KR20020002419A - 4-아미노부탄산 유도체 및 그 유도체를 유효성분으로 하는약제 - Google Patents

4-아미노부탄산 유도체 및 그 유도체를 유효성분으로 하는약제 Download PDF

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Abstract

화학식 I로 표시되는 아미노부탄산 유도체 및 그의 염(식 , 기호는 명세서 기재와 같은 의미를 나타냄).
화학식 I의 화합물은 매트릭스 메탈로프로테이나제를 억제하고, 류머티즘, 골관절염, 변형성 골관절증, 병적 골흡수, 골다공증, 치주병, 간질성 신장염, 동맥경화증, 폐기종, 간 경변, 각막 손상, 각막 궤양, 아세포의 전이 침윤이나 증식 질환, 자기 면역 질환(크론병, 슈그렌병), 백혈구계 세포의 혈관 유출이나 침윤에 의한 질환, 혈관 신생, 다발성 경화증, 대동맥류, 자궁내막증, PTCA 후의 재협착, 불안정 협심증, 급성 심근경색, 일과성 뇌허혈 발작 등의 예방 및/또는 치료에 유용하다.

Description

4-아미노부탄산 유도체 및 그 유도체를 유효성분으로 하는 약제{4-AMINOBUTANOIC ACID DERIVATIVES AND DRUGS CONTAINING THESE DERIVATIVES AS THE ACTIVE INGREDIENT}
매트릭스메탈로프로테이나제(이하, MMP라 약기함)는 활성 중심에 아연(이하, Zn2+라 약기함)을 갖는 중성 메탈로프로테이나제이며, 생리적 상황 하에 있어서는 콜라겐, 라미닌, 프로테오글리칸, 피브로넥틴, 엘라스틴, 젤라틴 등을 분해함으로써 관절 조직, 뼈 조직, 결합 조직 등의 성장 및 조직 개축 등에 작용하고 있다. MMP는 현재까지 1차 구조가 다른 10 종류 이상의 분자종이 확인되고 있다. 구체적으로는 간질성 콜라게나아제(MMP-1), 백혈구 콜라게나아제(MMP-8), 젤라티나아제 A(MMP-2), 젤라티나아제 B(MMP-9), 스트롬라이신 1(MMP-3), 스트롬라이신 2(MMP-10), 매트리라이신(MMP-7), 메탈로엘라스타아제(MMP-12) 등을 들 수 있다.
이들 각 효소에 공통된 성질로는,
(1) 활성 중심에 Zn2+를 가지며, 효소 활성에 칼슘 이온(Ca2+)을 필요로 하는것,
(2) 잠재형 효소로서 분비되고, 세포외에서 활성화를 받는 것,
(3) 아미노산 배열에 높은 상동성을 갖는 것,
(4) 생체내에 존재하는 각종 세포외 매트릭스 성분 분해능을 갖는 것,
(5) 공통의 인히비터인 조직 메탈로프로테이나제 인히비터(TIMP)에 의해 활성이 억제되는 것 등이 알려져 있다.
MMP의 억제제는 MMP의 분비 및 활성이 이상(異常) 항진된 경우에 생기는 각종 질환의 예방 및/또는 치료에 유용하다고 생각된다. 예컨대, 류머티즘, 골관절염, 변형성 골관절증, 병적 골흡수, 골다공증, 치주병, 간질성 신장염, 동맥경화증, 폐기종, 간 경변, 각막 손상, 각막 궤양, 암세포의 전이 침윤이나 증식 질환, 자기 면역 질환(크론병, 슈그렌병), 백혈구계 세포의 혈관 유출이나 침윤에 의한 질환, 혈관 신생, 다발성 경화증, 대동맥류, 자궁내막증, PTCA후의 재협착, 불안정 협심증, 급성 심근경색, 일과성 뇌허혈 발작 등을 들 수 있다.
매트릭스 메탈로프로테이나제 억제 작용을 갖는 화합물은 몇 가지 알려져 있다. 그 중에서도, 콜라겐의 절단점 근방의 기질(Gly-Ile-Ala-Gly 또는 Gly-Leu-Ala-Gly)이 콜라게나아제와 높은 친화성을 갖는 것으로 알려져 있다. 이 기질의 절단 부위에 아연 친화성기를 갖는 화학 수식을 행한 기질 아날로그 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제가 다수 연구되고 있다[Inhibitors of matrix metalloproteinases(MMP's), Nigel RA Beeley, Phillip RJ Ansell, Andrew JP Docherty 연구진 Curr. Opin. Ther. Patents.,4, 7-16(1994), Current Drugs LtdISSN 0962-2594 참조]. 그러나, 이들 기질 아날로그 억제제는 펩티드 아날로그이기 때문에 여러 가지 문제점이 있는 것으로 예상된다. 이 때문에, 이들 억제제를 비펩티드화하는 것이 요구되고 있으며, 몇 가지가 보고되어 있다.
예컨대, EP757037호 명세서의 실시예에는 하기 화학식 W로 표시되는 설포닐아미노산 유도체가 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제 작용을 갖는 것으로 개시되어 있다.
EP757984호 명세서의 실시예에는 하기 화학식 X로 표시되는 히드록삼산 유도체가 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제 작용을 갖는 것으로 개시되어 있다.
본 발명은 아미노부탄산 유도체, 그 제조 방법 및 그 유도체를 유효성분으로 함유하는 약제에 관한 것이다.
더욱 상세하게는,
[1] 하기 화학식 I로 표시되는 아미노부탄산 유도체, 이들의 비독성염, 이들의 제조 방법 및 이들을 함유하는 약제,
(상기 식 중, 모든 기호는 이하 기재된 바와 동일한 의미를 나타낸다.)
[2] (1) 5-에톡시메톡시-4(S)-[N-(4-요오도페닐카르보닐)아미노]펜탄산,
(2) 5-에톡시메톡시-4(S)-[N-(4-시아노페닐카르보닐)아미노]-2(R)-메톡시메틸펜탄산,
(3) 2(R)-에톡시메틸-5-에톡시메톡시-4(S)-[N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄산,
(4) 5-에톡시메톡시-2(S)-(3-티에닐메틸)-4(S)-[N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄산,
(5) 5-에톡시메톡시-2(S)-(3-푸릴메틸)-4(S)-[N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄산,
(6) 2(S)-벤질-5-피발로일옥시-4(S)-[N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄산,
(7) 5-아세틸옥시-2(S)-벤질-4(S)-[N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄산,
(8) 5-에톡시메톡시-2(R)-메톡시메틸-4(S)-[N-(4-페녹시페닐카르보닐)아미노]펜탄산,
(9) 5-에톡시메톡시-2(R)-메톡시메틸-4(S)-[N-[4-(2-푸릴)페닐카르보닐]아미노]펜탄산,
(10) 5-에톡시메톡시-4(S)-[N-(4-시아노페닐카르보닐)아미노]-2(R)-에톡시메틸펜탄산,
(11) 5-에톡시메톡시-2(S)-메톡시메틸-4(R)-[N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄산,
(12) 5-에톡시메톡시-2(S)-메톡시메틸-4(R)-[N-(4-클로로페닐카르보닐)아미노]펜탄산,
(13) 5-에톡시메톡시-2(S)-메톡시메틸-4(R)-[N-(4-브로모페닐카르보닐)아미노]펜탄산,
(14) 5-에톡시메톡시-2(S)-메톡시메틸-4(R)-[N-(4-시아노페닐카르보닐)아미노]펜탄산,
(15) 5-에톡시메톡시-2(S)-벤질-4(S)-[N-(4-클로로시클로헥실카르보닐)아미노]펜탄산,
(16) 5-에톡시메톡시-4(S)-[N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄산,
(17) 5-메톡시에톡시메톡시-2(S)-메틸-4(S)-[N-메틸-N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄산,
(18) 트랜스-2-[(4-니트로페닐카르보닐)아미노메틸]시클로헥산산,
(19) 트랜스-2-[(4-(3-메톡시-1-프로피닐)페닐카르보닐)아미노메틸]시클로헥산산,
(20) 트랜스-2-[(4-니트로페닐카르보닐)아미노]시클로헥산산,
(21) N-히드록시-5-에톡시메톡시-2(R)-메톡시메틸-4(S)-[N-(4-시아노페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드
(22) N-히드록시-2(R)-에톡시메틸-5-에톡시메톡시-4(S)-[N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드,
(23) N-히드록시-5-에톡시메톡시-2(S)-(3-티에닐메틸)-4(S)-[N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드,
(24) N-히드록시-5-에톡시메톡시-2(S)-(3-푸릴메틸)-4(S)-[N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드,
(25) N-히드록시-2(S)-벤질-5-피발로일옥시-4(S)-[N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드,
(26) N-히드록시-5-아세틸옥시-2(S)-벤질-4(S)-[N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드,
(27) N-히드록시-5-에톡시메톡시-2(R)-메톡시메틸-4(S)-[N-(4-페녹시페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드,
(28) N-히드록시-5-에톡시메톡시-2(R)-메톡시메틸-4(S)-[N-[4-(2-푸릴)페닐카르보닐]아미노]펜탄아미드,
(29) N-히드록시-5-에톡시메톡시-2(R)-에톡시메틸-4(S)-[N-(4-시아노페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드,
(30) N-히드록시-5-에톡시메톡시-2(S)-메톡시메틸-4(R)-[N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드,
(31) N-히드록시-5-에톡시메톡시-2(S)-메톡시메틸-4(R)-[N-(4-클로로페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드,
(32) N-히드록시-5-에톡시메톡시-2(S)-메톡시메틸-4(R)-[N-(4-브로모페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드,
(33) N-히드록시-5-에톡시메톡시-2(S)-메톡시메틸-4(R)-[N-(4-시아노페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드,
(34) N-히드록시-5-에톡시메톡시-2(S)-벤질-4(S)-[N-(4-클로로시클로헥실카르보닐)아미노]펜탄아미드,
(35) N-히드록시-5-에톡시메톡시-4(S)-[N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드,
(36) N-히드록시-2(S)-메틸-5-메톡시에톡시메톡시-4(S)-[N-메틸-N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드,
(37) N-히드록시-5-히드록시-2(R)-메톡시메틸-4(S)-[N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드,
(38) N-히드록시-5-히드록시-2(R)-메톡시메틸-4(S)-[N-(4-클로로페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드,
(39) N-히드록시-2(S)-(2-벤조티오펜-3-일)메틸)-5-히드록시-4(S)-[N-메틸-N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드,
(40) N-히드록시-2(S)-알릴-5-히드록시-4(S)-[N-메틸-N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드,
(41) N-히드록시-2(S)-(3-페닐프로필)-5-히드록시-4(S)-[N-메틸-N-(4-브로모페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드,
(42) N-히드록시-2(S)-(3-페닐프로필)-5-히드록시-4(S)-[N-메틸-N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드,
(43) N-히드록시-2(S)-메틸-5-히드록시-4(S)-[N-메틸-N-[(5-니트로-2-티에닐)카르보닐]아미노]펜탄아미드,
(44) N-히드록시-2(S)-벤질-5-히드록시-4(S)-[N-메틸-N-[(5-브로모-2-티에닐)카르보닐]아미노]펜탄아미드,
(45) 트랜스-1-(N-히드록시아미노카르보닐)-2-[(4-니트로페닐카르보닐)아미노메틸]시클로헥산,
(46) 트랜스-1-(N-히드록시아미노카르보닐)-2-[(4-(3-메톡시-1-프로피닐)페닐카르보닐)아미노메틸]시클로헥산,
(47) 트랜스-1-(N-히드록시아미노카르보닐메틸)-2-[(4-니트로페닐카르보닐)아미노]시클로헥산,
이들의 메틸에스테르, t-부틸에스테르, 벤질에스테르, 알릴에스테르인 화합물, 또는 이들의 비독성염 및 이들의 화합물 및 비독성염을 함유하는 약제에 관한 것이다.
발명의 개시
본 발명의 발명자들은 매트릭스 메탈로프로테이나제, 예컨대 젤라티나아제, 스트롬라이신 또는 콜라게나아제 등에 대하여 억제 작용을 갖는 화합물을 발견하기위해 예의 연구를 실시한 결과, γ-아미노산의 카르복실산아미노 유도체인 아미노부탄산 유도체가 목적을 달성한다는 것을 발견하였다.
본 발명은,
[1] 하기 화학식 I로 표시되는 아미노부탄산 유도체, 또는 이들의 비독성염, 이들의 제조 방법 및 이들을 함유하는 약제,
화학식 I
[상기 식 중, R1은 -COOR10, -CONHOR10, -CONHNHR10, -(CH2)nSR50또는 -Y-PO(OR51)2를 나타내고,
R10은 (i) 수소 원자, (ii) C1∼8 알킬기, (iii) C2∼8 알케닐기, (iv) 페닐기, (v) 페닐기 또는 C1∼8 알콕시기가 치환된 C1∼8 알킬기, 또는 (vi) 페닐기, 벤질기 또는 C1∼8 알킬기가 치환된 옥시카르보닐기를 나타내며,
n은 0∼3의 정수를 나타내고,
R50은 (i) 수소 원자, (ii) C1∼8 알킬기, (iii) -COR52기(기 중, R52는 C1∼8 알킬기 또는 페닐기를 나타냄), (iv) -SR53기(기 중, R53은 수소 원자, C1∼8 알킬기 또는 페닐기를 나타냄)를 나타내며,
R51은 수소 원자, C1∼8 알킬기 또는 페닐기를 나타내고,
Y는 단일 결합, -CH2- 또는 -O-을 나타내며,
R2, R3, R4, R5, R6, R7은 각각 독립적으로
1) 수소 원자,
2) C1∼8 알킬기,
3) C2∼8 알케닐기,
4) -OR11,
5) -SR11,
6) -NR12R13,
7) Cyc1,
8) -OR11, -SR11, -NR12R13, -COR14, 구아니디노기 및 Cyc1에서 선택되는 기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기,
9) -OR11, -SR11, -NR12R13, -COR14, 구아니디노기 및 Cyc1에서 선택되는 기에 의해 치환된 C2∼8 알케닐기,
10) C2∼8 알키닐기,
11) C3∼8 알케닐옥시기(단, 이들 기의 1 위치에 이중 결합이 있는 기를 제외함) 및 C3∼8 알키닐옥시기(단, 이들 기의 1 위치에 삼중 결합이 있는 기를 제외함)에서 선택되는 기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내거나, 또는
R3기와 R4기가 함께 C1∼8 알킬렌기, R5기와 R6기가 함께 C1∼8 알킬렌기, R3기와 R6기가 함께 C1∼8 알킬렌기, R2기와 R3기가 함께 C2∼8 알킬렌기, R4기와 R5기가 함께 C2∼8 알킬렌기, 또는 R6기와 R7기가 함께 C2∼8 알킬렌기를 나타내고,
상기 Cyc1은 탄소 고리, 또는 헤테로 고리를 나타내며, 이들 탄소 고리 또는 헤테로 고리는 1개 또는 그 이상의 (i) C1∼8 알킬기, (ii) C1∼8 알콕시기, (iii) 니트로기, (iv) 구아니디노기, (v) 아미디노기, (vi) 할로겐 원자, (vii) 시아노기, (viii) 수산기, (ix) 벤질옥시기, (x) -NR101R102기(기 중, R101및 R102는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1∼8 알킬기를 나타냄), (xi) -COOR103기(기 중, R103은 수소 원자 또는 C1∼8 알킬기를 나타냄), (xii) 트리플루오로메틸기, (xiii) 트리플루오로메틸옥시기, (xiv) 페닐기, (xv) C1∼8 알킬기 또는 C1∼8 알콕시기에 의해 치환되어 있는 페닐기, (xvi) 페닐옥시기, (xvii) 페닐설포닐기, (xviii) 페닐기 또는 시아노기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기, (xix) 헤테로 고리, (xx) 케토기, 또는 (xxi) -CONR104R105기로 치환된 C1∼8 알콕시기(기 중, R104및 R105는 각각 독립적으로 수소 원자, C1∼8 알킬기 또는 페닐기를 나타냄)로 치환되어 있어도 좋다.
R11은
(i) 수소 원자,
(ii) C1∼8 알킬기,
(iii) Cyc1,
(iv) -COR18,
(v) -OR15, -SR15, -NR16R17, -COR18, 구아니디노기 및 Cyc1에서 선택되는 기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내며,
R15는 수소 원자, C1∼8 알킬기, Cyc1, 또는 Cyc1 또는 C1∼8 알콕시기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내고,
R16은 수소 원자 또는 C1∼8 알킬기를 나타내며,
R17은 수소 원자, C1∼8 알킬기 또는 -COR19기(기 중, R19는 C1∼8 알킬기, Cyc1 또는 Cyc1이 치환된 C1∼8 알킬기를 나타냄)를 나타내고,
R18은 수산기, C1∼8 알킬기, C1∼8 알콕시기 또는 -NR20R21기(기 중, R20및 R21은 각각 독립적으로 수소 원자, C1∼8 알킬기, Cyc1 또는 Cyc1이 치환된 C1∼8 알킬기를 나타냄)를 나타내며,
R12는 수소 원자, C1∼8 알킬기, Cyc1 또는 Cyc1이 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내고,
R13은 수소 원자, C1∼8 알킬기, Cyc1, Cyc1가 치환된 C1∼8 알킬기 또는 -COR22기(기 중, R22는 C1∼8 알킬기, Cyc1 또는 Cyc1이 치환된 C1∼8 알킬기를 나타냄)를 나타내고,
R14는 수산기, C1∼8 알킬기, C1∼8 알콕시기, Cyc1, Cyc1가 치환된 C1∼8 알킬기 또는 -NR23R24기(기 중, R23및 R24는 각각 독립적으로 (i) 수소 원자, (ii) C1∼8 알킬기, (iii) Cyc1 또는 (iv) Cyc1 또는 수산기가 치환된 C1∼8 알킬기를 나타냄)를 나타내며,
(1) R8이
1) 수소 원자,
2) C1∼8 알킬기,
3) C1∼8 알콕시카르보닐기,
4) -OR26, -SR26, -NR27R28및 -COR29에서 선택되는 기가 치환된 C1∼8 알킬기, 또는
5) Cyc2이 치환된 C1∼8 알콕시카르보닐기를 나타낼 때,
R9는
기를 나타내고,
(2) R8이
기
또는
기를 나타낼 때,
R9는
1) C1∼8 알킬기,
2) C1∼8 알콕시기,
3) Cyc2가 치환된 C1∼8 알콕시기,
4) -OR26, -SR26, -NR27R28, -COR29및 Cyc2에서 선택되는 기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기, 또는
5)기를 나타내며,
상기 Cyc2는 탄소 고리 또는 헤테로 고리를 나타내며, 이들 탄소 고리 또는 헤테로 고리는 1개 또는 그 이상의 (i) C1∼8 알킬기, (ii) C1∼8 알콕시기, (iii) 니트로기, (iv) 구아니디노기, (v) 아미디노기, (vi) 할로겐 원자, (vii) 시아노기, (viii) 수산기, (ix) 벤질옥시기, (x) -NR201R202기(기 중, R201및 R202는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1∼8 알킬기를 나타냄), (xi) -COOR203기(기 중, R203은 수소 원자 또는 C1∼8 알킬기를 나타냄), (xii) 트리플루오로메틸기, (xiii) 트리플루오로메틸옥시기, (xiv) 페닐기, (xv) C1∼8 알킬기 또는 C1∼8 알콕시기에 의해 치환된 페닐기, (xvi) 페닐옥시기, (xvii) 페닐설포닐기, (xviii) 페닐기 또는 시아노기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기, (xix) 헤테로 고리, (xx) 케토기 또는 (xxi) -CONR204R205기로 치환된 C1∼8 알콕시기(기 중, R204및 R205는 각각 독립적으로 수소 원자, C1∼8 알킬기 또는 페닐기를 나타냄)로 치환되어 있어도 좋다.
R26은 수소 원자, C1∼8 알킬기, Cyc2, 또는 Cyc2가 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내며,
R27은 수소 원자, C1∼8 알킬기, Cyc2, 또는 Cyc2가 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내고,
R28은 수소 원자, C1∼8 알킬기, Cyc2, Cyc2가 치환된 C1∼8 알킬기, 또는 -COR30기(기 중, R30은 C1∼8 알킬기, Cyc2 또는 Cyc2가 치환된 C1∼8 알킬기를 나타냄)를 나타내며,
R29는 수산기, C1∼8 알킬기, Cyc2, Cyc2가 치환된 C1∼8 알킬기, 또는 -NR31R32기(기 중, R31및 R32는 각각 독립적으로 수소 원자, C1∼8 알킬기, Cyc2 또는 Cyc2가 치환된 C1∼8 알킬기를 나타냄)를 나타내고,
는 탄소 고리 또는 헤테로 고리를 나타내며,
R25는 -E-G를 나타내고,
E는
1) 단일 결합,
2) -CONR33-,
3) -NR33CO-,
4) -CO-O-,
5) -O-CO-,
6) -NR33-CO-NR34-,
7) -CO-CH2-,
8) -CO-,
9) -O-CO-NR33-,
10) -NR33-CO-O-,
11) -O-CO-O-,
12) -CS-NR33-,
13) -NR33-CS-,
14) -CS-O-,
15) -O-CS-,
16) -NR33-CS-NR34-,
17) -CS-CH2-,
18) -CS-,
19) -O-CS-NR33-,
20) -NR33-CS-O-,
21) -O-CS-O-,
22) -CH2-CH2-,
23) -HC=CH-,
24) -C≡C-,
25) -SO2-NR33-,
26) -NR33-SO2-,
27) -SO2-CH2-, 또는
28) -CH2-SO2-를 나타내며,
상기 R33및 R34는 각각 독립적으로 수소 원자, C1∼8 알킬기, Cyc3 또는 Cyc3이 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내고,
Cyc3은 탄소 고리 또는 헤테로 고리를 나타내며, 이들 탄소 고리 또는 헤테로 고리는 1개 또는 그 이상의 (i) C1∼8 알킬기, (ii) C1∼8 알콕시기, (iii) 니트로기, (iv) 구아니디노기, (v) 아미디노기, (vi) 할로겐 원자, (vii) 시아노기, (viii) 수산기, (ix) 벤질옥시기, (x) -NR301R302기(기 중, R301및 R302는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1∼8 알킬기를 나타냄), (xi) -COOR303기(기 중, R303은 수소 원자 또는 C1∼8 알킬기를 나타냄), (xii) 트리플루오로메틸기, (xiii) 트리플루오로메틸옥시기, (xiv) 페닐기, (xv) C1∼8 알킬기 또는 C1∼8 알콕시기에 의해 치환된 페닐기, (xvi) 페닐옥시기, (xvii) 페닐설포닐기, (xviii) 페닐기 또는 시아노기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기, (xix) 헤테로 고리, (xx) 케토기 또는 (xxi) -CONR304R305기로 치환된 C1∼8 알콕시기(기 중, R304및 R305는 각각 독립적으로 수소 원자, C1∼8 알킬기 또는 페닐기를 나타냄)로 치환되어 있어도 좋다.
G는
1) 수소 원자,
2) C1∼8 알킬기,
3) Cyc4,
4) -OR35,
5) -SR35,
6) 할로겐 원자,
7) 니트로기,
8) 시아노기,
9) -NR36R37,
10) -COR38,
11) Cyc4, -OR35, -SR35, 할로겐 원자, -NR36R37또는 -COR38에서 선택되는 기가 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내고,
상기 Cyc4는 탄소 고리 또는 헤테로 고리를 나타내며, 이들 탄소 고리 또는 헤테로 고리는 1개 또는 그 이상의 (i) C1∼8 알킬기, (ii) C1∼8 알콕시기, (iii) 니트로기, (iv) 구아니디노기, (v) 아미디노기, (vi) 할로겐 원자, (vii) 시아노기, (viii) 수산기, (ix) 벤질옥시기, (x) -NR401R402기(기 중, R401및 R402는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1∼8 알킬기를 나타냄), (xi) -COOR403기(기 중, R403은 수소 원자 또는 C1∼8 알킬기를 나타냄), (xii) 트리플루오로메틸기, (xiii) 트리플루오로메틸옥시기, (xiv) 페닐기, (xv) C1∼8 알킬기 또는 C1∼8 알콕시기에 의해 치환된 페닐기, (xvi) 페닐옥시기, (xvii) 페닐설포닐기, (xviii) 페닐기 또는 시아노기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기, (xix) 헤테로 고리, (xx) 케토기, 또는 (xxi) -CONR404R405기로 치환된 C1∼8 알콕시기(기 중, R404및 R405는 각각 독립적으로 수소 원자, C1∼8 알킬기 또는 페닐기를 나타냄)로 치환되어 있어도 좋다.
R35는 수소 원자, C1∼8 알킬기, C1∼8 알콕시기, Cyc4 또는 Cyc4가 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내고,
R36은 수소 원자, C1∼8 알킬기, Cyc4 또는 Cyc4가 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내며,
R37은 수소 원자, C1∼8 알킬기, Cyc4, Cyc4가 치환된 C1∼8 알킬기, 또는 -COR39기(기 중, R39는 C1∼8 알킬기, Cyc4 또는 Cyc4가 치환된 C1∼8 알킬기를 나타냄)를 나타내고,
R38은 수산기, C1∼8 알킬기, Cyc4, Cyc4가 치환된 C1∼8 알킬기, -NR40R41기(기 중, R40및 R41은 각각 독립적으로 수소 원자, C1∼8 알킬기, Cyc4 또는 Cyc4가 치환된 C1∼8 알킬기를 나타냄)를 나타내거나,
또는 E와 G가 함께 C1∼4 알킬리덴기를 나타내며,
p는 1∼5의 정수를 나타내고,
M은 C1∼8 알킬렌기를 나타내며,
J는 단일 결합, 산소 원자, 황 원자 또는 -NR42-기(기 중, R42는 수소 원자 또는 C1∼8 알킬기를 나타냄)를 나타내고,
는 단일 결합, 또는 R2, R3, R4, R5, R6, R7중 동일 탄소에 결합하지 않는 인접하는 2개의 기가 수소 원자인 경우, 이들이 이탈하여 이중 결합을 나타내며(단, R3기와 R4기가 함께 C1∼8 알킬렌기, R5기와 R6기가 함께 C1∼8 알킬렌기, R3기와 R6기가 함께 C1∼8 알킬렌기를 나타내는 경우, 이중 결합을 나타내지 않음), 단, (1) R2, R3, R4, R5, R6, R7기 중 적어도 1개의 기는, C2∼8 알키닐기이거나 또는 C3∼8 알케닐옥시기 및 C3∼8 알키닐옥시기에서 선택되는 기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기이다.
(2)가 벤젠 고리이고, 또한 E가 단일 결합일 때, G는 수소를 나타내지 않음]
[2] (1) 5-에톡시메톡시-4(S)-[N-(4-요오도페닐카르보닐)아미노]펜탄산,
(2) 5-에톡시메톡시-4(S)-[N-(4-시아노페닐카르보닐)아미노]-2(R)-메톡시메틸펜탄산,
(3) 2(R)-에톡시메틸-5-에톡시메톡시-4(S)-[N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄산,
(4) 5-에톡시메톡시-2(S)-(3-티에닐메틸)-4(S)-[N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄산,
(5) 5-에톡시메톡시-2(S)-(3-푸릴메틸)-4(S)-[N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄산,
(6) 2(S)-벤질-5-피발로일옥시-4(S)-[N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄산,
(7) 5-아세틸옥시-2(S)-벤질-4(S)-[N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄산,
(8) 5-에톡시메톡시-2(R)-메톡시메틸-4(S)-[N-(4-페녹시페닐카르보닐)아미노]펜탄산,
(9) 5-에톡시메톡시-2(R)-메톡시메틸-4(S)-[N-[4-(2-푸릴)페닐카르보닐]아미노]펜탄산,
(10) 5-에톡시메톡시-4(S)-[N-(4-시아노페닐카르보닐)아미노]-2(R)-에톡시메틸펜탄산,
(11) 5-에톡시메톡시-2(S)-메톡시메틸-4(R)-[N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄산,
(12) 5-에톡시메톡시-2(S)-메톡시메틸-4(R)-[N-(4-클로로페닐카르보닐)아미노]펜탄산,
(13) 5-에톡시메톡시-2(S)-메톡시메틸-4(R)-[N-(4-브로모페닐카르보닐)아미노]펜탄산,
(14) 5-에톡시메톡시-2(S)-메톡시메틸-4(R)-[N-(4-시아노페닐카르보닐)아미노]펜탄산,
(15) 5-에톡시메톡시-2(S)-벤질-4(S)-[N-(4-클로로시클로헥실카르보닐)아미노]펜탄산,
(16) 5-에톡시메톡시-4(S)-[N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄산,
(17) 5-메톡시에톡시메톡시-2(S)-메틸-4(S)-[N-메틸-N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄산,
(18) 트랜스-2-[(4-니트로페닐카르보닐)아미노메틸]시클로헥산산,
(19) 트랜스-2-[(4-(3-메톡시-1-프로피닐)페닐카르보닐)아미노메틸]시클로헥산산,
(20) 트랜스-2-[(4-니트로페닐카르보닐)아미노]시클로헥산산,
(21) N-히드록시-5-에톡시메톡시-2(R)-메톡시메틸-4(S)-[N-(4-시아노페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드
(22) N-히드록시-2(R)-에톡시메틸-5-에톡시메톡시-4(S)-[N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드,
(23) N-히드록시-5-에톡시메톡시-2(S)-(3-티에닐메틸)-4(S)-[N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드,
(24) N-히드록시-5-에톡시메톡시-2(S)-(3-푸릴메틸)-4(S)-[N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드,
(25) N-히드록시-2(S)-벤질-5-피발로일옥시-4(S)-[N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드,
(26) N-히드록시-5-아세틸옥시-2(S)-벤질-4(S)-[N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드,
(27) N-히드록시-5-에톡시메톡시-2(R)-메톡시메틸-4(S)-[N-(4-페녹시페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드,
(28) N-히드록시-5-에톡시메톡시-2(R)-메톡시메틸-4(S)-[N-[4-(2-푸릴)페닐카르보닐]아미노]펜탄아미드,
(29) N-히드록시-5-에톡시메톡시-2(R)-에톡시메틸-4(S)-[N-(4-시아노페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드,
(30) N-히드록시-5-에톡시메톡시-2(S)-메톡시메틸-4(R)-[N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드,
(31) N-히드록시-5-에톡시메톡시-2(S)-메톡시메틸-4(R)-[N-(4-클로로페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드,
(32) N-히드록시-5-에톡시메톡시-2(S)-메톡시메틸-4(R)-[N-(4-브로모페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드,
(33) N-히드록시-5-에톡시메톡시-2(S)-메톡시메틸-4(R)-[N-(4-시아노페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드,
(34) N-히드록시-5-에톡시메톡시-2(S)-벤질-4(S)-[N-(4-클로로시클로헥실카르보닐)아미노]펜탄아미드,
(35) N-히드록시-5-에톡시메톡시-4(S)-[N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드,
(36) N-히드록시-2(S)-메틸-5-메톡시에톡시메톡시-4(S)-[N-메틸-N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드,
(37) N-히드록시-5-히드록시-2(R)-메톡시메틸-4(S)-[N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드,
(38) N-히드록시-5-히드록시-2(R)-메톡시메틸-4(S)-[N-(4-클로로페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드,
(39) N-히드록시-2(S)-(2-벤조티오펜-3-일)메틸)-5-히드록시-4(S)-[N-메틸-N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드,
(40) N-히드록시-2(S)-알릴-5-히드록시-4(S)-[N-메틸-N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드,
(41) N-히드록시-2(S)-(3-페닐프로필)-5-히드록시-4(S)-[N-메틸-N-(4-브로모페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드,
(42) N-히드록시-2(S)-(3-페닐프로필)-5-히드록시-4(S)-[N-메틸-N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드,
(43) N-히드록시-2(S)-메틸-5-히드록시-4(S)-[N-메틸-N-[(5-니트로-2-티에닐)카르보닐]아미노]펜탄아미드,
(44) N-히드록시-2(S)-벤질-5-히드록시-4(S)-[N-메틸-N-[(5-브로모-2-티에닐)카르보닐]아미노]펜탄아미드,
(45) 트랜스-1-(N-히드록시아미노카르보닐)-2-[(4-니트로페닐카르보닐)아미노메틸]시클로헥산,
(46) 트랜스-1-(N-히드록시아미노카르보닐)-2-[(4-(3-메톡시-1-프로피닐)페닐카르보닐)아미노메틸]시클로헥산,
(47) 트랜스-1-(N-히드록시아미노카르보닐메틸)-2-[(4-니트로페닐카르보닐)아미노]시클로헥산,
이들의 메틸에스테르, t-부틸에스테르, 벤질에스테르, 알릴에스테르인 화합물, 또는 이들의 비독성염, 그리고 이들 화합물 및 비독성염을 함유하는 약제에 관한 것이다.
더욱 상세하게는,
[1] (A) 화학식 I로 표시되는 화합물 중, R2, R3, R4, R5, R6, R7기 중, 적어도 1개의 기는 C3∼8 알케닐옥시기 및 C3∼8 알키닐옥시기에서 선택되는 기로 치환되어 있는 C1∼8 알킬기인 화합물, 이들의 비독성염, 이들의 제조 방법 및 이들을 함유하는 약제,
(B) 화학식 I로 표시되는 화합물 중, R2, R3, R4, R5, R6, R7기가 각각 독립적으로, (1) 수소 원자, (2) C1∼8 알킬기, (3) C2∼8 알케닐기, (4) -OR11, (5) -SR11, (6) -NR12R13, (7) Cyc1, (8) -OR11, -SR11, -NR12R13, -COR14, 구아니디노기 및 Cyc1에서 선택되는 기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기, (9) -OR11, -SR11, -NR12R13, -COR14, 구아니디노기 및 Cyc1에서 선택되는 기에 의해 치환된 C2∼8 알케닐기, 또는 (10) C2∼8 알키닐기이거나,
또는 R3기와 R4기가 함께 C1∼8 알킬렌기, R5기와 R6기가 함께 C1∼8 알킬렌기, R3기와 R6기가 함께 C1∼8 알킬렌기, R2기와 R3기가 함께 C2∼8 알킬렌기, R4기와 R5기가 함께 C2∼8 알킬렌기, 또는 R6기와 R7기가 함께 C2∼8 알킬렌기이며, R2∼R7기 중 적어도 1개의 기가 C2∼8 알키닐기인 화합물, 이들의 비독성염, 이들의제조 방법 및 이들을 함유하는 약제, 및
[2] 상기에서 나타낸 (1) 내지 (47)의 화합물, 이들의 비독성염 및 이들을 함유하는 약제에 관한 것이다.
상기 [1] 중의 (B)로 표시되는 화합물을 보다 상세히 설명하면,
(B-a) 화학식 I로 표시되는 화합물 중, R2기가 2-프로피닐기이고, R3, R4, R5, R6, R7기가 각각 독립적으로 (1) 수소 원자, (2) C1∼8 알킬기, (3) C2∼8 알케닐기, (4) -OR11, (5) -SR11, (6) -NR12R13, (7) Cyc1, (8) -OR11, -SR11, -NR12R13, -COR14, 구아니디노기 및 Cyc1에서 선택되는 기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기, 또는 (9) -OR11, -SR11, -NR12R13, -COR14, 구아니디노기 및 Cyc1에서 선택되는 기에 의해 치환된 C2∼8 알케닐기이거나,
또는 R3기와 R4기가 함께 C1∼8 알킬렌기, R5기와 R6기가 함께 C1∼8 알킬렌기, R3기와 R6기가 함께 C1∼8 알킬렌기, R4기와 R5기가 함께 C2∼8 알킬렌기, 또는 R6기와 R7기가 함께 C2∼8 알킬렌기인 화합물, 이들의 비독성염, 이들의 제조 방법 및 이들을 함유하는 약제, 및
(B-b) 화학식 I로 표시되는 화합물 중, R2, R3, R4, R5, R6, R7기가 각각 독립적으로 (1) 수소 원자, (2) C1∼8 알킬기, (3) C2∼8 알케닐기, (4) -OR11, (5) -SR11, (6) -NR12R13, (7) Cyc1, (8) -OR11, -SR11, -NR12R13, -COR14, 구아니디노기 및 Cyc1에서 선택되는 기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기, (9) -OR11, -SR11, -NR12R13, -COR14, 구아니디노기 및 Cyc1에서 선택되는 기에 의해 치환된 C2∼8 알케닐기, 또는 (10) C2∼8 알키닐기이거나,
또는 R3기와 R4기가 함께 C1∼8 알킬렌기, R5기와 R6기가 함께 C1∼8 알킬렌기, R3기와 R6기가 함께 C1∼8 알킬렌기, R2기와 R3기가 함께 C2∼8 알킬렌기, R4기와 R5기가 함께 C2∼8 알킬렌기, 또는 R6기와 R7기가 함께 C2∼8 알킬렌기이며, R2∼R7기 중 적어도 1개의 기가 C2∼8 알키닐기인 화합물(단, R2기가 2-프로피닐이고, R3, R4, R5, R6, R7기가 상기 (1) 내지 (9)의 기이거나, 또는 R3기와 R4기가 함께 C1∼8 알킬렌기, R5기와 R6기가 함께 C1∼8 알킬렌기, R3기와 R6기가 함께 C1∼8 알킬렌기, R4기와 R5기가 함께 C2∼8 알킬렌기, 또는 R6기와 R7기가 함께 C2∼8 알킬렌기인 화합물을 제외함), 이들의 비독성염, 이들의 제조 방법 및 이들을 함유하는 약제이다.
상기 (B-b)로 표시되는 화합물을 보다 상세히 설명하면,
(B-b1) 화학식 I로 표시되는 화합물 중, R2기가 (1) 수소 원자, (2) C1∼8알킬기, (3) C2∼8 알케닐기, (4) -OR11, (5) -SR11, (6) -NR12R13, (7) Cyc1, (8) -OR11, -SR11, -NR12R13, -COR14, 구아니디노기 및 Cyc1에서 선택되는 기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기, 또는 (9) -OR11, -SR11, -NR12R13, -COR14, 구아니디노기 및 Cyc1에서 선택되는 기에 의해 치환된 C2∼8 알케닐기이고,
R3, R4, R5, R6, R7기가 각각 독립적으로, (1) 수소 원자, (2) C1∼8 알킬기, (3) C2∼8 알케닐기, (4) -OR11, (5) -SR11, (6) -NR12R13, (7) Cyc1, (8) -OR11, -SR11, -NR12R13, -COR14, 구아니디노기 및 Cyc1에서 선택되는 기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기, (9) -OR11, -SR11, -NR12R13, -COR14, 구아니디노기 및 Cyc1에서 선택되는 기에 의해 치환된 C2∼8 알케닐기, 또는 (10) C2∼8 알키닐기이거나,
또는 R3기와 R4기가 함께 C1∼8 알킬렌기, R5기와 R6기가 함께 C1∼8 알킬렌기, R3기와 R6기가 함께 C1∼8 알킬렌기, R2기와 R3기가 함께 C2∼8 알킬렌기, R4기와 R5기가 함께 C2∼8 알킬렌기, 또는 R6기와 R7기가 함께 C2∼8 알킬렌기를 나타내고, R3∼R7기 중 적어도 1개의 기가 C2∼8 알키닐기인 화합물, 이들의 비독성염, 이들의 제조 방법 및 이들을 함유하는 약제,
(B-b2) 화학식 I로 표시되는 화합물 중, R2기가 C2∼8 알키닐기이고,
R3, R4, R5, R6, R7기가 각각 독립적으로 (1) 수소 원자, (2) C1∼8 알킬기, (3) C2∼8 알케닐기, (4) -OR11, (5) -SR11, (6) -NR12R13, (7) Cyc1, (8) -OR11, -SR11, -NR12R13, -COR14, 구아니디노기 및 Cyc1에서 선택되는 기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기, (9) -OR11, -SR11, -NR12R13, -COR14, 구아니디노기 및 Cyc1에서 선택되는 기에 의해 치환된 C2∼8 알케닐기, 또는 (10) C2∼8 알키닐기이거나,
또는 R3기와 R4기가 함께 C1∼8 알킬렌기, R5기와 R6기가 함께 C1∼8 알킬렌기, R3기와 R6기가 함께 C1∼8 알킬렌기, R4기와 R5기가 함께 C2∼8 알킬렌기, 또는 R6기와 R7기가 함께 C2∼8 알킬렌기를 나타내며, R3∼R7기 중 적어도 1개의 기가 C2∼8 알키닐기인 화합물, 이들의 비독성염, 이들의 제조 방법 및 이들을 함유하는 약제, 및
(B-b3) 화학식 I로 표시되는 화합물 중, R2기가 C2 알키닐기, 1-프로피닐기, C4∼8 알키닐기이고,
R3, R4, R5, R6, R7기가 각각 독립적으로 (1) 수소 원자, (2) C1∼8 알킬기, (3) C2∼8 알케닐기, (4) -OR11, (5) -SR11, (6) -NR12R13, (7) Cyc1, (8) -OR11, -SR11, -NR12R13, -COR14, 구아니디노기 및 Cyc1에서 선택되는 기에 의해 치환된 C1∼8알킬기, 또는 (9) -OR11, -SR11, -NR12R13, -COR14, 구아니디노기 및 Cyc1에서 선택되는 기에 의해 치환된 C2∼8 알케닐기이거나,
또는 R3기와 R4기가 함께 C1∼8 알킬렌기, R5기와 R6기가 함께 C1∼8 알킬렌기, R3기와 R6기가 함께 C1∼8 알킬렌기, R4기와 R5기가 함께 C2∼8 알킬렌기, 또는 R6기와 R7기가 함께 C2∼8 알킬렌기인 화합물, 이들의 비독성염, 이들의 제조 방법 및 이들을 함유하는 약제이다.
본 발명에 있어서 C1∼8 알킬기란 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸기 및 이들의 이성체이다.
C1∼8 알콕시기란 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시, 옥틸옥시기 및 이들의 이성체이다.
페닐기가 치환된 C1∼8 알킬기란, 페닐기 1개에 의해 치환되어 있는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸기 및 이것들의 이성체이다.
C1∼8 알콕시기가 치환된 C1∼8 알킬기란, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시, 옥틸옥시기 및 이들의 이성체기 1개에 의해 치환되어 있는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸기 및 이들의 이성체이다.
시아노기가 치환된 C1∼8 알킬기란, 시아노기 1개에 의해 치환되어 있는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸기 및 이들의 이성체이다.
C3∼8 알케닐옥시기가 치환된 C1∼8 알킬기란, 2-프로페닐옥시, 2-부테닐옥시, 3-부테닐옥시, 펜테닐옥시, 헥세닐옥시, 헵테닐옥시, 옥테닐옥시, 펜타디에닐옥시, 헥사디에닐옥시, 헵타디에닐옥시, 옥타디에닐옥시, 헥사트리에닐옥시, 헵타트리에닐옥시, 옥타트리에닐옥시기 및 이들의 이성체에 의해 치환되어 있는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸기 및 이들의 이성체이다.
C3∼8 알키닐옥시기가 치환된 C1∼8 알킬기란, 2-프로피닐옥시, 2-부티닐옥시, 3-부티닐옥시, 펜티닐옥시, 헥시닐옥시, 헵티닐옥시, 옥티닐옥시기 및 이들의 이성체에 의해 치환되어 있는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸기 및 이들의 이성체이다.
수산기가 치환된 C1∼8 알킬기란, 수산기 1개에 의해 치환되어 있는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸기 및 이들의 이성체이다.
페닐기가 치환된 옥시카르보닐기란 페닐옥시카르보닐기이다.
벤질기가 치환된 옥시카르보닐기란 벤질옥시카르보닐기이다.
C1∼8 알킬기가 치환된 옥시카르보닐기란 메틸옥시카르보닐, 에틸옥시카르보닐, 프로필옥시카르보닐, 부틸옥시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, 헥실옥시카르보닐, 헵틸옥시카르보닐, 옥틸옥시카르보닐기 및 이들의 이성체이다.
C2∼8 알케닐기란, 비닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 부타디에닐, 펜타디에닐, 헥사디에닐, 헵타디에닐, 옥타디에닐, 헥사트리에닐, 헵타트리에닐, 옥타트리에닐기 및 이들의 이성체이다.
C2∼8 알키닐기란, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐기 및 이들의 이성체이다.
C1∼8 알킬렌기란 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 헵타메틸렌, 옥타메틸렌기 및 이들의 이성체이다.
C2∼8 알킬렌기란 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 헵타메틸렌, 옥타메틸렌기 및 이들의 이성체이다.
할로겐 원자란 염소, 브롬, 불소, 요오드 원자를 의미한다.
C1∼8 알콕시카르보닐기란 메틸옥시카르보닐, 에틸옥시카르보닐, 프로필옥시카르보닐, 부틸옥시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, 헥실옥시카르보닐, 헵틸옥시카르보닐, 옥틸옥시카르보닐기 및 이들의 이성체이다.
C1∼4 알킬리덴기란 메틸리덴, 에틸리덴, 프로필리덴, 부틸리덴 및 이들의 이성체이다.
탄소 고리란, C3∼15의 단고리, 이고리, 삼고리식 탄소 고리를 의미한다. 이들의 고리로는, 예컨대 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로펜타디엔, 시클로헥사디엔, 벤젠, 펜탈렌, 인덴, 나프탈렌, 아줄렌, 플루오렌, 페난트렌, 안트라센, 아세나프틸렌, 비페닐렌, 퍼히드로펜탈렌, 퍼히드로인덴, 퍼히드로나프탈렌, 퍼히드로아줄렌, 퍼히드로플루오렌, 퍼히드로페난트레인, 퍼히드로안트라센, 퍼히드로아세나프틸렌, 퍼히드로비페닐렌, 아다만틸, 노르카란 고리 등을 들 수 있다.
복소 고리란, 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1∼2개의 황 원자를 포함하는 5∼18원의 단고리, 이고리 또는 삼고리식 복소 고리를 나타낸다.1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1∼2개의 황 원자를 포함하는 5∼18원의 단고리, 이고리 또는 삼고리식 복소 고리란, 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1∼2개의 황 원자를 포함하는 5∼18원의 단고리, 이고리 또는 삼고리식 복소 고리 아릴 또는 그 일부 또는 전부 포화한 것이 포함된다.
전술한 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1∼2개의 황 원자를 포함하는 5∼18원의 단고리, 이고리 또는 삼고리식 복소 고리 아릴로는 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 아제핀, 디아제핀, 푸란, 피란, 옥세핀, 옥사제핀, 티오펜, 티아인(티오피란), 티에핀, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사디아졸, 옥사아진, 옥사디아진, 옥사아제핀, 옥사디아제핀, 티아디아졸, 티아아진, 티아디아진, 티아아제핀, 티아디아제핀, 인돌, 이소인돌, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 벤조티오펜, 이소벤조티오펜, 인다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 나프틸리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 벤조옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 카르바졸, 아크리딘 고리 등을 들 수 있다.
전술한 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1∼2개의 황 원자를 포함하는 5∼18원의 단고리 또는 이고리식 복소 고리로 일부 또는 전부 포화한 것으로는 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 트리아졸린, 트리아졸리딘, 테트라졸린, 테트라졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 테트라히드로피리딘, 테트라히드로피리미딘, 테트라히드로피리다진, 디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 디히드로피란, 테트라히드로피란, 디히드로티오펜, 테트라히드로티오펜, 디히드로티아인(디히드로티오피란), 테트라히드로티아인(테트라히드로티오피란), 디히드로옥사졸, 테트라히드로옥사졸, 디히드로이소옥사졸, 테트라히드로 이소옥사졸, 디히드로티아졸, 테트라히드로티아졸, 디히드로이소티아졸, 테트라히드로이소티아졸, 모르폴린, 티오모르폴린, 인돌린, 이소인돌린, 디히드로벤조푸란, 퍼히드로벤조푸란, 디히드로이소벤조푸란, 퍼히드로이소벤조푸란, 디히드로벤조티오펜, 퍼히드로벤조티오펜, 디히드로이소벤조티오펜, 퍼히드로이소벤조티오펜, 디히드로인다졸, 퍼히드로인다졸, 디히드로퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 퍼히드로퀴놀린, 디히드로이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 퍼히드로이소퀴놀린, 디히드로프탈라진, 테트라히드로프탈라진, 퍼히드로프탈라진, 디히드로나프틸리딘, 테트라히드로나프틸리딘, 퍼히드로나프틸리딘, 디히드로퀴녹살린, 테트라히드로퀴녹살린, 퍼히드로퀴녹살린, 디히드로퀴나졸린, 테트라히드로퀴나졸린, 퍼히드로퀴나졸린, 디히드로신놀린, 테트라히드로신놀린, 퍼히드로신놀린, 디히드로벤조옥사졸, 퍼히드로벤조옥사졸, 디히드로벤조티아졸, 퍼히드로벤조티아졸, 디히드로벤조이미다졸, 퍼히드로벤조이미다졸, 벤조옥사제핀, 벤조옥사디아제핀, 벤조티아아제핀, 벤조티아디아제핀, 벤조아제핀, 벤조디아제핀, 인돌로옥소아제핀, 인돌로테트라히드로옥사제핀, 인돌로옥사디아제핀, 인돌로테트라히드로옥사디아제핀, 인돌로티아아제핀, 인돌로테트라히드로티아아제핀, 인돌로티아디아제핀, 인돌로테트라히드로티아디아제핀, 인돌로아제핀, 인돌로테트라히드로아제핀, 인돌로디아제핀, 인돌로테트라히드로디아제핀, 벤조프라잔, 벤조티아디아졸, 벤조트리아졸, 캄파, 이미다조티아졸, 디히드로카르바졸, 테트라히드로카르바졸, 퍼히드로카르바졸, 디히드로아크리딘, 테트라히드로아크리딘, 퍼히드로아크리딘, 디옥소란, 디옥산, 디티오란, 디티안, 디옥사진, 디티아진, 7-옥사비시클로[4.1.0]헵탄 고리 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서는, 특별히 지시하지 않는 한 이성체는 이것을 전부 포함한다. 예컨대, 알킬기, 알케닐렌기, 알키닐렌기, 알콕시기 및 알킬렌기에는 직쇄인 것 및 분지쇄인 것이 포함된다. 또한, 이중 결합, 고리, 축합 고리에 있어서의 이성체(E, Z, 시스, 트랜스체), 비대칭 탄소의 존재 등에 의한 이성체(R, S체, α, β체, 에난티오머, 디아스테레오머), 선광성을 갖는 광학 활성체(D, L, d, l체), 크로마토그래프 분리에 의한 극성체(고극성체, 저극성체), 평형 화합물, 이들의 임의의 비율의 혼합물, 라세미 혼합물은 전부 본 발명에 포함된다.
[염]
본 발명에 있어서는 모든 비독성염을 포함한다. 예컨대, 일반적인 염, 산부가염, 수화물염 등을 들 수 있다.
화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물 및 (1) 내지 (47)의 본 발명 화합물은 공지의 방법으로 해당하는 염으로 변환된다. 염은 독성이 없는 수용성인 것이 바람직하다.
적당한 염으로는 알칼리 금속(칼륨, 나트륨 등)의 염, 알칼리 토류 금속(칼슘, 마그네슘 등)의 염, 암모늄염, 약학적으로 허용되는 유기아민(테트라메틸암모늄, 트리에틸아민, 메틸아민, 디메틸아민, 시클로펜틸아민, 벤질아민, 페네틸아민, 피페리딘, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리스(히드록시메틸)아민, 리진, 아르기닌, N-메틸-D-글루카민 등)의 염을 들 수 있다.
화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물 및 (1) 내지 (47)의 본 발명 화합물은 공지의 방법에 의해 해당하는 산부가염으로 변환된다. 산부가염은 독성이 없는 수용성인 것이 바람직하다. 적당한 산부가염으로는 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염, 질산염과 같은 무기산염, 또는 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 젖산염, 주석산염, 옥살산염, 푸마르산염, 말레산염, 구연산염, 안식향산염, 메탄설폰산염, 에탄설폰산염, 벤젠설폰산염, 톨루엔설폰산염, 이세티온산염, 글루쿠론산염, 글루콘산염과 같은 유기산염을 들 수 있다.
또한, 화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물 또는 이들 염은 공지의 방법에 의해 수화물로 변환할 수도 있다.
화학식 I로 표시되는 화합물 중, 바람직한 R2, R3, R4, R5, R6및 R7기의 조합을 취하는 화합물로는 이하의 것을 들 수 있다.
[1] R2가 C3∼8 알케닐옥시기 및 C3∼8 알키닐옥시기에서 선택되는 기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기이고, R3, R4, R5, R7이 수소 원자이며, R6이 1) 수소 원자, 2) C1∼8 알킬기, 3) C2∼8 알케닐기, 4) -OR11, 5) -SR11, 6) -NR12R13, 7) Cyc1, 8) -OR11, -SR11, -NR12R13, -COR14, 구아니디노기 및 Cyc1에서 선택되는 기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기, 9) -OR11, -SR11, -NR12R13, -COR14, 구아니디노기 및 Cyc1에서 선택되는 기에 의해 치환된 C2∼8 알케닐기, 10) C2∼8 알키닐기, 또는 11) C3∼8 알케닐옥시기 및 C3∼8 알키닐옥시기에서 선택되는 기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기인 화합물. 특히 R6이, 8) -OR11, -SR11, -NR12R13, -COR14, 구아니디노기 및 Cyc1에서 선택되는 기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기, 9) -OR11, -SR11, -NR12R13, -COR14, 구아니디노기 및 Cyc1에서 선택되는 기에 의해 치환된 C2∼8 알케닐기인 화합물이 바람직하다.
[2] R2가 2-프로피닐기이고, R3, R4, R5, R7이 수소 원자이며, R6이 1) 수소 원자, 2) C1∼8 알킬기, 3) C2∼8 알케닐기, 4) -OR11, 5) -SR11, 6) -NR12R13, 7) Cyc1, 8) -OR11, -SR11, -NR12R13, -COR14, 구아니디노기 및 Cyc1에서 선택되는 기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기, 9) -OR11, -SR11, -NR12R13, -COR14, 구아니디노기 및 Cyc1에서 선택되는 기에 의해 치환된 C2∼8 알케닐기인 화합물. 특히 R6이, 8) -OR11, -SR11, -NR12R13, -COR14, 구아니디노기 및 Cyc1에서 선택되는 기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기, 9) -OR11, -SR11, -NR12R13, -COR14, 구아니디노기 및 Cyc1에서 선택되는 기에 의해 치환된 C2∼8 알케닐기인 화합물이 바람직하다.
[3] R6이 C2∼8 알키닐기이고, R3, R4, R5, R7이 수소 원자이며, R2가 1) 수소 원자, 2) C1∼8 알킬기, 3) C2∼8 알케닐기, 4) -OR11, 5) -SR11, 6) -NR12R13, 7)Cyc1, 8) -OR11, -SR11, -NR12R13, -COR14, 구아니디노기 및 Cyc1에서 선택되는 기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기, 9) -OR11, -SR11, -NR12R13, -COR14, 구아니디노기 및 Cyc1에서 선택되는 기에 의해 치환된 C2∼8 알케닐기인 화합물. 특히 R2가, 2) C1∼8 알킬기, 8) -OR11, -SR11, -NR12R13, -COR14, 구아니디노기 및 Cyc1에서 선택되는 기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기, 9) -OR11, -SR11, -NR12R13, -COR14, 구아니디노기 및 Cyc1에서 선택되는 기에 의해 치환된 C2∼8 알케닐기인 화합물이 바람직하다.
[4] R2가 C2∼8 알키닐기이고, R3, R4, R5, R7이 수소 원자이며, R6이 C2∼8 알키닐기인 화합물.
[5] R2가 C2 알키닐기(에티닐기), 1-프로피닐기, C4∼8 알키닐기(부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐기 또는 이들의 이성체기)이고, R3, R4, R5, R7이 수소 원자이며, R6이 1) 수소 원자, 2) C1∼8 알킬기, 3) C2∼8 알케닐기, 4) -OR11, 5) -SR11, 6) -NR12R13, 7) Cyc1, 8) -OR11, -SR11, -NR12R13, -COR14, 구아니디노기 및 Cyc1에서 선택되는 기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기, 9) -OR11, -SR11, -NR12R13, -COR14, 구아니디노기 및 Cyc1에서 선택되는 기에 의해 치환된 C2∼8 알케닐기인 화합물. 특히 R6이, 8) -OR11, -SR11, -NR12R13, -COR14, 구아니디노기 및 Cyc1에서 선택되는 기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기, 9) -OR11, -SR11, -NR12R13, -COR14, 구아니디노기 및 Cyc1에서 선택되는 기에 의해 치환된 C2∼8 알케닐기인 화합물이 바람직하다.
화학식 I로 표시되는 화합물 중, 바람직한 화합물로는 하기 화학식 Ia로 표시되는 화합물, 또는 하기 화학식 Ib로 표시되는 화합물을 들 수 있다.
(상기 식 중, G1은 메틸기, 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기 또는 페녹시기를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
(상기 식 중, G2는 메틸기, 할로겐 원자, 니트로기 또는 시아노기를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
구체적으로는, 이하의 표 1 내지 표 25에 기재한 화합물, 이들의 비독성염 및 실시예에 기재한 화합물을 들 수 있다. 또한, 하기의 각 표 중, EOM은 에톡시메틸기를 나타내고, 구조식 중의 *는 그 탄소가 비대칭 탄소 원자인 것을 나타내고있으며, R, S 또는 RS체의 각각의 입체 구조인 것이 포함된다.
[본 발명 화합물의 제조 방법]
화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물은 이하의 방법 또는 실시예에 기재한 방법으로 제조할 수 있다.
[1] 화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물 중, R1이 -COOR10기인 화합물, 즉 하기 화학식 I-1로 표시되는 화합물은 다음 (a) 내지 (c)의 방법에 의해 제조할 수 있다.
(상기 식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
(a) R1기 중의 -COOR10기가 -COOH기를 나타내지 않고, 또한 R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8및 R9기 중의 어느 것도 -COOH기를 함유하는 기, 수산기 또는 그것을 함유하는 기 또는 아미노기 또는 그것을 함유하는 기를 나타내지 않는 화합물, 즉 하기 화학식 I-1a로 표시되는 화합물은 하기 화학식 II로 표시되는 화합물과 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물을 아미드화 반응에 가함으로써 제조할 수 있다.
(상기 식 중, R10-1a는 C1∼8 알킬기, C2∼8 알케닐기, 페닐기, 페닐기 또는 C1∼8 알콕시기가 치환된 C1∼8 알킬기, 또는 페닐, 벤질 또는 C1∼8 알킬기가 치환된 옥시카르보닐기를 나타내고, R2-1a, R3-1a, R4-1a, R5-1a, R6-1a, R7-1a, R8-1a, R9-1a는 각각 R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9와 동일한 의미를 나타낸다. 단, R2-1a, R3-1a, R4-1a, R5-1a, R6-1a, R7-1a, R8-1a, R9-1a기 중의 어느 것도 -COOH기, 수산기 또는 아미노기 또는 이들을 함유하는 기를 나타내지 않는 것으로 하고, 다른 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
(상기 식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
(상기 식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
화학식 II로 표시되는 화합물과 화학식 III으로 표시되는 화합물과의 아미드화 반응은 공지이며, 예컨대 하기와 같은 방법 등을 들 수 있다.
(1) 산할라이드를 사용하는 방법
(2) 혼합 산무수물을 사용하는 방법
(3) 축합제를 사용하는 방법
이들 방법을 구체적으로 설명하면, (1) 산할라이드를 사용하는 방법은, 예컨대 카르복실산을 유기용매(클로로포름, 염화메틸렌, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란등) 중에서 또는 무용매로 산할라이드(옥살릴클로라이드, 티오닐클로라이드 등)와 -20℃∼환류 온도 하에 반응시키고, 얻어진 산할라이드를 3급 아민(피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘 등)의 존재 하에 아민과 유기용매(클로로포름, 염화메틸렌, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란등) 중에서 0∼40℃ 하에 반응시킴으로써 실시한다.
(2) 혼합 산무수물을 사용하는 방법은, 예컨대 카르복실산을 유기용매(클로로포름, 염화메틸렌, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중에서 또는 무용매로 3급 아민(피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘 등)의 존재하에 산할라이드(피발로일클로라이드, 토실클로라이드, 메실클로라이드 등), 또는 산 유도체(클로로포름산에틸, 클로로포름산이소부틸 등)과, 0∼40℃로 반응시키고, 얻어진 혼합 산무수물을 유기용매(클로로포름, 염화메틸렌, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란등) 중에서 아민과 0∼40℃ 하에 반응시킴으로써 수행한다.
(3) 축합제를 사용하는 방법은, 예컨대 카르복실산과 아민을 유기용매(클로로포름, 염화메틸렌, 디메틸포름아미드, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중에서 또는 무용매로 3급 아민(피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘 등)의 존재 하에 또는 비존재 하에 축합제(1,3-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]카르보디이미드(EDC), 1,1’-카르보닐디이미다졸(CDI), 2-클로로-1-메틸피리디늄요오드 등)를 사용하고, 1-히드록시벤즈트리아졸(HOBt)을 사용하거나 또는 사용하지 않고, 0∼40℃에서 반응시킴으로써 수행한다.
이들 (1), (2) 및 (3)의 반응은 모두 불활성 가스(아르곤, 질소 등) 분위기 하에 무수 조건으로 수행하는 것이 바람직하다.
또한, 화학식 I-1a로 표시되는 화합물을 알칼리 가수분해, 산성 조건 하에 있어서의 탈보호, 가수소분해 또는 알릴에스테르를 탈보호하여 얻어진 하기 화학식 I-1aa로 표시되는 화합물을 에스테르화 반응에 가하는 것에 의해서도 제조할 수 있다.
(상기 식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
에스테르화 반응은 공지이며, 예컨대 유기용매(아세톤, 아세토니트릴, DMF 등) 중에서 탄산알칼리(탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘 등)의 존재 하에 촉매(요오드화나트륨 등)를 사용하거나 또는 사용하지 않고서, 0∼100℃ 하에 반응시킴으로써 수행한다.
또한, 화학식 I-1a로 표시되는 화합물 중, R8-1a기가 수소 원자인 하기 화학식 I-1ab로 표시되는 화합물과, 하기 화학식 XIII으로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써도 제조할 수 있고,
(상기 식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
X-R8-1ab
(상기 식 중, X는 할로겐 원자를 나타내고, R8-1ab기는 R8-1a기와 동일한 의미를 나타내지만, 수소 원자는 나타내지 않는다.)
화학식 I-1a로 표시되는 화합물 중, 하기 화학식 I-1ac로 표시되는 화합물과, 하기 화학식 XIV로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
(상기 식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
X-R2-1a
(상기 식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
또한, 화학식 I-1ac로 표시되는 화합물에 있어서, R8-1a기가 수소 원자인 화합물을 사용한 경우는, 이전의 반응에서 제조된 화합물을 계속해서 하기 화학식 XIII으로 표시되는 화합물과 반응시키는 것으로도 제조할 수 있다.
화학식 XIII
X-R8-1ab
(상기 식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
화학식 I-1ab로 표시되는 화합물과 화학식 XIII으로 표시되는 화합물과의 반응, 및 화학식 I-1ac로 표시되는 화합물 중, R8-1a기가 수소 원자인 화합물과 화학식 XVI로 표시되는 화합물을 반응시켜 제조한 화합물과, 화학식 XIII으로 표시되는 화합물과의 반응은 공지이며, 예컨대 유기용매(THF 등) 중에서 염기(수소화나트륨 등)의 존재 하에 -20∼50℃에서 반응시킴으로써 수행한다.
화학식 I-1ac로 표시되는 화합물과 화학식 XVI로 표시되는 화합물과의 반응은 공지이며, 예컨대 유기용매(THF, 에틸렌 글리콜디메틸에테르 등) 중에서 염기(리튬비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬디이소프로필아미드 등)의 존재 하에 첨가제(1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 헥사메틸포스포라미드 등)를 첨가, 또는 첨가하지 않고서, -78℃ 하에 반응시킴으로써 수행한다.
(b) R1기 중의 -COOR10기가 -COOH기를 나타내지 않고, 또한 R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8및 R9기 중의 적어도 1개의 기가 -COOH기를 함유하는 기, 수산기 또는 그것을 함유하는 기 또는 아미노기 또는 그것을 함유하는 기를 나타내는 화합물, 즉, 하기 화학식 I-1b로 표시되는 화합물은 상기 화학식 I-1a 중 -COOH기, 수산기, 아미노기 또는 이들을 함유하는 기가 각각 보호된 화합물, 즉, 하기 화학물 I-1a1로 표시되는 화합물을 알칼리 가수분해, 산성 조건 하에 있어서의 탈보호 반응, 실릴기의 탈보호 반응 또는 가수소분해에 의한 탈보호 반응에 가함으로써 제조할 수 있다.
(상기 식 중, R2-1b, R3-1b, R4-1b, R5-1b, R6-1b, R7-1b, R8-1b, R9-1b는 각각 R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9와 동일한 의미를 나타낸다. 단, R2-1b, R3-1b, R4-1b, R5-1b, R6-1b, R7-1b, R8-1b, R9-1b기 중 적어도 1개의 기가 -COOH기, 수산기 또는 아미노기 또는 이들을 함유하는 기를 나타내고, 다른 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
(상기 식 중, R2-1a1, R3-1a1, R4-1a1, R5-1a1, R6-1a1, R7-1a1, R8-1a1, R9-1a1은 각각R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9와 동일한 의미를 나타낸다. 단, R2-1a1, R3-1a1, R4-1a1, R5-1a1, R6-1a1, R7-1a1, R8-1a1, R9-1a1기 중 적어도 1개의 기가 보호된 -COOH기(예컨대, 메틸기, 에틸기, t-부틸기 및 벤질기 등), 보호된 수산기(예컨대, 메톡시메틸기, 에톡시메틸기, 메톡시에틸기, 테트라히드로피라닐기, t-부틸디메틸실릴기, 아세틸기, 벤질기 등) 또는 보호된 아미노기(예컨대, 벤질옥시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기, 트리플루오로아세틸기 등) 또는 이들을 함유하는 기를 나타내고, 다른 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
알칼리 가수분해에 의한 탈보호 반응은 공지이며, 예컨대 유기용매(메탄올, 테트라히드로푸란, 디옥산 등) 중에서, 알칼리 금속의 수산화물(수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등), 알칼리 토류 금속의 수산화물(수산화바륨, 수산화칼슘 등) 또는 탄산염(탄산나트륨, 탄산칼륨 등) 또는 그 수용액 또는 이들의 혼합물을 사용하여 0∼40℃의 온도에서 수행한다.
산성 조건 하에서의 탈보호 반응은 공지이며, 예컨대 유기용매(염화메틸렌, 클로로포름, 디옥산, 아세트산에틸, 아니솔 등) 중에서, 유기산(아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 요오드화트리메틸실릴 등), 또는 무기산(염산, 황산 등) 또는 이들의 혼합물(브롬화수소아세트산 등) 중에서, 0∼100℃의 온도 하에 수행한다.
실릴기의 탈보호 반응은 공지이며, 예컨대 물과 혼화할 수 있는 유기용매(테트라히드로푸란, 아세토니트릴 등) 중에서 테트라부틸암모늄플루오라이드를 사용하여 0∼40℃의 온도에서 수행한다.
가수소분해에 의한 탈보호 반응은 공지이며, 예컨대 유기용매[에테르계(테트라히드로푸란, 디옥산, 디에톡시에탄, 디에틸에테르 등), 알콜계(메탄올, 에탄올 등), 벤젠계(벤젠, 톨루엔 등), 케톤계(아세톤, 메틸에틸케톤 등), 니트릴계(아세토니트릴 등), 아미드계(디메틸포름아미드 등), 물, 아세트산에틸, 아세트산 또는 이들의 2 이상의 혼합용매 등] 중에서, 촉매(팔라듐-탄소, 팔라듐블랙, 팔라듐, 수산화팔라듐, 이산화백금, 니켈, 라니-니켈 등)의 존재 하에 무기산(염산, 황산, 차아염소산, 붕산, 테트라플루오로붕산 등) 또는 유기산(아세트산, p-톨루엔설폰산, 옥살산, 트리플루오로아세트산, 포름산 등)의 존재 하에 또는 비존재 하에 상압 또는 가압 하의 수소 분위기 하에서 또는 포름산암모늄 존재 하에 0∼200℃의 온도에서 수행한다. 산을 사용하는 경우에는, 그의 염을 사용하여도 좋다.
(c) R1기 중의 -COOR10기가 -COOH기를 나타내는 화합물, 즉 하기 화학식 I-1c로 표시되는 화합물은 상기 화학식 I-1a 및 I-1b로 표시되는 화합물을 알칼리 가수분해, 산성 조건 하에 있어서의 탈보호 반응, 가수소분해에 의한 탈보호 반응 또는 알릴에스테르의 탈보호 반응에 가함으로써 제조할 수 있다.
(상기 식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
알칼리 조건 하에서의 가수분해, 산 조건 하에 있어서의 탈보호 반응, 가수소분해에 의한 탈보호 반응은 공지이며, 전술한 방법에 의해 수행한다.
알릴에스테르의 탈보호 반응은 공지이며, 예컨대 유기용매[에테르계(THF, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸에테르 등), 알콜계(메탄올, 에탄올 등), 벤젠계(벤젠, 톨루엔 등), 케톤계(아세톤, 메틸에틸케톤 등), 니트릴계(아세토니트릴 등), 아미드계(DMF 등) 등] 중에서, 촉매(팔라듐 촉매, 예컨대, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 등)의 존재 하에 2급 아민(모르폴린, 피페라진 등) 및/또는 트리메틸실릴하이드라이드의 존재 하에 0∼100℃에서 반응시킴으로써 수행한다.
[2] 화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물 중,
R1이 -CONHOR10또는 -CONHNHR10인 화합물, 즉 하기 화학식 I-2로 표시되는 화합물은 다음 (a) 및 (b)의 방법으로 제조할 수 있다.
(상기 식 중, R1-2는 -CONHOR10또는 -CONHNHR10을 나타내고, 다른 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
(a) R1이 -CONHOR10또는 -CONHNHR10을 나타내고, 또한 R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8및 R9기 중 어느 것도 -COOH기를 함유하는 기를 나타내지 않는 화합물, 즉 하기화학식 I-2a로 표시되는 화합물은 상기 화학식 I-1로 표시되는 화합물 중 R1기가 -COOH기를 나타내고, 또한 R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8및 R9기 중 어느 것도 -COOH기를 함유하는 기를 나타내지 않는 화합물, 즉 하기 화학식 I-1d로 표시되는 화합물과 하기 화학식 IV 또는 하기 화학식 V로 표시되는 화합물을 아미드화 반응에 가하고, 필요하면 계속해서 알칼리 조건 하에서의 가수분해 및/또는 산 조건 하에 있어서의 탈보호 반응 및/또는 가수소분해에 의한 탈보호 반응에 가함으로써 제조할 수 있다.
(상기 식 중, R2-2a, R3-2a, R4-2a, R5-2a, R6-2a, R7-2a, R8-2a, R9-2a는 각각 R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9와 동일한 의미를 나타낸다. 단, R2-2a, R3-2a, R4-2a, R5-2a, R6-2a, R7-2a, R8-2a, R9-2a기 중 어느 것도 -COOH기를 함유하는 기를 나타내지 않는 것으로 하고, 다른 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
(상기 식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
H2N-OR10
(상기 식 중, R10은 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
H2N-OHR10
(상기 식 중, R10은 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
이 아미드화 반응, 알칼리 조건 하에서의 가수분해, 산 조건 하에 있어서의 탈보호 반응, 가수소분해에 의한 탈보호 반응은 공지이며, 전술한 방법에 의해 수행한다.
(b) R1이 -CONHOR10또는 -CONHNHR10을 나타내고, 또한 R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8및 R9기 중 적어도 1개의 기가 -COOH기를 함유하는 기를 나타내는 화합물, 즉 하기 화학식 I-2b로 표시되는 화합물은 상기 화학식 I-2a 중 -COOH기를 함유하는 기가 각각 보호된 화합물, 즉 하기 화학식 I-2a1로 표시되는 화합물을 알칼리 가수분해, 산성 조건 하에 있어서의 탈보호 반응 또는 가수소분해에 의한 탈보호 반응에 가함으로써 제조할 수 있다.
(상기 식 중, R2-2b, R3-2b, R4-2b, R5-2b, R6-2b, R7-2b, R8-2b, R9-2b는 각각 R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9와 동일한 의미를 나타낸다. 단, R2-2b, R3-2b, R4-2b, R5-2b, R6-2b, R7-2b, R8-2b, R9-2b기 중, 적어도 1개의 기가 -COOH기를 함유하는 기를 나타내고, 다른 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
(상기 식 중, R2-2a1, R3-2a1, R4-2a1, R5-2a1, R6-2a1, R7-2a1, R8-2a1, R9-2a1은 각각 R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9와 동일한 의미를 나타내다. 단, R2-2a1, R3-2a1, R4-2a1, R5-2a1, R6-2a1, R7-2a1, R8-2a1, R9-2a1기 중 적어도 1개의 기가 보호된 -COOH기(예컨대, 메틸기, 에틸기, t-부틸기 및 벤질기 등) 또는 이들을 함유하는 기를 나타내고, 다른 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
이 알칼리 조건 하에서의 가수분해, 산 조건 하에 있어서의 탈보호 반응, 가수소분해에 의한 탈보호 반응은 공지이며, 전술한 방법에 의해 수행한다.
[3] 화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물 중,
R1가 -(CH2)nSR50인 화합물, 즉 하기 화학식 I-3으로 표시되는 화합물은 다음 (a) 및 (b)의 방법에 의해 제조할 수 있다.
(상기 식 중, R1-3은 -(CH2)nSR50을 나타내고, 다른 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
(a) R1이 -(CH2)nSR50을 나타내고, 또한 R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8및 R9기 중 어느 것도 -COOH기를 함유하는 기, 수산기 또는 그것을 함유하는 기 또는 아미노기 또는 그것을 함유하는 기를 나타내지 않는 화합물, 즉 하기 화학식 I-3a로 표시되는 화합물은 하기 화학식 VI로 표시되는 화합물과, 화학식 VII로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
(상기 식 중, R2-3a, R3-3a, R4-3a, R5-3a, R6-3a, R7-3a, R8-3a, R9-3a는 각각 R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9와 동일한 의미를 나타낸다. 단, R2-3a, R3-3a, R4-3a, R5-3a, R6-3a, R7-3a, R8-3a, R9-3a기 중 어느 것도 -COOH기를 함유하는 기, 수산기 또는 그것을 함유하는 기 또는 아미노기 또는 그것을 함유하는 기를 나타내지 않는 것으로 하고, 다른 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
(상기 식 중, X는 할로겐 원자를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
R501SK
(상기 식 중, R501은 C1∼8 알킬기, -COR52, -SR531(기 중, R531은 C1∼8 알킬기 또는 페닐기를 나타냄)을 나타낸다.)
또한, R50이 수소 원자 또는 -SH를 나타내는 화합물의 경우는 상기에서 얻어진 화합물을 계속해서 탈보호 반응에 가함으로써 제조할 수 있다.
상기 반응은 공지이며, 예컨대 유기용매(아세톤, 테트라히드로푸란 등) 중에서 환류시킴으로써 수행한다.
또한, 계속해서 행해지는 탈보호 반응은 공지이며, 예컨대 유기용매(메탄올, 테트라히드로푸란, 디옥산 등) 중에서, 알칼리 금속의 수산화물(수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등), 알칼리 토류 금속의 수산화물(수산화바륨, 수산화칼슘 등) 또는 탄산염(탄산나트륨, 탄산칼륨 등) 또는 그 수용액 또는 이들의 혼합물을 사용하여 0∼40℃의 온도에서 수행한다.
(b) R1이 -(CH2)nSR50을 나타내고, 또한 R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8및 R9기 중 적어도 1개의 기가 -COOH기를 함유하는 기, 수산기 또는 그것을 함유하는 기 또는 아미노기 또는 그것을 함유하는 기를 나타내는 화합물, 즉 하기 화학식 I-3b로 표시되는 화합물은 상기 화학식 I-3a 중 -COOH기를 함유하는 기, 수산기 또는 그것을 함유하는 기 또는 아미노기 또는 그것을 함유하는 기가 각각 보호된 화합물, 즉 하기 화학식 I-3a1로 표시되는 화합물을 알칼리 가수분해, 산성 조건 하에 있어서의 탈보호 반응 또는 가수소분해에 의한 탈보호 반응에 가함으로써 제조할 수 있다.
(상기 식 중, R2-3b, R3-3b, R4-3b, R5-3b, R6-3b, R7-3b, R8-3b, R9-3b는 각각 R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9와 동일한 의미를 나타낸다. 단, R2-3b, R3-3b, R4-3b, R5-3b, R6-3b, R7-3b, R8-3b, R9-3b기 중, 적어도 1개의 기가 -COOH기를 함유하는 기, 수산기 또는 그것을 함유하는 기 또는 아미노기 또는 그것을 함유하는 기를 나타내고, 다른 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
(상기 식 중, R2-3a1, R3-3a1, R4-3a1, R5-3a1, R6-3a1, R7-3a1, R8-3a1, R9-3a1은 각각 R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9와 동일한 의미를 나타낸다. 단, R2-3a1, R3-3a1, R4-3a1, R5-3a1, R6-3a1, R7-3a1, R8-3a1, R9-3a1기 중 적어도 1개의 기가 보호된 -COOH기(예컨대, 메틸기, 에틸기, t-부틸기 및 벤질기 등), 보호된 수산기(예컨대, 메톡시메틸기, 에톡시메틸기, 메톡시에틸기, 테트라히드로피라닐기, t-부틸디메틸실릴기, 아세틸기,벤질기 등) 또는 보호된 아미노기(예컨대, 벤질옥시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기, 트리플루오로아세틸기 등) 또는 이들을 함유하는 기를 나타내고, 다른 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
이 알칼리 조건 하에서의 가수분해, 산 조건 하에 있어서의 탈보호 반응, 가수소분해에 의한 탈보호 반응은 공지이며, 전술한 방법에 의해 수행한다.
[4] 화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물 중, R1이
-Y-PO(OR51)2인 화합물, 즉 하기 화학식 I-4로 표시되는 화합물은 다음 (a) 내지 (d)의 방법에 의해 제조할 수 있다.
(상기 식 중, R1-4는 -Y-PO(OR51)2를 나타내고, 다른 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
(a) R1이 -Y1-PO(OR51)2(기 중, Y1은 -O-을 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄)를 나타내고, 또한 R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8및 R9기 중 어느 것도 -COOH기를 함유하는 기, 수산기 또는 그것을 함유하는 기 또는 아미노기 또는그것을 함유하는 기를 나타내지 않는 화합물, 즉 하기 화학식 I-4a로 표시되는 화합물은 하기 화학식 VIII로 표시되는 화합물과, 하기 화학식 IX로 표시되는 화합물을 반응시키고, 인산이 보호되어 있는 경우에는 계속해서 탈보호 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
(상기 식 중, R2-4a, R3-4a, R4-4a, R5-4a, R6-4a, R7-4a, R8-4a, R9-4a는 각각 R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9와 동일한 의미를 나타낸다. 단, R2-4a, R3-4a, R4-4a, R5-4a, R6-4a, R7-4a, R8-4a, R9-4a기 중 어느 것도 -COOH기 또는 이들을 함유하는 기, 수산기 또는 그것을 함유하는 기 또는 아미노기 또는 그것을 함유하는 기를 나타내지 않는 것으로 하고, 다른 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
(상기 식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
(상기 식 중, R511은 C1∼8 알킬기, 페닐기 또는 공지의 인산의 보호기를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
전술한 반응은 공지이며, 예컨대 유기용매(피리딘 등) 중에서 0∼40℃ 하에 반응시킴으로써 수행한다.
또한, 인산의 보호기의 탈보호 반응은 공지이며, 예컨대 유기용매(피리딘 등) 중에서 아연아세트산을 사용하여 0∼40℃ 하에 반응시킴으로써 수행한다.
(b) R1이 -Y1-PO(OR51)2를 나타내고, 또한 R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8및 R9기 중 적어도 1개의 기가 -COOH기를 함유하는 기, 수산기 또는 그것을 함유하는 기 또는 아미노기 또는 그것을 함유하는 기를 나타내는 화합물, 즉 하기 화학식 I-4b로 표시되는 화합물은 상기 화학식 I-4a 중 -COOH 기 또는 이들을 함유하는 기, 수산기 또는 그것을 함유하는 기 또는 아미노기 또는 그것을 함유하는 기가 각각 보호된 화합물, 즉 하기 화학식 I-4a1로 표시되는 화합물을 알칼리 가수분해, 산성 조건 하에 있어서의 탈보호 반응 또는 가수소분해에 의한 탈보호 반응에 가함으로써 제조할 수 있다.
(상기 식 중, R2-4b, R3-4b, R4-4b, R5-4b, R6-4b, R7-4b, R8-4b, R9-4b는 각각 R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9와 동일한 의미를 나타낸다. 단, R2-4b, R3-4b, R4-4b, R5-4b, R6-4b, R7-4b, R8-4b, R9-4b기 중, 적어도 1개의 기가 -COOH기 또는 이들을 함유하는 기, 수산기 또는 그것을 함유하는 기 또는 아미노기 또는 그것을 함유하는 기를 나타내고, 다른 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
(상기 식 중, R2-4a1, R3-4a1, R4-4a1, R5-4a1, R6-4a1, R7-4a1, R8-4a1, R9-4a1은 각각 R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9와 동일한 의미를 나타낸다. 단, R2-4a1, R3-4a1, R4-4a1, R5-4a1, R6-4a1, R7-4a1, R8-4a1, R9-4a1기 중 적어도 1개의 기가 보호된 -COOH기(예컨대, 메틸기, 에틸기, t-부틸기 및 벤질기 등), 보호된 수산기(예컨대, 메톡시메틸기, 에톡시메틸기, 메톡시에틸기, 테트라히드로피라닐기, t-부틸디메틸실릴기, 아세틸기,벤질기 등) 또는 보호된 아미노기(예컨대, 벤질옥시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기, 트리플루오로아세틸기 등) 또는 이들을 함유하는 기를 나타내고, 다른 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
이 알칼리 조건 하에서의 가수분해, 산 조건 하에 있어서의 탈보호 반응, 가수소분해에 의한 탈보호 반응은 공지이며, 전술한 방법에 의해 수행한다.
(c) R1이 -Y2-PO(OR51)2(기 중, Y2는 단일 결합 또는 -CH2-를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄)를 나타내고, 또한 R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8및 R9기 중 어느 것도 -COOH기를 함유하는 기, 수산기 또는 그것을 함유하는 기 또는 아미노기 또는 그것을 함유하는 기를 나타내지 않는 화합물, 즉 하기 화학식 I-4c로 표시되는 화합물은 하기 화학식 X로 표시되는 화합물과 하기 화학식 XI 또는 하기 화학식 XII로 표시되는 화합물을 반응시키고, 인산이 보호되어 있는 경우에는 계속해서 탈보호 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
(상기 식 중, R2-4c, R3-4c, R4-4c, R5-4c, R6-4c, R7-4c, R8-4c, R9-4c는 각각 R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9와 동일한 의미를 나타낸다. 단, R2-4c, R3-4c, R4-4c, R5-4c, R6-4c,R7-4c, R8-4c, R9-4c기 중 어느 것도 -COOH기 또는 이들을 함유하는 기, 수산기 또는 그것을 함유하는 기 또는 아미노기 또는 그것을 함유하는 기를 나타내지 않는 것으로 하고, 다른 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
화학식 X
(상기 식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
(R511O)3P
(R511O)2POK
(상기 식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
상기 반응은 공지이며, 예컨대 유기용매(테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 등) 중에서 0∼120℃ 하에 반응시킴으로써 수행한다.
인산기의 탈보호 반응은 공지이며, 전술한 방법에 의해 수행한다.
(d) R1이 -Y2-PO(OR51)2를 나타내고, 또한 R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8및 R9기 중 적어도 1개의 기가 -COOH기를 함유하는 기, 수산기 또는 그것을 함유하는 기 또는 아미노기 또는 그것을 함유하는 기를 나타내는 화합물, 즉 하기 화학식 I-4d로 표시되는 화합물은 상기 화학식 I-4c 중 -COOH기 또는 이들을 함유하는 기, 수산기 또는 그것을 함유하는 기 또는 아미노기 또는 그것을 함유하는 기가 각각 보호된 화합물, 즉 하기 화학식 I-4c1로 표시되는 화합물을 알칼리 가수분해, 산성 조건 하에 있어서의 탈보호 반응 또는 가수소분해에 의한 탈보호 반응에 가함으로써 제조할 수 있다.
(상기 식 중, R2-4d, R3-4d, R4-4d, R5-4d, R6-4d, R7-4d, R8-4d, R9-4d는 각각 R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9와 동일한 의미를 나타낸다. 단, R2-4d, R3-4d, R4-4d, R5-4d, R6-4d, R7-4d, R8-4d, R9-4d기 중, 적어도 1개의 기가 -COOH기 또는 이들을 함유하는 기, 수산기 또는 그것을 함유하는 기 또는 아미노기 또는 그것을 함유하는 기를 나타내고, 다른 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
(상기 식 중, R2-4c1, R3-4c1, R4-4c1, R5-4c1, R6-4c1, R7-4c1, R8-4c1, R9-4c1은 각각 R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9와 동일한 의미를 나타낸다. 단, R2-4c1, R3-4c1, R4-4c1, R5-4c1, R6-4c1, R7-4c1, R8-4c1, R9-4c1기 중 적어도 1개의 기가 보호된 -COOH기(예컨대, 메틸기, 에틸기, t-부틸기 및 벤질기 등) 또는 이들을 함유하는 기, 보호된 수산기 또는 그것을 함유하는 기 또는 보호된 아미노기 또는 그것을 함유하는 기를 나타내고, 다른 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
이 알칼리 조건 하에서의 가수분해, 산 조건 하에 있어서의 탈보호 반응, 가수소분해에 의한 탈보호 반응은 공지이며, 전술한 방법에 의해 수행한다.
본 발명에 있어서 탈보호 반응이란, 당업자는 용이하게 이해할 수 있는 일반적인 탈보호 반응, 예컨대 알칼리 가수분해, 산성 조건 하에 있어서의 탈보호 반응, 가수소분해에 의한 탈보호 반응을 의미하며, 이들의 반응을 구분하여 이용함으로써 목적하는 본 발명 화합물을 용이하게 제조할 수 있다.
당업자는 용이하게 이해할 수 있는 일이지만, 카르복실기의 보호기로는 메틸기, 에틸기, t-부틸기 및 벤질기를 들 수 있지만, 그 이외에도 용이하면서 선택적으로 이탈할 수 있는 기라면 특별히 한정되지 않는다. 예컨대 문헌[T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1991]에 기재된 것이 사용된다.
수산기의 보호기로는 메톡시메틸기, 테트라히드로피라닐기, t-부틸디메틸실릴기, 아세틸기, 벤질기를 들 수 있지만, 그 이외에도 용이하면서 선택적으로 이탈할 수 있는 기라면 특별히 한정되지 않는다. 예컨대 문헌[T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1991]에 기재된 것이 사용된다.
아미노기의 보호기로는, 벤질옥시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기, 트리플루오로아세틸기를 들 수 있지만, 그 이외에도 용이하면서 선택적으로 이탈할 수 있는 기라면 특별히 한정되지 않는다. 예컨대 문헌[T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1991]에 기재된 것이 사용된다.
화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII 또는 화학식 XIV로 표시되는 화합물은 그 자체 공지이거나 또는 공지의 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있다.
본 명세서 중의 각 반응에 있어서, 반응 생성물은 통상의 정제 수단, 예컨대, 상압 하 또는 감압 하에 있어서의 증류, 실리카겔 또는 규산마그네슘을 사용한 고속 액체 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 또는 컬럼 크로마토그래피 또는 세정, 재결정 등의 방법에 의해 정제할 수 있다. 정제는 각 반응마다 행하여도 좋고, 몇 개의 반응 종료 후에 행하여도 좋다.
[본 발명 화합물의 약리 활성]
화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물이 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제 활성을 갖는 것은 이하의 실험에 의해 증명되었다.
(1) 젤라티나아제 A 억제 활성
[실험 방법]
인간 정상 피부 섬유 아세포(HNDF)로부터 정제된 프로젤라티나아제 A(5 ㎕)의 분석 버퍼(40 ㎕) 용액에 10 mM의 p-아미노페닐수은아세테이트(APMA)(5 ㎕)를 첨가하여 37℃에서 1시간 예비 항온처리함으로써 효소를 활성화하였다.
합성기질(MOCAc-Pro-Leu-Gly-A2pr(Dnp)-Ala-Arg-NH2)(130 ㎕; 최종 농도 13.5 μM) 및 여러 가지 농도의 피시험 화합물의 용액 또는 피시험 화합물을 첨가하지 않은 용액(20 ㎕)을 37℃에서 5분간 예비 항온처리하였다. 거기에, 상기에서 조제한 활성화 효소(50 ㎕/웰)를 첨가하여 37℃에서 15분간 항온처리함으로써 효소 반응을 개시하였다. 효소 활성은 1분간당의 형광 강도[325 nm(Ex)/393 nm(Em)]의 증가량으로 나타내었다. 억제 활성은 시험 화합물을 첨가하지 않을 때의 효소 활성에 대한 억제율(%)로 나타내었다.
결과를 표 26에 나타낸다.
실시예 번호 IC50(μM)
8(6) 0.0017
16(2) 0.0042
(2) 콜라게나아제 억제 활성
[실험 방법]
인간 정상 피부 섬유 아세포(HNDF)로부터 정제된 프로콜라게나아제(5 ㎕)의 분석 버퍼(105 ㎕) 용액에 1 mg/ml의 트립신(45 ㎕)을 첨가하여 37℃에서 1분간 예비 항온처리함으로써 효소를 활성화하였다. 그 용액에 5 mg/ml의 대두 트립신 억제제(soybean trypsin inhibitor)(SBTI; 50 ㎕)를 첨가하여 트립신을 불활성화하였다. 합성기질(Ac-Pro-Leu-Gly-[2-머캡토-4-메틸-펜타노일]-Leu-Gly-OEt)(105 ㎕; 최종 농도 1.33 mM) 및 여러 가지 농도의 피시험 화합물의 용액 또는 피시험 화합물을 첨가하지 않은 용액(20 ㎕)을 26℃에서 5분간 프리인큐베이션하였다. 거기에, 상기에서 조제한 활성화 효소(75 ㎕/튜브, 50 ㎕)를 첨가하여 26℃에서 10분간 항온 처리하였다. 이 10분간에 모두 40 포인트의 324 nm의 흡광도를 측정하고, 그 중의 30 포인트에서의 Vmax를 측정치로 하였다.
결과를 표 27에 나타낸다.
실시예 번호 IC50(μM)
8 0.014
20(3) 0.0068
21(2) 0.0076
(3) 스트롬라이신 억제 활성
[실험 방법]
인간 스트롬라이신(야가이사) 9개를 10 mM의 p-아미노페닐수은아세테이트(APMA) 1개와 혼화하여 37℃에서 20시간 동안 활성화하였다. 분석 버퍼(50 mM Tris-HCl, 10 mM CaCl2, 0.05% Brij35, 0.02% NaN3(pH 7.5)) 150 ㎕에 디메틸설폭시드로 용해시킨 피시험 화합물 10 ㎕와 합성기질 NFF-3(Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Val-Glu-Nva-Trp-Arg-Lys(DNP)-NH2, Nva: 노르발린, 펩티드 연구소)의 10 mM의 디메틸설폭시드 용액을 물로 0.5 mM로 한 것을 10 ㎕를 첨가하고, 분석 버퍼를 30 ㎕ 더 첨가하여 37℃에서 10분간 항온처리한 후, 상기 활성화 스트롬라이신 용액 50 ㎕을 첨가하여 효소 반응을 개시하였다. 효소 활성은 1분간당의 형광 강도[325 nm(Ex)/393 nm(Em)]의 증가량으로 나타내었다. 억제 활성은 시험 화합물을 첨가하지 않을 때의 효소 활성에 대한 억제율(%)로 나타내었다.
결과를 표 28에 나타낸다.
실시예 번호 IC50(μM)
8(6) 0.029
8(7) 0.040
[독성]
본 발명 화합물의 독성은 매우 낮은 것으로, 의약으로 사용하기에 충분히 안전하다고 판단할 수 있다.
[의약품에의 적용]
본 발명 화합물은 인간을 포함한 동물, 특히 인간에 있어서, 매트릭스 메탈로프로테이나제, 예컨대 젤라티나아제, 스트롬라이신 또는 콜라게나아제 등을 억제함으로써, 류머티즘, 골관절염, 변형성 골관절증, 병적 골흡수, 골다공증, 치주병, 간질성 신장염, 동맥경화증, 폐기종, 간 경변, 각막 손상, 각막 궤양, 암세포의 전이 침윤이나 증식 질환, 자기 면역 질환(크론병, 슈그렌병), 백혈구계 세포의 혈관유출이나 침윤에 의한 질환, 혈관 신생, 다발성 경화증, 대동맥류, 자궁내막증, PTCA 후의 재협착, 불안정 협심증, 급성 심근경색, 일과성 뇌허혈 발작 등의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물, 그 비독성의 염, 산부가염, 또는 그 수화물을 전술한 목적으로 사용하기 위해서는 통상 전신적 또는 국소적으로 경구 또는 비경구의 형태로 투여한다.
투여량은 연령, 체중, 증상, 치료 효과, 투여 방법, 처리 시간 등에 따라 다르지만, 통상, 성인 1인당, 1회에 대해 1 mg 내지 1000 mg의 범위에서 1일 1회 내지 수회 경구 투여되거나, 또는 성인 1인당, 1회에 대해 0.1 mg 내지 100 mg의 범위에서 1일 1회 내지 수회 비경구 투여(바람직하게는, 정맥내 투여)되거나, 또는 하루 1시간 내지 24시간의 범위에서 정맥 내에 지속 투여한다.
물론 전술한 바와 같이, 투여량은 여러 가지 조건에 따라 변동하기 때문에, 상기 투여량보다 적은 양으로 충분한 경우도 있고, 또한 범위를 초과하여 필요한 경우도 있다.
본 발명 화합물을 투여할 때에는 경구 투여를 위한 내복용 고형제, 내복용 액제, 그리고 비경구 투여를 위한 주사제, 외용제, 좌제 등으로 사용된다.
경구 투여를 위한 내복용 고형제에는 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 과립제 등이 포함된다. 캡슐제에는 경질 캡슐 및 연질 캡슐이 포함된다.
이러한 내복용 고형제에 있어서는, 1개 또는 그 이상의 활성 물질은 그대로 또는 부형제(락토오스, 만니톨, 글루코오스, 미결정 셀룰로오스, 전분 등),결합제(히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산알루민산마그네슘 등), 붕괴제(섬유소 글리콜산칼슘 등), 활택제(스테아린산마그네슘등), 안정제, 용해 보조제(글루타민산, 아스파라긴산 등) 등과 혼합되고, 통상적인 방법에 따라 제제화하여 사용된다. 또한, 필요에 따라 코팅제(백당, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 등)로 피복되어도 좋고, 또한 2 이상의 층으로 피복되어도 좋다. 또한, 젤라틴과 같은 흡수될 수 있는 물질의 캡슐도 포함된다.
경구 투여를 위한 내복용 액제는 약제적으로 허용되는 수제, 현탁제, 유제, 시럽제, 엘릭시르제 등을 포함한다. 이러한 액제에 있어서는, 1개 또는 그 이상의 활성 물질이 일반적으로 사용되는 희석제(정제수, 에탄올 또는 이들의 혼액 등)에 용해, 현탁 또는 유화된다. 또한, 이 액제는 습윤제, 현탁화제, 유화제, 감미제, 풍미제, 방향제, 보존제, 완충제 등을 함유하고 있어도 좋다.
비경구 투여를 위한 주사제로는, 용액, 현탁액, 유탁액 및 용시 용제에 용해 또는 현탁하여 사용하는 고형의 주사제를 포함한다. 주사제는 1개 또는 그 이상의 활성 물질을 용제에 용해, 현탁 또는 유화시켜 사용한다. 용제로는, 예컨대 주사용 증류수, 생리식염수, 식물유, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 에탄올과 같은 알콜류 등 및 이들의 조합이 사용된다. 또한, 이 주사제는 안정제, 용해 보조제(글루타민산, 아스파라긴산, 폴리솔베이트 80(등록 상표) 등), 현탁화제, 유화제, 무통화제, 완충제, 보존제 등을 포함하고 있어도 좋다. 이들은 최종 공정에 있어서 멸균하거나 무균 조작법에 의해 제조, 조제된다. 또한 무균의 고형제, 예컨대 동결건조품을 제조하고, 그 사용 전에 무균화 또는 무균의 주사용 증류수 또는 다른 용제에 용해하여 사용할 수도 있다.
비경구 투여를 위한 그 밖의 제제로는 1개 또는 그 이상의 활성 물질을 포함하고, 통상적인 방법에 의해 처방되는 외용액제, 연고제, 도포제, 흡입제, 분무제, 좌제 및 질내 투여를 위한 페서리 등이 포함된다.
분무제는 일반적으로 사용되는 희석제 이외에 아황산수소나트륨과 같은 안정제와 등장성을 부여하는 완충제, 예컨대 염화나트륨, 구연산나트륨 또는 구연산과 같은 등장제를 함유하고 있어도 좋다. 분무제의 제조 방법은, 예컨대 미국 특허 제2,868,691호 및 제3,095,355호에 상세히 기재되어 있다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
이하에서는 참고예 및 실시예에 의해 본 발명을 상세히 설명하였지만, 본 발명이 이들에 한정되는 것은 아니다.
크로마토그래피에 의한 분리의 개소 및 TLC에 표시되어 있는 괄호 안의 용매는 사용한 용출 용매 또는 전개 용매를 나타내고, 비율은 체적비를 나타낸다.
NMR의 개소에 표시되어 있는 괄호 안의 용매는 측정에 사용한 용매를 나타내고 있다.
참고예 1
4(S)-[4-(N-벤질옥시카르보닐아미노)-5-히드록시]펜탄산 메틸에스테르
4(S)-카르복시-4-(N-벤질옥시카르보닐아미노)부탄산메틸에스테르(600 g), N-히드록시프탈이미드(234 g)의 테트라히드로푸란(2.5 L) 용액에 빙욕 중에서 디시클로헥실카르보디이미드(419 g)를 1시간에 걸쳐 첨가하고, 빙욕을 제거한 후 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸을 첨가하여 여과하고, 여과액을 농축하였다. 얻어진 고체를 아세트산에틸/헥산(1:9)으로 세정하였다. 얻어진 고체를 테트라히드로푸란(8 L)에 용해하여 빙욕 중에서 수소화붕소나트륨(50 g)을 첨가하고, 테트라히드로푸란/물(1:1, 184 ml)을 4시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물에 2N 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 농축하였다. 얻어진 고체를 아세트산에틸/헥산(1:9)로 세정하여 다음 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물(240 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.40(아세트산에틸:헥산=9:1).
참고예 2
4(S)-[5-에톡시메톡시-4-(N-벤질옥시카르보닐아미노)]펜탄산 메틸에스테르
참고예 1에서 제조한 화합물(320 g)의 염화메틸렌(700 ml) 용액에 수욕 중에서 디이소프로필에틸아민(596 ml)을 첨가하였다. 이 혼합물에 에톡시메틸클로라이드(209 ml)를 1시간에 걸쳐 첨가하고, 수욕을 제거하여 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 에테르를 첨가하고, 용액을 물, 1N 염산, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸/헥산(1:9)으로 세정하여 다음 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물(358 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.60(아세트산에틸:헥산=8:2).
참고예 3
4(S)-(5-에톡시메톡시-4-아미노)펜탄산 메틸에스테르
참고예 2에서 제조한 화합물(5.0 g)의 메탄올(30 ml) 용액에 아르곤 분위기 하에 10% 팔라듐탄소(wet)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 가스 분위기 하에서 50분간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축하여 이하의 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.32(클로로포름:메탄올=9:1).
실시예 1
5-에톡시메톡시-4(S)-[N-(4-요오드페닐카르보닐)아미노]펜탄산 메틸에스테르
참고예 3에서 제조한 화합물의 염화메틸렌(30 ml) 용액에 트리에틸아민(2.1 ml) 및 4-요오드벤조일클로라이드(3.54 g)을 아르곤 분위기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 20분간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 농축하였다. 잔류물을 헥산/아세트산에틸(3:2)로 재결정하여 이하의 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물(3.88 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.21(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3): δ 7.79(2H, d, J=8.6Hz), 7.52(2H, d, J=8.6Hz), 6.74(1H, d, J=8.7Hz), 4.71(1H, d, J=6.6Hz), 4.68(1H, d, J=6.6Hz), 4.36-4.25(1H, m), 3.80-3.55(7H, m), 2.56-2.36(2H, m), 2.12-1.93(2H, m), 1.21(3H, t, J=7.1Hz).
실시예 2
5-에톡시메톡시-4(S)-[N-(4-요오도페닐카르보닐)아미노]펜탄산
실시예 1에서 제조한 화합물(3.37 g)의 THF/메탄올(20 ml/30 ml) 용액에 1N 수산화나트륨 수용액(9 ml)을 첨가하여 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산 수용액으로 중화하여 아세트산에틸로 추출하였다. 5% 구연산 수용액, 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 농축하여 이하의 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물(2.82 g)을 얻었다.
NMR(d6-DMSO): δ 12.06(1H, brs), 8.23(1H, d, J=8.4Hz), 7.84(2H, d, J=8.6Hz), 7.62(2H, d, J=8.6Hz), 4.59(2H, s), 4.16-4.05(1H, m), 3.54-3.45(4H, m), 2.29-2.20(2H, m), 1.92-1.80(1H, m), 1.77-1.63(1H, m), 1.08(3H, t, J=7.4Hz).
실시예 3
5-에톡시메톡시-4(S)-[N-(4-요오도페닐카르보닐)아미노]펜탄산 알릴에스테르
실시예 2에서 제조한 화합물(4.11 g)의 디메틸포름아미드(DMF; 20 ml) 용액에 탄산칼륨(1.62 g), 요오드화나트륨(소량) 및 알릴브로마이드(5 ml)를 첨가하여, 밤새 세차게 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 농축하였다. 잔류물을 헥산으로 세정하여 이하의 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
NMR(CDCl3): δ 7.78(2H, d, J=8.4Hz), 7.52(2H, d, J=8.4Hz), 6.74(1H, d, J=8.7Hz), 5.92-5.78(1H, m), 5.32-5.16(2H, m), 4.71(1H, d, J=6.9Hz), 4.68(1H, d, J=6.9Hz), 4.60-4.47(2H, m), 4.36-4.25(1H, m), 3.75(1H, dd, J=10.2Hz, 3.0Hz), 3.66-3.56(3H, m), 2.60-2.49(2H, m), 2.16-1.93(2H, m), 1.20(3H, t, J=7.2Hz).
실시예 3(1)
5-에톡시메톡시-4(S)-[N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄산 알릴에스테르
4-요오도벤조일클로라이드 대신에 4-니트로벤조일클로라이드를 사용하여 실시예 1→실시예 2→실시예 3과 같은 조작을 행하여 이하의 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.50(톨루엔:아세트산에틸=1:1).
실시예 4
5-에톡시메톡시-4(S)-[N-(4-시아노페닐카르보닐)아미노]펜탄산 알릴에스테르
실시예 3에서 제조한 화합물(2.00 g)의 DMF(40 ml) 용액에 시안화구리(520 mg)를 첨가하여 50℃에서 3시간 세차게 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 아세트산에틸 및 물로 희석한 후, 여과하였다. 여과액을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축하여 이하의 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물(1.12 g)을 얻었다.
NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.90(2H, d, J=8.1Hz), 7.74(2H, d, J=8.1Hz), 6.96(1H, d, J=8.4Hz), 5.92-5.79(1H, m), 5.32-5.16(2H, m), 4.72(1H, d, J=6.7Hz), 4.68(1H, d, J=6.7Hz), 4.57-4.51(2H, m), 4.37-4.27(1H, m), 3.79(1H, dd, J=10.1Hz, 3.1Hz), 3.67-3.57(3H, m), 2.62-2.41(2H, m), 2.16-1.97(2H, m), 1.20(3H, t, J=7.0Hz).
실시예 5
5-에톡시메톡시-4(S)-[N-(4-시아노페닐카르보닐)아미노]-2(R)-메톡시메틸펜탄산 알릴에스테르
실시예 4에서 제조한 화합물(1.87 g) 및 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논(1.7 ml)의 THF(20 ml) 용액에 1M 리튬비스(트리메틸실릴)아미드(11.4 ml; THF 용액)을 -78℃에서 적가하여 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 메톡시메틸클로라이드(1.2 ml)를 첨가하여 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액으로 희석하고, 실온까지 승온하여 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(톨루엔:아세트산에틸=2:1)로 정제하여 이하의 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물(1.45 g)을 얻었다.
NMR(200MHz, CDCl3): δ 7.89(2H, d, J=8.8Hz), 7.73(2H, d, J=8.8Hz), 6.82(1H, d, J=8.8Hz), 5.90-5.71(1H, m), 5.29-5.11(2H, m), 4.76-4.66(2H, m), 4.63-4.28(3H, m), 3.82-3.74(1H, m), 3.69-3.54(5H, m), 3.34(3H, s), 2.86-2.72(1H, m), 2.33-2.12(1H, m), 2.00-1.86(1H, m), 1.20(3H, t, J=7.2Hz).
실시예 6
5-에톡시메톡시-4(S)-[N-(4-시아노페닐카르보닐)아미노]-2(R)-메톡시메틸펜탄산
실시예 5에서 제조한 화합물(1.45 g) 및 모르폴린(0.38 ml)의 THF(3.6 ml) 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(20 mg)을 첨가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석하고, 1N 염산 수용액, 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 농축하여 이하의 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물(1.33 g)을 얻었다.
NMR(300MHz, d6-DMSO): δ 12.19(s, 1H), 8.47(d, J=8.4Hz, 2H), 8.00-7.92(m, 3H), 4.59(s, 2H), 4.24-4.11(m, 1H), 3.54-3.41(m, 6H), 3.20(s, 3H), 2.59-2.46(m, 1H), 1.78(t, J=7.2Hz, 2H), 1.08(t, J=7.0Hz, 3H).
실시예 6(1) 내지 6(13)
각각 해당하는 화합물을 사용하여, 예컨대, 참고예 1 중, 4(S)-카르복시-4-(N-벤질옥시카르보닐아미노)부탄산메틸에스테르 대신에 4(R)-카르복시-4-(N-벤질옥시카르보닐아미노)부탄산메틸에스테르를 사용하고, 참고예 2 중, 에톡시메틸클로라이드 대신에 해당하는 할로겐 화합물을 사용하며, 실시예 1 중, 4-요오도벤조일클로라이드 대신에 해당하는 산클로라이드를 사용하고, 실시예 5 중, 메톡시메틸클로라이드 대신에 해당하는 할로겐 화합물을 사용하며, 참고예 1→참고예 2→참고예 3→실시예 1→실시예 2→실시예 3(→실시예 4)→실시예 5→실시예 6과 같은 조작을 행하여 이하의 화합물을 얻었다.
실시예 6(1)
2(R)-에톡시메틸-5-에톡시메톡시-4(S)-[N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄산
TLC: Rf 0.36 (클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.27(d, J=9.0Hz, 2H), 7.96(d, J=9.0Hz, 2H), 7.09(d, J=9.0Hz, 1H), 4.72(d, J=6.9Hz, 1H), 4.68(d, J=6.9Hz, 1H), 4.43-4.32(m, 1H), 3.80(dd, J=10.5, 3.3Hz, 1H), 3.70-3.50(m, 7H), 2.81-2.71(m, 1H), 2.18(ddd, J=14.1, 10.2, 7.5Hz, 1H), 1.87(dt, J=14.1, 4.8Hz, 1H), 1.21(t, J=6.6Hz, 3H), 1.20(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 6(2)
5-에톡시메톡시-2(S)-(3-티에닐메틸)-4(S)-[N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄산
TLC: Rf 0.43(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.25(d, J=8.7Hz, 2H), 7.94(d, J=8.7Hz, 2H), 7.25(dd, J=5.1, 3.3Hz, 1H), 7.03-6.92(m, 3H), 4.71(d, J=6.9Hz, 1H), 4.64(d, J=6.9Hz, 1H), 4.46-4.34(m, 1H), 3.77(dd, J=10.5, 3.3Hz, 1H), 3.64-3.49(m, 3H), 3.04(dd, J=15.0, 6.9Hz, 1H), 2.92(dd, J=15.0, 6.9Hz, 1H), 2.83-2.72(m, 1H), 2.10(dt, J=14.1, 9.0Hz, 1H), 1.81(dt, J=14.1, 5.4Hz, 1H), 1.19(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 6(3)
5-에톡시메톡시-2(S)-(3-푸릴메틸)-4(S)-[N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄산
TLC: Rf 0.43(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(200MHz, CDCl3): δ 8.19(d, J=8.8Hz, 2H), 7.91(d, J=8.8Hz, 2H), 7.30-7.18(m, 3H), 6.23(m, 1H), 4.68(d, J=d, J=7.0Hz, 1H), 4.61(d, J=7.0Hz, 1H), 4.40-4.20(m, 1H), 3.80(dd, J=10.2, 3.0Hz, 1H), 3.62-3.42(m, 3H), 3.00-2.50(m, 3H), 2.12-1.92(m, 1H), 1.84-1.68(m, 1H), 1.16(t, J=7.0Hz, 3H).
실시예 6(4)
2(S)-벤질-5-피발로일옥시-4(S)-[N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄산
TLC: Rf 0.54(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(300MHz, d6-DMSO): δ 10.39(s, 1H), 8.70(d, J=1.8Hz), 8.54(d, J=8.7Hz), 8.31(d, J=9.0Hz), 8.03(d, J=9.0Hz), 7.25-7.11(m, 5H), 4.38-4.25(m, 1H), 4.10(dd, J=10.8, 4.5Hz), 4.00(dd, J=10.8, 4.5Hz), 2.82-2.66(m, 2H), 2.42-2.33(m, 1H), 1.72-1.68(m, 2H), 1.03(s, 9H).
실시예 6(5)
5-아세틸옥시-2(S)-벤질-4(S)-[N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄산
TLC: Rf 0.42(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(300MHz, d6-DMSO): δ 8.21-8.18(m, 2H), 7.91-7.87(m, 2H), 7.30-7.16(m, 5H), 6.71(d, J=8.4Hz), 4.50-4.40(m, 1H), 4.23(dd, J=11.4, 5.4Hz), 4.12(dd, J=11.4, 5.4Hz), 3.10-3.01(m, 1H), 2.88-2.78(m, 3H), 2.06-1.95(m, 1H), 1.99(s, 3H), 1.77-1.69(m, 1H).
실시예 6(6)
5-에톡시메톡시-2(R)-메톡시메틸-4(S)-[N-(4-페녹시페닐카르보닐)아미노]펜탄산
TLC: Rf 0.44(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(200MHz, CDCl3): δ 7.75(d, J=8.8Hz, 2H), 7.42-7.32(m, 2H), 7.21-7.13(m, 1H), 7.07-6.99(m, 2H), 6.98(d, J=8.8Hz, 2H), 6.73(d, J=8.8Hz, 1H), 4.70(d, J=6.6Hz, 1H), 4.68(d, J=6.6Hz, 1H), 4.46-4.30(m, 1H), 3.76(dd,J=10.2, 3.2Hz, 1H), 3.70-3.52(m, 5H), 3.39(s, 3H), 2.83-2.69(m, 1H), 2.17(ddd, J=14.4, 10.2, 7.0Hz, 1H), 1.87(ddd, J=14.4, 6.2, 4.8Hz, 1H), 1.21(t, J=7.0Hz, 3H).
실시예 6(7)
5-에톡시메톡시-2(R)-메톡시메틸-4(S)-[N-[4-(2-푸릴)페닐카르보닐]아미노]펜탄산
TLC: Rf 0.21(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CDCl3): δ 7.78(2H, d, J=8.5Hz), 7.68(2H, d, J=8.5Hz), 7.49(1H, d, J=1.7Hz), 6.80(1H, d, J=8.8Hz), 6.73(1H, d, J=3.3Hz), 6.49(1H, dd, J=1.7, 3.3Hz), 4.71(1H, d, J=6.6Hz), 4.68(1H, d, J=6.6Hz), 4.4(1H, m), 3.71(1H, dd, J=3.3, 10.2Hz), 3.7-3.55(5H, m), 3.38(3H, s), 2.89(1H, m), 2.17(1H, m), 1.88(1H, m), 1.20(3H, t, J=7.1Hz).
실시예 6(8)
5-에톡시메톡시-4(S)-[N-(4-시아노페닐카르보닐)아미노]-2(R)-에톡시메틸펜탄산
TLC: Rf 0.45 (클로로포름:메탄올=9:1).
실시예 6(9)
5-에톡시메톡시-2(S)-메톡시메틸-4(R)-[N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄산
TLC: Rf 0.36(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(200MHz, CDCl3): δ 8.26(d, J=8.6Hz, 2H), 7.95(d, J=8.6Hz, 2H), 7.05(d, J=8.8Hz, 1H), 4.72(d, J=6.6Hz, 1H), 4.68(d, J=6.6Hz, 1H), 4.48-4.30(m, 1H), 3.80(dd, J=10.2, 3.2Hz, 1H), 3.69-3.53(m, 5H), 3.38(s, 3H), 2.83-2.68(m, 1H), 2.16(ddd, J=14.4, 10.0, 7.8Hz, 1H), 1.87(dt, J=14.4, 5.0Hz, 1H), 1.20(t, J=7.4Hz, 3H).
실시예 6(10)
5-에톡시메톡시-2(S)-메톡시메틸-4(R)-[N-(4-클로로페닐카르보닐)아미노]펜탄산
TLC: Rf 0.38(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(200MHz, CDCl3): δ 7.71(d, J=8.8Hz, 2H), 7.37(d, J=8.8Hz, 2H), 6.83(d, J=8.7Hz, 1H), 4.70(d, J=7.0Hz, 1H), 4.68(d, J=7.0Hz, 1H), 4.45-4.28(m, 1H), 3.76(dd, J=10.2, 3.2Hz, 1H), 3.68-3.52(m, 5H), 3.37(s, 3H), 2.82-2.68(m, 1H), 2.13(ddd, J=14.4, 10.0, 7.8Hz, 1H), 1.87(dt, J=14.4, 5.4Hz, 1H), 1.19(t, J=6.8Hz, 3H).
실시예 6(11)
5-에톡시메톡시-2(S)-메톡시메틸-4(R)-[N-(4-브로모페닐카르보닐)아미노]펜탄산
TLC: Rf 0.39(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 7.73-7.69(m, 2H), 7.65-7.59(m, 2H), 4.67(s, 2H), 4.37-4.28(m, 1H), 3.63-3.53(m, 6H), 3.32(s, 3H), 2.75-2.64(m, 1H), 1.96-1.89(m, 2H), 1.15(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 6(12)
5-에톡시메톡시-2(S)-메톡시메틸-4(R)-[N-(4-시아노페닐카르보닐)아미노]펜탄산
NMR(300MHz, d6-DMSO): δ 12.19(1H, s), 8.47(2H, d, J=8.4Hz), 8.00-7.92(3H, m), 4.59(2H, s), 4.24-4.11(1H, m), 3.54-3.41(6H, m), 3.20(3H, s), 2.59-2.46(1H, m), 1.78(2H, t, J=7.2Hz), 1.08(3H, t, J=7.0Hz).
실시예 6(13)
5-에톡시메톡시-2(S)-벤질-4(S)-[N-(4-클로로시클로헥실카르보닐)아미노]펜탄산
TLC: Rf 0.45(클로로포름:메탄올=9:1).
실시예 7
N-(1-메톡시-1,1-디메틸메틸)옥시-5-에톡시메톡시-2(R)-메톡시메틸-4(S)-[N-(4-시아노페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드
실시예 6에서 제조한 화합물(1.32 g)의 DMF(15 ml) 용액에 1-에틸-(3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(1.39 g), 1-히드록시벤조트리아졸(1.15 g)및 N-(1-메톡시-1,1-디메틸옥시)아민(0.8 ml)을 첨가하고, 실온에서 2.5시간 교반하였다. 반응 용액을 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축하여 이하의 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.31(클로로포름:메탄올=19:1);
NMR(300MHz, d6-DMSO): δ 8.71(s, 1H), 7.94(d, J=8.1Hz, 2H), 7.15(d,J=8.4Hz, 1H), 7.02(d, J=8.1Hz, 2H), 4.69(d, J=6.9Hz, 1H), 4.66(d, J=6.9Hz, 1H), 4.36-4.22(m, 1H), 3.74(dd, J=10.2, 3.6Hz, 1H), 3.65-3.48(m, 5H), 3.39(s, 3H), 3.22(s, 3H), 3.58-2.47(m, 1H), 2.23(ddd, J=14.4, 11.1, 8.4Hz, 1H), 1.78(dt, J=14.4, 3.9Hz, 1H), 1.37(s, 3H), 1.26(s, 3H), 1.19(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 8
N-히드록시-5-에톡시메톡시-2(R)-메톡시메틸-4(S)-[N-(4-시아노페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드
실시예 7에서 제조한 화합물의 메탄올 용액에 1N 염산 수용액(10 방울)을 첨가하여 실온에서 5분간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸/톨루엔으로 추출하여 농축하였다. 잔류물을 이소프로필 에테르/메탄올로 재결정하여 이하의 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물(540 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.38(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(300MHz, d6-DMSO): δ 10.44(1H, s), 8.75(1H, s), 8.40(1H, d, J=8.7Hz), 7.97(2H, d, J=8.8Hz), 7.95(2H, d, J=8.8Hz), 4.58(2H, s), 4.16-4.03(1H, m), 3.54-3.28(6H, m), 3.17(3H, s), 2.44-2.33(1H, m), 1.80-1.69(1H, m), 1.68-1.55(1H, m), 1.07(3H, t, J=7.1Hz).
실시예 8(1) 내지 8(13)
실시예 6(1) 내지 6(13)에서 제조한 화합물을 사용하여 실시예 7→실시예 8과 같은 조작을 행하여 이하의 화합물을 얻었다.
실시예 8(1)
N-히드록시-2(R)-에톡시메틸-5-에톡시메톡시-4(S)-[N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드
TLC: Rf 0.29(클로로포름:메탄올=19:1);
NMR(200MHz, d6-DMSO): δ 10.45(s, 1H), 8.75(s, 1H), 8.49(d, J=8.4Hz, 1H), 8.30(d, J=8.8Hz, 2H), 8.06(d, J=8.8Hz, 2H), 4.59(s, 2H), 4.21-4.00(m, 1H), 3.60-3.28(m, 8H), 2.43-2.26(m, 1H), 1. 86-1.50(m, 2H), 1.08(t, J=7.0Hz, 3H), 1.05(t, J=7.0Hz, 3H).
실시예 8(2)
N-히드록시-5-에톡시메톡시-2(S)-(3-티에닐메틸)-4(S)-[N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드
TLC: Rf 0.43(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(300MHz, d6-DMSO): δ 10.42(s, 1H), 8.72(s, 1H), 8.50(d, J=8.4Hz, 1H), 8.30(d, J=8.7Hz, 2H), 8.07(d, J=8.7Hz, 2H), 7.39(dd, J=5.1, 3.9Hz, 1H), 7.07(m, 1H), 6.89(dd, J=5.1, 1.2Hz, 1H), 4.58(s, 2H), 4.28-4.13(m, 1H), 3.51(d, J=5.7Hz, 2H), 3.45(q, J=7.2Hz, 2H), 2.85-2.68(m, 2H), 2.42-2.28(m, 1H), 1.83-1.60(m, 2H), 1.08(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 8(3)
N-히드록시-5-에톡시메톡시-2(S)-(3-푸릴메틸)-4(S)-[N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드
TLC: Rf 0.43(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(200MHz, d6-DMSO): δ 10.45(brs, 1H), 8.75(brs, 1H), 8.51(d, J=8.0Hz, 1H), 8.29(d, J=8.8Hz, 2H), 8.07(d, J=8.8Hz, 2H), 7.51(m, 1H), 7.35(m, 1H), 6.28(m, 1H), 4.59(s, 2H), 4.30-4.04(m, 1H), 3.62-3.38(m, 4H), 2.70-2.45(m, 2H), 2.40-2.20(m, 1H), 1.90-1.58(m, 2H), 1.07(t, J=7.0Hz, 3H).
실시예 8(4)
N-히드록시-2(S)-벤질-5-피발로일옥시-4(S)-[N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드
TLC: Rf 0.54(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(300MHz, d6-DMSO): δ 10.39(s, 1H), 8.70(d, J=1.8Hz, 1H), 8.54(d, J=8.7Hz, 1H), 8.31(d, J=9.0Hz, 2H), 8.03(d, J=9.0Hz, 2H), 7.25-7.11(m, 5H), 4.38-4.25(m, 1H), 4.10(dd, J=10.8Hz, 4.5Hz, 1H), 4.00(dd, J=10.8, 7.5Hz, 1H), 2.82-2.66(m, 2H), 2.42-2.33(m, 1H), 1.72-1.68(m, 2H), 1.03(s, 9H).
실시예 8(5)
N-히드록시-5-아세틸옥시-2(S)-벤질-4(S)-[N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드
TLC: Rf 0.62(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(300MHz, d6-DMSO): δ 10.38(s, 1H), 8.65(brs, 1H), 8.57(d, J=8.4Hz, 1H), 8.32-8.28(m, 2H), 8.07-8.03(m, 2H), 7.26-7.11(m, 5H), 4.35-4.23(m, 1H), 4.11(dd, J=11.1Hz, 4.2Hz, 1H), 4.01(dd, J=11.1, 6.6Hz, 1H), 2.84-2.68(m, 2H), 2.43-2.34(m, 1H), 1.93(s, 3H), 1.80-1.63(m, 2H).
실시예 8(6)
N-히드록시-5-에톡시메톡시-2(R)-메톡시메틸-4(S)-[N-(4-페녹시페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드
TLC: Rf 0.28(클로로포름:메탄올=19:1);
NMR(300MHz, d6-DMSO): δ 10.80-10.00(br, 1H), 9.20-8.40(br, 1H), 8.12(d, J=8.4Hz, 1H), 7.88(d, J=8.7Hz, 2H), 7.47-7.38(m, 2H), 7.21-7.16(m,1H), 7.06(d, J=7.8Hz, 2H), 7.01(d, J=8.7Hz, 2H), 4.58(s, 2H), 4.16-4.00(m, 1H), 3.57-3.30(m, 6H), 3.17(s, 3H), 2.43-2.34(m, 1H), 1.81-1.53(m, 2H), 1.08(t, J=6.9Hz, 3H).
실시예 8(7)
N-히드록시-5-에톡시메톡시-2(R)-메톡시메틸-4(S)-[N-[4-(2-푸릴)페닐카르보닐]아미노]펜탄아미드
TLC: Rf 0.39(클로로포름:메탄올:아세트산:물=100:10:1:1);
NMR(CDCl3+CD3OD(a little)): δ 7.82(d, J=8.8Hz, 2H), 7.71(d, J=8.8Hz, 2H), 7.51(m, 1H), 7.17(d, J=8.8Hz, 1H), 6.75(m, 1H), 6.50(m, 1H), 4.71(d, J=6.6Hz, 1H), 4.67(d, J=6.6Hz, 1H), 4.31(m, 1H), 3.73-3.46(m, 6H), 3.35(s, 3H), 2.64(m, 1H), 2.11(m, 1H), 1.83(m, 1H), 1.20(t, J=7.1Hz, 3H).
실시예 8(8)
N-히드록시-5-에톡시메톡시-2(R)-에톡시메틸-4(S)-[N-(4-시아노페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드
TLC: Rf 0.50(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(300MHz, d6-DMSO): δ 10.44(1H, s), 8.75(1H, s), 8.40(1H, d, J=8.4Hz), 7.97(2H, d, J=8.4Hz), 7.94(2H, d, J=8.4Hz), 4.58(2H, s), 4.15-4.04(1H, m), 3.53-3.30(8H, m), 2.37(1H, quint, J=5.3Hz), 1.81-1.70(1H, m), 1.68-1.55(1H, m), 1.07(3H, t, J=7.2Hz), 1.05(3H, t, J=6.9Hz).
실시예 8(9)
N-히드록시-5-에톡시메톡시-2(S)-메톡시메틸-4(R)-[N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드
TLC: Rf 0.22(클로로포름:메탄올=19:1);
NMR(300MHz, d6-DMSO): δ 10.60-10.30(brs, 1H), 8.85-8.62(brs, 1H),8.52(d, J=8.7Hz, 1H), 8.30(d, J=8.7Hz, 2H), 8.06(d, J=8.7Hz, 2H), 4.59(s, 2H), 4.17-4.03(m, 1H), 3.58-3.28(m, 6H), 3.18(s, 3H), 2.44-2.33(m, 1H), 1.81-1.56(m, 2H), 1.08(t, J=6.9Hz, 3H).
실시예 8(10)
N-히드록시-5-에톡시메톡시-2(S)-메톡시메틸-4(R)-[N-(4-클로로페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드
TLC: Rf 0.31(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(300MHz, d6-DMSO): δ 10.52-10.35(brs, 1H), 8.84-8.67(brs, 1H), 8.22(d, J=8.4Hz, 1H), 7.85(d, J=8.7Hz, 2H), 7.52(d, J=8.7Hz, 2H), 4.58(s, 2H), 4.15-4.00(m, 1H), 3.53-3.29(m, 6H), 3.17(s, 3H), 2.43-2.32(m, 1H), 1.80-1.54(m, 2H), 1.07(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 8(11)
N-히드록시-5-에톡시메톡시-2(S)-메톡시메틸-4(R)-[N-(4-브로모페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드
TLC: Rf 0.31(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(300MHz, d6-DMSO): δ 10.43(s, 1H), 8.74(brs, 1H), 8.21(d, J=8.4Hz, 1H), 7.78(d, J=8.7Hz, 2H), 7.66(d, J=8.7Hz, 2H), 4.58(s, 2H), 4.13-4.01(m, 1H), 3.50-3.31(m, 6H), 3.16(s, 3H), 2.42-2.12(m, 1H), 1.79-1.53(m, 2H), 1.07(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 8(12)
N-히드록시-5-에톡시메톡시-2(S)-메톡시메틸-4(R)-[N-(4-시아노페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드
TLC: Rf 0.38(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(300MHz, d6-DMSO): δ 10.44(1H, s), 8.75(1H, s), 8.40(1H, d,J=8.7Hz), 7.97(2H, d, J=8.8Hz), 7.95(2H, d, J=8.8Hz), 4.58(2H, s), 4.16-4.03(1H, m), 3.54-3.28(6H, m), 3.17(3H, s), 2.44-2.33(1H, m), 1.80-1.69(1H, m), 1.68-1.55(1H, m), 1.07(3H, t, J=7.1Hz).
실시예 8(13)
N-히드록시-5-에톡시메톡시-2(S)-벤질-4(S)-[N-(4-클로로시클로헥실카르보닐)아미노]펜탄아미드
TLC: Rf 0.35(클로로포름:메탄올=9:1).
실시예 9
5-에톡시메톡시-4(S)-[N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄산
실시예 3(1)에서 제조한 화합물을 실시예 6과 같은 조작을 행하여 이하의 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.34(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(200MHz, CDCl3): δ 8.28(d, J=8.8Hz, 2H), 7.97(d, J=8.8Hz, 2H), 7.08(d, J=8.8Hz, 1H), 4.75(d, J=7.0Hz, 1H), 4.70(d, J=7.0Hz, 1H), 4.43-4.27(m, 1H), 3.83(dd, J=10.6, 3.4Hz, 1H), 3.72-3.57(m, 3H), 2.65-2.38(m, 2H), 2.17-1.94(m, 2H), 1.21(t, J=7.0Hz, 3H).
실시예 10
N-히드록시-5-에톡시메톡시-4(S)-[N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드
실시예 9에서 제조한 화합물을 실시예 7→실시예 8과 같은 조작을 행하여 이하의 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.34(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(200MHz, d6-DMSO): δ 10.35(s, 1H), 8.57(d, J=8.4Hz, 1H), 8.31(d, J=8.8Hz, 2H), 8.07(d, J=8.8Hz, 2H), 4.60(s, 2H), 4.23-3.99(m, 1H), 3.62-3.40(m, 4H), 2.10-1.60(m, 4H), 1.08(t, J=7.0Hz, 3H).
참고예 4
4(S)-(4-아미노-5-메톡시에톡시메톡시)펜탄산 벤질에스테르
4(S)-카르복시-4-(N-t-부톡시카르보닐아미노)부탄산 벤질에스테르를 사용하여 참고예 1→참고예 2(에톡시메틸클로라이드 대신에 메톡시에톡시메틸클로라이드를 사용함)와 같은 조작을 행하여 얻은 4(S)-[5-메톡시에톡시메톡시-4-(N-t-부톡시카르보닐아미노)]펜탄산벤질에스테르(8.83 g)의 염화메틸렌(15 ml)에 빙냉하에서 트리플루오로아세트산(15 ml)을 첨가하고, 0℃에서 80분간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸/톨루엔으로 희석하고, 농축하여 이하의 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물(8.84 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.36(클로로포름:메탄올=9:1).
실시예 11
5-메톡시에톡시메톡시-2(S)-메틸-4(S)-[N-메틸-N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄산 벤질에스테르
참고예 4에서 제조한 화합물을 사용하여 실시예 1(4-요오도벤조일클로라이드 대신에 4-니트로벤조일클로라이드를 사용함)→실시예 5(메톡시메틸클로라이드 대신에 요오드화메틸을 사용함)와 같은 조작을 행하여 얻어진 5-메톡시에톡시메톡시-2(S)-메틸-4(S)-[N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄산벤질에스테르(820 mg)의 THF(15 ml) 용액에 요오드화메틸(0.6 ml)을 첨가하고, 빙냉하에 60% 수소화나트륨(84 mg)을 첨가하여 0℃에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 5% 구연산 수용액에 부어 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축하여 이하의 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.20(톨루엔:아세트산에틸=2:1).
실시예 12
5-메톡시에톡시메톡시-2(S)-메틸-4(S)-[N-메틸-N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄산
실시예 11에서 제조한 화합물(319 mg)의 THF/메탄올(1:1, 6 ml) 용액에 2N 수산화나트륨 수용액(0.6 ml)을 첨가하여 실온에서 150분간 교반하였다. 반응 혼합물을 2N 염산 수용액으로 중화하여 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 농축하여 이하의 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
MASS(APCI, neg, 20 V): 397(M-H)-.
실시예 13
N-히드록시-2(S)-메틸-5-메톡시에톡시메톡시-4(S)-[N-메틸-N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드
실시예 12에서 제조한 화합물을 사용하여 실시예 7→실시예 8과 같은 조작을 행하여 이하의 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.73(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(300MHz, d6-DMSO): δ 10.50 및 10.43(s, 1H), 8.90-8.50(brs, 1H), 8.28 및 8.25(d, J=8.8Hz, 2H), 7.63 및 7.59(d, J=8.8Hz, 2H), 4.83-4.69 및 3.84-3.75(m, 1H), 4.69-4.57(m, 2H), 3.63-3.49(m, 2H), 3.48-3.37(m, 4H), 3.24 및 3.22(s, 3H), 2.82 및 2.63(s, 3H), 2.20-2.08 및 2.06-1.94(m, 1H), 1.89-1.71(m, 1H), 1.54-1.43 및 1.40-1.29(m, 1H), 1.05 및 0.76(d, J=6.6Hz, 3H).
실시예 14
5-히드록시-4(S)-[N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄산 알릴에스테르
실시예 3(1)에서 제조한 화합물(5.02 g)의 알릴알콜(15 ml) 용액에 진한 염산(40 방울)을 첨가하여 50℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 탄산수소나트륨으로 중화하여 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 이하의 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.35(톨루엔:아세트산에틸=1:4);
MASS(APCI, pos, 20 V): 323(M+H)+.
참고예 5
5-t-부틸디메틸실릴옥시-4(S)-[N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄산 알릴에스테르
실시예 14에서 제조한 화합물(4.24 g)의 DMF(13 ml) 용액에 이미다졸(2.15 g) 및 t-부틸디메틸실릴클로라이드(2.38 g)를 첨가하여 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 무수 황산마그네슘으로 건조시켜농축하여 이하의 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물(4.75 g)을 얻었다.
NMR(CDCl3): δ 8.29(2H, d, J=8.9Hz), 7.93(2H, d, J=8.9Hz), 6.80(1H, d, J=8.8Hz), 5.97-5.76(1H, m), 5.34-5.16(2H, m), 4.59-4.52(2H, m), 4.28-4.08(1H, m), 3.77-3.72(2H, m), 2.67-2.37(2H, m), 2.17-1.91(2H, m), 0.90(9H, s), 0.05(6H, s).
참고예 6
5-t-부틸디메틸실릴옥시-2(R)-메톡시메틸-4(S)-[N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄산 알릴에스테르
참고예 5에서 제조한 화합물을 사용하여 실시예 5와 같은 조작을 행하여 이하의 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.50(톨루엔:아세트산에틸=3:1);
NMR(CDCl3): δ 8.29(2H, d, J=8.9Hz), 7.92(2H, d, J=8.9Hz), 6.60(1H, d, J=8.1Hz), 5.88-5.74(1H, m), 5.27-5.13(2H, m), 4.62-4.43(2H, m), 4.29-4.17(1H, m), 3.76-3.69(2H, m), 3.68-3.56(2H, m), 3.34(3H, s), 2.83-2.73(1H, m), 2.23-2.10(1H, m), 1.96-1.87(1H, m), 0.89(9H, s), 0.07(3H, s), 0.04(3H, s).
참고예 7
2(S)-(벤조티오펜-3-일)메틸-5-t-부틸디메틸실릴옥시-4(S)-[N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄산 알릴에스테르
참고예 5에서 제조한 화합물 및 해당하는 화합물을 사용하여 실시예 5→실시예 11과 같은 조작을 행하여 이하의 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.54(톨루엔:아세트산에틸=4:1);
MASS(APCI, pos, 20 V.): 597(M+H)+, 465.
참고예 8
5-t-부틸디메틸실릴옥시-2(R)-메톡시메틸-4(S)-[N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄산
참고예 6에서 제조한 화합물을 사용하여 실시예 6과 같은 조작을 행하여 이하의 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
NMR(d6-DMSO): δ 12.18(1H, s), 8.44(1H, d, J=9.0Hz), 8.30(2H, d,J=9.0Hz), 8.03(2H, d, J=9.0Hz), 4.12-3.98(1H, m), 3.63-3.52(2H, m), 3.46(2H, d, J=6.3Hz), 3.19(3H, s), 2.59-2.48(1H, m), 1.86-1.67(2H, m), 0.82(9H, s), 0.03(6H, s).
실시예 15
N-히드록시-5-히드록시-2(R)-메톡시메틸-4(S)-[N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드
참고예 8에서 제조한 화합물을 사용하여 실시예 7→실시예 8과 같은 조작을 행하여 이하의 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.18(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(300MHz, d6-DMSO): δ 10.43(1H, s), 8.73(1H, brs), 8.35(1H, d, J=8.1Hz), 8.29(2H, d, J=8.7Hz), 8.07(2H, d, J=8.7Hz), 4.74(1H, t, J=5.7Hz), 4.02-3.89(1H, m), 3.50-3.31(4H, m), 3.17(3H, s), 2.45-2.34(1H, m), 1.82-1.70(1H, m), 1.64-1.51(1H, m).
실시예 15(1)
N-히드록시-5-히드록시-2(R)-메톡시메틸-4(S)-[N-(4-클로로페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드
해당하는 화합물을 사용하여 참고예 1→참고예 2→참고예 3→실시예 1(4-요오도벤조일클로라이드 대신에 4-클로로벤조일클로라이드를 사용함)→실시예 2→실시예 3→실시예 14→참고예 5→참고예 6→참고예 8→실시예 15와 같은 조작을 행하여 이하의 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.20(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(300MHz, d6-DMSO): δ 10.41(1H, s), 8.72(1H, s), 8.05(1H, d, J=8.4Hz), 7.86(2H, d, J=8.4Hz), 7.51(2H, d, J=8.4Hz), 4.69(1H, t, J=5.7Hz), 4.00-3.86(1H, m), 3.49-3.27(4H, m), 3.17(3H, s), 2.44-2.30(1H, m), 1.82-1.69(1H, m), 1.61-1.49(1H, m).
실시예 15(2)
N-히드록시-2(S)-(2-벤조티오펜-3-일)메틸)-5-히드록시-4(S)-[N-메틸-N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드
참고예 7에서 제조한 화합물을 사용하여 참고예 8→실시예 15와 같은 조작을 행하여 이하의 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.40(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(300MHz, d6-DMSO): δ 10.52 및 10.50(brs, 1H), 8.74(s, 1H), 8.29 및 7.95(d, J=8.7Hz, 2H), 7.96-7.93(m, 1H), 7.87-7.85 및 7.62-7.59(m, 1H), 7.69 및 7.47(d, J=8.7Hz, 2H), 7.37-7.29(m, 3H), 4.99-4.96 및 4 . 88-4.85(m, 1H), 4.81-4.72 및 3.52-3.46(m, 1H), 3.57-3.40 및 3.30-3.23(m, 2H), 3.05-3.02 및 2.92-2.87(m, 2H), 2.83 및 2.66(s, 3H), 2.49-2.35(m, 1H), 1.87-1.65 및 1.57-1.46(m, 2H).
실시예 16(1) 내지 16(5)
실시예 1에서 제조한 화합물, 또는 그것에 해당하는 화합물을 사용하여 실시예 14→참고예 5→실시예 5(메톡시메틸클로라이드 대신에 각각 해당하는 화합물을 사용함)→실시예 11→실시예 12→실시예 7→실시예 8과 같은 조작을 행하여 이하의 화합물을 얻었다.
실시예 16(1)
N-히드록시-2(S)-알릴-5-히드록시-4(S)-[N-메틸-N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드
TLC: Rf 0.25(클로로포름:메탄올:물=9:1:0.1);
NMR(300MHz, d6-DMSO): δ 10.51 및 10.44(s, 1H), 8.76 및 8.70(s, 1H), 8.27 및 8.24(d, J=8.1Hz, 2H), 7.65 및 7.61(d, J=8.1Hz, 2H), 5.81-5.50(m, 1H), 5.08-4.78(m, 3H), 4.64-4.55 및 3.50-3.39(s, 1H), 3.54-3.37(m, 2H), 2.81 및 2.62(s, 3H), 2.24-2.18 및 2.16-2.06(m, 1H), 2.07-1.88(m, 2H), 1.77-1.52 및 1.44-1.31(m, 2H).
실시예 16(2)
N-히드록시-2(S)-(3-페닐프로필)-5-히드록시-4(S)-[N-메틸-N-(4-브로모페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드
TLC: Rf 0.54(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:0.5);
NMR(300MHz, d6-DMSO): δ 10.50 및 10.45(s, 1H), 8.74 및 8.70(s, 1H), 7.66-7.57(m, 2H), 7.39-7.34(m, 2H), 7.30-7.21(m, 2H), 7.19-7.08(m, 3H), 4.96 및 4.76(t, J=5.4Hz, 1H), 4.58-4.37 및 3.68-3.57(m, 1H), 3.51-3.41 및 3.34-3.25(m, 2H), 2.77 및 2.63(s, 3H), 2.39-2.25(m, 2H), 2.08-1.98 및 1.86-1.77(m, 1H), 1.74-1.44(m, 2H), 1.38-1.13(m, 4H).
실시예 16(3)
N-히드록시-2(S)-(3-페닐프로필)-5-히드록시-4(S)-[N-메틸-N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드
TLC: Rf 0.33(클로로포름:메탄올:물=9:1:0.1);
NMR(300MHz, d6-DMSO): δ 10.52 및 10.43(s, 1H), 8.77 및 8.70(s, 1H), 8.27 및 8.24(d, J=8.6Hz, 2H), 7.65 및 7.61(d, J=8.6Hz, 2H), 7.30-7.07(m, 5H), 4.99 및 4.81(t, J=5.3Hz, 1H), 4.64-4.51 및 3.53-3.44(m, 1H), 3.52-3.41(m, 2H), 2.81 및 2.61(s, 3H), 2.41-2.32(m, 2H), 2.10-2.00 및 1.89-1.78(m, 1H), 1.74-1.47(m, 2H), 1.39-1.22(m, 4H).
실시예 16(4)
N-히드록시-2(S)-메틸-5-히드록시-4(S)-[N-메틸-N-[(5-니트로-2-티에닐)카르보닐]아미노]펜탄아미드
TLC: Rf 0.19(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(300MHz, d6-DMSO): δ 10.43(brs, 1H), 8.69(brs, 1H), 8.09 및 8.04(d, J=3.9Hz, 1H), 7.52 및 7.50(d, J=3.9Hz, 1H), 5.14 및 4.80(brs, 1H), 4.58-4.48 및 4.05-3.93(m, 1H), 3.50-3.36(m, 2H), 2.90 및 2.80(s, 3H), 2.09-1.95(m, 1H), 1.80-1.64(m, 1H), 1.52-1.35(m, 1H), 1.00-0.82(d, J=6.6Hz, 3H).
실시예 16(5)
N-히드록시-2(S)-벤질-5-히드록시-4(S)-[N-메틸-N-[(5-브로모-2-티에닐)카르보닐]아미노]펜탄아미드
TLC: Rf 0.41(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(300MHz, d6-DMSO): δ 10.34(brs, 1H), 8.65(brs, 1H), 7.40-6.98(m, 7H), 5.06 및 4.77(brs, 1H), 4.72-4.61 및 4.36-4.21(m, 1H), 3.52-3.38(m, 2H), 3.02 및 2.77(s, 3H), 2.76-2.52 및 2.49-2.23(m, 1H), 2.21-2.09(m, 1H), 1.76 -1.45(m, 2H).
실시예 17(1) 내지 17(3)
트랜스-2-아미노메틸시클로헥산산(J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 2563(1982)에 기재한 화합물), 또는 2-아미노시클로헥산카르복실산(J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 2555(1982)에 기재한 화합물)과, 해당하는 산클로라이드를 사용하여 실시예 1과 같은 조작을 행하여 이하의 화합물을 얻었다.
실시예 17(1)
트랜스-2-[(4-니트로페닐카르보닐)아미노메틸]시클로헥산산
TLC: Rf 0.50(클로로포름:메탄올=9:1).
실시예 17(2)
트랜스-2-[(4-(3-메톡시-1-프로피닐)페닐카르보닐)아미노메틸]시클로헥산산
TLC: Rf 0.55(클로로포름:메탄올=9:1).
실시예 17(3)
트랜스-2-[(4-니트로페닐카르보닐)아미노]시클로헥실아세트산
실시예 18(1) 내지 18(3)
실시예 17(1) 내지 17(3)에서 제조한 화합물을 사용하여 실시예 7→실시예 8과 같은 조작을 행하여 이하의 화합물을 얻었다.
실시예 18(1)
트랜스-1-(N-히드록시아미노카르보닐)-2-[(4-니트로페닐카르보닐)아미노메틸]시클로헥산
TLC: Rf 0.38(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(300MHz, d6-DMSO): δ 10.43(s, 1H), 8.57(t, J=5.4Hz, 1H), 8.28(d, J=8.9Hz, 2H), 8.05(d, J=8.9Hz, 2H), 3.20-3.02(m, 2H), 1.95-1.55(m, 6H), 1.55-1.30(m, 1H), 1.30-1.02(m, 2H), 1.00-0.80(m, 1H).
실시예 18(2)
트랜스-1-(N-히드록시아미노카르보닐)-2-[(4-(3-메톡시-1-프로피닐)페닐카르보닐)아미노메틸]시클로헥산
TLC: Rf 0.41(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(300MHz, d6-DMSO): δ 10.42(s, 1H), 9.00-8.35(br, 1H), 8.29(t, J=5.6Hz, 1H), 7.82(d, J=8.9Hz, 1H), 7.52(d, J=8.9Hz, 2H), 4.34(s, 2H),3.33(s, 3H, overlap with H2O in DMSO), 3.18-3.02(m, 2H), 1.90-1.55(m, 6H), 1.55-1.30(m, 1H), 1.28-1.02(m, 2H), 1.00-0.78(m, 1H).
실시예 18(3)
트랜스-1-(N-히드록시아미노카르보닐메틸)-2-[(4-니트로페닐카르보닐)아미노]시클로헥산
TLC: Rf 0.37(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(300MHz, d6-DMSO): δ 10.33(s, 1H), 8.62(d, J=8.7Hz, 1H), 8.29(d, J=8.7Hz, 2H), 8.05(d, J=8.7Hz, 2H), 3.70-3.50(m, 1H, overlap with H2O in DMSO), 2.16(dd, J=14.1, 3.3Hz, 1H), 2.00-1.60(m, 6H), 1.45-0.85(m, 4H).
실시예 19(1) 내지 19(3)
실시예 3(1)에서 제조한 화합물, 또는 그것에 해당하는 화합물을 사용하여 실시예 5(메톡시메틸클로라이드 대신에 각각 해당하는 화합물을 사용함)→실시예 6과 같은 조작을 행하여 이하의 화합물을 얻었다.
실시예 19(1)
5-에톡시메톡시-2(R)-(2-프로피닐옥시메틸)-4(S)-[N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄산
TLC: Rf 0.41(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(200MHz, CDCl3): δ 8.26(d, J=8.8Hz, 2H), 7.95(d, J=8.8Hz, 2H), 7.03(d, J=8.8Hz, 1H), 4.73(d, J=6.8Hz, 1H), 4.68(d, J=6.8Hz, 1H), 4.50-4.31(m, 1H), 4.18(d, J=2.2Hz, 2H), 3.88-3.52(m, 6H), 2.88-2.70(m, 1H), 2.46(t, J=2.2Hz, 1H), 2.17(ddd, J=14.2, 9.6, 8.2Hz, 1H), 1.92(dt, J=14.2, 5.4Hz, 1H), 1.20(t, J=7.0Hz, 3H).
실시예 19(2)
5-에톡시메톡시-2(R)-(2-프로페닐옥시메틸)-4(S)-[N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄산
TLC: Rf 0.25(클로로포름:메탄올=19:1);
NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.25(d, J=8.7Hz, 2H), 7.95(d, J=8.7Hz, 2H), 7.06(d, J=9.0Hz, 1H), 5.94-5.78(m, 1H), 5.31-5.16(m, 2H), 4.73(d, J=6.6Hz, 1H), 4.67(d, J=6.6Hz, 1H), 4.44-4.32(m, 1H), 4.02-3.98(m, 2H), 3.79(dd, J=10.5, 3.3Hz, 1H), 3.75-3.55(m, 5H), 2.83-2.73(m, 1H), 2.15(ddd, J=14.7, 10.2, 8.1Hz, 1H), 1.90(dt, J=14.7, 5.4Hz, 1H), 1.20(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 19(3)
5-에톡시메톡시-2(R)-(2-프로피닐옥시메틸)-4(S)-[N-(4-클로로페닐카르보닐)아미노]펜탄산
TLC: Rf 0.39(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(200MHz, CDCl3): δ 7.71(d, J=8.8Hz, 2H), 7.37(d, J=8.8Hz, 2H), 6.80(d, J=8.8Hz, 1H), 4.71(d, J=6.6Hz, 1H), 4.68(d, J=6.6Hz, 1H), 4.47-4.30(m, 1H), 4.18(d, J=2.4Hz, 2H), 3.85-3.68(m, 3H), 3.66-3.52(m, 3H), 2.84-2.70(m, 1H), 2.45(t, J=2.4Hz, 1H), 2.15(ddd, J=14.4, 10.0, 7.8Hz, 1H), 1.92(dt, J=14.4, 5.6Hz, 1H), 1.20(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 20(1) 내지 20(3)
실시예 19(1) 내지 19(3)에서 제조한 화합물을 사용하여 실시예 7→실시예 8과 같은 조작을 행하여 이하의 화합물을 얻었다.
실시예 20(1)
N-히드록시-5-에톡시메톡시-2(R)-(2-프로피닐옥시메틸)-4(S)-[N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드
TLC: Rf 0.51(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(200MHz, CD3OD): δ 8.29(d, J=8.8Hz, 2H), 8.00(d, J=8.8Hz, 2H), 4.68(s, 2H), 4.38-4.20(m, 1H), 4.13(d, J=1.8Hz, 2H), 3.70-3.48(m, 6H), 2.83(t, J=1.8Hz, 1H), 2.60-2.42(m, 1H), 1.98-1.83(m, 2H), 1.16(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 20(2)
N-히드록시-5-에톡시메톡시-2(R)-(2-프로페닐옥시메틸)-4(S)-[N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드
TLC: Rf 0.30(클로로포름:메탄올=19:1);
NMR(300MHz, d6-DMSO): δ 10.46(brs, 1H), 8.77(brs, 1H), 8.52(d, J=9.0Hz, 1H), 8.30(d, J=8.7Hz, 2H), 8.06(d, J=8.7Hz, 2H), 5.90-5.74(m, 1H), 5.27-5.06(m, 2H), 4.59(s, 2H), 4.19-4.02(m, 1H), 3.96-3.80(m, 2H), 3.58-3.37(m, 6H), 2.44-2.34(m, 1H), 1.82-1.71(m, 1H), 1.70-1.58(m, 1H), 1.08(t, J=6.9Hz, 3H).
실시예 20(3)
N-히드록시-5-에톡시메톡시-2(R)-(2-프로피닐옥시메틸)-4(S)-[N-(4-클로로페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드
TLC: Rf 0.49(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(300MHz, CD3OD): δ 7.78(d, J=9.0Hz, 2H), 7.44(d, J=9.0Hz, 2H),4.67(s, 2H), 4.30-4.20(m, 1H), 4.18-4.03(m, 2H), 3.70-3.50(m, 6H), 2.82(t, J=2.7Hz, 1H), 2.57-2.43(m, 1H), 1.97-1.80(m, 2H), 1.15(t, J=6.9Hz, 3H).
실시예 21(1) 내지 21(4)
실시예 1에서 제조한 화합물, 또는 그것에 해당하는 화합물을 사용하여 실시예 14→참고예 5→실시예 5(메톡시메틸클로라이드 대신에 2-프로피닐브로마이드를 사용함)→실시예 11→실시예 12→실시예 7→실시예 8과 같은 조작을 행하여 이하의 화합물을 얻었다.
실시예 21(1)
N-히드록시-2(S)-(2-프로피닐)-5-히드록시-4(S)-[N-메틸-N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드
TLC: Rf 0.33(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:0.5);
NMR(300MHz, d6-DMSO): δ 10.56(brs, 1H), 8.87 및 8.82(s, 1H), 8.33-8.16(m, 2H), 7.72-7.56(m, 2H), 5.00 및 4.86(t, J=5.6Hz, 1H), 4.61-4.50 및 3.55-3.22(m, 1H), 3.52-3.25(m, 2H), 2.85 및 2.69(s, 1H), 2.81 및 2.63(s, 3H), 2.38-2.23(m, 2H), 1.91-1.61 및 1.48-1.38(m, 2H).
실시예 21(2)
N-히드록시-2(S)-(2-프로피닐)-5-히드록시-4(S)-[N-메틸-N-(4-브로모페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드
TLC: Rf 0.39(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:0.5);
NMR(300MHz, d6-DMSO): δ 10.59(brs, 1H), 8.83(brs, 1H), 7.63 및 7.58(d, J=8.4Hz, 2H), 7.36 및 7.32(d, J=8.4Hz, 2H), 4.94 및 4.80(t, J=4.9Hz, 1H), 4.58-4.47 및 3.63-3.52(m, 1H), 3.51-3.36 및 3.29-3.24(m, 2H), 2.80 및 2.71(s, 1H), 2.78 및 2.64(s, 3H), 2.38-2.03(m, 3H), 1.84-1.58 및 1.47-1.36(m, 2H).
실시예 21(3)
N-히드록시-5-히드록시-2(S)-(2-프로피닐)-4(S)-[N-메틸-N-(4-클로로페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드
TLC: Rf 0.26(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(300MHz, d6-DMSO): δ 10.59(s, 1H), 8.83 및 8.82(s, 1H), 7.50-7.37(m, 4H), 4.95 및 4.80(t, J=5.4Hz, 1H), 4.59-4.48 및 3.61-3.55(m, 1H), 3.51-3.39 및 3.32-3.23(m, 2H), 2.64 및및78(s, 3H), 2.38-2.29(m, 2H), 2.20-2.01(m, 1H), 1.73-1.57(m, 2H).
실시예 21(4)
N-히드록시-5-에톡시메톡시-2(S)-(2-프로피닐)-4(S)-[N-(4-시아노페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드
TLC: Rf 0.37(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(300MHz, d6-DMSO): δ 10.53(1H, s), 8.80(1H, brs), 8.41(1H, d, J=8.4Hz), 7.98(2H, d, J=8.7Hz), 7.94(2H, d, J=8.7Hz), 4.59(2H, s), 4.17-4.04(1H, m), 3.54-3.43(4H, m), 2.80(1H, s), 2.36-2.23(3H, m), 1.90-1.78(1H, m), 1.73-1.61(1H, m), 1.07(3H, t, J=7.2Hz).
[제제예]
제제예 1
이하의 각 성분을 통상적인 방법에 의해 혼합한 후 타정하여 1정 속에 50 mg의 활성 성분을 함유하는 정제 100정을 얻었다.
·N-히드록시-5-에톡시메톡시-2(R)-메톡시메틸-4(S)-[N-(4-시아노페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드 ···· 5.0 g
·카르복시메틸셀룰로오스칼슘(붕괴제) ···· 0.2 g
·스테아린산마그네슘(윤활제) ···· 0.1 g
·미결정 셀룰로오스 ···· 4.7 g
제제예 2
이하의 각 성분을 통상적인 방법에 의해 혼합한 후, 용액을 통상적인 방법에 의해 멸균하고, 5 ml씩 앰플에 충전하여 통상적인 방법에 의해 동결 건조시켜 1앰플 속에 20 mg의 활성 성분을 함유하는 앰플 100개를 얻었다.
·N-히드록시-5-에톡시메톡시-2(R)-메톡시메틸-4(S)-[N-(4-시아노페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드 ···· 2.0 g
·만니톨 ···· 20 g
·증류수 ···· 500 ml

Claims (10)

  1. 화학식 I로 표시되는 아미노부탄산 유도체, 또는 이들의 비독성염:
    화학식 I
    상기 식 중, R1은 -COOR10, -CONHOR10, -CONHNHR10, -(CH2)nSR50또는 -Y-PO(OR51)2를 나타내고,
    R10는 (i) 수소 원자, (ii) C1∼8 알킬기, (iii) C2∼8 알케닐기, (iv) 페닐기, (v) 페닐기 또는 C1∼8 알콕시기가 치환된 C1∼8 알킬기, 또는 (vi) 페닐기, 벤질기 또는 C1∼8 알킬기가 치환된 옥시카르보닐기를 나타내며,
    n은 0∼3의 정수를 나타내고,
    R50은 (i) 수소 원자, (ii) C1∼8 알킬기, (iii) -COR52기(기 중, R52는 C1∼8 알킬기 또는 페닐기를 나타냄), (iv) -SR53기(기 중, R53은 수소 원자, C1∼8 알킬기 또는 페닐기를 나타냄)를 나타내며,
    R51은 수소 원자, C1∼8 알킬기 또는 페닐기를 나타내고,
    Y는 단일 결합, -CH2- 또는 -O-을 나타내며,
    R2, R3, R4, R5, R6, R7은 각각 독립적으로
    1) 수소 원자,
    2) C1∼8 알킬기,
    3) C2∼8 알케닐기,
    4) -OR11,
    5) -SR11,
    6) -NR12R13,
    7) Cyc1,
    8) -OR11, -SR11, -NR12R13, -COR14, 구아니디노기 및 Cyc1에서 선택되는 기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기,
    9) -OR11, -SR11, -NR12R13, -COR14, 구아니디노기 및 Cyc1에서 선택되는 기에 의해 치환된 C2∼8 알케닐기,
    10) C2∼8 알키닐기,
    11) C3∼8 알케닐옥시기(단, 이들 기의 1 위치에 이중 결합이 있는 기를 제외함) 및 C3∼8 알키닐옥시기(단, 이들 기의 1 위치에 삼중 결합이 있는 기를 제외함)에서 선택되는 기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내거나, 또는
    R3기와 R4기가 함께 C1∼8 알킬렌기, R5기와 R6기가 함께 C1∼8 알킬렌기, R3기와 R6기가 함께 C1∼8 알킬렌기, R2기와 R3기가 함께 C2∼8 알킬렌기, R4기와 R5기가 함께 C2∼8 알킬렌기, 또는 R6기와 R7기가 함께 C2∼8 알킬렌기를 나타내고,
    상기 Cyc1은 탄소 고리, 또는 헤테로 고리를 나타내며, 이들의 탄소 고리 또는 헤테로 고리는 1개 또는 그 이상의 (i) C1∼8 알킬기, (ii) C1∼8 알콕시기, (iii) 니트로기, (iv) 구아니디노기, (v) 아미디노기, (vi) 할로겐 원자, (vii) 시아노기, (viii) 수산기, (ix) 벤질옥시기, (x) -NR101R102기(기 중, R101및 R102는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1∼8 알킬기를 나타냄), (xi) -COOR103기(기 중, R103은 수소 원자 또는 C1∼8 알킬기를 나타냄), (xii) 트리플루오로메틸기, (xiii) 트리플루오로메틸옥시기, (xiv) 페닐기, (xv) C1∼8 알킬기 또는 C1∼8 알콕시기에 의해 치환되어 있는 페닐기, (xvi) 페닐옥시기, (xvii) 페닐설포닐기, (xviii) 페닐기 또는 시아노기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기, (xix) 헤테로 고리, (xx) 케토기, 또는 (xxi) -CONR104R105기로 치환된 C1∼8 알콕시기(기 중, R104및 R105는 각각 독립적으로 수소 원자, C1∼8 알킬기 또는 페닐기를 나타냄)로 치환되어 있어도 좋으며,
    R11은
    (i) 수소 원자,
    (ii) C1∼8 알킬기,
    (iii) Cyc1,
    (iv) -COR18,
    (v) -OR15, -SR15, -NR16R17, -COR18, 구아니디노기 및 Cyc1에서 선택되는 기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내고,
    R15는 수소 원자, C1∼8 알킬기, Cyc1, 또는 Cyc1 또는 C1∼8 알콕시기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내며,
    R16은 수소 원자 또는 C1∼8 알킬기를 나타내고,
    R17은 수소 원자, C1∼8 알킬기 또는 -COR19기(기 중, R19는 C1∼8 알킬기, Cyc1 또는 Cyc1이 치환된 C1∼8 알킬기를 나타냄)를 나타내며,
    R18은 수산기, C1∼8 알킬기, C1∼8 알콕시기, 또는 -NR20R21기(기 중, R20및 R21은 각각 독립적으로 수소 원자, C1∼8 알킬기, Cyc1 또는 Cyc1이 치환된 C1∼8 알킬기를 나타냄)를 나타내고,
    R12는 수소 원자, C1∼8 알킬기, Cyc1 또는 Cyc1이 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내며,
    R13은 수소 원자, C1∼8 알킬기, Cyc1, Cyc1가 치환된 C1∼8 알킬기 또는 -COR22기(기 중, R22는 C1∼8 알킬기, Cyc1 또는 Cyc1이 치환된 C1∼8 알킬기를 나타냄)를 나타내고,
    R14는 수산기, C1∼8 알킬기, C1∼8 알콕시기, Cyc1, Cyc1이 치환된 C1∼8 알킬기 또는 -NR23R24기(기 중, R23및 R24는 각각 독립적으로 (i) 수소 원자, (ii) C1∼8 알킬기, (iii) Cyc1 또는 (iv) Cyc1 또는 수산기가 치환된 C1∼8 알킬기를 나타냄)를 나타내며,
    (1) R8이
    1) 수소 원자,
    2) C1∼8 알킬기,
    3) C1∼8 알콕시카르보닐기,
    4) -OR26, -SR26, -NR27R28및 -COR29에서 선택되는 기가 치환된 C1∼8 알킬기, 또는
    5) Cyc2이 치환된 C1∼8 알콕시카르보닐기를 나타낼 때,
    R9는
    기를 나타내고,
    (2) R8이
    기
    또는
    기를 나타낼 때,
    R9는
    1) C1∼8 알킬기,
    2) C1∼8 알콕시기,
    3) Cyc2가 치환된 C1∼8 알콕시기,
    4) -OR26, -SR26, -NR27R28, -COR29및 Cyc2에서 선택되는 기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기, 또는
    5)기를 나타내며,
    상기 Cyc2는 탄소 고리 또는 헤테로 고리를 나타내고, 이들의 탄소 고리 또는 헤테로 고리는 1개 또는 그 이상의 (i) C1∼8 알킬기, (ii) C1∼8 알콕시기, (iii) 니트로기, (iv) 구아니디노기, (v) 아미디노기, (vi) 할로겐 원자, (vii) 시아노기, (viii) 수산기, (ix) 벤질옥시기, (x) -NR201R202기(기 중, R201및 R202는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1∼8 알킬기를 나타냄), (xi) -COOR203기(기 중,R203은 수소 원자 또는 C1∼8 알킬기를 나타냄), (xii) 트리플루오로메틸기, (xiii) 트리플루오로메틸옥시기, (xiv) 페닐기, (xv) C1∼8 알킬기 또는 C1∼8 알콕시기에 의해 치환된 페닐기, (xvi) 페닐옥시기, (xvii) 페닐설포닐기, (xviii) 페닐기 또는 시아노기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기, (xix) 헤테로 고리, (xx) 케토기 또는 (xxi) -CONR204R205기로 치환된 C1∼8 알콕시기(기 중, R204및 R205는 각각 독립적으로 수소 원자, C1∼8 알킬기 또는 페닐기를 나타냄)로 치환되어 있어도 좋고,
    R26은 수소 원자, C1∼8 알킬기, Cyc2, 또는 Cyc2가 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내고,
    R27은 수소 원자, C1∼8 알킬기, Cyc2, 또는 Cyc2이 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내며,
    R28은 수소 원자, C1∼8 알킬기, Cyc2, Cyc2가 치환된 C1∼8 알킬기, 또는 -COR30기(기 중, R30은 C1∼8 알킬기, Cyc2 또는 Cyc2이 치환된 C1∼8 알킬기를 나타냄)를 나타내고,
    R29는 수산기, C1∼8 알킬기, Cyc2, Cyc2가 치환된 C1∼8 알킬기, 또는 -NR31R32기(기 중, R31및 R32는 각각 독립적으로 수소 원자, C1∼8 알킬기, Cyc2 또는 Cyc2이 치환된 C1∼8 알킬기를 나타냄)를 나타내며,
    는 탄소 고리 또는 헤테로 고리를 나타내고,
    R25는 -E-G를 나타내며,
    E는
    1) 단일 결합,
    2) -CONR33-,
    3) -NR33CO-,
    4) -CO-O-,
    5) -O-CO-,
    6) -NR33-CO-NR34-,
    7) -CO-CH2-,
    8) -CO-,
    9) -O-CO-NR33-,
    10) -NR33-CO-O-,
    11) -O-CO-O-,
    12) -CS-NR33-,
    13) -NR33-CS-,
    14) -CS-O-,
    15) -O-CS-,
    16) -NR33-CS-NR34-,
    17) -CS-CH2-,
    18) -CS-,
    19) -O-CS-NR33-,
    20) -NR33-CS-O-,
    21) -O-CS-O-,
    22) -CH2-CH2-,
    23) -HC=CH-,
    24) -C≡C-,
    25) -SO2-NR33-,
    26) -NR33-SO2-,
    27) -SO2-CH2-, 또는
    28) -CH2-SO2-를 나타내고,
    상기 R33및 R34는 각각 독립적으로 수소 원자, C1∼8 알킬기, Cyc3 또는Cyc3이 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내며,
    Cyc3은 탄소 고리, 또는 헤테로 고리를 나타내고, 이들의 탄소 고리 또는 헤테로 고리는 1개 또는 그 이상의 (i) C1∼8 알킬기, (ii) C1∼8 알콕시기, (iii) 니트로기, (iv) 구아니디노기, (v) 아미디노기, (vi) 할로겐 원자, (vii) 시아노기, (viii) 수산기, (ix) 벤질옥시기, (x) -NR301R302기(기 중, R301및 R302는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1∼8 알킬기를 나타냄), (xi) -COOR303기(기 중, R303은 수소 원자 또는 C1∼8 알킬기를 나타냄), (xii) 트리플루오로메틸기, (xiii) 트리플루오로메틸옥시기, (xiv) 페닐기, (xv) C1∼8 알킬기 또는 C1∼8 알콕시기에 의해 치환된 페닐기, (xvi) 페닐옥시기, (xvii) 페닐설포닐기, (xviii) 페닐기 또는 시아노기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기, (xix) 헤테로 고리, (xx) 케토기 또는 (xxi) -CONR304R305기로 치환된 C1∼8 알콕시기(기 중, R304및 R305는 각각 독립적으로 수소 원자, C1∼8 알킬기 또는 페닐기를 나타냄)로 치환되어 있어도 좋고,
    G는
    1) 수소 원자,
    2) C1∼8 알킬기,
    3) Cyc4,
    4) -OR35,
    5) -SR35,
    6) 할로겐 원자,
    7) 니트로기,
    8) 시아노기,
    9)-NR36R37,
    10)-COR38,
    11) Cyc4, -OR35, -SR35, 할로겐 원자, -NR36R37또는 -COR38에서 선택되는 기가 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내고,
    상기 Cyc4는 탄소 고리 또는 헤테로 고리를 나타내며, 이들 탄소 고리 또는 헤테로 고리는 1개 또는 그 이상의 (i) C1∼8 알킬기, (ii) C1∼8 알콕시기, (iii) 니트로기, (iv) 구아니디노기, (v) 아미디노기, (vi) 할로겐 원자, (vii) 시아노기, (viii) 수산기, (ix) 벤질옥시기, (x) -NR401R402기(기 중, R401및 R402는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1∼8 알킬기를 나타냄), (xi) -COOR403기(기 중, R403은 수소 원자 또는 C1∼8 알킬기를 나타냄), (xii) 트리플루오로메틸기, (xiii) 트리플루오로메틸옥시기, (xiv) 페닐기, (xv) C1∼8 알킬기 또는 C1∼8 알콕시기에 의해 치환된 페닐기, (xvi) 페닐옥시기, (xvii) 페닐설포닐기, (xviii) 페닐기 또는 시아노기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기, (xix) 헤테로 고리, (xx) 케토기, 또는 (xxi) -CONR404R405기로 치환된 C1∼8 알콕시기(기 중, R404및 R405는 각각 독립적으로 수소원자, C1∼8 알킬기 또는 페닐기를 나타냄)로 치환되어 있어도 좋으며,
    R35는 수소 원자, C1∼8 알킬기, C1∼8 알콕시기, Cyc4 또는 Cyc4가 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내고,
    R36은 수소 원자, C1∼8 알킬기, Cyc4 또는 Cyc4가 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내며,
    R37은 수소 원자, C1∼8 알킬기, Cyc4, Cyc4가 치환된 C1∼8 알킬기, 또는 -COR39기(기 중, R39는 C1∼8 알킬기, Cyc4 또는 Cyc4가 치환된 C1∼8 알킬기를 나타냄)를 나타내고,
    R38은 수산기, C1∼8 알킬기, Cyc4, Cyc4가 치환된 C1∼8 알킬기, -NR40R41기(기 중, R40및 R41은 각각 독립적으로 수소 원자, C1∼8 알킬기, Cyc4 또는 Cyc4가 치환된 C1∼8 알킬기를 나타냄)를 나타내거나,
    또는 E와 G가 함께 C1∼4 알킬리덴을 나타내며,
    p는 1∼5의 정수를 나타내고,
    M은 C1∼8 알킬렌기를 나타내며,
    J는 단일 결합, 산소 원자, 황 원자 또는 -NR42-기(기 중, R42는 수소 원자 또는 C1∼8 알킬기를 나타냄)를 나타내고,
    는 단일 결합, 또는 R2, R3, R4, R5, R6, R7중 동일 탄소와 결합하지않는 인접하는 2개의 기가 수소 원자인 경우, 이들이 이탈하여 이중 결합을 나타내며(단, R3기와 R4기가 함께 C1∼8 알킬렌기, R5기와 R6기가 함께 C1∼8 알킬렌기, R3기와 R6기가 함께 C1∼8 알킬렌기를 나타내는 경우, 이중 결합을 나타내지 않음),
    단, (1) R2, R3, R4, R5, R6, R7기 중, 적어도 1개의 기는 C2∼8 알키닐기이거나, 또는 C3∼8 알케닐옥시기 및 C3∼8 알키닐옥시기에서 선택되는 기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기이고,
    (2)가 벤젠 고리이고, 또한 E가 단일 결합일 때, G는 수소를 나타내지 않는다.
  2. 제1항에 있어서, R2, R3, R4, R5, R6, R7이 제1항과 동일한 의미를 나타내고, 이들 기 중 적어도 1개의 기가 C3∼8 알케닐옥시기 및 C3∼8 알키닐옥시기에서 선택되는 기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R2, R3, R4, R5, R6, R7이 각각 독립적으로, 1) 수소 원자, 2) C1∼8 알킬기, 3) C2∼8 알케닐기, 4) -OR11, 5) -SR11, 6) -NR12R13, 7) Cyc1, 8) -OR11, -SR11, -NR12R13, -COR14, 구아니디노기 및 Cyc1에서 선택되는 기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기, 9) -OR11, -SR11, -NR12R13, -COR14, 구아니디노기 및 Cyc1에서 선택되는 기에 의해 치환된 C2∼8 알케닐기, 또는 10) C2∼8 알키닐기를 나타내거나, 또는 R3기와 R4기가 함께 C1∼8 알킬렌기, R5기와 R6기가 함께 C1∼8 알킬렌기, R3기와 R6기가 함께 C1∼8 알킬렌기, R2기와 R3기가 함께 C2∼8 알킬렌기, R4기와 R5기가 함께 C2∼8 알킬렌기, 또는 R6기와 R7기가 함께 C2∼8 알킬렌기를 나타내고, R2∼R7의 기 중 적어도 1개의 기가 C2∼8 알키닐기인 화합물.
  4. 제2항에 있어서, 화합물이,
    (1) 5-에톡시메톡시-2(R)-(2-프로피닐옥시메틸)-4(S)-[N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄산,
    (2) 5-에톡시메톡시-2(R)-(2-프로페닐옥시메틸)-4(S)-[N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄산,
    (3) 5-에톡시메톡시-2(R)-(2-프로피닐옥시메틸)-4(S)-[N-(4-클로로페닐카르보닐)아미노]펜탄산,
    (4) N-히드록시-5-에톡시메톡시-2(R)-(2-프로피닐옥시메틸)-4(S)-[N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드,
    (5) N-히드록시-5-에톡시메톡시-2(R)-(2-프로페닐옥시메틸)-4(S)-[N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드,
    (6) N-히드록시-5-에톡시메톡시-2(R)-(2-프로피닐옥시메틸)-4(S)-[N-(4-클로로페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드,
    이들의 메틸에스테르, t-부틸에스테르, 벤질에스테르, 알릴에스테르, 또는 이들의 비독성염인 화합물.
  5. 제3항에 있어서, 화합물이,
    (1) N-히드록시-2(S)-(2-프로피닐)-5-히드록시-4(S)-[N-메틸-N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드,
    (2) N-히드록시-2(S)-(2-프로피닐)-5-히드록시-4(S)-[N-메틸-N-(4-브로모페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드,
    (3) N-히드록시-5-히드록시-2(S)-(2-프로피닐)-4(S)-[N-메틸-N-(4-클로로페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드,
    (4) N-히드록시-5-에톡시메톡시-4(S)-[N-(4-시아노페닐카르보닐)아미노]-2(S)-(2-프로피닐)펜탄아미드,
    또는 이들의 비독성염인 화합물.
  6. 제1항에 기재한 화학식 I로 표시되는 화합물을 유효성분으로 함유하는 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제.
  7. 제1항에 기재한 화학식 I로 표시되는 화합물을 유효성분으로 함유하는 류머티즘, 골관절염, 변형성 골관절증, 병적 골흡수, 골다공증, 치주병, 간질성 신장염, 동맥경화증, 폐기종, 간 경변, 각막 손상, 각막 궤양, 암세포의 전이 침윤이나 증식 질환, 자기 면역 질환(크론병, 슈그렌병), 백혈구계 세포의 혈관 유출이나 침윤에 의한 질환, 혈관 신생, 다발성 경화증, 대동맥류, 자궁내막증, PTCA 후의 재협착, 불안정 협심증, 급성 심근경색, 일과성 뇌허혈 발작 등의 예방 및/또는 치료제.
  8. (1) 5-에톡시메톡시-4(S)-[N-(4-요오도페닐카르보닐)아미노]펜탄산,
    (2) 5-에톡시메톡시-4(S)-[N-(4-시아노페닐카르보닐)아미노]-2(R)-메톡시메틸펜탄산,
    (3) 2(R)-에톡시메틸-5-에톡시메톡시-4(S)-[N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄산,
    (4) 5-에톡시메톡시-2(S)-(3-티에닐메틸)-4(S)-[N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄산,
    (5) 5-에톡시메톡시-2(S)-(3-푸릴메틸)-4(S)-[N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄산,
    (6) 2(S)-벤질-5-피발로일옥시-4(S)-[N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄산,
    (7) 5-아세틸옥시-2(S)-벤질-4(S)-[N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄산,
    (8) 5-에톡시메톡시-2(R)-메톡시메틸-4(S)-[N-(4-페녹시페닐카르보닐)아미노]펜탄산,
    (9) 5-에톡시메톡시-2(R)-메톡시메틸-4(S)-[N-[4-(2-푸릴)페닐카르보닐]아미노]펜탄산,
    (10) 5-에톡시메톡시-4(S)-[N-(4-시아노페닐카르보닐)아미노]-2(R)-에톡시메틸펜탄산,
    (11) 5-에톡시메톡시-2(S)-메톡시메틸-4(R)-[N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄산,
    (12) 5-에톡시메톡시-2(S)-메톡시메틸-4(R)-[N-(4-클로로페닐카르보닐)아미노]펜탄산,
    (13) 5-에톡시메톡시-2(S)-메톡시메틸-4(R)-[N-(4-브로모페닐카르보닐)아미노]펜탄산,
    (14) 5-에톡시메톡시-2(S)-메톡시메틸-4(R)-[N-(4-시아노페닐카르보닐)아미노]펜탄산,
    (15) 5-에톡시메톡시-2(S)-벤질-4(S)-[N-(4-클로로시클로헥실카르보닐)아미노]펜탄산,
    (16) 5-에톡시메톡시-4(S)-[N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄산,
    (17) 5-메톡시에톡시메톡시-2(S)-메틸-4(S)-[N-메틸-N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄산,
    (18) 트랜스-2-[(4-니트로페닐카르보닐)아미노메틸]시클로헥산산,
    (19) 트랜스-2-[(4-(3-메톡시-1-프로피닐)페닐카르보닐)아미노메틸]시클로헥산산,
    (20) 트랜스-2-[(4-니트로페닐카르보닐)아미노]시클로헥산산,
    (21) N-히드록시-5-에톡시메톡시-2(R)-메톡시메틸-4(S)-[N-(4-시아노페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드,
    (22) N-히드록시-2(R)-에톡시메틸-5-에톡시메톡시-4(S)-[N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드,
    (23) N-히드록시-5-에톡시메톡시-2(S)-(3-티에닐메틸)-4(S)-[N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드,
    (24) N-히드록시-5-에톡시메톡시-2(S)-(3-푸릴메틸)-4(S)-[N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드,
    (25) N-히드록시-2(S)-벤질-5-피발로일옥시-4(S)-[N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드,
    (26) N-히드록시-5-아세틸옥시-2(S)-벤질-4(S)-[N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드,
    (27) N-히드록시-5-에톡시메톡시-2(R)-메톡시메틸-4(S)-[N-(4-페녹시페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드,
    (28) N-히드록시-5-에톡시메톡시-2(R)-메톡시메틸-4(S)-[N-[4-(2-푸릴)페닐카르보닐]아미노]펜탄아미드,
    (29) N-히드록시-5-에톡시메톡시-2(R)-에톡시메틸-4(S)-[N-(4-시아노페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드,
    (30) N-히드록시-5-에톡시메톡시-2(S)-메톡시메틸-4(R)-[N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드,
    (31) N-히드록시-5-에톡시메톡시-2(S)-메톡시메틸-4(R)-[N-(4-클로로페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드,
    (32) N-히드록시-5-에톡시메톡시-2(S)-메톡시메틸-4(R)-[N-(4-브로모페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드,
    (33) N-히드록시-5-에톡시메톡시-2(S)-메톡시메틸-4(R)-[N-(4-시아노페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드,
    (34) N-히드록시-5-에톡시메톡시-2(S)-벤질-4(S)-[N-(4-클로로시클로헥실카르보닐)아미노]펜탄아미드,
    (35) N-히드록시-5-에톡시메톡시-4(S)-[N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드,
    (36) N-히드록시-2(S)-메틸-5-메톡시에톡시메톡시-4(S)-[N-메틸-N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드,
    (37) N-히드록시-5-히드록시-2(R)-메톡시메틸-4(S)-[N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드,
    (38) N-히드록시-5-히드록시-2(R)-메톡시메틸-4(S)-[N-(4-클로로페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드,
    (39) N-히드록시-2(S)-(2-벤조티오펜-3-일)메틸)-5-히드록시-4(S)-[N-메틸-N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드,
    (40) N-히드록시-2(S)-알릴-5-히드록시-4(S)-[N-메틸-N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드,
    (41) N-히드록시-2(S)-(3-페닐프로필)-5-히드록시-4(S)-[N-메틸-N-(4-브로모페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드,
    (42) N-히드록시-2(S)-(3-페닐프로필)-5-히드록시-4(S)-[N-메틸-N-(4-니트로페닐카르보닐)아미노]펜탄아미드,
    (43) N-히드록시-2(S)-메틸-5-히드록시-4(S)-[N-메틸-N-[(5-니트로-2-티에닐)카르보닐]아미노]펜탄아미드,
    (44) N-히드록시-2(S)-벤질-5-히드록시-4(S)-[N-메틸-N-[(5-브로모-2-티에닐)카르보닐]아미노]펜탄아미드,
    (45) 트랜스-1-(N-히드록시아미노카르보닐)-2-[(4-니트로페닐카르보닐)아미노메틸]시클로헥산,
    (46) 트랜스-1-(N-히드록시아미노카르보닐)-2-[(4-(3-메톡시-1-프로피닐)페닐카르보닐)아미노메틸]시클로헥산,
    (47) 트랜스-1-(N-히드록시아미노카르보닐메틸)-2-[(4-니트로페닐카르보닐)아미노]시클로헥산,
    이들의 메틸에스테르, t-부틸에스테르, 벤질에스테르, 알릴에스테르, 또는 이들의 비독성염인 화합물.
  9. 제8항에 기재한 화합물을 유효성분으로 함유하는 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제.
  10. 제8항에 기재한 화합물을 유효성분으로 함유하는 류머티즘, 골관절염, 변형성 골관절증, 병적 골흡수, 골다공증, 치주병, 간질성 신장염, 동맥경화증, 폐기종, 간 경변, 각막 손상, 각막 궤양, 암세포의 전이 침윤이나 증식 질환, 자기 면역 질환(크론병, 슈그렌병), 백혈구계 세포의 혈관 유출이나 침윤에 의한 질환, 혈관 신생, 다발성 경화증, 대동맥류, 자궁내막증, PTCA 후의 재협착, 불안정 협심증, 급성 심근경색, 일과성 뇌허혈 발작 등의 예방 및/또는 치료제.
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