트라히드로신놀린, 퍼히드로신놀린, 디히드로벤조옥사졸, 퍼히드로벤조옥사졸, 디히드로벤조티아졸, 퍼히드로벤조티아졸, 디히드로벤조이미다졸, 퍼히드로벤조이미다졸 등을 들 수 있다.
본 명세서 중에서 사용하는 단환식, 이환식 또는 삼환식의 1∼4 개의 질소 원자, 1∼2 개의 산소 원자 및/또는 1 개의 황 원자를 함유하는 3∼15원의 복소환이란, 단환식, 이환식 또는 삼환식의 1∼4 개의 질소 원자, 1∼2 개의 산소 원자 및/또는 1 개의 황 원자를 함유하는 3∼15원의 복소환 아릴, 또는 그 일부 또는 전부 포화한 것이 포함된다.
상기한 단환식, 이환식 또는 삼환식의 1∼4 개의 질소 원자, 1∼2 개의 산소 원자 및/또는 1 개의 황 원자를 함유하는 3∼15원의 복소환 아릴로서는, 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 아제핀, 디아제핀, 푸란, 피란, 옥세핀, 옥사제핀, 티오펜, 티아인(티오피란), 티에핀, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사디아졸, 옥사아진, 옥사디아진, 옥사아제핀, 옥사디아제핀, 티아디아졸, 티아진, 티아디아진, 티아제핀, 티아디아제핀, 인돌, 이소인돌, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 벤조티오펜, 이소벤조티오펜, 인다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 나프타리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 벤조옥사졸, 벤조옥사디아졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 카르바졸, 아크리딘 고리 등을 들 수 있다.
상기한 단환식, 이환식 또는 삼환식의 1∼4 개의 질소 원자, 1∼2 개의 산소 원자 및/또는 1 개의 황 원자를 함유하는 5∼15원의 복소환 아릴의 일부 또는 전부 포화된 것으로서는 아지리딘, 옥시란, 아제티딘, 옥세탄, 티이란, 티에탄, 피롤린,피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 트리아졸린, 트리아졸리딘, 테트라졸린, 테트라졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 테트라히드로피리딘, 테트라히드로피리미딘, 테트라히드로피리다진, 디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 디히드로피란, 테트라히드로피란, 디히드로티오펜, 테트라히드로티오펜, 디히드로티아인(디히드로티오피란), 테트라히드로티아인(테트라히드로티오피란), 옥사졸린(디히드로옥사졸), 옥사졸리딘(테트라히드로옥사졸), 디히드로이소옥사졸, 테트라히드로이소옥사졸, 옥사디아졸린(디히드로옥사디아졸), 옥사디아졸리딘(테트라히드로옥사디아졸), 티아졸린(디히드로티아졸), 티아졸리딘(테트라히드로티아졸), 디히드로이소티아졸, 테트라히드로이소티아졸, 모르폴린, 티오모르폴린, 인돌린, 이소인돌린, 디히드로벤조푸란, 퍼히드로벤조푸란, 디히드로이소벤조푸란, 퍼히드로이소벤조푸란, 디히드로벤조티오펜, 퍼히드로벤조티오펜, 디히드로이소벤조티오펜, 퍼히드로이소벤조티오펜, 디히드로인다졸, 퍼히드로인다졸, 디히드로퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 퍼히드로퀴놀린, 디히드로이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 퍼히드로이소퀴놀린, 디히드로프탈라진, 테트라히드로프탈라진, 퍼히드로프탈라진, 디히드로나프티리딘, 테트라히드로나프티리딘, 퍼히드로나프타라딘, 디히드로퀴녹살린, 테트라히드로퀴녹살린, 퍼히드로퀴녹살린, 디히드로퀴나졸린, 테트라히드로퀴나졸린, 퍼히드로퀴나졸린, 디히드로신놀린, 테트라히드로신놀린, 퍼히드로신놀린, 디히드로벤조옥사졸, 퍼히드로벤조옥사졸, 디히드로벤조티아졸, 퍼히드로벤조티아졸, 디히드로벤조이미다졸, 퍼히드로벤조이미다졸, 벤조옥사제핀, 벤조옥사디아제핀, 벤조티아제핀, 벤조티아디아제핀, 벤조아제핀, 벤조디아제핀, 인돌로옥소아제핀, 인돌로테트라히드로옥사제핀, 인돌로옥사디아제핀, 인돌로테트라히드로옥사디아제핀, 인돌로티아제핀, 인돌로테트라히드로티아제핀, 인돌로티아디아제핀, 인돌로테트라히드로티아디아제핀, 인돌로아제핀, 인돌로테트라히드로아제핀, 인돌로디아제핀, 인돌로테트라히드로디아제핀, 벤조프라잔, 벤조티아디아졸, 벤조트리아졸, 캄파, 이미다조티아졸, 디히드로카르바졸, 테트라히드로카르바졸, 퍼히드로카르바졸, 디히드로아크리딘, 테트라히드로아크리딘, 퍼히드로아크리딘, 디옥소란, 디옥산, 디옥사진 고리 등을 들수있다.
본 명세서 중의
기
가 나타내는 1∼3 개의 질소 원자, 1 개의 산소 원자 및/또는 1 개의 황 원자를 함유하는 5∼12원의 복소환이란, 예컨대
기,기, 또는
로 나타내는 고리이다.
보다 구체적으로는 2-옥소-1,3,4-트리아졸린, 5-옥소-1,2,4-옥사디아졸린, 5-옥소-1,2,4-티아디아졸린, 4-옥소이미다졸린, 3,4-디히드로-4-옥소피리미딘,3,4,5,6-테트라히드로-4-옥소피리미딘, 2-옥소인돌린, 2-옥소-테트라히드로퀴놀린, 1,2-디히드로-2-옥소퀴나졸린, 1,2-디히드로-2-옥소퀴녹살린, 3-옥소피라졸리딘, 퍼히드로-3-옥소피리다진, 2-옥소-1,3,4-옥사디아졸리딘, 퍼히드로-2-옥소-1,3,4-옥사디아진 등을 들 수 있다.
본 명세서 중의 CycC가 나타내는 1∼2 개의 질소 원자, 1 개의 산소 원자 및/또는 1 개의 황 원자를 함유하는 3∼17원의 복소환이란, 예컨대,
기,기, 또는기
로 나타내는 고리이다.
보다 구체적으로는, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 퍼히드로피리미딘, 퍼히드로피리다진, 티아졸리딘, 인돌린, 이소인돌린, 테트라히드로퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린을 들 수 있다.
본 명세서 중의 CycD가 나타내는 C3∼14의 단환식 또는 이환식 탄소환, 또는 1∼2 개의 질소 원자, 1 개의 산소 원자 및/또는 1 개의 황 원자를 함유하는 3∼14원의 복소환이란, 예컨대,
기,기,
기, 또는기
로 나타내는 고리이다.
보다 구체적으로는 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 벤젠, 인단, 테트라히드로나프탈렌, 옥소란, 옥산, 티오란, 티안, 피롤리딘, 피페리딘, 비시클로[2.2.1]헵탄, 비시클로[2.2.2]옥탄, 7-아자비시클로[2.2.1]헵탄, 7-옥소비시클로[2.2.1]헵탄, 7-티아비시클로[2.2.1]헵탄을 들 수 있다.
본 명세서 중의 CycE가 나타내는 1∼2 개의 질소 원자, 1 개의 산소 원자 및/또는 1 개의 -S(O)p-를 함유하는 4∼18원의 복소환이란, 예컨대,
기, 또는기
로 나타내는 고리이다.
보다 구체적으로는 2-옥소피롤리딘, 2-옥소피페리딘, 2-옥소퍼히드로아제핀, 2-옥소피페라진, 3-옥소모르폴린, 1,1,-디옥소-3-이소티아졸리딘, 1,1-디옥소-3-이소티아진, 4-옥소디아제핀, 2-옥소인돌린, 2-옥소-테트라히드로퀴놀린, 1,1-디옥소-3-벤즈이소티아졸리딘, 1,1-디옥소-3-벤즈이소티아진을 들 수 있다.
본 명세서 중의 CycF가 나타내는 2 개의 질소 원자를 함유하는 5∼8원의 복소환이란, 예컨대,
기
로 나타내는 고리이다.
보다 구체적으로는 R1및 R2로 치환된 2,4-디옥소이미다졸리딘, 2-옥소피페라진, 2-옥소퍼히드로디아제핀을 들 수 있다.
본 발명에서, 기호
는 당업자에게 있어서 분명한 바와 같이, 특별히 구애되지 않는 한, 지면에서 자신 쪽(β위치)에 결합하고 있음을 나타내고, 기호
는 특별히 구애되지 않는 한 지면에서 맞은 쪽(α위치)에 결합하고 있음을 나타내며, 기호
는 β위치 및 α위치에 결합하는 화합물의 혼합물임을 나타낸다.
화학식 I에서, R이 나타내는 모든 기는 바람직하지만, 보다 바람직하게는
(i) 수소 원자,
(ii) C1∼8 알킬기,
(iii) CycA기,
(iv) CycA 및 니트로기 중에서 선택되는 기로 치환된 C1∼8 알킬기,
(v)기,
(vi)기,
(vii)기,
(viii)기, 또는
(ix)기
이며, 더욱 바람직하게는 C1∼8 알킬기 또는 CycA 또는 니트로기 중에서 선택되는 기로 치환된 C1∼8 알킬기이다.
R16이 나타내는 기는 전부 바람직하지만, 보다 바람직하게는
[I] (1) C1∼8 알킬기,
(2) C2∼8 알켄일기,
(3) C2∼8 알킨일기,
(4) CycA기, 또는
(5) CycA기 및 -NHC(O)-CycA기 중에서 선택되는 기로 치환된 C1∼8 알킬기,
(6) CycA기로 치환된 C2∼8 알켄일기, 또는
(7) CycA기로 치환된 C2∼8 알킨일기이며,
상기 기 중의 CycA는 1∼5 개의 R27a기로 치환될 수도 있고,
R27a기는 (1) C1∼8 알킬기,
(2) 할로겐 원자,
(3) -NR11R12기,
(4) -OR13기,
(5) 페닐기,
(6) 니트로기,
(7) 트리플루오로메틸기,
(8) 시아노기,
(9) 테트라졸기,
(10) -SR14기,
(11) -COR15기,
(12) 옥소기, 또는
(13) 이하의 (a)∼(k): (a) 할로겐 원자, (b) -NR11R12기, (c)-OR13기, (d) 페닐기, (e) 니트로기, (f) 트리플루오로메틸기, (g) 시아노기, (h)테트라졸기, (j) -SR14기, (k) -COR15기 중에서 선택되는 1∼5 개의 기로 치환된 C1∼8 알킬기이거나, 또는
[II] (a) 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 니트로기, 시아노기 및 NR18R19기 중에서 선택되는 기로 치환된 C1∼8 알킬기, C2∼8 알켄일기 또는 C2∼8 알킨일기, 또는
(b) (1) 1∼5 개의 치환기 R27을 갖는 CycA기, 또는
(2) 1∼5 개의 치환기 R27을 갖는 CycA기로 치환되고 있는 C1∼8 알킬기, C2∼8 알켄일기 또는 C2∼8 알킨일기
(단 (1), (2) 중의 R27기 중 1 개 이상은,
(i) C5∼10의 단환식 또는 이환식 탄소환,
(ii) 5∼10원의 단환식 또는 이환식 복소환,
(iii) -SO2R15기,
(iv) -OCF3기, 및
(v) (a) 할로겐 원자, (b) -NR11R12기, (c) -OR13기, (d) C5∼10의 단환식 또는 이환식 탄소환, (e) 니트로기, (f) 트리플루오로메틸기, (g) 시아노기, (h) 5∼10원의 단환식 또는 이환식 복소환, (j) -SR14기, (k)-COR15기, (l) -SO2R15기 및 (m) -OCF3기 중에서 선택되는 1∼5 개의 기로 치환된 C1∼8 알킬기(단, 1 개 이상은 C5∼10의 단환식 또는 이환식 탄소환, 5∼10원의 단환식 또는 이환식 복소환, -SO2R15기 및 -OCF3기 중에서 선택되는 기이다)에서 선택되는 기이다)이다.
더욱 바람직하게는
[I] (1) C1∼8 알킬기,
(2) C2∼8 알켄일기,
(3) C2∼8 알킨일기,
(4) CycA기, 또는
(5) CycA기 및 -NHC(O)-CycA기 중에서 선택되는 기로 치환된 C1∼8 알킬기,
(6) CycA기로 치환된 C2∼8 알켄일기, 또는
(7) CycA기로 치환된 C2∼8 알킨일기이며,
상기 기 중의 CycA는 1∼5 개의 R27a기로 치환될 수도 있는 단환식 또는 이환식 의 C5∼10의 탄소환 아릴 또는 그 일부 또는 전부가 포화된 고리, 또는 단환식 또는 이환식의 1∼2 개의 질소 원자, 1∼2 개의 산소 원자 및/또는 1 개의 황 원자를 함유하는 5∼10원의 복소환 아릴 또는 그 일부 또는 전부가 포화한 고리이거나, 또는
[II] (a) 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 니트로기, 시아노기 및 NR18R19기 중에서 선택되는 기로 치환된 C1∼8 알킬기, C2∼8 알켄일기 또는 C2∼8 알킨일기, 또는
(b) (1) 1∼5 개의 치환기 R27을 갖는 CycA기, 또는
(2) 1∼5 개의 치환기 R27를 갖는 CycA기로 치환되어 있는 C1∼8 알킬기, C2∼8 알켄일기 또는 C2∼8 알킨일기
(단 (1), (2) 중의 R27기 중 1 개 이상은,
(i) C5∼10의 단환식 또는 이환식 탄소환,
(ii) 5∼10원의 단환식 또는 이환식 복소환,
(iii) -SO2R15기,
(iv) -OCF3기, 및
(v) (a) 할로겐 원자, (b) -NR11R12기, (c) -OR13기, (d) C5∼10의 단환식 또는 이환식 탄소환, (e) 니트로기, (f) 트리플루오로메틸기, (g) 시아노기, (h) 5∼10원의 단환식 또는 이환식 복소환, (j) -SR14기, (k) -COR15기, (l) -SO2R15기 및 (m) -OCF3기 중에서 선택되는 1∼5 개의 기로 치환된 C1∼8 알킬기(단, 1 개 이상은 C5∼10의 단환식 또는 이환식 탄소환, 5∼10원의 단환식 또는 이환식 복소환, -SO2R15기 또는 -OCF3기 중에서 선택되는 기이다)에서 선택되는 기이다)이며,
상기 기 중의 CycA기는 단환식 또는 이환식의 C5∼10의 탄소환 아릴 또는 그 일부 또는 전부가 포화된 고리, 또는 단환식 또는 이환식의 1∼2 개의 질소 원자, 1∼2 개의 산소 원자 및/또는 1 개의 황 원자를 함유하는 5∼10원의 복소환 아릴 또는 그 일부 또는 전부가 포화된 고리이다.
특히 바람직하게는, [I] (1) C1∼4 알킬기, (2) C2∼4 알켄일기, (3) C2∼4 알킨일기, (4) CycA기 또는 (5) CycA 기로 치환된 C1∼4 알킬기, C2∼4 알켄일기 또는 C2∼4 알킨일기이며, 상기 기 중의 CycA는 1∼5 개의 R27a기로 치환될 수도 있는 시클로펜탄, 시클로헥산, 벤젠, 나프탈렌, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 피롤, 푸란, 티오펜, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 인돌, 이소인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 프탈라진, 벤조티오펜, 벤조푸란, 벤조옥사디아졸, 테트라히드로퀴놀린, 테트라히드로퀴나졸린, 테트라히드로퀴녹살린이 특히 바람직한 고리이며, 또는
[II] (a) 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 니트로기, 시아노기 및 NR18R19기 중에서 선택되는 기로 치환된 C1∼8 알킬기, C2∼8 알켄일기 또는 C2∼8 알킨일기, 또는
(b) (1) 1∼5 개의 치환기 R27을 갖는 CycA기, 또는
(2) 1∼5 개의 치환기 R27을 갖는 CycA기로 치환되어 있는 C1∼8 알킬기, C2∼8 알켄일기 또는 C2∼8 알킨일기
(단 (1), (2) 중의 R27기 중 1 개 이상은,
(i) C5∼10의 단환식 또는 이환식 탄소환,
(ii) 5∼10원의 단환식 또는 이환식 복소환,
(iii) -SO2R15기,
(iv) -OCF3기, 및
(v) (a) 할로겐 원자, (b) -NR11R12기, (c) -OR13기, (d) C5∼10의 단환식 또는 이환식 탄소환, (e) 니트로기, (f) 트리플루오로메틸기, (g) 시아노기, (h) 5∼10원의 단환식 또는 이환식 복소환, (j) -SR14기, (k) -COR15기, (l) -SO2R15기 및 (m) -OCF3기 중에서 선택되는 1∼5 개의 기로 치환된 C1∼8 알킬기(단, 1 개 이상은 C5∼10의 단환식 또는 이환식 탄소환, 5∼10원의 단환식 또는 이환식 복소환, -SO2R15기 또는 -OCF3기 중에서 선택되는 기이다)에서 선택되는 기이다)이며,
CycA로서는 시클로펜탄, 시클로헥산, 벤젠, 나프탈렌, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 피롤, 푸란, 티오펜, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 인돌, 이소인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 프탈라진, 벤조티오펜, 벤조푸란, 벤조옥사디아졸, 테트라히드로퀴놀린, 테트라히드로퀴나졸린, 테트라히드로퀴녹살린이 특히 바람직한 고리이다.
화학식 I 중, AA1이 나타내는 단결합, 또는
기
또는 R과 함께 나타내는
기
는 전부 바람직하지만, 특히 바람직한 기는 단결합 또는
기이다.
R1이 나타내는 기는 전부 바람직하지만, 보다 바람직하게는 수소 원자, C1∼8 알킬기, 페닐기, 또는 NH2기, C1∼4 알콕시기, SH기, SCH3기, 페닐기, 히드록시페닐기, COOH기, CONH2기, 구아니디노기, 이미다졸 또는 인돌로 치환된 C1∼8 알킬기이다.
특히 바람직한 R1은 수소 원자, C1∼8 알킬기, 페닐기, 또는 C1∼4 알콕시기 또는 페닐기로 치환되어 있는 C1∼8 알킬기이다. 그 때, R2가 나타내는 기는 전부바람직하지만, 특히 바람직한 기는, 수소 원자이다.
또는 R1과 R2가 함께 나타내는 C3∼6 알킬렌기도 바람직하다.
R3이 나타내는 기는 전부 바람직하지만, 특히 바람직한 기는 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기이다.
또는 R3과 R1이 함께 나타내는 C2∼4 알킬렌기도 바람직하다.
화학식 I 중, AA2가 나타내는 기는 전부 바람직하지만, 보다 바람직하게는 단결합,
기,기,기,
기, 또는기
이며, 특히 바람직하게는, 단결합,
기,기,기,
기,기,기,
기, 또는기이다.
R4가 나타내는 기는 전부 바람직하지만, 보다 바람직하게는, 수소 원자, C1∼8 알킬기, 페닐기, 또는 NH2기, C1∼4 알콕시기, SH기, SCH3기, 페닐기, 히드록시페닐기, COOH기, CONH2기, 구아니디노기, 이미다졸 또는 인돌로 치환된 C1∼8 알킬기이다.
특히 바람직한 R4는 수소 원자, C1∼8 알킬기, 페닐기 또는 C1∼4 알콕시기 또는 페닐기로 치환되어 있는 C1∼8 알킬이다. 그 때, R5가 나타내는 기는 전부 바람직하지만, 특히 바람직한 기는 수소 원자이다.
또는 R4와 R5가 함께 나타내는 C3∼6 알킬렌기도 바람직하다.
R6이 나타내는 기는 전부 바람직하지만, 특히 바람직한 기는 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기이다.
또는 R6과 R4가 함께 나타내는 C2∼4 알킬렌기도 바람직하다.
R48이 나타내는 기는 전부 바람직하지만, 보다 바람직하게는,
[I] 수소 원자, C1∼4 알킬기, 페닐기 또는 페닐기로 치환된 C1∼4 알킬기, 또는
[II] AA1이 단결합일 때, R과 함께 나타내는 C2∼6 알킬렌기(상기 기에서 탄소 원자 중 하나는 산소 원자, 황 원자 또는 -NR47-기(상기 기에서, R47은 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기를 나타낸다)으로 치환될 수도 있다)이다.
특히 바람직한 기는 [I] 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기, 또는 [II] AA1이 단결합일 때, R과 함께 나타내는 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-CH2-NH-CH2-CH2-또는 -CH2-CH2-N(CH3)-CH2-CH2-이다.
화학식 I 중, AA1과 AA2가 함께 나타내는 기는 전부 바람직하지만, 보다 바람직하게는,
(i)기,
(ii)기, 또는
(iii)기
이며, 특히 바람직하게는,
기,기
기,기,
기, 또는기이다.
R7이 나타내는 기는 전부 바람직하지만, 보다 바람직하게는 수소 원자, C1∼8 알킬기, 페닐기, 또는 NH2기, C1∼4 알콕시기, SH기, SCH3기, 페닐기, 히드록시페닐기, COOH기, CONH2기, 구아니디노기, 이미다졸 또는 인돌로 치환된 C1∼8 알킬기이다.
특히 바람직한 R7은 수소 원자, C1∼8 알킬기, 페닐기, 또는 C1∼4 알콕시기또는 페닐기로 치환되어 있는 C1∼8 알킬기이다. 이 때, R8이 나타내는 기는 전부 바람직하지만, 특히 바람직한 기는 수소 원자이다.
또는 R7과 R8이 함께 나타내는 C3∼6 알킬렌기도 바람직하다.
R9가 나타내는 기는 전부 바람직하지만, 특히 바람직한 기는 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기이다.
또는 R9와 R7이 함께 나타내는 C2∼4 알킬렌기도 바람직하다.
R10이 나타내는 기는 전부 바람직하지만, 보다 바람직하게는 C1∼6 알킬기, CycA기 또는 COR71기, NR72R73기, 히드록실기, OR74기 또는 CycA기로 치환된 C1∼6 알킬기이며, 특히 바람직하게는 C1∼4 알킬기 또는 페닐기, NR72R73기 또는 C3∼C6 시클로알킬기에 의해서 치환된 C1∼4 알킬기이다.
본 발명 중, 바람직한 화합물로서는 화학식 Ia-1
(상기 식에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다), 화학식 Ib-1
(상기 식에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다), 화학식 Ic-1
(상기 식에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다), 화학식 Id-1
(상기 식에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다), 화학식 Ie-1
(상기 식에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다), 화학식 If-1
(상기 식에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다), 화학식 Ig-1
(상기 식에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다), 화학식 Ih-1
(상기 식에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다), 화학식 Ii-1
(상기 식에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다), 화학식 Ij-1
(상기 식에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다), 화학식 Ik-1
(상기 식에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다), 화학식 Im-1
(상기 식에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다), 화학식 In-1
(상기 식에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다), 화학식 Ia-2
(상기 식에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다), 화학식 Ib-2
(상기 식에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다), 화학식 Ic-2
(상기 식에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다), 화학식 Id-2
(상기 식에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다), 화학식 Ie-2
(상기 식에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다), 화학식 If-2
(상기 식에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다), 화학식 Ig-2
(상기 식에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다), 화학식 Ih-2
(상기 식에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다), 화학식 Ii-2
(상기 식에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다), 화학식 Ij-2
(상기 식에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다), 화학식 Ik-2
(상기 식에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다), 화학식 Im-2
(상기 식에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다), 화학식 In-2
(상기 식에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다), 화학식 Ia-3
(상기 식에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다), 화학식 Ib-3
(상기 식에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다), 화학식 Ic-3
(상기 식에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다), 화학식 Id-3
(상기 식에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다), 화학식 Ie-3
(상기 식에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다), 화학식 If-3
(상기 식에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다), 화학식 Ig-3
(상기 식에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다), 화학식 Ih-3
(상기 식에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다), 화학식 Ii-3
(상기 식에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다), 화학식 Ij-3
(상기 식에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다), 화학식 Ik-3
(상기 식에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다), 화학식 Im-3
(상기 식에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다), 화학식 In-3
(상기 식에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 및 이들의 비독성 염을 들 수 있다.
구체적으로는, 후술하는 실시예에서 나타내는 화합물 및 이하의 표 1∼36에 나타내는 화합물이 바람직하다. 또한, 하기의 표에서, 각 기 앞의 숫자는 치환 위치를 나타내며, Ph는 페닐기를 나타낸다.
본 발명에서는, 특별히 지시하지 않는 한 이성체는 이것을 전부 포함한다. 예컨대, 알킬기, 알콕시기, 알킬티오기, 알켄일기, 알킨일기 및 알킬렌기에는 직쇄인 것 및 분지쇄인 것이 포함된다. 또한 이중 결합, 고리, 축합 고리에 있어서의 이성체(E, Z, 시스, 트랜스체), 비대칭 탄소의 존재 등에 의한 이성체(R, S체, α,β체, 에난시오머, 다이아스테레오머), 선광성을 갖는 광학 이성체(D, L, d, l체, ＋, －체), 크로마토그래피 분리에 의한 극성체(고극성체, 저극성체), 평형 화합물, 이들의 임의의 비율의 화합물, 라세미 혼합물은 전부 본 발명에 포함된다.
[염]
화학식 I으로 표시되는 본 발명의 화합물은 공지의 방법으로 해당하는 비독성 염으로 변환된다. 본 명세서 중에서, 비독성 염으로서는 알칼리 금속염, 알칼리 토류 금속염, 아민염, 산 부가물염 등 및 화학식 I 중에 아미노산 잔기를 포함하는 경우에는 그것에 대응하는 4차 암모늄염을 들 수 있다.
비독성 염은 독성이 없는 수용성인 것이 바람직하다. 적당한 비독성 염으로서는 알칼리 금속(칼륨, 나트륨 등)의 염, 알칼리토류 금속(칼슘, 마그네슘 등)의 염, 암모늄염, 약학적으로 허용되는 유기 아민(테트라메틸암모늄, 트리에틸아민, 메틸아민, 디메틸아민, 시클로펜틸아민, 벤질아민, 페네틸아민, 피페리딘, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 리신, 아르기닌, N-메틸-D-글루카민 등)의 염을 들 수 있고, 바람직하게는 알칼리 금속의 염이다.
산 부가물 염은 독성이 없는 수용성인 것이 바람직하다. 적당한 산 부가물 염으로서는 염산염, 브롬화수소염, 황산염, 인산염, 질산염과 같은 무기산염, 또는 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 락트산염, 타르타르산염, 옥살산염, 푸마르산염, 말레산염, 시트르산염, 벤조산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 톨루엔술폰산염, 이세티온산염, 글루쿠론산염, 글루콘산염과 같은 유기산 염을 들 수 있다.
또한, 화학식 I으로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염은 공지의 방법에 의해 수화물로 변환시킬 수도 있다.
[본 발명의 화합물의 제조 방법]
(1) 화학식 I으로 표시되는 화합물 중, AA1, AA2가 동시에 단결합을 나타내고, 또한 R, R7, R8및 R10중 임의의 기도 카르복실기, 히드록실기, 아미노기, 티올기, 구아니디노기를 함유하지 않는 기를 나타내며, 또한 R이 수소 원자를 나타내지 않는 화합물, 즉 화학식 IA
(상기 식에서, RA, R7A, R8A및 R10A는 각각 R, R7, R8및 R10과 동일한 의미를 나타낸다. 단, 어느 기도 카르복실기, 히드록실기, 아미노기, 티올기, 구아니디노기를 함유하지 않으며, 또한 RA는 수소를 나타내지 않는다. 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다)로 나타내는 화합물은 화학식 IIA
(상기 식에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다)로 나타내는 화합물을 산화 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 산화 반응은 공지이며, 예컨대
(1) 스원 산화(Swern Oxidation)를 사용하는 방법,
(2) 데스-마틴 시약(Dess-Martin Reagent)을 사용하는 방법,
(3) 템포 시약(TEMPO Reagent)을 사용하는 방법
등을 들 수 있다.
이들의 방법을 구체적으로 설명하면,
(1) 스원 산화를 사용하는 방법은 예컨대, 불활성 유기 용매(클로로포름, 염화메틸렌 등) 중, 옥자릴 클로라이드와 디메틸술폭시드를 -78℃에서 반응시켜, 얻어진 용액에 알콜 화합물을 반응시키고, 또한 3차 아민(트리에틸아민 등)과 -78∼20℃에서 반응시킴으로써 행해진다.
(2) 데스-마틴 시약을 사용하는 방법은 예컨대, 불활성 유기 용매(클로로포름, 디클로로메탄, 등) 중, 데스-마틴 시약(1,1,1-트리아세톡시-1,1-디히드로-1,2-벤조요오도옥솔-3-(1H)-온)의 존재 하에, 0∼40℃에서 반응시킴으로써 행해진다.
(3) 템포 시약을 사용하는 방법은 예컨대, 불활성 유기 용매(클로로포름, 염화메틸렌 등) 중, 템포 시약(2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리딘일옥시, 자유 라디칼)의 존재 하에, 20∼60℃에서 반응시킴으로써 행해진다.
이들 (1), (2) 및 (3)의 반응은 모두 불활성 가스(아르곤, 질소 등) 분위기하에, 무수 조건으로 행하는 것이 바람직하다.
이 산화 반응으로서는 상기한 이외에도 용이하게, 또한 선택적으로 알콜을 케톤으로 산화시킬 수 있는 것이면 특별히 한정되지 않는다. 예컨대, 존즈 산화, 클로로크롬산피리디늄(PCC)에 의한 산화, 삼산화황·피리딘 착체를 사용하는 산화 또는 문헌「Comprehensive Organic Transformations」(Richard C. Larock, VCH Publishers, Inc.,(1989) 604-614)에 기재된 것이 사용된다.
(2) 화학식 I으로 표시되는 화합물 중, R이 수소 원자를 나타내고, 또 R7, R8, R10의 어느 기도 카르복실기, 히드록실기, 아미노기, 티올기, 구아니딘기를 함유하지 않는 화합물, 즉 화학식 IE
(상기 식에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다)로 나타내는 화합물은 상기한 방법에 따라서 제조된 화학식 IA로 나타내는 화합물 중, RA가 아미노기의 보호기를 나타내는 화합물, 즉 화학식 IA-2
(상기 식에서, RA-2는 아미노기의 보호기를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다)으로 나타내는 화합물을 아미노기의 보호기의 탈보호 반응에 의해 제조할 수 있다.
아미노기의 보호기로서는 예컨대 벤질옥시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기, 트리플루오로아세틸기, 9-플루오렌일메톡시카르보닐기를 들 수 있지만, 그 이외에도 용이하게 또 선택적으로 탈리할 수 있는 기라면 특별히 한정되지 않는다. 예컨대, 문헌[T. W. Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,Wiley, New York, 1991]에 기재된 것이 사용된다.
아미노기의 보호기의 탈보호 반응은 잘 알려져 있으며, 예컨대,
1) 알칼리 조건 하에서의 탈보호 반응,
2) 산성 조건 하에서의 탈보호 반응,
3) 가수소 분해에 의한 탈보호 반응 등을 들 수 있다.
이들의 방법을 구체적으로 설명하면,
1) 알칼리 조건하에서의 탈보호 반응은 예컨대, 유기 용매(메탄올, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드 등) 중, 알칼리 금속의 수산화물(수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등), 알칼리토류 금속의 수산화물(수산화바륨, 수산화칼슘 등), 유기 아민(트리에틸아민, N-메틸모르폴린, 디이소프로필에틸아민, 피페리딘 등) 또는 4차 암모늄염(테트라부틸암모늄 플루오라이드 등) 또는 그 수용액 또는 이들의 혼합물을 사용하여, 0∼40℃의 온도에서 이루어진다.
2) 산 조건하에서의 탈보호 반응은 예컨대, 유기 용매(염화메틸렌, 클로로포름, 디옥산, 아세트산에틸, 아니솔 등) 중, 유기산(아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산 등), 또는 무기산(염산, 황산 등) 또는 이들의 혼합물(브롬화수소/아세트산 등) 중, 0∼100℃의 온도에서 이루어진다.
3) 가수소 분해에 의한 탈보호 반응은 예컨대, 용매(에테르계(테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸에테르 등), 알콜계(메탄올, 에탄올 등), 벤젠계(벤젠, 톨루엔 등), 케톤계(아세톤, 메틸에틸케톤 등), 니트릴계(아세토니트릴 등), 아미드계(디메틸포름아미드 등), 물, 아세트산에틸, 아세트산 또는 이들의 2 이상의 혼합 용매 등) 중, 촉매(팔라듐-탄소, 팔라듐 블랙, 수산화팔라듐, 산화백금, 라니-니켈 등)의 존재 하에, 상압 또는 가압 하의 수소 분위기 하에 또는 포름산암모늄 존재 하에 0∼200℃의 온도에서 이루어진다.
당업자에게는 용이하게 이해할 수 있는 것이기는 하지만, 이들 반응을 구별하여 사용함으로써, 목적으로 하는 본 발명의 화합물을 용이하게 제조할 수 있다.
(3) 화학식 I으로 표시되는 화합물 중, AA1, AA2가 동시에 단결합을 나타내고, 또한 R, R7, R8및 R10중 하나 이상의 기가 카르복실기, 히드록실기, 아미노기, 티올기, 구아니디노기를 함유하거나, 또는 R이 수소 원자를 나타내는 화합물, 즉 화학식 IB
(상기 식에서, RB, R7B, R8B및 R10B는 각각 R, R7, R8및 R10과 동일한 의미를 나타낸다. 단, 하나 이상의 기가 카르복실기, 히드록실기, 아미노기, 티올기 또는 구아니디노기를 함유하거나, 또는 RB가 수소 원자를 나타낸다. 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다)으로 나타내는 화합물은 상기한 방법에 따라서 제조된 화학식 IA 중, RA, R7A, R8A, R10A기 중 하나 이상의 기가 보호된 카르복실기, 히드록실기, 아미노기, 티올기 또는 구아니디노기를 함유하는 화합물, 즉 화학식 IA-1
(상기 식에서, RA-1, R7A-1, R8A-1및 R10A-1은 각각 RA, R7A, R8A및 R10A와 동일한 의미를 나타낸다. 단, RA-1, R7A-1, R8A-1및 R10A-1중 적어도 하나의 기가 보호된 카르복실기, 히드록실기, 아미노기, 티올기 또는 구아니디노기를 함유하거나, RA-1이 아미노기의 보호기를 나타낸다. 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다)로 나타내는 화합물, 또는 상기한 방법에 의해 제조된 화학식 IE으로 나타내는 화합물중, R7A, R8A, R10A중 하나 이상의 기가 보호된 카르복실기, 히드록실기, 아미노기, 티올기 또는 구아니디노기를 함유하는 화합물, 즉 화학식 IE-1
(상기 식에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다)으로 나타내는 화합물을 카르복실기, 히드록실기, 아미노기, 티올기 또는 구아니디노기의 보호기의 탈보호 반응에 의해 제조할 수 있다.
카르복실기의 보호기로서는 예컨대 메틸기, 에틸기, t-부틸기, 벤질기를 들 수 있다.
히드록실기의 보호기로서는 예컨대 메톡시메틸기, 2-테트라히드로피란일기, t-부틸디메틸실릴기, t-부틸디페닐실릴기, 아세틸기, 벤질기를 들 수 있다.
아미노기의 보호기로서는 상기한 것을 들 수 있다.
티올기의 보호기로서는 예컨대 벤질기, 메톡시벤질기, 메톡시메틸기, 2-테트라히드로피라닐기, 디페닐메틸기, 아세틸기를 들 수 있다.
구아니디노기의 보호기로서는 예컨대 벤질옥시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기, 9-플루오렌일메톡시카르보닐을 들 수 있다. 카르복실기, 히드록실기, 아미노기, 티올기 또는 구아니디노기의 보호기로서는 상기한 이외로도 용이하고 또 선택적으로 탈리할 수 있는 기라면 특별히 한정되지 않는다. 예컨대, 문헌[T. W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,Wiley, New York, 1991]에 기재된 것이 사용된다.
카르복실기, 히드록실기, 아미노기, 티올기 또는 구아니디노기의 보호기의 각 탈보호 반응은 잘 알려져 있고, 예컨대,
1) 알칼리 조건하에서의 탈보호 반응,
2) 산성 조건하에서의 탈보호 반응,
3) 가수소 분해에 의한 탈보호 반응,
4) 실릴 함유기의 탈보호 반응 등을 들 수 있다.
1), 2) 및 3)의 방법은 상기한 방법에 따라서 행해진다.
4) 실릴 함유기의 탈보호 반응은 예컨대, 물과 혼화할 수 있는 유기 용매(테트라히드로푸란, 아세토니트릴 등) 중, 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 사용하여, 0∼40℃의 온도에서 행해진다.
당업자에게는 용이하게 이해할 수 있는 것이기는 하지만, 이들의 반응을 구별하여 사용함으로써, 목적으로 하는 본 발명의 화합물이 용이하게 제조된다.
(4) 화학식 I으로 표시되는 화합물 중, AA1과 AA2가 동시에 단결합을 나타내지 않으며, 또한 R, AA1, AA2, R7, R8, R10이 카르복실기, 히드록실기, 아미노기, 티올기, 구아니디노기를 함유하지 않는 기를 나타내는 화합물, 즉 화학식 IC
(상기 식에서, RC, AA1C및 AA2C은 각각 R, AA1및 AA2와 동일한 의미를 나타낸다. 단, 어느 기도 카르복실기, 히드록실기, 아미노기, 티올기, 구아니디노기를 함유하지 않고, AA1C와 AA2C가 동시에 단결합을 나타내지 않으며, 또 RC은 수소 원자를 나타내지 않는다. 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다)으로 나타내는 화합물은 이하의 [1] 또는 [2]에 나타내는 방법에 따라서 제조할 수 있다.
[1] 화학식 IC로 나타내는 화합물은 화학식 IIC
(상기 식에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다)로 나타내는 화합물을 산화반응시킴으로써 제조할 수 있다.
산화 반응은 상기한 방법에 따라서 이루어진다.
[2] 화학식 IC로 나타내는 화합물은 화학식 IE로 나타내는 화합물과, 화학식 X
(상기 식에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다)로 나타내는 화합물을 아미드화 반응에 의해서도 제조할 수 있다.
아미드화 반응은 공지이며, 예컨대,
1) 산 할라이드를 사용하는 방법,
2) 혼합 산 무수물을 사용하는 방법,
3) 축합제(EDC, DCC 등)를 사용하는 방법 등을 들 수 있다.
이들 방법을 구체적으로 설명하면,
1) 산 할라이드을 사용하는 방법은, 예컨대, 카르복실산을 유기 용매(클로로포름, 염화메틸렌, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중 또는 무용매로, 산 할라이드화제(옥자릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드 등)와 -20℃∼환류 온도에서 반응시켜, 얻어진 산 할라이드를 3차 아민(피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘 등)의 존재 하에, 아민과 불활성 유기 용매(클로로포름, 염화메틸렌, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중, 0∼40℃에서 반응시킴으로써 이루어진다.
또한, 유기 용매(디옥산, 테트라히드로푸란 등) 중, 알칼리 수용액(중조수 또는 수산화나트륨 수용액 등)을 사용하여, 산 할라이드와 0∼40℃의 온도에서 반응시킴으로써 행할 수도 있다.
2) 혼합 산 무수물을 사용하는 방법은 예컨대, 카르복실산을 유기 용매(클로로포름, 염화메틸렌, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중 또는 무용매로, 3차 아민(피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘 등)의 존재 하에, 산 할라이드(피발로일 클로라이드, 토실 클로라이드, 메실 클로라이드 등), 또는 산 유도체(클로로포름산에틸, 클로로포름산 이소부틸 등)와, 0∼40℃에서 반응시켜 얻어진 혼합산 무수물을 유기 용매(클로로포름, 염화메틸렌, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중, 아민과 0∼40℃에서 반응시킴으로써 이루어진다.
3) 축합제를 사용하는 방법은 예컨대, 카르복실산과 아민을, 유기 용매(클로로포름, 염화메틸렌, 디메틸포름아미드, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중에서, 또는 무용매로, 3차 아민(피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘 등)의 존재 하에 또는 비존재 하에, 축합제(1,3-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]카르보디이미드(EDC), 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI), 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오드 등)을 사용하여, 1-히드록시벤즈트리아졸(HOBt)을 사용하거나 사용하지 않고서, 0∼40℃에서 반응시킴으로써 이루어진다.
이들 1), 2) 및 3)의 반응은 모두 불활성 가스(아르곤, 질소 등) 분위기 하에, 무수 조건으로 행하는 것이 바람직하다.
(5) 화학식 I으로 표시되는 화합물 중, AA1과 AA2가 동시에 단결합을 나타내지 않고, 또한 R, AA1, AA2, R7, R8, R10중 적어도 하나의 기가 카르복실기, 히드록실기, 아미노기, 티올기, 구아니디노기를 함유하는 화합물, 즉 화학식 ID
(상기 식에서, RD, AA1D, AA2D, R7D, R8D및 R10D는 각각 R, AA1, AA2, R7, R8및 R10과 동일한 의미를 나타낸다. 단, AA1D와 AA2D가 동시에 단결합을 나타내지 않으며, RD, AA1D, AA2D, R7D, R8D, R10D중 하나 이상의 기가 카르복실기, 히드록실기, 아미노기, 티올기, 구아니디노기를 함유하는 기를 나타내거나, 또는 RD가 수소 원자를 나타낸다. 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다)으로 나타내는 화합물은 상기한 방법에 따라서 제조된 화학식 IC로 나타내는 화합물 중, R, AA1C, AA2C, R7A, R8A, R10A중 하나 이상의 기가 보호된 카르복실기, 히드록실기, 아미노기, 티올기 또는 구아니디노기를 함유하는 화합물, 즉 화학식 IC-1
(상기 식에서, RC-1, AA1C-1, AA2C-1, R7C-1, R8C-1및 R10C-1은 각각 RC, AA1C, AA2C,R7A, R8A및 R10A와 동일한 의미를 나타낸다. 단, RC-1, AA1C-1, AA2C-1, R7C-1, R8C-1및 R10C-1이 하나 이상의 보호된 카르복실기, 히드록실기, 아미노기, 티올기 또는 구아니디노기를 함유하거나, 또는 RC-1이 아미노기의 보호기를 나타낸다. 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다)으로 나타내는 화합물을 카르복실기, 히드록실기, 아미노기, 티올기, 구아니디노기의 보호기의 탈보호 반응에 의해 제조할 수 있다.
카르복실기, 히드록실기, 아미노기, 티올기, 구아니디노기의 보호기의 탈보호 반응은 상기한 방법에 따라서 행해진다.
또한, 화학식 IIA 및 IIC로 나타내는 화합물은 이하의 반응식 1에 나타내는 방법에 따라서 제조할 수 있다.
반응식 1 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
화학식 III로 나타내는 화합물은 이하의 반응식 2에 나타내는 방법에 따라서 제조할 수 있다.
반응식 2 중, Q은 t-부톡시카르보닐기 또는 벤질옥시카르보닐기를 나타낸다. 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
화학식 X-8으로 나타내는 화합물은 이하의 반응식 3에 나타내는 방법에 따라서 제조할 수 있다.
반응식 3 중, RX는 메틸기, 에틸기 또는 t-부틸기를 나타낸다. 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
또한, 화학식 III로 나타내는 화합물 중, Z 고리가
이며, R9가 수소 원자인 화합물, 즉 화학식 III-1
(상기 식에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다)으로 나타내는 화합물은 이하의 반응식 4로 나타내는 방법에 의해서도 제조할 수 있다.
반응식 4 중, Q1은 t-부톡시카르보닐기, Q2는 메틸기 또는 에틸기,
는 아미노알콜의 보호기(예컨대, Q3은 메틸기 또는 에틸기를 나타낸다)를 나타내는 것으로 한다.
또한, 화학식 IIA 및 화학식 IIC로 나타내는 화합물 중, Z가
인 화합물, 즉 화학식 IIA-1
(상기 식에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 및 화학식 IIC-1
(상기 식에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다)으로 나타내는 화합물은 이하의 반응식 5 및 6에 나타내는 방법에 의해서도 제조할 수 있다.
반응식 5 및 6 중, Q3은 히드록실기의 보호기(t-부틸디메틸실릴기, 트리메틸실릴기 등)를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
출발 원료인 화학식 X, X-1 및 X-4로 나타내는 화합물은 그 자체 공지 또는공지의 방법에 따라서 제조할 수 있다.
각 반응 공정식 중의 반응은 전부 공지의 방법에 따라서 행할 수 있다. 또한, 본 발명 중의 다른 출발 물질 및 각 시약은 그 자체 공지이거나 또는 공지의 방법에 따라서 제조할 수 있다.
본 명세서 중의 각 반응에 있어서, 반응 생성물은 통상의 정제 수단, 예컨대, 상압하 또는 감압하에 있어서의 증류, 실리카겔 또는 규산마그네슘을 사용한 고속 액체 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 또는 컬럼 크로마토그래피 또는 세정, 재결정 등의 방법에 의해 정제할 수 있다. 정제는 각 반응마다 행할 수도 있고, 몇 개의 반응 종료 후에 행할 수도 있다.
[본 발명의 화합물의 약리 활성]
화학식 I으로 표시되는 본 발명의 화합물이 시스테인 프로테아제 억제 활성을 갖는 것은 이하의 실험으로 확인되었다.
(i) 카텝신 K 억제 활성의 측정
카텝신 K 효소 반응 완충액(50 mmol/L 2-(N-모르폴리노)에탄술폰산, 2 mmol/L 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 4 mmol/L 디티오트레이톨(DTT)을 혼합하고, pH 5.5로 조정) 65 ㎕, 각종 농도 시스테인 프로테아제 억제제 용액 5 ㎕, 각종 농도 합성 기질(t-부틸옥시카르보닐-L-알라닐-글리실-L-프로릴-L-아르기닌-4-메틸-크로마릴-7-아미드) 용액 20 ㎕과 카텝신 K 효소액 10 ㎕을 혼합하여, 37℃ 하에서 반응시켰을 때에 인정되는 형광 강도의 증가를 여기 파장(Ex) 355 nm, 형광 파장(Em) 460 nm로 측정하였다. 기질 및 본 발명의 화합물에 관하여 복수의 적당한농도의 조합으로 효소 반응을 하여 Dixon 플롯을 제작하고, 그래프 교점의 X 좌표의 절대치를 Ki로 하였다.
그 결과, 화학식 I으로 표시되는 본 발명의 화합물은 10 μM에서 50% 이상의 억제 활성을 보이는 것을 확인하였다. 예컨대, 실시예 3의 화합물 및 실시예 7(2)의 화합물의 억제 활성의 Ki 치는 각각 1.3 nM, 14 nM이었다.
(ii) 카텝신 B 억제 활성의 측정
각종 농도 합성 기질(카르보벤즈옥시-L-아르기닐-L-아르기닌-4-메틸-크로마릴-7-아미드 또는 카르보벤즈옥시-L-페닐알라닐-L-아르기닌-4-메틸-크로마릴-7-아미드) 용액 10 ㎕, 각종 농도 시스테인 프로테아제 억제제 용액 10 ㎕, 카텝신 B 효소 반응 완충액(400 mmol/L 아세트산, 4 mmol/L EDTA, 8 mmol/L DTT를 혼합하여, pH 5.5로 조정) 70 ㎕ 및 카텝신 B 효소액 10 ㎕을 혼합하여 37℃에서 반응시켰을 때에 인정되는 형광 강도의 증가를 Ex=355 nm, Em=460 nm에서 측정하였다.
그 결과, 화학식 I으로 표시되는 본 발명의 화합물은 10 μM에서 50% 이상의 억제 활성을 보이는 것을 확인하였다. 예컨대, 실시예 3(5)의 화합물의 억제 활성은 1 μM에서 100%이었다.
(iii) 카텝신 S 억제 활성의 측정
각종 농도 합성 기질(카르보벤즈옥시-L-루실-L-루실-L-아르기닌-4-메틸크로마릴-7-아미드) 용액 10 ㎕, 각종 농도 시스테인 프로테아제 억제제 용액 5 ㎕, 카텝신 S 효소 반응 완충액(100 mmol/L 인산나트륨, 2 mmol/L EDTA, 2 mmol/L DTT를 혼합하여, pH 6.5로 조정) 75 ㎕ 및 카텝신 S 효소액 10 ㎕을 혼합하여 37℃에서반응시켰을 때에 인정되는 형광 강도의 증가를 Ex=355 nm, Em=460 nm에서 측정하였다.
그 결과, 화학식 I으로 표시되는 본 발명의 화합물은 10 μM에서 50% 이상의 억제 활성을 보이는 것을 확인하였다. 예컨대, 실시예 3(7)의 화합물의 억제 활성은 1 μM에서 100%이었다.
(iv) 카텝신 L 억제 활성의 측정
각종 농도 합성 기질(카르보벤즈옥시-L-페닐알라닐-L-아르기닌-4-메틸크로마릴-7-아미드 또는 L-프롤릴-페닐알라닐-L-아르기닌-4-메틸크로마릴-7-아미드) 용액 5 ㎕, 각종 농도 시스테인 프로테아제 억제제 용액 5 ㎕, 카텝신 L 효소 반응 완충액(400 mmol/L 아세트산, 4 mmol/L EDTA, 8 mmol/L DTT을 혼합하여, pH 5.5로 조정) 80 ㎕ 및 카텝신 L 효소액 10 ㎕을 혼합하여 37℃에서 반응시켰을 때에 인정되는 형광 강도의 증가를 Ex=355 nm, Em=460 nm에서 측정하였다.
그 결과, 화학식 I으로 표시되는 본 발명의 화합물은 10 μM에서 50% 이상의 억제 활성을 보이는 것을 확인하였다. 예컨대, 실시예 1(21)의 화합물의 억제 활성은 1 μM에서 92%이었다.
(v) 칼파인 억제 활성의 측정
칼슘 의존성 프로테아제, 생물 화학 실험법 단백 분해 효소 I, 57(1993)에 나타낸 방법을 사용하여 활성을 측정하였다.
(vi) 카스파제-1 억제 활성의 측정
카스파제-1 효소 반응액(20 mmol/L 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산·수산화나트륨 완충액 pH 7.4, 10 mmol/L 염화칼륨, 1.5 mmol/L 염화마그네슘, 0.1 mmol/L EDTA, 10% 글리세롤) 50 ㎕과 각종 농도의 시스테인 프로테아제 억제제 용액 50 ㎕, 카스파제-1효소액 50 ㎕ 및 각종 농도 합성 기질(아세틸-L-티로신일-L-발린일-L-알라닐-L-아스파라그산-4-메틸크로마릴-7-아미드) 용액 100 ㎕을 37℃에서 반응시켰을 때의 반응액 중의 형광 강도를 Ex=355 nm, Em=460 nm에서 측정하였다.
(vii) 마우스 두정골(頭頂骨) 기관 배양계를 사용한 골 흡수 억제 작용의 검토
마우스 신생아의 두개골 조각을 시스테인 프로테아제 억제제를 포함하는 배양액(D-Minimal essential medium에 페니실린 G 칼륨(최종 농도 100 U/mL), 황산 스트렙토마이신(최종 농도 0.1 mg/mL), 소 혈청 알부민(최종 농도 0.1%), 글루타민(최종 농도 0.3 mg/mL)을 혼합) 중에서 자극제(부갑상선 호르몬(PTH) 또는 알로티노이드)와 함께 37℃에서 배양하여 배지의 칼슘 농도를 측정하였다.
(viii) 토끼 파골 세포를 사용한 골 흡수와 형성 시험
토끼의 뼈로부터 채취한 파골 세포를 소 피질 골, 상아 또는 이빨고래의 이빨의 슬라이스 상에 파종하여, 각종 농도 시스테인 프로테아제 억제제를 포함하는 배양액(α-Minimal essential medium에 최종 농도 5%로 소 태아 혈청을 혼합) 중에서 37℃ 하에서 배양한 후, 파골 세포에 의해서 슬라이스 상에 형성되는 흡수와를 관찰하는 동시에, 배양액 중의 I 형 콜라겐 C 말단 테로펩티드(CTx) 농도를 측정하였다.
(ix) 항원 감작 마우스 비장 세포를 사용한 면역 반응 억제 효과의 검토
난백 알부민(OVA)으로 복수회 감작한 마우스로부터 비장 세포를 채취하여, 이것을 OVA로 자극했을 때에 야기되는 면역 반응에 대한 시스테인 프로테아제 억제제의 억제 효과를, 배양액의 각종 시토킨 농도 또는 면역 글로블린 농도를 지표로 검토하였다.
(x) 래트 PTH 고칼슘혈증 모델을 사용한 골 흡수 억제 효과의 검토
래트에 30 μg/mL의 부갑상선 호르몬(PTH) 용액을 정맥내 투여함으로써 촉진되는 골 흡수에 대한 시스테인 프로테아제 억제제(강제 경구 투여, 복강내 투여)의 효과를 혈중 칼슘 농도를 지표로 검토하였다.
(xi) TPTx 래트 PTHrP 유발 고칼슘 혈증 모델을 사용한 골 흡수 효과의 검토
절식한 갑상선 및 부갑상선을 적출한 래트에게 부갑상선 호르몬 관련 펩티드(PTHrP)를 피하 투여함으로써 촉진되는 골 흡수에 대한 시스테인 프로테아제 억제제(강제 경구 투여, 부강내 투여)의 효과를 혈중 칼슘 농도를 지표로 측정하였다.
[독성]
본 발명의 화합물의 독성은 충분히 낮은 것으로, 의약품으로서 사용하기 위해서 충분히 안전한 것이 확인되었다.
산업상 이용가능성
[의약품에의 적용]
화학식 I으로 표시되는 본 발명의 화합물은 시스테인 프로테아제 저해 작용을 갖기 때문에, 염증성 질환(치주병, 관절염, 염증성 장 질환, 감염증, 췌염, 간염, 사구체 신장염, 심내막염, 심근염 등), 아폽토시스에 의한 질환(이식편대 숙주병, 장기 이식에 의한 거절 반응, 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS), AIDS 관련 질환(ARC), 성인 T 세포 백혈병, 모양 세포 백혈병, 척수증, 호흡기 장해, 관절증, HIV 또는 HTLV-1 관련 질환(포도막염 등), 바이러스 관련 질환(C형 간염 등), 암, 교원병(전신성 에리테마토데스, 만성 관절 류마티스 등), 궤양성 대장염, 셰그렌 증후군, 원발성 간즙성 간경변, 돌발성 혈소판 감소성 자반병, 자기 면역성 용혈성 빈혈, 중증 근육 무력증, 자기 면역 질환(인슐린 의존형(I형) 당뇨병 등), 혈소판 감소를 수반하는 각종 질환(골수 이형성 증후군, 주기성 혈소판 감소증, 재생 불량빈혈, 돌발성 혈소판 감소증, 범발성 혈관내 응고증(DIC) 등), A형, B형, C형, F형 등의 바이러스성이나 약제성의 간염 및 간경변의 간 질환, 알츠하이머병, 알츠하이머성 노인성 치매증 등의 치매증, 뇌혈관 상해, 신경 변성 질환, 성인 호흡 급박 증후군, 감염증, 전립선 비대증, 자궁 근종, 기관지 천식, 동맥경화증, 각종 선천성 기형증, 신장염, 노인성 백내장, 만성 피로 증후군, 근육 디스트로피, 말초 신경 상해 등), 면역 응답 이상에 의한 질환(이식편대 숙주병, 장기 이식에 의한 거절 반응, 알레르기성 질환(기관지 천식, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염, 화분증, 집 먼지에 의한 질환, 과민성 폐렴, 음식물 알레르기 등), 건선, 만성 관절 류마티스 등), 자기 면역성 질환(인슐린 의존성(I형) 당뇨병, 전신성 에리테마토데스, 하시모토병, 다발성 경화증 등), 생체 구성 단백질의 분해에 의한 질환(근육 디스트로피, 백내장, 치주병, 담즙산에 의한 간세포 상해(담즙 울대성 간경변 등),폐포탄성선유의 분해(폐기종 등), 허혈성 질환(뇌허혈, 허혈 재관류에 의한 뇌 장해, 심근경색, 허혈성 간장 장해 등), 쇼크(패혈성 쇼크, 전신성 염증 반응 증후군, 엔도톡신 쇼크, 아시도시스 등), 순환기계 이상(동맥경화증, 경피 경혈관 관동맥 형성술(PTCA)후 재협착 등), 혈액 응고계의 이상(혈소판 감소성 자반병, 용혈성 요독증 증후군 등), 악성 종양, 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS) 및 AIDS 관련 질환(ARC), 기생충성 질환(말라리아증 등), 신경변성성 질환(알츠하이머형 치매증, 헌팅턴병, 파킨슨병, 다발성 경화증, 외상성 뇌 상해, 외상성 척수 상해 등), 폐 상해(폐선유증 등), 골 흡수성 질환(골다공증, 만성 관절 류마티스, 관절염, 변형성 관절증, 고칼슘혈증, 암종의 골 전이 등), 내분비 항진성 질환(갑상선 기능 항진증 등) 등의 질환의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다.
화학식 I으로 표시되는 본 발명의 화합물, 그 비독성 염, 산 부가염, 또는 그 수화물을 상기한 목적으로 사용하기 위해서는 통상, 전신적 또는 국소적으로, 경구 또는 비경구의 형태로 투여한다.
투여량은 연령, 체중, 증상, 치료 효과, 투여 방법, 처리 시간 등에 따라 다르지만, 통상, 성인 1인당, 1회에 대해, 1 mg에서 1000 mg의 범위에서, 하루 1번에서부터 수회 경구 투여되거나, 또는 성인 1인당, 1회에, 0.1 mg에서 100 mg의 범위에서, 하루 1회에서부터 수회 비경구 투여(바람직하게는 정맥내 투여)되거나, 또는 하루 1 시간에서부터 24 시간의 범위에서 정맥내에 지속 투여한다.
물론 상기한 바와 같이, 투여량은 여러 가지 조건에 따라 변동하기 때문에, 상기 투여량보다 적은 양으로 충분한 경우도 있고, 또 범위를 넘어서 필요한 경우도 있다.
본 발명의 화합물을 투여할 때는 경구 투여를 위한 내복용 고형제, 내복용 액제 및 비경구 투여를 위한 주사제, 외용제, 좌제 등으로서 사용된다.
경구 투여를 위한 내복용 고형제에는 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 과립제 등이 포함된다. 캡슐제에는 경질 캡슐 및 연질 캡슐이 포함된다.
이러한 내복용 고형제에서는 하나 또는 그 이상의 활성 물질은 그대로이거나, 또는 부형제(락토스, 만니톨, 글루코스, 미결정 셀룰로스, 전분 등), 결합제(히드록시프로필셀룰로스, 폴리비닐피롤리든, 메타규산알루민산마그네슘 등), 붕괴제(섬유소 글리콜산칼슘 등), 활택제(스테아르산마그네슘 등), 안정제, 용해 보조제(글루타민산, 아스파라그산 등) 등과 혼합되어, 통상의 방법에 따라서 제제화하여 사용된다. 또한, 필요에 따라 코팅제(백당, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스프탈레이트 등)로 피복할 수도 있고, 또 2 이상의 층으로 피복할 수도 있다. 또한 젤라틴과 같은 흡수될 수 있는 물질의 캡슐도 포함된다.
경구 투여를 위한 내복용 액제는 약제적으로 허용되는 수제, 현탁제, 유제, 시럽제, 엘릭서제 등을 포함한다. 이러한 액제에서는 하나 또는 그 이상의 활성 물질이 일반적으로 사용되는 희석제(정제수, 에탄올 또는 이들의 혼액 등)에 용해, 현탁 또는 유화된다. 또한 이 액제는 습윤제, 현탁화제, 유화제, 감미제, 풍미제, 방향제, 보존제, 완충제 등을 함유할 수도 있다.
비경구 투여를 위한 주사제로서는 용액, 현탁액, 유탁액 및 용시 용제에 용해 또는 현탁하여 사용하는 고형의 주사제를 포함한다. 주사제는 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 용제에 용해, 현탁 또는 유화시켜 사용된다. 용제로서, 예컨대 주사용 증류수, 생리 식염수, 식물유, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 에탄올과 같은 알콜류 등 및 이들의 조합이 사용된다. 또한 이 주사제는 안정제, 용해 보조제(글루타민산, 아스파라그산, 폴리소르베이트 80(등록 상표) 등), 현탁화제, 유화제, 무통화제, 완충제, 보존제 등을 포함할 수도 있다. 이들은 최종 공정에서 멸균하거나 무균 조작법에 의해서 제조, 조제된다. 또 무균의 고형제, 예컨대 동결 건조품을 제조하여, 그 사용 전에 무균화 또는 무균의 주사용 증류수 또는 다른 용제에 용해하여 사용할 수도 있다.
비경구 투여를 위한 그 밖의 제제로서는 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 포함하며, 통상의 방법에 의해 처방되는 외용 액제, 연고제, 도포제, 흡입제, 스프레이제, 좌제 및 질내 투여를 위한 페서리 등이 포함된다.
스프레이제는 일반적으로 사용되는 희석제 이외에 아황산수소나트륨과 같은 안정제와 등장성을 부여하는 완충제, 예컨대 염화나트륨, 시트르산나트륨 또는 시트르산과 같은 등장제를 함유할 수도 있다. 스프레이제의 제조 방법은 예컨대 미국 특허 제2,868,691호 및 미국 특허 제3,095,355호에 자세히 기재되어 있다.
이하, 참고예 및 실시예에 의해 본 발명을 상술하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
크로마토그래피에 의한 분리 부위 및 TLC에 나타내는 괄호 내의 용매는 사용한 용출 용매 또는 전개 용매를 나타내고, 비율은 체적비를 나타낸다.
NMR 부위에 나타내는 괄호 내의 용매는 측정에 사용한 용매를 나타낸다. TBS는 t-부틸디메틸실릴기를 나타낸다.
참고예 1
(2S)-2-(N-t-부톡시카르보닐아미노)-4-메틸펜탄올
(2S)-2-아미노-4-메틸펜탄올((L)-루신올)(20 g)의 테트라히드로푸란(1000 ㎖) 용액에 디-t-부틸-디카르보네이트(43 ㎖)를 0℃에서 적가하고, 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물의 미정제 생성물을 얻었다.
TLC:Rf 0.50(클로로포름:메탄올 = 10:1);
NMR(CDCl3): δ4.58(br, 1H), 3.81-3.45(m, 3H), 1.80-1.60 및 1.37-1.25(각각 m, 총 3H), 1.45(s, 9H), 0.95-0.91(m, 6H).
참고예 2
(2S)-2-(N-t-부톡시카르보닐아미노)-4-메틸펜탄알
참고예 1에서 제조한 미정제 생성물의 디메틸술폭시드(344 ㎖) 용액에 트리에틸아민(72 ㎖) 및 삼산화황·피리딘 착체(82 g)의 디메틸술폭시드(280 ㎖) 용액을 실온에서 가하여 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 10% 시트르산 수용액, 물 및 포화염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰으며, 농축하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물의 미정제 생성물을 얻었다.
TLC:Rf 0.45(클로로포름:메탄올 = 10:1);
NMR(CDCl3): δ9.59(s, 1H), 4.91(br, 1H), 4.12(br, 1H), 1.80-1.60 및 1.40-1.30(각각 m, 총 3H), 1.46(s, 9H), 1.00-0.87(m, 6H).
참고예 3
(3S)-3-(N-t-부톡시카르보닐아미노)-2-히드록시-5-메틸헥산니트릴
참고예 2에서 제조한 미정제 생성물의 메탄올(180 ml) 용액에 아세톤시아노히드린(19 ㎖) 및 탄산칼륨(4.7 g)을 0℃에서 가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 아세트산에틸과 물로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰으며, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸 = 3:1)로 정제하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(33.6 g)을 얻었다.
TLC:Rf 0.40(n-헥산:아세트산에틸 = 3:1);
NMR(CDCl3): δ4.85-4.80(m, 1H), 4.60-4.45(m, 1H), 4.00-3.70(m, 1H), 1.80-1.40(m, 3H), 1.45 및 1.43(각각 s, 총 9H), 1.00-0.90(m, 6H).
참고예 4
(3S)-3-아미노-2-히드록시-5-메틸헥산산·염산염
참고예 3에서 제조한 화합물(33.6 g)에 진한 염산(300 ㎖)을 가하고, 80℃에서 5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물의 미정제 생성물을 얻었다.
TLC:Rf 0.30(클로로포름:메탄올:물 = 6:4:1).
참고예 5
(3S)-3-아미노-2-히드록시-5-메틸헥산산 메틸에스테르·염산염
염화티오닐(92 ㎖)을 메탄올(1000 ㎖)에 -40℃에서 적가하고, 10 분간 교반하였다. 그 용액을 참고예 4에서 제조한 화합물의 메탄올(250 ㎖) 용액에 -10℃에서 적가하고, 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물의 미정제 생성물을 얻었다.
TLC:Rf 0.50(클로로포름:메탄올:물 = 6:4:1).
참고예 6
(3S)-3-(N-t-부톡시카르보닐아미노)-2-히드록시-5-메틸헥산산·메틸에스테르
참고예 5에서 제조한 화합물의 미정제 생성물(32 g)의 염화메틸렌(300 ㎖) 용액에 트리에틸아민(20 ㎖) 및 디-t-부틸카르보네이트(34 ㎖)를 0℃에서 가하고, 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 10% 시트르산 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰으며, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸 = 3:1)로 정제하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(28 g)을 얻었다.
TLC:Rf 0.40 및 0.35(n-헥산:아세트산에틸 = 3:1);
NMR(CD3OD): δ4.10-4.09(m, 1H), 4.04-3.95 및 3.93-3.85(각각 m, 총 1H), 3.72 및 3.70(각각 s, 총 3H), 1.70-1.08(m, 3H), 1.43 및 1.40(각각 s, 총 9H), 0.98-0.82(m, 6H).
참고예 7
(3S)-3-(N-t-부톡시카르보닐아미노)-2-히드록시-5-메틸헥산산·히드라지드
포수(抱水) 히드라진(99 ㎖)에 참고예 6에서 제조한 화합물(28 g)의 메탄올 용액(110 ㎖)을 0℃에서 적가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 농축하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(21 g)을 얻었다.
TLC:Rf 0.40(클로로포름:메탄올:물 = 9:1:0.1);
NMR(CD3OD): δ4.10(d, J = 3.6 Hz, 0.5 H), 4.00-3.90(m, 1.5 H), 1.70-1.30(m, 3H), 1.43 및 1.41(각각 s, 총 9H), 0.95-0.88(m, 6H).
참고예 8
(2S)-2-(N-t-부톡시카르보닐아미노)-4-메틸-1-(2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)펜탄올
참고예 7에서 제조한 화합물(20 g) 및 1,1-카르보닐디이미다졸(14 g)의 테트라히드로푸란(400 ㎖) 용액에 트리에틸아민(12 ㎖)을 0℃에서 가하고, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 10% 시트르산 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰으며, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올 = 20:1)로 정제하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(17 g)을 얻었다.
TLC:Rf 0.50 및 0.45(클로로포름:메탄올 = 10:1);
NMR(CDCl3): δ4.87 및 4.80(각각 brd, 각각 J = 9.3 Hz, 총 1H), 4.60-4.50(m, 1H), 4.10-3.90(m, 1H), 1.80-1.30(m, 3H), 1.45 및 1.41(각각 s, 총 9H), 1.00-0.80(m, 6H).
참고예 9
(2S)-2-(N-t-부톡시카르보닐아미노)-4-메틸-1-[3-2-메틸프로필-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일]펜탄올
참고예 8에서 제조한 화합물(4.5 g)의 N,N-디메틸포름아미드(44 ㎖) 용액에 탄산칼륨(4.1 g)을 가하고, 0℃에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 요오드화이소부틸(2.0 ㎖)을 가하고, 50℃에서 6 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰으며, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸 = 2:1)로 정제하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(5.2 g)을 얻었다.
TLC:Rf 0.35(n-헥산:아세트산에틸 = 3:1);
NMR(CDCl3): δ4.80-4.50(m, 2H), 4.10-3.80(m, 1H), 3.50-3.45(m, 2H), 2.10-2.05(m, 1H), 1.70-1.30(m, 3H), 1.45 및 1.40(s, 9H), 1.00-0.90(m, 12H).
참고예 10
(2S)-2-아미노-4-메틸-1-[3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일]펜탄올·염산염
참고예 9에서 제조한 화합물(1.01 g)의 메탄올(3 ㎖) 용액에 4 N 염산-아세트산에틸 용액(11 ㎖)을 가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물의 미정제 생성물을 얻었다.
TLC:Rf 0.46(클로로포름:메탄올:물 = 6:4:1).
참고예 11
(2S)-N-[(2S)-1-히드록시-4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드
참고예 10에서 제조한 화합물의 N,N-디메틸포름아미드(2 ㎖) 용액을 N-벤질옥시카르보닐-(L)-루신(901 mg), 1-히드록시벤조트리아졸(581 mg) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(651 mg)의 N,N-디메틸포름아미드(4 ㎖) 용액에 0℃에서 적가하고, 또한 N-메틸모르폴린(0.37 ㎖)을 0℃에서 가하였으며, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰으며, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸 = 2:1)로 정제하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(1.28 g)을 얻었다.
TLC:Rf 0.70(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ7.40-7.30(m, 5 H), 6.50-6.38(m, 1H), 5.20-5.08(m, 3H), 4.60-4.10(m, 3H), 3.50-3.40(m, 2H), 2.20-2.00(m, 1H), 1.70-1.20(m, 6H), 1.00-0.80(m, 18H).
실시예 1
(2S)-N-[(2S)-2-(4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드
참고예 11에서 제조한 화합물(1.23 g)의 염화메틸렌(17 ㎖) 용액에 TEMPO 시약(2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리딘일옥시, 자유 라디칼)(38 mg) 및 (디아세톡시요오드)벤젠(1.57 g)을 가하고, 실온에서 3.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 티오황산나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰으며, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸 = 3:1)로 정제하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명의 화합물(1.12 g)을 얻었다.
TLC:Rf 0.50(n-헥산:아세트산에틸 = 3:1);
NMR(CDCl3): δ7.40-7.30(m, 5H), 6.51(brd, J = 7.5 Hz, 1H), 5.33(ddd, J = 9.9, 7.5, 4.2 Hz, 1H), 5.20-5.10(m, 1H), 5.12(s, 2H), 4.28-4.15(m, 1H), 3.68(dd, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H), 3.63(dd, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H), 2.25-2.13(m, 1H), 1.75-1.43(m, 6H), 1.00-0.88(m, 18H).
실시예 1(1)∼실시예 1(22)
참고예 8에서 제조한 화합물 또는 2-(N-t-부톡시카르보닐아미노)-4-메틸-1-(2-옥소-(1,3,4-옥사디아졸린)-5-일)펜탄올 및 브롬화이소부틸 또는 그에 해당하는할로겐화물을 사용하여, 참고예 9 →참고예 10 →참고예 11 →실시예 1에서 나타내는 방법과 같은 식으로 조작하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명의 화합물을 얻었다.
실시예 1(1)
(2S)-N-[4-메틸-1-(3-메틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드
TLC:Rf 0.52(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ7.35(s, 5H), 6.67 및 6.50(각각 brd, J = 6.6 Hz, 총 1H), 5.30(m, 1H), 5.20-5.03(m, 3H), 4.22(m, 1H), 3.55 및 3.54(각각 s, 총 3H), 1.84-1.40(m, 6H), 1.05-0.84(m, 12H).
실시예 1(2)
(2S)-N-[4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드
TLC:Rf 0.21(n-헥산:아세트산에틸 = 4:1);
NMR(CDCl3): δ7.35(s, 5H), 6.61 및 6.43(각각 br, 총 1H), 5.33(m, 1H), 5.15-4.95(m, 3H), 4.21(m, 1H), 3.68(dd, J = 14.1, 7.2 Hz, 1H), 3.63(dd, J = 14.1, 7.2 Hz, 1H), 2.18(m, 1H), 1.78-1.42(m, 6H), 1.04-0.84(m, 18H).
실시예 1(3)
(2S)-N-[(2S)-4-메틸-1-(3-메톡시메틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드
TLC:Rf 0.67(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ7.35(s, 5H), 6.59(brd, J = 6.3 Hz, 1H), 5.30(m, 1H), 5.20-5.09(m, 5 H), 4.21(m, 1H), 3.48(s, 3H), 1.80-1.40(m, 6H), 1.02-0.88(m, 12H).
실시예 1(4)
(2S)-N-[(2S)-1-(3-부틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-4-메틸-1-옥소-2-펜틸]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드
TLC:Rf 0.67(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ7.35(s, 5H), 6.43(brd, J = 7.2 Hz, 1H), 5.33(m, 1H), 5.18-5.05(m, 3H), 4.20(m, 1H), 3.84(t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.83-1.31(m, 10H), 1.02-0.88(m, 15H).
실시예 1(5)
(2S)-N-[(2S)-1-(3-벤질-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-4-메틸-1-옥소-2-펜틸]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드
TLC:Rf 0.38(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ7.19(m, 10H), 6.42(brd, J = 8.2 Hz, 1H), 5.30(m, 1H), 5.18-5.05(m, 3H), 5.03(d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.97(d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.19(m, 1H), 1.80-1.40(m, 6H), 1.00-0.88(m, 12H).
실시예 1(6)
(2S)-N-[(2S)-4-메틸-1-옥소-1-(3-프로필-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드
TLC:Rf 0.40(n-헥산:아세트산에틸 = 2:1);
NMR(CDCl3): δ7.35(s, 5H), 6.47(brd, J = 7.0 Hz, 1H), 5.34(m, 1H), 5.16-5.00(m, 3H), 4.20(m, 1H), 3.81(t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.83(m, 2H), 1.80-1.40(m, 6H), 1.00-0.88(m, 15H).
실시예 1(7)
(2S)-N-[(2S)-4-메틸-1-옥소-1-(3-펜틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드
TLC:Rf 0.47(n-헥산:아세트산에틸 = 2:1);
NMR(CDCl3): δ7.35(s, 5H), 6.63 및 6.43(각각 brd, J = 8.0 Hz, 총 1H), 5.34(m, 1H), 5.20-5.05(m, 3H), 4.20(m, 1H), 3.83(m, 2H), 1.80(quintet, J =4.2 Hz, 2H), 1.73-1.30(m, 10H), 1.00-0.88(m, 15 H).
실시예 1(8)
(2S)-N-[(2S)-4-메틸-1-(3-(1-메틸에틸)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드
TLC:Rf 0.75(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ7.40-7.30(m, 5H), 6.48(d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.42-5.32(m, 1H), 5.18-5.03(m, 3H), 4.48-4.39(m, 1H), 4.28-4.17(m, 1H), 1.78-1.40(m, 6H), 1.43(d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.42(d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.00-0.93(m, 12H).
실시예 1(9)
(2S)-N-[(2S)-1-(3-에틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-4-메틸-1-옥소-2-펜틸]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드
TLC:Rf 0.48(n-헥산:아세트산에틸 = 2:1);
NMR(CDCl3): δ7.35(m, 5H), 6.43(m, 1H), 5.34(m, 1H), 5.20-5.02(m, 3H), 4.20(m, 1H), 3.90(q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.78-1.45(m, 6H), 1.43(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.05-0.83(m, 12H).
실시예 1(10)
(2S)-N-[(2S)-1-(3-시클로헥실메틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-4-메틸-1-옥소-2-펜틸]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드
TLC:Rf 0.36(n-헥산:아세트산에틸 = 3:1);
NMR(CDCl3): δ7.35(s, 5H), 6.62 및 6.46(각각 brd, J = 8.2 Hz, 총 1H), 5.35(m, 1H), 5.20-5.00(m, 3H), 4.21(m, 1H), 3.70(dd, J = 12.3, 7.2 Hz, 1H), 3.65(dd, J = 12.3, 7.2 Hz, 1H), 1.97-0.90(m, 29H).
실시예 1(11)
(2S)-N-[(2S)-1-(3-시클로헥실-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-4-메틸-1-옥소-2-펜틸]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드
TLC:Rf 0.50(n-헥산:아세트산에틸 = 3:1);
NMR(CDCl3): δ7.40-7.30(m, 5H), 6.45(brd, J = 6.3 Hz, 1H), 5.40-5.30(m, 1H), 5.18-5.07(m, 3H), 4.27-4.15(m, 1H), 4.04(tt, J = 11.7, 3.9 Hz, 1H), 2.00-1.83(m, 4H), 1.80-1.20(m, 12H), 1.00-0.90(m, 12H).
실시예 1(12)
(2S)-N-[(2S)-4-메틸-1-옥소-1-(3-(3-페닐프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드
TLC:Rf 0.50(n-헥산:아세트산에틸 = 3:1);
NMR(CDCl3): δ7.40-7.15(m, 10H), 6.49(brd, J = 7.5 Hz, 1H), 5.38-5.28(m, 1H), 5.18-5.02(m, 3H), 4.27-4.13(m, 1H), 3.86(t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.71(t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.15(quintet, J = 7.5 Hz, 2H), 1.75-1.45(m, 6H),1.00-0.92(m, 12H).
실시예 1(13)
(2S)-N-[4-메틸-1-옥소-1-(3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드
TLC:Rf 0.48(n-헥산:아세트산에틸 = 7:3);
NMR(CDCl3): δ7.36 및 7.35(각각 s, 총 5 H), 6.67 및 6.53(brd, J = 7.8 Hz, 총 1H), 5.40-5.00(m, 6H), 4.30-4.10(m, 1H), 3.72 및 3.71(각각 t, J = 8.3 Hz, 총 2H), 1.80-1.40(m, 6H), 1.10-0.80(m, 14H), 0.02(s, 9H).
실시예 1(14)
(2S)-N-[(2S)-4-메틸-1-옥소-1-(3-페네틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드
TLC:Rf 0.75(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ7.40-7.18(m, 10H), 6.50(brd, J = 6.6 Hz, 1H), 5.29(ddd, J = 9.9, 6.6, 4.5 Hz, 1H), 5.20-5.05(m, 3H), 4.28-4.16(m, 1H), 4.17-4.00(m, 2H), 3.11(t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.70-1.40(m, 6H), 1.00-0.85(m, 12H).
실시예 1(15)
(2S)-N-[(2S)-4-메틸-1-옥소-1-(3-(티오펜-3-일메틸)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드
TLC:Rf 0.41(n-헥산:아세트산에틸 = 2:1);
NMR(CDCl3): δ7.40-7.25(m, 7H), 7.11(d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.62 및 6.45(각각 m, 총 1H), 5.30(m, 1H), 5.20-4.80(m, 5H), 4.20(m, 1H), 1.78-1.40(m, 6H), 1.03-0.84(m, 12H).
실시예 1(16)
(2S)-N-[(2S)-4-메틸-1-옥소-1-(3-(티오펜-2-일메틸)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드
TLC:Rf 0.39(n-헥산:아세트산에틸 = 2:1);
NMR(CDCl3): δ7.40-7.26(m, 6H), 7.15(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.00(dd, J = 4.8, 3.3 Hz, 1H), 6.60 및 6.43(각각 m, 총 1H), 5.30(m, 1H), 5.23-4.95(m, 5H), 4.20(m, 1H), 1.80-1.40(m, 6H), 1.03-0.83(m, 12H).
실시예 1(17)
(2S)-N-[(2S)-1-(3-시클로프로필메틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-4-메틸-1-옥소-2-펜틸]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드
TLC:Rf 0.75(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ7.40-7.30(m, 5H), 6.52(brd, J = 6.8 Hz, 1H), 5.41-5.30(m, 1H), 5.10-5.02(m, 3H), 4.30-4.12(m, 1H), 3.76(dd, J = 14.6, 7.2 Hz, 1H), 3.63(dd, J = 14.6, 7.2 Hz, 1H), 1.80-1.42(m, 6H), 1.36-1.18(m, 1H), 1.03-0.82(m, 12H), 0.70-0.60(m, 2H), 0.48-0.38(m, 2H).
실시예 1(18)
(2S)-N-[(2S)-4-메틸-1-옥소-1-(3-(피리딘-2-일메틸)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드
TLC:Rf 0.70(n-헥산:아세트산에틸 = 1:2);
NMR(CDCl3): δ 8.58(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.72(dt, J = 1.8, 7.6 Hz, 1H), 7.40-7.30(m, 6H), 7.27(t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.62(brd, J = 7.4 Hz, 1H), 5.30-5.20(m, 2H), 5.18(d, J = 15.0 Hz, 1H), 5.10(d, J = 15.0 Hz, 1H), 5.11(s, 2H), 4.30-4.10(m, 1H), 1.90-1.40(m, 6H), 0.98-0.82(m, 12H).
실시예 1(19)
(2S)-N-[(2S)-4-메틸-1-옥소-1-(3-(피리딘-3-일메틸)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드
TLC:Rf 0.50(n-헥산:아세트산에틸 = 1:2);
NMR(CDCl3): δ8.69(d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.64(dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.77(dt, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.40-7.30(m, 6H), 6.59(brd, J = 7.0 Hz, 1H), 5.30-5.10(m, 2H), 5.11(s, 2H), 5.03(d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.95(d, J = 15.4 Hz,1H), 4.30-4.10(m, 1H), 1.90-1.40(m, 6H), 1.00-0.80(m, 12H).
실시예 1(20)
(2S)-N-[(2S)-4-메틸-1-옥소-1-(3-(피리딘-4-일메틸)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드
TLC:Rf 0.70(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ8.66(d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.40-7.30(m, 5H), 7.30(d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.58(brd, J = 6.3 Hz, 1H), 5.30-5.20(m, 1H), 5.20-5.10(m, 1H), 5.13(s, 2H), 5.02(d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.95(d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.25-4.16(m, 1H), 1.70-1.40(m, 6H), 1.00-0.85(m, 12H).
실시예 1(21)
(2S)-N-[(2S)-1-(3-시클로부틸메틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-4-메틸-1-옥소-2-펜틸]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드
TLC:Rf 0.40(n-헥산:아세트산에틸 = 3:1);
NMR(CDCl3): δ7.40-7.30(m, 5H), 6.53(brd, J = 7.2 Hz, 1H), 5.38-5.29(m, 1H), 5.20-5.10(m, 1H), 5.12(s, 2H), 4.28-4.17(m, 1H), 3.87(dd, J = 14.1, 7.5 Hz, 1H), 3.84(dd, J = 14.1, 7.5 Hz, 1H), 2.85-2.70(m, 1H), 2.20-2.00 및 2.00-1.75(각각 m, 총 6H), 1.70-1.40(m, 6H), 1.00-0.85(m, 12H).
실시예 1(22)
(2S)-N-[(2S)-1-(3-시클로펜틸메틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-4-메틸-1-옥소-2-펜틸]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드
TLC:Rf 0.55(n-헥산:아세트산에틸 = 2:1);
NMR(CDCl3): δ7.40-7.30(m, 5H), 6.54(brd, J = 7.2 Hz, 1H), 5.34(ddd, J = 9.6, 7.2, 3.6 Hz, 1H), 5.20-5.05(m, 1H), 5.11(s, 2H), 4.30-4.15(m, 1H), 3.79(dd, J = 13.8, 7.8 Hz, 1H), 3.73(dd, J = 13.8, 7.8 Hz, 1H), 2.43-2.30(m, 1H), 1.85-1.25(m, 14H), 1.00-0.82(m, 12H).
실시예 2∼실시예 2(24)
참고예 10에서 제조한 화합물 또는 2-아미노-4-메틸-1-[3-(2-메틸)프로필-2-옥소-(1,3,4-옥사디아졸린)-5-일]펜탄올·염산염 및 N-벤질옥시카르보닐-(L)-루신 대신에 해당 카르복실산 유도체를 사용하여, 참고예 11 →실시예 1에서 나타내는방법과 같은 식으로 조작하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명의 화합물을 얻었다.
실시예 2
N-[4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]시클로헥실카르복시아미드
TLC:Rf 0.45(n-헥산:아세트산에틸 = 3:1);
NMR(CDCl3): δ5.88(d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.39(m, 1H), 3.68(dd, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H), 3.62(dd, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H), 2.12-2.10 및 1.90-1.20(각각 m, 총 15H), 1.00-0.96(m, 12H).
실시예 2(1)
N-[(2S)-4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]벤질옥시카르복시아미드
TLC:Rf 0.47(n-헥산:아세트산에틸 = 4:1);
NMR(CDCl3): δ7.35(s, 5H), 5.21(m, 2H), 5.10(s, 2H), 3.65(m, 2H), 2.09(m, 1H), 1.84-1.43(m, 3H), 1.08-0.90(m, 12H).
실시예 2(2)
1-[(1S,2R)-2-벤조일아미노시클로헥실]-N-[4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.55(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ7.83-7.74(m, 2H), 7.52-7.37(m, 3H), 7.17-7.12(m, 1H), 6.23 및 6.17(각각 d, 각각 J = 7.0 및 7.6 Hz, 총 1H), 5.40-5.20(m, 1H), 4.42-4.25(m, 1H), 3.70-3.50(m, 2H), 2.90-2.78(m, 1H), 2.23-1.25(m, 12H), 1.00-0.82(m, 12H).
실시예 2(3)
N-[4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]-4-벤질옥시벤즈아미드
TLC:Rf 0.50(n-헥산:아세트산에틸 = 3:1);
NMR(CDCl3): δ7.76(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.45-7.30(m, 5H), 7.00(d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.57(d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.57(ddd, J = 9.3, 8.1, 3.9 Hz, 1H), 5.12(s, 2H), 3.70(dd, J = 14.1, 7.2 Hz, 1H), 3.63(dd, J = 14.1, 7.2 Hz, 1H), 2.25-2.10(m, 1H), 1.90-1.58(m, 3H), 1.06-0.90(m, 12H).
실시예 2(4)
N-[4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]-3-벤질옥시벤즈아미드
TLC:Rf 0.50(n-헥산:아세트산에틸 = 3:1);
NMR(CDCl3): δ7.47-7.30(m, 8H), 7.18-7.10(m, 1H), 6.63(d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.58(ddd, J = 9.9, 7.8, 3.9 Hz, 1H), 5.10(s, 2H), 3.70(dd, J = 14.1, 7.2 Hz, 1H), 3.64(dd, J = 14.1, 7.2 Hz, 1H), 2.25-2.10(m, 1H), 1.87-1.58(m, 3H), 1.05(d, J = 6.0 및 6.6 Hz, 3H), 0.99(d, J = 6.0 및 6.6 Hz, 9H).
실시예 2(5)
N-[4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]-2-벤질옥시벤즈아미드
TLC:Rf 0.55(n-헥산:아세트산에틸 = 3:1);
NMR(CDCl3): δ8.37(d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.17(dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.52(dt, J = 1.8, 8.1 Hz, 1H), 7.55-7.38(m, 5H), 7.12-7.08(m, 2H), 5.36(dt, J = 6.3, 3.9 Hz, 1H), 5.20(d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.16(d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.67(dd, J = 13.8, 7.2 Hz, 1H), 3.60(dd, J = 13.8, 7.2 Hz, 1H), 2.23-2.08(m, 1H), 1.50-1.10(m, 3H), 0.96(d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.95(d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.85(d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.70(d, J = 6.3 Hz, 3H).
실시예 2(6)
1-[(1R,2S)-2-벤조일아미노시클로헥실]-N-[4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.75(n-헥산:아세트산에틸 = 7:3);
NMR(CDCl3): δ7.83-7.74(m, 2H), 7.50-7.37(m, 3H), 7.15-7.11(m, 1H), 6.25 및 6.19(각각 d, 각각 J = 7.8 Hz, 총 1H), 5.40-5.20(m, 1H), 4.42-4.27(m, 1H), 3.75-3.53(m, 2H), 2.90-2.79(m, 1H), 2.22-1.38(m, 12H), 1.01-0.90(m, 6H), 0.88(d, J = 5.8 Hz, 3H), 0.83(d, J = 6.2 Hz, 3H).
실시예 2(7)
N-[4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]신남산아미드
TLC:Rf 0.40(n-헥산:아세트산에틸 = 3:1);
NMR(CDCl3): δ7.64(d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.52-7.49(m, 2H), 7.40-7.36(m, 3H), 6.45(d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.13(d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.56(ddd, J = 9.9, 8.1, 4.2 Hz, 1H), 3.70(dd, J = 13.8, 7.2 Hz, 1H), 3.64(dd, J = 13.8, 7.2 Hz, 1H), 2.28-2.13(m, 1H), 1.83-1.52(m, 3H), 1.05(d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.99(d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.98(d, J = 6.3 Hz, 3H).
실시예 2(8)
2-메틸프로폭시-N-[4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.50(n-헥산:아세트산에틸 = 3:1);
NMR(CDCl3): δ5.30-5.10(m, 2H), 3.84(d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.70(dd, J = 13.8, 7.0 Hz, 1H), 3.63(dd, J = 13.8, 7.0 Hz, 1H), 2.30-2.08(m, 1H), 2.00-1.40(m, 4H), 1.03-0.91(m, 18H).
실시예 2(9)
N-[4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]벤즈아미드
TLC:Rf 0.40(n-헥산:아세트산에틸 = 3:1);
NMR(CDCl3): δ7.82-7.79(m, 2H), 7.54(tt, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 7.48-7.43(m, 2H), 6.59(d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.62(ddd, J = 9.9, 7.8, 4.2 Hz, 1H), 3.70(dd, J = 13.8, 7.2 Hz, 1H), 3.64(dd, J = 13.8, 7.2 Hz, 1H), 2.25-2.15(m, 1H), 1.85-1.50(m, 3H), 1.07(d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.00(d, J = 6.0 Hz, 9H).
실시예 2(10)
N-[4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]-3-시클로펜틸프로피온산아미드
TLC:Rf 0.65(n-헥산:아세트산에틸 = 7:3);
NMR(CDCl3): δ5.89(d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.41(ddd, J = 10.0, 8.0, 4.0 Hz, 1H), 3.69(dd, J = 14.0, 7.0 Hz, 1H), 3.63(dd, J = 14.0, 7.0 Hz, 1H), 2.40-2.10(m, 4H), 1.85-1.40(m, 11H), 1.20-1.00(m, 2H), 1.05-0.95(m, 12H).
실시예 2(11)
N-[4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]벤젠술폰산아미드
TLC:Rf 0.50(n-헥산:아세트산에틸 = 7:3);
NMR(CDCl3): δ7.82-7.78(m, 2H), 7.55(tt, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.45(t, J = 7.5 Hz, 2H), 5.32(d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.73(ddd, J = 10.2, 7.8, 6.6 Hz, 1H), 3.66(dd, J = 14.1, 7.2 Hz, 1H), 3.62(dd, J = 14.1, 7.2 Hz, 1H), 2.25-2.10(m, 1H), 1.92-1.78(m, 1H), 1.46-1.42(m, 2H), 0.99(d, J = 6.6 Hz, 6H),0.91(d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.90(d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 2(12)
1-[(1R,2S)-2-벤조일아미노시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.55(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ7.77(dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 2H), 7.55-7.35(m, 3H), 7.13(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.18(d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.40-5.25(m, 1H), 4.40-4.25(m, 1H), 3.68(dd, J = 16.5, 7.0 Hz, 1H), 3.63(dd, J = 16.5, 7.0 Hz, 1H), 2.84(q, J = 4.9 Hz, 1H), 2.35-1.35(m, 12H), 0.98(d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.88(d, J = 5.8 Hz, 3H), 0.83(d, J = 6.2 Hz, 3H).
실시예 2(13)
N-[4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]-2-벤조일아미노벤즈아미드
TLC:Rf 0.37(n-헥산:아세트산에틸 = 7:3);
NMR(CDCl3): δ11.80(s, 1H), 8.83(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99(dd, J = 7.7, 1.9 Hz, 2H), 7.65-7.45(m, 5H), 7.15(t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.76(d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.65-5.50(m, 1H), 3.71(dd, J = 13.9, 7.1 Hz, 1H), 3.67(dd, J = 13.9, 7.4 Hz, 1H), 2.30-2.10(m, 1H), 1.90-1.50(m, 3H), 1.08(d, J = 5.8 Hz, 3H), 1.05-0.95(m, 9H).
실시예 2(14)
N-[4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]-1-[(2S)-N-벤조일피페리딘-2-일]카르복시아미드
TLC:Rf 0.30 및 0.23(n-헥산:아세트산에틸 = 7:3);
NMR(CDCl3): δ7.55-7.30(m, 5H), 7.25-7.10(m, 1H), 5.40-5.20(m, 2H),3.80-3.45(m, 3H), 3.10-2.90(m, 1H), 2.35-2.10(m, 2H), 1.90-1.40(m, 6H), 1.10-0.85(m, 14H).
실시예 2(15)
N-[4-메틸-2-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-옥소-2-펜틸]-1-[(2S)-N-페네틸피페리딘-2-일]카르복시아미드
TLC:Rf 0.71 및 0.59(n-헥산:아세트산에틸 = 3:2);
NMR(CDCl3): δ7.40-7.10(m, 5H), 7.03 및 6.78(각각 br, 총 1H), 5.30-5.10(m, 1H), 3.66(d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.62 및 3.61(각각 d, J = 13.8 Hz, 총 1H), 3.45-3.20(m, 1H), 3.10-2.70(m, 4H), 2.70-1.10(m, 12H), 1.05-0.80(m, 12H).
실시예 2(16)
N-[4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸)-1-[(2S)-N-벤질피페리딘-2-일]카르복시아미드
TLC:Rf 0.56 및 0.52(n-헥산:아세트산에틸 = 2:1);
NMR(CDCl3): δ7.45-7.15(m, 6H), 5.45-5.30(m, 1H), 3.98 및 3.89(각각 d, J = 13.4 및 14.0 Hz, 총 1H), 3.75-3.55(m, 2H), 3.29 및 3.17(각각 d, J = 14.0 및 13.4 Hz, 총 1H), 3.00-2.80(m, 2H), 2.25-1.20(m, 11H), 1.05-0.75(m, 12H).
실시예 2(17)
N-[(2S)-4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]-1-[(2S)-N-페나실피페리딘-2-일]카르복시아미드
TLC:Rf 0.35 및 0.31(n-헥산:아세트산에틸 = 2:1);
NMR(CDCl3): δ8.00-7.90(m, 2H), 7.70-7.30(m, 4H), 5.25-5.10(m, 1H), 4.15 및 3.98(각각 d, J = 18.0 Hz, 총 1H), 3.90(d, J = 18.0 Hz, 1H), 3.75-3.50(m, 2H), 3.20-3.00(m, 2H), 2.25-1.20(m, 11H), 1.05-0.70(m, 12H).
실시예 2(18)
N-[4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]-1-[(2S)-N-벤질카르보닐피페리딘-2-일]카르복시아미드
TLC:Rf 0.67 및 0.61(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ7.40-7.20(m, 5H), 6.58 및 6.52(각각 d, J = 7.4 Hz, 총 1H), 5.35-5.05(m, 2H), 3.95-3.75(m, 3H), 3.67(dd, J = 14.0, 6.9 Hz, 1H), 3.61(dd, J = 14.0, 7.2 Hz, 1H), 3.15-2.90(m, 1H), 2.30-2.00(m, 2H), 2.00-1.10(m, 8H), 1.05-0.80(m, 12H).
실시예 2(19)
N-[(2S)-4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]-1-[(3R)-N-벤조일피페리딘-3-일]카르복시아미드
TLC:Rf 0.67(클로로포름:메탄올 = 19:1);
NMR(CDCl3): δ7.50-7.30(m, 5H), 6.97(br, 1H), 5.34(br, 1H), 4.30-4.10(br, 1H), 3.68(dd, J = 14.0, 7.0 Hz, 1H), 3.63(dd, J = 14.0, 7.0 Hz, 1H), 3.65-3.45(m, 2H), 3.29(br, 1H), 2.54(br, 1H), 2.30-1.30(m, 8H), 0.99(d, J = 6.6 Hz, 12H).
실시예 2(20)
N-[4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]-1-[(3R)-N-벤질피페리딘-3-일]카르복시아미드
TLC:Rf 0.46(클로로포름:메탄올 = 19:1);
NMR(CDCl3): δ8.84 및 8.68(각각 br, 총 1H), 7.45-7.20(m, 5H), 5.42-5.26(m, 1H), 3.75-3.35(m, 4H), 3.10-2.70(m, 2H), 2.60-2.45(m, 1H), 2.40-1.40(m, 10H), 1.05-0.80(m, 12H).
실시예 2(21)
N-[(2S)-4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]-1-[(2S)-N-(3-페닐프로필)피페리딘-2-일]카르복시아미드
TLC:Rf 0.69(클로로포름:메탄올 = 19:1);
NMR(CDCl3): δ7.40-7.10(m, 6H), 5.45-5.30(m, 1H), 3.68(dd, J = 13.8, 7.2 Hz, 1H), 3.64(dd, J = 13.8, 7.2 Hz, 1H), 3.20-3.05(m, 1H), 2.85-2.50(m, 4H), 2.30-1.20(m, 14H), 1.05-0.90(m, 12H).
실시예 2(22)
N-[(2S)-4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]-1-[(2S)-N-페네틸피페리딘-2-일]카르복시아미드
TLC:Rf 0.62(클로로포름:메탄올 = 97:3);
NMR(CDCl3): δ7.30-7.10(m, 5H), 6.74(d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.25-5.10(m, 1H), 3.66(dd, J = 13.9, 7.0 Hz, 1H), 3.61(dd, J = 13.9, 7.2 Hz, 1H), 3.40-3.25(m, 1H), 3.05-2.70(m, 4H), 2.45-1.10(m, 12H), 1.05-0.85(m, 12H).
실시예 2(23)
N-[(2S)-4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]-1-[(2S)-N-(4-페닐부틸)피페리딘-2-일]카르복시아미드
TLC:Rf 0.57(클로로포름:메탄올 = 49:1);
NMR(CDCl3): δ7.35-7.10(m, 6H), 5.40-5.25(m, 1H), 3.67(dd, J = 13.9, 7.0 Hz, 1H), 3.63(dd, J = 13.9, 7.0 Hz, 1H), 3.15-3.00(m, 1H), 2.80-2.40(m, 4H), 2.30-1.20(m, 16H), 1.05-0.85(m, 12H).
실시예 2(24)
N-[(2S)-4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]-1-(2-벤질옥시시클로헥실)카르복시아미드
TLC:Rf 0.67(n-헥산:아세트산에틸 = 3:2);
NMR(CDCl3): δ7.70-7.50(m, 1H), 7.45-7.30(m, 5H), 5.30-5.15(m, 1H), 4.72 및 4.68(각각 d, J = 11.4 및 11.0 Hz, 총 1H), 4.55 및 4.46(각각 d, J = 11.0 및 11.4 Hz, 총 1H), 3.95-3.80(m, 1H), 3.75-3.50(m, 2H), 2.70-2.45(m, 1H), 2.30-1.15(m, 12H), 0.97, 0.88, 0.77 및 0.76(각각 d, J = 7.0, 6.2, 6.4 및 5.8 Hz, 총 12H).
참고예 12
(2S)-2-(N-t-부톡시카르보닐아미노)-4-메틸-1-(2-티옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)펜탄올
참고예 7에서 제조한 화합물(3.0 g)의 95% 에탄올(55 ㎖) 수용액에, 수산화칼륨(726 mg) 및 이황화탄소(662 ㎖)를 가하고, 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각하고, 냉 10% 시트르산 수용액을 가하였으며, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰으며, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸)로 정제한 후, 다시 10% 시트르산 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였으며, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰으며, 농축하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(3.1 g)을 얻었다.
TLC:Rf 0.31(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ11.80(br, 1H), 5.28 및 5.09(각각 br, 총 1H), 5.00-4.40(m, 2H), 4.20-3.90(m, 1H), 2.00-1.20(m, 3H), 1.47 및 1.43(각각 s, 총 9H), 1.05-0.85(m, 6H).
참고예 13
(2S)-2-(N-t-부톡시카르보닐아미노)-4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)펜탄올
참고예 12에서 제조한 화합물(634 mg)의 N,N-디메틸포름아미드(4 ㎖) 용액에 실온에서 탄산칼륨(304 mg)을 가하고, 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 브롬화이소프로필(207 ㎖)을 가하고, 4 일간 더욱 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켰으며, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸 = 4:1∼1:1)로 정제하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(603 mg)을 얻었다.
TLC:Rf 0.59(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ4.95-4.75(m, 2H), 4.61(d, J = 6.6 Hz, 0.5H), 4.20-3.80(m,2.5H), 1.80-1.20(m, 3H), 1.49(d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.48(d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.45 및 1.38(각각 s, 총 9H), 1.00-0.90(m, 6H).
참고예 14
(2S)-2-아미노-4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)펜탄올·염산염
참고예 13에서 제조한 화합물(291 mg)의 아세트산에틸(3 ㎖) 용액에 0℃에서 4 N 염산-아세트산에틸 용액(6 ㎖)을 가하고, 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물의 미정제 생성물을 얻었다.
TLC:Rf 0.33(클로로포름:메탄올 = 9:1).
참고예 15
(2S)-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-히드록시-2-펜틸]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드
참고예 14에서 제조한 미정제 생성물의 N,N-디메틸포름아미드(2 ㎖) 용액에, N-벤질옥시카르보닐-(L)-루신(224 mg), 1-히드록시벤조트리아졸(173 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(216 mg) 및 N-메틸모르폴린(124 ㎖)을 가하고, 3.5 시간 교반하였다. N,N-디메틸프로판디아민을 가하고, 냉 10% 시트르산 수용액을 가하였으며, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 10% 시트르산 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰으며, 농축하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물의 미정제 생성물(407 mg)을 얻었다.
TLC:Rf 0.51(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ7.40-7.25(m, 5H), 6.85 및 6.66(각각 d, J = 9.2 및 8.0 Hz, 총 1H), 5.27(d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.15-4.00(m, 6H), 3.95-3.75(m, 1H), 1.80-1.20(m, 12H), 1.00-0.75(m, 12H).
실시예 3
(2S)-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드
참고예 15에서 제조한 화합물(390 mg)의 염화 메틸렌(4 ㎖) 용액에, 실온에서(디아세톡시요오드)벤젠(273 mg)및 템포 시약(2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리딘일옥시, 자유 라디칼)(13 mg)을 가하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸 = 4:1)로 정제하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명의 화합물(350 mg)을 얻었다.
TLC:Rf 0.56(n-헥산:아세트산에틸 = 2:1);
NMR(CDCl3): δ7.35(s, 5H), 6.63(d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.50-5.35(m, 1H), 5.20-5.05(m, 3H), 4.30-4.10(m, 1H), 4.04(septet, J = 6.6 Hz, 1H), 1.90-1.40(m, 6H), 1.54(d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.05-0.80(m, 12H).
실시예 3(1)∼실시예 3(9)
참고예 14에서 제조한 화합물 또는 해당 아민 유도체 및 N-벤질옥시카르보닐-(L)-루신 또는 해당 카르복실산 유도체를 사용하여 참고예 15 →실시예 3에서 나타내는 방법과 같은 식으로 조작하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명의 화합물을 얻었다.
실시예 3(1)
1-[(1R,2S)-2-벤조일아미노시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.61(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ7.77(dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 2H), 7.55-7.35(m, 3H), 7.20(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.29(d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.50-5.35(m, 1H), 4.40-4.25(m, 1H), 4.04(septet, J = 6.8 Hz, 1H), 2.87(q, J = 5.0 Hz, 1H), 2.20-1.30(m, 11H), 1.54(d, J = 6.8 Hz, 1H), 0.91(d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.85(d, J = 6.2 Hz, 3H).
실시예 3(2)
(2S)-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드
TLC:Rf 0.32(헥산:아세트산에틸 = 2:1);
NMR(CDCl3): δ7.35(s, 5H), 6.65(d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.50-5.35(m, 1H), 5.20-5.02(m, 3H), 4.30-4.15(m, 1H), 2.79(s, 3H), 1.90-1.40(m, 6H), 1.10-0.85(m, 12H).
실시예 3(3)
1-[(1R,2S)-2-벤조일아미노시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.47(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ7.85-7.70(m, 2H), 7.55-7.35(m, 3H), 7.19(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.29(d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.50-5.35(m, 1H), 4.40-4.25(m, 1H), 2.87(q, J = 5.0 Hz, 1H), 2.79(s, 3H), 2.20-1.40(m, 11H), 0.91(d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.85(d, J = 6.2 Hz, 3H).
실시예 3(4)
(2S)-N-[(2S)-1-(5-벤질티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4-메틸-1-옥소-2-펜틸]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드
TLC:Rf 0.53(헥산:아세트산에틸 = 2:1);
NMR(CDCl3): δ7.50-7.25(m, 10H), 6.64(d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.50-5.35(m, 1H), 5.20-5.00(m, 3H), 4.55(s, 2H), 4.30-4.15(m, 1H), 1.90-1.40(m, 6H), 1.05-0.80(m, 12H).
실시예 3(5)
1-[(1R,2S)-2-벤조일아미노시클로헥실]-N-[(2S)-1-(5-벤질티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4-메틸-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.56(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ7.76(dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 2H), 7.60-7.30(m, 8H), 7.19(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.27(d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.50-5.30(m, 1H), 4.55(s, 2H), 4.40-4.25(m, 1H), 2.86(q, J = 5.0 Hz, 1H), 2.20-1.30(m, 11H), 0.90(d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.85(d, J = 6.2 Hz, 3H).
실시예 3(6)
1-[(1R,2S)-2-벤조일아미노시클로헥실]-N-[(2S)-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-헥실]카르복시아미드
TLC:Rf 0.31(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ7.76(d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.53-7.36(m, 3H), 7.26(brd, J = 8.7 Hz, 1H), 6.39(brd, J = 8.4 Hz, 1H), 5.37(ddd, J = 8.4, 6.6, 4.8 Hz, 1H), 4.33(m, 1H), 2.83(m, 1H), 2.80(s, 3H), 2.20-1.18(m, 14H), 0.77(t, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 3(7)
1-[(1R,2S)-2-벤조일아미노시클로헥실]-N-[(2S)-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-4-페닐-2-부틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.52(n-헥산:아세트산에틸 = 2:3);
NMR(CDCl3): δ7.77(dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 2H), 7.55-7.00(m, 9H), 6.41(d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.40(brd, J = 7.7, 4.4 Hz, 1H), 4.40-4.15(m, 1H), 2.80-2.60(m, 6H), 2.50-1.40(m, 10H).
실시예 3(8)
(2S)-N-[(2S)-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-헥실]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드
TLC:Rf 0.73(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ7.35(s, 5H), 6.84 및 6.71(각각 brd, J = 6.6 Hz, 총 1H), 5.40(m, 1H), 5.20-5.08(m, 3H), 4.22(m, 1H), 2.79(s, 3H), 2.02(m, 1H), 1.82-1.22(m, 8H), 1.02-0.82(m, 9H).
실시예 3(9)
(2S)-N-[(2S)-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-4-페닐-2-부틸]-4-메틸-2-벤질옥시카르보닐아미노펜탄아미드
TLC:Rf 0.52(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ7.40-7.10(m, 10H), 6.80(brd, J = 6.6 Hz, 1H), 5.42(dt, J = 7.8, 4.6 Hz, 1H), 5.20-5.00(m, 3H), 4.30-4.10(m, 1H), 2.78(s, 3H), 2.71(t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.55-2.00(m, 2H), 1.80-1.30(m, 3H), 1.00-0.80(m, 6H).
실시예 4
1-[(1R,2S)-2-벤조일아미노시클로헥실]-N-[(2S)-1-(3-시클로프로필메틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-4-메틸-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
참고예 10에서 제조한 화합물 대신에 (2S)-2-아미노-4-메틸-1-[3-시클로프로필메틸-2-옥소-(1,3,4-옥사디아졸린)-5-일]펜탄올, 또한 N-벤질옥시카르보닐-(L)-루신 대신에 (2S,1R)-2-(벤조일아미노)시클로헥실카르복실산을 사용하여 참고예 11 →실시예 1에서 나타내는 방법과 같은 식으로 조작하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명의 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.53(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ7.77(dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 2H), 7.55-7.35(m, 3H), 7.13(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.22(d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.45-5.30(m, 1H), 4.40-4.25(m, 1H), 3.76(dd, J = 14.6, 7.1 Hz, 1H), 3.63(dd, J = 14.6, 7.3 Hz, 1H), 2.85(q, J = 5.1 Hz, 1H), 2.20-1.10(m, 12H), 0.89(d, J = 5.8 Hz, 3H), 0.84(d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.70-0.35(m, 4H).
참고예 16
2-(N-t-부톡시카르보닐아미노)-4-메틸-1-[3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일]펜탄올
참고예 8에서 제조한 화합물(6.02 g)의 N,N-디메틸포름아미드(40 ㎖) 용액에 0℃에서 탄산칼륨(3.04 g)을 가하고, 20 분간 교반하였으며, 또한 트리메틸실릴에틸클로로메틸에테르(3.90 ㎖)를 가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 여기에 탄산칼륨(3.04 g)과 트리메틸실릴에틸클로로메틸에테르(3.90 ㎖)를 가하고, 실온에서 3 시간 더 교반하였다. 반응 혼합물에 얼음물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰으며, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올 = 1:0∼200:1)로 정제하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(2.94 g)을 얻었다.
TLC:Rf 0.74(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ5.15-5.00(m, 2H), 4.80-4.50(m, 3H), 4.20-3.80(m, 1H), 3.67(t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.80-1.20(m, 3H), 1.46 및 1.42(각각 s, 총 9H), 1.05-0.85(m, 8H), 0.01(s, 9H).
실시예 5
t-부톡시-N-[4-메틸-1-옥소-1-(3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]카르복시아미드
옥자릴 클로라이드(1.13 ㎖)의 염화메틸렌(26 ㎖) 용액에 -70℃에서 디메틸술폭시드(1.84 ㎖)의 염화메틸렌(6 ㎖) 용액을 5 분간에 걸쳐 적가하고, 30 분간 교반하였다. 여기에 참고예 16에서 제조한 화합물(2.94 g)의 염화메틸렌(13 ㎖) 용액을 5 분간에 걸쳐 적가하고, -70℃에서 2 시간 교반하였다. 이 반응 혼합물에 N-메틸모르폴린(5.72 ㎖)을 가하고, -20℃로 승온하였다. 반응액에 10% 시트르산 수용액을 가하고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 10% 시트르산 수용액, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰으며, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸 = 6:1)로 정제하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명의 화합물(1.77 g)을 얻었다.
TLC:Rf 0.57(n-헥산:아세트산에틸 = 7:3);
NMR(CDCl3): δ5.23(d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.18(d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.15-4.90(m, 2H), 3.75-3.65(m, 2H), 1.90-1.40(m, 3H), 1.43(s, 9H), 1.02(d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.02-0.90(m, 2H), 0.97(d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.02(s, 9H).
실시예 6
(2S)-2-아미노-4-메틸-1-[3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일]펜탄온·염산염
실시예 5에서 제조한 화합물(215 mg)의 아세트산에틸(2 ㎖) 용액에 0℃에서 4 N 염산-아세트산에틸 용액(4 ㎖)을 가하고, 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명의 화합물의 미정제 생성물을 얻었다.
TLC:Rf 0.48(클로로포름:메탄올 = 9:1).
실시예 7
1-[(1S,2R)-2-벤조일아미노시클로헥실]-N-[4-메틸-1-옥소-1-(3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]카르복시아미드
실시예 6에서 제조한 화합물의 염화 메틸렌(2 ㎖) 용액에 (+)-2-벤즈아미드시클로헥산카르복실산((2R,1S)-2-(벤조일아미노)시클로헥산산)(148 mg)과 옥자릴 클로라이드(61 ㎕)부터 조제한 (+)-2-벤즈아미드시클로헥산카르보닐 클로라이드 및 N-메틸모르폴린(110 ㎕)을 가하고, 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 N,N-디메틸프로판디아민을 가한 후, 냉 10% 시트르산 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 10% 시트르산 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰으며, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸 = 7:3)로 정제하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명의 화합물(120 mg)을 얻었다.
TLC:Rf 0.33(n-헥산:아세트산에틸 = 7:3).
실시예 8
1-[(1S,2R)-2-벤조일아미노시클로헥실]-N-[1-(3-히드록시메틸)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-4-메틸-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
실시예 7에서 제조한 화합물(110 mg)의 염화메틸렌(4 ㎖) 용액에 트리플루오로아세트산(2 ㎖)을 가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올 = 100:1)로 정제하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명의 화합물(53 mg)을 얻었다.
TLC:Rf 0.46(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(CDCl3): δ7.80-7.65(m, 2H), 7.60-7.35(m, 3H), 7.07 및 6.96(각각 d, J = 7.2 Hz, 총 1H), 6.55-6.30(m, 1H), 5.31 및 5.25(각각 d, J = 11.4 Hz, 총 1H), 5.15(d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.10-4.90(m, 1H), 4.40-4.25(m, 1H), 2.83(q, J= 4.9 Hz, 1H), 2.15-1.30(m, 11H), 1.00-0.80(m, 6H).
실시예 9∼실시예 9(5)
참고예 10에서 제조한 화합물 대신에 해당 아민 유도체 및 N-벤질옥시카르보닐-(L)-루신에 해당하는 카르복실산 유도체를 사용하여, 참고예 11 →실시예 1에서 나타내는 방법과 같은 방법에 따라서, 이하의 물성치를 갖는 본 발명의 화합물을 얻었다.
실시예 9
1-[(1S,2R)-2-벤조일아미노시클로헥실]-N-[(2S)-3-메틸-1-(3-메틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-부틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.37(클로로포름:메탄올 = 20:1);
NMR(CDCl3): δ7.77(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.51-7.39(m, 3H), 7.17(d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.23(d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.24(dd, J = 8.4, 5.0 Hz, 1H), 4.36-4.30(m, 1H), 3.55(s, 3H), 2.84(dt, J = 5.0, 5.5 Hz, 1H), 2.27-2.18(m, 1H), 2.10-2.03 및 1.95-1.80(각각 m, 총 3H), 1.70-1.65 및 1.52-1.50(각각 m, 총 5H), 0.95(d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.83(d, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 9(1)
1-[(1S,2R)-2-벤조일아미노시클로헥실]-N-[(2S)-1-(3-부틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-3-메틸-1-옥소-2-부틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.49(클로로포름:메탄올 = 20:1);
NMR(CDCl3): δ7.76(d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.51-7.39(m, 3H), 7.19(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.24(d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.27(dd, J = 8.5, 5.0 Hz, 1H), 4.38-4.31(m, 1H), 3.84(t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.84(dt, J = 6.0, 4.7 Hz, 1H), 2.28-2.18(m, 1H), 2.10-2.04 및 1.95-1.66(각각 m, 총 5H), 1.54-1.32(m, 7H), 0.97(t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.94(d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.82(d, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 9(2)
1-[(1S,2R)-2-벤조일아미노시클로헥실]-N-[(2S)-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-헥실]카르복시아미드
TLC:Rf 0.49(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ7.79(m, 2H), 7.52-7.38(m, 3H), 7.19(brd, J = 7.8 Hz, 1H), 6.28(brd, J = 7.5 Hz, 1H), 5.27(m, 1H), 4.33(m, 1H), 3.67(dd, J = 13.8, 7.2 Hz, 1H), 3.62(dd, J = 13.8, 7.2 Hz, 1H), 2.83(m, 1H), 2.22-1.05(m, 15H), 0.98(m, 6H), 0.77(m, 3H).
실시예 9(3)
1-[(1S,2R)-2-벤조일아미노시클로헥실]-N-[(2S)-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-4-페닐-2-부틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.41(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ7.77(dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 2H), 7.55-7.30(m, 3H), 7.30-7.10(m, 4H), 7.10-7.00(m, 2H), 6.34(d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.31(dt, J = 4.4, 8.0 Hz, 1H), 4.45-4.25(m, 1H), 3.61(d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.76(q, J = 4.9 Hz), 2.63(t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.15-1.30(m, 11H), 0.97(d, J = 7.0 Hz, 6H).
실시예 9(4)
(2S)-N-[(2S)-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-헥실]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드
TLC:Rf 0.32(n-헥산:아세트산에틸 = 3:1);
NMR(CDCl3): δ7.35(s, 5H), 6.58(brd, J = 7.8 Hz, 1H), 5.30(dt, J = 4.8, 7.8 Hz, 1H), 5.13(m, 3H), 4.22(m, 1H), 3.68(dd, J = 13.8, 7.2 Hz, 1H), 3.63(dd, J = 13.8, 7.2 Hz, 1H), 2.19(m, 1H), 2.00-1.23(m, 9H), 1.00-0.85(m, 15H).
실시예 9(5)
(2S)-N-[(2S)-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-4-페닐-2-부틸]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드
TLC:Rf 0.43(n-헥산:아세트산에틸 = 2:1);
NMR(CDCl3): δ7.40-7.10(m, 10H), 6.65(d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.34(dt, J = 4.4, 8.0 Hz, 1H), 5.12(s, 2H), 5.04(d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.30-4.10(m, 1H),2.68(t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.40-1.90(m, 3H), 1.80-1.30(m, 3H), 1.05-0.80(m, 12H).
실시예 10∼실시예 10(104)
참고예 10에서 제조한 화합물 또는 해당 아민 유도체 및 N-벤질옥시카르보닐-(L)-루신 대신에 해당 카르복실산 유도체를 사용하고, 참고예 11 →실시예 1에서 나타내는 방법과 같은 식으로 조작하여, 또한 필요에 따라서 공지의 방법에 따라 염산염으로 변환하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명의 화합물을 얻었다.
실시예 10
1-[(1R,2S)-2-(4-니트로벤조일아미노)시클로헥실]-N-[4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.48(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ8.27(d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.97 및 7.94(각각 d, J = 9.0 Hz, 총 2H), 7.60 및 7.46(각각 d, J = 7.5 Hz, 총 1H), 6.13(brd, J = 7.5 Hz, 1H), 5.41-5.26(m, 1H), 4.30(m, 1H), 3.66(m, 2H), 2.83(m, 1H), 2.30-1.40(m, 12H), 1.10-0.90(m, 12H).
실시예 10(1)
1-[(1R,2S)-2-(4-메톡시벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.35(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ7.73(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.01(brd, J = 7.8 Hz, 1H), 6.92(d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.24(brd, J = 7.8 Hz, 1H), 5.33(m, 1H), 4.33(m, 1H), 3.85(s, 3H), 3.68 및 3.61(각각 dd, J = 14.1, 7.2 Hz, 각각 1H), 2.81(m, 1H), 2.23-1.40(m, 12H), 0.98, 0.87 및 0.82(각각 d, J = 6.6 Hz, 총 12H).
실시예 10(2)
1-[(1R,2S)-2-(나프탈렌-2-일카르보닐아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.49(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ8.25(s, 1H), 8.00-7.80(m, 4H), 7.60-7.50(m, 2H), 7.23(m, 1H), 6.18(brd, J = 8.1 Hz, 1H), 5.38(m, 1H), 4.40(m, 1H), 3.67 및 3.61(각각 dd, J = 13.8, 7.2 Hz, 각각 1H), 2.90(m, 1H), 2.22-1.40(m, 12H), 0.97, 0.84 및 0.80(각각 d, J = 6.6 Hz, 총 12H).
실시예 10(3)
1-[(1R,2S)-2-(퀴녹살린-2-일카르보닐아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-옥소-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.41(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ9.65(s, 1H), 8.58(brd, J = 8.4 Hz, 1H), 8.23-8.10(m, 2H), 7.90-7.80(m, 2H), 6.20(brd, J = 8.1 Hz, 1H), 5.31(m, 1H), 4.43(m, 1H), 3.66 및 3.59(각각 dd, J = 14.1, 7.2 Hz, 각각 1H), 2.90(m, 1H), 2.22-1.40(m, 12H), 0.99, 0.76 및 0.68(각각 d, J = 6.3 Hz, 총 12H).
실시예 10(4)
1-[(1R,2S)-2-(4-클로로벤조일아미노)시클로헥실]-N-[4-메틸-1-옥소-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.47(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ7.74 및 7.71(각각 d, J = 8.4 Hz, 총 2H), 7.40(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.23 및 7.18(각각 brd, J = 8.0 Hz, 총 1H), 6.20 및 6.18(각각 brd, J = 7.8 Hz, 총 1H), 5.40-5.23(m, 1H), 4.30(m, 1H), 3.65(m, 2H), 2.82(m, 1H), 2.23-1.40(m, 12H), 1.05-0.84(m, 12H).
실시예 10(5)
1-[(1R,2S)-2-(벤조[b]티오펜-2-일카르보닐아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-옥소-1-(1-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.55(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3):δ7.88-7.79(m, 2H), 7.73(s, 1H), 7.50-7.35(m, 2H), 7.24(m, 1H), 6.30(brd, J = 8.4 Hz, 1H), 5.38(m, 1H), 4.40-4.30(m, 1H), 3.68 및 3.61(각각 dd, J = 14.1, 7.2 Hz, 각각 1H), 2.88(m, 1H), 2.22-1.40(m, 12H), 0.99, 0.76 및 0.68(각각 d, J = 6.3 Hz, 총 12H).
실시예 10(6)
1-[(1R,2S)-2-(4-플루오로벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-옥소-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.50(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ7.77(dd, J = 9.0, 5.4 Hz, 2H), 7.18(brd, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10(t, J = 9.0 Hz, 2H), 6.19(brd, J = 7.8 Hz, 1H), 5.30(m, 1H), 4.30(m, 1H), 3.68 및 3.62(각각 dd, J = 13.8 7.2 Hz, 각각 1H), 2.82(m, 1H), 2.25-1.40(m, 12H), 0.98, 0.87 및 0.84(각각 d, J = 6.0 Hz, 총 12H).
실시예 10(7)
1-[(1R,2S)-2-(4-t-부틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-옥소-1-(1-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.54(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ7.68(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.42(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.05(brd, J = 8.4 Hz, 1H), 6.21(brd, J = 7.5 Hz, 1H), 5.33(m, 1H), 4.31(m, 1H), 3.67 및 3.60(각각 dd, J = 13.8, 7.2 Hz, 각각 1H), 2.83(m, 1H), 2.23-1.40(m, 12H), 1.32(s, 9H), 0.97, 0.86 및 0.81(각각 d, J = 6.0 Hz, 총 12H).
실시예 10(8)
1-[(1R,2S)-2-(피리딘-2-일카르보닐아미노)시클로헥실]-N-[4-메틸-1-옥소-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.34(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ8.70-8.50(m, 2H), 8.16(m, 1H), 7.82(m, 1H), 7.43(m, 1H),6.63 및 6.33(각각 brd, J = 7.5 Hz, 총 1H), 5.29(m, 1H), 4.45(m, 1H), 3.62(m, 2H), 2.80(m, 1H), 2.23-1.40(m, 12H), 1.05-0.90(m, 9H), 0.92 및 0.78(각각 d, J = 6.3 Hz, 총 3H).
실시예 10(9)
1-[(1R,2S)-2-(나프탈렌-1-일메틸카르보닐아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-옥소-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.39(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ8.00-7.80(m, 3H), 7.58-7.35(m, 4H), 6.25(brd, J = 8.1 Hz, 1H), 6.10(brd, J = 7.2 Hz, 1H), 5.15(m, 1H), 4.18(m, 1H), 4.03 및 3.92(각각 d, J = 15.9 Hz, 각각 1H), 3.70 및 3.63(각각 dd, J = 13.8, 7.2 Hz, 각각 1H), 2.50(m, 1H), 2.20(m, 1H), 1.80-0.90(m, 23H).
실시예 10(10)
1-[(1R,2S)-2-(2-플루오로벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-옥소-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.50(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ8.04(dt, J = 1.8, 7.8 Hz, 1H), 7.52-7.40(m, 2H), 7.25(brd, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11(dd, J = 11.7, 7.8 Hz, 1H), 6.24(brd, J = 7.5 Hz, 1H), 5.32(m, 1H), 4.43(m, 1H), 3.67 및 3.60(각각 dd, J = 13.5, 6.9 Hz, 각각 1H), 2.83(m, 1H), 2.24-1.40(m, 12H), 0.97, 0.90 및 0.84(각각 d, J = 6.6 Hz, 총 12H).
실시예 10(11)
1-[(1R,2S)-2-(4-페닐벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-옥소-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.50(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ7.84(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.70-7.55(m, 4H), 7.50-7.30(m, 3H), 7.18(brd, J = 7.8 Hz, 1H), 6.18(brd, J = 7.5 Hz, 1H), 5.38(m, 1H), 4.38(m, 1H), 3.68 및 3.61(각각 dd, J = 13.5, 6.9 Hz, 각각 1H), 2.83(m, 1H), 2.24-1.42(m, 12H), 0.98, 0.86 및 0.84(각각 d, J = 6.3 Hz, 총 12H).
실시예 10(12)
1-[(1R,2S)-2-(2-클로로피리딘-5-일카르보닐아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-옥소-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.45(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ8.78(d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.04(dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 7.55(brd, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.10(brd, J = 7.5 Hz, 1H), 5.38(m, 1H), 4.28(m, 1H), 3.70 및 3.64(각각 dd, J = 13.5, 6.9 Hz, 각각 1H), 2.82(m, 1H), 2.20(m, 1H), 2.10-1.40(m, 11H), 1.00, 0.93 및 0.90(각각 d, J = 6.3 Hz, 총 12H).
실시예 10(13)
1-[(1R,2S)-2-(2-메틸티오피리딘-3-일카르보닐아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-옥소-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.40(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ8.50(dd, J = 7.2, 1.5 Hz, 1H), 7.74(dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.14(brd, J = 8.1 Hz, 1H), 7.03(dd, J = 7.5, 7.2 Hz, 1H), 6.17(brd, J = 7.5 Hz, 1H), 5.30(m, 1H), 4.39(m, 1H), 3.67 및 3.60(각각 dd, J = 13.8, 7.2 Hz, 각각 1H), 2.82(m, 1H), 2.56(s, 3H), 2.23-1.40(m, 12H), 1.13, 0.97, 0.90 및 0.88(각각 d, J = 6.3 Hz, 각각 3H).
실시예 10(14)
1-[(1R,2S)-2-(4-시아노벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-옥소-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.48(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ7.87(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.73(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.53(brd, J = 8.0 Hz, 1H), 6.12(brd, J = 7.5 Hz, 1H), 5.38(m, 1H), 4.30(m, 1H), 3.71 및 3.62(각각 dd, J = 14.0, 7.4 Hz, 각각 1H), 2.82(m, 1H), 2.30-1.40(m, 12H), 1.04-0.88(m, 12H).
실시예 10(15)
1-[(1R,2S)-2-(4-디메틸아미노벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-옥소-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.57(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(CDCl3): δ7.65(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.81(brd, J = 7.8 Hz, 1H), 6.66(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.32(brd, J = 7.2 Hz, 1H), 5.30(m, 1H), 4.38(m, 1H), 3.67 및 3.60(각각 dd, J = 13.8, 7.2 Hz, 각각 1H), 3.02(s, 6H), 2.82(m, 1H), 2.23-2.00(m, 2H), 1.88(m, 2H), 1.80-1.40(m, 8H), 0.98(d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.86 및 0.82(각각 d, J = 5.7 Hz, 각각 3H).
실시예 10(16)
[(2S)-N-페네틸피롤리딘-2-일]-N-[(2S)-4-메틸-1-옥소-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.52(HPTLC, 클로로포름:메탄올 = 100:1);
NMR(CDCl3): δ7.48 및 7.38(각각 brd, J = 8.4 Hz, 총 1H), 7.35-7.17(m, 5H), 5.23-5.12(m, 1H), 3.66 및 3.60(각각 dd, J = 13.8, 7.2 Hz, 각각 1H), 3.43-3.32(m, 1H), 3.15-2.99(m, 1H), 2.93-2.65(m, 4H), 2.45-2.31(m, 1H), 2.30-2.10(m, 2H), 1.90-1.62(m, 4H), 1.62-1.10(m, 2H), 1.05-0.90(m, 12H).
실시예 10(17)
[(2S)-N-(3-페닐프로필)피롤리딘-2-일]-N-[1-옥소-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.48 및 0.40(HPTLC, 클로로포름:메탄올 = 100:1);
NMR(CDCl3): δ7.93 및 7.82(각각 brd, J = 9.3 Hz, 총 1H), 7.32-7.12(m, 5H), 5.42-5.25(m, 1H), 3.72-3.53(m, 2H), 3.25-3.19(m, 1H), 3.08-3.04(m, 1H), 2.82-2.42(m, 4H), 2.40-2.13(m, 1H), 2.13-2.08(m, 2H), 1.90-1.42(m, 8H), 1.05-0.83(m, 12H).
실시예 10(18)
[(2R)-N-페네틸피롤리딘-2-일]-N-[(2S)-4-메틸-1-옥소-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.56(HPTLC, 클로로포름:메탄올 = 100:1);
NMR(CDCl3): δ7.53 및 7.37(각각 brd, J = 7.8 Hz, 총 1H), 7.27-7.15(m, 5H), 5.23-5.13(m, 1H), 3.66 및 3.60(각각 dd, J = 13.8, 7.2 Hz, 각각 1H), 3.43-3.32(m, 1H), 3.15-2.99(m, 1H), 2.95-2.65(m, 4H), 2.50-2.32(m, 1H), 2.30-2.10(m, 2H), 1.90-1.73(m, 4H), 1.60-1.10(m, 2H), 1.05-0.90(m, 12H).
실시예 10(19)
1-[(1R,2S)-2-(4-디메틸아미노메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[4-메틸-1-옥소-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.49 및 0.40(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(CDCl3): δ7.76 및 7.72(각각 d, J = 8.0 Hz, 총 2H), 7.37 및 7.36(각각 d, J = 8.0 Hz, 총 2H), 7.20-7.05(m, 1H), 6.34 및 6.26(각각 d, J = 7.0 및 7.6 Hz, 총 1H), 5.40-5.20(m, 1H), 4.45-4.25(m, 1H), 3.75-3.50(m, 2H), 3.46(s, 2H), 2.90-2.80(m, 1H), 2.24(s, 6H), 2.20-1.35(m, 12H), 1.05-0.80(m, 12H).
실시예 10(20)
피페리디노-N-[(2S)-4-메틸-1-옥소-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.50(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ5.23(ddd, J = 9.6, 7.8 및 4.2 Hz, 1H), 4.82(d, J = 7.8Hz, 1H), 3.68 및 3.61(각각 dd, J = 13.8 및 7.2 Hz, 각각 1H), 3.43-3.26(m, 4H), 2.27-2.08(m, 1H), 1.88-1.38(m, 9H), 1.03-0.95(m, 12H).
실시예 10(21)
[(2R)-2-페닐아미노카르보닐피페리디노]-N-[(2S)-4-메틸-1-옥소-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.56(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ8.05(brs, 1H), 7.54(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.32(t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.09(t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.25(ddd, J = 9.9, 7.2 및 3.9 Hz, 1H), 5.07-4.96(m, 2H), 3.74-3.54(m, 3H), 3.15(td, J = 12.6 및 2.4 Hz, 1H), 2.45-2.32(m, 1H), 2.26-2.09(m, 1H), 1.90-1.42(m, 8H), 1.10-0.92(m, 12H).
실시예 10(22)
1-[(1R,2S)-2-벤조일아미노시클로펜틸]-N-[(2S)-4-메틸-1-옥소-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.28(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ7.81-7.74(m, 2H), 7.53-7.38(m, 3H), 6.89(brd, J = 7.8 Hz, 1H), 6.13(d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.33-5.21(m, 1H), 4.71-4.58(m, 1H), 3.67(dd, J = 13.5, 7.2 Hz, 1H), 3.61(dd, J = 13.5, 7.2 Hz, 1H), 3.05(q, J = 7.5 Hz, 1H), 2.24-1.30(m, 10H), 0.98(d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.70 및 0.69(각각 d, J = 6.0 Hz, 총 6H).
실시예 10(23)
1-[(1R,2S)-2-(4-디메틸아미노메틸-2-플루오로벤조일아미노)시클로헥실]-N-[4-메틸-1-옥소-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.73 및 0.55(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(CDCl3): δ8.01-7.90(m, 1H), 7.45-7.32(m, 1H), 7.20-7.08(m, 2H), 6.42 및 6.24(각각 brd, J = 6.3 Hz, 총 1H), 5.38-5.25(m, 1H), 4.51-4.40(m, 1H), 3.70-3.50(m, 2H), 3.46(s, 2H), 2.84-2.70(m, 1H), 2.25(s, 6H), 2.20-1.40(m, 12H), 1.02-0.80(m, 12H).
실시예 10(24)
1-[(1R,2S)-2-(3-디메틸아미노메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[4-메틸-1-옥소-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.48 및 0.46(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(CDCl3): δ7.75-7.60(m, 2H), 7.50-7.30(m, 2H), 7.10(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.29 및 6.24(각각 d, J = 8.2 Hz, 총 1H), 5.40-5.20(m, 1H), 4.45-4.25(m, 1H), 3.67 및 3.66(각각 dd, J = 14.0, 7.1 Hz, 총 1H), 3.63 및 3.60(각각 dd, J = 14.0, 7.1 Hz, 총 1H), 3.47(s, 2H), 2.90-2.80(m, 1H), 2.25 및 2.24(각각 s, 총 6H), 2.20-1.35(m, 12H), 1.05-0.80(m, 12H).
실시예 10(25)
1-[(1S,2R)-2-벤조일아미노시클로펜틸]-N-[(2S)-4-메틸-1-옥소-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.33(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ7.83-7.75(m, 2H), 7.52-7.37(m, 3H), 6.91(brd, J = 8.1 Hz, 1H), 6.23(brd, J = 5.7 Hz, 1H), 5.22-5.12(m, 1H), 4.68-4.54(m, 1H), 3.65(dd, J = 14.1, 7.2 Hz, 1H), 3.56(dd, J = 14.1, 7.2 Hz, 1H), 3.13-3.03(m, 1H), 2.22-1.30(m, 10H), 0.97 및 0.96(각각 d, J = 6.6 Hz, 총 6H), 0.94 및 0.91(각각 d, J = 6.6 Hz, 총 6H).
실시예 10(26)
1-[(1R,2S)-2-(2-디메틸아미노메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[4-메틸-1-옥소-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.41 및 0.37(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(CDCl3): δ10.65-10.45(m, 1H), 8.05-7.90(m, 1H), 7.45-7.30(m, 2H), 7.25-7.10(m, 1H), 7.01 및 6.36(각각 d, J = 7.0 및 7.4 Hz, 총 1H), 5.25-5.10(m, 1H), 4.51 및 4.34(각각 br, 총 1H), 3.80-3.30(m, 4H), 3.10-2.90(m, 1H), 2.23 및 2.20(각각 s, 총 6H), 2.20-1.20(m, 12H), 1.05-0.75(m, 12H).
실시예 10(27)
1-[(1R,2S)-2-(4-메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-옥소-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.43(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ7.68(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21(d, J = 8.4 Hz, 2H),7.04(brd, J = 8.1 Hz, 1H), 6.16(brd, J = 7.2 Hz, 1H), 5.40-5.30(m, 1H), 4.40-4.30(m, 1H), 3.68 및 3.61(각각 dd, J = 13.8, 6.9 Hz, 각각 1H), 2.88-2.79(m, 1H), 2.39(s, 3H), 2.25-1.40(m, 12H), 0.98, 0.87 및 0.82(각각 d, J = 6.3 Hz, 총 12H).
실시예 10(28)
1-[(1R,2S)-2-(3-메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-옥소-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.42(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ7.59(s, 1H), 7.55(t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.30(d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.05(brd, J = 8.1 Hz, 1H), 6.14(brd, J = 7.5 Hz, 1H), 5.40-5.30(m, 1H), 4.40-4.30(m, 1H), 3.68 및 3.61(각각 dd, J = 13.8, 6.9 Hz, 각각 1H), 2.88-2.80(m, 1H), 2.40(s, 3H), 2.24-1.40(m, 12H), 0.98, 0.87 및 0.82(각각 d, J = 6.3 Hz, 총 12H).
실시예 10(29)
1-[(1R,2S)-2-(2-메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-옥소-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.44(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ7.38-7.16(m, 4H), 6.66(brd, J = 8.7 Hz, 1H), 6.13(brd, J = 8.1 Hz, 1H), 5.40-5.30(m, 1H), 4.40-4.30(m, 1H), 3.68 및 3.61(각각 dd, J = 13.8, 6.9 Hz, 각각 1H), 2.90-2.82(m, 1H), 2.43(s, 3H), 2.30-1.40(m, 12H), 1.04-0.90(m, 12H).
실시예 10(30)
1-[(1R,2S)-2-(3-클로로벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-옥소-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.53(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ7.76(t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.62(d, J = 7.5 Hz, 1H),7.47(dt, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.36(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20(brd, J = 8.1 Hz, 1H), 6.10(brd, J = 8.1 Hz, 1H), 5.42-5.30(m, 1H), 4.38-4.25(m, 1H), 3.69 및 3.62(각각 dd, J = 14.1, 7.2 Hz, 각각 1H), 2.88-2.80(m, 1H), 2.30-1.40(m, 12H), 0.99, 0.89 및 0.86(각각 d, J = 6.0 Hz, 총 12H).
실시예 10(31)
1-[(1R,2S)-2-(2-클로로벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-옥소-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.41(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ7.60(dd, J = 6.9, 2.4 Hz, 1H), 7.42-7.25(m, 3H), 6.99(brd, J = 8.4 Hz, 1H), 6.14(brd, J = 7.8 Hz, 1H), 5.38-5.25(m, 1H), 4.43-4.35(m, 1H), 3.68 및 3.61(각각 dd, J = 13.8, 7.2 Hz, 각각 1H), 2.88-2.78(m, 1H), 2.23-1.41(m, 12H), 1.05-0.88(m, 12H).
실시예 10(32)
1-[(1R,2S)-2-(3-플루오로벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-옥소-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.49(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ7.50(m, 2H), 7.40(m, 1H), 7.30-7.15(m, 2H), 6.10(brd, J = 8.4 Hz, 1H), 5.42-5.31(m, 1H), 4.38-4.26(m, 1H), 3.68 및 3.61(각각 dd, J = 13.8, 7.2 Hz, 각각 1H), 2.85-2.80(m, 1H), 2.30-1.40(m, 12H), 0.98, 0.88, 및 0.86(각각 d, J = 6.6 Hz, 총 12H).
실시예 10(33)
1-[(1R,2S)-2-(2-메톡시벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-옥소-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.36(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ8.55(brd, J = 8.1 Hz, 1H), 8.18(dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H),7.46(dt, J = 1.8, 7.8 Hz, 1H), 7.08(t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.97(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.58(brd, J = 7.8 Hz, 1H), 5.30-5.20(m, 1H), 4.65-4.50(m, 1H), 3.99(s, 3H), 3.68 및 3.61(각각 dd, J = 13.8, 7.8 Hz, 각각 1H), 2.80-2.70(m, 1H), 2.25-1.38(m, 12H), 0.96, 0.78 및 0.74(각각 d, J = 6.3 Hz, 총 12H).
실시예 10(34)
1-[(1R,2S)-2-(3-메톡시벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-옥소-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.37(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ7.40-7.30(m, 3H), 7.11(brd, J = 7.8 Hz, 1H), 7.02(m, 1H), 6.14(brd, J = 7.8 Hz, 1H), 5.40-5.30(m, 1H), 4.40-4.30(m, 1H), 3.85(s, 3H), 3.68 및 3.61(각각 dd, J = 13.8, 7.8 Hz, 각각 1H), 2.88-2.80(m, 1H), 2.30-1.40(m, 12H), 0.98, 0.90 및 0.88(각각 d, J = 6.3 Hz, 총 12H).
실시예 10(35)
1-[(1R,2R)-2-벤조일아미노시클로펜틸]-N-[(2S)-4-메틸-1-옥소-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.34(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ8.57(brd, J = 6.0 Hz, 1H), 7.82-7.73(m, 2H), 7.58-7.42(m, 3H), 6.27(brd, J = 6.0 Hz, 1H), 5.30-5.20(m, 1H), 4.45-4.35(m, 1H), 3.67(dd, J = 13.8, 7.2 Hz, 1H), 3.60(dd, J = 13.8, 7.2 Hz, 1H), 2.94-2.79(m, 1H), 2.27-1.50(m, 10H), 1.08-0.91(m, 12H).
실시예 10(36)
1-[(1S,2S)-2-벤조일아미노시클로펜틸]-N-[(2S)-4-메틸-1-옥소-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.28(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ8.84(brd, J = 6.0 Hz, 1H), 7.77(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.58-7.42(m, 3H), 6.26(brd, J = 5.7 Hz, 1H), 5.29-5.20(m, 1H), 4.52-4.43(m, 1H),3.67(dd, J = 13.8, 7.2 Hz, 1H), 3.61(dd, J = 13.8, 7.2 Hz, 1H), 2.93-2.84(m, 1H), 2.29-1.48(m, 10H), 1.02 및 1.00(각각 d, J = 6.6 Hz, 총 6H), 0.98(d, J = 6.6 Hz, 6H).
실시예 10(37)
1-[(1R,2S)-2-(4-디메틸아미노메틸-3-플루오로벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-옥소-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]카르복시아미드·염산염
TLC:Rf 0.32(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(DMSO-d6): δ8.47 및 8.37(각각 brd, J = 6.9 Hz, 총 1H), 8.03 및 7.88(각각 brd, J = 7.8 Hz, 총 1H), 7.80-7.58(m, 3H), 4.90(m, 1H), 4.42-4.25(m, 3H), 3.56 및 3.51(각각 dd, J = 12.3, 6.9 Hz, 각각 1H), 2.74(brs, 7H), 2.10-1.82(m, 3H), 1.70-1.20(m, 9H), 0.88, 0.74 및 0.69(각각 d, J = 6.0 Hz, 총 12H).
실시예 10(38)
1-[(1R,2S)-2-(4-피롤리디노메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-옥소-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]카르복시아미드·염산염
TLC:Rf 0.39 및 0.34(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(DMSO-d6): δ8.48 및 8.38(각각 d, J = 6.6 Hz, 총 1H), 7.87-7.71(m, 3H), 7.67-7.62(m, 2H), 4.95-4.80(m, 1H), 4.38 및 4.37(각각 s, 총 2H), 4.30-4.14(m, 1H), 3.61-3.45(m, 2H), 3.32(m, 2H), 3.03(m, 2H), 2.78-2.74(m, 1H), 2.02-1.87(m, 7H), 1.69-1.23(m, 9H), 0.89(d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.88(d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.84, 0.83, 0.74 및 0.69(각각 d, J = 6.0 Hz, 총 6H).
실시예 10(39)
1-[(1R,2S)-2-(4-모르폴리노메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-옥소-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]카르복시아미드·염산염
TLC:Rf 0.36(n-헥산:아세트산에틸 = 1:3);
NMR(DMSO-d6): δ8.38(d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.87-7.81(m, 3H), 7.67(d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.93-4.86(m, 1H), 4.38(br-s, 2H), 4.27(m, 1H), 3.95-3.90(m, 2H), 3.81-3.74(m, 2H), 3.61-3.48(m, 2H), 3.25-3.01(m, 4H), 2.78-2.71(m, 1H), 2.07-1.86(m, 2H), 1.66-1.23(m, 10H), 0.89(d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.88(d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.75(d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.70(d, J = 6.0 Hz, 3H).
실시예 10(40)
(4-디메틸아미노메틸)-N-[4-메틸-1-옥소-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-(1,3,4-옥사디아졸린)-5-일)펜틸]벤즈아미드
TLC:Rf 0.46(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(CDCl3): δ7.76(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.40(d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.58(d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.65-5.55(m, 1H), 3.70(dd, J = 12.5, 7.4 Hz, 1H), 3.65(dd, J = 12.5, 7.5 Hz, 1H), 3.48(s, 2H), 2.25(s, 6H), 2.25-2.10(m, 1H), 1.85-1.55(m, 3H), 1.06(d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.00(d, J = 6.0 Hz, 9H).
실시예 10(41)
(3-디메틸아미노메틸)-N-[4-메틸-1-옥소-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-(1,3,4-옥사디아졸린)-5-일)펜틸]벤즈아미드
TLC:Rf 0.40(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(CDCl3): δ7.75(s, 1H), 7.72(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.41(t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.71(d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.65-5.55(m, 1H), 3.70(dd, J = 13.7, 7.1 Hz, 1H), 3.65(dd, J = 13.7, 7.2 Hz), 3.48(s, 2H), 2.26(s, 6H), 2.25-2.10(m, 1H), 1.90-1.60(m, 3H), 1.06(d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.00(d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.99(d, J = 6.9 Hz, 6H).
실시예 10(42)
1-[(1R,2S)-2-(2-디메틸아미노메틸-4-플루오로벤조일아미노)시클로헥실]-N-[4-메틸-1-옥소-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.53 및 0.42(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(CDCl3): δ10.51 및 10.45(각각 brd, J = 7.2 Hz, 총 1H), 8.02 및 7.99(각각 t, J = 5.4 Hz, 총 1H), 7.13-7.05(m, 1H), 6.92-6.80(m, 1H), 6.83 및 6.24(각각 brd, J = 6.9 Hz, 총 1H), 5.26-5.10(m, 1H), 4.48 및 4.32(각각 m, 총 1H), 3.80-3.30(m, 4H), 3.10 및 2.90(각각 m, 총 1H), 2.50-1.21(m, 18H), 1.10-0.70(m, 12H).
실시예 10(43)
(2-디메틸아미노메틸)-N-[4-메틸-1-옥소-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-(1,3,4-옥사디아졸린)-5-일)펜틸]벤즈아미드
TLC:Rf 0.65(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(CDCl3): δ11.39(d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.95-7.90(m, 1H), 7.45-7.30(m, 1H), 7.25-7.15(m, 1H), 5.50-5.40(m, 1H), 4.04(d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.69(dd, J = 14.0, 7.0 Hz, 1H), 3.65(dd, J = 14.0, 7.0 Hz, 1H), 3.22(d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.30(s, 6H), 2.20(septet, J = 7.0 Hz, 1H), 1.85-1.50(m, 3H), 1.10-0.90(m, 12H).
실시예 10(44)
2-페닐-N-[4-메틸-1-옥소-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-(1,3,4-옥사디아졸린)-5-일)펜틸]벤즈아미드
TLC:Rf 0.52(n-헥산:아세트산에틸 = 2:1);
NMR(CDCl3): δ7.75-7.70(m, 1H), 7.55-7.30(m, 8H), 5.69(d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.26(ddd, J = 9.8, 7.5, 4.1 Hz, 1H), 3.65(dd, J = 13.7, 7.0 Hz, 1H), 3.62(dd, J = 13.7, 7.0 Hz, 1H), 2.16(septet, J = 7.0 Hz, 1H), 1.45-1.05(m, 3H), 0.98(d, J = 7.0 Hz, 6H), 0.85(d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.79(d, J = 6.3 Hz, 3H).
실시예 10(45)
1-[1-벤조일아미노시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-옥소-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.68(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ7.89(d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.77(d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.56(t,J = 6.9 Hz, 1H), 7.47(t, J = 6.9 Hz, 2H), 6.09(brs, 1H), 5.38-5.23(m, 1H), 3.64 및 3.58(각각 dd, J = 6.9 Hz, 각각 1H), 2.40-1.21(m, 14H), 1.10-0.90(m, 12H).
실시예 10(46)
1-[(1R,2S)-2-(3-모르폴리노메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-옥소-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]카르복시아미드·염산염
TLC:Rf 0.49 및 0.38(클로로포름:메탄올 = 19:1);
NMR(DMSO-d6): δ8.47 및 8.37(각각 d, J = 6.0 Hz, 총 1H), 8.04 및 7.96(각각 s, 총 1H), 7.83-7.65(m, 3H), 7.52(t-형, J = 7.5 Hz, 1H), 4.94-4.84(m, 1H), 4.37(br-s, 2H), 4.31(m, 1H), 3.94-3.90(m, 2H), 3.80-3.72(m, 2H), 3.61-3.48(m, 2H), 3.38-3.04(m, 4H), 2.73-2.71(m, 1H), 2.06-1.90(m, 3H), 1.71-1.23(m, 9H), 0.90(d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.84, 0.82, 0.75 및 0.69(각각 d, J = 6.0 Hz, 총 6H).
실시예 10(47)
1-[(1R,2S)-2-(3-피롤리디노메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-옥소-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]카르복시아미드·염산염
TLC:Rf 0.47(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(DMSO-d6): δ8.37(d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.00(s, 1H), 7.79(d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.73(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.51(t-형, J = 7.5 Hz, 1H), 4.95-4.86(m, 1H), 4.39 및 4.37(각각 s, 총 2H), 4.29(m, 1H), 3.61-3.47(m, 2H), 3.41-3.22(m, 2H), 3.05(m, 2H), 2.74-2.72(m, 1H), 2.01-1.84(m, 7H), 1.68-1.23(m, 9H), 0.89(d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.74(d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.68(d, J = 6.0 Hz, 3H).
실시예 10(48)
1-[(1R,2S)-2-(2-모르폴리노메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[4-메틸-1-옥소-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-부틸]카르복시아미드·염산염
TLC:Rf 0.46 및 0.43(클로로포름:메탄올 = 19:1);
NMR(DMSO-d6): δ8.55-8.30(m, 2H), 7.76-7.69(m, 1H), 7.59-7.49(m, 3H), 4.92-4.85(m, 1H), 4.50-4.27(m, 3H), 3.91-3.88(m, 2H), 3.80-3.67(m, 2H), 3.63-3.48(m, 2H), 3.32-3.00(m, 4H), 2.80-2.69(m, 1H), 2.18-1.80(m, 4H), 1.74-1.23(m, 8H), 0.90 및 0.89(각각 d, J = 6.6 Hz, 총 6H), 0.81 및 0.77(각각 d, J = 6.3 Hz, 총 6H).
실시예 10(49)
1-[(1R,2S)-2-(4-디메틸아미노메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[4-메틸-1-옥소-1-(3-시클로프로필메틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.43 및 0.36(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(CDCl3): δ7.76 및 7.72(각각 d, J = 8.4 Hz, 총 2H), 7.37 및 7.36(각각 d, J = 8.4 Hz, 총 2H), 7.13 및 7.10(각각 d, J = 7.4 Hz, 총 1H), 6.40-6.20(m, 1H), 5.40-5.20(m, 1H), 4.34(br, 1H), 3.76 및 3.75(각각 dd, J = 14.3, 7.4 및 14.5, 7.1 Hz, 총 1H), 3.63 및 3.60(각각 dd, J = 14.3, 7.4 및 14.5, 7.6 Hz, 총 1H), 3.46 및 3.45(각각 s, 총 2H), 2.86(br, 1H), 2.24 및 2.23(각각 s, 총 6H), 2.20-1.35(m, 11H), 1.35-1.10(m, 1H), 1.00, 0.94, 0.89 및 0.83(각각 d, J = 6.2, 6.2, 5.8 및 5.8 Hz, 총 6H), 0.70-0.30(m, 4H).
염산염
TLC:Rf 0.43 및 0.36(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(CDCl3): δ7.85 및 7.81(각각 d, J = 8.6 Hz, 총 2H), 7.73 및 7.65(각각 d, J = 8.6 Hz, 총 2H), 7.47 및 7.16(각각 d, J = 8.0 Hz, 총 1H), 7.09 및 6.34(각각 d, J = 7.2 Hz, 총 1H), 5.45-5.20(m, 1H), 4.45-4.10(m, 3H), 3.78 및 3.76(각각 dd, J = 14.4, 7.1 및 14.3, 6.9 Hz, 총 1H), 3.64 및 3.61(각각 dd, J= 14.4, 7.7 및 14.3, 7.3 Hz, 총 1H), 3.05-2.60(m, 7H), 2.20-1.35(m, 11H), 1.35-1.10(m, 1H), 1.05-0.80(m, 6H), 0.70-0.30(m, 4H).
실시예 10(50)
1-[(1R,2S)-2-(4-플루오로벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-옥소-1-(3-시클로프로필메틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.41(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ7.78(dd, J = 8.8, 5.4 Hz, 2H), 7.18(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.10(t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.15(d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.45-5.30(m, 1H), 4.40-4.20(m, 1H), 3.77(dd, J = 14.5, 7.2 Hz, 1H), 3.64(dd, J = 14.5, 7.6 Hz, 1H), 2.83(q, J = 5.1 Hz, 1H), 2.20-1.35(m, 11H), 1.35-1.10(m, 1H), 0.91(d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.86(d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.70-0.35(m, 4H).
실시예 10(51)
1-[(1R,2S)-2-(4-클로로벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-옥소-1-(3-시클로프로필메틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.46(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ7.72(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.40(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.23(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.14(d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.45-5.30(m, 1H), 4.40-4.20(m, 1H), 3.77(dd, J = 14.4, 7.0 Hz, 1H), 3.64(dd, J = 14.4, 7.7 Hz, 1H), 2.83(q, J = 5.1 Hz, 1H), 2.20-1.35(m, 11H), 1.35-1.10(m, 1H), 0.91(d, J = 5.8 Hz, 3H), 0.87(d, J = 5.8 Hz, 3H), 0.70-0.35(m, 4H).
실시예 10(52)
1-[(1R,2S)-2-(4-메톡시벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-옥소-1-(3-시클로프로필메틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.27(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ7.73(d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.01(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.92(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.22(d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.45-5.25(m, 1H), 4.40-4.25(m, 1H), 3.85(s, 3H), 3.76(dd, J = 14.5, 7.1 Hz, 1H), 3.63(dd, J = 14.5, 7.5 Hz, 1H), 2.83(q, J = 5.1 Hz, 1H), 2.20-1.35(m, 11H), 1.35-1.10(m, 1H), 0.89(d, J = 5.8 Hz, 3H), 0.84(d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.70-0.35(m, 4H).
실시예 10(53)
1-[(1R,2S)-2-(4-시아노벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-옥소-1-(3-시클로프로필메틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.37(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ7.88(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.14(d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.45-5.30(m, 1H), 4.40-4.20(m, 1H), 3.78(dd, J = 14.5, 7.1 Hz, 1H), 3.65(dd, J = 14.5, 7.6 Hz, 1H), 2.83(q, J = 5.1 Hz, 1H), 2.20-1.35(m, 11H), 1.35-1.10(m, 1H), 0.93(d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.89(d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.70-0.35(m, 4H).
실시예 10(54)
1-[(1R,2S)-2-(N-벤조일-N-메틸아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-옥소-1-(3-시클로프로필메틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.45(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ7.50-7.20(m, 5H), 6.51-6.13(br, 1H), 5.35-5.22(m, 1H), 4.67-4.20(br, 1H), 3.76 및 3.61(각각 dd, J = 14.7 및 7.2 Hz, 각각 1H), 3.33-3.02(br, 1H), 2.88(s, 3H), 2.62-2.35(m, 1H), 2.04-1.07(m, 11H), 1.07-0.79(m, 6H), 0.70-0.56 및 0.50-0.32(각각 m, 각각 2H).
실시예 10(55)
1-[(1R,2S)-2-(N-(4-디메틸아미노벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-옥소-1-(3-시클로프로필메틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]카르복시아미드
유리체
TLC:Rf 0.26(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ7.66(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.82(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.66(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.33(d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.40-5.25(m, 1H), 4.45-4.30(m, 1H), 3.75(dd, J = 14.4, 7.3 Hz, 1H), 3.62(dd, J = 14.4, 7.4 Hz, 1H), 3.02(s, 6H), 2.82(q, J = 5.0 Hz, 1H), 2.15-1.35(m, 11H), 1.30-1.10(m, 1H), 0.88(d, J = 5.8 Hz, 3H), 0.83(d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.70-0.35(m, 4H).
염산염
TLC:Rf 0.26(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ7.87(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.25(d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.45-5.20(m, 1H), 4.40-4.20(m, 1H), 3.75(dd, J = 14.4, 7.2 Hz, 1H), 3.64(dd, J = 14.4, 7.7 Hz, 1H), 3.15(s, 6H), 2.83(q, J = 4.8 Hz, 1H), 2.15-1.35(m, 11H), 1.35-1.10(m, 1H), 0.93(d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.90(d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.70-0.35(m, 4H).
실시예 10(56)
1-[(1R,2S)-2-(2-플루오로벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-1-옥소-1-(3-시클로프로필메틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-헥실]카르복시아미드
TLC:Rf 0.31(n-헥산:아세트산에틸 = 3:2);
NMR(CDCl3): δ8.05(dt, J = 2.2, 7.9 Hz, 1H), 7.60-7.40(m, 2H), 7.25(dt, J = 1.1, 7.5 Hz, 1H), 7.11(ddd, J = 12.0, 8.2, 1.1 Hz, 1H), 6.36(d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.30(dt, J = 4.2, 7.6 Hz, 1H), 4.55-4.35(m, 1H), 3.73(dd, J = 14.5, 7.2 Hz, 1H), 3.64(dd, J = 14.5, 7.6 Hz, 1H), 2.83(q, J = 5.0 Hz, 1H), 2.20-1.05(m, 15H), 0.85-0.70(m, 3H), 0.70-0.35(m, 4H).
실시예 10(57)
1-[(1R,2S)-2-(4-디메틸아미노벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-1-옥소-1-(3-시클로프로필메틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-헥실]카르복시아미드
유리체
TLC:Rf 0.22(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ7.67(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.88(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.67(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.44(d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.24(ddd, J = 8.4, 7.2 및 4.8 Hz, 1H), 4.45-4.30(m, 1H), 3.74(dd, J = 14.2, 7.2 Hz, 1H), 3.65(dd, J = 14.2, 7.2 Hz, 1H), 3.01(s, 6H), 2.82(q, J = 5.0 Hz, 1H), 2.15-1.15(m, 15H), 0.85-0.70(m, 3H), 0.70-0.35(m, 4H).
염산염
TLC:Rf 0.22(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ7.88(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.40(d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.28(dt, J = 4.7, 8.0 Hz, 1H), 4.40-4.20(m, 1H), 3.75(dd, J = 14.9, 7.4 Hz, 1H), 3.67(dd, J = 14.9, 7.8 Hz, 1H), 3.16(s, 6H), 2.84(q, J = 5.1 Hz, 1H), 2.15-1.15(m, 15H), 0.90-0.70(m, 3H), 0.70-0.35(m, 4H).
실시예 10(58)
1-[(1R,2S)-2-(4-디메틸아미노메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[1-옥소-1-(3-시클로프로필메틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-헥실]카르복시아미드
유리체
TLC:Rf 0.47 및 0.38(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(CDCl3): δ7.76 및 7.73(각각 d, J = 8.0 및 8.2 Hz, 총 2H), 7.37 및 7.36(각각 d, J = 8.0 및 8.2 Hz, 총 2H), 7.17(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.45-6.30(m, 1H), 5.35-5.15(m, 1H), 4.45-4.25(m, 1H), 3.75 및 3.73(각각 dd, J = 14.4, 7.1 Hz, 총 1H), 3.66 및 3.63(각각 dd, J = 14.4, 7.4 Hz, 총 1H), 3.46(s, 2H), 2.90-2.80(m, 1H), 2.24(s, 6H), 2.20-1.10(m, 15H), 0.90-0.70(m, 3H), 0.70-0.35(m, 4H).
염산염
TLC:Rf 0.47 및 0.38(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(CDCl3): δ7.87 및 7.83(각각 d, J = 8.4 및 8.6 Hz, 총 2H), 7.72 및 7.66(각각 d, J = 8.4 및 8.6 Hz, 총 2H), 7.51 및 7.22(각각 d, J = 8.0 Hz, 총1H), 6.91 및 6.39(각각 d, J = 6.6 및 7.8 Hz, 총 1H), 5.40-5.10(m, 1H), 4.40-4.10(m, 3H), 3.85-3.55(m, 2H), 3.00-2.60(m, 7H), 2.30-1.10(m, 15H), 0.95-0.70(m, 3H), 0.70-0.35(m, 4H).
실시예 10(59)
1-[(1R,2S)-2-(4-피롤리디노메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-옥소-1-(3-시클로프로필메틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]카르복시아미드·염산염
TLC:Rf 0.30 및 0.35(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(DMSO-d6): δ8.50 및 8.39(각각 d, J = 6.3 Hz, 총 1H), 7.88-7.62(m, 5H), 4.94-4.81(m, 1H), 4.38 및 4.37(각각 s, 총 2H), 4.32-4.12(m, 1H), 3.70-3.50(m, 2H), 3.38-3.25(m, 2H), 3.08-2.96(m, 2H), 2.80-2.72(m, 1H), 2.00-1.88(m, 7H), 1.68-1.22(m, 8H), 1.17-1.06(m, 1H), 0.86, 0.84, 0.75 및 0.71(각각 d, J = 6.3 Hz, 총 6H), 0.53-0.49(m, 2H), 0.36-0.33(m, 2H).
실시예 10(60)
1-[(1R,2S)-2-(4-모르폴리노메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-옥소-1-(3-시클로프로필메틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]카르복시아미드·염산염
TLC:Rf 0.53(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(DMSO-d6): δ8.40(d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.87-7.81(m, 3H), 7.66(d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.93-4.86(m, 1H), 4.37(m, 2H), 4.27(m, 1H), 3.95-3.90(m, 2H), 3.81-3.73(m, 2H), 3.67-3.54(m, 2H), 3.41-3.05(m, 4H), 2.79-2.72(m, 1H), 2.06-1.87(m, 1H), 1.56-1.23(m, 10H), 1.17-1.06(m, 1H), 0.76(d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.72(d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.52-0.50(m, 2H), 0.36-0.33(m, 2H).
실시예 10(61)
1-[(1R,2S)-2-(2-디메틸아미노메틸-4-플루오로벤조일아미노)시클로헥실]-N-[4-메틸-1-옥소-1-(3-시클로프로필메틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.53 및 0.44(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(CDCl3): δ10.50 및 10.44(각각 brd, J = 7.2 Hz, 총 1H), 8.03 및 7.99(각각 t, J = 5.4 Hz, 총 1H), 7.10-7.03(m, 1H), 6.93-6.88(m, 1H), 6.85 및 6.23(각각 brd, J = 7.5 Hz, 총 1H), 5.30-5.10(m, 1H), 4.50 및 4.31(각각 m, 총 1H), 3.80-3.30(m, 4H), 3.05 및 2.92(각각 m, 총 1H), 2.24 및 2.21(각각 s, 총 6H), 2.30-1.10(m, 12H), 0.99 및 0.78(각각 m, 총 6H), 0.63 및 0.43(각각 m, 각각 2H).
실시예 10(62)
1-[(1R,2S)-2-(3-피롤리디노메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-옥소-1-(3-시클로프로필메틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]카르복시아미드·염산염
TLC:Rf 0.35(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(DMSO-d6): δ8.49 및 8.38(각각 d, J = 6.6 Hz, 총 1H), 8.01 및 7.93(각각 s, 총 1H), 7.80(d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.74(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51(t-형, J = 7.5 Hz, 1H), 4.93-4.87(m, 1H), 4.39 및 4.37(각각 s, 총 2H), 4.38(m, 1H),3.87-3.53(m, 2H), 3.38-3.32(m, 2H), 3.05(m, 2H), 2.75-2.72(m, 1H), 2.01-1.87(m, 7H), 1.58-1.24(m, 8H), 1.17-1.05(m, 1H), 0.86, 0.84, 0.76 및 0.70(각각 d, J = 6.0 Hz, 총 6H), 0.54-0.48(m, 2H), 0.36-0.33(m, 2H).
실시예 10(63)
1-[(1R,2S)-2-(4-디메틸아미노메틸-2-플루오로벤조일아미노)시클로헥실]-N-[4-메틸-1-옥소-1-(3-시클로프로필메틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.57 및 0.50(클로로포름:메탄올 = 9:1)
NMR(CDCl3): δ8.02-7.92(m, 1H), 7.48-7.35(m, 1H), 7.21-7.05(m, 2H), 6.39 및 6.22(각각 brd, J = 6.9 Hz, 총 1H), 5.42-5.25(m, 1H), 4.52-4.38(m, 1H), 3.80-3.54(m, 1H), 3.43(m, 2H), 2.82-2.75(m, 1H), 2.24(s, 6H), 2.15-1.40(m, 11H), 1.30-1.15(m, 1H), 0.99, 0.96, 0.87 및 0.80(각각 d, J = 6.3 Hz, 총 6H), 0.70 및 0.42(각각 m, 각각 2H).
실시예 10(64)
1-[(1R,2S)-2-(4-디메틸아미노벤조일아미노)시클로헥실]-N-[4-메틸-1-옥소-1-(3-시클로프로필메틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.38(톨루엔:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ7.72 및 7.66(각각 d, J = 8.7 Hz, 총 2H), 6.87 및 6.81(각각 d, J = 8.4 Hz, 총 1H), 6.66 및 6.65(각각 d, J = 8.7 Hz, 총 2H), 6.33-6.29(m, 1H), 5.35-5.20(m, 1H), 4.38-4.33(m, 1H), 3.79-3.70(m, 1H), 3.65-3.55(m, 1H), 3.01(m, 6H), 2.88-2.80(m, 1H), 2.15-1.45(m, 11H), 1.29-1.16(m, 1H), 0.99-0.82(m, 6H), 0.64-0.61(m, 2H), 0.42(m, 2H).
실시예 10(65)
1-[(1R,2S)-2-(3-디메틸아미노메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[4-메틸-1-옥소-1-(3-시클로프로필메틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.48 및 0.46(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(CDCl3): δ7.75-7.60(m, 2H), 7.50-7.30(m, 2H), 7.09(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.31 및 6.26(각각 d, J = 7.8 및 8.0 Hz, 총 1H), 5.40-5.20(m, 1H), 4.45-4.25(m, 1H), 3.76 및 3.75(각각 dd, J = 14.5, 7.2 Hz, 총 1H), 3.63 및 3.61(각각 dd, J = 14.5, 7.4 Hz, 총 1H), 3.47(s, 2H), 2.90-2.80(m, 1H), 2.25 및 2.24(각각 s, 총 6H), 2.20-1.35(m, 11H), 1.35-1.10(m, 1H), 1.00, 0.94, 0.88 및 0.83(각각 d, J = 6.2 Hz, 총 6H), 0.70-0.35(m, 4H).
실시예 10(66)
1-[(1R,2S)-2-(2-디메틸아미노메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[4-메틸-1-옥소-1-(3-시클로프로필메틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.42 및 0.36(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(CDCl3): δ10.65-10.45(m, 1H), 8.05-7.90(m, 1H), 7.45-7.30(m, 2H), 7.25-7.10(m, 1H), 7.00 및 6.34(각각 d, J = 7.0 및 7.2 Hz, 총 1H), 5.30-5.10(m, 1H), 4.52 및 4.34(각각 br, 총 1H), 3.80-3.30(m, 4H), 3.10-2.85(m,1H), 2.23 및 2.21(각각 s, 총 6H), 2.20-1.35(m, 11H), 1.30-1.10(m, 1H), 0.96, 0.95, 0.71 및 0.68(각각 d, J = 6.2, 6.2, 6.0 및 6.0 Hz, 총 6H), 0.65-0.35(m, 4H).
실시예 10(67)
(2S)-N-[2-옥소-2-(3-시클로프로필메틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)에틸]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드
TLC:Rf 0.73(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(CDCl3): δ7.46-7.24(m, 5H), 6.98-6.79(br, 1H), 5.34-5.18(m, 1H), 5.12(s, 2H), 4.60(brs, 2H), 4.37-4.22(m, 1H), 3.69(d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.00-1.46(m, 3H), 1.32-1.18(m, 1H), 1.10-0.90(m, 6H), 0.70-0.57 및 0.47-0.38(각각 m, 총 4H).
실시예 10(68)
(2S)-N-[(2S)-4-메톡시-1-옥소-1-(3-시클로프로필메틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-부틸]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드
TLC:Rf 0.43(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ7.40-7.25(m, 5H), 7.13(d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.28(q, J = 6.0 Hz, 1H), 5.20-5.05(m, 3H), 4.30-4.15(m, 1H), 3.71(dd, J = 14.2, 7.5 Hz, 1H), 3.67(dd, J = 14.2, 7.5 Hz, 1H), 3.50-3.30(m, 2H), 3.19(s, 3H), 2.25-2.10(m, 2H), 1.80-1.40(m, 3H), 1.30-1.15(m, 1H), 0.95(d, J = 6.3 Hz, 6H), 0.65-0.60(m, 2H), 0.45-0.40(m, 2H).
실시예 10(69)
1-[(1R,2S)-2-벤조일아미노시클로헥실]-N-[(2S)-4-메톡시-1-옥소-1-(3-시클로프로필메틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-부틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.42(n-헥산:아세트산에틸 = 1:2);
NMR(CDCl3): δ7.80-7.75(m, 2H), 7.50-7.35(m, 4H), 7.10(d, J = 6.0 Hz,1H), 5.28(q, J = 6.0 Hz, 1H), 4.40-4.30(m, 1H), 3.70(dd, J = 14.5, 7.2 Hz, 1H), 3.66(dd, J = 14.5, 7.2 Hz, 1H), 3.40(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.21(s, 3H), 2.81(q, J = 4.8 Hz, 1H), 2.17(q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.05-1.45(m, 8H), 1.30-1.15(m, 1H), 0.65-0.60(m, 2H), 0.45-0.40(m, 2H).
실시예 10(70)
1-[(1R,2S)-2-(3-모르폴리노메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-옥소-1-(3-시클로프로필메틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]카르복시아미드·염산염
TLC:Rf 0.49(클로로포름:메탄올 = 19:1);
NMR(DMSO-d6): δ8.48 및 8.38(각각 d, J = 6.6 Hz, 총 1H), 8.03 및 7.96(각각 s, 총 1H), 7.81(d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.72(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.53(t-형, J = 7.5 Hz, 1H), 4.92-4.86(m, 1H), 4.39(br-s, 2H), 4.30(m, 1H), 3.95-3.91(m, 2H), 3.78-3.69(m, 2H), 3.67-3.53(m, 2H), 3.41-3.08(m, 4H), 2.74-2.72(m, 1H), 2.02-1.90(m, 2H), 1.79-1.21(m, 9H), 1.18-1.04(m, 1H), 0.86, 0.84, 0.76 및 0.71(각각 d, J = 6.0 Hz, 총 6H), 0.54-0.48(m, 2H), 0.35-0.33(m, 2H).
실시예 10(71)
1-[(1R,2S)-2-(2-모르폴리노메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-옥소-1-(3-시클로프로필메틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]카르복시아미드·염산염
TLC:Rf 0.56(클로로포름:메탄올 = 19:1);
NMR(DMSO-d6): δ8.56-8.21(m, 2H), 7.75-7.70(m, 1H), 7.59-7.53(m, 3H), 4.92-4.85(m, 1H), 4.50-4.33(m, 3H), 3.91-3.88(m, 2H), 3.79-3.55(m, 4H), 3.38-3.08(m, 4H), 2.80-2.71(m, 1H), 1.98-1.77(m, 2H), 1.67-1.22(m, 9H), 1.18-1.06(m, 1H), 0.89, 0.83 및 0.79(각각 d, J = 6.0 Hz, 총 6H), 0.56-0.49(m, 2H), 0.37-0.34(m, 2H).
실시예 10(72)
(2S)-N-[(2S)-1-옥소-1-(3-시클로프로필메틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-헥실]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드
TLC:Rf 0.44(n-헥산:아세트산에틸 = 2:1);
NMR(CDCl3): δ7.34(s, 5H), 6.58(brd, J = 7.4 Hz, 1H), 5.29(m, 1H), 5.11(m, 3H), 4.22(m, 1H), 3.74 및 3.64(각각 dd, J = 14.8, 7.4 Hz, 각각 1H), 2.03-1.80(m, 1H), 1.80-1.10(m, 9H), 1.02-0.80(m, 9H), 0.60 및 0.43(각각 m, 각각 2H).
실시예 10(73)
1-[(1R,2S)-2-벤조일아미노시클로헥실]-N-[(2S)-1-옥소-1-(3-시클로프로필메틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-헥실]카르복시아미드
TLC:Rf 0.65(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(CDCl3): δ7.80(m, 2H), 7.58-7.31(m, 3H), 7.20(brd, J = 8.2 Hz, 1H), 6.27(brd, J = 7.6 Hz, 1H), 5.29(ddd, J = 8.4, 7.6, 4.4 Hz, 1H), 4.38(m, 1H),3.75 및 3.64(각각 dd, J = 14.4, 7.4 Hz, 각각 1H), 2.83(q, J = 5.2 Hz, 1H), 2.23-1.13(m, 15H), 0.83(m, 3H), 0.63 및 0.82(각각 m, 각각 2H).
실시예 10(74)
1-[(1R,2S)-2-벤조일아미노시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-옥소-1-(3-시클로헥실-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.31(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ7.83-7.74(m, 2H), 7.53-7.37(m, 3H), 7.14(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.17(d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.42-5.24(m, 1H), 4.40-4.28(m, 1H), 4.03(tt, J = 11.4, 3.9 Hz, 1H), 2.88-2.80(m, 1H), 2.17-1.12(m, 21H), 0.90 및 0.83(각각 d, J = 6.3 Hz, 총 6H).
실시예 10(75)
(2S)-N-[(2S)-4-메틸-1-옥소-1-(3-에톡시메틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드
TLC:Rf 0.37(n-헥산:아세트산에틸 = 2:1);
NMR(CDCl3): δ7.35(s, 5H), 6.50(d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.40-5.25(m, 1H), 5.21(s, 2H), 5.15-5.05(m, 1H), 5.12(s, 2H), 4.30-4.10(m, 1H), 3.69(q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.80-1.40(m, 6H), 1.24(t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.10-0.80(m, 12H).
실시예 10(76)
1-[(1R,2S)-2-벤조일아미노시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-옥소-1-(3-에톡시메틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.40(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ7.76(dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 2H), 7.60-7.35(m, 3H), 7.11(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.19(d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.40-5.25(m, 1H), 5.20(s, 2H), 4.45-4.25(m, 1H), 3.69(q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.85(q, J = 5.0 Hz, 1H), 2.20-1.30(m, 11H), 1.24(t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.88(d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.84(d, J = 6.0 Hz, 3H).
실시예 10(77)
(2S)-N-[(2S)-4-메틸-1-옥소-1-(3-(2-메톡시에틸)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드
TLC:Rf 0.45(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ7.35(s, 5H), 6.50(d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.40-5.25(m, 1H), 5.20-5.05(m, 3H), 4.30-4.10(m, 1H), 4.04(dt, J = 14.3, 5.5 Hz, 1H), 4.00(dt, J = 14.3, 5.1 Hz, 1H), 3.72(t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.36(s, 3H), 1.80-1.40(m, 6H), 1.05-0.80(m, 12H).
실시예 10(78)
1-[(1R,2S)-2-벤조일아미노시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-옥소-1-(3-메톡시에틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.16(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ7.77(dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 2H), 7.55-7.35(m, 3H), 7.14(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.19(d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.40-5.25(m, 1H), 4.40-4.25(m, 1H), 4.04(dt, J = 14.5, 5.6 Hz, 1H), 3.99(dt, J = 14.5, 5.0 Hz, 1H), 3.72(t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.36(s, 3H), 2.84(q, J = 5.2 Hz, 1H), 2.20-1.35(m, 11H), 0.88(d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.83(d, J = 6.2 Hz, 3H).
실시예 10(79)
1-[(1R,2S)-2-벤조일아미노시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-옥소-1-(3-부틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.45(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ7.77(dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 2H), 7.55-7.35(m, 3H), 7.13(d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.19(d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.40-5.25(m, 1H), 4.40-4.25(m, 1H), 3.84(t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.84(q, J = 5.0 Hz, 1H), 2.20-1.20(m, 15H), 0.97(t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.89(d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.83(d, J = 6.0 Hz, 3H).
실시예 10(80)
1-[(1R,2S)-2-(4-플루오로벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-1-옥소-1-(3-시클로프로필메틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-헥실]카르복시아미드
TLC:Rf 0.36(n-헥산:아세트산에틸 = 3:2);
NMR(CDCl3): δ7.79(dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 2H), 7.35-7.20(m, 1H), 7.10(t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.27(d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.30(dt, J = 4.2, 7.6 Hz, 1H), 4.40-4.20(m, 1H), 3.75(dd, J = 14.6, 7.2 Hz, 1H), 3.67(dd, J = 14.6, 7.6 Hz, 1H), 2.83(q, J = 5.0 Hz, 1H), 2.20-1.10(m, 15H), 0.90-0.70(m, 3H), 0.70-0.35(m, 4H).
실시예 10(81)
1-[(1R,2S)-2-벤조일아미노시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-옥소-1-(3-비스(메톡시카르보닐)메틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.58(아세트산에틸);
NMR(CDCl3): δ7.80-7.73(m, 2H), 7.53-7.37(m, 3H), 7.14(brd, J = 7.8 Hz, 1H), 6.18(d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.52(s, 1H), 5.34-5.24(m, 1H), 4.42-4.29(m, 1H), 3.89 및 3.88(각각 s, 총 6H), 2.89-2.80(m, 1H), 2.15-1.40(m, 11H), 0.86 및 0.84(각각 d, J = 6.0 Hz, 총 6H).
실시예 10(82)
(2S)-N-[(2S)-4-메틸-1-옥소-1-(3-비스(메톡시카르보닐)메틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드
TLC:Rf 0.54(n-헥산:아세트산에틸 = 1:2);
NMR(CDCl3): δ7.48-7.25(m, 5H), 6.60-6.40(br, 1H), 5.52(s, 1H), 5.32-5.22(m, 1H), 5.20-5.05(m, 3H), 4.28-4.13(m, 1H), 3.89 및 3.88(각각 s, 총 6H),1.80-1.42(m, 6H), 1.10-0.85(m, 12H).
실시예 10(83)
(2S)-N-[(2S)-3-에톡시-1-옥소-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-프로필]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드
TLC:Rf 0.55(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ7.35(s, 5H), 7.00 및 6.82(각각 brd, J = 7.8 Hz, 총 1H), 5.45-5.38(m, 1H), 5.22-5.10(m, 3H), 4.35-4.20(m, 1H), 4.03 및 3.72(각각 m, 각각 1H), 3.65(d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.50-3.38(m, 2H), 2.30-2.10(m, 1H), 1.80-1.50(m, 3H), 1.15(t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.05-0.90(m, 12H).
실시예 10(84)
1-[(1R,2S)-2-벤조일아미노시클로헥실]-N-[(2S)-3-에톡시-1-옥소-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-프로필]카르복시아미드
TLC:Rf 0.56(n-헥산:아세트산에틸 = 2:3);
NMR(CDCl3): δ7.82 및 7.78(각각 d, J = 6.6 Hz, 총 2H), 7.50-7.30(m, 4H), 6.59 및 6.54(각각 brd, J = 6.6 Hz, 총 1H), 5.42-5.30(m, 1H), 4.42-4.30(m, 1H), 3.98 및 3.70(각각 m, 각각 1H), 3.65(d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.45-3.35(m, 2H), 2.92-2.84(m, 1H), 2.30-1.40(m, 9H), 1.15(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.05-0.90(m, 6H).
실시예 10(85)
1-[(2S)-2-페닐아미노카르보닐피페리디노]-N-[(2S)-4-메틸-1-옥소-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.51(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ8.51(brs, 1H), 7.57-7.48(m, 2H), 7.36-7.24(m, 2H), 7.13-7.05(m, 1H), 5.28(ddd, J = 9.9, 8.1 및 4.2 Hz, 1H), 5.08(d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.88-4.77(m, 1H), 3.70-3.56(m, 3H), 3.12(td, J = 13.2 및 2.7 Hz, 1H), 2.38-2.09(m, 2H), 1.94-1.42(m, 8H), 1.10-0.91(m, 12H).
실시예 10(86)
1-[(1R,2S)-2-t-부톡시카르보닐아미노시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-옥소-1-(3-((1R,2S)-2-t-부톡시카르보닐아미노시클로헥실카르보닐)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.50(n-헥산:아세트산에틸 = 3:2);
NMR(CDCl3): δ6.21(d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.40-5.25(m, 1H), 5.15(d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.90(d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.40-4.25(m, 1H), 3.90-3.80(m, 1H), 3.50-3.40(m, 1H), 2.69(q, J = 5.1 Hz, 1H), 1.95-1.30(m, 19H), 1.43(s, 9H), 1.41(s, 9H), 1.02(d, J = 6.0 Hz, 6H), 0.98(d, J = 6.3 Hz, 6H).
실시예 10(87)
(2S)-N-[4-메틸-1-옥소-1-(3-(2-디메틸아미노에틸)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드
TLC:Rf 0.47(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(CDCl3): δ7.35(s, 5H), 6.63 및 6.48(각각 br, 총 1H), 5.38(m, 1H), 5.22-5.00(m, 3H), 4.30-4.18(m, 1H), 4.02-3.80(m, 2H), 2.80-2.60(m, 2H), 2.27(s, 6H), 2.05-1.40(m, 6H), 1.02-0.80(m, 12H).
실시예 10(88)
1-[(1R,2S)-2-벤조일아미노시클로헥실]-N-[4-메틸-1-옥소-1-(3-(2-디메틸아미노)에틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.40(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(CDCl3): δ7.83-7.71(m, 2H), 7.50-7.38(m, 3H), 7.20-7.10(m, 1H), 6.25 및 6.19(각각 d, J = 6.6 Hz, 총 1H), 5.40-5.24(m, 1H), 4.42-4.30(m, 1H), 4.02-3.80(m, 2H), 2.82(m, 1H), 2.80-2.60(m, 2H), 2.28(s, 6H), 2.25-1.40(m, 11H), 0.98, 0.94, 0.88 및 0.82(각각 d, J = 6.3 Hz, 총 6H).
실시예 10(89)
(2S)-N-[(2S)-4-메톡시-1-옥소-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-부틸]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드
TLC:Rf 0.54(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ7.40-7.25(m, 5H), 7.11(d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.26(q, J = 6.3 Hz, 1H), 5.20-5.05(m, 3H), 4.30-4.15(m, 1H), 3.63(d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.50-3.30(m, 2H), 3.18(s, 3H), 2.25-2.10(m, 3H), 1.80-1.40(m, 3H), 1.00-0.85(m, 12H).
실시예 10(90)
1-[(1R,2S)-2-벤조일아미노시클로헥실]-N-[(2S)-4-메톡시-1-옥소-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-부틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.22(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ7.80-7.75(m, 2H), 7.50-7.35(m, 4H), 7.09(d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.26(q, J = 5.7 Hz, 1H), 4.40-4.25(m, 1H), 3.63(d, J = 6.9 Hz, 2H),3.45-3.30(m, 2H), 3.19(s, 3H), 2.81(q, J = 5.1 Hz, 1H), 2.25-1.40(m, 11H), 0.98(d, J = 6.9 Hz, 6H).
실시예 10(91)
1-[(1R,2S)-2-벤조일아미노시클로헥실]-N-[2-옥소-2-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)에틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.51(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(CDCl3): δ7.82-7.75(m, 2H), 7.52-7.37(m, 3H), 7.27(brd, J = 7.8 Hz, 1H), 6.56-6.46(br, 1H), 4.56(d, J = 5.1 Hz), 4.43-4.32(m, 1H), 3.63(d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.92-2.84(m, 1H), 2.23-1.45(m, 9H), 0.97(d, J = 6.6 Hz, 6H).
실시예 10(92)
1-[(1R,2S)-2-벤조일아미노시클로헥실]-N-[2-옥소-2-(3-시클로프로필메틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)에틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.47(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(CDCl3): δ7.83-7.75(m, 2H), 7.55-7.38(m, 3H), 7.28(brd, J = 9.0 Hz, 1H), 6.46(brs, 1H), 4.61(dd, J = 19.5, 5.1 Hz, 1H), 4.58(dd, J = 19.5, 5.1 Hz, 1H), 4.44-4.31(m, 1H), 3.68(d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.92-2.84(m, 1H), 2.13-1.13(m, 9H), 0.68-0.59 및 0.47-0.38(각각 m, 총 4H).
실시예 10(93)
(2S)-N-[2-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-옥소에틸]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드
TLC:Rf 0.68(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(CDCl3): δ7.44-7.24(m, 5H), 6.94-6.78(br, 1H), 5.31-5.19(m, 1H), 5.12(s, 2H), 4.59(brd, J = 4.2 Hz, 2H), 4.35-4.23(m, 1H), 3.64(d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.26-2.10(m, 1H), 1.90-1.47(m, 3H), 1.03-0.82(m, 12H).
실시예 10(94)
(2S)-N-[3-시클로프로필-1-옥소-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-프로필]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드
TLC:Rf 0.45(n-헥산:아세트산에틸 = 2:1);
NMR(CDCl3): δ7.40-7.30(m, 5H), 6.94 및 6.74(br 및 d, J = 6.6 Hz, 총 1H), 5.38(q, J = 6.6 Hz, 1H), 5.20-5.00(m, 3H), 4.30-4.15(m, 1H), 3.65 및 3.64(각각 d, J = 7.0 Hz, 총 2H), 2.18(septet, J = 7.0 Hz, 1H), 1.90-1.40(m, 5H), 1.00-0.85(m, 12H), 0.75-0.55(m, 1H), 0.55-0.40(m, 2H), 0.10-0.00(m, 2H).
실시예 10(95)
1-[(1R,2S)-2-벤조일아미노시클로헥실]-N-[3-시클로프로필-1-옥소-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-프로필]카르복시아미드
TLC:Rf 0.43(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ7.85-7.70(m, 2H), 7.50-7.30(m, 3H), 7.30-7.20(m, 1H), 6.45(d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.35 및 5.32(각각 q, J = 6.6 Hz, 총 1H), 4.40-4.30(m, 1H), 3.70-3.55(m, 2H), 2.90-2.80(m, 1H), 2.25-2.10(m, 1H), 2.10-1.40(m, 10H), 0.97 및 0.96(각각 d, J = 6.6 Hz, 총 6H), 0.70-0.55(m, 1H), 0.50-0.30(m, 2H), 0.10-0.10(m, 2H).
실시예 10(96)
1-[(1R,2S)-2-벤조일아미노시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-옥소-1-(3-t-부톡시카르보닐메틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.39(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ7.76(d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.53-7.37(m, 3H), 7.14(brd, J = 7.8 Hz, 1H), 6.18(d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.36-5.26(m, 1H), 4.53(d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.44(d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.39-4.27(m, 1H), 2.84(q, J = 5.1 Hz, 1H), 2.15-1.38(m, 11H), 1.49(s, 9H), 0.87 및 0.83(각각 d, J = 6.0 Hz, 총 6H).
실시예 10(97)
(2S)-N-[(2S)-4-메틸-1-옥소-1-(3-t-부톡시카르보닐메틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드
TLC:Rf 0.58(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ7.43-7.24(m, 5H), 6.50(brd, J = 7.5 Hz, 1H), 5.34-5.24(m, 1H), 5.20-5.00(m, 1H), 5.12(s, 2H), 4.53(d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.44(d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.26-4.08(m, 1H), 1.80-1.30(m, 6H), 1.49(s, 9H), 1.05-0.80(m, 12H).
실시예 10(98)
1-[(1R,2S)-2-(2-피롤리디노메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-옥소-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]카르복시아미드·염산염
TLC:Rf 0.64 및 0.56(디클로로메탄:메탄올 = 7:1);
NMR(DMSO-d6): δ8.54 및 8.46(각각 d, J = 6.0 Hz, 총 1H), 8.40 및 8.25(각각 d, J = 8.4 Hz, 총 1H), 7.77-7.73(m, 1H), 7.57-7.49(m, 3H), 4.91-4.84(m, 1H), 4.47-4.32(m, 3H), 3.65-3.49(m, 2H), 3.41-3.01(m, 4H), 2.77-2.68(m, 1H), 2.05-1.80(m, 7H), 1.70-1.22(m, 9H), 0.91(d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.90(d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.87, 0.81 및 0.78(각각 d, J = 6.3 Hz, 총 6H).
실시예 10(99)
1-[(1R,2S)-2-(3-피롤리디노메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-옥소-1-(3-시클로프로필메틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]카르복시아미드·염산염
TLC:Rf 0.47 및 0.40(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(DMSO-d6): δ8.54 및 8.47(각각 d, J = 6.3 Hz, 총 1H), 8.42 및 8.25(각각 d, J = 8.1 Hz, 총 1H), 7.74-7.72(m, 1H), 7.56-7.52(m, 3H), 4.92-4.85(m, 1H), 4.47-4.27(m, 3H), 3.73-3.55(m, 2H), 3.41-3.00(m, 4H), 2.78-2.70(m, 1H), 2.11-1.78(m, 6H), 1.72-1.23(m, 9H), 1.18-1.06(m, 1H), 0.89, 0.87, 0.83 및 0.79(각각 d, J = 6.0 Hz, 총 6H), 0.57-0.46(m, 2H), 0.37-0.32(m, 2H).
실시예 10(100)
1-[(1R,2S)-2-(2-아미노피리딘-5-일카르보닐아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-옥소-1-(3-시클로프로필메틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.37(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(CDCl3): δ8.50(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.84(dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.02(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.49(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.26(d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.40-5.20(m, 1H), 4.84(br, 2H), 4.40-4.20(m, 1H), 3.77(dd, J = 14.5, 7.1 Hz, 1H), 3.64(dd, J = 14.5, 7.5 Hz, 1H), 2.82(q, J = 5.1 Hz, 1H), 2.20-1.35(m, 11H), 1.35-1.10(m, 1H), 0.91(d, J = 5.8 Hz, 3H), 0.87(d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.70-0.30(m, 4H).
실시예 10(101)
1-[(1R,2S)-2-(2-디메틸아미노메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-옥소-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]카르복시아미드·염산염
TLC:Rf 0.32(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(DMSO-d6): δ9.82(brs, 1H), 8.52-8.42(m, 2H), 7.67(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.62-7.47(m, 3H), 4.93-4.84(m, 1H), 4.45-4.20(m, 3H), 3.60 및 3.53(각각 dd, J = 15.1, 6.9 Hz, 총 2H), 2.85-2.62(m, 7H), 2.08-1.10(m, 12H), 0.91 및 0.90(각각 d, J = 6.9 Hz, 총 6H), 0.80 및 0.75(각각 d, J = 6.3 Hz).
실시예 10(102)
1-[(1R,2S)-2-(2-부티노일아미노)시클로헥실]-N-[4-메틸-1-옥소-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.45(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ6.70 및 6.61(각각 brd, J = 9.0 Hz, 1H), 6.23 및 6.13(각각brd, J = 7.5 Hz, 1H), 5.33 및 5.27(각각 m, 1H), 4.20-4.08(m, 1H), 3.70(dd, J = 14, 7.2 Hz, 1H), 3.63(dd, J = 14, 7.2 Hz, 1H), 2.79-2.71(m, 1H), 2.18(septet, J = 6.9 Hz, 1H), 2.00-1.35(m, 11H), 1.93(s, 3H), 1.01(d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.00(d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.97(d, J = 6.0 Hz, 3H).
실시예 10(103)
1-[(1R,2S)-2-(4-(디메틸아미노)부타-2-이노일아미노)시클로헥실]-N-[4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.46(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(CDCl3): δ6.79 및 6.73(각각 brd, J = 9.0 Hz, 1H), 6.20 및 6.14(각각 brd, J = 7.5 Hz, 1H), 5.38-5.24(각각 m, 1H), 4.22-4.10(m, 1H), 3.70(dd, J = 14, 7.2 Hz, 1H), 3.63(dd, J = 14, 7.2 Hz, 1H), 3.36(s, 2H), 2.80-2.72(m, 1H), 2.32(s, 6H), 2.19(septet, J = 6.9 Hz, 1H), 2.00-1.35(m, 11H), 1.01(d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.00(d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.98(d, J = 6.0 Hz, 3H).
실시예 10(104)
1-[(1R,2S)-2-(4-모르폴리노부타-2-이노일아미노)시클로헥실]-N-[4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.50 및 0.53(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(CDCl3): δ6.80 및 6.77(각각 brd, J = 9.0 Hz, 1H), 6.11 및 6.08(각각 brd, J = 7.5 Hz, 1H), 5.34 및 5.28(각각 m, 1H), 4.22-4.10(m, 1H), 3.76-3.70(m, 4H), 3.70(dd, J = 14, 6.9 Hz, 1H), 3.63(dd, J = 14, 6.9 Hz, 1H), 3.40 및 3.38(각각 s, 2H), 2.79-2.70(m, 1H), 2.57(t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.19 및 2.18(각각 septet, J = 6.9 Hz, 1H), 2.00-1.35(m, 11H), 1.01(d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.00(d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.98 및 0.97(각각 d, J = 6.0 Hz, 3H).
참고예 19
((4S)-2,2-디메틸-3-t-부톡시카르보닐-4-(2-메틸프로필)-1,3-옥사졸리딘-5-일)카르복실산 메틸에스테르
(3S)-3-(N-t-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸-2-히드록시헵탄산 메틸(4.40 g)의 N,N-디메틸포름아미드(16 ㎖) 용액에 메틸-2-프로펜일에테르(4.60 ㎖)를 가하고, dl-캄파술폰산(186 mg)을 가하였으며, 실온에서 밤새 교반하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸 = 10:1∼4:1)로 정제하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(3.90 g)을 얻었다.
TLC:Rf 0.52 및 0.48(n-헥산:아세트산에틸 = 2:1);
NMR(CDCl3): δ4.61 및 4.44-4.12(d 및 m, J = 5.1 Hz, 총 2H), 3.78(s, 3H), 1.70-1.30(m, 9H), 1.48 및 1.47(각각 s, 총 9H), 1.05-0.87(m, 6H).
참고예 20
((4S)-2,2-디메틸-3-t-부톡시카르보닐-4-(2-메틸프로필)-1,3-옥사졸리딘-5-일)카르복실산
참고예 19에서 제조한 화합물(3.84 g)의 에탄올(12 ㎖)-물(6 ㎖) 용액에 수산화리튬·1수화물(559 mg)을 가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하였다. 혼합물에 n-헥산을 가하고, 수층을 나누어 취하였다. 수층에 1 N 염산을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물의 미정제 생성물(3.82 g)을 얻었다.
NMR(CDCl3): δ4.45-4.22(m, 2H), 1.85-1.30(m, 3H), 1.66 및 1.58(각각 s, 총 6H), 1.48(s, 9H), 1.04-0.85(m, 6H).
참고예 21
N-[(4S)-3-t-부톡시카르보닐-2,2-디메틸-4-(2-메틸프로필)-1,3-옥사졸리딘-5-일카르보닐]-N'-페닐히드라지드
참고예 20에서 제조한 화합물(3.81 g)의 N,N-디메틸포름아미드(60 ㎖) 용액에 1-히드록시벤조트리아졸(2.22 g), 페닐히드라진(1.79 ㎖) 및 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]카르보디이미드·염산염(2.78 g)을 0℃에서 순차 가하고, 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 0.5 N 염산에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물의 미정제 생성물(4.39 g)을 얻었다.
TLC:Rf 0.44, 0.29(n-헥산:아세트산에틸 = 2:1);
NMR(CDCl3): δ8.28-8.16(m, 1H), 7.28-7.19(m, 2H), 6.97-6.81(m, 3H), 4.63 및 4.39(각각 d, J = 5.1 및 2.4 Hz), 4.42-4.30(m, 1H), 1.76-1.30(m, 9H), 1.48 및 1.47(각각 s, 총 9H), 1.01-0.85(m, 6H).
참고예 22
2-(3-t-부톡시카르보닐-2,2-디메틸-4-(2-메틸프로필)-1,3-옥사졸리딘-5-일)3-페닐-2-옥소-(1,3,4-옥사디아졸린)
참고예 21에서 제조한 화합물(4.36 g)의 테트라히드로푸란(110 ㎖) 용액에 트리에틸아민(4.64 ㎖) 및 1,1-카르보닐디이미다졸(9.00 g)을 순차 가하고, 밤새 환류하였다. 반응 혼합물을 농축하여, 잔류물을 아세트산에틸로 희석하였다. 이 용액을 0.5 N 염산에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물의 미정제 생성물(3.32 g)을 얻었다.
TLC:Rf 0.45, 0.39(n-헥산:아세트산에틸 = 4:1);
NMR(CDCl3): δ7.89-7.81(m, 2H), 7.49-7.41(m, 2H), 7.32-7.24(m, 1H), 5.05(d, J = 8.7 Hz, 0.5H), 4.81(d, J = 2.1 Hz, 0.5H), 4.60-4.15(br, 1H), 1.90-1.30(m, 9H), 1.50(s, 9H), 0.99, 0.93 및 0.86(각각 d, J = 6.0 Hz, 총 6H).
참고예 23
(2S)-2-아미노-4-메틸-1-(2-옥소-3-페닐-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)펜탄올·토실산염
참고예 22에서 제조한 화합물(1.26 g)의 에탄올(30 ㎖) 용액에 토실산·1수화물(800 mg)을 가하고, 3 시간 환류하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 디에틸에테르로 세정하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물의 미정제 생성물(1.24 g)을 얻었다.
TLC:Rf 0.22(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(CDCl3): δ8.12-7.87(br, 3H), 7.81-7.73(m, 2H), 7.56-7.44(m, 4H), 7.36-7.29(m, 1H), 7.10(d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.85 및 4.79(각각 d, J = 4.2 Hz, 총 1H), 3.54-3.35(br, 1H), 2.27(s, 3H), 1.84-1.68(m, 1H), 1.64-1.44(m, 2H), 1.00-0.82(m, 6H).
실시예 11∼실시예 11(1)
참고예 10에서 제조한 화합물 대신에 참고예 23에서 제조한 화합물 및 N-벤질옥시카르보닐-(L)-루신 또는 (1R,2S)-2-벤조일아미노시클로헥실카르복실산을 사용하고, 참고예 11 →실시예 1에서 나타내는 방법과 같은 식으로 조작하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명의 화합물을 얻었다.
실시예 11
1-[(1R,2S)-2-벤조일아미노시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-옥소-1-(3-페닐-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.27(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ7.90-7.84(m, 2H), 7.82-7.73(m, 2H), 7.53-7.31(m, 6H), 7.12(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.35-6.15(m, 1H), 5.50-5.32(m, 1H), 4.44-4.28(m, 1H), 2.92-2.82(m, 1H), 2.17-1.36(m, 11H), 0.94 및 0.87(각각 d, J = 6.0 Hz, 총 6H).
실시예 11(1)
(2S)-N-[(2S)-4-메틸-1-옥소-1-(3-페닐-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드
TLC:Rf 0.62(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ7.88(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.50(t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.44-7.20(m, 6H), 6.80-6.48(m, 1H), 5.49-5.37(m, 1H), 5.25-4.95(m, 1H), 5.12(s,2H), 4.32-4.11(m, 1H), 1.85-1.35(m, 6H), 1.10-0.85(m, 12H).
실시예 12
1-[(1R,2S)-2-벤조일아미노시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-옥소-1-(3-카르복시메틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]카르복시아미드
실시예 10(96)에서 제조한 화합물에 90% 트리플루오로아세트산 수용액을 가하고, 1 시간 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명의 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.61(클로로포름:메탄올:아세트산=8:2:1);
NMR(DMSO-d6): δ8.39(d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.79(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.53-7.37(m, 3H), 4.89(q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.62(s, 2H), 4.29-4.16(m, 1H), 2.81-2.69(m, 1H), 2.09-1.81(m, 2H), 1.70-1.21(m, 9H), 0.73 및 0.66(각각 d, J = 6.0 Hz, 총 6H).
실시예 12(1)
(2S)-N-[(2S)-4-메틸-1-옥소-1-(3-카르복시메틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드
실시예 10(96)에서 제조한 화합물 대신에 실시예 10(97)에서 제조한 화합물을 사용하고, 실시예 12에서 나타내는 방법과 같은 식으로 조작하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명의 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.65(클로로포름:메탄올:아세트산=8:2:1);
NMR(DMSO-d6): δ8.49(d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.45-7.23(m, 5H), 7.39(d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.00(s, 2H), 4.96-4.85(m, 1H), 4.68(s, 2H), 4.12-4.00(m, 1H), 1.77-1.29(m, 6H), 1.00-0.72(m, 12H).
실시예 13∼실시예 13(121)
참고예 14에서 제조한 화합물 또는 해당 아민 유도체 및 N-벤질옥시카르보닐-(L)-루신 또는 해당 카르복실산 유도체를 사용하여, 참고예 15 →실시예 3에서 나타내는 방법과 같은 식으로 조작하고, 또한 필요에 따라 공지의 방법에 따라서 해당 염으로 변환하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명의 화합물을 얻었다.
실시예 13
1-[(1R,2S)-2-(퀴녹살린-2-일카르보닐아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.23(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ9.65(s, 1H), 8.62(d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.25-8.10(m, 2H), 7.90-7.80(m, 2H), 6.30(d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.50-5.30(m, 1H), 4.55-4.35(m, 1H), 2.92(q, J = 5.0 Hz, 1H), 2.77(s, 3H), 2.30-1.40(m, 11H), 0.79(d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.71(d, J = 6.2 Hz, 3H).
실시예 13(1)
1-[(1R,2S)-2-(나프탈렌-2-일카르보닐아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸] 카르복시아미드
TLC:Rf 0.33(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ8.29(s, 1H), 8.00-7.80(m, 4H), 7.65-7.50(m, 2H), 7.34(d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.33(d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.50-5.35(m, 1H), 4.50-4.35(m, 1H), 2.92(q, J = 4.9 Hz, 1H), 2.78(s, 3H), 2.25-1.40(m, 11H), 0.88(d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.81(d, J = 6.2 Hz, 3H).
실시예 13(2)
1-[(1R,2S)-2-(벤조[b]티오펜-2-일카르보닐아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.40(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ7.90-7.75(m, 2H), 7.73(s, 1H), 7.50-7.35(m, 2H), 7.32(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.30(d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.50-5.35(m, 1H), 4.40-4.20(m, 1H), 2.88(q, J = 4.8 Hz, 1H), 2.79(s, 3H), 2.20-1.40(m, 11H), 0.92(d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.85(d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 13(3)
1-[(1R,2S)-2-(4-메톡시벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.21(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ7.73(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.07(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.29(d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.50-5.35(m, 1H), 4.40-4.20(m, 1H), 3.85(s, 3H), 2.85(q, J = 5.0 Hz, 1H), 2.79(s, 3H), 2.20-1.40(m, 11H), 0.91(d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.85(d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 13(4)
1-[(1R,2S)-2-(4-니트로벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.33(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ8.28(d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.94(d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.67(d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.25(d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.50-5.35(m, 1H), 4.40-4.20(m, 1H), 2.85(q, J = 4.8 Hz, 1H), 2.81(s, 3H), 2.10-1.40(m, 11H), 0.96(d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.91(d, J = 6.0 Hz, 3H).
실시예 13(5)
1-[(1R,2S)-2-(4-클로로벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.36(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ7.71(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.40(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.30(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.25(d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.50-5.35(m, 1H), 4.35-4.20(m, 1H), 2.84(q, J = 5.0 Hz, 1H), 2.80(s, 3H), 2.10-1.40(m, 11H), 0.93(d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.88(d, J = 6.2 Hz, 3H).
실시예 13(6)
1-[(1R,2S)-2-(4-페닐벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.30(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ7.84(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.70-7.55(m, 4H), 7.50-7.30(m, 3H), 7.30-7.20(m, 1H), 6.27(d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.50-5.30(m, 1H), 4.40-4.25(m, 1H), 2.88(q, J = 4.9 Hz, 1H), 2.79(s, 3H), 2.15-1.40(m, 11H), 0.93(d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.86(d, J = 6.3 Hz, 3H).
실시예 13(7)
1-[(1R,2S)-2-(4-플루오로벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.32(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ7.78(dd, J = 8.8, 5.0 Hz, 2H), 7.30-7.15(m, 1H), 7.10(t,J = 8.8 Hz, 2H), 6.27(d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.50-5.35(m, 1H), 4.40-4.20(m, 1H), 2.85(q, J = 4.8 Hz, 1H), 2.80(s, 3H), 2.15-1.40(m, 11H), 0.93(d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.87(d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 13(8)
1-[(1R,2S)-2-(피리딘-2-일카르보닐아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.21(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ8.70-8.55(m, 2H), 8.16(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84(dt, J = 1.4, 8.8 Hz, 1H), 7.43(ddd, J = 8.8, 4.8, 1.4 Hz, 1H), 6.42(d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.45-5.30(m, 1H), 4.55-4.35(m, 1H), 2.83(q, J = 5.3 Hz, 1H), 2.78(s, 3H), 2.20-1.40(m, 11H), 0.82(d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.75(d, J = 6.2 Hz, 3H).
실시예 13(9)
1-[(1R,2S)-2-(4-t-부틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.36(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ7.70(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.12(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.28(d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.50-5.35(m, 1H), 4.40-4.25(m, 1H), 2.86(q, J = 4.9 Hz, 1H), 2.79(s, 3H), 2.20-1.40(m, 11H), 1.33(s, 9H), 0.90(d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.84(d, J = 6.0 Hz, 3H).
실시예 13(10)
1-[(1R,2S)-2-(2-메틸티오피리딘-3-일카르보닐아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.23(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ8.50(dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.73(dd, J = 5.3, 1.8 Hz, 1H), 7.17(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04(dd, J = 8.2, 5.3 Hz, 1H), 6.28(d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.45-5.30(m, 1H), 4.45-4.30(m, 1H), 2.86(q, J = 5.0 Hz, 1H), 2.79(s, 3H), 2.56(s, 3H), 2.20-1.40(m, 11H), 0.94(d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.90(d, J = 6.2 Hz, 3H).
실시예 13(11)
1-[(1R,2S)-2-(2-플루오로벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.37(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ8.04(dt, J = 2.0, 7.6 Hz, 1H), 7.55-7.40(m, 2H), 7.24(dt, J = 1.1, 7.6 Hz, 1H), 7.11(ddd, J = 12.0, 8.4, 1.1 Hz, 1H), 6.32(d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.50-5.30(m, 1H), 4.55-4.35(m, 1H), 2.85(q, J = 4.9 Hz, 1H), 2.79(s, 3H), 2.20-1.40(m, 11H), 0.90(d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.82(d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 13(12)
1-[(1R,2S)-2-(2-클로로피리딘-5-일카르보닐아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.26(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ8.78(d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.02(dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.58(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.24(d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.50-5.35(m, 1H), 4.35-4.20(m, 1H), 2.83(q, J = 4.9 Hz, 1H), 2.80(s, 3H), 2.10-1.40(m, 11H), 0.96(d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.92(d, J = 6.2 Hz, 3H).
실시예 13(13)
1-[(1R,2S)-2-(나프탈렌-1-일메틸카르보닐아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.22(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ8.00-7.75(m, 3H), 7.60-7.35(m, 4H), 6.30(d, J = 8.4 Hz,1H), 6.15(d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.25-5.10(m, 1H), 4.25-4.05(m, 1H), 4.01(d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.95(d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.80(s, 3H), 2.51(dt, J = 6.6, 4.4 Hz, 1H), 1.80-1.10(m, 11H), 1.00(d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.98(d, J = 6.0 Hz, 3H).
실시예 13(14)
1-[(1R,2S)-2-벤질카르보닐아미노시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.22(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ7.40-7.20(m, 5H), 6.34(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.23(d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.40-5.25(m, 1H), 4.20-4.05(m, 1H), 3.52(s, 2H), 2.80(s, 3H), 2.65(q, J = 5.0 Hz, 1H), 1.95-1.30(m, 11H), 1.02(d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.98(d, J = 6.0 Hz, 3H).
실시예 13(15)
1-[(1R,2S)-2-페네틸카르보닐아미노시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.24(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ7.35-7.10(m, 5H), 6.30(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.21(d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.45-5.30(m, 1H), 4.20-4.05(m, 1H), 2.93(t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.79(s, 3H), 2.65(q, J = 5.0 Hz, 1H), 2.50-2.40(m, 2H), 1.90-1.30(m, 11H), 1.01(d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.97(d, J = 6.2 Hz, 3H).
실시예 13(16)
1-[(1R,2S)-2-아세틸아미노시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.61(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(CDCl3): δ6.37(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.25(d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.50-5.30(m, 1H), 4.20-4.05(m, 1H), 2.80(s, 3H), 2.74(q, J = 5.1 Hz, 1H), 2.00-1.30(m, 11H), 1.95(s, 3H), 1.03(d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.98(d, J = 6.2 Hz, 3H).
실시예 13(17)
1-[(2S)-N-페네틸피페리딘-2-일]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.44(클로로포름:메탄올 = 49:1);
NMR(CDCl3): δ7.30-7.10(m, 5H), 6.75(d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.40-5.20(m, 1H), 3.35(br-d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.15-2.65(m, 4H), 2.79(s, 3H), 2.60-1.10(m, 11H), 0.97(d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.93(d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 13(18)
1-[(2S)-N-(3-페닐프로필)피페리딘-2-일]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.40(클로로포름:메탄올 = 49:1);
NMR(CDCl3): δ7.35-7.10(m, 6H), 5.55-5.35(m, 1H), 3.14(br-d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.85-2.45(m, 4H), 2.79(s, 3H), 2.35-1.10(m, 13H), 1.05(d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.98(d, J = 6.2 Hz, 3H).
실시예 13(19)
1-[(2S)-N-(4-페닐부틸)피페리딘-2-일]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.38(클로로포름:메탄올 = 49:1);
NMR(CDCl3): δ7.35-7.10(m, 6H), 5.50-5.35(m, 1H), 3.11(br-d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.85-2.45(m, 4H), 2.78(s, 3H), 2.35-1.15(m, 15H), 1.05-0.80(m, 6H).
실시예 13(20)
1-[(2S)-N-페네틸피페리딘-2-일]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.51(클로로포름:메탄올 = 49:1);
NMR(CDCl3): δ7.35-7.10(m, 5H), 6.74(d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.40-5.25(m, 1H), 4.03(septet, J = 6.9 Hz, 1H), 3.40-3.20(m, 1H), 3.10-2.70(m, 4H), 2.60-1.10(m, 11H), 1.53(d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.97(d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.92(d, J = 6.3 Hz, 3H).
실시예 13(21)
1-[(2S)-N-(3-페닐프로필)피페리딘-2-일]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.41(클로로포름:메탄올 = 49:1);
NMR(CDCl3): δ7.35-7.10(m, 6H), 5.55-5.40(m, 1H), 4.04(septet, J = 6.7 Hz, 1H), 3.14(br-d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.80-2.50(m, 4H), 2.30-1.00(m, 13H), 1.54(d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.05(d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.98(d, J = 6.3 Hz, 3H).
실시예 13(22)
1-[(1R,2S)-2-(4-시아노벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.30(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ7.87(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.73(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.60(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.25(d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.50-5.35(m, 1H), 4.35-4.20(m, 1H), 2.85(q, J = 5.0 Hz, 1H), 2.80(s, 3H), 2.10-1.40(m, 11H), 0.95(d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.91(d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 13(23)
1-[(1R,2S)-2-(4-디메틸아미노벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
유리체
TLC:Rf 0.62(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(CDCl3): δ7.66(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.88(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.67(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.41(d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.50-5.30(m, 1H), 4.40-4.25(m, 1H), 3.02(s, 6H), 2.90-2.75(m, 1H), 2.79(s, 3H), 2.15-1.35(m, 11H), 0.90(d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.84(d, J = 6.0 Hz, 3H).
염산염
TLC:Rf 0.62(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(CDCl3): δ7.89(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.35(d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.50-5.30(m, 1H), 4.40-4.20(m, 1H), 3.16(s, 6H), 2.90-2.75(m, 1H), 2.80(s, 3H), 2.10-1.30(m, 11H), 0.94(d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.90(d, J = 6.2 Hz, 3H).
실시예 13(24)
1-[(1R,2S)-2-(4-플루오로벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.48(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ7.78(dd, J = 8.8, 5.0 Hz, 2H), 7.30-7.20(m, 1H), 7.10(t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.28(d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.50-5.35(m, 1H), 4.35-4.20(m, 1H), 4.05(septet, J = 6.8 Hz, 1H), 2.85(q, J = 5.0 Hz, 1H), 2.20-1.30(m, 11H), 1.54(d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.93(d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.87(d, J = 6.2 Hz, 3H).
실시예 13(25)
1-[(1R,2S)-2-(4-클로로벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.56(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ7.71(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31(d,J = 6.8 Hz, 1H), 6.23(d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.50-5.35(m, 1H), 4.35-4.20(m, 1H), 4.05(septet, J = 6.8 Hz, 1H), 2.84(q, J = 4.9 Hz, 1H), 2.15-1.30(m, 11H), 1.55(d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.94(d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.88(d, J = 6.2 Hz, 3H).
실시예 13(26)
1-[(1R,2S)-2-(4-메톡시벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.35(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ7.73(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.08(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.28(d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.50-5.35(m, 1H), 4.40-4.20(m, 1H), 4.04(septet, J = 7.0 Hz, 1H), 3.85(s, 3H), 2.85(q, J = 4.9 Hz, 1H), 2.20-1.35(m, 11H), 1.54(d, J = 7.0 Hz, 1H), 0.91(d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.85(d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 13(27)
1-[(1R,2S)-2-(4-시아노벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.48(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ7.88(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.73(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.61(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.23(d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.55-5.35(m, 1H), 4.35-4.20(m, 1H), 4.05(septet, J = 6.8 Hz, 1H), 2.84(q, J = 4.9 Hz, 1H), 2.10-1.30(m, 11H), 1.55(d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.95(d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.91(d, J = 6.2 Hz, 3H).
실시예 13(28)
1-[(1R,2S)-2-(4-디메틸아미노벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
유리체
TLC:Rf 0.25(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ7.66(d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.88(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.66(d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.36(d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.50-5.35(m, 1H), 4.45-4.25(m, 1H), 4.04(septet, J = 6.6 Hz, 1H), 3.02(s, 6H), 2.85(q, J = 5.1 Hz, 1H), 2.15-1.40(m, 11H), 1.54(d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.90(d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.84(d, J = 6.2 Hz, 3H).
염산염
TLC:Rf 0.25(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ7.92(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.77(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.56(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.31(d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.50-5.35(m, 1H), 4.35-4.20(m, 1H), 4.05(septet, J = 6.8 Hz, 1H), 3.18(s, 6H), 2.84(q, J = 4.9 Hz, 1H), 2.10-1.40(m, 11H), 1.55(d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.95(d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.91(d, J = 6.2 Hz, 3H).
실시예 13(29)
1-[(1R,2S)-2-(N-벤조일-N-메틸아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.33(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ7.45-7.29(m, 5H), 6.50-6.27(br, 1H), 5.43-5.31(m, 1H), 4.61-4.30(br, 1H), 3.36-3.00(br, 1H), 2.87(s, 3H), 2.78(s, 3H), 2.60-2.36(m, 1H), 2.02-1.23(m, 10H), 0.94 및 0.90(각각 d, J = 6.2 Hz, 각각 3H).
실시예 13(30)
1-[(1R,2S)-2-(4-디메틸아미노메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
유리체
TLC:Rf 0.44(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(CDCl3): δ7.66 및 7.72(각각 d, J = 8.4 Hz, 총 2H), 7.37 및 7.35(각각 d, J = 8.4 Hz, 총 2H), 7.24 및 7.16(각각 d, J = 8.0 Hz, 총 1H), 6.33 및 6.29(각각 d, J = 8.0 Hz, 총 1H), 5.50-5.30(m, 1H), 4.40-4.25(m, 1H), 4.05 및 4.03(각각 septet, J = 6.8 Hz, 총 1H), 3.47 및 3.46(각각 s, 총 2H), 2.90-2.80(m, 1H), 2.24 및 2.23(각각 s, 총 6H), 2.20-1.40(m, 11H), 1.54 및 1.53(각각 d, J = 6.8 Hz, 총 6H), 1.02, 0.94, 0.91 및 0.85(각각 d, J = 5.8, 5.8, 6.2및 6.2 Hz, 총 6H).
염산염
TLC:Rf 0.44(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(CDCl3): δ7.85 및 7.84(각각 d, J = 8.2 Hz, 총 2H), 7.68 및 7.64(각각 d, J = 8.2 Hz, 총 2H), 7.47 및 7.35(각각 d, J = 8.0 및 8.8 Hz, 총 1H), 6.78 및 6.37(각각 d, J = 7.0 및 7.8 Hz, 총 1H), 5.50-5.30(m, 1H), 4.31(br, 1H), 4.23 및 4.20(각각 s, 총 2H), 4.05(septet, J = 6.8 Hz, 1H), 3.00-2.85(m, 1H), 2.75 및 2.74(각각 s, 총 6H), 2.10-1.40(m, 11H), 1.54(d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.04, 0.97, 0.94 및 0.90(각각 d, J = 6.0, 6.0, 6.2 및 6.2 Hz, 총 6H).
실시예 13(31)
1-[(1R,2S)-2-(2-아미노피리딘-5-일카르보닐아미노)시클로헥실]-N-[4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.37(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(CDCl3): δ8.56 및 8.52(각각 d, J = 2.2 Hz, 총 1H), 7.84 및 7.81(각각 dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 총 1H), 7.15-7.00(m, 1H), 6.48(d, J = 8.6 Hz, 1H),6.45-6.30(m, 1H), 5.50-5.30(m, 1H), 4.84(br, 2H), 4.40-4.20(m, 1H), 4.04(septet, J = 6.6 Hz, 1H), 2.90-2.75(m, 1H), 2.20-1.30(m, 11H), 1.54(d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.02, 0.95, 0.93 및 0.87(각각 d, J = 5.8, 6.0, 6.2 및 6.2 Hz, 총 6H).
실시예 13(32)
1-[(1R,2S)-2-(2-아미노피리딘-5-일카르보닐아미노)시클로헥실]-N-[4-메틸-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.42(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(CDCl3): δ8.55 및 8.52(각각 d, J = 2.4 Hz, 총 1H), 7.85 및 7.81(각각 dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 총 1H), 7.07(d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.55-6.35(m, 2H), 5.50-5.30(m, 1H), 4.88(br, 2H), 4.40-4.20(m, 1H), 2.90-2.75(m, 1H), 2.79 및 2.78(각각 s, 총 3H), 2.10-1.30(m, 11H), 1.02, 0.95, 0.92 및 0.87(각각 d, J = 6.0, 6.2, 6.2 및 6.2 Hz, 총 6H).
실시예 13(33)
1-[(1R,2S)-2-벤조일아미노시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-t-부톡시카르보닐메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.54(n-헥산:아세트산에틸 = 1:2);
NMR(CDCl3): δ7.80-7.73(m, 2H), 7.53-7.38(m, 3H), 7.20(brd, J = 8.4 Hz, 1H), 6.26(d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.46-5.36(m, 1H), 4.37-4.27(m, 1H), 4.06(s, 2H), 2.86(q, J = 4.8 Hz, 1H), 2.15-1.30(m, 11H), 1.49(s, 9H), 0.90 및 0.85(각각 d, J = 6.3 Hz, 총 6H).
실시예 13(34)
(2S)-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-t-부톡시카르보닐메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]-4-메틸-2-벤질옥시카르보닐아미노펜탄아미드
TLC:Rf 0.53(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ7.45-7.24(m, 5H), 6.64(brd, J = 6.6 Hz, 1H), 5.46-5.35(m, 1H), 5.23-5.06(m, 3H), 4.32-4.18(m, 1H), 4.06(s, 2H), 1.86-1.41(m, 6H),1.48(s, 9H), 1.03-0.85(m, 12H).
실시예 13(35)
1-[(1R,2S)-2-(4-디메틸아미노메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.44(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(CDCl3): δ7.72(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.16(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.25(d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.48-5.41(m, 1H), 4.36-4.30(m, 1H), 4.09-4.00(m, 1H), 3.48(s, 2H), 2.89-2.84(m, 1H), 2.25(s, 6H), 2.14-1.43(m, 17H), 0.91(d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.85(d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 13(36)
1-[(1R,2S)-2-(4-디메틸아미노메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[4-메틸-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.35(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(CDCl3): δ7.76 및 7.72(각각 d, J = 8.0 및 8.4 Hz, 총 2H), 7.37 및 7.35(각각 d, J = 8.0 및 8.4 Hz, 총 2H), 7.22 및 7.16(각각 d, J = 8.4 및 8.0 Hz, 총 1H), 6.39 및 6.33(각각 d, J = 7.0 및 7.6 Hz, 총 1H), 5.50-5.30(m, 1H), 4.40-4.25(m, 1H), 3.48 및 3.47(각각 s, 총 2H), 2.90-2.80(m, 1H), 2.79 및 2.78(각각 s, 총 3H), 2.25 및 2.24(각각 s, 총 6H), 2.20-1.40(m, 11H), 1.01, 0.94, 0.91 및 0.84(각각 d, J = 6.0, 6.0, 6.2 및 6.2 Hz, 총 6H).
실시예 13(37)
1-[(1R,2S)-2-벤조일아미노시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-비스(메톡시카르보닐)메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.26(n-헥산:아세트산에틸 = 1:2);
NMR(CDCl3): δ7.80-7.72(m, 2H), 7.53-7.38(m, 3H), 7.15(brd, J = 7.8 Hz, 1H), 6.24(d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.46-5.35(m, 1H), 5.39(s, 1H), 4.39-4.27(m, 1H), 3.87(s, 6H), 2.86(q, J = 5.4 Hz, 1H), 2.14-1.40(m, 11H), 0.90 및 0.85(각각 d, J = 6.3 Hz, 총 6H).
실시예 13(38)
(2S)-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-비스(메톡시카르보닐)메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]-4-메틸-2-벤질옥시카르보닐아미노펜탄아미드
TLC:Rf 0.49(n-헥산:아세트산에틸 = 1:2);
NMR(CDCl3): δ7.45-7.26(m, 5H), 6.74-6.56(br, 1H), 5.44-5.34(m, 1H), 5.39(s, 1H), 5.20-5.04(m, 3H), 4.30-4.15(m, 1H), 3.87(s, 6H), 1.87-1.40(m, 6H), 1.04-0.83(m, 12H).
실시예 13(39)
1-[(1R,2S)-2-(4-디메틸아미노메틸-2-플루오로벤조일아미노)시클로헥실]-N-[4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.57(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(CDCl3): δ8.02-7.90(m, 1H), 7.50-7.38(m, 1H), 7.22-7.05(m, 2H), 6.50 및 6.30(각각 brd, J = 7.5 Hz, 총 1H), 5.48-5.32(m, 1H), 4.52-4.39(m, 1H), 4.10-3.93(m, 1H), 3.43(m, 2H), 2.88-2.75(m, 1H), 2.25(s, 6H), 2.20-1.40(m, 17H), 1.01, 0.95, 0.89 및 0.81(각각 d, J = 6.3 Hz, 총 6H).
실시예 13(40)
1-[(1R,2S)-2-(4-디메틸아미노메틸-2-플루오로벤조일아미노)시클로헥실]-N-[4-메틸-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.37(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(CDCl3): δ8.01-7.90(m, 1H), 7.50-7.35(m, 1H), 7.20-7.05(m, 2H),6.55 및 6.35(각각 brd, J = 6.3 Hz, 총 1H), 5.48-5.30(m, 1H), 4.60-4.38(m, 1H), 3.45(m, 2H), 2.85(m, 1H), 2.78 및 2.76(각각 s, 총 3H), 2.25(s, 6H), 2.20-1.40(m, 11H), 1.05-0.80(m, 6H).
실시예 13(41)
1-[(1R,2S)-2-벤조일아미노시클로펜틸]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.35(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ7.83-7.75(m, 2H), 7.54-7.39(m, 3H), 6.95(brd, J = 7.8 Hz, 1H), 6.23(brd, J = 7.5 Hz, 1H), 5.43-5.33(m, 1H), 4.71-4.58(m, 1H), 4.10-3.96(m, 1H), 3.07(q, J = 7.5 Hz, 1H), 2.16-1.38(m, 9H), 1.54(d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.73 및 0.72(각각 d, J = 6.3 Hz, 총 6H).
실시예 13(42)
1-[(1R,2S)-2-벤조일아미노시클로펜틸]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.20(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ7.82-7.72(m, 2H), 7.54-7.39(m, 3H), 6.94(brd, J = 7.5 Hz, 1H), 6.23(brd, J = 7.5 Hz, 1H), 5.42-5.33(m, 1H), 4.72-4.58(m, 1H), 3.07(q, J = 7.5 Hz, 1H), 2.79(s, 3H), 2.15-1.37(m, 9H), 0.73 및 0.72(각각 d, J = 6.3 Hz, 총 6H).
실시예 13(43)
1-[(1R,2S)-2-(4-모르폴리노메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드·염산염
TLC:Rf 0.63(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(DMSO-d6): δ8.47(d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.88-7.82(m, 3H), 7.66(d, J =7.5 Hz, 2H), 5.07-5.00(m, 1H), 4.39(br-s, 2H), 4.27(m, 1H), 4.00-3.87(m, 3H), 3.79-3.82(m, 2H), 3.24-3.02(m, 4H), 2.78-2.75(m, 1H), 2.04-1.84(m, 2H), 1.67-1.22(m, 9H), 1.45(d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.77(d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.72(d, J = 6.0 Hz, 3H).
실시예 13(44)
1-[(1R,2S)-2-(4-피롤리디노메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드·염산염
TLC:Rf 0.48(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(DMSO-d6): δ8.63 및 8.46(각각 d, J = 6.6 Hz, 총 1H), 7.90-7.74(m, 3H), 7.67-7.63(m, 2H), 5.04-4.88(m, 1H), 4.38(m, 2H), 4.30-4.11(m, 1H), 3.98-3.86(m, 1H), 3.41-3.24(m, 2H), 3.03(m, 2H), 2.80-2.73(m, 1H), 2.00-1.88(m, 6H), 1.68-1.22(m, 15H), 0.86, 0.82, 0.76 및 0.71(각각 d, J = 5.7 Hz, 총 6H).
실시예 13(45)
1-[(1R,2S)-2-(2-디메틸아미노메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[4-메틸-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.41 및 0.34(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(CDCl3): δ10.65-10.40(m, 1H), 8.05-7.90(m, 1H), 7.50-7.30(m, 2H), 7.25-7.10(m, 1H), 7.05 및 6.36(각각 d, J = 6.6 Hz, 총 1H), 5.35-5.20(m, 1H), 4.53 및 4.34(각각 br, 총 1H), 3.71, 3.53, 3.44 및 3.40(각각 d, J = 12.0, 11.8, 11.8 및 12.0 Hz, 총 2H), 3.15-2.80(m, 1H), 2.77 및 2.74(각각 s, 총 3H), 2.22 및 2.20(각각 s, 총 6H), 2.20-1.30(m, 11H), 0.97, 0.94, 0.72 및 0.70(각각 d, J = 6.2 Hz, 총 6H).
실시예 13(46)
1-[(1R,2S)-2-(2-디메틸아미노메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.43 및 0.36(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(CDCl3): δ10.65-10.40(m, 1H), 8.05-7.90(m, 1H), 7.45-7.30(m, 2H), 7.25-7.10(m, 1H), 7.04 및 6.36(각각 d, J = 6.2 및 7.4 Hz, 총 1H), 5.40-5.20(m, 1H), 4.53 및 4.33(각각 br, 총 1H), 4.02 및 3.99(각각 septet, J = 6.8 Hz, 총 1H), 3.72, 3.53, 3.44 및 3.41(각각 d, J = 12.2, 11.7, 11.7 및 12.2 Hz, 총 2H), 3.15-2.85(m, 1H), 2.22 및 2.21(각각 s, 총 6H), 2.20-1.20(m, 11H), 1.53 및 1.51(각각 d, J = 6.8 Hz, 총 6H), 0.98, 0.94, 0.72 및 0.71(각각 d, J = 6.4 Hz, 총 6H).
실시예 13(47)
1-[(1R,2S)-2-(3-디메틸아미노메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[4-메틸-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.44(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(CDCl3): δ7.75-7.60(m, 2H), 7.50-7.30(m, 2H), 7.21 및 7.16(각각 d, J = 8.8 및 7.6 Hz, 총 1H), 6.42 및 6.35(각각 d, J = 7.8 및 7.4 Hz, 총 1H), 5.50-5.30(m, 1H), 4.40-4.25(m, 1H), 3.47(s, 2H), 2.90-2.80(m, 1H), 2.79 및 2.77(각각 s, 총 3H), 2.25 및 2.23(각각 s, 총 6H), 2.20-1.35(m, 11H), 1.01, 0.94, 0.89 및 0.84(각각 d, J = 6.2 Hz, 총 6H).
실시예 13(48)
1-[(1R,2S)-2-(3-디메틸아미노메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.40(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(CDCl3): δ7.75-7.60(m, 2H), 7.50-7.30(m, 2H), 7.21 및 7.17(각각 d, J = 9.6 Hz, 총 1H), 6.43 및 6.35(각각 d, J = 7.0 및 7.4 Hz, 총 1H), 5.50-5.30(m, 1H), 4.40-4.25(m, 1H), 4.04 및 4.03(각각 septet, J = 6.7 Hz, 총 1H), 3.47(s, 2H), 2.90-2.80(m, 1H), 2.25 및 2.24(각각 s, 총 6H), 2.20-1.30(m, 11H), 1.54 및 1.53(각각 d, J = 6.7 Hz, 총 6H), 1.02, 0.94, 0.90 및 0.84(각각 d, J = 6.2 Hz, 총 6H).
실시예 13(49)
1-[(1R,2S)-2-벤조일아미노시클로헥실]-N-[1-(5-(2-디메틸아미노에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4-메틸-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.24(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(CDCl3): δ7.82-7.71(m, 2H), 7.51-7.38(m, 3H), 7.24-7.18(m, 1H), 6.29 및 6.25(각각 brd, J = 7.5 Hz, 총 1H), 5.50-5.30(m, 1H), 4.42-4.30(m, 1H), 3.51-3.40(m, 2H), 2.90-2.82(m, 1H), 2.80-2.70(m, 2H), 2.32(s, 6H), 2.10-1.40(m, 11H), 1.01, 0.94, 0.90 및 0.84(각각 d, J = 6.3 Hz, 총 6H).
실시예 13(50)
1-[(1R,2S)-2-(4-모르폴리노메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드·염산염
TLC:Rf 0.66(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(DMSO-d6): δ8.61 및 8.47(각각 d, J = 6.9 Hz, 총 1H), 7.87-7.81(m, 3H), 7.65(d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.06-4.91(m, 1H), 4.37(br-s, 2H), 4.30-4.12(m, 1H), 3.95-3.91(m, 2H), 3.81-3.73(m, 2H), 3.26-3.00(m, 4H), 2.82-2.66(m, 4H), 2.07-1.82(m, 2H), 1.65-1.22(m, 9H), 0.86, 0.83, 0.77 및 0.72(각각 d, J = 6.3 Hz, 총 6H).
실시예 13(51)
1-[(1R,2S)-2-(4-피롤리디노메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[4-메틸-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.41(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(CDCl3): δ7.79 및 7.75(각각 d, J = 8.1 Hz, 총 2H), 7.51(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.29-7.23(m, 1H), 6.39 및 6.28(각각 d, J = 7.5 Hz, 총 1H), 5.45-5.34(m, 1H), 4.38-4.37(m, 1H), 3.89 및 3.88(각각 s, 총 2H), 2.85-2.70(m, 8H), 2.05-1.42(m, 15H), 1.02, 0.95, 0.92 및 0.87(각각 d, J = 6.3 Hz, 총 6H).
실시예 13(52)
(2S)-N-[1-(5-(2-디메틸아미노에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4-메틸-1-옥소-2-펜틸]-4-메틸-2-벤질옥시카르보닐아미노펜탄아미드
TLC:Rf 0.41(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(CDCl3): δ7.42-7.30(m, 5H), 6.72 및 6.59(각각 m, 총 1H), 5.45-5.35(m, 1H), 5.21-5.02(m, 3H), 4.32-4.19(m, 1H), 3.49(t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.75(t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.31(s, 6H), 1.90-1.41(m, 6H), 1.05-0.90(m, 12H).
실시예 13(53)
1-[(1R,2S)-2-(2-디메틸아미노메틸-4-플루오로벤조일아미노)시클로헥실]-N-[4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.43 및 0.37(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(CDCl3): δ10.52-10.31(m, 1H), 8.05-7.92(m, 1H), 7.10-7.02(m, 1H), 6.90(m, 1H), 6.90 및 6.28(각각 br, 총 1H), 5.38-5.27(m, 1H), 4.50 및 4.30(각각 m, 총 1H), 4.01(septet, J = 6.9 Hz, 1H), 3.70-3.30(m, 2H), 3.08 및 2.92(각각 m, 총 1H), 2.30-2.20(m, 6H), 2.10-1.40(m, 17H), 1.05-0.70(m, 6H).
실시예 13(54)
(2S)-N-[3-시클로프로필-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-프로필]-4-메틸-2-벤질옥시카르보닐아미노펜탄아미드
TLC:Rf 0.27(n-헥산:아세트산에틸 = 2:1);
NMR(CDCl3): δ7.40-7.25(m, 5H), 7.01 및 6.87(br 및 d, J = 6.6 Hz, 총1H), 5.55-5.40(m, 1H), 5.20-5.05(m, 3H), 4.30-4.20(m, 1H), 2.79 및 2.78(각각 s, 총 3H), 2.00-1.40(m, 5H), 1.00-0.85(m, 6H), 0.80-0.60(m, 1H), 0.50-0.35(m, 2H), 0.15-0.05(m, 2H).
실시예 13(55)
1-[(1R,2S)-2-벤조일아미노시클로헥실]-N-[3-시클로프로필-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-프로필]카르복시아미드
TLC:Rf 0.43(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ7.85-7.70(m, 2H), 7.50-7.25(m, 4H), 6.54(d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.55-5.40(m, 1H), 4.40-4.25(m, 1H), 2.87(q, J = 5.1 Hz, 1H), 2.79 및 2.78(각각 s, 총 3H), 2.10-1.40(m, 10H), 0.70-0.55(m, 1H), 0.50-0.30(m, 2H), 0.10-0.10(m, 2H).
실시예 13(56)
1-[(1R,2S)-2-(2-디메틸아미노메틸-4-플루오로벤조일아미노)시클로헥실]-N-[4-메틸-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.28(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(CDCl3): δ7.58-7.20(m, 4H), 6.29 및 6.25(각각 brd, J = 7.8 Hz, 총 1H), 5.51-5.35(m, 1H), 4.38-4.25(m, 1H), 3.60-3.40(m, 2H), 2.90-2.70(m, 4H), 2.32-1.39(m, 11H), 1.05, 0.99, 0.97 및 0.88(각각 d, J = 6.3 Hz, 총 6H).
실시예 13(57)
1-벤조일아미노시클로헥실-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.70(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ8.02(d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.77(d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.55(t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.47(t, J = 6.9 Hz, 2H), 6.04(brs, 1H), 5.38(m, 1H), 4.00(septet, J = 6.6 Hz, 1H), 2.28(br, 2H), 2.00(br, 2H), 1.90-1.21(m, 15H),1.01 및 0.97(각각 d, J = 5.7 Hz, 각각 3H).
실시예 13(58)
1-[(1R,2S)-2-(3-모르폴리노메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드·염산염
TLC:Rf 0.46(클로로포름:메탄올 = 19:1);
NMR(DMSO-d6): δ8.46(d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.01(s, 1H), 7.82(d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.72(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.53(t-형, J = 7.5 Hz, 1H), 5.06-4.98(m, 1H), 4.39(br-s, 2H), 4.29(m, 1H), 3.95-3.91(m, 2H), 3.77-3.69(m, 2H), 3.38-3.03(m, 4H), 2.75(s, 4H), 1.98-1.90(m, 2H), 1.70-1.23(m, 9H), 0.77(d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.72(d, J = 6.0 Hz, 3H).
실시예 13(59)
1-[(1R,2S)-2-(3-모르폴리노메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드·염산염
TLC:Rf 0.49(클로로포름:메탄올 = 19:1);
NMR(DMSO-d6): δ8.46(d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.02(s, 1H), 7.81(d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.73(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53(t-형, J = 7.5 Hz, 1H), 5.06-4.99(m, 1H), 4.39(br-s, 2H), 4.30(m, 1H), 3.98-3.87(m, 3H), 3.79-3.71(m, 2H), 3.41-3.03(m, 4H), 2.76-2.73(m, 1H), 2.02-1.90(m, 2H), 1.67-1.22(m, 9H), 1.45(d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.77(d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.72(d, J = 6.0 Hz, 3H).
실시예 13(60)
1-[(1R,2S)-2-(3-피롤리디노메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드·염산염
TLC:Rf 0.43(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(DMSO-d6): δ8.58 및 8.46(각각 d, J = 6.3 Hz, 총 1H), 7.99 및 7.94(각각 s, 총 1H), 7.80(d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.74 및 7.67(각각 d, J = 7.8 Hz, 총 1H), 7.52(t-형, J = 7.5 Hz, 1H), 5.06-4.98(m, 1H), 4.39 및 4.37(각각 s, 총 2H), 4.29(m, 1H), 3.41-3.26(m, 2H), 3.11-2.98(m, 2H), 2.81-2.70(m, 1H), 2.74(s, 3H), 2.01-1.85(m, 7H), 1.61-1.22(m, 8H), 0.86, 0.83, 0.77 및 0.71(각각 d, J = 6.3 Hz, 총 6H).
실시예 13(61)
1-[(1R,2S)-2-(3-피롤리디노메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드·염산염
TLC:Rf 0.39(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(DMSO-d6): δ8.46(각각 d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.98(s, 1H), 7.81(d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.72(d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.52(t-형, J = 7.5 Hz, 1H), 5.08-5.00(m, 1H), 4.40 및 4.38(각각 s, 총 2H), 4.29(m, 1H), 4.00-3.87(m, 1H), 3.41-3.32(m, 2H), 3.12-3.00(m, 2H), 2.77-2.73(m, 1H), 2.01-1.85(m, 7H), 1.68-1.23(m, 8H), 1.45(d, J = 6.9 Hz, 6H) 0.77(d, J = 5.1 Hz, 3H), 0.71(d, J = 5.1 Hz, 3H).
실시예 13(62)
1-[(1R,2S)-2-벤조일아미노시클로헥실]-N-[2-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-옥소에틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.38(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(CDCl3): δ7.82-7.74(m, 2H), 7.51-7.38(m, 3H), 7.31(brd, J = 8.7 Hz, 1H), 6.53(brt, J = 5.4 Hz, 1H), 4.78(dd, J = 19.5, 5.1 Hz, 1H), 4.75(dd, J = 19.5, 5.1 Hz, 1H), 4.42-4.31(m, 1H), 2.93-2.87(m, 1H), 2.79(s, 3H), 2.13-1.40(m, 8H).
실시예 13(63)
(2S)-N-[2-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-옥소에틸]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드
TLC:Rf 0.53(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(CDCl3): δ7.45-7.26(m, 5H), 6.82(brs, 1H), 5.23-5.06(m, 1H),5.13(s, 2H), 4.85-4.73(m, 2H), 4.36-4.24(m, 1H), 2.80(s, 3H), 1.81-1.48(m, 3H), 1.04-0.85(m, 6H).
실시예 13(64)
1-[(1R,2S)-2-(4-디메틸아미노메틸-3-플루오로벤조일아미노)시클로헥실]-N-[4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드·염산염
TLC:Rf 0.35(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(CDCl3): δ8.03-7.88(m, 1H), 7.68-7.54(m, 2H), 7.59 및 7.41(각각 brd, J = 9.0 Hz, 총 1H), 6.55 및 6.32(각각 brd, J = 6.9 Hz, 총 1H), 5.50-5.38(m, 1H), 4.38-4.20(m, 3H), 4.13-3.90(m, 1H), 2.90-2.70(m, 7H), 2.10-1.40(m, 17H), 1.04, 0.97 및 0.92(각각 d, J = 6.0 Hz, 총 6H).
실시예 13(65)
(2S)-N-[(2S)-4-메톡시-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-부틸]-4-메틸-2-벤질옥시카르보닐아미노펜탄아미드
TLC:Rf 0.36(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ7.40-7.20(m, 6H), 5.41(q, J = 5.5 Hz, 1H), 5.17(d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.12(s, 2H), 4.30-4.20(m, 1H), 3.43(t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.17(s, 3H), 2.78(s, 3H), 2.40-2.20(m, 2H), 1.80-1.45(m, 3H), 0.95(d, J = 6.0 Hz, 6H).
실시예 13(66)
1-[(1R,2S)-2-벤조일아미노시클로헥실]-N-[(2S)-4-메톡시-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-부틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.32(n-헥산:아세트산에틸 = 1:2);
NMR(CDCl3): δ7.80-7.75(m, 2H), 7.55(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50-7.35(m, 3H), 7.22(d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.42(q, J = 5.7 Hz, 1H), 4.35-4.25(m, 1H),3.50-3.35(m, 2H), 3.19(s, 3H), 2.82(q, J = 4.8 Hz, 1H), 2.79(s, 3H), 2.40-2.20(m, 2H), 2.05-1.40(m, 8H).
실시예 13(67)
1-벤조일아미노시클로헥실-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.42(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ8.02(brd, J = 6.6 Hz, 1H), 7.76(d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.58-7.43(m, 3H), 6.07(brs, 1H), 5.36(ddd, J = 10.2, 6.9, 4.2 Hz, 1H), 2.76(s, 3H), 2.37-2.20(m, 2H), 2.06-1.90(m, 2H), 1.90-1.30(m, 9H), 1.00 및 0.96(각각 d, J = 6.0 Hz, 각각 3H).
실시예 13(68)
1-[(1R,2S)-2-(4-디메틸아미노메틸-2-플루오로벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.42(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(CDCl3): δ8.09(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.71-7.42(m, 3H), 6.28(d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.50-5.33(m, 1H), 4.52-4.31(m, 1H), 4.17(brs, 2H), 4.13-3.95(m, 1H), 2.90-2.70(m, 1H), 2.76(brs, 6H), 2.15-1.38(m, 11H), 1.54(d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.94 및 0.89(각각 d, J = 6.3 Hz, 각각 3H).
실시예 13(69)
1-[1-모르폴리노카르보닐아미노시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.48(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(CDCl3): δ8.17(brd, J = 6.6 Hz, 1H), 5.31(ddd, J = 9.9, 6.6, 3.9 Hz, 1H), 4.43(brs, 1H), 4.02(septet, J = 6.9 Hz, 1H), 3.72(t, J = 5.1 Hz,4H), 3.38(t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.21-1.20(m, 13H), 1.53(d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.00 및 0.97(각각 d, J = 5.7 Hz, 각각 3H).
실시예 13(70)
1-(1-모르폴리노카르보닐아미노시클로헥실)-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.55(아세트산에틸);
NMR(CDCl3): δ8.17(brd, J = 6.3 Hz, 1H), 5.29(m, 1H), 4.41(brs, 1H), 3.72(t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.38(t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.79(s, 3H), 2.21-1.28(m, 13H), 1.00 및 0.97(각각 d, J = 5.7 Hz, 각각 3H).
실시예 13(71)
1-[1-t-부톡시카르보닐아미노시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.69(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ7.49(br, 1H), 5.38(m, 1H), 4.70(brs, 1H), 2.78(s, 3H), 2.11-1.20(m, 22H), 1.01 및 0.97(각각 d, J = 6.0 Hz, 각각 3H).
실시예 13(72)
(2S)-N-[(2S)-4-메톡시-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-부틸]-4-메틸-2-벤질옥시카르보닐아미노펜탄아미드
TLC:Rf 0.49(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ7.40-7.25(m, 5H), 7.24(d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.42(q, J = 6.0 Hz, 1H), 5.17(d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.12(s, 2H), 4.30-4.20(m, 1H), 4.03(septet, J = 6.9 Hz, 1H), 3.43(t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.17(s, 3H), 2.40-2.20(m, 2H), 1.80-1.40(m, 3H), 1.53(d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.95(d, J = 6.0 Hz, 6H).
실시예 13(73)
1-[(1R,2S)-2-벤조일아미노시클로헥실]-N-[(2S)-4-메톡시-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-부틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.37(n-헥산:아세트산에틸 = 2:3);
NMR(CDCl3): δ7.80-7.75(m, 2H), 7.57(d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.50-7.35(m, 3H), 7.23(d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.43(q, J = 6.0 Hz, 1H), 4.35-4.25(m, 1H), 4.04(septet, J = 6.9 Hz, 1H), 3.45-3.35(m, 2H), 3.20(s, 3H), 2.83(q, J = 4.7 Hz, 1H), 2.40-2.20(m, 2H), 2.05-1.40(m, 8H), 1.53(d, J = 6.9 Hz, 6H).
실시예 13(74)
1-[(1R,2S)-2-(2-모르폴리노메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드·염산염
TLC:Rf 0.66(클로로포름:메탄올 = 19:1);
NMR(DMSO-d6): δ8.66 및 8.56(각각 d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.45 및 8.31(각각 d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.75-7.69(m, 1H), 7.60-7.48(m, 3H), 5.06-4.98(m, 1H), 4.50-4.45(m, 1H), 4.37-4.32(m, 2H), 3.94-3.87(m, 2H), 3.78-3.65(m, 2H), 3.41-3.00(m, 4H), 2.82-2.71(m, 4H), 2.00-1.22(m, 11H), 1.92-0.85, 0.83 및 0.79(m, d 및 d, J = 6.3 Hz, 총 6H).
실시예 13(75)
1-[1-모르폴리노카르보닐아미노시클로헥실]-N-[(2S)-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-헥실]카르복시아미드
TLC:Rf 0.38(n-헥산:아세트산에틸 = 1:2);
NMR(CDCl3): δ8.16(brd, J = 6.6 Hz, 1H), 5.29(ddd, J = 9.0, 6.6, 5.1 Hz, 1H), 4.43(brs, 1H), 4.03(septet, J = 6.9 Hz, 1H), 3.72(t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.38(t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.20-1.20(m, 16H), 1.53(d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.89(t, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 13(76)
1-(1-벤조일아미노시클로헥실)-N-[(2S)-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-헥실]카르복시아미드
TLC:Rf 0.32(n-헥산:아세트산에틸 = 2:1);
NMR(CDCl3): δ8.02(brd, J = 6.9 Hz, 1H), 7.78(d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.59-7.44(m, 3H), 6.09(brs, 1H), 5.33(ddd, J = 9.0, 6.9, 5.1 Hz, 1H), 4.00(septet, J = 6.6 Hz, 1H), 2.40-1.30(m, 16H), 1.52(d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.87(t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 13(77)
1-[1-(4-디메틸아미노메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.43(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(CDCl3): δ8.02(d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.73(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.43(d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.05(s, 1H), 5.45-5.30(m, 1H), 4.01(septet, J = 6.9 Hz, 1H), 3.51(s, 2H), 2.35-2.20(m, 2H), 2.28(s, 6H), 2.10-1.90(m, 2H), 1.85-1.30(m,9H), 1.52(d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.01(d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.97(d, J = 6.0 Hz, 3H).
실시예 13(78)
1-[(1R,2S)-2-(3-모르폴리노메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드·염산염
TLC:Rf 0.30(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(DMSO-d6): δ8.68 및 8.57(각각 d, J = 5.4 Hz, 총 1H), 8.43 및 8.30(각각 d, J = 8.1 Hz, 총 1H), 7.78-7.75(m, 1H), 7.55-7.46(m, 3H), 5.07-4.99(m, 1H), 4.50-4.24(m, 3H), 4.00-3.66(m, 5H), 3.41-3.00(m, 4H), 2.80-2.71(m, 1H), 2.00-1.23(m, 11H), 1.46(d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.43(d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.90, 0.86, 0.85 및 0.82(각각 d, J = 6.6 Hz, 총 6H).
실시예 13(79)
1-[1-(3-디메틸아미노메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.53(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(CDCl3): δ7.97(d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.76(s, 1H), 7.69(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43(t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.22(brs, 1H), 5.45-5.30(m, 1H), 4.01(septet, J = 6.9 Hz, 1H), 3.52(s, 2H), 2.40-2.15(m, 2H), 2.29(s, 6H), 2.10-1.90(m, 2H), 1.85-1.30(m, 9H), 1.52(d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.01(d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.97(d, J = 6.0 Hz, 3H).
실시예 13(80)
1-[(1R,2S)-2-(2-피롤리딘-1-일메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[4-메틸-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드·염산염
TLC:Rf 0.46 및 0.35(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(DMSO-d6): δ8.65 및 8.55(각각 d, J = 6.6 Hz, 총 1H), 8.42 및 8.28(각각 d, J = 8.4 Hz, 총 1H), 7.74-7.67(m, 1H), 7.56-7.46(m, 3H), 5.05-4.97(m, 1H), 4.46-4.22(m, 3H), 3.26-3.00(m, 4H), 2.81-2.67(m, 1H), 2.76 및 2.73(각각 s, 총 3H), 2.13-1.22(m, 15H), 0.88, 0.87, 0.84 및 0.81(각각 d, J = 6.0 Hz, 총 6H).
실시예 13(81)
1-[(1R,2S)-2-(2-피롤리딘-1-일메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드·염산염
TLC:Rf 0.57 및 0.46(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(DMSO-d6): δ8.67 및 8.56(각각 d, J = 6.6 Hz, 총 1H), 8.41 및 8.26(각각 d, J = 7.8 Hz, 총 1H), 7.74-7.70(m, 1H), 7.60-7.45(m, 3H), 5.05-4.96(m, 1H), 4.46-4.23(m, 3H), 4.00-3.86(m, 1H), 3.21-3.01(m, 4H), 2.80-2.70(m, 1H), 2.07-1.01(m, 21H), 0.89, 0.88, 0.85, 및 0.81(각각 d, J = 6.6 Hz, 총 6H).
실시예 13(82)
1-(1-벤조일아미노시클로헥실)-N-[1-(5-(2-디메틸아미노에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4-메틸-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.21(클로로포름:메탄올:물 = 9:1:0.1);
NMR(CDCl3): δ8.01(brd, J = 6.9 Hz, 1H), 7.82-7.74(m, 2H), 7.60-7.40(m, 3H), 6.07(brs, 1H), 5.42-5.31(m, 1H), 3.52-3.40(m, 2H), 2.78(t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.34(s, 6H), 2.05-1.30(m, 13H), 1.01 및 0.97(각각 d, J = 6.0 Hz, 각각 3H).
실시예 13(83)
1-[1-(4-디메틸아미노메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-헥실]카르복시아미드
TLC:Rf 0.55(클로로포름:메탄올:아세트산 = 10:2:1);
NMR(CDCl3): δ8.02(brd, J = 6.9 Hz, 1H), 7.74(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.09(brs, 1H), 5.31(m, 1H), 4.01(m, 1H), 3.54(brs, 2H), 2.60-1.20(m, 28H), 0.87(t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 13(84)
1-(1-아세틸아미노시클로헥실)-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.61(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(CDCl3): δ7.91(brd, J = 6.9 Hz, 1H), 5.40(brs, 1H), 5.31(m, 1H), 4.02(septet, J = 6.9 Hz, 1H), 2.20-1.25(m, 13H), 2.08(s, 3H), 1.53(d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.01(d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.98(d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 13(85)
1-[1-(피리딘-3-일카르보닐아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.47(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(CDCl3): δ9.01(brs, 1H), 8.77(brs, 1H), 8.12(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.79(d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.48-7.38(m, 1H), 6.20(brs, 1H), 5.43-5.32(m, 1H),4.08-3.95(m, 1H), 2.37-1.28(m, 13H), 1.52(d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.02 및 0.98(각각 d, J = 6.0 Hz, 총 6H).
실시예 13(86)
1-[1-(피리딘-4-일카르보닐아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.46(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(CDCl3): δ8.78(brd, J = 5.7 Hz, 2H), 7.71(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.62(d, J = 5.7 Hz, 2H), 6.17(brs, 1H), 5.43-5.33(m, 1H), 4.08-3.93(m, 1H), 2.35-1.30(m, 13H), 1.52(d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.02 및 0.98(각각 d, J = 6.0 Hz, 총 6H).
실시예 13(87)
1-[1-(2-디메틸아미노메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.66(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(CDCl3): δ10.7(brs, 1H), 8.50(brd, J = 6.6 Hz, 1H), 7.87(m, 1H), 7.45-7.36(m, 2H), 7.19(m, 1H), 5.37(m, 1H), 4.01(septet, J = 6.9 Hz, 1H), 3.84(brd, J = 12 Hz, 1H), 3.32(brd, J = 12 Hz, 1H), 2.57(m, 1H), 2.30-1.25(m, 12H), 2.23(s, 6H), 1.52(d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.51(d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.02(d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.97(d, J = 6.3 Hz, 3H).
실시예 13(88)
1-[1-(4-모르폴리노메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.66(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(CDCl3): δ8.03(brd, J = 6.6 Hz, 1H), 7.73(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.05(brs, 1H), 5.37(m, 1H), 4.01(septet, J = 6.6 Hz, 1H), 3.72(brt, J = 4.5 Hz, 4H), 3.56(s, 2H), 2.46(brt, J = 4.5 Hz, 4H), 2.27(m, 2H), 1.98(m, 2H), 1.85-1.30(m, 9H), 1.52(d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.01(d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.97(d, J = 6.3 Hz, 3H).
실시예 13(89)
1-(4-벤조일아미노-1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.71(n-헥산:아세트산에틸 = 1:2);
NMR(CDCl3): δ8.06(br, 1H), 7.76(d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.60-7.42(m, 3H), 6.13(brs, 1H), 5.37(ddd, J = 9.9, 6.6, 3.6 Hz, 1H), 4.00(septet, J = 6.6 Hz, 1H), 3.90-3.70(m, 2H), 3.35-3.20(m, 2H), 2.40-2.10(m, 4H), 1.90-1.40(m, 18H), 1.01 및 0.97(각각 d, J = 6.3 Hz, 각각 3H).
실시예 13(90)
1-(1-벤조일아미노시클로펜틸)-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.60(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ7.89(brd, J = 6.9 Hz, 1H), 7.75(m, 2H), 7.54(m, 1H), 7.46(m, 2H), 6.37(brs, 1H), 5.38(m, 1H), 4.00(septet, J = 6.9 Hz, 1H),2.43(m, 2H), 2.12(m, 2H), 1.88-1.58(m, 7H), 1.52(d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.01(d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.96(d, J = 6.3 Hz, 3H).
실시예 13(91)
1-[1-(4-디메틸아미노메틸벤조일아미노)시클로펜틸]-N-[4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1-옥소-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.40(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(CDCl3): δ7.90(brd, J = 6.6 Hz, 1H), 7.71(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.36(brs, 1H), 5.38(m, 1H), 4.01(septet, J = 6.9 Hz, 1H), 3.50(s, 2H), 2.43(m, 2H), 2.26(s, 6H), 2.12(m, 2H), 1.88-1.60(m, 7H), 1.52(d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.01(d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.96(d, J = 6.3 Hz, 3H).
실시예 13(92)
1-[1-(4-모르폴리노메틸벤조일아미노)시클로펜틸]-N-[4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1-옥소-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.65(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(CDCl3): δ7.89(brd, J = 6.9 Hz, 1H), 7.70(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.34(brs, 1H), 5.38(m, 1H), 4.01(septet, J = 6.9 Hz, 1H), 3.72(brt, J = 4.5 Hz, 4H), 3.55(s, 2H), 2.45(brt, J = 4.5 Hz, 4H), 2.43(m, 2H), 2.11(m, 2H), 1.88-1.60(m, 7H), 1.52(d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.01(d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.96(d, J = 6.3 Hz, 3H).
실시예 13(93)
1-(4-벤조일아미노-1-메톡시카르보닐피페리딘-4-일)-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1-옥소-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.50(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(CDCl3): δ8.06(br, 1H), 7.75(d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.61-7.42(m, 3H), 6.10(brs, 1H), 5.38(ddd, J = 9.9, 6.6, 3.6 Hz, 1H), 4.05(septet, J = 6.6 Hz, 1H), 3.90-3.70(m, 2H), 3.35-3.20(m, 2H), 3.70(s, 3H), 3.43-3.31(m, 2H), 2.40-2.11(m, 4H), 1.90-1.50(m, 9H), 1.01 및 0.97(각각 d, J = 6.0 Hz, 각각 3H).
실시예 13(94)
1-[1-(피리딘-2-일카르보닐아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.62(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ8.62-8.57(m, 1H), 8.31(brs, 1H), 8.18(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.95(brd, J = 6.6 Hz, 1H), 7.88(dt, J = 1.5, 7.8 Hz, 1H), 7.48(ddd, J = 7.8, 4.5, 1.5 Hz, 1H), 5.41-5.32(m, 1H), 4.08-3.92(m, 1H), 2.40-1.23(m, 13H), 1.52(d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.99 및 0.94(각각 d, J = 6.0 Hz, 각각 3H).
실시예 13(95)
1-[1-(4-(N-t-부톡시카르보닐)피페라진-1-일카르보닐아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.38(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ8.16(brd, J = 6.3 Hz, 1H), 5.30(ddd, J = 9.9, 6.6, 4.2 Hz, 1H), 4.42(brs, 1H), 4.01(septet, J = 6.6 Hz, 1H), 3.51-3.38(m, 8H), 2.21-1.30(m, 28H), 0.98 및 0.96(각각 d, J = 6.3 Hz, 각각 3H).
실시예 13(96)
1-[1-(t-부톡시카르보닐아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.75(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): 7.43(br, 1H), 5.39(ddd, J = 10.5, 7.2, 3.0 Hz, 1H), 4.69(brs, 1H), 4.03(septet, J = 6.6 Hz, 1H), 2.11-1.21(m, 28H), 1.02 및 0.95(각각 d, J = 6.0 Hz, 각각 3H).
실시예 13(97)
1-시클로헥실-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.35(n-헥산:아세트산에틸 = 3:1);
NMR(CDCl3): δ6.02(d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.43(ddd, J = 10.1, 8.0 및 3.9Hz, 1H), 4.13-3.96(m, 1H), 2.24-2.10(m, 1H), 1.94-1.15(m, 13H), 1.54(d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.03 및 0.97(각각 d, J = 6.3 Hz, 각각 3H).
실시예 13(98)
1-(1-(2-부티노일아미노)시클로헥실)-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.41(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(CDCl3): δ9.00(d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.77(dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 8.12(dt, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.70(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.43(dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 6.16(s, 1H), 5.41-5.34(m, 1H, ), 4.06-3.97(m, 1H), 2.34-2.19(m, 2H), 2.08-1.98(m, 2H), 1.81-1.26(m, 9H), 1.51(d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.01(d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.98(d, J = 6.0 Hz, 3H).
실시예 13(99)
1-(1-시클로헥실)-N-[4-메틸-1-(2-(2-디메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-5-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드·염산염
TLC:Rf 0.54(클로로포름:메탄올:암모니아수 = 190:10:1);
NMR(CDCl3): δ13.08(brs, 1H), 5.98(d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.47-5.37(m, 1H), 3.97-3.84(m, 2H), 3.62-3.44(m, 2H), 2.93(brs, 6H), 2.24-2.11(m, 1H), 2.02-1.11(m, 13H), 1.03 및 0.99(각각 d, J = 6.0 Hz, 각각 3H).
실시예 13(100)
1-[(1R,2S)-2-(2-부티노일아미노)시클로헥실]-N-[4-메틸-1-(2-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-5-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.35(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ6.82 및 6.67(각각 brd, J = 9.0 Hz, 1H), 6.27 및 6.17(각각 brd, J = 7.5 Hz, 1H), 5.45 및 5.41(각각 m, 1H), 4.20-4.08(m, 1H), 4.06 및 4.05(각각 septet, J = 6.9 Hz, 1H), 2.77 및 2.74(각각 m, 1H), 2.00-1.35(m, 11H), 1.93 및 1.92(각각 s, 3H, ), 1.55 및 1.54(각각 d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.04(d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.99 및 0.98(각각 d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 13(101)
1-(4-벤조일아미노-1,1-디메틸피페리듐-4-일)-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1-옥소-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-펜틸]카르복시아미드 요오드화물
TLC:Rf 0.22(클로로포름:메탄올:아세트산 = 10:2:1);
NMR(CDCl3): δ8.98(brs, 1H), 8.17(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.88(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.50-7.35(m, 3H), 5.31-5.25(m, 1H), 4.10-3.10(m, 11H), 2.90-2.50(m, 4H), 2.20-1.20(m, 9H), 0.93 및 0.82(각각 d, J = 5.7 Hz, 각각 3H).
실시예 13(102)
1-[(1R,2S)-2-(4-(2-디메틸아미노에틸)벤조일아미노)시클로헥실]-N-[4-메틸-1-(2-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-5-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.38(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(CDCl3): δ7.72 및 7.68(각각 d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.26 및 7.24(각각d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.21 및 7.15(각각 brd, J = 9.0 Hz, 1H), 6.33 및 6.27(각각 brd, J = 7.5 Hz, 1H), 5.43 및 5.38(각각 m, 1H), 4.38-4.25(m, 1H), 4.05 및 4.03(각각 septet, J = 6.9 Hz, 1H), 2.88-2.77(m, 3H), 2.58-2.50(m, 2H), 2.30(s, 6H), 2.10-1.40(m, 11H), 1.54 및 1.53(각각 d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.02 및 0.94(각각 d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.91 및 0.85(각각 d, J = 6.3 Hz, 3H).
실시예 13(103)
1-[(1R,2S)-2-벤조일아미노시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(2-(2-모르폴리노에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-5-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.49(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(CDCl3): δ7.77-7.75(m, 2H), 7.49-7.40(m, 3H), 7.19(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.36 및 6.27(각각 d, J = 7.5 Hz, 총 1H), 5.47-5.41(m, 1H), 4.38-4.28(m, 1H), 3.70(t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.51(t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.87-2.78(m, 3H), 2.53(t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.13-1.41(m, 11H), 1.01, 0.95, 0.91 및 0.85(각각 d, J = 6.3 Hz, 총 6H).
실시예 13(104)
1-[1-(4-(2-디메틸아미노에틸)벤조일아미노)시클로헥실]-N-[4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.31(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(CDCl3): δ8.05(brd, J = 6.9 Hz, 1H), 7.70(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.31(d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.03(brs, 1H), 5.37(m, 1H), 4.01(septet, J = 6.9 Hz, 1H), 2.85(t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.56(t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.30(s, 6H), 2.25(m, 2H), 1.98(m, 2H), 1.85-1.30(m, 9H), 1.52(d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.01(d, J = 5.7 Hz, 3H), 0.97(d, J = 6.0 Hz, 3H).
실시예 13(105)
1-[(1R,2S)-2-벤조일아미노시클로헥실]-N-[4-메틸-1-(2-(2-피롤리디노에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-5-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.59(클로로포름:메탄올:물 = 40:10:1);
NMR(CDCl3): δ7.80-7.75(m, 2H), 7.52-7.39(m, 3H), 7.26 및 7.20(각각 d,J = 8.4 Hz, 총 1H), 6.30 및 6.25(각각 d, J = 8.1 Hz, 총 1H), 5.47-5.34(m, 1H), 4.36-4.29(m, 1H), 3.53-3.47(m, 2H), 2.95-2.91(m, 2H), 2.88-2.84(m, 1H), 2.61(br-s, 4H), 2.08-1.46(m, 15H), 1.01, 0.97, 0.93 및 0.85(각각 d, J = 6.6 Hz, 총 6H).
실시예 13(106)
1-[(1R,2S)-2-벤조일아미노시클로헥실]-N-[(2S)-1-(2-시클로헥실티오-1,3,4-옥사디아졸-5-일)-4-메틸-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.28(n-헥산:아세트산에틸 = 2:1);
NMR(CDCl3): δ7.82-7.74(m, 2H), 7.53-7.38(m, 3H), 7.20(brd, J = 8.4 Hz, 1H), 6.35-6.22(m, 1H), 5.50-5.40(m, 1H), 4.38-4.26(m, 1H), 3.95-3.84(m, 1H), 2.91-2.83(m, 1H), 2.27-1.25(m, 21H), 0.91 및 0.85(각각 d, J = 6.3 Hz, 각각 3H).
실시예 13(107)
1-시클로헥실-N-[(2S)-1-(2-시클로헥실티오-1,3,4-옥사디아졸-5-일)-4-메틸-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.70(n-헥산:아세트산에틸 = 2:1);
NMR(CDCl3): δ6.03(brd, J = 7.8 Hz, 1H), 5.48-5.38(m, 1H), 3.95-3.83(m, 1H), 2.27-2.11 및 1.93-1.17(각각 m, total 24H), 1.02 및 0.97(각각 d, J = 6.3 Hz, 각각 3H).
실시예 13(108)
1-[(1R,2S)-2-벤조일아미노시클로헥실]-N-[1-(2-(3-디메틸아미노프로필티오)-1,3,4-옥사디아졸-5-일)-4-메틸-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.55(클로로포름:메탄올 = 4:1);
NMR(CDCl3): δ7.83-7.75(m, 2H), 7.53-7.39(m, 3H), 7.30-7.20(m, 1H), 6.27 및 6.23(각각 brd, J = 6.6 Hz, 총 1H), 5.50-5.38(m, 1H), 4.40-4.30(m, 1H), 3.43-3.33(m, 2H), 2.89(m, 1H), 2.42(t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.24(s, 6H), 2.10-1.40(m, 13H), 1.01, 0.94, 0.90 및 0.84(각각 d, J = 6.3 Hz, 총 6H).
실시예 13(109)
1-시클로헥실-N-[4-메틸-1-(2-(3-디메틸아미노프로필티오)-1,3,4-옥사디아졸-5-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.42(클로로포름:메탄올 = 4:1);
NMR(CDCl3): δ6.04(brd, J = 7.5 Hz, 1H), 5.42(ddd, J = 9.9, 7.8, 3.9 Hz, 1H), 3.37(dt, J = 1.2, 6.9 Hz, 2H), 2.41(t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.23(s, 6H), 2.22-1.19(m, 14H), 1.02 및 0.97(각각 d, J = 6.3 Hz, 각각 3H).
실시예 13(110)
1-[(1R,2S)-2-(4-(디메틸아미노)부타-2-이노일아미노)시클로헥실]-N-[4-메틸-1-(2-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-5-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.54(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(CDCl3): δ6.90 및 6.80(각각 brd, J = 9.0 Hz, 1H), 6.24 및 6.19(각각 brd, J = 7.2 Hz, 1H), 5.45 및 5.42(각각 m, 1H), 4.20-4.10(m, 1H), 4.05(septet, J = 6.9 Hz, 1H), 3.37(s, 2H), 2.82-2.75(m, 1H), 2.32 및 2.31(각각 s, 6H), 2.00-1.35(m, 11H), 1.55(d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.05 및 1.04(각각 d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.99 및 0.98(각각 d, J = 6.3 Hz, 3H).
실시예 13(111)
1-[1-(4-(디메틸아미노)부타-2-이노일아미노시클로헥실)]-N-[4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.51(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(CDCl3): δ7.48(brd, J = 6.9 Hz, 1H), 5.81(brs, 1H), 5.35(m, 1H), 4.03(septet, J = 6.9 Hz, 1H), 3.40(s, 2H), 2.36(s, 6H), 2.12(m, 2H), 1.92(m, 2H), 1.85-1.30(m, 9H), 1.53(d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.01(d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.97(d, J = 6.3 Hz, 3H).
실시예 13(112)
1-[(1R,2S)-2-디메틸아미노시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(2-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-5-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드·염산염
TLC:Rf 0.47(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(DMSO-d6): δ9.24-8.87(m, 2H), 5.13-4.99(m, 1H), 4.08-3.88(m, 1H), 3.30-3.00(m, 2H), 2.85-2.53(m, 6H), 2.29-2.10 및 2.05-1.01(각각 m, 총 11H), 1.47(d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.93(d, J = 6.0 Hz, 6H).
실시예 13(113)
1-시클로헥실-N-[4-메틸-1-(2-(2-모르폴리노에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-5-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.57(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(CDCl3): δ6.00(d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.45-5.38(m, 1H), 3.71(t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.51 및 3.50(각각 t, J = 6.6 Hz, 총 2H), 2.81(t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.54(t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.20-2.13(m, 1H) 1.89-1.23(m, 13H), 1.03(d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.97(d, J = 6.3 Hz, 3H).
실시예 13(114)
1-시클로헥실-N-[4-메틸-1-옥소-1-(2-(2-피롤리디노에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-5-일)-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.53(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(CDCl3): δ6.02(d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.46-5.39(m, 1H), 3.51 및 3.50(각각 t, J = 6.6 Hz, 총 2H), 2.93(t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.61(br-s, 4H), 2.20-2.11(m, 1H), 1.89-1.12(m, 17H), 1.03(d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.97(d, J = 6.3 Hz, 3H).
실시예 13(115)
1-(1-벤조일아미노시클로헥실)-N-[4-메틸-1-(2-(3-디메틸아미노프로필티오)-1,3,4-옥사디아졸-5-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.50(클로로포름:메탄올:물 = 4:1:0.1);
NMR(CDCl3): δ8.02(brd, J = 6.6 Hz, 1H), 7.78(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.58-7.40(m, 3H), 6.08(brs, 1H), 5.36(ddd, J = 10.2, 6.6, 3.9 Hz, 1H), 3.36(m, 2H), 2.49(t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.29(s, 6H), 2.20-1.30(m, 15H), 1.01 및 0.97(각각 d, J = 6.0 Hz, 각각 3H).
실시예 13(116)
1-시클로헥실-N-[(2S)-4-메틸-1-(2-벤질티오-1,3,4-옥사디아졸-5-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.71(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ7.48-7.40(m, 2H), 7.40-7.26(m, 3H), 6.01(brd, J = 7.5 Hz, 1H), 5.46-5.36(m, 1H), 4.56(d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.54(d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.23-2.08(m, 1H), 1.93-1.12(m, 13H), 1.03 및 0.97(각각 d, J = 6.3 Hz, 각각 3H).
실시예 13(117)
1-(1-벤조일아미노시클로헥실)-N-[(2S)-1-(2-시클로헥실티오-1,3,4-옥사디아졸-5-일)-4-메틸-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.66(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ8.01(brd, J = 6.9 Hz, 1H), 7.81-7.74(m, 2H), 7.60-7.43(m, 3H), 6.07(brs, 1H), 5.43-5.33(m, 1H), 3.91-3.78(m, 1H), 2.37-1.25(m, 23H), 1.01 및 0.97(각각 d, J = 6.3 Hz, 각각 3H).
실시예 13(118)
1-(1-벤조일아미노시클로헥실)-N-[(2S)-1-(2-벤질티오-1,3,4-옥사디아졸-5-일)-4-메틸-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.56(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ8.03(brd, J = 6.6 Hz, 1H), 7.81-7.74(m, 2H), 7.61-7.26(m, 8H), 6.08(brs, 1H), 5.40-5.31(m, 1H), 4.53(d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.51(d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.35-1.28(m, 13H), 1.01 및 0.97(각각 d, J = 6.0 Hz, 각각 3H).
실시예 13(119)
1-[(1R,2S)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(2-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-5-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.45(n-헥산:아세트산에틸 = 2:1);
NMR(DMSO-d6): δ8.37(d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.25(d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.11-5.00(m, 1H), 4.06-3.74(m, 2H), 2.64-2.51(m, 1H), 1.87-1.11(m, 11H), 1.48(d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.37(s, 9H), 0.91(d, J = 6.3 Hz, 6H).
실시예 13(120)
1-(1-벤조일아미노시클로헥실)-N-[4-메틸-1-(2-(2-모르폴리노에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-5-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.72(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(CDCl3): δ8.03(d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.77(d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.58-7.45(m, 3H), 6.06(s, 1H), 5.39-5.30(m, 1H), 3.69(t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.48 및 3.47(각각 t, J = 6.6 Hz, 총 2H), 2.79(t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.52(t, J = 4.5 Hz,4H), 2.32-2.23(m, 2H), 2.03-1.95(m, 2H), 1.85-1.25(m, 9H), 1.01(d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.97(d, J = 6.0 Hz, 3H).
실시예 13(121)
1-[(1R,2S)-2-(4-모르폴리노부타-2-이노일아미노)시클로헥실]-N-[4-메틸-1-(2-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-5-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.53(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(CDCl3): δ6.91 및 6.83(각각 brd, J = 9.0 Hz, 1H), 6.19 및 6.16(각각 brd, J = 7.5 Hz, 1H), 5.44 및 5.43(각각 m, 1H), 4.20-4.08(m, 1H), 4.06 및 4.05(각각 septet, J = 6.9 Hz, 1H), 3.75-3.70(m, 4H), 3.38(s, 2H), 2.80-2.73(m, 1H), 2.57(t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.00-1.35(m, 11H), 1.55 및 1.54(각각 d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.05 및 1.04(각각 d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.99 및 0.98(각각 d, J = 6.3 Hz, 3H).
실시예 14∼실시예 14(3)
참고예 9에서 제조한 화합물 대신에 실시예 13(71), 실시예 13(89), 실시예 13(96) 또는 실시예 13(119)에서 제조한 화합물을 사용하고, 참고예 10에서 나타내는 방법과 같은 식으로 조작하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명의 화합물을 얻었다.
실시예 14
1-(1-아미노시클로헥실)-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드·염산염
TLC:Rf 0.58(n-헥산:아세트산에틸 = 1:2);
NMR(CDCl3): δ8.79(br, 3H), 7.90(br, 1H), 5.42-5.30(m, 1H), 2.78(s, 3H), 2.30-1.40(m, 13H), 1.12-0.90(m, 6H).
실시예 14(1)
1-(4-벤조일아미노피페리딘-4-일)-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드·염산염
TLC:Rf 0.46(클로로포름:메탄올:아세트산 = 10:2:1);
NMR(DMSO-d6): δ8.72(br, 1H), 8.37(d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.30(brs, 1H), 7.89(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60-7.43(m, 3H), 5.01(m, 1H), 3.95(septet, J = 6.9Hz, 1H), 3.40-3.05(m, 4H), 2.75-2.01(m, 4H), 1.70-1.31(m, 3H), 1.46(d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.84 및 0.81(각각 d, J = 5.4 Hz, 각각 3H).
실시예 14(2)
1-(1-아미노시클로헥실)-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드·염산염
TLC:Rf 0.28(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(CDCl3): δ8.80(brs, 3H), 7.87(brd, J = 6.0 Hz, 1H), 5.39(m, 1H), 4.02(septet, J = 6.6 Hz, 1H), 2.28-1.40(m, 19H), 1.03-0.92(m, 6H).
실시예 14(3)
1-[(1R,2S)-2-아미노시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(2-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-5-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드·염산염
TLC:Rf 0.49(클로로포름:메탄올:아세트산 = 10:1:1);
NMR(DMSO-d6): δ8.81(d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.17-7.48(br, 3H), 5.15-5.02(m, 1H), 4.04-3.89(m, 1H), 3.40-3.21(m, 1H), 2.85-2.73(m, 1H), 1.97-1.20(m, 11H), 1.47(d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.93(d, J = 6.3 Hz, 6H).
실시예 15
1-[(1R,2S)-2-벤질아미노시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드·염산염
참고예 14에서 제조한 화합물 대신에 (2S)-2-아미노-4-메틸-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)펜탄올·염산염 및 N-벤질옥시카르보닐-(L)-루신 대신에 2-N-벤질-N-t-부톡시카르보닐아미노시클로헥산카르복실산을 사용하고, 참고예 15 →실시예 3 →참고예 18에서 나타내는 방법과 같은 식으로 조작하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명의 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.31(아세트산에틸);
NMR(DMSO-d6): δ9.10-8.60(m, 3H), 7.62-7.30(m, 5H), 5.18-5.04(m, 1H), 4.30-3.97(m, 2H), 3.31-3.10 및 3.10-2.93(각각 br, 각각 1H), 2.78(s, 3H), 2.21-1.16(m, 11H), 0.95 및 0.94(각각 d, J = 6.2 Hz, 각각 3H).
참고예 24
(3S)-3-(t-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸헥산니트릴
참고예 3에서 제조한 화합물(2.04 g)의 N,N-디메틸포름아미드(15 ㎖) 용액에 이미다졸(1.26 g) 및 t-부틸디메틸실릴클로라이드(2.79 g)를 가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시켰으며, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸 = 19:1)로 정제하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(3.06 g)을 얻었다.
TLC:Rf 0.51, 0.47(헥산:아세트산에틸 = 5:1).
NMR(CDCl3): δ4.64-4.40(m, 2H), 3.82(m, 1H), 1.80-1.40(m, 12H), 1.05-0.84(m, 15H), 0.25-0.10(m, 6H).
참고예 25
3-(t-부톡시카르보닐아미노)-2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-5-메틸-N'-히드록시헥산이미다미드
참고예 24에서 제조한 화합물(4.27 g)의 메탄올(36 ㎖) 용액에 히드록실아민·염산염(2.50 g) 및 트리에틸아민(5.02 ㎖)을 실온에서 가하고, 혼합물을 50℃에서 교반하였다.
반응 혼합물을 농축하고, 잔류물에 물 및 아세트산에틸을 가하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰으며, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올 = 20:1)로 정제하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(4.44 g)을 얻었다.
TLC:Rf 0.44(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(CDCl3): δ6.60-6.00 및 4.86-4.42(각각 m, 총 3H), 4.08-4.00(m, 1H), 3.90-3.70(m, 1H), 1.44(s, 9H), 1.42-1.15(m, 3H), 1.00-0.85(m, 15H), 0.16-0.08(m, 6H).
참고예 26
(2S)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-4-메틸-1-(5-티옥소-1,2,4-옥사디아졸린)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)-2-펜틸아미드
참고예 25에서 제조한 화합물(4.43 g)의 아세토니트릴(114 ㎖) 용액에 DBU(1,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-온)(6.81 ㎖)을 가하고, 또한 티오카르보닐디이미다졸(TCDI)(2.23 g)을 0℃에서 가하였으며, 13 시간 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N 염산(100 ㎖)에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였으며, 농축하였다. 잔류물을 1 N 수산화나트륨 수용액으로 희석하고, 디에틸에테르로 세정하였으며, 1 N 염산을 가하여 pH 2로 하였다. 이 용액을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였으며, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸 = 4:1)로 정제하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(4.22 g)을 얻었다.
TLC:Rf 0.44(n-헥산:아세트산에틸 = 2:1);
NMR(CDCl3): δ6.73-5.70(m, 1H), 4.82-3.75(m, 2H), 1.83-1.15(m, 3H), 1.43 및 1.39(각각 s, 총 9H), 1.01-0.82(m, 15H), 0.23-0.02(m, 6H).
참고예 27
(2S)-4-메틸-1-(5-티옥소-1,2,4-옥사디아졸린-3-일)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)-2-펜틸아민·염산염
참고예 9에서 제조한 화합물 대신에 참고예 26에서 제조한 화합물(2.155 g)을 사용하고, 참고예 10에서 나타내는 방법과 같은 식으로 조작하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(1.234 g)을 얻었다.
TLC:Rf 0.41(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(DMSO-d6): δ8.30-8.00(br, 3H), 5.06-4.87(m, 1H), 3.47-3.34(m, 1H), 1.88-1.32(m, 3H), 0.96-0.78(m, 15H), 0.11 및 0.03(각각 s, 총 6H).
참고예 28
(2S)-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-티옥소-1,2,4-옥사디아졸린-3-일)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)-2-펜틸]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드
참고예 10에서 제조한 화합물 대신에 참고예 27에서 제조한 화합물(1.10 g)을 사용하고, 참고예 11에서 나타내는 방법과 같은 식으로 조작하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(1.10 g)을 얻었다.
TLC:Rf 0.27 및 0.37(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR(CDCl3): δ7.47-7.23(m, 5H), 6.41 및 6.22(각각 brd, J = 10.2 Hz, 총 1H), 5.68-5.50 및 5.23-5.00(각각 m, 총 1H), 5.36 및 5.07(각각 d, J = 12.0 Hz, 총 2H), 5.16(s, 1H), 4.88-4.64(m, 1H), 4.45-4.28(m, 1H), 4.14-4.02(m, 1H), 1.85-1.30(m, 6H), 1.03-0.78(m, 21H), 0.15, 0.13, 0.05 및 0.03(각각 s, 총 6H).
참고예 29
(2S)-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-메틸티오-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)-2-펜틸]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드
참고예 28에서 제조한 화합물(347 mg)의 N,N-디메틸포름아미드(3 ㎖) 용액에 요오드화메틸(45 ㎕)을 가하여, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였으며, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰으며, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸 = 4:1)로 정제하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.61(n-헥산:아세트산에틸 = 2:1);
NMR(CDCl3): δ7.43-7.25(m, 5H), 6.57 및 6.21(각각 brd, J = 8.7 Hz, 총 1H), 5.25 및 5.17(각각 brd, J = 8.4 Hz, 총 1H), 5.09(s, 2H), 4.90-4.81(m, 1H), 4.51-4.25(m, 1H), 4.24-4.06(m, 1H), 2.73 및 2.69(각각 s, 총 3H), 1.80-1.30(m, 6H), 1.20-1.10 및 1.05-0.88(각각 m, 총 21H), 0.15-0.00(m, 6H).
참고예 30
(2S)-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-메틸티오-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-히드록시-2-펜틸]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드
참고예 29에서 제조한 화합물(310 mg)의 테트라히드로푸란(1 ㎖) 용액에 t-부틸암모늄 플루오라이드(1.0 M 테트라히드로푸란 용액; 0.79 ㎖)를 실온에서 가하고, 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸 = 1:1)로 정제하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(242 mg)을 얻었다.
TLC:Rf 0.16(n-헥산:아세트산에틸 = 2:1);
NMR(CDCl3): δ7.42-7.24(m, 5H), 6.65 및 6.31(각각 brd, J = 9.3 Hz, 총 1H), 5.20-5.00(m, 1H), 5.09(s, 2H), 4.83(brs, 1H), 4.63-4.50 및 4.43-4.32(각각 m, 총 1H), 4.17-4.03(m, 1H), 2.71 및 2.70(각각 s, 총 3H), 2.48-2.39(m, 1H), 1.80-1.36(m, 6H), 1.02-0.80(m, 12H).
실시예 16
(2S)-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-메틸티오-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-옥소-2-펜틸]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드
참고예 11에서 제조한 화합물 대신에 참고예 30에서 제조한 화합물을 사용하고, 실시예 1에서 나타내는 방법과 같은 식으로 조작하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명의 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.34(n-헥산:아세트산에틸 = 2:1);
NMR(CDCl3): δ7.45-7.24(m, 5H), 6.53(brd, J = 6.3 Hz, 1H), 5.46-5.35(m, 1H), 5.26-5.03(m, 1H), 5.12(s, 2H), 4.31-4.10(m, 1H), 2.79(s, 3H), 1.82-1.42(m, 6H), 1.09-0.84(m, 12H).
실시예 16(1)∼실시예 16(9)
참고예 30에서 제조한 화합물 대신에 해당 화합물을 사용하여 실시예 16에서 나타내는 방법과 같은 식으로 조작하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명의 화합물을 얻었다.
실시예 16(1)
1-[(1R,2S)-2-벤조일아미노시클로헥실]-N-[4-메틸-1-(5-메틸티오-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.29(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(CDCl3): δ7.73(d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.53-7.38(m, 3H), 7.23(brd, J = 7.8 Hz, 1H), 6.21(brd, J = 7.5 Hz, 1H), 5.42(m, 1H), 4.31(m, 1H), 2.88(m, 1H), 2.78(s, 3H), 2.20-1.40(m, 11H), 0.90 및 0.83(각각 d, J = 6.3 Hz, 각각 3H).
실시예 16(2)
1-[(1R,2S)-2-벤조일아미노시클로헥실]-N-[4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.20(n-헥산:아세트산에틸 = 2:1);
NMR(CDCl3): δ7.81-7.74(m, 2H), 7.53-7.38(m, 3H), 7.23(brd, J = 7.8 Hz,1H), 6.21(d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.50-5.39(m, 1H), 4.37-4.26(m, 1H), 4.11-3.95(m, 1H), 2.86(q, J = 5.1 Hz, 1H), 2.17-1.40(m, 11H), 1.52(d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.90 및 0.85(각각 d, J = 6.3 Hz, 총 6H).
실시예 16(3)
(2S)-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-옥소-2-펜틸]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드
TLC:Rf 0.49(n-헥산:아세트산에틸 = 2:1);
NMR(CDCl3): δ7.45-7.27(m, 5H), 6.53(brd, J = 7.5 Hz, 1H), 5.47-5.38(m, 1H), 5.22-5.04(m, 1H), 5.12(s, 2H), 4.29-4.17(m, 1H), 4.10-3.95(m, 1H), 1.82-1.42(m, 6H), 1.52(d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.03-0.86(m, 12H).
실시예 16(4)
1-[1-(4-디메틸아미노메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.38(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(CDCl3): δ7.93(d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.74(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.06(s, 1H), 5.39-5.32(m, 1H), 4.06-3.97(m, 1H), 3.52(s, 2H), 2.37-2.18(m, 2H), 2.28(s, 6H), 2.06-1.95(m, 2H), 1.86-1.32(m, 9H), 1.51(d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.00(d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.95(d, J = 6.0 Hz, 3H).
실시예 16(5)
1-[1-(4-모르폴리노메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.55(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(CDCl3): δ7.93(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.73(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.04(s, 1H), 5.39-5.32(m, 1H), 4.06-3.97(m, 1H), 3.72(t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.55(s, 2H), 2.45(t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.36-2.18(m, 2H), 2.04-1.96(m, 2H), 1.77-1.26(m, 9H), 1.51(d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.00(d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.95(d, J = 6.0 Hz, 3H).
실시예 16(6)
1-[1-(피리딘-3-일카르보닐아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.41(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(CDCl3): δ9.00(d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.77(dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 8.12(dt, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.70(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.43(dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 6.16(s, 1H), 5.41-5.34(m, 1H), 4.06-3.97(m, 1H), 2.34-2.19(m, 2H), 2.08-1.98(m, 2H), 1.81-1.26(m, 9H), 1.51(d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.01(d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.98(d, J = 6.0 Hz, 3H).
실시예 16(7)
1-(1-모르폴리노카르보닐아미노시클로헥실)-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.43(n-헥산:아세트산에틸 = 1:3);
NMR(CDCl3): δ8.04(d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.36-5.30(m, 1H), 4.45(s, 1H), 4.07-3.98(m, 1H), 3.72(t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.39(t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.18-1.26(m, 13H), 1.52(d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.00(d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.95(d, J = 6.0 Hz, 3H).
실시예 16(8)
1-[1-(피리딘-4-일카르보닐아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.51(클로로포름:메탄올 = 9:1);
NMR(CDCl3): δ8.78(dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 2H), 7.62-7.60(m, 1H), 7.61(dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 2H), 6.14(s, 1H), 5.41-5.34(m, 1H), 4.06-3.97(m, 1H), 2.33-2.29(m, 1H), 2.22-2.17(m, 1H), 2.07-1.99(m, 2H), 1.82-1.24(m, 9H), 1.51(d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.01(d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.96(d, J = 6.0 Hz, 3H).
실시예 16(9)
1-시클로헥실-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
TLC:Rf 0.66(n-헥산:아세트산에틸 = 2:1);
NMR(CDCl3): δ6.00(d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.51-5.44(m, 1H), 4.08-3.99(m, 1H), 2.22-2.12(m, 1H), 1.89-1.19(m, 13H), 1.53(d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.52(d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.03(d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.95(d, J = 6.0 Hz, 3H).
[제제예]
제제예 1
이하의 각 성분을 통상의 방법에 의해 혼합한 후 분쇄하여, 1 정 중에 50 mg의 활성 성분을 함유하는 정제 100 정을 얻었다.
·(2S)-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-(1,3,4-옥사디아졸-2-일))-1-옥소-2-펜틸]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드…… 5.0 g
·카르복시메틸셀룰로스칼슘(붕괴제) …… 0.2 g
·스테아린산마그네슘(윤활제) …… 0.1 g
·미세결정 셀룰로스 …… 4.7 g
제제예 2
이하의 각 성분을 통상의 방법에 의해 혼합한 후, 용액을 통상의 방법에 의해 멸균하고, 5 ㎖씩 앰풀에 충전하고, 통상의 방법에 의해 동결 건조하여 1 앰풀 중 20 mg의 활성 성분을 함유하는 앰풀 100 개를 얻었다.
·(2S)-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-(1,3,4-옥사디아졸-2-일))-1-옥소-2-펜틸]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드…… 2.0 g
·만니톨 …… 20 g
·증류수 …… 500 ㎖

Claims (22)

  1. 하기 화학식 I으로 표시되는 옥사졸 유도체 또는 그 비독성 염:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R은
    (i) 수소 원자,
    (ii) C1∼8 알킬기,
    (iii) CycA기,
    (iv) 할로겐 원자, CycA기, 니트로기, 트리플루오로메틸기 및 시아노기 중에서 선택되는 기로 치환된 C1∼8 알킬기,
    (v)기,
    (vi)기,
    (vii)기,
    (viii)기, 또는
    (ix)기
    를 나타내고,
    CycA는 단환식, 이환식 또는 삼환식의 C3∼15 탄소환, 또는 단환식, 이환식 또는 삼환식의 1∼4 개의 질소 원자, 1∼2 개의 산소 원자 및/또는 1 개의 황 원자를 함유하는 3∼15원의 복소환을 나타내며,
    R16은
    (1) C1∼8 알킬기,
    (2) C2∼8 알켄일기,
    (3) C2∼8 알킨일기,
    (4) CycA기, 또는
    (5) 할로겐 원자, 니트로기, 트리플루오로메틸기, 시아노기, CycA기, NR18R19기 및-NHC(O)-CycA기
    중에서 선택되는 기로 치환된 C1∼8 알킬기, C2∼8 알켄일기 또는 C2∼8 알킨일기를 나타내고,
    R17, R18및 R19는 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기를 나타내며,
    AA1은
    (i) 단결합, 또는
    (ii)기
    (상기 기에서, R1및 R2는 각각 동일하거나 또는 상이하고,
    (i)수소 원자,
    (ii) C1∼8 알킬기,
    (iii) CycA기, 또는
    (iv) 이하의 (1)∼(8):
    (1) -NR21R22기,
    (2) -OR23기,
    (3) -SR24기,
    (4) -COR25기,
    (5) -NR26CONR21R22기,
    (6) 구아니디노기,
    (7) CycA기,
    (8) -NR26SO2R21기
    중에서 선택되는 1∼5 개의 기로 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내며; 또는
    R1과 R2는 함께 C2∼8 알킬렌기(상기 기에서 탄소 원자 중 하나는 산소 원자, 황 원자 또는 -NR20-기로 치환될 수도 있으며, 상기 알킬렌은 -NR21R22기 또는 -OR23기로 치환될 수도 있다)를 나타내고,
    R20은 수소 원자, C1∼4 알킬기, -COO-(C1∼4 알킬)기, 페닐기 또는 페닐기로 치환된 C1∼4 알킬기를 나타내며,
    R21, R22, R23, R24및 R26은 각각 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, C1∼4 알킬기, 페닐기 또는 페닐기로 치환된 C1∼4 알킬기를 나타내며, R25는 C1∼4 알킬기, 페닐기, -NR21R22기(상기 기에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다), -OR23기(상기 기에서, R23은 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 또는 페닐기로 치환된 C1∼4 알킬기를 나타내고,
    R3은 수소 원자, C1∼8 알킬기, 페닐기 또는 페닐기로 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내거나, 또는
    R3은 R1과 함께, C2∼6 알킬렌기(상기 기에서 탄소 원자 중 하나는 산소 원자, 황 원자 또는 -NR20-기로 치환될 수도 있으며, 상기 알킬렌은 -NR21R22기 또는 -OR23기로 치환될 수도 있다)를 나타낸다)를 나타내거나, 또는
    AA1이
    기
    를 나타낼 때, R과 함께,
    (상기 기에서,
    는 5∼12원의 단환식 또는 이환식 복소환을 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다)로 나타내는 기를 나타내며,
    AA2는
    (i) 단결합,
    (ii)기,
    (iii)기, 또는
    (iv)기
    (상기 기에서, R4및 R5는 각각 동일하거나 또는 상이하고,
    (1) 수소 원자,
    (2) C1∼8 알킬기,
    (3) CycA기, 또는
    (4) 이하의 (a)∼(h):
    (a) -NR41R42기,
    (b) -OR43기,
    (c) -SR44기,
    (d) -COR45기,
    (e) -NR46CONR41R42기,
    (f) 구아니디노기,
    (g) CycA기,
    (h) -NR46SO2R41기
    중에서 선택되는 1∼5 개의 기로 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내며; 또는
    R4와 R5는 함께 C2∼8 알킬렌기(상기 기에서 탄소 원자 중 하나는 산소 원자, 황 원자 또는 -NR40-기로 치환될 수도 있고, 상기 알킬렌은 -NR41R42기 또는 -OR43기로 치환되어 있더라도 좋음)를 나타내며,
    R40은 수소 원자, C1∼4 알킬기, -COO-(C1∼4 알킬)기, 페닐기 또는 페닐기로 치환된 C1∼4 알킬기를 나타내고,
    R41, R42, R43, R44및 R46은 각각 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, C1∼4 알킬기, 페닐기 또는 페닐기로 치환된 C1∼4 알킬기를 나타내고, R45는 C1∼4 알킬기, 페닐기, -NR41R42기(상기 기에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다), -OR43기(상기 기에서, R43은 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 또는 페닐기로 치환된 C1∼4 알킬기를 나타내고,
    R6은 수소 원자, C1∼8 알킬기, 페닐기 또는 페닐기로 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내거나, 또는
    R6은 R4와 함께 C2∼6 알킬렌기(상기 기에서 탄소 원자 중 하나는 산소 원자, 황 원자 또는 -NR40-기로 치환될 수도 있으며, 상기 알킬렌은 -NR41R42기 또는 -OR43기로 치환될 수도 있다)를 나타내고,
    R48은 수소 원자, C1∼4 알킬기, 페닐기 또는 페닐기로 치환된 C1∼4 알킬기를 나타내거나, 또는 AA1이 단결합일 때, R과 함께 C2∼6 알킬렌기(상기 기에서 탄소 원자 중 하나는 산소 원자, 황 원자 또는 -NR47-기(상기 기에서, R47기는 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기를 나타낸다)로 치환될 수도 있다)를 나타내며,
    CycC는 3∼17원의 단환식 또는 이환식 복소환을 나타내고,
    CycD는 C3∼14의 단환식 또는 이환식 탄소환, 또는 3∼14원의 단환식 또는 이환식 복소환을 나타낸다)를 나타내거나, 또는,
    AA2는 AA1과 함께,
    (i)기 또는
    (ii)기
    (상기 기에서, CycE는 4∼18원의 단환식 또는 이환식 복소환을 나타내고,
    CycF는 5∼8원의 단환식 복소환을 나타내며,
    그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다)를 나타내고,
    R7및 R8은 각각 동일하거나 또는 상이하며,
    (i) 수소 원자,
    (ii) C1∼8 알킬기,
    (iii) CycA기, 또는
    (iv) 이하의 (1)∼(8):
    (1) -NR61R62기,
    (2) -OR63기,
    (3) -SR64기,
    (4) -COR65기,
    (5) -NR66CONR61R62기,
    (6) 구아니디노기,
    (7) CycA기,
    (8) -NR66SO2R61기
    중에서 선택되는 1∼5 개의 기로 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내고; 또는
    R7과 R8은 함께 C2∼8 알킬렌기(상기 기에서 탄소 원자 중 하나는 산소 원자, 황 원자 또는 -NR60-기로 치환될 수도 있으며, 상기 알킬렌은 -NR61R62기 또는 -OR63기로 치환될 수도 있다)를 나타내고,
    R60은 수소 원자, C1∼4 알킬기, -COO-(C1∼4 알킬)기, 페닐기 또는 페닐기로 치환된 C1∼4 알킬기를 나타내고,
    R61, R62, R63, R64및 R66은 각각 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, C1∼4 알킬기, 페닐기 또는 페닐기로 치환된 C1∼4 알킬기를 나타내고, R65는 C1∼4 알킬기, 페닐기, -NR61R62기(상기 기에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다), -OR63기(상기 기에서, R63은 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 또는 페닐기로 치환된 C1∼4 알킬기를 나타내며,
    R9는 수소 원자, C1∼8 알킬기, 페닐기 또는 페닐기로 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내거나, 또는
    R9는 R7과 함께 C2∼6 알킬렌기(상기 기에서 탄소 원자 중 하나는 산소 원자, 황 원자 또는 -NR60-기로 치환될 수도 있고, 상기 알킬렌은 -NR61R62기 또는 -OR63기로 치환될 수도 있다)를 나타내며,
    환은,또는
    를 나타내고,
    R10은
    (i) C1∼8 알킬기,
    (ii) C2∼8 알켄일기,
    (iii) CycA기,
    (iv) -COR71기, 또는
    (v) CycA기, 구아니디노기, -COR71기, -NR72R73기, -OR74기, 시아노기 및 -P(O)(OR78)2기 중에서 선택되는 1∼3 개의 기로 치환된 C1∼8 알킬기
    (상기 기에서, R71은
    (1) C1∼4 알킬기,
    (2) C1∼4 알콕시기,
    (3) CycA기,
    (4) -O-CycA기,
    (5) -NR72R73기,
    (6) CycA기로 치환된 C1∼4 알킬기,
    (7) CycA 기로 치환된 C1∼4 알콕시기, 또는
    (8) 히드록실기
    를 나타내며,
    R72및 R73은 각각 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, C1∼8 알킬기, CycA기, 또는 CycA기로 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내며,
    R74는
    (1)수소 원자,
    (2) C1∼8 알킬기,
    (3) CycA기,
    (4) -SiR75R76R77기(상기 기에서, R75, R76및 R77은 각각 동일하거나 또는 상이하고, C1∼8 알킬기, 페닐기 또는 페닐기로 치환된 C1∼8 알킬기를 나타낸다)로 치환된 C1∼8 알킬기, 또는
    (5) CycA기로 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내며,
    R78은 C1∼8 알킬기, 페닐기 또는 페닐기로 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내고;
    단, R, R1, R2, R4, R5, R7, R8, R16기 중의 CycA기는 각각 동일하거나 또는 상이할 수도 있으며, 또한 CycA, CycB, CycC, CycD, CycE 및 CycF는 각각 독립적으로1∼5 개의 R27기로 치환될 수도 있고:
    R27기는
    (1) C1∼8 알킬기,
    (2) 할로겐 원자,
    (3) -NR11R12기,
    (4) -OR13기,
    (5) C5∼10의 단환식 또는 이환식 탄소환,
    (6) 니트로기,
    (7) 트리플루오로메틸기,
    (8) 시아노기,
    (9) 5∼10원의 단환식 또는 이환식 복소환,
    (10) -SR14기,
    (11) -COR15기,
    (12) 옥소기,
    (13) -SO2R15기,
    (14) -OCF3기, 또는
    (15) 이하의 (a)∼(m):
    (a) 할로겐 원자,
    (b) -NR11R12기,
    (c) -OR13기,
    (d) C5∼10의 단환식 또는 이환식 탄소환,
    (e) 니트로기,
    (f) 트리플루오로메틸기,
    (g) 시아노기,
    (h) 5∼10원의 단환식 또는 이환식 복소환,
    (j) -SR14기,
    (k) -COR15기,
    (l) -SO2R15기, 또는
    (m) -OCF3기
    중에서 선택되는 1∼5 개의 기로 치환된 C1∼8 알킬기;
    (상기 기에서, R11및 R12는 각각 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, C1∼4 알킬기, -COO-(C1∼4 알킬)기, 페닐기 또는 페닐기로 치환된 C1∼4 알킬기를 나타내고,
    R13및 R14는 각각 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, C1∼4 알킬기, 페닐기 또는 페닐기로 치환된 C1∼4 알킬기를 나타내고,
    R15는 C1∼4 알킬기, 페닐기, -NR11R12기(상기 기에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다), -OR13기(상기 기에서, R13은 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 또는 페닐기로 치환된 C1∼4 알킬기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R이
    (i) 수소 원자,
    (ii) C1∼8 알킬기,
    (iii) CycA기,
    (iv) CycA기 또는 니트로기로 치환된 C1∼8 알킬기,
    (v)기,
    (vi)기,
    (vii)기,
    (viii)기, 또는
    (ix)기
    를 나타내고,
    R16이
    (1) C1∼8 알킬기,
    (2) C2∼8 알켄일기,
    (3) C2∼8 알킨일기,
    (4) CycA기,
    (5) CycA 기 또는 -NHC(O)-CycA기로 치환된 C1∼8 알킬기,
    (6) CycA기로 치환된 C2∼8 알켄일기, 또는
    (7) CycA 기로 치환된 C2∼8 알킨일기를 나타내며,
    AA1이
    (i) 단결합,
    (ii)기
    또는 R과 함께
    (i)기,
    (ii)기, 또는
    (iii)기
    (상기 기에서, J1은 산소 원자, 황 원자, -NR29-기(상기 기에서, R29는 수소 원자, C1∼4 알킬기, CycA기 또는 CycA기로 치환된 C1∼4 알킬기를 나타낸다), C1∼3 알킬렌기 또는 C2∼3 알켄일렌기를 나타내고,
    J2는 단결합 또는 C1∼2 알킬렌기를 나타내며,
    Y2는 -N=CH-기, -CH=N-기 또는 C1∼2 알킬렌기를 나타내고,
    J3은 카르보닐기 또는 C1∼3 알킬렌기를 나타내며,
    Y3은 C1∼3 알킬렌기, 산소 원자 또는 -NR29-기(상기 기에서, R29는 상기와 동일한 의미를 나타낸다)를 나타내고,
    R28은 수소 원자, C1∼4 알킬기, CycA 기 또는 CycA 기로 치환된 C1∼4 알킬기를 나타내거나, 또는
    R28은 R1과 함께 C2∼4 알킬렌기를 나타내고,
    그 밖의 기호는 제1항과 동일한 의미를 나타내며,
    각각의 고리는 1∼5 개의 R27로 치환될 수도 있다)를 나타내고,
    AA2기가
    (i) 단결합,
    (ii)기,
    (iii)기,
    (iv)기,
    (v)기,
    (vi)기,
    (vii)기,
    (viii)기, 또는
    (ix)기
    (상기 기에서, J4, Y4, L4는 각각 동일하거나 또는 상이하며, 단결합 또는 C1∼3 알킬렌기를 나타내고(단, J4, Y4, L4가 동시에 단결합을 나타내지 않는다),
    J5는 C1∼6 알킬렌기를 나타내며,
    Y5는 단결합, C1∼3 알킬렌기 또는 -NR67-기(상기 기에서, R67은 수소 원자, C1∼4 알킬기, 페닐기 또는 페닐기로 치환된 C1∼4 알킬기를 나타낸다)를 나타내고,
    J8은 C1∼5알킬렌기(상기 기에서 탄소 원자 중 하나는 산소 원자로 치환될 수도 있다)를 나타내며,
    Y8은 단결합 또는 C1∼4 알킬렌기를 나타내고,
    L8은 -N-기, 또는 -CH-기를 나타내며,
    J6및 Y6은 각각 동일하거나 또는 상이하고, 단결합 또는 C1∼3 알킬렌기를 나타내며(단, J6및 Y6이 동시에 단결합을 나타내지 않는다),
    J7은 C1∼6 알킬렌기(상기 기에서 탄소 원자 중 하나는 산소 원자, 황 원자 또는 -NR67-기(상기 기에서, R67은 상기와 동일한 의미를 나타낸다)로 치환돌 수도 있다)를 나타내고,
    J9는 C1∼3 알킬렌기, 산소 원자, 황 원자 또는 -NR67-기(상기 기에서, R67은 상기와 동일한 의미를 나타낸다)를 나타내며,
    각각의 고리는 1∼5 개의 R27로 치환될 수도 있다)이거나,
    AA2가 AA1과 함께,
    (i)기, 또는
    (ii)기
    (상기 기에서,는 단결합 또는 이중 결합을 나타내고,
    J10및 Y10은 각각 동일하거나 또는 상이하며, 단결합 또는 C1∼3 알킬렌기를 나타내며,
    L10은 단결합, C1∼3 알킬렌기, -NR57-기(상기 기에서, R57은 수소 원자, C1∼4 알킬기, 페닐기 또는 페닐기로 치환된 C1∼4 알킬기를 나타낸다), -N=기, 산소 원자 또는 -S(O)p-기(상기 기에서, p는 0 또는 1∼2의 정수를 나타낸다)를 나타내고,
    J12및 Y12는 각각 동일하거나 또는 상이하며, 단결합 또는 C1∼3 알킬렌기를 나타내고,
    L12는 C1∼3 알킬렌기, -NR57-기(상기 기에서, R57은 상기와 동일한 의미를 나타낸다), -N=기, =N-기, 산소 원자 또는 -S(O)p-기(상기 기에서, p는 상기와 동일한 의미를 나타낸다)를 나타내며,
    그 밖의 기호는 제1항과 동일한 의미를 나타낸다)이고,
    각각의 고리는 1∼5 개의 R27에 의해서 치환될 수도 있으며,
    AA2와 AA1이 함께,
    기
    (상기 기에서, J11은 카르보닐기 또는 C2∼4 알킬렌기를 나타내고, 그 밖의 기호는 청구항 1과 동일한 의미를 나타낸다)이며,
    CycA기 중의 R27이
    (1) C1∼8 알킬기,
    (2) 할로겐 원자,
    (3) -NR11R12기,
    (4) -OR13기,
    (5) 페닐기,
    (6) 니트로기,
    (7) 트리플루오로메틸기,
    (8) 시아노기,
    (9) 테트라졸기,
    (10) -SR14기,
    (11) -COR15기,
    (12) 옥소기, 또는
    (13) 이하의 (a)∼(k):
    (a) 할로겐 원자,
    (b) -NR11R12기,
    (c) -OR13기,
    (d) 페닐기,
    (e) 니트로기,
    (f) 트리플루오로메틸기,
    (g) 시아노기,
    (h) 테트라졸기,
    (j) -SR14기, 또는
    (k) -COR15기
    중에서 선택되는 1∼5 개의 기로 치환된 C1∼8 알킬기
    (상기 기에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다)를 나타내고,
    R10이
    (i) C1∼8 알킬기,
    (ii) CycA기,
    (iii) -COR71기, 또는
    (iv) CycA기, 구아니디노기, -COR71기, -NR72R73기 또는 -OR74에 의해서 치환된 C1∼8 알킬기
    (상기 기에서, 모든 기호는 청구항 1과 동일한 의미를 나타낸다)
    인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 비독성 염.
  3. 제2항에 있어서, R이, C1∼8 알킬기, CycA기 또는 니트로기로 치환된 C1∼8 알킬기,기,기 또는기이고,
    AA1이 단결합, 또는기이며,
    AA2가 단결합,
    기,기,기
    기 또는기
    인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 비독성 염.
  4. 제3항에 있어서, R16이, C1∼8 알킬기, C2∼8 알켄일기, C2∼8 알킨일기, CycA기 또는 CycA기로 치환된 C1∼8 알킬기, C2∼8 알켄일기 또는 C2∼8 알킨일기이며,
    CycA기가 단환식 또는 이환식의 C5∼10의 탄소환 아릴 또는 그 일부 또는 전부가 포화된 고리, 또는 단환식 또는 이환식의 1∼2 개의 질소 원자, 1∼2 개의 산소 원자 및/또는 1 개의 황 원자를 함유하는 5∼10원의 복소환 아릴 또는 그 일부 또는 전부가 포화한 고리이고,
    R1이 수소 원자, C1∼8 알킬기, 페닐기, 또는 NH2기, C1∼4 알콕시기, SH기, SCH3기, 페닐기, 히드록시페닐기, COOH기, CONH2기, 구아니디노기, 이미다졸 또는 인돌로 치환된 C1∼8 알킬기이고, 또한 R2가 수소 원자이거나, 또는 R1과 R2가 함께C3∼6 알킬렌기를 나타내며,
    R3이 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기이거나, 또는 R3과 R1이 함께 C2∼4 알킬렌기를 나타내고,
    AA2가, 단결합,
    기,기,기,
    기,기,기,
    기 또는기를 나타내며,
    R4가 수소 원자, C1∼8 알킬기, 페닐기, 또는 NH2기, C1∼4 알콕시기, SH기, SCH3기, 페닐기, 히드록시페닐기, COOH기, CONH2기, 구아니디노기, 이미다졸 또는 인돌로 치환된 C1∼8 알킬기이며, 또 R5가 수소 원자이거나, 또는 R4와 R5가 함께 C3∼6 알킬렌기를 나타내고,
    R6이 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기이거나, 또는 R6과 R4가 함께 C2∼4 알킬렌기를 나타내며,
    R48이 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기이고,
    R7이 수소 원자, C1∼8 알킬기, 페닐기, 또는 NH2기, C1∼4 알콕시기, SH기, SCH3기, 페닐기, 히드록시페닐기, COOH기, CONH2기, 구아니디노기, 이미다졸 또는 인돌로 치환된 C1∼8 알킬기이며, 또한 R8이 수소 원자이거나, 또는 R7과 R8이 함께 C3∼6 알킬렌기를 나타내고,
    R9가 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기이거나, 또는 R9와 R7이 함께 C2∼4 알킬렌기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 비독성 염.
  5. 제1항에 있어서, R16이 할로겐 원자, 니트로기, 트리플루오로메틸기, 시아노기 및 NR18R19중에서 선택되는 기로 치환된 C1∼8 알킬기, C2∼8 알켄일기, 또는 C2∼8 알킨일기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 비독성 염.
  6. 제1항에 있어서, R16이 (1) 1∼5 개의 치환기 R27를 갖는 CycA기, 또는 (2) 1∼5 개의 치환기 R27를 갖는 CycA기로 치환된 C1∼8 알킬기, C2∼8 알켄일기, 또는 C2∼8 알킨일기(단, (1), (2) 중의 R27기 중 1 개 이상은
    (i) C5∼10의 단환식 또는 이환식 탄소환,
    (ii) 5∼10원의 단환식 또는 이환식 복소환,
    (iii) -SO2R15기,
    (iv) -OCF3기, 및
    (v) (a) 할로겐 원자, (b) -NR11R12기, (c) -OR13기, (d) C5∼10의 단환식 또는 이환식 탄소환, (e) 니트로기, (f) 트리플루오로메틸기, (g) 시아노기, (h) 5∼10원의 단환식 또는 이환식 복소환, (j) -SR14기, (k) -COR15기, (l) -SO2R15기 및 (m) -OCF3기 중에서 선택되는 1∼5 개의 기로 치환된 C1∼8 알킬기(단, 1 개 이상은 C5∼10의 단환식 또는 이환식 탄소환, 5∼10원의 단환식 또는 이환식 복소환, -SO2R15기 및 -OCF3기 중에서 선택되는 기이다) 중에서 선택되는 기이다)인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 비독성 염.
  7. 제1항에 있어서, R10이 C1∼8 알켄일기, 또는 CycA기, 구아니디노기, COR71기, NR72R73기, OR74기, 시아노기 및 P(O)(OR78)2중에서 선택되는 1∼3 개의 기로 치환된 C1∼8 알킬기(단, 치환기가 하나일 때, CycA기, 구아니디노기, COR71기, NR72R73기, OR74기가 아니다)인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 비독성 염.
  8. 제1항에 있어서, AA1이 단결합이며, R48과 R이 함께 나타내는 기가 C2∼6 알킬렌기(상기 기에서 탄소 원자 중 하나는 -NR47-기(상기 기에서, R47은 청구항 1과 동일한 의미를 나타낸다), 산소 원자 또는 황 원자로 치환될 수도 있다)인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 비독성 염.
  9. 제1항에 있어서, Z 고리가
    인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 비독성 염.
  10. 제1항에 있어서, Z 고리가
    인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 비독성 염.
  11. 제1항에 있어서, Z 고리가
    인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 비독성 염.
  12. 제1항에 있어서, 화합물이,
    (1) (2S)-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드,
    (2) 1-[(1R,2S)-2-벤조일아미노시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (3) (2S)-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드,
    (4) 1-[(1R,2S)-2-벤조일아미노시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (5) (2S)-N-[(2S)-1-(5-벤질티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4-메틸-1-옥소-2-펜틸]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드,
    (6) 1-[(1R,2S)-2-벤조일아미노시클로헥실]-N-[(2S)-1-(5-벤질티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4-메틸-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (7) 1-[(1R,2S)-2-벤조일아미노시클로헥실]-N-[(2S)-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-헥실]카르복시아미드,
    (8) 1-[(1R,2S)-2-벤조일아미노시클로헥실]-N-[(2S)-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-4-페닐-2-부틸]카르복시아미드,
    (9) (2S)-N-[(2S)-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-헥실]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드,
    (10) (2S)-N-[(2S)-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-4-페닐-2-부틸]-4-메틸-2-벤질옥시카르보닐아미노펜탄아미드,
    (11) 1-[(1R,2S)-2-(퀴녹살린-2-일카르보닐아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (12) 1-[(1R,2S)-2-(나프탈렌-2-일카르보닐아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸],
    (13) 1-[(1R,2S)-2-(벤조[b]티오펜-2-일카르보닐아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (14) 1-[(1R,2S)-2-(4-메톡시벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (15) 1-[(1R,2S)-2-(4-니트로벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (16) 1-[(1R,2S)-2-(4-클로로벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (17) 1-[(1R,2S)-2-(4-페닐벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (18) 1-[(1R,2S)-2-(4-플루오로벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (19) 1-[(1R,2S)-2-(피리딘-2-일카르보닐아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸 -1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (20) 1-[(1R,2S)-2-(4-t-부틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (21) 1-[(1R,2S)-2-(2-메틸티오피리딘-3-일카르보닐아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (22) 1-[(1R,2S)-2-(2-플루오로벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (23) 1-[(1R,2S)-2-(2-클로로피리딘-5-일카르보닐아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (24) 1-[(1R,2S)-2-(나프탈렌-1-일메틸카르보닐아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (25) 1-[(1R,2S)-2-벤질카르보닐아미노시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (26) 1-[(1R,2S)-2-페네틸카르보닐아미노시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (27) 1-[(1R,2S)-2-아세틸아미노시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (28) 1-[(2S)-N-페네틸피페리딘-2-일]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (29) 1-[(2S)-N-(3-페닐프로필)피페리딘-2-일]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (30) 1-[(2S)-N-(4-페닐부틸)피페리딘-2-일]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (31) 1-[(2S)-N-페네틸피페리딘-2-일]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (32) 1-[(2S)-N-(3-페닐프로필)피페리딘-2-일]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (33) 1-[(1R,2S)-2-(4-시아노벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (34) 1-[(1R,2S)-2-(4-디메틸아미노벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (35) 1-[(1R,2S)-2-(4-플루오로벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (36) 1-[(1R,2S)-2-(4-클로로벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (37) 1-[(1R,2S)-2-(4-메톡시벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (38) 1-[(1R,2S)-2-(4-시아노벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (39) 1-[(1R,2S)-2-(4-디메틸아미노벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (40) 1-[(1R,2S)-2-(N-벤조일-N-메틸아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (41) 1-[(1R,2S)-2-(4-디메틸아미노메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[4-메틸 -1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (42) 1-[(1R,2S)-2-(2-아미노피리딘-5-일카르보닐아미노)시클로헥실]-N-[4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (43) 1-[(1R,2S)-2-(2-아미노피리딘-5-일카르보닐아미노)시클로헥실]-N-[4-메틸-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (44) 1-[(1R,2S)-2-벤조일아미노시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-t-부톡시카르보닐메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (45) (2S)-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-t-부톡시카르보닐메틸티오-1,3,4-옥사디아졸 -2-일)-1-옥소-2-펜틸]-4-메틸-2-벤질옥시카르보닐아미노펜탄아미드,
    (46) 1-[(1R,2S)-2-(4-디메틸아미노메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (47) 1-[(1R,2S)-2-(4-디메틸아미노메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[4-메틸 -1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (48) 1-[(1R,2S)-2-(4-디메틸아미노메틸-2-플루오로벤조일아미노)시클로헥실]-N-[4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (49) 1-[(1R,2S)-2-(4-디메틸아미노메틸-2-플루오로벤조일아미노)시클로헥실]-N-[4-메틸-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (50) 1-[(1R,2S)-2-벤조일아미노시클로펜틸]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (51) 1-[(1R,2S)-2-벤조일아미노시클로펜틸]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (52) 1-[(1R,2S)-2-(2-디메틸아미노메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[4-메틸 -1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (53) 1-[(1R,2S)-2-(2-디메틸아미노메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[4-메틸 -1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (54) 1-[(1R,2S)-2-(3-디메틸아미노메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[4-메틸-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (55) 1-[(1R,2S)-2-(3-디메틸아미노메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[4-메틸 -1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (56) 1-[(1R,2S)-2-벤조일아미노시클로헥실]-N-[1-(5-(2-디메틸아미노에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4-메틸-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (57) (2S)-N-[1-(5-(2-디메틸아미노에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4-메틸-1-옥소-2-펜틸]-4-메틸-2-벤질옥시카르보닐아미노펜탄아미드,
    (58) 1-[(1R,2S)-2-(2-디메틸아미노메틸-4-플루오로벤조일아미노)시클로헥실]-N-[4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (59) (2S)-N-[3-시클로프로필-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소 -2-프로필]-4-메틸-2-벤질옥시카르보닐아미노펜탄아미드,
    (60) 1-[(1R,2S)-2-벤조일아미노시클로헥실]-N-[3-시클로프로필-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-프로필]카르복시아미드,
    (61) 1-[(1R,2S)-2-(2-디메틸아미노메틸-4-플루오로벤조일아미노)시클로헥실]-N-[4-메틸-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (62) 1-벤조일아미노시클로헥실-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (63) 1-[(1R,2S)-2-벤조일아미노시클로헥실]-N-[2-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-옥소에틸]카르복시아미드,
    (64) (2S)-N-[2-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-옥소에틸]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드,
    (65) 1-[(1R,2S)-2-(4-디메틸아미노메틸-3-플루오로벤조일아미노)시클로헥실]-N-[4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (66) (2S)-N-[(2S)-4-메톡시-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-부틸]-4-메틸-2-벤질옥시카르보닐아미노펜탄아미드,
    (67) 1-[(1R,2S)-2-벤조일아미노시클로헥실]-N-[(2S)-4-메톡시-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-부틸]카르복시아미드,
    (68) 1-벤조일아미노시클로헥실-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (69) 1-[(1R,2S)-2-(4-디메틸아미노메틸-2-플루오로벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (70) 1-[1-모르폴리노카르보닐아미노시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (71) 1-(1-모르폴리노카르보닐아미노시클로헥실)-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (72) 1-[1-t-부톡시카르보닐아미노시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (73) (2S)-N-[(2S)-4-메톡시-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일) -1-옥소-2-부틸]-4-메틸-2-벤질옥시카르보닐아미노펜탄아미드,
    (74) 1-[(1R,2S)-2-벤조일아미노시클로헥실]-N-[(2S)-4-메톡시-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-부틸]카르복시아미드,
    (75) 1-[1-모르폴리노카르보닐아미노시클로헥실]-N-[(2S)-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-헥실]카르복시아미드,
    (76) 1-(1-벤조일아미노시클로헥실)-N-[(2S)-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-헥실]카르복시아미드,
    (77) 1-[1-(4-디메틸아미노메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (78) 1-[1-(3-디메틸아미노메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (79) 1-(1-벤조일아미노시클로헥실)-N-[1-(5-(2-디메틸아미노에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4-메틸-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (80) 1-[1-(4-디메틸아미노메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-헥실]카르복시아미드,
    (81) 1-(1-아세틸아미노시클로헥실)-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (82) 1-[1-(피리딘-3-일카르보닐아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (83) 1-[1-(피리딘-4-일카르보닐아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (84) 1-[1-(2-디메틸아미노메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (85) 1-(1-벤조일아미노시클로펜틸)-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (86) 1-[1-(4-디메틸아미노메틸벤조일아미노)시클로펜틸]-N-[4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1-옥소-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-펜틸]카르복시아미드,
    (87) 1-[1-(피리딘-2-일카르보닐아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (88) 1-[1-(4-(N-t-부톡시카르보닐)피페라진-1-일카르보닐아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (89) 1-[1-(t-부톡시카르보닐아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (90) 1-시클로헥실-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸 -2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (91) 1-(1-(2-부티노일아미노)시클로헥실)-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (92) 1-(1-시클로헥실)-N-[4-메틸-1-(2-(2-디메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-5-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (93) 1-[(1R,2S)-2-(2-부티노일아미노)시클로헥실]-N-[4-메틸-1-(2-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-5-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (94) 1-[(1R,2S)-2-(4-(2-디메틸아미노에틸)벤조일아미노)시클로헥실]-N-[4-메틸-1-(2-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-5-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (95) 1-[(1R,2S)-2-벤조일아미노시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(2-(2-모르폴리노에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-5-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (96) 1-[1-(4-(2-디메틸아미노에틸)벤조일아미노)시클로헥실]-N-[4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (97) 1-[(1R,2S)-2-벤조일아미노시클로헥실]-N-[4-메틸-1-(2-(2-피롤리디노에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-5-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (98) 1-[(1R,2S)-2-벤조일아미노시클로헥실]-N-[(2S)-1-(2-시클로헥실티오-1,3,4-옥사디아졸-5-일)-4-메틸-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (99) 1-시클로헥실-N-[(2S)-1-(2-시클로헥실티오-1,3,4-옥사디아졸-5-일)-4-메틸-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (100) 1-[(1R,2S)-2-벤조일아미노시클로헥실]-N-[1-(2-(3-디메틸아미노프로필티오)-1,3,4-옥사디아졸-5-일)-4-메틸-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (101) 1-시클로헥실-N-[4-메틸-1-(2-(3-디메틸아미노프로필티오)-1,3,4-옥사디아졸-5-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (102) 1-(1-아미노시클로헥실)-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (103) 1-(4-벤조일아미노피페리딘-4-일)-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (104) 1-(1-아미노시클로헥실)-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (105) 1-[(1R,2S)-2-벤질아미노시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (106) 1-[(1R,2S)-2-디메틸아미노시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(2-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-5-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (107) 1-시클로헥실-N-[4-메틸-1-(2-(2-모르폴리노에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-5-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (108) 1-시클로헥실-N-[4-메틸-1-옥소-1-(2-(2-피롤리디노에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-5-일)-2-펜틸]카르복시아미드,
    (109) 1-(1-벤조일아미노시클로헥실)-N-[4-메틸-1-(2-(3-디메틸아미노프로필티오)-1,3,4-옥사디아졸-5-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (110) 1-시클로헥실-N-[(2S)-4-메틸-1-(2-벤질티오-1,3,4-옥사디아졸-5-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (111) 1-(1-벤조일아미노시클로헥실)-N-[(2S)-1-(2-시클로헥실티오-1,3,4-옥사디아졸-5-일)-4-메틸-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (112) 1-(1-벤조일아미노시클로헥실)-N-[(2S)-1-(2-벤질티오-1,3,4-옥사디아졸-5-일)-4-메틸-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (113) 1-[(1R,2S)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(2-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-5-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드, 또는
    (114) 1-(1-벤조일아미노시클로헥실)-N-[4-메틸-1-(2-(2-모르폴리노에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-5-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
    인 것을 특징으로 하는 상기 화합물 또는 그 비독성 염.
  13. 제1항에 있어서, 화합물이,
    (1) (2S)-N-[(2S)-2-(4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드,
    (2) (2S)-N-[4-메틸-1-(3-메틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드,
    (3) (2S)-N-[4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5 -일)-1-옥소-2-펜틸]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드,
    (4) (2S)-N-[(2S)-4-메틸-1-(3-메톡시메틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드,
    (5) (2S)-N-[(2S)-1-(3-부틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-4-메틸-1-옥소-2-펜틸]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드,
    (6) (2S)-N-[(2S)-1-(3-벤질-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-4-메틸-1-옥소-2-펜틸]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드,
    (7) (2S)-N-[(2S)-4-메틸-1-옥소-1-(3-프로필-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드,
    (8) (2S)-N-[(2S)-4-메틸-1-옥소-1-(3-펜틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드,
    (9) (2S)-N-[(2S)-4-메틸-1-(3-(1-메틸에틸)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드,
    (10) (2S)-N-[(2S)-1-(3-에틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-4-메틸-1-옥소-2-펜틸]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드,
    (11) (2S)-N-[(2S)-1-(3-시클로헥실메틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-4-메틸-1-옥소-2-펜틸]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드,
    (12) (2S)-N-[(2S)-1-(3-시클로헥실-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-4-메틸-1-옥소-2-펜틸]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드,
    (13) (2S)-N-[(2S)-4-메틸-1-옥소-1-(3-(3-페닐프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드,
    (14) (2S)-N-[4-메틸-1-옥소-1-(3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드,
    (15) (2S)-N-[(2S)-4-메틸-1-옥소-1-(3-페네틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드,
    (16) (2S)-N-[(2S)-4-메틸-1-옥소-1-(3-(티오펜-3-일메틸)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드,
    (17) (2S)-N-[(2S)-4-메틸-1-옥소-1-(3-(티오펜-2-일메틸)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드,
    (18) (2S)-N-[(2S)-1-(3-시클로프로필메틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일) -4-메틸-1-옥소-2-펜틸]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드,
    (19) (2S)-N-[(2S)-4-메틸-1-옥소-1-(3-(피리딘-2-일메틸)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드,
    (20) (2S)-N-[(2S)-4-메틸-1-옥소-1-(3-(피리딘-3-일메틸)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드,
    (21) (2S)-N-[(2S)-4-메틸-1-옥소-1-(3-(피리딘-4-일메틸)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드,
    (22) (2S)-N-[(2S)-1-(3-시클로부틸메틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-4-메틸-1-옥소-2-펜틸]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드,
    (23) (2S)-N-[(2S)-1-(3-시클로펜틸메틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-4-메틸-1-옥소-2-펜틸]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드,
    (24) N-[4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]시클로헥실카르복시아미드,
    (25) N-[(2S)-4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일) -1-옥소-2-펜틸]벤질옥시카르복시아미드,
    (26) 1-[(1S,2R)-2-벤조일아미노시클로헥실]-N-[4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필) -2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (27) N-[4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]-4-벤질옥시벤즈아미드,
    (28) N-[4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]-3-벤질옥시벤즈아미드,
    (29) N-[4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]-2-벤질옥시벤즈아미드,
    (30) 1-[(1R,2S)-2-벤조일아미노시클로헥실]-N-[4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필) -2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (31) N-[4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]신남산아미드,
    (32) 2-메틸프로폭시-N-[4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (33) N-[4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]벤즈아미드,
    (34) N-[4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]-3-시클로펜틸프로피온산아미드,
    (35) N-[4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]벤젠술폰산아미드,
    (36) 1-[(1R,2S)-2-벤조일아미노시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (37) N-[4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]-2-벤조일아미노벤즈아미드,
    (38) N-[4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]-1-[(2S)-N-벤조일피페리딘-2-일]카르복시아미드,
    (39) N-[4-메틸-2-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-옥소-2-펜틸]-1-[(2S)-N-페네틸피페리딘-2-일]카르복시아미드,
    (40) N-[4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸)-1-[(2S)-N-벤질피페리딘-2-일]카르복시아미드,
    (41) N-[(2S)-4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일) -1-옥소-2-펜틸]-1-[(2S)-N-페나실피페리딘-2-일]카르복시아미드,
    (42) N-[4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]-1-[(2S)-N-벤질카르보닐피페리딘-2-일]카르복시아미드,
    (43) N-[(2S)-4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일) -1-옥소-2-펜틸]-1-[(3R)-N-벤조일피페리딘-3-일]카르복시아미드,
    (44) N-[4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]-1-[(3R)-N-벤질피페리딘-3-일]카르복시아미드,
    (45) N-[(2S)-4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일) -1-옥소-2-펜틸]-1-[(2S)-N-(3-페닐프로필)피페리딘-2-일]카르복시아미드,
    (46) N-[(2S)-4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일) -1-옥소-2-펜틸]-1-[(2S)-N-페네틸피페리딘-2-일]카르복시아미드,
    (47) N-[(2S)-4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일) -1-옥소-2-펜틸]-1-[(2S)-N-(4-페닐부틸)피페리딘-2-일]카르복시아미드,
    (48) N-[(2S)-4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일) -1-옥소-2-펜틸]-1-(2-벤질옥시시클로헥실)카르복시아미드,
    (49) 1-[(1R,2S)-2-벤조일아미노시클로헥실]-N-[(2S)-1-(3-시클로프로필메틸 -2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-4-메틸-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (50) t-부톡시-N-[4-메틸-1-옥소-1-(3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]카르복시아미드,
    (51) (2S)-2-아미노-4-메틸-1-[3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일]펜타논,
    (52) 1-[(1S,2R)-2-벤조일아미노시클로헥실]-N-[4-메틸-1-옥소-1-(3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]카르복시아미드,
    (53) 1-[(1S,2R)-2-벤조일아미노시클로헥실]-N-[1-(3-히드록시메틸)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-4-메틸-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (54) 1-[(1S,2R)-2-벤조일아미노시클로헥실]-N-[(2S)-3-메틸-1-(3-메틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-부틸]카르복시아미드,
    (55) 1-[(1S,2R)-2-벤조일아미노시클로헥실]-N-[(2S)-1-(3-부틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-3-메틸-1-옥소-2-부틸]카르복시아미드,
    (56) 1-[(1S,2R)-2-벤조일아미노시클로헥실]-N-[(2S)-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-헥실]카르복시아미드,
    (57) 1-[(1S,2R)-2-벤조일아미노시클로헥실]-N-[(2S)-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-4-페닐-2-부틸]카르복시아미드,
    (58) (2S)-N-[(2S)-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-헥실]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드,
    (59) (2S)-N-[(2S)-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-4-페닐-2-부틸]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드,
    (60) 1-[(1R,2S)-2-(4-니트로벤조일아미노)시클로헥실]-N-[4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (61) 1-[(1R,2S)-2-(4-메톡시벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (62) 1-[(1R,2S)-2-(나프탈렌-2-일카르보닐아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (63) 1-[(1R,2S)-2-(퀴녹살린-2-일카르보닐아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (64) 1-[(1R,2S)-2-(4-클로로벤조일아미노)시클로헥실]-N-[4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (65) 1-[(1R,2S)-2-(벤조[b]티오펜-2-일카르보닐아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(1-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (66) 1-[(1R,2S)-2-(4-플루오로벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (67) 1-[(1R,2S)-2-(4-t-부틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(1-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (68) 1-[(1R,2S)-2-(피리딘-2-일카르보닐아미노)시클로헥실]-N-[4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (69) 1-[(1R,2S)-2-(나프탈렌-1-일메틸카르보닐아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (70) 1-[(1R,2S)-2-(2-플루오로벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소2-펜틸]카르복시아미드,
    (71) 1-[(1R,2S)-2-(4-페닐벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (72) 1-[(1R,2S)-2-(2-클로로피리딘-5-일카르보닐아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (73) 1-[(1R,2S)-2-(2-메틸티오피리딘-3-일카르보닐아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (74) 1-[(1R,2S)-2-(4-시아노벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (75) 1-[(1R,2S)-2-(4-디메틸아미노벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (76) [(2S)-N-페네틸피롤리딘-2-일]-N-[(2S)-4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (77) [(2S)-N-(3-페닐프로필)피롤리딘-2-일]-N-[1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소 -1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (78) [(2R)-N-페네틸피롤리딘-2-일]-N-[(2S)-4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (79) 1-[(1R,2S)-2-(4-디메틸아미노메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[4-메틸 -1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (80) [(2R)-2-페닐아미노카르보닐피페리디노-]-N-[(2S)-4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (81) 1-[(1R,2S)-2-벤조일아미노시클로펜틸]-N-[(2S)-4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (82) 1-[(1R,2S)-2-(4-디메틸아미노메틸-2-플루오로벤조일아미노)시클로헥실]-N-[4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (83) 1-[(1R,2S)-2-(3-디메틸아미노메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[4-메틸 -1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (84) 1-[(1S,2R)-2-벤조일아미노시클로펜틸]-N-[(2S)-4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (85) 1-[(1R,2S)-2-(2-디메틸아미노메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[4-메틸 -1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (86) 1-[(1R,2S)-2-(4-메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (87) 1-[(1R,2S)-2-(3-메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (88) 1-[(1R,2S)-2-(2-메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (89) 1-[(1R,2S)-2-(3-클로로벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (90) 1-[(1R,2S)-2-(2-클로로벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (91) 1-[(1R,2S)-2-(3-플루오로벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (92) 1-[(1R,2S)-2-(2-메톡시벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (93) 1-[(1R,2S)-2-(3-메톡시벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (94) 1-[(1R,2R)-2-벤조일아미노시클로펜틸]-N-[(2S)-4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (95) 1-[(1S,2S)-2-벤조일아미노시클로펜틸]-N-[(2S)-4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (96) 1-[(1R,2S)-2-(4-디메틸아미노메틸-3-플루오로벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (97) (4-디메틸아미노메틸)-N-[4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]벤즈아미드,
    (98) (3-디메틸아미노메틸)-N-[4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]벤즈아미드,
    (99) 1-[(1R,2S)-2-(2-디메틸아미노메틸-4-플루오로벤조일아미노)시클로헥실]-N-[4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (100) (2-디메틸아미노메틸)-N-[4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]벤즈아미드,
    (101) 2-페닐-N-[(2S)-4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]벤즈아미드,
    (102) 1-(1-벤조일아미노시클로헥실)-N-[(2S)-4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (103) 1-[(1R,2S)-2-(4-디메틸아미노메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[1-(3-시클로프로필메틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-4-메틸-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (104) 1-[(1R,2S)-2-(4-플루오로벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-1-(3-시클로프로필메틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-4-메틸-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (105) 1-[(1R,2S)-2-(4-클로로벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-1-(3-시클로프로필메틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-4-메틸-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (106) 1-[(1R,2S)-2-(4-메톡시벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-1-(3-시클로프로필메틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-4-메틸-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (107) 1-[(1R,2S)-2-(4-시아노벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-1-(3-시클로프로필메틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-4-메틸-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (108) 1-[(1R,2S)-2-(N-벤조일-N-메틸아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-1-(3-시클로프로필메틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-4-메틸-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (109) 1-[(1R,2S)-2-(N-(4-디메틸아미노벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-1-(3-시클로프로필메틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-4-메틸-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (110) 1-[(1R,2S)-2-(2-플루오로벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-1-(3-시클로프로필메틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-헥실]카르복시아미드,
    (111) 1-[(1R,2S)-2-(4-디메틸아미노벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-1-(3-시클로프로필메틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-헥실]카르복시아미드,
    (112) 1-[(1R,2S)-2-(4-디메틸아미노메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[1-(3-시클로프로필메틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-헥실]카르복시아미드,
    (113) 1-[(1R,2S)-2-(2-디메틸아미노메틸-4-플루오로벤조일아미노)시클로헥실]-N-[1-(3-시클로프로필메틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-4-메틸-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (114) 1-[(1R,2S)-2-(4-디메틸아미노메틸-2-플루오로벤조일아미노)시클로헥실]-N-[1-(3-시클로프로필메틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-4-메틸-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (115) 1-[(1R,2S)-2-(4-디메틸아미노벤조일아미노)시클로헥실]-N-[1-(3-시클로프로필메틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-4-메틸-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (116) 1-[(1R,2S)-2-(3-디메틸아미노메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[1-(3-시클로프로필메틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-4-메틸-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (117) 1-[(1R,2S)-2-(2-디메틸아미노메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[1-(3-시클로프로필메틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-4-메틸-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (118) (2S)-N-[2-(3-시클로프로필메틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-옥소에틸]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드,
    (119) (2S)-N-[(2S)-1-(3-시클로프로필메틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-4-메톡시-1-옥소-2-부틸]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드,
    (120) 1-[(1R,2S)-2-벤조일아미노시클로헥실]-N-[(2S)-1-(3-시클로프로필메틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-4-메톡시-1-옥소-2-부틸]카르복시아미드,
    (121) (2S)-N-[(2S)-1-(3-시클로프로필메틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-헥실]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드,
    (122) 1-[(1R,2S)-2-벤조일아미노시클로헥실]-N-[(2S)-1-(3-시클로프로필메틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-헥실]카르복시아미드,
    (123) 1-[(1R,2S)-2-벤조일아미노시클로헥실]-N-[(2S)-1-(3-시클로헥실-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-4-메틸-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (124) (2S)-N-[(2S)-1-(3-에톡시메틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-4-메틸-1-옥소-2-펜틸]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드,
    (125) 1-[(1R,2S)-2-벤조일아미노시클로헥실]-N-[(2S)-1-(3-에톡시메틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-4-메틸-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (126) (2S)-N-[(2S)-4-메틸-1-(3-(2-메톡시에틸)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린 -5-일)-1-옥소-2-펜틸]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드,
    (127) 1-[(1R,2S)-2-벤조일아미노시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(3-메톡시에틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (128) 1-[(1R,2S)-2-벤조일아미노시클로헥실]-N-[(2S)-1-(3-부틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-4-메틸-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (129) 1-[(1R,2S)-2-(4-플루오로벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-1-(3-시클로프로필메틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-헥실]카르복시아미드,
    (130) (2S)-N-[(2S)-3-에톡시-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-프로필]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드,
    (131) 1-[(1R,2S)-2-벤조일아미노시클로헥실]-N-[(2S)-3-에톡시-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-프로필]카르복시아미드,
    (132) (2S)-N-[1-(3-(2-디메틸아미노에틸)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일) -4-메틸-1-옥소-2-펜틸]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드,
    (133) 1-[(1R,2S)-2-벤조일아미노시클로헥실]-N-[1-(3-(2-디메틸아미노)에틸 -2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-4-메틸-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (134) (2S)-N-[(2S)-4-메톡시-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-부틸]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드,
    (135) 1-[(1R,2S)-2-벤조일아미노시클로헥실]-N-[(2S)-4-메톡시-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-부틸]카르복시아미드,
    (136) 1-[(1R,2S)-2-벤조일아미노시클로헥실]-N-[2-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-옥소에틸]카르복시아미드,
    (137) 1-[(1R,2S)-2-벤조일아미노시클로헥실]-N-[2-(3-시클로프로필메틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-옥소에틸]카르복시아미드,
    (138) (2S)-N-[2-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-옥소에틸]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드,
    (139) (2S)-N-[3-시클로프로필-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-프로필]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드,
    (140) 1-[(1R,2S)-2-벤조일아미노시클로헥실]-N-[3-시클로프로필-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-프로필]카르복시아미드,
    (141) 1-[(1R,2S)-2-벤조일아미노시클로헥실]-N-[(2S)-1-(3-t-부톡시카르보닐메틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-4-메틸-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (142) (2S)-N-[(2S)-1-(3-t-부톡시카르보닐메틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-4-메틸-1-옥소-2-펜틸]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드,
    (143) 1-[(1R,2S)-2-(2-아미노피리딘-5-일카르보닐아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-1-(3-시클로프로필메틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-4-메틸-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (144) 1-[(1R,2S)-2-(2-디메틸아미노메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (145) 1-[(1R,2S)-2-벤조일아미노시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-옥소-1-(3-페닐-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]카르복시아미드,
    (146) (2S)-N-[(2S)-4-메틸-1-옥소-1-(3-페닐-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드,
    (147) 1-[(1R,2S)-2-벤조일아미노시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-옥소-1-(3-카르복시메틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]카르복시아미드,
    (148) (2S)-N-[(2S)-4-메틸-1-옥소-1-(3-카르복시메틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드, 또는
    (149) 1-[(1R,2S)-2-(2-부티노일아미노)시클로헥실]-N-[4-메틸-1-옥소-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-2-펜틸]카르복시아미드
    인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 비독성 염.
  14. 제1항에 있어서,
    (1) 1-[(1R,2S)-2-벤조일아미노시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-비스(메톡시카르보닐)메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (2) (2S)-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-비스(메톡시카르보닐)메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]-4-메틸-2-벤질옥시카르보닐아미노펜탄아미드,
    (3) 1-[(1R,2S)-2-(4-모르폴리노메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (4) 1-[(1R,2S)-2-(4-피롤리디노메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (5) 1-[(1R,2S)-2-(4-모르폴리노메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (6) 1-[(1R,2S)-2-(4-피롤리디노메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[4-메틸-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (7) 1-[(1R,2S)-2-(3-모르폴리노메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (8) 1-[(1R,2S)-2-(3-모르폴리노메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (9) 1-[(1R,2S)-2-(3-피롤리디노메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (10) 1-[(1R,2S)-2-(3-피롤리디노메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (11) 1-[(1R,2S)-2-(2-모르폴리노메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (12) 1-[(1R,2S)-2-(3-모르폴리노메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (13) 1-[(1R,2S)-2-(2-피롤리딘-1-일메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[4-메틸-1-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (14) 1-[(1R,2S)-2-(2-피롤리딘-1-일메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (15) 1-[1-(4-모르폴리노메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (16) 1-(4-벤조일아미노-1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (17) 1-[1-(4-모르폴리노메틸벤조일아미노)시클로펜틸]-N-[4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1-옥소-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-펜틸]카르복시아미드,
    (18) 1-(4-벤조일아미노-1-메톡시카르보닐피페리딘-4-일)-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1-옥소-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-펜틸]카르복시아미드,
    (19) 1-(4-벤조일아미노-1,1-디메틸피페리듐-4-일)-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1-옥소-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-펜틸]카르복시아미드,
    (20) 1-[(1R,2S)-2-아미노시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(2-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-5-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (21) 1-[(1R,2S)-2-(4-디메틸아미노부타-2-이노일아미노)시클로헥실]-N-[4-메틸-1-(2-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-5-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (22) 1-[1-(4-디메틸아미노부타-2-이노일아미노시클로헥실)]-N-[4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드, 또는
    (23) 1-[(1R,2S)-2-(4-모르폴리노부타-2-이노일아미노)시클로헥실]-N-[4-메틸-1-(2-(1-메틸에틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-5-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
    인 것을 특징으로 하는 상기 화합물 또는 그 비독성 염.
  15. 제1항에 있어서,
    (1) 피페리디노-N-[(2S)-4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (2) 1-[(1R,2S)-2-(4-피롤리디노메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (3) 1-[(1R,2S)-2-(4-모르폴리노메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (4) 1-[(1R,2S)-2-(3-모르폴리노메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (5) 1-[(1R,2S)-2-(3-피롤리디노메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (6) 1-[(1R,2S)-2-(2-모르폴리노메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-부틸]카르복시아미드,
    (7) 1-[(1R,2S)-2-(4-피롤리디노메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-1-(3-시클로프로필메틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-4-메틸-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (8) 1-[(1R,2S)-2-(4-모르폴리노메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-1-(3-시클로프로필메틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-4-메틸-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (9) 1-[(1R,2S)-2-(3-피롤리디노메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-1-(3-시클로프로필메틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-4-메틸-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (10) 1-[(1R,2S)-2-(3-모르폴리노메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-1-(3-시클로프로필메틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-4-메틸-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (11) 1-[(1R,2S)-2-(2-모르폴리노메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-1-(3-시클로프로필메틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-4-메틸-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (12) 1-[(1R,2S)-2-벤조일아미노시클로헥실]-N-[(2S)-1-(3-비스(메톡시카르보닐)메틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-4-메틸-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (13) (2S)-N-[(2S)-1-(3-비스(메톡시카르보닐)메틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-4-메틸-1-옥소-2-펜틸]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드,
    (14) 1-[(2S)-2-페닐아미노카르보닐피페리디노]-N-[(2S)-4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (15) 1-[(1R,2S)-2-t-부톡시카르보닐아미노시클로헥실]-N-[(2S)-1-(3-((1R,2S)-2-t-부톡시카르보닐아미노시클로헥실카르보닐)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-4-메틸-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (16) 1-[(1R,2S)-2-(2-피롤리디노메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (17) 1-[(1R,2S)-2-(3-피롤리디노메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-1-(3-시클로프로필메틸-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-4-메틸-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (18) 1-[(1R,2S)-2-(4-디메틸아미노부타-2-이노일아미노)시클로헥실]-N-[4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드, 또는
    (19) 1-[(1R,2S)-2-(4-모르폴리노부타-2-이노일아미노)시클로헥실]-N-[4-메틸-1-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸린-5-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드인 것을 특징으로 하는 상기 화합물 또는 그 비독성 염.
  16. 제1항에 있어서,
    (1) (2S)-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-메틸티오-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-옥소-2-펜틸]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드,
    (2) 1-[(1R,2S)-2-벤조일아미노시클로헥실]-N-[4-메틸-1-(5-메틸티오-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (3) 1-[(1R,2S)-2-벤조일아미노시클로헥실]-N-[4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (4) (2S)-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-옥소-2-펜틸]-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄아미드,
    (5) 1-[1-(4-디메틸아미노메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (6) 1-[1-(4-모르폴리노메틸벤조일아미노)시클로헥실]-N-[4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (7) 1-[1-(피리딘-3-일카르보닐아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (8) 1-(1-모르폴리노카르보닐아미노시클로헥실)-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드,
    (9) 1-[1-(피리딘-4-일카르보닐아미노)시클로헥실]-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드, 또는
    (10) 1-시클로헥실-N-[(2S)-4-메틸-1-(5-(1-메틸에틸티오)-1,2,4-옥사디아졸 -3-일)-1-옥소-2-펜틸]카르복시아미드
    인 것을 특징으로 하는 상기 화합물 또는 그 비독성 염.
  17. 제1항에 따른 화학식 I으로 표시되는 옥사디아졸 유도체 또는 그 비독성 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.
  18. 제1항에 따른 화학식 I으로 표시되는, 옥사디아졸 유도체 또는 그 비독성 염을 유효 성분으로서 함유하는 시스테인 프로테아제 억제제.
  19. 제18항에 있어서, 시스테인 프로테아제가 카텝신 K, 카텝신 S, 카텝신 L, 카텝신 B, 카텝신 H, 칼파인 또는 카스파제-1인 것을 특징으로 하는 억제제.
  20. 제19항에 있어서, 시스테인 프로테아제가 카텝신 K인 것을 특징으로 하는 억제제.
  21. 제19항에 있어서, 시스테인 프로테아제가 카텝신 S인 것을 특징으로 하는 억제제.
  22. 제1항에 따른 화학식 I으로 표시되는 옥사디아졸 유도체 또는 그 비독성 염을 유효 성분으로서 함유하는, 염증성 질환, 아폽토시스에 의한 질환, 면역 응답의 이상에 의한 질환, 자기 면역성 질환, 생체 구성 단백질의 분해에 의한 질환, 쇼크, 순환기계 이상, 혈액 응고계의 이상, 악성 종양, 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS)및 AIDS 관련 질환(ARC), 기생충성 질환, 신경변성성 질환, 폐 장해, 골 흡수성 질환, 내분비 항진성 질환의 예방 및/또는 치료제.
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