JP2010143942A - カスパーゼインヒビターおよびそれらの用途 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2002年6月28日に出願された米国仮特許出願第60/392,592号および2002年12月20日に出願された米国仮特許出願第60/435,073号から優先権を主張しており、両方の文献の内容は、本明細書中で参考として援用されている。
本発明は、医薬品化学の分野であり、細胞アポトーシスおよび炎症を媒介するカスパーゼを阻害する化合物およびそれらの薬学的組成物に関する。本発明はまた、これらの化合物を調製する方法に関し、また、本発明の化合物および薬学的組成物を使用してカスパーゼ活性が関係した疾患を治療する方法に関する。
アポトーシス、すなわち、プログラム化細胞死は、生物体が不要な細胞を排除する主な機構である。アポトーシスの調節解除は、過剰なアポトーシスまたはそれを受けることの減退のいずれであれ、多くの疾患(例えば、癌、急性炎症性および自己免疫性障害、虚血性疾患および特定の神経変性障害)に関係している(一般に、非特許文献1を参照)。
本発明は、式Iの化合物を提供する:
Xは、CHまたはNである;
Yは、ハロ、トリフルオロフェノキシまたはテトラフルオロフェノキシである;
R2は、C1〜6直鎖または分枝アルキルである;
R3は、水素、ハロ、OCF3、CNまたはCF3である;そして
R4は、水素、ハロ、OCF3、SR、CN、CF3、ArまたはT−Arである;
ここで:
Tは、OまたはSである;
Rは、C1〜6直鎖または分枝アルキルである;
Arは、フェニル環であり、該フェニル環は、必要に応じて、ハロ、CH3、CF3、CN、OMe、OCF3およびNR5R6から選択される1個〜3個の基で置換されている;そして
R5およびR6は、それぞれ別個に、HまたはC1〜6アルキルであるか、またはR5およびR6は、一緒になって、5〜7員環を形成し、該環は、必要に応じて、3個までのヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、O、S、NHおよびN(C1〜6アルキル)である;
但し、Yがハロのとき、R3およびR4の両方が同時に水素になることはない。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
式Iの化合物:
Xは、CHまたはNである;
Yは、ハロ、トリフルオロフェノキシまたはテトラフルオロフェノキシである;
R 2 は、C 1〜6 直鎖または分枝アルキルである;
R 3 は、水素、ハロ、OCF 3 、CNまたはCF 3 である;そして
R 4 は、水素、ハロ、OCF 3 、SR、CN、CF 3 、ArまたはT−Arである;
ここで:
Tは、OまたはSである;
Rは、C 1〜6 直鎖または分枝アルキルである;
Arは、フェニル環であり、該フェニル環は、必要に応じて、ハロ、CH 3 、CF 3 、CN、OMe、OCF 3 およびNR 5 R 6 から選択される1個〜3個の基で置換されている;そして
R 5 およびR 6 は、それぞれ別個に、HまたはC 1〜6 直鎖または分枝アルキルであるか、またはR 5 およびR 6 は、一緒になって、5〜7員環を形成し、該環は、必要に応じて、3個までのヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、O、S、NHおよびN(C 1〜6 直鎖または分枝アルキル)から選択される;
但し、Yがハロのとき、R 3 およびR 4 の両方が同時に水素になることはない、
化合物。
(項目2)
R 2 が、エチル、n−プロピルまたはイソプロピルである、項目1に記載の化合物。
(項目3)
Yが、F、トリフルオロフェノキシまたはテトラフルオロフェノキシである、項目1または2に記載の化合物。
(項目4)
式IAを有する、項目1に記載の化合物:
ここで:
R 2 は、エチル、n−プロピルまたはイソプロピルである;そして
R 3 およびR 4 は、それぞれ別個に、水素、ハロ、OCF 3 、CN、CF 3 またはArであるが、但し、R 3 およびR 4 の両方が同時に水素になることはない、
化合物。
(項目5)
R 2 が、エチルである、項目4に記載の化合物。
(項目6)
R 3 が、水素である、項目4または5に記載の化合物。
(項目7)
R 3 が、Hであり、そしてR 4 が、F、Cl、CN、ArまたはCF 3 である、項目4〜6のいずれか1項に記載の化合物。
(項目8)
R 4 が、ClまたはCF 3 である、項目4〜7のいずれか1項に記載の化合物。
(項目9)
式IBを有する、項目1に記載の化合物:
ここで:
Xは、CHまたはNである;
R 2 は、エチル、n−プロピルまたはイソプロピルである;
R 3 およびR 4 は、それぞれ別個に、水素、ハロ、OCF 3 、CNまたはCF 3 である;そして
Ar 2 は、トリフルオロフェニルまたはテトラフルオロフェニルである、
化合物。
(項目10)
Ar 2 が、2,3,5,6−テトラフルオロフェニルである、項目9に記載の化合物。
(項目11)
R 2 が、エチルである、項目9または10に記載の化合物。
(項目12)
Xが、CHである、項目9〜11のいずれか1項に記載の化合物。
(項目13)
R 3 が、Hであり、そしてR 4 が、F、ClまたはCF 3 である、項目9〜12のいずれか1項に記載の化合物。
(項目14)
R 4 が、ClまたはCF 3 である、項目12または13に記載の化合物。
(項目15)
式ICを有する、項目1に記載の化合物:
ここで:
R 2 は、エチル、n−プロピルまたはイソプロピルである;
R 3 は、水素、ハロ、OCF 3 、CNまたはCF 3 である;
R 4 は、ハロ、OCF 3 、CN、CF 3 、SRまたはT−Arである;
Tは、OまたはSである;
Rは、C 1〜6 直鎖または分枝アルキルである;
Arは、フェニル環であり、該フェニル環は、必要に応じて、ハロ、CH 3 、CF 3 、CN、OMe、OCF 3 およびNR 5 R 6 から選択される1個〜3個の基で置換されている;そして
R 5 およびR 6 は、それぞれ別個に、HまたはC 1〜6 直鎖または分枝アルキルであるか、またはR 5 およびR 6 は、一緒になって、5〜7員環を形成し、該環は、必要に応じて、3個までのヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、O、S、NHおよびN(C 1〜6 直鎖または分枝アルキル)から選択される、
化合物。
(項目16)
R 2 が、エチルである、項目15に記載の化合物。
(項目17)
R 3 が、水素である、項目15または16に記載の化合物。
(項目18)
Tが、Oである、項目15〜17のいずれか1項に記載の化合物。
(項目19)
R 4 が、T−Arである、項目15〜18のいずれか1項に記載の化合物。
(項目20)
以下:
から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目21)
以下:
a)項目1〜20のいずれか1項に記載の化合物;および
b)薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクル、
を含有する、薬学的組成物。
(項目22)
患者の疾患を処置する方法であって、ここで、該疾患は、IL−1媒介疾患、アポトーシス媒介疾患、炎症性疾患、自己免疫性疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、感染症疾患、変性疾患、細胞死に関連する疾患、過剰な食用アルコール摂取疾患、ウイルス媒介疾患、腎疾患、ブドウ膜炎、炎症性腹膜炎、骨関節炎、膵炎、喘息、成人性呼吸窮迫症候群、糸球体腎炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、硬皮症、慢性甲状腺炎、グレーヴス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、慢性活性肝炎、重症筋無力症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、アトピー性皮膚炎、瘢痕、移植片対宿主病、臓器移植拒絶反応、火傷後臓器アポトーシス、骨粗鬆症、白血病および関連疾患、脊髄形成異常症候群、多発性骨髄腫関連骨障害、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性メラノーマ、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、出血性ショック、敗血症、敗血症ショック、火傷、志賀菌赤痢、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、ケネディ病、プリオン病、脳虚血、癲癇、心筋虚血、急性および慢性心臓病、心筋梗塞、鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈バイパス移植、脊椎筋萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、HIV関連脳炎、老化、脱毛症、脳卒中による神経学的損傷、潰瘍性大腸炎、外傷性脳傷害、脊髄傷害、B型肝炎、C型肝炎、G型肝炎、黄熱病、デング熱または日本脳炎、種々の形態の肝臓病、腎臓病、多嚢胞性腎臓病、H幽門関連胃潰瘍および十二指腸潰瘍、HIV感染、結核、髄膜炎、臓器不全、冠状動脈バイパス移植に関連した合併症の処置、および種々の形態の癌治療用の免疫療法から選択され、
該患者に、項目21に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
(項目23)
前記疾患が、アポトーシス媒介疾患、炎症性疾患、自己免疫性疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、感染症疾患、変性疾患、細胞死に関連する疾患、過剰な食用アルコール摂取疾患、ウイルス媒介疾患、炎症性腹膜炎、骨関節炎、糸球体腎炎、関節リウマチ、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、慢性活性肝炎、瘢痕、移植片対宿主病、臓器移植拒絶反応、火傷後臓器アポトーシス、骨粗鬆症、白血病および関連疾患、脊髄形成異常症候群、転移性メラノーマ、出血性ショック、敗血症、敗血症ショック、火傷、志賀菌赤痢、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、ケネディ病、プリオン病、脳虚血、癲癇、心筋虚血、急性および慢性心臓病、心筋梗塞、鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈バイパス移植、脊椎筋萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、HIV関連脳炎、老化、脱毛症、脳卒中による神経学的損傷、外傷性脳傷害、脊髄傷害、B型肝炎、C型肝炎、G型肝炎、種々の形態の肝臓病、腎臓病、多嚢胞性腎臓病、H幽門関連胃潰瘍および十二指腸潰瘍、HIV感染、結核、髄膜炎、冠状動脈バイパス移植に関連した合併症の処置、および種々の形態の癌治療用の免疫療法である、項目22に記載の方法。
(項目24)
前記疾患が、冠状動脈バイパス移植に関連した合併症である、項目23に記載の方法。
(項目25)
患者におけるカスパーゼ媒介機能を阻害する方法であって、該患者に、項目21に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
(項目26)
患者におけるIGIF産生またはIFN−γ産生を減少させる方法であって、該患者に、項目21に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
(項目27)
細胞を保存する方法であって、該方法が、細胞を、項目1〜20のいずれか1項に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体の溶液に浸す工程を包含する、方法。
(項目28)
前記細胞が、以下:
a)移植しようとする臓器;または
b)血液産物
に存在している、項目27に記載の方法。
(項目29)
免疫療法を使用して癌を処置する方法であって、ここで、該免疫療法は、その成分として、項目1〜20のいずれか1項に記載の化合物を含有する、方法。
(項目30)
前記組成物、溶液または免疫療法が、追加治療薬を含有する、項目22〜29のいずれか1項に記載の方法。
(項目31)
式Iの化合物を調製する方法であって、
該方法は、以下の工程を包含する:
式IIの酸または酸誘導体と、
式Bのアミノアルコールとを反応させて、式IIIの化合物を提供する工程;
および中間体IIIを化合物Iに変換する工程であって、ここで:
Xは、CHまたはNである;
Yは、ハロ、トリフルオロフェノキシまたはテトラフルオロフェノキシである;
R 2 は、C 1〜6 直鎖または分枝アルキルである;
R 3 は、水素、ハロ、OCF 3 、CNまたはCF 3 である;そして
R 4 は、水素、ハロ、OCF 3 、SR、CN、CF 3 、ArまたはT−Arである;
ここで:
Tは、OまたはSである;
Rは、C 1〜6 直鎖または分枝アルキルである;
Arは、フェニル環であり、該フェニル環は、必要に応じて、ハロ、CH 3 、CF 3 、CN、OMe、OCF 3 およびNR 5 R 6 から選択される1個〜3個の基で置換されている;そして
R 5 およびR 6 は、それぞれ別個に、HまたはC 1〜6 直鎖または分枝アルキルであるか、またはR 5 およびR 6 は、一緒になって、5〜7員環を形成し、該環は、必要に応じて、3個までのヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、O、S、NHおよびN(C 1〜6 直鎖または分枝アルキル)から選択される;そして
R 7 は、適当な保護基である;
但し、Yがハロのとき、R 3 およびR 4 の両方が同時に水素になることはない、
方法。
(項目32)
式IIAの化合物:
Xは、CHまたはNである;
R 2 は、C 1〜6 直鎖または分枝アルキルである;
R 3 は、水素、ハロ、OCF 3 、CNまたはCF 3 である;そして
R 4 は、水素、ハロ、OCF 3 、SR、CN、CF 3 、ArまたはT−Arである;
ここで:
Tは、OまたはSである;
Rは、C 1〜6 直鎖または分枝アルキルである;
Arは、フェニル環であり、該フェニル環は、必要に応じて、ハロ、CH 3 、CF 3 、CN、OMe、OCF 3 およびNR 5 R 6 から選択される1個〜3個の基で置換されている;そして
R 5 およびR 6 は、それぞれ別個に、HまたはC 1〜6 直鎖または分枝アルキルであるか、またはR 5 およびR 6 は、一緒になって、5〜7員環を形成し、該環は、必要に応じて、3個までのヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、O、S、NHおよびN(C 1〜6 直鎖または分枝アルキル)である、
化合物。
(項目33)
R 2 が、エチルまたはイソプロピルである、項目32に記載の化合物。
本発明は、式Iの化合物を提供する:
Xは、CHまたはNである;
Yは、ハロ、トリフルオロフェノキシまたはテトラフルオロフェノキシである;
R2は、C1〜6直鎖または分枝アルキルである;
R3は、水素、ハロ、OCF3、CNまたはCF3である;そして
R4は、水素、ハロ、OCF3、SR、CN、CF3、ArまたはT−Arである;
ここで:
Tは、OまたはSである;
Rは、C1〜6直鎖または分枝アルキルである;
Arは、フェニル環であり、該フェニル環は、必要に応じて、ハロ、CH3、CF3、CN、OMe、OCF3およびNR5R6から選択される1個〜3個の基で置換されている;そして
R5およびR6は、それぞれ別個に、HまたはC1〜6直鎖または分枝アルキルであるか、またはR5およびR6は、一緒になって、5〜7員環を形成し、該環は、必要に応じて、3個までのヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、O、S、NHおよびN(C1〜6直鎖または分枝アルキル)から選択される;
但し、Yがハロのとき、R3およびR4の両方が同時に水素になることはない。
R2は、エチル、n−プロピルまたはイソプロピルである;そして
R3およびR4は、それぞれ別個に、水素、ハロ、OCF3、CN、CF3またはArであるが、但し、R3およびR4の両方が同時に水素になることはない;
Arは、フェニル環であり、該フェニル環は、必要に応じて、ハロ、CH3、CF3、CN、OMe、OCF3およびNR5R6から選択される1個〜3個の基で置換されている;そして
R5およびR6は、それぞれ別個に、HまたはC1〜6直鎖または分枝アルキルであるか、またはR5およびR6は、一緒になって、5〜7員環を形成し、該環は、必要に応じて、3個までのヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、O、S、NHおよびN(C1〜6直鎖または分枝アルキル)から選択される;
式IAの別の実施態様によれば、R3およびR4は、それぞれ別個に、水素、ハロ、OCF3、CNまたはCF3であるが、但し、R3およびR4の両方が同時に水素になることはない;そしてR2は、式IAについて上で定義したとおりである。
Xは、CHまたはNである;
R2は、エチル、n−プロピルまたはイソプロピルである;
R3およびR4は、それぞれ別個に、水素、ハロ、OCF3、CNまたはCF3である;そして
Ar2は、トリフルオロフェニルまたはテトラフルオロフェニルである。
R2は、エチル、n−プロピルまたはイソプロピルである;
R3は、水素、ハロ、OCF3、CNまたはCF3である;
R4は、ハロ、OCF3、CN、CF3、SRまたはT−Arである;
Tは、OまたはSである;
Rは、C1〜6直鎖または分枝アルキルである;
Arは、フェニル環であり、該フェニル環は、必要に応じて、ハロ、CH3、CF3、CN、OMe、OCF3およびNR5R6から選択される1個〜3個の基で置換されている;そして
R5およびR6は、それぞれ別個に、HまたはC1〜6直鎖もしくは分枝アルキルであるか、あるいはR5およびR6は、一緒になって、5〜7員環を形成し、該環は、必要に応じて、3個までのヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、O、S、NHおよびN(C1〜6直鎖または分枝アルキル)である。
(表1)
a)上で定義した式Iの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩;および
b)薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクル。
a)式IA、式IBまたは式ICの化合物;および
b)薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクル。
上記スキームIにて、以下の略語を使用する:EDCは、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドである;HOBtは、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールである;THFは、テトラヒドロフランである;TFAは、トリフルオロ酢酸である;DCMは、ジクロロメタンである;DMAPは、4−ジメチルアミノピリジンである。酸AをアミノアルコールBとカップリングして、アミドCを得る。化合物C中の水酸基を酸化して、ケトンを得、続いて、その第三級ブチルエステルを酸加水分解して、遊離酸として、I’を得る。
((S)−3−[2−(7−クロロ−1−オキソ−1H−イソキノリン−2−イル)−ブチリルアミノ]−5−フルオロ−4−オキソ−ペンタン酸)
(酵素アッセイ)
カスパーゼ阻害アッセイは、精製した組換えヒトカスパーゼ−1、−3、−7または−8による蛍光発生基質の開裂に基づいている。これらのアッセイは、各酵素に特異的な基質を使用して、Garcia Calvoら、J.Biol.Chem.273,32608〜32613(1998))が報告した様式とほぼ同じ様式で、実行される。カスパーゼ−1用の基質は、アセチル−Tyr−Val−Ala−Asp−アミノ−4−メチルクマリンである。カスパーゼ−3、−7および−8用の基質は、アセチル−Asp−Glu−Val−Asp−アミノ−4−メチルクマリンであり、両方とも、Garcia−Calvoら、J.Biol.Chem.で開示されている。
(全血からのIL−1β分泌の阻害)
ヒト血液を、健常なドナーから新たに採血し、PBSで1:2希釈する。500μlの希釈血液に、予めRPMI培地に希釈した試験化合物50mlおよびLPS 10ml(プレート上での最終濃度5ng/ml)を添加する(LPS,Serotype 0111:B4,Sigma L3012)。18時間刺激した後、上清を収集し、適切なELISAキット(R&D systems)を用いてIL−1βレベルをアッセイした。
(ラット皮質ニューロンの低酸素誘導アポトーシス)
皮質神経を、Rogersら,Brain Res.Bulletin,44:131(1998)の改良手順により、Wistarラットの胚(E17)から切除する。簡単に言うと、15〜20個のWistarラットの胚から大脳皮質を無菌的に隔離する。大脳皮質を刻み、パパイン消化することによって、細胞懸濁物を調製する。細胞を、オボムコイド酵素インヒビターおよびDNaseIで洗浄し、そして10%熱不活性化ウシ胎仔血清、L−グルタミン、ペニシリン、およびストレプトマイシンを含有する高グルコースDMEM中の、ポリ−Dリジンコートプレート上にプレーティングする。ニューロンの収率は、10×7/胚であり、トリパンブルー除去法により評価した場合、それらは80〜90%生存率である。
Detection ELISAキット(Roche)を用いて測定する。プレートを、405nmで読み取る。コントロールは、血清含有培地(+血清)中、有酸素条件下で培地した細胞、および血清枯渇培地(−血清)中、有酸素条件下で培養した細胞を含んだ。
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