KR20010102360A - 인산 유도체를 유효 성분으로 함유하는 약제 - Google Patents

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KR20010102360A
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오마와리나가시게
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우에노 도시오
오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)로 표시되는 인산 유도체 및 그 비독성염에 관한 것이다(식 중 기호는 명세서 중에 기재한 바와 같다).
하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물은 TNFα 생산 억제 작용을 가지며, 만성 관절 류머티즘, 궤양성 대장염, 크론병, 간염, 패혈증, 출혈성 쇼크, 다발성 경화증, 뇌경색, 당뇨병, 간질성(間質性) 폐렴, 포도막염, 동통, 사구체 신염, HIV 관련 질환, 악액질, 심근경색, 만성 심부전, 구강 애프터, 한센씨병, 감염증 등의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다.
화학식 I

Description

인산 유도체를 유효 성분으로 함유하는 약제{DRUGS CONTAINING PHOSPHORIC ACID DERIVATIVES AS THE ACTIVE INGREDIENT}
종양 괴사 인자(tumor necrosis factor α: TNFα)는 종양 부위에 출혈성 괴사를 유도하는 인자로서 발견되었다. TNFα는 주로 대식세포로부터 생산되지만, 그 외에도 림프계 세포(CD4 + T 세포, CD8 + T 세포, B 세포), 호중구, 성세포, 혈관 내피 세포나 평활근 세포에서도 생산되는 것으로 확인되고 있다. TNFα는 다종류의 세포에 작용하여 여러 가지 생리 활성을 나타내고, 그 중에서도 특히 생체 방어의기본이라고도 할 수 있는 염증 반응에 있어서 중요한 역할을 담당하고 있는 것으로 생각되고 있다. 염증 반응의 발증·진전에는 대식세포나 호중구가 깊게 관계되어 있지만, TNFα는 대식세포에 대해서는 그 상해 활성을 항진시키고, TNFα, 인터류킨-1(IL-1), 인터류킨-6(IL-6), 인터류킨-8(IL-8) 등의 염증성 시토킨의 유리를 촉진하며, 또한 호중구에 대해서는 탐식, 탈과립, 주화성, 접착 분자의 발현을 항진시키는 동시에 혈소판 활성화 인자나 활성 산소의 생산을 상승시키는 것이 명백해지고 있다. 또한, 면역 반응에 있어서 중요한 역할을 다하고 있는 T 세포에 대해서는, 증식, 인터류킨-2(IL-2) 수용체의 유도, 인터페론(IFN)γ나 콜로니 자극 인자(CSF)의 생산을 항진시키고, 나아가서는 B 림프구의 항체 생산이나 분열을 촉진하는 것도 보여지고 있다.
TNFα의 병태로의 관여로서는 이하의 것이 보고되고 있다.
(1) 극증 간염 환자의 혈중 TNFα 수준은 급성 중증 간염 환자에 비하여 더욱 높은 값을 나타내고, 이것이 극증화의 한가지 원인이라고 생각된다{H. 이와이 등의 문헌[Crit. Care. Med.,26, 873(1998)] 참조}.
(2) 염증성 장질환 환자의 장점막 조직 중의 TNFα 함량은 현저히 증가하였다{Z. 크미엑의 문헌[Arch. Immunol. Ther. Exp.,46, 143(1998)] 참조}.
(3) 항 TNFα 항체를 크론병 환자에게 투여하면, 내시경 소견이 개선되었다{D. W. 호메스 등의 문헌[Haemostasis,27, 269(1997)] 참조}.
(4) 인슐린 의존성 당뇨병 환자에 있어서, 혈중 TNFα 수준과 혈당치는 상관이 있었다{M. 무크 바이에르건 등의 문헌[Pol. Arch. Med. Wewn., 97, 426(1998)]참조}.
(5) 간질성 폐렴 환자의 폐포 대식세포의 TNFα 생산능은 건강한 성인에 비하여 항진하였다{J. 앤코키아 등의 문헌[Arch. Bronconeumol.,33, 335(1997)] 참조}.
(6) 항 TNFα 항체는 마우스 포도막염(uvea) 모델에 있어서 유효하였다{G. 사타니 등의 문헌[Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.,37, 2211(1996)] 참조}.
(7) TNFα 생산 억제제인 탈리도마이드(thalidomide)는 베넷 모델에 있어서 기계적 자극 알로데니아 및 열자극 동통을 감약시켜 혈관 조직 소견을 개선하였다{C. 소머 등의 문헌[Pain,74, 83(1998)] 참조}.
(8) 탈리도마이드는 HIV 환자의 설사 및 체중 감소를 개선하였다{D. 샤프스톤 등의 문헌[Gastroenterol,112, 1823(1997)] 참조}.
(9) 항 TNFα 항체를 중대뇌동맥 재개통 모델에 투여하면, 경색소는 축소하였다[G.영 등의 문헌[Neuroreport,9, 2131(1998)] 참조}.
따라서, TNFα 생산을 억제하는 약제는 TNFα를 비롯한 염증성 시토킨에 의해 야기되는 여러 가지 질환의 예방 및/또는 치료에 유용하다고 생각된다. TNFα의 생리 작용 및 병태와의 관계를 고려하면, 이러한 약제는, 예컨대 만성 관절 류머티즘, 궤양성 대장염, 크론병, 간염, 패혈증, 출혈성 쇼크, 다발성 경화증, 뇌경색, 당뇨병, 간질성 폐렴, 포도막염, 동통, 사구체 신염, HIV 관련 질환, 악액질, 심근경색, 만성 심부전, 구강 애프터, 한센씨병, 감염증 등에 유효하다고 생각된다.
종래의 기술
예컨대, 일본 특허 공개 소화 제55-118494호 명세서에는 하기 화학식 (A)로 표시되는 포스포릴콜린형 화합물이 항종양제로서 유용하다고 기재되어 있다.
화학식 A
상기 식 중, R1A및 R2A는 동일하거나 또는 상이해도 좋고, 수소 원자, 치환기를 갖거나 갖지 않는 알킬기, 알케닐기, 아르알킬기, 아릴기, 아실기, 알콕시카르보닐기, 알콕시카르보닐알킬기, 아르알콕시카르보닐기, 알콕시카르보닐아미노알킬기, 카르바모일기, 티오카르바모일기, 복소환을 나타내며, R3A및 R5A는 동일하거나 또는 상이해도 좋고, 수소 원자, 카르복실기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 알킬기, 알케닐기, 아르알킬기, 아릴기, 알콕시카르보닐기, 복소환을 나타내며, R4A는 수소 원자, 알킬기, 알케닐기, 아르알킬기, 아릴기 등을 나타내고, AA는 산소 원자, 황 원자, -NR8A-기(기 중, R8A는 수소 원자 등을 나타냄)를 나타내며, R6A는 동일하거나 또는 상이해도 좋고, 수소 원자, 치환기를 갖거나 갖지 않는 알킬기, 아르알킬기를 나타내며, R7A는 알킬기, 아르알킬기를 나타내고, X1A및 X2A는 산소 원자, 황 원자를 나타내며, lA및 mA는 각각 0, 1, 2를 나타내고, nA는 2, 3을 나타낸다.
또한, WO96/22966호 명세서에는 하기 화학식 (B)로 표시되는 화합물이 세포 접착 억제제로서 유용하다고 기재되어 있다.
화학식 B
상기 식 중, XB는 -COOH, -P-O3H, -SO2R5B, -SO3H, -OP-O3H, -COOR4B및 -CON(R4B)2기를 나타내고, YB는 -CO-, -SO2-, -PO2- 기를 나타내며, R1B는 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 아릴기, 복소환 등을 나타내고, R2B는 수소 원자, 아릴기, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기 등을 나타내며, R3B는 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 복소환 등을 나타내거나 또는 R2B및 R3B는 결합하고 있는 원자와 함께 복소환을 형성하고, R4B는 아릴기, 알킬기, 시클로알킬기 등을 나타내며, nB는 0, 1, 2를 나타낸다.
본 발명은 인산 유도체에 관한 것이다. 더욱 상세하게는,
(1) 하기 화학식 (I)로 표시되는 인산 유도체 및 그 비독성염,
[상기 식 중, 모든 기호는 후기와 동일한 의미를 나타냄]
(2) 이들의 제조 방법, 그리고
(3) 이들을 유효 성분으로 함유하는 약제에 관한 것이다.
발명의 목적
본 발명의 발명자들은 TNFα 생산 억제 활성을 갖는 화합물을 발견하기 위해예의 연구를 행한 결과, 하기 화학식 (I)로 표시되는 인산 유도체가 목적을 달성하는 것을 발견하였다.
본 발명의 하기 화학식 (I)로 표시되는 인산 유도체는 TNFα 생산 억제제로서는 전혀 알려져 있지 않는 화합물이다.
발명의 개시
본 발명은
(1) 하기 화학식 (I)로 표시되는 인산 유도체, 또는 그 비독성염,
(2) 이들의 제조 방법, 그리고
(3) 이들을 유효 성분으로 함유하는 약제에 관한 것이다.
화학식 I
상기 식 중,
R1은
(1) (C1∼C20)알킬기,
(2) 1개의 탄소 원자가 산소 원자, 황 원자, -S(O)- 또는 -S(O)2- 기로 치환된 (C1∼C20)알킬기(단, E기와 결합하는 탄소 원자는 이들의 기로 치환되지 않는 것으로 함),
(3) (C2∼C20)알케닐기,
(4) (C2∼C20)알키닐기,
(5) Cyc1기(기 중, Cyc1은 단환식, 이환식 또는 삼환식의 (C3∼C15)탄소환, 또는 단환식, 이환식 또는 삼환식의 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1개의 황 원자를 함유하는 5∼15원의 복소환을 나타냄),
(6) Cyc1기로 치환된 (C1∼C20)알킬기, (C2∼C20)알케닐 또는 (C2∼C20)알키닐기(기 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄)를 나타내고,
Cyc1기는 하기 (a) 내지 (r), 즉
(a) (C1∼C8)알킬기,
(b) (C1∼C8)알콕시기,
(c) 니트로기,
(d) 할로겐 원자,
(e) 트리플루오로메틸기,
(f) 트리플루오로메틸옥시기,
(g) 수산기,
(h) 시아노기,
(i) NR10R11기(기 중, R10및 R11은 각각 독립적으로 수소 원자, (C1∼C8)알킬기, (C1∼C8)히드록시알킬기, (C2∼C5)아실기 또는 (C1∼C8)알킬설포닐기를 나타냄),
(j) COOR20기(기 중, R20은 수소 원자 또는 (C1∼C4)알킬기를 나타냄),
(k) CONR30R31기(기 중, R30및 R31은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 (C1∼C4)알킬기를 나타냄),
(l) -S(O)m-R32기(기 중, m은 0, 1 또는 2를 나타내고, R32는 (C1∼C8)알킬기, 또는 (C1∼C8)알콕시기, COOR20기(기 중, R20은 상기와 동일한 의미를 나타냄) 또는 CONR30R31기(기 중, R30및 R31은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 (C1∼C4)알킬기를 나타냄)에 의해 치환된 (C1∼C8)알킬기를 나타냄),
(m) -O-Cyc2기(기 중, Cyc2는 (C3∼C8)시클로알킬기 또는 페닐기를 나타냄),
(n) -S-Cyc2기(기 중, Cyc2는 상기와 동일한 의미를 나타냄),
(o) (C1∼C8)알콕시기, COOR20기(기 중, R20은 상기와 동일한 의미를 나타냄), CONR30R31기(기 중, R30및 R31은 상기와 동일한 의미를 나타냄), 페닐기 및 수산기에서 선택되는 하나의 기에 의해 치환된 (C1∼C8)알킬기,
(p) (C1∼C8)알콕시기, COOR20기(기 중, R20은 상기와 동일한 의미를 나타냄), CONR30R31기(기 중, R30및 R31은 상기와 동일한 의미를 나타냄), 페닐기 및 수산기에서 선택되는 하나의 기에 의해 치환된 (C1∼C8)알콕시기,
(q) 단환식, 이환식 또는 삼환식의 (C3∼C15)탄소환,
(r) 단환식, 이환식 또는 삼환식의 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1개의 황 원자를 함유하는 5∼15원의 복소환에서 선택되는 1개 또는 그 이상의 기에 의해 치환되어도 좋으며,
E는
(a) -NR7CO-,
(b) -NR7SO2-,
(c) -NR7CONR8-,
(d) -NR7COO-,
(e) -CONR7-,
(f) -NR7CS-,
(g) -NR7CSNR8-,
(h) -NR7CS-O-,
(i) -CSNR7- 또는
(j) -NR7-기(각 기 중, R7및 R8은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 (C1∼C4)알킬기를 나타냄)를 나타내고,
A 고리는 단환식, 이환식 또는 삼환식의 (C3∼C15)탄소환, 또는 단환식, 이환식 또는 삼환식의 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1개의 황 원자를 함유하는 5∼15원의 복소환을 나타내며,
R2는 상기한 치환기 (a) 내지 (r)과 동일한 의미를 나타내고,
R3및 R4는
(i) 각각 독립적으로 수소 원자, (C1∼C8)알킬기, (C1∼C8)알콕시기, (C1∼C8)히드록시알킬기 또는 페닐기를 나타내거나, 또는
(ii) 함께 (C2∼C6)알킬렌기를 형성하거나, 또는
(iii) 한쪽 기가 R2와 함께 (C1∼C5)알킬렌기를 형성하고, 다른 쪽은 수소 원자, (C1∼C8)알킬기 또는 (C1∼C8)알콕시기를 나타내며,
n은 0, 1 또는 그 이상의 정수를 나타내고,
R5및 R6은 각각 독립적으로 수소 원자, (C1∼C8)알킬기, 페닐기, 페닐기에 의해 치환된 (C1∼C4)알킬기, 시아노기에 의해 치환된 (C1∼C4)알킬기 또는 트리할로메틸기에 의해 치환된 (C1∼C4)알킬기를 나타내며,
Y 및 Z는 각각 독립적으로 산소 원자 또는 황 원자를 나타낸다.
단,
(1) n이 2 또는 그 이상의 정수를 나타낼 때, R2는 동일하거나 또는 상이해도 좋고,
(2) R1또는 R2가 황 원자를 함유하는 기를 나타낼 때, Y는 산소 원자를 나타내며, 또한 R1과 R2는 동시에 황 원자를 함유하는 기를 나타내지 않는다.
본 명세서 중에서 사용하는 (C1∼C4)알킬기란 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 기 및 이들의 이성질체를 의미한다.
본 명세서 중에서 사용하는 (C1∼C8)알킬기란 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 기 및 이들의 이성질체를 의미한다.
본 명세서 중에서 사용하는 (C1∼C20)알킬기란 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 옥타데실, 노나데실, 에이코실 기 및 이들의 이성질체를 의미한다.
본 명세서 중에서 사용하는 (C2∼C20)알케닐기란 비닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐, 운데세닐, 도데세닐, 트리데세닐, 테트라데세닐, 펜타데세닐, 헥사데세닐, 헵타데세닐, 옥타데세닐, 노나데세닐, 이코세닐, 부타디에닐, 펜타디에닐, 헥사디에닐, 헵타디에닐, 옥타디에닐, 노나디에닐, 데카디에닐, 운데카디에닐, 도데카디에닐, 트리데카디에닐, 테트라데카디에닐, 펜타데카디에닐, 헥사데카디에닐, 헵타데카디에닐, 옥타데카디에닐, 노나데카디에닐, 이코사디에닐, 헥사트리에닐, 헵타트리에닐, 옥타트리에닐, 노나트리에닐, 데카트리에닐, 운데카트리에닐, 도데카트리에닐, 트리데카트리에닐, 테트라데카트리에닐, 펜타데카트리에닐, 헥사데카트리에닐, 헵타데카트리에닐, 옥타데카트리에닐, 노나데카트리에닐, 이코사트리에닐 기 및 이들의 이성질체를 의미한다.
본 명세서 중에서 사용하는 (C2∼C20)알키닐기란 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐, 데시닐, 운데시닐, 도데시닐, 트리데시닐, 테트라데시닐, 펜타데시닐, 헥사데시닐, 헵타데시닐, 옥타데시닐, 노나데시닐, 이코시닐, 부타디이닐, 펜타디이닐, 헥사디이닐, 헵타디이닐, 옥타디이닐, 노나디이닐, 데카디이닐, 운데카디이닐, 도데카디이닐, 트리데카디이닐, 테트라데카디이닐, 펜타데카디이닐, 헥사데카디이닐, 헵타데카디이닐, 옥타데카디이닐, 노나데카디이닐, 이코사디이닐, 헥사트리이닐, 헵타트리이닐, 옥타트리이닐, 노나트리이닐, 데카트리이닐, 운데카트리이닐, 도데카트리이닐, 트리데카트리이닐, 테트라데카트리이닐, 펜타데카트리이닐, 헥사데카트리이닐, 헵타데카트리이닐, 옥타데카트리이닐, 노나데카트리이닐, 이코사트리이닐 기 및 이들의 이성질체를 의미한다.
본 명세서 중에서 사용하는 (C1∼C8)알콕시기란 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시, 옥틸옥시 기 및 이들의 이성질체를 의미한다.
본 명세서 중에서 사용하는 (C1∼C5)알킬렌기란 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌 기 및 이들의 이성질체를 의미한다.
본 명세서 중에서 사용하는 (C2∼C6)알킬렌기란 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 기 및 이들의 이성질체를 의미한다.
본 명세서 중에서 사용하는 (C2∼C5)아실기란 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴 기 및 이들의 이성질체를 의미한다.
본 명세서 중에서 사용하는 할로겐 원자란 염소, 브롬, 불소, 요오드 원자를 의미한다.
본 명세서 중에서 사용하는 (C3∼C8)시클로알킬기란 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 기를 의미한다.
본 명세서 중에서 사용하는 (C1∼C8)히드록시알킬기란 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 히드록시부틸, 히드록시펜틸, 히드록시헥실, 히드록시헵틸, 히드록시옥틸 기 및 이들의 이성질체를 의미한다.
본 명세서 중에서 사용하는 페닐기로 치환된 (C1∼C4)알킬기란 페닐메틸, 페닐에틸, 페닐프로필, 페닐부틸 기를 의미한다.
본 명세서 중에서 사용하는 시아노기로 치환된 (C1∼C4)알킬기란 시아노메틸, 시아노에틸, 시아노프로필, 시아노부틸 기를 의미한다.
본 명세서에서 사용하는 트리할로메틸기로 치환된 (C1∼C4)알킬기란 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리브로모메틸 또는 트리요오도메틸 기에 의해 치환된 메틸기, 에틸기, 프로필기 또는 부틸기를 의미한다.
본 명세서 중에서 사용하는 단환식, 이환식 또는 삼환식의 (C3∼C15)탄소환에는 단환식, 이환식 또는 삼환식의 (C3∼C15)탄소환 아릴 또는 그 일부 또는 전부가 포화된 것이 포함된다. 예컨대, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로펜타디엔, 시클로헥사디엔, 벤젠, 펜탈렌, 인덴, 나프탈렌, 아줄렌, 플루오렌, 페난트렌, 안트라센, 아세나프틸렌, 비페닐렌, 퍼히드로펜탈렌, 퍼히드로인덴, 퍼히드로나프탈렌, 퍼히드로아줄렌, 퍼히드로플루오렌, 퍼히드로페난트레인, 퍼히드로안트라센, 퍼히드로아세나프틸렌, 퍼히드로비페닐렌, 아다만탄 고리 등을 들 수 있다.
본 명세서 중에서 사용하는 단환식, 이환식 또는 삼환식의 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1개의 황 원자를 함유하는 5∼15원의 복소환에는 단환식, 이환식 또는 삼환식의 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1개의 황 원자를 함유하는 5∼l5원의 복소환 아릴 또는 그 일부 또는 전부 포화된것이 포함된다.
상기한 단환식, 이환식 또는 삼환식의 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1개의 황 원자를 함유하는 5∼15원의 복소환 아릴로서는, 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 아제핀, 디아제핀, 푸란, 피란, 옥세핀, 옥사아제핀, 티오펜, 티아인(티오피란), 티에핀, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사디아졸, 옥사아진, 옥사디아진, 옥사아제핀, 옥사디아제핀, 티아디아졸, 티아아진, 티아디아진, 티아아제핀, 티아디아제핀, 인돌, 이소인돌, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 벤조티오펜, 이소벤조티오펜, 인다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 나프틸리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 벤조옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 카르바졸, 아크리딘 고리 등을 들 수 있다.
상기한 단환식, 이환식 또는 삼환식의 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1개의 황 원자를 함유하는 5∼15원의 복소환으로 일부 또는 전부 포화된 것으로서는, 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 트리아졸린, 트리아졸리딘, 테트라졸린, 테트라졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 테트라히드로피리딘, 테트라히드로피리미딘, 테트라히드로피리다진, 디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 디히드로피란, 테트라히드로피란, 디히드로티오펜, 테트라히드로티오펜, 디히드로티아인(디히드로티오피란), 테트라히드로티아인(테트라히드로티오피란), 디히드로옥사졸, 테트라히드로옥사졸, 디히드로이소옥사졸, 테트라히드로이소옥사졸, 디히드로티아졸, 테트라히드로티아졸, 디히드로이소티아졸, 테트라히드로이소티아졸, 모르폴린, 티오모르폴린, 인돌린, 이소인돌린, 디히드로벤조푸란, 퍼히드로벤조푸란, 디히드로이소벤조푸란, 퍼히드로이소벤조푸란, 디히드로벤조티오펜, 퍼히드로벤조티오펜, 디히드로이소벤조티오펜, 퍼히드로이소벤조티오펜, 디히드로인다졸, 퍼히드로인다졸, 디히드로퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 퍼히드로퀴놀린, 디히드로이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 퍼히드로이소퀴놀린, 디히드로프탈라진, 테트라히드로프탈라진, 퍼히드로프탈라진, 디히드로나프틸리딘, 테트라히드로나프틸리딘, 퍼히드로나프틸리딘, 디히드로퀴녹살린, 테트라히드로퀴녹살린, 퍼히드로퀴녹살린, 디히드로퀴나졸린, 테트라히드로퀴나졸린, 퍼히드로퀴나졸린, 디히드로신놀린, 테트라히드로신놀린, 퍼히드로신놀린, 디히드로벤조옥사졸, 퍼히드로벤조옥사졸, 디히드로벤조티아졸, 퍼히드로벤조티아졸, 디히드로벤조이미다졸, 퍼히드로벤조이미다졸, 벤조옥사제핀, 벤조옥사디아제핀, 벤조티아아제핀, 벤조티아디아제핀, 벤조아제핀, 벤조디아제핀, 인돌로옥소아제핀, 인돌로테트라히드로옥사제핀, 인돌로옥사디아제핀, 인돌로테트라히드로옥사디아제핀, 인돌로티아아제핀, 인돌로테트라히드로티아디아제핀, 인돌로티아디아제핀, 인돌로테트라히드로티아디아제핀, 인돌로아제핀, 인돌로테트라히드로아제핀, 인돌로디아제핀, 인돌로테트라히드로디아제핀, 벤조프라잔, 벤조티아디아졸, 벤조트리아졸, 캄파, 이미다조티아졸, 디히드로카르바졸, 테트라히드로카르바졸, 퍼히드로카르바졸, 디히드로아크리딘, 테트라히드로아크리딘, 퍼히드로아크리딘, 디옥소란, 디옥산, 디옥사진고리 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 기호는 당업자에게 있어서 명백한 바와 같이, 특별히 언급하지 않는 한 지면의 앞쪽(β위)에 결합하고 있음을 나타내고, 기호는 특별히 언급하지 않는 한 지면의 반대쪽(α위)에 결합하고 있음을 나타내며, 기호는 β위 또는 α위(β위 또는 α위 중 어느 한쪽의 단일물이지만 구조가 미결정됨)에 결합하고 있음을 나타내고, 기호는 β위 및 α위에 결합하고 있는 화합물의 혼합물임을 나타낸다.
화학식 (I) 중, A 고리로서는, 단환식, 이환식 또는 삼환식의 (C3∼C15)탄소환이 바람직하고, 단환식의 (C3∼C7)탄소환이 보다 바람직하며, 벤젠, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄고리가 더욱 바람직하고, 벤젠고리가 가장 바람직하다.
화학식 (I) 중, R3및 R4로서는, 각각 독립적으로 수소 원자 또는 (C1∼C8)알킬기를 나타내는 경우가 바람직하고, (C1∼C4)알킬기를 나타내는 경우가 보다 바람직하며, 각각이 독립적으로 수소 원자, 메틸기를 나타내는 경우가 가장 바람직하다.
화학식 (I) 중, R3및 R4중 한쪽이 수소 원자를 나타내고, 다른 쪽이 수소 원자 이외의 기를 나타내는 경우, 수소 원자는 α위(지면의 반대쪽)에 결합하고, 수소 원자 이외의 기는 β위(지면의 앞쪽)에 결합한 것이 바람직하다.
화학식 (I) 중, E로서는, -NR7CO-, -NR7SO2-, -NR7CONR8-, -NR7COO- 기가 바람직하고, -NR7CO-기 또는 -NR7COO-기(각 기 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄)가 보다 바람직하며, -NHCO-기 또는 -NHCOO-기가 가장 바람직하다.
화학식 (I) 중, E는 α위, β위의 어느 쪽에 결합하여도 좋고, β위(지면의 앞쪽)에 결합한 경우가 바람직하다.
화학식 (I) 중, R1로서는, (C1∼C20)알킬기가 바람직하고, (C5∼C10)알킬기가 보다 바람직하며, 헵틸기가 가장 바람직하다.
화학식 (I) 중, R2로서는, (C1∼C8)알킬기, (C1∼C8)알콕시기, (C1∼C4)알킬티오기 또는 COOR20기(R20은 상기와 동일한 의미를 나타냄)가 바람직하고, (C1∼C4)알콕시기, (C1∼C4)알킬티오기, COOR200기(R200은 (C1∼C4)알킬기를 나타냄)가 보다 바람직하며, 메톡시기, 이소프로필옥시기, 메틸티오기 또는 메톡시카르보닐기가 가장 바람직하다.
화학식 (I) 중, R2가 벤젠고리로 치환하는 경우, 그 치환 위치로서는 3위가 바람직하다.
화학식 (I) 중, n으로서는, 0∼5이 바람직하고, 0∼2인 것이 보다 바람직하다.
구체적으로는, 후술하는 실시예로 표시되는 화합물 및 이하의 표 1 내지 표89에 제시되는 화합물이 바람직하다. 또, 하기의 표 중, 각 기의 앞의 숫자는 치환 위치를 나타내고, Me는 메틸기를 나타내며, Et는 에틸기를 나타내고, Ph는 페닐기를 나타내며, Py는 피리딜기를 나타낸다.
본 발명에 있어서는, 특별히 지시하지 않는 한 이성질체는 이것을 전부 포함한다. 예컨대, 알킬기, 알콕시기, 알킬티오기, 알케닐기, 알키닐기 및 알킬렌기에는 직쇄인 것 및 분지쇄인 것이 포함된다. 또한 이중 결합, 고리, 축합환에 있어서의 이성질체(E형, Z형, 시스형, 트란스형), 비대칭 탄소의 존재 등에 의한 이성질체(R형, S형, α형, β형, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체), 선광성을 갖는광학 이성질체(D형, L형, d형, l형, +형, -형), 크로마토그래피 분리에 의한 극성체(고극성체, 저극성체), 평형 화합물, 이들의 임의 비율의 화합물, 라세미 혼합물은 전부 본 발명에 포함된다.
또한, 화학식 (I)로 표시되는 본 발명 화합물의 광학 이성질체는 일반적인 광학 분할의 수법(예컨대, 가스 크로마토그래피 또는 고속 액체 크로마토그래피에 의한 분할, 부분입체 이성질체 염 또는 포접 화합물로서의 결정화에 따른 분할, 우선 정출법에 의한 분할 등)에 의해 얻을 수 있거나 또는 일반적인 비대칭 합성의 수법에 의해 제조할 수도 있다.
[염]
화학식 (I)로 표시되는 본 발명 화합물은 공지의 방법에 의해 해당하는 염으로 변환된다. 염은 독성이 없는 수용성의 것이 바람직하다. 적당한 염으로서, 알칼리 금속(칼륨, 나트륨 등)의 염, 알칼리 토류 금속(칼슘, 마그네슘 등)의 염, 암모늄염, 약학적으로 허용되는 유기 아민(테트라메틸암모늄, 트리에틸아민, 메틸아민, 디메틸아민, 시클로펜틸아민, 벤질아민, 페네틸아민, 피페리딘, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 리신, 아르기닌, N-메틸-D-글루카민 등)의 염을 들 수 있고, 바람직하게는 알칼리 금속의 염이다.
또한, 화학식 (I)로 표시되는 본 발명 화합물 및 그 염은 공지의 방법에 의해 수화물로 변환할 수도 있다.
[본 발명 화합물의 제조 방법]
화학식 (I)로 표시되는 본 발명 화합물은 이하에 기술하는 방법, 후술하는실시예에 기재된 방법, 또는 공지의 방법에 의해 제조할 수 있다.
(1) 화학식 (I)로 표시되는 화합물 중, R1및 R2가 모두 카르복실기, 수산기, 아미노기를 함유하는 기를 나타내지 않고, 또한 R3및 R4모두 수산기를 함유하는 기를 나타내지 않는 화합물, 즉 하기 화학식 (IA)로 표시되는 화합물은 이하의 (1-1), (1-2) 또는 (1-3)에 나타내는 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기 식 중, R1a및 R2a는 각각 R1및 R2와 동일한 의미를 나타낸다. 단, 적어도 하나의 기가 카르복실기, 수산기 또는 아미노기를 함유하는 기를 나타내는 경우, 각 카르복실기, 수산기, 아미노기는 보호기로 보호되어 있는 것으로 한다. R3a및 R4a는 각각 R3및 R4와 동일한 의미를 나타낸다. 단, 적어도 한쪽 기가 수산기를 포함하는 기를 나타내는 경우, 그 기는 보호기에 의해 보호되어 있는 것으로 하고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
(1-1): 화학식 (IA)로 표시되는 화합물 중, R5및 R6이 모두 수소 원자를 나타내지 않는 화합물, 즉 하기 화학식 (IA-1)로 표시되는 화합물은 하기 화학식 (X-1)로 표시되는 화합물과 하기 화학식 (X-2)로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써제조할 수 있다.
상기 식 중, R50및 R60은 각각 동일하거나 또는 상이하고, (C1∼C8)알킬기, 페닐기, 페닐기로 치환된 (C1∼C4)알킬기, 트리할로메틸기로 치환된 (C1∼C4)알킬기 또는 시아노기로 치환된 (C1∼C4)알킬기를 나타내며, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식 중, X는 할로겐 원자 또는 수산기를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
화학식 (X-1)로 표시되는 화합물과 화학식 (X-2)로 표시되는 화합물과의 반응은 공지의 방법으로 행해진다. 예컨대, X가 할로겐 원자를 나타내는 경우, 3급 아민(피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘 등)의 존재 하에 유기 용매(클로로포름, 염화메틸렌, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중에서 0∼40℃의 온도로 반응시킴으로써 행해진다.
또한, X가 수산기를 나타내는 경우, 유기 용매(염화메틸렌, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 아세톤, 벤젠, 톨루엔 등) 중에서 아조 화합물(디에틸아조디카르복실레이트, 디이소프로필아조디카르복실레이트, 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘, 1,1'-아조비스(N,N-디메틸포름아미드) 등) 및 포스핀 화합물(트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀, 트리메틸포스핀 등)의 존재 하에 0∼60℃의 온도로 반응시킴으로써 행해진다.
또한, 화학식 (IA-1)로 표시되는 화합물 중, R1a및 R2a가 모두 기 중에 -S-, -S(O)-를 포함하지 않는 기를 나타내는 화합물, 즉 하기 화학식 (IA-1-X)로 표시되는 화합물은 상기 화학식 (X-1)로 표시되는 화합물 중, R1a및 R2a가 모두 -S-, -S(O)-를 함유하는 기를 나타내지 않는 화합물, 즉 하기 화학식 (X-1-X)로 표시되는 화합물과 하기 화학식 (X-3)으로 표시되는 화합물을 반응시키고, 이어서 산화 반응시킴으로써 제조할 수도 있다.
상기 식 중, R1a-X및 R2a-x는 R1a및 R2a와 동일한 의미를 나타낸다. 단, 어느쪽 기도 -S-, -S(O)-를 포함하지 않고, 다른 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식 중, R12및 R13은 각각 동일하거나 또는 상이하고, (C1∼C8)알킬기를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
화학식 (X-1-X)로 표시되는 화합물과 화학식 (X-3)으로 표시되는 화합물과의 반응은 테트라졸 등의 존재 하에 불활성 유기 용매(아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 염화메틸렌, 클로로포름 등) 중에서 0∼40℃의 온도로 반응시킴으로써 행해진다.
상기한 산화 반응은 용매(아세토니트릴, 염화메틸렌, 물 등) 중에서 산화제(3-클로로과벤조산, 요오드, 과산화 수소, t-부틸히드로퍼옥시드, 3H-1, 2-벤조티올-3-온 1,1-디옥사이드 등)의 존재 하에 0∼40℃의 온도로 반응시킴으로써 행해진다.
(1-2): 화학식 (IA)로 표시되는 화합물 중, R5및 R6이 모두 수소 원자를 나타내는 화합물, 즉 하기 화학식 (IA-2)로 표시되는 화합물은 화학식 (IA-1)로 표시되는 화합물을 인산 보호기의 탈보호 반응을 시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
인산 보호기의 탈보호 반응은 공지의 반응이며, 예컨대
(a) (C1∼C2)알킬기의 이탈은 유기 용매(클로로포름 등) 중에서 할로겐화트리메틸실릴(예컨대, 염화트리메틸실릴, 브롬화트리메틸실릴, 요오드화트리메틸실릴 등)을 시약으로서 사용하여, 알칼리 금속 요오드화물(예컨대, 요오드화나트륨, 요오드화칼륨 등)의 존재 또는 비존재 하에 0∼40℃의 온도로 행해진다.
(b) 페닐기의 이탈은 수소 분위기 하에 유기 용매(메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란 등) 중에서, 또는 용매를 사용하지 않고, 촉매(산화백금 등) 및 유기산(아세트산등) 또는 무기산(염산 등)의 존재 또는 비존재 하에 0∼50℃의 온도로 24시간∼3일간 반응시킴으로써 행해진다.
(c) 벤질기의 이탈은 수소 분위기 하에 유기 용매(메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 피리딘, 아세트산 등) 중에서 촉매(팔라듐-탄소, 팔라듐블랙, 수산화팔라듐 등)의 존재 하에 0∼50℃의 온도로 행해진다.
(d) 2,2,2-트리클로로에틸기의 이탈은 유기 용매(메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란 등) 중에서, 또는 용매를 사용하지 않고, 아연 등의 미분말 및 유기산(아세트산 등) 또는 무기산(염산 등)을 사용하여 0∼50℃의 온도로 행해진다.
R1a가 알케닐기, 알키닐기를 함유하는 기를 나타내는 화합물은 상기 (a) 또는 (d) 기재의 방법으로 탈보호 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
R1a가 알케닐기, 알키닐기 중 어느 것도 함유하지 않은 기를 나타내는 화합물은 상기한 (a) 내지 (d) 기재의 방법으로 탈보호 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 단, R1기 중의 Cyc1기 및/또는 고리 A가 탄소환 아릴 또는 복소환 아릴을 함유하는 기를 나타내는 경우, 상기 (a) 또는 (c) 내지 (d) 기재의 방법으로 탈보호 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 또한, R1, R2중에 니트로기를 포함하는 경우, 상기 (a) 또는 (d)의 방법으로 탈보호 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
(1-3): 화학식 (IA)로 표시되는 화합물 중, R5및 R6의 한쪽이 수소 원자를나타내고, 다른 쪽이 수소 원자 이외의 기를 나타내는 화합물, 즉 하기 화학식 (IA-3)으로 표시되는 화합물은 이하의 (1-3-a) 또는 (1-3-b)에 나타내는 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기 식 중, R51및 R61중 한쪽 기는 수소 원자를 나타내고, 다른 쪽 기는 (C1∼C8)알킬기, 페닐기, 페닐기로 치환된 (C1∼C4)알킬기, 트리할로메틸기로 치환된 (C1∼C4)알킬기 또는 시아노기로 치환된 (C1∼C4)알킬기를 나타내며, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
(1-3-a): 화학식 (IA-3)으로 표시되는 화합물은 상기 화학식 (IA-1)로 표시되는 화합물을 인산 보호기의 탈보호 반응을 시킴으로써 제조할 수 있다.
이 인산 보호기의 탈보호 반응은 보호기의 종류에 따라 이하의 어느 하나의 조건을 기초로 행할 수 있다. 예컨대,
(1) 유기 용매(디에틸에테르, 메탄올, 테트라히드로푸란, 디옥산등) 중에서 알칼리 금속의 수산화물(수산화나트륨, 수산화칼륨 등), 또는 그 수용액 또는 이들의 혼합물을 사용하여 0∼40℃의 온도로 행하거나, 또는
(2) 유기 용매(테트라히드로푸란, 피리딘등) 중에서 t-부틸아민 또는 테트라부틸암모늄히드록사이드를 사용하여, 0∼100℃의 온도로 행하거나, 또는
(3) 유기 용매(2-에톡시에탄올, 아세톤등) 중에서 할로겐화리튬(염화리튬, 브롬화리튬 등) 또는 요오드화나트륨을 사용하여 가열 환류시킴으로써 탈보호 반응을 행할 수 있다.
(1-3-b): 화학식 (IA-3)으로 표시되는 화합물 중에서, R51및 R61중의 한쪽이 수소 원자를 나타내고, 다른 쪽이 페닐기를 나타내며, R1a가 알케닐기, 알키닐기 중 어느것도 함유하지 않은 기를 나타내는 화합물, 즉 하기 화학식 (IA-3-B)로 표시되는 화합물은 하기 화학식 (IA-1-B)로 표시되는 화합물을 인산 보호기의 탈보호 반응을 시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 식 중, Ph는 페닐기를 나타내고, R1a-b는 R1a와 동일한 의미를 나타내지만, 알케닐기, 알키닐기 중 어느것도 함유하지 않은 기를 나타내는 것으로 한다. 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
이 인산 보호기의 이탈 반응은 수소 분위기 하에 유기 용매(메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란 등) 중에서, 또는 무용매로 촉매(산화백금 등) 및 유기산(아세트산 등) 또는 무기산(염산 등)의 존재 또는 비존재 하에 0∼50℃의 온도로 1∼3시간 반응시킴으로써 행해진다.
(I-4): 화학식 (IA)로 표시되는 화합물 중, R1a및 R2a중 어느 한쪽이 -S(O)-기 또는 -S(O)2-기를 함유하는 기를 나타내는 화합물, 즉 하기 화학식 (IA-4)로 표시되는 화합물은 상기 화학식 (IA-1), (IA-2), (IA-3)으로 표시되는 화합물 중, R1a및 R2a중 어느 한쪽이 -S-기를 함유하는 기를 나타내는 화합물, 즉 하기 화학식 (IA-5)로 표시되는 화합물을 산화 반응시킴으로써 제조할 수도 있다.
상기 식 중, R1a-c및 R2a-c는 각각 R1a및 R2a와 동일한 의미를 나타낸다. 단,이들 중 어느 한쪽이 -S(O)-기 또는 -S(O)2-기를 함유하는 기를 나타내는 것으로 한다. 다른 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식 중, R1a-d및 R2a-d는 각각 R1a및 R2a와 동일한 의미를 나타낸다. 단, 어느 한쪽이 -S-기를 함유하는 기를 나타낸다. 다른 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
이 산화 반응은 공지된 것이며, 예컨대 적당한 유기 용매(염화메틸렌, 클로로포름, 벤젠, 헥산, t-부틸알콜 등) 중에서 산화제(과산화수소, 과요오드산나트륨, 아질산아실, 과붕소산나트륨, 과산(예컨대, 3-클로로과벤조산, 과아세트산 등), 포타슘퍼옥시모노설페이트, 과망간산칼륨, 크롬산 등)의 존재 하에 20∼60℃의 온도로 반응시킴으로써 행할 수 있다.
상기 화학식 (X-1)로 표시되는 화합물은 이하의 반응식 (1)에 따라 제조할 수 있다.
반응식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타내고, 모든 반응 공정은 후기하는 (1A-1-a), (1A-1-b), (1A-1-c), (1A-1-d-1), (1A-1-d-2), (1A-1-e), (1A-1-e) 기재의 방법과 마찬가지로 하여 행할 수 있다.
화학식 (IA-1)로 표시되는 화합물 중, E가 -CONR7-, -CSNR7-기 이외의 기, 즉 -NR7CO-, -NR7SO2-, -NR7CONR8-, -NR7COO-, -NR7CS-, -NR7CSNR8-, -NR7CS-O- 또는 -NR7-기를 나타내는 화합물은 이하의 (1A-1-a), (1A-1-b), (1A-1-c), (1A-1-d-1), (1A-1-d-2), (1A-1-e) 또는 (1A-1-f)로 표시되는 방법에 의해서도 제조할 수 있다.
(1A-1-a): 화학식 (IA-1)로 표시되는 화합물 중, E가 -NR7CO-기를 나타내는 화합물, 즉 하기 화학식 (IA-1-A)로 표시되는 화합물은 하기 화학식 (X-5)로 표시되는 화합물과 화학식 (X-6A)로 표시되는 화합물을 아미드화 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 식 중, E1은 -NR7CO-기를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
R1a-C00H
상기 식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
아미드화 반응은 공지된 것이며, 예컨대 하기 (1) 내지 (3)의 방법 등, 즉
(1) 산 할라이드를 사용하는 방법,
(2) 혼합 산무수물을 사용하는 방법,
(3) 축합제(EDC, DCC 등)를 사용하는 방법 등을 들 수 있다.
이들의 방법을 구체적으로 설명하면,
(1) 산 할라이드를 사용하는 방법은, 예컨대 카르복실산을 유기 용매(클로로포름, 염화메틸렌, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중에서 또는 무용매로 산 할라이드화제(옥살릴클로라이드, 티오닐클로라이드 등)와 -20℃∼환류 온도로 반응시키고, 얻어진 산 할라이드를 3급 아민(피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘 등)의 존재 하에 아민과 불활성 유기 용매(클로로포름, 염화메틸렌, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중에서 0∼40℃의 온도로 반응시킴으로써 행해진다.
또한, 유기 용매(디옥산, 테트라히드로푸란 등) 중에서 알칼리 수용액(중조수 또는 수산화나트륨 용액 등)을 사용하여 산 할라이드와 0∼40℃의 온도로 반응시킴으로써 행할 수도 있다.
(2) 혼합 산 무수물을 사용하는 방법은, 예컨대 카르복실산을 유기 용매(클로로포름, 염화메틸렌, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중에서 또는 무용매로 3급 아민(피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘 등)의 존재 하에 산 할라이드(피발로일클로라이드, 토실클로라이드, 메실클로라이드 등) 또는 산 유도체(클로로포름산에틸, 클로로포름산이소부틸 등)와 0∼40℃의 온도로 반응시키고, 얻어진 혼합 산무수물을 유기 용매(클로로포름, 염화메틸렌, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중에서 아민과 0∼40℃의 온도로 반응시킴으로써 행해진다.
(3) 축합제를 사용하는 방법은, 예컨대 카르복실산과 아민을, 유기 용매(클로로포름, 염화메틸렌, 디메틸포름아미드, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중에서 또는 무용매로 3급 아민(피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘 등)의 존재 또는 비존재 하에 축합제(1,3-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]카르보디이미드(EDC), 1,1'-카르보닐디이미다졸
(CDI), 2-클로로-1-메틸피리디늄요오드 등)를 사용하고, 1-히드록시벤즈트리아졸
(HOBt)을 사용하거나 사용하지 않고서 0∼40℃의 온도로 반응시킴으로써 행해진다.
이들 (1), (2) 및 (3)의 반응은 모두 불활성 가스(아르곤, 질소 등) 분위기 하에 무수 조건으로 행하는 것이 바람직하다.
(1A-1-b): 화학식 (IA-1)로 표시되는 화합물 중, E가 -NR7COO-기를 나타내는 화합물, 즉 하기 화학식 (IA-1-B)로 표시되는 화합물은 상기 화학식 (X-5)로 표시되는 화합물과 하기 화학식 (X-6B)로 표시되는 화합물을 우레탄화 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
[화학식 IA-1-B]
상기 식 중, E2는 -NR7COO-기를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
R1a-OCO-X1
상기 식 중, X1은 할로겐 원자를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
화학식 (X-5)로 표시되는 화합물과 화학식 (X-6B)로 표시되는 화합물과의 우레탄화 반응은 상기한 아미드화 반응의 (1) 산 할라이드를 사용하는 방법과 마찬가지로 하여 행해진다.
(1A-1-c): 화학식 (I)로 표시되는 화합물 중, E가 -NR7SO2-기를 나타내는 화합물, 즉 하기 화학식 (IA-1-C)로 표시되는 화합물은 상기 화학식 (X-5)로 표시되는 화합물과 하기 화학식 (X-6C)로 표시되는 화합물을 설폰아미드화 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 식 중, E3은 -NR7SO2-기를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
R1A-SO2Cl
상기 식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
설폰아미드화 반응은 공지된 것이며, 예컨대 설포닐할라이드를 3급 아민(피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘 등)의 존재 하에 유기 용매(클로로포름, 염화메틸렌, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중에서 0∼40℃의 온도로 반응시킴으로써 행할 수 있다.
(1A-1-d-1): 화학식 (I)로 표시되는 화합물 중, E가 -NR7CONR8- 또는 -NR7CSNR8-기를 나타내는 화합물, 즉 하기 화학식 (IA-1-D-1)로 표시되는 화합물은
(1) 상기한 화학식 (X-5)로 표시되는 화합물과 하기 화학식 (X-6D-A)로 표시되는 화합물과 화학식 (X-6D-B)로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 식 중, E4는 -NR7CONR8- 또는 -NR7CSNR8- 기를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
R8-NHR8
상기 식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식 중, T는 산소 또는 황 원자를 나타낸다.
화학식 (X-5), (X-6D-A) 및 (X-6D-B)로 표시되는 화합물을 사용하는 반응은 공지의 방법으로 행할 수 있다. 예컨대, 유기 용매(N,N-디메틸포름아미드, 염화메틸렌, 테트라히드로푸란 등) 중에서 아민(트리에틸아민, 피리딘, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘 등)의 존재 또는 비존재 하에 0∼80℃의 온도로 반응시킴으로써 행해진다.
(1A-1-d-2): 화학식 (I)로 표시되는 화합물 중, E가 -NR7CONR8-기를 나타내는 화합물, 즉 하기 화학식 (IA-1-D-2)로 표시되는 화합물은 상기 화학식 (X-5)로 표시되는 화합물과 화학식 (X-6D-C)로 표시되는 화합물, 또는 화학식 (X-6D-D)로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 식 중, E44는 -NR7CONR8-기를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
R-1a-N=C=O
상기 식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식 중, X2는 할로겐 원자를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
화학식 (X-5), (X-6D-C)로 표시되는 화합물을 사용한 반응 및 화학식 (X-5), (X-6D-D)로 표시되는 화합물을 사용한 반응은 공지된 것이며, 예컨대 유기 용매(아세톤, 클로로포름, 염화메틸렌, 벤젠, 테트라히드로푸란 등) 중에서 아민(트리에틸아민, 피리딘, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘 등)의 존재 또는 비존재 하에 0∼80℃의 온도로 반응시키거나 또는 상기 아미드화 반응의 (1) 산 할라이드를 사용하는 방법과 마찬가지로 하여 행해진다.
(1A-1-e): 화학식 (I)로 표시되는 화합물 중, E가 -NR7-기를 나타내는 화합물, 즉 하기 화학식 (IA-1-E)로 표시되는 화합물은 상기한 화학식 (X-5)로 표시되는 화합물과 화학식 (X-6E)로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 식 중, E5는 -NR7-기를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
X3- R1a
상기 식 중, X3은 할로겐 원자 또는 수산기를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
화학식 (X-5)로 표시되는 화합물과 화학식 (X-6E)로 표시되는 화합물과의 반응은 N-알킬화 반응 또는 이에 상당하는 반응이다.
예컨대, X3이 할로겐 원자를 나타내는 화합물을 사용하는 경우, 유기 용매(N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 등) 중에서 염기(수소화나트륨, 부틸리튬, 리튬디이소프로필아미드 등)의 존재 하에 -78∼50℃의 온도로 행해진다.
또한, X3이 수산기를 나타내는 화합물을 사용하는 경우, 유기 용매(염화메틸렌, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 아세톤, 벤젠, 톨루엔 등) 중에서 아조 화합물(디에틸아조디카르복실레이트, 디이소프로필아조디카르복실레이트, 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘, 1,1'-아조비스(N,N-디메틸포름아미드) 등) 및 포스핀 화합물(트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀, 트리메틸포스핀 등)의 존재 하에 0∼60℃의 온도로 반응시킴으로써 행해진다.
(1A-1-f): 화학식 (I)로 표시되는 화합물 중, E가 -NR7CS-, -NR7CS-O- 또는-NR7CSNR8- 기를 나타내는 화합물, 즉 하기 화학식 (IA-1-F)로 표시되는 화합물은 상기한 화학식 (IA-1-A), (IA-1-B) 및 (IA-1-D-2)로 표시되는 화합물, 즉 하기 화학식 (IA-1-FF)로 표시되는 화합물과 화학식 (X-6F)로 표시되는 러슨 시약(lawesson' Reagent)을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 식 중, E6은 -NR7CS-, -NR7CS-O- 또는 -NR7CSNR8- 기를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식 중, E66은 -NR7CO-, -NR7COO- 또는 -NR7CONR8- 기를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
러슨 시약을 사용한 반응은 공지된 것이며, 예컨대 유기 용매(디옥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등) 중에서 20∼150℃의 온도로 반응시킴으로써 행해진다. 이 반응은 불활성 가스(아르곤, 질소 등) 분위기 하에 무수 조건으로 행하는 것이 바람직하다.
(2) 화학식 (I)로 표시되는 화합물 중, R1, R2, R3및 R4중 적어도 하나의 기가 카르복실기, 수산기 또는 아미노기 중 어느 하나를 함유하는 기를 나타내는 화합물, 즉 하기 화학식 (IB)로 표시되는 화합물은 이하의 (2-1), (2-2) 또는 (2-3)에 나타내는 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기 식 중, R1b, R2b, R3b및 R4b는 각각 R1, R2, R3및 R4와 동일한 의미를 나타낸다. 단, 이들 중 적어도 하나의 기는 카르복실기, 수산기, 또는 아미노기 중 어느 하나를 함유하는 기를 나타내는 것으로 한다.
(2-1): 화학식 (IB)로 표시되는 화합물 중, R5및 R6이 모두 수소 원자를 나타내지 않는 화합물, 즉 화학식 (IB-1)로 표시되는 화합물은 화학식 (IA-1)로 표시되는 화합물 중, 적어도 하나의 기가 보호기에 의해 보호된 카르복실기, 수산기, 또는 아미노기를 함유하는 기를 나타내는 화합물, 즉 하기 화학식 (IA-1-Y)로 표시되는 화합물을 카르복실기, 수산기, 아미노기의 탈보호 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식 중, R1a-y, R2a-y, R3a-y및 R4a-y는 각각 R1a, R2a, R3a, R4a와 동일한 의미를 나타낸다. 단, 이들 중 적어도 하나의 기가 보호기에 의해 보호된 카르복실기, 수산기, 또는 아미노기를 함유하는 기를 나타내고, 다른 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
인산의 보호기, 카르복실기의 보호기, 수산기의 보호기, 아미노기의 보호기의 각 탈보호 반응은 잘 알려져 있고, 당업자가 용이하게 이해할 수 있는 일반적인 탈보호 반응, 예컨대 알칼리 가수분해, 산성 조건 하에서의 탈보호 반응, 가수소 분해에 의한 탈보호 반응, 실릴 함유기의 탈보호 반응을 의미하며, 이들 반응을 구분하여 이용함으로써 목적으로 하는 본 발명 화합물이 용이하게 제조된다.
카르복실기의 보호기, 수산기의 보호기, 아미노기의 보호기의 각 탈보호 반응에 대해서 설명한다.
당업자는 용이하게 이해할 수 있지만, 카르복실기의 보호기로서, 예컨대 메틸기, 에틸기, t-부틸기, 벤질기를 들 수 있지만, 그 이외에도 용이하게 또한 선택적으로 이탈시킬 수 있는 기라면 특별히 한정되지 않는다. 예컨대, T. W. 그리네의 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1991]에 기재된 것이 사용된다.
수산기의 보호기로서는, 예컨대 메톡시메틸기, 테트라히드로피라닐기, t-부틸메틸실릴기, t-부틸페닐실릴기, 아세틸기, 벤질기를 들 수 있지만, 그 이외에도 용이하게 또한 선택적으로 이탈시킬 수 있는 기라면 특별히 한정되지 않는다. 예컨대, T. W. 그리네의 문헌[Protective Groups in Organic Synthsis, Wiley, New York, 1991]에 기재된 것이 사용된다.
아미노기의 보호기로서는, 예컨대 벤질옥시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기, 트리플루오로아세틸기를 들 수 있지만, 그 이외에도 용이하게 또한 선택적으로 이탈시킬 수 있는 기라면 특별히 한정되지 않는다. 예컨대, T. W. 그리네의 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1991]에 기재된 것이 사용된다.
알칼리 가수분해에 의한 탈보호는, 예컨대 유기 용매(메탄올, 테트라히드로푸란, 디옥산 등) 중에서 알칼리 금속의 수산화물(수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등), 알칼리 토류 금속의 수산화물(수산화바륨, 수산화칼슘 등) 또는 탄산염(탄산나트륨, 탄산칼륨 등) 또는 그 수용액 또는 이들의 혼합물을 사용하여 0∼40℃의 온도로 행해진다.
산 조건하에서의 탈보호는, 예컨대 유기 용매(염화메틸렌, 클로로포름, 디옥산, 아세트산에틸, 아니솔 등) 중에서 유기산(아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산 등), 또는 무기산(염산, 황산 등) 또는 이들의 혼합물(브롬화수소/아세트산 등) 중에서 0∼100℃의 온도로 행해진다.
가수소 분해에 의한 탈보호 반응은, 예컨대 용매(에테르계(테트라히드로푸란, 디옥산, 디에메톡시에탄, 디에틸에테르 등), 알콜계(메탄올, 에탄올 등), 벤젠계(벤젠, 톨루엔 등), 케톤계(아세톤, 메틸에틸케톤 등), 니트릴계(아세토니트릴 등), 아미드계(디메틸포름아미드 등), 물, 아세트산에틸, 아세트산 또는 이들 2 이상의 혼합용매 등) 중에서 촉매(팔라듐-탄소, 팔라듐블랙, 수산화팔라듐, 산화백금, 라니-니켈 등)의 존재 하에 상압 또는 가압 하의 수소 분위기 하에 또는 포름산암모늄 존재 하에 0∼200℃의 온도로 행해진다.
실릴 함유기의 탈보호는, 예컨대 물과 혼화할 수 있는 유기 용매(테트라히드로푸란, 아세토니트릴 등) 중에서 테트라부틸암모늄플루오라이드를 사용하여 0∼40℃의 온도로 행해진다.
(2-2): 화학식 (IB)로 표시되는 화합물 중, R5및 R6이 모두 수소 원자를 나타내는 화합물, 즉 하기 화학식 (IB-2)로 표시되는 화합물은 상기 화학식 (IA-2)로 표시되는 화합물 중, 적어도 하나의 기가 보호기에 의해 보호된 카르복실기, 수산기, 또는 아미노기를 함유하는 기를 나타내는 화합물, 즉 하기 화학식 (IA-2-Y)로 표시되는 화합물을 카르복실기, 수산기, 아미노기 탈보호 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
이 탈보호 반응은 상기한 방법과 마찬가지로 행해진다.
(2-3): 화학식 IB로 표시되는 화합물 중, R5및 R6중 한쪽이 수소 원자를 나타내고, 다른 쪽이 수소 원자 이외의 기를 나타내는 화합물, 즉 하기 화학식 (IB-3)으로 표시되는 화합물은 상기 화학식 (IA-3)으로 표시되는 화합물 중, 적어도 하나의 기가 보호기에 의해 보호된 카르복실기, 수산기, 또는 아미노기를 함유하는 기를 나타내는 화합물, 즉 하기 화학식 (IA-3-Y)로 표시되는 화합물을 카르복실기, 수산기, 아미노기의 보호기의 탈보호 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이 탈보호 반응은 상기 방법과 마찬가지로 행해진다.
상기 식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
화학식 (X-5)로 표시되는 화합물은 이하의 반응식 2에 따라 제조할 수 있다.
반응식 중, X4는 할로겐 원자 또는 수산기를 나타내고, Q는 아미노기의 보호기를 나타내며, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
반응식 2 중, 화학식 (X-10)으로 표시되는 화합물 중에서 R2a가 -S- 또는 -S(O)-를 포함하지 않는 기를 나타내는 화합물, 즉 화학식(X-10-A)로 표시되는 화합물은 이하의 반응식 3에 따라 제조할 수도 있다.
상기 식 중, R2a-a는 R2a와 동일한 의미를 나타내지만, 기 중에 -S- 또는 -S(0)-를 포함하지 않고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
반응식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
본 명세서 중의 각 반응에 있어서, 반응 생성물은 통상의 정제 수단, 예컨대 상압 또는 감압 하에서의 증류, 실리카 겔, 알루미나 또는 규산마그네슘을 사용한 고속 액체 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 또는 칼럼 크로마토그래피, 또는 세정, 재결정 등의 방법에 의해 정제할 수 있다. 정제는 각 반응마다 행하여도 좋고, 몇 개의 반응 종료 후에 행하여도 좋다.
본 발명에서 사용하는 출발물질 및 시약은 그 자체 공지(시판)되거나 또는 공지의 방법에 의해 제조할 수 있다.
예컨대, 화학식 (X-8)로 표시되는 화합물 중, 2-아미노-2-페닐에탄올((R)-(-)-2-페닐글리시놀, (S)-(+)-2-페닐글리시놀)은 CAS No. 56613-80-0(R체) 및 20989-17-7(S형)로서 알려져 있고, 또한 (1R,2S)-(+)-시스-1-아미노-2-인단올 및 (1S,2R)-(-)-시스-1-아미노-2-인단올은 각각 CAS No. 136030-00-7 및 126456-43-7로서 알려져 있다.
또한, 2-아미노-2-페닐-1,1-프로파노에탄올은 시클로부탄온을 출발물질로서, 래리 R. 크펩스키스 등의 문헌[SYNTHESIS, 301, (1986)]에 기재된 방법에 기초하여 제조할 수 있다.
또한, (1S,2R)-1-메틸-2-페닐에탄올, (1R,2S)-1-메틸-2-페닐에탄올, (1R,2R)-1-메틸-2-페닐에탄올, (1S,2S)-1-메틸-2-페닐에탄올은 문헌[K. 배리 샤플리스 등, Tetrahedron Lett.37(19), 3219(1996); 본 블라드미르 프레로그 등, Helvetica Chimca Acta66(7), 2274(1983); 크리스티안 R. 노에 등, Monatsh Chem.,122(4), 283(1991)]에 기재된 방법에 기초하여 제조할 수 있다.
[본 발명 화합물의 약리 활성]
화학식 (I)로 표시되는 본 발명 화합물은 TNFα 생산 억제 작용을 보이기 때문에, TNFα를 비롯한 염증성 시토킨에 의해 야기되는 여러 가지 질환(예컨대, 만성 관절 류머티즘, 궤양성 대장염, 크론병, 간염, 패혈증, 출혈성 쇼크, 다발성 경화증, 뇌경색, 당뇨병, 간질성 폐렴, 포도막염, 동통, 사구체 신염, HIV 관련 질환, 악액질, 심근경색, 만성 심부전, 구강 애프터, 한센씨병, 감염증 등)의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
화학식 (I)로 표시되는 본 발명 화합물이 TNFα 생산 억제 작용을 갖는 것은 이하의 실험으로 확인되었다.
(i) TNFα 생산 억제 활성의 측정
TNFα 생산 억제 활성의 측정은 문헌[오오우치가즈오 편집, 생물과학 실험 강좌12, p. 707(1994년) 히로가와 서점, 동경]에 기재된 방법에 따라 행하였다. 즉, 암컷 마우스(BALB/c, 7주령)에게 각종 농도의 피시험 화합물을 정맥내 투여한 후, LPS(100 μg/마우스; Bacto W. E. coli 055:B5; DIFCO Lab. 제품)를 복강내 투여하였다. LPS 투여 90분 후, 에테르 마취 하에 복부 대동맥으로부터 헤파린 가혈을 채취하고, 곧 혈장을 조제하여 -80℃에서 보존하였다. 혈장 중 TNFα양의 측정은 마우스 시토킨 ELISA 키트(Genzyme사에서 제조)를 사용하여 행하였다. 무처치군과 LPS 투여군의 혈장 중 TNFα양의 차를 100%로 하고, 피시험 화합물의 억제율(%) 및 50% 억제 용량(ED50)을 산출하였다.
후술하는 실시예에서 제조한 화합물 군 중에서 몇 개의 화합물의 ED50값은 0.01∼100 mg/kg 범위에 있고, 예컨대 (2R)-2-페닐-2-(N-옥타노일아미노)에틸포스페이트·2나트륨염(실시예 8의 화합물)의 ED50치는 2.6 mg/kg이었다.
[독성]
본 발명 화합물의 독성은 충분히 낮아, 의약품으로서 사용하기 위해 충분히 안전한 것으로 확인되었다.
[의약품에의 적용]
화학식 (I)로 표시되는 본 발명 화합물은 TNFα 생산 억제 작용을 보이기 때문에, 만성 관절 류머티즘, 궤양성 대장염, 크론병, 간염, 패혈증, 출혈성 쇼크, 다발성 경화증, 뇌경색, 당뇨병, 간질성 폐렴, 포도막염, 동통, 사구체 신염, HIV 관련 질환, 악액질, 심근경색, 만성심부전, 구강 애프터, 한센씨병, 감염증 등의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다.
화학식 (I)로 표시되는 본 발명 화합물, 그 비독성 염, 산 부가염, 또는 그 수화물을 상기 목적으로 사용하기 위해서는 통상 전신적 또는 국소적으로, 경구 또는 비경구의 형태로 투여된다.
투여량은 연령, 체중, 증상, 치료 효과, 투여 방법, 처리 시간 등에 따라 다르지만, 통상, 성인 1인 당, 1회에 대해 1 mg 내지 1000 mg 범위로 1일 1회 내지 수회 경구 투여되거나, 또는 성인 1인 당, 1회에 대해, 0.1 mg 내지 100 mg 범위로 1일 1회에서 수회 비경구 투여(바람직하게는, 정맥내 투여)되거나 또는 1일 1시간내지 24시간의 범위로 정맥내로 지속 투여된다.
물론 상기한 바와 같이, 투여량은 여러 가지 조건에 따라 변동하기 때문에, 상기 투여량보다 적은 양으로 충분한 경우도 있고, 또한 범위를 넘어서 필요한 경우도 있다.
본 발명 화합물을 투여할 때에는 경구 투여를 위한 내복용 고형제, 내복용 액제 및 비경구 투여를 위한 주사제, 외용제, 좌제 등으로 사용된다.
경구 투여를 위한 내복용 고형제에는 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 과립제 등이 포함된다. 캡슐제에는 경질 캡슐 및 연질 캡슐이 포함된다.
이러한 내복용 고형제에 있어서는, 1개 또는 그 이상의 활성 물질은 그대로이거나 또는 부형제(락토오스, 만니톨, 글루코오스, 미결정 셀룰로오스, 전분 등), 결합제(히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산알루민산마그네슘 등), 붕괴제(섬유소 글리콜산칼슘 등), 활택제(스테아린산마그네슘 등), 안정제, 용해 보조제(글루타민산, 아스파라긴산 등) 등과 혼합되고, 통상적인 방법에 따라 제제화하여 사용된다. 또한, 필요에 따라 코팅제(백당, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 등)로 피복되어도 좋고, 또한 2 이상의 층으로 피복되어도 좋다. 또한 젤라틴과 같은 흡수될 수 있는 물질의 캡슐도 포함된다.
경구 투여를 위한 내복용 액제는 약제적으로 허용되는 수제, 현탁제, 유제, 시럽제, 엘릭시르제 등을 포함한다. 이러한 액제에 있어서는, 1개 또는 그 이상의 활성 물질이 일반적으로 사용되는 희석제(정제수, 에탄올 또는 이들의 혼액 등)에용해, 현탁 또는 유화된다. 또한 이 액제는 습윤제, 현탁화제, 유화제, 감미제, 풍미제, 방향제, 보존제, 완충제 등을 함유하고 있어도 좋다.
비경구 투여를 위한 주사제로서는, 용액, 현탁액, 유탁액 및 사용시 용제에 용해 또는 현탁하여 사용하는 고형의 주사제를 포함한다. 주사제는 1개 또는 그 이상의 활성 물질을 용제에 용해, 현탁 또는 유화시켜 사용된다. 용제로서, 예컨대 주사용 증류수, 생리식염수, 식물유, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 에탄올과 같은 알콜류 등 및 이들의 조합이 사용된다. 또한, 이 주사제는 안정제, 용해 보조제(글루타민산, 아스파라긴산, 폴리솔베이트 80(등록 상표) 등), 현탁화제, 유화제, 무통화제, 완충제, 보존제 등을 포함하고 있어도 좋다. 이들은 최종 공정에서 멸균되거나 무균 조작법에 의해 조제된다. 또한, 무균의 고형제, 예컨대 동결 건조품을 제조하고, 그 사용 전에 무균화 또는 무균의 주사용 증류수 또는 다른 용제에 용해시켜 사용할 수도 있다.
비경구 투여를 위한 기타 제제로서는, 1개 또는 그 이상의 활성 물질을 포함하고, 통상적인 방법에 의해 처방되는 외용액제, 연고제, 도포제, 흡입제, 분무제, 좌제 및 질내 투여를 위한 페서리 등이 포함된다.
분무제는 일반적으로 사용되는 희석제 이외에 아황산수소나트륨과 같은 안정제와 등장성을 부여하는 완충제, 예컨대 염화나트륨, 시트르산나트륨 또는 시트르산과 같은 등장제를 함유하고 있어도 좋다. 분무제의 제조 방법은, 예컨대 미국 특허 제2,868,691호 및 제3,095,355호에 상세히 기재되어 있다.
발명을 실시하기위한 최선의 형태
[참고예 및 실시예]
이하, 참고예 및 실시예에 의해 본 발명을 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되지 않는다.
크로마토그래피에 의한 분리의 부분에 표시되어 있는 괄호 안의 용매는 사용한 용출 용매 또는 전개 용매를 나타내고, 비율은 체적비를 나타낸다.
참고예 1
(2R)-2-t-부톡시카르보닐아미노-2-페닐에탄올
(2R)-2-아미노-2-페닐에탄올(5.0 g)의 클로로포름(50 ml) 용액에 디-t-부틸-디카르보네이트(9.55 g)를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 용매를 증류하여 제거하고, 얻어진 고체를 헥산-디에틸에테르 혼합액으로 세정하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(8.43 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.35(아세트산에틸:헥산=1:1).
실시예 1
디페닐-(2R)-2-t-부톡시카르보닐아미노-2-페닐에틸포스페이트
빙냉 하에 참고예 1에서 제조한 화합물(3.04 g)의 피리딘(20 ml) 용액에 염화포스폰산디페닐(4.12 g)의 피리딘(20 ml) 용액을 적가하고, 0℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합액을 빙냉 하에 1N 염산 수용액에 부어 넣고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키며, 농축하였다. 얻어진 고체를 헥산-아세트산에틸 혼합액(헥산:아세트산에틸=3:1)으로 세정하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(4.47 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.70(헥산:아세트산에틸=1:1).
NMR(CDCl3): δ 7.40-7.05(m, 15H), 5.40-5.15(br, 1H), 5.08-4.85(br, 1H), 4.54-4.32(m, 2H), 1.41(s, 9H).
참고예 2
디페닐-(2R)-2-아미노-2-페닐에틸포스페이트·트리플루오로아세트산염
실시예 1에서 제조한 화합물(1.1 g)의 염화메틸렌(10 ml) 용액에 아니솔(2 ml) 및 트리플루오로아세트산(5 ml)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 과잉의 트리플루오로아세트산을 톨루엔과 공비하면서 농축하고, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물의 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물을 그대로 다음 반응에 사용하였다.
실시예 2
디페닐-(2R)-2-N-옥타노일아미노-2-페닐에틸포스페이트
빙냉 하에 참고예 2에서 제조한 조생성물의 염화메틸렌(5 ml) 용액에 옥타노일클로라이드(707 mg)의 염화메틸렌(5 ml) 용액을 적가하고, 피리딘(0.76 ml)을 더 적가하며, 0℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 메탄올(2 ml)을 첨가하고, 빙냉 하에 1N 염산 수용액에 부어 넣은 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키며, 농축하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물의 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물은 정제하지 않고서 그대로 다음 반응에 사용하였다.
TLC: Rf 0.50(헥산:아세트산에틸=1:1).
실시예 3
페닐-(2R)-2-옥타노일아미노-2-페닐에틸포스페이트
아르곤 분위기 하에 실시예 2에서 제조한 조생성물의 아세트산(10 ml) 용액에 산화백금·1수화물(1.26 g)을 첨가하여 수소 치환하였다. 수소 분위기 하에 실온에서 3시간 반 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올:물=10:1:0 →65:25:4)로 정제하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(129 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.38(클로로포름:메탄올:물=65:25:4).
NMR(CD3OD): δ 7.40-6.98(m, 10H), 5.15(t, J=7Hz, 1H), 4.23-3.95(m, 2H), 2.21(t, J=7.5Hz, 2H), 1.68-1.45(m, 2H), 1.27(s, 8H), 0.88(t, J=6.5Hz, 3H).
실시예 4
(2R)-2-옥타노일아미노-2-시클로헥실에틸포스페이트
아르곤 분위기 하에 실시예 2에서 제조한 조생성물의 아세트산(5 ml) 용액에 산화백금·1수화물(250 mg)을 첨가하여 수소 치환하였다. 수소 분위기 하에 실온에서 2일간 교반하고, 촉매를 여과하며, 모액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올:물=65:35:8)로 정제하였다. 얻어진 화합물에 1N 염산 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하며, 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키며, 농축하였다. 얻어진 유상 물질을 디에틸에테르로 고화시키고, 감압 하에 건조시켜 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(35 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.47(n-부탄올:아세트산:물=4:1:1).
NMR(CDCl3+CD3OD): δ 4.04-3.94(m, 2H), 3.90-3.78(m, 1H), 2.21(t, J=7.5Hz, 2H), 1.83-1.43(m, 8H), 1.38-0.95(m) 및 0.88(t, J=6.5Hz) 총 16H.
실시예 5
비스(2,2,2-트리클로로에틸)-(2R)-2-t-부톡시카르보닐아미노-2-페닐에틸포스페이트
참고예 1에서 제조한 화합물(3.64 g)의 피리딘(30 ml) 용액에 빙냉 하에 염화포스폰산 비스(2,2,2-트리클로로에틸; 6.99 g)의 피리딘(10 ml) 용액을 적가하고, 0℃에서 15분간 교반하였다. 반응 혼합액을 아세트산에틸로 희석하였다. 유기층을 1N 염산 수용액, 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키며, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=4:1)로 정제하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(6.66 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.85(아세트산에틸:헥산=1:1).
NMR(CD3OD): δ 7.40-7.25(m, 5H), 5.06-4.94(m, 1H), 4.68-4.56(m, 4H), 4.48-4.26(m, 2H), 1.44(s, 9H).
실시예 6
비스(2,2,2-트리클로로에틸)-(2R)-2-옥타노일아미노-2-페닐에틸포스페이트
실시예 5에서 제조한 화합물을 사용하고, 참고예 2 →실시예 2로 표시되는 방법과 마찬가지로 조작하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물의 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물은 정제하지 않고서 그대로 다음 반응에 사용하였다.
TLC: Rf 0.70(아세트산에틸:헥산=1:1).
실시예 7
(2R)-2-옥타노일아미노-2-페닐에틸포스페이트
실시예 6에서 제조한 조생성물의 아세트산(5 ml) 용액에 아연 분말(1.7 g)을 첨가하고, 실온에서 16시간 교반하였다. 반응 혼합액을 여과하고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 아세트산으로 세정하고, 모액을 섞어 톨루엔과 공비하면서 농축하였다. 얻어진 유상 물질에 1N 염산 수용액과 아세트산에틸을 첨가하여 추출하였다. 유기층을 1N 염산 수용액, 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올:물=10:1:0=65:25:1 →65:25:2)로 정제하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올:물=30:1:0 →10:1:0.1 →65:25:4)로 더 정제하였다. 얻어진 백색 분말에 1N 염산 수용액과 아세트산에틸을 첨가하여 추출하였다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 농축하였다. 잔류물을 물-디옥산 혼합액으로부터 동결 건조시켜 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(260 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.31(클로로포름:메탄올:물=65:25:4).
NMR(CD3OD): δ 7.40-7.20(m, 5H), 5.18(dd, J=7.4, 5.6Hz, 1H), 4.20-4.05(m, 2H), 2.26(t, J=7Hz, 2H), 1.80-1.50(m, 2H), 1.40-1.10(m, 8H), 0.89(t, J=7Hz, 3H).
실시예 7(1) 내지 실시예 7(4)
(2R)-2-아미노-2-페닐에탄올 대신에 해당하는 아미노알콜 유도체를 사용하고, 참고예 1 →실시예 5 →참고예 2 →실시예 2 →실시예 7로 표시되는 방법과 마찬가지로 조작하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 7(1)
(2S)-2-옥타노일아미노-2-페닐에틸포스페이트
TLC: Rf 0.33(클로로포름:메탄올:물=65:25:4).
NMR(CD3OD): δ 7.40-7.20(m, 5H), 5.19(dd, J=7.5, 5.7Hz, 1H), 4.20-4.05(m, 2H), 2.26(t, J=7.5Hz, 2H), 1.61(quint, J=7.5Hz, 2H), 1.40-1.20(m, 8H), 0.89(t, J=6.6Hz, 3H).
실시예 7(2)
1-메틸-2-노나노일아미노-2-페닐에틸포스페이트
TLC: Rf 0.38(클로로포름:메탄올:물=65:25:4).
NMR(CD3OD): δ 7.40-7.20(m, 5H), 5.40-4.98(m, 1H), 4.72-4.62(m, 1H), 2.26(t, J=7.2Hz, 2H), 1.66-1.54(m, 2H), 1.38-1.20(m) 및 1.21(d, J=6.3Hz) 총 13H, 0.89(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 7(3)
1-메틸-2-옥타노일아미노-2-페닐에틸포스페이트
TLC: Rf 0.42(클로로포름:메탄올:물=65:25:4).
NMR(CD3OD): δ 7.40-7.20(m, 5H), 5.03(d, J=4.4Hz, 1H), 4.80-4.50(m, 1H), 2.27(t, J=7Hz, 2H), 1.70-1.50(m, 2H), 1.40-1.18(m) 및 1.21(d, J=6.2Hz) 총 11H, 0.88(t, J=6.6Hz, 3H).
실시예 7(4)
2-옥타노일아미노-2-페닐-1,1-프로파노에틸포스페이트
TLC: Rf 0.44(클로로포름:메탄올:물=65:25:4).
NMR(CD3OD): δ 7.45-7.38(m, 2H), 7.35-7.20(m, 3H), 5.15(d, J=2.4Hz, 1H), 2.88(q, J=12Hz, 1H), 2.45(q, J=12Hz, 1H), 2.32-2.14(m) 및 2.27(t, J=6Hz) 총 4H, 1.94-1.80(m, 1H), 1.78-1.52(m, 3H0, 1.40-1.16(m, 8H), 0.88(t, J=6.6Hz, 3H).
실시예 8
(2R)-2-옥타노일아미노-2-페닐에틸포스페이트·2나트륨염
실시예 7에서 제조한 화합물(784 mg)의 에탄올(50 ml) 용액에 1N 수산화나트륨 수용액(4.56 ml)을 첨가하고, 실온에서 10분간 교반하며, 농축하였다. 반응 혼합물에 에탄올을 첨가하고, 농축하였다(2회). 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하고, 고화시켜 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(78O mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.37(클로로포름:메탄올:물=65:25:4).
NMR(CD3OD): δ 7.34(d, J=7.0Hz, 2H), 7.26(t, J=7.0Hz, 2H), 7.17(t, J=7.0Hz, 1H), 4.95-4.80(m, 1H), 4.04-3.56(m, 2H), 2.40-2.18(m, 2H), 1.70-1.50(m, 2H), 1.40-1.20(m, 8H), 0.89(t, J=6.3Hz, 3H).
실시예 8(1) 내지 실시예 8(2)
실시예 7(3) 또는 실시예 7(1)에서 제조한 화합물을 사용하고, 실시예 8로 표시되는 방법과 마찬가지로 조작하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 8(1)
1-메틸-2-옥타노일아미노-2-페닐에틸포스페이트·2나트륨염
TLC: Rf 0.43(클로로포름:메탄올:물=65:25:4).
NMR(CD3OD): δ 7.45-7.40(m, 2H), 7.25-7.10(m, 3H), 4.63-4.58(m, 2H), 2.34-2.18(m, 2H), 1.60-1.50(m, 2H), 1.38-1.10(m, 8H), 1.03(d, J=6.3Hz, 3H), 0.87(t, J=6.6Hz, 3H).
실시예 8(2)
(2S)-2-옥타노일아미노-2-페닐에틸포스페이트·2나트륨염
TLC: Rf 0.40(클로로포름:메탄올:물=65:25:4).
NMR(CD3OD): δ 7.36-7.31(m, 2H), 7.30-7.24(m, 2H), 7.22-7.13(m, 1H), 4.93-4.80(m, 1H), 4.05-3.85(m, 2H), 2.38-2.18(m, 2H), 1.66-1.52(m, 2H), 1.40-1.20(m, 8H), 0.89(brt, J=6.6Hz, 3H).
실시예 9(1) 내지 실시예 9(4)
(2R)-2-페닐에탄올 대신에 해당하는 아미노알콜 유도체를 사용하고, 참고예 1 →실시예 5 →참고예 2 →실시예 2 →실시예 7 →실시예 8로 표시되는 방법과 마찬가지로 조작하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 9(1)
(1S,2R)-1-메틸-2-옥타노일아미노-2-페닐에틸포스페이트·2나트륨염
TLC: Rf 0.20(클로로포름:메탄올:물=65:25:4).
NMR(CD3OD): δ 7.44(brd, J=6.6Hz, 2H), 7.26-7.10(m, 3H), 4.60(m, 2H), 2.35-2.18(m, 2H), 1.54(m, 2H), 1.25(m, 8H), 1.04(d, J=6Hz, 3H), 0.84(t, J=6.3Hz, 3H).
실시예 9(2)
(1R,2S)-1-메틸-2-옥타노일아미노-2-페닐에틸포스페이트·2나트륨염
TLC: Rf 0.23(클로로포름:메탄올:물=65:25:4).
NMR(CD3OD): δ 7.44(d, J=6.9Hz, 2H), 7.28-7.12(m, 3H), 4.61(m, 2H), 2.35-2.18(m, 2H), 1.55(m, 2H), 1.25(m, 8H), 1.04(d, J=6.3Hz, 3H), 0.87(t, J=6.3Hz, 3H).
실시예 9(3)
(1R,2R)-1-메틸-2-옥타노일아미노-2-페닐에틸포스페이트·2나트륨염
TLC: Rf 0.24(클로로포름:메탄올:물=65:25:4).
NMR(CD3OD): δ 7.35(brd, J=7.2Hz, 2H), 7.26(brt, J=7.2Hz, 2H), 7.18(m, 1H), 4.40-4.24(m, 2H), 2.38-2.10(m, 2H), 1.55(m, 2H), 1.35-1.10(m, 8H), 1.05(d, J=5.7Hz, 3H), 0.87(t, J=6.6Hz, 3H).
실시예 9(4)
(1S,2S)-1-메틸-2-옥타노일아미노-2-페닐에틸포스페이트·2나트륨염
TLC: Rf 0.43(클로로포름:메탄올:물=65:35:8).
NMR(CD3OD): δ 7.40-7.30(m, 2H), 7.30-7.15(m, 3H), 4.41-4.25(m, 2H), 2.38-2.15(m, 2H), 1.63-1.45(m, 2H), 1.38-1.12(m, 8H), 1.06(d, J=6.0Hz, 3H), 0.87(t, J=6.8Hz, 3H).
실시예 10
디벤질-(1R,2R)-1-옥타노일아미노인단-2-일포스페이트
(1R,2S)-1-아미노인단-2-올을 사용하고, 실시예 2로 표시되는 방법과 마찬가지로 조작하여 얻어진 (1R,2S)-1-(N-옥타노일아미노)인단-2-올(1.10 g), 트리페닐포스핀(1.26 g) 및 인산디벤질(1.33 g)을 테트라히드로푸란(12 ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키며, 디에틸아조디카르복실레이트(40% 톨루엔 용액; 2.1 ml)를 적가하고, 실온에서 24시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=3:1 →2:1)로 정제하며, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=5:1 →4:1)로 더 정제하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(260 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.55(염화메틸렌:메탄올=19:1).
NMR(CDDl3): δ 7.40-7.15(m, 14H), 5.89(d, J=8.1Hz, 1H), 5.53(dd, J=8.1, 7.5Hz, 1H), 5.10-5.01(m, 4H), 4.92(m, 1H), 3.22(dd, J=15.6, 6.9Hz, 1H), 3.01(dd, J=15.6, 7.8Hz, 1H), 2.17(dd, J=8.1, 7.2Hz, 2H), 1.80-1.55(m, 2H), 1.40-1.20(m, 8H), 0.87(t, J=6.9Hz, 3H).
실시예 11
(1R,2R)-1-옥타노일아미노인단-2-일포스페이트
실시예 10에서 제조한 화합물(245 mg)의 메탄올(5 ml) 용액에 10% 팔라듐-탄소(30 mg)를 첨가하고, 수소 분위기 하에 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축하였다. 얻어진 결정을 디에틸에테르로 세정하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(133 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.29(클로로포름:메탄올:물=65:25:4).
NMR(CD3OD): δ 7.30-7.10(m, 4H), 5.39(d, J=5.8Hz, 1H), 4.85(m, 1H), 3.40(dd, J=16.0, 7.0Hz, 1H), 3.04(dd, J=16.0, 6.4Hz, 1H), 2.26(t, J=7.2Hz, 2H), 1.75-1.55(m, 2H), 1.50-1.20(m, 8H), 0.90(t, J=7.0Hz, 3H).
실시예 12
(1R, 2R)-1-옥타노일아미노인단-2-일포스페이트·2나트륨염
실시예 11에서 제조한 화합물을 사용하고, 실시예 8로 표시되는 방법과 마찬가지로 조작하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.29(클로로포름:메탄올:물=65:25:4).
NMR(CD3OD): δ 7.14(m, 4H), 5.16(d, J=7.6Hz, 1H), 4.67(ddd, J=8.0, 7.6, 7.0Hz, 1H), 3.41(dd, J=15.8, 7.0Hz, 1H), 2.94(dd, J=15.8, 8.0Hz, 1H), 2.25(m, 2H), 1.68(m, 2H), 1.45-1.20(m, 8H), 0.89(m, 3H).
실시예 13
(1R,2S)-1-옥타노일아미노인단-2-일포스페이트·2나트륨염
참고예 2에서 제조한 화합물 대신에 (1R,2S)-1-아미노인단-2-올을 사용하고, 실시예 2 →실시예 5 →실시예 7 →실시예 8로 표시되는 방법과 마찬가지로 조작하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.29(클로로포름:메탄올:물=65:25:4).
NMR(CD3OD): δ 7.25-7.05(m, 4H), 5.27(d, J=4.8Hz, 1H), 5.01(m, 1H), 3.35(m, 1H), 3.03(dd, J=16.4, 4.4Hz, 1H), 2.50-2.25(m, 2H), 1.70(m, 2H), 1.50-1.20(m, 8H), 0.90(m, 3H).
참고예 3
(2R)-2-(5-페닐펜타노일아미노)-2-페닐에탄올
5-페닐펜탄산(1.25 g) 및 히드록시벤조트리아졸(1.18 g)의 N,N'-디메틸포름아미드(25 ml) 용액에 0℃에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(1.74 g)을 첨가하고, 1시간 교반하며, (2R)-2-아미노-2-페닐에탄올(960 mg)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물(150 ml)에 부어 넣고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 2N 염산 수용액, 2N 수산화나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키며, 감압 농축하였다. 얻어진 결정을 디에틸에테르로 세정하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(1.09 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.35(염화메틸렌:메탄올=19:1).
실시예 14
디벤질-(2R)-2-(5-페닐펜타노일아미노)-2-페닐에틸포스페이트
참고예 3에서 제조한 화합물(594 mg)의 테트라히드로푸란(20 ml) 용액에 -78℃에서 n-부틸리튬(1.54M 헥산 용액; 1.3 ml)을 적가하고, 5분간 교반하며, 디벤질포스포로클로리데이트(1M 테트라히드로푸란 용액; 3 ml)를 첨가하고, -78℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액(10 ml) 및 물(10 ml)을 첨가하고, 실온으로 승온시키며, 아세트산에틸(50 ml)로 추출하였다. 유기층을1N 수산화나트륨 수용액, 1N 염산 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키며, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(597 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.25(헥산:아세트산에틸=1:1).
NMR(CDCl3): δ 7.40-7.10(m, 20H), 6.65(d, J=7.6Hz, 1H), 5.20(m, 1H), 4.95(d, J=8.4Hz, 2H), 4.90(dd, J=8.4, 2.6Hz, 2H), 4.18(dd, J=8.6, 5.0Hz, 2H), 2.58(brt, J=7.0Hz, 2H), 2.19(brt, J=7.0Hz, 2H), 1.80-1.50(m, 4H).
실시예 15
(2R)-2-(5-페닐펜타노일아미노)-2-페닐에틸포스페이트·2나트륨염
실시예 11에서 제조한 화합물 대신에 실시예 14에서 제조한 화합물을 사용하고, 실시예 11 →실시예 8로 표시되는 방법과 마찬가지로 조작하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.21(클로로포름:메탄올:물=65:25:4).
NMR(CD3OD): δ 7.32(d, J=7.5Hz, 2H), 7.25-7.10(m, 8H), 4.85(m, 1H), 3.95(m, 2H), 2.59(brt, J=5.7Hz, 2H), 2.38-2.25(m, 2H), 1.62(m, 4H).
실시예 15(1) 내지 실시예 15(3)
5-페닐펜탄산 대신에 해당하는 카르복실산을, 그리고 (2R)-2-아미노-2-페닐에탄올 대신에 해당하는 아미노알콜을 사용하고, 참고예 3 →실시예 14 →실시예 11 →실시예 8로 표시되는 방법과 마찬가지로 조작하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 15(1)
(2R)-2-노나노일아미노-2-페닐에틸포스페이트·2나트륨염
TLC: Rf 0.24(클로로포름:메탄올:물=65:35:8).
NMR(CD3OD): δ 7.36-7.13(m, 5H), 4.80(m, 1H), 3.96(m, 2H), 2.29(m, 2H), 1.59(m, 2H), 1.40-1.15(m, 10H), 0.88(brt, J=7.0Hz, 3H).
실시예 15(2)
(2R)-2-데카노일아미노-2-페닐에틸포스페이트·2나트륨염
TLC: Rf 0.25(클로로포름:메탄올:물=65:35:8).
NMR(CD3OD): δ 7.36-7.13(m, 5H), 4.80(m, 1H), 3.96(m, 2H), 2.29(m, 2H), 1.59(m, 2H), 1.40-1.20(m, 12H), 0.88(brt, J=7.0Hz, 3H).
실시예 15(3)
(2R)-2-운데카노일아미노-2-페닐에틸포스페이트·2나트륨염
TLC: Rf 0.27(클로로포름:메탄올:물=65:35:8).
NMR(CD3OD): δ7.36-7.16(m, 5H), 4.80(m, 1H), 3.96(m, 2H), 2.29(m, 2H), 1.58(m, 2H), 1.40-1.15(m, 14H), 0.88(brt, J=6.4Hz, 3H).
실시예 15(4)
2-헵틸아미노카르보닐-2-페닐에틸포스페이트·2나트륨염
5-페닐펜탄산 대신에 3-히드록시-2-페닐프로피온산을, 또한 (2R)-2-아미노-2-페닐에탄올 대신에 N-헵틸아민을 사용하고, 참고예 3→실시예 14→실시예 11→실시예 8로 표시되는 방법과 마찬가지로 조작하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.41(클로로포름:메탄올:물=65:35:8).
NMR(CD3OD): δ 7.42-7.33(m, 2H), 7.33-7.15(m, 3H), 4.28(ddd, J=9.9, 9.9, 7.5Hz, 1H), 4.03(ddd, J=9.9, 6.3, 5.1Hz, 1H), 3.87(dd, J=9.9, 5.1Hz,1H), 3.24(td, J=13.4, 7.5Hz, 1H), 3.10(td, J=13.4, 7.1Hz, 1H), 1.60-1.40(m, 2H), 1.40-1.15(m, 8H), 0.87(t, J=6.8Hz, 3H).
실시예 16(1) 내지 실시예 16(16)
참고예 2에서 제조한 화합물 대신에 (2R)-2-아미노-2-페닐에탄올을, 그리고 옥타노일클로라이드 대신에 해당하는 화합물을 사용하고, 실시예 2 →실시예 14 →실시예 11 →실시예 8과 마찬가지로 조작하여 이하의 물성치를 갖는 화합물을 얻었다.
실시예 16(1)
(2R)-2-프로피오닐아미노-2-페닐에틸포스페이트·2나트륨염
TLC: Rf 0.10(클로로포름:메탄올:물=65:25:4).
NMR(CD3OD): δ 7.40-7.15(m, 5H), 4.85(m, 1H), 3.95(m, 2H), 2.30(q, J=7.6Hz, 2H), 1.11(t, J=7.6Hz, 3H).
실시예 16(2)
(2R)-2-부틸아미노-2-페닐에틸포스페이트·2나트륨염
TLC: Rf 0.12(클로로포름:메탄올:물=65:25:4).
NMR(CD3OD): δ 7.40-7.15(m, 5H), 4.85(m, 1H), 3.96(m, 2H), 2.26(m, 2H), 1.63(ddq, J=7.2, 7.2, 7.2Hz, 2H), 0.93(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 16(3)
(2R)-2-펜타노일아미노-2-페닐에틸포스페이트·2나트륨염
TLC: Rf 0.15(클로로포름:메탄올:물=65:25:4).
NMR(CD3OD): δ 7.40-7.15(m, 5H), 4.90(m, 1H), 3.95(m, 2H), 2.29(m, 2H), 1.59(m, 2H), 1.33(m, 2H), 0.91(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 16(4)
(2R)-2-헥사노일아미노-2-페닐에틸포스페이트·2나트륨염
TLC: Rf 0.15(클로로포름:메탄올:물=65:25:4).
NMR(CD3OD): δ 7.40-7.10(m, 5H), 4.90(m, 1H), 3.95(m, 2H), 2.33(ddd, J=14.0, 7.2, 7.2Hz, 1H), 2.23(ddd, J=14.0, 7.2, 7.2Hz, 1H), 1.60(m, 2H),1.31(m, 4H), 0.89(brt, J=7.2Hz, 3H).
실시예 16(5)
(2R)-2-헵타노일아미노-2-페닐에틸포스페이트·2나트륨염
TLC: Rf 0.16(클로로포름:메탄올:물=65:25:4).
NMR(CD3OD): δ 7.40-7.10(m, 5H), 4.90(m, 1H), 3.95(m, 2H), 2.33(ddd, J=14.0, 7.2, 7.2Hz, 1H), 2.23(ddd, J=14.0, 7.2, 7.2Hz, 1H), 1.60(m, 2H), 1.31(m, 6H), 0.88(brt, J=7.2Hz, 3H).
실시예 16(6)
(2R)-2-시클로프로필카르보닐아미노-2-페닐에틸포스페이트·2나트륨염
TLC: Rf 0.55(클로로포름:메탄올:물=65:35:8).
NMR(CD3OD): δ 7.35(d, J=7.5Hz, 2H), 7.26(t, J=7.5Hz, 2H), 7.17(t, J=7.5Hz, 1H), 4.60(m, 1H), 3.62(m, 2H), 1.43(m, 1H), 0.37(m, 4H).
실시예 16(7)
(2R)-2-t-부틸카르보닐아미노-2-페닐에틸포스페이트·2나트륨염
TLC: Rf 0.45(클로로포름:메탄올:물=65:35:8).
NMR(CD3OD): δ 7.33(d, J=7.5Hz, 2H), 7.26(t, J=7.5Hz, 2H), 7.16(t, J=7.5Hz, 1H), 4.63(m, 1H), 3.98(t, J=6.3Hz, 2H), 1.23(s, 9H).
실시예 16(8)
(2R)-2-아세틸아미노-2-페닐에틸포스페이트·2나트륨염
TLC: Rf 0.23(클로로포름:메탄올:물=65:35:8).
NMR(CD3OD): δ 7.40-7.15(m, 5H), 4.85(m, 1H), 3.96(m, 2H), 2.00(s, 3H).
실시예 16(9)
(2R)-2-에톡시카르보닐아미노-2-페닐에틸포스페이트·2나트륨염
TLC: Rf 0.26(클로로포름:메탄올:물=65:35:8).
NMR(CD3OD): δ 7.36-7.15(m, 5H), 4.72(dd, J=8.4, 3.6Hz, 1H), 4.03-3.81(m, 4H), 1.19(brt, J=6.6Hz, 3H).
실시예 16(10)
(2R)-2-(N-메틸-N-옥타노일아미노)-2-페닐에틸포스페이트·2나트륨염
TLC: Rf 0.23(클로로포름:메탄올:물=65:25:4).
NMR(CD3OD): δ 7.34-7.20(m, 5H), 5.94(dd, J=9.0, 6.0Hz, 0.55H), 5.32(dd, J=9.0, 5.1Hz, 0.45H), 4.41-4.13(m, 2H), 2.93(s, 1.65H), 2.88(s, 1.35H), 2.60-2.35(m, 2H), 1.60(m, 2H), 1.45-1.20(m, 8H), 0.89(m, 3H).
실시예 16(11)
(2R)-2-헥실옥시카르보닐아미노-2-페닐에틸포스페이트·2나트륨염
TLC: Rf 0.16(클로로포름:메탄올:물=65:25:4).
NMR(CD3OD): δ 7.36-7.14(m, 5H), 4.70(m, 1H), 3.97-3.78(m, 4H), 1.65-1.10(m, 8H), 0.88(m, 3H).
실시예 16(12)
(2R)-2-(2,2-디메틸옥타노일아미노)-2-페닐에틸포스페이트·2나트륨염
TLC: Rf 0.18(클로로포름:메탄올:물=65:25:4).
NMR(CD3OD): δ 7.36-7.14(m, 5H), 4.85(m, 1H), 3.97(brt, J=6.2Hz, 2H), 1.53-1.46(m, 2H), 1.40-1.00(m, 8H), 1.25(s, 3H), 1.14(s, 3H), 0.86(brt, J=6.6Hz, 3H).
실시예 16(13)
(2R)-2-(2,2-프로파노옥타노일아미노)-2-페닐에틸포스페이트·2나트륨염
TLC: Rf 0.18(클로로포름:메탄올:물=65:25:4).
NMR(CD3OD): δ 7.38-7.16(m, 5H), 4.90(m, 1H), 3.97(brt, J=6.2Hz, 2H), 2.60-2.30(m, 2H), 2.05-1.65(m, 6H), 1.35-1.00(m, 8H), 0.86(brt, J=6.6Hz, 3H).
실시예 16(14)
(2R)-2-(2-메틸옥타노일아미노)-2-페닐에틸포스페이트·2나트륨염(저극성체)
*의 절대 배치는 결정되어 있지 않지만, 단일 화합물(저극성체)이다. 또한, 이 화합물은 실시예 16(15)의 화합물의 부분입체 이성질체에 상당한다.
TLC: Rf 0.25(클로로포름:메탄올:물=65:25:4).
NMR(CD3OD): δ 7.34 (brd, J=6.9Hz, 2H), 7.25(brt, J=7.2Hz, 2H), 7.16(m, 1H), 4.85(m, 1H), 4.03-3.88(m, 2H), 2.44(m, 1H), 1.60(m, 1H), 1.40-1.20(m, 9H), 1.10(d, J=6.9Hz, 3H), 0.88(brt, J=6.6Hz, 3H).
실시예 16(15)
(2R)-2-(2-메틸옥타노일아미노)-2-페닐에틸포스페이트·2나트륨염(고극성체)
*의 절대 배치는 결정되어 있지 않지만, 단일 화합물(고극성체)이다. 또한, 이 화합물은 실시예 16(14)의 화합물의 부분입체 이성질체에 상당한다.
TLC: Rf 0.20(클로로포름:메탄올:물=65:25:4).
NMR(CD3OD): δ 7.36(brd, J=7.2Hz, 2H), 7.25(brt, J=7.2Hz, 2H), 7.17(m, 1H), 4.85(m, 1H), 4.00-3.90(m, 2H), 2.48(m, 1H), 1.55(m, 1H), 1.40-1.15(m, 9H), 1.08(d, J=6.6Hz,3H), 0.88(brt, J=6.6Hz, 3H).
실시예 16(16)
(2R)-2-벤조일아미노-2-페닐에틸포스페이트·2나트륨염
TLC: Rf 0.21(클로로포름:메탄올:물=65:35:8).
NMR(CD3OD): δ 8.00(dd, J=8.0,2.0Hz, 2H), 7.50-7.39(m, 5H), 7.32-7.15(m, 3H), 5.10(brt, J=8.4Hz, 1H), 4.08(m, 2H).
실시예 16(17)
(2R)-2-t-부톡시카르보닐아미노-2-페닐에틸포스페이트·2나트륨염
참고예 1에서 제조한 화합물을 사용하고, 실시예 14 →실시예 11 →실시예 8로 표시되는 방법과 마찬가지로 조작하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.46(클로로포름:메탄올:물=65:35:8).
NMR(CD3OD): δ 7.35(d, J=7.5Hz, 2H), 7.21(t, J=7.5Hz, 2H), 7.18(t, J=7.5Hz, 1H), 4.66(br, 1H), 4.00-3.76(m, 2H), 1.39(s, 9H).
참고예 4
(2R)-2-옥틸설포닐아미노-2-페닐에탄올
(2R)-2-아미노-2-페닐에탄올(960 mg)의 염화메틸렌(30 ml) 용액에 트리에틸아민(2.0 ml)을 첨가하고, -78℃로 냉각시켰다. 이 용액에 클로로트리메틸실란(0.90 ml)을 적가하고, -78℃에서 3시간, 0℃에서 1시간 교반하며, 다시 -78℃로 냉각시켰다. 이 혼합물에 1-옥탄설포닐클로라이드(1.4 ml)를 적가하고, -78℃에서 2시간, 0℃에서 15시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(100 ml)로 희석하고, 1N 염산 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하며, 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=2:1 →3:2)로 정제하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(1.70 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.50(염화메틸렌:메탄올=19:1).
실시예 17
(2R)-2-옥틸설포닐아미노-2-페닐에틸포스페이트·2나트륨염
참고예 3에서 제조한 화합물 대신에 참고예 4에서 제조한 화합물을 사용하고, 실시예 14 →실시예 11 →실시예 8로 표시되는 방법과 마찬가지로 조작하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.25(클로로포름:메탄올:물=65:35:8).
NMR(CD3OD): δ 7.45-7.23(m, 5H), 4.57(dd, J=7.4, 5.6Hz, 1H), 3.92(m, 2H), 2.77(m, 2H), 1.65(m, 2H), 1.40-1.10(m, 10H), 0.88(brt, J=7.0Hz, 3H).
참고예 5
(2R)-2-(N'-헥실우레이도)-2-페닐에탄올
(2R)-2-아미노-2-페닐에탄올(960 mg)을 염화메틸렌(20 ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키며, 헥실이소시아네이트(1.0 ml)를 첨가하고, 0℃에서 30분간, 실온에서 1시간 교반하였다. 이 용액을 1N 염산 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 건조시키며, 감압 농축하였다. 얻어진 결정을 디에틸에테르로 세정하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(930 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.30(염화메틸렌:메탄올=19:1).
실시예 18
(2R)-2-(N'-헥실우레이도)-2-페닐에틸포스페이트·2나트륨염
참고예 5에서 제조한 화합물을 사용하고, 실시예 14→실시예 11→실시예 8로 표시되는 방법과 마찬가지로 조작하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.23(클로로포름:메탄올:물=65:35:8).
NMR(CD3OD): δ 7.37-7.11(m, 5H), 4.73(dd, J=8.0, 4.0Hz, 1H), 4.03-3.80(m, 2H), 3.05(t, J=6.8Hz, 2H), 1.50-1.20(m, 8H), 0.88(brt, J=7.0Hz, 3H).
실시예 19 내지 실시예 19(50)
5-페닐펜탄산 대신에 해당하는 카르복실산을, 그리고 (2R)-2-아미노-2-페닐에탄올 또는 해당하는 아미노알콜을 사용하고, 참고예 3 →실시예 14 →실시예 11 →실시예 8로 표시되는 방법과 마찬가지로 조작하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 19
(2R)-2-페닐-2-(4-프로필옥시부타노일)아미노에틸포스페이트·2나트륨염
TLC: Rf 0.28(클로로포름:메탄올:물=65:35:8).
NMR(CD3OD): δ 7.40-7.10(m, 5H), 5.02-4.85(m, 1H), 4.10-3.90(m, 2H), 3.42(t, J=6.5Hz, 2H), 3.36(t, J=6.8Hz, 2H), 2.50-2.m(m, 2H), 1.98-1.78(m, 2H), 1.70-1.45(m, 2H), 0.91(t, J=7.5Hz, 3H).
실시예 19(1)
(2R)-2-(6-메톡시헥사노일)아미노-2-페닐에틸포스페이트·2나트륨염
TLC: Rf 0.26(클로로포름:메탄올:물=65:35:8).
NMR(CD3OD): δ 7.40-7.14(m, 5H), 4.98-4.82(m, 1H), 4.02-3.85(m, 2H), 3.37(t, J=6.5Hz, 2H), 3.30(s, 3H), 2.40-2.20(m, 2H), 1.70-1.50(m, 4H), 1.50-1.30(m, 2H).
실시예 19(2)
(2R)-2-페닐-2-(2-프로필발레릴)아미노에틸포스페이트·2나트륨염
TLC: Rf 0.31(클로로포름:메탄올:물=65:35:8).
NMR(CD3OD): δ 7.40-7.10(m, 5H), 5.00-4.78(m, 1H), 4.05-3.90(m, 2H), 2.50-2.30(m, 1H), 1.70-1.10(m, 8H), 0.90(t, J=6.8Hz, 3H), 0.87(t, J=6.8Hz, 3H).
실시예 19(3)
(2R)-2-(2-펜틸옥시아세틸)아미노-2-페닐에틸포스페이트·2나트륨염
TLC: Rf 0.18(클로로포름:메탄올:물=65:25:4).
NMR(CD3OD): δ 7.36(d, J=7.5Hz, 2H), 7.30-7.19(m, 3H), 5.03(dd, J=8.1, 4.5Hz, 1H), 4.03(d, J=16.5Hz, 1H), 4.00(m, 2H), 3.95(d, J=16.5Hz, 1H), 3.50(t, J=6.9Hz, 2H), 1.70-1.55(m, 2H), 1.50-1.30(m, 4H), 0.90(brt, J=6.0Hz, 3H).
실시예 19(4)
(2R)-2-(5-에톡시발레릴)아미노-2-페닐에틸포스페이트·2나트륨염
TLC: Rf 0.13(클로로포름:메탄올:물=65:25:4).
NMR(CD3OD): δ 7.36(d, J=7.5Hz, 2H), 7.30-7.15(m, 3H), 4.90(m, 1H), 3.95(m, 2H), 3.45(q, J=7.2Hz, 2H), 3.41(t, J=6.0Hz, 2H), 2.31(m, 2H), 1.70-1.50(m, 4H), 1.15(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 19(5)
(1S,2R)-2-헵타노일아미노-1-메틸-2-페닐에틸포스페이트·2나트륨염
TLC: Rf 0.44(클로로포름:메탄올:물=65:35:8).
NMR(CD3OD): δ 7.43(d, J=6.9Hz, 2H), 7.28-7.13(m, 3H), 4.63(m, 2H), 2.25(m, 2H), 1.58(m, 2H), 1.26(m, 6H), 1.04(d, J=6.3Hz, 3H), 0.87(t, J=6.0Hz, 3H).
실시예 19(6)
(1S,2R)-1-메틸-2-노나노일아미노-2-페닐에틸포스페이트·2나트륨염
TLC: Rf 0.47(클로로포름:메탄올:물=65:35:8).
NMR(CD3OD): δ 7.43(brd, J=6.9Hz, 2H), 7.27-7.13(m, 3H), 4.63(m, 2H), 2.25(m, 2H), 1.58(m, 2H), 1.25(m, 10H), 1.04(d, J=6.6Hz, 3H), 0.88(t, J=6.0Hz, 3H).
실시예 19(7)
2-(4-메톡시페닐)-2-옥타노일아미노에틸포스페이트·2나트륨염
TLC: Rf 0.28(클로로포름:메탄올:물=65:35:8).
NMR(CD3OD): δ 7.26(d, J=8.7Hz, 2H), 6.82(d, J=8.7Hz, 2H), 4.92-4.80(m, 1H), 4.00-3.85(m, 1H), 3.75(s, 3H), 2.38-2.18(m, 2H), 1.68-1.50(m, 2H), 1.40-1.20(m, 8H), 0.89(t, J=6.5Hz, 3H).
실시예 19(8)
2-(3-메톡시페닐)-2-옥타노일아미노에틸포스페이트·2나트륨염
TLC: Rf 0.28(클로로포름:메탄올:물=65:35:8).
NMR(CD3OD): δ 7.18(dd, J=8.1, 8.1Hz, 1H), 6.95-6.88(m, 2H), 6.78-6.72(m, 1H), 4.95-4.80(m, 1H), 4.02-3.85(m, 2H), 3-77(s, 3H), 2.40-2.20(m, 2H), 1.70-1.50(m, 2H), 1.40-1.20(m, 8H), 0.89(t, J=6.3Hz, 3H).
실시예 19(9)
2-(2-메톡시페닐)-2-옥타노일아미노에틸포스페이트·2나트륨염
TLC: Rf 0.28(클로로포름:메탄올:물=65:35:8).
NMR(CD3OD): δ 7.26(d, J=7.5Hz, 1H), 7.17(dd, J=7.5, 7.5Hz, 1H), 6.90(d, J=7.5Hz, 1H), 6.85(dd, J=7.5, 7.5Hz, 1H), 5.29(dd, J=7.8, 3.6Hz, 1H), 4.08-3.95(m, 1H), 3.95-3.80(m, 4H), 2.40-2.20(m, 2H), 1.70-1.50(m, 2H), 1.40-1.20(m, 8H), 0.89(t, J=6.6Hz, 3H).
실시예 19(10)
2-(2-메틸페닐)-2-옥타노일아미노에틸포스페이트·2나트륨염
TLC: Rf 0.33(클로로포름:메탄올:물=65:35:8).
NMR(CD3OD): δ 7.33-7.28(m, 1H), 7.13-7.05(m, 3H), 5.12(t, J=6.3Hz, 1H, 3.87(t like, J=6.3Hz, 2H), 2.43(s, 3H), 2.36-2.17(m, 2H), 1.64-1.52(m, 2H), 1.33-1.22(m, 8H), 0.88(brt, J=6.6Hz, 3H).
실시예 19(11)
2-(3-메틸페닐)-2-옥타노일아미노에틸포스페이트·2나트륨염
TLC: Rf 0.33(클로로포름:메탄올:물=65:35:8).
NMR(CD3OD): δ 7.17-7.10(m, 3H), 7.04-6.90(m, 1H), 4.85(dd, J=6.3, 4.5Hz, 1H), 4.00-3.86(m, 2H), 2.38-2.18(m, 2H), 2.92(s, 3H), 1.68-1.52(m, 2H), 1.38-1.20(m, 8H), 0.88(brt, J=6.3Hz, 3H).
실시예 19(12)
2-(4-메틸페닐)-2-옥타노일아미노에틸포스페이트·2나트륨염
TLC: Rf 0.30(클로로포름:메탄올:물=65:35:8).
NMR(CD3OD): δ 7.22(d, J=8.1Hz, 2H), 7.08(d, J=8.1Hz, 2H), 4.90-4.85(m, lH), 3.99-3.86(m, 2H), 2.36-2.17(m, 2H), 2.27(s, 3H), 1.67-1.52(m, 2H), 1.38-1.24(m, 8H), 0.93-0.86(m, 3H).
실시예 19(13)
2-(나프탈렌-1-일)-2-옥타노일아미노에틸포스페이트·2나트륨염
TLC: Rf 0.33(클로로포름:메탄올:물=65:35:8).
NMR(CD3OD): δ 8.21(d, J=8.4Hz, 1H), 7.88-7.76(m, 2H), 7.59-7.41(m, 4H), 5.95(dd, J=7.5Hz, 4.5Hz, 1H), 4.31-4.23(m, 1H), 4.14-4.06(m, 1H), 2.37-2.22(m, 2H), 1.68-1.55(m, 2H), 1.29-1.26(m, 8H), 0.89-0.85(m, 3H).
실시예 19(14)
2-(나프탈렌-2-일)-2-옥타노일아미노에틸포스페이트·2나트륨염
TLC: Rf 0.28(클로로포름:메탄올:물=65:35:8).
NMR(CD3OD): δ 7.80-7.75(m, 4H), 7.50(dd, J=6.9Hz, 1.5Hz, 1H), 7.45-7.37(m, 2H), 5.06(dd, J=7.2Hz, 3.6Hz, 1H), 4.15-3.98(m, 2H), 2.43-2.23(m, 2H), 1.68-1.57(m, 2H), 1.31-1.26(m, 8H), 0.88-0.84(m, 3H).
실시예 19(15)
2-(1,3-디옥사인단-5-일)-2-옥타노일아미노에틸포스페이트·2나트륨염
TLC: Rf 0.35(클로로포름:메탄올:물=65:35:8).
NMR(CD3OD): δ 6.86(d, J=1.4Hz, 1H), 6.81(dd, J=8.2, 1.4Hz, 1H), 6.70(d, J=8.2Hz, 1H), 5.87(s, 2H), 4.80(dd, J=7.6, 4.8Hz, 1H), 4.00-3.81(m, 2H), 2.38-2.14(m, 2H), 1.70-1.50(m, 2H), 1.35-1.20(m, 8H), 0.95-0.83(m, 3H).
실시예 19(16)
2-옥타노일아미노-2-(티오펜-2-일)에틸포스페이트·2나트륨염
TLC: Rf 0.33(클로로포름:메탄올:물=65:35:8).
NMR(CD3OD): δ 7.20(dd, J=5.0, 1.4Hz, 1H), 7.03(brd, J=3.4Hz, 1H), 6.91(dd, J=5.0, 3.4Hz, 1H), 5.22(dd, J=7.4, 4.8Hz, 1H), 4.15-3.97(m, 2H), 2.38-2.13(m, 2H), 1.70-1.50(m, 2H), 1.40-1.20(m, 8H), 0.93-0.82(m, 3H).
실시예 19(17)
2-옥타노일아미노-2-(4-트리플루오로메틸페닐)에틸포스페이트·2나트륨염
TLC: Rf 0.48(클로로포름:메탄올:물=65:35:8).
NMR(CD3OD): δ 7.60(d, J=8.4Hz, 2H), 7.54(d, J=8.4Hz, 2H), 5.12-5.09(m, 1H), 4.13-4.04(m, 2H), 2.30-2.25(m, 2H), 1.66-1.53(m, 2H), 1.38-1.21(m, 8H), 0.92-0.85(m, 3H).
실시예 19(18)
2-옥타노일아미노-2-(2-트리플루오로메틸페닐)에틸포스페이트·2나트륨염
TLC: Rf 0.50(클로로포름:메탄올:물=65:35:8).
NMR(CD3OD): δ 7.67(t, J=8Hz, 2H), 7.58(t, J=8Hz, 1H), 7.41(t, J=8Hz, 1H), 5.41(dd, J=6.9, 3.6Hz, 1H), 4.13-4.02(m, 1H), 4.00-3.90(m, 1H), 2.25(m, 2H), 1.57(m, 2H), 1.40-1.20(m, 8H), 0.88(t, J=6.3Hz, 3H).
실시예 19(19)
2-(3,5-디메톡시페닐)-2-옥타노일아미노에틸포스페이트·2나트륨염
TLC: Rf 0.50(클로로포름:메탄올:물=65:35:8).
NMR(CD3OD): δ 6.51(d, J=2.4Hz, 2H), 6.30(t, J=2.4Hz, 1H), 4.83(dd, J=7.8, 4.2Hz, 1H), 4.01-3.87(m, 2H), 3.73(s, 6H), 2.39-2.18(m, 2H), 1.70-1.52(m, 2 H), 1.37-1.24(m, 8H), 0.92-0.85(m, 3H).
실시예 19(20)
2-(3-플루오로페닐)-2-옥타노일아미노에틸포스페이트·2나트륨염
TLC: Rf 0.32(클로로포름:메탄올:물=65:35:8).
NMR(CD3OD): δ 7.27(dt, J=5.7, 7.8Hz, 1H), 7.16(d, J=7.8Hz, 1H), 7.11-7.07(m, 1H), 6.94-6.87(m, 1H), 4.91-4.87(m, 1H), 4.05-3.88(m, 2H), 2.38-2.20(m, 2H), 1.68-1.53(m, 2H), 1.34-1.24(m, 8H), 0.92-0.85(m, 3H).
실시예 19(21)
2-(3-에톡시페닐)-2-옥타노일아미노에틸포스페이트·2나트륨염
TLC: Rf 0.22(클로로포름:메탄올:물=65:25:4).
NMR(CD3OD): δ 7.15(t, J=8.1Hz, 1H), 6.89(m, 2H), 6.72(dd, J=8.1, 1.8Hz, 1H), 4.83(m, 1H), 4.05-3.87(m, 4H), 2.38-2.18(m, 2H), 1.61(m, 2H), 1.35(t, J=7.2Hz, 3H), 1.30-1.20(m, 8H), 0.88(brt, J=6.6Hz, 3H).
실시예 19(22)
2-옥타노일아미노-2-(3-프로필옥시페닐)에틸포스페이트·2나트륨염
TLC: Rf 0.22(클로로포름:메탄올:물=65:25:4).
NMR(CD3OD): δ 7.15(t, J=8.1Hz, 1H), 6.89(m, 2H), 6.72(dd, J=8.1, 1.8Hz, 1H), 4.83(m, 1H), 4.00-3.87(m, 4H), 2.38-2.18(m, 2H), 1.76(tq, J=7.5, 7.5Hz, 2H), 1.61(m, 2H), 1.38-1.20(m, 8H), 1.02(t, J=7.5Hz, 3H), 0.88(brt, J=6.6Hz, 3H).
실시예 19(23)
2-(3-이소프로필옥시페닐)-2-옥타노일아미노에틸포스페이트·2나트륨염
TLC: Rf 0.22(클로로포름:메탄올:물=65:25:4).
NMR(CD3OD): δ 7.14(t, J=8.1Hz, 1H), 6.89(m, 2H), 6.72(dd, J=8.1, 2.4Hz, 1H), 4.83(m, 1H), 4.56(qq, J=6.0, 6.0Hz, 1H), 4.00-3.87(m, 2H), 2.38-2.18(m, 2H), 1.62(m, 2H), 1.38-1.20(m, 8H), 1.28(d, J=6.0Hz, 3H), 1.26(d, J=6.0Hz, 3H), 0.88(brt, J=6.6Hz, 3H).
실시예 19(24)
2-옥타노일아미노-2-(3-트리플루오로메틸페닐)에틸포스페이트·2나트륨염
TLC: Rf 0.26(클로로포름:메탄올:물=65:35:8).
NMR(CD3OD): δ 7.65-7.63(m, 2H), 7.55-7.47(m, 2H), 5.12(dd, J=6.6Hz, 4.2Hz, 1H), 4.13-3.98(m, 2H), 2.35-2.20(m, 2H), 1.68-1.55(m, 2H), 1.31-1.23(m, 8H), 0.90-0.86(m, 3H).
실시예 19(25)
2-(1,3-디옥사인단-4-일)-2-옥타노일아미노에틸포스페이트·2나트륨염
TLC: Rf 0.31(클로로포름:메탄올:물=65:25:4).
NMR(CD3OD): δ 6.81(dd, J=7.5, 1.5Hz, 1H), 6.73(t, J=7.5Hz, 1H), 6.66(dd, J=7.5, 1.5Hz, 1H), 5.93(dd, J=3.9, 1.2Hz, 2H), 5.03(t, J=6.0Hz, 1H), 4.01(t, J=6.0Hz, 2H), 2.29(m, 2H), 1.59(m, 2H), 1.40-1.20(m, 8H), 0.89(t, J=6.6Hz, 3H).
실시예 19(26)
(2R)-2-(3-메톡시페닐)-2-옥타노일아미노에틸포스페이트·2나트륨염
TLC: Rf 0.51(클로로포름:메탄올:물=65:35:8).
NMR(CD3OD): δ 7.18(dd, J=8.1, 8.1Hz, 1H), 6.95-6.88(m, 2H), 6.78-6.72(m, 1H), 4.95-4.80(m, 1H), 4.02-3.85(m, 2H), 3.77(s, 3H), 2.40-2.20(m, 2H), 1.70-1.50(m, 2H), 1.40-1.20(m, 8H), 0.89(t, J=6.8Hz, 3H).
실시예 19(27)
2-헵타노일아미노-2-(3-메톡시페닐)에틸포스페이트·2나트륨염
TLC: Rf 0.40(클로로포름:메탄올:물=65:35:8).
NMR(CD3OD): δ 7.17(t, J=8.4Hz, 1H), 6.92-6.89(m, 2H), 6.75-6.72(m, 1H), 4.86-4.84(m, 1H), 4.01-3.87(m, 2H), 3.76(s, 3H), 2.38-2.18(m, 2H), 1.63-1.58(m, 2H), 1.34-1.29(m, 6H), 0.88(t, J=6.6Hz, 3H).
실시예 19(28)
2-헥사노일아미노-2-(3-메톡시페닐)에틸포스페이트·2나트륨염
TLC: Rf 0.32(클로로포름:메탄올:물=65:35:8).
NMR(CD3OD): δ 7.17(t, J=8.1Hz, 1H), 6.92-6.90(m, 2H), 6.76-6.72(m, 1H), 4.88-4.84(m, 1H), 4.02-3.88(m, 2H), 3.76(s, 3H), 2.30-2.19(m, 2H), 1.65-1.56(m, 2H), 1.66-1.29(m, 4H), 0.89(t, J=6.9Hz, 3H).
실시예 19(29)
2-(3-메톡시페닐)-2-발레릴아미노에틸포스페이트·2나트륨염
TLC: Rf 0.21(클로로포름:메탄올:물=65:35:8).
NMR(CD3OD): δ 7.16(t, J=8.1Hz, 1H), 6.92-6.89(m, 2H), 6.75-6.71(m, 1H), 4.88-4.83(m, 1H), 4.01-3.88(m, 2H), 3.76(s, 3H), 2.38-2.19(m, 2H), 1.64-1.53(m, 2H), 1.40-1.28(m, 2H), 0.91(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 19(30)
2-(3-(2-메톡시에톡시)페닐)-2-옥타노일아미노에틸포스페이트·2나트륨염
TLC: Rf 0.36(클로로포름:메탄올:물=65:25:4).
NMR(CD3OD): δ 7.17(t, J=8.1Hz, 1H), 6.96-6.88(m, 2H), 6.80-6.74(m, 1H), 4.80-4.78(m, 1H), 4.16-4.04(m, 2H), 4.02-3.88(m, 2H), 3.72(t, J=4.5Hz, 2H), 3.41(s, 3H), 2.4-2.18(m, 2H), 1.70-1.50(m, 2H), 1.40-1.20(m, 8H), 0.89(brt, J=6.6Hz, 3H).
실시예 19(31)
2-(3-부톡시페닐)-2-옥타노일아미노에틸포스페이트·2나트륨염
TLL: Rf 0.35(클로로포름:메탄올:물=65:25:4).
NMR(CD3OD): δ 7.15(t, J=8.1Hz, 1H), 6.89(m, 2H), 6.72(dd, J=8.1, 2.4hz, 1H), 4.83(m, 1H), 4.00-3.87(m, 4H), 2.40-2.18(m, 2H), 1.77-1.40(m, 6H), 1.40-1.20(m, 8H), 0.97(t, J=7.5Hz, 3H), 0.88(brt, J=6.3Hz, 3H).
실시예 19(32)
2-옥타노일아미노-2-(3-펜틸옥시페닐)에틸포스페이트·2나트륨염
TLC: Rf 0.35(클로로포름:메탄올:물=65:25:4).
NMR(CD3OD): δ 7.15(t, J=8.1Hz, 1H), 6.89(m, 2H), 6.72(dd, J=8.1, 1.8Hz, 1H), 4.83(m, 1H), 4.00-3.87(m, 4H), 2.40-2.18(m, 2H), 1.80-1.20(m, 16H), 0.94(t, J=7.2Hz, 3H), 0.88(brt, J=6.3Hz, 3H).
실시예 19(33)
2-(3-헥실옥시페닐)-2-옥타노일아미노에틸포스페이트·2나트륨염
TLC: Rf 0.35(클로로포름:메탄올:물=65:25:4).
NMR(CD3OD): δ 7.15(t, J=8.1Hz, 1H), 6.89(m, 2H), 6.73(dd, J=8.1, 2.4Hz, 1H), 4.83(m, 1H), 4.00-3.87(m, 4H), 2.40-2.18(m, 2H), 1.80-1.20(m, 18H), 0.92(t, J=6.9Hz, 3H), 0.88(brt, J=6.6Hz, 3H).
실시예 19(34)
2-(3-메톡시메틸페닐)-2-옥타노일아미노에틸포스페이트·2나트륨염
TLC: Rf 0.41(클로로포름:메탄올:물=65:35:8).
NMR(CD3OD): δ 7.32(brs, 1H), 7.31-7.23(m, 2H), 7.17(brd, J=6.6Hz, 1H), 4.92-4.87(m, 1H), 4.42(s, 2H), 4.02-3.88(m, 2H), 3.33(s, 3H), 2.38-2.19(m, 2H), 1.66-1.53(m, 2H), 1.35-1.24(m, 8H), 0.92-0.85(m, 3H).
실시예 19(35)
2-(3-시클로펜틸옥시페닐)-2-옥타노일아미노에틸포스페이트·2나트륨염
TLC: Rf 0.26(클로로포름:메탄올:물=65:25:4).
NMR(CD3OD): δ 7.14(t, J=7.8Hz, 1H), 6.87(m, 2H), 6.69(dd, J=7.8, 1.8Hz, 1H), 4.84(m, 1H), 4.77(m, 1H), 4.00-3.87(m, 2H), 2.40-2.18(m, 2H), 1.95-1.50(m, 10H), 1.40-1.20(m, 8H), 0.88(brt, J=6.6Hz, 3H).
실시예 19(36)
2-(3-(2-메틸프로필옥시)페닐)-2-옥타노일아미노에틸포스페이트·2나트륨염
TLC: Rf 0.26(클로로포름:메탄올:물=65:25:4).
NMR(CD3OD): δ 7.15(t, J=7.8Hz, 1H), 6.89(m, 2H), 6.73(dd, J=7.8, 1.8Hz, 1H), 4.84(m, 1H), 4.00-3.88(m, 2H), 3.75-3.65(m, 2H), 2.39-2.18(m, 2H), 2.09-1.95(m, 1H), 1.70-1.50(m, 2J), 1.40-1.20(m, 8H), 1.01(d, J=6.9Hz, 6H), 0.88(brt, J=6.6Hz, 3H).
실시예 19(37)
2-아세틸아미노-2-(3-메톡시페닐)에틸포스페이트·2나트륨염
TLC: Rf 0.13(클로로포름:메탄올:물=65:35:8).
NMR(CD3OD): δ 7.17(t, J=8.1Hz, 1H), 6.92-6.89(m, 2H), 6.76-6.72(m, 1H), 4.86-4.82(m, 1H), 4.02-3.88(m, 2H), 3.76(s, 3H), 2.00(s, 3H).
실시예 19(38)
2-옥타노일아미노-2-(3-트리플루오로메틸옥시페닐)에틸포스페이트·2나트륨염
TLC: Rf 0.37(클로로포름:메탄올:물=65:35:8).
NMR(CD3OD): δ 7.37(m, 2H), 7.25(s, 1H), 7.11-7.07(m, 1H), 4.90(dd, J=8.1Hz, 3.9Hz, 1H), 4.06-3.89(m, 2H), 2.39-2.19(m, 2H), 1.63-1.53(m, 2H), 1.35-1.26(m, 8H), 0.88(t, J=6.9Hz, 3H).
실시예 19(39)
2-(3-디메틸아미노카르보닐메틸옥시페닐)-2-옥타노일아미노에틸포스페이트·2나트륨염
TLC: Rf 0.30(클로로포름:메탄올:물=65:35:8).
NMR(CD3OD): δ 7.18(t, J=8.1Hz, 1H), 6.98-6.96(m, 2H), 6.83-6.80(m, 1H), 4.88-4.84(m, 1H), 4.75(s, 2H), 3.99-3.91(m, 2H), 3.09(s, 3H), 2.96(s, 3H), 2.38-2.18(m, 2H), 1.66-1.53(m, 2H), 1.30-1.28(m, 8H), 0.88(t, J=6.9Hz, 3H).
실시예 19(40)
(2S)-2-(3-메톡시페닐)-2-옥타노일아미노에틸포스페이트·2나트륨염
TLC: Rf 0.26(클로로포름:메탄올:물=65:35:8).
NMR(CD3OD): δ 7.17(t, J=8.0Hz, 1H), 6.92-6.89(m, 2H), 6.76-6.71(m, 1H), 4.89-4.83(m, 1H), 3.98-3.90(m, 2H), 3.76(s, 3H), 2.42-2.17(m, 2H), 1.67-1.55(m, 2H), 1.29-1.25(m, 8H), 0.88(t, J=7.0Hz, 3H).
실시예 19(41)
2-(3-시클로부틸옥시페닐)-2-옥타노일아미노에틸포스페이트·2나트륨염
TLC: Rf 0.21(클로로포름:메탄올:물=65:25:4).
NMR(CD3OD): δ 7.13(t, J=7.8Hz, 1H), 6.89(brd, J=7.8Hz, 1H), 6.79(brt, J=1.8Hz, 1H), 6.63(dd, J=7.8, 1.8Hz, 1H), 4.84(m, 1H), 4.64(m, 1H), 3.98-3.86(m, 2H), 2.50-2.00(m, 6H), 1.85-1.50(m, 4H), 1.40-1.20(m, 8H), 0.88(brt, J=6.6Hz, 3H).
실시예 19(42)
2-(3-(1-에틸프로필옥시)페닐)-2-옥타노일아미노에틸포스페이트·2나트륨염
TLC: Rf 0.23(클로로포름:메탄올:물=65:25:4).
NMR(CD3OD): δ 7.14(t, J=8.1Hz, 1H), 6.88(m, 2H), 6.72(dd, J=8.1, 1.8Hz, 1H), 4.14(m, 1H), 4.14(m, 1H), 4.00-3.87(m, 2H), 2.40-2.18(m, 2H), 1.70-1.50(m, 6H), 1.40-1.20(m, 8H), 0.94(t, J=7.5Hz, 3H), 0.93(t, J=7.5Hz, 3H), 0.88(brt, J=6.9Hz, 3H).
실시예 19(43)
2-(3-메톡시메톡시페닐)-2-옥타노일아미노에틸포스페이트·2나트륨염
TLC: Rf 0.28(클로로포름:메탄올:물=65:35:8).
NMR(CD3OD): δ 7.18(t, J=7.8Hz, 1H), 7.01(brs, 1H), 6.98(brd, J=7.8Hz, 1H), 6.86(ddd, J=7.8, 2.1, 0.9Hz, 1H), 5.16(d, J=6.6Hz, 1H), 5.13(d, J=6.6Hz, 1H), 4.88-4.82(m, 1H), 4.01-3.87(m, 2H), 3.42(s, 3H), 2.38-2.18(m, 2H), 1.69-1.53(m, 2H), 1.36-1.24(m, 8H), 0.91-0.86(m, 3H).
실시예 19(44)
(1S,2R)-2-(3-메톡시페닐)-1-메틸-2-옥타노일아미노에틸포스페이트·2나트륨염
TLC: Rf 0.28(클로로포름:메탄올:물=65:35:8).
NMR(CD3OD): δ 7.14(t, J=8.4Hz, 1H), 7.01-6.99(m, 2H), 6.74(ddd, J=8.4, 2.7, 1.2Hz, 1H), 4.65-4.53(m, 2H), 3.78(s, 3H), 2.35-2.19(m, 2H), 1.61-1.49(m, 2H), 1.30-1.20(m, 8H), 1.05(d, J=6.3Hz, 3H), 0.88-0.84(m, 3H).
실시예 19(45)
(1S,2R)-2-(3-이소프로필옥시페닐)-1-메틸-2-옥타노일아미노에틸포스페이트·2나트륨염
TLC: Rf 0.33(클로로포름:메탄올:물=65:35:8).
NMR(CD3OD): δ 7.12(t, J=7.8Hz, 1H), 6.99(brd, J=7.8Hz, 1H), 6.96(brs, 1H), 6.73-6.69(m, 1H), 4.64-4.54(m, 3H), 2.35-2.19(m, 2H), 1.61-1.49(m, 2H), 1.29(d, J=6.0Hz, 3H), 1.26(d, J=6.0Hz, 3H), 1.30-1.20(m, 8H), 1.06(d,J=6.3Hz, 3H), 0.89-0.84(m, 3H).
실시예 19(46)
(1R,2R)-2-(3-메톡시페닐)-1-메틸-2-옥타노일아미노에틸포스페이트·2나트륨염
TLC: Rf 0.28(클로로포름:메탄올:물=65:25:4).
NMR(CD3OD): δ 7.16(dd, J=8.0, 8.0Hz, 1H), 6.92(m, 2H), 6.74(ddd, J=8.0, 2.4, 1.2Hz, 1H), 4.35-4.29(m, 2H), 3.76(s, 3H), 2.38-2.12(m, 2H), 1.53(m, 2H), 1.30-1.20(m, 8H), 1.05(d, J=6.0Hz, 3H), 0.86(brt, J=6.6Hz, 3H).
실시예 19(47)
(1R,2S)-2-(3-메톡시페닐)-1-메틸-2-옥타노일아미노에틸포스페이트·2나트륨염
TLC: Rf 0.20(클로로포름:메탄올:물=65:25:4).
NMR(CD3OD): δ 7.13(dd, J=8.1, 8.1Hz, 1H), 7.01-6.99(m, 2H), 6.73(ddd, J=8.1, 2.4, 1.2Hz, 1H), 4.63-4.57(m, 2H), 3.77(s, 3H), 2.36-2.18(m, 2H),1.55(m, 2H), 1.35-1.20(m, 8H), 1.05(d, J=6.3Hz, 3H), 0.86(brt, J=6.6Hz, 3H).
실시예 19(48)
(1S,2S)-2-(3-메톡시페닐)-1-메틸-2-옥타노일아미노에틸포스페이트·2나트륨염
TLC: Rf 0.22(클로로포름:메탄올:물=65:25:4).
NMR(CD3OD): δ 7.16(dd, J=8.0, 8.0Hz, 1H), 6.92(m, 2H), 6.74(ddd, J=8.0, 2.4, 1.2Hz, 1H), 4.35-4.29(m, 2H), 3.76(s, 3H), 2.38-2.12(m, 2H), 1.53(m, 2H), 1.30-1.20(m, 8H), 1.05(d, J=6.0Hz, 3H), 0.86(brt, J=6.6Hz, 3H).
실시예 19(49)
2-옥타노일아미노-2-(피리딘-2-일)에틸포스페이트·2나트륨염
TLC: Rf 0.12(클로로포름:메탄올:물=65:25:4).
NMR(CD3OD): δ 8.42(brd, J=5.1Hz, 1H), 7.73(ddd, J=7.5, 7.5, 1.5Hz, 1H), 7.47(brd, J=7.8Hz, 1H), 7.23(ddd, J=7.5, 5.1, 1.2Hz, 1H), 4.94(dd, J=6.3, 3.6Hz, 1H), 4.17(ddd, J=10.8, 6.6, 3.6Hz, 1H), 4.08(ddd, J=10.8, 7.2,6.3Hz, 1H), 2.40-2.24(m, 2H), 1.61(m, 2H), 1.40-1.20(m, 8H), 0.89(brt, J=6.6Hz, 3H).
실시예 19(50)
2-옥타노일아미노-2-(피리딘-3-일)에틸포스페이트·2나트륨염
TLC: Rf 0.11(클로로포름:메탄올:물=65:25:4).
NMR(CD3OD): δ 8.54(d, J=1.6Hz, 1H), 8.36(dd, J=5.0, 1.6Hz, 1H), 7.88(brd, J=8.2Hz, 1H), 7.36(dd, J=8.2, 5.0Hz, 1H), 4.93(dd, J=6.4, 3.8Hz, 1H), 4.18-3.89(m, 2H), 2.33-2.24(m, 2H), 2.40-2.24(m, 2H), 1.70-1.50(m, 2H), 1.40-1.15(m, 8H), 0.87(brt, J=6.6Hz, 3H).
참고예 6
2-펜틸티오아세틸아미노-2-페닐에탄올
페닐펜탄산 대신에 펜틸티오아세트산을 사용하고, 참고예 3으로 표시되는 방법과 마찬가지로 조작하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.12(헥산:아세트산에틸=1:1).
NMR(CDCl3): δ 7.56(brd, J=6.9Hz, 1H), 7.40-7.30(m, 5H), 5.09(ddd, J=7.8, 4.8, 4.8Hz, 1H), 3.90(brd, J=4.8Hz, 2H), 3.30(d, J=16.8Hz, 1H), 3.23(d, J=16.8Hz, 1H), 2.53(m, 1H), 2.53(brt, J=6.9Hz, 2H), 1.65-1.50(m, 2H), 1.40-1.20(m, 4H), 0.87(brt, J=7.2Hz, 3H).
실시예 20
디-t-부틸-(2R)-2-펜틸티오아세틸아미노-2-페닐에틸포스페이트
참고예 6에서 제조한 화합물(281 mg)의 벤젠(2 ml) 용액에 수소화나트륨(60% 유분산물; 80 mg)을 첨가하고, 30분간 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 방냉시키고, 디-t-부틸포스포로브로미다이드(272 mg)의 테트라히드로푸란(2 ml) 용액을 첨가하며, 30℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하여 건조시킨 후, 농축하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(40 0 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.16(헥산:아세트산에틸=1:1).
실시예 21
(2R)-2-펜틸티오아세틸아미노-2-페닐에틸포스페이트
실시예 20에서 제조한 화합물(400 mg)의 벤젠(5 ml) 용액에 트리플루오로아세트산(1 ml)을 첨가하고, 실온에서 15시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물에 염화메틸렌(5 ml) 및 2N 수산화나트륨 수용액(5 ml)을 첨가하며, 추출하였다. 수층을 디클로로메탄으로 3회 세정한 후, 수층에 2N 염산 수용액(10 ml)을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(284 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.35(클로로포름:메탄올:물=65:35:8).
실시예 22
(2R)-2-펜틸티오아세틸아미노-2-페닐에틸포스페이트·2나트륨염
실시예 21에서 제조한 화합물을 실시예 8로 표시되는 방법과 마찬가지로 조작하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.35(클로로포름:메탄올:물=65:35:8).
NMR(CD3OD): δ 7.37(brd, J=7.5Hz, 2H), 7.26(brt, J=7.5Hz, 2H), 7.18(m,1H), 4.92(dd, J=8.1, 4.5Hz, 1H), 3.97(m, 2H), 3.36(d, J=13.8Hz, 1H), 3.13(d, J=13.8Hz, 1H), 2.52(brt, J=7.2Hz, 2H), 1.54(m, 2H), 1.30(m, 4H), 0.87(brt, J=7.2Hz, 3H).
실시예 22(1) 내지 실시예 22(7)
5-페닐펜탄산 대신에 해당하는 카르복실산을, 그리고 (2R)-2-아미노-2-페닐에탄올 대신에 해당하는 아미노알콜을 사용하고, 참고예 3→실시예 20→실시예 21→실시예 22로 표시되는 방법과 마찬가지로 조작하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 22(1)
2-(4-클로로페닐)-2-옥타노일아미노에틸포스페이트·2나트륨염
TLC: Rf 0.39(클로로포름:메탄올:물=65:35:8).
NMR(CD3OD): δ 7.36-7.33(m, 2H), 7.31-7.27(m, 2H), 5.05-5.01(m, 1H), 4.08-3.93(m, 2H), 2.28-2.23(m, 2H), 1.64-1.57(m, 2H), 1.30-1.27(m, 8H), 0.91-0.86(m, 3H).
실시예 22(2)
(1S,2R)-1-메틸-2-(2-펜틸티오아세틸)아미노-2-페닐에틸포스페이트·2나트륨염
TLC: Rf 0.25(클로로포름:메탄올:물=65:25:4).
NMR(CD3OD): δ 7.45(brd, J=7.2Hz, 2H), 7.26-7.15(m, 3H), 4.65(m, 1H), 4.60(m, 1H), 3.33(d, J=13.8Hz, H), 3.16(d, J=13.8Hz, 1H), 2.48(brt, J=7.2Hz, 2H), 1.47(m, 2H), 1.30-1.20(m, 4H), 1.03(d, J=6.6Hz, 3H), 0.85(brt, J=7.2Hz, 3H).
실시예 22(3)
2-(3-클로로페닐)-2-옥타노일아미노에틸포스페이트·2나트륨염
TLC: Rf 0.33(클로로포름:메탄올:물=65:35:8).
NMR(CD3OD): δ 7.37(s, 1H), 7.30-7.20(m, 3H), 5.02(dd, J=6.9, 4.2Hz, 1H), 4.10-3.90(m, 2H), 2.35-2.13(m, 2H), 1.70-1.55(m, 2H), 1.40-1.10(m, 8H), 0.88(t, J=6.6Hz, 3H).
실시예 22(4)
2-(2-클로로페닐)-2-옥타노일아미노에틸포스페이트·2나트륨염
TLC: Rf 0.26(클로로포름:메탄올:물=65:35:8).
NMR(CD3OD): δ 7.46-7.42(m, 1H), 7.38-7.33(m, 1H), 7.29-7.20(m, 2H), 5.44(dd, J=7.0Hz, 4.0Hz, 1H), 4.15-3.90(m, 2H), 2.32-2.24(m, 2H), 1.65-1.54(m, 2H), 1.36-1.22(m, 8H), 0.88(t, J=7.0Hz, 3H).
실시예 22(5)
2-(3-메틸티오페닐)-2-옥타노일아미노에틸포스페이트·2나트륨염
TLC: Rf 0.37(클로로포름:메탄올:물=65:35:8).
NMR(CD3OD): δ 7.25(m, 1H), 7.18(d, J=6.8Hz, 1H), 7.14-7.07(m, 2H), 4.89-4.83(m, 1H), 4.04-3.85(m, 2H), 2.45(s, 3H), 2.42-2.16(m, 2H), 1.68-1.52(m, 2H), 1.35-1.24(m, 8H), 0.92-0.84(m, 3H).
실시예 22(6)
2-(3-메틸설포닐페닐)-2-옥타노일아미노에틸포스페이트·2나트륨염
TLC: Rf 0.31(클로로포름:메탄올:물=65:35:8).
NMR(CD3OD): δ 7.95(brs, 1H), 7.80(brd, J=7.8Hz, 1H), 7.74(brd, J=7.8Hz, 1H), 7.55(t, J=7.8Hz, 1H), 5.00-4.95(m, 1H), 4.14-3.89(m, 2H), 3.10(s, 3H), 2.43-2.18(m, 2H), 1.68-1.52(m, 2H), 1.36-1.22(m, 8H), 0.93-0.84(m, 3H).
실시예 22(7)
2-(3-이소프로필티오페닐)-2-옥타노일아미노에틸포스페이트·2나트륨염
TLC: Rf 0.27(클로로포름:메탄올:물=65:25:4).
NMR(CD3OD): δ 7.36(brs, 1H), 7.22(m, 3H), 4.84(m, 1H), 4.00-3.90(m, 2H), 3.37(m, 1H), 2.41-2.17(m, 2H), 1.70-1.50(m, 2H), 1.40-1.20(m, 8H), 1.24(d, J=6.6Hz, 6H), 0.88(brt, J=6.6Hz, 3H).
참고예 7
비스(2-시아노에톡시)(디이소프로필아미노)포스핀
2-시아노에틸-N,N,N',N'-테트라이소프로필포스포로디아미드(5.0 g)의 염화메틸렌(80 ml) 용액에 실온에서 디이소프로필아민·테트라졸염(1.42 g) 및 에틸렌시아노히드린(1.30 g)의 염화메틸렌(10 ml) 용액을 첨가하고, 90분간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 부어 넣고, 염화메틸렌으로 추출하며, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=3:1)로 정제하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(2.30 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.73(헥산:아세트산에틸=1:1).
NMR(CDCl3): δ 4.00-3.75(m, 4H), 3.75-3.50(m, 2H), 2.66(td, J=6.4, 0.7Hz, 4H), 1.20(d, J=6.6Hz, 12H).
참고예 8
(2R)-2-옥타노일아미노-2-페닐에톡시비스(2-시아노에톡시)포스핀
(2R)-2-옥타노일아미노-2-페닐에탄올(789 mg)의 아세토니트릴(8 ml) 용액에테트라졸(420 mg)과 참고예 7에서 제조한 화합물(1.14 g)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 부어 넣고, 아세트산에틸로 추출하며, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(1.20 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.22(헥산:아세트산에틸=1:1).
NMR(CDCl3): δ 7.45-7.20(m, 5H), 6.24(d, J=8.4Hz, 1H), 5.28(td, J=8.4, 4.8Hz, 1H), 4.20-4.05(m, 2H), 4.05-3.80(m, 4H), 2.57(t, J=6.0Hz, 4H), 2.25(t, J=7.4Hz, 2H), 1.75-1.50(m, 2H), 1.40-1.15(m, 8H), 0.88(t, J=6.6Hz, 3H).
실시예 23
(2R)-비스(2-시아노에틸)-2-옥타노일아미노-2-페닐에틸티오포스페이트
참고예 8에서 제조한 화합물(1.16 g)의 아세토니트릴(11 ml) 용액에 3H-1,2-벤조디티올-3-온 1,1-디옥사이드(590 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(797 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.24(헥산:아세트산에틸=1:1).
NMR(CDCl3): δ 7.50-7.22(m, 5H), 6.28(d, J=8.4Hz, 1H), 5.40-5.30(m, 1H), 4.40-4.26(m, 2H), 4.26-4.00(m, 4H), 2.75-2.60(m, 4H), 2.26(t, J=7.5Hz, 2H), 1.78-1.50(m, 2H), 1.50-1.18(m, 8H), 0.88(t, J=6.6Hz, 3H).
실시예 24
(2R)-2-옥타노일아미노-2-페닐에틸티오인산
실시예 23에서 제조한 화합물(736 mg)의 에탄올(10 ml) 용액에 50% 디메틸아민 수용액(10 ml)을 첨가하고, 50℃에서 12시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물에 1N 염산 수용액을 첨가하며, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층에 2N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 수층을 염화메틸렌으로 세정하였다. 수층에 2N 염산 수용액을 첨가하여 산성으로 한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물에 헥산을 첨가하고, 결정화시켜 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(473 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.35(클로로포름:메탄올:물=65:35:8).
NMR(CD3OD): δ 7.40-7.22(m, 5H), 5.19(dd, J=7.7, 5.0Hz, 1H), 4.25-4.05(m, 2H), 2.27(t, J=7.4Hz, 2H), 1.70-1.55(m, 2H), 1.40-1.20(m, 8H), 0.89(t, J=6.8Hz, 3H).
실시예 25
(2R)-2-옥타노일아미노-2-페닐에틸티오인산·2나트륨염
실시예 23에서 제조한 화합물(458 mg)을 사용하고, 실시예 8로 표시되는 방법과 마찬가지로 조작하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(472 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.35(클로로포름:메탄올:물=65:35:8).
NMR(CD3OD): δ 7.35(d, J=7.2Hz, 2H), 7.27(dd, J=7.2, 7.2Hz, 2H), 7.19(t, J=7.2Hz, 1H), 4.92(t, J=6.3Hz, 1H), 4.06(dd, J=7.8, 6.3Hz, 2H), 2.40-2.20(m, 2H), 1.70-1.50(m, 2H), 1.40-1.20(m, 8H), 0.89(t, J=6.6Hz, 3H).
참고예 9
(1S,2R)-[비스(2-시아노에톡시)]-1,2-디페닐-2-옥타노일아미노에톡시포스파이트
(2R)-2-아미노-2-페닐에탄올 대신에 (1S,2R)-2-아미노-1, 2-디페닐에탄올을사용하고, 참고예 3 →참고예 8로 표시되는 방법과 마찬가지로 조작하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.43(헥산:아세트산에틸=1:1).
실시예 26
(1S,2R)-[비스(2-시아노에틸)]-1,2-디페닐-2-옥타노일아미노에틸포스페이트
참고예 9에서 제조한 화합물(1.15 g)의 염화메틸렌(30 ml) 용액에 빙냉 하에 3-클로로과벤조산(순도 약 57%, 685 mg)을 첨가하고, 0℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 티오황산나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 알루미나 칼럼에 통과시키고, 용출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하며, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 농축하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(1.0 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.20(염화메틸렌:아세트산에틸=1:1).
실시예 27
(1S,2R)-2-옥타노일아미노-1,2-디페닐에틸포스페이트·2나트륨염
실시예 26에서 제조한 화합물을 사용하고, 실시예 24→실시예 8로 표시되는 방법과 마찬가지로 조작하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.41(클로로포름:메탄올:물=65:25:4).
NMR(CD3OD): δ 7.20-7.05(m) 및 7.00(m) 총 10H, 5.68(dd, J=10.2, 2.4Hz, 1H), 4.96(d, J=2.4Hz, 1H), 2.40-2.30(m, 2H), 1.65-1.55(m, 2H), 1.40-1.20(m, 8H), 0.88(U=6.3Hz, 3H).
참고예 10
비스(2-시아노에톡시)-2-옥타노일아미노-2-(3-벤질옥시페닐)에톡시포스파이트
(1S,2R)-2-아미노-1,2-디페닐에탄올 대신에 2-(3-벤질옥시페닐)아미노에탄올을 사용하고, 참고예 3 →참고예 8로 표시되는 방법과 마찬가지로 조작하여 이하의물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.75(헥산:아세트산에틸=1:3).
실시예 28
2-옥타노일아미노-2-(3-벤질옥시페닐)에틸포스페이트·2나트륨염
참고예 10에서 제조한 화합물을 사용하고, 실시예 26 →실시예 24 →실시예 8로 표시되는 방법과 마찬가지로 조작하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.44(클로로포름:메탄올:물=65:35:8).
NMR(CD3OD): δ 7.46-7.26(m, 5H), 7.18(t, J=7.5Hz, 1H), 7.01(m, 1H), 6.94(d, J=7.5Hz, 1H), 6.82(m, 1H), 5.08(d, J=12Hz, 1H), 5.03(d, J=12Hz, 1H), 4.95-4.80(m, 1H), 4.03-3.88(m, 2H), 2.40-2.18(m, 2H), 1.65-1.48(m, 2H), 1.40-1.20(m, 8H), 0.86(brt, J=6.9Hz, 3H).
참고예 11
(2R)-2-t-부톡시카르보닐아미노-2-페닐-1-요오도에탄
참고예 1에서 제조한 화합물(3.0 g)의 디에틸에테르(60 ml)-아세토니트릴(20 ml) 용액에 0℃에서 트리페닐포스핀(3.96 g), 이미다졸(1.2 g) 및 요오드(4.16 g)를 첨가하고, 0℃에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 부어 넣고, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 티오황산나트륨 수용액, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=5:1)로 정제하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(3.4 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.65(헥산:아세트산에틸=3:1).
NMR(CDCl3): δ 7.40-7.23(m, 5H), 5.04(br, 1H), 4.86-4.50(m, 1H), 3.60-3.43(m, 2H), 1.44(s, 9H).
참고예 12
(2R)-S-(2-t-부톡시카르보닐아미노-2-페닐)에틸-1-아세토티오에이트
참고예 11에서 제조한 화합물(3.40 g)의 아세톤(50 ml) 용액에 티오아세트산칼륨(1.68 g)을 첨가하고, 30분간 환류시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하며, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(2.86 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.45(헥산:아세트산에틸=3:1).
NMR(CDCl3): δ 7.40-7.23(m, 5H), 5.07(br, 1H), 4.83(br, 1H), 3.34-3.14(m, 2H), 2.35(s, 3H), 1.41(s, 9H).
참고예 13
(2R)-2-t-부톡시카르보닐아미노-2-페닐에탄티올
참고예 12에서 제조한 화합물(1.05 g)의 메탄올(25 ml)-디옥산(15 ml) 용액에 탄산칼륨(983 mg)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(900 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.80(헥산:아세트산에틸=3:1).
NMR(CDCl3): δ 7.40-7.23(m, 5H), 5.20(br, 1H), 4.90(br, 1H), 3.05-2.83(m, 2H), 1.44(s, 9H), 1.17(t, J=8.1Hz, 1H).
실시예 29
디에틸-(2R)-S-(2-t-부톡시카르보닐아미노-2-페닐)에탄포스포로티오에이트
참고예 13에서 제조한 화합물(900 mg)의 피리딘(l5 ml) 용액에 디메틸아미노피리딘(869 mg), 클로로인산디에틸(924 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2일간 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산 수용액에 부어 넣고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=3:1)로 정제하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(300 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.55(헥산:아세트산에틸=3:1).
NMR(CDCl3): δ 7.40-7.23(m, 5H), 5.83(br, 1H), 4.83(br, 1H), 4.30-4.03(m, 4H), 3.18(dd, J=15, 7.5Hz, 2H), 1.40(s) 및 1.35(m) 총 15H.
실시예 30
(2R)-S-(2-옥타노일아미노-2-페닐에틸)-0,0'-디에틸포스포로티오에이트
실시예 1에서 제조한 화합물 대신에 실시예 29에서 제조한 화합물을 사용하고, 참고예 2→실시예 2로 표시되는 방법과 마찬가지로 조작하여 이하의 물성치를갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.43(헥산:아세트산에틸=1:1).
실시예 31
(2R)-S-(2-옥타노일아미노-2-페닐에틸)포스포로티오에이트
실시예 30에서 제조한 화합물(280 mg)의 클로로포름(2 ml) 용액에 브로모트리메틸실란(0.35 ml)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물에 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 수층에 1N 염산을 첨가하여 산성으로 하고, 아세트산에틸로 추출하며, 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 농축하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(157 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.23(클로로포름:메탄올:물=65:25:4).
NMR(CD3OD): δ 7.40-7.20(m, 5H), 5.12(dd, J=9.2, 5.6Hz, 1H), 3.24-3.00(m, 2H), 2.56(t, J=7.4Hz, 2H), 1.61(m, 2H), 1.44-1.20(m, 8H), 0.89(m, 3H).
실시예 32
(2R)-S-(2-옥타노일아미노-2-페닐에틸)포스포로티오에이트·2나트륨염
실시예 7에서 제조한 화합물 대신에 실시예 31에서 제조한 화합물을 사용하고, 실시예 8로 표시되는 방법과 마찬가지로 조작하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.23(클로로포름:메탄올:물=65:25:4).
NMR(CD3OD): δ 7.38-7.10(m, 5H), 4.90-4.70(m, 1H), 3.20-2.98(m, 2H), 2.50-2.10(m, 2H), 1.59(m, 2H), 1.40-1.10(m, 8H), 0.89(t, J=6.3Hz, 3H).
실시예 33
2-(3-히드록시페닐)-2-옥타노일아미노에틸포스페이트·2나트륨염
실시예 19(43)에서 제조한 화합물의 유리체(460 mg)의 메탄올(10 ml) 용액에 6N 염산 수용액을 첨가하여 pH 1로 조정하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 부어 넣고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 에탄올(10 ml)에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액(1.61 ml)을 첨가하며, 실온에서 10분간 교반하고, 농축하였다. 잔류물에 에탄올을 첨가하고, 농축하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(325 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.22(클로로포름:메탄올:물=65:35:8).
NMR(CD3OD): δ 7.04(t, J=7.8Hz, 1H), 6.78(brs, 1H), 6.74(brd, J=7.8Hz, 1H), 6.59(dd, J=7.8, 2.4Hz, 1H), 4.82(dd, J=8.1, 3.9Hz, 1H), 4.00-3.86(m, 2H), 2.36-2.18(m, 2H), 1.68-1.53(m, 2H), 1.35-1.24(m, 8H), 0.91-0.86(m, 3H).
실시예 34
2-(3-히드록시메틸페닐)-2-옥타노일아미노에틸포스페이트·2나트륨염
(2R)-2-아미노-2-페닐에탄올 대신에 2-아미노-2-(3-메톡시메톡시메틸페닐)에탄올을 사용하고, 참고예 3 →참고예 8 →실시예 26 →실시예 24 →실시예 33으로 표시되는 방법과 마찬가지로 조작하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.30(클로로포름:메탄올:물=65:35:8).
NMR(CD3OD): δ 7.34(brs, 1H), 7.25-7.18(m, 3H), 4.90-4.87(m, 1H), 4.56(s, 2H), 4.03-3.88(m, 2H), 2.37-2.19(m, 2H), 1.65-1.53(m, 2H), 1.34-1.25(m, 8H), 0.91-0.86(m, 3H).
실시예 34(1)
(1S,2R)-2-(3-히드록시메틸페닐)-1-메틸-2-옥타노일아미노에틸포스페이트·2나트륨염
(2R)-2-아미노-2-(3-메톡시메톡시메틸페닐)에탄올 대신에 (1S,2R)-2-아미노-1-메틸-2-(3-메톡시메톡시메틸페닐)에탄올을 사용하고, 실시예 34로 표시되는 방법과 마찬가지로 조작하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.26(클로로포름:메탄올:물=65:35:8).
NMR(CD3OD): δ 7.45(brs, 1H), 7.31(dt, J=7.2, 1.5Hz, 1H), 7.24-7.16(m, 2H), 4.62-4.53(m, 4H), 2.29-2.23(m, 2H), 1.60-1.48(m, 2H), 1.32-1.22(m, 8H), 1.04(d, J=6.6Hz, 3H), 0.89-0.84(m, 3H).
참고예 14
비스(벤질옥시)-2-(3-에톡시카르보닐메톡시페닐)-2-옥타노일아미노에톡시포스핀
(2R)-2-옥타노일아미노-2-페닐에탄올 대신에 2-옥타노일아미노-2-(3-에톡시카르보닐메톡시페닐)에탄올을, 또한 참고예 7에서 제조한 화합물 대신에 디벤질옥시디이소프로필아미노포스핀을 사용하고, 참고예 8로 표시되는 방법과 마찬가지로 조작하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.65(헥산:아세트산에틸=1:1).
실시예 35
2-(3-에톡시카르보닐메톡시페닐)-2-옥타노일아미노에틸포스페이트
참고예 14에서 제조한 화합물을 사용하고, 실시예 26→실시예 11로 표시되는 방법과 마찬가지로 조작하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.50(클로로포름:메탄올:물=65:35:8).
실시예 36
2-(3-에톡시카르보닐메톡시페닐)-2-옥타노일아미노에틸포스페이트·2나트륨염
실시예 35에서 제조한 화합물(390 mg)을 사용하여 1N 수산화나트륨 수용액 대신에 1M 탄산수소나트륨 수용액(1.74 ml)을 사용하고, 실시예 8로 표시되는 방법과 마찬가지로 조작하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.50(클로로포름:메탄올:물=65:35:8).
NMR(CD3OD): δ 7.19(t, J=7.8Hz, 1H), 6.98(d, J=7.8Hz, 1H), 6.94(t, J=2.1Hz, 1H), 6.76(m, 1H), 4.85-4.83(m, 1H), 4.67(s, 2H), 4.24(q, J=7.2Hz, 2H), 4.04-3.86(m, 2H), 2.40-2.18(m, 2H), 1.65-1.55(m, 2H), 1.40-4.20(m) 및 1.28(t, J=7.2Hz) 총 11H, 0.89(brt, J=6.9Hz, 3H).
실시예 36(1) 내지 실시예 36(6)
(2R)-2-아미노-2-페닐에탄올 대신에 해당하는 아미노알콜을, 그리고 5-페닐펜탄산 대신에 해당하는 카르복실산을 사용하고, 참고예 3 →참고예 14 →실시예 35 →실시예 36으로 표시되는 방법과 마찬가지로 조작하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 36(1)
(1S,2R)-2-(3-메톡시카르보닐페닐)-1-메틸-2-옥타노일아미노에틸포스페이트·2나트륨염
TLC: Rf 0.30(클로로포름:메탄올:물=65:35:8).
NMR(CD3OD): δ 8.03(brs, 1H), 7.86(brd, J=7.8Hz, 1H), 7.75(brd,J=7.81Hz, 1H), 7.38(t, J=7.8Hz, 1H), 4.69-4.60(m, 2H), 3.88(s, 3H), 2.35-2.19(m, 2H), 1.60-4.48(m, 2H), 1.32-1.16(m, 8H), 1.04(d, J=6.3Hz, 3H), 0.88-0.83(m, 3H).
실시예 36(2)
2-(3-메톡시카르보닐메틸페닐)-2-옥타노일아미노에틸포스페이트·2나트륨염
TLC: Rf 0.42(클로로포름:메탄올:물=65:35:8).
NMR(CD3OD): δ 7.25-7.19(m, 3H), 7.13-7.10(m, 1H), 4.90-4.85(m, 1H), 4.02-3.87(m, 2H), 3.65(s, 3H), 3.60(s, 2H), 2.37-2.18(m, 2H), 1.63-1.55(m, 2H), 1.37-1.25(m, 8H), 0.88(t, J=6.9Hz, 3H).
실시예 36(3)
2-(3-메톡시페닐)-1,1-디메틸-2-옥타노일아미노에틸포스페이트·2나트륨염
TLC: Rf 0.31(클로로포름:메탄올:물=65:25:4).
NMR(CD3OD): δ 7.13(t, J=7.8Hz, 1H), 7.09-7.05(m, 2H), 6.73-6.69(m,1H), 4.49(d, J=1.5Hz, 1H), 3.78(s, 3H), 2.27(t, J=7.2Hz, 2H), 1.66(s, 3H), 1.62-1.53(m, 2H), 1.32-1.23(m, 8H), 1.16(s, 3H), 0.86(t, J=6.3Hz, 3H).
실시예 36(4)
2-(3-메틸설포닐아미노페닐)-2-옥타노일아미노에틸포스페이트·3나트륨염
TLC: Rf 0.29(클로로포름:메탄올:물=65:35:8).
NMR(CD3OD): δ 7.08(brs, 1H), 7.05(t, J=7.5Hz, 1H), 6.93(brd, J=7.5Hz, 1H), 6.79(brd, J=7.5Hz, 1H), 4.84-4.81(m, 1H), 4.00-3.87(m, 2H), 2.79(s, 3H), 2.36-2.18(m, 2H), 1.66-1.54(m, 2H), 1.35-1.25(m, 8H), 0.91-0.86(m, 3H).
실시예 36(5)
(1S,2R)-2-(3-메톡시카르보닐메틸페닐)-1-메틸-2-옥타노일아미노에틸포스페이트·2나트륨염
TLC: Rf 0.50(클로로포름:메탄올:물=65:35:8).
NMR(CD3OD): δ 7.37-7.32(m, 2H), 7.20(brt, J=7.5Hz, 1H), 7.11(brd, J=7.5Hz, 1H), 4.63-4.54(m, 2H), 3.68(d, J=15.0Hz, 1H), 3.65(s,3H), 3.60(d,J=15.0Hz, 1H), 2.34-2.18(m, 2H), 1.60-1.49(m, 2H) 1.34-1.20(m, 8H), 1.04(d, J=6.3Hz, 3H), 0.89-0.84(m, 3H).
실시예 36(6)
2-(3-메톡시카르보닐페닐)-2-옥타노일아미노에틸포스페이트·2나트륨염
TLC: Rf 0.34(클로로포름:메탄올:물=65:35:8).
NMR (CD3OD): δ 8.01(brs, 1H), 7.86(brd, J=8.1Hz, 1H), 7.61(brd, J=8.1Hz, 1H), 7.39(t, J=8.1Hz, 1H), 4.94(dd, J=8.1, 3.9Hz, 1H), 4.06-3.93(m, 2H), 3.88(s, 3H), 2.39-2.20(m, 2H), 1.66-1.53(m, 2H), 1.34-1.22(m, 8H), 0.91-0.84(m, 3H).
참고예 15
(1S,2R)-2-헥실옥시카르보닐아미노-1-메틸-2-(3-히드록시페닐)에탄올
(1R,2S)-2-히드록시-1-(3-히드록시페닐)프로필아민(17.2 g)의 테트라히드로푸란(500 ml) 용액에 0.5M 탄산수소나트륨 수용액(500 ml)을 첨가하고, 0℃에서 교반하였다. 클로로포름산헥실(14 g)의 디옥산(20 ml) 용액을 적가하고, 0℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(300 ml)로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=4:1 →2:1 →3:2)로 정제하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(24.2 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.22(헥산:아세트산에틸=1:1).
NMR(CDCl3): δ7.16(dd, J=8.0, 8.0Hz, 1H), 6.78-6.72(m, 3H), 5.70(brd, J=7.4Hz, 1H), 4.56(brs, 1H), 4.05(m, 1H), 4.00(t, J=6.6Hz, 2H), 1.70-1.40(m, 2H), 1.40-1.20(m, 6H), 1.07(d, J=6.2Hz, 3H), 0.87(brt, J=6.8Hz, 3H).
참고예 16
(1S,2R)-2-헥실옥시카르보닐아미노-1-메틸-2-(3-메톡시페닐)에탄올
참고예 15에서 제조한 화합물(5.90 g)의 N,N'-디메틸포름아미드(50 ml) 용액에 탄산칼륨(6.91 g), 요오드화메틸(2.0 ml)을 첨가하고, 45℃에서 13시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 여과하며, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸에 용해시키고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하며, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=7:1 →5:1 →3:1)로 정제하여 이하의 물성치를 갖는 표제화합물(4.11 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.33(헥산:아세트산에틸=1:1).
NMR(CDCl3): δ 7.26(dd, J=8.4, 8.4Hz, 1H), 6.89-6.82(m, 3H), 5.53(brd, J=7.4Hz, 1H), 4.60(brs, 1H), 4.20-3.95(m, 3H), 3.80(s, 3H), 1.90-1.70(m, 3H), 1.40-1.20(m, 6H), 1.10(d, J=6.0Hz, 3H), 0.87(brt, J=6.6Hz, 3H).
실시예 37
(1S,2R)-2-헥실옥시카르보닐아미노-1-메틸-2-(3-메톡시페닐)에틸포스페이트·2나트륨염
2-옥타노일아미노-2-(3-에톡시카르보닐메톡시페닐)에탄올 대신에 참고예 16에서 제조한 화합물을 사용하고, 참고예 14 →실시예 26 →실시예 11 →실시예 8로 표시되는 방법과 마찬가지로 조작하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.42(클로로포름:메탄올:물=65:25:4).
NMR(CD3OD): δ 7.16(t, J=8Hz, 1H), 7.04-6.94(m, 2H), 6.78-6.72(m, 1H), 4.68-4.54(m, 1H), 4.52 (brs) 및 4.40(brs) 총 1H, 3.94(t, J=6.3Hz, 2H), 3.79(s, 3H), 1.64-1.50(m, 2H), 1.40-1.20(m, 6H), 1.06(d, J=6.3Hz, 3H), 0.88(m, 3H).
실시예 37(1)
(1S,2R)-2-헥실옥시카르보닐아미노-1-메틸-2-페닐에틸포스페이트·2나트륨염
참고예 16에서 제조한 화합물 대신에 (1S,2R)-2-헥실옥시카르보닐아미노-1-메틸-2-페닐에탄올을 사용하고, 실시예 37로 표시되는 방법과 마찬가지로 조작하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.44(클로로포름:메탄올:물=65:35:8).
NMR(CD3OD): δ 7.43(d, J=7.2Hz, 2H), 7.30-7.15(m, 3H), 4.62(m, 1H), 4.50(m, 1H), 3.93(t, J=6.6Hz, 2H), 1.58(m, 2H), 1.43-1.15(m, 6H), 1.04(d, J=6.6Hz,3H), 0.88(t, J=6.9Hz, 3H).
실시예 37(2)
(1S,2R)-2-헥실옥시카르보닐아미노-1-메틸-2-(3-이소프로필옥시페닐)에틸포스페이트·2나트륨염
참고예 16에서 제조한 화합물 대신에 (1S,2R)-2-헥실옥시카르보닐아미노-1-메틸-2-(3-이소프로필옥시페닐)에탄올을 사용하고, 실시예 37로 표시되는 방법과 마찬가지로 조작하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.50(클로로포름:메탄올:물=65:35:8).
NMR(CD3OD): δ 7.14(t, J=7.2Hz, 1H), 7.01-6.96(m, 2H), 6.72(dd, J=7.2Hz, 1.8Hz, 1H), 4.64-4.58(m, 2H), 4.50-4.37(m, 1H), 3.96-3.78(m, 2H), 1.61-1.51(m, 2H), 1.40-1.25(m, 12H), 1.06(d, J=6.3Hz, 3H), 0.90-0.86(m, 3H).
실시예 37(3)
(1S,2R)-2-헥실옥시카르보닐아미노-2-(3-메톡시카르보닐페닐)-1-메틸에틸포스페이트·2나트륨염
참고예 16에서 제조한 화합물 대신에 (1S,2R)-2-헥실옥시카르보닐아미노-1-메틸-2-(3-메톡시카르보닐)페닐에탄올을 사용하고, 참고예 14 →실시예 26 →실시예 11→실시예 36으로 표시되는 방법과 마찬가지로 조작하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.43(클로로포름:메탄올:물=65:35:8).
NMR(CD3OD): δ 8.03-7.96(m, 1H), 7.87(brd, J=7.8Hz, 1H), 7.76(brd, J=7.8Hz, 1H), 7.39(t, J=7.8Hz, 1H), 4.70-4.59(m, 1H), 4.56-4.47(m, 1H), 3.94-3.70(m, 2H), 3.89(s, 3H), 1.60-1.49(m, 2H), 1.37-1.22(m, 6H), 1.04(d, J=6.6Hz, 3H), 0.91-0.78(m, 3H).
실시예 38
(1S,2R)-1-메틸-2-(3-메틸티오페닐)-2-옥타노일아미노에틸포스페이트·2나트륨염
(2R)-2-아미노-2-페닐에탄올 대신에(1S,2R)-2-아미노-1-메틸-2-(3-메틸티오페닐)에탄올을 사용하고, 참고예 3 →실시예 5 →실시예 7 →실시예 8로 표시되는 방법과 마찬가지로 조작하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.40(클로로포름:메탄올:물=65:25:4).
NMR(CD3OD): δ 7.31(brs, 1H), 7.24(brd, J=7.5Hz, 1H), 7.17(dd, J=7.5, 7.5Hz, 1H), 7.10(brd, J=7.5Hz, 1H), 4.60(m, 2H), 2.46(s, 3H), 2.35-2.18(m, 2H), 1.55(m, 2H), 1.30-1.20(m, 8H), 1.05(d, J=6.3Hz, 3H), 0.86(brt, J=6.6Hz, 3H).
실시예 39
(1S,2R)-2-헥실옥시카르보닐아미노-1-메틸-2-(3-메틸티오페닐)에틸포스페이트·2나트륨염
(1R,2S)-2-히드록시-1-(3-히드록시페닐)프로필아민 대신에 (1S,2R)-2-아미노 -1-메틸-2-(3-메틸티오페닐)에탄올을 사용하고, 참고예 15 →실시예 5 →실시예 7 →실시예 8로 표시되는 방법과 마찬가지로 조작하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.62(클로로포름:메탄올:물=65:35:8).
NMR(CD3OD): δ 7.31-7.16(m, 3H), 7.10(dt, J=7.5Hz, 1.8Hz, 1H), 4.66-4.56(m, 1H), 4.47-4.37(m, 1H), 3.95-3.78(m, 2H), 2.46(s, 3H), 1.61-1.51(m, 2H), 1.39-1.23(m, 6H), 1.04(d, J=6.6Hz, 3H), 0.88(t, J=6.9Hz, 3H).
참고예 17
(2R,3R)-3-옥타노일아미노-3-페닐프로판-1,2-디올
(2R)-2-아미노-2-페닐에탄올 대신에 (2R,3R)-3-아미노-3-페닐프로판-1,2-디올을 사용하고, 참고예 3으로 표시되는 방법과 마찬가지로 조작하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.60(아세트산에틸).
참고예 18
(2R,3R)-2-히드록시-3-옥타노일아미노-3-페닐프로필-t-부틸디페닐실릴에테르
참고예 17에서 제조한 화합물(1.27 g)의 디메틸포름아미드(20 ml) 용액에 실온에서 이미다졸(589 mg) 및 t-부틸디페닐클로로실란(1.43 g)을 첨가하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸에테르로 희석하고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 순차 세정하며, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 농축하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(2.3 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.35(헥산:아세트산에틸=2:1).
NMR(CDCl3): δ 7.73(m, 1H), 7.60(m, 3H), 7.45-7.30(m, 6H), 7.28-7.20(m, 5H), 6.70(d, J=8.1Hz, 1H), 5.19(dd, J=8.1, 4.2Hz, 1H), 3.99(dd, J=9.6, 4.2Hz, 1H), 3.59(dd, J=10.8, 4.2Hz, 1H), 3.48(dd, J=10.8, 5.7Hz, 1H), 2.18(t, J=7.2Hz, 2H), 1.60(m, 2H), 1.38-1.15(m, 8H), 1.09(s, 9H), 0.87(t, J=6.6Hz, 3H).
참고예 19
(1R,2R)-1-t-부틸디페닐실릴옥시메틸-2-옥타노일아미노-2-페닐에틸포스페이트
2-옥타노일아미노-2-(3-에톡시카르보닐메톡시페닐)에탄올 대신에 참고예 18에서 제조한 화합물을 사용하고, 참고예 14→실시예 26→실시예 11로 표시되는 방법과 마찬가지로 조작하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.50(클로로포름:메탄올:물=65:25:4).
실시예 40
(1R,2R)-1-히드록시메틸-2-옥타노일아미노-2-페닐에틸포스페이트
참고예 19에서 제조한 화합물(1.83 g)의 테트라히드로푸란(20 ml) 용액에 실온에서 1M 테트라부틸암모늄플루오라이드·테트라히드로푸란 용액(7.5 ml)을 첨가하고, 15분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH 12로 만들고, 디에틸에테르로 추출하였다. 수층에 2N 염산 수용액을 첨가하여 pH 1로 만들고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 합하고, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하며, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 농축하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(700 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.23(클로로포름:메탄올:물=65:25:4).
NMR(CD3OD): δ 7.42-7.20(m, 5H), 5.28(d, J=5Hz, 1H), 4.60-4.43(m, 1H), 3.60-3.40(m, 2H), 2.28(t, J=7.5Hz, 2H), 1.60(m, 2H), 1.40-1.20(m, 8H), 0.88(m, 3H).
실시예 41
(1R,2R)-1-히드록시메틸-2-옥타노일아미노-2-페닐에틸포스페이트·2나트륨염
실시예 40에서 제조한 화합물을 사용하고, 실시예 8로 표시되는 방법과 마찬가지로 조작하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.23(클로로포름:메탄올:물=65:25:4).
NMR(CD3OD): δ 7.44(d, J=7.2Hz, 2H), 7.26-7.14(m, 3H), 4.93(d, J=2.7Hz, 1H), 4.48(m, 1H), 3.38-3.25(m, 2H), 2.36-2.18(m, 2H), 1.55(m, 2H), 1.38-1.18(m, 8H), 0.86(t, J=6.3Hz, 3H).
실시예 42
2-(3-카르복시페닐)-2-옥타노일아미노에틸포스페이트·3나트륨염
실시예 36(6)에서 제조한 화합물(775 mg)을 에탄올(5.0 ml) 및 테트라히드로푸란(5.0 ml) 혼합 용매에 용해시키고, 빙냉 하에 2N 수산화나트륨 수용액(0.96 ml)을 첨가하며, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 2N 염산 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 염산 수용액, 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키며, 농축하였다. 잔류물에 에탄올 및 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 실온에서 10분간 교반하며, 농축하였다. 반응 혼합물에 에탄올을 첨가하고, 농축하여 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물(750 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.20(클로로포름:메탄올:물=65:35:8).
NMR(CD3OD): δ 7.96(brs, 1H), 7.80(dt, J=7.5, 1.2Hz, 1H), 7.42(brd, J=7.5Hz, 1H), 7.26(t, J=7.5Hz, 1H), 4.98-4.94(m, 1H), 4.04-3.90(m, 2H), 2.38-2.20(m, 2H), 1.65-1.54(m, 2H), 1.34-1.22(m, 8H), 0.90-0.86(m, 3H).
실시예 42(1)
2-(3-카르복시메틸페닐)-2-옥타노일아미노에틸포스페이트·3나트륨염
실시예 36(6)에서 제조한 화합물 대신에 실시예 36(2)에서 제조한 화합물을 사용하고, 실시예 42로 표시되는 방법과 마찬가지로 조작하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.28(클로로포름:메탄올:물=65:35:8).
NMR(CD3OD): δ 7.26(brs, 1H), 7.18(brs, 3H), 4.92-4.88(m, 1H), 4.02-3.88(m, 2H), 3.45(s, 2H), 2.34-2.18(m, 2H), 1.66-1.54(m, 2H), 1.36-1.24(m, 8H), 0.90-0.86(m, 3H).
실시예 43
(2R)-2-(2-펜틸설포닐아세틸)아미노-2-페닐에틸포스페이트
실시예 21에서 제조한 화합물(166 mg)의 메탄올(25 ml) 용액에 0℃에서 포타슘퍼옥시모노설페이트(상품명: 옥슨)(311 mg)의 수(2.5 ml) 용액을 첨가하고, 0℃에서 3시간, 실온에서 15시간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 메탄올로 세정하고, 농축하였다. 잔류물에 아세트산에틸을 첨가하고, 1N 염산으로 세정하며, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(132 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.16(클로로포름:메탄올:물=65:25:4).
실시예 44
(2R)-2-(2-펜틸설포닐아세틸)아미노-2-페닐에틸포스페이트·2나트륨염
실시예 7에서 제조한 화합물 대신에 실시예 43에서 제조한 화합물을 사용하고, 실시예 8로 표시되는 방법과 마찬가지로 조작하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(148 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.16(클로로포름:메탄올:물=65:25:4).
NMR(CD3OD): δ 7.40(brd, J=7.2Hz, 2H), 7.30-7.15(m, 3H), 4.91(dd, J=8.1, 3.9Hz, 1H), 4.05-3.90(m, 2H), 3.17(m, 2H), 1.78(m, 2H), 1.45-1.30(m, 4H), 0.89(brt, J=7.2Hz, 3H).
실시예 45
(2R)-2-(4-히드록시페닐)-2-옥타노일아미노에틸포스페이트·2나트륨염
(2R)-2-아미노-2-페닐에탄올 대신에 (2R)-2-아미노-2-(4-벤질옥시페닐)에탄올을 사용하고, 참고예 3 →참고예 14 →실시예 26 →실시예 11 →실시예 8로 표시되는 방법과 마찬가지로 조작하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.26(클로로포름:메탄올:물=65:35:8).
NMR(CD3OD): δ 7.14(d, J=8.4Hz, 2H), 6.68(d, J=8.4Hz, 2H), 4.82(dd, J=8.1, 4.8Hz, 1H), 3.95-3.86(m, 2H), 2.35-2.16(m, 2H), 1.66-1.52(m, 2H), 1.35-1.25(m, 8H), 0.91-0.86(m, 3H).
실시예 46
디페닐-(1S,2R)-2-메톡시페닐-1-메틸-2-옥타노일아미노에틸포스페이트
참고예 1에서 제조한 화합물 대신에 (1S,2R)-2-(3-메톡시페닐)-1-메틸-2-옥타노일아미노에탄올을 사용하고, 실시예 1로 표시되는 방법과 마찬가지로 조작하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.47(n-헥산:아세트산에틸=1:1).
NMR(CDCl3): δ 7.34(m, 4H), 7.24-7.15(m, 7H), 6.88-6.74(m, 3H), 6.69(d, J=8.1Hz, 1H), 5.10-4.98(m, 2H), 3.76(s, 3H), 2.08(m, 2H), 1.60-1.46(m, 2H), 1.34-1.14(m) 및 1.24(d, J=6.3Hz) 총 11H, 0.85(t, J=6.6Hz, 3H).
[제제예]
제제예 1
이하의 각 성분을 통상적인 방법에 의해 혼합한 후, 타정하여 1정 속에 5 mg의 활성 성분을 함유하는 정제 100정을 얻었다.
·(R)-2-(N-옥타노일아미노)-2-페닐에틸포스페이트·2나트륨염(실시예 8에서 제조한 화합물) …500 mg
·카르복시메틸셀룰로오스칼슘 …200 mg
·스테아린산마그네슘 …100 mg
·미결정 셀룰로오스 …9.2 g

Claims (15)

  1. 화학식 (I)로 표시되는 인산 유도체 또는 그 비독성염:
    화학식 I
    상기 식 중,
    R1은
    (1) (C1∼C20)알킬기,
    (2) 1개의 탄소 원자가 산소 원자, 황 원자, -S(O)- 또는 -S(O)2-기로 치환된 (C1∼C20)알킬기(단, E기와 결합하는 탄소 원자는 이들의 기로 치환되지 않음),
    (3) (C2∼C20)알케닐기,
    (4) (C2∼C20)알키닐기,
    (5) Cyc1기(기 중, Cyc1은 단환식, 이환식 또는 삼환식의 (C3∼C15)탄소환, 또는 단환식, 이환식 또는 삼환식의 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1개의 황 원자를 함유하는 5∼15원의 복소환을 나타냄),
    (6) Cyc1기로 치환된 (C1∼C20)알킬기, (C2∼C20)알케닐 또는 (C2∼C20)알키닐기 (기 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄)를 나타내고,
    Cyc1기는 하기 (a) 내지 (r), 즉
    (a) (C1∼C8)알킬기,
    (b) (C1∼C8)알콕시기,
    (c) 니트로기,
    (d) 할로겐 원자,
    (e) 트리플루오로메틸기,
    (f) 트리플루오로메틸옥시기,
    (g) 수산기,
    (h) 시아노기,
    (i) NR10R11기(기 중, R10및 R11은 각각 독립적으로 수소 원자, (C1∼C8)알킬기, (C1∼C8)히드록시알킬기, (C2∼C5)아실기 또는 (C1∼C8)알킬설포닐기를 나타냄),
    (j) COOR20기(기 중, R20은 수소 원자 또는 (C1∼C4)알킬기를 나타냄),
    (k) CONR30R31기(기 중, R30및 R31은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 (C1∼C4)알킬기를 나타냄),
    (l) -S(O)m-R32기(기 중, m은 0, 1 또는 2를 나타내고, R32는 (C1∼C8)알킬기, 또는 (C1∼C8)알콕시기, COOR20기(기 중, R20은 상기와 동일한 의미를 나타냄) 또는 CONR30R31기(기 중, R30및 R31은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 (C1∼C4)알킬기를 나타냄)에 의해 치환된 (C1∼C8)알킬기를 나타냄),
    (m) -O-Cyc2기(기 중, Cyc2는 (C3∼C8)시클로알킬기 또는 페닐기를 나타냄),
    (n) -S-Cyc2기(기 중, Cyc2는 상기와 동일한 의미를 나타냄),
    (o) (C1∼C8)알콕시기, COOR20기(기 중, R20은 상기와 동일한 의미를 나타냄), CONR30R31기(기 중, R30및 R31은 상기와 동일한 의미를 나타냄), 페닐기 및 수산기에서 선택되는 하나의 기에 의해 치환된 (C1∼C8)알킬기,
    (p) (C1∼C8)알콕시기, COOR20기(기 중, R20은 상기와 동일한 의미를 나타냄), CONR30R31기(기 중, R30및 R31은 상기와 동일한 의미를 나타냄), 페닐기 및 수산기에서 선택되는 하나의 기에 의해 치환된 (C1∼C8)알콕시기,
    (q) 단환식, 이환식 또는 삼환식의 (C3∼C15)탄소환,
    (r) 단환식, 이환식 또는 삼환식의 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자및/또는 1개의 황 원자를 함유하는 5∼15원의 복소환에서 선택되는 1개 또는 그 이상의 기에 의해 치환되어도 좋으며,
    E는
    (a) -NR7CO-,
    (b) -NR7SO2-,
    (c) -NR7CONR8-,
    (d) -NR7COO-,
    (e) -CONR7-,
    (f) -NR7CS-,
    (g) -NR7CSNR8-,
    (h) -NR7CS-O-,
    (i) -CSNR7- 또는
    (j) -NR7-기(각 기 중, R7및 R8은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 (C1∼C4)알킬기를 나타냄)를 나타내고,
    A 고리는 단환식, 이환식 또는 삼환식의 (C3∼C15)탄소환, 또는 단환식, 이환식 또는 삼환식의 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1개의 황 원자를 함유하는 5∼15원의 복소환을 나타내며,
    R2는 상기한 치환기 (a) 내지 (r)과 동일한 의미를 나타내고,
    R3및 R4는
    (i) 각각 독립적으로 수소 원자, (C1∼C8)알킬기, (C1∼C8)알콕시기, (C1∼C8)히드록시알킬기 또는 페닐기를 나타내거나, 또는
    (ii) 함께 (C2∼C6)알킬렌기를 형성하거나, 또는
    (iii) 한쪽 기가 R2와 함께 (C1∼C5)알킬렌기를 형성하고, 다른 쪽은 수소 원자, (C1∼C8)알킬기 또는 (C1∼C8)알콕시기를 나타내며,
    n은 0, 1 또는 그 이상의 정수를 나타내고,
    R5및 R6은 각각 독립적으로 수소 원자, (C1∼C8)알킬기, 페닐기, 페닐기에 의해 치환된 (C1∼C4)알킬기, 시아노기에 의해 치환된 (C1∼C4)알킬기 또는 트리할로메틸기에 의해 치환된 (C1∼C4)알킬기를 나타내며,
    Y 및 Z는 각각 독립적으로 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고,
    단,
    (1) n이 2 또는 그 이상의 정수를 나타낼 때, R2는 동일하거나 또는 상이해도 좋으며,
    (2) R1또는 R2가 황 원자를 함유하는 기를 나타낼 때, Y는 산소 원자를 나타내고, 또한 R1과 R2는 동시에 황 원자를 함유하는 기를 나타내지 않는다.
  2. 제1항에 있어서, A 고리가 단환식, 이환식 또는 삼환식의 (C3∼C15)탄소환인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, A 고리가 단환식의 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1개의 황 원자를 함유하는 3∼4원의 복소환인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, A 고리가 단환식의 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1개의 황 원자를 함유하는 5∼7원의 복소환인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, A 고리가 단환식의 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1개의 황 원자를 함유하는 8∼15원의 복소환인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, A 고리가 이환식 또는 삼환식의 8∼15원의 복소환인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R5및 R6이 모두 수소 원자인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R5및 R6이 동일하거나 또는 상이하고, (C1∼C8)알킬기, 페닐기, 페닐기에 의해 치환된 (C1∼C4)알킬기, 시아노기에 의해 치환된 (C1∼C4)알킬기, 트리할로메틸기에 의해 치환된 (C1∼C4)알킬기인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R5및 R6중 한쪽이 수소 원자이고, 다른 쪽이 (C1∼C8)알킬기, 페닐기, 페닐기에 의해 치환된 (C1∼C4)알킬기, 시아노기에 의해 치환된 (C1∼C4) 알킬기 또는 트리할로메틸기에 의해 치환된 (C1∼C4)알킬기인 화합물.
  10. 제2항에 있어서,
    (1) 디페닐-(2R)-2-t-부톡시카르보닐아미노-2-페닐에틸포스페이트,
    (2) 디페닐-(2R)-2-N-옥타노일아미노-2-페닐에틸포스페이트,
    (3) 페닐-(2R)-2-옥타노일아미노-2-페닐에틸포스페이트,
    (4) (2R)-2-옥타노일아미노-2-시클로헥실에틸포스페이트,
    (5) 비스(2,2,2-트리클로로에틸)-(2R)-2-t-부톡시카르보닐아미노-2-페닐에틸포스페이트,
    (6) 비스(2,2,2-트리클로로에틸)-(2R)-2-옥타노일아미노-2-페닐에틸포스페이트,
    (7) (2R)-2-옥타노일아미노-2-페닐에틸포스페이트,
    (8) (2S)-2-옥타노일아미노-2-페닐에틸포스페이트,
    (9) 1-메틸-2-노나노일아미노-2-페닐에틸포스페이트,
    (10) 1-메틸-2-옥타노일아미노-2-페닐에틸포스페이트,
    (11) 2-옥타노일아미노-2-페닐-1,1-프로파노에틸포스페이트,
    (12) (1S,2R)-1-메틸-2-옥타노일아미노-2-페닐에틸포스페이트,
    (13) (1R,2S)-1-메틸-2-옥타노일아미노-2-페닐에틸포스페이트,
    (14) (1R,2R)-1-메틸-2-옥타노일아미노-2-페닐에틸포스페이트,
    (15) (1S,2S)-1-메틸-2-옥타노일아미노-2-페닐에틸포스페이트,
    (16) 디벤질-(1R,2R)-1-옥타노일아미노인단-2-일포스페이트,
    (17) (1R,2R)-1-옥타노일아미노인단-2-일포스페이트,
    (18) (1R,2R)-1-옥타노일아미노인단-2-일포스페이트,
    (19) (1R,2S)-1-옥타노일아미노인단-2-일포스페이트,
    (20) 디벤질-(2R)-2-(5-페닐펜타노일아미노)-2-페닐에틸포스페이트,
    (21) (2R)-2-(5-페닐펜타노일아미노)-2-페닐에틸포스페이트,
    (22) (2R)-2-노나노일아미노-2-페닐에틸포스페이트,
    (23) (2R)-2-데카노일아미노-2-페닐에틸포스페이트,
    (24) (2R)-2-운데카노일아미노-2-페닐에틸포스페이트,
    (25) 2-헵틸아미노카르보닐-2-페닐에틸포스페이트,
    (26) (2R)-2-프로피오닐아미노-2-페닐에틸포스페이트,
    (27) (2R)-2-부티릴아미노-2-페닐에틸포스페이트,
    (28) (2R)-2-펜타노일아미노-2-페닐에틸포스페이트,
    (29) (2R)-2-헥사노일아미노-2-페닐에틸포스페이트,
    (30) (2R)-2-헵타노일아미노-2-페닐에틸포스페이트,
    (31) (2R)-2-시클로프로필카르보닐아미노-2-페닐에틸포스페이트,
    (32) (2R)-2-t-부틸카르보닐아미노-2-페닐에틸포스페이트,
    (33) (2R)-2-아세틸아미노-2-페닐에틸포스페이트,
    (34) (2R)-2-에톡시카르보닐아미노-2-페닐에틸포스페이트,
    (35) (2R)-2-(N-메틸-N-옥타노일아미노)-2-페닐에틸포스페이트,
    (36) (2R)-2-헥실옥시카르보닐아미노-2-페닐에틸포스페이트,
    (37) (2R)-2-(2,2-디메틸옥타노일아미노)-2-페닐에틸포스페이트,
    (38) (2R)-2-(2,2-프로파노옥타노일아미노)-2-페닐에틸포스페이트,
    (39) (2R)-2-(2-메틸옥타노일아미노)-2-페닐에틸포스페이트,
    (40) (2R)-2-벤조일아미노-2-페닐에틸포스페이트,
    (41) (2R)-2-t-부톡시카르보닐아미노-2-페닐에틸포스페이트,
    (42) (2R)-2-옥틸설포닐아미노-2-페닐에틸포스페이트,
    (43) (2R)-2-(N'-헥실우레이도)-2-페닐에틸포스페이트,
    (44) (2R)-2-페닐-2-(4-프로필옥시부타노일)아미노에틸포스페이트,
    (45) (2R)-2-(6-메톡시헥사노일)아미노-2-페닐에틸포스페이트,
    (46) (2R)-2-페닐-2-(2-프로필발레릴)아미노에틸포스페이트,
    (47) (2R)-2-(2-펜틸옥시아세틸)아미노-2-페닐에틸포스페이트,
    (48) (2R)-2-(5-에톡시발레릴)아미노-2-페닐에틸포스페이트,
    (49) (1S,2R)-2-헵타노일아미노-1-메틸-2-페닐에틸포스페이트,
    (50) (1S,2R)-1-메틸-2-노나노일아미노-2-페닐에틸포스페이트,
    (51) 2-(4-메톡시페닐)-2-옥타노일아미노에틸포스페이트,
    (52) 2-(3-메톡시페닐)-2-옥타노일아미노에틸포스페이트,
    (53) 2-(2-메톡시페닐)-2-옥타노일아미노에틸포스페이트,
    (54) 2-(2-메틸페닐)-2-옥타노일아미노에틸포스페이트,
    (55) 2-(3-메틸페닐)-2-옥타노일아미노에틸포스페이트,
    (56) 2-(4-메틸페닐)-2-옥타노일아미노에틸포스페이트,
    (57) 2-(나프탈렌-1-일)-2-옥타노일아미노에틸포스페이트,
    (58) 2-(나프탈렌-2-일)-2-옥타노일아미노에틸포스페이트,
    (59) 2-옥타노일아미노-2-(4-트리플루오로메틸페닐)에틸포스페이트,
    (60) 2-옥타노일아미노-2-(2-트리플루오로메틸페닐)에틸포스페이트,
    (61) 2-(3,5-디메톡시페닐)-2-옥타노일아미노에틸포스페이트,
    (62) 2-(3-플루오로페닐)-2-옥타노일아미노에틸포스페이트,
    (63) 2-(3-에톡시페닐)-2-옥타노일아미노에틸포스페이트,
    (64) 2-옥타노일아미노-2-(3-프로필옥시페닐)에틸포스페이트,
    (65) 2-(3-이소프로필옥시페닐)-2-옥타노일아미노에틸포스페이트,
    (66) 2-옥타노일아미노-2-(3-트리플루오로메틸페닐)에틸포스페이트,
    (67) (2R)-2-(3-메톡시페닐)-2-옥타노일아미노에틸포스페이트,
    (68) 2-헵타노일아미노-2-(3-메톡시페닐)에틸포스페이트,
    (69) 2-헥사노일아미노-2-(3-메톡시페닐)에틸포스페이트,
    (70) 2-(3-메톡시페닐)-2-발레릴아미노에틸포스페이트,
    (71) 2-(3-(2-메톡시에톡시)페닐)-2-옥타노일아미노에틸포스페이트,
    (72) 2-(3-부톡시페닐)-2-옥타노일아미노에틸포스페이트,
    (73) 2-옥타노일아미노-2-(3-펜틸옥시페닐)에틸포스페이트,
    (74) 2-(3-헥실옥시페닐)-2-옥타노일아미노에틸포스페이트,
    (75) 2-(3-메톡시메틸페닐)-2-옥타노일아미노에틸포스페이트,
    (76) 2-(3-시클로펜틸옥시페닐)-2-옥타노일아미노에틸포스페이트,
    (77) 2-(3-(2-메틸프로필옥시)페닐)-2-옥타노일아미노에틸포스페이트,
    (78) 2-아세틸아미노-2-(3-메톡시페닐)에틸포스페이트,
    (79) 2-옥타노일아미노-2-(3-트리플루오로메틸옥시페닐)에틸포스페이트,
    (80) 2-(3-디메틸아미노카르보닐메틸옥시페닐)-2-옥타노일아미노에틸포스페이트,
    (81) (2S)-2-(3-메톡시페닐)-2-옥타노일아미노에틸포스페이트,
    (82) 2-(3-시클로부틸옥시페닐)-2-옥타노일아미노에틸포스페이트,
    (83) 2-(3-(1-에틸프로필옥시)페닐)-2-옥타노일아미노에틸포스페이트,
    (84) 2-(3-메톡시메톡시페닐)-2-옥타노일아미노에틸포스페이트,
    (85) (1S,2R)-2-(3-메톡시페닐)-1-메틸-2-옥타노일아미노에틸포스페이트,
    (86) (1S,2R)-2-(3-이소프로필옥시페닐)-1-메틸-2-옥타노일아미노에틸포스페이트,
    (87) (1R,2R)-2-(3-메톡시페닐)-1-메틸-2-옥타노일아미노에틸포스페이트,
    (88) (1R,2S)-2-(3-메톡시페닐)-1-메틸-2-옥타노일아미노에틸포스페이트,
    (89) (1S,2S)-2-(3-메톡시페닐)-1-메틸-2-옥타노일아미노에틸포스페이트,
    (90) 디- t-부틸-(2R)-2-펜틸티오아세틸아미노-2-페닐에틸포스페이트,
    (91) (2R)-2-펜틸티오아세틸아미노-2-페닐에틸포스페이트,
    (92) (2R)-2-펜틸티오아세틸아미노-2-페닐에틸포스페이트,
    (93) 2-(4-클로로페닐)-2-옥타노일아미노에틸포스페이트,
    (94) (1S,2R)-1-메틸-2-(2-펜틸티오아세틸)아미노-2-페닐에틸포스페이트,
    (95) 2-(3-클로로페닐)-2-옥타노일아미노에틸포스페이트,
    (96) 2-(2-클로로페닐)-2-옥타노일아미노에틸포스페이트,
    (97) 2-(3-메틸티오페닐)-2-옥타노일아미노에틸포스페이트,
    (98) 2-(3-메틸설포닐페닐)-2-옥타노일아미노에틸포스페이트,
    (99) 2-(3-이소프로필티오페닐)-2-옥타노일아미노에틸포스페이트,
    (100) (2R)-비스(2-시아노에틸)-2-옥타노일아미노-2-페닐에틸티오포스페이트,
    (101) (2R)-2-옥타노일아미노-2-페닐에틸티오인산,
    (102) (1S,2R)-[비스(2-시아노에틸)]-1,2-디페닐-2-옥타노일아미노에틸포스페이트,
    (103) (1S,2R)-2-옥타노일아미노-1,2-디페닐에틸포스페이트,
    (104) 2-옥타노일아미노-2-(3-벤질옥시페닐)에틸포스페이트,
    (105) 디에틸-(2R)-S-(2-t-부톡시카르보닐아미노-2-페닐)에탄포스포로티오에이트,
    (106) (2R)-S-(2-옥타노일아미노-2-페닐에틸)-0,0'-디에틸포스포로티오에이트,
    (107) (2R)-S-(2-옥타노일아미노-2-페닐에틸)포스포로티오에이트,
    (108) 2-(3-히드록시페닐)-2-옥타노일아미노에틸포스페이트,
    (109) 2-(3-히드록시메틸페닐)-2-옥타노일아미노에틸포스페이트,
    (110) (1S,2R)-2-(3-히드록시메틸페닐)-1-메틸-2-옥타노일아미노에틸포스페이트,
    (111) 2-(3-에톡시카르보닐메톡시페닐)-2-옥타노일아미노에틸포스페이트,
    (112) (1S,2R)-2-(3-메톡시카르보닐페닐)-1-메틸-2-옥타노일아미노에틸포스페이트,
    (113) 2-(3-메톡시카르보닐메틸페닐)-2-옥타노일아미노에틸포스페이트,
    (114) 2-(3-메톡시페닐)-1,1-디메틸-2-옥타노일아미노에틸포스페이트,
    (115) 2-(3-메틸설포닐아미노페닐)-2-옥타노일아미노에틸포스페이트,
    (116) (1S,2R)-2-(3-메톡시카르보닐메틸페닐)-1-메틸-2-옥타노일아미노에틸포스페이트,
    (117) 2-(3-메톡시카르보닐페닐)-2-옥타노일아미노에틸포스페이트,
    (118) (1S,2R)-2-헥실옥시카르보닐아미노-1-메틸-2-(3-메톡시페닐)에틸포스페이트,
    (119) (1S,2R)-2-헥실옥시카르보닐아미노-1-메틸-2-페닐에틸포스페이트,
    (120) (1S,2R)-2-헥실옥시카르보닐아미노-1-메틸-2-(3-이소프로필옥시페닐)에틸포스페이트,
    (121) (1S,2R)-2-헥실옥시카르보닐아미노-2-(3-메톡시카르보닐페닐)-1-메틸에틸포스페이트,
    (122) (1S,2R)-1-메틸-2-(3-메틸티오페닐)-2-옥타노일아미노에틸포스페이트,
    (123) (1S,2R)-2-헥실옥시카르보닐아미노-1-메틸-2-(3-메틸티오페닐)에틸포스페이트,
    (124) (1R,2R)-1-히드록시메틸-2-옥타노일아미노-2-페닐에틸포스페이트,
    (125) 2-(3-카르복시페닐)-2-옥타노일아미노에틸포스페이트,
    (126) 2-(3-카르복시메틸페닐)-2-옥타노일아미노에틸포스페이트,
    (127) (2R)-2-(2-펜틸설포닐아세틸)아미노-2-페닐에틸포스페이트,
    (128) (2R)-2-(4-히드록시페닐)-2-옥타노일아미노에틸포스페이트,
    (129) 디페닐-(1S,2R)-2-(3-메톡시페닐)-1-메틸-2-옥타노일아미노에틸포스페이트, 또는 그 비독성염인 화합물.
  11. 제4항에 있어서,
    (1) 2-(1,3-디옥사인단-5-일)-2-옥타노일아미노에틸포스페이트,
    (2) 2-(1,3-디옥사인단-4-일)-2-옥타노일아미노에틸포스페이트, 또는 그 비독성염인 화합물.
  12. 제5항에 있어서,
    (1) 2-옥타노일아미노-2-(티오펜-2-일)에틸포스페이트,
    (2) 2-옥타노일아미노-2-(피리딘-2-일)에틸포스페이트,
    (3) 2-옥타노일아미노-2-(피리딘-3-일)에틸포스페이트, 또는 그 비독성염인 화합물.
  13. 제1항에 기재한 화학식 (I)로 표시되는 인산 유도체 또는 그 비독성염을 유효 성분으로 함유하는 TNFα 생산 억제제.
  14. 제1항에 기재한 화학식 (I)로 표시되는 인산 유도체 또는 그 비독성염을 유효 성분으로 함유하는, 만성 관절 류머티즘, 궤양성 대장염, 크론병, 간염, 패혈증, 출혈성 쇼크, 다발성 경화증, 뇌경색, 당뇨병, 간질성 폐렴, 포도막염, 동통, 사구체 신염, HIV 관련 질환, 악액질, 심근경색, 만성 심부전, 구강 애프터, 한센씨병, 감염증의 예방 및/또는 치료제.
  15. 제1항에 기재한 화학식 (I)로 표시되는 인산 유도체, 이들의 비독성염을 유효 성분으로 함유하는 의약 조성물.
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